close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

«Современная стратегия диагностики и лечения неходжкинских лимфом у детей»

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ВАЛИЕВ
ТИМУР ТЕЙМУРАЗОВИЧ
СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ У ДЕТЕЙ
14.01.12. - онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва 2014
1
Работа выполнена в ФГБНУ Российский онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина
(директор – академик РАН М.И.Давыдов, зам.директора – академик РАН М.Д.Алиев)
Научный консультант:
Георгий Людомирович Менткевич, доктор медицинских наук, профессор, зав.отделом
химиотерапии НИИ ДОГ ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина»
Официальные оппоненты:
Ирина Владимировна Поддубная, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент
РАН, зав.кафедрой онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Сергей Борисович Петерсон, доктор медицинских наук, профессор зав.кафедрой онкологии и
лучевой терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова Министерства
здравоохранения Российской Федерации
Наталья Валерьевна Мякова, доктор медицинских наук, зав.отделением онкогематологии
ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии онкологии и
иммунологии им.Д.Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации
Ведущая организация:
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита состоится «____» _______________2015г в ______ час. на заседании
диссертационного совета Д.001.17.02 на базе ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина», 115478
г.Москва Каширское шоссе д.23
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им.
Н.Н.Блохина», 115478 г.Москва Каширское шоссе д.24 и на сайте www.ronc.ru
Автореферат разослан «..........» ............................ 20__ года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
2
Ю.А.Барсуков
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
Неходжкинские лимфомы (НХЛ) находятся на третьем месте в структуре
заболеваемости детей злокачественными опухолями после лейкозов и опухолей центральной
нервной системы. На долю НХЛ приходится 7,4% от всех злокачественных новообразований
детского населения и по данным ряда авторов число заболевших за последние годы возросло
[М.Д.Алиев 2012, М.И.Давыдов 2012, F.Huggar 2012, E.Moon 2014].
Несмотря на происхождение всех НХЛ из лимфоидной ткани, разнообразие
цитологических, гистологических, иммунологических, цитогенетических и клинических
характеристик заставляет применять мультимодальный подход в диагностике, лежащий в
основе выбора дифференцированных программ лечения. Комплексная оценка опухолевого
процесса с морфо-иммунологических, цитогенетических и молекулярно-биологических
позиций, с учетом распространенности заболевания, оцениваемой с помощью комплекса
методов лучевой визуализации, способствует более глубокому пониманию патогенетических
механизмов лимфомагенеза и находит отражение в современных классификациях лимфом
(ВОЗ 2001г., 2008г.). НХЛ в детском возрасте имеют свои особенности не только в частоте
встречаемости,
но
и
в
морфо-иммунологических
и
молекулярно-генетических
характеристиках, что позволило выделить педиатрические варианты НХЛ (фолликулярная
лимфома, нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны). Поэтому актуальной научнопрактической проблемой является уточнение критериев дифференциальной диагностики и
определение факторов прогноза при НХЛ у детей.
Основным методом лечения НХЛ является програмная
«риск-направленная»
полихимиотерапия (ПХТ) в зависимости от морфо-иммунологического варианта заболевания,
стадии и клинических особенностей, что обеспечивает многолетнюю общую выживаемость у
80-85% больных [A.Reiter 2008, Л.А.Махонова 2009].
Применение методов иммунодиагностики и молекулярной биологии привело к
определению кластеров дифференцировки на опухолевых клетках и ключевых белков,
запускающих процесс лимфомагенеза, которые стали мишенями для нового класса
лекарственных препаратов - таргетных агентов (анти-CD20 – ритуксимаб, анти-CD22 –
епратузумаб, анти-CD30 – брентуксимаб ведотин, анти-ALK - кризотиниб). Появление
3
лекарственных препаратов молекулярно направленного действия ознаменовало становление
«таргетной эры» в терапии НХЛ. Данные препараты хорошо зарекомендовали себя в лечении
НХЛ взрослых и повысили показатели выживаемости, но в детской онкологии роль и место
таргетных препаратов окончательно не определено. Не достаточно изучены спектр побочных
эффектов и переносимость таргетных препаратов у детей.
С целью дальнейшего повышения результатов лечения НХЛ у детей предпринимаются
попытки выделения прогностически неблагоприятных групп больных на основании
биологических характеристик опухоли и включения таргетных препаратов в протоколы
терапии.
Вместе с тем, число работ, посвященных комплексному подходу в диагностике,
анализу клинических, морфо-иммунологических и цитогенетических данных у детей с НХЛ,
не достаточно и они основаны на небольшом количестве наблюдений. Важным является
проведение клинико-лабораторных параллелей, объясняющих клинические проявления
заболевания с биологических позиций лимфомагенеза, но достоверные данные можно
получить только при анализе достаточно большого клинического материала и длительной
медиане наблюдения за больными.
Изучение структуры встречаемости различных форм НХЛ, сопоставление клиникоморфологических и иммунологических данных, а также результатов лечения Т- и Вклеточных лимфом у детей позволят совершенствовать диагностику, индивидуализировать и
оптимизировать программы лекарственного лечения в зависимости от биологических
особенностей опухолевой клетки.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения детей больных неходжкинскими лимфомами
с
помощью химиотерапии и таргетных препаратов на основании морфо-иммунологических и
цитогенетических характеристик заболевания.
Задачи исследования
1. Определить
основные
дифференциально-диагностические
клинические,
морфологические, иммунологические и цитогенетические критерии различных форм
НХЛ у детей
4
2. Дать оценку клинико-прогностическим особенностям
(лимфома
Беркитта,
диффузная
зрелоклеточных В-НХЛ
В-крупноклеточная
лимфома,
первичная
медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома) с учетом морфоиммунологических и цитогенетических особенностей опухоли
3. Провести сравнительный анализ эффективности протокола B-NHL-BFM 90/95 +/ритуксимаб (анти-CD20 моноклональное антитело) при зрелоклеточных В-НХЛ
4. Разработать дифференцированный подход в режимах назначения ритуксимаба в
зависимости
от
морфо-иммунологических
и
цитогенетических
особенностей
зрелоклеточных В-НХЛ у детей
5. Оценить результаты современных программ терапии детей с Т- и В-лимфобластными
лимфомами из клеток-предшественниц и определить пути их совершенствования
6. На основании биологических характеристик анапластических крупноклеточных
лимфом разработать дифференцированный подход к оптимизации лечения больных
7. Охарактеризовать
клинические,
морфо-иммунологические
и
цитогенетические
особенности редких вариантов НХЛ у детей
Научная новизна
Впервые в России на большом клиническом материале отделения химиотерапии
гемобластозов НИИ ДОГ ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» представлена комплексная
оценка клинических, морфоиммунологических и цитогенетических характеристик Т- и Вклеточных лимфом у детей. Особое внимание уделено наиболее часто встречающимся НХЛ в
детском
возрасте
анапластической
(лимфомам
из
клеток-предшественниц,
Беркитта,
крупноклеточной лимфоме, диффузной В-крупноклеточной лимфоме,
первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной
комплексной
лимфоме
оценки
клинических,
морфо-иммунологических
лимфоме). С
и
учетом
цитогенетических
особенностей определены факторы риска при каждой форме заболевания.
Анализ результатов лечения НХЛ по современным программам ПХТ позволил
оптимизировать терапию наиболее сложных в диагностическом плане крупноклеточных
лимфом в зависимости от иммунологического варианта опухоли. Впервые на основании
биологических особенностей анапластических крупноклеточных лимфом (АККЛ) разработан
дифференцированный подход к програмной «риск-направленной» химиотерапии – протокол
НИИ ДОГ-АККЛ-2007, который позволил индивидуализировать терапевтическую стратегию
при АККЛ.
5
Проведен комплексный сравнительный анализ эффективности стандартной ПХТ и
химиотерапии с включением таргетного препарата ритуксимаба при зрелоклеточных В-НХЛ
у детей. Определены показания и схемы применения ритуксимаба. Проанализирован спектр
побочных эффектов, отмеченных при введении ритуксимаба в программы B-NHL-BFM 90/95.
В зависимости от сроков достижения полного эффекта впервые представлена возможность
редукции числа блоков ПХТ с 6 до 5 при поздних (III-IV) стадиях и 3-4 прогностических
группах риска зрелоклеточных В-НХЛ.
Впервые в отечественной литературе приведены наблюдения редких вариантов НХЛ
у детей. Детально представлены клинические и биологические свойства фолликулярной
лимфомы педиатрического типа, неклассифицируемой В-клеточной лимфомы, занимающей
промежуточное положение между диффузной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой
Беркитта, экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы, назального типа. На основании
мирового
и
собственного
опыта
представлены
дифференциально-диагностические
особенности с аналогичными вариантами взрослых.
Практическая значимость
В диссертационной работе определена оптимальная стратегия диагностики НХЛ у
детей. Показано, что с учетом характеристики гистологических вариантов НХЛ у детей,
проведение морфо-иммунологического исследования позволяет диагностировать НХЛ
согласно классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ (2008г.).
Цитогенетическое исследование необходимо в диагностически сложных случаях и при
рефрактерном/рецидивном течении НХЛ.
Результаты
работы
позволили
выделить
иммунологические
факторы
неблагоприятного прогноза при НХЛ, которые могут быть использованы для уточнения
прогностических групп риска. Так, определение Т-клеточных маркеров при АККЛ позволило
модифицировать и персонифицировать терапию, добиться достоверно более высоких
показателей лечения больных.
На основании результатов исследования показано значение иммунологических
вариантов
в
дифференцированном
назначении
«риск-направленной»
химиотерапии при лимфобластных лимфомах из клеток-предшественниц.
6
програмной
Обоснована возможность редукции числа блоков ПХТ при лечении зрелоклеточных
В-НХЛ с включением ритуксимаба в случае достижения раннего полного ответа, что
уменьшает длительность и суммарную токсичность терапии без снижения ее эффективности.
В диссертационной работе удалось решить крупную научную проблему оптимизации
стратегии програмной химиотерапии на основании комплексной диагностики и лечения НХЛ
у детей.
Определены особенности редких вариантов НХЛ у детей, что является важным с
практической и научной точки зрения для врачей-педиатров, детских онкологов и
патогистологов, поскольку клинические, морфологические и молекулярно-биологические
черты редких вариантов НХЛ у детей имеют существенные отличия от аналогичных
вариантов взрослых.
Личный вклад автора. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор
отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Разработан дизайн
исследования
и
сбор
данных
из
первичной
медицинской
документации.
Автор
самостоятельно вел больных по теме диссертации, разработал и собрал электронную базу
данных по больным. Под руководством и непосредственном участии автора были
разработаны и внедрены в практику новые протоколы лечения НХЛ у детей.
Статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования, проводилась
автором лично. Автор обобщил,
систематизировал
и проанализировал
результаты
исследования самостоятельно, сформулировал выводы, практические рекомендации и
оформил диссертационную работу.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 –
«онкология», конкретно пунктам 2, 6, 7.
Положения, выносимые на защиту
1. Наиболее частым вариантом НХЛ у детей является лимфома Беркитта (ЛБ), которая
представлена «классическим» гистологическим вариантом, с экспрессией маркеров
зрелых В-клеток и транслокациями с вовлечением протоонкогена c-MYC.
7
2. Отличительной особенностью диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ) в
детском возрасте является преобладание центробластного гистологического варианта
и GCB-типа.
3. Анапластическая крупноклеточная лимфома у детей представлена ALK-позитивным
вариантом с «классической» гистологической картиной опухоли.
4. Клиническими особенностями ЛБ у детей являются поражения органов брюшной
полости и костного мозга, тогда как при ДВКЛ – периферических лимфатических
узлов и миндалин, а при Т-лимфобластной лимфоме из клеток-предшественниц и
первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфоме – органов
средостения.
5. Стандарт терапии НХЛ у детей - риск-адаптированные программы ПХТ, позволяющие
получить многолетнюю бессобытийную выживаемость (БСВ) у подавляющего числа
больных с начальными стадиями и прогностическими группами риска. Факторами
неблагоприятного прогноза являются поздние стадии, прогностические группы риска,
снижение, по клиническим показаниям, дозы метотрексата с 5 гр/м 2 до 1гр/м2 и
удлинение интервала («тайминга») между блоками терапии.
6. Разработанный инновационный подход терапии поздних стадий В-НХЛ, с включением
таргетного препарата ритуксимаба позволил нивелировать ранее считавшиеся
неблагоприятные прогностические факторы.
7. Включение ритуксимаба привело не только к повышению показателей БСВ,
безрецидивной (БРВ) и общей выживаемости (ОВ) при В-НХЛ, но и уменьшению
общего числа блоков терапии (с 6 до 5) при поздних стадиях без снижения результатов
лечения.
8. Протокол терапии НИИ ДОГ-АККЛ-2007, учитывающий стандартное разделение
больных на прогностические группы риска и иммунологические особенности опухоли
значительно улучшил результаты терапии АККЛ.
9. Редкие варианты НХЛ у детей требуют мультимодального подхода в диагностике с
применением всего спектра морфологических, иммунологических и цитогенетических
методов исследования.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы внедрены в практику отделения химиотерапии гемобластозов и
научно-консультативного отделения НИИ ДОГ ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина».
8
Материалы диссертации используются в лекциях и на практических занятиях для
постдипломной подготовки детских онкологов, включены в программу по «детской
онкологии» для врачей, повышающих квалификацию на кафедре «детской онкологии» ГБОУ
ДПО Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ.
Апробация диссертации
Диссертация апробирована 4 сентября 2014г. на совместной научной конференции
отделений химиотерапии гемобластозов, трансплантации костного мозга, анестезиологии,
реанимации и интенсивной терапии, отдела общей онкологии, научно-консультативного,
рентгенодиагностического отделения, лаборатории гемоцитологии НИИ детской онкологии и
гематологии ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина»; отделения химиотерапии гемобластозов,
лаборатории иммунологии гемопоэза, отделения патологической анатомии опухолей
человека НИИ клинической онкологии ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина»; кафедры детской
онкологии ГБОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования МЗ
РФ, кафедры онкологии ГБОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного
образования МЗ РФ.
Материалы и основные положения работы доложены на 2d ESO-SIOP-E Masterclass in
Pediatric Oncology (Ascona, Switzerland, 2008); IX Российском онкологическом конгрессе
(Москва, 2010г.); Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых
«Современные проблемы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2011г.); V
Съезде детских онкологов
России с международным участием (Москва, 2012г.); Non-
Hodgkins lymphomas in pediatric, adolescents and young adults Conference (New-York, USA,
2012); Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2013г.);
онкологическом конгрессе (Москва, 2013г.);
XVII Российском
XII Всероссийской конференции молодых
ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Москва,
2013г.); XVII конгрессе педиатров России с международным участием (Москва, 2014г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 56 научных работ в российской и зарубежной
печати, в том числе 22 в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
9
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 239 страницах машинописного текста, состоит из введения,
характеристики больных и методов исследования, 5 глав собственных исследований с
обзором литературы, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя
литературы. Диссертация содержит 64 таблицы и 77 рисунков. Список литературы
представлен 41 отечественной и 287 зарубежной публикациями.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Для решения задач исследования проанализирована клиническая, цитологическая,
гистологическая, иммунологическая картина НХЛ у 252 пациентов с впервые установленным
диагнозом, проходивших обследование и лечение в отделении химиотерапии гемобластозов
(зав.отд. – д.м.н. А.В.Попа) НИИ ДОГ ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» (директор —
академик РАН М.Д.Алиев) за период с 01.01.1996 по 01.06.2014 гг.
В период ремиссии больные наблюдались в научно-консультативном отделении НИИ
ДОГ ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» (зав. отд. - д.м.н. Е.И.Моисеенко).
Среди обследованных детей, примерно, в 2,5 раза преобладали мальчики, которых
было 178 (70,6%), девочек – 74 (29,4%). Медиана возраста составила 9,8 лет (от 1 года до 17
лет). Наибольшее число случаев НХЛ было отмечено в возрастной группе от 7 до 11 лет
(38,8%) и от 11 до 17 лет (31,85%), т.е в препубертатном и пубертатном возрасте. НХЛ у
детей в возрасте до 1 года в нашем исследовании отмечены не были.
Всем больным НХЛ проводилось комплексное обследование, включавшее сбор
анамнеза, объективного клинического и лабораторного исследования: гематологического,
цитологического,
иммунологического
и
биохимического.
Также
выполнялось
электрокардиографическое, рентгенологическое обследование костной системы и органов
грудной клетки, рентгеновская компьютерная томография (РКТ), магнитно-резонансная
томография (МРТ), ультразвуковое исследование (УЗИ), радиоизотопные исследования (РИ)
с 67Ga и 99Tc, цитогенетическое исследование опухолевых клеток.
Цитологическое исследование опухолевого субстрата, позволившее предположить
НХЛ, выполнено 233 (92,5%) больным в лаборатории клинико-диагностической (группа
детской гемоцитологии) централизованного клинико-лабораторного отдела НИИ КО ФГБНУ
«РОНЦ им.Н.Н.Блохина» (вед.науч.сотр., к.м.н. И.Н.Серебрякова).
10
Гистологическое исследование опухолевой ткани было проведено у 171 (67,9%) детей
в отделении патологической анатомии опухолей человека НИИ КО ФГБНУ «РОНЦ
им.Н.Н.Блохина»
(вед.науч.сотр.,
д.м.н.,
проф.
Н.А.Пробатова,
ст.науч.сотр.,
к.м.н.
Н.В.Кокосадзе).
Иммунологическая верификация варианта НХЛ была проведена у всех (100%)
больных. В 57 (22,6%) случаях иммунофенотип опухолевых клеток исследован методом
проточной цитофлуориметрии в лаборатории иммунологии гемопоэза (зав.лаб. – д.м.н., проф.
Н.Н.Тупицын) централизованного клинико-лабораторного отдела НИИ КО ФГБНУ «РОНЦ
им.Н.Н.Блохина»
(ст.науч.сотр.,
к.м.н.
Л.Ю.Гривцова)
У
125
(49,6%)
детей
иммунологическая верификация опухоли была проведена методом иммунофлуоресценции на
криостатных срезах (вед.науч.сотр., к.м.н. Е.Н.Шолохова).
В 70 (27,8%) случаях для определения иммунологического «портрета» опухоли было
выполнено иммуногистохимическое (ИГХ) исследование в отделении патологической
анатомии опухолей человека НИИ КО ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» (вед.науч.сотр.,
д.м.н.,
проф.
Н.А.Пробатова,
ст.науч.сотр.,
к.м.н.
Н.В.Кокосадзе)
и
в
отделении
патологической анатомии Гематологического научного центра МЗ РФ (зав.отд. - д.б.н. А.М.
Ковригина). Использовались следующие моноклональные антитела для диагностики НХЛ у
детей: общелейкоцитарные (CD45), маркеры клеток-предшественниц (CD34, TdT), Тклеточные антигены (CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8), В-клеточные маркеры (CD10,
CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD37), маркеры NK-клеток (CD56, CD57), гистиоцитарные
антигены (CD68, CD163), активационные маркеры (CD30, CD38), маркер пролиферативной
активности (Ki-67) и дополнительные (HLA-DR, BCL2, BCL6, sIgM, cIg, ALK, TCL1, PAX5,
MUM1, EMA, CD45RO, СD44).
Цитогенетическое исследование методом дифференциального окрашивания хромосом
и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) на гистологических парафиновых блоках
выполнено ст.науч.сотр., к.м.н. Т.Н.Обуховой в лаборатории кариологии Гематологического
научного центра МЗ РФ и ст.науч.сотр., к.м.н. А.И.Сендерович в лаборатории молекулярной
патологии отделения патологической анатомии опухолей человека НИИ КО ФГБНУ «РОНЦ
им.Н.Н.Блохина».
В результате исследования цитологических, гистологических, иммунологических и
цитогенетических особенностей лимфом ВОЗ в 2008г. пересмотрела классификацию
11
опухолей кроветворной и лимфоидной тканей. Согласно этой классификации в детском
возрасте наиболее часто представлены агрессивные и высокоагрессивные варианты НХЛ
(Таблица 1).
Таблица 1
Варианты неходжкинских лимфом у детей согласно классификации ВОЗ 2008 г.
(n=252)
Вариант НХЛ
абс.
%
28
11,1
Лимфома Беркитта
83
32,9
Диффузная В-крупноклеточная лимфома
38
15,1
Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома
10
3,9
Фолликулярная лимфома, педиатрический тип
2
0,8
Неклассифицируемая В-клеточная лимфома, занимающая
1
0,4
47
18,7
41
16,3
2
0,8
252
100
Лимфомы из В-клеток
В-клеточные опухоли из клеток-предшественниц
В-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественниц
Зрелоклеточные В-клеточные опухоли
промежуточное положение между диффузной В-крупноклеточной
лимфомой и лимфомой Беркитта
Лимфомы из Т-клеток
Т –клеточные опухоли из клеток-предшественниц
Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественниц
Зрелоклеточные Т/NK-клеточные опухоли
Анапластическая крупноклеточная лимфома ALK-позитивная/ALKнегативная
Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип
Всего
12
В нашем исследовании наиболее частым морфо-иммунологическим вариантом НХЛ у
детей
была
ЛБ
(32,9%),
реже
отмечена
Т-лимфобластная
лимфома
из
клеток-
предшественниц (Т-ЛБЛ) - 18,7% и крупноклеточные лимфомы (АККЛ - 16,3% и ДВКЛ –
15,1%). В-лимфобластная лимфома из клеток-предшественниц (В-ЛБЛ) составила 11,1%, а
первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) – 3,9%.
Впервые в отечественной литературе описаны наблюдения редких вариантов НХЛ у
детей, частота которых составила менее 1% - фолликулярная лимфома, педиатрический тип,
экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип и неклассифицируемая Вклеточная лимфома, занимающая промежуточное положение между диффузной Вкрупноклеточной лимфомой и лимфомой Беркитта.
Не менее важной задачей диагностики являлось определение распространенности
опухолевого процесса. Помимо анамнестических и клинических данных основную роль в
решении
этой
задачи
(радиосцинтиграфия
с
играли
67
Ga
и
лучевые
99
Tc)
(РКТ,
и
УЗИ
и
эндоскопические
МРТ),
методы
радиоизотопные
исследования
(фиброэзофагогастродуоденоскопия, торако- и лапароскопия).
Рентгенологические и ультразвуковые исследования выполнены в отделении лучевых
методов диагностики НИИ ДОГ ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» (ст.науч.сотр, к.м.н.
Е.В.Захарова, ст.науч.сотр., к.м.н. И.В.Каминская). Рентгенография органов грудной клетки в
прямой и боковой проекциях осуществлялась всем (100%) больным. Рентгеновская
компьютерная томография (РКТ) была выполнена 152 (60,3%) пациентам. Ультразвуковое
исследование (УЗИ) было проведено всем (100%) детям. Магнитно-резонансная томография
(МРТ) проведена 12 (4,8%) больным в диагностически сложных клинических случаях, когда
на основании данных УЗИ и РКТ с уверенностью нельзя было высказаться о характере
поражения органов и систем. Радиоизотопное исследование (РИ) было выполнено в
отделении радионуклидных методов диагностики НИИ КО ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина»
(зав.отд. – д.м.н., проф. С.В.Ширяев). РИ проведено 57 (22,6%) детям с НХЛ для уточнения
характера и распространенности опухолевого процесса, а также при динамическом
наблюдении в периоде ремиссии.
Эндоскопические исследования проводились в отделении эндоскопии НИИ КО
ФГБНУ
«РОНЦ
им.Н.Н.Блохина»
(вед.науч.сотр.,
д.м.н.
А.Н.Губин)
Фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС) проведена 23 (9,1%) пациентам, колоноскопия
13
- 14 (5,5%), лапароскопия - 39 (15,6%). Показаниями для этих исследований являлась
невозможность получения другими методами материала для морфо-иммунологической
верификации диагноза.
При стадировании НХЛ у детей мы использовали систему, предложенную S.Murphy в
1980г. и дополненную исследователями группы BFM в 1995г. В наблюдаемой группе
преобладающее большинство детей (79,7%) имели распространенные (III-IV) стадии НХЛ и
только 20,3% - начальные (I-II) (Таблица 2).
Таблица 2
Распределение детей с НХЛ по стадиям
Стадия
В-ЛБЛ
Т-ЛБЛ
АККЛ
(n=28)
(n=47)
(n=41)
ЛБ
ДВККЛ
(n=83)
(n=37)
ПМВКЛ
Всего
(n=10)
(n=246)
абс
%
абс
%
абс
%
абс
%
абс
%
абс
%
абс
%
I
2
7,1
0
0
1
2,4
3
3,6
6
16,2
0
0
12
4,9
II
4
14,3
2
4,2
9
21,9
8
9,6
15
40,5
0
0
38
15,4
III
3
10,7
24
51,1
19
46,4
41
49,4
10
27,1
8
80
105
42,7
IV
19
67,9
21
44,7
12
29,3
31
37,4
6
16,2
2
20
91
37
Примечание: данные о больных редкими вариантами НХЛ статистически не
обрабатывались (n=6)
Стадия заболевания, наличие/отсутствие радикальной операции, активность ЛДГ, а
также поражение костного мозга и ЦНС позволили разделить всех детей с НХЛ из
периферических В-клеток, включенных в наше исследование, на прогностические группы
риска, согласно критериям группы BFM.
Среди больных В-НХЛ преобладали пациенты 3 (38,5%) и 4 (40,8%) прогностической
группы риска (таблица 3).
14
Таблица 3
Распределение больных В-НХЛ в зависимости от прогностической группы риска
Группа
риска
ЛБ
ДВККЛ
(n=37)
(n=83)
абс %
абс
%
ПМВККЛ
(n=10)
абс
%
Всего
(n=130)
абс
%
1
3
3,6
3
8,1
0
-
6
4,6
2
6
7,3
15
40,9
0
-
21
16,1
3
27 32,4 14
36,8
9
90
50
38,5
4
47 56,7
14,5
1
10
53
40,8
5
При ЛБЛ в основу стратификации больных на группы риска положены стадии
заболевания, редукция опухолевой массы на 33 день терапии и санация костного мозга при
его
инициальном
поражении.
Стратифицировав
больных
ЛБЛ
в
соответствии
с
рекомендованными BFM критериями, мы получили, что при ЛБЛ преобладала 2 (средняя)
гр.риска – 81,3% (Таблица 4).
Таблица 4
Распределение больных ЛБЛ в зависимости от прогностической группы риска
Группа
В-ЛБЛ
Т-ЛБЛ
риска
(n=28)
(n=47)
абс
%
1
2
7,1
2
3
абс %
0
(n=75)
абс
%
2
2,7
22 78,6 39 82,9
61
81,3
4
12
16
14,3
0
Всего
8 17,1
15
При АККЛ факторами, влияющими на прогноз заболевания и определяющими
программу терапии, являются наличие/отсутствие радикальной операции, стадия заболевания
и такие локализации опухоли, как легочная ткань, кости и кожа.
Среди больных АККЛ, включенных в исследование, наиболее часто была определена 2
гр.риска (Таблица 5).
Таблица 5
Распределение больных АККЛ в зависимости от прогностической группы риска
Группа риска
АККЛ (n=41)
абс
%
1
0
0
2
35
85,4
3
6
14,6
Следовательно, на основании комплекса методов инструментальной визуализации,
анализа биохимических и клинических факторов, у большинства пациентов детского
возраста преобладали НХЛ поздних (III-IV) стадий и 2-3 прогностических групп риска.
Лечение проводилось по программам, разработанным группой BFM. Так, программа
ALL-mBFM 95 проведена в 13 (17,3%) случаях ЛБЛ и протокол ALL IC-BFM 2002 - 62
(82,7%) больным ЛБЛ. В 10 (21,3%) случаях Т-ЛБЛ проводилась модификация стандартного
протокола путем замены 2 четырехдневных «цитарабиновых блоков» на 1 пятидневный блок
неларабина в дозе 650 мг/м2, внутривенно с 1 по 5 день блока. Таким образом, вместо 4
«цитозаровых блоков» больные Т-ЛБЛ получили 2 пятидневных блока неларабина в
протоколе I и вместо 2 «цитозаровых блоков» в протоколе II – 1 пятидневный блок
неларабина.
Детям с НХЛ из периферических В-клеток (n=68) лечение проводилось по программе
B-NHL-BFM 90/95. Лечение по модифицированной программе B-NHL-BFM 95 за счет
включения таргетного препарата ритуксимаба проведено 62 пациентам. Ритуксимаб вводился
в 0 день каждого блока в дозе 375 мг/м2, внутривенно. При достижении раннего (после 2-го
16
блока) полного ответа, дальнейшее лечение проводилось без ритуксимаба и общее число
блоков программы B-NHL-BFM 95 редуцировалось с 6 до 5.
При АККЛ (n=21) проводилась программа B-NHL-BFM 95. Модифицированная
программа НИИ ДОГ-АККЛ-2007, учитывающая иммунофенотип опухоли, применялась у 20
больных.
Лучевая терапия (ЛТ) в программе комплексного лечения проведена 47 больным ТЛБЛ и 4 пациентам из группы высокого риска В-ЛБЛ с целью профилактики поражения ЦНС
в отделении радиологии НИИ КО ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» (зав.отд. – д.м.н., проф.
С.И.Ткачев). Суммарная очаговая доза (СОД) составляла 12 Гр, разовая очаговая доза (РОД)
– 2 Гр. Облучение головного мозга осуществлялась с двух встречных полей. ЛТ проводилась
на гамма-терапевтической установке РОКУС или на линейном ускорителе с использованием
тормозного излучения 15 МэВ. Разовая очаговая доза
зависела от возраста ребенка и
переносимости лечения. Как правило, РОД равнялась 2 Гр и подводилась за одну фракцию. У
детей младшего возраста и в случае плохой переносимости РОД составляла 1,8 Гр, а также
использовался режим раздельного фракционирования (две фракции с интервалом 4-8 ч.).
Такое дробление суточной дозы на две фракции с указанными интервалами времени
приводит к гибели такого же количества клеток опухоли, что и при однократном воздействии
этой же дозой, но клетки нормальных тканей повреждаются в меньшей степени.
Токсичность проводимой терапии оценивали согласно критериям Национального
института рака США (NCI, National Cancer Institute) (2-й пересмотр).
Критерии оценки терапии
Полная ремиссия (ПР) — отсутствие признаков опухолевого роста в течение 4 нед
после достижения полного эффекта (ПЭ — отсутствие признаков опухоли по данным
УЗИ/РКТ в зонах на момент диагностики, при изначальном поражении костного мозга — его
полная санация);
Частичная ремиссия (ЧР) – констатируется при уменьшении всех измеряемых
поражений более чем на 50%, при отсутствии новых;
Прогрессирование – появление нового поражения и/или любой рост первичных
поражений более чем на 25%;
17
Безрецидивная выживаемость (БРВ) – от момента наступления ремиссии до момента
возникновения рецидива оценивалась у больных с ПР;
Бессобытийная выживаемость (БСВ) – от начала лечения до момента прекращения
ремиссии независимо от причины приведшей к ней, кроме того к «событию» относили
отсутствие ПР, смерть в индукции ремиссии или в ПР от любой причины, а так же отказ
родителей от лечения;
Общая выживаемость (ОВ) – от начала лечения до окончания исследования
(01.06.2014 г.) или смерти больного.
Статистический анализ выполнен с использованием пакета статистических
программ SPSS-19.00. Оценку параметрических данных проводили посредством сравнения
средних величин с помощью критерия Стьюдента. Непараметрические данные сравнивали
путем построения таблиц сопряженности признаков по критерию χ2 Пирсона. Для
определения выживаемости строили кривые по методу Каплана-Мейера со стандартной
ошибкой Гринвуда. Результаты выживаемости определяли за 5 лет наблюдения с 95%
доверительным интервалом. Для сравнительного анализа выживаемости различных групп
использовали двусторонний лог-ранговый тест. Разница между группами считалась
статистически значимой при р<0,05.
Результаты исследования
Стратегия диагностики НХЛ у детей
Анализируя опухолевый субстрат при НХЛ, было показано разнообразие по морфоиммунологическим
и
молекулярно-генетическим
характеристикам,
что
необходимо
учитывать в диагностике. Так, при В- и Т-ЛБЛ преобладают лимфобласты типа L1 (75%) и L2
(25%) (по FAB-классификации), а при гистологическом исследовании отмечается обилие
бластных клеток среднего размера, полностью замещающих нормальную структуру
пораженной ткани. Идентичные цитологическая и гистологическая картины не позволяют
установить
клеточную природу ЛБЛ, а, следовательно, назначать адекватную терапию.
Чтобы определить иммунологическую принадлежность клеток опухоли, степень их
дифференцировки,
а
также
провести
дифференциальную
диагностику с
НХЛ
из
периферических В- и Т-клеток, необходимо исследование иммунофенотипа.
Иммунологический алгоритм, позволяющий отнести лимфобласты к Т-клеткампредшественницам включает TdT, CD7, CD5, CD1a, СD2, при отсутствии В-клеточных
18
маркеров. Примерно, в 60% опухолевые Т-клетки оказываются коммитированными в
направлении хелперной (CD4) или супрессорной (CD8) дифференцировки. В 40%
определяется экспрессия CD3 и CD10, у трети больных - стволовоклеточный антиген CD34.
Отличительной особенностью В-ЛБЛ является экспрессия HLA-DR, TdT, CD38, CD10, CD19.
Стволовоклеточный антиген CD34 определяется в 30% случаев. Редко (менее 20%)
обнаруживается слабая мембранная реакция со зрелоклеточными антигенами CD20 и CD22, а
также с общелейкоцитарным антигеном CD45. Цитоплазматические иммуноглобулины (сIg),
а также Т-клеточные маркеры (CD3, CD5 и CD7) не обнаруживаются.
Лимфобластная картина опухоли при ЛБ вызывает диагностические трудности,
поскольку определяемые на светооптическом уровне лимфобласты типа L3 не позволяют с
уверенностью диагностировать ЛБ, а морфологический феномен «звездного неба» характерен
для всех НХЛ с высокой пролиферативной активностью. «Классический» морфологический
вариант ЛБ, выявленный в нашем исследовании в 100% случаев и иммунологическое
исследование опухоли, при котором определяются CD19, CD20, CD22, sIgM, Ki-67~100% при
отсутствии маркеров Т-клеток (CD7, CD3, CD2) и клеток-предшественниц (CD34 и TdT)
позволили установить правильный диагноз. Определение транслокаций с вовлечением
протоонкогена с-MYC важно для понимания лимфомагенеза и является дополнительным
дифференциально-диагностическим критерием ЛБ и ДВКЛ. Тем не менее, прогностического
значения, определяющего терапевтическую тактику, выявляемые аберрации не несут,
поскольку у детей терапия ЛБ и ДВКЛ проводится по единой программе для зрелоклеточных
В-НХЛ, что нивелирует отрицательное прогностическое влияние реаранжировок с-MYC при
ДВКЛ.
ДВКЛ гетерогенна цитологически и морфологически, наиболее частым является
центробластный вариант, диагностируемый у 66,7% больных. В 12,1% определяется
иммунобластный вариант и в 9,1% - вариант, богатый Т-клетками/гистиоцитами. Достаточно
редким (6,1%) является анапластический варианта ДВКЛ, когда ИГХ-исследование позволяет
провести дифференциальную диагностику с АККЛ. В связи с выраженными признаками
клеточного атипизма и полиморфизма иногда (в 6,1% случаев) оказывается невозможно
определить вариант ДВКЛ.
Иммунофенотип характеризует ДВКЛ, как опухоль В-зрелоклеточной природы –
определяется экспрессия CD19, CD20, CD45, HLA-DR при отсутствии sIgM, Т-клеточных
19
антигенов (CD7, CD3, CD2) и маркеров клеток-предшественниц (СD34 и TdT).
Пролиферативная активность, анализируемая по маркеру Ki-67, составляет 60-90%. В трети
случаев определялись CD37 и активационный маркер CD38. Антиген CD10 был обнаружен в
43,2% случаях, BCL6 – в 32,4%, а MUM1 – в 24,3%, что позволило констатировать
преобладание в детском возрасте GCB-варианта ДВКЛ (81,1%), тогда как non-GCB был
диагностирован лишь у 18,9% больных. При ряде морфологических вариантов ДВКЛ
выявлены
иммунологические
особенности.
Так,
при
варианте,
богатом
Т-
клетками/гистиоцитами опухолевые клетки экспрессировали BCL6, тогда как BCL2 не
определялся. При анапластическом варианте определялся активационный антиген CD30.
Не менее гетерогенной с иммуно-морфологических позиций является АККЛ. В
детском возрасте АККЛ наиболее часто встречается ALK-позитивный вариант АККЛ (88%),
реже — ALK-негативный (12%). Для цитологической картины АККЛ характерно
присутствие крупных лимфоидных клеток с базофильной цитоплазмой и одним или
несколькими ядрами. Гистологически у детей преобладает классический вариант (66,7%),
реже — мелкоклеточный (15,4%), лимфогистиоцитарный (12,8%) и мономорфно-клеточный
(5,1%). Исследование иммунофенотипа опухоли является крайне необходимым для АККЛ,
поскольку позволяет провести дифференциальную диагностику среди гетерогенной группы
крупноклеточных и гистиоцитарных опухолей. Экспрессия CD30 при отсутствии Вклеточных (CD19, CD20, CD22) и гистиоцитарных (CD68, CD163) маркеров, а также
выявление ALK (88%) и ЕМА (85,7%) свидетельствуют в пользу АККЛ. Кроме того, в трети
случаев отмечается экспрессия антигенов CD45 и HLA-DR. Т-клеточные маркеры (CD3, CD4,
CD8, CD5, СD2, CD7, CD1a) выявляются у 41,5% детей. Пролиферативная активность
опухолевых клеток при АККЛ у подавляющего большинства больных составляет 60-70%.
При ПМВКЛ основу опухолевого субстрата составляет реактивное микроокружение и
элементы фиброза. Опухолевые клетки крупные, не многочисленные, экспрессируют CD19,
CD20, CD22, CD23, PAX5, в 60% - СD30.
Цитогенетическое исследование опухолевой ткани в нашем исследовании было
выполнено у 50 больных (Таблица 6).
Таблица 6
Спектр цитогенетических аберраций при НХЛ у детей
20
Аномалия
Число больных
кариотипа
(n=50)
Вариант НХЛ
абс.
%
26
52
ЛБ
3
6
ЛБ
1
2
ЛБ
2
4
В-ЛБЛ
1
2
В-ЛБЛ
2
4
Т-ЛБЛ
10
20
АККЛ, ALK+
BCL2-/BCL6-
5
10
ДВКЛ
Локус JAK2
1
2
ПМВКЛ
Транслокация
t(8;14)(q24;q32)
Транслокация
t(8;22)(q24;q11)
Транслокация
t(2;8)(p11;q24)
Гипердиплоидный
кариотип
(более
50 хромосом)
Транслокация
t(12;21)(p13;q22)
Транслокация
t(11;14)(p13;q11)
Транслокация
t(2;5)(p23;q35)
При ЛБ наиболее часто определялись транслокации с вовлечением гена с-MYC:
t(8;14)(q24;q32) – в 26 (86,7%) из 30 цитогенетически подтвержденных случаев ЛБ,
t(8;22)(q24;q11) – 3 (10%) и t(2;8)(p11;q24) – в 1(3,3%) (Рисунок 2.21-2.21). Ни в одном из 30
случаев ЛБ мы не выявили транслокаций с участием генов BCL2 и BCL6.
Что касается ДВКЛ, то выявляемая у 30% взрослых больных транслокация
t(14;18)(q32;q21) в 5 проанализированных нами случаях ДВКЛ детского возраста не была
21
обнаружена ни в одном наблюдении. Перестройки генов BCL2, BCL6 и c-MYC при ДВКЛ не
выявлены. В одном случае цитогенетическая картина, полученная при исследовании FISHпрепарата с гистологического блока позволила предположить наличие дупликации, либо
трисомии хромосомы 3.
При ПМВКЛ цитогенетическое исследование методом FISH было выполнено у 1
больного и возволило выявить дополнительные (от 3 до 5) копии локусов JAK2 и PDL2 в
хромосомной области 9p24 в 81 из 100 исследованных ядер. Кроме того, были обнаружены 3
копии локуса гена MYC в области 8q24. Транслокация t(8;14)(q24;q32) обнаружена не была.
Гипердиплоидный набор хромосом (в одном случае определялся кариотип 50 ХХ, +Х,
а в другом – 52 XY,+21) выявлен в 2 случаях В-ЛБЛ, а транслокация t(12;21)(p13;q22) – у 1
больного.
У 2 больных Т-ЛБЛ была определена транслокация t(11;14)(p13;q11), причем у одного
из них дополнительно add(17)(q24).
В нашей работе мы сопоставили данные иммуногистохимического алгоритма,
учитывающего экспрессию CD38, TCL-1 и CD44 при ЛБ (n=10) с результатами FISH. При
иммуногистохимическом исследовании в 10 (100%) случаях клетки опухоли были позитивны
в реакции с маркерами CD38 и TCL-1, тогда как реакция с CD44 оказалась негативной. В этой
же группе больных по результатам FISH в 9/10 случаев была обнаружена транслокация
t(8;14)(q24;q32) и в 1/10 - t(8;22)(q34;q11). Следовательно, у всех больных ЛБ с классическим
гистологическим вариантом определялась та или иная транслокация с вовлечением с-MYC.
Иммуногистохимический алгоритм не позволяет четко идентифицировать, в какую из
транслокаций вовлечен с-MYC, а свидетельствует только о самом факте реаранжировки
протоонкогена. Тем не менее, получаемые таким образом данные в комплексе с морфоиммунологической характеристикой заболевания позволяют провести дифференциальную
диагностику с ДВКЛ, при которой реаранжировки с вовлечением гена с-MYC выявлены не
были.
Как известно, транслокация t(2;5)(p23;q35) играет ключевую роль в патогенезе АККЛ.
Обнаружить ее можно не только с помощью цитогенетических методик (флюоресцентная
гибридизация in situ, стандартное цитогенетическое исследование и др.), но и по характеру
экспрессии белка ALK. Так, если в опухолевых клетках АККЛ, ALK определяется и в ядре, и
22
в цитоплазме клетки, то с большой вероятностью можно говорить о наличии транслокации
t(2;5)(p23;q35). По данным иммуногистохимического исследования у 7 из 10 детей в
опухолевых
клетках
присутствовала
транслокация
t(2;5)(p23;q35).
У
2
отмечалась
цитоплазматическая реакция на ALK и у одного больного – ядерная, что позволило
предположить вариантные транслокации, затрагивающие ген ALK. Для подтверждения
данной гипотезы мы сопоставили результаты
иммуногистохимического исследования с
результатами FISH и в 9 из 10 случаях была обнаружена та или иная транслокация с
вовлечением гена ALK, что свидетельствует о высокой информативности ИГХ-«суррогатных»
маркеров.
Иммуно-морфологическое и цтогенетическое разнообразие НХЛ лежит в основе
гетерогенной клинической картины. Так, при ЛБ в 57,8% происходит поражение кишечника,
лимфатических узлов брюшной полости (42,8%), печени (27,7%) и костного мозга (24,1%),
что достоверно чаще (р<0,05), чем при ДВКЛ и ПМВКЛ. Тогда как отличительной чертой
ДВКЛ от ЛБ и ПМВКЛ, является поражение периферических лимфатических узлов (51,3%) и
миндалин (24,3%). Первичные экстранодальные локализации В-НХЛ в 100% отмечены при
ПМВКЛ (тимус), в 22,9% при ЛБ (кости черепа, печень, кишечник) и в 10,8% при ДВКЛ
(кости скелета, яички, желудок).
Среди ЛБЛ в детском возрасте преобладает Т-клеточный вариант заболевания (62,7%),
при котором в 76,6% происходит поражение тимуса, внутригрудных лимфатических узлов
(78,7%) с развитием плеврита (25,5%), тогда как при В-ЛБЛ локализация опухоли в данных
областях отмечалась в 7,1%, 14,3% и 7,1%, соответственно (р<0,05). Кроме того, при Т-ЛБЛ в
3 раза чаще, чем при В-ЛБЛ отмечается вовлечение в опухолевый процесс плевры, почек и
печени. У больных В-ЛБЛ достоверно чаще, чем при Т-ЛБЛ происходило поражение костной
системы (14,3% против 2,1%, р=0,008).
Отличительной клинической особенностью АККЛ является частое поражение мягких
тканей (56,1%), периферических лимфатических узлов (56,1%), реже костей (24,4%), кожи
(31,7%) и лимфатических узлов забрюшинного пространства (31,7%). Достаточно часто
(48,8%) при АККЛ отмечена первично экстранодальная локализация опухоли с поражением
костей скелета (25%), черепа (15%), легких (15%) и кожи (5%). На момент диагностики у
детей преобладали III и IV стадии заболевания (46,34% и 29,27%, соответственно). При
АККЛ у детей не наблюдалось формирование больших опухолевых конгломератов (более
23
10,1 см), так только у 4 (9,79%) больных размеры опухоли в наибольшем измерении
превышали 10,1 см. Среди диагностируемых прогностических групп риска преобладают
больные из 2 группы (85,4%).
Таким образом, в настоящее время сравнительный морфологический принцип
классификации НХЛ уступил место иммуногистохимическому подходу, что лежит в основе
иммуноморфологического диагноза опухоли. Гетерогенная цитологическая, гистологическая,
иммунологическая и цитогенетическая картина НХЛ отражают многообразие клинических
проявлений НХЛ у детей, что диктует необходимость проведения дифференцированных
программ терапии.
Стратегии терапии НХЛ у детей
Стандартом терапии НХЛ у детей являются риск-адаптированные протоколы ПХТ,
учитывающие иммунофенотип НХЛ и прогностическую группу риска. Данный подход
позволяет получить практически 100% результаты многолетней БСВ при 1-2 гр.риска, тогда
как при 3-4 гр.риска БСВ составляет около 75%. С целью повышения показателей БСВ при
прогностически неблагоприятных группах риска перспективным является определение роли
и места таргетных препаратов в лечении НХЛ.
Общими признаками для зрелоклеточных В-НХЛ являются агрессивное течение, с
формированием больших опухолевых конгломератов, преобладанием поздних (III-IV) стадий
(75,4%) и 3-4 групп риска (73,8%) на момент диагностики, но, несмотря на это В-НХЛ
являются высоко химиочувствительными опухолями. Программа ПХТ B-NHL-BFM 90/95
является терапией выбора, при которой удается получить полные ремиссии и выздоровления
у всех (100%) больных с ранними (I-II) стадиями и большинства больных (78,5+/-6,5%) с
поздними (III-IV) стадиями заболевания (Рисунок 1).
24
Рисунок 1. Вероятность БСВ больных В-НХЛ в зависимости от стадии заболевания
Снижают показатели БСВ не только поздние стадии и группы риска, но и морфоиммунологический вариант заболевания. Так, 7-летняя БСВ при ПМВКЛ составила 50,0+/20,4%, тогда как при ЛБ и ДВКЛ – 90,7+/-5,1% и 90,3+/-5,3%, соответственно (Рисунок 2).
Рисунок 2. Вероятность БСВ в зависимости от морфо-иммунологического варианта ВНХЛ (р˃0,05)
Согласно рекомендациям группы BFM, интервалы между курсами ПХТ («тайминг»)
не должны превышать 3 нед. Соблюдение «тайминга» терапии крайне важно при проведении
25
первых блоков ПХТ. Тем не менее, в связи с развившимися инфекционными и токсическими
осложнениями мы вынуждены были отложить начало второго блока ПХТ у 11 больных. В
результате, несоблюдение «тайминга» 15-летняя БСВ в данной группе пациентов составила
62,5+/-12,1%, тогда как при начале второго блока ПХТ в срок (18 больных) БСВ оказалась
выше – 88,5+/-6,3% (р=0,05) (Рисунок 3).
Рисунок 3. Вероятность БСВ больных III-IVст. В-НХЛ в зависимости от «тайминга»
терапии
Еще одним фактором, снижающим результаты терапии поздних стадий и групп риска
В-НХЛ стала редукция по медицинским показаниям дозы метотрексата в первом блоке ПХТ
с 5гр/м2 до 1гр/м2. Снижение дозы метотрексата было продиктовано высокой вероятностью
его замедленной элиминации и развитием тяжелых токсических осложнений, в связи с
наличием
у
больного
опухолевого
асцита
и/или
плеврита,
признаков
почечной
недостаточности. Результаты 15-летней БСВ при снижении дозы метотрексата в первом
блоке ПХТ до 1гр/м2 оказались статистически ниже и составили 57,1+/-13,2%, тогда как при
введении метотрексата в дозе 5гр/м2 – 89,3+/-5,8% (р=0,04) (Рисунок 4).
26
Рисунок 4. Вероятность БСВ больных III-IVст. В-НХЛ в зависимости от дозы метотрексата в
первом блоке терапии
С целью улучшения результатов терапии в прогностически неблагоприятных группах
риска в программу лечения был включен инновационный таргетный препарат ритуксимаб
(анти-СD20 моноклональное антитело). Модификация стандартного протокола B-NHL-BFM
95 путем включения ритуксимаба позволила не только повысить БСВ в группе больных III-IV
стадиями и 3-4 прогностическими группами риска, но и редуцировать общее число курсов
терапии у больных с ранним (после 2 курса) полным ответом на терапию. В результате, БСВ
в группе пациентов с III-IV стадиями и прогностически неблагоприятными (3-4) группами
риска составила 96,6+/-2,4% (медиана наблюдения составляет 96,5+/-1,7 мес.) (Рисунок 5).
27
Рисунок 5. Вероятность БСВ при поздних (III-IV) стадиях и 3-4 группах риска больных ВНХЛ в зависимости от включения в программу терапии ритуксимаба (p=0,03)
Следует отметить, что включение ритуксимаба в программу терапии детей с В-НХЛ
позволило нивелировать ранее считавшиеся неблагоприятные прогностические факторы:
поздняя стадия и прогностическая группа риска, сниженная доза метотрексата (с 5 гр/м2 до
1гр/м2) в первом блоке ПХТ и несоблюдение «тайминга» терапии. Кроме того, в нашем
исследовании не отмечено повышения частоты токсических явлений, обусловленных
проводимой химиоиммунотерапией с ритуксимабом по сравнению со стандартной
программой B-NHL-BFM 90/95. Единственный случай неудачи терапии был обусловлен
первично рефрактерным течением ЛБ с нетипичной реаранжировкой протоонкогена с-MYC.
Подобный подход является персонифицированным методом в терапии В-НХЛ,
учитывающим не только стандартные факторы (стадия, прогностическая группа риска,
наличие/отсутствие поражения костного мозга/ЦНС), но и время наступления полного
эффекта. Полученные результаты терапии, предлагают задуматься о пересмотре подходов к
определению прогностических групп риска в эру таргетной химиоиммунотерапии В-НХЛ у
детей.
Несмотря на частую диагностику поздних стадий, современная программная ПХТ по
риск-адаптированным протоколам ALL IC-BFM 95/2002 позволила получить высокие
показатели ПР: 92,8% и 93,6% при В-ЛБЛ и Т-ЛБЛ, соответственно. 17-летняя БСВ при ВЛБЛ составила 84,8+/-7%, при Т-ЛБЛ - 81,6+/-5,2% (Рисунок 6).
28
Рисунок 6.
Вероятность БСВ при ЛБЛ в зависимости от иммунологического варианта
опухоли
Снижают показатели БСВ размеры опухоли более 10,1см в диаметре, поражение
костного мозга и экспрессия стволовоклеточного антигена CD34 на клетках опухоли (р˃0,05).
Среди независимых прогностических факторов у больных ЛБЛ определяющее значение
имеет прогностическая группа риска. Так, в группе больных высокого риска В- и Т-ЛБЛ 5летняя БСВ составила 50+/-25% и 50+/-17,7%, соответственно.
Включение неларабина в программу терапии Т-ЛБЛ не привело к повышению
показателей БСВ. Так, 3-летняя БСВ больных Т-ЛБЛ (n=10) при включении в программу
терапии неларабина составила 79,8+/-19,1%, тогда как без неларабина – 82,6+/-7,9%.
Среди побочных и токсических эффектов при терапии неларабином преобладала
гематологическая токсичность 3 и 4 степени (у 40% и 30% больных, соответственно) и
гепатотоксичность
2
степени
у
50%
пациентов.
Сочетание
гематологической
и
гепатотоксичности отмечено у 3 (30%) больных. Диспепсический синдром 2 степени в виде
тошноты/рвоты при применении неларабина был у 2 (20%) пациентов, в 4 (40%) случаях
требовалась коррекция антиэметическими препаратами. Несмотря на большую частоту
нейротоксичности, описанную в литературе, в нашем исследовании периферическая
нейропатия 1 ст. была отмечена лишь у 1 (10%) больного.
29
Протокол ПХТ B-NHL-BFM 95 для АККЛ позволил получить ПР у 85,7% пациентов, 7летнюю ОВ - у 86,2+/-9,1% больных, БРВ и БСВ – 71,2+/-12,4% и 64,3+/-13,0%,
соответственно. Размеры опухоли и морфологический вариант АККЛ не влияли на показатели
выживаемости.
Статистически
значимым
фактором
прогноза
при
АККЛ
стали
иммунологические особенности опухоли, определяемые по экспрессии Т-клеточных антигенов.
Оказалось, что при отсутствии Т-клеточных маркеров на клетках опухоли показатель БСВ
составляет 89,47+/-8,16%, что достоверно выше, чем среди пациентов с положительной
реакцией к Т-клеточным антигенам (44,44+/-9,53%) (р=0,02). Принимая во внимание данный
факт, был разработан протокол дифференцированной терапии НИИ ДОГ-АККЛ-2007. Все
больные (n=20)(100%), получившие лечение по протоколу НИИ ДОГ-АККЛ-2007 живы,
рецидивов не было (период наблюдения 7 лет) (Рисунок 7).
Рисунок 7. Вероятность БСВ при АККЛ в зависимости от протокола терапии
Следовательно, проведение индивидуализированной риск-адаптированной терапии с
учетом не только стандартных критериев прогностических групп риска (стадия заболевания,
поражение легких, костей и кожи), но иммунологических характеристик АККЛ лежит в
основе успешного лечения детей с данной нозологией.
Несмотря на высокие показатели выживаемости больных НХЛ, рецидивы и
рефрактерное течение отмечено в 10-15% случаев. Как правило, рецидивы НХЛ
регистрируются в первые 6 мес. после окончания терапии, т.е являются ранними. В связи с
небольшим числом случаев рецидивов и рефрактерных форм НХЛ, агрессивным течением и
30
формирующейся высокой резистентностью опухоли к ПХТ, оптимальная терапия не
разработана. Существующие программы ПХТ (ALL-REZ BFM 96, FLAG, ICE), применение
трансплантации
гемопоэтических
стволовых
клеток,
включение
ритуксимаба
в
противорецидивные протоколы не позволяют добиться удовлетворительных результатов в
лечении.
Индолентные (фолликулярная лимфома), NK/T-клеточные (экстранодальная NK/Tклеточная
лимфома,
назальный
тип)
и
ряд
промежуточных
вариантов
НХЛ
(неклассифицируемая В-клеточная лимфома, занимающая промежуточное положение между
ДВКЛ и ЛБ) встречаются у детей крайне редко (менее 1%), но, тем не менее, составляют
большую диагностическую проблему. Как правило, больные проходят длительный путь к
правильному
диагнозу.
Отличительными
особенностями
фолликулярной
лимфомы
педиатрического типа является диагностика опухоли на начальных стадиях (с поражением
периферических лимфатических узлов), преобладание 3 цитологического типа, отсутствие
транслокации t(14;18)(q32;q21) и экспрессии BCL2. Тем не менее, наш небольшой опыт
показывает, что возможны и более поздние (III) стадии (с вовлечением костной системы) на
момент диагноcтики, а также случаи с экспрессией BCL2.
При неклассифицируемой В-клеточной лимфоме, занимающей промежуточное
положение между ДВКЛ и ЛБ гистологически отмечаются наряду с пролифератом из клеток
среднего размера (нуклеолы небольшие, ядерно-цитоплазматическое соотношение высокое,
цитоплазма пиронинофильноая, митозы частые, признаки апоптоза выражены)
участки
полиморфизма опухолевых клеток. По данным ИГХ, на клетках опухолевого инфильтрата
определяются СД20, СД10 и BCL2. Экспрессия TdT на опухолевых клетках отсутствует.
Экспрессия MUM1 выражена слабо (примерно в 50% опухолевых клеток), TCL-1 - ядерноцитоплазматическая
реакция
умеренной
интенсивности.
Индекс
пролиферативной
активности, анализируемый по маркеру Кi-67, достигает 90%. На опухолевых клетках не
определяются
антигены
CD38
свидетельствует об отсутствии
и
CD44,
т.е.
иммуногистохимический
алгоритм
реаранжировки c-MYC, что было подтверждено при
проведении FISH. Клиническая картина в нашем наблюдении отличалась агрессивным
течением с поражением носо- и ротоглотки, миндалин, периферических и внутрибрюшных
лимфатических узлов, поджелудочной железы и селезенки. Терапия по программе B-NНLBFM 95 позволила получить ПР и на момент окончания исследования больной жив (время
наблюдения более 5 лет).
31
По нашим и литературным данным экстранодальная NK/T-клеточная лимфома,
назальный тип
не всегда характеризуется поражением назальных структур. Описаны
локализации данного варианта НХЛ в орбите, коже и др. При гистологическом исследовании
обращает внимание присутствие фиброзной соединительной ткани с выраженным
разрастанием сосудистой сети, лимфоидные опухолевые клетки мелкого и среднего размера с
неправильными округлыми ядрами с тонкодисперстной структурой хроматина и высоким
ядерно-цитоплазматическим соотношением. Ядрышки неразличимы. Фигуры митоза в
умеренном количестве. Клетки опухолевого инфильтрата экспрессируют CD56, CD57, часть
клеток – CD2+, TIA-1+. С другими маркерами (CD20, CD23, CD30, CD10, CD2, CD3, CD4,
TCR) реакция отрицательная. Терапия по программе ALL IC-BFM 2002 позволила получить
ПР и на момент окончания исследования больной жив (время наблюдения более 10 лет).
Единых стандартов в терапии редких вариантов НХЛ у детей нет, что диктует
необходимость кооперирования гематологических клиник для обобщения и систематизации
данных в рамках данной патологии, что в дальнейшем позволит разработать оптимальные
терапевтические подходы. Примером обобщения мирового опыта в области редких вариантов
НХЛ стало создание международного регистра (www.rarelymphomas.eu).
Таким
образом,
комплексный
подход
в
диагностике
НХЛ,
учитывающий
иммуноморфологические и, по показаниям, цитогенетические особенности опухоли лежит в
основе
современной
стратегии
терапии
НХЛ.
Программы
ПХТ
предполагают
дифференцированный и риск-адаптированный принцип, с учетом не только стадии
заболевания и клинико-лабораторных особенностей НХЛ, но и иммунологической
характеристики опухолевого субстрата, что позволяет индивидуализировать лечение,
включив
таргетные
препараты.
Иммунохимиотерапия
с
включением
анти-CD20
моноклонального антитела ритуксимаба существенно повысила результаты лечения III-IV
стадий В-НХЛ, увеличив 8-летнюю ОВ до 96,5%. Новый протокол терапии АККЛ – НИИ
ДОГ-АККЛ-2007 – еще один пример успеха дифференцированной ПХТ в зависимости от
иммунофенотипа опухоли (все 20 больных, включенные в протокол живы на протяжении 82
мес. без признаков рецидива или прогрессирования заболевания). Дальнейшее изучение
молекулярно-биологических мишеней лимфомагенеза позволит определить дополнительные
мишени для действия таргетных препаратов, что особенно важно в определении оптимальной
стратегии терапии рецидивов и рефрактерных форм НХЛ.
32
ВЫВОДЫ
1. Неходжкинские
лимфомы
у
детей
(n=252)
включают
агрессивные
и
высокоагрессивные варианты: лимфому Беркитта (ЛБ) - 32,9%, Т-лимфобластную
лимфому
из
клеток-предшественниц
(Т-ЛБЛ)
–
18,7%,
анапластическую
крупноклеточную лимфому (АККЛ) – 16,3%, диффузную В-крупноклеточную
лимфому (ДВКЛ) – 15,1%, В-ЛБЛ – 11,1% и первичную медиастинальную
(тимическую) В-крупноклеточную лимфому (ПМВКЛ) – 3,9%, с преобладанием
поздних (III-IV) стадий заболевания (79,7%).
2. Комплексный
диагностический
подход
позволил
определить
иммуно-
морфологические особенности ЛБ у детей, которые включали «классическую»
гистологическую картину опухоли (100%) с высокой пролиферативной активностью и
экспрессией CD19, CD20, CD22, sIgM, BCL6. При цитогенетическом исследовании в
86,7% случаев определялась транслокация t(8;14)(q32;q21), в 10% - t(8;22)(q24;q11) и в
3,3% - t(2;8)(p11;q24).
3. При Т- и В-ЛБЛ опухолевый субстрат представлен лимфобластами с диффузным
характером роста. Дифференциально-диагностические маркеры при Т-ЛБЛ – СD7,
CD5, CD1a, CD2, а при В-ЛБЛ – CD38, CD10, CD19. Общими маркерами,
отражающими начальные этапы лимфоидной дифференцировки, являлись CD34 и
TdT.
4. Среди гистологических вариантов ДВКЛ у детей чаще встречался центробластный
(66,7%),
реже
-
иммунобластный
(12,1%)
и
вариант,
богатый
Т-
клетками/гистиоцитами (9,1%). GCB-вариант ДВКЛ был в 81,1%, non-GCB – в 18,9%
случаев.
5. При ПМВКЛ у детей преобладал диффузный характер роста крупных лимфоидных
клеток с признаками коллагеноза и фиброза. Иммунологический профиль ПМВКЛ
включал CD19, CD20, CD22, CD23, PAX5. В 60% отмечена экспрессия CD30.
6. В зависимости от клеточного состава АККЛ представлена следующими вариантами:
классическим (66,7%), мелкоклеточным (15,4%), лимфогистиоцитарным (12,8%) и
мономорфно-клеточным (5,1%). Основным диагностическим маркером при АККЛ
33
являлся СD30, при отсутствии В-клеточных (СD19, CD20, CD22) и гистиоцитарных
(CD68 и CD163) антигенов. Отличительной характеристикой АККЛ в детском
возрасте являлось преобладание ALK-позитивного варианта (88%) с выявляемой в
90% случаев транслокаций с вовлечением гена ALK.
7. Особенности клинической картины при ЛБ заключались в достоверно более частом
(р<0,05), чем при ДВКЛ и ПМВКЛ, поражении кишечника (57,8%), лимфатических
узлов брюшной полости (48,2%), печени (27,7%) и костного мозга (24,1%). Тогда как
при ДВКЛ чаще поражались периферические лимфатические узлы (51,3%) и
миндалины (24,3%). Отличительной чертой ПМВКЛ являлась первичная локализация
опухоли в тимусе (100%).
8. Программная полихимиотерапия (ПХТ) по протоколу B-NHL-BFM 90/95 позволила
получить бессобытийную выживаемость (БСВ) у 100% больных с начальными (I-II)
стадиями и 1-2 группами риска В-НХЛ. При III стадии 15-летняя БСВ составила 80+/8%, при IV – 73,3+/-11,4%. В группе больных 3 гр.риска – 80,8+/-8%, 4 гр.риска – 75+/10,8%. Достоверно снижали показатели БСВ редукция дозы метотрексата в первом
блоке терапии с 5 гр/м2 до 1 гр/м2 и удлинение интервала («тайминга») между блоками
терапии (более 3 нед).
9. Таргетные стратегии терапии за счет включения ритуксимаба в протокол B-NHL-BFM
95 у больных с III-IV стадиями и 3-4 группами риска позволили повысить 8-летнюю
БСВ до 96,5+/-2,4%, нивелировав неблагоприятное влияние поздней (III-IV) стадии, 34 группы риска, редукции дозы метотрексата в первом блоке и «тайминга» терапии
(р<0,05).
10. При раннем (после 2 блока ПХТ) полном ответе В-НХЛ после проведения протокола
B-NHL-BFM 95 c ритуксимабом возможна редукция числа блоков ПХТ с 6 до 5 без
снижения эффективности терапии (6-летняя БСВ составила 100%).
11. Современный дифференцированный риск-адаптированный подход оказался одинаково
эффективным у больных ЛБЛ. На протоколах ALL IC-BFM 95/2002 при Т- и В-ЛБЛ
получены
высокие
показатели
17-летней
БСВ
(85,8+/-4,4%
и
89,3+/-5,8%),
безрецидивной (БРВ) (82,6+/-7,1% и 89+/-6%) и общей выживаемости (ОВ) (81,6+/5,2% и 84,8+/-7%), соответственно.
34
12. Программа терапии B-NHL-BFM 95 для АККЛ позволила получить 7-летнюю ОВ в
86,2+/-9,1% случаев, БРВ - 71,2+/-12,4% и БСВ - 64,3+/-13,0%. Достоверным
прогностическим фактором при АККЛ являлся иммунофенотип опухоли. Так, при
наличии Т-клеточных маркеров 7-летняя БСВ составила 44,44+/-9,53%, при их
отсутствии – 89,47+/-8,16% (р<0,05).
13. Разработан и внедрен в практику оригинальный протокол терапии НИИ ДОГ-АККЛ2007,
терапевтическая
стратификация
в
котором
впервые
основана
на
иммунологических особенностях опухоли, что является высокоэффективным в
лечении АККЛ у детей. БСВ составила 100% (средняя продолжительность
наблюдения
за
больными
82
мес.),
не
зависимо
от
стадии
заболевания,
прогностической группы риска и экспрессии Т-клеточных маркеров (р<0,05).
14. Редкие варианты НХЛ у детей (фолликулярная лимфома, неклассифицируемая Вклеточная лимфома, занимающая промежуточное положение между ДВКЛ и ЛБ,
NK/T-клеточные лимфомы и др.) составили менее 1% от всех НХЛ; требуют
комплексного подхода в диагностике с постановкой расширенной диагностической
иммунологической панели антител и проведения цитогенетического исследования.
Терапевтическая тактика определяется биологическими особенностями опухоли.
35
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С учетом наиболее часто встречающихся иммуно-морфологических вариантов НХЛ у
детей (ЛБ, ДВКЛ, ПМВКЛ, АККЛ, Т- и В-ЛБЛ) для установления клинического
диагноза согласно современной классификации опухолей кроветворной и лимфоидной
тканей
ВОЗ
(2008
г.)
проводится
цитологическое,
гистологическое
и
иммунологическое исследования опухолевого субстрата.
2. Привлечение комплекса методов лучевой (РКТ, УЗИ, по показаниям МРТ) и
эндоскопической (ФЭГДС, колоно-, торако- и лапароскопия) диагностики необходимо
для определения стадии НХЛ.
3. Цитогенетическое исследование опухоли оправдано в диагностически спорных
случаях, а также при развитии рецидива и рефрактерном течении НХЛ с целью
определения признаков клональной эволюции опухоли.
4. Только после комплексной диагностики возможно начало программной ПХТ, в основе
которой
лежит
индивидуализированный
подход,
учитывающий
иммуно-
морфологический вариант, прогностическую группу риска и клинико-биологические
особенности НХЛ.
5. Включение ритуксимаба в программы терапии зрелоклеточных В-НХЛ должно быть
дифференцированным и показано для больных с поздними (III-IV) стадиями и
прогностически неблагоприятными (3-4) группами риска.
6. В случае достижения раннего (после 2 блока ПХТ) полного эффекта дальнейшее
лечение проводится без ритуксимаба с редукцией числа блоков протокола B-NHLBFM 95 c 6 до 5.
7. С целью повышения эффективности терапии АККЛ следует проводить программы
химиотерапии, учитывающие не только прогностическую группу риска, но и
иммунологические особенности опухоли (наличие/отсутствие Т-клеточных маркеров).
Программой выбора может быть НИИ ДОГ-АККЛ-2007.
36
8. Лучевая терапия в мультимодальной стратегии терапии НХЛ применяется только с
целью профилактики нейролейкоза при Т-ЛБЛ и у больных из группы высокого риска
В-ЛБЛ.
9. Хирургический метод в диагностике и терапии НХЛ у детей должен использоваться
только в рамках биопсии для определения иммуно-морфологического варианта НХЛ, а
также и при развитии жизнеугрожающих кровотечений и клинической картины
«острого живота» при абдоминальных локализациях НХЛ.
10. Каждой онкогематологической клинике рекомендуется участие в работе регистра по
редким
вариантам
НХЛ
у
детей,
что
позволит
выработать
оптимальные
диагностические и терапевтические алгоритмы у данной сложной и неоднозначной
группы больных.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Валиев Т.Т. Заболеваемость гемобластозами в Ульяновской области / Т.Т. Валиев,
Н.И. Погодина // Тюменский медицинский журнал. – №4. – 2004. – С. 26.
2. Валиев Т.Т. Опыт применения колониестимулирующих факторов в онкологии и
гематологии / Т.Т. Валиев // Седьмая Всероссийская медико-биологическая
конференция молодых исследователей «Человек и его здоровье». Санкт-Петербург. –
2004. – С. 44-45.
3. Валиев Т.Т. К вопросу о патогенезе анемии при гемобластозах / Т.Т. Валиев, Н.И.
Погодина // Человек и вселенная. – №10. – 2004. – С. 26-28.
4. Барях Е.А. Беркиттоподобная лимфома: вопросы терапии / Е.А. Барях, С.К.
Кравченко, Т.Н. Обухова, Е.Е. Звонков, А.М. Кременецкая, Б.Б. Красильникова, А.В.
Губкин, Н.Г. Чернова, Д.С. Марьин, Т.Т. Валиев, А.И. Воробьев // Материалы
научной программы XII международной специализированной выставки аптека 2005,
Москва. – 2005. – С. 47-48.
5. Валиев Т.Т. Клинико-патогенетические особенности фолликулярной лимфомы у детей
(обзор литературы) / Т.Т. Валиев, Т.Я. Тарарак // Детская онкология. – №1. – 2006. –
С. 3-10.
37
6. Валиев Т.Т. Случай саркомной трансформации лимфоматоидного папулеза / Т.Т.
Валиев, Ю.Е. Виноградова, Е.А. Гилязитдинова, И.Б. Капланская, С.К. Кравченко,
А.М. Кременецкая, Н.В. Рыжикова, Р.С. Самойлова // Гематология и трансфузиология.
– т.51. – №5. – 2006. – С. 44-46.
7. Барях Е.А. Новый короткий высокоинтенсивный протокол терапии лимфомы Беркитта
взрослых ЛБ-М-04: промежуточные результаты / Е.А. Барях, А.М. Кременецкая, С.К.
Кравченко, Т.Н. Обухова, Е.Е. Звонков, К.В. Яцков, А.У. Магомедова, Г.М. Галстян,
Г.А. Клясова, А.А. Дрожжин, И.Б. Рязанова, Е.М. Шулутко, Л.С. Бирюкова, А.А.
Шевелев, Е.М. Грецов, А.В. Губкин, И.Б. Капланская, Л.Н. Готман, Т.Т. Валиев, Б.Б.
Красильникова, И.А. Воробьев, А.И. Воробьев // Гематология и трансфузиология. –
т.51. – №6. – 2006. – С. 3-11.
8. Барях Е.А. Интенсивная терапия лимфомы Беркитта: описание двух клинических
случаев / Е.А.Барях, Т.Т. Валиев, К.В. Яцков, Е.Е. Звонков, А.М. Кременецкая, С.К.
Кравченко, А.У. Магомедова, Г.М. Галстян, Г.А. Клясова, А.А. Дрожжин, И.Б.
Рязанова, Е.М. Шулутко, Т.Н. Обухова, Л.С. Бирюкова, А.А. Шевелев, Е.М. Грецов,
А.В. Губкин, И.Б. Капланская, Л.Н. Готман, Б.Б. Красильникова, И.А. Воробьев, А.И.
Воробьев // Гематология и трансфузиология. – т.52. – №1. – 2007. – С. 41-43.
9. Валиев Т.Т. Диагностика неходжкинских лимфом у детей: современный взгляд на
проблему (обзор литературы) / Т.Т. Валиев // Детская онкология. – №1. – 2008. – С.
22-35.
10. Валиев Т.Т. Характеристика Т- и В-клеточных неходжкинских лимфом в детском
возрасте / Т.Т. Валиев, О.В. Морозова, А.И. Слугин, Л.А. Махонова, И.Н.
Серебрякова, А.М. Ковригина, Н.Н. Тупицын, Г.Л. Менткевич // Детская онкология. –
№2. – 2008. – С. 4-7.
11. Валиев Т.Т. Диагностика лимфомы из предшественников В-клеток в детском возрасте
/ Т.Т. Валиев, О.В. Морозова, А.И. Слугин, Л.А. Махонова, И.Н. Серебрякова, Н.Н.
Тупицын, Г.Л. Менткевич // Материалы 4-го съезда детских онкологов России с
международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии». – Москва. –
2008. – С. 64-65.
38
12. Виноградова Ю.Е. Эффективность терапии различных вариантов анаплазированных
Т-крупноклеточных лимфом / Ю.Е. Виноградова, И.Н. Луценко, И.Б. Капланская, И.А.
Воробьев, Р.С. Самойлова, Л.А. Горгидзе, Н.А. Рыжикова, Т.Т. Валиев, Е.А.
Гилязитдинова, У.Л. Джулакян, Е.К. Егорова, Е.Е. Звонков, Б.Б. Красильникова, А.У.
Магомедова, О.В. Марголин, Д.С. Марьин, А.М. Кременецкая, С.К. Кравченко, А.И.
Воробьев // Терапевтический архив. – т.80. – №7. – 2008. – С. 33-37.
13. Валиев
Т.Т.
Характеристика
Т-лимфобластного
лейкоза/лимфомы
из
предшественников Т-клеток у детей / Т.Т. Валиев, Н.Н. Тупицын, А.М. Ковригина,
И.Н. Серебрякова, О.В. Морозова, А.И. Слугин, С.А. Маякова, Л.А.Махонова, Г.Л.
Менткевич // Материалы XII Российского онкологического конгресса. – Москва.–1820 ноября 2008г. – С. 135.
14. Валиев Т.Т. Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа в детском
возрасте / Т.Т. Валиев, А.И. Слугин, Т.Л. Ушакова, Л.А. Махонова, О.В. Морозова,
М.Н. Синицына, Н.А. Кошечкина, Е.Н. Шолохова, А.М. Ковригина, Н.Н. Тупицын,
Г.Л. Менткевич // Детская онкология. – №4. – 2008. – №1. – 2009. – С. 13-18.
15. Валиев Т.Т. Применение ритуксимаба (Мабтеры) у детей с гематологическими
заболеваниями / Т.Т. Валиев // Клиническая онкогематология. – т.2. – №1. – 2009. – С.
38-40.
16. Валиев Т.Т. Клинико-морфоиммунологические особенности неходжкинских лммфом
у детей / Т.Т. Валиев, Е.Н. Шолохова, С.А. Маякова, Н.Н. Тупицын, Г.Л. Менткевич //
Иммунология гемопоэза. – №2. – 2009. – С. 8-44.
17. Махонова Л.А. Современные подходы к диагностике и терапии лимфоидных опухолей
у детей / Л.А. Махонова, С.А. Маякова, А.В. Попа, Н.Н. Тупицын, О.В. Морозова,
М.Г. Божьева, А.И. Слугин, Т.Т. Валиев, И.Е. Гаврилова, Б.В. Курдюков, И.Н.
Серебрякова,
Е.С.
Беляева,
Г.Л.
Менткевич
//
Педиатрия.
Журнал
имени
Г.Н.Сперанского. – 2009. – т.87. – №4. – С. 15-18.
18. Валиев Т.Т. Мабтера (ритуксимаб) в терапии прогностически неблагоприятных
вариантов
В-клеточных
лимфом
у
детей
/
Т.Т.
Валиев
//
Эффективная
фармакотерапия. – №3. – 2010. – С. 42-44.
39
19. Валиев Т.Т. Ритуксимаб в терапии неходжкинских лимфом из периферических Вклеток у детей / Т.Т. Валиев, О.В. Морозова, Л.А. Махонова, Г.Л. Менткевич //
Гематология и трансфузиология. – т.55. – №3. – 2010. – С.13-16.
20. Валиев Т.Т. Результаты лечения неходжкинских лимфом детского возраста / Т.Т.
Валиев, О.В. Морозова, А.В. Попа, Г.Л. Менткевич // Вестник гематологии. – т.VII. –
№1. – 2011. – С. 11-12.
21. Валиев Т.Т. Особенности редких форм лимфатических опухолей у детей / Т.Т. Валиев
// Клиническая онкогематология. – т.4. – №1. – 2011. – С. 27-30.
22. Валиев Т.Т. Первичные экстранодальные неходжкинские лимфомы у детей / Т.Т.
Валиев, О.В. Морозова, И.Н. Серебрякова, А.М. Ковригина, Е.Н. Шолохова, А.В.
Попа, Н.Н. Тупицын, Г.Л. Менткевич // Клиническая онкогематология. – т.4. – №4. –
2011. – С. 334-339.
23. Валиев Т.Т. Неклассифицируемая В-клеточная лимфома, занимающая промежуточное
положение между диффузной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Беркитта в
детском возрасте / Т.Т. Валиев, О.В. Морозова, А.М. Ковригина, Т.Н. Обухова, А.В.
Попа, Г.Л. Менткевич // Клиническая онкогематология. – т.4. – №3. – 2011. – С. 213216.
24. Валиев Т.Т. Диагностика и лечение анапластических крупноклеточных лимфом у
детей / Т.Т. Валиев, О.В. Морозова, А.М. Ковригина, Л.А. Махонова, Е.Н. Шолохова,
И.Н. Серебрякова, А.В. Попа, Н.Н. Тупицын, Г.Л. Менкевич // Гематология и
трансфузиология. – т.57. – №1. – 2012. – С. 3-9.
25. Валиев Т.Т. Оптимизация диагностики и лечения анапластической крупноклеточной
лимфомы у детей / Т.Т. Валиев, А.С. Левашов, О.В. Морозова, А.М. Ковригина, А.В.
Попа, Г.Л. Менткевич // Детская онкология. – №3. – 2012. – С. 6.
26. Валиев Т.Т. Результаты лечения лимфомы Беркитта у детей / Т.Т. Валиев, О.В.
Морозова, А.В. Попа, Г.Л. Менткевич // Гематология и трансфузиология. – т.57. – №3
(приложение). – 2012. – С. 34.
40
27. Валиев Т.Т. Успехи в терапии высокоагрессивных неходжкинских лимфом детского
возраста / Т.Т. Валиев, О.В. Морозова, А.В. Попа, Г.Л. Менткевич // Гематология и
трансфузиология. – т.57. – №3 (приложение). – 2012. – C. 35.
28. Валиев Т.Т. Современная риск-направленная стратегия в лечении неходжкинских
лимфом у детей / Т.Т. Валиев, О.В. Морозова, А.В. Попа, С.А. Маякова, Г.Л.
Менткевич // Гематология и трансфузиология. – т.57. – №3 (приложение). – 2012. – С.
35.
29. Валиев Т.Т. Достижения и перспективы в лечении неходжкинских лимфом у детей,
подростков и молодых взрослых / Т.Т. Валиев, О.В. Морозова, А.В. Попа, Г.Л.
Менткевич // Клиническая онкогематология. – т.5. – №2. – 2012. – C. 115-123.
30. Валиев Т.Т. Фолликулярная лимфома у детей / Т.Т. Валиев, П.А. Зейналова, А.М.
Ковригина, И.Н. Серебрякова, А.С. Левашов, В.М. Козлова, А.В. Попа // Клиническая
онкогематология. – №3. – 2012. – C. 239-245.
31. Валиев Т.Т. Диффузная В-крупноклеточная лимфома с поражением яичка в детском
возрасте / Т.Т. Валиев, А.М. Ковригина, И.Н. Серебрякова, А.С. Левашов, Е.В.
Михайлова // Клиническая онкогематология. – т.6. – №1. – 2013. – С. 74-77.
32. Валиев Т.Т. Таргетная терапия поздних стадий В-клеточных лимфом у детей / Т.Т.
Валиев, А.В. Попа, Г.Л. Менткевич // Иммунология гемопоэза. – №1-2. – 2013. – С.
175-176.
33. Панферова Т.Р. Роль методов визуализации в диагностике поражения почек при
неходжкинских лимфомах у детей / Т.Р.Панферова, Т.Т. Валиев // Медицинская
визуализация. – №6. – 2013. – C. 46-57.
34. Валиев Т.Т. Эволюция взглядов на диагностику и лечение лимфомы Беркитта / Т.Т.
Валиев, Е.А. Барях // Клиническая онкогематология. – т.7. – №1. – 2014. – С. 46-56.
35. Валиев Т.Т. Дифференцированная терапия анапластических крупноклеточных лимфом
у детей / Т.Т. Валиев, А.С. Левашов // Онкология.Журнал им.П.А.Герцена. – №1. –
2014. – С. 74-75.
41
36. Валиев Т.Т. Оптимизация диагностики и лечения лимфомы Беркитта у детей,
подростков и молодых взрослых / Т.Т. Валиев, Е.А. Барях, П.А. Зейналова, А.М.
Ковригина, С.К. Кравченко, Т.Н. Обухова, Н.А. Фалалеева, А.И. Сендерович, И.Н.
Серебрякова, И.В. Каминская, А.С. Левашов, Г.Л. Менткевич // Клиническая
онкогематология. – т.7. – №2. – 2014. – С. 175-183.
37. Валиев Т.Т. Поражение почек при неходжкинских лимфомах у детей / Т.Т. Валиев,
Т.Р. Панферова, Н.А. Кошечкина, Е.В. Захарова, Е.В. Михайлова, И.В. Каминская //
Современная онкология. – т.16. – №1. – 2014. – С. 53-59.
38. Baryakh A. Burkitt-like lymphoma: a new treatment protocol BLL-M-04 / A der Baryakh, T.
Valiev, S. Kravchenco, M. Kremenetskaya, E. Zvonkov, N. Obukhova, I. Vorobjev //
Haematologica the hematology journal. 11th Congress of the European Hematology
association. Amsterdam. – 2006. – P. 429.
39. Baryakh E. Burkitt lymphoma in adults: how to treat? / E. Baryakh, T. Valiev, S.
Kravchenko, A. Kremenetskaya, A. Magomedova, E. Zvonkov, T. Obukhova, A. Vorobjov
// Leukemia Research. – vol.31, suppl.2. – September 2007. – P. 67-68.
40. Baryakh E. Cytogenetic impact in differential diagnosis of Burkitt lymphoma and other high
proliferated lymphomas / E. Baryakh, T. Valiev, E. Domracheva, S. Kravchenko, A.
Kremenetskaya, I. Kaplanskaya, T. Obukhova, A. Vorobjov // Leukemia Research. – vol.31,
suppl.2. – September 2007. – P. 88-89.
41. Valiev T.T. T- and B-cell lymphomas in children: clinical and immunological features,
results of treatment / T.T. Valiev, O.V. Morozova, G.L. Mentkevich, A.I. Slugin, A.V. Popa
// Hematologica. 14th Congress of the European Hematology Association. Berlin, Germany,
June 4-7, 2009. – Vol.94, N.2. – 2009. – P. 176.
42. Valiev T.T. Pediatric extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type / T.T. Valiev,
A.M.Kovrigina, E.N.Sholokhova, N.N.Tupitcin, G.L.Mentkevich // Hematologica. 14th
Congress of the European Hematology Association Berlin, Germany, June 4-7, 2009. –
Vol.94. – N.2. – 2009. – Р. 659.
43. Valiev Timur. Improved outcome of advanced stage childhood B-cell non-Hodgkin
lymphomas with protocol B-NHL-BFM95 and Rituximab: a single center experience / Timur
42
Valiev, Olga Morozova, Georgy Mentkevich // 7th Bi-Annual Childhood Leukemia
Symposium. Turkey. – 2010. – Р.168.
44. Valiev T.Т. Rituximab with B-NHL-BFM 95 protocol as a first-line treatment in children
with B-NHL / T.Т. Valiev, O.V. Morozova, A.V. Popa, G.L. Mentkevich // British Journal
of Haematology. – Vol.159. – suppl.1. – 2012. – Р. 4.
45. Valiev Timur. Efficacy of rituximab-containing chemotherapy for high agressive pediatric
B-cell non-hodgkin lymphomas / Timur Valiev, Olga Morozova, Alexander Popa, Georgy
Mentkevich // Pediatric blood and cancer SIOP publication abstracts. – vol.59. – issue 6. –
2012. – Р. 41.
46. Valiev Timur. Nelarabine toxicity and tolerability for childhood T-lymphoblastic
leukemia/lymphoma / Timur Valiev, Olga Morozova, Alexander Popa, Georgy Mentkevich
// 8th Biennial childhood leukemia symposium. Santiago de Chile. – 2012. – P. 65.
47. Valiev Timur. Rituximab in combination with B-NHL-BFM 95 protocol for advanced
childhood B-NHL / Timur Valiev, Olga Morozova, Alexander Popa, Georgy Mentkevich //
8th Biennial childhood leukemia symposium. Santiago de Cheile. – 2012. – P. 67.
48. Лимфомы (классификация, диагностика, лечение): Учебно-методическое пособие /
Т.Т.Валиев, Т.Я. Тарарак. – Ульяновск: Издательский центр Ульяновского
государственного университета, 2004. – 101с.
49. Т- и NK-клеточные лимфомы кожи: Учебно-методическое пособие / Т.Т. Валиев, Т.Я.
Тарарак.
–
Ульяновск:
Издательский
центр
Ульяновского
государственного
университета, 2006. – 48с.
50. Диагностика неходжкинских лимфом у детей: Учебное пособие / Т.Т. Валиев, Т.Я.
Тарарак.
–
Ульяновск:
Издательский
центр
Ульяновского
государственного
университета, 2008. – 32с.
51. Валиев Т.Т. NK/T-клеточная лимфома орбиты / Т.Т. Валиев, Е.Н. Шолохова, Н.Н.
Тупицын, А.М. Ковригина, Г.Л. Менткевич. Под ред. М.А. Волковой. – Редкие
гематологические болезни и синдромы. – М.:Практическая медицина, 2011. – С. 151157.
43
52. Морозова О.В. Неходжкинские лимфомы / О.В. Морозова, Т.Т. Валиев. Под ред.
М.Д.Алиева, В.Г.Полякова, Г.Л.Менткевича, С.А.Маяковой. – Детская онкология.
Национальное руководство. – М.: Издательская группа РОНЦ, 2012. – С. 399-406.
53. Маякова С.А. Таргетная терапия / С.А. Маякова, Т.Т. Валиев. Под ред. М.Д.Алиева,
В.Г.Полякова, Г.Л.Менткевича, С.А.Маяковой. – Детская онкология. Национальное
руководство. – М.: Издательская группа РОНЦ, 2012. – С. 246-251.
54. Маякова С.А. Лимфобластные лейкозы/лимфомы из клеток-предшественниц / С.А.
Маякова, А.В. Попа, Т.Т. Валиев. Под ред. Г.Л. Менткевича, С.А. Маяковой. –
Лимфомы у детей. – М.:Практическая медицина, 2014. – С. 128-143.
55. Менткевич Г.Л. Анапластическая крупноклеточная лимфома / Г.Л. Менткевич, Т.Т.
Валиев, Л.А. Махонова. Под ред. Г.Л. Менткевича, С.А. Маяковой. – Лимфомы у
детей. – М.:Практическая медицина, 2014. – С. 167-172.
56. Валиев Т.Т. Редкие варианты неходжкинских лимфом / Т.Т. Валиев. Под ред. Г.Л.
Менткевича, С.А. Маяковой. – Лимфомы у детей. – М.:Практическая медицина, 2014.
– С. 173-183.
Список сокращений
АККЛ – Анапластическая крупноклеточная лимфома
БРВ – Безрецидивная выживаемость
БСВ – Бессобытийная выживаемость
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ДВКЛ – Диффузная В-крупноклеточная лимфома
ИГХ - иммуногистохимия
ЛБ – Лимфома Беркитта
ЛБЛ – Лимфобластные лимфомы из клеток-предшественниц
В-ЛБЛ – В-лимфобластная лимфома из клеток-предшественниц
Т-ЛБЛ – Т-лимфобластная лимфома из клеток-предшественниц
ЛДГ – Лактатдегидрогеназа
ЛП – Лимфоматоидный папулез
44
ЛТ – Лучевая терапия
МРТ – Магнитно-резонансная томография
НХЛ – Неходжкинские лимфомы
ОВ – Общая выживаемость
ПМВКЛ – Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома
ПР – Полная ремиссия
ПХТ – Полихимиотерапия
ПЭ – Полный эффект
РИ – Радиоизотопное исследование
РКТ – Рентгеновская компьютерная томография
РОД – Разовая очаговая доза
СОД – Суммарная очаговая доза
УЗИ – Ультразвуковое исследование
ФЭГДС – Фиброэзофагогастродуоденоскопия
ЦНС – Центральная нервная система
ALK – Anaplastic lymphoma kinase (киназа анапластической лимфомы)
BFM – Berlin-Frankfurt-Munster
cIg, sIg – Цитоплазматические (cytoplasmic), мембранные (surface) иммуноглобулины
FAB (ФАБ)-классификация – Франко-Американо-Британская классификация
FISH – Fluorescent in situ hybridization (флуоресцентная гибридизация in situ)
NCI – National Cancer Institute (Национальный институт рака, США)
45
Автор
Иванов  Иван
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
809 Кб
Теги
современные, лечение, детей, неходжкинских, диагностика, лимфомы, стратегия
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа