close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Скачать статью в формате Adobe PDF

код для вставкиСкачать
СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эффективность комплексной терапии манифестных проявлений
папилломавирусной инфекции урогенитального тракта
Ю.Н. КУЗНЕЦОВА1, Н.В. ЗИЛЬБЕРБЕРГ
ФГУ УрНИИДВиИ Минздравсоцразвития, Екатеринбург
Efficacy of combined therapy of manifestations of papilloma virus infection in the urogenital tract
YU.N. KUZNETSOVA, N.V. ZIL'BERBERG
Ural Research Institute of Dermatovenerology and Immunopathology, Ekaterinburg
Ключевые слова: папилломавирусная инфекция, урогенитальный тракт, методы лечения, клиническая эффективность,
переносимость, безопасность, гроприносин (инозин пранобекс).
Key words: papilloma virus infection, urogenital tract, methods of therapy, clinical efficiency, tolerability, safety, groprinosin
(inosine pranobex).
Проблема терапии вирусных заболеваний урогенитального тракта и аногенитальной области, особенно папилломавирусной инфекции (ПВИ), в настоящее время является одной из актуальных, что
связано с широким распространением этих инфекций и их доказанным онкологическим потенциалом
[1]. Так, только зарегистрированная заболеваемость
аногенитальными бородавками в РФ (по данным
статистических материалов «Заболеваемость, ресурсы и деятельность кожно-венерологических учреждений (2008—2009)» составила 33,9, 34,4 и 34,7 на
100 000 населения в 2007, 2008 и в 2009 гг. соответственно [2].
Клинические проявления ПВИ сопряжены с
физическим и психологическим дискомфортом для
пациентов, поэтому целью терапии являются: деструкция разрастаний, предупреждение развития
осложнений, уменьшение числа рецидивов, улучшение качества жизни пациентов [3—11]. Выбор метода лечения при ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ) заболеваниях аногенитальной области зависит от морфологии, размеров,
количества и локализации высыпаний, возраста пациентов, наличия беременности и опыта врача.
Традиционные методы лечения аногенитальных
бородавок включают крио-, электро-, радио- и лазерную деструкцию, обработку очагов поражения
цитотоксическими лекарственными препаратами,
вызывающими цитолиз и некроз ткани или механи© Ю.Н. Кузнецова, Н.В. Зильберберг, 2010
ческое удаление кондилом и бородавок. Ввиду отсутствия патогенетического механизма воздействия
на ПВИ, основными недостатками этих методов являются местные кожные реакции, такие как зуд,
жжение, эрозии и боль, высокая частота рецидивов
заболевания, необходимость многократного повторения процедур, вариабельность терапевтического
эффекта, наличие осложнений и побочных реакций,
негативно влияющих на качество жизни больных
[12]. Эффективность комплексной терапии манифестных проявлений ПВИ аногенитальной области
с включением иммунотропных препаратов была показана рядом отечественных и зарубежных исследований [8—11, 13—28]. Так как активация клеточного звена иммунитета сопровождается регрессом
кондилом, в 80-е годы прошлого столетия было
предложено использование в качестве иммуностимулятора аналога натуральных пуринов — инозина
пранобекса (ИП). ИП по своей природе являясь производным пуринов и жизненно важным компонентом клеточного ядра, не обладает выраженным токсическим эффектом даже при назначении в больших
дозах. Обычно природные аналоги ИП поступают в
организм из разнообразных пищевых продуктов.
Поэтому при правильном назначении ИП с учетом
его противопоказаний в качестве иммуностимулятора частота побочных эффектов минимальна. Об
этом свидетельствуют данные более 35-летнего ис-
1
e-mail: lebedev.maxim@g-richter.ru
Klin Dermatol Venerol 2010;5:70
70
КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 5, 2010
пользования ИП в медицинской практике [29]. ИП
воздействует на иммунную систему, активируя ее
клеточное звено, с одной стороны, усиливает секрецию интерферонов и ряда цитокинов, с другой —
подавляет продукцию других провоспалительных
цитокинов. Это приводит к «уравновешиванию»
клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, что сопровождается восстановлением адекватной противовирусной защиты организма [30].
Целью исследования была оценка клинической
эффективности, переносимости и безопасности
препарата гроприносин (инозин пранобекс) в комплексной терапии пациентов с манифестными проявлениями папилломавирусной инфекции аногенитальной области.
Задачи исследования:
1. Определить клиническую эффективность
комбинированной терапии: деструкция в сочетании
с применением гроприносина.
2. Оценить безопасность терапии препаратом
гроприносин.
Материалы и методы
Исследование клинической эффективности
комбинированной терапии путем деструкции в сочетании с назначением гроприносина у пациентов с
манифестными проявлениями папилломавирусной
инфекции аногенитальной области было проведено
на базе Уральского НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии Минздравсоцразвития. В исследование вошли 25 женщин и 15 мужчин в возрасте от
19 до 42 лет с учетом критериев включения и исключения, после получения письменного согласия.
1-я группа — 20 пациентов, получавших комбинированную терапию, включающую деструкцию и
назначение гроприносина.
2-я группа — 20 пациентов, которым была проведена только деструкция.
Деструкция кожных разрастаний проводилась
факелом аргоновой плазмы и иссечения высокочастотным электрическим током в режиме радиоволны аппаратом ФОТЕК ЕА141.
Обследование пациентов проводилось по следующей схеме: сбор анамнеза в соответствии со
стандартизованной анкетой; общеклинический
осмотр и бимануальное исследование у женщин;
общеклиническое исследование, включающее общий анализ крови и общий анализ мочи; кольпоскопическое и цитологическое обследование (у
женщин) при наличии показаний.
Критерии включения
1. Пациенты: мужчины и женщины в возрасте от
18 до 50 лет.
2. Подтвержденный при клиническом осмотре и
верифицированный диагноз — заболевания, вызванные ВПЧ.
КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 5, 2010
3. Отсутствие на момент начала терапии какихлибо других ИППП.
4. Подписанная форма информированного согласия.
5. Для женщин — согласие применять барьерные методы контрацепции в течение всего исследования.
Критерии исключения
1. Реакции гиперчувствительности к препарату
или его компонентам в анамнезе.
2. Наличие хотя бы одного тяжелого сопутствующего заболевания: хронические заболевания печени и почек, выраженные нарушения функции печени, почек и системы кроветворения, острая почечная недостаточность, сахарный диабет, эпилепсия и
другие заболевания ЦНС.
3. Беременность, период лактации.
4. Сопутствующая антивирусная терапия.
5. Иммуносупрессивные состояния.
6. Прием в течение последнего месяца иммунотропных препаратов.
7. Лица, которым проводилось лечение в пределах 30 дней до начала настоящего исследования.
8. Наличие других ИППП.
Результаты исследования
Препарат применялся по 1000 мг перорально
через равные промежутки времени 4 раза в сутки после еды в течение 10 дней в сочетании с деструктивными методами удаления аногенитальных бородавок. Гроприносин — иммуностимулирующий препарат с противовирусным действием. Представляет
собой комплекс, содержащий инозин и N,Nдиметиламино-2-пропанол в молярном соотношении 1:3.
Эффективность комплекса определяется присутствием инозина, второй компонент повышает
его доступность для лимфоцитов. Гроприносин стимулирует биохимические процессы в макрофагах,
повышает продукцию интерлейкинов. Усиливает
синтез антител и пролиферацию Т-лимфоцитов,
Т-хелперов, естественных клеток-киллеров. Стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфноядерных клеток. Гроприносин подавляет репликацию
ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомами клетки, изменяя стереохимическое строение последних. Препарат хорошо переносится, так
как имеет низкую токсичность. Его можно назначать больным в пожилом возрасте, страдающим, в
частности, стенокардией или хронической недостаточностью кровообращения.
При назначении гроприносина в качестве вспомогательного лекарственного средства при инфекционном поражении слизистых оболочек и кожи,
71
СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
вызванном вирусом Herpes simplex, происходит более быстрое заживление пораженной поверхности.
Фармакокинетика
После приема внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ и характеризуется хорошей биодоступностью. Инозин подвергается метаболизму по циклу, типичному для пуриновых нуклеотидов с образованием мочевой кислоты, уровень которой в сыворотке крови иногда может повыситься. В результате возможно образование кристаллов мочевой
кислоты в мочевых путях. Кумуляции препарата в
организме не обнаружено.
Выводится почками.
Полная элиминация препарата и его метаболитов из организма происходит в течение 48 ч.
Показания
— иммунодефицитные состояния, вызванные
вирусными инфекциями, в том числе заболевания,
вызванные вирусами Herpes simplex типов 1 и 2
(включая генитальный герпес и герпес другой локализации);
— подострый склерозирующий панэнцефалит
(энцефалит Давсона).
Все изменения в лечении, касающиеся частоты
применения препарата, а также побочные эффекты
и нежелательные явления были отражены в амбулаторной карте больного.
Исследование включало шесть визитов: скрининг (визит 0), на котором оценивались критерии
включения пациентов, проводился сбор анамнеза,
через 3±2 дня после скрининга (визит 1) — назначение препарата, на 10±2-й день исследования (визит
2), на 30±2-й день исследования (визит 3), 60±2-й
день исследования (визит 4), 90±2-й день исследования (визит 5). В течение визитов оценивали жалобы, проводили клинический осмотр и физикальное обследование, динамику клинических проявлений, оценку эффективности терапии и выраженность нежелательных явлений. Общеклиническое
обследование, включающее ОАК и ОАМ, проводилось на 0 и 3-м визитах.
При оценке эффективности лечения проводилась
как субъективная (самим больным), так и объективная (врачом-исследователем) оценка эффективности терапии.
Критерии эффективности: локализация и общее
количество высыпаний в сравнении с начальным их
количеством и размерами; наличие рецидивов; степень выраженности побочных явлений и их перечень; влияние на общеклинические параметры
(ОАК, ОАМ).
Безопасность и переносимость лечения оценивалась на основе регистрации нежелательных явлений, сопутствующих заболеваний и лабораторных
показателей.
В 1-ю группу вошли 20 пациентов (12 женщин и
8 мужчин) в возрасте от 19 до 42 лет, которым было
72
проведено комплексное лечение аногенитальных
бородавок путем деструкции разрастаний факелом
аргоновой плазмы и иссечения высокочастотным
электрическим током в режиме радиоволны аппаратом ФОТЕК ЕА141 в сочетании с системной противовирусной и иммуномодулирующей терапией препаратом гроприносин по 1000 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней. Во 2-ю группу вошли 20 пациентов
(13 женщин и 7 мужчин), получавших только деструктивную терапию разрастаний факелом аргоновой плазмы и иссечения высокочастотным электрическим током в режиме радиоволны аппаратом ФОТЕК ЕА141. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу, соматическому статусу,
данным анамнеза и клиническим проявлениям заболевания (р>0,05).
На наличие аногенитальных бородавок в анамнезе указали 18 (45,0%) пациентов обеих групп. Все
они ранее получали различные виды деструктивной
терапии.
Локализация высыпаний у 23 (92,0%) женщин
— на половых губах, у 17 (68,0%) — преддверии влагалища, у 3 (12,0%) — в перианальной области, у 2
(8,0%) — на слизистой оболочке шейки матки и у 2
(8,0%) — на стенках влагалища. Локализация высыпаний в перианальной области у 2 (13,3%) мужчин,
в области венечной борозды — у 9 (60,0%), на головке полового члена — у 6 (40,0%), на коже мошонки
— у 5 (33,3 %) (поливариантный признак — сумма не
имеет значения, так как у одного пациента возможно наличие более одного признака). Площадь поражения от 1 до 5 см2 была у 5 (12,5%) пациентов, от 5
до 10 см2 — у 29 (72,5%) и более 10 см2 — у 6 (15,0%)
пациентов. Высыпания в виде отдельных папул
определялись у всех пациентов, а в виде «цветной
капусты» — у 34 (85,0%). Кроме того, у 5 (12,5%) пациентов имелись трещины и кровоточивость.
При назначении комплексного лечения остроконечных кондилом урогенитального тракта и аногенитальной области, включающего деструкцию и
применение системной противовирусной и иммуномодулирующей терапии у пациентов 1-й группы,
отторжение струпа произошло в течение 3—5 дней
— у 19 (95,1%), а через 5—10 дней — у 1 (4,9%) (см.
таблицу). Полная эпителизация наступила в течение
7—14 дней у большинства пациентов 1-й группы —
18 (90,0%). У 2 (10,0%) пациентов 2-й группы, получавших только деструктивную терапию, наблюдалось присоединение вторичной бактериальной
инфекции, что приводило к увеличению сроков
эпителизации по сравнению с результатами пациентов 1-й группы.
При оценке эффективности терапии самими пациентами все пациенты 1-й группы (100%) и 17
(85,0%) 2-й группы отметили высокую удовлетворенность методом лечения, хорошую переносимость, отсутствие необходимости частого посещеКЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 5, 2010
СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты терапии пациентов исследуемых групп
Критерии
Число процедур:
1
2
Отторжение струпа:
за 3—5 дней
за 5—10 дней
Полная эпителизация:
за 7—14 дней
более 14 дней
Присоединение вторичной инфекции
1-я группа (n=20)
абс.
%
2-я группа (n=20)
абс.
%
20
0
100,0
0,0
19
1
95,1
4,9
19
1
95,1
4,9
16
4
80,0
20,0*
18
2
0
90,0
10,0
0,0
16
4
2
80,0
20,0
10,0*
Примечание. * — Различия показателей между группами достоверны (р<0,05).
ния врача, возможность проведения процедуры в
амбулаторных условиях. При динамическом наблюдении в течение 3 мес после окончания терапии у
всех пациентов 1-й (100%) и у 16 (80,0%) 2-й группы
отсутствовали рецидивы заболевания. Ни у одного
из 40 пациентов не было выявлено отрицательного
влияния терапии на общеклинические показатели
(общий анализ крови и общий анализ мочи). Среди
нежелательных явлений у 4 (20,0%) пациентов, получавших гроприносин, были отмечены умеренно
выраженные диспепсические расстройства, связанные с нарушением режима приема (до еды или между приемами пищи), не потребовавшие отмены препарата.
Таким образом, применение ИП в комплексной
терапии ПВИ аногенитальной области совместно с
использованием деструктивных методов является
целесообразным, позволяет добиться полного регресса высыпаний, а также предотвратить развитие
рецидивов заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1.
WHO reports 2004—2008, включительно «Human papillomavirus
infection and cervical cancer, 2004». http://www.who.int/healthinfo/
statistics/bodprojections2030/ en/index.html
2.
Статистические материалы «Заболеваемость, ресурсы и деятельность кожно-венерологических учреждений (2008—2009 гг.)»
2010;119.
3.
Клинические рекомендации. Дерматовенерология. Под ред.
А.А. Кубановой. М: ДЭКС-Пресс 2008;365.
4.
Centers for Disease Control and Prevention. STD Guidelines 2006.
MMWR 2006;55:97.
5.
Гомберг М.А., Соловьев М.А. Рекомендации пациентам с папилломавирусной инфекцией при отсутствии ее клинических проявлений. Мед Совет 2009;3:12—18.
6.
CDC reports 2006—2008, включительно «Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2006». MMWR 2006;55:RR—11:62—67.
http://www.cdc.gov/std
7.
Fox P.A., Tung M.Y. Human papillomavirus: burden of illness and
treatment cost considerations. Am J Clin Dermatol 2005;6:6:365—
381.
8.
Kodner C.M., Nasraty S. Management of genital warts. Am Fam Phys
2004;70:12:2335—2342.
9.
New Zealand Guidelines Group. Guidelines for the Management of
Genital HPV in Australia and New Zealand 2007.
10.
WHO reports 2004—2008, включительно «Human papillomavirus
infection and cervical cancer, 2004». http://www.who.int/healthinfo/
statistics/bodprojections2030/ en/index.html
11.
Wiley D.J., Douglas J., Beutner K. et al. External genital warts: diagnosis, treatment, and prevention. Clin Infect Dis 2002;35:Suppl 2:S210—S224.
12.
Мынбаев О.А., Елисеева М.Ю., Доорбар Дж., Манухин И.Б. Эпидемиология, молекулярная биология, патофизиология и принципы иммунотерапии папилломавирусной инфекции. Вопр гинекол акуш и перинатол 2009;3:69—79.
74
13. Костава М.Н., Прилепская В.Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции. Рус мед журн 2009;17:1:16—19.
14. Долгушина В.Ф., Ахматова А.Н., Беренда М.А. Эффективность
изопринозина в лечении хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией. Фарматека
2009;14:73—76.
15. Забелев А.В., Долматова О.К., Сивоконева Е.Н. и др. Результаты
кольпоскопического скрининга и опыт применения Изопринозина в лечении папилломавирусных поражений шейки матки.
Фарматека 2005;3:72—75.
16. Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В. и др. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки. Гинекология 2005;7:170—174.
17. Линаск Л.И., Григорьева Е.Е. Опыт применения Изопринозина
при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин. Рус мед журн
2008;16:1221—1225.
18. Потапов В.А., Демченко Т.В., Стрельцова Т.Р. и др. Клиниколабораторная оценка эффективности Изопринозина в лечении
папилломавирусной инфекции, ассоциированной с цервикальной интраэпителиальной неоплазией. Репрод здор женщин
2006;1:134—135.
19. Прилепская В.Н., Роговская С.И. Возможности Изопринозина в
лечении хронических цервицитов и вагинитов. Рус мед журн
2008;1:5—9.
20. Davidson-Parker J., Dinsmore W., Khan M.H. et al. Immunotherapy of
genital warts with inosine pranobex and conventional treatment: double blind placebo controlled study. Genitourin Med 1988;64:6:383—
386.
21.
Mohanty K.C., Scott C.S. Immunotherapy of genital warts with inosine
pranobex (Imunovir): preliminary study. Genitourin Med
1986;62:5:352—355.
КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 5, 2010
22. CICSG. Condylomata International Collaborative Study Group. Randomized placebo-controlled double-blind combined therapy with laser surgery and systemic interferon-alpha 2a in the treatment of anogenital condylomata acuminatum. J Infect Dis 1993;167:824—829.
23.
Ho G.Y. et al. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;338:7:423—428.
24. Gross G., Rogozinski T., Schofer H. et al. Recombinant interferon beta
gel as an adjuvant in the treatment of recurrent genital warts: results of
a placebo-controlled double-blind study in 120 patients. Dermatology
1998;196:330—334.
25. Cao Y., Zhao J., Lei Z. et al. Local accumulation of FOXP3+ regulatory T cells: evidence for an immuneevasion mechanism in patients
with large condylomata acuminata. J Immunol 2008;180:11:7681—
7686.
26. Resta L., Troia M., Russo S. et al. Variations of lymphocyte sub-populations in vulvar condylomata during therapy with beta-interferon. Eur
J Gynaecol Oncol 1992;13:5:440.
КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 5, 2010
27.
Todd R.W., Roberts S., Mann C.H. et al. Human papillomavirus (HPV)
type 16-specific CD8+ T cell responses in women with high grade vulvar intraepithelial neoplasia. Int J Cancer 2004;108:6:857—862.
28. Handley J.M., Maw R.D., Horner T. et al. A placebo controlled observer blind immunocytochemical and histologic study of epithelium
adjacent to anogenital warts in patients treated with systemic interferon
alpha in combination with cryotherapy or cryotherapy alone.
Genitourin Med 1992;68:100—105.
29. Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А. Вспомогательная иммунотерапия
ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи
урогенитальной и перианальной локализации (Систематический обзор литературы и мета-анализ применения Инозина
Пранобекса). Гинекология 2009;5:22—33.
30. Мынбаев О.А., Елисеева М.Ю., Масихи К.Н. и др. Гроприносин —
высокоэффективный иммуностимулятор для «трудных» пациентов с нарушениями в иммунной системе. Трудный пациент
2009;7:27—34.
75
Документ
Категория
Медицина и физиология
Просмотров
33
Размер файла
127 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа