close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА - Медицинский факультет

код для вставкиСкачать
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 2
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА
УДК 611.42:612.821
Е. О. Кучер1, М. К. Шевчук2, А. Н. Петров2, К. В. Сивак2
ВЛИЯНИЕ АЛКОГОЛЯ НА ЛЕЧЕНИЕ АМИТРИПТИЛИНОМ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ДЕПРЕССИИ У КРЫС, ВЫЗВАННОЙ
ВВЕДЕНИЕМ МЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-1, 2, 3, 6-ТЕТРАГИДРОПИРИДИНА (МФТП)
1
2
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет
Институт токсикологии, Санкт-Петербург
Распространенность злоупотребления алкоголем среди больных депрессией
колеблется по данным разных авторов от 5 % [1] до 67 % [2–6]. Высокая частота
встречаемости может быть обусловлена общностью нейробиологических механизмов
депрессии и алкоголизма. Так, предполагаемый дефицит серотонина при алкоголизме
[7] и депрессии [8] был подтвержден на генетических моделях животных [9]. С другой
стороны, показано, что риск злоупотребления алкоголем у женщин, имеющих депрессивное расстройство в анамнезе, возрастает в 2,6 раза по сравнению с не имеющими
такового [10].
Вместе с тем злоупотребление алкоголем может существенно ухудшать клиническое
течение депрессии: у пациентов с депрессивным расстройством, осложненным злоупотреблением алкоголя, ремиссия наступает более медленно [11].
Злоупотребление алкоголем может в значительной мере нарушать комплайенс
больных депрессивным расстройством [12]. Это происходит по целому ряду причин:
во-первых, вследствие снижения критики у лиц, злоупотребляющих алкоголем;
во-вторых, употребление алкоголя может увеличивать проявления побочных эффектов
и тем самым ухудшать переносимость лечения; в-третьих, есть основания предполагать, что эффективность лечения может снижаться в результате фармакологического
взаимодействия с этанолом. Так, известно, что при однократном употреблении этанол
замедляет метаболизм большинства антидепрессантов, а при систематическом употреблении этанола метаболизм лекарственных средств усиливается из-за активации
ферментных систем печени.
Целью настоящей работы было оценить влияние алкоголя на эффективность лечения амитриптилином животных с экспериментальной депрессией, вызванной системным
введением 1-метил-4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридина (МФТП) [13].
Материалы и методы исследования. Эксперименты проведены на белых беспородных крысах-самцах массой тела 160–180 г из питомника «Рапполово», разделенных
на четыре группы. Количество животных в группе — 10.
© Е. О. Кучер, М. К. Шевчук, А. Н. Петров, К. В. Сивак, 2009
200
Для формирования экспериментальной депрессии всем животным (кроме интактных) вводили МФТП в дозе 20 мг/кг внутрибрюшинно один раз в день в течение двух
недель; исследуемые вещества и алкоголь — внутрижелудочно в течение двух недель;
амитриптилин — в дозе 12,64 мг/кг, что соответствует средней ежедневной терапевтической дозе для человека (150 мг, согласно «Видаль. Лекарственные препараты в России»
за 2006 г.). Этиловый спирт вводили в виде 40-градусного раствора в дозе 3,2 г/кг через
1 ч после лекарственных средств. Введение этилового спирта в течение четырех недель
в указанных концентрации и дозе вызывает достоверные нарушения в органах-мишенях
у экспериментальных животных и соответствует термину «злоупотребление алкоголем»
для человека.
Соответственно группу 1 составили животные, получавшие МФТП, группу
2 — получавшие МФТП и амитриптилин, группу 3 — получавшие МФТП, амитриптилин
и этиловый спирт, в группу 4 вошли интактные животные (за исключением тех методов,
где в качестве сравнения использовались фоновые показатели для опытных групп). Всех
животных еженедельно взвешивали; ежедневно учитывали потребление раствора сахарозы
и воды по группам.
По окончании исследования у всех животных оценивали функции вегетативной
нервной системы в соответствии с рекомендациями [14], биохимические показатели и показатели периферической крови — согласно [15], всех животных тестировали в «открытом
поле» и в тесте «отчаяние» в соответствии с руководством [16]. Кроме того, на протяжении
опыта была исследована способность животных к обучению методом условного рефлекса
активного избегания (УРАИ) в соответствии с [16].
Обработка результатов проводилась по методу Стьюдента с использованием статистического пакета Microsoft Excel. Достоверными считали результаты при Р < 0,05.
Результаты и их обсуждение. О развитии депрессивной симптоматики у животных
судили по ряду показателей. У опытных животных наблюдали отсутствие положительной
динамики массы тела по сравнению с интактными. Прибавка массы тела составила для
животных, получавших МФТП, 8,5 %, получавших МФТП и амитриптилин, — 4,4 %
(Р < 0,05 по сравнению с интактными), получавших МФТП, амитриптилин и спирт, — 6,6 %
(Р < 0,05 по сравнению с интактными), у интактных животных — 21,6 %. У опытных животных наблюдали снижение суточного потребления жидкости и уменьшение предпочтения
потребления раствора сахарозы по сравнению с водой (эквивалент гедонических расстройств,
согласно авторам модели [14]), изменение числа лейкоцитов и лимфоцитов, увеличение
количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (табл. 1), снижение двигательной
и поведенческой активности в тестах «открытое поле» и «отчаяние» (табл. 2, 3).
Введение амитриптилина вызывало изменение общего времени неподвижности
и латентного периода в тесте «отчаяние» (см. табл. 3) и предупреждало снижение двигательной и поведенческой активности в тесте «открытое поле» (см. табл. 2), вызванное
введением МФТП. Вместе с тем, оно сопровождалось некоторыми нежелательными
эффектами: нарушением сердечной деятельности в виде брадикардии и нарушении проводимости, повышением активности ферментов печени.
Введение этилового спирта приводило к существенному усугублению ряда нарушений, вызванных введением амитриптилина. Так, из представленных в табл. 4 данных
видно, что амитриптилин достоверно снижал амплитуду R, с тенденцией к достоверности
уменьшал частоту сердечных сокращений, введение спирта вызывало кроме этого удлинение интервала PQ и интервала QT.
201
Таблица 1
Влияние длительного введения амитриптилина и алкоголя на биохимические
и гематологические показатели (M ± m)
Регистрируемый показатель
МФТП
МФТП, амитриптилин
МФТП, амитриптилин, спирт
Интактные
20,45 ± 0,82*
21,87 ± 1,44*
27,12 ± 1,32*°•
11,60 ± 0,77
Билирубин, мкмоль/л
Аспартатаминотрансфераза,
0,79 ± 0,04*
1,27 ± 0,07*°
1,26 ± 0,09*°
0,36 ± 0,08
ммоль/ч⋅л
Щелочная фосфатаза, нмоль/с⋅л 691,18 ± 24,55* 908,22 ± 31,06*° 1241,26 ± 47,18*°• 241,04 ± 26,73
Гаммаглутамилтрансфераза,
162,39 ± 22,06* 143,78 ± 26,10* 509,33 ± 72,05*°• 34,02 ± 11,70
нмоль/с⋅л
Циркулирующие иммунные
125,51 ± 1,37* 144,30 ± 1,86*°
136,23 ± 1,91*°
20,10 ± 0,76
комплексы, у. е./мл
10,8 ± 0,3*
12,9 ± 0,4*°
15,1 ± 0,3*°•
8,8 ± 0,2
Лейкоциты, 109/л
1,22 ± 0,20*
1,75 ± 0,22*
0,37 ± 0,23
Палочкоядерные нейтрофилы, % 0,91 ± 0,24*
Сегментноядерные
27,7 ± 1,0*
31,8 ± 0,9*°
36,3 ± 1,0*°
16,5 ± 1,1
нейтрофилы, %
0
0
0
0
Базофилы, %
1,7 ± 0,2*
1,5 ± 0,3*
0,8 ± 0,3
0,8 ± 0,4
Эозинофилы, %
1,4 ± 0,4
1,7 ± 0,2
2,1 ± 0,3*
1,2 ± 0,2
Моноциты, %
•
68,3
±
1,2*
63,8
±
1,4*°
59,1
±
1,2*°
81,3
± 1,3
Лимфоциты, %
П р и м еч а н и е. *P < 0,05 по сравнению с интактными животными; °P < 0,05 по сравнению с животными, получавшими только МФТП; •P < 0,05 по сравнению с животными, получавшими МФТП и амитриптилин. Здесь и в табл. 2–4: M — среднеарифметическое значение, m — ошибка определения среднего.
Таблица 2
Влияние длительного введения амитриптилина и алкоголя на поведение животных
в тесте «открытое поле» (M ± m)
Регистрируемый показатель
МФТП
Латентный период выхода со стартового
7,5 ± 2,8
квадрата, с
Количество пересеченных квадратов,
9,0 ± 3,4
акты
Вертикальные стойки, акты
5,0 ± 2,0
Заглядывания, акты
2,0 ± 0,8
Груминг, акты
0,8 ± 0,8
Болюсы, количество
1,3 ± 0,8
Общая двигательная активность, акты
16,8 ± 6,7
МФТП,
МФТП, амитрипИнтактные
амитриптилин
тилин, спирт
20,0 ± 9,8
46,3 ± 32,3
3,2 ± 0,7
16,0 ± 5,6
9,8 ± 4,5
13,5 ± 3,5
7,5 ± 2,0
3,3 ± 1,7
2,8 ± 2,0
1,0 ± 0,6
29,5 ± 6,7
4,8 ± 3,4
3,3 ± 1,1
0,3 ± 0,3
0,5 ± 0,3
18,0 ± 8,7
5,2 ± 1,8
5,3 ± 1,6
2,7 ± 1,2
2,5 ± 1,2
21,4 ± 1,2
Хотя введение амитриптилина способствовало повышению активности ферментов
печени умеренной степени выраженности, введение этилового спирта достоверно увеличивало активность щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТФ) (см.
табл. 1). Этиловый спирт достоверно снижал лечебный эффект амитриптилина при экспе-
202
Таблица 3
Влияние длительного введения амитриптилина и алкоголя на поведение животных
в тесте «отчаяние» (M ± m)
Регистрируемый показатель
МФТП
Латентный период до первого
зависания, с
Общее время неподвижности, с
МФТП,
МФТП, амитрипамитриптилин
тилин, спирт
Интактные
21,0 ± 16,1*
122,5 ± 12,6º
0,0 ± 0,0*•
113,8 ± 4,2
203,6 ± 25,8*
79,5 ± 29,8º
172,8 ± 24,2•
115,0 ± 21,9
*Р < 0,05 по сравнению с интактными животными; ºР < 0,05 по сравнению животными, не получавшими лечения; •Р < 0,05 по сравнению с животными, не получавшими спирт.
Таблица 4
Влияние длительного введения амитриптилина и алкоголя на вегетативные показатели
и показатели ЭКГ (M ± m)
Регистрируемый показатель
Суммационно-пороговый показатель, мВ
Частота дыхания, дых./мин
Температура, °С
Артериальное давление,
мм рт. ст.
Частота сердечных
сокращений, уд./мин
Р, мВ
R, мВ
S, мВ
T, мВ
PQ, мс
QT, мс
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
Фон
Опыт
МФТП
12,5 ± 0,9
7,2 ± 0,5*
117 ± 8,2
115 ± 8,0
37,1 ±
36,2 ± 2,5
112 ± 7,6
116 ± 8,1
436 ± 29
392 ± 34
0,11 ± 0,01
0,12 ± 0,02
0,36 ± 0,03
0,36 ± 0,02
0,11 ± 0,01
0,10 ± 0,01
0,13 ± 0,02
0,13 ± 0,02
43,4 ± 3,0
40,8 ± 3,3
70,7 ± 3,8
68,6 ± 4,7
МФТП,
МФТП, амитрипИнтактные
амитриптилин
тилин, спирт
9,3 ± 0,7
10,8 ± 0,8
11,0 ± 0,8
7,6 ± 0,5*
6,4 ± 0,4*
11,5 ± 0,8
109 ± 4,8
104 ± 7,1
118 ± 8,3
105 ± 5,0
78 ± 5,0*
116 ± 7,6
37,6 ± 2,4
37,9 ± 2,5
37,8 ± 2,6
33,7 ± 2,4*
34,1 ± 2,4*
37,6 ± 2,5
113 ± 7,8
114 ± 7,6
110 ± 7,6
111 ± 7,8
108 ± 7,1
113 ± 7,8
438 ± 31
430 ± 30
448 ± 31
372 ± 26*
356 ± 25*
410 ± 28
0,10 ± 0,02
0,11 ± 0,01
0,11 ± 0,01
0,10 ± 0,01
0,10 ± 0,01
0,11 ± 0,01
0,30 ± 0,02
0,35 ± 0,02
0,36 ± 0,03
0,22 ± 0,02*
0,28 ± 0,01*
0,38 ± 0,04
0,10 ± 0,01
0,11 ± 0,02
0,11 ± 0,01
0,13 ± 0,01
0,08 ± 0,01
0,10 ± 0,01
0,12 ± 0,02
0,12 ± 0,01
0,12 ± 0,02
0,11 ± 0,02
0,12 ± 0,01
0,11 ± 0,01
41,3 ± 3,2
42,3 ± 3,1
40,6 ± 2,8
40,7 ± 2,4
57,3 ± 4,0*
41,1 ± 2,1
71,3 ± 4,1
69,9 ± 3,9
70,2 ± 4,9
70,1 ± 4,9
80,2 ± 5,2*
71,4 ± 4,1
* Р < 0,05 по сравнению с фоном.
риментальной депрессии. Так, исследовательская активность в тесте «открытое поле» была
выше у животных, получавших лечение, и у интактных (недостоверно), чем у не леченых
и получавших этиловый спирт (см. табл. 2). В тесте «отчаяние» животные, получавшие
203
лечение, и интактные животные также имели достоверно меньшее время неподвижности и
больший латентный период до первого зависания, чем животные, не получавшие лечения,
и животные, получавшие спирт (см. табл. 1).
По способности к обучению животные всех групп достоверно не различались, однако
наблюдалась некоторая тенденция к снижению таковой у животных, получавших спирт.
Таким образом, внутрибрюшинное введение МФТП в течение двух недель вызывает
экспериментальную депрессию у животных. Это характеризуется снижением физиологических темпов прироста массы тела, меньшим потреблением воды, уменьшением предпочтения раствора сахарозы, изменением времени неподвижности и латентного периода
в тесте «отчаяние», тенденцией к снижению двигательной активности в тесте «открытое
поле», изменением иммунного статуса.
Введение амитриптилина приводит к предотвращению развития МФТПиндуцированного депрессивного синдрома: вызывает увеличение предпочтения потребления раствора сахарозы, несколько (недостоверно) повышает исследовательскую активность
в тесте «открытое поле» и изменяет время неподвижности и латентный период в тесте
«отчаяние» до уровня интактных животных. Введение амитриптилина сопровождается
некоторыми нежелательными эффектами: нарушением сердечной деятельности в виде
брадикардии и ишемии, повышением активности ферментов печени.
Введение спирта обусловливает нарушение проводимости сердца, а также существенно снижает лечебный эффект амитриптилина в тесте «отчаяние», что в клинике
может приводить к отказу от лечения как вследствие утяжеления проявлений побочных
эффектов, так и вследствие неэффективности лечения.
Литература
1. Hasin D. S., Grant B. F., Endicott J. Lifetime psychiatric comorbidity in hospitalized alcoholics: subject
and familial correlates // Int. J. Addict. 1988. Vol. 23. N. 8. P. 827–850.
2. Powell B. J., Rea M., Penic E. e. a. Primary and secondary depression in alcoholic men: an important
distinction // J. Clin. Psychiat. 1987. Vol. 48. N 3. P. 98–101.
3. Ross H., Glaser F. B., Germansonet T. e. a. The prevalence of psychiatric disorders in patients with alcohol
and other drug problems // Arch. Gen. Psychiat. 1988. Vol. 45. N 11. P. 1023–1031.
4. Schacter R., Sobieraj K., Hollyfield R. Severity of Alcohol Dependence and Its Relationship to Additional Psychiatric Symptoms in Male Alcoholic Inpatients // Amer. J. Drug. Alcohol. Abuse. 1987. Vol. 13. N 4. P. 435–447.
5. Schukit M., Monteiro M. Alcoholism, anxiety and depression // Br. J. Addict. 1988. Vol. 83. N 12.
P. 1373–1380.
6. Weissman M., Myers J. Clinical depression in alcoholism // Amer. J. Psychiatry. 1980. Vol. 137. N 3.
P. 372–373.
7. LeMarquand D., Pihl R. O., Benkelfat C. Serotonin and alcohol intake, abuse and dependence: clinical
evidence // Biol. Psychiatry. 1984. Vol. 36. P. 326–337.
8. Stockmeier C. A. Neurobiology of serotonin in depression and suicide // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1997.
Vol. 835. P. 220–232.
9. Overstreet D. H., Rezvani A. H., Janowsky D. S. Genetic animal models of depression and ethanol
preference provide support for cholinergic and serotonergic involvementin depression and alcoholism // Biol.
Psychiatry. 1992. Vol. 31. P. 919–936.
10. Anita R. Dixit, Rosa M. Crum. Prospective study of depression and the risk of heavy alcohol use in
women // Amer. J. Psychiatry. 2000. Vol. 157. P. 751–758.
11. Brown S. A., Inaba R. K., Gillin J. C. e. a. Alcoholism and affective disorder: clinical course of depressive
symptoms // Ibid. 1995. Vol. 152. P. 45–52.
12. Bauer M., Bschor T., Pfenning A. e. a. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)
Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders in Primary Care // World J. Biol. Psychiat.
2007. Vol. 8. N 2. P. 67–104.
204
13. Крупина Н. А., Крыжановский Г. Н. Недостаточность дофаминэргической нигростриатной системы
как дизрегуляционный механизм дофаминзависимого депрессивного синдрома // Журн. неврол. и психиатр. 2003. № 4. C. 42–47.
14. Рекомендации для предварительной оценки токсичности химических веществ ускоренным методом: Методич. письмо. Л., 1971. 15 с.
15. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Сост. В. В. Меньшиков. М., 1987.
365 c.
16. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических
веществ. М., 2005. 827 с.
Статья принята к печати 17 декабря 2008 г.
Документ
Категория
Биологические науки
Просмотров
9
Размер файла
106 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа