close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

DETSKAYa NEFROLOGIYa

код для вставкиСкачать
 PAEDIATRIC NEPHROLOGY A TEXTBOOK FOR MEDICAL PRACTITIONERS Editors: E. Leumann, A.N. Tsygin, A.A. Sarkissian Moscow Litterra Publishers 2010 ДЕТСКАЯ НЕФРОЛОГИЯ ПРАКТИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО Под редакцией Э. Лойманна, А.Н. Цыгина, А.А. Саркисяна Москва Издательство «Литтерра» 2010 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
ОГЛАВЛЕНИЕ Авторский коллектив………. ………………………………………………………….……… 8 Предисловие. Кристер Холмберг………………………… ……………………………………..12 От редакторов……………………………………………………………………………………. 14 Введение. Педиатрическая нефрология: история, организация, обучение. Эрнст Лойманн, Алексей Цыгин.......................................................................................................... 16 Ч АСТЬ I. Основные положения…………………………………………………………….… 21 Глава I. Нормальное и патологическое развитие почек. Мария Пас Виор, Фернандо Сантос………………………………………………………………………………..………………23 Глава 2. Анатомия и функция почки. Бригитт Кайсслинг ……………...…………..………28 Глава 3. Нарушения электролитного состава. Алексей Цыгин…………………………… 38 Часть II. Клинико-диагностические исследования…………………..…………………….….43 Глава 4. Методы обследования в детской нефрологии. Алексей……………………………45 Редакционный комментарий. Эрнст Лойманн………………………………………….…… 57 Главав 5. Визуализационные исследования почек и мочевыводящих путей и педиатрии. Елена Цыгина, Алексей Цыгин………………………………………….………………………59 Редакционный коментарий. Эрнст Лойманн, Гертруд Ремсей…………………………….. 75 Глава 6. Оценка почечных функций. Эрнст Лойманн……………………..……………… ..76 Редикционный комментарий. Алексей Цыгин ……………………………..…………………83 Глава 7. Биопсия почки/гистология ……………………………………………….…………. 84 7.1. Биопсия почки: клинические показания и техника. Ашот Саркисян, Эрнст Лойманн………………………………………………………………………………………..….. 84 7.2. Общие аспекты почечной патологии. Михаэль Дж. Михатч, Хельмут Хопфер ………………………………………………………………….……………………………..…….. 86 7.3. Почечная биопсия/гистология. Михаэль Дж. Михатч, Хельмут Хопфер…………………………………………………………………………………….………. 98 7.4. Патология отторжения трансплантата. Михаэль Дж. Михатч, Хельмут Хопфер …………………………………………………………………………………..…………………. 104 7.5. Пояснения к цветным рисункам. Михаэль Дж. Михатч …..………………………….. 110 Реакционный комментарий. Алексей Цыгин ………………………...…………………….. 115 Глава8. Генетическое обследование. Штефани Вебер………………..…………………….. 117 ЧАСТЬ III. Болезии почек ………………………………………………..…………………… 121 Глава 9. Нефротический синдром. Алексей Цыгин …………………..…………………… 123 Редакционный комментарий. Маркус Кемпер …………………………..………………… 141 Глава 10. Гломерулонефриты ………………………………………………...………….. …. 144 10.1 Первичные и вторичные гломерулопатии. Ашот Саркисян ……..………… …….. 144 10.2. Волчаночный нефрит. Владимир Белостоцкий, Майкл Дж. Диллон …………………………………………………………………………………………………… ... 159 10.3. Детский васкулит и быстропрогрессирующий гломерулонефрит. Владимир Белостоцкий, Майкл Дж.Диллон................................................................................................ 164 Редакционный комментарий. Эрнст Лойманн ………………………...…………………… 169 Главав 11. Наследственные гломерулопатии. Мари-Клер Гублер ……………..………... 172 Редакционный комментарий. Алексей Цыгин…………………………...…………………. 183 Глава 12. Гемолитико-уремический синдром. Шанталь Луара………………...………… 184 Глава 13. Тубулоинтерстициальный нефрит. София Файнштейн ………………...………194 Редакционный комментарий. Алексей Цыгин ………………………………………...…… 199 Глава 14. КИСТЫ И нефронофтиз ……………………………………………………...……..200 14.1. Кистозные заболевания почек. Карстен Бергман, Клаус Зеррес……………………. 200 14.2. Нефронофтиз и медуллярная кистозная болезнь (МКБ). Маркус Кемпер………….209 Редакционный комментарий. Маркус Кемпер ………………………………………….….. 214 Глава 15. Опухоли почек. Феликс К. Ниггли ……………………………………….………. 215 Глава 16. Тубулопатии ................................................................................................................ 220 16.1. Тубулопатии. Мартин Конрад……………………………………………..…………….. 220 16.2. Синдром Де Тони—Дебрэ—Фанкони. Елена Левченко, Михаил Каган, Алексей Цыгин …………………………………………………………………………………….………..231 Редакционный комментарий. Алексей Цыгин ……………………………………………... 237 Глава 17. Новорожденный. Эндре Шулиок ………………………….……………………….238 Глава 18. Артериальная гипертензия у детей. Алексей Цыгин…………….…………….. 244 ЧАСТЬ IV. Болезни мочевой системы …………………………………………..…………….253 Глава 19. Инфекция мочевой системы. Биллем Прусманс ………………….……………..255 Редакционный комментарий. Алексей Цыгин ………………………………………………267 Глава 20. Аномалии и расстройства мочевой системы…………………………………….. 269 20.1. Аномалии развития мочевой системы и пренатальная диагностика. Рита Гобё, Эрнст Лойманн …………………………………………………………………………...………269 20.2. Исследование функции мочевого пузыря. Рита Гобё …………………………………284 20.3. Дисфункции мочевого пузыря. Биллем Прусманс …………………….………………287 Редакционный комментарий. Сергей Зоркин……………………………………………….. 295 Глава 21. Уролитиаз и нефрокальциноз. Ашот Саркисян …………………….……………297 Редакционный комментарий. Эрнст Лойманн……………………………………………… 309 ЧАСТЬ V. Почечная недостаточность ………………………………………….……………..311 Глава 22. Хроническая почечная недостаточность …………………………….……………313 22.1. Хроническая почечная недостаточность: классификация и основные аспекты. Ашот Саркисян, Эрнст Лойманн …………………………………………………………….………. 313 22.2. Хроническая почечная недостаточность. Основные нарушения. Алексей Цыгин, Хадижа Омарова, Дмитрий Зверев …………………………………...………………………..315 22.3. Нарушения костного минерального метаболизма при хронической болезни почек. Отто Меле, Клаус Петер Шмидт……………………………………………………………… 324 22.4. Рост при ХБП. Отто Меле………………………………………………………………... 333 22.5. Дозы лекарств при снижении функции почек. Эрнст Лойманн…………….………. 335 Глава 23. Острая почечная недостаточность (острое повреждение почек). Маркус Кемпер…………………………………………………………………………………………...... 338 Глава 24. Заместительная почечная терапия I: Диализ. Томас Нойхауз …………….…...346 Редакционный комментарий. Дмитрий Зверев……………………………………………... 358 Глава 25. Заместительная терапия II: Трансплантация почки. Ольга Доломанова, Пьер Коша……………………………………………………………………………………………….. 360 Глава 26. Психосоциальные и этические аспекты. Эрнст Лойманн………………..…….. 378 Редакционный комментарий. Ашот Саркисян……………………………………..……….. 384 Приложение. Нормальные показатели. Эрнст Лойманн………………………………..…. 386 Список наиболее распространенных сокращений …………………………………………..388 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Глава 1. Нормальное и патологическое развитие почек Мария Пас Виор, Фернандо Сантос Нормальное развитие почек и мочевыводящего тракта Развитие почек человека состоит из двух процессов: морфологического формирования, происходящего исключительно in utero, и становления функции почек, которое завершается после рождения. Почки и мочеточники развиваются из промежуточной мезодермы, тогда как мочевой пузырь и уретра имеют эндодермальное происхождение и возникают из урогенитального синуса (рис. 1.1, см. вклейку). Развитие почек состоит из трех стадий: агломерулярного пронефроса, мезонефроса с кульминацией в виде начала функционирования почки млекопитающего и метанефроса (рис. I.2, см. вклейку). У человека пронефрос появляется на третьей неделе гестационного развития и регрессирует на пятой неделе. Пронефрос нефункционален, но проток пронефроса становится протоком мезонефроса, который вслед за этим развивается в мочеточниковый зародыш (ureteric bud). Mезонефрос, обладающий функцией, развивается каудальнее пронефроса на 3-4 неделе гестационного возраста и дегенерирует в период с 5-й по 12-ю неделю. К 6-й неделе внутриутробного развития мочеточниковый зародыш и метанефрическая мезенхимальная бластема являются двумя эссенциальными компонентами, запускающими и поддерживающими формирование на стадии метанефроса. (Оба рисунка модифицированы из Carbajo-Perez S., Carbajo-Perez I Drnarrollo prenatal del rinon у de las vias urinarias. In: Garcia-Nieto V., SiinhiH /•'., Ilodriguez-Iturbe В., eds. Nefrologia Pediatrica (2nd Edition). Madrid: Л и I,i Mnlica, 2006: 437-444.) Конечная почка, метанефрос, развивается вследствие взаимодействия между мочеточниковым зародышем и окружающей мезенхимой. Метанефрическая бластема формирует основные структуры функционирующего нефрона, гломерулу и связанные с ней канальцы. Эти процессы состоят из индукции мочеточникового зародыша, формирования канальцев, гломерулогенеза и ангиогенеза/васкулогенеза. В итоге, мочеточниковый зародыш и его ветви формируют эпителиальные структуры собирательных трубочек, внутрипочечные собирательные системы, мочеточник и его соустья. Развитие почки интегрировано с морфогенезом нижних мочевых путей. Одновременно с формацией мочеточникового зародыша, урогенитальный синус отшнуровывается от клоаки и сливается с протоком мезонефроса. Последний расширяется ниже мочеточникового зародыша, и этот общий экскреторный проток вливается в синус, образуя треугольник мочевого пузыря, а дистальный отрезок мочеточникового зародыша образует устье мочеточника. Между 5-й и 7-й неделей происходит окклюзия мочеточника: реканализация начинается с середины мочеточника и к 8-й неделе структура становится проходимой. 23 У человека нефрогенез, или формирование индивидуальных нефронов, и органогенез, или развитие органа в целом, происходят с 6-й по 34-ю неделю гестационного периода. После 36 недель нефрогенез завершается и каждая почка имеет полное окончательное количество нефронов. Маловесные новорожденные с уменьшенным количеством нефронов подвержены риску артериальной гипертензии (АГ) и снижения почечной функции в последующей жизни. В табл. 1.1 представлены некоторые данные по развитию почек после рождения. Нефро-урологические аномалии (см. также главу 20) Врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей (ВАПМП, CAKUT — congenital abnormalities of kidney and urinary tract) встречаются с частотой от 3 до 6 новорожденных на 1000 и составляют порядка 20—30% всех аномалий, выявляемых в пренатальный период. Частота ВАПМП выше в семьях с положительным семейным анамнезом по нефро-урологическим аномалиям. Эти анатомические дефекты фенотипически вариабельны и могут поражать несколько сегментов одновременно, нередко сочетаясь с формированием комплексных фенотипов. Спектр болезней, объединяемых термином ВАПМП, обширен и включает почечные агенезии (отсутствие почки), почечные гипоплазии (уменьшение размера почки), почечные дисплазии (почки, содержащие аномальные структуры) и мультикистозную почечную дисплазию (большая диспластичная почка с множеством кист, непроходимым мочеточником и отсутствием функции). Последняя является наиболее частой аномалией (1:6700). Прочие аномалии поражают в основном мочеточники и нижние мочевыводящие пути и представлены добавочными мочеточниками, аномалиями мочеточника, такими как мегауретер, обструкция лоханочно-мочеточникового соустья или его несостоятельность, удвоение почек и мочеточников, аномалии мочевого пузыря и уретры. Эти аномалии часто встречаются одновременно и носят семейный характер, наследуясь 24 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
с неполной и вариабельной пенетрацией. Наиболее тяжелые аномалии могут вызывать серьезную тревогу, приводя к почечной недостаточности новорожденных, сопровождаемой респираторным дистрессом вследствие легочной гипоплазии. С другой стороны, другие, менее тяжелые нарушения развития имеют благоприятный прогноз. Исходя из этого, каждый больной с аномалиями почек и мочевыводящих путей нуждается в индивидуальном клиническом подходе. В совокупности аномалии почек и мочевыводящих путей (МВП) являются основной причиной терминальной хронической почечной недостаточности (т-ХПН) у детей, и пациенты с гипоплазией и дисплазией почек составляют около 40%, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ). Среди взрослых с тХПН, согласно регистрам получающих заместительную терапию, дисплазия и гипоплазия почек составляют менее 1% первичных диагнозов. В последние годы получены большие достижения в идентификации специфических генов, регулирующих нормальное развитие почек и МВП и, возможно, ответственных за генез нефро-урологических аномалий. Каждый шаг почечного развития носит комплексный характер, и множество генов выполняют различные задачи в зависимости от их контекстного значения в процессе развития. К примеру, ген транскрипционного фактора 2 (TCF2) кодирует транскрипцию нуклеарного фактора гепатоцитов-1в (HNF-lв), являющегося членом семейства гомеодомен-содержащих транскрипционных факторов. Myтации гена TCF2 могут быть ответственными примерно за 1/з случаев изолированных кист, мультикистозной дисплазии почек, олигомеганефронии, почечной гиподисплазии, подковообразной почки. Эта широта клинических проявлений предполагает продолжительное время нарушений экспрессии данного гена во время фетального развития или различные взаимодействия ген-геи и ген-окружающая среда во время различных стадий эмбриогенеза. Синдромальные формы аномалий развития почек и МВП объединяют редкие расстройства с поражением экстраренальных органов: глаз, центральной нервной системы, кожи, конечностей и др. Описано несколько генов, чаще всего лежащих в основе данных состояний: синдром почка—колобома (мутация гена РАХ2 транскрипционного фактора), орофациодигитальный синдром (мутация OFD1, центросомального протеина), бранхио-ото-ренальный синдром (мутация ЕYA1, транскрипционного фактороподобного протеина), синдрома почечных кист и диабета (мутация HNF1, транскрипционного фактора), синдром Kallmann (Х-
сцепленная форма, мутация KAL1, молекулы клеточной адгезии; «аутосомная форма, мутация FGFR1, рецептора к фактору роста) и синдром Fraser (мутация FRAS1, предположительно молекулы клеточной адгезии). Клинические проявления. В настоящее время, по крайней мере в развитых странах, большинство почечных аномалий развития диагностируется пренатально с помощью УЗИ с последующим постнатальным подтверждением в бессимптомных случаях. У некоторых больных сочетание инфекции мочевыводящих путей (ИМП), пальпируемые абдоминальные массы и/или синдромальные признаки помогают постановке диагноза. В табл. 1.2 суммированы клинические, диагностические и прогностические признаки наиболее частых почечных аномалий, приводящих к снижению функции пораженной почки. 25 Таблица 1.2. Проявления, диагностика и исход наиболее частых аномалий развития с нарушением почечных функций Болезнь Проявления Диагностическа
я визуализация Отдаленные исходы Односторонняя агенезия Выявляется прена тально УЗИ DMSA-
сцинтиграфия Гиперплазия контрлате- ральной почки Риск вторичного ФСГС (при наличии ожирения и артериальной гипертензии) Двусторонняя гипоплазия Низкий вес при рождении УЗИ Повышенный риск артери альной гипертензии Односторонняя гипоплазия/дисп
лазия Выявляется пренатально Сочетается с ПМР высокой степени на стороне поражения у мальчиков УЗИ DMSA-
сцинтиграфия (МЦУГ) Гиперплазия контрлате- ральной почки Непрогрессирующее поражение Риск ИМП не повышен Гипопластическ
и/дис- пластическая гидро- нефротическая почка Обструктивная уропатия УЗИ DMSA-
сцинтиграфия МАвЗ-
сцинтиграфия СКФ зависит от: 1)выраженности врожден- ной дисплазии почки; 2) персистенции обструк- ции МВП и 3) ассоцииро- ванного пиелонефрита Мультикистозна
я дисплазия почки Выявляется пренатально Пальпируемая абдоминальная масса УЗИ DMSA-
сцинтиграфия Гиперплазия контрлате- ральной почки Инволюция мультикистоз ной почки Гидронефроз верхнго полюса удвоенной почки Выявляется пренатально УЗИ DMSA-
сцинтиграфия МАСЗ-
сцинтиграфия МЦУГ Необратимая дисплазия плохо функционирующего верхнего полюса Примечание СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ФСГС — фокально-
сегментарный гломерулосклероз; DMSA — димеркапто-сукциновая кислота; ПМР — пузырно-мочеточниковый рефлюкс; МЦУГ — микционная цистоуретрография; ИМП — инфекция мочевыводящих путей. 26 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Литература I,oftus W.K., Gent R.J., LeQucane G.W., Metreweli C. Renal length in Chinese children: sonographic measurement and comparison with western data. <J Clin Ultrasound 1998; 26: 349-362. Macalich R„ Reyes L„ Herrera M„ Melendi C., Fundora I. Relationship between weight at birth and the number and size of renal glomeruli in humans: a histomorphometric study. Kidney Int 2000; 58: 770-773. Pohl M., Bhatnagar V., Mendoza SA.., Nigam S.K. Toward an etiological classification of developmental disorders of the kidney and upper urinary tract. Kidney Int 2002; 61: 10-19. Gulgnard J.P., Correia A.J. Funcion renal en el recien nacido. In: Garcia Nieto V., Santos F„ Rodruguez-Iturbe В., eds. Nefrologia Pediatrica (2nd Edit Ion). Madrid: AulaMedica, 2006: 477-488. Schedl A. Renal abnormalities and their developmental origin. Nat Rev 2007; 8: 791-802. Kerecuk L„ Schreuder M.F., Woolf A.S. Renal tract malformations: perspectives for nephrologists. Nat Clin Pract Nephrol 2008; 4: 312-325. 27 Глава 2. Анатомия и функция почки Бригитт Кайсслинг Почки регулируют состояние жидкостей тела, кислотно-щелочное равновесие, электролитный баланс и осмолярность плазмы. Вдобавок, они удаляют из крови конечные продукты метаболизма — мочевину и ксенобиотики, а также участвуют в детоксикации организма. Почки способствуют поддержанию внутренней среды посредством эндокринных функций: они продуцируют гормоны, участвующие в эритрогенезе (эритропоэтин), регуляции артериального давления (ренин-ангиотензин) и продуцируют местные паракринные гормоны (простагландины, кинины) для контроля внутрипочечной циркуляции. Почечная паренхима состоит из 4—14 полностью разделенных долек, различимых по глубоким бороздам на поверхности почки новорожденного (рис. 2.1 А, см. вклейку). Каждая доля состоит из коры, которая почти полностью покрывает пирамиды мозгового вещества. Лишь верхушка пирамиды — конической формы сосочек вдается в малые чашечки почечной лоханки (рис. 2.1 Б, В, см. вклейку). Поскольку кортикальные слои, прилежащие к соответствующим долькам, в процессе созревания почки прогрессивно сливаются, борозды на поверхности почек обычно исчезают в детском возрасте. Различное количество пирамидок может соединяться в папиллярной зоне с формированием зрелого сосочка (рис. 2.1 В, см. вклейку). Вес почек в период новорожденности составляет -23 г (у взрослых 300 г), длина — 4 до 5 см (у взрослых 10—12 см). Паренхима почки, как единое целое, изогнута вокруг заполненного жировой тканью пространства почечного синуса. Ворота почки (на уровне примерно L1-L2) являются главным входом для сосудов и мочевого тракта. Вблизи ворот почек каждая почечная артерия (чаще всего, одна на почку) разделяется на ветви, которые располагаются спереди (~4) и сзади (-1) почечной лоханки и внутри синуса разделяются на сегментарные артерии (рис. 2.1 В, см. вклейку). Около 30% людей имеют добавочные почечные артерии, которые непосредственно входят в почечную паренхиму у верхнего или нижнего полюса почки. Внутрипочечное распределение сосудов Внутри почечной паренхимы сегментарные артерии продолжаются как междолевые, между пирамидами почки, распадаются и следуют как дуговые артерии вдоль похожей на арку корково-мозговой границы (рис. 2.1 В, см. вклейку). Корковые междольковые (радиальные) артерии отходят от дуговых артерий I являются конечными артериальными ветвями. Следует отметить, что все артериальные сосуды почек являются терминальными артериями, которые НE анастомозируют друг с другом. Корковые радиальные артерии дают начало 6-8 последовательным уровням приносящих (афферентных) артериол. Только несколько из них отходят прямо от дуговых и даже междолевых артерий. Приносящие артериолы снабжают клубочковую сеть. Кровь из клубочков оттекает в выносящие (эфферентные) PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
артериолы. Кровь перитубулярного капиллярного сплетения, доставляющая к канальцевому эпителию питательные вещества и 0
2
и забирающая реабсорбированную воду и соли, доставляется исключительно выносящими артериолами. Отходящие от поверхностных и среднекорковых клубочков эфферентные артериолы питают капиллярное сплетение коры. Выносящие артериолы юкстамедуллярных клубочков представляют собой сосуды, снабжающие мозговое вещество почки. Эти выносящие артериолы разделяются на ветви параллельно нисходящих vasa recta и вместе с восходящими из внутренний мозговой зоны (ВМЗ) vasa recta составляют сосудистые пучки. Такое устройство играет существенную роль в процессе концентрации мочи и предотвращает последующее поступление крови, омывающей ВМЗ, к канальцам внутренней полосы (ВП). Разнонаправленное расположение нисходящих и восходящих vasa recta также имеет важную роль в процессе концентрации мочи. Таким образом, почечное кровообращение имеет единственную в своем роде последовательность сосудистых элементов: 1) приносящие артериолы с высоким сопротивлением, 2) капиллярную сеть высокого давления в клубочках .4) выносящие артериолы с высоким сопротивлением 4) перитубулярную капиллярную сеть низкого давления, которая поглощает реабсорбированную канальцами жидкость. Все перитубулярные сплетения в конечном итоге опорожняются в дуговые вены. В отличие от дуговых артерий, дуговые вены образуют действительно анастомозирующие арки у корково-мозговой границы. Они соединяются, образуя междолевые вены, которые в конце концов объединяются в единственную почечную вену. Почечный кровоток, составляющий у плодов и новорожденных лишь 2—3% сердечного выброса, у взрослых достигает 20—25%. У новорожденных кровоток в наружной коре сравнительно ниже, чем в глубокой коре, поскольку нефроны и капиллярная сеть глубокой коры формируются раньше, чем таковые в поверхностной коре. С созреванием почки происходит перераспределение кровотока с повышением перфузии наружной коры. Уровень почечного кровотока, сравнимый с уровнем у взрослых (с поправкой на площадь поверхности тела), достигается к возрасту от 1 до 2 лет. Нефрон и система собирательных трубочек Функциональной единицей почки является нефрон, заключающий в себе клубочек, в котором посредством тонкой фильтрации плазмы образуется первичная моча, и прикрепленный эпителиальный каналец. В последнем фильтрат перерабатывается в конечную мочу путем реабсорбции жизненно необходимых составляющих и секреции из крови в каналец веществ, которые должны быть удалены. Нефроны происходят из метанефрогенной бластемы. Они опорожняются через систему собирательных трубочек, происходящих из мочеточникового зародышевого листка (рис. 2.2). Каждая почка насчитывает 850 000-1 200 000 нефронов. Нефроногенез начинается примерно на 14-й неделе внутриутробного развития и завершается к концу 34-й недели. После рождения новые нефроны не развиваются, так что утерянные нефроны не могут замещаться. Сокращения ПИК (РСТ, Proximal Convoluted Tubule) — Проксимальный (Р) извитой каналец ППК (PST, Proximal Straight Tubule) — Проксимальный (Р) прямой каналец НТЧ/ВТЧ (DTL/ATL, Descending/Ascending Thin Limb) — Нисходящая/Восходящая тонкая часть ТВЧ (TAL, Thick Ascending Limb) — Толстая восходящая часть (дистальный прямой каналец) ДИК (DCT, Distal Convoluted Tubule) —Дистальный извитой каналец СК (CNT, Connecting Tubule) — Соединительный каналец КСТ (CCD, Cortical Collecting Duct) — Кортикальные собирательные трубочки Рис. 2.2. Организация нефрона и собирательных трубочек . Юкстамедуллярный нефрон с длинной петлей Генле (поворачивающей назад во внутренней зоне), промежуточный нефрон с короткой петлей Генле (поворачивающей назад в наружной зоне) и поверхностный нефрон с короткой петлей (поворачивающей назад в корковом слое). МСТ (MCD, Medullary Collecting Duct) - Медуллярные собирательные трубочки Клубочки и извитые канальцевые порции (ПИК и ДИК) располагаются в корковом лабиринте. Проксимальные и дистальные извитые канальцы соединены петлей Генле в форме заколки для волос. Она состоит из толстой нисходящей части (ППК), тонкого промежуточного канальца и толстой восходящей части (ТВЧ). Петли Генле различаются по длине и структуре соответственно расположению их клубочков в коре. Только юкстамедуллярные нефроны (первое поколение, образовавшееся на 14-
й внутриутробной неделе) имеют так называемые длинные петли Генле (-15%) с их изгибом во внутреннем мозговом веществе. Промежуточный каналец имеет нисходящую тонкую часть (НТЧ) и восходящую тонкую часть (ВТЧ). Среднемедуллярные и поверхностные нефроны (последнее поколение, образовавшееся на 34-й внутриутробной неделе) имеют так называемые короткие петли. Они поворачивают обратно на разных уровнях наружной мозговой зоны и даже в пределах мозговых лучей коркового вещества (корковые петли, примерно у 20% новорожденных); Короткие петли обладают промежуточным канальцем только в своей нисходящей части. ТВЧ возвращается к сосудистому полюсу своего исходного почечного тельца, где образует плотное пятно (Makula densa), являющееся частью юкстагломерулярного аппарата. Последующие дистальные извитые канальцы (ДИК) являются конечным сег ментом собственно нефрона. ДИК открываются в СК — наиболее верхний по направлению тока жидкости сегмент системы собирательных трубочек. От 2 до 6 СК сливаются в корковом лабиринте в аркаду, опорожняющуюся в корковые собирательные трубочки (КСТ), расположенные в лучах коркового вещества. КСТ без дальнейшего ветвления спускаются в наружную мозговую зону (НMCT/OMСD). После входа во внутреннюю мозговую зону внутренние мозговые собирательные PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
трубочки (BMCT/IMCD) последовательно сливаются. В почке человека обнаружено в среднем слияние восьми СТ. Так как КСТ в человеческой почке принимает на себя ±11 нефронов, можно подсчитать, что сосочковый проток (проток Беллини), открывающийся на верхушке сосочка, опорожняет в целом 2750 нефронов. У новорожденного нефроны структурно и функционально незрелы. Постнатальный рост (проксимальной) порции извитых канальцев в корковое вещество постепенно приводит к сглаживанию борозд, видимых на поверхности почки пренатального периода или новорожденного. Постнатальное вырастание петель Генле создает хорошо различимую кон- центрическую зональность мозгового вещества. Отчетливая граница между наружной и внутренней мозговыми зонами (НМЗ и ВМЗ) является уровнем резкого перехода от ТОНКОГО эпителия ВТЧ к ТОЛСТОМУ эпителию ТВЧ и нефронах с длинными петлями. Четкое изменение цвета в наружной мозговой зоне указывает границу между наружной и внутренней полосами (НП и ВП), являющуюся уровнем, где ТОЛСТЫЙ эпителий ППК резко сменяется ТОНКИМ В НТЧ. Концентрационная способность почки достигает уровня, сравнимого с таковым у взрослых, только к возрасту 18 месяцев, когда полностью устанавливается медуллярная зональность. Почечное тельце Приносящие артериолы разделяются на 2-6 первичных капиллярных ветвей, каждая из которых дает начало анастомозирующей капиллярной сети, формирующей клубочковую дольку. Относящие артерии создаются слиянием притоков долек. Клубочковые капилляры прикреплены к внутриклубочковому мезангию — совокупности мезангиальных клеток, заключенных во внеклеточный метрикс. Внеклубочковый матрикс заполняет пространство между приносящей и относящей артериями у сосудистого полюса. Полная длина капилляра и клубочке взрослого (при ширине 200 мкм) составляет около 2 см, таким обрзом, длина всех капилляров одной почки (с примерно 1 млн клубочков) достигает 20 км! Дольки клубочка вложены в мешковидное расширение канальца, т е. в капсулу Боумена (рис. 2.3, см. вклейку). Клубочковые эндотелиальные клетки плоские с круглыми или овальными открытыми порами поперечником 50—100 нм (рис. 2.4 В, Г, Д). Люминальные мембраны заряжены отрицательно, благодаря своему клеточному покрову из полианионных гликопротеинов. Гломерулярная базальная мембрана Капиллярные стенки, выступающие в мочевое пространство, и мезангий покрыты гломерулярной базальной мембраной (ГБМ). ГБМ представляет собой гидрогель с плотной сетью волокнистых молекул (см. рис. 2.4 Г). Мочевая и| кровяная поверхности фильтрационного барьера покрыты отрицательно заря женными молекулами. ГБМ большей частью состоит из коллагена IV (аЗ, а4 и а5), ламинина 11 (а5, р2 и yl цепей) и гепаран-сульфат-протеогликан-аргина. Висцеральный эпителий капсулы Боумена — подоциты Наружная сторона ГБМ покрыта эпителиальными клетками висцерального слоя капсулы Боумена — подоцитами (рис. 2.4). В развивающемся клубочке подоциты простой полигональной формы. Они теряют свою митотическую активность еще до рождения ребенка, по мере их морфологической дифференцировки. Дифференцированные подоциты — это отросча
Рис. 2.4. Организация гломерулярного фильтрационного барьера (сканирующая электронная микроскопия): А) подоциты, покрывающие гломерулярные капилляры, вид со стороны мочевого пространства; тело подоцита (СВ), первичные отростки (Р) охватывают капилляр и расщепляются на ножки (малые отростки); Б) взаиморасположение малых отростков подоцитов; В) гломерулярный эндотелий, вид со стороны просвета капилляра; обратите внимание на большие открытые фенестрации, отсутствие диафрагм;. Г) молекулярная организация гломерулярной фильтрующей мембраны: щелевая диафрагма между двумя ножками подоцитов, показаны ГБМ и порозный капиллярный эндотелий; Д) трансмиссионная электронная микроскопия гломерулярной фильтрационной мембраны: экстрацеллюлярный путь фильтрата; ГБМ: lamina rarа interna (LRI), lamina densa (LD) и lamina rara externa (LRE) тые клетки с длинными первичными отростками, которые охватывают капилляры. Малые отростки ножек, как правило, переплетаются с отростками ножек соседних первичных отростков и прикреплены к ГБМ. Щели между отростками ножек являются фильтрационными щелями с шириной 30- 40 им. Между ними имеются мостики из внеклеточной структуры — щелевые мембраны (или PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
диафрагмы) с напоминающей застежку-«молнию» структурой, заключающей поры примерно 4x14 нм на каждой стороне центральной полосы (рис. 2.4 Г, Д). Люминальная мембрана отростков ножек покрыта толстым поверхностным слоем, богатым сиалогликопротеинами. Клубочковый фильтрационный барьер Фильтрация через стенку клубочкового капилляра совершается по внеклеточному пути, включающему эндотелиальные поры, ГБМ и щелевую диафрагму (см рис. 2.4 Г, Д). Все эти компоненты высокопроницаемы для воды, мелких растворенных веществ и ионов, при условии, что отсутствует интерпозиция клеточной мембраны. Барьерная функция селективна для макромолекул по размеру, форме и зарядности. Зарядная селективность основана на плотном накоплении отрицательно заряженных молекул по всему фильтрационному барьеру. Селективность по размеру частично устанавливается плотной СЕТЬЮ ГБМ. Щелевая диафрагма принципиально значима для селективности по размеру. Она труднопроницаема для альбумина и непроницаема для остальных плазменных белков. Генетические мутации компонентов щелевой диафрагмы часто ведут к протеинурии (см. главу 9). Силы, способствующие фильтрации, и скорость клубочковой фильтрации Для фильтрации необходим градиент давления. Расположение клубочковых капилляров между двумя артериолами с высокой сопротивляемостью обес- печивает значительно более высокое внутрикапиллярное давление, нежели в перитубулярных капиллярах. Это позволяет регулировать давление и, следовательно, скорость клубочковой фильтрации (СКФ). СКФ составляет ~2 мл/мин у новорожденных и-120 мл/мин у взрослых. Эквивалентный для взрослых уровень (с поправкой на площадь поверхности тела) достигается примерно к двух летнему возрасту. Канальцевые составляющие нефрона Структурная организация почечного эпителия, транспортирующего электролиты Мочеобразующие канальцы (нефрон и собирательные трубочки) возвращают около 99% воды и растворов из первичной мочи, которые могут включать до 1, 5 кг NаCl в день у взрослых. Доношенные новорожденные, в отличие от взрослых, неспособны поддерживать положительный натриевый баланс в пределах широкого диапазона потребления натрия для обеспечения роста. Мочеобразующие канальцы покрыты 33 однослойным эпителием, клетки которого связаны плотными контактами (tight junctions) и действуют как избирательные барьеры между жидкостью просвета канальцев и интерстицием и кровью. Существуют два пути трансэпителиального транспорта. 1. Трансцеллюлярный путь через мембранную поверхность просвета канальца, цитоплазму и базолатеральную мембранную поверхность, или наоборот. Прохождение растворенных веществ по трансцеллюлярному пути совершается, главным образом, против электрохимических градиентов и связано с затратами энергии. 2. Парацеллюлярный путь — через плотные контакты и латеральные межклеточные пространства; прохождение растворенных веществ совершается по тем же электрохимическим и онкотическим градиентам, что и при трансэпителиальном пути. Двигателем большинства трансэпителиальных переносов является Na+ К+ АТФаза в базолатералъной плазменной мембране. АТФ в основном поставляется митохондриями. Вытеснение ионов натрия в интерстиций поддерживает концентрационный градиент между цитоплазмой клетки и ее внешним окружением. Этот градиент образует движущую силу для переноса ряда разнообразных растворенных веществ в клетку наряду с натрием посредством специфических транспортных протеинов (котранспортеров) или вытеснения из клетки в обмен на натрий (обменник). Специфичность и разнообразий люминальных транспортных протеинов характеризуют разные сегменты нефрона, их структурные и функциональные различия (рис. 2.5, см. вклейку). Проксимальный каналец Проксимальный каналец возвращает >70% профильтрованных Na+ и воды наряду с двухвалентными ионами, такими как Са2+, НР04
2-
и S04
2~,
а также одно- и двукарбоновые кислоты. Он реабсорбирует профильтрованные низкомолекулярные белки, глюкозу и аминокислоты. К концу проксимального канальца канальцевая жидкость в норме свободна от профильтрованных белков и глюкозы. Она пока изоосмотична вследствие конституционной высокой проницаемости для воды, обусловленной присутствием протеина водного канала — аквапорина 1 (АКП1) в мембранах клетки. Далее, проксимальный каналец играет роль в регуляции кислотно-щелочного равновесия путем Na+-H+ обмена, реабсорбции основной массы профильтрованного НС0
3
- и выделения NH4+. Кроме того, проксимальный каналец обращает циркулирующий 25-гидроксивитамин D в активный метаболит 1,25-дигидроксивитамин D. Разнообразие транспортируемых компонентов соотносится с разнообразием транспортных протеинов и эктоэнзимов, собранных в щеточной каемке (ЩК) мембраны. ЩК отличает проксимальные канальцы от других сегментов в почке. Она состоит из тесно расположенных пальцевидных микроворсинок одинаковой длины и диаметра, покрывающих всю люминальную поверхность клеток. Большое количество митохондрий в проксимальном канальце соответствует высокоактивному (кислород-зависимому) уровню транспорта в эпителии. Опосредованный рецептором (мегалин) эндоцитоз и последующее разложение в лизосомах ответственны за очищение канальцевой жидкости от 34 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
многих более крупных органических составляющих (например, связывающих витамины белков). ППК удаляет органические амфифильные электролиты из крови и выделяет их в каналец, выводя таким образом ксенобиотики и лекарства, в том числе диуретики и антибиотики. Петля Генле Высокая осмотическая проницаемость для воды, связанная с содержанием AKПI1 в плазменной мембране, характеризует проксимальный каналец и всю нисходящую порцию петли Генле нефрона. По контрасту, все восходящие порции ( ВТЧ, ТВЧ и ДИК) непроницаемы для воды и проявляют высокую солевую проводимость. ТВЧ реабсорбирует около 25% профильтрованного объема Na+ и продуцирует гиперосмотическую среду в интерстиции почечного мозгового слоя, что играет ключевую роль в концентрации мочи. Из-за непроницаемости эпителия ТВЧ для воды продолжительный отбор солей по ходу сегмента приводит к образованию гипоосмотической канальцевой жидкости в конце петли Генле. Забор Nа+ из просвета в клетку происходит посредством буметанид-чувствительного Na+-К+-2С1 котранспортера. Большая фракция К+, забранная в клетку вместе с Nа+ возвращается в просвет через апикальные К-каналы, ROMK (для генетических нарушений см. главу 16). Na+-H+ обмен ТВЧ также играет важную роль в поддержании кислотно-
основного гомеостаза. Плотные контакты ТВЧ проявляют избирательную проницаемость для Mg2+ и Са2+, ассоциированную с протеином этих контактов клаудином 16 (- парацеллин 1, см. главу 16). Только ТВЧ синтезирует и выделяет мукопротеин Тамм-Хорсфалла, белок, содержащийся в наибольшем количестве нормальной моче. Юкстагломерулярный аппарат В месте, где ТВЧ соприкасается с сосудистым полюсом между приносящей и выносящей артериолами, клетки ТВЧ видоизменяются в скопление специапизированных клеток — в плотное пятно (ПП). ПП, внеклубочковый мезангий, ренин-продуцирующие гранулярные клетки (видоизмененные гладкомышечные клетки) в стенке клубочковой приносящей артериолы вблизи сосудистого полюса составляют юкстагломерулярный аппарат (ЮГА) (см. рис. 2.3, см. вклейку). Гранулярные и гладкомышечные клетки приносящей и относящей артериол богато иннервированы. Совокупность ЮГА обеспечивает основу двух важных регулирующих механизмов: 1) контроль СКФ единичного нефрона (СКФЕН) посредством тубулогломерулярной обратной связи: увеличенная доставка NaCl к ПП вызывает сужение приносящей артериолы и СКФ данного нефрона снижается; 2) приносящие артериолы действуют как барорецепторы. Уменьшенное напряжение приводит к высвобождению ренина гранулярными клетками в общую циркуляцию. Ренин превращает ангиотензин (вырабатываемый главным образом в легком и в небольшой степени в самой почке) в ангиотензин II, который является сильным вазоконстриктором, повышающим артериальное давление (АД). 35 «Дистальный нефрон» (ДИК, СК, KCT и МСТ) Плотного пятна достигает менее 10% клубочкового фильтрата. Тем не менее, роль кортикальных сегментов, соответствующих ПП, ДИК, СК и КСТ, очень важна, поскольку они являются участками тонкого контроля водно-солевой и кислотно-
основной экскреции после зоны контроля СКФЕН (ПП). Эти сегменты вдобавок к сегмент-специфичным клеткам содержат промежуточные клетки, которые играют решающую роль в конечной регуляции кислотно-основного равновесия. Дистальный извитой каналец (ДИК) непроницаем для воды и реабсорбирует NaCl с помощью электронейтрального тиазид-чувствительного NaCl - котранспортера (NCC) в люминальной мембране. Реабсорбция солей и воды в соответствующих сегментах регулируется гормонами, в частности альдостеронон и аргинин-вазопрессином (= АДГ). Альдостерон регулирует проводимость для натрия Na амилорид-
чувствительного эпителиального канала (ENaC), имеющегося в сегмент-
специфичных клетках второй половины ДИК и далее (см. рис. 2.5). Забор Na+ через ENaC в СК обеспечивает секрецию К+ через ROMK в постоянной пропорции. Рассеянные промежуточные клетки типа А, реабсорбирующие К+ в обмен на Н+, могут модулировать это соотношение. Клетки СК реабсорбируют Са2+ через эпителиальный кальциевый канал TRPV5. АДГ регулирует плотность аквапорина 2 (АКП2) в люминальной мембране клеток соединительного канальца (СК) и собирательных трубочек (СТ). Средняя плотность АКП2 возрастает в направлении концевых порций СТ в почечном сосочке, в протоках Беллини. Роль архитектуры почки в почечной функции Единичный нефрон может успешно образовывать ультрафильтрат и обеспечивать транспорт растворенных веществ, но не способен концентрировать фильтрат. Эта особенная функция почки млекопитающих является результатом специфической архитектурной организации почки. Устройство сегментов петли Генле в форме заколки для волос в мозговом слое и их юкстапозиция с vasa recta (сосудистыми пучками) и СТ являются структурной основой концентрации мочи. Гипертоничность в мозговом интерстиции, передается через НТЧ 15% длинных петель во внутреннюю зону (см. рис. 2.2). Здесь жидкость, текущая вниз в МСТ, либо получает, либо не получает возможность освободиться от воды и гипертонический интерстиций путем осмоса. Осмолярность в сосочке и в моче может повышаться до 1200 мосмоль/л с объемом мочи 0,7 л/сут в антидиуретических условиях, тогда как при максимальном диурезе осмолярность может понизиться до 50 мосмоль/л, а объем мочи вырасти до 20 л/сут. Наименьшей единицей, производящей концентрированную или разведенную мочу, являются ветвления одного протока Беллини, т.е. -2750 нефронов. Риск обезвоживания высок до тех пор, пока архитектура мозгового слоя полностью не сформирована. Полная концентрационная способность достигается к 18-месячному возрасту. 36 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Интерстициальные клетки Почечный интерстиций заполняет пространство между канальцами, почечными тельцами и сосудами. Фибробласты образуют опорный каркас для канальцев, сосудов и вырабатывают внеклеточные коллагеновые и неколлагеновые волокна. Они также играют важную роль, обеспечивая субстрат для мигрирующих клеток иммунной системы (дендритические клетки, лимфоциты). В условиях воспаления перитубулярные фибробласты могут трансформироваться в миофибробласты с увеличенной способностью продуцировать матрикс. Более того, корковые перитубулярные фибробласты в постнатальной здоровой почке вырабатывают эритропоэтин. Литература 1. Baum М., Quigley R., Satlin L.M. Postnatal renal development, in: Seldin and Geibsch'a THE KIDNEY, Vol. 1, chapter 26, pp. 707-722; 4th edition ed. by Alpern J and Hebert S, Academic Press, Elsevier (2008). 2. Giebisch G., Windhager E. The urinary system, pp. 735-876; in: Boron WF, Boulpaep E: Medical Physiology, 1st Ed, Saunders 2003. 3. Hellige G., Spieckermann P.G. Information zum Thema Niere; Anatomie, Physiologie and Pharmakotherapie, in: Herz-Kreislauf Transparent, Hoechst AG, Hoechst Marion Roussel 1997, H. Hoffmann GmbH, Berlin. 4. Kriz W., Kaissling B. Structural and functional organization of the mammalian kidney, in: Seldin and Giebisch's THE KIDNEY, Vol. 1, chapter 20, pp. 470- 564; 4th edition ed. by Alpern J and Hebert S, Academic Press, Elsevier (2008). 5. Кriz W. Nieren. in: Benninghoff: Anatomie, Band 1, chapter 8.3, pp.758-790, 16 edition, ed. Drenckhahn D, Urban and Fischer, Mxinchen (2003). 37 Глава 3. Нарушения электролитного состава Алексей Цыгин Основными неорганическими катионами внутри- и внеклеточного пространства, необходимыми для нормальной жизнедеятельности организма являются калий и натрий. От постоянства их концентрации, в поддержании которого существенную роль играют почечные процессы, зависит правильно функционирование многих органов и систем. Натрий присутствует в максимальной концентрации вне клеток, в плазме крови. В норме этот показатель составляет 135-145 ммоль/л, тогда как общее содержание натрия в организме равно 58 ммоль/кг. С пищей в сутки у взрослого поступает 5-10 г хлорида натрия, основное количество которого всасывается в тощей кишке. Минимальные количества натрия выделяются с потом и калом. Натрий интенсивно подвергается клубочковой фильтрации, однако более 99% от профильтровавшегося реабсорбируется, и таким образом фильтрационная фракция в норме составляет менее 1%. Основная масса натрия реабсорбируется в проксимальном канальце с участием Na+-К+-АТФазы и нисходящем отделе петли Генле. На долю дистального канальца приходится лишь около 2% реабсорбции натрия, однако именно здесь с участием альдостерона происходит окончательная доводка реабсорбции для поддержания целевой концентрации его в плазме. Интенсивность реабсорбции зависит oт количества потребленного натрия, от состояния внутрисосудистого объема (реабсорбция снижается при гиперволемии и повышается при гиповолемии) а также от состояния транспортных систем нефрона. Гипонатриемия развивается вследствие почечной или гастроинтестинальной потери натрия либо в ситуациях, когда задержка осмотически свободной воды неадекватно выше задержки натрия. Как правило, о почечной потере натрия может свидетельствовать его концентрация в моче, превышающая 20 ммоль/л и фракционная экскреция более 1% (см. главу 6). Гастроинтестинальные потери натрия вследствие рвоты и/или диареи сопровождаются симптомами гиповолемии и гипотензии, дегидратацией и потерей массы тела. Осмолярность плазмы при этом обычно снижена, несмотря на возможное повышение уровней гематокрита, мочевины и креатинина. Почечные потери натрия происходят при хронических тубулоинтерстициальных заболеваниях, постобструктивном диурезе и гипоальдостеронизме и гипокортицизме. В ряде ситуаций гипонатриемия развивается при отсутствии избыточного натрийуреза, т.е. когда имеется задержка натрия и воды, но задержка последней выражена в большей степени. Это отмечается при ренальной форме острой почечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, циррозе печени и нефротическом синдроме. Существенную роль в развитии гипонатриемии играет продолжение приема жидкости, несмотря на потерю способности экскретировать ее в достаточном количестве. Следует выделить синдром инаппроприатной секреции антидиуретического гормона (АДГ) как обособленную причину гипонатриемии. Чаще всего повышенные количества АДГ в отсутствие гиперосмолярных и гиповолемических 38 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
стимулов секретируются при травмах и воспалительных заболеваниях гипоталамо-
гипофизарной области головного мозга. Гипоосмоляльность плазмы при этом сочетается с гиперосмоляльностью мочи. Реже* гипонатриемия отмечается при гиперосмолярных состояниях, в основном ми счет гипергликемии: повышение осмоляльности плазмы ведет к выходу воды из клеток в экстрацеллюлярное пространство и «разведению» натрия. При отсутствии возможности определения осмоляльности плазмы (Posm), ее можно ориентировочно рассчитать по формуле, в которой все показатели учитываются и ммоль/л: Posm ( мОсм/кг) = [2xNa] + глюкоза + мочевина. Нормальный диапазон составляет 280-300 мОсм/кг. Симптомами гипонатриемии могут быть рвота, головная боль, спутанность сознания, судороги, сонливость, переходящие в кому, связанную с отеком мозга. Обычно эти симптомы появляются лишь при уровне натрия ниже 125 ммоль/л. Чем острее развитие гипонатриемии, тем выраженнее симптоматика. Медленное падение натрия может быть малосимптомным, так как больные к нему адаптируются. Для коррекции гипонатриемии при гастроинтестинальных потерях чаще достаточно провести оральную или внутривенную регидратацию стандартными натрийсодержащими растворами. При отсутствии дегидратации и признаках «разведения» лечение начините с ограничения поступления жидкости. При выраженности симптомов (судороги, сопор) назначают медленную внутривенную инфузию 3% раствора хлорида натрия из расчета 5—10 мл/кг. Дефицит натрия можно определить по формуле: Расчет дефицита Na: • Nа mEq = ([Na желаемый] — [Na фактический]) x TBW (общая вода тела); • TBW = 0,5 или 0,6 х масса тела в кг (взрослые), у недоношенных младенцев — 0,8 х масса тела (кг), у детей TBW = 0,6 х масса (кг) + 0,7; • 1 г NaCl содержит 17,2 мэкв Na; • 1 литр 3% раствора NaCl содержит 513 ммоль натрия; • 1 литр 0,9% раствора NaCl содержит 154 ммоль натрия. Коррекция гипонатриемии должна быть постепенной, во избежание развития понтинной демиелинизации, проявляющейся параличом и комой. За первые 12ч лечения не следует повышать концентрацию натрия более чем на 10 ммоль/л или на 1-2 ммоль/ч. После достижения концентрации натрия 125 ммоль/л нифузию прекращают, ограничивая дальнейший прием жидкости. Признаки гиперволемии требуют сопутствующего осторожного применения фуросемида в малых дозах для поддержания экскреции осмотически свободной жидкости либо проведения ультрафильтрации. Гипернатриемия обычно сопровождается гиперосмолярностью и реализацией механизма жажды для компенсации дефицита воды. Отсутствие доступа к воде или бессознательное (беспомощное) состояние больного являются основными факторами в развитии большинства случаев гипернатриемии. Потеря воды может быть следствием диареи, избыточного потоотделения, гипертермии, гиперактивной диуретической терапии, центрального или нефрогенного несахарного диабета. Для всех этих случаев характерна гиповолемия, тщательное выявление признаков которой является залогом правильного выбора терапии. 39 Гиперволемия с гипернатремией может сопутствовать ситуациям избыточного потребления натрия. Гипернатриемия ведет к нарушению осмотического равновесия между внутри- и внеклеточной средой с выходом жидкости из клеток и их сморщиванием. Наиболее чувствительны к этому клетки мозга, что и приводит к неврологической симптоматике в виде раздражительности, сонливости, спутанности сознания, судорог и комы. Лечение гипернатремии с гиповолемией заключается в регидратации. ральная регидратация более проста и безопасна и осуществляется с учетов потери массы тела. Для внутривенной регидратации используют растворы с содержанием натрия не более 60 ммоль/л, как правило, смесь изотонического раствора хлорида натрия с 5% глюкозой. Во избежание чрезмерно быстрого снижения концентрации натрия при сохранных функциях почек также может быть использован изотонический раствор хлорида натрия (снижать не более чем на 10 мэкв/л в сутки). Затруднительной может оказаться коррекция гипернатриемии вследствие солевого эксцесса (избыточная нагрузка хлоридом натрия), так как введение жидкости может привести к резкому нарастанию внутрисосудистого объема и перегрузке левых отделов сердца, а назначение фуросемида может усилить гипернатриемию, вызвав преобладающую экскрецию воды. Оба этих воздействия должны быть сбалансированы и проводиться под контролем уровня натрия и ОЦК. Калий — основной внутриклеточный катион. Более 98% его содержания в организме приходится на внутриклеточное пространство, по большей части поперечно-полосатой мускулатуры. Калий поступает в организм с пищей и очень хорошо всасывается в кишечнике, так что случаи нутритивного дефицита калия редки. Транспорт калия в клетки происходит при участии Na+К+-АТФазы, тогда как его выход из клетки при избыточной внутриклеточной концентрации пассивен и не требует энергии. Выведение калия осуществляется почти исключительно через почки. Он свободно фильтруется и практически полностью реабсорбируется в проксимальном канальце и восходящем отделе петли Генле. В дистальных собирательных трубочках через специфические калиевые каналы осуществляется секреция калия, что и определяет его содержание в конечной моче. Процесс зависит от уровня калия в сыворотке, кислотно-основного равновесия и активности альдостерона. Транспорт калия в клетку стимулируется метаболическим алкалозом, инсулином и в-агонистами. Выходу калия из клетки способствуют ацидоз, физическая нагрузка, повышение осмолярности плазмы и а-адренергические субстанции. В норме сывороточная концентрация калия составляет от 3,8 до 5,0 ммоль/л с более высокими значениями у новорожденных первых дней жизни. Изменения уровня калия в ту или иную сторону чаще всего обусловлены нарушением его почечной экскреции или транспорта через клеточные мембраны. Гипокалиемия констатируется при уровне калия менее 3,5 ммоль/л. Дефицит может носить внепочечный (мальабсорбция, рвота, диарея, слабительные) избыточное потоотделение, алкалоз, в-агонисты, гиперинсулинизм) и почечный (синдром Фанкони, дистальный ренальный тубулярный ацидоз, синдром Бартера, синдром Гительмана, альдостеронизм, синдром Лиддля, гиперкортицизм) характер. 40 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
При внепочечных причинах концентрация калия в моче обычно ниже, а при почечных выше 20 ммоль/л. Симптомы гиперкалиемии появляются обычно лишь при выраженном снижении калия до 2,5 ммоль/л и заключаются в мышечной слабости, парезе кишечника, аритмии со снижением сегмента ST, зубца Т и появлением зубца U на ЭКГ. При удовлетворительном состоянии больного желательна пероральная коррекция гипокалиемии с эмпирическим расчетом дозы. Так, снижение уровня калия с 4 до 3 ммоль/л сочетается с потерей 4 моль/кг массы теля, а снижение с 3 до 2 ммоль/л — 8,5 ммоль калия на кг. Внутривенное введение требуется лишь в крайних случаях, причем концентрация хлорида калия в растворе не должна превышать 1%, или 40 мэкв/л. Гиперкалиемия (калий выше 5,5 ммоль\л) является более грозным состоянием в связи с угрозой развития асистолии. Внепочечные причины гиперкалиемии представлены гемолизом, рабдомиолизом (распад мышечных клеток), ацидозом, гиперосмолярностью, в-блокаторами, избыточным поступлением калия. Почечные причины чаще связаны с острой и хронической почечной недостаточностью (ОПН и ХПН), гипоальдостеронизмом, калий-сберегающими диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами (НСПВП), ингибиторами АПФ, циклоспорином, почечным канальцевым ацидозом IV типа. Клинически определяются слабость, астения, аритмия. На ЭКГ отмечаются подъем зубца Т и сегмента ST, расширение комплекса QRS. Как правило, эти симптомы выражены при уровне калия выше 7,0 ммоль/л. Для неотложной терапии вводится 10% раствор глюконата кальция до 3 мл/кг, внутривенная инфузия 25% раствора глюкозы 5 мл/кг с инсулином и раствор бикарбоната натрия для активации транспорта калия внутрь клеток. Эффективным, простым и безопасным методом является введение в-агониста сальбутамола через небулайзер в дозе 2,5—5 мг или внутривенно 4 мкг/кг за 20—30 минут (табл.3.1)( см. также главу 23). Таблица 3.1. Электролитные нарушения: причины, симптомы и лечение Электролитные нарушения Причины Симптомы (при Nа < 125 мэкв/л)
Лечение Гипонатриемия Nа < 135 мэкв/л Потери натрия: 1. Почечные; UNа>20 мэкв/л (тубулоинтерстициальные поражения, гипоальдосте- ронизм, гипокортицизм, постобструкционный диурез, диуретики) 2. Гастроинтестинальные; UNа<20 мэкв/л (рвота, диарея). 3. Задержка воды (почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, СИАД Рвота, головная боль, спутанность сознания, сонливость, судороги, кома 1. Ограничение жидкости, при симптоматическом течении —в\в 3% р-р натрия хлорида 5-10 мл/кг, медленно. Повышать концентрацию натрия не более чем на 1 -2 ммоль в час. 2. При обезвожива- нии — регидратация 0,9% раствором хлорида натрия 41 Электролитные нарушения Причины Симптомы (при Na < 125 мэкв/л Лечение Гипернатриемия (Na> 150 мэкв/л) 1. Гипернатриемия с гиповолемией (потеря жидкости —диарея, потоотделение, несахарный диабет, дефицит воды). 2. Гипернатриемия с гиперволемией (избыточное потребление соли) Раздражительн
ость, сонливость, спу- танность сознания, судороги, кома 1. Оральная или внутривенная регидратация, изотонический р-р хлорида натрия и 5% рас- твор глюкозы. 2. При гиперволемии — осторожное применение диуретиков под контролем АД, уровня натрия и ОЦК
Гипоколиемия К<3,5мэкв/л 1. Почечные (UK>20 ммоль/л): синдром Фанкони, дистальный РТА, синдром Бартера, синдром Гительмана, альдостеронизм, синдром Лиддпя, гиперкортицизм, фуросемид, гидрохлоротиазид. 2. Непочечные (U K<20 ммоль/л): мальабсорбция, рвота, диарея, слабительные, Т потоотделение, алкалоз, гиперинсу линизм, в-агонисты Мышечная сла- бость, парез кишечника, аритмия (снижение зубца Т и сегмента ST, появление зубца U Пероральное назначение хлорида калия до 5 мэкв/кг, лечение основного заболевания. В/в инфузии при невозможности назначения, внутрь с концентрацией калия хлорида не более 1% (не более 40 мэкв/л Гиперкалиемия К > 5,5 мэкв/л 1. Почечные (ОПН и ХПН, гипоальдостеронизм, калийсберегающие диуретики, НСПВП, иАПФ, циклоспорин А, РТА IV типа). 2. Непочечные (гемолиз,рабдомиолиз, ацидоз, гиперосмолярность, в-блокаторы, избыточное поступле- ние калия) Слабость, астения, аритмия (ТТ, TST, расширение QRS), асистолия В/в 10% раствор глюконата кальция до 3 мл/кг,V в/в 25% раствор глюкозы до 5 мл/кг с инсулином 1ед/5 г глюкозы, в/в раствор бикарбоната натрия. Сальбутамол через небулайзер 2,5-5 мг или в/в 4 мкг/кг Литература 1. Adrogue H.J, Madias N.E. Hyponatremia. N Engl J Med. 2000; 342: 1581-9. 2. Moritz M.L.,Ayus J.C. Disorders of water metabolism in children. Hyponatremia and hypernatremia. Pediatrics in Reviews. 2002; 23: 371-380. 3. Verbalis J.G., Goldsmith S.R., Greenberg A., Schrier R.W., Sterns R.H. Hyponatremia treatment guidelines 2007: expert panel recommendations, Am J Med 2007; 120 (Suppl 1): Sl-21. 4. Rose B.D., Post T.W. Clinical physiology of acid-base and electrolyte disorders. 5th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001: 836-856. 5.Weiner I.D., Wingo C.S. Hypokalemia-consequences, causes, and correction. J Am Soc Nephrol. 1997; 8: 1179-88. 42 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
ЧАСТЬ II Клинико-диагностические исследования Глава 4. Методы обследования в детской нефрологии Алексей Цыгин Многообразие клинических проявлений и этиологии болезней почек и мочевыводящих путей, вовлечение в патогенетический процесс различных метаболических механизмов, иммунной, свертывающей, эндокринной и других систем объясняет огромный спектр диагностических методов, применяемых в современных условиях. Все диагностические процедуры можно подразделить на: общеклинические; метаболические; функциональные (см. главу 6); микробиологические; иммунологические; визуализационные (см. главу 5); патоморфологические (см. главу 7); генетические (см. главу 8). Основным принципом диагностической тактики в детской нефрологии должна стать оптимизация соотношения информативности исследования, его своевременности, безопасности, экономической целесообразности и реальной роли и выборе терапевтического подхода. Желание как можно быстрее установить диагноз не должно становиться поводом для избыточной диагностической активности, сильно удорожающей обследование, но не повышающей его практическую ценность. В то же время должны быть выполнены основные исследования, предусмотренные протоколами, существующими в отношении наиболее распространенных заболеваний, подозреваемых у данного больного. Общеклинические методы Непосредственное исследование больного направлено на выявление симптомов, характерных для поражения почек и мочевыводящих путей (МВП). К таковым относятся: • нарушения частоты и характера мочеиспускания (поллакиурия, дизурия, прерывистость, задержка мочи); • изменения цвета мочи; • олигурия (объем суточной мочи менее 10-15 мл/кг), анурия; • полиурия, дегидратация; • абдоминальные, поясничные и др. боли; • отеки, асцит; • артериальная гипертензия; • гипертермия, системные воспалительные симптомы; • деформации костного скелета, задержка роста; 45 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
• пальпируемые массы в брюшной полости и забрюшинном пространстве; • внешние признаки аномалий развития. Следует принять во внимание, что у многих детей, особенно раннего возрата, классические симптомы, такие как симптом Пастернацкого, выявить достаточно сложно, равно как и уточнить характер жалоб. Болевой синдром может не иметь четкой локализации или быть нетипичным. Боль может быть связана с мочеиспусканием, что характерно для воспалительного процесса в нижних МВП, обструкции, а также зависеть от положения тела, как при почечной колике, либо быть тупой или ноющей, как при пиелонефрите. Суставные и мышечные боли могут отмечаться при интоксикации на фоне воспалительного или уремического синдрома, сопровождать системные заболевания соединительной ткани. Цвет мочи в норме соломенно-желтый. Примесь крови придает ему насыщенно-коричневый оттенок— цвет кока-колы, отображающий присутствие эритроцитов, измененных в кислой и гиперосмолярной среде мочи. Иногда гемолиз придает моче зеленоватый оттенок. Мутной моча может быть вследствие присутствия в ней лейкоцитов, бактерий, солей, липидов. Молочно-белый цвет моча приобретает при хилурии — массивной лимфоцитурии при аномальном дренировании лимфатических сосудов в мочевыводящий тракт. Определенную окраску моче могут придавать пищевые ингредиенты. Так, например, свекла окрашивает мочу в красный цвет, что иногда ложно трактуется как гематурия. При необычной окраске мочи следует проанализировать влияние на ее цвет медикаментозных препаратов, принимаемых больным. Выявление гематурии требует следования определенному алгоритму диагностики ее потенциальных причин. Существует несколько количественных критериев определения гематурии: • наличие 5 и более эритроцитов в п/зр при х40-микроскопии центрифугированной при 750 g мочи либо более 3 эритроцитов в п/зр нецентрифугированной мочи; • более 6 эритроцитов в 0,9 мм3 нецентрифугированной мочи; • более 1000 эритроцитов в 1 мл мочи (проба Нечипоренко). Данный критерий не согласуется с используемым в Европе критерием >10 эритроцитов в микролитре; • более 1 млн эритроцитов в 24-часовой моче (проба Аддиса). Различают следующие клинические варианты гематурии: • бессимптомная микрогематурия; • макрогематурия; • микрогематурия с клиническими симптомами (дизурия, геморрагический синдром, лихорадка, боли и т.д.); • микрогематурия с протеинурией >0,5 г/л. Немаловажное практическое значение имеет дифференцирование ренальной (гломерулярной) и экстраренальной гематурии. Помимо клинических симптомов, для этого исследуется морфология эритроцитов мочи с использованием фазово-
контрастной микроскопии (ФКМ). Наличие дисморфных эритроцитов характерно для гломерулярной гематурии. Если среди всех эритроцитов акантоциты (рис. 4.1) составляют более 10%, ренальное происхождение гематурии считается доказанным. 46 Причинами гематурии у детей могут быть: •Гломерулярные болезни: - IgA-пефропатия; - нефрит Шенлейна—Геноха; - эндокапиллярный ГН; - синдром Альпорта; - Болезнь тонких базальных мембран; - МПГН, ГН с полулуниями; - нефрит при СКВ; • негломерулярная гематурия: инфекции: - пиелонефрит/цистит; - уретрит/простатит; - шистосомиаз; мочекаменная болезнь, нефро- кальциноз: - обструкция; - поликистоз почек; медуллярные болезни: - папиллонекроз; - губчатая почка; Рис 4.1. Морфология эритроцитов мочи при ренальной гематурии (ФКМ). Слева направо: неспецифические дисморфные эритроциты; специфическая картина с акантоцитами; схематическое изображение Поскольку в достаточно большом проценте случаев впервые выявленная гематурия может исчезнуть спонтанно, тактика может быть наблюдательной при условии контроля почечной функции. Выяснение причин гематурии является достаточно сложной задачей и диагностические подходы при различных заболеваниях рассмотрены в отдельных главах. Следует подчеркнуть значение визуализационных методов для выявления ИМП, конкрементов, опухолей и др. — туберкулез; опухоли: — опухоль Вильмса и др; травма (почек, мочевого пузыря, уретры); прочие: — люмбалгически-гематуричес- кий синдром; — семейная телеангиэктазия; — артериовенозные аномалии; — химический цистит; — эрозии МВП; — инородные тела МВП; — сдавление почечной вены (синдром Nutkracker); — симуляция (добавление крови в мочу); — коагулопатии (гемофилия и др., антикоагулянты), всегда сочетаются с другими гемор- рагическими симптомами. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
(см. главу б). В настоящем разделе следует упомянуть лишь показания к биопсии почки у больных с гематурией: • сочетание с протеинурией или нефротическим синдромом; • длительность более года при сохранных почечных функциях; • семейный характер гематурии; • сочетание с нарушением почечных функций; • отсутствие признаков коагулопатии, кальцийурии, структурных аномалий почек; • подозрение на гломерулярный генез гематурии (данные ФКМ). Существует точка зрения, что биопсия почки при изолированной гематурии имеет лишь прогностическое значение, не влияя на выбор терапевтической тактики. Спектр заболеваний, вызывающих изолированную гематурию, обширен, но условно их можно подразделить на прогрессирующие и непрогрессирующие. Примером первых может служить синдром Альпорта, вторых — острый постстрептококковый гломерулонефрит, болезнь тонких базальных мембран. Сложность ведения больных с изолированной гематурией состоит не только в трудности диагностики, но и в отсутствии доказанных эффективных методов лечения в отношении не только наследственных вариантов, но и таких болезней, как IgA-нефропатия, нефрит Шенлейна—Геноха и др. Протеинурия в большинстве случаев имеет гломерулярное происхождение вследствие нарушений со стороны подоцитов или гломерулярных базальных мембран. Протеинурия выше 3,5 г/1,73 м2/24 ч или 40 мг/м2/ч с развитием гипопротеинемии (сывороточный альбумин < 25 г/л), гиперлипидемии и отеков характерна для нефротического синдрома. Наиболее современным методом количест венного определения протеинурии является отношение белка к креатинину мочи (оба показателя в мг/дл). В норме этот показатель у детей до 2-х лет не превышает 0,5, старше 2-х лет — 0,2. Для нефротической протеинурии он равен 3,5. Низкомолекулярная протеинурия может наблюдаться при дисфункции проксимальных канальцев, часто сопровождаясь кальцийурией, бикарбонатурией, почечной глюкозурией, фосфатурией (синдром Фанкони). Протеинурия может выявляться на фоне лихорадочных состояний, не будучи связанной с болезнью почек, при повышенных физических нагрузках, алиментарной перегрузке протеином. При выявлении бессимптомной протеинурии следует убедиться в сохранности почечных функций и отсутствии их гипоплазии или обструктивных аномалий. Далее исключают ортостатический (постуральный) характер протеинурии, проводя ортостатическую пробу со сбором мочи перед отходом ко сну (I порция), в 3 часа ночи (II порция), после пробуждения (III порция) и после пребывания в ортостазе с посильной физической нагрузкой в течение 2-х часов (IV порция). При ортостатическом характере протеинурии белок может присутствовать во всех порциях, кроме III. При прочих причинах протеинурии обследование должно носить комплексный характер, так как потеря белка с мочой может быть признаком многих заболеваний, в том числе и генетически детерминированных. Определенную помощь может оказать качественный анализ белка мочи, позволяющий отличить гломерулярную протеинурию селективного и неселективного типа от постгломерулярной. Необходимо исключить иммунологические признаки первичных и вторичных гломерулопатий, описанные в соответствующих главах. Достаточно часто причина протеинурии может быть установлена только по данным почечной биопсии. 48 При обследовании нефрологического больного важнейшим критерием является диурез. Количество выделяемой мочи зависит от потребления жидкости. Учитывая затраты жидкости на метаболические процессы и перспирационные потери, количество выделяемой мочи может быть на 20-30% меньше потребленной жидкости. Олигурия, определяемая как количество выделяемой мочи менее 5-10 мл/кг в сутки, менее 1 мл/кг/ч у младенцев и менее 0,5 мл/кг/ч у детей может быть следствием дегидратации в результате снижения поступления жидкости или ее повышенной потери в предшествующий период. Другой причиной олигурии может оказаться ренальная почечная недостаточность в результате повреждения почечной ткани или тотальная обструкция MВП. В первую очередь с помощью физикальных и ультразвуковых методов исключают обструкцию, устранение которой или нефростомия (цистостомия при инфравезикальном варианте) дают быстрое восстановление диуреза и функции почек. При отсутствии обструкции и признаках почечной недостаточности оценивается: общая симптоматика, определяется относительная плотность (удельный вес) мочи, содержание в ней натрия и его фракционная экскреция. Высокая относительная плотность, содержание натрия менее 20 ммоль/л и его фракционная экскреция менее 1% отмечаются при преренальной ОПН, когда почки сохраняет способность задерживать натрий и воду. При ренальной ОПН наблюдаются противоположные показатели, что обусловлено имеющейся при этом канальцевой недостаточностью. Полиурия (выделение мочи более 2 л на м2 поверхности тела) может развиться при массивной водной нагрузке, сопровождать выделение осмотически активных субстанций (глюкоза), диуретическую терапию или быть следствием нарушения концентрационной функции почек при поражении канальцевого аппарата (синдром Фанкони и др.) либо снижения образования антидиуретического гормона (АДГ) или нечувствительности канальцев к нему. Может наблюдаться полиурия и в период схождения нефротических отеков, после устранения обструкции и в фазе разрешения ОПН. Полиурию следует дифференцировать от поллакиурии— учащенного мочеиспускания при отсутствии значимого увеличения общего объема мочи, чаще всего сопровождающего воспалительный процесс в МВП или нейрогенную дисфункцию мочевого пузыря. Недостаток адекватного поступления жидкости при полиурии может привести к дегидратации, носящей в зависимости от сопутствующей потери натрия нормо-, гипер- и, реже, гипоосмолярный характер. Важное значение для определения баланса жидкости имеет регулярный контроль массы тела. Дегидратация проявляется сухостью кожи и слизистых, гипотензией, слабостью, летаргией. В первую очередь как причину полиурии исключают осмотический диурез, связанный с выделением больших количеств гиперосмолярной мочи за счет присутствия в ней глюкозы, больших концентраций натрия, мочевины и др. Удельный вес мочи в этом случае высокий. Чаще полиурии связана с выделением большого объема гипоосмолярной мочи с низким удельным весом, что сопряжено с концентрационным дефектом канальцев. Для выяснения причины при условии отсутствия почечной недостаточности и нормальной осмоляльности плазмы с осторожностью проводят пробу с водной депривацией. Если осмолярность мочи возрастает, а плазмы остается нормальной, с большой вероятностью можно исключить несахарный диабет 49 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
и заподозрить психогенную полидипсию. Если же осмолярность мочи остается низкой, а плазмы — возрастает, и развивается гипернатриемия, пробу прекращают во избежание осложнений и планируют пробу с десмопрессином для определения типа несахарного диабета. Отсутствие в ходе этой пробы нарастания осмолярности мочи свидетельствует в пользу его нефрогенного варианта, а нарастание — в пользу центрального. В последнем случае важно ограничить потребление воды, чтобы не спровоцировать гипонатриемию. Энурез — непроизвольное ночное мочеиспускание у ребенка старше 5 лет. Именно к этому возрасту у большинства детей достигается окончательный контроль корковых структур головного мозга за функцией мочевого пузыря, и ребенок начинает реагировать на его заполнение пробуждением. Основная форма энуреза — так называемый первичный энурез (до 80% всех случаев). При этом часто энурез имеет семейный характер, т.е. почти у половины детей один или оба родителя страдали им в детстве. Распространенность энуреза достаточно велика, в 7-летнем возрасте она составляет 10%, снижаясь в последующие возрастные периоды, однако, по некоторым данным, порядка 1% взрослых также испытывают эту проблему. Относительно причин развития первичного энуреза существует несколько гипотез. Он может быть следствием функциональной незрелости мочевого пузыря с неспособностью его удерживать достаточные объемы мочи. Другая возможная причина— расстройство механизмов сна и пробуждения. При этом сон очень глубок, и пробуждение в ответ на сигналы со стороны мочевого пузыря или сдерживание мочеиспускания не наступает. Существует также предположение, что при первичном энурезе ночью не происходит подавления образования мочи под действием АДГ гипофиза, как это бывает у большинства людей. Отличительным признаком первичного энуреза является отсутствие в жизни пациента «сухого» периода продолжительностью более 6 месяцев. При энурезе, связанном с ИМП, невротическими расстройствами стрессового характера или состояниях с повышенным мочеобразованием (диабет) существует связь между усилением энуреза и декомпенсацией основного заболевания. Для подтверждения диагноза первичного энуреза достаточно исключить упомянутые состояния, как правило, не требуется углубленного урологического или нефрологического обследования. Помимо ночного энуреза, у детей могут отмечаться дневные расстройства мочеиспускания. Это может быть дневное недержание мочи, в том числе стрессового характера, особенно у девочек. Оно может быть связано с так называемой гиперрефлекторной дисфункцией мочевого пузыря, его гиперактивным состоянием. Количество дневных мочеиспусканий у таких детей превышает 10—15. В этой ситуации следует исключить ИМП. Отечный синдром часто сочетается с олигурией или снижением диуреза, с почечной недостаточностью. Отеки являются компонентом нефротического и нефритического синдромов. В первом случае они «мягкие» и подвижны в зависимости от положения тела, во втором — плотные, с относительно равномерным распределением. Отеки почечного происхождения следует дифференцировать от отеков при застойной сердечной недостаточности, гипотиреоидизме, аллергического и ангионевротического отеков. При отеках обязателен регулярный контроль массы тела больного. 50 Артериальная гипертензия (АГ) в детском возрасте чаще всего бывает связана с поражением почек. Практически любое почечное заболевание может привести к повышению АД при прогрессировании до хронической почечной недостаточности. АГ может протекать бессимптомно либо сопровождаться головными болями, плохим самочувствием и работоспособностью, симптомами поражения органов-мишеней. Контроль АД считается рутинной ежедневной процедурой для всех нефрологических больных. Более того, каждому здоровому ребенку АД следует измерять по меньшей мере один раз в год. Измерение АД осуществляется после 10-минутного пребывания в покое в комфортном сидячем или лежачем положении. Предплечье должно неподвижно покоиться не ровной поверхности. Манжета сфигмоманометра должна перекрывать не менее 2/з длины плеча. Наиболее достоверная диагностика АГ осуществляется с помощью суточного мониторирования АД в амбулаторных условиях, что исключает стрессовую природу его повышения — «гипертензию белого халата». Критерием для диагноза являются значения АД выше 95-го перцентиля для данного пола и возраста (табл. 4.1). Наличие длительной АГ требует эхокардиографического исследования для выявления гипертрофии миокарда и нарушений центральной гемодинамики, электрокардиографии и исследования глазного дна для установления давности повышения АД и поражения органов-мишеней. 51 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Гипотензия встречается в нефрологической практике режа и отмечается в основном на фоне полиурических состояний и дегидратации любого происхождения, при гиповолемии в рамках нефротического синдрома, в ходе процедур гемодиализа при избыточной ультрафильтрации. Пальпируемые массы могут быть проявлением опухолей почки, гидронефроза, истинного нейрогенного мочевого пузыря. В любом случае при их обнаружении требуются визуализационные исследования. Помимо симптомов, указывающих на непосредственное поражение почек и МВП, принимаются во внимание признаки системных заболеваний с вовлечением почек в патологический процесс, геморрагического синдрома. Дается оценка состояния тяжести больного ребенка. При необходимости до проведения дальнейших исследований выполняются неотложные терапевтические мероприятия. Основные лабораторные методы исследования у нефрологических больных Клинический анализ крови позволяет выявить изменения воспалительного характера: нейтрофилез, увеличение СОЭ, хотя последнее может быть и следствием гипоальбуминемии при нефротическом синдроме. Болезни почек могут сопровождаться анемией, тромбоцитопенией (системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром). Анемия характерна для больных с хронической почечной недостаточности (ХПН). Вместе с тем при большом числе болезней характерные изменения гемограммы отсутствуют. Повторные исследования гемограммы часто необходимы для контроля проводимой терапии, в частности — цитотоксической. Анализы мочи являются одним из основных диагностических инструментов в нефрологии. Содержание белка, глюкозы, относительная плотность, рН, форменные элементы осадка мочи отображают повреждение различных почечных структур воспалительного и дегенеративного характера. Экскреция белка не должна превышать 70-100 мг в сутки. В разовых порциях мочи допустимы следовые концентрации (табл. 4.2). Допустимо наличие в 4-6 лейкоцитов в поле зрения микроскопируемой мочи или 2—
4 млн в сутки (2 тыс. в 1 мл мочи). Преобладание нейтрофилов характерно для инфекции мочевыводящих путей, однако они могут наблюдаться и при гломерулярных и тубулоинтерстициальных болезнях. Эозинофилы патогномичны для острого интерстициального нефрита аллергического генеза. Лимфоциты доминируют при реакции отторжения почечного трансплантата клеточного типа. Значения допустимого содержания эритроцитов представлено выше. Следует отметить, что в большинстве случаев достаточно общего анализа мочи. Пробы Аддиса и Нечипоренко менее информативны, более затратны и в большинстве стран не используются. Для экспресс-диагностики применяются тест-
полоски, в зависимости от модификации позволяющие полуколичественно определить содержание белка, глюкозы, признаки гематурии, лейкоцитурии и бактериурии. Цилиндры формируются путем агрегации белка Тамм—Хорсфала с другими протеинами или клетками и представляют собой «слепки» канальцев. Гиалиновые цилиндры присутствуют у здоровых людей (до 100 тыс. в сутки). Их число возрастает при гипертермии и заболеваниях почек с протеинурией. Реже в норме наблюдаются гранулярные цилиндры, в основе которых могут быть фрагментированные эритроциты или клетки канальцевого эпителия. Для патологических состояний характерны клеточные: эритроцитарные, лейкоцитарные и эпителиальные цилиндры. Единичные эпителиальные и сквамозные клетки появляются вследствие физиологического обновления слизистых МВП и уретры. Клетки почечных канальцев и уротелия выделяются при различных вариантах паренхиматозных почечных болезней. Допустимо наличие единичных кристаллов оксалатов, уратов, фосфатов, зависящее от диеты. Кристаллы могут образовываться в результате изменения температуры и рН мочи на предварительных этапах исследования. Не должно быть кристаллов цистина, тирозина, лейцина и холестерина. Изредка в моче здоровых людей наблюдаются липиды, более типичные для больных с нефротическим синдромом. Относительная плотность (удельный вес) отображает активность процессов концентрирования мочи и варьирует в зависимости от количества принимаемой жидкости в пределах 1005-1035. Метаболические исследования. Наиболее часто выполняется биохимическое исследование сыворотки крови. При заболеваниях почек оценивается электролитный состав (натрий, калий, хлориды), уровни креатинина и мочевины, кальция и неорганических фосфатов, показатели липидного (холестерин, триглицериды, липопротеиды) и белкового (общий белок, протеинограмма) обмена, билирубин и трансаминазы, глюкоза. К перечисленным основным параметрам по показаниям добавляются специальные. Любому больному в критическом состоянии следует исследовать, по крайней мере, электролиты, уровень креатинина, кислотно-
основное состояние и осмоляльность сыворотки для того, чтобы определить, насколько это состояние связано с функциональными нарушениями со стороны почек. Большое количество метаболических процессов, регулируемых почками, исследуется по показателям экскреции веществ с мочой. Экскреция натрия и калия в большой степени зависит от их потребления, поэтому изучается в условиях стандартизированной диеты. Показаниями для исследования натрий и калийуреза служат нарушения их содержания в плазме, признаки патологии надпочечников (альдостеронизм, гипоальдостеронизм и др.), канальцевые дисфункции, а также метаболический ацидоз или алкалоз в сочетании с нарушениями концентрации калия в плазме. 53 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Показаниями для определения экскреции кальция и фосфатов считаются признаки синдрома Фанкони,гиперпаратиреоидизма, нефрокальцинов и нефролитиаз. Гиперкальцийурия исключается также при бессимптомной гематурии. Предпочтительно определять экскреторные параметры на килограмм массы тела или на концентрацию креатинина в моче, чтобы соотнести их со скоростью клубочковой фильтрации. Экскреции глюкозы (в отсутствии гипергликемии), низкомолекулярных протеинов и аминокислот отображают функцию проксимальных канальцев. Исследование выполняется для исключения синдрома Фанкони и ренальной глюкозурии. Большое значение в диагностике болезней почек имеет качественная и количественная характеристика протеинурии. Характер протеинурии исследуется методом электрофореза либо по повышенной экскреции В2-микроглобулина, а2-
макроглобулина или коэффициента экскреции субклассов IgG. Обменные нарушения на фоне нефролитиаза, микрогематурии и подагрических проявлений требуют исследования сывороточного уровня мочевой кислоты и экскреции кальция, фосфатов, уратов и оксалатов (см. главу 21). Функциональные исследования в детской нефрологии дают представление об основных процессах, происходящих в нефроне: клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции, осмотическом концентрировании. Данные должны интерпретироваться в возрастном аспекте (табл. 4.3). Подробнее см. главу 6. В настоящем разделе приведем только формулу Шварца для вычисления скорости клубочковой фильтрации (СКФ): СКФ = KxL
, Pсr где L — длина тела (см); Pсr - креатинин плазмы (мкмоль/л); К — возрастной коэффициент, в большинстве случаев равный 40. Формула Шварца с коэффициентом 40 применима для детей от 2 до 15 лет. Точность результатов ограничена при слишком малой или слишком большой мышечной массе. Применение радиоизотопной ренографии и динамической сцинтиграфии почек позволяет оценить функциональную способность почек в зависимости от типа выведения вводимого препарата (гломерулярный или тубулярный). Однако, с нашей точки зрения, этот метод уступает традиционным по показателям точности и экономичности. Микрообиологические методы нашли широчайшее применение в детской нефрологии, главным образом для идентификации возбудителей ИМП. 54 Для получения проб мочи используют метод произвольного мочеиспускания (для исследования берется средняя порция струи), сбор мочи посредством специальных пластиковых мешков, фиксируемых с помощью пластыря, катетеризации мочевого пузыря или надлобковой пункции. Последняя используется главным образом у грудных детей. Убедившись с помощью эхографии, что мочевой пузырь заполнен, кожу над лонным сочленением обрабатывают спиртовым раствором йода, как перед операцией. Иглу, надетую на шприц, вводят перпендикулярно кожному покрову на 1см выше лонного сочленения по срединной линии, создавая отрицательное давление в шприце до появления в нем мочи. Посев мочи осуществляется не позднее чем через 2 ч после сбора на специальные питательные среды с обязательным определением чувствительности к антибактериальным препаратам. Значимая бактериурия характеризуется как присутствие не менее 100 ООО микробных тел в 1 мл мочи при свободном мочеиспускании, не менее 10 ООО при сборе мочи катетером и любое количество микроорганизмов при надлобковойI пункции. Серологические методы диагностики и полимеразная цепная реакция (ПЦР) не обеспечивают топической диагностики инфекции, поэтому при ИМП не могут быть признаны объективными. При подозрении на постдиарейный гемолитико-уремический синдром (ГУС) проводится бактериологическое исследование фекалий с целью обнаружении веротоксин-продуцирующих штаммов Е. Coli (0157-Н7), играющих этиологическую роль при данном заболевании. Ряд бактериальных и вирусных инфекций приходится исключать при остром постинфекционном гломерулонефрите (ГН). Наиболее распространенной его причиной является в-гемолитический стрептококк группы А, идентифицируемый в материалах из зева и содержимом кожных гнойничков либо по положительному титру антистрептолизина-0 (ACJI-0) в крови. Острый ГН, ассоциированный с инфекцией Mycoplasma pneumoniae, может быть подтвержден обнаружением специфических антител класса IgM. Серологическими методами подтверждается также этиологическая роль сифилиса, НВ-вирусной инфекции, цитомегаловируса, малярии и других инфекционных агентов, способных провоцировать развитие острого иммунокомплексного ГН. Обнаружение специфических антител и антигенов возможно с помощью иммуноферментного анализа и хемилюминесценции. Особо важным является мониторинг возможных инфекционных осложнений у нефрологических больных, получающих иммуносупрессивную терапию, в первую очередь у реципиентов почечного трансплантата. Иммунологические исследования, проводившиеся с научной целью, позволили в свое время сформировать и расширить представление об иммуногенезе гломерулопатий и других болезней почек. При всем многообразии доступных на современном этапе методов изучения гуморального и клеточного иммунитета, целесообразно выделить базовые методики для практического применения и предостеречь от чрезмерного увлечения дорогостоящими исследованиями, не обладающими достаточной чувствительностью и специфичностью. 55
PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Определение сывороточных уровней иммуноглобулином IgG, IgA и IgM редко дает ценную в диагностическом плане информацию из-за сопутствующих иммунных процессов, не связанных с поражением почек, из-за возможной потери иммуноглобулинов с мочой при неселективной протеинурии, исследования на фоне иммуносупрессивной терапии. Вместе с тем повышение IgA наблюдается у 40% больных с IgA-нефропатией, а повышенный уровень IgG может наблюдаться при системной красной волчанке, васкулите или сопутствующем хроническом гепатите. Первичный селективный иммунодефицит, как и в популяции в целом, у нефрологических больных крайне редок. Также недостаточно специфическим показателем является концентрация циркулирующих иммунных комплексов, несмотря на то, что она может повышаться при иммунокомплексных процессах. Гораздо большей диагностической ценностью обладает исследование уровней комплемента при нефритах. Гипокомплементемия, в первую очередь снижение С3-фракции, является непременным спутником активности острого постинфекционного (диффузного пролиферативного), мембранопролиферативного и волчаночного нефритов. Для диагностики последнего определяется также уровень анти-ДНК-антител, повышение которого в сочетании со снижением С3 позволяет практически безошибочно диагностировать люпус-нефрит. Определение уровня антител к гломерулярной базальной мембране (ГБМ) используется у больных с быстропрогрессирующим нефритом для выявления его анти-ГБМ варианта, например, при синдроме Goodpasture. Повышение сывороточного уровня антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) является патогномоничным для системных васкулитов, в первую очередь — для грануломатоза Вегенера (с-АНЦА), микроскопического полиангиита (р-АНЦА). Иммунологические исследования необходимы в трансплантологии для типи рования донора и реципиента с целью определения их иммунной совместимости, а также для уточнения характера отторжения трансплантата (см. главу 25). Литература 1. Kidney disorders in children and adolescents. A global perspective of clinical practice. Ed. R. Hogg. Taylor & Francis, London, 2006; 266 p. 2. Pediatric nephrology and urology: the requisites in pediatrics. Eds: BS Kaplan, KEC Meyers; Elsevier Health Sciences, 2004: 385 p. 3. Pediatric Nephrology. Eds: E.D. Avner, W.E. Harmon, P. Niaudet Lippincott Williams & Wilkins, 2003: Щ4 p. 4. McGee M. A guide to laboratory investigations. Radcliff Publishing, 2008: 186 p. 5. Divert S.C., Travis L.B. A practical primary care approach to hematuria in children. Pediatr Nephrol 2000; 14: 65-72. 56 Редакционный комментарий Эрнст Лойманн Тщательный сбор анамнеза и внимательное физикальное обследование до сих пор являются основой диагностики, но нефрологи зависят от лабораторных исследований и медицинской визуализации. Несмотря на значительное развитие диагностических тестов и исследований, очень многое может быть достигнvтo с помощью простых тестов, при условии их правильного применения. Мы хотим лишь прокомментировать некоторые достижения и их значение. Регистрация артериального давления. Старая аускультативная методика все еще является основной, но мы должны отметить, что осциллометрические методы значительно облегчили измерение АД у младенцев и в ситуациях, когда требуются частые измерения (в интенсивной терапии или во время гемодиализа). Стало модным проводить 24 часовое мониторирование АД. Это, безусловно, полезно и важно для детей с неясными показателями, но требует относительно дорогостоящего оборудования и опытного персонала. АД должно быть зафиксировано через равные интервалы времени днем и ночью в естественной среде: дома, в школе, во время игры, прогулки и сна. После этого прибор должен быть возвращен, и данные обработаны с помощью специальной компьютерной программы. Очевидно, что 24-часовое мониторирование АД не может проводиться рутинно. Намного более простой и употребимой альтернативой являются самоизмерения на дому с помощью полуавтоматического тонометра. Вместе с тем время от времени должна проверяться точность этих измерений. Сывороточные уровни. Креатинин так и не был замещен другим показателем для оценки СКФ, несмотря на интенсивные исследования в течение нескольких десятилетий. К сожалению, методики и нормальные значения существенно варьируют от лаборатории к лаборатории. Поэтому, следует разработать собственные нормы для значения К в формуле Шварца. Альтернативой является анализ содержания цистатина С, но этот метод еще не везде признан, несмотря на многочисленные сообщения, его пропагандирующие. Его преимущество в том, что значения не зависят от мышечной массы, как при определении уровня креатинина. Среди других рутинных исследований некоторые, как например определение подержания магния, используются редко. Его определение важно при тубулопатиях. Фосфор особенно значим для нефрологов. Опять же, методы существенно варьируют. Необходимо также учитывать зависимость от возраста (см. главу 27). Хлорид, к сожалению, исследуется не всегда, хотя он важен, особенно при ацидозе: низкий уровень хлорида предполагает повышение других кислот, как при диабетическом кетоацидозе, тогда как высокий уровень (гиперхлоремический ацидоз) типичен для ренального тубулярного ацидоза. Определенная проблема заключается в том, что лаборатории автоматически помечают значком * показатели, которые они считают ненормальными, и наоборот, показатели, считающиеся нормальными, не помечаются. Однако многие лаборатории не имеют нормативов для детей. Уровень сывороточного креатинина 80мкмоль/л определенно повышен для 11-летнего ребенка, но находится а пределах нормы для взрослого. Интерпретация лабораторных показателей обязанность клинициста, а не лаборатории! PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Моча. Микроскопическое исследование часто выполняется по специальному запросу или при положительном результате исследования тест-полоской (по финансовым соображениям). Настоятельно рекомендуется, чтобы нефрологи самостоятельно исследовали мочевой осадок. Подсчет лейкоцитов во многих западных клиниках заменен использованием тест-полосок (эстераза). Это неприемлемо и служит примером того, что новые тесты просты, но неадекватны. Подсчет лейкоцитов лучше всего осуществлять в нецентрифугированной моче (см. главу 19), но многие лаборатории предпочитают делать это в мочевом осадке. Бактериальные культуры. Использование дип-слайдов (Uricult) со свежевыпущенной мочой способствует правильной диагностике инфекции — моча часто загрязняется, если ее немедленно не поместить в холодильник или не доставить в лабораторию. Не требуется посев мочи при отсутствии лейкоцитурии, несмотря на множество противоположных мнений. Конечно, бывают редкие исключе ния, как например, после трансплантации. В заключение следует отметить, что многие старые тесты более надежны, чем новые, однако в определенных случаях необходимо применять самые современные и технологичные методики. 58 Глава 5. Визуализационные исследования почек и мочевыводящих путей в педиатрии Елена Цыгина, Алексей Цыгин Заболевания почек и мочевыводящих путей (МВП) в детском возрасте, согласно всем эпидемиологическим исследованиям, входят в число наиболее распространенных. Отсутствие при многих из них патогномоничных физикальных признаков и неспецифичность лабораторных данных, а также значительная частота врожденных пороков развития возводят визуализационные исследования в разряд основных в диагностике. Головокружительный прогресс науки и индустрии медицинской техники привел к беспримерному росту технической вооруженности специалистов лучевой диагностики, что сделало реальной подробную медицинскую визуализацию мочевыводящего тракта, почечной паренхимы и сосудистых структур. Более того, применение радионуклидных методов позволило охарактеризовать состояние уродинамики, почечных функций и кровотока при различных патологических состояниях. Наряду с совершенствованием визуализационной аппаратуры разработаны и внедрены эффективные и существенно более безопасные по сравнению с предшественниками контрастные препараты, что особо важно для педиатрической практики. Современные визуализационные методы можно подразделить на следующие основные группы: • ультразвуковые; • традиционные рентгеновские; • компьютерную томографию; • магнитно-резонансные; • радионуклидные. Эти методы преследуют различные цели и имеют свое место в диагностическом алгоритме. Если ультразвуковое исследование (УЗИ), применяемое на любом этапе обследования, и радионуклидная нефросцинтиграфия являются первоочередными диагностическими приемами, то контрастные рентгеновские исследования, компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяют с большой точностью детализировать структурные изменения со стороны почек и мочевыводящих путей (МВП) в сложной диагностической ситуации. При выполнении рентгеновских исследований следует учитывать интенсивность лучевой нагрузки (табл. 5.1), максимальная степень которой присутствует при КТ. Таблица 5.1. Лучевая нагрузка при различных урорадиологических исследованиях у детей (составлено по данным разных источников G. Remsei, Цюрих) Исследование Лучевая нагрузка, mSv (миллиЗиверт) Экскреторная урография 2,5-3 КТ живота 10 МЦУГ 1-2 99
Tc-MAG3 0,8-1,5 99
Tc-DMSA 0,3-0,6 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Накопление опыта и сравнительный анализ информативности различных визуализационных методик приводит к совершенствованию диагностических алгоритмов и замещению одних методов другими. Так, например, экскреторная урография сейчас применяется значительно реже при наличии информативных и менее инвазивных и опасных ультразвуковых и радионуклидных способов визуализации. Ультразвуковая диагностика Данный метод является наиболее распространенным и доступным в силу своей неинвазивности и отсутствия ионизирующего излучения. УЗИ может быть применено при выраженных нарушениях почечной функции, в любом возрасте, без предварительной подготовки. Современные аппараты, обладающие высокой разрешающей способностью, позволяют визуализировать не только почки в целом с определением их размеров, но и чашечно-лоханочную систему, проксимальный отдел мочеточника, надпочечники, прилегающие ткани, мочевой пузырь, простату. Применение цветного энергетического допплера дает представление о сосудистой архитектонике почки. С помощью УЗИ могут быть обнаружены воспалительные изменения в почках (увеличение размеров, отечность и нарушение дифференциации паренхимы), наличие конкрементов, хотя мелкие камни размером менее 5 мм могут быть просмотрены. Как правило, УЗИ является первым методом, выявляющим пиелоэктазию, хотя установить ее причину при отсутствии конкрементов чаще всего не представляется возможным. Достаточно информативным УЗИ является для диагностики аномалий размеров (табл. 5.2), объема, формы и количества почек, а также их новообразований, хотя и уступает по чувствительности МРТ. Таблица 5.2. Размеры почки на УЗИ в зависимости от роста ребенка (M+SD) Рост (см) Правая (мм) Левая (мм) 49-59 50,5 ± 4,0 50,0 ± 4,0 60-69 54,5 ± 4,0 54,5 ± 4,5 70-79 60,0 ± 4,0 60,0 ± 4,0 80-89 67,0 ± 5,0 68,0 ± 6,0 90-99 69,0 ± 5,0 69,0 ± 5,0 100-109 72,5 ± 4,0 75,0 ± 4,0 110-119 77,0 ± 5,0 79,0 ± 4,5 120-129 82,0 ± 5,5 83,5 ± 5,5 130-139 85,5 ± 4,5 86,5 ± 4,0 140-149 90,0 ± 4,5 89,5 ± 5,0 150-159 94,5 ± 8,0 96,5 ± 8,0 160-169 102 ± 7,5 103 ± 6,5 >170 104 + 6,0 107,5 ± 6,0 Ценную информацию дает исследование мочевого пузыря при заполненном его состоянии и после опорожнения. Могут быть визуализированы утолщенные вследствие воспаления стенки, дивертикулы, уретероцеле, полипы и новообразования, остаточная моча, инородные тела. Отдавая должное качеству и универсальности УЗИ, следует оговориться, что на основании его результатов таких клинических диагнозов, как пиелонефрит и гломерулонефрит, неправомочна, так как это исключительно прерогатива нефролога, обязанного сопоставить все имеющиеся результаты исследований, в том числе и визуализационных. Отдельно следует упомянуть об использовании УЗИ в интервенционной нефроурологии, а именно при контролируемой биопсии почки, чрескожной иефростомии, пункции почечных кист. Рентгеновские исследования (подготовлено при участии д-ра Н. Манукян, Ереван) Выделяют контрастные и бесконтрастные методы. Для контрастирования почек и МВП применяются препараты на основе трийодированного бензольного кольца, обладающие достаточно высокой осмолярностью, снижению которой уделяется внимание при разработке новейших препаратов для предотвращения контраст-
индуцированной нефропатии. Как методы медицинской визуализации экскреторная урография (ЭУ) и микционная цистоуретрография (МЦУГ) являются самыми старыми и изученными. ЭУ основана на контрастировании почек и МВП внутривенно введенным йодсодержащим рентгеноконтрастным средством. Исследование противопоказано при существенном нарушении функции почек, идиосинкразии к йоду. ЭУ не проводят детям младше 6 недель. Детям старше 3-х лет за день до исследования назначают диету, позволяющую уменьшить газообразование в кишечнике. Также могут быть рекомендованы препараты (Саб-симплекс, Эспумизан). При наличии запоров, а также при мочекаменной болезни желательно очищение кишечника. С целью достаточной гидратации рекомендуется обильное питье. Исследование проводят с утра, натощак. Ребенок может выпить стакан теплого чая. 61 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
У детей с ПМР на время исследования обязательна катетеризация мочевого пузыря, целями которой является предотвращение ПМР и получение истинной картины анатомических и функциональных особенностей мочевых путей. При ЭУ у мальчиков гонады должны быть прикрыты. Исследование начинают с обзорной рентгенографии мочевых путей, оценивая наличие или отсутствие патологических теней (конкрементов, обызвествлений, объемных образований), состояние кишечника, охваченных костей. Используются рентгеноконтрастные средства с высокой концентрацией йода (240—300 мг/кг). Рекомендуются низкоосмолярные неионные соединения. Препараты вводят внутривенно в течение 1 минуты из расчета 1-2 мл/кг, после чего выполняется первый снимок. В нормальных условиях появление контраста в почечной паренхиме наблюдается уже на первой минуте (нефро фаза). Снимки производят в положении лежа на спине на 1—3-й минуте, что позволяет получить нефро фазу и далее — на 15-й минуте. При снижении выделительной и эвакуаторной функций мочевой системы (обструкция) производят снимки на 30-й, 45-й или 60-й минуте, а также через 2 или 3 ч. В редких случаях, при УЗ-данных, в пользу повышенной подвижности почки показано выполнение снимка в положении стоя. В настоящее время в большинстве стран показания к ЭУ значительно сузились, и она оказалась почти вытесненной УЗИ, радионуклидными методами и реже — магнитно-резонансной и компьютерной томографией. При наличии противопоказаний к внутривенному введению контрастного препарата может быть выполнена ретроградная пиелография, для производства которой осуществляется цистоскопически контролируемое введение катетера в устье мочеточника с последующим нагнетанием туда контрастного средства. Антеградная пиелография производится путем введения контраста через перкутанную нефростому, обычно при ее постановке для визуализации мочевыводящего тракта на стороне нефростомы и для проверки качества ее инсталляции. Микционная цистоуретрография Микционная цистоуретрография (МЦУГ) является «золотым стандартом» в выявлении ПМР, визуализации мочеиспускательного канала и мочевого пузыря. Показаниями к проведению МЦУГ являются: 1) признаки обструкции у плода, подтвержденные после рождения, а также у детей всех возрастов, обнаруженные при УЗИ; 2) пиелонефрит у детей раннего возраста или повторные эпизоды пиелонефрита в любом возрасте; 3) неравномерное истончение паренхимы, уменьшение размеров одной или обеих почек при УЗИ у симптоматических пациентов в любом возрасте; 4) подозрение на наличие анатомических причин нарушения процесса мочеиспускания (клапан задней уретры и др.). Противопоказаний к проведению МЦУГ нет, однако исследование должно быть проведено после эрадикации инфекции. В большинстве случаев этот метол является первым рентгенологическим исследованием. 62 Техника проведения МЦУГ Исследование должен производить опытный детский радиолог в стерильных условиях. Желательно при этом присутствие родителей. Обычно седация не требуется. Непосредственно перед исследованием необходимо опорожнить мочевой пузырь. Ребенка укладывают на спину на рентгеновском столе, промывают зону наружного отверстия мочеиспускательного канала. Смазанный гелем катетер размером 6 Ch осторожно проводят в мочевой пузырь и фиксируют пластырем на все время исследования. Измеряют количество остаточной мочи. Теплый контраст с концентрацией йода 100—120 мг/мл вводится инфузионно капельно под давлением не выше 100 см водного столба. Объем введения рассчитывают по формуле (возраст (годы) + 1) х 30 мл. Необходимо получить снимки мочевых путей во время 3-х фаз исследования: наполнения мочевого пузыря, в течение и после микции. В целях полной визуализации уретры мальчикам во время мочеиспускания необходимо придать косое (полубоковое) положение. Наличие катетера в мочевом пузыре не является препятствием для мочеиспускания и визуализации уретры. При исследовании новорожденных и детей грудного возраста возможно повторное наполнение мочевого пузыря и получение второй микции (циклическая МЦУГ — Cyclic micturating cystourethrography). У мальчиков в периоде новорожденности и грудном возрасте при подозрении на инфра везикальную обструкцию (клапан задней или передней уретры) мочевой пузырь может быть заполнен путем надлобковой пункции. При проведении исследования следует учитывать лучевую нагрузку на пациента и присутствующих (родитель и др.). Диафрагмирование рентгеновского луча позволяет правильно выбрать зону рентгенографии с наименьшим облучением. На основании данных МЦУГ обнаруженный рефлюкс должен быть классифицирован по степени выраженности— с I по V степень (см. рис. 20.1.9). Это необходимо для оптимизации лечебной тактики: ПМР I—III степени в большинстве случаев поддается консервативной терапии, в то время как более высокие степени нуждаются в оперативном лечении — неоимплантации мочеточника. Компьютерная томография Компьютерная томография (КТ) основана на выполнении серии послойных снимков той или иной области тела с последующим построением на основе их суммирования анатомической картины. Преимуществами КТ в исследованиях почек и МВП являются возможность определить сосудистую архитектонику почек в момент поступления контраста в почечную паренхиму и сосуды (сосудистая фаза), а также состояние МВП в экскреторную фазу. Кроме этого, визуализируются окружающие органы и ткани, в частности ретроперитонеальные структуры, оценивается плотность тканей. КТ выполняется в бесконтрастном и контрастном режимах с использованием тех же рентгеноконтрастных средств, что и для урографии. Бесконтрастная КТ применяется для идентификации нефрокальциноза и конкрементов в момент колики, для исследования по поводу масс в области почек и малого таза. В педиатрической практике подход к назначению КТ должен быть сдержанным из-за высоких стоимости и лучевой нагрузки (см. табл. 5.1). 63 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Важным преимуществом КТ является возможность проведения КТ-ангиографии, при которой контраст вводится внутривенно в виде болюсов с помощью специальной помпы. Послойные изображения, полученные с интервалами 0,5-3 мм, обрабатываются на рабочей станции для получения объемного изображения. Для диагностики стеноза почечных артерий данный метод обладает 96% чувствительностью и 99% специфичностью по сравнению с цифровой субтракционной ангиографией, позволяя визуализировать также добавочные почечные артерии и оценить состояние надпочечников. Возможность проведения КТ может быть ограничена чрезмерным (более 135 кг) весом больного и наличием металлических имплантатов, так как в данной ситуации изображение может быть искажено артефактами технического характера. Магнитно-резонансная томография Метод магнитно-резонансной томографии (МРТ) основан на свойствах ядер атомов водорода, входящих в различные тканевые и жидкостные структуры организма, взаимодействовать с внешним магнитным полем. Ядра атомов водорода протоны, обладают определенными магнитными полями, моменты вращения которых, спины, определенным образом ориентированы в пространстве. При воздействии внешнего магнитного поля они вступают с ним в резонанс, выстраиваясь или в направлении внешнего поля или перпендикулярно ему. При этом протоны поглощают энергию, а после прекращения действия внешнего поля, возвращаясь к исходным характеристикам, выделяют ее. При этом происходит улавливание сигнала магнитных полей протонов с его компьютерной обработкой; и построением изображения. Интенсивность сигнала определяется плотностью протонов в исследуемой области, временем спин-решетчатой релаксации (режим Т1), временем спин-спиновой релаксации (режим Т2), движением исследуемых структур. Режимы Т1 и Т2 могут воспроизводиться различными импульсными характеристиками МРТ-
оборудования, что позволяет изменять степень контрастирования исследуемых структур для улучшения их визуализации. Важными преимуществами МРТ перед КТ являются возможность получения изображения в различных плоскостях, а не только в аксиальной, высокая степень дифференцирования мягких тканей, отсутствие артефактов от костной ткани, отсутствие лучевой нагрузки. Бесконтрастная МРТ-урография может заменить контрастную КТ у больных с нарушенной функцией почек. Применение контрастирования препаратами-парамагнетиками на основе гадолиния позволяет использовать МРТ у пациентов с непереносимостью препаратов на основе йода. После инъекции гадолиния сосуды приобретают светлую или белую окраску при исследовании в Т1 режиме. Данная методика используется при выполнении магнитно-резонансной ангиографии, однако препараты гадолиния не везде разрешены для педиатрической практики, так как могут провоцировать нефрогенный системный фиброз. Радионуклидные исследования Они основаны на введении в кровоток препарата на основе того или иного изотопа, конъюгированного с веществом, тропным к накоплению в определенных 64 органах или тканях. Гамма-камера регистрирует излучения фотонов от находящегося в организме изотопа, строя на его основе изображения органа и кривых накопления и выведения радиофармпрепарата (РФП). В нефроурологии используют препараты, накапливающиеся в почках и выводящиеся с помощью гломерулярной фильтрации (DTPA, MAG3, меркаптоацетилтриглицин) или канальцевой секреции I
131
OIH (йод-ортогиппурат, редко применяемый в настоящее время), а также подвергающиеся тубулярной ретенции (димеркаптосукциновая кислота 99мТс DMSA). Выбор РФП зависит от цели исследования. Гломерулотропные используются для общей оценки функции почек, их положения и симметричности функционирования. Как правило, данная информация может быть получена с помощью УЗИ, определения или расчета СКФ. DTPА медленно экскретируется и дает большие фоновые искажения, что ограничивает ценность данного исследования. Для определения параметров уродинамики используется введение Tc
99
MAG3, быстро выделяющегося уже при первом прохождении через почечный кровоток. Оценка изображений и кривых, полученных в режиме динамической сцинтиграфии, с высокой степенью достоверности выявляет обструкцию, а при микции и отсроченный период— рефлюкс. Определенная информация может быть получена в отношении сохранности почечной паренхимы и ее функции. После инъекции 99mTcDMSA происходит накопление РФП в почечной паренхиме через 2 ч после введения в результате его ретенции канальцами. Это позволяет с высокой точностью визуализировать кортикальные повреждения и результате атак пиелонефрита, ассоциированного с пузырно-мочеточниковым рефлюксом. Регистрируя активность РФП при исследовании с 99mTc MAG3 на протяжении определенного времени, можно построить ренографические кривые. Пик активности в норме приходится на 3-5-ю минуту. Задержка накопления и выведения РФП может наблюдаться при обструкции. При этом с помощью введения фуросемида и анализа изменений ренограммы можно отличить функциональную обструкцию от анатомической. При исследовании больных с подозрением на реноваскулярную гипертензию может быть применена ренография с каптоприлом. В начале получают исходную ренограмму, где на стороне стеноза может быть обнаружен более плоский тип кривой. Повторная сцинтиграфия после приема каптоприла сопровождается еще большим запаздыванием накопления РФП и дальнейшим уплощением кривой. Это происходит в результате падения СКФ вследствие уменьшения транскапиллярного давления в клубочках, обусловленного подавлением гиперактивности ренин-
ангиотензин-альдостероновой системы каптоприлом. Практические аспекты применения Как привило, поводом для назначения визуализационных исследований служат те или иные клинические симптомы: воспалительный процесс в МВП или почках, нарушение почечных функций, колики, отхождение конкрементов, АГ, макрогематурия, отставание в развитии, нарушение почечной функции, резистентный к лечению рахит, указания на случаи почечных дисплазий и аномалий развития в семье. 65 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Исходя из соображений максимальной приближенности к практическим задачам, целесообразно рассмотреть применимость тех или иных методов визуализационных исследований при ИМП, дилатации мочевыводящего тракта, пузырно-мочеточниковом рефлюксе, аномалиях развития почек, нефролитиазе, реноваскулярной гипертензии. Визуализационные исследования при инфекции мочевыводящих путей Патогномоничным для острого пиелонефрита является увеличение размеров почки вследствие ее воспалительного отека с нарушением дифференциаций слоев и утолщением стенок собирательной системы. Одновременно может наблюдаться расширение чашечек и лоханки, указывающее на обструкцию или рефлюкс, как возможные предрасполагающие факторы. Увеличение размера почки при остром пиелонефрите может сохраняться до полутора месяцев после достижения ремиссии. Ценную информацию можно получить, оценив размеры лоханок при заполненном мочевом пузыре и после микции. Нарастание их размеров может свидетельствовать в пользу рефлюкса. Признаками цистита может быть утолщение стенок мочевого пузыря. В острой стадии пиелонефрита и в ранний период его обратного развития существует определенный риск реинфицирования при проведении МЦУГ, связанный с катетеризацией мочевого пузыря, поэтому многие авторы рекомендуют ее выполнение через 1—2 месяца после эрадикации инфекции. С практической точки зрения это оправдано тем, что информация о наличии или отсутствии ПМР на данной стадии болезни не влияет на терапевтическую тактику, состоящую в применении противомикробных препаратов в течение минимум двух недель. Равным образом, не повлияет на схему лечения результат ЭУ. Более того, ее проведение в сочетании с нередким на фоне лихорадки обезвоживанием и с применением антибиотиков с хотя бы потенциальной нефротоксичностью сопровождается повышенным риском контраст-индуцированной нефропатии. Кроме того, ЭУ не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью для выявления острых воспалительных очагов в почках. Для решения этой задачи более эффективно использование нефросцинтиграфии — статической с 99mTc-DMSA, через 2—4 ч после введения позволяющей визуализировать очаги почечного повреждения. Чувствительность данной методики для выявления паренхиматозных дефектов колеблется от 80 до 100%, однако при этом невозможно дифференцировать острые пиелонефритические повреждения от ранее сформировавшихся очагов сморщивания почки. Повторное проведение статической нефросцинтиграфии с 99mTc-DMSA через 6 месяцев после эпизода пиелонефрита дает возможность оценить наличие и объем сформировавшегося рубца, так как к этому моменту острые воспалительные изменения должны подвергнуться полному регрессу. При остром пиелонефрите КТ применяется редко. Визуализационные исследования при пузырно-мочеточниковом рефлюксе Подозрения на пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) возникают при фебрильном течении инфекции МВП у ребенка раннего или грудного возраста, при рецидивирующей инфекции независимо от клинических проявлений в любом периоде детства, особенно в сочетании с дилатацией собирательных систем почки на УЗИ. Реже выявляется так называемый стерильный рефлюкс. Поводом для проведения цистографии, приведшей к его обнаружению, чаще всего оказывается бессимптомная пиелоэктазия или исследование уменьшенной в размерах почки. MЦУГ, является на сегодняшний день «золотым стандартом» в диагностике ПМР (см. выше). Помимо классической рентгеновской цистографии предлагается выполнение исследования с помощью введения в мочевой пузырь контрастного препарата левовист с последующей ультразвуковой визуализацией обратного транспорта из мочевого пузыря в мочеточник характерной взвеси из пузырьков, формирующихся из левовиста. Преимущества данного метода состоят в отсутствии лучевой нагрузки и в возможности динамического наблюдения за процессом в течение практически неограниченного периода времени, хотя в момент микции, безусловно, могут возникнуть определенные технические трудности. Сходство с данной методикой имеет прямая радионуклидная цистография, при которой в мочевой пузырь через катетер вводится раствор изотопа. На протяжении введения и последующего мочеиспускания производится регистрации активности гамма-камерой. Поскольку рефлюкс может носить интермиттирующий характер, пролонгированная визуализация повышает шансы на его выявление, однако при данном методе опять-таки требуется катетеризация мочевого пузыря. Данный метод позволяет установить наличие рефлюкса, но не выявляет анатомических аномалий почек и МВП. Наиболее привлекательна в этом смысле непрямая радионуклидная цистография. Она выполняется обычно в конце динамической сцинтиграфии с 99mTc MAG3, когда секретировавшийся изотоп присутствует в достаточной концентрации в моче, заполнившей мочевой пузырь. При натуживании и мочеиспускании может быть зарегистрирован обратный транспорт мочи из мочевого пузыря в мочеточник, однако степень ПМР и анатомические детали при этом установить невозможно. По показателям чувствительности и специфичности данный метод уступает МЦУГ, однако его простота, неинвазивность и связанная с этим физиологичность позволяют широко рекомендовать его для скрининга в активную фазу ИМП и для динамического наблюдения за детьми с ранее подтвержденным ПМР. Метод успешнее применяется у детей со сформировавшимся навыком произвольного мочеиспускания. Сморщивание почки может быть заподозрено по результатам УЗИ на основании уменьшения размеров почки и дефектов ее контура. Определенная дополнительная информация может быть получена при допплерографическом исследовании, способном выявить снижение кортикального кровотока в участках формирования рубцовой ткани. Экскреторная урография способна выявить лишь крайние степени рефлюкс-нефропатии, при которых имеется достаточно выраженное рубцевание, приводящее к уменьшению почки и дефектам ее контура, обнаружение вторых сильно зависит от качества подготовки больного к урографии. До настоящего времени в качестве «золотого стандарта» в обнаружении рефлюкс-нефропатии и определении ее степени рассматривается статическая нефросцинтиграфия с 99mTc-
DMSA. Исследование может быть использовано для динамического наблюдения за пациентами с ПМР. При появлении новых участков сморщивания может 67 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
быть сделан вывод о недостаточной эффективности антимикробного лечения и профилактики и принято решение об оперативном лечении ПМР. Повторные сцинтиграфии с 99mTc-DMSA желательно проводить каждые 1-1,5 года до того момента, когда прекратятся рецидивы пиелонефрита и ликвидируется рефлюкс. Относительно недавно появилась информация об использовании магнитно-
резонансной цистографии, однако необходимость седации у основных групп пациентов с подозрением на ПМР и высокая стоимость сдерживают применение данного метода. Визуализационные исследования при гидронефрозе Под гидронефрозом понимают расширение чашечно-лоханочной системы почек. Данное расширение выявляется с помощью УЗИ как пренатально, так и постнатально. Помимо плановых исследований, поводом к назначению УЗИ могут оказаться ИМП, дисфункция мочеиспускания, боли в животе и поясничной области, почечная колика, отхождение конкрементов и пальпируемые массы в животе. Одной из причин развития уретерогидронефроза может быть ПМР высокой степени, поэтому при наличии ИМП необходимо в первую очередь исключить рефлюкс с использованием вышеперечисленных методов. Исследование при гидронефрозе имеет основной целью выявление уровня, степени и причины обструкции и дифференциацию обструктивной патологии от дилатации необструктированных МВП. Помимо этого важны сведения о характере изменений почечной паренхимы и функциональном состоянии почек. Как и при других формах нарушения уродинамики, при гидронефрозе весьма доступной и информативной может оказаться динамическая сцинтиграфия,дающая представление об уровне и степени обструкции, но не позволяющая определить ее причину. Основное достоинство данного метода — его пригодность к частому повторению в ходе динамического наблюдения в пред- и после операционном периоде. Ценной модификацией радионуклидной методики является диуретическая ренография, проводимая для дифференциальной диагностики анатомической обструкции от необструктивной дилатации верхних мочевых путей при которой диуретическое воздействие приводит к ускорению транспорта мочи через дилатированные отделы. В качестве РФП предпочтительна использовать MAG3, отличающийся быстрым клиренсом и кортикальным транзитом. Исследование рекомендуется проводить с возраста 1 месяца, когда окончательно минует период низкой фильтрации, характерный для новорожденных. Фуросемид вводится внутривенно в дозе 1 мг/кг для младенцев, 0,5 мг/кг (до 20 мг) для детей и до 40 мг для взрослых. Разными авторами рекомендуется введение как за 15 мин до введения РФП, так и через 20 мин после или одновременно с ним. Предварительно обеспечивается достаточная водная нагрузка — до 15 мл/кг. Пик действия фуросемида приходится на 2—3-ю минуту, что при отсутствии обструкции сопровождается быстрым выведением РФП. Его задержка с нарастающим типом кривой свидетельствует в пользу анатомической обструкции, что дает основания рассматривать возможность оперативного лечения. До сих пор самым доступным и изученным методом визуализационной диагностики гидронефроза является ЭУ, однако ее проведение и качество сильно зависят от 68 подготовки кишечники, отсутствия противопоказаний в виде выраженного нарушения почечных функций. Процедура требует достаточно длительного времени, а причина дилатации чашечно-лоханочной системы часто остается неясной. Более информативной считается мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ), выполняемая как с контрастным усилением, так и без него. Вместе с тем высокая стоимость данного исследования и высокая лучевая нагрузка требуют строго дифференцированного подхода к его назначению лишь в исключительных, неясных случаях. Предпочтение в таких ситуациях может быть отдано магнитно-резонансной урографии (МРУ). МРУ, выполненная без контрастного усиления, не сопряжена с радиационным фактором, дает достаточно детальную анатомическую картину и позволяет раздельно оценить почечную функцию. Недостатком исследования является его большая продолжительность, что требует для маленьких детей общей седации. Контрастирование гадолинием повышает разрешающую способность и информативность МРУ, особенно с применением трехмерного построения изображения, однако этот метод применяется редко, особенно у детей, а по вышеупомянутым причинам в некоторых странах он не разрешен. Визуализационные исследования при реноваскулярной гипертензии В детском возрасте стеноз почечных артерий (СПА) является ответственным примерно за 10% всех случаев повышения АД у детей. Ведущей причиной СПА у детей признана фибромускулярная дисплазия. Для реноваскулярной гипертензии (РВГ) патогномонично уменьшение размеров почки на стороне СПА на 10% и более. «Золотым стандартом» в диагностике СПА остается селективная ангиография. Однако на предварительном этапе оправдано использование неинвазивных методов. В первую очередь — допплерографии, с большой долей вероятности позволяющей исключить СПА. Применение ренографии позволяет продемонстрировать характерные для РВГ замедление накопления и выведения РФП (MAG3 или DTPA), а также снижении вклада пораженной почки в суммарную функцию до уровня менее 45%. Выполнение ренографии с каптоприлом имеет следующую патофизиологическую основу. Назначение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и др.) блокирует образование ангиотензина II и тем самым устраняет констрикцию постгломерулярной артериолы при РВГ. При этом снижается транскапиллярный градиент давления в клубочке и падает клубочковая фильтрация, что отображается на рено- и сцинтиграфии в виде более пологого типа кривой. Только относительно удовлетворительное состояние почечной функции при тесте с каптоприлом может расцениваться как положительный прогностический критерий результата реваскуляризации. Отрицательный результат допплерографии и сканирования с каптоприлом позволяет с большой долей вероятности исключить СПА за счет фибромускулярной дисплазии. При положительном результате показана более детальная визуализация. Совершенствование техники и активное внедрение МСКТ с контрастным усилением позволяют рассматривать этот метод как достаточно надежный способ визуализации при СПА. По разрешающей способности при РВГ данный метод превосходит МРТ. Последняя может быть использована при противопоказанииях к введению йодсодержащих контрастных препаратов. 69 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Литература 1. Grenier N., Hauger О., Cimpean A., Perot V. Update of renal imaging. Semi it Nucl Med. 2006; 36: 3-15. 2. Boubaker A., Prior J.O., Meuwly J-Y., Bischof-Delaloye A. Radionuclide Investigations of the Urinary Tract in the Era of Multimodality Imaging! 2006. Journal Nucl Med. — v. 47(11): p. 1819-1836. 3. Дворяковский И.В. Ультразвуковая диагностика в неонатологии и педиатрии// АИР-АРТ. Москва. 2000. С. 216. 4. Elder J.S. Imaging for vesicoureteral reflux: is there a better way? J Urol 2005; 174: 7-8. 5. Gordon I., Colarinha P., Fettich J., et al. Guidelines for indirect radionuclide cystography. Eur J Nucl Med. 2001; 28: BP16-BP20. 6. Цыгин A.H., Зоркин C.H., Лучанинова B.H. К вопросу о протоколе лечений инфекции мочевыводящих путей в детском возрасте. Нефрология и дня лиз. 2003; т. 5, №2: 178-181 7. Leiner Т., de Haan M.W., Nelemans P.J., van Engelshoven J.M., Vasbinder G.B\ Contemporary imaging techniques for the diagnosis of renal artery stenosi J Eur Radiol. 2005; 15: 2219-2229. 8. Ronnefarth G., Misselwitz J. Nephrocalcinosis in children: a retrospective survey. Members of the APN. Pediatr Nephrol. 2000; 14: 1016-21. Редакционный комментарий Эрнст Лойманн, Гертруд Ремсеи Большинство педиатрических отделений или больниц не располагают полным спектром визуализационных методов исследования. При этом следует подчеркнуть, что даже в полностью оснащенных клиниках диагностические процедуры сводятся к следующему: 1) ультрасонография всегда выполняется и первую очередь и остается наиболее значимым методом. Интерпретация ее результатов, безусловно, сильно зависит от исследователя и оборудования, кроме того, необходим тесный контакт с лечащим врачом; 2) наиболее часто при наличии показаний следующим методом обследования, помимо повторных УЗИ, является МЦУГ; 3) следующим диагностическим шагом после УЗИ или после УЗИ и МЦУГ, опять же при наличии показаний, оказывается сцинтиграфия почек. Сцинтиграфия с MAG3 в большой степени вытеснила ЭУ во многих странах, но ЭУ все еще остается отличным методом. Сцинтиграфия с MAG3 в настоящее время используется для оценки степени обструкции и раздельной почечной функции (правой и левой почки). Обструкция в настоящее время в большинстве случаев диагностируется при постнатальном обследовании детей с пренатально установленной днлатацией лоханок. От результатов сцинтиграфии с MAG3 в большой степени зависит последующее ведение больных (наблюдение или хирургическое вмешательство). Сцинтиграфия с DMSA часто рекомендуется для диагностики пиелонефрита. Вместе с тем пиелонефрит может быть установлен на основании клинических исследований и анализов мочи, а также с помощью ультрасонографии. Сцинтиграфия с DMSA, таким образом, показана лишь в определенных случаях, даже если этот метод легкодоступен. Стеноз почечных артерий может быть заподозрен уже на основании дуплексной ультрасонографии, и у старших детей следующим шагом часто является ангиография с одновременным выполнением дилатирующей процедуры при наличии к ней показаний. Высокотехнологичные методы (КТ, МРТ) в педиатрической нефро- и урорадиологии показаны редко, к примеру при опухолях. Аргументами против их широкого применения служат: • КТ: Высокая лучевая нагрузка (см. табл. 5.1); • МРТ: трудоемкость метода, в частности необходимость общей анестезии у детей младше 4 лет; • КТ и МРТ: высокая стоимость (повсеместно вызывающая озабоченность). С учетом данных аспектов обнадеживает тот факт, что диагностика у большинства детей с болезнями почек и МВП может основываться на общедоступных методах. 75 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Глава 6. Оценка почечных функций Эрнст Лойманн Правильная оценка почечных функций у почечных больных имеет первостепенное значение. Она зависит от точности лабораторных исследований и адекватной интерпретации их результатов. Несмотря на сложность почечных функциональных процессов, можно ограничить оценку функций несколькими рутинными методами. В целом, мы можем выделить различия между методами определения гломерулярной функции и методами оценки канальцевых функций. Наиболее важным параметром является скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Скорость клубочковой фильтрации Принцип и концепция клиренса. Приблизительно 20% объема плазмы (т.е. примерно 10% всей крови), проходящей через гломерулы, фильтруется и формирует первичную мочу. Очевидно, что подавляющее количество жидкости и субстанций первичной мочи (180 л в день у взрослых) должно быть реабсорбировано. Вещества, которые 1) полностью фильтруются, 2) не реабсорбируются и несекретируются 3) не метаболизируются, позволяют определять СКФ. Наиболее точные определения получаются при инфузии экзогенных маркеров, удовлетворяющих этим критериям (например, полисахарид инулин (молекулярный вес 5200 D), маннитол, иоталамат, иогексол или 51
Сг-ЭДТА). В этой ситуации, количество маркера, экскретируемое в минуту с конечной мочой (концентрация в моче х объем мочи/мин = U х V), идентично первично профильтрованному количеству. Под клиренсом понимают отношение между экскретированным в минуту количеством вещества (U х V) к его концентрации в плазме или сыворотке. Термин «клиренс» происходит из концепции рассчитанного количества плазмы или сыворотки (S), которое было очищено (cleared) от вещества X: =
U ×V
Если клиренс вещества (X) превышает клиренс инулина, а следовательно, и СКФ, то данное вещество может элиминироваться также посредством канальцевой секреции (например, пенициллин). Напротив, если клиренс (X) ниже СКФ, имеет место либо неполная клубочковая фильтрация (например, из-за связывания с белком), либо канальцевая реабсорбция (например, для натрия), либо оба этих процесса. Комментарий. В педиатрии абсолютно необходимо, чтобы рассчитанная СКФ соотносилась с размерами или массой тела. Поверхность тела является наилучшим параметром и для референсных значений используется установленный много лет назад показатель для взрослых (1,73 м
2
) или 1 м
2
, за исключением новорожденных, у которых правильнее рассчитывать СКФ на вес тела. 76 Поверхность тела (S) может быть получена из номограмм или рассчитана по формуле: ( 2) =
рост в см×вес в кг
/3600 Оценка СКФ Оценку СКФ см также табл. 6.1 и главу 4. А. Со сбором мочи Клиренс креатинина вычисляется на основании сбора мочи за определенный период времени (обычно 24 ч). Иногда за более короткие промежутки (3 или 12 ч), при этом следует учитывать, что неполное опорожнение мочевого пузыря может исказить результаты, вероятность чего уменьшается при более продолжительном времени сбора мочи. Количество креатинина, выделенное в минуту, делится на сывороточный креатинин (S
Cr
): Ссоrr (мл/мин на 1,73 м2) =
Ucr ×V(мл\мин) ×1,73м2
× м2
Сбор мочи начинается после опорожнения мочевого пузыря. Суточный сбор мочи у детей осуществить нелегко, поэтому он чаще используется для определения экскреции кальция, оксалата и т.п. с определением креатинина как маркера фильтрации, чем непосредственно для исследования СКФ. Полнота сбора мочи может быть приблизительно проверена с использованием формулы: Экскреция креатинина (мкмоль/кг/сут) = 130 + 4,5 х (возраст в годах). Наиболее точный метод (стандартный клиренс с инфузией экзогенного гломерулярного маркера (инулин, иоталамат и т.п.)) используется сейчас очень редко, в основном в научных целях. В. Без сбора мочи Поскольку недостатком определения СКФ является неполнота сбора мочи, СКФ оценивается в основном без сбора мочи. Данные по использованию показателей креатинина и мочевины представлены в главе 4. Одной из проблем в отношении креатинина является его небольшое повышение при существенном снижении СКФ, поскольку имеется обратная корреляция между Scr и СКФ. Поэтому сывороточный креатинин недостаточно надежный параметр для исследования почечной функции, если СКФ снижена до 60—90% от нормальной (рис. 6.1). Цистатин С. Поиск дополнительного параметра функции почек привел к использованию цистатина С, низкомолекулярного протеина с молекулярной Рис. 6.1. Сывороточный креатинин против СКФ (схематически). Небольшое повыше ние креатинин уже сочетается со значительным снижением СКФ (серая зона) PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
массой 13 кД, продуцируемого с относительно постоянной скоростью и фильтруемого в клубочках. Он реабсорбируется в проксимальных канальцах и там же деградирует. Хотя этот независимый от возраста маркер информативен, он не везде используется в силу различных причин и высокой стоимости. Нормальный уровень цистатина С в возрасте старше 6 месяцев составляет <1,4 мг/л. Одноинъекционное определение клиренса Данный метод позволяет провести более точное измерение СКФ и часто используется в клинических исследованиях. Он особо подходит больным с умеренным снижением СКФ (60-90% от нормы), у которых показатель сывороточного креатинина недостаточно надежен. Метод основан на принципе, согласно которому гломерулярный маркер элиминируется только почками. Соответственно, общий клиренс совпадает с почечным. Клиренс вычисляется на основании количества введенного вещества и кривой его исчезновения из плазмы. Наиболее часто используемыми субстанциями являются 51
Сг-ЭДТА и иоталамат (рентгеноконтрастное средство). В течение 2—4 ч после введения забирается от 2 до 6 проб крови, и клиренс рассчитывается с помощью несложной компьютерной программы. Исследование канальцевых функций Любая гломерулярная болезнь (в т.ч. гломерулонефрит) поражает функцию нефрона в целом, в том числе канальцевые функции. Вместе с тем существуют заболевания, при которых канальцевые функции нарушаются селективно. При этом с помощью специальных методов должна быть проведена оценка функций проксимального канальца (реабсорбция органических веществ, соли и воды, и их секреция), дистального канальца и собирательных трубочек (конечная концентрация и ацидификация мочи) (см. табл. 6.1). Проксимальный каналец Глюкоза, обнаруженная тест-полоской (глюкозооксидазный метод) в моче, при нормальном уровне гликемии предполагает наличие ренальной глюкозурии и требует количественного подтверждения химическим методом. Ренальная глюкозурия встречается либо изолированно (доброкачественная семейная глюкозурия), либо как составляющая более сложной канальцевой дисфункции. Аминокислоты, как и глюкоза, должны полностью реабсорбироваться в проксимальных канальцах. Нарушения могут быть специфическими (например, двухосновные аминокислоты при цистинурии) или генерализованными. Цистин может быть выявлен цианид-нитропруссидовым тестом. Простые методы для обнаружения генерализованной аминоацидурии (хроматография на бумаге) сейчас замещены количественными хроматографическими методами. Комплексная проксимальная дисфункция трактуется как синдром Фанкони (см. главу 16.2). Тубулярные протеины. Низкомолекулярные протеины (<40 кД) проходят через гломерулярный фильтр и полностью реабсорбируются в проксимальных канальцах. Следовательно, обнаружение в моче таких низкомолекулярных белков, как ретинол-связывающий протеин (PCП, 21 кД) или В
2
-микроглобулин (В
2
М, 12 кД) является доказательством канальцевой дисфункции. Этот тест назначается главным образом для выявления специфических дисфункций проксимальных канальцев, а не для случаев структурных повреждений почек. Нормальные уровни для детей старше 1 года и для взрослых составляют: РСП < 25 мг/моль креатинина и В
2
M< 52 мг/моль креатинина. Тубулярные нарушения также сопровождаются повышенной экскрецией клеточных энзимов, таких как N-ацетил-в-глюкозаминидазы (в-НАГ). Тубулярная протеинурия должна дифференцироваться от микроальбуминурии, не совсем правильного термина, означающего присутствие микроскопических количеств альбумина в моче на ранних стадиях гломерулярных болезней (в т.ч. диабетической нефропатии). Альбумин (66 кД) не проходит через интнктный гломерулярный барьер в отличие от РСП. Фосфор, мочевая кислота, натрий, калий. Эти вещества всегда присутствуют в конечной моче, в отличие от глюкозы и аминокислот, поэтому должны определяться их концентрации в моче и сыворотке. Могут быть исследованы несколько параметров (рис. 6.2), практическое значение имеют показатели фракционной экскреции (FE— процент экскретированного вещества от профильтрировавшегося) и тубулярной реабсорбции (TR), в частности натрия: = %
Экскретир.
Профильтров.
=
× СКФ × Не требуется повременного сбора мочи, поскольку объем мочи в минуту в формуле сокращается, а проба мочи собирается сразу после взятия крови. % = 100 × × × Исследования уровней фосфора и аминокислот у пациента проводятся натощак. Принято выражать (фракционную) тубулярную реабсорбцию ТR как процент от профильтровавшегося количества (%TR): %TR = 100 - %FE (Нормальная %TR фосфора (%TRP) = 85-95%). Для определения типа рахита доступен простой тест. Пример. Двухлетний мальчик с рахитом. Фосфор сыворотки (Sp) 1,0 ммоль/л, в моче (Up) 25 ммоль/л. Креатинин сыворотки Scr 60 мкмоль/л = 0,06 ммоль/л, d моче (UCr) 3,6 ммоль/л. →FE
Pi
= 25 х 0,06 / 3,6 х 1 = 0,42, или 42% и %TRP =100% - 42% - 58%. %TRP очень низкий, следовательно у данного пациента не классический рахит, а специфическая потеря фосфора с мочой как при гипофосфатемическом рахите или синдроме Фанкони. Клиренс фосфора (C
Pi
) сам по себе не обладает диагностической ценностью без соотнесения его с клиренсом креатинина (С
Сг
). Отношение C
Pi
/C
Gr
фактически идентично фракционной экскреции фосфора (FE
Pi
). 79 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Рис. 6.2. F (профильтрованное) = R (реабсорбированное) + U
x
х V (- эскретированное). Фракционная экскреция (FE) = U
x
x V/F = C
x
/ С
сг
Натрий. Мальчик 8 лет фильтрует в день 14 моль натрия, что соответствует более чем 800 г соли (NaCl). Очевидно, что более 99% должно быть реабсорбировано и существенно менее 1% профильтрованного количества выделено с мочой. FE
Na
таким образом в норме <1%, за исключением новорожденных. FE
Na
является ценным дифференциально-диагностическим критерием между преренальной почечной недостаточностью (FE
Na
<l%) и тяжелой ренальной недостаточностью (FE
Na
>3%), см. главу 23. Вместе с тем FE
Na
не может служить диагностическим параметром, когда сывороточные концентрации натрия слишком высоки или низки (гипер- или гипонатриемия). Дистальные канальцы и собирательные трубочки Способность концентрировать мочу Здоровые почки способны концентрировать и разводить мочу в широком диапазоне, что отражается существенными вариациями концентрации мочи изо дня в день. Наличие постоянно низкой относительной плотности мочи (1006—1010) является значимым отклонением и может быть первым признаком серьезного заболевания, к примеру, нефронофтиза. Когда-то популярный тест на разведение мочи (водная нагрузка) сейчас отвергнут из-за опасности водной интоксикации. Напротив, концентрационная проба до сих пор используется, особенно при подозрении на несахарный диабет, но уже не как рутинный почечный функциональный тест. Действительно, выраженное почечное поражение всегда повреждает нефрон в целом, а значит и концентрационную способность. Вместе с тем СКФ является гораздо более важным параметром общей почечной функции, чем способность концентрирования мочи. Измерение. Рутинным образом специфический удельный вес (относительная плотность) мочи может быть измерен либо непосредственно урометром либо, что более просто, рефрактометром (охватывает значения до 1032). Ложно завышенные результаты наблюдаются, если моча содержит белок, глюкозу или рентгеноконтрастные средства. Не могут быть рекомендованы тест-полоски, разработанные для измерения относительной плотности. Наиболее точным является измерение осмоляльности мочи криоскопическим методом. 80 Максимальный уровень достигает 1200 мОсм\кг. Используемый почечный концентрационный тест. Если в утренней порции мочи относительная плотность спонтанно > 1020, можно сделать заключение, что концентрационная способность почек нормальная. Для классической пробы требуется ограничение жидкости (сухоедение) с начала (обычно в 16.00) до окончания в 8.00 следующего утра. Моча собирается в 20.00, полночь и в 6.00 утра. Нормальной считается минимальная осмоляльность мочи 800 мОсм/кг. Повышенная осторожность требуется у детей с полиурией; ограничение жидкости проводится только в дневное время при строгом контроле веса и температуры. Данная проба в наши дни часто заменяется тестом с DDAVP (деамино-D-
аргинин вазопрессин, десмопрессин), назначаемым в дозе 20 мкг интраназально утром. В течение следующих 6 ч собирается моча. Прием жидкости не должен превышать объема мочи во избежание водной интоксикации. При подозрении на несахарный диабет утром начинают осторожное ограничение жидкости (см. главу 16.1). Если осмоляльность мочи остается низкой (<300 мОсм/кг), назначается десмопрессин для того, чтобы отличить нефрогенный (значения не изменятся) от нейрогенного (центрального) несахарного диабета. При последнем после введения DDAVP происходит дальнейшее нарастание осмоляльности мочи. Однако она будет еще оставаться относительно низкой из-за длительно сохранявшейся полиурии. Следовательно, снижение объема выделяющейся мочи после назначения десмоприссина является более чувствительным параметром действия препарата, чем повышение концентрации мочи. Поэтому должны регистрироваться время и объем каждой порции мочи. Ацидификация мочи Если в утренней порции мочи при отсутствии системного ацидоза рН мочи, измеренная индикаторной бумагой или, лучше, стеклянным электродом менее 5,5, имеется нормальная ацидификационная способность почек. Анионная разница (Na
+
+ К
+
) - (С1
-
+ НС03
-
) позволяет разграничить несколько типов метаболического ацидоза. При ренальном (гиперхлоремическом) тубулярном ацидозе анионная разница нормальная (9-13 ммоль/л), поскольку хлорид плазмы повышен в той же степени, в какой снижен бикарбонат. Напротив, анионная разница повышена при диабетическом кетоацидозе, лактат-ацидозе и почечной недостаточности, поскольку повышено содержание других кислот, обычно не исследуемых. Тогда как при классическом дистальном ренальном тубулярном ацидозе рН мочи не может быть ниже 6,0, и следовательно, всегда содержит бикарбонат (см. главу 16.1), при проксимальном ренальном тубулярном ацидозе (изолированном или с синдромом Фанкони) рН мочи может быть снижен менее 5,5 оральной нагрузкой хлоридом аммония. Необходимо измерять сывороточный уровень бикарбоната, который должен быть ниже 16 ммоль\л (табл. 6.1). Данная проба неприятна для больных и в настоящее время применяется редко. 81 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Таблица 6.1.
Методы исследования канальцевых функций Проксимальные канальцы Нарушение реа6сорбции Тест Клинический пример Глюкоза Глюкоза в моче при нормальной глюкозе в крови Ренальная глюкозурия (изолированная или с синдромом Фанкони) Аминокислоты Специфический анализ, например цистин Генерализованная аминоацидурия Цистинурия Синдром Фанкони Тубулярные протеины Низкомолекулярные протеины (РСП, В2М) Болезнь Дента Фосфор %TRP Гипофосфатемический рахит Натрий Фракционная экскреция Острое почечное повреждение Бикарбонат рН мочи < 5,5 после нагрузки хлоридом аммония Проксимальный тубулярный ацидоз Все и большинство перечисленных веществ Несколько тестов Синдром Фанкони, например при цистинозе Дистальные канальцы\собирательные трубочки Нарушение Тест Клинический пример Способность концентрировать мочу↓ Тест на концентрацию мочи (с или без десмопрессина) Несахарный диабет (центральный или нефрогенный); канальцевые повреждения (гидронефроз, нефронофтиз) Н
+
- секреция (градиент)↓ рН мочи и бикарбонат сыворотки Дистальный ренальный тубулярный ацидоз 82 Редакционный комментарий Алексей Цыгин Поддержание почечных функций является одной из основных терапевтических задач, стоящих перед нефрологом, и их состояние во многом определяет выбор лечебной тактики. Именно поэтому необходима тщательная оценка ренальных функций и в первую очередь СКФ с последующим позиционированием пациента по стадиям хронической болезни почек (ХБП). Концепция последней становится общепринятой и в перспективе будет играть большую роль в классифицировании больных и прогнозировании стратегии заместительной почечной терапии (ЗПТ). Безусловно, требуется единый подход к применению критериев ХБП, которые должны быть международно унифицированы. Клиническое использование клиренсовых исследований затруднено в силу технических проблем и необходимости строгой стандартизации условий. Поэтому к применению рекомендованы расчетные методы определения СКФ по формуле Шварца у детей и формуле Кокрофта—Голта у взрослых. Доступные и простые действия, необходимые к повсеместному внедрению. Следует учитывать, что уровень креатинина зависит от мышечной массы, поэтому у больных с ее выраженным дефицитом реальная СКФ может оказаться ниже расчетной. Нарушения со стороны канальцевых функций в распределении по стадиям ХБП не учитываются, однако важность исследования этих функций в детской нефрологии велика, главным образом в диагностике тубулопатий. Определение концентрационной функции канальцев зачастую требует повторных исследований, иногда с ограничением жидкости, однако если изначально хотя бы в одной порции мочи относительная плотность превышает 1020, нет необходимости в повторном исследовании или назначении принятой в России пробе Зимницкого. Тоже самое относится к исследованию функции ацидоаммониогенеза, если рН мочи в разовой порции не превышает 5,5 в отсутствии метаболического ацидоза. В специализированных учреждениях должны быть доступны исследования функции проксимальных канальцев: экскреция глюкозы, аминокислот, кальция и фосфатов. Без них невозможно с уверенностью установить наличие синдрома Фанкони. В любом случае для правильной интерпретации данных функциональных исследований почек необходимы знания физиологических принципов фильтрации, реабсорбции и секреции с локализацией данных процессов для конкретных веществ в участках нефрона. 83 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Глава 7. Биопсия почки/гистология 7.1. Биопсия почки: клинические показания и техника Ашот Саркисян, Эрнст Лойманн Биопсия почки является одним из основных методов, позволяющих установит диагноз, выработать адекватную тактику терапии и определить прогноз многих форм почечных паренхиматозных заболеваний. Основными ограничениями являются ее инвазивность, а также определенная зависимость полученных результатов от опыта патоморфолога и доступности ряда технических возможностей. Внедрение в 60-х гг. прошлого столетия в практику чрескожной биопсии существенно изменило наши представления о почечных заболеваниях. В отличие от многих других медицинских дисциплин, при почечных болезнях имеется высокая корреляция между клиническими проявлениями, с одной стороны, и гистологическими находками — с другой. Поэтому патолог еще до исследования почечной ткани должен иметь достаточную информацию о клинической картине заболевания. Очень важны совместные обсуждения полученных результатов в каждом конкретном случае. Показаниями к биопсии являются: 1. Нефротический синдром: а) в сочетании со значительной гематурией, гипертензией, нарушением функции почек; б) стероидрезистентная форма (после 8 недель терапии); в) наличие экстраренальных признаков (периодическая болезнь, системные заболевания). 2. Острое нарушение функции почек неясной этиологии (быстропрогрессирующий гломерулонефрит см. главу 10). 3. Персистирующая (более 1 года) протеинурия > 1 г/л с или без гематурии. 4. Рецидивирующая макрогематурия (персистирующая изолированная микрогематурия, за исключением ее семейного характера, не является показанием к биопсии). 5. Системная красная волчанка (другие системные заболевания) с вовлечением почек. Нефрит Шенлейна—Геноха в большинстве случаев не является, показанием к биопсии (показания см. главу 10). 6. После трансплантации (в основном при подозрении на отторжение или при наличии постоянных изменений в анализах мочи, необъяснимое снижение функции почки). К противопоказаниям относятся: нарушения свертываемости крови, единственная функционирующая нативная почка, гидронефроз, активный пиелонефрит, нефрокальциноз, поликистоз, опухоли. При уремии повышается риск кровотечений, для предотвращения которых за 1 ч до биопсии часто назначают десмопрессин. Необходим контроль АД. К исследованиям непосредственно до биопсии относятся: группа крови, коагулограмма, гемоглобин, функции почек, антитела к ВИЧ и HCV, HBS-антиген, УЗИ почек. 84 Техника биопсии В настоящее время открытая биопсия не проводится. В зависимости от возраста процедура может быть проведена как под местной, так и под общей (с седацией и без) анестезией. При проведении биопсии нативной почки пациент лежит на животе. Под живот подкладывают валик. Обычно проводят пункцию нижнего полюса почки биопсийной иглой 14-18 G, желательно с применением биопсийного пистолета. Процедура проводится под прямым ультразвуковым контролем с помощью специальных насадок. Возможно проведение биопсии и без прямого контроля. Для этого с помощью ультразвука определяют локализацию и степень подвижность почки при вдохе и маркируют место прокола на коже. Обычно забирают 2 цилиндра почечной ткани, где с помощью микроскопа с небольшим увеличением (х25) определяют наличие коркового слоя и число клубочков. Биоптат разделяют на 2 части. Основная часть предназначена для световой микроскопии. К дополнительным исследованиям относятся иммунофлюоресценция (иммуногистохимия), для проведения которой почечную ткань глубоко замораживают, и электронная микроскопия (ЭМ). Для световой микроскопии полученную ткань фиксируют в забуференном (рН 7,2-7,4) 4% растворе формалина, а для электронной микроскопии а 2% растворе глютарового альдегида. Вид и порядок исследований определяет нефролог на основании клинических показаний, а также доступности тех или иных методов. Например, при подозрении на IgA-нефропатию помимо световой микроскопии решающее значение имеет иммунофлюоресцентная микроскопия, в то время как диагностика синдрома Альпорта основана на ЭМ. После биопсии по меньшей мере в течение 4 ч назначают постельный режим, измеряют АД, определяют цвет мочи. На следующее утро проводят УЗИ. Осложнения отмечаются редко и бывают в основном несущественными (кратковременная макрогематурия, субкапсулярная небольшая гематома). К тяжелым осложнениям относятся массивное кровотечение, требующее трансфузии крови, артериовенозная фистула, разрыв почки (трансплантата). В случае кровотечений вводят свежезамороженную плазму. Эффективным может быть также десмопрессин. 85 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
7.2. Общие аспекты почечной патологии Михаэль Дж. Михатч, Хельмут Хопфер 1. Оценка биопсии световой и электронной микроскопией Оптимальная диагностика по почечной биопсии основана на световой микроскопии, иммуногистологии и электронной микроскопии. Эта комбинация позволяет установить окончательный диагноз практически во всех случаях. Световая микроскопия играет главную роль в диагностическом процессе. Она позволяет выполнить надежную оценку основных составляющих почки, т.е. клубочков, сосудов и тубулоинтерстициального пространства. Иммуногистология — иммуногистохимия на парафиновых срезах, иммунофлюоресценция на замороженных — и электронная микроскопия совершенно необходимы для окончательной классификации клубочковой болезни. Принципы оценки биопсии показаны на следующей схеме: 86 Определения. Приведенные ниже определения имеют существенное значение для обеспечения эффективного общения клиницистов и патологов, а также для правильного понимания литературных данных. Диффузный: патологические изменения, затрагивающие более 50% клубочков. Фокальный: патологические изменения, затрагивающие менее 50% клубочков. Глобальный: изменение, поражающее более половины клубочка (клубочковых петель, пространства капсулы Боумена). Сегментарный: изменение, ограниченное менее чем половиной клубочка (сегментов, долек). Экссудация: лейкоциты в капиллярных петлях наряду с выходом плазмы или фибрина в полость капсулы. Гиперцеллюлярность: эндокапиллярная многоклеточность связана со скоплением белых клеток крови в капиллярных петлях и/или пролиферацией мезангиальных клеток; экстракапиллярная многоклеточность связана с пролиферацией пристеночных (париетальных) эпителиальных клеток или проникновением лейкоцитов из капиллярных петель в перигломерулярные ткани. Пролиферация: местное увеличение числа присущих клеток, т.е. мезангиальных, эндотелиальных или эпителиальных (подоцитов или париетальных эпителиальных) клеток. Клубочковый склероз: увеличение мезангиального матрикса (лучше называть мезангиальным склерозом, поскольку нет волокнистого коллагена). Клубочковый фиброз: новообразование волокнистого коллагена, главным образом в мезангии. Гиалин и фибриноид — чисто описательные термины, используемые в световой микроскопии: гиалин = стекловидно гладкий, не ассоциированный с воспалением; фибриноид = окрашивается как фибрин, чаще всего при воспалении. Гиалин: гиалиновый материал в клубочках, артериолах и канальцевых клетках, состоит из иммуноглобулинов и/или компонентов комплемента. Фибриноид: составные части плазмы, главным образом иммуноглобулины и компоненты комплемента с или без фибрин(оген)а, выявляется при воспалении и/или некрозе. Полулуния: пролиферация пристеночных эпителиальных клеток (более 2-х слоев париетальных эпителиальных клеток). Скопление подоцитов, например, при коллабирующем фокально-сегментарном гломерулосклерозе, не называются полулуниями. Синехия/адгезия: слияние капиллярной базальной мембраны с базальной мембраной капсулы Боумена, большей частью благодаря полулуниям при сегментарном склерозе. Малое и большое увеличения Обзор предоставляет непосредственную информацию о том какая(ие) из тканевых составляющих наиболее повреждены. В случае гломерулярной болезни клубочки часто заметно расширены и нередко заполняют пространство капсулы. Гиперцеллюлярность наблюдается в пределах клубочка или в капсулярном пространстве. Сосуды и тубулоинтерстициальная область чаще непримечательны. 87 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
При сосудистом заболевании сосуды часто сужены в результате утолщения интимы или тромбоза, может наблюдаться частичный или по всей окружности стенки (фибриноидный) некроз. Остальные тканевые составляющие часто без примечательных изменений. В далеко зашедших случаях клубочки могут подвергаться выраженным коллабирующим изменениям, сопровождаемым канальцевой атрофией, без утолщения базальных мембран или соотносительных признаков воспаления. При тубулоинтерстициальной болезни воспалительные инфильтраты и/или фиброз наиболее выражены. Клубочки и сосуды обычно ничем не примечательны. Серьезное повреждение всех тканевых элементов почки часто завершается ее сморщиванием и почечной недостаточностью. Однако когда такие находки не сопровождаются почечной недостаточностью, возможно была биопсирована рубцово-измененная область, и интерпретировать изменения необходимо со значительной осторожностью. После установления структурной единицы с наиболее обширными изменениями все отделы оцениваются под большим увеличением. 2. Основные свето- и электронномикроскопические изменения Клубочки Ниже упомянуты только наиболее характерные изменения, наблюдаемые у пациентов детского возраста. Размер клубочка. При синдроме Альпорта в ряде случаев могут наблюдаться выраженные колебания размера. В сморщенной почке немногочисленные клубочки, оставшиеся интактными, часто резко расширены, т.е. гипертрофированы, соответствующие канальцы гиперпластичны. Клубочковая петля. Расширение клубочковой петли (в частности, аневризматическое) имеет место в областях мезангиолиза. Может обнаруживаться при тромботической микроангиопатии, синдроме Геноха—Шонлейна, диабетическом гломерулосклерозе или при гломерулите в трансплантате. Сужение капилляров случается вследствие: 1) утолщения капиллярной стенки (например, мембранопролиферативный гломерулонефрит, тромботическая микроангиопатия, гломерулопатия трансплантата), 2) расширения мезангия в связи с увеличением клеток или матрикса (например, пролиферативный гломерулонефрит, диабетический гломерулосклероз) или 3) коллапса петли, характеризующегося сморщиванием базальной мембраны, при сосудистой нефропатии. Некроз клубочка (петли). Деструкция эндотелия, базальной мембраны и прилежащих подоцитов приводит к дефекту периферической петли, что завершается выходом компонентов плазмы, особенно фибрина, в пространство капсулы и образованием полулуний. Это не является исключительным для гломерулонефритов, но чаще всего выявляется при них. Случаи пиелонефрита или тромботической микроангиопатии также могут проявляться некрозом петель. 88 Периферическая капиллярная стенка. Анализ изменений периферической капиллярной стенки относится к сфере электронной микроскопии. В основном идентифицируются следующие формы изменения капиллярной стенки: • утолщение базальной мембраны (БМ): гомогенное утолщение lamina densa может наблюдаться при диабетической нефропатии. Обычно вовлекается вся окружность капиллярной петли и все клубочки в равной мере. Гомогенное утолщение lamina densa может иметь место также при гломерулонефритах. Утолщение БМ при синдроме Альпорта связано с расслоением lamina densa; • удвоение БМ, различаются две формы: 1) удвоение БМ без клеточной интерпозиции, выявляемое при эпимембранозном ГН в III стадии. Вновь образованная под подоцитами БМ соединяется шипками с изначальной, наподобие перекладин приставной лестницы. Новообразование БМ внутри изначальной — типичная находка для всех болезней, относящихся к спектру тромботической микроангиопатии. Из них наиболее важны: среди педиатрических случаев — ГУС, при трансплантации — гломерулопатия трансплантата; 2) удвоение БМ с клеточной (мезангиальной) интерпозицией является морфологической характеристикой мембранопролиферативного ГН; • апозициональное/инфильтративное утолщение: здесь мы имеем дело с посторонними материалами (иммунные депозиты, амилоид, легкие цепи, фибрин), скапливающимися на внутренней или наружной стороне БМ или внутри ее. Субэндотелиальные иммунные отложения типичны для мембранопролиферативного ГН, а также эндокапиллярного и IgA ГН. Эти иммунные отложения располагаются вдоль БМ и приникают в lamina гага interna. Иммунные отложения на наружной стороне БМ типичны для эпимембранозного и эндокапиллярного ГН. При эпимембранозном ГН новообразование вещества БМ с течением болезни способствует нарастанию вторичных внутримембранных депозитов; • истончение БМ. Может быть диагностировано только с использованием электронной микроскопии, что позволяет установить диагноз синдрома тонкой БМ. Иммунные и прочие депозиты. Электронно-плотные депозиты, независимо от их расположения и состава, однородно плотны и лишены структурных особенностей. Так называемые инсудационные депозиты (гиалиновый материал, например, при ФСГС) часто выглядят несколько плотнее и нередко содержат также липидные вакуоли. В процессе разложения иммунные депозиты становятся нарастающе прозрачными и/или содержат широкое разнообразие неоднородных, так называемых продуктов деградации. Депозиты, обладающие специфическими диагностическими качествами, редки: наиболее важны депозиты при болезни плотных депозитов. Эти депозиты однородны и сверхплотны. Сверхплотные депозиты выявляются и при болезни отложения легких цепей. Структурированные (организованные) депозиты обнаруживаются, например, при амилоидозе (волокна толщиной 8-12 нм). Эндотелий и подоциты. Спектр изменений в эндотелии и подоцитах при световой и электронной микроскопии ограничен. При световой микроскопии изменения в эндотелии наблюдаются чаще, чем в подоцитах. Почти все интракапиллярные процессы (скопление воспалительных клеток, иммунные депози 89 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
ты, отложения фибрина и т.д.) сопровождаются эндотелиальной реакцией. Наиболее выражено набухание эндотелия, наблюдаемое практически при всех типах гломерулонефритов. Часто обнаруживаются пенистые клетки, в частности при ФСГС, диабетическом гломерулосклерозе, гиперлипидемии и болезнях накопления. Часть этих пенистых клеток могут быть инфильтрирующими макрофагами/моноцитами. Так называемые тубулоретикулярные структуры характерны для СКВ, но не являются специфическими. Изменения в подоцитах обычны при электронной микроскопии и выявляются фактически при всех гломерулопатиях. Наиболее частым повреждением является потеря архитектуры подоцитов. Отростки ножек подоцитов более не визуализируются (слияние, потеря или сглаживание отростков ножек подоцитов). Минимальные изменения в пределах единичных петель неспецифичны. Распространенное сегментарное или глобальное слияние отростков ножек подоцитов всегда сопровождается протеинурией, обычно массивной. Потеря отростков ножек есть результат, а не причина протеинурии. В каждом случае нелеченого нефротического синдрома (клубочковые минимальные изменения, ФСГС и т.д.) подоциты формируют непрерывный слой над БМ всех капиллярных петель. При ФСГС в подоцитах, покрывающих несколько поврежденных капиллярных петель, обнаруживаются вакуоли, капли резорбированных белков и формирование микроворсинок. Подоциты увеличены в размерах (гипертрофичны) во всех случаях. Такая гипертрофия особенно заметна во II-IV стадиях эпимембранозного ГН, когда вновь синтезируется БМ. Миелиновые тельца в подоцитах имеют диагностическую значимость, Вовлечение всех подоцитов подозрительно для болезни Фабри. При этом миелиновые тельца обычно находятся в эндотелии, канальцах и, вдобавок, в гладкомышечных клетках сосудов. Мезангий. Часто вовлечен в процесс при гломерулонефритах различной этиологии. Изменения могут быть либо фокальными и сегментарными, либо диффузными и глобальными. Мезангий может реагировать расширением без или с клеточной пролиферацией. Первое имеет место при набухании (гипертрофии) мезангиальных клеток, например при диабете, или увеличении мезангиального матрикса или же при накоплении постороннего материала, такого как иммунные депозиты (в частности отложения IgA) или амилоид. Второе является типичным реактивным проявлением при ГН. Капсула Боумена. Наиболее важным изменением являются экстракапиллярные полулуния. Экстракапиллярные полулуния могут быть сегментарными или глобальными и фокальными или диффузными. Обнаружение полулуний не всегда подразумевает ГН; просто они наиболее часты при гломерулонефритах. Полулуния были описаны для любой начальной формы гломерулопатии, например, тромботической микроангиопатии (ГУС), диабетического гломерулосклероза, гломерулопатии трансплантата и т.д. Экстракапиллярные полулуния образуются в результате каскада изменений, начинающихся всегда с некроза капиллярной петли, с последующей экссудацией компонентов плазмы (в частности, фибрина) в пространство капсулы. В итоге, это запускает пролиферацию париетальных клеток. Использование термина «экстракапиллярное полулуние» правомочно при наличии более двух слоев париетальных клеток. Образование полулуний происходит по фазам, см. рис. 7.2.1. фаза 1 —> фаза 2 —» фаза 3 Рис 7.2.1. Экстракапиллярное полулуние (слева направо). В 1-й фазе полулуния состоят только из клеток (главным образом, пролиферирующих париетальных эпителиальных клеток). Тикие клеточные полулуния при соответствующем лечении могут регрессировать без осложнений. Во 2-й фазе между пролиферирующими клетками образуется матрикс с веществом, подобным БМ (фиброзно-клеточные полулуния). В 3-й фазе наблюдается нарастающее образование коллагеновых волокон. Такое фиброзное полулуние представляет собой рубец, который может сократиться, но не исчезает полностью Канальцы Наиболее важными комплексными изменениями являются некроз, атрофии, гипертрофия (скорее, гиперплазия) и расширение. Канальцевый некроз наблюдается при инфаркте, токсическом повреждении канальцев и пиелонефрите. Просветы канальцев содержат слущенный эпителий, БМ лишены эпителиального слоя. Митозы многочисленны и скучены. Если БМ не разрушена, возможно полное восстановление. При «остром канальцевом некрозе», т.е. после шока, омертвевшие канальцевые клетки редки, единичны. Канальцевая атрофия, т.е. диаметр канальцев <50% нормального размера, неспецифическое изменение, выявляемое при любой нефропатии вне зависимости от этиологии. Канальцевая атрофия может сопровождаться истончением или утолщением БМ канальцев. Первое типично для хронического снижения почечного кровотока, например при васкулопатии трансплантата. Особенно причудливое утолщение БМ наблюдается при диабетической нефропатии. Канальцевая гипертрофия является результатом гиперплазии клеток канальцев. При этом наружный диаметр канальцев и размер отдельных канальцевых эпителиальных клеток значительно увеличены. Канальцевая гипертрофия - компенсаторная реакция на разрушение почечной ткани. Чем больше повреждение почечной ткани, тем выше возможность гипертрофии оставшихся нефронов. Это всегда сопровождается почечной недостаточностью. Расширение канальцев (дилатация) происходит вследствие повышения внутриканальцевого давления. Это типичная находка при остром канальцевом некрозе или при закупорке канальцевыми «слепками» (цилиндрами), например, при миеломной почке, миоглобиновыми тельцами, солями мочевой кислоты. Расширение одиночного канальца может быть кистой или дивертикулом. 91 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Изменения канальцевого эпителия сопровождают все изменения в сосудах, клубочках и тубулоинтерстициальном пространстве. Эти изменения зачастую невидимы при световой микроскопии, или же их трудно достоверно интерпретировать. Для диагноза важны следующие изменения, видимые при световой микроскопии: вакуоли; накопление жиров, белков или пигментов; изменения ядер. Интерстиций Наиболее значимыми в интерстиции изменениями являются отек, фиброз с/без атрофии канальцев и воспаление. Отек сопровождает острые изменения, например, острый интерстициальный нефрит, пиелонефрит, клеточное отторжение трансплантата, инфаркт, острый канальцевый некроз, обструкцию мочевого тракта. В этих случаях задержка воды «раздвигает» канальцы в стороны. Фиброз без сопровождения канальцевой атрофии, помимо прочего, выявляется после затянувшейся ОПН (продолжительностью более 4 недель). Канальцевая атрофия с утолщением БМ всегда сопровождается фиброзом. В отличие от отека или фиброза без атрофии канальцев, фиброз с канальцевой атрофией необратим. Воспаление в тубулоинтерстициальном пространстве частая находка, независимо от лежащей в основе почечной болезни. Каждый случай канальцевой атрофии с утолщением БМ канальцев (например, при гломерулонефрите, сосудистом сморщивании) сопровождается воспалением. Инфильтраты одинаковы, большей частью состоят из малых лимфоцитов и гистиоцитов. Пиелонефрит характеризуется присутствием нейтрофильных гранулоцитов в острой стадии. Острый интерстициальный нефрит может быть разделен на эозинофильный и богатый плазмоцитами. Термин «эозинофильный, или богатый плазмоцитами интерстициальный нефрит» должен использоваться лишь тогда, когда присутствуют группы (>4) тесно расположенных эозинофилов или плазматических клеток. Диагноз острого интерстициального нефрита требует наличия тубулита, т.е. когда мононуклеарные клетки инфильтрировали канальцы и могли вызвать некроз отдельных канальцевых клеток. Этиологически эозинофильный канальцевый некроз с наибольшей вероятностью связан с применением антибиотиков, богатый плазмоцитами — с НСПВП (см. главу 13). При трансплантации наблюдается различного рода инфильтрация. Наиболее обычны однородные инфильтраты. Чем старее трансплантат, тем больше преобладают малые лимфоциты и гистиоциты. При интерстициальном клеточном отторжении выявляются разнообразные инфильтраты, содержащие эозинофильные гранулоциты, большие и малые лимфоциты, плазмоциты и гиститоциты. В ранние сроки после трансплантации более характерна инфильтрация эозинофильными гранулоцитами, позже — плазмоцитами. Диагноз отторжения, требующего терапии, всегда зависит от наличия тубулита. Артерии и артериолы Изменения кровеносных сосудов не имеют основного значения для биопсий детской почки. Различение артерий от артериол необходимо. Артерии имеют больше одного мышечного слоя и внутренний эластичный слой по всей окружности. Артериолы обладают единственным слоем гладкомышечных клеток в медии, циркулярная структура внутреннего эластичного слоя отсутствует. Артерии: могут иметь место пять различных типов изменений, но они редко наблюдаются у больных детского возраста. • Атеросклероз: никогда не наблюдается у детей. • Артериосклероз с эластозом: при гипертензии, гиперлипидемии, в сморщенной почке. • Артериосклероз без эластоза: при тромботической микроангиопатии, васкулопатии трансплантата (эндартериите), в ранней стадии сморщивания почки. • Повреждение артерий при тромботической микроангиопатии. • Артериит очень редок у детей в собственной почке, но обычен в трансплантате. Артериальные изменения при тромботической микроангиопатии (ТМА) имеют множество форм. Изначально повреждение эндотелия сопровождается отложением фибрина: затем следуют мукоидное набухание интимы, невыраженная пролиферация миофибробластов. В результате артерия принимает форму луковичной головки. В конечном итоге, непосредственно под эндотелием может развиться новая медия. Артериолы: могут наблюдаться четыре различных образца повреждения. • Артериолярный гиалиноз (артериолосклероз). • Артериолопатия при ТМА. • Артериолопатия, связанная с кальцинейрин-ингибиторами (КНИ). • Артериолит. Типичный артериолярный гиалиноз (артериолосклероз), обычно наблюдаемый при гипертензии у взрослых, крайне редок у детей, даже если у них присутствует гипертензия. Изменения артериол при ТМА напоминают таковые в артериях, здесь выражено мукоидное набухание интимы. Важно отметить, что в отличие от гиалиноза при этом случается некроз эндотелия и медии. При КНИ-артериолопатиях выявляются протеиновые скопления различного размера в среднем слое или на наружной стороне артериолы. Эти отложения занимают место разрушенных гладкомышечных клеток. Патогенез начинается с повреждения эндотелия и гладкомышечных клеток с последующим белковым пропитыванием. Такие изменения могут наблюдаться и в собственной почке после лечения КНИ, и, особенно, в трансплантате. Эти протеиновые депозиты имеют тот же состав, что и прочие гиалиновые депозиты. Данные повреждения регрессируют полностью после отмены лечения КНИ. Артериолит может рассматриваться как распространение артериита и артериолы. С дальнейшим течением ожидаются полная окклюзия сосудов и обсоленция (ишемическое повреждение с запустеванием и утратой функции) клубочков. Тромбоз и эмболы. У детей сгустки в крупных сосудах, скорее являющиеся эмболами, нежели тромбами, редки. Так называемые гиалиновые тромбы в большинстве случаев возникают местно и особенно часто выявляются при диссеминированном внутрисосудистом свертывании, ТМА и изредка при некрозе клубочковой петли, т.е. при АНЦА-ассоциированном ГН. Тромбоз почечной вены может быть обнаружен при нефротическом синдроме, особенно в случаях эпи мембранозного ГН. 93 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
3. Оценка биопсии по иммуногистологии, определения и модели Иммуногистология не является заменителем электронной микроскопии, наоборот. Примерно в 40% случаев при наличии иммунных депозитов, демонстрируемых иммуногистологией, электронная микроскопия не выявляет электронно-плотных депозитов, тогда как лишь в 0,5% случаев депозиты, выявленные электронной микроскопией, были негативными при иммуногистологии. Важно отметить, что болезнь тонких базальных мембран, синдром Альпорта, иммунотактоидная гломерулопатия или фибриллярный ГН и много других заболеваний могут надежно диагностироваться только электронной микроскопией. Иммунофлюоресценция, выполненная на замороженных срезах, более чувствительна и поэтому предпочтительнее иммуногистохимии на парафиновых срезах. Стандартная панель антител, используемых для иммуногистологии, должна включать IgG, IgM, IgA, компоненты комплемента СЗ, Clq и фибрин(оген). Определения Внутрипочечное распределение Сегментарное, глобальное, фокальное, диффузное — являются терминами, используемыми согласно описанию в разделе «1. Оценка биопсии световой и электронной микроскопией». Внутриклубочковое распределение Периферическая модель: депозиты находятся вдоль периферической капиллярной стенки. Мезангиальная модель: депозиты находятся в мезангии. Периферическая и мезангиальная модель: депозиты в мезангии и также вдоль периферической капиллярной стенки. Характер иммунных депозитов: Линейный: депозиты вдоль периферической базальной мембраны без видимой зернистости. Зернистый: мелко- или крупнозернистые депозиты в мезангии и/или в периферической базальной мембране. Ложнолинейный: слияние крайне мелких или крупных зернистых депозитов вдоль периферической базальной мембраны с имитацией линейности под малым увеличением. 4. Иммуногистохимические модели при гломерулонефритах в отличие от других гломерулопотий и трансплантатов При анти-ГБМ-гломерулонефритах (ГН) или иммунокомплексных ГН иммунные комплексы распределены преимущественно диффузно и глобально. Только на очень ранних стадиях, например, эпимембранозного ГН или в случае ухудшенной клубочковой перфузии, т.е. при сопутствующих сосудистом сморщивании или обструкции мочевых путей, могут наблюдаться фокальные и сегментарные депозиты. Чаще всего это наблюдается в биопсиях трансплантата (рис. 7.2.2). Для депозитов при ГН типичны IgG, IgA или СЗ в изолированном варианте или в различных комбинациях. 94 При малоиммунных ГН модель отложения иммуноглобулином и комплемента аналогична таковой при негломерулонефритических болезнях. При других гломерулопатиях (негломерулонефритических болезнях) а в трансплантате (при отсутствии ГН) наиболее выражены фокальные и сегментарные депозиты IgM и СЗ. Рис 7.2.2. Три патогенетические формы гломерулонефрита в сравнении с негломерулонефритическими почечными болезнями. Тх — трансплантат Значимость компонентов комплемента Характер отложения различных компонентов комплемента отражает классический или альтернативный пути активации комплемента. Классический путь активации комплемента характеризуется отложением С1 и С4, альтернативный— отложением СЗ. Обычно конечным итогом обоих путей активации комплемента является создание С5Ь-9, называемого также мембраноатакующим комплексом. Типичными примерами классического пути активации комплемента являютса эндокапиллярный (постинфекционный) и эпимембранозный ГН, ГН при системной красной волчанке, криоглобулинемия и некоторые случаи мембранопролиферативного ГН (I типа). Альтернативный путь активации наблюдается при IgA-нефропатии, болезни плотных депозитов и некоторых формах мембранопролиферативного ГН (I типа). Депозиты, обнаруживаемые при негломерулонефритических заболеваниях, возможно, являются результатом инсудации и неспецифического связывания IgМ и/или СЗ с поврежденными клетками и тканями. Внеклубочковые депозиты. Наиболее обычными местами отложения иммуноглобулинов и комплемента по убывающей частоте являются канальцевые слепки, артериолы и канальцевая базальная мембрана. Иммуноглобулины и комплемент могут также находиться в эпителии канальцев и подоцитах. Склерозированные клубочки также часто позитивны на IgM и СЗ. В эпителии канальцев, канальцевых слепках и подоцитах кроме этого могут обнаруживаться IgG и IgA. 95 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
5. Механизмы повреждения почки Почка является очень сложным органом, в котором целостность всех главных составляющих — клубочков, сосудов, тубулоинтерстициального пространства — и большие резервные возможности обеспечивают долгосрочную нормальную деятельность. Ремиссия. При многих почечных болезнях первоначальное повреждение настолько тяжело, что на основе морфологических изменений предполагается постоянное ухудшение, однако может наступить самопроизвольная или вызванная лечением ремиссия с полной нормализацией структуры и функции. Типичным примером такой ситуации являются эндокапиллярный (постинфекционный) ГН, эпимембранозный ГН и ТМА (ГУС) без выраженного артериального вовлечения. При этих заболеваниях поддерживающая терапия может, в конце концов, привести к спонтанной ремиссии. Даже наиболее тяжелые формы полулунного (быстропрогрессирующего) ГН или криоглобулинемического (мембранопролиферативного I типа) ГН при соответствующей терапии могут излечиваться без значительных остаточных явлений. Тяжелый фибриноидный некроз нескольких сосудов или серьезное вовлечение артерий могут излечиваться, оставляя за собой только мелкие рубцы. Большинство из этих примеров являются ранними повреждениями с воспалительной инфильтрацией, экссудацией плазмы или некрозом. Так называемые хронические изменения, а именно увеличение мезангиального матрикса, гиалиноз артериол как таковой при гипертензии, кальцинейрин-ингибиторная артериолопатия или интерстициальный фиброз без атрофии канальцев также могут улучшаться и даже исчезать, не оставляя остаточных явлений. Все эти примеры показывают, что почка обладает наиболее мощными механизмами преодоления острых воспалительных изменений и даже хронического повреждения, после того, как вызывающая причина или болезнь прерываются спонтанно или лечением. Прогрессирование. Тем не менее при многих заболеваниях спонтанной ремис сии не наступает, и соответствующее лечение неизвестно, главным образом при генетических или иммунологических заболеваниях. Прогрессирование следует стереотипными путями. Первичное клубочковое заболевание, например, синдром Альпорта, ГН, диабетический гломерулосклероз и амилоидоз приводят к утере функции клубочка, сопровождаемому также обсоленцией (спадением, повреждением по ишемическому типу) артериол. Окклюзия артериол ведет к снижению эффективного кровотока в тубулоинтерстициальном пространстве, что сопровождается канальцевой атрофией, интерстициальным фиброзом и умеренным сопутствующим воспалением. В то же время артерии повреждаются в результате повышенного сосудистого сопротивления, за которым следуют интимальный фиброз и сужение сосудистого просвета. Первичные сосудистые заболевания, например, ТМА, эмболия, гипертензионный артериоло- и артериосклероз, имеют схожее течение. Сужение просвета сосудов в конечном итоге приводит к обсоленции клубочков. Первичные тубулоинтерстициальные болезни, например, рефлюксная нефропатия, оксалоз, нефронофтиз и т.д. идут рука об руку с деструкцией или обструкцией канальцев, сопровождаемой интерстициальным фиброзом и атрофией канальцев, а также легким воспалением. За регургитацией слепков протеина Тамма—Хорсфалла в полость капсулы Боумена, наряду со снижением кровотока в тубулоинтерстициальном пространстве следует обсоленцин клубочков, которая, в свою очередь, имеет те же последствия для кровотока в артериях в артериолах, что упомянуты выше. Далее значительные воспалительные изменения в тубулоинтерстициальном пространстве могут вызвать повреждение клубочков и сосудов. Более 50% всех обсолентных нефункционирующих клубочков, независимо от типа первичного почечного повреждения, имеют ишемический тип повреждения или обсоленции из-за сниженного кровоснабжения. Это ясно показывает патогенетическое значение сосудистого повреждения, независимо от первичной причины почечной болезни. С деструкцией все большего количества почечной ткани уровень креатинина в сыворотке крови прогрессирующе нарастает. При возрастающей деструкции почечной ткани неизбежно наступает состояние, когда функционируют менее 30% массыi почки и начинается компенсаторная гипертрофия этих остаточных тканей, т.е. развивается перегрузочная нефропатия (рис. 7.2.3). Клубочки становятся гипертрофированными, т.е. их диаметр и объём увеличиваются, клубочковые капилляры удлиняются таким образом, что область поперечного сечения капиллярных просветов увеличивается. Мезангий слегка расширяется вследствие увеличения матрикса, число эндотелиальных клеток также повышается по сравнению с нормальным клубочком. Наряду с этим, количество подоцитов остается неизменным, как отражение факта, что подоциты являются постмитотическими клетками. Канальцы соответствующих клубочков гиперплазированы, наружный диаметр их расширен, число канальцевых эпителиальных клеток также увеличено (гинерплазия) и отдельные эпителиальные клетки большего размера, гипертрофированы. Далее в клубочках развивается сегментарный склероз, т.е. вторичный ФСГС, возможно в связи с нарушениями в подоцитах, сопровождаемыми возрастающей протеинурией вплоть до нефротического уровня даже при первичных сосудистых или тубуло-интерстициальных болезнях, таких как гипертензия, рефлюксная нефропатия. Перегрузочная нефропатия ускоряет прогрессирование первичной почечной болезни. Развитие терминальной почечной недостаточности в конечном итоге есть результат различных этиологических и патогенетических механизмов: 1) этиологии и патогенеза первичного почечного заболевания, 2) перегрузочной нефропатии. Эта эволюция вышеописанных изменений наиболее хорошо прослеживается при почечных заболеваниях с медленным прогрессированием. В случае стремительной деструкции паренхимы перегрузочная нефропатия не развивается, например, при АНЦА-ГН. Рис 7.2.3. Взаимозависимость различных отделов почки в норме и при болезни. Первичное повреждение клубочков (Клуб.) приводит к повреждению сосудов (Сос.) и тубулоинтерстициального пространства (ТИП), так же как и в любых других сочетаниях (пояснение в тексте) PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
7.3. Почечная биопсия/гистология Михаэль Михатч, Хельмут Хопфер Идиопатический нефротический синдром (см. также главу 9) Болезнь минимальных изменений (БМИ) Определение: нормальные при световой микроскопии ткани почки. При электронной микроскопии — диффузное и глобальное слияние отростков ножек подоцитов. При световой микроскопии ткани почки — клубочки, сосуды и тубулоинтерстициальное пространство — выглядят неизмененными. При любых изменениях в тубулоинтерстициальном пространстве, подобных тем, что имеют место при ФСГС, диагноз болезни минимальных изменений становится сомнительным. При электронной микроскопии проявляются патогномичные изменения подоцитов: диффузное и глобальное слияние отростков ножек подоцитов (сглаживание или потеря отростков ножек). Структура клубочка (БМ и мезангий) не изменяются. В отдельных случаях могут присутствовать маленькие электронно-
плотные депозиты вдоль мезангиальной БМ. По иммуногистологии клубочки либо полностью негативны, либо могут выявляться фокально и сегментарно распределенные крошечные/мелкие депозиты IgM и компонентов комплемента (СЗ, Clq, С5-9). Электронно-плотные депозиты, иммуноглобулин и отложения комплемента, так же как и слияние отростков ножек подоцитов, могут исчезать при ремиссии нефротического синдрома. Помимо классической картины известно несколько других вариантов: 1) Диффузная мезангиальная гиперцеллюлярность: в этих случаях мезангий расширен благодаря расширению матрикса и увеличению клеток; 2) IgM- или Clq-нефропатия: в этих случаях иммуногистохимия выявляет диффузные и глобальные депозиты IgM или Clq. Clq-нефропатия чаще ассоциирована с ФСГС; 3) БМИ и IgA-нефропатия: вдобавок к типичным изменениям БМИ присутствуют диффузно и глобально распределенные депозиты IgA. Рис. 7.3.1. Нормальный клубочек (слева), минимальные клубочковые изменения (в середине) и ФСГС (справа). На рисунке видно, что полное слияние отростков ножек наблюдается при обеих формах и является единственным признаком клубочкового минимального изменения. При ФСГС имеются массивный гиалиноз (черный) с образованием синехии к капсуле Боумэна и коллабированние, сморщенные петли, покрытые гипертрофичными подоцитами 98 Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) Определение: сегментарная обсоленция отдельных клубочковых долек (сегментов). При световой микроскопии сегментарные изменения обнаруживаются раньше всего в юкстамедуллярных клубочках, а позднее распространяются по всему корковому слою. В клубочке изменения могут располагаться на любой стороне, близко или в отдалении от сосудистого полюса. Первоначально повреждена только одна долька клубочка, далее вовлекается все больше и больше долек и в конце концов клубочек полностью склерозируется. Чистым показателем является гиалиноз (крупные протеиновые тромбы), иногда с липидными включениями или с пенистыми клетками. БМ утолщены и часто сморщенны, т.е. коллабированы. Вовлеченная долька часто сращена с БМ капсулы Боумэна(т.е. образуется синехия). Активированные подоциты, покрывающие поврежденную дольку, формируют новую БМ. Электронная микроскопия подтверждает светомикроскопические находки. К тому же выявляется полное слияние отростков ножек даже в тех клубочках, в которых нет сегментарного склероза. Так же как и при БМИ, но чаще присутствуют электронно-плотные депозиты в мезангии, особенно вдоль мезангиальной БМ. Иммуногистохимические находки часто составляют параллель с повреждениями, видимыми световой микроскопией. В периферии петель, а также в мезангии могут находиться сегментарные и фокальные отложения IgM и компонентов комплемента (Clq, СЗ, С4, С5Ь-9). Протеиновые тромбы (гиалиноз) состоят из IgM и компонентов комплемента. Изменения в тубулоинтерстициальном пространстве соответствуют выраженности клубочкового повреждения. В некоторых случаях, тем не менее, канальцевые изменения могут быть намного более выражены, нежели ожидаемые по степени вовлечения клубочка. Обнаруживаются атрофия канальцев, интерстициальный фиброз, лимфогистиоцитарные инфильтраты, пенистые клетки в канальцах и в интерстиции, резорбция протеиновых (гиалиновых) капель в канальцевом эпителии. В развитых случаях, особенно если имеется и гипертензия, артериолы могут подвергаться гиалинозу. Различаются несколько вариантов ФСГС, однако их клиническая значимость пока неясна: 1) неспецифическая форма (иначе не уточненная), как описано выше, является наиболее обычной формой ФСГС; 2) клеточный вариант: в вовлеченных дольках наблюдается многоклеточность, связанная с пролиферацией эндотелиальных клеток, моноцитов и нейтрофильных лейкоцитов. Кроме того, могут присутствовать гиалиновое вещество и/или фибрин. Вся картина высоко предположительна для фокально-сегментарного пролиферативного ГН; 3) диффузная мезангиальная гиперцеллюлярность: в клубочках, не затронутых ФСГС, происходит увеличение мезангиального матрикса и клеток; 4) коллабирующий вариант: выраженный сегментарный или глобальный коллапс клубочковых капиллярных петель, сопровождаемый выраженной гипертрофией и гиперплазией подоцитов; 99 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
5) клубочковое верхушечное изменение: сегментарное изменение расположено точно у мочевого полюса клубочка. Отдельные петли клубочка вдаются в мочевой полюс и образуются сращения между БМ клубочка и БМ проксимального канальца; 6) Clq-нефропатия: диффузные и глобальные депозиты Clq в мезангии, сопровождаемые ФСГС, иначе не уточненным. Эндокапиллярный гломерулонефрит Определение: диффузное и глобальное, экссудативное и пролиферативное воспаление. Эндокапиллярный ГН является классическим типом инфекционного/постинфекционного ГН (см. также главу 10.1). В первой стадии воспалительные клетки, главным образом нейтрофильные гранулоциты, скапливаются в капиллярных петлях клубочков. Просветы капилляров полностью заполнены. Набухший клубочек заполняет все пространство капсулы. Экстракапиллярные полулуния нечасты и редко вовлекают более 50% клубочков. Окраска трихромом выявляет вариабельное число протеиновых депозитов различного размера, неравномерно распределенных над наружной поверхностью БМ («горбы»). Кроме того, обнаруживаются мелкие подэндотелиальные и мезангиальные депозиты. При электронной микроскопии наиболее примечательны «горбы» (субэпи- телиальные электронно-плотные депозиты). Они расположены кнаружи от БМ и не сопровождаются образованием шипиков. Рис. 7.3.2. Эндокапиллярный гломерулонефрит с узелковыми субэпителиальными депозитами (серые), покрытыми подоцитами со слившимися отростками ножек. В просветах петель первоначально много гранулоцитов, сменяемых гранулоцитами и моноцитами и увеличением мезангиальных клеток и, наконец, уменьшением клеток в просветах и в мезангии Иммуногистохимия выявляет диффузные и глобальные отложения комплемента СЗ и С5Ь-9 («горбы»), часто в сопровождении отложений IgG, IgM или IgA. Со временем (от недель до месяцев) воспалительные клетки в капиллярных петлях уменьшаются, что ведет к полной нормализации клубочка в большинстве педиатрических случаев. Вторая стадия характеризуется уменьшением воспалительных клеток в капиллярных петлях, сопровождаемым пролиферацией мезангиальных клеток. 100 В третьей стадии число клеток, в мезангии уменьшается, а периферические петли свободны от воспалительных клеток. Электронная микроскопия пока выявляет скудные электронно-плотные депозиты в мезангии. Благоприятные случаи завершаются полной нормализацией клубочка. В других случаях несколько сегментарно или глобально склерозированных клубочков являются остаточными признаками предшествующего ГН. Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) I типа Определение: пролиферативный ГН с образованием удвоенных контуров периферических капиллярных петель, мезангиальной интерпозицией и выраженной лобуляцией клубочка. В типичных случаях все клубочки расширены и клубочек выглядит выражено дольчатым. Лобуляция является последствием массивного расширения мезангия в связи с увеличением клеток или матрикса. Просветы капиллярных петель сужены из-за удвоения БМ с мезангиальной интерпозицией. При электронной микроскопии новообразованная БМ часто находится в непрерывном продолжении с мезангиальным матриксом. Изначальная БМ не изменена снаружи; изнутри она в большинстве неравномерно утолщена и утоньшена пронизана электронно-плотными депозитами или их остатками. Часто выявляются скудные субэпителиальные и внутримембранные депозиты (в случае их обилия этот тип также называют мембранопролиферативным ГН III типа). Мембранопролиферативный ГН, сопутствующий гепатиту С, характеризуется организованными депозитами, что позволяет установить окончательный диагноз криоглобулинемического ГН. Как и эндокапиллярный ГН, мембранопролиферативный ГН развивается по стадиям. В начальной стадии, как и при эндокапиллярном ГН, в капиллярных петлях появляются многочисленные воспалительные клетки вместе с крупными субэндотелиальными депозитами. Вторая стадия соответствует вышеописанной морфологической картине. В третьей стадии наблюдается уменьшение числа мезангиальных клеток. Иммуногистохимия обычно показывает отложения СЗ в комбинации с иммуноглобулинами, такими как IgG или IgM, реже — IgA. Изменения в тубулоинтерстициальном пространстве развиваются параллельно с клубочковыми. В поздних стадиях выявляются атрофия канальцев, межуточный фиброз и рассеянные воспалительные клетки. Болезнь плотных депозитов (мембранопролиферативный ГН II типа) Определение: ГН, характеризующийся высоко плотными депозитами внутри БМ и разнообразной клубочковой морфологией. По световой микроскопии морфология значительно вариабельна. В отдельных случаях обнаруживаются лишь минимальные клубочковые аномалии или сегментарная фокальная пролиферация или незначительный мезангиопролиферативный ГН. 101 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Только в половине случаев морфология схожа с мембранопролиферативным ГН I типа. Электронная микроскопия существенна для диагноза БПД. Протеиновые депозиты в БМ и мезангии типично сверхплотны/сверхосмофильны. Вовлеченная БМ утолщена: отростки ножек подоцитов спаяны. Подобные депозиты видны также в БМ капсулы Боумэна и канальцев, равно как, и артериол. Иммуногистохимия демонстрирует массивные сверхплотные депозиты комплемента СЗ и С5в-9. Реже могут быть обнаружены IgM, IgA и фибрин. С течением болезни клубочки склерозируются. В тубулоинтерстициальном пространстве могут обнаруживаться атрофия канальцев, фиброз и воспалительные инфильтраты. В отдельных случаях также имеются экстракапиллярные полулуния. Рис. 7.3.3. Схематическое изображение мембранопролиферативного ГН (слева) и болезни плотных депозитов (БПД, справа). При МПГН крупные субэндотелиальные депозиты в сопровождении лейкоцитов сменяются удвоением БМ с мезангиальной интерпозицией и, наконец, растворением депозитов, благодаря чему проявляется двухконтурность БМ. При болезни плотных депозитов (БПД) вначале видны деликатные линейные внутримембранные депозиты и лейкоциты в просвете капилляров, затем БМ утолщается и впоследствии в нескольких капиллярных петлях удваивается. В обоих случаях наблюдается выраженное расширение мезангия с увеличением клеток и/или матрикса Мембранозная нефропатия, или эпимембранозный гломерулонефрит Определение: ГН с иммунными депозитами на наружной поверхности БМ без мезангиальной пролиферации. Различаются четыре стадии эволюции и регрессии ГН. В I стадии клубочки по световой микроскопии часто выглядят нормально. Большое увеличение в лучшем случае может выявить слегка утолщенные периферические БМ, покрытые крупными, гипертрофированными, базофильными подоцитами. Во II стадии БМ слегка утолщена. Окраска серебром выявляет типичные шипики — гребневидные лучистые выросты с наружной поверхности БМ. Шипики состоят из материала новообразованной между протеиновыми депозитами БМ. В зависимости от размеров протеиновых депозитов шипики различаются по размеру. Даже в этой стадии по световой микроскопии диагноз может быть упущен. 102 В III стадии протеиновые (электронно-плотные) депозиты полностью покрываются новообразованной БМ и полностью располагаются внутри нее. Вся БМ заметно утолщена, но изначальная БМ часто тоньше из-за продолжающейся деградации изнутри. В IV стадии толщина БМ становится крайне неравномерной. В стадиях III в IV обнаруживается все больше и больше полностью или сегментарно склерозированных клубочков. Во всех стадиях, но чаще в более поздних, в канальцах и в интерстиции присутствуют пенистые клетки. С нарастанием повреждения клубочка, особенно при склерозе, развиваются атрофия канальцев и фиброз. По иммуногистологии протеиновые депозиты содержат IgG и С5Ь-9, реже — IgM, С3, С4 и Clq. У детей и при вызванном лекарствами мембранозном ГН депозиты могут быть фокальными и сегментарными, но обычно они глобальны и диффузны. Несмотря на предлагаемый классификацией необратимо прогрессирующий процесс от I стадии к IV, заболевание может подвергнуться спонтанной ремиссии в любой стадии. При вторичных формах, т.е. связанных с лекарствами, инфекциями (гепатит В), опухолями и т.д., лечение причины может способствовать быстрой ремиссии болезни. В случае наступления ремиссии в I или в начале II стадии по электронной микроскопии может наблюдаться полная нормализация БМ в течение года. Рис 7. 3. 4. Эпимембронозный гломерулонефрит: стадия I с мелкими субэпителиальными депозитами (светло-серые), стадия II с шипиками, стадия III с новообразованной БМ вокруг депозитов и стадия IV с неравномерным утолщением БМ и растворением депозитов IgА-гломерулонефрит и гломерулонефрит при пурпуре Геноха- Шенлейна Определение: IgA-ГН характеризуется выраженными мезангиальными депозитами IgA, сопровождаемыми различными формами пролиферативного ГН, выявляемыми световой микроскопией. Диагноз IgA-ГН может быть установлен только иммуногистохимией. Мезангиальные депозиты IgA наиболее выражены и могут сопровождаться отложением прочих иммуноглобулинов (чаще IgM и реже IgG) и компонентов комплемента С5-9 и СЗ. Может присутствовать также фибрин. 103 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Отложения иммуноглобулинов и комплемента могут распространяться до периферии петель. Изменения, выявляемые световой микроскопией, крайне разнообразны. В одних случаях клубочки выглядят нормально или выявляются незначительные клубочковые аномалии. Все же более обычны пролиферативные формы ГН, такие как мезангиально-пролиферативный, фокально-пролиферативный и даже экстракапиллярно акцентированный с полулуниями более чем в 50% клубочков. По световой микроскопии воспаление может отсутствовать (незначительные клубочковые аномалии или их отсутствие). При пролиферативных формах периферические капиллярные петли могут содержать воспалительные клетки и в разных стадиях развития могут обнаруживаться полулуния. Изменения клубочков носят либо фокальный и сегментарный, либо глобальный и диффузный характер. Широкий спектр морфологических изменений клубочков объясняет отсутствие общепринятой классификации IgAГH. При электронной микроскопии наиболее примечательны электронно-
плотные депозиты в мезангии. Депозиты преимущественно расположены вдоль внутренней поверхности мезангиальной БМ. Они могут распространиться до периферии петель и здесь располагаться субэндотелиально, внутримембранно, могут быть найдены также и скудные субэпителиальные депозиты. В случаях с нормальными клубочками, незначительными клубочковыми аномалиями или мезангиопролиферативным ГН, видимыми при световой микроскопии, электронно-
плотные депозиты главным образом располагаются в мезангии. В случаях фокально-
пролиферативного ГН или ГН с экстракапиллярными полулуниями периферические депозиты более характерны. ГН при пурпуре Геноха—Шенлейна не отличается от идиопатического IgA-
ГН ни иммуногистохимически, ни по электронной или световой микроскопии. Окончательный диагноз зависит от клинических проявлений. Рис. 7.3.5. Схематическое изображение IgA гломерулонефрита, нормальные структуры клубочка с незначительным увеличением мезангиальных клеток и комковым депозитом IgA в мезангии (черный) Быстропрогрессирующий гломерулонефрит Определение: быстропрогрессирующий ГН — клинический термин для всех форм ГН с быстропрогрессирующим ухудшением почечной функции. 104 Морфологическим эквивалентом является полулунный ГН различной этиологии и патогенеза с полулуниями более чем в 60% клубочков. Обычным признаком всех форм ГН с полулуниями являются некроз клубочковых петель, т.е. дефект эндотелия, БМ и подоцитов. Это ведет к экссудации плазмы, содержащей фибрин, в пространство капсулы. Пролиферация пристеночного эпителия капсулы Боумэна является реакцией на инссудацию плазменных белков в полость капсулы (см. рис. 7.2.1). Патогенетически могут различаться три формы (см. рис. 7.2.2). Диагноз устанавливается только с помощью иммуногистохимии: 1) иммунокомплексный ГН, 2) антигломерулярно-базально-мембранный ГН (анти-ГБМ ГН), т.е. ГН с антителами против антигенов клубочковой БМ и 3) АНЦА-ГН, т.е. ГН с анти-нейтрофильными цитоплазматическими антителами. Анти-ГБМ и АНЦА-ГН редки у педиатрических пациентов, но правильный ранний диагноз существенен для соответствующего ведения больного (см также главу 10.3). 1. Иммунокомплексный гломерулонефрит. Любой иммунокомплексный ГН может быть ассоциирован с экстракяпиллирными полулуниями. В меньшинстве случаев полулуния присутствуют в >50% вовлеченных клубочков. Иммуногистология весьма существенна для определения диагноза подлежащего иммунокомплексного ГН. 2. Антигломерулярно-базально-мембранный гломерулонефрит. Характерными иммуногистологическими находками являются линейное окрашивание периферической клубочковой БМ на IgG и реже на IgM и IgА. Комплемент СЗ может присутствовать в коротколинейной или зернистой форме. Это линейное окрашивание наблюдается и в клубочках, выглядящих нормально по световой микроскопии. В большинстве случаев >50% клубочков имеют экстракапиллярные полулуния. Полулуния в разной стадии развития обнаруживаются рядом друг с другом (некроз капиллярных петель, свежая экссудация фибрина или глобальная пролиферация пристеночного эпителия). Первоначально полулуния чисто клеточные (клеточные полулуния), позднее накапливается БМ-подобный материал (фиброзно-
клеточные полулуния) и, наконец, развивается сеть коллагена (фиброзные полулуния). Конечным результатом является полный склероз вовлеченного клубочка. Изменения в тубулоинтерстициальном пространстве параллельны таковым в клубочке. 3. АНЦА-гломерулонефрит. Депозитов нет или имеются лишь незначительные депозиты иммуноглобулинов (IgM) или компонентов комплемента (= малоиммунный ГН). Светомикроскопические изменения подобны таковым при анти-ГБМ ГН. Тем не менее АНЦА-ГН отличается по четырем аспектам от двух ранее упомянутых ГН: • крайне фокальные и сегментарные изменения поначалу; • тяжелая деструкция капсулы Боумэна, часто с грануломатозным перигломерулитом с несколькими гигантскими клетками; • интерстициальный воспалительный инфильтрат, часто содержащий многочисленные плазмоциты,; • васкулит в 10-20%. 105 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
7.4. Патология отторжения трансплантата Михаэль Дж. Михатч, Хельмут Хопфер В биопсии трансплантированной почки отражаются все предсуществующие (к моменту трансплатации), возвратные и заново развившиеся болезни (см. также главы 10 и 25). Среди последних наиболее важное место занимает отторжение трансплантата, затем следуют вызванное лекарствами повреждение (причиненное кальцинейрин-ингибиторами) и инфекции (нефропатии, вызванные вирусом полиомы, ЦМВ-инфекцией). При оценке этих биопсий требуется значительный опыт, что важно для правильного ведения. С клинической точки зрения биопсия необходима в возможно ранние сроки после установления нарушения функции почки. По нашему опыту, биопсия почки показана, если после однократной терапии, основанной на стероидах, сывороточный креатинин (у взрослых) остается повышенным более чем на 50 мкмоль/л сверх исходного уровня, определенного после трансплантации. Здесь мы ограничимся изменениями, наблюдаемыми при отторжении. Упрощенная классификация представлена в табл. 7.4.1. Таблица 7.4.1. Упрощенная классификация отторжения в соответствии с составляющей частью почки Составляющая Тип Патогенез Частот
а Артерии Эндартериит и последующие стадии Т-клеточно опосредованное отторжение > гуморальное (С4d положительное) 40% Клубочки Тх-гломерулит Тх-гломерулопатия Гуморальное (C4d положительное) > Т-клеточно-опосредованного 20% Тубулоинтерс
тициальное пространство Тубулоинтерстициально
е клеточное отторжение (с тубулитом) Т-клеточно-опосредованное отторжение 60% К настоящему времени разработана схема Банфф (см. ниже). В принципе, различение опосредованного Т-клетками (клеточного) и опосредованного антителами (В-клеточного) отторжений возможно. Первое наблюдается преимущественно в тубулоинтерстициальное пространстве, второе преобладает в сосудах (клубочках и артериях). Тем не менее клеточно-
опосредованное отторжение может вовлекать также клубочки или артерии, или же отторжения, опосредованные клетками и антителами, могут развиться вместе. Клинически отторжение традиционно подразделяется на острое и хроническое, к тому же хроническое отторжение обычно определяется как необъяснимое повышение сывороточного креатинина через 3 месяца и более после трансплантации. Морфологически острое отторжение манифестируется экссудацией, клеточной инфильтрацией или пролиферацией. Хроническое отторжение манифестирует увеличением волокнистого коллагена, в клубочках же — неволокнистого (С4) коллагена. 106 Ниже описана морфология отторжения в разных составляющих почки - тубулоинтерстициальном пространстве, артериях и клубочках. Клеточное тубулоинтерстициальное (опосредованное Т-клеткими) отторжение характеризуется отеком, инфильтрацией мононуклеарными клетками и тубулитом. Отек различной степени раздвигает канальцы, в интерстиции выявляется инфильтрат мононуклеарных клеток (равнозначное число CD4- и CD8- лимфоцитов, гистиоцитов) в сопровождении эозинофилов в ранние сроки после трансплантации, мононуклеарный инфильтрат проникает в канальцы (тубулит). Эти иммигрирующие клетки могут вызвать некроз канальцев. В более поздние после трансплантации сроки, при длительном субклиническом отторжении и при клеточном тубулоинтерстициальном отторжении без соответствующего лечения могут появиться многочисленные плазмоциты. Распространенность инфильтрата значительно варьирует. В особенно тяжелых случаях все тубулоинтерстициальное пространство может быть наводнено инфильтрирующими клетками (что в наши дни наблюдается только в случаях некупируемого отторжения) или же инфильтрат может ограничиваться малой областью тубулоинтерстициального пространства. По классификации Банфф говорить об отторжении можно тогда, когда вовлечены по меньшей мере 10% тубулоинтерстициального пространства и тубулит определяется как t2 (более 4-х инфильтрирующих мононуклеарных клеток на поперечное сечение канальца). Менее выраженное отторжение соотносится с пограничным состоянием. Это не подразумевает, что пограничное отторжение всегда незначительно, просто в настоящем невозможно различение между недостоверными изменениями и теми, которые требуют лечения. Обнаруживаемые в поздних после трансплантации биопсиях инфильтраты, в частности в областях атрофии канальцев и фиброза, игнорируются в соответствии с градацией классификации Банфф. Классической картиной сосудистого (артериального) отторжения является трансплантат-эндартериит (Тх-васкулопатия). При эндартериите эндотелий отслоен и субэндотелиальное пространство инфильтрировано мононуклеарными клетками (Т-
клетки, преимущественно CD8 и гистиоциты). Реже появляются пенистые клетки. Инфильтрат может быть настолько обширным, что сосудистый просвет сильно сужен. Возможно наличие только нескольких видимых клеток, что попросту ограничивает просвет сосуда (инфильтративная Тх-васкулопатия). За инфильтративной Тх-васкулопатией следует пролиферация миофибробластов (пролиферативная Тх-васкулопатия). Предполагается, что миофибробласты происходят из медии сосудов. Эти клетки могут производить коллаген, что является значительным шагом, ведущим к хроническому отторжению. Результатом являются различной степени сосудистые ограничения. В слое разивающегося фиброза интимы видно вариабельное число миофибробластов, частично раполагающихся наподобие кожицы лука (склерозирующая Тх-васкулопатия). Сосудистое отторжение связано частично с гуморальным, частично — с клеточным отторжением. Участие гуморального отторжения очевидно при наличии фибриноидного некроза сосудистой стенки. Сочетание обоих патогенетических механизмов вполне возможно. 107 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
В клубочках наблюдаются две типичные формы: Тх-гломерулит и Тх-
гломерулопатия. Тх-гломерулит — изначально фокальное и сегментарное повреждение, которое редко прогрессирует в диффузное и глобальное вовлечение клубочков. Петли пораженных клубочковых сегментов расширены и полностью заполнены мононуклеарными клетками (лимфоцитами, моноцитами и изредка гранулоцитами). Повреждение эндотелия видно на электронной микроскопии и инфильтрирующие клетки лежат непосредственно на БМ. Тх-гломерулит — классическое морфологическое проявление гуморального отторжения, что может быть подтверждено обнаружением присутствия C4d на эндотелии околоканальцевых капилляров (ОКК). В таких случаях часто выявляются капиллярит с расширением ОКК и группы лимфоцитов. Капиллярит ОКК часто сопровождается Тх-гломерулитом. Второй классической формой клубочкового отторжения является Тх-
гломерулопатия. Она обычно затрагивает большинство клубочков (диффузная) и всю клубочковую сеть (глобальная). Распознается она по утолщению БМ различной степени и, позже, по удвоению БМ, видимой по световой микроскопии, но без мезангиальной интерпозиции. Гораздо позже происходят увеличение мезангиального матрикса и дополнительная перегрузочная нефропатия с сегментарным склерозом и гиалинозом. Тх-гломерулопатия — классическая форма проявления хронического отторжения. Однако она часто наблюдается в сочетании с Тх-гломерулитом. Полагают, что это следствие гуморального процесса отторжения. Как бы то ни было, Тх-гломерулит и Тх-гломерулопатия могут быть к тому же результатом Т-клеточно опосредованного процесса отторжения. Здесь определяющим является обнаружение C4d в ОКК. Существенные для биопсии трансплантированной почки диагностический критерии классификации Банфф—97 — обновленной Банфф—07. (Для повседневной практики читателю рекомендуется подлинное издание.) 1. Норма 2. Опосредованные антителами изменения Связанные с доказательством наличия циркулирующих антител против донора и C4d или патологии трансплантата. Отложение C4d без морфологической видимости активного отторжения: C4d+, наличие циркулирующих антидонорских антител, никаких признаков острого или хронического отторжения. Острое опосредованное антителами отторжение: C4d+, наличие циркулирующих антидонорских антител, морфологическая очевидность острого повреждения тканей. Хроническое активное опосредованное антителами отторжение: C4d+, наличие циркулирующих антидонорских антител, морфологическая очевидность хронического повреждения тканей. 3. Пограничные изменения «Подозрительные» для острого опосредованного Т-клетками отторжения. Эта категория используется при отсутствии интимального артериита, но при имеющихся очагах тубулита и незначительной интерстициальной инфильтрации. 4. Т-клеточно опосредованное отторжение Острое Т-клеточно опосредованное отторжение (тип/степень): IA/B. Случаи со значительной интерстициальной инфильтрацией. IIA/В. Случаи с интимальным артериитом. III. Случаи с «трансмуральным» артериитом и/или фибриноидные изменения и некроз гладкомышечных клеток медии, сопровождаемый лимфоцитарной инфильтрацией. Хроническое активное Т-клеточно-опосредованное отторжение: « Хроническая артериопатия аллотрансплантата». 5.Интерстициальный фиброз и канальцевая атрофия без какой-либо видимости специфической этиологии. 6. Прочее: изменения, не предусматривающие связь с отторжением. Литература 1. Solez К., Colvin R„ Racusen L.C., Haas М., et. al.: Banff'07 classification of renal allograft pathology: updates and future directions. Am J Transplant. 2008, 8: 753-
60, free access by http://www3.interscience.wiley.com/cgi
-
bin/fulltext/119424326/PDFSTART 109 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
7.5. Пояснения к цветным рисункам (см. вклейки, см. также главу 7.3). Михаэль Дж. Михатч Рис. 7.5.1. Типы депозитов и образцы отложения (см. главы 7 и 10) А. Сверхлинейные депозиты IgG при анти-ГБМ-гломерунонефрите. Б. Прототип зернистых депозитов IgG при эпимембранозном гломерулонефрите, расположенных только вдоль периферической базальной мембраны (см. рис. 7.5.7). В. Мезангиальные и периферические депозиты СЗ при эндокапиллярном гломерулонефрите (так называемая «картина звездного неба») (см. также рис. 7.5.4). Г. Чисто мезангиальные депозиты IgA при IgA-гломерулонефрите (см. также рис. 7.5.9). Рис. 7.5.2. Минимальные гломерулярные изменения (см. главу 9) Шестилетняя девочка со стероидчувствительным нефротическим синдромом пятимесячной давности, в ремиссии. Биопсия произведена из-за неуточненного гломерулонефрита у матери. A. Совершенно нормальная почечная ткань при малом увеличении. Канальцы не изменены. Канальцевая атрофия, фиброз, пенистые клетки и скопления протеина в канальцах отсутствуют (окраска PAS). B. Клубочки нормального размера со слегка расширенной капиллярной сетью (окраска PAS). В. Окраска серебром подтверждает отсутствие увеличения мезангиального матрикса. Г. Электронно-микроскопический обзор сегмента клубочка. Заметно полное слияние отростков ножек подоцитов. Картину световой микроскопии при клубочковом минимальном изменении можно рассматривать как почечную ткань в норме. Рис. 7.5.3. Фокально-сегментарный гломерулосклероз (см. главу 9) Девочка трехлетнего возраста со стероидрезистентным нефротическим синд] ромом трехмесячной давности. A. Два клубочка, один из которых более или менее неизмененный, другой —
с выраженным склерозом: увеличение мезангиального матрикса, полное сдавление капиллярной петли, образование синехии к капсуле Боумэна. В окружающей ткани ранняя стадия фиброза и атрофии канальцев (окраска PAS). Б. Два клубочка с сегментарными депозитами IgM (черные) в мезангии. B. Клубочек с сегментарным склерозом («верхушечное» повреждение). Одна капиллярная петля вдается в мочевой полюс. Капиллярная петля заполнена протеиновым тромбом (красный) и соединена с базальной мембраной проксимального канальца (окраска трихром). Г. Классический сегментарный гиалиноз, видимый при электронной микроскопии: заметны большие протеиновые тромбы, закрывающие просвет периферической капиллярной петли. Эти электронно-плотные депозиты содержат липидные («пустые» отверстия) включения. Новообразованная базальная мембрана окружает поврежденную капиллярную петлю. Рис. 7.5.4. Эндокапиллярный гломерулонефрит (см. главу 10.1) Девочка, 13 лет. Инфекция верхних дыхательных путей 2 недели назад с последующими периодами рвоты и возрастающей болью в животе. Анурия ко времени госпитализации. Креатинин в сыворотке 550мкмоль/л, очень низкий уровень СЗ, ACJIO повышен. При выписке через 10 дней: сывороточный креатинин 130 ммоль/л, микрогематурия, отсутствие протеинурии. А. Клубочек с массивной многоклеточностью и расширенной сетью: капиллярные петли полностью забиты моноцитами, гранулоцитами и лимфоцитами (окраска PAS). Б. Окраска трихромом выявляет многочисленные неравномерно распределенные протеиновые депозиты (красные), так называемые «горбы» кнаружи от базальной мембраны. В капиллярных петлях содержится много гранулоцитов и несколько моноцитов. В. Иммуногистохимия на комплемент СЗ проявляет много субэпителиальных депозитов кнаружи от базальной мембраны («горбы» в виде гирлянды)» Г. Субэпителиальный «горб», накрытый подоцитом, при большом увеличении. Рис. 7.5.5. Мембранопролиферативный гломерулонефрит I типа (см.главу10.1). Мальчик, 12 лет. Массивный отек с прогрессирующим отеком ног, гениталий и век. Неселективная протеинурия 4,4 г/л, клубочковая микрогематурия, сывороточный креатинин 230 мкмоль/л, очень низкий уровень СЗ, C3d повышен, нет дефицита фактора Н. ACJIO в норме. АД 140/100 мм рт. ст. А. Клубочек с выраженной дольчатостью, полностью заполняющий полость капсулы Боумэна. Узелковая трансформация клубочковых сегментов в связи с массивным увеличением мезангиальных клеток и матрикса. Периферические петли резко сужены, капиллярная стенка утолщена и просветы закрыты увеличенным числом моноцитов (окраска РАS). В. Окраска серебром выявляет значительно меньше мезангиального матрикса, чем ожидалось бы по впечатлению от окраски PAS. В. Иммуногистохимия показывает наличие в капиллярной стенке многочисленных отложений СЗ. Г. Электронная микроскопия выявляет обширные субэндотелиальные электронно-плотные депозиты. Рис. 7.5.6. Болезнь плотных депозитов (см. главу 10.1) Мальчик, 13 лет, нефротическая протеинурия в течение 3 лет с выраженным нарастанием 2 месяца назад. Протеинурия 6,5 г/л, микрогематурия, сывороточный креатинин 100 мкмоль/л, СЗ постоянно низкий. A. Три клубочка с выраженной дольчатостью, увеличением мезангиального матрикса и глобальной многоклеточностью (окраска PAS). Б. Окраска трихромом показывает (в редких случаях) короткие линейные и узелковые протеиновые депозиты в периферической базальной мембране. B. Массивные коротколинейные депозиты комплемента СЗ вдоль периферической капиллярной стенки. Г. Клубочковый сегмент с высоко плотными линейными депозитами и периферической базальной мембране. 111 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Рис. 7.5.7. Эпимембранозный гломерулонефрит (см. главу 10.1) Одиннадцатилетняя девочка со стероидрезистентным нефротическим синдромом в течение 4 недель. Данные всех лабораторных исследований в пределах нормы. Неселективная протеинурия > 6 г/л без гематурии. A. При окраске PAS клубочек расширен, но более ничем не примечателен (I стадия). B. Однако при окраске трихромом обнаруживаются мелкие протеиновые депозиты (красные) кнаружи от базальной мембраны. В. Иммуногистохимия на IgG выявляет зернистые депозиты по всей периферической базальной мембране. Г. Электронная микроскопия окончательно подтверждает, что наружная поверхность базальной мембраны покрыта электронно-плотными депозитами. Рис. 7.5.8. Эпимембранозный гломерулонефрит (продолжение) (см. главу 10.1) A. В более поздних стадиях базальная мембрана покрывается шипиками (II стадия). B. Электронная микроскопия демонстрирует новообразованную базальную мембрану между электронно-плотными депозитами (II стадия). В. В еще более поздних стадиях базальная мембрана приобретает двойной контур: протеиновые депозиты покрыты новообразованной базальной мембраной (III стадия). Г. Электронная микроскопия теперь показывает плотные депозиты в разных стадиях разрешения. Местами остаются почти пустые отверстия (III стадия). Рис. 7.5.9. IgA-гломерулонефрит (см. главу 10.1) Восьмилетний мальчик с возвратной макрогематурией при инфекциях в течение 2 лет. Показатели мочи в пределах микрогематурии и легкой, не нефротической протеинурии. Все лабораторные показатели сыворотки в пределах нормы. A. Мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит с пальцевидным увеличением мезангиального матрикса и менее выраженным увеличением числа мезангиальных клеток. Минимальные остатки сегментарного полулуния в одном из клубочков (окраска PAS). Б. Окраска трихромом выявляет глыбчатые депозиты в мезангии клубочке с так называемыми минимальными аномалиями. B. Иммуногистохимия идентифицирует мезангиальные протеиновые депозиты IgA с типичным пальцевидным распределением в мезангии. Г. Электронная микроскопия подтверждает наличие массивных мезангиальных протеиновых депозитов (заметно, что смежная область мезангия депо зитов не содержит). Рис. 7.5.10. Экстракапиллярный гломерулонефрит (ем. главу 10.3) Девочка, 13 лет. Слабость в течение последних двух месяцев. Макрогематурия, начавшаяся 2 недели назад. Сывороточный креатинин 160 мкмоль/л. Эритроцитарные цилиндры. Минимальная протеинурия. С-АНЦА значительно повышены. Немедленно начата иммуносупрессивная терапия, произведена биопсия почки. Через 2 недели креатинин сыворотки 105 мкмоль/л. Узелковые инфильтраты в легких. Окончательный диагноз: Грануломатоз Вегенера. А. При малом увеличении видно, что пространство капсулы Боумэна заполнено полулуниями. В тубулоинтерстициальном пространстве присутствуют воспалительные инфильтраты, просветы некоторых канальцев содержит эритроциты. Иммуногистохимия клубочка полностью отрицательна (окраска РАS). Б. При окраске серебром обширные некрозы капиллярных петель очевидны. В. При окраске трихромом отмечается экссудация фибрина (красный) в пространство капсулы Боумэна с окружением пролиферирующими пристеночными эпителиальными клетками, частично образующими многоядерные гигантские клетки. Г. В другом клубочке полулуние старее. Между пролиферирующими клетками уже имеется отложение матрикса (голубой) (окраска трихромом). Рис. 7.5.11. Амилоидоз (см. главу 11) и тромботическая микроангиопатия (см. главу 12) А. Б, 22-летний мужчина турецкого происхождения с нефротическим уровнем протеинурии в течение нескольких лет при наличии семейной средиземноморской лихорадки. Окраска почки конго красным выявляет массивные отложения однородного материала в мезангии, идентифицируемого как амилоид по двойному преломлению зеленого цвета в поляризационном свете (Б). В. Тромботическая микроангиопатия: 17-летний юноша со слабостью и рвотой в течение нескольких дней. При поступлении почечная недостаточность (креатинин сыворотки 265 мкмоль/л), анемия и тромбоцитопения. Легкая протеинурия. Биопсия через две недели ввиду постоянной протеинурии: клубочки с двухконтурной периферической базальной мембраной без гиперцеллюлярности. Г. Артериола при электронной микроскопии другого случая с почти полностью закрытым просветом сосуда из-за пролиферации клеток. Тяжелое повреждение медии. Эритроциты в просвете сосуда (черные). Рис. 7.5.12. Тубулоинтерстициальные и кистозные болезни A. Мальчик 11 лет с острой почечной недостаточностью после лечения антибиотиками: большое число эозинофилов в сопровождении лимфоцитов и гистиоцитов в тубулоинтерстициальном пространстве. Клубочки и сосуды не изменены. Диагностическим критерием острого интерстициального нефрита является «тубулит», см. «Трансплантацию» (окраска гематоксилин-эозином) (см. главу 13). Б. Аутопсийный случай ребенка с нефронофтизом (см. главу 14.2): крайне сморщенная почка с многочисленными кистами (дивертикулами) вдоль кортико-
медуллярного соединения с распространением вниз к сосочкам (окраска гематоксилин-эозином). B. Аутосомно-рецессивная поликистозная почка (см. главу 14.1). Симметрично увеличенные почки, сохраняющие свою рениформную конфигурацию. Веретенообразные или цилиндрические пространства расположены радиально по всей паренхиме почки от мозгового слоя к корковому. Г. Аутосомно-доминантная поликистозная почка (см. главу 14.1). Увеличенные почки с множественными кистами макроскопически разной величины. Рис. 7.5.13. Интерстициальное клеточное отторжение (А, Б) (см. главы 7.4 и 25) PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
А. Массивный отек в тубулоинтерстициальном пространстве с выраженной инфильтрацией мононуклеарными клетками (Т-лимфоцитами, гистиоцитами и несколькими эозинофилами) (окраска гематоксилин-эозином). Б. Типичный тубулит с многочисленными мононуклеарными клетками, инфильтрирующими канальцы в центре (окраска трихром). Интерстициальный фиброз и отек, а также большое число мононуклеарных клеток, инфильтрирующих окружающую ткань. Клубочковое отторжение (В, Г) (см. главы 7.4 и 25) В. Гломерулит трансплантата: большинство капилляров заполнены мононуклеарными клетками. В окружении фиброз и канальцевая атрофия (окраска PAS). Г. Гломерулопатия трансплантата: клубочки с выраженным утолщением капиллярных стенок, удвоением базальной мембраны без интерпозиции клеток. Гиперцеллюлярность отсутствует (окраска PAS). Рис. 7.5.14. Сосудистое (артериальное) отторжение (А, Б) (см. главы 7.4 и 25) A. Типичный эндартериит (инфильтративная трансплантат-васкулопатии): эндотелий приподнят и мононуклеарные клетки, равно как и пенистые скапливаются в субэндотелиальном пространстве (окраска PAS). B. Склерозирующая трансплантат-васкулопатия с выраженным фиброзом интимы без эластоза (окраска эластин-ван Гизон). Инфекционные и лекарственные повреждения (В, Г) (см. главы 13 и 25). В. Полиомавирусная нефропатия: канальцевые эпителиальные клетки содержат ядерные включения и слущены с подлежащей базальной мембраны. В интерстиции фиброз и мононуклеарные клетки, последние тоже вторгаются в канальцы (тубулит) (окраска PAS). Г. Типичная картина кальцинейрин-ингибиторной артериолопатии: в медии расположены большие протеиновые депозиты, замещающие гладкомышечные клетки. В отличие от этого, протеиновые депозиты при неспецифическом гиалинозе артериол расположены непосредственно под эндотелием (окраска трихромом). PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Редакционный комментарий Алексей Цыгин Данную главу с удовольствием и пользой прочтут и те, кто имеет опыт работы и те, кто только знакомится с патоморфологией почек. Трудно переоценить ее значение в современной нефрологии, особенно в педиатрической, где возникает необходимость диагностики большого числа приобретенных и врожденных нефропатий гломерулярного, тубулоинтерстициального и сосудистого характера. Во многих случаях биопсия— единственный путь к диагнозу, однако подход к ее назначению должен быть взвешенным и обоснованным, чтобы не расходовать ресурсы в очевидных случаях и не подвергать больного излишнему риску и дискомфорту. Биопсия, безусловно, необходима при стероидрезистентном нефротическом синдроме, однако при его врожденном варианте, не связанном с внутриутробными инфекциями, большую информативность предоставляет молекулярно-генетическое исследование, что однако не исключает возможность биопсии, хотя изменения в биоптате могут быть относительно однотипны при разных формах. Практически никогда не возникает необходимости биопсировать больных со стероидчувствительным вариантом нефротического синдрома, подавляющее большинство которых имеют минимальные морфологические изменения в клубочках. Даже при наличии у таких больных ФСГС, лечебная тактика не меняется. Исключение могут составить больные, длительно получающие циклоспорин А, у которых имеется подозрение на кальцинейриновую нефротоксичность. Часто возникает негативизм к проведению биопсии почки пациентам в критическом состоянии, с гиперазотемией или с выраженными отеками. Однако практика показывает, что при отсутствии геморрагических рисков и адекватном клиническом контроле проведение процедуры относительно безопасно, а информация, полученная при исследовании биоптата, может явиться единственной подсказкой к выбору терапии, способной спасти жизнь больного. При остром гломерулонефрите, даже с тяжелым состоянием в дебюте болезни решение о биопсии принимают не ранее чем через 2-3 недели, так как заболевание часто циклически завершается спонтанной ремиссией. Лишь длительная (более 4 недель) сохраняющаяся почечная недостаточность или ее прогрессирование, сохранение гипокомплементемии или наличие признаков системного заболевания или васкулита является поводом для выполнения нефробиопсии с последующим выбором режима иммуносупрессии. Много дискуссий вызывает необходимость нефробиопсии при гематурии. Многие нефрологи являются оппонентами такой необходимости, поскольку результат не влияет на выбор терапии, которая либо неизвестна при IgA нефропатии, либо не нужна при болезни тонких базальных мембран или остром ГН, либо вовсе отсутствует, как при синдроме Альпорта и т.д. Альтернативы биопсии почки при врожденных гломерулопатиях обсуждаются в главе 11. Немаловажное значение в Российской Федерации и соседних странах имеет организационный вопрос, касающийся патоморфологических исследований. 115 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Конечно, нет смысла организовывать лабораторию морфологии почек там, где делается около 50 биопсий в год. Саму пункцию опытный нефролог может выполнить в любом лечебном учреждении, а вот функцию исследования биоптата разумнее делегировать специализированной межрегиональной лаборатории, располагающей необходимым опытом и оборудованием. Конечно, достаточно часто диагноз можно установить и без электронной микроскопии, но всегда имеет смысл резервировать часть биоптата с соответствующей фиксацией на случай возникновения необходимости электронной микроскопии или иммуногистохимии. В любом случае, такая сложная область, как патоморфология почки, требует кооперации и обмена опытом. И конечно, нельзя недооценивать важность совместных обсуждений результатов клинических и патоморфологических данных нефрологом и патоморфологом. 116 Глава 8. Генетическое обследование Штефани Вебер Генетическое обследование приобретает все большее значение у детой с заболеваниями почек. Очень важно объединить усилия специалистов различнго профиля для пользы педиатрических пациентов. Генетическое обследование должно сопровождаться генетическим консультированием, юридические и этические аспекты которого отличаются в разных странах, но, безусловно, должны соблюдаться. Построение родословной Построение родословной (генеалогического древа) с идентификацией всех пораженных заболеванием родственников может иметь большое значение для выбора генетического теста. В родословной должны быть отображены все случаи необъяснимых младенческих смертей, потери плода на позднем гестационном сроке, наличие родственных браков и этническая принадлежность. Обобщение всей информации должно способствовать принятию решения, какой вид генетического анализа поможет установить природу болезни. Целью молекулярно-генетического анализа является характеристика вариаций последовательности геномной ДНК. Эти вариации последовательности (хромосомные аберрации или поли- либо моногенные мутации) представляют собой генотип больного, который может коррелировать с клиническими проявлениями (фенотипом). Типы наследования Раcпознавание типа наследования лежит в основе интерпретации результатов генетического обследования. Классический менделианский тип наследования подразделяется на аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный (рецессивный и доминантный). Аутосомное наследование характеризуется мутациями, поражающими аутосомы (хромосомы 1-22 с дупликатными аллелями). При доминантном наследовании заболевания достаточно наличия одной пораженной аллели, тогда как при рецессивной пути должны быть поражены обе аллели гена (либо в гомозиготном состоянии с идентичными мутациями в двух аллелях, либо в компаундном гетерозиготном состоянии, при котором две различных мутации поражают две аллели). Аутосомно-доминантная болезнь за счет мутации в клетках зиготы или зародышевой линии (germline mutation) - передается 50% потомства, ауто сомно-рецессивная — 25%. Риск проявлений рецессивной болезни выше у детей от кровнородственных браков, поскольку в данных семьях выше риск обнаружения общей аллели, вызывающей заболевание. Х-сцепленные болезни возникают за счет мутаций генов, локализованных на Х-хромосоме. У женщин хромосомный статус соответствует XX, у мужчин - XY. Это обусловливает факт передачи Х-сцепленной болезни от гетерозиготной матери-
носительницы 50% сыновей. 117 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Среди дочерей в данном случае 50% будут носительницами мутации. Фенотип женщин-носительниц Х-сцепленной доминантной мутации варьирует в зависимости от инактивирующих свойств второй Х-хромосомы. Следует отметить, передачи Х-
сцепленных болезней от отца к сыну не происходит. Неменделианские типы наследования представлены дигенными, олигогенными и полигенными типами (в наследовании участвуют более одного гена), мультифакториальными болезнями (совместное действие генетических и средовых факторов), митохондриальными болезнями (материнская трансмиссия нарушений митохондриального генома) и эпигенным наследованием (модификации структуры ДНК и хроматина, например, посредством метилирования\геномного импринтинга). Основные лабораторные методы (табл. 8.1 и 8.2) Большие хромосомные аберрации (моносомия/трисомия хромосом, большие транслокации или делеции/дупликации) могут быть обнаружены анализом кариотипа. Этот классический метод позволяет визуализировать хромосомы пациента в метафазе микроскопированием после применения соответствующих методов экстракции и окрашивания. Данный метод может быть дополнен флюоресцентной in situ гибридизацией (FISH) с использованием флюоресцентного зонда, связывающегося с конкретным участком хромосомы. Методом FISH-анализа могут быть подтверждены геномные делеции, дупликации или транслокации. Предварительным условием является знание, по меньшей мере, части нарушенной последовательности в хромосоме, что необходимо для генерирования гибридизирующего зонда. Новой технологией для определения числа вариаций копий генов (увеличения или потери копий генов за счет дупликаций или делеций соответственно) без необходимости распознавания последовательности нуклеотидов является матричный (array-based) анализ Сравнительной геномной гибридизации (aCGH). Методом aCGH определяется с высоким разрешением число изменений копий хромосом за счет того, что гибридизация проводится в тысячах определенных ДНК-зондов, иммобилизованных на ДНК-чипе. Отношение флюоресцентной активности ДНК пациента к активности референсной ДНК вычисляется для определения изменений числа копий в конкретном участке генома. С помощью этого метода изменение числа копий может быть установлено на уровне 5-10 килобаз последовательности ДНК. Эти микронарушения часто ассоциированы с аберрациями множества генов, приводящими к сложным или синдромальным изменениям фенотипов. Напротив, моногенные болезни обусловлены мутациями в единичных генах, и эти мутации наиболее часто представлены заменами аминокислот (миссенс-
мутации), стоп-мутациями, индуцирующими прерывание синтеза того или иного протеина, фрэймшифт (frameshift) мутациями, ведущими к повреждениям считывающей рамки или сплайс-сайт (splice-site) мутациями, нарушающие ми корректную продукцию мРНК. Иными словами, эти мутации одиночных генов могут быть выявлены прямым секвенированием или непрямыми скрининговыми методами. Прямое секвенирование наиболее надежный, однако требующий много времени и средств, метод, за которым следует метод секвенирования Sanger, часто применяемый в настоящее время в многосистемном, автоматизированном и компьютеризированном виде. Новые высокопроизводительные секвенирующие методы находятся сейчас в стадии разработки и скоро позволят ускорить и облегчить мутационный генетический анализ. Непрямые методы скрининга мутаций основаны на изменениях свойств ДНК в результате аберраций в ее последовательности по сравнению с нормальной, не подвергшейся мутации последовательности ДНК. Анализ одноцепочечного конформационного полиморфизма (SSCP), гель-электрофорез с денетурирующим градиентом (DGGE), гель-электрофорез с температурным градиентом (TGGE) и денатурирующая высокоточная жидкостная хроматография (DHPLC) представляют собой различные методы, используемые для мутационного скрининга. За выявлением нарушений физико-химических свойств пробы ДНК обычно следует примое секвенирование для определения специфической мутации. Диагностический процесс может быть завершен анализом проб членов семьи больного. Анализ сцепленности (linkage analysis) является непрямым способом генотипирования, основанным на комбинированной трансмиссии тесно связанных геномных маркеров, окружающих заинтересованный ген. Вследствие этого, наследование полиморфных маркеров может косвенно указывать на передачу потомству патологической мутации. Таким образом, анализ сцепленности при определенных условиях может служить быстрым и легким методом скрининга при семейном анализе. Таблица 8.1. Генетические лабораторные методы Метод Показания/требования Примеры Цен
а Кариотип Комплексные аномалии/синдромальные признаки Трисомия 21 ++ FISH-метод Малые делеции, инсерции, транслокации Синдром делеции 1 q + Linkage analysis ДНК членов семьи АРПКП + Определение делеции Основано на ПЦР Нефронофтиз, МОDУ5/кистозная почка почечная дисплазия (делеции гена TCF2) + Сравнительная геномная гибридизация (CGH) При подозрении на микроделеции\микродупли
кации Пока только экспериментальные исследования (ВАПМП", задержка умственного развития) +++
+ Специфические (известные) мутации Если известно, что это частая мутация в «горячих точках» Периодическая болезнь, псевдогипоальдостеронизм тип I ++ PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Прямое секвенировани
е Наиболее точный метод для обнаружения неизвестных мутаций в связанных с болезнью генах Стероид-резистентный НС (NPHS1, NPHS2, WT1), Синдром Альпорта (COL4A3-5) +++ Таблица 8.2. Как получить и сохранить материал для генетического анализа? Тест Требуемый материал Метод Кариотип Слизистая полости рта/гепаринизи
рованная кровь Окраска хромосом в метафазе для микроскопически видимых аномалий FISH Гепаринизиров
анная кровь Анализ хромосом в метафазе с флюоресцентными маркерами (зондами), окра шивающими специфические сегменты хромосом CGH Кровь с ЭДТА (5 мл) Гибридизация ДНК больного к ДНК-чипу (в специализированных центрах, с которыми предварительно следует связаться Анализ ДНК прямым секвениро
ванием Кровь с ЭДТА (2-5 мл) Кровь с ЭДТА может храниться при комнатной температуре (или в посылке) 1-2 недели; после экстракции ДНК она стабильна при комнатной температуре несколько недель 120 ЧАСТЬ III Болезни почек PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Глава 9. Нефротический синдром Алексей Цыгин Нефротический синдром (НС) представляет собой симптомокомплекс, состоящий из протеинурии более 3,5 г/1,73 м
2
в сутки или 40 мг/м
2
/ч, гипоальбуминемии ниже 25 г/л, гиперлипидемии и отеков. Распространенность НС составляет примерно 1 случай на 6000 детей. Причинами развития болезни могут быть повреждения гломерулярного фильтра вследствие иммунокомплексного гломерулонефрита, как первичного, так и при системных заболеваниях соединительной ткани, амилоидозе почек, ряде генетических болезней с нарушением нормальной продукции подоцитарных протеинов или компонентов гломерулярной базальной мембрнпы (ГБМ). Однако наиболее распространенным является так называемый идиопатический вариант НС. Его патогенез до конца не изучен, но большинство исследований свидетельствует в пользу ведущей роли дисфункции Т-лимфоцитов в иммуногенезе, приводящем к нарушению структуры клубочкового фильтра. Продуцируемый лимфоцитами циркулирующий фактор вызывает повреждение щелевых диафрагм между малыми отростками подоцитов, что ведет к потере альбуминов через стенку капилляров клубочка. С данной теорией согласуется общеизвестный факт эффективности глюкокортикоидов при идиопатическом НС. Антицитокиновый эффект последних, очевидно, приводит к блокаде продукции лимфоцитарного фактора, вызывающего дисфункцию подоцитов. Гистопатологической основой данного варианта НС являются так называемые минимальные изменения (МИ) в клубочках (см. главу 7). Заболевание может начаться без видимой причины. В ряде случаев ему предшествуют инфекции или аллергические реакции. Как правило, первыми симптомами являются снижение диуреза, пенистая моча и отеки лица, голеней, поясницы, которые могут прогрессировать до анасарки. Развитие отеков связано с гипоальбуминемией и падением онкотического давления плазмы крови. Возникает онкотический градиент между внутрисосудистой и экстравазальной средой, согласно которому происходит перемещение жидкости в ткани. Кроме того, существует теория, объясняющая перемещение жидкости из внутрисосудистого пространства изменением проницаемости капилляров. В ряде случаев гиповолемия может быть выраженной и приводить к гипоперфузии почек и снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и гиперазотемии. Механизм развития гиперлипидемии до конца не ясен. Предполагается, что гипоальбуминемия приводит к нарушению печеночного метаболизма с повышением синтеза липидов. Иногда НС сочетается с гематурией и/или артериальной гипертензией (АГ), что требует исключения нефритического процесса, хотя данные симптомы описаны примерно у 10% больных с идиопатическим НС. Стандартная терапия НС состоит в 6 недельном курсе преднизолона (преднизона) в дозе 2 мг/кг массы или 60 мг/м2 поверхности тела, разделенной на три приблизительно равные части. Данная терапия сопровождается ремиссией протеинурии более чем у 90% детей, однако у большинства из них болезнь рецидивирует с той или иной частотой. В зависимости от ответа на стандартный курс преднизолона и дальнейшего течения заболевания выделяют следующие варианты: 1) первично чувствительные, нерецидивирующие после однократного курса КС терапии с достижением полной длительной ремиссии (20-25% больных); 2) первично чувствительные, нечасто рецидивирующие, т.е. больные, у которых вслед за ремиссией после первого курса кортикостероидной (КС) терапии рецидивы отмечаются реже, чем два раза в 6 месяцев; 3) первично чувствительные, часто рецидивирующие, т.е. те, у кого после достижения ремиссии рецидивы отмечаются не реже 2-х раз в 6 месяцев; 4) стероидзависимые, те у кого рецидив НС возникает на снижении дозы преднизолона или в течение двух недель после его отмены; 5) вторично резистентные, когда после первичного ответа на КС терапию при рецидивах чувствительность к ней отсутствует; 6) позднечувствительные, т.е. те, у которых ремиссия развивается в сроки большие, чем 8 недель, от начала КС терапии; 7) постоянно резистентные, с отсутствием ремиссии на КС на протяжении всего заболевания; 8) спонтанные ремиссии. По окончании 6-недельного курса переходят на прием преднизолона в альтернирующем режиме (через день). При этом доза снижается до 40 мг/м2 и весь препарат употребляется в один утренний прием. Данный режим используется в течение 4-6 недель, после чего производится постепенное снижение дозы до 10 мг/м2 в неделю, а иногда и медленнее, до полной отмены. Длительность ремиссии определяется главным образом продолжительностью курса стероидов, а не кумулятивной дозой. При 6-недельной начальной фазе общая длительн ость лечения стероидами должна достигать 4—5 месяцев. При рецидиве нефротического синдрома возможно повторение той же схемы, что и при первом эпизоде болезни, если рецидив произошел после достаточно продолжительного срока ремиссии. Если же рецидив наступил быстро, возможно применение преднизолона по схеме, предложенной немецкими нефрологами. При этом ежедневный прием 2 мг/кг преднизолона продолжается до тех пор, пока протеинурия не будет отсутствовать в течение трех дней, после чего осуществляется переход на альтернирующий режим приема препарата длительностью 6 недель с последующим постепенным снижением дозы. В любом случае схема может быть индивидуализирована с учетом данных о результатах предшествовавших курсов стероидов. Часто рецидивирующие и стероидзависимые больные составляют до 2/3 заболевших, что создает существенную терапевтическую проблему. Предвестником стероидной зависимости может служить поздний (более двух недель) ответ на первый курс стероидов. Большинство больных сохраняют чувствительность к стероидам при последующих рецидивах НС, однако повторные курсы стероидов, а у зависимых — необходимость их постоянного приема, ведут к развитию серьезных побочных явлений, требующих пересмотра терапии. Побочные действия стероидов ведут к характерным внешним признакам синдрома Кушинга, остеопении, остеопорозу, АГ, катаракте, язвенному поражению желудочно-кишечного тракта, задержке роста, психотическим реакциям. 124 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
При зависимости от стероидов часть пациентов может оставаться на длительном приеме минимально-достаточных для поддержания ремисии доз преднизолона при условии контроля за побочными явлениями. При невозможности данного подхода возможно применение алкилирующих агентов с цитотоксическими свойствами — циклофосфамида (2 мг/кг) или хлорамбуцила (0,2 мг/кг), 8-12-
недельный курс лечения которыми в сочетании с альтернирующим приемом преднизолона способствует продлению свободной от стероидов ремиссии. Нецелесообразно прибегать к лечению цитостатиками после всего лишь одного-двух рецидивов НС. Алкилирующие агенты более эффективны у часто рецидивирующих больных. По данным 70—80-х гг. XX века до 50% больных сохраняли ремиссию в течение 5 лет, однако в настоящее время создается впечатление об уменьшении эффективности цитотоксических препаратов. Существенная часть стероидзависимых продолжает рецидивировать с прежней частотой. Двенадцатинедельный курс имеет преимущество перед 8-недельным, способствуя поддержанию ремиссии через 2 года у 67% против 30% больных. Применение цитостатиков может сопровождаться депрессией кроветворения и цитопенией, инфекционными осложнениями вследствие снижения иммунологической реактивности, токсическими поражениями печени, циститом при применении циклофосфамида, обратимой алопецией. Особо опасными на фоне применения циклофосфамида являются ветряная оспа и опоясывающий лишай, требующие отмены препарата даже при контакте с больными. Гонадотоксичность циклофосфамида проявляется при кумулятивной дозе выше 250 мг/кг, для более токсичного хлорамбуцила — выше 10 мг/кг. Описаны случаи отмены стероидов или поддержания ремиссии ни более низких дозах преднизолона при присоединении левамизола в качестве неспецифического иммуномодулятора в дозе 2,5 мг/кг через день. В британском исследовании положительный эффект отмечен примерно у половины больных при относительно нечастом развитии нейтропении в качестве побочного действии. При отсутствии пролонгации ремиссии после курса алкилирующих агентов, а иногда и до его проведения все чаще используется циклоспорин А (ЦсА) - ингибитор кальцинейрина, способный подавлять транскрипцию РНК интерлейкина-1 и за счет этого угнетать патологическую активность Т-лимфоцитов. При общем сходстве точки приложения данного препарата с глюкокортикоидами он не обладает характерными для них побочными эффектами. Лечение ЦсА начинают после достижения ремиссии в момент перехода на альтернирующий прием преднизолона. Доза препарата составляет 4-6 мг/кг в день в 2 приема. О достаточности и безопасности выбранной дозы судят по концентрации ЦсА в крови, терапевтический уровень которой находится в пределах 70-120 нг/мл до утреннего приема препарата (данная фармакокинетика определена для микроэмульсионной формы ЦсА) или 700-1000 нг/мл через два часа после приема. Как правило, в большинстве клиник исследуется только первый показатель. При сохранении ремиссии НС на фоне адекватной дозы ЦсА через 2 месяца начинают постепенное снижение дозы преднизолона до полной отмены, если таковая оказывается возможной. Применение ЦсА способствует поддержанию ремиссии с прекращением приема стероидов у 50—80% детей с часто рецидивирующим и стероидзависимым НС, что сопровождается регрессом характерных для стероидной интоксикации признаков. Основным побочным эффектом ЦсА является нефротоксичность, по всей видимости, опосредованная спазмом отводящей клубочковой артериолы, с чем связано снижение СКФ при применении высоких доз препарата. В связи с этим чего назначают при сохранной фильтрационной функции и контролируют уровень креатинина. При снижении СКФ на 30% дозу ЦсА уменьшают вдвое, и при снижении на 50% препарат отменяют. При длительности лечения, превышающей 2-3 года, желательно выполнение биопсии почки с целью определения признаков циклоспориновой токсичности, проявляющейся повреждением канальцевого эпителия, склерозом интерстиция характерного полосообразного вида и стенок артериол. Другими побочными эффектами ЦсА могут быть АГ, гиперкалиемия, гипертрихоз, гиперплазия десен, гиперлипидемия и гиперурикемия, однако выраженными они становятся, как правило, только при существенном превышении рекомендованных терапевтических концентраций препарата в крови. После отмены ЦсА у большинства больных НС рецидивирует через несколько недель или даже дней, что классифицируется как циклоспориновая зависимость. В подобной ситуации лечение ЦсА может быть возобновлено, а для удержания дозы препарата на возможно более низком уровне он может сочетаться с небольшой дозой преднизолона. В стадии изучения находятся некоторые относительно новые иммуносупрессивные препараты для лечения часто рецидивирующего и стероидзависимого НС. Одним из них является микофенолат мофетила (ММФ), ингибитор инозин-монофосфат дегидрогеназы, одного из ключевых ферментов, обеспечивающих клональную пролиферацию Т- и В-лимфоцитов. Препарат назначается перорально в дозе 20-30 мг/кг (1200 мг/м2; до 2000 мг/сут). Спектр побочных явлений невелик, наиболее часто отмечают гастроинтестинальные расстройств. Отсутствие контролируемых исследований не позволяет достоверно судить об эффективности ММФ, однако сообщалось о поддержании ремиссии вкупе со стероидсберегающим действием на фоне длительных курсов лечения. Именно возможность продолжительной терапии без существенных побочных явлений выгодно отличает данный препарат от алкилирующих агентов. Другим препаратом, в отношении перспективности которого имеются немногочисленные сообщения, является ритуксимаб, представляющий собой моноклональные антитела к СD20-лимфоцитам и традиционно применяемый при лечении лимфом, ревматоидного артрита и системной красной волчанки. Препарат вводится внутривенно в дозе 375 мг/м2 еженедельно в течение 4 недель. Ремиссия НС поддерживается у большинства больных до тех пор, пока нe восстановится уровень В-лимфоцитов, иногда продолжаясь до года, при возможности отменить или радикально снизить дозу преднизолона. В ряде случаев сообщалось о серьезных инфекционно-септических осложнениях. Отдельно следует упомянуть об осложнениях НС и их лечении, что у ряда пациентов имеет жизненноважное значение. Отеки при их значительной выраженности не только доставляют дискомфорт пациенту, но и при отсутствии своевременной терапии могут привести к PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
катастрофической задержке жидкости и недостаточности кровообращения. Потеря альбумина может приводить к гипо-, нормо- и гиперволемии. Определение волемического статуса имеет важное значение для выбора тактики диуретической терапии. Гиповолемия, чаще наблюдаемая у маленьких детей, сопровождается активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а эффект альдостерона заключается в усилении экскреции калия и задержке натрия. Этот феномен не проявляется при гипер- и нормоволемии. Ван де Валле была предложена формула: U
K
/(U
K
+ U
Na
), где: U
K
— концентрация калия, U
Na
— концентрация натрия в моче. Значения результата выше 72% свидетельствуют о недонаполнении, или гиповолемии, что подразумевает необходимость инфузий 20% раствора альбумина 5 мл/кг или 6% гидроксиэтилкрахмала до 10 мл/кг с последующим введением фуросемида 1-4 мг/кг. Косвенно о гиповолемии свидетельствуют низкое артериальное давление и высокий гематокрит. В отсутствии гиповолемии рекомендуется применение фуросемида без активной инфузионной терапии. В диете ограничивают натрий. Гиперкоагуляция при НС является следствием гемоконцентрации и тромбоцитоза на фоне гиповолемии, гиперфибриногенемии и потери с мочой антитромбина III, угнетения фибринолиза. Результатом этого могут быть тромботические или тромбоэмболические осложнения, наблюдаемые у 1-4% больных. Им способствуют обездвиженность, лечение диуретиками, усиливающими гиповолемию, кортикостероидами, сопутствующие фебрильные инфекции. Признаками периферического тромбоза могут быть гиперемия, боль и кожная гиперэстезия. Тромбоз почечной вены проявляется резким увеличением почки, поясничной болью, гипертензией и макрогематурией. Тромбоэмболии легочных и церебральных артерий требует подтверждения методами визуализационной диагностики. К группе риска по тромботическим осложнениям относятся пациенты с уровнем сывороточного альбумина ниже 20 г/л. Существует неоднозначное мнение, что данная группа больных, особенно вынужденных соблюдать постельный режим, должна получать профилактическое лечение гепарином до 100 ед/кг в день или низкомолекулярными гепаринами либо непрямым антикоагулянтом варфарином под контролем Международного нормализованного отношения (MHO) с целевым уровнем 2—3. Многими рекомендуются антитромбоцитарные препараты или антиагреганты — дипиридамол 4-5 мг/кг или аспирин у старших детей (0,2 мг/кг через день). Больным следует рекомендовать посильную двигательную активность, избегая постельного режима. Как правило, после достижения ремиссии профилактика тромбозов проводится только пациентам с тромботическими осложнениями в анамнезе. Инфекции часты у нефротических больных из-за вторичного иммунодефицитного состояния, связанного с потерей иммуноглобулинов с мочой и депрессией Т-клеточного звена иммунитета, общих метаболических нарушений и применения иммуносупрессивных препаратов. Помимо частых банальных респираторно-вирусных заболеваний описывают пневмококковый перитонит, инфекцию кожи и подкожной клетчатки на фоне отеков (целлюлит), сепсис, инфекцию мочевыводящих путей, пневмонию и др. Особую опасность представляют собой ветряная оспа и опоясывающий лишай, требующие активного лечения ацикловиром. Несмотря на то что профилактическое лечение антибиотиками не рекомендуется, при возникновении инфекции следует быстро прибегнуть к антибактериальной или противовирусной терапии с учетом свойств возбудителя. В период ремиссии помимо плановой иммунизации убитыми вакцинами рассматривается вопрос о прививках против пневмококка, гепатита В. Ги перлипидемия может сопровождаться риском атеросклероза в основном у взрослых, однако и у детей она имеет неблагоприятное значение в случае персистенции в стероидрезистентных случаях. Рекомендуется ограничение животных жиров в диете, включение полиненасыщенных жирных кислот, осторожное применение статинов у старших детей. Белково-энергетическая недостаточность возможна при длительном ограничении белка в диете с целью замедления прогрессирования болезни и при потере белка с мочой. С учетом потребностей растущего организма, а также при отсутствии убедительных доказательств в пользу малобелковой диеты, детям с НС следует рекомендовать нормальный уровень потребления животного белка. Осложнения терапии при НС имеют не менее важное значение. Для профилактики язвенных осложнений со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки в период активного лечения преднизолоном назначаются ингибиторы протонной помпы (омепразол и др.). Для профилактики дефицита кальция и остеопороза назначается витамин D3в дозе 1000-3000 МЕ в день. Ограничивается поваренная соль и ведется регулярный контроль АД. Для профилактики ожирения ограничивают прием углеводов, стимулируют двигательную активность. Учитывая риск стероидного диабета, контролируют глюкозурию и гликемию. Ежегодно проводится офтальмологический осмотр. Прогноз при стероидчувствительном НС, в целом, благоприятный при условии своевременного лечения рецидивов и контроля за осложнениями заболевания и его терапии. У большинства часто рецидивирующих больных с годами частота рецидивов уменьшается, а через 10 лет они могут прекратиться совсем. Вместе с тем не является исключением и продолжение рецидивов НС во взрослой жизни. Случаи развития терминальной хронической почечной недостаточности при адекватном терапевтическом подходе крайне редки и в основном связаны с возникновением вторичной стероидрезистентности, как правило, при трансформации минимальных гломерулярных изменений в фокально-сегментарный гломерулосклероз. Стероидрезистентный нефротический синдром Как уже упоминалось в предыдущем разделе, критерием стероидрезистентности является отсутствие ремиссии протеинурии у детей с НС после 8 недель лечения преднизолоном/преднизоном в дозе 2 мг/кг в день. Некоторые авторы считают достаточным сроком 4 недели, французские нефрологи перед констатацией стероидрезистентности выполняю три инфузии метилпреднизолона в пульсовых дозах. Так или иначе стероидрезистентность в своей основе имеет определенные иммунопатологические, а главным образом патоморфологические, факторы. В связи с этим мало кто в настоящее время оспаривает необходимость проведения нефробиопсии больным со стероидрезистентным НС. Основополагающие PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
исследования установили следующую пропорцию морфологических вариантов при НС у детей (табл. 9.1): Гистопатологические изменения при первичном нефротическом синдроме (НС) у детей (ISKDC, 1981) Тип изменений Частота % % стероидчувствит-ти Минимальные 74,7 94,0 Фокальный глобальный гломерулосклероз 2,3 Фокально-сегментарный гломерулосклероз 6,5 19,5 Мезангиокапиллярный ГН 7,9 5,6 Диффузный мезангиопролиферативный ГН 2,3 50 Пролиферативный склерозирующий ГН 2,3 Мембранозный ГН 1,5 Хронический ГН 0,8 Неклассифицированный ГН 1,5 На протяжении последних десятилетий наблюдается постепенное уменьшение пропорции мембранопролиферативного гломерулонефрита (см. главу 10) в морфологической структуре причин стероидрезистентного НС у детей. Это связывается с уменьшением частоты инфекций, вызванных микроорганизмами, способными вызвать характерный иммунокомплексный ответ, приводящий к поражению почек. Произошло это, как полагают, за счет улучшения экономических условий и уровня жизни во многих странах, а также за счет активного применения современных высокоэффективных антибиотиков. В то же время наблюдается отчетливый, до 40—50%, рост частоты фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), по-видимому, связанный с накоплением в популяции генетической предрасположенности к этой патологии. По-прежнему редкой находкой у детей является первичная мембранозная нефропатия (см. главу 10). Фокально-сегментарный гломерулосклероз Гистологическая картина ФСГС характеризуется наличием склероза (гиалиноза) части сосудистых петель в определенном проценте клубочков, синехий капиллярных петель с Боуменовой капсулой. Может отмечаться умеренная гиперклеточность мезангия, свечение депозитов IgM и СЗ, расплавление и исчезновение малых ножек подоцитов. Подробная патоморфологическая характеристика дана в главе 7. Патогенетические механизмы ФСГС Выделяют идиопатический, вторичный и генетический варианты ФСГС. В основе идиопатического предполагают участие тех же патогенетических механизмов с нарушением Т-клеточного иммунитета, что и при нефротическом синдроме с минимальными изменениями (НСМИ). Причины сегментарного склерозирования отдельных гломерул связывают с иными циркулирующими факторами и с локальным воздействием профибротических субстанций, таких как трансформирующий фактор роста-в (TGF-в) и другие. 129 Определенная роль отводится протеинурии как таковой, вызывающей гиперфильтрацию в клубочках, ведущую к повреждению капилляров, их коллапсу и склерозу. Существенная роль принадлежит подоцитам, в частности их митохондриальной дисфункции. Помимо этого, может наблюдаться так называемая подоцитопения, когда количество подоцитов на ГБМ уменьшается за счет их апоптоза, индуцированного ангиотензином II и проапоптотическими цитокинами, а также за счет отрыва «живых» подоцитов от ГБМ в мочевое пространство. На участках, лишенных подоцитов, происходит интенсивная потеря белка, более того, возникают синехии с капсулой, что является характерным признаком ФСГС и одной из причин склероза и спадения капилляров. Вторичный ФСГС может развиться при инфекциях, системных воспалительных и аутоиммунных болезнях, лимфопролиферативных заболеваниях, длительной артериальной гипертензии, рефлюкс-нефропатии. Появлением ФСГС может осложниться ожирение и другие метаболические нарушения, практически любые состояния сопровождающиеся уменьшением количества функционирующей почечной паренхимы. Вторичный ФСГС может быть стадией прогрессирования любой гломерулопатии, но при этом должны наблюдаться гистопатологические признаки первичной болезни в отличие от идиопатического варианта ФСГС. Генетические варианты ФСГС разбираются ниже. Клиника ФСГС проявляется прежде всего протеинурией различной степени выраженности, (от бессимптомной изолированной протеинурии до развернутого нефротического синдрома). Нефротический синдром в дебюте заболевания чаще встречается у детей (до 76%), чем у взрослых (до 55%). Микрогематурия может отмечаться у 40-50% больных, у небольшой части (до 5%) заболевание протекает с эпизодами макрогематурии. АГ несколько чаще выявляется у взрослых (46-70%), чем у детей (20-36%). У 13-22% больных уже при первом обследовании обнаруживается падение СКФ. При вторичных формах ФСГС отеки встречаются значительно реже, даже при наличии протеинурии нефротического уровня и гипоальбуминемии (кроме случаев ВИЧ-ассоциирований и героиновой нефропатий). Можно выделить два основных клинических варианта ФСГС: 1) с постепенным началом и протеинурией, не достигающей нефротического уровня, и 2) с острым началом в виде выраженной протеинурии и быстрым (вплоть до внезапного) развитием НС. Функции почек могут оказаться сниженными уже в начале заболевания, однако в основном их снижение является результатом прогрессирования заболевания. Течение и прогноз В отсутствии терапии для ФСГС любой этиологии характерно прогрессирующее течение с развитием терминальной стадии ХПН в течение 10 лет примерно у 60% пациентов. У пациентов с протеинурическим вариантом ФСГС прогноз относительно благоприятен, ХПН может наступить через десятки лет от дебюта заболевания. Предикторами неблагоприятного течения заболевания у взрослых пациентов (у детей такие исследования не проводились) являются следующие факторы: PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
• персистирующая протеинурия нефротического уровня (более 3 г/сут). 60% пациентов достигают терминальной стадии ХПН в течение 6-8 лет. Массивная протеинурия (более 10 г/сут) предвещает наступление XПН в течение 3-х лет у большинства пациентов; • нарушение функций почек в момент выявления заболевания: при уровне креатинина менее 1,3 мг% 10-летняя выживаемость почек составляет 100%, при уровне креатинина более 1,3 мг% — 27%; • коллапс капиллярных петель более чем в 20% клубочков: 5-летняя почечния выживаемость 47% против 76% в группе больных с классическим ФСГС; • распространенное повреждение (атрофия канальцев, склероз более 20%). Подобные признаки могут иметь прогностическое значение и у детей. Существенным предиктором длительного сохранения функций почек при ФСГС с НС является достижение ремиссии, полной (протеинурия менее 300 мг/сут) или частичной (протеинурия менее 2 г/сут): при достижении ремиссии 5-летняя выживаемость составляет 100% даже у больных с коллабирующим вариантом ФСГС. В целом, при достижении ремиссии терминальная стадия ХПН развивается менее чем у 15% пациентов. Спонтанные ремиссии у больных с ФСГС наблюдаются не более чем в 6% случаев. У детей течение идиопатического ФСГС принципиально не отличается от такового у взрослых; тем не менее имеются сообщения о лучшем ответе на терапию и лучшей почечной выживаемости у больных с дебютом заболевания в возрасте менее 12 лет. В наблюдении S. Gulati et al., у 2000 детей удалось доби ться ремиссии (полной или частичной) в 72% случаев против 36% у взрослых. Через 4 года от начала наблюдения у взрослых больных были достоверно ниже СКФ и выше— уровень креатинина сыворотки; 2 из 36 детей и 11 из 36 взрослых достигли терминальной стадии ХПН. В группе из 39 больных 2—18 лет, описанных R. Martinelli et al. (2001), выживаемость составила 86% в течение 10 лет и 76% в течение 15 лет, несмотря на достижение стойкой ремиссии всего в 10% случаев и нестойкой (чередования ремиссий с рецидивами) — в 33%. До сих пор не выявлены клинические маркеры, предсказывающие в момент дебюта НС, ответ пациента с ФСГС на терапию и, следовательно, течение заболевания. Терапия Целью лечения при ФСГС является сохранение функций почек пациента в течение как можно более длительного времени и купирование активных проявлений НС. Протеинурия менее 2 г/сут ассоциирована с относительно благоприятным течением заболевания, поэтому большинство нефрологов-терапевтов воздерживаются от применения агрессивной иммуносупрессивной терапии, ограничиваясь мерами по контролю АД и липидемии. Подобная точка зрения не разделяется многими педиатрами. Наличие нефротического синдрома, даже неполного, является показанием к проведению активной терапии, поскольку спонтанные ремиссии при ФСГС редки, а персистирующий НС неизбежно приводит к быстрому прогрессированию заболевания. Можно выделить следующие основные подходы к лечению НС, обусловленного ФСГС: 131 • иммуносупрессивния терапия с использованием широкого спектра препаратов, подавляющих и активацию и пролиферацию лимфоцитов, и синтез провосполительных цитокинов: синтетических глюкокортикоидов (стероидов), алкилирующих агентов, циклоспорина А, а в последние годы — такролимуса, препаратов микофеноловой кислоты; • удаление циркулирующих факторов, вызывающих протеинурию, методами плазмафереза и иммуноадсорбции; • блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и блокаторами ангиотензиновых рецепторов (АТР), что оказывает антигипертензивный, антипротеинурический и антисклеротический эффекты, не влияя на иммунологические механизмы заболевания. 1. Глюкокортикоидная терапия. У детей с нефротическим синдромом стандартным является назначение преднизолона или преднизона в дозе 2 мг/кг или 60 мг/м2 ежедневно в течение минимум 6 недель, затем в альтернирующем режиме 4-6 недель с последующим постепенным снижением. Однако большинство детей с НС приходят к диагнозу ФСГС, уже получив подобный курс лечения и не ответив на него. При идиопатическом ФСГС полная ремиссия на стероидной терапии может быть достигнута у 15—20% детей, частичная — еще примерно у 20%. Среди взрослых больных ремиссии достигают не более 20%. Продление стероидной терапии до 5-6 месяцев может увеличить число пациентов, достигших полной ремиссии до 30% среди взрослых и до 50% среди детей, однако это сопряжено с большим числом побочных эффектов. Для взрослых больных характерен более поздний ответ на стероидную терапию, и резистентность у них можно констатировать только при отсутствии улучшения в течение 4-х месяцев лечения. При ФСГС в ряде случаев отмечено развитие стероидзависимости с частыми рецидивами НС. Тем не менее чувствительность к стероидам (даже при наличии стероидзависимости) является предиктором длительного сохранения функций почек. Порядка 50-65% больных с ФСГС остаются абсолютно резистентными к лечению стероидами per os. Tune и Mendosa была предложена агрессивная схема лечения стероидрезистентного ФСГС, включающая внутривенные введения метилпреднизолона в сверхвысоких дозах (до 30 мг/кг, не более 1000 мг на введение) в течение 78 недель с постепенным снижением частоты (от 3-х в неделю до 1 в 2 месяца), в сочетании с приемом преднизолона 2 мг/кг в альтернирующем режиме. При отсутствии ответа на 11-й неделе терапии к лечению добавлялся циклофосфамид на 8 недель в дозе 2 мг/кг. По данным авторов, 21 из 32 детей (т.е. 66%), пролеченных по этой схеме, находились в ремиссии и к концу 6-го года от начала терапии, в связи с чем был сделан вывод о ее высокой эффективности. Однако в исследовании Waldo, где 8 из 10 детей были афроамериканского происхождения и алкилирующие агенты применялись только у 2 детей, полной ремиссии не удалось добиться ни у одного ребенка, и 6 из них потребовалась заместительная терапия спустя 47 месяцев от начала лечения. Данные других авторов в отношении эффективности терапии по схеме Mendoza, полученные у небольших групп детей, также противоречивы, ремиссии (полной и частичной) достигают от 1/3 до 2/з больных. Следует отметить, что длительная терапия высокими дозами стероидов (как внутрь, так и внутривенно) приводит к развитию многочисленных побочных эффектов, таких как ожирение, остеопороз, задержка роста детей, АГ, катаракта, язвы желудочно-кишечного тракта. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
2. Алкилирующие агенты. К ним относятся циклофосфамид (ЦФ) и хлорамбуцил, причем при ФСГС чаще используется первый, как внутрь, курсом 2-4 месяца, так и в виде внутривенных болюсных введений. ЦФ наиболее эффективен при лечении часто рецидивирующего НС. В случае стероидрезистентного НС, по данным P. Tarshish et al., ЦФ не имеет преимущества перед изолированным применением стероидов, хотя в других работах при присоединении ЦФ per os у 22% стероидрезистентных детей с ФСГС была получена ремиссия. По другим данным, при применении комбинированной терапии полная ремиссия была получена у 47% детей и 19% взрослых, что сопоставимо с результатами изолированного применения стероидов, по данным других авторов, тем более, что в обе группы входили не только стероидрезистентные, но и стероидзависимые больные. В целом, эффективность применения ЦФ при ФСГС сомнительна. 3. Циклоспорин А (ЦсА), антагонист кальцинейрина, ингибирует NF-kв, что, в свою очередь, угнетает секрецию IL-2, моноклональную пролиферацию Т-
лимфоцитов и синтез ими цитокинов. Кроме того, циклоспорин вызывает спазм приводящей артериолы клубочков и снижение проницаемости ГБМ для белка, что также может снижать протеинурию, независимо от его иммуносупрессивной активности. Ряд контролируемых исследований у взрослых показал, что при применении ЦсА в течение 6 месяцев у стероидрезиетентных больных полная ремиссия достигалась в 12-33% случаев, частичная — до 70% случаев. В исследованиях Ponticelli (1993), D.C. Cattran et al. (1999) процент ремиссий был больше, и функции почек сохранялись лучше у больных, получавших циклоспорин. У детей результаты после применения ЦсА аналогичны: в обзоре Niaudet (1994) обобщены данные о лечении 60 детей со стероидрезистентным ФСГС. Полная ремиссия была получена всего лишь в 20% случаев. Однако при применении комбинации циклоспорина и преднизона 42% из 65 детей достигли полной ремиссии, 6% частичной. При стероидрезистентном НС более эффективной является схема, заключающаяся в начальном применении пульс-терапии метилпреднизолоном с последующим присоединением пероральных стероидов и ЦсА. По данным, полученным при лечении небольших групп детей с ФСГС, ремиссии достигают до 80% больных. Использование ЦсА при ФСГС ограничено нефротоксичностью препарата: на фоне терапии возможно повышение уровня креатинина крови, АГ, при длительном (более 2 лет) приеме ЦсА может наблюдаться возникновение очагов атрофии почечных канальцев, усиление фиброза интерстиция, артериолосклероз. При этом клинически функции почек могут оставаться сохранными, Неясно, способствует ли ЦсА прогрессированию склеротических изменений в клубочках, однако считается, что токсическое действие его более выражено в случае распространенных склеротических изменений в клубочках и интерстиции, уже существующих к началу терапии нарушениях функций почек (повышенного уровня креатинина), а также превышении дозы 5,5 мг/кг/сут. Большинство исследователей рекомендуют проведение повторной нефробиопсии через 2—3 года от начала лечения ЦсА с целью контроля его побочных эффектов. 4. Новые иммуносупрессивные препараты. В единичных сообщениях описано применение при ФСГС такролимуса (FK506), обладающего сходным с ЦсА механизмом действия и меньшей нефротоксичностью. Он может индуцировать ремиссию у части, но не у всех больных, резистентных к циклоспорину. Обнадеживающие результаты получены при применении такролимуса у 18 детей с НС (из них 13 — с ФСГС), резистентном к другим видам терапии (стероидам и ЦсА): полная ремиссия получена у 13 больных, частичная — у 2-х (т.е. всего в 94% случаев). Отсутствие нефротоксичности выгодно отличает микофенолат мофетила (ММФ)— селективный иммуносупрессант, угнетающий пролиферацию лимфоцитов и моноцитов, а также нарушающий адгезию активированных лимфоцитов к эндотелиальным клеткам. Имеются сообщения о его эффективности у больных с различными первичными гломерулопатиями, в том числе и ФСГС. В сочетании со стероидами и ингибиторами АПФ он позволяет добиться полной ремиссии у 10-30% стероидрезистентных больных, частичной — у 30-80% и замедляет скорость прогрессирования нарушений функций почек. 5. Удаление циркулирующих факторов проницаемости. В случаях возврата ФСГС в трансплантат с успехом используется плазмаферез и иммуноадсорбция, эффект которых связывают с элиминацией циркулирующего «фактора ФСГС». В последние годы предпринимаются попытки использовать эти методы при лечении первичного НС, резистентного к иммуносупрессивной терапии, обусловленного как ФСГС, так и другими гломерулопатиями. Описаны небольшие группы больных, у которых при применении данной терапии получены обнадеживающие результаты в виде значительного снижения протеинурии, нарастания альбумина крови и стабилизации функций почек, что может, однако, носить кратковременный характер с развитием рецидива сразу после прекращения лечения. Тем не менее Franke et al. получили стойкую ремиссию у 2-х и нестойкую у 2-х из 7 детей с первичным ФСГС, в то время как у 3-х лечение оказалось неэффективным. 6. Блокаторы РААС. В ситуациях, когда иммуносупрессивная терапия не показана (при вторичном ФСГС), а также при доказанной резистентности ко всем видам иммуносупрессивной терапии препаратами выбора являются ингибиторы АПФ и/или блокаторы рецепторов к ангиотензину-П. Механизм их действия опосредован блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что приводит не только к снижению системного АД и перфузионного давления в клубочках, а вследствие этого и протеинурии, но и к независимому от гемодинамических эффектов снижению протеинурии, связанному с блокадой непосредственного воздействия ангиотензина на подоциты. Кроме того, поскольку ангиотензин II (AT II ) обладает просклеротической активностью, препараты вышеуказанной группы оказывают антисклеротическое, ренопротективное действие, снижая риск прогрессирования почечной недостаточности на 60% для пациентов с умеренной протеинурией, на 65% — для нефротических больных. Тем не менее в случаях НС, резистентного к иммуносупрессивной терапии, антипротеинурический эффект препаратов данной группы ограничен. Блокада РААС ингибиторами АПФ и/или блокаторами рецепторов к AT II рекомендуется при большинстве резистентных к стероидам и иммуносупрессивным препаратам вариантах НС и других формах ХБП. 134 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Подводя итог, следует признать, что наиболее эффективным методом терапии идиопатического ФСГС у детей является применение ЦсА в сочетании со стероидами. Возврат ФСГС в почечный трансплантат происходит примерно в 30% случаев, что требует достаточно интенсивного лечения с использованием плазмафереза и стероидных пульсов. Семейный (генетический) нефротический синдром бывает связан с наличием генных мутаций преимущественно рецессивного характера. Как правило, данные мутации ведут к нарушению биосинтеза и экспрессии белков, формирующих щелевую диафрагму между малыми отростками подоцитов, что ведет к их расплавлению и нарушению. Наиболее изучены мутации NPHSI (врожденный нефротический синдром финского типа— нарушение синтеза нефрина) и NPHS2 (семейный аутосомно-рецессивный стероидрезистентный нефротический синдром— нарушение синтеза подоцина). Другим видом мутаций, приводящих к нефротическому синдрому (НС), являются мутации гена WT-1. Врожденный НС финского типа — заболевание аутосомно-рецессивной природы, детально описан на примере финской популяции, где превалируют две основные разновидности мутаций нефрина— fin-major и fin minor в генe нефрина, расположенном на 19-й хромосоме и состоящем из 29 экзонов. Имеются многочисленные описания случаев этого заболевания у лиц других национальностей, однако в нефинской популяции за его развитие ответственны другие мутации спонтанного типа, которых описано более 60. При рождении ребенка с НС финского типа обращает на себя внимание значительное увеличение массы плаценты. В период беременности можно зафиксировать, повышение уровня а-фетопротеина в крови матери. Все признаки нефротического синдрома, включая выраженные отеки, присутствуют с рождения или первых дней жизни. Уровень креатинина при этом чаще всего нормальный, однако заболевание характеризуется неуклонным прогрессирующим снижением почечных функций с развитием терминальной ХПН в среднем к 3-4-м годам. Морфологически в почечной ткани наблюдается резко выраженное и распространенное расширение канальцев. Клубочки могут выглядеть интактно или иметь умеренные признаки уплотнения мезангиальных структур с последующим формированием склероза. Иммунофлюоресцентное исследование малоинформативно, на электронной микроскопии обнаруживается диффузное расплавление малых ножек подоцитов. Диагностика врожденного НС финского типа базируется на клинических данных. Семейный анамнез, равно как и обнаружение известных генных мутаций, характерен только для финских семей. Биопсия почки рекомендуется на 2—3-м месяце жизни. В более ранние сроки патогномоничные изменения могут быть невыражены. Необходимо исключить врожденный сифилис и ЦМВ-инфекцию как причины врожденного или инфантильного НС. Ведение детей с врожденным НС финского типа требует регулярного восполнения потери белка с мочой путем инфузий 20% раствора альбумина и высокобелковой диеты. Для лечения отеков применяется фуросемид в дозе oт 1 до 5 мг/кг/день в три приема. Если добиться коррекции гипоальбуминемии не удается, в тяжелых случаях выполняется односторонняя нефрэктомия или проводится так называемая фармакологическая нефрэктомия путем назначения высоких доз индометацина и ингибиторов АПФ (иАПФ). По мере прогрессирования болезни может понадобиться антигипертензивное лечение (иАПФ, антагонисты кальция) и диализ. Проблемой детей с врожденным нефротическим синдромом является задержка роста, связанная с постоянной потерей белка, ведущей к белково-
энергетической недостаточности. В связи с этим все чаще рекомендуется плановая двухсторонняя нефрэктомия в возрасте около 6 месяцев с началом перитонеального диализа, проводимого до выполнения трансплантации почки. Возврата болезни после трансплантации не происходит, однако описаны случаи развития аутоиммунного нефрита вследствие формирования организмом реципиента антител к нефрину (гомозиготы по fin-major). NPHS2, ген подоцина (белок из 383 аминокислот, экспрессированный в ножках подоцитов и являющийся сигнальной молекулой для нефрина), расположен на 1-й хромосоме (lq25-31) и состоит из 8 экзонов. Известно более 30 мутаций этого гена, приводящих в гомозиготном и компаундном гетерозиготном состоянии к развитию семейного стероидрезистентного НС. Среди европейской популяции наиболее распространены мутации R138Q, наличие которой сопровождается дебютом НС на первом году жизни и R229Q, при которой НС развивается в подростковом или взрослом периоде жизни. Фенотипических отличий НС при мутации подоцина не имеет, данные мутации никогда не выявлялись у стероид чувствительных больных, в то время как при стероидрезистентном ФСГС они обнаруживаются у 10-20% больных. Указанный морфологический вариант типичен для НС, связанного с мутацией подоцина, но на ранних стадиях болезни могут выявляться минимальные изменения в гломерулах, как правило, без свечения иммуноглобулинов или комплемента. Ввиду резистентности больных с мутациями NPHS2 к иммуносупрессивной терапии, последняя не применяется. Предпочтение отдается ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов AT II. Возврат в трансплантированную почку происходит редко, примерно в 8% случаев. При этом эффективны бывают циклофосфамид, стероиды и плазмаферез, хотя антител к подоцину не выявляется. Семьи со случаями аутосомно-рецесивного НС подлежат медико-генетическому консультированию. Ответственной за развитие генетически детерминированного НС может быть также мутация гена опухоли Вильмса WT-1, расположенного на 11-й хромосоме (11р13). Этот ген состоит из 10 экзонов и кодирует ростовые и транскрипционные факторы, обеспечивая тем самым нефрогенез на эмбриональной стадии. Постнатально WT-1 экспрессируется только в подоцитах и эпителиальных клетках Боуменовой капсулы. Мутации гена WT-1, происходящие чаще всего в 8-м и 9-м экзонах, могут явиться причиной синдрома Denys—Drash, проявляющегося ранним началом и быстрым прогрессированием НС. Болезнь чисто сочетается с мужским псевдогермафродитизмом и опухолью Вильмса, однако возможно развитие неполных вариантов синдрома. Морфологической основой синдрома Denys-Drash служит диффузный мезангиальный склероз. Дифференциальный диагноз, исходя из морфологических особенностей, может проводиться с диффузным мезангиальным склерозом на фоне врожденной ЦМВ-инфекции. Иммуносупрессивная терапия не показана. Возврата заболевания в трансплантат не происходит. 136 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Другим заболеванием, связанным с мутацией WT1, является синдром Fraiser, также проявляющийся НС, но с более поздним дебютом и не столь быстрым прогрессированием. Также характерно сочетание с мужским псевдогермафродитизмом (кариотип 46,XY). Изменения в почках представлены ФСГС, резистентным к стероидам и иммунодепрессантам. Больным выполняются гонадэктомия и пластика с формированием женских фенотипических признаков. НС может быть составной частью симптомокомплекса различных генетических заболеваний. К ним относятся синдромы, описанные ниже. Синдром Nail-Patella, аутосомно-доминатное заболевание, связанное е мутацией гена LMX1B, проявляющееся отсутствием или гипоплазией надколенника, дисплазией ногтевых пластинок, ограничением подвижности локтевых суставов, изменениями заднего гребня подвздошной кости, выявляемыми на рентгенографии. Примерно у 30% больных имеют место гематурия и протеинурия. Хроническая почечная недостаточность развивается у 10%. При электронной микроскопии почечного биоптата выявляются коллагеновые фибриллы в утолщенной ГБМ и мезангиальном матриксе (см. также главу 11). Синдром Charcot-Marie-Tooth, демиелинизирующая периферическая нейропатия с нарушением скорости проведения нервных импульсов, снижением периферических рефлексов и мышечной атрофией, преимущественно дистальных отделов конечностей. Болезнь характеризуется различными типами наследования. Почти у трети больных отмечаются гематурия и протеинурия, в последующем приводящие к НС и терминальной почечной недостаточности. Синдром Schimke, иммунокостная (спондило-эпифизарная дисплазия) - редкое заболевание, характеризующееся выраженной задержкой в росте и скелетными деформациями, сосудистыми нарушениями и протеинурией. Морфологически выявляется ФСГС, прогрессирующий до терминальной почечной недостаточности. Ответственной за развитие заболевания является мутация гена SMARCAL. Синдром Galloway-Mowat, сочетание нефротического синдрома с микроцефалией и задержкой умственного развития, наследуемое аутосомно-
рецессивным путем. НС проявляется с раннего возраста, резистентен к лечению и имеет прогрессирующее течение. Морфологически присутствует ФСГС с характерной дезорганизацией структуры гломерулярной базальной мембраны и утратой ее трехслойного строения. Синдром Pierson проявляется сочетанием рано развившегося НС с глазными аномалиями (микрокория, микрофтальм) и задержкой интеллектуального развития. Наследование аутосомно-рецессивное. Мутация ведет к нарушению синтеза компонентов гломерулярной базальной мембраны. Морфологически в почках выявляется ФСГС. Терминальная ХПН наступает в возрасте 3-5 лет (см. также главу 11). Описано около 30 семей с аутосомно-доминантным НС, связанным с мутацией подоцитарного белка а-актинина, ген которого располагается на 19-й хромосоме. Заболевание при этом дебютирует в возрасте 30—40 лет с дальнейшим прогрессированием. На сегодняшний день известно около 90 различных подоцитарных белков, поэтому не исключено открытие новых видов мутаций, ответственных за развитие семейных случаев НС. Семейные случаи НС могут быть связаны также с амилоидозом почек на фоне периодической болезни или других вариантов амилоидоза генетической природы. Литература 1. Clark A.G., Barratt T.M. Steroid-responsive nephrotic syndrome. In: Barratt T.M., Avner E.D., Harmon W.E. (eds). Pediatric nephrology. Lippinkott Williams & Wilkins, Baltimore (1997): 731-747. 2. Mundel P., Shankland S.J. Podocyte biology and response to injury .J Am Soc Nephrol, 2003, 13, 3005-3015. 3. Matieson P.W. Immune dysregulation in minimal change nephropathy. Nephrology, Dialysis, Transplantation, 2003, vol. 18, (suppl. 6), vi26-vi29. 4. Bargman J.M. Management of minimal lesion glomerulonephritis: evidencebased recommendations. Kidney Int 1999; 70(suppl): S3-16. 5. Hulton S.A., Neuhaus T.J., Dillon M.J., Barratt T.N. Long-term cyclosporin A treatment of minimal-change nephrotic syndrome of childhood. Pediatr Nephrol 1994; 8: 401-3. 6. Niaudet P., Broyer M., Habib R. Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporin A in children. Clin Nephrol 1991; 35: S31-6. 7. Tarshish P., Tobin J.N., Bernstein J., Edelmann C.M. Cyclophosphamide doee not benefit patients with focal segmental glomerulosclerosis: a report of the International Study of Kidney Disease in Children. Pediatr Nephrol 1996, 10:590-593. 8. Vande Walle J.G.J., Donckerwolke RA.. Pathogenesis of edema formation in the nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2001. p. 283-293. 9. Цыгин A.H., Сторожевых Т.П., Гозалишвили T.B., Сергеева Т.В. и соавт. Пульс-
терапия метилпреднизолоном в комплексном лечении гломерулонефрита у детей. Педиатрия. 1995. № 5. С. 27-29. 140 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Редакционный комментарий Маркус Кемпер Наш диагностический и терапевтический подход, в принципе, очень схож с представленным А. Цыгиным. Исходя из собственного опыта, в ведении больного с НС первым и очень важным шагом является постановка правильного диагноза. Протеинурия должна превышать 1000 мг/м2 в сутки и сывороточный альбумин должен быть ниже 25 г/л. В остальных случаях нефротический синдром не присутствует. Мы обычно госпитализируем больного и исследуем клинические (гипертензия, макрогематурия) и лабораторные признаки гломерулонефрита. Последние включают по меньшей мере анализ осадка мочи и сывороточной концентрации С3, фракций комплемента, нормального при НС, низкого при остром постинфекционном, мембранопролиферативном и волчаночном гломерулонефрите. По возможности также должны быть исследованы титры ACJIO и антинуклеарных антител (AHA). Для больных с идиопатическим НС типичны низкие сывороточные уровни IgG, в отличие от больных с постинфекционным гломерулонефритом и волчаночным нефритом. Следует обратить внимание на дизморфические признаки (табл. 0.2). Обычно эти заболевания сопряжены со стероидрезистентным НС, возраст больных достаточно ранний, и имеются признаки ренальной дисфункции. Если диагноз поставлен рано, стероидной терапии можно избежать. Если диагноз идиопатического НС вероятен, мы проводим лечение по протоколу APN с преднизоном 60 мг/м2 в день в течение 6 недель с последующей дозой преднизона 40 мг/м2 через день еще 6 недель, затем прекращаем прием без постепенного снижения. Теоретически можно опасаться развития симптомов надпочечниковой недостаточности при столь быстрой отмене, но в моей практике этого не встречалось. Несмотря на то что выбор может быть сделан в пользу постепенного снижения, общая длительность терапевтического курса не должнабыть сокращена, даже у больных с быстрым ответом на лечение. Следует избегать постельного режима, поскольку он повышает риск развития тромбоза. Я умеренно ограничиваю прием жидкости до тех пор, пока уровень сывороточного альбумина ниже 25 г/л, иначе могут нарастать отеки. В некоторых случаях водная иммерсия больного по шею (ванна) способствует мобилизации отеков. Имеется несколько формул, позволяющих оценить объемный статус при НС (например, формула van dе Walle). По моему мнению, гиповолемия (недонаполнение) в основном клинический диагноз (холодная периферия) и низкая FENa только подтверждает это. Большинство больных (80-90%) отвечают на стероиды, и обычно ответ дос таточно быстрый, в пределах 2 недель. Как только протеинурия снижается и отеки исчезают, мы выписываем больного домой. Мы подчеркиваем для родителей важность контроля протеинурии с помощью тест-полосок, сначала через день, а затем раз в неделю. Данные должны фиксироваться в дневнике. После отмены стероидов я рекомендую продолжить проверку, а в случае инфекции или лихорадки проводить ее ежедневно. Не менее важно контролировать вес тела при появлении протеинурии, так как прибавка в весе может быть первым и объективным признаком отеков. Если в течение 2-х лет не отмечается рецидив, это хороший прогностический признак, и больной может достигнуть излечения. Рецидивы стероидчувствительного нефротического синдрома Если протеинурия достигает 2+ в течение не менее 3-х последующих дней (или 5 из 7 дней), то имеет место рецидив. Иногда я жду еще несколько дней, контролируя вес, поскольку может развиться спонтанная ремиссия. Если терапия преднизоном необходима, мы лечим согласно протоколу APN в дозе 60 мг/м2 до тex пор, пока протеинурия не будет отсутствовать в течение 3-х дней, затем переходим на 40 мг/м2 в альтернирующем режиме в течение 4-х недель, затем терапия преднизоном одномоментно прекращается. Постепенное снижение дозы преднизона всегда сопровождается риском бесконтрольного продления экспозиции к стероидам. При этом возникает проблема комплаентности. Вместе с тем отсутствуют контролируемые исследования по оптимальной продолжительности и способам отмены стероидной терапии при рецидивах стероидчувствительного НС. Дозы и длительность терапии должны тщательно регистрироваться родителями. Это относится и к рецидивам, развившимся после продолжительных ремиссий. Частые рецидивы и стероидзависимость при стероидчувствительном нефротическом синдроме Примерно у половины больных отмечаются частые (>4 в год) рецидивы или стероидзависимость (рецидивы на альтернирующем режиме преднизона или в течение 14 дней после отмены). Дети, заболевшие рано (в возрасте < 3 лет), имеют больший риск частых рецидивов. Эта группа проблематична из-за развития стероидной токсичности, требующей поиска альтернативных видов лечения. Ими являются левамизол, циклофосфамид, микофеноловая кислота, ингибиторы кальцинейрина и ритуксимаб. Показано, что левамизол может быть эффективным при среднетяжелых случаях, однако в настоящее время имеются трудности с поставкой этого препарата. Циклофосфамид (2 мг/кг в день на 12 недель) до сих пор применяется, хотя только 30-40% больных со стероидзависимостью достигают ремиссии длительностью более 2 лет. Я не применяю его у часто рецидивирующих пациентов безi стероидзависимости из-за возможности долгосрочных побочных эффектов. Хлорамбуцил (0,1-0,2 мг/кг на 12 недель) имеет больший риск побочных эффектов, и я назначаю его только в случаях крайней рефрактерности. Микофеноловая кислота — новый препарат в лечении стероидчувствительного НС с обнадеживающими результатами. Однако пока отсутствуют результаты касательно исходов терапии, доз, побочных эффектов и в особенности в отношении того, продлевается ли ремиссия после отмены препарата. Ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин А и такролимус) обычно очень эффективны, но требуется длительное лечение ими, так как отмена обычно ведет к рецидиву из-за развития зависимости от этих препаратов. Некоторые пациенты продолжают рецидивировать на ингибиторах кальцинейрина (часто из-за некомплаентности), а некоторые вновь становятся стероидзависимыми. В этой ситуации продемонстрирован позитивный эффект ритуксимаба, моноклонального антитела против В-лимфоцитов. В качестве альтернативы может быть показан повторный курс цитотоксических препаратов, хотя при этом возрастает риск кумулятивных побочных эффектов, особенно бесплодия. Другим выбором в этой ситуации может быть микофеноловая кислота. Ритуксимаб в настоящее время может использоваться в клинических исследованиях, по крайней мере результаты лечения и побочные эффекты должны направляться в соответствующие регистры. К PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
сожалению, несмотря на весь этот ряд иммуносунрессимных средств, порядка трети больных продолжают рецидивировать во взрослой жизни, особенно нуждающиеся в постоянной поддерживающей терапии. Однако не должно быть фаталистического отношении к продолжающимся рецидивам, особенно если ремиссии легкодостижимы. Стероидрезистентный нефротический синдром: время для биопсии и генети ческого исследования. Если протеинурия не исчезла в течение 4-х недель, мы проводим внутривенную пульс-терапию метилпреднизолоном и отправляем кровь на генетическое исследование (предлагается бесплатно на www.renalgenes.org)
. Мы не используем схему Mendoza, но обычно проводим три пульса по 500 мг/м2. Если ответа на пульс-терапию нет, мы проводим биопсию почки. Иногда в случае тяжелых нефротических кризов или почечной дисфункции мы выполняем биопсию раньше. Результаты биопсии должны быть получены в течение нескольких дней и первым выбором в лечении стероидрезистентных больных является ЦсА (как при стероидрезистентном НС с минимальными изменениями, так и при ФСГС). Некоторые центры при стероидрезистентных минимальных изменениях предпочитают циклофосфамид, но, по моему опыту, эти больные все равно будут нуждаться в ЦсА в дальнейшем. Поэтому я начинаю с ЦсА и, может быть, использую альтернативные виды лечения позже, если отсутствуют осложнения (например, постепенно отменяю ЦсА либо использую циклофосфамид или микофеноловую кислоту). Я не вижу какой-либо роли циклофосфамида при ФСГС, и ценность микофеноловой кислоты также не ясна, поэтому мы используем их в крайних случаях. Сообщалось об эффективности ритуксимаба (при первичном ФСГС и после трансплантации), однако это видится направленностью представленных публикаций, так как неудачные результаты обычно не публикуются. В последнее время результаты генетического исследования удается получить достаточно быстро. Если найдена мутация, я определенно назначаю ингибиторы АПФ (плюс блокаторы рецепторов ангиотензина). Остается предметом дискуссий, показана ли иммуносупрессия, так как у небольшой части больных наблюдается некоторый ответ на ингибиторы кальцинейрина. Впрочем, частичнo это может быть результатом гемодинамических эффектов. Генетические причины (табл. 9.2) Дети с генетическими причинами НС, в том числе и с синдромальными признаками обычно малы и резистентны к стероидам. Дети с очень ранним дебютом (до года) имеют вероятность мутации 80%. Врожденный НС часто имеет пренатальные признаки (финский тип НС), и диагноз может быть поставлен клинически (хотя анализ на мутации должен быть проведен). Более того, должны быть обследованы и старшие дети со стероидрезистентным НС, так как могут встречаться умеренные варианты болезни, например изолированные мутаций WT-1 без синдрома Denys-Drash. Заключение Нефротический синдром у детей обычно стероидчувствителен. Очень раннее начало болезни и признаки дизморфизма характерны для генетических причин. Если нет ответа на стероиды, должна быть проведена биопсия почки для определения гистологической основы. Хотя у стероидчувствительных больных почечные функции обычно сохранны, у некоторых пациентов течение болезни осложняется частыми рецидивами и стероидзависимостью. 143 Глава 10. Гломерулонефриты 10.1. Первичные и вторичные гломерулопатии Ашот Саркисян 1. Основные положения Термин «гломерулонефрит» (ГН) объединяет неоднородную группу заболеваний, характеризующихся преимущественным поражением клубочков. В результате нарушается способность почек к избирательной фильтрации с проникновением и экскрецией компонентов крови, которые обычно в моче не присутствуют либо находятся в небольшом количестве. Различают первичные, вторичные и наследственные варианты ГН. В настоящей главе обсуждены только ГН иммунного генеза. Поражение почек при системной красной волчанке, васкулитах, а также быстропрогрессирующий ГН представлены в главах 10.2 и 10.3. Классификация ГН базируется в основном на гистопатологическом исследовании почечной ткани (см. главы 7.3 и 7.4). Исключение составляет острый ГН, при котором типичная клиническая картина и циклическое течение подтверждают диагноз, а также некоторые наследственные заболевания, например, синдром Альпорта при наличии семейных случаев и тугоухости. Термин «хронический ГН» не имеет практической импликации, поскольку различные гистологические формы ГН могут проявляться схожими клиническими симптомами. Тем не менее клинические данные в сочетании с уровнем компонентов комплемента могут иметь большое диагностическое значение (табл. 10.1.1). Таблица 10.1.1. Варианты проявлений основных гломерулопатий Изолированная гломерулярная гематурия Острый нефритический синдром Нефротический синдром БПГН (неотложное состояние!) - lgA-нефропатия (микроскопическ
ая или рецидивирующая макрогематурия) -БТБМ (микрогематурия) -Синдром Альпорта (см. главу 11) Постинфекционны
й ГН (предшествующая инфекция, ↓С
3
) - МПГН тип I, БПД ↓С
3 у большинства - СКВ, - lgA-нефропатия - Минимальные изменения клубочков - ФСГС (см. гл. 9) - МПГН тип I, БПД: ↓С
3 у большинства -Мембранозная нефропатия (MH) - СКВ - Амилоидоз (ПБ и др.) «Полулунный» ГН: Иммунокомплекс
ный ГН (СКВ, ОПГН) - Анти ГБМ-ГН (редко) - АНЦА-
позитивный ГН (редко) Примечание: БТБМ — болезнь тонких базальных мембран; БПГН — быстропрогрессирующий ГН; ОПГН — острый постинфекционный ГН; МПГН — мембранопролиферативный ГН; БПД — болезнь плотных депозитов; СКВ — системная красная волчанка; АНЦА — анти-нейтрофильные цитоплазматические антитела. 144 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Основными проявлениями ГН являются гематурия (макроскопическая и микроскопическая), протеинурия различной степени выраженности, отеки, гипертензия в различных комбинациях. У многих пациентов симптоматика ГН ограничивается изолированным мочевым синдромом — гематурией и/или протеинурий. Гематурия (см. формулировку в главе 4), в особенности микроскопическая, является частой находкой при многих вариантах ГН, в особенности при IgA-
нефропатии и БТБМ. Доказательством гломерулярного происхождения гематурии является наличие разрушенных (дисморфных) эритроцитов или эритроцитарных цилиндров при микроскопии мочи. В случае макрогематурии гломерулярного происхождения моча имеет коричневую окраску. Эпизоды макрогематурии отмечаются в дебюте ОПГН — обычно через 2-3 недели после стрептококковой инфекции (рис. 10.1.1 А, стрелка), при IgA-нефропатии и БТБМ— в разгар респираторных (вирусных) заболеваний (рис. 10.1.1 Б, звездочка), мембранопролиферативном ГН (МПГН), быстропрогрессирующем ГН и др. Протеинурия может быть умеренной либо выраженной (нефротической) (см. формулировку в главе 4). Рис. 10.1.1. Варианты гематурии (объяснение в тексте) Двумя классическими вариантами проявления ГН являются нефритический и нефротический синдромы. Нефритический синдром характеризуется гематурией (микро- или макро), умеренной протеинурией, плотными отеками, гипертензией. При нефротическом синдроме отмечается выраженная протеинурия, гипопротеинемия, отеки, перемещающиеся в зависимости от позиции тела, иногда степени анасарки, гиперлипидемия (см. главу 9). Дифференциальная диагностика этих состояний приведена в табл. 10.1.2. Нефритический и нефротический синдромы не всегда бывает легко разграничить. Так, отдельные пациенты с нефротическим синдромом могут иметь «активный» мочевой осадок, гипертензию либо нарушение функции почек – состояния, не входящие в определение «чистого» нефротического синдрома (комбинация нефротического и нефритического синдромов). Таблица 10.1.2. Дифференциальная диагностика нефритического и нефротического синдромов Проявления Нефритический синдром Нефротический синдром Начало Острое Постепенное Отеки ++ (плотные) ++++ (мягкие) Гипертензия Есть Нет Протеинурия ++ ++++ Гематурия Макро/микро +/- Сывороточный альбумин Нормальный/умеренно сниженный Низкий Тем не менее разграничение мочевого, нефритического и нефротическогосиндромов, по сути, является началом дифференциальной диагностики ГН. Все эти проявления могут сочетаться со снижением почечной функции различной степени. В отдельных случаях отмечается быстропрогрессирующее течение гломерулонефрита (БПГН), характеризующееся резким и прогрессивным снижением функции почек. Гистологическим эквивалентом БПГН является полулунный (экстракапиллярный) ГН. Он часто сопровождает васкулиты и другие редкие в педиатрической практике варианты ГН, которые обсуждены ниже. Терапию ГН подразделяют на посиндромную и специфическую (этиопатогенотическую). Посидромная терапия включает в себя меры по снижению отеков и гипертензии, а также коррекцию различных метаболических и инфекционных последствий заболевания (гиперлипидемия и гиперкоагуляции при нефротическом синдроме и др.). Уменьшение уровня протеинурии позволяет контролировать отеки и многие осложнения нефротического синдрома, предотвратить либо уменьшить скорость прогрессирования заболевания и в ряде случаев отказаться от необходимости специфической иммуносупрессивной терапии. Препаратами выбора являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина, которые снижают уровень протеинурии независимо от гипотензивного эффекта. В случае выраженной гипертензии их комбинируют с гипотензивными препаратами других групп (блокаторы кальциевых каналов, в-блокаторы и др.). Терапия отеков заключается в ограничении соли и жидкости, а также назначении петлевых диуретиков. Дети редко нуждаются в противосвертывающей и противолипидной терапии. Важным способом предотвращения тромбозов при нефротическом синдроме является активный режим. Постельный режим при ГН не показан. Специфическая терапия, включающая в основном иммуносупрессию, будет обсуждена в связи с конкретными заболеваниями. В большинстве случаях эффективность имуносупрессивной терапии весьма ограничена. Подтверждением тому является возврат многих гломерулярных заболеваний в почечном трансплантате, несмотря на постоянную и существенную иммуносупрессию (табл. 10.2.3). 146 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Иммуносупрессивная терапии показана при быстропрогрессирующих вариантах ГН и является ургентной терапией. Гистологическая структура ГН широко варьирует у детей в различных странах. На рис. 10.1.2 представлена частота обнаружения различных форм ГН у 107 детей, обследованных в центре детской нефрологии Армении в 1992 -2008 гг. В серию не вошел 51 (23%) пациент с амилоидозом почек в результате периодической болезни — эндемического заболевания в Армении. Следует учесть, что малое число больных острым ГН и нефротическим синдромом минимальных изменений не отражает истинной картины распространенности, поскольку менее чем 5% этих пациентов нуждались в проведении нефробиопсии. Диагноз у остальных был основан на клинических данных. Рис. 10.1.2. Частота обнаружения различных форм гломерулярных болезней у 167 детей, обследованных в центре детской нефрологии Армении в 1992-2008 гг. Возвратное поражения почек после трансплантации В табл. 10.1.3 представлены основные заболевания, которые имеют тенденцию к рецидивированию в почечном трансплантате. В основном это гломерулярные заболевания. Даже тот клиницист, который непосредственно не занимается почечной трансплантацией, должен знать это по двум причинам: 1) из таблицы видно, что риск развития возврата заболевания существенно зависит от характера первичного заболевания, поэтому очень важно иметь точный диагноз — хронический ГН не является диагнозом; 2) большинство заболеваний возвращаются несмотря на мощную и длительную иммуносупрессию, предназначенную для профилактики отторжения. Этот факт четко демонстрирует ограниченную эффективность иммупосупрессивных препаратов при многих гломерулярных заболеваниях (в том числе и в нативной почке еще до трансплантации). 147 Таблица 10.1.3. Частота возврата заболеваний и их влияние на выживание почечного трансплантата Заболевание Вероятность возврата Вероятность потери трансплантата при возврате Первичный ФСГС * 20-50% 40-60% Мембранопролиферативный ГН (тип 1) 30-70% 20-40% Болезнь плотных депозитов 80-100 25-60% Мембранозная нефропатия ** <10% До 50% IgA-нефропатия 30-40% 10% Нефрит Шенлейна—Геноха 30-100% 10-20% Васкулиты (микроскопический полиангиит и др.) 10-20 Редко Системная красная волчанка <10% Редко Синдром Альпорта редко Редко Амилоидоз *** 25% Редко Атипичный ГУС 20-80% 10-80% Метаболические заболевания Первичная гипероксалурия тип 1 **** 90-100% 80-100% * Редко при генетических формах. ** Чаще de novo ГН, чем возвратный. ***В зависимости от персистирования основного заболевания. **** Если проведена изолированная трансплантация почки или отсутствует полная чувствительность к пиридоксину. 2. Острый постинфекционный (постстрептококковый) гломерулонефрит Острый гломерулонефрит характеризуется внезапным началом и типичными проявлениями в виде мочевого синдрома (гематурия, протеинурия) и, нередко, отеков, гипертензии и нарушения функции почек. Хотя поражение почек может ассоциироваться с различными инфекциями (бактериальный эндокардит, стафилококк, вирусы и др.), прототипом заболевания является острый постстрептококковый ГН (ОПСГН). Связь между стрептококковой инфекцией (скарлатина) и поражением почек была распознана еще в XVIII столетии. Этиология и эпидемиология. Имеется отчетливая связь распространенности ОПСГН с социально-экономическим состоянием общества. Заболевание обычно носит спорадический характер, однако нередки вспышки, обусловленные резким снижением уровня жизни, например в некоторых странах бывшего СССР в начале 1990-х гг. ОПСГН обычно начинается через 1-3 недели после респираторной либо кожной инфекции, вызванной «нефритогенными» штаммами в -гемолитического стрептококка группы А. Фактор(ы), обусловливающие нефритогенность, остаются недостаточно изученными. 148 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
ОПСГН обычно поражает детей школьного возраста; мальчики болеют вдвое чаще, чем девочки (рис. 10.1.3). Рис. 10.1.3. Возраст и пол детей с ОПСГН (п=474) Патогенез. ОПСГН является иммунно-опосредованным заболеванием, о чем свидетельствует активация комплементарного каскада альтернативным путем, а также наличие иммунных комплексов на территории клубочков. В то же время точные механизмы поражения почек остаются недостаточно изученными. Обсуждается возможность: 1) образования иммунных комплексов на территории клубочков (in situ) между ранее имплантированными в клубочках антигенами и циркулирующими антителами; 2) захват циркулирующих иммунных комплексов клубочками; 3) перекрестная реакция между стрептококковыми и гломерулярными антигенами; 4) прямая активации комплемента стрептококковыми антигенами в клубочках. Очевидно, что наряду с инфекцией в развитии заболевания существенную роль играют особенности иммунного ответа. Клиническая картина. ОПСГН характеризуется внезапным началом гематурии, протеинурии, нередко в сочетании с отеками и гипертензией через 1—3 недели после стрептококковой инфекции. Хотя клиническим эквивалентом заболевания считается острый нефритический синдром, у большинства пациентов заболевание ограничивается мочевым синдромом. Макрогематурия отмечается -40% диагностированных случаев и продолжается до 2-х недель. Гематурия сопровождается умеренной протеинурией. Нефротический синдром отмечается крайне редко и требует дополнительного гистологического подтверждения диагноза ОПСГН. У многих пациентов имеется транзиторное снижение почечной функции в той или иной степени с развитием олигурии. Анурия и почечная недостаточность, требующая замещения функции, отмечаются редко. Отеки, обычно умеренные, и гипертензия являются результатом задержки жидкости и соли. В отдельных случаях развивается застойная сердечная недостаточность со значительной перегрузкой легочной циркуляции, проявляющейся кашлем, респираторным дистресс-синдромом, крепитацией в легких, сердечным ритмом галопа. Гипертензия отмечается у большинства пациентов, является объемза- 149 висимой, может сопровождаться головными болями, тошнотой, рвотой, судорогами (гипертензионная энцефалопатия). Указанные осложнения могут представлять опасность для жизни. Диагностика заболевания основана на анамнестических, бактериологических и серологических данных в пользу перенесенной стрептококковой инфекции (повышение уровня антител к стрептококковым антигенам: аитистрептолизину-0, антигиалуронидазе и др.), результатах физикального обследования (отеки, гипертензии), лабораторных показателях (умерен ная протеинурия, макро- и микрогематурия, нарушение функции почек, активация комплементарного каскада по альтернативному пути), характере течения заболевания (циклическое). Учитывая цикличность течения ОПСГН, у преобладающего большинства детей необходимость в гистологическом подтверждении диагноза возникает очень редко, в основном при наличии нехарактерных симптомов: анурии, нефротическом синдроме, длительной (более 6-8 мес) протеинурии и др. Гистологическая картина характеризуется эндокапиллярным пролиферативным ГН с отложением иммуноглобулинов и комплемента на территории клубочков. На электронной микроскопии определяются субэпителиальные депозиты в виде горбиков (humps). Детальное описание приведено в главе 7. Терапия. Постельный режим назначается исключительно в случае тяжелых клинических появлений (отек легкого и др.). Терапия острого нефритического синдрома включает в себя ограничение жидкости и соли, назначение петлевых диуретиков и гипотензивных средств (блокаторы кальциевых каналов и др.). Пациенты с отеком легкого и гипертензионной энцефалопатией нуждаются в агрессивной диуретической и антигипертензивной терапии. Необходимость в ЗПТ возникает редко (4 из 500 пациентов). Безотносительно к присутствию стрептококковой инфекции в момент диагностики ГН, во многих центрах рутинно назначается антибиотик пенициллинового ряда. Профилактическую антибактериальную терапию рекомендуется проводить членам семьи, которые находились в непосредственном контакте с пациентом, особенно в условиях вспышки заболевания. В случае быстропрогрессирующего течения ОПСГН и наличии многочисленных полулуний в биоптате, необходимо обсудить возможность назначения пульс-терапии метилпреднизолоном и цитотоксических препаратов, эффективность которых остается недоказанной. По мере ликвидации отеков гипертензии и др. ребенок может посещать школу. Остаточная микрогематурия не является противопоказанием для спортивной активности. Течение и прогноз. В дебюте ОПСГН смертность в результате отека легкого и мозга отмечается у менее чем 1% больных. У преобладающего большинства пациентов развивается полная ремиссия. Нефритический синдром продолжается 1-2 недели, тогда же исчезает макрогематурия. Протеинурия может продолжаться несколько месяцев, а микрогематурия — несколько лет. После нормализации анализов пациент в дальнейшем наблюдении не нуждается. Весьма редко заболевание принимает прогрессирующий характер. Неблагоприятными факторами в дебюте являются нефротический синдром, длительное нарушение функции почек, PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
отдельные гистологические изменения, такие как многочисленные полулуния, адгезии, склероз. Нередко ОПСГН клинически невозможно отличить от дебюта МПГН. Нормализация С3 компонента комплемента через 3—6 месяцев от начала заболевания является веским аргументом в пользу ОПСГН. Имеются единичные описания повторных эпизодов заболевания. 3. Мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный) гломерулонефрит Мембранопролиферативный ГН (МПГН) включает в себя ряд неоднородных патологических состояний, имеющих морфологическое сходство, но различные патогенетические механизмы развития. Гистологическая картина характеризуется гломерулярной гиперцеллюлярностью, расширением мезангиального матрикса, утолщением капиллярной стенки. Патогенетически МПГН изначально отличается от других вариантов хронического гломерулонефрита наличием у большинства пациентов гипокомплементемии. Выделяют первичный (идиопатический) и вторичный варианты МПГН. Традиционно первичпмй МПГН подразделяли на 3 типа, в первую очередь, на основании ультраструктурного исследования почечной ткани. В настоящее время выделяют МПГН тип I (в прошлом тип I + тип III) и болезнь плотных депозитов (БПД в прошлом МПГН тип II) (см. табл. 10.1.4). Более того, при исследовании особенностей патогенеза, характера гистологических изменений, течения и прогноза (в том числе и после трансплантации почки) накапливается все больше свидетельств того, что МПГН тип I и БПД следует рассматривать как раздельные нозологические единицы. Гистологические изменения, характерные для этих заболеваний, подробно изложены в главе 7.3. Эпидемиология. В литературе имеются весьма скудные данные о распространенности МПГН у детей, которые зависят от возраста и региона. Так, среди детей с нефротическим синдромом Европы и Северной Америки удельный вес МПГН составляет 6,2%, в то время как эта цифра в Азии, Африке и Южной Америке достигает 40%. В целом, заболеваемость МПГН в экономически развитых странах очень низкая, в то время как она остается высокой в развивающихся странах. Болеют обычно дети старше 10 лет и подростки. Чаще встречается МПГН тип I. БПД является редким заболеванием, составляя лишь 5% всех первичных случаев МПГН. Таблица 10.1.4. Дифференциальная диагностика МПГН тип I, БПД и МН* МПГН 1 БПД МН Комплемент С3 Часто снижен Всегда снижен В норме Этиология Первичный/вторичны
й Некоторые варианты генетические Первичный/вторичны
й Течение Медленное или быстрое прогрессирование Часто быстропрогрессирующи
й Нередко спонтанные ремиссии Возврат после трансплантаци
и Часто, риск потери почки Всегда, высокий риск потери почки Нечасто, но может развиься de novo МН *МН – мембранозная нефропатия 151 МПГН тип I Патогенез. МПГН тип I развивается в результате депозиции циркулирующих иммунных комплексов преимущественно в субэндотелиальном пространстве и мезангии. Далее происходит активация комплемента по классическому пути (низкий уровень СЗ и С4), образование мембраноатакующего комплекса (МАК) (С5-Ь9), выброс хемотактических факторов, стимулирующих накопление лейкоцитов и тромбоцитов в клубочке с выбросом цитокинов и факторов роста и др., приводящих в свою очередь к пролиферации мезангиальных клеток и экспансии мезангиального матрикса. Клиническая картина. Заболевание проявляется обычно на второй декаде жизни. У 50% развивается нефротический синдром, у 20% отмечается макрогематурия. У остальных больных ведущим является умеренная протеинурия. Одна треть пациентов в дебюте имеет гипертензию, примерно столько же - почечную недостаточность. Заболевание является прогрессирующим. Терминальная почечная недостаточность может развиться уже в детском возрасте. У отдельных пациентов заболевание протекает по типу быстропрогрессирующего ГН. Терапия. Длительное (более 1 года) лечение преднизолоном в дозе 60 мг/м2 альтернирующим курсом с последующим переходом на поддерживающие дозы, может быть эффективным в отношении снижения уровня протеинурии и почечной выживаемости. Другими препаратами являются мофетил микфенолат, ритуксимаб. В связи с небольшим числом наблюдений каких-либо выводов в отношении их эффективности сделать невозможно. Редким пациентам с быстропрогрессирующим курсом заболевания необходимо назначение пульс-терапии метилпреднизолоном и цитотоксических препаратов. Большинство больных н|уждается лишь в поддерживающей терапии (см. выше). Вторичный МПГН тип 1 МПГН тип 1, который гистологически не отличается от первичных форм, может огмечаться при ряде инфекций (гепатит В и С и др.), системных заболеваниях (криоглобулинемия, СКВ и др.), опухолях и др. Терапевтические мероприятия при вторичном МПГН помимо общих мероприятий, направленных на снижение уровня прогрессирования заболевания, включают также терапию первичной причины (инфекция и др.) Болезнь плотных депозитов (мембранопролиферативный гломерулонефрит, тип II, Dense Deposit Disease — DDD) Болезнь плотных депозитов (БПД) является редкой формой ГН, преимущественно отмечается в детском и юношеском возрастах. В основе названия заболевания лежит характерная электронно-микроскопическая картина: наличие электронно-плотного материала в толще гломерулярной базальной мембраны (ГБМ). Патогенез. БПД является комплемент-опосредованным заболеванием. В норме альтернативный путь активируется путем самопроизвольного расщепления СЗ-фракции. В результате присоединения к СЗ фактора В и пропердина образуется СЗ-конвертаза (СЗЬВЬ). Этот фермент регулирует весь дальнейший процесс активации до образования мембрано-атакующего комплекса. 152 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Активность С3 конвертазы в свою очередь регулируют, с одной стороны, стабилизирующие аутоантитела — так называемые С3-нефритический фактор (НФ), с другой — фактор Н, способствующий разрушению фермента. Присутствие СЗНФ и/или дефицит фактора Н (мутация гена, наличие специфических антител и др.) способствуют бесконтрольной активации комплемента по альтернативному пути и в ряде случаев развитию БПД. Большинство пациентов БПД не имеют мутаций гена, кодирующего фактор Н, однако даже небольшие колебания концентрации этого вещества либо дисфункция являются факторами риска. Точные механизмы поражения почек, в частности образования характерных плотных депозитов и развития клинической симптоматики, остаются неизученными. Клубочки, по-
видимому, поражаются в результате воздействия хемотоксинов лейкоцитов и МАК. Клиническая картина. БПД чаще поражает детей и молодых лиц обоих полов равномерно. Иногда заболевание диагностируется у взрослых, часть из которых страдают моноклональной гаммопатией. Заболеванию может предшествовать респираторная инфекция, в том числе стрептококковая. У всех пациентов отмечаются протеинурия и гематурия (макроскопическая у -23%). По данным различных авторов, нефритический синдром отмечается у 16-38%, нефротический синдром у 12-55% пациентов. У 1/з детей снижены функции почек. Заболевание может принять быстропрогрессирующое течение. К экстраренальным проявлениям БПД относятся изменения сетчатки глаза и парциальная липодистрофия, которые также являются следствием ннрушения активации комплемента альтернативным путем. Окулярные изменения характеризуются появлением характерных бляшек (drusen) на сетчатке, которые могут привести к потере зрения. При парциальной липодистрофии отмечается исчезновение подкожно-жировой клетчатки верхней половины тела. Диагноз. Предположить заболевание возможно на основании клинических признаков ГН (мочевой, нефритический, нефротический синдромы, снижение функции почек), постоянно низком уровне СЗ-фракции комплемента, обнаружении типичных экстраренальных признаков (см. табл. 10.1.4). Однако диагностика БПД основана исключительно на данных гистологического исследования почечной ткани (в особенности—электронной микроскопии). При этом определяется патогномоничный признак -— отложение электронно-плотного материала в толще ГБМ, которая замещает lamina densa (см. главу 7). Специальные диагностические тесты у пациента и у членов семьи (концентрации и активности фактора Н и др.) обычно проводятся с научной целью лишь после гистологического подтверждения диагноза. Учитывая разнообразие клинических появлений, дифференциальная диагностика до проведения нефробиопсии включает большинство гломерулопатий, в особенности острый постинфекционный ГН. Лечение. Лечение БПД включает в себя как основные мероприятия по сохранению функции почек и предотвращению прогрессирования заболевания (см. выше), так и специальные методы, направленные на ликвидацию нарушений, специфических для данного заболевания. В случае дефицита фактора Н эффективным может оказаться его возмещение путем вливания свежезамороженной плазмы. Наличие СЗНФ предполагает проведение плазмафереза для удаления этих антител. Иммуносупрессивная терапия обычно неэффективна, за исключением пульс терапии метилпреднизолоном при наличии полулунного ГН с быстропрогрессиру-
ющим течением. В литературе имеются единичные сообщения об эффективности биологических препаратов (ритуксимаб, экулизумаб и др.). Следует отметить, что так же, как и в отношении любого редкого заболевания, нет работ, которые могли бы в достаточной степени оценить эффективность тех или иных методов лечения. Прогноз. В целом прогноз БПД неблагоприятный. Терминальная почечная недостаточность развивается у 70% детей в среднем в течение 9 лет. Имеются редкие сообщения о развитии полной ремиссии. Трансплантация (табл. 10.1.3 и 10.1.4). Почти во всех случаях БПД повторяется в трансплантированной почке, чему не препятствует стандартная иммуносупрессия против отторжения. Учитывая то, что заболевание при этом часто бывает менее агрессивным, чем в дебюте, пациенты с БПД должны рассматриваться как кандидаты для проведения трансплантации почки. 4. Мембранозная нефропатия Мембранозная нефропатия (МН), являясь наиболее частой причиной нефротического синдрома у взрослых, у детей встречается редко и составляет 1-2% от числа пациентов с нефротическим синдромом. МН может быть первичной (идиопатической) либо вторичной по отношению к аутоиммунным (СКВ), инфекционным (гепатиты В и С), опухолевым (нейробластома, опухоль Вильмса) заболеваниям, воздействию отдельных препаратов. Патогенез. Гистологические изменения при МН свидетельствуют о главенст вующей роли субэпителиальной (эпимембранозной) депозиции иммунных комплексов и поражении подоцитов (подробнее в главе 7). Экспериментальная модель МН у крыс (Неуmann nephritis) с активной иммунизацией компонентами почечной ткани, дала возможность достаточно полно изучить патогенез заболевания. Образовавшиеся антитела проникают через клубочковый фильтр, связываются с антигеном, образуя субэпителиальные иммунные комплексы in situ. Сам антиген у человека неизвестен, возможным кандидатом является нейтральная эндопептидаза подоцитов (NEP). Недавно были идентифицированы мутации гена, кодирующего эндопептидазу (ММЕ). Большинство антигенов при вторичной МН остаются неизвестными. Тем не менее HBs и НВе антигены рвпатита В были идентифицированы в иммунных комплексах. Клиническая картина. В 60—70% случаях в дебюте отмечается нефротический синдром, у остальных — протеинурия, которая в большинстве случаев в течение 1-2 лет прогрессирует до развития нефротического синдрома. У 30-40% больных отмечается также микрогематурия. Макрогематурия и эритроцитарные цилиндры, ОПН встречаются крайне редко и требуют проведения дифференциальной диагностики с другими заболеваниями. К началу МН преобладающее большинство пациентов имеет нормальное АД. Гипертензия по ходу заболевания отмечается лишь в 10-20% случаев. Стандартная гормональная терапия обычно неэффективна. Течение. МН является хроническим заболеванием, для которого характерны спонтанные ремиссии и рецидивы. В связи с редкостью патологии у детей болезнь наиболее полно изучена у взрослых. По данным различных авторов, спонтанная PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
ремиссия в течение 5 лет отмечена у 20-40% пациентов. Остальные пациенты (-пo 30%) либо уходят в почечную недостаточность, либо поддерживают нормальную функцию почек на фоне активного заболевания. 10-летняя почечная выживаемость составляет 70%. Отмечено, что у детей чаще, чем у взрослых, имеют место макрогематурия и рецидивы; реже — тромбоэмболические осложнения. В целом, прогноз у детей более благоприятный. Течение вторичных форм МН менее изучено. У 30—60% пациентов с HBV-ассоциированной МН развивается спонтанная ремиссия. У остальных — сохраняется протеинурия и/или нефротический синдром. Дифференциальная диагностика между МПГН тип I, БПД и МН приведена в табл. 10.1.4. Терапия. В связи с редкостью заболевания у детей данные литературы в основном касаются взрослых. В течение 6 месяцев от начала заболевания пациенты должны получать исключительно поддерживающую терапию, поскольку за этот период у значительного числа из них может развиться спонтанная ремиссия. Анализ существующих исследований показал, что гормональная монотерапия не увеличивает возможности ремиссий и не повышает показатель 5-летней почечной выживаемости, по сравнению с поддерживающей терапией. Имеются данные об эффективности циклоспорина. Роль иммуносупрессивной терапии у детей оценена неоднозначно и основана на малочисленных наблюдениях. Как бы то ни было, возможность назначения той или иной терапии должна быть рассмотрена только у детей с персистирующим нефротическим синдромом. 5. Иммуноглобулин А-нефропатия и нефрит Шенлейна—Геноха Иммуноглобулин А (IgA)-нефропатия и нефрит Шенлейна—Геноха (ШГ) имеют весьма схожую картину поражения почек с преимущественно мезангиальной пролиферацией и наличием иммунных комплексов, содержащих IgA. Эти изменения могут быть в составе системного васкулита (нефрит ШГ) либо ограниченны почечным поражением (IgA-нефропатия) (см. табл. 10.1.5). Иммуноглобулин А (IgA)-нефропатия является хроническим заболеванием. Она может проявиться в любом возрасте, однако наиболее часто встречается на второй и третьей декадах жизни, вдвое чаще у лиц мужского пола. Заболевание может быть исключительно диагностировано на основании гистологического исследования почечной ткани с выявлением мезангиальной депозиции IgA, которую впервые продемонстрировал парижский врач Берже в 1968 г. (Berger's disease). Поскольку IgA-нефропатия во многих случаях протекает латентно, частота ее обнаружения во многом зависит от таких факторов, как наличие государственных скрининговых программ исследования мочи, доступность и показания к нефробиопсии (при изолированной микрогематурии). Очевидно, что имеется значительное число недиагностированных случаев. Патогенез. Характерным является отложение IgA, часто в сочетании с IgG и СЗ, преимущественно в мезангии и, в меньшей степени, по ходу ГБМ. Гистологическая классификация IgA-нефропатии приведена в главе 7 и основана на наличии или степени пролиферации мезангиальных клеток. Несмотря на усилия многочисленных ученых, вопрос патогенеза IgA-
нефропатии остается далеко не полностью изученным. Известно о нарушении процесса полимеризации IgAl, образовании антител (IgG) к недостаточно гликозилированному IgAl, формировании и выбросе в циркуляцию иммунных комплексов, содержащих IgAl с тропностью к мезангиальной депозиции, снижении клиренса IgA и lgA-содержащих иммунных комплексов из системного кровообращения и из мезангия; афинности мезангиальных клеток и их реакции (активация) на мезангиальную аккумуляцию IgA. Имеются доказательства вовлечения ряда генетических факторов. Клиническая картина. Первичная IgA-нефропатия наиболее часто проявляется повторными эпизодами макрогематурии, сопровождающими респираторную инфекцию или воспаление других слизистых оболочек. В отличие от ОПГН изменения в анализах мочи появляются уже через несколько часов от начала инфекции (рис. 10.1.1). В других случаях может отмечаться микрогематурия и\или небольшая протеинурия, которые часто обнаруживаются при случайном обследовании. Редко заболевание может проявиться нефротическим синдромом и иметь быстропрогрессирующий характер. Еще реже отмечается острый нефритический синдром, напоминающий таковой при ОПГН. У отдельных пациентов в дебюте может отмечаться почечная недостаточность. Гипертензия обычно развивается позже. Уровень фракций комплемента обычно в норме. Уровень IgA сыворотки крови не имеет решающего диагностического значения: он бывает повышенным в 35—50% случаев. Течение. IgA-нефропатия является медленно прогрессирующим заболеванием. Около 25% пациентов нуждаются в гемодиализе через 10 лет от начала заболевания. Клиническими факторами риска прогрессирования IgA-
нефропатии являются гипертензия, протеинурии > 1 г/1,73 м2, мужской пол, персистирующая микрогематурия. Предикторы прогрессирующего течения у взрослых, такие как почечная недостаточность в дебюте заболевания и персистирующая протеинурия, редко встречаются у детей. В то же время степень протеинурии > 1 г/1,73 м2 является известным фактором риска прогрессирующего течения у детей. В случае наличия эпизодов макрогематурии без протеинурии прогноз обычно значительно лучше. Терапия. С целью планирования терапии важна идентификация пациентов с факторами риска прогрессирования заболевания. Большинство детей с IgA-
нефропатией, в частности в случае отсутствия или минимального уровня белка в моче, не нуждаются в специфической терапии. Эффективность длительного лечения преднизолоном и цитотоксическими препаратами при выраженной протеинурии и медленном прогрессировании заболевания остается дискутабельной. В отдельных исследованиях рыбий жир (эйкозапентаеновая кислота) способен уменьшить протеинурию. Циклоспорин неэффективен, в том числе и в плане предотвращения рецидивов заболевания в почечном трансплантате. Пациенты с протеинурией и/или гипертензией нуждаются в лечении ингибиторами АПФ. При быстропрогрессирующем течении заболевания и наличии полулуний в биоптате проводится терапия преднизолоном (включая пульс-терапию) и циклофосфамидом. Необходимость тонзиллэктомии является предметом активных дискуссий в литературе. Она может способствовать значительному урежению эпизодов макрогематурии, однако роль ее в отношении длительного прогноза остается неясной. По-видимому, она показана у отдельных больных, у которых миндалины являются отчетливым очагом рецидивирующей инфекции. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Пурпура Шенлейна—Геноха (ШГ) является васкулитом мелких сосудов, основными проявлениями которого являются геморрагическая сыпь, артриты, боль в животе. По различным данным, поражение почек (нефрит ШГ), которое обычно отмечается после кожной суставной и др. манифестации, происходит в > 25-50% случаев. Редко гематурия может быть первым признаком заболевания. Патогенетическая связь нефрита ШГ и IgA-нефропатии подтверждается близостью патогенетических механизмов продукции IgA. Описаны одновременное развитие IgA-нефропатии и ШГ нефрита у сибсов, а также обоих заболеваний в различное время у одного и того же пациента. В связи с большим гистологическим сходством почечного поражения нефрит ШГ нередко считают системным вариантом IgA-нефропатии. В то же время, в отличие от IgA-нефропатии, васкулит ШГ в первую очередь считается заболеванием детского возраста, характеризуется системными проявлениями (кожной геморрагической сыпью, болями в животе, суставах) (табл. 10.1.5). Таблица 10.1.5. Дифференциальная диагностика IgA-нефропатии и пурпуры Шенлейна-Геноха IgA нефропатия Пурпура Шенлейна—Геноха Ограничивается почками Системное заболевание (сыпь, артрит, боль в живот) с вовлечением почек Чаще подростки и взрослые Чаще дети, редко взрослые Мальчики > девочки Равномерно Хроническое течение Обычно доброкачественное (транзиторная гематурия), прогрессирует у 1% Патогенез. Так же, как и при IgA-нефропатии, отмечается патологический процесс гликозилирования IgAl. Большинство иммунных депозитов в почках содержат полимерный IgAl. Повышенный синтез этого иммуноглобулина, предположительно в слизистых оболочках, и его замедленный клиренс ответственны за образование IgA иммунных комплексов. Клинически отмечена связь заболевания с отдельными инфекциями (ОРЗ, корь, краснуха, бактерии и др.), приемом медикаментов (ванкомицин, ранитидин и др.) и другими факторами (опухоли, пищевая аллергия и др.). Однако ни один экзогенный антиген не идентифицирован ни в циркулирующих иммунных комплексах (ЦИК), ни в мезангиуме почек больных нефритом ШГ. Клиническая картина. Наиболее частым вариантом манифестации нефрита ШГ является небольшая протеинурия в сочетании с микрогематурией. Реже отмечается макрогематурия. В тяжелых случаях развивается нефритический синдром, который в отдельных случаях может прогрессировать до нефротического синдрома и, далее, до почечной недостаточности. Следует учесть, что гипопротеинемия частично может быть результатом энтеральных потерь белка. Диагностика. Диагностика основана на типичной клинической картине. Нет специфических серологических тестов. Повышение уровня IgA отмечается 157 далеко не у всех больных. В связи с типичными экстраренальными проявлениями заболевания для установления диагноза нефрита ШГ нет необходимости в проведении нефробиопсии. Гистологическое исследование почечной ткани показано лишь в тяжелых случаях (нефротический синдром длительностью более I мес, прогрессирующая гиперазотемия и др.) в основном для определения степени тяжести поражения. Течение. Несмотря на сходную патоморфологическую картину, течение нефрита ШГ существенно отличается от такового при IgA-нефропатии. Обычно гломерулонефрит ограничивается одним эпизодом с редкими ранними рецидивами (у 25%) и хорошим прогнозом с исчезновением иммунных депозитов у преобладающего большинства детей. Лишь у 1% детей заболевание прогрессирует до почечной недостаточности. Рецидивы в почечном трансплантате и их потеря отмечаются у около 35% и 11% соответственно, чаще в случае живого родственного донора. Терапия. Терапия экстраренальных симптомов и ГН обычно симптоматическая. Нет доказательств эффективности кортикостероидов в отношении почечного процесса. Эти препараты используются в отдельных случаях при тяжелых кожных проявлениях, сильных болях в животе и других экстраренальных симптомах. При быстропрогрессирующем ГН показана агрессивная терапия кортикостероидами (пульс-терапия) и цитотоксическими препаратами, по схемам, приведенным в главе 10. Эффективность плазмафереза не доказана. Риск развития возврата IgA-нефропатии и нефрита ШГ представлен в табл. 10.1.3. Литература 1. Sаrkissian A., Papazyan M.,Azatyan G.,Arikyants N., BabloyanA., Leumann E, An epidemic of acute postinfectious glomerulonephritis in Armenia. Arch Dis Child 1997; 77: 342-344. 2. Appel G.B.H., Cook H.T., Hageman G.J. et al. Membranoproliferative Glomerulonephritis Type II (Dense Deposit Disease): An Update. J Am Soc Nephrol, 2005; 16: 1392-1403. 3. Valentini R.P., Mattoo Т.К., Карu Gr., Imam A. Membranous glomerulonephritis treatment response and outcome in children. Pediatr Nephrol 2009; 24: 301-808. 4. Cochat P., Prague S., Mestrallet G. et al. Disease recurrence in pediatric renaI transplantation. Pediatr Nephrol 2009; 24: 2097-2108. 5. Donadio J.V., Grande J.P. IgA Nephropathy. N Engl J Med, 2002; 347: 738-748. 6. Tumlin J.A., Madaio M.P., Hennigar R. Idiopathic IgA Nephropathy: Pathogenesis, Histopathology, and Therapeutic Options. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., Sep 2007; 2: 1054-
1061. 158 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
10.2. Волчаночный нефрит Владимир Белостоцкий, Майкл Дж. Диллон Системная красная волчанка (СКВ) является хроническим воспалительным многофакторным заболеванием, поражающим большинство органов и систем организма. У пациентов возникает поликлональная активация В-лимфоцитов, приводящая к выработке антител ко многим клеткам и белкам организма и потере толерантности к аутоантигенам. Клиническое течение может быть как острым, так и хроническим, но, как правило, характеризуется чередующимися периодами обострения и ремиссии. Волчанка крайне маловероятна у детей младше 5 лет и редко встречается в возрасте от 5 до 10 лет. В подростковом периоде частота СКВ возрастает и в общей сложности у детей и подростков моложе 15 лет болезнь встречается в 0,5 случаях на 100 000. Заболевание чаще встречается у девушек (5-
10:1), а также у чернокожих и азиатов. Классификация В 1982 г. Американский Колледж Ревматологов (АКР) опубликовал пересмотренную классификацию, которая помогает отличить СКВ от других ревматологических заболеваний. В 1997 г. классификация была дополнена (табл. 10.2.1) и наличие 4 из 11 нижеперечисленных критериев позволяет поставить диагноз волчанки с вероятностью 96% и специфичностью 96%. При этом необходимо отметить, что эти клинические признаки не обязательно присутствуют одновременно, а могут возникать на любом этапе заболевания. Таблица 10.2.1. Критерии для классификации системной красной волчанки по версии Американского Колледжа Ревматологов (1982 г. в пересмотре 1997 г.) (упрощенный вариант) Критерии Определение 1. Сыпь в виде бабочки Стойкая эритема, плоская или возвышенная, на скулах, как правило, не захватывает носогубные складки 2. Дискоидная сыпь Эритематозные возвышающиеся пятна с плотно сидящими чешуйками, закрывающими волосяные фолликулы 3. Фоточувствительность Сыпь, появляющаяся под действием солнечного света 4. Язвы рта Язвы слизистой рта и носоглотки, обычно безболезненные 5. Неэрозивный артрит Поражение не менее 2-х суставов, проявляется затвердением, отеком или выпотом 6. Плеврит или перикардит а) Плеврит или признаки плеврального выпота или б) Перикардит 7. Поражение почек а) Стойкая протеинурия > 0,5 г/сут или > чем 3+, если количественная оценка не проводилась или б) Цилиндрурия-могут быть эритроцитарные, гемоглобиновые зернистые, эпителиальные или смешанные цилиндры 8. Поражение ЦНС Судороги или психоз, не связанные с применением провоцирующих лекарств или метаболическими нарушениями, например, уремией, кетоацидозом или электролитными сдвигами 9. Гематологические нарушения а) Гемолитическая анемия с ретикулоцитозом или б) Лейкопения < 4,000/мм
3
при > 2-х исследованиях или в)Лимфопения < 1,500/мм
3
при > 2-х исследованиях или г) Тромбоцитопения <100,000/мм
3
при отсутствии провоцирую щих лекарств 10. Иммунологические нарушения а) Антитела к ДНК: высокий титр антител к нативной ДНК или б) Антитела-Sm: наличие антител к Sm-ядерному антигену или в) Обнаружение антифосфолипидных антител г) Высокий уровень IgG или IgM антикардиолипидных антител д) Положительный тест на люпус-антикоагулянт при использовании стандартного метода 11. Положительные антинуклеарные антитела Повышенный уровень антинуклеарных антител, выявляемых либо методом иммунофлюоресценции либо сходным анализом при любом времени наблюдения и при отсутствии провоцирующих лекарств СKB может поражать многие органы и системы. Как правило, в начале у больных возникают общие симптомы: повышенная температура, слабость, потеря аппетита и веса. Симптомы вовлечения отдельных органов (в порядке убывания частоты) включают в себя гломерулонефрит, неэрозивный артрит, светочувствительность и сыпь в форме бабочки на лице, феномен Рейно, перикардит, мигрень, АГ, плеврит, выпадение волос. Волчаночный нефрит. Заболевание почек возникает у 60—70% детей с СКВ, как правило, присутствует с начала заболевания и считается наиболее частой причиной смерти. Иногда нефропатия развивается позднее — в течение первых трех лет болезни или позже. Обычно у пациентов возникает протеинурия, которая может варьировать от минимальной 0,3 г/л (1+ на диагностической полоске) до нефротической. Микроскопическая гематурия наблюдается реже, однако в случае появления сохраняется длительное время даже во время ремиссии. Макроскопическая гематурия, повышенное АД, высокий уровень креатинина встречаются реже. Некоторые центры рекомендуют проведение биопсии всем детям с признаками заболевания почек для получения гистологического диагноза, который определяет терапию; другие проводят ее только детям со значительной протеинурией, гипертензией и ухудшающейся функцией почек. Антифосфолипидный синдром. Вначале был описан как состояние, связанное с волчанкой (возникает у 19—65% детей с СКВ). Является нарушением тромбообразования, при котором антитела к фосфолипидам приводят к артериальному и венозному тромбозу. Обычно первым признаком развивающегося синдрома является повышение активированного частичного тромбопластиного времени (АЧТВ) в коагулограмме. На более поздних стадиях у детей может возникнуть инсульт, ливедо, ишемия пальцев и хорея. 160 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Лабораторные признаки Описано большое количество иммунных нарушений, встречающихся при волчанке. У большинства детей, не получавших терапию, наблюдаются низкие уровни комплемента. Циркулирующие иммунокомплексы могут повышаться и снижаться параллельно тяжести заболевания, но не обладают диагностической значимостью. Антитела к ДНК (в основном к двухспиральной ДНК) являются одним из главных признаков заболевания. Они часто повышены при активном волчаночном нефрите и реже, когда другие органы являются основным местом поражения. Хотя СОЭ не является специфическим признаком болезни, она значительно повышена при волчанке. В то же время уровень C-PБ находится в норме при условии отсутствия сопутствующей инфекции. Морфология Биопсия необходима для оценки степени поражения почек и активности заболевания, что определяет агрессивность терапии и прогноз. Волчаночный нефрит не имеет специфических морфологических признаков на световой микроскопии. Наблюдается большое разнообразие возможных повреждении сходных с минимальными изменениями, IgA-нефропатией, мембранопролиферативным гломерулонефритом I типа, эпимембранозным гломерулонефритом. Современная гистологическая классификация люпус-нефрита основана на критериях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (2003), модифицированных к Международным обществом нефрологов/Обществом изучения патологии почек (табл. 10.2.2). В добавление к классификации, как правило, указывается пропорция между активными (потенциально обратимыми) повреждениями гломерул в сравнении с хроническими (необратимыми) повреждениями. Таблица 10.2.2. Сокращенная классификация волчаночного нефрита. По версии Международного общества нефрологов/Общества изучения патологии почек (2003) [1] Класс I Волчаночный нефрит с минимальными изменениями мезангия II Мезангиопролиферативный волчаночный нефрит III Фокальный волчаночный нефрит IV Диффузный сегментарный (IV-C) или глобальный (IV-Г) волчаночный нефрит* V Мембранозный волчаночный нефрит VI Прогрессивный склерозирующий волчаночный нефрит *Необходимо указать пропорцию гломерул с активными и склеротическими повреждениями Плохой клинический прогноз, как правило, связан с гиалинозом гломерул, атрофией канальцев и другими хроническими повреждениями, такими как гломерулярный склероз и фиброзные полулуния. Наиболее тяжелый вариант – диффузно-пролифера- 161 тивный волчаночный нефрит (класс IV по классификации ВОЗ) наблюдается примерно у 40% детей с СКВ, фокальный (класс III) у 20%, остальные типы встречаются реже. Однако необходимо отметить, что иногда не обнаруживают прямой корреляции между гистологическими изменениями и клиническими проявлениями заболевания — нетяжелая клиническая картина может наблюдаться при наличии тяжелых морфологических повреждений. Клиническими факторами прогноза являются степень протеинурии и функция почек. Течение заболевания При отсутствии лечения заболевание часто носит нарастающий характер с прогрессивным вовлечением органов и систем. До внедрения современных методов лечения большинство детей погибало либо от самой волчанки, поражавшей многие органы, либо от инфекций. В настоящее время использование стероидов и цитостатиков в лечении, а также множественных серологических тестов в мониторировании заболевания привело к пятилетней выживаемости в 95% случаев. Тем не менее СКВ является хроническим заболеванием с периодическими обострениями, которые бывает непросто контролировать. В настоящее время основной причиной смерти являются инфекции, возникающие либо вследствие недостаточности иммунной системы, которая вызвана самим заболеванием, либо интенсивной иммуносупрессии. Другими возможными причинами смерти являются поздние осложнения, такие как хроническая почечная недостаточность, инфаркт миокарда или заболевание легких. Лечение К сожалению, специальных средств для лечения СКВ не существует. Тем не менее ниже будет сделана попытка описать терапевтический подход к пациенту с волчанкой, который представляется эффективным для выхода в ремиссию, предотвращения обострений и лечения острых рецидивов. При неактивном нефрите назначается преднизолон в дозе 1 мг/кг ежедневно или через день. Он может использоваться в качестве монотерапии, или в комбинации с противомалярийными препаратами или азатиоприном (2-3 мг/кг/сут). При средней тяжести нефрита (тип 3) или наличии активного иммунологического процесса показан преднизолон в дозе 2 мг/кг/сут. В более тяжелых случаях (тип 4) к преднизолону необходимо добавить цитостатики (в основном циклофосфамид). При пероральном применений длительность лечения циклофосфамидом 8—12 недель в дозе 2 мг/кг/сут с еженедельным определением числа нейтрофилов в крови. Доза циклофосфамида должна быть уменьшена на 50% при абсолютном числе нейтрофилов 1—1,5х10
9
/л прием нужно временно остановить при уровне < 1,0х10
9
/л. Циклофосфамид также можно назначать внутривенно 500—1000 мг/м
2
в виде пульс-терапии один раз в месяц в сочетании с терапией препаратом Месна. В тяжелых случаях рекомендуются внутривенные пульсы метилпреднизолона в дозе до 600 мг/м
2
. Плазмаферез иногда используется в тех случаях, когда нефрит резистентен и другим вариантам лечения или при наличии полулуний на биопсии. 162 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
После выхода в ремиссию поддерживающая терапия преднизолоном продолжается в дозе 0,3- 0,5 мг/кг ежедневно или через день. Азатиоприн (2-3 г/кг/сут) также доказал свою эффективность в поддержании ремиссии и может быть назначен по завершении перорального курса циклофосфамида. В случае, если лечение было начато внутривенными пульсами циклофосфамида, они должны проводиться в той же дозе ежемесячно в течение 6 месяцев, затем один раз в 3 месяца на протяжении следующих 6—18 месяцев. Недавние сообщения свидетельствуют, что микофенолат мофетил (ММФ) может использоваться в качестве замены циклофосфамиду для выхода волчаночного нефрита в ремиссию, хотя требуются дальнейшие исследования. Также ММФ может использоваться для поддержания ремиссии. Другим многообещающим препаратом является ритуксимаб, который представляет собой химерные моноклональные IgG антитела к CD20 антигену и вызывает лизис В-лимфоцитов. До настоящего времени этот препарат использовался в тяжелых случаях волчаночного нефрита. Протокол применения, используемый в Great Ormond Street Hospital в Лондоне, описан в статье, находящейся в свободном доступе: http://www3.interscience.wiley.com/cgi
-
bin/fulItext/112098643/PDFSTART. Через несколько лет ремиссии можно попробовать отменить все препараты (как правило, азатиоприн и преднизолон в низкой дозе). Однако следует учитывать, что описаны поздние обострения почечного заболевания и большинству пациентов требуется пожизненная терапия. Антифосфолипидный синдром требует долгосрочного использования анти коагулянта варфарина только в случае случившегося тромбоза. В других случаях достаточно проведения терапии аспирином или дипиридамолом. К сожалению, несмотря на наличие современных методов лечения, у некоторых детей развивается терминальная стадия ХПН. Трансплантация почек этим пациентам не противопоказана, так как рецидивирование заболевания в пересаженной почке развивается редко. Литература 1. Weening J.J., D'Agati V., Schwartz MM. et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited // J. Am. Soc.Nephrol. 15: 241-250, 2004 [pdf version freely available at www.jasn.org;
select SLE]. 2. Rees L., Webb N.J.A., Brogan РЛ. SLE: treatment // Paediatric Nephrology. Oxford: University Press, 2007. P. 288-289. 163 10.3. Детский васкулит и быстропрогрессирующий гломерулонефрит Владимир Белостоцкий, Майкл Дж. Диллон Первичный системный васкулит (ПСВ) достаточно редко встречается у детей и характеризуется наличием воспаления в стенках кровеносных сосудов, которое приводит к ишемии тканей и некрозу. В большинстве случаев причина ПСВ остается неизвестной, но, скорее всего, отражает сложные взаимодействия между внешними факторами и генетически детерминированной реакцией организма. Возможные провоцирующие события были определены в эпидемиологических исследованиях и включают в себя: гепатит В при узелковом периартериите (УП) и стрептококковую инфекцию при его кожной форме; контакт с кремний-
содержащими веществами и носительство золотистого стафилококка у пациентов с гранулематозом Вегенера (ГВ); неизвестные инфекционные агенты, возможно продуцирующие суперантигены, которые провоцируют сезонные вспышки болезни Кавасаки (БК); целый ряд бактериальных и вирусных патогенов, описанных при болезни Шенлейна—Геноха (БШГ) и т.д. Однако достаточно сложно доказать, что эти провоцирующие события играют значимую роль при оценке состояния каждого индивидуального пациента. С другой стороны, в целом ряде исследований продемонстрирован полиморфизм генов для ИЛ-10 (IL-10) (ГВ и микроскопический полиангиит (МП)); 11-й экзон гена CD 18 (МПО-АНЦА васкулит), дефицит а
1 антитрипсина (АНЦА - положительный васкулит); промоутер протеиназы 3 (ГВ); манноза-связывающий лектин, интерлейкин 1 и 8 (БШГ) и т.д. Классификация Существует несколько вариантов классификации ПСВ. Консенсус Chapel Hill 1994г. широко используется для классификации у взрослых, хотя в реальности это номенклатурная система, выявляющая различные васкулиты на основании размеров сосудов (см. www.vasculitis.org/nomenclature/chcc.pdf)
. В 1990 г. Американский Колледж Ревматологов (АКР) создал критерии для диагностики различных васкулитов и дифференцирования между ними (см. www.rheumatology.org/publications/classification)
. С точки зрения педиатра, как чувствительность, так и специфичность выше- указанных критериев были неприемлемо низкими. Кроме того, васкулиты у детей, возможно, имеют симптомы, которые отличны от взрослых пациентов. В 2005 г. в Вене под эгидой Европейской Лиги против Ревматизма (EULAR), Европейского Общества Детских Ревматологов (PReS), при участии АКР и Европейского Общества Детских Нефрологов (ESPN) на Консенсус-Конференции были выработаны новые классификации и диагностические критерии для различных типов васкулита, встречающихся у детей. Консенсус был достигнут, и отчет о предложенных критериях был опубликован в 2006 г. [2]. Отчет находится в свободном доступе в Интернете по адресу: http://www.eular.org/index.cfm
: в рубрике рекомендации (recommendations). 164 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Классификационные критерии для диагностики различных васкулитов с вовлечением почек представлены в табл. 10.3.1. Таблица 10.3.1. FULAR/PReS критерии для классификации основных детских васкулитов с вовлечением почек (исключая микроскопический полиангиит, см. ниже) Узелковый периартериит Системное заболевание, характеризующееся наличием либо биопсии, демонстрирующей некротический васкулит мелких и средних артерий, ИЛИ ангиографические нарушения* (аневризмы или закупорку сосудов) (обязательные критерии), плюс, по крайней мере, должны присутствовать 2 из признаков, перечисленных в правой колонке: *Должна включать стандартную ангиографию если магнитно-резонансная томография отрицательная. • Поражение кожи (ливедо, твердые подкожные узелки, другие признаки васкулита) • Боль и затвердение в мышцах • АГ по сравнению с детскими нормативами • Моно- и полинейропатия • Изменения в анализе мочи и/или нарушение функции почек** • Боль и затвердение яичек • Признаки и симптомы васкулита любого другого органа и системы (желудочно-
кишечный тракт, сердечная, дыхательная или центральная нервная система) ** Фильтрационная способность почек менее чем 50% от возрастной нормы Гранулематоз Вегенера Должны присутствовать 3 из перечисленных в правой колонке критериев: АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела. • Изменения в анализе мочи* • Гранулематозное воспаление на биопсии** • Воспаление носовых пазух • Подгортанный, трахеальный или эндобронхиальный стеноз • Изменения на рентгенограмме или компьютерной томограмме легких • Положительные АНЦА антитела к протеиназе 3 или миелопероксидазе *Гематурия и/или значительная протеинурия ** Если проведена биопсия почек, то она, как правило, выявляет некротический малоиммунный гломерулонефрит Болезнь Шенлейна-Геноха Пальпируемая пурпура (обязательный критерий) и наличие, по крайней мере, одного из четырех признаков, перечисленных в правой колонке. • Рассеянная боль в животе •Любая биопсия, демонстрирующая преобладание депозитов IgA • Артрит* или артралгия • Вовлечение почек (любая гематурия и/или протеинурия) *Острый, любой сустав. Микроскопический полиангиит (МПА) Формальные классификационные критерии для МПА не были согласованы, однако были предложены следующие определения: • некротический малоиммунный васкулит, в основном поражающий мелкие сосуды; часто связанный с высоким титром миелопероксидазных антинейтрофильных антител (MПO-АНЦА) или с положительной окраской на перинуклеарную р-
АНЦА; • очень часто встречающийся некротический гломерулонефрит; • часто встречающийся легочный капиллярит при отсутствии гранулематозных повреждений дыхательных путей. АНЦА играет важную роль в диагностике васкулитов. АНЦА (ANCA) означает Антинейтрофильные Клеточно- (Цито-) плазматические Антитела, мишенью которых являются антигены миелопероксидазы и протеиназы 3. Антигены расположены на азурофильных гранулах нейтрофилов, или пероксидазоположительных лизосомах моноцитов. При васкулите наблюдаются два основных иммунофлюоресцентных типа: перинуклеарный или р-АНЦА (как правило, направленный против миелопероксидазы) и цитоплазматический, или c-
AНЦА (как правило, направленный против протеиназы 3). сАНЦА, как правило, положительная при ГВ; рАНЦА при микроскопическом полиангиите, болезни Чарг—Штрауса и васкулитах, вызванных лекарственными препаратами, АНЦА-
негативные васкулиты— узелковый периартериит, гигантоклеточный артериит и болезнь Такаясу. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) БПГН является клиническим термином для описания гломерулярного заболевания с протеинурией, гематурией, эритроцитарными цилиндрами, которое сопровождается быстрой потерей почечной функции и повышением креатинина в течение дней или недель. Как правило, заболевание возникает в подростковом возрасте и проявляется острым нефритическим синдромом, схожим с острым постстрептококковым гломерулонефритом (ОПСГН), однако почечная функция у этих детей ниже, они более анемичны и клинически и биохимически имеют признаки нефротического синдрома. На биопсии почек (см. главу 7) выявляются полулуния— круговые слои фибробластов, макрофагов и эпителиальных клеток в пределах почечного клубочка. Образование полулуний может быть или первичным проявлением болезни, или, что более часто, следствием другого дополнительного процесса. Причины БПГН представлены в табл. 10.3.2 Таблица 10.3.2. Причины быстропрогрессирующего гломерулонефрита у детей (более частые причины выделены жирным шрифтом) Заболевание с антителами к ГБМ С р-АНЦА ассоциированной микроскопической полиангиопатией; после трансплантации при синдроме Альпорта; анти-ГБМ нефрит; синдром Гудпасчера Первичный системный васкулит БШГ; микроскопический полиартериит или полинангиопатия; идиопатический ГН с полулуниями; ГВ; синдром Чарг—Штраусса Системные заболевания СКВ; синдром Бехчета; болезнь Вебера—Кристиана; рецидивирующий полихондрит; эссенциальная смешанная криоглобулинемия; смешанное заболевание соединительной ткани; ювенильный ревматоидный артрит; синдром Шегрена; саркоидоз PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Первичный ГН Мембранопролиферативный ГН 1 типа, IgA-нефропатия; болезнь плотных депозитов; мембранозная нефропатия ГН, связанный с инфекцией ОПСГН; легионелла; микоплазма; сифилис; гепатит В и С; туберкулез; ВИЧ; бактериальный эндокардит; лепра; шунт-
нефрит; висцеральный абсцесс и т.д. Вызванный лекарствами Пеницилламин; рифампицин; гидралазин; эналаприл; ИЛ-2; альфа интерферон; фенилбутазон; пропилтиоурацил; изониазид и т.д. Прочие причины Злокачественные опухоли; лейкемии и лимфомы; силикоз; дефицит а
1
антитрипсина; гипер-IgD-синдром и т.д После трансплантации Анти-ГБМ нефрит при синдроме Альпорта; рецидив IgA-
нефропатии; мембранопролиферативный ГН; БШГ; СКВ; анти-
ГБМ нефрит; и т.д. Синдром Гудпасчера (анти-ГБМ болезнь с легочным кровотечением) очень редко встречается у детей. Как правило, анти-ГБМ болезнь проявляется только БПГН. Идиопатический БПГН в основном является следствием микроскопического полииангиита. До внедрения современных методов лечения естественным течением БПГН было прогрессирование в терминальную стадию почечной недостаточности (тХПН) или летальный исход в течение недель или месяцев. В настоящее время даже при интенсивной терапии у 50% детей развивается тХПН. Плохой прогноз обычно связан с продолжительным (недели, нежели дни) течением заболевания, олигурией, снижением почечного клиренса до 15—20% от нормы; распространенным некрозом, фиброзными (нежели клеточными) полулуниями, тубулоинтерстициальным воспалением и фиброзом на биопсии почек. Лечение ПСВ (УП, ГВ, МПА) и БПГН, развившегося в результате васкулита и анти-ГБМ болезни Вышеуказанные заболевания являются экстренными и требуют срочной безотлагательной терапии. Терапия обычно начинается со стероидов и циклофосфамида. Пероральный преднизолон назначается в дозе 1-2 мг/кг курсом на 4 недели с последующим постепенным снижением до 0,3-0,7 мг/кг через день в течение следующих 6-8 недель. В более тяжелых случаях три дозы метилпреднизолона 30 мг/кг (макс. 1 г) один раз в сутки могут быть назначены до начала приема перорального преднизолона. Циклофосфамид дается ежедневно либо перорально 2-3 мг/кг на 8—12 недель с еженедельным определением числа нейтрофилов в крови и снижением дозы на 50% если абсолютное число нейтрофилов 1 -1,5х10
9
или временно прекращается, если оно меньше 1; либо внутривенно в дозе 500—1000 мг/м
2
пульсами один раз в месяц в течение 6 месяцев под прикрытием препарата Месна. В ситуациях, когда вышеуказанные меры не приводят к ремиссии, назначается трехдневный курс внутривенного метилпреднизолона 30 мг/кг (макс. 1 г) и/или семидневный курс плазмафереза (может использоваться и ранее в жизнеугрожающих ситуациях). В резистентных случаях могут использоваться препараты второго ряда: внутривенный иммунолгобулин, ритуксимаб, инфликсимаб, этанерсепт. 167 В особо тяжелых случаях может потребоваться диализ. Изначальная и поддерживающая терапия также включают в себя аспирин 1—2 мг/кг в сутки или дипиридамол 2,5 мг/кг дважды в день. После достижения ремиссии и завершения начального курса циклофосфана пациенты переключаются на прием азатиоприна 2-3 мг/кг/сут. Тиопурии метилтрансфераза (ТПМТ) является ферментом, метаболизирующим азатиоприн, и при снижении его активности у пациентов может возникнуть токсическое поражение костного мозга. В связи с этим рекомендуется проверять активность этого фермента перед назначением азатиоприна. В это же время доза преднизолона может быть снижена до 0,2-0,5 мг/кг через день. Комбинированная терапия преднизолоном и азатиоприном должна продолжаться как минимум 18—36 месяцев. Альтернативные препараты для поддержания ремиссии — циклоспорин А, микофенолат мофетил и метотрексат. Если принято решение о прекращении терапии, доза азатиоприна постепенно снижается в течение 3 месяцев с последующим уменьшением и отменой преднизолона в течение следующих 3 месяцев. В случае небольшого обострения, возникшего при лечении, доза преднизолона временно увеличивается до терапевтической. При серьезном обострении, возникшем при лечении, требуется назначение метилпреднизолона, и/или второго курса перорального циклофосфамида на 2 месяца, или внутривенного иммуноглобулина, или плазмафереза или ритуксимаба. У пациентов с ГВ обострения очень вероятны, и им требуeтся очень длительная поддерживающая терапия. Лечение анти-ГБМ болезни включает плазмаферез в течение 10-14 дней (или до момента исчезновения анти-ГБМ антител) в сочетании с тремя пульсами метилпреднизолона, как описано выше, и курсом циклофосфамида либо перорально на 2 месяца или внутривенно ежемесячно в течение 6 месяцев. В тяжелых случаях болезни, как и при других причинах БПГН с почечной недостаточностью, требуется проведение диализа. Лечение нефрита при БШГ описано в главе 10.1. Литература 1. Brogan РЛ. What's new in the aetiopathogenesis of vasculitis? Pediatr, Nephrol. 2007. 22: 1083-1094. 2. Ozen S., Ruperto N., Dillon M.J. et al. (2006) EULAR/PReS Endorsed consensus criteria for the classification of childhood vasculitides. Ann. Rheum. Dis. 2006, 65: 936-
941. 3. Rees L., Webb N.J.A., Brogan Р.A. Standard treatment of childhood vasculitis, In Paediatric Nephrology. Oxford University Press 2007. P. 304-308. 4. Dillon M.J. Vasculitis treatment —new therapeutic approaches. Eur .J. Pediatr, 2006. 165: 351-357. 168 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Редакционный комментарий Эрнст Лойманн Различные виды гломерулонефрита (ГН) составляют важную часть педиатрии. Если принять воспалительную природу заболевания из-за имеющейся пролиферации (прототипом является острый постинфекционный ГН), то термин «ГН» включает в себя все разновидности ГН. Выделение нефротического синдрома в отдельную группу (глава 9), хотя и весьма условно, однако клинически оправдано. Между тем, так как многие формы ГН также могут сопровождаться нефротическим синдромом, появляются определенные терминологические накладки. На основании анализов мочи и некоторых других лабораторных данных несложно убедиться в том, что пациент страдает какой-либо формой ГН, но распознавание специфической формы заболевания требует проведения почечной биопсии. Редкими исключениями являются в первую очередь ОПСГН и в определенной степеени стероидчувствительный нефротический синдром, когда на основании клинических данных можно предположить,, как будет выглядеть гистологическая картина. ОПСГН наиболее известный вариант ГН. В первую очередь заболевают дети, у которых, в отличие от взрослых, прогноз обычно благоприятный. Роль внешних факторов при ОПСГН очевидна. Примером является вспышка ОПСГН в Армении в течение 1992-1996 гг. (А. Саркисян представил 500 случаев), которая определенно явилась результатом сложной социальной и экономической ситуации в стране. ОПСГН остгается важной проблемой в развивающихся странах. Кроме того, паразитарныее (малярия), бактериальные (сифилис и др.) и вирусные (гепатиты А, В и С, парвовирус В19 и др.) инфекции продолжают играть основную роль в развитии вторичных ГН во многих странах. С другой стороны, снижение заболеваемости мембранопролиферативным ГН типа I, впервые зафиксированное во Франции, по-
видимому, является результатом улучшения социально-гигиенических условий. Рисунок 10.1.2, демонстрирующий различные гистологические варианты ГН у детей в Армении, весьма интересен. Поскольку такие часто встречающиеся доброкачественные заболевания, как ОГН и нефротический синдром минимальных изменений, редко требуют проведения нефробиопсии, в реальности распространенность различных форм ГН существенно отличается. Сравнительная оценка частоты встречаемости отдельных форм ГН в различных странах затруднена из-за разлчичия критериев и показаний к проведению биопсии. В отличие от взрослых, кооторые часто имеют в дополнение вторичные патологические изменения, точный диагноз может быть выставлен у подавляющего большинства детей. Патоморфологическая классификация остается основой классификации ГН, поэтому биопсия почки является необходимостью. Можно представить другие дополнительные варианты классификации, например, основанные на этиологии. Они разработаны при некоторых инфекционных болезнях и для большой группы генетических заболеваний (см. табл. 9.2 и гл. 11). Из-за того что во многих случаях этиология ГН остается невыясненной, подобная классификация не может являться полной. Более того, классификации, основанные на патоморфологии, существенно отличаются от таковых, основанных на этиологии. Так, один и тот же инфекционный агент (например, гепатит С) может привести к различным морфологическим изменениям. С другой стороны, анологичная гистологическая форма ГН (например, мембранозый ГН) может быть следствием различных инфекций и других факторов. Это справедливо и в отношении наследственных форм нефротического синдрома, когда мутация одного и того же гена может привести к различным гистопатологическим изменениям. Подобное не происходит при синдроме Альпорта, при котором отмечаются весьма характерные гистологические изменения (глава 11). Точная гистопатологическая классификация необходима не только для установления диагноза, но и для выявления этиологии, разработки тактики терапии и определения прогноза. Я настоятельно рекомендую изучить главы 7.2 – 7.3, которые являются важной основой для глав 10.1-10.3. Они написаны одним из наиболее выдающихся нефропатологов мира —- М. Михатчем (М. Mihatsch). Изучать цветные изображения почечной ткани то же, что и смотреть на картину: никакое описание не может заменить реального впечатления от увиденного. Необходимо увидеть репродукцию, — лучше оригинал, которым в нашем случае является вид в микроскоп. Интерпретация почечной биопсии требует привлечения сложной техники и опытного патолога, а также оперирования определениями и формулировками, признанными во всем мире. В этой области я отчетливо вижу будущее телепатологии, хотя прямая связь между клиницистом (нефрологом) и патологом остается наиболее важной. Любопытно отметить, что определенные изменения, даже если они выглядят очень тяжелыми (например, клеточные полулуния при ОПГСН или изменения ГБМ при мембранозном ГН), могут полностью исчезнуть при ликвидации этиологически значимого фактора. Другие изменения никогда не развиваются обратно, более того, некоторые даже передаются здоровой (трансплантированной) почке. Возврат первичного заболевания в почечном трансплантате является важным аспектом, в том числе и для нефрологов, непосредственно не вовлеченный в трансплантологию (табл. 10.1.3). Это не только является серьезной проблемой при отдельных заболеваниях, но и помогает лучше понять некоторые патогенетические механизмы и гасить необоснованный терапевтический оптимизм. Тот факт, что некоторые заболевания повторяются в трансплантате, несмотря на мощную иммуносупрессию, дает основание серьезно сомневаться в эффективности отдельных вариантов терапии, используемых в наше время при ГН. Люпус-нефрит является важной проблемой нефрологии, а посему заслуживает отдельной подглавы. В большинстве случаев диагноз системной красной волчанки (СКВ) уже известен к моменту проведения биопсии, которая необходима для определения варианта и тяжести почечного поражения что в свою очередь имеет важное значение в выборе терапии. Тот факт, что гистологическая классификация недавно была в очередной раз пересмотрена, указывает на ее сложность; табл. 10.2.2 была преднамеренно упрощена. Подглава 10.3 «Васкулиты» посвящена особенно сложной проблеме. В ней М. Диллон (М. Dillon) - ведущий эксперт в этой непростой области вместе со своим русским коллегой объясняют недостатки и проблемы, касающиеся классификации этих заболеваний. Подглава 10.3 на примере СКВ отчетливо демонстрирует необходимость сотрудничества с детским ревматологом. Она подчеркивает различия классификации у детей и у взрослых. В ней же обсужден быстропрогрессирующий ГН (БПГН; см.также главу 7.3). БПГН является исключительно клиническим диагнозом. Часто он вторичен по отношению к васкулитам. Поскольку БПГН PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
является неотложным состоянием и может быть обратимым на фоне адекватной терапии, он является одним из клинических примеров (наряду с отторжением трансплантата), когда терапия может быть начата до проведения почечной биопсии. Так как при СКВ и васкулитах поражаются и другие органы, очень важно сотрудничество с другими специалистами. Тем не менее почечное поражение определяет тяжесть заболевания, поэтому нефрологу принадлежит ведущая роль. 171 Глава. 11. Наследственные гломерулопатии Мари-Клер Гублер Термин «наследственные гломерулопатии» объединяет большое число различных не связанных друг с другом расстройств. Их распространенность может недооцениваться из-за диагностических трудностей. Среди пациентов педиатрических отделений клиники Necker-Enfants Malades наследственные гломерулопатии почти в 6,5% случаев являются причиной терминальной стадии почечной недостаточности (тХПН), развивающейся в возрасте до 16 лет. Вовлеченность в процесс гломерул, изолированное или как часть системного заболевания, может быть первичным дефектом, а также являться следствием наследственных метаболических или системных болезней. Основным предметом рассмотрения данной главы являются болезни гломерулярной базальной мембраны (ГБМ). Гломерулопатии, связанные с метаболическими нарушениями, будут лишь кратко упомянуты. Наследственные нефротические синдроиы обсуждаются в главе 9. I. Наследственные болезни гломерулярной базальной мембраны Гломерулярная базальная мембрана ГБМ играет особую роль в поддержании гломерулярного фильтрационного барьера. Основные структурные компоненты базальной мембраны (БМ): коллаген IV типа, ламинин, нидоген и гепаран-сульфат протеогликаны (ГСПГ). Коллаген IV типа — это большая трехспиральная молекула, состоящая из трех альфа-цепей, обмотанных друг вокруг друга. Каждая цепь характеризуется неколлагеновым участком с аминокислотного конца. Коллагеновый домен из Gly-X-
Y повторяется, что формирует, ассоциируясь с двумя другими цепями, тройную спираль и неколлагеновый (NC1) домен на карбоксильном конце. Были выделены 6 различных альфа-цепей (IV), от альфа-1 (IV) до альфа-6 (IV), которые кодируются шестью отдельными генами, от COL4A1 до COL4A6, размещающимися попарно на трех разных хромосомах. Эти цепи самостоятельно компонуются до формирования трех разных типов молекул, объединенных в три разные сети. Сеть alala2(IV) экспрессирована на всех базальных мембранах, в то время как более устойчивая сеть a3a4a5(IV) находится на гломерулярной базальной мембране (и дистальной ТБМ) и специальной БМ улитки и глаза. Сеть alala2(IV)-a5a5a6(IV) располагается в капсуле Боумена и в БМ собирательных канальцев, а также в эпидермальной БМ и БМ гладкомышечных клеток. Мутации в генах COL4A3, COL4A4 или COL4A5 коллагена IV типа связаны с синдромом Альпорта и так называемой «семейной доброкачественной гематурией». В последнее время было показано, что новый синдром НANAC связан с мутациями в гене COL4A1. Ламинины относятся к семейству 15 гетеротримерных гликопротеинов, состоящих из одной а-, одной в- и одной у-цепей. Они взаимодействуют с коллагеном IV типа посредством нидогена, а с расположенными рядом клетками посредством интегринов. Ламинин 11 (а5в2у1) также называемый 521, - это изоформа, представленная в ГБМ. Мутации в гене LAMB2, кодирующем цепь в2, связаны с синдромом Пирсона. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Синдром Альпорта, болезнь коллагена IV типа Клинические симптомы Синдром Альпорта (СА) — это наследственное нарушение коллагена IV типа, характеризующееся сочетанием прогрессирующего гематурического нефрита изменениями в ультраструктуре ГБМ и нейросенсорной потерей слуха. При этом синдроме также часто встречаются расстройства зрения. Данное заболевание составляет в Европе около 1% случаев терминальной стадии болезни почек. Микрогематурия, выявленная в ранние сроки жизни, является постоянным характерным признаком болезни. Повторяющиеся эпизоды макрогематурии наблюдаются примерно у 60% пациентов в возрасте до 16 лет, но достаточно редки у взрослых. Протеинурия и почечная недостаточность, которые отсутствуют в начале заболевания, появляются и прогрессируют с возрастом, в зависимости от пола пациента и типа наследования заболевания. Артериальная гипертензия (АГ) является поздним признаком. Двухсторонняя нейросенсорная тугоухость, поражающая слух высокой и средней частоты, никогда не бывает врожденной, но может выявляться в течение первых десяти месяцев жизни и часто является прогрессирующей у детей. Есть сообщения о нескольких типах зрительных расстройств, также прогрессирующих с возрастом. Передний лентиконус — это конусообразное выпячивание передней части хрусталика. Изменения со стороны сетчатки характеризуется прогрессирующим появлением бессимптомных перимакулярных пятен желтоватого цвета. Оба типа поражения специфичны и наблюдаются примерно у трети пациентов. Также есть сообщения о наличии у пациентов с СА рецидивирующих эрозий роговицы. Патологическая морфология При световой микроскопии почечная ткань, полученная в ранней стадии течения СА, выглядит нормальной или можно увидеть минимальные гломерулярные изменения и наличие редких эритроцитарных цилиндров. Фокальное и сегментарное утолщения капиллярных стенок, лучше выявляемые при окрашивании серебром, становятся видимыми при прогрессировании болезни. Затем сегментарные поражения капиллярных петель развиваются во все большем числе гломерул. Они сочетаются с неспецифическими тубулярными поражениями и интерстицильным фиброзом, а часто — с участками насыщенных липидами пенистых клеток. Стандартная иммунофлюоресценция, как правило, дает отрицательный результат. Однако могут обнаруживаться слабые и/или фокальные отложения иммуноглобулинов классов G и М и/или фактора комплемента СЗ. Основные повреждения при СА были продемонстрированы ультраструктурным методом. Они характеризуются утолщением ГБМ (до 800—1200 нм) с расщеплением и фрагментацией lamina densa на несколько волокон, образующих сеть наподобие плетения корзины (рис. 11.1 А). Внутренний и внешний контуры неправильной формы, с фестончатыми краями, выложены гипертрофированными подоцитами. 173 Повреждение часто является распространенным, включающим более 50% капиллярных петель. Но изменения ГБМ могут быть и фрагментарными (неоднородными), чередующимися с участками нормальной или уменьшенной толщины. У молодых пациентов превалирующим изменением бывает истончение базальной мембраны (до 100—200 нм) (рис. 11.1 Ъ). В целом, наиболее выраженной чертой у детей является неравномерное чередование очень толстых и очень тонких участков ГБМ. Примечательно, что диффузное истончение ГБМ — единственное повреждение, обнаруживаемое примерно у 20% пациентов с СА, таким образом, тонкая ГБМ не ограничивается доброкачественной формой семейной гематурии. Рис. 11.1. Синдром Альпорта. Электронная микроскопия, уранил ацетат и цитрат свинца. А) утолщение и расщепление ГБМ с нечетким внутренним и внешним контурами. Б) тонкая и однородная ГБМ в других гломерулах у того же пациента На генетическом уровне СА — гетерогенное заболевание: мутации COL4A5 на Х-хромосоме связаны с Х-сцепленным СА, в то время как мутации COL4A3 или COL4A4 на 2-й хромосоме связаны с аутосомными формами болезни. Х-сцепленный синдром Альпорта Клинические симптомы В Европе Х-сцепленный вариант насчитывает около 85% всех случаев СА. Он характеризуется более тяжелым течением заболевания у пациентов мужского пола, чем у пациенток женского пола, и отсутствием передачи, по мужской линии. У гемизиготных мужчин гематурия является универсальным и, как правило, постоянным признаком. Ее наличие — необходимый критерий для диагностики. Протеинурия постепенно нарастает с возрастом и впоследствии может привести к развитию нефротического синдрома. У всех пациентов мужского пола заболевание прогрессирует до терминальной стадии болезни почек в возрасте от 8 до более чем 60 лет. Основываясь на скорости прогрессирования заболевания, выделено два типа СА — ювенильный, при котором тХПН развивается примерно в возрасте 20 лет у всех родственных мужчин, пораженных заболеванием, и взрослый, характеризующийся более вариабельным течением и развитием тХПН в возрасте около 40 лет. В европейском исследовании, включающем 233 пациента мужского PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
пола, средняя почечная выживаемость составила 25 лет, и 90% пациентов достигли тХПН в возрасте до 40 лет. У гетерозиготных женщин гематурия может быть интермиттирующей, обнаруживаемой только во взрослом возрасте. Она стойко отсутствует менее чем у 10% женщин, которые, таким образом, являются асимптомными носителями. Протеинурия обычно средней выраженности или отсутствует, и у большинства пациенток никогда не развивается тХПН. Однако выраженная гематурия в детстве, прогрессирование протеинурии и диффузное утолщение ГБМ при электронной микроскопии имеют неблагоприятное значение. Риск развития тХПН в возрасте до 40 лет составляет около 10—12% (против 90% у мужчин) и возрастает после 60 лет. Двусторонняя нейросенсорная тугоухость прогрессирует у большинства пациентов мужского и у некоторых представительниц женского пола. Однако она отсутствует у примерно 20% семей с Х-сцепленным СА. Изменения органа зрения, передний лентиконус и/или перимакулярные пятна наблюдаются у 1\3 пациентов. Диффузный эзофагеальный лейомиоматоз, также включающий поражение трахеобронхиального дерева и генитального тракта женщин, с врожденной катарактой или без нее, были описаны более, чем у 20 семей с Х-сцепленным СА. Диффузный лейомиоматоз отличается от СА полной пенетрацией при наследовании и полностью экспрессируется у женщин. Молекулярная генетика Сообщалось о нескольких сотнях мутаций в гене COL4A5. Они появляются de novo у 10—15% пациентов. Мутации распространяются на протяжении всего гена, не имея «горячих точек», каждая семья является носителем своей собственной мутации. Крупные делеции различных размеров и локализаций наблюдаются в 5-
15% семей. Одноосновные мутации, ведущие к замене аминокислот, представляют около 40% малых мутаций. Большинство из них являются миссенс-мутациями в глициновых кодонах коллагенового домена гена СOL4A5. Нонсенс-мутации, делеции, замены, сплайс-сайт мутации, ведущие к преждевременному прекращению считывания (стоп-кодон) редукцируют или прекращают синтез протеина. Взаимосвязи фенотипа и генотипа установлены для пациентов мужского пола. Крупные перестройки гена, так же как и мелкие мутации, изменяющие считывающую рамку, связаны с ювенильным СА с 50% почечной выживаемостью, равной 20 годам. С другой стороны, миссенс-мутации вызывают взрослый или ювенильный СА с потерей слуха или без нее. В отличие от пациентов мужского пола, у пациенток женского пола не было выявлено взаимосвязи между генотипом и фенотипом. Связь СА с диффузным лейомиоматозом обусловлена наличием крупных делеций с удалением части гена COL4A5 и двух первых экзонов смежного гена COL4A6. Аутосомно-рецессивный синдром Альпорта Синдром Альпорта наследуется аутосомно-рецессивным способом примерно у 15% пораженных семей Европы. Этот тип наследования чаще встречается в странах с более высоким уровнем кровно-родственных браков. Клинические симптомы и изменения ультраструктур идентичны тем, которые наблюдаю тся при Х-сцепленном СА. Однако некоторые признаки четко указывают на рецессивное наследование: родственные браки, тяжелое течение болезни у пациентов женского пола, отсутствие тяжелого заболевания у родителей, микрогематурия у отца — больного мужского пола и иммуногистохимические признаки (см. ниже). Болезнь, как правило, протекает тяжело: нефрит прогрессирует до раннего начала тХПН, почти обязательно встречаются нарушения слуха, поражения органа зрения могут быть, а могут отсутствовать. Среди гетерозигот некоторые являются бессимптомными, у других отмечается постоянная или интермиттирующая микрогематурия. Гомозиготные, или компаундные гетерозиготные мутации COL4A3 или COL4A4 располагаются на протяжении всего гена и описаны при аутосомно-
рецессивном СА. Каждая семья является носителем собственных мутаций. Аутосомно-доминантный Синдром Альпорта Аутосомно-доминантное наследование, характеризующееся передачей по мужской линии, встречается редко. Клинический фенотип одинаков для мужчин и женщин. Течение более легкое, чем при Х-сцепленной форме, с поздним и непостоянным прогрессированием до развития тХПН и потерей слуха. Гетерозиготные мутации в генах COL4A3 или COL4A4 были выявлены н некоторых семьях. Доброкачественная семейная гематурия с тонкой базальной мембраной При доброкачественной семейной гематурии (ДСГ) изолированная гематурия, как правило микрогематурия, является единственным симптомом. Прогрессирования заболевания до почечной недостаточности не наблюдается. При световой микроскопии почечная ткань нормальная, а при электронной микроскопии можно увидеть фокальное или диффузное истончение ГБМ. ДСГ передается по аутосомно-доминантному типу, и гетерозиготные мутации в генах COL4A3 или COL4A4 были обнаружены в некоторых семьях, то есть, в этих семьях данное нетяжелое «нарушение» представляет гетерозиготный статус аутосомно-
рецессивного СА. Это открытие также показывает широкий спектр фенотипов, связанных с мутациями в генах COL4A3 и COL4A4 — от изолированной гематурии до тХПН. С практической точки зрения, у маленьких детей со спорадической гематурией точная постановка диагноза может быть затруднена, если выявляется диффузное истончение ГБМ. В этой ситуации хорошим альтернативным методом диагностики может быть биопсия кожи (см. ниже). Экспрессия цепи коллагена IV типа Иммуногистологический анализ распределения разных цепей коллагена IV типа наиболее важен для диагностики СА и дифференциальной диагностики между Х-сцепленной и аутосомно-рецессивной формами заболевания. При Х-сцепленном СА дефект в цепи a5(IV) нарушает группу трехспиральных молекул и формирование нормальных сетей a3a4a5(IV) и a5a5a6(IV). Следовательно, цепи аЗ, а4 и a5(IV) отсутствуют в гломерулярной, канальцевой и эпидермальной БМ пациентов мужского пола (рис. 11.2); в то время как они имеют прерывистое распределение у женщин. При аутосомно-рецессивном СА аномальная структура характеризуется отсутствием трех цепей в ГМБ как у мужчин, так и у женщин, с персистирующей экспрессией a5(IV) в БМ капсулы, собирательных канальцев и эпидермиса, где экспрессируется сеть a5a5a6(IV) (но не a3a4a5(IV) (рис. 11.2). Иммуногистохимические изменения специфичны для СА и обнаруживаются 2
/з семей. Однако нормальное распространение трех цепей может наблюдаться при типичных Х-сцепленном или аутосомно-рециссивном СА, в особенности при взрослых формах заболевания. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Рис.11.2. Иммунофлуоресценция. Экспрессия цепи а5 (IV) коллагена IV типа в почках (A-В) и в коже (Г-
Е). В контроле (A, Г) цепь экспрессирована на ГБМ, в капсуле Боумена БМ [и БМ собирательных трубочек (здесь не видимых)] и в эпидермальной БМ. У пациента мужского пола с Х-сцепленным синдромом Альпорта (Б, Д) ни в почечной, ни в эпидермальной БМ не выявлено никаких меток. У пациента с аутосомно-рецессивным синдромом Альпорто (В, Е) ГБМ не окрашивается, но капсула Боумана и эпидермальная БМ нормально экспрессируют цепь а5(IV) Распределение разных цепей обычно является нормальным при аутосомно-
доминантном СА. Диагностика и лечение Диагностика СА и определение типа наследования важны для терапевтического ведения, прогноза и медико-генетического консультирования пациентов и их семей. Вопрос легко решается, если гематурия сочетается с глухотой или поражениями глаз и если наследственный анамнез достаточно информативен для установления типа наследования. С практической точки зрения, ситуация часто оказывается не такой простой. Заболевание может оставаться предположительно спорадическим даже после скрининга на гематурию у обоих родителей. Раннее начало гематурии и определение нейросенсорной тугоухости, лентиконуса или макулопатии при тщательном обследовании может сориентировать в отношении СА, но тип наследования остается неопределенным. У такого пациента первой диагностической процедурой должна стать биопсия кожи, а патологическое распределение цепи a5(IV) указывает на мутацию в гене COL4A5. Спорадическая гематурия с протеинурией, обнаруживаемая при отсутствии экстраренальных проявлений, является поводом к проведению почечной биопсии, позволяющей исключить другие гематурические гломерулопатии, уточнить поражения при СА, а также провести иммунохимический анализ экспрессии коллагена IV типа. В семьях, где изолированной гематурией страдают только женщины и мальчики, возможно обсуждение других методов диагностики для дифференциации между ДСГ и прогрессирующим нефритом, начиная с регулярного наблюдения и заканчивая более инвазивными процедурами, такими как биопсия кожи или почки. Вне зависимости от ситуации определение мутаций в генах COL4A5, COL4A3 или COL4A4 имеет решающее значение для диагностики заболевания, но молекулярный анализ— процедура дорогостоящая и требующая больших временных затрат из-за крупного размера гена коллагена IV типа и большого разнообразия мутаций. Именно по этой причине другие исследования, такие как биопсия кожи, очень полезны и могут сориентировать в плане генетического скрининга. Прогрессирование до терминальной стадии болезни почек неминуемо при X-
сцепленной форме СА у мужчин и у всех пациентов с аутосомно-рецессивным СА. К настоящему времени специфического лечения не существует. Блокада ренин-
ангиотензиновой системы уменьшает протеинурию, но длительного эффекта от этой терапии пока не доказано. Трансплантация почек приводит к удовлетворительным результатам, однако около 2,5% всех пациентов с СА развивают анти-ГБМ гломерулонефрит, что ведет к отторжению трансплантата. Дифференциальный диагноз У пациентов с гематурией гломерулярной этиологии можно предположить наличие нескольких диагнозов. Персистирующая или интермиттирующая гематурия с эпизодами макрогематурии, обычно возникающая после 3-летнего возраста, часто является определяющим симптомом IgA-нефрита. Диагноз основывается на результатах биопсии почки. Сочетание гломерулярного поражения, потери слуха и макротромбоцитопатии наблюдается при синдромах Эпштейна и Фехтнера, долгое время рассматривавшихся как варианты СА. В действительности это не заболевания коллагена IV типа, а поражения, связанные с мутацией в гене MYH9, который кодирует цепь IIA немышечного миозина. В редких семьях гематурия может являться признаком аутосомно-доминантного нарушения, связанного с мутацией в гене СOL4A1 и характеризующегося сочетанием ангиопатии с извитостью ретинальных артерий, аневризмами и мышечными спазмами. Редко митохондриальные цитопатии, проявляющиеся гломерулопатией и потерей слуха, могут симулировать СА. Другие заболевания с нефротическим синдромом и внепочечными проявлениями см. в главе 9. Синдром Пирсона, патология в
2
-ламинина Любопытная взаимосвязь врожденного нефротического синдрома и нарушений органа зрения в виде микрокории была впервые описана у сибсов Пирсоном в 1962 г. Заболевание является аутосомно-рецессивным. Оно тяжело протекает, рано прогрессирует до тХПН и развития гипотонии и задержки умственного развития. Сообщалось о нескольких случаях изолированного нефротического синдрома. Гломерулярные повреждения часто классифицируют как диффузный мезангиальный склероз с обширными перестройками ГБМ. Генетический дефект связан с геном LAMB2, кодирующим в
2
-цепь ламинина, экспрессирующуюся в ГБМ, синаптической БМ и БМ глаза. Синдром ногтевых пластинок-надколенника (Nail-patella) Синдром ногтевых пластинок-надколенника, или наследственная остеоониходисплазия — редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сочетанием гипоплазии или дисплазии ногтя, гипоплазии или 178 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
аплазии колонной чашечки и другими аномалиями костей, поражающими преимущественно колени, локти и кости таза. Прогноз заболевания зависит от наличия и выраженности поражения почек, которое наблюдается у 30—40% пациентов. Поражение почек включает в себя персистирующую протеинурию, изолированную или ассоциированную с гематурией. Прогрессирование до тХПН встречается в детстве или во взрослом возрасте у примерно 30% пациентов с протеинурией. При световой микроскопии специфических гломорулярных изменений не выявляется. Специфические повреждения, наличие кластеров фибриллярного коллагена III типа внутри утолщенных участков ГБМ определяются при электронной микроскопии (рис. 11.3). Их распространенность сильно варьирует без какой-либо связи с возрастом пациента или наличия или тяжести гломерулярных симптомов. Несмотря на наличие изменений ГБМ, генетический дефект не поражает ген, кодирующий компоненты ГБМ, за исключением LМХ1В, гена фактора транскрипции, играющего ключевую роль в развитии конечностей и дифференциации и функции подоцитов. Гломерулопатия коллагена III типа Гломерулярное накопление коллагена III типа субэндотелиально и мезангинльно наблюдалось у некоторых пациентов при отсутствии внепочечных проявлений синдрома Nail-patella. При световой микроскопии выявляются значительное расширение мезагниального матрикса и утолщение капиллярных стенок, напоминающее тромботическую микроангиопатию. Клиническая картина разнообразна. У взрослых болезнь клубочков, поражающая преимущественно японцев, по-видимому, является спорадической и медленно прогрессирующей. У детей болезнь протекает тяжело, с прогрессирующей протеинурией, ранним возникновением гипертонии и быстрым развитием почечной недостаточности. Семейные случаи заболевания говорят об аутосомно-рецессивном наследовании, а также были сообщения о наследственном дефиците фактора Н. II. Наследственные метаболические нарушения с первичным поражением гломерул Болезнь Фабри Болезнь Фабри (недостаточность а-галактозидазы) — это Х-сцепленная лизосомальная болезнь накопления. Ферментативный дефект ведет к накоплению тригексозида церамида и связанных с ним гликосфинголипидов в клетках по всем сосудам и в различных органах, включая почки и сердце (рис. 11.4). 179 Клинические симптомы, сильнее выраженные у пациентов мужского пола, преимущественно обусловлены ишемией, которая связана с сосудистыми повреждениями. Первыми признаками в детстве являются акропарестезия и повторяющиеся эпизоды острой боли, продолжающейся несколько часов и или дней. Постановка диагноза часто отсрочена, однако обнаружение характерных кожных поражений (ангиокератом) и тусклость роговицы могут навести на мысль о диагнозе, в дальнейшем подтверждающемся ферментным анализом и молекулярно-
генетическим исследованием. Классически у больных мужского пола развиваются прогрессирующая почечная недостаточность, сердечные проявления и цереброваскулярные осложнения. Клинические признаки у гетерозиготных носителей варьируют от бессимптомного течения до развернутой картины болезни. Замещающая ферментная терапия может обратить лизосомальное накопление. Терапия должна быть начата у больных мужского и женского пола с клиническими проявлениями до развития серьезных дегенеративных васкулярных изменений. Другие лизосомальные болезни с поражением гломерул Нефросиалидоз (Nephrosialidosis) — редкое аутосомно-рецессивное состояние, причиной которого является недостаточность нейраминидазы. Клинические симптомы включают в себя общую дисморфичность, тяжелое отставание умственного развития, аномалии скелета, красно-вишневое пятно, обнаруживаемое при осмотре глазного дна и раннее возникновение нефротического синдрома, ведущее к тХПН в первые годы жизни. В почках субстанции накопления обнаруживаются в подоцитах и клетках проксимальных канальцев. Гломерулярные симптомы редки при других липидозах. Они были описаны у нескольких пациентов с болезнью Гоше, наиболее часто после спленэктомии. Цистиноз — аутосомно-рецессивное заболевание, причиной которого являются мутации в гене CTNS, приводящие к лизосомальному накоплению цистина, (см. главу 16.2). III. Наследственные нарушения с вторичным поражением гломерул Семейный амилоидоз Были описаны несколько типов наследственного амилоидоза. Они классифицированы согласно типу протеина (транстиретин, гелсолин, цистатин С, фибриноген ….) составляющего амилоидные фибриллы. 180 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Почечные симптомы не являются ведущими и ранними, и клиника, обычно неврологическая, развивается во взрослом возрасте. Амилоидоз является возможным осложнением семейной средиземноморской лихорадки (периодической болезни), аутосомно-рецессивного заболевания, часто встречающегося среди популяций Средиземноморья и Среднего Востока, связанного с мутациями в гене MEFV, который кодирует протеин пирин/маренострин. Заболевание характеризуется повторяющимися эпизодами лихорадки, абдоминальными болями, болями в суставах и, реже, плевритом и перикардитом. Амилоидоз, преимущественно нефропатический, манифестирующий с протеинурии/нефротического синдрома, прогрессирующего до тХПН, является наиболее серьезным проявлением периодической болезни (рис. 7.5.11, см. вклейку). Ежедневное лечение колхицином может предотвратить как приступы, так и отложение амилоида. Наследственная недостаточность лецитин-холестероловой ацилтрансферазы: болезнь L-CAT Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание связано с мутацией в гене L-СAT и характеризуется невозможностью эстерификации холестерола и отложением неэстерифицированного холестерола в тканях, что приводит к диффузным аномалиям роговицы, определяемым с раннего детства. Клинические симптомы обычно развиваются во взрослом возрасте. К ним относятся протеинурия, нормохромная анемия и ранний диффузный артериолосклероз. Уровень холестерина в крови может быть нормальным или несколько повышенным, преимущественно представленным в виде свободного холестерола. Гломерулярные поражения включают пенистую трансформацию эндотелиальных и мезаигиальных клеток и массивное отложение липидов в мезангиальном матриксе и внутри и вдоль ГБМ. Недостаточность а
1 -антитрипсина Недостаточность а
1 -антитрипсина — это аутосомное нарушение вследствие дефекта гена, кодирующего а
1
-антитрипсин, главный ингибитор протеазы серина, синтезируемый печенью. Почечные осложнения редки и наблюдались у детей с хронической болезнью печени. К ним относятся— протеинурия, гипертония и/или почечная недостаточность. На гистологическом уровне они характеризуются развитием диффузного или фокального МПГН. Фибронектиновая гломерулопатия Есть сообщения о редких случаях гломерулопатий, передающихся по аутосомно-
доминантному типу и характеризующихся наличием массивных пристеночных и мезангиальных отложений циркулирующего фибронектина. У пациентов отмечаются протеинурия, гематурия, артериальная гипертензия и медленное прогрессирование до тХПН с возможным возвратом в пересаженную почку. 181 Наследственные дефекты в генах регуляторах комплемента и гломерулярные болезни Дефицит протеинов, контролирующих альтернативный путь активации комплемента, обычно связан с повышенной восприимчивостью к инфекциям. В течение последних нескольких лет было показано, что несколько вариантов гломерулопатий: болезнь плотных депозитов (также называемая МПГН II типа), первичный гломерулонефрит с изолированными отложениями C3 компонента комплемента и атипичная тромботическая микроангиопатия могут быть связаны с нарушенной регуляцией альтернативного пути комплемента. У больных были обнаружены мутации в генах, кодирующих фактор Н регуляторов комплемента, мембранный кофакторный фактор I или активирующий фактор В (см. главы 10.1 и 12). Литература 1. Hudson B.G., Tryggvason К., Sundaramoorthy М., Neilson E.G. Alport's syndrome, Goopasture's syndrome and type IV collagen. N. Engl. J. Med, 2003; 348: 2543-2556. 2. Jais J.P., Knebelmann В., Giatras I. et al. X-linked Alport syndrome. Natural history in 195 families and genotype-phenotype correlations in males. J. Am. Soc. Nephrol. 2000, 11: 649-657. 3. Torra R., Tazon-Vega B.,Ars E., Ballarin J. Collagen type IV (аЗ-а4) nephropath у from isolated haematuria to renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004, 19: 2429-2432 4. Zenker M., Aigner Т., Wendler O. et al. Human laminin B2 deficiency causes congenital nephrosis with mesangial sclerosis and distinct eye abnormalities (Pierson syndrome). Hum. Mol. Genet. 2004, 13: 2625-2632 5. Bongers E.M., Gubler M.C., Knoers N.V. Nail patella syndrome. Overview on clinical and molecular findings. Pediatr Nephrol 2002, 17: 703-712. 182 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Редакционный комментарий Алексей Цыгин Проблема наследственных гломерулопатий с гематурией актуальна всегда, и особенно в педиатрии, ведь именно в детстве развиваются первые проявления болезни, тогда как до взрослых нефрологов пациент доходит чаще всего либо уже в стадии ХПН, либо смирившись со своей персистирующей микрогематурией. В представленной главе, написанной одним из самых авторитетных специалистов в данной области, дан систематизированный обзор наследственных вариантов поражения ГБМ, их генетическая основа, клиника и прогноз. Последний существенно варьирует в зависимости от типа заболевания, поэтому важно рано отдифференцировать синдром Альпорта от болезни тонких базальных мембран (БТБМ). Лучше всего это сделать на основании данных семейного анамнеза: наличие в семье взрослых мужчин старше 35 лет с гематурией и сохранными почечными функциями с высокой вероятностью позволяет остановиться на диагнозе БТБМ. В отсутствие тугоухости диагностика достаточно сложна: если сделать почечную биопсию слишком рано (до 6 лет), можно не увидеть характерных для синдрома Альпорта изменений, которые разовьются позже, да и электронная микроскопия доступна не везде. В связи с этим перспективным является описываемый в главе иммуногистохимический метод определения экспрессии различных цепей коллагена IV типа в почечной ткани или в коже. Конечно же, принимая решение о нефробиопсии, следует еще раз внимательно проанализировать все анамнестические и клинические данные, чтобы не прибегать к этой процедуре в очевидных случаях и убедить родителей и коллег не торопиться. Это тем более оправдано, что в большинстве случаев болезнь не проявляется нефротическим синдромом и каков бы ни был результат биопсии, он вряд ли повлияет на выбор терапевтической тактики. Тем не менее, по данным клиники, где я работаю, синдром Альпорта и БТБМ суммарно составили более половины находок в биоптатах детей с бессимптомной гематурией. Данная глава еще раз демонстрирует необходимость внедрения и развитии методов молекулярной генетики. По всей видимости, это должны быть межрегиональные лаборатории, которые позволят сконцентрировать оборудование и ресурсы. 183 Глава 12. Гемолитико-уремический синдром Шанталь Луара Введение Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является одной из частых причин острой почечной недостаточности (ОПН) у детей. Он характеризуется триадой признаков: гемолитической анемией с наличием фрагментированных эритроцитов (шизоцитов), тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью. На основании этиологии выделяют многочисленные разновидности ГУС, которые, впрочем, имеют общие патогенетические механизмы и гистологические проявления, именуемые тромботической микроангиопатией. В результате поражения эндотелиальных клеток происходит механическое повреждение эритроцитов, активация агрегации тромбоцитов с образованием тромбов в микроциркуляторном русле, особенно в почках. У большинства (90-95%) детей отмечается так называемый типичный или постдиарейный ГУС (Д + ГУС), который вторичен по отношению к инфекции Escherichia coli, продуцирующей так называемый шигатоксин (Shigatoxinе; Stx) (Stx — продуцирующая Е. coli, STEC). Другая форма ГУС, называемая атипичной (аГУС), встречается гораздо реже (5—10% всех случаев) и является результатом аномалии (чаще генетической) белков, регулирующих процесс активации комплемента. Характер клинических проявлений, а также знание возможных причин позволяют соответствующим образом классифицировать ГУС (рис. 12.1). Рис. 12.1. ГУС. Первый диагностический подход при поступлении: какой вариант ГУС наиболее вероятен на основании клинической картины? (Guidelines of the European Pediatric Study Group for HUS, адаптирован (1)) 184 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
I. Постдиарейный (Д+ГУС) Заболеваемость: Д + ГУС, как следствие STEC-инфекции, является наиболее частой формой ГУС у детей. Отмечается в основном в возрасте до 3 лет и редко — до 6 месяцев. Частота составляет приблизительно 2-3 случая на 10 ООО детей до 3 лет. В продромальной фазе Д + ГУС отмечаются диарея (у 90-96%), рвота (у 30-
60%) и боли в животе. У 70% через 1-2 дня от начала в стуле появляется кровь. Манифестация ГУС начинается в среднем через 6 (2-14) дней. Бледность, общее недомогание, слабость, изменение поведения, небольшая желтушность, уменьшение количества мочи после (кровавой) диареи должны насторожить врача в отношении ГУС. Развернутая картина ГУС: обследование ребенка в острой фазе ГУС начинается внезапно и характеризуется типичной комбинацией признаков: • гемолитическая анемия: уровень гемоглобина у большинства детей при госпитализации бывает <80 г/л, имеются шизоциты (2—10%), 70% пациентов нуждаются в трансфузии крови; • тромбоцитопения (приблизительно 50 000—70 000/мм3) не является достаточно выраженной, чтобы вызвать кровотечения, за исключением случаев, нуждающихся в хирургических вмешательствах; • лейкоцитоз более 20 ООО/мм3 в тяжелых случаях ГУС является частой находкой; • ОПН с повышением уровня сывороточного креатинина и азота мочевины. Приблизительно половина пациентов имеют тяжелую олигурию или анурию, 50-60% нуждаются в остром диализе. При наличии хоть какого-нибудь количества мочи постоянно определяются микро- или макрогематурия и протеинурия. Поскольку анурия диагностируется с опозданием, пациенты легко становятся гипергидратированными, поэтому первыми проявлениями ГУС могут быть гипонатриемия и гиперволемия с артериальной гипертензией (АГ). В других случаях отмечается обезвоженность из-за диареи и рвоты. Уровень сывороточного калия, который сначала может быть низким из-за кишечных потерь, быстро повышается. Часто отмечаются ацидоз, гипокальциемия, гиперфосфотемия и гиперурикемия; Возможны экстраренальные осложнения, которые необходимо вовремя выявить: • поражение центральной нервной системы (ЦНС), которое является оспой ной причиной смерти, отмечается приблизительно у 20% детей. Частыми симптомами являются фокальные или генерализованные судороги, стридор, нарушение сознания. Возможны гемипарестезия или гемиплегия, корковая слепота, кома, иногда децеребрация с вовлечением ствола головного мозга. Вначале результаты КТ сканирования могут быть нормальными или выявить участки пониженной плотности. МРТ — более чувствительный метод для визуализации ишемических участков. В случае ограниченного и обратимого ишемического поражения возможно полное восстановление нервной системы. Диффузные либо локализованные в стволе мозга некротические изменения могут привести к смерти или тяжелым неврологическим последствиям; 185 • серьезное поражение желудочно-кишечного тракта отмечается приблизительно у 10% падиентов. К нему относятся тяжелый геморрагический колит с постоянной меленой, боль, рвота, состояние частичной непроходимости, реже — токсический мегаколон, инвагинация, перфорация толстой кишки или выраженный некроз, вторичный стеноз толстой кишки; • отек поджелудочной железы при ультразвуковом исследовании в сочетании с повышением уровня амилазы и липазы отмечается приблизительно у 10% пациентов. Редко развивается некротизирующий панкреатит. В результате некроза островковых клеток возможно развитие транзиторного или перманентного инсулинзависимого сахарного диабета; • поражение печени отмечается в 40% случаев, проявляется гепатомегалией и повышением уровня трансаминаз и имеет доброкачественное течение; • сердечные осложнения (за исключением сердечной недостаточности в результате гиперволемии и гипертензии) встречаются редко (2%) и включают ишемию миокарда с сердечной недостаточностью, аритмии, миокардит или тампонаду сердца; Прогноз. Смертность, в основном в результате поражения ЦНС, в 2000-е гг. составила 1—5%. В большинстве случаев в течение менее чем 1-2-х недель исчезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, нормализуется диурез. Несмотря на это, в среднем в течение 4-х месяцев катамнестического наблюдения приблизительно 10% детей достигают терминальной ХПН. ХПН иногда развивается уже в острой стадии после транзиторного частичного улучшения функции почек. В дополнение, у 25% детей отмечаются остаточные изменения почек: снижение клубочковой фильтрации 70-80 мл/мин/1,73 м2, гипертензия или протеинурия. К факторам риска перманентного поражения почек в острой стадии относятся: необходимость в гемодиализе более 5 дней, длительность олигоанурии более 10 дней, количество полинуклеаров > 20 000/мм3, поражение ЦНС, тяжелые кишечные осложнения. У большинства пациентов этой группы через 20-30 лет развивается терминальная ХПН. Некоторые данные о шигатоксин-продуцирующей Escherichia coli (STEC) STEC обнаруживается приблизительно в 85% случаев Д + ГУС с помощью посева кала или ректального мазка в питательную среду MacConkey с сорбитолом. Наиболее часто встречающимся серотипом является 0157: Н7 (реже 0111, 0103, 0121 и др.). Другими вариантами диагностики STEC-инфекции являются выявление гена шигатоксина в кале методом ПЦР или, реже, определение IgM антител к липополисахариду наиболее часто встречающихся серогрупп микроорганизма в сыворотке крови. Резервуаром инфекции является кишечник и фекалии крупного рогатого скота. Возможными переносчиками могут быть также овцы, козы, лошади, олени, кошки, собаки, птицы и мухи. Человек заражается при употреблении полусырой рубленой говядины, непастеризованного некипяченого молока, сыра, фруктов, соков, овощей, зараженной воды из колодца и водоемов и при неисправности водопровода. Прямой контакт детей с животными или их испражнениями и передача от человека к человеку являются другими важными источниками заражения. Д + ГУС может быть спонтанным, либо, в случае заражения из одного и того же источника, PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
манифестировать с промежутком в несколько дней или недель у сибсов. Часто члены семьи имеют STEC-диарею без развития ГУС. Эпидемии диареи или геморрагического колита в результате инфицирования STEC из единого источника, охватившие сотни людей, отмечены в различных странах. Из них в 10-20% случаев развивается ГУС. Патогенетическая связь между кишечной контаминацией STEC и ГУС не полностью ясна. Микроорганизм прикрепляется к ворсинкам слизистой толстой кишки и выделяет шигатоксин. Пока неясно, каким образом шигатоксин перемещается из кишечника к своей цели — эндотелиальным клеткам сосудов. Транспортерами шигатоксина могут быть полинуклеарные нейтрофилы, моноциты или тромбоциты. Он прикрепляется к своему рецептору (глоботриаосилцерамиду, Gb3) на сосудистых эндотелиальных клетках почек, ЦНС и других органов. После связывания с Gb3 активная часть шигатоксина проникает в клетку, подавляя синтез белков, что в свою очередь приводит к смерти клеток. Шигатоксин также индуцирует местную продукцию цитокинов, которые запускают каскад воспалительных и прокоагуляционых явлений. Ведение ребенка с Д + ГУС Для уточнения диагноза срочно должны быть проведены соответствующие лабораторные исследования. В случае олигоанурии ребенок должен быть помещен в отделение, где доступны все методы поддерживающей терапии и диализные технологии. Коррекция водно-электролитного баланса (см. также главы 3 и 23) Расчет жидкости необходим для коррекции дегидратации при продолжаюшихся диарее и рвоте либо, наоборот, во избежание гипергидратации в случае олигоанурии. Дегидратация может усугубить ишемическое поражение почек, обусловленное тромботической микроангиопатией. Важен контроль веса и АД. Увеличение веса, одутловатость лица, периферические отеки, гипонатриемия, гипертензия свидетельствуют о гипергидратации. Можно попытаться ввести высокие дозы фуросемида (2—5 мг/кг), которые чаще неэффективны. АД можно корригировать вазодилататорами, однако предпочтение отдается удалению жидкости с помощью диализа. Гиперкалиемию корригируют препаратами (ионообменные смолы, сальбутамол), а в случае олигоанурии, диализом. При коррекции ацидоза бикарбонатом у детей с олигоанурией легко развивается гиперволемия. Питание. Питание, так же как воду и электролиты, лучше обеспечивать перорально, при необходимости через желудочный зонд. Количество калорий и белка должно составить 100% от рекомендованной суточной потребности. Необходимость в парентеральном питании возникает в случае продолжающихся рвоты, диареи и симптомов колита. Переливание крови. Эритроцитарную массу вводят при уровне гемоглобина ниже 80 г/л. С целью предотвращения анти-HLA иммунизации трансфузию рекомендуется проводить через специальные фильтры (задерживающие лейкоциты и тромбоциты). При отсутствии кровотечений и показаний к инвазивным мероприятиям (установление центрального или перитонеального катетера, абдоминальные хирургические вмешательства) нет необходимости во введении тромбоцитарной массы. Диализ. Необходимость диализа и первую очередь определяется наличием или отсутствием олигурии. Диализ (обычно перитонеальный с помощью катетера Tenchkoff) нужно начать до развития осложнений ОПН. Терапия осложнений. Дети даже с небольшими неврологическими симптомами нуждаются в пристальном наблюдении и частых исследованиях, нередко в отделении интенсивной терапии: ухудшение может развиться стремительно. Для обеспечения своевременного оперативного вмешательства при перфорации\некрозе кишечника или вторичном стенозе, введении пациента должен быть задействован хирург. При наличии сахарного диабета необходима инсулинотерапия. У детей с кардиомегалией и сердечной недостаточностью рекомендуется тщательный мониторинг сердечной деятельности. Специфическая терапия. Нет варианта терапии, способного повлиять на течение Д + ГУС. Гепарин, тромболитики и антиагреганты, стероиды и свежезамороженная плазма (СЗП) не имеют существенного эффекта. В тяжелых случаях, особенно при поражении ЦНС, проводят заменное переливание плазмы (ЗПП), целью которого является удаление факторов свертывания и тромбообразования и замещения с помощью введения СЗП потенциально полезных веществ. Трансплантация почки: риск развития возвратного Д + ГУС после трансплантации почки отсутствует. Необходимо обсудить возможность трансплантации от живого родственного донора. Циклоспорин не противопоказан. Предотвращение инфицирования STEC и развития ГУС Следует ознакомить родителей маленьких детей с правилами предотвращения контаминации STEC: • рубленая говядина должна быть хорошо прожарена до приобретения на разрезе серого цвета; • дети до 3 лет не должны употреблять непастеризованные продукты (молоко, сыр, фруктовые соки); • до приготовления пищи, особенно после манипуляций с рубленой говядиной, необходимо мыть руки; • дети, которые прикасались к крупному рогатому скоту и другим животным, должны после этого умыться, а также перед едой; • для предотвращения контаминации мяса кишечным содержимым необходим контроль убоя скота. Важен надлежащий надзор и уход за системой водоснабжения; • антибиотики? Многочисленные исследования показали, что антибиотикотерапия в период диареи увеличивает риск развития ГУС, возможно в связи с освобождением шигатоксина в результате лизиса бактерий. Тем не менее, этот риск пока не доказан. Необходимо также уточнить, стоит ли назначать антибиотики, не вызывающие бактериальный лизис, такие как макролиды (азитромицин) сибсам пациентов со STEC-позитивным ГУС. ГУС в результате инфекции Shigella dysenteriae тип 1 Shigella dysenteriae тип 1, который продуцирует шигатоксин, является основной причиной ГУС в эндемических регионах, таких как Бангладеш или Африка. Этот тип ГУС протекает тяжелее, чем STEC ГУС. В 20% случаев отме- PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
чается бактериемия, часто с развитием септического шока и внутрисосудистой коагуляции. Смертность колеблется в пределах 20 и 40%. У 40% пациентов развивается ХПН, которая в течение нескольких лет достигает терминальной стадии. Раннее назначение антибиотиков (цефалоспорины III поколения или хинолоны) снижает риск развития ГУС у детей, инфицированных Shigella dysenteriae тип 1. II. ГУС, вторичный по отношению к Streptococcus Pneumoniae Врачи должны быть информированы об этой особой форме ГУС, который развивается непосредственно после инфекции Streptococcus pneumoniae (пневмония и\или эмпиема и менингит), в основном у детей младше 2 лет. Механизм развития этой формы ГУС особенный. Нейраминидаза Streptococcus pneumoniae атакует N-ацетил-нейраминовую кислоту поверхности клеток, обнажая при этом криптантиген (холодовой) Thomsen-Friedenreich (Т-
антиген) - компонент клеточных мембран эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток клубочков. У человека имеются естественные антитела к Т-
антигену, которые приводят к агглютинации эритроцитов и запуску процессов, в следствие которых развивается ГУС. При пневмококковой инфекции положительный тест на Т-активацию свидетельствует о повышенном риске развития ГУС. Прямой тест Кумбса обычно также позитивен. Смертность, в основном обусловленная менингитом, составляет приблизительно 10%. Другие 10% быстро уходят в почечную недостаточность, 20% имеют остаточные явления – XПН, гипертензию. Введение плазмы и неотмытых эритроцитов противопоказано, поскольку они содержат анти-Т-IgМ-антитела, которые могут спровоцировать рецидив ГУС. Отдельные работы свидетельствуют об эффективности ЗПП с последующим замещением альбумином. III. Атипичный ГУС Определение атипичного ГУС (аГУС) приведено на рис. 12.1 Атипичный вариант составляет 5—10% от всех случаев ГУС у детей и в основном является следствием нарушения регуляции системы комплемента. Отдельные редкие случаи у младенцев являются результатом наследственной аномалии внутриклеточного метаболизма кобаламина (витамин В
12
) (метилмалоновая ацидемия). Система комплемента и ее регуляция Система комплемента является основным фактором защиты от микрооргинизмов. При нормальной регуляции активация комплемента специфически направлена на поверхность микроба, однако подавляется на поверхности клеток хозяина. При активации комплемента образуется конвертаза СЗЬВЬ, превращающая СЗ в СЗЬ. В результате происходят отложение СЗЬ на поверхности микробов (опсонизация), и формирование мембраноатакующего комплекса (МАК или С5Ь9), который приводит к лизису микробной клетки. На поверхности клеток хозяина этот процесс строго контролируется регуляторами, к которым относятся: комплементарный фактор Н (CFH), фактор I (CF1) и CD46 или MCP (нециркулирующий протеин, закрепленный на поверхности клеток). Эти 3 фактора, действуя сообща, предотвращают активацию и депозицию С3Ь. Мутации этих белков приводят к утрате защиты эндотелиальных клеток. аГУС и мутации регуляторных белков системы комплемента аГУС ассоциируется с мутациями CFH у 20-25% пациентов, МСР — у=15% и CFI — у=10%. Мутации фактора В (CFB) встречаются крайне редко (1%), в то время как мутации СЗ-фракции комплемента встречаются у 10% пациентов. Приблизительно 10% детей имеют сочетанные мутации. В дополнение, 10% детей имеют приобретенный функциональный дефицит CFH в связи с наличием анти-CFH антител. Только 30% случаев аГУС сегодня не находит должного объяснения. Биологическая диагностика Исследования, рекомендованные у всех пациентов с аГУС, приведены в табл. 12.1. Поскольку многие мутации скорее ведут к нарушению функции белков системы комплемента, нежели к изменению их плазматической концентрации, уровень CFH, CFI, СЗ и CFB может оставаться нормальным даже при наличии мутаций. Лаборатории, проводящие скрининг системы комплемента, приведены на странице http:// www.espn.cardiff.ac.uk/registries
(1). Таблица 12.1. Биологические исследования при аГУС (Ariceta G., Besbas N., Johnson Щ Karpman D. et al. — адаптировано) Классификация Биологические исследования 1. Аномалии регуляции комплемента СЗ и С4 плазмы CFH и CFI плазмы Анти-CFH антитела МСР (CD46) (экспрессия на поверхности лейкоцитов) Скрининг мутаций CFH, CFI, МСР, CFB и СЗ 2. Дефицит ADAMTS 13 (наследственный или приобретенный) Активность ADAMTS 13 плазмы Если активность < 10% от нормы, определить наличие ингибиторов и анти-ADAMTS 13 IgG Если активность < 10%, нет ингибиторов и анти-
ADAMTS 13 IgG, возможен наследственный дефицит. Подтвердить с помощью исследования гена ADAMTS 13 3.Аномалии метаболизма кобаламина Гомоцистеин, метилмалоновая кислота (плазма и моча) ± исследование гена ММАСНС Необходимо исследование фактора ADAMTS 13 (металлопротеиназы) у всех больных с аГУС, выраженный дефицит которого (ADAMTS 13 < 10% от нормы) приводит к определенной форме тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Клинически ТТП и ГУС имеют много сходного. У детей ТТП чаще носит врожденный характер в связи с наследственным полным дефицитом ADAMTS 13. Приобретенные формы в результате наличия анти-ADAMTS 13 антител, у детей встречается исключительно редко. Клиническая манифестация аГУС Возраст. Очень раннее начало (даже в периоде новорожденности) характерно для аГУС, связанного с мутациями CFH и CFI (средний возраст 6 месяцев PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
и 2 месяца соответственно). Наоборот, при мутации МСР паболовамио всегда начинается у детей старше 1 года. Этиологически неопределенные варианты аГУС могут начаться в любом возрасте. Анти-CFH антитела чаще отмечаются ближе к подростковому периоду. Провоцирующие факторы. Некоторые инфекции (верхних дыхательных путей, лихорадка, гастроэнтериты) запускают первый эпизод ГУС и рецидивы независимо от генетического варианта у 2
/
3
пациентов. Диарея провоцирует а ГУС у l
/
з
пациентов, что иногда затрудняет дифференциацию с Д+ГУС. Семейный или спорадический аГУС: аГУС носит семейный характер (сибсы, родители, бабушки и дедушки имеют заболевание) приблизительно у 25% больных. Неотягощенный семейный анамнез не исключает возможности генетической передачи заболевания. Лишь половина носителей мутации в семье в течение жизни имеют манифестацию заболевания. Клиническая картина. В целом прогноз аГУС неблагоприятный. Смертность в острой стадии составляет 5—10%. Приблизительно у 50% пациентов развивается терминальная ХПН, чаще в течение 1 года от начала манифестации. Экстраренальные проявления, чаще поражение ЦНС (судороги, кома, ишемические очаги на ЯМР), отмечаются менее чем у 20% пациентов. Рецидивы аГУС отмечаются при всех вариантах, чаще у пациентов с мутацией МСР. Провоцирующие инфекции при этом сопровождаются острым гемолизом, тромбоцитопенией и ОПН в результате гемоглобинурии. В большинстве эт их случаев функция почек полностью восстанавливается. Промежуток времени между рецидивами может колебаться от нескольких недель до многих лет. Наиболее благоприятный прогноз отмечается при наличии МСР-мутации, наиболее неблагоприятный— при CFH- и сочетанных мутациях. Во французском исследовании смерть или терминальная ХПН в течение менее 1 года от начала заболевания отмечены у 60% с мутацией CFH, у 37% с мутацией CFI, у 33% с мутацией СЗ, у 60% с комбинированными мутациями, у 32% в группе с неизвестной этиологией и 0% с мутацией МСР. У больных с анти-CFH антителами в случае раннего лечения ЗПП заболевание имеет благоприятное течение. Лечение аГУС Плазма Введение СЗП до настоящего времени остается первой линией терапии. Тем не менее, ее эффективность не оценена в проспективных исследованиях. СЗП является источником нормальных CFH, CFI, СЗ и CFB, а также большого количества других функциональных белков. С помощью ЗПП удаляются мутантные CFH, CFI, СЗ, CFB и анти-CFH антитела. Предварительное удаление плазмы при ЗПП предотвращает гиперволемию и риск развития сердечной недостаточности в результате введения большого количества СЗП. Лишь недавно были опубликованы рекомендации по лечению аГУС, опробованные на практике (табл. 12.2). Эффективность ЗПП продемонстрирована в основном у пациентов с мутацией CFH. Через несколько месяцев или лет возможно развитие вторичной резистентности к терапии СЗП, что ограничивает ее эффективность. Для пациентов с анти-CFH антителами ЗПП является методом выбора. Для предотвращения повышения уровня антител после ЗПП сочетание последнего со стероидами и иммуносупрессивными препаратами обосновано. Таблица 12.2. Рекомендации 2008-2009 гг. по плазматерапии при аГУС (Ariceta G., Besbas N., Johnson S., Karpman D. et al. — адаптировано) Когда необходимо начать плазматерапию? • Как можно раньше (в течение 24 ч от начала) • Как только состояние пациента позволит (АД, гиперволемия, водно-солевой баланс, анемия) Выбор варианта и объем? • ЗПП: 1,5 объема плазмы (60-75 мл/кг) с замещением СЗП • Если проведение ЗПП невозможно, ввести СЗП 10—20 мл/кг (при нормальном АД и сердечной функции) Какова частота в течение первого месяца? • Ежедневно в течение 5 дней • 5 сеансов в неделю в течение 2-х недель • 3 сеанса в неделю в течение последующих 2-х недель В каких случаях возможно отказаться от плазматерапии или рано прекратить ее? • Мутация МСР (ЗПП проводится во время активности ГУС, но не превентивно) Какова частота по окончании первого месяцо? • Эмпирическая: попытаться найти пороговую дозу (ЗПП или инфузии СЗП) и интервал для каждого пациента *Примечание: ЗПП — заменное переливание плазмы; СЗП — свежезамороженная плазма Профилактика инфекций Большинство эпизодов аГУС запускаются с помощью инфекций, что обусловливает необходимость эрадикации хронических очагов аденоидной, тонзиллярной и зубной инфекции. У отдельных больных рецидивы отмечены после вакцинаций. Тем не менее польза последних существенно превалирует над риском. Мы рекомендуем проведение всех вакцинаций, включая Influenza. Трансплантация почки при аГУС Риск возврата аГУС сразу после трансплантации чрезвычайно высок у пациентов с мутациями CFH (-80%), CFI и СЗ (> 50%). Трансплантация проведена всего 3-м пациентам с мутацией CFB, все потеряли почки в результате возвратного аГУС. Поскольку трансплантированная почка не содержит мутированного МСР-
белка, возврата аГУС при ее мутациях не происходит (отмечается редко). Большинство больных при возврате аГУС теряют почки менее чем через 1 год. Другой причиной потери почки у детей является тромбоз. Лишь у единичных пациентов удалось предотвратить возвратный аГУС путем проведения сеансов ЗПП до операции и в посттрансплантационном периоде. Поскольку CFH, так же как и CFI, CFB и СЗ синтезируются в печени, комбинированную трансплантацию печени и почки, либо изолированную трансплантацию печени в случае сохранной функции почек можно рассматривать как вариант терапии. Перспективы 2009 г. должен стать годом испытаний препаратов, блокирующих систему комплемента. К ним относятся eculizumab и человеческие моноклональные антитела к С5. 192 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Eculizumab известен в терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Хотя при его употреблении несколько повышается риск инфекции Neisseria meningitis, препарат в целом надежный и хорошо переносится. Результаты терапии отдельных больных аГУС с помощью eculizumab весьма обнадеживающие. Заключение STEC- ГУС требует быстрой и хорошо спланированной симптоматической теапии. До настоящего времени нет специфического лечения, способного снизить риск поражения ЦНС и почечных последствий. Прогресс, отмеченный за последнее десятилетие в понимании механизмов аГУС, открыл путь к новым терапевтическим подходам, таким как блокада системы комплемента, которые, надеемся, позволят предотвратить у многих развитие терминальной XПН. Литература 1. Ariceta G., Besbas N., Johnson S., Karpman D. et al. Guideline for the Investigation and initial therapy of diarrhea-negative haemolyticuremic syndrome. Pediatr Nephrol 2009; 24: 687-696. 2. Taylor M. Enterohaemorrhagic Escherichia coli and Shigella dyseteriae type 1-
induced haemolytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol 2008; 23: 1425 - .41. 3. Scheiring J., Andreoli S.P., Zimmerhackl L.B. Treatment and outcome of Shigatoxin-associated haemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatr Nephrol 2008; 23: 1749-60. 4. Oakes R.S., Kirkham J.K., Nelson R.D., Siegler R.L. Duration of oliguria and anuria as predictors of chronic renal-related sequelae in post-diarrheal haemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2008; 23: 1303-8. 5. Copelovitch L., Kaplan B.S. Streptococcus pneumoniae-associated haemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2008; 23: 1951-6. 6. Johnson S., Taylor C.M. What's new in haemolytic uraemic syndrome? Eur .1 Pediatr 2008; 167: 965-71. 7. Loirat C., Noris M., Fremeaux-Bacchi V. Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2008; 23: 1957-72. 193 Глава 13. Тубулоинтерстициальный нефрит София Файнштейн Первичный тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН) является редким заболеванием почек. Он может протекать как острое воспаление тубулоинтерстициальной ткани, которое, как правило, заканчивается выздоровлением, или как хроническое прогрессирующее заболевание почек. Вторичное поражение интерстициальной ткани наблюдается при почечных заболеваниях различной природы: при гломерулярных поражениях почки или как часть системных аутоиммунных или наследственных заболеваний. При большинстве из них вовлечение интерстиция является стадией прогрессирования болезни и имеет неблагоприятное прогностическое значение. Острый тубулоинтерстициальный нефрит (ОТИН) Среди детей, которым производилась биопсия почки с целью установления причины острой почечной недостаточности (ОПН), ОТИН был выявлен в 7—10% случаев. Этиологией первичного ОТИН обычно являются инфекции или применение лекарственных препаратов. Отдельную группу составляет ОТИН с увеитом. В части случаев причину установить не удается (идиопатический ОТИН). Впервые ОТИН был описан Councilman в 1898 г. при исследовании почек больных, умерших от скарлатины и дифтерии. Поскольку почечная ткань была стерильной, было сделано предположение об аллергическом характере интерстициального отека и клеточной инфильтрации. Впоследствии сходная морфологическая картина была обнаружена в интерстиции больных с ОПН, связанной с применением антибиотиков (рис. 7.5.12). С развитием антибактериальной терапии снизилась частота ОТИН инфекционной этиологии, но значительно возросло число случаев лекарственного ОТИН. Наиболее часто ОТИН вызывают нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, рифампин), сульфаниламиды (триметоприм-сулфаметоксазол), диуретики (фуросемид, тиазиды), циметидин, антиконвульсанты. Метициллин, являвшийся наиболее частой причиной этого заболевания (16%), во многих странах более не применяется. Развитие ОТИН не зависит от дозы и длительности терапии. Рецидив может возникнуть после повторного применения того же препарата или препаратов сходной структуры (например, цефалоспоринов у больных ТИН, вызванным пенициллином) в результате перекрестной реакции. Кроме стрептококковой инфекции, случаи ТИН описаны при иерсиниозе, риккетсиозе, инфекциях, вызванных Mycoplasma pneumonia, Legionella, ЭБП, ЦМВ вирусами, а также ВК (Polyoma) вирусом (рис. 7.5.14) у больных на иммуносупрессивной терапии, в частности, после пересадки почки. Наиболее характерным симптомом ОТИН является острое нарушение функции почек различной степени выраженности. Клинические проявления варьируют от асимптоматического течения у больных с незначительным нарушением почечной функции до симптомов тяжелой почечной недостаточности. Мочевой 194 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
синдром обычно проявляется микрогематуриой и/или небольшими протеинурией и лейкоцитурией или отсутствует. В моче могут быть найдены гранулярные, гиалиновые и лейкоцитарные цилиндры. Классическая триада, характерная для лекарственного ОТИН: температура, сыпь и артралгия, а также эозинофилия, которые являются системными проявлениями гиперчувствительности к препарату, в последние годы наблюдаются реже, полная триада— только у 10% больных. Значение эозинофилии, считавшейся прежде чувствительным маркером лекарственного ОТИН, не подтвердилось в последующих исследованиях. В 50% случаев лекарственного ТИН имеет место повышение уровня иммуноглобулина класса Е. Уровни комплемента, ANA, anti-DNA антител в норме, за исключением вторичного ТИН при аутоиммунных заболеваниях. Неспецифические общие симптомы: анорексия, потеря в весе, тошнота, рвота, обычно наблюдаются и при ОПН другой этиологии. В зависимости от степени вовлечения различных отделов канальцев, выявляются синдром Фанкони и\или тубулярный ацидоз. Часто наблюдаются снижение концентрационной функции почек и полиурия. В части случаев количество мочи нормальное или имеется олигурия. При ОТИН, вызванном аллопуринолом, пенициллином и рифампином описана гемолитическая анемия. На УЗИ обычно выявляется увеличение размеров почек, связанное с воспалением и отеком интерстиция. Диагноз ОТИН подтверждается с помощью биопсии почки, позволяющей исключить острый тубулярный некроз, быстропрогрессирующий ГН, наслоение острого заболевания почек на хроническое или конечную стадию ХПН. Однако в случае восстановления почечной функции после отмены препарата необходимость в биопсии отпадает. Первичный ОТИН морфологически проявляется отеком и мононуклеарной инфильтрацией тубулоинтерстициальной ткани, а также поражением эпителия канальцев. Инфильтрат состоит из Т-лимфоцитов, моноцитов, могут быть обнаружены эозинофилы и плазматические клетки. Клубочки и сосуды не повреждены. Изредка могут быть обнаружены грануломы. Во всех случаях ТИН необходимо офтальмологическое исследование для исключения увеита. Тубулоинтерстициальный нефрит с увеитом (ТИНУ) Заболевание, впервые описанное Робертом Добрин и соавт. В 1975 г. у двух девочек-
подростков, проявлялось ОТИН, увеитом передней камеры, а также грануломой костного мозга. В половине случаев этиология неясна. У части больных заболеванию предшествует лечение антибиотиками или НСПВП. Чаще болеют подростки и молодые женщины (средний возраст 15 лет). Увеит может выявиться до, одновременно или после появления симптомов ТИН, сопровождается болью, покраснением и сухостью глаз, фотофобией и ухудшением зрения. В 20% случаев наблюдаются внутриглазные осложнения, такие как отек зрительного нерва, цистоидный отек макулы, образование задних синехий, хориоретинальных рубцов, катаракты или глаукомы. Обычно более выражены общие симптомы, такие как головная боль, боли в животе, температура, усталость, потеря в весе. Повышены СОЭ и уровень иммуноглобулинов. При морфологическом исследовании почечной ткани опре деляется картина ОТИН. Клубочки и сосуды не изменены. Могут быть обнаружены грануломатозные инфильтраты. Данные иммунофлюоресценции и электронной микроскопии неспецифичны. Дифференциальный диагноз проводится прежде всего с синдромом Шегрена и с саркоидозом и является трудным при отсутствии поражения других оргапов. Прогноз и лечение В большинстве случаев после лекарственного ОТИН у детей наблюдается выздоровление с полным, реже частичным восстановлением функции почек, даже в тех случаях, когда требуется диализ. Период восстановления функции почек длится от нескольких недель до нескольких месяцев. При ТИНУ восстановление функции почек обычно происходит медленнее, чем при ОТИН без увеита. Прогноз зависит от выраженности тубулоинтерстициального фиброза. Прогноз менее изучен при ОТИН инфекционной этиологии. При лекарственном ОТИН важно немедленно прекратить лечение препаратами, которые могли вызвать заболевание. При замене препарата необходимо помнить о возможности перекрестной реактивности и избегать нефротоксичных препаратов. После отмены препарата существует высокая вероятность спонтанного выздоровления. При отсутствии признаков восстановления функции почек назначается преднизолон в дозе 1—2 мг/кг/день. Общепринятой схемы лечения не существует. Иногда в первые три дня назначается метилпреднизолон внутривенно (10 мг/кг/день). По данным Gonzales et al., эффект относительно восстановления функции почек тем лучше, чем раньше начато лечение. При ОТИН длительность терапии варьирует в зависимости от тяжести заболевания и эффекта лечения от 3 до 12 недель, включая период постепенного снижения дозы препарата. При ТИНУ дозу снижают медленнее, главным образом с целью предупреждения рецидивов увеита. Увеит является более серьезной проблемой и, в отличии от ТИН, часто рецидивирует. В этих случаях приходится назначать повторные курсы лечения стероидами местно или внутрь или другими иммуносупрессивными препаратами: циклоспорином А (ЦсА) или азатиоприном. При ТИН инфекционной этиологии необходимо лечение соответствующей инфекции, а также назначение кортикостероидов. Последнее может быть проблематичным из-за возможности неблагоприятного действия иммуносупрессии на течение тяжелого инфекционного заболевания. Первичный хронический ТИН (ХТИН) Это редкое заболевание, являющееся причиной хронической почечной недостаточности (ХПН) у детей только в 2—4% случаев. Среди клинически здоровых молодых людей, призванных в финскую армию, которым была сделана биопсия почки для установления причины изолированного мочевого синдрома, ТИН был выявлен лишь в 1,2% случаев. ХТИН, как правило, прогрессирует медленно и часто протекает бессимптомно, вплоть до конечной стадии ХПН. Полиурия часто остается незамеченной. На определенной стадии появляются симптомы прогрессирующей ХПН: отставание в росте, снижение аппетита, тошнота, рвота. Лабораторные данные сходны 196 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
с таковыми при ОТИН. На рентгенограммах могут быть выявлены признаки ренальной остеопатии, при УЗИ - гиперэхогенные почки небольших размеров. Диагноз всегда основан на морфологическом исследовании почечной ткани. В конечной стадии XПH биопсия может быть неинформативной. В отличие от ОТИН, ХТИН характеризуется менее выраженной инфильтрацией интерстиция, интерстициальным фиброзом, а также повреждением эпителия канальцев и его атрофией. Первичный ХТИН может быть результатом медленного прогрессирования ОТИН, которое чаще наблюдается при инфекционной, чем при лекарственной этиологии. Причиной ХТИН может являться интоксикация тяжелыми металлами, такими как свинец и кадмий. Хроническое (от 5 до 30 лет) отравление свинцом вызывает прогрессирующую тубулярную атрофию и интерстициальный фиброз, а также подагру, связанную с гиперурикемией. Повреждение почек развивается в результате аккумуляции свинца в клетках проксимальных канальцев. У детей с небольшим (пограничным) повышением уровня свинца в крови (100 мкг/л) выявлено повышенное содержание в моче в2-микроглобулина и других тубулярных маркеров. Отравление кадмием приводит к тубулярной дисфункции, нефролитиазу и интерстициальному поражению. Хронические лекарственные нефропатии. Важной причиной ХТИН является нефротоксическое действие лекарственных препаратов. К ним относятся аминогликозиды, амфотерицин В, антивирусные препараты, в частности, ацикловир, ингибиторы кальцинейрина, рентгеноконтрастные вещества и др. Большинство из них первично вызывает повреждение проксимальных канальцев (амфотерицин также и дистального отдела), которое варьирует от минимального до острого тубулярного некроза с дальнейшим вовлечением интерстиция. Повреждение канальцев и интерстиция происходит также путем вазоконстрикции. Факторами риска для развития выраженного нефротоксического эффекта препаратов являются уменьшение внутрисосудистого объема, наличие; почечной недостаточности, высокая доза или быстрое внутривенное введение или длительное применение препарата, а также одновременное применение другого нефротоксического агента. К превентивным мерам при применении аминогликозидов относятся контроль их уровня в крови и назначение суточной дозы в виде одной инъекции, при назначении ацикловира необходимо внутривенное введение физиологического раствора, при применении рентгеноконтрастных препаратов— внутривенное введение жидкости, а также назначение ацетилцистеина. Нефротоксичность CsA и такролимуса, используемых после трансплантации органов, а также у больных со стероидзависимым или резистентным нефротическим синдромом, зависит от дозы и обратима, за исключением случаев длительного применения. При нефротическом синдроме лечение CsA применяется не более двух лет. Более длительное лечение возможно только после биопсии почки, подтверждающей отсутствие признаков токсичности препарата в канальцах и интерстиции. Нефротоксическим действием обладают также китайские лечебные травы, используемые, в частности, с целью снижения веса. Их применение может привести к распространенному интерстициальному фиброзу и тубулярной атрофии с развитием ХПН. Длительное применение анальгетиков (ацетоминофен, аспирин, фенацетин, НСПВП) в высокой дозе приводит к анальгетической нефропатии, заболеванию, которое проявляется ХТИН с медленно прогрессирующей XПН и повторными эпизодами папиллярного некроза. Хотя заболевание наблюдается в основном у взрослых, описаны отдельные случаи и среди подростков. Нефротоксичность повышается при одновременном применении двух анальгетиков или их сочетании с кодеином и кофеином. Наилучшими диагностическими критериями являются двухстороннее уменьшение размеров почек, неровные контуры и папиллярные кальцификаты. Следует отметить, что один и тот же препарат, например НСПВП, может вызывать различный эффект: преренальную недостаточность, ОТИН или нефротический синдром, ЦсА—преренальную недостаточность, ОПН или необратимый ХТИН. Классическим примером наследственного ХТИН является нефронофтиз Фанкони, который проявляется тяжелой полиурией, ранним развитием анемии и костных изменений еще до выраженного снижения клубочковой фильтрации (см. главы 7.3 и 14.2). Вторичное поражение интерстиция наблюдается при гломерулонефрах (ГН), изолированных или являющихся частью системных аутоиммунных заболеваний, а также при васкулитах. Интерстиций вовлекается при фокальном сегментарном гломерулосклерозе, врожденном нефротическом синдроме, быстропрогрессирующем ГН с полулуниями, волчаночном нефрите. Иммунологические заболевания, при которых ТИН наблюдается при относительно сохранных гломерулах — это ТИНУ, описанный выше, Sjogren синдром, саркоидоз. При большинстве наследственных заболеваний почек также происходит вторичное вовлечение интерстиция (цистиноз, первичная гипероксалурия, болезнь Вильсона, Lesch—Nyhan синдром и др.). Частой (20%) причиной ХПН у детей является обструктивная уропатия, при которой, кроме дисплазии почечной ткани, происходит вторичное вовлечение интерстиция. Сходная гистологическая картина выявляется при нефропатии, вызванной везикоуретеральным рефлюксом. Литература 1. Baker R.J., Pusey C.D. The changing profile of acute tubulointers. nephritis. Nephrol. Dial. Transplant. 2004, 19: 8-12. 2. Dobrin R„ Vernier R.L., Fish A. J. Acute eosinophilic interstitial nephritis and renal failure with bone marrow-lymph node granulomas and anterior uvelMM A new syndrome. Am. J. Med. 1975, 59: 325-333. 3. Buysen J.G.M., Houthoff H.J., Krediet R.T.,Arisz L. Acute interstitial nephrl! Im a clinical and morphological study in 27 patients. Nephrol. Dial. Transpl. 1 9B§| 5: 94-99 4. Gonzalez E„ Gutierrez E., Galeano C. et al. Early steroid treatment improve! he recovery of renal function in patients with drug-induced acute inters. nephritis. Kidney. Int. 2008, 73: 940-946. 6. Fels L.M., Wunsch M., Baranowski J. et al. Adverse effect of chronic low level lead exposure on kidney function — a risk group study in children. Nephrol, Dial. Transplant. 1998, 13: 2248-2256. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Редакционный комментарий Алексей Цыгин В свое время М.Я. Ратнер первой из отечественных нефрологов сформулировала концепцию о роли тубулоинтерстициальных изменений в прогрессировании нефропатий и о важности изучения канальцевых функций. В оригинале ядром концепции явилось сопоставление клинических и морфологических данных. Педиатры увлеклись данной концепцией, но на каком-то этапе произошел отход от морфологической составляющей, что привело к отождествлению диагноза «тубулоинтерстициальный нефрит» (ТИН) с клиническими состояниями, проявляющимися умеренными изменениями в анализах мочи и неотчетливыми функциональными отклонениями, чаще всего констатируемыми за счет неточноности используемых методов, без морфологического подтверждения. В главе С. Файнштейн изложена международная трактовка понятия тубулоинтерстициального нефрита, почечного заболевания с выраженными функциональными нарушениями вплоть до острой почечной недостаточности, в любом случае со снижением СКФ. Преобладают варианты с острым течением различной этиологии (инфекционной; лекарственной, токсической, аллергической и др), но в большинстве случаев основой терапии являются кортикостероиды. Тубулоинтерстициальные изменения могут быть вторичными по отношению к гломерулярным или сосудистым болезням. В любом случае, длительное сохранение тубулоинтерстициального процесса ведет к прогрессирующему снижению СКФ. Постановка диагноза ТИН является ответственным шагом. Если клинические проявления не связаны с острой ситуацией, в большинстве случаев требуется биопсия почки, клинических данных недостаточно. Выполнив более 300 нефробиопсий по поводу различных хронических болезней почек у детей, автор этих строк лишь в трех случаях выявил изолированные тубулоинтерстицальные изменения, причем у всех трех пациентов СКФ была значимо снижена, а у одного из них было получено генетическое подтверждение нефронофтиза Фанкони. Гораздо чаще приходилось видеть тубулоинтерстициальные изменения при прогрессирующих вариантах гломерулярных болезней. Давайте называть вещи своими именами. 199 Глава 14. Кисты и нефронофтиз 14.1. Кистозные заболевания почек Карстен Бергман, Клаус Зеррес 1. Первичная цилия как объединяющая патогенетическая концепция В генетическом и клиническом отношении наследственные кистозные заболевания почек (КЗП) составляют гетерогенную группу. Они могут проявиться еще до рождения либо протекать бессимптомно в течение жизни. При этом прогрессирующие фиброзно-кистозные изменения почек нередко сопровождаются патологией гепатобилиарной системы и другими экстраренальными проявлениями (кисты поджелудочной железы, пигментный ретинит и др.). За последние годы отмечен существенный прогресс в изучении этиологии КЗП. Оказалось, что, несмотря на различную генетическую природу КЗП, процесс образования кист основан на схожих принципах. Практически все цистопротеины локализованы в первичных цилиях и в ассоциированных с ними клеточных органеллах таких как базальные тела и центросомы. Эти органеллы играют центральную патогенетическую роль в гармонизации клеточных функций и сигнальных механизмов, действуя в качестве клеточных антенн, чувствительных к току жидкости в почечных канальцах. Первичная цилия находится в центре общей структуры, куда сходится сигнальный каскад прямого или косвенного взаимодействия цистопротеинов. Эта модель объясняет, почему мутации различных генов ведут к аналогичному или идентичному фенотипу. 2. Классификация и дифференциальный диагноз кистозных заболеваний почек К наследственным КЗП относятся аутосомно-доминантный поликистоз почек (АДПКП), аутосомно-рецессивный поликистоз почек (АРПКП), гломерулярная кистозная болезнь и состояния, относящиеся к комплексу нефронофтиза\медуллярной кистозной болезни (см. главу 14.2). Следует оговорить, что кисты почек могут отмечаться при ряде других доминантно или рецессивно наследуемых синдромов (табл. 14.1.1). Настоящая глава в основном посвящена АДПКП и АРПКП и лишь кратко затрагивает другие цилиопатии. 3. Аутосомно-доминантный поликистоз почек (АДПКП) Эпидемиология и морфология АДПКП является одним из часто встречающихся заболеваний человека, передающихся по законам Менделя (1/400-1000, 12,5 млн больных в мире) и наиболее 200 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
распространенным наследственным заболеванием почек. Около 5-10% взрослого населения, нуждающихся в ЗПТ, страдают АДПКП. АДПКП характеризуется формированием и прогрессивным ростом почечных кист, исходящих в основном из канальцевого сегмента, которые имеют различные размеры (от нескольких миллиметров до многих сантиметров), покрыты эпителием и заполнены жидкостью (см. рис. 7.5.12 В, Г, см. вклейку). В отличие от АРПКП, где сохраняется сообщение кист с просветом канальцев, при АДПКП по мере роста кисты могут отъединяться. Клиническая картина и лечение АДПКП является системным заболеванием с развитием экстраренальных кист других эпителиальных органов (особенно печени) и некистозных осложнений (сердечно-сосудистая система). Тем не менее почки являются основным заинтересованным органом. Предотвращение и лечение таких осложнений, как гипертензия и инфекции мочевой системы, очень важны в плане замедления прогрессирования заболевания. В настоящее время проводится ряд исследований, основанных на новейших данных о патофизиологии заболевания, имеющих целью разработать варианты специфической терапии. Диагноз АДПКП ставится в случае выявления при ультразвуковом исследовании трех и более (одно- или двусторонних) кист у лиц группы риска в возрасте 15-39 лет. При наличии мутации гена PKD1 кисты выявляются в -60% случаев в возрасте < 5 лет и в 75-80% случаев в возрасте 5-18 лет. Поскольку простые кисты у детей встречаются крайне редко, даже одна выявленная киста должна насторожить педиатра. У детей с 50% риском развития АДПКП (больной родитель), обнаружение одной кисты имеет диагностическое значение. ХПН у половины больных развивается до 60 лет. Клинические проявления АДПКП у пациентов с мутацией гена PKD2 более умеренные. Терминальная почечная недостаточность у них развивается в среднем на 15-20 лет позже, чем у больных с мутацией гена PKD1 (69 против 53 лет), реже отмечаются АГ и инфекции мочевой системы. Раннее проявление АДПКП Клинические симптомы обычно проявляются только во взрослой жизни. Однако возможны широкие фенотипические вариации не только в различных семьях, но и внутри одной семьи, что свидетельствует о том, что модифицирующие гены, эпигенетические механизмы и/или факторы внешней среды существенно влияют на клиническую картину АДПКП. У -2% АДПКП проявляется в возрасте до 15 лет. Отдельные случаи заболеваемости или смертности в пери-/неонатальном периоде практически неотличимы oт тяжелых форм АРПКП. С учетом различной распространенности АДПКП (1/400-1000) и АРПКП (1/20 000) можно подсчитать, что абсолютное число пациентов с ранним началом АДПКП, обращающихся к детскому нефрологу, идентично числу пациентов с АРПКП. В случае ранней тяжелой манифестации заболевания у последующих сибсов имеется повышенный риск развития похожей клинической картины из-за общности модифицирующих факторов в семье. 202 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Клинический спектр проявлений АДПКП у детей очень широк, начиная от ультрозвуковых находок в пренатальном периоде в виде массивных почек и олиго-
/ангидрамниона (часто с последующей перинатальной смертью в результате дыхательной недостаточности), заканчивая случайно обнаруженными почечными кистами у детей, не имеющих каких-либо симптомов. Поскольку риск развития заболевания в последующих поколениях составляет 50%, наиболее информативным методом в рамках обследования ребенка с ранними проявлениями кистозного заболевания почек неизвестной этиологии является ультразвуковое исследование родителей. Если родители молоды, бабушка и дедушка также должны быть обследованы. Поскольку заболевание у родителей может клинически не проявляться, отсутствие явных случаев в семье не исключает возможности АДПКП у ребенка. В случае отсутствия патологических изменений при ультразвуковом исследовании родителей в возрасте 30-40 лет необходимо подумать либо о спонтанной мутации, либо о сомнительном отцовстве. В этом случае, за исключением наличия мозаицизма зародышевой линии у одного из родителей, риск развития АДПКП у последующих детей минимален. Следует помнить о возможности других заболеваний, таких как АРПКП. Размеры почек обычно ассоциируются с тяжестью заболевания и быстрым прогрессированием в тХПН. У детей почки вовлекаются неравномерно (включая размеры). Нередко в ранних стадиях определяется только одностороннее поражение. Как и в случаях АРПКП, почки могут иметь вид больших гиперэхогенных образований с нарушением (отсутствием) кортико-медуллярной дифференциации (табл. 14.1.2). В отличие от АРПКП, где мелкие веретенообразные кисты при ультразвуковом исследовании представлены в виде гранулярных включений, АДПКП характеризуется наличием больших кист даже у маленьких детей. Макрогематурия к среднему возрасту 9 лет отмечается у -10% детей. Даже при нормальных функциях почек уже в первые месяцы жизни нередко отмечается гипертензия, требующая терапевтической коррекции. К сердечно-сосудистым проявлениям относятся внутричерепные аневризмы, которые отмечаются у приблизительно 8% взрослых пациентов. Кисты печени определяются у приблизительно 50% больных АДПКП (чаще у девочек). Они редко приводят к клинически значимым проблемам. Гены PKD1 и PKD2 и кодируемые ими белки полицистин-1 и -2 АДПКП наследуется по аутосомно-доминантному типу с полной пенетрацией гена. Большинство (-85%) больных являются носителями мутации гена PKD1 на хромосоме 16р13, остальные 15% — мутации гена PKD2 на хромосоме 4q21. Интересно, что мутации соседствующих генов, так называемые смежный PKD1/TSC2 синдром, проявляется ранним АДПКП в сочетании с туберозным склерозом. Большой ген PKD1 кодирует многодоменный интегральный мембранный (оболочечный) гликопротеин (полицистин-1), состоящий из 4302 аминокислотных остатков (аа). Геномной дупликацией первых 33-х экзонов в 6 различных локусах хромосомы 16р осложняет мутационный анализ PKD1. Ген PKD2 имеет 15 экзонов и кодирует белок, состоящий из 968 аминокис- лотных остатков (полицистин-2). В соответствии с системным характером АДПКП оба белка широко представлены (экспрессированы) в иных, помимо почек, тканях. Экспрессия полицистинов-1 и -2 регулируется в процессе развития с пиком, приходящимся на поздний фетальный н ранний неонатальный периоды. Наиболее интенсивная почечная экспрессия отмечается в эпителиальных клетках дистальных и собирательных канальцев, откуда и берут начало большинство кист при АДПКП. Полицистин-1 и полицистин-2 являются гликозилированными интегральными мембранными белками (рис. 14.1.1). Полицистин-1 имеет протяженный внеклеточный аминотерминальный региой, 11 трансмембранных переходов и короткий 200 аминокислотный цитоплазматический карбоксильный конец, который содержит двуспиральный домен (интервал), который, как показано, взаимодействует с С-терминалом полицистина-2. Полицистин-2 является представителем семейства белков так называемого временного рецепторного потенциала (transient receptor potential; TRP), которые функционируют в качестве каналов для двухвалентных катионов и особенно в клеточной Са2+-сигнальной системе. Рис. 14.1.1. Структура полицистина-1, полицистина-2 и фиброцистина/полидуктина (Igarashi & Somlo, JASN 13:2384-98, 2002) 4. Аутосомно-рецессивный поликистоз почек (АРПКП) Эпидемиология и морфология АРПКП встречается значительно реже, чем АДПКП (табл. 14.1.2). Гистологические изменения варьируют в зависимости от возраста, проявлений заболевания и степени кистозного вовлечения. У новорожденных почки симметрично увеличены в размерах (иногда в 10 раз), сохраняя бобовидную форму (см. рис. 7.5.12 В, Г, см. вклейку). Макроскопически на срезе определяется расширение коркового слоя за счет веретенообразных и цилиндрических полостей, радиально пронизывая почечную паренхиму от мозгового до короквого слоя. 204 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
В отличие от АДПКП, веретенообразные расширения собирательных и дистальных канальцев обычно сохраняют связь с мочевой системой. Прогрессирование заболевания и образование кист больших размеров сопровождаются интерстициальным фиброзом. Со временем структура почек может приближаться к таковой при АДПКП. Обязательным при АРПКП является поражение печени, которое характеризуется патологической трансформацией пограничной пластинки с дуктулярной гиперплазией и врожденным фиброзом. Аномальное развитие пограничной пластинки происходит уже в раннем эмбриональном периоде (первый триместр) и приводит к прогрессивному фиброзу печени, часто с исходом в портальную гипертензию. Поскольку часть паренхимы печени развивается нормально, печеночные пробы (в отдельных случаях за исключением холестатических параметров) обычно бывают в норме. Кисты печени могут сдавить и привести к существенному расширению вне- и внутрипеченочных желчных протоков (синдром или болезнь Кароли). Клиническая картина и лечение АРПКП относят к детским заболеваниям. Между тем клинический спектр, включая также умеренные формы у взрослых, оказался намного шире, чем предполагалось ранее. Частота отдаленных последствий, в том числе и уровень смертности, остаются очень высокими (табл. 14.1.2). Большинство случаев АРПКП диагностируется в поздние сроки беременности либо сразу после рождения. В тяжелых случаях у плода развивается синдром Поттера, характеризующийся олигогидрамнионом, легочной гипоплазией, характерным видом лица, сжатыми конечностями и косолапостью. Из них 30—50% умирают вскоре после рождения в результате дыхательной недостаточности, обусловленной легочной гипоплазией и сдавливанием легких большими почками. Гипоплазия легких является вторичной по отношению к почечной дисфункции, сопровождающейся олиго-/ангидрамнионом in utero. Сама почечная недостаточность редко является непосредственной причиной смерти в неонатальном периоде. Последние собственные исследования показали, что процент пациентов с терминальной ХПН (29% в возрасте 10 лет и 58% в 20 лет) оказался значительно ниже данных, представленных ранее. Транзиторная гипонатриемия, часто отмечающаяся в периоде новорожденности, связана с нарушением функции по разведению мочи. Артериальная гипертензия развивается у 80% больных АРПКП уже в первые месяцы жизни. Ее контроль может оказаться сложной задачей и потребовать применения препаратов нескольких групп, преимущественно ингибиторов АПФ. Тщательный мониторинг АД очень важен для предотвращения последствий гипертензии (гипертрофии сердца, застойной сердечной недостаточности и др.) и нарушения функции почек. Дети с АРПКП на ультразвуковом исследовании обычно имеют харак терные двусторонне увеличенные почки с повышенной эхогенностью и плохой кортико-медуллярной дифференциацией. У маленьких детей наличие больших кист не характерно, они могут появиться в старшем возрасте (табл. 14.1.2). 205 206 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
В клинической картине заболевания, особенно у детей старшеговозраста, могут превалировать гепатобилиарные осложнения. При этом отмечаются последствия портальной гипертензии, такие как кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (рвота с кровью или мелена), и/или гиперспленизм с панцитопенией. Печеночные функции обычно сохранны. При кровотечениях проводится эндоскопическая склеротерапия или перевязка варикозных вен. В отдельных случаях необходимо рассмотреть возможность установления портосистемного шунта, проведения изолированной или комбинированной трансплантации печени и почек. Серьезным осложнением АРПКП является гнойный холангит, который может привести к фульминантной печеночной недостаточности. Иногда АРПКП демонстрирует орган-специфический фенотип, т.е. полностью ограничивается либо патологией почек, либо печени. Соответственно РКНD1/Pkhd1 мутация может проявиться изолированным фиброзом печени или болезнью Кароли. Ген PKHD1 и белок Полидуктин/Фиброцистин (Polyductin/Fibrocystin) РКHD1 — это огромный ген, занимающий генетический сегмент не менее 470 kb. Самая длинная открытая рамка считывания (open reading frame, ORF) содерж ит 66 экзонов, кодирующих первый тип однопроходного трансмембранного белка полидуктина/фиброцистина, состоящего из 4074 аминокислотных остатков. PKHD1 широко представлен в тканях почек эмбрионов и взрослых и н мет. тем количестве— в печени. Мутационный анализ PKHD1 обременителен из-за аллельной гетерогенности, высокого уровня миссенс-мутаций и приватных изменений. Локус-специфическая база данных значительно помогает при исследовании (http://www.humgen.rwth-aachen.de)
. Частота выявления мутаций у пациентов с полной клинической картиной АРПКП составляет 80%. У более чем 95% обследованных семей обнаруживается, по меньшей мере, одна мутация. Генотип-фенотипические соотношения. У пациентов с двумя процессированными (укороченными) мутациями обычно развивается тяжелое заболевание с летальным исходом в пери- или неонатальном периоде. Дети, пережившие неонатальный период, обычно являются носителями, по меньшей мере, одной миссенс-мутации. Огромный интерес с точки зрения изучения генотип-
фенотипических корреляций представляют пораженные сибсы. Обычно большинство сибсов демонстрируют различия клинических проявлений заболевания. В 20-40% случаях наблюдается значительная внутрисемейная фенотипическая изменчивость с пери-/неонатальной смертью у одних и выживаемостью до детского и даже взрослого периода у других. Из-за высокой частоты вариабельности прогнозирование клинического исхода заболевания в каждом конкретном случае должно проводиться с большой осторожностью. Пренатальная диагностика Учитывая предполагаемую 25% частоту развития, а также нередко схожее тяжелое течение при ранних проявлениях АРПКП у сибсов, большинство семей, где имеется больной ребенок, нуждается в ранней и надежной преиатальной диагностике. Обычно с помощью ультразвукового исследования заболевания обнаруживается только в поздние сроки беременности или после рождения. Даже применение самых передовых технологий не позволяет обнаружить увеличение размеров и повышение эхогенности почек или олигогидрамнион из-за уменьшения количества мочи плода в сроки, когда беременность обычно прерывается. Поэтому ранняя и надежная пренатальная диагностика АРПКП в семьях группы риска осуществима только с помощью молекулярно-генетического анализа. Непрямая пренатальная диагностика, основанная на установлении гаплотипа, невозможна в случаях, если: а) отсутствует ДНК пораженного плода/ребенка; б) нет подтвержденного патолого-анатомического диагноза в семье (по крайней мере, на основе биопсии печени); в) неясен диагноз у пациентов; г) у пациентов гетерозиготный гаплотип, несмотря на родственный брак. В этих случаях необходим тщательный молекулярно-генетический анализ PKHD1. 5. Заключение и перспективные направления Несмотря на стремительное накопление знаний о кистозных заболеваниях почек, пока не существует эффективной терапии всех вышеописанных состояний. Сегодня разработаны методы, способные замедлить прогрессирование заболевания, что является первым существенным шагом. Новые молекулярные технологии вместе с классической генетикой позволяют далее расшифровывать тонкие механизмы сигнальной системы при КЗП, что в последующем может привести к обнаружению новых специфических и мощных терапевтических точек приложения. Литература 1. Hildebrandt F., Otto Е. Cilia and centrosomes: a unifying pathogenic concept for cystic kidney disease? Nat Rev Genet 2005; 6: 928-40. 2. Badano J.L., Mitsuma N.. Beales P.L., and Katsanis N. The Giliopathies: An Emerging. Class, of Human. Genetic. Disorders. Annu Rev Genomics Hum Genet 2006; 7, 125-148. 3. Bergmann C., Senderek J., Windelen E. et al. Clinical consequences of PKHI) I mutations in 164 patients with autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD). Kidney Int 2005; 67: 829-48. 4. Torres V.E., Harris P.C., and Pirson Y. Autosomal polycystic kidney disea.se, Lancet 2007; 369: 1287-1301 5. Christensen S.T., Pedersen L.B., Schneider L„ Satir P. Sensory cilia and integration of signal transduction in human health and disease. Traffic 2007) 8, 97-109. 208 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
14.2. Нефронофтиз и медуллярная кистозная болезнь (МКБ) Маркус Кемпер Нефронофтиз и медуллярная кистозная болезнь (МКБ) в литературе обсуждаются совместно в связи большим сходством гистопатологических измененй, таких как тубулоинтерстициальная нефропатия с атрофией канальцев или повреждение тубулярной базальной мембраны с расширением канальцев и формированием кист преимущественно в области кортико-медуллярного сочленения (см. главу 7, рис. 7.6.12, см. вклейку). Между тем тип наследования и клинические проявления этих двух состояний существенно отличаются. Так, нефронофтиз является аутосомно-рецессивным заболеванием, проявляющимся в основном (не всегда) в детском возрасте, в то время как медуллярная кистозная болезнь передается аутосомно- доминантным путем, а тХПН отмечается во взрослом периоде. В настоящей главе более подробно обсужден нефронофтиз как состояние, чаще встречающееся у детей. Нефронофтиз (и ассоциированные состояния) Нефронофтиз считается наиболее частой генетической причиной тХПН в первые три десятилетия жизни с тремя возрастными пиками: ранний, ювенильный и подростковый возраст. Заболевание протекает в виде изолированной нефропатии либо сопровождается экстраренальными симптомами или синдромами. Клинические проявления Типичным является случайное обнаружение почечной недостаточности без олигурии. Возраст зависит от варианта заболевания. Наиболее часто встречающаяся ювенильная форма обычно проявляется в школьном возрасте. В дебюте отмечаются неспецифические симптомы (недомогание, бледность) и признаки нарушения функции почек по осмотическому концентрированию, такие как полидипсия и полиурия, нередко с энурезом. Уровень сывороточного креатинина при этом может быть нормальным, либо незначительно повышенным. Заболевание быстро прогрессирует до терминальной почечной недостаточности. Глубокая почечная анемия типична уже на ранних стадиях нефронофтиза. За исключением гипоизостенурии, анализы мочи обычно в норме: нет протеинурии и гематурии. При изолированном нефронофтизе имеются генотип-фенотипические вариации. Нефронофтиз с экстраренальными проявлениями Помимо почек, наиболее часто поражаются глаза, начиная от тапеторетинальной дегенерации и заканчивая дегенерацией сетчатки (синдром Senior Loken). Другими вариантами являются врожденный амавроз Лебера (Leber) с глубокой потерей зрения, нистагмом и ослабленными рефлексами диска зрительного нерва и врожденная двигательная апраксия глаза – синдром Когана (Cogan), проявляющаяся нарушением произвольных горизонтальных движений. 209 Относительно часто встречающимся клиническим синдромом, ассоциирующимся с нефронофтизом, является синдром Жубера (Joubert — JBTS, аплазии червя мозжечка). Обычно пациент находится под наблюдением детского невролога. Почечный фенотип может быть невыраженным и незаметным, аналогичным таковым при изолированном нефронофтизе (неолигурическая почечная недостаточность). Неврологическая симптоматика включает отставание в умственном развитии, гипотонию, мозжечковую атаксию, ненормальные движения глаз (окуломоторная апраксия) и нистагм. Характерным проявлением в периоде новорожденности может быть нарушение дыхания (апноэ). Необходимо отметить, что выраженность почечных и неврологических симптомов при синдроме Joubert может существенно колебаться даже в пределах одной семьи. Диагноз устанавливается на основании клинических симптомов, данных ЯМР исследования (знак коренного зуба, molar tooth sign). Почечные симптомы при этом могут быть невыраженными (неолигурическая почечная недостаточность) и развиваться медленно в течение времени, как при нефронофтизе. В настоящее время описаны 5 вариантов синдрома Жубера (Joubert), однако генетический дефект известен не при всех. Мутация JBTS3 гена, кодирующего туберин, обнаружена у 10% пациентов, при чем большинство из них также имели аномалии сетчатки или колобому без выраженных почечных поражений. У некоторых пациентов с синдромом Жубера 1 описаны мутации NPHP1 гена, а при синдроме Жубера 5 — мутации NPHP6 гена. Это свидетельствует о генетическом сходстве синдрома Жубера и нефронофтиза. Следующая группа больных нефронофтизом характеризуется поражением печени (гепатомегалия, фиброз, пролиферация желчного протока), situs inversus либо сочетанием с другими синдромами, такими как синдром Bardet-BiedI, синдром Jeune, или недавно описанный синдром Meckel Gruber (табл. 14.1.1). В табл. 14.2.1 приведены варианты клинических проявлений и молекулярных изменений при различных типах нефронофтиза. Диагноз При объективном исследовании на ранних стадиях заболевания симптомы либо отсутствуют, либо отмечаются признаки анемии, остеодистрофии и, позже, отставания в росте. Артериальное давление обычно в норме. Диагностика синдрома Joubert требует детального неврологического обследования. Исследование глаза должно быть произведено специалистом с применением в отдельных случаях электроретинограммы. Необходимо также обследование сибсов для выявления семейных случаев. Лабораторные исследования направлены на определение нарушения функции почек. Однако на ранних стадиях показатели могут не отражать степени почечной недостаточности. Вначале отмечается нарушение концентрационной функции почек, поэтому необходимо исследование осмолярности и удельного веса мочи. Гематурия и протеинурия обычно отсутствуют. Ультразвуковое исследование часто выявляет уменьшенные в размерах почки, повышение эхогенности. Кисты образуются только в поздних стадиях, локализуются в области кортико-медуллярного сочленения. В отличие от аутосомно-
доминантного поликистоза почек они имеют небольшие размеры. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Необходимость в почечной биопсии появляется редко. Определяются разрывы канальцевой базальной мембраны, тубулоинтерстициальная нефропатия и кортикомедуллярные кисты, которые, по-видимому, образуются с vacuo, поскольку обычно нет нефромегалии. Данные молекулярных генетических исследований доступны на веб-странице (www.renalgenes.org)
и могут помочь в установлении диагноза и классификации нефронофтиза. Молекулярно-генетические исследования могут быть важными в диагностике заболевания у членов семьи. Генетика и классификация изолированных и симптоматических форм нефронофтиза (табл. 14.2.1) В настоящее время известно 9 генетических разновидностей нефронофтиза и 5 синдрома Жубера. Кроме того, имеются существенные накладки, разночтения в постоянно изменяющейся терминологии. Так как у многих пациентов мутации не определяются, следует думать, что в будущем будут обнаружены новые разновидности заболевания. В настоящее время комплекс нефронофтиза относят к цилиопатиям. Моноцилии находятся на эпителии почек (и других органов) и функционируют как хемосенсоры и/или датчики потока мочи. В процесс вовлечены многочисленные белки (такие как полицистин-1 и -2, фиброцистин), которые влияют на целостность и архитектонику клеток. Следовательно, мутации генов, кодирующих эти белки, могут привести к нарушению процесса формирования почечного эпителия и развитию кист, а также нарушениям, приводящим к экстраренальной симптоматике. Первым среди заболеваний группы нефронофтиза был описан нефронофтиз 1 (или ювенильный нефронофтиз), который встречается наиболее часто. Он обусловлен обширной гомозиготной делецией. Частота встречаемости этого заболевания среди пациентов 7-29-летнего возраста с тХПН составляет 27- 62%. Тип 2, или инфантильный нефронофтиз, поражает детей раннего возраста и, возможно, имеет связь с вариантом нефронофтиза, сочетающимся с situs inversus. Другие варианты встречаются в основном в отдельных популяциях: тип 3 описан у детей в Венесуэле или тип 7 — среди канадских индейцев Ojee-Gree. Другие варианты нефронофтиза встречаются либо изолированно, либо в составе синдромов (например, нефронофтиз 4 в сочетании с врожденным амаврозом Лебера и синдромом Когана, нефронофтиз 5 с синдромом Сеньера-Локена, или нефронофтиз 6 с синдромом Жубера). Таблица 14.2.1 подытоживает основные молекулярные и клинические данные основных вариантов нефронофтиза, известных к настоящему времени. Таблица 14.2.1
. Клинические и генетические показатели различных вариантов нефронофтиза Ген/кодируемый белок Почечная манифестация нефронофтиза Экстраренальные симптомы NPHP1/JBTS4/SLSN1 (нефроцистин 1) Ювенильный Тапеторетинальная дегенерация. Синдром Когана, синдром Жубера NPHP2/инверсии (инверсин) Инфантильный Дегенерация сетчатки, фиброз печени, situs inversus, ДМЖП синдром Жубера Окончание таблицы 14.2.1.
Ген/кодируемый белок Почечная манифестация нефронофтиза Экстраренальные симптомы NPHP3/SLSN3 (нефроцисгин 3) (Ювенильный) Подростки Дети и семейные случаи в Венесуэле Тапеторетинальная дегенерация Фиброз печени [situs inversus) NPHP4/SLSN4 (нефроцисгин 4/нефроретинин) Ювенильный Тапеторетинальная дегенерация Врожденный амавроз Leber, синдром Когана NPHP5/SLSN4 (IQCB1, нефроцистин 5) Ювенильный Тяжелая дегенерация сетчатки, синдром Сеньера-Локена NPHP6/JB TS5/SLSN6/MKS4 (СЕР290) Ювенильный Дегенерация сетчатки (тяжелая, изолированная) Синдром Жубера (синдром Meckel-
Gruber), костные изменения NPHP7 (GLIS2) Ювенильный Дети индейского племени Oji-Cree NPHP8/JB TS7/MKS5 (RPGRIP1L) Ювенильный Дегенерация сетчатки, синдром Жубв' ра, синдром Meckel-Gruber NPHP9 (NEK8) Инфантильный и ювенильный Дегенерация сетчатки Лечение Поскольку патогенетической терапии сегодня не существует, лечение нефронофтиза ограничивается симптоматическими мероприятиями. Эффективность ингибиторов АПФ в замедлении прогрессирования заболевания не доказана. Терапия анемии эритропоэтином проводится согласно общим клиническим предписаниям. Заболевание не повторяется в почечном трансплантате. При определении необходимого количества вводимой жидкости во избежание гиповолемии необходимо учитывать возможную полиурию, даже после трансплантации почки. Медуллярная кистозная болезнь Медуллярная кистозная болезнь (МКБ) передается аутосомно-доминантным путем, поэтому является в основном заболеванием взрослых. Описаны два варианта: МКБ тип 1, который часто сопровождается гипертензией и заканчивается терминальной ХПН в возрасте 36—80 лет (ген локализован на хромосоме lq21—q23) и МКБ тип 2, при котором отмечаются гиперурикемия и подагра. Ген локализован на хромосоме 16 pll—р13. Любопытно, что там же расположен ген семейной ювенильной гиперурикемической нефропатии (СЮГН), что говорит о возможной связи этих двух аллельных состояний. У отдельных пациентов с МКБ/СЮГН отмечены также мутации уромодулина, кодирующего белок Тамма—Хорсфала. СЮГН является прогрессирующим заболеванием и проявляется уже в детстве. Основным диагностическим критерием является постоянное снижение фракционной экскреции 212 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
уратов, которая в сочетании с ранним началом заболевания позволяет дифференцировать СЮГН от первичной подагры, при котором почечные функции не страдают. Раннее начало терапии аллопуринолом может быть эффективным. В некоторых случаях отмечаются сочетанные признаки МКБ 1 и 2 типов, также нефронофтиза. В литературе описаны случаи развития терминальной ХПН у больных МКБ типа 1 уже в детском возрасте. Об этиологическом сходстве отдельных вариантов нефронофтиза и МКБ свидетельствуют также случаи, когда синдром Жубера сочетался с другими состояниями, сопровождающимися аплазией червя мозжечка либо офтальмологическими нарушениями с или без нефропатии. Литература 1. Hildebrandt F., Attanasio М., Otto Е. Nephronophthisis: disease mechanisms of ciliopathy. J Am Soc Nephrol 20: 23-35, 2009. 2. Maria B.L., Boltshauser, Palmer S.C., Tran T.X. Clinical features and revised diagnostic criteria in Joubert syndrome. J Child Neurol 14: 583-590, 1999, 3. Salomon R., Saunier S., Niaudet P. Nephronophthisis. Pediatr Nephrol 24: 2333-
2344, 2009. 213 Редакционный комментарий Маркус Кемпер Современные достижения как в области клинической, так и в области молекулярной медицины существенно повлияли на развитие детской нефрологии. В результате совершенствования знаний в области фундаментальной патологии и патофизиологии появились новые диагностические возможности, значительно улучшились терапевтические подходы. Одним из ярких примеров, подтверждающих сказанное, являются кистозные заболевания почек. Результаты последних исследований отчетливо показали, что кистозные заболевания, всегда считавшиеся весьма разнородными (например, нефронофтиз и аутосомно-доминантный или рецессивный поликистоз почек), весьма схожи, поскольку являются вариантами цилиопатий. Более того, старые классификации явно создавали большую путаницу. Так, подразделение на взрослый или младенческий типы поликистоза почек не учитывало того факта, что эти оба варианта заболевания (аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный) могут проявиться как в детском возрасте, так и у взрослых. Развитие науки сыграло большую роль в понимании сути дисморфных синдромов, сопровождающихся различными кистозными изменениями почек (см. таблицы в главе 14). Стало очевидным, что клинические сходства отдельных синдромов, а также переплетение признаков в рамках различных состояний обусловлены схожестью молекулярных механизмов их развития. Поэтому в случае обнаружения почечных кист, клиницист должен исключить наличие дисморфных синдромов, поскольку именно экстраренальные изменения часто определяют характер течения и прогноз. Две главы, посвященные кистозным заболеваниям почек и нефронофтизу, позволяют впервые по-новому оценить феномен образования кист. Это существенно расширяет наши диагностические возможности, а в будущем, надеемся, приведет к разработке более эффективных методов лечения. Мулътикистозная дисплазия почки не включена в эту главу, поскольку в свете современных представлений она относится к группе врожденных аномалий развития почки и мочевой системы, которые в англоязычной литературе представлены аббревиатурой CAKUT (см. главы 1 и 20.1). 214 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Глава 15. Опухоли почек Феликс К. Ниггли Эпидемиология и клинические проявления Опухоли почек составляют относительно частую группу среди новооброзований солидных органов у детей, отмечаясь приблизительно в 7,5 случаев на 1 млн детского населения младше 16 лет. Из них нефробластома, или опухоль Вильмса, (впервые описана в 1899 г. Максом Вильмсом) является наиболее частым злокачественным новообразованием, составляя 85% от почечных опухолей и около 7% от всех новообразований у детей. Диагностика опухолей почек и дальнейшее лечение основываются на характере выявленных гистологических изменений. Многие опухоли растут стремительно. Подробный анамнез, физикальное обследование, базовые лабораторные данные и отдельные визуализационные методы предоставляют быструю и достаточную информацию о происхождении (орган или ткань) опухолевых масс и позволяют планировать последующие действия. На ранних стадиях обычно симптомы отсутствуют. Часто (~62%) обследование детей проводится в связи со случайным обнаружением родителями абдоминальных масс. По мере роста опухоли появляются характерные симптомы гематурия (15%), боли в животе из-за кровоизлияний или даже разрыва опухоли, лихорадка, тошнота, потеря веса, гипертензия, запоры, снижение аппетита. Обнаруживается увеличение живота, при прощупывании которого определяется уплотненный участок. Нефробластома Пик заболеваемости отмечается между 1-м и 5-м годами жизни. Редко заболевание проявляется до 1 года, в том числе в периоде новорожденности, либо у детей старше 8 лет. Распределение по полу равномерное. Известны ряд генов, играющих существенную роль в генезе опухоли Вильмса. Наиболее значительным открытием является идентификация гена WTX, локализованного на X хромосоме. Его мутация обнаруживается у 29% больных опухолью Вильмса. Следующая по частоте мутация гена WT (11р13), подавляющего рост опухоли, выявлена в 15% случаев. Имеются и другие гены, связанные с опухолью Вильмса, которые расположены на различных хромосомах. Синдромы. Большинство (90%) случаев опухоли Вильмса спорадичны. Остальные случаи ассоциируются с одним или несколькими синдромами, некоторые из которых определяются геном WT1. У пациентов с WAGR-синдромом (опухоль Вильмса— Wilms' tumor, аниридия— aniridia, аномалии мочеполовой системы— genitourinary malformation и умственное отставание- mental retardation), с синдромом Beckwith-Wiedemann, изолированной гемигипертрофией, имеется повышенный риск развития опухоли Вильмса. Опухоль Вильмса может ассоциироваться с другими аномалиями мочеполовой системы, с изолированной аниридией и другими редкими синдромами, такими как синдром Денис-Драш (Denys Drash) (см. главу 9), синдромы Перлмана (Perlman) и Сотос (Sotos). Гистопатология. Макроскопически нефробластомы часто имеют большие размеры и гетерогенны. В классическом варианте имеется один центр, окруженный тканевыми, кистозными, геморрагическим и некротическим участками. Морфологически опухоль Вильмса отображает различные стадии эмбрионального развития почечной ткани с многочисленными границами дифференциации. В классическом варианте трехфазная эмбриональная ткань состоит из бластемы, эпителиальных канальцев и стромальных клеток, с превалированием одного из компонентов. В 5% случаев фокально или диффузно определяются анапластические гистологические признаки: гигантские клетки и мультифокальные митотические знаки. Они чаще бывают у детей более старшего возраста и определяют выраженную резистентность к химиотерапии. В отличие от нейробластом, кальцификации при опухоли Вильмса определяются редко. Могут обнаруживаться множественные очаги поражения. Двусторонние опухоли отмечаются приблизительно в 10% случаев. Новообразование может проникнуть в соседние органы, особенно в почечную вену, лоханку и мочеточник. Редко опухоль проникает в нижнюю полую вену и даже доходит до правого предсердия. Иногда в процесс вовлекаются региональные лимфоузлы. Метастазы возникают в результате гематогенной диссеминации и часто располагаются в легких, реже — в печени и других органах. Выделение различных гистопатологических форм нефробластомы имеет прогностическое значение. В соответствии с Международным обществом детских онкологов (SIOP) различают три степени прогностического риска: 1) Небольшой риск или благоприятная гистопатология (кистозная, частично дифференцированная нефробластома); 2) Умеренный риск или стандартная гистопатология (смешанная или фокальная анаплазия, изобилующая эпителиальными клетками и стромой); 3) Высокий риск или неблагоприятная гистопатология (диффузная анаплазия, богатая бластемой). Отдельные специфические признаки нефробластомы (дифференциальная диагностика) Точный диагноз необходим для разработки тактики лечения и определения прогноза. Кистозные опухоли у детей представляют широкий спектр доброкачественных и злокачественных изменений. К ним относятся кистозная нефрома, кистозная частично дифференцированная нефробластома и опухоль Вильмса. Первые два состояния встречаются у детей в возрасте младше 3 лет, представляют собой полностью трансформированную кистозную ткань с тонкими перегородками и целостными узелками. При визуализации определяется отчетливая граница с почечной тканью. В отличие от опухоли Вильмса, после хирургического удаления нет необходимости в дополнительной химиотерапии. Мезобластая нефрома является веретенообразно-клеточным новообразованием с низким злокачественным потенциалом. Это наиболее распространенная врожденная почечная опухоль, в большинстве случаев проявляющаяся на первом месяце жизни. Нефрогенные остатки и нефробластоматоз. Термин нефрогенный остаток используется для описания патологического присутствия участков PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
эмбриональных клеток, которые потенциально способны перерасти в опухоль Вильмса. Нефробластоматоэ характеризуется наличием многочисленных очагов нефрогенных остатков. Эти изменения могут быть выявлены как внутри опухоли, так и в нормальной паренхиме почек у приблизительно 1
\
3
пациентов с нефробластомой. Другие опухоли почек у детей Светлоклеточная саркома — вариант почечной опухоли, которая может распространиться в легкие, кости, головной мозг и мягкие ткани. Рабдоидные опухоли почек отмечаются у детей младше 2 лет быстро растут и распространяются чаще в легкие и головной мозг. Нейроэктодермальные опухоли почек и почечно-клеточная карцинома, редко встречающиеся у детей, являются чаще всего заболеваниями молодых взрослых. Они быстро растут и распространяются. Вторичные почечные новообразования могут быть результатом лейкемоидной инфильтрации, которая встречается достаточно часто и приводит к значительному увеличению размеров почек. Более того, лимфома может метастазиро вать в почку или даже проявиться в виде первичной опухоли почек. Методы диагностики и определение стадии опухолей Пальпация живота должна проводиться осторожно во избежание разрыва опухоли. В случае обнаружения абдоминальных масс необходимо исключить аномалии развития мочеполовой системы. Специфических маркеров опухоли Вильмса, аналогичных катехоламинам при нейробластоме или альфа-фетопротеину при гепатобластоме, не существует. Необходимо измерить АД, провести анализ крови с учетом клеток и биохимических параметров, анализ мочи, исследовать свертывающую систему крови. Различные методы визуализации имеют свои специфические преимущества и направлены на выявление внутрипочечных и внепочечных проявлений опухоли, включая опухолевый тромбоз почечной и нижней полой вены, а также легочные метастазы. Обычно начинают с УЗИ, которое в большинстве случаев позволяет определить орган, из которого исходит опухоль. За ним следует компьютерная томография (рис. 15.1) или, относительно с недавнего времени, магнитно-резонансная томография (МРТ). Внутривенная урография (рис. 15.2) в большинстве своем вытеснена другими методами. У пациентов со светлоклеточной саркомой или рабдоидной опухолью почки проводят рентгенографию костей и КТ головного мозга. Определение стадии опухоли проводится с учетом проведенного лечении, что позволяет планировать дальнейшие исследования, и разработать терапевтическую стратегию. 217 Рис. 15.2. Внутривенная урография: мальчик 9 месяцев с большой внутрипочечной опухолью Вильмса, переместившей правую лоханку Лечение Терапия опухоли почек включает в себя хирургическое удаление, химиотерапию и лучевую терапию. Кооперативные группы, такие как Национальная группа по изучению опухоли Вильмса (National Wilms Tumor study group — NWTS) и Международное общество детских онкологов (International Society of Pediatric Oncology — SIOP), имеют давнюю традицию организации исследований терапевтических возможностей при этом заболевании. Основными тенденциями последних лет являются, с одной стороны, интенсификация терапии у пациентов с неблагоприятными прогностическими признаками, с другой — уменьшение интервенций у пациентов со стандартным уровнем риска. Нефробластома чувствительна к системным химиотерапевтическим препаратам: актиномицину D, винкристину, адриамицину, циклофосфамиду, а также к цисплатину, ифосфамиду, этопозиду и карбоплатину. Выбор комбинации препаратов зависит от терапевтической тактики, гистопатологии и стадии заболевания. Основой терапии опухоли Вильмса является хирургическое удаление. Обычно используется трансабдоминальный трансперитонеальный доступ. В зависимости от тактики лечения опухоль либо удаляется сразу, либо после предварительной химиотерапии. Группа NWTS рекомендует удаление опухоли сразу после установления диагноза с последующей химиотерапией, которая планируется с учетом распространенности (стадии) заболевания и данных гистопатологии. Группа SIOP рекомендует предварительную химиотерапию. При этом для подтверждения диагноза возможно проведение игольной биопсии. Последующая химиопрофилактика планируется в зависимости от гис- 218 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
топатологии и стадии удаленной опухоли. Лучевая терапия является важным вспомогательным вариантом терапии опухоли Вильмса, также проводится с учетом гистопатологии и стадии заболевания. Прогноз По данным результатов многоцентровых исследований, общая выживпсмость при опухоли Вильмса сегодня составляет 85%. В случае установления диагноза на ранних стадиях она достигает 95%, в то время как в поздней стадии и при метастазировании эта цифра снижается до 65-70%. Литература 1. Driscoll К., Isakoff М., Ferrer F. Update оп pediatric genitourinary oncology. Curr Opin Urol 2007; 17: 281-286. 2. Rivera M.N., Haber Dji. Wilms' tumour: connecting tumorigenesis and orgatn development in the kidney. Nat Rev Cancer 2005; 5: 699-712. 3. Sebire N.J., Vujanic G.M. Paediatric renal tumours: recent developments, nеw entities and pathological features. Histopathology 2008. 4. Varan A. Wilms' tumor in children: an overview. Nephron Clin Pract 200Hi108: 83-90. Глава 16. Тубулопатии 16.1. Тубулопатии Мартин Конрад Врожденные первичные сольтеряющие расстройства (синдромы Барттера/Гительмана) Врожденные первичные сольтеряющие расстройства часто обобщаются под термином «синдром Барттера». Все известные варианты заболевания наследуются аутосомно-рецессивным путем и имеют общие клинические характеристики: • почечную потерю солей; • гипокалиемический метаболический алкалоз; • нормотензивный гиперренинемический гиперальдостеронизм. Идентификация различных канальцевых генетических дефектов и детальные патофизиологические исследования позволили создать более строгую классификацию. С учетом клинической перспективы, оправдано выделение четырех различных вариантов: 1) антенатальный синдром Барттера (аСБ) является наиболее тяжелым вариантом, ведущим к развитию полигидрамниона и преждевременным родам вследствие избыточной продукции мочи in utero. Часто постнатальный период сопровождается угрожающими жизни потерями солей и жидкости, гипокалиемическим алкалозом и системными проявлениями в виде лихорадки, рвоты, диареи и задержки роста. Выраженная гиперкальциурия ведет к формированию нефрокальциноза часто в течение всего нескольких недель. Генерализованные симптомы относятся за счет повышенной системной и почечной продукции простагландинов, и лечение индометацином, ингибитором синтеза простагландинов, является эффективным терапевтическим выбором. При аСБ функция фуросемидчувствительного натрий хлоридного котранспортера NKCC2 в толстом восходящем отделе петли Генле (ТВЧ) либо непосредственно, либо косвенно нарушена в результате мутаций в генах NKCC2 (SLC12A1) или ROMK1 (KCNJ1) (см. главу 2); 2) аСБ ассоциированный с нейросенсорной тугоухостью. Вызван мутацией эссенциальной субъединицы (барттин, BSND) почечного хлоридного канала (С1С-Ка и Kb). Тугоухость наблюдается всегда, и потери соли и жидкости даже более выражены, чем при дефектах в NKCC2 или ROMK. Гиперкальциурия и нефрокальциноз наблюдаются редко. Пациенты с мутацией BSND имеют более высокий риск развития прогрессирующей почечной недостаточности в зависимости от типа мутации; 3) классический синдром Барттера (кСБ). Клинически пациенты отличаются выраженной гипокалиемией и потерей соли, что приводит к мышечной слабости и снижению внутрисосудистого объема на первом году жизни с задержкой 220 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
роста. Нефрокальциноз, полигидрамнион и преждевременные роды при кСБ наблюдаются редко. Молекулярным дефектом, приводящим к данной форме болезни, является мутация гена почечного хлоридного канала CLCNKB; 4) синдром Гительмана (СГ), гипокальциурически-гипомагнеземический вариант, является наиболее частым наследственным сольтеряющим заболеванием. У пораженных лиц течение в детском и подростковом возрасте часто бессимптомное. Частыми клиническими симптомами являются транзиторнан мышечная слабость, карпопедальные спазмы, эпизоды тетанических судорог и боли в животе. В качестве раннего признака СГ может быть отмечена задержка роста, но это наблюдается нечасто. СГ обусловлен мутациями в гене тиазидчувствительного хлоридного котранспортера NCCT (SLC12A2) дистального извитого канальца. Поскольку натрий является основным определяющим фактором внутрисосудистого объема, важно, чтобы почти все его профильтровавшееся количество была реабсорбировано в почечных канальцах. Поэтому при синдромах Барттера и Гительмана активируются компенсаторные механизмы, направленные на поддержание внутрисосудистого объема и АД. К ним относится активация ренин-
ангиотензиновой оси (гиперальдостеронизм), что усиливает дистальную реабсорбцию натрия в обмен на калий и протоны водорода (Н+). В зависимости от подтипа болезни, могут наблюдаться различные симптомы (табл. 16.1.1). Таблица 16.1.1
. Клинические признаки первичных сольтеряющих болезней с гипокалиемией *PGE2, простагландин Е2. Специальные исследования (предпочтительно до начала лечения): • моча: натрий, калий, хлорид, кальций, магний, креатинин (для расчета фракционной экскреции); • плазма: натрий, калий, хлорид, магний, кальций, бикарбонат, мочевина, креатинин, альбумин (как показатели почечной функции и гидратации); • УЗИ почек для выявления нефрокальциноза; • генетическое обследование. Дифференциальный диагноз • Применение кландестина с мочегонной целью (анамнез и токсикологичес кое исследование). • Экстраренальные потери соли и жидкости, например, при диарее или муковисцидозе. При диарее концентрация натрия и хлорида в моче низкая, в отличие от сольтеряющих почечных расстройств. Трудно дифференцировать от хлоридной диареи (псевдоБарттер), когда водянистый стул сложно отличить от мочи. • Избыток альдостерона (первичный или вторичный): у больных отмечаются гиперволемия и АГ. • Семейная гипомагнеземия с гиперкальциурией и нефрокалъцинозом (СГГП): При этом аутосомно-рецессивном заболевании отмечаются выраженная гиперкальциурия, нефрокальциноз, почечные камни и прогрессирующее снижение СКФ. У больных отмечаются полиурия/полидипсия, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей или симптоматическая гипомагнеземия. Могут присутствовать глазные поражения в виде нистагма, макулярной колобомы, выраженной миопии. Патофизиологической основой являются нарушения парацеллюлярной реабсорбции магния и кальция в толстом восходящем отделе петли Генле. СГГН обусловлена мутацией генов протеинов плотных контактов (tight junction) клаудина-16 и клаудина-18 (см. главы 2 и 21). Лечение антенатального и классического синдрома Барттера Лечение заключается в восполнении потерь жидкости и электролитов с последующим назначением индометацина, снижающего почечную потерю соли, воды и калия. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Детям в тяжелом состоянии изначально требуется регидратация изотоническим раствором хлорида натрия, в более легких случаях можно начать непосредственно с назначения хлорида натрия и хлорида калия, разделенных на 3-4 приема в день. • Обычно бывает трудно адекватно восполнить калий с достижением его нормального уровня, но многие пациенты могут относительно безболезненно переносить гипокалиемию. В некоторых случаях может быть получен эффект от спиронолактона, но следует опасаться, что он нарушит физиологические компенсаторные механизмы и приведет к выраженной гипотензии. • Индометацин обычно назначается в дозе 0,5—1 мг/кг в день за 4 приема с постепенным повышением дозы до 2-3 мг/кг в день. Он должен приниматься с пищей или молоком. Родителей следует предупредить о возможности гастроинтестинальных побочных эффектов, вплоть до ульцерации, и доброкачественной внутричерепной гипертензии. Хроническое применение индометацина в неонатальный период может привести к некротизирующему энтероколиту. Другие ингибиторы синтеза простагландинов, такие как ибупрофен и ингибиторы СОХ-2 также применялись с положительным эффектом. Лечение синдрома Гительмана • Назначение хлорида калия и хлорида или других солей магния для контроля электролитов и кислотно-основного баланса. Это лечение должно быть пожизненным для предотвращения эпизодов тетанических судорог. Больным рекомендуется диета с высоким содержанием соли. • Спиронолактон или амилорид могут быть использованы для коррекции выраженной гипокалиемии, но могут вызвать тяжелую гипотензию. NВ. При гипокалиемических и гипомагнеземических болезнях имеется повышенный риск удлинения интервала QT. Поэтому препараты, которые могут удлинять интервал QT (макролиды, вальпроаты и др.), должны назначаться с повышенной осторожностью, а лучше избегать их назначения. Прочие тубулярные расстройства Синдром Lowe Синдром Lowe, или окулоцереброренальный синдром, наследственное заболевание, наследуемоеХ-сцепленнымрецессивным путем. Ответственный ген OCRL-1 кодирует фосфатидил-инозитол бифосфат 5-фосфатазу. Ведущими симптомами являются врожденная катаракта, мышечная гипотония, задержка развития, почечный синдром Фанкони и рахит. Диагностика. Синдром Lowe следует заподозрить у всех младенцев мужского пола с врожденной катарактой, поскольку типичные дизморфические изменения лица и аминоацидурия могут отсутствовать. Следует исследовать хрусталики матери после расширения зрачков, т.к. у матери может быть субклиническая форма катаракты. Помутнение хрусталика у матери может отсутствовать при мутации de novo и в редких случаях у здоровых носительниц мутации. Диагноз может быть точно подтвержден молекулярно-генетическим исследованием. Болезнь Дента Болезнь Дента — аутосомно-рецессивное расстройство, вызванное мутацией хлоридного канала CLCN5, участвующего в процессе эндоцитоза в проксимальных канальцах, что объясняет присутствие тубулярной протеинурии у больных. Недавно у пациентов с фенотипическими проявлениями болезни Дента была обнаружена мутация ORCL-1, обычно присущая синдрому Lowe. Клинические проявления сильно варьируют и представлены низкомолекулярной протеинурией, гиперкальциурией, нефрокальцинозом, рахитом и ХПН. Псевдогипоальдостеронизм (ПГА) ПГА представлен гетерогенной группой клинических форм, возникающих вследствие неспособности альдостерона осуществлять свои основные физиологические эффекты по обеспечению экскреции ионов калия и водорода. Исходя из этого для ПГА характерны три основных признака: 1) гиперкалиемия, 2) метаболический ацидоз и 3) повышенный уровень альдостерона плазмы. Только при II типе (синдром Гордон) характерна АГ. Типы ПГА представлены в табл. 16.1.2. Лечение. При I типе ПГА иногда требуется восполнение хлорида натрия в дозах до 50 ммоль/кг в день. Адекватное восполнение натрия восстанавливает циркулирующий объем и повышает экскрецию калия с мочой. Таблица 16.1.2
. Псевдогипоальдостеронизм. Типы I—III Тип Наследование Клинические и биохимические признаки Молекулярная генетика I АР* Почечные: потеря соли, гипонатриемия, гиперкалиемия, метаболический ацидоз, повышение АП*** и АРП****, пожизненное назначение соли Легкие: затруднение дыхания, кашель и одышка. Уровни Na+ и С1~ повышены в поте, слюне, кале
R3'"9&& в трех генах, кодирующих субъединицы эпителиального натриевого канала (ENAC) АД** Почечные: потеря соли, гипонатриемия, гиперкалиемия, метаболический ацидоз, повышение АП и АРП, восполнение соли. Спонтанная ремиссия со временем Мутации гена, кодирующего минералокортикоидный рецептор II АД Синдром Gordon: гиперкалиемия, гипертензия, гиперхлоремический ацидоз, нормальный АП, низкая АРП, лечение тиазидовыми диуретиками По крайней мере, 3 субтипа, WNK4, WNK1 и др III Приобретенный Гиперкалиемия, ацидоз, повышение АП и АРП, снижение СКФ Вторично к обструктивным уропатиям, серповидно- клеточной и свинцовой нефропатии, амилоидозу, тяжелому пиелонефриту
* АР — аутосомно-рецессивный, ** АД — аутосомно-доминантный, *** АП — альдостерон плазмы, **** АРП — активность ренина плазмы. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Рахит Термин «рахит» характеризует нарушенную минерализацию эпифизарных зон роста с развитием костных деформаций и нарушением линейного роста. Различные врожденные или приобретенные рахитические синдромы могут быть подразделены на относящиеся к нарушениям метаболизма витаминаD, гипофосфатемические или связанные с почечной недостаточностью. Генерализованная аминоацидурия может сопровождаться нутритивными (витамин D-дефицитными или кальций-
дефицитными) формами рахита, что не свидетельствует о наличии ренальных тубулярных расстройств per se, таких как почечный синдром Фанкони. В табл. 16.1.3 обобщаются общие клинические и биохимические признаки наследственных рахитических синдромов, включая их терапию. Таблица 16.1.3
. Наследственные типы рахита. Причины и биохимические особенности 225 Нефрогенный несахарный диабет Нефрогенный несахарный диабет (ННД) характеризуется нечувствительносттью канальцев к антидиуретическому гормону (аргинин вазопрессин, АВП), что приводит к выделению больших количеств разведенной мочи. Выделяют врожденную (тяжелую) и приобретенную (более легкую) форму болезни. Наиболее частой генетической формой является Х-сцепленная с мутацией в гене, кодирующем рецептор к АВП в клетках собирательных канальцев (V2R). Активируясь при связывании с вазопрессином, рецептор V2R вызывает повышение цАМФ, что в свою очередь приводит к передвижению в сторону апикальной мембраны внутриклеточных везикул, содержащих водные каналы аквапорина-2 (AQ-2) повышает проницаемость канальцев для воды. Некоторые мутации прерывают функцию рецепторов полностью, тогда как другие лишь снижают аффинность рецепторов к АВП, что сопровождается более легким фенотипическими проявлениями (частичный ННД). Женщины — носительницы мутации V2R в семьях с ННД обычно бессимптомны. Редко женщины из семей с Х-сцепленным ННД имеют инактивированную вторую Х-хромосому, что приводит к псевдодоминантному наследованию болезни. В редких случаях НДД может наследоваться по аутосомно-рецессивному пути. Пораженные лица имеют мутации в гене, кодирующем протеин аквопорина-2. При полном и не леченном ННД осмоляльность мочи обычно находится в пределах 50—100 мОсм/кг. Общий объем экскретируемой мочи зависит от осмотической нагрузки (осмотически активных веществ в питании), которая должна быть экскретирована почками. С обычной диетой нагрузка на почки составляет около 500 мОсм в день. При осмоляльности мочи 50 мОсм/кг для экскреции осмотической нагрузки потребуется 10 л воды. Лишний грамм соли (= по 18 ммоль натрия и хлорида каждого=36 мОсм) в диете приведет к увеличению продукции мочи примерно на 700 мл. 226 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Клинические признаки (первичный Х-сцепленный ННД): • у мальчиков начало болезни развивается на 1-м году жизни с полиурией, полидипсией, с эпизодами гипернатриемической дегидратации, лихорадки, раздражительности и рвоты. В дополнение имеется задержка развития (больные заинтересованы только в питье, но не в еде); • у лиц женского пола болезнь дебютирует в более позднем возрасте при более легких симптомах или остается бессимптомной. Редко наблюдаются достаточно выраженные симптомы (при Х-инактивации); • осложнения представлены задержкой развития и трудностями в обучении, а также возможностью ренального кортикального некроза во время эпизодов тяжелой дегидратации. Поздними осложнениями могут быть гидронефроз и расширение нижних мочевых путей вследствие образования больших объемов мочи, особенно в сочетании со сдерживанием мочеиспускания. Диагностика Пмфференциальный диагноз проводится в отношении центрального НД (чувствительного к вазопрессину), первичной полидипсии и полиурии, вторичной по отношению к уропатии. Наиболее значимы точный общий и семейный анамнез (особенно в отношении матерей). Обследование включает: • общую биохимию (натрий, хлорид, осмоляльность плазмы (>310 мОсм кг); • гематологические показатели: повышенный гематокрит как следствие внутрисосудистой нехватки воды; • объем мочи, одновременное определение осмоляльности мочи и плазмы: высокоразведенная моча не соответствует выраженности гиперосмоляльности плазмы (это предполагает наличие НД без уточнения центрального или нефрогенного характера; для этого требуется тест с ДДАВП). • УЗИ почек и мочевого пузыря; • тест с водной депривацией и тест с ДДАВП, десмопрессином (см. также главу 6.1). Никогда не следует проводить тест с водной депривацией в присутствии гипернатриемии и/или повышенной осмоляльности плазмы. В этой ситуации, а также в ряде случаев и у младенцев, достаточно парного анализа осмоляльности мочи и плазмы. Тест с ДДАВП может быть проведен, если имеются сомнения, является ли НД центральным или нефрогенным. Ребенок должен быть способен сконцентрирован, мочу до >600 мОсм/кг (см. ниже). Лечение первичного (генетического) ННД Диета • Обеспечить адекватное поступление воды и калорий. • Снизить осмотическую нагрузку (главным образом состоящую из соли и белка, метаболизирующегося до мочевины), использовать молочные смеси с низким содержанием натрия. Младенцам с ННД следует рекомендован, грудное вскармливание, обеспечивающее низкую осмотическую нагрузку. • Жидкость (воду) следует давать ребенку каждые 1-2 часа днем и, по крайней мере, 3 раза ночью до тех пор, пока ребенок сможет сам удовлетворять потребность в воде. Лекарственная терапия Хлоротиазид 1-2 мг/кг в день или другой тиазидовый диуретик: действие опосредовано нарушением механизма разведения мочи. Кроме того, повышение экскреции натрия с мочой ведет к снижению внутрисосудистого объема. Это повышает реабсорбцию нитрия в проксимальных канальцах и вместе с этим реабсорбцию воды. После этого и пораженные отделы канальца поступает меньше воды. Следует следить за развитием гипокалиемии и использовать препараты калия только при необходимости, т.к. они создают дополнительную осмотическую нагрузку. • Иногда в сочетании с гидрохлортиазидом может быть использован амилорид с калийсберегающей целью. • Индометацин 0,75—2 мг/кг в день в 2-3 приема: ингибитор синтеза простагландинов; обычно резервируется для пациентов, не ответивших на низконатриевую диету и диуретик. Следует предупредить о возможности гастроинтестинальных побочных эффектов. Ведение больных ННД во время интеркуррентных заболеваний и оперативных вмешательств Во время интеркуррентных заболеваний или операций детям с ННД могут потребоваться внутривенные вливания жидкости. В отличие от общих педиатрических ситуаций должна использоваться 5% глюкоза без изотонического раствора хлорида натрия. Парадоксально, но введение физраствора увеличивает осмотическую нагрузку и увеличит гипернатриемию. Следует мониторировать развитие нарушений электролитного обмена и адаптировать к ним состав вводимых жидкостей. Ренальный тубулярный ацидоз (РТА) Клинические признаки Наиболее частые признаки РТА — задержка развития, рвота, анорексия, и различной степени мышечная слабость. При проксимальном РТА могут отмечаться признаки синдрома Фанкони (полиурия, полидипсия, дегидратация, рахит, глюкозурия, гипофофефатемия, аминоацидурия). При дистальном РТА нередки гипокалиемия, нефрокальциноз, почечные камни и тугоухость (см. ниже). Поскольку кость является основным кислотным буфером в организме, хронический метаболический ацидоз любого происхождения оказывает выраженное действие на развивающегося ребенка, последствием которого оказывается задержка роста. Таким образом, коррекция ацидоза необходима для восстановления роста. РТА I типа (классический дистальный РТА, дРТА) дРТА характеризуется гиперхлоремическим метаболическим ацидозом, сопровождающимся снижением экскреции кислых валентностей (Н+) в дистальных канальцах. Это может быть следствием изолированных первичных нарушений при спорадических или наследственных (аутосомно-доминантных или рецессивных, иногда сочетающихся с нейросенсорной тугоухостью) формах заболевания. Первичный дефект поражает апикальную Н+-АТФазу (рецессивный тип с тугоухостью), базолатеральную Н+/К+-АТФазу (рецессивный тип) или базолатеральный НС0
3
-
/Сl
-
обменник (при доминантном типе). При всех трех формах 228 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
общей является неспособность снижать рН мочи ниже 6,0 н присутствии спонтанного ацидоза (полный дРТА). Вторичный дРТА может развиться на фоне течения таких болезней почек, как нефрокальциноз, различные аутоиммунные болезни или при воздойствии токсинов или препаратов, поражающих дистальный каналец или собирательные канальцы. Лечение Основной терапевтической целью является коррекция ацидоза. Она может быть достигнута назначением ощелачивающих препаратов в дозе, эквивалентной ежедневной продукции кислотных субстанций (обычно 1-3 ммоль/кг). Обычно это приводит к полной коррекции ацидоза и ликвидации ренальной остеопатии (кость выступает в роли буфера при метаболическом ацидозе) и гиперкальциурии. Потребность в витамине D возникает редко, только при выраженных костных поражениях, и он должен применяться с осторожностью, так как может усилить гиперкальциурию. У маленьких детей потребность в замещении бикарбонатом может быть существенно выше (4 -15 ммоль/кг в день). Нефрокальциноз и тугоухость персистируют или даже прогрессивно ухудшаются в ходе заболевания, и нефрокальциноз может сопровождаться продолжительной полиурией. Стечением времени гипокалиемия корригируется использованием щелочей, однако в начале коррекции ацидоза она может становиться более выраженной. Это происходит за счет перемещения внеклеточного калия внутрь клеток при падении внутриклеточного Н+ в результате уменьшения ацидоза. Исходя из этого, перед коррекцией ацидоза возникает необходимость восполнения калия. Применение щелочей в виде цитрата или бикарбоната на 1\3-1\2 представленных солями калия способствует контролю гипокалиемии. РТА II типа (проксимальный РТА, пРТА) пРТА характеризуется гиперхлоремическим метаболическим ацидозом с нормальной или немного сниженной сывороточной концентрацией калия и сохраненной способностью снижать рН мочи ниже 5,5. Почечная потеря калия возникает за счет повышения альдостерона в ответ на повышение доставки натрия в дистальный каналец. Снижение рН мочи ниже 5,5 может достигаться во время спонтанного ацидоза или при пробе с нагрузкой кислотой (хлорид аммония), как только бикарбонаты плазмы снижаются ниже пороговых значений, что ведет к дистальной секреции Н+. Эта способность продуцировать кислую мочу объясняет отсутствие рахита, гиперкальциурии и нефрокальциноза при пРТА. п РТА может наблюдаться как изолированный дефект или, почти всегда у детей, как часть генерализованного проксимального канальцевого нарушения с почечным синдромом Фанкони, ведущим к избыточным потерям с мочой бикарбоната, натрия, калия, глюкозы, фосфата и аминокислот (см. главу 16.2). Причины Первичный пРТА: транзиторный (с ранним началом), персистирующий (начало во взрослом возрасте), или наследственный (дефицит карбоангидразы). Вторичный пРТА: наследственный синдром Фанкони, гиперпаратиреоидизм, витамин D-зависимость и дефицит, синдром Lowe, митохондриальные цитопатии, включая синдром Leigh, тирозинемия, цианотические болезни сердца, особенно тетрада Фалло, поликистоз почек, после почечной трансплантации. Лечение пРТА Терапия заключается в восполнении щелочей в виде бикарбоната или цитрата (может потребоваться 2—20ммоль/кг в день). Потери щелочей с мочой вариабельны. Когда сывороточный бикарбонат возрастает и превышает почечный порог, с мочой выделяются его возрастающие количества, поэтому, возможна лишь частичная коррекция, но этого бывает достаточно для облегчения симптомов и восстановления роста. РТА IV типа Этот редкий вариант дистального РТА с гиперкалиемией характеризуется нарушением секреции Н+ и К+ в собирательных канальцах за счет дефицита альдостерона или резистентности к нему. Имеется комбинированный секреторный дефект за счет отсутствия прямой стимуляции Н+АТФазы альдостероном, а также вольтажзависимый дефект дистальной реабсорбции натрия. Также отмечается нарушенное выделение аммония, вторичное к гиперкалиемии. При IV типе РТА способность снижать рН мочи ниже 5,5 сохранена. Болезнь может сочетаться с 1) гипоальдостеронизмом, 2) резистентностью к альдостерону, 3) хроническими тубулоинтерстициальными болезнями и 4) применением ингибиторов АПФ, циклоспорина, спиронолактона. Лечение и прогноз зависят от подлежащей причины. Различные типы ренального тубулярного ацидоза представлены в табл. 10.1,4| Таблица 16.1.4. Различные типы ренального тубулярного ацидоза 230 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
16.2. Синдром Де Тони—Дебрэ—Фанкони Елена Левченко, Михаил Каган, Алексей Цыгин Общее описание синдрома Де Тони—Дебре—Фанкони Де Тони, Дебре и Фанкони в начале 30-х гг. прошлого века впервые описали синдром, при котором почечный гипофосфатемический рахит сочетался с глюкозурией. Для краткости этот синдром часто называют почечным синдромом Фанкони. В настоящее время хорошо известно, что синдром Фанкони вызван сочетанным поражением проксимальных почечных канальцев. Реабсорбция в проксимальных почечных канальцах осуществляется с помощью натрийзависимых транспортных белков (реабсорбция фосфора, большинства аминокислот, глюкозы и бикарбоната) и мегалин-кубилинзависимого эндоцитоза (реабсорбция альбумина, низкомолекулярных белков, таких как, например, в-1 микроглобулина и а-1 микроглобулин, полипептидных гормонов и белков-пероносчиков витаминов, как, например, витамин D или ретинол). В течение последнего десятилетия молекулярная структура и функция большинства транспортных белков были детально охарактеризованы. При синдроме Фанкони сочетанное нарушение как натрийзависимой реабсорбции, так и эндоцитозной функции проявляется в различном возрасте, в зависимости от этиологии заболевания, полиурией, фосфатурией, аминоацидурией, глюкозурией, гиперкальциурией, проксимальным почечным ацидозом, гиперуратурией, повышенной экскрецией натрия, калия, низкомолекулярных белков и альбумина. Выраженность вышеописанных симптомов может отличаться у различных больных и также зависит от этиологии заболевания. При отсутствии одного из симптомов (как например отсутствие глюкозурии при синдроме Jloy), рекомендуется употребление термина «неполный» синдром Фанкони. Патологические состояния, проявляющиеся сидромом Фанкони, как правило, классифицируют в соответствии с этиологией на генетические и приобретенные. Список этих состояний представлен в табл. 16.2.1 и 16.2.2. В этой главе мы более подробно опишем цистиноз, самое частое заболевание, вызывающее генетический синдром Фанкони у детей. Цистиноз Циетиноз — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, причиной которого является мутация в гене CTNS (17р13), кодирующем лизосомальный переносчик цистина— цистинозин. При этом заболевании в различных органах и тканях происходит внутрилизосомальное накопление цистина и отложение его кристаллов. У гетерозигот, например, у родителей пациентов, наблюдается легкое повышение содержания цистина в тканях при полном отсутствии клинических симптомов. Описаны три клинических формы болезни. Наиболее тяжелая — инфантильная нефропатическая форма цистиноща (ОМIМ 219800) — впервые была описана в начале XX в. Abderhalden как заболевание, неизбежно приводящее к терминальной уремии в детском возрасте. 231 232 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Позднее были опубликованы наблюдения за более легкими случаями болезни. Ювенильная, или промежуточная форма (OMIM 219000), также сопровождается поражением почек, но с более поздней манифестацией, менее выраженным или отсутствующим синдромом Фанкони и, как правило, более выраженной протеинурией. Взрослая, или «доброкачественная», форма цисттиноза (OMIM 219750) проявляется поражением глаз с развитием фотофобии без признаков вовлечения других органов у большинства больных. Степень поражения гена CTNS определяет тяжесть заболевания: инфатильная форма, как правило, вызвана либо полным отсутствием гена, в случае гомозиготной делеции 57-kb, встречающейся в 60% европейских аллелей, либо другими мутациями, полностью нарушающими функцию цистинозина. При ювенильной и взрослой формах болезни обнаруживают мутации, допускающие остаточную функцию белка. Таблица 16.2.2. Приобретенные состояния, которые могут сопровождаться синдромом Фанкони В Европе и США цистиноз встречается с частотой 1:200 000 новорожденных; ювенильная и взрослая формы отмечаются менее чем в 5% описанных случаев. Частота двух последних клинических форм цистиноза может быть выше, чем предполагается, так как эти формы болезни могут оставаться недиагностированными. Клинические проявления Поражение почек Симптомы цистиноза развиваются постепенно. Как правило, при рождении и в первые 3-6 месяцев жизни клинические проявления болезни отсутствуют. К 6-12 месяцам появляются такие неспецифические симптомы, как уменьшение ежемесячных прибавок в весе и росте, анорексия, рвота, полиурия и запоры, как следствие синдрома Фанкони. Возможно развитие эпизодов лихорадки с признаками дегидратации. В дальнейшем отмечаются прогрессирующая потеря гломерулярной функции и развитие хронической почечной недостаточности в возрасте 7-12 лет. У пациентов отмечаются полиурия и потеря электролитов, аминоацидурия, нормогликемическая глюкозурия, фосфатурия, гиперкальциурия и гиперхлоремический ацидоз. Кроме того, при синдроме Фанкони возникает тубулярная протеинурия. Гистопатологически для цистиноза характерно присутствие многоядерных гигантских подоцитов и отложение кристаллов цистина в 233 подоцитах и интерстициальных клетках. Экстрареналъные проявления цистиноза Ранними и патогномоничными проявлениями являются отложения кристаллов в роговице, которые выявляются начиная со второго года жизни. В первую очередь в этот процесс вовлекается эпителий роговицы, который вызывает фотофобию и в дальнейшем возникновение тяжелой кератопатии с нарушением зрения. Цистинозная ретинопатия также может приводить к потере зрения и даже к полной слепоте, начиная со второй декады жизни. У детей с цистинозом отмечается выраженная задержка роста вследствии ацидоза, метаболической болезни кости, гипофосфатемического рахита и гипотиреоза. Лечение гормоном роста значительно улучшает ростовые показатели. Цистиноз поражает потовые и другие железы, в связи с чем у пациентов нарушаются потоотделение и продукция слезной жидкости. У большинства пациентов, страдающих цистонозом, отмечается светлый цвет кожи и волос, в связи с предполагаемым нарушением функции меланоцитов. Увеличение продолжительности жизни больных с цистинозом привело к выявлению поздних экстраренальных осложнений этой болезни, как правило, проявляющихся начиная со второй и третьей декад жизни. Эти осложнения включают гипотиреоз, сахарный диабет, гипогонадизм, преимущественно у пациентов мужского пола, вакуольную миопатию с нарушением функции мышц ладоней, глотательных мышц и диафрагмы и поражение ЦНС. Несмотря на нормальный IQ, пациенты, уже начиная с раннего школьного возраста, могут страдать специфическим поражением мозговых функций, особенно связанных с планированием и переработкой визуальной информации. Начиная с третьей декады цистинозная энцефалопатия может проявляться мозжечковыми и пирамидальными симптомами, нарушением ментальных функций или нарушением мозгового кровообращения с развитием гемиплегии и нарушением речи. Другие симптомы включают поражения печени и селезенки, сопровождающиеся развитием портальной гипертонии у некоторых больных. Лечение Лечение цистиноза состоит из симптоматической и специфической терапии. Симптоматическая терапия направлена на коррекцию тубулярных потерь жидкости и электролитов; она же применяется у больных, страдающих синдромом Фанкони другой этиологии. При экстраренальных проявлениях болезни, заместительная терапия тироксином, инсулином или тестостероном назначается в зависимости от пораженного органа. Прием воды должен соответствовать диурезу и корригируется при возрастании экстраренальных потерь жидкости (при повышении температуры или гастроэнтерите). Бикарбонаты натрия и калия должны назначаться в количестве, достаточном для поддержания общего бикарбоната сыворотки на уровне 21—24 ммоль/Л. Иногда для этого требуется большое количество буфера — более 10-15 ммоль/кг в сутки. Потери натрия обычно удается компенсировать одновременно с коррекцией кислотно-основного баланса с помощью бикарбоната натрия. Для поддержания концентрации сывороточного калия выше 3 ммоль/л нередко требуется применение препаратов калия в суточной дозе 4—10 ммоль/кг. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Гипофосфатемия должна лечиться назначением фосфатов калия и натрия в дозе 30-50 мг/кг в день. Целью является достижение концентрации фосфатов сыворотки 1,0-1,2 ммоль/л. Избыточное назначение препаратов фосфора увеличивает риск возникновения нефрокальциноза. Так как активность тубулярной la-
гидроксилазы значительно снижается при цистинозе, возникает необходимость в назначении 1а или 1а-25-(OH)
2
D
3
(0,04—0,08 мкг/кг 1 раз в день). Применение этих препаратов контролируется мониторингом уровня кальция сыворотки. Карнитин в суточной дозе 50 мг/кг в четыре приема назначается для коррекции потерь карнитина. Все вышеуказанные препараты должны применяться регулярно, желательно 3—4 раза в день, для того чтобы возмещать перманентные потери. Потери воды, калия и натрия могут быть значительно уменьшены назначением индометацина в суточной дозе 0,5—1,5 мг/кг в два приема. Этот препарат применяется при недостаточной эффективности симптоматической терапии. При развитии снижения клубочковой фильтрации индометацин должен быть отменен. В эту стадию болезни уменьшаются и тубулярные потери, в связи с чем назначение электролитов и минералов постепенно отменяется. Специфическая терапия Цистеамин (HS-CH
2
-CH
2
-NH
2
) (Cystagon®) — вещество, снижающее отложения цистина внутри лизосом. Лечение должно начинаться сразу после установления диагноза. Постепенно в течение 6—8 недель доза увеличивается от 0,2 до 1,3 г/м2 в день. Максимальная доза 1,95 г/м2 в день. Максимальный эффект цистеамина развивается через 1—2 ч и длится не более 6 ч, поэтому суточная доза должна назначаться в четыре приема. Достаточность дозы препарата контролируется определением концентрации цистина в гранулоцитах. Целевым значением через 6 ч после приема очередной дозы препарата является концентрация не выше 0,5 наномоль цистина на миллиграмм белка (уровень цистина в гранулоцитах гетерозигот). Своевременная терапия цистеамином доказала свою эффективность в плане замедления снижения почечных функций, улучшения роста и защиты экстраренальных органов. Для растворения кристаллов цистина в роговице необходимо применение содержащих циетеамин глазных капель (0,5% р-р -минимум 4 раза в день). Цистиноз в стадии терминальной уремии не представляет какой-либо специальной проблемы в плане выбора способа замещения функции почек. В этих обстоятельствах применяются и гемодиализ, и амбулаторный перитонеальный диализ, но методом выбора, как и при других вариантах конечной стадии болезни почек в детском возрасте, является трансплантация почки. В трансплантанте никогда не рецидивирует синдром Фанкони, а выявление кристаллов цистина в почечной ткани объясняется их заносом лейкоцитами и макрофагами хозяина. Родственники пациента, являющиеся гетерозиготными носителями цистиноза, могут быть донорами почки, так как это заболевание у них никогда не развивается. 235 Литература 1. Bonnardeaux A., Bichet D. (2008). Inherited disorders of the renal tubule, In Brenner BM ed. The kidney, 6th edn, pp 1656-98. WB Saunders Company, Philadelphia, London, Toronot, Montreal, Sydney, Tokyo. 2. Town M.f Jean G„ Cherqui S., Attard M., Forestier L., Whitmore S.A., ('alint D.F., Gribouval O., Broyer M., Bates G.P., van't Hoff W., Antignac C.A. Novel gene encoding an integral membrane protein is mutated in nephropathy еум! I nosis. Nat Genet 1998; 18: 319-24. 3. Gahl W.A., Thoene J.G., Schneider J A. Cystinosis. N Engl J Med 2002; Ш7| 111-21. 4. Kalatzis V., Antignac C. Cystinosis: from gene to disease. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17: 1883-6. 5. Levtchenko E.N., van Dael C.M., de Graaf-Hess A.C., Wilmer M.J., et al. Sir lei cysteamine dose regimen is required to prevent nocturnal cystine accumu In t in it in cystinosis. Pediatr Nephrol 2006; 21: 110-3 6. Website: http//www.ncbi.nlm.gov/omim/OMIM
numbers. PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Редакционный комментарий Алексей Цыгин Диагностика тубулопатий требует достаточного знания почечной патофизио-
логии и общего медицинского кругозора, поскольку многие из таких больных, особенно в самом раннем периоде жизни, могут находиться в достаточно тяжелом состоянии и важно вовремя заподозрить и распознать соответствующие матаболические нарушения, связанные с дисфункцией почечных канальцев. Проявлениями тубулопатий могут быть нарушения электролитного обмена с соответствующей клиникой (см. главу 3), ацидоз или алкалоз, рахит, задержка роста, синдром Фанкони или почечная недостаточность. Минимальный объем исследований для диагностики тубулопатий должен состоять из определения в моче кальция, фосфора, рН, бикарбоната натрия, калия, глюкозы, креатинина (для расчета фракционной экскреции), белка и по возможности аминокислот. В сыворотке/плазме исследуются уровни натрия, калия, хлорида, кальция, фосфора, креатинина, мочевой кислоты, щелочной фосфатазы, глюкозы, рН, бикарбоната. Для диагностики используются методы исследования канальцевых функций, изложенные в главе 6. Помимо этого необходимо провести УЗИ для исключения нефрокальциноза. Несмотря на то что большинство тубулопатий можно диагностировать кли-
нически, сохраняют значение молекулярно-генетические исследования, развитие которых необходимо не только с учетом данной патологии. В качестве специальных исследований могут быть использованы определе ния содержания паратгормона, метаболитов витамина Б, активности ренина плазмы и альдостерона, концентрации цистина в лимфоцитах на концентра цию в них белка (при подозрении на цистиноз). Проблема цистиноза, как причины синдрома Фанкони и ХПН, требует особого внимания в России. Долгое время этот диагноз не устанавливался, но сейчас под наблюдением нефрологической клиники НЦЗД РАМН находится 6 больных, двум из которых выполнена трансплантация почки. К сожалению, в России сейчас недоступны молекулярно-генетическая диагностика и анализ содержания цистина в лимфоцитах, поэтому диагностика основывается на выявлении специфического кератоконъюнктивита у больных с синдромом Фанкони. Другим аспектом проблемы является отсутствие регистрации циста-гона (цистеамина битартрата), единственного препарата для лечения цистиноза. Требуется объединить усилия врачей и пациентов в этом направлении. 237 Глава 17. Новорожденный Эндре Шулиок Адаптация новорожденных к постнатальной среде существования сопряже-
на с многочисленными изменениями баланса жидкости организма и ее состава, а также почечных функций. В зависимости от зрелости новорожденного, стрессовых воздействий, нередких в этот период, и собственно патологии почек, находятся возможности развивающихся почек обеспечивать эффективное функционирование механизмов контроля гомеостаза. Почечные нарушения неонатального периода могут бать результатом специфических наследственных заболеваний, аномалий развития и постнатальных патологических процессов приобретенного характера. Исходя из этого необходима тщательная оценка данных анамнеза, существующих клинических признаков, необходимых лабораторных данных и уровня функционального развития почек. В данной главе кратко освещаются наиболее общие клинические проблемы со стороны почек. Функциональное развитие почек Продукция мочи и мочеиспускание. Около 30% новорожденных совершают первый акт мочеиспускания уже в родильном зале, 90% в течение первых 24 ч и 99% в течение 48 ч после рождения. На протяжении первых двух дней жизни количество выделяемой мочи варьирует от 0,6 до 1,5 мл/кг/ч, постепенно увеличиваясь затем до 4-5 мл/кг/ч вне зависимости от гестационного возраста, но в соответствии с состоянием гитдратации и количеством растворенных веществ, которые должны быть экскретированы. Отсроченная или сниженная продукция мочи может быть следствием неадекватной почечной перфузии или болезней почек как таковых либо урологических аномалий (см. рис. 20.1.2). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ). СКФ после рождения низкая и коррелирует с гестационным возрастом. Она составляет 5 мл/мин/м
2
у недо-
ношенных (28 недель гестации) и 12 мл/мин/м
2
у доношенных младенцев. В постнатальный период происходит резкое нарастание СКФ, которая удваивается к двухнедельному возрасту и достигает уровня взрослых к возрасту 1-2 года. В соответствии с этим изменяется уровень креатинина плазмы. Он соответствует материнскому при рождении и после транзиторного нарастания в течение первых двух дней прогрессивно снижается с 70 мкмоль/л на 3-й день до 44 мкмоль/л на 5-7-й день, стабилизируясь на уровне 26-35 мкмоль/л к концу второй недели жизни. У недоношенных его исходный уровень выше, а постнатальное снижение замедлено (табл. 17.1). Почечный транспорт воды. За счет функциональной и структурной незре-
лости почки новорожденного имеют ограниченные возможности концентрировать мочу и поддерживать баланс воды в условиях водной депривации. У недоношенных максимальная осмолярность мочи составляет 500 мОсм/л, у доношенных — 800 мОсм/л. В то же время и недоношенные, и доношенные младенцы обладают способностью разводить мочу до 25-35 мОсм/л. Однако их способность экскретировать избыток воды ограничена низкой СКФ. 238 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Таблица 17.1
. Средние уровни креатинина плазмы (мкмоль/л) на первой неделе жизни у зрелых у маловесных новорожденных Вес при рождении Возраст (дней) 1-2 8-9 15-16 22-23 1001-1500 г 95 ± 5 64 ± 5 49 + 4 35 + 3 1501-2000 г 90 ± 5 58 ± 7 50 ± 8 30 ± 2 2001-2500 г 83 + 5 47 + 8 38 + 8 30 ± 10 Зрелые 66 + 3 40 + 4 30 + 8 27 + 7 Примечание. Средние уровни ± SЕМ. Адаптировано по –J-P. Guignard и F. Santos. Почечный транспорт натрия. Способность почки новорожденного реабсорби-ровать натрий обратно пропорциональна степени его зрелости. У недоношенных младенцев с гестационным возрастом менее 32-34 недель почечная потеря натрия (FЕNа > 5-10%) может привести к его дефициту и поздней гипонатри-
емии, если не будет выполняться восполнение натрия. Новорожденные с гес-
тационным возрастом более 34 недель способны эффективно реабсорбировать натрий и имеют FENa < 1%. Их низкая СКФ в то же время ограничивает способность адекватно увеличивать экскрецию в ответ на нагрузку натрием. Основные мочевые симптомы Гематурия может иметь множество причин, включая острый тубулярный и кортикомедуллярный некроз, сосудистые болезни (почечный венозный/арте-
риальный тромбоз), геморрагические и тромботические расстройства (дефицит витамина К, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), тромбоцитопению, дефицит факторов свертывания), кистозные болезни, опухоли (опухоль Вильмса, нейробластому, ангиому), обструктивную или реф-люкс-
нефропатию, инфекцию мочевыводящих путей, гломерулярные болезни, нефрокальциноз и травму. Истинная гематурия должна дифференцироваться от окрашивания пеленок уратами, миоглобинурии, гемоглобинурии и вагинального кровотечения у девочек. Неонатальная гематурия требует детального обследования с анализами мочи, УЗИ, функциональными и коагуляционными тестами. Протеинурия. Транзиторная небольшая протеинурия на протяжении первой недели считается физиологической. Персистирующая протеинурия >250 мг/м
2
в день может быть результатом васкулярных нарушений (тромбоз почечной вены), канальцевых повреждений (нефротоксические препараты, острый канальцевый некроз) или врожденного нефротического синдрома. Последний может быть наследственным (финского типа) или быть следствием внутриутробных инфекций (сифилис, токсоплазмоз, цитомегаловирус, ВИЧ). Врожденный нефротический синдром характеризуется массивной протеину-рией (> 1,5 г/м
2
в день), гипоальбуминемией и генерализованными отеками. На наличие болезни указывают повышение а-фетопротеина в крови матери и в амниотической жидкости. 239 Врожденные аномалии Плановое пренатальное УЗИ может выявить гидронефроз, который может быть односторонним или двухсторонним. Более часто встречается односторонний вариант, не сопровождающийся системными или легочными осложненными, если контрлатеральная почка интактна. Время постнатального подтверждающего УЗИ зависит от тяжести выявленных изменений, но чаще всего оно проводится в возрасте 1 месяца. Двухсторонний гидронефроз может сочетаться с олигогидроамнионом и легочной гипоплазией. В этом случае должно быть выполнено постнатальное исследование для исключения обструктивной уропатии или пузырно-
мочеточникового рефлюкса (УЗИ, МЦУГ, DMSA-сцинтиграфия). Пренатальное УЗИ может также выявить односторонние изменения в виде мультикистозной дисплазии почки, обычно бессимптомного характера с отсутствием функций пораженной почки. В случае присоединения инфекции, гипертензии или респираторных нарушений показано хирургическое удаление мультикистозной почки, во всех остальных случаях рекомендуется наблюдение. Двусторонние кистозные изменения в почках новорожденного могут быть за счет аутосомно-рецессивного поликистоза почек (АРПКП), а также инфаетильной формы аутосомно-доминантного поликистоза почек (АДПКП) (см главу 14.1). У детей с АРПКП почки значительно увеличены и гиперэхогенны, что сопровождается фиброзом печени и/или расширением желчных протоков. Клинически с обеих сторон могут выявляться увеличенные гладкие при пальпации почки, снижение почечной функции, гипертензия, синдром Поттера и прогрессирующее поражение печени различной степени выраженности. Почечные аномалии часто ассоциируются с другими врожденными отклонениями, такими как дефекты нервного ствола, врожденные пороки сердца, обструктивные поражения кишечника, дефекты передней брюшной стенки, аномалии центральной нервной системы и нижних мочевыводящих путей. Некоторые малые аномалии или информативные морфогенетические варианты (например, добавочные соски) могут также указывать на возможность аномалий почек и мочевыводящих путей. Острая почечная недостаточность Острая почечная недостаточность (ОПН, см. также главу 23) характеризуется быстрым падением СКФ, что ведет к расстройствам водного, электролитного, кислотно-основного гомеостаза и накоплению конечных продуктов азотистого обмена. 1. Этиология. ОПН может быть результатом преренальных, ренальных (паренхиматозных) или постренальных нарушений. Пререналъная недостаточность вторична по отношению к гипоперфузии почек либо за счет снижения эффективного внутрисосудистого объема (кровотечение, дегидратация, сепсис, некротизирующий энтероколит, врожденные заболевания сердца, гипоальбуминемия), либо за счет повышенного сопротивления почечных сосудов (полицитемия, применение индометацина, адренергических препаратов, асфиксия). Ренальная почечная недостаточность сопряжена с непосредственным повреждением почек (длительная гипоперфузия/гипоксия, двусторонний почечный PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
венозный или артериальный тромбоз, действие нефротоксичных препаратов, таких как аминогликозиды, рентгенконтрастные средства, пре-постнатальный эффект индометацина и ингибиторов АПФ, врожденные (агенезия, гипоплазия/дисплазия, поликистоз). Постренальная или обструктивная почечная недостаточность возникает вследствие обструкции оттоку мочи от обеих почек (обструкция уретры/клапана задней уретры, стриктура, уретероцеле, лоханочно-мочеточниковая, пузырно-
мочеточниковая обструкция, опухоли, нейрогенный мочевой пузырь, синдром мегацистис/мегауретер). 2. Диагноз. Новорожденных с высоким риском нарушения почечных функций можно идентифицировать на основании семейного, гестационного и неонатального анамнеза (изменения на пренатальном УЗИ, олигогидрамнион, перинатальная асфиксия/инфекция, геморрагические расстройства, тромбоз/тромбоцитопения, прием матерью лекарственных препаратов, пальпируемые массы живота). На наличие ОПН указывают персистирующая олиго, анурия (выделение мочи менее 0,5 мл/кг/ч), и/или повышенный либо нарастающий уровень креатинина, скорректированный на гестационный и постнатальный возраст. Преренальная и ренальная почечная недостаточность могут быть дифференцированы по диуретическому ответу на пробное введение жидкости (изотонический раствор NaCl от 10 до 20 мл/кг в течение часа) или на назначение 1мг\кг фуросемида. Аргументами в пользу преренальной ОПН (в отличие от ренальной) являются более низкая концентрация натрия в моче (10-50 против 30-90 мэкв/л) и более низкая фракционная экскреция натрия (0,9 ± 0,6% против 4,3±2,2%), так же как и более высокое отношение креатинина мочи к креатинину плазмы (29,2 ± 1,6 против 9,7 ± 3,6). Низкие дозы допамина (0,5-0,2 мкг/кг/мин) в виде инфузии могут улучшить почечный кровоток и увеличить продукцию мочи как при преренальной, так и при ренальной почечной недостаточности. Для определения постреналъного характера ОПН специфических лабораторных тестов не существует. В этом случае должны учитываться клинические проявления (характер мочеиспускания), данные визуализационных исследований и ответ на введение катетера в мочевой пузырь. 3. Лечение должно основываться на патофизиологической основе и клинических проявлениях болезни. Основными целями ведения больных ОПН являются устранение причины, сохранение почечной функции, поддержание водного и электролитного баланса, контроль АД и обеспечение питания. Баланс жидкости может поддерживаться за счет ограничения ее приема до количеств, компенсирующих внепочечные (insensible) потери плюс объем выделенной мочи. Должно быть ограничено потребление натрия и должны контролироваться его концентрация в плазме, экскреция с мочой и масса тела. Гипонатриемия обычно является следствием задержки осмотически свободной воды и в этом случае количество жидкости должно быть еще более ограничено. Гиперкалиемия (К+ плазмы более 6,5 ммоль/л) является частым осложнением, и для ее предотвращения прием калия с пищей должен быть прекращен или минимизирован. При развитии гиперкалиемии должны использоваться следующие методы лечения: а) перемещение калия внутрь клетки назначением NaHC03 в дозе 1 мэкв/кг и течение 5-10 минут или глюкозы с инсулином в виде болюса — 2 мл/кг 10% глюкозы + 0,05 Ед/кг инсулина с последующей продолжительной инфузией 10% глюкозы со скоростью 2-4 мл/кг/ч с обычным человеческим инсулином 0,1 Ед/ кг/ч. Должно поддерживаться отношение 1-2 Ед инсулина к 4 г глюкозы; б) снижение общего содержания К организма. Фуросемид (1 мг/кг) изолиро-
ванно или в сочетании с допамином (0,5-2,0 мкг/кг/мин) повышает экскре цию калия с мочой. Полистирен сульфонат натрия, вводимый ректально или перорально в дозе 1 г/кг, удаляет 1 мэкв/л калия. Введение может быть повторено каждые 4-6 ч. В случае, когда гиперкалиемия неконтро- лируема, должен быть применен перитонеальный диализ; в) предотвращение кардиотоксических эффектов калия назначением 10% раствора глюконата кальция в/в в дозе 1-2 мл/кг за 3-4 минуты. При нару шениях концентрации калия в плазме необходим тщательный контроль электрокардиограммы (ЭКГ). Питание. Объем молока или смеси может быть снижен в связи с необхо-
димостью соблюдать ограничение жидкости. Грудное молоко (при хорошей переносимости) или молочная смесь с низким содержанием фосфора может применяться при содержании белка не более 0,5 г/кг в день до начала диализа. В других случаях назначается парентеральное питание. Метаболический ацидоз обычно выражен умеренно, однако почечная потеря бикарбоната или избыточное накопление лактата могут привести к необходимости коррекции бикарбонатом или цитратом натрия. Артериальная гипертензия классифицируется как персистирующее повы-
шение АД более 2-х стандартных отклонений от среднего нормального: а) нормативы АД. Гестационный возраст в неделях может быть использован как показатель уровня среднего (mean) АД в мм рт. ст. В первый день жизни (например при гестационном возрасте 36 недель среднее АД = 36 мм рт. ст.). Вслед за этим АД возрастает соответственно постнатальному возрасту на 1-2 мм рт. ст. в течение первой недели и на 1 мм рт. ст. в неделю следующие 6 недель как у доношенных, так и у недоношенных детей; б) клинические симптомы могут отсутствовать или носить неспецифический характер, включая кардиореспираторный дистресс в виде одышки, кардиомегалии, сердечной недостаточности, неврологических нарушений (раздражительность, сонливость, судороги, задержка развития) и гастро- интестинальных расстройств; в) обследование новорожденных с АГ должно быть сфокусировано на реноваскулярных и почечных заболеваниях, наиболее часто ответственных за повышение АД у новорожденных. Выполняются анализы мочи, почечные функциональные исследования, исследование сывороточных электроли тов, УЗИ почек. Цветной допплер и сцинтиграфия почек с DMSA позволя ют выявить соответственно аортальный или почечный сосудистый тромбоз и сегментарные дефекты почечной паренхимы. Определение активности ренина плазмы имеет ограниченную значимость в диагностике причин неонатальной гипертензии; г) антигипертензивная терапия направлена на устранение причины повышения АД и снижение АД до нормального уровня. Наиболее часто используются следующие препараты: диуретики (фуросемид PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
0,5-1,0 мг/кг в/в), вазодитататоры (гидралазин 0,1-0,5 мг/кг в день, нитропруссид 0,2-
6 мкг/кг/мин, в/в инфузия), блокаторы кальциевых каналов (нифедипин 0,2 мг/кг разовая доза), бета-блокаторы (пропрано-лол 0,5-1,0 мг/кг в день), антагонист а/(3-
адренергических рецепторов (лабетолол 0,5-1,0 мг/кг на в/в введение) и ингибиторы АПФ (каптоприл 0,1-2,0 мг/кг в день, эналаприл 5-10 мкг/кг на в/в введение). Эти препараты должны быть использованы с большой осторожностью, поскольку могут вызвать дальнейшее снижение почечных функций. Тромбоз почечных вен (ТПВ) Предрасполагающими моментами являются гиперосмолярность, полиците-мия, гиповолемия и гиперкоагуляция, следовательно, тромбоз почечных вен (ТПВ) чаще встречается у младенцев от матерей-диабетиков и у детей, подвергшихся умбиликальной катетеризации или перенесших септический шок. Клиническими проявлениями служат макрогематурия, увеличение почек, гипертензия и тромбоцитопения. Другими симптомами являются рвота, увеличение живота и отеки нижних конечностей. Диагноз ТПВ подтверждается УЗИ (увеличение почек с диффузной гомогенной гиперэхогенностью), допплерогра-фией (тромбы в нижней полой вене или почечной вене). Должна быть также проведена оценка свертывающей системы (число тромбоцитов, протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, фибриноген, продукты деградации фибрина). Лечение консервативное, направлено на поддержание циркуляции, баланса жидкости и электролитов, терапию заболевания, приведшего к ТПВ. В случае двустороннего ТПВ или развития ДВС может быть назначен гепарин (50-100 Ед/кг с последующей продолжительной инфузией 25-50 Ед/кг для поддержания ЧТВ в 1,5 раза выше нормы). Тромболитическая терапия (стреп-токиназа, урокиназа, активатор тромбопластина) не имеет доказательных подтверждений эффективности. Целесообразность хирургического вмешательства может рассматриваться только в случае последствий катетеризации пупочной вены, если тромбоз двусторонний с вовлечением главной почечной вены. Литература Guignard J.P., Drukker A. Clinical neonatal nephrology. In: Barratt TM, Avner ED, Harmon WE, eds. Pediatric Nephrology. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 1999. Cloherty J.P., Eichenwald E.C., Stark A.R. Manual of Neonatal Care. Philadelphia, Wolters Kluwer Lippincott Williams&Wilkins, 2008. 243 Глава 18. Артериальная гипертензия у детей Алексей Цыгин Под артериальной гипертензией (АГ) у детей понимают стойкое повышение артериального давления (АД) выше 95-го перцентиля для конкретного возраста и пола ребенка (табл. 18.1). Данный показатель оценивается по специальным таблицам или номограммам, однако в определенной и, вероятно, даже в большей степени нормальные показатели АД зависят от роста и веса ребенка. Более простым для констатации АГ может быть использование данных, предложен-
ных Second Task Force in Blood Pressure Control in Children (1987). Таблица 18.1. Критерии артериальной гипертензии у детей Возраст/Систолическое АД
Д
Умеренная гипертензия Выраженная гипертензия 7 дней >96 мм рт. ст. > 106 мм рт. ст. 8-30 дней > 104 мм рт. ст. > 1 10 мм рт. ст. <2 лет > 112 мм рт. ст. > 118 мм рт. ст. 3
-
5 лет > 1 16 мм рт. ст. >124 мм рт. ст. 6-9 лет >122 мм рт. ст. > 130 мм рт. ст. 10-12 лет >126 мм рт. ст. > 134 мм рт. ст. 13-15 лет >136 мм рт. ст. > 144 мм рт. ст. 16-18 лет >142 мм рт. ст. >150 мм рт. ст. Значения систолического АД, превышающие 140 мм рт. ст., безусловно, должны расцениваться как превышающие норму. У части детей повышенное АД определяется вследствие психоэмоциональ-
ного стресса при посещении медицинского учреждения и носит транзиторныи характер. В связи с этим рекомендуется, как минимум, трехкратный амбулаторный контроль АД с измерением его в спокойной обстановке с приданием ребенку комфортного сидячего или лежачего положения. Ширина манжеты сфигмоманометра должна составлять не менее 2
/з длины плеча, так как слишком узкая манжета завышает, а слишком широкая занижает показатели. Оптимальным считается 24-часовое мониторирование АД с помощью специального портативного монитора (см. главу 5). По разным данным, АГ регистрируется у 1-3% всей детской популяции. Причины артериальной гипертензии у детей В большинстве случаев АГ у детей является вторичной по отношению к заболеванию почек, кардиоваскулярным, реноваскулярным, эндокринным болезням. Однако у подростков при отсутствии признаков перечисленных заболеваний может быть установлен диагноз эссенциальной гипертензии, особенно если умеренное повышение АД сочетается с избыточным весом и/или семейной пред расположенностью к АГ. Более выраженная АГ, как правило, свидетельствует о причинной роли поражения почек. Причины АГ см. 244 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Реноваскулярные: Стеноз почечных артерий Тромбоз почечных артерий Тромбоз почечных вен Паренхиматозные: Острый гл оме рул о нефрит Хронический гломерулонефрит Пиелонефрит со сморщиванием почек Рефлюкс-нефропатия Поликистоз почек Гемолитико-уремический синдром Опухоль Вильмса Гидронефроз Системная красная волчанка Почечный трансплантат Кардиоваскулярные заболевания: Коарктация аорты Болезнь Такаясу (аортоартериит) Эндокринные заболевания: Феохромоцитома Нейробластома Гипертиреоидизм Врожденная гиперплазия надпочечников Первичный гиперальдостеронизм Синдром Кушинга (эндогенный или экзогенный) Заболевания центральной нервной системы: Повышенное внутричерепное давление Лекарственные препараты: Симпатомиметики Оральные контрацептивы Эссенциальная гипертензия. Структура причин АГ у детей имеет возрастные особенности, учет которых может способствовать более адекватной диагностической и лечебной тактике. В период новорожденности повышение АД чаще всего является следствием врожденных аномалий либо тромбоза почечных сосудов вследствие осложнений умбиликальной катетеризации. В раннем и дошкольном возрасте АГ может развиться как проявление вос-
палительных заболеваний почек (гломерулонефрита, рефлюкс-нефропатии), опухолей, гемолитико-уремического синдрома. В возрасте 6^-10 лет развитие АГ регистрируется в основном при паренхиматозных заболеваниях почек, сопровождающихся нарушением их функции. В этот период и в подростковом возрасте начинает проявляться эссенциальная АГ. Эндокринные заболевания во всех возрастах являются достаточно редкой причиной АГ, составляя, по разным данным, от 1 до 10%, в то время как на почечные паренхиматозные болезни приходится 70-
80%, на реноваскулярную патологию — от 6 до 17%, коарктацию аорты — 2-
15%.Механизмы развития артериальной гипертензии. Уровень АД определяется тремя основными факторами: тонусом сосудов, величиной сердечного выброса и объемом экстрацеллюлярной жидкости (ОЭЖ). На ранних стадиях повышения АД увеличение тонуса гладкой мускулатуры артериол может быть опосредовано активацией симпатико-адреналовой системы, что в большинстве случаев сопровождается усилением насосной функции сердца и увеличением сердечного выброса. В дальнейшем в процесс вовлекаются циркулирующие (ангиотензин II, вазопрессин, эндогенный дигоксиноподобный фактор) и локальные (эндотелии) вазоконстрикторные гормоны, действию которых противостоят вазодепрессорные системы (простагландины, эндотелиальный релаксирующий фактор, система оксид азота/Ь-аргинин). Ведущая роль в регуляции ОЭЖ принадлежит почкам. Снижение массы действующей почечной паренхимы, почечные вазоконстрикторы, альдостерон и ряд других факторов индуцируют задержку почками натрия и воды, приводя к повышению АД. При АГ любого генеза может наблюдаться сочетание перечисленных факторов, не исключающее ведущей роли одного из них. При реноваскулярной гипертензии на начальных стадиях причиной повышения АД служит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При длительном сохранении АГ начинают преобладать факторы повышения активности симпатической нервной системы, подавления активности вазодепрессорных почечных субстанций и нарушения ауторегуляции тонуса периферических сосудов. Гипертензия при почечных паренхиматозных болезнях в большой степени связана с нарушением экскреции натрия и воды. Диагностические подходы к артериальной гипертензии у детей При выраженной АГ следует руководствоваться правилом, согласно которому АД должно быть снижено до безопасного уровня до начала диагностических мероприятий. На основании данных анамнеза и осмотра часто причина АГ может быть установлена очень быстро. Не следует пренебрегать физикальными данными, в частности аускультацией характерных шумов над областью брюшной аорты при реноваскулярной гипертензии, систолическим шумом с максимальной интенсивностью на спине и более низким АД на ногах при коарктации аорты. Первичное обследование у ребенка с АГ должно включать в себя развернутый анализ крови, анализы мочи, исследование ее на бактериурию, исследование сыворотки на мочевину, креатинин, • электролиты, ультразвуковое исследование почек, электрокардиограмму и рентгенографию грудной клетки. По возможности выполняются двухмерная эхокардиография, нефросцинтигра-фия, определение альдостерона и активности ренина плазмы. В большинстве случаев на основании полученных данных удается определить наиболее вероятную группу заболеваний, вызвавших повышение АД, а также получить информацию о давности АГ по степени гипертрофии миокарда левого желудочка и изменениям на глазном дне. Дальнейшая диагностическая тактика может носить более направленный характер: при наличии признаков инфекции мочевыводящих путей выясняется ее возможная связь с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР) или обструкцией мочевыводящих путей. С этой целью проводится рентгеноурологическое обследование с первоочередным выполнением микционной цистоуретрографии, так как с ПМР связано до 40% случаев рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей, а рефлюкс-нефропатия является причиной до 30% случаев АГ в детском возрасте. При необходимости для исключения гломерулярных и PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
тубулоинтерстициальных заболеваний выполняются исследования, описанные с соответствующих главах. Диагностика реноваскулярных заболеваний как причины АГ основывается на допплеровском ультразвуковом исследовании, как скрининг-методе, с последующим радиоизотопным и рентгеновским исследованием (см. главу 5). При обнаружении на УЗИ или урограммах асимметрии размеров почек, когда одна из них меньше контралатеральной более чем на 20%, если на урографии запаздывает ее контрастирование и последующее выведение контрастного вещества, возникает подозрение на стеноз почечной артерии, наиболее частой причиной которого у детей является фибромускулярная гиперплазия. Нередко стеноз почечных артерий наблюдается при нейрофиброматозе Реклингаузена. При изотопной ренографии в этих случаях имеет место более пологий тип кривой на стороне стеноза, усиливающийся при пробе с каптоприлом. Большой информативностью обладает мультиспиральная компьютерная томография. Диагноз окончательно подтверждается аортографией или селективной почечной артериографией, часто одномоментно выполняется процедура реваскуля-ризации. По возможности проводится исследование активности ренина плазмы в крови, оттекающей по почечным венам. Патогномонично ее повышение на стороне стеноза. При отсутствии признаков перечисленных групп заболеваний возникает необходимость исключения эндокринных болезней, являющихся крайне редкой причиной АГ. Ключом к диагнозу может стать гипокалиемия, характерная для альдостеронизма. Рекомендуется определение суточной экскреции кате-холаминов, электролитов, содержания в моче ванилинминдальной кислоты, уровня альдостерона и активности ренина плазмы. Последняя имеет не только диагностическое значение, но и позволяет более дифференцированно подходить к назначению антигипертензивных препаратов. Так, при низкорениновой АГ более эффективны диуретики, а при высокорениновой — р-адреноблокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Лечение артериальной гипертензии у детей При выборе антигипертензивной терапии следует учитывать, что симптомы АГ обратно коррелируют с давностью повышения АД и прямо коррелируют со степенью повышения АД при остро развившейся гипертензии. При этом внезапная нормализация АД при выраженной гипертензии сопряжена с риском развития церебральных и сердечно-сосудистых осложнений коллаптоидного характера, потери зрения. Безопасным считается первоначальное снижение АД на 30% от исходного. При избыточном снижении АД показано внутривенное введение изотонического раствора хлорида натрия, а в случае его неэффективности — применение симпатомиметиков (мезатон). Неотложную терапию АГ целесообразно начинать с парентерального введения препаратов ввиду возможного нарушения их абсорбции в желудочно-кишечном тракте. При достижении адекватного контроля АД следует незамедлительно перейти на пероральную антигипертензивную терапию во избежание риска гипотензии и для более простого дозирования препаратов (табл. 18.3). Для неотложной терапии возможно также сублингвальное назначение блокато-ра кальциевых каналов нифедипина (табл. 18.4). 247 Таблица 18.3.
Антигипертензивные препараты для перорального применения Фарм. группы Препароты Дозы (в день) В-адреноблокаторы Пропранолол Атенолол
Р
сoхчхРмг/кг 1-4 мг/кг Метопролол 1 мг/кг Надолол
Р
cРмг/кг
Р
Вазодилататоры Гидралазин 0,75-7,5 мг/кг Миноксидил
Р
сoc
ч
cРмг/кг
Р
Р
Р
Празозин 0,05-0,4 мг/кг Ингибиторы АПФ Каптоприл 0,3-5 мг/кг Эналаприл
Р
сoc
ч
сoхРмг/кг
Р
Антагонисты рецепторов зину II
к ангиотен
ч
Р
Лозартан Валзартан 0,7 мг/кг (до 50 мг/сут) До 80 мг/сут
Р
Блокаторы кальциевых каналов Нифедипин Верапамил
Р
сoдхчдРмг/кг До 80 мг/сут Амлодипин
Р
До 5 мг/сут
Р
Центральные а-адреномиметики Клофелин 0,002-0,005 мг/кг Диуретики Гидрохлоротиазид 1-4 мг/кг Фуросемид 0,5-15 мг/кг Спиронолактон
Р
cР
ч
уРмг/кг
Р
Ганглиоблокаторы Метилдопа 10 мг/кг Гуанетидин 0,2 мг/кг Таблица 18.4.
Антигипертензивные препараты для внутривенного и сублингвального применения Препарат Доза Кратность введения Эффект Начало Пик Длительность Нифедипин (сублингв.)
0,25 мг/кг Каждые 4-6 ч 10-15 мин
Р
xсчцсРмин 2-4 ч Нифедипин в/в
Р
Флаконы по 50 мл
Р
дчpРмл/ч 10 мин 30 мин Период инфузии +1
-
2 ч
Р
Диазоксид 1-3 мг/кг Каждые 15 мин
Р
cчхРмин <12 ч Эналаприлат 5-10 мкг/кг 1 раз в день 15 мин 1-4 ч до 24 ч Гидралазин 0,1-0,5 мг/кг/ сутки
Р
В 4-6 введений
Р
cсчдсРмин
Р
cсчцсРмин 6 ч Лабеталол 0,5 мл/кг <5 мг/кг
Р
Каждые 10 мин
Р
дЈхРмин 5-15 мин 2-4 ч Н
итропруссид натрия
Р
сoхч
xoсР мкг/ кг/мин
Р
Медленная инфузия
Р
Р
усРсек Период инфузии
Р
Фентоламин 0,05-0,1 мг/кг 30 сек 2 мин 15
_
30 мин 248 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Терапия умеренно выраженной АГ без повреждения органов-мишеней должна начинаться с немедикаментозных воздействий, основными из которых являются ограничение потребления поваренной соли, диетическая коррекция с целью уменьшения избыточного веса, назначение лечебной физкультуры под контролем специалиста и отказ от курения у подростков. При выборе препаратов для пероральной антигипертензивной терапии рекомендуется принимать во внимание этиологию гипертензии. Так, при гипер-
альдостеронизме большой эффективностью обладает спиронолактон (верошпи-рон). При вазоренальной гипертензии наибольшая эффективность присуща ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), однако они могут привести к преходящей острой почечной недостаточности при двустороннем стенозе почечных артерий, при крайней степени одностороннего стеноза либо при стенозе артерии единственной почки или почечного трансплантата. При кризовом течении АГ, в основе которого лежит выброс катехоламинов целесообразно использование а-
адреноблокаторов (празозин). АГ при феохромоцитоме наиболее чувствительна к фентоламину. В случае почечной паренхиматозной гипертензии, сопровождающейся задержкой натрия и воды, препаратами выбора являются диуретики. Практика показывает, что при выраженной АГ любой этиологии в большинстве случаев проблема решается лишь путем комбинированной терапии. Пероральную терапию умеренной АГ следует начинать с небольших доз во избежание избыточного снижения АД. Не рекомендуется одновременно использовать препараты с одинаковым механизмом действия, так как это может привести к усилению побочных эффектов. Предпочтительнее монотерапия одним препаратом. Если же при достижении его терапевтической дозы контролировать АД не удается, переходят к комбинированной терапии. Изначально последовательность назначения антигипертензивных препаратов у детей выглядела следующим образом. Начиналось лечение с диуретика, обычно тиазидового ряда, за исключением случаев повышения сывороточного креатини-на, когда используются петлевые диуретики (фуросемид). При отсутствии эффекта присоединялся р-адреноблокатор (пропранолол). Если и это не приводило к адекватному контролю АД, добавлялся периферический вазодилататор (гидра-
лазин). В большинстве случаев такой подход приводит к удовлетворительным результатам, однако частота побочных явлений данной терапии весьма высока. В настоящее время все более часто применяются блокаторы кальциевых каналов и иАПФ, фактически ставшие препаратами выбора из-за сравнительно редких побочных эффектов, высокой эффективности с улучшением качества жизни больных. Нежелательно одновременное использование (3-блокаторов и недигидро-пиридиновых блокаторов кальциевых каналов, так как препараты обеих групп снижают сократимость миокарда, что может привести к застойной сердечной недостаточности. Более чем в 80% случаев у детей удается достигнуть целевых значений АД при использовании комбинации иАПФ и антагониста кальция. Редко в детском возрасте применяются ганглиоблокаторы и центральный Оо-адреномиметик клофелин, что связано с относительно невысокой эффективностью и побочными явлениями последнего, наиболее серьезным из которых считается феномен «рикошетной» гипертензии на фоне резкой отмены (табл. 18.5). Все чаще предпочтение отдается препаратам пролонгированного действия из-за более мягкого эффекта, наступающего постепенно и продолжающегося не менее 24 ч. К последним относятся препараты группы иАПФ эналаприл и фозиноприл, (3-а дреноб локаторы атенолол и метопролол, антагонист кальция амлодипин. Среди препаратов с диуретическим эффектом все чаще назначается индапамид. Значимой проблемой является отсутствие достаточного количества контролируемых исследований антигипертензивных препаратов в педиатрии, в связи с чем не все из упомянутых средств официально допущены к применению у детей. Таблица 18.5. Противопоказания и побочные эффекты антигипертензивных препаратов Препараты Противопоказания П обочные- эффекты В-адреноблокаторы Бронхиальная астма, кардиогенный шок, синусовая брадикардия, болез
ни печени, сахарный диабет
Р
Брадикардия, AV-
блокада, застойная сердечная недоста
точность, расстройства ЦНС, рвота, диарея
Р
Вазодилататоры Тахикардия, феохромоцитома, специфическая гиперчувствительность Тахикардия, гипотензия, тош
нота, головная боль, задержка натрия, асцит, гипертрихоз (миноксидил)
Ингибиторы АПФ Гиперкалиемия, депрессия костно
мозгового кроветворения, двусторон
ний стеноз почечных артерий, выра
женная поче
чная Гиперкалиемия, протеинурия, нейтропения, гиперазотемия, сухой кашель Блокаторы кальциевых каналов Лечение В-
блокаторами, циметиди-ном, фентанилом Вазодилатационный синдром, тахикардия. Для верапамила
брадикардия, дисфункция Клонидин (клофелин)
Депрессия, синдром Рейно Сухость во рту, седативный эффект, синдром Рейно
Р
Диуретики Электролитные расстройства, ОПН, гиповолемия, дегидратация
Р
Электролитные расстройства, гиповолемия, гипотензия
Р
Ганглиоблокаторы Феохромоцитома, болезни печени, пептическая язва, застойная сердеч
ная Летаргия, слабость, дисфункция печени, Кумбс
позитивная гемо
литическая Конечной целью лечения АГ у детей старшего возраста является стойкое снижение диастолического АД до уровня, не превышающего 80-90 мм рт. ст. Одним из основных критериев эффективности при этом служит регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, которому в наибольшей степени способствуют (3-
адреноблокаторы и иАПФ. Последние обладают также антипротеину-рическим действием, оказывая тем самым нефропротекторный эффект при хронической болезни почек. С целью замедления ее прогрессирования желательно также удерживать АД на нижнем нормальном уровне. При ряде форм АГ эффективным оказывается хирургическое лечение. Так, при реноваскулярной гипертензии процедура реваскуляризации или стен-тирование позволяет устранить почечную ишемию, лежащую в основе АГ. В случае невозможности реваскуляризации или выраженном снижении функции почки, снабжающейся стенозированной артерией, проводится нефрэк-томия. Хирургическое лечение применяется при коарктации аорты, опухоли Вильмса, ренинсекретирующих опухолях. 250 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Литература Ching G.W.K., Beevers D.G. Hypertension // Postgrad.Med.J. 1991. Vol. 67. P. 230-246. Dillon M.J. Drug treatment of hypertension // Holliday МЛ., Barratt T.M., Vernier R.L. (Eds.) Pediatric Nephrology. Williams & Wilkins, Baltimore (1987). P. 758-765. Houston M.C. Pathophysiology, clinical aspects and treatment of hypertensive crises.// Progress in Cardiovasc.Dis. 1989. Vol. 32. P. 99-148. Loggie J.M.H. Hypertension in children // Heart disease and stroke. 1994. Vol. 3. P. 147-
154. Mendosa S.A. Hypertension in infants and children // Nephron. 1990. Vol. 54. P. 289-295. Preston R.A., Singer L, Epstein M. Renal parenchymal hypertension: Current concept of pathogenesis and management.// Arch.Intern.Med. 1996. Vol. 156. P. 602-611. Report of the Second Task Force on Blood Pressure Control in Children.// Pediatrics. 1987. Vol. 79. P. 1-25 (updated in Pediatrics 98, 649-58 (1996) and 114, 555-76 (2004)). Hadtstein C, Schaefer F. Hypertension in children with chronic kidney disease: Pathophysiology and management // Pediatr Nephrol. 2008; 23: 363-371. Flynn J.T., Mitsnefes M., Pierce C, Cole S.R. et aL: Blood Pressure in Children with Chronic Kidney Disease. A Report from the Chronic Kidney Disease in Children Study. Hypertension. 2008; 52: 631-637. ЧАСТЬ IV Болезни мочевой системы Биллем Прусманс Инфекция мочевой системы (ИМС) является глобальной проблемой педиатрии. Диагностика, которая во многом зависит от качественного получения проб мочи для анализа, не всегда проста. Многие аспекты ИМС хорошо изучены, другие — являются объектом постоянных дискуссий. К ним относятся вопросы, касающиеся естественного развития заболевания, оптимального варианта и длительности антибактериальной терапии и профилактики, объема исследований и прогноза. Дополнительные трудности возникают также из-за отсутствия унифицированных формулировок, характеризующих широкий клинический спектр ИМС. Определение Термин «ИМС» объединяет группу заболеваний, характеризующихся ростом бактерий в мочевой системе. Присутствие по меньшей мере 50 000 бактерий (колониеобразующих единиц, КОЕ) и > 25 лейкоцитов в 1 мкл мочи, полученной путем спонтанного мочеиспускания, являются положительным диагностическим признаком. Различают, по меньшей мере, 4 варианта ИМС: уросепсис: бактерии или их продукты достигают тока крови; пиелонефрит (ПН): бактериальная инвазия почечной паренхимы; цистит: бактериальный рост, ограниченный мочевым пузырем; асимптоматическая ИМС: патологически значимая бактериурия и лейкоциту рия при отсутствии симптомов. Все формы, кроме уросепсиса, могут быть острыми, хроническими и рецидивирующими. Термин «хронический» можно использовать только в случае доказанной пер-
систенции инфекции в течение многих недель, месяцев или лет. Хронический ПН — редкое состояние; типичным примером является ксантогранулематоз-ный пиелонерит (см. ниже). Пиелонефритическое сморщивание при отсутствии документированной персистирующеи инфекции не следует рассматривать как пример хронического ПН. В норме мочевая система стерильна (кроме дистальной части уретры), в то время как прилегающий толстый кишечник колонизирует несметное число бактерий. Бактерии, вызывающие ПН, являются частью кишечной и/или уретральной флоры пациента. Они достигают мочевого пузыря путем ретроградной инвазии или, в исключительных случаях, через кровь. В подавляющем большинстве случаев они относятся к Еп1егоЪас1еНасеае (ЕзсНеНсЫа соИ, К1еЫге11а, Рго1еи8 и Рзеийотопаз). Редко можно высеять также Еп1егососс1 и 8ЬарНу1ососс1. Патофизиология Для проникновения и колонизации мочевой системы микроорганизмами необходимы предрасполагающие факторы. Естественная резистентность основана на: 255 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
колебаниях рН мочи (4,5-7), что обусловливает неблагоприятную среду для роста большинства бактерий; больших перепадах осмолярности мочи (150-1200 мОсм/кг воды), губи-
тельных для живой клетки; полном опорожнении всех отделов мочевой системы; защите уроэпителия секреторным IgA. Предполагается, что бактерии иногда могут проникать в мочевой пузырь, однако ИМС развивается только при наличии предрасполагающих факторов, таких как: стаз мочи в мочевой системе, например, при обструктивных уропатиях; пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР); нейрогенная и ненейрогенная дисфункция мочевого пузыря и сфинктера; камни и инородные тела (катетер); прямой контакт мочевого тракта с кожей или кишечником; вирулентность бактерий, например, адгезивные молекулы (Р-фимбрии); иммунодефицит (роль не доказана). Клинические проявления Клинические симптомы зависят от варианта ИМС. 1. Уросепсис Отмечается в основном у новорожденных и детей раннего возраста с нормальным или патологическим строением мочевой системы. Проявления и симптомы неспецифичны, но весьма тревожны: лихорадка или гипотермия, тяжелое общее состояние, гипотензия, рвота, дегидратация, нарушение сознания. 2. Острый пиелонефрит также называется фебрильной ИМС или инфек цией верхних отделов мочевой системы. Отмечается лихорадка (> 38,5°С) с ознобом или без него. Дети постарше указывают на одностороннюю или двустороннюю поясничную боль, появляющуюся спонтанно или при паль пации (постукивании). Лабораторные показатели имеют воспалительный характер (см. ниже). 3. Цистит также называют инфекцией нижних отделов мочевой системы. Ребенок не выглядит больным, но испытывает дискомфорт: спонтанную боль в области мочевого пузыря, ощущение жжения во время или после мочеиспускания, императивные позывы, учащенное мочеиспускание, иногда — недержание мочи. Моча может быть мутной и иметь неприятный запах. Нет лабораторных показателей воспаления в крови. 4. Асимптоматическая ИМС. ИМС, особенно ее нижних отделов, может протекать без или с незначительными симптомами. Так называемую асимптоматическую бактериурию многие считают безопасным состоянием, которое не должно вызывать беспокойства и, тем более, не требует антибактериального лечения. Это определение достаточно однозначно, поскольку в нем игнорируется факт лейкоцитурии. Нам кажется, что в рамках асимптоматической бактериурии следует отчетливо разграничить следующие состояния: а) изолированная бактериурия без лейкоцитурии. Она имеет клиническое значение только у новорожденных и пациентов после трансплантации. 256 Глава 19. Инфекция мочевой системы Следует учесть возможность ложноположительного результата бактериологического исследования мочи вследствие неправильного забора и др.; б) бактериурия, сопровождающаяся лейкоцитурией. Ее следует считать реальной ИМС и не нужно называть асимптоматической бактериурией. Персистирующая асимтоматическая ИМС часто отмечается у девочек со скрытой дисфункцией мочевого пузыря и сфинктера. Пиелонефрит Пиелонефрит (ПН) — бактериальное воспаление почечной паренхимы и лоханки — бывает односторонним или двусторонним, острым или персистирующим. Острый ПН, или фебрильная ИМС, характеризуется внезапным началом лихорадки, рвоты и, у детей старшего возраста и подростков, ознобом и болями в пояснице, с или без симптомов на уровне мочевого пузыря. В раннем возрасте гипертермия может быть единственным проявлением, иногда в дебюте на фоне сохранного общего состояния. Классические симптомы и даже гипертермия могут не отмечаться при ПН трансплантированной почки. Диагноз ставится на основании клинических симптомов, анализов мочи (бактериурия и лейкоцитурия) и крови (повышение СОЭ, С-реактивного белка, лейкоцитоз со сдвигом формулы влево). При визуализации отмечается отек всей или части одной или обеих почек в дополнение к возможной патологии мочевого тракта — расширению лоханки, мочеточников и мочевого пузыря и др. У -50% детей с первым эпизодом острого ПН при цистог-рафии определяется ПМР. Запоздалые диагностика и, как следствие, терапия приводят к деструкции почечной паренхимы с последующим очаговым сморщиванием. «Настоящий» хронический ПН — длительно продолжающаяся бактериальная инфекция почечной паренхимы — сегодня в связи с внедрением сильных антибиотиков встречается крайне редко. Этот термин часто используется неуместно для обозначения почечного сморщивания после одного или многочисленных эпизодов острого ПН. На самом деле существует лишь одна форма, заслуживающая такого названия, — ксантогранулематозный ПН. Он характеризуется в основном односторонним увеличением и потерей функции почки в результате деструкции почечной ткани и наличием паренхиматозных кальцификаций. При морфологическом исследовании определяется преимущественно медуллярная аккумуляция пенистых клеток, гранулем и абсцессов. Часто высевается Рго1еиз зрр. Клинически заболевание может напоминать почечную (злокачественную) опухоль. Патофизилогические механизмы развития этого состояния не ясны. Почечное рубцевание (склерозирование, сморщивание). Ранслей и Риздон (Кап81еу, Шзскт) в 1970-х гг. в Великобритании впервые в элегантном эксперименте на животных показали, что ИМС приводит к сморщиванию почек, если она сопровождается высоким давлением в мочевой системе, внутрипо-чечным рефлюксом при отсутствии или запоздалой антибактериальной терапии. Внутрипочечный рефлюкс отмечается не во всех сосочках, а только в тех, которые сливаются в единый крупный сосочек с плоским или вогнутым окончанием. 257 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Пузырно-мочеточниковый рефлюкс Пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) характеризуется обратным током мочи из мочевого пузыря в мочеточники в связи с аномальным строением пузырно-
мочеточникового соустья, которое в норме предотвращает рефлюкс. ПМР является наиболее часто встречающейся аномалией мочевой системы. Несмотря на накопленный значительный опыт его изучения, многие аспекты заболевания, такие как распространенность, диагностика, терапия, прогноз, остаются предметом дискуссий детских нефрологов и урологов во всем мире. На это имеется ряд причин: 1) неоднородная природа состояния. ПМР может быть: - первичным или вторичным; - врожденным или приобретенным; - генетически детерминированным или спорадическим; - перманентным или интермитирующим; - небольшим, умеренным или тяжелым; 2) опубликовано много недостаточно хорошо спланированных проспектив-
ных рандомизированных контролируемых исследований различных аспектов ПМР, результаты которых соответствовали бы требованиям доказательной медицины. Всего два исследования показали, что хирургическое лечение не дает никаких преимуществ по сравнению с консервативной терапией, за исключением меньшей частоты атак острого ПН. Нет работ, которые однозначно доказали бы, что противомикробная профилактика оправдана у детей с ПМР. Следует отметить, что все пациенты, вошедшие в эти исследования, находились под тщательным наблюдением и получили неотложную терапию при рецидиве ИМС, что очень важно, но на практике случается далеко не всегда. Чаще как диагностика, так и лечение (рецидива) ПН запаздывают, поэтому очень важно удостовериться, что дети с повторными эпизодами ПН находятся под пристальным медицинским наблюдением. Родители должны быть информированы о том, что ПН является неотложным состоянием, требующим немедленного исследования мочи и терапии; 3) необходимо ли пытаться выявить ПМР у всех детей после первого эпизода острого ПН, особенно в случае отсутствия патологии при УЗИ, проведенном опытным специалистом? Этот вопрос до настоящего времени остается дис-
кутабельным. Многие детские радиологи, нефрологи и урологи считают, что микционная цистография должна быть проведена только при наличии патоло-
гических находок при УЗИ либо у детей с повторными эпизодами острого ПН. Достигнут консенсус о том, что ПМР малых степеней (I и II), при которых УЗН часто не обнаруживает патологии, сами по себе не опасны. Несмотря на определенные разночтения, несколько важных фактов лежат в основе рациональных подходов к ПМР; а. Выраженный ПМР (IV и V степеней) в основном врожденный и ассоциируется с аномалиями развития почечной паренхимы, называемой гипоплазией и/или дисплазией (см. ниже). Большинство пациентов — мальчики. Эти дети составляют группу риска в плане прогрессирования до терминальной ХПН, особенно в случае наслоения ИМС. Во всех случаях необходима противомикробная профилактика, часто показано оперативное вмешательство. Эти дети нуждаются в длительном пристальном наблюдении, а также в мерах, замедляющих прогрессирование (например, иАПФ и др.). б) умеренный (Ьои-дгайе) ПМР часто является приобретенным, вторичным по отношению к дисфункции мочевого пузыря и сфинктера. В основном отмечается у девочек раннего возраста. При ликвидации дисфункции мочевого пузыря у большинства пациентов он исчезает. ПМР нередко сопровождается ИМС, которая, в свою очередь, может усугубить дис функцию мочевого пузыря. Поэтому длительная антибактериальная терапия обоснована. Более того, повышенное давление в мочевом пузыре вследствие его дисфункции является одной из важных причин почечного сморщивания. У небольшой группы пациентов может развиться хрони ческое поражение почек — так называемый синдром Хинмана (Нттап) (см. главу 20.3). Хирургическое вмешательство противопоказано, пос кольку оно может ухудшить функцию мочевого пузыря; в) антирефлюксная операция является методом выбора у отдельных слож ных пациентов с ПМР. Эндоскопический метод и открытую хирургию, сегодня дополнила лапароскопическая техника. Хирургическая коррек ция в основном необходима при высоких степенях ПМР, тогда как эндос копический метод используется при умеренном ПМР. Рефлюкс-нефропатия — термин, вводящий в заблуждение Аномалии почечной паренхимы — локализованные или генерализованные участки истончения коркового слоя, прилегающего к чашечкам в присутствии ПМР называются рефлюкс-нефропатией (РНП). Этот термин явно недостаточно отражает суть процесса и во многих случаях создает определенную путаницу. Различают, по меньшей мере, два отдельных варианта поражения почечной паренхимы, сопряженные с ПМР: 1) врожденный выраженный рефлюкс (IV и V степени, рис. 20.1.9) часто ассоциируется с почечной гипоплазией и дисплазией (гиподисплазия). Гистологическая картина в основном характеризуется кортикальной гипоплазией и медуллярной дисплазией, которые являются результатом внутриутробного повышения давления в мочевой системе. Аналогичная картина отмечается при различных формах обструктивной уропатии (пие-лоуретеральная обструкция, клапан задней уретры и др.). Этот вариант нефропатии является аномалией развития почки и не имеет никакого отношения к ИМС как таковой (см. главы 1 и 20.1, САКЦТ); 2) приобретенная нефропатия, ассоциирующаяся с ПМР. Ее причиной явля-
ются один или повторные эпизоды острого ПН, которые могут привести к вторичному сегментарному сморщиванию заведомо нормальной почки. Термин «постпиелонефритический или постинфекционный почечный рубец» точнее характеризует это явление. Выделение этих двух форм, которые в литературе нередко не приводятся, имеет фундаментальное значение, поскольку приобретенная форма почечного поражения в большинстве случаев предотвратима путем ранней диагностики и, особенно, безотлагательного лечения острого ПН. Действительно, приобретенные в результате повторных эпизодов острого ПН тяжелые формы нефропатии 259 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
обслуживания, но остаются основной причиной ХПН в других менее развитых регионах мира. При отсутствии необходимых данных, основанных на ранней диагностике (например, пренатальное УЗИ), не всегда возможно предсказать ход событий для конкретного пациента. Цистит Цистит, или инфекция нижних отделов мочевой системы является, бактери-
альным поражением, ограниченным мочевым пузырем. Отмечаются значительная бактериурия и лейкоцитурия при нормальных анализах крови. Особой формой является геморрагический цистит, который вызывают бактерии рода Enterobacteriaceae либо вирусы (чаще аденовирусы). Императивные позывы, учащенное мочеиспускание, боли при мочеиспуска-
нии являются неспецифическими симптомами и могут отмечаться при наличии стерильной мочи. Эти состояния, которые иногда называются ложным циститом, могут быть вызваны кристаллурией, синехиями половых губ, вульвитом или вульвовагинитом у девочек и балантитом у мальчиков. Иными словами, диагноз цистита не может быть установлен только на основании жалоб, а должен быть подтвержден путем анализа мочи и осмотра гениталий. Диагностика Первым шагом является установление диагноза. Каждый ребенок, перенесший ИМС, должен быть обследован. Первым методом при этом является УЗИ. 1. Лабораторные методы исследования Анализ мочи обязателен для установления диагноза ИМС. Дополнительные исследования крови помогают в дифференциации различных форм заболевания. Необходим правильный забор мочи. 1.1. Забор мочи Правильный забор мочи у ребенка, находящегося в тяжелом состоянии, весьма затруднителен. Методами являются: забор из средней части струи спонтанно выпущенной мочи у детей, с уста-
новившимся произвольным мочеиспусканием, и подростков; использование мочеприемников у новорожденных и детей младшего возраста. Необходима предварительная обработка гениталий и промежности. В идеальном случае сбор должен длиться не более 1 ч; катетеризация мочевого пузыря. Проводят в основном у тяжело больных маленьких детей при необходимости срочной диагностики. Технически несложно у девочек; надлобковая пункция; чаще проводят у тяжело больных мальчиков младшего возраста. 1.2. Анализ мочи Забор мочи необходимо проводить осторожно. Анализ должен быть произведен как можно раньше, пока моча теплая. Микроскопия. Идеальным методом является фазово-контрастная микроскопия нецентрифугированной свежевыпущенной мочи, помещенной в счетную 260 камеру (например, Фукс-Розенталя) с 40-кратным увеличением. Этот быстрый, дешевый и надежный метод мало используется из-за технических и других проблем. Число лейкоцитов > 25 в 1 мкл подозрительно на ИМС. Число бактерий > 50 в поле зрения свидетельствует о наличии позитивной культуры в 99% случаев. В свежевыпущенной инфицированной моче можно легко увидеть живые бактерии в постоянном движении. На практике часто исследуют центрифугированную мочу. Наличие >8 лейкоцитов в поле зрения (>3 в моче из средней струи) подозрительно на ИМС. Присутствие лейкоцитарных цилиндров свидетельствует о вовлечении почеч-
ной паренхимы. Бактериологическое исследование мочи остается «золотым стандартом» в диагностике ИМС. Рост отмечается через 24 ч, через 48 ч можно идентифицировать микроорганизм и определить спектр чувствительности к антибиотикам. Патологически значи