close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

4128.Методические рекомендации к проведению производственной практики по контролю качества лекарственных средств.

код для вставкиСкачать
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ
ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
УНИВЕРСИТЕТ»
МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
К ПРОВЕДЕНИЮ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ
ПРАКТИКИ ПО КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
(фармацевтическому анализу)
Учебно-методическое пособие для вузов
Воронеж
Издательский дом ВГУ
2014
1
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Утверждено научно-методическим советом фармацевтического факультета
27 июня 2013 г., протокол № 1500-08-06
Составители: А.И. Сливкин, О.В. Тринеева, П.М. Карлов, И.И. Механтьев
Рецензент д-р фарм. наук, доцент Е.Е. Чупандина
Учебно-методическое пособие разработано на кафедре фармацевтической
технологии.
Рекомендуется для студентов 5-го курса очной формы обучения, 6-го курса
очно-заочной и заочной формы обучения фармацевтического факультета.
Для специальности 060301 – Фармация
2
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Оглавление
Введение ........................................................................................................................ 4
1. Цели производственной практики по контролю качества
лекарственных средств ............................................................................................................ 5
2. Задачи производственной практики по контролю качества
лекарственных средств ............................................................................................................ 5
3. Место производственной практики в структуре ООП специалиста ................... 5
4. Форма проведения производственной практики................................................... 6
5. Место и время проведения производственной практики ..................................... 6
6. Компетенции обучающегося, формируемые в результате
прохождения производственной практики по контролю
качества лекарственных средств ............................................................................................ 6
7. Структура и содержание производственной практики по контролю
качества лекарственных средств ............................................................................................. 9
8. Образовательные, научно-исследовательские и научно-производственные
технологии, используемые на учебной практике................................................................ 13
9. Учебно-методическое обеспечение самостоятельной работы студентов
на учебной практике .............................................................................................................. 13
10. Формы промежуточной аттестации (по итогам практики) .............................. 14
11. Ведение дневника ................................................................................................. 15
12. Составление отчета .............................................................................................. 16
13. Примеры оформления дневника и протоколов выполненных работ .............. 17
14. Типовые профессионально-должностные требования к провизору,
занятому контролем качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеке ............ 27
15. Материально-техническое обеспечение производственной практики ........... 31
16. Порядок сдачи зачета по практике ..................................................................... 31
16.1. Оценка знаний студента ................................................................................... 32
17. Основные вопросы к зачету по производственной практике .......................... 32
18. Валидация.............................................................................................................. 39
18.1. Словарь специальных терминов ...................................................................... 39
18.2. Общие положения ............................................................................................. 40
18.3. Типы валидации процесса ................................................................................ 41
18.4. Предварительные условия для валидации процесса ..................................... 45
18.5. Подходы к валидации процесса ...................................................................... 45
18.6. Организация ...................................................................................................... 47
18.7. Схема программы валидации процесса .......................................................... 48
18.8. Протокол валидации и отчет ................................................................................... 48
19. Валидация аналитических методик, используемых
при исследовании фармацевтической продукции ..................................................................... 49
19.1. Что такое аналитическая валидация? ............................................................. 49
19.2. Представление данных по аналитическим методикам
для регистрации препарата или для монографий фармакопеи ......................................... 50
19.3. Характеристики аналитических методик ....................................................... 51
19.4. Аналитические характеристики, применяемые в отдельных случаях ........ 53
20. Учебно-методическое и информационное обеспечение
производственной практики ................................................................................................. 55
21. Контрольные вопросы и задачи ......................................................................... 57
21.1. Методы идентификации компонентов лекарственных форм ...................... 57
21.2. Количественное определение компонентов лекарственных форм .............. 60
21.3. Анализ лекарственных форм ........................................................................... 65
3
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Введение
Предмет «Фармацевтическая химия» занимает ведущее место в подготовке провизоров. Его всестороннее изучение, усвоение знаний по методам
фармакопейного и внутриаптечного анализа, овладение навыками и умениями проведения анализа различных лекарственных средств формируют
профессиональную подготовку провизора любой специальности.
Вместе с тем, только теоретическое изучение предмета в течение 5–10
семестров, без закрепления полученных знаний и умений в процессе самостоятельной работы на месте провизора-аналитика в аптеке или Центре по
сертификации лекарственных средств не обеспечивает необходимого уровня усвоения дисциплины. Проведение производственной практики, четко
организованной по времени и содержанию под контролем руководителей от
кафедры и от аптечных учреждений восполняет указанный недостаток.
Работа на месте провизора-аналитика занимает важное место в программе производственной практики и позволяет студенту закрепить в реальных производственных условиях полученные во время обучения навыки
и упрочить теоретические знания.
На производственную практику по контролю качества лекарственных
форм отводится:
– на очном отделении – 2 недели (36 часов в неделю);
– на очно-заочном отделении – 2 недели (36 часов в неделю);
– на заочном отделении – 2 недели (36 часов в неделю), во время которых 1 неделю студент работает на месте провизора-аналитика в аптеке и
1 неделю – в Центре по сертификации лекарственных средств на месте провизора – аналитика.
4
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
1. Цели производственной практики по контролю качества лекарственных средств
Целью производственной практики по контролю качества лекарственных средств является:
закрепление полученных в учебном процессе теоретических знаний,
практических навыков, умений и компетенций для решения конкретных задач практической деятельности провизора-аналитика в условиях аптек, центров контроля качества, испытательных лабораторий, и лабораторий НИИ.
2. Задачи производственной практики по контролю качества лекарственных средств
Задачами производственной практики по контролю качества лекарственных средств являются:
− изучение обязанностей провизора-аналитика на рабочем месте;
− ознакомление с организацией и технической оснащенностью рабочего места провизора-аналитика;
− проведение контроля качества лекарственных средств под руководством провизора-аналитика и оформление соответствующей документации.
3. Место производственной практики в структуре ООП специалиста
Производственная практика по контролю качества лекарственных
средств базируется на знаниях и умениях, полученных при изучении дисциплины «Фармацевтическая химия» в течение 5–9 семестров. Для успешного прохождения практики по контролю качества лекарственных средств
наряду с умениями и знаниями, полученными при изучении фармацевтической химии, необходимы знания отдельных разделов фармацевтической
технологии, в которых рассматриваются способы получения лекарственных
препаратов. Эти знания в совокупности со знаниями свойств лекарственных
средств позволят студенту прогнозировать (предусматривать) возможные
технические примеси, а также пути превращения лекарственных средств
при хранении.
До начала производственной практики студент должен знать:
− законы и законодательные акты о здравоохранении, стандартизации
и контроле качества лекарственных средств, порядке их хранения, охране
окружающей среды, санитарном режиме и технике безопасности, об административной и уголовной ответственности за их нарушение;
− принципы фармацевтической этики и деонтологии;
− систему государственного контроля качества лекарственных
средств;
− контрольно-разрешительную систему обеспечения качества лекарственных средств, организацию контроля качества лекарственных средств в
испытательных лабораториях и в аптеках;
5
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
− общие методы анализа согласно действующему изданию Государственной фармакопеи: физические, химические и физико-химические;
− статистическую обработку результатов химического эксперимента и
микробиологических испытаний: стандартное отклонение, доверительный
интервал, метрологическая характеристика метода анализа, оценка сходимости результатов параллельных определений и расчет необходимого числа
определений, обработка результатов определений специфической активности биологическими методами;
− контроль качества лекарственных средств мелкосерийного производства, виды внутриаптечного контроля;
− экспресс-метод контроля лекарственных средств в условиях аптеки,
преимущества и недостатки метода;
− экологический контроль фармацевтических производств (вода, почва, воздух) и фармацевтических препаратов;
− развитие исследований по созданию новых и совершенствованию действующих методов оценки качества лекарственных средств, относительность
требований и методов оценки качества, их комплексность и взаимосвязь, оценка пригодности (валидация) методов и способов оценки качества.
4. Форма проведения производственной практики
Основной формой проведения производственной практики является
лабораторная форма. Кроме того, необходимо предусматривать ознакомление студентов с ведущими лабораториями НИИ и других учреждений.
5. Место и время проведения производственной практики
Производственная практика по контролю качества лекарственных
средств проводится на рабочем месте провизора-аналитика в условиях будущей профессиональной деятельности студента в учебно-производственной
или другой аптеке, которая может обеспечить полноценное выполнение программы производственной практики, а также в испытательных лабораториях
и лабораториях Центра контроля качества и сертификации лекарственных
средств в период обучения в 10 семестре.
6. Компетенции обучающегося, формируемые в результате прохождения производственной практики по контролю качества лекарственных средств
Общекультурные компетенции (ОК): 1–6, 9, 11, 13, 15.
Профессиональные компетенции (ПК): 1, 28, 30–40, 47–49.
Знать:
9 общие методы оценки качества ЛС, возможность использования
каждого метода в зависимости от способа получения ЛС, исходного сырья,
структуры ЛВ, физико-химических процессов, которые могут происходить
во время хранения и обращения ЛС;
6
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
9 факторы, влияющие на качество ЛС на всех этапах обращения. Определение главных факторов в зависимости от свойств ЛВ (окислительновосстановительных, способности к гидролизу, полимеризации и т.д.). Возможность предотвращения влияния внешних факторов на доброкачественность ЛС;
9 химические методы, положенные в основу качественного анализа
ЛС. Основные структурные фрагменты ЛВ, по которым проводится идентификация неорганических и органических ЛВ. Общие и специфические
реакции на отдельные катионы, анионы и функциональные группы;
9 химические методы, положенные в основу количественного анализа ЛС. Уравнения химических реакций, проходящих при кислотноосновном, окислительно-восстановительном, осадительном, комплексонометрическом титровании;
9 принципы, положенные в основу физико-химических методов анализа ЛС;
9 оборудование и реактивы для проведения химического анализа ЛС.
Требования к реактивам для проведения испытаний на чистоту, подлинность и количественного определения;
9 оборудование и реактивы для проведения физико-химического анализа ЛВ. Принципиальную схему рефрактометра, поляриметра, фотоколориметра, спектрофотометра, ГЖХ, ВЭЖХ;
9 структуру НД, регламентирующей качество ЛС. Особенности
структуры ФС и ФСП;
9 особенности анализа отдельных лекарственных форм. Понятия распадаемости, растворения, прочности. Особенности анализа мягких лекарственных форм;
9 физико-химические константы ЛВ. Способы определения температуры плавления, угла вращения, удельного показателя поглощения, температуры кипения, показателя преломления;
9 понятие валидации. Валидационные характеристики методик качественного и количественного анализа.
Уметь:
– взвешивать на аптечных торсионных и аналитических весах;
– измерять объемы жидкости с помощью мерных цилиндров, колб,
бюреток, пипеток;
– выпаривать жидкости на водяной и песчаной бане;
– титровать с помощью пипетки и бюретки;
– измерять показатель преломления с помощью рефрактометра;
– измерять величину светопоглощения с помощью фотоколориметра и
спектрофотометра;
– наносить пробы на хроматографическую пластинку или бумагу;
– заполнять пикнометр;
7
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
– рассчитывать содержание вещества по результатам титриметрического или физико-химического анализа;
– выбирать реакции для проведения качественного анализа лекарственных веществ в соответствии с наличием в них определенных структурных фрагментов;
– интерпретировать результаты анализа лекарственных средств для
оценки их качества.
Владеть:
– навыками планирования анализа лекарственных средств в соответствии с их формой выпуска по НД и оценивать их качество по полученным
результатам;
– навыками оценки качества лекарственных средств по критерию
«описание»;
– методами определения общих показателей качества фармацевтических субстанций: растворимость, температура плавления, плотность, кислотность и щелочность, прозрачность, цветность, зола, потеря в массе при
высушивании;
– методиками проведения реакций для установления подлинности лекарственных средств по их структурным фрагментам;
– навыками интерпретации результатов УФ- и ИК-спектрометрии,
хроматограмм ВЭЖХ и ГЖХ анализа для подтверждения идентичности лекарственных средств;
– методикой проведения тонкослойной и бумажной хроматографии лекарственных средств и интерпретации ее результатов;
– навыками проведения испытаний на чистоту лекарственных средств
и установления пределов содержания примесей химическими и физическими методами;
– навыками приготовления реактивов, эталонных, титрованных и исследуемых растворов;
– навыками проведения количественного определения лекарственных
средств в субстанции и лекарственных препаратах титриметрическими методами;
– навыками проведения количественного определения лекарственных
средств в субстанции и лекарственных препаратах физико-химическими
методами;
– навыками выполнения анализа и контроля качества лекарственных
средств аптечного изготовления в соответствии с приказами МЗ РФ;
– навыками заполнения документации по контролю качества лекарственных средств.
8
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
7. Структура и содержание производственной практики по контролю качества лекарственных средств
Таблица 1
Структура и график распределения рабочего времени прохождения
производственной практики в аптеке
№
п/п
Разделы (этапы)
практики
1
Знакомство с организационнометодической работой, рабочим
местом провизора-аналитика.
Изучение прав и
обязанностей
провизора-аналитика, особенностей его работы
Контроль качества воды в условиях аптеки
2
3
Анализ лекарств,
изготавливаемых
в аптеке по рецептам.
Глазные капли
4
Анализ инъекционных
лекарственных форм
количественного
анализа таких лекарственных
форм. (Теоретическая работа)
Виды производственной работы
на практике, включая самостоятельную
работу студентов и трудоемкость (в часах)
Виды учебной работы
ауд. сам.
3
Изучение приказа № 214. Изу- 6
чение приказа № 309 по соблюдению санитарного режима
аптек. Техника безопасности.
Изучение приказа № 318 «Об
утверждении инструкции по
организации хранения в аптечных учреждениях различных
групп лекарственных средств и
изделий медицинского назначения» (Теоретическая работа)
3
Анализ воды очищенной и во- 6
ды для инъекций (экспериментальная работа), заполнить
форму № 3 (приказ № 214)
6
Требования ГФ XI к глазным 12
каплям. Изотоничность глазных капель и особенности их
анализа с учетом содержания
изотонирующих веществ. Приказы № № 214 и 305 (теоретическая работа). Выполнить
анализ глазных капель не менее
трех наименований и заполнить
форму 2 приказа № 214 (Экспериментальная работа)
Изучить приказы МЗ РФ № 3 12
6
76, 214 и 305 и требования ГФ
XI к инъекционным растворам.
Контроль за технологией приготовления
лекарственных
форм, содержащих стабилизаторы, и особенности растворов
для инъекций и заполнить журнал регистрации результатов
9
Форма
текущего контроля
конспекты приказов
протокол анализа
протоколы
анализа
протоколы
анализа
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
5
6
7
8
Выполнить ана- отдельных стадий изготовления
лиз не менее трех инъекционных растворов и
наименований
формы 2 приказа № 214 (Экспериментальная работа)
Анализ
Провести идентификацию не
дефектуры
менее
10
лекарственных
средств, поступающих из отдела запасов на ассистентский
стол. Заполнить журнал регистрации результатов контроля
лекарственных средств на подлинность. (Экспериментальная
работа)
Жидкие лекарст- Знакомство с приказом № 308
венные
формы (Теоретическая работа). Выиндивидуального полнить анализ не менее трех
изготовления
и наименований растворов для
для стационарных внутреннего и наружного приучреждений (дет- менения. Заполнить форму 2
ская
больница, приказа № 214 (Эксперименсанатории, дис- тальная работа)
пансеры,
поликлиники)
Твердые лекарст- Требования ГФ к порошкам.
венные
формы Особенности анализа. Возмож(порошки)
ность сочетания химических и
физико-химических
методов
контроля качества лекарственных форм. Выполнить анализ
не менее трех наименований
многокомпонентных порошков.
Заполнить форму 2 приказа
№ 214 (Экспериментальная работа)
Анализ концен- Выполнить анализ концентратратов,
жидких тов рефрактометрическим и
лекарственных
титриметрическим методами,
средств (в бюре- полуфабрикатов и фасовки,
точной установ- внутриаптечной заготовки. Заке), полуфабрика- полнить форму 2 приказа
тов и фасовки, № 214 (Экспериментальная равнутриаптечной
бота)
заготовки, скоропортящихся препаратов
10
12
6
протоколы
анализа
6
3
протоколы
анализа
6
3
протоколы
анализа
6
3
протоколы
анализа
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
9
Изучение приказа
№ 318. Подготовка
отчета
по
практике
10
Сдача дифференцированного зачета
6
Общая трудоемкость ФГОС ВПО 3,0 зач.ед./108 час
72
«Об утверждении инструкции
по организации хранения в аптечных учреждениях различных
групп
лекарственных
средств и изделий медицинского назначения». (Теоретическая
работа)
6
3
конспект
зачет
36
Таблица 2
Структура и график распределения рабочего времени прохождения
производственной практики в испытательной лаборатории ЦККиСЛС
№
п/п
Разделы (этапы)
практики
Виды производственной работы на практике,
включая самостоятельную работу студентов
и трудоемкость (в часах)
Виды учебной работы
1
Знакомство с организацией работы
испытательной лаборатории
Знакомство с постановлениями
правительства и министерства
об организации контроля качества лекарственных средств.
Роль декларирования и сертификации в защите рынка от контрафактной продукции. Знакомство со схемами декларирования
и сертификации лекарственных
средств. Знакомство с образцами
контрафактной и некачественной продукции, письмами Рособрнадзора
и
фирмпроизводителей по забракованным и фальсифицированным сериям лекарственных средств.
Вид лабораторного анализа продукции (полный, выборочный).
Виды нормативной документации, особенности и область
применения. Техника безопасности (Теоретическая работа)
11
ауд. сам.
6
3
Форма
текущего контроля
конспекты
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
2
Понятие «фармацевтическая субстанция» и критерии её качества
3
Анализ инъекционных и инфузионных лекарственных
средств
4
Анализ твердых
дозированных
лекарственных
форм
5
Анализ жидких
лекарственных
форм
6
Анализ мягких
лекарственных
форм
Определение физических и физико-химических
показателей
субстанции. Принципы нормирования содержания технологических и специфических примесей.
Обоснование выбора метода количественного анализа. Валидация методик анализа (Теоретическая работа).
Анализ фармацевтических субстанций (Экспериментальная работа)
Роль упаковки и маркировки для
обеспечения качества продукции, реализуемой на фармацевтическом рынке. Требования
общей фармакопейной статьи к
анализу инъекционных лекарственных форм (Теоретическая работа). Анализ инъекционных и
инфузионных
лекарственных
форм. Документация для оформления результатов анализа (Экспериментальная работа)
Требования общих фармакопейных статей к анализу таблеток,
гранул, порошков (Теоретическая
работа). Анализ твердых дозированных лекарственных форм
(таблетки, капсулы, драже) (Экспериментальная работа)
Требования общих фармакопейных статей к анализу сиропов,
глазных
капель,
суспензий,
эмульсий (Теоретическая работа).
Анализ жидких лекарственных
форм (растворы, сиропы, суспензии) (Экспериментальная работа)
Требования общих фармакопейных статей к анализу мазей
и суппозиториев (Теоретическая работа). Анализ мягких лекарственных форм (мази, суппозитории)
(Экспериментальная
работа)
12
6
3
протокол анализа
12
6
протоколы
анализа
12
6
протоколы
анализа
12
6
протоколы
анализа
6
3
протоколы
анализа
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
7
8
9
Анализ лекарст- Номенклатура продукции лекар- 6
венного
расти- ственного растительного сырья.
Особенности анализа лекарствентельного сырья
ного растительного сырья. Виды
испытаний сырья по ГФ (Теоретическая работа). Анализ лекарственного растительного сырья
(Экспериментальная работа)
Анализ лекарст- Требования общих фармако6
венных средств, пейных статей к анализу эксполученных
из трактов и настоек (Теоретическая работа). Анализ извлечений
растительного
из лекарственного растительного
сырья
сырья и лекарственных препаратов, содержащих эти извлечения (настойки, экстракты и
др.) (Экспериментальная работа)
Сдача
диффе6
ренцированного
зачета
Общая трудоемкость ФГОС ВПО 3,0 зач.ед./108 час 72
3
протоколы
анализа
3
протоколы
анализа
3
зачет
36
8. Образовательные, научно-исследовательские и научнопроизводственные технологии, используемые на учебной практике
Во время производственной практики используется активная форма
обучения. Студент выполняет работу по анализу лекарственных средств
под руководством провизора-аналитика. Объектами анализа должны быть
лекарственные средства, качество которых регламентируются соответствующими НД. Кроме того, студент совместно с руководителем прогнозирует возможные примеси в этих лекарственных средствах и причины их появления. Необходимо предусматривать также возможность изучения современной литературы, периодической печати по анализу лекарственных
средств и ее обобщения.
9. Учебно-методическое обеспечение самостоятельной работы студентов на учебной практике
Для самостоятельной работы студентов разрабатываются банки тестовых заданий по каждому виду контроля качества лекарственных средств.
Темы для самостоятельного изучения студентами составляются также по
видам анализа лекарственных средств. Вопросы для контроля прохождения
производственной практики должны формулироваться в зависимости от
места прохождения практики.
13
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Контрольные вопросы:
1. Роль испытательных лабораторий в системе добровольной сертификации лекарственных средств. Декларирование соответствия лекарственных
средств.
2. Источники и классификация некачественной и контрафактной продукции.
3. Структура, особенности и область применения нормативной документации (ФС, ОФС, ФСП, НД фирмы-изготовителя).
4. Основные критерии качества фармацевтической субстанции. Общие
фармакопейные методы анализа.
5. Понятие технологической и специфической примеси, принципы
нормирования их содержания.
6. Классификация методов количественного определения лекарственных средств. Обоснования выбора метода. Возможности химических и физико-химических методов анализа.
7. Требования ОФС к таблетированным лекарственным препаратам.
8. Требования ОФС к парентеральным лекарственным препаратам.
9. Требования ОФС к глазным каплям, жидким лекарственным формам
(растворы, суспензии, сиропы).
10. Виды контроля лекарственных средств, изготавливаемых в условиях аптек.
11. Организация хранения в аптечных учреждениях различных групп
лекарственных средств и изделий медицинского назначения.
12. Критерии оценки качества лекарственных средств, изготавливаемых в аптеках.
13. Привести ход анализа фармацевтической субстанции, пояснить используемые методы, написать схемы химических реакций (в соответствии с
протоколом анализа, приведенном в дневнике студента).
14. Привести ход анализа лекарственного средства заводского изготовления (таблетки, растворы и т.д.), пояснить используемые методы, написать
схемы химических реакций (в соответствии с протоколом анализа, приведенным в дневнике студента).
15. Привести ход анализа, лекарственного средства, изготовленного в аптеке, пояснить используемые методы, написать схемы химических реакций (в
соответствии с протоколом анализа, приведенном в дневнике студента).
10. Формы промежуточной аттестации (по итогам практики)
В процессе промежуточной аттестации проводится проверка протоколов анализа. По завершению практики студент должен представить отчет о
прохождении практики и дневник, заверенный руководителем базы практики. Форма аттестации: собеседование, дифференцированный зачет.
14
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
11. Ведение дневника
Дневник является документом, фиксирующим выполнение программы
производственной практики.
Первый раздел дневника должен содержать краткие сведения о нормативной документации по организации и проведению контроля качества лекарственных средств (полные названия, даты утверждения, характеристику
и краткое содержание основных действующих приказов МЗ РФ и других
документов, регламентирующих контроль качества лекарств и работу аналитика).
Второй раздел дневника оформляется по форме журналов регистрации,
ведущихся провизором-аналитиком (приложения 2–6 к «Инструкции по
контролю качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках», приказ МЗ РФ № 214 от 16.07.97.). В этом разделе в течение всего периода
практики студент ежедневно регистрирует свою выполняемую работу.
Третий раздел дневника должен содержать аккуратно оформленные
подробные отчеты по анализу 20–25 встречающихся в рецептуре различных
лекарственных форм (не менее двух ежедневно).
Форма ведения записей:
– дата, порядковый номер анализа;
– объект анализа (состав лекарственного средства на русском и латинском языках);
– описание внешнего вида;
– структурные формулы, химические названия, описание физических
свойств всех входящих в состав препарата лекарственных веществ;
– испытания на подлинность (краткая запись методики и наблюдаемых
эффектов); уравнения химических реакций;
– название метода количественного определения и условия анализа.
В титриметрических методах приводят уравнения химических реакций,
названия индикаторов, навески лекарственного средства, объемы титрантов,
значения факторов эквивалентности определяемых веществ, формулы расчета и значения титров титрантов по определяемым веществам, средних или
условных. Для рефрактометрического анализа приводят значение температуры определения, значения показателей преломления раствора и растворителя, факторы показателей преломления или данные рефрактометрических
таблиц для расчетов методом интерполяции. При использовании фотометрии приводят концентрацию определяемого раствора, значения оптической
плотности, удельных показателей поглощения и т. д.;
– формулы расчета количественного содержания компонентов лекарственного средства приводят в общем виде в буквенном выражении и с подстановкой численных значений;
– расчет отклонений содержания от прописанного количества в сравнении с нормами допустимых отклонений по НД;
15
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
– заключение: «Удовлетворяет» или «Не удовлетворяет» объект анали-
за требованиям НД, ГФ, ФС, приказов МЗ РФ («...лекарственная форма изготовлена удовлетворительно или неудовлетворительно в соответствии с
НД, приказом...»);
– применение лекарственного средства в медицине с указанием фармакологического действия и основных показаний к назначению;
– хранение и сроки годности изготовленного и отпускаемого лекарственного средства.
Дневник необходимо ежедневно представлять на проверку и подпись
руководителю практики в аптеке провизору-аналитику. По окончании производственной практики дневник должен быть заверен на последнем
оформленном анализе подписью руководителя практики, подписью руководителя (заведующего, директора) и печатью учреждения базы практики.
В период практики дневник периодически представляется для проверки руководителю практики на кафедре.
12. Составление отчета
По окончании производственной практики студент составляет отчет о
проделанной работе.
В отчете должны быть даны характеристика работы аптеки или контрольно-аналитической лаборатории, работы провизора, занятого контролем качества лекарственных средств, обеспеченности рабочего места необходимым оборудованием, приборами, посудой, реактивами, нормативной и
методической литературой в соответствии с НД; сведения об осуществлении провизором-аналитиком других функций.
Сведения об объеме выполняемых анализов представляются в отчете в
форме «годового отчета аналитика» (приложение 7 к «Инструкции по контролю качества…» приказа МЗ РФ № 214 от 16.07.97, с. 44) конкретной аптеки за предыдущий год. В отчете должны быть представлены информация
об объеме выполненных за время практики анализов (образец годового отчета аналитика) и в свободном изложении сведения о видах проделанных в
период практики работ (в соответствии с программой) (объекты и методы
анализа и др.).
В заключение необходимо дать оценку условий прохождения производственной практики и свои предложения по ее совершенствованию.
Отчет должен быть представлен в отдельной общей тетради или в
сброшюрованном виде на листах формата А4 (210 × 297 мм) и подписывается на последней странице студентом-практикантом, на первой странице
отчет утверждает руководитель практики (см. образец оформления титульного листа).
16
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ОТЧЕТ
о производственной практике по фармацевтическому анализу студента(ки)
V курса_____ группы
Воронежского госуниверситета
Фамилия, имя, отчество_____
Место прохождения практики_______
Наименование базы практики, адрес
Время прохождения практики:
а) согласно путевке с____по_____г.
б) действительный срок практики: с___по____г.
Всего__рабочих дней
Фамилия, имя, отчество руководителя практики от кафедры
13. Примеры оформления дневника и протоколов выполненных
работ
Пример 1. Первый день практики (дата, месяц, год).
Вводная лекция руководителя практики от учреждения. Устройство,
оборудование, функции контрольно-аналитической лаборатории (кабинета,
стола), штат.
1. План лаборатории, кабинета, стола с указанием расположения оборудования.
2. Перечень оборудования.
3. Устройство, функции, работа лаборатории, кабинета, штат с указанием фамилий, имени, отчества специалистов, их специальное образование, стаж.
Пример 2. Анализ субстанции по фармакопейной статье (ФС).
Анестезин Anaesthesinum Benzocaine
Этиловый эфир 4-аминобензойной кислоты
Мм 165,19 г/моль
I. Описание (внешний вид): белый кристаллический порошок без запаха. Порядок работы: смотри (см.) ГФ XI, вып. 1, с. 13.
Заключение: лекарственное вещество (ЛВ) по разделу «Описание» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС.
17
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
II. Растворимость: легко растворим в спирте 95 %, эфире, хлороформе,
умеренно растворим в кислоте хлороводородной разведенной, очень мало
растворим в воде.
Порядок работы: растворимость выражена в условных терминах. См.
ГФ XI, вып. 1, с. 175–176.
Заключение: ЛВ по разделу «Растворимость» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС.
III. Подлинность: раствор 0,05 г вещества в 2 мл спирта 95 % дает характерную реакцию на первичные ароматические амины с образованием
вишнево-красного окрашивания (ГФ XI, вып. 1, с. 159).
Порядок работы: согласно методике на подлинность.
Примечание. Далее необходимо привести уравнение реакции и обоснование.
Заключение: ЛВ по разделу «Подлинность» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС.
IV. Температура плавления: от 89 до 92 °С. Вещество предварительно
сушат при температуре от 60 до 65 °С в течение 2 ч.
Порядок работы: см. ГФ XI, вып. 1, с. 16.
Заключение: ЛВ по разделу «Температура плавления» соответствует
(или не соответствует) требованиям ФС.
V. Прозрачность раствора: раствор 1 г вещества в 10 мл спирта 95 %
должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталонным раствором 1.
Порядок работы: согласно методике на прозрачность готовят раствор
ЛВ в спирте 95 %. Для сравнения берут равные объемы эталонного раствора I (или растворителя – спирта 95 %) и испытуемого раствора бензокаина
(анестезина) (5 или 10 мл). Испытание проводят согласно ГФ XI, вып. 1,
с. 198.
Заключение: ЛВ по разделу «Прозрачность раствора» соответствует
(или не соответствует) требованиям ФС.
VI. Цветность раствора: раствор 0,5 г вещества в 5 мл спирта 95 %
должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном № 7б.
Порядок работы: согласно методике на цветность готовят раствор ЛВ
в спирте 95 %.
Если раствор бесцветный, берут равные объемы испытуемого раствора
бензокаина (анестезина) и растворителя. В случае окрашенного раствора,
берут равные объемы испытуемого раствора бензокаина (анестезина) и эталонного раствора № 7 б. Испытание проводят согласно ГФ Х1, вып. 1,
с. 194.
Заключение: ЛВ по разделу «Цветность раствора» соответствует (или
не соответствует) требованиям ФС.
18
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
VII. Кислотность: раствор 1 г вещества в 10 мл нейтрализованного по
фенолфталеину спирта 95 % должен окрашиваться в розовый цвет от прибавления не более 0,1 мл раствора натрия гидроксида (0,05 моль/л).
Порядок работы: согласно методике кислотность определяют по изменению окраски индикатора – фенолфталеина. Интервал рН изменения
цвета фенолфталеина: 8,2–10,0 ЛВ бесцветный красный).
Заключение: ЛВ по разделу «Кислотность» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС.
VIII. Посторонние примеси: 0,05 г вещества растворяют в 5 мл спирта
этилового абсолютного.
Порядок работы: согласно методике посторонние примеси определяют методом тонкослойной хроматографии (ТСХ).
Заключение: ЛВ по содержанию посторонних примесей соответствует
(или не соответствует) требованиям ФС.
IX. Хлориды: раствор 1 г вещества в 10 мл спирта этилового 95 % должен выдерживать испытание на хлориды (не более 0,002 % в ЛВ).
Порядок работы: см. ГФ XI, вып. 1, с. 166. Следовательно, содержание
хлоридов в веществе менее 0,002 %.
Заключение: ЛВ по разделу «Хлориды» соответствует требованиям ФС.
X. Потеря в массе при высушивании: около 1 г вещества (т.н.) сушат
при температуре от 60 до 65 °С до постоянной массы. Потеря в массе не
должна превышать 0,5 % (ГФ XI, вып. 1, с. 176).
Если после вторичной сушки и взвешивания разница по сравнению с
первым взвешиванием не превышает 0,0005 г, высушивание прекращают.
Потерю в массе при высушивании в % (X) рассчитывают по формуле:
x=
.
где а – масса ЛВ до высушивания, г; a1 – масса ЛВ после высушивания, г.
Пример. Масса бюкса с навеской ЛВ до высушивания – 8,3748 г, масса
бюкса – 7,3846 г, следовательно, масса до высушивания (г) ЛВ – 0,9902 г:
—
8,3748 г
7,3846 г
0,9902 г.
Масса бюкса с навеской
Первое взвешивание
ЛВ после высушивания (г)
8,3700 г
Масса бюкса (г)
7,3846 г
Масса ЛВ после высушивания (г) 0,9854 г
19
Второе взвешивание
8,3699 г
7,3846 г
0,9853 г
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
X ,% =
(0,9902 − 0,9853) ⋅ 100
= 0,49
0,9002
Заключение: ЛВ по разделу «Потеря в массе при высушивании» соответствует требованиям ФС.
XI. Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г вещества (т.н.) не должна превышать 0,1 % (ГФ XI, вып. 2, с. 25) и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в ЛВ; ГФ XI,
вып. 1, с. 165).
Содержание золы в % (X) рассчитывают по формуле:
X ,% =
a1 ⋅ 100
,
a
где a1 – масса золы, г; а – масса ЛВ, г.
Пример. Масса тигля с навеской ЛВ до прокаливания – 18,0663 г, масса тигля – 17,0551 г, следовательно, масса ЛВ до прокаливания (г):
—
Масса тигля с золой (г)
Масса тигля (г)
Зола (г)
18,0663 г
17,0551 г
1,0112 г
Первое
взвешивание
17,0572
17.0551
0,0021
X ,% =
Второе
взвешивание
17,0565
17.0551
0,0014
Третье
взвешивание
17,0561
17.0551
0,001
0.001 ⋅ 100
= 0,099 .
1.0112
Заключение: ЛВ по разделу «Сульфатная зола» соответствует Требованиям ФС.
XII. Количественное определение. Около 0,2 г ЛВ (точная навеска)
растворяют в 10 мл воды и 10 мл кислоты хлороводородной разведенной и
далее поступают, как указано в статье «Нитритометрия» (ГФ XI, вып. 1,
с. 190). В случае применения внутренних индикаторов используют нейтральный красный или тропеолин 00 в смеси с метиленовым голубым. 1 мл
раствора натрия нитрита (0,1 моль/л) соответствует 0,01652 г NaNO2.
Порядок работы: согласно методике. Нитритометрический метод.
Привести обоснование и уравнение метода, фактор эквивалентности и
расчет титра. Оформление результатов производится следующим образом.
20
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Масса стекла с навеской
Масса стекла
Навеска ЛВ
Предварительный объем
титранта
Объем раствора NaNО2
(0,1 моль/л) с К=1,0000,
пошедший на титрование
1,2209 г
1,0196 т
1,2118 г
1,0198 г
1,2187 г
1,0199 г
а1 = 0,2013 г
V1 = 12,19 мл
а2 = 0,1920 г
V2 = 11,62 мл
а3 = 0,1988 г
V3 = 12,03 мл
V 1 = 12,20мл
V2 = 11,60 мл
V3 = 12,00 мл
1) X 1 ,% =
0,01652 ⋅ 12,20 ⋅ 1,00 ⋅ 100
= 100,12
0,2013
2) X 2 ,% =
0,01652 ⋅ 11,60 ⋅ 1,00 ⋅ 100
= 99,81
0,1920
3) X 3 ,% =
0,01652 ⋅ 12,00 ⋅ 1,00 ⋅ 100
= 99,72
0,1988
4) X , % =
100,12 + 99,81 + 99, 72
= 99,88 .
3
Согласно ФС содержание анестезина не менее 99,5 %.
Заключение: субстанция анестезина соответствует требованием ФС.
Пример 3. Анализ лекарственных препаратов (ЛП) заводского производства
Анализ таблеток проводится согласно ГФ XI, вып. 2, с. 154–160 (общая
статья «Таблетки») и указанию в соответствующей НД.
При анализе указывается завод-изготовитель и серия препарата, приводится состав, дается оценка внешнего вида на основании осмотра невооруженным глазом 20 таблеток, определяется средняя масса и отклонения в
массе отдельных таблеток с точностью до 0,001 г.
Привести описание в соответствии с данными выше рекомендациями.
Количественное содержание компонента в таблетках рассчитывают в
граммах с учетом средней массы таблеток:
X=
V ⋅ K ⋅T ⋅ P
a
где Р – средняя масса таблетки.
Пример 4. Анализ лекарственных препаратов аптечного изготовления.
Указывают НД, в соответствии с которой проводится анализ ЛП. Описывают вид ЛП (микстура, раствор, порошок и т. д.), состав, внешний вид,
растворимость.
Для примера приведем алгоритм действий провизора-аналитика при
анализе лекарственных форм в аптечных условиях.
21
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
1. Указывают НД, в соответствии с которой проводится анализ ЛП.
Описывают вид ЛП (микстура, раствор, порошок и т. д.), состав, внешний
вид, растворимость.
2. При анализе жидких ЛП измеряют объем и рассчитывают допустимые отклонения в объеме или массе в соответствии с нормами приказа МЗ
РФ № 305 от 16.10.97 г.
Состав: Раствора кислоты хлороводородной 1 % 200 мл
Кислоты аскорбиновой 1,0
Описание: Бесцветная прозрачная жидкость
3. Подлинность: Кислота хлороводородная
НСl + AgNО3 → AgCl↓ + HNО3
белый творожистый
Реакция основала на образовании малорастворимого осадка хлорида
серебра.
Осадок AgCl↓ растворим в растворе аммиака:
AgCl +2NH4OH → [Ag(NH3)2]Cl+2H2О
НС1 + NaHCO3 → NaCl + СO2↑ + Н2О.
Реакция основана на вытеснении слабой угольной кислоты (которая
разлагается) под действием сильной минеральной кислоты.
Реакция основана на окислении аскорбиновой кислоты до дегидроаскорбиновой кислоты под действием раствора гексациано-(III)-феррата калия.
22
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Реакция основана на окислении аскорбиновой кислоты до дегидроаскорбиновой кислоты под действием раствора йода. Эффект реакции –
обесцвечивание раствора.
4. Количественное определение
Сумма кислоты аскорбиновой и хлороводородной определяется алкалиметрическим методом, который основан на нейтрализации кислоты щелочью с образованием соли.
НСl + NaOH → NaCl + Н2O
Fэкв(HСL)=1
fэкв(кислоты аскорбиновой) = 1
Кислота аскорбиновая в той же навеске определяется йодометрическим
методом, который основан на окислении аскорбиновой кислоты йодом до
дегидроаскорбиновой кислоты.
fэкв(кислоты аскорбиновой) = 1/2
Расчеты
Содержание кислоты аскорбиновой и кислоты хлороводородной в
граммах рассчитывают по формулам:
g ( HCL) =
T ( HCL / NaOH ) расч. ⋅ (VNaOH ⋅ K − V1/2 ⋅ K ) ⋅ P(200 мл)
а(2 мл)
V ⋅ K ⋅ Tаск.к − ты / I 2 ⋅ P(200)
Xаскор. к − ты = 1
a(2 мл)
При титровании кислоты аскорбиновой раствором йода (0,1 моль/л, УЧ
½ I2) титрованного раствора требуется в 2 раза больше, чем при титровании
кислоты аскорбиновой раствором натрия гидроксида (0,1 моль/л), т. к. разные факторы эквивалентности кислоты аскорбиновой в алкалиметрическом
и йодометрическом методе.
Расчеты титров:
а) При приготовлении и расчете используют кислоту хлороводородную
разведенную (8,3 %), принимая ее количество за 100 %. Поэтому рассчитывают титр разведенной НС1 в ЛП с учетом коэффициента пересчета:
23
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
M (HCl) = 36,46 г/моль
8,3 г НСl ↑ – 100 мл (8,3 %)
0,003646 г НСl ↑ – Х мл
THCl расч. NaOH (0,1моль / л) =
К пер. =
0, 003646 ⋅100
= 0, 04393 г / мл
8,3
100
8,3
176,13 ⋅ 0,1
= 0, 017613г / мл
1000
176,13 ⋅ 0,1
Tаск.к − ты / I 2 (0,1моль / л) =
= 0, 008807 г / мл
2 ⋅1000
Tаск.к − тыNaOH (0,1моль / л) =
Расчеты предварительных объемов титрантов:
а) расчет объема NaOH (0,1 моль/л):
а = 2 мл;
1 г аск. к-ты – в 200 мл
х г аск. к-ты – в 2 мл
1⋅ 2
= 0, 01г ( аск.к − ты)
200
ааск.к −ты
0, 01
VNaOH (0,1моль / л) =
=
= 0, 057 мл(на аск. к − ту )
Т аск.к −ты / NaOH 0.017613
Х=
2 г HClразв. – в 200 мл (т.к. 1 % – 200 мл)
Х г HClразв. – в 2 мл
2⋅2
= 0, 02 г ( HCl разв.)
200
аHCl разв.
0, 02
VNaOH (0,1моль / л) =
=
= 0, 46 мл(на хлоров. к − ту )
Т HCl разв. / NaOH 0, 04393
Х=
V NaOH (0,1 моль/л) = 0,57 мл + 0,46 мл = 1,03 мл;
б) расчет объема I2 (0,1 моль/л, УЧ ½ I2).
а = 2 мл;
1 г аск. к-ты – в 200 мл
Х г аск. к-ты – в 2 мл
1⋅ 2
= 0, 01г (аск.к − ты)
200
ааск.к −ты
0, 01
VI2 (0,1моль / л) =
=
= 1,14 мл
Т аск.к −ты / I 2 0.008807
Х=
5. Расчеты интервалов граммового содержания ингредиентов (согласно
приказу № 305):
24
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
а) прописанная масса кислоты хлороводородной 2 г (т. к. 1 % –
200 мл); по приказу ± 5 % отклонение, допустимое в массе навески лекарственного вещества.
2 г – 100 %
Хг–5%
Х =
2⋅5
= 0,1 г
100
2 г ± 0,1 г
Интервал граммового содержания кислоты хлороводородной [1,9 г –
2,1 г]
б) прописанная масса кислоты аскорбиновой 1 г, по приказу отклонение ± 6 %, допустимое в массе навески лекарственного вещества.
1 г – 100 %
Хг–6%
Х=
6
= 0, 06 г
100
1 г ± 0,6 г
Интервал граммового содержания кислоты аскорбиновой [0,94 г – 1,06 г].
6. Расчеты интервалов предварительных объемов титрантов. Например,
рассчитать интервалы предварительного объема I2 (0,1 моль/л, УЧ 1/2 I2).
1 способ: Исходя из интервала граммового содержания кислоты аскорбиновой (см. расчеты, п. 5б) [0,94–1,06]
x⋅a
K ⋅T ⋅ P
0,94 ⋅ 2
V1 ( I 2 ) =
= 1,07 мл
0,008807 ⋅ 200
1,06 ⋅ 2
V2 ( I 2 ) =
= 1, 20 мл
0, 008807 ⋅ 200
V =
Интервал предварительного объема I2 (0,1 моль/л, УЧ ½ I2): [1,07 мл –
1,20 мл]
2 способ. Исходя из интервала граммового содержания аскорбиновой
кислоты в навеске (а = 2 мл)
В навеске (а = 2 мл) содержится 0,01 г аскорбиновой кислоты (см. расчеты выше); по приказу № 305 норма отклонений для кислоты аскорбиновой ± 6 %, следовательно:
0,01 г – 100 %
Xг–6%
X = 0,0006 г 0,01 г ± 0,0006 г
Интервал граммового содержания кислоты аскорбиновой в навеске (а =
2мл): [0,0094 г – 0,0106 г]
25
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
0,94 ⋅ 2
= 1,07 мл
0,008807 ⋅ 200
1,06 ⋅ 2
V2 ( I 2 ) =
= 1, 20 мл
0, 008807 ⋅ 200
V1 ( I 2 ) =
Интервал предварительного объема I2 (0,1 моль/л, УЧ ½ I2): [1,07 мл –
1,20 мл]
3 способ. Исходя из расчета предварительного объема I2 (0,1 моль/л,
УЧ ½ I2)(см. расчеты выше)
V1 = 1,4 мл
предв.
Норма отклонений для кислоты аскорбиновой ± 6%
1,14 мл – 100 %
Х мл – 6 %
Х = 0,0684 мл
1,14 ± 0,0684 мл
Интервал предварительного объема I2 (0,1 моль/л, УЧ ½ I2): [1,07 мл –
1,21 мл]
7. Заключение о качестве ЛП по содержанию ингредиентов согласно
приказу № 305.
Допустим, на титрование навески ЛП (a= 2 мл) израсходовалось
1,03 мл раствора натрия гидроксида (0,1 моль/л) с К = 1, 0000 и 1,18 мл раствора йода (0,1 моль/л, УЧ ½ I2) с К = 1,0000.
V1 ( I 2 ) ⋅ K ⋅ Tаск.к − ты / I 2 ⋅ P (200) 0, 008807 ⋅1,18 ⋅1, 00 ⋅ 200
=
= 1, 04 г
a
2
VI ⋅ K
1,18 ⋅1,00
THCl / NaOH ⋅ (VNaOH ⋅ K − 2 ) ⋅ P 0,04393⋅ (1,03 ⋅1,00 −
) ⋅ 200
2
2
Xхлоров.к − ты =
=
= 1,93 г
2
a
Xаскор.к − ты =
Согласно п. 5 интервал граммового содержания кислоты аскорбиновой
[0,94 г – 1,06 г], интервал граммового содержания НСl [1,9 г – 2,1 г].
Пример 5. Анализ лекарственного растительного сырья проводится в
соответствии с ГФ XI или другой НД. Включает взятие средней пробы, измельчение, просеивание, микроскопическое исследование, определение
степени пораженности сырья амбарными вредителями, измельченности,
примесей и влаги в растительном сырье. В соответствии с проведенными
исследованиями делают заключение о качестве лекарственного сырья.
26
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Образец оформления титульного листа документа
по производственной практике
МИНОБРНАУКИ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ
БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»
Кафедра фармацевтической химии и
фармацевтической технологии
НАЗВАНИЕ
(дневник)
Место прохождения практики
__________________________.
Период прохождения практики с_ по_
Исполнитель
студент 5 курса, № группы
Ф. И. О.
Руководитель
практики от предприятия:
Ф. И. О.
Преподаватель:
ученая степень и звание
Ф. И. О.
Воронеж – 20.. г.
14. Типовые профессионально-должностные требования к
провизору, занятому контролем качества лекарственных средств,
изготовляемых в аптеке
14.1. Провизор, занятый контролем качества лекарственных средств,
изготовляемых в условиях аптек, (провизор-аналитик) должен быть аккредитован и иметь сертификат специалиста, подтверждающий степень соответствия его профессионального уровня установленным требованиям.
14.2. Провизор-аналитик должен знать:
– основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья
граждан и соответствующие директивные документы; теоретические основы фармацевтического анализа; общие статьи Государственной фармакопеи, приказы и инструкции Минздрава России, инструктивно-методические
материалы по изготовлению и контролю качества лекарственных средств,
изготовляемых в аптеках, условия и правила хранения, в том числе содержащих ядовитые и наркотические лекарственные вещества;
27
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
– систему организации службы контроля качества лекарственных
средств; порядок проведения организационно-методической работы провизора-аналитика в аптеке;
– правила прописывания и оформления рецептов (требований), в том
числе на содержащие сильнодействующие, ядовитые и наркотические вещества, их высшие и разовые дозы;
– технологию различных видов лекарственных форм, в том числе особенности изготовления стерильных лекарственных форм, концентратов, полуфабрикатов, внутриаптечной заготовки, настоев, отваров, суппозиториев
и др.;
– правила и нормы санитарно-гигиенического и противоэпидемического режима, правила асептики изготовления лекарственных средств, фармацевтический порядок в соответствии с действующими нормативными документами, приказами и инструкциями;
– правила получения, сбора и хранения воды очищенной и воды для
инъекций;
– правила хранения лекарственных средств в аптеке; условия хранения
и сроки годности лекарственных форм, внутриаптечной заготовки, полуфабрикатов и концентратов, изготовляемых в аптеке;
– все виды внутриаптечного контроля качества лекарственных средств
в соответствии с требованиями действующей Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках (приемочный,
письменный, опросный, органолептический, физический, химический и
контроль при отпуске);
– экспрессные методы качественного анализа лекарственных средств в
условиях аптеки; краткую теорию методов идентификации лекарственных
веществ; принцип работы приборов (микроскопа, ультрафиолетового облучателя, рефрактометра);
– количественный анализ лекарственных средств с использованием
различных титриметрических, рефрактометрического, колориметрического,
нефелометрического и фотоэлектроколориметрического методов; применение перечисленных методов, их возможности и точность;
– определение величины рН растворов с использованием индикаторных бумаг, индикаторов и потенциометрического метода; принцип работы
рН метра, иономера, правила работы с ними;
– методы определения концентрации этилового спирта в водноспиртовых растворах;
– инструкцию по оценке качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеке, нормы допустимых отклонений при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках; характер и
причины ошибок при изготовлении и отпуске лекарственных средств; порядок учета внутриаптечных ошибок;
28
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
– лекарственные растения, произрастающие в области (крае), календарные сроки сбора, общие правила и техника сбора, способы сушки;
– требования Государственной фармакопеи к качеству лекарственного
растительного сырья; показатели брака растительного сырья; предварительный контроль лекарственного растительного сырья;
– организацию рабочего места провизора-аналитика, оборудование
контрольно-аналитического кабинета (стола), номенклатуру титрованных
растворов, реактивов, индикаторов, правила при их приготовлении; составление заявок на реактивы и титрованные растворы;
– затруднительные, нерациональные и несовместимые лекарственные
прописи; классификацию несовместимостей; порядок отпуска лекарственных средств при наличии несовместимостей, технологических затруднений;
– учет работы провизора-аналитика аптеки; ведение журналов регистрации результатов контроля;
– нормы и правила охраны труда, техники безопасности и противопожарной безопасности.
14.3. Провизор-аналитик должен уметь (практические умения):
– пользоваться справочной литературой, нормативными документами,
приказами и инструкциями по организации и проведению контроля качества лекарственных средств в аптеке;
– составлять план мероприятий организационно-методической работы,
план занятий фармацевтического кружка;
– руководить работой молодых специалистов и специалистов со средним фармацевтическим образованием, оказывать необходимую консультацию по изготовлению, контролю, оформлению к отпуску и хранению лекарственных средств;
– оказать помощь в освоении практических навыков студентам фармацевтических колледжей, техникумов и вузов;
– провести проверку аптечного учреждения по всем вопросам, касающимся санитарного режима, технологии лекарственных средств, контроля
их качества, условий хранения и сроков годности. В случае выявления нарушений довести до сведения руководства и сотрудников аптеки;
– провести анализ выявленных ошибок, допущенных при изготовлении
лекарственных средств; установить причины, вызвавшие ошибки, поставить
в известность руководство аптеки и внести предложения для их предупреждения и устранения в дальнейшем;
– организовать контроль за качеством лекарственных средств, использовать в работе эффективные методы труда, проявлять доброжелательность
и такт в отношении к сотрудникам;
– выявлять физические, химические и фармакологические несовместимости при изготовлении лекарственных форм, рассчитать высшие разовые
29
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
и суточные дозы лекарственных веществ, входящих в состав различных лекарственных форм, в зависимости от массы или возраста больного;
– осуществить на практике все виды внутриаптечного контроля;
– определить подлинность лекарственных веществ с использованием
цветных, флюоресцентных и микрокристаллических реакций (обнаружение
катионов и функциональных групп);
– выполнить анализ очищенной воды и воды для инъекций в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи; провести качественный
анализ концентратов, полуфабрикатов, внутриаптечной фасовки; качественный анализ лекарственных веществ в лекарственных формах для инъекций и для новорожденных детей, в растворах для лечебных клизм, в глазных каплях и мазях, содержащих лекарственные вещества списка «А», в лекарственных формах сложного состава; провести определение некоторых
стабилизирующих и изотонирующих веществ в лекарственных формах для
инъекций и глазных каплях;
– провести количественное определение вещества в растворе рефрактометрическим методом с использованием рефрактометрических таблиц и
формул расчета;
– выполнить количественное определение веществ в лекарственных
формах с использованием фотоэлектроколориметрического визуального
колориметрического и нефелометрического методов; пользоваться формулами расчета при указанных методах анализа;
– рассчитать массу навески лекарственного вещества, которая требуется для проведения анализа титриметрическим методом; рассчитать объем
титрованного раствора, который потребуется для титрования заданной массы навески. Вычислить отклонение в процентах от прописанной массы и
оценить качество изготовления проанализированной лекарственной формы;
– пользоваться формулами расчета при титриметрических методах определения лекарственных веществ (в граммах, в процентах) в лекарственных формах (жидкие лекарственные формы, порошки, мази, суппозитории);
– определить величину рН растворов с использованием индикаторных
бумаг и потенциометрического метода;
– определить концентрацию этилового спирта по плотности: спиртомером, денсиметром или ареометром; провести расчеты при получении водноспиртовых растворов различной концентрации (алкоголеметрические таблицы):
– провести регистрацию результатов анализа; в случае выявления неудовлетворительного изготовления лекарственной формы установить причину ее возникновения и принять меры по устранению ошибок;
– изготовить титрованные растворы, реактивы, индикаторы; определить коэффициент поправки титрованного раствора;
30
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
– провести анализ лекарственного растительного сырья по показателю
«Внешние признаки»;
– осуществить контроль за соблюдением условий хранения, сроков
годности и правильности оформления воды очищенной, воды для инъекций, внутриаптечной заготовки, полуфабрикатов, концентратов, фасовки,
лекарственных средств индивидуального изготовления;
– пользоваться аппаратами и приборами при проведении физикохимических методов анализа; содержать в исправности приборы, аппараты
и весовое хозяйство;
– составлять отчет по установленной форме о работе контрольноаналитического кабинета (стола) аптеки.
Начальник Управления обеспечения лекарственными средствами и медицинской техникой (Утверждено приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 214 от 16.07.1997)
15. Материально-техническое обеспечение производственной
практики
Лаборатории по фармацевтическому анализу должны быть оснащены
достаточным количеством химической посуды и реактивов для индивидуальной работы каждого студента, необходимыми приборами и аппаратами: рефрактометрами, поляриметрами, спектрофотометрами, фотоэлектроколориметрами, рН-метрами, хроматографом для высокоэффективной жидкостной хроматографии, прибором для определения истираемости таблеток, прибором для
определения распадаемости таблеток и капсул, прибором для определения
растворения таблеток, прибором для определения температуры плавления
(ПТП) с электрическим обогревом, муфельной печью, шкафом суховоздушным, весами аналитическими, весами аптечными, набором гирь и др. Лаборатории по фармацевтическому анализу должны быть оснащены реактивами и
растворителями, необходимыми для проведения фармакопейного анализа и
контроля качества лекарственных средств, изготовленных в аптеке.
16. Порядок сдачи зачета по практике
К зачету по практике допускаются студенты, представляющие
следующие документы:
1) дневник, подписанный студентом, заверенный печатью аптеки или
другой базы практики и подписью заведующего аптекой или другой базы
практики или его заместителя;
2) отзыв о работе студента в период производственной практики с
указанием оценки, подписанный заведующим учреждением (или его
заместителем) и заверенный печатью;
3) отчет студента о прохождении производственной практики.
31
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Основное внимание на зачете уделяется усвоению практических умений,
знанию конкретных условий работы провизора-аналитика, приказов и другой
НД, регламентирующих контроль качества лекарственных средств. При
выведении оценок за практику учитываются теоретическая и практическая
подготовка студента, а также качество и своевременность оформления
документов по производственной практике.
16.1. Оценка знаний студента
Контроль знаний студента после прохождения производственной практики по контролю качества лекарственных форм осуществляется путем
проведения дифференцированного зачета. Дифференцированный зачет проводится преподавателями кафедры фармацевтической химии в соответствии с программой к зачету по производственной практике и включает:
– собеседование;
– оценку практических навыков и умений (на месте провизорааналитика);
– проверку отчетной документации (дневник, отчет).
Результаты дифференцированного зачета оцениваются по четырехбалльной системе:
«Отлично» – студентом полностью выполнена программа производственной практики; вовремя оформлена и сдана отчетность, по оформлению
дневника нет существенных замечаний. Студентом сделаны конкретные
предложения по улучшению работы провизора-аналитика на базах практики; имеется отличная характеристика с базы практики, отражающая активную профессиональную и общественную работу студента.
«Хорошо» – план практики выполнен полностью, документация оформлена вовремя, замечаний от администрации базы практики не имеется.
«Удовлетворительно» – план производственной практики выполнен
полностью, документация оформлена в установленные сроки, по ведению
дневника имеются замечания, имеются замечания администрации базы
практики по соблюдению трудовой дисциплины.
«Неудовлетворительно» – студент не сдал отчетной документации или
не выполнил программу производственной практики без уважительной
причины.
17. Основные вопросы к зачету по производственной практике
1. Валидация аналитических методов.
2. Основные федеральные законы, приказы и инструкции МЗ РФ, регламентирующие порядок проведения государственного контроля качества,
эффективности и безопасности лекарственных средств.
3. Требования к качеству различных лекарственных форм согласно
общим статьям ГФ XI, ГФ XII и OCT:
32
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
– аэрозоли;
– капли глазные;
– гранулы;
– инъекционные лекарственные формы;
– капсулы;
– мази;
– порошки;
– суппозитории;
– таблетки;
– экстракты;
– настойки и др.
4. Особенности контроля качества лекарственных средств промышленного изготовления.
5. Особенности контроля качества лекарственных форм, изготовляемых в аптеке.
6. Правила получения, сбора и хранения воды очищенной и воды для
инъекций.
7. Правила проведения приемочного контроля в аптеках.
8. Система предупредительных мероприятий, предусмотренных в аптеках.
9. Характеристика видов внутриаптечного контроля качества лекарственных форм:
– письменный;
– органолептический;
– физический;
– опросный;
– при отпуске;
– химический.
10. Требования к изготовлению и контролю качества стерильных растворов.
11. Правила ведения и оформления отчетной документации по контролю качества лекарственных средств в аптеках.
12. Порядок проведения контроля инъекционных и офтальмологических растворов и глазных капель, изготовленных в аптеках, на механические включения.
13.Организация рабочего места провизора-аналитика.
14. Правила хранения лекарственных средств в аптеке.
15.Условия хранения и сроки годности лекарственных форм, внутриаптечной заготовки, полуфабрикатов и концентратов, изготовленных в аптеке.
16. Характер и причины ошибок при изготовлении и отпуске лекарственных средств в аптеках.
33
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
17. Методы определения концентрации спирта этилового в водноспиртовых растворах.
18. Правила приготовления титрованных растворов и индикаторов.
19. Методы определения рН растворов в условиях аптеки.
20. Классификация несовместимостей.
21. Порядок отпуска лекарственных средств при наличии несовместимостей или технологических затруднений.
22. Формулы расчета при использовании титриметрических методов
определения лекарственных веществ в лекарственных формах (порошки,
жидкие лекарственные формы, мази, суппозитории).
23. Формулы расчета количественного содержания (в граммах и процентах) лекарственных веществ в лекарственных формах и концентратах
при использовании метода рефрактометрии.
24. Формулы расчета при фотоколориметрическом методе определения
количественного содержания лекарственных веществ в лекарственных
формах.
25. Случаи использования среднего и условного титра. Формулы расчета.
26. Предварительный контроль лекарственного растительного сырья в
условиях аптеки.
27. Составить методику полного химического анализа лекарственных
форм по нижеприведенным прописям:
Растворы для инъекций и инфузий:
Пропись 1: Раствор глюкозы 5%
Состав: Глюкозы (в пересчете на безводную) 50 г
Раствора кислоты хлористоводородной 0,1 М
до рН 3,041
Натрия хлорида 0,26 г
Воды для инъекций до 1000 мл
Пропись 2: Раствор дибазола 2%
Состав: Дибазола 20 г
Раствора кислоты хлористоводородной 0,1М 10 мл
Воды для инъекций до 1000 мл
Пропись 3: Раствор дикаина 1%
Состав: Дикаина 10 г
Натрия тиосульфата 0,5 г
Воды для инъекций до 1000 мл
Пропись 4: Раствор димедрола 2%
Состав: Димедрола 20 г
Воды для инъекций до 1000 мл
Пропись 5: Раствор калия хлорида 0,5 %
Состав: Калия хлорида 5 г
34
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Воды для инъекций до 1000 мл
Пропись 6: Раствор кислоты аминокапроновой 5%
Состав: Кислоты аминокапроновой 50 г
Натрия хлорида 9 г
Воды для инъекций до 1000 мл
Пропись 7: Раствор кислоты аскорбиновой 10%
Состав: Кислоты аскорбиновой 100 г
Натрия гидрокарбоната 47,70 г
Натрия сульфита безводного 2 г
Воды для инъекций до 1000 мл
Пропись 8: Раствор кофеина-бензоата натрия 10%
Состав: Кофеина-бензоата натрия 100 г
Раствора натрия гидроксида 0,1 М 4 мл
Воды для инъекций до 1000 мл
Пропись 9: Раствор натрия гидрокарбоната 5%
Состав: Натрия гидрокарбоната 50 г
Воды для инъекций до 1000 мл
Пропись 10: Раствор новокаина 0,5 %
Состав: Новокаина 5 г
Раствора кислоты хлористоводородной 0,1 М 4 мл
Воды для инъекций до 1000 мл
Пропись 11: Раствор папаверина гидрохлорида 2% – 1000 мл
Состав: Папаверина гидрохлорида 20,0
Воды для иньекций до 1000 мл
Пропись 12: Раствор Рингера
Состав: Натрия хлорида 9 г
Калия хлорида 0,2 г
Кальция хлорида 0,2 г
Натрия гидрокарбоната 0,2 г
Воды для инъекций до 1000 мл
Стерильные растворы для наружного применения:
Пропись 13: Раствор фурацилина 0,02%
Состав: Фурацилина 0,2 г
Натрия хлорида 9 г
Воды для инъекций до 1000 мл
Пропись 14: Раствор метилурацила 0,7 % – 200 мл
Капли глазные:
Пропись 15: Раствор атропина сульфата 1% – 10 мл
Состав: Атропина сульфата 0,1 г
Натрия хлорида 0,08 г
Воды очищенной до 10 мл
Пропись 16: Раствор дикаина 0,5 % – 10 мл
35
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Состав: Дикаина 0,05 г
Натрия хлорида 0,081 г
Воды очищенной до 10 мл
Пропись 17: Дикаина 0,05г
Цинка сульфата 0,05 г
Раствора кислоты борной 2% – 10 мл
Пропись 18: Раствор калия йодида 3% – 10 мл
Состав: Калия йод 0,3 г
Воды очищенной до 10 мл
Пропись 19: Раствор левомицетина 0,25% – 10 мл
Состав: Левомицетина 0,025 г
Натрия хлорида 0,09 г
Воды очищенной до 10 мл
Пропись 20: Раствор пилокарпина гидрохлорида 1% –10 мл
Состав: Пилокарпина гидрохлорида 00,1 г
Натрия хлорида 0,068 г
Воды для инъекций до 10 мл
Пропись 21: Рибофлавина 0,001 г
Кислоты аскорбиновой 0,03 г
Кислоты борной 0,2 г
Воды очищенной до 10 мл
Пропись 22: Рибофлавина 0,002 г
Калия йодида 0,2 г
Глюкозы 0,2 г
Воды очищенной до 10 мл
Пропись 23: Раствор сульфацил-натрия 20% - 10 мл
Состав: Сульфацил-натрия 2 г
Натрия тиосульфата 0,015 г
Кислоты хлористоводородной 1М 0,035 мл
Воды очищенной до 10 мл
Пропись 24: Цинка сульфата 0,025 г
Димедрола 0,03 г
Раствора борной кислоты 2% – 10 мл
Пропись 25: Раствор этилморфина гидрохлорида 2% – 10 мл
Состав: Этилморфина гидрохлорида 0,2 г
Натрия хлорида 0,06 г
Воды очищенной до 10 мл
Капли для носа и растворы для наружного применения:
Пропись 26: Раствор перманганата калия 5% 20 мл
Состав: Колларгола 0,2 г
Воды очищенной до 10 мл
Пропись 27: Раствор колларгола 2% 10 мл
36
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Состав: Колларгола 0,2 г
Воды очищенной до 10 мл
Пропись 28: Раствор перекиси водорода 3%
Состав: Перекиси водорода 40% 9,9 мл
Натрия бензоата 0,05 г
Воды очищенной до 100 мл
Пропись 29: Раствор протаргола 2% 10 мл
Состав: Протаргола 0,2 г
Воды очищенной до 1,0 мл
Пропись 30: Раствор Люголя 0,25% на глицерине
Состав: Йода 0,25г
Калия йодида 0,5 г
Глицерина 98,5 г
Воды очищенной 0,75 мл
Пропись 31: Раствор натрия тетрабората 20% в глицерине 50 мл
Состав: Натрия тетрабората 10 г
Глицерина 40 г
Мази:
Пропись 32: Метилурацила 2,5 г
Ланолина
Вазелина по 25 г
Пропись 33: Новокаина 0,2 г
Анестезина 0,2 г
Ментола 0,5 г
Вазелина 10 г
Пропись 34: Мазь сульфациловая 30% 10 г
Пропись 35: Левомицетина 2 г
Пасты салицилово-цинковой 20 г
Порошки:
Пропись 36: Димедрола 0,005 г
Кальция глюконата 0,25 г
Глюкозы 0,1 г
Пропись 37: Пиридоксина гидрохлорида 0,05 г
Кислоты аскорбиновой 0,05 г
Сахара 0,2 г
Пропись 38: Рибофлавина
Тиамина бромида по 0,005 г
Кислоты аскорбиновой
Сахара по 0,1 г
Пропись 39: Метионина
Глюкозы по 0,25 г
Пропись 40: Фенобарбитала 0,03 г
37
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Кофеина-бензоата натрия 0,1 г
Сахара 0,2 г
Пропись 41: Фенобарбитала 0,005 г
Глюкозы 0,1 г
Пропись 42: Димедрола 0,005 г
Эфедрина гидрохлорида 0,005 г
Сахара 0,2 г
Пропись 43: Эуфиллина 0,025 г
Сахара 0,1 г
Микстуры и растворы для внутреннего употребления:
Пропись 44: Микстура Кватера
Состав: Настоя корневища с корнями валерианы из 10 г
и листьев мяты из 4 г – 200 мл
Натрия бромида 3 г
Амидопирина 0,6 г
Кофеина-бензоата натрия 0,4 г
Магния сульфата 0,8 г
Пропись 45: Настоя травы термопсиса из 0,6 г – 200 мл
Натрия гидрокарбоната
Натрия бензоата по 4 г
Пропись 46: Раствор кислоты хлористоводородной 1% –
100 мл
Пепсина 2 г
Пропись 47: Микстура Павлова
Состав: Кофеина-бензоата натрия 0,5 г
Натрия бромида 1 г
Воды очищенной 200 мл
Пропись 48: Димедрола 0,25 г
Раствора глюкозы 25% 200 мл
Пропись 49: Натрия бромида 2 г
Магния сульфата 5 г
Раствора глюкозы 20% 200 мл
Пропись 50: Раствора натрия бромида 3% 200 мл
Амидопирина
Барбитала-натрия по 2 г
Пропись 51: Амидопирина 1 г
Гексаметилентетрамина 2 г
Раствора глюкозы 20% 100 мл
Концентрированные растворы для изготовления жидких лекарственных средств:
Пропись 52: Раствор глюкозы 50%
Пропись 53: Раствор кальция хлорида 20%
38
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Пропись 54: Раствор магния сульфата 25%
Пропись 55: Раствор натрия бензоата 10%
Полуфабрикаты для изготовления наружных растворов, капель
для носа, порошков:
Пропись 56: Раствор кислоты борной 2%
Пропись 57: Раствор натрия тиосульфата 60%
Пропись 58: Раствор эфедрина гидрохлорида 10%
Пропись 59: Раствор стрептоцида растворимого 0,8%
Пропись 60: Цинка окиси Талька
Крахмала поровну по 25 г
18. Валидация
18.1. Словарь специальных терминов
Приведенные ниже определения применимы к терминам, используемым в данном руководстве. Они могут иметь отличающиеся значения в
других контекстах.
Калибровка (calibration) – выполнение испытаний и повторных испытаний, чтобы гарантировать, что измерительное оборудование (например,
для измерения температуры, веса, рН), используемое в производственном
процессе или аналитической методике (в производстве или контроле качества), дает результаты измерений, являющиеся правильными в установленных пределах.
Сертификация (certification) – окончательный обзор и официальное
одобрение валидации или повторной валидации, за которыми следует утверждение процесса для рутинного использования.
Провокационные испытания/наихудший случай (challenge tests/worst
case) – условия или ряд условий, которые охватывают высшие и низшие
производственные пределы и обстоятельства стандартных рабочих процедур, дающих наибольшую вероятность для срыва процесса или брака продукции по сравнению с оптимальными условиями.
Квалификация установки (installation qualification) – выполнение испытаний, гарантирующих, что установки (такие как машины, измерительные
приборы, вспомогательные службы, производственные зоны), используемые в производственном процессе, отобраны соответствующим образом и
правильно смонтированы, а также работают в соответствии с установленными спецификациями.
Производственный процесс (manufacturing process) используется как
синоним «технологического процесса» («production process») – преобразование исходного сырья в готовую продукцию (лекарственные вещества или
готовые лекарственные средства) посредством одной операции или последовательных операций, затрагивающих установки, персонал, документацию
и окружающую среду.
39
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Квалификация операций (operational qualification) – документированное
подтверждение того, что система или подсистема дает ожидаемые результаты в заранее определенных операционных пределах.
Квалификация оборудования (qualification of equipment) – акт планирования, выполнения и протоколирования результатов испытаний оборудования для подтверждения, что оно будет работать в соответствии со своим назначением. Измерительные приборы и системы должны быть калиброваны.
Ревалидация (повторная валидация) (revalidation) – повторная валидация утвержденного процесса (или его части) для гарантирования полного
соответствия установленным требованиям.
Валидация (validation) – сбор и оценка данных, начинаемые на стадии
разработки и продолжаемые в период производства, которые гарантируют,
что производственные процессы – включая оборудование, строения, персонал, сырье и материалы – способны постоянно и длительно достигать ожидаемых результатов. Валидация – это документальное свидетельство того,
что система работает как и предполагалось. Существуют и другие определения, например, то, которое дано в руководстве по GMP для фармацевтических препаратов.
Протокол валидации (или план) (validation protocol or plan) – документ,
содержащий описание действий, которые необходимо выполнить в ходе валидации, и включающий критерии приемлемости, необходимые для утверждения производственного процесса или его части к рутинному использованию.
Отчет валидации (validation report) – документ, в котором собраны протоколы и результаты, а также дана оценка завершенной программы валидации. Он может также содержать предложения по усовершенствованию процессов и/или оборудования.
18.2. Общие положения
Валидация – это неотъемлемая часть обеспечения качества, но использование этого термина в связи с производством часто вызывает затруднения. Как
определено выше, валидация связана с систематическим изучением систем,
технических средств и процессов с целью определения, выполняют ли они
адекватно и постоянно предназначенные для них функции, как это было утверждено. Прошедшая валидацию операция – это такая операция, которая была официально утверждена, потому что она продемонстрировала высокую
степень гарантии того, что однородные серии продукции будут производиться
так, чтобы соответствовать требуемым спецификациям.
В отличие от многих других требований GMP валидация сама по себе
не усовершенствует процессы. Она может только подтвердить (или не подтвердить), что процесс был разработан надлежащим образом и контролируем. В идеале любая разработка на заключительных стадиях должна завершаться валидацией.
40
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Это включает, в частности, производство исследуемых препаратов и
масштабирование процессов при их переносе от опытной установки до
производственного оборудования. В этом случае GMP, как производственная практика, может быть связана только с повторной валидацией, например, когда процессы переносятся с этапа разработки в серийное производство, после внесения изменений (в исходное сырье, оборудование и т. д.)
или когда выполняется периодическая повторная валидация.
Однако нельзя быть уверенным в том, что все процессы в фармацевтической промышленности во всем мире были надлежащим образом валидированы на этапе разработки. Следовательно, валидация обсуждается
здесь в более широком контексте, как деятельность, начатая на этапе разработки и продолжающаяся до полномасштабного производства. Фактически именно в ходе разработки определяются критические процессы, стадии
или операции.
Надлежащая практика валидации требует тесного сотрудничества всех
отделов, занимающихся разработкой, производством, оборудованием, обеспечением качества и контролем. Это особенно важно, когда процессы переходят в серийное полномасштабное производство, которое следует за этапом разработки лекарства и работами на опытной установке. Для облегчения последующей валидации и ее оценки в ходе аудитов качества или
регулярных инспекций рекомендуется, чтобы вся документация, отражающая такие переходы, содержалась вместе в виде отдельного досье («документ переноса технологического»). Можно отметить, что в ряде стран результаты валидации производственных процессов должны представляться в
составе регистрационных материалов (в приложении к заявке на регистрацию препарата).
Адекватная валидация может быть выгодна производителю по многим
причинам:
– она углубляет понимание процессов, уменьшает риск производственных осложнений и таким образом гарантирует гладкое течение производственных процессов;
– уменьшает риск затрат вследствие появления дефектов;
– уменьшает риск несоответствия административным положениям;
– полностью валидированный процесс допускает менее подробный
контроль в процессе производства и меньший объем испытаний готовой
продукции.
18.3. Типы валидации процесса
Валидация может быть перспективной, сопутствующей, ретроспективной или повторной в зависимости от ее проведения относительно производства.
Перспективная валидация выполняется на этапе разработки посредством анализа рисков производственного процесса, который разбивается на
41
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
отдельные стадии; затем они оцениваются на основании приобретенного
опыта, чтобы определить, могут ли они привести к критическим ситуациям.
Где возможно, определяются критические ситуации, оценивается их
риск, исследуются возможные причины, оценивается их вероятность и степень, составляются планы испытаний и определяются приоритеты. Затем
проводятся и оцениваются испытания, и делается всеохватывающая оценка.
Если в итоге результаты оказались приемлемы, то процесс признается
удовлетворительным. Неудовлетворительные процессы должны модифицироваться и улучшаться до тех пор, пока в процессе валидации они не будут
признаны удовлетворительными. Этот тип валидации необходим для того,
чтобы ограничить риск ошибок, происходящих в масштабе серийного производства, например, при приготовлении инъекционных препаратов.
Сопутствующая валидация выполняется в процессе обычного производства. Этот метод эффективен только тогда, когда на этапе разработки
достигнуто должное понимание основ процесса. Первые три промышленные серии должны быть проконтролированы настолько всесторонне, насколько это возможно. Характер последующего контроля в процессе производства и спецификации испытаний готовой продукции основываются на
оценке результатов такого контроля.
Сопутствующая валидация вместе с анализом тенденций, включая испытания на стабильность, должна выполняться в соответствующем объеме
на всем протяжении жизненного цикла продукции.
Ретроспективная валидация связана с исследованием накопленного
опыта производства, основываясь на предположении, что состав, процедуры и оборудование остались неизменными; этот опыт и результаты контроля в процессе производства, а также испытаний готовой продукции затем
оцениваются. Зарегистрированные трудности и неудачи при производстве
анализируются, чтобы определить пределы параметров процесса. Для определения допустимых пределов параметров процесса может выполняться
анализ тенденций.
Очевидно, что ретроспективная валидация сама по себе не является
мерой обеспечения качества и никогда не должна применяться к новым
процессам или препаратам. Она может приниматься во внимание только
при определенных обстоятельствах, например, когда требование проводить
валидацию впервые вводится на предприятии. Кроме того, ретроспективная
валидация может быть полезна в установлении приоритетов для программы
валидации. Если результаты ретроспективной валидации положительны, то
это означает, что процесс не требует пристального внимания и может подвергаться валидации в соответствии с обычным графиком.
Для таблеток, которые прессуются в индивидуальных чувствительных
к давлению ячейках и на квалифицированном оборудовании, ретроспективная валидация является наиболее всеобъемлющим испытанием всего произ42
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
водственного процесса этой лекарственной формы. С другой стороны, ретроспективная валидация не должна применяться при производстве стерильных препаратов.
Ревалидация необходима для гарантии того, что изменения в процессе
и/или в окружающей среде, намеренные или случайные, не повлияли отрицательно на характеристики процесса и качество продукции.
Ревалидация может быть подразделена на две большие категории:
– ревалидация после любых изменений, которые могут повлиять на качество продукции;
– периодическая ревалидация, выполняемая через установленные интервалы времени по графику.
Ревалидация после изменений. Ревалидация должна выполняться при
внесении любых изменений, влияющих на производственную и/или стандартную процедуру, которые имеют отношение к установленным эксплуатационным характеристикам препарата. Такие изменения могут включать
изменения исходного сырья, упаковочных материалов, производственных
процессов, оборудования, контроля в процессе производства, производственных зон или вспомогательных систем (вода, пар и т. д.).
Каждое такое изменение должно быть рассмотрено квалифицированной группой по валидации, которая должна решить, является ли это изменение настолько существенным, что требует повторной валидации, и если
да, то в каком объеме.
Повторная валидация после изменений может основываться на выполнении тех же испытаний и операций, которые использовались во время первичной валидации, включая испытания отдельных этапов процессов и задействованного при этом оборудования. К некоторым типичным изменениям, которые требуют повторной валидации, относятся следующие изменения, касающиеся исходного сырья:
– изменения физических свойств, таких как плотность, вязкость, гранулометрический состав, тип кристаллов и их модификации, активных ингредиентов или вспомогательных веществ могут воздействовать на механические свойства сырья; как следствие, они могут отрицательно повлиять на
процесс или продукцию;
– изменения в упаковочных материалах, например, замена пластмассы
стеклом, могут потребовать изменений в процедуре упаковки и, таким образом, повлиять на стабильность препарата;
– изменения в процессе, например, изменения времени смешивания,
температуры сушки или режима охлаждения, могут повлиять на последующие этапы процесса и качество препарата;
– изменения в оборудовании, включая измерительные приборы, могут
воздействовать как на процесс, так и на продукцию; ремонт и работы по
43
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
техническому обслуживанию, такие как замена основных частей оборудования, могут повлиять на процесс;
– изменения в производственной зоне и вспомогательных системах,
например, переустройство производственных зон и/или вспомогательных
систем, могут привести к изменениям в процессе. Ремонт и техническое обслуживание вспомогательных систем, таких как вентиляция, могут изменить условия окружающей среды и, как следствие, может потребоваться ревалидация/реквалификация; это касается, в основном, производства стерильной продукции;
– случайные изменения и отклонения могут быть выявлены во время
самоинспекции или аудита, или в процессе постоянно продолжающегося
анализа тенденции параметров процесса.
Периодическая ревалидация. Хорошо известно, что изменения процесса
могут происходить понемногу и постепенно, даже если опытные операторы
работают согласно утвержденной методике. Точно так же причиной постепенных изменений может стать износ оборудования. Следовательно, рекомендуется ревалидация через установленные промежутки времени в соответствии
с графиком, даже если изменения не вносились преднамеренно.
Решение о введении периодической ревалидации должно основываться
главным образом на обзоре предыдущих данных, т. е. данных, полученных
во время контрольных испытаний в процессе производства и испытаний готовой продукции после последней валидации, целью которой было подтвердить, что процесс является контролируемым. Во время обзора таких
данных должна оцениваться любая тенденция в полученных сведениях.
В некоторых процессах, таких как стерилизация, требуются дополнительные испытания процесса, чтобы пополнить эти данные. Объем требуемых испытаний будет выяснен после первоначальной валидации.
Необходимо дополнительно проверить следующие моменты во время
плановой ревалидации:
– произошли ли какие-либо изменения в регламенте и методах производства, серии и т. д.? Если да, то оценивалось ли их влияние на препарат?
– была ли выполнена калибровка в соответствии с утвержденной программой и согласно графику?
– было ли проведено профилактическое техническое обслуживание в
соответствии с программой и согласно графику?
– были ли должным образом обновлены стандартные рабочие методики?
– обеспечивалось ли выполнение стандартных рабочих методик?
– осуществлялись ли программы по очистке и гигиене?
– были ли внесены какие-либо изменения в методы аналитического
контроля?
44
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
18.4. Предварительные условия для валидации процесса
Перед тем как может быть начата валидация процесса, производственное оборудование, контрольные приборы, а также состав (пропись) должны
быть квалифицированы. Состав лекарственного средства должен быть подробно изучен и квалифицирован на этапе разработки, т. е. перед подачей заявления на регистрацию. Это включает предварительные исследования,
изучение совместимости активных ингредиентов и вспомогательных веществ, а также готового лекарственного средства и упаковочного материала, изучение стабильности и т. д.
Должны быть валидированы и другие аспекты производства, включая
критические элементы обслуживания (вода, воздух, азот, электроэнергия и
т. д.) и вспомогательные операции, такие как очистка оборудования и санитарная обработка помещений). Предварительными условиями для успешной валидации являются надлежащее обучение и мотивировка персонала.
18.5. Подходы к валидации процесса
Существуют два основных подхода к самой валидации процесса (в отличие от квалификации оборудования, используемого в производстве, калибровки контрольных и измерительных приборов, оценки факторов окружающей среды и т. д.), а именно: экспериментальный подход и подход, основанный на анализе полученных ранее данных.
Экспериментальный подход, который применим как к перспективной,
так и к сопутствующей валидации, может включать:
– проведение обширных испытаний продукции;
– испытания, моделирующие процесс;
– провокационные испытания/наихудший случай;
– контроль параметров процесса (главным образом, физических).
Один из самых практичных видов валидации процесса, в основном для
нестерильной продукции, – это испытание готовой продукции в большем
объеме, чем это требуется при обычном контроле качества. Это испытание
может включать отбор проб в гораздо большем количестве, чем это требуется для обычного контроля качества и проведения испытания по обычным
спецификациям, часто для определения только некоторых параметров. Так,
например, несколько сотен таблеток из одной серии могут быть взвешены,
чтобы определить однородность дозирования. Результаты потом статистически обрабатываются, чтобы подтвердить «нормальность» распределения
и определить стандартное отклонение от средней массы. Также оцениваются доверительные пределы для индивидуальных результатов и для однородности всей серии.
Если доверительные пределы отклонений находятся внутри официально допустимых, имеется твердая уверенность в том, что любая случайная
выборка будет отвечать официальным спецификациям.
45
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Подобным образом отбор большего количества проб и более обширные испытания могут выполняться по отношению к любым показателям качества.
Дополнительно и промежуточные стадии могут быть валидированы
таким же образом; например, множество образцов может быть проанализировано по отдельности, чтобы утвердить стадии смешивания или
гранулирования при производстве таблеток с низкой дозировкой лекарственного вещества, используя испытание на однородность дозирования.
Продукцию (промежуточную или готовую) можно время от времени испытывать по необычным характеристикам. Так, невидимые частицы в парентеральных препаратах могут быть определены с помощью электронных
приборов, или таблетки/капсулы могут быть испытаны на профиль растворимости, хотя такие испытания не проводятся для каждой серии.
Испытания, моделирующие процесс, используются главным образом
для валидации розлива в асептических условиях парентеральных препаратов, которые не могут быть простерилизованы в первичной упаковке. Это
испытание связано с наполнением ампул культуральными средами при
обычных условиях с последующей инкубацией и контролем роста микроорганизмов. В прошлом считался приемлемым уровень контаминации менее
0,3 %, однако в настоящее время этот уровень не должен превышать 0,1 %.
Провокационные эксперименты проводятся, чтобы определить надежность процесса, т. е. его способность к гладкому течению, когда параметры
приближаются к приемлемым пределам. Использование исходного сырья в
широких пределах параметров его качества в экспериментальных сериях дает возможность оценить, до каких пределов процесс все еще обеспечивает
производство готовой продукции, отвечающей требованиям спецификаций.
Физические параметры процесса контролируются в обычных производственных циклах, чтобы получить дополнительную информацию о процессе и его надежности. Дополнительные температурные датчики устанавливаются в автоклав или сухожаровой стерилизатор (в дополнение к
обычно используемым датчикам), что позволяет глубже изучить распределение тепла для различных загрузок. Измерение динамики проникновения
тепла рекомендуется для инъекционных препаратов с повышенной вязкостью или с объемом более 5 мл.
Таблеточный процесс, оборудованный датчиками давления, будет полезен для сбора статистических данных о наполнении матрицы и, следовательно, об однородности массы таблеток.
При подходе, основанном на анализе полученных ранее данных в рамках ретроспективной валидации, не выполняются эксперименты, а вместо
этого собираются и анализируются все имеющиеся в наличии полученные
ранее данные, касающиеся многих серий препарата. Если производство
продолжается гладко в течение всего периода перед валидацией, то соби46
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
раются и статистически обрабатываются данные контроля в процессе производства и результаты испытаний готовой продукции. Результаты, включая данные изучения возможностей процесса, анализ тенденций и т. д., покажут, находится ли процесс в состоянии контроля или нет.
Для ретроспективной валидации могут быть использованы графики
контроля качества. Для этих целей рассматриваются вместе данные 10–25
или более серий, предпочтительно произведенных за период не более 12 месяцев. (Серии, отбракованные в процессе обычного контроля качества, не
включаются в такой обзор, так как они принадлежат к другой «категории», а
исследование причин неудачи проводится отдельно.) Выбираются критические параметры качества готовой продукции, например, значение количественного содержания или активность, однородность дозирования, время распадаемости или степень растворения. Аналитические результаты такого параметра для серий, находящихся на рассмотрении, выбираются из предыдущей документации по анализу серий и объединяются, при этом результаты
каждой серии рассматриваются как подгруппы. Итоговое среднее значение
(«среднее значение процесса») и контрольные пределы рассчитываются, и
составляется график или таблица в соответствии с инструкциями, которые
даны в многочисленных публикациях, касающихся контрольных графиков.
Тщательный обзор графиков дает возможность оценить надежность
технологического процесса. Процесс считается надежным, если данные
графика или таблицы вписываются в контрольные пределы, а вариабельность отдельных результатов постоянна или имеет тенденцию к уменьшению. В противном случае, необходимо исследование и, возможно, усовершенствование.
Дополнительно также анализируется информация по проблемам, касающимся продукции. Надежность процесса подтверждается, если длительное время не было отклонений, жалоб, возвратов, непредвиденных побочных реакций и т. д.
Можно считать, что процесс прошел ретроспективную валидацию, если результаты статистического анализа положительные и задокументировано отсутствие серьезных проблем. Однако следует подчеркнуть, что такой подход непригоден для производства стерильных препаратов.
18.6. Организация
Существуют несколько возможных методов организации валидации,
один из них – организация группы по валидации. С этой целью руководство
назначает лицо, ответственное за валидацию, которое затем формирует
группу (бригаду, комиссию). Группа возглавляется ее руководителем, и в
нее входят представители всех отделов: разработки, производства, технического, обеспечения качества и контроля. Состав группы должен время от
времени меняться, чтобы дать возможность другим работникам генериро47
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
вать новые идеи и приобретать опыт. Затем группа по валидации составляет
программу, которая определяет область их работы, ее приоритеты, график,
необходимые ресурсы и т. д. Программа направляется на рассмотрение и
одобрение в отделы и службы, которых она касается. За окончательную
проверку и утверждение несет ответственность должностное лицо, руководящее валидацией.
18.7. Схема программы валидации процесса
Предложенные приоритеты для программы по валидации перечислены
в табл. 3. Для новых процессов рекомендуется, чтобы первые несколько
полномасштабных промышленных серий (например, три серии) не снимались с карантина после одобрения отделом контроля качества, пока валидация не будет завершена, результаты не будут представлены и проверены, а
процесс не будет утвержден (сертифицирован).
Таблица 3
Пример приоритетов для программы валидации процесса
Тип процесса
Требования валидации
Каждый новый процесс должен быть валидирован
Новый
перед утверждением для обычного (серийного) производства
Все процессы, влияющие на стерильность и производственную окружающую среду, должны быть ваСуществующие
лидированы; самой важной является стадия стерилизации
Таблетки и капсулы, содержащие малые дозы сильПроцессы для производства нодействующих веществ: валидация смешивания и
стерильной продукции
грануляции относительно однородности дозирования
Другие таблетки и капсулы: валидация прессования
Нестерильное производство таблетки и наполнения капсулы относительно однородности дозирования по массе
18.8. Протокол валидации и отчет
Ниже представлена предлагаемая схема протокола валидации и последующего отчета, касающаяся отдельных процессов.
Раздел 1. Цель (валидации) и предварительные условия.
Раздел 2. Представление всего процесса и его этапов (стадий), схема
последовательности процесса, критические стадии/риски.
Раздел 3. Протокол валидации, утверждение.
Раздел 4. Квалификация установки, чертежи.
Раздел 5. Квалификационный протокол/отчет.
48
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
5.1. Этап 1.
5.1.1. Цель.
5.1.2. Способы/методики, перечень методов производства, стандартных
рабочих методик и письменных методик, в зависимости от того, что необходимо.
5.1.3. Методики отбора проб и проведения испытаний, критерии приемлемости (детальное описание или ссылки на установленные методики,
описанные в фармакопеях).
5.1.4. Отчет.
5.1.4.1. Калибровка оборудования для проведения испытаний в процессе производства.
5.1.4.2. Данные испытаний (необработанные данные).
5.1.4.3. Результаты (сводка).
5.1.5. Утвержденная или прошедшая повторную квалификацию процедура.
5.2. Этап 2 (аналогично этапу 1).
5.3. Этап 3.
Раздел 6. Характеристики продукции, данные испытаний серий, прошедших валидацию.
Раздел 7. Оценка, включая сравнение с критериями приемлемости, и
рекомендации (включая частоту проведения ревалидации/реквалификации)
Раздел 8. Сертификация (утверждение).
Раздел 9. Если возможно, сокращенная версия отчета о валидации для
внешнего использования, например, для представления в административные уполномоченные органы.
Протокол валидации и отчет могут также включать копии отчета о стабильности препарата или их сводку, копии документации по валидации
очистки и аналитических методов.
19. Валидация аналитических методик, используемых при
исследовании фармацевтической продукции
19.1. Что такое аналитическая валидация?
Аналитический контроль фармацевтических продуктов или определенных ингредиентов в препарате необходим, чтобы гарантировать их безопасность и эффективность на протяжении всего срока годности, включая
хранение, распределение и использование. В идеале такой контроль должен
проводиться в соответствии со спецификациями, разработанными и валидированными во время разработки препарата. Это гарантирует, что спецификации качества применимы как к фармацевтической продукции, использованной для установления биологических характеристик действующих
веществ, так и для дозированных лекарственных форм, предназначенных
для продажи. После завершения биомедицинской экспертизы продукта ка49
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
чество всех последующих серий будет оцениваться только на основании
этих спецификаций.
Основная цель аналитической валидации – гарантия того, что выбранная аналитическая методика будет давать воспроизводимые и достоверные
результаты, соответствующие поставленной цели. Необходимо надлежащим образом определить как условия применения методики, так и цель, для
которой она предназначена. Эти принципы применимы ко всем методикам,
описанным в фармакопее, и нефармакопейным методикам, которые используются на фирмах-производителях.
Настоящие указания применимы к методикам, используемым для контроля химических и физико-химических свойств, однако многие из них в равной мере применимы для микробиологических и биологических методик.
19.2. Представление данных по аналитическим методикам для
регистрации препарата или для монографий фармакопеи
Любые данные по аналитическим методикам, представляемые для
обоснования спецификации, предлагаемой для отдельного ингредиента (лекарственного или вспомогательного вещества) или лекарственной формы,
должны предусматривать три основные раздела.
1. Обоснование выбора предлагаемой методики испытания в сравнении с другими возможными подходами. Если предлагается необычная методика, необходимо привести научное обоснование ее применения. Если методика предлагается взамен уже существующей методики, должны быть
представлены сравнительные данные.
2. Описание методики, настолько детальное, насколько это необходимо, чтобы должным образом обученный персонал мог ее надежно воспроизвести. Требуемые реактивы должны быть описаны (подробно или в
виде ссылок на уже опубликованные тексты), и должна быть приведена
подробная информация о доступности всех требуемых стандартных образцов. Когда методика основывается на применении хорошо известных принципов аналитической химии, необязательно приводить формулы для расчета результатов. Однако, когда метод является сложным, необходимо, чтобы
была приведена полная формула для вычисления результатов, для которой
были бы определены все входящие в нее обозначения.
3. Данные валидации. Каждая аналитическая характеристика, которая
применима к определенной методике (см. раздел 4), должна быть обсуждена и подкреплена экспериментальными данными. Если данные, представляемые в целях регистрации, получены с использованием установленных
фармакопейных методов, необходимость представления подтверждающих
данных валидации может быть значительно меньшей, при условии, что эти
фармакопейные методики ранее уже были соответствующим образом провалидированы. Однако может понадобиться подтверждение, что фармако50
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
пейная методика применима к испытуемому материалу, особенно в случае
лекарственных форм.
19.3. Характеристики аналитических методик
Ниже перечислены характеристики, которые должны быть установлены для аналитических методик, а также даны их определения (в целях
данного приложения); кроме того, указано, каким образом они могут быть
установлены.
Не все характеристики применимы к любой методике испытаний или к
любому анализируемому материалу. Многое зависит от цели применения методики. Этот аспект валидации рассматривается в таблице 4 (раздел 19.4).
Правильность (accuracy). Правильность методики – это близость получаемых с использованием данной методики результатов к истинному значению. Правильность методики может быть определена посредством выполнения анализа образцов материала, приготовленных с количественной точностью. При возможности такие образцы должны содержать все компоненты
материала, включая анализируемые. Также должны быть приготовлены образцы, содержащие анализируемое вещество в количестве примерно на 10 %
выше и ниже ожидаемого содержания. Правильность может быть также определена путем сравнения результатов с таковыми, полученными при использовании альтернативной методики, которая была провалидирована ранее.
Точность (precision). Точность методики – это степень согласованности между отдельными результатами испытаний. Она измеряется отклонением отдельных результатов от среднего значения и обычно выражается как
стандартное отклонение или как коэффициент вариации (относительное
стандартное отклонение), при условии использования полной методики для
повторного анализа отдельных идентичных образцов, отобранных из одной
и той же однородной серии материала.
Сходимость (repeatability) (внутрилабораторная вариация). Это точность методики при ее выполнении одним и тем же аналитиком при одних и
тех же условиях (те же реактивы, оборудование, задание каких-либо параметров и лаборатория) и в течение короткого промежутка времени. Сходимость методики оценивается проведением полных отдельных определений
на отдельных идентичных образцах, отобранных из одной и той же однородной серии материала, и таким образом обеспечивает измерение точности
методики в нормальных рабочих условиях.
Воспроизводимость (reproducibility). Это точность методики, когда она
проводится в различных условиях (обычно в разных лабораториях) на отдельных, предположительно идентичных образцах, отобранных из одной и
той же однородной серии материала. Сравнение результатов, полученных
разными аналитиками, при использовании разного оборудования или при
проведении анализа в разное время, также может предоставить ценную информацию.
51
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Надежность (robustness или ruggedness). Надежность – это способность методики давать результаты анализа с приемлемой правильностью и
точностью при изменении условий. Она является мерой степени влияния
изменений условий работы или окружающей среды (которые, тем не менее,
совместимы со спецификациями, описывающими методику) на получаемые
результаты анализа отдельных, предположительно идентичных образцов из
одной и той же однородной серии материала.
Линейность и диапазон (linearity и range). Линейность аналитической
методики – это ее способность давать результаты, которые прямо пропорциональны концентрации анализируемого вещества в образцах. Диапазон
методики выражается как высшая и низшая концентрации, в пределах которых продемонстрировано, что анализируемое вещество определяется с приемлемой точностью, правильностью и линейностью. Эти характеристики
определяются посредством применения данной методики для выполнения
анализа серии образцов, имеющих концентрации анализируемого вещества,
перекрывающие требуемый диапазон. Когда соотношение между результатом и концентрацией нелинейно, стандартизация может быть обеспечена с
помощью калибровочной кривой.
Избирательность (selectivity). Избирательность, или специфичность,
методики – это ее способность измерять анализируемое вещество так, чтобы быть свободной от влияния других компонентов анализируемого образца (например, примесей, являющихся технологическими примесями или
продуктами разложения, или других ингредиентов, отличных от анализируемого вещества, независимо от того, фармакологически активны они
или инертны). Избирательность (или ее отсутствие) может быть выражена
как отклонение результатов, полученных при применении методики для определения анализируемого вещества в присутствии ожидаемого количества
других компонентов, по сравнению с результатами, полученными для этого
же анализируемого вещества без добавления других веществ. Когда другие
компоненты известны и доступны, избирательность может быть определена
путем сравнения результатов испытания определяемого вещества в образце
с добавлением и без добавления потенциально мешающих веществ. Когда
такие компоненты неидентифицированы или недоступны, измерение избирательности часто может быть выполнено путем определения извлечения
стандартной добавки чистого определяемого вещества в образце, содержащем постоянный уровень других компонентов.
Чувствительность (sensitivity). Чувствительность – это способность
методики испытания регистрировать небольшие изменения концентрации.
Чувствительность есть наклон калибровочной кривой. Следует избегать использования этого термина в более широком смысле, вместо терминов
«предел обнаружения» и/или «предел количественного определения».
52
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Предел обнаружения (limit of detection). Предел обнаружения – это
наименьшее содержание, при котором анализируемое вещество может быть
обнаружено, но не обязательно определено количественно при использовании данной методики при требуемых экспериментальных условиях. Такой
предел обычно выражается в значениях концентрации анализируемого вещества (например, в мкг/л) в образце. Если окончательное измерение основывается на показаниях приборов, может быть необходимо принять в расчет величину фонового ответа (соотношение «сигнал–шум» для наблюдаемых откликов).
Предел количественного определения (limit of quantitation). Предел количественного определения – это наименьшая концентрация анализируемого
вещества в образце, которая может быть определена с подходящей правильностью и точностью при применении требуемой методики. Он измеряется
путем анализа образцов, содержащих уменьшающиеся количества анализируемого вещества и определением наименьшего уровня содержания, при котором может быть достигнута приемлемая степень правильности и точности.
Если окончательная оценка основывается на показаниях приборов, может
быть необходимо оценить и принять в расчет величину фонового ответа (соотношение «сигнал-шум»). Во многих случаях предел количественного определения приблизительно в два раза выше предела обнаружения.
19.4. Аналитические характеристики, применяемые в отдельных
случаях
Не все характеристики, описанные в разделе 11.3, необходимо применять во всех случаях; в каждом конкретном случае должны быть выбраны
подходящие характеристики. Однако в качестве руководства могут помочь
следующие общие правила.
Методы, используемые для контроля фармацевтической продукции,
могут быть классифицированы следующим образом.
• Класс А. Испытания, предназначенные для установления подлинности как лекарственных субстанций, так и отдельного ингредиента в готовом
лекарственном средстве.
• Класс В. Методы, предназначенные для обнаружения и количественного определения примесей как в лекарственной субстанции, так и в готовом лекарственном средстве.
• Класс С. Методы, используемые для количественного определения
концентрации лекарственной субстанции или основного ингредиента в готовом лекарственном средстве.
• Класс D. Методы, используемые для оценки таких характеристик готовых лекарственных средств, как профили растворимости и однородность
дозирования.
53
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Таблица 4
Характеристики, которые должны учитываться для различных типов
аналитических методик
Характеристики
Правильность
Точность
Надежность
Линейность
и диапазон
Избирательность
Предел
обнаружения
Предел
количественного
определения
Класс А
Х
Класс В
КоличестИспытания
венные исна пределы
пытания
Х
Х
Х
Х
Х
Х
Х
Класс С
Класс D
Х
Х
Х
Х
Х
Х
Х
Х
Х
Х
Х
Х
Х
Х
В табл. 4 предложены указания по применению характеристик в зависимости от того, к какому из указанных выше классов относится методика.
Несмотря на эти общие правила, должно быть понятно, что могут быть случаи, когда характеристики, отмеченные как не требуемые, могут быть необходимы, и наоборот. Кроме того, на выбор характеристики и глубину ее
изучения оказывает влияние цель, для которой заявляется методика. Например, хотя классы В, С и D в соответствии с табл. 4 относятся к требующим определения точности, строгость соблюдения этого требования может
быть разной. Для количественного определения примесей может быть не
нужна такая точность, как для количественного определения нерасфасованной лекарственной субстанции. Другими словами, степень отклонения может быть приемлемой при определении правильности для методики однородности дозирования (класс D), но быть при этом неприемлемой для количественной оценки концентрации ингредиента в готовом лекарственном
средстве (класс С). Аналогично для испытания на подлинность нового лекарственного средства, для которого не имеется предшествующих данных,
может оказаться необходимым представить значительно более широкие
данные по сравнению с испытаниями, предназначенными подтверждать
подлинность для известных и давно созданных лекарственных веществ,
описанных в фармакопее.
Различные подходы могут требоваться для фармакопеи по сравнению с
целями регистрации. Например, надежность - это критическая характеристика для методологии фармакопеи, однако она может быть менее важна
для спецификации производителя.
54
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
20. Учебно-методическое и информационное обеспечение производственной практики
а) основная литература
1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч. : учеб. пособие /
В.Г. Беликов. – 4-е изд., перераб. и доп. – М. : МЕДпресс-информ, 2007. –
624 с.
2. Фармацевтическая химия : учеб. пособие / под ред. А.П. Арзамасцева. – 2-е изд., испр. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 640 с.
3. Функциональный анализ органических лекарственных веществ.
Гриф УМО / А.И. Сливкин, Н.П. Садчикова ; под редакцией академика
РАМН, проф. А.П. Арзамасцева. – Воронеж : ИПЦ ВГУ, 2007.
4. Биофармацевтические подходы в разработке и оценке готовых лекарственных форм. Гриф УМО / А. И. Сливкин, А.И. Бардаков, А.А. Литвин. – Воронеж : ИПЦ ВГУ, 2010.
5. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии // Э.Н. Аксенова [и др.] ; под ред. А.П. Арзамаева. – М. : Медицина,
2002.
6. Лабораторные работы по фармацевтической химии : учеб. пособие // В.Г. Беликов [и др.] / под ред. Е.Н. Вергейчика и Е.В. Компанцевой. –
2-е изд., перераб. и доп. – Пятигорск, 2003. – 342 с.
7. Государственная фармакопея СССР. – 11-е изд. Вып. 1. – М. : Медицина, 1987. – 334 с.
8. Государственная фармакопея СССР. – 11-е изд. Вып. 2. – М. : Медицина, 1989. – 400 с.
9. Государственная фармакопея РФ. – 12-е изд. – Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. – 704 с.
б) дополнительная литература:
10. Арзамасцев А.П. Анализ лекарственных смесей / А.П. Арзамасцев,
В.М. Печенников, Г.М. Родионова. – М. : Медицина, 2000. – 275 с.
11. Вигенберг И.Г. Контроль качества лекарственных средств : метод,
рекомендации / И.Г. Витенберг, Т.Ю. Ильин, Н.И. Котов. – СПб. : СПХФА,
1999. – 32 с.
12. Сливкин А.И. Физико-химические и биологические методы оценки
качества лекарственных средств : учеб. пособие / А.И. Сливкин, В.Ф. Селеменев, Е.А. Суховерхова. – Воронеж : Изд-во Воронеж. гос. ун-та, 1999. –
368 с.
13. Сливкин А.И. Контроль качества экстемпоральных лекарственных
форм : учеб. пособие / А.И. Сливкин, Н.П. Садчикова. – Воронеж : Изд-во
Воронеж. гос. ун-та, 2003. – 264 с.
14. Кулешова М.И. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках / М.И. Кулешова, Л.Н. Гусева, О. К. Сивицкая. – М. : Медицина,
1989. – 270 с.
55
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
15. Приказ министерства здравоохранения и социального развития от
30 октября 2006 года № 734 «Об утверждении административного регламента федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению государственной функции по организации
проведения экспертизы качества, эффективности и безопасности лекарственных средств».
16. Письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения
и социального развития от 20.12.2006 № 01И-971/06 «О декларировании соответствия лекарственных средств».
17. Методические рекомендации по принятию и регистрации декларации о соответствии лекарственных средств, утверждены приказом Минпромэнерго России от 26 декабря 2006 г. № 425.
18. Постановление Правительства РФ от 13 августа 1997 г. № 1013
«Об утверждении перечня товаров, подлежащих обязательной сертификации, и перечня работ и услуг, подлежащих обязательной сертификации»
(с изменениями от 24 мая 2000 г., 3 января, 29 апреля 2002 г., 10 февраля
2004 г., 28 апреля 2005 г.
19. Письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения
и социального развития от 31.01.2007 № 01И-90/07 «О подтверждении соответствия лекарственных средств».
20. Стандарт отрасли «правила организации производства и контроля
качества лекарственных средств (GMP)» ОСТ 42-510-98 (Введен в действие
совместным приказом Минздрава РФ и Минэкономики РФ от 3 декабря
1999 г. № 432/512).
21. Приказ МЗ РФ № 305 от 16.10.97 «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках».
22. Приказ МЗ РФ № 214 от 16.07.97 «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых аптеках».
23. Приказ МЗ РФ № 376 от 04.07.97 «Единые правила оформления
лекарств, приготовляемых в аптеках». Требования ГФ XI к инъекционным растворам. Технология приготовления лекарственных форм, содержащих стабилизаторы и особенности количественного анализа таких лекарственных форм.
24. Приказ МЗ РФ № 308 от 21.10.97 «Об утверждении инструкции
по приготовлению в аптеках жидких лекарственных форм».
25. Приказ МЗ РФ № 318 «Об утверждении инструкции по организации
хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных
средств и изделий медицинского назначения».
26. Приказ МЗ РФ № 309 «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптек».
56
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
27. Приказ МЗ РФ № 328 от 21.10.99 «О рациональном назначении
лекарственных средств, правилах выписывания рецептов на них и порядка
их отпуска аптечным учреждениям».
28. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств».
29. Федеральный закон «О техническом регулировании» (принят Государственной думой 15.12.2002, одобрен Советом Федерации 18.12.2002).
30. ГОСТ Р ИСО/МЭК 17025-2000 «Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий».
31. ГОСТ Р 51000.4-96 «Общие требования к аккредитации испытательных лабораторий».
32. ГОСТ Р 51672-2000 «Метрологическое обеспечение испытаний для
целей подтверждения соответствия».
33. ФС. ФСП. НД на лекарственные средства.
в) программное обеспечение в Интернет ресурсы:
1. Возможность работы с Интернет-ресурсами в компьютерном классе
и на специализированных сайтах.
21. Контрольные вопросы и задачи
21.1. Методы идентификации компонентов лекарственных форм
1. Укажите возможные способы обнаружения катионов калия. Дайте
обоснование выбору реакции идентификации ионов калия в присутствии
ионов кальция. Напишите уравнения химических реакций.
2. Предложите способы определения катионов Na+ и Са2+, а также
анионов Сl- и SO2- в жидкости Полосухина состава:
Натрия хлорида 25
Натрия тиосульфата 0,5
Дайте обоснование методикам и напишите схемы реакций.
3. Объясните возможность обнаружения хлорид- и бромид-ионов при
их совместном присутствии в лекарственных формах с помощью раствора
серебра нитрата. Напишите уравнения реакций.
4. Исходя из окислительно-восстановительных свойств калия йодида и
калия бромида, дайте обоснование способу их обнаружения при совместном присутствии в лекарственной форме. Напишите схемы химических реакций.
5. Дайте обоснование выбору наиболее целесообразной реакции идентификации бромид-иона в микстуре, содержащей натрия салицилат и кофеин-бензоат натрия. Напишите схему предложенной реакции и укажите ее
результат.
6. Предложите и обоснуйте определение бензоат- и салицилат-ионов
при совместном присутствии в лекарственных формах.
57
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
7. Каким одним реагентом можно идентифицировать одновременно натрий салицилат и гексаметилентетрамин, входящие в микстуры? Объясните
и напишите схему химической реакции.
8. Объясните, почему при действии кислоты серной на порошок, содержащий стрептоцид и гексаметилентетрамин, и последующем нагревании
возникает желтое окрашивание. Напишите схему реакции.
9. Предложите реагент, позволяющий обнаружить одновременно оба
компонента в лекарственной прописи состава:
Кодеина фосфата 0,015
Натрия гидрокарбоната 0,3
Укажите результат реакции и объясните ее химический смысл.
10. При действии на порошок, содержащий дибазол, анальгин и анестезин, раствора натрия нитрита в кислой среде наблюдается быстроисчезающее окрашивание. Затем при добавлении к полученному раствору щелочного раствора Р-нафтола появляется красное окрашивание. Какие ингредиенты смеси были при этом обнаружены? Объясните химические превращения.
11. Предложите способ одновременного обнаружения новокаина и резорцина в лекарственной форме с помощью одной химической реакции.
Напишите схему реакции.
12. Укажите реагент, позволяющий идентифицировать одновременно
анальгин и кодеина фосфат при их совместном присутствии в лекарственной прописи (порошок). Дайте обоснование методике, объяснив ее химический смысл.
13. Можно ли обнаружить кислоту аскорбиновую и калия йодид, входящих в состав глазных капель, с помощью одного реагента? В случае такой возможности напишите схемы реакций и укажите их результат.
14. Каким способом можно идентифицировать одновременно натрия
гидрокарбонат и гексаметилентетрамин при их совместном присутствии в
лекарственной форме? Укажите схемы химических реакций и условие их
проведения.
15. Предложите реагент, с помощью которого можно последовательно
идентифицировать кодеин и ацетилсалициловую кислоту, которые входят в
состав лекарственной смеси. Дайте обоснование реакциям, укажите их результат и условия проведения.
16. Объясните сущность реакции, позволяющей обнаружить одновременно эуфиллин и эфедрина гидрохлорид при их совместном присутствии в лекарственных формах. Укажите результат и химические структуры продуктов реакций.
17. Каким одним реагентом можно обнаружить амидопирин и кофеинбензоат натрия при их совместном присутствии в лекарственных формах?
Напишите схемы реакций и укажите их результат.
58
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
18. Предложите способ обнаружения резорцина и кислоты салициловой при совместном присутствии. Дайте обоснование выбору реакций и
укажите результат.
19. Укажите реакции идентификации анальгина в присутствии амидопирина без разделения и с разделением компонентов. Обоснуйте способ
разделения смеси и сущность предложенных реакций.
20. Предложите методику идентификации лекарственной смеси, содержащей эуфиллин, анальгин и амидопирин. Дайте обоснование выбору
реакций и условиям их проведения с учетом растворимости и разведения
компонентов.
21. Какие затруднения возникают при обнаружении дибазола в присутствии новокаина или папаверина гидрохлорида? Предложите способ его
идентификации в подобных лекарственных формах.
22. В чем особенность обнаружения дибазола в присутствии кислоты
аскорбиновой? Укажите условия проведения реакции и ее результат.
23. Дайте обоснование определению подлинности кислоты аскорбиновой и глюкозы при совместном присутствии в смеси на основе их окислительно-восстановительных свойств. Напишите схемы реакций и укажите
условия их проведения.
24. Предложите реакцию идентификации глюкозы, проведению которой не мешает присутствие кислоты аскорбиновой. Объясните ее химический смысл.
25. Предложите реакцию идентификации лекарственных веществ производных пурина в лекарственных формах. Как учитываются условия ее
проведения в зависимости от присутствия в смеси других компонентов?
Напишите схему предложенной реакции.
26. Почему необходимо разделение компонентов смеси, содержащей
эуфиллин и кофеин-бензоат натрия при обнаружении последнего? Предложите способ разделения и реакции идентификации лекарственных веществ.
27. Какие затруднения возникают при обнаружении амидопирина в
присутствии анальгина? Предложите способ его извлечения, реакции идентификации и дайте им обоснование.
28. Дайте обоснование способу разделения и количественному определению лекарственных веществ в следующей прописи:
Амидопирина 0,25
Кофеина 0,05
Напишите схемы реакций и формулы расчета содержания ингредиентов.
29. Исходя из физических (растворимость) и химических свойств теобромина и фенобарбитала, предложите способ их разделения и количественного анализа при совместном присутствии. Напишите схемы реакций.
59
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
30. Какие из приведенных лекарственных веществ можно обнаружить
по реакции образования ауринового красителя: а) новокаин;
б) гексаметилентетрамин; в) кислота салициловая; г) фенобарбитал;
д) натрия гидрокарбонат; е) натрия бензоат?
21.2. Количественное определение компонентов лекарственных
форм
1. Объясните понятие «средний ориентировочный титр», необходимость его применения и способы расчета.
2. Предложите метод количественного определения натрия и калия
хлорида, входящих в состав кровезаменяющих жидкостей. Приведите схемы реакций и необходимые способы расчета.
3. Объясните особенность количественного определения натрия хлорида в присутствии натрия бромида. Укажите способы их количественной
оценки. Напишите схемы химических реакций и формулы расчета содержания веществ.
4. Дайте обоснование возможности применения комплексонометрии в
сочетании с различными способами аргентометрии для количественного
определения кальция хлорида и калия йодида при совместном присутствии.
Напишите схемы химических реакций.
5. Объясните, каким образом можно определить калия йодид и кальция
хлорид в одной навеске и с помощью метода меркуриметрии. Напишите
схемы химических реакций и необходимые формулы расчета содержания
компонентов.
6. Объясните возможность применения йодкрахмального метода
Кольтгофа для количественного определения калия йодида в присутствии
кальция хлорида. Предложите способ количественной оценки последнего.
Напишите схемы химических реакций приведенных методов.
7. Приведите примеры окислительно-восстановительных методов, которые можно применить для количественного определения йодидов в присутствии кальция хлорида. Напишите схемы химических реакций.
8. Дайте обоснование способу количественного определения калия йодида в присутствии калия бромида и кальция хлорида на основе различий
окислительно-восстановительных свойств этих веществ. Укажите также методы количественной оценки двух последних компонентов смеси. Напишите схемы химических реакций.
9. Объясните возможность количественного определения натрия гидрокарбоната и натрия тетрабората в одной навеске. Напишите схемы химических реакций; укажите особенности расчета содержания веществ.
10. Укажите методы количественного определения цинка сульфата и
кислоты борной при совместном присутствии. Объясните необходимость
60
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
применения калия гексацианоферрата (II) при титровании кислоты борной.
Напишите схемы химических реакций.
11. Предложите методику количественного определения глазных капель состава:
Пилокарпина гидрохлорида 0,2
Натрия хлорида 0,046
Воды 10 мл
Напишите схемы реакций, формулы расчета содержания ингредиентов
смеси.
12. Каким образом можно провести количественное определение лекарственных веществ в глазных каплях состава:
Пилокарпина гидрохлорида 0,2
Раствора кислоты борной 2 % 10 мл
Дайте обоснование предложенным методам, напишите схемы реакций
и формулы расчета содержания веществ.
13. Предложите методику количественного анализа лекарственной
прописи состава:
Фурацилина 0,001
Раствора стрептоцида растворимого 0,8 % 10 мл
Напишите и объясните химические реакции, лежащие в основе методов количественного определения.
14. Объясните сущность йодометрического титрования кислоты аскорбиновой и глюкозы. Напишите схемы реакций. Дайте обоснование возможности применения данного метода для количественного анализа этих веществ при совместном присутствии в едкой навеске.
15. Объясните смысл количественной оценки кислоты аскорбиновой и
глюкозы при совместном присутствии путем сочетания рефрактометрии с
химическим методом. Напишите расчетные формулы. Есть ли преимущество данного способа по сравнению с титриметрическим определением?
16. Исходя из химических свойств кислоты аскорбиновой и кислоты глутаминовой, дайте обоснование способу их количественного определения при
совместном присутствии в одной навеске. Напишите схемы реакций, рассчитайте титр каждого определяемого вещества, дайте обоснование необходимости приведения к одному эквиваленту. Укажите расчетные формулы.
17. Исходя из физических (растворимость) и химических свойств теобромина и фенобарбитала, предложите способы их количественного определения при совместном присутствии. Напишите схемы химических реакций.
18. Объясните возможность количественного определения кислоты
ацетилсалициловой и кофеин-бензоата натрия в одной навеске без разделения ингредиентов смеси. Напишите схемы реакций и формулы расчета содержания веществ.
61
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
19. Предложите и дайте обоснование различным способам количественного анализа лекарственной формы состава:
Кислоты ацетилсалициловой 0,3
Фенобарбитала 0,02
Напишите схемы химических реакций. Можно ли определить эти вещества в одной навеске, используя общий метод?
20. Назовите общий метод количественного анализа, который можно
применить для определения лекарственных веществ в прописи:
Левомицетина 2,0
Новокаина 1,0
Спирта этилового 70 % до 100 мл
Укажите особенности его проведения, этапы выполнения и способ расчета содержания веществ. Напишите схемы реакций.
21. Предложите способы количественного определения амидопирина и
бутадиона при совместном присутствии:
а) в одной навеске;
б) в разных навесках.
Дайте обоснование выбору условий титрования. Напишите схемы реакций и формулы расчета содержания веществ.
22. Возможно ли количественное определение амидопирина и кодеина в
одной навеске без разделения компонентов смеси? Предложите и обоснуйте
способ анализа данной прописи. Напишите схемы химических реакций.
23. Укажите способ извлечения и количественного определения барбитала-натрия из микстур. Напишите схемы химических реакций.
24. На основе физических (растворимость) и химических свойств компонентов смеси, содержащей кислоту ацетилсалициловую и кофеин, предложите способ их разделения и количественного анализа. Напишите схемы
химических реакций.
25. Предложите способ разделения лекарственных веществ в прописи,
содержащей раствор амидопирина, кофеин-бензоата натрия, гексаметилентетрамина, а также методы их количественного определения на основе кислотно-основных свойств. Напишите схемы химических реакций, укажите
способы расчета содержания веществ.
26. На основе сравнительной характеристики растворимости фенобарбитала и папаверина гидрохлорида предложите способ разделения этих веществ при совместном присутствии в смесях. Укажите методы их количественной оценки. Напишите схемы реакций.
27. Предложите способ разделения смеси, содержащей фенилсалицилат и гексаметилентетрамин на основе различной растворимости компонентов, а также методы их количественного определения. Напишите схемы химических реакций и рассчитайте величины титров анализируемых веществ.
62
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
28. Предложите методы количественного определения лекарственных
веществ в следующей прописи:
Эуфиллина 0,1
Анальгина
Амидопирина по 0,2
Дайте обоснование выбранным способам титрования и необходимости
разделения компонентов. Напишите схемы реакций.
29. Дайте обоснование способам разделения и количественного определения лекарственных веществ в смеси, содержащей амидопирин и кофеин. Напишите схемы реакций и формулы расчета содержания веществ.
30. Объясните необходимость разделения компонентов смеси состава:
Фенобарбитала 0,03
Кофеин-бензоата натрия 0,1
Сахара 0,2
Укажите способы и условия титрования этих веществ. Напишите схемы реакций.
31. На анализ получен раствор кальция хлорида 10 % в ампулах по 10
мл. Найдите концентрацию данного раствора при условии, что его показатель преломления п20 равен 1,3448. Решите задачу двумя способами (с использованием и без использования F). Сделайте вывод.
32. На анализ получен раствор глюкозы 10 % во флаконах по 100 мл
для внутреннего употребления. Найдите содержание глюкозы в г/мл и в
граммах в одном флаконе при условии, что показатель преломления nd исследуемого раствора, измеренный при 23 °С, равен 1,3466, а показатель
преломления nd воды очищенной, измеренный при той же температуре, равен 1,3327. Решите задачу несколькими способами. Сделайте вывод.
33. На анализ получен раствор глюкозы 5 % в стеклянных бутылках
(для крови) по 400 мл (для инъекций). Рассчитайте предполагаемый показатель преломления и данного раствора при 17 °С, 20 °С и 22 °С. Решите
задачу двумя способами (с использованием и без использования F).
34. На анализ получен раствор следующего состава:
Глюкозы 60,0
Натрия бромида 3,0
Раствора кальция хлорида 5 % 200 мл
Титриметрически было определено, что содержание натрия бромида в
препарате – 3,08 г, а содержание кальция хлорида – 9,86 г. Найдите содержание глюкозы в г/мл и в граммах в одном флаконе (200 мл) при условии,
что показатель преломления исследуемого раствора равен 1,3792. Сделайте
вывод. Какую ошибку, по Вашему мнению, совершил провизор-технолог
при изготовлении данного раствора?
35. На анализ получен раствор следующего состава:
Анальгина 3,0
63
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Натрия бромида 4,0
Воды очищенной 200 мл
Рассчитайте предполагаемый показатель преломления для данного
раствора.
36. На анализ получен порошок состава:
Кислоты аскорбиновой 0,1
Глюкозы 0,4
Титриметрически было определено, что содержание кислоты аскорбиновой в порошке 0,11 г. Навеску порошка 0,2 г растворили в воде очищенной и довели объем раствора до 4 мл. Показатель преломления полученного
раствора равен 1,3398. Найдите содержание глюкозы (в граммах) в одном
порошке. Сделайте вывод.
37. На анализ получен порошок состава:
Кислоты аскорбиновой 0,1
Глюкозы 0,4
Навеску порошка 0,4 г растворили в воде очищенной и довели объем
раствора до 2,0 мл. Показатель преломления nd полученного раствора равен
1,3602. Найдите содержание глюкозы и кислоты аскорбиновой (в граммах)
в одном порошке. Сделайте вывод.
38. На анализ получен порошок состава:
Бромкамфоры 0,3
Глюкозы 0,5
В пенициллиновую склянку внесли 0,4 г порошка, добавили 3,0 мл
95 % этанола, закрыли ее пробкой и взболтали в течение 1 мин. Показатель
преломления nd полученного раствора равен 1,3385. Затем к 0,2 г порошка
прибавили 2 мл воды очищенной, взболтали в течение 1 мин, довели объем
раствора до 4,0 мл и профильтровали. Показатель преломления nd фильтрата равен 1,3371. Найдите содержание бромкамфоры и глюкозы (в граммах)
в одном порошке. Сделайте вывод.
39. На анализ получен раствор состава:
Кислоты салициловой 2,0
Ментола 2,0
Спирта этилового 95 % 50 мл
А. Титриметрически было определено, что в 1 мл данного раствора содержится 0,0363 г кислоты салициловой. Рассчитайте содержание кислоты
салициловой (в граммах) в общем объеме препарата. Сделайте вывод.
Б. Показатель преломления данного раствора равен 1,3436. Определите
содержание ментола (в граммах) в препарате. Сделайте вывод.
40. На анализ получен раствор состава:
Кислоты салициловой 2,0
Ментола 2,0
Спирта этилового 95 % до 50 мл
64
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
А. Титриметрически было определено, что в 1 мл данного раствора содержится 0,0390 г кислоты салициловой. Рассчитайте содержание кислоты
салициловой (в граммах) в общем объеме препарата. Сделайте вывод.
Б. Показатель преломления данного раствора равен 1,3444. Определите
содержание ментола (в граммах) в препарате. Сделайте вывод.
41. На анализ получен раствор спирта этилового 40 % (об.). Показатель
преломления nd данного раствора, измеренный при 18 °С, равен 1,3553.
Найдите концентрацию спирта.
42. На анализ получен раствор спирта этилового 95 % (об.). После разведения 1 : 3 показатель преломления данного раствора, измеренный при
22 °С, равен 1,3460. Найдите концентрацию спирта.
43. На анализ получен раствор состава:
Кислоты борной 0,75
Спирта этилового 70% до 25 мл
А. Титриметрически было определено, что в 1 мл данного раствора содержится 0,0292 г кислоты борной. Рассчитайте содержание кислоты борной (в граммах) в общем объеме препарата. Сделайте вывод.
Б. После разведения 1 : 2 показатель преломления данного раствора,
измеренный при 17 °С, равен 1,3469. Найдите концентрацию спирта.
21.3. Анализ лекарственных форм
1. Какие из перечисленных ниже методов можно применить для количественного определения эфедрина гидрохлорида в лекарственной форме
состава:
Эуфиллина 0,1
Эфедрина гидрохлорида 0,02
Сахара 0,2
а) метод Мора; б) метод Фольгарда; в) метод Фаянса;
г) меркуриметрическое титрование.
2. Какие лекарственные вещества могут мешать определению резорцина бромид-броматным методом: а) кислота ацетилсалициловая;
б) кислота бензойная; в) кислота борная; г) спирт этиловый; д) пилокарпина гидрохлорид; е) новокаин.
3. Рассчитайте величину молярной массы эквивалента калия йодида
при определении его меркуриметрическим методом без индикатора (до образования первого нерастворимого желто-оранжевого осадка) и с индикатором дифенил-карбазоном.
4. Мешает ли теобромин аргентометрическому определению натрия
бромида по методу Мора (индикатор – калия хромат)?
5. Сделайте предварительный расчет объема 0,1 н. раствора натрия
гидроксида, который должен израсходоваться при количественном определении кислоты борной в глазных каплях состава:
Раствора цинка сульфата 0,25 % – 10,0 мл
65
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Кислоты борной 0,2 (методика – см. пропись 20).
6. Дайте оценку качества лекарственной смеси состава:
Кальция хлорида 5
Калия йодида
Калия бромида по 2
Воды очищенной до 100 мл,
если при комплексонометрическом определении кальция хлорида на
аликвотную долю микстуры (объем – 2 мл) израсходовано 5,85 мл 0,05 М
раствора трилона Б (К = 0,9925).
66
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Учебное издание
МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
К ПРОВЕДЕНИЮ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ
ПРАКТИКИ ПО КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
(фармацевтическому анализу)
Учебно-методическое пособие для вузов
Составители:
Сливкин Алексей Иванович,
Тринеева Ольга Валерьевна,
Карлов Павел Михайлович,
Механтьев Игорь Иванович
Редактор И.Г. Валынкина
Компьютерная верстка О.В. Шкуратько
Подписано в печать 21.03. 2014. Формат 60x84/16.
Усл. печ. л. 3,8. Тираж 150 экз. Заказ 1107
Издательский дом ВГУ
394000, г. Воронеж, пл. Ленина, 10
Отпечатано в типографии Издательского дома ВГУ
394000, г. Воронеж, ул. Пушкинская, 3
67
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа