close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Каркасные соединения в борьбе с вирусом гепатита С

код для вставкиСкачать
Каркасные соединения в борьбе с вирусом гепатита С.
Вирусный гепатит С - это воспалительный процесс печени, причина
которого связана с повреждением клеток печени вирусом гепатита С (HCV).
В течение многих лет заболевание протекает без симптомов, однако
последствия гепатита С, такие как цирроз и рак печени - развиваются
достаточно часто, чтобы говорить о реальной опасности этого заболевания.
К
настоящему
времени
установлено
чрезвычайно
широкое
распространение вирусного гепатита С. Так, например, в развитых странах
заболеваемость вирусным гепатитом С составляет около 2 % населения. В
России число заболевших – около 5 млн., а во всем мире насчитывается
около 500 млн. человек и с каждым годом это число растет. По
распространенности и ущербу, наносимому здоровью населения, проблема
вирусного гепатита С значительно превосходит проблему гепатита В и
СПИДа.
Вирус гепатита С относится к семейству флавивирусов. Семейство
флавивирусов является РНК-содержащими вирусами и включает в себя
большую группу вирусов, вызывающих тяжелые заболевания у человека,
таких как: вирус желтой лихорадки, вирус клещевого энцефалита, японского
энцефалита, гепатита С, вирус Западного Нила, вирус Денге, вирус диареи
крупного рогатого скота и др. К сожалению, в настоящее время отсутствуют
эффективные препараты для терапии флавивирусных инфекций.
Среди заболеваний, вызываемых флавивирусами, одним из наиболее
распространенных и опасных считается гепатит С. Вызывающий заболевание
вирус гепатита С идентифицирован относительно недавно. Долгое время его
не могли обнаружить в крови в виде вирусной частицы, и лишь в 1989 году
удалось это сделать. Размер вириона вируса гепатита С составляет всего 3850 нм и устройство генетического материала этого вируса подобно геномам
других
флавивирусов.
Вирус
состоит
из
белковой
капсулы,
или
капсида, диаметром 38-50 нм, внутри которой расположена одноцепочечная
молекула РНК. На рисунках показано строение вирусной частицы и РНК
вируса гепатита С.
Рис. 1. Строение и РНК вируса гепатита С.
На сегодняшний день в России имеет место значительный рост
заболеваемости гепатитом С. Кроме того, наблюдается высокий процент
выявления анти-HСV среди здорового населения и групп повышенного риска
инфицирования, частое поражение лиц молодого возраста, высокий уровень
хронизации с переходом в цирроз и первичный рак печени.
Все это
определяет повышенное внимание, как к этому заболеванию, так и к
разработке средств для его лечения.
Особенно неблагоприятным при заболевании вирусным гепатитом С
является
высокая
степень
генетической
изменчивости
вируса,
обеспечивающая ускользание вируса от иммунного ответа организма. В
процессе развития инфекции происходит постоянное образование новых
подвидов вируса. Сравнительный анализ гомологии РНК вируса гепатита С
позволил выявить 6 видов этого вируса, называемых генотипами. В
настоящее время продолжаются интенсивные работы по созданию вакцины
против гепатита С. Однако трудности, связанные с высокой изменчивостью
вируса, не позволяют надеяться на ее создание в ближайшем будущем.
Информация о репликации вируса гепатита С до сих пор крайне ограничена и
в большинстве случаев носит противоречивый характер. Это положение
можно объяснить крайне низкими концентрациями вируса в сыворотке крови
больных и носителей вируса гепатита С.
Вирусы не размножаются клеточным делением, поскольку не имеют
клеточного строения. Вместо этого они используют ресурсы клетки-хозяина
для образования множественных копий самих себя, и их сборка происходит
внутри
клетки.
Как
происходит
размножение
вируса
гепатита
С
предположительно показано на рисунке 2б.
а)
б)
Рис.2. а) Вирус гепатита С атакует клетку печени; б) Репликация вируса гепатита С.
На сегодняшний день в клинической практике для лечения вирусного
гепатита С используют препараты альфа-интерферона (Пегасис, Пегинтрон),
либо в комбинации альфа-интерферона с антивирусным препаратом
нуклеозидной природы - рибавирином.
Интерфероны – это ряд белков со сходными свойствами, выделяемых
клетками
организма
в
ответ
на
вторжение
вируса.
Интерфероны
человека подразделяют на группы в зависимости от типа клеток, в которых
они образуются: α, β и γ. Интерферон - сложный препарат, который вызывает
огромное количество побочных эффектов. Во время лечения интерферон
вызывает побочные эффекты как со стороны центральной нервной и
сердечно-сосудистой систем, так и со стороны желудочно-кишечного тракта,
органов чувств, кроветворения, а также аллергические реакции. Еще одним
существенным недостатком интерферонов является чрезвычайно высокая
стоимость и длительность лечения от 6 месяцев и до 12 месяцев. Причем
эффективность лечения составляет всего 40-60%.
В настоящее время для лечения вирусного гепатита С широко
применяется единственный противовирусный химиопрепарат, эффективный
против флавивирусов – рибавирин.
O
H 2N
C
N
N N
O
HO
HO
OH
1-β-D-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (рибавирин, виразол)
Однако, помимо очень высокой стоимости, основными недостатками
рибавирина являются:
-выраженные побочные эффекты (препарат противопоказан детям и
беременным женщинам),
-тератогенность,
эмбриотоксичность,
повышение
уровня
билирубина,
обратимая блокада синтеза эритроцитов, тромбоцитоз и анемия,
- эффективность при использовании только на ранних стадиях развития
заболевания и невысокий показатель эффективности лечения.
Недавно для лечения вирусного гепатита С были одобрены два новых
препарата – это Телапревир (торговое наименование Incivek) и Боцепривир
(торговое наименование Виктрелис), внедрение которых в медицинскую
практику в России ожидается в ближайшее время.
Телапревир
Боцепривир
Эти новые вещества являются ингибиторами протеаз вируса гепатита
С,
т.е.
препаратами
прямого
противовирусного
действия.
Однако
существенным недостатком этих препаратов является чрезвычайно высокая
стоимость, которая может составлять около 5000$ на один курс лечения.
Кроме того, имеются выраженные побочные эффекты, и в некоторых случаях
эффективность лечения достигается только в сочетании с интерферонами.
Каркасные соединения уже давно зарекомендовали себя в качестве
эффективных
противовирусных
средств
(например,
амантадин
и
римантадин).
NH2 HCl
NH2 HCl
CH3
Амантадин
Римантадин
Известен ряд работ, в которых сообщается об эффективности
амантадина (гидрохлорид 1-аминоадамантана) при хроническом гепатите С
(S.D.C. Griffin, L.P. Beales, D.S. Clarke, et al.- FEBS Letters.-2003.-535),
особенно в комбинации с интерфероном. Результаты недавних исследований
проводимых за рубежом и в России позволили раскрыть строение вируса
гепатита С, его генома, жизненный цикл и особенности протеинов вируса,
ответственных за размножение вируса. Выяснение роли протеинов генома
вируса гепатита С и их функций в развитии вирусной инфекции открывает
возможность
для создания противовирусных препаратов, блокирующих
репликацию вируса.
Позднее было установлено, что функцию ионного
канала вируса гепатита С выполняет вирусспецифический белок - протеин р7
и амантадин подавляет функцию этого ионного канала.
Необходимо отметить, что поиск химиопрепаратов для лечения
гепатита С был весьма затруднителен в связи с отсутствием, до недавнего
времени, доступной экспериментальной модели вируса гепатита С. Однако
исследования,
проведенные
экспериментальную модель
в
России
in vitro.
позволили
разработать
Так, в Институте молекулярной
биологии им. В.А. Энгельгардта РАН совместно с ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор»
освоена методика тестирования активности препаратов с использованием
репликатора вируса гепатита С.
Наличие гомологии РНК вируса гепатита С с
РНК вируса диареи
крупного рогатого скота позволило использовать вирус диареи крупного
рогатого скота в качестве суррогатной модели вируса гепатита С. Вирус
диареи крупного рогатого скота относится, как и вирус гепатита С к
флавивирусам и имеет сходную стратегию репродукции в клетке.
Результаты собственных исследований противовирусной активности
препаратов в ряду каркасных и полициклических соединений в отношении
вируса диареи крупного рогатого скота в культуре клеток показали, что эти
соединения
проявляют
активность.
Структуры
и
ингибирующая
концентрация приведены ниже:
CH3
S
N
O
NH
HN
S
O
H3C
IC50 = 11.3 мкг/мл
O
IC50 = 5.92 мкг/мл
H3C
I
CH3
CH3
N
S
S
IC50 = 0.42 мкг/мл
III
N
CH3
O
S
S
N
O
IC50 = 1.39 мкг/мл
IV
II
O
Br
CH3
O
IC50 = 13.7 мкг/мл
V
По сравнению с выпускающимися противовирусными препаратами
другой химической природы препараты на основе функциональных
производных каркасного строения имеют следующие преимущества и
особенности:
- низкая токсичность подавляющего большинства функциональных
производных каркасных углеводородов;
- высокая липофильность, что исключает проблему транспортировки
лекарственного средства до биологической мишени и позволяет проникать
через гематоэнцефалический барьер;
- обладают широким спектром активности и эффективны при оральном
применении;
- стабильны при хранении в течение долгого периода времени,
- препараты на основе функциональных производных каркасного
строения промышленно доступны и имеют малую стоимость, что дает
возможность создания значительных запасов и, как следствие, доступны по
цене для категорий населения с невысоким материальным достатком.
Документ
Категория
Журналы и газеты
Просмотров
29
Размер файла
318 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа