close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

01 Endokrin

код для вставкиСкачать
 GENEL VE KLİNİK ENDOKRİNOLOJİ:
MOLEKÜLER BİYOLOJİYE GİRİŞ: Genomun yapı ve fonksiyonlarının anlaşılması, DNA yapısının aydınlatılması ve herediter formasyonu kontrol eden moleküllerin anlaşılması ile ilgili bilim dalıdır.
Ökaryot: Nükleer zarla çevrili bir nükleusu bulunan ve mitozla çoğalan organizma.
Prokaryot: Belirgin bir nükleus yapısı içermeyen ve hücre bölünmesi ile çoğalan organizma.
Kromozomlar, kromozomun yapısını oluşturan ve gen expresyonunda önemli rol oynayan çok sayıda proteinlere bağlanmış genleri içeren DNA lardan oluşur. İnsanda tüm somatik hücreler diploiddir ve 22 otozom çifti + XX/XY içerirler. Her kromozom kısa kol (p) , sentromer ve uzun kol (q) dan oluşur.
Gen: Özgün RNA transkripsiyonu yapabilen DNA birimidir. Lokus ise genin kromozom üzerindeki yerleşim yerini tarifler. Homolog kromozomlarda, gen çiftleri vardır. Kromozomlar proteolizis sonrası Giemsa ile boyanırlar ve yapı üzerinde bantlar oluşur, bu bantlar da rejyonlara bölünür. Gen lokusu tarif edilirken bu bantlar ve rejyonlar yoluyla gösterilir. 7q 31.1. ifadesi #7 kromozomdaki, 31. bandın 1. rejyonunda lokalize olan kistik fibrozis genini tarifler.
MİTOZ BÖLÜNME:
Tüm ökaryot hücreler mitoz ile çoğalırlar. Mitozda her DNA dizisi templat olur ve hücrenin DNA içeriği ikiye katlanır.
a-) İnterfaz: Bölünme dışında tüm normal hücre aktivitesi devam eder. Bu süreçte inaktif X kromozomu görülebilir (Barr Body).
b-) Profaz: Bölünmenin başlaması ile kromozomlar yoğunlaşır, iki kromatid oluşur, nükleer zar kaybolur ve sentriol duplike olur. ( DNA Duplikasyonu)
c-) Metafaz: Kromozomlar hücre merkezine gelir (ekvatoryal düzlem). Spindle (protein mikrotübülleri) oluşur.
d-) Anafaz: Sentromere longitudinal düzlemde kromatidler zıt kutuplara giderler.
e-) Telefaz: Sitoplazma bölünmesi ile iki komplet hücre zarı oluşur.
MAYOZ BÖLÜNME:
Haploid sayıda kromozom içeren gametleri oluşturan hücre bölünmesidir. İki amaca hizmet eder. Mayozda bir kez DNA duplikasyonu ancak iki kez hücre bölünmesi vardır.
1-) Kromozom sayı redüksiyonu.
2-) Genetik bilginin geçişinde rekombinasyon sağlamak.
Mayoz I: Homolog kromozomlar çiftleşir ve ayrışır.
Mayoz II: Mitoza benzer şekilde ayrışan kromozomlar ayrı hücrelere giderler.
MAYOZ I: Profaz: a-) Leptotene: Kromozomların yoğunlaşması, DNA duplikasyonu
b-) Zigoten: Homolog kromozomların eşleşmesi (Synapsis)
c-) Pakiten: Chiasmata oluşur. ( homolog kromozomların kromatidleri arasında çaprazlama -crossing over- olur. Maternal ve paternal kromatidler arasında sonsuz rekombinasyon ve genetik değişkenlik mümkündür.)
d-) Diploten: Her kromozom longitüdinal düzlemde ayrışır. Metafaz, Anafaz, Telafaz: Nükleer zar kaybolur, homolog kromozom çiftleri hücre merkezine gelir ve iki hücre bölünür. Her bir hücre homolog kromozomlardan birini duplike şekilde içerir . MAYOZ II: DNA replikasyonu olmadan, hücreler ve kromatidleri bölünür. Mayoz tamamlandığında diploid sayıda kromozom içeren ana hücreden, haploid sayıda kromozom içeren (23n) ve her biri genetik anlamda diğerinden farklı olan 4 adet hücre oluşur. Mayoz II de profaz (DNA duplikasyonu ) yoktur. Mayoz II metafazdan başlar.
Kadın gonadında, gonadal çıkıntıya ulaşarak ovaryen diferansiasyonu başlatan primordiyal germ hücrelerinde (oogonyum) mitoz 20.gebelik haftasında sona erer. Overin diferansiasyonu ve 20.gebelik haftası arasında overlerde germ hücrelerinde hem mitoz hem de mayoz vardır. Oysa ki 20. gebelik haftasını takiben overde germ hücrelerinde mitoz durur ve germ hücrelerinde sadece mayoz vardır ki bu da ancak fertilizasyon olursa tamamlanır. Bunun doğal sonucu ise kadında germ hücre rezervinin sınırlı olmasıdır. Bir kadın sahip olabileceği maksimum sayıda germ hücresine 20.gebelik haftasında ulaşır (6-7 milyon) . Bundan sonra gonadda sadece mayoz vardır ve doğumda bu sayı 1-2 milyona, pubertede 300-400000 e düşer. Bu sınırlı sayıda rezerve bağlı olarak, germ hücre rezervinin tükenmesi neticesinde kadınlarda menopoz (ovaryen yetmezlik) gelişir. Erkek gonadında ise mitoz yaşam boyu devam eder. Spermatogonyumlar bir yandan mitozla çoğalırken diğer taraftan mayoza girerek spermatidleri oluştururlar. Bu nedenle erkekde kadında olduğu gibi germ hücre rezervi sınırlı değildir, kadındaki menapozun tam karşılığı erkekde yoktur.*
Gen: spesifik proteinler için kodu taşıyan DNA segmentleridir. İnsan genomunda 3 milyar baz çifti vardır ki bu da yaklaşık 40 - 100000 gene karşılık gelmektedir. Her 3 baz serisi (kodon) bir aminoasit kodu taşır ve genelde bir protein kodu bir geni oluşturur. Gendeki, sentezlenecek proteine özgün mRNA nın sentezlendiği bölgeye exon, kod taşımayan ara bölgelere intron denir. Genler üzerinde DNA aktivitesinin başladığı (hormon reseptör kompleksinin bağlandığı) bölgelere enhancer bölge denir. Transkripsiyonun başladığı alanlara da promoter denir. Promoter bölgeler sıklıkla kısa nükleotid dizilimleri içerirler (T-A-T-A-A veya C-A-A-T). DNA dizilimindeki herhangi bir değişikliğe mutasyon denir.
Spesifik selüler fonksiyonlardan sorumlu genlere yapısal (structural) genler adı verilir ve değişen miktarlarda exon ve intronlardan oluşur. Genin exonları mRNA transkripsiyonundan sorumlu bölgelerdir yani bir başka deyişle yapısal genlerin DNA kodlama bölgeleridir. Fenotipik değişikliklerle sonuçlanan mutasyonlar, daima exonlarda olmaktadır.
KROMOZOM ANOMALİLERİ:
1-SAYISAL: Genelde mitoz veya mayozda anafazda ayrışma esnasında oluşur.
a-)Aneuploidy: haploid sayının tam çarpanı olmayan kromozom sayısıdır. (45X Turner, trizomi 13,18, 47XXY Kleinfelter, trizomi 21 Down sendromu)
b-)Mozaik Patern: Bir veya daha fazla hücre serisinde farklı karyotip oluşması
c-)Poliploidi: haploid sayının tam çarpanı olan kromozom sayısıdır (69 XXX).
2- YAPISAL: radyasyon, ilaçlar, viral enfeksiyonlar v.s. bağlı kromozom kırıklarıdır. Oluşan anomali kırılan parçaların yeni düzenlemesine bağlıdır.
(Translokasyon: homolog olamayan kromozomlar arası alışveriş, İnversiyon: tek bir kromozomda oluşan iki kırığın inverte şekilde tekrar insersiyonu sonucu oluşur.)
3- TEK GEN DEFEKTİ: spesifik gende mutasyon vardır. Mendelian geçiş gösterir.
HÜCRE SİKLUSU VE KARSİNOGENEZİS:
Hücre siklusunun kontrolü, büyük bir kısmı halen tam olarak çözülememiş olan, kompleks moleküler regülasyonun bir sonucudur. Bir hücre siklusu 4 fazdan oluşur. (G1, S, G2, M) İnsan vücudunda 3 grup hücre vardır. Bunlar:
1-Terminal diferansiye hücreler: hücre siklusuna girmezler (eritrosit, çizgili kas, kıkırdak,sinir hücreleri)
2-Sessiz hücreler: normalde G0 (İstirahat) fazındadırlar, ancak uyarılırlarsa siklusa başlarlar (fibroblastlar) 3-Bölünen hücreler: GIS mukozası, deri, serviks, endometriyum gibi
G1: DNA sentezi için gerekli enzim ve regülatuvar proteinlerin sentezlendiği , enerjinin depolandığı dönemdir. G1 fazı 8 - 100 saat sürebilir ki bu da farklı hücre tipleri arasındaki jenerasyon zamanı farklılıklarını açıklar. Bu dönemde "cyclin" adı verilen, hücre siklusunu kontrol eden proteinler sentezlenir ve artık mitoz bu proteinlerin kontrolünde ilerler.
S: Hücrenin DNA içeriği kopyalanır
G2: Yalnızca DNA duplikasyonunun tamamlanması hücre bölünmesi için yeterli değildir. Oluşacak olan iki yavru hücre için gerekli organel, enzimler ve enerjinin sentezlenmesi gerekir. RNA ve protein sentezinin olduğu, oluşacak iki hücre için gerekli metabolik substrat ve enzimlerin oluşturulduğu evredir. DNA replikasyon hataları onarılır. Ortalama 105 nükleotid de 1 hata, dolayısıyla 1000-10000 arası mutasyon / duplikasyon olur. Hatalı eşlemeler DNA hatalı eşleme onarım enzimleri tarafından giderilir. Bu grup enzimlerin eksikliği ya da tam fonksiyon görmemesi kanser etyolojisinde önemli bir role sahiptir. M: Mitoz evresidir, bölünme gerçekleşir.
M
G1
G0G2
S Normal doku kitlesinin korunması için , hücre proliferasyonu ile programlı hücre ölümü (apoptozis) arasında bir denge olması gereklidir. Eğer bir dokuda proliferasyon hakimse o dokuda hiperplazi, apoptozis hakimse atrofi gelişir. Kanser hücreleri apoptozis sinyallerini algılamazlar. Endokrin sistem, organizmanın hiyerarşisinin korunmasını sağlayan, organlar arası, hücreler arası ve hücre içi organeller arası iletişimi sağlayan sistemdir. Dolayısıyla organizmada dengeyi sağlayan emir komuta zinciri içerisinde hücrelere proliferasyon ya da apoptozis sinyallerinin iletilebilmesi için bir takım ara mediyatörlere ihtiyaç vardır. İşte ekstraselüler değişikliklerin (radyasyon, ısı v.b) hücre içerisine biyoşimik sinyal olarak iletilebilmesini sağlayan 3 grup madde vardır. Bunlar:
a-growth faktörler b-steroid hormonlar c-sitokinler dir.
Bu uyaranlara yanıt : hücre yüzeyinde reseptör varlığına, sinyali intrasellüler olarak iletecek bir sisteme ve hücre yapısı ve fonksiyonunu etkileyecek spesifik gen ekspresyonunun sağlanmasına bağlıdır.
Bu ara mediyatörlerin bağlanmasını takiben, aktive olduklarında hücreyi proliferasyona sokan gen grubu protoonkogenler olarak adlandırılır. Bunun aksine tumor supresör genler ise aktive olduklarında hücre proliferasyonuna inhibitör yönde etki gösterirler. Tümör supresör genler çoğunlukla hücre siklusunu G1-S veya G2-M aralığında bloke ederler. Ortamda mutajen bir uyarı olduğunda hücre siklusunu ya DNA duplikasyonu olmadan (G1-S) ya da duplikasyon olmuşsa hücre bölünmeden önce mutasyonların onarılabilmesi için G2-M aralığında bloke ederler.
Normal hücre gelişimi ve proliferasyonunda rol oynayan proteinlerin kodlanmasından sorumlu olan protoonkogenler , temel olarak growth faktörler, growth faktör reseptörü, DNA sentez regülatörleri ve protein fonksiyonunu fosforilasyon ile modifiye eden proteinleri kodlarlar.
aktive olduklarında hücreyi siklusa sokarlar.
Hücre zarı reseptörlerine bağlanarak hücre proliferasyonu ve diferansiasyonunu regüle eden 40 dan fazla growth faktör vardır. Genelde siklusun G1-S aralığında etki ederler. (Platelet Derived Growth Factor, Epidermal Growth Factor , Transforming Growth Factor, IGF-1, IGF-2 gibi).
Malign tümörlerin pek çoğu hücre gelişme ve diferansiasyonunda önemli role sahip olan protoonkogen ve tümör supresor genlerdeki genetik değişikliklere bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Protonkogenler normalde hücre proliferasyonunu aktive ederken, tek bir alleldeki nokta mutasyon , amplifikasyon veya translokasyon , abartılı bir proliferasyon uyarısına yol açabilir. Normal şartlarda hücre siklusunda düzenleyici rol oynayan protoonkogenlerdeki bu değişiklik neticesinde (onkogen) doku, organizmanın hiyerarşisinden kurtulup otonomi kazanıp ara mediyatörlere ihtiyaç duymadan prolifere olmaya başlayabilir. Bugüne kadar malign transformasyonla ilişkili olduğu gösterilmiş 60 civarında onkogen vardır. Protoonkogen -- onkogen dönüşümü 3 şekilde oluşabilir.
1-Mutasyon
2-Amplifikasyon: özgün DNA sekansı korunmasına karşın aynı genin ekstra kopyalarının oluşması sonucudur. Örneğin normalde 185 kD hücre yüzeyinde transmembran glikoprotein reseptörünü kodlayan erbB2 geninin amplifikasyonu, kötü prognozlu meme ve/veya over kanseri gelişimi ile sonuçlanmaktadır.
3-Translokasyon: özgün bir genin aynı veya farklı bir kromozomdaki yeni bir lokasyona taşınmasıdır. Bu durum normal DNA sekansına sahip bir genin farklı regülatörlerin etkisine girmesine yol açar. Philadelphia kromozomu olarak adlandırılan kromozom , normal bir genin 9.kromozomdan 22.kromozoma translokasyonu sonucu oluşur ve neticedeki füzyon geni kronik myelositer lösemiye yol açar.
Buna karşın hücre genomunda malign fenotipi suprese eden yani hücre proliferasyonunun inhibitörü olan tümör supresor genlerin mutasyonu da kontrolsüz proliferasyona yol açabilir.( Meme over Ca geni: BrCa1-17q, BrCa2-13q) İnsan tümörlerinde en sık görülen genetik anomali p53 (17p13) tümör supresor gen defektidir. (epitelyal over kanseri, retinoblastom vb.) HPV enfeksiyonu serviks epitelinde p53 genini suprese eder ki bu tümör supresor genin inaktivasyonu hücre siklusunda DNA yı karsinojen uyarılara karşı savunmasız bırakır. Dolayısıyla veneryal bir hastalık olan HPV enfeksiyonu aynı zamanda hastalarda serviksde malign transformasyon riskini de arttrır.
Malign transformasyondan sıklıkla sorumlu tutulan bir diğer faktör de, hücre siklusunun G2 fazında , DNA da oluşan mutasyonları onaran DNA onarım enzimlerindeki defektlerdir.
Hiperplazi ile karsinogenezis birbirinden farklı iki kavramdır. Hiperplazik doku organizmanın hiyerarşisi içerisinde hareket eden ve ara mediyatörlere vermesi gereken yanıtı veren dokudur. Örneğin endometriyum için en güçlü mitojen estrojendir. Endometriyum progesteronla karşılanmadan tek başına estrojene maruz kaldığında vermesi gereken yanıt proliferasyon yani uzun dönemde hiperplazidir. Oysaki karsinogenezde , malign transformasyon gösteren doku siklusa girmek için ara mediyatörlere ihtiyaç duymaz, otonomi kazanır ve organizmanın hiyerarşisinden kurtulur, anarşik bir hal alır.
REPRODÜKTİF ENDOKRİNOLOJİ:
Organizmadaki her hücre, hormonal ekspresyon için gerekli genleri taşımaktadır. Hormonlar organizma içinde bir iletişim yoludur. Endokrin bezden salınan hormonların, kana karışarak hedef dokulara gerekli mesajı iletmelerinin yanında 3 ayrı iletişim şekli daha vardır. Bunlar:
Parakrin İletişim: regülatör maddelerin lokal difüzyonla komşu hücre reseptörlerine bağlanarak etki göstermesi.
Otokrin İletişim: Tek bir hücrenin salgıladığı regülatör maddeler yine aynı hücrenin üzerindeki reseptör yoluyla etki eder.
Intrakrin İletişim: Salgılanmayan maddeler intrasellüler reseptörlere bağlanır. (hücre içi iletişim)
STEROİDOGENEZ:
FSH Adenilat siklaz cAMP Stereidogenez
Tüm steroid hormonlar, perhydrocyclopentanephenantrene temel yapısı üzerine kuruludur.
Seks Steroidleri: 21 karbonlular kortikoidler + progestinler (pregnane)
19 karbonlular androjenler (androstane)
18 karbonlular estrojenler (estrane)
kolesterol(27C) pregnane (21C) androstane (19 C) estrane (18 C)
Steroidogenezde temel yapı taşı kolesteroldür. Kolesterolün asıl kaynağı kandaki LDL-kolesteroldür. Ortamda yeterli LDL kolesterol olmadığında plasenta hariç steroid sentezleyen tüm dokular asetattan kolesterol sentezleyebilirler. Plasenta ise mutlaka anneden gelen LDL kolesterole muhtaçtır. Seks steroidlerin 6 asimetri merkezi ve 64 izomeri vardır. Pregnan (21C)Androstan (19C)Estran (18C)PregnenolonDHEA-SEstron17OH PregnenolonDHEAEstradiolProgesteronAndrostenedionEstriol17OH ProgesteronTestosteronEstetrolDeoksikortikosteronDihidrotestosteronKortikosteronAldosteronKortizol
Steroidogenez, over, adrenal ve plasentada aynı yolla ilerler ve steroidogenez esnasında C atom sayısı (kolesteroldeki) asla artmaz, steroidogenez karbon kaybıyla ilerler. Sentez yolunda androstenedione'a kadar olan tüm reaksiyonlar tek yönlüdür. Steroidogenetik enzimler sitokrom P450 oksidaz grubu enzimlerdir.
Overin adrenalden farkı, 21 hidroksilaz ve 11hidroksilaz reaksiyonlarının gerçekleşmemesidir. Bu nedenle overde gluko ve minerelokortikoidler sentezlenmez.
Asetat Kolesterol LDL-Kolesterol
side chain cleavage enzim (scc)
Pregnenolone
P450c17 3OHSteroid dehidrogenaz
17OHpregnenoloneProgesterone
P450c17 P450c17
DHEA17OH Progesterone
3OHSteroidDH P450c17
Androstenedione 17OHSDH Testosterone
Aromataz Aromataz
Estrone Estradiol
17OHSDH
Steroidogenezdeki hız belirleyici basamaklardan biri de kolesterolün iç mitokondriyal zara (P450 scc) taşınmasıdır. Hidrofobik yapısı nedeniyle kanda lipoproteinlerle taşınan kolesterolün %99 u su olan sitoplazmaya girdiği zaman, mitokondriye taşınabilmesi için işlev gören çeşitli intrasitoplazmik proteinler vardır. Bunlar; sterol taşıyıcı protein 2 (SCP 2), steroidogenezis aktivatör polipeptid (SAP), periferik benzodiazepin reseptörü (PBR) ve steroidogenik akut regülatör protein (StAR) dır. Adrenal ve ovaryen yetmezlikle karakterize konjenital lipoid adrenal hiperplazide StAR geni mutasyonuna bağlı olarak kolesterolün mitkondriye taşınamadığı ve buna bağlı steroidogenezde yetmezlik ve hücrelerde lipid depozitlerinin biriktiği gösterilmiştir. Reaksiyonun sol kolunda gösterilen ve 17 OH pregnenolone ile devam eden kısmı, 5 OH steroid sentez yolu olarak adlandırılır ve ovaryen siklusun folliküler fazında daha aktifdir. Reaksiyonun sağ kolunda gösterilen ve progesteron senteziyle devam eden kısmı ise 4 ketone sentez yolu olarak adlandırılır ve ovaryen siklusun luteal fazında aktifdir. Folliküler gelişimin erken evrelerinde granuloza hücreleri sadece FSH reseptörü içerirler ve FSH reseptörlerini FSH indükler. LH reseptörleri öncelikle tekal hücrelerde vardır. Follikül geliştikçe FSH granuloza hücrelerinde de LH reseptörü sentezini indükler. FSH granuloza hücresindeki aromataz aktivitesini arttırır.
LH etkisiyle follikülün tekal kompartmanında sentezlenen androjenler (AS,T), granuloza hücrelerinde FSH nın indüklediği aromataz enzimi sayesinde estrojene aromatize edilirler (iki hormon iki hücre hipotezi). Gelişmekte olan follikülün kaderini etkileyen en önemli enzimlerden birisi FSH nın granuloza hücrelerinde indüklediği aromataz enzimidir. Folliküler gelişim esnasında kendisi için yeterli miktarda aromataz enzimine sahip olan follikül (yeterli miktarda FSH reseptörü içeren follikül) tekal hücrelerden gelen androjen yükünü aromatize edebilir ve mikro çevresini estrojenik tutarak gelişimine devam eder. Oysa ki yeterli aromataz enzim aktivitesi bulunmayan follikül ise tekal hücelerden gelen androjenleri aromatize edemediği için mikro çevresi androjenik kalır ve atreziye gider.
LH Tekal androjen sentezi
FSHdolaşım
Granuloza hücresinde estrojen sentezi Tekal bölge
ESTROJENLERİN FARMAKOLOJİK ETKİLERİ:
a-Genital traktus: Endometriyal glandular ve stromal proliferasyon, vajinal ve üretral epitel proliferasyonu, serviks sekresyonlarınde artış, ferning ( vajinal yaymalarda eğrelti otu görüntüsü), progesteron reseptör sentezi uyarısı
b-Meme: Duktal büyümenin uyarılması
c-Kemik: Kemik rezorpsiyonunda azalma, PTH konsantrasyonunda artma
d-Karaciğer: Seks Hormon Bağlayıcı Globülin (SHBG) sentezinde artış, safra tuzu konsantrasyonunda artma
e-Koagulasyon: Factör VII,VIII,IX,X ve protrombinde artış, antitrombin III de azalma
f-Lipidler: HDL kolesterolde artma, LDL kolesterolde azalma
PROGESTOJENLERİN FARMAKOLOJİK ETKİLERİ:
a-Genital Traktus:Endometriyum glandular epitelinde mitozun azalması, sekresyonların artması, stromada mitozda artma,
serviksde sekresyonlarda azalma, koyulaşma ,ferning inhibisyonu
b-Meme:Alveolar büyüme
c-Kemik:Kemik rezorpsiyonunda azalma
d-Koagulasyon:Etkisi yoktur.
e-Lipidler:Estrojen düzeyi yetersiz ise HDL kolesterol düzeylerini düşürebilir.
f-Deri:Kıl follikülünün androjene yanıtını azaltır. (5--Redüktaz inhibisyonu).
STEROİD HORMONLARIN METABOLİZMASI:
Endokrin organlarda sentezlenen steroidler kanda serbest halde veya taşıyıcı proteinlere bağlı olarak bulunurlar. Steroid hormonların biyolojik aktivitesinden sorumlu olan fraksiyonu serbest olanıdır.
Progesteron ve kortizol ise kanda transkortin ile taşınır. Kortizolun %75 i transkortine, %15i albumine bağlıdır ve %10 u serbest haldedir. Progesteronun ise %80 i albumine, %18 i transkortine bağlıdır, yaklaşık %2 si serbest haldedir. Kilo artışı ile Seks Hormonu Bağlayıcı Globülin (SHBG) düzeylerinde düşme ve dolayısıyla serbest hormon düzeylerinde artma gözlenir. Artmış insülin düzeyleri de SHBG de azalmaya neden olur. Bu nedenle düşük SHBG düzeyleri tip II diabetin erken habercisi olabilir. SHBG azalırSHBG artarObeziteEstrojenlerHiperandrojenizmKombine oral kontraseptifKortikosteroidlerGebelikSentetik progestinler HipertiroidizmKaraciğer Parenkim HastalığıHipotiroidizmMenopozHiperinsülinizm
Estriol, estron ve estradiolün periferik metabolitidir. Androjenler periferde, deri, yağ ve kas dokusunda estrojene dönüşürler (androstenedion estron) . Progesteronun idrar metaboliti pregnandiol, 17OHprogesteronun ise pregnantrioldür. Androjenler ise 17 keto steroid olarak atılırlar.
Over stromasında androstenedione (AS), dehiydroepiandrosterone (DHEA) ve testosteron üretilir. DHEA-S ise saf adrenal kaynaklıdır. DHEA nun %50 si adrenal, %25 i perifer ve %25 i de over kaynaklıdır. Ansdrostenedion ise %50 adrenal, %50 over kaynaklıdır. Testosteronun ise %50 si perifer, %25 i over, %25 i adrenal kaynaklıdır.
Kadındaki testosteronun büyük kısmı AS ve DHEA dönüşümünden sağlanır. Periferde 5alfaredüktaz enzimi ile testosteron (T) dihydrotestosterone (DHT) dönüşür. Kan DHT seviyesi T un 1/10 kadardır. Epididim, vaz deferens , seminal vezikül gelişimi (Wolfian kanal) ve maskulinizasyon testosterona , erkek dış genitalya, üretra, prostat (ürogenital sinüs) ve kıl follikülü gelişimi DHT a bağımlıdır.
NÖROENDOKRİNOLOJİ:
Hipofiz ön lobunu besleyen damarlar, hipotalamik medyan eminansdan kaynaklanan kapillerlerden köken alır. Superior hipofizyal arter, medyan eminansda yoğun kapillerler oluşturur ve ön hipofize inen portal dolaşıma dökülür. Portal dolaşımda iki yönlü akım mümkündür. Bu bölgede kan-beyin bariyeri yoktur.
HİPOTALAMUS:
Hipotalamusdan salınan ve ön hipofiz üzerine etki gösteren beş farklı küçük peptid veya biyojenik amin izole edilmiştir. Bunlar GnRH (gonadotropin releasing hormon), TRH (tirotropin releasing hormone), somatostatin, CRF (kortikotropin releasing factor) ve PIF (prolaktin inhibiting factor) dır.
GnRH, hipotalamik arkuat çekirdekte sentezlenen, yarılanma ömrü 2-4 dk olan bir dekapeptiddir. Temel işlevi ön hipofizden FSH (follikül stimülan hormon) ve LH (luteinizan hormon) sentez ve salınımını uyarmaktır.
GnRH molekülü 5-6, 6-7 ve 9-10. aminoasitlerl arasındaki bağların enzimatik klivajı ile yıkılmaktadır. Altıncı pozisyondaki aminoasit olan Glisin'in daha büyük aminoasit analogları ile yer değiştirilmesi GnRH molekülünün enzimatik yıkımını güçleştirmekte ve yarılanma ömrünü uzatmaktadır. GnRH nın yarılanma ömrünün uzatılması (GnRH analogları) veya sürekli GnRH infüzyonu neticesinde hipofizer gonadotrofların desensitizasyonu veya reseptör "down regülasyonu" ile gonadotropin salgısı inhibe olur ve hasta kısa süreli bir FSH, LH salgı artışını takiben hipogonadotrop hale gelir. Yarılanma ömrü çok kısa olduğu için GnRH menstrüel siklus süresince arkuat çekirdekten pulsatil olarak salınır. Pulslar puberteden hemen önce özellikle geceleri başlar (nokturnal aktivasyon), daha sonra 24 saate yayılır ve reprodüktif dönem boyunca devam eder. GnRH pulsları siklusun folliküler fazında sık ancak düşük amplitüdlüdür. Folliküler fazda yaklaşık 60-90 dk.da bir puls atılır. Siklusun luteal fazında ise GnRH puls frekansı düşer (120-180 dk) ancak puls amplitüdleri artar.
GnRH salgısı çeşitli mekanizmalarla kontrol edilir. Estradiol merkezi sinir sisteminde adrenerjik tonusu arttırarak GnRH salgısını arttırır (folliküler fazda yüksek puls frekansı). Gonadotropinlerin GnRH salgısı üzerinde negatif etkileri vardır. Hipotalamik arkuat ve periventriküler çekirdekte sentezlenen dopamin GnRH salınımı üzerinde inhibitör etki gösterir. Serotonin ve endojen opiatlar da (endorfin, dinorfin, enkefalin) GnRH salınımını inhibe eder. Siklusun luteal fazında yüksek düzeylere ulaşan progesteron, merkezi sinir sisteminde endojen opiat tonusunu arttırarak GnRH puls frekansının düşmesine neden olur.
GnRH salgılayan hücreler olfaktor alandan köken alır ve embryogenezde migrasyonla arkuat nükleusa gelir. (Kallmann Sendromu: GnRH yoksunluğu + anosmi ). Arkuat çekirdek lezyonlarında gonadal atrofi ve amenore meydana gelir.
PIF: Hipotalamik nöronlardan portal dolaşıma salınan dopamin, adenohipofizde prolaktin (PRL) salınımını inhibe eder. Hipotalamusun prolaktin salgısı üzerine temel etkisi dopamin yoluyla inhibisyondur. Ancak hipotalamik TRH, adenohipofizde TSH salgısı ile birlikte PRL salgısını da arttırmaktadır (hipotiroidizm çoğunlukla hiperprolaktinemi ile beraber gider).
HİPOFİZ:
Hipofiz bezi, hipotalamusun altında, beyin tabanında sella turcica içerisine yerleşmiş ve kranyal kaviteden, dura meter in yoğunlaşmasıyla oluşan diafragma sella ile ayrılmıştır. Hipofiz bezi iki ayrı yapıdan gelişmiştir. Arka hipofiz ya da nörohipofiz nöral doku kaynaklıdır ve santral sinir sistemi, hipotalamusun direk uzantısıdır. Ön hipofiz (adenohipofiz) ise Ratke kesesinin katlanmasıyla oluşan ektoderm kökenli bir endokrin bezdir.
Nörohipofiz nöronal projeksiyonlar yoluyla hipotalamik supraoptik ve paraventriküler çekirdeklerden gelen oksitosin ve vazopresin (ADH) in genel dolaşıma katılmasını sağlar. Adenohipofizden ise 6 protein hormon salınır: FSH (follikül stimülan hormon), LH (luteinizan hormon), TSH (tiroid stimülan hormon), PRL (prolaktin), GH (growth hormon), ACTH (adrenokortikotropik hormon). Gonadotropinler bazofilik, PRL ve GH asidofilik , TSH ise kromofob hücreler tarafından salınmaktadır.
Gonadotropinler:Ön hipofizfen, gonadotroflar tarafından salgılanan glikoprotein hormonlardır. Alfa ve beta subünitelerinden oluşurlar. FSH,LH,TSH ve hCG nin alfa üniteleri aynıdır. Özgünlüğü sağlayan  üniteleridir.
FSH = 92 aa  + 110 aa  t1/2= 3-4 saat
LH = 92 aa  + 121 aa  t1/2= 20 dk.
FSH granüloza hücrelerinde folliküler gelişimi ve LH reseptör oluşumunu uyarmaktadır. Aromataz ve 3OHsteroid dehydrogenase aktivitesini arttırır. LH ise tekal hücrelerde androjen sentezini arttırır ve LH reseptör sayısı yeterli olduğunda luteinizasyon ve progesteron üretimini sağlar.
GnRH pulsatilitesi estrojen, progesteron, noradrenalin,dopamin ve endojen opiatlar tarafından kontrol edilir. Estrojenin artan düzeyleri erken folliküler fazda FSH /LH sentez ve depolanmasını arttırır, midsiklusdaki LH tetiğine hazırlar. Prematür FHS ve LH tetiği estrojenin (-) feed-back etkisi ile engellenir.
Ön hipofiz fötal hayatın 4-5. haftalarında gelişir. 12. haftadan sonra FSH - LH salgısı başlar. GnRH salınımı 10. haftada başlar.
OVARYEN SİKLUS REGÜLASYONU:
1- Folliküler Faz
2- Ovulasyon
3- Luteal Faz
1-FOLLİKÜLER FAZ: 10 - 14 gün süren ve hormonların , otokrin ve parakrin peptidlerin etkisiyle ovüle olacak follikülün primordiyal follikülden preantral, antral ve preovulatuvar folliküle kadar gelişimini ifade eder.
a-) Primordiyal Follikül: Primordiyal germ hücreleri, yolk sac, allantois ve embryonik hindgut endoderminden oluşur ve hindgut boyunca ameboid hareketlerle 5 -6. gebelik haftasında gonadal çıkıntıya ulaşırlar ve 6-8 hafta hızlı mitotik bölünmeyle çoğalırlar. 16-20. gebelik haftasında maksimum oosit sayısına ulaşılır (6-7 milyon) . Mayotik profazın diplotene evresinde arrest olmuş ve tek kat yassı granüloza hücresiyle çevrili oositten oluşan bu yapıya primordiyal follikül denir. 20. gebelik haftasından sonra overlerde germ hücre mitozu biter, atrezi başlar ve doğumda yaklaşık 2 milyon follikül vardır. Bu sayı pubertede 300000 dir. Menapoza kadar yaklaşık olarak 450- 500 follikül çatlar.
Folliküler gelişimin başlamasından preovulatuvar döneme kadar geçen süre yaklaşık 85 gündür. Folliküler gelişimin başlamasının ilk belirtisi granuloza hücrelerinin küboidal hale gelmesidir (primer follikül). Granuloza hücrelerini stromadan ayıran bazal lamina oluşur. Çevredeki stromal hücreler theca interna ve externa olarak ayrışır. Bu evreye kadar gelişim FSH dan bağımsızdır. Bu evreyi takiben gonadotropin uyarısı gelmezse atrezi olur. Ovaryen siklus bir kontinumdur. İntrauterin hayatta over diferansiasyonu ile başlar ve menopoza kadar devam eder. Overde sürekli gelişen folliküller vardır. Puberteye kadarki dönemde folliküller gelişimlerinin gonadotropinlerden bağımsız evresini tamamladıklarında (primordiyal foll.-- primer follikül) , ortamda gonadotropin olmadığı için atreziye giderler. Bu nedenle kadınlarda intrauterin hayatın 20.haftasında 6-7 milyon olan follikül rezervi doğumda 1-2 milyona, pubertede 300000 e düşer. Puberteden sonra ise gelişimlerinin gonadotropinlere duyarlı evrelerine gelen folliküller , ortamdaki FSH ve LH etkisiyle gelişmeye devam ederler.
Bir ovaryen siklusun sona ermesiyle (luteal faz sabittir ve 14 gün sürer) luteal stereoidogenezdeki azalma ve granuloza hücrelerinin ürünü olan inhibin düzeylerindeki düşüş ile gözlenen FSH daki yükselme follikülü atreziden kurtarır ve gelişim devam eder.
b-Preantral Follikül: Oosit büyür ve etrafında zona pellucida oluşur. Zona pellucida granuloza hücreleri tarafından sentezlenen ve yüzeyinde sperm reseptörleri taşıyan glikoprotein bir kılıftır. Türler arası fertilizasyonu ve ovumun birden fazla sperm ile döllenmesini önler. Granuloza hücreleri FSH etkisiyle çok katlı proliferasyona uğrar ve steroidogenez hızlanır. c-Antral Follikül: Granuloza hücreleri arasında antrum oluşur, folliküler sıvı birikir.
İki Hücre İki Gonadotropin Sistemi: Preantral ve antral follikülde LH reseptörleri yalnızca teka hücrelerinde ve FSH reseptörleri de granuloza hücrelerindedir. LH ya yanıt olarak tekada sentezlenen androjenler , granuloza hücrelerinde aromataz ile estrojene dönüşür. Folliküllerin büyümesiyle birlikte kanda estrojen ve inhibin düzeyleri yükselmeye başlar. Yükselen inhibenle birlikte FSH düzeyleri düşmeye başlar. Düşük FSH ya rağmen yeterli FSH reseptörü olan follikül gelişimine devam eder ve dominans kazanır, diğer folliküller ise yeterli miktarda FSH bağlıyamadıkları için, aromataz enzim aktiviteleri düşüktür, androjenik hale gelirler ve bu folliküllerde atrezi başlar (siklusun 5-7. günleri).
Folliküler faz boyunca gelişmekte olan folliküllerden salınan estrojen FSH ve LH nın sentez ve depolanmasını arttırır. Folliküler faz boyunca gelişmekte olan folliküllerden salınan estrojen etkisiyle ön hipofizde FSH ve LH depolanarak midsiklustaki gonadotropin tetiğine hazırlık yapılır. Dominant follikülün seçilmesiyle estrojen düzeyleri hızla yükselmeye başlar. Estrojen kan düzeyi 200pg/ml ve üzerinde, 50 saatten fazla bu düzeylerde kalırsa LH tetiği çekilir.
Granuloza hücrelerinden aktivin ve inhibin salgılanır. Aktivin FSH salgısını arttırırken, inhibin FSH salgısını inhibe eder. Follistatin de inhibine benzer etki gösterir. IGF-1 de LH nın indüklediği progesteron ve androjen sentezini arttırır. Tekal hücrelerde sentezlenir. Bunlardan başka TGF,FGF,PDGF,AGF, MIF ve prorenin gibi bir çok parakrin medyatörde siklus kontrolünde rol oynar.
d-Preovulatuvar Follikül: Follikülde damarlanma artmıştır, estrojen ovulasyondan 24-36 saat önce peak yapar, bunu LH tetiği takip eder. LH dominant follikülde granuloza hücre luteinizasyonu ve progesteron sentezini başlatır. Progesterondaki preovulatuvar yükselme estrojenle sinerjistik olarak FSH tetiğini sağlar. LH tetiğine ne bağlı olarak artan androjen sentezi , ovulasyon sırasında libidoyu arttırıcı etki gösterir. Preovulatuvar follikül (Graffian follikül) çapı 16-20 mm civarındadır.
2-OVULASYON: LH peakinden 10-12 saat, estrojen peakinden 24-36 saat sonra ovulasyon olur. LH tetiği ile mayoz I tamamlanır, oosit mayoz II ye girer. Mayoz II ancak fertilizasyon olursa tamamlanır. Bu dönemde granuloza hücre luteinizasyonu başlar. Prostoglandin sentezi artar ki bu da follikülda anjiyogenez ve kontraksiyonu arttırır. Granuloza ve teka hücrelerinde plazminojen aktivatörü artar ve ortaya çıkan plazminojen kollajenazı aktive eder. Follikül duvarı çatlar ve ovulasyon meydana gelir.
3-LUTEAL FAZ: Kapillerler granuloza hücrelerine penetre olurlar ve ovulasyondan 8-9 gün sonra maksimum vaskülarizasyon ve progesteron + estrojen düzeylerine ulaşılır. Vaskülarizasyon, LDL kolesterolün hücrelere daha çok miktarlarda taşınabilmesi içindir. Luteal faz 14 gün sürer. Bu esnada yüksek progesteron düzeyleri yeni follikül gelişimini baskılar.
Progesteron termojenik bir hormondur ve ovulasyonu takiben yükselen progesteron düzeyleri bazal vücut ısısını 0.2-0.5 C yükseltir.
ENDOMETRİYAL SİKLUS:
Endometriyum iki tabakadan oluşmaktadır. Bunlar:
a-Zona Fonksiyonalis: Fonksiyonel tabaka her menstrüasyon esnasında dökülen endometriyumu ifade eder. Z.Fonksiyonalis iki tabakadan oluşur.
i-Zona Kompakta: Endometriyal bezlerin ağızlarının bulunduğu en yüzeyel tabakadır. Endometriyal kavite ile irtibat halinde olan endometriyumdur.
ii-Zona Spongioza: Glandların kıvrımlı ve dilate halde bulunduğu derin tabakayı ifade eder.
b-Zona Bazalis: Endometriyumun en derin tabakasıdır. Menstrüasyon esnasında dökülmez ve menstrüasyonu takiben dökülen endometriyumun rejenerasyonu bu tabakadaki proliferasyonla olur.
Menstrüel siklus süresince endometriyumda aşağıdaki değişiklikler gözlenir:
a-Proliferatif Faz: Gelişmekte olan folliküllerden gelen estrojen etkisiyle glandlar , epitel ve stromada artmış mitoz hızı belirgindir. Kolumnar epitel, tübüler bezler ve pseudo stratifikasyon gözlenir. Spiral arterioller uzamıştır. Proliferasyon siklusun 8-10. gününde maksimuma ulaşır.
b-Sekretuvar Faz: Korpus luteumdan salınan progesteron etkisiyle, mitoz ve DNA sentezi azalır. Progesteron 17OHsteroid dehydrogenazı ve sulfotransferazı stimüle ederek estrojen etkisini azaltır. ( E2----E1sulfat) Vasküler coiling artar. Bezlerin lumenleri sekresyonla dolar, bezler dilate görünümdedir. Postovulatuvar 7. günde intraluminal vakuoller belirginleşir, sekresyon en yüksek düzeyindedir. Stromal ödem ( +) 8. günde en fazladır.
c-Menstrüel Faz: Luteal fazın sonlarında progesteron ve estrojen düzeyleri hızla düşer ve bunun neticesinde endometriyumu besleyen spiral arteriollerde periyodik kontraksiyon ve relaksasyon , endometriyumda dehidratasyon ve kanama başlar. Bütün zona fonksiyonalis dökülür. Sekretuvar dönemde endometriyumda artan miktarlarda sentezlenen prostoglandin F2 salınımı artar ve myometriyum ve endometriyal damarlarda kontraksiyon başlar. Bu durum bazı hastalarda menstrüasyon esnasında kontraktil ve iskemik bir ağrıya neden olur (dismenore).
Menstrüasyon sırasındaki endometriyal değişiklikler üniversaldir ve endometriyumun her yerinde aynı anda başlar. Progesteronun endometriyuma etki edebilmesi için endometriyumun daha önceden estrojene maruz kalması gereklidir.
Menstrüel siklus ortalama 21-35 gün sürer. Kanama yaklaşık 4-6 gün sürer.Normal kan kaybı 30 - 80 ml dir. Siklus uzunluğu <21 gün ise polimenore, >35 gün ise oligomenore denir. Kanama miktarı normalden fazla ise hipermenore (menoraji), az ise hipomenore adı verilir.
ENDOSERVİKAL DEĞİŞİKLİKLER:
Endoservikal bezler, hormonal değişikliklere bağlı olarak mukus salgılarlar. Estradiolün etkisiyle, endoservikal bezlerden fazla miktarlarda elastisitesi yüksek (spinbarkeit fenomeni), sulu, ince bir mukus salınır. Estrojen etkisinde salınan mukus spermlere geçirgendir ve bir lam üzerinde kurutulduğunda mikroskopide eğrelti otu manzarası (ferning) verir.
Ovulasyonu takiben progesteron etkisiyle servikal mukus kalın ve opak bir hal alır, sperm geçirgenliği kaybolur. Progesteron etkisindeki mukusda eğrelti otu manzarası görülmez. MENSTRÜEL FİZYOLOJİ (ÖZET):
Normal menstrüel siklus hipotalamus, hipofiz ve overler arasındaki son derece hassas regülasyonu yansıtmaktadır. Overlerden salınan seks steroidleri, hipotalamustan salınan GnRH gonadotropin salgısını modüle etmektedir. Ayrıca bir takım peptidler, biyojenik aminler de hipotalamo hipofizer sistem üzerine etki göstermektedir. Beslenme düzeyi, fizik aktivite , santral sinir sistemi hastalıkları ve sistemik hastalıklar da gonadotropin salgısını etkileyip, menstrüel disfonksiyon, amenore, anovulasyona yol açabilir. Normal menstrüel siklusda özetle aşağıdaki değişiklikler olmaktadır:
1-Hipotalamus pulslar halinde arkuat çekirdekten GnRH salgılar.(portal dolaşıma)
2-Ön hipofizde GnRH pulslarına yanıt olarak pulsatil FSH ve LH salınımı olur.
3-FSH uyarısıyla follikül, preantral, antral fazları geçerek, preovulatuvar follikül haline gelir. Dominant folliküldeki granuloza hücreleri artan düzeylerde estrojen sentezler ki bu da endometriyal kalınlaşmaya yol açar.
4-Yükselen estrojen düzeyleri LH surge nü sağlar ve ovulasyonu takiben LH etkisiyle luteinize olan follikül progesterone salgılamaya başlar.(C.Luteum) Yükselen progesterone ve 17OHprogesterone düzeyleri endometriyumda sekretuvar dönemi başlatır.
5-Konsepsiyon olmazsa 14 günde korpus luteumun ömrünü tamamlamasıyle progesterone düzeyleri hızla düşer ki bu da endometriyal spiral arteriollerde spazm, iskemik doku disorganizasyonu ve çekilme kanamasına yol açar (menses). AMENORE:
Primer Amenore: Sekonder seksüel karakterlerin gelişiminin olmadığı durumlarda, 14 yaşında adet görülmemesi veya sekonder seksüel karakterlerin gelişimine karşın, 16 yaşında adet görülmemesi olarak tariflenir. Primer amenoreli hastaların yaklaşık %35-40 ında altta yatan sebep primer gonadal yetmezlik veya uterus, Fallop tüpleri ya da vajenin gelişimsel anatomik defektlerine bağlı olarak ortaya çıkar.
Sekonder Anenore: Daha önceden adet gören bir kadında, en az 3 siklus intervali ya da 6 ay boyunca adet görememe halidir. En önemli sekonder amenore sebebi gebeliktir.
Hastanın primer veya sekonder amenore yakınması olması genel algoritmi değiştirmez. Hipotalamo-hipofizo-gonadal aksın gözden geçirilmesi defektin hangi düzeyde olduğunun bulunmasına yardımcı olur. Sekonder amenorenin, primer amenoreden tek farkı, daha önceden uterin kanaması olan hastanın uterusunun , endometriyumunun varlığı ve uterin kavite ile dış ortam arasında anatomik bir bağlantı olduğu (vajen) kesindir. Bu hastalarda uterusun varlığı sorgulanmaz. Çevre
SSS
Hipotalamus
GnRH
Hipofiz
FSHLH Estr + Prog
Overler Uterus Menses
Amenore ile gelen hastada ilk yapılacak şey olası bir gebeliğin ekarte edilmesidir. Özellikle sekonder amenorenin en önemli sebebi gebeliktir. Gebelik ekarte edilince olası hipofizer etyolojiyi taramak amacıyla hastanın serum TSH ve PRL düzeylerine bakılmalıdır. Serum PRL , TSH düzeyleriyle birlikte bakılmalıdır çünkü bilindiği gibi hipotalamusun PRL salgısı üzerine temel etkisi dopamin yoluyla inhibisyondur, ancak hipotalamik TRH, TSH ile birlikte PRL salgısını da arttırır. Böylece hiperprolaktinemi saptanan hastada en olası iki sebep olan hipofiz adenomu veya hipotiroidizme sekonder hiperprolaktinemi ayırt edilmiş olur.
Ayrıca progesterone çekilme testi (PCT) yapılır. 10 mg/gün medroxyprogesteron asetat (MPA) 5 gün süreyle verilir. Hasta son tabletten sonra 2-7 gün içinde kanar veya kanamaz. Progesteronun endometriyumda etki gösterebilmesi için endometriyumun daha önceden estrojen ile uyarılması gereklidir (reseptör formasyonu). TSH ve PRL düzeyleri normal ve hasta progestojen ile kanamışsa başka tetkike gerek yoktur, sebep kronik normogonadotropik anovulasyondur. PCT ile kanamanın varlığı, hastanın endometriyumunu uyaracak yeterli endojen estrojeni olduğunu, dolayısıyla hipotalamo hipofizo ovaryen aksın fonksiyonel olduğunu ancak asıl problemin menstrüel siklus boyunca işlev gören son derece hassas feed-back mekanizmaların senkronizasyonundaki bozulmada olduğunu düşündürür. Ayrıca hastada progesteron ile kanama varlığı , hastanın fonksiyonel bir endometriyumunun bulunduğunu ve endometriyum ile dış ortam arasında anatomik bir engel olmadığını gösterir (imperfore hymen, Asherman Sendromu, Mülleryen agenezi gibi).
PCT ile kanamayan hastalar eğer primer amenore yakınması ile başvurmuşsa uterus ve fonksiyonel endometriyumun varlığını sorgulamak için, premarin + MPA siklik verilerek kanamaya bakılır. (Mullerian anomali ). Eğer hasta siklik estrojen + progestajen ile kanamazsa anatomik bir problem söz konusudur. PCT ile kanamayan sekonder amenoreli hastalarda ve siklik estrojen + progestajen tedavisi ile kanayan primer amenoreli hastalarda endometriyumu uyaracak endojen estrojen düzeyleri düşüktür. Endojen estrojen düşüklüğünün sebebini bulabilmek amacıyla da bu hastalarda kan FSH ve LH düzeylerine bakılmalıdır
Bazen anovulasyonda da yüksek androjen düzeyine bağlı olarak endometriyum desidualize olabilir ve hasta PCT ile kanamayabilir. Ayrıca adrenal enzim defektinde progesteron yüksekliğine bağlı olarak benzer durum yaşanabilir.
Serum FSH düzeyi <5IU/ml ise hasta hipogonadotrop, > 30 IU/ml ve 15 gün içinde kanamazsa hipergonadotrop tur. Hipergonadotropizm yani yüksek FSH-LH düzeylerine rağmen endojen estrojen düzeylerinin yetersiz olması gonada ait yetmezliği, hipogonadotropizm ise hipotalamik ya da hipofizer bir sebebi düşündürür.
A-HİPERGONADOTROPİK AMENORE:
1-Gonadal Disgenezi: Primer amenorenin en sık sebebidir. Gonadal disgenezi gonadlarda germ hücre rezervinin tükenmesini ifade eder. Gonadlar fibrotik bant halindedir.
Gonadal gelişim anomalileri primer veya sekonder amenore olarak ortaya çıkabilirler. Primer amenore vakalarının %30-40 ında gonadal disgenezise bağlı streak gonad vardır. Bunların %50 si 45,X Turner, %25 mozaik, %25 i ise 46XX karyotipe sahiptir. Sekonder amenore ile gelen gonadal disgenezilerin ise karyotipi en sık olarak 46XX, mozaik (45x,46XX), X kromozom delesyonu şeklindedir. Normal karyotipte disgenezi sıklıkla mayoz veya sinapsda otozomal resesif bir defekti gösterir. Normal karyotiple birlikte gonadal disgenezi olgularında işitme testleri yapılmalıdır (Perrault Sendromu: Sensorinöral sağırllık + Gonadal disgenezi + Normal karyotip).
X kromozom uzun kolu (Xq) folliüler atrezi hızını kontrol eder. Xq delesyonunda hızlanmış follikül kaybına bağlı olarak gonadal yetmezlik gelişebilir. Xp ise dişi fenotipten sorumludur. Xp delesyonu olguları da gonadal yetmezlik olmadan Turner fenotipi ile gelebilirler.
Mozaik paternde (46XX,45X) gelişim normal olabilir, ancak atrezinin hızlanmasına bağlı olarak hasta erken yaşta menapoza girebilir.
Gonadal disgenezinin mutlak tedavisi yoktur. Hastalar sterildir. Artmış kardiyovasküler hastalık riskinden ve osteoporozdan korumak için hayat boyu estrojen replasman tedavisi verilmelidir.
2-Prematür Ovaryen Yetmezlik: Sıklıkla otoimmün hastalıktır. Overlerde normal primordial folliküller bulunur ve etrafında plazma hücresi, lenfosit infiltrasyonu vardır. Beraberinde tiroid hastalığı da olabilir. (Tiroid Ab bakılmalıdır.) Komplet poliglandüler sendrom nadirdir. (Tiroid, paratiroid, adrenal) Beraberinde ITP, Myasthenia Gravis, Romatoid Artrit , otoimmün hemolitik anemi görülebilir. Viral enfeksiyon da benzer bir tabloya neden olabilir (mumbs).
Tedavi: Gebelik şansı çok düşüktür. GnRH a + steroid + ovulasyon indüksiyonu denenir.
Uzun dönem hipoestrojenizmden korunmaları için estrojen replasman tedavisi verilmelidir.
3-Rezistan Over Sendromu: Nadir görülür ve follikülde FSH / LH 'ya reseptör düzeyinde direnci ifade eder. Biyopside overlerde primordial follikül vardır.
Tedavi: Yaşam boyu estrojen replasman tedavisi
4-Perimenopoz: Overlerlerdeki folllikül rezervindeki azalmaya paralel olarak düşen inhibin düzeyleri nedeniyle menopozdan önceki yıllarda öncelikle FSH olmak üzere gonadotropinlerde yükselme gözlenir. Hasta menapoza girdikten sonra estrojen replasman tedavisi başlanır. 5-Radyasyon + Kemoterapi: Radyasyona maruziyetten yaklaşık iki hafta sonra steroid düzeyleri düşer, gonadotropinler artmaya başlar. Kemoteropötiklerden ise alkilleyici ajanlar overe en toksik ajanlardır.
Ovaryen yetmezlik oluşturacak doz ile tedaviye başlama yaşı arasında ters ilişki vardır.
6-Tümörler: Nadiren akciğer kanseri, bazen gonadotropin salgılayan hipofiz tümörleri de benzer tabloya neden olur ancak bunlarda daha çok  subünitleri yükselir ve amenore olmaz.
7-Over veya adrenalde enzim defektleri, Galaktozemi
8-Testiküler Feminizasyon: Kör vajinal kanal vardır, uterus yoktur. Primer amenorede gonadal disgenezi ve mülleryan ageneziden sonra en sık görülen hastalıktır. XY karyotipli erkek pseudohermafrodittir. İntrasellüler androjen reseptörü defekti vardır. X e bağlı resesif geçer.Büyüme normaldir, uzundurlar, meme gelişimi kısmidir, %50 sinde inguinal herni vardır. Testisler herni kesesinde veya intraabdominal lokalizedir. Testislerde %22 malignansi, %52 neoplazi gelişir. Pubertal gelişim tamamlandıktan sonra gonadektomi yapılır. Y kromozomu içeren diğer disgenezilerde ise gonadektomi tanı konur konmaz yapılır. Bu kuralın tek istisnası testiküler feminizasyondur. B-HİPOGONADOTROPİK AMENORE:
Hipofizer veya hipotalamik bir problem vardır Sebebin kaynağını tespit edebilmek amacıyla GnRH stimülasyon testi yapılabilir. Dışardan verilen GnRH ya yanıt olarak yeterli bir LH yükselmesi tespit edilebilirse tanı hipotalamik yetmezliktir. GnRH ya karşı beklenen gonadotropin yanıtının alınamaması ise hipofizer yetmezliği gösterir.
1-Hipofiz: Malign tümörler pratikte hiç görülmezler ancak benign tümörün gelişimi basıya bağlı (optik chiasm) bitemporal hemianopsi ve baş ağrısına neden olabilir.
Cushing hastalığı, gumma, tuberkülom, int.carotid arter anörizması gibi sebeplere bağlı ortaya çıkabilmesine rağmen en sık görülen sebep prolaktin adenomu ve buna bağlı gelişen hiperprolaktinemidir. Hipofiz bezinde en sık görülen tümörler Prolaktinoma (%50) ve Null adenomlar (%30) dır. Akromegali olgularında da bazen Hiperprolaktinemi ve amenore görülebilir. Bu nedenle makroadenom tespit edilen olgularda IGF-1 düzeylerine de bakılmalıdır. Eğer adenom <10mm ise (mikroadenom) medikal supresyon, >10mm ise (makroadenom) medikal supresyon, transsfenoidal cerrahi, radyoterapi denenebilir. Medikal tedavide bromokriptin, pergolid, lisürid, quinagolide, cabergolin gibi dopamin agonistleri kullanılabilir. Gebelikte sıklıkla sorun olmaz. Hatta tümör enfarktına bağlı düzelme olabilir. Sorun olursa medikal tedaviye yanıt iyidir. Doğumdan sonra emzirme kontrendike değildir.
Hipofiz adenomunda tanı için serum PRL düzeyi bakılması yeterlidir. PRL >60ng/ml ise MRI yapılır. Görme alanı muayenesi önerilir.
PRL salgısı stres, anksiyete, koitus, proteinden zengin diyet, TRH (hipotiroidizme bağlı yüksek TRH), kronik böbrek yetmezliği, göğüs duvarı travması, zona enfeksiyonu gibi durumlarda artabilir. Ayrıca estrojen, trisiklik antidepresan, rezerpin, alfametildopa, fenotiazin, butyrophenone, narkotikler gibi ilaçların kullanımında da PRL salgısında artma beklenir. Hipotalamik hasarda da inhibisyonun ortadan kalkmasına bağlı olarak PRL düzeyleri yükselir.
Prolaktin düzeylerini arttıran faktörler:
FizyolojikFarmakolojikPatolojikStresAnesteziklerHipotalamik tümörlerProt. zengin diyetMetildopaHipofiz adenomuMeme başı uyarısıRezerpinEmpty sella sendromuEgzersizEstrojen, KOKCushing Hast.KoitusFenotiazinHipotiroidizmHipoglisemiOpyatlarBöbrek yetmezliğiGebelikVerapamilSirozSimetidinGöğüs duvarı lezyonuBronkojenik karsinoma
Hiperprolaktinemi, salgılanan PRL in imüno ve biyoaktivitesine bağlı olarak çok geniş bir klinik yelpazede başvurabilir. Hastaların bir kısmında hiperprolaktinemi hiçbir klinik yakınma vermeyebilir. Hastalık galaktore, korpus luteum yetmezliği, anovulasyon ve infertilite, disfonksiyonel kanama veya amenore ile kendini gösterebilir. Hastalara önerilecek tedavi , klinik yakınmaya göre planlanmalıdır. Yakınmalar dopamin agonisti ajanlarla düzeltilebilir ancak bu ilaçların ortostatik hipotansiyon gibi kullanımı güçleştiren yan etkileri vardır. Dopamin agonistleri ile tedaviyi tolere edemeyen hastalarda; klinik yakınma anovulasyona bağlı disfonksiyonel kanama (normogonadotrop) ise hasta estrojenin istenmeyen etkilerinden siklik progestojen tedavisi ile korunmalıdır. Eğer hasta amenoreik ise bu durumda da PRL yüksekliğine bağlı gelişen hipogonadotropik hipoestrojenizmden korunmalı ve estrojen replasman tedavisi verilmelidir.
Empty Sella Sendromu: Sellar diaframın defektine bağlı olarak subaraknoid aralığın hipofizer fossaya uzanmasıdır. Beraberinde galaktore + amenore olabilir.
Sheehan Sendromu: Postpartum kanamaya bağlı gelişen akut pitüiter nekrozdur. Laktasyon olmaz, aksiller ve pübik kıllar dökülür, panhipopitüitarizm gelişir.
2-Hipotalamus: Hipotalamik sebeplerin çok büyük kısmı fonksiyonel sebeplerdir (strese bağlı artan preopiomelanokortin salgısı ACTH ile birlikte endojen opiat tonusunu da yükselterek hipotalamik supresyona yol açabilir). Ancak yine de hipotalamik sebeplerde hipotalamusa bası yapabilecek olası bir kitle (kranyofarenjiyom , hamartom) MR veya CT ile ekarte edilmelidir.
Kallmann sendromu (anosmi + hipotalamik amenore )
Anoreksi Nervoza, Blumia Nervoza
Aşırı egzersiz (adet görmek için total vücut ağırlığının %17 si yağ olmalıdır. Vücut ağırlığının %10-15 inin akut kaybı)
İlaçlar:Antidepresanlar,fenotiazinler,haloperidol,metildopa,simetidin, reserpin
Anoreksia nervoza daha çok 10-30 yaşlarında görülür. Hastada total vücut ağırlığının %25 den fazlası kaybedilmiştir. Bradikardi, hipotansiyon, hiperaktivite, kusma, kabızlık, hiperkarotenemi vardır. FSH ve LH düşmüş, buna karşın kortizol düzeyleri artmıştır. Serbest T3 ise düşüktür. Aşırı egzersizde ise FSH, LH düşmüş buna karşın PRL, GH, ACTH ve endorfin düzeyleri yükselmiştir, melatonin salgısı artmıştır. C-NORMOGONADOTROPİK AMENORE:
1-Asherman Sendromu: Endometriyal küretaj sonrası veya sezaryen , myomektomi ; metroplasti sonrası gelişebilir. Bazal endometriyumun zedelenmesine bağlı olarak fonksiyonel endometriyum kaybını ifade eder. Bazal endometriyum defektine bağlı olarak endometriyum rejenere olamaz ve hastalarda amenore gelişir. Genital tbc da benzer bir tabloya neden olabilir. Tedavi: Uterin kavitedeki adezyonlar histeroskopik adezyolizis veya dilatasyon ve küretaj ile açılır ve hastaya müdahale sonrası yüksek doz estrojen tedavisi verilerek endometriyal proliferasyon uyarılmaya çalışılır.
2-Mülleryan Agenezi: (Mayer Rokitansky Kuster Hauser Sendromu) En sık görülen doğumsal anomalidir. Karyotip XX, ovaryen fonksiyon normaldir. Büyüme ve gelişim normaldir. Vajen agenetik veya hipoplaziktir. Sıklıkla vajen alt 1/3 ünü (ürogenital sinüs) içeren kör bir vajen vardır. Hastaların !/3 ünde üriner sistem anomalisi vardır, ivp çekilmelidir.%12 sinde iskelet anomalisi görülür. MRI ile uterusun varlığı araştırılabilir.
Tedavi: Franks dilatasyon, cerrahi neovajine konstrüksiyonu
3-İmperfore himen,transvers vajinal septum:
4-Anovulasyon, Hiperandrojenizm.
ANOVULASYON:
Klinik olarak, amenore, adet düzensizliği ve hirsutism olarak kendini gösterir. Kronik anovulasyon, infertilite ve artmış endometrium Ca riskini beraberinde taşır. Patogenez: Adetten hemen önce E2, P ve inhibinin (-) feed-back etkisinin kalkması sonucu FSH da artma olur. FSH daki bu yükselme, folliküler gelişim ve steroidogenez için gereklidir. FSH ve activinin etkisiyle, granuloza hücrelerinde ovulasyon ve luteinizasyon için gerekli olan LH reseptörleri belirir. E2 deki ani yükselme LH pikini ve dolayısıyla ovulasyonu sağlar.
Erken folliküler fazda activin; FSH nın indüklediği aromataz aktivitesini, FSH-LH reseptör formasyonunu arttırır ve tekal androjen sentezini baskılar. İnhibin ise tekal androjen sentezini arttırır ve granuloza hücrelerinde E2 sentezi için substrat oluşturur, FSH salınımını baskılar. Kadında düzenli ovulasyonun olabilmesi için intakt bir hipotalamo-hipofizo-ovaryen aksın varlığı gerekir. Ancak follikül gelişimi ve ovulasyonun düzenli idamesi için her siklusun sonundaki estradiol ve progesteron düzeylerindeki düşme ve aktivin düzeyindeki artış (FSH tetiği ve dominant follikülün seçimi) ve LH tetiğini çekecek kadar yükselebilen serum estradiol değerleri de gereklidir. Bu hassas mekanizmanın herhangi bir yerindeki aksama anovulasyona neden olur. Anovulasyon bir hastalık değil , başka bir patolojinin sonucudur. Anovulasyona yol açan nedenler sıklıkla iki grupta incelenir. 1-Santral sebepler 2-Anormal feed-back
1-SANTRAL SEBEPLER: Anovulasyonda santral sebepler sıklıkla fonksiyonel sebeplerdir. Stres, anksiyete gibi durumlarda salınımı artan ACTH ile birlikte santral sinir sisteminde endojen opiat tonusu da yükselir (preopiomelanocortin). İşte ACTH ile birlikte yükselen opiat tonus hipotalamo hipofizer aksı baskılar. Buna bağlı olarak hastalarda endojen opiat tonus ile direk ilişkili olarak anovulasyon bazen de amenore görülebilir.
Peripübertal yaşlardaki kız çocuklarında da menarşı takip eden ilk bir iki sene boyunca, hipotalamo hipofizer aks feed-back sistemleri, puls frekansları tam oturana kadar fizyolojik olarak anovulasyon görülebilir.
Daha önce amenore konusunda bahsedilen tüm hipogonadotropizm sebepleri de gene doğal olarak anovulasyona yol açarlar.
Santral sebeplere bağlı anovulasyonun belli başlı nedenleri:
a-Pitüiter tümör
b-Peripübertal dönem (GnRH supresyonu)
c-Stres,anksiyete, anorexi v.s
d-Hipotalamik sebepler
2-ANORMAL FEED-BACK:a-E2 düzeyleri, FSH artışını sağlayacak kadar düşmez ise
b-E2 düzeyleri LH surge ü sağlamakta yetersiz kalırsa hastanın hipotalamo hipofizer aksı intakt dahi olsa, ovaryen siklusun senkronizasyonu bozulduğu için ovulasyon olmaz.
1-Gebelik, ovaryen ve adrenal tümörler
2-Tiroid ve hepatik hastalıklar (Estrojenin metabolizması ve klerensi bozulur)3-Extraglandüler E salınımı artışı (Stresde adrenal AS artar ve periferik estron sentezi buna bağlı olarak artar)
4-Perimenopozal dönem
5-Obezite: artmış periferik aromatizasyon, azalmış SHBG ve artmış bazal insülin düzeylerinin ovaryen stromada androjen sentezini dolayısıyla periferik E sentezini arttırması.
POLİKİSTİK OVER SENDROMU:
Klasik triadı hirsutism, oligomenore ve obezitedir. Polikistik over sendromu (PCOS) aslında bir hastalığı tariflemez, kronik normogonadotropik anovulasyon sonucu overde gelişen morfolojiyi tarifler. Polikistik over, disfonksiyonun sonucudur, sebebi değildir. Hiperandrojenizmi olan hastaların yaklaşık % 65-85 i PCOS tanısı almaktadır. Genel populasyonda üreme çağındaki kadınların %6-8 inde tespit edilmektedir.
Persiste anovulasyonu olan hastada, LH /FSH oranı yüksektir ve bunun sonucunda folliküllerin androjen yükü artar. Yükselen androjenler ise SHBG düzeylerindeki düşme, serbest steroid düzeylerindeki artışa sebep olur. (E2 ve testosteron) Yüksek testosteron düzeyleri ise anovulasyon ve hirsutismusla sonuçlanır. Neticede PCOS bir kısır döngüdür. Persiste anovulasyonu olan bir kadında, ortalama günlük estrojen ve androjen üretimi LH ya bağımlı olarak artar. Bunun sonucunda kanda testosteron, AS, DHEA, DHEAS, 17OH progesteron ve E1 düzeyleri artar.
Artmış AS ve T over kaynaklıdır, DHEAS ise saf adrenal kaynaklıdır. Artmış total estrojen miktarı, periferik dönüşüm nedeniyledir. Anovulatuvar hastada SHBG ise düşüktür. Anovulasyonda LH düzeyleri yüksek FSH ise (artmış inhibin ve E' e bağli olarak) düşüktür. SHBG deki düşmeye bağlı olarak serbest E2 düzeyleri de artmıştır. LH/FSH oranındaki artış ile orantılı olarak serbest hormon düzeyleri artış gösterir. FSH düzeyleri düşüktür ancak, bu düzeyi bile yeni follikül gelişimini başlatır, fakat matürasyon ve ovülasyon olmaz. Bu nedenle overde multipl follikül kistleri oluşur. ANATOMİ: 1-Overin yüzey alanı artar
2-Primordiyal follikül sayısı aynıdır, ancak büyüyen ve atretik follikül sayısı artmıştır. 3-Tunica kalınlığı %50 artar
4-Stroma kalınlaşır
5-Hilus cell hiperplazisi vardır.
Yüksek LH AS artar+Test. Artar Foll.Atrezi
E1 artarSHBG azalır Serb.Test.artar
End.Ca RiskiSerb.E2 artarHirsutism
PCOS hastaların bir kısmında (özellikle zayıf olanlarda) insülin postreseptör direnci saptanmıştır. Buna bağlı olarak artmış insülin düzeyleri ovaryen stromada androjen sentezini arttırmakta ve anovulasyona giden kısır döngüyü başlatmaktadır. Şişman hastalarda ise zaten kronik hiperinsülinizm vardır (tip II diabet mek.). Bu nedenle bir çok hastada anovulasyonun kısır döngüsü ve PCOS insülin direncine bağlanabilir. Yüksek bazal insülin düzeylerinin neticesinde SHBG düzeyleri düşer, serbest steroid düzeyleri artar. Ayrıca over stromasında insülin IGF yoluyla androjen sentezini de attırır. (HAIR-AN sendromu: hiperandr. + insulin rezistansı + acanthosis nigricans).
Kilo Artışı SHBG azalır
yüksek
insülin
İnsülin reseptör IGF-BP azalır, Serbest IGF defekti artar (AS,Test sentezi artar)
Obezitede bel/kalça oranı <0.75 ise gynoid, >0.85 ise android obezitedir. Android yağ metabolik olarak aktifdir ve katekolamine duyarlıdır. Android obezitede kana çok miktarda serbest yağ asidi geçtiğinden kardiyovasküler sağlık açısından önemlidir. Obez polikistik overli hastaların obezitesi çoğunlukla android tipte obezitedir. Bu nedenle obez PCOS hastalar yüksek kardiyovasküler hastalık riskine sahiptir.
Genel olarak kabul gören tanı kriterlerine göre PCOS kardinal özellikleri hiperandrojenizm ve polikistik over morfolojisi olan bir ovaryen disfonksiyon sendromudur. Kesin tanı için:
1-Oligo veya anovulasyon
2-Hiperandrojenizmin klinik ve/ veya biyokimyasal bulguları
3-Polikistik overler
ve anovulasyona yol açacak diğer nedenlerin ekarte edilmiş olması gerekmektedir (konjenital adrenal hiperplazi, Cushing sendromu, hiperprolaktinemi v.b). İnsülin direnci ve hiperinsülinizm kesin tanı kriterleri içinde olmamakla birlikte hastalığın fizyopatolojisinde önemli rol oynamaktadır.
LAB: LH/ FSH yükselir.
AS, T düzeyleri artar. Bazen DHEAS düzeyleri de bazalin üstüne çıkabilir.
E1/ E2 oranı artar
KLİNİK TABLO: 1-İnfertilite
2-Menstrüel düzensizlik
3-Hirsutism ve akne
4-Artmış endometriyum ve meme(?) Ca riski
5-Artmış KVS hastalığı riski (PCOS da android obezite vardır)
6-Yüksek diyabet riski
Hipertekozis: Ovaryen stromada luteinize teka benzeri hücreler vardır. Androjenizasyon daha belirgindir. LH daha düşüktür. İnsülin rezistansı daha barizdir.
TEDAVİ: PCOS da önerilen tedavilerin çoğunluğu palyatif tedavilerdir, hastayı kronik anovulasyonun uzun dönem istenmeyen etkilerinden korumaya yöneliktir. Dolayısıyla PCOS lu hastalarda ideal denilebilecek bir tedavi seçeneği yoktur, hastanın esas yakınmasına göre bir tedavi planlanır. Bu hastalar uzun dönemde mutlaka endometriyal patolojilerden korunmalı, diabet yönünden periodik olarak taranmalı ve artmış kardiyovasküler hastalık riski yönünden uyarılmalıdır.
1-Kilo verilmesi (en az %5 ): özellikle obez hastalarda insülin direncini ve periferik dönüşümü azaltarak anovulasyonun kısır döngüsünün kilo verilmesi ile kırılması mümkündür.
2-Medroksi Progesteron Asetat : Endometriyumun kronik karşılanmamış estrojen etkisinden korunabilmesi için her ay 10 gün siklik olarak progestatif ajanlar verilebilir. (Endometriyal patoloji profilaksisi)
3-Ovulasyon İndüksiyonu: Öncelikli yakınması anovulasyona bağlı infertilite olan hastalarda clomiphene citrat (CC) ile ovulasyon indüksiyonu denenebilir. CC ile ovulasyon sağlanamazsa gonadotropin (FSH) tedavisi veya GnRHa + gonadotropin tedavisi denenebilir.
4-Persiste anovulasyonlu genç hastalar ve android obeziteli hastalar hiperinsülinemi yönünden araştırılmalıdır. Bu hastalar diabet yönünden yüksek risklidir.***Kısmi insülin direnci tespit edilen hastalarda bazal insülin düzeylerinin baskılanabilmesi için metformin, roziglitazone veya troglitazone tedavisinin anovulasyon ve menstrüel düzensizlik yakınmalarının kontrolünde yarar sağladığı bildirilmektedir. Açlık kan şekeri / insülin oranı <5 olduğunda kismi insülin direncinden bahsedilir ve bu hastalar metformin veya troglitazone tedavisinden fayda görebilirler.
HIRSUTISM:
Kıl follikülü gelişimi 22.gebelik haftasında tamamlanır ve bundan sonra yeni follikül gelişimi olmaz. Follikül sayısı cinsler arasında farklılık göstermez, ırk ve etnik gruplar arasında sayı bakımından farklılık vardır. Kıl follikülünün büyüme paterni genetik olarak belirlenmiştir . Kıl büyümesinin 3 fazı vardır. 1-anajen (büyüme) 2-katajen (dökülme) 3-telojen (sessiz dönem) Hormonların yanında lokal deri sıcaklığı, kan akımı ve ödem de kıl gelişimini etkiler. Yazın kıl büyümesi hızlanır.
Hipertrikozis nonseksüel kılların aşırı büyümesini ifade eder (ön kol, bacak, gözler, lanugo tüyler). Daha çok malignansi ve ilaç alımında (phenytoin) görülür. Hirsutism ise vellous kılın terminal kıla dönüşmesini ifade eder ve her zaman hiperandrojenizmle birlikte görülür. (Yüz, çene, üst dudak,abdomen, bacakların iç yüzü, areola çevresi). Defeminizasyon ise virilizasyonun geç evreleridir (meme boyutlarında küçülme, vajinal lubrikasyon kaybı, vajinal rugae silinmesi, sevikal mukus azalması, oligomenore, amenore). Virilizasyonda ise erkek tipi kıllanma artışının yanında kas kütlesi artışı, kliteromegali, temporal kellik ve ses kalınlaşması vardır.
Androjenler, kılın kalınlığını, keratin pigmentasyonunu arttırır, büyüme hızlanır. Androjenler lanugo kılı, terminal kıla çevirirler.
Estrojenler etkisinde kıl daha yavaş büyür, ince ve pigmentsizdir. Progesteronun ise kıl gelişimine direk etkisi yoktur. Hipopitüitarizmde kıl büyümesi yavaşlar, akromegali de ise %10-15 hirsutism vardır. Kadında hirsutismin en sık nedeni anovulasyondur. Adrenal sebepler nadirdir. Esas olarak hiperandrojenizm 3 grupta incelenir:
1-Over kaynaklı (%80)
2-Adrenal kaynaklı (%1-5)
3-Perifer kaynaklı (%15-30) (İdiyopatik: periferde hedef dokuda artmış 5redüktaz enzim aktivitesine bağlı olarak Testosteron (T) un Dehidrotestosteron (DHT) a artmış dönüşümünü ifade eder.)
DEĞERLENDİRME: Hirsutism var ise androjen üretimi artmıştır. Hirsutismusun yanında akne, ciltte yağlanma, artmış libido, kliteromegali ve son olarak da maskulinizasyon görülebilir. Total alopesili hastaların %40 ında da hiperandrojenizm vardır. Akneli hastalarda ise %60 androjenler normaldir (periferik dönüşüm artmıştır).
Hikayede hasta, ilaç alımı, Cushing Sendromu ve olası bir gebelik yönünden araştırılmalıdır. 25 yaşından sonra hızlı maskulinizasyon ve hirsutism gelişen hastada androjen üreten bir tümör varlığı araştırılmalıdır. Çocuk hastada hirsutism var ise sebep sıklıkla KAH veya androjen üreten tümördür.
Hirsutism yakınması ile gelen hastanın değerlendirilmesindeki hedef hastanın artmış androjen yükünün kaynağını bulabilmektir. Kaynak over, adrenal veya hedef doku (pilosebase ünite) dur. Hastanın artmış androjen yükünün kaynağı over ise sıklıkla bu durum anovulasyonla (PCOS) beraberdir, dolayısıyla hastada hirsutism yakınmasının yanında oligomenore de vardır. Oysaki hirsutismusun sebebi yüksek periferik dönüşüm ise (artmış 5 redüktaz aktivitesi) hasta sıklıkla ovulatuvardır ve menstrüel düzensizliği yoktur. Adrenal kaynaklı hiperandrojenizmde ise DHEA-S düzeyleri veya 17OH-Progesteron düzeyleri yükselmiştir.
Nonklasik Adrenal Hiperplazide (geç başlayan adrenal hiperplazi) tanı için hastada 17 OH progesteron düzeylerine bakılmalıdır. Korpus luteum da 17 OH progesteron salgıladığı için değerlendirme siklusun folliküler fazında yapılmalıdır. 17OH Progesteron düzeyi <200ng/dL ise sonuç normaldir. Düzey >800 ng/dL ise 21 hidroksilaz enzim eksikliği tanısı konur. Ara değerlerde ise (200ng/dL < 17OH Progesteron < 800ng/dL) ACTH stimülasyon testi yapılır. Hastaya 250µgr iv ACTH enjeksiyonunu takiben 30-60. dakikalarda alınan serum örneklerinde 17OH Progesteron düzeyi > 1000 ng/dL saptanırsa yine 21 hidroksilaz enzim eksikliği tanısı konur.
TANI: Serum T, DHEAS, 17OHprogesteron, PRL, TSH düzeyleri androjen kaynağı hakkında fikir verir. Over kaynaklı hiperandrojenizmde AS ve testosteron yükselir. Adrenal kaynaklı hiperandrojenizmde ise öncelikli olarak DHEA-S düzeyleri yükselir. 17OHProgesteron yüksekliği öncelikle adrenal enzim defektini (21 hidroksilaz eksikliği) düşündürür. Periferik kaynaklı hiperandrojenizmde ise testosteronun dihydrotestosterona dönüşümü artmıştır. Bu nedenle androjenler normal bulunur. Bu hastalarda sıklıkla 5alfa androstenadiol düzeyleri yüksek bulunur.(DHT metaboliti)
İnsanda androjenlerin biyolojik potansları ve üretim yerleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.
AndrojenPotansOverAdrenalPeriferikDönDHEA-S1%0%100%0DHEA3%10%90%0AS10%45%45%10Testosterone100%25%25%50DHT200%2%2%96
Testosterone ve DHT % 80 SHBG e bağlıdır. %18-19 u albumine bağlıdır ve ancak % 1i kadınlarda serbest haldedir. AS ve DHEAS ise genelde albumine bağlı olup kolaylıkla serbest hale geçebilirler.
TEDAVİ: Hirsutism yakınması ile gelen hastalarda, uygun tedavinin başlanabilmesi için hastadaki artmış androjen yükünün kaynağının doğru tespit edilebilmesi gerekmektedir. Verilen tedavi androjen kaynağına yönelik olacaktır. Çoğunlukla hirsutism tedavisi uzun süreli paliasyon sağlayacaktır. Tedaviye klinik yanıt alınabilmesi yaklaşık 6 ay kadar zaman alacaktır.
1-Kombine Oral Kontraseptifler (KOK): Özellikle gestoden, desogestrel gibi androjenik yan etki potansiyeli düşük progestojenleri içeren KOK ler, hem ovaryen, hem de periferik kökenli, hiperandrojenizmde çoğu zaman ilk seçenek olarak tercih edilebilecek ajanlardır. KOKler LH supresyonu yaptıkları için hastanın total androjen yükü düşer. Ayrıca hapın içerdiği estrojene bağlı olarak SHBG düzeyleri artar ki bu da serbest androjen düzeylerini düşürür. Özellikle anovulasyonu olan hastalarda eş zamanlı olarak endometrial profilaksi de sağlanmış olur ve hastaların oligomenore yakınmaları da kaybolur.
2-Medroksi Progesteron Asetat: 150mg i.m 3 ayda bir veya 30mg/gün p.o her gün verilirse LH supresyonu yapar. Bunun yanında bu dozlarda karaciğerde enzim indüksiyonu ile testosteronun metabolik klerensini arttırır. Bu tedavide kanama düzensizliği veya amenore sebebiyle hasta uyumu iyi olmadığı için ,klinik olarak oldukça etkin bir tedavi alternatifi olmasına karşın ilk seçenek tedavi olarak kullanılmaz.
3-Spiranolakton: ovaryen ve adrenal androjen sentezini inhibe eder. Bunun yanında follikülde reseptör blokaji ve 5alfa redüktaz inhibisyonu yapar. Diürez, halsizlik ve anormal uterin kanama gibi yan etkileri vardır. Daha çok periferik hiperandrojenizmi olan hastalarda KOK in santral etkileri yetersiz kaldığında periferik etkisi nedeniyle kombine olarak verilir.
4- Cyproterone acetate: androjen reseptör blökörüdür. Gonadotropin salınımını baskılar. Ayrıca 5 alfa reduktaz inhibisyonu da yapar. 17ohprogesteron türevi zayıf bir progestajendir. Karaciğer enzim indüksiyonu ile androjenlerin klerensini hızlandırır. Etinil estradiol ile kombine verilir. Progestojen olarak cyproterone acetate içeren KOK ler periferik kökenli hiperandrojenizmde tercih edilebilir.
5-Dexamethazon: adrenal kaynaklı hiperandrojenizmde gece yatmadan 0.25-0.5 mg p.o verilir.
6-GnRHa:
7-Flutamid: Nonsteroid antiandrojendir. Gestajen ve antigonadotropik etkisi yoktur. Özellikle akne, sebore, saç dökülmesi ve hirsutism olgularında etkindir. Teratojen (erkek fetusda eksternal genitalyada virilizasyon defekti) olduğu için, KOK ile kombine verilmesi önerilir. Ayrıca hepatotoksisite yönünden hasta takip edilmelidir.
8-Finasteride: spesifik 5redüktaz inhibitörüdür. Flutamide benzer şekilde teratojendir.
9-İnsüline Duyarlılığı Arttırıcı Ajanlar: Over kökenli hiperandrojenizmi olan hastaların (HAIR) önemli bir kısmında insülin direnci ve hiperinsülinizm tespit edilmektedir. Bu nedenle metformin, thiazolidenedione grubu insüline duyarlılığı arttırıcı ajanlar tedavide kullanılmaya başlanmıştır. Bu ajanların bazal insülin düzeyini azaltarak, bu hastalıkta metabolik ve endokrin bozukluğu düzelttiği, endojen ovulasyonu tekrar sağladığı ve uzun dönemde bu hastalarda diabet riskini azalttığıı bildirilmektedir. 10-Ketokonazol: 17-20 dezmolaz enzim aktivitesini inhibe ederek adrenal ve ovaryen androjen sentezini engeller. Hepatotoksik etkisi, adrenokortikal supresyon ve adrenal kriz riski yüzünden androjenlerin kronik baskılanmasında tercih edilmemektedir.
11-Cimetidine: Histamin (H2) reseptör antagonisti olup, reseptör düzeyinde androjen blokajı yapar kıl folikülünde DHT aktivitesini inhibe eder.
12-Eflornithine: Ornitin dekarboksilaz enzimini inhibe ederek hücre büyümesini inhibe eder. Tüylenme artışının olduğu bölgede (sakal) topikal krem olarak kullanılır, kıl büyüme hızını yavaşlatır.
Hirsutizm olgularında androjen baskısı sağlandıktan sonra mevcut fazla kıllar epilasyon ile yok edilebilir. Genellikle 1 yıllık tedavi sonrası %70-80 oranında bir iyileşme sağlanır. Virilizasyon bulguları varsa tedavi sonrasında ses kalınlığı hariç diğer varolan bulgular yavaş olarak geriler. DİSFONKSİYONEL UTERİN KANAMALAR:
Organik bir nedene bağlı olmayan anormal uterin kanamalardır.
Normal Menstrüel Kanama: 2-8 gün sürer. Normal kan kaybı 30-80 ml dir. Menstrüel kanama üniversaldir, menstrüel değişiklikler endometriyumun her yerinde aynı zamanda başlar ve aynı zamanda biter. Menstrüel kanamayı başlatan E ve P un çekilmesi, durduran ise E in artmasıdır.
Luteal fazın sonunda azalan seks steroidleri lizozomal membran destabilizasyonuna, prostoglandin sentetaz ,kollagenaz ve proteaz kaçağına neden olur. Bunun sonucunda endometriyal yapılar parçalanır ve vazokonstriksiyon meydana gelir. Vazokonstriksiyon uzun sürelidir, bu da kanama ve staza neden olur.
Siklus uzunluğu >35 gün ise oligomenore, <21 gün ise (kısa folliküler faz) polimenore olarak ifade edilir. Düzenli sikluslarla beraber fazla ve uzun süren kanama olursa menoraji (hypermenore) denir. Metroraji ise ara kanamaları tarifler. Disfonksiyonel kanamalar 4 şekilde oluşur.
1-Estrojen Çekilme Kanaması: Bilateral ooferektomi, kastre birine estrojen verip tedaviyi kesmek, midsiklus kanaması (ovulasyondan hemen önce)
2-Estrojen Kaçak Kanaması: Uzun amenore periyodu sonrası görülen akut, profüz kanama.
3-Progesteron Çekilme Kanaması: Corpus luteumun çıkartılması, Adet kanaması
4-Progesteron Kaçak Kanaması: P/E oranı çok artarsa (Depovera enjeksiyonu)
Disfonksiyonal kanamalar sıklıkla estrojen kaçak ya da çekilme kanamalarıdır. En fazla kanama uzun süreli yüksek, karşılanmamış estrojen düzeylerine bağlı olarak PCOS, obezite, immatür hipotalamo-hipofizer aks (peripubertal) ve perimenopozal dönemde görülür (estrojen kaçak kanaması). Progesteron yokluğunda endometriyum, desteksel yapıdan yoksun olarak (stroma) anormal kalınlığa ulaşır ve çok frajil bir hal alır. Damarlanma artmıştır. Bir bölgeden spontan dökülme ve kanama başlar. Bir bölge iyileştiğinde, başka bir alandan kanama başlar. Bu kanama universal değildir. Asenkron bir sırayla endometriyumun rasgele bölgeleri kanamaya başlar.
AYIRICI TANI: Disfonksiyonel uterin kanama ayırıcı tanısına , uterin kanama yapabilecek tüm organik sebepler girer. Herhangi bir kanamada olası tüm organik sebepler ekarte edilebildikten sonra bu kanamanın endokrin kökenli anormal uterin kanama olduğu söylenebilir ve tedavisi planlanır.
Disfonksiyonel kanamalar klinikte çoğunlukla estrojen kaçak kanamalarıdır, dolayısıyla hastalar çoğu zaman adet rötarını takiben başlayan spotting veya profüz kanama ile gelirler. Bu hastalarda klinik olarak gebeliği, düşük tehdidini, ektrauterin gebeliği veya endometriyal patolojileri ekarte etmek kimi zaman güç olabilir. Hastalarda tedavi planlanmadan önce mutlaka detaylı öykü alınmalı ve jinekolojik muayene yapılmalıdır. Mümkün olan her hastada fraksiyone küretaj yapılmalıdır. Küretaj hem diagnostiktir , hem de terapötiktir. Anormal uterin kanamada endometriyumun patolojik incelemesi çoğunlukla atrofik veya proliferatif endometriyum olarak gelecektir. İatrojen progesteron kaçak kanamasında desidualizasyon da görülebilir.
-Gebelik-Cx Ca
-ExUG-End Ca
-Abortus-End. Polip
-İlaç alımı-Myoma uteri
"*Disfonksiyonel kanama ile gelen adölesanların (jüvenil kanama) %20 sinde koagulasyon defekti vardır. Hasta bu yönden de araştırılmalıdır."
TEDAVİ: Tedavi öncesi organik sebepler mutlaka ekarte edilmelidir. Tedavide hedef endometriyumu üniversal hale getirmektir.
1- Progestinler: 17OH-SteroidDehidrogenaz ve sulfotransferaz enzim aktivasyonu ile E2 ün E1S'a dönüşümünü hızlandırır ve E reseptör inhibisyonu yaparlar. Endometriyumda antimitotik etki gösterirler. Yeterli endometriyumu olan hastada progestojen tedavisi stromayı kalınlaştırarak endometriyumda spiral arteriyollardaki atmış gerilimi azaltır, kanamayı durdurur.
Oligomenorede 10mg MPA her ay 10 gün verilir.
2- Kombine Oral Kontraseptif : Sıklıkla 2X1tb (7 gün ) verilir. İlaç bırakıldıktan sonra 2-4 gün içinde kanama olur. Kanamanın 5. günü KOK 1 tablet/gün olarak başlanır. Tedaviye 3 ay devam edilir. KOK tedavisi ile akut kanamaların çoğunluğunda 24-48 saat içinde kanama durur.
3-Estrojen Tedavisi: Uzun süreli sızıntı şeklinde kanamalarda , endometriyum sıklıkla incedir ve progesteron tedavisinden fayda görülmez. Bu durumda progesterondan önce endometriyumun prolifere edilmesi gerekir. Eğer kanama çok fazla ve akut ise, 25 mg konjüge estrojen i.v olarak kanama durana dek her 4 saatte bir ya da en fazla 12 saate kadar verilir. Kanama azalınca veya durunca oral estrojen tedavisine geçilir. ( 1.25 mg premarin + siklik MPA) Estrojen tedavisinin son 10 gününe progestojen de eklenir.
4-Antiprostaglandinler: Akut kanamalarda etkisi yoktur, ancak idiyopatik menorajisi olan hastalarda menstruasyondan yaklaşık 2 gün önce başlanan ve menstrüasyon sonrası kesilen nonsteroid antienflamatuvar ajanlar muhtemelen endometriyumdaki troboxane -prostosiklin oranına etki ederek hastaların kanama miktarını %40 a varan oranlarda azaltabilir. 5-Desmopresin: Vazopresinin sentetik analoğudur. Koagulasyon bozukluğu olanlarda kullanılır. İ.v veya i.n kullanılır. FVIII de yaklaşık 6 saat kadar süren hızlı bir yükselme sağlar.
6-Endometriyal Ablasyon: Bazal endometriyumun fizik yollarla hasar görmesiyle endometriyumda proliferasyon olmaz , hastaların büyük kısmında amenore gelişir. Reprodüktif potansiyelini tamamlamış hastalarda histerektomiye alternatif bir tedavi yöntemidir. ( lazer, rezektoskop )
7-GnRH analogları:
8-Antifibrinolitikler: Kanama sonrası damarlarda meydana gelen koagulum fibrinolitik aktivite ile ortamdan uzaklaştırılır ve hemostaz tamamlanır. Fibrinolitik aktivitede plazminojen aktivatörleri etkindir. Traneksamik asit (TA) gibi plazminojen aktivatör inhibitörleri ise kanamayı azaltırlar. Menstrüasyonun ilk 4-5 günü boyunca TA kullanımı ile kanama miktarının menorajisi olan olgularda %40-60 civarında azaldığı bildirilmektedir. Potansiyell tromboemboli riskindeki artış kullanımını kısıtlamakla birlikte yapılan çalışmalarda böyle bir komplikasyon bildirilmemiştir.
9-Dilatasyon ve Küretaj (D+C): terapötik ve diagnostiktir. D+C ile endometriyum bazal tabakaya indirgendiğinden üniversal hale gelir ve tüm endometriyum aynı anda prolifere olduğundan D+C yi takiben kanama azalarak birkaç gün içerisinde durur.
PUBERTE:
Puberte, çocukluktan genç erişkinliğe geçiş döneminde, sekonder seks karakter gelişimi ve reprodüktif kapasitenin kazanılması esnasındaki gelişim evrelerini içerir. Bu dönemde artan seks steroidleri düzeyleriyle birlikte bireyde fizik, endokrin ve psikolojik değişiklikler meydana gelir. Fetus, yenidoğan ve prepubertal infantın hipotalamus, hipofiz ve gonadları erişkin düzeylerde hormon salgılayabilecek kapasiteye sahiptir. Fötal hayatta midgestasyonda, FSH-LH düzeyleri, erişkin seviyesine ulaşır, ancak yüksek gebelik hormonlarının (-) feed-back etkisiyle baskılanırlar. Yenidoğanda bu (-) feed-back ortadan kalktığı için, gonadotropinlerde doğumdan hemen sonra ani bir yükselme gözlenir. Geçici bir süre için E2 salgısı olur. Bunu takiben inhibisyon hemen başlar ve en azından 8 yaşına kadar ovaryen steroidler ve FSH-LH çok düşük seviyelerdedir. Bu dönemde hipotalamopitüiter sistem E nin (-) feed-back etkisine erişkinden 6-15 kat daha fazla duyarlıdır. Bu nedenle çok düşük E düzeylerinde bile (E2=10pg/ml) baskılanır. Estrojene artmış duyarlılığın yanında santral bir inhibisyon da vardır. Gonadal disgenezisli hastalarda bile gonadotropinler puberte yaşından sonra yükselmeye başlar.
Normal pubertal değişiklikler, GnRH nın intrensik supresyonunun azalması ve E (-) feed-back etkisine duyarlılığın azalmasıyla başlar. (Melatonin ??) Posterior hipotalamik lezyonlarda da erken puberte izlenir. GnRH pulsları önceleri uykuda salınmaya başlar. Bunun sonucu FSH ve LH salgısının nokturnal aktivasyonudur. Zaman içinde 24 saate yayılır.
Puberte yaşının en önemli belirleyicisi genetik yapıdır. Bunun yanında coğrafi yerleşim, ışığa maruziyet, genel sağlık ve beslenme durumu ve psikolojik faktörler de rol oynar. Alçak yerlerde ekvatora yakın yaşayanlarda, hafif obezlerde daha erken başlar. Gelişmiş ülkelerde beslenme ve iyi sağlığa bağlı olarak puberte yaşı erkendir. Körlerde de menarş biraz daha erken olur. Menarş için vücut yağ oranının %20 lere çıkması gereklidir (47.8 kg). Bu nedenle anoreksikler ve sporcular geç adet görürler.
Çocukluk çağı boyunca puberteye kadarki dönemde kan leptin düzeylerinin tedrici olarak artması, pubertal gelişimin başlaması için kan leptin düzeylerinin eşik değeri aşması gerektiğini düşündürmektedir (leptinin ana kaynağı yağ dokusunun total vücut kütlesinin %20 sine ulaşması). Kan leptin düzeylerindeki yükselmeyle beraber santral sinir sisteminde nöropeptid Y düzeyleri baskılanmaktadır. Nöropeptid Y düzeylerindeki azalmayla beraber gonadotroin salgısı artmaktadır (inhibisyonun inhibisyonu). Kan leptin seviyeleri ne kadar yüksekse menarş da o kadar erken olmaktadır. İdiyopatik puberte prekokslu kız çocuklarda da kan leptin seviyeleri yüksek bulunmuştur. Bu bulgular, santral sinir sistemi ile total vücut yağ dokusu arasında pubertal gelişim açısından bir iletişimin olduğunu (leptin) düşündürmektedir. Pubertal gelişimin başlaması ile birlikte (telarş) kan leptin düzeyleri de düşmeye başlar. PUBERTE EVRELERİ:
1-Akselere büyüme (8-9 Yaşlar)
2-Meme gelişimi (telarş) ( 10 yş)
3-Pubik ve aksiller kıllanma (adrenarş) (10-11 yş)
4-Maksimal byüme hızı
5-Menarş (13 yş)
Hızlı büyüme kızlarda erkeklerden 2 yıl önce başlar ve meme gelişiminin başlamasından 2 yıl sonra pik yapar. Boyda 6-11 cm lik bir uzama meydana gelir. Bu dönem GH, IGF-1 ve gonadal E e bağımlıdır. Sex steroidlerindeki artış, GH salgısını, bu da IGF-1 salgısını arttırır. GH salgısı GRH, tiroid hormonları ve glukokortikoidler tarafından da kontrol edilir. IGF-1 karaciğerden salınır. GH salgısı pulsatildir ve özellikle salınım uykuda artar. Pubertal Ca++ desteği , kemik dansitesinin artmasına, gelecekteki olası osteoporozdan korunmaya yardımcı olur.
10 yaşından sonra FSH ve LH öncelikle uykuda daha sonra da tüm gün boyunca salınıma başlar. Buna yanıt E deki yükselmedir. Gonadal E yükselmesi ise meme gelişimi, dişi yağ dağılımını, vajen ve uterus gelişimini sağlar. Düşük E seviyelerinin indüklediği GH ve IGF-1 iskelet gelişimini başlatır. Adrenal androjenler pubik ve aksiller kıllanmayı başlatırlar (adrenarş). Midpubertede artan E, endometriyumu uyarır ve menarş meydana gelir. Postmenarşal sikluslar sıklıkla başlangıçta anovulatuvardır.
Puberte başlangıcının ilk klinik kanıtı sabah alınan kan örneklerinde LH düzeylerinin yükselmeye başlamasıdır.
PUBERTE PREKOKS:
Puberte; immatür ve erişkin reprodüktif sistem arasındaki geçişi ifade eder. Pubertal değişikliklerin 8 yaşından önce ortaya çıkması puberte prekoks (erken puberte) dur. İki grupta incelenir:
1-GnRH ya bağımlı p.prekoks: Pubertal gelişim her zaman izoseksüeldir. Santral, komplet p.prekoks olarak da adlandırılır. Hipotalamopitüiter aksın erken aktivasyonunu ifade eder.
2-GnRH dan bağımsız p.prekoks: İzoseksüel veya heteroseksüel gelişim olabilir. Bu grup HCG veya sex steroidlerin, gonadotropinlerden bağımsız salınımına bağlıdır. Periferik erken puberte , pseudopuberte prekoks veya inkomplet p.prekoks olarak adlandırılır.
P.prekoks kızlarda erkeklere oranla 5 kat daha fazla görülür. 4 yaşından büyüklerde altta yatan bir sebep nadiren bulunabilir, ancak 4 yaşından küçük olan p.prekoks vakalarında sıklıkla santral sinir sistemi lezyonu vardır.
Özellikle ilaç kullanımı öyküsü, ensefalit, kafa travması, hipotiroidism ve pelvik ya da abdominal kitle araştırılmalı, sol el bilek grafisi çekilmelidir. Tiroid fonksiyon testleri, gonadotropinler ve steroid düzeyleri bakılmalı, her şey normal bile olsa serebral MR çekilmelidir.
Santral puberte prekoks genelde idiyopatiktir. Prematür menopoz ile ilişkili değildir. En önemli etkisi hastanın boy kısalığı olacaktır. Bu çocuklar kısa bir süre için yaşıtlarından uzundurlar ancak erken epifiz füzyonu olur ve boy kısa kalır. %50 si 152 cm den daha kısadır. Rikets, hamartom, kranyofarenjiyom, astrositom, gliom, nörofibrom, ependimom, pineal tümör, ensefalit, menenjit, hidrosefali, nörofibromatozis ve kafa travması gibi SSS lezyonları da santral p.prekoks nedeni olabilir. GnRH dan bağımsız P.prekoksda kızların %11 inde over tümörü vardır. (E salgılayan) Bunların %80 inde pelvik kitle saptanır. (gonadoblastom, disgerminom, teratom, granuloza hücreli tümör, teka hücreli tümör ). Bu tümörler, seks steroidleri yanında HCG de salgılayabilirler.
Mc Cune Albright sendromunda ise kistik kemik lezyonları , cafe au lait lekeleri ve seksüel prekosite vardır. Beraberinde ovaryen kist, GH ,PRL adenom, hipertiroidi, adrenal hiperplazi ve osteomalasi de olabilir. Gprt cAMP kinaz enzim fonksiyon defektine bağlı olarak erken estrojen salınımı başlar ancak FSH,LH düşük düzeylerdedir. Tanıda 99Tc scan kullanılır.
Nadiren şiddetli hipotiroidizmde de hastalarda inkomplet pseudo puberte prekoks görülebilir. Ancak bu hastalarda diğer erken puberte olgularından farklı olarak kemik yaşı, hastanın kronolojik yaşından geridir.
Puberte Prekoksda Labaratuvar Bulguları:
Gonadal BoyutBazal FSH-LHEstradiol/TestosteronSant.P PrekoksArtarArtarArtarGonadal Artar (tek taraf)DüşükArtarMc Cune AlbrightArtarDüşükArtarAdrenalKüçükDüşükArtar
TEDAVİ: 1-Kitle saptanırsa tanı ve tedavisi
2-Normal pubertal yaşa kadar gelişmesi durdurulur.
3-Erişkin yaşa kadar normal büyümenin kontrolü
4-Hastanın seksüel kötü kullanımdan korunması
MEDİKAL TEDAVİ:
1-GnRH Analogları: E2 10pg/ml altına düşer, FSH-LH baskılanır ve büyüme durur, amenore gelişir. Santral formlarda kullanılır. Puberte yaşına gelindiğinde tedavi kesilir ve büyüme kaldığı yerden devam eder.
2- Periferik formlarda ise tedavi amacı steroidogenez supresyonudur. LH supresyonu için MPA depo formu ve aromataz inhibitörü olarak da testolakton kullanılır. Ayrıca spesifik nedene göre tedavi de verilir.
Puberte Tarda (Geç Puberte) : Çok nadir görülür ve hastalar primer amenore deki gibi ele alınır ve incelenir.
MENOPOZ:
Menopoz, ovaryen aktivite kaybını takiben adetten tamamen kesilme halidir. Klimakteryum ise, hayatın reprodüktif evresinden, postmenopozal döneme geçiş sürecini ifade eder. Perimenopozal geçiş, ortalama 4 yıl kadar sürer. Kadınların yalnızca %10 unda adetler birdenbire kesilir. Ortalama menopoz yaşı 50-52 dir. Menopoz yaşında genetik faktörler etkilidir. İyi beslenmeyen kadın daha erken menopoza girer. Menarş yaşı ile menopoz yaşı arasında ilişki yoktur. Zayıf kadınlar, yükseklerde yaşayanlar, sigara içenler daha erken menopoza girerler. Kadınların %1 i 40 yaşından önce menopoza girerler. 30 - 40 yaşlarında ovaryen aktivite kaybı prematür menopoz, 30 yaşından önce ise ovaryen yetmezlik olarak adlandırılır.
MENOPOZDA HORMON ÜRETİMİ:
Menopozdan 2-8 yıl önce, 40 lı yıllarda, anovulasyon gittikçe sıklaşır. Bundan önce siklus uzunluğu artar. Her siklusda follikül sayısı tükenene kadar daha az sayıda follikül gelişimi başlar. Menopoz öncesi ilk değişiklik, azalmış inhibin, artmış FSH ve  normal LH ve estradioldür. İnhibin düzeylerindeki azalma 40 lı yıllarda belirgin hale gelir. (FSH ya daha az duyarlı folliküller vardır). İnhibin kaybı olduğundan , hormon replasman tedavisi (HRT) ile FSH düzeyi normale dönmez.
Sikluslar giderek düzensizleşir ve amenore başlar. FSH ve LH daki yükselme menopozdan 1-3 sene sonra en üst düzeye çıkar. AS düzeyi premenopozal düzeyin 1/2 sidir (çoğu adrenal kaynaklı). Testosteron düzeyi önemli oranda düşmez. Follikül kaybı ve estrojen azalması sonucu artan FSH ve LH , stromal dokudan testosteron salgısını sağlar. Ancak total T miktarı azalan AS a bağlı olarak düşer. E2 düzeyi 10-20 pg/ml ye kadar düşer, ki bunun büyük kısmı E1 un periferik dönüşümünden sentezlenir. Majör estrojen estrondur. (AS E1). Menopozdan sonra androjen / estrojen oranındaki artışa bağlı olarak hafif hirsutism olabilir. DHEA ve DHEAS düzeyleri,yaşla beraber azalma gösterir. Uzun vadede ovaryen stroma da androjen üretimi durur ve steroidogenez yalnızca adrenale kalır ve estrojen düzeyleri daha da düşer, sekonder sex karakterleri bile kaybolur. Şişmanlarda azalan SHBG ve artmış periferik dönüşüm endometriyal hiperplazi ve Ca riskini arttırır.
Kadında dolaşımdaki steroid düzeyleri:
PremenopozMenopozEstradiol40-400 pg/mL10-20 pg/mLEstron30-200 pg/mL30-70 pg/mLTestosteron20-80 ng/dL15-70 ng/dLAndrostenedion60-300 ng/dL30-150 ng/dL
KLİNİK BULGULAR:
1-Menstrüel bozukluklar, anovulasyon, azalmış fertilite, menoraji ve nihayet amenore.
2-Vazomotor instabilite: sıcak basmaları, terleme (1-4 yıl sürer, LH surgeleri ile eş zamanlıdır)
3-Psikolojik Semptomlar: aksiyete, gerginlik, depresyon,iritabilite
4-Atrofik Değişiklikler: vajen epiteli incelir, süperfisiyel ve intermediyer hücreler azalır, parabazal hücreler artar. Vajen pH sı artar, lubrikasyon azalır. Labiumların yağ içeriği azalır, disparöni olabilir. Pelvik dokuların ve bağların tonusu azalır. Myometriyum atrofiye olur, uterus küçülür. Endometriyal atrofi olur. Sistit ve üretra atrofisi gelişebilir. Deride kollajen miktarının ve deri kalınlığının yılda %2 azalmasına bağlı olarak elastisite kaybı ve kırışıklık ortaya çıkar.
5-Uzun dönemde estrojen yoksunluğuna bağlı olarak: OSTEOPOROZ
Artmış KVS hastalık riski
Estrojen ile HRT almayanlarda Alzheimer hastalığı daha sık rastlanır.
"Perimenopozal yıllarda anormal uterin kanamada ve her postmenopozal kanamada olası endometriyal patolojiyi ekarte edebilmek amacıyla fraksiyone D+C yapılmalıdır."
OSTEOPOROZ:
Total kemik kütlesinin %80 ini kortikal kemikler oluşturur. Spinal kolon ise trabeküler kemikten oluşur. Spinal kemik kaybı 20 yaşında, kortikal kemik kaybı ise 30 yaşında başlar. 40 yaşından sonra rezorbsiyon hızı formasyonu %0.5 /yıl olarak geçer. Bu hız menopozla hızlanır ve her yıl total kemik kütlesinin %1-1.5 i trabeküler kemiğin ise %5 i kaybedilir. Menopozu takip eden ilk 20 yılda trabeküler kemikte %50, kortikal kemikte %30 kayıp vardır. Bu kemik kaybından, yaşlanmadan ziyade estrojen eksikliği sorumludur. Bu yaşlarda tüm kemik kırıklarının %50 si vertebral kompresyon kırığıdır. 70 yaş üzeri kadınların %25 inde kompresyon kırığına rastlanır. 70 yaş üzeri kadınların %20 sinde kalça kırığı olur ve bunların 1/6 si ilk 3 ay içindse ölürler. Menopozda en sık sırasıyla vertebra, kalça ve el bileği kırıkları görülür.
OSTEOPOROZ TİPLERİ:
Tip I:En fazla vertebral corpusların etkilendiği, trabeküler kemik kaybı ile giden ve sıklıkla postmenopozal kadınlarda görülen osteoporozdur.
Tip II: Hem trabeküler, hem de kortikal kemikler etkilenir.Klinikte sıklıkla kalça ekleminde bulgu verir. Erkek ve kadınlar eşit olarak etkilenirler, senil osteoporoz olarak da adlandırılır.
Osteoporozun tanısında radyolojik yöntemlerden faydalanılmaktadır. Bu amaçla dual foton abzorpsiyometri (DPA), kantitatif bilgisayarlı tomografi (QCT) veya dual X ray abzorpsiyometri (DXA) kullanılabilir. Radyasyon dozu daha düşük olduğu ve daha kesin sonuçlar verdiği için DXA en yaygın kullanılan tanısal yöntemdir. Hastada ölçülen kemik mineral dansite (bone mineral density:BMD) değerlerinin sağlıkla referans populasyonundan ölçülen değerlerle karşılaştırması yapılmalıdır. Referans populasyon ortalaması yaşa, cinsiyete ve ırka göre ortalamanın standart sapması (SD) ile tariflenir (ortalama ± SD). z skoru: (hastada ölçülen BMD - kendi yaş grubu ortalama BMDsi) / populasyon SD
t skoru: (hastada ölçülen BMD - 30 yaş genç erişkin ortalama BMDsi) / genç populasyon SD
Kemik kütlesindeki her bir standart sapmalık düşme kemik kırığı riskini %50-100 arttırmaktadır. DXA ile kemik mineral dansite (BMD) ölçümü sonuçlarında hastadan ölçülen BMD değeri toplumdaki genç erişkin (30 yaş) ortalamasından 1-2.5 standart sapma arası düşükse (-1 > t > -2.5) osteopeni, 2.5 standart sapmadan saha fazla düşükse ( t < -2.5) osteoporoz, osteoporoz ile birlikte vertebra kırıkları varsa şiddetli osteoporoz tanısı konur.
Estrojen tedavisi osteoporozu durdurur (gerekli kan düzeyi 40-50 pg/ ml dir). Estrojen beraberince Ca++ desteği verilirse vertebra kırıklarının %80 i önlenir. Estrojenin koruyucu etkisi menopozdan sonra geçen süre arttıkça azalır. Estrojen Ca emilimini, kalsitonin salınımını ve vit D reseptör sentezini arttırır. Ayrıca direk etkisi ise osteoblastik aktivitede artmadır. Toplam günlük Ca ihtiyacı 1000 mg dır . Bunun 500 mg ı diyetle alınır. Dışardan 500mg ilave Ca verilmelidir. (0.625 mg premarin + 500 mg Ca) Uzun kış aylarında, güneşe çıkmayan kadınlarda 400-800 U/gün D-Vit tedaviye eklenebilir.
Progestinler ise kortikal kemik kaybı önlenmesinde sinerjistik etki gösterirler. Hormon tedavisinin kontrendike olduğu hastalarda kalsitonin 100IU/gün verilebilir(i.m,İ.n). Kalsitoninlerin belirgin analjezik etkisi vardır. Bifosfonatlar ise (etidronat, alendronate) kemik rezorpsiyonunu azaltır . Sigara ve alkol alımı azaltılmalı, haftada en az 3 gün, 30 dakika egzersiz kemik mineral içeriğini arttıracaktır. Yüksek doz flor tedavisi de kemiği stabilize eder ve osteoblastları uyarıcı etki gösterir, ancak terapötik penceresi oldukça dardır. Rutin kullanımda önerilmez.
KARDİYO VASKÜLER SİSTEM:
Kadında en önemli ölüm nedeni kardiyovasküler hastalık, kanser ve serebrovasküler olaydır. KVS hastalık riski ise atherosklerozla ilişkilidir. Bu da hipertansiyon, sigara , diabet ve obezite ile beraberdir. MI yönünden kadınlar erkeklere oranla 20 yıl daha avantajlıdır. Tüm yaşlarda kadında HDL kolesterol erkekten 10mg/dl daha yüksektir. Estrojenin KVS üzerine etkileri şunlardır:
1-LDL Kol. azalır, HDL Kol. Artar, TG yükselir.
2-Direk antiatherojenik etki (arteriollerde)
3-Artmış vazodilatasyon ve antiplatelet agregasyon faktörleri
4- Kalpte direk inotrop etki
5-Endotelde EDRF ve nitrik oksit artışı
6-Periferik Glc metabolizması düzelmesi, insüline azalan ihtiyaç
Estrojenin kardiyovasküler sistem üzerine olan bu olumlu etkilerinin yanında bir de terazinin diğer küfesinde olumsuz bazı etkileri de vardır ki bunlar özellikle artmış venöz hastalık riskiyle birlikte gitmektedir. Estrojenin olumsuz kardiyovasküler etkilerini değerlendirirken özellikle venöz kanın türbülansının düşük, viskositesinin yüksek, buna karsın arteryal kanın ise viskositesinin düşük, türbülansının yüksek olduğu akılda tutulmalıdır.
Estrojen kullanan hastalarda trigliserit düzeyleri yükselmektedir. Bunun dışında estrojenin proenflamatuvar etkisi vardır, hastalarda CRP düzeyleri yükselmektedir. Yükselen CRP kompleman kaskadının aktivasyonunu kolaylaştırmakta ve aterosklerotik plaklardan arteryal emboli riskini arttırmaktadır. Yine estrojenin proaritmik etkileri olduğu bilinmektedir. Estrojenin, doğum kontrol hapları konusunda detaylı tartışılacak olan prokoagulan etkileri de vardır.
Estrojenin olumlu ve olumsuz kardiyovasküler etkileri, teraziye konduğunda bunların birbirlerini dengelediği bilinmektedir. Son yapılan çalışmaların ışığında, artık estrojen kardiyovasküler hastalık profilaksisi gibi bir endikasyonla kullanılmamaktadır.
HORMON REPLASMAN TEDAVİSİ ( HRT):
A-Perimenopozda: Perimenapozal dönemde anovulasyona bağlı düzensiz kanamaları olan hastalarda, her ay 10 gün (16-25.günler) medroksiprogesteron asetat 2x5 mg verilerek hem hastanın siklik adet görmesi sağlanır, hem de anovulasyona bağlı estrojenin istenmeyen etkilerinden endometriyum korunmuş olur. Hasta MPA ile kanamadığı ay, yani progesteron çekilme testi (-) olduğu ay endojen estrojeni tükenmiştir, klasik estrojen replasman tedavisine geçilir.
B-Menopozda: Kemik kütlesinin korunması için etkili estrojen dozu 0,625 mg konjüge estrojene denktir  50 mikrogr transdermal E2 X2/hafta,  2 mg E2 valerat. Uterusu olan hastalarda endometriyumun korunması için tedaviye progestojenler de eklenir. Tedavi sıralı veya sürekli kombine olabilir. Sıralı tedavide 1-28. günlerde estrojen verilir, bu tedaviye her ay 14 gün 5 mg MPA eklenir. 25.günden sonra 1 hafta ara verilir. Hastada bu dönemde estrojen-progestojen çekilme kanaması olur. Sürekli tedavide ise her gün estrojen ve 2.5mg MPA hiç ara vermeden kullanılır. Bu rejimde hastada kanama olmaz. Hormon replasman tedavisinde kanamasız protokollere bir alternatif de tibolondur. Tibolon estrojen, progesteron ve androjen reseptörlerine bağlanabilen bir moleküldür. Endometriyumda proliferasyona yol açmadığı için tek başına sürekli tedavi olarak kullanılabilir.
Hormonal tedavinin yanında 250mg X2 / gün Ca verilir. Uzun kış aylarında 400-800 IU/gün Vit D de eklenebilir.
Transdermal estrojen tedavisinde, estrojen direk olarak dolaşıma geçtiğinden, karaciğerde enzim indüksiyonu yapmaz. Bu nedenle karaciğer hastalığı öyküsü olanlarda ve kronik ilaç kullanan (antiepileptikler) hastalarda tercih edilmelidir. Ayrıca oral kullanılan estrojen preperatlarının karaciğerde renin substrat sentezini arttırma potansiyelleri de vardır. Bu nedenle hipertansif hastalarda transdermal kullanım tercih edilebilir ya da oral tedavi veriliyorsa konjüge estrojenlere nazaran estradiol tercih edilmeli ve hastanın kan basıncı takibi yapılmalıdır. Transdermal kullanımda, HDL kolesteroldeki yükselme ve LDL kolesteroldeki düşme oral kullanıma oranla daha az belirgindir. Ancak estrojenlerin kan lipidleri üzerindeki olumlu etkileri, kardiyovasküler protektif etkinin yalnızca %20 inden sorumludur. Bu nedenle transdermal kullanımda kan lipidlerinde belirgin bir değişme gözlenmemesine karşın, kardiyovasküler protektif etki yine de korunur (direk vasküler endotel üzerindeki antiatherojenik etki).
Kronik karaciğer hastalığı olanlarda ERT dikkatli kullanılmalıdır. Epileptik hastalarda, ailesel hiperlipidemide ve migrende estrojen klinik tabloyu ağırlaştırabilir. Endometriyumu hiperplaziden korumak için estrojen tedavisiyle beraber, her ay en az 10 gün ,10 mg/gün MPA verilmelidir.
Estrojen ve progestojenlerin doz eşdeğerlikleri:
EstrojenSürekli ProgestojenSiklik ProgestojenKonjüge estrojen 0.625 mgMPA 2.5 mgMPA 5 mgMikronize estradiol 1 mgMikronize progesterone 100 mgmikronize progesteron 200mgEtinil estradiol 5µgrNoretindron 0,35mgnoretindron asetat 1mgE2 valerat: 1mgNoretindron asetat 0,5 mgNoretindron 0,7 mgTrandermal estradiol: 50µgrEsterifiye estrojen : 0.625 mgPiperazin estrojen sülfat: 1.25 mg
ESTROJEN TEDAVİSİ KESİN KONTRENDİKASYONLARI:
1-Evre I iyi diferansiye endometriyum Ca dışındaki End Ca lar. 2-Meme Ca ?
3-Aktif Karaciğer hastalığı
4-Akut vasküler tromboz
5-Nörooftalmik vasküler hastalık
Menopozdaki hastalarda ERT başlanmadan önce hastanın tam bir sistemik ve jinekolojik değerlendirmesi yapılmalıdır. ERT başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri, kan lipitleri, böbrek fonksiyon testleri yapılmalıdır. Transvajinal USG de endometriyal kalınlığı 5 mm den fazla olan hastalarda endometriyal örnekleme yapılmalıdır. Mamografi ve meme USG ise menopozun değil , kadında hayatın rutinidir. Her kadında yaşam boyu meme Ca riski 1/8-12 dir. 40 yaşından sonra her kadında meme kanseri taraması (mamografi-USG) başlanmalıdır. Kronik karaciğer hastalığı olanlarda ERT dikkatli kullanılmalıdır. Epileptik hastalarda, ailesel hiperlipidemide ve migrende estrojen klinik tabloyu ağırlaştırabilir. Ailesinde meme kanseri öyküsü olan hastalarda (iki veya daha fazla birinci derece yakınlarında) BRCA1 ve BRCA2 taraması yapılmalıdır. Geçirilmiş venöz tromboz ve tromboembolik olay öyküsü olan hastalarda ERT kullanımında tromboembolik olay ve venöz tromboz rölatif riski (30/100000/yıl) artmaktadır. Bu hastalarda ERT başlamadan önce ailesel trombofili sendromları (Faktör V Leiden mutasyonu, Protein C,S eksikliği, antithrombin III eksikliği ) taranması gereklidir. Menopozda hormon replasman tedavisi ile serviks ve over kanseri arasında belirgin bir ilişki gösterilememiştir. Eğer endometriyum standart protokollerde olduğu gibi progestinlerle karşılanırsa HRT endometriyum kanseri riskini de arttırmaz. Tek başına estrojen kullanımından ziyade estrojen ile birlikte progestin kullanımında 5.yıldan sonra meme kanseri rölatif riskinde istatistiki anlamlı bir artış tespit edilmiştir (WHI çalışması) (RR:1,26). Bu rölatif risk artışı, gerçek insidans olarak yorumlandığında, HRT kullanan her 10000 kadın için 5. yılın sonunda beklenenden 8 fazla meme kanseri vakası anlamına gelmektedir (30 / 10000 vaka 38 / 10000 e çıkmaktadır). HRT kullanımında uterusu olan hastalara mutlaka estrojen yanında progestojen eklenir ancak yıllık mamografi kontrolleri yapılmalıdır. Yapılan epidemiyolojik çalışmalar, ailede meme kanseri öyküsünün varlığının postmenopozal hormon replasman tedavisi için kontrendikasyon oluşturmayacağını göstermiştir. Ancak bu hastalarda BRCA-1, BRCA-2 taraması yapılmalıdır. Uterusu olmayan cerrahi menopozlu hastalarda ise tek başına estrojen preperatları kullanılmalıdır. Bir çok çalışmada estrojen kullanımının, özellikle halen estrojen kullanan hastalarda kolorektal kanser riskinin ve mortalitesinin azaldığı bildirilmektedir (WHI çalışması) (RR:0,63).
Klasik hormon replasman tedavisinde estrojenle birlikte progestinlerin kombine verilmesinin tek amacı uterusu olan hastalarda endometriyumdaki estrojen etkisini karşılamak, endometriyumu hiperplaziden korumaktır. Ancak lokal etki için sistemik verilen progestinler, estrojenin kardiyovasküler olumlu etkilerini kısmen de olsa azaltmaktadırlar. Sistemik verilen progestinler, estrojene bağlı HDL kolesterol düzeylerindeki artışı bir miktar azaltmakta, kardiyovasküler reaktivite üzerinde estrojenin olumlu etkilerini (vazodilatasyon) kısmen azaltmaktadırlar. Buna karşın estrojenin neden olduğu trigliserit düzeylerindeki artışı da azaltmaktadır. Bu nedenle uterusu olmayan hastalarda hormon replasman tedavisinde estrojen çoğu zaman tek başına kullanılmaktadır. Estrojene duyarlı patolojileri olan hastalarda ise (tedavi edilmiş evre I end.Ca, endometriozis, overde endometrioid tümör, hipertrigliseridemi gibi), HRT uterusu olmasa da progestinlerle kombine verilebilir. Ancak meme kanseri riski olanlarda estrojenle kombine verilen progestinlerin meme kanserinden korumadığı ve hatta bazı çalışmalara göre riski arttırdığı için progestinler tercih edilmezler.
HRT ile ilgili olarak eldeki verilerin ışığında, HRT kardiyovasküler hastalık profilaksisi amacıyla kullanılmamalıdır. Buna karşın uygun olan hastalarda HRT menopozal semptomların tedavisinde, osteoporoza karşı korunma ve tedavide kullanılabilecek ilk seçenek tedavidir. Ayrıca bayanlarda postmenopozal dönemde yaşam kalitesinin korunması için de tercih edilecek tedavi gene HRT dir. HRT ile vazomotor yakınmalar ve vulvovajinal atrofi gerilemektedir.
Menopozal semptomların tedavisi için, postmenopozal kadınlarda HRT, etkili olan en düşük dozda reçetelenmelidir ve ayrı ayrı her bir hasta için tedavi hedefleri ve riskleri değerlendirilerek hastaya özel tedavi planlanmalıdır.
HORMON REPLASMAN TEDAVİSİNDE ALTERNATİF YÖNTEMLER:
HRT de hastalardaki bilgi eksikliği, hormon kullanma korkusu, kanser endişesi gibi nedenlerin yanında HRT başlanan hastalarda memede şişkinlik, duyarlılık, vajinal kanama gibi yan etkiler nedeniyle tedaviye uyum çok iyi değildir. Menopoz polikliniklerinde görülen hastaların %30 u reçetesini bile hiç almamakta, HRT başlayan hastaların ise ancak %40 ı birinci yılın sonunda tedaviye devam etmektedir. Bu durum klasik HRT e alternatif arayışlarını gündeme getirmiştir.
A-Sağlıklı Yaşam + Diyet: Düzenli egzersizin kardiyovasküler hastalık riskini azaltmanın yanında osteoporozu da yavaşlattığı bilinmektedir. Hastalar sigara, alkol ve kafein tüketimini azaltmalı, düşük kolesterollü diyet önerilmelidir.
B-Selektif Estrojen Reseptör Modülatörleri (SERM): İdeal bir SERM kemik, kalp damar sistemi ve beyinde estrojenik, meme ve endometriyumda ise antiestrojenik etki gösterecek moleküldür. Henüz bu özelliklere sahip ideal bir SERM sentezlenememiştir. İki grup SERM vardır;
Trifeniletilen TürevleriBenzotiofen TürevleriTamoksifenRaloksifenKlomifenLevormeloksifenMiproksifenOrmeloksifenToremifenDraloksifen
Tamoksifen, memede antiestrojenik etki gösterirken, kemik ve karaciğerde estrojenik etki gösterir, uterus üzerinde de parsiyel agonist olarak çalışır. Bu yüzden meme kanseri tedavisinde kullanılan tamoksifen osteoporoz ve kalp hastalığını önleyici etkisinin yanında endometriyal hiperplazisi ve kanseri, trombotik damar hastalığı riskini arttırır. Raloksifen ise kemik ve karaciğerde estrojenik etki göstermesine karşın beyin, meme ve uterusda estrojen agonisti etkisi yoktur. Sonuçta osteoporozu önleyip, kan lipitlerini olumlu yönde etkilerken meme ve endometriyum kanseri riskini arttırmaz. Raloksifenin meme kanseri riskini azalttığına dair bir çok yayın vardır, ancak beyindeki antiestrojen etki nedeniyle hastalarda vazomotor yakınmalar artmaktadır ve bu nedenle tedaviye hasta uyumu pek iyi değildir. NORMAL SEKSÜEL GELİŞİM:
1-GONADAL GELİŞİM:
İlk olarak genetik seks belirlenir ve genetik seksin kontrolünde, embriyonun hormonal ortamını belirleyen gonadlar diferansiye olur. Genetik seksin ekspresyonu primordial germ hücreleri ile yapılır. Yaklaşık olarak 4.gebelik haftasında primitif hindgut endoderminden primordiyal germ hücreleri oluşur ve bunlar kendi ameboid hareketleriyle gonadal çıkıntıya doğru migrasyona başlarlar. Primordiyal germ hücreleri 6. gebelik haftasında gonadal çıkıntılara ulaşırlar ve taşıdıkları genetik sekse bağlı olarak gonadal diferansiasyonu başlatırlar. Eğer germ hücreleri gonadal çıkıntıya ulaşamazsa , gonadal gelişim olmaz, gonadal agenezi meydana gelir. Altıncı gebelik haftasında gonadlar bipotantdır, hem kortikal hem de medüller alanları içerir. Testis ya da overe diferansiye olabilir. Gonad bu evrede, germ hücreleri, germinal epitel (Granulosa / Setoli hücr.) ve mezenkimden ( Teka / Leydig hücr) oluşur. Eksternal genitalya gelişmemiştir.
Gonadal çıkıntıya ulaşan germ hücresi spermatogonyum ise bipotansiyel gonadın medullası diferansiye olur ve testis gelişir. Eğer germ hücresi oogonyum ise bipotansiyel gonadda medüller regresyon ve kortikal gelişim başlar yani over yönünde diferansiasyon olur.
Testiküler diferansiasyon için Y kromozomundaki Testis Belirleyici Faktör (TDF) geni gereklidir. TDF kaybında XY gonadal disgenezi meydana gelir. TDF X kromozomuna transfer edilirse XX erkek olur. TDF ile eşdeğer gen SRY (sex reversing gene on Y Chr.) olarak ifade edilir ve Y kromozomu kısa kolunda lokalizedir. SRY yoksa gonadlar over olarak diferansiye olur.Bunun yanında otozomal genlerin de gonadal diferansiyasyonda etkileri vardır (germ hücre migrasyonu). Testiküler diferansiyasyon, 6-7. gebelik haftasında başlar. Bipotent gonadda medüller kısım diferansiye olurken korteks regrese olur. İlk olarak sertoli hücreleri agrege olur ve seminifer tübülleri oluşturur. Bunu bir hafta sonra leydig hücre formasyonu takip eder. HCG stimülasyonu ile leydig hücre hipertrofisi ve testosteron salgısı başlar ve testosteron salgısı 15-18. gebelik haftasında peak yapar.
Dişi fetüsde ise, SRY olmadığından, bipotant gonad overe dönüşür. Bu dönüşüm testiküler diferansiasyona göre 2 hafta daha geç olur (8-9. haftalar). Ovaryen gelişimde germ hücreleri içeren korteks gelişir ve medüller kısım regrese olur (rete ovari). Rete ovari komprese tübüller ve leydig hücreleri içerir, ovaryen hilusda lokalizedir. Ovaryen gelişimde overe ulaşan primordiyal germ hücreleri (oogonyum) bir yandan mitozla çoğalarak bireyin germ hücre rezervini oluştururken, bir kısım hücrelerde mayoza girerek folliküler gelişimi başlatırlar. Germ hücre mitozu 20. gebelik haftasına kadar devam eder ve bundan sonra overde sadece mayoz bölünme vardır. Bir kadın yaşamı boyunca sahip olduğu en yüksek sayıdaki germ hücre rezervine intrauterin hayatın 20. haftasında ulaşır. 20. haftadan sonra mitoz olmadığı için artık germ hücrelerinde sadece mayoz vardır. (I.mayoz profaz-diplotende arrest) Bu da kadınlarda sınırlı sayıda germ hücre rezervi oluşmasını dolayısıyla, erkekden farklı olarak belli bir yaşta germ hücre rezervinin tükenmesini getirir (menopoz). Gonadal disgenezide folliküler atrezi çok hızlanmıştır.
2-DUKTAL GELİŞİM:
Başlangıçta duktal sistem de bipotanttır. Gonadal seksin etkisiyle , gonadal diferansiasyonu takiben duktal sistem gelişimi başlar.
Embryoda 8. gebelik haftasına kadar hem Mülleryan (paramezonefrik) hem de Wolfian (mezonefrik) kanallar bir arada bulunur. Bundan sonra biri gelişirken, diğeri regresyona başlar ve 3. ayda tamamen kaybolur. Hangi duktal sistemin gelişeceğini belirleyen, testislerden salınan antimülleryan hormon (AMH= mülleryan inhibiting factor = MIF) ve testosteron dur. AMH, testislerde sertoli hücreleri tarafından testiküler diferansiasyonu takiben salgılanır ve 8. gebelik haftasından itibaren ipsilateral mülleryan kanal regresyonunu sağlar. Erken gebeliik haftalarında yükselen hCG nin etkisiyle testislerde Leydig hücrelerinden salınan testosteron ise ipsilateral wolfian kanal gelişimini uyarır. Bu ilişki parakrin etki iledir, yüksek lokal testosteron düzeylerini gerektirir. Duktal sistemde dişi gelişim pasiftir. Eğer bireyin gonadı over veya nonfonksiyone (disgenezi, agenezi ) ise AMH salınımı olmadığı için paramezonefrik kanallar orta hatta füzyona uğrayarak uterus, fallopian tüpler ve vajen üst 2/3 ünü oluştururlar. Ortamda testosteron olmadığı için wolfian elemanlar da kendi kendine regrese olurlar. Paramezonefrik kanalın gelişimsel anomalilerinde (septat, unikornuat uterus v.b) hastalarda metanefrik kanala ait (böbrek, üreter) anomaliler de sık rastlanır. Bu nedenle Mülleryan anomalisi olan hastalarda i.v.p çekilmesi gerekir.
AMH, erkekde infansi, çocukluk , adölesan ve erişkin kanında ölçülebilir düzeylerdedir. Kadında ise 20 yaşından önce ölçülemez, bu nedenle interseks anomalisinde testiküler doku varlığını araştırmada kullanabilecek iyi bir markerdır.
Sertoli HücresiLeydig Hücresi
AMHTestosteron DHT
Mülleryan KanalWolfian Kanal Ürogenital sinüs virilizas.
RegresyonuGelişimiExt.Genitalya
Testosteron salınımı 8. haftada başlar ve leydig hücre gelişimini ifade eder. HCG ile salınır, 20. haftadan sonra fötal LH etkisine girer ( anensefali, hipopitüitarizmde azalmış androjen etkisi görülür). Testosteron ipsilateral epididim, vas deferens ve seminal vezikül gelişimini sağlar. AMH ve testosteron yokluğunda wolfian kanal regrese olur, internal genitalya dişi olarak gelişir.
Bazen Mülleryan gelişim sırasında , wolfian elemanlar regrese olurken , wolfian artıklar kalabilir. Bunlar paraovaryen bölgede Morgagni Kisti, vajen üst 2/3 ünde lateral duvarlarda Gardner Kisti olarak adlandırılır.
3-EKSTERNAL GENİTALYA:
Fetal gelişimin 7.haftasına kadar eksternal genitalya bipotanttır. (Ürogenital sinüs). Bu haftadan sonra gonadal seksin etkisiyle eksternal genitalya gelişimi başlar. Ürogenital sinüs DHT 'a duyarlıdır. Bu nedenle eksternal genitalyanın erkek yönünde diferansiasyonu için testosteronun hedef dokuda ( ürogenital sinüs ) 5  redüktaz enzimi ile DHT a dönüşmesi gerekmektedir.
Eksternal genitalya maskülinizasyonu 7-8 haftada başlar ve14.haftada tamamlanır. Eğer ürogenital sinüs androjen etkisine maruz kalmazsa , dişi yönde gelişir, vulva ve vajen alt 1/3 ü gelişir.
Ürogenital sinüs katlantıları ( ürethral folds) L.Minus penis şaftı
Labioskrotal Katlantılar (Genital swellings) L.Majus scrotum
Genital tüberkül Clitoris glans penis
Ürogenital sinüs 1/3 vajen raphe
9-14. haftalarda androjene maruz kalınması değişken derecelerde maskulinizasyona neden olur. Yüksek androjen erkek eksternal genitalya, düşük androjen ise dişi eksternal genitalyaya doğru diferansiasyona neden olur. Kız fetüsde yüksek androjen düzeylerinde klitoral hipertrofi, hipospadyas --- komplet erkek eksternal genitalyaya kadar değişen spektrumda eksternal genitalya gelişimi gözlenebilir.
Mülleryan kanal füzyon anomalilerinde ise uterus anomalileri oluşur. Bunlar:
a-unikornuat uterus
b-bikornuat uterus
c-septat uterus d-didelfis uterus (bikornis, bikollis) e-arkuat uterus olarak sınıflandırılır. Mülleryan füzyon anomalilerinde, hastalarda mutlaka eş zamanlı metanefrik kanal anomalilerini de taramak amacıyla i.v.p çekilmelidir. Bu hastalarda füzyon anomalisinin tipine göre fertilite sorunu yaşanabilir. Gebe kaldıklarında ise erken düşük, preterm eylem ve malprezentasyon riski yüksektir. Obstetrik prognoz göz önüne alındığında, didelfis uterus nispeten daha iyi prognoza sahiptir. Septat uterusta ise erken düşük ve preterm eylem riski oldukça yüksektir. Bu hastalarda uygun tedavi histeroskopik septum rezeksiyonudur.
ANORMAL SEKSÜEL GELİŞİM:
Interseks: hermafroditizm
Gerçek hermafroditizm oldukça nadir olarak görülür ve hastada dual gonadal gelişimi ifade eder. Bireyde ovotestis veya ayrı ayrı over ve testis gelişir. Bu vakaların bir kısmında normal dişi ve erkek kromozomal komplemanlar mozaik paternde olmasına karşın çoğunlukla bu hastaların karyotipi 46XX dir.
Klinikte hermafroditizm tanısı alanların çok büyük bir kısmı psödohermafrodittir yani gonadal seks ile fenotipik seks arasında uyuşmazlık söz konusudur. Bir başka deyişle dişi psödohermafrositizm, gonadı over olan bireyin maskulinizasyonunu (fazla androjen etkisi) ve erkek psödohermafroditizm ise testisi olan bireyde yetersiz maskulinizasyonu ( yetersiz androjen etkisi) ifade eder.
Erkek psödohermafrodit: testis + eksternal genitalya dişi / ambigious + internal genitalya dişi/erkek
Dişi psödohermafrodit: over + eksternal genitalya erkek / ambigious + internal genitalya dişi
1-FÖTAL ENDOKRİN DEFEKTLER:
a-DİŞİ PSÖDOHERMAFRODİTİZM: (parsiyel virilizasyon)
Genetik olarak dişi fetusun in utero maskulinizasyonunu ifade etmektedir. 1-Konjenital adrenal hiperplazi (21 hidroksilaz, 11 hidroksilaz,3OHSDH)
2-Maternal ilaç kullanımı (androjen)
3-Maternal hastalık
4-Plasental aromataz eksikliği
b-ERKEK PSÖDOHERMAFRODİTİZM: (yetersiz virilizasyon)
1-AMH defekti
2-Androjen duyarsızlığı
3-5redüktaz eksikliği
4-Testosteron sentez eksikliği
5-Enzim defektleri
2-GONADAL GELİŞİM BOZUKLUKLARI:
a-ERKEK PSÖDOHERMAFRODİTİZM: Primer gonadal defekt (XY gonadal disgenezi)
Y kromozomu defekti
b-GERÇEK HERMAFRODİT (OVOTESTİS)
c-GONADAL DİSGENEZİ : a-)Turner sendr b-) Mozaik patern c-) 46XX yapısal anomali (Xq delesyonu, Xp delesyonu) d-) Normal karyotip: saf gonadal disgenezi ,gonadal agenezi (oogonia gonadal çıkıntıya ulaşamazsa veya gonadal doku gelişimini etkileyebilecek neoplazi, enfarkt gibi genetik olmayan sebeplere bağlı olarak gelişebilir),
DİŞİ PSÖDOHERMAFRODİTİZM:
Overleri vardır, genetik seks XX dir, ancak eksternal genitalya ambigiousdur. Tüm ambigious genitalli infantların %40 - 45 inde adrenal hiperplazi vardır. Diğer sebepleri ise annenin gebelikte androjene maruz kalması, tümör salgısı veya plasental aromataz eksikliğidir.
KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ (ADRENOGENİTAL SENDROM)
In utero veya postnatal gelişebilir. Androjen düzeylerine ve maruz kalma süresine bağlı olarak değişen derecelerde labioskrotal füzyon, kliteromegali ve üretral ve vajinal anatomide değişiklikler olur. Wolfian gelişimi yoktur. Fallop tüpleri, uterus ve üst vajen normal gelişir. Internal genitalya diferansiasyonu 10. haftada tamamlanır, adrenal bez salgısı ise 12. haftada başlar. Dişi eksternal genitalya gelişimi 140. güne kadar tamamlanmaz, bu nedenle erken androjenizasyon, tamamen erkek eksternal genital oluşumu ile sonuçlanabilir, geç androjenizasyonda ise (18 - 20. gebelik haftaları) temelde dişi eksternal genital ancak ambiguiteye neden olur. Eğer tedavi edilmezse, 2-4 yaşında adrenarş ve hızlı büyüme (growth spurt) olur. Erkek habitusu, akne, ses kalınlığı gelişir. İleri dönemde hasta primer amenore olarak gelir. Hastaların 2/3 ünde tuz kaybedici şekilde elektrolit imbalansı vardır. Beslenme bozulur, apati, kusma, hiponatremi, hiperkalemi ve asidoz (21 hidroksilaz eks) gelişir. Hızlı tanı ve tedavi hayat kurtarıcı olabilir. Hastaların %5 inde hipertansiyon olabilir (11 hidroksilaz eks.). Virilizan AH de steroid biyosentez defekti vardır. Düşük kortizol düzeylerine bağlı olarak ACTH yükselir, bu yükselme de adrenal hiperplaziye neden olur. (Kortikoid prekürsırları ve androjenler artar). Enzim defektinin derecesine bağlı olarak maskulinizasyon gelişir. En sık görülen 21 hidroksilaz, 11 hidroksilaz ve 3HSDH enzim defektleridir.
Adrenal Steroidogenez:
Kolesterol
Pregnenolon 17OHpregnenolonDHEA-S
Progesteron 17OHProgesteron Androstenodion Testosteron
21-Hidroksilaz
11deoksiCS 11deoksikortizolEstronEstradiol
11-Hidroksilaz
KortikosteronKortizol
Aldosteron
1-) 21 Hidroksilaz Eksikliği: KAH nin %90 ını oluşturur, en sık görülen neonatal endokrin ölüm sebebidir ve üç formu vardır: a-Tuz kaybedicidoğumda psödohermafroditizm vardır
b-Basit virilizan
c-Geç Başlayan (late onset) Adölesandan sonra hiperandrogenism bulgularıyla ortaya çıkar.
21 Hidroksilaz enzim eksikliğinde Progesteron un Deoxycorticosterona dönüşümü olmadığı için hastada 17OH Progesteron düzeyleri yükselir. Aldosteron sentezi olmadığı için yükselen ACTH ya bağlı olarak adrenal hiperplazi gelişir. Enzim eksikliğinin mutlak formunda (tuz kaybedici) aldosteron sentezi hiç olmadığı için hastada virilizasyonun yanında metabolik dekompansasyon da vardır. (hiponatremik, hiperkalemik metabolik asidoz) Enzim eksikliğinin kısmi olduğu vakalarda ise metabolik dekompansasyon olmadan sadece virilizasyon (basit virilizan) olur.
21 Hidroksilaz enzim eksikliğinin bir diğer formunda ise enzim defekti geç adölesan dönemde eksprese olur (late onset) ve bu hastalar postadölesan yıllarda ortaya çıkan hiperandrojenizm yakınmaları ile gelirler.
21 Hidroksilaz eksikliği otozomal resesif geçişlidir. Amniyon mayisinde artmış 17OHprogesteron, 21 deoksikortizol ve AS düzeyleri ile prenatal tanı konulabilir. Deksametazon ile prenatal tedavi, tanı alan vakalarda verilir. 2-) 11 Hidroksilaz Eksikliği: 11 deoksikortizol, kortizole ve deoksikortikosteron (DOC) da kortikosterona dönüştürülemez. DOC aldosteron benzeri metabolik etki gösterir. Artmış DOC düzeylerine bağlı olarak hastada volüm yüklenmesine bağlı olarak hipertansiyon ve hipernatremik hipokalemik alkaloz vardır. Renin ve aldosteron azalmıştır. Tanı artmış DOC ve 11deoksikortizol (Compound S) düzeyleri ile konur.
3-) 3HSDH Eksikliği: Hiç bir steroid sentezlenemez. Nadiren yaşarlar. DHEA ve DHEAS düzeyleri çok yükselir.
TANI: Erişkinde ACTH diurnal ritmi vardır. Bu nedenle sabah alınan kanda 17OHprogesteron ölçülür. Serum düzeyi <200ng/dl ise normal, >800ng/dl ise 21hidroksilaz eksikliğidir. Ara değerlerde ACTH stimülasyon testi yapılır. ACTH ile nomograma göre dramatik yükselme gözlenir ise tanı konulur. TEDAVİ:hidrokortizon
9florohidrokortizon
Anatomik anomaliler için cerrahi.
ERKEK PSÖDOHERMAFRODİTİZM:
1-Androjen duyarsızlık sendromları
2-Androjen sentez defektleri
3-AMH defekti
Genetik seks XY dir, testis vardır ancak eksternal genitalya anormaldir.
1-) ANDROJEN DUYARSIZLIK SENDROMLARI (Testiküler Feminizasyon):
KompletİnkompletReifensteininfertil erkek
DişiErkek
Fenotip
Komplet testiküler feminizasyonda dokularda androjen direnci mutlaktır. Bu hastalarda testis gelişimi normal olmasına karşın, dokular testisden salınan testosterona dirençlidir. AMH salınımına bağlı olarak Mülleryan kanal regrese olur. Dokularda androjen etkisi olmadığı için Wolfian kanal gelişmez. Neticede hastada internal duktal sistem gelişimi olmaz.
Androjene direnç olduğu için ürogenital sinüs virilize olamaz ve dişi yönde gelişir. Komplet testiküler feminizasyonda hastanın fenotipi dişi, karyotipi XY dir. Maternal X e bağlı resesif geçer. Testisler genelde inguinal halkaya inmiştir. Kör vajen vardır. Testis gelişimi normaldir. Testosteron düzeyi normaldir. Meme gelişimi vardır (Testosterona direnç olduğu için hastada maskulinizasyon olmaz ve periferik aromatizasyonla estrojene dönüşerek meme gelişimini sağlar). Primer amenore, kör vajen, seyrek pubik ve aksiller kıllanma vardır. Primer amenorelerin %10 undan testiküler feminizasyon sorumludur. Ayırıcı tanısı MRKH sendromudur. MRKH sendromunda pubik ve aksiller kıllanma normal ve karyotip XX dir. Genelde primer amenore yakınması ile getirilen bu hastalarda karyotip XY olmasına karşın tedavide gonadektomi için pubertal gelişimin tamamlanması beklenir (meme, boy uzaması v.b) ve 16-18 yaşlarda gonadektomi yapılır ve hastaya yaşam boyu estrojen replasman tedavisi verilir. Gerekli vakalarda vajen rekonstrüksiyonu yapılabilir.
Dokularda androjen duyarsızlığının kısmi olduğu tüm ara formlar ise Reifenstein Sendromu olarak adlandırılır. Azospermi, oligospermili erkeklerin %40 ında Androjen Duyarsızlığı Sendromu vardır (inkomplet testiküler feminizasyon) . 2-) 5 alfa Redüktaz Eksikliği: Normalde ürogenital sinüsün virilize olabilmesi için testosteronun hedef dokuda 5 redüktaz ile DHT a çevrilmesi gereklidir. Bu hastalarda DHT sentezi hedef dokuda enzim eksikliğine bağlı olarak olmadığı için eksternal genitalya virilize olamaz, dişi yönde gelişir . Testis fonksiyonları normaldir, Wolfian kanal gelişmiştir . Enzim eksikliğinin derecesine bağlı olarak değişen derecelerde virilizasyon defekti gelişir. Komplet formda tamamen dişi eksternal genital gelişimi olur (kör vajen) . Bu hastalar sıklıkla kız olarak büyütülür. Tanı artmış T/DHT oranıyla konur. Karyotip XY dir. Bu hastalarda gonadektomi tanı konar konmaz yapılır , eğer puberteden sonraya bırakılırsa, artan androjen düzeylerine bağlı olarak hastada maskulinizasyon belirtileri ortaya çıkar. Bu sebeple tanı konur konmaz hem virilizasyonu, hem de neoplazik gelişimi önlemek için gonadektomi yapılmalıdır. Hasta puberte yaşına geldiğinde yaşam boyu estrojen tedavisine başlanır.
3-)Uterin Herni Sendromu (AMH Defekti): Normal erkek gelişimi vardır ancak inguinal herni vardır ve herni kesesinde uterus ve tüpler bulunur.
İNFERTİLİTE:
Hiç korunmadan, düzenli cinsel ilişki olmasına karşın, 1 yıl içerisinde gebelik elde edememe halidir.
Primer İnfertilite: Hiç gebelik elde edemeyen çiftler
Sekonder İnfertilite: Daha önceden gebelik elde edebilmiş, ancak son bir yıldır düzenli korunmasız cinsel ilişkiye rağmen gebelik elde edemeyen çiftleri ifade eder.. Fekundabilite:Korunmasız bir menstruel siklusda gebe kalma olasılığıdır.Bu oran 35 yaş altındaki kadınlarda ortalama %20 civarındadır.
Çiftlerin %85 İ bir yıl içinde gebelik elde ederler. İnfertiliteden %30-40 erkek, %40-50 ise kadın sorumludur. Çiftlerin %25inde hem erkek hem de kadın faktörü infertilitede rol oynar. Hastaların %10-15 inde ise tüm araştırmalara karşın , infertiliteyi izah edebilecek bir sebep bulunamaz.
ERKEK İNFERTİLİTESİ:
Testisde iki temel kompartman vardır. a-Seminifer tübüller (spermatogenezis)
b- Leydig hücreleri (testosteron kaynağı)
Temel olarak LH leydig hücrelerinden testosteron sentez ve salgısını uyarır. (FSH sinerjistik etki gösterir). Testosteron ve FSH ise seminifer tübüllerde spermatogenezi uyarır. İnhibin setoli hücresinden salgılanır ve FSH yı baskılar. Testosteron ise yalnızca LH yı baskılar. Sertoli hücreleri arasında tight junction vardır ve seminifer tübüller avaskülerdir ki bu da kan testis bariyerini oluşturur.
Primordiyal germ hücresinden (sprematogonyum) spermatozoa oluşumuna spermatogenezis denir. Spermatogonyumlar, puberteyi takiben seminifer tübüllerde mitoz ile çoğalırlar. Bunu takiben, morfolojik değişim ile seminifer tübüllerdeki en büyük hücreler olan primer spermatositleri oluştururlar. Primer spermatositlerin mayozu tamamlaması ile spermatidler (23X / 23Y) oluşur. Yani primer sparmatosit birinci mayozu bitirdiğinde sekonder spermatosit, ikinci mayozu tamamladığında spermatid haline gelir. Oluşan spermatidler ise spermiyogenezis denilen maturasyon sürecini takiben spermatozoa haline gelirler. Bu süreçte golgi aparatından akrozom, sentriollerden ise kuyruk kısmı gelişir.
Seminifer tübüller yaklaşık 70 cm uzunluğundadır, spermatidler maturasyonlarının 50 gününü burada geçirirler. Seminifer tübüllerden epididime geçen spermatidler yaklaşık 10-21 günde burada kalırlar (spermiyogenezis). Semende matür spermatozoa yanında prostat sıvısı, seminal vezikül salgısı ve vas deferens içeriği vardır.
Mitoz mayoz
spermatogonia primer spermatositsekonder spermatosit
spermatid spermatazoa
Spermatogenez 72-74 gün sürer. Semen içeriği: prostat sıvısı, seminal vezikül salgısı ve vas deferens içeriğidir.
SPERMİOGRAM: 3gün cinsel perhiz sonrası verilen semen örneği 1 saat içinde incelenir. Normalde semen 20-30 dakikada likefiye olur. Hacim:>2 ml
Kons: >20 milyon/mL
Motilite:>%50 ileri hareketli (60.dk)
Morfoloji:>%30 normal morfoloji BK:<1 milyon /ml olmalıdır.
Oligospermi: Sperm konsantrasyonu azlığı (<20milyon /ml)
Asthenospermi: düşük motilite
Teratospermi: morfolojik bozukluk
Spermlerin kadın genital yolunda canlı kalabilme süresi yaklaşık 48-72 saat, oositin ise 12-24 saattir.
SPERM FONKSİYON TESTLERİ:
a-) Sperm Penetrasyon Assay: Zonası alınmış hamster yumurtası 2-3 saat sperm ile enkübe edilir. >2sperm /yumurta normal olarak değerlendirilir.
b-) Human Zona Binding Assay: zona pellucidaya penetrasyon oranı değerlendirilir.
Sperm Antikorları: Spermler ileri derecede antijeniktir ve sperm kan bariyeri ile izole edilirler. Vazektomi, testis torsiyonu, enfeksiyon veya travma ile bu bariyerin tahribi antikor oluşumuna yol açabilir. Spermiyogramda titreyen ancak progressif hareket göstermeyen sperm, antikor varlığını düşündürür. Erkek veya kadının kanında antisperm antikor tespitinin fertiliteye etkisi yoktur. Önemli olan servikal mukus ya da semende antikor varlığıdır. Bu antikorların tespiti ve spesifikasyonu amacıyla immunobead ve sperm mar testleri uygulanır. Antikor tespit edilirse tedavide cortikosteroidler kullanılır. Intrauterin inseminasyon yapılır.
ÜROLOJİK DEĞERLENDİRME:
1-Anatomik: hipospadias araştırılır. Diabet ve nörolojik hastalıklarda retrograd ejakülasyon olabilir. Vas deferens oklüzyonu (enfeksiyon) ya da agenezisi ise aspermi yapar.
2-Endokrin: tiroid fonksiyonları, PRL, testosteron, FSH ve LH ölçümleri faydalıdır. Hişperprolaktinemide impotans olabilir. Germ hücre aplazisinde FSH yükselir. Hipogonadizmde ise LH düşüktür.
3-Varikosel: İnfertil erkeklerin %25-30 unda görülür. Direk olarak renal vene drene olduğundan dolayı sıklıkla sol spermatik ven (pampiniform pleksus) de görülür. Testiküler ısı artışına bağlı olarak sperm sayısı azalır. Tedavisi ven ligasyonudur.
KADIN İNFERTİLİTESİ: Yaş, tek başına önemli bir faktördür. Artan yaş ile abortus riski artması da diğer bir faktördür. 30 yaşına kadar klinik olarak tanı konulan gebeliklerde abortus riski %10 iken, 40 yaşında bu oran %34 e çıkar. Yaş arttıkça mesleki ve çevresel zararlılara maruziyet artar, veneryal ve diğer hastalıklara bağlı tüboperitonyal faktör gelişme riski artar. Gebelik yaşını 35 li yıllara erteleyen kadınların 1/3 ü infertilite sorunu ile karşılaşacaktır. 40 yaşında total abortus riski (tanı alan + almayan) %75 lere ulaşır. Menopoz öncesi son 10 yılda folliküler kayıp hızlanır. Bunun sonucunda inhibin düzeyleri azalır ve FSH da hafif bir yükselme olur. Folliküler faz kısalır, luteal faz yetmezliği daha sık görülür. Fertilite beklentisi olan kadınlarda germ hücre rezervinin değerlendirilebilmesi için siklusun 3. günü bazal FSH ve estradiol düzeyleri, klomifen challenge test ve ovaryen hacim ölçümü yol gösterici olmaktadır:
1-Bazal FSH tayini: Siklusun 3. gününde >12 IU/mL FSH ve >80 pg/mL E2 düzeyi, azalmış ovaryen rezervi ve kötü prognozu gösterir. Siklusun 3. günü bazal FSH >20 IU/mL ve hastanın yaşı >44 ise gebelik şansı pratik olarak yoktur.
2-Klomifen Challenge Test (KCT): Granuloza hücrelerinden salınan inhibin selektif olarak FSH salgısını baskılamaktadır. KCT hastalarda germ hücre rezervini ve ovulasyon indüksiyonunda başarı şansını gösteren klinik bir testtir. Hastaya sikilusun 5-9. günlerinde 100mg/gün klomifen sitrat verilir. Bu siklusun 10. gününde ölçülen FSH değeri 3. gün FSH değeri ile karşılaştırılır. Abartılı bir FSH artışı (>26IU/L) kötü gebelik prognozu ile ilişkilidir (follikül rezervi az hastada inhibin düzeyleri de düşük olduğu için klomifenle indüklenen FSH artışı baskılanamaz). KCT bazal FSH ölçümüne oranla ovaryen rezervin ve hastanın gebelik şansının değerlendirmesinde daha duyarlı bir testtir.
3-Over Hacmi: Transvajinal USG de ölçülen over hacmi <3 cm3 ise prognoz kötüdür.
Kadında infertiite nedenleri: %40 tubal ve pelvik patolojiler, %40 ovulatuvar sorunlar, %10 diğer, %10 sebebi izah edilemeyen infertilitedir.
1-POSTKOİTAL TEST: Periovulatuvar dönemde , ideal olarak beklenen LH tetiği zamanında yapılır. Koitustan 2-8 saat sonra servikal mukus makroskopik ve mikroskopik inceleme için alınır. İlk olarak "spinnbarkeit fenomeni" ne bakılır. Mukus elastisitesi midsiklusta 8-10 cm ve üzerinde olmalıdır. (sulu, ince,esnek) Lam üzerinde kurutulduğunda "ferning" olmalıdır. (yeterli estrojen etkisi ). Mukus kalitesi bozuk ise ya testin zamanlaması yanlıştır, ya da servikal faktör vardır (yetersiz mukus salgısı, enfeksiyon v.s). Mukus salgısı yetersizse siklusun 5-13. günlerinde estrojen verilebilir. Servisit varsa antibiyorik tedavisi , koter, kriyoterapi uygulanabilir.
PKT de sperm saptanmazsa koital teknik hatası ya da aspermi vardır. Ölü spermler fazla ise spermisidal lubrikan kullanımı ya da nekrospermi söz konusudur. Mukusda hiç sperm saptanmaz ya da spermler nonmotil veya titreyen ancak progresyon göstermeyen vasıfta ise immünolojik testler yapılmalıdır. PKT de <3-5 sperm/HPF ise inseminasyon düşünülmelidir.
2-HİSTEROSALPİNGOGRAFİ: Anamnezinde pelvik enflamatuvar hastalık ( PID) , septik abortus, tubal cerrahi, ekstrauterin gebelik (ExUG) , rüptüre apandisit gibi hastalıklar saptanırsa tübal faktör riski yüksektir. HSG infertil her çiftte yapılması gereken ana tetkiklerden birisidir. Uterus içerisine verilen kontrast madde ile skopi altında kavite ve tübal pasaj izlenir, periton içine kontrast maddenin yayılımı değerlendirilir. Öyküsünde PID olanlarda reinfeksiyonu önlemek amacıyla Abt profilaksisi (doksosiklin) ile çekilir. Erken folliküler fazda, suda veya yağda çözünen kontrast madde ile çekilir.
3-HİSTEROSKOPİ: Endometriyal kavitenin endoskopik olarak değerlendirilmesine olanak verir. Lokal veya genel anestezi altında, optik cihazla uterin kaviteye girilir ve direk gözlem ile değerlendirme yapılır, bazı patolojiler tedavi edilebilir ( polip, submuköz myom, septum v.b). 4-OVULASYON TESPİTİ:
a- Bazal Vücut Isısı (BVI): Düzenli adet gören ve dismenoresi olan kadınların %95 i ovulatuvardır. Ovulasyonun indirek konförmasyonu BVI takibi ile yapılır. Uykudan uyanır uyanmaz p.o olarak vücut ısısı ölçülür. LH peakinden 2 gün sonra BVI da artma gözlenir (0.2-0.5 C). Isıdaki artış 11-16 gün sürer. Bifazik BVI kartı ovulasyon varlığını teyid eder, luteal faz uzunluğu hakkında fikir verir. b-Endometriyal Biyopsi: Ovulasyonun güvenilir değerlendirmesi endometriyal biyopsi ile yapılır. Beklenen adetten 2-3 gün önce biyopsi alınır. Noyes Hertig Rock kriterlerine göre değerlendirilir ve endometriyal günleme yapılır. (sekretuvar end = ovulasyon)
c- Progesteron Ölçümü: Midluteal dönemde >5 ng/ml progesteron değeri ovulasyon varlığını gösterir.
Luteal Faz Yetmezliği (LFY): Endometriyumun histolojik günlendirmesi ile kronolojik günlemesi arasında 2 günden fazla fark var ise LFY den sözedilir. Normal kadınlarda izole siklusların %30 unda saptanır. Tanı koymak için üst üste iki siklusda saptanması gerekir. ( Infertil kadınların %4 ü) Etyolojisi azalmış progesteron etkisidir. Progesteron ya düşük düzeylerde salınır ya da luteal faz normalden kısadır. İyi bir luteal faz için folliküler fazın yeterli olması gerekir. Folliküler faz yetersiz ise luteal faz da yetersiz olacaktır. Tedavi: luteal fazda endometriyuma doğal progesteron desteği, luteal fazda hCG enjeksiyonları, ovulasyon indüksiyonu veya hiperprolaktinemi, tiroid patolojileri varsa tedavisi yapılır. 5-LAPAROSKOPİ: HSG normal ise 6 ay sonra laparoskopi ( L/S ) yapılır. L/S hem diagnostik hem de terapötiktir. L/S ile batın içi oluşumlar, tuboovaryen ilişki direk gözlem ile değerlendirilir ve olası patolojiler aynı seansta çoğunlukla cerrahi L/S ile tedavi edilebilir. İnfertilite süresi 2 yılı geçmiş her çiftte tedaviye başlanmadan önce mutlaka yapılmalıdır. Özellikle infertil hastalarda sık görülen ve her evrede infertilite ile ilşkili olan endometriozisin tanısı ancak laporoskopi ile mümkündür.
6-HORMONAL DEĞERLENDİRME: Hormonal değerlendirme için daha önce anovulasyon konusunda belirtilen incelemeler yapılır. TEDAVİ:
a-Anovulasyon: Hastalar hipogonadotrop ise ovulasyon indüksiyonu için öncelikli olarak human menopozal gonadotropin preperatları kullanılır. Dominant follikülün çapı 18 mm civarında olduğunda hCG enjeksiyonu ile ovulasyon sağlanır.
Hasta normagonadotrop ise ilk seçenek klomifen sitrattır. Klomifen sitrata dirençli olgularda, insülin direnci gösterilmiş ise (HAIR Sendromu) metformin ile birlikte klomifen sitrat denenebilir. Yine klomifen sitrata dirençli olgularda FSH preperatları kullanılabilir.
Klomifen sitrat ile tedavi edilen olgularda ovulasyon hızı ile elde edilen gebelik hızları arasında bir uyumsuzluk olabilir. Hastaların %90 a yakınında ovulasyon sağlanır ancak bunların ancak yarısında gebelik elde edilebilir. Bu durumun sebebi klomifen sitratın periferik antiestrojen etkisidir, bazı hastalarda bu etki sebebiyle endometriyal maturasyon gecikebilir , servikal mukus sperme geçirgenliğini kaybedebilir. Böyle bir durumda hastaya lokal estrojen preperatları verilebilir.
Ovulasyon indüksiyonunun en önemli yan etkileri ovaryen hiperstimülasyon sendromu ve çoğul gebeliktir. Ayrıca infertil hastalarda ektopik gebelik riski de artmıştır. Gebelik tanısı konurken ektopik gebelik ihtimali akılda tutulmalıdır. Ovaryen Hiperstimülasyon Sendromu (OHSS) daha çok gonadotropinlerle ovulasyon indüksiyonu yapılan hastalarda görülür. Aynı siklusta 3 ten fazla dominant follikül gelişimi olursa risk artar. OHSS şiddetli formunda overler multipl follikül kistleri sebebi ile dev boyutlara ulaşırlar. Over yüzeyinden eksudasyon olur. Hastada asit, hidrotoraks ve dehidratasyon - hiperviskosite bulguları gelişebilir. Tedavisi OHSS tamamen benign ve kendi kendine zamanla kaybolan bir durum olduğu için paliyatiftir. Hasta böbrek yetmezliği ve elektrolit imbalansı yönünden yakın takibe alınır, sıvı elektrolit dengesi korunur ve hiperviskosite ve buna bağlı gelişebilecek tromboembolik olaylara karşı tedbir alınır.
Hiperprolaktinemisi olan hastalarda ise ilk seçenek dopamine agonistleridir (bromokriptin, lisuride v.d)
b-Tuboperitonyal Faktör: Tubal okluzyon olan vakalarda prognozu belirleyen en önemli şey tubal okluzyonun yeridir. Distal obstrüksiyonlar (hidrosalpenks) genelde enfeksiyon sekeli olduğu için tubal mukoza sağlıksız ve silier aktivite bozulmuştur. Bu olgularda L/S esnasında tuba açılabilir, ancak gebelik şansı oldukça düşük, dış gebelik riski ise yüksektir. Uygun hastalarda öncelikli olarak yardımcı üreme teknikleri (ART-i.v.f) önerilmektedir. Proksimal obstrüksiyonlar ise çoğunlukla fibrozis veya tübal poliplere bağlı gelişmektedir ve bu hastalarda tuba içi basınç yüksek olmadığı için çoğunlukla obstrüksiyonun distalinde tubal mukoza sağlıklıdır. Bu hastalar açık cerrahi veya laporoskopik mikrocerrahi ile segmental rezeksiyon ve tubal anastamozdan fayda görürler.
Tüm infertil çiftlerde yapılması gereken majör tetkikler, spermiogram, ovulasyon tespiti, HSG ve L/S dir.
AİLE PLANLAMASI:
Aile planlaması yöntemleri, bir çiftin arzu ettiği aralıklarla, arzu ettiği sayıda çocuk sahibi olabilmesi için uygulanabilecek yöntemleri içermektedir. Dünya nüfusu şu anki hızıyla artmaya devam ederse, 2150 yılında dünya nüfusunun yaklaşık 11-12 milyara ulaşacağı tahmin edilmektedir. 2000 yılı itibarı ile tüm dünya nüfusunun %87 si dünyanın en fakir bölgeleri olan Afrika ve Asya da yaşamaktadır. Tüm doğumların %85 i, tüm çocuk ve yenidoğan ölümlerinin %95i ve anne ölümlerinin %99 u yine bu ülkelerde olmaktadır. Aile başına çocuk sayısının 2 ile kısıtlanması bile, anne ölüm hızının, yenidoğan ve çocuk ölümlerinin %50 azalmasını sağlayabilecektir.
Türkiye'de de istatistiklere bakıldığında, ülkemizde yenidoğan ölüm hızı 25/1000, bebek ölüm hızı 33/1000, anne ölüm hızı ise 49/100000 olarak görülmektedir. Halen ülkemizde doğumların yaklaşık %15-20 si, başında sağlık personeli olmadan evde ve kayıtsız yapılmaktadır. Her medeni ülkede olduğu gibi bizim de sağlık çalışanları olarak temel hedefimizin yeni doğan ve bebek ölümlerini 10 /1000, anne ölüm hızını da 10/100000 düzeylerine indirebilmek olmalıdır. Türkiye'de en önemli anne ölüm sebepleri sırasıyla postpartum kanama, toksemi ve enfeksiyon dur. Bu ölümlerin tamamına yakını önlenebilir ölümlerdir.
Ülkemizde çiftlerin çok büyük bir kısmı halen yeni bir gebelik ve çocuk istememektedir, ancak modern kontraseptif kullanım oranı ise hala %35-40 düzeylerindedir. Kullanılan bir kontraseptif yöntemin klinik etkinliği Pearl İndeksi ve life-table analizi ile değerlendirilmektedir. Pearl indeksi, yöntemi kullanan 100 kadın yılı başına başarısızlık oranıdır. Buna karşın life-table analizinde ise her bir kullanım ayı başına başarısızlık oranı hesaplanır. Belli zaman süresinde kümülatif başarısızlık hızı hesaplanır.
1-DOĞAL YÖNTEMLER:
Menstrüel siklusun, fertil ve infertil dönemlerinde doğal belirti ve semptomları gözleyerek gebeliğin planlanması ya da gebelik istenmiyorsa fertil dönem boyunca cinsel ilişkiden kaçınma yoluyla gebeliğin önlenmesidir. Etkinliği %75-80 dir.
A-) Servikal Mukus Yöntemi: Kaygan, ince ve bol mukus saptanan günlerde ve bunu takip eden 4 gün boyunca cinsel perhiz uygulanır.
B-) Bazal Vücut Isısı Yöntemi: Ovulasyondan sonra BVI sı 0.2-0.5 C yükselme gösterir. Menstrüel kanamanın ilk gününden, ısı artışının saptandığı 3. güne kadar cinsel perhiz uygulanır.
C-) Sempto Termal Yöntem: Servikal mukus ve BVI yöntemleri birarada kullanılır.
D-) Servikal Palpasyon Yöntemi: Kadın kendi kendine palpasyonla serviks kıvamını kontrol eder. Güvenli dönemde serviks serttir, eksternal os kapalıdır. Perovulatuvar dönemde serviks yumuşar, os açılır. Ovulasyondan 4-5 gün önce yumuşama belirginleşir. E-) Takvim Yöntemi: Ovulasyonun, bir sonraki menstrüasyondan 14 gün önce olacağı varsayılır. Adeti takip eden 14-21. günlerde (30 günlük siklus) cinsel perhiz uygulanır. F-) Geri Çekme: Koitus interruptus
G-) Emzirme: Doğumu takip eden ilk 6 ayda , anne amenoreik ise ve bebeği gündüz, gece sık aralıklarla ( en az 6-10 kez) en az iki dakika emziriyorsa ve bebek yalnız anne sütüyle besleniyorsa %98 başarılıdır. Sık emzirmenin sağlanamadığı durumlarda güvenilirliğini yitirir. Doğal ve ücretsiz bir yöntemdir. Çocuk sağlığı açısından faydalıdır, ancak tüm koşullar yerine getirilmediğinde etkinliğini kaybeder. Doğumdan 6 ay sonra , emziren kadınların %20 sinde adet görmeseler bile ovulasyon olur.
Doğumdan sonra hastalara en geç 6 hafta içerisinde aile planlaması danışmanlığı verilmiş olmalıdır. Doğumu takiben emzirmeyen kadınlarda ovulasyon en erken 6 hafta sonra olur. Bu sebeple ilk 6 hafta içerisinde başvuran hastalarda modern aile planlaması yöntemlerine başlamadan önce olası bir gebeliğin sorgulanması gerekmez. Doğum yapan hastalarda eğer hormonal kontraseptifler başlanacaksa öncelikli olarak yalnızca progestojen içeren yöntemler tercih edilmelidir. Kombine oral kontraseptifler ise süt refleksi tam oturmamış hastalarda sütün miktarını ve kallitesini azalttıkları için ilk seçenek olarak tercih edilmezler.
Postpartum dönemde: RIAilk 10 dk da hemen, ilk hafta içinde erken ve doğumu takiben 6., sezaryeni takiben 8. haftada takılabilir. Minipil hemen doğum sonrası, provera doğumdan 6 hafta sonra başlanabilir.
2-MODERN YÖNTEMLER:
A-BARRİYER YÖNTEMLER: Kondom, diyafram ve spermisitleri içerir.
Kondom: Veneryal hastalıklardan korunmada çok etkilidir. Her cinsel ilişkide, doğru olarak kullanılırsa çok etkilidir. Her 100 kadın yılında 2-5 gebelik bildirilmektedir. Ucuzdur. Erken boşalmanın önlenmesinde faydalıdır ve yan etkisi yoktur. Raf ömrü 5 yıldır. Kondomu kayganlaştırmak için mineral yağlar, yemek yağları ve petrol jeli kullanılmamalıdır. Kadında serviks Ca ve CIN riskini azaltır.
Spermisit: Spermatozoanın immobilize edilmesi ve parçalanması için kullanılan çeşiitli kimyasal maddeleri içerir. Günümüzde en yaygın kullanılan spemisidal ajanlar nonoxinol 9 ve/veya octoxynol 9 dur ve bunlar hücre zarı bütünlüğünü bozan surfaktanlardır. Krem, köpük, fitil ve jel formları vardır ve cinsel ilişkiden 30 dk önce vajene uygulanmaları gerekir.
Diyafram: Arka forniks ile vajen ön duvarı arasına yerleştirilen ve serviksi kapatan lateks bariyerdir. Ülkemizde yaygın kullanımı yoktur.
B-HORMONAL KONTRASEPTİFLER:
Kısa etkili oral ve uzun etkili parenteral depo hormonal kontraseptifler vardır.
B-I )ORAL KONTRASEPTİFLER: Gelişmiş ülkelerde en fazla tercih edilen aile planlaması yöntemidir. Üç grupta toplanırlar.
A-)Kombine Oral Kontraseptifler (KOK)
B-)Yalnız Progestojen İçeren Haplar (POP,Minipill)
C-)Ertesi Gün Hapı (acil kontrasepsiyon-morning after pills)
B-I-i ) Kombine Oral Kontraseptifler (KOK) : Estrojen ve progesteronu kombine olarak içerirler.
1-ESTROJEN İÇERİĞİ: Seks steroidlerinin kullanımında en önemli sorun, oral alındığında hemen inaktive olmasıdır. Estradiole C17 ye etinil grubu eklenmesi oral biyoyararlanımı arttırır (Etinil estradiol). KOK larda kullanılan bir diğer estrojen de etinil estradiol ün (EE) 3 metil esteri olan mestranoldür. Mestranol karaciğerde EE e döner. KOK da estrojen içeriği aynı olduğu için yan etkileri belirleyen estrojenin dozudur.
2-PROGESTOJEN İÇERİĞİ: Sentetik progestinler genelde üç grupta incelenirler.
a-19 nortestosteron türevleri: testosterondan 19C atomunun çıkartılması ile androjenik potansiyel düşer, progestasyonel etki artar; norethindrone, noretynodrel, norethindron asetat, etinodiol diasetat, lynesterol, norgestrel, desogestrel, gestodene
b-17αOHProgesteron türevleri: MPA, megestrol asetat, cyproterone asetat.
c-Drospirenone: En yeni sentetik progestindir. Aldosteron antagonisti etkileri olan spironolakton analoğudur. Antiandrojen etkisi de vardır. Diğer sentetik progestinlerden farkı mineralokortikoid etkisinin olmaması (kullanımda vücutta su ve tuz retansiyonuna yol açmaz), glukokortikoid etkisinin olmaması ve direk antiandrojen (kompetitif inhibisyon) etkisidir. Yeni progestinler, yani desogestrel, gestodene ve norgestimat ile glikoz toleransı ve insülin rezistansı üzerine etkiler minimaldir. Androjeniteleri düşük olduğundan, bunları içeren KOK larda SHBG artışı ve serbest T da azalma daha belirgindir, lipoprotein profilini olumsuz etkilemezler. KOK Etki Mekanizması: KOK lar, 4 haftanın 3 haftasında günde 1 tablet kullanılır. İçindeki progestojen , primer olarak LH, estrojen de FSH salgısını baskılar. KOK içindeki estrojen , istenmeyen ara kanamaları önler, endometriyal stabiliteyi sağlar, progestojen ajanın etkisini arttırır ( artmış P reseptörü). Endometriyum, serviks ve tübal fonksiyon progesteron etkisindedir. Endometriyum implantasyona uygun değildir. Servikal mukus sperm penetrasyonuna izin vermez. KOK Vasküler ve Metabolik Etkileri: Birinci jenerasyon KOK lerin klinik kullanıma girmesini takiben, bu hapları kullananlarda derin ven trombozu (DVT) riskinin anlamlı olarak arttığına dair tartışmalar da yoğunlaşmıştır. DVT nun KOK in estrojen içeriğine bağlı ve doza bağımlı bir komplikasyon olduğunun belirlenmesini takiben 100gr etinil estradiol içeren haplar piyasadan kaldırıldı ve 50, 30 veya 20 gr estrojen içeren haplar piyasaya sunuldu. Daha ileri gözlemlerde ise, arteryal hastalık riski göz önüne alındığında, hapların progestin içeriğinin de önemli olabileceği vurgulandı ve yeni progestasyonel ajanlar geliştirildi. Bu gelişmeyi takiben levonorgestrel içeren ikinci jenerasyon ve desogestrel, gestodene ve norgestimate içeren üçüncü jenerasyon KOK ler klinik kullanıma girdi. Yeni haplarla birlikte, bunları kullanan kadınlarda DVT insidansında belirgin bir azalma olmasına karşın DVT hala yeni jenerasyon hapları kullanan kadınlarda, genel popülasyona oranla daha sık görülmektedir.
Koagulayon kaskadının hedefi, fibrinojeni fibrin pıhtısına çevirecek trombini üretmektir. Trombin, platelet zarında eksprese olan Faktör V, kalsiyum ve fosfolipidlerin varlığında Faktör Xa ile protrombinden oluşturulur. Faktör Xa ise intrensik ya da ekstrensik sistemlerin enzimleriyle oluşturulur. Protein C ve Protein S ise koagulasyonun iki majör inhitörleridir. Bunlar vitamin K ya bağımlı proteinlerdir ve karaciğerde sentezlenirler. Protein C trombine bağlanarak aktif formuna döner ve aktif Protein C fosfolipid yüzeylerdeki (platelet ve endotel) serbest Protein S e bağlanarak Faktör Va ve VIII i inhibe eder. Koagulasyon kaskadının bir diğer inhibitörü de antitrombinIII dür. Antirombin III Faktör Ixa, Xa ve XI a nın irreversible inhibitörüdür. Antirombin III, Protein C ve Protein S eksikliği otozomal dominant geçiş gösteren hastalıklardır ve bunların her birinin eksikliği benzer bir kinik tablo yaratır. Bu hastalarda yüksek insidansda DVT ve pulmoner emboli görülmektedir. Protein C ve S eksikliğinde yüzeyel tromboflebit sıklıkla görülür. Kırk yaşından önce DVT geçiren hastaların yaklaşık %5-10 unda Protein S, % 7 sinde Protein C ve %2-3 ünde antitrombin III eksikliği saptanmaktadır. Ayrıca bu grup hastaların %3 ünde plazminojen eksikliği vardır.
Protrombinin trombine dönüşümünü inhibe eden antitrombin III ve Protein C-S sistemindeki bozukluklar sıklıkla venöz trombus formasyonu ile sonuçlanır. KOK ler hem serbest, hem de total Protein S düzeylerini yaklaşık %20 azaltırlar. KOK kullanan kadınların çoğunluğunda parsiyel tromboplastin ve protrombin zamanı kısalır. Bu azalma normal Protein C-S düzeylerine sahip kadınlar için çok fazla klinik önem arzetmez, ancak konjenital Protein S eksikliği olanlarda önem kazanır. Özellikle Protein S düzeylerini azalttığı bilinen sigara kullanımı ile bu risk önemli oranda artar. Faktör V Leiden mutasyonu olan olgularda da (Protein S inaktivasyonuna dirençli Faktör V) venöz tromboz riski yüksektir.
KOKların artmış venöz tromboz, MI ve inme riskine sahip olduğunu gösteren çalışmalar 50gr Estrojen içeren eski yüksek doz formulasyonlarına aittir Ancak yine de KOK ler, derin ven trombozu ve pulmoner emboli relatif riskinde az ancak istatistiki olarak anlamlı bir artışa yol açarlar. Bu etki, <35 yaş, sigara kullanmayan kadınlarda klinik olarak göz ardı edilebilir, ancak özellikle tromboembolik olay açısından risk faktörü olan kadınlarda (hiperlipidemi, diabet, obesite, sigara kullanımı, yüzeyel tromboz ,DVT öyküsü vb) dikkate alınmalıdır. Ailesel trombofili sengromu taşıyıcılarında ise estrojen kullanımı kontrendikedir.
Trombin formasyonundaki hafif artış, fibrinolitik aktivitedeki artış ile karşılanır. Estrojene bağlı tromboz doza bağımlı bir olaydır. **PTZ kısalır, fibrinojen düzeyi artar ancak fibrinolizis de artar. Faktör VII ve X düzeyleri artar, antitrombin III düzeyi düşer.**
KOK lerin yan etkilerinin azaltılabilmesi amacıyla, hapların estrojen içeriği, ilk çıkan haplara göre yaklaşık 5 kat, progestojen içeriği ise yaklaşık 10 kat azalmıştır. Özellikle androjenik yan etki potansiyeli son derece düşük olan desogestrel, gestodene gibi yeni jenerasyon progestinleri içeren 3.jenerasyon KOK ile yağ metabolizması, glukoz toleransı olumsuz etkilenmemektedir. Yeni jenerasyon haplar koagulasyona eğilimi hafif arttırırken fibrinolizisi de arttırmaktadır. Doğal antikoagulan sistem üzerine etkileri değişkenlik göstermekle birlikte, genellikle koagulasyonu inhibe eden faktörleri azaltırlar ( ProteinS) . Bu etkiler daha çok hapın içerdiği estrojen miktarına bağlıdır. Genel olarak venöz tromboembolizm insidansı reprodüktif çağdaki kadınlarda 3-6/100000 olarak hesaplanmaktayken bu değer levonorgestrel içeren haplarda 10.5, üçüncü jenerasyon haplarda ise 21.3 tür. Üçüncü jenerasyon hapların içerdiği progestojenin androjenik yan etki potansiyeli çok düşük olduğu için bu haplar aynı doz estrojen içeren levonorgestrel içeren ikinci jenerasyona oranla daha estrojenik haplardır ve dolayısıyla bunlarda venöz tromboembolizm riski biraz daha yüksektir. Ancak her durumda KOK kullanımı , gebelikte görülen tromboemboli riskinden çok daha düşük risk taşımaktadır ve kar zarar oranı kullanımı yönündedir.
Yüksek doz, eski progestinleri içeren KOK ları kullananlarda HDL de düşme gözlenebilir, ancak desogestrel, gestodene ve norgestimat ile bu etki klinik olarak önemsizdir ve hapın estrojen içeriği ile beraber, lipoprotein değişiklikleri KVS hastalıklarına karşı koruyucu niteliktedir. KOK larda kullanılan progestinlerin androjeniteleri sırasıyla: levonorgestrel > norgestrel > desogestrel > norethindrone acetat > norethindrone > medroksiprogesterone asetatdır.
Yüksek doz KOK kullananların %5 inde hipertansiyon görülebilir. Düşük doz haplarda nadiren idiyosenkratik reaksiyon olarak gözlenebilir.
Yüksek doz KOK da, bazı kadınlarda plazma insülin ve glukoz düzeylerinde yükselme gözlenmekteydi (Artmış periferik direnç). Bu etki KOK progestinlerine bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Yeni KOK larda bu etki minimaldir ve klinik önemi yoktur., ancak overt diabeti olan, insülin kullanan 35 yaş üzeri hastalarda tromboz riskinde artış olur. Bu nedenle 35 yaş üzeri IDD lerde kullanılmaması daha iyidir. <35 yaşta ise kar zarar oranı kullanılması lehinedir.
KOK larda estrojene bağlı olarak safrada kolesterol satürasyonu artar. Safra kesesi hastalığına eğilimi olanlarda taş oluşumu hızlanabilir. Normalde bu etki klinik olarak önemsizdir. Kolestatik karaciğer hastalığında KOK kullanılmamalıdır. Aktif karaciğer hastalığında da verilmemelidir. Bulantı, göğüslerde gerginlik, kilo alma az da olsa görülebilir. Bir kaç ayda kaybolur. Kloazma gelişirse ilaç bırakımını takiben kaybolur. Mental depresyon nadiren görülür ve pyridoxine tedavisi ile geri döner, KOK bırakılır. Pitüiter adenomu olanlar KOK kullanabilir. KOK Ve Kanser:
1-12 ay KOK kullanımını takip eden 15 yılda endometriyum Ca gelişme riski %50 azalır.
2-Epitelyal over kanseri riski kullanım süresiyle ilişkili olmak üzere %40 azalır.
3-12 ay kullanımdan sonra seviks displazi ve Ca in situ riski artar. Her yıl pap smear kontrolü faydalıdır. Bu artış direk olarak KOK a bağlı değil, artmış survey ve tanı olanaklarına bağlıdır. Cx Ca etyolojisinde multiparite, multipartner ve HPV enfeksiyonu çok daha önemli rol oynar.
4- Karaciğerde peliosis (endotel içermeyen dilate vasküler alanlar) ve adenom insidansı artar. Son derece nadirdir. 5-Benign meme hastalıklarına karşı koruyucudur (2 yıl kullanım sonrası). Çok erken yaşlarda ve uzun süre KOK kullananlarda , 45 yaş öncesi meme Ca gelişiminin çok az da olsa arttığı bildirilmiştir. 45 yaşı geçenlerde böyle bir ilişki yoktur. Genel anlamda meme kanseri riskinde artış veya azalmaya yol açmaz.
**Gebelikte yanlışlıkla kullanılmasının artmış konjenital anomali ile ilişkisi yoktur. **KOK bırakıldıktan sonra fertiite 4-6 ayda normale döner.
** Emziren kadınlarda sütün miktarını ve kalitesini düşürebilir. POP daha uygundur.
** KOK lar pelvik enflamatuvar hastalığa (PID) karşı koruyucu etki gösterirler. Servikal mukus tıkacı oluşturması ve menstrüel kanın azalması bakteryal pelvik enfeksiyonlara karşı koruyucu etki gösterir Veneryal hastalıklara karşı koruyucu etkisi yoktur..
Kesin Kontrendikasyonlar:
1-Tromboflebit, tromboembolik hastalık, serebro vasküler olay, koroner oklüzyon veya öyküsü, vasküler tutulum olan SLE, tromboza neden olabilecek marjinal rezervli kapak veya konjenital. kalp hastalıkları.
2-Kolestatik ve akut karaciğer hast.
3-Bilinen veya şüpheli meme Ca
4-Tanı konmamış vajinal kanama
5-Gebelik ve şüphesi
6-35 yaş üzeri, >15/gün sigara içenler.
Migren, hipertansiyon, diabeti olanlarda dikkatli olunmalıdır. Elektif cerrahiden 4 hafta önce KOK bırakılmalıdır. Epileptiklerede antiepileprik ilaçlar KOK un etkinliğini azaltabilir.Orak hücreli anemi, yağ metabolizması bozuklukları olanlarda tercih edilmemelidir. Anamnezde ağır depresyonu olanlarda, varislilerde, hipertansiflerde, kalıtımsal sağırlıkta (otoskleroz), porfirilerde ve kore hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdırlar.
Klinik Sorunlar: Klinik Yan Etkiler:
1-düzensiz kanama, ara kanama (%12): Ara kanama (sıklıkla ilk 3 ayda görülür ve zamanla kaybolur). Üç aydan daha uzun süre devam ediyorsa estrojen içeriği daha yüksek başka bir preperata geçilir.
2-bulantı (%7)
3-kilo alımı (%5)
4-mood değişikliği (%5)
5-memede hassasiyet (%4)
6-başağrısı (%4)
Bulantı, memede hassasiyet KOKların estrojen içeriğine bağlı ortaya çıkan bir yan etkidir. Kilo alımı ise çoğunlukla doğal progesteronun (natriüretik) aksine, KOK ların içerdiği sentetik progestinlerin aldosteron agonisti etkisine bağlı vücutta su tutulumu ve ödeme bağlı gibidir.
Rifampisin, INH, tetrasiklin, penisilin V fenobarbitol, fenitoin, karbomazepin, primidon, diazem, clordiazopexide, TCA ve teofilin KOK un etkinliğini azaltabilir.
Oral tolere edemeyen hastalarda vajinal yolla 1 tb/gün uygulanabilir.
KOK FaydalarıTedavi Amaçlı Kullanım
1-etkin kontrasepsiyon1-anormal uterin kanama
2-azalmış end Ca riski2-dismenore, mittelschmerz
3- " " over " " "3-endometriozis
4-azalmış benign meme hst.4-akne, hirsutism
5- " " ExUG5-hypot. amenore
6- " " kanama,dismenore6-fonk.over kisti
7- " " salpenjit7-premenstrüel sendrom
8- " " romatoid artrit atağı
9- artmış kemik dansitesi
110-azalmış over kisti
B-I-ii ) POP (Progestin Only Pills- Minipill) : Hiç ara vermeden sürekli kullanılır ve her gün aynı saatte alınması gereklidir. Servikal mukusu kalınlaştırarak spermlerin geçişini engeller, siklusların %60 ında ovulasyonu önler, tübal motiliteyi değiştirir ve endometriyumu incelterek implantasyon olasılığını azaltır.
Kadın emzirdiği sürece , doğumu izleyen 9 ayda %98.5 etkilidir. Emzirmeyen kadında etkinlik %96 ya düşer. Adet kanama miktarını azaltır. KVS hastalığı riskiyle ilişkisi yoktur. Ara kanama , lekelenme, amenore daha sıktır.
B-I-iii )Acil Kontrasepsiyon: Menstrüel siklusun kaçıncı gününde olduğuna bakılmaksızın, son 72 saat içerisinde (RIA uygulanacaksa 5 gün) korunmasız cinsel ilişkide bulunmuş ve gebe kalmak istemeyen her kadın acil kontrasepsiyon uygulaması için adaydır. Acil kontrasepsiyon çeşitli şekillerde uygulanabilir:
a-Yuzpe Metodu: Cinsel ilişkiyi takiben ilk 72 saat içerisinde 12 saat arayla iki doz 100µgr etinil estradiol + 1mg levonorgestrel uygulamasıdır. Pratikte yüksek doz 50gr KOK lardan 2 ya da 30 gr KOK lardan 3 adet hap alınır. 12 saat sonra doz tekrarlanır. Eğer ovulasyondan önce alınmışsa, gecikmiş ovulasyona veya anovulasyona, eğer ovulasyondan ve/veya fertilizasyondan sonra alınmışsa endometriyal maturasyonda asenkronizasyona (implantasyonun engellenmesi) neden olur. En sık görülen yan etki bulantı, kusmadır.
b-Levonorgestrel (LNG): Cinsel ilişkiden sonra ilk 72 saat içerisinde 12 saat arayla iki doz alınan 0.75 mg LNG follikül ve korpus luteum gelişimini engeller. Oldukça etkin bir yöntemdir. Bulantı, kusma Yuzpe metoduna oranla çok daha az görülür.
c-Mifepristone (RU 486): Progesteron reseptör antagonisti özelliğine sahip bir sentetik steroiddir. Ovulasyondan önce alındığında follikül gelişimini ve granuloza hücre fonksiyonunu bozar. En belirgin etkisi ise endometriyumun desenkronizasyonudur. Progesteronun ovulasyon fizyolojisi, oosit ve embryo transportu, implantasyon ve gebeliğin idamesindeki etkileri göz önüne alındığında, mifepriston en etkin acil kontraseptif uygulama olma potansiyeline sahiptir.
Lilopristone, onapristone, CDB294 de henüz yeterli klinik tecrübe olmayan, diğer yeni sentetik progesteron reseptör antagonistleridir.
d-RIA: Cinsel ilişkiyi takiben ilk 5 gün içerisinde RIA uygulaması endometriyal kavitede yabancı cisim reaksiyonuna yol açarak implantasyonu engellemektedir. Tecavüz kurbanlarında veneryal hastalık, asendan enfeksiyon riski yüksek olduğu için kullanılması önerilmez.
e-Androjenler: Cinsel ilişkiyi takiben ilk 72 saat içerisinde 12 saat arayla iki doz 400-600 mg Danazol kullanımının antigonadotropik etkiyle overde steroidogenezi baskıladığı, ovulasyon sonrası kullanımda ise endometriyumu baskıladığı bilinmektedir. Diğer yöntemlere oranla kontraseptif etkinliği daha düşüktür.
f-Estrojen: Acil kontrasepsiyon amacıyla ilk kez kullanılan ilaç DES dü. Ancak uygulama başarısız olduğunda potansiyel teratojen etkileri nedeniyle artık tercih edilmemektedir. Günümüzde 2.5 mg etinil estradiolX2/gün, 5 gün süreyle kullanımı cinsel ilişki sonrası ilk 72 saat içerisinde başlanabilir. Bulantı, kusma sık görülür. Bu yöntemde 0.1-1% başarısızlık riski vardır. Bu protokol muhtemelen tubal motiliteyi bozduğu için başarısızlık durumunda ektopik gebelik riski yüksektir. Acil kontrasepsiyon uygulamasında GnRH analoglarının ve estrojen antagonistlerinin yeri yoktur. Yapılan klinik çalışmalar başarısızlıkla sonuçlanmıştır.
B-II Uzun Etkili Kontraseptifler:
A-)NORPLANT
Norplant, her biri 36 mg kristalize levonorgestrel içeren, 34mm uzunluğunda, 2.4 mm çapında 6 silastik kapsül içerir. Ön kol medyal yüzüne subdermal olarak yerleştirilir. Levonorgestrel (LNG) çevre dokulara difüze olur ve dolaşıma geçer. İnsersiyondan 24 saat sonra koruyuculuğu başlar. Norplant uygulandıktan sonraki 5 yıl süreyle etkilidir. Klinik kontraseptif etkinliğinin 7 yıl boyunca devam ettiğine dair yayınlar vardır. Norplant dışında etkinliği 3 yıl devam eden 2 LNG kapsülü içeren Jadelle ve etonogestrel içeren (3-ketodesogestrel) İmplanon da kullanılan diğer implantlardır. İmplanon, norplanta oranla daha az androjeniktir. Progestojenik potansiyeli ise daha yüksektir. İmplanon 68 mg etonogestrel içeren, etkinliği 3 yıl devam eden, 40 mm boyunda, 2 mm çapında tek kapsülden oluşmaktadır.
Etki Mekanizması: LH tetiğini baskılar, ovulasyonu engeller. Servikal mukusu etkiler ve endometriyum atrofisi yapar. İnsersiyondan bir kaç yıl sonra siklusların 1/3 ü ovulatuvar hale gelir. Kullananların %80 inde 1 yılın sonunda amenore gelişir. Düzensiz kanama olabilir.
Kontrendikasyonları: 1-Akut tromboembolik hast.
2-Tanı konmamış vajinal kanama
3-Akut karaciğer hast.
4-Benign veya malign karaciğer tümörü
5-Meme Ca
Norplant menstrüel siklusun herhangi bir gününde takılabilir, eğer ovulasyondan sonra takılmışsa 1 hafta ek bir yöntemle kontrasepsiyon önerilmektedir. Yöntem bırakıldıktan sonra fertilite kısa sürede geri döner. Norplant çıkartıldıktan 4 gün, İmplanon çıkartıldıktan 1 hafta sonra serumda progestin düzeyi normale iner. İmplant çıkartıldıktan yaklaşık 3 ay sonra hastaların %50 si ovulatuvardır. Emziren kadınlarda güvenle kullanılabilir. Sigara kullanan, kardiyovasküler hastalık risk faktörleri olan kadınlarda güvenilir bir kontraseptif alternatifdir. Pulmoner emboli, tromboflebit öyküsü olanlarda estrojen içermediği için güvenle kullanılabilir. Depo-provera (MPA) kullanımında gözlenen osteopeni, implantlarda görülmez.
İmplant kullanan kadınlarda ektopik gebelik riskinde anlamlı bir düşme vardır. Ektopik gebelik riski kontraseptif kullanmayan cinsel aktif kadında 2.6/1000 kadın yılı iken bu değer norplant kullananlarda 0.28-1.2/1000 kadın yılıdır.
Sigara içen 35 yaş üzeri kadınlarda, dış gebelik öyküsü olanlarda, akneleri olanlarda, hipertansiflerde, safra kesesi hastalığı olanlarda ve karaciğerde mikrozomal enzim indükleyici ilaç kullananlarda dikkatli kullanılmalıdır.
Hastalarda baş ağrısı, akne, mastalji, hirsutism, depresyon, galaktore görülebilir. Basit over kisti şansı artar. B-)Depoprovera (MPA) : MPA 3 ayda bir, 150 mg i.m yapılır. Enjeksiyon adetin ilk 15 günü içinde yapılmalıdır. Eğer bu mümkün değilse, enjeksiyonu takip eden 2 hafta başka bir metot kullanılmalıdır. Etkinliği sterilizasyona denktir. Etkisi LH surge, servikal mukus ve endometriyum üzerinedir.
MPA kullanan kadınlarda, kullanım süresinden bağımsız olarak, yöntem bırakıldığında fertilitenin yönteme başlamadan önceki düzeyine gelmesi uzun sürebilir. Son MPA enjeksiyonundan 10 ay sonra yöntemi bırakan kadınların %50 si gebe kalabilmektedir. Bazı hastalarda, fertilitenin geri gelmesi son enjeksiyondan 18 ay sonraya kadar uzayabilmektedir.
En önemli yan etkileri, düzensiz kanama, memede hassasiyet, kilo alımı ve depresyondur. Düzensiz kanama sıklığı ilk yıl %30, bundan sonra %10 dolaylarındadır. Bir kaç enjeksiyondan sonra hastaların çoğu amenoreik olur. Kanama olursa 7 gün 1.25 mg premarin ile tedavi edilir. Kilo alımı ve depresyon (%5) son enjeksiyonu takip eden 6-8 ayda ilaç vücuttan tamamen atıldıktan sonra ortadan kalkar.
MPA KONTRENDİKASYONLARI:
1-Gebelik veya gebelik şüphesi
2-Tanısı konmamış vajinal kanama
3-Aktif tromboflebit
4-Serebrovasküler hastalık
5-Aktif karaciğer hastalığı
6-Meme kanseri
Menstrüel düzensizlik, hasta uyumunu bozan, yöntemin bırakılmasına yol açan en önemli yan etkidir. Hastanın yönteme uyumunu bozan, ya da fazla miktarda olan ara kanamalarda hastaya kanama durana kadar estrojen tedavisi başlanmalıdır (50 µgr etinilestradiol, 1.25 mg premarin, 50 µgr transdermal estradiol).
MPA kullanan bazı hastalarda, kilo alma yakınması olabilir. Genellikle kullanımın ilk yılında 2-2.5 kg alımı olabilir. MPA kullanan hastaların yaklaşık %2 sinde depresif yakınmalar izlenir. Libido azalması, memede şişkinlik, hassasiyet görülebilir. Ovaryen estrojen sentezini baskıladığı için osteopeniye neden olabilir. Uzun süreli MPA kullanımında HDL kolesterol düzeylerinde düşme, LDL kolesterol düzeylerinde yükselme görülebilir. Karaciğerde globulin sentezini arttırmaz, prokoagulan faktörlerde artışa neden olmaz.
MPA kullanan hastalarda endometriyum kanseri riski azalmaktadır. Demir eksikliği anemisi daha az görülür. MPA nın servikal mukus üzerine etkisi hastayı asendan enfeksiyonlardan korur, PID riski azalır. Güvenli bir kontraseptif olduğu için ekstrauterin gebelik riskinden hastayı korur. Premenstrüel sendrom, dismenore, menoraji yakınması olan hastalarda, endometriozisde, orak hücreli anemide terapötik etkisi vardır. Epilepsi hastalarında konvülzyon sıklığını azalttığı bildirilmektedir.
Konjenital kapak hastalarında, kalp hastalığı olanlarda, tromboembolik hastalık öyküsü olanlarda, 35 yaş üzeri sigara içenlerde kullanılabilecek güvenli bir alternatif kontraseptif yöntemdir. C-RAHİM İÇİ ARAÇ (RIA):
Yaklaşık 35 yıldır kullanılan, geri dönüşümlü, uzun etkili doğum kontrol yöntemidir. Dünyada en yaygın kullanılan metottur. İnert (lippes loop), metal içeren ( bakır, altın, gümüş) ve hormonlu (progestasert, mirena) olmak üzere 3 tipi vardır.
CuT380A: Bakır yüzey alanı 380 mm2 dir. Kolları saran bakır bantlar, bakırın uterus fundusunun üst düzeylerinde de çözülmesini sağlar.
Etki Mekanizması: Uterusda yabancı cisim reaksiyonu olur. Steril enflamatuvar yanıt spermisidal etki gösterir. Aynı yanıt eğer fertilizasyon olursa implantasyonu da engeller. Salınan serbest bakır ve tuzları, endometriyumda biyoşimik ve morfolojik etki gösterir. Prostoglandin sentezi artar.Son derece etkin bir yöntemdir. CuT380 de başarısızlık oranı %1 den azdır. 8 yıl etkilidir. Yan Etkiler: Bazen karın alt bölgesinde ağrı, kanama miktarında artma, ara kanama yapabilir. İlk 3 ay sonunda bu yakınmalar azalır. Az da olsa uygulama esnasında perforasyon riski vardır. RIA uterusdan servikse kayabilir, vajenden atılabilir. Multipl partneri olan, PID öyküsü olanlarda enfeksiyon riski yükselir.
Son 5 günde korunmasız cinsel ilişkide bulunanlarda, RIA uygulaması etkin bir postkoital kontrasepsiyon sağlar.
RIA Uygulaması Kontrendikasyonları:
MutlakRölatifGebelikDismenore, menorajiMülleryan anomalilerVeneryal hastalık riskiTanı konmamış vajinal kanamaExUG öyküsüAkut veya tekrarlayan pelvik enfeksiyonlarKalp kapak hastalığıEndometriyal ve serviks Caİmmün supresyonKanama diyatezi
Dismenore, menoraji yakınması olan kadınlarda, veneryal hastalık riski yüksek olanlarda, dış gebelik öyküsü olanlarda (RIA intrauterin gebeliği önler, ExUG e karşı koruyucu etkisi tam değildir. Bu nedenle KOK, POP gibi yöntemler tercih edilmelidir), derin anemisi olanlarda, anatomik uterin anomalisi olanlarda, semptomatik kapak hastalığı olanlarda (endokardit profilaksisi gereklidir), lösemi, AIDS ve yüksek doz kortikosteroid alanlarda RIA ilk tercih olmamalıdır. Bazıları artmış enfeksiyon riski nedeniyle overt diabeti de bu gruba almaktadır.*** RIA + Gebelik: a-gebelik istenmiyorsa tahliye edilir.
b-gebeliğin devamı isteniyor, <13 hafta ve ipler görünüyorsa RIA çekilir ve gebelik devam eder. Abortus riski artmıştır.
c-İpler görünmüyor ya da gebelik >13 hafta ise RIA çıkarılması son derece güçtür ve gebelikte septik abortus riski 20 kat artar. Yasal izin varsa tahliye edilmelidir. Yasal engel varsa ya da hasta gebeliğin devamını istiyorsa çok yakın takip önerilir (ateş, karın ağrısı, kanama).
RIA + ExUG: RIA ların intrauterin gebeliğe göre ekstrauterin gebeliğe karşı koruyuculuğu daha az olduğundan, RIA kullanan bir kadında oluşan gebeliğin ExUG olma şansı yüksektir. Bu nedenle RIA ve gebelik varsa ExUG her zaman akılda tutulmalıdır.
RIA + PID: 24 saat Abt baskılaması sonrası RIA çıkartılır, parenteral Abt tedavisi verilir. PID riski, insersiyondan sonraki ilk 20 gün de 6 kat artar. Enfeksiyon sebebi RIA değil, varolan veneryal hastalığın yukarıya taşınmasıdır. 20 günden sonra RIA ya bağlı enfeksiyon riski minimaldir. RIA kullananlrda tek taraflı actinomyces absesi olabileceğini bildiren yayınlar vardır.Enfeksiyon yönünden riskli hastalara insersiyondan 1 saat önce p.o 200 mg doksosiklin iyi bir profilaksi sağlar.
Uterus perforasyonu riski % 0.05-0.15 tir. Tanıda AP ve lat grafiler yardımcıdır
D-STERİLİZASYON:
Kadında sterilizasyon, postpartum, postabortus veya interval peryodda uygulanabilir. Dünya sağlık örgütü, postpartum sterilizasyonun, mini-laparotomi ile, daha uterusun subumbilikal insizyonla rahatlıkla ulaşabilecek kadar büyük olduğu, doğumu takip eden ilk 48 saat içerisinde yapılmasını önermektedir. Eğer postpartum ilk 7 gün içerisinde yapılamazsa, sterilizasyon işleminin postpartum 4-6. haftalara ertelenmesi önerilmektedir.
Kadında sterilizasyon için cerrahi yaklaşım laparoskopi (L/S), mikro L/S, laparatomi (sezaryen esnasında), minilaparatomi ve vajinal yolla olabilir. Dünya çapında en yaygın kullanılan yöntem minilaparatomi ile sterilizasyondur. Vajinal yaklaşımda, abdominal kaviteye posterior kolpotomi ile girilerek, tuba uterinaya ulaşılmaktadır.
Tubal okluzyon yöntemleri:1-elektrotermal (unipolar veya bipolar koagulasyon)
2-mekanik yöntemler (klip, halka)
3-ligasyon
4-şimik metodlar: tuba lumeninde skleroza yol açmak veya mekanik obstrüksiyon için serviks yoluyla uterin kaviteye girilerek tubal ostiumlara enjekte edilen maddeler (quinacrine, silikon tıkaç, metilcyanoacrylate)
Uzun Dönem Etkileri:
1-Reversal istemi: Genç hastada sterilizasyon yapılmışsa, hasta çocuklarından birini kaybetmişse veya eşinden ayrılmış, tekrar evlenme arzusu varsa hasta sterilizasyon işlemi sonrası tubaların tekrar açılması istemi ile başvurabilir. Tubalarda rekanalizasyonun (reversal) başarı şansı, hastanın yaşı, cerrahın tecrübesi ve geride kalmış hasarsız tuba uzunluğuna bağlıdır. Reversal işleminde en yüksek başarı kliplerle yapılan sterilizasyondadır. Tüp ligasyonunda reversal şansı ise %50-75 civarındadır. Reversal şansı en düşük olan yöntem ise tuba hasarının fazla olduğu tubaların unipolar koagulasyonudur. Reversal işlemi sonrası gebeliklerin %2-15 i ekstrauterin olmaktadır.
2-Başarısızlık: Sterilizasyon işlemi sonrası gebe kalma oranı ilk yıl 3-4 / 1000 işlemdir. İlk yıldan sonra gebe kalma oranı 1/1000 işlemdir.
Sterilizasyon işlemi sonrası başarısızlık sebepleri; tanısı konmamış erken gebelikte sterilizasyon işlemi, yanlış yapının oklüzyonu (sıklıkla lig.rotundum), yetersiz oklüzyon, mekanik aygıtın kayması (klip) veya kesik uçların rekanalizasyonudur (fistülizasyon).
10 yıllık kümülatif gebelik riskinin en yüksek olduğu yöntem bipolar koagulasyondur (peritonyal fistülizasyon).
3-Ekstrauterin Gebelik: Sterilizasyon işlemleri fertilizasyonu engellediği için hastayı ekstrauterin gebelikten de korur. Ancak sterilizasyon yapılmış bir kadında gebelik tespit edilirse, bunun ektopik gebelik olma olasılığı %15-75 arası değişmektedir. Bu oran özellikle bipolar koagulasyon grubunda yüksektir. Ektopik gebelik riskinin en düşük olduğu grup ise unipolar koagulasyon ve postpartum salpenjektomi grubudur.
4-Kanser Gelişimi: Sterilizasyon işlemi ile endometriyum, meme kanseri riski arasında bir ilişki yoktur. Buna karşın sterilizasyon işlemi hastalarda muhtemelen malign transformasyona yol açabilecek enfeksiyöz ajanların ve çevresel toksinlerin (onkojenik virüsler, vajene kullanılan jeller, talk, köpükler) overe ulaşmasını önlediğinden, over kanseri relatif riski düşmektedir.
5-PID: Sterilizasyon işlemi uygulanan hastalarda asendan enfeksiyon ve pelvik peritonit riski düşmektedir.
GEBELİK ENDOKRİNOLOJİSİ:
Fetal ve plasental kompartmanlar, birbirini tamamlar ve birlikte komplet bir ünit oluştururlar. Maternal kompartman ise, fetoplasental kompartman için gerekli olan yapı taşlarının kaynağı olarak işlev görür.
PROGESTERONE: Plasenta asetattan kolesterol sentezleyemez. Progesteron sentezi için gerekli olan kolesterol ya da pregnenolone anneden alınır. Gebeliğin ilk 10 haftasında progesteron büyük oranda korpus luteum (CL) tarafından sentezlenir. 7.haftaya kadar progesteron yalnızca CL tarafından sentezlenirken, 7-10. haftalarda plasenta ve CL birlikte işlev görürler ve 10.haftadan sonra plasenta tek kaynaktır. Plasenta günde yaklaşık 250mg progesterone üretir (100-200 ng/ml) . Plasentada 17hidroksilaz aktivitesi çok düşüktür. Bu nedenle 10.gebelik haftasına kadar CL ve plasenta ortak progesteron kaynağı olduğu için hem progesterone hem de 17OHProgesteron düzeyleri yüksektir. 10.gebelik haftasından sonra ise progesteronun tek kaynağı plasentadır, dolayısıyla kanda sadece progesteron düzeyi yüksektir. sonra 17OHProgesteron düzeyleri düşer, yalnızca progesteron yüksek kalır. LDL kolesterol, endositoz ile trofoblastik dokuya geçer. LDL nin protein kısmının hidrolizi fetüse aminoasit , kolesterol esterlerin hidrolizi ise esansiyel yağ asitlerini sağlar. Progesteronun metaboliti olan 5 pregnan 3,20-dione gebelikte görülen Anjiyotensin II ye pressor yanıttaki refraktör durumun gelişmesinden sorumludur. Progesteronun parturisyon ve implantasyonda rolü vardır. Bunun yanında fetal Ag lere karşı immünolojik yanıtın baskılanmasında rolü olduğu düşünülmektedir.
Fetüsde adrenal bezde ise 3OH steroid dehidrogenaz aktivitesi çok düşüktür. Bu nedenle fetüs kortikosteroid sentezi için progesterona ihtiyaç duyar. Buna karşılık plasentada olmayan estrojen prekürsırlarını (19C) plasentaya sunar. Progesterone, fetal adrenalde gluko ve mineralokortikoid sentezi için substrat oluşturur. ESTROJENLER: Estrojenin temel prekürsırı, 19karbonlu androjenlerdir. Buna karşın plasentada 17 hidroksilaz ve 17-20 dezmolaz aktivitesi yoktur. Bu nedenle 21karbonlu progestinler 19karbonlu steroidlere dönüştürülemez. 20.gebelik haftasından sonra , gebedeki estriolün %90 dan fazlası , fetal adrenal bezin DHEAS üretimi neticesinde sentezlenmektedir. Fetal adrenalin, fetal zonunda 3OH steroid dehidrogenaz aktivitesi yoktur. Fetüsde sentezlenen steroidler , hızla sulfatlanır. (Bioaktiviteye karşı önlem) Plasentada ise son derece aktif bir sulfataz sistemi vardır. Fetal adrenal DHEAS 'ı plasental estron ve estradiol sentezinde kullanılır. Fetal karaciğerde ise 16hidroksilasyon aktifdir ve estriol sentezi için gerekli olan 16OH-DHEAS da fetal karaciğerden gelir. Gebelikte estradiol düzeyi 100 kat artar, estriol artışı ise yaklaşık 1000 kattır. Estetrol: 15hidroksi-estriol. Fetal karaciğerde estriol hidroksilasyonu ile sentezlenir. Terme yakın artar. İşlevi bilinmemektedir. Gebeliğe spesifik tek estrojendir.
FETUS PLASENTA ANNE
KOLESTEROL LDL KOLESTEROL Pregnenolone Pregnenolone
Progesterone
Progesteron
(adrenal steroidogenez)
DHEA-S (fetal adrenal)
Estron
Estradiol
16OH-DHEA-S
(fetal karaciğer)Estriol
Fetoplasenter ünitede , plasenteda sentez , 17hidroksilaz olmadığı için progesteronde kalır. Bu progesteron fetusa geçerek, 3OH-steroiddehidrogenaz aktivitesi olmayan fetal adrenalde steroidogenez için substrat oluşturur. Progesteron anneye geçerek de gebelik fizyolojisindeki etkilerini gösterir. Pregnenolon ise fetal kompartmana geçtiğinde, fetal adrenalde DHEA-S a çevrilir. Sentez 3 Ohsteroid dehidrogenaz olmadığı için daha ileri gidemez. DHEA-S bir kısmı plasentaya geçerek, sulfaz ile DHEA a ve daha sonra estron ve estradiole çevrilir. DHEA-S büyük kısmı ise plasentaya geçmedn önce fetal karaciğerde hidroksillenir (16OH-DHEA-S) ve gebeliğin majör estrojeni olan estriol plasentaya geçen 16OH-DHEA-S dan sentezlenir. Eğer 16OH DHEA-S plasentaya geçmeden , karaciğerde bir kez daha hidroksillenirse bu kez sentezlenen steroid estetroldür.
Steroid sentez yolu incelendiğinde, estriolün fetoplasenter ünitenin ortak ürünü , progesteronun ise plasentanın ürünü olduğu görülür. Bu nedenle eski dönemlerde uteroplasenter yetmezlik tanısı koyabilmek için estriol ve progesterone düzeylerinden yararlanılmaktaydı.
PLASENTAL SULFATAZ EKSİKLİĞİ: X'e bağlı resesif geçişli, postnatal ichtiyozis ile karakterize , 1/2000-6000 sıklıkta görülen bir hastalıktır. Plasenta DHEAS ve 16OH DHEAS ı metabolize edemez, bu nedenle estrojen yeterli miktarlarda sentezlenemez. Fetal distres olmadan düşük estriol düzeyleri ve postterm gebelik gelişir. Oksitosine dirençli servikal distosi gelişir. Serviksde dilatasyon ve efasman olmaz. Sıklıkla C/S ile doğum gerçekleşir. Tanı: düşük estriol ve estetrol düzeyleri,yüksek amniyon DHEAS düzeyleri ve normal DHEA ve AS düzeyleri ile konulabilir.
HUMAN PLASENTAL LAKTOJEN: Sinsityotrofoblastların sentezlediği ve GH a çok benzeyen ancak yalnızca GH un %3 biyoaktivitesine sahip bir polipeptit hormondur. Yarılanma ömrü 15 dakikadır ve fetal-plasental ağırlık ile anne kan düzeyleri arasında ilişki vardır, Bu sebeple çoğul gebeliklerde yüksek seviyelerde olması beklenir. Konsepsiyondan sonraki 3.haftada salınmaya başlar ve 6. haftadan itibaren maternal serumda saptanabilir. Gebeliğin son 4 haftasına kadar devamlı olarak yükselir, son 4 haftada sabit kalır ve doğumdan hemen sonra kandan çekilir.
hPL , annede IGF-1 üretimini indükler, insülin rezistansı ve karbohidrat intoleransına neden olur. Annede hipoglisemi, artmış hPL salgısına neden olur. Gebelikte glukoz, fetüsün major enerji kaynağıdır. hPL annede glukoz kullanımını inhibe eder, metabolizmayı serbest yağ asitlerine yönlendirir. HPL lipolizise yol açar ve anneye enerji sağlayan serbest yağ asitleri düzeyini yükseltir. Bu sayede maternal glukoz fetuse rezerve edilir. Plasental hormonlar , E,P ve hPL maternal insülinin etkilerini antagonize ederler. Özellikle gebeliğin ikinci yarısında hPL düzeyleri yaklaşık 10 kat artar . Bunun neticesinde periferik insülin direnci ve hiperinsülinizm gelişir.
Glc azaldığında
insülin , hPL 
lipoliz  serbest yağ asitleri ,ketonlar  Artan ketonlar anne metabolizmasında kullanılırken, glukoz ve aminoasit fetüse geçer. hPL düzeyleri plasenta fonksiyonu ile direk orantılıdır.
DESİDUAL PROLAKTİN: Maternal plasenta (desidua bazalis) biyolojik ve antijenik olarak hipofizer prolaktin benzeri hormon salgılar. 3. trimesterde amniyotik sıvıya salınımı ile amniyotik sıvının volüm ve osmolalitesi sürdürülmüş olur.
RELAKSİN: İnsan korpus luteumu, desidua ve plasentada relaksin salgısı olduğu gösterilmiştir. Relaksin adenilat siklazı uyararak uterus kontraksiyonlarını inhibe eder, doğumda pelvik bağ dokusunun relaksasyonuna yol açar. Ayrıca oksitosin salgısını etkilediği de gösterilmiştir. PTHrp (Paratiroid hormon related protein): PTHrp uterus, korpus luteum, laktasyondaki meme dokusu gibi erişkin dokularda gösterilmiş, vazorelaksan etkisi olan bir proteindir. Bunun yanında fetal tiroid, böbrek ve plasentada da PTHrp salgısı vardır. İn utero yaşamda fetusda PTH salgısı gösterilememiştir. Muhtemelen PTHrp fetusda PTH işlevi görmektedir. Bunun yanında PTHrp nin Ca++ emilimini arttırdığı ve fetal akciğerlerde tip II pnömositlerde surfaktan sentezini uyardığı gösterilmiştir.
İNHİBİN: İnhibin overlerde granuloza hücrelerinden salınır. Gebelikte ise sito ve sinsityotrofoblastlar tarafından salınır, gebeliğin 8-10. haftalarında peak yapar, 14-30 haftalarda düşer ve gebelik sonunda tekrar yükselir. HCG inhibin salınımını arttırır. Serum inhibin düzeyi trofoblastik hastalıklarda ve trizomi 21 de beklenenden yüksek, abortus ve ekstrauterin gebelikte beklenenden düşüktür.
1
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
850
Размер файла
1 164 Кб
Теги
01_endokrin
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа