close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Инфицированный панкреонекроз - Российский государственный

код для вставкиСкачать
УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ
ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
На правах рукописи
ЛИТВИН
Андрей Антонович
ИНФИЦИРОВАННЫЙ ПАНКРЕОНЕКРОЗ:
КОМПЬЮТЕРНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА,
ДИАГНОСТИКА И ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
14.01.17 – хирургия
03.01.09 – математическая биология, биоинформатика
(медицинские науки)
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор
Лызиков Анатолий Николаевич,
доктор медицинских наук
Реброва Ольга Юрьевна
Гомель – 2014
2
Оглавление
Введение …………………………………………………………………..........
5
Общая характеристика работы ……………………………………………..
9
Глава 1. Аналитический обзор литературы
1.1
Инфицированный панкреонекроз как форма острого панкреатита….
18
1.1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе инфицированного панкреонекроза….…………………………………………………….
1.2
21
Проблема объективизации степени тяжести и прогнозирования
осложненного течения острого панкреатита………………………………….
28
1.2.1 Разработка и применение систем поддержки принятия решений для
прогнозирования и диагностики в медицине ………………………………..
31
1.2.2 Современные возможности прогнозирования инфицированного
панкреонекроза……………………………….....................................................
37
1.2.3 Методы интеллектуального анализа данных в диагностике и лечении
острого панкреатита……………………………………………….……………
1.3
46
Современные возможности профилактики панкреатической инфек-
ции……………………………………………………………………………….
50
1.3.1 Ранняя медикаментозная терапия острого панкреатита……………….
52
1.3.2 Антибактериальная профилактика, селективная деконтаминация кишечника и нутритивная поддержка при панкреонекрозе……........................
56
1.3.3 Миниинвазивные методы профилактики панкреатической инфекции……………………………………………………………………………….
1.4
67
Современные возможности диагностики панкреатической инфек-
ции……………………………………………………………………………….
70
1.4.1 Клинико-лабораторная диагностика инфицированного панкреонекроза…………………………………………...……………………………...
71
1.4.2 Специальные методы идентификации инфекционной фазы панкреонекроза...………………………………………………………………………...
75
3
1.5
Лечение инфицированного панкреонекроза…………………………...
78
1.5.1 Современные принципы хирургического лечения панкреатической
инфекции…………….……...…………………………………………………...
80
1.5.2 Место миниинвазивных методов в лечении инфекционных осложнений тяжелого острого панкреатита……………………………………………
84
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1 Дизайн исследования, критерии включения в исследование, распределение больных по группам, клиническая характеристика групп…………...
92
2.2 Общая характеристика методов исследования …..………........................
102
2.3 Методы прогнозирования панкреатической инфекции …..……………..
105
2.4 Консервативная терапия острого панкреатита, профилактика инфицированного панкреонекроза……………………………………………………..
117
2.5 Методы диагностики панкреатической инфекции………………….........
124
2.6 Хирургическое лечение…………………………………………………….
133
2.7 Статистические методы исследований……………………………………
150
Глава 3. Прогнозирование панкреатической инфекции
3.1 Возможности традиционных клинико-лабораторных методов исследования в прогнозировании инфекционных осложнений панкреонекроза……
154
3.2 Общая характеристика разработанной системы прогнозирования инфицированного панкреонекроза ………………………………………………
158
3.3 Результаты клинического использования системы прогнозирования
инфицированного панкреонекроза ……………………………………………
163
3.4 Влияние внутрибрюшной гипертензии на течение тяжелого острого
панкреатита……………………………………………………………………...
168
Глава 4. Оценка эффективности профилактики инфекционных
осложнений панкреонекроза……………………………................................
178
Глава 5. Диагностика инфицированного панкреонекроза
5.1 Анализ использования традиционных клинико-лабораторных методов
исследования в диагностике различных форм панкреонекроза…………......
188
4
5.2 Общая характеристика разработанной системы диагностики инфицированного панкреонекроза……………….………………………………….....
194
5.3 Информативность лабораторных маркеров системной воспалительной
реакции в дифференциальной диагностике стерильного и инфицированного панкреонекроза……………………………………………………………
204
5.4 Диагностическая значимость некоторых методов инструментальной
диагностики различных форм панкреонекроза……………………………….
211
5.5 Клинический алгоритм дифференциальной диагностики стерильного и
инфицированного панкреонекроза…………………………….........................
227
Глава 6. Хирургическое лечение инфицированного панкреонекроза
6.1 Анализ тактик хирургического лечения тяжелого острого панкреатита…………………………………………………………………………………
236
6.2 Хирургическое лечение инфицированного панкреонекроза…………….
246
6.3. Этапная комбинированная хирургическая тактика в лечении тяжелого
острого панкреатита…………………………………………………………….
253
6.4 Хирургическое лечение инфицированного панкреонекроза с использованием 3D-моделирования КТ-изображений…………………………………
260
6.5 Результаты использования дифференцированной хирургической тактики………………………………………………………………………………
267
Заключение …………………………………………………………………….
272
Выводы………………………………………………………………………….
299
Практические рекомендации………………………………………………...
301
Список сокращений и условных обозначений…………………………….
305
Библиографический список …………..……………………………………..
306
Приложения……………………………………………………………………
345
5
Введение
Проблема острого панкреатита является самой сложной в неотложной хирургии органов брюшной полости. В последние годы значительно увеличилось
количество больных c острым панкреатитом. По частоте госпитализации в ургентной хирургии это заболевание вышло на одно из первых мест [39, 59, 60, 123,
158]. Несмотря на достигнутые успехи в совершенствовании диагностики, интенсивной терапии, антибактериальной профилактики, хирургических методов лечения с привлечением возможностей миниинвазивной хирургии, общая летальность
при тяжелом остром панкреатите на протяжении последних десятилетий сохраняется на высоком уровне (10-30%) и достигает при инфицированном панкреонекрозе 85% [118, 189, 287, 292]. В настоящее время изменилась лишь структура
летальности – раньше большая часть летальных исходов наблюдалась в ферментативную фазу развития панкреонекроза, сейчас пациенты чаще умирают в поздних стадиях заболевания вследствие присоединения инфекции и развития панкреатогенного сепсиса [83, 93, 113, 153].
Инфицированный панкреонекроз развивается у 30-70% больных с тяжелым
острым панкреатитом и является основным фактором риска летального исхода
при панкреонекрозе [18, 39, 71, 204]. Улучшение результатов лечения пациентов с
инфицированным панкреонекрозом возможно путем совершенствования объективизации степени тяжести острого панкреатита, раннего прогнозирования вероятности развития панкреатической инфекции, целенаправленной профилактики инфекционных осложнений, своевременной диагностики и адекватного хирургического лечения панкреатической инфекции [1, 92, 189, 209, 299]. Разнообразие существующих на сегодня подходов и тактических решений свидетельствует об отсутствии оптимального варианта решения проблемы инфицированного панкреонекроза, необходимости продолжения исследований в этом направлении [18, 32,
36, 155].
Объективизация степени тяжести, прогнозирование развития инфекцион-
6
ных осложнений острого панкреатита с целью их ранней профилактики и адекватного лечения имеет большое практическое значение [89, 135, 166, 212, 217,
400]. Известные в настоящее время прогностические системы при остром панкреатите (Ranson, Glasgow, APACHE II и др.) [179, 350, 352] построены на ретроспективном анализе зависимости между средними величинами каких-либо параметров, возникшими осложнениями и летальностью, что не всегда верно отражается на клиническом восприятии патологического процесса. Кроме того, эти системы громоздки, трудоемки, не всегда точны, поэтому не получили распространения в практическом здравоохранении [47, 98]. Использование в клинической
практике современных персональных компьютеров позволило расширить возможности решения задач прогнозирования течения и исхода острого панкреатита,
поскольку стал доступным быстрый анализ относительно больших по составу и
числу групп параметров заболевания [69, 91, 102, 274]. Весьма актуальными в
настоящее время считаются компьютерные системы поддержки принятия решений на основе алгоритмов, разработанных с использованием методов интеллектуального анализа медицинских данных [50, 84, 87, 137].
Первостепенное значение для улучшения результатов лечения острого панкреатита приобретает своевременная адекватная профилактика инфекционных
осложнений панкреонекроза [56, 114, 276]. Комплексное использование существующих методов профилактики инфицированного панкреонекроза – ранней интенсивной терапии, антибактериальной профилактики, селективной деконтаминации кишечника, нутритивной поддержки, миниинвазивных методов и т.д. – по ряду причин еще не нашли широкого распространения, литературные данные часто
противоречивы [157, 342, 415].
Ранняя диагностика инфицированного панкреонекроза представляет значительные трудности, что часто приводит к выбору необоснованной тактики лечения. Удельный вес диагностических ошибок при инфекционных осложнениях
панкреонекроза достигает 40% [255]. Учитывая, что панкреонекроз сопровождается развитием системной воспалительной реакции даже при отсутствии инфек-
7
ции, а традиционно используемые клинико-лабораторные показатели воспаления
не являются специфичными и чувствительными для диагностики панкреатогенной инфекции, весьма актуальным является поиск новых эффективных маркеров
инфекции, а также проведение комплексной диагностики инфицированного панкреонекроза [57, 217, 231, 348]. В последнее время особое внимание исследователей обращено на новые методы диагностики, позволяющие дифференцировать
стерильный и инфицированный панкреонекроз: прокальцитониновый тест, тонкоигольная аспирационная биопсия парапанкреатической клетчатки под ультразвуковым наведением, компьютерная томография с болюсным контрастным усилением [100, 144, 236, 340, 362]. Однако место этих методов в комплексной диагностике панкреатической инфекции в настоящее время окончательно не определено.
Одной из основных проблем продолжает оставаться выбор наиболее рациональной тактики лечения инфицированного панкреонекроза. Как известно
из практики, консервативный подход в лечении панкреатической инфекции бесперспективен [9, 308, 330, 379]. В то же время согласованной позиции относительно принципов хирургического лечения на сегодня не существует. Не определены оптимальные сроки оперативного вмешательства, технические решения и
методы дренирования. В конкурирующих отношениях находятся основные тактические варианты хирургического лечения инфицированного панкреонекроза: «закрытый», предполагающий однократность оперативного пособия и метод «открытого» дренирования, открывающего широкий доступ к поджелудочной железе, с
последующим проведением этапных некрсеквестрэктомий. Аргументированная
позиция сторонников разных хирургических подходов оставляет вопрос выбора
открытым [123, 284, 191, 204].
Появление миниинвазивных вариантов лечения инфицированного панкреонекроза и панкреатических абсцессов (пункционно-дренирующие методы под
УЗ/КТ-контролем, ретроперитонеоскопическая некрсеквестрэктомия, бурсооментостомия из мини-доступа и др.) расширило диапазон эффективных лечебных
мероприятий [80, 82, 195, 322]. Однако в настоящее время требуется точное их
8
дифференцирование в зависимости от распространенности, ограниченности и локализации очагов панкреатической инфекции, определение места и роли в лечении инфицированного панкреонекроза.
Таким образом, инфицированный панкреонекроз является самой тяжелой и
прогностически неблагоприятной формой острого панкреатита. Необходимо
улучшение лечебно-диагностической тактики, основывающейся на раннем компьютерном прогнозировании, адекватной профилактике, точной диагностике и
оптимальном хирургическом лечении панкреатической инфекции. Нерешенность
изложенных вопросов обосновывает актуальность проблемы инфицированного
панкреонекроза, необходимость разработки систем поддержки принятия врачебных решений прогнозирования и диагностики, в том числе с использованием методов интеллектуального анализа данных.
9
Общая характеристика работы
Цель исследования: улучшение результатов лечения больных с тяжелым
острым панкреатитом путем разработки методов комплексного прогнозирования,
профилактики, диагностики и хирургического лечения инфицированного панкреонекроза.
Задачи исследования
1.
Создать, оценить эффективность и внедрить систему компьютерного
прогнозирования развития инфицированного панкреонекроза на основе современных клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования.
2.
Изучить эффективность ранней комплексной профилактики панкреа-
тической инфекции у больных с тяжелым острым панкреатитом.
3.
Разработать, изучить эффективность и внедрить компьютерную си-
стему дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза.
4.
Оценить эффективность использования разработанного клинического
алгоритма диагностики инфицированного панкреонекроза.
5.
Обосновать целесообразность дифференцированной комбинирован-
ной этапной хирургической тактики в лечении больных с тяжелым острым панкреатитом с учетом распространенности, ограниченности и инфицирования очагов панкреатической деструкции.
6.
Разработать принципы комплексного прогнозирования, профилакти-
ки, диагностики и хирургического лечения инфицированного панкреонекроза.
7.
Оценить эффективность использования оптимизированной лечебно-
диагностической тактики ведения больных с тяжелым острым панкреатитом, инфицированным панкреонекрозом.
10
Объект исследования: 939 больных с тяжелым острым панкреатитом, в
том числе 315 больных с инфицированным панкреонекрозом, которые находились
на лечении в учреждении «Гомельская областная клиническая больница» с января
1995 года по декабрь 2011 года.
Предмет исследования: результаты использования разработанной лечебнодиагностической тактики у больных с тяжелым острым панкреатитом, основанной на комплексном прогнозировании, профилактике, диагностике и хирургическом лечении панкреатической инфекции.
Научная новизна
Выявлены наиболее значимые критерии прогноза развития инфицированного панкреонекроза и перехода заболевания в стадию инфекционных осложнений.
Разработана методика компьютерного прогнозирования развития инфицированного панкреонекроза на основе использования искусственной нейронной сети для поддержки принятия лечебно-диагностических решений.
Предложен эффективный комплекс мероприятий, направленных на профилактику панкреатической инфекции у больных с тяжелым острым панкреатитом.
Разработана компьютерная система ранней диагностики инфицирования в
очагах панкреатической деструкции у больных с тяжелым острым панкреатитом
на основе использования искусственной нейронной сети.
Разработан способ дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза на основе анализа анизотропии тканей по данным КТизображений.
Разработан клинический алгоритм диагностики инфекционных осложнений
острого панкреатита на основе общедоступных клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных методов исследования.
Разработан и внедрен способ трехмерной реконструкции очагов панкреонекроза на основе КТ-изображений у больных с тяжелым острым панкреатитом.
11
Обоснованы принципы дифференцированной комбинированной этапной
хирургической тактики у больных с тяжелым острым панкреатитом с учетом распространенности, ограниченности и инфицирования очагов панкреонекроза.
Разработана лечебно-диагностическая тактика на основе раннего прогнозирования, комплексной профилактики, своевременной диагностики инфицированного панкреонекроза, дифференцированного комбинированного этапного хирургического лечения тяжелого острого панкреатита. Установлено, что использование предложенной диагностической и хирургической тактики привело к повышению эффективности лечения тяжелого острого панкреатита, инфицированного
панкреонекроза.
Практическая значимость
Установлено, что использование предложенной системы раннего прогнозирования инфицированного панкреонекроза позволяет выделить среди больных
ТОП группу риска и начать у них интенсивную профилактику инфекционных
осложнений тяжелого острого панкреатита.
Доказано, что комплексная профилактика инфекционных осложнений тяжелого острого панкреатита в группе риска больных ТОП, начатая в ранние сроки
заболевания, позволяет снизить удельный вес больных с инфицированным панкреонекрозом.
Использование разработанного диагностического алгоритма выявления инфекционных осложнений панкреонекроза приводит к уменьшению числа ранних
открытых операций, случаев генерализации инфекции и тяжелого сепсиса.
Доказано, что внедрение тактики дифференцированного комбинированного
этапного хирургического лечения панкреонекроза позволяет снизить послеоперационную летальность среди больных с тяжелым острым панкреатитом.
Разработка и внедрение принципов комплексного прогнозирования, профилактики, диагностики и хирургического лечения инфицированного панкреонекро-
12
за позволили улучшить результаты лечения больных с тяжелым острым панкреатитом путем снижения общей и послеоперационной летальности.
Реализация результатов исследования
Результаты работы внедрены в лечебно-диагностический процесс отделения
хирургии и реанимации УГОКБ, ГУЗ «Гомельская городская клиническая больница № 3», ГУЗ «Мозырская городская больница». Результаты работы используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре хирургических болезней №1
УО ГомГМУ, Республика Беларусь.
Положения, выносимые на защиту
1.
Раннее прогнозирование инфекционных осложнений тяжелого остро-
го панкреатита позволяет выделить группу больных с высоким риском развития
инфицированного панкреонекроза на основе анализа клинико-анамнестических,
лабораторных и инструментальных данных. Объединение этих показателей в математической модели, реализованной в виде компьютерной системы, позволяет
выявлять больных с высоким риском развития панкреатической инфекции.
2.
Разработанная система компьютерного прогнозирования инфициро-
ванного панкреонекроза, благодаря использованию общедоступных клиниколабораторных и инструментальных критериев, может использоваться в хирургических стационарах различного уровня. Данная система явилась наиболее точной
среди сравниваемых (M-APACHE II, шкалы С.И. Третьяка с соавт., Д.А. Тагановича) для определения риска инфекционных осложнений тяжелого острого панкреатита.
3.
Больным с тяжелым острым панкреатитом, вошедшим в группу риска
по развитию инфекционных осложнений, необходимо проведение ранней комплексной профилактики инфицированного панкреонекроза. Использование комплексной профилактики панкреатической инфекции позволило уменьшить удельный вес больных с инфекционными осложнениями тяжелого острого панкреатита.
13
4.
Разработанная компьютерная система диагностики инфицированного
панкреонекроза, включающая традиционные клинико-лабораторные, инструментальные показатели, обладает наиболее высокой среди сравниваемых систем
(ССВР, M-APACHE II, Infection Probability Score) диагностической точностью.
5.
Использование разработанного клинического алгоритма диагностики
инфицированного панкреонекроза позволило лучше (по сравнению с традиционной клинической тактикой) выявлять инфекционные осложнения тяжелого острого панкреатита, что привело к уменьшению числа ранних лапаротомных операций, поздних несвоевременных хирургических вмешательств, случаев генерализации инфекции, сепсиса.
6.
Дифференцированное комбинированное этапное хирургическое лече-
ние является оптимальным у больных с тяжелым острым панкреатитом. Внедрение тактики дифференцированного комбинированного этапного хирургического
лечения позволило снизить послеоперационную летальность среди пациентов с
тяжелым острым панкреатитом.
7.
Внедрение в клиническую практику разработанных принципов про-
гнозирования, профилактики, диагностики и хирургического лечения инфицированного панкреонекроза способствовало улучшению результатов лечения, снижению летальности больных с тяжелым острым панкреатитом, инфекционными
осложнениями панкреонекроза.
Личный вклад соискателя
Автором лично выделена проблема, определена идея исследования и сформулированы основные гипотезы, а также поставлены цели и задачи, обозначены
этапы работы и их дизайн. Соискателем лично проведено планирование и выполнение всех этапов диссертационного исследования.
Соискателем выполнен анализ данных медицинских карт больных, находившихся на лечении по поводу тяжелого острого панкреатита в отделениях экстренной хирургии, реанимации и интенсивной терапии учреждения «Гомельская
14
областная клиническая больница» за 17 лет – с 1995 по 2011 г., с созданием электронных таблиц; разработка компьютерных систем прогнозирования, диагностики инфицированного панкреонекроза (совместно с О.Г. Жариковым (врач-хирург
УГОКБ), В.А. Ковалевым (к.т.н., руководитель лаборатории анализа биомедицинских изображений ОИПИ), А.В. Прусом (научный сотрудник ОИПИ)); изучение
результатов ранней комплексной профилактики инфекционных осложнений тяжелого острого панкреатита; разработка компьютерной системы дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза на основе анализа анизотропии тканей по данным КТ-изображений (автор компьютерной программы А.В. Прус); разработка клинического алгоритма диагностики инфекционных осложнений острого панкреатита на основе общедоступных клиникоанамнестических, лабораторных и инструментальных методов исследования; изучение возможностей трехмерной реконструкции очагов панкреонекроза по данным КТ-изображений; изучение результатов внедрения дифференцированной
этапной комбинированной хирургической тактики в лечении больных с тяжелым
острым панкреатитом.
Соискателем проведены статистический анализ, интерпретация полученных
результатов, оформление диссертационной работы.
Апробация результатов диссертации
Основные положения и результаты работы были доложены на XIII съезде
Белорусской ассоциации хирургов «Проблемы хирургии в современных условиях» (Гомель, Беларусь, 2006г.); III международной конференции «Телемедицина –
опыт и перспективы» (Донецк, Украина, 2007г.); Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием «Заболевания поджелудочной железы» (Сочи, Россия, 2007г.); Республиканской научно-практической
конференции «Актуальные проблемы медицины» (Гомель, Беларусь,
2008г.);
объединенной конференции Европейского панкреатологического клуба и Международной панкреатологической ассоциации (Joint Meeting of the European
15
Pancreatic Club (EPC) and the International Association of Pancreatology (IAP))
(Лодзь, Польша, 2008г.); VIII Всероссийской конференции Российской ассоциации специалистов по хирургическим инфекциям (Санкт-Петербург, Россия,
2009г.); Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины» и 18-й итоговой научной сессии ГомГМУ (Гомель, Беларусь,
2009г.); 41-й конференции Европейского панкреатологического клуба (41th
Meeting of the European Pancreatic Club (Сегед, Венгрия, 2009г.)); Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины» и 19й итоговой научной сессии ГомГМУ (Гомель, Беларусь, 2010г.); заседании Украинского панкреатологического клуба (Святогорск, Украина, 2010г.); Республиканской научно-практической конференции «Чернобыльские чтения – 2010» (Гомель, Беларусь, 2010г.); заседании Украинского панкреатологического клуба
(Юрьевка, Украина, 2010г.); 42-й конференции Европейского панкреатологического клуба (42nd Meeting of the European Pancreatic Club (Стокгольм, Швеция,
2010г.)); 14-м съезде хирургов Республики Беларусь (Витебск, Беларусь, 2010г.);
Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины» и 20-й итоговой научной сессии ГомГМУ (Гомель, Беларусь, 2011г.);
Республиканской научно-практической конференции «Чернобыльские чтения –
2011» (Гомель, Беларусь, 2011г.), 43-й конференции Европейского панкреатологического клуба (43th Meeting of the European Pancreatic Club (Магдебург, Германия, 2011г.), совместное заседание научного собрания кафедр учреждения образования «Гомельский государственный медицинский универститет» (Гомель, Беларусь, 2012г.), 44-й конференции Европейского панкреатологического клуба (44th
Meeting of the European Pancreatic Club (Прага, Чехия, 2012г.), 26-м международном конгрессе «Computer Assisted Radiology and Surgery (CARS)» (Пиза, Италия,
2012г.), 27-м международном конгрессе «Computer Assisted Radiology and Surgery
(CARS)» (Гейдельберг, Германия, 2013г.)
16
Опубликованность результатов диссертации
Работа является самостоятельным, полным и законченным научным исследованием. По теме диссертации опубликовано 158 научных работ, из них две монографии; 40 статей в журналах из перечня ВАК РФ и РБ, из них 20 – в рецензируемых региональных журналах РФ; 26 статей в сборниках научных трудов, материалов конференций и съездов; 79 тезисов докладов научных съездов и конференций.
Получены два патента на изобретение: 1) «Способ прогнозирования гнойных осложнений острого деструктивного панкреатита», 2) «Способ дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза». Получены
три патента на полезную модель: 1) «Дренажное устройство»; 2) «Устройство для
завязывания узлов»; 3) «Устройство для выполнения панкреатоеюноанастомоза».
Издано 2 инструкции по применению, утвержденные министерством здравоохранения Республики Беларусь «Оптимизированная система ранней диагностики
гнойно-септических осложнений тяжелого острого панкреатита», «Метод мониторинга внутрибрюшного давления у больных тяжелым острым панкреатитом»,
получено 10 актов о внедрении в практическое здравоохранение.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа написана на русском языке, изложена на 346 страницах компьютерного текста и состоит из титульного листа, оглавления, перечня
условных обозначений, введения, общей характеристики работы, основной части
из шести глав собственных исследований, заключения, выводов, практических
рекомендаций, библиографического списка использованных источников. Текст
диссертационного исследования проиллюстрирован 65 таблицами и 60 рисунками. Библиографический указатель включает в себя 426 источников.
Автор выражает признательность ректору УО ГомГМУ, доктору медицинских наук профессору А.Н. Лызикову, сотрудникам кафедры хирургических бо-
17
лезней №1 и №2 УО ГомГМУ, коллективу хирургических отделений, отделения
интенсивной терапии и реанимации УГОКБ, сотрудникам Объединенного института проблем информатики НАН РБ (г. Минск) В.А. Ковалеву, А.В. Прусу за помощь и содействие в выполнении работы.
18
Глава 1
Аналитический обзор литературы
1.1 Инфицированный панкреонекроз как форма острого панкреатита
В настоящее время инфицирование очагов панкреатической деструкции
считается основным фактором, приводящим к высокой летальности при остром
панкреатите (ОП) [26, 39, 61, 86, 95, 113, 118, 189, 204]. Свыше 80% больных с
панкреонекрозом умирают в связи с развитием инфекционных осложнений [92,
123, 194]. Однако применительно к инфицированному панкреонекрозу до последнего времени существовала терминологическая путаница. Определения воспалительных заболеваний поджелудочной железы были предметом обсуждения
на нескольких международных форумах по панкреатиту, состоявшихся в Марселе
(1963) [370], Марселе (1984), Кембридже (1983) [380, 395]. Но только на конференции в Атланте (США, 1992) [200] была выделена отдельная нозологическая
форма острого панкреатита – инфицированный панкреонекроз (ИПН) – во многом определяющая прогноз, принципы профилактики, диагностики и лечения заболевания.
На конференции в Атланте (США, 1992), явившейся очень важным международным хирургическим форумом с точки зрения выработки единой лечебнодиагностической стратегии при остром панкреатите, была рекомендована современная классификация ОП. Данная классификация основывается на выделении
внутрибрюшных и системных осложнений ОП с учетом особенностей развития
воспалительного, некротического процесса и степени тяжести заболевания. Согласно принятой классификации рекомендовано различать следующие формы
острого панкреатита: 1) острые жидкостные образования; 2) панкреатический
некроз (стерильный); 3) инфицированный панкреонекроз; 3) острые кисты
(псевдокисты); 4) панкреатический абсцесс [200].
На сегодня международная классификация ОП, принятая в Атланте в 1992
году – это единственная классификация ОП, широко применяемая врачами раз-
19
ных специальностей всего мира. Однако в последние годы в связи с накоплением
знаний по патофизиологии ОП и появлением новых методов обследования ряд авторов выявили недостатки в классификации, принятой в Атланте [18, 24, 146, 212,
222, 227, 417]. Согласно литературным данным, некоторые термины, не рекомендованные в Атланте, например «флегмона», «инфицированная псевдокиста», «геморрагический панкреатит», широко используются практическими врачами. Кроме того, в последние годы появились новые термины – «организованный панкреатический некроз», «ограниченный панкреонекроз» и т.д. [405].
В отечественной хирургии разделение на «стерильный» и «инфицированный» панкреонекроз еще не является общепринятым. По-видимому, это объясняется трудностями дифференциальной диагностики этих принципиально отличающихся по тактике лечения форм ОП. Отечественными хирургами чаще используется термин «гнойный панкреатит». В классификации международной рабочей
группы III пересмотра несколько сменился акцент в интерпретации панкреатической инфекции, более четко стали выделяться формы инфекции, развивающиеся
на фоне ОП, и инфекции, специфичные для данной болезни. Ранее большинство
ученых объединяли в одну группу все инфекционные осложнения, развивающиеся при ОП. Формами панкреатической инфекции на сегодняшний день считаются
инфицированный панкреонекроз, инфицированная киста и панкреатический абсцесс [348].
Инфицированный панкреонекроз является наиболее ранней по срокам возникновения формой панкреатической инфекции. ИПН характеризуется размножением и проникновением микроорганизмов в некротизированные участки тканей, окружающих поджелудочную железу, которые часто обнаруживаются в забрюшинном пространстве при наиболее тяжелом течении ОП. ИПН имеет тенденцию к непредсказуемо широкому распространению в забрюшинном пространстве в силу отсутствия естественных анатомических барьеров. Инфицированный
панкреонекроз может развиваться в сроки от трех дней до восьми недель после
появления первых клинических симптомов ОП, однако в большинстве случаев он
20
диагностируется в течение первых двух недель болезни [172, 400].
Панкреатический абсцесс (ПА) представляет собой локализованную форму
инфекции забрюшинного пространства, развивающейся в самой железе либо в
окружающих ее тканях. Подобно инфицированному панкреонекрозу абсцесс
формируется как следствие некротического панкреатита, однако в данном случае
процесс ограничен капсулой, образованной грануляционной тканью и близлежащими органами [400].
В настоящее время термин «инфицированная ложная киста» включен в модифицированную после третьего пересмотра классификацию ОП. Разделение с
ПА является условным, ложная киста, содержащая гной, чаще рассматривается
как панкреатический абсцесс. Если при хирургическом вмешательстве у больного
без очевидных признаков инфекции в относительно светлом содержимом ложной
кисты обнаруживаются микроорганизмы, то она считается инфицированной.
В международной классификации ОП (Атланта, 1992) отсутствуют такие
осложнения острого панкреатита, как «парапанкреатит» и «флегмона забрюшинной клетчатки». В последней редакции международной классификации ОП эти
принятые в странах СНГ термины, при условии наступившего отграничения зон
панкреатической деструкции, получили название «ограниченный перипанкреатический некроз» (walled-off peripancreatic necrosis – перипанкреатический некроз
«со стенкой») [371]. Также нет аналогов в международной классификации ОП часто используемых отечественными врачами терминов «геморрагический панкреонекроз» и «жировой панкреонекроз» [119].
Таким образом, предметом нашего диссертационного исследования является инфицированный панкреонекроз как наиболее тяжелая и прогностически неблагоприятная форма острого панкреатита, сопровождающаяся наибольшим числом местных и системных осложнений, высокой летальностью, получившая в литературе наиболее разноречивую оценку.
21
1.1.1
Современные представления
об этиологии и патогенезе
инфицированного панкреонекроза
С тех пор, как американский хирург Reginald Fitz из США (1889) сделал
первое точное описание острого панкреатита [253], ведутся споры об этиологии,
патогенезе, оптимальной лечебно-диагностической тактике при ОП и его инфекционных осложнениях. В настоящее время во многих странах мира большое распространение получили практические рекомендации по лечению того или иного
заболевания, сформулированные на принципах доказательной медицины. Такие
рекомендации по диагностике и лечению ОП разработаны ведущими панкреатологами Великобритании, Японии, США, Международной панкреатологической
ассоциацией и т.д. [40, 104, 212, 226, 248, 314, 403, 411, 412, 424, 425]. В этой
главе, а также в последующих главах изложены с позиций доказательной медицины [394] достоверно известные на сегодня сведения об остром панкреатите и его
самой тяжелой прогностически неблагоприятной форме – инфицированном панкреонекрозе. Нами использована традиционная для научной медицинской литературы градация уровней доказательности данных и объективности рекомендаций
[148, 394]:
A. Высокая достоверность – информация основана на результатах нескольких независимых рандомизированных клинических испытаний и результатах,
обобщенных в систематических обзорах.
B. Умеренная достоверность – информация основана на результатах, по
меньшей мере, нескольких независимых, близких по целям РКИ.
C. Ограниченная достоверность – информация основана на результатах одного РКИ.
D. Строгие научные доказательства отсутствуют (РКИ не проводились) –
утверждение основано на мнении экспертов.
Заболеваемость острым панкреатитом из года в год неуклонно растет и, по
мировым статистическим данным, варьирует от 20 до 80 больных на сто тысяч
22
человек населения в год [287, 294]. У 15-20% пациентов развивается пара- и (или)
панкреатический некроз [123, 226]. Инфекционные осложнения панкреонекроза
по-прежнему остаются основной причиной смерти у этой наиболее тяжелой категории больных (свыше 80%) [1, 32, 279]. Летальность при панкреонекрозе варьирует в пределах 20-45% [226, 425]. Основными контрольными показателями, позволяющими оценить уровень оказания медицинской помощи, установлены 1) летальность во всей популяции больных с острым панкреатитом должна быть менее
10% и 2) менее 30% среди пациентов с панкреонекрозом (категория В – ранг рекомендации в соответствии с доказательностью) [205].
Определение ведущего этиологического фактора ОП играет важную роль в
выборе дальнейшей лечебно-диагностической тактики. По этой причине этиология ОП должна быть установлена у всех больных, причем удельный вес больных с
идиопатическим панкреатитом не должен превышать 20% (категория В) [412].
Основной этиологический фактор в развитии острого панкреатита различается в
зависимости от страны, региона проживания. Острый панкреатит билиарной
этиологии в большинстве европейских стран встречается чаще – в 45% наблюдений. Анатомическая и функциональная общность панкреатобилиарной системы
обусловливает частое развитие острого панкреатита при желчнокаменной болезни, холедохолитиазе, при стенозе большого дуоденального сосочка. В этих условиях ведущим фактором патогенеза является нарушение оттока панкреатического
секрета и развитие внутрипротоковой гипертензии [30, 53, 247, 269].
Основной по частоте предпосылкой развития острого панкреатита в странах
СНГ является алкоголизм, употребление суррогатов алкоголя. В США, Финляндии, странах СНГ прием алкоголя является причиной панкреатита у 2/3-3/4 больных [61, 74, 263, 346, 374]. На этом фоне нарушение дренажной функции панкреатических протоков, стимулированная алкоголем секреция приводят к повышению внутрипротокового давления. Травмы поджелудочной железы вследствие
тупой травмы живота, интраоперационного повреждения, травмы большого дуоденального соска при эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии
23
или эндоскопической папиллосфинктеротомии служат важной причиной развития
острого панкреатита [97].
По современным доказательным данным, уровень летальности от острого
панкреатита, частота возникновения ИПН достоверно не зависят от этиологии заболевания [188]. Однако остается бесспорным то, что патогенетически обоснованная профилактика инфекционных осложнений панкреонекроза, адекватное лечение острого панкреатита определяется этиологическими особенностями заболевания [192]. Алкогольный панкреатит в 10-20% случаев протекает как тяжелый,
билиарный – в 20-30% случаев. Соответственно относительно чаще при билиарном панкреатите возникают инфекционные осложнения, чем при алкогольном
панкреонекрозе. Посттравматический ОП (послеоперационный панкреатит, в том
числе ОП после ЭРХПГ) является наиболее прогностически неблагоприятным, в
том числе по частоте развития инфицированного панкреонекроза [97]. Хотя при
адекватной профилактике ОП после ЭРХПГ тяжелый панкреатит выявляется в
менее чем 1% случаев [12, 258].
В соответствии с современным пониманием патогенеза в развитии острого
панкреатита выделяют две основные фазы заболевания. Первая фаза обусловлена
формированием генерализованной воспалительной реакции в течение первых
двух недель от начала заболевания, когда аутолиз и некробиоз поджелудочной
железы, забрюшинной клетчатки и развитие ферментативного асцит-перитонита
носят абактериальный характер [123, 371, 422]. Тяжесть состояния больных обусловлена выраженной панкреатогенной токсинемией. У части больных в этих
условиях в течение 72 часов от начала заболевания развивается панкреатогенный
шок и ранняя полиорганная недостаточность, которая служит основной причиной
смерти 30-40% больных в эти сроки. При стерильных формах панкреонекроза летальность варьирует от 0 до 11% [154, 209].
Вторая фаза острого панкреатита связана с развитием поздних постнекротических инфекционных осложнений и обусловлена активацией, продукцией аналогичных первой фазе воспалительных субстанций, действием токсинов бактери-
24
альной природы [123, 371, 422]. В этот период основу патогенеза ОП составляет
качественно новый этап формирования системной воспалительной реакции в виде
септического шока и септической полиорганной недостаточности [53, 122, 141].
Наибольшая летальность зарегистрирована после третьей недели от начала заболевания, преимущественно вследствие развития инфицированного панкреонекроза [192, 318, 400]. Инфицированный панкреонекроз выявляют у 24% больных на
первой неделе заболевания, у 36% – на второй, у 71% – на третьей и у 47% больных – на четвертой неделе заболевания [363].
По современным представлениям, основными клинико-морфологическими
формами панкреатической инфекции являются инфицированный панкреонекроз,
панкреатический абсцесс и инфицированная псевдокиста [123, 192]. На большом
исследуемом материале (1396 больных) H.G. Beger et al. (1997) выявили, что среди больных с острым некротизирующим панкреатитом инфицированный панкреонекроз наблюдается в 22% случаев, панкреатический абсцесс – 9%, инфицированная псевдокиста – 2% [192]. В целом панкреатическая инфекция осложняет течение панкреонекроза в 32 % случаев, острого панкреатита – у 9,5% больных
[192].
В настоящее время имеется много данных микробиологических исследований больных панкреонекрозом. Микробиологическая характеристика панкреатической инфекции на основании анализа двенадцати литературных источников
(500 больных и 712 идентифицированных микроорганизмов) [187] представлена в
таблице 1.
Согласно данным таблицы, основными возбудителями панкреатической
инфекции являются грамотрицательные микроорганизмы, в частности Escherichia
coli (25-36%), условно-патогенные энтеробактерии (клебсиелла, протей). На этом
фоне частота выделения Enterococcus spp. составляет 3-40%, а стафилококков – 257% . Обращает внимание высокий уровень псевдомонадной, стафилококковой и
грибковой инфекции. Анаэробная инфекция выявляется в 15-30% случаев. Полимикробный характер инфицирования чаще отмечается у больных с панкреатиче-
25
скими абсцессами, чем у пациентов с инфицированным панкреонекрозом [182,
279, 297, 318, 385].
Таблица 1 – Характеристика микрофлоры при инфицированном панкреонекрозе
[187]
Возбудитель
Escherichia coli
Частота выделения, %
24
Pseudomonas spp.
12
Klebsiella spp.
13
Proteus spp.
6
Citrobacter spp.
1
Serratia spp.
1
Enterococcus faecalis
8
Acinetobacter spp.
1
Staphylococcus aureus
13
Streptococcus spp.
9
Candida albicans
5
Bacteroides fragilis
6
Выделение при панкреонекрозе микроорганизмов, характерных для колонизационной микробиоты толстой кишки, служит веским основанием для утверждения, что микрофлора желудочно-кишечного тракта в условиях его пареза и повреждения барьерной функции является одним из основных источников инфицирования некротизированной ткани поджелудочной железы. Это положение подтверждено в большинстве экспериментальных исследований на модели острого
панкреатита [175, 181]. Так, колонизация проксимальных отделов тонкой кишки
при экспериментальном панкреонекрозе сопровождается усилением процессов
бактериальной транслокации. Транслокация микрофлоры в очаги некроза может
происходить трансмурально (трансперитонеально), гематогенным и контактным
путем из двенадцатиперстной кишки или билиарного дерева [175]. Кроме того,
26
процессы транслокации кишечной микрофлоры играют важную роль в патогенезе
экстраабдоминальных осложнений панкреонекроза, в частности полиорганной
недостаточности. Это подтверждено в научных работах, свидетельствующих о
высоком уровне системной бактериотоксинемии при развитии полиорганной
дисфункции у больных с инфицированным панкреонекрозом [254, 407].
Экзогенное инфицирование стерильной парапанкреатической клетчатки
может также происходить в результате раннего оперативного вмешательства [341,
418]. Некоторые авторы обнаружили патогенные микроорганизмы в раневом отделяемом у 95% больных, оперированных в раннюю стадию острого панкреатита
[386]. По наблюдениям других исследователей, инфекция присоединяется практически в 100% «ранних» операций, заканчивающихся вскрытием капсулы поджелудочной железы [62].
Отмечена связь между частотой развития инфекционных осложнений и
сроками госпитализации больных с острым панкреатитом [402]. Так, у поступивших в течение первых двух суток инфекционные осложнения острого панкреатита
встречались в 12% наблюдений, в первую неделю – у 20-24%, 45-85% больных –
во вторую неделю, в третью неделю – у 58-64%, позднее – у 14-20% пациентов
[192].
Частота возникновения и распространенность инфекционных осложнений
пропорциональна степени деструкции поджелудочной железы [261]. Так, при
мелкоочаговом панкреонекрозе инфекционные осложнения выявлены в 5-20%
случаев, при распространенном – в 55-90% наблюдений [193]. Изменения в забрюшинной клетчатке сильнее там, где более выражен некротический процесс в
поджелудочной железе, причем распространенность некротического процесса в
парапанкреатической ткани значительно превышает зону некроза в поджелудочной железе [141].
Итак, основным механизмом эндогенного инфицирования стерильного панкреонекроза является транслокация патогенных микроорганизмов из просвета желудочно-кишечного тракта (категория В) [425].
По образному выражению J.
27
Meakins и J. Marshall (1986), патологическое содержимое кишечника у больных
тяжелым острым панкреатитом длительное время остается фактически «недренируемым абсцессом» и «мотором органной недостаточности» [315]. Экзогенное
инфицирование чаще всего происходит при раннем, часто выполненном не по показаниям, оперативном лечении [332]. Поэтому принципиальным вопросом остается минимизация факторов инфицирования, целенаправленная профилактика
инфекционных осложнений в соответствии с тяжестью поражения поджелудочной железы при панкреонекрозе.
Таким образом, более столетия прошло со времени достаточно детального
описания клинической картины острого панкреатита, существенно улучшились
наши лечебные возможности, снизились показатели летальности, но проблема
инфицированного панкреонекроза остается актуальной. В настоящее время можно с уверенностью утверждать, что в некоторой степени решению проблемы препятствуют различное толкование практическими врачами как патогенетической
сущности инфицированного панкреонекроза и его классификационных основ, так
и неразрывно связанных с этим кардинальных вопросов диагностики и лечебной
тактики. Причем не всегда используются современные доказательные данные,
рассматривающие первоочередные мероприятия при ОП в объективизации его
степени тяжести, прогнозировании, профилактике, диагностике и адекватном лечении инфекционных осложнений заболевания [272]. В нашем диссертационном
исследовании мы попытались, руководствуясь принципами доказательной медицины, разработать оптимизированную лечебно-диагностическую тактику в лечении больных с инфицированным панкреонекрозом, как наиболее тяжелой и прогностически неблагоприятной формы ОП, с учетом особенностей течения заболевания, разных лечебных возможностей хирургических стационаров.
28
1.2 Проблема объективизации степени тяжести и прогнозирования
осложненного течения острого панкреатита
В Рекомендациях по острому панкреатиту с самой высокой «категорией
доказательности А» приводится заключение: «стратификация степени тяжести
острого панкреатита является обязательной для выбора адекватной лечебнодиагностической тактики» [248, 272, 273, 373, 411, 412, 423]. Своевременное прогнозирование возможности развития панкреатической инфекции также имеет решающее значение в улучшении результатов лечения острого панкреатита. Ведь
точно спрогнозировав развитие инфицированного панкреонекроза можно начать
целенаправленную раннюю профилактику инфекционных осложнений, прицельную диагностику панкреатической инфекции и комплексное лечение.
Вероятность развития инфекционных осложнений пропорциональна степени выраженности деструкции поджелудочной железы, парапанкреатической клетчатки [192]. Отечный (интерстициальный) острый панкреатит встречается у 7090% больных с острым панкреатитом и серьезной проблемы для лечения не представляет [283]. Не случайно в последние десятилетия укоренилось мнение, что такая патология является «болезнью 72 часов». Большинство зарубежных авторов
считают, что пациенты с отечным острым панкреатитом не нуждаются в специализированном лечении [268, 314, 408]. При отечном остром панкреатите роль хирурга заключается в медикаментозном купировании острых явлений, своевременном устранении механических факторов типа желчных конкрементов [205].
Проблему же сегодня представляет своевременная идентификация больных с тяжелым острым панкреатитом [70, 166, 217, 270, 275, 333, 346], так как это отдельная категория больных, нуждающихся в раннем начале интенсивной терапии,
профилактике местных и общих осложнений (категория В) [205, 314]. Именно
ранняя оценка степени тяжести острого панкреатита и прогноза заболевания, по
выражению А. Schneider et al., (2000), является «клиническим вызовом» [372].
Правильный диагноз и степень тяжести острого панкреатита должны быть уста-
29
новлены в течение 48 часов от момента госпитализации больного в стационар
(категория В) [412].
Оценка тяжести острого панкреатита должна осуществляться в 3 стадии. Первичная оценка предполагает клиническую дифференциацию на легкую
(отечная форма заболевания) и тяжелую (панкреонекроз) степени на основании
выявления выраженности местной симптоматики со стороны органов брюшной
полости и ее соответствия системным органным нарушениям – сердечнолегочной, печеночно-почечной, церебральной, метаболической недостаточности
[18, 68, 120, 373, 420]. Однако, только клинической оценки ситуации недостаточно, так как точность и прогностическая значимость в этом случае составляют не
более 50% [134, 420].
На втором этапе оценки тяжести заболевания должен производиться анализ
ряда клинико-лабораторных показателей с использованием шкал балльной оценки
параметров физиологического состояния, которые позволяют повысить точность
прогнозирования исхода заболевания и развития некротических изменений до 7080%. Наиболее распространенными системами интегральной оценки тяжести состояния больного и прогноза острого панкреатита являются шкалы: В.С. Савельева с соавт. (1981) [103], В.И. Филина с соавт. (1994, 2000) [53, 147], Ranson (1974)
[352], Glasgow (1984) [350], APACHE II (1985) [179], APACHE III [392]. В Беларуси распространение получили прогностические шкалы отечественных ученых
С.И. Третьяка с соавт., (2001) [142], Д.А. Тагановича (2007) [135].
Для объективизации степени тяжести острого панкреатита рекомендуется
использование систем интегральной оценки заболевания, при этом предпочтение
следует отдавать шкалам APACHE II, Ranson (категория А) [314, 418]. На современном этапе развития хирургии для точного прогнозирования течения острого
панкреатита и его осложнений целесообразно также определить уровень активности С-реактивного белка, интерлейкина-6 и -10, эластазы нейтрофилов, трипсиноген-активирующего белка и прокальцитонина в крови больного в динамике заболевания. Однако низкая распространенность, высокая стоимость указанных био-
30
химических лабораторных методов ограничивает их внедрение в широкую клиническую практику [47, 257].
На третьем этапе оценка тяжести заболевания должна основываться на
определении масштаба и характера поражения поджелудочной железы, забрюшинного пространства и брюшной полости на основании результатов лапароскопии, УЗИ, КТ в динамике заболевания и других методов [120].
В целом по современным суммированным доказательным данным для установления диагноза «тяжелый острый панкреатит» должны использоваться следующие критерии [172, 200, 328, 332, 412]:
–
клинические данные – экхимозы передней брюшной стенки и др.;
–
лабораторные методы исследования – С-реактивный белок >150 мг/л
в течение 48 часов от начала заболевания;
–
КТ-участки деструкции >3 см, или распространенность процесса
>30% ткани поджелудочной железы, или индекс Balthazar >4 баллов;
–
Ranson >3 баллов в течение 48 часов;
–
Imrie >3 баллов в течение 48 часов;
–
APACHE II >8 баллов при поступлении;
–
острый панкреатит, сопровождающийся развитием органной дис-
функции (по шкалам – MODS, SOFA и др.).
Согласно литературным данным, также возможно использование следующих критериев тяжелого острого панкреатита: ССВР, IL-6, IL-8, трипсиногенактивирующий белок, PLA2, прокальцитонин и др. [168, 172, 257, 409]. Однако в
настоящее время недостаточно доказательных данных на основе многоцентровых
рандомизированных исследований, демонстрирующих эффективность этих показателей [247].
Несмотря на доказанную необходимость объективизации степени тяжести
острого панкреатита, рекомендованные методы стратификации используются в
практическом здравоохранении редко. При анкетировании в хирургических стационарах в России получены следующие сведения: только 29% опрошенных хи-
31
рургов используют систему APACHE II, 9% – SAPS и 3% – SOFA; общепринятые
критерии Ranson и Glasgow применяют лишь 27% и 5% респондентов соответственно [121]. В преобладающем большинстве стационаров Российской Федерации основу составляют традиционные клинические и лабораторные данные. В некоторых лечебных учреждениях Великобритании при проверке точности выполнения национальных стандартов по лечению острого панкреатита выявлено, что
только у 19% больных выполнена стратификация степени тяжести заболевания в
течение 48 часов от момента госпитализации [402]. Тогда как внедрение в клиническую практику систем Ranson и APACHE II позволило S. Bank et al. (2002) снизить летальность от острого панкреатита за четырехлетний период с 13,8% до
8,0% [247].
Таким образом, оценка степени тяжести состояния больных с острым панкреатитом должна являться неотъемлемой частью их ведения и лечения. От правильной интерпретации клинических и лабораторных показателей, результатов
инструментальных исследований зависит как тактика лечения больных с острым
панкреатитом, так и прогноз развития, в первую очередь, инфекционных осложнений. В настоящее время отсутствуют разработанные системы прогнозирования
вероятности развития инфекционных осложнений панкреонекроза.
1.2.1 Разработка и применение систем поддержки принятия решений
для прогнозирования и диагностики в медицине
В последние годы много внимания исследователи уделяют использованию в
сложных клинических случаях систем поддержки принятия решений (СППР) (в
англоязычной литературе – clinical decision support systems). CППР - компьютерная автоматизированная система, целью которой является помощь людям, принимающим решение в сложных условиях для полного и объективного анализа предметной деятельности [265].
32
Известно, что при принятии медицинских решений проблемами являются
недостаточность знаний, ограниченность временных ресурсов, отсутствие возможности привлечения большого числа компетентных экспертов, неполнота информации о состоянии больного [126]. При построении медицинских СППР
обычно исходят из того, что человеческий организм – сложная биологическая
функциональная система, которая входит как часть в более сложные системы. В
настоящее время в медицине выделяют следующие типы систем поддержки принятия решений (СППР) в соответствии с направлениями их применения: в клинической практике – ассистирующие; в обучении и повышении квалификации – тестирующие и оппонирующие; в научных исследованиях – для решения задач анализа и оценки ситуации [50].
В настоящее время считается, что СППР в клинической медицине могут
выполнять следующие функции: дифференциальная диагностика и выбор лечения; оценка эффективности решений вне зависимости от выраженности клинических проявлений болезни; учет фоновых состояний (сопутствующих заболеваний); анализ динамики патологического процесса; оценка состояния больного в
режиме реального времени. Существенным моментом, определяющим практическую значимость СППР в клинической медицине, является ее эффективность в
условиях различных ограничений: дефицита времени на принятие решения; неполноты данных о клинических проявлениях и анамнезе заболевания; неопределенности данных, которые не могут быть уточнены врачом; необходимости выбора дополнительных исследований по критериям диагностической эффективности
и возможности их выполнения [50].
При ретроспективном взгляде на СППР с позиции проверки клинической
практикой оценки отношения врачей к созданным ранее системам, анализа эффективности отдельных предложенных решений Б.А. Кобринским (2005) было
заключено, что ССПР должны отличаться специфическими особенностями, при
учете которых не только повышается их эффективность, но они становятся более
привлекательными для врачей-пользователей. В этом плане особое значение
33
имеют следующие факторы: 1) психологическая совместимость врача и СППР,
ощущение его участия в принятии решений; 2) уровень знаний врача; 3) возможность выбора режима диагностики из альтернативных вариантов [49].
В настоящее время сложилась определенная технология разработки интеллектуальных
информационных
систем,
которая
включает
следующие
шесть этапов: идентификация, концептуализация, формализация, конструирование и реализация, тестирование и опытная эксплуатация [38]. Этап идентификации связан с осмыслением тех задач, которые предстоит решить в будущей
СППР. Результатом данного этапа является идентификация задачи: общие характеристики задачи, формулировка проблемы, определение целей и формирование требований к будущей СППР, ключевые понятия, предположительный
вид решения [38]. Этап концептуализации предполагает содержательный анализ
предметной области, выявление значимых факторов и их взаимосвязи, определение методов решения задач. Этот этап завершается созданием модели предметной области. Этап концептуализации включает решение следующих задач:
определение входной и выходной информации; определение видов информации (тестовая, числовая, битовая); определение шкал измерения переменных;
определение логических взаимоотношений между элементами входной и выходной информации (иерархия, причина – следствие, часть – целое и т.п.); используемые математические модели; процессы принятия решений,
исследуемые
в
предметной области; типы ограничений, накладываемых на процессы [38].
Перспективным направлением создания СППР считается интеграция статистических пакетов прикладных программ (ППП) и системы управления базами
данных (СУБД) на основе принципов системного анализа. Такая интеграция может обеспечить автоматизацию передачи данных по команде пользователя из
СУБД в ППП для проведения необходимых расчетов, и обратно из ППП в СУБД,
но уже с дополнительной информацией, полученной в процессе проведенного
статистического анализа. Объединение ППП и баз данных в единую систему мо-
34
жет привести к синергетическому эффекту – существенному возрастанию эффективности их совместной деятельности [126].
Таким образом, современные технические возможности позволяют выйти
на качественно новый уровень представления о течении того или иного заболевания, а именно на основе математических закономерностей смоделировать типовое
развитие патологического процесса [2]. Следует констатировать, что на современном этапе развития медицины информационные нагрузки значительно возросли. Чтобы не жертвовать полнотой анализа информации необходимо шире использовать различные методы поддержки принятия решений [265]. Компьютерные медицинские системы позволяют врачу не только проверить собственные
прогностические и диагностические предположения, но и использовать искусственный интеллект в сложных клинических случаях [37, 48].
Одним из примеров систем поддержки принятия решений являются системы, использующие программные реализации искусственных нейронных сетей
[37, 149]. Искусственные нейронные сети (англ. – artificial neural networks) являются математическими моделями, позволяющими как правило несколько лучше
классифицировать объекты, чем линейные модели [13, 91]. Метод построения
ИНС базируется на некоторых принципах обработки информации в биологических системах (рис. 1).
а
б
а – биологический нейрон, б – искусственный нейрон
Рисунок 1 – Аналогия биологического и искусственного нейронов
35
Основу каждой ИНС составляют относительно простые, в большинстве
случаев однотипные элементы, имитирующие работу нейронов мозга. Каждый
искусственный нейрон характеризуется своим текущим состоянием по аналогии с
нервными клетками головного мозга, которые могут быть возбуждены или заторможены. Искусственный нейрон обладает группой «синапсов» – однонаправленных входных связей, соединенных с выходами других искусственных нейронов, а
также имеет аксон – выходную связь данного нейрона, с которой сигнал (возбуждения или торможения) поступает на синапсы следующих искусственных нейронов (рис. 2) [13].
Рисунок 2 – Схематическое строение искусственной нейронной сети
Для ИНС характерен принцип параллельной обработки сигналов, который
достигается путем объединения большого числа нейронов в так называемые слои
и соединения определенным образом нейронов различных слоев. Сила синаптических связей модифицируется в процессе извлечения знаний из обучающего
набора данных (режим обучения), а затем используется при получении результата
36
на новых данных (режим исполнения) [91]. Нейронные сети позволяют принимать решения на основании выявляемых ими скрытых закономерностей в многомерных данных.
Нейронные сети нашли применение во многих областях техники, где они
используются для решения многочисленных прикладных задач: в космонавтике,
автомобилестроении, банковском деле, страховании, военном деле, робототехнике, при передаче данных и т.д. [14, 91]. Схематично процесс применения обученной ИНС в медицине показан на рисунке 3.
Рисунок 3 – Схема применения ИНС в медицине
Примеры использования компьютерного прогнозирования на основании
технологии ИНС в медицине нельзя назвать единичными. Например, данная технология интеллектуального анализа данных применена N. Horowitz et al. (2007) в
разработке диагностической анкеты для выявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [180]. Были обследованы 132 пациента, и на основании полученных
результатов построена компьютерная модель, позволившая выделить наиболее
важные и достоверные признаки заболевания: изжога, отрыжка кислым, положительный эффект от антацидной терапии и ухудшение самочувствия после острой,
жирной пищи. Чувствительность и специфичность данного метода составили 75%
37
и 78%. Y.C. Lee et al. (2007) использовали технологии интеллектуального анализа
данных для прогнозирования снижения массы тела после хирургического лечения
ожирения [347]. Ретроспективно были учтены данные 249 больных, оперированных с помощью разных методик: 177 женщин и 72 мужчины. 208 пациентов
(83,5%) в течение двух лет после операции успешно снизили массу тела, тогда как
у 41 больного (16,5%) эффекта не было. Созданная авторами компьютерная прогностическая модель позволяет ещё до операции выявить, будет ли ожидаемый
эффект после неё и какой вид вмешательства предпочтительнее.
1.2.2 Современные возможности прогнозирования инфицированного
панкреонекроза
Определение степени тяжести острого панкреатита и прогнозирование летального исхода при панкреонекрозе достаточно широко отражены в медицинской литературе, тогда как прогнозирование возможного развития панкреатической инфекции, несмотря на большую значимость этой проблемы – только в единичных исследованиях [190, 277, 288]. Прогнозирование панкреатической инфекции подразделяется на два этапа с точки зрения принятия тактических решений.
При поступлении больного в стационар важно определить вероятность развития
инфекционных осложнений с выделением группы больных, которым необходима
целенаправленная профилактика панкреатической инфекции.
Второй период
наступает, когда имеется «вторая волна» ухудшения состояния больного на второй-третьей неделе от начала заболевания, или не отмечается улучшения объективных показателей тяжести состояния, несмотря на проводимую интенсивную
терапию, что чаще всего связано с развитием инфицированного панкреонекроза.
На этом этапе важно своевременно выявить признаки инфекционных осложнений
и перейти к достоверной диагностике панкреатической инфекции [255, 288].
H.G. Beger et al. (1986) показали, что частота инфекционных осложнений
при панкреонекрозе коррелирует с продолжительностью болезни [190]. По их
38
данным, при операциях, выполненных по поводу панкреонекроза, инфицирование
выявлено у 24% больных через одну неделю, 36% – через две недели и 72% – через три недели от момента заболевания. Сходные результаты получены S.G. Garza
et al. (1987) [237]. Эти авторы, используя тонкоигольную аспирационную биопсию ткани поджелудочной железы при панкреонекрозе, выявили инфицирование
в 22% случаев через одну неделю и у 55% больных через две недели от начала заболевания. Другая группа исследователей на большом клиническом материале
обнаружила инфицирование ткани поджелудочной железы в 2,8% случаев в течение первой недели, у 28,8% и 39,7% больных панкреонекрозом в течение третьей
и четвертой недель с момента заболевания [360].
Частота инфекционных осложнений также коррелирует с обширностью поражения поджелудочной железы, степенью панкреатического некроза [261, 289,
310]. H.G. Beger et al. (1986) впервые отметили высокую частоту панкреатической
инфекции у 71% больных, у которых, по данным КТ, поражено более 50% ткани
поджелудочной железы [190]. В настоящее время считается, что при панкреонекрозе, распространяющемся по данным КТ более чем на 50% ткани поджелудочной железы, наиболее вероятно развитие инфекционных осложнений [387]. У
больных с острым панкреатитом и наличием одного положительного критерия по
шкале Ranson панкреатическая инфекция выявлена в 5,3% случаев, тогда как при
5 баллах по шкале Ranson – 58,8% больных [359].
В настоящее время имеются данные, что существуют различия в частоте
панкреатической инфекции в зависимости от этиологии заболевания [332]. A.S.
Fung et al. (1997) обнаружили, что острый панкреатит чаще всего сопровождался
инфекционными осложнениями после ЭРХПГ [258]. В результате другого исследования было установлено, что только лишь этиологические особенности острого
панкреатита, без учета других факторов патогенеза заболевания, не могут определять риск развития панкреатической инфекции [281].
Повышение температуры тела, лихорадка всегда считались признаками инфекции. Но существует большой перечень заболеваний, которые сопровождаются
39
повышением температуры, не связанным с наличием какого-либо микробного
агента. Инфицирование может проходить без лихорадки, особенно у больных пожилого и старческого возраста. Кроме того, нормальная или низкая температура
тела могут отражать низкую сопротивляемость инфекции организма больного
[199]. Тем не менее, лихорадка >38° C как проявление инфекционных осложнений, отмечена у половины больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации [197]. Тахикардия считается вторым стандартным признаком
инфекции, причем, по данным некоторых исследователей, наиболее прогностически значимым [199]. Тахипноэ также считается достоверным признаком сепсиса,
частота дыхания >20 в 1 мин установлена как нижняя граница, выше которой вероятность инфекционных осложнений многократно возрастает [198]. Лейкоцитоз
является стандартным индикатором инфекции, лейкопения также может встречаться при прогрессировании инфекционного процесса, но имеет хуже прогноз
[198]. Число лейкоцитов вместе с показателями температуры тела и уровнем мочевины используются в шкале прогнозирования инфекционных осложнений у
больных после абдоминальных операций [317].
Все эти показатели (повышение температуры, тахикардия, тахипноэ, лейкоцитоз или лейкопения) являются критериями синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) [198]. Использование показателей ССВР возможно для прогнозирования панкреатической инфекции [125]. ССВР обычно диагностируется,
если два критерия из четырех присутствуют на одном отрезке времени [198].
Критерии ССВР оценены в проспективном исследовании с целью выявления прогностических возможностей для бактериемии. Бактериемия у хирургических
больных встречалась чаще (55% случаев) с более высоким уровнем летальности,
чем у больных, у которых ССВР не определялся [293]. ССВР имел положительную прогностическую значимость 71% для прогнозирования инфекционных
осложнений у хирургических больных [389].
По данным В.С. Савельева с соавт. (1999), критерии ССВР-3 и ССВР-4
установлены во всех клинических группах больных с тяжелым острым панкреа-
40
титом, но частота их достоверно ниже при стерильном панкреонекрозе по сравнению с инфицированными формами [125]. Диагностируемые в динамике критерии
ССВР позволяют выделить группу больных с большей вероятностью развития
инфицированного панкреонекроза. Выявление ССВР у больных во второй фазе
течения заболевания должно нацеливать врача на активную диагностику панкреатической инфекции и сепсиса [117, 125].
С 1930 г. используется в клинической практике С-реактивный белок. СРБ
является острофазовым протеином, концентрация которого возрастает в плазме
крови при воспалении [257]. Несмотря на то, что СРБ является неспецифическим
маркером воспаления, отмечена возможность его использования для прогнозирования и контроля эффективности лечения панкреатической инфекции [409], СРБ
также может быть индикатором абдоминального сепсиса [257].
Хорошей прогностической возможностью развития инфекционных осложнений обладают интерлейкины – IL-6, IL-8, IL-10 и др. [257, 280, 396]. Однако их
использование в клинической практике ограничено высокой стоимостью, отсутствием многоцентровых исследований, доказывающих эффективность [257]. Прокальцитониновый тест в последнее время считается наилучшим маркером для
дифференциальной диагностики между стерильным и инфицированным панкреонекрозом [396]. C.A. Muller et al. (2000) показали, что уровень прокальцитонина
был недостаточно прогностически значимым для раннего предсказания инфицированного панкреонекроза [368].
В литературе описаны только две шкалы по прогнозированию непосредственно инфекционных осложнений, сепсиса – IPS, NOSEP [199, 306]. Система
IPS (Infection Probability Score) разработана D.P. Bota et al. (2003); в нее входят
общепринятые критерии инфекции: температура тела, частота пульса, частота
дыхания, лейкоциты крови, СРБ, SOFA [199]. Шкала IPS, по заключению авторов,
имеет положительную прогностическую значимость – 53,6%, используя ее можно
предсказать отсутствие инфекции при числе баллов <14 с точностью 89,5% [199].
41
Шкала NOSEP разработана и применяется для прогнозирования сепсиса у новорожденных [306].
По мнению некоторых исследователей, степень деструкции поджелудочной
железы при стерильном панкреонекрозе коррелирует с выраженностью органной
дисфункции. Вместе с тем при инфицированном панкреонекрозе наблюдаются
более выраженные полиорганные нарушения, чем при стерильном некротическом
процессе в поджелудочной железе [332]. Поэтому для прогнозирования инфекционных осложнений возможно использование шкал тяжести физиологического состояния – APACHE II, SAPS II [167, 420], определения степени органных нарушений – MODS, SOFA и др. [192, 310, 388].
В таблице 2 представлены сводные данные по прогностическим возможностям маркеров воспаления – СРБ, IL-6, IL-8, ПКТ [228, 280, 382, 396], в таблице 3
– шкалы SAPS II, APACHE II, Ranson, CTSI, которые могут использоваться для
прогнозирования панкреатической инфекции [244, 280, 346, 382, 396].
Однако использующиеся в настоящее время методы объективизации степени тяжести острого панкреатита и прогнозирования развития инфекционных
осложнений не отвечают современным требованиям практической медицины. Об
этом свидетельствуют данные «Общеевропейского вопросника по лечению острого панкреатита» (2001) – критерии Ranson, Imrie, APACHE II используются только в 51% специализированных хирургических центров, занимающихся проблемой
ОП [188]. Одной из причин недостаточного использования этих систем в клинической практике является их невысокая точность. Идеальный метод прогнозирования должен иметь стопроцентные чувствительность и специфичность. Необходимо, во-первых, не «упустить» ни одного больного с ТОП, высокой вероятностью развития инфицированного панкреонекроза и, во-вторых, не включить в эту
группу больных, не нуждающихся в раннем интенсивном лечении, профилактике
инфекционных осложнений [255].
42
Таблица 2 – Лабораторные маркеры прогнозирования инфицированного панкреонекроза [67]
Авторы /
дизайн
исследования
Количество
больных
Анализ прогностических возможностей лабораторных маркеров
IL-6
IL-8
ПКТ
СРБ
Заключение
B. Rau et
al., (1997),
проспективное
исследование
50
0
+
AUC=0,70
P<0,012
+
AUC=0,96
P<0,0001
P>0,05
ПКТ является точным прогностическим маркером ИПН
при пороговом значении 1,8 нг/мл: Ч –
94%, С – 91%
M. Armengol et
al., (1999),
проспективное
исследование
150
0
0
0
+
P<0,05
СРБ является единственным биомаркером, позволяющим
прогнозировать развитие ИПН, но пороговое значение СРБ
для прогнозирования
ИПН является достаточно высоким
Y. Mandi
et al.,
(2000),
проспективное
исследование
30
P>0,05
0
+
P<0,0001
0
ПКТ является точным прогностическим маркером ИПН
при пороговом значении 1,2 нг/мл: Ч –
90%, С – 100%
F.C. Riche
et al.,
(2003),
проспективное
исследование
48
+
AUC=0,77
P<0,003
0
+
AUC=0,78
P<0,04
P>0,05
IL-6<400 пг/мл и
ПКТ<2 нг/мл лучше
идентифицируют
больных со СПН: Ч –
75%, С – 84%
Примечания
«+» – выявлена прогностическая значимость
«-» – прогностическая значимость не выявлена
0 – анализ не проводился
AUC (area under curve) – площадь под ROC-кривой
Ч – диагностическая чувствительность
С – диагностическая специфичность
43
Таблица 3 – Многофакторные шкалы прогнозирования инфицированного панкреонекроза [67]
Авторы /
дизайн исследования
Число
больных
B. Rau et al.,
(1997),
проспективное исследование
Анализ прогностических возможностей многофакторных шкал
SAPS II
Ranson
CTSI
APACHE II
50
0
+
P<0,003
0
+
P<0,03
M. Armengol
et al., (1999),
проспективное
исследование
150
0
0
0
+
P<0,05
K.I. Halonen
et al., (2003),
ретроспективное
исследование
234
0
AUC=0,7
P>0,05
0
+
AUC=0,82
P<0,05
S.R. Mettu et
al., (2003),
проспективное
исследование
40
0
0
+
P<0,05
P>0,05
F.C.Riche et
48
+
+
+
0
al., (2003),
AUC=0,8
AUC=0,7 AUC=0,7
проспективP<0,002
P<0,03
P<0,04
ное
исследование
Примечания «+» – выявлена прогностическая значимость
«-» – прогностическая значимость не выявлена
0 – анализ не проводился
AUC (area under curve) – площадь под ROC-кривой
SAPS II – Simplified Acute Physiology Score II
CTSI – Computed Tomography Severity Index
APACHE II – Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Score II
Заключение
Шкалы Ranson
и APACHE II
являются информативными
для прогнозирования ИПН
APACHE II при
комплексном
использовании с
СРБ может
применяться
для прогнозирования ИПН
Предложенная
авторами модель не уступает в прогностических возможностях
APACHE II
CTSI > 8 баллов
при поступлении больного в
стационар предсказывает высокую вероятность развития
ИПН
SAPS II, Ranson,
CTSI могут
применяться
для прогнозирования ИПН
44
В настоящее время одним из пусковых механизмов развития синдрома полиорганной недостаточности у больных с острым панкреатитом считают развитие
внутрибрюшной гипертензии [131, 225]. В специальной медицинской литературе
приводится определение «Abdominal Compartment Syndrome», для которого лучше подходит буквальный перевод термина – «абдоминальный компартментсиндром», поскольку это в большей степени отражает смысл и содержание данной патологии [20].
Патофизиология АКС при остром панкреатите и других заболеваниях, сопровождающихся повышением внутрибрюшного давления, сходна. Повышение
давления в замкнутой брюшной полости зависит от эластических свойств её стенок и объема её содержимого [20]. При этом трудно установить линейную зависимость внутрибрюшного давления от объема брюшной полости. Способность к
растяжению брюшной стенки уменьшается по мере увеличения содержимого живота. При этом внутрибрюшное давление возрастает непропорционально резко в
ответ на одинаковый прирост объема живота [210]. На растяжимость брюшной
стенки влияют также степень развития мышц живота, подкожного жирового слоя,
ригидность брюшины и внутрибрюшной фасции. Повышение внутрибрюшного
давления не всегда сопровождается возникновением АКС, именно поэтому в специальной литературе нет точных его цифр, когда развивается этот патологический
синдром. Однако существует закономерность: чем выше внутрибрюшное давление и чем больше факторов, приводящих к повышению внутрибрюшного давления, тем более вероятным является развитие АКС. При этом, чем быстрее возрастает внутрибрюшное давление, тем выше вероятность возникновения АКС [210].
Из литературных источников известно, что повышение внутрибрюшного
давления отрицательно отражается не только на органах брюшной полости, оно
воздействует на весь организм больного. Повышение давления в брюшной полости существенно замедляет кровоток по нижней полой вене и значительно
уменьшает возврат венозной крови. Резко снижается объемный кровоток по верхней брыжеечной артерии и нарушается кровоснабжение слизистой оболочки же-
45
лудочно-кишечного тракта с возможным развитием некроза всех слоев кишечной
стенки и перитонита [210]. Потеря барьерной функции ишемизированной слизистой кишки усугубляет явление транслокации бактерий, приводя к их прорыву в
системный кровоток и брюшную полость и инициирует развитие и прогрессирование абдоминального септического процесса [21]. Этот процесс особенно важен
у больных с острым некротизирующим панкреатитом и приводит к переходу стерильного панкреонекроза в инфицированный. Установлено, что существование
внутрибрюшной гипертензии свыше 25 мм рт. ст. более одного часа приводит к
изменению гомеостаза и нарушает барьерную функцию слизистой оболочки пищеварительного тракта. Происходит бактериальная транслокация в лимфатические узлы, селезенку и портальную вену [229].
Клинические проявления АКС при остром панкреатите обычно входят в
симптомокомплекс заболевания, носят неспецифический характер, их проявления
могут встречаться при самой разнообразной другой хирургической и терапевтической патологии [131, 285, 291]. В.Ф. Зубрицким с соавт., (2007) установлено,
что при панкреонекрозе происходит повышение ВБД в 78% наблюдений, при
этом АКС развивается у 9,3% больных. Выявлена значимая зависимость между
величиной ВБД и распространенностью панкреатогенного воспалительного процесса брюшной полости и забрюшинного пространства, а также между уровнем
ВБД и степенью тяжести состояния по шкале APACHE II [127].
Степень внутрибрюшной гипертензии при остром панкреатите прямо коррелирует с выраженностью нарушений в органах брюшной полости и величиной
летальности [165]. Установлено, что повышение ВБД выше 10 мм рт. ст. в течение одних-двух суток приводит к летальности в 3-7% наблюдений, а при увеличении ВБД более 35 мм рт. ст. в течение шести-семи часов приводит к неблагоприятным последствиям в 100% случаев [286]. Мониторинг ВБД может использоваться для определения степени тяжести острого панкреатита, прогнозирования
течения заболевания [406].
46
В целом, при анализе мировой литературы установлено, что патологический
симптомокомплекс, названный «абдоминальный компартмент-синдром», является
очень тяжелым осложнением острого некротизирующего панкреатита. АКС при
остром панкреатите способствует развитию инфекционных осложнений, приводит к нарушению практически всех жизненно важных функций организма, является основной причиной высокой летальности в ранние сроки заболевания и требует своевременной диагностики и немедленного лечения. Определение уровня
ВБД может позволить выявить степень тяжести острого панкреатита и прогнозировать развитие инфицированного панкреонекроза. Кроме того, мониторинг ВБД
может позволить объективизировать контроль над эффективностью консервативного лечения ОП.
Таким образом, раннее прогнозирование и своевременное выявление инфицированного панкреонекроза представляет значительные трудности. Учитывая,
что панкреонекроз сопровождается развитием системной воспалительной реакции
даже при отсутствии инфекции, а традиционно используемые клиниколабораторные показатели воспаления не являются специфичными и чувствительными для раннего прогнозирования панкреатогенной инфекции, весьма актуальным является поиск новых путей комплексного прогнозирования инфицированного панкреонекроза.
1.2.3
Методы интеллектуального анализа данных в диагностике и
лечении острого панкреатита
В последнее время системы поддержки в принятии решений получили
большое распространение и в панкреатологии [87, 102, 186, 266, 426]. Первую попытку диагностики тяжелого острого панкреатита на основе ИНС предприняли
S.C. Kazmierczak et al. (1993) путем анализа активности панкреатических ферментов сыворотки крови [295]. Панкреатическая липаза оказалась лучшим прогностическим фактором тяжелого ОП, ее диагностическая точность составила 85%.
47
Точность амилазы сыворотки крови очень низка, комбинация же липазы и амилазы не позволила увеличить диагностическую точность созданной ИНС.
W.E. Povahl et al. (1998) использовали ИНС для прогнозирования длительности пребывания больных с острым панкреатитом в стационаре как фактор объективизации тяжести заболевания [414]. В своем исследовании они сравнили ИНС
с системами Ranson, APACHE II по критериям чувствительности, специфичности,
положительной прогностической значимости и точности. Входными параметрами в нейросеть (входной нейрон) послужил 71 результат клинических, лабораторных, инструментальных методов обследования, полученных у 156 больных при
поступлении в стационар. Данные на выходе из ИНС состояли из двух показателей (выходных нейронов): длительность пребывания >7 суток и <7 суток в стационаре. Обученная ИНС была тестирована на 39 пациентах с острым панкреатитом. Авторы приводят данные о высокой чувствительности (75%), специфичности
(81%) и точности (79%) ИНС в определении степени тяжести острого панкреатита
на примере длительности пребывания больных в стационаре [414].
В исследовании M.T. Keogan et al. (2002) нейросетевая модель была использована для предсказания длительности лечения дольше средней, составившей 8,4
дня [356]. Поскольку большое количество входных переменных относительно
сравнительно небольшого числа больных (n=92) создавало риск сверхсоответствия обучающему набору данных, число переменных было сокращено с 23 до 5
(дефицит жидкости, уровень креатинина сыворотки, наличие тяжелого сопутствующего заболевания, артериальное давление и уровень кальция сыворотки
крови). Выявленные при компьютерной томографии 12 признаков были объединены в один, характеризующий степень воспаления. Вышеперечисленные данные
были подвергнуты нейросетевому и линейному дискриминантному анализу. И
ИНС, и линейный дискриминантный анализ показали значительно более точный
результат, чем шкалы Ranson и Balthazar. Авторы полагают, что объединение этих
шкал позволит повысить прогностическую точность [356]. Недостатком данной
модели ИНС было то, что она была обучена и протестирована на одном и том же
48
наборе данных, поэтому полученные результаты должны быть проверены в других исследованиях.
K.I. Halonen et al. (2003) разработали две модели для прогнозирования летального исхода при тяжелом ОП [346]. В первой модели, названной «LR4», летальный исход прогнозировался методом логистической регрессии на основании
анализа четырех показателей – возраста, наличия сердечно-сосудистой патологии,
дыхательной недостаточности и наивысшего уровня креатинина крови в течение
72 ч. Во вторую модель («ANN8») помимо вышеупомянутых переменных были
включены еще четыре: необходимость вазопрессорной поддержки, пол, ВМИ и
самый низкий уровень гемоглобина в течение первых 72 ч. Прогностическая точность различных моделей была сравнена при помощи ROC-анализа. «LR4» и
«ANN8» показали большую прогностическую точность по сравнению с шкалами
Ranson, Glasgow и APACHE II, причем более простая модель «LR4» имела самую
высокую точность [346].
В 2007 г. R. Mofidi et al. разработали нейросетевую модель для классификации тяжести ОП, прогнозирования летального исхода [274], которая базировалась
на 10 клинических параметрах (возраст, наличие гипотензии, двух и более признаков SIRS, уровне РаО2, ЛДГ, глюкозы, мочевины, кальция, гематокрита и числа лейкоцитов крови), определенных при госпитализации и через 48 часов. Эта
модель показала существенно лучшие результаты, чем системы APACHE II и
Glasgow. Данная работа отличается от рассмотренных выше тем, что в ней проведен анализ чувствительности для отбора входных параметров сети с большей прогностической информативностью. Кроме того, исследование отличается включением большого количества больных (n=664), а также тем, что обучение и валидизация были выполнены на различных группах больных. Не менее важным преимуществом является то, что все десять входных переменных являются доступными для дежурного врача в пределах первых 6 часов после госпитализации.
В таблице 4 приведены сводные данные о разработке и результатах использования компьютерных систем на основе ИНС при остром панкреатите [274, 295,
49
346, 356, 414].
Таблица 4 –
Результаты использования искусственной нейронной сети при
остром панкреатите
Авторы
Kazmierczak
et al. (1993)
Тренинг/тест
ИНС, n
254/254
Объект исследования
Результаты
Диагностика ОП по уровню панкреатических ферментов в сыворотке
крови
Уровень липазы имеет самую высокую
диагностическую
точность
Прогностические
возможности ИНС не
отличаются от Ranson, APACHE II
Прогностические
возможности ИНС не
отличаются от Ranson, APACHE II
Pofahl et al.
(1998)
156/39
Прогнозирование длительности
нахождения в стационаре
Keogan et al.
(2002)
92/92
Прогнозирование длительности
нахождения в стационаре по данным КТ и лабораторных исследований
Halonen et al.
(2003)
234/60
Mofidi et al.
(2007)
496/166
Прогнозирование летального исхода Прогностические
возможности ИНС не
отличаются от Ranson, APACHE II, Glasgow
Идентификация ТОП и прогнозиро- ИНС оказалась более
вание летального исхода
точной в прогнозировании тяжести острого панкреатита
Таким образом, разработка и внедрение систем поддержки принятия решений с целью прогнозирования и диагностики инфицированного панкреонекроза
представляются очень важными. Это может позволить в начале заболевания выделить группу больных, которым угрожает развитие инфицированного панкреонекроза и, следовательно, своевременно начать профилактику инфекционных
осложнений тяжелого острого панкреатита.
50
1.3
Современные возможности профилактики панкреатической
инфекции
Профилактика инфицирования стерильного панкреонекроза имеет большое
значение в улучшении результатов лечения острого некротизирующего панкреатита [40, 53, 83, 93, 123, 192, 262]. Профилактика панкреатической инфекции рассматривается в двух аспектах: 1) ранняя интенсивная медикаментозная терапия
при поступлении больного в стационар с целью купирования процесса деструкции поджелудочной железы («терапия обрыва»); 2) профилактика вторичного инфицирования при уже сформировавшемся некрозе поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки. Если по второму вопросу мнения исследователей определились и считается, что после выявления стерильного панкреонекроза все усилия
врачей должны быть направлены на профилактику инфекционных осложнений
[262]. Тогда как по возможностям ранней интенсивной терапии в купировании
процесса деструкции поджелудочной железы существуют полярные точки зрения
[139, 205].
Многолетнее изучение проблемы острого панкреатита в панкреатологической клинике Санкт-Петербургского НИИ скорой помощи им. Ю.Ю. Джанелидзе
позволило А.Д. Толстому с соавт. (1997) сформулировать концепцию «обрывающей терапии» панкреонекроза [94, 141]. Известно, что формирование панкреонекроза той или иной степени выраженности происходит в первые 24-36 часов от
начала заболевания, после чего деструктивный процесс в поджелудочной железе
останавливается. В дальнейшем течение и симптоматика панкреонекроза определяются реактивными воспалительными изменениями на очаги деструкции, в том
числе инфекционными осложнениями. По результатам экспериментальных и клинических исследований авторы установили, что процесс деструкции поджелудочной железы до окончательного формирования панкреонекроза носит управляемый характер. Возможность терапевтического воздействия на пораженную желе-
51
зу в эти сроки открывает путь для реального улучшения результатов лечения
наиболее тяжелой категории больных [141].
Однако представленные в литературе оценки эффективности фармакотерапии препаратами, подавляющими или блокирующими экзокринную секрецию
поджелудочной железы (препараты соматостатина, цитостатики и др.) и ингибиторами ферментов в ранние сроки заболевания, неоднозначны. Это обусловлено
разным уровнем доказательных исследований, разнородной клинической стратификацией больных, разными режимами (сроки начала и длительность терапии,
пути введения, дозы) комплексной терапии ТОП [130]. Это даже позволило некоторым исследователям сделать вывод, что на сегодня не известен лекарственный
препарат или вариант комплексного лечения, которые доказали бы свою эффективность для профилактики формирования или купирования процессов деструкции поджелудочной железы [247, 262].
Поэтому все усилия исследователей направлены на разработку эффективных методов профилактики панкреатической инфекции при уже развившемся
панкреонекрозе [92]. В настоящее время положительные доказательные данные
имеются относительно трех методов профилактики инфицированного панкреонекроза: антибактериальной профилактики современными противомикробными
препаратами, селективной деконтаминации кишечника, нутритивной поддержки
[314, 348, 412, 418]. Кроме того, эффективными профилактическими процедурами
считаются эндоскопическая папиллосфинктеротомия при билиарном панкреатите
[344], устранение токсического выпота из брюшной полости путем лапароскопии
[42, 399] или из острых жидкостных скоплений пункционным методом под радиологическим наведением [319]. Современным литературным данным об эффективности методов профилактики инфицированного панкреонекроза посвящены
следующие главы обзора литературы.
52
1.3.1 Ранняя медикаментозная терапия острого панкреатита
В базисный лечебный комплекс для тяжелого острого панкреатита обычно
включают: голод, зондирование и аспирацию желудочного содержимого, местную гипотермию (холод на живот), анальгетики, спазмолитики, инфузионную терапию в объеме не менее 40 мл на 1 кг массы тела больного под контролем диуреза, дезинтоксикационную терапию, коррекцию электролитных нарушений, по показаниям – респираторную поддержку, сердечно-сосудистые препараты, инсулинотерапию, введение реологически активных препаратов и т.п. [6, 43, 140]. По
мнению большинства исследователей и данным практических рекомендаций –
ранняя интенсивная терапия тяжелого острого панкреатита должна проводиться в
отделении реанимации и интенсивной терапии (категория А) [205, 209, 314].
В комплекс специфической терапии острого панкреатита обычно включаются антисекреторные препараты, соматостатин или его более длительно действующий аналог – октреотид [58, 161, 345]. Помимо ингибирующей секреторную
функцию поджелудочной железы эти препараты являются активаторами ретикулоэндотелиальной системы, ингибиторами иммунного ответа через аутокринный
и нейроэндокринный пути; октреотид также увеличивает фагоцитарную активность моноцитов [381]. Оба препарата являются эффективными при остром экспериментальном панкреатите [243, 381] и при профилактике послеоперационного
панкреатита у больных, подвергшихся операции на поджелудочной железе [358].
Эти препараты являются спланхническими вазоконстрикторами и при экспериментальном остром панкреатите отмечена гипоперфузия ткани поджелудочной
железы [171]. При мета-анализе соматостатина, включающем свыше 400 больных
с острым панкреатитом, отмечено улучшение непосредственных результатов лечения [290]. Однако в другом рандомизированном плацебо-контролируемом
мультицентровом исследовании октреотида не было выявлено значимых различий в уровне летальности и частоте развития органных, инфекционных осложнений острого панкреатита [305].
53
Антиферментные препараты (апротинин, контрикал, гордокс и др.) блокируют аутопереваривание поджелудочной железы активированными протеиназами
(трипсин, фосфолипаза А2, калликреин, плазмин и др.) [425]. Хотя в двух больших
рандомизированных исследованиях не выявлено статистически значимых различий в группах больных по летальности, частоте осложнений [163, 259], считается,
что введение больших доз антиферментных препаратов с помощью постоянной
регионарной артериальной инфузии может быть полезным [314].
Основной причиной недостаточной эффективности специфической терапии
острого панкреатита считается поздно начатое лечение [151, 152, 255, 391]. По
мнению большинства исследователей, комплексное лечение острого панкреатита
должно начинаться не позже шести-двенадцати часов от начала заболевания [123,
140, 192]. А.Д. Толстым с соавт. (1999), комплекс «обрывающей терапии» был
применен у больных тяжелым острым панкреатитом, поступивших в ранние сроки от начала заболевания; средний срок начала терапии составил семь часов. Были получены следующие результаты лечения: успешный «обрыв» панкреонекроза
с редуцированием симптоматики, купированием токсикоза с последующим выздоровлением в течение двух недель у 85% больных, развитие инфекционных
осложнений отмечено у 15% пациентов, летальность составила 16%. В контрольной группе больных тяжелым острым панкреатитом, лечение которым по разным
причинам (позднее поступление, диагностические ошибки) было начато позже 24
часов от момента заболевания, получены следующие результаты: частота инфекционных осложнений составила 65%, умерло 28% (р<0,05) [138].
В ходе опроса в хирургических школах Российской Федерации, проведенного В.С. Савельевым с соавт. [121] выявлено, что среди опрошенных традиционную внутривенную терапию ингибиторами ферментов проводят 80% респондентов. Остальные лечебные учреждения отказались от их применения вследствие
сомнительной эффективности (16%) или дефицита препаратов (5%). Отмечено,
что селективный внутриартериальный путь введения антипротеаз используется
только в 20% специализированных стационаров. Соматостатин (октреотид) при-
54
меняют в большинстве клиник (91%). Основной проблемой использования является дефицит препарата, высокая его стоимость и отсутствие убедительных доказательных данных об их эффективности в зависимости от тяжести состояния
больных с острым панкреатитом [121].
По данным Японского национального обзора по лечению острого панкреатита (2002) консервативная терапия производилась посредством введения ингибиторов протеаз у 99% больных, причем высокие дозы антипротеиназ использовались в 90%, комбинация двух и более антиферментных препаратов – в 78% случаев. Н2-блокаторы, инсулин, альбумин, свежезамороженная плазма и октреотид
применялись в 98%, 56%, 54%; 48%, и 2% больных соответственно [224].
В настоящее время имеются следующие доказательные данные относительно специфической медикаментозной терапии острого панкреатита: эффективность
использования блокаторов Н2-рецепторов, ингибиторов протеаз, соматостатина
(октреотида) для снижения летальности и числа осложнений при остром панкреатите не подтверждена (рандомизированными исследованиями) (категория B); не
подтверждается эффективность октреотида для профилактики острого панкреатита после ЭРХПГ (категория В); пролонгированная артериальная инфузия ингибиторов протеиназ и антибиотиков может уменьшить летальность и инфекционные
осложнения панкреонекроза (категория С) [273, 397, 425]. Сводные результаты
рандомизированных исследований эффективности специфического медикаментозного лечения тяжелого острого панкреатита представлены в таблице 5 [161,
233, 254, 259, 305, 331, 355, 376].
55
Таблица 5 – Рандомизированные исследования эффективности раннего медикаментозного лечения тяжелого острого панкреатита [66]
n
Препарат
Дозировка,
путь введения
Buchler et
al. (1993)
115
108
gabexate
плацебо
50 мг/кг/
сутки, в/в
-
-
18/115 (16%)
16/108 (15%)
Chen et al.
(2000)
26
26
gabexate
контроль
100 мг/час,
в/в
-
-
2/26 (7,7%)*
8/26 (30,8%)
Johnson et
al. (2001)
148
138
lexipafant
плацебо
100
мг/сутки,
в/в
4/148 (3%)*
13/138 (9%)
85/148 (57%)
80/138 (58%)
14/148 (10%)
21/136 (15%)
McKay et
al. (1997)
26
24
lexipafant
плацебо
100
мг/сутки,в/в
-
-
3/26 (11,5%)
6/24 (25%)
Uhl et al.
(1999)
98
101
103
octreotide
octreotide
плацебо
100 µг, п/к
200 µг, п/к
4/98 (4,1%)
5/101 (5%)
4/103 (3,9%)
-
15/98 (15%)
12/101 (12%)
16/103 (16%)
Paran et al.
(2000)
25
25
octreotide
контроль
100 µг, в/в
6/25 (24%)*
19/25 (76%)
2/25 (8%)
3/25 (12%)
2/25 (8%)*
8/25 (32%)
Planas et al.
(1998)
24
22
octreotide
контроль
3,5
µг/кг/час,
в/в
21/24 (87%)
20/22 (91%)
-
9/24 (38%)
7/22 (32%)
McKay et
al. (1997)
28
30
octreotide
плацебо
40 µг/час,
в/в
-
3/28 (10,7%)
4/30 (13,3%)
5/28 (17,9%)
6/30 (20%)
Авторы
ИПН
СПОН
Летальность
Примечание – * по данным авторов различия статистически значимы
Таким образом, относительно эффективности ранней медикаментозной «обрывающей терапии» в специальной литературе существуют разные точки зрения.
Некоторые авторы стоят на позиции невозможности вмешаться в процесс про-
56
грессирования заболевания посредством современных лекарственных препаратов
и считают, что в настоящее время нет специфической антиферментной, противовоспалительной, антиоксидантной терапии, которая уменьшила бы количество
больных с панкреонекрозом, процент инфекционных осложнений, летальность
при остром панкреатите. Другие исследователи предлагают свои варианты «обрывающей терапии» панкреонекроза. В большинстве стационаров продолжают
использовать специфическую терапию острого панкреатита, несмотря на то, что
современные доказательные данные не всегда подтверждают эффективность использования антиферментных, антисекреторных препаратов и т.п. В настоящее
время не определено место общей и специфической медикаментозной терапии
острого панкреатита в профилактике инфекционных осложнений.
1.3.2 Антибактериальная профилактика, селективная деконтаминация
кишечника и нутритивная поддержка при панкреонекрозе
Основным направлением профилактики инфекционных осложнений при
панкреонекрозе является использование антибактериальных препаратов (категория А) [412, 418, 425]. Несмотря на полученные сведения о необходимости раннего профилактического назначения антибиотиков широкого действия при ТОП, ответ на вопрос о наиболее адекватных режимах антибактериальной терапии остается открытым [118].
В течение двух последних десятилетий были опубликованы результаты новых рандомизированных контролируемых испытаний, оказавшиеся довольно противоречивыми, что привело к абсолютно разному отношению практических хирургов к профилактическому использованию антибиотиков при ТОП [159]. До
настоящего времени все еще дискутируется целесообразность профилактического
применения антибиотиков для предотвращения инфицированного панкреонекроза
и снижения летальности у больных с ТОП [159]. Нами был произведен метаанализ данных литературы в целях оценки эффективности антибиотикопрофилак-
57
тики для снижения частоты ИПН и летальности при тяжелом остром панкреатите
с учетом результатов рандомизированных исследований за 1993-2009 гг. [65]. Поиск осуществлялся в реферативной базе данных Medline по поисковым запросам
«severe acute pancreatitis», «acute necrotizing pancreatitis», «antibiotic prophylaxis»;
даты поиска – сентябрь-декабрь 2010 г. Применены следующие критерии отбора
публикаций: 1) дизайн исследования: рандомизированные контролируемые испытания; 2) изучаемая популяция: пациенты с ТОП; 3) группа изучения: пациенты,
которым проводилось профилактическое использование парентеральных антибактериальных препаратов; 4) группа сравнения: плацебо или отсутствие антибактериальной профилактики; 5) оценка результатов: частота ИПН и летальность.
Статистический анализ проводился с применением пакета программ MedCalc,
version 9.2.0.1 (MedCalc, Бельгия); вычисляли отношение шансов (odds ratio - OR)
частоты инфицированного панкреонекроза и уровня летальности при использовании антибиотикопрофилактики для каждого отдельного исследования с 95% доверительным интервалом (ДИ) и кумулятивное ОШ с 95% ДИ [221]. Гомогенность эффекта оценивали с помощью χ2, при этом вычислялся Cochrane Q-test, Р –
уровень значимости, DF – число степеней свободы (n-1), а также критерий
I2 (
(
)
). Выборки считались однородны при Р>0,1. При I2>50%
выборки считались гетерогенными, при I2<50% - совокупность данных однородна, а наблюдаемые различия эффектов случайны [101].
При анализе литературы было выделено 362 публикации, из которых по
описанным выше критериям отобрано девять исследований [160, 162, 216, 234,
235, 238, 239, 240, 353] (табл. 6).
58
Таблица 6 – Характеристика включенных в мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний
№
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Исследование
Вид исследования
КолиСтепень
чество
«ослеплепациния»
ентов
74
одинарное
имипенем, 0,5 в/в 3 р/день
60
одинарное
цефуроксим, 0,5 в/в 3 р/день
254
одинарное
имипенем, 1,0 в/в 3 р/день +
ингибиторы протеаз (селективное внутриартериальное
введение)
имипенем, 1,0 в/в 3 р/день
Препарат, дозировка
Pederzoli et
al. (1993)
Sainio et al.
(1995)
Takeda et al.
(2001)
мультицентровое
одноцентровое
одноцентровое
Nordback et
al. (2001)
Isenmann et
al. (2004)
одноцентровое
мультицентровое
58
одинарное
76
двойное
Dellinger et
al. (2007)
Rokke et al.
(2007)
Xue et al.
(2009)
GarciaBarrasa et al.
(2009)
мультицентровое
мультицентровое
одноцентровое
одноцентровое
100
двойное
ципрофлоксацин, 0,4 в/в 2
р/день и метронидазол, 0,5
в/в 2 р/день
меропенем, 0,5 в/в 3 р/день
73
одинарное
имипенем, 0,5 в/в 4 р/день
56
двойное
имипенем, 0,5 в/в 4 р/день
41
двойное
ципрофлоксацин, 0,4 в/в
2р/день
В общей сложности 792 пациента были включены в девять РКИ в целях
оценки эффективности антибиотикопрофилактики в предотвращении развития
инфицированного панкреонекроза (табл. 7 и рис. 4). У 149 больных развился инфицированный панкреонекроз, у 62 – в группе получавших профилактически антибиотики и у 87 – в контрольной группе. Антибиотикопрофилактика привела к
уменьшению частоты развития инфицированного панкреонекроза (ОШ 0,56;
95%ДИ 0,35-0,89).
59
Таблица 7 – Результаты мета-анализа влияния антибиотикопрофилактики на частоту развития инфекционных осложнений тяжелого острого панкреатита
Группа (АБП),
число случаев
ИПН/всего
Группа (контроль),
число случаев
ИПН/всего
ОШ
95%-ный доверительный
интервал для
ОШ
Pederzoli et al. (1993)
5/41
10/33
0,319
0,097-1,055
Sainio et al. (1995)
9/30
12/30
0,643
0,221-1,873
Takeda et al. (2001)
12/156
23/98
0,272
0,128-0,576
Nordback et al. (2001)
1/25
6/33
0,187
0,021-1,671
Isenmann et al. (2004)
7/41
5/35
1,235
0,355-4,304
Dellinger et al. (2007)
9/50
6/50
1,610
0,527-4,920
Rokke et al. (2007)
3/36
7/37
0,390
0,092-1,645
Xue et al. (2009)
8/29
10/27
0,648
0,210-2,002
8/22
8/19
0,786
0,223-2,766
62/430
87/362
0,56
0,35-0,89
Рандомизированные
контролируемые испытания
Garcia-Barrasa
(2009)
et
al.
Мета-анализ
Тест на гетерогенность
Q, P
DF
I2 (%)
Q=10,95, P = 0,2046
8
27,3
Рисунок 4 – Снижение частоты инфицированного панкреонекроза при проведении антибиотикопрофилактики
60
В девяти выбранных публикациях описываются исследования по оценке
влияния антибактериальной профилактики на снижение летальности тяжелом
остром панкреатите. В РКИ были включены 792 пациента (табл. 8 и рис. 5). Всего
умерло 110 больных: 48 получающих антибиотики и 62 пациента из контрольных
групп. Использование антибиотикопрофилактики привело к снижению летальности при тяжелом остром панкреатите (ОШ 0,61, 95%ДИ 0,39-0,92).
Таблица 8 – Результаты мета-анализа влияния антибиотикопрофилактики на уровень летальности при тяжелом остром панкреатите
Группа (АБП),
число летальных исходов/всего
Группа (контроль),
число летальных исходов
/всего
ОШ
95%-ный доверительный интервал для ОШ
Pederzoli et al. (1993)
3/41
4/33
0,572
0,119-2,760
Sainio et al. (1995)
1/30
7/30
0,113
0,013-0,988
Takeda et al. (2001)
19/156
23/98
0,452
0,231-0,884
Nordback et al. (2001)
2/25
5/33
0,487
0,086-2,747
Isenmann et al. (2004)
3/41
4/35
0,612
0,127-2,942
Dellinger et al. (2007)
10/50
9/50
1,139
0,419-3,097
Rokke et al. (2007)
3/36
4/37
0,750
0,156-3,615
Xue et al. (2009)
3/29
4/27
0,663
0,134-3,282
4/22
2/19
1,889
0,305-11,684
48/430
62/362
0,61
0,39-0,92
Рандомизированные
контролируемые испытания
Garcia-Barrasa
(2009)
et
al.
Мета-анализ
Тест на гетерогенность
Q, Р
Q=6,22, P=0,6223
DF
8
I2 (%)
29,0
61
Рисунок 5 – Снижение летальности от инфицированного панкреонекроза при проведении антибиотикопрофилактики
Таким образом, в ходе мета-анализа установлено снижение частоты развития инфекционных осложнений ТОП при использовании антибиотикопрофилактики (среди получавших антибиотики инфицированный панкреонекроз развился в
14,4% случаев, в контрольной группе – 24,0%), ОШ 0,56, (0,35-0,89). Отмечено
также снижение летальности при использовании антибиотиков (11,2% против
17,1% в контрольной группе), ОШ 0,61 (0,39-0,92). Профилактическое использование антибиотиков способствует снижению частоты развития инфицированного
панкреонекроза и летальности при тяжелом остром панкреатите. Другие авторы в
своих исследованиях также выявили, что профилактическое использование антибиотиков приводит к статистически значимому снижению частоты развития инфекционных осложнений ТОП и летальности [249, 264, 377]. Однако R. Golub et
al. (1998) в мета-анализ включали РКИ с пероральным, парантеральным использованием антибиотиков, а также более ранние исследования с использованием
ампициллина [264]. Мета-анализ V.K. Sharma и C.W. Howden (2001) включал
только 3 РКИ с 160 пациентами [377]. S. Heinrich et al. (2006) включил в мета-
62
анализ результаты РКИ по эффективности профилактического использования антибиотиков в сочетании с селективной деконтаминацией кишечника при ТОП
[249]. E. Villatoro et al. (2010) отмечают, что не все включенные в мета-анализ исследования обладают достаточной информативностью, дальнейшие испытания
рекомендуются [178].
Произведенный мета-анализ позволил утверждать, что профилактическое
использование антибиотиков у больных с ТОП должно проводиться с целью снижения частоты инфекционных осложнений и летальности при панкреонекрозе.
Однако произведенный мета-анализ оценивает эффективность только «панкреатотропных» антибактериальных препаратов, использование которых в ранней фазе
развития тяжелого острого панкреатита часто ограничено. Не все исследования, в
результате которых выявлено преимущество антибиотикопрофилактики при панкреонекрозе, были построены методологически правильно. Кроме того, необходимо дополнительное изучение вероятных нежелательных эффектов широкого
профилактического применения антибиотиков при остром панкреатите, требуется
анализ эффективности новых генераций бета-лактамных антибактериальных препаратов в рандомизированных контролируемых испытаниях.
Проблему необходимости долгосрочного использования антибактериальных препаратов при панкреонекрозе в некоторой степени позволяет решить эндолимфатическое введение антибиотиков, которое имеет ряд преимуществ по сравнению с внутривенным путем введения [53]. Считается, что вводимые эндолимфатически препараты достигают очага поражения практически в первоначальной
дозе, так как в лимфе они в значительно меньшей степени, чем в крови, подвергаются инактивирующему действию различных систем организма. Антибиотики
накапливаются в лимфоузлах, из-за чего концентрация и продолжительность действия в очаге поражения увеличиваются, а лечебный эффект усиливается [53]. По
данным Ю.В. Немытина с соавт. (2002), лимфогенные методы являются эффективным звеном патогенетического лечения в комплексной терапии деструктивно-
63
го панкреатита в ранние сроки заболевания, улучшают результаты лечения и снижают летальность при панкреонекрозе в три раза [63].
Одним из способов антибактериальной профилактики является внутритканевой электрофонофорез, лечебный эффект которого обусловлен улучшением проникновения антибиотиков в некротизированную ткань поджелудочной железы и
парапанкреатической клетчатки [143]. Введение антибиотиков путем электрофонофореза имеет ряд преимуществ по сравнению с внутривенным путем введения,
а также позволяет в некоторой степени решить проблему необходимости долгосрочного использования антибактериальных препаратов при панкреонекрозе
[143]. Считается, что вводимые электрофоретическим путем препараты достигают
очага поражения практически в первоначальной дозе, а фонофорез усиливает эффект воздействия антибиотиков [143].
Особый интерес у исследователей, занимающихся проблемой острого панкреатита, вызывает альтернативный режим антибактериальной профилактики –
селективная деконтаминация кишечника [157, 230, 241]. Идея СДК при панкреонекрозе соответствует основным стратегическим позициям, лежащим в основе
метода профилактики инфекционных осложнений в абдоминальной хирургии, интенсивной терапии [378]. Энтеральное использование антибактериальных препаратов при панкреонекрозе направлено на элиминацию потенциально патогенной
микрофлоры из просвета желудочно-кишечного тракта для предотвращения
транслокации бактерий и инфицирования некротических тканей поджелудочной
железы и парапанкреатической клетчатки [369]. Положительные результаты СДК
в экспериментальных исследованиях, а также позитивный десятилетний мировой
опыт использования этого режима профилактики инфекционных осложнений в
отделениях интенсивной терапии разного профиля позволили исследователям
продолжить оценку ее эффективности при тяжелом остром панкреатите [230 ,
378]. В частности, E.J. Luiten et al. (1997) при клинических исследованиях СДК у
больных панкреонекрозом применили режим антибактериальной профилактики
(пероральный прием и ректальное введение колистина, амфотерицина В и
64
норфлоксацина в сочетании с парентеральным введением цефотаксима до полной
элиминации грамотрицательной микрофлоры из ротовой полости и прямой кишки) у 102 больных с панкреонекрозом. Было установлено статистически значимое
уменьшение летальности с 35% до 22% (P<0,05), снижение инфекционных
осложнений с 38% до 18% (P<0,05) [230].
Несмотря на многолетний опыт применения СДК, а также имеющиеся доказательные данные эффективности метода при четком соблюдении методологии,
селективная деконтаминация кишечника остается «непризнанной» в качестве традиционного режима антибактериальной профилактики в интенсивной терапии
тяжелого острого панкреатита. Это обусловлено как низкой информированностью
врачей, так и трудностями объективной оценки эффективности метода у крайне
тяжелых больных, так и единичными клиническими исследованиями эффективности СДК при панкреонекрозе, что требует дальнейших углубленных изысканий
в этом направлении.
В ходе опроса в хирургических школах Российской Федерации, проведенного В.С. Савельевым с соавт. [121], установлено, что в вопросах профилактики
панкреатической инфекции при панкреонекрозе существует еще много проблем.
Хотя необходимость антибактериальной профилактики у больных панкреонекрозом практически у всех опрошенных хирургов не вызывала серьезных возражений
(91%), в отношении выбора оптимального антибактериального режима и его продолжительности единой позиции нет. Антибактериальные препараты с оптимальными спектральными для панкреатической инфекции характеристиками и достаточным уровнем проникновения в ткань поджелудочной железы или желчь
(фторхинолоны, карбапенемы, цефалоспорины III и IV генерации) применялись
наиболее часто в качестве препаратов резерва. В то время как эти антибактериальные препараты следует обоснованно считать препаратами выбора при панкреонекрозе [353, 377]. Пенициллины, аминогликозиды, в большинстве не удовлетворяющие принципам АБП при панкреонекрозе, хирурги использовали преимущественно в качестве препаратов первой очереди. Это было обусловлено как де-
65
фицитом препаратов новой генерации, так и недостаточными знаниями по тактике проведения антибактериальной профилактики при панкреонекрозе [121]. По
этим же причинам селективную деконтаминацию кишечника как метод профилактики инфекционных осложнений панкреонекроза используют только в 25%
хирургических клиниках Российской Федерации [121].
В настоящее время большое внимание уделяется такому методу профилактики инфекционных осложнений панкреонекроза как раннее энтеральное питание
[157, 246, 329, 404, 415]. Еще недавно J.H. Ranson et al. (1974) рекомендовали воздержаться от перорального питания в течение десяти дней после приступа острого панкреатита, если по шкале Ranson было >3 баллов [352]. В последнее время
кардинально пересмотрено отношение к продолжительной голодной диете и полному парентеральному питанию при остром панкреатите, разработана новая концепция нутритивной поддержки [156, 329]. Известно, что пациенты с тяжелым
острым панкреатитом находятся в состоянии гиперкатаболизма, при котором покрытие энергетических потребностей организма реализуются за счет деструкции
собственных клеточных структур, а потому для компенсации энергетических затрат необходимо своевременное и полноценное восполнение потерь [246]. Раннее
энтеральное питание целесообразно, т.к. голодание усиливает темпы липолиза,
вызывает развитие гипо- и диспротеинемии, метаболического ацидоза, снижение
объема циркулирующей крови (ОЦК), усугубление дегенеративных изменений в
поджелудочной железе [242]. Правильное применение данного вида нутритивной
поддержки позволяет предотвратить атрофию слизистой желудочно-кишечного
тракта, уменьшить выраженность стрессовой реакции, увеличить мезентериальный и печеночный кровоток, снизить частоту желудочно-кишечных кровотечений, инфекционных осложнений и риск развития синдрома полиорганной недостаточности. Энтеральное питание повышает функциональную активность энтероцитов, способствует раннему восстановлению моторики кишечника, стимулирует цитопротекцию слизистого барьера кишечника, предупреждает развитие
дисбиоза. Это способствует более быстрому исчезновению симптомов интокси-
66
кации и снижению риска бактериальной диссеминации и последующих инфекционных осложнений [157, 407]. Гипергликемия, обусловленная стрессом, на фоне
энтерального питания выражена значительно меньше, чем при парентеральном
питании [407].
По современным доказательным данным нутритивная поддержка при
остром панкреатите показана при оценке состояния больного по шкале Ranson > 2
баллов, по шкале APACHE II > 8 баллов [220]. Переход к энтеральному питанию
следует начинать с установки микроирригатора (диаметр зонда 3-3,5 мм), проведенного эндоскопически или интраоперационно на 20-30 см за связку Трейца.
Чем дистальнее вводятся в желудочно-кишечный тракт питательные вещества,
тем меньше стимулируется экзокринная секреция поджелудочной железы, поскольку исключаются желудочная и кишечная фазы панкреатической стимуляции
[325].
Таким образом, в настоящее время основными методами профилактики
панкреатической инфекции при тяжелом остром панкреатите считаются антибактериальная профилактика, селективная деконтаминация кишечника, ранняя нутритивная поддержка. Однако практическое использование антибактериальной
профилактики с селективной деконтаминацией кишечника, ранней нутритивной
поддержки при тяжелом остром панкреатите часто затруднено из-за дороговизны
панкреатотропных антибактериальных препаратов, слабой информированности
врачей о возможностях этих методов. Остаются нерешенными вопросы сроков и
длительности антибиотикопрофилактики, оптимального пути введения, конкретных наименований антибактериальных препаратов, необходимости комбинирования внутривенного введения противомикробных препаратов с селективной деконтаминацией кишечника и (или) энтеральным питанием, места непрямой лимфотропной терапии и внутритканевого электрофонофореза с антибиотиками в комплексной профилактике инфицированного панкреонекроза и пр.
67
1.3.3
Миниинвазивные методы профилактики панкреатической
инфекции
Одним из направлений профилактики панкреатической инфекции при тяжелом остром панкреатите является удаление токсичного выпота из острых жидкостных образований или свободной брюшной полости, образующихся при
некротическом поражении поджелудочной железы и перипанкреатической клетчатки [204, 252, 300, 413]. Обоснованием этих мероприятий являются данные
клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования, при которых отмечено, что уже в первые 24-48 часов от начала заболевания, помимо изменений в поджелудочной железе, имеет место ряд патологических изменений в
парапанкреатических клетчаточных пространствах [252]. Наиболее частым из них
является ферментативный выпот в сальниковой сумке, брюшной полости как в
изолированном виде, так и в сочетании с ферментативным аутолизом, инфильтрацией обширных зон некроза забрюшинной клетчатки [413]. При ультразвуковом мониторинге установлено, что развитие острых скоплений жидкости (оментобурсита) происходит в течение одних-десяти суток от начала заболевания, панкреатогенный инфильтрат формируется на третьи-восьмые сутки, а распространение экссудата по забрюшинной клетчатке с последующей трансформацией в забрюшинную асептическую флегмону – на четвертые-пятые сутки от начала заболевания [83].
Панкреатогенный выпот (асцит) и содержимое ОЖО в парапанкреатической
клетчатке при тяжелом остром панкреатите являются источником вазоактивных и
токсических веществ [8, 193]. Эта жидкость содержит различные биологически
активные субстанции, такие как фосфолипаза А2 [367], трипсин, трипсиногенактивирующий пептид [410], полиморфнонуклеарная клеточная эластаза, интерлейкины- 2 и -6, лейкотриен В4, простациклин, тромбоксан, альфа-1-антитрипсин,
альфа-2-макроглобулин [343]. Эвакуация экссудата с высоким содержанием протеолитических ферментов позволяет снизить прямое агрессивное воздействие их
68
на ткань поджелудочной железы, являясь ранней профилактикой образования
псевдокист, абсцессов, забрюшинной флегмоны. Уменьшая количество токсического выпота в сальниковой сумке, брюшной полости, мы значительно снижаем
токсическую нагрузку на организм, что в комплексе лечебных мероприятий в фазу токсических нарушений имеет немаловажное значение, позволяет избежать
полиорганной недостаточности или является патогенетически обоснованным звеном в лечении уже развившейся органной дисфункции [5, 79, 129, 176].
Для эвакуации панкреатогенного выпота из свободной брюшной полости, а
при определенных обстоятельствах и из полости сальниковой сумки, оптимальным вариантом миниинвазивного оперативного пособия является лечебная лапароскопия [4, 83, 123, 176, 255]. Кроме того, при лапароскопии возможно выполнение холецистостомии (при напряженном желчном пузыре), дренирование брюшной полости, объемных жидкостных образований для пролонгированного оттока
образующегося токсического экссудата, установка системы для перитонеального
лаважа, точная оценка степени поражения поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки и т.д. [322].
В последнее время особое развитие получают пункционно-дренирующие
методы с радиологическим наведением (УЗИ, КТ), использующиеся с целью эвакуации содержимого ОЖО из сальниковой сумки и забрюшинной клетчатки [82,
204]. Согласно методике, по которой выполняются эти вмешательства, предусматривается проведение под местной анестезией пункционной иглы или стилеткатетера по наименее травматичной траектории, которая определяется эхоскопически (КТ). В зависимости от локализации ОЖО пункцию и дренирование можно
проводить через желудочно-селезеночную, желудочно-ободочную связку, печень,
малый сальник [173]. Хотя некоторые специалисты подтверждают безопасность
прохождения игл или катетеров через полые органы, необходимо стремиться выбрать оптимальную траекторию прохождения пункционной иглы без проникновения в полые органы из-за вероятности инфицирования стерильного парапанкреатического выпота [173]. Кратность проведения пункций или необходимость дре-
69
нирования, как правило, определяется распространенностью некротического процесса. В нетяжелых случаях достаточно однократной или двух-трех повторных
пункций с интервалом в несколько дней; при распространенном панкреонекрозе,
сохраняющемся выпоте в сальниковой сумке некоторые авторы предлагают сразу
начинать с дренирования ОЖО [195]. В то же время другие исследователи предупреждают, что это значительно увеличивает риск инфицирования изначально
асептического процесса [170]. Необходимо тщательное соблюдение асептических
мероприятий при установке дренажа и во время ухода за ним, длительность периода нахождения дренажей должна быть не более трех-четырех суток [170].
Раннее выявление, тщательный мониторинг с помощью УЗИ (КТ), своевременное пункционное удаление или дренирование объемных жидкостных образований – самые важные факторы уменьшения летальности при остром панкреатите
[204]. Старое правило «ждать шесть-восемь недель до формирования стенок псевдокисты», чтобы выполнить операцию в плановом порядке в виде цистогастроили цистоеюностомии, в настоящее время не поддерживается [419]. Выжидательная тактика не рекомендуется несмотря на то, что 30-40% объемных жидкостных
образований спонтанно уменьшаются или исчезают полностью [247]. В настоящее время считается, что миниинвазивные пункционно-дренирующие методы с
радиологическим наведением должны быть использованы, если объемное жидкостное образование >6 см в наибольшем размере, увеличивается в процессе
наблюдения, связано с усилением болей, ростом уровня панкреатических ферментов в крови и моче пациента с острым панкреатитом, имеются данные опорожнения ОЖО в забрюшинную клетчатку, полость плевры, перикарда [247]. Дренирование объемных жидкостных образований под УЗ (КТ)-контролем должно выполняться в срочном порядке, длительное наблюдение без удаления токсического
выпота может привести к появлению осложнений, в первую очередь инфекционных [247].
Таким образом, в настоящее время ускоренное развитие получили миниинвазивная и эндоскопическая хирургия. Особое место занимают пункционно-
70
дренирующие методы под радиологическим наведением (УЗИ, КТ), эндоскопические методы (лапароскопия) на ранних этапах развития острого панкреатита, выполняемые с целью эвакуации токсичного выпота из брюшной полости и парапанкреатической клетчатки. Более взвешенными стали показания к ЭРХПГ и
ЭПСТ при остром билиарном панкреатите. По мнению ряда исследователей,
своевременное выполнений этих миниинвазивных манипуляций позволяет улучшить непосредственные результаты лечения острого панкреатита, уменьшить
число инфекционных осложнений. Однако нет единого мнения относительно сроков, кратности и в целом необходимости пункционного дренирования ОЖО в
первой фазе тяжелого острого панкреатита. Решение этих вопросов позволит
улучшить профилактику инфекционных осложнений панкреонекроза и непосредственные результаты лечения.
1.4
Современные
возможности
диагностики панкреатической
инфекции
Своевременная диагностика панкреатической инфекции является очень актуальной, так как подразумевает смену дальнейшей тактики лечения. Если стерильный панкреонекроз в большинстве случаев лечится консервативно [202, 311],
то при диагностике панкреатической инфекции требуются инвазивные методы, в
том числе операция [204]. В ином случае, если по каким-либо причинам не проводится соответствующее оперативное лечение, в группе больных с инфицированным панкреонекрозом отмечается 100%-ная летальность [364]. Даже при
наличии распространенного панкреонекроза летальность не превышает 10% до
тех пор, пока очаг некротической деструкции остается стерильным [311]. Запоздалая диагностика инфицированного панкреонекроза ведет к несвоевременному
выполнению оперативного вмешательства, прогрессированию сепсиса, росту летальности от острого панкреатита в целом [116, 363].
71
Ранняя диагностика панкреатической инфекции крайне сложна из-за отсутствия достоверных клинико-лабораторных неинвазивных методов исследования
[217, 416]. Поэтому для своевременной диагностики инфицированного панкреонекроза важно комплексное использование клинических данных, лабораторных
показателей и, как завершающий этап, выполнение идентификации панкреатической инфекции миниинвазивными инструментальными методами (тонкоигольная
аспирационная биопсия по УЗ (КТ)-контролем) (категория А) [418, 425]. По современным доказательным данным, для диагностики панкреатической инфекции
могут использоваться следующие критерии:
1. Клинико-лабораторные проявления инфицирования:
– прогрессирование клинико-лабораторных показателей острого воспаления на третьей неделе острого панкреатита;
– островоспалительные маркеры (СРБ, прокальцитониновый тест и т.д.).
2. КТ, УЗИ (нарастание в процессе наблюдения жидкостных образований,
выявление некротизированных тканей и (или) наличие пузырьков газа).
3. Положительные результаты бактериологического исследования аспирата,
полученного при тонкоигольной пункции поджелудочной железы под УЗ (КТ)контролем [141].
1.4.1
Клинико-лабораторная
диагностика
инфицированного
панкреонекроза
Достоверная диагностика инфицированного панкреонекроза на основании
клинических данных является крайне сложной. Специфические симптомы, которые позволяют дифференцировать стерильный панкреонекроз от инфицированного, отсутствуют [141]. Большое число неспецифических лабораторных показателей могут определяться вне пределов нормальных величин, отражая возможное
развитие панкреатической инфекции [196]; наблюдаются с такой же частотой и у
больных со стерильным панкреонекрозом, билиарной обструкцией, явлениями
72
полиорганной недостаточности и т.д. [117]. По этим причинам поиск точного и
простого лабораторного маркера, позволяющего улучшить качество диагностики
инфицированного панкреонекроза, сделать ее более доступной, дешевой и менее
инвазивной, является очень важным.
Если у больного с острым панкреатитом после некоторой стабилизации состояния на фоне проводимого комплексного лечения заболевание начинает прогрессировать: боли в животе возобновляются или становятся более интенсивными, нарастает лихорадка, тахикардия, тахипноэ, явления гастростаза (тошнота,
рвота), органная недостаточность, пальпируемый инфильтрат становится мягким,
«горячим» – следует заподозрить развитие вторичной панкреатической инфекции
[141]. К лабораторным критериям инфицированного панкреонекроза относятся
лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появлением в лейкоцитарной формуле миелоцитов и метамиелоцитов; увеличение лейкоцитарного индекса интоксикации; рост нейтрофильно-лимфоцитарного коэффициента; увеличение ядерного индекса сдвига; рост глюкозы крови; рост мочевины крови;
уменьшение клиренса эндогенного креатинина; увеличение трансаминаз крови
[138]. Однако эти показатели не являются высокоспецифичными и должны только
направить врача на активный поиск других достоверных доказательств панкреатической инфекции.
В последнее время в качестве раннего, высокочувствительного и специфичного маркера системной воспалительной реакции и тяжести инфекционного процесса было предложено определение концентрации прокальцитонина (прокальцитониновый тест) [316]. Прокальцитонин – 116-аминокислотный пропептид кальцитонина с длительным периодом полужизни в системном кровотоке (22-35 ч).
Вероятными источниками продукции ПКТ при сепсисе являются мононуклеарные
лейкоциты, нейроэндокринные клетки легких и кишечника [393]. Известно, что у
больных с хроническими воспалительными (в том числе и аутоиммунными) процессами, вирусными заболеваниями, локализованными бактериальными инфекциями уровень ПКТ очень низок (<0,5 нг/мл). Умеренная системная воспалитель-
73
ная реакция бактериальной этиологии, политравма, ожоги сопровождаются увеличением концентрации ПКТ в пределах 0,5-2 нг/мл. При тяжелой бактериальной
инфекции, сепсисе, инфекционно-токсическом шоке концентрация ПКТ плазмы
крови превышает 2 нг/мл и может достигать 100 нг/мл и более [316, 361].
По результатам исследований Б.Р. Гельфанда с соавт. (2003), определение
концентрации ПКТ в плазме крови больных тяжелым острым панкреатитом является оптимальным лабораторным тестом для дифференциальной диагностики
стерильных и инфицированных форм панкреонекроза [88]. По их мнению, ПКТ
применим только в сомнительных и трудных ситуациях, когда «исчерпан» или
отсутствует арсенал имеющихся доказательных методов диагностики, а состояние
больного с панкреонекрозом продолжает ухудшаться или не имеет скольконибудь отчетливой тенденции к улучшению при проведении адекватной интенсивной терапии. Пороговым уровнем, подтверждающим инфицирование очагов
панкреонекроза, является концентрация ПКТ>1,8 нг/мл [111]. По данным B. Rau
et al. (2000), обнаружение пороговой концентрации ПКТ по меньшей мере в течение двух дней подряд у больных с панкреонекрозом указывает на наличие инфицированного процесса с 95%-ной чувствительностью, 85%-ной специфичностью и
90%-ной точностью, что превышает соответствующие показатели метода диагностических пункций [393].
Прокальцитониновый тест является «тонким» биохимическим показателем,
характеризующим не только развитие инфицированного панкреонекроза, но и тяжесть системных проявлений панкреатической инфекции. Снижение концентрации ПКТ вслед за адекватным оперативным вмешательством позволяет предполагать его использование в качестве точного параметра полноценности некрсеквестрэктомии и этапных санаций забрюшинного пространства и брюшной полости у больных с панкреонекрозом [393]. О специфичности прокальцитонинового
теста в качестве маркера системной воспалительной реакции инфекционного генеза свидетельствует отсутствие значимого повышения концентрации ПКТ после
обширных операций по поводу панкреонекроза. Это подтверждает важную кли-
74
нико-диагностическую характеристику прокальцитонинового теста – существенное увеличение концентрации ПКТ происходит только при генерализованной
бактериальной инфекции [236, 280, 398].
Другим биохимическим маркером, которому уделяется достаточно большое
внимание как возможному маркеру инфицированного панкреонекроза, является
С-реактивный белок [416]. Однако определение СРБ в плазме крови больных с
панкреонекрозом имеет существенные недостатки: от начала заболевания увеличение концентрации СРБ при сепсисе происходит в среднем на 24 часа позднее,
чем других маркеров воспаления (ПКТ, цитокины – IL-6, IL-10, TNF); уровень
СРБ в плазме остается повышенным в течение нескольких дней после устранения
инфекционного очага; концентрация СРБ не отражает тяжести инфекционного
процесса и может диспропорционально увеличиваться при «малых» инфекциях;
СРБ не позволяет дифференцировать воспалительную реакцию инфекционного и
неинфекционного генеза (аутоиммунные и ревматические расстройства) [304]. По
этим причинам исследование концентрации СРБ для дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза менее значимо, чем использование прокальцитонинового теста [304, 416].
Таким образом, определение концентрации ПКТ, по мнению ряда исследователей, является высокоспецифичным и чувствительным биохимическим тестом
в дифференциальной диагностике инфицированного и стерильного панкреонекроза. Уровень ПКТ плазмы крови коррелирует с тяжестью состояния и выраженностью системной воспалительной реакции у больных с инфицированным панкреонекрозом; прокальцитониновый тест играет важную роль в прогнозе заболевания
и обосновании тактики комплексного лечения тяжелого острого панкреатита [124,
351]. Однако, несмотря на положительную оценку ПКТ в качестве маркера системной воспалительной реакции и сепсиса, клинических данных о его диагностической ценности при панкреонекрозе в отечественных клиниках на сегодня
день мало. Не определено место прокальцитонинового теста в комплексе диагностических мероприятий при верификации панкреатической инфекции. СРБ как
75
диагностический тест возможного развития инфицированного панкреонекроза
получил широкое распространение в зарубежных клиниках. Однако в странах
СНГ этот метод по ряду причин недостаточно используется практическими врачами.
1.4.2
Специальные методы идентификации инфекционной фазы
панкреонекроза
В силу отсутствия точных общепринятых клинических или лабораторных
критериев панкреатической инфекции в настоящее время наиболее ранним и точным методом дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного
панкреонекроза считается тонкоигольная аспирационная биопсия под УЗ (КТ)контролем с последующим бактериоскопическим и бактериологическим исследованием пунктата поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки [237,
301, 334, 362, 416]. Для тонкоигольной аспирации ткани поджелудочной железы и
парапанкреатической клетчатки обычно используются иглы размерами G 20-22.
Во время пункции стараются избегать попадания в желудок, поперечноободочную кишку с целью предотвращения вторичного инфицирования [218,
271]. Полученный биопсийный материал в срочном порядке окрашивается по
Граму с последующей бактериоскопией, а также проводится посев аспирированной ткани на специальные питательные среды с целью определения вида микрофлоры и чувствительности к антибиотикам [184, 362].
В настоящее время, тонкоигольная пункция является единственным методом, позволяющим дифференцировать клинически сходные, но патогенетически
разные системные ответы на развитие ИПН и на токсемию, обусловленную стерильным панкреонекрозом [211]. S.G. Gerzof et al. (1987) провели 92 ТИАБ у 60
больных с подозрением на инфицированный панкреонекроз. В 80% случаев достаточно было одной тонкоигольной аспирации парапанкреатической клетчатки
для точной верификации инфицированного панкреонекроза, у остальных больных
76
потребовалось две и более ТИАБ [237]. Считается, что выполнение ТИАБ показано, если после адекватного начального ответа на проводимую терапию панкреонекроза появились клинические и лабораторные признаки метаболических расстройств, органной недостаточности, нарастают лейкоцитоз, лихорадка и другие
признаки выраженной системной воспалительной реакции [332].
Интенсивное консервативное лечение панкреонекроза и профилактика инфекционных осложнений позволяют в большинстве случаев исключить наличие
панкреатической инфекции в течение первой недели от начала заболевания. Поэтому проведение ТИАБ в течение этого периода обычно не показано [332]. В одном из исследований эффективности ТИАБ продемонстрировано, что при проведении тонкоигольной аспирационной биопсии в среднем на 12-е сутки от начала
заболевания у всех больных с панкреонекрозом получены отрицательные результаты, тогда как на 17-е сутки заболевания у 90 % пациентов результаты предоперационной ТИАБ и последующего интраоперационного бактериоскопического
исследования были положительными и идентичными [167]. Чувствительность,
специфичность, точность тонкоигольной аспирационной биопсии поджелудочной
железы для верификации диагноза инфицированного панкреонекроза достаточно
высоки и достигают 91%, 79% и 84% соответственно [362]. Частота осложнений,
возникших в результате выполнения ТИАБ, является низкой, отмечено только несколько случаев внутрибрюшного кровотечения, отрицательной динамики течения острого панкреатита после ТИАБ [251, 301]. ТИАБ должна выполняться
только больным с весомыми клиническими и лабораторными признаками возможной панкреатической инфекции, так как потенциальный риск вторичного инфицирования все же существует. Признаки ССВР в ранней фазе острого панкреатита не должны являться показанием к ТИАБ [385].
«Золотым стандартом» в диагностике панкреонекроза остается компьютерная томография с внутривенным контрастированием [108, 110, 123, 214, 215, 267,
375]. Однако проведение КТ для верификации инфицированного панкреонекроза
в большинстве случаев оказывается неэффективным. Точным и единственным
77
признаком панкреатической инфекции, по данным КТ, является симптом «пузырьков газа» в парапанкреатической клетчатке, который наблюдается лишь у 2055% всех больных с панкреатическими абсцессами и крайне редко (менее 1%) у
больных с инфицированным панкреонекрозом [46, 256]. Известно, что при переходе СПН в ИПН очаг деструкции поджелудочной железы, парапанкреатической
клетчатки по данным КТ может лишь изменяться в размерах в ту или иную сторону, при этом практически не изменяются денситометрические показатели,
находящиеся в пределах 20-30Н (среднее между плотностью воды и плотностью
мягких тканей) [296]. Другие специфические симптомы при выполнении КТ, которые указывали бы на различие зон стерильного и инфицированного панкреонекроза, в настоящее время отсутствуют [112, 211, 223]. Иными словами, стандартный анализ и описание КТ-изображений при ориентировании на денситометрические показатели не позволяет точно дифференцировать стерильный и инфицированный панкреонекроз. Одним из новых и многообещающих методов компьютерной обработки и количественного анализа медицинских изображений является метод верификации анизотропии тканей [52]. Основанием для анализа КТизображений с помощью вычисления анизотропии тканей является предположение, что при ИПН в результате секвестрации и гнойного расплавления происходит нарушение локальной структуры ткани поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки.
Таким образом, ТИАБ в настоящее время является наиболее точным методом и в большинстве случаев завершающим этапом диагностики инфицированного панкреонекроза (категория А) [314, 412]. Однако широкое использование
ТИАБ ограничено наличием специального оборудования и подготовленного персонала, а в ряде ситуаций сопряжено с риском осложнений, в том числе вторичного инфицирования [271, 362]. По этим причинам диагностическую пункцию под
УЗИ (КТ)-контролем, а также КТ для определения масштаба и характера поражения различных отделов поджелудочной железы, парапанкреатической клетчатки
применяют весьма ограниченно [121]. В литературе не представлены четкие пока-
78
зания к проведению ТИАБ, отсутствуют сравнительные исследования точности
метода по отношению к другому современному неинвазивному способу диагностики сепсиса – прокальцитониновому тесту, не определено место этих методов в
клиническом алгоритме диагностики инфицированного панкреонекроза. Современное развитие цифровых технологий позволяет определить новые возможности
КТ-исследования для дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза.
1.5. Лечение инфицированного панкреонекроза
Лечение ИПН представляет собой одну из самых сложных задач неотложной хирургии органов брюшной полости. В настоящее время основными направлениями лечения больных с ИПН определены [41, 123, 136]:
– ранняя санация очагов панкреатической инфекции (контроль над источником инфекции);
– адекватная антибактериальная терапия;
– гемодинамическая поддержка при явлениях инфекционно-токсического
шока;
– адекватная респираторная поддержка, а также диагностика и коррекция
респираторного дистресс-синдрома;
– кишечная деконтаминация;
– коррекция эндотоксикоза и профилактика полиорганной недостаточности;
– коррекция ДВС-синдрома;
– подавление активности медиаторов воспаления (моноклональные антитела, ингибиторы свободных радикалов, антикинины, ингибиторы протеолиза, блокаторы брадикинина).
Ни у кого не вызывает сомнений, что эффективная интенсивная терапия
инфицированного панкреонекроза возможна только при условии полноценной
хирургической санации очага инфекции (категория А) [319]. В настоящее время у
79
практических хирургов нет единых подходов к срокам, показаниям к операции,
объемам, хирургической тактике при оперативном лечении панкреонекроза. По
результатам анкетирования в хирургических клиниках Российской Федерации
сроки оперативного лечения острого панкреатита имели широкий диапазон [121].
Максимальная частота хирургических вмешательств (41%) приходилась на третьи-четвертые сутки от начала заболевания, так как более 60% хирургов показанием к операции продолжают считать неэффективность проводимой консервативной терапии и оперируют больных в течение первой недели от начала заболевания. Второй всплеск хирургической активности (24%) приходится на вторую
неделю заболевания, что соответствует развитию постнекротических осложнений,
при этом на второй-третьей неделе заболевания регистрировалось 72% инфицированных форм панкреонекроза [121].
Согласно проведенному опросу, наиболее часто избираемый технический
вариант дренирования парапанкреатической клетчатки был представлен «полуоткрытым» и (или) «открытым» методами дренирующих операций – 53% респондентов. 35% хирургов отдают предпочтение только трубчатым вариантам оригинальных дренажных конструкций («закрытый» активный лаваж зон некроза и инфицирования), 8% респондентов отметили изолированное использование резиново-марлевого или марлевого дренажа. Основные сроки этапных программируемых вмешательств варьировали от 24-36 часов до 48-72 часов, что определялось
индивидуально у каждого больного на основании оценки тяжести и характера
панкреонекроза в динамике многоэтапного хирургического лечения [121].
В настоящее время развитие хирургии острого некротизирующего панкреатита, инфицированного панкреонекроза идет в направлении минимизации операционной травмы путем использования пункционно-дренирующих технологий под
УЗ (КТ)-контролем, более широкого применения эндоскопических методов, а
также путем внедрения тактики этапного комбинированного хирургического лечения [80, 164, 177, 204, 213, 321, 324, 337, 339, 390, 408, 413, 421].
80
1.5.1
Современные
инфицированного
принципы
хирургического
лечения
панкреонекроза
В настоящее время доказательными исследованиями подтверждено, что пациенты со стерильным панкреонекрозом (при отрицательном результате бактериологического исследования экссудата, аспирированного из патологического
очага) должны лечиться консервативно (категория В) [418]. Ранние операции (в
течение 14 дней от начала заболевания) не следует выполнять в группе больных с
тяжелым острым панкреатитом, если не будут выявлены другие показания: кровотечение, перфорация полого органа и т.д. (категория В) [418].
Инфицированный панкреонекроз является показанием к хирургическому
лечению (категория В) [31, 116, 283, 397, 418]. В общепризнанные принципы хирургического лечения инфицированного панкреонекроза включают органосберегающий подход, предполагающий некрсеквестрэктомию, интенсификацию послеоперационного удаления тканевого детрита и воспалительного экссудата [27, 167,
201]. Обоснованием активной хирургической тактики в виде некрсеквестрэктомии является общее положение гнойной хирургии, требующее ургентного оперативного вмешательства с целью «контроля» над очагом инфекции [115]. Необходимость некрсеквестрэктомии при ИПН обосновывается также тем, что удаление
некротизированной ткани поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки позволяет остановить процесс деструкции и гнойного расплавления в забрюшинном пространстве. При этом уменьшается число циркулирующих токсинов, медиаторов воспаления, тем самым достигается снижение выраженности органной недостаточности. Удаление инфицированных некротических тканей
предотвращает поздние осложнения панкреонекроза в виде панкреатических абсцессов. Сохранение при некрсеквестрэктомии жизнеспособной ткани поджелудочной железы улучшает отдаленные результаты лечения острого панкреатита
без проявлений нарушения экзо- и эндокринной функции железы [10, 85, 388].
Итак, хирургическое лечение панкреонекроза должно предполагать некрсеквестр-
81
эктомию в сочетании с дренированием, направленным на эффективное удаление
некротических тканей и экссудата из забрюшинного пространства (категория B)
[418].
Хирургические методы некрсеквестрэктомии и последующего дренирования забрюшинной клетчатки в лечении инфицированного панкреонекроза весьма
разнообразны; какие же приемы являются наилучшими – тема продолжающихся
дискуссий [25, 29, 77, 105, 123, 167, 284, 308]. Методы дренирующих операций
после некрсеквестрэктомии принято условно разделять на «закрытые», «полуоткрытые», «открытые» [283, 363, 374]. «Закрытые» методы дренирующих операций предполагают активное дренирование забрюшинной клетчатки или брюшной
полости в условиях анатомической целостности полости сальниковой сумки или
брюшной полости. Это достигается установкой двух и более дренажных конструкций для фракционного или постоянного введения антисептических растворов в инфекционный очаг с активной последующей аспирацией промывной жидкости. Сторонники этого метода обосновывают его эффективность постоянным
удалением некротизированных тканей, биологически активных компонентов и
микроорганизмов, низкой травматичностью [326, 364]. Основными недостатками
«закрытого» метода являются: не всегда адекватное дренирование вследствие обтурации дренажей секвестрами и детритом, формирование тонко- и толстокишечных свищей (5-8%), отсутствие визуального контроля над динамикой панкреонекроза. По этим и другим причинам частота релапаротомий ввиду развития септических и прочих осложнений при этом методе дренирования в среднем составляет 33%. В двух рандомизированных исследованиях хирурги не выявили существенных преимуществ метода в сопоставлении с традиционными «полуоткрытыми» видами дренирования [219].
Принцип «полуоткрытых» методов состоит в выполнении некрсеквестрэктомии с последующим дренированием посредством комбинации трубчатых (мягких резиновых, латексных и др.) дренажей и резиново-марлевых тампонов [145,
204]. Отличительной особенностью традиционного метода дренирования является
82
ушивание лапаротомного доступа, поэтому повторные операции выполняют в режиме «по требованию», то есть вследствие развивающихся каких-либо осложнений. Суммируя представленные сведения о «полуоткрытом» методе дренирования, можно указать на его существенные недостатки: необходимость повторных
операций практически у трети больных; выполнение операций «по требованию»,
как правило, характеризуется запоздалой и несвоевременной релапаротомией у
крайне тяжелого контингента больных; методика традиционной тампонады даже
в сочетании с трубчатыми конструкциями не обеспечивает эффективного дренирования очагов ИПН [145, 308].
Сущность «открытого» метода дренирования состоит в том, что после выполнения некрсеквестрэктомии производят тампонаду образовавшейся полости
влажными марлевыми тампонами, оставляя брюшную полость «открытой» [146,
203]. Ежедневно или через большие сроки (48-72 ч) под общей анестезией в условиях операционной (первые три-четыре операции) производят смену тампонов и
этапную некрсеквестрэктомию. Оптимальным вариантом является тугая тампонада всех ревизованных отделов забрюшинной клетчатки, что обеспечивает сохранение просторных каналов и свободный доступ к участкам, в которых обнаруживались гнойно-некротические массы [146]. Необходимо отметить, что в большинстве ситуаций при панкреонекрозе имплантацией тампона преследуются
иные цели, чем обеспечение обязательного активного дренирования, как при «полуоткрытом» или «открытом» методе. Тампонирование сальниковой сумки производится с целью создания оптимальных условий для менее травматичного и
адекватного формирования дренажного канала, а также создания адекватного доступа в зону некротического процесса для последующих этапных некрсеквестрэктомий [146]. Тем не менее, несмотря на преимущества в устранении некротических и септических очагов различной локализации, «открытый» метод имеет существенные недостатки. К ним относят высокую операционную травму, значительное число осложнений: аррозивные кровотечения, образование панкреатических и кишечных свищей, заживление ран вторичным натяжением, образование
83
вентральных грыж, длительная госпитализация, множественные наркозы [303].
Основным показанием к «открытому» методу дренирования забрюшинного пространства являются распространенные формы ИПН в сочетании с поражением
различных отделов забрюшинной клетчатки [146]. «Открытый» метод дренирующих операций при панкреонекрозе имеет два основных варианта технических решений, определяемых преимущественным масштабом и характером поражения
забрюшинного пространства, брюшной полости – оментопанкреатобурсостомию
и лапаростомию [96].
В конце 80-х годов XX века был описан «открытый» ретроперитонеальный
доступ к очагам панкреатической инфекции путем люмботомии [250]. Этот подход позволял выполнять некрсеквестрэктомию без проведения лапаротомии. Хотя показатели летальности были относительно невысокими, эта методика в то
время не получила широкого распространения из-за большого числа осложнений
(кишечные свищи, послеоперационное кровотечение – 20-50% случаев) [366]. Основным недостатком этой методики являлось «узкое» операционное поле, что
увеличивало риск интраоперационного повреждения кишечника, крупных сосудов. Благодаря широкому применению УЗИ, КТ с усилением дооперационной топической диагностики очагов ИПН удалось улучшить результаты использования
ретроперитонеального доступа.
Необходимо отметить, что представленные методы хирургического лечения
не являются конкурентными, так как имеют строгие показания и должны обеспечить наиболее адекватные условия для дренирования забрюшинной клетчатки в
соответствии с установленным диагнозом. Это подтверждают равноценные цифры летальности при применении как «закрытых», так и «открытых» («полуоткрытых») методов дренирующих операций при ИПН [167]. Проспективные рандомизированные исследования с целью сравнения вышеуказанных вариантов некрсеквестрэктомии и дренирования парапанкреатической клетчатки еще не проводились.
84
Учитывая многокомпонентный характер лечебных мероприятий при ТОП,
на сегодня важна достоверная оценка эффективности каждого из используемых
методов лечения, основанная на критериях доказательных исследований в медицинской практике [308]. Несмотря на положительные отзывы об «открытых»,
«полуоткрытых» и «закрытых» методах оперативного лечения, в современных
условиях нельзя однозначно отдать предпочтение лишь какому-либо одному из
предложенных в истории хирургической панкреатологии методу дренирования
забрюшинной клетчатки. Совершенствование и рациональное использование уже
существующих методов дренирования позволит определить их место в современной хирургии панкреатической инфекции, что является предметом наших дальнейших исследований.
1.5.2
Место миниинвазивных методов в лечении инфекционных
осложнений тяжелого острого панкреатита
Сохраняющаяся высокая послеоперационная летальность при ИПН, несмотря на постоянное совершенствование выполняемых операций, способствовала возникновению и быстрому развитию миниинвазивной хирургии острого панкреатита. В настоящее время все миниинвазивные методы, применяемые для лечения панкреатической инфекции, разделяют на чрескожное дренирование под УЗ
(КТ)-контролем, чрескожную некрсеквестрэктомию с дренированием забрюшинной клетчатки под УЗ (КТ)-контролем, эндоскопические методы некрсеквестрэктомии с внутренним дренированием, некрсеквестрэктомия путем видеолапароскопии с ретроперитонеоскопией [78, 80, 99, 195, 282, 284, 308, 319, 322, 397,
413].
Первыми появились чрескожные методы дренирования очагов панкреатической инфекции под УЗ (КТ)-контролем как вариант «закрытого» дренирования
парапанкреатической клетчатки [335, 338]. По мнению некоторых авторов,
чрескожные методы дренирования показаны при хорошо ограниченных (панкреа-
85
тический абсцесс, инфицированная псевдокиста) и единичных острых жидкостных скоплениях в сочетании с низкими значениями прогностических критериев
Ranson < 4 баллов и APACHE II < 16 баллов [169]. В настоящее время доказано,
что чрескожное дренирование под УЗ (КТ)-контролем может быть эффективно в
лечении панкреатических абсцессов (категория В) [397].
В 1998 году P. Freeny et al., первыми доложили о результатах лечения больных с инфицированным панкреонекрозом посредством чрескожной некрсеквестрэктомии и дренирования парапанкреатической клетчатки под КТ-контролем [336].
По методике авторов в забрюшинное пространство устанавливались дренажи с
большим диаметром и производилось интенсивное промывание парапанкреатической клетчатки антисептическими растворами. У 75% больных с панкреонекрозом чрескожное дренирование было эффективным, у 25% пациентов выполнена
«открытая» некрсеквестрэктомия в связи с неэффективностью миниинвазивного
дренирования, прогрессированием инфекционного процесса или кровотечением
[336].
Модифицированную чрескожную некрсеквестрэктомию применили J.
Gmeinwieser et al. (2000). Авторы комбинировали чрескожную ретроперитонеальную некрэктомию, фрагментацию некротизированной парапанкреатической ткани
специальными катетерами, корзинками Dormia. В последующем следовало активное длительное промывание забрюшинной клетчатки, ревизии и некрсеквестрэктомия с помощью бронхоскопа [383]. Похожую методику чрескожной некрсеквестрэктомии применили и другие исследователи [207, 302, 357]. Общим для всех
этих исследований было то, что пациенты с инфицированным панкреонекрозом,
подвергшиеся указанным методам лечения, имели стабильные гемодинамические
показатели, состояние их было среднетяжелым.
О положительных результатах внутреннего эндоскопического дренирования очагов инфицированного панкреонекроза было впервые доложено T. Baron et
al. (1996) [245]. В 1996 году M. Gadner впервые сообщил о лапароскопической
некрсеквестрэктомии в лечении панкреонекроза с применением трех методов: 1)
86
лапароскопическое чрезжелудочное дренирование; 2) лапароскопическая ретрожелудочная некрсеквестрэктомия; 3) ретроперитонеоскопическая некрсеквестрэктомия и дренирование [260]. Лапароскопическое чрезжелудочное внутреннее
дренирование очагов некроза использовано в нескольких случаях и другими авторами, отмечены хорошие результаты [174]. В настоящее время эти методы не
получили широкого распространения из-за сложности лапароскопической некрсеквестрэктомии, теоретического риска инфицирования брюшной полости и забрюшинного пространства, технических сложностей при выполнении повторных
операций.
Наибольшее распространение из миниинвазивных методик с использованием современных возможностей видеолапароскопической техники получила ретроперитонеоскопическая некрсеквестрэктомия с дренированием забрюшинной
клетчатки [206, 309, 322, 365, 408]. Общим для всех модификаций метода является эндоскопическая визуализация забрюшинного пространства. В методики включают или интраоперационное расширение чрескожного хода дренажа, проведенного ранее под УЗ (КТ)-контролем, или прямой доступ в забрюшинное пространство путем ретроперитонеоскопии. В зависимости от локализации инфицированной ткани ретроперитонеоскопический доступ может быть выполнен одновременно в нескольких направлениях или путем нескольких проколов. По имеющимся данным, ретроперитонеоскопическая некрсеквестрэктомия может с успехом
применяться у больных с инфицированным панкреонекрозом [320, 278, 397]. Частота осложнений составила 30-60%, адекватная некрсеквестрэктомия была достигнута в 60-100% случаев, летальность в группах исследования – 0-27%. Однако, по мнению некоторых авторов, ретроперитонескопическая некрсеквестрэктомия не может быть полной альтернативой «открытой» хирургии [384]. Этот метод
применим, если у больного определяется безопасный ретроперитонеальный доступ к очагу инфекции, отсутствуют внутрибрюшные осложнения, нуждающиеся
в коррекции путем лапаротомии, инфекционно-некротический процесс в забрюшинном пространстве носит ограниченный и не множественный характер. Одним
87
из основных недостатков такого типа миниинвазивных вмешательств является
необходимость в повторных манипуляциях, что значительной увеличивает длительность пребывания больных в стационаре [320].
По мнению P.R. Mueller et al. (1998), место миниинвазивных вмешательств
при инфицированном панкреонекрозе нуждается в уточнении – еще неизвестно
это «агония хирургии или экстаз радиологии?» [323]. А. Kam et al. (1999) у всех
больных с инфицированным панкреонекрозом после чрескожного дренирования
вынуждены были выполнить традиционные «открытые» операции [208]. Согласно
современным доказательным данным, рекомендуется в случае отсутствия положительного клинического эффекта при чрескожном дренировании очагов панкреатической инфекции проводить «открытое» оперативное вмешательство без промедления (категория В) [248].
Миниинвазивные вмешательства при панкреатических абсцессах и инфицированных псевдокистах поджелудочной железы, в отличие от пункционнодренирующих процедур при инфицированном панкреонекрозе в настоящее время
считаются операциями выбора [80, 195, 206, 314, 322, 397]. Причем в большинстве случаев достаточно простого дренирования полости абсцесса под УЗ (КТ)контролем для благоприятного результата. При инфицированном панкреонекрозе
результаты миниинвазивного лечения хуже, эти методы могут использоваться
только в отношении ограниченного количества больных по строгим показаниям
или в группе больных, находящихся в тяжелом состоянии, в целях подготовки к
«открытой» операции [15, 72, 308]. Опыт таких манипуляций имеется только в
специализированных панкреатологических центрах, междисциплинарные и доказательные клинические исследования отсутствуют [54, 105, 150]. Тем не менее,
миниинвазивная хирургия инфицированного панкреонекроза является наиболее
быстро развивающимся направлением лечения больных с панкреатической инфекцией. Улучшение результатов лечения этой категории больных ожидается при
условии объединения традиционной хирургии, интервенционной радиологии и
эндоскопической хирургии [7, 22, 72, 195].
88
В течение последних лет появился альтернативный вариант хирургической
тактики в лечении инфицированного панкреонекроза, соединяющий преимущества открытой и миниинвазивной хирургии – этапный (пошаговый) подход [321].
В сравнении с открытой некрсеквестрэктомией этапная тактика ориентирована на
контроль над источником инфекции, а не полное удаление всех некротизированных и инфицированных тканей. На первом этапе осуществляется чрескожное или
эндоскопическое дренирование острых жидкостных скоплений; этот этап может
оказаться окончательным методом лечения острого некротизирующего панкреатита. Если миниинвазивное лечение не приводит к клиническому улучшению,
выполняется миниинвазивная ретроперитонеоскопическая некрсеквестрэктомия
[400, 401]. Этапная тактика, по данным некоторых авторов, может снизить число
осложнений и летальность при остром панкреатите за счет минимизации хирургической травмы у больных, находящихся в критическом состоянии [164]. В
настоящее время в Нидерландах проводится общенациональное рандомизированное исследование эффективности «step-up approach» в лечении больных с острым
некротизирующим панкреатитом (Minimally Invasive Step-Up Approach versus
Maximal Necrosectomy in Patients with Acute Necrotising Pancreatitis (PANTER))
[164, 321].
Перспективным представляется также получение более точной информации
о распространенности и ограниченности очагов панкреонекроза, что может помочь в выборе способа хирургического вмешательства при инфицированном панкреонекрозе. Это стало возможным благодаря появлению нового направления лучевой диагностики – объемного (трехмерного) моделирования зоны поражения.
Разработка и оптимизация условий спиральной компьютерной томографии с болюсным контрастным усилением и последующей трехмерной реконструкцией
изображений предоставляет возможность «виртуальных» хирургических действий
[16, 17]. На основе данных КТ трехмерные реконструкции выполняются на автономной рабочей станции компьютерного томографа с использованием стандартного пакета программного обеспечения. Использование виртуального метода мо-
89
жет преследовать цель возможно более полного решения, прежде всего хирургических задач – определение локализации патологического очага, степени распространенности поражения, возможности выполнения оперативного вмешательства
и его оптимальный объем [16]. Трехмерное моделирование изображений при панкреонекрозе – трудоемкая процедура, выполняемая практически полностью в
«ручном» режиме. Она наиболее демонстративна до проведения лечебных мероприятий, когда имеющиеся жидкостные скопления хорошо отграничены от окружающих органов и тканей. Полное совпадение интраоперационных данных с данными трехмерного моделирования получено в 80% наблюдений [17].
Выводы к главе 1
1. Проблема инфицированного панкреонекроза является актуальной в связи
с ростом заболеваемости тяжелым острым панкреатитом, увеличением числа летальных исходов в инфекционной фазе заболевания.
2. Прогнозирование осложненного течения тяжелого острого панкреатита
является очень важным, так как позволяет выявить больных группы риска по развитию инфицированного панкреонекроза с целью своевременного проведения
профилактических мероприятий. Существующие интегральные шкалы оценки
степени тяжести острого панкреатита, вследствие их невысокой точности, трудоемкости, длительности сбора и систематизации определяемых показателей, не
нашли широкого распространения среди практических хирургов. Это указывает
на необходимость поиска новых методов прогнозирования осложненного течения
заболевания, доступных в работе большинства хирургических стационаров. В
настоящее время интерес исследователей вызывают компьютеризированные системы поддержки принятия решений. Систем прогнозирования инфекционных
осложнений панкреонекроза в настоящее время еще не создано.
3. Первостепенное значение для улучшения результатов лечения острого
панкреатита приобретает своевременная адекватная профилактика инфекционных осложнений панкреонекроза. Существующие методы профилактики инфици-
90
рованного панкреонекроза – ранняя интенсивная терапия, антибактериальная
профилактика, селективная деконтаминация кишечника, нутритивная поддержка,
миниинвазивные методы и др. – по ряду причин еще не нашли повсеместного
распространения, литературные данные зачастую противоречивы.
4. Своевременная диагностика инфицированного панкреонекроза является
актуальной, так как выявление инфицирования очагов панкреатической деструкции требует изменения тактики лечения от консервативной к хирургической.
Многообразие используемых лабораторных и инструментальных методов свидетельствует о том, что ни один из них в полной мере не удовлетворяет запросам
клиницистов и не является идеальным маркером инфицированного панкреонекроза. Актуальной является разработка системы поддержки принятия решений для
диагностики инфицированного панкреонекроза, основанной на использовании
традиционных клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования. Необходимым является создание клинического алгоритма диагностических
мероприятий для верификации инфицированного панкреонекроза на основе дополнительного использования наиболее информативных на сегодняшний день
методов исследования: С-реактивный белок, прокальцитониновый тест, тонкоигольная аспирационная биопсия парапанкреатической клетчатки под УЗнаведением, компьютерная томография с контрастным усилением.
5. Одной из основных проблем продолжает оставаться выбор наиболее
рациональной тактики хирургического лечения тяжелого острого панкреатита и
инфицированного панкреонекроза. Согласованной позиции в отношении принципов хирургического лечения на сегодняшний день не существует, не определены оптимальные сроки оперативного вмешательства, объем основного этапа, доступ и методы дренирования. Появление миниинвазивных вариантов лечения тяжелого острого панкреатита расширило диапазон эффективных лечебных мероприятий. Однако в настоящее время не определена их роль в лечении инфицированного панкреонекроза. Фазовое течение тяжелого острого панкреатита предполагает этапное лечение. В настоящее время окончательно не разработана тактика
91
комбинированного этапного (миниинвазивного и «открытого») дифференцированного хирургического лечения панкреонекроза.
6. Нерешенность вопросов точного прогнозирования, ранней профилактики,
своевременной диагностики инфекционных осложнений панкреонекроза, а также
оптимизированной хирургической тактики лечения больных с тяжелым острым
панкреатитом обосновывает актуальность проблемы инфицированного панкреонекроза и необходимость наших исследований.
92
ГЛАВА 2
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1
Дизайн
исследования, критерии включения в исследование,
распределение больных по группам, клиническая характеристика групп
В основу настоящего исследования положены результаты обследования и
лечения 939 больных с тяжелым острым панкреатитом, из них 315 пациентов с
инфицированным панкреонекрозом, находившихся на лечении в учреждении
«Гомельская областная клиническая больница» в период с января 1995 по декабрь
2011 года. Критерии включения: пациенты с тяжелым острым панкреатитом,
возраст старше 18 лет. Критерии исключения – отечная форма острого панкреатита (быстро разрешающаяся на фоне проводимого лечения).
Клинико-патоморфологическая форма острого панкреатита у обследованных больных была классифицирована на основании рекомендаций Международного Симпозиума по острому панкреатиту (Атланта, 1992 г.) [200] и IX Всероссийского съезда хирургов (Волгоград, 2000 г.) [121]:
1) панкреатит отечный (интерстициальный, нетяжелый);
2) тяжелый острый панкреатит (ТОП):
- стерильный панкреонекроз (СПН)
- инфицированный панкреонекроз (ИПН)
При диагностике тяжелого острого панкреатита использовались следующие
данные: клинико-лабораторные тесты [73, 200], оценка наличия органной недостаточности и (или) местных осложнений в виде некроза панкреатической и парапанкреатической ткани, формирования острых жидкостных скоплений или панкреатических абсцессов; >3 баллов по шкале Ranson; >8 баллов по
шкале
APACHE-II и др. (табл. 9).
В течение 17 лет на стационарном лечении в УГОКБ находились 2397
больных с острым панкреатитом, из них у 939 по обозначенным ранее критериям
диагностирован тяжелый острый панкреатит (в разные годы определялись разные
93
диагнозы – острый деструктивный панкреатит, панкреонекроз, острый некротический панкреатит, острый некротизирующий панкреатит).
Таблица 9 – Критерии диагностики тяжелого острого панкреатита
Показатели и методы диаКритерии
гностики
Основные показатели и методы диагностики
Интенсивные боли в животе и (или)
Перитонеальный синдром и (или)
Клинические проявления
Панкреатогенный шок
Признаки ССВР
> 2 признаков ССВР
Проявления одного признака дыхательной, почечной,
Признаки полиорганной не- сердечно-сосудистой недостаточности и (или)
Метаболические расстройства и (или)
достаточности
Нарушения коагуляции
Результаты УЗИ
брюшной полости
и
Очаги деструкции в поджелудочной железе и забрюшинной клетчатке и (или)
КТ Парапанкреатический инфильтрат и (или)
Инфильтрация забрюшинной клетчатки и (или)
Скопления жидкости в сальниковой сумке, свободной
брюшной полости, забрюшинной клетчатке
Дополнительные показатели и методы диагностики
Шкала Ranson
> 3 баллов
Шкала APACHE II
> 8 баллов
ФГДС
Эрозивно-язвенное поражение желудка и (или) двенадцатиперстной кишки
Явления паралитической кишечной непроходимости и
(или)
Плевральный выпот
Геморрагический выпот в сочетании с очагами стеатонекроза и высоким уровнем α-амилазы и (или)
Видеолапароскопия
Фибринозный, фибринозно-гнойный перитонит и (или)
Оментобурсоскопия
Интраоперационная карти- Геморрагическое припитывание, отек и инфильтрация
забрюшинной клетчатки
на
Рентгеноскопия
94
На рисунке 6 приведены данные о количестве пролеченных больных с острым панкреатитом (n=2397) и тяжелым острым панкреатитом (n=939) по годам
исследования.
Рисунок 6 – Распределение больных с острым панкреатитом и тяжелым острым
панкреатитом по годам поступления в стационар
Среди больных с острым панкреатитом (n=2397) мужчины составили – 1608
(67,1%), женщины – 789 (32,9%). Большинство больных (около 80%) были в возрасте 40-60 лет и старше. При остром панкреатите 59,6% больных госпитализированы в первой фазе заболевания (до двух недель), 40,4% – во второй фазе заболевания (третья неделя и позже), причем большинство из этих больных (81,2%) переведены из других стационаров города и области.
У 60,0% больных причиной острого панкреатита явилось злоупотребление
алкоголем с «пищевой нагрузкой», у 19,0% – заболевания желчного пузыря и
95
желчных протоков, в 15,0% наблюдений установить причину не удалось (идиопатический ОП). У 5,0% больных острый панкреатит развился после оперативного
вмешательства на поджелудочной железе и органах верхнего отдела брюшной
полости и забрюшинного пространства. Травматический острый панкреатит составил 0,7% случаев, острый панкреатит после выполнения ЭРХПГ и ЭПСТ –
0,3% больных острым панкреатитом.
Основным критерием, позволяющим достоверно верифицировать стерильный или инфицированный характер некротического процесса, стал результат
микробиологического исследования некротических тканей и (или) экссудата, полученный при лапароскопии, чрескожном пункционном вмешательстве под УЗконтролем или во время «открытого» хирургического вмешательства.
К инфицированным формам панкреонекроза отнесены парапанкреатический инфильтрат (инфицированный), панкреатический абсцесс (в том числе, абсцесс сальниковой сумки, абсцесс поджелудочной железы, локальные гнойники
парапанкреатической клетчатки), септическая флегмона забрюшинной клетчатки
разной локализации (параколическая, паранефральная, тазовая), бактериальный
перитонит и абсцессы брюшной полости, инфицированная псевдокиста. Аррозивные кровотечения и дигестивные свищи рассматривались как осложнения инфицированного панкреонекроза.
В соответствии с представленной классификацией острого панкреатита по
критерию инфицирования наблюдались 624 (66,5%) пациентов со стерильными и
315 (33,5%) больных с инфицированными формами панкреонекроза. На рисунке 7
приведены данные о количестве пролеченных больных со стерильным панкреонекрозом и инфицированным панкреонекрозом по годам исследования. Экстраабдоминальные проявления разных форм панкреонекроза выделяли в соответствии с двухфазовым развитием заболевания: 1) панкреатогенный (ферментативный) шок при стерильном панкреонекрозе и его внутрибрюшных осложнениях; 2) септический (инфекционно-токсический) шок при инфицированном
панкреонекрозе и его внутрибрюшных осложнениях; 3) полиорганная недоста-
96
точность, как при стерильном, так и инфицированном панкреонекрозе и их
осложнениях.
Рисунок 7 – Распределение больных со стерильным и инфицированным панкреонекрозом по годам поступления в стационар
При формулировании диагноза учитывались: клиническая картина; степень
тяжести острого панкреатита; наличие ССВР и явлений органной недостаточности; наличие или отсутствие инфицированности; локализация и распространенность некротического процесса в поджелудочной железе; характер интра- и
экстраабдоминальных осложнений как при поступлении, так и в процессе лечения.
97
Основные данные в исследуемых группах больных в соответствии с клинико-патоморфологической формой заболевания: пациенты со стерильным и инфицированным панкреонекрозом, приведены в таблице 10.
Таблица 10 – Характеристика больных с разными формами панкреонекроза
Показатели
Стерильный
панкреонекроз,
n=624
Инфицированный
панкреонекроз,
n=315
Всего,
n=939
402 (64,4%):
222 (35,6%)
222 (70,5%):
93 (29,5%)
624(66,5%):
315(33,5%)
43 [35-55,5]
45 [36-59,5]
44 [35-58]
380 (60,9%)
125 (20,0%)
183 (58,1%)
54 (17,1%)
563 (60,0%)
179 (19,0%)
28 (4,5%)
91 (14,6%)
28 (8,9%)*
50 (15,9%)
56 (6,0%)
141 (15,0%)
317 (50,8%):
307 (49,2%)
104 (33,0%):
211 (67,0%)*
421(44,8%):
518 (55,2%)
Пол (М : Ж),
абс.число (%)
Возраст, лет,
Mе [Q1-Q3]
Этиология, абс.число (%)
- алкогольный
- билиарный
- посттравматический,
послеоперационный
- идиопатический
Госпитализировано по
«скорой помощи» : переведено из других ЛПУ, абс.
число (%)
2
Примечание – * различие между группами СПН и ИПН статистически значимо (P<0,05, χ )
При разных клинико-патоморфологических формах заболевания средний
возраст больных в группах не отличался (P>0,05). Инфицированный панкреонекроз незначительно чаще развивался у больных мужского пола (70,5 % случаев
ИПН составили мужчины, 64,4% мужчин при СПН, P=0,064, χ2). По этиологии
заболевания при ИПН чаще, чем при СПН, встречался посттравматический инфицированный панкреонекроз – 8,9% случаев (СПН – 4,5%) (P=0,007, χ2). При переводе больных из других ЛПУ чаще регистрировался инфицированный панкреонекроз, чем СПН (P=0,000, χ2).
98
Для больных с тяжелым острым панкреатитом были характерны различные
сопутствующие заболевания: ожирение III-IV ст. (34%), ишемическая болезнь
сердца (27%), хронический алкоголизм (28%), хронические неспецифические заболевания легких (28%). Меньшее количество больных страдало хроническими
заболеваниями печени и почек (11%), сахарным диабетом (8%), имели в анамнезе
острые нарушения мозгового кровообращения (4%).
Кроме разделения больных на группы в соответствии с клиникопатоморфологической формой заболевания (СПН и ИПН), больные с тяжелым
острым панкреатитом были стратифицированы по временному фактору: первая
группа (контрольная) – 193 больных панкреонекрозом, находившихся на лечении
с 1995 по 2000 год (20,6% больных тяжелым острым панкреатитом в этот период);
вторая группа – 301 (32,0%) больной находились на лечении с 2001 по 2005 год;
третья группа – 295 (31,4%) больных находились на лечении с 2006 по 2009 год;
четвертая группа – 150 (16,0%) пациентов с ТОП находились на лечении в
УГОКБ в течение 2010 и 2011 годов (рис. 8). Такое разделение было обосновано
тем, что в третьем периоде при ведении больных с тяжелым острым панкреатитом
использовалась разработанная в течение второго периода оптимизированная лечебно-диагностическая тактика; в первый период использовались стандартные на
тот период времени диагностические и лечебные мероприятия. Четвертый период
был нами выделен для определения эффективности внедренной во всех дежурных
хирургических стационарах Гомельской области разработанной нами оптимизированной лечебно-диагностической тактики у пациентов с ТОП и госпитализированных в последующем в нашу клинику [75].
99
Первый период (1995-2000 гг.), n=193 – использование общепринятой лечебнодиагностической тактики
Второй период (2001-2005 гг.), n=301 – разработка оптимизированной лечебнодиагностической тактики
Третий период (2006-2009 гг.), n=295 – внедрение разработанной лечебнодиагностической тактики в УГОКБ
Четвертый период (2010-2011 гг.), n=150 – внедрение разработанной лечебнодиагностической тактики в хирургических стационарах Гомельской области
Рисунок 8 – Распределение больных со стерильным и инфицированным
панкреонекрозом по периодам исследования
100
Данные о распределении больных по возрасту, полу, этиологии, степени
тяжести заболевания, длительности лечения в указанных группах были в целом
идентичными и представлены в таблице 11.
Таблица 11 – Распределение по группам больных с тяжелым острым панкреатитом
Показатели
Пол (М : Ж),
абс.число (%)
Возраст, лет, Mе
[Q1-Q3]
Этиология,
абс.число (%)
- алкогольный
- билиарный
- посттравматический,
послеоперационный
- идиопатический
Госпитализировано
по «скорой помощи» : переведено
из других ЛПУ,
абс. число (%)
СПН : ИПН,
абс.число (%)
1группа
(1995-2000
гг.),
n = 193
2 группа
(2001-2005
гг.),
n = 301
3 группа
(2006-2009
гг.),
n = 295
4 группа
(2010-2011
гг.),
n = 150
Всего
(1995-2011
гг.),
n = 939
123 (63,7%):
70 (36,3%)
207 (68,8%):
94 (31,2%)
204 (69,2%):
91 (30,8%)
90 (60,0%):
60 (40,0%)
624 (66,5%):
315 (33,5%)
42 [35-58]
44 [34-55,5]
46 [36-55]
44 [35-61]
44 [35-58]
111 (57,5%)
36 (18,7%)
182 (60,5%)
56 (18,6%)
184 (62,4%)
61 (20,7%)
86 (57,4%)
26 (17,3%)
563 (60,0%)
179 (19,0%)
13 (6,7%)
19 (6,3%)
13 (4,4%)
11 (7,3%)
56 (6,0%)
33 (17,1%)
44 (14,6%)
37 (12,5%)
27 (18,0%)
141 (15,0%)
105 (54,4%):
88 (45,6%)
125 (41,5%): 122 (41,4%):
176 (58,5%)* 173 (58,6%)*
69 (46,0%):
81 (54,0%)
421(44,8%):
518 (55,2%)
122 (63,2%):
71 (36,8%)
198 (65,8%):
103 (34,2%)
103(68,7%):
47 (31,3%)
624 (66,5%):
315 (33,5%)
201 (68,1%):
94 (31,9%)
2
Примечание – * различие с 1 группой статистически значимо (P<0,05, χ )
101
Группы больных были сопоставимы по основным показателям. Большинство больных в группах были работоспособного возраста. Их количество статистически значимо не различалось в трех группах и составило 76,5%, 74,7%, 72,3%
и 70,9% соответственно (P>0,05, χ2). Время от начала заболевания до поступления
в стационар колебалось от 1,5 часов до 4 недель. Из первой группы 88 больных
(45,6%), 176 пациентов из второй группы (58,5%), 173 из третьей группы (58,6%)
и 81 (54,0%) пациент с тяжелым острым панкреатитом из четвертой группы были
переведены в областную клиническую больницу из других стационаров города и
области (статистически значимое увеличение по сравнению с первым периодом
во второй и третий периоды, P1-2=0,005, P1-3=0,005, χ2). Соотношение числа больных со стерильными и инфицированными формами панкреонекроза показывает
клинически значимое снижение удельного веса пациентов с инфицированным
панкреонекрозом с 36,8% в первый период, 34,2% – во второй период, 31,9% – в
третий период и до 31,3% – в четвертый период (P1-2=0,599, P1-3=0,261, P1-4=0,123,
χ2) (табл. 12). Таким образом, углубленному анализу были подвергнуты результаты лечения 939 больных с тяжелым острым панкреатитом, находившихся на лечении в учреждении «Гомельская областная клиническая больница» с 1995 по
2011 год. В ведении 295 больных 3 группы (2006-2009 гг.) и 150 больных 4 группы (2010-2011 гг.) использовалась оптимизированная лечебно-диагностическая
тактика. В четвертый период начали действовать разработанные нами региональные «Методические рекомендации по диагностике и лечению острого панкреатита» [75] и оптимизированная лечебно-диагностическая тактика начала использоваться в других стационарах Гомельской области. Полученные результаты лечения больных с тяжелым острым панкреатитом за четвертый ( 2010-2011 гг.) и третий период (2006-2009 гг.) сравнивались с результатами лечения больных с ТОП
двух контрольных групп: первый период (1995-2000 гг.) – применялась общепринятая лечебно-диагностическая тактика; второй период (2001-2005 гг.) – разработка оптимизированной лечебно-диагностической тактики.
102
2.2 Общая характеристика методов исследования
Диагноз тяжелого острого панкреатита устанавливали на основании клинико-анамнестических данных и результатов комплексного лабораторного и инструментального обследования.
В комплекс лабораторных исследований включали: общий анализ крови
(выполнялся на автоматическом гематологическом анализаторе «Micros-60» (Labix Diagnostics, Великобритания) и мочи; определение содержания общего белка
крови путем биуретовой реакции; билирубина и его фракций методом ЕндрасикаГрофа, активности щелочной фосфатазы, трансаминаз, лактатдегидрогеназы кинетическим методом на анализаторе ФП-900 (LabSystems, Финляндия); глюкозы
крови, мочевины – ферментативным методом; активности амилазы крови и мочи
– методом Каравея; С-реактивного белка – латекс-тестом (с 2008 года – турбидиметрическим методом (Orion Diagnostic, Финляндия); электролитов крови – на
анализаторе Еlectrolyt Analyzer-9180 (Roche, Швейцария); показателей газового
состояния крови – на анализаторе ABL-50 (Radiometer, Дания). Факторы свертывающей и противосвертывающей систем крови определяли на гемокоагулометре
«Солар» (ЗАО «Солар», Беларусь).
Для определения уровня эндогенной интоксикации проводили расчет лейкоцитарного индекса интоксикации, используя стандартную формулу Я.Я. КальфКалифа:
ЛИИ = (4Ми + ЗЮ + 2П + С) х (Пл +1) / (Э + 1) х (Л+Мо)
при норме = 1 усл. ед.,
где: Пл – плазматические клетки, Ми – миелоциты, Ю – юные нейтрофилы, П – палочкоядерные нейтрофилы, С – сегментоядерные нейтрофилы, Э – эозинофилы, Л – лимфоциты,
Мо – моноциты.
В целях определения количественного и качественного состава микрофлоры осуществляли следующий объем исследований: бактериоскопические исследования путем приготовления мазков окрашенных по методикам Грама и Рома-
103
новского-Гимзы; посевы забранного материала на питательные среды; определение чувствительности бактерий к антибиотикам методом стандартных дисков на
плотной питательной среде; подсчет количественного состава бактерий (количество микробных тел/мл). Забор материала для бактериологических исследований
осуществлялся из брюшной полости, участков деструкции панкреатической и парапанкреатической ткани, панкреатических абсцессов.
Основные инструментальные методы диагностики острого панкреатита:
динамическое ультразвуковое исследование, рентгенологическое исследование
грудной клетки и обзорная рентгенография живота, фиброгастродуоденоскопия,
ЭРХПГ. В последние годы в арсенале диагностики используется компьютерная
томография, тонкоигольные пункции острых жидкостных образований, локализованных в разных отделах забрюшинной клетчатки, которые выполняются под УЗконтролем с обязательным микробиологическим исследованием пунктата.
УЗИ выполнялось всем пациентам с острым панкреатитом, использовались
серошкальные эхосканеры, работающие в режиме реального времени Acuson
128XP/10 (GE, США), Aloca SSD-500 (Aloca, Япония), Sonoline 660S (Sonoline,
Германия). Сканеры оснащены электронными датчиками на 3,5 и 7,5 МГц с возможностью крепления биопсийного адаптера под пункционные иглы 17-22 G. Ведущими ультразвуковыми признаками острого панкреатита являлись: увеличение
размеров головки, тела и хвоста ПЖ свыше: головка – 3,0 см, тело – 2,2 см, хвост
– 2,8 см; неоднородность эхоструктуры и неровность контуров ПЖ; визуализация
ОЖО в разных отделах забрюшинной клетчатки. К основным эхографическим
признакам, позволяющим дифференцировать отечный и некротизирующий панкреатит, относили: выраженную неоднородность тканей, формирование инфильтратов, забрюшинных ОЖО, тромбоз в системе воротной вены. Косвенными признаками некротического процесса являлись: наличие свободной жидкости в сальниковой сумке с толщиной
«полоски» более 4-5 мм (оментобурсит) и (или)
брюшной полости (в латеральных каналах и полости малого таза), плевральных
полостях [144].
104
ФГДС осуществляли фибродуоденоскопами GIF-XQ10 (Olympus, Япония).
Всем больным с острым панкреатитом производили осмотр большого сосочка
двенадцатиперстной кишки. Кроме того, при ФГДС обращалось внимание на состояние желудка и двенадцатиперстной кишки, наличие косвенных признаков
панкреатита. ЭРХПГ при панкреонекрозе выполнялась по строгим показаниям –
при наличии у пациента синдрома механической желтухи и (или) холангита с
учетом визуализации при УЗИ расширенного в диаметре общего желчного протока. При наличии конкрементов холедоха, явлений холангита выполнялась эндоскопичекая папиллотомия, литоэкстракция с использованием корзинки Дормиа.
Диагностическая и лечебная лапароскопия выполнялась в большинстве
случаев у больных с тяжелым острым панкреатитом. При видеолапароскопии
производился учет и оценка следующих интраоперационных признаков ОП:
наличие и характер выпота, пятна стеатонекроза, очаги серозного и геморрагического пропитывания забрюшинной клетчатки, состояние брюшины, печени,
желчного пузыря и внепеченочных желчных путей, желудка, тонкой и толстой
кишки. При проведении видеолапароскопии использовался инструментарий «Karl
Shtorz», «MGB» (Германия). Показаниями к лапароскопии являлись: 1) перитонит
неясной этиологии; 2) панкреонекроз по клиническим и лабораторным данным,
требующий окончательной верификации диагноза; 3) необходимость санации и
дренирования брюшной полости при панкреатогенном перитоните. Полученный
во время лапароскопии перитонеальный экссудат у пациента с острым панкреатитом исследовался на содержание амилазы, и проводилось его бактериологическое
исследование.
Показаниями к проведению КТ забрюшинного пространства и брюшной полости у больных с панкреонекрозом в основном были: 1) сохранение ССВР и
СПОН или ухудшение состояния пациента в динамике комплексного лечения в
связи с подозрением на инфекционные осложнения, требующие хирургического
лечения; 2) сохранение симптомов ССВР после проведенного чрескожного дренирования или хирургического вмешательства в связи с подозрением на неадекватное
105
дренирование ОЖО и (или) некротических масс в очаге деструкции. С августа 2007
г. в связи с установкой в УГОКБ компьютерного томографа «GE LightSpeed Pro
16» (GE, США) были расширены показания к КТ-исследованиям, которые начали
выполняться всем больным с панкреонекрозом с целью определения клиникоморфологической формы заболевания, оптимизации дальнейшего лечения. За период с августа 2007 по декабрь 2009 г. КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства выполнено 194 больным с ТОП, проведено 244 КТисследования. Методика КТ-исследования заключалась в следующем: подготовка
пациента начиналась с предварительного контрастирования органов желудочнокишечного тракта по общепринятой схеме (пероральный прием 200-250 мл 3%ного водорастворимого рентгенконтрастного вещества вечером накануне исследования и такого же его количества непосредственно перед исследованием). КТ проводилась срезами с шагом 5 мм. После получения нативных томограмм всем больным выполнялась дополнительная серия срезов во время контрастного усиления
путем внутривенного введения 40-60 мм 76%-ного раствора урографина или
«Омнипак-300».
2.3 Методы прогнозирования панкреатической инфекции
Комплексная оценка степени тяжести состояния больных панкреонекрозом
на основе клинических симптомов и лабораторных исследований, проводилась по
интегральным системам-шкалам С.И. Третьяка с соавт. (2001) [142], Д.А. Тагановича (2007) [135]. Выбор этих шкал был обоснован тем, что эти интегральные системы определения ТОП получили наибольшее распространение в здравоохранении Беларуси (табл. 12). Показатели интерпретируются следующим образом: при
сумме баллов от 0 до 2 – легкий острый панкреатит; от 2,1 до 3 – средне-тяжелый;
от 3,1 до 6 – тяжелый; более 6 баллов – крайне тяжелый панкреатит (потенциально смертельные формы).
106
Таблица 12 – Динамическая шкала оценки тяжести состояния больных с острым
панкреатитом (С.И. Третьяк с соавт., 2001) [142]
Признак
Баллы за наличие
признака
1. Госпитализация в срок до 12 ч.
0,5
2. Для снятия болей требуются наркотики
0,5
3. ЧСС > 120 или < 60 уд/мин.
0,5
4. Одышка более 26 в 1 мин.
1
5. Многократная рвота без облегчения
6. Мраморность кожи, цианоз, серая кожа
7. Вздутие живота:
а) в первые 12-24 ч.
б) в первые 2-3 сут.
0,5
1
1
0,5
8. Свежие ЭКГ-признаки ишемии миокарда
1
9. Наличие интраперитонеального выпота
а) до 24 ч. от начала
б) на 2-3 сут.
1
0,5
10. Наличие экстраперитонеального выпота
а) до 24 ч. от начала
б) на 2-3 сут.
1,5
1
11. Лейкоцитоз 14 и выше
1
12. Гемоглобин > 140 г/л
0,5
13. Мочевина в крови выше 12 ммоль/л в срок до 24 ч.
14. Билирубин > 40 мкмоль/л без ЖКБ
1
1
15. Гипергликемия > 7 ммоль/л на 1-3 сутки
0,5
16. Активность АлТ не менее 1,5 ед. (50 ед/л)
а) до 24 ч. от начала
б) на 2-3 сут.
1,5
0,5
17. Белок < 60 г/л
1
18. Возбуждение, делирий
1
19. Гемолиз, хилезная сыворотка
1
Итого:
19,5
107
Д.А. Таганович в 2007 году также предложил шкалу прогнозирования тяжести течения ОП, основанную на анализе клинико-анамнестических, лабораторных
и инструментальных данных больных, оцениваемых в первые сутки лечения в
стационаре. Диагностическая точность правильного распознавания тяжелого
острого панкреатита по этой шкале – 90,4% (табл. 13) [135].
В современной панкреатологии наибольшее распространение получили
шкалы Ranson (1974) и Imrie (1984). Эти шкалы позволяют оценивать тяжесть состояния больных с острым панкреатитом в течение первых 48 часов пребывания
больного в стационаре, а также производить сравнительный анализ результатов
лечения в межцентровых исследованиях. Однако ретроспективные данные изученных нами историй болезни не позволили провести объективный сравнительный анализ между группами больных с использованием шкал Ranson и Imrie по
причине отсутствия значений некоторых показателей в медицинских картах (лактатдегидрогеназа, кальций сыворотки крови; кислотно-щелочное состояние, как
правило, изучалось у больных только в период нахождения в отделении интенсивной терапии и реанимации). Объективную оценку тяжести состояния больных
с острым панкреатитом по этой же причине производили с использованием модифицированной балльной системы APACHE II (М-APACHE II) (А.П. Радзиховский
с соавт., 1997) [107] (табл. 14).
108
Таблица 13 – Шкала определения тяжести течения острого панкреатита в течение
первых суток пребывания в стационаре (Д.А. Таганович, 2007) [135]
Значение
Количество
баллов
<55лет
>55 лет
0
1
первый
2-й и более
1
0
Индекс массы тела
<30 кг/м2
>30 кг/м2
0
1
Лейкоциты крови
<16·109
>16·109
0
1
Лимфоциты крови
<6,4·109
>6,4·109
1
0
<8 ммоль/л
8-11 ммоль/л
>11 ммоль/л
0
1
2
>2 ммоль/л
<2 ммоль/л
0
2
<0,5
>0,5
0
1
–
+
0
2
–
+
0
1
Рентгенография обзорная грудной клетки:
выпот в правой плевральной полости – выпот в левой плевральной полости – двухсторонний выпот –
инфильтрация легочной ткани – гиповентиляция в
нижних отделах легких
–
+
0
2
Сердечно-сосудистая система:
гипотензия < 90 мм рт. ст. – тахикардия > 100 уд/мин
–
+
0
2
Дыхательная система:
Тахипноэ >20 дыхательных движений в минуту
Мочевыделительная система:
Количество мочи < 50 мл/ч
–
+
–
+
0
2
0
2
Показатель
Возраст
Приступ панкреатита по счету
Глюкоза крови (пациенты без установленного
сахарного диабета до госпитализации)
Кальций крови
Гематокрит
Пальпируемый инфильтрат в брюшной полости
либо напряжение передней брюшной стенки в эпигастрии
Рентгенография обзорная брюшной полости:
чаши Клойберга – выраженная пневматизация –
высокое стояние куполов диафрагмы
109
Таблица 14 – Модифицированная балльная система APACHE II (М-APACHE II)
[107]
Число баллов
Показатель
+4
Температура, °С
> 41
+3
+2
39-40,9
+1
0
+1
+2
+4
38,5-38,9 36-38,4 34-35,9 32-33,9 30-31,9 < 29,9
АД среднее, мм рт.
ст.
> 160 130-159 110-129
70-109
50-69
ЧСС в 1 мин
> 180 140-179 110-139
70-109
55-69
ЧД в 1 мин
> 50
Гематокрит, %
> 60
50-59,9 46-49,9 30-45,9
Лейкоцитоз,
х109в1л
> 40
20-39,9 15-19,9
Шкала комы Глазго
до 3
35-49
4-6
+3
25-34
7-9
10-12
12-24
3-14,9
10-11
< 49
40-54
< 39
6-9
<5
20-29,9
< 20
1-2,9
<1
13-15
В отличие от системы Ranson, данная шкала имеет существенное преимущество – позволяет оценивать степень тяжести состояния больного острым панкреатитом ежедневно в динамике заболевания и комплексного лечения. По сравнению с APACHE II модифицированная шкала APACHE II (М-APACHE II) проще, содержит меньше критериев, информативность ее для оценки тяжести состояния аналогична таковой для APACHE II [107]. Кроме того, при ретроспективном
анализе «медицинских карт стационарного пациента» было выявлено, что в подавляющем большинстве случаев отсутствует полный перечень показателей шкалы APACHE II. Эти общепринятые шкалы объективизации степени тяжести
острого панкреатита использованы с целью сравнительного анализа разных групп
больных и результатов применения сопоставляемых между собой методик.
110
Для разработки «Системы прогнозирования и диагностики инфицированного панкреонекроза» (СПИДИПН) с помощью пакета STATISTICA 6.0 (StatSoft,
США) была создана электронная таблица, которая формировались на основании
проведения ретроспективного и проспективного анализа историй болезни больных с острым панкреатитом. Нами также использовались данные из следующих
программ обработки статистической информации, использующиеся в УГОКБ:
1) с 1995 по 2003 г. – автоматизировано-информационная система «Статистика ГОКБ. Ввод» (версия на языке CLARION), АРМ «Статистика ГОКБ. Отчеты МКБ-9» (на языке DOS-приложения CLIPPER 5.2); разработчик: инженернотехнический отдел УГОКБ;
2) с 2004 по 2007 г. – автоматизировано-информационная система «Статистика. Ввод», АРМ «Статистика. Отчеты» (на языке Windows – приложения Delphi 7); разработчик: Ю.Г. Корешков;
3) с 2008 г. – автоматизировано-информационная система «Стационар
УГОКБ» (Windows-ориентированное 32-разрядное приложение, реализованное
средствами Delphi 7; таблицы базы данных имеют формат DBase IV); разработчики: Ю.Г. Корешков и Т.Г. Хавлина.
В сформированных электронных таблицах содержались результаты обследования и лечения 789 больных с тяжелым острым панкреатитом. Электронные
таблицы объединены в единую базу данных с помощью программы Database.
NET, version 7.4.4686.24, Тайвань (база данных «Тяжелый острый панкреатит» –
регистрационное свидетельство № 5761001030 о включении в Государственный
регистр информационного ресурса) [44].
Электронные таблицы базы данных «ТОП» формировались путем внесения
данных из анкет, заполняемых на каждого больного с тяжелым острым панкреатитом (Приложение 1). В электронные таблицы вносили информацию по 85 показателям: данные паспортной части, данные лабораторных и инструментальных
методов исследования, подробная характеристика интраоперационных находок и
объем выполненных операций, характер послеоперационного лечения, послеопе-
111
рационные осложнения, результаты патологоанатомического исследования и др.
До внесения данных была выполнена их гармонизация для точности последующей интерпретации и статистического анализа (пакет STATISTICA 6.0, StatSoft
Inc, США). Данные регистрировались соответственно дню поступления пациента
для лечения, первым суткам пребывания в стационаре, 2-3-м, 4-7-м, 8-14-м, 15-30м, 31-60-м суткам. При нахождении пациента в ОАРИТ проводился функциональный динамический мониторинг жизненно важных функций пациента с регистрацией в базе данных. В используемых электронных таблицах содержались
данные, входящие в шкалу M-APACHE II, что позволяло также определять тяжесть состояния больных по этой шкале.
Для разработки «Системы прогнозирования и диагностики инфицированного панкреонекроза» использовался пакет программ для построения искусственных
нейросетей «STATISTICA Neural Networks v1.0» (StatSoft, США). С использованием «генетического алгоритма» выявлялись наиболее информативные входные
признаки. Выходным нейроном являлся группирующий признак, имеющий два
значения – «есть инфицированный панкреонекроз», «нет инфицированного панкреонекроза». Далее генерировались и обучались ИН-сети, и выбиралась наилучшая из них по критерию точности распознавания. В качестве топологии ИНС использовался «многослойный персептрон», обучение сети осуществлялось методом обратного распространения ошибки (back propagation). Наилучшая сеть из
всех полученных в процессе обучения сохранялась в виде файла с расширением
.snn.
Компьютерная система «Система прогнозирования и диагностики инфицированного панкреонекроза» (СПИДИПН) разработана на основе полученных ИНС
при помощи специалистов Объединенного института проблем информатики НАН
Беларуси В.А. Ковалева, А.В. Пруса (разработка программной оболочки, консультативная помощь на этапе набора данных, создания и обучения сетей), врачахирурга УГОКБ О.Г. Жарикова (создание набора данных, создание и обучение сетей) [51].
112
Компьютерная система «СПИДИПН» состоит из двух функциональных
блоков: 1) прогнозирование; 2) диагностика инфицированного панкреонекроза.
На рисунке 9 представлены два функциональных блока СПИДИПН.
1 БЛОК – система прогнозирования ИПН (СПИПН)
(данные объективного и субъективного обследования при
поступлении больного в стационар)
→
прогнозирование вероятности развития инфицированного панкреонекроза
2 БЛОК – система диагностики ИПН (СДИПН)
(данные обследования на 7-21 сутки от начала заболевания при динамическом наблюдении за пациентом в стационаре)
→
диагностика развития панкреатической инфекции, определение показаний для ПКТ и ТИАБ
Рисунок 9 – Компьютерная система на основе ИНС для прогнозирования и
диагностики инфицированного панкреонекроза
Для построения первого функционального блока СПИДИПН – «Системы
прогнозирования инфицированного панкреонекроза» (СПИПН), предназначенного для прогнозирования инфицированного панкреонекроза в течение первых 24
часов с момента госпитализации пациента, использованы ретроспективные клинические, лабораторные и инструментальные данные 398 больных, находившихся
на лечении с 1995 по 2005 год (n=494). Дизайн исследования: ретроспективное,
одноцентровое. Исключены пациенты с фульминантным течением острого панкреатита, посттравматическим и послеоперационным панкреатитом, а также па-
113
циенты, у которых на момент поступления имелись явные признаки инфекционных осложнений панкреонекроза (гноетечение из раны, по дренажам) (n=96 –
больные, по поводу которых задача прогнозирования являлась неактуальной).
Для построения первого функционального блока СПИДИПН – «Системы
прогнозирования инфицированного панкреонекроза» (СПИПН), предназначенного для прогнозирования инфицированного панкреонекроза в течение первых 24
часов с момента госпитализации пациента, использованы ретроспективные клинические, лабораторные и инструментальные данные 398 больных, находившихся
на лечении с 1995 по 2005 год (n=494). Дизайн исследования: ретроспективное,
одноцентровое. Исключены пациенты с фульминантным течением острого панкреатита, посттравматическим и послеоперационным панкреатитом, а также пациенты, у которых на момент поступления имелись явные признаки инфекционных осложнений панкреонекроза (гноетечение из раны, по дренажам) (n=96 –
больные, по поводу которых задача прогнозирования являлась неактуальной).
Выборка из 398 объектов разделена произвольным образом на две группы:
объекты первой группы использовались для обучения СПИПН (298 примеров);
объекты второй группы использовались для тестирования обученной СПИПН
(100 примеров). В целях определения валидности разработанной СПИПН произведен анализ исходов в экзаменационной выборке из 128 больных с ТОП (с 2006
по 2008 год) (рис. 10).
114
Рисунок 10 – Распределение больных ТОП с неопределенным прогнозом для разработки СПИПН
Для создания второго функционального блока СПИДИПН – «Системы диагностики инфицированного панкреонекроза» (СДИПН) использовался аналогичный подход. Выборка из 398 обольных разделена произвольным образом на две
группы: объекты первой группы использовались для обучения СДИПН (298 примеров, 113 из них с ИПН в катамнезе); объекты второй группы использовались
для тестирования обученной СДИПН (100 примеров, 38 из них с ИПН в катамнезе). При этом применены клинические, лабораторные, инструментальные данные
151 пациента с ИПН, полученные в день идентификации инфицирования (результаты диагностической пункционной биопсии и (или) хирургического лечения). В
случаях отсутствия результатов обследования в течение суток до момента верификации ИПН, использовались клинико-лабораторные данные, полученные в те-
115
чение трех суток до выявления инфекционных осложнениях панкреонекроза. Инфицированный панкреонекроз подтвержден результатами микроскопического и
(или) микробиологического исследований пунктатов (аспирационного материала)
ткани поджелудочной железы, парапанкреатической клетчатки, жидкостных
скоплений, полученных под УЗ-контролем и (или) при «открытой» операции. Дизайн исследования: ретроспективное, одноцентровое. Исключены пациенты с
наличием явных признаков инфицирования при госпитализации в УГОКБ. В целях определения валидности разработанной СДИПН произведен анализ исходов в
экзаменационной выборке из 128 больных с ТОП (с 2006 по 2008 год) (рис. 11).
Рисунок 11 – Распределение больных ТОП с неясным диагнозом для разработки
СДИПН
В анализ исходов в экзаменационной выборке из 128 больных с ТОП для
определения валидности разработанной СПИДИПН включены пациенты, данные
116
которых не использовались для обучения и тестирования СПИДИПН; критерии
исключения аналогичные используемым на этапе обучения и тестирования – исключены пациенты с фульминантным течением, посттравматическим и послеоперационным панкреатитом, а также пациенты, у которых на момент поступления
имелись явные признаки инфицированного панкреонекроза и (или) оперированные по поводу инфекционных осложнений тяжелого острого панкреатита ранее
трех суток с момента госпитализации (n=97).
Итак, в ходе этапного создания СПИДИПН решалась задача точного прогнозирования развития инфицированного панкреонекроза у больных, поступающих в стационар с тяжелым острым панкреатитом, с целью раннего начала адекватной профилактики инфекционных осложнений острого панкреатита. Далее, в
ходе проводимого лечения и динамического мониторинга за больными с ТОП
ставилась задача своевременной диагностики развившихся инфекционных осложнений панкреонекроза и последующей верификации с помощью ТИАБ, определения показаний к оперативному лечению.
Сведения о программном продукте:
1) Язык программирования: Object Pascal;
2) Операционная система: Windows XP SP2;
3) Технические требования для работы с компьютерной программой: компьютер «Pentium II» 500 МГц или выше, операционная система Windows
98/МЕ/2000/ХР/Vista/7, оперативная память 128 Мб, привод CD-ROM.
Данная
программа
находится
в
открытом
доступе
по
ссылке:
https://dl.dropbox.com/u/29932851/%D0%A1%D0%9F%D0%98%D0%94%D0%98%
D0%9F%D0%9D.rar
На рисунке 12 показан компакт-диск с разработанной программой.
117
Рисунок 12 – Компакт-диск с разработанной программой
2.4
Консервативная терапия острого панкреатита, профилактика
инфицированного панкреонекроза
К пациентам с тяжелым острым панкреатитом применяется дифференцированный подход в тактике лечения в зависимости от этиологии, распространенности некротического поражения поджелудочной железы, парапанкреатической
клетчатки и брюшной полости, развития инфицирования, осложнений и степени
тяжести состояния больного.
Объем и длительность проводимой консервативной терапии определялись
на основании тяжести состояния пациента с острым панкреатитом, вероятности
развития инфекционных осложнений по традиционным и разработанным в клинике методикам. Большей части больных с острым некротизирующим панкреати-
118
том проводили комплексную интенсивную терапию в условиях отделения реанимации.
Базисная интенсивная терапия панкреонекроза состояла из следующих мероприятий:
1) Нормализация объема циркулирующей крови.
С этой целью использовались различные режимы и средства инфузионной
терапии. Для оптимального поддержания объема циркулирующей крови, микроциркуляции и адекватных показателей гемореологии у больных с панкреонекрозом использовались белковые препараты (альбумин, свежезамороженная плазма),
декстраны (полиглюкин и реополиглюкин), кристаллоидные растворы (5, 10, 20%
растворы глюкозы с инсулином, раствор Рингера-Локка, изотонический раствор
NaCl). Для коррекции декомпенсированного метаболического ацидоза применялся 4%-ный раствор гидрокарбоната натрия. Общий объем инфузионной терапии
варьировал в зависимости от волемических показателей и потерь жидкости. Критерием адекватного объема инфузионных сред служило восполнение нормального
уровня ОЦК, нормализация уровня центрального венозного давления. Для адекватного поддержания сердечного выброса и транспорта кислорода, при необходимости, применялась инотропная поддержка. Коррекцию водно-электролитного
баланса начинали с переливания изотонических растворов. С целью детоксикации
проводили инфузионную терапию в режиме форсированного диуреза. При снижении уровня гемоглобина ниже 80 г/л и гематокрита ниже 25% в терапию включали переливание одногрупповой резус-совместимой эритроцитарной массы.
2) Подавление секреторной функции ПЖ достигалось созданием «физиологического покоя», то есть строгим отказом от приема пищи до купирования пареза кишечника. Снижения панкреатической секреции добивались также традиционными мероприятиями – аспирацией желудочного содержимого через назогастральный зонд, внутривенным введением гастроцепина 10-15 мг/сут.
3) Антибактериальная профилактика при ТОП и его экстраабдоминальных
системных осложнениях (нозокомиальная пневмония, катетерная и уроинфекция),
119
заключалась в назначении препаратов разных групп, действующих против аэробных и анаэробных микроорганизмов. В стандартную тактику антибактериальной
профилактики инфицированного панкреонекроза входило обязательное назначение при ТОП следующих антибактериальных препаратов: цефалоспорины I-III
поколения + метронидазол, фторхинолоны + метронидазол, гораздо реже в стартовом лечении использовались карбапенемы. В 1995-2000 гг. в стандартной схеме
антибактериальной профилактики инфекционных осложнений ТОП преобладали
пенициллины, аминогликозиды, цефалоспорины I-II поколений. Так как ТОП является сам по себе важнейшим фактором риска развития грибковой инфекции, в
терапию части больных включали флуконазол (дифлюкан) в профилактической
дозе 50-100 мг/сут.
4) Парентеральное питание с использованием растворов аминокислот, концентрированных растворов глюкозы с инсулином.
5) Респираторная терапия: ингаляция увлажненного кислорода, муколитических и бронхолитических препаратов, вспомогательная и искусственная вентиляция. При необходимости длительной респираторной терапии, особенно при
проведении многоэтапных хирургических вмешательств, выполнялась трахеостомия.
6) Устранение болевого синдрома, десенсибилизирующая, спазмолитическая терапия.
При диагностике тяжелого острого панкреатита, прогнозе высокого риска
развития инфекционных осложнений панкреонекроза использовался «усиленный»
лечебный комплекс:
1) Интенсивная терапия в ОАРИТ с включением всего комплекса «терапии
обрыва» заболевания (в том числе подавление внешней секреции поджелудочной
железы с использованием октреотида, антиферментная терапия овомином [139].
Препараты соматостатина («Октреотид» (Россия), «Сандостатин» (Швейцария)) у
больных с ТОП целенаправленно применяли с 2001 года. Эти препараты вводили
в суточной дозе 300-600 мкг/сутки при трехкратном подкожном или внутривен-
120
ном введении. Длительность лечения препаратами соматостатина и его синтетическими аналогами у неоперированных больных со стерильным панкреонекрозом –
не менее пяти суток.
Антипротеазный препарат Овомин (Беларусь) вводился внутривенно, медленно (20-40 капель/мин). Начальная доза составляла 1500-1800 АТЕ (антитрипсиновых единиц) на 1 кг массы тела больного. Затем переходили на поддерживающие дозы 750-800 АТЕ/кг через каждые шесть часов в течение первых суток
лечения. Суммарная суточная доза лекарственного средства не превышала 5000
АТЕ/кг. Препарат вводили до достижения клинического эффекта, но не более шести суток.
2) При назначении антибиотиков учитывалась их способность «пенетрировать» в ткань поджелудочной железы и окружающей клетчатки в период воспаления. В «усиленный» комплекс входили: цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим); цефалоспорины IV поколения (цефепим, максипим); фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин); карбепенемы (имипенем, меронем); антимикробный препарат метрогил.
Для выбора антибактериального препарата с целью лечения инфицированного
панкреонекроза руководствовались следующими характеристиками препарата:
хорошее проникновение в жизнеспособные ткани поджелудочной железы и очаги
некротического поражения; бактерицидная активность препаратов в отношении
возбудителей панкреатогенной инфекции; хорошая переносимость и малая частота развития побочных реакций.
3) Экстракорпоральная детоксикация (биоспецифическая гемосорбция на
«Овосорбе»). Гемосорбция проводилась с помощью диализных кровяных магистралей вено-венозным доступом из подключичной вены в локтевую или через
двухпросветный катетер «Medcomp» в подключичную или бедренную вену. Использовались биоспецифические («Овосорб») фильтры. Процедура длилась 60100 минут при кровотоке через фильтр 60-100 мл/мин. (1,0–1,5 ОЦК). У одного
пациента с ТОП проводилось от одной до шести процедур.
121
4) Непрямая лимфотропная антибактериальная профилактика. Методика
непрямой лимфотропной антибактериальной терапии заключалась в следующем.
Под кожу голени больного на границе нижней и средней ее трети по задней поверхности вводили раствор лидазы в количестве 16-31 ед. Через 4-5 мин, не вынимая иглы, вводили антибиотик. За несколько минут до инъекции лекарственного препарата на бедро накладывали манжетку, которую раздували до достижения
компрессии тканей давлением воздуха в манжетке, составляющем 40 мм рт. ст.
Манжетку не снимали в течение 1,5-2 ч. Антибиотики вводили один-два раза в
сутки с интервалом 12-24 ч. Антибактериальный препарат подбирали соответственно предполагаемой или определенной чувствительности инфекционного
агента: 80-120 мг гентамицина, 300 мг линкомицина, 1 г цефазолина [53, 63].
Лечебное действие лимфотропной терапии объясняется тем, что искусственно вызываемый венозный стаз приводит к повышению проницаемости капилляров и венозных микрососудов и усиливает лимфопродукцию. Протеолитические ферменты «размягчают» основное вещество соединительной ткани и, также являясь лимфостимуляторами, не только повышают продукцию лимфы, но и
усиливают дренирующие возможности лимфатической системы [53]. Улучшение
результатов профилактики инфекционных осложнений ТОП предполагается за
счет усиления непосредственного воздействия антибиотиков на возбудителей в
лимфатическом русле, а также усиление «пенетрирующих» возможностей стандартных антибактериальных препаратов в зоне некроза парапанкреатической
клетчатки [53].
5) Внутритканевой электрофонофорез. Методика внутритканевого электрофонофореза заключалась в следующем [143]. Пациенту с тяжелым острым
панкреатитом внутривенно вводили один из антибактериальных препаратов (в
большинстве случаев использовали цефалоспорины I-III поколений). Затем после
достижения максимальной концентрации антибиотика в крови (сразу после инъекции) осуществляли поперечную гальванизацию с расположением поджелудочной железы в межэлектродном пространстве в стандартных режимах электрофо-
122
реза. Для повышения эффективности внутритканевого электрофореза по окончании гальванизации область поджелудочной железы подвергали воздействию ультразвуковых волн по стандартной методике – фонофорез [143].
В основе внутритканевого способа электрофореза лежит элиминирующая
способность постоянного тока, что позволяет, варьируя расположение электродов,
создавать в патологическом очаге высокую концентрацию лекарства. Кроме того,
постоянный ток повышает проницаемость гистогематических барьеров и адсорбционную активность тканей в зоне воздействия. Важнейшими достоинствами этого способа электрофореза являются быстрота наступления эффекта, возможность
применения в острых стадиях патологического процесса, более экономное расходование лекарственных средств. Терапевтическая эффективность внутритканевого электрофонофореза выше, чем его классического варианта [143].
6) Селективная деконтаминация кишечника. Использовалось две методики
селективной деконтаминации кишечника (СДК). Первый режим СДК (полимиксин М + гентамицин + нистатин, 5-14 сутки) включал неабсорбируемые из просвета желудочно-кишечного тракта антибактериальные препараты. Фторхинолоны в сочетании с противогрибковыми препаратами (пефлоксацин 800 мг/сут +
флуконазол 100 мг/сут, в течение 5-14 суток) составили основу второго режима
СДК. Целью СДК являлось оптимальное поступление антибактериального препарата в потенциальный источник эндогенного реинфицирования, которым при
остром панкреатите является желудочно-кишечный тракт [123]. СДК используется в группе больных с крайне высокой вероятностью развития инфицированного
панкреонекроза.
7) Миниинвазивное хирургическое лечение (пункционно-дренирующие манипуляции под УЗ-контролем, лечебная лапароскопия). Миниинвазивный этап в
начале заболевания применялся по поводу острых жидкостных скоплений, панкреатогенного выпота для эвакуации токсичного содержимого, цитологического и
микробиологическго исследования. Решающими факторами при выборе дренирования под УЗ-наведением в качестве первого этапа хирургического лечения яви-
123
лись отграниченность некротизирующего процесса, а также наличие секвестров и
их размеры: при отсутствии секвестров или при наличии мелкой эховзвеси рассчитывали на дренирование как на окончательный и радикальный метод лечения.
При крупных секвестрах, недоступных эвакуации через дренаж, метод рассматривался как паллиативная мера, направленная на удаление жидкой части и уменьшение интоксикации в качестве подготовки к основному этапу хирургического
лечения. Техника миниинвазивных манипуляций под УЗ-контролем была стандартной [144], впервые использована в 1998 году и получила широкое распространение с начала 2001 г.
8) Нутритивная поддержка. Для нутритивной поддержки в ранней фазе
применялись растворы электролитов, глюкозы и аминокислот. Сбалансированные
питательные смеси применяли после восстановления всасывательной способности кишечника (достижении в ходе почасового мониторинга интестинального лаважа менее 50% объема возвращения жидкости). Мы стремились к трехэтапной
нутритивной поддержке: 1) полное парентеральное питание (1-3 сутки); 2) парентерально-энтеральное питание (2-6 сутки); 3) преимущественно энтеральное питание (после 3-7 суток до перехода на естественное питание) [106]. В ряде случаев
проводилось
эндоскопическое дуоденально-еюнальное зондирование (в опти-
мальном случае зонд устанавливался за связку Трейца) с последующим осуществлением кишечного лаважа в течение 1 суток с переходом на зондовое энтеральное
питание. Эндоскопическое зондирование не проводилось в случае интраоперационной постановки назоеюнального зонда.
9) Профилактика стресс-язв блокаторами желудочной секреции (квамател
40 мг два раза в сутки внутривенно, омепразол 40 мг два раза в сутки внутривенно).
10) По показаниям проводилась гепаринотерапия под контролем показателей коагулограммы.
11) Продленная эпидуральная анальгезия местными анестетиками. После
восстановления волемического статуса и стабилизации гемодинамики выполняли
124
пункцию и катетеризацию эпидурального пространства на уровне Th9-10. В качестве местного анестетика использовали 0,75%-ный раствор ропивакаина («Наропин») или 0,5%-ный раствор бупивакаина («Маркаин»). Болюсная доза составляла
25-35 мг, кратность введения – четыре раза в сутки. Длительность катетеризации
эпидурального пространства варьировала в пределах трех-шести суток.
Исследование целесообразности, эффективности и оптимальных режимов
комплексной профилактики инфекционных осложнений у больных с ТОП проведено в двух группах исследования (рис. 13).
Рисунок 13 – Группы исследования по изучению эффективности профилактики
ИПН
2.5 Методы диагностики панкреатической инфекции
В
целях
изучения
диагностической
точности
некоторых
клинико-
лабораторных и инструментальных методов проведены исследования, которые
представлены на рисунке 14.
125
Рисунок 14 – Изучение диагностической точности методов диагностики ИПН
Уровень прокальцитонина плазмы крови измеряли полуколичественным
иммунохроматографическим методом (Brahms PCT-Q, Германия) [349]. В тесте
используются мышиные моноклональные антитела к катакальцину, коньюгированные с коллоидным золотом (трейсер) и поликлональные бараньи антикальцитониновые антитела (твердая фаза). 200 мкл сыворотки или плазмы крови помещались в лунку полоски (стрипа) при комнатной температуре. Антитела к катакальцину связываются с прокальцитонином, образуя комплекс антиген – антителтрейсер. В силу капиллярности этот комплекс распространяется по стрипу и в
зоне опытной полоски реагирует с твердой фазой – образуется «сэндвичкомплекс». Интенсивность окрашивания опытной полоски прямо пропорциональна концентрации прокальцитонина в образце. Сравнение окраски опытной
полоски с референсным рядом эталонных полос позволяло установить приблизи-
126
тельную концентрацию прокальцитонина (в пределах <0,5 нг/мл; от 0,5 до 2,0
нг/мл; от 2,1 до 10,0 нг/мл; >10,0 нг/мл [349].
Количественное определение прокальцитонина в сыворотке крови осуществлялось с помощью мультипараметрического автоматического иммунофлюорисцентного анализатора «Vidas» (Biomerieux, Франция). Принцип работы данного анализатора основан на технологии энзимсвязанного иммунофлюорисцентного
анализа. Диапазон измерения: 0,05-200 нг/мл.
Техника ТИАБ состояла из следующих этапов: 1) выбор места пункции; 2)
местная анестезия (как правило, раствор новокаина 0,25 % -20-30 мл); 3) визуальный контроль над продвижением конца аспирационной иглы; 4) визуальный контроль над изменениями в пунктируемой полости в процессе аспирации; 5) оценка
аспирата и забор его на морфологические, бактериологические и биохимические
исследования; 6) УЗ-контроль за изменениями в зоне вмешательства после аспирации [144]. Полученный материал подвергался микроскопическому и микробиологическому исследованию, определялся уровень амилазы. При микроскопии
определяли количество нейтрофильных лейкоцитов в поле зрения, процентное
соотношение гранулоцитов и агранулоцитов, наличие клеточного детрита, что
могло свидетельствовать о развитии инфекционного процесса. При бактериоскопии окрашенных по Граму мазков определяли видовую принадлежность микрофлоры: грамположительная или грамотрицательная палочковидная, кокковая или
смешанная микробная флора.
В качестве второго специального лабораторного метода диагностики развития инфицированного панкреонекроза использовалось количественное определение в крови больного концентрации С-реактивного белка (мг/л). С-реактивный
белок определялся с помощью набора реагентов «СРБ латекс-тест» (ЭКОлаб,
Россия) методом реакции агглютинации латекса. Принцип действия: при наличии
в исследуемой пробе СРБ происходит взаимодействие его с соответствующими
антителами, находящимися на поверхности латексных частиц; результатом взаимодействия является агглютинация латекса с образованием мелких и крупных зе-
127
рен, различимых визуально. Метод позволяет обнаруживать СРБ в неразведенной
сыворотке крови человека в концентрации от 6 мг/л и выше.
Измерение внутрибрюшного давления осуществлялось в мочевом пузыре по
методике I.L. Kron et al. (1984) [298]. Для этого, при соблюдении асептических
условий, к катетеру Фолея с раздутым баллоном посредством иглы толстого диаметра (16G) присоединялся водный манометр (систему для инфузий) для измерения давления. Введение иглы осуществлялось в основной канал катетера, непосредственно сообщающийся с просветом мочевого пузыря. Дистальнее места присоединения катетер Фолея перекрывали зажимом и вводили в мочевой пузырь 80
мл теплого стерильного физиологического раствора хлорида натрия. За нулевую
отметку принимали верхний край лонного сочленения. Оценивали высоту столбика
жидкости в измерительной системе над нулевой отметкой.
У больных, которым выполнялось дренирование брюшной полости и сальниковой сумки в ходе выполнения лапароскопии, лапаротомии или под УЗ- наведением, измерение ВБД осуществлялось по оригинальной методике, заключающейся в следующем [76]. Тонкая полихлорвиниловая или силиконовая трубка
(диаметром до 0,5 см) в ходе операции устанавливалась таким образом, что проксимальный конец дренажа помещался в свободной брюшной полости (сальниковой
сумке), а наружный выводился на переднюю брюшную стенку и фиксировался к
коже узловым швом. С целью определения уровня внутрибрюшного давления по
окончании операции установленный дренаж заполнялся стерильным 0,9%-ным физиологическим раствором хлорида натрия. Проксимальный конец трубки переводился в вертикальное положение и линейкой измерялся уровень жидкости в трубке, что соответствовало уровню внутрибрюшного давления (в сантиметрах водного
столба). Для удобства работы, в соответствии с общепринятой международной
классификацией, полученные цифры переводились в показатель внутрибрюшного
давления в миллиметрах ртутного столба (поправочный коэффициент 1,36). У 20
больных ВБД измерялось прямым методом через дренажи, установленные во время лапароскопии, у 25 больных – под УЗ-наведением, у трех – после лапаротомии,
128
у остальных – непрямым методом с помощью катетеров, установленных в мочевой
пузырь и (или) желудок.
Использовались следующие определения абдоминального компартментсиндрома, сформулированные на Третьей согласительной конференции по проблемам АКС [307] (табл. 15).
Таблица 15 – Определения внутрибрюшной гипертензии, абдоминального компартмент-синдрома
1. ВБД – это установившееся давление, заключенное в брюшной полости
2. АПД=АДср.-ВБД
3. ФГ=ГФД-ПДПК=АДср.-2хВБД
4. ВБД должно выражаться в мм рт. ст. и измеряться в положении пациента на спине,
в горизонтальном положении в конце выдоха, при отсутствии мышечного напряжения передней брюшной стенки. Нулевое значение шкал устанавливать на уровне
средне-подмышечной линии
5. При измерении ВБД через мочевой пузырь рекомендуется вводить не более 25 мл
теплого стерильного физиологического раствора
6. В норме уровень ВБД у взрослых больных составляет 5-7 мм рт. ст.
7. ВБГ – это постоянно или периодически (но не кратковременно) регистрируемое
патологическое повышение ВБД≥12 мм рт. ст.
8. Классификация ВБГ:
I степень: ВБД 12-15 мм рт. ст.
II степень: ВБД 16-20 мм рт. ст.
III степень: ВБД 21-25 мм рт. ст.
IV степень: ВБД>25 мм рт. ст.
9. АКС – это стойкое повышение ВБД более 20 мм рт. ст., которое связано с вновь
возникшей органной недостаточностью/дисфункцией (с или без АПД менее 60 мм рт.
ст.)
Примечания
АПД – абдоминальное перфузионное давление
ФГ – фильтрационный градиент
ГФД – гломерулярно-фильтрационное давление
ПДПК – проксимальное давление в почечных канальцах
129
2.5.1
Анизотропия
тканей поджелудочной железы по данным
КТ-изображений
Компьютерная томография брюшной полости и забрюшинного пространства является «золотым» стандартом обследования больных с тяжелым острым
панкреатитом. С появлением в УГОКБ компьютерного томографа «Light Speed
CT/I 16-PRO» (General Electric, США) с августа 2007 г. и использованием внутривенного болюсного контрастирования (при КТ-ангиографии внутривенно вводилось рентгеноконтрастное вещество «Omnipaque-300,0» или «Ultravist» в объеме 80-100 мл со скоростью 2,5-3 мл/с при задержке 30-40 сек) разработаны, исследованы и применены две новые методики диагностики и лечения ИПН: 1)
определение анизотропии тканей поджелудочной железы и парапанкреатической
клетчатки с целью дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза; 2) пространственное (трехмерное, 3D) моделирование зоны
панкреонекроза с целью оптимизации хирургической тактики, выбора операционного доступа к очагам инфицированного панкреонекроза.
При анализе анизотропии тканей по данным КТ-изображений выделялись
следующие три основных типа «ориентационного строения текстур»: 1) анизотропия однонаправленная, имеющая одно достаточно явное направление ориентации; 2) анизотропия многонаправленная, имеющая несколько явно выраженных
направлений ориентации без очевидного доминирования какого-либо из них; 3)
изотропная, не имеющая сколь-нибудь заметного направления в пространстве.
Иллюстративные примеры изображений двумерных текстур каждого из трех перечисленных типов вместе с ориентационными гистограммами, количественно
описывающими их анизотропные свойства, представлены на рисунке 9 [52].
Известно, что анизотропия КТ изображений может быть количественно
охарактеризована круговой диаграммой распределения ориентации градиентов
типа «розы ветров». При этом вычислительная процедура состоит в равномерном
разбиении окружности на секторы одинаковых размеров и подсчете круговой ги-
130
стограммы, то есть числа векторов градиентов, ориентация которых попадает в
пределы каждого сектора [52] (рис. 15).
анизотропия
однонаправленная
анизотропия
многонаправленная
изотропная
(ненаправленная)
ориентационные гистограммы
Рисунок 15 – Примеры двумерных изображений естественных объектов, представляющих три основных типа ориентационного строения текстур
Суть методики анализа анизотропии КТ-изображений заключается в следующем. КТ-изображение, в котором значения пикселей соответствуют степени
ослабления рентгеновского излучения анатомическими структурами человеческого организма (в шкале Хаунсфилда, Hu) , преобразуется в изображение с оттенками серого цвета. В зависимости от размеров исследуемого органа и разрешающей
способности томографа определяется размер и форма области интереса. На полученном изображении для каждого пикселя «области интереса» вычисляется зна-
131
чение и направление вектора градиента яркости. По полученным значениям
направлений векторов градиента яркости вычисляется круговая ориентационная
гистограмма (гистограмма анизотропии). В своих исследованиях мы использовали 12-ти секторную гистограмму. На полученной гистограмме анизотропии вычислялись следующие показатели:
1) экстремальный коэффициент анизотропии, определяемый как отношение
максимального значения ориентационной гистограммы к минимальному (F1);
2) интегральный коэффициент анизотропии (F2), определяемый как среднеквадратическое отклонение частот распределения векторов градиентов по двенадцати возможным направлениям величиной 360/12 = 30 градусов каждый (среднее значение вычисляется по всем двенадцати направлениям);
3) коэффициент пространственной неоднородности анизотропии (F3), вычисляемый как локальное среднеквадратическое отклонение значений частот распределения векторов градиентов по тем же двенадцати направлениям, но измеряемое по отношению к соседним направлениям (т.е. среднее значение вычислялось
только по двум соседним направлениям);
4) зернистость текстуры (G) – коэффициент, определяющий степень вариабельности яркости пикселей изображения и вычисляемый как среднее значение
абсолютных величин локальных градиентов пикселей, участвующих в подсчёте
градиентов.
Полученные коэффициенты объединялись в 4-х мерный вектор признаков,
который и являлся дескриптором всей «области интереса».
Анализ КТ-изображений осуществлялся по стандартному протоколу: применение программы для просмотра DICOM изображений «Centricity DICOM viewer»,
version 3.1. (GE, США); использование срезов, полученных в артериальную фазу
болюсного введения контрастного вещества; КТ-данные анализировались на трех
поперечных срезах с шагом 10 мм; в каждом изображении все параметры оценивались в четырех областях – головка, тело, хвост поджелудочной железы и парапан-
132
креатическая клетчатка (ППК) (двенадцать оцениваемых областей КТ поджелудочной железы) (рис. 16).
Рисунок 16 – Методика анализа КТ изображений с помощью программы «Texture
prober v2.0»; курсор (круг) наводится на интересующую область, в окне вверху
справа показаны параметры анизотропии
Математическая и программная реализация метода осуществлена специалистами Объединенного института проблем информатики НАН Беларуси В.А. Ковалёвым и А.В. Прусом (пакет программ «Texture prober v2.0») [132].
Наиболее эффективные по данным наших исследований методы диагностики
ИПН легли в основу клинического алгоритма дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза (глава 5.5). Для оценки эффективности разработанного диагностического алгоритма был произведен сравнительный
133
анализ результатов лечения больных с тяжелым острым панкреатитом по двум периодам наблюдения: до использования алгоритма (1995-2000 гг.), с использованием клинического алгоритма диагностики ИПН (2008-2009 гг.) (рис. 17).
Рисунок 17 – Изучение эффективности использования клинического алгоритма
дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза
2.6 Хирургическое лечение
В УГОКБ придерживаются дифференцированной хирургической тактики
лечения больных с ТОП в зависимости от распространенности некротической деструкции и факта инфицирования, определяющих тяжесть состояния пациента и
реальные возможности консервативных и хирургических методов лечения. При
этом все инфицированные формы панкреонекроза независимо от степени распространенности некротического процесса и выраженности полиорганной недостаточности являлись показанием для проведения хирургического вмешательства.
Хирургическое лечение стерильного панкреонекроза выполнялось крайне редко.
Основными показаниями к хирургическому лечению больных со стерильным
134
панкреонекрозом были следующие: 1) неэффективность комплексной консервативной терапии в течение как минимум трех суток пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, о чем свидетельствует стойкая или прогрессирующий СПОН у больных с выраженным ССВР; 2) невозможность исключить
инфицированный панкреонекроз, другие осложнения острого некротизирующего
панкреатита, требующие выполнения хирургического вмешательства по жизненным показаниям (перитонит, аррозивное кровотечение).
Последовательные этапы изучения результатов хирургического лечения
больных с тяжелым острым панкреатитом изложены в таблице 16.
Анализ тактики хирургического лечения больных с панкреонекрозом произведен в трех периодах разработки проблемы, которые отличались разными подходами к выбору показаний к операции, к тактике хирургических вмешательств, в
том числе с применением миниинвазивных (лапароскопических, чрескожных хирургических) технологий и «открытых» операций путем лапаротомии (люмботомии) в зависимости от клинико-патоморфологической формы заболевания, его
осложнений и степени тяжести состояния больного.
В первом периоде (1995-2000 гг.), хирургическое лечение панкреонекроза
старались начинать на ранних стадиях развития заболевания с выполнения лечебно-диагностической лапароскопии. Показаниями для лапароскопии в ранние сроки заболевания были клинические проявления панкреатогенного перитонита,
«свободная жидкость» в брюшной полости по данным УЗИ, неясность диагноза.
Выбор показаний к «открытому» хирургическому вмешательству при ТОП, в основном, не имел строго регламентированного характера в рамках стерильного и
инфицированного процесса и определялся в первую очередь наличием распространенного перитонита и неэффективностью консервативной терапии в течение
3-х суток интенсивной терапии.
135
Таблица 16 – Этапы исследований по разработке и совершенствованию вариантов хирургической тактики при разных формах панкреонекроза
Характеристика исследований
Характеристика групп
больных
Анализ результатов
хирургического лечения больных с ТОП
Ретро- и проспективный анализ результатов
хирургического лечения 676 пациента с
ТОП (1995-2011 гг.)
1 группа — период
1995-2000 гг. (n=131); II
группа – период 20012005 гг. (n=239);
III группа – период
2006-2009 гг. (n=201);
IV группа – период
2010-2011 гг. (n=105)
Анализ результатов
хирургического лечения больных с ИПН
Ретро- и проспективный анализ результатов
хирургического лечения 268 больных с ИПН
(1995-2011 гг.)
1 группа — период
1995-2000 гг. (n=71);
II группа – период 20012005 гг. (n=103);
III группа – период
2006-2009 гг. (n=94);
IV группа – период
2010-2011 гг. (n=47)
3 этап
(n=72)
Оценка эффективности этапной комбинированной хирургической тактики у больных
распространенными
неограниченными
формами ИПН
Проспективные исследования эффективности этапной комбинированной хирургической тактики лечения
острого некротизирующего панкреатита
(2006-2009 гг.)
1 группа – открытые
операции (n=35);
2 группа – 2-этапное лечение (n=37)
4 этап
(n=55)
Оценка
результатов хирургического лечения больных с ИПН с
использованием 3Dмоделирования КТизображений
Пространственное
(трехмерное, 3D) моделирование зоны панкреонекроза с целью
оптимизации хирургической тактики, выбора
хирургического доступа к очагам инфицированного панкреонекроза (2008 –2011 гг.)
1 группа – ограниченный инфицированный
панкреонекроз (n=15);
II группа – распространенный инфицированный панкреонекроз
(n=40)
Этапы
1 этап
(n=676)
2 этап
(n=315)
Методология исследования
136
Выполнение повторных операций производилось при развитии внутрибрюшных
осложнений, т.е. «вынужденных» или «по требованию» санационных релапаротомий.
Основным доступом являлась срединная лапаротомия, дополненная при необходимости люмботомией (справа, слева). После этапа некрсеквестрэктомии применяли преимущественно «открытый» или «полуоткрытый» методы дренирования различных зон
забрюшинной клетчатки, для осуществления которых дренажные конструкции выводили через оментобурсостомию, сформированную по типу операции «марсупиализации» и (или) через люмботомию. В этих условиях этапную замену установленных на
первой операции перчаточно-марлевых дренажей проводили в среднем через 5 суток.
По мере совершенствования оперативной техники и вариантов дренирования забрюшинной клетчатки очевидное преимущество при распространенных формах
панкреонекроза стали получать «открытые» методы ее дренирования с использованием тактики программируемых некрсеквестрэктомий. При этом варианты «открытого» метода дренирования забрюшинного пространства использовались в зависимости от обширности и локализации некротического поражения поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки, степени тяжести состояния
больного и включали формирование панкреатооментобурсостомы и (или) люмбостомы.
В период с 2001по 2005 гг. (второй период) более активно начали использоваться миниинвазивные пункционно-дренирующие (под УЗ-контролем) методы
лечения. Показанием для выполнения пункционного дренирования под УЗконтролем являлось наличие ограниченных острых скоплений жидкости в сальниковой сумке, парапанкреатической клетчатке. Лечебно-диагностическая лапароскопия в большинстве случаев выполнялась при клинической картине панкреатогенного перитонита и соответствующих данных ультразвукового исследования
(свободная жидкость в брюшной полости). Показания к «открытой» операции мы
старались строго ограничить фактом инфицирования, а при стерильном панкреонекрозе – только полной несостоятельностью методов интенсивной терапии. При
распространенных формах панкреонекроза преимущество отдавали срединной
137
лапаротомии, что позволяло формировать ретроперитонеостому (ограниченную
лапаростому) верхнего этажа брюшной полости, тем самым использовать возможности разграничения органов в брюшной полости и забрюшинного пространства.
Тактика хирургических вмешательств при инфицированном панкреонекрозе
в этот период предусматривала проведение повторных ревизий, некрсеквестрэктомий только в программируемом, запланированном режиме, т.е. «по программе»
с использованием преимуществ «открытой ретроперитонеостомии». Абдоминизацию поджелудочной железы, ее резекцию не применяли, так как интраоперационная оценка жизнеспособности поджелудочной железы крайне затруднительна и
чаще преувеличивается распространенность некротических изменений в связи с
отсутствием четкой демаркации тканей органа. При наличии признаков обширной
и крупномасштабной секвестрации этапные вмешательства выполняли через 2448 часов, при менее выраженной некротической деструкции интервал между
вмешательствами увеличивали до 3-4 суток.
В этот период совершенствование методов чрескожного дренирования под
УЗ-контролем позволило отказаться от «ранних» открытых вмешательств в большинстве наблюдений. В остальных случаях метод миниинвазивной хирургии был
существенным дополнением к комплексному хирургическому лечению панкреонекроза.
В течение второго периода проведена клиническая апробация, а в третьем
периоде (с 2006-2009 гг.) стала использоваться этапная комбинированная тактика
хирургического лечения больных с тяжелым острым панкреатитом. Суть тактики
этапного комбинированного хирургического лечения ТОП заключается в следующем. На 1 этапе (миниинвазивном) проводится дренирование острых жидкостных скоплений парапанкреатической и забрюшинной клетчатки под УЗконтролем и (или) лечебная лапароскопия с эвакуацией панкреатогенного асцита.
Миниинвазивный этап выполняется как в начале заболевания с целью удаления
токсичного выпота и «обрыва» острого панкреатита, так и на 10-24 сутки от нача-
138
ла заболевания, когда обычно происходит трансформация стерильного панкреонекроза в инфицированный. Второй этап – некрсеквестрэктомия путем лапаротомии и (или) люмботомии – выполняется на 14-40 сутки от начала заболевания в
случае неэффективности первого (миниинвазивного) этапа хирургического лечения.
Миниинвазивный этап (пункция и дренирование под УЗ-наведением и/или
лечебная лапароскопия) в начале заболевания применялся по поводу острых жидкостных образований, панкреатогенного асцита для эвакуации содержимого, цитологического и микробиологическго исследования. Решающими факторами при
выборе дренирования под УЗ-наведением в качестве первого этапа хирургического лечения явились преобладание жидкостного компонента в очаге панкреонекроза, ограниченность некротизирующего процесса, а также наличие секвестров и их
размеры: при отсутствии секвестров или при наличии мелкой эховзвеси рассчитывали на дренирование как на окончательный и радикальный метод лечения.
При крупных секвестрах, недоступных эвакуации через дренаж, в доказанных
случаях инфицирования постнекротических скоплений, если по тяжести состояния пациент может не перенести «открытую» операцию, метод рассматривался
как паллиативная мера, направленная на удаление жидкой части и уменьшение
интоксикации в качестве подготовки к основному этапу вмешательства. Техника
миниинвазивных манипуляций была стандартной.
Показаниями к открытым хирургическим операциям служили: 1) неограниченный распространенный инфицированный панкреонекроз (забрюшинная флегмона); 2) ограниченный инфицированный панкреонекроз (абсцесс и инфицированная псевдокиста) при технической невозможности, противопоказаниях или неэффективности миниинвазивного дренирования; 3) невозможность исключить
инфицирование зон некроза при нарастающих явлениях полиорганной недостаточности и синдрома системной воспалительной реакции. Выбор операционного
доступа зависел от локализации, распространенности и ограниченности зон
некроза поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки. Использовали люмбо-
139
томию, срединную лапаротомию ограниченной протяженности, а также комбинацию лапаротомии и люмботомии, выполняемых одновременно или последовательно, мини-доступ с помощью аппарата «Мини-Ассистент». Оперативный прием предусматривал вскрытие очага некроза, удаление некротических тканей тупым путем, удалялись свободно лежащие секвестры. Способом завершения операции во всех случаях было дренирование зоны некроза и брюшной полости.
В четвертом периоде (с 2010-2011 гг.) продолжала использоваться этапная
комбинированная тактика хирургического лечения больных с тяжелым острым
панкреатитом. После внедрения Методических рекомендаций по диагностике и
лечению острого панкреатита [75] первый миниинвазивный этап начал выполняться в других стационарах Гомельской области до перевода в УГОКБ. При этом
первоочередное значение отдавалось миниинвазивному дренированию зон деструкции и ОЖО, а не радикальному удалению секвестров, сопряженному с рядом осложнений (кровотечение, образование свищей). Минимальный характер
вмешательства на первом этапе хирургического лечения позволял стабилизировать состояние больных перед переводом для дальнейшего лечения в УГОКБ. В
четвертом периоде данная технология стала шире использоваться при распространенном инфицированном панкреонекрозе. Миниинвазивный этап в этих
условиях являлся предоперационной подготовкой тяжелого пациента к более обширному вмешательству.
В целом, группы исследования по изучению эффективности хирургического
лечения тяжелого острого панкреатита и инфицированного панкреонекроза представлены на рисунке 18.
140
Рисунок 18 – Группы исследования по изучению эффективности лечения больных
с тяжелым острым панкреатитом
141
2.6.1 Трехмерная реконструкция КТ-изображений
Начиная с 2007 года с целью оптимизации выбора метода и доступа хирургического лечения инфицированного панкреонекроза мы разработали и начали
использовать методику трехмерной (пространственной, 3D) реконструкции КТизображений у больных с ТОП. В хирургии инфицированного панкреонекроза
важное значение имеет направленный доступ к гнойно-некротическим очагам с
минимизацией операционной травмы окружающим тканям.
Методика трехмерной реконструкции КТ-изображений у больных с ИПН
заключалась в следующем. На первом этапе трехмерные реконструкции выполнялись с использованием пакета программного обеспечения рабочей станции компьютерного томографа «Light Speed CT/I 16-PRO» (GE, США) (рис. 19).
Однако трехмерная реконструкция КТ-изображений с помощью рабочей
станции компьютерного томографа затруднена из-за низкого качества визуализации зон панкреатической деструкции. Задачу улучшения визуализации зон панкреонекроза можно решить с помощью дополнительных программ обработки и
анализа DICOM-изображений. Наиболее отвечают предъявляемым требованиям
программы 3D-Doctor, E-Film Workstation и VTK. Эти программы можно использовать в других компьютерах, они позволяют редактировать непосредственно
DICOM файл как графический, без непосредственного перевода его в другие графические форматы (JPEG, GIF, PNG и т.д.), проводить ручную сегментацию «зоны интереса» (рисунки 20, 21).
142
Рисунок 19 – Трехмерная реконструкция с помощью рабочей станции
Рисунок 20 – Сканограмма до сегментации
143
Рисунок 21 – Сканограмма после сегментации
На рисунке 21 лучше видна зона панкреатической деструкции после проведенного этапа сегментации. Однако при работе с этими программами необходимо
проводить ручную сегментацию каждого из изображений (срезов) в отдельности,
после получения необходимого числа «отсегментированных» изображений возможно построение пространственной модели очагов панкреатической деструкции.
Программа «VTK_Form», адаптированная для лучшей визуализации очагов
панкреонекроза сотрудником ОИПИ НАН РБ А.В. Прусом, позволяет выполнять
автоматическую сегментацию «зон интереса». На рисунке 22 показана сканограмма до сегментации, на рисунке 23 – автоматически сегментированная поджелудочная железа, на рисунке 24 – раздельное выделение некротизированной поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки. Автоматическое выделение всех однотипных зон проводится на нескольких сканах одновременно, что
позволяет выполнять построение пространственную реконструкцию в ближайшие
минуты от начала работы с изображениями (рис. 25).
144
Рисунок 22 – Сканограмма до сегментации
Рисунок 23 – Сканограмма после сегментации (зона поджелудочной железы выделена черным цветом)
145
Рисунок 24 – Сканограмма после сегментации (зона «накапливающей контраст»
поджелудочной железы выделена красным цветом, синим – зона некроза паренхимы ПЖ, черным цветом – некротизированная парапанкреатическая клетчатка)
Рисунок 25 – Трехмерная модель зон панкреатической деструкции (программа
3D-Doctor 4.0.2)
146
Таким образом, нами оптимизирована технология построения трехмерной
модели очагов панкреатической и парапанкреатической деструкции вне рабочей
станции томографа, в котором такие алгоритмы отсутствуют. Следовательно
можно проводить 3D-реконструкцию КТ-изображений на любом современном
персональном компьютере.
Диапазон применяемых трансформаций, которым может быть подвергнута
трехмерная модель, достаточно большой, возможна ротация модели во всех плоскостях, использование редактора «3D-курсор». На рабочей станции томографа
«Light Speed CT/I 16-PRO» (GE, США) 3D-курсор позволяет редактировать объем
одновременно лишь в одной плоскости (рис. 26), в то время как в «E-Film Workstation» предоставляется возможность редактирования изображения одновременно в трехмерном пространстве (рис. 27).
Рисунок 26 – 3D-курсор на сканограмме рабочей станции томографа
147
Рисунок 27 – 3D-курсор программы «E-Film» в трех плоскостях
На конечном этапе с помощью выполненной пространственной модели виртуально формировался кратчайший операционный доступ к очагам панкреонекроза вне расположения магистральных сосудов, органов брюшной полости, интактных зон парапанкреатической клетчатки. Руководствуясь анатомическими ориентирами (мечевидный отросток грудины, остистые отростки грудных и поясничных позвонков, пупок, передние верхние ости подвздошных костей, среднеключичные, передние, средние и задние подмышечные, лопаточные линии) переносили виртуальную линию разреза на кожные покровы живота или поясничной области пациента.
По данной методике операционный разрез при первых дренирующих вмешательствах производился из мини-доступов. Предлагаемый метод позволяет более точно определить расположение патологического очага и выбрать оптимальный доступ к нему. Применение для этой цели предварительного компьютерного
моделирования было основано на точности метода, его неинвазивности, возможности одновременной визуализации костных структур и мягких тканей, а также на
148
определении пространственных соотношений в брюшной полости и забрюшинном пространстве. Отправной точкой для выполнения минилапаро- или люмботомии служили 3D-изображения распространенности и направленности очагов
некротических поражений. Выбор между лапаротомией и люмботомией определялся расчетом глубины раны, принималось во внимание то, что чем меньше относительная глубина раны, тем лучше разрез.
Конечная трехмерная модель, выполненная по набору КТ-данных, хорошо
дифференцировала ткань поджелудочной железы, парапанкреатической клетчатки
– зоны некроза и секвестрации при этом были темными, что соответствовало пониженной плотности, зоны жизнеспособной ткани – яркими, что соответствовало
повышенной плотности. Толщина срезов 3 мм явилась достаточной для работы,
позволяла формировать достаточно точную модель поджелудочной железы и забрюшинного пространства, окружающих органов и сосудов (рис. 28). На этом же
рисунке видны зоны секвестрации парапанкреатической клетчатки с рядом расположенными крупными сосудами.
Рисунок 28 – 3D-изображение очагов секвестрации парапанкреатической клетчатки и близлежащих артериальных сосудов
149
Таким образом, была разработана система построения трехмерных изображений с целью пространственного моделирования зоны предстоящего оперативного
вмешательства.
Методика
пространственной
реконструкции
КТ-
изображений была использована для выбора оптимального доступа и вида хирургического лечения 55 больных с инфицированным панкреонекрозом.
В целом, группы исследования оценки эффективности консервативного и
хирургического лечения тяжелого острого панкреатита показаны на рисунке 29.
На рисунке 30 представлены группы пациентов со стерильным и инфицированным панкреонекрозом по годам исследования.
Рисунок 29 – Группы исследования по изучению эффективности консервативного
и хирургического лечения больных с тяжелым острым панкреатитом
150
Рисунок 30 – Группы исследования по изучению эффективности лечения
больных со стерильным и инфицированным панкреонекрозом
2.7 Статистический анализ данных
В зависимости от конкретных задач, типа данных и вида их распределения,
использовались соответствующие статистические критерии (табл. 17).
151
Таблица 17 – Выбор статистических критериев (по О.Ю. Ребровой, 2006 г.) [109]
Задача
МЕТОДЫ
параметрические
Непараметрические
Условия применимости
Количественные
нормально распределенные
признаки
Количественные признаки независимо от вида
распределения, качественные признаки
Описательная
статистика
Среднее значеМедиана, интерквартильный размах, пропорции
ние, стандартное
отклонение
Сравнение
двух независимых групп
по одному
признаку
t-критерий Стьюдента для независимых выборок
Критерий Манна-Уитни, критерий χ2, точный критерий Фишера, критерий χ2 с поправкой Йетса, отношение шансов (ОШ) и его 95% ДИ
Для статистического анализа применен пакет «STATISTICA 6.0.437.0»
StatSoft, Inc., США). Проверка на нормальность распределения количественных
данных проводилось при помощи W-теста Шапиро-Уилка. Описательная статистика количественных признаков в тексте и таблицах приведены в виде медианы
и 25-75 процентилей «Me [Q1-Q3]». Ранее опубликованные данные приведены в
виде среднего значения «М, [ДИ95%]», где доверительный интервал (ДИ) – интервал значений признака, с 95%-ной вероятностью включающий истинное значение
данного параметра в генеральной совокупности. Интерпретация результатов: если
P>0,05, то нулевая гипотеза об отсутствии различий групп не отклоняется; если
P<0,05, то нулевая гипотеза об отсутствии различий групп отклоняется и принимается альтернативная гипотеза о существовании различий групп с вычисленным
уровнем статистической значимости P, если 0,10>Р>0,05, то делается вывод о
наличии статистической тенденции. Поправка на множественные сравнения не
применялась [109].
Для анализа информативности диагностических и прогностических тестов
использовались общепринятые термины: чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная предсказательная ценность (табл. 18, 19) [11, 28].
152
Таблица 18 – Используемые результаты диагностических тестов
Результаты теста
Положительные
Отрицательные
Патологическое состояние
имеется
отсутствует
a (истиннополоb (ложноположительные)
жительные)
c (ложноотрицательные) d (истинноотрицательные)
Таблица 19 – Термины, используемые в диагностических исследованиях
Название термина
Чувствительность (sensitivity)
Специфичность (specificity)
Формула
подсчета
= а / (а+c)
= d / (b+d)
Положительная предска= а / (а+b)
зательная ценность (positive predictive value)
Отрицательная предсказа- = d / (c+d)
тельная ценность (negative
predictive value)
Общая точность (accuracy)
= (а+d) /
(а+b+c+d)
Результат
= число больных с истинноположительным результатом / общее число
больных с данным состоянием
= число больных с истинноотрицательным результатом / число больных без
данного состояния
= число больных с истинноположительным результатом / число больных с
положительным результатом
= число больных с истинноотрицательным результатом / число больных с
отрицательным результатом
= число больных с истинноположительным или истинноотрицательным результатом / число всех больных
Для наглядной демонстрации диагностической и прогностической ценности
изучаемых методов был использован математический метод ROC-анализа
(Receiver-Operator characteristic Curve) [28], использовалась статистическая программа «MedCalc», версия 9.2.0.1 (MedCalc, Бельгия). ROC-кривая показывает зависимость между чувствительностью и специфичностью метода. Обязательным
компонентом ROC-анализа являлось определение площади под ROC-кривой (Area
Under Curve, AUC), которая свидетельствовала о прогностической силе оцениваемого параметра (модели). При AUC=0,90-1,0 качество модели признавалось отличным, при 0,80-0,89 – очень хорошим, при 0,70-0,79 – хорошим, 0,60-0,69 –
153
средним, 0,50-0,59 – неудовлетворительным [28]. Для количественного сравнения
AUC ROC рассчитывался Z-критерий (J. Hanley, 1983). Z-критерий≥1,96 свидетельствует о том, что различия между площадями под характеристической кривой
статистически значимы.
Выводы к главе 2
1. Исследование было проведено на большом количестве больных с тяжелым острым панкреатитом и инфицированным панкреонекрозом.
2. Для достижения поставленных задач были использованы современные
клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования.
3. Для оценки полученных данных применены современные критерии и
шкалы тяжести острого панкреатита, полиорганной дисфункции, а также объективные математические методы анализа данных.
154
ГЛАВА 3
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПАНКРЕАТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ
3.1
Возможности традиционных клинико-лабораторных методов ис-
следования в прогнозировании инфекционных осложнений панкреонекроза
Анализ данных литературы позволяет признать, что при клинических симптомах некротического процесса в поджелудочной железе и парапанкреатической
клетчатке нет четких критериев прогнозирования развития инфекционных осложнений. Однако инфицированный панкреонекроз является основным фактором высокой летальности при тяжелом остром панкреатите. Поэтому важно при поступлении пациента в стационар определить вероятность развития инфекционных
осложнений ТОП с выделением больных группы риска по развитию инфицированного панкреонекроза.
На сегодня считается доказанным единственный фактор, с которым коррелирует частота инфекционных осложнений – степень (обширность, распространенность) панкреатического некроза [261, 289, 310]. H.G. Beger et al. (1986) доложили о высокой частоте панкреатической инфекции у 71% больных, у которых по
данным КТ поражено более 50% ткани поджелудочной железы [190]. В настоящее
время считается, что при панкреонекрозе, охватывающем по данным КТ более
чем на 50% ткани поджелудочной железы, наиболее вероятно развитие инфекционных осложнений [387]. Эти выводы согласуются с результатами исследования
H.G. Ranson и F.C. Spencer (1977), которые выявили, что частота инфицирования
при панкреонекрозе коррелирует с тяжестью острого панкреатита по критериям
Ranson. У больных с острым панкреатитом и наличием одного положительного
критерия по шкале Ranson панкреатическая инфекция выявлена в 5,3% случаев,
тогда как при 5 баллах по Ranson – у 58,8% больных [359].
Однако известно, что определение степени тяжести острого панкреатита является недостаточным для прогнозирования вероятности развития инфекционных
осложнений. В большинстве случаев развитие инфицированного панкреонекроза
155
зависит от большого числа других недостаточно изученных на сегодняшний день
факторов или их сочетания. В данной главе описаны результаты оценки информативности традиционных клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования в прогнозировании инфекционных осложнений панкреонекроза. На
основании клинических наблюдений за больными с разными формами острого
некротизирующего панкреатита и данных литературы было систематизировано
все клиническое многообразие симптомов с целью выделения прогностических
признаков инфицированного панкреонекроза. Были выделены две группы больных в соответствии с патоморфологической формой заболевания – стерильным
панкреонекрозом и инфицированным панкреонекрозом. С целью разработки системы раннего прогнозирования инфицированного панкреонекроза были изучены
результаты клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования, полученные в течение первых суток от момента поступления пациента в
стационар.
Полученные при ретроспективном анализе фактические материалы в виде
качественных и количественных клинических и инструментальных признаков (85
показателей) составили электронные таблицы, объединенных в базу данных с помощью программы Database. NET, version 7.4.4686.24, Тайвань (база данных «Тяжелый острый панкреатит», регистрационное свидетельство о включении в Государственный регистр информационного ресурса № 5761001030) [44].
Дизайн исследования – ретроспективное, одноцентровое. Были сформированы две группы больных в зависимости от отсутствия/наличия ИПН в катамнезе
(рис. 11): группа 1 – нет ИПН (n=185), группа 2 – есть ИПН в катамнезе (n=113).
Длительность катамнестического наблюдения – 30 суток.
Задача – выявление возможности использования традиционных методов исследования для прогнозирования инфицированных форм панкреонекроза. Признак считали информативным, если во второй группе (инфицированный панкреонекроз) бинарный признак встречался статистически значимо чаще или, наоборот,
реже, чем в первой группе (стерильный панкреонекроз) (P<0,05). В случае если те
156
или иные клинико-лабораторные параметры оценивались в течение первых суток
многократно, у больных обеих групп выбирались экстремальные (по отношению
к нормальным) значения лабораторных и клинических показателей.
Результаты сравнения результатов клинико-лабораторных и инструментальных исследований (УЗИ, ЭКГ) представлены в таблице 20.
Таблица 20 – Характеристика результатов основных клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования при поступлении больных с тяжелым острым панкреатитом
Показатель
СПН,
n=185
абс.
%
ИПН,
n=113
абс. %
2
185
3
100
4
113
5
100
- умеренной интенсивности, опоясывающего характера
с и (или) иррадиацией в спину
145
78,4
78
69,0 0,07
- выраженный болевой синдром (некупирующийся
ненаркотическими анальгетиками) и (или) разлитой
характер болей
40
21,6
35
30,1 0,07
22
45
42
76
11,9
24,3
22,7
41,1
13
21
20
59
11,5
18,6
17,7
52,2
«Ранние» операции в анамнезе у больных
15
8,1
15
13,3 0,15
Индекс массы тела более 25 кг/м2
70
37,8
55
48,7 0,07
Желтуха, иктеричность склер
37
20,0
28
24,8 0,33
Тошнота
138
74,6
90
79,6 0,32
Рвота
120
64,9
80
70,8 0,29
Вздутие живота (по клиническим данным)
Перитонеальный синдром
88
80
47,6
43,2
65
60
57,5 0,10
53,1 0,10
Энцефалопатия
15
8,1
15
13,3 0,15
Боль в животе:
1
Время от начала заболевания до госпитализации в стационар:
- менее 12 часов;
- 12-24 часа;
- 25-48 часов;
- более 48 часов
P*
6
0,92
0,25
0,30
0,06
157
1
Одышка, легочная недостаточность – ЧД более 25 в 1
мин
ЧСС более 120 уд/мин
2
15
3
8,1
4
17
5
6
15,0 0,06
17
9,2
18
15,9 0,08
АД (систолическое) менее 100 мм рт. ст.
15
8,1
15
13,3 0,15
Лейкоцитоз более 14•109/л
88
47,6
65
57,5 0,10
58
31,4
48
42,5 0,05
165
89,2
105
92,9 0,28
Гипергликемия более 10 ммоль/л
20
10,8
20
17,7 0,09
Билирубинемия более 30 мкмоль/л
37
20,0
28
24,8 0,33
Мочевина более 12 ммоль/л
40
21,6
35
31,0 0,07
Желудочно-кишечное кровотечение
15
8,1
15
13,3 0,15
20
10,8
20
17,7 0,09
88
47,6
66
58,4 0,07
145
78,4
78
69,0 0,07
Число палочкоядерных форм лейкоцитов крови более
10
Амилаза более 120 г/(ч•л)
Ишемия миокарда или выраженные метаболические
нарушения, по данным ЭКГ
Острое жидкостное скопление, «свободная» жидкость
в брюшной полости (УЗИ) или пальпируемый инфильтрат
Эффект от интенсивной комплексной терапии в течение 24 часов госпитализации
Примечание – * использовался классический критерий χ2 по Пирсону
Таким образом, сравнение клинической картины острого панкреатита и данных лабораторных, инструментальных методов исследования в начале заболевания
не позволило выделить специфические симптомы, указывающие на то, что у пациента может развиться инфицированный панкреонекроз. Каждый показатель в отдельности не несет статистически значимой информации. Объединение информативных «традиционных» клинико-лабораторных методов исследования для прогнозирования дальнейшего течения заболевания с помощью метода интеллектуального анализа данных в систему поддержки принятия решений явилось основной задачей следующего этапа наших исследований.
158
3.2 Общая характеристика разработанной системы прогнозирования
инфицированного панкреонекроза
Прогнозирование инфекционных осложнений острого некротизирующего
панкреатита из-за отсутствия специфических, высокоинформативных лабораторных и клинических предикторов ИПН проводилось не по уровню какого-либо отдельно взятого неспецифического показателя, а на основании комплексной оценки результатов клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования. На этом этапе исследования для построения первого функционального
блока «Системы прогнозирования инфицированного панкреонекроза» (СПИПН),
предназначенного для такого прогнозирования в течение первых 24 часов с момента госпитализации пациента, использовались ретроспективные клинические,
лабораторные и инструментальные данные 398 больных (период с 1995 по 2005
год). Дизайн исследования: ретроспективное, одноцентровое. Исключены пациенты с фульминантным течением острого панкреатита, посттравматическим и послеоперационным панкреатитом, а также пациенты, у которых на момент поступления имелись явные признаки инфекционных осложнений панкреонекроза (гноетечение из раны, по дренажам) (n=96). Выборка больных разделена на две группы: первая группа – для обучения СПИПН (298 примеров); вторая группа – для
тестирования обученной СПИПН (100 примеров).
Входные переменные введены в виде непрерывных (интервальных или относительных) числовых данных (возраст, пульс, систолическое артериальное давление, эритроциты, гемоглобин, гематокрит, ЛИИ и т.д., всего 10 признаков) и
номинальных значений (пол – мужской и женский; наличие жидкостных скоплений или пальпируемого инфильтрата в брюшной полости – да или нет, всего 13
признаков). Выходная бинарная переменная – «инфицированный панкреонекроз»
имеет два значения: да, нет.
Один из самых сложных вопросов, который приходится решать при разработке систем прогноза, какие признаки взять в качестве входных для искусствен-
159
ных нейронных сетей. Чтобы входные признаки были выбраны наилучшим образом, можно перепробовать все возможные варианты входных наборов данных и
архитектур искусственных нейронных сетей и выбрать из них наилучший [91,
137, 149]. Эффективный метод оптимизации набора входных признаков – «генетический алгоритм» [13].
Из 23 показателей (см. табл. 20), отобранных методом экспертных оценок
для построения системы прогноза, с помощью генетического алгоритма выделено
12 наиболее значимых (табл. 21).
Таблица 21 – Входные параметры, используемые для создания «Системы прогнозирования инфицированного панкреонекроза»
Входной параметр
«Ранние» операции
в анамнезе
Индекс массы тела
Наличие инфильтрата
(жидкостных скоплений)
Время от начала
заболевания
Глюкоза сыворотки крови
Выраженный болевой
синдром
Вздутие живота
Частота сердечных
сокращений
Мочевина сыворотки крови
Палочкоядерные
нейтрофилы
Частота дыхания
Эффект от консервативного лечения в течение 24 часов
Формат данных
Единица измерения
есть / нет
-
числовое значение
кг/м2
есть / нет
-
числовое значение
< 12 часов
12-24 часов
25-48 часов
> 48 часов
ммоль/л
есть / нет
-
есть / нет
-
числовое значение
уд/мин
числовое значение
ммоль/л
числовое значение
%
числовое значение
дыханий/мин
есть / нет
-
номинальное значение
На рисунке 31 представлен интерфейс модуля «Генетический алгоритм отбора данных».
160
Рисунок 31 – Интерфейс модуля «Генетический алгоритм отбора данных» пакета
«STATISTICA Neural Networks v1.0» (StatSoft, США)
Для выбора архитектуры сети нами использован автоматический конструктор сети – «мастер решений» пакета
«STATISTICA Neural Networks v1.0»
(StatSoft, США). Данный «мастер решений» позволяет по сравнению с другим вариантом выбора архитектуры сети – методом проб и ошибок – автоматизировать
процесс поиска оптимальной сети, с помощью весьма сложных алгоритмов выделять наиболее перспективные варианты, предлагать исследователю наилучшую из
апробированных сетей [13]. Тип используемой сети – «многослойный персептрон» (Multilayer Perceptron) – выбран ввиду его относительной простоты, небольших размеров, относительно быстрой работы [13]. В итоге нами выбрана сеть
типа «Многослойный персептрон» с тремя слоями нейронов: 12 нейронов в первом (входном) слое, 11 – во втором, и 1 – в третьем (выходном) слое (рис. 32).
Обучение сети выполнено методом обратного распространения ошибки по
материалам основной группы больных (n=298). Суть метода заключалась в последовательном обучении сети на данных из обучающего множества. На каждой итерации (эпохе) все наблюдения из обучающего множества по очереди подавались
на вход сети. Сеть обрабатывает их и выдает выходные значения, которые сравниваются с целевыми выходными значениями, и ошибка, т.е. разность между желаемым и реальным выходом, используется для корректировки весов сети так,
чтобы уменьшить эту ошибку [91]. В результате обучения СПИПН получены сле-
161
дующие результаты: суммарная ошибка разработанной сети невысока – 0,15%,
уровень точной классификации случаев – 98%, площадь под ROC-кривой – 0,974.
время от начала заболевания
до госпитализации
«ранние» операции в анамнезе
выраженный болевой синдром
индекс массы тела
частота пульса
частота дыхания
ОЖС (инфильтрат)
ИПН
СПН
вздутие живота
палочкоядерные нейтрофилы
глюкоза сыворотки крови
мочевина сыворотки крови
эффект от 24-часовой
интенсивной терапии
Рисунок 32 – Схематичное строение блока прогнозирования
Тестирование обученной сети выполнено на основании данных второй
группы больных (n=100), которые не использовались для обучения. В результате
тестирования СПИПН получены следующие результаты: суммарная ошибка разработанной сети невысока – 0,18%, уровень точной классификации случаев –
96%, площадь под ROC-кривой – 0,954.
Первый функциональный блок «Системы прогнозирования и диагностики
инфицированного панкреонекроза» разработан и реализован виде компьютерной
программы с участием специалистов Объединенного института проблем инфор-
162
матики Национальной Академии Наук Беларуси В.А. Ковалева и А.В. Пруса) [45,
51] (рис. 24). В группу риска по возможному развитию инфицированного панкреонекроза мы относили больных с тяжелым острым панкреатитом и вероятностью
развития ИПН > 50% по результатам применения СПИПН (надпись «Инфицированный панкреонекроз» на красном фоне) (рис. 33). При вероятности развития
ИПН менее 50% появляется надпись «Стерильный панкреонекроз» на зеленом
фоне. Порог разделения вероятности инфицирования панкреонекроза равный 50%
заложен в компьютерной программе СПИДИПН и обосновывается особенностями программного анализа данных (использование ROC-анализа), удобством применения в повседневной практике.
Рисунок 33 – Интерфейс «Системы прогнозирования ИПН»
163
Таким образом, на основании полученных предварительных результатов
использования СПИПН можно констатировать, что прогнозировать развитие инфицированного панкреонекроза можно уже в начале заболевания острым панкреатитом на основе комбинации небольшого количества легко доступных клинических, лабораторных и инструментальных данных. Нейросетевой подход имеет
преимущества перед большинством классических статистических систем прогнозирования благодаря способности анализировать нелинейные входные связи исходных данных. Для более аргументированного подтверждения полученных результатов необходимым явилось проведение следующего этапа наших исследований – определение валидности разработанной «Системы прогнозирования ИПН»
путем проведения анализа исходов в выделенной «экзаменационной» выборке.
3.3 Результаты клинического использования системы прогнозирования
инфицированного панкреонекроза
Для определения валидности разработанной системы – СПИПН произведен
анализ исходов в выделенной «экзаменационной» выборке из 128 больных (находились на лечении с 2006 по 2008 год). Включены пациенты, данные которых не
использовались для обучения и тестирования СПИПН; исключены пациенты с
фульминантным течением, посттравматическим и послеоперационным панкреатитом, а также пациенты, у которых на момент поступления имелись явные признаки инфицированного панкреонекроза и (или) оперированные по поводу инфекционных осложнений тяжелого острого панкреатита ранее трех суток с момента госпитализации (n=97). Демографические показатели экзаменационной выборки больных представлены в таблице 22.
164
Таблица 22 – Характеристика больных экзаменационной выборки (n=128)
Показатели
Значения
Пол (М : Ж), абс.число (%)
94 (73,4%) : 34 (26,6%)
Возраст, лет, Mе [Q1-Q3]
Этиология, абс.число (%)
- алкогольный
- билиарный
- посттравматический,
послеоперационный (ЭРХПГ),
- идиопатический
M-APACHE II, баллы, Mе [Q1-Q3]
46 [36,5-52]
75 (58,6%)
23 (18,0%)
10 (7,8%)
20 (15,6%)
3 [2-4]
СПН : ИПН, абс.число (%)
83 (64,8%) : 45 (35,2%)
В зависимости от отсутствия или наличия ИПН в катамнезе больные были
разделены на 2 группы: c инфицированным панкреонекрозом (n=45) и стерильным панкреонекрозом (n=83). Результаты применения СПИПН приведены в матрице классификации (табл. 23).
Таблица 23 – Матрица классификации применения СПИПН (n=128)
ИПН
(истинное
состояние
СПН (истинное состояние)
Всего
ИПН (прогнозируемое
состояние)
СПН (прогнозируемое
состояние)
Всего
39
6
45
5
78
83
44
84
128
Чувствительность СПИПН для прогнозирования ИПН составила 86,7%
(81,2-92,2), специфичность – 94,0% (90,1-97,9), ППЦ – 88,6% (83,4-93,8), ОПЦ –
92,9% (88,5-97,3), общая точность – 91,4% (86,6-96,2).
В таблицах 24-26 показаны матрицы классификаций применения сравниваемых шкал для прогнозирования ИПН. Для M-APACHE II отрезной точкой яви-
165
лось значение 8 баллов [107], для шкалы Д.А. Тагановича – 5 баллов [135], шкалы
С.И. Третьяка – 6 баллов [142].
Таблица 24 – Матрица классификации применения шкалы M-APACHE II (n=128)
ИПН (прогнозируемое
состояние)
СПН (прогнозируемое состояние)
Всего
ИПН (истинное
состояние
30
15
45
СПН (истинное
состояние)
23
60
83
Всего
53
75
128
Чувствительность M-APACHE II для прогнозирования ИПН составила
66,7% (58,6-74,8), специфичность – 72,3% (64,7-79,9), ППЦ – 56,6% (48,1-65,1),
ОПЦ – 80,0% (73,2-86,8), общая точность – 70,3% (62,5-78,1).
Таблица 25 – Матрица классификации применения шкалы Д.А. Тагановича
(n=128)
ИПН (прогнозируемое
состояние)
СПН (прогнозируемое
состояние)
Всего
ИПН
(истинное
состояние
32
13
45
СПН (истинное состояние)
25
58
83
Всего
57
71
128
Чувствительность шкалы Д.А. Тагановича для прогнозирования ИПН составила 71,1% (63,2-79,0), специфичность – 69,9% (61,9-77,9), ППЦ – 56,1% (47,564,7), ОПЦ – 81,7% (75,0-88,4), общая точность – 70,3% (62,5-78,1).
166
Таблица 26 – Матрица классификации применения шкалы С.И. Третьяка с соавт.
(n=128)
ИПН (прогнозируемое
состояние)
СПН (прогнозируемое
состояние)
Всего
32
13
45
22
61
83
54
74
128
ИПН
(истинное
состояние
СПН (истинное состояние)
Всего
Чувствительность шкалы С.И. Третьяка с соавт. для прогнозирования ИПН
составила 71,1% (63,3-78,9), специфичность – 73,5% (65,9-81,1), ППЦ – 59,3%
(51,1-67,6), ОПЦ – 82,4% (75,9-88,9), общая точность – 72,7% (65,1-80,3).
В таблице 27 приведены площади под ROC-кривыми значимости многопараметрических систем и «Системы прогнозирования ИПН» при раннем прогнозировании развития ИПН, а также 95%-ные доверительные интервалы их значений
и вероятность отличия от площади, соответствующей параметру с абсолютной
прогностической индифферентностью.
Таблица 27 – Площади под ROC-кривыми информативности многопараметрических систем и СПИПН в определении вероятности развития инфицированного
панкреонекроза (n=128)
Площадь под
ROC-кривой
ДИ95%
P*
Система М-APACHE II
0,740
0,655-0,814
<0,05
Шкала Д.А. Тагановича (2007)
0,740
0,655-0,814
<0,05
0,759
0,675-0,830
<0,05
0,886
0,838-0,935
<0,001
Показатель
Шкала С.И. Третьяка с соавт.
(2001)
Система прогнозирования
ИПН
Примечание – * статистическая значимость различий с кривой абсолютной
прогностической индифферентности
167
Таким образом, ценность шкалы М-APACHE II, шкалы Д.А. Тагановича
(2007) в раннем прогнозировании инфицированного панкреонекроза оказалась
статистически значимо лучше, чем кривая абсолютной прогностической индифферентности (P<0,05): площадь под ROC-кривыми находится в пределах 0,700,79, что соответствует «хорошему» качеству прогностической модели [28]. Площадь под ROC-кривой шкалы С.И. Третьяка с соавт. (2001) составила 0,759
(95%ДИ 0,675-0,830), что также свидетельствует о «хорошем» качестве [28] прогностической системы и возможности использования данной шкалы, в том числе
и для прогнозирования инфекционных осложнений панкреонекроза. Площадь под
характеристической кривой СПИПН составила 0,886 (95%ДИ 0,838-0,935), что
свидетельствует об «очень хорошем» [28] качестве прогностической модели. Такие данные объясняются разными целями создания используемых для сравнения
шкал, так как шкалы Д.А. Тагановича (2007) и С.И. Третьяка с соавт. (2001) создавались и хорошо зарекомендовали себя для объективизации степени тяжести
больных с острым панкреатитом, а не для прогнозирования возможного развития
инфицированного панкреонекроза.
Разработанная нами программа показала достаточно высокую дискриминационную способность в прогнозировании инфицированного панкреонекроза среди больных с тяжелым острым панкреатитом: чувствительность составила 86,7%
(81,2-92,2), специфичность – 94,0% (90,1-97,9), ППЦ – 88,6% (83,4-93,8), ОПЦ –
92,9% (88,5-97,3), общая точность – 91,4% (86,6-96,2). Различия между площадями под ROC-кривыми информативности СПИПН и многопараметрических систем
в определении вероятности развития инфицированного панкреонекроза оказались
статистически значимыми: P=0,003 (СПИПН – M-APACHE II и СПИПН – шкала
Д.А. Тагановича; Z-критерий, J. Hanley); P=0,005 (CПИПН – шкала С.И. Третьяка
с соавт.; Z-критерий, J. Hanley).
Таким образом, в группу риска по возможному развитию инфицированного
панкреонекроза следует относить больных с тяжелым острым панкреатитом и вероятностью развития ИПН > 50% по данным СПИПН. «Система прогнозирова-
168
ния ИПН», сконструированная на основе вышеназванных критериев, обученная и
протестированная описанным способом, показала достаточно высокую дискриминационную способность в прогнозировании инфекционных осложнений панкреонекроза: различия между индексами площади под кривыми операционных
характеристик были статистически значимыми по сравнению со всеми моделями
сравнения. Разработанная система продемонстрировала достаточно высокую прогностическую эффективность и способность точно классифицировать больных по
соответствующим группам прогноза заболевания – стерильный и инфицированный панкреонекроз.
3.4
Влияние
внутрибрюшной гипертензии на течение острого
некротизирующего панкреатита
Измерение внутрибрюшного давления в отделении интенсивной терапии и
реанимации Гомельской областной клинической больницы больным с панкреонекрозом проводится с 2005 года. Сотрудники в рамках исследований работают в
составе Международной рабочей группы по изучению абдоминального компартмент-синдрома [232]. Не только абдоминальный компартмент-синдром у больных
с острым некротизирующим панкреатитом может характеризовать степень и динамику воспалительного процесса в брюшной полости и забрюшинном пространстве, но и высокое ВБД является критерием тяжести полиорганной недостаточности, возможным предиктором развития инфицированного панкреонекроза. Необходимость измерения внутрибрюшного давления обусловлена особенностью течения острого некротизирующего панкреатита – АКС увеличивает риск бактериальной транслокации с развитием синдрома системного воспалительного ответа.
Поэтому можно предположить, что уровень ВБД является независимым предиктором возможного развития инфекционных осложнений панкреонекроза. Изучение информативности показателя ВБД для прогнозирования и диагностики инфи-
169
цированного панкреонекроза явилось основной целью данного этапа исследования [76].
Методика проведения исследования изложена в главе 2.5.
Дизайн исследования – ретроспективное, одноцентровое.
Нулевая гипотеза: уровень ВБД не влияет на течение заболевания больных с
ТОП.
Задача исследования: оценка возможности использования ВБД у больных с
ТОП для прогнозирования и диагностики инфицированного панкреонекроза.
Период исследования: январь 2005 г. – декабрь 2007 г.
Критерии включения в исследование: пациенты в возрасте от 18 лет с диагнозом «острый некротизирующий панкреатит», поступившие в отделения реанимации в течение одних-двух суток с момента начала заболевания. Критерии
исключения: время лечения в отделении реанимации менее пяти суток; больные,
поступившие через трое-четверо суток с момента развития заболевания. Кроме
того, исключались пациенты с острым некротизирующим панкреатитом, перенесшие в анамнезе лапаротомию и больные с развитием панкреатогенного шока;
умершие в первые пять суток с момента развития заболевания.
В соответствии с заключительным клиническим диагнозом анализ уровня
внутрибрюшного давления проведен в двух группах больных. В первую группу
вошли 20 больных (15 мужчин и 5 женщин), у которых в последующем развился
инфицированный панкреонекроз. Вторую группу составили 45 больных (29 мужчин и 16 женщин) со стерильным панкреонекрозом (табл. 28).
Статистически значимых отличий между группами по возрасту, полу, времени поступления с начала заболевания, длительности нахождения в отделении
реанимации, тяжести состояния по шкале M-APACHE II не выявлено. Синдром
внутрибрюшной гипертензии (абдоминальный компартмент-синдром) определялся при повышении ВБД более 20 мм рт. ст. Измерение ВБД проводилось в течение пяти суток. Первое измерение проводилось при поступлении больного в
ОАРИТ.
170
Таблица 28 – Характеристика групп больных
Показатель
Возраст, годы (Me [Q1-Q3])
Пол мужской/женский
ИМТ, кг/м2 (Me [Q1-Q3])
Этиология панкреонекроза, n (%)
- алкогольный
- билиарный
- идиопатический
M-APACHE II, баллы (Me [Q1-Q3])
Группы больных
ИПН (n = 20)
44 [36-55]
15/5
28 [24-32]
СПН (n = 45)
46 [33–57]
29/16
27 [23-31]
17 (85,0)
2 (10,0)
1 (5,0)
27 (60,0)
15 (33,3)
3 (6,7)
4 [3-5]
3 [2-4]
Примечания
* статистическая значимость различий между группами (P<0,05)
ИМТ – индекс массы тела = вес тела (кг)/рост (м)2
При поступлении и в течение первых суток пребывания в ОАРИТ повышенное внутрибрюшное давление (>12 мм рт.ст.) выявлено у 83,4% больных острым некротизирующим панкреатитом и составило 16 [14-19] мм рт.ст. (Me [Q1Q3]. Распределение по степени внутрибрюшной гипертензии больных с острым
некротизирующим панкреатитом: <12 мм рт. ст. – 3 больных (4,6%);
I степень – 12-15 мм рт. ст. – 16 больных (24,6%);
II степень – 16-20 мм рт. ст. – 26 больных (40,0%);
III степень – 21-25 мм рт. ст. – 15 больных (23,1%);
IV степень – > 25 мм рт. ст. – 5 больных (7,7%).
На рисунке 34 показано распределение результатов измерения внутрибрюшного давления у больных с острым некротизирующим панкреатитом в течение первых суток пребывания в ОАРИТ, у которых в дальнейшем развился СПН
или ИПН. При этом выявлено различие между группами больных в первые сутки
по уровню ВБД. У больных со стерильным панкреонекрозом ВБД составило 15
[13-16] мм рт. ст., Me [Q1-Q3], при инфицированном панкреонекрозе – 20,5 [18,525] мм рт. ст., Me [Q1-Q3] (P<0,0001; U-критерий Манна-Уитни).
171
Рисунок 34 – Распределение результатов измерения ВБД у больных со стерильным и инфицированным панкреонекрозом (первые сутки)
Таким образом, выявлено, что у больных с острым некротизирующим панкреатитом, у которых развились гнойно-септические осложнения заболевания, в
первые сутки пребывания в ОАРИТ отмечалось статистически значимое более
высокое ВБД, чем у больных со стерильным панкреонекрозом (рис. 35).
У больных с острым некротизирующим панкреатитом, у которых в последующем развились инфекционные осложнения панкреонекроза, отмечался незначительный эффект интенсивной терапии на снижение ВБД в течение первых пяти
суток заболевания. К пятым суткам заболевания ВБД в группе ИПН составляло 21
[18,5-23] мм рт. ст., Me [Q1-Q3], у больных в группе СПН - 12 [11-13] мм рт. ст.,
Me [Q1-Q3] (P<0,0001; U-критерий Манна-Уитни) (рис. 36).
172
Рисунок 35 – Результаты сравнительного изучения уровня внутрибрюшного давления у больных обеих групп (первые сутки)
Рисунок 36 – Динамика изменения внутрибрюшного давления в группах исследования
173
На рисунке 36 представлена динамика изменения ВБД в течение пяти суток
заболевания в группе больных с инфицированным и стерильным панкреонекрозом. Представленные на рисунке результаты свидетельствуют, что инфицированный панкреонекроз развивается у больных с ТОП, у которых высокое внутрибрюшное давление сохранялось в течение пяти суток заболевания несмотря на
проводимое интенсивное консервативное лечение.
Полученные результаты демонстрируют статистически значимую связь
между уровнем ВБД и частотой инфицирования очагов панкреонекроза. Так, в
группе больных с ВБД в первые сутки пребывания в ОАРИТ до 12 мм рт. ст. (n=3)
инфекционные осложнения в отсроченном периоде не отмечены; при ВБД от 12
(включительно) до 15 мм рт. ст. инфекционные осложнения возникли в 6,3% (1
больной из 16; Р=0,03, χ2 с поправкой Йетса); при ВБД от 16 до 20 мм рт. ст. инфицированный панкреонекроз диагностирован в 26,9% (7 больных из 26; Р=0,78;
χ2 с поправкой Йетса); при подъеме ВБД от 21 до 25 мм рт. ст. инфекционные
осложнения отмечены в 46,7% (7 больных из 15; Р=0,23, χ2 с поправкой Йетса);
при подъеме ВБД более 26 мм рт. ст. во всех 5 случаях зафиксирован ИПН
(Р=0,003; χ2 с поправкой Йетса).
При изучении прогностической эффективности уровня ВБД в первые сутки
пребывания в ОАРИТ у больных острым некротизирующим панкреатитом выявлено высокое значение площади под ROC-кривой 0,879 (95%ДИ 0,788-0,969)
(P<0,001) (рис. 37). По имеющимся данным следует, что измерение внутрибрюшного давления у больных с ТОП является ценным диагностическим тестом, позволяющим на ранних стадиях заболевания выявить группу больных, которым
угрожает развитие инфекционных осложнений панкреонекроза.
Для определения уровня ВБД, имеющего значение в принятии диагностических и тактических решений, построена ROC данного параметра в группе больных с ТОП. При анализе специфичности и чувствительности отдельных уровней
ВБД (табл. 29), были выбраны значения, характеризующиеся максимальной чувствительностью (13,5 мм рт. ст.), максимальной специфичностью (23,0 мм рт. ст.)
174
и оптимальным балансом вероятности ложноположительных и ложноотрицательных результатов («порог разделения» – cut off) (17,5 мм рт. ст.) при определении
вероятности развития инфицированного панкреонекроза.
Рисунок 37 – ROC-кривая диагностической эффективности измерения внутрибрюшного давления
Согласно таблице 29, оптимальным пороговым уровнем ВБД у больных с
острым некротизирующим панкреатитом является 17,5 мм рт. ст., при котором
отмечается 90%-ная чувствительность (95%ДИ 83-97%) и 78%-ная специфичность
метода (95%ДИ 68-88%) для определения вероятности развития ИПН. Положительная прогностическая ценность измерения ВБД в первые сутки пребывания в
ОАРИТ составила 92% (86-98), ОПЦ – 88% (80-96), общая точность – 84% (7791).
175
Таблица 29 – Чувствительность и специфичность разных уровней внутрибрюшного давления в 1-е сутки пребывания в ОАРИТ для прогнозирования развития инфицированного панкреонекроза
ВБД, мм рт. ст.
Чувствительность, %
Специфичность, %
13,5
100
25
14,5
95
30
15,5
95
40
16,5
95
65
17,5
90
78
18,5
80
78
19,5
70
80
20,5
60
82
21,5
55
95
23,0
45
100
24,5
40
100
25,5
25
100
Таким образом, было выявлено, что развитие ТОП сопровождается подъемом внутрибрюшного давления у 83,4% больных. У больных с ТОП, у которых в
последующем развился инфицированный панкреонекроз, в первые сутки пребывания в ОАРИТ отмечалось статистически значимое более высокое ВБД, чем у
больных со стерильным панкреонекрозом. Высокое внутрибрюшное давление,
сохраняющееся в течение пяти суток заболевания, несмотря на проводимое интенсивное консервативное лечение, является предиктором развития ИПН. Тяжесть состояния больных острым панкреатитом по шкале M-APACHE II коррелирует с уровнем внутрибрюшной гипертензии в первые-пятые сутки заболевания.
Уровень ВБД (cut off=17,5 мм рт. ст.) в первые сутки пребывания в ОАРИТ является ценным прогностическим критерием вероятного развития ИПН с чувствительностью 90% (83-97%), специфичностью 78% (68-88%), положительной про-
176
гностической ценностью 92% (86-98%), отрицательной прогностической ценностью 88% (80-96%) и общей точностью – 84% (77-91).
Выводы к главе 3
1. Анализ клинической картины тяжелого острого панкреатита в начале заболевания, данных лабораторных, инструментальных методов исследования не
позволил выделить отдельные специфические симптомы, указывающие на статистически значимую более высокую вероятность развития инфицированного панкреонекроза.
2. Наибольшую значимость в комплексном прогнозировании инфицированного панкреонекроза имеют клинико-лабораторные и инструментальные показатели: «время от начала заболевания»; «ранние операции в анамнезе»; «выраженный болевой синдром»; «индекс массы тела»; «частота сердечных сокращений»;
«частота дыхания»; «наличие инфильтрата (жидкостных скоплений)»; «вздутие
живота»; «число палочкоядерных форм нейтрофилов»; «глюкоза крови»; «мочевина крови»; «эффект от консервативного лечения в течение первых суток». Объединение данных показателей в единую компьютерную систему поддержки в
принятии решений позволило улучшить точность прогнозирования инфекционных осложнений тяжелого острого панкреатита.
3. Разработанная система прогнозирования инфицированного панкреонекроза имеет чувствительность – 86,7% (81,2-92,2), специфичность – 94,0%
(90,1-97,9), ППЦ – 88,6% (83,4-93,8), ОПЦ – 92,9% (88,5-97,3), общую точность –
91,4% (86,6-96,2), AUC=0,886 (0,838-0,935)..
4. Данная система явилась наиболее точной среди сравниваемых (MAPACHE II, шкалы С.И. Третьяка с соавт., Д.А. Тагановича) для определения
риска инфекционных осложнений тяжелого острого панкреатита. Различия в прогностических возможностях между СПИПН и сравниваемыми шкалами оказались
статистически значимыми: P=0,003 (СПИПН – M-APACHE II и СПИПН – шкала
177
Д.А. Тагановича; Z-критерий, J. Hanley); P=0,005 (CПИПН – шкала С.И. Третьяка
с соавт.; Z-критерий, J. Hanley).
5. Высокое внутрибрюшное давление, сохраняющееся несмотря на проводимое интенсивное лечение более пяти суток, является статистически значимым
фактором риска развития инфицированного панкреонекроза. Уровень ВБД 17,5
мм рт.ст. в первые сутки пребывания в ОАРИТ является отрезной точкой при
прогнозировании ИПН с чувствительностью – 90% (95%ДИ 83-97), специфичностью – 78% (68-88), ППЦ – 92% (86-98), ОПЦ – 88% (80-96) и общей точностью –
84% (77-91).
178
ГЛАВА 4
ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
ПАНКРЕОНЕКРОЗА
4.1 Оценка эффективности комплексной профилактики инфекционных
осложнений тяжелого острого панкреатита
Первостепенное значение для улучшения результатов лечения панкреонекроза имеет ранняя интенсивная терапия заболевания, своевременная и адекватная профилактика развития гнойно-септических осложнений. С 2001 г. в
нашей клинике используется комплексная интенсивная профилактика инфицированного панкреонекроза (описание в главе 2.4) у больных с тяжелым острым панкреатитом, основой которой явились: ранняя интенсивная терапия заболевания
преимущественно в ОАРИТ, методы экстракорпоральной детоксикации, рациональная антибактериальная профилактика, миниинвазивные хирургические методы, нутритивная поддержка. Стандартное базисное консервативное лечение использовалось у всех больных с острым панкреатитом (больные с острым нетяжелым панкреатитом лечились в хирургических отделениях) и было направлено на
нормализацию объема циркулирующей крови, подавление секреторной функции
поджелудочной железы, устранение болевого синдрома и др. (описание в главе
2.4).
Целью данного этапа исследования явилась оценка эффективности используемого в клинике консервативного лечения тяжелого острого панкреатита, комплексной профилактики инфекционных осложнений у больных с панкреонекрозом.
Дизайн исследования – ретроспективное, одноцентровое. Нулевая гипотеза:
применение «усиленной» комплексной профилактики инфекционных осложнений
ТОП идентично стандартному лечению панкреонекроза. Задача – оценка клини-
179
ческой эффективности сравниваемых вариантов лечения по следующим критериям:
1) частота развития инфицированного панкреонекроза;
2) летальность среди больных с ТОП.
Критерии включения: пациенты с тяжелым острым панкреатитом, поступившие в УГОКБ по «скорой помощи» в первую фазу (ферментативную) тяжелого острого панкреатита; возраст старше 18 лет; отсутствие исходных тяжелых заболеваний, конкурирующих с тяжелым острым панкреатитом по влиянию на тяжесть состояния пациента.
Критерии исключения: пациенты с тяжелым острым панкреатитом, переведенные из других стационаров г. Гомеля и Гомельской области; пациенты, которым по каким-либо причинам выполнены «ранние» лапаротомные операции; пациенты с посттравматическим панкреатитом.
Был выполнен анализ результатов лечения 224 больных с тяжелым острым
панкреатитом. В первую группу (контрольную) вошли 108 больных с ТОП, у которых проводилась стандартное лечение тяжелого острого панкреатита – в течение 1995-2001 гг. (из 242 больных с ТОП, находившихся на лечении в этот период, 134 пациента не включены по приведенным ранее критериям). Вторую группу
(основную) составили 116 больных (2006-2009 гг., 179 больных из 295 больных,
лечившихся в этот период, не включены в данный этап исследования). В основной группе помимо стандартного лечения в качестве комплексной профилактики
инфекционных осложнений ТОП использовались методы, описанные в главе 2.4
(«усиленный» лечебный комплекс). Мы стремились к максимально полному использованию «усиленного» лечебного комплекса у больных группы риска по развитию инфицированного панкреонекроза. К группе риска по развитию ИПН были
отнесены 116 больных с ТОП, вероятность развития инфицированного панкреонекроза у которых составила >50% (по данным СПИПН). Следует отметить, что
некоторые методы включались в комплекс профилактических мероприятий по
мере появления возможности для использования их в клинике. Интенсивная тера-
180
пия в ОАРИТ с включением всего комплекса «терапии обрыва» заболевания (в
том числе, подавление внешней секреции поджелудочной железы с использованием октреотида, антиферментная терапия овомином) используется с 2001 г. (из
больных основной группы такое лечение получили 108 больных ТОП); экстракорпоральная детоксикация (биоспецифическая гемосорбция на «Овосорбе») – с
2002 г. (70 больных); «усиленная» антибактериальная профилактика – с 2004 г.
(52 пациента); непрямая лимфотропная антибактериальная профилактика и внутритканевой электрофонофорез – с 1999 г. (50 и 32); селективная деконтаминация
кишечника – с 2007 г. (20); миниинвазивное хирургическое лечение (пункционнодренирующие манипуляции под УЗ-контролем – с 2001 г. (62)); нутритивная поддержка – с 2005 г. (40); продленная перидуральная анестезия – с 2006 г. (42 пациента); внутриартериальное селективное введение лекарственных средств – с 2008
г. (пять случаев).
Миниинвазивное хирургическое лечение использовалось в виде либо этапной аспирационной санации иглами диаметром G 19-20, либо выполнялось дренирование с помощью системы «pig tail» с диаметром дренажа 2-4 мм. При выборе операции под УЗ-контролем учитывались: анатомическая локализация, величина, связь с протоковой системой поджелудочной железы, наличие других
осложнений. Показанием к дренированию ОЖО являлось наличие его, по данным
УЗИ, при выраженном болевом синдроме размерах более 5-6 см в диаметре, отсутствии явлений перитонита; прогрессивное увеличение размеров ОЖО; подозрение на инфицирование. Этапные аспирационные санации выполнялись при невозможности постановки дренажа. Объем аспирированного содержимого колебался от 70 до 2000 мл.
При анализе демографических показателей, основных причин, структуры и
тяжести клинических форм установлено, что в выделенные группы больных не
отличались по возрасту, этиологии, критериям тяжести состояния (табл. 30).
181
Таблица 30 – Характеристика групп больных
Показатель
Возраст, годы, Me [Q1-Q3]
Пол мужской/женский
Группы больных
Основная группа
Контрольная группа
(интенсивная про(стандартная терапия)
филактика)
(n = 108)
(n = 116)
42 [33-61]
44 [33–56]
82/26
84/32
ИМТ, кг/м2, Me [Q1-Q3]
Этиология панкреонекроза, n (%)
- алкогольный
- билиарный
27 [24-29]
28 [24-31]
64 (59,3)
24 (22,2)
68 (58,6)
28 (24,1)
- идиопатический
M-APACHE II при поступлении, баллы, Me [Q1-Q3]
Сроки госпитализации, n (%)
- до 24 ч
- 24-48 ч
20 (18,5)
20 (17,3)
3 [2-3]
3 [2-4]
28 (25,9)
53 (49,1)
32 (27,6)
56 (48,3)
- свыше 48 ч
27(25,0)
28 (24,1)
В таблице 31 представлены результаты анализа показателей: температура
тела, число лейкоцитов, палочкоядерных нейтрофилов и СОЭ в периферической
крови в первой и второй группах на 1-е, 3-и, 7-е и 14-е сутки лечения тяжелого
острого панкреатита. По имеющимся данным были установлены статистически
значимые различия в исследуемых показателях для каждой группы (р<0,05) на 7-е
и 14-е сутки комплексной профилактики по показателям температура тела и СОЭ.
Статистически значимые различия по уровню лейкоцитов периферической крови
и палочкоядерных нейтрофилов определялись к 14-м суткам интенсивной терапии
панкреонекроза.
На рисунке 38 показана динамика значений лейкоцитарного индекса интоксикации в сравниваемых группах больных. Были получены статистически значимые различия по ЛИИ для основной и контрольной групп на 7-е и 14-е сутки комплексной антибактериальной профилактики (P<0,05; U-критерий Манна-Уитни).
182
Таблица 31 – Изучаемые показатели у больных с тяжелым острым панкреатитом
Показатель
Температура тела,
0
С
Лейкоциты крови,
х109/л
Палочкоядерные
нейтрофилы, %
СОЭ, мм/ч
Сут
ки
Контрольная группа (стандартная терапия)
(n=108)
M+SD
Me [Q1-Q3]
Основная группа (интенсивная
профилактика) (n=116)
M+SD
Me [Q1-Q3]
1
37,5+0,6
37,5 [37,2-37,8]
37,6+0,5
37,6 [37,1-37,8]
3
7
14
37,5+0,6
37,6+0,5
37,7+0,5
37,5 [37,2-38,0]
37,6 [37,3-38,0]
37,7 [37,5-38,0]
37,4+0,4
37,4+0,6
37,2+0,7
37,4 [37,1-37,7]
37,4* [37,1-37,7]
37,3* [37,0-37,6]
1
10,9+4,9
9,1 [7,4-13,0]
11,3+5,1
9,6 [7,7-13,0]
3
7
14
10,9+4,8
11,1+4,2
12,3+3,9
9,0 [7,6-12,4]
9,0 [8,0-12,5]
12,0 [9,7-13,5]
10,8+3,8
10,7+3,9
11,0+3,6
9,0 [7,7-12,7]
9,7 [7,9-13,0]
9,8* [8,9-13,5]
1
20,6+14,1
16,0 [9,5-25,0]
22,2+14,9
16,5 [9,5-36,0]
3
7
20,1+13,9
21,1+13,9
16,0 [9,5-27,0]
16,5 [10,5-30,0]
21,2+14,5
18,7+10,5
17,0 [10,0-29,0]
16,5 [12,0-24,0]
14
24,7+13,2
23,0 [14,5-34,0]
20,8+10,9
20,0* [12,0-25,0]
1
29,3+3,2
29,0 [17,0-44,3]
31,2+2,6
30,2 [18,0-44,7]
3
7
14
24,2+2,6
30,5+2,6
32,6+2,9
25,3 [15,0-38,1]
31,0 [18,0-45,3]
32,5 [17,6-46,5]
28,5+2,5
27,3+3,2
24,1+3,9
29,2 [17,0-44,4]
26,3* [15,7-40,2]
24,0* [12,3-36,3]
Примечание – * различие между сравниваемыми группами статистически значимо
(P<0,05; U-критерий Манна-Уитни)
На рисунке 39 показана динамика выраженности проявлений ССВР в исследуемых группах больных: при использовании комплексной профилактики инфекционных осложнений тяжелого острого панкреатита проявления ССВР постепенно снижаются, начиная с третьих суток наблюдения. В контрольной группе
ССВР оставался неизменным за весь период наблюдения. На 7-е и 14-е сутки различия в группах статистически значимы (P<0,05; U-критерий Манна-Уитни)
183
Рисунок 38 – Лейкоцитарный индекс интоксикации в сравниваемых группах
больных (основная группа, n=116; контрольная группа, n=106)
184
Рисунок 39 – Динамика изменения ССВР у больных с ТОП в зависимости от проводимой профилактики (основная группа, n=116; контрольная группа, n=106)
Благодаря комплексной профилактике инфекционных осложнений ТОП
уменьшилось число инфекционных осложнений панкреонекроза. В контрольной
группе (108 больных) инфицированный панкреонекроз установлен у 40 больных
с тяжелым острым панкреатитом (37,0%) (табл. 32). В основной группе (116 больных), гнойно-септические осложнения диагностированы у 28 пациентов (24,1%),
стерильный панкреонекроз выявлен у 88 больных (75,9%) (P=0,04; двусторонний
точный критерий Фишера). Снижение абсолютного риска развития инфекционных осложнений панкреонекроза при «усиленном» раннем комплексном лечении
ТОП составило 12,9%. Таким образом, количество больных, которых необходимо
пролечить, чтобы получить эффект у одного пациента, составило 7,8. Это значит,
что при использовании комплексного раннего лечения ТОП, профилактики инфекционных осложнений, у каждого восьмого пациента может быть получен по-
185
ложительный эффект, выражающийся в предотвращении развития инфекционных
осложнений панкреонекроза.
Таблица 32 – Результаты комплексного лечения и профилактики инфекционных
осложнений панкреонекроза (лечение начато в ферментативную фазу заболевания)
Группа больных
Контрольная группа (стандартная терапия) (n=108)
Основная группа (интенсивная профилактика) (n=116)
Итого (n=224)
φ
χ2
P (двусторонний точный
критерий Фишера)
Количество больных
с ИПН
Число летальных исходов
абс.
%
абс.
%
40
37,0
22
20,4
28
24,1
12
10,3
68
30,4
34
15,2
0,01965
4,40
0,01945
4,37
0,042
0,042
Таким образом, раннее лечение тяжелого острого панкреатита, комплексная
профилактика инфекционных осложнений, начатые в ферментативную фазу заболевания, оказались достаточно эффективными, что выразилось в снижении абсолютного риска развития инфекционных осложнений панкреонекроза на 12,9%;
P=0,04, двусторонний критерий Фишера). Использование «усиленного» консервативного лечения в комплексе с другими элементами оптимизированной лечебнодиагностической тактики позволило повысить выживаемость при тяжелом остром
панкреатите в исследуемой выборке больных (летальность снизилась с 20,4% до
10,3%; P=0,04, двусторонний критерий Фишера). Следует учитывать, что указанное улучшение результатов лечения 116 больных с ТОП (2006-2009 гг.), поступивших в УГОКБ в начале заболевания (в стадии ферментной токсемии), произошло благодаря не только применению «усиленного» лечебного комплекса. Важную роль сыграло использование других составляющих оптимизированной ле-
186
чебно-диагностической тактики – раннего прогнозирования, целенаправленной
диагностики и адекватного хирургического лечения больных с ИПН. Разграничить степень влияния на конечный результат всех составляющих нашей тактики
не представляется возможным. В заключительной главе и выводах будут приведены общие результаты лечения в группах больных со стандартным лечением и
использованием оптимизированной лечебно-диагностической тактики.
В комплексную дополнительную профилактику инфекционных осложнений
тяжелого острого панкреатита могут быть включены следующие мероприятия: 1)
интенсивная терапия в ОАРИТ с использованием всех возможностей «терапии
обрыва»; 2) экстракорпоральная детоксикация; 3) рациональная антибактериальная профилактика; 4) селективная деконтаминация кишечника; 5) миниинвазивное хирургическое лечение (пункционно-дренирующие манипуляции под УЗконтролем, лечебная лапароскопия); 6) нутритивная поддержка и др. Эти комплексные лечебные мероприятия являются необходимыми составляющими патогенетического лечения тяжелого острого панкреатита, позволяют статистически
значимо уменьшить количество больных с инфекционными осложнениями панкреонекроза, снизить летальность от тяжелого острого панкреатита.
Выводы к главе 4
1. Комплексная профилактика инфекционных осложнений тяжелого острого
панкреатита: 1) «терапия обрыва» в ОАРИТ; 2) современная антибактериальная
профилактика; 3) экстракорпоральная детоксикация; 4) миниинвазивное хирургическое лечение (пункционно-дренирующие манипуляции под УЗ-контролем, лечебная лапароскопия); 5) нутритивная поддержка; 6) продленная перидуральная
анестезия – может быть рекомендована для использования в клинической практике среди больных группы риска развития инфицированного панкреонекроза.
2. Проведение комплексной профилактики среди пациентов группы риска
по развитию инфицированного панкреонекроза, позволило статистически значимо
уменьшить количество больных с инфекционными осложнениями тяжелого
187
острого панкреатита с 37,0% до 24,1% (P=0,04; двусторонний точный критерий
Фишера), что явилось одним из факторов снижения летальности в исследуемой
выборке больных с 20,4% до 10,3% (P=0,04; двусторонний точный критерий Фишера).
188
ГЛАВА 5
ДИАГНОСТИКА ИНФИЦИРОВАННОГО ПАНКРЕОНЕКРОЗА
5.1
Анализ использования традиционных клинико-лабораторных
методов исследования в диагностике разных форм панкреонекроза
В связи с двухфазным характером развития ТОП у больных с различными
формами заболевания наблюдаются сходные физикальные симптомы и лабораторные критерии в рамках синдрома системной воспалительной реакции и синдрома полиорганной недостаточности [23, 255]. В то же время, множественность
клинических проявлений панкреонекроза в совокупности с различной разрешающей способностью, информативностью используемых методов лабораторной
и инструментальной диагностики затрудняет объективизацию факта инфицирования [123].
В настоящее время одни специалисты предлагают рассматривать особенности клинического течения стерильного и инфицированного панкреонекроза в зависимости от степени тяжести клинико-лабораторных проявлений заболевания
[255], другие – от доминирования тех или иных синдромов [272, 312], а третьи – в
зависимости от характера развивающихся внутрибрюшных и системных осложнений [69, 236]. Стратификация пациента с панкреонекрозом по традиционной
«шкале» (состояние удовлетворительное, средней тяжести, тяжелое, крайне тяжелое), а также по патоморфологическому принципу (геморрагический, жировой,
смешанный панкреонекроз) на сегодня не имеет достаточного теоретического
обоснования и существенной практической значимости [123]. По известным причинам большинство из приведенных в главе 1.4 диагностических методик не имеет практической реализации даже в крупных клинических учреждениях страны.
Основываясь на собственном опыте клинических наблюдений за больными
с разными формами ТОП, мы стремились систематизировать клиническое многообразие симптомов с целью выделения дифференциально-диагностических признаков, необходимых для верификации инфицированного панкреонекроза. Было
189
выделено две группы больных с разными патоморфологическими формами заболевания – СПН и ИПН. Результаты клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования представлены на момент окончательного установления
диагноза, но не далее трех суток. Для инфицированных форм панкреонекроза эти
данные соответствовали ближайшим суткам до окончательной верификации ИПН
путем ТИАБ или оперативного лечения. В случаях отсутствия результатов обследования в течение суток до момента верификации ИПН, использовались клиниколабораторные данные, полученные в течение трех суток до выявления инфекционных осложнениях панкреонекроза.
Задача данного этапа исследования: изучение возможности использования
традиционных методов диагностики инфицированных форм панкреонекроза.
Критерии включения в исследование: пациенты в возрасте от 18 лет с диагнозом «острый некротизирующий панкреатит», обязательная точная верификация формы панкреонекроза (СПН или ИПН) в ближайшие 3-е суток от момента
клинико-лабораторной оценки (тонкоигольная аспирационная биопсия, оперативное лечение и др.).
Критерии исключения: пациенты с абсолютными признаками инфицированного панкреонекроза – гнойное отделяемое по дренажам; пациенты с молниеносным (фульминантным) ОП. Конечная точка – точность диагностики гнойносептических осложнений панкреонекроза с помощью традиционных методов.
Признак считался информативным, если во второй группе (ИПН) встречался статистически значимо чаще или, наоборот, реже, чем в первой группе (СПН)
(P<0,05). Следует отметить, что у больных первой группы (в катамнезе – стерильный панкреонекроз) выбирались экстремальные значения лабораторных и клинических показателей на 14-21 сутки от начала заболевания (период наиболее вероятного развития инфицированного панкреонекроза), тогда как у больных второй
группы использовались данные, имевшиеся в ближайшие трое суток постановки
диагноза ИПН. Результаты сравнения частоты «традиционных» клинических критериев представлены в таблице 33.
190
Таблица 33 – Клинические данные у больных с панкреонекрозом
Показатель
Жалобы на усиление лихорадки
Появление ознобов и потов
Жалобы на ухудшение самочувствия:
бессонница, анорексия
Сухость языка и слизистой полости рта
Тошнота
Рвота
Самостоятельные боли в животе
Частота сердечных сокращений:
– до 90 в 1 мин,
- 90-120 в 1 мин,
- более 120 в 1 мин
Температура тела, С°: – ниже 36,0°,
- от 36,0° до 38,0°,
- более 38,0°
Вздутие живота, появление (или усиление) симптомов сдавления окружающих
органов
Реакция на пальпацию
Отсутствие перистальтических шумов
Увеличение парапанкреатического инфильтрата в размерах
Болезненность инфильтрата при пальпации
Отечность поясничных областей
Рsoas-симптом
Поступление содержимого по желудочному зонду: – до 500 мл,
- 500-1000 мл,
- более 1000мл
Диурез (мл/мин): – более 60 мл/мин,
- от 60 до 30 мл/мин,
- менее 30 мл/мин
СПН, n=185
(14-21 сутки от
начала заболевания)
абс.
%
74
40
86
40,0
21,6
46,5
89
65
40
35
ИПН, n=113
(ближайшие
3-е суток от
постановки
диагноза)
абс.
%
P*
51
30
73
45,1
26,5
64,5
>0,05
>0,05
=0,002
48,1
35,1
21,6
18,9
60
51
41
31
53,1
45,1
36,3
27,4
>0,05
>0,05
=0,006
>0,05
61
111
13
61
90
34
33,0
60,0
7,0
33,0
48,6
18,4
38
66
9
30
46
37
33,6
58,4
8,0
26,5
40,7
32,7
>0,05
>0,05
>0,05
>0,05
>0,05
=0,005
68
36,8
60
53,1
=0,006
33
13
17,8
7,0
27
13
23,9
11,5
>0,05
>0,05
30
16,2
40
35,4
=0,002
19
10,3
29
25,7
=0,005
36
8
19,5
4,3
30
8
26,5
7,1
>0,05
>0,05
64
86
35
57
103
25
34,6
46,5
18,9
30,8
55,7
13,5
31
41
41
35
64
14
27,4
36,3
36,3
31,0
56,6
12,4
>0,05
>0,05
=0,008
>0,05
>0,05
>0,05
Примечание – * использовался классический критерий χ2 по Пирсону, χ2 с поправкой Йетса
при числе ожидаемых абсолютных частот меньше 10
191
Нами отмечено статистически значимое преобладание частот некоторых
симптомов в группе больных с ИПН: жалоб на ухудшение самочувствия (P=0,002;
χ2), возобновления рвоты (P=0,006; χ2), гектической лихорадки (P=0,005; χ2) , особенно имеющих вид «второй волны». Однако эти клинические признаки являются
или субъективными (жалобы на ухудшение самочувствия), или зависимыми от
точности фиксации этих показателей в медицинской карте стационарного пациента
(возобновление рвоты, гектическая лихорадка). Также при диагностике инфицированного панкреонекроза по представленным в таблице 33 данным необходимо обращать внимание на нарастание вздутия живота (P=0,006; χ2), увеличение парапанкреатического инфильтрата в размерах (P=0,002; χ2), болезненность инфильтрата
при пальпации (P=0,005; χ2). Однако эти клинические признаки также носят субъективный характер и не могут явиться однозначными критериями для диагностики
ИПН. Таким образом, выполненное нами сравнение клинической картины стерильного и инфицированного панкреонекроза не позволило выявить специфических симптомов инфекционных осложнений острого некротизирующего панкреатита.
Обычно развитие инфекционных осложнений панкреонекроза начинается с
14 суток от начала заболевания. Однако в группе больных с наиболее тяжелыми
формами острого некротизирующего панкреатита вышеперечисленная симптоматика окончательно оформлялась и возникала необходимость поставить правильный
диагноз несколько ранее – на седьмые-девятые сутки заболевания, а не к концу
второй – началу третьей недели ТОП. Развитие инфицированного панкреонекроза у
этих больных носило быстропрогрессирующий характер, и были отмечены следующие предрасполагающие факторы: в клиническом течении заболевания отсутствует «светлый промежуток» между ферментативной и реактивной фазами; развитие ИПН происходит на фоне продолжающейся полиорганной недостаточности;
характерен плохо поддающийся терапии парез кишечника.
Мы наблюдали небольшую группу больных с острым некротизирующим
панкреатитом, тщательный клинический мониторинг которых позволял исключить
192
инфекционные осложнения. ИПН можно исключать при снижении температурной
кривой с уровня 38-39,0°С до субфебрильной, в условиях улучшающегося самочувствия больных (нормализация сна и аппетита) и их активности. Размеры инфильтрата у этих больных обычно постепенно уменьшались, становились менее
четкими; уменьшалась или исчезала болезненность при пальпации.
Интегральная оценка лабораторных показателей позволила выявить некоторые нарушения гомеостаза у больных с ТОП (табл. 34).
Таблица 34 – Результаты общеклинических анализов крови больных с панкреонекрозом
СПН, n=185
(14-21 сутки от
начала заболевания)
ИПН, n=113
(ближайшие 3-е
суток от постановки диагноза)
P*
Гематокрит, %
38,8 [37,8-39,7]
35,5 [34,3-38,2]
>0,05
Гемоглобин, г/л
128 [110-138]
105 [95-129]
>0,05
3,6 [3,2-4,0]
3,2 [2,8-3,6]
>0,05
11,1 [9,3-12,0]
15,0 [11,0-18,5]
>0,05
15 [10-24]
23 [15-33]
>0,05
9 [4-14]
133 [111-154]
8 [3-12]
135 [110-150]
>0,05
>0,05
20 [12-28]
1,9 [1,2-3,2]
26 [20-32]
3,2 [2,1-4,7]
>0,05
>0,05
Лабораторные показатели,
Me [Q1-Q3]
Эритроциты, х1012/л
Лейкоциты, х109/л
- палочкоядерные, %
- лимфоциты, %
Тромбоциты, х109/л
СОЭ, мм
ЛИИ, ед.
Примечание – * использовался U-критерий Манна-Уитни
Статистически значимых различий по показателям общеклинических анализов крови в группах не выявлено. Однако отмечено, что со стороны «белой» крови
наблюдались изменения, характерные для ССВР. При стерильном панкреонекрозе
количество лейкоцитов было не более 15х109/л, медиана и квартили составили –
11,1 [9,3-12,0] х109/л (Me [Q1-Q3]), без значительных изменений лейкоцитарной
формулы, ЛИИ составил 1,9 [1,2-3,2] ед., причем ЛИИ<1,5 ед. отмечался у 60,0%
больных со стерильным панкреонекрозом. Для ИПН отмечена тенденция к более
193
высокому уровню лейкоцитов крови (Me [Q1-Q3]) 15,0 [11,0-18,5] х109/л (P=0,06;
U-критерий Манна-Уитни), характерен палочкоядерный сдвиг – 23[15-33]%
(P=0,07; U-критерий Манна-Уитни), при прогрессировании инфекционного процесса отмечено появление юных форм. Значение ЛИИ также было клинически значимо выше в группе больных с инфицированным панкреонекрозом 3,2 [2,1-4,7] ед.
(P=0,06; U-критерий Манна-Уитни).
Амилаза крови и мочи на 14-21-е сутки от начала заболевания была повышенной в единичных случаях. Другие общие маркеры цитолиза (трансаминазы)
при инфицированном панкреонекрозе, как правило, не повышали свою активность
(табл. 35). Нарушения углеводного обмена проявлялись гипергликемией. Усиление катаболизма выражалось в повышении показателей небелковых азотистых соединений сыворотки крови (мочевина). Однако статистически значимых различий
в показателях биохимических анализов крови между стерильным и инфицированным панкреонекрозом не выявлено. Тем не менее, клинически значимое повышение уровня мочевины (P=0,06; U-критерий Манна-Уитни) и глюкозы крови
(P=0,08; U-критерий Манна-Уитни) в этой группе больных позволило в дальнейшем включить эти показатели в разрабатываемую диагностическую модель (глава 5.2).
Таблица 35 – Биохимические показатели крови у больных с панкреонекрозом
СПН, n=185
(14-21 сутки от
начала заболевания)
ИПН, n=113
(ближайшие 3-е
суток от постановки диагноза)
P*
АЛТ, ме/л
61 [32-99]
64 [44-110]
>0,05
ACT, ме/л
79 [43-115]
87 [42-107]
>0,05
Общий белок, г/л
69 [60-69]
59 [53-68]
>0,05
Глюкоза, ммоль/л
4,6 [3,2-7,0]
6,9 [4,5-8,0]
>0,05
16,5 [11,0-20,0]
25,0 [12,0-36,5]
>0,05
6,3 [4,2-11,2]
11,2 [8,1-16,3]
>0,05
Лабораторные показатели,
Me [Q1-Q3]
Билирубин, мкмоль/л
Мочевина, ммоль/л
Примечание – * использовался U-критерий Манна-Уитни
194
Таким образом, по имеющимся данным можно констатировать отсутствие
специфических «традиционных» диагностических маркеров панкреатической инфекции. Тем не менее, выяснено, что существуют неспецифические показатели,
которые обладают некоторой информативностью для диагностики инфицированного панкреонекроза. Объединение данных показателей в единую систему поддержки принятия решений может позволить улучшить результаты диагностики
инфекционных осложнений панкреонекроза. Основная особенность «традиционных» клинико-лабораторных методов исследования для дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза заключается в определении широкого спектра параметров, каждый из которых сам по себе в отрыве от
других данных, не является специфичным для объективного суждения о форме
заболевания. Мы предположили, что многомерный анализ всех клиниколабораторных исследований с помощью метода искусственных нейронных сетей
может быть продуктивен для разработки системы дифференциальной диагностики СПН и ИПН.
5.2
Общая характеристика разработанной системы диагностики
инфицированного панкреонекроза
В связи с отсутствием специфических лабораторных и клинических симптомов ИПН диагностику его следует проводить не по уровню какого-либо отдельно взятого неспецифического показателя, а на основании комплексной оценки результатов клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования. Полученные при ретроспективном анализе фактические материалы в виде
качественных и количественных клинических и инструментальных признаков (85
показателей) составили электронные таблицы, объединенных в базу данных с помощью программы Database. NET, version 7.4.4686.24, Тайвань (база данных «Тяжелый острый панкреатит», регистрационное свидетельство о включении в Государственный регистр информационного ресурса № 5761001030) [44].
195
Данные больных с ТОП изучались в следующие временные промежутки: 47-е сутки, 8-11-е, 12-15-е, 16-30-е, 31-60-е сутки от начала заболевания. Особенно
тщательно изучались данные историй болезни, касающиеся зафиксированных
эпизодов ухудшения общего состояния на фоне проводимого динамического
наблюдения и консервативного лечения. Для группы больных с инфицированным
панкреонекрозом ретроспективно отбирались данные результатов обследования,
полученные накануне достоверной диагностики инфекционных осложнений ТОП.
Диагноз инфицированного панкреонекроза устанавливался либо по результатам
оперативного лечения, аутопсии, либо по появлению гнойного отделяемого по
дренажам (последнее в основном наблюдалось в группе больных, у которых выполнялись открытые «ранние» операции).
Для диагностики инфицированного панкреонекроза важно не столько выявление определенных симптомов, сколько их динамики, соотнесение симптоматики
со сроками от начала острого некротизирующего панкреатита. Формально на второй неделе заболевания, руководствуясь лишь принципами общей хирургии, легко
принять ошибочное решение об оперативном лечении лихорадящего пациента с
пальпируемым болезненным инфильтратом. Известно, что именно к концу второй
недели острого некротизирующего панкреатита необходимо иметь четкое представление об исходах реактивной фазы заболевания, а в случаях нагноения инфильтрата, т.е. развития инфицированного панкреонекроза – установить показания
к хирургическому вмешательству. Клинический мониторинг здесь является необходимым условием для принятия правильного тактического решения [3, 141].
Проведенный статистический анализ данных позволил подтвердить, что для
диагностики инфицированного панкреонекроза могут использоваться некоторые
клинические симптомы: жалобы на ухудшение самочувствия (P=0,002; χ2), возобновление рвоты (P=0,006; χ2); гектическая лихорадка (P=0,005; χ2); нарастание
вздутия живота (P=0,006; χ2); увеличение парапанкреатического инфильтрата в
размерах (P=0,002; χ2); болезненность инфильтрата при пальпации (P=0,005; χ2)
(табл.34). Однако появление этих неспецифических клинических симптомов
196
только помогает врачу-хирургу заподозрить инфицированный панкреонекроз. К
тому же, ни один общеклинический лабораторный критерий не продемонстрировал статистическую значимость в дифференциальной диагностике стерильного и
инфицированного панкреонекроза (см. табл. 34, 35).
Входные переменные введены в виде непрерывных (интервальных или относительных) числовых данных (возраст, пульс, систолическое артериальное давление, эритроциты, гемоглобин, гематокрит, ЛИИ и т.д., всего 18 признаков) и
номинальных значений (пол – мужской и женский; наличие жидкостных скоплений или пальпируемого инфильтрата в брюшной полости – да или нет, всего 15
признаков). Выходная бинарная переменная – «инфицированный панкреонекроз»
имеет два значения: да, нет.
При дальнейшей работе с результатами обследования больных с панкреонекрозом полученные данные обработаны с помощью «генетического алгоритма
отбора данных» ИНС и в конечном итоге отобраны 14 показателей, оказавшихся
наиболее информативными для диагностики инфицирования очагов панкреонекроза (табл. 36).
Второй функциональный блок СПИДИПН «Система диагностики ИПН»
(СДИПН) (описание дано в главах 2.3 и 2.5) «обучен» на основании результатов
обследования 298 больных (113 из них с ИПН в катамнезе). После обучения и верификации нейросети изменились чувствительность входных параметров и степень их влияния на прогнозируемый результат.
Оптимальной конфигурацией нейронной сети был многослойный перцептрон с четырьмя слоями нейронов: 14 нейронов в первом (входном) слое, 13 – во
втором, 13 – в третьем и 1 в четвертом (выходном) слое (рис. 40).
197
Таблица 36 – Входные показатели, использующиеся для создания системы диагностики инфицированного панкреонекроза (n=298)
Формат данных
Единица измерения
есть/нет
-
Температура тела
числовое значение
°С
Индекс массы тела
числовое значение
кг/м2
Глюкоза сыворотки
крови
числовое значение
ммоль/л
Стационарное лечение острого панкреатита в анамнезе
впервые/
повторно
-
«Ранние» операции в анамнезе
есть/нет
-
Входной параметр
Вздутие живота
Наличие инфильтрата (жидкостных
скоплений)
СОЭ
есть/нет
-
числовое значение
мм/час
Лейкоциты крови
числовое значение
х109/л
числовое значение
%
числовое значение
сутки
числовое значение
/мин
Мочевина сыворотки крови
числовое значение
ммоль/л
Частота дыхания
числовое значение
/мин
Палочкоядерные
лейкоциты
Сутки от начала
заболевания
Частота сердечных
сокращений
198
вздутие живота
температура тела
индекс массы тела
глюкоза сыворотки крови
стационарное лечение ОП в
анамнезе
«ранние» операции в анамнезе
жидкостные скопления (УЗИ)
ИПН
СОЭ
СПН
лейкоциты крови
палочкоядерные лейкоциты
время от начала заболевания
частота сердечных сокращений
частота дыхания
мочевина сыворотки крови
Рисунок 40 – Конфигурация искусственной нейронной сети «Системы
диагностики инфицированного панкреонекроза»
Обучение сети выполнено методом обратного распространения ошибки по
материалам основной группы больных (n=298) аналогично обучению СПИПН
(глава 3.2). Суть метода заключалась в последовательном обучении сети на данных из обучающего множества. На каждой итерации (эпохе) все наблюдения из
обучающего множества по очереди подавались на вход сети. Сеть обрабатывает
их и выдает выходные значения, которые сравниваются с целевыми выходными
значениями, и ошибка, т.е. разность между желаемым и реальным выходом, используется для корректировки весов сети так, чтобы уменьшить эту ошибку [91].
В результате обучения СПИПН получены следующие результаты: суммарная
199
ошибка разработанной сети невысока – 0,16%, уровень точной классификации
случаев – 98%, площадь под ROC-кривой – 0,987.
Тестирование обученной сети выполнено на основании данных второй
группы больных (n=100), которые не использовались для обучения. В результате
тестирования СДИПН получены следующие результаты: суммарная ошибка разработанной сети невысока – 0,18%, уровень точной классификации случаев –
96%, площадь под ROC-кривой – 0,964.
Внешний вид СДИПН (свидетельство о регистрации компьютерной программы № С20090027 от 31.07.2009 г. в Реестре зарегистрированных компьютерных программ [51], включающий 14 входных показателей для установления патоморфологической формы панкреонекроза изображен на рисунке 41. При нажатии кнопки «Рассчитать» программа анализирует данные для установления инфицированного или стерильного панкреонекроза с определением вероятности того
или иного диагноза в процентах (при вероятности наличия инфицированного панкреонекроза > 50% на мониторе на красном фоне появляется надпись «Инфицированный панкреонекроз», < 50% – на зеленом фоне надпись «Стерильный панкреонекроз». Назначение кнопок «Добавить в картотеку» и «Закрыть» соответствует названию и аналогично описанию таковых в «Системе прогнозирования
ИПН». В меню «Файл» имеются картотеки по прогнозированию и диагностике
ИПН, где расположены все клинические примеры, на которых «обучена» программа.
С целью определения диагностической эффективности «Системы диагностики ИПН» проведено изучение ее диагностических возможностей в сравнении
со шкалой М-APACHE II, тремя-четырьмя критериями синдрома системной воспалительной реакции (ССВР 3-4) и Infection Probability Score (IPS) [199]. Проверка валидности системы диагностики ИПН проводилась на «экзаменационной»
группе больных, не вошедшей в обучающую выборку и группу тестирования.
200
Рисунок 41 – Интерфейс «Системы диагностики инфицированного
панкреонекроза»
В зависимости от отсутствия или наличия ИПН в катамнезе больные экзаменационной выборки были разделены на 2 группы: c инфицированным панкреонекрозом (n=45) и стерильным панкреонекрозом (n=83). Результаты применения
СДИПН приведены в матрице классификации (табл. 37).
Таблица 37 – Матрица классификации применения СДИПН (n=128)
ИПН
(истинное
состояние
СПН (истинное состояние)
Всего
ИПН (диагностируемое состояние)
СПН (диагностируемое состояние)
Всего
37
8
45
10
73
83
47
81
128
201
Чувствительность СДИПН в диагностике ИПН составила 82,2% (95% ДИ
75,7-88,7), специфичность – 88,0% (82,5-93,5), ППЦ – 78,7% (71,7-85,7), ОПЦ –
90,1% (84,9-95,3), общая точность – 85,9% (80,0-91,8).
В таблицах 38-40 показаны матрицы классификации применения сравниваемых шкал для диагностики ИПН.
Таблица 38 – Матрица классификации применения шкалы M-APACHE II (n=128)
ИПН (истинное
состояние
СПН (истинное
состояние)
Всего
ИПН (диагностируемое
состояние)
СПН (диагностируемое
состояние)
Всего
29
16
45
25
58
83
54
74
128
Чувствительность M-APACHE II для диагностики ИПН составила 64,4%
(95% ДИ 56,1-72,7), специфичность – 70,0% (62,2-77,8), ППЦ – 53,7% (45,2-62,2),
ОПЦ – 78,4% (71,3-85,5), общая точность – 68,0% (59,9-76,1).
Таблица 39 – Матрица классификации применения ССВР 3-4 (n=128)
ИПН (диагностируемое состояние)
СПН (диагностируемое
состояние)
Всего
ИПН (истинное состояние
31
14
45
СПН (истинное состояние)
24
59
83
Всего
55
73
128
Чувствительность ССВР 3-4 для диагностики ИПН составила 68,9% (95%
ДИ 61,1-76,7), специфичность – 71,1% (63,3-78,9), ППЦ – 56,4% (47,9-64,9), ОПЦ
– 80,8% (74,0-87,6), общая точность – 70,3% (62,5-76,1).
202
Таблица 40 – Матрица классификации применения шкалы IPS (n=128)
ИПН (диагностируемое состояние)
СПН (диагностируемое
состояние)
Всего
33
12
45
21
62
83
54
74
128
ИПН
(истинное
состояние
СПН (истинное состояние)
Всего
Чувствительность шкалы IPS для диагностики ИПН составила 73,3% (95%
ДИ 65,7-80,9), специфичность – 74,7% (67,4-81,7), ППЦ – 61,1% (52,8-69,4), ОПЦ
– 83,8% (77,6-90,0), общая точность – 74,2% (66,6-81,8).
При проведении клинических испытаний шкал М-APACHE II, IPS, ССВР 34 и СДИПН для диагностики инфицированного панкреонекроза с помощью ROCанализа получены следующие результаты для каждого из методов (табл. 41). В
таблице приведены площади под ROC-кривыми диагностической значимости
СДИПН и сравниваемых систем в диагностике ИПН, а также 95%-ные доверительные интервалы их значений и статистическая значимость отличия площади
параметра от площади, соответствующей параметру с абсолютной диагностической неэффективностью.
Таблица 41 – Площади под ROC-кривыми М-APACHE II, IPS, ССВР 3-4 и
СДИПН (n=128)
Площадь под ROCкривой
ДИ95%
P*
IPS
0,740
0,663–0,818
<0,05
ССВР 3-4
0,706
0,627–0,786
<0,05
M-APACHE II
0,683
0,601–0,766
>0,05
Система диагностики ИПН
0,854
0,791–0,917
<0,001
Показатель
Примечание – * статистическая значимость различий с кривой абсолютной прогностической индифферентности
203
Согласно таблице 41, в диагностике инфекционных осложнений тяжелого
острого панкреатита удовлетворительную диагностическую ценность [28] имеет
метод оценки M-APACHE II (площадь под ROC-кривой 0,683 (95% ДИ 0,6010,766); шкалы IPS и ССВР 3-4 продемонстрировали «хорошее» качество диагностики [28] (P<0,05 по сравнению с кривой абсолютной прогностической индифферентности). «Очень хорошее» качество диагностической модели [28] в распознавании инфицированного панкреонекроза продемонстрировала «система диагностики ИПН» (площадь под ROC-кривой 0,854 (95% ДИ 0,791-0,917); P<0,001
по сравнению с кривой абсолютной прогностической индифферентности).
СДИПН в исследуемой выборке больных продемонстрировала чувствительность 82,2% (75,7-88,7), специфичность – 88,0% (82,5-93,5), ППЦ – 78,7%
(71,7-85,7), ОПЦ – 90,1% (84,9-95,3), общая точность – 85,9% (80,0-91,8). Выявлены статистически значимые различия в диагностических возможностях (AUC)
сравниваемых шкал: СДИПН – IPS, P=0,03; СДИПН – ССВР 3-4, P=0,005;
СДИПН – M-APACHE II, P=0,001 (индекс Z, J. Hanley).
Таким образом, в результате использования «системы диагностики ИПН»
возможно выделение группы больных с высокой достоверностью наличия у них
инфицированного панкреонекроза. Этим больным проведено изучение диагностических возможностей С-реактивного белка, прокальцитонинового теста и тонкоигольной аспирационной биопсии под УЗ-контролем для более точной и окончательной дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза.
204
5.3 Информативность лабораторных маркеров системной воспалительной реакции в дифференциальной диагностике стерильного и инфицированного панкреонекроза
5.3.1 Прокальцитониновый тест (экспресс-метод)
Одним из перспективных направлений совершенствования качества диагностики инфицированных форм панкреонекроза является определение концентрации прокальцитонина – маркера системной воспалительной реакции и бактериального инфицирования [1, 124]. Согласно данным литературы, концентрация
ПКТ в крови коррелирует со степенью выраженности системной воспалительной
реакции, определяющей тяжесть состояния больных панкреонекрозом [236, 398].
Несмотря на положительную оценку ПКТ в качестве маркера системной воспалительной реакции и сепсиса, клинические данные о его диагностической ценности
с использованием разных методик измерения при диагностике инфицированного
панкреонекроза в отечественной литературе отсутствуют.
Были изучены в целях сравнения диагностической значимости две методик
определения концентрации ПКТ плазмы крови (методы описаны в главе 2.5):
иммунохроматографический (экспресс-диагностика) и иммунолюминометрический методы [124, 349]. Уровень прокальцитонина плазмы крови измерялся полуколичественным
иммунохроматографическим
методом
«Brahms
PCT-Q»
(BRAHMS Diagnostica GmbH, Германия). В этом экспресс-тесте сравнение окраски опытной полоски с референсным рядом эталонных полос позволяет установить
приблизительную концентрацию прокальцитонина (в пределах<0,5 нг/мл; от 0,5
до 1,9 нг/мл; от 2,0 до 10,0 нг/мл; >10,0 нг/мл.
Иммунолюминометрическое количественное определение прокальцитонина
в сыворотке крови осуществлялось с помощью мультипараметрического автоматического иммунофлюорисцентного анализатора «Vidas» (Biomerieux, Франция).
Диапазон измерения прокальцитонина этим методом: 0,05-200 нг/мл (анализ произведен в разделе 5.3.2).
205
Задача данного этапа исследования: изучение возможности использования
иммунохроматографического и
иммунолюминометрического количественного
методов определения прокальцитонина плазмы крови для диагностики инфицированного панкреонекроза.
Нулевая гипотеза: уровень ПКТ сыворотки крови не различается у больных
со стерильным и инфицированным панкреонекрозом.
Критерии включения в исследование: пациенты в возрасте от 18 лет с диагнозом «острый некротизирующий панкреатит», определение концентрации прокальцитонина у больных с диагностированным острым некротизирующим панкреатитом в 7-21-е сутки от начала заболевания (период наиболее вероятного развития инфекционных осложнений панкреонекроза), отсутствие у больного инкурабельного сопутствующего заболевания (декомпенсированная хроническая печеночная, почечная и сердечно-легочная недостаточность и т.д.), обязательная
точная верификация формы панкреонекроза (СПН или ИПН) в течение 3-х суток
от момента выполнения ПКТ (тонкоигольная аспирационная биопсия, оперативное лечение и др.).
Критерии исключения: пациенты с тяжелым острым панкреатитом, ранее
оперированные по поводу инфицированного панкреонекроза в других ЛПУ г. Гомеля и Гомельской области.
Конечная точка – точность диагностики гнойно-септических осложнений
панкреонекроза с помощью прокальцитонинового теста (по отношению к данным
катамнеза).
Сроки исследования: первый этап – июль 2004-декабрь 2005 года (экспрессметод); второй этап – декабрь 2008-декабрь 2009 года (количественный метод с
помощью анализатора «Vidas», анализ произведен в разделе 5.3.2).
На первом этапе исследования диагностических возможностей ПКТ в соответствии с клиническими, морфологическими и бактериологическими данными
выделены две группы больных. Первую группу составили 15 больных, у которых
заключительным клиническим диагнозом явился «Стерильный панкреонекроз»,
206
установленный не более чем через трое суток до применения прокальцитонинового теста (10 мужчин и 5 женщин). Вторую группу составили 10 больных (8 мужчин и 2 женщины), у которых в последующем был диагностирован инфицированный панкреонекроз в сроки не более трех суток после применения прокальцитонинового теста.
В таблице 42 представлена клиническая стратификация синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) и соответствующие референсным полоскам
интервалы значений концентрации прокальцитонина при остром некротизирующем панкреатите. Степень увеличения ПКТ отражала тяжесть системной воспалительной реакции у больных с инфицированным панкреонекрозом.
Таблица 42 – Концентрация прокальцитонина плазмы у больных с острым некротизирующим панкреатитом (n=25)
СПН (n=15)
Синдром
ПКТ, нг/мл (n)
ИПН (n=10)
Синдром
ПКТ, нг/мл (n)
ССВР-3
<0,5 (n=3)
от 0,5 до 2 (n=3)
от 2 до 10 (n=5)
ССВР-3
<0,5 (n=1)
от 0,5 до 2 (n=2)
ССВР-4
<0,5 (n=2)
от 0,5 до 2 (n=2)
ССВР-4
от 2 до 10 (n=6)
>10 (n=1)
Результаты применения прокальцитонинового теста (порог разделения 2
нг/мл экспресс-теста: <0,5 и от 0,5 до 2 по данным референсных полосок – СПН;
от 2 до 10 и >10 – ИПН) приведены в матрице классификации (табл. 43).
207
Таблица 43 – Матрица классификации применения прокальцитонинового теста
(экспресс) (n=25)
ИПН (диагностируемое
состояние)
СПН (диагностируемое состояние)
Всего
ИПН (истинное
состояние
7
3
10
СПН (истинное
состояние)
5
10
15
Всего
12
13
25
Чувствительность прокальцитонинового экспресс-теста в диагностике ИПН
составила 70,0% (95% ДИ 52,0-88,0), специфичность – 66,7% (48,2-85,2), ППЦ –
58,3% (39,0-77,6), ОПЦ – 76,9% (57,2-96,6), общая точность – 68,0% (49,8-86,2).
Таким образом, прокальцитониновый тест (экспресс-метод) обладает ограниченной информативностью при диагностике инфекционных осложнений панкреонекроза. Повышение концентрации ПКТ более 2 нг/мл (от 2 до 10 и >10 по
данным референсных полосок) указывает на наличие инфицированного процесса
с 70,0%-ной чувствительностью (52,0-88,0), 66,7%-ной специфичностью (48,285,2), 68,0%-ной точностью (49,8-86,2).
5.3.2 С-реактивный белок и прокальцитониновый (количественный)
тест
Дизайн исследования – ретроспективное, одноцентровое.
Нулевая гипотеза: уровень ПКТ и СРБ сыворотки крови не различается у
больных со стерильным и инфицированным панкреонекрозом.
Задача исследования: изучение возможности использования иммунолюминометрического количественного методов определения прокальцитонина сыво-
208
ротки крови и «СРБ латекс-теста» для диагностики инфицированных форм панкреонекроза.
Критерии включения в исследование: пациенты в возрасте от 18 лет с диагнозом «острый некротизирующий панкреатит»; определение концентрации прокальцитонина и СРБ у больных с диагностированным острым некротизирующим
панкреатитом в течение 7-21 суток от начала заболевания (период наиболее вероятного развития инфекционных осложнений панкреонекроза); обязательная точная верификация формы панкреонекроза (СПН или ИПН) в ближайшие 3 суток от
момента выполнения ПКТ-теста и СРБ латекс-теста (тонкоигольная аспирационная биопсия, оперативное лечение и др.).
Критерии исключения: пациенты с тяжелым острым панкреатитом, ранее
оперированные по поводу инфицированного панкреонекроза в других ЛПУ г. Гомеля и Гомельской области.
Сроки исследования: декабрь 2008 года – декабрь 2009 года.
Первую группу составили 20 больных с катамнестически верифицированным стерильным панкреонекрозом (15 мужчин и 5 женщин), вторую группу – 15
больных (12 мужчин и 3 женщины) с катамнестически верифицированным инфицированными формами панкреонекроза.
В таблице 44 показаны результаты исследования ПКТ и СРБ вместе с некоторыми критериями ССВР, ЛИИ. Согласно таблице, уровни СРБ и ПКТ были статистически значимо выше в группе больных с инфицированным панкреонекрозом.
На рисунках 42 и 43 представлены диаграммы размаха уровня прокальцитонина и СРБ у пациентов со стерильным и инфицированным панкреонекрозом.
209
Таблица 44 – Результаты исследования уровней С-реактивного белка и прокальцитонинового теста (n=35)
Показатель
Группы больных
P
СПН, n = 20
ИПН, n = 15
Лейкоциты крови, х109/л, Me [Q1-Q3]
9,5 [7,1-12,8]
13,4 [11,1-15,0]
=0,03*
ЛИИ, ед., Me [Q1-Q3]
2,1 [1,3-2,2]
2,6 [1,4-3,2]
=0,29*
37,3 [37,0-37,8]
37,6 [37,3-37,9]
= 0,28*
ССВР-3, n (%)
8 (40,0)
10 (66,7)
>0,05**
ССВР-4, n (%)
2 (10,0)
2 (13,3)
>0,05**
1,8 [0,5-2,4]
4,2 [2,4-10,6]*
=0,007*
18 [12-35]
96 [48-192]*
=0,02*
Температура тела, °C, Me [Q1-Q3]
ПКТ, нг/мл, Me [Q1-Q3]
СРБ, мг/л, Me [Q1-Q3]
* использовался U-критерий Манна-Уитни;
** использовался двухсторонний точный критерий Фишера
Рисунок 42 – Уровень прокальцитонина у больных со СПН и ИПН
Рисунок 43 – Уровень СРБ у больных со СПН и ИПН
210
При ROC-анализе выявлены «хорошие» [28] диагностические возможности
ПКТ и СРБ для идентификации инфицированного панкреонекроза (рисунки 44 и
45). Для ПКТ площадь под ROC-кривой составила AUC=0,732 (95% ДИ 0,5550,867); cut off (порог разделения) 2,4 нг/мл – при этих значениях прокальцитонина тест обладает следующими характеристиками: чувствительность – 53,3%
(36,8-69,8), специфичность – 85,0% (73,2-96,8), общая точность – 69,2% (55,083,4). Для СРБ площадь под ROC-кривой составила AUC=0,702 (95% ДИ 0,5240,844); порог разделения 96 мг/л – при этих значениях СРБ тест обладает следующими характеристиками: чувствительность – 53,3% (36,8-69,8), специфичность
– 80,0% (66,9-93,1), общая точность – 66,7% (51,9-81,5).
Рисунок 44 – ROC-кривая ПКТ
Рисунок 45 – ROC-кривая СРБ
Таким образом, определение концентрации СРБ и ПКТ у больных с тяжелым острым панкреатитом может проводиться с целью дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза. Так как соответствующее оборудование и реактивы для определения СРБ и ПКТ дорогостоящи и
имеются в основном в специализированных центрах, применение их возможно
дополнительно к разработанной на основе традиционных клинико-лабораторных
и инструментальных критериев «Системы диагностики ИПН».
211
5.4 Диагностическая значимость методов инструментальной диагностики различных форм панкреонекроза
5.4.1
Тонкоигольная аспирационная биопсия ткани поджелудочной
железы и (или) парапанкреатической клетчатки
Задача данного этапа исследования: изучение диагностической эффективности ТИАБ для дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза.
Критерии включения в исследование: пациенты в возрасте от 18 лет с диагнозом «острый некротизирующий панкреатит», выполнение ТИАБ с целью дифференциальной диагностики ИПН и СПН у больных с диагностированным острым некротизирующим панкреатитом в течение 7-21 суток от начала заболевания
(период наиболее вероятного развития инфекционных осложнений панкреонекроза), отсутствие у больного тяжелых сопутствующих заболеваний (суб-, декомпенсированная хроническая печеночная, почечная и сердечно-легочная недостаточность и т.д.), обязательная окончательная точная верификация ИПН при оперативном лечении.
Критерии исключения: отечная форма ОП, быстро разрешающаяся на фоне
проводимого лечения, пациенты с тяжелым острым панкреатитом, ранее оперированные по поводу инфицированного панкреонекроза в других ЛПУ г. Гомеля и
Гомельской области.
Конечная точка – точность диагностики гнойно-септических осложнений
панкреонекроза с помощью ТИАБ под УЗ-контролем (точность диагностики оценивалась по отношению к данным катамнеза).
Сроки исследования: январь 2003 года – декабрь 2007 года.
Чрескожная тонкоигольная аспирационная биопсия парапанкреатической
клетчатки под УЗ-контролем с микробиологическим исследованием биоматериала
с целью верификации гнойно-септических осложнений панкреонекроза внедрена
в клинике с 2001 года. За изучаемый пятилетний период (2003-2007 гг.) выпол-
212
нено 67 тонкоигольных аспирационных биопсий у 46 больных острым некротизирующим панкреатитом. У 30 больных (20 мужчин и 10 женщин)
заключитель-
ным клиническим диагнозом явился «инфицированный панкреонекроз», у 16
больных (10 мужчин и 6 женщин) диагностирован стерильный панкреонекроз.
Место для выполнения ТИАБ выбиралось каждый раз индивидуально, в зависимости от расположения и размеров ОЖО, взаимоотношения с окружающими
органами. У одного пациента ТИАБ произведена через паренхиму печени, также
у одного пациента зафиксировано прохождение иглы через левый плевральный
синус. У 40 больных (85,1%) вмешательство закончено дренированием ОЖО.
Осложнений при выполнении ТИАБ не было отмечено.
При выполнении ТИАБ жидкостного скопления объем полученной жидкости варьировал от 1 до 2000 мл. В представленных группах из 67 ТИАБ в 60
(89,6%) случаях получено жидкое содержимое; в шести случаях пунктат не получен; при выполнении одной ТИАБ получена кровь. Характер содержимого, получаемого при ТИАБ, зависел от сроков возникновения деструкции в поджелудочной железе, преобладания геморрагического или жирового панкреонекроза,
предшествующего пункции лечения. При СПН полученное содержимое, как правило, было светлого или желтоватого цвета, без запаха (16 больных). В случаях
явного гноя факт ИПН не вызывал сомнений (у 8 больных). Гнойное содержимое
носило различный характер: от жидкого – до густого гноя, в ряде случаев с неприятным запахом, мелкими черными секвестрами. В 17 случаях в пунктате была
геморрагическая жидкость бурого или шоколадного
цвета, гемолизированная
кровь, хлопья фибрина. У пяти больных при выполнении пункций ОЖО из нескольких анатомических областей или в процессе динамического наблюдения полученный пунктат имел смешанный характер.
У 15 (50% случаев ИПН) больных при бактериоскопии окрашенных по
Граму мазков была определена видовая принадлежность микрофлоры: грамположительная или грамотрицательная палочковидная, кокковая или смешанная микробная флора. Проведение бактериоскопии пунктата очень важно, так как это по-
213
зволяет, не дожидаясь результатов микробиологического исследования, судить об
инфицированности процесса, производить коррекцию антибактериальной терапии. На рисунках 46 и 47 показаны результаты бактериоскопии и верификации
вида микроорганизмов в ближайшие сроки после выполнения ТИАБ.
Рисунок 46 – Пациентка Д., 1963 г.р., бактериоскопия – в поле зрения обнаружены единичные грамотрицательные палочки, окраска по Граму, увеличение 1000
Рисунок 47 – Пациент Л., 1965 г.р., бактериоскопия – в поле зрения обнаружены
единичные грамположительные кокки, окраска по Граму, увеличение 500
214
Нами отмечено, что отсутствие бактерий в окрашенном мазке не позволяет
судить об неинфицированности пунктата, в то время как определение бактерий в
окрашенном мазке пунктата в большинстве случаев подтверждалось положительными результатами бактериологического исследования. При анализе данных микробиологических исследований рост бактерий из очагов панкреонекроза выявлен
в у 23 больных (50,0%), у 23 больных (50,0%) – микроорганизмов не выявлено.
Видовая специфичность микрофлоры и чувствительность ее к антибактериальным
препаратам оценивались по результатам микробиологического исследования.
Наиболее часто идентифицировали E.coli (у семи пациентов), золотистый стафилококк (у трех), энтерококк (у трех), дрожжевые грибы рода Candida (у двух), синегнойную инфекцию (у двух), acinetobacter (у двух), ассоциации микроорганизмов выявлены у четырех больных.
При наличии клинических признаков развития инфекционных осложнений
панкреонекроза, сохраняющихся явлениях системной воспалительной реакции в
случае отрицательных «стерильных» результатов ТИАБ проводились повторные
пункционные биопсии парапанкреатической клетчатки. В группе больных с ИПН
выполнено 38 ТИАБ, СПН – 29 диагностических тонкоигольных пункций.
Средняя длительность наблюдения и лечения больных с момента начала заболевания до верификации диагноза с помощью ТИАБ составила 15 [10-21] дней
(Me [Q1-Q3]) для инфицированного панкреонекроза и 13,5 [9-14] дней (Me [Q1Q3]) при СПН. Результаты применения ТИАБ для верификации инфицированного
панкреонекроза путем определения микроорганизмов в окрашенном мазке приведены в матрице классификации (табл. 45).
215
Таблица 45 – Матрица классификации применения ТИАБ для диагностики ИПН
по наличию микрофлоры в мазке (n=67)
ИПН (диагностируемое
состояние)
СПН (диагностируемое
состояние)
Всего
ИПН (истинное
состояние
32
6
38
СПН (истинное
состояние)
1
28
29
Всего
33
34
67
Чувствительность ТИАБ путем выявления микрофлоры в окрашенном мазке в диагностике ИПН составила 84,2% (75,4-93,0), специфичность – 96,6% (92,7100,0), ППЦ – 97,0% (93,1-100,0), ОПЦ – 82,4% (73,2-91,6), общая точность –
89,6% (82,5-96,7).
При изучении клеточного состава острых жидкостных образований парапанкреатической клетчатки, по-видимому, из-за недостаточного количества фактического материала, не выявлена статистически значимая связь между инфицированностью пунктата и преобладанием тех или иных клеток (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты) в окрашенном мазке. Тем не менее, с учетом результатов аналогичных исследований [34], в которых показаны различия в количестве лейкоцитов между инфицированными и неинфицированными пунктатами был проведен
анализ данных. Порогом разделения, по заключению Б.Л. Дубермана и соавт.
(2007), является количество лейкоцитов в нативном мазке более «18-20 в поле
зрения», чувствительность этого показателя – 54,2%, специфичность – 81,1% [34].
Из 67 выполненных нами ТИАБ более 18-20 лейкоцитов в поле зрения было выявлено в 27 случаях (40,3%), инфицированный панкреонекроз в последующем
подтвержден в 20 случаях (74,1%).
216
Результаты применения ТИАБ для верификации инфицированного панкреонекроза путем определения количества лейкоцитов в нативном мазке более «1820 в поле зрения» приведены в матрице классификации (табл. 46).
Таблица 46 – Матрица классификации применения ТИАБ для диагностики ИПН
по количеству лейкоцитов в нативном мазке более «18-20 в поле зрения» (n=67)
ИПН (диагностируемое
состояние)
СПН (диагностируемое
состояние)
Всего
ИПН (истинное
состояние
20
18
38
СПН (истинное
состояние)
7
22
29
Всего
27
40
67
Чувствительность ТИАБ по количеству лейкоцитов в нативном мазке более
«18-20 в поле зрения» в диагностике ИПН составила 52,6% (40,7-64,5), специфичность – 75,9% (65,7-86,1), ППЦ – 74,1% (63,7-84,5), ОПЦ – 55,0% (43,2-66,8), общая точность – 62,7% (51,3-74,1).
На рисунках 48-51 показаны цитологические картины верифицированного
стерильного и инфицированного панкреонекроза.
217
Рисунок 48 – Пациент Д., 1963 г.р., микроскопия – на 100 лейкоцитов: 69
нейтрофилов, 21 лимфоцит, окраска гематоксилин-эозин, увеличение 1000, диагноз – инфицированный панкреонекроз
Рисунок 49 – Пациент Г., 1958 г.р., микроскопия – на 100 лейкоцитов: 40 нейтрофилов, 60 лимфоцитов, окраска гематоксилин-эозин, увеличение 1000; диагноз –
инфицированный панкреонекроз
218
Рисунок 50 – Пациент С., 1973 г.р., микроскопия – единичные нейтрофилы,
окраска гематоксилин-эозин, увеличение 1000; диагноз – стерильный панкреонекроз
Рисунок 51 – Пациентка Ч., 1953 г.р., микроскопия – единичные лимфоциты,
окраска гематоксилин-эозин, увеличение 1000; диагноз – стерильный панкреонекроз
219
Осложнений при выполнении тонкоигольных аспирационных биопсий парапанкреатической клетчатки под УЗ-контролем, с учетом строгого соблюдения
алгоритма проведения исследования, зафиксировано не было.
Таким образом, в результате исследований установлено, что тонкоигольная
аспирационная биопсия парапанкреатической клетчатки с микроскопическим исследованием пунктата обладает достаточно высокой чувствительностью – 84,2%
(75,4-93,0), специфичностью – 96,6% (92,7-100,0) ППЦ – 97,0% (93,1-100,0), ОПЦ
– 82,4% (73,2-91,6) и общей точностью – 89,6% (82,5-96,7) в дифференциальной
диагностике стерильного и инфицированного панкреонекроза. Кроме того, важным является изучение клеточного состава содержимого острых жидкостных образований. При преобладании лейкоцитов в мазке (более «18-20 в поле зрения»)
можно с определенной долей вероятности диагностировать инфицированный
панкреонекроз: чувствительность – 52,6% (40,7-64,5), специфичность – 75,9%
(65,7-86,1) ППЦ – 74,1% (63,7-84,5), ОПЦ – 55,0% (43,2-66,8) и общая точность –
62,7% (51,3-74,1).
5.4.2 Анализ КТ-изображений
Достоверным и единственным признаком панкреатической инфекции, по
данным КТ, является симптом «пузырьков газа» в парапанкреатической клетчатке, который наблюдается лишь в 20% всех больных с панкреатическими абсцессами и крайне редко (1%) у пациентов с инфицированным панкреонекрозом [110].
Известно, что при переходе СПН в ИПН очаг деструкции поджелудочной железы
и парапанкреатической клетчатки, по данным КТ-исследования, может лишь изменять свои размеры в ту или иную сторону, практически не изменяя денситометрических показателей, находящихся в пределах 20–30 Н (среднее между плотностью воды и плотностью мягких тканей) [110, 183]. Иными словами, стандартный
анализ и описание КТ-изображений при ориентировании на денситометрические
показатели не позволяет точно дифференцировать стерильный и инфицированный
220
панкреонекроз. Основанием для анализа КТ-изображений с помощью вычисления
анизотропии тканей послужило предположение, что при ИПН в результате секвестрации и гнойного расплавления происходит нарушение локальной структуры
ткани поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки. Нами разработан
оригинальный метод анализа анизотропии КТ-изображений органов брюшной полости больных с ТОП с целью дифференциальной диагностики СПН и ИПН [132].
Методика проведения дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза с помощью анализа анизотропии текстуры тканей
поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки описана в главе 2.5.
Основанием для этого этапа исследования послужило то, что стандартное выполнение компьютерной томографии с внутривенным усилением оказывается неэффективным для диагностики панкреатической инфекции.
В практической работе нами используются следующие рентгенологические
признаки острого панкреатита [81]:
1) признаки, характеризующие состояние поджелудочной железы: увеличение ее размеров; сглаженность контуров; утрата четкости контуров; диффузное
или очаговое снижение плотности паренхимы при нативном исследовании; диффузное или очаговое снижение накопления контрастного вещества после внутривенного контрастирования;
2) признаки, отражающие состояние клетчатки брюшной полости: уплотнение парапанкреатической клетчатки; уплотнение жировой клетчатки в других отделах брюшной полости – по ходу латеральных каналов (чаще – левого), паранефральной, в корне брыжейки тонкой и толстой кишок, в воротах селезенки, большого сальника, вокруг левого надпочечника; неоднородность инфильтрации жировой
клетчатки; появление в инфильтрате пузырьков газа;
3) признаки, характеризующие состояние серозных оболочек: утолщение
листков брюшины, расположенных в непосредственной близости к ПЖ (сальниковая сумка); утолщение листков брюшины по ходу латеральных каналов; утолщение
почечных фасций; появление свободной жидкости в брюшной полости (в том числе
221
в области утолщенных листков брюшины); скопление жидкости, отграниченное листками брюшины; наличие плеврального выпота.
Целью на данном этапе исследования была разработка и оценка диагностических возможностей нового метода компьютерного анализа КТ-изображений для
верификации гнойно-септических осложнений тяжелого острого панкреатита.
Дизайн исследования – ретроспективное, одноцентровое.
Нулевая гипотеза: применение разработанного способа дифференциальной
диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза не позволяет идентифицировать гнойно-септические осложнения ТОП (по данным катамнеза) на
основе анализа КТ-изображений.
Задача исследования: разработка и оценка диагностических возможностей
метода дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза.
Критерии включения: пациенты с тяжелым острым панкреатитом; возраст
старше 18 лет; выполнение КТ-исследования органов брюшной полости с внутривенным контрастированием на компьютерном томографе «GE LightSpeed Pro 16»
(GE, США) УГОКБ; обязательная точная верификация формы панкреонекроза
(СПН или ИПН) в ближайшие сутки от момента выполнения КТ (тонкоигольная
аспирационная биопсия, оперативное лечение и др.); отсутствие приступов тяжелого острого панкреатита в анамнезе.
Конечная точка – точность диагностики гнойно-септических осложнений
панкреонекроза с помощью анализа анизотропии ткани поджелудочной железы и
парапанкреатической клетчатки по КТ-данным.
Сроки исследования: август 2007 года – декабрь 2009 года.
В соответствии с клиническими, морфологическими и бактериологическими данными выделены две группы больных. В первую группу включены 16 больных с инфицированным панкреонекрозом. Вторую группу составили 23 пациента
со стерильным панкреонекрозом (табл. 47). Верификация формы панкреонекроза
(СПН или ИПН) проводилась на основании катамнестических данных. Интервал
222
времени между КТ-исследованием и установлением точного диагноза ИПН (интраоперационные макроскопические данные или результаты микроскопического
и бактериологического исследования операционного материала) не превышал
трех суток.
Таблица 47 – Характеристика групп больных, участвовавших в данном
исследовании
Показатель
Возраст, годы (Me [Q1-Q3])
Группы больных
ИПН, n = 16
СПН, n = 23
49 [46-52,5]
43 [28-49]
14/2
16/7
28 [24-33]
29 [25-34]
- алкогольный
12 (75,0)
15 (65,2)
- билиарный
2 (12,5)
5 (21,8)
- идиопатический
2 (12,5)
3 (13,0)
19 [17-22]
15 [13-17] *
C – 1 (6,3)
D – 7 (43,7)
E – 8 (50,0)
C – 4 (17,4) **
D – 14 (60,9)
E – 5 (21,7)
8 [8-10]
6 [5-8] *
3 [2-4]
3 [2-4]
Пол мужской/женский
ИМТ, кг/м2 (Me [Q1-Q3])
Этиология панкреонекроза, n (%)
Сроки выполнения КТ от начала заболевания,
сутки (Me [Q1-Q3])
Классификация E. Balthazar (1985) [9], n (%)
КТ индекс тяжести ОП (по E. Balthazar (1990))
[10], баллы (Me [Q1-Q3])
M-APACHE II при поступлении, баллы (Me
[Q1-Q3])
* статистически значимые различия групп (P<0,05) при использовании U-критерия Манна-Уитни
** статистически значимы различия между группами (P<0,05) при использовании критерия χ2 по
Пирсону или χ2 с поправкой Йетса - при числе ожидаемых абсолютных частот меньше 10
Параметры F1, F2, F3 и G по данным КТ-изображений (см. главу 2.5) сравнивались в группах больных с инфицированным и стерильным панкреонекрозом.
Клинический диагноз подтверждался во время последующего оперативного лечения и (или) тонкоигольной пункции парапанкреатической клетчатки (100% специ-
223
фичность при наличии микрофлоры в исследуемом материале). Методика анализа
КТ-изображений была максимально стандартизирована. КТ-данные изучались на
трех поперечных «срезах» с шагом 10 мм, в каждом изображении все параметры
оценивались в четырех областях – головка, тело, хвост поджелудочной железы и
парапанкреатическая клетчатка (12 оцениваемых областей КТ поджелудочной железы).
Выявленные нами типичные значения параметров градиента яркости и параметров анизотропии (F1-F3, G) для стерильного и инфицированного панкреонекроза приведены в таблице 48.
Таблица 48 – Характеристика показателей анизотропии патологических участков
поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки (ППК) по данным КТизображений
Показатель
P*
ИПН, n = 16
СПН, n = 23
F1, ед.,
Me [Q1-Q3]
головка
тело
хвост
ППК
все области
3,55 [2,97-5,11]
3,64 [3,06-4,09]
4,48 [3,96-4,78]
3,61 [3,41-4,59]
4,01 [3,46-4,60]
2,36 [2,21-2,58]
2,28 [2,19-2,56]
2,31 [2,20-2,58]
2,29 [2,20-2,65]
2,32 [2,20-2,60]
P<0,0001
P<0,0001
P<0,0001
P<0,0001
P<0,0001
F2, ед.,
Me [Q1-Q3]
головка
тело
хвост
ППК
все области)
6,51 [4,61-6,90]
6,36 [5,00-7,09]
7,25 [7,01-7,83]
6,73 [5,39-7,54]
6,80 [5,81-7,36]
4,16 [3,75-4,47]
4,23 [3,91-4,68]
4,37 [4,05-4,97]
4,47 [4,21-4,87]
4,31 [3,98-4,72]
P<0,0003
P<0,0001
P<0,0001
P<0,0002
P<0,0001
головка
тело
хвост
ППК
все области
головка
тело
хвост
ППК
все области
9,22 [7,38-11,10]
9,78 [8,23-10,14]
10,95 [10,20-11,50]
8,73 [7,76-10,46]
9,84 [8,79-10,82]
7,06 [5,87-8,23]
7,06 [6,20-7,81]
7,65 [6,40-9,24]
7,22 [5,71-8,13]
7,35 [6,05-8,52]
P<0,002
P<0,0003
P<0,0001
P<0,002
P<0,0004
45,5 [43,5-48]
42 [40-44]
40,5 [36,5-44,5]
41,5 [38,5-44]
43 [40-45,5]
36 [33-43]
36 [33-39]
37 [30-42]
41 [32-44]
37,5 [32-42]
P<0,0001
P<0,0004
P=0,048
P=0,58
P<0,006
F3, ед.,
Me [Q1-Q3]
G, ед.,
Me [Q1-Q3]
Примечание – * использовался U-критерий Манна-Уитни
224
При стерильном панкреонекрозе наблюдалась картина однонаправленной
анизотропии со следующими показателями – F1 = 2,32 [2,20-2,60], F2 = 4,31 [3,984,72], F3 = 7,35 [6,05-8,52], G = 37,5 [32-42] (Me [Q1-Q3]). Гистограмма анизотропии ткани поджелудочной железы при инфицированном панкреонекрозе преимущественно имела многонаправленный вид с показателями: F1 = 4,01 [3,46-4,60],
F2 = 6,80 [5,81-7,36], F3 = 9,84 [8,79-10,82], G = 43 [40-45,5] (Me [Q1-Q3]). Показатели F1, F2, F3, G, определяемые в 12 точках (три поперечных среза в четырех
областях – головка, тело, хвост, ППК) у больных с инфицированным панкреонекрозом статистически значимо отличались от показателей больных со СПН (F1
– P<0,0001; F2 – P<0,0001: F3 – P<0,0004; G – P<0,006; U-критерий МаннаУитни).
Для обеспечения возможности практического применения предлагаемого
способа дифференциальной диагностики СПН и ИПН определялись пороговые
значения, при которых достигается баланс специфичности и чувствительности
используемых показателей. Установлено, что оптимальным пороговым значением
для параметра F1 как показателя инфицированного панкреонекроза является 3,3
ед. (87,5% чувствительность (77,3-97,7) и 99,8% (98,4-100,0) специфичность), для
F2 – 4,7 ед. (чувствительность – 99,8% (98,4-100,0), специфичность – 97,3% (92,2100,0)), для F3 – 8,5 ед. (68,6% (54,0-83,2) и 95,7% (89,3-100,0) соответственно) и
для G – 40 ед. (99,8% (98,4-100,0) и 56,5% (41,0-72,0) соответственно) (табл. 49).
При этом в случае выявления какого-либо из значений F1, F2, F3, G выше пороговых диагностируется инфицированный панкреонекроз, а при определении всех
показателей F1, F2, F3, G ниже пороговых значений правомочен диагноз «стерильный панкреонекроз». В случае получения результатов анизотропии, свидетельствующих о стерильном панкреонекрозе на момент выполнения КТ, при отрицательной динамике заболевания возможно повторное КТ-исследование с дополнительной оценкой показателей анизотропии.
225
Таблица 49 – Показатели «порога отсечения» и диагностической ценности параметров анизотропии тканей поджелудочной железы
Параметры
Cut-off
value
(порог
отсечения), ед.
Чувствительность, %
(95% ДИ)
Специфичность, %
(95% ДИ)
ППЦ, %
(95% ДИ)
ОПЦ, %
(95% ДИ)
Общая точность, %
(95% ДИ)
F1
3,3
87,5
(77,3-97,7)
99,8
(98,4-100,0)
99,8
(98,4-100,0)
92,0
(83,0-100,0)
93,7
(87,9-99,5)
F2
4,7
99,8
(98,4-100,0)
97,3
(92,2-100,0)
88,9
(85,8-92,0)
99,8
(98,4-100,0)
98,6
(95,3-100,0)
F3
8,5
68,6
(54,0-83,2)
95,7
(89,3-100,0)
91,7
(83,0-100,0)
81,5
(69,3-93,7)
82,2
(71,7-92,7)
G
40
99,8
(98,4-100,0)
56,5
(41,0-72,0)
61,5
(46,2-76,6)
99,8
(98,4-100,0)
78,2
(69,7-86,7)
Мы провели оценку диагностической ценности при указанных пороговых
значениях показателей анизотропии с использованием ROC-кривых. Диагностическую точность каждого параметра оценивали по значениям площади под ROCкривой. При этом выявлены «отличные» диагностические возможности показателей F1 и F2 (AUC=0,980 и AUC=0,978), «очень хорошие» – показателя F3
(AUC=0,842),
«хорошие»
диагностические
возможности
параметра
G
(AUC=0,755) (рис. 52).
Нами проведен проспективный анализ эффективности разработанного способа дифференциальной диагностики инфицированного и стерильного панкреонекроза на основании анализа КТ-исследований у 20 больных с панкреонекрозом
(январь-июль 2010 г.). У всех этих больных диагностированы распространенные
формы тяжелого острого панкреатита (крупноочаговый, субтотальный панкреонекроз) с поражением забрюшинной клетчатки. У двенадцати обследованных
больных на основании анализа КТ-изображений установлен стерильный панкреонекроз, у восьми – инфицированный панкреонекроз. У этих восьми больных с диа-
226
гностированным по предлагаемой нами методике инфицированным панкреонекрозом в последующем были проведены тонкоигольные аспирационные биопсии парапанкреатической клетчатки под УЗ-наведением. По результатам бактериологического исследования биоматериала ИПН был окончательно подтвержден во всех
случаях (табл. 50) и проведено хирургическое лечение.
Рисунок 52 – ROC-кривые для показателей F1, F2, F3 и G
Таблица 50 – Таблица сопряженности признаков анизотропии КТ-изображений и
формы панкреонекроза по данным катамнеза
СПН по данным
катамнеза
ИПН по данным
катамнеза
Всего
СПН по данным анизотропии
КТ-изображений
10
0
10
ИПН по данным анизотропии
КТ-изображений
2
8
10
Всего
12
8
20
χ2 с поправкой Йетса=10,21; P=0,0014
227
Таким образом, вычисление
анизотропии тканей на основе анализа КТ-
изображений позволяет выявить определенные изменения, возникающие при
нарушении локальной структуры ткани поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки при секвестрации, гнойном расплавлении. Данный метод анализа КТ-изображений предоставляет врачу-рентгенологу новый инструмент количественной оценки возникших изменений в поджелудочной железе путем добавления к стандартной визуализации возможностей компьютерного анализа. При
сравнении показателей анизотропии тканей поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки на основе анализа КТ-изображений выявлены значимые
различия в группах больных со стерильным и инфицированным панкреонекрозом.
Метод позволяет на основе анализа КТ-изображений проводить диагностику гнойно-септических осложнений тяжелого острого панкреатита (χ2 с поправкой Йетса=10,21; P=0,0014) .
5.5 Клинический алгоритм дифференциальной диагностики стерильного
и инфицированного панкреонекроза
В результате наших исследований установлено, что сравнение клинической
картины стерильного и инфицированного панкреонекроза не позволило выявить
специфических симптомов инфекционных осложнений острого некротизирующего
панкреатита. Отмеченное нами статистически значимое преобладание некоторых
симптомов в группе больных с ИПН: жалобы на ухудшение самочувствия
(P=0,002; χ2), возобновление рвоты (P=0,006; χ2), гектическая лихорадка (P=0,005;
χ2), нарастание вздутия живота (P=0,006; χ2); увеличение парапанкреатического
инфильтрата в размерах (P=0,002; χ2); появление или нарастание болезненности
инфильтрата при пальпации (P=0,005; χ2), являются в той или иной степени субъективными признаками. В дифференциальной диагностике СПН и ИПН необходим
комплексный подход с ежедневной оценкой клинических и лабораторных данных,
результатов инструментальных исследований. Разработанная нами компьютерная
228
система диагностики инфицированного панкреонекроза на основе традиционных
клинико-лабораторных и инструментальных признаков показала хорошие диагностические возможности в исследуемой выборке больных – чувствительность
82,2% (75,7-88,7), специфичность – 88,0% (82,5-93,5), ППЦ – 78,7% (71,7-85,7),
ОПЦ – 90,1% (84,9-95,3), общая точность – 85,9% (80,0-91,8).
В своей работе мы также изучили диагностические возможности некоторых наиболее информативных по данным литературы лабораторных методов,
позволяющих дифференцировать проявления системной воспалительной реакции, связанной с асептическим воспалением или гнойным процессом – Среактивного белка [416] и прокальцитонинового теста [124, 361]. По нашим данным, для СРБ площадь под ROC-кривой составила AUC=0,702 (95%ДИ 0,5240,844); порог разделения 96 мг/л – при этих значениях СРБ тест обладает следующими характеристиками: чувствительность – 53,3% (36,8-69,8), специфичность
– 80,0% (66,9-93,1), общая точность – 66,7% (51,9-81,5). Для ПКТ площадь под
ROC-кривой составила AUC=0,732 (0,555-0,867); cut off (порог разделения) 2,4
нг/мл – при этих значениях прокальцитонина тест обладает следующими характеристиками: чувствительность – 53,3% (36,8-69,8), специфичность – 85,0%
(73,2-96,8), общая точность – 69,2% (55,0-83,4).
Однако эти достаточно дорогостоящие лабораторные методы позволяют
лишь уточнить диагноз инфицированного панкреонекроза. Более точными диагностическими возможностями обладает инвазивный метод исследования –
чрескожная пункция парапанкреатических образований с микробиологическим и
цитологическим исследованием пунктата [362]. В своей работе мы также изучили
диагностические возможности тонко-игольной аспирационной биопсии под УЗконтролем. Получены следующие данные: наличие микрофлоры при микроскопическом исследовании пунктата обладает чувствительностью – 84,2% (75,4-93,0),
специфичностью – 96,6% (92,7-100,0) ППЦ – 97,0% (93,1-100,0), ОПЦ – 82,4%
(73,2-91,6) и общей точностью – 89,6% (82,5-96,7) для диагностики ИПН. Изучение клеточного состава (преобладание лейкоцитов в мазке более «18-20 в поле
229
зрения») также позволяет с определенной долей вероятности диагностировать
инфицированный панкреонекроз: чувствительность – 52,6% (40,7-64,5), специфичность – 75,9% (65,7-86,1) ППЦ – 74,1% (63,7-84,5), ОПЦ – 55,0% и общая точность – 62,7% (51,3-74,1).
«Золотым стандартом» обследования больных с тяжелым острым панкреатитом является компьютерная томография. Однако «универсальный» симптом
инфицированного панкреонекроза по результатам КТ-диагностики – наличие газа
в забрюшинном пространстве – встречается только в 1-10% случаев ИПН [183].
Мы разработали систему диагностики ИПН на основе компьютерного анализа
анизотропии КТ-изображений. Клиническая апробация предложенной системы
показала хорошие диагностические возможности – χ2 с поправкой Йетса равняется
10,21; P=0,0014.
Наиболее важные объективные клинико-лабораторные критерии дифференциальной диагностики форм острого панкреатита, полученные в результате
проведенных нами исследований, представлены в таблице 51.
В созданном клиническом алгоритме диагностики инфицированных форм
панкреонекроза получили отражение как данные наших исследований, основой
которых явилось использование доступных в стационарах любого уровня клинико-лабораторных параметров, так и данные литературы. В данном клиническом
алгоритме предусматривается последовательное использование критериев второго функционального блока СПИДИПН (диагностика ИПН), уровня СРБ, прокальцитонинового теста, показателей анизотропии поджелудочной железы по данным
компьютерной томографиии, тонко-игольной аспирационной биопсии парапанкреатической клетчатки под УЗ-контролем. Выбор исследования определяется его
доступностью, инвазивностью, информативностью и дефицитом времени, существующим при предполагаемом инфицировании панкреонекроза [90] (рис. 53).
230
Таблица 51 – Клинико-лабораторные критерии стерильного и инфицированного
панкреонекроза
Уровень значений
СПН
ИПН
Чувствительность,
% (95% ДИ)
«Система диагностики ИПН», вероятность наличия ИПН, %
<50
>50
82,2(75,7-88,7)
88,0(82,5-93,5)
85,9(80,0-91,8)
Концентрация Среактивного белка, мг/л (полуколичественный
метод)
<96
>96
53,3(36,8-69,8)
80,0(66,9-93,1)
66,7(51,9-81,5)
Концентрация прокальцитонина, нг/мл
<2,4
>2,4
53,3(36,8-69,8)
85,0(73,2-96,8)
69,2(55,0-83,4)
Критерий
Специфичность,
% (95% ДИ)
Общая точность,
% (95% ДИ)
Анализ анизотропии
КТ-изображений:
F1, ед
F2,ед
F3, ед
G,ед
Результаты ТИАБ:
- микроскопия,
нейтрофилы
- бактериоскопия,
микрофлора
<3,27 >3,27 87,5(77,3-97,7) 99,8(98,4-100,0) 93,7(87,9-99,5)
<4,73 >4,73 99,8(98,4-100,0) 97,3(92,2-100,0) 98,6(95,3-100,0)
<8,46 >8,46 68,6(54,0-83,2) 95,7(89,3-100,0) 82,2(71,7-92,7)
<40
>40 99,8(98,4-100,0) 56,5(41,0-72,0) 78,2(69,7-86,7)
<20%
нет
>20%
52,6(40,7-64,5)
присут
84,2(75,4-93,0)
сутствует
75,9(65,7-86,1)
62,7(51,3-74,1)
96,6(92,7-100,0) 89,6(82,5-96,7)
231
Рисунок 53 – Алгоритм диагностики инфекционных осложнений
панкреонекроза
232
Таким образом, клинический алгоритм диагностики инфицированного панкреонекроза предполагает следующую последовательность действий:
- компьютерный динамический мониторинг с использованием «системы диагностики ИПН» в группе риска развития ИПН среди больных ТОП;
- при выявлении СДИПН вероятности наличия ИПН более 50% используется лабораторный этап диагностики ИПН: СРБ и ПКТ;
- при выявлении уровня СРБ выше порогового значения проводится прокальцитониновый тест;
- при выявлении уровня ПКТ выше пороговых значений проводится КТ
брюшной полости и забрюшинного пространства с анализом анизотропии ткани
поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки;
- при выявлении показателей анизотропии выше пороговых значений проводится тонко-игольная аспирация с выполнением бактериоскопии и микроскопии пунктата;
- при выявлении в окрашенном мазке какой-либо микрофлоры и (или) более
20% нейтрофилов устанавливается диагноз «инфицированный панкреонекроз»;
- при диагностике стерильного панкреонекроза на любом последовательном этапе использования алгоритма, но сохранении либо возобновлении клинической картины ССВР у больного тяжелым острым панкреатитом рекомендуется
продолжать
компьютерный
динамический
мониторинг
с
использованием
СДИПН;
- при выявлении СДИПН вероятности наличия ИПН более 50% действия
алгоритма повторяются;
- при отсутствии возможности выполнения СРБ, ПКТ, КТ (ограничения в
доступности методов, временной фактор) возможно выполнение ТИАБ минуя эти
исследования сразу после выявления СДИПН вероятности наличия ИПН более
50% (левая вертикальная стрелка между СДИПН и ТИАБ).
Для оценки эффективности разработанного диагностического алгоритма
был произведен сравнительный анализ результатов лечения больных с тяжелым
233
острым панкреатитом по двум периодам наблюдения: до использования алгоритма (1995-2000 гг.), с использованием алгоритма диагностики ИПН (2008-2009 гг.)
(табл. 52, см. рис. 17).
Таблица 52 – Сравнительные результаты диагностики инфицированного панкреонекроза
Осложнения и летальность
Контрольная
группа
(1995-2000 гг.)
(n = 193)
Основная
группа
(2008-2009 гг.)
(n=149)
P
абс.
%
абс.
%
Количество ранних «открытых»
операций
30
15,5
10
6,7
0,017*
Количество поздних (несвоевременных) операций
20
10,4
7
4,7
0,068*
Количество случаев системных
осложнений (СПОН, сепсис)
67
34,7
35
23,5
0,032*
Сроки от начала заболевания до
момента диагностики ИПН, сутки, Me [Q1-Q3]
22 [16-32],
n=71
16 [12-22,5],
n=42
0,066**
Примечание
* использовался двухсторонний точный критерий Фишера
** использовался U-критерий Манна-Уитни
Из таблицы 52 видно, что в результате использования разработанного клинического алгоритма диагностики инфицированного панкреонекроза удалось более своевременно выявлять инфекционные осложнения панкреонекроза. В основной группе (период 2008-2009 гг., n=149) статистически значимо уменьшилось
число ранних открытых операций (6,7%) по сравнению с контрольной группой –
15,5% (1995-2000 гг., n=193) (P=0,017; двухсторонний точный критерий Фишера).
Статистически значимо уменьшилось число случаев системных осложнений (сеп-
234
сис, СПОН), развивающихся, в том числе как следствие поздней диагностики
ИПН. В контрольной группе отмечено 34,7% случаев сепсиса и СПОН, в основной группе – 23,5% (P=0,032; точный критерий Фишера). Число поздних (несвоевременных) операций (P=0,068; двухсторонний точный критерий Фишера), сроки
от начала заболевания до момента диагностики ИПН (P=0,066; U-критерий Манна-Уитни) также уменьшились и являются клинически значимыми.
Выводы к главе 5
1. При развитии инфицированного панкреонекроза появляются жалобы на
ухудшение самочувствия (P=0,002; χ2), возобновление рвоты (P=0,006; χ2), гектическая лихорадка (P=0,005; χ2), нарастание вздутия живота (P=0,006; χ2), увеличение парапанкреатического инфильтрата в размерах (P=0,002; χ2), болезненность
инфильтрата при пальпации (P=0,005; χ2). Эти симптомы носят субъективный характер и могут только помочь врачу-хирургу заподозрить инфекционные осложнения панкреонекроза. Результаты общеклинических лабораторных исследований
не продемонстрировали статистическую значимость в дифференциальной диагностике стерильного и инфицированного панкреонекроза.
2. В результате интеллектуального анализа данных выделены 14 критериев,
которые в составе «Системы диагностики ИПН» позволяют с высокой вероятностью провести диагностику инфекционных осложнений панкреонекроза. В число
информативных показателей вошли традиционные клинические исследования
(«время от начала заболевания», «ранние операции в анамнезе», «стационарное
лечение ОП в анамнезе», «индекс массы тела», «температура тела», «частота сердечных сокращений», «частота дыхания», «вздутие живота», «эффект от консервативного лечения в течение 24 часов»); лабораторные показатели («лейкоциты
крови», «СОЭ», «число палочкоядерных форм лейкоцитов», «глюкоза сыворотки
крови») и инструментальные данные («наличие инфильтрата или жидкостных
скоплений»). Объединение данных общедоступных показателей позволило получить хорошую диагностическую информативность «Системы диагностики ИПН»
235
(чувствительность – 82,2% (75,7-88,7), специфичность – 88,0% (82,5-93,5), ППЦ –
78,7% (71,7-85,7), ОПЦ – 90,1% (84,9-95,3), общая точность – 85,9% (80,0-91,8).
Выявлены статистически значимые различия с лучшими диагностическими возможностями (AUC) СДИПН по сравнению с другими шкалами (M-APACHE II,
ССВР 3-4, IPS): СДИПН – IPS, P=0,03; СДИПН – ССВР 3-4, P=0,005; СДИПН –
M-APACHE II, P=0,001 (индекс Z, J. Hanley).
3. Определение СРБ, ПКТ является информативным для верификации ИПН
и может выполняться в сложных диагностических случаях: чувствительность измерения уровня СРБ – 53,3% (36,8-69,8), специфичность – 80,0% (66,9-93,1), общая точность – 66,7% (51,9-81,5); чувствительность ПКТ – 53,3% (36,8-69,8),
специфичность – 85,0% (73,2-96,8), общая точность – 69,2% (55,0-83,4).
4. Тонкоигольная аспирационная биопсия парапанкреатической клетчатки с
микроскопическим исследованием пунктата обладает достаточно высокой чувствительностью – 84,2% (75,4-93,0), специфичностью – 96,6% (92,7-100,0) и общей точностью – 89,6% (82,5-96,7) и должна использоваться, как инвазивный метод, на завершающем этапе диагностики ИПН.
5. Разработанная система анализа анизотропии ткани поджелудочной железы по данным КТ-изображений продемонстрировала хорошие диагностические
возможности: F1 – чувствительность – 87,5% (77,3-97,7), специфичность – 99,8%
(98,4-100,0), общая точность – 93,7% (87,9-99,5); F2 – чувствительность – 99,8%
(98,4-100,0), специфичность – 97,3% (92,2-100,0), общая точность – 98,6% (95,3100,0); F3 – чувствительность – 68,6% (54,0-83,2), специфичность – 95,7% (89,3100,0), общая точность – 82,2% (71,7-92,7); G – чувствительность – 99,8% (98,4100,0), специфичность – 56,5% (41,0-72,0), общая точность – 78,2% (69,7-86,7).
6. Использование разработанного клинического алгоритма диагностики инфицированного панкреонекроза позволило достичь более своевременного выявления инфекционных осложнений панкреонекроза, что привело к снижению несвоевременных (ранних) операций, числа случаев системных осложнений (тяжелый сепсис, СПОН).
236
ГЛАВА 6
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИНФИЦИРОВАННОГО
ПАНКРЕОНЕКРОЗА
6.1 Анализ тактики хирургического лечения тяжелого острого панкреатита
Анализ тактики хирургического лечения больных с панкреонекрозом произведен в течение трех периодов с разными подходами к выбору показаний к операции, к тактике хирургических вмешательств, в том числе с применением миниинвазивных (лапароскопических, чрескожных) хирургических технологий и «открытых»
операций
(лапаротомия,
люмботомия),
в
зависимости
от
клинико-
патоморфологической формы заболевания, его осложнений и степени тяжести состояния больного.
Описание последовательных этапов коррекции тактики хирургического лечения панкреонекроза за период 1995-2011 гг. изложены в главе 2.6.
За указанный период (1995-2011 гг.) хирургическая активность при разных
формах тяжелого острого панкреатита была различной и составила (табл. 53) в
первый период (1995-2000 гг.) – 67,9%, во второй период (2001-2005 гг.) – 79,4%
(P=0,004; двухсторонний точный критерий Фишера), в третий период (2006-2009
гг.) – 68,1% (P=0,002 – между вторым и третьим периодом; двухсторонний точный критерий Фишера), в четвертый период (2010-2011 гг.) – 70,0% (P=0,034 –
между вторым и четвертым периодом; двухсторонний точный критерий Фишера).
Это свидетельствует о том, что во второй период произошло статистически значимое увеличение удельного веса прооперированных больных с ТОП по сравнению с первым, третьим и четвертым периодами. Это произошло в связи с широким внедрением во втором периоде миниинвазивных пункционно-дренирующих
методик в хирургическом лечении ТОП. В третьем и четвертом периодах количество таких пациентов уменьшилось в связи с обоснованием более четких показаний и противопоказаний к использованию миниинвазивных методов.
237
Таблица 53 – Общие результаты лечения больных с тяжелым острым панкреатитом за период 1995-2011 гг. *
Периоды хирургического лечения больных с ТОП
Показатели
Всего больных с ТОП,
n:
Оперировано, n (%):
Оперировано с выполнением «открытых»
операций, n (%)
1 группа
2 группа
(1995-2000 (2001-2005
гг.)
гг.)
193
301
131
(67,9%)
239
(79,4%)**
3 группа
(2006-2009
гг.)
4 группа
(2010-2011
гг.)
295
150
Всего
1995-2011
гг.
939
201
105
676(72,0%)
(68,1%)*** (70,0%)****
79 (60,3%) 110 (46,0%) 102 (50,7%) 48 (45,7%) 339 (50,1%)
Примечания
* использовался двухсторонний точный критерий Фишера
** различия статистически значимы между 1 и 2 группами (P<0,05)
*** различия статистически значимы между 2 и 3 группами (P<0,05)
**** различия статистически значимы между 2 и 4 группами (P<0,05)
В целом за период 1995-2011 гг. оперировано 72,0% больных с тяжелым
острым панкреатитом (табл. 53) – как миниинвазивно (лечебная лапароскопия,
пункционно-дренирующие вмешательства под УЗ-контролем, ЭПСТ, некрсеквестрэктомия из минидоступов), так и путем лапаротомии и (или) люмботомии.
Наблюдалось снижение количества больных, которым выполнены полостные
операции с 60,3% (79 из 131) в первый период до 45,7% (48 из 105) – в четвертый
период (P=0,03; двухсторонний точный критерий Фишера).
В таблице 54 представлены виды хирургических вмешательств, выполненных у больных с панкреонекрозом в разные периоды. Хирургическое лечение
начиналось либо сразу с «открытых» вариантов операций, либо использовались
миниинвазивные вмешательства (МИВ) или комбинированное лечение (миниинвазивные и открытые операции).
238
Таблица 54 – Виды оперативных вмешательств у больных с панкреонекрозом *
Вид операции
Периоды хирургического лечения больных с
ТОП
1 период 2 период 3 период 4 период
19952001200620102000 гг.,
2005 гг., 2009 гг.,
2011 гг.,
n=131
n=239
n=201
n=105
2
3
4
5
1
Хирургическое лечение
48 (20,1%) 46(22,9%) 20 (19,0%)
начато с выполнения «откры- 49 (37,4%)
**
***
****
тых» операций:
- лапаротомия (диагностическая) с дренированием СС,
4
1
БП
- лапаротомия с некрсеквестрэктомией + дренирова10
7
13
5
ние (ретроперитонеостомия)
- лапаротомия + люмботомия
с некрсеквестрэктомией +
11
13
15
10
дренирование (ретроперитонеостомия)
- люмботомия с некрсеквестрэктомией + дренирова4
3
1
2
ние (ретроперитонеостомия)
- лапаротомия + холецистэктомия + дренирование холе7
10
5
1
доха + дренирование СС, БП
- релапаротомия (перевод из
13
14
12
2
других ЛПУ)
Комбинированное (МИВ и
30 (22,9%) 62 (25,9%) 56 (27,9%) 28 (26,7%)
открытая операция) лечение:
- лапароскопия + лапарото25
21
7
2
мия
- чрескожное дренирование +
5
25
32
20
лапаротомия (люмботомия)
- лапароскопия + чрескожное
дренирование+лапаротомия
10
7
4
(люмботомия)
- ЭПСТ+ лапаротомия + холецистэктомия + дренирова5
4
2
ние холедоха + дренирование
СС, БП
- другие
1
6
-
Всего
19952011 гг.,
n=676
6
163
(24,1%)
5
35
49
10
23
41
176
(26,1%)
55
82
21
11
7
239
1
МИВ – первый и окончательный метод хирургического лечения
- чрескожное дренирование
4
5
6
99
(49,2%)
57 (54,3%)
****
337
(49,8%)
7
3
129
(54,0%)
**
80
63
30
150
- лапароскопия
34
24
17
10
75
- лапароскопия + чрескожное
дренирование
3
15
9
5
27
- ЭПСТ
6
2
3
6
11
1
5
7
6
13
1
3
-
-
4
- ЭПСТ+ лапароскопия
и/или чрескожное дренирование
- другие
2
52 (39,7%)
Примечания
* использовался двухсторонний точный критерий Фишера
** различия статистически значимы между 1 и 2 группами (P<0,05)
*** различия статистически значимы между 1 и 3 группами (P<0,05)
**** различия статистически значимы между 1 и 4 группами (P<0,05)
Второй период (2001-2005 гг., пролечен 301 пациент с ТОП, оперированы
239 (79,4%) больных) отличается от предыдущего более широким использованием миниинвазивных технологий (рис. 54). Пункции и дренирование под УЗконтролем начали использоваться раздельно и вместе с другим миниинвазивным
методом – лечебной лапароскопией, шире начала использоваться ЭПСТ при билиарном панкреатите. Причем в первый период из миниинвазивных вмешательств
преобладала лечебная лапароскопия, во втором периоде значительно чаще начали
использоваться чрескожные вмешательства под УЗ-контролем (табл. 54). В этот
период времени совершенствование методов чрескожного дренирования под УЗконтролем позволило отказаться от «ранних» открытых вмешательств в большинстве наблюдений. В остальных случаях метод миниинвазивной хирургии явился
существенным дополнением к комплексному хирургическому лечению панкреонекроза.
240
Рисунок 54 – Количество больных, которым выполнены «открытые» и
миниинвазивные вмешательства
Однако первоначальное восторженное впечатление об эффективности
чрескожных дренирующих вмешательств под УЗ-контролем у больных с ТОП
сменилось более дифференцированным походом к этому методу лечения. Первым и окончательным методом хирургического лечения чрескожные вмешательства под УЗ-контролем оказались возможным только у трети больных (33,5%) с
ТОП (80 пациентов из 239 оперированных во второй период). У большей части
больных после выполнения миниинвазивных вмешательств либо в ближайшие
сроки, либо в отдаленном периоде потребовалось выполнение «открытых» оперативных вмешательств (рис. 55).
241
Рисунок 55 – Количество больных, которым выполнены «открытые» и
миниинвазивные вмешательства, потребовавшие дополнительного выполнения
«открытых» операций
Тем не менее, у большей части больных миниинвазивные вмешательства
позволили стабилизировать состояние, подготовить их к открытой операции, которую удавалось выполнить в условиях более «созревшего» панкреонекроза. Этот
подход и явился основным в разработке тактики этапного комбинированного лечения. В результате третий период (2006-2009 гг., 295 больных с ТОП, 201
(68,1%) из которых выполнены разные виды операций) ознаменовался внедрением тактики этапного комбинированного хирургического лечения панкреонекроза,
которая предполагает последовательное использование первого миниинвазивного
этапа и открытых хирургических вмешательств (второй этап) при неэффективности миниинвазивного лечения.
242
В таблице 55 показаны результаты хирургического лечения тяжелого острого панкреатита в разные периоды работы клиники после выполнения «открытых»
и миниинвазивных операций. Выявлено статистически значимое снижение летальности среди оперированных больных во второй период – 17,6% (42 из 239 пациентов) по сравнению с первым периодом – 27,5% (36 из 131) (P=0,030; двухсторонний точный критерий Фишера), а также в третий период – 13,9% (28 из 201) по
сравнению с первым периодом (P=0,003; двухсторонний точный критерий Фишера) и четвертый период - 12,4% (13 из 105)по сравнению с первым периодом
(P=0,003; двухсторонний точный критерий Фишера). Также выявлено статистически значимое снижение летальности в группе больных, которым проводилось миниинвазивное лечение как первый и окончательный метод хирургического лечения. В первый период, когда подавляющее большинство МИВ составила диагностическая и лечебная лапароскопия, умерли 12 из 52 больных (23,1%), во второй
период (начали преобладать чрескожные вмешательства под УЗ-контролем)
умерли 6 из 129 больных (4,7%) (P=0,0005; двухсторонний точный критерий Фишера), в третий период умерли 8 из 99 пациентов (8,1%) (различия с 1 группой –
P=0,02; двухсторонний точный критерий Фишера), в четвертый период умерли 4
из 57 пациентов (7,0%) (различия с 1 группой – P=0,01; двухсторонний точный
критерий Фишера). У выживших больных миниинвазивное лечение было достаточным для последующего выздоровления.
Ретро- и проспективный анализ случаев летальности среди больных с выполненными изолированными миниинвазивными вмешательствами позволяет отметить, что это были пациенты с наиболее тяжелым течением острого панкреатита, выраженной сопутствующей патологией. Иными словами, эти пациенты не
доживали до «открытого» хирургического лечения. В связи с тем, что лапароскопия, в отличие от пункционно-дренирующих манипуляций под УЗ-контролем,
выполнялась в большинстве случаев под эндотрахеальным обезболиванием, даже
такой объем анестезиолого-хирургического пособия зачастую усугублял тяжесть
общего состояния этих больных в ранние сроки заболевания.
243
Таблица 55 – Результаты хирургического лечения больных с тяжелым острым
панкреатитом за период 1995-2011 гг. #
Показатели
Всего оперировано больных с ТОП, n:
Периоды хирургического лечения больных с
ТОП
1 период 2 период
3 период
4 период
1995-2000 2001-2005 2006-2009 2010-2011
гг.
гг.
гг.
гг.
131
из них умерло, n (%) 36 (27,5%)
239
201
105
Всего
1995-2011
гг.
676
42 (17,6%) 28 (13,9%) 13 (12,4%)
119 (17,6%)
*
***
****
Выполнены МИВ (первый
и окончательный метод
52 (39,7%) 129(54,0%) 99 (49,3%) 57 (54,3%) 337 (49,8%)
хирургического лечения),
n (%):
6 (4,7%)
8 (8,1%)
4 (7,0%)
из них умерло, n (%) 12 (23,1%)
30 (8,9%)
*
***
****
Всего «открыто» оперировано больных с ТОП, n
79 (60,3%) 110(46,0%) 102(50,7%) 48 (45,7%) 339(50,2%)
(%):
из них умерло, n (%) 24 (30,4%) 36 (32,7%) 20 (19,6%)
9 (18,7%)
89 (26,2%)
Хирургическое лечение начато с МИВ с
30 (38,0%) 62 (56,4%) 56 (54,9%) 28(58,3%) 176 (51,9%)
переходом на «открытые» операции, n (%):
4(7,1%)**, 3 (10,7%)
из них умерло, n (%) 12 (40,0%) 16 (25,8%)
35 (19,9%)
***
****
Хирургическое лечение начато с выполне49 (62,0%) 48 (43,6%) 46 (45,1%) 20 (41,7%) 163 (48,1%)
ния «открытых» операций, n (%):
из них умерло, n (%) 12 (24,5%) 20 (41,7%) 16 (34,8%)
6 (30,0%)
Примечания
# использовался двухсторонний точный критерий Фишера
* различия статистически значимы между 1 и 2 группами (P<0,05)
** различия статистически значимы между 2 и 3 группами (P<0,05)
*** различия статистически значимы между 1 и 3 группами (P<0,05)
**** различия статистически значимы между 1 и 4 группами (P<0,05)
54 (33,1%)
244
В группе больных, в которой хирургическое лечение начиналось с миниинвазивного вмешательства с последующим переходом на лапаротомию и (или)
люмботомию, также выявлены статистически значимые различия по уровню летальности. Следует отметить, что в первый период лапаротомия, в основном, выполнялась в ближайшие дни или сразу после проведения лапароскопии, что обосновывалось предполагаемой недостаточной эффективностью МИВ у наиболее
тяжелой категории больных с ТОП. Во второй период в половине случаев МИВ
выполнены чрескожные дренирующие вмешательства под УЗ-контролем. В третий и четвертый период чрескожные дренирующие вмешательства как первый
этап хирургического лечения выполнялись в подавляющем большинстве случаев.
Летальность в группе больных с комбинированным хирургическим лечением в 1
период составила 40,0% (12 пациентов из 30), 2 период – 25,8% (16 из 62), 3 период – 7,1% (4 из 56), 4 период - 10,7% (3 из 28); различия статистически значимы
между 1 и 3, 1 и 4 периодами (P<0,001; двухсторонний точный критерий Фишера), а также 2 и 3 периодом (P=0,007; двухсторонний точный критерий Фишера).
Относительно высокий уровень летальности в группе больных, хирургическое лечение которых начиналось с миниинвазивного этапа, объясняется крайне тяжелой
категорией этих больных, что отразилось на неэффективности первого (миниинвазивного) этапа хирургического лечения. Статистически значимых различий в
уровне летальности у больных, которым хирургическое лечение начиналось с выполнения «открытых» оперативных вмешательств, в различные периоды исследования мы не выявили.
Таким образом, произведенный анализ тактик хирургического лечения в
разные периоды работы клиники позволяет заключить, что в последние годы
большое распространение получают миниинвазивные методы лечения панкреонекроза в виде чрескожных дренирующих операций под УЗ-контролем. Однако
эти методы эффективны как первый и окончательный вариант лечения в ограниченной группе больных с панкреонекрозом. В большинстве случаев необходимо
245
этапное комбинированное лечение больных с распространенными формами тяжелого острого панкреатита.
За последние десятилетия произошла естественная эволюция во взглядах на
хирургическое лечение панкреонекроза. В настоящее время мы в нашей клинике
придерживаемся дифференцированной тактики лечения больных с тяжелым острым панкреатитом в зависимости от сроков от начала заболевания, распространенности некротической деструкции и факта инфицирования, определяющих тяжесть состояния больного и реальные возможности консервативных и хирургических методов лечения. При этом все инфицированные формы панкреонекроза
независимо от степени распространенности некротического процесса и выраженности полиорганной недостаточности являются показанием для проведения хирургического вмешательства. «Открытое» хирургическое лечение стерильного
панкреонекроза в настоящее время выполняется крайне редко. Основным показанием к лапаротомному хирургическому лечению больных со стерильным панкреонекрозом является неэффективность комплексной консервативной терапии в течение как минимум трех суток пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, о чем свидетельствует прогрессирование синдрома полиорганной
недостаточности, часто в сочетании с невозможностью исключить инфицированный панкреонекроз; другие осложнения острого некротизирующего панкреатита,
требующие выполнения хирургического вмешательства по жизненным показаниям (кровотечение, перфорация полого органа). Особо сложным и прогностически
неблагоприятным является хирургическое лечение больных с инфицированным
панкреонекрозом.
246
6.2 Хирургическое лечение инфицированного панкреонекроза
Необходимость хирургического вмешательства при развитии инфицирования не вызывает сомнений, но до сих пор остаются дискуссионными вопросы оптимальной тактики хирургического лечения при разных инфицированных формах
панкреонекроза. Во многом это связано с тем, что клинико-патоморфологических
форм панкреатической инфекции в рамках традиционного понятия «инфицированный панкреонекроз» весьма много – от единичных ограниченных инфицированных очагов панкреатической деструкции до распространенных септических
флегмон забрюшинного пространства. Задачей этого этапа исследований явилась
разработка оптимальной хирургической тактики лечения больных с инфицированным панкреонекрозом.
В таблице 56 представлены общие результаты хирургического лечения инфицированного панкреонекроза в сопоставлении с результатами лечения тяжелого острого панкреатита в целом. Данные этой таблицы подтверждают мнение
большинства хирургов-панкреатологов, что развитие инфекционных осложнений
панкреонекроза является основным фактором, приводящим к летальному исходу
у больных с тяжелым острым панкреатитом [177, 204, 268]. У больных, данные
которых приведены в таблице – инфицированный панкреонекроз явился заключительным клиническим диагнозом. Больных с ИПН обоснованно разделили на две
группы по времени выполнения операции к моменту развития инфекционных
осложнений панкреонекроза: 1) хирургическое лечение выполнялось по поводу
инфекционных осложнений панкреонекроза; 2) первичное хирургическое лечение
выполнялось по поводу ТОП, инфицированный панкреонекроз развился после какого-либо варианта хирургического лечения больного в стационаре.
247
Таблица 56 – Общие результаты хирургического лечения больных с инфицированным панкреонекрозом *
Показатели
Всего оперировано больных с ТОП , n:
из них умерло, n (%)
Всего оперировано больных с ИПН, n:
из них умерло, n (%)
Хирургическое лечение выполнялось по
поводу ИПН, n (%)
Первичное хирургическое лечение выполнялось по поводу
ТОП, n (%)
Периоды хирургического лечения больных с
ТОП
Всего
1 группа
2 группа
3 группа
4 группа 1995-2011
гг.
(1995-2000 (2001-2005 (2006-2009 (2010-2011
гг.)
гг.)
гг.)
гг.)
131
36 (27,5%)
71
239
201
105
676
42 (17,6%) 28 (13,9%) 13 (12,4%)
119(17,6%)
**
***
****
103
94
47
315
26 (36,6%) 32 (31,1%) 24 (25,5%) 11 (23,4%) 93 (29,5%)
47 (66,2%) 56 (54,4%) 55 (58,5%) 27 (57,5%) 185(58,7%)
24 (33,8%) 47 (45,6%) 39 (41,5%) 20 (42,5%) 130(41,3%)
Примечания * использовался двухсторонний точный критерий Фишера
** различия статистически значимы между 1 и 2 группами (P<0,05)
*** различия статистически значимы между 1 и 3 группами (P<0,05)
**** различия статистически значимы между 1 и 4 группами (P<0,05)
В таблице 57 представлены виды оперативных вмешательств, выполняемых
у больных, заключительным клиническим диагнозом у которых явился ИПН. Основным методом хирургического лечения больных с ИПН было выполнение открытых операций: в первый период первичные лапаротомные операции выполнены у 41 пациента с ИПН (57,8%), во второй период – 38 (36,9%), в третий период
– 47 (50,0%), в четвертый период – 22 пациента (46,8%). Методика открытых
операций при ИПН была стандартной: основным доступом являлась срединная
лапаротомия, дополненная при необходимости люмботомией (справа, слева). При
продолжающейся секвестрации некротических зон предпочтение отдавали «открытому» методу дренирования парапанкреатической клетчатки с формированием ограниченной ретроперитонеостомы и этапными некрсеквестрэктомиями.
248
Таблица 57 – Виды оперативных вмешательств у больных с инфицированным
панкреонекрозом *
Вид операции
Периоды хирургического лечения больных с
ТОП
1 период 2 период
3 период
4 период
19952001200620102000 гг.,
2005 гг.,
2009 гг.,
2011 гг.,
n=71
n=103
n=94
n=47
2
3
4
5
Всего
19952011 гг.,
n=315
1
6
Хирургическое лечение
38 (36,9%)
начато с выполнения «от- 41 (57,8%)
47 (50,0%) 22 (46,8%) 148 (47,0%)
**
крытых» операций:
- лапаротомия с некрсеквестрэктомией + дрени10
7
13
9
39
рование (ретроперитонеостомия)
- лапаротомия + люмботомия с некрсеквестрэк11
13
15
10
49
томией + дренирование
(ретроперитонеостомия)
- люмботомия с некрсеквестрэктомией + дрени4
3
2
1
10
рование (ретроперитонеостомия)
- лапаротомия + холецистэктомия + дрениро3
1
5
1
10
вание по Холстеду с дренированием СС, БП
- релапаротомия (перевод
13
14
12
1
40
из других ЛПУ) и др.
Комбинированное (МИВ
и открытая операция) ле- 24(33,8%) 47(45,6%)
чение:
- лапароскопия + лапаро24
20
томия
- чрескожное дренирование + лапаротомия (люм21
ботомия)
- лапароскопия +
чрескожное дренирова5
ние+лапаротомия (люмботомия)
- другие
-
1
39(41,5%)
20 (42,5%) 130(41,3%)
2
1
47
28 (10 из
минидоступов)
14 (7 из
минидоступов)
63
7
3
15
2
2
5
249
окончание таблицы 57
1
МИВ – первый и окончательный метод хирургического лечения
- чрескожное дренирование
- лапароскопия
- лапароскопия +
чрескожное дренирование
Всего оперировано больных с ИПН, n
2
3
4
5
6
6(8,4%)
18(17,5%)
8 (8,5%)
5 (10,7%)
37 (11,7%)
-
6
7
5
18
6
6
-
-
12
-
6
1
-
7
71
103
94
47
315
Примечания
* использовался двухсторонний точный критерий Фишера
** различия статистически значимы между 1 и 2 группами (P<0,05)
По нашему мнению, в выборе оптимальной тактики хирургического лечения ИНП большое значение приобретает четкая верификация соотношения организованного (плотного) и жидкостного компонентов очага деструкции, что обосновывает целесообразность и необходимость дифференцированного подхода к
последовательному использованию миниинвазивных и традиционных вмешательств. Во второй период (2001-2005 гг.), хирургические вмешательства выполнены 103 больным с ИПН. Этот период времени характеризуется внедрением в
клиническую практику миниинвазивных технологий – чрескожного под УЗконтролем дренирования в качестве первоочередного лечебного этапа у больных
с ИПН. Необходимо отметить, что уровень оснащенности, опыт ультразвуковой
диагностики, техника чрескожных вмешательств поз УЗ-контролем постоянно совершенствовались. В связи с этими обстоятельствами в этот период работы над
проблемой несколько пересматривались и показания к хирургическому вмешательству, уточнялись следующие критерии, свидетельствующие об отсутствии
эффекта от проводимого комплексного лечения: 1) повышение степени тяжести
состояния больного и (или) сохранение (нарастание) симптомов ССВР даже при
отграниченном и уже дренированном под УЗ-контролем очаге; 2) распространенное поражение поджелудочной железы и разных отделов парапанкреатической,
250
забрюшинной клетчатки, при котором по результатам УЗИ (КТ) установлено отсутствие жидкостного компонента или выявлено значительное преобладание
плотных (организованных) структур над жидкостным компонентом гнойнонекротического очага даже при стабилизации и (или) снижении степени тяжести
состояния больного.
В третий период (2006-2009 гг.) операции выполнены 94 больным с ИПН. У
больных с ИПН при отсутствии объемного жидкостного компонента некротического очага или технических условий для его миниинвазивного дренирования, а
также в ситуациях прогрессирующего ухудшения состояния больного, независимо от формы заболевания, прибегали к лапаротомному вмешательству. Сохраняющееся достаточно высокое число открытых операций в третьем (50%) и четвертом периодах (46,8%)объясняется более четким определением показаний к лапаротомному хирургическому лечению ИПН, произошедшее благодаря улучшению
диагностики неограниченных распространенных форм панкреатической инфекции, а также необходимостью выполнения релапаротомий переведенным из других ЛПУ больным (n=12 в третий период). При стабильном состоянии больного с
ИПН на первом этапе хирургического лечения использовали возможности
чрескожного дренирования гнойно-некротического очага под УЗ-контролем. Лапаротомное вмешательство выполняли в «отсроченном порядке», когда создаются
наиболее благоприятные условия для полноценной некрсеквестрэктомии с использованием меньшего количества этапных санаций забрюшинного пространства. В четвертый период (2010-2011 гг.) операции выполнены 47 больным с
ИПН. В этот период нами шире начали использоваться некрсеквстрэктомии из
минидоступа.
Миниинвазивные пункционно-дренирующие и эндоскопические вмешательства по поводу инфицированного панкреонекроза выполнены 37 больным, в
том числе 12 – видеолапароскопия, закрытое дренирование, 18 – дренирование
дренажами «pig tail» под УЗ наведением, у 7 больных использовано сочетание
этих методов. Восемь пациентов из этой группы умерли (21,6%), лапаротомное
251
лечение им не выполнялось в связи с крайней тяжестью состояния и невозможностью подготовить этих больных для «открытого» хирургического лечения. При
лечении 21 пациента по поводу панкреатических абсцессов и «несформированных» инфицированных псевдокист в 18 (85,7%) наблюдениях данное лечение
было эффективным, в трех (14,3%) – не привело к купированию процесса и потребовало открытой операции. В целом миниинвазивные вмешательства как первый и окончательный метод лечения при инфицированном панкреонекрозе были
эффективными, когда в полости не было крупных секвестров и отрогов, недоступных дренированию и не имелось связи с флегмоной. Считаем, что миниинвазивное дренирование при ограниченном («созревшем», «walled off») инфицированном панкреонекрозе показано при отсутствии в дренируемой полости крупных секвестров и при отсутствии связи с сопутствующей забрюшинной флегмоной, когда лечебная тактика и прогноз определяются ею, как более тяжелым
осложнением.
Общим итогом применения миниинвазивных пункционно-дренирующих и
эндоскопических вмешательств явился вывод, что при распространенном «несозревшем» инфицированном панкреонекрозе отсутствует эффект от их использования в качестве самостоятельного радикального метода лечения. Ни в одном
случае не удалось ни предотвратить развитие начинающейся флегмоны, ни остановить ее прогрессирования, во всех случаях требовался переход к традиционному хирургическому лечению. Открытая операция со вскрытием, санацией и дренированием очагов деструкции должна применяться во всех случаях, когда использование миниинвазивного дренирования неэффективно, что чаще встречается
при наличии в дренируемой полости крупных секвестров и затеков, недоступных
для дренирования. Полученные результаты демонстрируют резистентность «несозревшего» инфицированного панкреонекроза к
миниинвазивным пункционно-
дренирующим и эндоскопическим вмешательствам, что не позволяет рекомендовать их в качестве методов основного самостоятельного лечения. Тем не менее,
миниинвазивное лечение у данной категории больных позволяет добиться стаби-
252
лизации общего состояния, подготовить к «открытому» хирургическому лечению,
а также выполнять операцию в условиях наступившего «созревания» очагов инфицированного панкреонекроза.
Результаты хирургического лечения инфицированного панкреонекроза за
период 1995-2011 гг. представлены в таблице 58.
Таблица 58 – Результаты хирургического лечения инфицированного панкреонекроза за период 1995-2011 гг. *
Показатели
Всего оперировано больных
с ИПН, n
из них умерло, n (%)
Выполнены МИВ (первый и
окончательный метод хирургического лечения), n
(%):
из них умерло, n (%)
Хирургическое лечение
начато с МИВ с переходом
на открытые операции, n
(%):
из них умерло, n (%)
Периоды хирургического лечения больных с
ТОП
1 период 2 период 3 период 4 период
1995-2000 2001-2005 2006-2009 2010-2011
гг.
гг.
гг.
гг.
71
103
94
47
26 (36,6%) 32 (31,1%) 24 (25,5%) 11 (23,4%)
6 (8,4%)
18(17,5%)
Всего
1995-2011
гг.
315
93 (29,5%)
8 (8,5%)
5 (10,7%)
37 (11,7%)
2 (33,3%) 3 (16,7%) 2 (25,0%)
1 (20,0%)
8 (21,6%)
24(33,8%) 47(45,6%) 39(41,5%) 20 (42,5%) 130(41,3%)
8 (33,3%) 16 (34,0%) 6(15,4%)
4 (20,0%)
34 (26,2%)
Хирургическое лечение
начато с выполнения откры- 41 (57,8%) 38 (36,9%) 47 (50,0%) 22 (46,8%) 148 (47,0%)
тых операций, n (%):
из них умерло, n (%)
16 (39,0%) 13 (34,2%) 16 (34,0%) 6 (27,3%)
Примечания
* использовался двухсторонний точный критерий Фишера
51 (34,5%)
253
Клинически значимое снижение летальности отмечено в группе больных, у
которых выполнялись миниинвазивные вмешательства в качестве подготовки к
традиционному радикальному лечению ИПН, с целью максимального «созревания» очагов панкреатической деструкции. Летальность в этой группе больных в
первый период составила 33,3% (8 больных из 24), во второй период – 34,08% (16
из 47), в третий период – 15,4% (6 из 39), в четвертый период – 20,0% (4 из 20);
различия клинически значимы между первым и третьим периодом (P=0,12; двухсторонний точный критерий Фишера), а также между вторым и третьим периодом
(P=0,08; двухсторонний точный критерий Фишера). Статистически и клинически
значимых различий в уровне летальности у больных с ИПН, хирургическое лечение у которых начиналось с выполнения «открытых» оперативных вмешательств,
мы не выявили. Относительное высокая летальность до 25,0% (2 пациента из 8) в
3 период в группе больных с миниинвазивным хирургическим лечением ИПН,
объясняется наибольшей тяжестью состояния этих пациентов с «непереносимостью» открытых операций (2 случая). В целом, достигнуто клинически значимое
снижение послеоперационной летальности у больных с инфицированным панкреонекрозом с 36,6% (1 период) до 25,5% (3 период) (P=0,17; двухсторонний точный
критерий Фишера) и до 23,4% в 4 период (P=0,15; двухсторонний точный критерий Фишера).
Таким образом, результаты исследований позволяют прийти к выводу, что
применение миниинвазивного лечения как первого этапа хирургического лечения
с последующим выполнением «открытых» операций у больных с разными формами панкреатической инфекции позволяет установить тенденцию в улучшении
результатов оперативного лечения. Следует отметить, что многие вопросы «идеального» метода хирургического лечения инфицированного панкреонекроза
остаются нерешенными. Применение этапного комбинированного подхода в хирургическом лечении панкреонекроза с использованием как миниинвазивных
(чрескожных) технологий, так и лапаротомных вмешательств требует дальнейшего совершенствования, что и явилось предметом следующего этапа исследований.
254
6.3.
Этапная комбинированная хирургическая тактика в лечении
тяжелого острого панкреатита
Неудовлетворенность результатами хирургического лечения больных с инфицированными формами панкреонекроза с учетом склонности к рецидивному и
резидуальному течению гнойно-некротического процесса в парапанкреатической
и забрюшинной клетчатке, привела к необходимости изменения тактики ведения
больных и использованию стратегии этапных комбинированных оперативных
вмешательств. По мере накопления собственного опыта возникла необходимость
проведения сравнительной оценки эффективности «традиционных» вариантов
хирургической тактики с разработанными в последнее время в клинике методами.
На данном этапе исследования необходимо было разработать, внедрить и изучить
эффективность тактики этапного комбинированного хирургического лечения тяжелого острого панкреатита.
Дизайн исследования – ретроспективное, одноцентровое.
Нулевая гипотеза: применение этапного комбинированного хирургического
лечения распространенных неограниченных форм ТОП идентично стандартному
хирургическому лечению.
Задача исследования: оценка клинической эффективности сравниваемых
тактик хирургического лечения.
Критерии включения: пациенты с распространенными неограниченными
формами тяжелого острого панкреатита, которым проводились «открытые» хирургические вмешательства; проведение единой тактики комплексной интенсивной терапии и хирургического лечения (n=72).
Критерии исключения: несоответствие критериям включения (n=10), пациенты с тяжелым острым панкреатитом, ранее оперированные по поводу инфицированного панкреонекроза в других ЛПУ г. Гомеля и Гомельской области (n=12).
Конечная точка – послеоперационная летальность у больных с ТОП.
Сроки исследования – 2006-2009 гг. (n=94).
255
В исследование вошли 72 пациента с тяжелым острым панкреатитом, все
больные в конечном итоге были «открыто» оперированы по поводу инфекционных осложнений ТОП. Больные были разделены на две группы (сопоставимые по
тяжести ОП (табл. 59) по количеству этапов (наличию миниинвазивного этапа)
оперативного лечения: первая группа (контрольная, «открытое» хирургическое
лечение) – 35 больных, которым выполнялась лапаротомия и (или) люмботомия,
некрсеквестрэктомия как начальный этап хирургического лечения. Эти пациенты
были оперированы по поводу инфицированного панкреонекроза без каких-либо
дренирующих операций, выполняемых под УЗ-контролем. Это было обусловлено
либо отсутствием четко визуализируемого жидкостного образования (14 больных), либо оптимальных условий для чрескожного дренирования (10 больных). У
пяти больных операции выполнены в экстренном порядке по поводу гнойного перитонита (трое больных) или явились следствием диагностической ошибки (двое
больных). В шести наблюдениях при наличии всех условий для чрескожного дренирования последнее не выполнено по техническим причинам.
Вторая группа (группа исследования, МИВ + «открытое» хирургическое лечение) – 37 больных; им проводилось этапное комбинированное хирургическое
лечение с включением дренирования острых жидкостных скоплений парапанкреатической и забрюшинной клетчатки под УЗ-контролем (первый этап – миниинвазивный). Миниинвазивный этап выполнялся как в начале заболевания с целью
удаления токсичного выпота и «обрыва» острого панкреатита, так и на 10-24-е
сутки от начала заболевания, когда происходила трансформация стерильного панкреонекроза в инфицированный. Второй этап – некрсеквестрэктомия путем лапаротомии и (или) люмботомии – выполнялась на 14-30-е сутки от начала заболевания всем больным данной группы (в связи с неэффективностью миниинвазивного
этапа).
Миниинвазивный этап (пункция и дренирование под УЗ-наведением) в
начале заболевания применялся по поводу острых жидкостных скоплений, панкреатогенного асцита для эвакуации содержимого, цитологического и микробио-
256
логическго исследования. Решающими факторами при выборе дренирования под
УЗ-наведением в качестве первого этапа хирургического лечения явились отграниченность некротизирующего процесса, а также наличие секвестров и их размеры: при отсутствии секвестров или при наличии мелкой эховзвеси рассчитывали
на дренирование как на окончательный и радикальный метод лечения. При крупных секвестрах, недоступных эвакуации через дренаж, в доказанных случаях инфицирования постнекротических скоплений, если по тяжести состояния пациент
может не перенести «открытую» операцию, метод рассматривался как паллиативная мера, направленная на удаление жидкой части и уменьшение интоксикации в
качестве подготовки к основному этапу вмешательства. Техника миниинвазивных
манипуляций была стандартной.
Показаниями к открытым хирургическим операциям служили: 1) неограниченный инфицированный панкреонекроз (забрюшинная флегмона); 2) отграниченный инфицированный панкреонекроз (абсцесс и инфицированная псевдокиста) при технической невозможности, противопоказаниях или неэффективности
миниинвазивного дренирования; 3) невозможность исключить инфицирование
зон некроза при нарастающих явлениях полиорганной недостаточности и синдрома системной воспалительной реакции. Выбор операционного доступа зависел от локализации, распространенности и отграниченности зон некроза поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки. Использовалась люмботомия, срединная лапаротомия ограниченной протяженности, а также комбинация лапаротомии и люмботомии, выполняемых одновременно или последовательно, минидоступ с помощью аппарата «Мини-ассистент». Предусматривалось вскрытие
очагов некроза, удаление некротических тканей тупым путем, свободно лежащих
секвестров. Способом завершения операции во всех случаях было дренирование
зоны некроза и брюшной полости.
Обоснованием этапной комбинированной хирургической тактики были
данные, что однократного оперативного пособия при распространенном остром
некротизирующем панкреатите недостаточно и санация гнойно-некротических
257
очагов должна осуществлятся путем этапных некрсеквестрэктомий. Миниинвазивный этап позволяет проводить постепенное, щадящее вмешательство на гнойно-некротические очаги. При этом первоочередное значение отдается дренированию этих зон, а не радикальному удалению, сопряженному с рядом осложнений,
имеющих прямую связь с летальным исходом (кровотечение, образование свищей, развитие сепсиса). Минимальный характер вмешательства на первом этапе
хирургического лечения позволяет стабилизировать состояние больных, уменьшить агрессию на органы-мишени (сердце, легкие, почки). Данная технология
имеет важное значение при распространенном инфицированном панкреонекрозе.
Миниинвазивный этап в этих условиях является определенным этапом предоперационной подготовки тяжелого больного к более обширному вмешательству.
Анализ демографических показателей, основных причин, структуры и тяжести клинических форм показал, что выделенные на основании различных вариантов хирургического лечения группы больных не отличались (табл. 59).
Таблица 59 – Характеристика групп больных
Группы больных
Показатель
Группа контроля
(«открытое» лечение), n=35
Группа исследования
(МИВ + «открытое»
лечение), n=37
42 [33-61]
44 [33–56]
Пол мужской/женский
25/10
27/10
BMI, кг/м2, Me [Q1-Q3]
27 [24-29]
28 [24-31]
- алкогольный
20 (57,1)
22 (59,5)
- билиарный
7 (20,0)
8 (21,6)
- идиопатический
8 (22,9)
7 (18,9)
M-APACHE II при поступлении, баллы, Me [Q1-Q3]
4 [2-5]
4 [2-6]
Возраст, годы, Me [Q1-Q3]
Этиология панкреонекроза, n (%)
258
Тактика этапного комбинированного хирургического лечения при распространенных неограниченных формах ТОП сопровождалось клинически значимым
снижением медианы числа некрсеквестрэктомий у одного больного с 5 [2-8] (Me
[Q1-Q3]) в группе больных без предшествующего чрескожного дренирования до 3
[1-5] (P=0,06); U-критерий Манна-Уитни) (табл. 60).
Таблица 60 – Критерии эффективности сравниваемых тактик хирургического лечения
Группы больных
Группа контроля («открытое» лечение),
n=35
Группа исследования (МИВ +
«открытое» лечение), n=37
Р
Число этапных некрсеквестрэктомий, Me [Q1-Q3]
5 [2-8]
3 [1-4]
0,06*
Сроки заболевания к «открытому» вмешательству, сутки, Me
[Q1-Q3]
15 [5-27]
19 [10-29]
0,11*
Сроки госпитализации после «открытой» операции, сутки, Me
[Q1-Q3]
25 [16 – 36]
18 [12 – 31]
0,06*
Продолжительность пребывания
в стационаре среди выживших,
сутки, Me [Q1-Q3]
49 [35-65]
35 [25-47]
0,05*
7 (20,0)
1 (2,7)
0,03**
Показатель
Количество поздних (несвоевременных) «открытых» операций,
абс. (%)
Примечания
* использовался U-критерий Манна-Уитни
** использовался двухсторонний точный критерий Фишера
Было установлено, что сроки заболевания к лапаротомному вмешательству
по поводу инфицированного панкреонекроза не различались в группах больных,
259
хотя в целом соответствовали 2-3-недельной эволюции острого некротизирующего панкреатита к моменту выявления инфицирования. Сроки госпитализации после открытой операции в группе исследования были незначительно ниже, чем в
контрольной группе. В целом продолжительность пребывания в стационаре в
обеих группах почти не отличалась. Тем не менее, продолжительность пребывания в стационаре среди выживших была статистически значимо меньше в группе
с этапным комбинированным хирургическим лечением панкреонекроза. Число
поздних (несвоевременных) «открытых» операций статистически значимо снизилось с 7 до 1.
Результаты хирургического лечения больных с тяжелым острым панкреатитом (структура осложнений и летальности) в группах исследования представлены
в таблице 61.
Таблица 61 – Структура осложнений и летальности в группах исследования
Критерий клинической эффективности
Группа контроля («открытое» лечение),
n=35
Группа исследования (МИВ + «открытое» лечение),
n=37
Р*
Количество случаев системных
осложнений (СПОН, сепсис, ДВСсиндром), абс. (%)
25 (71,4)
18 (48,6)
0,06
12 (34,3)
9 (25,7)
4 (10,8)
2 (5,4)
Тяжелый сепсис, абс. (%)
19 (54,3)
11(29,7)
0,055
Летальность, абс. (%)
14 (40,0)
6 (16,2)
0,035
Послеоперационные осложнения:
– аррозивные кровотечения, абс.
(%)
– свищи ЖКТ, абс. (%)
Примечание
* использовался двухсторонний точный критерий Фишера
0,02
0,02
260
О преимуществах тактики последовательного применения чрескожных и
традиционных хирургических вмешательств при панкреонекрозе свидетельствует
клинически значимое снижение числа тяжелых неограниченных гнойносептических осложнений: СПОН, сепсис, ДВС-синдром). Выявлено статистически значимое различие между группами по числу аррозивных кровотечений и дигестивных свищей. Различие частот развития тяжелого сепсиса у больных контрольной и основной групп было клинически значимым. Отмечено статистически
значимо меньшая летальность в основной группе по сравнению с контрольной
(табл. 61).
Таким образом, при распространенных неограниченных формах тяжелого
острого панкреатита хирургическое лечение может состоять из нескольких этапов. Первый этап – дренирование стерильных или инфицированных острых жидкостных скоплений парапанкреатической клетчатки под ультразвуковым контролем; второй этап – лапаротомия и (или) люмботомия с этапными некрсеквестрэктомиями – при неэффективности первого этапа хирургического лечения распространенного инфицированного панкреонекроза. Комбинирование миниинвазивного лечения с выполнением «открытых» хирургических вмешательств по показаниям позволяет улучшить результаты лечения больных с тяжелым острым панкреатитом.
6.4
Хирургическое лечение инфицированного панкреонекроза с
использованием 3D-реконструкции КТ-изображений
С 2007 года мы начали использовать 3D-моделирование КТ-изображений
органов брюшной полости и забрюшинного пространства с целью выбора оптимальной тактики хирургического лечения инфицированного панкреонекроза. Методика выполнения трехмерного (пространственного) моделирования зон панкреонекроза путем анализа КТ-изображений описана в главе 2.6.
261
При хирургическом лечении панкреонекроза большое значение имеет
направленное локальное внедрение в очаги инфицированной панкреатической деструкции с минимальным вовлечением интактных зон парапанкреатической и забрюшинной клетчатки. Для этого в программе 3D-Doctor (Able Software Corp.,
США) производилось трехмерное построение модели зоны ИПН, виртуально
формировался кратчайший операционный доступ вне расположения магистральных сосудов, органов брюшной полости, интактных зон парапанкреатической
клетчатки. Руководствуясь анатомическими ориентирами (мечевидный отросток
грудины, остистые отростки грудных и поясничных позвонков, пупок, передние
верхние ости подвздошных костей, среднеключичные, передние, средние и задние
подмышечные, лопаточные линии) производили транслокацию виртуальной линии разреза на кожные покровы живота или поясничной области больного. Учитывая, что некротические ткани поджелудочной железы и парапанкреатической
клетчатки не накапливают или плохо накапливают контрастный препарат, мы выполняли поверхностную трехмерную реконструкцию из данных всех фаз исследования. Чтобы трехмерные изображения органов, сосудов и патологических образований различались между собой, их окрашивали в цвета, традиционно используемые в анатомических атласах, что более привычно для восприятия (рис. 56).
Кроме выбора оптимального доступа к очагам панкреатической деструкции
трехмерное моделирование «зоны интереса» позволяло более точно разделить
больных с инфицированным панкреонекрозом на три группы с учетом преобладания в области деструкции и секвестрации жидкостного или тканевого компонента: 1) распространенный инфицированный панкреонекроз (обширная забрюшинная септическая флегмона) (рис. 57); 2) панкреатический абсцесс; 3) ограниченный («walled off», «созревающий», «инфицированный панкреонекроз с абсцедированием») инфицированный панкреонекроз (промежуточный вариант) [116].
Проведенное 3D-моделирование позволило провести более точный дифференциальный диагноз между инфицированным панкреонекрозом, абсцессом поджелудочной железы и инфицированным панкреонекрозом с абсцедированием.
262
Рисунок 56 – Трехмерная модель: зона пара- и панкреатическго некроза
(темно-серый цвет), аорта (красный), печень (темно-красный), желчный пузырь
(зеленый), ( программа 3D-Doctor 4.0.2, Able Software Corp., США)
Рисунок 57 – Трехмерная реконструкция КТ изображений. Пациент Р., диагноз: Распространенный инфицированный панкреонекроз с обширной забрюшинной септической флегмоной
263
Данные пространственного моделирования КТ-изображений позволили оптимизировать выбор хирургической тактики при ИПН: 1) инфицированный панкреонекроз с формированием обширной забрюшинной флегмоны – лапаротомия и
(или) люмботомия с последующими некрсеквестрэктомиями при перевязках под
наркозом; 2) абсцесс поджелудочной железы – дренирование под УЗ-контролем;
3) «инфицированный панкреонекроз с абсцедированием» – мини-лапаротомия
(люмботомия) с использованием набора «Мини-ассистент», некрсеквестрэктомиями из мини-доступа.
Благодаря трехмерной реконструкции КТ-изображений у 55 больных удалось оптимизировать хирургический доступ к зонам секвестрации и гнойного
расплавления забрюшинной клетчатки, запланировать объем, «инвазивность»
операции. В двадцати случаях выполнена срединная лапаротомия, бурсостомия с
последующими этапными некрсеквестрэктомиями. В восьми случаях эти операции дополнены люмботомией. У пятнадцати больных некрсеквестрэктомии выполнялись из мини-доступа с использованием набора инструментов «Миниассистент» (рис. 58) и устройства для завязывания узлов (патент на полезную модель) [55].
Рисунок 58 – Использование набора инструментов «Мини-ассистент»
264
В двенадцати случаях при абсцессах поджелудочной железы после трехмерной
реконструкции
КТ-изображений
использовались
пункционно-
дренирующие вмешательства под УЗ-контролем.
Считаем, что трехмерные реконструкции КТ-изображений позволяют более
наглядно представить имеющиеся изменения в поджелудочной железе и парапанкреатической клетчатке при инфицированном панкреонекрозе, выбрать оптимальный способ хирургического вмешательства. Большие возможности анализа:
полипозиционность, ротация полученных изображений в произвольных проекциях помогают хирургу планировать объем и ход оперативного вмешательства. Информативным является динамическое использование 3D-моделирования, особенно при хирургическом лечении больших и сложных по форме очагов деструкции
и гнойного расплавления. В связи с тем, что объемное КТ-изображение складывается их аксиальных срезов, охватывающих весь объем брюшной полости и забрюшинного пространства, возможен анализ состояния окружающих органов и
тканей (печени, селезенки, почек, двенадцатиперстной кишки и др.). Наиболее
полезным для анализа полученных изображений и планирования хирургической
операции является использование функции «3D-курсор» (рис. 59).
Рисунок 59 – Трехмерная модель с 3D курсором (программа eFilm 1.9.3)
265
В 2009 году мы разработали методику трехмерной КТ-фистулографии при
хирургическом лечении панкреонекроза. Разработанная методика трехмерной КТфистулографии заключалась в следующем. По результатам сонографического исследования выявляются признаки панкреонекроза. Под УЗ-контролем осуществляется прицельное дренирование парапанкреатической
клетчатки трубчатым
дренажом любой конструкции (чаще всего использовались дренажи типа «pig
tail»), с верификацией патологического отделяемого. В последующем проводится
обязательное КТ-исследование брюшной полости и забрюшинного пространства с
контрастированием полостей панкреатической деструкции через дренаж и выполнением КТ-исследования после введения контрастного вещества и его выведения.
Фистулография производится в условиях герметичности, исключающей сообщение дренированной полости и свищевого хода с внешней средой. Жидкий контрастный препарат вводится под умеренным давлением, позволяющим туго заполнить сложные полости с отрогами, располагающимися в забрюшинной клетчатке. При проведении фистулографии определяется форма и размеры дренированной полости, ее локализация, наличие дополнительных полостей и отрогов,
соединяющихся с основной полостью узким ходом, положение дренажной трубки
в полости, сообщение отдельных полостей друг с другом или с просветом полого
органа, оценивается адекватность дренирования патологических полостей и состояние окружающих тканей. В последующем проводится трехмерное моделирование КТ-изображений с построением 3D-модели «зоны интереса» (рис. 60).
Пример.
Пациент Л., 35 лет, поступил в отделение интенсивной терапии и реанимации УГОКБ 05.06.2009 г. с диагнозом: острый некротизирующий панкреатит, левосторонняя забрюшинная флегмона, печеночно-почечная недостаточность. При
УЗИ выявлено экссудативное поражение левого забрюшинного пространства
вплоть до крыла левой подвздошной кости, оментобурсит. Под ультразвуковым
контролем установлен дренаж типа «pig tail» в сальниковую сумку. По дренажу –
темно-бурая жидкость с неприятным запахом. Одномоментно эвакуировано до
266
500 мл грязно-бурой гнойной жидкости с осадком. 20.06.2009 г. – фистулография
водорастворимым контрастом с выполнением КТ-исследования с трехмерной визуализацией парапанкреатических секвестров и затеков. Определена возможность
консервативного лечения больного. Налажено проточное промывание зоны деструкции [35]. Клинически у больного постепенно нормализовалась температура
тела, купировались признаки эндогенной интоксикации, нормализовались лабораторные показатели. Пациенту не выполнялась «открытая» операция. 30.06.2009 г.
удален дренаж из сальниковой сумки. Больной выписан на амбулаторное долечивание в удовлетворительном состоянии. Осмотрен через 1,5 месяца – жалоб не
предъявляет. Таким образом, выполнение КТ-фистулографии с построением пространственной модели изучаемой области позволило лучше визуализировать распространенность и ограниченность гнойно-некротического процесса в поджелудочной железе и парапанкреатической клетчатке с определением тактики лечения
и достижением терапевтического эффекта при миниинвазивной («закрытой») санации инфицированного панкреонекроза, что позволило немедленно после манипуляции наладить эффективное промывание зоны деструкции.
Рисунок 60 – Трехмерная КТ-фистулография зоны панкреонекроза (пациент Л.)
267
Предложенный нами способ трехмерной КТ-фистулографии при панкреонекрозе позволяет лучше визуализировать зону панкреатической деструкции,
определить оптимальную тактику хирургического лечения. Методика позволяет
улучшить объективное представление о форме и поверхности секвестров парапанкреатической клетчатки в дренируемой полости за счет улучшения возможностей сегментации – выделение зоны интереса в общем объеме изображения; с сохраняющейся возможностью манипуляций с данными по объему, используя ротацию и увеличение лоцированных структур.
В целом разработанная нами методика трехмерного моделирования распространенного панкреонекроза позволила оптимизировать выбор оперативного доступа к очагу панкреатической инфекции, определение объема некрсеквестрэктомии, способов дренирования парапанкреатической и забрюшинной клетчатки.
Трехмерное компьютерное виртуальное моделирование перед операцией позволяет более точно определить пространственные соотношения органов брюшной
полости и забрюшинного пространства.
6.5 Результаты использования дифференцированной хирургической
тактики
В настоящее время в УГОКБ придерживаются дифференцированной тактики лечения больных с тяжелым острым панкреатитом в зависимости от распространенности, ограниченности некротической деструкции, факта инфицирования,
реальных возможностей консервативных и хирургических методов лечения. В основу хирургической тактики положен принцип комбинированного этапного оперативного лечения. Миниинвазивный этап в начале заболевания ТОП применяется по поводу острых жидкостных скоплений (пункция и дренирование с УЗнаведением), панкреатогенного асцита (лапароскопия) для эвакуации токсичного
содержимого, цитологического и микробиологического исследования. Решающими факторами при выборе варианта дренирования с УЗ-наведением в качестве
268
первого этапа хирургического лечения являются ограниченность некротизирующего процесса, а также наличие секвестров и их размеры: при отсутствии секвестров или при наличии мелкой эховзвеси применяется дренирование как окончательный и радикальный метод лечения. При крупных секвестрах, недоступных
эвакуации через дренаж, метод рассматривается как паллиативная мера, направленная на удаление жидкой части и уменьшение интоксикации, в качестве подготовки к основному этапу хирургического лечения. Кроме того, при распространенном «несозревшем» панкреонекрозе отсутствует эффект от миниинвазивных
пункционно-дренирующих и эндоскопических вмешательств, используемых в качестве самостоятельного радикального метода лечения. Миниинвазивное лечение
у данной категории больных проводится в целях стабилизации общего состояния
и подготовки к «открытому» хирургическому лечению (выполнение операции в
условиях наступившего «созревания» очагов инфицированного панкреонекроза).
Использование разработанных тактических подходов в хирургическом лечении
больных
с
ТОП
в
составе
общей
оптимизированной
лечебно-
диагностической тактики позволило установить отчетливую тенденцию в улучшении результатов лечения. Так как в первый период разработки проблемы хирургического лечения ТОП использовалась общепринятая хирургическая тактика,
а в третьем и четвертом периодах внедрена разработанная в течение второго периода оптимизированная хирургическая тактика с этапным комбинированным лечением панкреонекроза, мы провели сравнительный анализ эффективности разных тактических подходов между первым, вторым, третьим и четвертым периодами (методом четырехпольных таблиц). Абсолютный риск летального исхода
среди оперированных больных с ТОП в первый период составил 27,5% (умерли
36 из 131 оперированного больного); во второй период – 17,6% (умерли 42 из 239)
(P=0,03; χ2); в третий период – 13,9% (умерли 28 из 201) (P=0,002; χ2) в четвертый
период – 12,4% (умерли 13 из 105) (P=0,005; χ2) (табл. 62).
269
Таблица 62 – Результаты консервативного и хирургического лечения больных с
панкреонекрозом за период 1995-2011 гг. #
Периоды хирургического лечения больных с ТОП
Показатели
Всего больных с
ТОП, n:
умерло, n (%)
Пролечено консервативно, n (%):
из них умерло,
n (%)
Оперировано, n
(%):
из них умерло,
n (%)
1 группа
(1995-2000
гг.)
2 группа
(2001-2005
гг.)
3 группа
(2006-2009
гг.)
4 группа
(2010-2011
гг.)
193
301
295
150
Всего
1995-2011 гг.
939
41(21,2%)
***, ****
49(16,3%) 29(9,8%)*,
***
**
15(10,0%)* 134 (14,3%)
62 (32,1%)
62 (20,6%)
94 (31,9%)
45 (30,0%)
263 (28,0%)
1 (1,1%)*,
**
2 (4,4%)
15 (5,7%)
5 (8,1%)
***
7 (11,3%)
***
131(67,9%) 239 (79,4%) 201 (68,1%) 105 (70,0%) 676 (72,0%)
36(27,5%)**,
42 (17,6%)* 28 (13,9%)* 13 (12,4%)* 119 (17,6%)
***, ****
Примечания # использовался χ2, χ2 с поправкой Йетса при числе ожидаемых
абсолютных частот меньше 5
* различия статистически значимы с первой группой (P<0,05)
** различия статистически значимы со второй группой (P<0,05)
*** различия статистически значимы с третьей группой (P<0,05)
**** различия статистически значимы с четвертой группой (P<0,05)
Снижение абсолютного риска летального исхода у оперированных больных
с панкреонекрозом составило в третий период 13,6% (95% ДИ 4,1-22,5), в четвертый период – 15,1% (95% ДИ 5,6-24,6). Относительный риск летального исхода в
группах сравнения составил 50,7% (95% ДИ 31,6-81,0). «Количество больных, которых необходимо пролечить» с использованием оптимизированной лечебнодиагностической и хирургической тактик, чтобы избежать одного летального ис-
270
хода, составило 7,4 (95% ДИ 4,4-24,2) – у каждого седьмого больного получен положительный эффект, выражающийся в предотвращении летального исхода.
Выводы к главе 6
1. В хирургическом лечении больных с тяжелым острым панкреатитом целесообразно использовать дифференцированную тактику в зависимости от сроков
заболевания, распространенности и ограниченности зон некроза и факта инфицирования, реальных возможностей консервативных и хирургических методов лечения.
2. Миниинвазивные операции как первый и окончательный вариант хирургического лечения тяжелого острого панкреатита эффективны в ограниченной
группе больных с панкреонекрозом.
3. При распространенном неограниченном инфицированном панкреонекрозе миниинвазивные пункционно-дренирующие и эндоскопические вмешательства
в большинстве случаев неэффективны и не могут быть рекомендованы в качестве
самостоятельного способа лечения. Открытая операция с санацией и дренированием очагов инфицированного панкреонекроза должна применяться во всех случаях, когда использование миниинвазивного дренирования неэффективно. Миниинвазивное лечение у наиболее тяжелой категории больных позволяет добиться
стабилизации общего состояния, подготовить к «открытому» хирургическому лечению.
4. При тяжелом остром панкреатите оптимальной является тактика этапного
комбинированного хирургического лечения: первый этап – дренирование стерильных или инфицированных острых жидкостных скоплений под УЗ-контролем;
второй этап – лапаротомия и (или) люмботомия с этапными некрсеквестрэктомиями (при неэффективности первого этапа). Комбинирование миниинвазивного лечения с выполнением «открытых» хирургических вмешательств позволяет улучшить результаты лечения больных с тяжелым острым панкреатитом.
5. Разработанная методика трехмерной реконструкции очагов панкреатической деструкции на основе анализа КТ-изображений позволяет оптимизировать
271
выбор оперативного доступа, более точно определить объем некрсеквестрэктомии, способ дренирования парапанкреатической и забрюшинной клетчатки.
6. Произведенный анализ тактик хирургического лечения в разные периоды
позволяет заключить, что использование дифференцированного этапного комбинированного хирургического лечения в составе комплексной оптимизированной
лечебно-диагностической тактики позволяет статистически значимо улучшить результаты лечения больных с панкреонекрозом.
272
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В этом разделе работы мы считаем необходимым изложить основные итоги
нашего исследования и описать основные перспективы дальнейшего развития
данного научного направления. Приступая к анализу результатов разработки проблемных вопросов компьютерного прогнозирования, профилактики, диагностики
и хирургического лечения инфицированного панкреонекроза, мы опирались на
накопленный многолетний опыт работы по этой проблеме отечественных и зарубежных панкреатологов, а также сотрудников хирургических клиник УО ГомГМУ, УГОКБ, который составил основу собственных разработок [64]. Вместе с тем
мы осознавали все возможные ограничения исследования по проблеме тяжелого
острого панкреатита, как одного из самых прогностически неблагоприятных заболеваний в экстренной хирургии органов брюшной полости. В настоящее время
проспективные рандомизированные контролируемые исследования являются обязательным стандартом в клинических испытаниях новых фармакологических препаратов и методов терапии. Вместе с тем, чрезвычайно сложно выполнить в экстренной хирургии исследование с так называемым слепым дизайном, а применение плацебо в условиях дефицита времени и потенциального риска быстрого развития неблагоприятного исхода просто невозможно. Хирургические больные в
целом более гетерогенны по характеру и выраженности гомеостатических расстройств даже при одной нозологии. Влияние на исход заболевания, а, следовательно, результаты исследования в большей мере, чем в практике других медицинских специальностей, зависит от уровня подготовки персонала, качества его
работы и ее организации в целом. Мы принимали также во внимание наличие исторических смещений в нашем исследовании, связанных в первую очередь с произошедшим за период 1995-2011 гг. развитием медицины в целом и неотложной
панкреатологии в частности. Нами учитывалась вероятность различных вмешивающихся факторов (конфаундеров), связанных в основном с многопричинностью
273
развития тяжелого острого панкреатита, выраженной гетерогенностью выборки
пациентов с панкреонекрозом
Итак, большая медико-биологическая и социально-экономическая значимость проблемы острого панкреатита обусловлена продолжающимся ростом заболеваемости, которая на сегодняшний день в странах СНГ составляет до 120
случаев на 100 000 населения. Пациенты с острым панкреатитом составляют около 10% от общего числа больных хирургического профиля, уступая по частоте
лишь больным с острым аппендицитом и острым холециститом. По нашим данным, госпитализация в хирургические клиники УГОКБ в 1995-2000 гг. составила
в среднем 123 пациента с острым панкреатитом в год (в среднем 32 пациента с
ТОП в год), в 2001-2005 гг. – 149 больных с ОП в год (60 с ТОП), в 2006-2009 гг. –
155 больных с ОП (74 с ТОП в год) и в 2010-1011 гг. – 145 пациентов с ОП в год
(75 с ТОП в год). Отмечено статистически значимое увеличение удельного веса
больных с тяжелым острым панкреатитом: 26,1% пациентов с ТОП в первый период, 40,3% – во второй период (P<0,0001; χ2), 47,5% – в третий период (P<0,0001;
χ2), 51,9% - в четвертый период (P<0,0001 при сравнении c первым периодом; χ2).
Большинство госпитализированных больных с ТОП были лица работоспособного возраста (74,4%). В связи с внедрением Методических рекомендаций
«Диагностика и лечение тяжелого острого панкреатита» [33, 75] отмечено увеличение числа переведенных больных с ТОП в УГОКБ из других стационаров города и области: 88 пациентов в 1 период (45,6%), 176 больных во 2 период (58,5%),
173 (58,6%) пациента с тяжелым острым панкреатитом в 3 период (между первым
и вторым периодом P=0,005; между первым и третьим периодом P=0,005, χ2) и 81
(54,0%) больной в четвертый период (клинически значимое увеличение между
первым и четвертым периодом P=0,12, χ2).
Обсуждение проблемы инфицированного панкреонекроза невозможно без
уточнения некоторых вопросов классификации ОП. Мы в своей практической работе пользуемся классификационными предложениями конференции в Атланте,
США (1992) с 1999 года [200] (табл. 63).
274
Таблица 63 - Международная классификация острого панкреатита (Атланта,
1992).
Классификационная единица
Характеристика
Клинические особенности
1
2
3
Панкреатит тяже- Полиорганные нару- Шок,
дыхательная,
лой степени
шения и/или осложне- почечная, метаболи(severe acute pancre- ния:
панкреонекроз, ческая, кишечная неatitis)
абсцесс, псевдокиста
достаточность, коагулопатия
Панкреатит легкой Минимальные прояв- Быстрый,
положистепени
тяжести ления дисфункции ор- тельный эффект при
(mild acute pancrea- ганов
проведении инфузиtitis)
онной терапии
Острые жидкостные
образования
(ОЖО)
(acute fluid collections)
ОЖО формируются в
ПЖ или около ПЖ в
ранние сроки заболевания и не ограничены
стенкой из грануляционной и фиброзной
ткани
Панкреонекроз:
стерильный
(СП)
инфицированный
(ИП)(sterile and infected pancreatic necrosis)
Локальные или диффузные участки нежизнеспособной ткани
ПЖ в сочетании с перипанкреатическим
некрозом
ОЖО характерны для
тяжелых форм у 3050% больных. Более
чем у 50% больных
спонтанно регрессируют.
Верифицируются данными УЗИ и
КТ
При
динамической
контрастной КТ выявляют неконтрастируемые зоны ПЖ,
превышающие более
чем 30% ПЖ или более 3 см. При этом
перипанкреатические
некрозы трудны для
верификации
Особенности патоморфологии
4
Панкреонекроз,
крайне редко – интерстициальный панкреатит
Интерстициальный
отек поджелудочной
железы (ПЖ). Реже –
микроскопический
некроз
Не содержит стенки.
Возможно
присутствие бактерий. Сроки развития – менее 4
недель от начала заболевания
Жировые
некрозы
могут расплавляться
и отличаться от псевдокист
наличием
плотного, вязкого содержимого без ферментов; в отличие от
абсцесса отсутствуют
бактерии
Острая псевдокиста Ограниченное грану- Типичные УЗ и КТ- Наличие стенки. Как
(acute pseudocyst)
ляционной или фиб- признаки
правило, содержимое
розной стенкой, скопкисты стерильно
ление панкреатического сока
275
1
2
Панкреатический
Внутрибрюшинное
абсцесс (ПА) (pan- ограниченное скоплеcreatic abscess)
ние гноя около ПЖ,
содержащее
минимальное или вовсе не
содержащее зон некроза, которые являются
следствием
острого
панкреатита или травмы ПЖ
3
Формируется на 4-й
неделе от начала заболевания при клинической картине системной
воспалительной
реакции
4
ПА формируется
как следствие отграниченного
некроза с последующим его расплавлением и инфицированием. Этим ПА
отличается от ИП
Классификация ОП (Атланта, США, 1992) на сегодняшний день несколько
устарела. Мы принимаем участие в составе международной рабочей группы в работе по пересмотру этой классификации, в настоящее время в мире дорабатываются классификационные определения 3 пересмотра последней классификации
ОП (Атланта, США, 1992) [19, 371]. По нашему мнению, также как и по мнению
ряда ведущих панкреатологов, важными аспектами, которые должны быть отражены в ревизованной международной классификации ОП, являются следующие:
1) оценка клинической тяжести острого панкреатита с возможным выделением не
двух (интерстициальный – легкий (mild), некротический – тяжелый ОП (severe), а
трех форм (выделение средней формы тяжести ОП (moderate acute pancreatitis); 2)
более
точное применение терминов в отношении парапанкреатических
скоплений, содержащих жидкость и (или) солидные массы, с преобладанием
некроза
поджелудочной
железы
или
парапанкреатической
клетчатки;
3)
определение различий между «изолированным перипанкреатическим некрозом» и
«ограниченным некрозом ПЖ»; 4) признание того, что на ранней стадии болезни
отсутствует
корреляция
между
клинической
тяжестью
болезни
и
морфологическими изменениями в поджелудочной железе, парапанкреатической
клетчатке. Кроме того, общепринятым является выделение двух различных пиков
летальности, один на ранней стадии болезни (в течение первой – второй недели) и
другой, спустя 2-6 недель от начала болезни, которые отражает две различные
клинические фазы ОП. Двухфазовое разделение ОП также не нашло отражения в
276
международной классификации ОП (Атланта, 1992). В таблице 64 приведено
сравнение классификационных схем ОП Атланты (1992) и международной рабочей группы по III пересмотру классификации ОП (2007), указано место инфекционных осложнений в классификационной схеме ОП.
Инфицированный панкреонекроз в соответствии с рекомендациями Третьего пересмотра классификации острого панкреатита (1992, Атланта) разделяется на
инфицированный перипанкреатический некроз (infected peripancreatic necrosis) и
инфицированный панкреатический некроз (infected pancreatic necrosis). Такое разделение стало возможным благодаря произошедшему в последние годы улучшению визуализации очагов пери- и (или) панкреатической деструкции, в первую
очередь, путем выполнения КТ, МРТ исследований. Данное разграничение представляется важным, особенно для выбора оптимальной хирургической тактики с
необходимостью выполнения оперативного вмешательства либо на поджелудочной железе, либо на перипанкреатической клетчатке. На практике чаще встречается сочетание поражения поджелудочной железы и перипанкреатической клетчатки (pancreatic necrosis with peripancreatic necrosis). Поэтому в большинстве случаев лечебная тактика при инфицированном пери- и панкреатическом некрозе является общей.
Для исключения терминологической путаницы отметим, что инфицированный панкреонекроз отечественными хирургами зачастую именуется гнойным
панкреатитом (острый гнойный некротический панкреатит); инфицированный перипанкреатический некроз – гнойно-некротический парапанкреатит, а инфицированный распространенный неограниченный перипанкреатический некроз – септическая флегмона забрюшинной клетчатки. Эти термины по сути являются синонимами, однако в Третьем пересмотре классификации острого панкреатита (1992,
Атланта) рекомендованы к использованию только три формы панкреатической
инфекции: инфицированный пери- и (или) панкреатический некроз (infected
pancreatic necrosis and/or peripancreatic necrosis), инфицированная псевдокиста
(infected pancreatic pseudocyst), панкреатический абсцесс (pancreatic abscess).
277
Таблица 64 – Острый панкреатит – сравнение классификационных схем [19]
Классификация ОП – Атланта, 1992
Интерстициальный
панкреатит (interstitial pancreatitis)
Стерильный панкреонекроз
(sterile necrosis)
Инфицированный панкреонекроз (infected necrosis)
(<4 недель от начала заболевания)
Острое жидкостное скопление (acute fluid collection)
(>4 недель от начала заболевания)
Панкреатическая псевдокиста (pancreatic pseudocyst)
Панкреатический абсцесс
(pancreatic abscess)
Классификация ОП – международная рабочая группа, III пересмотр, 2007
Интерстициальный (отечный) панкреатит (interstitial edematous
pancreatitis)
Некротический (некротизирующий) панкреатит (necrotizing
pancreatitis)
Панкреонекроз с перипанкреатическим некрозом (pancreatic
necrosis with peripancreatic necrosis)
- стерильный
- инфицированный
Изолированный панкреонекроз (некроз паренхимы поджелудочной железы) (pancreatic necrosis alone)
- стерильный
- инфицированный
Изолированный перипанкреатический некроз (некроз перипанкреатической клетчатки) (peripancreatic necrosis alone)
- стерильный
- инфицированный
(<4 недель от начала заболевания)
Острое перипанкреатическое жидкостное скопление (acute
peripancreatic fluid collection)
–
стерильное; - инфицированное
Острое постнекротическое скопление (acute postnecrotic collection)
Панкреонекроз с перипанкреатическим некрозом (pancreatic
necrosis with peripancreatic necrosis)
- стерильный; – инфицированный
Изолированный панкреонекроз (некроз паренхимы поджелудочной железы) (pancreatic necrosis alone)
- стерильный; – инфицированный
Изолированный перипанкреатический некроз (некроз перипанкреатической клетчатки) (peripancreatic necrosis alone)
- стерильный; – инфицированный
(>4 недель от начала заболевания)
Панкреатическая псевдокиста (pancreatic pseudocyst)
стерильная; - инфицированная
Ограниченный панкреонекроз (walled-off necrosis (WON))
Панкреонекроз с перипанкреатическим некрозом (pancreatic
necrosis with peripancreatic necrosis)
- стерильный; – инфицированный
Изолированный панкреонекроз (некроз паренхимы поджелудочной железы) (pancreatic necrosis alone)
- стерильный; – инфицированный
Изолированный перипанкреатический некроз (некроз перипанкреатической клетчатки) (peripancreatic necrosis alone)
- стерильный; – инфицированный
278
Летальность при панкреонекрозе остается высокой и по данным различных
авторов составляет от 10 до 70%. У 80-90% больных она обусловлена инфицированием очагов панкреатической деструкции. Именно категория больных с инфекционными осложнениями панкреонекроза представляет наиболее проблемную
группу пациентов в диагностическом, лечебном и экономическом аспектах. По
нашим данным, летальность при инфицированном панкреонекрозе за 17-летний
период составила 29,5% (93 пациента из 315), что значительно выше, чем летальность при стерильном панкреонекрозе – 6,7% (41 из 624; P<0,0001, χ2).
Одним из возможных путей снижения летальности от острого панкреатита
является раннее прогнозирование развития инфицированного панкреонекроза с
последующей целенаправленной профилактикой инфекционных осложнений. На
сегодняшний день доказано, что своевременное и адекватное лечение способно
привести к «обрыву» патологического процесса в поджелудочной железе или, по
крайней мере, ограничить его распространенность, уменьшить вероятность развития инфекционных осложнений ТОП. Однако при обращении в стационар больного с острым панкреатитом у практического врача нередко возникают затруднения в оценке прогноза заболевания. Назначаемый в таких ситуациях «базисный»
терапевтический комплекс, как правило, оказывается достаточным для больных с
нетяжелым острым панкреатитом, но для больных с панкреонекрозом он недостаточен как по качеству, так и по объему оказываемой помощи, профилактики развития инфекционных осложнений. Использование дорогостоящей профилактики
инфицированного панкреонекроза всем больным с острым панкреатитом приводит к неоправданным затратам и экономически не выгодно. Следовательно, раннее прогнозирование вероятности развития ИПН является актуальным не только с
медицинской, но и с экономической и социальной точек зрения.
Существующие многофакторные системы оценки тяжести и прогноза течения этого заболевания слишком сложны и не всегда воспроизводимы в различных
лечебных учреждениях, что диктует необходимость дальнейшего совершенствования предложенных и разработки более простых в использовании прогностиче-
279
ских систем. К сожалению, многочисленные прогностические схемы в большей
степени позволяют оценить тяжесть состояния больного с острым панкреатитом
на момент обследования и в значительно меньшей степени – прогнозировать
дальнейшее течение заболевания. В этой связи важное значение приобретают исследования, направленные на поиск и выделение факторов, позволяющих прогнозировать возникновение инфицированного панкреонекроза у конкретного больного. Тем более, на сегодняшний день систем прогнозирования инфицированного
панкреонекроза, основанных на общепринятых клинико-лабораторных и инструментальных критериях, в литературе мы не встретили.
На сегодняшний день считается доказанным единственный фактор, с которым коррелирует частота инфекционных осложнений – степень панкреатического
некроза. Однако определение распространенности панкреонекроза, так же как и
степени тяжести острого панкреатита является недостаточным для прогнозирования вероятности развития инфекционных осложнений панкреонекроза. В нашей
работе мы изучили информативность традиционных клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования в прогнозировании инфекционных осложнений панкреонекроза. Сравнение клинической картины острого панкреатита и
данных лабораторных, инструментальных методов исследования в начале заболевания не позволило выделить изолированные специфические симптомы, достоверно указывающие на то, что у пациента может развиться инфицированный панкреонекроз. Поэтому мы исходили из того, что в связи с отсутствием специфических
высокоинформативных лабораторных и клинических предикторов ИПН, прогнозирование его следует проводить не по уровню какого-либо отдельно взятого неспецифического показателя, а на основании комплексной оценки результатов
клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования. Для объединения прогностических критериев ИПН в единую систему использована метод
построения искусственных нейронных сетей (ИНС).
С помощью «генетического алгоритма отбора данных» выделены 12 наиболее информативных критериев возможного развития инфекционных осложнений
280
панкреонекроза: 1) прошедшее время от начала заболевания до госпитализации в
стационар (менее 6 часов, интервалы 6-12, 12-24, 24-48, более 48 часов); 2) «ранние» операции в анамнезе у больных (в случае перевода из других больниц после
выполненной лапаротомии в ранние сроки); 3) выраженный болевой синдром (купирующийся наркотическими анальгетиками); 4) индекс массы тела; 5) частота
сердечных сокращений; 6) частота дыхания; 7) острые жидкостные скопления (по
данным УЗИ и КТ) или пальпируемый инфильтрат; 8) вздутие живота (по клиническим данным); 9) число палочкоядерных форм лейкоцитов крови; 10) уровень
глюкозы и 11) мочевины сыворотки крови; 12) эффект от интенсивной комплексной терапии в течение 24 часов госпитализации. Объединение этих традиционных
клинико-лабораторных, инструментальных методов исследования в математической модели, построенной с помощью метода интеллектуального анализа данных,
позволило разработать «Систему прогнозирования инфицированного панкреонекроза».
«Система прогнозирования и диагностики инфицированного панкреонекроза» разработана в виде компьютерной программы при помощи специалистов Объединенного института проблем информатики Национальной Академии Наук Беларуси (В.А. Ковалев, А.В. Прус) [51], получены положительные отзывы, акты о
внедрении из нескольких стационаров, занимающихся проблемой острого панкреатита. В целом, разработанная компьютерная программа показала достаточно
высокую прогностическую способность в отношении инфицированного панкреонекроза на выборке больных с тяжелым острым панкреатитом, не участвующих в
обучении и тестировании СПИПН: чувствительность – 86,7% (81,2-92,2), специфичность – 94,0% (90,1-97,9), ППЦ – 88,6% (83,4-93,8), ОПЦ – 92,9% (88,5-97,3),
общая точность – 91,4% (86,6-96,2). Данная система явилась наиболее точной
среди сравниваемых шкал для определения риска инфекционных осложнений тяжелого острого панкреатита. Различия в прогностических возможностях (AUC)
между СПИПН и сравниваемыми шкалами имеют статистическую значимость:
281
P=0,003, Z-критерий (СПИПН – M-APACHE II и СПИПН – шкала Д.А. Тагановича); P=0,005, Z-критерий (CПИПН – шкала С.И. Третьяка с соавт.).
Разработка проблемы раннего прогнозирования ИПН на основании использования общедоступных клинико-лабораторных и инструментальных показателей
привела нас к изучению прогностических возможностей еще одного достаточно
доступного метода исследования – измерения внутрибрюшного давления. Данный
метод исследования у больных с панкреонекрозом используется в отделении интенсивной терапии и реанимации нашей клиники с 2005 года. В части исследований мы работаем в составе Международной рабочей группы по изучению абдоминального компартмент-синдрома [232]. Данные литературы свидетельствуют,
что абдоминальный компартмент-синдром у больных с острым некротизирующим
панкреатитом может не только характеризовать степень и динамику воспалительного процесса в брюшной полости и забрюшинном пространстве, но и высокое
ВБД является критерием тяжести полиорганной недостаточности. Необходимость
измерения внутрибрюшного давления обусловлена особенностью течения тяжелого острого панкреатита – АКС увеличивает риск бактериальной транслокации с
развитием синдрома системного воспалительного ответа. Поэтому в наших исследованиях мы предположили, что уровень ВБД является независимым предиктором возможного развития инфекционных осложнений панкреонекроза.
При изучении информативности показателя ВБД для прогнозирования и диагностики инфицированного панкреонекроза выявлено, что при поступлении и в
течение первых суток пребывания в ОАРИТ повышенное внутрибрюшное давление (>12 мм рт.ст.) выявлено у 83,4% больных острым некротизирующим панкреатитом. Высокое внутрибрюшное давление, сохраняющееся в течение 5 суток заболевания тяжелым острым панкреатитом, свидетельствует о высокой вероятности развития ИПН. У больных острым некротизирующим панкреатитом, у которых в катамнезе развился инфицированный панкреонекроз, в первые сутки пребывания в ОАРИТ отмечалось статистически значимое более высокое ВБД, чем у
больных со стерильным панкреонекрозом. Уровень ВБД (cut off=17,5 мм рт.ст.) в
282
начале заболевания является ценным прогностическим критерием вероятного развития инфицированного панкреонекроза с 90%-ной чувствительностью (95%ДИ
83-97%), 78%-ной специфичностью (68-88%), ППЦ – 92% (86-98%), ОПЦ – 88%
(80-96%) и общей точностью – 84% (77-91). Следует отметить, что ВБД в нашей
клинике измеряется, начиная с 2005 года. Учитывая хорошие прогностические
возможности данного метода для выявления пациентов группы риска по развитию
инфицированного панкреонекроза, мы в настоящее время продолжаем исследования со СПИПН-2 с включением уровня ВБД в качестве одного их входных параметров на выборке пациентов с 2005 по 2012 гг.
Таким образом, мы разработали и внедрили «Систему прогнозирования
ИПН», основанную на использовании традиционных клинико-лабораторных методов исследования, объединенных с помощью метода интеллектуального анализа данных. Разработанная система поддержки принятия решений показала достаточно хорошие прогностические возможности. Измерение ВБД у больных с ТОП,
по нашим данным, также является ценным прогностическим критерием вероятного развития инфицированного панкреонекроза. Использование компьютерного
прогнозирования с помощью «Системы прогнозирования ИПН» и выявление >
50% вероятности развития инфицированного панкреонекроза позволяет выделить
группу больных с ТОП, угрожаемых по развитию инфицированного панкреонекроза.
Раннее прогнозирование вероятности развития инфицированного панкреонекроза позволяет начать интенсивную профилактику инфекционных осложнений
ТОП. Острый некротизирующий панкреатит – это первично асептический некроз
поджелудочной железы, инфицирование изначально стерильных зон панкреонекроза обусловлено транслокацией условно-патогенной микрофлоры эндогенного происхождения. Своевременно начатая интенсивная терапия и профилактика
может предупредить инфекционные осложнения, позволяет добиться асептического течения заболевания. В настоящее время весьма актуальной является разработка методов комплексной профилактики гнойных осложнений панкреонекроза,
283
основанной на использовании способов лечения с доказанной эффективностью. В
нашей клинике мы считаем, что первостепенное значение в профилактике инфекционных осложнений панкреонекроза имеет ранняя интенсивная терапия заболевания. Большей части больных с острым некротизирующим панкреатитом проводили комплексную интенсивную терапию в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. «Базисная» интенсивная терапия панкреонекроза включала
следующие мероприятия: 1) нормализация объема циркулирующей крови; 2) подавление секреторной функции поджелудочной железы; 3) антибактериальная
профилактика; 4) парентеральное питание с использованием растворов аминокислот, концентрированных растворов глюкозы с инсулином; 5) респираторная терапия; 6) лечение пареза желудочно-кишечного тракта;
7) устранение болевого
синдрома, десенсибилизирующая, спазмолитическая терапия и др.
У больных с ТОП группы риска по развитию инфекционных осложнений
панкреонекроза использовался «усиленный» лечебный комплекс. «Усиленная»
терапия тяжелого острого панкреатита включала: 1) интенсивная терапия в
ОАРИТ с включением всего комплекса «терапии обрыва» заболевания, в том числе, подавление внешней секреции поджелудочной железы с использованием октреотида, антиферментная терапия овомином; 2) антибиотики, «пенетрирующие»
в ткань поджелудочной железы и окружающей клетчатки в период воспаления
(цефалоспорины III-IV поколений, фторхинолоны, карбепенемы; 3) экстракорпоральная детоксикация (биоспецифическая гемосорбция на «Овосорбе»); 4) непрямая лимфотропная антибактериальная профилактика; 5) внутритканевой электрофонофорез; 6) селективная деконтаминация кишечника; 7) миниинвазивное хирургическое лечение (пункционно-дренирующие манипуляции под УЗ-контролем,
лечебная лапароскопия); 8) нутритивная поддержка; 9) профилактика стресс-язв;
10) гепаринотерапия; 11) продленная эпидуральная анальгезия местными анестетиками и др.
По нашим данным, благодаря комплексной профилактике инфекционных
осложнений ТОП, начатой в ферментативной фазе заболевания, удалось достичь
284
статистически значимого снижения числа больных с инфекционными осложнениями панкреонекроза. В группе пациентов с ТОП, поступивших в УГОКБ по «скорой помощи» в ферментативную фазу заболевания и получивших базисное лечение (период с 1995 по 2000 гг.), инфицированный панкреонекроз установлен в
37,0% больных с тяжелым острым панкреатитом. В группе пациентов с ТОП, у
которых помимо базисного лечения использовался «усиленный» комплекс (20062009 гг.), инфекционные осложнения диагностированы у 24,1% от общего числа
больных ТОП (P=0,042; двухсторонний точный критерий Фишера). Снижение абсолютного риска развития инфекционных осложнений панкреонекроза при «усиленном» раннем комплексном лечении ТОП составило 12,9%. Исходя из этого
число больных, которых необходимо пролечить (ЧБНЛ), чтобы получить эффект
у одного больного, составило 7,8 (у каждого восьмого пациента получен положительный эффект, выражающийся в предотвращении развития инфекционных
осложнений панкреонекроза).
По нашим данным в исследуемой выборке (группа «базисного» лечения
панкреонекроза) летальность составила 20,4 %, в основной группе («базисное» и
«усиленное» лечение) – 10,3% (P=0,042; двухсторонний точный критерий Фишера). Снижение абсолютного риска летального исхода при «усиленном» раннем
комплексном лечении ТОП составило 10,1%. ЧБНЛ составил 10,0 – при использовании комплексного раннего лечения ТОП, профилактики инфекционных осложнений, у каждого десятого больного получен положительный эффект, выражающийся в предотвращении летального исхода. Мы, конечно, осознаем, что указанное улучшение результатов лечения больных с ТОП, поступивших в УГОКБ в
начале заболевания (в стадии ферментной токсемии) в период 2006-2009 гг., произошло благодаря не только применению «усиленного» лечебного комплекса.
Считаем, что положительную роль сыграло комплексное использование и других
составляющих использующейся лечебно-диагностической тактики – целенаправленной диагностики и адекватного хирургического лечения больных с ИПН.
285
Пункционно-дренажные методы под УЗ-контролем мы начали использовать
в клинике в 1998 г. Острое жидкостное образование формируется в результате
острого воспалительно-деструктивного процесса, ферментативного аутолиза, повреждения панкреатических протоков разной локализации и диаметра. ОЖО
включает в себя тканевую жидкость, панкреатический сок, некротические ткани,
кровь и воспалительные элементы. Поэтому мы, также как и А.М. Федорук (2007)
[144], считаем важным удалять ОЖО в ранних сроках заболевания с целью профилактики инфекционных осложнений панкреонекроза. Проведенные нами исследования показывают, что чрескожные миниинвазивные вмешательства в ранние сроки заболевания являются клинически эффективными в составе комплексной профилактики инфекционных осложнений панкреонекроза. Кроме того отмечены другие положительные стороны миниинвазивного лечения под УЗконтролем: предотвращается опорожнение ОЖО в брюшную полость с развитием
панкреатогенного перитонита, минимизируется развитие аррозивных кровотечений в полость ОЖО или панкреатических кист. Также очень важны результаты
микроскопического и бактериологического исследования содержимого ОЖО для
определения прогноза, клинико-морфологической формы ТОП, коррекции лечебной тактики.
По мнению большинства исследователей, несмотря на определенные успехи
в профилактике инфекционных осложнений панкреонекроза, консервативная терапия и профилактика инфицированного панкреонекроза эффективна только в 3565% случаев ТОП. У остальных больных даже целенаправленная профилактика
не предотвращает развитие инфекционных осложнений в некротизированной
поджелудочной железе и парапанкреатической клетчатке. Поэтому на 2-3 неделе
заболевания важно своевременно диагностировать инфекционные осложнения,
так как идентификация инфицированного панкреонекроза приводит к смене дальнейшей тактики лечения. Если стерильный панкреонекроз в большинстве случаев
лечится консервативно, то при диагностике панкреатической инфекции показана
неотложная операция. В ином случае, если по каким-либо причинам не проводит-
286
ся соответствующее оперативное лечение, в группе больных инфицированным
панкреонекрозом отмечается 100% летальность из-за генерализации инфекции.
Даже при наличии распространенного панкреонекроза летальность не превышает
10% до тех пор, пока очаг некротической деструкции остается стерильным. Запоздалая диагностика инфицированного панкреонекроза ведет к несвоевременному выполнению оперативного вмешательства, прогрессированию сепсиса, росту
летальности от острого панкреатита в целом. Учитывая, что панкреонекроз сопровождается развитием системной воспалительной реакции даже при отсутствии
инфекции, а традиционно используемые клинико-лабораторные показатели воспаления не являются специфичными и чувствительными для диагностики панкреатической инфекции, весьма актуальным является поиск новых эффективных способов диагностики инфицированного панкреонекроза.
Проведенный нами анализ данных с помощью ИНС позволил выделить 14
признаков, которые в составе «Системы диагностики ИПН» позволяют с высокой
вероятностью провести диагностику инфекционных осложнений панкреонекроза.
В число информативных показателей вошли традиционные клинические исследования («время от начала заболевания», «ранние операции в анамнезе», «стационарное лечение ОП в анамнезе», «индекс массы тела», «температура тела», «частота сердечных сокращений», «частота дыхания», «вздутие живота», «эффект от
консервативного лечения в течение 24 часов»); лабораторные показатели («лейкоциты крови», «СОЭ», «число палочкоядерных форм лейкоцитов», «глюкоза
сыворотки крови») и инструментальные данные («наличие инфильтрата или жидкостных скоплений»).
Нами проведено изучение диагностической эффективности «Системы диагностики инфицированного панкреонекроза». Проверка валидности системы диагностики ИПН проводилась на «экзаменационной» группе больных, не вошедшей
в обучающую выборку и группу тестирования. «Система диагностики ИПН» продемонстрировала «очень хорошее» качество диагностической модели в распознавании инфицированного панкреонекроза – площадь под ROC-кривой 0,854 (0,791-
287
0,917). СДИПН в исследуемой выборке больных продемонстрировала чувствительность – 82,2% (75,7-88,7), специфичность – 88,0% (82,5-93,5), ППЦ – 78,7%
(71,7-85,7), ОПЦ – 90,1% (84,9-95,3), общая точность – 85,9% (80,0-91,8). При
сравнительном изучении диагностических возможностей (AUC) СПИПН, MAPACHE II, IPS и ССВР 3-4 выявлены статистически значимые различия:
СДИПН – IPS, P=0,03; СДИПН – ССВР 3-4, P=0,005; СДИПН – M-APACHE II,
P=0,001 (индекс Z, J. Hanley).
Следует отметить, что разработанная нами компьютерная система позволяет в едином цикле осуществлять две основные задачи компьютерной поддержки
врача у больных с ТОП, а именно: осуществлять прогнозирование инфекционных
осложнений панкреонекроза в ранние сроки заболевания и выполнять дифференциальную диагностику стерильного и инфицированного панкреонекроза в динамике заболевания. В результате использования «Системы диагностики ИПН»
возможно выделение больных с высокой вероятностью наличия у них инфицированного панкреонекроза. У больных с ТОП проведено изучение диагностических
возможностей С-реактивного белка, прокальцитонинового теста, показателей анизотропии ткани поджелудочной железы по данным КТ-исследования и тонкоигольной аспирационной биопсии под УЗ-наведением для дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза.
Мы имели возможность изучить и сравнить диагностическую ценность
двух методик определения концентрации ПКТ плазмы крови: иммунохроматографического и иммунолюминометрического (экспресс-диагностика) методов.
Данные наших исследований позволяют заключить, что определение СРБ и ПКТ
может использоваться в диагностике инфекционных осложнений панкреонекроза. Пороговым уровнем, подтверждающим инфицирование очагов панкреонекроза, является концентрация ПКТ >2,4 нг/мл. При этих значениях прокальцитонина
тест обладает общей точностью 69,2% (55,0-83,4). Для СРБ оптимален порог разделения 96 мг/л – при этих значениях СРБ-тест обладает общей точностью 66,7%
(51,9-81,5).
288
Говоря об информативности инструментальных методов диагностики панкреонекроза, необходимо отметить тот факт, что ультразвуковое исследование как
основной метод визуализации в панкреатологии, позволяет в большинстве
наблюдений дифференцировать лишь жидкостные образования. Однако графическая регистрация состояния поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки не обеспечивает получение так необходимой для хирургов диагностической
информации в плане разграничения стерильного или инфицированного характера
некротического процесса. На сегодняшнем этапе развития диагностических технологий основным методом своевременной и точной дифференциальной диагностики стерильных и инфицированных форм является чрескожная пункция, проводимая под УЗ-наведением с последующим бактериологическим исследованием
биоматериала для определения вида микроорганизмов и их чувствительности к
антибиотикам. К сожалению, использование этой методики не всегда возможно,
что объясняется различной оснащенностью лечебных учреждений и отсутствием
достаточного опыта и навыков в проведении этого исследования.
В результате проведенных нами исследований установлено, что отсутствие
бактерий в окрашенном мазке после ТИАБ не позволяет судить об неинфицированности пунктата, в то время как определение бактерий в окрашенном мазке в
большинстве случаев подтверждалось положительными результатами бактериологического исследования. При анализе данных микробиологических исследований на видовую специфичность микрофлоры было выявлено, что наиболее
часто идентифицировались E.coli, золотистый стафилококк, энтерококк, дрожжевые грибы рода Candida, синегнойная инфекция, acinetobacter, а также ассоциации этих микроорганизмов. Чувствительность ТИАБ путем выявления микрофлоры в окрашенном мазке в диагностике ИПН составила 84,2% (75,4-93,0), специфичность – 96,6% (92,7-100,0), ППЦ – 97,0% (93,1-100,0), ОПЦ – 82,4% (73,291,6), общая точность – 89,6% (82,5-96,7). Чувствительность ТИАБ по количеству
лейкоцитов в нативном мазке более «18-20 в поле зрения» в диагностике ИПН со-
289
ставила 52,6% (40,7-64,5), специфичность – 75,9% (65,7-86,1), ППЦ – 74,1% (63,784,5), ОПЦ – 55,0% (43,2-66,8), общая точность – 62,7% (51,3-74,1).
Нами также разработан и исследован новый способ дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза на основе анализа анизотропии КТ-изображений. Исследования продемонстрировали, что вычисление
анизотропии тканей на основе анализа КТ-изображений позволяет выявить определенные изменения, возникающие в результате нарушения локальной структуры
ткани поджелудочной железы, парапанкреатической клетчатки при секвестрации
и гнойном расплавлении. Данный метод анализа КТ-изображений предоставляет
врачу-рентгенологу новый инструмент количественной оценки возникших изменений в поджелудочной железе путем добавления к стандартной визуализации
возможностей компьютерного анализа. Метод позволяет на основе компьютерного
анализа КТ-изображений проводить диагностику гнойно-септических осложнений
тяжелого острого панкреатита. Нами установлено, что оптимальным пороговым
значением для параметра анизотропии F1 как показателя инфицированного панкреонекроза является 3,3 ед. (чувствительность – 87,5% (77,3-97,7) и специфичность – 99,8% (98,4-100,0)); для F2 – 4,7 ед. (чувствительность – 99,8% (98,4100,0), специфичность – 97,3% (92,2-100,0)); для F3 – 8,5 ед. (68,6% (54,0-83,2) и
95,7% (89,3-100,0) соответственно) и для G – 40 ед. (99,8% (98,4-100,0) и 56,5%
(41,0-72,0) соответственно). При этом в случае выявления какого-либо из значений F1, F2, F3, G выше пороговых диагностируется инфицированный панкреонекроз, а при определении всех показателей F1, F2, F3, G ниже пороговых значений правомочен диагноз «стерильный панкреонекроз». В случае получения характерных для СПН показателей анизотропии КТ-изображений, но результатах
компьютерного мониторинга с помощью СДИПН, свидетельствующих о возможном развитии ИПН, рекомендуется повторное КТ-исследование в динамике заболевания с дополнительной оценкой показателей анизотропии.
Одним из основных результатов исследования стало создание «Клинического алгоритма диагностики инфицированного панкреонекроза». В этом алго-
290
ритме получили отражение как данные наших исследований, основой которых
явилось использование доступных в стационарах любого уровня клиниколабораторных параметров, так и доказательных данных международной практики.
В данном клиническом алгоритме предусматривается последовательное использование критериев второго функционального блока СПИДИПН (диагностика
ИПН), уровня СРБ, прокальцитонинового теста, показателей анизотропии поджелудочной железы по данным компьютерной томографии, тонкоигольной аспирационной биопсии парапанкреатической клетчатки под УЗ-контролем. Выбор исследования определяется его доступностью, инвазивностью, информативностью и
дефицитом времени, существующим при предполагаемом инфицировании панкреонекроза.
Клинический алгоритм диагностики инфицированного панкреонекроза
предполагает определенную последовательность действий: 1) компьютерный динамический мониторинг с использованием «системы диагностики ИПН» в группе
риска развития ИПН среди больных ТОП; 2) при определении СДИПН вероятности наличия ИПН более 50% используется лабораторный этап диагностики ИПН:
СРБ и ПКТ; 3) при выявлении уровня СРБ выше порогового значения проводится
прокальцитониновый тест; 4) при выявлении уровня ПКТ выше порогового значения проводится КТ брюшной полости и забрюшинного пространства с анализом анизотропии ткани поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки;
4) при выявлении показателей анизотропии выше пороговых значений проводится
тонкоигольная аспирация с выполнением бактериоскопии и микроскопии пунктата; 5) при выявлении в окрашенном мазке какой-либо микрофлоры и (или) более
20% нейтрофилов устанавливается диагноз «инфицированный панкреонекроз»; 6)
при диагностике стерильного панкреонекроза, но сохранении клинической картины ССВР у больного тяжелым острым панкреатитом рекомендуется продолжать
компьютерный динамический мониторинг с использованием СДИПН; 7) при выявлении СДИПН вероятности наличия ИПН более 50% действия алгоритма повторяются.
291
При выборе последовательности применения методов диагностики ИПН мы
исходили в первую очередь из их доступности – входящие в СДИПН традиционные клинические, лабораторные и инструментальные исследования могут использоваться в большинстве хирургических стационаров различной мощности. Выбор
СРБ и ПКТ на последующих этапах диагностики ИПН объясняется их неинвазивностью и достаточно высокой информативностью. Но, к сожалению, эти диагностические тесты остаются достаточно дорогими и возможность их использования
есть не во всех клиниках. КТ-исследование с анализом анизотропии тканей поджелудочной железы является наиболее информативным для диагностики ИПН, но
использование метода ограничено доступностью как компьютерной томографии,
так и предлагаемой методики. Кроме того, при выполнении КТ существуют известные ограничения в виде тяжести общего состояния больного с панкреонекрозом, допустимой кратности выполнения исследования и др. ТИАБ обладает
наибольшей специфичностью среди сравниваемых доступных методов, то есть
позволяет при наличии микрофлоры в окрашенном мазке достоверно установить
диагноз инфицированного панкреонекроза. В связи с инвазивностью данного метода его следует использовать в случаях, когда исчерпаны все другие неинвазивные диагностические возможности. Кроме того, ТИАБ, также как и СДИПН, хорошо зарекомендовали себя в условиях дефицита времени, существующего при
предполагаемом инфицировании панкреонекроза у большинства больных.
В результате использования «Клинического алгоритма диагностики инфицированного панкреонекроза» нами отмечено некоторое улучшение в сроках диагностики панкреатической инфекции, а также связанной с этим оптимизации лечебной тактики. Уменьшилось количество ранних «открытых» операций с 15,5%
случаев (1995-2000 гг.) до 6,7% (2008-2009 гг.) (P=0,017; двухсторонний точный
критерий Фишера), клинически значимо уменьшилось число поздних (несвоевременных) операций с 10,4% (1995-2000 гг.) до 4,7% (2008-2009 гг.) (P=0,068; двухсторонний точный критерий Фишера). Уменьшилось также число случаев системных осложнений (СПОН, сепсис) у больных с ТОП в различные периоды ис-
292
следования с 34,7% (1995-2000 гг.) до 23,5% (2008-2009 гг.) (P=0,032; двухсторонний точный критерий Фишера).
Известно, что в случае верификации инфицированного панкреонекроза показано хирургическое лечение. В настоящее время остается открытым вопрос оптимальной хирургической тактики при инфицированном панкреонекрозе, так как
приводимые в литературе данные о результатах применения различных способов
лечения довольно противоречивы, а эффективность их недостаточна. Особенно
остро стоит проблема лечения наиболее тяжелой формы ОП – распространенного
неограниченного инфицированного панкреонекроза, когда гнойно-некротический
процесс захватывает в забрюшинном клетчаточном пространстве три и более анатомических области (парапанкреатическую клетчатку, паранефрон, параколон).
Пациенты с распространенным неограниченным ИПН являются самым тяжелым
контингентом в лечении ТОП. На этот контингент приходится максимум летальных исходов, что связано с колоссальным объемом гнойно-некротического процесса в забрюшинной клетчатке и поджелудочной железе. Выполнение ранних
операций на высоте интоксикации и панкреатогенного шока приводит к летальному исходу в ближайшем послеоперационном периоде. В то же время необоснованно длительная задержка хирургического пособия при ИПН приводит к генерализации инфекционных осложнений и развитию сепсиса. Выбор метода хирургического лечения тяжелого острого панкреатита зависит от клинического течения
заболевания и характера поражения поджелудочной железы. Требование к хирургической санации при инфицированном панкреонекрозе может быть сформулировано как адекватная некрсеквестрэктомия и полноценное дренирование, которое
может быть достигнуто у отдельных больных с помощью альтернативных (миниинвазивных) методик, но в некоторой части требующих «открытых» вмешательств и санаций в программируемом режиме.
Наша клиника придерживается дифференцированной тактики лечения
больных с ТОП в зависимости от распространенности, ограниченности некротической деструкции, факта инфицирования, реальных возможностей консерватив-
293
ных и хирургических методов лечения. При этом все инфицированные формы
панкреонекроза независимо от степени распространенности некротического процесса и выраженности полиорганной недостаточности являются показанием для
проведения хирургического вмешательства. Оценивая эффективность хирургического лечения панкреонекроза мы использовали критерии, позволяющие исключить из исследования больных, смерть которых наступила вне прямой связи с используемыми хирургическими методами. Этими критериями явились: 1) панкреатогенный шок и некорректируемый СПОН, явившихся причиной смерти больного
в ближайшие 3 суток после первой операции; 2) профузное аррозивное кровотечение, либо ДВС-синдром, приведшие к геморрагическому шоку с летальным исходом; 3) «эксвизитные» причины, когда смерть больного наступила после полной ликвидации гнойно-некротического процесса в брюшной полости и забрюшинном пространстве. В этих случаях мы также как и С.Г. Шаповальянц с соавт.
(2010) при аутопсии выявляли грануляции и рубцы на месте гнойного очага, а
причиной смерти являлись: распространенный острый инфаркт миокарда, массивная тромбоэмболия ветвей легочной артерии, острое нарушение мозгового
кровообращения, обширная нозокомиальная пневмония и др. [150].
В течение прошедших 17 лет наши взгляды на хирургическое лечение тяжелого острого панкреатита претерпевали естественную эволюцию. В начале изучаемого периода в целом преобладали «открытые» операции, выполняемые путем
лапаротомии и (или) люмботомии. Начиная с 1998 года, когда было выполнено
первое пункционное дренирование ОЖО под УЗ-контролем, нами все шире начали использоваться миниинвазивные методы хирургического лечения. Пункции и
дренирование под УЗ-контролем начали использоваться раздельно и вместе с другим миниинвазивным методом – лечебной лапароскопией, шире начала использоваться ЭПСТ при билиарном панкреатите. Причем в первом изучаемом периоде
(1995-2000 гг.) из миниинвазивных вмешательств преобладала лечебная лапароскопия, во втором периоде (2001-2005 гг.) значительно чаще начали использоваться чрескожные вмешательства под УЗ-контролем. Третий период (2006-2009
294
гг.) ознаменовался внедрением тактики комбинированного этапного хирургического лечения панкреонекроза, которая предполагает последовательное использование первого миниинвазивного этапа и открытых хирургических вмешательств
(2 этап) при неэффективности миниинвазивного лечения. В четвертом периоде
(2010-2011 гг.) наши тактические подходы в хирургическом лечении ТОП остались прежними, с той лишь разницей по сравнению с третьим периодом, что в
связи в внедрением разработанных нами Методических рекомендаций по диагностике и лечению ОП [75] миниинвазивный этап в ряде случаев начинался в других
хирургических стационарах Гомельской области.
Нами проведено исследование эффективности этапного комбинированного
хирургического лечения панкреонекроза по сравнению с традиционными «открытыми» операциями. Обоснованием этапной комбинированной хирургической тактики явились данные, что однократного оперативного пособия при распространенном остром некротизирующем панкреатите недостаточно и санация гнойнонекротических очагов должна осуществляться путем этапных некрсеквестрэктомий. Миниинвазивный этап позволяет проводить постепенное, щадящее вмешательство на гнойно-некротические очаги. При этом первоочередное значение отдается дренированию этих зон, а не радикальному удалению, сопряженному с
рядом осложнений, имеющих прямую связь с летальным исходом (кровотечение,
образование свищей, развитие сепсиса). Минимальный характер вмешательства
на первом этапе хирургического лечения позволяет стабилизировать состояние
больных, уменьшить агрессию на органы-мишени (сердце, легкие, почки). Данная
технология имеет важное значение при распространенном ИПН. Миниинвазивный этап в этих условиях является определенным этапом предоперационной подготовки тяжелого больного к более обширному вмешательству.
О преимуществах тактики последовательного применения чрескожных и
традиционных хирургических вмешательств при распространенном неограниченном панкреонекрозе свидетельствует клинически значимое снижение числа тяжелых неограниченных гнойно-септических осложнений: СПОН, сепсис, ДВС-
295
синдром – в 71,4% случаев в контрольной группе, 48,6% – в основной группе
(P=0,058; двухсторонний точный критерий Фишера). Выявлено статистически
значимое различие между группами по числу аррозивных кровотечений и дигестивных свищей. Частота развития аррозивных кровотечений в первой группе составила 34,3%, во второй группе – 10,8% (P=0,023; двухсторонний точный критерий Фишера), дигестивных свищей 25,7% и 5,4% соответственно (P=0,022; двухсторонний точный критерий Фишера). Частота развития тяжелого сепсиса у больных контрольной группы – 54,3%, основной – 29,7%, что является клинически
значимым (P=0,055; двухсторонний точный критерий Фишера). Летальность в
контрольной группе составила 40,0% (14 из 35 пациентов, включенных в исследование), в основной группе – 16,2% (шесть больных из 37) (P=0,035; двухсторонний точный критерий Фишера).
Таким образом, мы считаем, что хирургическое лечение при тяжелом
остром панкреатите должно состоять из нескольких этапов. Первый этап – дренирование стерильных или инфицированных острых жидкостных скоплений парапанкреатической клетчатки под ультразвуковым контролем; второй этап – лапаротомия и (или) люмботомия с этапными некрсеквестрэктомиями – при неэффективности первого этапа хирургического лечения распространенного инфицированного панкреонекроза. Комбинирование миниинвазивного лечения с выполнением «открытых» хирургических вмешательств по показаниям позволяет улучшить результаты лечения больных с тяжелым острым панкреатитом.
Предложенный нами способ 3D-реконструкции КТ-изображений, а также
трехмерной КТ-фистулографии при панкреонекрозе позволяет лучше визуализировать зону панкреатической деструкции, определить оптимальную тактику хирургического лечения. Методика позволяет улучшить объективное представление
о форме и поверхности секвестров парапанкреатической клетчатки в дренируемой
полости за счет улучшения возможностей сегментации – выделение зоны интереса в общем объеме изображения с сохраняющейся возможностью манипуляций с
данными по объему, используя ротацию и увеличение лоцированных структур.
296
Разработанная нами методика трехмерного моделирования распространенного
панкреонекроза позволила оптимизировать выбор оперативного доступа к очагу
панкреатической инфекции, определение объема некрсеквестрэктомии, способов
дренирования парапанкреатической и забрюшинной клетчатки. Трехмерное компьютерное виртуальное моделирование перед операцией позволяет более точно
определить пространственные соотношения органов брюшной полости и забрюшинного пространства.
В целом, оптимизация хирургического лечения больных с тяжелым острым
панкреатитом, разработка и внедрение тактики этапного комбинированного хирургического лечения позволили снизить послеоперационную летальность среди
пациентов с панкреонекрозом. По нашим данным послеоперационная летальность
среди больных с ТОП в период 1995-2000 гг. составила 27,5% (умерли 36 из 131
оперированного больного); в период 2001-2005 гг.– 17,6% (умерли 42 из 239)
(P=0,033; двухсторонний точный критерий Фишера); в период 2006-2009 гг. –
13,9% (умерли 28 из 201) (P=0,003 с первым периодом, двухсторонний точный
критерий Фишера); в период 2010-2011 гг. – 12,4% (умерли 13 из 105) (P=0,006 с
первым периодом, двухсторонний точный критерий Фишера).
Итак, целью нашего исследования явилось улучшение результатов лечения
больных с тяжелым острым панкреатитом путем разработки принципов комплексного компьютерного прогнозирования, профилактики, диагностики и лечения инфицированного панкреонекроза. В таблице 65 приведены итоговые результаты лечения больных с тяжелым острым панкреатитом в нашей клинике за семнадцатилетний период (1995-2011 гг.).
Использование оптимизированной лечебно-диагностической тактики на основе раннего компьютерного прогнозирования, целенаправленной профилактики,
более точной компьютерной диагностики ИПН и этапного комбинированного хирургического лечения позволило статистически значимо улучшить результаты
лечения больных с ТОП.
297
Таблица 65 – Результаты лечения больных с тяжелым острым панкреатитом и инфицированным панкреонекрозом за период с 1995 по 2011 г. #
Периоды лечения больных с ТОП
Показатели
Всего больных с
ТОП, n:
1 группа
(1995-2000
гг.)
2 группа
(2001-2005
гг.)
3 группа
(2006-2009
гг.)
4 группа
(2010-2011
гг.)
193
301
295
150
из них умерло, 41(21,2%)***, 49(16,3%) 29(9,8%)*,
n (%)
****
***
**
Всего
1995-2011
гг.
939
15(10,0%) * 134 (14,3%)
Пролечено консервативно, n (%):
62 (32,1%)
62 (20,6%)
94 (31,9%)
45 (30,0%)
263 (28,0%)
из них умерло,
n (%)
5 (8,1%)***
7 (11,3%)
***
1(1,1%)*,
**
2 (4,4%)
15 (5,7%)
Оперировано, n
(%):
из них умерло,
n (%)
Всего больных со
стерильным ПН, n
(%)
131(67,9%)
239 (79,4%) 201 (68,1%)
105 (70,0%) 676 (72,0%)
36(27,5%)**,
42 (17,6%)* 28 (13,9%)*
***, ****
13 (12,4%)* 119 (17,6%)
122 (63,2%)
103 (68,7%) 624 (66,5%)
из них умерло, 15(12,3%)***,
n (%)
****
Всего больных с
ИПН, n (%)
из них умерло,
n (%)
198 (65,9%) 201 (68,1%)
17 (8,6%)
***
5 (2,5%)*,
**
4 (3,9%)*
41 (6,7%)
71 (36,8%)
103 (34,1%)
94 (31,9%)
47 (31,3%)
315 (33,5%)
26 (36,6%)
32 (31,1%)
24 (25,5%)
11 (23,4%)
93 (29,5%)
Примечания
# использовался двухсторонний точный критерий Фишера
* различия статистически значимы с первой группой (P<0,05)
** различия статистически значимы со второй группой (P<0,05)
*** различия статистически значимы с третьей группой (P<0,05)
**** различия статистически значимы с четвертой группой (P<0,05)
298
Общая летальность среди пациентов с тяжелым острым панкреатитом снизилась с 21,2% (умер 41 пациент из 193 больных с ТОП за период 1995-2000 гг.) к
9,8% (29 больных из 295, период 2006-2009 гг.; P=0,0006, двухсторонний точный
критерий Фишера) – 10,0% (15 больных из 150, период 2010-2011 гг.; P=0,005,
двухсторонний точный критерий Фишера). Отмечена клинически значимая тенденция в снижении общей летальности среди больных с инфицированным панкреонекрозом с 36,6% (умерли 26 больных из 71 больного с ИПН) за период 19952000 гг. до 25,5% (24 пациента из 94, период 2006-2009 гг.; P=0,171, двухсторонний точный критерий Фишера) – 23,4% (11 больных из 47, 2010-2011 гг.; P=0,150,
двухсторонний точный критерий Фишера).
299
ВЫВОДЫ
1. Разработанная компьютерная система прогнозирования инфицированного
панкреонекроза на основе интеллектуального анализа общедоступных клиниколабораторных и инструментальных методов исследования позволяет выделить
группу больных с повышенным (>50%) риском развития инфекционных осложнений тяжелого острого панкреатита. Созданная система продемонстрировала следующие прогностические показатели: чувствительность – 86,7% (95%ДИ 81,292,2), специфичность – 94,0% (90,1-97,9), ППЦ – 88,6% (83,4-93,8), ОПЦ – 92,9%
(88,5-97,3), общую точность – 91,4% (86,6-96,2). Данная система явилась наиболее
точной среди сравниваемых шкал (различия с M-APACHE II, P=0,005; шкала С.И.
Третьяка с соавт., P=0,003; шкала Д.А. Тагановича, P=0,005) для определения
риска инфекционных осложнений тяжелого острого панкреатита.
2. Проведение ранней комплексной профилактики, включающей использование стандартных и дополнительных лечебных мероприятий среди больных
группы риска по развитию инфицированного панкреонекроза, позволило статистически значимо уменьшить удельный вес больных с инфекционными осложнениями тяжелого острого панкреатита с 37,0% до 24,1%.
3. Разработанная компьютерная система поддержки принятия решений при
диагностике инфицированного панкреонекроза продемонстрировала хорошие
диагностические характеристики: чувствительность – 82,2% (75,7-88,7), специфичность – 88,0% (82,5-93,5), ППЦ – 78,7% (71,7-85,7), ОПЦ – 90,1% (84,9-95,3),
общую точность – 85,9% (80,0-91,8). Данная система обладает наиболее высокой
среди сравниваемых шкал (M-APACHE II, P=0,001; ССВР 3-4, P=0,005; Infection
Probability Score, P=0,03) диагностической точностью. Уровень С-реактивного
белка (общая точность при пороге разделения 96 мг/л – 66,7% (51,9-81,5)), значения прокальцитонинового теста (общая точность при пороге разделения 2,4 нг/мл
– 69,2% (55,0-83,4)), показатели анизотропии ткани поджелудочной железы по
данным КТ-изображений (общая точность от 78,2% до 98,6%)), результаты тон-
300
коигольной аспирационной биопсии (общая точность – 89,6% (82,5-96,7)) показали диагностическую информативность для верификации инфицированного
панкреонекроза. Выбор дополнительного метода исследования определяется его
информативностью, доступностью, инвазивностью и дефицитом времени, существующим при предполагаемом инфицировании панкреонекроза.
4. Использование разработанного клинического алгоритма диагностики инфицированного панкреонекроза позволило достичь более своевременной диагностики инфекционных осложнений панкреонекроза, что привело к статистически
значимому уменьшению частоты ранних открытых операций с 15,5% до 6,7%,
частоты системных осложнений (тяжелый сепсис, СПОН) - с 34,7% до 23,5%.
5. Внедрение дифференцированной комбинированной этапной хирургической тактики позволило оптимизировать хирургическое лечение больных с панкреонекрозом, статистически значимо снизить послеоперационную летальность
среди больных с тяжелым острым панкреатитом с 27,5% до 12,4%.
6. Принципами оптимизированной лечебно-диагностической тактики у
больных с тяжелым острым панкреатитом должны являться: раннее компьютерное прогнозирование инфекционных осложнений панкреонекроза, адекватная
профилактика в группе риска, целенаправленная диагностика при неэффективном
консервативном и миниинвазивном хирургическом лечении, дифференцированное комбинированное этапное хирургическое лечение в группе с идентифицированными инфекционными осложнениями заболевания.
7. Разработка и внедрение принципов комплексного прогнозирования, профилактики, диагностики и хирургического лечения инфицированного панкреонекроза позволили улучшить результаты лечения больных с тяжелым острым
панкреатитом путем снижения летальности с 21,2% до 10,0%.
301
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для прогнозирования вероятного развития инфицированного панкреонекроза рекомендуется использование разработанной компьютерной программы
«Система прогнозирования и диагностики инфицированного панкреонекроза».
Больным с панкреонекрозом в течение первых 24 часов от поступления в стационар необходимо произвести оценку вероятности развития инфекционных осложнений заболевания предложенным способом с целью выделения «группы риска»
для проведения своевременной профилактики инфицированного панкреонекроза.
К группе риска следует относить больных с вероятностью развития инфекционных осложнений панкреонекроза > 50%.
2. У больных тяжелым острым панкреатитом, у которых в последующем
развился инфицированный панкреонекроз, в первые сутки пребывания в стационаре отмечалось статистически значимое более высокое ВБД, чем у больных со
стерильным панкреонекрозом. Измерение внутрибрюшного давления рекомендуется осуществлять по стандартной методике. У больных, которым ранее выполнялось дренирование брюшной полости, сальниковой сумки, измерение внутрибрюшного давления возможно прямым методом. Уровень этого показателя (cut
off=17,5 мм рт.ст.) в начале заболевания является информативным прогностическим критерием вероятного развития инфицированного панкреонекроза с чувствительностью 90,0% (83,0-97,0), специфичностью 78,0% (68,0-88,0), общей точностью 84,0% (77,0-91,0).
3. Больным с тяжелым острым панкреатитом, вошедшим в группу риска
(имеющим вероятность развития инфекционных осложнений панкреонекроза
>50% по результатам применения СПИПН) развития инфекционных осложнений,
рекомендуется проведение дополнительной профилактики инфицированного панкреонекроза. «Усиленный» лечебный комплекс должен включать: 1) «терапия обрыва» в отделении интенсивной терапии и реанимации; 2) современная антибактериальная профилактика; 3) экстракорпоральная детоксикация; 4) непрямая
302
лимфотропная антибактериальная профилактика, внутритканевой электрофонофорез; 5) селективная деконтаминация кишечника; 6) миниинвазивное хирургическое лечение (пункционно-дренирующие манипуляции под УЗ-контролем, лечебная лапароскопия); 7) нутритивная поддержка; 8) продленная перидуральная анестезия и др.
4. Всем больным с тяжелым острым панкреатитом рекомендуется тщательный клинико-лабораторный, инструментальный мониторинг с целью своевременного выявления инфекционных осложнений заболевания. Для диагностики инфицированного панкреонекроза рекомендуется применение «Системы диагностики
инфицированного панкреонекроза». Данная компьютерная программа должна использоваться у больных группы риска со второй недели заболевания. При вероятности наличия инфекционных осложнений панкреонекроза > 50% рекомендуется
уточнение диагноза с использованием измерения уровня С-реактивного белка,
проведения прокальцитонинового теста, компьютерной томографии с анализом
анизотропии КТ-изображений, тонкоигольной аспирационной биопсии парапанкреатической клетчатки.
5. Пороговыми уровнями, свидетельствующими о возможном инфицировании очагов панкреонекроза, является концентрация С-реактивного белка в плазме
крови 96 мг/мл, прокальцитонина – 2,4 нг/мл. Оптимальным пороговым значением для параметра F1анизотропии тканей по данным КТ-изображений является 3,3
ед.; F2 – 4,7 ед.; F3 – 8,5 ед.; G – 40 ед.. В случае выявления какого-либо показателя анизотропии выше порогового значения диагностируется инфицированный
панкреонекроз, при определении всех показателей F1, F2, F3, G ниже пороговых
значений правомочен диагноз «стерильный панкреонекроз».
6. Тонкоигольную аспирационную биопсию парапанкреатической клетчатки рекомендуется выполнять под УЗ-контролем. Во всех случаях необходимо
проводить поиск возможности выполнения вмешательств из внеорганного доступа. Полученный материал должен подвергаться микроскопическому и
микро-
биологическому исследованию. При бактериоскопии окрашенных по Граму маз-
303
ков рекомендуется определять видовую принадлежность микрофлоры, что позволяет в ранние сроки корригировать антибактериальную терапию. Биоматериал
также должен подвергаться микробиологическому исследованию с определением
вида микрофлоры и чувствительности к антибактериальным препаратам.
7. Рекомендуется пошаговое использование разработанного клинического
алгоритма диагностики инфицированного панкреонекроза: «Система диагностики
инфицированного панкреонекроза» → СРБ → ПКТ → КТ (с определением анизотропии) → ТИАБ.
8. Рекомендуется использование тактики комбинированного этапного хирургического лечения больных с распространенными неограниченными формами
тяжелого острого панкреатита. Первый этап – дренирование острых жидкостных
скоплений парапанкреатической и забрюшинной клетчатки под УЗ-контролем.
Выполнение первого (миниинвазивного) этапа возможно как в начале заболевания с целью удаления токсичного выпота и «обрыва» острого панкреатита, так и
на 10-24 сутки от начала заболевания, когда происходит трансформация стерильного панкреонекроза в инфицированный. Второй этап – некрсеквестрэктомия путем лапаротомии и (или) люмботомии при неэффективности первого этапа.
9. Дифференцированный подход в хирургическом лечении больных с панкреонекрозом должен определяться распространенностью, ограниченностью и
фактом инфицирования очагов панкреатической деструкции. При распространенном неограниченном инфицированном панкреонекрозе миниинвазивные пункционно-дренирующие и эндоскопические вмешательства в большинстве случаев неэффективны. Миниинвазивное лечение у наиболее тяжелой категории больных
может использоваться с целью стабилизации общего состояния, подготовки к открытому хирургическому лечению. При ограниченных инфицированных пара- и
панкреатических жидкостных образованиях (панкреатических абсцессах) возможно использование миниинвазивных пункционно-дренирующих методик под
УЗ-контролем в качестве основного самостоятельного метода хирургического лечения. Открытая операция со вскрытием, санацией и дренированием очагов ин-
304
фицированного панкреонекроза должна применяться во всех случаях, когда использование миниинвазивного дренирования неэффективно.
10. Использование трехмерной реконструкции КТ-изображений позволяет
оптимизировать хирургический доступ к зонам секвестрации и гнойного расплавления забрюшинной клетчатки, планировать объем, «инвазивность» операции.
При верификации ограниченных очагов инфицированного пара- и панкреатического некроза возможно использование технологии этапных некрсеквестрэктомий
из мини-доступов с использованием набора инструментов «Мини-ассистент».
11. Рекомендуется комплексное использование раннего компьютерного
прогнозирования, адекватной профилактики, целенаправленной диагностики и
дифференцированного комбинированного этапного хирургического лечения инфицированного панкреонекроза, что способствует улучшению результатов лечения больных с тяжелым острым панкреатитом.
305
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АБП
АКС
ВБГ
ВБД
ДИ
ИНС
ИПН
ЛИИ
МОВ
НЛАБП
ОАРИТ
ОЖО
ОИПИ
НАН РБ
ОП
ОНП
ОШ
РАСХИ
– антибактериальная профилактика
– абдоминальный компартмент-синдром
– внутрибрюшная гипертензия
– внутрибрюшное давление
– доверительный интервал
– искусственная нейронная сеть
– инфицированный панкреонекроз
– лейкоцитарный индекс интоксикации
– метод опорных векторов
– непрямая лимфотропная антибиотикопрофилактика
– отделение анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии –
острые жидкостные образования
– Объединенный институт проблем информатики Национальной
академии наук Республики Беларусь
– острый панкреатит
– острый некротизирующий панкреатит
– отношение шансов
– Российская ассоциация специалистов по хирургическим инфекциям
РКИ
– рандомизированные контролируемые испытания
ПА
– панкреатический абсцесс
ПЖ
– поджелудочная железа
ПКТ
– прокальцитониновый тест
СДИПН
– система диагностики инфицированного панкреонекроза
СДК
– селективная деконтаминация кишечника
СПН
– стерильный панкреонекроз
СПИПН
– система прогнозирования инфицированного панкреонекроза
СПИДИПН – система прогнозирования и диагностики ИПН
СПОН
– синдром полиорганной недостаточности
СРБ
– С-реактивный белок
ССВР
– синдром системной воспалительной реакции
ТИАБ
– тонкоигольная аспирационная биопсия
ТОП
– тяжелый острый панкреатит
УГОКБ
– учреждение «Гомельская областная клиническая больница»
УО
– учреждение образования «Гомельский государственный медиГомГМУ
цинский университет»
306
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1.
Абдоминальная
хирургическая
инфекция:
клиника,
диагностика,
антимикробная терапия : практ. рук. / Б.З. Белоцерковский [и др.] ; под ред. В.С.
Савельева, Б.Р. Гельфанда. – М. : Литерра, 2006. – 166 с.
2.
Андрейчиков, А.В. Интеллектуальные информационные системы / А.В.
Андрейчиков, О.Н. Андрейчикова. – М. : Финансы и статистика, 2006. – 364 с.
3.
Аничкин, В.В. Диагностика инфицированного панкреонекроза / В.В.
Аничкин, А.А. Литвин, Л.А. Мауда Шади. – М.: Интеграция, 2009. – 153 с.
4.
Афендулов, А. Видеолапароскопические операции при панкреонекрозе / А.
Афендулов, В.Г. Пашков. – М. : ФГУП ИПЦ "ФИНПОЛ", 2005. – 128 с.
5.
Ачкасов, Е.Е. Пункционный метод в лечении постнекротических кист
поджелудочной железы / Е.Е. Ачкасов, А.В. Пугаев, А.Л. Харин // Хирургия. –
2007. – № 8. – C. 33–37.
6.
Багдатьев,
В.Е.
Комплексная
терапия
деструктивного
панкреатита.
Определяющая роль правильного выбора инфузионной терапии / В.Е. Багдатьев,
Ю.В. Горбачевский // Вестн. интенсив. терапии. – 2008. – № 3. – C. 26–32.
7.
Балныков, С.И. Чрескожные вмешательства под контролем УЗИ у больных
панкреонекрозом / С.И. Балныков // Мед. визуализация. – 2010. – № 2. – С. 104–
108.
8.
Баранов, Е.В. Экспериментальное обоснование локального применения
патогенетических препаратов при лечении острого панкреатита / Е.В. Баранов,
А.М. Федорук, С.И. Третьяк // Декабрьские чтения по неотложной хирургии : cб.
науч. тр. / под ред. Г.П. Шороха. – Минск, 1999. – Т. 4. – С. 148–151.
9.
Батвинков, Н.И. Хирургическое лечение больных панкреонекрозом и его
осложнениями / Н.И. Батвинков // Декабрьские чтения по неотложной хирургии :
сб. ст.; под ред. Г.П. Шороха. – Минск, 1999. – Т. 4, № 1. – С. 153–155.
10.
Батвинков, Н.И. Хирургическое лечение острого панкреатита / Н.И.
Батвинков, П.В. Гарелик // Панкреонекроз (диагностика и лечение) : сб. тр. – М.,
1987. – С. 118–123.
307
11.
Бащинский, С.Е. Рекомендации по подготовке научных медицинских
публикаций : cб. статей и док. / С.Е. Бащинский, В.В. Власова ; под ред. С.Е.
Бащинского. – М. : МедиаСфера, 2006. – 464 с.
12.
Бобров, О.Е. Острый послеоперационный панкреатит / О.Е. Бобров. –Киев :
Феникс, 2000. – 172 с.
13.
Боровиков, В.П. Нейронные сети. Statistica Neural Networks : методология и
технологии современного анализа данных / В.П. Боровиков ;
под ред. В.П.
Боровикова. – М. : Горячая линия-Телеком, 2008. –392 с.
14.
Боровиков, В.П. Прогнозирование в системе Statistica в среде Windows /
В.П. Боровиков, Г.И. Ивченко. – М. : Финансы и статистика, 2006. – 368 с.
15.
Винокуров, М.М. Хирургические вмешательства при инфицированных
формах панкреонекроза / М.М. Винокуров, В.В. Савельев, В.Г. Аммосов //
Хирургия. – 2009. – № 11. – С. 23–26.
16.
Виртуальное
хирургическое
моделирование
на
основе
данных
компьютерной томографии / В.Д. Федоров [и др.]. – М. : Видар-М., 2003. –182 с.
17.
Виртуальные хирургические операции на основе использования спиральной
компьютерной томографии / В.Д. Федоров [и др.] // Хирургия. – 2002. – № 2. – С.
12–17.
18.
Вопросы классификации острого панкреатита / В.А. Кубышкин [и др.] //
Анналы хир. гепатологии. – 2012. – № 2. – С. 86-94.
19.
Воробей, А.В. Современные тенденции в пересмотре классификации остро-
го панкреатита (Атланта, 1992) / А.В. Воробей, А.А. Литвин, В.М. Хоха // Новости
хирургии. – 2010. – № 1. – С. 149–160.
20.
Гаин, Ю.М. Синдром абдоминальной компрессии в хирургии / Ю.М. Гаин,
С.А. Алексеев, Б.Г. Богдан // Белорус. мед. журн. – 2004. – № 3. – С. 20–31.
21.
Гаин, Ю.М. Синдром энтеральной недостаточности при перитоните:
теоритические и практические аспекты, диагностика и лечение / Ю.М. Гаин, С.И.
Леонович, С.А. Алексеев. – Минск : Победа, 2001. – 265 с.
308
22.
Галимзянов, Ф.В. Диагностика инфицированного панкреонекроза и
лечение с применением операций из мини-доступа / Ф.В. Галимзянов // Анналы
хирургии. – 2006. – № 3. – С. 39–42.
23.
Галимзянов,
Ф.В.
Первичная
диагностика
инфицированного
панкреонекроза / Ф.В. Галимзянов // Хирургия. – 2006. – № 6. – C. 8–10.
24.
Гарелик, П.В. Классификация острого панкреатита / П.В. Гарелик, И.Я.
Макшанов, Г.Г. Мармыш // Декабрьские чтения по неотложной хирургии : сб. ст.
; под ред. Г.П. Шороха. – Минск, 1999. – Т. 4, № 1. – С. 82–85.
25.
Гарелик, П.В. Острый некротический панкреатит: особенности диагностики
и хирургической тактики / П.В. Гарелик, О.И. Дубровщик, Г.Б. Брейдо //
Проблемы хирургии в современных условиях : мататериалы XIII съезда хирургов
Республики Беларусь, Гомель, 28-29 сент. 2006 г. / ГГМУ ; редкол. : А.Н. Лызиков
[и др.]. – Гомель, 2006. – Т. 1, № 1. – С. 94.
26.
Гарелик, П.В. Острый панкреатит / П.В. Гарелик // Журн. ГрГМУ. – 2004. –
№ 4. – С. 3–7.
27.
Гостищев, В.К. Диагностика и лечение осложнённых постнекротических
кист поджелудочной железы / В.К. Гостищев, А.Н. Афанасьев, А.В. Устименко //
Хирургия. – 2006. – № 1. – C. 4–7.
28.
Гринхальх,
Т. Основы доказательной медицины : пер. с англ. / Т.
Гринхальх. – М. : ГЭОТАР – Медиа, 2006. – 240 с.
29.
Гришин И.Н. Хирургия поджелудочной железы: справочное пособие / И.Н.
Гришин, Г.И. Аскальдович, И.Л. Мадорский. – Минск : Вышэйш. шк., 1993. – 180
с.
30.
Губергриц, Н.Б. Клиническая панкреатология / Н.Б. Губергриц, Т.Н.
Христич. – Донецк : Лебедь, 2000. – 416 с.
31.
Данилов, М.В. Дискуссионные вопросы хирургии острого деструктивного
панкреатита / М.В. Данилов // Анналы хирургической гепатологии. – 2001. – Т. 6,
№ 1. – С. 125–130.
309
32.
Деллинджер,
Э.П.
Инфекционные
осложнения
панкреатита
/
Э.П.
Деллинджер // Клинич. микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2006. –
Т. 5, № 2. – С. 108–118.
33.
Диагностика и лечение острого деструктивного панкреатита : метод. реко-
мендации : утв. управлением здравоохранения Гомельского облисполкома / А.А.
Литвин [и др.]. – Гомель, 2006. – 11 с.
34.
Диагностические
аспекты
пункционно-дренажных
вмешательств
при
панкреатогенных жидкостных образованиях / Б.Л. Дуберман [и др.] // Анналы
хирургии. – 2007. – № 5. – C. 54–57.
35.
Дренажное устройство : пат. 4404 U Респ. Беларусь, МПК (2006) А 61M
27/00 / А.А. Литвин, Г.А. Сенчук, О.Г. Жариков, Л.А. Мауда Шади ; заявитель
УО «Гомельский государственный медицинский университет». – № u 20070766 ;
заявл. 2007.11.02 ; опубл. 2008.06.30 // Афiцыйны бюл. / Нац. цэнтр iнтэлектуал.
уласнасцi. – 2008. – № 3. – С. 191.
36.
Дюжева,
Т.Г.
Панкреонекроз:
неиспользованные
резервы
лечения
(дискуссионные вопросы к круглому столу) / Т.Г. Дюжева, Э.И. Гальперин //
Анналы хирургической гепатологии. – 2007. – № 2. – С. 46–51.
37.
Дюк,
В.А.
Информационные
технологии
в
медико-биологических
исследованиях / В.А. Дюк, В.Л.Эмануэль. – СПб. : Питер, 2003. – 528 c.
38.
Егоров, А.А. Модели и методы принятия решений хирургом : автореф. …
дис. канд. тех. наук : 05.13.01 / А.А. Егоров ; Сургут, 2011. - 24 с.
39.
Ермолов, А.С. Диагностика и лечение острого панкреатита / А.С. Ермолов,
П.А. Иванов, Д.А. Благовестнов, А.А. Гришин. – ВИДАР, 2013. – 384 с.
40.
Завада, Н.В. Неотложная хирургия органов брюшной полости (стандарты
диагностики и лечения) / Н.В. Завада. – Минск : БелМАПО, 2005. – 117 с.
41.
Завада, Н.В. Хирургический сепсис : учеб. пособие / Н.В. Завада, Ю.М.
Гаин, С.А. Алексеев. – Минск : Новое знание, 2003. – 237 с.
42.
Завада, Н.В. Эндовидеохирургические аспекты лечения панкреонекроза /
Н.В. Завада // Проблемы хирургии в современных условиях : материалы XIII
310
съезда хирургов Республики Беларусь. – Гомель : УО «ГГМУ», 2006. –Т. 1. – С.
160.
43.
Зайнутдинов,
А.М.
Острый
деструктивный
панкреатит:
выбор
оптимального лечения / А.М. Зайнутдинов // Анналы хирургии. – 2008. – № 6. – C.
10–14.
44.
Информационный ресурс «База данных «Тяжелый острый панкреатит»»,
регистрационное свидетельство № 5761001030 от 20 августа 2010 г. о включении
в Государственный регистр, владелец информационного ресурса – Учреждение
«Гомельская областная клиническая больница» / А.А. Литвин [и др.] // Государственный регистр информационных ресурсов . – 2010. – № 5761001030.
45.
Информационный ресурс «Экспертная система «Прогнозирование и диа-
гностика инфицированного панкреонекроза»», регистрационное свидетельство №
5761001031 от 20 авг. 2010 г. о включении в Государственный регистр, владелец
информационного ресурса – Учреждение «Гомельская областная клиническая
больница» / А.А. Литвин [и др.] // Государственный регистр информационных ресурсов . – 2010. – № 5761001031.
46.
Использование современных методов визуализации в диагностике и
комбинированном хирургическом лечении больных с панкреонекрозом / Д.М.
Красильников [и др.] // Мед. визуализация. – 2010. – № 3. – С. 76–80.
47.
Кижаева, Е.С. Системные шкалы в оценке полиорганной недостаточности
при остром панкреатите / Е.С. Кижаева // Рос. мед. журн. – 2006. – № 4. – С. 49–
52.
48.
Кобринский, Б.А. Медицинская информатика / Б.А. Кобринский, Т.В. Зару-
бина. – М.: Академия, 2009. – 192 с.
49.
Кобринский, Б.А. Ретроспективный анализ медицинских экспертных систем
/ Б.А. Кобринский // Новости искусственного интеллекта. – 2005. – №2. – С. 6-17.
50.
Кобринский, Б.А. Системы поддержки принятия решений в здравоохране-
нии и обучении / Б.А. Кобринский // Врач и информационные технологии. – 2010.
– № 2. – С. 39-45.
311
51.
Компьютерная программа «Система прогнозирования и диагностики инфи-
цированного панкреонекроза», свидетельство о регистрации № С20090027 / А.А.
Литвин [и др.]; заявл. 31.07.2009, правообладатель: УО «Гомельский государственный медицинский университет» // Реестр зарегистрированных компьютерных программ. – 2009. – № С20090027.
52.
Ковалев, В.А. Анализ текстуры трехмерных медицинских изображений В.А.
Ковалев. – Минск : Белорус. наука, 2008. – 263 с.
53.
Костюченко, А.Л. Неотложная панкреатология : справочник для врачей. -2-е
изд. / А.Л. Костюченко, В.И. Филин. – СПб. : Деан. – 2004. – 477 с.
54.
Красильников, Д.М. Оптимизация хирургического лечения больных
панкреонекрозом / Д.М. Красильников, А.В. Абдульянов, М.А. Бородин // Анналы
хирургической гепатологии. – 2011. – Т. 16, № 1. – С. 66–71.
55.
Крючок для затягивания узлов : пат. 1117 U Респ. Беларусь, А 61В 17/04 /
А.А. Литвин, В.Ю. Чирков, Г.А. Сенчук ; заявитель Гомельский гос. мед. ин-т. –
№ u 20030137; заявл. 2003.04.01 ; опубл. 2003.12.30 // Афiцыйны бюл. / Нац. цэнтр
iнтэлектуал. уласнасцi. – 2003. – № 4. – С. 253.
56.
Кульчиев, А.А. Острый панкреатит / А.А. Кульчиев, А.В. Сланов. –
Владикавказ : Изд. полиграф. предпр. им. В. Гассиева, 2008. – 131 с.
57.
Лабораторная
диагностика
инфицированного
панкреонекроза
/
С.В.
Михайлусов [и др.] // Клинич. лаб. диагностика. – 2010. – № 11. – С. 3–7.
58.
Леонович, С.И. Влияние октреотида на перекисное окисление липидов у
больных острым панкреатитом / С.И. Леонович // Рецепт. – 2003. – № 3. – С. 112–
115.
59.
Леонович, С.И. Клиника, диагностика и лечение острого панкреатита / С.И.
Леонович, М.Ю. Ревтович // Мед. панорама. – 2002. – № 4. – С. 3–4.
60.
Леонович, С.И. Лечение острого панкреатита / С.И. Леонович, А.В. Шотт //
Здравоохранение. – 2004. – № 2. – С. 18–20.
61.
Леонович, С.И. Острый панкреатит: актуальные аспекты проблемы / С.И.
Леонович, М.Ю. Ревтович // Мед. новости. – 2003. – № 7. – С. 55–57.
312
62.
Лечение острого деструктивного панкреатита / З.А. Топчиашвили [и др.] //
Хирургия. – 1990. – № 10. – С. 89–94.
63.
Лимфогенные методы в лечении деструктивного панкреатита / Ю.В.
Немытин [и др.] // Анналы хирургии. – 2002. – № 6. – С. 35–39.
64.
Литвин, А.А. Инфицированный панкреонекроз / А.А. Литвин. – М.: Инте-
грация, 2011. – 240 с.
65.
Литвин, А.А. Мета-анализ эффективности антибиотикопрофилактики ин-
фекционных осложнений тяжелого острого панкреатита / А.А. Литвин, И.Г. Ушкевич // Мед. новости. – 2010. – № 4. – С. 25–29.
66.
Литвин, А.А. Ранняя медикаментозная терапия острого панкреатита с пози-
ций доказательной медицины / А.А. Литвин, А.О. Аль-Даосари // Пробл. здоровья
и экологии. – 2008. – № 1. – С. 26–30.
67.
Литвин, А.А. Современные возможности прогнозирования инфекционных
осложнений тяжелого острого панкреатита / А.А. Литвин // Вестн. СанктПетербург. ун-та, Сер. 11. – 2009. – № 3. – С. 127–134.
68.
Локтионов, А.Л. Оценка тяжести состояния больных острым панкреатитом /
А.Л. Локтионов, Д.П. Назаренко, П.М. Назаренко // Вестн. новых мед.
технологий. – 2006. – № 1. – C. 72–74.
69.
Лутфарахманов, И.И. Прогностическая значимость структуры синдрома
мультиорганной
дисфункции
при
тяжелом
остром
панкреатите
/
И.И.
Лутфарахманов, П.И. Миронов, В.М. Тимербулатов // Анестезиология и
реаниматология. – 2007. – № 2. – C. 44–46.
70.
Лутфарахманов, И.И. Сравнительная оценка современных подходов ранней
идентификации тяжелого течения острого панкреатита / И.И. Лутфарахманов,
П.И. Миронов, В.А. Руднов // Анестезиология и реаниматология. – 2007. – № 3. –
C. 51–54.
71.
Маев, И.В. Болезни поджелудочной железы: практ. рук. / И.В. Маев, Ю.А.
Кучерявый. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 736 с.
313
72.
Малоинвазивная хирургия панкреонекроза – успехи и проблемы / В.С.
Тарасенко [и др.] // Вестн. хирургии им. Грекова. – 2009. – № 5. – С. 55–58.
73.
Мамчич, В.И. Взгляд на классификацию острого панкреатита / В.И.
Мамчич,
В.И.
Паламарчук,
А.И.
Тарахонич
//
Анналы
хирургической
гепатологии. –1998. – T. 3, № 3. – С. 332–337.
74.
Мартов, Ю.Б. Острый деструктивный панкреатит / Ю.Б. Мартов, В.В.
Кирковский, В. Ю. Мартов ; под ред. Ю. Б, Мартова. – М. : Мед. лит., 2001. – 79 с.
75.
Методические рекомендации по диагностике и лечению острого панкреати-
та; утв. управлением здравоохранения Гомельского облисполкома / А.А. Литвин
[и др.] . – 2009. – 12 с.
76.
Метод мониторинга внутрибрюшного давления у больных тяжелым острым
панкреатитом: инструкция по применению № 201-1208;
утв. Министерством
здравоохранения Республики Беларусь 18.12.09 г. / А.А. Литвин, Г.А. Сенчук. –
Гомель, 2010. – 11 с.
77.
Малоинвазивние технологии в лечении исходов панкреонекроза / А.Г.
Бебуришвили [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. – 2002. – Т. 7, № 1 . –
С. 185–186.
78.
Миниинвазивные вмешательства и эндогенная интоксикация у больных
панкреонекрозом / Н. Федорова [и др.] // Врач. – 2010. – № 11. – С. 44–46.
79.
Миниинвазивные технологии в лечении острого панкреатита / В.В. Дарвин
[и др.] // Хирургия. – 2009. – № 1. – C. 29–32.
80.
Минимально
инвазивные
вмешательства
при
острых
жидкостных
скоплениях у больных тяжелым деструктивным панкреатитом / М.В. Беляев [и
др.] // Анн. хир. гепатологии. – 2013. – № 3. – С. 79-85.
81.
Надточий, А.Г. Возможности компьютерной томографии в оценке тяжести
течения и выявления осложнений острого панкреатита / А.Г. Надточий, Б.С.
Брискин, Г. С. Рыбаков // Мед. визуализация. – 2001. – № 1. – С. 23–30.
82.
Наш опыт применения малоинвазивных вмешательств при лечении острого
деструктивного панкреатита / П.В. Гарелик [и др.] // Актуальные вопросы
314
хирургии : материалы XIV съезда хирургов Республики Беларусь / под ред. А.Н.
Косинца. – Витебск : ВГМУ, 2010. – С. 196.
83.
Недашковский, Э.В. Острый панкреатит : рук. для врачей / под ред. проф.
Э.В. Недашковского. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 272 с.
84.
Нейросетевой подход в определении тяжести острого панкреатита / В.М.
Тимербулатов [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. – 2006. – № 4. – C.
58–62.
85.
Некротизирующий панкреатит / М.И. Прудков [и др.]. – Екатеринбург :
ЭКС-Пресс, 2005. – 68 с.
86.
Нестеренко, Ю.А. Диагностика и лечение деструктивного панкреатита /
Ю.А. Нестеренко, В.В. Лаптев, С.В. Михайлусов. – М. : Бином-Пресс, 2004. – 304
с.
87.
Нечеткие математические модели системы поддержки принятия решений
для решения задачи прогнозирования острого панкреатита / А.В. Иванов [и др.] //
Врач и информационные технологии. – 2013. - № 6. - С.60-66.
88.
Новое в диагностике инфекционных осложнений и сепсиса в хирургии:
роль определения концентрации прокальцитонина / Б.Р. Гельфанд [и др.] //
Инфекции в хирургии. – 2003. – № 1. – С. 8–13.
89.
Объективная оценка тяжести состояния больных и прогноз в хирургии / Ю.
М. Гаин [и др.] – Минск : БелМАПО, 2005. – 299 с.
90.
Оптимизированная
система
ранней
диагностики
гнойно-септических
осложнений тяжелого острого панкреатита : инструкция по применению № 0100207 : утв. Министерством здравоохранения Республики Беларусь 06.06.08 г. /
А.А. Литвин [и др.]. – Гомель, 2008. – 11 с.
91.
Осовский, С. Нейронные сети для обработки информации : пер. с польск. /
С. Осовский. – М. : Финансы и статистика, 2004. – 344 с.
92.
Острые панкреатиты: эпидемиология, патогенез, диагностика, организация
лечения, хирургическое лечение, интенсивная терапия / Л.А. Мальцева [и др.]. –
Киев : Четверта хвиля, 2005. – 256 с.
315
93.
Острый
панкреатит.
Диффернецированная
лечебно-диагностическая
тактика / М.В. Лысенко [и др.]. – М. : Литерра, 2010. – 152 с.
94.
Острый панкреатит и травмы поджелудочной железы: руководство для
врачей / Р. В. Вашетко [и др.] – СПб. : Питер, 2000. – 320 с.
95.
Острый панкреатит: патогенез, диагностика и лечение / А.В. Шотт [и др.]. –
Минск : Выш. шк., 1981. – 128 с.
96.
Острый панкреатит : пособие для врачей / М.И. Филимонов [и др.] ; под
ред. В.С. Савельева. – М. : Изд-во НЦССХ им. Бакулева, 2000. – 59 с.
97.
Острый послеоперационный панкреатит / Ю.С. Полушин [ и др.]. – СПб. :
ФОЛИАНТ, 2003. – 160 с.
98.
Парапанкреатит. Этиология, патогенез, диагностика, лечение / А.Д. Толстой
[и др.]. – СПб. : Ясный Свет, 2003. – 256 с.
99.
Паскарь,
С.В.
Дифференцированное
лечение
больных
острым
деструктивным панкреатитом / С.В. Паскарь // Анналы хирургической
гепатологии. – 2010. – Т. 15, № 2. – С. 81–86.
100. Патогенетические подходы к диагностике и лечению острого панкреатита /
А.С. Ермолов [и др.] // Хирургия. – 2007. – № 5. – C. 4–8.
101. Петри, А. Наглядная медицинская статистика / А. Петри, К. Сэбин. – М. :
ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 168 с.
102. Преимущества и ограничения нейросетевой модели прогнозирования
течения и исходов острого панкреатита / П.И. Миронов [и др.]
// Анналы
хирургии. – 2011. – № 1. – С. 43-47.
103. Прогнозирование течения острого панкреатита / В.С. Савельев [и др.] //
Хирургия. –1981. – № 10. – С. 47–51.
104. Протокол обследования и лечения больных острым панкреатитом: метод.
рекомендации / О.Э. Карпов [и др.] ; под ред. Ю. Л. Шевченко. – М., 2008. – 21 с.
105. Прудков, М.И. Основы минимально инвазивной хирургии / М.И. Прудков. –
Екатеринбург, 2007. – 64 с.
316
106. Пугаев, А.В. Острый панкреатит / А.В. Пугаев, Е.Е. Ачкасов. – М. :
Профиль. – 2007. – 335 c.
107. Радзиховский, А.П. Оценка тяжести состояния больных с перитонитом с
использованием модифицированной системы APACHE II / А.П. Радзиховский,
О.Е. Бобров, Н.А. Мендель // Клинич. хирургия. – 1997. – № 9-10. – С. 20–22.
108. Ранние КТ-признаки прогнозирования различных форм парапанкреонекроза
/ Т.Г. Дюжева [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. – 2009. – Т. 14, № 4. –
С. 54–63.
109. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение
пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. – М. : Медиа Сфера, 2004.
– 312 с.
110. Роль компьютерной и магнитно-резонансной томографии в диагностике и
лечении больных панкреонекрозом / А.В. Шабунин [и др.] // Анналы
хирургической гепатологии. – 2009. – № 1. – С. 34–40.
111. Роль прокальцитонинового теста в диагностике и оценке тяжести
инфицированных форм панкреонекроза / В.С. Савельев [и др.] //Анналы
хирургии. – 2001. – № 4. – С. 44–49.
112. Роль современных методов лучевой диагностики в лечении больных острым
панкреатитом, панкреонекрозом / А.В. Шабунин [и др.] // Мед. визуализация. –
2009. – № 1. – С. 35–49.
113. Ромащенко, П.Н. Острый панкреатит. Аспекты диагностики и лечения /
П.Н. Ромащенко, Е.Ю. Струков. – ЭЛБИ-СПб, 2013. – 48 с.
114. Руднов, В.А. Интенсивная терапия некротизирующего панкреатита: анализ
современного состояния проблемы / В.А. Руднов, А.С. Зубарев // Рус. мед. журн. –
2005. – № 26. – C. 1774–1777.
115. Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости / М.М.
Абакумов [и др.] ; под ред. В.С. Савельева. – M. : Триада-Х, 2004. – 640 c.
317
116. Савельев, В.С. Варианты течения панкреонекроза, определяющие выбор
оптимальной тактики хирургического лечения / В.С. Савельев // Анналы
хирургии. – 2006. – № 1. – С. 40–44.
117. Савельев,
В.С. Деструктивный
панкреатит
в
свете
современных
представлений о сепсисе / В.С. Савельев // Анналы хирургии. –1999. –№ 5.– С.
26–29.
118. Савельев, В.С. Клиническая хирургия: нац. рук. : в 3 т. / под ред. B.C.
Савельева, А.И. Кириенко. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – Т. II. – 832 с.
119. Савельев, В.С. Острый панкреатит / В.С. Савельев, В.М. Буянов, В.Ю.
Огнев. – М. : Медицина, 1983. – 240 с.
120. Савельев, В.С. Острый панкреатит как проблема ургентной хирургии и
интенсивной терапии / В.С. Савельев // Consilium Medicum. – 2000. – Т. 2, № 9. –
С. 15–17.
121. Савельев,
В.С. Панкреонекроз:
актуальные
вопросы
классификации,
диагностики и лечения (результаты анкетирования хирургических клиник
Российской Федерации) / В.С. Савельев // Consilium Medicum. – 2000. – Т. 2, № 7.
– С. 34–39.
122. Савельев, В.С. Панкреонекроз и панкреатогенный сепсис. Состояние
проблемы / В.С. Савельев // Анналы хирургии. – 2003. – № 1. – С. 12–19.
123. Савельев, В.С. Панкреонекрозы / В. С. Савельев, М.И. Филимонов, С.З.
Бурневич. – М. : МИА, 2008. – 264 с.
124. Савельев, В.С. Роль прокальцитонинового теста в диагностике и оценке
тяжести инфицированных форм панкреонекроза / В.С. Савельев
// Анналы
хирургии. – 2005. – № 4. – C. 44–49.
125. Савельев,
В.С. Системная
воспалительная
реакция
и
сепсис
при
панкреонекрозе / В.С. Савельев // Анестезиология и реаниматология. – 1999. – №
6. – С. 28–33.
318
126. Симанков, В.С. Системный анализ и современные информационные
технологии в медицинских системах поддержки принятия решений / В.С.
Симанков, А.А. Халафян – М. : ООО «БиномПресс», 2009. – 362 с.
127. Синдром внутрибрюшной гипертензии у больных с деструктивными
формами панкреатита / В.Ф. Зубрицкий [и др.] // Хирургия. – 2007. – № 1. – С. 29–
32.
128. Синдром интраабдоминальной гипертензии : метод. рекомендации / Б. Р.
Гельфанд [и др.] – Новосибирск : Сибирский успех, 2008. – 32 с.
129. Совершенствование
хирургической
тактики
при
острых
перипанкреатических кистах поджелудочной железы / С.М. Ращинский [и др.] //
Актуальные вопросы хирургии : материалы XIV съезда хирургов Республики
Беларусь / под ред. А.Н. Косинца. – Витебск : ВГМУ, 2010. – С. 219–220.
130. Современные тенденции в лечении деструктивного панкреатита на ранних
стадиях / Ю. Стойко [и др.] // Врач. – 2007. – № 12. – C. 18–21.
131. Способ декомпрессии брюшной полости при лечении абдоминального
компартмент-синдрома
у
больных
деструктивным
панкреатитом
/
А.Г.
Мыльников [и др.] // Хирургия. – 2012. – № 1. – С.61-64.
132. Способ дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного
панкреонекроза : пат. 14881 Респ. Беларусь, МПК (2006) G 01N 33/52 / А.А.
Литвин [и др.]; заявитель РНПЦ РМ и ЭЧ. – № а 20090094 ; заявл. 2009.01.26;
опубл. 2010.08.30 // Афiцыйны бюл. / Нац. цэнтр iнтэлектуал. уласнасцi. – 2010. –
№ 4. – С. 31–32.
133. Способ прогнозирования гнойных осложнений острого деструктивного
панкреатита: пат. 13745 Респ. Беларусь, МПК (2009) А 61В 5/01, А 61В 5/02, G
01N 33/48 / А.А. Литвин [и др.]; заявитель УО «Гомельский государственный медицинский университет». – № а 20071014 ; заявл. 2007.08.10 ; опубл. 2010.10.30 //
Афiцыйны бюл. / Нац. цэнтр iнтэлектуал. уласнасцi. – 2010. – № 5. – С. 55.
134. Сравнительный анализ балльной оценки тяжести острого панкреатита / В.
М. Тимербулатов [и др.] // Вестн. хирургии им. Грекова. – 2008. – № 2. – С. 79–81.
319
135. Таганович, Д.А. Причины летального исхода и определение тяжести
течения острого деструктивного панкреатита : автореф. … дис. канд. мед. наук :
14.00.27 / Д.А. Таганович ; Белорус. гос. мед. ун-т. – Минск, 2007. – 21 с.
136. Тезяева,
С.А.
Опыт
применения
комплекса
современных
методов
эфферентной терапии в лечении больных с инфицированным панкреонекрозом /
С.А. Тезяева, М.А. Сидоров, Р.А. Млинник // Общая реаниматология. – 2011. – №
1. – С. 72–76.
137. Технология анализа данных: Data mining, Visual Mining, Text Mining, OLAP
/ А.А. Барсегян [и др.]. – СПб. : БХВ-Петербург, 2008. – 384 с.
138. Толстой, А.Д. Деструктивный панкреатит и парапанкреатит / А.Д. Толстой,
Р.А. Сопия, Д. В. Красногоров. – СПб. : Гиппократ, 1999. – 220 с.
139. Толстой, А.Д. Концепция «обрыва» панкреонекроза – ключ к решению
проблемы деструктивного панкреатита / А.Д. Толстой // Вестн. хирургии им.
Грекова. – 2001. – Т. 160, № 6. – С. 26–30.
140. Толстой, А.Д. Острый панкреатит: протоколы диагностики и лечения / А.Д.
Толстой // Хирургия. – 2005. – № 7. – С. 19–23.
141. Толстой, А.Д. Парапанкреатит: этиология, патогенез, диагностика, лечение /
А.Д. Толстой; под общ. ред. А.Д, Толстого. – СПб. : Ясный свет, 2003. – 256 с.
142. Третьяк, С.И. Динамическая шкала оценки тяжести состояния пациентов с
острым панкреатитом
/ С.И. Третьяк // Беларуско-польские дни хирургии :
материалы Междунар. науч. симп., Гродно, окт. 2001 г. / Гродн. гос. мед. ун-т. –
Гродно, 2001. – С. 67–68.
143. Улащик, В.С. Электрофорез лекарственных веществ / В.С. Улащик // Мед.
знания. – 2001. – № 2. – С. 22–26.
144. Федорук, А.М. Ультрасонография в диагностике и лечении острого
панкреатита / А.М. Федорук. – Минск : Беларусь, 2005. – 125 с.
145. Филимонов, М.И. Хирургическое лечение панкреонекроза: история и
перспектива. Часть II «Закрытые» и «полуоткрытые» методы дренирующих
320
операций при панкреонекрозе / М.И. Филимонов, С.З. Бурневич // Анналы
хирургии. – 1999. – № 5. – C. 37–42.
146. Филимонов, М.И. Хирургическое лечение панкреонекроза: история и
перспектива.
Часть
III
«Открытые»
методы
дренирующих
операций
и
малоинвазивные технологии при панкреонекрозе / М.И. Филимонов, С.З.
Бурневич // Анналы хирургии. – 1999. – № 6. – C. 18–21.
147. Филин, В.И. Неотложная панкреатология : справочник для врачей / В.И.
Филин, А.Л. Костюченко. – СПб. : Питер, 1994. – 416 с.
148. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология: Основы доказательной медицины
/ Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. – М. : Медиа Сфера, 1998. – 352 с.
149. Чубукова, И.А. Data Mining / И.А. Чубукова. – М. : БИНОМ, 2008. – 382 c.
150. Шаповальянц, С.Г. Оперативные вмешательства при остром деструктивном
панкреатите / С.Г. Шаповальянц, А.Г. Мыльников, А.Г. Паньков // Анналы
хирургической гепатологии. – 2010. – Т. 15, № 2. – С. 58–65.
151. Шорох, Г.П. Лечение острого панкреатита / Г.П. Шорох // Декабрьские
чтения по неотложной хирургии : сб. ст. – Минск, 1999. – Т. 4, № 1. – С. 7–29.
152. Шотт, А.В. Главное в лечении острого панкреатита / А.В. Шотт //
Декабрьские чтения по неотложной хирургии : сб. ст. – Минск, 1999. – Т. 4, № 1. –
С. 118–122.
153. Шотт, А.В. Эволюция методов лечения острого панкреатита / А.В. Шотт,
С.И. Леонович, Г.Г. Кондратенко // Здравоохранение. – 2006. – №12. – С. 40–46.
154. Щербюк, А.Н. Острый панкреатит / А.Н. Щербюк. – М. : Русский врач,
2007. – 325 c.
155. Эволюция взглядов на хирургическое лечение острого деструктивного
панкреатита / Б.С. Брискин [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. – 2009.
– Т. 14, № 3. – С. 20–26.
156. Энтеральная поддержка при остром деструктивном панкреатите / С.Ф.
Багненко [и др.] // Скорая мед. помощь. – 2007. – № 3. – C. 47–48.
321
157. Энтеральное зондовое питание и селективная деконтаминация желудочнокишечного тракта в лечении острого деструктивного панкреатита / А.Г.
Мыльников [и др.] // Хирургия. – 2012. – № 2. – С. 37-41.
158. Яицкий Н.А. Острый панкреатит / Н.А. Яицкий, В.М. Седов, Р.А. Сопия. –
М. : МЕД пресс-информ, 2003. – 224 с.
159. Яковлев, С.В. Применение антибактериальных препаратов при остром
деструктивном панкреатите / С.В. Яковлев // Анналы хирургической гепатологии.
– 2008. – Т. 13, № 1. – С. 29–33.
160. A double-blind, placebo-controlled trial of ciprofloxacin prophylaxis in patients
with acute necrotizing pancreatitis / A. Garcia-Barrasa [et al.] // J. Gastrointest. Surg. –
2009. – Vol. 13, № 4. – P. 768–774.
161. A randomised, double blind, multicentre trial of octreotide in moderate to severe
acute pancreatitis / W.
Uhl [et al.] // Gut. – 1999. – Vol. 45, № 1. – P. 97–104.
162. A randomised multicentre clinical trial of antibiotic prophylaxis of septic
complications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem / P. Pederzoli [et al.] //
Surg. Gynecol. Obstet .–1993. – Vol. 176, № 5. – P. 480–483.
163. A single centre, double blind trial of trasylol therapy in primary acute pancreatitis
/ C.W.
Imrie [et al.] // Br. J. Surg. – 1978. – Vol. 65. – P. 337–341.
164. A step-up approach or open necrosectomy for necrotizing pancreatitis / H.C. van
Santvoort [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2010. – Vol. 362, № 16. – P. 1491–1502.
165. Abdominal compartment syndrome in patients with severe acute pancreatitis in
early stage / H. Chen [et al.] // World J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 14, № 22. – P.
3541–3548.
166. A comparative evaluation of radiologic and clinical scoring systems in the early
prediction of severity in acute pancreatitis / T.L. Bollen [et al.] // Am. J. Gastroenterol.
– 2012. – Vol. 107, № 4. – P. 612-619.
167. Acute necrotizing pancreatitis: treatment strategy according to the status of
infection / M.W. Buchler [et al.] // Ann. Surg. – 2000. – Vol. 232, № 5. – P. 619–626.
322
168. Acute pancreatitis: diagnosis, prognosis, and treatment / J.K.
Carroll [et al.] //
Am. Fam. Physician. – 2007. – Vol. 75, № 10. – P. 1513–1520.
169. Adams, D.B. Percutaneous catheter drainage of infected pancreatic and
peripancreatic fluid collections / D.B. Adams, T.S. Harvey, M.C.Anderson //Arch. Surg.
– 1990. – Vol. 125, № 12. – P. 1554–1557.
170. Adkinson, K. Long term outcome following successful endoscopic drainage of
organized pancreatic necrosis / K. Adkinson, D. Morgan, T.H. Baron // Gastrointest.
Endosc. – 1997. – Vol. 45. – P. 514.
171. Adverse effect of therapeutic vasoconstrictors in experimental acute pancreatitis /
E. Klar [et al.] // Ann. Surg. – 1991. – Vol. 214, № 2. – P.168–174.
172. Al Mofleh, I.A. Severe acute pancreatitis: pathogenetic aspects and prognostic
factors / I.A. Al Mofleh // World J. Gastroenterol. – 2008. – Vol.14, № 5. – Р. 675–684.
173. Alternative treatment modalities of infected pancreatic necrosis / A. Olah [et al.]
// Hepatogastroenterology. – 2006. – Vol. 53, № 70. – P. 603–607.
174. Ammori, B.J. Laparoscopic transgastric pancreatic necrosectomy for infected
pancreatic necrosis / B.J. Ammori // Surg. Endosc. – 2002. – Vol. 16, № 9. – P. 1362.
175. Ammori, B.J. Role of the gut in the course of severe acute pancreatitis / B.J.
Ammori // Pancreas. – 2003. – Vol. 26, № 2. – P. 122–129.
176. Ammori, B.J. Pancreatic surgery in the laparoscopic era / B.J. Ammori // J.
Pancreas. – 2003. – Vol. 6. – P. 187–192.
177. Analysis of the delayed approach to the management of infected pancreatic
necrosis / N. Doctor [et al.] // World J. Gastroenterol. – 2011. – Vol. 17, № 3. – P. 366–
371.
178. Antibiotic therapy for prophylaxis against infection of pancreatic necrosis in
acute pancreatitis / E. Villatoro [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. – 2010. – Issue
5. – CD002941.
179. APACHE II: a severity of disease classification system / W.A. Knaus [et al.] //
Crit. Care. Med. – 1985. – Vol.13, № 10. – P. 818–829.
323
180. Applying data mining techniques in the development of a diagnostics
questionnaire for GERD / N. Horowitz [et al.] // Dig. Dis. Sci. – 2007. – Vol. 52, № 8. –
P. 1871–1878.
181. Bacterial translocation in the course of acute pancreatitis: beneficial role of non
absorbable antibiotics and lactitol enemas / F. Marotta [et al.] // Digestion. –1996. –
Vol. 57, № 6. – P. 446–452.
182. Bacteriology of infection in severe acute pancreatitis / M.T.
Noor [et al.] //
JOP. – 2011. – Vol. 12, № 1. – Р. 19–25.
183. Balthazar, E.J. Imaging of the Pancreas. Acute and Chronic Pancreatitis / E.J.
Balthazar, A.J. Megibow, M.R. Pozzi . – Stuttgart, 2009. – 402 p.
184. Banks, P. CT-guided aspiration of suspected pancreatic infection: bacteriology
and clinical outcome / P. Banks // Int. J. Pancreatol. – 2004. – Vol. 18. – P. 265–270.
185. Banks, P.A. The Practice Parameters Committee of the American College of
Gastroenterology. Practice guidelines in acute pancreatitis / P.A. Banks // Am. J.
Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101. – P. 2379–2400.
186. Bartosch-Härlid,
A. Artificial
neural
networks
in
pancreatic disease /
A. Bartosch-Härlid // Br. J. Surg. – 2008. – Vol. 95, № 7. – P. 817–826.
187. Bassi, C. Microbiological findings in severe pancreatitis / C. Bassi // Surg. Res.
Commun. – 1989. – № 5. – P. 1–4.
188. Beattie, G. Evidence of wide variation in the surgical management of severe
acute pancreatitis: results of a pan-European study / G. Beattie // Gastroenterology. –
2001. – Vol. 120. – P. 94–104.
189. Beger, H.G. Acute pancreatitis: research and clinical management / H.G. Beger,
M. Büchler. – Springer London, Limited, 2011. – 412 p.
190. Beger, H.G. Bacterial contamination of pancreatic necrosis: a prospective clinical
study / H.G. Beger // Gastroenterology. – 1986. – Vol. 91. – P. 433–438.
191. Beger, H.G. Diseases of the pancreas: current surgical therapy / H.G. Beger J.L.
Cameron. – Berlin : Springer, 2007. – 949 p.
324
192. Beger, H.G. Natural course of acute pancreatitis / H.G. Beger // World J. Surg. –
1997. – Vol. 21, № 2. – P.130–135.
193. Beger, H.G. Results of surgical treatment of necrotizing pancreatitis / H.G.Beger
// World J. Surg. – 1985. – № 9. – P. 972–979.
194. Beger, H.G. Severe acute pancreatitis: Clinical course and management / H.G.
Beger, B.M. Rau // World J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 14, №13. – Р. 5043–5051.
195. Bello, B. Minimally invasive treatment of pancreatic necrosis / B. Bello, J.B.
Matthews // World J. Gastroenterol. – 2012. – Vol. 18, № 46. – P. 6829-6835.
196. Bittner, R. Pancreatic abscess and infected pancreatic necrosis: different local
septic complications in acute pancreatitis / R. Bittner // Dig. Dis. Sci. – 1987. –Vol. 32.
– P.1082–1087.
197. Bohidar, N.P. Incidence, etiology, and impact of fever in patients with acute
pancreatitis / N.P. Bohidar // Pancreatology. – 2005. – Vol. 3, № 1. – P. 9–13.
198. Bone, R.C. The ACCP-SCCM consensus conference on sepsis and organ failure /
R.C. Bone, W.J. Sibbald, C.L. Sprung // Chest. – 1992. – Vol. 101, № 6. – P. 1481–
1483.
199. Bota, D.P. Infection Probability Score (IPS): A method to help assess the
probability of infection in critically ill patients / D.P. Bota // Crit. Care. Med. – 2003. –
Vol. 31, № 11. – P. 2579–2584.
200. Bradley, E.L. A clinically based classification system for acute pancreatitis / E.L.
Bradley // Arch. Surg. – 1993. – Vol. 128. – P . 586–590.
201. Bradley, E.L. A fifteen year experience with open drainage for infected
pancreatic necrosis / E.L. Bradley // Surg. Gynecol. Obstet. – 1993. – Vol. 177, № 3. –
P. 215–222.
202. Bradley, E.L. A prospective longitudinal study of observation versus surgical
intervention in the management of necrotizing pancreatitis / E.L. Bradley, K. Allen //
Am. J. Surg. – 1991. – Vol.161, № 1. – P. 19–25.
203. Bradley, E.L. Management of infected pancreatic necrosis by open drainage /
E.L. Bradley // Ann. Surg. – 1987. – Vol. 206. – P. 542–550.
325
204. Bradley, E.L. Management of severe acute pancreatitis: a surgical odyssey / E.L.
Bradley, N.D. Dexter // Ann. Surg. – 2010. – Vol. 251, № 1. – Р. 6–17.
205. British Society of Gastroenterology: United Kingdom guidelines for the
management of acute pancreatitis // Gut. – 1998. – Vol. 42. – S1–S13.
206. Bucher, P. Minimally invasive necrosectomy for infected necrotizing pancreatitis
/ P. Bucher, F. Pugin, P. Morel // Pancreas. – 2008. – Vol. 36, № 2. – P. 113–119.
207. Carter, C.R. Percutaneous necrosectomy and sinus tract endoscopy in the
management of infected pancreatic necrosis: an initial experience / C.R.Carter, C.J.
McKay, C.W. Imrie // Ann. Surg. – 2000. – Vol. 232, № 2. – P. 175–180.
208. Case report: inappropiate use of percutaneous drainage in the management of
pancreatic necrosis / A.Kam [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. – 1999. – Vol. 14, №
7. – P. 699–704.
209. Charbonney, E. Severe acute pancreatitis: a review / E. Charbonney, A.B.
Nathens // Surg. Infect. – 2008. –Vol. 9, № 6. – Р. 573–578.
210. Cheatham, M.L. Intra-abdominal hypertension and abdominal compartment
syndrome / M.L. Cheatham // New Horiz. – 1999. – Vol. 7. – P. 96–115.
211. Choe, K.A. Imaging in pancreatic infection / K.A. Choe // J. Hepatobil. Pancreat.
Surg. – 2005. – Vol. 10, № 6. – P. 401–405.
212. Classification of acute pancreatitis-2012: revision of the Atlanta classification and
definitions by international consensus / P.A. Banks [et al.] // Gut. – 2013. – Vol. 62, №
1. – P. 102-111.
213. Combined endoscopic and percutaneous drainage of organized pancreatic
necrosis / A. Ross [et al.] // Gastrointest. Endosc. – 2010. Vol. 71, № 1. – P. 79–84.
214. Computed tomographic prognostic factors for predicting local complications in
patients with pancreatic necrosis / C. Ocampo [et al.] // Pancreas. – 2009. – Vol. 38, №
2. – P. 137–142.
215. Computed tomography severity index and C-reactive protein values predicting
mortality in emergency and intensive care units for patients with severe acute
pancreatitis / J.T. Makela [et al.] // Am. J. Surg. – 2007. – Vol. 194, № 1. – P. 30–34.
326
216. Continuous regional arterial infusion (CRAI) therapy reduces the mortality rate of
acute necrotizing pancreatitis: results of a cooperative survey in Japan / K. Takeda [et
al.] // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. – 2001. – Vol. 8, № 3. – P. 216–220.
217. Criteria for the diagnosis and severity stratification of acute pancreatitis / M.
Otsuki [et al.] // World J. Gastroenterol. – 2013. – Vol. 19, № 35. – P. 5798-5805.
218. CT guided aspiration of suspected pancreatic infection: bacteriology and clinical
outcome / P. Banks [et al.] // Int. J. Pancreatol. – 1995. – Vol. 18, № 3. – P. 265–270.
219. D'Egidio, A. Surgical strategies in the treatment of pancreatic necrosis and
infection / A. D'Egidio, M. Schein // Br. J. Surg. – 1991. – Vol.78. – P. 133–137.
220. Dejong, C.H. Nutrition in patients with acute pancreatitis / C.H. Dejong, J.W.
Greve, P.B. Soeters // Curr. Opinion Crit. Care. – 2001. – Vol. 7. – P. 251–256.
221. DerSimonian, R. Meta-analysis in clinical trials / R. DerSimonian, N. Laird //
Control. Clin. Trials. – 1986. – Vol. 7, №. 3. – P. 177–188.
222. Describing computed tomography findings in acute necrotizing pancreatitis with
the Atlanta classification: an interobserver agreement study / M.G. Besselink [et al.] //
Pancreas. – 2006. – Vol. 33, № 4. – P. 331–335.
223. Describing peripancreatic collections in severe acute pancreatitis using
morphologic terms: an international interobserver agreement study / H.C. van Santvoort
[et al.] // Pancreatology. – 2008. – Vol. 8, № 6. – P. 593–599.
224. Development and use of a new staging system for severe acute pancreatitis based
on a nationwide survey in Japan / M. Ogawa [et al.] // Pancreas. – 2002. – Vol. 25, № 4.
– P. 325–330.
225. De Waele, J.J. Intra-abdominal hypertension in acute pancreatitis / J.J. De Waele,
A.K. Leppaniemi // World J. Surg. – 2009. – Vol. 33, № 6. – P. 1128–1133.
226. Diagnosis and treatment of acute pancreatitis: the position statement of the Italian
Association for the study of the pancreas / R. Pezzilli [et al.] // Dig. Liver Dis. – 2008. –
Vol. 40, № 10. – Р. 803–808.
327
227. Diagnosis, objective assessment of severity, and management of acute
pancreatitis: Santorini Consensus Conference / C. Dervenis [ et al.] // Int. J. Pancreatol.
– 1999. – Vol. 25, № 3. – P. 195–210.
228. Diagnostic relevance of procalcitonin, IL-6, and sICAM-1 in the prediction of
infected necrosis in acute pancreatitis / Y. Mandi [et al.] // Int. J. Pancreatol. – 2000. –
Vol. 28, № 1. – P. 41–49.
229. Diebel, L.N. Splachnic ischemia and bacterial translocation in the abdominal
compartment syndrome / L.N. Diebel / J. Trauma. – 2005. – Vol. 43. – P. 852–855.
230. Differential prognosis of Gram negative vs Gram positive infected and sterile
pancreatic necrosis: Results of a randomised trial in patients with severe acute
pancreatitis treated with adjuvant selective decontamination / E.J. Luiten [et al.] // Clin.
Infect. Dis. – 1997. – Vol. 25, № 4. – P. 811–816.
231. Diseases of the pancreas: acute pancreatitis, chronic pancreatitis, neoplasms of
the pancreas / M. Büchler [et al.]. – Berlin : Karger Publishers, 2004. – 212 p.
232. Does femoral venous pressure measurement correlate well with intrabladder pressure measurement? A multicenter observational trial / B.L. De Keulenaer [et al.] // Intensive Care Med. – 2011. – Vol. 37, № 10. – P. 1620-1627.
233. Double blind, randomized, placebo controlled study of a platelet activating factor
antagonist lexipafant in the treatment and prevention of organ failure in predicted severe
acute pancreatitis / C. Johnson [et al.] // Gut. – 2001. – Vol. 48. – P. 62–69.
234. Early antibiotic treatment for severe acute necrotizing pancreatitis: a randomized,
double-blind, placebo-controlled study / E.P. Dellinger [et al.] // Ann. Surg. – 2007. –
Vol. 245, № 5. – P. 674–683.
235. Early antibiotic treatment in acute necrotising pancreatitis / V. Sainio [et al.] //
Lancet. – 1995. – Vol. 346, № 8986. – P. 663–667.
236. Early assessment of pancreatic infections and overall prognosis in severe acute
pancreatitis by procalcitonin (PCT): a prospective international multicenter study /
B.M. Rau [et al.] // Ann. Surg. – 2007. – Vol. 245, № 5. – Р. 745–754.
328
237. Early diagnosis of pancreatic infection by computed tomography guided
aspiration / S.G. Gerzof [et al.] // Gastroenterology. – 1987. – Vol. 93, № 6. – P. 1315–
1320.
238. Early treatment of severe pancreatitis with imipenem: A prospective randomized
clinical trial / O. Rokke [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 42, № 6. – P.
771–776.
239. Early treatment with antibiotics reduces the need for surgery in acute necrotizing
pancreatitis A single center randomized study / I. Nordback [et al.] // J. Gastrointest.
Surg. – 2001. – Vol. 5, № 2. – P. 113 –118.
240. Effect of antibiotic prophylaxis on acute necrotizing pancreatitis: results of a
randomized controlled trial / Xue P. [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2009. – Vol.
24, № 5. – P. 736–742.
241. Effect of different regimens of gut decontamination on bacterial translocation and
mortality in experimental acute pancreatitis / L. Gianotti [et al.] // Eur. J. Surg. – 1995.
– Vol. 161, № 2. – P. 85–92.
242. Еffect of enteral versus parenteral nutrition on inflammatory markers in severe
acute pancreatitis / J. Mora [et al.] // Pancreas. – 2007. – Vol. 35, № 3. – P. 292.
243. Effects of delayed administration of octreotide in acute experimental pancreatitis
/ O. Kaplan [et al.] // J. Surg. Res. – 1996. – Vol. 62. – P. 109–117.
244. Efficacy of serum nitric oxide level estimation in assessing the severity of
necrotizing pancreatitis / S.R. Mettu [et al.] // Pancreatology. – 2003. – Vol. 3, № 6. – P.
506–513.
245. Endoscopic therapy for organized pancreatic necrosis / T.H. Baron [et al.] //
Gastroenterology. – 1996. – Vol. 111, № 3. – P. 755–764.
246. Enteral nutrition and the risk of mortality and infectious complications in patients
with severe acute pancreatitis: a meta-analysis of randomized trials / M.S. Petrov [et al.]
// Arch. Surg. – 2008. – Vol. 143, № 11. – P. 1111–1117.
329
247. Evaluation of factors that have reduced mortality from acute pancreatitis over the
past 20 years / S. Bank [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. – 2002. – Vol. 35, № 1. – P. 50–
60.
248. Evidence-based clinical practice guidelines for acute pancreatitis proposals / Т.
Mayumi [et al.] // J. Hepatobiliary. Pancreat. Surg. – 2002. – Vol. 9, № 4. – P. 413–
422.
249. Evidence based treatment of acute pancreatitis: A look at established paradigms /
S. Heinrich [et al.] // Ann. Surg. – 2006. – Vol. 243, № 2. – P. 154–168.
250. Fagniez, P.L. Direct retroperitoneal approach to necrosis in severe acute
pancreatitis / P.L. Fagniez, N. Rotman, M. Kracht // Br. J. Surg. –1989. – Vol. 76, № 3.
– P. 264–267.
251. Fatal necrotizing pancreatitis following fine needle aspiration biopsy of the
pancreas / W.K. Evans [et al.] // Radiology. –1981. – Vol. 141, № 1. – P. 61–62.
252. Ferrucci, J. Interventional approach to pancreatic fluid collections/ J. Ferrucci, P.
Muller // Radiol. Clin. North. Am. – 2003. – Vol. 41, № 6. – P. 1217–1226.
253. Fitz, R.H. Acute pancreatitis: A consideration of pancreatic hemorrhage,
hemorrhagic, suppurative, and gangrenous pancreatitis, and of disseminated fat necrosis
/ R.H. Fitz // Boston Med. Surg. J. – 1889. – Vol. 70. – P. 181–235.
254. Flint, R. The role of the intestine in the pathophysiology and management of
severe acute pancreatitis / R. Flint, J. Windsor // HPB. – 2003. – Vol. 5, № 2. – P. 69–
85.
255. Forsmark, C.E. Pancreatitis and its complications / C.E. Forsmark. – New Jersey:
Humana Press Inc, 2005. –134 р.
256. Freeny, P.C. Incremental dynamic bolus computed tomography of acute
pancreatitis / P.C. Freeny // Int. J. Pancreatol. – 1993. – Vol. 13, № 3. – P. 147–158.
257. Frossard, J.L. New serum markers for the detection of severe acute pancreatitis in
humans / J.L. Frossard, A. Hadengue, C.M. Pastor // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. –
2001. – Vol. 164, № 1. – P. 162–170.
330
258. Fung, A.S. ERCP-induced acute necrotizing pancreatitis: is it a more severe
disease? / A.S. Fung, G.G. Tsiotos, M.G. Sarr // Pancreas. – 1997. – Vol. 15, № 3. – P.
217–221.
259. Gabexate mesilate in human acute pancreatitis / M. Buchler [et al.] //
Gastroenterology. – 1993. – Vol.104, № 4. – P. 1165–1170.
260. Gagner, M. Laparoscopic treatment of acute necrotizing pancreatitis / M. Gagner
// Semin. Laparosc .Surg. – 1996. – Vol. 3. – P. 21–28.
261. Garg, P.K. Association of extent and infection of pancreatic necrosis with organ
failure and death in acute necrotizing pancreatitis / P.K. Garg // Clin. Gastroenterol.
Hepatol. – 2005. – Vol. 3, № 2. – P. 159–166.
262. Gloor, B. Pancreatic sepsis: prevention and therapy / B. Gloor // Best Pract. Res.
Clin. Gastroenterol. – 2005. – Vol.16, № 3. – P. 379–390.
263. Goldacre, M.J. Hospital admission for acute pancreatitis in an English population,
1963-98: database study of incidence and mortality / M.J. Goldacre, S.E.Roberts //
BMJ. – 2004. – Vol. 328, № 7454. – P. 1466–1469.
264. Golub, R. Role of antibiotics in acute pancreatitis: A meta analysis / R. Golub, F.
Siddiqi, D. Pohl // J. Gastrointest. Surg. – 1998. – Vol. 2, № 6. – P. 496–503.
265. Greenes, R.A. Clinical decision support: the road ahead / R.A. Greenes. –
Amsterdam; Boston : Elsevier, 2007. – 581 p.
266. Grossi, E. International experience on the use of artificial neural networks in
gastroenterology / E. Grossi // Dig. Liver Dis. – 2007. – Vol. 39, № 3. – P. 278–285.
267. Gürleyik, G. Computed tomography severity index, APACHE II score, and serum
CRP concentration for predicting the severity of acute pancreatitis / G. Gürleyik // JOP.
– 2005. – Vol. 6, № 6. – P. 562–567.
268. Haas, B. Surgical indications in acute pancreatitis / B. Haas, A.B. Nathens //
Curr. Opin. Crit. Care. – 2010. – Vol. 16, № 2. – P. 153-158.
269. Harn, J.H. Acute pancreatitis – the current status in management / J.H. Harn, S.
Murthy // Expert Opin. Pharmacother. – 2003. – № 2. – Р. 236–241.
331
270. Harrison, D.A. The Pancreatitis Outcome Prediction (POP) Score: a new
prognostic index for patients with severe acute pancreatitis / D.A. Harrison, G.
D'Amico, M. Singer // Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 35, № 7. – P. 1703–1708.
271. Hiatt, J.R. Percutaneous aspiration of peripancreatic fluid collections: A safe
method to detect infection / J.R. Hiatt // Surgery. – 1987. – Vol. 101. – P. 523–530.
272. High quantity and variable quality of guidelines for acute pancreatitis: a
systematic review / B.P. Loveday [et al.] // Am. J. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 105, №
7. – P.1466–1476.
273. Hirota, M. Guidelines for the management of acute pancreatitis: Severity
assessment of acute pancreatitis / M. Hirota // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. – 2006. –
Vol. 13, № 1. – P. 33–41.
274. Identification of severe acute pancreatitis using an artificial neural network / R.
Mofidi [et al.] // Surgery. – 2007. – Vol. 141, № 1. – Р. 59–66.
275. Improved prediction of outcome in patients with severe acute pancreatitis by the
APACHE II score at 48 hours after hospital admission compared with the APACHE II
score at admission. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation / A.A. Khan [et
al.] // Arch. Surg. – 2002. – Vol. 137, № 10. – P. 1136–1140.
276. Imrey, P.B. Antibiotic prophylaxis for severe acute pancreatitis / P.B. Imrey, R.
Law // Am. J. Surg. – 2010. – Apr. 19. – [Epub. ahead of print].
277. Incidence and reversibility of organ failure in the course of sterile or infected
necrotizing pancreatitis / J. Le Mee [et al.] // Arch. Surg. – 2001. – Vol. 136, № 12. – P.
1386–1390.
278. Infected pancreatic necrosis: translumbar approach and management with
retroperitoneoscopy / G. Castellanos [et al.] // Arch. Surg. – 2002. – Vol. 9. – P. 1060–
1062.
279. Infectious complications in patients with severe acute pancreatitis / P. Xue
al.] // Dig. Dis. Sci. – 2009. – Vol. 54, № 4. – P. 2748–2753.
[et
332
280. Inflammatory cytokines, C reactive protein, and procalcitonin as early predictors
of necrosis infection in acute necrotizing pancreatitis / F.C. Riche [et al.] // Surgery. –
2003. – Vol. 133, № 3. – P. 257–262.
281. Influence of etiology on the course and outcome of acute pancreatitis / W. Uhl [et
al.] // Pancreas. – 1996. – Vol. 13, № 4. – P. 335–343.
282. Interventional and surgical management of abdominal compartment syndrome in
severe acute pancreatitis / Z. Dambrauskas [et al.] // Medicina (Kaunas). – 2010. – Vol.
46, № 4. – P. 249–255.
283. Intervention in necrotizing pancreatitis: an evidence-based review of surgical and
percutaneous alternatives / E.L. Bradley [et al.] // J. Gastrointest. Surg. – 2008. – Vol.
12, № 4. – P. 634–639.
284. Interventions for necrotizing pancreatitis: summary of a multidisciplinary
consensus conference / M.L. Freeman [et al.] // Pancreas. – 2012. – Vol. 41, № 8. – P.
1176-1194.
285. Intra-abdominal hypertension in patients with severe acute pancreatitis / J.J. De
Waele [et al.] // Crit. Care. – 2005. – Vol. 9, № 4. – P. 452–457.
286. Intra-abdominal pressure in severe acute pancreatitis / P. Keskinen [et al.] //
World J. Emerg. Surg. – 2007. – Vol, № 2. – P. 1-7.
287. Iovanna, J. Pancreatology: From Bench to Bedside / J. Iovanna, U. Ismailov. –
N.Y. : Springer, 2009. – 92 р.
288. Isenmann, R. Bacterial infection and extent of necrosis are determinants of organ
failure in patients with acute necrotizing pancreatitis / R. Isenmann, B. Rau, H.G. Beger
// Br. J. Surg. – 1999. – Vol. 86, № 8. – P. 1020–1024.
289. Is severity of necrotizing pancreatitis increased in extended necrosis and infected
necrosis? / A. Perez [et al.] // Pancreas. – 2002. – Vol. 25, № 3. – P. 229–233.
290. Is somatostatin useful in the treatment of acute pancreatitis? A meta-analysis / F.
Carbello [et al.] // Digestion. – 1991. – Vol. 49, № 1. – P. 12–13.
291. Ivy, M.E. Intra-abdominal hypertension and abdominal compartment syndrome in
burn patients / M.E. Ivy // J. Trauma. – 2007. – Vol. 49, № 3. – P. 387–391.
333
292. Johnson, C.D. Pancreatic disease: protocols and clinical research / C.D. Johnson.
– N.Y. : CWI-S, 2009. – 125 p.
293. Jones, G.R. The systemic inflammatory response syndrome as a predictor of
bacteremia and outcome from sepsis / G.R. Jones, J.A. Lowes // QJM. –
1996. – Vol. 89. – P. 515–522.
294. Jonson, C.H. Pancreatic diseases / C.H. Jonson, C.W. Imrie. – Berlin : Springer,
1999. – 253 p.
295. Kazmierczak, S.C. Diagnostic accuracy of pancreatic enzymes evaluated by use
of multivariate data analysis / S.C. Kazmierczak, P.G. Catrou, F. Van Lente // Clin.
Chem. – 1993. – Vol. 39, № 9. – P. 1960–1965.
296. Kim, D.H.
Radiologic assessment of acute and chronic pancreatitis / D. Kim,
P.J. Pickhardt // Surg. Clin. N. Am. – 2007. – Vol. 87, № 6. – P. 1341–1358.
297. Kochhar, R. Fungal infections in severe acute pancreatitis / R. Kochhar , M.T.
Noor, J.F. Wig // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2011. – Vol. 26, № 6. – P. 952–959.
298. Kron, I.L. The measurement of intra-abdominal pressure as a criterion for
abdominal reexploration / I.L. Kron, P.K. Harman, S.P. Nolan // Ann. Surg. – 1984. –
Vol. 199, № 1. – P. 28–30.
299. Larvin, M. Management of infected pancreatic necrosis / M. Larvin // Curr.
Gastroenterol. Rep. – 2008. – Vol. 10, № 2. – Р. 107–114.
300. Laparoscopic management of severe acute pancreatitis / Z.G.
Zhou [et al.] //
Pancreas. – 2003. – Vol. 27, № 3. – P. 46–50.
301. Levin, D.P. Percutaneous fine-needle aspiration biopsy of the pancreas resulting
in death / D.P. Levin // Gastrointest. Radiol. – 1991. – Vol. 16. – P. 67–69.
302. Long-term follow-up of patients with necrotizing pancreatitis treated by
percutaneous necrosectomy / E. Endlicher [et al.] // Hepatogastroenterology. – 2003. –
Vol. 50, № 54. – P. 2225–2228.
303. Long term outcome of necrotizing pancreatitis treated by necrosectomy / G.G.
Tsiotos [et al.] // Br. J. Surg. – 1998. – Vol. 85. – P. 1650–1653.
334
304. Lussani, A. Comparision of procalcitonin and C-reactive protein as markers of
sepsis / A. Lussani // Crit. Care Med. – 2005. – Vol. 31. – P. 1737–1741.
305. McKay, C. A randomized, controlled trial of octreotide in the management of
patients with acute pancreatitis / C. McKay, J. Baxter, C. Imrie // Int. J. Pancreatol. –
1997. – Vol. 21. – P. 13–19.
306. Mahieu, L.M. Prediction of nosocomial sepsis in neonates by means of a
computer-weighted bedside scoring system (NOSEP Score) / L.M. Mahieu // Crit. Care
Med. – 2005. – Vol. 28. – P. 2026–2033.
307. Malbrain, M.L. Consensus conference definitions and recommendations on intraabdominal hypertension (IAH) and the abdominal compartment syndrome (ACS) – the
long road to the final publications, how did we get there? / M.L. Malbrain // Acta Clin.
Belg. – 2007. – Vol. 1, suppl. – P. 44–59.
308. Management of acute pancreatitis: from surgery to interventional intensive care /
J. Werner [et al.] // Gut. – 2005. – Vol. 54, № 3. – Р. 426–436.
309. Management of infected and sterile pancreatic necrosis by programmed
endoscopic necrosectomy / D. Coelho [et al.] // Dig. Dis. – 2008. – Vol. 26, № 4. – P.
364–369.
310. Management of infection in acute pancreatitis / W. Hartwig [et al.] // J. Hepatobil.
Pancreat. Surg. – 2002. – Vol. 9, № 4. – P. 423–438.
311. Management of sterile necrosis in instances of severe acute pancreatitis / B. Rau
[et al.] // J. Am. Coll. Surg. – 1995. – Vol. 181, № 4. – P. 279–288.
312. Management of the critically ill patient with severe acute pancreatitis / A.B.
Nathens [et al.] // Crit. Care Med. – 2004. – Vol. 32, № 12. – P. 2524–2536.
313. Martin, R.F. Operative management of acute pancreatitis / R.F. Martin, A.R. Hein
// Surg. Clin. North Am. – 2013. – Vol. 93, № 3. – P. 595-610.
314. Mayumi, T. Management strategy for acute pancreatitis in the JPN Guidelines /
Т. Mayumi // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. – 2006. – Vol. 13. – P. 61–67.
315. Meakins, J.L. The gastrointestinal tract: the “motor” of multiple organ failure /
J.L. Meakins, J.C. Marshall // Arch. Surg. – 1986. – Vol. 121, № 2. – P. 196-208.
335
316. Meisner, M. Procalcitonin a new, innovative infection parameter. Biochemical
and clinical aspects / M. Meisner. – N.Y. : Stuttgard; 2000. – 456 p.
317. Mellors, J.W. A simple index to estimate the likelihood of bacterial infection in
patients developing fever after abdominal surgery / J.W. Mellors // Intern. Med. – 1987.
– Vol. 147, № 4. – P. 666–671.
318. Microbiological findings in secondary infection of severe acute pancreatitis: a
retrospective clinical study / N.C. Tsui [et al.] // Pancreas. – 2009. – Vol. 38, № 5. – P.
499–502.
319. Minimally invasive management of pancreatic abscess, pseudocyst, and necrosis:
a systematic review of current guidelines / B.P. Loveday [et al.] // World J. Surg. –
2008. – Vol. 32, № 11. – P. 2383–2394.
320. Minimally invasive retroperitoneal pancreatic necrosectomy / S. Connor [et al.] //
Dig. Surg. – 2003. – Vol. 20, № 4. – P. 270–277.
321. Minimally invasive ''step-up approach'' versus maximal necrosectomy in patients
with acute necrotising pancreatitis (PANTER trial): design and rationale of a
randomised controlled multicenter trial [ISRCTN13975868 / M.G. Besselink [et al.] //
BMC Surg. – 2006. – Vol. – P. 1-10.
322. Minimally invasive techniques in pancreatic necrosis / U. Navaneethan [et al.] //
Pancreas. – 2009. – Vol. 38, № 8. – Р. 867–875.
323. Mueller, P.R. Percutaneous drainage of pancreatic necrosis: is it ecstasy or
agony? / P.R. Mueller // Am. J. Roentgenol. –1998. – Vol. 170, № 4. – P. 976–977.
324. Munene, G. Open transgastric debridement and internal drainage of symptomatic
non-infected walled-off pancreatic necrosis / G. Munene, E. Dixon, F. Sutherland //
HPB (Oxford). – 2011. – Vol.13, № 4. – P. 234–239.
325. Nasojejunal feeding in patients with severe acute pancreatitis: comparison of
endoscopic and self-migration tube placement / S. Lecleire [et al.] // Pancreas. – 2007.
– Vol. 35, № 4. – P. 376–378.
326. Necrosectomy and postoperative local lavage in necrotizing pancreatitis / H.G.
Beger [et al.] // Br. J. Surg. –1988. – Vol. 75. – P. 207–212.
336
327. New directions in statistical signal processing: from systems to brain / S. Haykin
[et al.]. – Cambridge, London The MIT Press. – 2007. – 514 p.
328. Nosocomial mortality and early prediction of patients with severe acute
pancreatitis / X. Wang [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2010. – Vol. 25, № 8. – P.
1386–1393.
329. Nutritional strategies in severe acute pancreatitis: a systematic review of the
evidence / A. Al Samaraee [et al.] // Surgeon. – 2010. – Vol. 8, № 2. – P. 105–110.
330. Odze, R.D. Surgical pathology of the GI tract, biliary tract, and pancreas / R.D.
Odze, J.R. Goldblum. – N.Y. : Elsevier Health Sciences, 2009. – 1368 p.
331. Octreotide treatment in patients with severe acute pancreatitis / H.
Paran
[et
al.] // Dig. Dis. Sci. – 2000. – Vol. 45, № 11. – P. 2247–2251.
332. Pancreatic sepsis: prevention and therapy / B. Gloor [ et al.] // Best Practic. Res.
Clin. Gastroenterol. – 2002. – Vol. 16, № 3. – P. 379–390.
333. Papachristou, G.I. Prediction of severe acute pancreatitis: current knowledge and
novel insights / G.I. Papachristou // World J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 14, № 41. –
P. 6273–6275.
334. Percutaneous aspiration for bacteriological studies in patients with necrotizing
pancreatitis / F. Paye [et al.] // Br. J. Surg. – 1998. – Vol. 85, № 6. – P. 755–759.
335. Percutaneous catheter drainage of abdominal abscesses / S.G. Gerzof [et al.] // N.
Engl. J. Med. – 1981. – Vol. 305. – P. 653–657.
336. Percutaneous CT-guided catheter drainage of infected acute necrotizing
pancreatitis: techniques and results / P.C. Freeny [et al.] // Am. J. Roentgenol. –1998. –
Vol. 170, № 4. – P. 969–975.
337. Percutaneous lavage as primary treatment for infected pancreatic necrosis / D.
Sleeman [et al.] // J. Am. Coll. Surg. – 2011. – Vol. 212, № 4. – P. 748–752.
338. Percutaneous radiological drainage of pancreatic abscesses / E.Van Sonnenberg
[et al.] // Am. J. Roentgenol. – 1997. – Vol. 168 , № 4. – P. 979–984.
337
339. Percutaneous "stepped" drainage technique for infected pancreatic necrosis / M.
Bala [et al.] // Surg. Laparosc. Endosc. Percutan. Tech. – 2009. – Vol. 19, № 4. – P.
113–118.
340. Perfusion CT is superior to angiography in predicting pancreatic necrosis in
patients with severe acute pancreatitis / Y. Tsuji [et al.] // J. Gastroenterol. – 2010. –
Vol. 41, № 11. – Р. 1155–1162.
341. Perioperative factors determine outcome after surgery for severe acute
pancreatitis / J.J. De Waele [et al.] // Crit. Care. – 2004. – Vol. 8, № 6. – P. 504–511.
342. Pezzilli, R. Antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis: do we need more
meta-analytic studies? / R. Pezzilli // JOP. – 2009. – Vol. 10, № 2. – Р. 223–224.
343. PMN elastase in comparison with CRP, antiproteases and LDH as indicators of
necrosis in human acute pancreatitis W. Uhl [et al.] // Pancreas. –1991. – Vol. 6. – P.
253–259.
344. Post-ERCP pancreatitis / S. Arata [et al.] // J. Hepatobil. Pancreat. Sci. – 2010. –
Vol. 17, № 1. – P. 70–78.
345. Potential role of somatostatin and octreotide in the management of acute
pancreatitis / M.W. Buchler [et al.] // Digestion. – 1994. – Vol. 55, suppl. – P. 16–19.
346. Predicting fatal outcome in the early phase of severe acute pancreatitis by using
novel prognostic models / K.I. Halonen [et al.] // Pancreatology. – 2003. – Vol. 3, № 4.
– P. 309–315.
347. Prediction of successful weight reduction after bariatric surgery by data mining
technologies / Y.C. Lee [et al.] // Obes. Surg. – 2007. – Vol. 17, № 9. – P. 1235–1241.
348. Prevention, detection, and management of infected necrosis in severe acute
pancreatitis / O.J. Bakker [et al.] // Curr. Gastroenterol. Rep. – 2009. – Vol. 11, № 2. –
Р. 104–110.
349. Procalcitonin strip test in the early detection of severe acute pancreatitis / M.L.
Kylanpaa-Back [et al.] // Br. J. Surg. – 2001. – Vol. 88, № 2. – P. 222–227.
350. Prognostic factors in acute pancreatitis / S.
25, № 12. – P. 1340–1346.
Blamey [et al.] // Gut. –1984. – Vol.
338
351. Prognostic factors in patients undergoing surgery for severe necrotizing
pancreatitis / R. Mofidi [et al.] // World J. Surg. – 2007. – Vol. 31, № 10. – P. 2002–
2007.
352. Prognostic signs and the role of operative management in acute pancreatitis / J.
Ranson [et al.] // Surg. Gynecol. Obstet. –1974. – Vol.139, № 1. – Р. 69–81.
353. Prophylactic antibiotic treatment in patients with predicted severe acute
pancreatitis: a placebo-controlled, double-blind trial / R. Isenmann [et al.] //
Gastroenterology. – 2004. – Vol. 126, № 4. – P. 997–1004.
354. Prospective and randomized study of gabexate mesilate for the treatment of
severe acute pancreatitis with organ dysfunction / H.M.
Chen
[et
al.]
//
Hepatogastroenterology. – 2000. – Vol. 47, № 34. – P. 1147–1150.
355. Prospective placebo-controlled randomized trial of lexipafant in predicted severe
acute pancreatitis / C.J. McKay [et al.] // Br. J. Surg. – 1997. – Vol. 84, № 9. – P.
1239–1243.
356.
Outcome analysis of patients with acute pancreatitis by using an artificial neural
network / M.T. Keogan [et al.] // Acad. Radiol. – 2002. – Vol. 9, № 4. – P. 410–419.
357. Outcome of patients with acute, necrotizing pancreatitis requiring drainage-does
drainage size matter? / T. Bruennler [et al.] // World J. Gastroenterol. – 2008. – Vol.
14, № 5. – P. 725–730.
358. Randomised controlled multicentre study of the prevention of complications by
octreotide in patients undergoing surgery for chronic pancreatitis / H. Friess [et al.] //
Br. J. Surg. – 1995. – Vol. 82. – p. 1270–1273.
359. Ranson, J.H. Prevention, diagnosis, and treatment of pancreatic abscess / J.H.
Ranson // Surgery. – 1977. – Vol. 82, № 1. – P. 99–106.
360. Rattner, D.W. Early surgical debridement of symptomatic necrosis is beneficial
irrespective of infection / D.W. Rattner // Am. J. Surg. – 1992. – Vol. 163, № 1. – P.
105–110.
361. Rau, B. Procalcitonin: improved biochemical severity stratification and
postoperative monitoring in severe abdominal inflammation and sepsis / B. Rau, C.M.
339
Kruger, M.K. Schilling // Langenbecks Arch. Surg. – 2004. – Vol. 389, № 2. – P. 134–
144.
362. Rau, B. Role of ultrasonographically guided fine-needle aspiration cytology in
the diagnosis of infected pancreatic necrosis / B. Rau // Br. J. Surg. – 1998. – Vol. 85,
№ 2. – P. 179–184.
363. Rau, B. Surgical treatment of infected necrosis / B. Rau // World J. Surg. – 1997.
– Vol. 21, № 2. – P.155–161.
364. Rau, B. Surgical treatment of necrotizing pancreatitis by necrosectomy and
closed lavage: changing patient characteristics and outcome in a 19-year, single-center
series / B. Rau, A. Bothe, H.G. Beger // Surgery. – 2005. – Vol. 138, № 1. – P. 28–39.
365. Retroperitoneal approach and endoscopic management of peripancreatic necrosis
collections / L.P. Gambiez [et al.] // Arch. Surg. – 1998. – Vol. 1. – P. 66–72.
366. Retroperitoneal drainage in the management of the septic phase of severe acute
pancreatitis / A. Villazon [et al.] // World J. Surg. – 1991. – Vol. 15, № 1. – P. 103–
107.
367. Role of phospholipase A2 in human acute pancreatitis / M. Buchler [et al.] //
Gastroenterology. – 1989. – Vol. 97, № 6. – P. 1521–1526.
368. Role procalcitonin and granulocyte stimulating factor in the early prediction of
infected necrosis in severe acute pancreatitis / C.A. Muller [ et al.] // Gut. –2000. – Vol.
46, № 2. – P. 233–238.
369. Runkel, N.S. Mechanisms of sepsis in acute pancreatitis in opossums / N.S.
Runkel, L.F. Rodriguez, F.G. Moody // Am. J. Surg. – 1995. – Vol. 2. – P. 227–232.
370. Sarles, H. Proposal adopted unanimously by the participants of the Symposium,
Marseille, 1963 / H. Sarles // Bibl. Gastroenterol. – 1965. – Vol. 7. – P. 7–8.
371. Sarr, M.G. Revision of the Atlanta classification of acute pancreatitis. Acute
Pancreatitis Classificatiopn Working Group, April 9, 2008 / M.G. Sarr [Электрон.
ресурс]. – Режим доступа : http://pancreasclub.com/resources/AtlantaClassification.pdf
340
372. Schneider, A. Preoperative labordiagnostik in der pankreas chirurgie – was ist
notwendig? / A. Schneider // Swiss. Surg. – 2000. – Vol. 6, № 5. – P. 205–210.
373. Severe acute pancreatitis: advances and insights in assessment of severity and
management / G. Brisinda [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2011. – Vol. 23,
№ 7. – P. 541–551.
374. Severe acute pancreatitis in China: etiology and mortality in 1976 patients / Y.
Bai [et al.] // Pancreas. – 2007. – Vol. 35, № 3. – P. 232–237.
375. Severe acute pancreatitis reguiring drainage therary: findings on computed
tomography as predictor of patient outcome / P. Heiss [et al.] // Pancreatology. – 2010.
– Vol. 10, № 6. – P. 726–733.
376. Severe acute pancreatitis: treatment with somatostatin / M. Planas [et al.] //
Intensive Care Med. – 1998. – Vol. 24, № 1. – P. 37–39.
377. Sharma, V.K. Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality
in acute necrotizing pancreatitis: A meta-analysis / V.K. Sharma, C.W. Howden //
Pancreas. – 2001. – Vol. 22, № 1. – P. 28–31.
378. Selective decontamination of the digestive tract: a stratified, randomised,
prospective study in a mixt intensive care unit / P. Blair [et al.] // Surgery. –1991. – Vol.
110, № 2. – P. 303–309.
379. Siquini, W. Surgical treatment of pancreatic diseases / W. Siquini. – Berlin :
Springer, 2009. – 516 p.
380. Singer, M.V. Revised classification of pancreatitis. Report of the Second
International Symposium on the Classification of Pancreatitis in Marseille, France,
March 28-30, 1984 / M.V. Singer, K. Gyr, H. Sarles // Gastroenterology. – 1985. – Vol.
89, № 3. – Р. 683–685.
381. Somatostatin and the immune and haematopoietic system: a review / P.M. Van
Hagen [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. – 1994. – Vol. 24, № 2. – P. 91–99.
382. Specific prognostic factors for secondary pancreatic infection in severe acute
pancreatitis / M. Armengol-Carrasco [et al.] // Dig. Surg. – 1999. – Vol. 16, № 2. – P.
125–129.
341
383. Successful percutaneous treatment of infected necrosis of the body of the
pancreas associated with segmental disruption of the main pancreatic duct
/ J.
Gmeinwieser [et al.] // Gastrointest. Endosc. – 2000. – Vol. 52. – P. 413–415.
384. Surgery in the treatment of acute pancreatitis – open pancreatic necrosectomy / J.
Werner [et al.] // Scand. J. Surg. – 2005. – Vol. 94, № 2. – P. 130–134.
385. Surgical management of severe pancreatitis including sterile necrosis / W.
Hartvig [et al.] // J. Hepatobil. Pancreat. Surg. – 2002. – Vol. 9. – P. 429–435.
386. Surgical technic in acute necrotizing pancreatitis / J. Funovics [et al.] //
Langenbecks Arch. Surg. – 1988. – Vol. 373, № 5. – P. 313–317.
387. Surgical treatment for severe acute pancreatitis: extent and surgical control of
necrosis determine outcome / P. Gotzinger [et al.] // World J. Surg. – 2002. – Vol. 26,
№ 4. – P. 474–478.
388. Surgical treatment of severe acute pancreatitis: timing of operation is crucial for
survival / P. Gotzinger [et al.] // Surg. Infect. – 2003. – Vol. 4, № 2. – P. 205–211.
389. Systemic inflammatory response syndrome and organ dysfunction following
gastrointestinal surgery / Y. Haga [et al.] // Crit. Care Med. – 1997. – Vol. 25, № 12. –
P. 1994–2000.
390. Talreja, J.P. Endotherapy for pancreatic necrosis and abscess: endoscopic
drainage and necrosectomy / J.P. Talreja, M.Kahaleh // J. Hepatobil. Pancreat. Surg. –
2009. – Vol.16, № 5. – P. 605–612.
391. Talukdar, R. Early management of severe acute pancreatitis / R. Talukdar, S.
Swaroop Vege // Curr. Gastroenterol. Rep. – 2011. – Vol. 13, № 2. – P. 123–130.
392. The APACHE III prognostic system: risk prediction of hospital mortality for
critically ill hospitalized adults / W.A. Knaus [et al.] // Chest. – 1991. – Vol. 100, № 6.
– P. 1619–1636.
393. The clinical value of procalcitonin in the prediction of infected necrosis in acute
pancreatitis / B. Rau [et al.] // Intensive Care Med. – 2000. – Vol. 26, suppl. 2. – S159–
164.
342
394. The Cochrane database of systematic reviews. – London: BMJ Publishing Group
and Update Software, 1995. – 260 p.
395. The pancreatitis classification of Marseille: Rome / H. Sarles [ et al. ] // Scand. J.
Gastroenterol. – 1988. – Vol. 24. – P. 651–652.
396. The potential role of procalcitonin and interleukin / B.
Rau [et al.] // Gut . –
1997. – Vol. 41, № 6. – P. 832–840.
397. The results of severe acute pancreatitis treatment with continuous regional arterial
infusion of protease inhibitor and antibiotic: a randomized controlled study / M. Piascik
[et al.] // Pancreas. – 2010. – Vol. 39, № 6. – P. 863–867.
398. The value of procalcitonin at predicting the severity of acute pancreatitis and
development of infected pancreatic necrosis: systematic review / R. Mofidi [et al.] //
Surgery. – 2009. – Vol. 146, № 1. – P. 72–81.
399. Tellado, J.M. Prevention of infection following severe acute pancreatitis / J.M.
Tellado // Curr. Opin. Crit. Care. – 2007. – Vol. 13, № 4. – P. 416–420.
400. Timing and impact of infections in acute pancreatitis / M.G. Besselink [et al.] //
Br. J. Surg. – 2009. – Vol. 96, № 3. – Р. 267–273.
401. Timing of surgical intervention in necrotizing pancreatitis / M.G. Besselink [et
al.] // Arch. Surg. – 2007. – Vol. 142, № 12. – P. 1194–1201.
402. Toh, S.K.C. A prospective audit against national standards of the presentation and
management of acute pancreatitis in the South of England / S.K.C. Toh, S. Phillips,
C.D. Johnson // Gut. – 2000. – Vol. 46. – P. 239–243.
403. Toouli, J. Guidelines for the management of acute pancreatitis / J. Toouli // J.
Gastroenterol. Hepatol. – 2002. – Vol. 17, suppl. – P. 15–39.
404. Total enteral nutrition in prevention of pancreatic necrotic infection in severe
acute pancreatitis / X.M. Wu [et al.] // Pancreas. – 2010. –Vol. 39, № 2. – P. 248–251.
405. Toward an update of the atlanta classification on acute pancreatitis: review of
new and abandoned terms / T.L. Bollen [et al.] // Pancreas. – 2007. – Vol. 35, № 2. – Р.
107–113.
343
406. Treatment of abdominal compartment syndrome in severe acute pancreatitis
patients with traditional Chinese medicine / M.J. Zhang [et al.] // World J.
Gastroenterol. – 2008. – Vol. 14, № 22. – P. 3574–3478.
407. Treatment outcome of selective digestive decontamination and enteral nutrition in
patients with severe acute pancreatitis / H. Sawa [et al.] // J. Hepatobil. Pancreat. Surg. –
2007. – Vol. 14, № 5. – P. 503–508.
408. Treatment strategy for acute pancreatitis / K. Wada [et al.] // J. Hepatobil.
Pancreat. Surg. – 2009. – Vol. 16, № 6. – P. 850–857.
409. Triester, S.L. Prognostic factors in acute pancreatitis / S.L. Triester // J. Clin.
Gastroenterol. – 2002. – Vol. 34. – P. 167–176.
410. Trypsinogen activation peptides / D. Heath [et al.] // Gut. – 1994. – Vol. 35. –
P. 1311–1315.
411. Uhl, W. International Association of Pancreatology guidelines for the surgical
management of acute pancreatitis / W. Uhl // Pancreatology. – 2007. – № 2. – P. 565–
573.
412. UK guidelines for the management of acute pancreatitis / UK Working Party on
Acute Pancreatitis // Gut. – 2005. – Vol. 54, suppl. 3. – P. 1–9.
413. Ultrasound-guided percutaneous drainage may decrease the mortality of severe
acute pancreatitis / X. Ai [et al.] // J. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 45, № 1. – P. 77–85.
414. Use of an artificial neural network to predict length of stay in acute pancreatitis /
W.E. Pofahl [et al.] // Am. Surg. – 1998. – Vol. 64, № 9. – P. 868–872.
415. Vaishnavi, C. Enteral nutrition in severe acute pancreatitis / C. Vaishnavi, R.P.
Doley // JOP. – 2009. – Vol. 10, № 2. – Р. 157–162.
416. Value of routine clinical tests in predicting the development of infected
pancreatic necrosis in severe acute pancreatitis / Z. Dambrauskas [et al.] // Scand. J.
Gastroenterol. – 2007. – Vol. 42, № 10. – P. 1256–1264.
417. Vege, S.S. Organ failure as an indicator of severity of acute pancreatitis: time to
revisit the Atlanta classification / S.S. Vege, S.T. Chari // Gastroenterology. – 2005. –
Vol. 128, № 4. – P. 1133–1135.
344
418. Werner, J. Infectious complications in necrotizing pancreatitis / J. Werner, M.W.
Buchler // Zentralbl. Chir. – 2007. – Vol. 132, № 5. – P. 433–437.
419.
Werner, J. Management of acute pancreatitis: from surgery to interventional
intensive care / J. Werner // Gut. – 2005. – Vol. 54, № 53. – P. 426–436.
420. Wilson, C. Prediction of outcome in acute pancreatitis: a comparative study of
APACHE-II, clinical assessment and multiple factor scoring systems / C.Wilson // Br. J.
Surg. – 1990. – Vol. 77. – P.1260–1264.
421. Windsor, J.A. Infected pancreatic necrosis: drain first, but do it better/ J.A.
Windsor // HPB (Oxford). – 2011. – Vol. 13, № 6. – P. 367–368.
422. Wu, X.N. Current concept of pathogenesis of severe acute pancreatitis / X.N. Wu
// World J. Gastroenterol. – 2000. – Vol. 6, № 1. – P. 32–36.
423. Wu, X.N. Guidelines for treatment of severe acute pancreatitis / X.N. Wu //
Hepatobil. Pancreat. Dis. Int. – 2002. – Vol. 1, № 3. – P. 446–451.
424. Wu, B.U. Update in acute pancreatitis / B.U. Wu, D.L. Conwell // Curr.
Gastroenterol. Rep. – 2010. – Vol. 12, № 2. – Р. 83–90.
425. Wyncoll, D.L. The management of severe acute necrotising pancreatitis: an
evidence-based review of the literature / D.L. Wyncoll // Intensive Care Med. –1999. –
Vol. 25, № 2. – Р. 146–156.
426. Yoldas, O. Prediction of clinical outcomes using artificial neural networks for
patients with acute biliary pancreatitis / O. Yoldas, M. Koc, N. Karakose // Pancreas. –
2008. – Vol. 36, № 1. – P. 90–92.
345
ПРИЛОЖЕНИЯ
Индивидуальная карта №________
Приложение 1
Дата поступления__________/_____ выписки__________/_____. Проведено к/дней________, до операции_______.
ФИО________________________________________________________ Год рождения__________(_____) Пол: м / ж
Адрес:____________________________________________________________________________________________________
Диагноз:________________________________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________________
Анамнез:____________________________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________ госпитализ.- впервые/повторно
Употребление алкоголя, жирной пищи, травма поджелудочной железы; ЖКБ, сахарный диабет в анамнезе
Срок с момента заболевания___________Проводилось ли лечение до поступления_______Полноценность_______
Операции: лапаротомии, люмботомии_________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________
перевязки под наркозом_____________________________________________________________________________
лапароскопии_________________________________________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
пункции под УЗ-контролем___________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________
ЭРПХГ, ЭПСТ, ФГДС (БДС)___________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________________
Перевод в ОАРИТ
Показатели
При пост
1 сутки
2 сутки
3-7
8 - 11
12 - 15
16 - 30
>30 сут.
Выр. болевой синдром
Рвота
Словесная реакция
Двигательная реакция
Реакция глаз
ИВЛ
Кожные симптомы
Температура тела
ЧД
ЧСС
САД
ДАД
ЦВД
Мышечный дефанс
Пальпир. инфильтрат
Вздутие живота
Диурез
Стул
ЭКГ: ишемия миокарда
Посев крови на стерил.
- выпота из бр. полости
- выпота из сал. сумки
КТ__________________________________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________________
346
Лабораторные пок - ли
Лейкоциты
(109/л)
- промиелоциты
(%)
- миелоциты
(%)
- юные
(%)
- палочкоядерные (%)
- сегментоядерные (%)
ЛИИ
Индекс агрессии
Эритроциты
(1012/л)
Гемоглобин
(г/л)
Ht
(%)
СОЭ
(мм/ч)
Глюкоза
(мМоль/л)
Общий белок
(г/л)
- альбумины
- глобулины
АЛТ
(Е/л)
АСТ
(Е/л)
Общий билирубин
- связанный
- свободный (мкМоль/л)
ЩФ
ГГТП
ЛДГ
(Е/л)
СРБ
ПКТ
Мочевина
(мМоль/л)
Креатинин
(мкМоль/л)
Амилаза крови
(Е/л)
Амилаза мочи
(мг/с. л)
Ca2+
Na+
K+
FiO2
(%)
pH
pCO2
mmHg
PaO2
mmHg
HCO3(мМоль/л)
BE
(мМоль/л)
УЗИ-динамика
При пост
1 сутки
2 сутки
3-7
8 - 11
12 - 15
16 - 30
Лечение: раннее____________________________________________________________________________________
базис_____________________________________________________________________________________
усиленное_________________________________________________________________________________
На какие сутки развилось нагноение___________________________________________________________________
Антибиотики, применявшиеся до его развития___________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________
Другие осложнения (на какие сутки)____________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________
>30 сут.
Документ
Категория
Авторефераты
Просмотров
1 884
Размер файла
3 568 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа