close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Предикторы неблагоприятного течения бронхиальной астмы в сочетании с ожирением у лиц молодого возраста

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Соловьева Ирина Анатольевна
ПРЕДИКТОРЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ТЕЧЕНИЯ
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В СОЧЕТАНИИ С ОЖИРЕНИЕМ
У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА
14.01.04 — внутренние болезни
14.03.09 — клиническая иммунология, аллергология, медицинские науки
Автореферат диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Красноярск — 2018
Работа
выполнена
в
Федеральном
государственном
бюджетном
образовательном
учреждении
высшего
образования
«Красноярский
государственный
медицинский
университет
имени
профессора
В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской
Федерации на кафедре внутренних болезней № 2 с курсом ПО
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, доцент
Демко Ирина Владимировна
Собко Елена Альбертовна
Официальные оппоненты:
Шапорова Наталия Леонидовна – доктор медицинских наук, профессор,
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский
университет им. академика И. П. Павлова» Минздрава России, кафедра общей
врачебной практики (семейной медицины), заведующий кафедрой, декан
факультета послевузовского образования; главный внештатный специалист по
общей врачебной практике (семейной медицине) Ленинградской области
Ненашева Наталья Михайловна – доктор медицинских наук, профессор,
ФГБОУ
ДПО
«Российская
медицинская
академия
непрерывного
профессионального образования» Минздрава России, кафедра клинической
иммунологии, профессор кафедры
Курбачева Оксана Михайловна – доктор медицинских наук, профессор,
ФГБУ «Государственный научный центр «Институт иммунологии»
Федерального
медико-биологического
агентства
России,
отделение
бронхиальной астмы, заведующий отделением
Ведущая
организация:
Федеральное
государственное
бюджетное
образовательное
учреждение
высшего
образования
«Самарский
государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Защита состоится «15» ноября 2018 г. в 0900 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.037.01 на базе ФГБОУ ВО «Красноярский
государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. ВойноЯсенецкого» Минздрава России по адресу: 660022, г.Красноярск, ул. Партизана
Железняка, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайте ФГБОУ
ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России,
http://www.krasgmu.ru.
Автореферат разослан «____» ____________2018 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 208.037.01
доктор медицинских наук, доцент
Штарик Светлана Юрьевна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Бронхиальная астма (БА) — одно из наиболее распространенных
заболеваний
современного
общества,
являющееся
причиной
временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности [J. H. Holems et al.,
2009; Б. А. Черняк и соавт., 2013]. Рост заболеваемости БА отмечен среди всех
возрастных групп населения, но особенно он характерен для лиц молодого
возраста, то есть для трудоспособного населения, что является важной медикосоциальной и экономической проблемой страны.
По данным Всемирной организации здравоохранения, ожирение и БА
приблизились к рубежам пандемии, а согласно статистике Министерства
здравоохранения Российской Федерации, у 40 % трудоспособного населения
России установлена избыточная масса тела (МТ), данные по БА аналогичны [A.
T. Luskin et al., 2005; H. Claessen et al., 2012; Д. С. Фомина и соавт., 2014].
У пациентов с неконтролируемым вариантом БА отмечается высокий
уровень распространенности сопутствующего ожирения [D. A. Beuther et al.,
2007], в то же время риск астмы увеличивается на 50% у людей с избыточным
весом и ожирением [D. A. Beuther et al., 2007; W. S. Beckett et al., 2001; В. А.
Бойков с соавт., 2013]. Согласно эпидемиологическим исследованиям, при
синтропии БА и ожирения ухудшается контроль над заболеванием, снижается
ответ
на
стандартную
терапию,
наблюдается
дозозависимость
или
резистентность к ингаляционным глюкокортикостероидам (иГКС) [J. A. Burgess
et al., 2007; N. L. Lugogo et al., 2010; Д. С. Фомина с соавт., 2014], формируются
коморбидные состояния и метаболические нарушения, ухудшается качество
жизни, увеличивается потребность в услугах сферы здравоохранения [В. Н.
Минеев с соавт., 2012; E. Rand et al., 2014]. Неоспоримо доказано, что
пациенты, страдающие БА на фоне ожирения, чаще госпитализируются и
дольше пребывают в стационаре, имеют больше дней нетрудоспособности и
нуждаются в больших объемах лекарственной терапии, чем пациенты с
нормальной МТ [B. Taylor et al., 2008; Д. С. Фомина с соавт., 2014].
3
Примечательно, что в документ GINA пересмотра 2010 г. вошли
рекомендации по лечению с помощью снижения веса. Аналогичные данные
прописаны и в американском руководстве 2009 г. по лечению БА у детей и
взрослых.
Жировая ткань в настоящее время рассматривается как метаболически
активный и важный эндокринный орган [G. Fantuzzi et al., 2005], который
способен изменять механику дыхания, продуцировать ряд провоспалительных
цитокинов и адипокинов [C. M. Salome et al., 2008].
Несмотря на имеющиеся данные эпидемиологических и клинических
исследований о взаимоотягощяющей ассоциации астмы и ожирения, многие
аспекты еще не изучены.
Исходя
из
вышеизложенного,
выявление
клинико-лабораторных,
функциональных и патофизиологических ассоциаций у больных БА молодого
возраста
в
сочетании
с
ожирением
является
актуальным
научным
направлением, имеющее важное практическое значение для современного
здравоохранения.
Степень разработанности темы. Распространенность ожирения в
последние десятилетия во всем мире резко увеличилась [C. T. Juel et al., 2012;
WHO, 2017]. Ожирение связано с высоким риском развития сахарного диабета,
сердечно-сосудистых заболеваний, бронхиальной астмы, а, следовательно,
представляет
собой
серьезную
проблему
для
здравоохранения.
Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что при ассоциации БА и
ожирения формируется особый фенотип, который может быть изменен при
снижении веса с одновременным улучшением показателей функции внешнего
дыхания, снижения тяжести симптомов, повышением уровня контроля астмы
[C. C. Johnson, 1996; B. A. Al-Shawwa et al., 2007; N. Leone et al., 2009; C. T. Juel
et al., 2012].
В настоящее время имеются противоречия в результатах исследования
различных авторов о влиянии дизрегуляции секреции гормонов жировой ткани
на метаболические процессы и на риск развития астмы [H. Chen, 2003; A. Sood,
4
2006; D. C. Todd et al., 2007; A. Lessard et al., 2008 ;I. H. van Veen et al., 2009; E.
Z. Fisman et al., 2014;]. Кроме того, в отечественной литературе отсутствуют
оригинальные
исследования
по
комплексной
оценке
клинических,
лабораторных и патофизиологических особенностей ассоциации БА и
ожирения у лиц молодого возраста, а имеющиеся данные носят обзорный
характер [В. Н. Минеев и др., 2003; В. Н. Минеев и др., 2016].
Все
выше
перечисленное
и
обусловило
актуальность
данного
исследования.
Цель
исследования:
функциональных
и
комплексная
оценка
патофизиологических
клинико-лабораторных,
особенностей
ассоциации
бронхиальной астмы и ожирения у лиц молодого возраста с целью выявления
предикторов неблагоприятного течения для улучшения ответа на базисную
противовоспалительную
терапию,
ранней
профилактики
и
коррекции
сопутствующей патологии.
Задачи исследования:
1. Выявить наиболее значимые факторы риска, влияющие на достижение
контролируемого течения заболевания, у больных бронхиальной астмой
молодого возраста в зависимости от индекса массы тела.
2. Установить наиболее информативный метод исследования функции
внешнего дыхания с целью раннего выявления респираторных нарушений у
больных бронхиальной астмой молодого возраста в сочетании с ожирением.
3. Оценить уровень системного воспаления, инсулинорезистентности,
адипокинов (лептина и адипонектина) и их рецепторов в периферической крови
у больных бронхиальной астмой молодого возраста в зависимости от индекса
массы тела и степени тяжести заболевания.
4. Определить клеточный состав индуцированной мокроты у больных
бронхиальной астмой молодого возраста в зависимости от индекса массы тела и
тяжести течения заболевания.
5. Изучить клинико-функциональные особенности различных фенотипов
ожирения у больных бронхиальной астмой молодого возраста для оптимизации
5
противоастматической терапии и ранней диагностики сердечно-сосудистых
осложнений.
6. Дополнить концепцию патогенеза фенотипа бронхиальной астмы с
ожирением взаимосвязанными механизмами развития системного воспаления,
дезорганизации адипокинового гомеостаза, нарушения функции внешнего
дыхания и сопоставить полученные данные с клиническим течением
заболевания с целью оптимизации базисной терапии для данной когорты
больных.
Научная новизна. Впервые получены данные о клинико-лабораторной и
функциональной характеристике фенотипа бронхиальной астмы с ожирением у
лиц молодого возраста (от 18 до 44 лет по ВОЗ).
Впервые показано, что основными факторами, повышающими риск
развития инсулинорезистентности у больных бронхиальной астмой молодого
возраста, являются высокие значения тЭЖТ, гиперлептинемия и дислипидемия,
повышение содержания нейтрофилов в индуцированной мокроте, системное
воспаление и бронхиальная обструкция.
Впервые дана характеристика эндотипов воспаления у больных БА
молодого возраста в зависимости от индекса массы тела и степени тяжести
заболевания.
Впервые изучено содержание цитокинов TNF-α, IL-2, IFN-γ, IL-12, IL-6,
IL-4, IL-5, IL-10, IL-15, IL-8, IL-17 в периферической крови в зависимости от
степени тяжести БА, индекса массы тела и эндотипа воспаления. Показано, что
при ассоциации БА и ожирения с тяжестью течения заболевания нарастает
уровень провоспалительных цитокинов и формируется нейтрофильный
биофенотип.
Впервые установлены взаимосвязи между клинико-функциональными
параметрами, системным воспалением, адипокиновым гомеостазом, клеточным
составом ИМ у больных БА молодого возраста в зависимости от степени
тяжести и ИМТ.
6
Установлено, что толщина эпикардиальной жировой ткани более 7 мм,
уровень адипонектина ниже 30 мкг/мл, тяжелое течение БА, женский пол,
концентрация TNF-α более 10 пг/мл, ИМТ более 30 кг/м2, показатель ОФВ1
менее 70 %, значение резонансной частоты (fres) более 15 Гц – наиболее
значимые предикторы неконтролируемого течения при ассоциации БА и
ожирения.
Теоретическая и практическая значимость работы. Определены
клинические
и
лабораторные
факторы
риска,
формирующие
фенотип
бронхиальной астмы с ожирением.
Установлены клинические проявления фенотипа бронхиальной астмы и
ожирения, обусловленные дисбалансом цитокинов и гормонального статуса,
изменениями параметров функции внешнего дыхания, на основании которых
возможно
прогнозировать
глюкокортикостероидами
и
эффективность
выбирать
терапии
оптимальную
ингаляционными
методологию
их
использования.
Впервые
показана
прогностическая
значимость
импульсной
осциллометрии, как высокочувствительного метода ранней диагностики
бронхиальной астмы у лиц молодого возраста, при отсутствии изменений,
определяемых методами спирометрии и бодиплетизмографии.
Впервые определены маркеры неконтролируемого течения БА у лиц с
ожирением, а также маркеры протективного характера, определяющие основу
для мероприятий по профилактике инсулинорезистентности.
Обследование больных бронхиальной астмой, особенно в молодом
возрасте
и
при
легком
течении
заболевании,
должно
дополняться
использованием метода импульсной осциллометрии для своевременной и
точной диагностики бронхообструктивного синдрома (патент РФ №2646576,
А61В5/00, А61В5/08, БИМП №7, 05.03.2018).
Обоснована целесообразность определения толщины эпикардиальной
жировой
ткани
методом
эхокардиографии
7
с целью
прогнозирования
формирования инсулинорезистентности и развития сердечно-сосудистых
осложнений у больных бронхиальной астмой с ожирением.
Показана диагностическая значимость определения эндотипа воспаления с
помощью клеточного состава индуцированной мокроты для оптимизации
противовоспалительной терапии.
Доказана высокая эффективность и целесообразность дополнения оценкой
системных проявлений воспаления, что обеспечит персонализированный
подход к пациенту, поможет избежать ошибок, связанных с преждевременным
пересмотром объема и продолжительности терапии.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику и
используются в лечебной работе аллергологического отделения КГБУЗ
«Краевая клиническая больница» г. Красноярска.
Метод
импульсной
осциллометрии,
изучение
клеточного
состава
индуцированной мокроты, определение толщины эпикардиальной жировой
ткани
эхокардиографическим
способом
внедрены
в
практику
аллергологического отделения КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г.
Красноярска (акты внедрения).
Материалы диссертации использованы для написания учебного пособия
для
ординаторов,
обучающихся
по
специальностям
«Пульмонология»,
«Функциональная диагностика», рекомендованные УМО по медицинскому и
фармацевтическому образованию вузов России «Исследование функции
внешнего дыхания» (2015); учебного пособия для ординаторов, обучающихся
по специальности «Терапия», «Бронхиальная астма: принципы диагностики и
лечения» (2015); монографии «Принципы оказания медицинской помощи при
обострении
бронхиальной
астмы
у
взрослых»
(2015);
методических
рекомендаций для врачей «Алгоритм диагностики и протоколы оказания
медицинской помощи поддерживающий терапии (контроль) бронхиальной
астмы у взрослых» (2016); учебного фильма для студентов 4 курса,
обучающихся по специальности 060101 - Лечебное дело «Ведение больного с
обострением бронхиальной астмы» (2016); методических рекомендаций для
8
врачей «Принципы оказания медицинской помощи больным бронхиальной
астмой на амбулаторном этапе» (2017). Данные материалы применяются
в учебном процессе курсантов цикла ПО «Аллергология и иммунология».
Получен патент РФ №2646576 «Способ ранней диагностики бронхиальной
астмы у лиц старше 18 лет», А61В5/00, А61В5/08, БИМП №7, 05.03.2018.
Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации,
используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней № 2 с
курсом ПО в программах обучения студентов и курсантов ИПО ФГБОУ ВО
«Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.
Войно-Ясенецкого» Минздрава России.
Методология и методы исследования. Исследование осуществлено с
позиции комплексного подхода. Применены методы: анамнестический;
клинический;
функциональный;
лабораторный;
аналитический;
статистический.
Положения, выносимые на защиту
1. Сочетание бронхиальной астмы и ожирения даже в молодом возрасте и
при меньшей длительности заболевания характеризуется более выраженными
клиническими проявлениями и преимущественно неконтролируемым течением
астмы. Наиболее значимыми факторами, негативно влияющими на достижение
контроля, являются: степень тяжести заболевания, ИМТ, женский пол,
показатель ОФВ1.
2. Наиболее информативным методом выявления легочной дисфункции у
больных бронхиальной астмой нетяжелого течения молодого возраста вне
обострения заболевания является импульсная осциллометрия. Изменение
параметров
импульсной
осциллометрии
отражает
выраженность
обструктивных нарушений. Значение резонансной частоты (fres) 15 Гц и более
является
маркером
ранних
функциональных
изменений
у
больных
бронхиальной астмой молодого возраста.
3.
Фенотип
бронхиальной
астмы
с
ожирением
характеризуется
увеличением уровня лептина и снижением содержания его растворимого
9
рецептора ObRb в периферической крови, снижением уровня адипонектина и
разнонаправленными изменениями концентраций растворимых рецепторов
адипонектина AdipoR1 и AdipoR2, более интенсивным воспалением и наличием
инсулинорезистентности.
4. Клеточный состав индуцированной мокроты у больных бронхиальной
астмой изменяется в зависимости от ИМТ. Ожирение сопряжено с увеличением
уровня нейтрофилов при одновременном снижении количества эозинофилов в
дыхательных путях. Формирование нейтрофильного типа воспаления в
дыхательных путях при астме ассоциируются с выраженностью бронхиальной
обструкции, повышением сопротивления в дыхательных путях и тяжелым
течением бронхиальной астмы.
5. Группы с различными фенотипами ожирения имеют значимые различия
метаболического профиля. Толщина ЭЖТ ≥ 5,85 мм может служить
предиктором ИР и приводить к формированию метаболически тучного
фенотипа ожирения.
6. Ожирение влияет на течение и контроль астмы, является одной из
значимых клинических характеристик у больных БА, которыми определяются
неблагоприятное течение заболевания и ухудшение его прогноза, что может
быть
использовано
в
качестве
фенотипического
параметра.
Наиболее
значимыми факторами прогнозирования развития инсулинорезистентности
являются: тЭЖТ, значение TNF-α, IL-17, IL-8, показатель ХС ЛПНП,
количество нейтрофилов ИМ.
Степень
достоверности
и
апробация
работы.
О
достоверности
результатов работы свидетельствуют достаточный объем и продолжительность
исследования (материал набран за период с 2014 г. по 2018 г.), адекватные
методы статистической обработки с помощью программ StatSoft Statistiсa 10.0 и
IBM SPSS Statistics 17.0. Основные результаты диссертационной работы
доложены и обсуждены на Национальном конгрессе по болезням органов
дыхания (г. Москва, 2014;
г. Москва, 2015; г. Москва, 2016; г. Санкт-
Петербург, 2017); Всероссийской конференции с международным участием
10
«Междисциплинарные
вопросы
пульмонологии,
оториноларингологии,
аллергологии» (г. Красноярск, 2014; г. Красноярск, 2015; г. Красноярск, 2016; г.
Красноярск,
2017);
международной
научно-практической
конференции
«Основные проблемы в современной медицине» (г. Волгоград, 2014); краевой
конференции
«Актуальные
вопросы
пульмонологии,
иммунологии» (г. Красноярск, 2015; г. Красноярск, 2016);
аллергологии,
Международном
конгрессе Европейского респираторного общества (ERS) (г. Амстердам,
Нидерланды,
2015;
г.
Лондон,
Англия,
Соединенное
Королевство
Великобритании, 2016; г. Милан, Италия, 2017); II международной научнопрактической конференции «Основные проблемы в современной медицине» (г.
Красноярск, 2015); научно-практической школе-конференции «Иммунология в
клинической практике» (г. Красноярск, 2016); 80-ой итоговой студенческой
научно-практической конференции с международным участием, посвященной
90-летию со дня рождения профессора Н. С. Дралюк «Фестиваль молодежной
науки – 2016» (г. Красноярск, 2016); конгрессе Европейской академии
аллергологии и клинической аллергологии (EAACI Congress) (г. Венна,
Австрия, 2016; г. Хельсинки, Финляндия, 2017; г. Мюнхен, Германия, 2018);
конкурсе «Лучший молодой ученый КрасГМУ" (г. Красноярск, 2017); школе
молодых ученых в рамках образовательного проекта «HERMES» Российского
респираторного общества (г. Москва, 2017); VII Российской научнопрактической конференции с международным участием студентов и молодых
«Авиценна-2017», посвященная 120-летию профессора В. М. Константинова (г.
Новосибирск, 2017); юбилейной итоговой студенческой научно-практической
конференции с международным участием, посвященной 140-летию со дня
рождения профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого «Фестиваль молодежной науки 2017» (г. Красноярск, 2017); Всероссийской итоговой 76-й студенческой
научной конференций им. Н. И. Пирогова (г. Томск, 2017); Межрегиональной
конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины: от теории к
практике» (г. Красноярск, 2018); ХIII межрегиональной научно-практической
конференции молодых ученых с международным участием по актуальным
11
вопросам внутренней патологии «Завадские чтения» (Г. Ростов-на-Дону, 2018);
III Международной научно-практической конференции молодых учёных и
студентов
«Актуальные
вопросы
современной
медицинской
науки
и
здравоохранения» (г. Екатеринбург, 2018); юбилейной итоговой студенческой
научно-практической конференции с международным участием, посвященной
110-летию профессора
П. Г.
Подзолкова, «Фестиваль молодежной науки-
2018» (г. Красноярск, 2018),
По теме диссертации опубликовано 34 печатных работ, в том числе в
научных журналах и изданиях, включенных в
Перечень рецензируемых
научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные
результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на
соискание ученой степени доктора наук – 17, из них в рецензируемых научных
изданиях, входящих в международные реферативные базы данных и системы –
6, статья на иностранном языке – 1, тезисы на иностранном языке – 3, тезисы
международных конференций – 6, методические рекомендации для врачей – 2,
учебное пособие для ординаторов, врачей курсантов с грифом УМО – 1,
монография – 2, патент – 1.
Личный вклад автора. Диссертация является самостоятельным трудом,
выполненным на кафедре внутренних болезней № 2 с курсом ПО ФГБОУ ВО
«Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.
Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ (ректор – д.м.н., проф.
Артюхов И.П.) по основному плану НИР, номер государственной регистрации
— АААА-А16-116091550002-2.
Автор лично принимал участие во всех этапах выполнения работы:
планировании работы, критическом анализе литературы по рассматриваемой
теме, сборе информации, анализе медицинской документации обследуемых,
клиническом обследовании обследуемых, анкетировании пациентов, внесении
в электронную
базу
данных.
Проведение
функциональных
методов
исследования (спирография, бодиплетизмография, импульсная осциллометрия)
выполнено совместно с Леонтьевой Н. М. (КГБУЗ ККБ г. Красноярск, главный
12
врач — Е. Е. Корчагин). Автор сам провел интерпретацию и статистическую
обработку полученных данных, им осуществлено написание публикаций,
учебных пособий, монографий, патента и материала диссертации.
Соответствие
диссертации
паспорту
научной
специальности.
Диссертационная работа соответствует формуле специальности 14.01.04
Внутренние болезни и областям исследования п. 1, п. 2, п. 3, п. 5, а также
соответствует формуле специальности 14.03.09 Клиническая иммунология,
аллергология, медицинские науки и области исследования «Фундаментальные
исследования, посвященные изучению строения, функционирования иммунной
системы
и
механизмов
иммунной
защиты.
Изучение
патогенеза
иммунозависимых заболеваний (иммунодефицитных состояний, аллергической
и аутоиммунной патологии). Разработка и усовершенствование методов
диагностики, лечения и профилактики аллергических и иммунопатологических
процессов».
Объем и структура работы. Материал диссертации изложен на 250
страницах машинописного текста, иллюстрирован 52 рисунками, 52 таблицами.
Работа состоит из введения, 6 глав: обзор литературы; материалы и методы;
комплексная характеристика исследуемых групп; особенности функции
внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой на фоне ожирения;
гормонально-метаболические,
цитологические
и
иммунологические
особенности ожирения у больных бронхиальной астмой в молодом возрасте;
толщина эпикардиального жира, как маркер различных фенотипов ожирения у
больных
бронхиальной
астмой;
заключения;
выводов;
практических
рекомендаций; списка литературы; приложения. Библиография содержит 426
источников, в том числе 72 отечественных и 354 зарубежных.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Работа выполнена за период с 2014 по 2018 года совместно с сотрудниками
кафедры внутренних болезней №2 с курсом последипломного образования
ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно–Ясенецкого Минздрава России в
рамках комплексного исследования по теме «Эпидемиология ХОБЛ, БА, ИЗЛ и
13
пневмоний в Красноярском крае. Особенности клинико-функциональных,
морфологических
и
молекулярных
маркеров
воспаления.
Фармакоэкономические аспекты» (руководитель – доктор медицинских наук,
профессор И. В. Демко), номер гос. регистрации АААА-А16-116091550002-2
(ректор – доктор медицинских наук, профессор И. П. Артюхов), на базе
кафедры внутренних болезней № 2 с курсом ПО (зав. кафедрой д.м.н., проф. И.
В. Демко) ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава
России, легочно-аллергологического центра КГБУЗ ККБ №1 (главный врач – Е.
Е. Корчагин).
Работа проведена в соответствии с положениями Конституции Российской
Федерации, требованиями GCP (Good Clinical Practice) и Хельсинской
Декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей,
занимающихся
биомедицинскими
исследованиями
с
участием
людей».
Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО
«КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России (№ 71/2016
от 28 сентября 2016г.).
Во введении обоснована актуальность проблемы, сформулирована цель
исследования, перечень решаемых задач, научная новизна, теоретическая и
практическая значимость полученных результатов, отражены основные
положения, выносимые на защиту.
В первой главе представлен критический обзор отечественной и
зарубежной литературы, отражающий существующие проблемы особого
фенотипа бронхиальной астмы с ожирением у лиц молодого возраста (с 18 до
44 лет включительно).
Во второй главе изложены материалы и методы исследования. При
отборе
больных
учитывались
критерии
включения
и исключения
из
исследования. От всех больных и здоровых добровольцев было получено
информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии включения: наличие диагноза бронхиальной астмы согласно
определениям GINA 2011 по крайней мере за 1 год до визита 1 планируемого
14
исследования; персистирующая БА легкого, среднетяжелого и тяжелого
течения; возраст от 18 до 44 лет включительно; подтвержденная данными
спирографии бронхиальная обструкция, носящая обратимый характер (прирост
ОФВ1 ≥ 12% и > 200 мл от исходного уровня в промежутке от 15 до 60 минут
после 400 мкг ингаляций сальбутамола в аэрозольной форме) по крайней мере в
течение последних 12 месяцев до визита 1 планируемого исследования;
отсутствие обострения, по крайней мере за 3 месяца до планируемого момента
1 визита; возможность правильного использования базисных препаратов;
адекватная оценка своего состояния (по мнению исследователя); ИМТ более
18,5 кг/м2 и менее 40 кг/м2; отсутствие острых респираторных заболеваний в
течение предшествующих 4 недель; наличие письменного информированного
согласия. Критерии исключения: любое обострение на момент визита 1 или на
протяжении предыдущих 3 месяцев; возраст пациентов менее 18 лет и более 44
лет; признаки острой респираторной инфекции; органические причины
ожирения; наличие цереброваскулярных заболеваний;
наличие
инфаркта
миокарда менее чем за год до начала исследования; декомпенсированнные
соматические
гельминтная
заболевания;
инвазия
наличие
(анамнестически
симптоматических
гипертензий;
или
медицинской
документации) за последние 12 месяцев; тяжелая
по
данным
почечная
и
печеночная
недостаточность; сахарный диабет 1 и 2 типов; хроническая обструктивная
болезнь легких; наличие злокачественных новообразований, аутоиммунных
заболеваний, болезней крови; психические расстройства, тяжелые поражения
центральной нервной системы в стадии декомпенсации (по данным анамнеза);
другие заболевания органов дыхания: рак легкого, активный туберкулез,
интерстициальные заболевания легких, острые и хронические нагноительные
заболевания легких, муковисцидоз, легочная гипертензия; прием
системных
ГКС (пероральных или инъекционных) постоянно, или в течение семи дней,
предшествующих визиту 1; острое нарушение мозгового кровообращения в
анамнезе; беременные женщины или кормящие грудью.
15
Проанализировав группу пациентов с ожирением, мы поняли, что
подавляющее большинство – больные с ожирением I степени (ИМТ от 30 до
34,9 кг/м2), поэтому было решено включить в исследование именно эту степень
ожирения, как наиболее распространенную.
Согласно поставленным задачам, обследовано 213 человек: 173 больных
с персистирующей аллергической бронхиальной астмой различной степени
тяжести в возрасте от 18 до 44 лет с длительностью заболевания не менее 12
месяцев были поделены на 2 группы в зависимости от ИМТ: в 1-ю группу (БА
+ ИМТ 18,5-24,9 кг/м2) вошли 93 больных, во 2-й группе (БА + ИМТ 25,0-34,9
кг/м2) наблюдались 80 человек.
Подробные характеристики групп представлены в таблице 1.
Таблица 1 – Сравнительная характеристика исследуемых групп
БА
Показатель
Количество
больных, чел.
Пол
мужчины
женщины
Медиана возраста,
лет Ме[Q1;Q3]
Абс.,
чел.
93
Отн.
(%)
–
37
39,8
56
60,2
26 [22;32]
Давность
7 [2;15]
заболевания, годы
Степень тяжести БА, кол-во больных
лёгкая
36
38,7
средняя
45
48,4
Продолжение таблицы 1
тяжёлая
12
12,9
Курящие
12
12,9
пациенты, чел.
ИКЧ, Ме[Q1;Q3]
120 [60;240]
ПЛ, Ме[Q1;Q3]
5 [2;10]
Отягощенная
64
69,0
наследственность
по атопии, чел.
Примечания
1.
БА + ожирение
Абс.,
Отн.
чел.
(%)
80
–
Контроль
Абс.,
Отн.
чел.
(%)
40
–
27
33,8
53
66,2
32 [26;39]
14
35,0
26
65,0
28 [23;36]
6 [2;14]
–
Уровень
значимости
р1-2=0,412
р1-3=0,603
р2-3=0,892
р1-2=0,069
р1-3=0,084
р2-3=0,078
р1-2=0,799
8
50
10,0
62,5
–
–
–
–
р1-2<0,001
р1-2=0,063
22
14
27,5
17,5
–
–
–
–
р1-2=0,016
р1-2=0,399
120 [48;240]
7 [2;30]
50
63,0
–
–
–
–
–
–
р1-2=0,236
р1-2=0,167
р1-2=0,382
Различия между группами по количественным признакам проводились
с использованием критерия Манна-Уитни.
16
2.
Различия между группами по качественным признакам проводили
с использованием критерия χ2.
Больные, независимо от тяжести течения заболевания, при включении
в исследование
находились
в стабильном
состоянии,
вне
обострения
заболевания в течение последних двух месяцев, и получали базисную терапию.
Контрольная группа была сформирована из 40 практически здоровых
респондентов и статистически значимо не отличалась от гендерного состава
исследуемых групп.
Для
исследования
применяли
клинический,
эпидемиологический,
аналитический, лабораторные и функциональные методы исследования,
статистическую обработку данных.
Клинический метод включал сбор анамнеза путем опроса на амбулаторном
осмотре, аллергологическое и антропометрическое обследование, диагностику
нарушения питания и углеводного обмена.
Эпидемиологический
бронхиальной
астмой
метод
с
представлен
заполнением
регистрацией
карты-анкеты,
больных
разработанной
диссертантом на основе материала кафедры внутренних болезней №2 с курсом
ПО. Диагноз «бронхиальная астма» у всех пациентов был ранее установлен,
о чем
свидетельствует
о стационарном
лечении
подтвержденная
медицинская
и/или обращении
за
документация
медицинской
помощью
в амбулаторном порядке. Степень тяжести течения, уровень контроля, форму
заболевания устанавливали в соответствии с рекомендациями, изложенными
в «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» 2007
и согласно критериям GINA 2014, 2017.
Аналитический метод включал анализ медицинской документации
(амбулаторные карты, выписки из истории болезни).
Стандартное лабораторное исследование крови включало: общий анализ
крови, определение в сыворотке крови липидного спектра, глюкозы,
трансаминаз.
Методом
иммуноферментного
анализа
определяли
иммунореактивный инсулин в сыворотке крови; уровень общего IgE в плазме
17
крови; концентрацию цитокинов TNF-α, IL-2, IFN-γ, IL-6, IL-4, IL-5, IL-10, IL15, IL-8, IL-17; значения лептина и адипонектина в плазме крови; уровень
растворимых рецепторов адипонектина и лептина в плазме крови. Получение
индуцированной мокроты выполнялось по методу I. Pin, P.G. Gibson (1992) в
модификации T. A. Popov, M. M. Pizzichini, E. Pizzichini (1995) с помощью
ультразвукового небулайзера (HI-NEB (Италия)) с постепенным увеличением
концентрации раствора NaCl до получения удовлетворительного образца
мокроты.
Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) включало в себя:
проведение спирометрии, бодиплетизмографии и импульсной осциллометрии.
Определение толщины эпикардиальной жировой ткани (тЭЖТ) выполнялось
методом ультразвукового исследование сердца и проводилось из доступов,
рекомендованных American Society of Echocardiography, на аппарате цифровой
компьютерной
сонографии
SEQUOIA-512
фирмы
Acuson
(США)
с использованием мультичастотных датчиков секторального типа с частотой
сканирования 2,5-3,5 МГц.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с
помощью прикладной программы StatSoft Statistiсa 10.0 и IBM SPSS Statistics
17.0. Количественные данные представлены в виде медианы (Ме), 1 и 3 квартилей
(Q1 и Q3). Качественные переменные описаны абсолютными и относительными
частотами (процентами и их стандартной ошибкой (% ± S%)). Для оценки
статистической значимости различий количественных признаков использовали
непараметрический U-критерий Манна-Уитни. При сравнительном анализе
качественных данных использовали критерий χ2. Для оценки связи признаков
применен корреляционный анализ с расчетом корреляции по методу Спирмена.
Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Для оценки
влияния
различных
факторов
на
риск
неконтролируемого
течения
бронхиальной астмы использовали показатель отношения шансов (ОШ) и его
95-процентный доверительный интервал. С помощью ROC-анализа (Receiver
Operating Characteristic) [Hanley J. A., 1982] оценена прогностическая ценность
18
показателей для диагностики неблагоприятного течения БА в сочетании с
ожирением у лиц молодого возраста.
В третьей главе представлена комплексная характеристика исследуемых
групп. Показано, что все пациенты с ожирением имели абдоминальный тип
ожирения - ОТ/ОБ был более 0,85. При синтропии БА и ожирения чаще
встречались больные с тяжелым течением заболевания 28 ± 4,99 % против
13 ± 3,48 % в группе больных с нормальным весом. В группе с ожирением
выраженность бронхообструктивного синдрома была более значимой (р < 0,05).
При изучении спектра сенсибилизации не отмечено значимых различий в
группах в зависимости от ИМТ. В равной степени преобладали бытовые,
эпидермальные и пыльцевые причинно-значимые аллергены, кроме того,
ожирение не влияло на формирование поливалентной сенсибилизации.
Во всех группах регистрировалось повышение содержания в плазме
крови общего IgE в сравнении с контролем (р < 0,05). У пациентов с
нормальной массой тела значения IgE были статистически значимо выше в
сравнении с пациентами, имеющими ожирение (р < 0,05).
При сочетании БА и ожирения значимо чаще встречалась сопутствующая
патология, такая как ГБ (χ2 = 6,12, р = 0,013), ГЭРБ (χ2 = 7,89, р = 0,005),
синуситы (χ2 = 4,88, р = 0,027), что, в свою очередь, могло влиять на течение
основного заболевания.
Показано преимущественно неконтролируемое течение БА у пациентов с
ожирением как по данным ACQ-5 (р=0,03), так и по результатам теста АСТтм
(р=0,015).
Анализ объема базисной противовоспалительной терапии в группе
больных с ожирением показал более частое использование комбинации ИГКС +
ДДБА и крайне редкое дополнительное назначение АЛТ препаратов. При этом
приверженность к базисной терапии была низкой в обеих группах: только
26,9 ± 4,60 % пациентов с нормальной МТ и 43,75 ± 5,55 % с ожирением
соблюдали режим базисной фармакотерапии.
19
В четвертой главе отражены результаты изучения особенностей
нарушения функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой на
фоне ожирения. Показано, что в группе пациентов с ожирением наблюдалась
как рестриктивные – уменьшение легочных объемов, так обструктивные
изменения – сужение дистальных дыхательных путей. Так, у больных молодого
возраста ожирение было взаимосвязано со снижением показателя ОФВ1/ФЖЕЛ
(r = -0,82, р = 0,02), повышением ОЕЛ (r = 0,33, р = 0,05), изменением
структуры легочных объемов в сторону увеличения ООЛ. Описанные
изменения свидетельствуют о раннем развитии легочной гиперинфляции, а,
следовательно, и о снижении ответа на традиционную противовоспалительную
терапию.
Продемонстрировано выявление изменений ФВД у пациентов молодого
возраста различными методами. Результаты СПГ у больных БА вне обострения
заболевания чаще не выявляли каких-либо нарушений. Так, при легком
персистирующем течении астмы нарушения были выявлены только в
7,7 ± 4,27 % случаев, в группе больных со среднетяжелым течением у
31,6 ± 5,33 %. При тяжелой БА в 61,3 ± 8,75 % случаев были обнаружены
умеренно выраженные нарушения бронхиальной проходимости.
Анализ данных, полученных методом бодиплетизмографии, позволил
увеличить процент выявления нарушения ФВД у 48,5 ± 8,70 % пациентов с
легкой степенью тяжести БА, у 54,2 ± 6,49 % больных, имеющих
среднетяжелое течение, и 63,6 ± 10,26 % при тяжелом течении астмы. При
этом, в группе больных с ожирением регистрировалось повышение показателей
СДПВд, СДПВыд и снижение значений РОвыд и ФОЕ относительно аналогичных
параметров практически здоровых и пациентов 1-й группы (р < 0,001).
Наиболее информативным методом выявления изменений ФВД при БА
вне обострения заболевания у лиц молодого возраста показала себя импульсная
осциллометрия. Так, у пациентов с легким течением заболевания в 84,6 ± 7,08
% случаев были зарегистрированы нарушения бронхиальной проходимости, и
20
практически у всех больных со среднетяжелым и тяжелым течением БА —
91,7 ± 4,61 % и 92,9 ± 6,88 % соответственно.
При сочетании БА и ожирения по данным ИОМ фиксировалось
увеличение общего дыхательного импеданса Zrs за счет нарастания его
резистивного
компонента
(фрикционного
сопротивления
Rrs),
которое
сопровождалось увеличением его частотной зависимости, и реактивного
(эластического сопротивления) — на частоте 5 (X5) Гц. Резонансная частота fres
у больных с ожирением сдвигалась в область высоких частот. В этой же группе
больных обструкция сопровождалась выраженным нарушением гомогенности
вентиляционных процессов — величина частотной зависимости резистанса R5R20 17,8 [9,5;38,4] значимо отличалась от этой величины контрольной группы 5,5 [-13,5;3,2], что еще раз подтверждает механическое участие жировой ткани
в ограничении воздушного потока у тучных больных.
В пятой главе отражена характеристика гормонально-метаболических,
цитологических и иммунологических особенностей ожирения у больных
бронхиальной астмой в молодом возрасте.
Результаты исследования обнаружили четырехкратное повышение в
крови уровня лептина 29,8 [16,8;45,7] нг/мл у пациентов с ожирением против
пациентов с нормальной МТ 9,5 [2,45;18,44] нг/мл (р < 0,001) и 7,24 [6,22;7,6]
нг/мл в группе контроля (p=0,032), который увеличивался параллельно степени
тяжести
БА
и
выраженности
бронхообструктивного
синдрома,
что
подтверждают установленные отрицательные корреляционные взаимосвязи
между концентрацией лептина в плазме крови и показателями ЖЕЛ, РОвыд и
(r = -0,48, р = 0,043, r = -0,63, p < 0,001 соответственно), а также положительная
взаимосвязь между значением уровнем лептина и показателем резонансной
частоты (fres) по данным ИОМ (r = 0,39, р = 0,048). Установлены
положительные корреляционные взаимосвязи между уровнем лептина и
антропометрическими показателями, такими как ИМТ, ОТ, ОБ (r = 0,56, r =
0,33, r = 0,41 при p < 0,05, соответственно), что может свидетельствовать о
преимущественном влиянии жировой ткани на содержание данного адипокина
21
в плазме крови.
Независимо от ИМТ в обеих группах регистрировалось снижение
содержания адипонектина в плазме крови в сравнении с контролем (р < 0,001),
однако в группе пациентов с ожирением его значения были существенно ниже
(р < 0,05).
Уровень адипонектина в плазме крови находится в отрицательной
корреляционной взаимосвязи с ИМТ (r = -0,48, р = 0,03) и положительной
корреляционной взаимосвязи с содержанием ЛПВП в плазме крови (r = 0,58,
р = 0,03), что может подтверждать его влияние на регуляцию жировой ткани.
При сочетании БА и ожирения установлена отрицательная корреляционная
взаимосвязь между концентрацией адипонектина в периферической крови и
значением ООЛ (r=-0,44, р=0,009).
У
пациентов
с
ожирением
наблюдалось
снижение
концентрации
растворимого рецептора лептина ObRb в периферической крови до 323,2
[293,80;422,10] нг/мл по сравнению с его уровнем у пациентов 1-й группы 394,5
[320,35;434,70] нг/мл (р=0,037) и практически здоровыми 473,1 [384,05;518,40]
нг/мл (р=0,003). Данный феномен низкого уровня растворимого рецептора
лептина при БА может быть одним из механизмов, отвечающих за
гиперлептинемию.
Была установлена разнонаправленность действий растворимых рецепторов
адипонектина. Так, содержание AdipoR1 у больных 2-й группы составило 34,7
[30,58;47,35] нг/мл и было снижено в сравнении с параметрами контроля 38,1
[29,9;46,6] нг/мл (р = 0,046) и показателями больных 1-й группы 44,3
[36,93;48,27] нг/мл (р = 0,031). Тогда как, уровень AdipoR2 у пациентов с
ожирением был значимо выше — 7,8 [5,53;19,04] нг/мл, чем у пациентов с
нормальной массой тела 7,1 [4,63;10,42] нг/мл (р = 0,047). Проведенный
корреляционный анализ еще раз подчеркнул дивергентную роль растворимых
рецепторов адипонектина AdipoR1 и AdipoR2: установлена отрицательная
корреляционная
взаимосвязь
между
уровнем
AdipoR1
и
наличием
инсулинорезистентности (ИР) (r = -0,43, p = 0,016) а также положительные
22
корреляционные взаимосвязи между уровнем глюкозы, ИМТ и концентрацией
AdipoR2 (r = 0,57, p = 0,001; r = 0,54, p = 0,023 соответственно) в
периферической крови.
Изучен клеточный состав индуцированной мокроты у пациентов с
нормальной массой тела (рисунок 1) и с ожирением (рисунок 2).
Показано, что у больных БА с ИМТ менее 25 кг/м2 при легком течении
заболевания ¼ часть пациентов (22,0 ± 6,93 %) имела малогранулоцитарное
воспаление, а большинство пациентов (78,0 ± 6,93 %) относились к
эозинофильному биофенотипу. При среднетяжелом течении БА наблюдалось
практически равное разделение на эозинофильный (55,5 ± 7,41 %) и
малогранулоцитарный (44,5 ± 7,41 %) биотип. При тяжелом течении БА
подавляющее большинство пациентов — 91,7±7,98 % имели эозинофильный
тип
воспаления,
и
всего
у
1
(8,3
±
7,98
%)
пациента
отмечен
малогранулоцитарный биологический фенотип.
БА легкого течения
БА среднетяжелого течения
22%
44,5%
55,5%
78%
эозинофильный тип
эозинофильный тип
малогранулоцитарный тип
малогранулоцитарный тип
БА тяжелого течения
8,3%
91,7%
эозинофильный тип
малогранулоцитарный тип
23
Рисунок 1 — Клеточный состав индуцированной мокроты у лиц
молодого возраста, страдающих бронхиальной астмой с нормальной массой
тела
Анализ клеточного состава ИМ у пациентов с ожирением показал наличие
преимущественно малогранулоцитарного воспаления (рисунок 2). При этом с
тяжестью течения БА встречаемость данного биотипа снижалась. Так, в группе
с легким течением малогранулоцитарное воспаление регистрировалось у
абсолютного числа больных (87,5 ± 11,69 %), в группе со среднетяжелым
течением – у 69,0 ± 7,13 % пациентов, при тяжелом течении составило 38,9 ±
11,49 %. Наиболее разноплановым в плане фенотипа воспаления оказались
пациенты с ожирением и БА средней степени тяжести: у 69,0 ± 7,13 %
регистрировался малогранулоцитарный тип воспаления, в 26,2 ± 6,78 % случаев
наблюдался эозинофильный тип, у 4,8 ± 3,29 % пациентов - смешанный
гранулоцитарный. При БА тяжелого течения в сочетании с ожирением чаще
регистрируется нейтрофильный тип воспаления – 61,1 ± 11,49 %, и
малогранулоцитарный биотип наблюдается у 38,9 ± 11,49 %.
БА легкого течения
БА среднетяжелого течения
4,80%
12,5%
26,2%
69,0%
87,5%
эозинофильный тип
малогранулоцитарный тип
смешанный
эозинофильный тип
малогранулоцитарный тип
24
БА тяжелого течения
38,9%
61,1%
нейтрофильный
малогранулоцитарный тип
Рисунок 2 — Клеточный состав индуцированной мокроты у лиц молодого
возраста, страдающих бронхиальной астмой с ожирением
Результаты корреляционного анализа показали наличие взаимосвязи
между содержанием нейтрофилов в мокроте с выраженностью клинических
симптомов в обеих группах. Более того, как в 1-й, так и во 2-й группах
зарегистрирована
прямая
корреляционная
взаимосвязь
между
уровнем
нейтрофилов индуцированной мокроты и ИМТ. В группе больных с ожирением
выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между количеством
нейтрофилов в ИМ и показателем ОФВ1 (r = -0,41, p = 0,015), и положительная
взаимосвязь между процентом содержания нейтрофилов в ИМ и параметром
ИОМ X5 – реактансом на 5 Гц (r = 0,39, p = 0,024). Установленные взаимосвязи
свидетельствуют о том, что формирование нейтрофильного типа воспаления в
дыхательных путях при БА ассоциируются с усугублением бронхообструкции
и повышением сопротивления в дыхательных путях.
Изучен профиль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов
в плазме крови у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени
тяжести заболевания и ИМТ. Независимо от ИМТ и степени тяжести
заболевания наблюдалось повышение содержания в плазме крови IL-4.
При сочетании БА и ожирения наблюдались более высокие уровни TNFα, IL-2, IFN-γ, IL-8 и IL-17 с одновременным снижением содержания IL-10 в
25
сравнении с группой больных, имеющих нормальную массу тела и контролем
(р < 0,05). Параллельно тяжести заболевания в группе больных с ожирением
регистрируется повышение концентрации
IL-17, что может поддерживать
нейтрофильное воспаление.
Таким образом, полученные нами данные еще раз подтверждают наличие
системного воспаления при БА, уровень которого повышается с тяжестью
течения заболевания и увеличением ИМТ.
В зависимости от эндотипа воспаления и ИМТ выявлены некоторые
особенности цитокинового статуса (рисунок 3).
Обращает на себя внимание, что наиболее высокое содержание IL-17 в
периферической крови регистрировалось у больных БА с ожирением как в
сравнении с показателями больных с нормальным ИМТ, так и с практически
здоровыми.
Эозинофильный эндотип
Малогранулоцитарный эндотип
↑↑IL-15 ↑IL-4 ↑TNF-α ↑IFN-γ
↑↑IL-15 ↑TNF-α
18,5 ≤ ИМТ≤ 24,9
Малогранулоцитарный эндотип
↑IFN-γ ↑IL-17 ↓IL-10
параллельно степени тяжести БА
↑TNF-α, ↑IL-4, ↑IL-8
Эозинофильный эндотип
↑TNF-α ↑IL-4 ↑IL-15 ↑IL-2 ↑IFN-γ
30,0 ≤ ИМТ≤ 34,9
Смешанный эндотип
Нейтрофильный эндотип
↑↑TNF-α ↑↑INF-γ
↑↑IL-2 ↑↑IL-8 ↑↑IL-17 ↑↑IL-15
↑IL-2 ↑IL-4 ↑IL-6 ↑IL-8 ↑IL-15 ↑IL↑IL-4 ↑IL-6 ↑TNF-α ↑INF-γ
17
Рисунок 3 — Особенности содержания некоторых цитокинов в
периферической крови у больных бронхиальной астмой в зависимости от
эндотипа и ИМТ
26
Результаты проведенного исследования продемонстрировали наличие
инсулинорезистентности и снижение инсулиночувствительности при сочетании
БА и ожирения. Так, индекс HOMA-IR, отражающий ИР, был значимо выше во
2-й группе, по сравнению с пациентами 1-й группы и контролем (р < 0,001), и
превышал значения 2,77 в 60 ± 5,48 % случаев у пациентов с ожирением.
Установлено снижение индекса ISI, отражающего инсулиночувствительность, у
лиц с ожирением до 0,15 [0,09;0,20] по сравнению со здоровыми 0,39 [0,34;0,47]
(р<0,001)
и
Одновременно,
имеющими
с
нормальную
повышением
МТ
0,27
[0,13;0,44]
инсулинорезистентности
и
(р=0,043).
снижением
чувствительности тканей к действию инсулина у больных с ожирением
зафиксирована повышенная активность β-клеток поджелудочной железы
(индекс НОМА-β, 297,5 [191,50;411,43] %).
В шестой главе охарактеризована целесообразность измерения толщины
эпикардиальной жировой ткани. Так, все пациенты с ожирением были
поделены согласно пороговому значению тЭЖТ в 7 мм, который выступал
критерием наличия или отсутствия висцерального ожирения. При этом, данные
группы были сопоставимы по показателям ОТ (р = 0,493), ОБ (р = 0,642),
ОТ/ОБ (р = 0,792).
Показано, что в группе с выраженной тЭЖТ срок заболевания был
наименьший и составил 2 [1,5; 4,0] года (р < 0,001), пациенты этой группы с
детского возраста имели нарушения питания, проблемы с весом,
и БА
развилась в возрасте старше 18 лет.
Выявлены значимые различия липидного спектра в зависимости от
величины тЭЖТ: уровень ТГ был значимо выше – 1,35 [0,83;2,3] ммоль/л в
группе МБО в сравнении с МЗО 0,96 [0,72;1,45] ммоль/л (р = 0,021), в то время
как значение ХС ЛПВП 1,32 [1,02;1,58] ммоль/л, наоборот, было снижено по
сравнению с группой, имеющей тЭЖТ менее 7 мм 1,39 [1,20;1,82] ммоль/л (р =
0,043).
В этой же группе, отмечались более низкие значения кардиопротективного
адипонектина 12,5 [3,60;22,62] мкг/мл (р = 0,005) и высокий уровень
27
провоспалительного лептина — 29,1 [20,1;45,7] нг/мл. Определено значение
свободного лептинового индекса (лептин/ObRb), по данным которого можно
говорить о значимом уровне лептинорезистентности при тЭЖК ≥ 7 мм.
В группе МБО зафиксировано высокое значение базального инсулина в
сравнении с группой МЗО (р < 0,001), пациентами, имеющими нормальную МТ
(р = 0,001) и контролем (р < 0,001).
Анализ показателя, отражающего состояние ИР, продемонстрировал, что
для пациентов группы МБО характерны более высокие значения индекса
НОМА-IR, составляющие 2,24 [1,32;2,68], в сравнении с показателями группой
МЗО (1,66 [1,04;3,33], р < 0,001) и контролем (1,14 [0,95;1,29], р < 0,001). У
пациентов с висцеральным ожирением отмечена повышенная функциональная
активность β-клеток поджелудочной железы (НОМА-β) по сравнению со
значением пациентов, имеющих нормальную МТ (р = 0,025) и контрольной
группой (р= 0,004). Также зафиксировано снижение инсулиночувствительности
в группе МБО в сравнении с группой МЗО, БА (18,5 ≤ ИМТ ≤ 24,9) и контролем
(р < 0,001).
Проведенное сравнение двух фенотипов ожирения при БА, сопоставимых
по ОТ, ОБ, ОТ/ОБ, ИМТ, уровню контроля и степени тяжести заболевания,
демонстрирует различные метаболические профили данных групп. Толщина
ЭЖТ, определенная методом ЭхоКГ, может служить предиктором МТО и
фактором иска ССЗ. Характеристика двух фенотипов ожирения приведена на
рисунке 4.
28
Рисунок 4 — Особенности различных фенотипов ожирения у больных
бронхиальной астмой молодого возраста
ТЭЖТ ≥ 5,85 мм может служить предиктором ИР и приводить к
формированию метаболически тучного фенотипа ожирения.
С помощью ROC-анализа была показана прогностическая ценность
значения тЭЖТ в развитии ИР.
По полученным данным, наибольшими прогностическими свойствами при
низкой стандартной ошибке ROC-кривой для прогнозирования развития ИР
(SEAREA<0,05), и как следствие неблагоприятного течения, обладают: тЭЖТ
более 5,85 мм с чувствительностью 84,2 % и специфичностью 76,5 %
(ROCAREA=0,852, ДИ 0,718-0,986), значение IL-8 более 14,04 пг/мл с
чувствительностью 71,4 % и специфичностью 84,6 % (ROCAREA=0,813, ДИ
0,650-0,976), значение IL-17 более 2,17 пг/мл с чувствительностью 76,9 % и
специфичностью 100,0 % (ROCAREA=0,792, ДИ 0,607-0,977), %ЖМ более 31,5
29
с чувствительностью 90,5 % и специфичностью 72,5 % (ROCAREA=0,766, ДИ
0,628-0,914), значение TNF-α более 19,9 пг/мл с чувствительностью 85,0 % и
специфичностью 70,8 % (ROCAREA=0,751, ДИ 0,603-0,900), уровень ЛПНП
более 2,5
с чувствительностью 90,5 % и специфичностью 72,5 %
(ROCAREA=0,725, ДИ 0,638-0,917), количество нейтрофилов ИМ более 20 % с
чувствительностью 80,0 % и специфичностью 73,2 % (ROCAREA=0,694, ДИ
0,420-0,969).
Определены возможные факторы риска, затрудняющие достижение
контролируемого течения БА у пациентов с ожирением. Наиболее значимыми
факторами являются: толщина эпикардиальной жировой ткани более 7 мм
(ОШ=8,90;
ДИ
[1,81–59,46]),
уровень
адипонектина
ниже
30
мкг/мл
(ОШ=5,70,90; ДИ [1,15–29,80]), тяжелое течение БА (ОШ=5,22; ДИ [2,15–
10,15]), женский пол (ОШ=3,56; ДИ [2,45–4,36]), концентрация TNF-α более 10
пг/мл (ОШ=3,60; ДИ [1,49–9,00]), ИМТ более 30 кг/м2 (ОШ=2,40; ДИ [1,20–
4,94]), показатель ОФВ1 менее 70 % (ОШ=2,34; ДИ [1,93–8,54]), значение
резонансной частоты (fres) более 15 Гц (ОШ=2,06; ДИ [1,62–6,83]).
30
Рисунок 5 — Схема взаимосвязи бронхиальной астмы и ожирения у лиц молодого возраста
31
В заключении отражены итоги проведенного исследования, доказало
влияние ожирения на течение и контроль БА (рисунок 5). Установлено, что
ожирение является одной из значимых клинических характеристик у больных
БА и может быть использовано в качестве фенотипического параметра.
Ожирение изменяет характер и интенсивность воспаления в дыхательных путях
и на периферии, особенно при тяжелом течении БА. Само по себе ожирение
является
неоднородным,
метаболически
тучный
фенотип
значительно
повышает риски развития сердечно-сосудистых событий. Представленные
особенности синтропии БА и ожирения могут быть использованы для
индивидуального подхода к пациентам БА с целью улучшения ответа на
противовоспалительную
терапию,
достижения
контроля
БА,
ранней
профилактики сердечно-сосудистых событий и коррекции сопутствующей
патологии.
ВЫВОДЫ
1. При БА в сочетании с ожирением в молодом возрасте и при меньшей
длительности заболевания чаще регистрируется среднетяжелое (62,5 %),
тяжелое (27,5 %) течение астмы и более выраженные клинические проявления.
У пациентов с ожирением отмечается преимущественно неконтролируемое
течение БА как по данным ACQ-5, так и по результатам теста АСТтм. Наиболее
значимыми факторами, негативно влияющими на достижение контролируемого
течения БА у пациентов с ожирением, являются: толщина эпикардиальной
жировой ткани более 7 мм, уровень адипонектина ниже 30 мкг/мл, тяжелое
течение БА, женский пол, концентрация TNF-α более 10 пг/мл, ИМТ более 30
кг/м2, показатель ОФВ1 менее 70 %, значение резонансной частоты (fres) более
15 Гц.
2. У больных бронхиальной астмой молодого возраста, как при
нормальной массе тела, так и при ожирении, наиболее информативным
методом раннего выявления нарушения бронхиальной проходимости является
импульсная осциллометрия. Значение резонансной частоты (fres) 15 Гц и более
является маркером ранней диагностики обструктивных нарушений у лиц
молодого возраста.
3. У больных бронхиальной астмой молодого возраста независимо от ИМТ
и степени тяжести заболевания наблюдалось повышение содержания в плазме
крови IL-4. При сочетании БА и ожирения регистрировались более высокие
уровни TNF-α, IL-2, IFN-γ, IL-8 и IL-17 с одновременным снижением
содержания IL-10 в сравнении с группой больных, имеющих нормальную массу
тела, и контролем. Параллельно тяжести заболевания у пациентов с ожирением
отмечалось
повышение
концентрации
IL-17,
уровень
которого
был
взаимосвязан с интенсивностью клинических симптомов и выраженностью
бронхиальной обструкции.
4.
Фенотип
бронхиальной
астмы
с
ожирением
характеризуется
дисбалансом адипокинов, нарастающий с тяжестью течения заболевания и
характеризующийся повышением уровня лептина, снижением содержания
адипонектина
в
плазме
периферической
крови.
Гипоадипонектинемия
сопряжена с более выраженными клиническими симптомами БА и ухудшением
ФВД (снижением ФЖЕЛ, ОФВ1 и нарастанием ООЛ). Ожирение у пациентов с
БА характеризуется снижением уровня растворимого рецептора лептина,
разнонаправленным
действием
растворимых
рецепторов
адипонектина
AdipoR1 и AdipoR2. Дефицит AdipoR1 характеризуется увеличением жировой
массы, нарушением углеводного обмена, повышением сывороточного уровня
инсулина и лептина, а дефицит AdipoR2 взамосвязанс низким уровнем
провоспалительного лептина.
5.
При
сочетании
БА
и
ожирения
наблюдается
снижение
инсулиночувствительности (ISI) с одновременным повышением активности βклеток
поджелудочной
инсулинорезистентности
железы
(HOMA-IR).
(HOMA-β)
Нарушение
и
развитием
углеводного
обмена
взаимосвязано с ухудшением показателей функции внешнего дыхания:
зафиксированы взаимосвязи между уровнем показателями ОФВ1, R20, fres и
33
уровнем гликемии (r=-0,58; r=0,66; r=0,76, соответственно), значениями
базального инсулина, HOMA-IR и РОвыд (r=-0,61; r=-0,64, соответственно).
6. Клеточный состав индуцированной мокроты у больных БА изменяется в
зависимости от степени тяжести и индекса массы тела. Ожирение сопряжено с
увеличением уровня нейтрофилов при одновременном снижении количества
эозинофилов в дыхательных путях. Формирование нейтрофильного типа
воспаления в дыхательных путях при БА ассоциируется с выраженностью
клинических симптомов, усугублением бронхообструкции и повышением
сопротивления в дыхательных путях.
7. Ожирение у больных бронхиальной астмой неоднородно. Для
метаболически тучного фенотипа ожирения характерно наличие дислипидемии,
нарушение
углеводного
обмена,
лептинорезистентность.
Толщина
эпикардиальной жировой ткани более 7,0 мм может служить предиктором
инсулинорезистентности и способствовать формированию метаболически
тучного
фенотипа
ожирения
с
риском
развития
сердечно-сосудистых
осложнений.
8. Ожирение влияет на течение и контроль астмы, ухудшает прогноз
заболевания, что может быть использовано в качестве фенотипического
параметра. Ожирение изменяет характер воспаления в дыхательных путях,
интенсивность системного воспаления, особенно при тяжелом течении БА.
Само по себе ожирение является неоднородным. Значимыми прогностическими
маркерами неблагоприятного течения БА у лиц молодого возраста с ожирением
являются: тЭЖТ более 5,85 мм, значение IL-8 более 14,04 пг/мл, значение IL-17
более 2,17 пг/мл, %ЖМ более 31,5, значение TNF-α более 19,9 пг/мл, уровень
ЛПНП более 2,5, количество нейтрофилов ИМ более 20 %.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Органам
управления
здравоохранения
целесообразно
ввести
контроль за регистрацией избыточной массы тела и ожирения в медицинской
документации.
34
2.
Практическому врачу у больных БА необходимо рассчитывать
индекс массы тела и проводить антропометрическое исследование в качестве
скринингового метода для выявления групп риска неконтролируемого течения
заболевания.
3.
Выявленные факторы риска развития неконтролируемого течения
бронхиальной астмы в сочетании с ожирением (женский пол, степень тяжести
БА, уровень адипонектина ниже 30 мкг/мл, толщина эпикардиальной жировой
ткани более 7 мм, значение резонансной частоты (fres) по данным импульсной
осциллометрии более 15 Гц, объем ОФВ1 менее 70 %, концентрация TNF-α
более 10 пг/мл, ИМТ более 30 кг/м2) необходимо учитывать при составлении
индивидуальных лечебно-профилактических программ, что позволит достичь
лучших
результатов
в
терапии
и
профилактике
обострений
данного
заболевания.
4.
В комплекс обследования больных БА, особенно легкого течения,
при исследовании функции внешнего дыхания следует включать метод
импульсной осциллометрии для своевременной и точной диагностики
бронхообструктивного синдрома.
5.
Для
уточнения
активности
воспалительного
процесса
при
сочетании БА и ожирения рекомендовано определение сывороточных маркеров
(TNF-α, IL-2, IFN-γ, IL-6, IL-8, IL-17,), маркером более тяжелого течения астмы
с
участием
нейтрофильного
компонента
воспаления
может
служить
повышенный уровень IL-17 в сыворотке крови. Дополнительная оценка
системных проявлений воспаления обеспечит персонализированный подход к
пациенту,
поможет
избежать ошибок, связанных
с преждевременным
пересмотром объема и продолжительности терапии.
6.
При
отсутствии
эффекта
от
стандартной
базисной
противовоспалительной терапии у больных с БА уместно проводить
исследование индуцированной мокроты для определения эндотипа воспаления,
что так же сможет помочь в подборе наиболее оптимального лечения каждому
конкретному больному. Кроме того, стоит учитывать тот факт, что существует
35
вероятность изменения воспалительных клеточных фенотипов с течением
времени, а значит имеется необходимость в повторном исследовании мокроты.
7.
При синтропии БА и ожирения включить в план обследования
определение толщины эпикардиальной жировой ткани эхокардиографическим
методом с целью определения фенотипа ожирения, ранней диагностики
возможных сердечно-сосудистых рисков и прогнозирования формирования
инсулинорезистентности.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1.
Взаимосвязь клинико-функциональных
параметров, уровня
цитокины и показателей артериальной ригидности у больных бронхиальной
астмой с ожирением / И. В. Демко, Е. А. Собко, О. П. Ищенко,
А. Ю. Крапошина, И. А. Соловьева, С. В. Чубарова, С. С. Втюрина,
С. А. Егоров // Сборник трудов конгресса XXIV Национальный конгресс по
болезням органов дыхания. – Москва, ООО ДизайнПресс. – 2014. – С.45.
2. Клиническая эффективность аллергенспецифической иммунотерапии /
Е. А. Собко, И. В. Демко, И. А. Соловьева, А. Ю. Крапошина, С. В. Чубарова,
О. П. Ищенко, В. А. Соловьева, Л. Н. Волкова, А. А. Шведова // Сибирское
медицинское обозрение. - 2015. - №1. - С.84-90.
3.
Влияние табакокурения на клинико-функциональные показатели и
маркеры системного воспаления у больных бронхиальной астмой тяжелого
течения / И. А. Соловьева, Е. А. Собко, О. П. Ищенко, А. Ю. Крапошина,
И. В. Демко, Н. С. Эйдемиллер // Терапевтический архив. - 2015. - №3. - С.2733.
4.
Уровень адипокинов в периферической крови у лиц молодого
возраста с бронхиальной астмой / Е. А. Собко, И. В. Демко, А. Ю. Крапошина,
С. А. Егоров, С. С. Втюрина, И. А. Соловьева, О. П. Ищенко, Н. В. Гордеева,
С. В. Чубарова // Сибирское медицинское обозрение. - 2015. - №4(94). - С.2933.
5.
Интерлейкин 15 и его роль в иммунном воспалении / Е. А. Собко,
И. А. Соловьева, И. В. Демко, А. Ю. Крапошина, Н. В. Гордеева,
С. В. Чубарова, О. П. Ищенко, С. А. Егоров, А. С. Базарова, С. С. Втюрина //
Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2015. – №57. – С.113-119.
6.
Исследование функции внешнего дыхания : учеб. пособие /
А. Ю. Крапошина, Е. А. Собко, И. А. Соловьева [и др.] ; ред. И. В. Демко ;
Красноярский медицинский университет. - Красноярск : КрасГМУ, 2015. - 98 с.
7.
Клиническая эффективность и фармакоэкономический анализ
аллергенспецифической иммунотерапии у пациентов с аллергической
бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения / Е. А. Собко,
36
Н. В. Гордеева, А. Ю. Крапошина, И. А. Соловьева, С. В. Чубарова, О. П.
Ищенко, И. В. Демко, М. М. Локтионова // Фармакоэкономика. Современная
фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. –2015. – №2. – С.29-37.
8.
Уровень адипокинов у больных бронхиальной астмой молодого
возраста в сочетании с ожирением / Е. А. Собко, И. В. Демко, С. С. Втюрина, А.
Ю. Крапошина, И. А. Соловьева, О. П. Ищенко, С. В. Чубарова, С. А. Егоров //
Сбоник трудов XXV Национального Конгресса по болезням органов дыхания. Москва, ДизайнПресс. - 2015. - С.45-46.
9.
Бронхиальная астма: принципы диагностики и лечения : учеб.
пособие для клинич. интернов, ординаторов, обучающихся по специальности
"Терапия" / Н. В. Гордеева, А. Ю. Крапошина, Е. А. Собко [и др.] ; ред. И. В.
Демко ; Красноярский медицинский университет. - Красноярск : КрасГМУ,
2015. - 104 с.
10.
Функциональное состояние респираторной системы у больных
бронхиальной астмой молодого возраста в сочетании с ожирением / Е. А.
Собко, И. А. Соловьева, И. В. Демко, С. С. Втюрина, А. Ю. Крапошина, Н. В.
Гордеева, Ищенко О.П., Егоров С.А. // Основные проблемы в современной
медицине. - Волгоград, ИЦРОН. - 2015. - С.52-55.
11.
Клинико-функциональные и лабораторные особенности у больных
бронхиальной астмой молодого возраста в сочетании с ожирением / И. В.
Демко, Е. А. Собко, И. А. Соловьева, А. Ю. Крапошина, О. П. Ищенко, Н. В.
Гордеева, С. А. Егоров, С. С. Втюрина // Российский аллергологический
журнал. – 2015. –№5. – С.9-16.
12.
Принципы оказания медицинской помощи при обострении
бронхиальной астмы у взрослых : монография / И. В. Демко, Е. А. Собко, И. А.
Соловьева [и др.] ; Красноярский медицинский университет. - Красноярск :
КрасГМУ, 2015. - 94 с.
13.
Алгоритм диагностики и протоколы оказания медицинской помощи
поддерживающий терапии (контроль) бронхиальной астмы у взрослых :
методические рекомендации для врачей / И. В. Демко, Е. А. Собко, А. Ю.
Крапошина, И. А. Соловьева, С. В. Чубарова, Н. В. Гордеева, Н. И. Головина, Е.
Е. Корчагин ; Москва, ООО Типография Блок. - 2016. - 75 с.
14.
Функциональные и лабораторные особенности при сочетании
бронхиальной астмы и ожирения в молодом возрасте / Е. А. Собко, И. А.
Соловьева, И. В. Демко, А. Ю. Крапошина, О. П. Ищенко, Н. М. Раззакова, С.
А. Егоров, С. С. Втюрина, В. Л. Пругова // Терапевтический архив. – 2016. –
Т. 88. № 3. – С.40-46.
15.
Стероидочувствительность при бронхиальной астме / С. В.
Чубарова, И. А. Яковчук, А. Ю. Крапошина, И. А. Соловьева, И. В. Демко, А. Б.
Салмина // Молекулярная медицина. - 2016. - 2. - С.1-5.
16.
Особенности ремоделирования правых и левых отделов сердца у
больных бронхиальной астмой / И. В. Демко, Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, И.
А. Соловьева, Н. В. Гордеева, М. М. Локтионова // Сибирское медицинское
обозрение. - 2016. - №3. - С.48-55.
37
17.
Ранняя диагностика и математическая модель прогнозирования
ремоделирования сердца у больных атопической бронхиальной астмой / И. А.
Соловьева И.А., Е. А. Собко Е.А., И. В. Демко, А. Ю. Крапошина, Н. В.
Гордеева, Н. С. Эйдемиллер, А. Ю. Бураков // Кардиология. - 2016. - №4. С.64-65.
18.
Информативность показателей импульсной осциллометрии для
оценки функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой молодого
возраста / И. А. Соловьева, Е. А. Собко, И. В. Демко, М. М. Локтионова, А. Ю.
Крапошина, Н. В. Гордеева // Сборник трудов XXVI Национального Конгресса
по болезням органов дыхания. - Москва, ДизайнПресс. - 2016. - С.32.
19.
Состояние сосудодвигательной функции эндотелия при синтропии
бронхиальной астмы и алиментарного ожирения у лиц молодого возраста / И.
А. Соловьева, И. В. Демко, Е. А. Собко, М. М. Локтионова, А. Ю. Крапошина,
Н. В. Гордеева // Сборник трудов XXVI Национального Конгресса по болезням
органов дыхания. - Москва, ДизайнПресс. - 2016. - С.33.
20.
Анализ лекарственного обеспечения больных бронхиальной астмой
в Красноярском крае / И. В. Демко, Н. В. Гордеева, Е. Н. Бочанова, А. Ю.
Крапошина, И. А. Соловьева, Т. В. Гайгольник // Современные проблемы
науки и образования. - 2016. - №5. - Москва, «Академия Естествознания». –
2016
21.
Алгоритмы диагностики и протоколы оказания медицинской
помощи поддерживающей терапии (контроль) бронхиальной астмы у взрослых
: метод. рекомендации для врачей / И. В. Демко, Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина
И. А. Соловьева, С. В. Чубарова, Н. В. Гордеева, Н. И. Головина, Е. Е. Корчагин
; Красноярский медицинский университет. - М. : Типография Блок, 2016. - 75 с.
22.
Бронхиальная астма и ожирение / И. А. Соловьева, Е. А. Собко, И.
В. Демко, А. Ю. Крапошина, Н. В. Гордеева, М. М. Локтионова //
Терапевтический архив. - 2017. - 89(3). - С.116-120.
23.
Цитоморфологическая характеристика индуцированной мокроты
при сочетании бронхиальной астмы и ожирения у лиц молодого возраста / Д. А.
Аникин, Д. А. Мешалкина, И. В. Демко, И. А. Соловьева, Е. А. Собко //
Материалы VIII Российской (итоговой) научно-практической конференции с
международным участием студентов и молодых ученых «АВИЦЕННА-2017»
посвященной 120-летию cо дня рождения профессора В.М.Константинова. Новосибирск, Издательско-полиграфический центр НГМУ. - 2017. - С.76-77.
24.
Features of cellular structure of the induced sputum at patients of young
age in sintropiya of asthma and obesity / A. Yu. Kraposhina, I. A. Soloveva, E. A.
Sobko, I. V. Demko, M. M. Loktionova, N. V. Gordeeva, S. V. Chubarova, M. G.
Mamaeva // Eur Respir J.-2017.-Vol.50, suppl.61.. - P.2166.
25.
Внедрение протоколов оказания медицинской помощи пациентам с
тяжелым обострением бронхиальной астмы в условиях специализированного
стационара с позиции менеджмента качества / И. В. Демко, Е. А. Собко, Н. В.
Гордеева, А. Ю. Крапошина, И. А. Соловьева, С. В. Чубарова, О. П. Ищенко, С.
С. Втюрина, Н. А. Новикова, В. Т. Хендогина // Клиническая медицина. 2017. - Т. 95. № 9. - С.836-842.
38
26.
The level of adipokines at patients of young age with bronchial asthma /
I. V. Demko, E. A. Sobko, I. A. Soloveva, M. M. Loktionova, A. Yu. Kraposhina, N.
V. Gordeeva, S. V. Chubarova // Allergy.-2017.-Lid.72(Suppl.103). - P.515.
27.
Cellular structure of the induced sputum in sintropy of bronchial asthma
and obesity at patients of young age / I. A. Soloveva, I. V. Demko, E. A. Sobko, A.
Yu. Kraposhina, N. V. Gordeeva // EMJ Respir.-2017.-5(1). - P.54-55.
28.
Оценка показателей качества жизни и уровня контроля у больных
бронхиальной астмой молодого возраста / Е. А. Собко, И. А. Соловьева, И. В.
Демко, К. С. Юровская, С. В. Чубарова, А. Ю. Крапошина, М. М. Локтионова,
О. П. Ищенко // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2017. - №66.
- С.8-13.
29.
Принципы оказания медицинской помощи больным бронхиальной
астмы на амбулаторном этапе / И. В. Демко, Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, И.
А. Соловьева, С. В. Чубарова, Н. В. Гордеева, Н. И. Головина, Е. Е. Корчагин :
метод. рекомендации для врачей // М-во здравоохранения Красноярского края;
ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России. Москва, Москва. - 2017. - 99 с.
30.
Клинико-функциональные особенности фенотипов ожирения у
больных бронхиальной астмой молодого возраста / Д. А. Аникин, Д. А.
Мешалкина, И. А. Соловьева, И. В. Демко // Материалы ХIII межрегиональной
научно-практической конференции молодых учёных с международным
участием по актуальным вопросам внутренней патологии Завадские Чтения. Ростов-на-Дону, ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. - 2018. - С.31-33.
31.
Способ ранней диагностики бронхиальной астмы у лиц старше 18
лет / И. А. Соловьева, Е. А. Собко, И. В. Демко, М. М. Локтионова, А. Ю.
Крапошина, Н. В. Гордеева // 2646576/05.03.2018/ Патент РФ 2018
32.
Особенности клеточного состава индуцированной мокроты и
цитокинового профиля при синтропии бронхиальной астмы и ожирения у лиц
молодого возраста / И. А. Соловьева, Е. А. Собко, И. В. Демко, А. Ю.
Крапошина, М. М. Локтионова, Н. В. Гордеева // Терапевтический архив. 2018. - Т. 90., № 3.. - С.25-32.
33.
Клинические и функциональные характеристики фенотипов
ожирения у больных бронхиальной астмой молодого возраста / Д. А.
Мешалкина, Д. А. Аникин, И. А. Соловьева, И. В. Демко, Е. А. Собко //
Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения:
Материалы III Международной научно-практической конференции молодых
учёных и студентов. - Екатеринбург, УГМУ. - 2018. - С.401-405.
34.
Клинико-функциональные предикторы неконтролируемого течения
бронхиальной астмы / Е. А. Собко, И. В. Демко, О. П. Ищенко, И. А. Соловьева,
А. Ю. Крапошина, С. В. Чубарова, А. Н. Мальцева // Пульмонология. – 2018. Т.28, №1. - С.43-49.
35.
Соловьева И. А. Оценка уровня контроля при синтропии
бронхиальной астмы и ожирения у лиц молодого возраста / И. А. Соловьева //
Сибирское медицинское обозрение. – 2018. – №2. – С. 25-31.
39
36.
Толщина эпикардиальной жировой ткани, как маркер различных
фенотипов ожирения у больных бронхиальной астмой молодого возраста / Д. А.
Аникин, Д. А. Мешалкина, И. А. Соловьева, И. В. Демко, Е. А. Собко //
Сборник материалов Всероссийской студенческой научно- практической
конференции с международным участием, посвященной 110-летию со дня
рождения профессора П. Г. Подзолкова. - Красноярск, КрасГМУ. - 2018. - С.8-9.
37.
Образование
мембран-высвобожденных
микрочастиц
при
повреждении лимфоцитов у пациентов молодого возраста с бронхиальной
астмой и ожирением / Д. А. Аникин, Д. А. Мешалкина, И. А. Соловьева, И. В.
Демко, Н. А. Малиновская // Сборник материалов Всероссийской студенческой
научно- практической конференции с международным участием, посвященной
110-летию со дня рождения профессора П. Г. Подзолкова. - Красноярск,
КрасГМУ. - 2018. - С.9-10
38.
Особенности апоптоза лимфоцитов периферической крови у
больных молодого возраста при синтропии бронхиальной астмы и ожирения /
Д. А. Аникин, Д. А. Мешалкина, К. С. Юровская, И. А. Соловьева, И. В. Демко,
Н. А. Малиновская // Сборник материалов Всероссийской студенческой
научно-практической конференции с международным участием, посвященной
110-летию со дня рождения профессора П. Г. Подзолкова. - Красноярск,
КрасГМУ. - 2018. - С.88-89.
39.
Клинико-лабораторные особенности при сочетании бронхиальной
астмы и ожирения у лиц молодого возраста / Д. А. Аникин, Д. А. Мешалкина,
И. В. Демко, И. А. Соловьева, Е. А. Собко // Сборник тезисов 72-ой
Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых
ученых с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения
почётного профессора ЯГМУ, заслуженного врача РФ Ярыгина Н.Е.. Ярославль, «Аверс ПЛЮС». - 2018. - С.233-234.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
%ЖМТ
АЛТ
АР
АСИТ
БА
БПГ
ГБ
ГЭРБ
ДДБА
ЖЕЛ
иГКС
ИМ
ИМТ
ИОМ
процентное содержание жира
антилейкотриеновые препараты
аллергический ринит
аллерген-специфическая терапия
бронхиальная астмы
бодиплетизмография
гипертоническая болезнь
гастроэзофагиальная рефлюксная болезнь
длительно действующие β2-агонисты
жизненная емкость легких
ингаляционные глюкокортикостероиды
индуцированная мокрота
индекс массы тела
импульсная осциллометрия
40
ИР
МБО
МЗО
МТ
ОБ
ОЕЛ
ООЛ
ОТ
ОФВ1
РОвыд
СДП
CДПвд
СДПвыд
тЭЖТ
ФВД
ФЖЕЛ
ФОЕ
АСТтм
ACQ-5
AdipoR
fres
HOMA
IL
INF-γ
ISI
ObRb
R20
R5
Rf
TNF-α
X5
Z5
инсулинорезистентность
метаболически больные с общим ожирением
метаболические здоровое ожирение
масса тела
окружность бедер
общая емкость легких
остаточный объем легких
окружность талии
объём форсированного выдоха за первую секунду
резервный объем выдоха
сопротивление дыхательных путей
сопротивление дыхательных путей на вдохе
сопротивление дыхательных путей на выдохе
толщина эпикардиальной жировой ткани
функция внешнего дыхания
форсированная жизненная ёмкость легких
функциональная остаточная емкость легких
Asthma Control Test
Asthma Control Questionnaire 5
adiponectin receptor
резонансная частота
homeostasis model assessment
interleukin
interferon-γ
insulin sensitiv index (индекс инсулиночувствительности)
leptin receptors
резистивное сопротивление при частоте осцилляций 20 Гц
резистивное сопротивление при частоте осцилляций 5 Гц
резистивная составляющая импеданса при частоте f Гц
tumour necrosis factor-alpha
реактивная составляющая импеданса при частоте осцилляций 5Гц
общий респираторный импеданс при частоте осцилляций 5 Гц
41
Научное издание
Соловьева Ирина Анатольевна
Предикторы неблагоприятного течения
бронхиальной астмы в сочетании с ожирением
у лиц молодого возраста
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
доктора технических наук
Подписано в печать 26.06.2018. Формат 60×90/16.
Усл. печ. л. 2,5. Уч.-изд. л.
Тираж 100 экз. Заказ № .
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
"Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф.Войно-Ясенецкого"
Министерства здравоохранения Российской Федерации
660022, ул. Партизана Железняка, д. 1
Россия, Красноярск
http://www.krasgmu.ru
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
8
Размер файла
881 Кб
Теги
лиц, возраста, молодого, бронхиальной, ожирение, сочетании, предикторы, астма, неблагоприятных, течение
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа