close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Неспецифический иммунитет

код для вставкиСкачать
МЕХАНИЗМЫ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУНИТЕТА
1. Понятие о неспецифическом иммунитете
Неспецифический иммунитет - это система предсуществующих защитных факторов организма, присущих данному виду как наследственно обусловленное свойство. Такой иммунитет во многом обусловлен анатомическими (физическими), физиологическими, клеточными и молекулярными факторами, которые являются естественными (конституционными) составляющими элементами организма. Такие факторы не возникают при встрече с патогенном (они предсуществуют в организме в связи с определенными его генетически обусловленными анатомо-физиологическими особенностями), у них нет строго специфической реакции на антигены микроорганизмов, они не способны сохранять иммунологическую память от первичного контакта с чужеродным агентом. Более того, выраженность механизмов неспецифической защиты не зависит от того, произошло ли проникновение чужеродных агентов в организм или нет, и какова концентрация проникшего антигена.
Факторы неспецифической защиты в зависимости от механизмов их обуславливающих условно можно разделить на следующие группы:
> физические (анатомические)
> физиологические
> клеточные
> гуморальные.
2. Анатомические факторы неспецифического иммунитета
Физические (анатомические) факторы неспецифической иммунной защиты являются первой линией обороны организма от проникновения всего генетически чужеродного. Они обеспечиваются барьерными свойствами кожи и слизистых оболочек всех полых органов. В частности, неповрежденный эпителиальный пласт кожи и слизистых оболочек делает невозможным проникновение любых чужеродных корпускулярных и большинства молекулярных антигенов. Более того, наряду с барьерными функциями пограничных эпителиев, проникновению антигенов во внутреннюю среду препятствует и ряд других особенностей. Так, пот и кожное сало, продуцируемые потовыми и сальными железами кожи, обуславливают поддержание высокой концентрации молочной и жирных кислот на поверхности кожи, обеспечивающих высокую ее кислотность, которая оказывает губительное действие на большинство бактерий, за исключением золотистого стафилококка. Слизь, продуцируемая бокаловидными клетками эпителиев слизистых оболочек, затрудняет прикрепление (адгезию) бактерий на поверхности эпителиального пласта, а, следовательно, и последующее проникновение микроорганизмов под эпителиальный пласт. Более того, слизь обволакивает проникшие внутрь полых органов чужеродные субстанции, а постоянное движение ресничек мерцательного эпителия, характерного для слизистой дыхательной трубки, наряду с кашлем и чиханием, способствует их выведению наружу. Другим механическим фактором, способствующим защите пограничных эпителиев от внедрения чужеродных агентов, является вымывающее действие слюны, слез и мочи. Наконец, развитию и колонизации патогенных бактерий на поверхности пограничных эпителиев препятствует и механизм микробного антагонизма, обеспечиваемый нормальной бактериальной флорой человека. Так, микроорганизмы нормальной микрофлоры кожи и слизистых оболочек угнетают рост многих потенциально патогенных микрооганизмов и грибов, конкурируя с ними за необходимые питательные вещества или вырабатывая ряд соединений, которые оказывают бактерицидное или бактериостатическое действие. В частности, нормальная микрофлора влагалища, метаболизируя гликоген, который продуцируется клетками влагалищного эпителия, вырабатывает большие количества молочной кислоты, угнетающей патогенную микрофлору.
3. Физиологические механизмы неспецифического иммунитета
Физиологические механизмы неспецифической защиты включают температуру тела, рН и напряженность кислорода в районе колонизации микроорганизмами. Так, со времен Луи Пастера известна невосприимчивость кур к возбудителю сибирской язвы, обусловленная достаточно высокой нормальной температурой их тела (41-42°С), при которой возбудитель не способен размножаться. В качестве примера еще одного физиологического механизма неспецифической защиты выступает очень высокая кислотность желудочного сока, оказывающая губительное действие в отношении большинства бактерий. Наряду с желудочным соком, в составе которого секретируется соляная кислота, обуславливающая высокую его кислотность, во многих жидкостях, вырабатываемых организмом, также содержаться бактерицидные компоненты (например, спермин и цинк в сперме, лактопероксидаза в молоке, лизоцим (представляет собой фермент -муромидазу, расщепляющий гликопртеидные компоненты клеточной стенки бактерий) в секрете большинства слизистых оболочек).
4. Клеточные механизмы неспецифического иммунитета
Клеточные неспецифические механизмы защиты организма от антигенов обеспечиваются способностью некоторых клеток (преимущественно нейтрофилов и макрофагов) неспецифически фагоцитировать любые чужеродные субстанции.
Нейтрофилы представляют собой зернистые лейкоциты (диаметр в периферической крови - 7-9 мкм, диаметр нейтрофила, мигрирующего в тканях, увеличивается до 20 мкм; ядро зрелого нейтрофила сегментировано, содержит 3-5 сегментов), содержащие гетерофильную зернистость (окрашивается и кислыми, и основными красителями в розово-фиолетовый цвет). Количество зерен в каждом нейтрофиле варьирует и составляет от 50 до 200. Гранулы нейтрофилов в зависимости от размеров и особенностей их химического состава классифицируют на:
* специфические (более многочисленные, составляют 80-90% всех гранул, мелкие, их диаметр около 0,2 мкм, более светлые и, как правило, электронно-прозрачные). Содержат бактериостатические и бактерицидные вещества, такие как:
* лизоцим
* коллагеназу (расщепляет коллаген I типа)
* щелочную фосфатазу
* катионные белки
* гликопротеины, усиливающие фагоцитоз
* лактоферрин. Этот белок связывает ионы железа и некоторые другие металлосодержащие факторы роста микроорганизмов, ингибируя тем самым размножение микроорганизмов. Связывание лактоферрином бактерий способствует их склеиванию - бактериальной мультипликации. Лактоферрин связывает также свободные радикалы, образующиеся в нейтрофилах в результате реакции их активации и повреждающие как сами клетки, так и окружающие ткани. Кроме того, лактоферрин инициирует отрицательную обратную связь, тормозя продукцию нейтрофилов в красном костном мозге
* витамин В12-связывающие белки, к числу которых относится транскобаламин I, ингибирующий кобальтзависмые реакции свободных радикалов. Кроме того, связывание витамина В12 этими белками тормозит деление микроорганизмов (оказывает бактериостатическое действие).
* неспецифические или азурофильные гранулы (более крупные, их диаметр достигает около 0,4 мкм, окрашиваются в фиолетово-красный цвет, малочисленны, их количество составляет 10-20% всей популяции гранул). Неспецифические гранулы в процессе дифференцировки нейтрофила в красном костном мозге появляются раньше специфических, в связи с чем их называют первичными (в отличие от специфических, называемых вторичными). Они являются первичными лизосомами, имеют электронно-плотную сердцевину и характеризуются наличием около 10 белков, уничтожающих микроорганизмы. В частности, в составе неспецифических гранул обнаруживаются:
* сериновые протеазы (серпроцедины), представленные катепсином G (при нейтральном рН убивает грамположительные и грамотрицательные бактерии), эластазой (расщепляет коллаген и эластин при физиологических рН, вне клетки этот фермент может разрушать нормальную ткань), миелобластином (или протеиназой 3, расщепляющей эластин)
* азуроцидин (антибактериальный белок)
* миелопероксидаза (составляет 2-4% от массы нейтрофила, катализирует образование хлорноватистой кислоты и других токсических агентов, оказывающих бактерицидное действие). В результате контакта нейтрофила с определенными стимулирующими его факторами (медиаторами воспаления, образующимися в тканях, активированными компонентами системы комплемента, комплексами антиген-антитело и некоторыми другими) происходит активация нейтрофила, проявляющаяся в виде т.н. респираторного (кислородного) взрыва. Сущность этого процесса состоит в том, что нейтрофилы в течение нескольких секунд после стимуляции резко увеличивают потребление кислорода и быстро расходуют значительные его количества. В частности, под действием миелопероксидазы образуется молекулярный кислород из перекиси водорода; в качестве побочных продуктов этого процесса появляются супероксид О2- и гидроксильный радикал ОН-. Все эти продукты респираторного взрыва обладают бактерицидным действием и способствуют гибели микроорганизмов.
* бактерицидный белок ВPI (повышает проницаемость мембран, проявляет бактерицидную активность в отношении грамположительных бактерий)
* дефензины (проявляют антимикробное действие в нейтральной и щелочной среде)
* катепсины А, D, E
* катионные белки (разрушают бактериальную мембрану как за счет протеиназного эффекта, так и за счет непосредственного присоединения к поверхности микроорганизма)
* лизоцим (-муромидаза, расщепляющий клеточную стенку бактерий)
* арилсульфатаза
* ряд других лизосомных ферментов (кислая фосфатаза, -глюкуронидаза и некоторые другие).
После фагоцитоза чужеродных субстанций, сопровождающегося формированием фагосомы, первыми сливаются с фагосомой специфические гранулы, а затем - азурофильные (лизосомы клетки). Процентное содержание способных к фагоцитозу нейтрофилов в периферической крови от общего их количества носит название фагоцитарной активности. В популяции нейтрофилов здоровых людей в возрасте 18-45 лет фагоцитирующие клетки составляют 69-99%. Общее количество частиц, которое способен фагоцитировать нейтрофил, обозначается как фагоцитарный индекс, в норме составляющий 12-23. Нейтрофилы представляют собой самую многочисленную группу лейкоцитов, на их долю приходится 40-75% от общего количества лейкоцитов в периферической крови. Нейтрофилы образуются в красном костном мозге в течение 7 суток, через 4 суток после своего образования переходят в кровоток и находятся в сосудистом русле 8-12 часов, после чего мигрируют в периферические ткани. Продолжительность жизни нейтрофилов составляет 5-9 суток. Нейтрофил содержит несколько митохондрий и большое количество гликогена, что позволяет ему получать энергию за счет анаэробных процессов (гликолиза) и существовать в бедных кислородом поврежденных тканях. Количество органелл, необходимых для синтеза белка, в нейтрофиле минимально, и поэтому он не способен к длительному функционированию, а погибает после единственной вспышки активности. В организме человека выделяют три взаимосвязанных пула нейтрофилов:
* циркулирующий, представляет собой пассивно переносимые кровью клетки. При инфицировании организма их количество возрастает в течение 24-48 часов в несколько раз (до 10 раз) как за счет пограничного пула, так и за счет ускоренного выхода клеток резервного пула из красного костного мозга
* пограничный, состоит из нейтрофилов, связанных с эндотелием мелких сосудов многих органов, особенно легких и селезенки. Этот пул находится в постоянном динамическом равновесии с циркулирующим пулом нейтрофилов
* резервный, образован зрелыми нейтрофилами красного костного мозга, составляющими некий резерв, который делает возможным быстрое и резкое увеличение численности нейтрофилов в периферической крови в случае проникновения каких-то антигенов в организм.
После прикрепления к эндотелию и выхода из сосуда нейтрофилы увеличиваются в размерах, удлиняются и становятся морфологически поляризованными, образуя широкий головной конец (ламеллоподию) и суженную заднюю часть. Нейтрофил, продвигая ламеллоподию, мигрирует к источнику хемоатрактанта, при этом его гранулы перемещаются к головному концу, и мембраны гранул сливаются с плазмолеммой нейтрофила, в результате чего происходит выброс содержимого гранул из клетки (дегрануляция нейтрофилов). Такой выброс ферментов нейтрофильных гранул (в том числе и протеаз) в очаге воспаления может привести к обширным локальным повреждениям воспаленных тканей. Наряду с выбросом содержимого части своих гранул в очаге воспаления, нейтрофилы проявляют и выраженную фагоцитарную активность, захватывая и разрушая собственные тканевые обломки и микроорганизмы.
Макрофаги тканей представляют собой способные к фагоцитозу клетки, которые являются потомками моноцитов крови. Моноциты - это самые крупные клетки крови (причем их диаметр в крови лишь немногим превосходит таковой других клеток и составляет около 15 мкм, однако в мазке они сильно распластываются по стеклу и достигают 18-20 мкм); на долю моноцитов приходится 2-9% от общего количества лейкоцитов периферической крови. Моноциты образуются в красном костном мозге в течение 2-3 суток, после чего переходят в кровоток. Они представляют собой фактически незрелые клетки, находящиеся на пути из красного костного мозга в ткани. Время пребывания моноцитов в крови варьирует от 36 до 104 часов, после чего они переходят в периферические ткани, где растут (при этом в них увеличивается содержание митохондрий и лизосом) и превращаются в неподвижные клетки - гистиоциты или тканевые макрофаги. Цитоплазма моноцитов слабо базофильна (окрашивается основными красителями в бледно-голубой цвет), по периферии содержит различное количество азурофильных гранул, представляющих собой первичные лизосомы клетки. Ядро моноцитов крупное, эксцентрично расположенное, бледное, имеет выемку, благодаря которой приобретает форму подковы или двудольную. В макрофагах, в отличие от нейтрофилов, содержится большое количество свободных рибосом, хорошо развитый аппарат Гольджи, множество мелких удлиненных митохондрий, что позволяет им существовать в тканях гораздо более длительный промежуток времени (до 100 дней). Активация макрофагов происходит в тканях под действием различных веществ, образующихся в очаге воспаления. В результате активации макрофагов
* увеличивается их размер,
* усиливаются обменные процессы,
* начинается выработка ряда биологически активных веществ, таких как
* простагландины (в том числе простагландин Е2), которые, с одной стороны, оказывают местное сосудорасширяющее действие в очаге воспаления, а с другой, поступая в общий кровоток, достигают гипоталамуса и активируют метаболические процессы в терморегуляторном центре, что приводит к повышению установочной температуры в гипоталамусе, и как следствие, повышению уровня теплопродукции в организме, сопровождающемуся повышением температуры тела (т.е. к возникновению лихорадки). Простагландины и ряд других веществ, действующих на активность терморегуляторных нейронов гипоталамуса и приводящих к повышению температуры тела, называют эндогенными пирогенами. Вместе с тем некоторые вещества чужеродных микроорганизмов (бактериальные токсины, липополисахариды грамотрицательных бактерий) также могут вызывать развитие лихорадки, в связи с чем их называют экзогенными пирогенами
* интерфероны (ингибируют репликацию вирусов, подавляют репликацию ДНК в вирусинфицированных клетках организма, тормозят рост опухолей). Интерфероны продуцируется макрофагами и нейтрофилами (интерферон ), фибробластами (интерферон ) и Т-лимфоцитами (интерферон ); стимулятором синтеза интерферонов является двунитчатая вирусная РНК
* интерлейкин-1 (активирует Т-хелперы, усиливает прохождение эффекторных клеток через эндотелий, обладает пирогенным действием, инициирует продукцию интерлейкина-6),
* интерлейкин-6 (наряду с макрофагами, продуцируется и фибробластами, это вещество индуцирует дифференцировку Т-киллеров, обладает пирогенным действием)
* интерлейкин-8 (кроме макрофагов данное вещество синтезируется также эндотелием сосудистых стенок и фибробластами соединительной ткани, оно вызывает хемотаксис и активацию нейтрофилов, усиливает прохождение эффекторных клеток через эндотелий),
* интерлейкин-12 (усиливает продукцию антител)
* фактор некроза опухоли  (ФНО-). Оказывает местное сосудорасширяющее действие, повышает проницаемость сосудистой стенки, что способствует увеличению проникновения в воспаленный очаг Ig G, комплемента и клеток. Кроме того, ФНО- стимулирует экспрессию в эндотелиальных клетках селектинов Р и Е и адгезивных молекул, фиксирующихся в плазматической мембране этих клеток. Селектины Р и Е, локализованные на поверхности эндотелиальных клеток, распознают углеводные радикалы в гликопротеиновых рецепторах лейкоцитов и в результате связываются с лейкоцитами, замедляя их продвижение по сосуду и способствуя проникновению в окружающую соединительную ткань. Однако взаимодействие гликопротеидных рецепторов фагоцитов с селектинами эндотелиальных клеток происходит с очень низкой аффинностью, вследствие чего прочных комплексов между эндотелием и движущимися по сосуду лейкоцитами не образуется, а происходит лишь замедление движения лейкоцитов. Важную роль в значительном облегчении проникновения лейкоцитов через стенку сосуда играют адгезивные молекулы эндотелия, которые подобно селектинам, проявляют сродство к рецепторам мембраны фагоцитов. Причем это сродство резко возрастает под влиянием интерлейкина-8, прикрепляющегося к мембране фагоцитов и вызывающего определенные пространственные перестройки в рецепторах к адгезивным молекулам, в результате чего фагоциты повышают свой аффинетет по отношению к адгезивным молекулам эндотелия сосудов. Под влиянием адгезивных молекул и интерлейкина-8 происходит остановка движения лейкоцитов по сосуду в очаге воспаления. Наряду со стимуляцией прохождения лейкоцитов через сосудистую стенку ФНО- усиливает также ток лимфы через лимфатические узлы, обладает пирогенным действием
* факторы, стимулирующие рост эндотелиальных и гладкомышечных клеток, и ряд других гуморальных факторов.
Макрофаги, подобно нейтрофилам, способны к фагоцитозу любых чужеродных субстанций, но при этом проявляют более высокую фагоцитарную активность (могут фагоцитировать в 3-5 раз больше частиц, чем нейтрофилы). Кроме того, нейтрофилы обеспечивают защиту организма в основном от пиогенных (гноеродных) бактерий, тогда как макрофаги способны эффективно бороться с бактериями, вирусами и простейшими, которые могут существовать внутри клеток хозяина.
Фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами различных антигенных структур складывается из следующих этапов:
* распознавание рецепторными участками плазмолеммы нейтрофила или макрофага антигенных компонентов и связанная с этим процессом адгезия (прикрепление) антигена на поверхности фагоцитирующей клетки. Распознавание и адгезия антигенов на поверхности фагоцитов достигается благодаря простому механизму узнавания, основанному на взаимодействии углеводных остатков плазматической мембраны фагоцита и антигена. Как правило, процесс адгезии фагоцитом чужеродных частичек значительно облегчается при присоединении к антигенам антител (комплексы "антиген-антитело" гораздо легче фиксируются на мембране нейтрофилов за счет наличия рецепторов к Fc-фрагментам антител, в этом проявляется опсонизирующее действие антител), активированных компонентов системы комплемента и некоторых других факторов.
* инвагинация мембраны нейтрофила или макрофага вокруг чужеродной частицы. Этот процесс возникает по той причине, что прикрепление к мембране фагоцита антигенной частички приводит к активации актин-миозиновой сократительной системы, расположенной поверхностно в цитоплазме клетки (непосредственно под плазмолеммой). Взаимодействие актиновых нитей с миозиновыми в периферической области цитоплазмы фагоцита сопровождается формированием псевдоподий вокруг антигенной структуры. По мере того как близлежащие рецепторы мембраны фагоцита последовательно присоединяются к поверхности антигена, плазматическая мембрана фагоцита надвигается на антигенную частичку, подобно застежке-молнии, до тех пор, пока частичка не будет полностью заключена в мембранную вакуоль (фагосому)
* образование фагосомы
* образование фаголизосомы (в результате слияния фагосомы с гранулами нейтрофила или макрофага), происходит очень быстро (в течение минуты после образования фагосомы)
* уничтожение бактерий и разрушение захваченного материала. Осуществляется в результате двух типов механизмов:
* кислородзависимых механизмов. Связаны с активацией гексомонофосфатного шунта, в результате которого глюкоза расщепляется до пентозофосфата и происходит восстановление НАДФ+ до НАДФН.
Глюкоза + НАДФ+ Пентозофосфат + НАДФН
Образующийся НАДФН используется для восстановления молекулярного кислорода (О2), связанного с мембранным цитохромом (суt b-245), до надпероксидного аниона (О2-). Значительное потребление молекулярного кислорода, связанного с мембранным цитохромом фагоцита сопровождается резким потреблением клеткой кислорода из внеклеточной среды (возникает т.н. "кислородный взрыв")
.
НАДФН + О2НАДФ+ + О2-
Надпероксидный анион (О2-), в свою очередь, проявляя высокую активность, вступает во взаимодействие с ионами водорода (Н+), что сопровождается образованием пероксида водорода (Н2О2) и синглетного кислорода (1О2)
2 О2- +2 Н+Н2О2 + 1О2
Надпероксидный анион (О2-) может спонтанно взаимодействовать и с образующимся пероксидом водорода, в результате чего появляются гидроксильные радикалы (ОН), новые молекулы синглетного кислорода (1О2) и гидроксильные анионы (ОН-)
О2-+ Н2О2ОН + ОН- +1О2
Кроме того, пероксид водорода (Н2О2) под действием миелоперосидазы используется фагоцитом для образования хлорноватистой кислоты (НОСl)
Н2О2 +Сl- ОСl- +Н2О
Образующиеся анионы хлорноватистой кислоты (анионы ОСl-) могут вступать во взаимодействие с молекулами воды, что приводит к образованию новых молекул синглетного кислорода (1О2)
ОСl- + Н2О 1О2 + Сl- + Н2О2
Образующиеся в результате кислородного взрыва в фагоците вещества (пероксид водорода, синглетный кислород, надпероксидный анион, гидроксильные радикалы, хлорноватистая кислота) обладают мощным бактерицидным действием и способны повреждать как бактерии, так и вирусы.
Наконец, в фагоците при "кислородном взрыве" параллельно с образованием перокида водорода, синглетного кислорода, надпероксидного аниона и свободных радикалов, обладающих бактерицидным действием и способных повреждать сам фагоцит, срабатывают и защитные механизмы, способствующие расщеплению пероксида водорода под действием каталазы и тем самым ограничению слишком бурного образования бактерицидных веществ
2 Н2О2 2Н2О + О2
* кислороднезависимых механизмов. Эти механизмы обеспечиваются многообразными факторами (преимущественно белковой природы), содержащимися в гранулах фагоцитов. К числу этих факторов, оказывающих бактерицидное, бактериостатическое и противовирусное действие, относятся описанные ранее лизоцим, лактоферрин, катионные белки, интерферон и ряд других веществ, содержащихся в гранулах нейтрофилов и макрофагов.
Однако для того, чтобы фагоциты могли уничтожить чужеродные агенты посредством кислородзависимых и кислороднезависимых механизмов, антигенные субстанции должны попасть внутрь фагоцитов (т.е. фагоцитироваться ими), что возможно только при условии возникновения контакта определенных рецепторов мембраны фагоцита со стерически соответствующими им рецепторами мембраны антигена. Патогенные микроорганизмы постоянно претерпевают мутации и способны настолько видоизменяться, что выходят из-под контроля фагоцитирующих клеток (т.е. их рецепторы становятся недоступными для контакта с фагоцитами). В таком случае в уничтожении антигенов важную роль играют гуморальные неспецифические защитные механизмы, обеспечиваемые предсуществующими в крови системой комплемента и рядом других гуморальных факторов.
5. Гуморальные механизмы неспецифического иммунитета
Гуморальные механизмы неспецифической иммунной защиты обеспечиваются специальными гуморальными факторами (преимущественно белковой природы), которые
> находятся в плазме крови (т.е. постоянно предсуществуют в крови независимо от проникновения чужеродных агентов в организм),
> могут продуцироваться поврежденными клетками тканей организма и эндотелием сосудистой стенки,
> либо вырабатываются активированными фагоцитами и другими разновидностями лейкоцитов.
Эти факторы неспецифической гуморальной защиты организма от генетически чужеродных структур способны оказывать
* опсонизирующее действие в отношении бактерий и вирусов (т.е. облегчают фагоцитоз чужеродных структур фагоцитами),
* батериолитическое и виролитическое действие,
* некоторые из этих белков являются хемоаттрактантами (вызывают хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления) и медиаторами воспаления.
К гуморальным факторам, обеспечивающим неспецифическую иммунную защиту, относят:
> систему комплемента,
> т.н. белки острой фазы,
> медиаторы воспаления, некоторые из которых образуется в результате активации системы комплемента, другие - продуцируются поврежденными собственными клетками организма, третьи - являются продуктами жизнедеятельности или составными компонентами патогенных организмов.
5.1. Краткая характеристика системы комплемента
Система комплемента представляет собой большую группу белков плазмы крови (около 20 белков)
> часть из которых (9 белков, обозначаемых буквой С и имеющих определенный порядковый номер соответственно последовательности их открытия (но не активации): С1, С2, С3 и т.д. вплоть до С9) являются неактивными ферментами и активируются в определенной последовательности путем ограниченного протеолиза,
> тогда как другие белки системы комплемента выступают в роли регуляторных факторов.
В результате последовательной активации компонентов системы комплемента образуются:
* факторы, обладающие хемотаксическим действием,
* медиаторы воспаления,
* факторы, оказывающие опсонизирующее действие в отношении бактерий и вирусов,
* литические комплексы, способные убивать антигены, связанные с антителами.
Начало познанию механизмов функционирования системы комплемента было положено французом Жюлем Борде, работавшим в лаборатории И. Мечникова в Париже, в конце XIX века. Окончательное название этой системы (комплемент) дано Паулем Эрлихом. Некоторые из белков системы комплемента синтезируются гепатоцитами печени, другие - клетками эпителия кишечника и макрофагами. Большинство факторов системы комплемента представляют собой неактивные ферменты (проферменты или зимогены), находящиеся в плазме крови в неактивной форме и активирующиеся в результате ограниченного протеолиза (отщепления от них ингибиторного фрагмента). Причем активация компонентов системы комплемента осуществляются по типу цепного каскадного ферментативного процесса, при котором один активировавшийся фактор этой системы (активный фермент) путем ограниченного протеолиза другого фактора приводит к его активации, в результате которой этот другой фактор превращается в активный фермент и катализирует активацию следующего компонента системы комплемента. Каскадный механизм активации системы комплемента обеспечивает формирование быстрого многократно усиленного ответа на первичный сигнал, поскольку каждый фактор этой системы, становясь активным, катализирует активацию большого количества молекул другого фактора, а те, в свою очередь, активируют еще большее количество молекул следующего фактора и т.д.
В результате ограниченного протеолиза всех компонентов системы комплемента образуется по 2 фрагмента каждого компонента (т.е. каждый компонент расщепляется на две части), один из которых является более мелким и обозначается буквой а, а другой - более крупным (обозначается буквой b). Например, при активации фактора С3, предполагающей его ограниченный протеолиз, образуется два его фрагмента: С3а (более короткий и низкомолекулярный) и С3b (более длинный и высокомолекулярный).
Например, Мелкие фрагменты компонентов комплемента (обозначаемые буквой а), как правило, ферментативной активностью не обладают и поэтому не принимают участия в активации следующего компонента системы комплемента, но зато эти фрагменты
> являются хемоаттрактантами (т.е. оказывают хемотаксическое действие в отношении лейкоцитов),
> способны повышать проницаемость сосудистой стенки и плазматических мембран клеток,
> кроме того, они активируют нейтрофилы и макрофаги
> являются медиаторами воспаления (т.е. вызывают некоторые проявления воспалительных реакций).
Крупные фрагменты компонентов системы комплемента проявляют ферментативную активность. Причем в большинстве своем они являются сериновыми протеазами и гидролизуют пептидные связи между сериновыми аминокислотными остатками в молекулах других компонентов системы комплемента. В результате такого гидролиза компонент комплемента расщепляется на два фрагмента: один из которых, более мелкий, не проявляет ферментативной активности, а другой - является активной протеазой, расщепляющей следующий компонент и таким образом активирующий его.
Результатом каскадного механизма последовательной активации компонентов системы комплемента является образование белковых комплексов С4b-С3b (связывается с мембранами чужеродных клеток и облегчает фагоцитоз этих клеток нейтрофилами и макрофагами), а также комплекса С5b-С9 (образует поры в мембранах чужеродных клеток, ассоциированных с антителами, вызывает повреждение и уничтожение этих клеток).
Различают два пути активации системы комплемента:
> классический путь (запускается под влиянием иммунных комплексов - комплексов "антиген-антитело")
> альтернативный путь (запускается только лишь каким-то патогеном без участия антител, происходит гораздо быстрее классического пути активации, поскольку не зависит от первоначальной продукции антител и связывания ими антигенов, а запускается сразу после проникновения патогена в организм).
Эти два пути активации системы комплемента отличаются не только характером запускающих их механизмов и быстротой реакции, но и начальными стадиями этого процесса. Вместе с тем, заключительные этапы и результат активации системы комплемента являются общими для классического и альтернативного путей.
Классический путь активации комплемента начинается с активации иммунными комплексами (комплексами "антиген-антитело") фактора С1. Этот фактор состоит из трех белков: С1q, C1r, C1s. Белок С1q, в свою очередь, состоит из 6 субъединиц, в каждой из которых имеется глобулярная часть (напоминающая булаву) и нитчатая часть. Нитчатые части этих 6 субъединиц в составе молекулы С1q расположены таким образом, что формируют единую фибриллярную рукоять (коллагеноподобную рукоять), от которой радиально отходит 6 глобулярных булав. Нитчатые компоненты субъединиц белка С1q ближе к своему основанию в присутствии ионов кальция взаимодействуют с белками C1r и C1s (имеют глобулярную форму), так что формируется единый компонент комплемента С1. Глобулярные части белка С1q обладают способностью связываться с иммуноглобулинами класса М и G (с Fс-фрагментами иммуноглобулинов, которые являются частями константных областей антител и способны специфически связываться с рецепторами для Fс-фрагментов, расположенными на поверхности некоторых клеток организма - гранулоцитов, лимфоцитов, макрофагов и некоторых других). Взаимодействие белка С1q с антителом происходит только после прикрепления этого антитела к антигену (в связи с тем, что под действием присоединившегося к антителу антигена изменятся пространственная структура антитела, и оно приобретает способность взаимодействовать с белком С1q компонента С1). Белок С1q со свободными антителами не взаимодействует. Причем, если белок С1q может прикрепляться к единичным молекулам иммуноглобулинов М, связанных с определенными антигенами, то для взаимодействия с антителами класса G необходимо несколько молекул этих антител, адсорбированных на поверхности корпускулярного антигена (контакт белка С1q только с одной молекулой иммуноглобулина G не обеспечивает активации компонента С1).
В результате взаимодействия ассоциированных с антигенами антител класса М и G с белковым компонентом С1q происходит некоторое изменение его пространственной структуры, сопровождающееся появлением у него ферментативной активности. Активированный белок С1q модифицирует белок С1s, придавая ему свойства сериновой протеазы. С приобретением ферментативных свойств белком С1s завершается первый этап классического пути активации системы комплемента.
Следующий этап предполагает активацию фактора С4 под действием образовавшейся на первом этапе сериновой протеазы (активного белка-фермента С1s). Причем С4 под действием активного белка С1s расщепляется на два фрагмента: С4а (мелкий, является медиатором воспаления) и С4b (более крупный, ковалентно связывается с мембраной патогена, после чего взаимодействует с фактором С2). После взаимодействия С4b с фактором С2, которое происходит с участием ионов Мg2+, изменятся пространственная структура фактора С2, в результате чего он становится чувствительным к сериновой протеазе (активированному фактору С1s). Под действием этой протеазы фактор С2 расщепляется на два фрагмента: С2а и С2b. Фрагмент С2b, подобно белку С1s, проявляет свойства сериновой протеазы и совместно с белком С4b представляет собой фермент С3/С5-конвертазу, прикрепленную к поверхности патогена. Образовавшийся фермент С3/С5-конвертаза взаимодействует с фактором С3 и катализирует расщепление этого фактора на два фрагмента С3а (более мелкий фрагмент, является медиатором воспалительной реакции) и С3b (остается прикрепленным к поверхности патогена). Фрагмент С3b взаимодействует с определенными рецепторами на фагоцитах, тем самым способствуя прикреплению патогена, с которым он связан, к мембране фагоцита (т.е. фагоцит соединяется с патогенном через посредство компонента С3b). Такое прикрепление патогена к поверхности фагоцита, осуществляющееся с участием компонента С3b, в свою очередь, сопровождается фагоцитозом этого патогена (т.е. компонент С3b оказывает опсонизирующее действие в отношении многих бактерий и вирусов, облегчая их фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами). Кроме опсонизирующего действия, компонент С3b, фиксированный на мембране патогена, взаимодействует с фактором С5, делая его доступным для действия С3/С5-конвертазы, которая расщепляет С5 на два фрагмента: С5а (выступает в качестве воспалительного фактора и хемоаттрактанта, привлекая в зону проникновения патогена фагоцитирующие клетки) и С5b (остается связанным с мембраной патогена). Компонент С5b последовательно взаимодействует с факторами С6, С7 и С8. Образующийся комплекс С5b678, зафиксированный на мембране патогена, взаимодействует с несколькими молекулами (2 или более) фактора С9, которые под воздействием этого комплекса изменяет свою пространственную структуру так, что как бы развертываются и становятся способными проникать внутрь билипидного слоя мембраны патогена. Внутри билипидного слоя мембраны патогена проникшие молекулы фактора С9 полимеризуются в кольцеобразный мембраноатакующий комплекс, который формирует трансмембранный канал полностью проницаемый для электролитов и воды. Таким образом, комплекс С5b678 способствует проникновению в толщу мембраны патогена молекул фактора С9, которые соединяясь друг с другом, образуют поры в мембране. Количество таких пор в мембране патогена будет тем большим, чем больше проникло молекул фактора С9 в толщу билипидного слоя. За счет высокого коллоидно-осмотического давления внутри чужеродной клетки в нее через поры, образовавшиеся из молекул фактора С9, поступают ионы натрия и вода, что приводит к набуханию клетки и последующему ее лизису.
Таким образом, активация факторов системы комплемента по классическом пути осуществляется в следующей последовательности:
СХЕМА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И АКТИВАЦИИ КОМПОНЕНТОВ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА ПО КЛАССИЧЕСКОМУ ПУТИ
Альтернативный путь активации системы комплемента запускается сразу же после проникновения антигена в организм и, в отличие от классического пути, не требует накопления специфических антител по отношению к антигену (т.е. этот путь запускается не комплексом "антиген-антитело", а самим антигеном). Активация факторов системы комплемента по альтернативному пути начинается с взаимодействия С3b с мембраной патогена. Наличие компонента С3b в плазме крови обусловлено постоянным его спонтанным образованием в результате распада внутренней тиоэфирной связи в молекуле С3 на С3b и С3а под действием следовых количеств плазменных протеиназ, а также в результате очень медленной реакции тиоэфирной связи с водой. Фактор С3 отличается среди других компонентов системы комплемента самой высокой концентрацией в плазме крови, составляющей 1,2 мг/мл. Хотя большая часть компонентов С3b и С3а расщепляется плазменными ферментами, все же взаимодействие даже небольших количеств спонтанно образующегося С3b с мембраной патогена играет важную роль для активации системы комплемента по альтернативному пути.
Компонент С3b обладает способностью ковалентно связываться как с рецепторами мембран собственных клеток организма, так и проникших в организм корпускулярных антигенных структур. После взаимодействия компонента С3b с рецепторами мембраны какой-то клетки он изменят свою конформацию, в результате чего резко повышает сродство к фактору В, присутствующему в плазме крови. Между компонентом С3b, фиксированным на мембране какой-то клетки, и фактором В в присутствии ионов Мg2+ возникает нековалентная связь. Фактор В под воздействием связанного с ним компонента С3b изменяет свою пространственную структуру, в результате чего становится доступным действию сывороточной протеиназы (фактора D), расщепляющей фактор В на Ва и Вb. С этого момента каскад реакций, развертывающихся на мембране клеток хозяина и патогена, принципиально отличается. В частности, на мембране собственных клеток организма имеются два белка: DAF (decay accelerating factor) - фактор, усиливающий расщепление, и MCP (membrane cofactor proteolysis) - мембранный кофактор протеолиза, а в плазме крови - факторы Н.DAF и Н. Факторы MCP, DAF и Н взаимодействуют с комплексом С3bВb и вытесняют Вb из комплекса. Фактор Н обладает способностью связываться с С3b, делая его доступным для действия фактора I, находящегося в плазме крови и инактивирующего С3b. Инактивированный фактором I компонент С3b в дальнейшем расщепляется трипсиноподобными ферментами, присутствующими в плазме крови. Все эти факторы являются протекторными, поскольку защищают собственные клетки организма от разрушающего действия активированных компонентов системы комплемента.
В мембранах микробных клеток факторы DAF и MCP отсутствуют, а фактор Н плазмы крови хозяина взаимодействует только с клетками хозяина, в результате чего образовавшийся на поверхности этих клеток комплекс С3bВb не разрушается, более того, он стабилизируется присоединяющимся к нему регуляторным компонентом, присутствующим в плазме и называемым пропердином или фактором Р. Стабилизированный комплекс С3bВb действует подобно ферменту С3/С5-конвертазе, образующейся при активации комплемента по классическому пути. В частности, этот комплекс расщепляет новые молекулы С3 на С3а и С3b. Образовавшиеся новые молекулы С3b проявляют очень высокую реакционную способность и ковалентно связываются со свободными участками мембраны патогена. Таким образом, один активный комплекс С3bВb катализирует образование большого количества новых молекул С3b, которые продолжают связываться с мембраной патогена. Фиксированный на мембране патогена компонент С3b обладает способностью связываться с фактором С5, делая его доступным действию активного комплекса С3bВb, который катализирует расщепление молекул С5 на С5а (высвобождается в окружающее патоген пространство) и С5b (остается связанным с фактором С3b, зафиксированным на поверхности патогена). Образующиеся С5а вместе С3а являются хемоаттрактантами, привлекая в очаг воспаления фагоциты. Кроме участия активного компонента С3b в активации фактора С5, он оказывает и опсонизирующее действие, облегчая фагоцитоз антигенов нейтрофилами и макрофагами. Наконец С5b, связанный с мембраной патогена, присоединяет к себе последовательно факторы С6, С7, С8, в результате чего образуется комплекс С5b678, аналогичный таковому при активации системы комплемента по классическому пути и способствующий проникновению молекул фактора С9 в толщу мембраны патогена, формированию из молекул С9 пор, пропускающих воду и ионы натрия, что приводит к набуханию и лизису чужеродных клеток.
Таким образом, заключительные этапы активации системы комплемента по классическому и альтернативному пути идентичны и заканчиваются лизисом антигенных клеток.
СХЕМА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И АКТИВАЦИИ КОМПОНЕНТОВ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА ПО АЛЬТЕРНАТИВНОМУ ПУТИ
Подытоживая роль системы комплемента в защите организма от различных чужеродных структур, необходимо отметить следующие ее функции:
> опсонизирующее действие компонентов системы комплемента по отношению к бактериям и вирусам (облегчение адгезии компонентами комплемента антигенов на поверхности фагоцитирующих клеток и последующего фагоцитоза). В частности, возникающий в результате активации фактора С3 компонент С3b, фиксированный на поверхности патогена, способен связываться и с определенными рецепторами на мембране фагоцитирующих клеток (макрофагов и нейтрофилов), что облегчает адгезию антигенных структур на поверхности фагоцитов (антиген и фагоцит взаимодействуют через своеобразный мостик, образованный компонентом С3b) и последующий фагоцитоз
> образование биологически активных фрагментов, которые могут выступать в качестве медиаторов воспаления и хемоаттрактантов. Так, возникающие при активации факторов С3 и С5 короткие фрагменты С3а и С5а оказывают активирующее влияние на фагоциты (особенно на нейтрофилы), усиливая потребление ими кислорода и образование метаболитов кислорода (пероксида водорода, синглетного кислорода, надперокисдного аниона и некоторых других), которые обладают выраженным противовирусным и противобактериальным действием. Благодаря такому активирующему действию факторов С3а и С5а на фагоциты, в них после фагоцитоза антигенов, происходящего с участием опсонизирующего фактора С3b, происходит кислородный взрыв, сопровождающийся образованием больших количеств пероксида и других кислородных метаболитов, которые оказывают бактерицидное действие. Компонент С5а служит мощным хемотаксическим агентом для нейтрофилов, способен расширять артериолы, увеличивая тем самым кровенаполнение капилляров, и повышать проницаемость капилляров. Такой эффект компонента С5 значительно пролонгируется лейкотриеном В4, который высвобождается при дегрануляции тучных клеток и активации нейтрофилов. Кроме того, компоненты С3а и С5а могут стимулировать дегрануляцию тучных клеток и базофилов, что сопровождается выбросом в кровь и ткани содержимого их гранул, включающих:
* гистамин (вызывает местное расширение артериол и соответственно увеличение кровенаполнения капилляров, повышает проницаемость стенок капилляров, стимулирует хемокинез - спонтанное увеличение подвижности лейкоцитов)
* гепарин (является антикоагулянтом, препятствующим свертыванию крови в очаге воспаления)
* триптаза (активирует компонент комплемента С3, способствуя дальнейшей активации системы комплемента по альтернативному пути)
* -глюкозаминидаза (расщепляет глюкозамины, уменьшая плотность контакта между клетками, в том числе эндотелиальными)
* хемотаксический фактор для эозинофилов (ХФЭ, под хемотаксисом понимают прямую миграцию гранулоцитов по градиенту концентрации медиаторов)
* хемотаксический фактор для нейтрофилов (ХФН)
* фактор, активирующий тромбоциты, что сопровождается выбросом содержимого гранул тромбоцитов
> повреждение мембран чужеродных клеток и лизис этих клеток (достигается благодаря образованию в мембране патогенов на заключительных этапах активации системы комплемента из молекул фактора С9 пор, пропускающих воду и ионы натрия, что и приводит к набуханию и лизису чужеродных клеток).
5.2. Понятие о белках острой фазы
Наряду с системой комплемента в гуморальных неспецифических механизмах защиты организма от антигенов важную роль играют и белки острой фазы, представляющие собой фракцию белков плазмы крови, концентрация которых резко увеличивается в ответ на инфекцию или повреждение тканей. К числу белков острой фазы относятся:
> С-реактивный белок (СRP - C-reactive protein). Этот белок синтезируется в печени. Стимулом для усиления его секреции печенью является повышение в крови концентрации интерлейкина-1 (вырабатывается активированными макрофагами, наряду с активацией Т-хелперов, это вещество вызывает повышение температуры тела, т.е. является эндогенным пирогеном, повышающим защитные свойства организма путем повышения температуры тела). Под действием интерлейкина-1 концентрация С-реактивного белка в периферической крови при воспалении может возрастать в 1000 раз. С-реактивный белок состоит из пяти полипептидных субъединиц, нековалентно связанных между собой и образующих замкнутый контур. Функциональное значение этого белка состоит в том, что он способен с участием кальция связываться с фосфорилхолином мембраны некоторых микроорганизмов. Образовавшийся комплекс (С-реактивный белок - патоген) активируют систему комплемента по классическому пути. В результате такой активации на поверхности патогена накапливаются связанные с ней молекулы фактора С3b, которые оказывают опсонизирующее действие (т.е. взаимодействуют с рецепторами мембран фагоцитов и тем самым облегчают фагоцитоз микроорганизмов).
сывороточный амилоидный А-белок
1-антитрипсин
2-макроглобулин
фибриноген
церуплазмин
компонент системы комплемента С9
регулирующий фактор В системы комплемента
5.3. Понятие о воспалении, медиаторы воспаления
Воспаление - это типический патологический процесс, представляющий собой местную реакцию кровеносных сосудов, соединительной ткани и нервной системы на повреждение, вызванное воспалительным (флогогенным) агентом и направленное на защиту организма от этого агента. Иными словами, воспалительная реакция играет защитную роль, поскольку в норме приводит к уничтожению флогогенного агента.
Воспаление проявляется в нарушении кровообращения в определенном участке какой-то ткани или органа, изменении крови и соединительной ткани в нем в виде альтерации (повреждения ткани), экссудации (усиленной диффузии плазмы крови с большим количеством молекул белков и лейкоцитов в ткань; экссудат отличается от транссудата, образующегося в норме в результате гематотканевого обмена, большим содержанием белков) и пролиферации (деления клеток и восстановления тканей в очаге некроза). Выраженность воспалительной реакции во многом зависит как от силы и продолжительности действия флогогенного агента, так и от общей реактивности организма. При обширных воспалительных реакциях в той или иной степени в этот местный по преимуществу патологический процесс вовлекается весь организм и, прежде всего, иммунная, эндокринная и нервная системы. Так, обширное воспаление вызывает у человека лихорадку, лейкоцитоз, изменение реактивности организма и т.д.
Классическими внешними проявлениями воспаления в коже и слизистых оболочках (согласно пентаде Цельса - Галена) являются: припухлость, краснота, жар (повышение температуры, носящее местный или общий характер), боль и нарушение функции. Воспаление во внутренних органах не всегда сопровождается всеми указанными симптомами, однако в разных сочетаниях они встречаются при воспалении тех или иных органов.
В качестве этиологического фактора воспаления может выступать любой повреждающий агент, который по силе и длительности действия превосходит адаптационные возможности ткани. Флогогенные факторы в зависимости от их происхождения можно классифицировать следующим образом:
> экзогенные (внешние):
* биологические (бактерии, вирусы, грибы, простейшие, черви, насекомые), а также чужеродные белки и токсины животного и растительного происхождения
* химические вещества (кислоты, щелочи, солевые растворы)
* термические воздействия
* лучевая энергия (рентгеновские, радиоактивные и ультрафиолетовые лучи)
* механические воздействия (инородное тело, давление, разрыв)
> эндогенные (внутренние), возникают в самом организме в результате другого заболевания. Так, холецистит может быть следствием реакции на камни в желчном пузыре, а эндоартериит - на образовавшийся в сосуде тромб, отложение на внутренней поверхности сосудистой стенки липопретеидов низкой плотности, фиксацию комплексов "антиген-антитело" и т.д.
Среди множества патогенетических факторов воспаления решающее значение в его течении (начале, развитии и исходе) имеют альтерация ткани, нарушение кровообращения (микроциркуляции) в участке воспаления и пролиферация клеток в очаге воспаления.
Альтерация (повреждение) ткани может быть первичной и вторичной. Первичная альтерация возникает в результате повреждающего действия флогогенного агента на ткань, которое сопровождается, как правило, нарушением структуры клеточных мембран (плазматической, лизосомальной, эндоплазматического ретикулума и др.) и, как следствие, определенными структурными и метаболическими изменениями в поврежденных клетках. Так, первичная альтерация может проявляться в:
* набухании митохондрий, просветлении их матрикса, дезорганизации крист, и связанным с этим нарушением окислительного фосфорилирования. Морфо-функциональные изменения в митохондриях приводят, с одной стороны, к снижению энергетического потенциала поврежденных клеток, а с другой - к накоплению недоокисленных продуктов метаболизма и, как следствие, ацидозу и гиперосмии в участке воспаления, влекущими за собой усиленную экссудацию и набухание ткани (одна из причин появления припухлости и отека в месте воспаления)
* уменьшении числа рибосом и связанном с этим нарушении синтеза собственных белков в поврежденных клетках
* повреждении мембраны лизосом и высвобождении из них гидролитических ферментов, которые вызывают расщепление различных макромолекул поврежденной клетки, что с одной стороны, способствует дальнейшему повреждению клеточных структур (вторичной альтерации ткани), а с другой - сопровождается еще большим накоплением низкомолекулярных органических веществ и повышением осмотического давления в месте воспаления. Резкое усиление катаболических процессов под действием лизосомальных гидролаз приводит к т.н. пожару метаболизма, сопровождающемуся, с одной стороны, накоплением недоокисленных продуктов метаболизма (по причине нарушения митохондриальных мембран), а с другой - повышением теплопродукции в очаге воспаления (одна из причин возникновения жара при воспалении, который носит защитный характер, поскольку угнетает размножение микроорганизмов и оказывает непосредственное губительное действие на них). Кроме того, дальнейшее повреждение клеток под действием лизосомальных ферментов приводит и к высвобождению из них большого количества внутриклеточных ионов (в частности, ионов калия) и дальнейшему росту осмотического давления в очаге воспаления. Нарастающая гиперосмия увеличивает экссудацию и отек в очаге воспаления.
* появлении в цитоплазме различных включений и т.д.
В процессе вторичной альтерации ткани под действием лизосомальных ферментов, наряду с продолжающимся повреждением клеток, в результате гидролиза определенных макромолекул образуются и т.н. медиаторы воспаления, которые во многом определяют его течение. В зависимости от происхождения медиаторы воспаления можно классифицировать на:
* клеточные (образуются из макромолекул клеток поврежденной ткани или в результате активации лейкоцитов и тучных клеток). Примером клеточных медиаторов воспаления могут служить:
* лимфокины (выделяются лимфоцитами),
* интерферон и лизоцим (выделяются нейтрофилами и макрофагами),
* гистамин и гепарин (выделяются в результате дегрануляции тучных клеток и базофилов),
* серотонин (выделяется из поврежденных клеток тканей и тромбоцитов),
* лизосомальные ферменты,
* простагландины (образуются из фосфолипидов на матриксе поврежденных клеточных мембран). В частности, нарушение упорядоченной структуры фосфолипидов в мембране делает их доступными действию фосфолипазы А2, в результате чего от фосфолипидов отщепляется арахидоновая кислота. Эта кислота служит субстратом для последующих каскадных ферментативных реакций, в ходе которых образуются стабильные простагландины (оказывают местное сосудорасширяющее действие) и тромбоксаны (стимулируют агрегацию тромбоцитов, тем самым способствуют образованию тромбоцитарных тромбов). Кроме того, наряду с образованием простагландинов и тромбоксанов в результате перекисного окисления липидов в поврежденных мембранах клетки появляются и свободные радикалы, способные вызывать дальнейшие повреждения макромолекул и клеточных структур
* циклические нуклеотиды - цАМФ и цГМФ (являются модуляторами воспаления, поскольку не создают полной картины воспаления, а могут лишь частично преобразовывать его, оказывая влияние на выделение и проявление действия других медиаторов воспаления). Так, цАМФ подавляет выделение гистамина и лизосомальных ферментов, ингибируя воспалительную реакцию, а цГМФ оказывает противоположное действие (т.е. способствует развитию воспалительной реакции).
* гуморальные (образуются из макромолекул внутренних сред организма, преимущественно плазмы крови), это вещества, входящие в систему комплемента, калликреин-кининовую и гемокоагуляционную системы. Из гуморальных медиаторов воспаления наибольшее значение в его течении имеют кинины - группа нейровазоактивных полипептидов, образующихся из белка, присутствующего в плазме крови и большинстве тканей, - калликреиногена. Образование кининов представляет собой каскадный процесс биохимических реакций, начинающийся с активации фактора Хагемана (плазменный фактор свертывания, фактор ХII, активируется путем изменения своей пространственной структуры при контакте с поврежденной поверхностью сосуда) в результате его контакта с поврежденными эндотелиальными клетками сосудистой стенки или вследствие изменения некоторых параметров внутренней среды (рН, температуры в очаге воспаления). Активный фактор Хагемана катализирует превращение белка-фермента калликреиногена в активную форму - калликреин. Калликреин, являясь активным протеолитическим ферментом, катализирует отщепление от 2-глобулинов плазмы крови коротких полипептидов, состоящих из 9 (брадикинин) и 10 (каллидин) аминокислотных остатков. Образующиеся кинины оказывают местное сосудорасширяющие действие на артериолы, способствуя увеличению кровенаполнения капилляров, а также повышают проницаемость капилляров. Отмеченные эффекты кининов сопровождаются увеличением экссудации в очаге воспаления и соответственно дальнейшим развитием отека и усилением боли. Однако продолжительность эффектов кининов не велика (в течение нескольких минут) в связи с быстрым их разрушением киназами плазмы крови.
В зависимости от механизма действия медиаторы воспаления можно подразделить на:
* медиаторы, действующие преимущественно на сосуды. Оказывают влияние либо на сосудистый тонус, либо на проницаемость сосудистой стенки (преимущественно проницаемость капилляров и венул). Так, гистамин расслабляет артериолы (а в больших дозах суживает венулы) и повышает проницаемость капиллярной стенки. Серотонин обладает вазоконстрикторным действием и повышает проницаемость капилляров. Гепарин, препятствуя образованию нерастворимого фибрина и его отложению на внутренних стенках сосудов, также повышает проницаемость сосудистой стенки. Простагалндины являются вазодилятаторами, кроме того, свободные радикалы, появляющиеся в процессе образования простагландинов способны повреждать клетки и оказывать хемотаксическое действие в отношении лейкоцитов. Кинины (брадикинин и каллидин) расширяют артериолы и повышают проницаемость капилляров. Повышение проницаемости сосудистой стенки под действием медиаторов воспаления при вторичной альтерации способствует увеличению экссудации и отечности воспаленной ткани.
* медиаторы, влияющие на эмиграцию лейкоцитов и последующий фагоцитоз. К этой категории медиаторов относятся, например, лимфокины (секретируются лимфоцитами), которые способствуют хемотаксису лейкоцитов в место воспаления, активируют макрофаги и угнетают эмиграцию макрофагов из очага воспаления. Некоторые компоненты системы комплемента обладают способностью фиксироваться на сенсибилизированных антителами клетках и разрушать их мембраны (комплекс С5b6789), оказывать хемотаксическое действие в отношении лейкоцитов (компоненты С3a и С5a), либо, фиксируясь на клетках, вызывать их фагоцитоз макрофагами (компонент С3b). Наконец, хемотаксическое действие могут оказывать сами флогогенные микроорганизмы, либо их токсины. Разрушение же микроорганизмов может осуществляться еще до их фагоцитоза лейкоцитами под действием ряда веществ (лизоцим, катионные белки, кислые гидролазы), выделяемых ими, которые в присутствии гистонов приводят к деструкции мембран микроорганизмов.
Нарушение кровообращения (микроциркуляции) в участке воспаления возникает в ответ на альтерацию ткани и развивается как стадийный процесс, включающий следующие стадии:
* кратковременный рефлекторный спазм артериол в месте альтерации ткани, возникает в результате возбуждения сосудосуживающих нервов и непосредственного возбуждения и сокращения гладкомышечных клеток артериол, вызванного действием фологогенного фактора, а также вследствие высвобождающихся из разрушенных под действием флогогенного фактора кровяных пластинок катехоламинов и серотонина
* возникновение артериальной гиперемии (длится в течение первых 30-60 мин воспалительной реакции), возникает в результате расслабления гладкой мускулатуры артериол под влиянием медиаторов воспаления, а также накопившихся кислых продуктов метаболизма и ионов калия. К развитию артериальной гиперемии отчасти приводит и понижение эластичности соединительной ткани в очаге воспаления. Артериальная гиперемия способствует увеличению линейной и объемной скорости кровотока в сосудах воспаленной ткани, повышению кровяного давления в артериолах, капиллярах и венулах, а также открытию резервных (ранее не функционировавших) капилляров в очаге воспаления. Следовательно, артериальная гиперемия,
* с одной стороны, увеличивает приток крови к месту воспаления, что имеет защитное значение, поскольку обеспечивает усиленный приток лейкоцитов и гуморальных неспецифических факторов иммунной защиты к месту воспаления,
* а с другой - способствует еще большей экссудации (вследствие повышения гидростатического давления в капиллярах) и соответственно усилению отека
* развитие венозной гиперемии. Возникает в очаге воспаления под влиянием следующих факторов:
кровяных факторов. Во-первых, в кислой среде эритроциты набухают, образуют конгломераты, что затрудняет движение крови. Во-вторых, поврежденные тромбоциты агрегируют. В-третьих, вследствие активации фактора Хагемана (при контакте с поврежденной поверхностью сосуда) образуются нити нерастворимого фибрина. Отмеченное наряду с уменьшением объема плазмы (вследствие усиленной экссудации) приводит к повышению вязкости крови и резкому замедлению ее движения. В момент венозной гиперемии изменяется характер кровотока (конгломераты эритроцитов занимают центральное положение, а лейкоциты оттесняются к стенке сосуда, что способствует их диапедезу и последующей миграции в ткани).
* факторов сосудистой стенки. В частности, в кислой среде эндотелиальные клетки набухают и округляются, что, с одной стороны, приводит к уменьшению просвета сосудов (в том числе венул), а с другой - к увеличению щелей между эндотелиальными клетками и еще большему усилению экссудации. Кроме того, измененные венулы теряют свою эластичность и становятся более податливыми сдавливающему действию окружающей воспаленной ткани
* тканевых факторов, заключающихся в том, что отечная вследствие усиленной экссудации воспаленная ткань сдавливает стенки кровеносных и лимфатических сосудов. Отмеченное сдавливание, с одной стороны, способствует развитию венозной гиперемии и последующему стазу, а с другой - имеет защитное значение для организма, поскольку препятствует оттоку токсических веществ, образующихся в месте воспаления или микроорганизмов, вызвавших его, в соседние ткани (т.е. способствует локализации воспалительного очага)
* престатическое состояние (характеризуется маятникообразным движением крови: в момент систолы она движется в направлении вен, а в момент диастолы - в противоположном направлении), которое иногда является причиной характерных пульсирующих болей при воспалении
* престатическое состояние переходит в стаз (движение крови полностью прекращается), который может возникать как по причине сильного сдавливания сосудов окружающей отечной тканью, так и вследствие закупорки внутреннего просвета сосудов. Отек ткани и связанное с этим сильное механическое раздражение ноци- и механорецепторов воспаленной ткани является одной из причин возникновения боли при воспалении. Кроме того, боль и зуд в очаге воспаления могут возникать в результате раздражающего действия кислых продуктов метаболизма, ионов калия, гистамина и кининов на хемо- и ноцицепторы воспаленной ткани
Венозная гиперемия, престатическое состояние и стаз приводят к замедлению движения крови и последующему полному его прекращению, что, с одной стороны, облегчает экссудацию и эмиграцию лейкоцитов в очаг воспаления, а с другой - приводит к развитию гипоксии в нем, еще большему нарушению метаболизма в клетках и последующему их некрозу.
Наряду с венозной гиперемией облегчению проникновения лейкоцитов через сосудистую стенку в очаг воспаления способствует и образование на внутренней поверхности сосудистой стенки хлопьевидного слоя, включающего фибрин, кислые гликозаминогликаны, гликопротеиды, сиаловые кислоты и некоторые другие органические вещества, образующиеся в большом количестве в поврежденных сосудах или воспаленных окружающих тканях. Такой хлопьевидный слой удерживает вокруг себя преимущественно лейкоциты, которые, являясь более легкими по сравнению с эритроцитами, отбрасываются к стенке сосуда и образуют периферический ток. Сами лейкоциты при контакте с эндотелием сосудистой стенки выделяют катионные белки и гистоны, которые укрепляют эти контакты наподобие десмосом и тем самым облегчают диапедез и эмиграцию лейкоцитов в очаг воспаления. После прохождения лейкоцита через эндотелиальную стенку сосуда на пути к воспаленному очагу ему необходимо пройти и через базальную мембрану, окружающую эндотелиальные клетки (базальная мембрана имеет толщину 40-60 нм и состоит из коллагеновых волокон и аморфного вещества, богатого гликозаминогликанами). Продвижению лейкоцита через базальную мембрану в очаг воспаления способствуют ферменты его гранул (в частности, нейтрофил выделяет в окружающую среду элластазу, коллагеназу, гиулоронидазу и некоторые другие ферменты), которые частично выбрасываются мигрирующим лейкоцитом, частично гидролизуют органические компоненты базальной мембраны и тем самым делают ее более проницаемой для лейкоцитов. Кроме того, катионные белки, содержащиеся в гранулах нейтрофилов и выбрасываемые ими при миграции через базальную мембрану, способствуют превращению ее коллоидного вещества из геле образного состояния в золеообразное, более проницаемое для мигрирующих клеток крови.
Причем в эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления наблюдается определенная очередность: первыми мигрируют нейтрофилы (поскольку они обладают наибольшей хемотаксической чувствительностью), затем моноциты, а несколько позже лимфоциты. Кроме того, после завершения воспалительного процесса в очаге воспаления наблюдается постепенное исчезновение клеток крови и начинается оно с тех лейкоцитов, которые проникли в первую очередь (т.е. с нейтрофилов).
Пролиферация клеток в очаге воспаления. Любой воспалительный процесс сопровождается гибелью собственных клеток в очаге воспаления (на месте воспаленной ткани возникает некротический участок). Причем фагоцитоз собственных разрушенных клеток тканей обеспечивают макрофаги (называемые поэтому дворниками организма), подготавливая тем самым некротический очаг к регенерации. Кроме того, макрофаги синтезируют фиброгенный фактор, стимулирующий синтез коллагена и ускоряющий формирование фиброзной ткани. По мере очищения воспаленной ткани наступает пролиферация фибробластов, адвентициальных и эндотелиальных клеток, что способствует формированию соединительнотканного рубца. Восстановительные процессы в очаге воспаления сопровождаются ослаблением катаболических и активацией анаболических процессов в нем. В норме пролиферация носит упорядоченный характер: в начале активизируется, а затем тормозится. Торможение пролиферации обеспечивается кейлонами (белковые факторы, продуцируемые высокодифференцированными клетками, способные инактвировать ферменты редупликации ДНК); секреция кейлонов увеличивается по мере увеличения доли высокодифференцированных клеток в очаге восстановления после воспаления. Воспаление в миокарде, головном мозге и некоторых других органах завершается формированием соединительнотканного рубца, тогда как дифференцированные главные в функциональном плане клетки этих органов не восстанавливаются.
Таким образом, воспаление представляет собой типический патологический процесс, который по своей широте может быть как местным, так и общим, и носит в целом неспецифический защитный характер, поскольку направлен на борьбу с повреждающим (флогогенным агентом) и локализацию этого агента в определенных участках организма.
6. Некоторые других гуморальные и клеточные неспецифические механизмы противобактериальной и противовирусной защиты
Неспецифическим противовирусным и противобактериальным действием обладают следующие факторы:
> лизоцим (фермент -муромидаза), представляет собой основной белок, расщепляющий пептидогликаны клеточной стенки чувствительных бактерий и в результате этого проявляющий бактерицидное и отчасти противовирусное действие. Этот фермент вырабатывается нейтрофилами, макрофагами, бокаловидными (слизистыми) клетками эпителиев полых органов и большинства экзокринных желез и некоторыми другими клетками организма. В наибольших концентрациях лизоцим обнаруживается в гранулах нейтрофилов, макрофагах легочной ткани, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, носоглотки и в слезной жидкости. Очевидно, он сдерживает рост сапрофитных бактерий, обитающих в этих средах организма
> -лизины, представляют собой группу белков, присутствующих в плазме крови и продуцируемых предположительно тромбоцитами при их активации в процессе свертывания. Эти белки оказывают бактерицидное действие в основном на грамположительные анаэробные и аэробные бактерии. Бактерицидное действие -лизинов обусловлено их способностью индуцировать аутолиз клеточной стенки бактерий активированными ферментами бактериальной мембраны. -лизины проявляют свою активность не зависимо от наличия антител к определенным бактериям и активированных компонентов системы комплемента, но зато в присутствии ионов кальция
> интерфероны представляют собой семейство антивирусных агентов гликопротеиновой природы, характеризующихся широким спектром действия. В зависимости от особенностей строения различают -интерфероны (продуцируются моноцитами, макрофагами и нейтрофилами и некоторыми другими лейкоцитами), -интерфероны (продуцируются фибробластами) и -интерфероны (продуцируются Т-лимфоцитами). Стимулом для усиленной секреции - и -интерферонов является РНК вирусов, проникших в организм. Роль - и -интерферонов состоит в том, что при заражении вирусом какого-то участка ткани они связываются со специфическими рецепторами как пораженных вирусом клеток, так и соседних незараженных клеток и оказывают противовирусное действие следующим способом. Во-первых, в клетках, взаимодействующих с интерферонами, дерепрессируются по меньшей мере два гена и начинается синтез двух ферментов:
* протеинкиназы. Этот фермент фосфорилирует рибосомальный белок и фактор инициации, необходимый для синтеза белка, тем самым значительно снижая трансляцию мРНК как клетки-хозяина, так и проникшего вируса. В результате нарушения трансляции мРНК ингибируется и синтез белков (собственных белков клетки и белков, кодируемых нуклеотидом вируса)
* фермента, катализирующего образование короткого полимера адениловой кислоты. Полимер адениловой кислоты, в свою очередь, активирует латентную эндонуклеазу, что сопровождается деградацией мРНК как вируса, так и клетки хозяина.
Благодаря описанным выше механизмам действия интерферонов достигается
* во-первых, ингибирование размножения вирусов в инфицированных клетках (одновременно подавляется и репродуктивная активность собственных клеток),
* во-вторых, образование барьера из неинфицированных вирусом клеток вокруг очага инфекции, что ограничивает дальнейшее распространение вируса в организме.
Причем синтез и выделение интерферонов после вирусной инвазии происходят очень быстро (в течение нескольких часов), благодаря чему защита от размножения и распространения вируса по организму обеспечивается еще до того, как начнет повышаться содержание в крови специфических антител. Вместе с тем, интерфероны подавляют не только репродукцию вирусов, но и собственных клеток организма, в том числе лимфоцитов, продукцию антител плазматическими клетками (именно поэтому при вирусных инфекциях происходит снижение антибактериального иммунитета). С другой стороны, интерфероны повышают цитотоксическую активность макрофагов, тем самым стимулируя неспецифические защитные реакции организма.
В неспецифической защите организма от вирусов, наряду с интерферонами, важную роль играют и т.н. естественные киллеры, представляющие собой большие зернистые лимфоциты с характерной морфологией (в их цитоплазме содержится всего несколько митохондрий, свободные рибосомы с элементами гранулярного эндоплазматического ретикулюма, аппарат Гольджи и электронноплотные гранулы, связанные с плазмолеммой). Эти клетки обладают способностью распознавать молекулы высокомолекулярных гликопротеинов, которые экспрессируются на мембране зараженных вирусом клеток (т.е. благодаря таким гликопротеинам нормальные киллеры отличают вирусзараженные клетки хозяина от нормальных и своими рецепторами связываются с гликопротеинами вирусзараженных клеток). В результате взаимодействия нормальных киллеров с вирусзараженными клетками они активируются и выбрасывают содержимое своих гранул, связанных с плазмолеммой, во внеклеточное пространство. В составе этих гранул имеется белок перфорин (или цитолизин), который структурно и функционально похож на компонент комплемента С9 (обладает способностью встраиваться в мембрану клетки, взаимодействующей с натуральным киллером, образовывать пору для воды и ионов натрия и в конечном итоге приводить к набуханию и лизису клетки). Кроме того, в гранулах натуральных киллеров содержаться две сериновые протеиназы, которые могут оказывать цитотоксическое действие на клетку-мишень. В мембране самих же естественных киллеров имеется хондроитинсульфат А, который проявляет устойчивость к действию сериновых протеиназ и возможно защищает эти клетки от аутолиза. Активность натуральных киллеров резко возрастает не только после их контакта с определенными протеогликанами вирусзараженных клеток, но и под действием интерферонов.
Автор
burundukova93
Документ
Категория
Медицина и физиология
Просмотров
13 362
Размер файла
286 Кб
Теги
неспецифический, иммунитет
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа