close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

«ИЗУЧЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИИ».

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ЗАКИРОВ ДЕНИС ФИЛАРИСОВИЧ
ИЗУЧЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯ
И ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИИ
03.02.07 - генетика
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата биологических наук
Уфа - 2013
Работа выполнена на кафедре генетики и фундаментальной медицины
ФГБОУ ВПО Башкирского государственного университета
совместно с лабораторией молекулярной генетики человека
ФГБУН Института биохимии и генетики
Уфимского научного центра Российской академии наук
Научный руководитель:
Хуснутдинова Эльза Камилевна
Научный консультант:
Валинуров Ринат Гаянович
Официальные оппоненты:
Бахтиярова Клара Закиевна
Доктор биологических наук, профессор
Доктор медицинских наук, профессор
главный врач ГУЗ Республиканской
психиатрической больницы №1
Минздрава Республики Башкортостан
Доктор медицинских наук, профессор
кафедры неврологии с курсами
нейрохирургии и медицинской генетики
ФГБОУ ВПО Башкирского государственного
медицинского университета Минздрава России
Спицын Виктор Алексеевич
Доктор биологических наук, профессор
зав. лабораторией экологической генетики
ФГБУ Медико-генетического научного центра
РАМН
Ведущая организация:
Федеральное государственное бюджетное
учреждение науки Институт общей генетики
им. Н.И. Вавилова РАН
Защита диссертации состоится 25 декабря 2013 г. в «____» часов
на заседании диссертационного совета Д 002.133.01 при
Федеральном государственном бюджетном учреждении науки
Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН по адресу:
450054, Уфа, пр. Октября, 71. ИБГ УНЦ РАН
С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке
Уфимского научного центра РАН по адресу: Уфа, пр. Октября, 71;
с электронной версией автореферата - на сайтах ВАК РФ и ИБГ УНЦ РАН:
ibg.anrb.ru
e-mail: molgen@anrb.ru.
Автореферат разослан «___» ___________2013г.
Ученый секретарь
диссертационного совета, к.б.н
С.М. Бикбулатова
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Заболевание шизофренией поражает около 1%
населения, при этом начало заболевания приходится, как правило, на молодой
возраст, что нарушает общественную, профессиональную активность пациента,
накладывает значительное бремя на семью и общество. Этиология шизофрении до
конца не выяснена. Условия окружающей среды, безусловно, вносят вклад в
развитие шизофрении, но определяющим фактором является генетическая
предрасположенность: шизофрения наследуется в более чем в 80% случаев, что
характерно для наиболее высоко наследуемых многофакторных заболеваний
(Cardno et al., 2000; Sullivan et al., 2003).
Многочисленные молекулярно-генетические исследования показали, что
развитие психических заболеваний опосредовано межгенными и ген-средовыми
взаимодействиями. К настоящему времени учеными из разных стран выявлено
небольшое число генов, демонстрирующих более или менее доказанную связь с
риском развития шизофрении (Steinberg et al., 2011; Williams et al., 2011;
Peerbooms et al., 2012; Kang et al., 2012; Walton et al., 2013; Zhang et al. 2013;
Hamshere et al., 2013; Kukshal et al., 2013; Ni et al., 2013).
Ответ на терапию нейролептиками у больных шизофренией неоднозначен.
Это свидетельствует о важном значении поиска факторов, предсказывающих
степень эффективности ответа на нейролептики и побочные эффекты в лечении
шизофрении, для оптимизации лечения (Nnadi, Malhotra, 2007). В результате
фармакогенетических
исследований
рядом
зарубежных
ученых
идентифицированы некоторые маркеры эффективности, переносимости и развития
побочных эффектов при приеме нейролептиков (Cacabelos et al., 2011; Zhang et al.,
2011).
Таким образом, молекулярно-генетическое исследование шизофрении, а
также поиск генетических предикторов ответа на нейролептики имеет огромное
значение для создания стратегии раннего выявления и своевременного
медицинского и психосоциального вмешательства.
Цель работы - изучение генетических маркеров риска развития и
эффективности терапии параноидной шизофрении в Республике Башкортостан.
Задачи исследования:
1. Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных локусов
гена, кодирующего NR2B-субъединицу глутаматного NMDA-рецептора
(GRIN2B), гена, кодирующего субъединицу 2 каинатного рецептора
глутамата (GRIK2), гена, регулирующего сигнальную активность G белка 2
типа (RGS2), гена, кодирующего GLUR2 субъединицу AMPA-рецептора
глутамата (GRIA2) у больных параноидной шизофренией и индивидов
контрольной группы.
4
2. Исследование полиморфных локусов, ассоциированных с шизофренией по
данным полногеномных анализов и локализованных в областях 12p13.33
(CACNA1C), 6p.22.1 (HIST1H2AG), 10q21 (ANK3), 3p21.1 (ITIH4), у больных
параноидной шизофренией и индивидов контрольной группы.
3. Анализ ассоциации исследованных полиморфных локусов с развитием
параноидной шизофрении с учетом этнической принадлежности и ответом
на терапию препаратом «галоперидол».
4. Исследование межгенных взаимодействий, предрасполагающих к развитию
параноидной шизофрении.
Научная новизна исследования. Впервые в этнических группах русских и
татар из Республики Башкортостан охарактеризованы частоты генотипов и
аллелей 22 полиморфных локусов 8 генов RGS2, GRIN2B, GRIK2, CACNA1C,
HIST1H2AG, ANK3, ITIH4, GRIA2. Выявлены генетические маркеры повышенного
и пониженного риска развития параноидной шизофрении (ПШ) в этнических
группах русских и татар. Установлены модели межгенных взаимодействий
полиморфных вариантов генов RGS2, ANK3, GRIK2 и GRIN2B у больных
параноидной шизофренией русской этнической принадлежности. Определены
фармакогенетические маркеры ответа на терапию галоперидолом и развития
нейролептического паркинсонизма у больных ПШ, русских и татар.
Научно-практическая значимость работы. Результаты работы вносят
вклад в общее представление о генетических основах предрасположенности к
шизофрении и послужат шагом в понимании механизмов различной
чувствительности к нейролептикам у больных шизофренией, в создании
генетических предикторов ответа на нейролептики, повышении эффективности
терапии и минимизации побочных эффектов, что, в конечном итоге, улучшит
качество жизни больных шизофренией. Данные диссертационной работы могут
послужить основой для разработки адекватных лечебно-профилактических
мероприятий, а также могут быть использованы в преподавании спецкурсов по
медицинской генетике на медицинских и биологических факультетах, на курсах
повышения квалификации медицинских работников.
Апробация диссертации. Материалы диссертационной работы были
представлены на ежегодных международных конференциях Европейского
общества генетики человека (Нюрнберг, 2012; Париж 2013), международных
конгрессах Европейской коллегии по нейропсихофармакологии (Париж, 2011;
Вена, 2012), II Всероссийской школе-конференции молодых ученых по физикохимической биологии и биотехнологии «Биомика – наука XXI века» (Уфа, 2011).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ,
из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК.
5
Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 146
страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы,
описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения,
заключения, выводов и библиографического списка, который включает 263
источников. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 48 рисунками.
Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному
сотруднику лаборатории молекулярной генетики человека ИБГ УНЦ РАН, к.м.н.
Гареевой А.Э. за неоценимую помощь в проведении совместных исследований,
обсуждении и интерпретации полученных результатов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы исследования. В исследовании приняли участие 251 больной с
диагнозом параноидной шизофрении (F.20.0xx) согласно международной
классификации болезней (МКБ-10) различной этнической принадлежности: 108
русских (48 женщин и 60 мужчин) и 143 татарина (67 женщин и 76 мужчин),
находящихся на лечении в Республиканской психиатрической больнице № 1 г.
Уфы. Средний возраст больных составлял 42,9±11,1 лет. Контрольная группа
включала в себя 252 добровольца - 99 русских (42 женщины и 57 мужчин) и 153
татар (68 женщин и 85 мужчин). Средний возраст здоровых доноров составлял
32,4±12,4 лет. От каждого больного было получено подписанное
информированное согласие. Данное исследование было одобрено локальным
биоэтическим комитетом ИБГ УНЦ РАН. Эффективность типичного
нейролептика - галоперидола у больных с ПШ оценена по шкале позитивных и
негативных синдромов (PANSS). Шкала PANSS позволяет проводить
стандартизированную оценку различных векторов психопатологической
симптоматики шизофрении: позитивной (POSIT), негативной (NEGAT) и общей
психопатологической симптоматики (PSYCH); определять клинический профиль
больного и прослеживать динамику состояния в процессе терапии (Тиганов с
соавт, 1999). Эффективность терапии и развитие побочных эффектов оценивали в
1-й день назначения препарата, а затем на 21-й и 45-й дни. Экстрапирамидный
синдром (ЭПС) является побочным эффектом, наблюдаемым у 20-30% больных
шизофренией при длительном приеме типичных нейролептиков (Zai et al., 2007;
Bakker et al., 2008). Критерием развития ЭПС, вызванного приемом
нейролептиков, послужило наличие балла свыше 3 по шкале SAS.
Методы исследования. ДНК выделяли из периферической крови методом
фенольно-хлороформной экстракции (Mathew, 1984). Анализ полиморфных
маркеров генов RGS2, GRIN2B, GRIK2 осуществляли методом ПЦР - ПДРФ с
последующим электрофоретическим разделением фрагментов в 7-8%
полиакриламидном геле и визуализацией в ультрафиолетовом свете.
6
Полиморфные локусы генов CACNA1C, HIST1H2AG, ANK3, ITIH4, GRIA2 были
исследованы с помощью ПЦР с флюоресцентной детекцией (FLASH/RTAS)
(ФГУП «ГосНИИгенетика», Москва).
Статистическая обработка полученных данных проводилась с
использованием пакета прикладных программ: MS Office Excel 2007 (Microsoft),
Statistica v.6.0 (StatSoft), BIOSTAT (AnalystSoft). При попарном сравнении частот
аллелей и генотипов в группах больных и контроля использовался двусторонний
тест Фишера. Сила ассоциаций оценивалась значениями показателя отношения
шансов Odds Ratio (OR). Расчет показателя D', используемого для оценки
неравновесия по сцеплению пары полиморфных локусов, а также определение
частот гаплотипов в изученных выборках с помощью EM-алгоритма
осуществлялся с помощью программы Haploview v. 4.1 (Barrett et al., 2005). Анализ
межгенных взаимодействий проводили с помощью программ MDR (Ritchie et al.,
2001), GMDR (Lou et al., 2007; Chen et al., 2011), PLINK (http://pngu.mgh.
harvard.edu/~purcell/plink/index.shtml). Анализ ассоциации генотипов (аллелей)
изученных локусов со средними значениями по шкалам PANSS и SAS у больных
ПШ, русских и татар, проведен c использованием однофакторного дисперсионного
анализа - ANOVA (пакет прикладных программ «SPSS v. 13.0») для
идентификации генетических маркеров индивидуальной чувствительности к
нейролептикам.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ ассоциации полиморфных локусов rs2746071, rs2746072,
rs2746073, rs4606, rs3767488 гена RGS2 с риском развития
параноидной шизофрении и ответом на галоперидол
Ген RGS2, регулирующий сигнальную активность G белка 2 типа,
локализован на 1q31 и состоит из 5 экзонов и 4 интронов. (Roy et al., 2003).
Изучением семейства генов, регулирующих сигнальную активность G-белка
RGS, занимаются многие лаборатории, поскольку эти гены модулируют
трансдукцию сигнала рецепторов нейротрансмиттеров, играющих роль в
патогенезе шизофрении (De Vries et al., 2000; De Blasi et al., 2001; Rethelyi et al.,
2010; Okahisa et al., 2011). Была показана роль гена RGS2 в модуляции активности
рецепторов - мишеней для большинства нейролептиков (Yalcin et al., 2004; Bakker
et al., 2008).
Сравнительный анализ распределения частот генотипов и аллелей изученных
полиморфных локусов гена RGS2 показал, что частота генотипа RGS2*G/G
(rs2746071) была статистически значимо выше у больных как татарской (p=0,0005;
OR=4,88; 95%CI 2,55-9,35), так и русской этнической принадлежности (p=0,001;
OR=4,08; 95%CI 1,67-9,89) по сравнению с соответствующим контролем (Рисунок 1,
2). Частота генотипа RGS2*A/A (rs2746071) у больных татар (p=0,0001; OR=0,39;
7
95%CI 0,24-0,63) и русских (p=0,001; OR=0,36; 95%CI 0,21-0,64) статистически
значимо ниже частот в группе соответствующего контроля (Рисунок 1, 2). Также
показано, что аллель RGS2*G является аллелем риска развития ПШ у татар
(p=0,0005; OR=2,51, 95%CI 1.80-3,49) и русских (p=0,00003; OR=2,37; 95%CI 1,593,56) (Рисунок 1, 2).
Рисунок 1. Распределение частот
аллелей и генотипов (rs2746071) гена
RGS2 у лиц с ПШ и индивидов
контрольной группы, русских по
этнической принадлежности
Рисунок 2. Распределение частот аллелей
и генотипов (rs2746071) гена RGS2 у лиц с
ПШ и индивидов контрольной группы,
татар по этнической принадлежности
Частота аллеля RGS2*A статистически значимо ниже у больных ПШ татарской
(p=0,0005; OR=0,39, 95%CI 0,29-0,55) и русской этнической принадлежности
(p=0,00003; OR=0,42; 95%CI 0,28-0,63) (Рисунок 1, 2). Статистически значимых
различий в распределении частот генотипов и аллелей локусов rs2746072, rs2746073,
rs4606, rs3767488 гена RGS2 между больными и здоровыми индивидами русской и
татарской этнических групп выявлено не было.
Сравнительный анализ распределения частот гаплотипов гена RGS2 показал,
статистически значимое повышение гаплотипа RGS2*AGTCT гена RGS2 в группе
здоровых русских (p=0,0001; OR=0,38; 95%CI 0,26-0,57) и татар (p=0,0001;
OR=0,44; 95%CI 0,32-0,61) чем у больных ПШ (Рисунок 3, 4).
Рисунок
3.
Распределение
частот
гаплотипов
(rs2746071,
rs2746072,
rs2746073, rs4606 и rs3767488) гена RGS2 в
выборках лиц с ПШ и индивидов
контрольной
группы,
русских
по
этнической принадлежности
Рисунок 4. Распределение частот
гаплотипов
(rs2746071,
rs2746072,
rs2746073, rs4606 и rs3767488) гена RGS2
в выборках лиц с ПШ и индивидов
контрольной
группы,
татар
по
этнической принадлежности
8
Напротив, частота гаплотипа RGS2*GGTCT гена RGS2 оказалась
статистически значимо выше у больных русских p=0,0001; OR=21,47; 95%CI 6,5969,95) и татар (p=0,0001; OR=18,72; 95%CI 6,69-52,31) по сравнению с
соответствующим контролем (Рисунок 3, 4).
Однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) выявил статистически
значимые отличия в средних значениях баллов по подшкале NEGAT21 (F=2,93;
p=0,030) у носителей разных генотипов локуса rs4606 гена RGS2 за счет
понижения средних значений у больных татар, несущих генотип RGS2*С/С, по
сравнению с больными, несущими генотип RGS2*G/G (P=0,018) (Рисунок 5).
Рисунок 5. Показатели средних значений баллов по шкале NEGAT21 у носителей
разных генотипов по полиморфному локусу rs4606 гена RGS2 у больных ПШ
татарской этнической группы
Были выявлены статистически значимые отличия в средних значениях
баллов по шкале SAS21 у носителей разных генотипов по полиморфным локусам
rs2746073 (F=3,08; p=0,030), rs4606 (F=4,52; p=0,010), rs2746071 (F=3,87; p=0,030)
гена RGS2 у русских, что позволило установить генетические маркеры
повышенного риска развития нейролептического паркинсонизма (НП) у русских
больных ПШ при приеме галоперидола: RGS2*T/T rs2746073 (p=0,040) (Рисунок
6а), RGS2*C/C rs4606 (p=0,010) (Рисунок 6б), RGS2*A/A rs2746071 (p=0,024)
(Рисунок 6в).
Рисунок 6. Показатели средних значений баллов по шкале SAS21 у носителей разных
генотипов по полиморфному локусу rs2746073 гена RGS2 у больных ПШ русской
этнической группы (а); по полиморфному локусу rs4606 гена RGS2 у больных ПШ
русской этнической группы (б): по полиморфному локусу rs2746071 гена RGS2 у
больных ПШ русской этнической группы (в).
Таким образом, генетическими маркерами повышенного риска развития ПШ
у русских и у татар являются генотип RGS2*G/G и аллель RGS2*G (rs2746071)
9
гена RGS2 и гаплотип RGS2*GGTCT (rs2746071, rs2746072, rs2746073, rs4606,
rs3767488) гена RGS2. Генетическими маркерами пониженного риска развития
ПШ у русских и у татар являются генотип RGS2*A/A, аллель RGS2*A (rs2746071)
гена RGS2 и гаплотип RGS2*AGTCT (rs2746071, rs2746072, rs2746073, rs4606,
rs3767488) гена RGS2. Генетическими маркерами эффективности терапии ПШ
галоперидолом в отношении негативной симптоматики является генотип
RGS2*С/C (rs4606) у татар. Генотипы RGS2*T/T (rs2746073), RGS2*C/C (rs4606),
RGS2*A/A (rs2746071) являются генетическими маркерами повышенного риска
развития НП у больных ПШ при приеме галоперидола, русских по этнической
принадлежности.
Полученные нами результаты совпадают с данными других авторов,
которые показали, что имеется ассоциация полиморфных локусов гена RGS2 с
возникновением экстрапирамидных расстройств, вызванных нейролептиками, у
евреев (Bakker et al., 2008). Эти же авторы обнаружили протективный эффект
аллеля RGS2*G функционального полиморфного локуса rs4606, находящегося в
3’-области гена RGS2, при развитии ЭПС во время приема нейролептиков у
афроамериканцев и европейцев (Greenbaum et al., 2009).
Анализ ассоциации полиморфных локусов rs2227281, rs2227283,
rs2235076, rs995640 гена GRIK2 с риском развития
параноидной шизофрении и ответом на галоперидол
Ген, кодирующий субъединицу 2 каинатного рецептора глутамата GRIK2
(6q16-21) локализован в области, сцепленной с шизофренией (Bah et al., 2004).
Проведенный сравнительный анализ распределения частот генотипов и
аллелей полиморфных локусов rs2227281, rs2227283, rs2235076, rs995640 гена
GRIK2 между группами больных и здоровых, русских и татар, статистически
значимых различий не выявил.
При проведении гаплотипического анализа был сконструирован один
гаплотипический блок на основе 4-х полиморфных локусов rs995640, rs2227281,
rs2227283, rs2235076 гена GRIK2, находящихся в неравновесии по сцеплению в
этнической группе русских (D’>0,73). При оценке частот гаплотипов гена GRIK2 у
татар было выявлено неравновесие по сцеплению между маркерами блока 1
rs995640, rs2227281, rs2227283 (D’>0,75) и между маркерами блока 2 rs2227281,
rs2227283, rs2235076 (D’>0,59). В результате проведенного гаплотипического
анализа было обнаружено статистически значимое повышение частот гаплотипов
GRIK2*ATG (p=0,021, OR=3,51, 95%CI 1,24-9,83) (блок 1) и GRIK2*TGG (p=0,025,
OR=3,12, 95%CI 1,19-8,16) (блок 2) в группе больных татарской этнической
принадлежности, чем у здоровых индивидов (Рисунок 7). Частоты остальных
гаплотипов были схожи у больных ПШ и здоровых индивидов, русских и татар.
10
Рисунок 7. Распределение частот гаплотипов полиморфных локусов в блоке 1
(rs995640, rs2227281, rs2227283) и блоке 2 (rs2227281, rs2227283, rs2235076) гена
GRIK2 в выборках больных ПШ и индивидов контрольной группы татарской
этнической принадлежности, а - блок1, б - блок 2.
Анализ вариаций ANOVA выявил статистически значимые отличия в
средних значениях баллов по подшкале NEGAT21 (F=4,30; p=0,015) у носителей
разных генотипов локуса rs995640 гена GRIK2 за счет повышения средних
значений баллов у больных ПШ татарской этнической принадлежности, имеющих
генотип GRIK2*A/A по сравнению с носителями генотипа GRIK2*A/G (Рисунок 8).
Кроме того, выявлено повышение средних значений баллов по подшкале
NEGAT21 (F=6,68; p=0,002) у больных ПШ русской этнической принадлежности,
имеющих генотип GRIK2*T/T по сравнению с носителями генотипа GRIK2*С/С
(rs2227281) гена GRIK2 (Рисунок 9).
Рисунок
8.
Показатели
средних
значений баллов по подшкале NEGAT21
у
носителей
разных
генотипов
(rs995640) гена GRIK2 у больных ПШ
татарской этнической принадлежности
Рисунок
9.
Показатели
средних
значений баллов по подшкале NEGAT21
у
носителей
разных
генотипов
(rs2227281) гена GRIK2 у больных ПШ
русской этнической принадлежности
На настоящий момент данных об ассоциации изученных полиморфных
локусов гена GRIK2 с развитием шизофрении не существует, однако имеются
данные об ассоциации ряда полиморфных локусов гена GRIK2 с другими
психическими заболеваниями (Sampaio et al., 2011; Smith et al., 2011; Myung et al.,
2012).
Результаты настоящего исследования показали, что носительство
гаплотипов GRIK2*ATG и GRIK2*TGG гена GRIK2 является фактором,
повышающим риск развития ПШ в исследованной группе татар. Кроме того, было
11
определено, что генотипы GRIK2*A/A (rs995640) у татар и GRIK2*T/T (rs2227281)
у русских являются генетическими маркерами низкой эффективности
галоперидола в отношении негативной симптоматики.
Анализ ассоциации полиморфных локусов rs6536221, rs4441804, rs4302506 гена
GRIA2 с риском развития параноидной шизофрении и ответом на галоперидол
Ген GRIA2 локализован в области 4q32-33, сцепленной с риском развития
шизофрении по данным полногеномных исследований (Ekholm et al., 2003; McInnis
et al., 2003). Анализ ассоциаций выявил статистически значимое повышение
частоты генотипа GRIA2*T/T (rs43025506) гена GRIA2 (p=0,034; OR=0,34; 95%CI
0,13-0,88) у больных татарской этнической принадлежности по сравнению со
здоровыми индивидами (Рисунок 10). Сравнительный анализ распределения частот
генотипов и аллелей полиморфных локусов rs6536221, rs4441804 гена GRIA2 между
группами больных и здоровых, русских и татар, статистически значимых различий
не выявил.
При проведении гаплотипического анализа у русских был сконструирован
один гаплотипический блок на основе 3 полиморфных локусов rs6536221,
rs4302506, rs4441804 гена GRIA2, находящихся в неравновесии по сцеплению
(D’>0,61). В то же время, сильное неравновесие по сцеплению было выявлено
между маркерами rs6536221 и rs4302506 (D’=0,91) (блок 1) и между маркерами
rs4302506 и rs4441804 (D’>0,91) (блок 2) в группе больных и здоровых татар.
В результате проведенного гаплотипического анализа в группе больных,
русских по этнической принадлежности, было обнаружено статистически значимое
повышение частоты гаплотипа GRIA2*CCC (p=0,001; OR=9,60; 95%CI 2,10-43,76)
по сравнению с соответствующим контролем (Рисунок 11). Напротив, частота
гаплотипа GRIA2*CCT (p=0,013; OR=0,481; 95%CI 0,27-0,85) достоверно чаще
встречалась у здоровых русских (Рисунок 11).
Рисунок 10. Распределение частот
аллелей и генотипов полиморфного
локуса rs4302506 гена GRIA2 у лиц с ПШ
и индивидов контрольной группы, татар
по этнической принадлежности
Рисунок
11.
Распределение
частот
гаплотипов
(rs4441804,
rs6536221,
rs4302506) гена GRIA2 в выборках лиц с
ПШ и индивидов контрольной группы,
русских по этнической принадлежности
12
Анализ вариаций ANOVA выявил статистически значимые отличия средних
значений баллов по подшкале NEGAT21 (F=3,95; p=0,022) у носителей разных
генотипов локуса rs4441804 гена GRIA2 в группе лиц с ПШ русской этнической
принадлежности. При введении поправки Бонферрони на множественные
сравнения, было выявлено статистически значимое повышение средних значений
баллов по подшкале NEGAT21 у русских больных, имеющих генотип GRIA2*С/С,
по сравнению с носителями генотипа GRIA2*С/T (p<0,05) и GRIA2*T/T (p<0,05)
(Рисунок 12). Кроме того, выявлено повышение средних значений баллов по
подшкале POSIT21 (F=4,28; p=0,016) у больных русской этнической
принадлежности, имеющих генотип GRIA2*С/С, по сравнению с носителями
генотипа GRIA2*С/T (p<0,05) и GRIA2*T/T (p<0,05) (rs4441804) гена GRIA2
(Рисунок 13). В результате проведенного однофакторного дисперсионного анализа
статистически значимых отличий в средних значениях баллов по шкалам PANSS и
SAS между носителями разных генотипов по полиморфным локусам rs4441804 гена
GRIA2 у татар и rs4302506 гена GRIA2 у русских и татар выявлено не было.
Рисунок 12. Показатели средних значений
баллов
по
подшкале
негативной
симптоматики NEGAT21 у носителей
разных генотипов (rs4441804) гена GRIA2
у больных ПШ русской этнической
принадлежности
Рисунок 13. Показатели средних значений
баллов
по
подшкале
позитивной
симптоматики POSIT21 у носителей
разных генотипов (rs4441804) гена GRIA2
у больных ПШ русской этнической
принадлежности
Исследования, посвященные изучению ассоциации полиморфных вариантов
гена GRIA2 с риском развития шизофрении и индивидуальной чувствительностью к
типичным нейролептикам, единичны и неоднозначны. На настоящий момент не
существует данных, подтверждающих ассоциацию полиморфных локусов
rs6536221, rs4403097, rs4441804, rs4302506 гена GRIA2 с шизофренией (Magri et al.,
2008, Crisafulli et al., 2012).
Результаты настоящего исследования показали, что носительство генотипа
GRIA2*T/T (rs4302506) является фактором, понижающим риск развития ПШ у
татар. Генетическим маркером низкой эффективности галоперидола в отношении
негативной и позитивной симптоматики является генотип GRIA2*С/С
полиморфного локуса rs4441804 гена GRIA2 у русских.
13
Анализ ассоциаций полиморфных локусов rs1805502, rs1805476, rs1805247,
rs1805482, rs7301328, rs34315573 гена GRIN2B с риском развития параноидной
шизофрении и ответом на галоперидол
Многочисленные исследования по изучению ассоциации полиморфных
вариантов гена GRIN2B (12p13.1), кодирующего NR2B субъединицу NDMA
рецептора глутамата, с риском развития ПШ и с индивидуальной чувствительностью
к типичным нейролептикам показали ассоциацию ряда полиморфных локусов с
развитием шизофрении (Ohtsuki et al., 2001; Miyatake et al., 2002; Di Mariav et al.,
2004; Qin et al., 2005; Martucci et al., 2006).
Сравнительный анализ распределения частот генотипов и аллелей по
изученным полиморфным локусам гена GRIN2B в выборках больных русских и татар
выявил, что частота генотипа GRIN2B*T/T (rs1805247) была статистически значимо
выше как у больных татарской (p=0,003; OR=2,33; 95%CI 1,34-4,04), так и русской
этнической принадлежности (p=0,038; OR=2,12; 95%CI 1,09-4,11) по сравнению с
соответствующим контролем. Частоты генотипов (rs1805247) GRIN2B*C/T (p=0,029;
OR=0,52; 95%CI 0,29-0,91) и GRIN2B*C/C (p=0,029; OR=0,08; 95%CI 0,01-0,66) у
больных татар с ПШ были статистически значимо ниже таковых в группе контроля.
Кроме того, было показано статистически значимое повышение частоты
аллеля GRIN2B*T (rs1805247) у больных татарской (p=0,001; OR=2,36; 95%CI
1,43-3,92) и русской этнической принадлежности (p=0,028; OR=2,03; 95% CI 1,113,69) (Рисунок 14).
а
б
Рисунок 14. Распределение частот аллелей и генотипов (rs1805247) гена GRIN2B у
лиц с ПШ и индивидов контрольной группы, русских и татар по этнической
принадлежности. Русские – а, татары – б.
Анализ ассоциации полиморфного локуса rs1805476 гена GRIN2B с риском развития
шизофрении показал статистически значимое повышение частоты генотипа
GRIN2B*A/A у больных ПШ, русских по этнической принадлежности (p=0,042;
OR=2,12; 95%CI 1,07-4,21) по сравнению со здоровыми индивидами (Рисунок 15).
14
Рисунок 15. Распределение частот аллелей и генотипов (rs1805476) гена GRIN2B у
лиц с ПШ и индивидов контрольной группы, русских по этнической
принадлежности
Сравнительный анализ ассоциаций не выявил статистически значимых
различий в распределении частот генотипов и аллелей по полиморфным локусам
rs1805502, rs1805482, rs7301328, rs34315573 гена GRIN2B между больными и
здоровыми индивидами русской и татарской этнической принадлежности из РБ.
При оценке частот гаплотипов гена GRIN2B сильное неравновесие по
сцеплению между маркерами rs1805502 и rs1805476 (D’>0,90), и между rs7301328 и
rs34315573 (D’~1) было получено как в группе больных и здоровых русских, так и в
группе татар (Рисунок 16).
а
б
Рисунок 16. Неравновесие по сцеплению (D’) между полиморфными локусами
rs1805502, rs1805476, rs1805247, rs1805482, rs7301328, rs34315573 гена GRIN2B в
группе русских (а) и татар (б) по этнической принадлежности.
Анализ распределения частот гаплотипов показал, статистически значимое
увеличение частот гаплотипов первого блока GRIN2B*TATС (p=0,018; OR=1,63;
95%CI 1,10-2,42) и GRIN2B*CCTC (p=0,046; OR=2,29; 95%CI 1,06-4,94) в
этнической группе русских больных ПШ, по сравнению с соответствующим
контролем. (Рисунок 17). Напротив, гаплотип первого блока GRIN2B*TCTT
достоверно чаще встречался у здоровых русских, чем у больных (p=0,048; OR=0,58;
95%CI 0,36-0,97) (Рисунок 17). В этнической группе татар был обнаружен
протективный маркер – гаплотип первого блока GRIN2B*ССCC (p=0,05; OR=0,55;
95%CI 0,31-0,97) (Рисунок 18).
15
Рисунок 17. Распределение частот
гаплотипов (rs1805502, rs1805476,
rs1805247 и rs1805482) гена GRIN2B в
выборках лиц с ПШ и индивидов
контрольной группы, русских по
этнической принадлежности
Рисунок 18. Распределение частот
гаплотипов (rs1805502, rs1805476,
rs1805247 и rs1805482) гена GRIN2B в
выборках лиц с ПШ и индивидов
контрольной
группы,
татар
по
этнической принадлежности
Анализ вариаций ANOVA показал статистически значимые отличия в
средних значениях баллов по шкале PANSS21 (F=5,049; p=0,008) за счет их
повышения (Рисунок 19а) у носителей генотипа GRIN2B*С/С (rs1805502) по
сравнению с носителями генотипов GRIN2B*С/T (p=0,011) и GRIN2B*T/T (p=0,05);
по подшкале PSYCH21 (F=4,037; p=0,02) за счет повышения средних значений
баллов (Рисунок 19б) у носителей генотипа GRIN2B*С/С по сравнению с
носителями генотипа GRIN2B*С/T (p=0,011); по подшкале NEGAT21 (F=4,626;
p=0,011) за счет повышения средних значений баллов (Рисунок 19в) у носителей
генотипа GRIN2B*С/С (rs1805502), по сравнению с носителями генотипа
GRIN2B*С/T (p=0,015).
Рисунок 19. Показатели средних значений баллов по шкалам PANSS (а), PSYCH (б),
NEGAT (в) у носителей разных генотипов по полиморфному локусу rs1805502 гена
GRIN2B у больных ПШ татарской этнической принадлежности.
Генетическими маркерами повышенного риска развития ПШ у татар являются
- генотип GRIN2B*T/T и аллель GRIN2B*T (rs1805247) гена GRIN2B, у русских генотипы GRIN2B*T/T (rs1805247) гена GRIN2B, GRIN2B*A/A (rs1805476), аллель
GRIN2B*T (rs1805247), гаплотипы GRIN2B*TATC и GRIN2B*ССTC (rs1805502,
rs1805476, rs1805247, rs1805482 и rs1805482). Полученные результаты согласуются
с данными Qin с соавторами и Li с соавторами, обнаружившими ассоциацию
полиморфного локуса rs1805247 гена GRIN2B у китайцев (Qin et al., 2005; Li et al.,
2007). Генетическими маркерами пониженного риска развития ПШ у татар является
- гаплотип GRIN2B*СССC (rs1805502, rs1805476, rs1805247, rs1805482, rs1805482).
Генетическими маркерами низкой эффективности терапии шизофрении
16
галоперидолом у татар в отношении общей психопатологической симптоматики и в
отношении негативной симптоматики является генотип GRIN2B*С/C (rs1805502).
Анализ ассоциации полиморфных локусов rs4765905 гена CACNA1C,
rs2239547 гена ITIH4, rs10994359 гена ANK3, rs6913660 гена HIST1H2AG с
риском развития параноидной шизофрении и ответом на галоперидол
При проведении полногеномного анализа ассоциаций (GWAS) в европейских
популяциях была выявлена ассоциация полиморфных локусов rs4765905 гена
CACNA1C (p=7,0x10-9), rs2239547 гена ITIH4 (p=7,8x10-9), rs10994359 гена ANK3
(p=2,5x10-8) (Ripke et al., 2011), rs6913660 гена HIST1H2AG (p=2,4x10-8) с риском
развития шизофрении (Shi et al., 2009).
Анализ ассоциации полиморфного локуса rs4765905 гена CACNA1C с риском
развития параноидной шизофрении и ответом на галоперидол
Ген α-субъединицы кальциевого канала L-типа (CACNA1C) локализован в
области 3p21.1, сцепленной с риском развития шизофрении в европейских
популяциях (Ripke et al., 2011). Полногеномное исследование, проведенное в
рамках международного консорциума PGC, подтвердило результаты предыдущего,
обнаружив ассоциацию гена CACNA1C с шизофренией у европейцев (Hamshere et
al., 2013). Было выявлено статистически значимое повышение частоты генотипа
CACNA1C*С/С гена CACNA1C (p=0,016; OR=2,32; 95%CI 1,22-4,42) у больных
шизофренией, русских по этнической принадлежности, по сравнению со здоровыми
индивидами (Рисунок 20). Сравнительный анализ ассоциаций не выявил
статистически значимых различий в распределении частот генотипов и аллелей по
полиморфному локусу rs4765905 гена CACNA1C между больными и здоровыми
индивидами татарской этнической принадлежности.
Анализ вариаций ANOVA выявил статистически значимые отличия в
средних значениях баллов по подшкале NEGAT21 (F=5,49; p=0,005) у носителей
разных генотипов полиморфного локуса rs4765905 гена CACNA1C за счет
повышения средних значений у больных татарской этнической принадлежности,
несущих генотип CACNA1C*G/G, по сравнению с носителями генотипа
CACNA1C*C/C (Рисунок 21).
Рисунок 20. Распределение частот
аллелей и генотипов (rs4765905) гена
CACNA1C у лиц с ПШ и индивидов
контрольной
группы,
русских
по
этнической принадлежности
Рисунок 21. Показатели средних значений
баллов по подшкале NEGAT21 у носителей
разных генотипов (rs4765905) гена CACNA1C
у больных ПШ, татар по этнической
принадлежности
17
В результате данного исследования было показано, что носительство
генотипа CACNA1C*С/С полиморфного локуса rs4765905 гена CACNA1C является
фактором, повышающим риск развития шизофрении у русских (OR=2,32), что
согласуется с данными, полученными в результате полногеномного анализа
ассоциаций у европейцев (Ripke et al., 2011, Hamshere et al., 2013).
Кроме этого, было выявлено, что генотип CACNA1C*G/G является
генетическим маркером низкой эффективности галоперидола у татар в отношении
негативной симптоматики.
Анализ ассоциаций полиморфного локуса rs2239547 гена ITIH4 с риском
развития параноидной шизофрении и ответом на галоперидол
Ген ингибитора тяжелой цепи 4 интер-альфа трипсина (ITIH4) локализован в
области 3p21.1, сцепленной с риском развития шизофрении в европейских
популяциях (Ripke et al., 2011). В результате анализа ассоциаций полиморфного
локуса rs2239547 гена ITIH4 с риском развития параноидной шизофрении, не было
выявлено ассоциации с риском развития данного заболевания ни в одной из
изученных этнических групп, что не согласуется с данными проведенного
полногеномного анализа ассоциаций полиморфного локуса rs2239547 гена ITIH4 у
европейцев.
В то же время, в ходе данного исследования было выявлено, что
генетическим маркером риска развития нейролептического паркинсонизма у татар
является генотип ITIH4*C/C гена ITIH4 (F=3,63; p=0,029) (Рисунок 22).
Рисунок 22. Показатели средних значений баллов по шкале SAS на 21 оценочный день
SAS21 у носителей разных генотипов по полиморфному локусу rs2239547 гена ITIH4 у
больных ПШ татарской этнической принадлежности
Анализ ассоциаций полиморфного локуса rs10994359 гена ANK3 с риском
развития параноидной шизофрении и ответом на галоперидол
Ген ANK3 локализован в области 10q21.2, сцепленной с риском развития
шизофрении (Athanasiu et al., 2010; Gella et al., 2011; Yuan et al., 2012), и играет
интегративную роль в регуляции нейрональной активности (Logue et al., 2013). В
результате проведенного анализа не было выявлено ассоциаций полиморфного
локуса rs10994359 гена ANK3 с развитием параноидной шизофрении ни в одной из
изученных этнических групп, что не согласуется данными проведенного
полногеномного анализа, согласно которому обнаружена ассоциация полиморфного
18
локуса rs10994359 гена ANK3 с ПШ у европейцев (Ripke et al., 2011). Различия в
ассоциациях между определёнными генотипами и предрасположенностью к
возникновению шизофрении в разных этнических группах обусловлены тем, что
разные народы мира могут характеризоваться различным набором аллелей и,
следовательно, соотношением факторов риска заболевания.
Кроме того, в ходе данного исследования генетических маркеров
эффективности галоперидола по полиморфному локусу rs10994359 гена ANK3 у
русских и татар обнаружено не было.
Анализ ассоциаций полиморфного локуса rs6913660 гена HIST1H2AG с риском
развития параноидной шизофрении и ответом на галоперидол
Ген канонического гистона H2A в кластере HIST1 (HIST1H2AG) локализован
в области главного комплекса гистосовместимости1 (MHC1) 6p21-p22.1,
сцепленной с риском развития шизофрении по данным полногеномных
исследований (Shi et al., 2009; Stefansson et al., 2009). В результате проведенного
анализа не было обнаружено ассоциации полиморфного локуса rs6913660 гена
HIST1H2AG с развитием параноидной шизофрении и с эффективностью терапии
галоперидолом ни в одной из изученных этнических групп, что не согласуется с
данными проведенного полногеномного анализа ассоциации полиморфного локуса
rs6913660 гена HIST1H2AG у европейцев.
Анализ межгенных взаимодействий, детерминирующих
предрасположенность к развитию параноидной шизофрении
В настоящей работе был проведен анализ межгенных взаимодействий 22
полиморфных локусов 8 генов в детерминации риска развития ПШ в этнических
группах русских и татар из Республики Башкортостан. В результате анализа
изученных генов были установлены две модели межгенных взаимодействий в
этнической группе русских - RGS2×GRIN2B, ANK3×GRIK2. Согласно полученным
моделям были выявлены сочетания генотипов повышенного и пониженного риска
развития ПШ (таблица 1).
В группе лиц с ПШ и контроле русской этнической принадлежности
статистически значимой моделью определена комбинация из двух ДНК-локусов:
RGS2 (rs2746071) и GRIN2B (rs34315573) (p=0,0107), взаимодействие которых
детерминирует риск развития параноидной шизофрении (таблица 1). Тестируемая
сбалансированная точность (Bal. Acc.) данной модели составила 0,64,
чувствительность (Se) – 0,69, специфичность (Sp) – 0,58, воспроизводимость
результата (CV Consistency) – 10/10.
К сочетаниям повышенного риска развития заболевания были отнесены 4
различных комбинации генотипов, из которых наиболее значимой является
rs2746071*G/G и rs34315573*G/G (χ2=12,31, p=0,0004, OR=7,85, CI95% 2,26-27,18).
К сочетаниям пониженного риска развития заболевания были отнесены 3
19
различных комбинации генотипов, из которых наиболее значимой оказалась
rs2746071*A/A и rs34315573*G/G (χ2=12,15, p=0,0005, OR=0,33, CI95% 0,18-0,61)
(таблица 1).
Таблица 1
Сочетания генотипов повышенного и пониженного риска развития
параноидной шизофрении у русских
Сочетание
Сочетание SNPs и генотипов
χ2
p
OR
95%CI
генов
rs2746071*G/G x
12,31 0,0004 7,85 2,26-27,18
rs34315573*G/G
RGS2×
GRIN2B
rs2746071*A/A x
12,15 0,0005 0,33
0,18-0,61
rs34315573*G/G
rs10994359*C/T x
7,54 0,0068 13,67 1,65-112,92
rs995640*G/G
ANK3×
GRIK2
rs10994359*T/T x
3,98 0,0450 0,20
0,04-0,92
rs995640*G/G
В результате анализа информационной значимости полиморфных локусов
данных генов в формировании предрасположенности к ПШ было выявлено, что
наиболее значимый вклад вносит полиморфный локус rs2746071 гена RGS2
(H=6,01%). Менее выраженный вклад вносит полиморфный локус rs34315573 гена
GRIN2B (H=0,55%).
При исследовании ген-генных взаимодействий изученных полиморфных
локусов с помощью программы GMDR определена двухлокусная модель
взаимодействия ДНК-локусов: ANK3 (rs10994359) и GRIK2 (rs995640), приводящая
к развитию ПШ в группе русских по этнической принадлежности (таблица 1).
Тестируемая сбалансированная точность данной модели составила 0,57,
чувствительность - 0,63, специфичность - 0,51, повторяемость результата - 10/10,
достоверная значимость - p=0,0079.
К сочетаниям повышенного риска развития заболевания были отнесены 4
различные комбинации генотипов, из которых наиболее значимой оказалась
rs10994359*C/T и rs995640*G/G (χ2=7,54, p=0,0068, OR=13,67, CI95% 1,65-112,92).
К сочетаниям пониженного риска развития заболевания были отнесены 4
различных комбинации генотипов, из которых наиболее значимой оказалась
rs10994359*T/T и rs995640*G/G (χ2=3,98, p=0,0450, OR=0,20, CI95% 0,04-0,92).
Установлено, что в данной модели больший вклад в развитие ПШ вносит
полиморфный локус rs10994359 гена ANK3 (H=0,99%). По другому полиморфному
локусу показатель энтропии имеет более низкое значение - H=0,52%.
Таким образом, проведенный анализ межгенных взаимодействий изученных
маркеров дал возможность установить взаимодействие ДНК-локусов, при
20
формировании предрасположенности к параноидной шизофрении в этнической
группе русских.
Данное исследование подтвердило полученные нами результаты при анализе
ассоциации отдельных полиморфных вариантов генов с ПШ и показало, что основу
генетической предрасположенности к ПШ у лиц русской этнической
принадлежности составляет взаимодействие генов RGS2 (rs2746071), ANK3
(rs10994359), GRIK2 (rs995640) и GRIN2B (rs34315573).
ВЫВОДЫ
1. Обнаружено, что генетическими маркерами повышенного риска развития
параноидной шизофрении в этнических группах как русских, так и татар
являются генотип rs2746071*G/G и аллель rs2746071*G гена RGS2, генотип
rs1805247*T/T и аллель rs1805247*T гена GRIN2B, гаплотипы RGS2*GGTCT и
RGS2*AGTCT (rs2746071, rs2746072, rs2746073, rs4606, rs3767488) гена RGS2.
Генетическими маркерами пониженного риска развития параноидной
шизофрении у русских и татар являются генотип rs2746071*A/A и аллель
rs2746071*A гена RGS2 и гаплотип RGS2*AGTCT (rs2746071, rs2746072,
rs2746073, rs4606, rs3767488) гена RGS2.
2. Установлено, что в этнической группе татар генетическими маркерами
повышенного риска развития параноидной шизофрении являются гаплотипы
GRIK2*ATG (rs995640, rs2227281, rs2227283) и GRIK2*TGG (rs2227281,
rs2227283, rs2235076) гена GRIK2. Выявлено, что генотип rs4302506*T/T гена
GRIA2, гаплотип GRIN2B*СССC (rs1805502, rs1805476, rs1805247, rs1805482)
гена GRIN2B являются маркерами устойчивости к развитию данного
заболевания.
3. Показано, что в этнической группе русских маркерами повышенного риска
развития параноидной шизофрении являются генотип rs1805476*A/A гена
GRIN2B, генотип rs4765905*С/С гена CACNA1C, гаплотипы GRIN2B*TATС и
GRIN2B*CCTC (rs1805502, rs1805476, rs1805247, rs1805482) гена GRIN2B.
Обнаружено, что маркером устойчивости к развитию данного заболевания
является гаплотип GRIN2B*TCTT (rs1805502, rs1805476, rs1805247, rs1805482)
гена GRIN2B.
4. Выявлено, что генетическим маркером низкой эффективности терапии
галоперидолом в этнической группе русских являются генотип rs4441804*С/С
гена GRIA2, генотип rs2227281*T/T гена GRIK2, в этнической группе татар генотип rs995640*A/A гена GRIK2, генотип rs1805502*С/C гена GRIN2B.
5. Установлена ассоциация генотипов rs2746073*T/T, rs4606*C/C, rs2746071*A/A
гена RGS2 с риском развития нейролептического паркинсонизма у больных
параноидной шизофренией при приеме галоперидола, русских по этнической
21
принадлежности. Обнаружена ассоциация генотипа rs2239547*C/C гена ITIH4 с
развитием нейролептического паркинсонизма у татар.
6. Идентифицированы две модели межгенного взаимодействия, ассоциированные
с развитием параноидной шизофрении у индивидов русской этнической
принадлежности - RGS2×GRIN2B, ANK3×GRIK2.
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Статьи в рецензируемых научных журналах:
1. Галактионова, Д. Ю. Анализ ассоциации полиморфизма генов HTR2A, BDNF и
SLC6A4 с развитием параноидной формы шизофрении и суицидального поведения с
помощью биочипов / Д. Ю. Галактионова, О. А. Гра, И. И. Низамутдинов, В. Е.
Шершов, А. В. Чудинов, А. Э. Гареева, Д. Ф. Закиров, Э. К. Хуснутдинова, Ю. П.
Лысов, Т. В. Наседкина // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2012. - № 10. - С. 39-44.
2. Гареева, А. Э. Репликативное исследование полиморфных вариантов генов
PRSS16, PSORS1C1, APBA2, NRXN1, CHRNA7, ZNF804A, ассоциированных с
шизофренией по данным полногеномных исследований в популяциях ВолгоУральского региона России / А. Э. Гареева, А. Г. Зайнуллина, Д. Ф. Закиров, Э. К
Хуснутдинова. // Медицинская генетика. - 2012. - Т. 11(115). - № 1. - С. 22-28.
3. Гареева, А. Э. Изучение ассоциации полиморфных вариантов генов DRD2,
COMT и GNB3 с ответом на типичные нейролептики. А. Э. Гареева, Д. Ф. Закиров, И.
Ю. Ахмерова, Р. Г. Валинуров, Э. К. Хуснутдинова // Молекулярная медицина. - 2012. № 2. - С. 33-38.
4. Гареева, А. Э. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена GRIN2B с
параноидной шизофренией и эффективностью терапии типичными нейролептиками у
русских и татар из Республики Башкортостан / А. Э. Гареева, Д. Ф. Закиров, Э. К.
Хуснутдинова // Генетика. - 2013. - Т. 49. - № 9. - С. 1106-1113.
5. Гареева, А. Э. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена RGS2 с
параноидной шизофренией и ответом на терапию типичными нейролептиками / А. Э.
Гареева, Д. Ф. Закиров, Э. К. Хуснутдинова // Молекулярная биология. - 2013. - Т. 47. № 6. - С. 1-8.
Тезисы докладов и статьи в сборниках конференций:
1. Gareeva, A. Genetic polymorphisms in dopamine-related genes and treatment
response to typical antipsychotics / A. Gareeva, D. Zakirov, D. Kuznetsov, L. Samigullina, I.
Akhmerova, R. Valinurov, E. Khusnutdinova // Journal: European Neuropsychopharmacology. - Paris - 2011. - V. 21, Suppl. 3. - P. 237.
2. Закиров, Д. Ф. Изучение полиморфных вариантов гена DRD2 / Д. Ф. Закиров,
Э. М. Сулейманова, А. Э. Гареева, И. Ю. Ахмерова, Р. Г. Валинуров, Э. К.
Хуснутдинова // Материалы 2-ой Всероссийской школы - конференции молодых
ученых «Биомика - наука 21 века». – 2011. – Т. 1. - № 2. - С. 44-46.
22
3. Gareeva, A. Genetic association of RGS2 gene variants with schizophrenia and
antipsychotic response / A. Gareeva, D. Zakirov, E. Khusnutdinova // European Journal of
Human Genetics. - Nürnberg - 2012. - V. 20. - P. 244.
4. Gareeva, A. Genetic association of RGS2 gene polymorphic loci with schizophrenia
and typical antipsychotics response / A. Gareeva, D. Zakirov, E. Khusnutdinova // Journal:
European Neuropsychopharmacology. - Vienna - 2012. - V. 22, Suppl. 2. - P. 344-345.
5. Zakirov, D. Influence of GRIN2B gene polymorphic loci on antipsychotic treatment
response and susceptibility to schizophrenia / D. Zakirov, E. Suleimanova, A. Gareeva, E.
Khusnutdinova // European Journal of Human Genetics. - Nürnberg - 2012. - V. 20. - P. 244
6. Gareeva, A. Genetic association of RGS2 gene polymorphic loci with schizophrenia
and typical antipsychotics response / A. Gareeva, D. Zakirov, E. Khusnutdinova //
European Journal of Human Genetics. - Paris - 2013. - V. 21. - P.199.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
РБ
ПШ
p
OR
95% CI
ANOVA
PANSS
POSIT
NEGAT
PSYCH
SAS
ЭПС
-
Республика Башкортостан
Параноидная шизофрения
Уровень значимости
Соотношение шансов
Доверительный интервал
Однофакторный дисперсионный анализ
Шкала позитивной и негативной симптоматики
Подшкала позитивной симптоматики
Подшкала негативной симптоматики
Подшкала общей психопатологической симптоматики
Шкала экстрапирамидных синдромов
Экстрапирамидный синдром
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
21
Размер файла
423 Кб
Теги
эффективность, риски, шизофрен, генетический, изучения, факторов, развития, терапия, параноидной
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа