close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

номер в формате PDF

код для вставкиСкачать
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 1
№
11
том 8, 2010
КАРДИОЛОГИЯ
НЕВРОЛОГИЯ
РЕВМАТОЛОГИЯ
НЕОТЛОЖНЫЕ
СОСТОЯНИЯ
ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
ХИРУРГИЯ
ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ
УРОЛОГИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 2
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 3
Акушерство и гинекология
Е.Н. Андреева, И.В. Кузнецова, А.П. Никонов,
В.Н. Серов, А.Л. Тихомиров
Аллергология
Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, В.А. Ревякина,
Е.С. Феденко
Венерология и дерматология
В.И. Кисина, М.А. Соловьев, И.А. Чистякова
Гастроэнтерология
Ю.В. Васильев, О.Н. Минушкин, А.И. Парфенов
Иммунология
Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, А.Е. Шульженко
Кардиология
Д.М. Аронов, Ю.А. Бунин, Г.Е. Гендлин, И.В. Жиров,
С.Г. Козлов, О.Д. Остроумова, Д.В. Преображенский,
Б.А. Сидоренко, Г.И. Сторожаков, С.Н. Терещенко
Клиническая фармакология и фармаконадзор
Н.В. Стуров
Неврология
А.Н. Бойко, Т.Г. Вознесенская, Н.Н. Яхно
Неотложные состояния
А.Л. Верткин
Отоларингология
А.И. Крюков, Л.А. Лучихин
Педиатрия
А.Г. Румянцев, Г.А. Самсыгина, И.Н. Захарова,
Ю.Г. Мухина
Проктология
В.Г. Румянцев
Психиатрия
А.Б. Смулевич
Пульмонология
Л.И. Дворецкий, Н.П. Княжеская, В.Е. Ноников
Ревматология
В.А. Насонова, Н.А. Шостак
Урология
Л.М. Гориловский, К.И. Забиров
Хирургия
С.З. Бурневич, А.И. Кириенко, В.С. Савельев,
М.И. Филимонов
Эндокринология
В.В. Фадеев
Тираж сертифицирован
Национальной
тиражной службой
журнал
«ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ»
Том 8, № 11, 2010
Свидетельство о регистрации СМИ:
ПИ № 77-14893
Издательский дом «Академиздат»
127055, Москва, а/я 91
e-mail: info@t-pacient.ru,
Телефон: (495) 500-61-96
Редакция журнала
генеральный директор
главный редактор
зав. редакцией
менеджер по рекламе
дизайн, верстка
Сафронова Н.В.
Явелов И.С., д.м.н.
Содержание
КАРДИОЛОГИЯ
Нитраты в практике врача первичного звена
А.М. Шилов, А.О. Осмия, И.В. Еремина, Е.В. Черепанова
4
Артериальная гипертензия и высокий риск
сердечно-сосудистых осложнений: фокус на лизиноприл
А.Г.Евдокимова, В.В.Евдокимов, А.В.Сметанин, С.А.Юнко
9
НЕВРОЛОГИЯ
Антитромбоцитарные и нейропротективные эффекты
дипиридамола (от клинических моделей к практике)
О.В.Воробьева
13
Лечение острой боли в спине
В.И.Шмырев, С.М.Крыжановский
17
РЕВМАТОЛОГИЯ
Дорсопатии – подходы к диагностике и лечению
Н.А.Шостак, Н.Г.Правдюк, Н.М.Швырева, В.А.Егорова
22
Целесообразность применения нестероидных
противовоспалительных препаратов в терапии остеоартроза
В.В.Бадокин
26
НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ
Новые направления интенсивной терапии эклампсии
и эклампсической комы
Х.Х.Хапий, В.А.Петрухин, Ю.С.Подольский, А.Ф.Лопатин,
И.Х.Хапий, Э.Л.Петровская, Д.А.Хисматулин
30
ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
Бронхообструктивный синдром в практике терапевта
С.Л.Бабак, Л.А.Голубев, М.В.Горбунова
36
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
Современная стратегия сахароснижающей терапии
при сахарном диабете типа 2:
роль и место комбинированной терапии
Л.В.Недосугова
41
ХИРУРГИЯ
Предоперационная оценка белково-энергетической
недостаточности и иммунного статуса
у хирургических больных
С.В.Свиридов, В.П.Розумейко, Т.У.Алиева, С.В.Федоров,
И.А.Шодиев
47
ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ
Диагностика и терапия глютенчувствительной целиакии
А.И.Парфенов, П.Л.Щербаков
Смирнова Л.Б., к.б.н.
Полынская О.Ю.
Антонова Д.А.
52
Демография и хронический простатит
В.В.Евдокимов
57
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
Редакционный совет
Тираж: 50 000 экз.
Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов
3
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ССЗ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 4
4
Нитраты в практике
врача первичного звена
А.М. Шилов, А.О. Осмия, И.В. Еремина,
Е.В. Черепанова
1-й Московский государственный
медицинский университет им. И.М.Сеченова
По данным экспертов ВОЗ, сердечно-сосудистые
заболевания (ССЗ) к концу 2010 г. займут лидирующее место в структуре общей смертности в большинстве развитых стран мира. В настоящее время в
странах Европейского союза документировано, что
ССЗ являются основной причиной каждого второго
летального исхода во взрослой популяции населения и составляют более 1,9 млн смертей в год.
В свою очередь, в структуре инвалидизации и летальности от ССЗ среди социально-значимой возрастной группы населения ишемическая болезнь
сердца занимает доминирующее положение и широко распространена во всем мире, особенно в экономически развитых странах. Ишемическая болезнь
сердца (ИБС) – клиническое проявление ишемии
миокарда вследствие несоответствия объема коронарного кровотока (Qкор) метаболическим нуждам
миокарда – уровню потребления миокардом кислорода (ПМО2).
ИБС как «самостоятельное заболевание» была выделена Всемирной Организацией Здравоохранения
лишь в 1965 г. в связи с ростом частоты патологии и
определяющим участием в прогрессировании нарушений сердечной деятельности как насоса.
В практической медицине при лечении ИБС врачи традиционно используют четыре основные группы препаратов: нитраты, β-блокаторы, ингибиторы
селективных К+-каналов (f-каналы), блокаторы Са++каналов, антиагреганты и препараты с метаболической направленностью – цитопротекторы [1].
Нитроглицерин (НГ) – один из самых древних
препаратов в кардиологической практики, относится к группе органических нитратов и содержит в
своем составе NO3 – глицерин тринитрат. В 1847 г.
Ascanio Sobrero впервые создал НГ для промышленных целей (изготовление взрывчатого вещества – динамит), спустя 6 лет – в 1853 г. Harring впервые применил его для лечения «грудной жабы» – клинический эквивалент приступов стенокардии, а с 1879 г.
НГ, как препарат первого ряда, стали широко применять при купировании ангинозных приступов.
Спустя 120 лет, после изучения биофармакодинамики нитратов и открытия эндотелий-зависимого фактора релаксации (ЭЗФР), органические нитраты
приняты за основу лечения заболеваний, связанных
с коронарной патологией – ИБС. Органические нитраты имитируют физиологическое воздействие
ЭЗФР, который в 1998 г. был идентифицирован как
оксид азота – NO. Биологическая важность открытия ЭЗФР оценена присуждением Нобелевской премии ученым: Robert Furchgott, Luis Ignarro, Ferid
Murad.
В настоящее время органические нитраты являются самыми распространенными средствами при
лечении ССЗ, в частности, при ИБС и ее осложнений – ОКС, ОИМ.
Органические нитраты являются донорами экзогенного NO, идентичного по своему физиологическому действию эндогенному NO – ЭЗФР. Активными они становятся после целого ряда метаболических преобразований, в результате которых образуется оксид азота – вещество аналогичное структуре
и функции ЭЗФР. Предполагаемая схема метаболических превращений органических нитратов в настоящее время достаточно изучена и выглядит в следующей последовательности: первоначально (предсистемный метаболизм) органические тринитраты
(NO3), проходя через печень, превращаются в динитраты – диоксид азота (NO2), в частности изосорбид-2-динитрат, – «эффект первого прохождения»
(«first – pass – effect»). В свою очередь, органические
динитраты в эндотелиальных и гладкомышечных
клетках под действием ферментов, расположенных
на внешней стороне клеточной мембраны, трансформируются в мононитраты – NO через промежуточное образование нитрозотила (R-SNO), который
служит посредником для образования NO. При
этом ферментативном превращении кофакторами
служат сероводородные радикалы (SH), нитраты
окисляют восстановленные SH-группы до дисульфидов, которые способны повторно взаимодействовать с нитратами (рисунок).
Образовавшийся NO стимулирует растворимую
гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках с повышением синтеза гуанозинмонофосфата, что сопровождается снижением цитозольной концентрации Cа++ и, как следствие, развивается релаксация
мышечных клеток. Сообразно биологическому закону – механизм единообразия действия, аналогичные биохимические события имеют место и в тромбоцитах, что ведет к снижению их функциональной
активности («успокоению»).
Клетки эндотелия сосудов (в частности коронарных артерий) выполняют важную гемодинамическую регулирующую функцию. Они обладают противовоспалительными и антикоагулянтными свойствами. Установлено, что основным медиатором,
позволяющим осуществлять эти функции, является
оксид азота, вырабатываемый эндотелиальной клеткой с помощью фермента синтазы оксида азота в ответ на стимулирующие сигналы – серотонин, тромбоксаны, катехоламины. Оксид азота обладает вазодилатирующим эффектом и одновременно действует как мощный ингибитор агрегации и адгезии
тромбоцитов на внутренней поверхности сосудистой стенки. Оксид азота обладает способностью
блокировать экспрессию генов, ответственных за образование молекул адгезии – ICAM–I, VCAM-I и Pселектина, тормозит синтез белка моноцитарного
хемотрактанта (MCP-I). Тем самым он препятствует
проникновению клеток воспаления и уменьшает
диффузию липопротеидов низкой плотности в интиму сосудов – антиатерогенный эффект. Кроме того, оксид азота оказывает противовоспалительный и
антиоксидантный эффекты, вступая во взаимодействие со свободными радикалами кислорода.
Снижение биодоступности оксида азота может
происходить как в результате уменьшения его синтеза, так и в результате усиления его потребления
(«ЭЗФР-патия потребления»). При атеросклерозе в
условиях действия факторов риска могут иметь место оба пути снижения биодоступности оксида азота, проявляясь изолированно или в сочетании. Синтез оксида азота существенно снижен при воспалительном или атеросклеротическом поражении эндотелия, и эти нарушения являются главными проявлениями эндотелиальной дисфункции [7, 12].
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 5
Метаболизм органических нитратов до мононитрата – оксида
азота (NO).
Многие факторы риска атеросклероза ухудшают
функцию эндотелия, снижают суммарную биодоступность оксида азота. Например, гиперлипидемия снижает биодоступность оксида азота, нарушая
потокозависимую дилатацию артерий. Сахарный
диабет сопровождается нарушением функции эндотелия, что проявляется снижением синтеза оксида азота. Оксидативный стресс, возникающий при
различных патологических состояниях, сопровождается увеличением окисленных липопротеидов
низкой плотности и окислительной инактивацией
оксида азота. Артериальная гипертония и курение
также приводят к дисфункции эндотелия и снижению биодоступности оксида азота.
В настоящее время ведущими специалистами в
области кардиологической фармакологии постулируется, что механизм действия органических нитратов объясняется его имитирующим эффектом эндотелиального фактора релаксации (NO) и не зависит
от функционального состояния эндотелия. Потребность в такой «заместительной» терапии возникает
при многих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, имеющих в основе эндотелиальную дисфункцию, т.е. наличие дисбаланса между внутрисосудистыми констрикторными и релаксирующими
факторами, вырабатываемых эндотелием [3–6, 9].
Антиишемический эффект органических нитратов обусловлен суммированием двух механизмов
действия: NO-возместительным (при эндотелиальной дисфункции) и вазодилатационным гемодинамическим эффектами (снижение «пред- и постнагрузок»).
Как указывалось ранее, ИБС – несоответствие
между величиной коронарного кровотока и уровнем потребления миокарда кислородом (ПМО2). В
норме величина коронарного кровотока несколько
превышает уровень потребления миокардом кислорода – сердце находится в состоянии «суперперфузии». Дисбаланс между доставкой кислорода и интенсивностью его потребления миокардом может
возникнуть либо при чрезмерном увеличении потребления кислорода (интенсивная работа сердца
как насоса), превышающем возможности доставки,
либо значительном снижении объема доставки кислорода (окклюзия коронарных артерий, анемия)
при нормальном уровне его потребления (состояние покоя).
Уровень ПМО2 зависит от ЧСС, сократительного
состояния миокарда и внутримиокардиального напряжения. ЧСС оказывает двойное влияние на величину ПМО2 через учащение ритма (увеличение
работы) и уменьшениt времени диастолы, во время
которого происходит кровоснабжение миокарда левого желудочка (доставка О2). Увеличение сократительного состояния миокарда – скорости и силы сокращения кардиомиоцита, развиваемое в ответ на
ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ССЗ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 6
Фармакологические свойства органических нитратов
Глицерол тринитрат
Фармакологический профиль
(нитроглицерин)
«Эффект первого прохождения»
Имеет место
(«first–pass–effect»)
Биодоступность
50% (сублингвально)
Продолжительность действия
10–30 мин (сублингвально)
Период полувыведения
2–4 мин
Чрескожно сублингвально,
внутрь, внутривенно
Форма выпуска (пути введения)
увеличение общего сосудистого периферического
сопротивления (ОПСС) – «постнагрузки», увеличивают потребление АТФ, продукта окислительного
фосфорилирования в митохондриях после поступления кислорода в клетку. Внутримиокардиальное
напряжение, определяемое формулой Лапласа
(Т=Р×R/2), также участвует в регуляции потребления О2 и зависит от конечно-диастолического давления в полости левого желудочка и конечно-диастолического объема – притока крови к сердцу («преднагрузка»).
Объем коронарного кровотока, согласно формуле
Пуазейля – Qкор = ΔР/Rкор, регламентируется градиентом давления (между устьем коронарных артерий
и внутримиокардиальным напряжением во время
диастолы – ΔР) и сопротивлением коронарных сосудов – Rкор.
Основным эффектом НГ является релаксация
гладкой мускулатуры сосудистой стенки, преимущественно венозного русла, так как емкость венозного русла в 20 раз больше артериального. Вазодилатационный эффект органических нитратов приводит к значительному снижению пред- и пост- нагрузок желудочков сердца, что уменьшает давление
наполнения, внутримиокардиальное напряжение и
улучшает кровообращение в субэндокардиальных и
интрамуральных областях в диастолу, с перераспределением кровоснабжения в пользу ишемизированных областей.
Органические нитраты оказывают вазодилатирующее влияние на коронарные сосуды, особенно
при нарушенной функции их эндотелия, в частности у больных с атеросклерозом, когда исходно имеет место нарушение вазомоторного тонуса. Пораженным атеросклерозом артериям (измененный эн-
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
Информация о препарате
6
Изосорбид динитрат
ИЗ-5-МН (Моночинкве®)
Имеет место
Отсутствует
50% (сублингвально)
22% (внутрь)
30–60 мин (сублингвально)
180–360 мин (внутрь)
30–40 мин
Сублингвально, внутрь,
внутривенно
100% (внутрь)
300–380 мин (внутрь)
240–360 мин
Внутрь
дотелий) свойственна гиперчувствительность к вазоконстрикторным стимулам (тромбоксаны, катехоламины). Улучшению коронарного кровотока также
способствует антитромбоцитарная активность органических нитратов, сходная с ингибирующим эффектом эндогенного NO на агрегацию и адгезию
тромбоцитов [7].
У больных ИБС со стенокардией органические
нитраты оказывают следующие полезные фармакологические эффекты:
1. снижают потребление ПМО2 (уменьшают пред- и
постнагрузку за счет расширения системных вен и
артерий);
2. увеличивают и перераспределяют коронарный
кровоток в пользу ишемизированного миокарда
(за счет уменьшения внутримиокардиального напряжения и снятия ишемической контрактуры
миокарда);
3. частично компенсируют нарушение эндотелиальной дисфункции в процессе высвобождения NO
за счет возмещения недостатка ЭЗФР;
4. улучшают реологические свойства крови (увеличивается подвижность эритроцитов и ингибирование агрегационной и адгезивной активности
тромбоцитов) [8–10].
На сегодняшний день, в результате активного изучения метаболизма и механизма действия, органические нитраты представлены тремя группами: нитроглицерин – тринитрат глицерол, изосорбид динитрат и изосорбид-5-мононитрат (ИЗ-5-МН) (таблица). Наиболее широко используемые препараты
органических нитратов – нитроглицерин, изосорбид
динитрат и ИЗ-5-МН существенно отличаются друг
от друга по фармакокинетическим параметрам. На
основе фармакологических особенностей метабо-
Моночинкве®, Моночинкве® Ретард (Берлин-Хеми АГ, Германия)
Изосорбид-5-мононитрат
Таблетки 40 мг №30; капсулы ретард 50 мг №30
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Антиангинальное, сосудорасширяющее. Действует за счет образования
оксида азота (NO) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который считается медиатором релаксации. Снижает преднагрузку (за счет
расширения периферических вен) и постнагрузку (за счет уменьшения
ОПСС).
делению в ишемизированные области, уменьшает конечный диастолический объем левого желудочка и снижает систолическое напряжение его
стенок. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных ИБС,
снижает давление в малом круге кровообращения.
Cпециальная рецептура Моночинкве® ретард с замедленным высвобождением активного вещества гарантирует, что после одноразовой суточной дозы концентрация в крови обеспечивает терапевтическое действие
на протяжении 24 ч.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
После приема внутрь быстро и полностью всасывается, биодоступность
составляет 90–100 %, распределяется по всему организму. Cmax достигается в плазме через 1–1,5 ч, T1/2 – около 5 ч, что в 8 раз выше, чем у изосорбида динитрата. Выводится почками в виде метаболитов, около 2% –
в неизмененном виде.
ПОКАЗАНИЯ
Профилактика и лечение стенокардии, восстановительное лечение
после инфаркта миокарда, лечение хронической сердечной недостаточности (в составе комбинированной терапии).
ФАРМАКОДИНАМИКА
Уменьшает потребность миокарда в кислороде, расширяет коронарные
артерии и улучшает коронарный кровоток, способствует его перераспре-
Разделы: Противопоказания, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Взаимодействие, Способ применения и
дозы, Меры предосторожности, Особые указания – см. в инструкции по
применению препарата.
ция); г) назначение «корректоров» (донаторы SHгрупп, иАПФ и блокаторы рецепторов АТ, антиоксиданты).
Самым распространенным побочным действием
нитратов являются головные боли, ортостатическая
гипотония. При в/в введении нитроглицерина может развиваться метгемоглобинемия, исчезающая
после отмены препарата. Кроме того, необходимо
соблюдать осторожность при одновременном использовании гепарина, так как совместный прием
может потенцировать гипокоагуляционные эффекты.
Низкая биодоступность тринитрата глицирина и
изосорбида динитрата при приеме внутрь затрудняет подбор эффективной терапевтической дозы
этих препаратов в клинической практике, поэтому
при лечении стабильной стенокардии предпочтение
следует отдавать ИЗ-5-МН (Моночинкве®), биодоступность которого при приеме внутрь достигает
100% [6, 9].
Показаниями для применения нитратов являются все виды стенокардии с целью профилактики
ангинозных приступов и их осложнений (ОКС,
ИМ), улучшения качества жизни. Используемые
чаще всего препараты с ретардированным высвобождением ИЗ-5-МН (Моночинкве® ретард) достаточно эффективно предупреждают болевые приступы и безболевые эпизоды ишемии миокарда в
течение 12–19 ч при однократном ежедневном
приеме и могут улучшить систолическую и диастолическую функции ЛЖ. Их применение позволяет
снизить дозу и кратность приема препарата до 1
раза в сутки, уменьшить развитие синдрома «рикошета» [5, 6].
Риск развития заболевания сердца, угрожающего
здоровью (острый коронарный синдром, инфаркт
миокарда, внезапная кардиогенная смерть), не распределяется равномерно на протяжении 24 ч. Безболевые и симптоматические эпизоды ишемии наиболее часто возникают в ранние утренние часы, в частности, в течение двух часов после пробуждения.
С учетом цикличности кардиогенных событий
при ИБС, удобства приема (1 раз в сутки), предупреждения развития толерантности к нитратам,
благодаря компьютерному моделированию уровней
терапевтических концентраций и современным технологиям производства лекарственных препаратов,
создан и внедрен в клиническую практику антиангинальный препарат с бифазным выделением активного вещества (ИЗ-5-МН ) – Моночинкве® ретард. В одной капсуле Моночинкве® ретард содержится 50 мг изосорбида мононитрата, который высвобождается поэтапно по мере прохождения через
желудочно-кишечный тракт. Бифазное высвобождение изосорбид мононитрата позволяет быстро достичь терапевтического эффекта и длительно продолжить антиангинальное действие: после приема
препарата быстро высвобождается 30% активного
вещества, а остальные 70% выделяются замедленно
в течение 12–19 ч.
Для предупреждения развития толерантности к
нитратам, сегодня доказана необходимость соблюдения прерывистого режима приема органических
нитратов, при котором обеспечивалось бы отсутствие нитратов в крови в течение как минимум 10 часов. Этого можно достичь, если пролонгированные
формы принимать 1 раз в сутки, а обычные – 2 раза в
первую половину дня. Необходимость такого режима убедительно продемонстрирована в ряде работ с
использованием ретардированных форм изосорбида
динитрата и ИЗ-5-МН – Моночинкве® ретард.
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
лизма созданы разнообразные лекарственные формы органических нитратов: растворы для внутривенного введения (Перлинганит – нитроглицерин,
Изокет 0,1% раствор – изосорбид динитрат), таблетки (Эфокс 20, Моночинкве®), капсулы (Эфокс Лонг
50, Моночинкве® ретард), аэрозоли для орального
применения (Изокет), пластыри для кожи и десен,
мази.
В настоящее время для предупреждения приступов стенокардии у больных ИБС, улучшения качества их жизни все шире используются нитраты, относящиеся к мононитратам, что объясняется их
фармакокинетикой: более выраженной, по сравнению с динитратами и нитроглицерином, вазодилатирующей способностью, большей продолжительностью действия и почти 100% биодоступностью,
как следствие отсутствия первого эффекта прохождения через печень. Время полувыведения у мононитратов в 8 раз выше, чем у динитратов; редкое, по
сравнению с нитроглицерином и динитратами, развитие толерантности, эффективность при безболевой ишемии миокарда, что, безусловно, делает их
привлекательными в практике врачей первичного
звена [4, 5, 11].
При назначении органических нитратов в практике лечения основных сердечно-сосудистых заболеваний необходимо руководствоваться следующими
положениями: 1) выбор оптимального препарата
(удобство приема и эффективность); 2) оценка толерантности к органическим нитратам; 3) исключение
побочных эффектов (индивидуальная чувствительность).
Подбор препарата считается оптимальным, когда
отсутствуют нежелательные эффекты при успешном лечении. Лечение считается успешным при полном или почти полном устранении приступов ишемии и возвращении пациента к нормальной социальной или физической активности, т.е. перевод в I
функциональный класс (ФК), когда болевые приступы возникают только при значительной нагрузке.
Толерантность к препаратам – отсутствие или
ослабление терапевтического эффекта при однократном или регулярном приеме лекарственного
средства. Толерантность к нитратам, по данным различных авторов, при их регулярном приеме развивается в 60–75% случаев, при этом полное отсутствие
терапевтического эффекта регистрируется в 10–15%
наблюдений [9, 10, 12].
Продолжительный прием нитратов истощает запасы SH-групп в сосудах, что может привести к эффекту резистентности. Донаторами SH-групп являются метионин (предшественник L-цистеина) и Nацетилцистеин.
Существует несколько гипотез развития толерантности к нитратам:
• метаболическая (истощение сульфгидрильных –
SH-групп, ингибирование превращения нитратов
в оксид азота, повышение активности фосфодиэстеразы цГМФ;
• нейрогормональная активация (компенсаторная
активация констрикторных биологически активных субстанций – эндотелин-1, ренин, ангиотензин, катехоламины, тромбоксаны);
• оксидативный стресс (повышение содержания
свободных радикалов – супероксида).
Профилактика развития толерантности к органическим нитратам возможна при соблюдении следующих положений: а) подбор и дозировка препарата; б) прерывистое назначение нитратов в течение
суток; в) – отмена препарата (замена другими антиангинальными – β-блокаторы, антагонисты каль-
КАРДИОЛОГИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 7
7
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 8
8
В кардиологической практике для лечения больных ИБС – стенокардия покоя и напряжения используются препараты ИС-5-МН и, в частности, две
лекарственные формы Моночинкве® в таблетках по
40 мг и Моночинкве® ретард в капсулах по 50 мг. Эти
препараты имеют ряд преимуществ перед нитратами старых поколений – препаратами депо-нитроглицерина, а также ретардными мононитратами в
более высоких дозировках. Препараты Моночинкве® и Моночинкве® ретард обладают более совершенной фармакокинетикой, их биодоступность составляет 100%, и в течение 1 ч наблюдается полная
абсорбция препарата. Лекарственные формы препарата Моночинкве® представлены оптимальными
дозировками, позволяющими управлять состоянием
больного со стенокардией любого функционального
класса. Отмечается более длительный период полувыведения и минимальная вариабельность концентрации в плазме крови. Очень важным моментом является то, что печеночная и почечная недостаточность не влияют на кинетику препарата.
Моночинкве® можно использовать в комплексной
терапии ишемической болезни сердца в комбинации с другими классами антиангинальных препаратов, например, с β-блокаторами, что приводит к усилению противоишемического и антиангинального
эффекта. В последних Российских рекомендациях
по диагностике и лечению стабильной стенокардии
для постоянного применения рекомендуются именно препараты ИС-5-МН и, в частности, Моночинкве® и Моночинкве® ретард [3, 6].
Моночинкве® ретард в дозе 50 мг при однократном суточном приeме в течение 4 недель у больных
ИБС со стенокардией II-III ФК оказывало выраженное антиангинальное действие у 85,2% пациентов.
Лечение Моночинкве® ретард 50 мг существенно
снижает выраженность симптомов и улучшает качество жизни больных стенокардией и сердечной недостаточностью. Под влиянием Моночинкве® ретард 50 мг увеличивается переносимость физической нагрузки и снижается суммарная продолжительность эпизодов депрессии ST за сутки. Моночинкве® ретард хорошо переносится большинством
больных [5].
Эффективность изосорбида динитрата и ИЗ-5МН при лечении стенокардии покоя и напряжения
была продемонстрирована в работах с использованием парных велоэргометрических проб и манжеточных методик в оценке эндотелийзависимых реакций с использованием двухмерного ультразвукового сканирования плечевой артерии.
По данным манжеточной пробы, при применении
ИЗ-5-МН к конечной точке исследования (3 месяца)
отмечено достоверное увеличение диаметра плечевой артерии на 11,6% и увеличение скорости кровотока в фазу реактивной гиперемии на 10,2%, отношение потокозависмой к потоконезависимой вазодилатации на фоне лечения увеличилось с 0,67 до
0,91. Одновременно отмечено снижение частоты
стенокардитических приступов на 80% с увеличением толерантности к физической нагрузке (увеличение пороговой мощности на 28% и времени нагрузки на 30%) [6, 9, 10].
В ряде других работ, при воспроизведении ишемии миокарда методом парных ВЭМ-проб, доку-
ментировано достоверное повышение толерантности к физической нагрузке, снижение частоты приступов стенокардии и потребности приема нитроглицерина на фоне лечения ретардными формами
ИЗ-5-МН [2, 11].
Таким образом, в настоящее время убедительно
доказано, что применение препаратов нитроглицерина при лечении ИБС – стабильной стенокардии
и стенокардии напряжение способствует улучшению качества жизни.
Наиболее предпочтительной формой препаратов, содержащих органические нитраты, является
изосорбид-5-мононитрат с пролонгированным высвобождением (Моночинкве® ретард), который,
обладая антиангинальным эффектом, отличается
хорошей переносимостью и практически лишен
эффекта развития толерантности к нитратам.
Литература
1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Применение нитратов при ИБС.
Кардиология. 2006; 1: 83.
2. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Нуралиев Э.Ю. и др. Оценка клинической эффективности изосорбида-5-мононитрата с помощью
парных велоэргометрических проб у больных со стабильной стенокардией напряжения. Кардиология. 2005; 9: 11–15.
3. Гендлин Г.Е. Применение нитратов в кардиологии. Сердце.
Журнал для практикующих врачей. 2005; 4: 5 (23): 294.
4. Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Кардиология. 2005; 8:
92–96.
5. Марцевич С.Ю. Современные взгляды на терапию нитратами
больных ишемической болезнью сердца. Сердце. Журнал для
практикующих врачей. 2003; 2: 2(8): 88–90.
6. Марцевич С.Ю., Егоров В.А., Козырева М.П и др. Поиск оптимальных схем назначения нитратов: рандомизированное сравнение эффективности и переносимости двух лекарственных форм –
обычных таблеток изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия – у больных стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваск. тер. и проф. 2003; 2: 53–57.
7. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Ушакова А.В. Эндотелиальная
дисфункция у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, и возможности ее
коррекции изосорбид-5-мононитратом. Кардиология. 2005; 3:
29–32.
8. Перепеч Н.Б. Михайлова И.Е. Нитраты в лечении больных стабильной стенокардией. Сердце. Журнал для практикующих врачей.
2005; 4: 1: 36–41.
9. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Применение нитратов для
профилактики приступов у больных стабильной стенокардией напряжения – каким препаратам следует отдать предпочтение? Рос.
кардиол. журн. 2005; 1: 51: 70–72.
10. Семенова Ю.Э., Алимова Е.В., Дмитриева и др. Оптимизация
назначения антиангинальных препаратов: рандомизированное,
сравнительное изучение изосорбид-5-мононитрата продленного
действия в сравнении с изосорбида динитратом у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения.
Кардиоваск. тер. и проф. 2005; 4: (4): 46–50.
11. Girod J.P., Garcia M.J., Saunders S. et al. Relation of brachial artery reactivity to nitroglycerin and heart rate recovery following exercise
in healthy male volunteers. Am. J. Cardiol. 2005; 96: 3: 447–449.
12. Horowitz J.D. Tolerance induction during therapy with long-acting
nitrates: how intensive is the «Collateral demadge»? Cardiovasc. Drugs
Ther. 2004; 18: 1: 11–12.
А.Г.Евдокимова, В.В.Евдокимов,
А.В.Сметанин, С.А.Юнко
По современным представлениям, прогноз больных артериальной гипертензией (АГ) зависит не
только от уровня артериального давления (АД), но и
от наличия структурных изменений со стороны органов-мишеней, других факторов риска и сопутствующих ассоциированных клинических заболеваний и состояний (табл. 1).
В соответствии с рекомендациями ВНОК (2008 г.),
основанными на Европейских рекомендациях по
контролю АГ, целевым для всех больных является
АД менее 140/90 мм рт.ст., а для пациентов, имеющих ассоциированные клинические состояния (цереброваскулярные заболевания, ишемическая болезнь сердца, заболевания почек, периферических
артерий, злокачественная ретинопатия, сахарный
диабет) АД должно быть менее 130/80 мм рт.ст.
Для достижения целевых значений АД применяются 5 классов антигипертензивных препаратов:
1) Тиазидные диуретики;
2) β-Адреноблокаторы (БАБ);
3) Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);
4) Блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА);
5) Антагонисты кальция (АК).
Согласно результатам клинических исследований,
проведенных в последнее десятилетие, установлены
клинические ситуации по преимущественному выбору того или иного класса препаратов (табл. 2).
Как видно из табл. 2, при всех поражениях органов-мишеней (ПОМ), большинстве сердечно-сосудистых заболеваний и клинических состояний, поражении почек, сахарном диабете, метаболическом
синдроме предпочтительно назначать иАПФ и БРА,
которые являются мощными блокаторами ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Активация РААС играет важную роль в возникновении и прогрессировании АГ, формировании атерогенеза, развитии гипертрофии левого желудочка,
инфаркта миокарда, ремоделировании сердца и сосудов, нарушении ритма, вплоть до развития терминальной хронической сердечной недостаточности,
мозгового инсульта и терминальной почечной недостаточности.
По числу назначаемых антигипертензивных препаратов на первом месте находятся иАПФ, которые
обладают теми свойствами, которые необходимы
при лечении АГ на современном уровне: эффективно снижают АД, уменьшают поражение органовмишеней, обладают метаболической нейтральностью, улучшают качество жизни и прогноз, хорошо переносятся и не вызывают негативных побочных эффектов. Выделяют три группы иАПФ в зависимости от наличия в их молекуле окончания для
присоединения к цинксодержащему рецептору
АПФ:
1-я группа: SH-содержащие иАПФ (каптоприл, зофеноприл);
2-я группа: содержащие карбоксильную группу
иАПФ (эналаприл, лизиноприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, бенозеприл, спираприл, моэксиприл);
3-я группа: содержащие фосфатную группу
иАПФ (фозиноприл).
Антигипертензивный эффект иАПФ основан на
уменьшении образования ангиотензина-II, с последующим устранением вазоконстриктивного действия последнего, уменьшением задержки натрия и
воды, снижением активности симпатоадреналовой
системы. Кроме того, иАПФ контролируют калликреин-кининовую систему, замедляя инактивацию
брадикинина, результатом чего является увеличение образования сосудорасширяющих простагландинов и оксида азота с последующими их положительными эффектами (вазодилатирующий, антиагрегантный, антиоксидантный, антипролиферативный). Благодаря накоплению брадикинина эндотелиальные клетки-предшественники проявляют
большую способность к ангиогенезу по сравнению с
клетками, не чувствительными к брадикинину, который действует как важный хемоаттрактант для
эндотелиальной клетки-предшественницы. Это
свойство очень важно при длительной терапии
ИБС. В экспериментальных условиях было показано, что у животных увеличивалась плотность капилляров в сердце при увеличении уровня брадикинина. Именно этот механизм действия иАПФ обуславТаблица 2. Преимущественные показания к назначению иАПФ в
качестве антигипертензивной терапии
Клинические показания
Сердечная недостаточность
Дисфункция ЛЖ
Перенесенный ИМ
Диабетическая нефропатия
Недиабетическая нефропатия
+ АГ
Гипертрофия ЛЖ
Каротидный атеросклероз
Протеинурия/микроальбуминурия
Фибрилляция предсердий
Метаболический синдром
Таблица 1. Стратификация риска для количественной оценки прогноза
Факторы, влияющие на прогноз
Отсутствие других факторов риска
Степень АГ
1-я
2-я
3-я
Низкий
Средний
Высокий
1–2 фактора
Средний
Средний
Очень высокий
3 фактора и более или поражение органов-мишеней
Высокий
Высокий
Очень высокий
Очень высокий
Очень высокий
Очень высокий
Ассоциированные клинические состояния или сахарный диабет
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
Артериальная
гипертензия
и высокий риск
сердечно-сосудистых
осложнений:
фокус на лизиноприл
КАРДИОЛОГИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 9
9
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 10
10
ливает вазопротективный эффект, причем у БРА
подобный эффект отсутствует. Следует отметить,
что результаты применения иАПФ являются в целом однородными и обычно рассматриваются как
класс-эффекты.
Согласно многочисленным исследованиям, посвященным механизмам действия иАПФ, L.Opie (1999 г.)
выделяет несколько положительных свойств в отношении сердечно-сосудистой системы:
I. Кардиопротективные эффекты:
• восстановление баланса между потребностью и
обеспечением О2;
• снижение пред- и постнагрузки левого желудочка;
• замедление процессов ремоделирования левого
желудочка;
• уменьшение объемов и массы левого желудочка;
• уменьшение симпатической стимуляции;
• антиаритмический эффект.
II. Вазопротективные эффекты:
• антиатерогенное действие;
• улучшение функции эндотелия;
• антипролиферативный, антимиграционный эффект в отношении гладкомышечных клеток, моноцитов, нейтрофилов;
• антитромботический эффект;
• усиление фибринолиза;
• улучшение податливости артерий и их тонуса.
III. Нефропротективные эффекты:
• снижение внутриклубочковой гипертензии;
• увеличение скорости клубочковой фильтрации;
• повышение натрийуреза и снижение калийуреза,
рост общего диуреза;
• уменьшение протеинурии;
• уменьшение внутриклубочкового матрикса;
• торможение пролиферации мезангиальных клеток и развитие склероза клубочков.
IV. Метаболические эффекты:
• повышение чувствительности рецепторов к инсулину;
• увеличивается синтез липопротеинов высокой
плотности;
• снижается синтез триглицеридов;
• повышается распад липопротеинов низкой плотности.
Указанные положительные класс-эффекты иАПФ
дают им полное право занимать первое место в лечении АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний.
У больных с АГ активация РААС приводит к развитию органных поражений. Ангиотензин-II, синтезирующийся в миокарде, приводит к активации
проонкогенов, тем самым стимулирует гипертонию
и фиброз левого желудочка. Наличие гипертрофии
левого желудочка (ГЛЖ) у больных с АГ ассоциируется с более высоким риском заболеваемости и
смертности.
По результатам Фрамингемского исследования,
было показано, что наличие ГЛЖ сопряжено с конкретным увеличением смертности в течение 5 лет
наблюдения. Мета-анализ 109 исследований показал
высокую эффективность иАПФ в плане влияния на
регресс ГЛЖ на 13–25%.
Предполагается, что иАПФ вызывают регресс
ГЛЖ благодаря следующим механизмам:
1. Уменьшение постнагрузки в результате снижения
АД.
2. Снижение уровня ангиотензина-II, уменьшение
симпатикотонии, уменьшение образования коллагена.
3. Уменьшение пролиферации фибробластов за счет
ингибирования гидролиза N-ацетил-серил-аскорил-медилпролина (H.Peng и соавт., 2005)
ИАПФ являются в настоящее время лидерами
среди антигипертензивных средств по обратному
развитию гипертрофии миокарда левого желудочка.
Положительное влияние иАПФ выражается в
улучшении коронарного кровотока. Способность
этой группы препаратов вызывать артериовенозную периферическую вазодилатацию способствует
устранению гемодинамической перегрузки сердца
и снижению давления в желудочках, тем самым
оказывая непосредственную вазодилатацию коронарных сосудов. ИАПФ приводят к снижению чувствительности сосудов сердца к симпатоадреналовой стимуляции, реализуя этот эффект через блокаду РААС.
В.И.Маколкин (2009 г.) выделяет следующие антиишемические эффекты иАПФ:
• нормализация функции эндотелия и усиление эндотелийзависимой коронарной вазодилатации;
• новообразование капилляров в миокарде;
• стимуляция высвобождения оксида азота и простациклина;
• цитопротекторный эффект, опосредованный брадикинином через β2-рецепторы;
• уменьшение потребности миокарда в кислороде в
результате обратного развития ГЛЖ у больных АГ;
• торможение миграции тромбоцитов и усиление
фибринолитической активности крови;
• указанные антиишемические эффекты позволяют
рекомендовать иАПФ больным с ИБС.
Среди большого количества иАПФ особое место
занимает лизиноприл.
Особенности клинической фармакологии
лизиноприла
Лизиноприл является длительнодействующим
иАПФ, представляя собой активное вещество. В отличие от большинства других иАПФ он оказывает
действие без предварительной биотрансформации
в печени. Анигипертензивный эффект лизиноприла проявляется в течение 30–60 мин после приема
внутрь, достигая максимальной эффективности через 4–10 ч и продолжительностью до 36 ч. Препарат принимается 1 раз в сутки, что обеспечивает
большую приверженность к лечению АГ. Лизиноприл не метаболизируется в организме, полностью
выводится почками в неизмененном виде, поэтому
более безопасен, чем другие иАПФ, у больных с тяжелыми заболеваниями печени, благодаря своей
гидрофильности. Связь с белками плазмы в незначительной степени (5–10%), что не позволяет меняться его фармакодинамике при гипопротеинемии, при совместном назначении с препаратами,
способными вытеснять другие лекарственные
средства из связи с плазменными белками (например, амиодарон).
Биодоступность лизиноприла после приема
внутрь составляет в среднем 25–50%. Прием пищи
не влияет на биодоступность препарата. Плазменные концентрации лизиноприла после приема
внутрь достигают максимума в течение 6 часов. В
крови препарат циркулирует вне связи с плазменными белками.
При почечной недостаточности элиминация лизиноприла замедляется и требуется назначение более низких начальных доз препарата. Выведение
лизиноприла имеет двухдневный характер. Эффективный период полувыведения составляет около 13 ч, а терминальный – около 30 ч, что обеспечивает его антигипертензивное действие более
24 ч.
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 11
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 12
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
Антигипертензивный эффект лизиноприла
12
Благодаря продолжительному гипотензивному
эффекту, составляющему более 24 ч, что отвечает
современным требованиям к антигипертензивным препаратам, лизиноприл нашел широкое
применение среди больных АГ. Антигипертензивная активность лизиноприла хорошо изучена как
в плацебо-контролируемых, так и в сравнительных международных исследованиях, в том числе в
России.
В рандомизированных исследованиях двойным
слепым методом показано, что курсовое применение лизиноприла (10–40 мг/сут) снижает АД в среднем на 15–20/10–15 мм рт.ст.
При монотерапии хороший клинический эффект
наблюдается у 50–80% больных с АГ I-II степени тяжести. В многочисленных исследованиях (ALLHAT,
TROPHY, STOP-2, HYVET, HOT-Study, APTH и др.)
было показано, что лизиноприл не уступает по эффективности другим иАПФ (в том числе и эналаприлу), тиазидным диуретикам (гидрохлоротиазид), БАБ (метопролол, небиволол), антагонистам
кальция (амлодипин, верапамил ретард, нифедипин
ретард, фелодипин ретард), БРА (вальсартан, телмисартан). Показано также, что диуретики усиливают
антигипертензивное действие лизиноприла, равно
как других иАПФ.
Считается, что величина отношения остаточного
эффекта (ОЭ) к наибольшему эффекту (НЭ) у антигипертензивных препаратов должна быть не менее
50%. У лизиноприла ОЭ/НЭ для диастолического
АД составляет в среднем 56%, что означает эффективный контроль АД на протяжении суток с хорошим контролем подъема АД в ранние утренние часы.
Лизиноприл и регресс гипертрофии левого
желудочка
Современная антигипертензивная терапия может
приводить не только к нормализации АД, но и способствовать улучшению ремоделирования сердца за
счет уменьшения гипертрофии кардиомиоцитов,
восстановления структуры миокарда и улучшения
коронарного резерва. Лизиноприл вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных АГ. Так, в
исследовании SAMPLE уменьшался индекс массы
миокарда ЛЖ на 15,8% при лечении лизиноприлом
в дозе 20 мг/сут в сочетании с гидрохлоротиазидом
(12,5–25 мг/сут) и без него.
Наряду с регрессией ГЛЖ лизиноприл вызывает
обратное развитие мелконодулярного фиброза, что
способствует улучшению систолической и диастолической функции ЛЖ.
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. При длительном
применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.
Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У больных
с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного
гломерулярного эндотелия. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и не приводит к учащению
случаев гипогликемии.
Ренопротективные эффекты лизиноприла
при АГ и сахарном диабете
Лизиноприл оказывает такое же влияние на
функцию почек как и другие иАПФ. Лизиноприл
уменьшает альбуминурию, уменьшается почечнососудистое сопротивление, а почечный кровоток и
скорость клубочковой фильтрации увеличивается.
Важно отметить, что указанные положительные
эффекты сохраняются у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов, уменьшая экскрецию альбуминов с
мочой в среднем на 35–60%. Наличие ренопротективного действия существует независимо от антигипертензивного эффекта. Как и другие иАПФ, лизиноприл повышает чувствительность тканей к инсулину, что делает его препаратом выбора для лечения АГ у больных сахарным диабетом.
Влияние длительной (2-летней) терапии лизиноприлом на возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа с нормотензией показано в исследовании
EUCLID. По окончании лечения лизиноприлом в
дозе 10–20 мг/сут отмечено замедление прогрессирования не только нефропатии, но и ретинопатии. В
исследовании BRILLIANT лизиноприл достоверно
уменьшал экскрецию альбуминов с мочой на 40% у
больных сахарным диабетом 2 типа.
Следует подчеркнуть тот факт, что лизиноприл является единственным гидрофильным иАПФ, который не накапливается в жировой ткани. Это свойство
позволяет считать его препаратом выбора при наличии ожирения. Так, в исследовании TROPHY лизиноприл применяется у больных с АГ и ожирением. Отмечен хороший антигипертензивный эффект у 57%
больных при лечении в дозе 10 мг в сутки.
Таким образом, наряду со снижением АД иАПФ
лизиноприл оказывает благоприятное влияние на
поражение основных органов-мишеней у больных
АГ – сердце, сосуды, почки.
Согласно современным представлениям, общепризнанным показанием к назначению иАПФ считаются:
1. Длительное лечение АГ.
2. Лечение диабетической нефропатии.
3. Лечение хронической сердечной недостаточности
(ХСН), обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.
4. Вторичная профилактика у больных, перенесших
острый инфаркт миокарда (ИМ).
Следует отметить, что не все иАПФ изучались в
клинических исследованиях при этих заболеваниях.
В настоящее время имеется доказательная база для
эналаприла, каптоприла, лизиноприла, рамиприла
и трандолаприла.
ЛИЗИГАММА (Woerwag Pharma GmbH, Германия)
Лизиноприл
Таблетки 5, 10, 20 мг
ПОКАЗАНИЯ
Артериальная гипертензия (в т.ч. симптоматическая, в монотерапии или
в комбинации с другими антигипертензивными средствами), хроническая сердечная недостаточность, раннее лечение острого инфаркта миокарда у больных со стабильной гемодинамикой (в составе комбинированной терапии).
Разделы: Противопоказания, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Взаимодействие, Особые указания – см.
в инструкции по применению препарата.
Антитромбоцитарные
и нейропротективные
эффекты дипиридамола
(от клинических моделей
к практике)
О.В.Воробьева
Кафедра нервных болезней ФППОВ Первого
МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва
Цереброваскулярная болезнь наносит значительный ущерб здоровью населения вследствие большой
распространенности, высокого риска опасных для
жизни осложнений, плохой выявляемости и малоэффективного лечения. Принято выделять острые
(инсульты, транзиторные ишемические атаки) и
хронические формы (хроническая ишемия мозга, в
отечественной литературе используется термин
«дисциркуляторная энцефалопатия») цереброваскулярной болезни. Эти формы объединены общими
этиологическими причинами и по сути дела могут
рассматриваться скорее как стадии церебральной
сосудистой недостаточности.
Патогенез дисциркуляторной энцефалопатии обусловлен недостаточностью мозгового кровообращения в относительно стабильной ее форме или в
виде повторных кратковременных эпизодов дисциркуляции, которые могут проявляться клинически или протекать бессимптомно. Степень структурных изменений мозга при дисциркуляции колеблется от изменений отдельных нейронов, глиоцитов
и волокон белого вещества до инфарктов различной
величины и локализации, что в конечном итоге проявляется очаговыми изменениями головного мозга,
диффузными изменениями белого вещества и церебральной атрофией. Поражение белого вещества
– субклиническая форма ишемического поражения
мозга, высоко ассоциировано с риском развития
острой ишемии мозга (мозговым инсультом) и неблагоприятным прогнозом. Ухудшение церебральной ауторегуляции делает эту категорию больных
особенно уязвимой в отношении острой ишемии.
Аспекты лечения цереброваскулярной болезни
разработаны с различной степенью доказательности. Имеются четко разработанные, базирующиеся
Рекомендуемая литература
1. Маколкин В.И. Возможности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы. РМЖ. 2005; 13: 1721–1724.
2. Преображенский Д.В. Лизиноприл – гидрофильный ингибитор
ангиотензинпревращающего фермента длительного действия:
особенности клинической фармакологии и диапазон клинического
применения.
3. Цветкова О.А. Эффективность и безопасность лизиноприла.
РМЖ. 2007; 14: 3–7.
4. Opie L H Angiotensin converting enzyme ihhibitors. 3rd edition.
New York, 1999.
на доказательной медицине, стандарты профилактических мероприятий, направленных на коррекцию факторов риска. Однако серьезным сдерживающим моментом адекватного ведения больного
является низкая приверженность пациентов к профилактической терапии. Поэтому важнейшей задачей для врача по-прежнему остается активное информирование пациента о пользе профилактического лечения.
Антиагрегантная терапия рассматривается как
обязательное мероприятие для вторичной профилактики инсульта. Мета-анализы многочисленных
клинических исследований свидетельствуют, что назначение антиагрегантной терапии больным с высоким риском окклюзирующих сосудистых событий
сокращает число случаев несмертельного инсульта
приблизительно на 25%, а сосудистой смертности на
20% [1]. Эти данные позволили рассматривать антиагрегантную терапию, как наиболее перспективный
путь вторичной профилактики мозговых инсультов.
Но сегодня уже общепризнанна эффективность антиагрегантных препаратов (АП) в первичной профилактике инсульта в группах пациентов с высоким
риском ишемии головного мозга.
В качестве первичной профилактики ишемии головного мозга антиагреганты рекомендуются в следующих группах:
• лицам с высоким кардиоваскулярным риском;
• женщинам после 55–65 лет, особенно страдающим
АГ, диабетом, гиперлипидемией;
• при специфических состояниях (предсердная
фибриляция, стеноз каротидных артерий и др.).
В тоже время, у всех больных с хронической церебральной ишемией, включая самые ранние формы,
имеются однонаправленные изменения гемореологии и гемостаза, проявляющиеся в первую очередь
повышением агрегационной активности тромбоцитов, что является обоснованием проведения профилактической антиагрегантной терапии и у этой категории больных. К тому же ряд антиагрегантов способствует торможению развития атеросклеротических бляшек и обладает нейропротективными свойствами, что позволяет обсуждать не только
профилактические, но и терапевтические эффекты
отдельных представителей этого класса препаратов.
Дополнительным преимуществом АП является
минимизация прогрессирования заболевания в долговременном периоде у лиц, перенесших инсульт.
При этом остается неясным влияние АП на тяжесть
инсульта в случае его развития на фоне приема антиагрегантной терапии. Противоречивые данные по
этой проблеме, полученные в различных исследованиях, по-видимому, объясняются следующим:
• использованием степени и типа неврологического
дефицита в качестве маркера тяжести инсульта
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
Таким образом, лизиноприл является высокоэффективным иАПФ длительного действия, который благоприятно влияет на течение и исход АГ, СД,
ХСН, ИМ.
В настоящее время на фармацевтическом рынке в
России зарегистрирован лизиноприл компании
«Вёрваг Фарма» – Лизигамма®. Препарат обладает
всеми свойствами иАПФ и может применяться у
больных с АГ и ее осложнениями.
НЕВРОЛОГИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 13
13
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 14
14
вместо использования объема финальной зоны постишемического повреждения;
• большим разбросом длительности периода приема АП до развития инсульта и низкой комплаентностью пациентов к приему АП.
Поэтому весьма оправдано использование неклинических моделей для изучения нейропротективных возможностей АП.
Основной целью современных научных исследований является изучение нейропротективных возможностей АП, в частности воздействия на воспалительные процессы, связанные с острой и хронической ишемией. Воспалительные реакции крови и
нервной системы играют важнейшую роль в развитии инсульта и его исходов, поскольку воспалительные процессы связаны с атеросклерозом и тромбозом [2]. В этом аспекте интересны плейотропные эффекты дипиридамола (Курантил®, Берлин-Хеми АГ,
Германия) во время острой и подострой фаз инсульта.
Антитромбоцитарный эффект дипиридамола.
Дипиридамол – классический представитель антиагрегантных препаратов, отличающийся от классического аспирина в первую очередь меньшей способностью к индуцированию кровотечений. Другими
преимуществами дипиридамола перед аспирином
является отсутствие гастротоксичности и возможность, варьируя дозу, управлять антитромботическим эффектом. Основное показание для назначения
дипиридамола – первичная и вторичная профилактика ишемических событий, в том числе инсульта. С
возрастом увеличивается польза антиагрегатной терапии, но значительно вырастает и ее риск. Именно
пожилым лицам необходимы наиболее безопасные
препараты, такие как дипиридамол (Курантил®).
Другими преимуществами дипиридамола являются
возможность назначения при непереносимости аспирина, недостаточно контролируемой гипертонической болезни.
Профилактическое и терапевтическое действие
дипиридамола реализуется через антитромбоцитарные и нейропротективные эффекты препарата. Антитромбоцитарный эффект связан с ингибированием фосфодиэстеразы тромбоцитов. Именно ингибиция фосфодиэстеразы оказывает обратимый эффект на агрегацию тромбоцитов. Но большинство
исследований демонстрируют поливалентное действие дипиридамола. Помимо подавления активности тромбоцитарной фосфодиэстеразы, дипиридамол является конкурентным ингибитором аденозиндезаминазы. В первую очередь дипиридамол
рассматривается как ингибитор поглощения аденозина эритроцитами и эндотелиальными клетками,
увеличивая, таким образом, плазменную концентрацию аденозина. Действуя через трансмембранные рецепторы, аденозин стимулирует аденилциклазу в тромбоцитах, повышая уровень цАМФ. Это
приводит к ингибиции фосфодиэстеразы цГМФ,
что в свою очередь усиливает эффекты оксида азота, потенциального вазодилататора и ингибитора
тромбоцитарной активации. Влияние на активацию
тромбоцитов является центральной точкой приложения дипиридамола. Изменение динамики тромбоцитарной активности и васкулярной реактивности приводит к улучшению церебральной перфузии
[3]. Этот факт наглядно демонстрируют исследования на моделях животных. На модели эмболической
окклюзии средней мозговой артерии кролика было
обнаружено, что лучшие показатели перфузии в
острый период инсульта наблюдаются у животных,
которые за 24 ч до инсульта получали дипиридамол,
по сравнению с нелеченными животными [4]. Эта
модель имитирует клиническую ситуацию, в которой пациент получает дипиридамол для вторичной
профилактики и переносит инсульт на фоне терапии. Резюмируя эти находки, можно констатировать, что лечение дипиридамолом снижает тяжесть
и последствия острой дисгемии.
В восьмидесятых годах был открыт еще один антитромботический механизм дипиридамола [5]. Оказалось, что дипиридамол увеличивает выброс активатора плазминогена, важнейшего энзима фибринолиза. В дальнейшем было показано повышение
активатора плазминогена в эндотелии капилляров
мозга при добавлении в тканевую культуру дипиридамола. На животных моделях во время эвтаназии
также была продемонстрирована редукция размера
введенного сгустка крови у животных, получавших
дипиридамол.
Таким образом, антитромботический эффект дипиридамола реализуется через два дополняющих
друг друга механизма: антиагрегантное действие,
которое препятствует формированию тромба, и
действие, связанное с активацией плазмина, которое
редуцирует образовавшийся тромб. По существу
вышеизложенные механизмы подтверждают правомочность использования дипиридамола для первичной и вторичной профилактики инсульта.
Нейропротективный эффект дипиридамола. В
дополнение к основным эффектам дипиридамол
обладает клинически значимыми плейотропными
возможностями. В острейший период инсульта гипоксическое повреждение нейронов повышает продукцию свободно радикального окисления. В последнее время лавинообразно нарастают доказательные факты, что болезни позднего возраста и оксидантный стресс (ОС) ассоциированы со значительными цереброваскулярными изменениями.
Перекисное окисление является одним из значимых
звеньев активации генных реакций, кодирующих
апоптоз, что дает основание предполагать терапевтическую пользу антиоксидантов в острой и хронической стадии ишемии головного мозга. Этот фокальный оксидантный стресс может привести к дисфункции эндотелиальных клеток и усилить формирование тромба. Эндотелиальная дисфункция может значительно влиять на степень поражения
мозговой ткани при ишемии. Как потенциальный
окислительный агент, передающий электроны от
гидрофильных и гидрофобных молекул, дипиридамол «убирает» продукты свободно радикального
окисления, повышая васкулярную протекцию. Протективный эффект дипиридамола особенно проявляется в отношении перекисного окисления мембран и митохондриальных липидов эритроцитов и
других клеток крови [6]. В тоже время дипиридамол
подавляет образование свободных радикалов в
тромбоцитах и эндотелиальных клетках, улучшая
окислительно-восстановительные клеточные реакции. Во многих экспериментальных исследованиях
было показано, что нейтрализация свободных радикалов предупреждает как развитие патологической
вазореактивности, так и нарушение проницаемости
гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [7, 8]. Эти
данные дают основание преполагать, что лимитирование оксидантного стресса в острую фазу ишемии
приведет к улучшению клинических исходов. Защитные стратегии в острой фазе должны быть направлены на предотвращение повышения проницаемости ГЭБ, включать блокирование свободных
окислительных радикалов и перекисных субстанций, которые продуцируются во время ишемии.
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 15
Причины как острых, так и хронических нарушений мозгового кровообращения едины и ОС в обоих
случаях выступает как универсальный патологический процесс, одного из основных механизмов повреждения клеток при ишемии мозга. В условиях
хронической гипоперфузии энергетическое обеспечение мозга становится недостаточным, а механизмы компенсации антиоксидантных систем могут истощаться. Острые и хронические формы ишемического нарушения мозгового кровообращения могут
переходить одна в другую. Ишемический инсульт в
большинстве случаев развивается на уже измененном фоне. У больных выявляются морфофункциональные и гистохимические изменения, обусловленные предшествующим дисциркуляторным процессом, признаки которого значительно нарастают в
постинсультном периоде. Острый ишемический процесс, в свою очередь, запускает каскад реакций, в том
числе ОС, часть из которых завершается в остром периоде, а часть сохраняется на определенный срок и
способствует усугублению процессов клеточной гибели, приводящих к нарастанию признаков хронической недостаточности мозгового кровообращения
[9]. Однако несмотря на наличие универсальных закономерностей, повреждающий эффект ОС всегда
индивидуален, особенности его течения определяются фоновым состоянием метаболизма мозга, а также
статусом и реактивностью антиоксидантных систем.
В настоящее время стратификация больных с высоким риском неблагоприятного течения ОС и показания для проведения антиоксидантной и нейропротективной терапии у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией недостаточно разработаны. Однако постепенно накапливаются факты, позволяющие выделить целевые группы больных
дисциркуляторной энцефалопатией, в зависимости
от про/антиоксидантного состояния. Большинство
исследователей выделяют основные клинические
факторы, способствующие развитию оксидантного
стресса у больных, страдающих хронической ишемией мозга. К этим факторам относят: возраст
старше 60 лет, артериальная гипертония, артериальная гипертония в сочетании с атеросклерозом,
коронарная болезнь сердца, с изменением геометрических параметров сердца, дислипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет 2 типа, избыточная масса тела.
Согласно современному взгляду на проблему патогенеза цереброваскулярной болезни, воспалительные реакции играют главенствующую роль в
формировании тромба и соответственно тяжести
инсульта [2]. Атеротромботический генез острой
дисгемии – самый распространенный патогенетический механизм ишемического инсульта. Этот процесс связан с тромбообразованием и воспалением
через взаимодействие тромбоцитов и лейкоцитов в
зоне васкулярного повреждения [10]. Клинически
значимые симптомы церебральной ишемии редко
являются результатом окклюзии сосуда растущей
атеросклеротической бляшкой. Значительно чаще
это результат эмболизации сосуда фрагментами поврежденной бляшки или «сгустками» элементов
крови. Реперфузия тромбированного сосуда приводит к острому воспалительному ответу, который является дополнительным фактором повреждения эндотелиальных, микроглиальных и нейрональных
клеток [11]. Выделяют постреперфузионный воспалительный транзиторный ответ, который индуцируется цитокинами, интерлейкином (IL)-1β, фактором некроза опухоли α (TNF-α), и хронический ответ, связанный с интерлейкином IL-6 или IL-8. По-
КУПИРОВАНИЕ БОЛИ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 16
следний играет важную роль в регуляции выделения фибриногена и молекул адгезии [12]. Кроме того, собственно воспалительные реакции могут быть
дополнительной причиной оксидантного стресса,
приводящего к эндотелиальной дисфункции и активации тромбоцитов.
Антиагреганты в настоящее время неожиданно
стали рассматриваться как потенциальные модуляторы воспалительного ответа в период ишемического инсульта. На экспериментальных моделях было
показано, что дипиридамол редуцирует экспрессию
межклеточных молекул адгезии и матрикса металлопротеиназ (ММП) в эндотелиальных клетках мозга [13]. Более того дипиридамол значительно ингибирует эффект фактора некроза опухоли α. Межклеточные молекулы адгезии являются лигандами
для лейкоцитов и могут контролировать миграцию
воспалительных клеток через ГЭБ. В свою очередь
ММП дистабилизируют атеросклеротическую
бляшку, «прорывают» ГЭБ, поддерживают отек,
микрогеморрагии, способствуют апоптозу [2].
На моделях животных было показано, что у леченых дипиридамолом животных меньше объем поврежденной ишемией зоны, и реже наблюдаются
микрогеморрагии в тканях, окружающих зону инфаркта. Эти находки коррелируют с лучшими показателями выживаемости.
С другой стороны, повышенный уровень аденозина, индуцированный дипиридамолом, способствует
ингибиции активации нейтрофилов, благодаря редукции экспрессии нейтрофильных молекул адгезии. Нейтрофилы, в числе первых кровяных клеток,
инфильтрируют ишемическую зону повреждения
на основе хемотаксиса. Локальное повышение нейтрофильной концентрации может способствовать
бляшкообразованию в капиллярном русле и усилению проницаемости микрососудов. Дополнительно
экспрессия нейтрофильных медиаторов, включая
активацию окислительных субстанций и цитокинов,
может приводить к нарушению ГЭБ. Экспериментальное изучение эффектов дипиридамола показало, что образцы ишемизированной ткани животных, получавших дипиридамол, минимально прокрашиваются нейтрофильными красителями. Нейтрофилы обычно ассоциированы с острым воспалением, но их присутствие в подострой стадии
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
Информация о препарате
16
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Антиагрегационное, ангиопротективное, иммуномодулирующее. Конкурентно ингибирует аденозиндезаминазу, способствуя накоплению аденозина, участвующего в регуляции коронарного кровотока, а также способности тромбоцитов к агрегации и адгезии. Блокирует фосфодиэстеразу и увеличивает содержание в клетках цАМФ.
Понижает сопротивление коронарных артерий на уровне мелких ветвей
и артериол, увеличивает число коллатералей и коллатеральный кровоток; повышает концентрацию аденозина и синтез АТФ в миокарде, улучшает его сократимость, уменьшает ОПСС, понижает АД, тормозит агрегацию тромбоцитов (улучшает микроциркуляцию, предупреждает артериальный тромбоз), нормализует венозный отток; уменьшает сопротивление мозговых сосудов, корригирует плацентарный кровоток; при угрозе
преэклампсии предупреждает дистрофические изменения в плаценте,
устраняет гипоксию тканей плода, способствует накоплению в них гликогена; оказывает модулирующее действие на функциональную активность
системы интерферона, повышает неспецифическую противовирусную
резистентность к вирусным инфекциям.
инсульта свидетельствует о пролонгировании воспалительных процессов. Дипиридамол может минимизировать воспалительные процессы, инициированные нейтрофилами во время подострой фазы.
Важнейшей особенностью дипиридамола является его способность увеличивать образование эндотелиального фактора роста и стимулировать развитие
капиллярной сети за счет действия аденозина на
аденозиновые рецепторы в капиллярах. Этот эффект стимуляции ангиогенеза важен для пациентов
с ишемической болезнью сердца, у которых он приводит к повышению толерантности к физической
нагрузке, а у больных с левожелудочковой дисфункцией – к увеличению фракции выброса.
В заключение можно констатировать, что дипиридамол предупреждает эмболическое поражение
мозга у пациентов с высоким риском инсульта. Нейропротективные эффекты дипиридамола могут
быть очень полезны во время острых ишемических
эпизодов. Нейропротективные эффекты дипиридамола связаны с супрессией воспалительных процессов, которые оказывают прямое и непрямое действие на формирование тромба и васкулярный эндотелиум. Эффективность дипиридамола в профилактике повторного инсульта оценивалась в исследовании European Stroke Prevention Study (ESPS) и
European Stroke Prevention Study (ESPS-2), в которых
было показано, что по эффективности дипиридамол не уступал аспирину, однако комбинация аспирин плюс дипиридамол оказалась эффективнее монотерапии. Результаты исследования ESPS-2 показали, что комбинация аспирина и дипиридамола снижает риск развития инсульта на 22,1 %, при этом не
повышает риск геморрагических осложнений.
При хронической ишемии дипиридамол (Курантил®) применяется в таблетированной форме. Используются дозировки 25 мг три раза в сутки или 75
мг три раза в сутки. Показанием для назначения высокой дозы является длительное течение заболевания и наличие повторных эпизодов острой дисгемии
[14]. Дополнительным показанием к назначению
препарата являются состояния, угрожаемые по развитию выраженного оксидантного стресса. В качестве таких целевых групп в рамках дисциркуляторной энцефалопатии могут рассматриваться следующие состояния:
Курантил® (Берлин-Хеми АГ, Германия)
дипиридамол
таблетки п.о. 25 мг, 75 мг, драже 25 мг
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Быстро всасывается из желудка (большая часть) и тонкого кишечника
(незначительное количество). Почти полностью связывается с белками
плазмы. Cmax – в течение 1 ч после приема, T1/2 – 20–30 мин. Накапливается, в первую очередь, в сердце и эритроцитах. Метаболизируется печенью путем связывания с глюкуроновой кислотой, выводится с желчью в
виде моноглюкуронида.
ПОКАЗАНИЯ
Лечение и профилактика нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторная энцефалопатия, профилактика артериальных и венозных
тромбозов и их осложнений, тромбоэмболий после операции протезирования клапанов сердца, плацентарной недостаточности при осложненной беременности, в составе комплексной терапии при любых нарушениях микроциркуляции, в качестве индуктора интерферона и иммуномодулятора для профилактики и лечения гриппа, ОРВИ.
Разделы: Противопоказания, Способ применения и дозы, Беременность и
кормление грудью, Побочное действие, Взаимодействие, Меры предосторожности – см. в инструкции по медицинскому применению препарата.
Литература
1. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk
patients. Antithrombotic Trialists Collaboration, BMJ. 2002; 324: 71–86.
2. Rodriguez-Yanez M., Castillo J. Role of inflammatory markers in
brain ischemia. Curr. Opin. Neurol. 2008; 21: 353–357.
3. Heistad D.D., Marcus M.L., Gourley J.K., Busija D.W.. Effect of
adenosine and dipyridamole on cerebral blood flow. Am. J. Physiol.
1981; 240: H775–H780.
4. Dresse A., Chevolet C., Delapierre D. et al. Pharmacokinetics of
oral dipyridamole (persantine) and its effect on platelet adenosine uptake in man. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1982; 23: 229–234.
5. Hasday J.D., Sitrin R.G.. Dipyridamole stimulates urokinase production and suppresses procoagulant activity of rabbit alveolar macrophages: a possible mechanism of antithrombotic action. Blood. 1987; 69:
660–667.
Лечение острой боли
в спине
В.И.Шмырев, С.М.Крыжановский
ФГУ «Учебно-методический центр»
УД Президента РФ, Москва
Боль в спине, преимущественно в пояснице, является наиболее частой жалобой, с которой пациенты обращаются к участковому врачу или к неврологу на протяжении последних десятилетий. По данным экспертов ВОЗ, почти 90% людей хотя бы один
раз в жизни испытывали боли в спине. Согласно статистическим данным Соединенных Штатов Америки, около четверти взрослого населения испытывали боль в спине на протяжении дня в течение 3-месячного интервала, и 7,6% – отмечали эпизод острых
болей на протяжении последнего года [5, 6, 11, 17].
Внедрение МРТ в клиническую практику и результаты проведенных клинических исследований
позволили переоценить этиологические факторы
болей в спине, что в свою очередь привело к изменению терапевтических подходов к ведению больных.
Исследования показали, что боль может исходить
из различных структур: связки, фасеточные суставы, паравертебральные мышцы и связки, фиброзное кольцо, нервные стволы и.т.д. Наиболее частыми причинами являются мышечно-связочные повреждения и возрастные дегенеративные изменения
в межпозвоночных дисках и фасеточных суставах.
Причинами болей могут быть грыжи диска и стеноз
позвоночного канала, как правило, возникающий
из-за гипертрофированных дегенеративных изменений позвоночных структур [13]. При этом в
70–85% случаев невозможно установить патологоанатомическую причину болей и достоверную связь
6. Kusmic C., Petersen C., Picano E., et al. Antioxidant effect of oral
dipyridamole during cerebral hypoperfusion with human carotid endarterectomy. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000; 36: 141–145.
7. Nelson C.W., Wei E.P., Povlishock J.T., Kontos H.A., Moskowitz
M.A. Oxygen radicals in cerebral ischemia. Am J Physiol. 1992; 263:
H1356–H1362.
8. Weisbrot-Lefkowitz M., Reuhl K., Perry B., Chan P.H., Inouye M.,
Mirochnitchenko O. Overexpression of human glutathione peroxidase
protects transgenic mice against focal cerebral ischemia/reperfusion
damage. Brain Res Mol Brain Res. 1998; 53: 333–338.
9. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина. 2001; 327.
10. Croce K., Libby P. Intertwining of thrombosis and inflammation in
atherosclerosis. Curr. Opin. Hematol. 2007; 14: 55–61.
11. Emsley H.C., Tyrrell P.J. Inflammationand infection in clinical stroke. J. Cereb. Blood FlowMetab. 2002; 22: 1399–1419.
12. Yudkin J.S., Kumari M., Humphries S.E., Mohamed-Ali V. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the
link. Atherosclerosis. 2000; 148: 209–214.
13. Al-Bahrani A., Taha S., Shaath H., Bakhiet M.. Tnfalpha and il-8 in
acute stroke and the modulation of these cytokines by antiplatelet
agents. Curr. Neurovasc. Res. 2007; 4: 31–37.
14. Танашян М.М., Домашенко М.А. Применение курантила при
хроническом цереброваскулярном заболевании. Атмосфера.
Нервные болезни. 2005;3: 8–11.
между выявленными изменениями при МРТ обследовании больного и его клиническими симптомами.
В связи с этим, после исключения специфических
причин болей (онкологические, воспалительные и т.
д.), в большинстве случаев диагностируют наиболее
вероятную причину, которая относится к неспецифическим: грыжа диска, фасеточный, мышечно-тонический синдром и т.д. Неспецифические боли составляют около 70% клинических случаев [11, 13].
Неспецифические боли – термин, объединяющий
большую группу причин при невозможности установить анатомический источник боли. Несмотря на
то что причины возникновения боли в поясничной
или крестцовой области довольно многочисленны,
принципы лечения такого рода нарушений в целом
существенно не различаются. Уточнение характера
изменений, индуцирующих болевые ощущения у
большинства больных, не имеет практического
значения для определения терапевтической тактики
[3, 9]. Принципиальным является клиническая картина и длительность болей, а именно разделение
больных с острой и хронической болью, что обуславливает принципиально различную стратегию
ведения данных пациентов.
Острая боль в спине может проявляться в виде
люмбаго, люмбалгии и люмбоишиалгии. Клиническая картина люмбаго достаточно типична: внезапная боль типа «прострела», пронизывающая, стреляющая (как удар током), длящаяся в течение нескольких секунд, минут или часов, часто внезапно
вследствие неловких движений. Боль локализуется
по всей пояснице, иногда отдает в подвздошную
область и ягодицы, резко усиливается при кашле,
чихании, уменьшается в положении лежа, особенно
если больной найдет удобную позу. При осмотре
выявляется напряжение поясничных мышц, ограничение движений в поясничном отделе позвоночника, развивается анталгическая поза. Симптом Ласега, часто двусторонний, сухожильные рефлексы
сохранены, нарушений чувствительности не реги-
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
• дисциркуляторная энцефалопатия, протекающая
с острыми эпизодами дисгемии;
• возраст старше 60 лет;
• нестабильность системной гемодинамики (нестабильная артериальная гипертония, коронарная
болезнь сердца, с изменением геометрических параметров сердца);
• дисметаболические состояния (дислипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет 2 типа, избыточная масса тела).
НЕВРОЛОГИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 17
17
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
КУПИРОВАНИЕ БОЛИ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 18
18
стрируется. Первый приступ заканчивается быстрее, чем последующие. Повторные приступы
люмбаго имеют тенденцию переходить в хроническую боль в пояснице. В основе люмбаго лежит напряжение или повреждение фиброзного кольца [2,
5]. В отличие от люмбаго, люмбалгия характеризуется ноющими болями, усиливающимися при перемене положения тела, возникает в результате длительного напряжения, охлаждения. Наиболее частой причиной становятся патологические изменения межостистых связок, капсул межпозвоночных
суставов, периартроз [2].
Интенсивные боли в области позвоночника наблюдаются и при формировании грыжи диска.
Острая грыжа диска, надрыв наружной трети фиброзного кольца или смещение задней продольной
связки сопровождается интенсивной локальной болью в позвоночнике. Болевой синдром в таких случаях опосредован ноцицепторами, которые располагаются в задней продольной связке и наружной
трети фиброзного кольца. Дополнительным источником болевых ощущений при грыже диска может
стать раздражение или компрессия спинномозговых
корешков. Клинической картиной является люмбоишиалгия: боль в пояснице с иррадиацией по ходу страдающего корешка. В значительной мере корешковая боль может быть обусловлена локальным
воспалительным процессом. При обследовании
больных, подвергшихся оперативному вмешательству, не было отмечено достоверной корреляции
между степенью компрессии корешка и выраженностью клинической симптоматики. При исследовании фрагментов диска было обнаружено повышение уровня провоспалительных факторов, таких
как лейкотриен В4 и тромбоксан В2, выработки окиси азота, интерлейкина, простагландина Е2, матриксных металлопротеиназ. В грыже содержались
также фосфолипаза А2, интерлейкин 1, фактор некроза опухоли. Накапливающиеся в грыже цитокины
вырабатывались гистиоцитами, фибробластами, эндотелиальными клетками и хондроцитами. Таким
образом, раздражение корешка, скорее всего, происходит не за счет механического фактора, а в результате воздействия широкого спектра биологически активных продуктов, которые продуцирует
грыжа диска, вызывающих раздражение нервных
структур [3].
Основными задачами лечения данных больных
является: обеспечение условий для проведения полноценного курса реабилитационных мероприятий;
купирование болей; предупреждение хронизации
болевого синдрома; профилактика рецидива обострений [6]. Прежде всего, пациенту необходимо объяснить суть заболевания и благоприятный прогноз
восстановления двигательной активности, а также
совместно разработать дальнейшую тактику лечения. По нашему мнению, вовлечение пациента в
процесс лечения и совместное обсуждение плана
лечения снижают тревожность, которая возникает,
особенно у пациентов с ограничением повседневной
деятельности. Необходимо настроить пациента на
быстрое возвращение к повседневному режиму, даже если пациенту требуется на некоторое время соблюдать постельный режим, особенно при сильных
болях. С целью экономии времени на разъяснительную беседу пациентам могут быть предложны информационные брошюры, что является дополнением к сказанному врачом. Эффективность других
форм предоставления информации пациентам (видеоматериалы, круглые столы, общение по телефону и т.д.) в недостаточной мере изучена [11]. Исходя
из нашего опыта, большинство больных в достаточной мере пользуются интернетом, читают форумы,
на которых пациенты делятся впечатлениями, страхами, слухами, что в свою очередь оказывает влияние на впечатлительных, эмоционально лабильных
больных. В этой связи, предлагать всем больным дополнительные источники информации не является
правильным и может быть приемлемо только для
определенной категории больных.
Несмотря на общую рекомендацию по наиболее
быстрому возвращению к повседневной активности, проведение лечебной физкультуры как под руководством, так и без, в острый период малоэффективно, поэтому рекомендуется упражнения начинать после утихания боли на 2–6-й неделе. Эффективность других методов терапии (массаж, мануальная терапия, йога, рефлексотерапия) в настоящее
время не до конца изучена. На результаты лечения
большое влияние оказывает опыт врача и используемые методики [7, 13, 14, 16].
Проведенные исследования показали эффективность аналгетиков, НПВП и миорелаксантов. Одним
из препаратов для купирования боли может быть
ацетаминофен, который по выраженности эффекта
уступает НПВС, однако обладает более благоприятным профилем безопасности и ценой и может
быть использован для лечения боли как в острый период, так и при хронических болях. В тоже время
для ацетаминофена характерно повышение аминотрансферез при применении в суточной дозе 4
г/сут. Неселективные НПВП более эффективны для
купирования боли, чем ацетаминофен, но с их применением связано развитие гастроинтестинальных
и реноваскулярных осложнений. В частности, один
из наиболее частых побочных эффектов НПВП – гастропатия (от 15 до 30%), вследствие чего более 10%
пациентов прекращают прием лекарств. При необходимости применения НПВП внутрь предпочтение отдается селективным ингибиторам циклооксигеназы 2-го типа [6, 11]. Выбор препарата из группы
НПВП или ингибиторов циклооксигеназы основывается на оценке риска осложнений и возможных
путей его снижения. Последнее достигается путем
назначения более низких эффективных доз НПВП,
насколько возможным коротким курсом или же совместным использованием с ингибиторами протонной помпы у пациентов с высоким риском развития
гастропатии [11]. Купирование болевого синдрома и
снижение дозы НПВП может достигаться комбинированным использованием НПВП с опиоидными
аналгетиками, с бензодиазепиновыми транквилизаторами (усиление обезболивающего действия
НПВП и уменьшение тревоги вследствие боли) или
миорелаксантами. Сочетание миорелаксантов с
НПВП способствует не только усилению обезболивающего эффекта, но и снижению дозы последних в
2 раза, тем самым уменьшая риск развития гастропатий [6].
В ряде клинических исследований было показано,
что назначение препаратов, содержащих витамины
группы Б (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин)
как в комплексной терапии, так и в монотерапии,
ведет к уменьшению продолжительности болевого
синдрома у больных с патологией позвоночника [10,
16–19]. Это обусловлено нейротропным действием
данных витаминов, обезболивающий эффект связан
с участием в ингибировании синтеза и подавлении
активности воспалительных медиаторов [15]. В табл.
1 приведены несколько исследований с применением витаминотерапии у больных с болью в спине в
результате патологии позвоночника.
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 19
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 20
КУПИРОВАНИЕ БОЛИ
Таблица 1. Исследования комбинированного лечения больных с болями в спине
Исследование
Итог исследования
V.Vetter и соавт., 1988
238 испытуемых с болью в нижней части спины
продолжительность лечения 2 нед
1-я группа: 50 мг Д* + B1– 50 мг, B6 – 50 мг, B12 – 0,25 мг
2-я группа: 50 мг Д
Полный регресс симптомов был достоверен при комбинированной
терапии. Сочетанная терапия оказывала более выраженный эффект в
снижении боли в течение первых трех дней. Профиль безопасности
одинаков в обеих группах [19].
G.Brüggemann и соавт., 1990
376 испытуемых с болью в нижней части спины
продолжительность лечения 2 нед
1-я группа: 25 мг Д + B1 – 50 мг, B6–50 мг, B12 – 0,25 мг
2-я группа: 25 мг Д
Более интенсивный регресс боли у пациентов, получавших
комбинированную терапию. Достоверный результат комбинированным
лечением показан в случаях с выраженный болевым синдромом. Профиль
безопасности одинаков в обеих группах [10].
The DOLOR study (2009)
Продолжительность лечения – 7 дней
1-я группа: (187 испытуемых) 50 мг Д + B1 – 50 мг, B6 – 50 мг, B12 – 1 мг
2-я группа: (185 испытуемых) 50 мг Д
Сочетанная терапия оказывала более выраженный эффект в снижении
боли в течение первых трех дней. Профиль безопасности одинаков в
обеих группах [18].
А.В. Данилов (2010)
Продолжительность лечения 10 дней
1-я группа: (20 испытуемых) 100 мг Д + B1 – 100 мг, B6–50 мг, B12 – 1 мг
2-я группа: (20 испытуемых ) 75 мг Д
3-я группа: (20 испытуемых ) 75 мг Д + B1 – 100 мг, B6 – 100 мг, B12 – 1 мг
Монотерапия комбинацией витаминами приводит к обезболивающему
эффекту со 2- го дня. Сочетанная терапия оказывает более выраженный
эффект с первого дня. Профиль безопасности хуже в группе лечения
диклофенаком [1].
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
Примечание. *Д – Диклофенак.
20
В клинической практике иногда применяется способ попеременного введения витаминов В1, В6 и В12
по 1–2 мл внутримышечно с ежедневным чередованием. Курс лечения составляет 2–4 нед. К недостаткам этого метода относится применение малых доз
препаратов, снижающих эффективность лечения и
необходимость частых инъекций [5]. В настоящее
время широко используются препараты, содержащие комплекс витаминов и небольшие дозы лидокаина, что способствует усилению обезболивающего
эффекта препарата. Одним из таких препаратов является КомплигамВ, содержащий в ампуле (2 мл):
тиамина гидрохлорид – 100 мг, пиридоксина гидрохлорид – 100 мг, цианокобаламин – 1 мг, лидокаина
гидрохлорид – 20 мг. При выраженном болевом синдроме лечение целесообразно начинать с внутримышечного введения (глубоко) 2 мл препарата ежедневно в течение 5–10 дней с переходом в дальнейшем либо на прием внутрь, либо на более редкие
инъекции (2–3 раза в неделю в течение 2–3 нед) [4].
Данный препарат мы использовали в клиническом
наблюдении за 39 больными с люмбоишиалгией на
фоне дегенеративно-дистрофических изменений
позвоночника (G 54 по МКБ 10). Препарат был предоставлен компанией «Сотекс».
Под наблюдением были пациенты, отвечающие
следующим критериям: возможность и желание пациента находиться под наблюдением, возраст от 35
до 75 лет, установленный диагноз остеохондроза позвоночника, острая боль, в поясничном отделе спины, обусловленная остеохондрозом позвоночника с
клиническими признаками поражения корешков,
балл по шкале Ваш ≥6; два и более баллов по шкале
пятибалльной оценки вертеброневрологической
симптоматики, при этом по критерию «Корешковый синдром» должно быть не менее 2 баллов, отсутствие противопоказаний к приему препарата в
течение предусмотренного исследованием периода,
отсутствие тяжелых или нестабильных соматических заболеваний на момент рандомизации, отсутствие других клинически значимых неврологических или психических заболеваний. Критериями исключения стали: эпизод острой боли в поясничном
отделе спине в течение последних 6 мес, наличие постоянных болей в области спины, наличие иных
причин, вызывающих болевой синдром (травма,
объемное образование, заболевания органов малого
таза и т.д.), отказ от участия в исследовании, наличие тяжелой депрессии (оценка по шкале Бека >18),
беременность и кормление грудью. Контрольную
группу составили больные отвечающие критериям
включения/исключения, при этом имеющие либо
непереносимость к компонентам препарата или
изъявившие желание войти в группу контроля,
после подписания информированного согласия. Пациенты данной группы не получали препаратов
аналогичных компонентам исследуемого.
Пациентам основной группы был назначен КомплигамВ в дозе 2 мл ежедневно, внутримышечно, на
протяжении 10 дней. В обеих группах в комплекс
лечения включались препараты из группы миорелаксантов и НПВП.
Для исходной оценки и результатов лечения были
использованы шкалы: пятибалльной оценки вертеброневрологической симптоматики, опросник Роланда–Мориса «Боль в нижней части спины и нарушение жизнедеятельности», визуальная аналоговая
шкала боли (ВАШ) [8]. Оценка проводилась на 1-й, 5й, 7-й и 10-й дни. Для статистического анализа подсчитывались средние значения и стандартное отклонение. Сравнения проводились с использованием параметрического t-критерия Стьюдента и непараметрического U-критерия Манна–Уитни, при оценке
эффективности лечения использовался дисперсионный анализ повторных измерений. Различия считались достоверными при р<0,05. Обработка данных
проводилась с помощью программных пакетов статистического анализа Биостат и STATISTICA 6.0. В
табл. 2, указанно среднее значение и стандартное отклонение (μ±δ).
Основную группу составили 22 пациента (средний
возраст – 62,3±1,5, 11 мужчин), контрольную – 17
(средний возраст 64,2±1,5, мужчин 9). Группы были
сопоставимы по возрасту (р=0,3) и полу (р=0,1).
Динамика интенсивности боли до и в течение курса лечения в исследуемых группах представлена на
рис. 1 (результаты изменения баллов ВАШ в процентах по отношению к интенсивности боли до лечения, взятого за 100%). Интенсивность боли в начале
лечения была сопоставима в обеих группах и последовательно уменьшалась на протяжении всего периода лечения. К концу наблюдения более отчетли-
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 21
Основная группа (n=22)
Контрольная группа (n=17)
р
До лечения (1-й день)
12,41±2,23
12,18±1,87
≤0,73
5-й
9,09±1,60
9,82±1,51
≤0,1
7-й
5,04±1,91
6,11±1,86
≤0,08
10-й
1,18±1,14
2,17±1,23
≤0,01
Рис. 1 Динамика регресса боли по ВАШ
вая положительная динамика была отмечена в основной группе, разница достигла статистической
достоверности.
Простым и в тоже время информативным и надежным тестом для оценки нарушений жизнедеятельности при болях в спине является опросник Роланда–Мориса «Боль в нижней части спины и нарушение жизнедеятельности». В опроснике даны 18
утверждений, описывающих ограничения в связи с
болями в спине. Больной должен отметить те из них,
которые соответствуют его состоянию на момент заполнения опросника. Максимальное количество
пунктов – 18, нарушения считаются выраженными,
если пациент отмечает более 7 [8]. В нашем наблюдении средний балл в обеих группах был около 12.
Динамика и результаты анализа опросника представлены на рис. 2 и в табл. 2. Данные на рис. 2 показывают динамику изменения количества пунктов,
выраженных в процентах по отношению к первому
дню наблюдения. Надо отметить, что динамика восстановления жизнедеятельности была выраженной
в основной группе: на 90,5% отмечается улучшение
жизнедеятельности к концу наблюдения, по сравнению с 66,7% в контрольной группе. Обобщая результаты исследования, необходимо отметить хороший
профиль переносимости препарата: за весь период
наблюдения не было отмечено нежелательных явлений, связанных с препаратом, а также положительное влияние на динамику боли и восстановление
жизнедеятельности. Таким образом препараты, содержащие витамины группы Б, в частности КомплигамВ могут быть включены в комплексную терапию больных с неспецифической этиологией люмбоишиалгии после оценки противопоказаний.
В большинстве случаев, на фоне медикаментозного лечения отмечается положительный эффект и
большая часть больных восстанавливаются к концу
первого месяца. В частности, 90% больных с неспецифическими болями в спине восстанавливаются ко
второй неделе, в случае если обратились за помощью в течение первых трех дней от появления симптомов [11]. Если болевой синдром сохраняется более
1 мес, необходимо провести переоценку жалоб
больного и возможно провести дополнительное обследование с целью уточнения генеза болей и рассмотреть возможность иного лечения [10].
Рис. 2. Динамика нарушения жизнедеятельности по опроснику
Роланда–Мориса
Таким образом, проблема болей в спине является
достаточно актуальной в силу высокой распространенности среди взрослого населения. В большинстве
случаев боли в спине обусловлены неспецифическими причинами. Своевременно начатая медикаментозная терапия обуславливает более благоприятный
прогноз восстановления. Основным направлением
терапии больных с острой болью в поясничной области является купирование боли, в основном за счет
НПВП, использование миорелаксантов и витаминотерапии. Комбинации препаратов из вышеуказанных
групп позволяют потенцировать эффект НПВП и добиться более быстрого регресса болевого синдрома.
Литература
1. Данилов А.Б. Лечение острой боли в спине: витамины группы
«В» или НПВП? Русский медицинский журнал 2010; 18: Специальный выпуск « Болевой синдром».
2. Дифференциальная диагностика нервных болезней: руководство для врачей/ Под.ред. Г.А. Акимова и М.М. Одинак. Изд.2-е
испр.и доплн. СПб.: Гиппократ, 2000; 230–267.
3. Олюнин Ю.А Острые и хронические боли в области позвоночника. Русский медицинский журнал 2004; 12: 6.
4. Инструкция по медицинскому применению препарата КомплигамB.
5. Манвелов Л.С., Тюрников В.М. Поясничные боли (этиология,
клиника, диагностика и лечение). Русский медицинский журнал
2009; 17: 20.
6. Маркин С.П. Современный взгляд на проблему боли в позвоночнике. Русский медицинский журнал 2009; 17: 11.
7. Сурская Е.В. Современные аспекты лечения дорсопатии. Русский медицинский жеурнал 2010; 18: Специальный выпуск « Болевой синдром».
8. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации / Под
ред. А.Н.Беловой, О.Н.Щепетовой. М.: Антидор, 2002; 265–285.
9. Bosch M.A., Hollingworth W., Kinmonth A.L., Dixon A.K. Evidence
against the use of lumbar spine radiography for low back pain. Clin Radiol. 2004 Jan; 59: 1: 69–76.
10. Brüggemann G., Koehler C.O., Koch E.M. Results of a doubleblind study of diclofenac + vitamin B1, B6, B12 versus diclofenac in patients with acute pain of the lumbar vertebrae. A multicenter study. Klin
Wochenschr. 1990 Jan; 19: 68: 2: 116–20.
11. Chou Roger, Qaseem A., Snow V. Diagnosis and Treatment of Low
Back Pain: A Joint Clinical Practice Guideline from the American College
of Physicians and the American Pain Society. Ann Intern Med. 2008;
299: 17: 2066–2077.
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
Дни лечения
НЕВРОЛОГИЯ
Таблица 2. Результаты оценки опросника Роланда- Мориса (μ±δ)
21
ЗАБОЛЕВАНИЯ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 22
12. Coste J., Delecoeuillerie G., Cohen de Lara A., Le Parc J.M., Paolaggi J.B. Clinical course and prognostic factors in acute low back pain: an inception cohort study in primary care practice. BMJ. 1994; 308:
577–80.
13. Deyo R.A., Weinstain J. N Low Back pain. N Engl J Med. 2001;
344: 5.
14. James P. Rathmell A 50-Year-Old Man With Chronic Low Back Pain. JAMA. Ann Intern Med. 2007; 147: 478–491.
15. Franca D.S., Souza A.L., Almeida K.R., Dolabella S.S., Martinelli
C., Coelho M.M. B vitamins induce an antinociceptive effect in the acetic acid and formaldehyde models of nociception in mice. Eur J Pharmacol. 2001 Jun: 15: 421: 3: 157–64.
16. Katz J.N, Harris M B. Lumbar Spinal Stenosis. N. Engl. J. Med.
2008; 358: 818–25.
17. Kuhlwein A., Meyer H.J., Koehler C.O. Reduced diclofenac administration by B vitamins: results of a randomized double-blind study with
reduced daily doses of diclofenac (75 mg diclofenac versus 75 mg diclofenac plus B vitamins) in acute lumbar vertebral syndromes. Klin Wochenschr. 1990; 68: 2: 107–15.
18. Mibielli M.A., Geller M., Cohen J.C. et al. Diclofenac plus B vitamins versus diclofenac monotherapy in lumbago: the DOLOR study Curr
Med Res Opin. 2009; 25: 11: 2589–99.
19. Vetter G., Brüggemann G., Lettko M. et al. Shortening diclofenac
therapy by B vitamins. Results of a randomized double-blind study, diclofenac 50 mg versus diclofenac 50 mg plus B vitamins, in painful spinal
diseases with degenerative changes. Z. Rheumatol. 1988; 47: 5:
351–62.
Дорсопатии – подходы
к диагностике и лечению
• возраст начала БС < 40 лет;
• постепенное начало БС;
• БС уменьшается после физических упражнений;
• БС не уменьшается в покое;
• БС присутствует в ночное время (с усилением болевых ощущений после пробуждения).
Боли в спине считаются воспалительными при наличии любых 4 признаков.
Кроме того, предложены диагностические критерии аксиального спондилоартрита (СпА), основанные на двух диагностических составляющих: наличия генетического маркера – HLA-B27 или сакроилиита, подтвержденного с помощью магнитно-резонансной томографии или рентгенографии (табл. 1).
Особое внимание уделяется МРТ-диагностике сакроилиита, позволяющей выявить изменения в илиосакральных сочленениях на ранней стадии болезни.
Для диагностики ранних признаков (острое воспаление), таких как капсулит, энтезит, синовит, остеит
предпочтительно использовать STIR/Т-1 взвешенный режим изображения с контрастированием. Хронические признаки воспалительного процесса: эрозии, склероз, отложения жира, синдесмофиты/ анкилоз диагностируются в обычном режиме с использованием Т-1 взвешенного изображения (табл. 2).
Расширены представления и о группе заболеваний позвоночника дегенеративной природы.
Спектр причин болевого синдрома в спине с различными клиническими проявлениями объединен в
рамках спондилеза, затрагивающего изменения дегенеративного характера в межпозвонковом диске
(МПД), телах позвонков. В случаях очевидной ассоциации клинических проявлений с дегенеративны-
Н.А.Шостак, Н.Г.Правдюк, Н.М.Швырева,
В.А.Егорова
Кафедра факультетской терапии
им. акад. А.И.Нестерова,
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
Национальный Исследовательский РГМУ им.
Н.И.Пирогова Росздрава, Москва
22
На протяжении последнего десятилетия дорсопатия занимает лидирующую позицию среди социально-значимых заболеваний опорно-двигательного аппарата, являющихся социально отягощающим фактором. Так, распространенность люмбалгии среди
жителей Дании в возрасте от 20 до 70 лет (n=34674)
составляет от 50 до 70%, при этом наибольшие показатели распространенности приходятся на третью и
четвертую декаду жизни [1]. В терапевтической
практике среди причин дорсопатий наиболее часто
встречаются воспалительные спондилопатии (М45)
и спондилез (дегенеративная болезнь диска) (М47),
проявляющиеся в соответствии с одним из указанных типов болей: воспалительным и механическим.
В ходе проводимой Международной декады, посвященной приоритетным направлениям костно-суставной патологии, накоплены новые научные и
клинические данные, позволяющие оптимизировать тактику ведения и лечения пациентов с дорсопатиями.
Так, последнее десятилетие привнесло фундаментальные изменения в диагностику и лечение воспалительных спондилопатий, в частности анкилозирующего спондилоартрита. Приоритетной составляющей пересмотра критериев заболевания явилась
проблема ранней диагностики и лечения, внедрение
новых инструментальных методов обследования.
Согласно оценочным данным Международного Общества по Спондилоартритам (The Assessment of
SpondyloArthritis international Society, (ASAS, 2009),
определены следующие критерии воспалительной
боли в спине, являющейся основополагающим клиническим признаком воспалительных спондилопатий [2]:
Таблица 1. ASAS-критерии аксиального спондилоартрита (у
пациентов с БС >3 мес и возрастом началом БС до 45 лет) [2]
Сакроилиит, подтвержденный инструментальными методами#
+ ≥ 1 признак СпА1
или HLA-B27 + ≥ 2 признак СпА1
Признак СпА1
Воспалительная БС
Артрит
Энтезит (талалгия)
Увеит
Дактилит
Псориаз
Болезнь Крона/НЯК
Положительный эффект от НПВП
Семейный анамнез СпА
HLA-B27
↑СРБ
Сакроилиит, подтвержденный
инструментальными методами#
Острое воспаление в
илиосакральных сочленениях при
МРТ, ассоциированное со СпА
Рентгенологические признаки
сакроилиита:
двусторонний (≥ 2 ст.)
односторонний (3–4 ст.)
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 23
ЗАБОЛЕВАНИЯ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 24
Таблица 2. Особенности МРТ-диагностики сакроилиита
Ранние признаки (острое воспаление) (STIR/Т-1 взвешенный режим
изображения с контрастированием)
Поздние признаки (хроническое воспаление) (Т-1 взвешенное
изображение, обычный режим)
Остеит
Капсулит
Синовит
Энтезит
Эрозии
Склероз
Отложения жира
Синдесмофиты/анкилоз
ми изменениями в МПД зарубежными авторами используется термин «дегенеративная болезнь диска
(degenerative disk disease)» [3]. В настоящее время
доказано, что болевой синдром в спине возникает
даже на этапе формирования трещин в МПД, наиболее неблагоприятным из которых является радиальный тип [4] . Подтверждение визуализации дегенерации МПД можно получить с помощью магнитно-резонансной томографии. В основу МРТ-диагностики дегенеративных изменений положены изменения интенсивности сигнала МПД: 0 – гомогенное
интенсивное (белое), 1 – гиперинтенсивное с видимыми внутриядерными расщелинами (белое с темной полосой на экваторе плоскости диска), 2 – промежуточная интенсивность сигнала (все цвета между белым и черным), 3 – гипоинтенсивный темный
диск без видимого ядерного комплекса; изменения
контуров диска: 0 – нормальный, 1 – выпячивание, 2
– фокальная протрузия, 3 – обширная протрузия, 4 –
экструзия, 5 – секвестрация, а также дефекты замыкательных пластинок тел позвонков с формированием узлов Шморля. Степень тяжести спондилеза
оценивается по критериям Minesterium fur Gesundheitswesen, Gordon S.J. и соавт. (2003 г.) [5] (прототипом критериев является рентгенологическая классификация остеоартроза Kellgren- Lowrence, 1958 г.)
[6]: 0-я стадия – норма, нет снижения высоты МПД;
1-я стадия – минимальный спондилез, незначительное снижение высоты МПД и/или малые (максимально 2 мм) единичные передние или боковые остеофиты; 2-я стадия – умеренный спондилез, умеренное снижение высоты МПД не менее 50% от высоты одного из смежных незатронутых дисков)
и/или остеофиты умеренного размера (3–5 мм передний или боковой, 1–2 мм задний); 3-я стадия – тяжелый спондилез, значительное снижение высоты
МПД (> 50%) и/или наличие больших остеофитов
(>5 мм – передний или боковой, >2 мм – задний).
Учитывая многообразие клинических проявлений
болевого синдрома, ассоциированного с поражени-
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
Информация о препарате
24
ФАРМАКОДИНАМИКА
Структум влияет на обменные процессы в гиалиновом и волокнистом
хрящах, уменьшает дегенеративные изменения в хрящевой ткани суставов, стимулирует биосинтез гликозаминогликанов, замедляет резорбцию
костной ткани и снижает потери кальция, ускоряет процессы восстановления костной ткани. При лечении препаратом Структум уменьшается
болезненность и улучшается подвижность пораженных суставов. Терапевтический эффект сохраняется длительное время после окончания
курса лечения.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Остеоартрозы (I–II стадии), межпозвонковый остеохондроз.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Детский возраст до 15 лет (ввиду отсутствия точных данных); повышенная чувствительность к препарату.
ем позвоночного столба дегенеративной природы,
диагностика заболевания сводится, в первую очередь, к тщательной клинической оценке. Рентгенография позвоночника проводится у пациентов старше 50 лет как скрининговый метод выявления компрессионных переломов (при остеопорозе), при
клинических признаках инфекционного и неопластического процесса. Определены показания для
компьютерной и магнитно-резонансной томографии при болях в спине [7]:
1. Выраженный болевой синдром в спине или ноге и
неэффективность консервативной терапии в течение 4–6 нед.
2. Прогрессирующий неврологический дефицит
(ослабление рефлексов, задержка мочеиспускания и/или дефекации, слабость в ногах).
3. Клинические и рентгенологические признаки
неопластического процесса.
4. Клинические и рентгенологические признаки инфекционного процесса (дисцит на фоне иммуносупрессии или хронической алкогольной интоксикации).
5. Травма (перелом с неврологическим дефицитом,
компрессионный перелом у пожилых с целью выполнения вертебропластики).
Подходы к лечению дорсопатий основаны на
устранении болевого синдрома, согласно изученным патофизиологическим механизмам течения дегенеративных процессов в структурах позвоночного
столба и аутоиммунного воспаления при серонегативных спондилоартритах, а также варианта болевого синдрома в спине. При остром варианте течения или обострении хронического, ассоциированного с дегенеративными процессами в позвоночнике,
при лечении анкилозирующего спондилита наибольшее патофизиологическое и симптоматическое
обоснование имеет применение НПВС в качестве
основных средств терапии. Учитывая формирование защитного напряжения мыщц спины в ответ на
боль, также применимы миорелаксанты при обоих
СТРУКТУМ (Pierre Fabre Medicament Production, Франция)
Хондроитина сульфат
Капсулы 500 мг
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ
Структум не рекомендуется назначать при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) ввиду отсутствия достаточного количества клинических данных.
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
Взрослыми подросткам в возрасте 15 лет и старше препарат назначают в
дозе 1 г/сут – по 500 мг 2 раза в сутки. Рекомендуемая продолжительность начального курса лечения составляет 6 мес. Терапевтическое действие препарата сохраняется в течение 3–5 мес после его отмены в зависимости от локализации и стадии заболевания. При необходимости возможно проведение повторных курсов лечения, продолжительность которых устанавливается индивидуально.
Капсулы принимают внутрь, запивая водой.
Разделы: Фармакологическое действие, Фармакокинетика, Фармакодинамика, Побочные действия, Взаимодействие, Особые указания – см. в
инструкции по применению препарата.
фективности и безопасности и вошел в пятерку препаратов, рекомендованных Европейской антиревматической лигой (EULAR, 2003) для лечения остеоартроза. Структум назначается в дозе 1000 мг/сут в
течение 6 мес, в последующем рекомендованы повторные курсы.
На нашей кафедре получен опыт по использованию препарата Структум у пациентов с болевым
синдромом в нижней части спины, ассоциированным с дегенеративной болезнью диска. Структум в
суточной дозе 1000 мг при длительном применении
(в течение 24 нед) хорошо переносился больными,
статистически достоверно уменьшал показатели болевого синдрома, улучшал функциональное состояние позвоночника, что сопровождалось восстановлением двигательной и социальной активности пациентов.
При хроническом течении БС комплексный подход к лечению дополняется применением антидепрессантов, слабых опиоидов (трамадол), препаратов капсаицина (локально – 3 нед). Из физиотерапевтических методов лечения активно используется
чрескожная электронейростимуляция (ЧЭНС) и
нейрорефлексотерапия. Мануальная терапия при
БС может оказывать кратковременное улучшение,
однако не является альтернативой лекарственной
терапии. В лечении анкилозирующего спондилоартрита активно применяются физические упражнения, реабилитационные и обучающие программы.
Литература
1. Leboeuf-Yde C., Nielsen J., Kyvik K.O. et al. Pain in the lumbar, thoracic or cervical regions: do age and gender matter? A population-based study of 34,902 Danish twins 20–71 years of age. BMC Musculoskeletal Disorders. 2009; 10–39.
2. Dougados K-G. Hermann, Landewe R. et al. Assess spondyloarthritis to international Society (ASAS) handbook: a guide The Assessment of spondyloArthritis. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 1–44.
3. Fardon D.F., Milette P.C. Nomenclature and classification of lumbar
disk pathology: recommendations of the combined task forces of the
North American Spine Society, American Society of Spine Radiology,
and American Society of Neuroradiology. Spine. 2001; 26: 93–113.
4. Gordon S.J., Yang K.H., Mayer P.J. et al. Mechanism of disc rupture. A preliminary report Spine. 1991; 16: 450–459.
5. Yamakawa T., Horikawa K., Kasai Y. et al. Prevalence of osteoarthritis, osteoporotic vertebral fractures, and spondylolisthesis among the
elderly in a Japanese village. Journal of Orthopaedic Surgery. 2006; 14
(1): 9–12.
6. Kellgren J.H., Lawrence J.S. Osteoarthritis and disk degeneration
in an urban population. Ann Rheum Dis. 1958; 17: 388–397.
7. Thorson D.C. Health Care Guideline: Adult Low Back Pain, 2008:
www.icsi.org.
8. Melrose J., Smith S. M., Appleyard R.C. et al. Aggrecan, versican
and type VI collagen are components of annular translamellar crossbridges in the intervertebral disc. Eur Spine J. 2008; 17: 314–324.
9. Blitterswijk W. J., Jos CM van de Nes, Wuisman P. Glucosamine and
chondroitin sulfate supplementation to treat symptomatic disc degeneration: Biochemical rationale and case report. BMC Complement Altern
Med. 2003; 3: 2.
10. Bassleer C.T., Comban J.P., Bougaret S., et al.: Effects of chondroitin sulfate and interleukin–1on human articular chondrocytes cultivated in clusters. Osteoarthritis Cartilage. 1998; 6: 196–204.
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
видах дорсопатий. В качестве базисного средства
лечения анкилозирующего спондилита (при аксиальном поражении) рекомендовано применение
биологических агентов (антитела к ФНО-α), при сочетании с поражением периферических суставов –
сульфасалазин, метотрексат, лефлюномид и др.
Воздействие на метаболизм МПД – новая стратегия в лечении дорсопатии, ассоциированной с дегенеративной болезнью диска. Известно, что МПД является разновидностью хрящевой ткани, богатой
протеогликанами (ПРГ), представленными сульфатированными глюкозаминогликанами и коллагеном
I и II типов. ПРГ диска (пульпозного ядра и фиброзного кольца) представлены хондроитина сульфатами, которые гомологичны ПРГ суставных хрящей
периферических суставов, а также кератансульфатом. В процессе дегенерации происходит постепенное уменьшение содержания сульфатов в диске, а в
пролабирующем пульпозном ядре их содержание
составляет менее 50%, что подтверждено химическими анализами, радиографической кристаллографией и электронной микроскопией.
В настоящее время предложены несколько направлений терапии ДБД: оральный прием глюкозамина и хондроитина сульфата (ХС), клеточная терапия (введение фактора роста или ингибитора цитокинов, внедрение гена фактора роста-β или ингибиции ИЛ-1, внедрение мезенхимальных стволовых
клеток), улучшение свойств пульпозного ядра за
счет имплантации рекомбинантных белков, восстановление питания субхондральной кости (применение антагонистов кальция дигидропиридинового
ряда), имплантация (протезирование) межпозвонкового диска [8].
В зарубежных литературных источниках имеются
данные о регенерации межпозвонкового диска на
фоне 2-летнего приема хондроитина сульфата и
глюкозамина в дозе 1500 мг/сут у пациента 56 лет,
страдающего болью в спине, ассоциированной с
ДБД хронического течения [9]. Таким образом, препараты хондроитина сульфата обрели теоретическое и практическое обоснование применения при
болях в спине. Одним из известных представителей
этой группы лекарственных средств является препарат Структум (хондроитина сульфат), представляющий собой сульфатированный гликозаминогликан,
состоящий из полисахаридной цепи с повторяющейся дисахаридной последовательностью N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты. Молекула
хондроитина сульфата обладает высокой гидрофильностью, что играет основополагающую роль в
создании высокого осмотического потенциала, дающего плотность и упругость хрящевому матриксу.
На клеточных культурах хондроцитов человека было показано стимулирующее действие ХС на синтез
протеогликанов, без отчетливого влияния на синтез
коллагена II типа [10]. В последние годы появились
данные, подтверждающие противовоспалительную
активность ХС. Кроме того, ХС способен подавлять
апоптоз хондроцитов.
ХС традиционно остается препаратом выбора с
обширной базой доказательных исследований эф-
РЕВМАТОЛОГИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 25
25
ЗАБОЛЕВАНИЯ СУСТАВОВ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 26
Целесообразность
применения
нестероидных
противовоспалительных
препаратов в терапии
остеоартроза
В.В.Бадокин
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
Российская медицинская академия
последипломного образования, Москва
26
Остеоартроз (ОА) является гетерогенной группой
заболеваний суставов различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками. Основными патоморфологическими проявлениями этого заболевания являются: дегенерация суставного (гиалинового) хряща, гипертрофическая реакция (склероз) субхондральной кости и формирование остеофитов на
краях суставных поверхностей. Сустав можно рассматривать как самостоятельный орган и все его составляющие вовлекаются при возникновении ОА,
при этом наблюдается воспаление синовиальной
оболочки и энтезисов, дегенерация менисков, слабость периартикулярных мышц, изменения в нейросенсорной системе [1].
ОА лидирует по своей распространенности среди
других ревматических болезней и имеет тенденцию
к нарастанию, что, во-многом, связано с увеличением продолжительности жизни населения. Примерно 10% населения земного шара страдают ОА. У лиц
старше 50 лет клинические и/или рентгенологические симптомы ОА выявляются в 50%. В возрасте
старше 70 лет рентгенологические признаки ОА находят у 90% женщин и у 80% мужчин, а после 75 лет
– у всех без исключения. По данным одного из последних крупных исследований по эпидемиологии
ОА в Европе - Zoetermeer Community Servey, распространенность ОА коленного сустава по рентгенологическим критериям составила 14 100/100 000 у
мужчин и 22 800/100 000 – у женщин старше 45 лет.
Распространенность ОА тазобедренного сустава и
суставов кистей существенно ниже. Например, в
Швеции распространенность коксартроза составляет 1945/100 000 у мужчин и 2305/100 000 – у женщин старше 45 лет. ОА является основной причиной
инвалидизации пожилых людей, которые составляют примерно 15% от всего населения мира [2]. В
США, как и в других странах распространенность
ОА неуклонно растет, причем если в 1995 г. было зарегистрировано 21 млн больных с таким диагнозом,
то в настоящее время – 27 млн [1].
Хотя ОА рассматривается в качестве основного дегенеративного заболевания суставов, однако имеются убедительные данные, позволяющие рассматривать его как нозологическую форму, в патогенезе
которой важная, а возможно и определяющая, роль
принадлежит персистирующему воспалению в тканях сустава с развитием хондрита, остита, синовита
и периартрита. Это воспаление способствует прогрессированию морфологических изменений, в том
числе прогрессированию структурных изменений
гиалинового хряща с его дегенерацией и уменьшением объема [3]. Воспалительный процесс в тканях
сустава при ОА индуцируется большим спектром
провоспалительных медиаторов. Среди медиаторов,
ответственных за прогрессирование этого заболевания, ключевое значение имеет интерлейкин-1β (IL1β), который экспрессируется в пораженном ОА
хряще и стимулирует выработку металлопроотеиназ (ММП). IL-1β угнетает экспрессию ингибиторов
ММП, синтез коллагена и протеогликанов, способствует синтезу активатора плазминогена и в то же
время стимулирует синтез и высвобождение некоторых эйкозаноидов, включая простагландины и лейкотриены [4]. Этот цитокин определяет уровень катаболического процесса при ОА и стимулирует продукцию других провоспалительных цитокинов (ИЛ6, ИЛ-8).
Теперь установлено, что наиболее ранними гистопатологическими изменениями при ОА является
уменьшение содержания макромолекул матрикса
хряща, в частности коллагена и аггрекана. Эти изменения, по-видимому, обусловлены повышенным
уровнем протеолитических энзимов, синтезируемых хондроцитами. Среди протеаз, ответственных
за матриксную деградацию, наибольшее значение
принадлежит семейству МПП [4]. Из этого семейства, прежде всего, коллагеназы (энзимы, ответственные за деградацию коллагена) и аггреканазы
(энзимы, ответственные за расщепление аггрекана)
играют ведущую роль в деградации внеклеточного
матрикса. Повышение уровня коллагеназ (коллагеназы-1 (ММП-1), коллагеназы-2 (ММП-8) и коллагеназы-3 (ММП-13) определяется в остеоартрозном
хряще, подтверждая их значение при этом заболевании. Активно изучается специфичность каждой из
коллагеназ, но ведущее значение, по-видимому,
имеет высокая активность коллагеназы-3 (ММП-13)
[5]. Из аггреканаз наибольшее значение в деградации хряща принадлежит аггреканазе-1 (АDAMTS-4)
и аггреканазе-2 (ADAMTS-5). В патогенезе ОА принимают участие и другие энзимы, например энзимы
семейства серин-зависимых протеаз, которые функционируют как активаторы ММР. К этим энзимам
относится и катепсин.
Структурные изменения матрикса хряща протеолитическими энзимами ведут к высвобождению
большого количества макромолекулярных его
фрагментов и неоантигенов, которые локализуются
в синовиальной жидкости и ведут к развитию синовита. В свою очередь, воспаленная синовиальная
оболочка экспрессирует медиаторы, способствующие хрящевой деструкции, что, в свою очередь,
приводит к еще более выраженному воспалению суставных тканей [4]. Таким образом, при ОА наблюдается тесная взаимосвязь и взаимообусловленность
как дегенерации суставного хряща, так и воспалительного процесса в тканях сустава. Эти данные являются ключом для проведения рациональной терапии этого заболевания.
Клиическая картина ОА, в первую очередь, связана с его локализацией. Наиболее значимыми клиническими проявлениями ОА являются боли в суставах и ограничение их подвижности. Боль в суставах
представляет собой наиболее яркий признак этого
заболевания. Она носит механический характер,
усиливаясь при физической нагрузке или к концу
дня. Но боль при этом заболевании может быть и
воспалительного типа, что обычно наблюдается при
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 27
развитии вторичного артрита (синовита). Причины
ее появления чрезвычайно многообразны и обусловлены заинтересованностью в патологическом
процессе кости (периостит, субхондральные переломы, повышение внутрикостного давления), синовиальной оболочки (воспаление, раздражение чувствительных нервных окончаний остеофитами) и
периартикулярных тканей (мышечный спазм, нестабильность сустава). Причиной боли могут быть и
другие факторы, например, снижение сопротивляемости субхондральной кости к нагрузке, неравномерное распределение нагрузки на различные
отделы суставов, дегенеративные изменения в периартикулярных тканях, нарушения кровообращения
суставов. Утренняя скованность наблюдается при
ОА коленных и/или тазобедренных суставов и
обычно в продвинутую стадию заболевания, при
этом ее длительность не превышает 30 мин. Помимо
вышеперечисленных симптомов для ОА характерны также периартикулярный хруст, костные разрастания с формированием узелков Гебердена или
Бушара, нестабильность суставных поверхностей с
развитием варусной или вальгусной деформации
коленных суставов, haluх valgus.
Большое значение в диагностике ОА принадлежит рентгенологическому методу. Выделяют обязательные и необязательные рентгенологические признаки. Обязательные признаки включают сужение
суставной щели, остеофиты на краях суставных поверхностей, субхондральный остеосклероз, а необязательные – кистовидные просветления костной
ткани, деформацию костей, подвывихи суставов,
обызвествленные хондромы, периартикулярные оссификаты и околосуставной дефект костной ткани.
Наиболее информативным симптомом является сужение суставной щели, которое отображает уменьшение объема суставного хряща. Что же касается
околосуставного дефекта кости (эрозии), то этот
симптом встречается только при локализации процесса в мелких суставах кисти. Для выбора рациональной терапии важно не только выявление рентгенологических симптомов ОА, но и его стадии.
Определение pентгенологических стадий ОА проводится по J.Kellgren и J.Lawrence. При 0 стадии
рентгенологические изменения отсутствуют, при I –
они сомнительны, при II – имеются минимальные
изменения: небольшое сужение суставной щели и
единичные остеофиты. III стадия характеризуется
умеренными изменениями, что проявляется в умеренном сужении суставной щели и множественных
крупных остеофитах. При IY стадии наблюдаются
выраженные изменения, при этом суставная щель
почти не прослеживается, а остеофиты носят грубый характер.
Проведение эффективной терапии ОА представляет трудную задачу, что связано с характерным
хроническим и неуклонно прогрессирующим течением этого заболевания, подчас без каких-либо видимых предрасполагающих факторов. Но все же
следует делать все возможное, чтобы изменить такое течение и предупредить серьезные структурные
изменения в тканях сустава. Такая точка зрения требует проведения комплексной длительной, практически постоянной терапии, воздействующей на основные звенья развития и прогрессирования ОА.
Основными направлениями лечения являются: а)
устранение внешних причин, способствующих развитию ОА и его прогрессированию; б) воздействие
на проявления реактивного артрита, что предусматривает назначение противовоспалительной
терапии; в) влияние на обмен суставного хряща, т.е.
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
ЗАБОЛЕВАНИЯ СУСТАВОВ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 28
28
проведение терапии противоартрозными препаратами замедленного действия; г) восстановление
функции пораженных суставов, заключающееся в
применении большого спектра реабилитационных
мероприятий, включая и методы хирургической
коррекции.
Медикаментозные препараты, используемые в терапии первичного ОА, делятся на две основные
группы: симптом-модифицирующие и структурно-модифицирующие. Симптом-модифицирующие
препараты подразделяются, в свою очередь, на быстродействующие и медленнодействующие. К первым относятся нестероидные противоспалительные препараты (НПВП), анальгетики (простые и
опиоидные), а также глюкокортикостероиды, которые при этом заболевании должны применяться
внутрисуставно или периартикулярно и как можно
реже (не более 3–4 введений в один сустав на протяжении 1 года). Что же касается структурно-модифицирующих (базисных, хондропротективных, хондромодулирующих) средств, то они способны контролировать течение заболевания, стабилизировать
или даже приводить к обратному развитию имеющиеся изменения в тканях сустава. Если первая
группа препаратов направлена на ликвидацию боли
в суставах или значительному уменьшению их интенсивности, а также восстановлению функции
опорно-двигательного аппарата, то вторая – на замедление темпов прогрессирования заболевания и
нормализацию структуры гиалинового хряща.
Хондропротективные препараты, в свою очередь,
активно влияют на основные симптомы ОА, т.е. им
присущ и симптом-модифицирующий эффект.
Кроме того, все они продолжают оказывать терапевтический эффект и после прекращения приема (от
нескольких недель до нескольких месяцев), т.е. обладают так называемым последействием, что позволяет применять их прерывистыми курсами различной продолжительности.
Большое значение в лечении ОА придается
НПВП. При разных его локализациях они выступают в качестве неотъемлемой составляющей комплексной терапии этого заболевания и являются
наиболее значимыми симптом-модифицирующими
препаратами быстрого действия. Согласно рекомендациям EULAR 2003 г. по лечению больных с ОА коленного и тазобедренного суставов, НПВП более
эффективны, чем плацебо или парацетамол, что относится, прежде всего, к их аналгетическому действию [6]. В то же время в этих рекомендациях подчеркивается, что назначение НПВП обосновано
только при клинически выраженном синовите, а
также при наличии резистентности к простым и
опиоидным аналгетикам или парацетамолу, но и в
Информация о препарате
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Селективный конкурентный ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и выраженное жаропонижающее действие. Способен подавлять синтез интерлейкина-6 и
урокиназы, препятствуя разрушению хрящевой ткани. Ингибирует синтез
металлопротеаз (эластазы, коллагеназы), предотвращая разрушение протеогликанов и коллагена хрящевой ткани. При местном применении вызывает исчезновение или уменьшение болей в месте нанесения, в том
числе болей в суставах, уменьшает утреннюю скованность и припухлость
суставов. Способствует увеличению объёма движений.
таких ситуациях лечение препаратами этой группы
следует проводить короткими курсами.
Биологическая активность НПВП обусловлена
различными по своему патогенезу механизмами,
многие из которых не связаны с ингибицией простагландинов. Так, они подавляют функцию нейтрофилов и взаимодействие лейкоцитов с эндотелием сосудов, угнетают активацию NF-kB (фактора транскрипции), который является регулятором синтеза
провоспалительных цитокинов, подавляют пролиферацию некоторых клеток и индуцируют их апоптоз, угнетают активность металлопротеиназ [7].
Трудно представить, чтобы все эти факторы были
ответственны только за симптоматическое действие
НПВП.
НПВП характеризуются различными механизмами воздействия на гиалиновый хрящ, но в преобладающем большинстве они угнетают его метаболизм
[8, 9]. Так, cалицилаты, ибупрофен и напроксен ингибируют синтез основных компонентов матрикса
хряща, включая синтез протеогликанов, гликозаминогликанов (ГАГ) и гиалуроната, а также увеличивают их высвобождение. Индометацин ингибирует
гликозилтрансферазу, которая участвует в синтезе
полисахаридных цепей протеогликанов, а также нарушает скорость инкорпорирования в них сульфатов. Напроксен достоверно уменьшает содержание
протеогликанов и влияет на активность ММП в суставном хряще, как это свойственно и нимесулиду.
Негативное влияние НПВП на хрящ осуществляется
также за счет нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях, активации цАМФ-зависимой киназы А, нарушения белок-белковых взаимодействий на уровне клеточной мембраны. Преобладающее большинство НПВП ингибируют NOиндуцированный апоптоз, причем независимо от
ингибиции циклооксигеназы-2 (СОХ2) и продукции
простагландина Е2 (РGE2). Представленные данные
дали основание экспертам European Group for the
Respect and of Ethics and Exellence in Science (GREES)
сделать заключение о том, что пока еще нет достаточно убедительных данных, свидетельствующих о
благоприятном действии на хрящевую ткань широко применяющихся НПВП (диклофенак, напроксен) и селективных ингибиторов ЦОГ-2 [10]. Следует
отметить и широкий спектр нежелательных явлений, нередко встречающийся при длительном лечении НПВП и, особенно, у больных пожилого возраста, т.е. в том возрасте, в котором ОА встречается
наиболее часто.
Как известно, НПВП являются одними из наиболее эффективных и особенно широко применяющихся средств патогенетической терапии острой
или хронической боли, возникающей вследствие
НАЙЗ® (Д-р Редди`с Лабораторис Лтд, Индия) Нимесулид
Таблетки 100 мг; суспензия 50 мг/5 мл; Гель 1% для наружного применения
ПОКАЗАНИЯ
Таблетки 100 мг, 50 мг: ревматоидный артрит, остеоартроз, артриты различной этиологии, артралгии, миалгии, послеоперационные и посттравматические боли, бурсит, тенденит, альгодисменорея, зубная и головная
боль.
Гель: воспалительные заболевания опорно-двигательной системы, мышечные боли ревматического и неревматического происхождения, посттравматическое воспаление мягких тканей и опорно-двигательного аппарата.
Разделы: Противопоказания, Побочное действие, Взаимодействие, Передозировка – см. в инструкции по применению препарата.
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 29
Через 3 нед
р
СОМР, мкг/мл
1,61±0,40
1,45 ±0,40
<0,05
ММР-1, нг/мл
6,50±4,47
5,05±3,86
Нд
ММР-3, нг/мл
21,11±16,42
14,66±12,42
<0,01
ММР-8, нг/мл
14,54±9,48
14,54±8,11
<0,05
тканевого повреждения и воспаления. К этой группе
препаратов относится нимесулид. Среди селективных ЦОГ-2 ингибиторов наиболее известен генерик
нимесулида – Найз (д-р Редди'с Лабораторис Лтд),
который успешно прошел постмаркетинговые исследования в России и широко используется при
ревматических заболеваниях как эффективный
НПВП, имеющий хорошую переносимость и высокую безопасность.
Нимесулид (4-нитро-2-феноксиметан сульфонанилид) является НПВП из класса сульфонанилидов.
Он относится к селективным ингибиторам ЦОГ-2 и
тормозит синтез простагландинов в очаге воспаления. Угнетающее влияние на ЦОГ-1 у нимесулида
менее выражено. Особенностью препарата является
быстрое его распределение во всех тканях организма и быстрое начало аналгетического действия, низкая токсичность, хорошая переносимость [11, 12].
Этот препарат, как и другие НПВП, обладает противовоспалительным, аналгетическим и антипиритическим действием. Биологические эффекты нимесулида следующие [13–15]:
• Преимущественно ингибирует ЦОГ-2;
• Тормозит синтез простагландинов в очаге воспаления;
• Тормозит агрегацию и адгезию лейкоцитов к эндотелию;
• Влияет на синтез активатора плазминогена (191);
• Модулирует функциональную активность лейкоцитов и ингибирует хемотаксис;
• Снижает синтез и высвобождение ФНО-α, ИЛ-6;
• Обладает хондропротективной активностью;
• Влияет на апоптоз хондроцитов;
• Подавляет синтез урокиназы;
• Ингибирует синтез металлопротеиназ (эластазы,
коллагеназы);
• Регулирует активность глюкокортикоидных рецепторов;
• Обладает антиоксидантными свойствами за счет
уменьшения активности пероксидазы;
• Торможение высвобождения гистамина базофилами и тучными клетками.
Наибольший интерес представляет тот факт, что
наряду с ингибицией ЦОГ нимесулид обладает широким спектром ЦОГ-независимых эффектов [14].
Так, его хондропротективная активность обусловлена влиянием препарата на апоптоз хондроцитов.
Известно, что при ОА наблюдается интенсификация
апоптоза клеток хряща, что приводит к снижении
синтеза протеогликанов и гликозаминогликанов, а
также к кальцификации матрикса [14]. Имеются
данные, что нимесулид в низких концентрациях
предохраняет хондроциты от апоптоза. Полагают,
что этот эффект опосредуется антиоксидантными
свойствами нимесулида. Подавление синтеза супероксидных радикалов, в свою очередь, вызывает ингибирование активности каспазы-3, принимающей
участие в развитии апоптоза многих клеток, включая хондроциты. В то же время необходимо подчеркнуть, что многие эффекты нимесулида проявляются только в высоких концентрациях, и их истинное фармакологическое значение требует дополнительных подтверждений [14, 15].
Нимесулид широко применяется для лечения заболеваний суставов и позвоночника различного генеза как у взрослых, так и в педиатрической практике. В многочисленных контролируемых рандомизированных исследованиях он показал выраженную
противовоспалительную активность при ревматоидном артрите, серонегативных спондилоартритах,
острых приступах подагрического артрита. По своему противовоспалительному действию он не менее
активен, чем традиционные НПВП. Кроме того, нимесулид является эффективным аналгезирующим
средством.
Короткий курс лечения нимесулидом (в среднем
12 дней) у 23 000 больных ОА способствовал существенному уменьшению интенсивности боли и скованности, а также снижению на 50% суточной потребности в парацетамоле [16]. Преобладающее
большинство больных этого исследования расценили эффект такой терапии как хороший или превосходный. В длительных сравнительных исследованиях, продолжительностью от 6 до 12 мес, нимесулид при ОА по своей эффективности не уступал
традиционным НПВП (диклофенаку и напроксену
[17, 18].
Интересным представляется исследование влияния нимесулида на концентрацию матриксных металлопротеаз (ММП-1, ММП-8, ММП-13) у больных
ОА, т.е. тех, которые имеют ключевое значение в деградации коллагена II типа [19]. Как уже было указано выше, из протеиназ, способствующих деградации хряща, особый интерес представляют именно
матриксные ММП. Авторы этой работы изучали
также СОМР (олигомерный матриксный протеин
хряща), содержание которого хорошо коррелирует
с наличием синовита и может служить в качестве
диагностического или прогностического маркера
для установления начала ОА или его прогрессирования. Нимесулид в дозе 100 мг два раза в сутки назначался для лечения рентгенологически доказанного и клинически выраженного артроза коленного
или тазобедренного сустава, сопровождающегося
болью и нарушением функции. Длительность терапии составила 3 нед. ММР-1, ММП-3 и ММП-8, а
также концентрацию СОМР измеряли методами
иммунного анализа, а интенсивность боли оценивали по шкале WOMAC.
Спустя 3 нед наблюдалось достоверное снижение
сывороточного уровня СОМР, а также всех исследуемых ММП, причем снижение ММП-3 и ММП-8
оказалось статистически достоверным (таблица).
Положительная динамика метаболических нарушений сопровождалась заметным снижением интенсивности боли и более высокой оценкой состояния
больными по шкале WOMAC.
Таким образом, основным механизмом противовоспалительного и анальгезирующего действия нимесулида является ингибирование синтеза простагландинов. Однако, помимо преимущественного подавления ЦОГ-2, особый интерес представляет ингибирование ММР. По-видимому, нимесулид подавляет катаболизм хрящевой ткани за счет
механизмов, не связанных с простагландинами. С
представленных позиций нимесулид можно рас-
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
До лечения
Параметр
РЕВМАТОЛОГИЯ
Маркеры воспаления и деградации хряща при лечении нимесулидом ОА
29
ТЕРАПИЯ ГЕСТОЗОВ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 30
сматривать как средство патогенетической терапии
ОА. Его применение направлено как на снижение
воспалительного процесса в тканях сустава, так и на
уменьшение деградации хряща, т.е. на основные параметры, ответственные за хроническое прогрессирующее течение этого заболевания. Здесь же уместно отметить, что в настоящее время общепринятой
является точка зрения, согласно которой воспаление
синовиальной оболочки, хотя и не является первичной мишенью при ОА, но способствует его прогрессированию [4]. Эти данные еще более делают целесообразным назначение НПВП при этом основном
дегенеративном заболевании суставов.
Литература
1. Compendium on Rheumatic Diseases. BMJ. Publishing Group and
European League Against Rheumatism, 2009.
2. Huskisson EC. Nimesulide, a balanced drug for treatment for treatment of osteoarthrosis. Clin Exp Rheumatol. 2001; 19: Suppl 22: 21–5.
3. Van den Berg WB. Pathophisiology of osteoarthritis. Joint Bone
Spine. 2000; 67: 555–6.
4. Martel-Pelletier J, Pelletier J-P. Inflammatory factors involved in
osteoarthritis. In: Osteoarthritis, Inflammation and Degradation: A Continuum. IOS Press. 2007; 3–13.
5. Tardif G, Reboul P, Pelletier JP, Martel- Pelletier J. Ten years in the
life of an enzyme: the story of the human MMP-13 (collagenase-3). Моd
Rheumatol 2004;14: 197–204.
6. Jordan KM, Arden NK, Doherty M et al. EULAR Recommendations
2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003; 62: 1145–1155.
7. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия
ревматических заболеваний. М.: Литтерра, 2003.
Новые направления
интенсивной терапии
эклампсии
и эклампсической комы
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
Х.Х.Хапий, В.А.Петрухин, Ю.С.Подольский,
А.Ф.Лопатин, И.Х.Хапий, Э.Л.Петровская,
Д.А.Хисматулин
30
Государственное учреждение
Московский областной
научно-исследовательский институт
им. М.Ф.Владимирского
Гестоз и особенно тяжелые его формы являются в
акушерской практике ведущей причиной летальности. Только в 2003–2004 гг. гестоз явился причиной
смертности в стационаре в 15,9 и 18% соответственно [24]. Основные причины летальности при осложненных формах гестоза связаны с эклампсией. Так, в
Великобритании среди перенесших эклампсию летальность достигает 10% [32], а среди родившихся
детей у матерей с гестозом неврологический дефи-
8. Ding C. Do NSAID affect the progression of osteoarthritis? Inflammation 2002; 26: 139–42.
9. Mastbergen SC, Biijlsma JW, Lefeber FP. Selective COX-2 inhibition
is favorable to human early and late stage osteoarthritis cartilage: a human in vitro study. Osteoarthritis Cartilage. 2005; 13: 519–26.
10. Recommendations for the registration of drug used in the treatment of osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 1996; 55: 552-7.
11. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка. Consilium medicum. 2007; 2: 60–4.
12. Пахомова И.Г. Эффективность нимесулида при эзофагогастропатиях и поражениях печени, ассоциированных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические
перспективы гастроэнтерологии и гепатологии 2008; 6: 33–40.
13. Famaey JP. In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide: An overview. Inflamm
res. 1997; 46: 437–46.
14. Насонов ЕЛ Перспективы применения нового нестероидного
противовоспалительного препарата нимесулид. Клин. Фармакол
Терапия 1999:8: 65–9.
15. Bennet А , Villa G. Nimesulid: an NSAID that preferentially inhibits
COX-2, and has various unique pharmacological activities. Exp. Opin.
Pharmacotherapy. 2000: 1: 277–86.
16. Pochobradsky MG, Mele G, Beretta A. Post marketing survey of
nimesulide in the short-term treatment of osteoarthritis. Drugs Expl Clin
Res. 1991; 17 (3): 197–204.
17. Huskisson E, Macciocchi A, Rahlfs V et al. Nimesulide versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: an active
controlled equvalence study. Curr Ther Res. 1999; 60: 253–65.
18. Kriegel W, Korff K, Ehrlich J et al. Double-blend study comparing
the long-term efficacy of the COX-2 inhibitor nimesulide and naproxen
in patients with osteoarthritis. Int J Clin Pract. 2001; 55 (8): 510–4.
19. Kullich WC, Niksic F, Clein G. Effects of nimesulide on mettaloproteinases and matrix degradation in osteoarthritis: a pilot clinical study.
IJCP. 2002; Suppl 128: 24–9.
цит достигает 40 % [14] и перинатальная смертность
– до 10%.
Важность проблемы лечения гестоза связана с тем,
что в последние десятилетия сохраняется перманентный рост частоты гестозов и в настоящее время
достигает 20% [6, 8, 13, 16]. О неблагоприятной ситуации в акушерстве свидетельствует и показатель
материнской смертности, который составляет 11,8
на 100 тыс живорожденных. И эта ситуация сохраняется с 1982 г. [28]. Частота эклампсии в развитых
странах составляет 1 на 2000 родов, в развивающихся странах 1 случай на 100–700 родов [15]. При этом
летальный исход наблюдается в 0,8%, наступление
коматозного состояния – в 1,2%, церебральная
смерть – в 0,4% [15]. Даже в такой благополучной
стране, как Великобритания, общая летальность при
эклампсической коме достигает 25–50% [1, 4, 19, 20,
30, 35, 38].
Осложнения тяжелых форм гестоза (эклампсия и
эклампсическая кома) сопровождаются высокой
смертностью, так как, несмотря на накопленный
опыт, неизвестны предикторы развития гестоза, и
разноречивы данные о механизмах развития эклампсии и эклампсической комы.
Так, большинство авторов в качестве причин развития судорог предполагают локальные спазмы сосудов головного мозга, тромбоз мозговых вен, гипоксию мозга ишемическо-аноксического генеза [3,
33, 34, 37], другие – острые повреждения мозга [15,
17]. Эти разногласия возможно объяснить при знании причин «самокупирования» эклампсических
судорог без всяких неврологических последствий.
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 31
Также неизвестна причина развития эклампсической комы, хотя никто не возражает против наличия отека головного мозга при данной патологии.
При этом непосредственной причиной развития комы при тяжелых формах гестоза одни исследователи считают гипоперфузию мозга [29, 41], другие –
вазодилатацию [27, 31, 40], и клиницисты, в конце
концов, остановились на том, что причиной эклампсической комы является отек головного мозга как
следствие реперфузионного синдрома [25]. Можно
задуматься о том, что при искусственном создании
реперфузионного синдрома в миокарде (при позднем стентировании коронарных сосудов при инфаркте миокарда) кардиомиоциты погибают, и найти оправдание тому, что некоторые клиницисты рекомендуют при тяжелых формах гестоза мощную
гипотензивную терапию, тогда как хорошо известно, что кровоток мозга определяется соотношением
среднего артериального давления (САД) и внутричерепного давления [5, 18]. При этом в литературе
нет никаких данных о характере изменений при эклампсии и эклампсической коме перфузионного и
метаболического баланса головного мозга и о связях
нарушения ЦПД и мозгового кровотока.
Результат – отсутствие патогенетически обоснованной интенсивной терапии, которая учитывала
бы преобладающие гемодинамические и метаболические нарушения, включая перфузионные и метаболические нарушения в тканях головного мозга.
Дизайн исследования
Клинические наблюдения. Исследования основаны
на анализе лечения 191 родильницы, которые были
распределены на 2 группы. В первую группу вошли
140 пациенток, у которых использовалась общепринятая терапия, в основе которой лежало применение
гипотензивных средств на фоне инфузии коллоидных и кристаллоидных растворов (свежезамороженная плазма (СЗП), альбумин, НАЕS 200/05, НАЕS
130/042, реополиглюкин). Во второй группе – 51 родильница – использовали СЗП, альбумин, НАЕS
450/06 (Стабизол®) с последующей заменой через 3
суток на НАЕS 200/05. Принципы интенсивной терапии, разработанные в МОНИКИ, которые обеспечили снижение летальности при эклампсической коме
до 4,8%, подробно описаны в опубликованных работах [12, 21–23].
Методы исследований
Клинико-лабораторные и специальные методы
исследования. У всех родильниц в день поступления,
кроме общепринятых методов исследования, для
объективной оценки имеющихся гемодинамических и метаболических нарушений использовались
ряд специальных методик и компьютерная томография.
С целью обеспечения доступа в центральную вену
контроля венозного давления и проведения интенсивного лечения производили пункцию и катетеризацию одной из подключичных вен по методике
Сельдингера.
Показатели центральной гемодинамики (ЦГД) и
транспорта кислорода. Показатели ЦГД изучали
прямым методом c катетеризацией правых отделов
сердца плавающим катетером Сван-Ганса с последующим автоматическим расчетом МОС, САД, УО,
СИ, ОПСС с помощью монитора фирмы Baxter модели СОМ2Р 22/240 (Германия). С 2009 г. показатели
ЦГД изучаются неинвазивным методом с помощью
эхокардиографии. Мониторинг артериального давления и насыщение гемоглобина кислородом, ЭКГ
ТЕРАПИЯ ГЕСТОЗОВ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 32
Рис. 1. Объемный эффект стабизола
Амилаза
Размер молекулы
40–60.000
Почечный порог
6ч
Молекулярная масса (D)
Объемный эффект 24 ч
6ч
осуществляли аппаратами «Кардекс» (России), «Nichen-Koden» (Япония).
Для оценки взаимосвязи центральной гемодинамики, газообмена и степени обеспечения тканей
кислородом рассчитывали общее содержание кислорода в артериальной, смешанной и оттекающей
от мозга крови.
Пробы крови брали из бедренной артерии, смешанную венозную кровь из правого предсердия, а
для определения снабжения мозга кислородом пробы брали из верхней луковицы внутренней яремной
вены (v.jugularis).
Расчет проводили по формулам:
CaO2=(Hb×1,39×SaO2)/1000+(0,0032×PaO2) (мл/л),
где:
– 1,39 – константа Гюфнера;
– 0,0032 – коэффициент Баузена;
– Нb – содержание гемоглобина в крови, %.
C(a–v)O2 = CaO2 – CvO2, где:
– C(a–v)O2 – артериально-венозная разница объемного содержания кислорода, мл/л.
KЭO2 = C(a–v)O2/CaO×100%, где:
– КЭО2 – коэффициент экстракции кислорода, в %.
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
IDO2 = CИ×СаO2, где:
– IDO2 – мл/ мин/ м2.
32
IVO2 = CИ×C (a-v) O2, где:
– IVO2 мл/м/м2.
Объем циркулирующей крови (ОЦК) измеряли
радиоизотопным методом с использованием йод131
альбумина на аппарате УРИ-7 (СССР), с последующим расчетом по венозному гематокриту объема
циркулирующей плазмы (ОЦП) и глобулярного
объема (ГО).
Коллоидно-осмотическое давление крови (КОД)
определяли с помощью аппарата «COLLOID OSMOMETER» модель 4420 фирмы «WELKOR» (США).
Ликворное давление измеряли аппаратом
«ИиНД», модель 500/75, ООО «Тритон-ЭлектроникС» (Россия).
Исследование мозгового кровообращения и метаболизма. Измерение регионарного мозгового кровотока проводилось неинвазивным (ингаляционным) радиоизотопным методом с применением радиофармпрепарата Хе133 по методике V.D.Obrist и
соавт. [36] на видоизмененном аппарате КПРДИ-1
(СССР) по шести зонам: лобной, теменно-височной
и затылочной справа и слева. [Рац. предл. № 205 от
28.12.84 и № 218 от 25.03.85, принято МОНИКИ им.
М.Ф. Владимирского МЗ РСФСР].
Кислородно-газовая смесь Хе133 с удельной активностью 5 мКи/л находилась в спирографе, которая
через загубник подавалась больной. Для проведения исследования у больных на ИВЛ использовали
видоизмененный аппарат ИВЛ «ВДОХ» (Рац. предл.
№ 204 от 18.12.84) с подсоединением замкнутого
контура аппарата к пациентке через назотрахеальную или трахеостотомическую трубку. Перпендикулярное расположение датчиков прибора КПРДИ-1,
прижатие их к коже головы родильницы, применение методики одноминутного насыщения кислородно-газовой смесью Хе133 позволяло свести к минимуму вклад экстрацеребральной компоненты в кривую клиренса Хе133 из тканей мозга.
Кривую клиренса записывали в течение 10 минут,
ее расчет производили стохастическим и двухкомпонентным методом. При применении стохастического метода рассчитывали регионарный общий
мозговой кровоток (рМК) по формуле:
рМК = К×(Н/А), мл/100г/мин, где:
– К – парциальный коэффициент Хе133 для целого
мозга в зависимости от уровня гемоглобина;
– Н – высота кривой клиренса;
– А – площадь под кривой.
Расчет по двухкомпонентному методу основан на
существовании в мозге двух разных видов кровотока:
быстрого, наблюдающегося в коре и в подкорковых
ганглиях и медленного, соответствующего кровотоку
в белом веществе. Подобная кривая клиренса с биэкспоненциальной функцией графически может быть
разложена на 2 компоненты при переводе ее на полулогарифмическую масштабную сетку, с определением времени полувыведения отдельно для быстрой и
медленной компоненты. Расчет регионарных значений быстрой (рМКб) и медленной (рМКм) компонент
мозгового кровотока производили по формулам:
рМКб = 100×Кб×(0,693/Тб1/2), мл/100г/мин,
рМКм = 100×Км×(0,693/Тм1/2), мл/100г/мин, где:
– Кб и Км – парциальные коэффициенты Хе133 соответственно для серого и белого вещества мозга в
зависимости от гемоглобина;
– Тб1/2 и Тм1/2 – время полувыведения соответственно
для быстрой и медленной компонент.
В связи с отсутствием у больных в эклампсической
коме сохраняющихся при динамическом исследовании межрегионарных различий в кровообращении
мозга, выходящих за пределы физиологических колебаний (10%), нами в данной работе проанализированы средние значения для всего мозга: общего мозгового кровотока (МК), быстрой (рМКб) и медленной (рМКм) компонент в мл/100 г/мин.
Концентрацию гемоглобина (Нb, в г/%) и его насыщение кислородом (НbО2, в %) измеряли на гемооксиметре OSM2 фирмы Радиометр (Дания). Пробы крови брали пункционно из бедренной артерии
и внутренней яремной вены.
Рассчитывали:
• общее содержание кислорода в артериальной
(мл/100 мл):
СаО2 = (Нb×1,39×(НbО2а/100)) + (0,0031×Ро2а)
и в венозной крови (правое предсердие и v.jagularis)
крови:
СvjО2 = (Нb×1,39×(НbО2в/100)) + (0,0031×рО2в),
• разницу по содержанию кислорода между артерией и внутренней яремной веной (мл/л):
АВР = СаО2 – СbО2,
• коэффициент экстракции мозгового кислорода (в %):
КЭО2 = [(СаО2 – СbО2)/ СаО2],
• скорость поглощения мозгом кислорода (мл/100
г/мин):
СПМО2 = (АВРО2×ОМК)/100.
Рис. 2. Фрагмент эндометрия при гестозе. а – нарушение строения стенки сосуда. СЛАДЖ эритроцитов. СЭМ. Ув. ×3000; б – лечение
препаратом Стабизол®. Сосуды полнокровны со стазом эритроцитов. СЭМ. Ув. ×2000
а
б
НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 33
Рис. 3. Фрагмент плаценты при течении беременности на фоне гестоза. а – обычная терапия; б – на фоне терапии с применением 6%
гидроксиэтилированного крахмала (Стабизол®). СЭМ. Ув. ×2000
Исследования проводили в динамике: при поступлении (1–2-е сутки после первого судорожного приступа) – 1 этап; через 2–3-и сутки после поступления
– 2-й этап; при выходе из коматозного состояния –
3-й этап; перед переводом из реанимационного отделения – 4-й этап.
Обоснование к применению препаратов
Стабизол® и Нимодипин у родильниц
в эклампсической коме
Общепринято считать, что основным недостатком
НАЕS 450/06 (Стабизол®) является его кумуляция в
плазме. Однако длительная кумуляция в плазме
способствует поддержанию КОД, близким к нормальным величинам для родильниц (18–19 мм рт.
ст.). Более того, экспандерные свойства данного препарата менее выражены, по сравнению с другими
НАЕS. Это его свойство положительно сказывается у
пациентов с гестозом в связи с наличием генерализованного артериолоспасма с развитием гипертензионного синдрома. Положительным фактором
также служит длительная циркуляция в плазме (до
30 ч) с сохранением достаточного для родильниц
коллоидно-осмотического давления (2,7). По мере
б
расщепления амилазы крови величина его молекул
(рис. 1) приближается к почечному порогу 40–60
тыс. Дальтон.
Существенным достоинством препарата является
минимальное поступление в интерстиций на фоне
имеющегося эндотелиоза, что обусловлено большой
молекулярной массой и достаточно разветвленной
цепочкой. Объем вводимого препарата не превышает 20 мл/кг. Незначительное увеличение ОЦК в
связи с минимальным экспандерным эффектом
препарата Стабизол® позволяет исключить применение мощных гипотензивных средств, что способствует минимальным изменениям САД при использовании «мягких» гипотензивных препаратов. Снижение САД не более 10–15% от исходного позволяет
сохранить ЦПД на уровне, близком к исходной величине. В то же время такое снижение САД обеспечивает предупреждение такого тяжелого осложнения эклампсии и эклампсической комы, как кровоизлияние в мозг. Кроме того, сохранение ЦПД,
близком к исходному, позволяет сохранить мозговой кровоток, близким к критической величине (38
мл/100 г) и предупреждает дальнейшее его снижение. Кроме того, Стабизол® обеспечивает профи-
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
а
33
ТЕРАПИЯ ГЕСТОЗОВ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 34
Рис. 4. Фрагмент плаценты на фоне гестоза. а – Фрагмент плаценты на фоне гестоза при обычном лечении. Стволовые ворсины
склерозированы, терминальные: склерозированы, фибриноидно измененные, полнокровные. СМ. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×400.
б – Фрагмент плаценты при гестозе с лечением препаратом Стабизол®. Четко выраженное полнокровие терминальных ворсин, что является
компенсаторным процессом. СМ. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×400.
а
б
Рис. 5. Динамика САД у родильниц в эклампсической коме при
применении стандартного (I группа) и предложенного
интенсивного лечения (II группа).
*
*
*
*
**
Примечание. *разница достоверна к исходному исследованию
(p<0,05); **разница достоверна к предыдущему исследованию
(p<0,05).
лактику нарушений микроциркуляции в плаценте
[11] (рис. 2–4).
Существенное значение для обеспечения выхода
пациенток из коматозного состояния имеет правильный выбор приоритетных направлений интенсивной терапии, обеспечивающих нормализацию
метаболических процессов в головном мозге (таблица).
Основой нормализации метаболических процессов в головном мозге является высокая оксигенация,
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
Информация о препарате
34
ПОКАЗАНИЯ
Гиповолемия; профилактика и терапия гиповолемического шока при хирургических вмешательствах, ранениях, инфекционных заболеваниях,
ожогах, травмах, интоксикациях и других состояниях, требующих возмещения ОЦК; гемодилюция, для уменьшения объемов препаратов крови
при кровезамещении.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность, гиперволемия, гипергидратация, тяжелая застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность – содержание креатинина в сыворотке 2 мг/дл, тяжелые геморрагические диатезы,
отек легких.
C ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Хронические заболевания печени, детский возраст до 10 лет.
Рис. 6. Сравнительная динамика «нормализации» САД при
применении стандартного (I группа) и предложенного
интенсивного лечения (II группа) на этапах исследования
между группами.
противосудорожная терапия, повышение кровотока
по серому веществу головного мозга, ликвидация
гиповолемии и профилактика ДВС. Основой повышения мозгового кровотока является широкое внедрение нимодипина, обладающего прямым церебральным эффектом. Препарат широко используется в профилактике и лечении ишемии мозга [26,
39]. Избирательно действует на кальциевые каналы
и блокирует трансмембранное поступление кальция в цитоплазму нейронов, обладает высокой чувствительностью к специфическим рецепторам клеточных элементов интракраниальных сосудов и
СТАБИЗОЛ® ГЭК (Берлин-Хеми АГ, Германия)
Гидроксиэтилкрахмал
Раствор д/инф. 6%
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Парентерально: в/в капельно, медленно; введение первых 10–20 мл осуществляют под контролем состояния больного. При гиповолемии –
250–500–1000 мл/сут (до 20 мл/кг в сутки). При гемодилюции – по 500
мл/сут в течение нескольких последующих дней; общая доза – не более
5 л; при необходимости превышения этой дозы (в исключительных случаях) ее распределяют на срок до 4 нед. Режим дозирования, длительность и скорость инфузии устанавливается индивидуально с учетом тяжести кровопотери и гиповолемии, параметров гематокрита. Рекомендуемая продолжительность инфузии – не менее 30 мин на 500 мл (при
отсутствии экстренных показаний).
Разделы: Фармакологическое действие, Применение при беременности
и кормлении грудью, Побочные действия, Взаимодействие, Меры предосторожности, Особые указания – см. в инструкции по применению препарата.
Обеспечение адекватной оксигенации крови
1
Противосудорожная терапия
1
Повышение МК, рМКб
1
Ликвидация гиповолемии и профилактика ДВС
1
Гипотензивная терапия
2,1
Повышение транспорта О2
2,1
Ликвидация гипергидратации
Снижение СР ПОЛ и повышение АОЗ
Нейровегетативная стабилизация ЦНС
2
2
2,1
Мембрано-стабилизирующая и иммунная терапия
2
Профилактика нозокомиальной инфекции
3
Нутритивная поддержка
3
Контроль динамики сокращения матки
3
Специальный уход
3
нервных клеток [10], чем и объясняется его влияние
на кровоснабжение мозга, уменьшает гипоксические проявления мозга, увеличивает кровоток в
участках головного мозга с недосточным кровоснабжением [9, 26], обладает слабым гипотензивным
действием [7].
Для патогенетического обоснования адекватности
предложенного комплекса интенсивного лечения
особое внимание заслуживает значение изменений
САД в динамике восстановления МК, рМКб и
СПМО2. Так, при применении стандартного комплекса интенсивного лечения (рис. 5) САД ко 2-му
этапу исследований достоверно снизилось (р<0,05),
тогда как снижение этого показателя (р<0,05) при
применении предложенного комплекса интенсивного лечения наблюдалось только к 3-му этапу исследований.
Сравнение динамики САД между группами на
этапах восстановления показало (рис. 6), что уже на
2-м этапе исследования при применении стандартного лечения его величина была достоверно ниже
исходной, тогда как достоверное снижение этого показателя во II группе наблюдалось к 3-му этапу исследований.
Важность сохранения достаточно высокого САД,
как указывалось выше, обусловлено тем, что оно
имеет прямое значение для сохранения эффективного кровотока в головном мозге. Поэтому стремление к значительному снижению САД при эклампсической коме не логично.
Сравнение динамики САД между группами на этапах восстановления (см. рис. 6) показало, что в 1-й
группе на 2-ом этапе САД было достоверно ниже исходного, тогда как достоверное снижение этого показателя во 2-й группе наблюдалось к 3-му этапу наблюдения. Важность сохранения достаточно высокого
САД обусловлено тем, что оно имеет прямое отношение к сохранению эффективного кровообращения в
головном мозге. Поэтому стремление к снижению
САД не только не обосновано, но и ошибочно.
Внедрение в клиническую практику приоритетных направлений и новых технологий лечения позволило снизить летальность при эклампсической коме с 15,9 до 4,8%.
Литература
1. Ващилко С.Л. Поздний токсикоз беременных, нарушения
адаптационных механизмов, пути их коррекции и профилактики.
Дис. д-ра мед. наук. Гродно, 1981; 386.
2. Густов А.В., Григорьева В.Н., Суворов А.В. Коматозные состояния. Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2004; 115.
3. Зильбер А.П. Преэклампсия и эклампсия. Петрозаводск, 1997;
52.
4. Кассиль В.Л., Довженко Ю.М. О выборе режима искусственной вентиляции легких при острой дыхательной недостаточности.
Анестезиология и реаниматология. 1985; 6: 20–23.
5. Крылов В.В., Гусев С.А., Титова Г.П. и соавт. Сосудистый спазм
при субарахноидальном кровоизлиянии. Клинический атлас. М.:
Макцентр, 2000; 191.
6. Кулаков В.И., Фролова О.Г., Токова З.З. Пути снижения материнской смертности в Российской Федерации. Акушерство и гинекология. 2004; 2: 3–5.
7. Кулигин А.В. Реанимация и интенсивная терапия больных в
остром периоде комы. Дисс. д-ра мед. наук. Саратов. 2008; 256.
8. Леуш С.С., Тимошенко Л.В. Тяжелые формы поздних токсикозов беременных. Патофизиологические основы интенсивной терапии. Акушерство и гинекология. 1983; 8: 56–59.
9. Мартыненков В.Я., Чурляев В.Я., Денисов Э.Н., Карпенко В.С.,
Воронов Г.М., Сытин М.Л. Применение нимотопа для коррекции церебральной ишемии при тяжелой черепно-мозговой травме. Труды
НИИ обшей реаниматологии РАМН. М.: 2000; 1: 403.
10. Миербеков Е.М., Флеров Е.В., и соавт. Катетеризация луковицы внутренней яремной вены и ее идентификация на основе газового анализа крови у кардиохирургических больных. Анестезиология и реаниматология. 1995; 6: 38–40.
11. Павлова Т.В., Петрухин В.А., Семыкина А.Н. Терапия тяжелых
гестозов при недоношенной беременности. Общая реаниматология. 2010; 1: 5: 29–32.
12. Подольский Ю.С. Интенсивное лечение эклампсической комы. Автореферат докторской диссертации. М.: 2010.
13. Савельева Г.М., Шалина Р.И. Современные проблемы патогенеза, терапии и профилактики гестоза. Акушерство и гинекология.
1998; 5: 6–9.
14. Садчиков Д.В., Василенко Л.В., Елютин Д.В. Гестоз. Саратов:
СГМУ, 1999; 248.
15. Серов В.Н., Маркин С.А., Лубнин А.Ю. Эклампсия. М.: Медицинское информационное агенство, 2002.
16. Серов В.Н., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве. М.: Медицина, 1987; 228.
17. Сидорова И.С. Гестоз. М.: Медицина, 2003; 416.
18. Старченко А.А. Клиническая нейрореаниматология. СанктПетербургское медицинское издательство, 2002.
19. Фирулев Л.В., Сабсай М.И. Интенсивная терапия при тяжелом позднем гестозе и его осложнениях. Учебное пособие. Ижевск:
АНК, 2003; 176.
20. Хапий Х.Х., Подольский Ю.С., Хапий Н.Х., Глумцева Н.А. К вопросу о механизме развития судорог при тяжелых формах гестоза.
Вестник интенсивной терапии. 2005; 5: 73–74.
21. Хапий Х.Х., Логутова Л.С., Кассиль В.Л. и др. Эклампсия, эклампсическая кома, интенсивная терапия. М.: 2008.
22. Хапий Х.Х., Кассиль В.Л., Логутова Л.С. и др. Эклампсическая
кома, патогенез и интенсивная терапия. М.: 2009.
23. Хапий Х.Х., Логутова Л.С., Подольский Ю.С. и соавторы. Интенсивная терапия эклампсической комы. М.: 2005.
24. Шарапова О.В. Баклаенко Н.Г., Королева Л.П. Материнская
смертность в Российской Федерации в 2004 году. Здравоохранение, 2004; 10: 15–30.
25. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром.
Петрозаводск: ИнтелТек, 2000; 430.
26. Auer L.M., Ito Z., Suzuki F., Jhta h. Prevention vasospasm by of
symptomatic vasospasm by topical applied nimodipine. Acta Neurochirurgica. 1982; 63: 1–4: 297–302.
27. Belfort M.A., Anthony J., Saade G.R. Prevention of eclampsia Semin. Prenatal., 1999; 23: 1: 65–78.
28. Chang J., Elam-Evans L., Berg C. et al. Pregnancy-related mortality surveillance - United States, 1991-1999. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention, 2003; 52.
29. Cunninghat F.G., Twichler D. Cerebral edema complicating eclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182: 1: 94–100.
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
Приоритетные направления базисного лечения эклампсической
комы
Мероприятия (направления)
Приоритетность
НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 35
35
БРОНХОЛЕГОЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 36
30. Davison J. Renal hemodynamics and volume homeostasis in pregnancy. Hypertension in pregnancy: Classification and hemodynamic,
hormonal and therapeffie aspects. Oxford. 1984; 95–108.
31. Demarin V., Rundek T., Hodek B. Maternal cerebral circulation in
normal and ab-normal pregnancies. Acta Obstet. et Gynec. Scandinavica. 1997; 76: 7: 619–624.
32. Department of Health. Report on Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the UK. 1988-1990. London: DoH, 1994; 22–33.
33. Giannina G., Belfort M.A., Cruz A.L., Herd J.A. Persistent cerebrovascular changes in postpartum preeclamptic women: a Doppler evaluation. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1997; 177: 5:
1213–1218.
34. Hansen W.F., Burnham S.J., Svendsen T.O., Katz V.L., Thorp J.M.
Jr., Hansen A.R. Transcranial Doppler Findings of cerebral vasospasm in
preeclampsia. Journal of Maternal-Fetal Medicine. 1996; 5: 4:
194–200.
35. Sheehan H.L., Lynch J.B. Pathology of toxemia of pregnancy.
Baltimore: Willias & Wilkins, 1973.
36. Obrist W.D., Tomson H.K., Wang H.S. Regional cerebral blood
flow estimated by Xe inhalation. Stroke. 1975; 6: 245–256.
37. Sibai B.M. Eclampsia – maternal and perinatal outcome in 254
consecutive cases. Fm. J. Obstet. Gynecol. 1990; 163: 1049–1055.
38. Sibai BM, Mabie Be, Harvey CT, Gonzalez AR. Pulmonary edema
in severe pre-eclampsia-eclampsia. Analysis of thirty-seven consecutive cases. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1987; 156:
1174–1179.
39. Van den Kerchkhoff W., Drewes L. Transfer of nimodipine and
another calcium antagonist across the blood-brain barrier and their regional distribution in vivo. In: Diagnosis and treatment of senile dementia. Bergener M., Resiberg B. et al. Berlin, Springer-Verlag, 1989;
308–322.
40. Zbinden G., Randall L.O. Pharmacology of benzodiazepines: laboratory and clinical correlations. Advanc. Pharmacol. 1967; 5:
213–224.
41. Zunic J., Stavljenich Rukavina A., Zaric Matanic D. et al. The
changes of vitamin E concentration after surgery and anesthesia. Anaestesist. 1995; 44: Supl. 2: 459.
Бронхообструктивный
синдром в практике
терапевта
По тяжести клинических и функциональных проявлений БОС разделяют на легкий, средней тяжести
и тяжелый.
Основными клиническими проявлениями БОС являются одышка, удушье (относится к угрожающим
жизни состояниям), приступообразный кашель,
хрипы, шумное дыхание. Симптомы более заметны
при физической нагрузке. Другие проявления БОС
– повышенная потливость, нарушение сна, головная
боль, спутанность сознания, судороги – обнаруживаются при тяжелом течении синдромокомплекса
[4].
С.Л.Бабак, Л.А.Голубев, М.В.Горбунова
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
Вариантные формы БОС
36
Бронхообструктивный синдром (БОС) – клинический симптомокомплекс, обусловленный нарушением проходимости воздуха по бронхам вследствие
сужения или окклюзии дыхательных путей с последующим увеличением сопротивления дыхательных
путей к вдыхаемому воздушному потоку [1].
БОС является одним из патофизиологических нарушений, которые способны повлиять на исходы и
прогрессирующее течение многих острых и хронических бронхолегочных заболеваний. БОС, не являясь самостоятельной нозологической единицей, может встречаться при различных заболеваниях легких и сердца, приводящих к нарушению проходимости дыхательных путей. Основными клиническими проявлениями БОС являются приступообразный
кашель, экспираторная одышка и внезапные приступы удушья. По клиническим проявлениям БОС
принято разделять на протекающий латентно и протекающий с выраженной клинической картиной.
По течению БОС разделяют на острый (внезапно
возникший) и хронический (постоянный) [2].
Функциональные изменения при БОС связаны со
снижением основных спирометрических показателей, отражающих степень бронхиальной обструкции (БО) и характер «воздушной ловушки», а именно:
• объем форсированного выдоха за 1-ю секунду
(ОФВ1);
• отношение ОФВ1/ФЖЕЛ <70% (форсированная
жизненная емкость легких (ФЖЕЛ))
Данные показатели являются диагностическим
критерием бронхиальной обструкции и служат для
определения степени тяжести БОС [3].
Спастический – наиболее часто встречаемый вариант БОС (>70% всех случаев), в развитии которого
лежит бронхоспазм из-за дисфункции в системах
контроля тонуса бронхов.
Воспалительный – механизм обусловлен отеком,
инфильтрацией воздухоносных путей, гиперемией
оболочки бронхов.
Дискринический – наблюдается при избыточной
стимуляции ферментов бокаловидных клеток и желез слоя бронхов, приводящей к ухудшению свойств
мокроты, нарушениям функции образования слизи
и мукоцилиарного транспорта.
Дискинетический – бронхиальная проходимость
нарушена за счет врожденного недоразвития мембранозной части трахеи и бронхов, способствующих
закрытию их просвета при вдохе.
Эмфизематозный – сопровождается спадением
(коллапсом) мелких бронхов из-за снижения и утраты легкими эластичности.
Гемодинамический – возникает вторично на фоне
нарушений гемодинамики малого круга: при гипертензии пре- и посткапилляров, застое в бронхиальных венах и при гипертоническом кризе в малом
круге кровообращения.
Гиперосмолярный – наблюдается при уменьшение оводненности слизистых оболочек бронхов
(вдыхание холодного воздуха), когда высокая осмотическая концентрация на поверхности клеток вызывает раздражение рецепторов и бронхоспазм [5].
В основе бронхиальной обструкции лежат обратимые (функциональные) и необратимые (органические) изменения. К функциональным механизмам
бронхиальной обструкции относятся спазм гладкой
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 37
БРОНХОЛЕГОЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 38
мускулатуры, гиперсекреция слизи и отек слизистой
оболочки бронхов. Спазм гладкой мускулатуры и гиперсекреция слизи происходят в результате воздействия раздражающих факторов (поллютанты, инфекционный агент) на слизистую дыхательных путей. В ответ на это выделяются медиаторы воспаления, которые раздражают окончания блуждающего
нерва и способствуют выделению ацетилхолина,
реализующего свое действие через мускариновые
холинорецепторы. Активация этих рецепторов вызывает холинергическую бронхоконстрикцию и гиперсекрецию. В стенке бронхов наблюдается резкое
полнокровие сосудов микроциркуляторного русла и
повышение их проницаемости. Таким образом, развивается отек слизистой оболочки и подслизистого
слоя, инфильтрация их тучными клетками, базофилами, эозинофилами, лимфоидными и плазматическими клетками [6].
Кашель может быть сухим и продуктивным. Для
начального периода воспалительного или отечного
процесса характерен сухой кашель. Появление продуктивного кашля свидетельствует о нарушении мукоцилиарного клиренса и дренажа бронхов.
В числе инфекционных агентов, наиболее часто
вызывающих обструктивный синдром, находятся
респираторно-синцитиальный вирус (около 50%),
вирус парагриппа, микоплазма пневмонии, реже вирусы гриппа и аденовирус [7].
Лечение БОС
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
Проявление БОС, независимо от этиологии, требует от врача принятия неотложных мер по ликвидации бронхиальной обструкции посредством воздействия на обратимый ее компонент.
Необходимо отметить, что обратимость бронхиальной обструкции определяется степенью гиперреактивности бронхов (ГРБ). ГРБ определяется как реакция бронхов на различные химические, физические или фармакологические раздражители, когда
бронхоспазм развивается в ответ на воздействие, не
вызывающее такой реакции у здоровых лиц. Чем
выше ГРБ и длительность экспозиции провокационного агента, тем тяжелее и опаснее для жизни пациента протекает БОС.
В современной пульмонологии существуют высокоэффективные способы доставки лекарственных
средств непосредственно в бронхи. Такую технологию называют ингаляционной небулайзерной (от
латинского nebulae – туман) терапией. Характерной
ее чертой является высокая фракция (>80%) частиц
размером от 0,5 до 5 мкм, способных легко дости-
38
Информация о препарате
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Профилактика и симптоматическое лечение обструктивных заболеваний
дыхательных путей с обратимым бронхоспазмом: хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, хронический бронхит,
осложненный или не осложненный эмфиземой.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Дозу следует подбирать индивидуально. При отсутствии иных рекомендаций врача рекомендуется применение следующих доз.
Лечение приступов. Взрослым и детям старше 6 лет назначают 2 ингаляционные дозы. Если в течение 5 минут не наступает облегчения дыхания,
можно назначить еще 2 ингаляционные дозы. При неэффективности 4
ингаляций следует без промедления обратиться за врачебной помощью.
Прерывистая и длительная терапия: по 1–2 ингаляции на один прием,
до 8 ингаляций в день (в среднем по 1–2 ингаляции 3 раза в день).
гать рецепторной зоны в мелких бронхах и быстро
купировать бронхиальную обструкцию.
Неоспоримыми преимуществами ингаляционной
терапии в целом являются:
• эффективное создание высоких концентраций медикаментов в дыхательных путях;
• незначительная концентрация препарата в крови;
• быстрое начало действия препаратов;
• возможность коррекции дозы;
• минимум системных побочных эффектов.
Лечебная тактика при БОС достаточна понятна и
логична [8]. Для купирования бронхиальной обструкции используют бронхолитики (бронходилататоры). Несмотря на различия в механизме действия
различных бронходилататоров, самым важным их
свойством является способность устранять спазм
мускулатуры бронхов и облегчать прохождение воздуха в легкие. Все современные бронхолитики, используемые для терапии БОС, можно разделить на
несколько основных групп:
• β2-агонисты короткого и длительного действия;
• холинолитики короткого и длительного действия;
• комбинированные препараты;
• метилксантины.
Ингаляционные β2-агонисты
Ингаляционные β2-агонисты короткого действия.
Эта группа включает два достаточно селективных
β2-агониста – фенотерол и сальбутамол. Основными
свойствами данной группы препаратов являются:
• расслабление гладкой мускулатуры бронхов;
• снижение гиперреактивности дыхательных путей;
• улучшение мукоцилиарного клиренса бронхов;
• снижение сосудистой проницаемости и экссудации плазмы;
• уменьшение отека слизистой оболочки бронхов;
• стабилизация мембран тучных клеток, уменьшение выброса медиаторов воспаления.
Достоинствами этих препаратов является быстрый (через 3–5 мин) и выраженный бронхолитический эффект. Продолжительность действия препаратов невелика, составляет от 3 до 6 ч, почему их относят к группе короткодействующих β2-агонистов
(КДБА). Очевидно, что при необходимости эффективного контроля просвета бронхов в течении 24 ч
необходимо совершать от 4 до 8 ингаляций КДБА в
сутки.
Однако, как и любые β2-агонисты, препараты этой
группы обладают большим количеством побочных
эффектов, особенно при частом (более 4 раз в сутки) их использовании.
БЕРОДУАЛ Н (Берингер Ингельхайм, Германия)
Ипратропия бромид, Фенотерол
20 мкг + 50 мкг/дозу, 200 доз, аэрозоль для ингаляций
Для получения максимального эффекта необходимо правильно использовать дозированный аэрозоль.
Перед использованием дозированного аэрозоля в первый раз встряхните баллон и дважды нажмите на клапан аэрозоля.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тахиаритмия; повышенная чувствительность к фенотеролу гидробромиду, атропиноподобным веществам или любым другим компонентам препарата, первый триместр беременности, детский возраст до 6 лет.
Разделы: Фармакологическое действие, Побочное действие, Взаимодействие, Передозировка, Особые указания – см. в инструкции по применению препарата.
Ингаляционные М-холинолитики
Ингаляционные М-холинолитики короткого действия. Основным представителем данной группы –
короткодействующие антихолинергические препараты (КДАХ) – признается ипратропия бромид
(ипратропий), обладающий выраженным бронхолитическим эффектом.
Механизм бронхолитического действия обусловлен блокадой мускариновых холинорецепторов, в
результате чего подавляется рефлекторное сужение
бронхов, вызванное раздражением ирритативных
холинергических рецепторов, и снижается тонус
блуждающего нерва.
Практически во всех опубликованных руководствах, посвященных БА, холинолитики признаны
«препаратами выбора» для лечения данного заболевания, а также в качестве дополнительных бронходилатирующих средств при БОС средней и тяжелой
степени у лиц пожилого, старческого и детского возраста.
Неоспоримыми преимуществами М-холинолитиков являются:
• отсутствие кардиотоксического действия, что делает их «препаратами выбора» для пациентов с
сердечными и циркуляторными нарушениями, а
также у пожилых пациентов;
• отсутствие тахифилаксии при повторном применении;
• стабильная рецепторная активность (количество
М-холинорецепторов с возрастом не уменьшается,
в отличие от количества и активности β2-адренорецепторов);
• редко встречаемые побочные эффекты (сухость,
горький вкус во рту).
Позитивные эффекты холинолитиков многогранны и не ограничиваются только бронходилатационным эффектом. Они выражаются в снижении чувствительности кашлевых рецепторов, изменении
секреции вязкой мокроты, уменьшении потребления кислорода дыхательными мышцами. К числу
положительных особенностей ипратропия бромида
относится большая продолжительность действия –
до 8 ч.
Условным недостатком М-холинолитиков короткого действия или короткого действия антихолинергиков (КДАХ) является медленное начало действия
(через 30–60 мин) после ингаляции, затрудняющих
быстрое купирование проявлений БОС [11].
Ингаляционные М-холинолитики длительного
действия. Основным представителем данной группы – длительно действующие антихолинергические
препараты (ДДАХ) – признается тиотропия бромид
(тиотропий), обладающий длительным и сильным
бронхолитическим эффектом.
Тиотропий целесообразно применять для устранения БОС при «тяжелой рефрактерной БА», когда
высокие терапевтические дозы β2-агонистов не дают
желаемой бронходилатации и не купируют БОС.
Комбинированные бронхолитики
Ингаляционные комбинированные бронхолитики короткого действия. Основным представителем
данной группы – коротко действующие комбинированные бронхолитические препараты (КДКБ) – признается комбинация КДАХ (ипратропий 20 мкг) +
КДБА (фенотерол 50 мкг), получившая широкое распространение в современной терапевтической практике под коммерческим названием «Беродуал Н» в
форме дозированного аэрозольного ингалятора и
«Беродуал» в форме раствора для ингаляций (компания Берингер Ингельхайм, Германия).
Идея комбинирования КДАХ+КДБА не нова и
имеет длительную историю. Достаточно сказать и о
высоких ожиданиях от сальбутамол + ипратропий,
так и не нашедших своего широкого применения.
Именно поэтому считаем необходимым отметить
ряд особенностей комбинирования фенотерола и
ипратропия.
Во-первых, М-холинолитик ипратропий обладает
действием преимущественно в проксимальных отделах бронхов, тогда как селективный β2-агонист
фенотерол преимущественно действует на дистальные отделы бронхиального дерева. Это приводит к
«двойному эффекту» бронходилатации, возможности уменьшения дозы каждого препарата до минимальной терапевтической, устраняет возможность
сторонних нежелательных явлений. Во-вторых, оба
вещества имеют одинаковое агрегатное состояние
(водные растворы) что позволяет создавать высокую
респирабильную фракцию в ходе небулайзерной
терапии, а значит эффективно купировать БОС.
Обоснованно назначения препарата Беродуал для
купирования БОС при БА в следующих случаях:
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
Одним из серьезных побочных действий β2-агонистов является тремор вследствие прямого действия
препарата на β2-адренорецепторы скелетной мускулатуры. Тремор чаще отмечается у пациентов пожилого и старческого возраста. Нередко наблюдается
тахикардия – либо в результате прямого действия на
β-адренорецепторы предсердий, либо под влиянием
рефлекторного ответа вследствие периферической
вазодилатации через β2-рецепторы. Особое внимание следует обращать на удлинение интервала Q–T,
способное вызвать внезапную смерть у пациентов с
кардиоваскулярной патологией. Более редкими и
менее выраженными осложнениями являются гипокалиемия, гипоксемия и раздражительность. Кроме
того, β2-агонистам короткого действия свойственно
явление тахифилаксии – быстрое снижение лечебного эффекта при повторном применении лекарственных препаратов [9].
Ингаляционные β2-агонисты длительного действия. Препараты данной группы имеют длительность действия от 12 до 24 ч и используются в составе
базисной терапии заболеваний, наиболее часто сопровождающихся БОС, например бронхиальной астмы (БА). Наиболее эффективно их назначение в комплексе с противовоспалительными препаратами –
ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС).
На сегодняшний день комбинация ДДБА+ ИГКС
признается эффективной базисной терапией БА.
Наиболее ярким представителем этой группы является формотерола фумарат (формотерол), который обладает способностью расслаблять гладкую
мускулатуру бронхов, усиливать мукоцилиарный
клиренс, уменьшать сосудистую проницаемость и
высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов, обеспечивать длительную защиту от воздействия факторов, приводящих к бронхоспазму.
Однако нет достаточных доказательств влияния
формотерола на персистирующее воспаление при
БА; кроме того, в ряде исследований показано, что
при длительном его применении выраженность
бронхолитического эффекта может cильно изменяться.
Нежелательные эффекты ДДБА не сильно отличаются от таковых у КДБА, развиваются при превышении среднесуточных рекомендуемых доз и проявляются в виде чувства тревоги, тремора скелетных мышц, стимуляции сердечно-сосудистой системы [10].
ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 39
39
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
АЛГОРИТМ ТЕРАПИИ СД 2 ТИПА
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 40
40
• наличие у пациентов измененного β2-рецептора
(генетическая абнормальность β2-рецептора, заключающаяся в замещении в 16 позиции Gly на
Arg с формированием генотипа β2-АРB16 Arg/Arg
рецептора, не чувствительного к любым β2-агонистам);
• при уменьшении рецепторной β2-активности;
• при наличии выраженных проявлений сердечнососудистых заболеваний;
• при явлениях «ночной астмы» (варианта БА, при
котором приступы удушья возникают во второй
половине ночи на фоне бронхиальной обструкции, вызванной активностью вагуса);
• при вирусных инфекциях, способных уменьшать
экспрессию гена М2 и усиливающих бронхиальную обструкцию.
Интерес представляют рандомизированные клинические исследования, изучающие эффективность
комбинированной терапии по сравнению с монотерапией одним из компонентов. Так, в рандомизированном контролируемом перекрестном исследовании N.Gross и соавт. [12], включавшем 863 больных,
комбинированная терапия приводила к приросту
ОФВ1 на 24% по сравнению с монотерапией сальбутамолом (р<0,01) и на 37% по сравнению с монотерапией ипратропия бромидом (р<0,001). Количество
побочных эффектов при комбинированной терапии
не отличалось от такового при монотерапии каждым из препаратов.
В другом исследовании (мета-анализе двух крупных 3-месячных исследований у 1067 больных
(E.J.Weber и соавт., 1999) было продемонстрировано
преимущество комбинированной терапии БОС у
пациентов хронической обструктивной болезнью
легких (ХОБЛ). Установлено, что при монотерапии
сальбутамолом частота обострений ХОБЛ (18%) и
число дней обострений (770 человеко-дней) были
достоверно выше, чем при комбинированной терапии (12% и 554 человеко-дня) (р<0,05 для всех различий). Кроме того, общие расходы на лечение оказались значительно меньшими в группах больных,
принимающих комбинированную терапию (197
долларов США), по сравнению с больными, получавшими сальбутамол (269 долларов США) [13].
Таким образом, Беродуал Н рассматривался как
препарат, обладающий высоким соотношением
стоимость/эффективность. На сегодняшний день
фиксированная комбинация β2-агониста короткого
действия и ипратропия бромида (Беродуал Н) внесена в международные клинические рекомендации
по лечению пациентов с бронхиальной астмой
ХОБЛ.
Неоспоримыми доказанными преимуществами
Беродуала Н и Беродуал раствор для ингаляций являются:
• быстрый (через 5–10 мин) и достаточно продолжительный (6–8 ч) эффект;
• безопасный клинический профиль (отсутствие
кардиотоксического действия);
• отсутвие тахифилаксии;
• отсутствие влияния на смертность пожилых пациентов (в отличие от β2-агонистов);
• умеренное противовоспалительное действие
(уменьшение высвобождения медиаторов воспаления);
• более выраженный бронходилатационный ответ в
комбинации, чем у каждого препарата в отдельности;
• эффективное купирования острого БОС (при БА)
и хронического БОС (при хронической обструктивной болезни легких – ХОБЛ).
Метилксантины
Основным представителем данной группы признается бронхолитическое средство, производное
пурина, под названием Теофиллин (от латинского:
theo-чай, phyllin-лист). Теофиллин оказывает слабый бронхорасширяющий эффект, но положительно влияет на дыхательную мускулатуру, улучшает
отделение мокроты, стимулирует дыхательный
центр. Подобное сочетание положительных свойств
наряду с доступностью теофиллина когда-то привело к его широкому использованию.
Применение метилксантинов сопровождается
многочисленными побочными эффектами: тошнотой, рвотой, головной болью, возбуждением, гастроэзофагеальным рефлюксом, частым мочеиспусканием, аритмией, тахикардией и т.д. Препараты
применяются внутрь или парентерально [14].
Препараты теофиллина пролонгированного действия отошли на второй план. Их рекомендовано в
особых случаях использовать в качестве дополнительного бронхорасширяющего средства при БОС у
пациентов БА и ХОБЛ с недостаточным бронходилатационным ответом от современной ингаляционной
бронхорасширяющей терапии.
Заключение
БОС сопровождает многие болезни, в особенности
заболевания дыхательной системы, такие как бронхиальная астма, ХОБЛ, ОРВИ, пневмонии и др. Все
они требуют соответствующей медикаментозной
коррекции.
Стандартом лечения БОС можно с уверенностью
считать ингаляционные препараты и небулайзерный способ их доставки, позволяющий создать макимальную концетрацию лекарственного вещества
в рецепторной зоне и вызывающий максимальный
бронходилатационный ответ при отсутствии системного действия лекарства.
В возникновении БОС принимают участие различные отделы нервной системы: симпатический (βрецепторы) и парасимпатический (М1–2 и М3-рецепторы). Довольно часто клинически трудно определить, что преобладает в механизме бронхообструкции: недостаточная адренергическая стимуляция
или чрезмерная вагусная иннервация. В таком случае оптимальным является назначение комбинации
β2-агониста короткого действия и М-холинолитика
ипратропия бромида (Беродуал Н).
C уверенностью можно сказать, что Беродуал Н в
форме дозированного аэрозольного ингалятора и
Беродуал раствор для ингаляций через небулайзер
показаны для профилактики и симптоматического
лечения обструктивных заболеваний дыхательных
путей с обратимым бронхоспазмом, таких как острый и хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь лекгих.
Литература
1. Абросимов В.Н., Порядин В.Г. Воспаление и гиперреактивность
дыхательных путей при бронхиальной астме. Тер. Архив. 1994; 25.
2. Barnes P.J. New concept in the pathogenesis of bronchial responsiveness and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1989; 83: 1013–1026.
3. Лукина О. Ф. Функциональная диагностика бронхиальной обструкции у детей. Респираторные заболевания. 2002; 4: 7–9.
4. Геппе Н. А. Современные представления о тактике лечения
бронхиальной астмы у детей. РМЖ. 2002; 10: 7: 12–40.
5. Гавалов С.М. Синдром гиперреактивности бронхов и его клинические разновидности. Консилиум. 1999; 1: 3–11.
6. Bradley B.L., Azzawi M., Jacobson M., et al. Eosinophils, T-lymphocytes, mast cells, neutrophils, and macrophages in bronchial biopsy
11. Рачинский С. В., Волков И. К., Симонова О. И. Принципы и
стратегия терапии хронических воспалительных бронхолегочных
заболеваний у детей. Детский доктор. 2001; 2: 63–66.
12. Gross N, Tashkin D, Miller R, et al. Inhalation by nebulization of albuterol-ipratropium combination (Dey combination) is superior to either
agent alone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.
Dey Combination Solution Study Group. Respiration. 1998; 65: 354–62.
13. Weber E.J., Levitt A., Covington J.K., Gambrioli E. Effect of continuously nebulized ipratropium bromide plus albuterol on emergency department length of stay and hospital admission rates in patients with
acute bronchospasm. A randomized, controlled trial. Chest. 1999; 115:
937–44.
14. Taylor DR, Buick B, Kinney C, et al. The efficacy of orally administered theophylline, inhaled salbutamol, and a combination of the two
as chronic therapy in the management of chronic bronchitis with reversible air-flow obstruction. Am Rev Respir Dis. 1985; 131: 747–51.
Современная стратегия
сахароснижающей
терапии при сахарном
диабете типа 2:
роль и место
комбинированной
терапии
тальности, как и уровень общего холестерина, и артериального давления [5].
Ставшие классикой результаты исследования
UKPDS [6], и Kumamoto [7], показавшие роль гликемического контроля в снижении риска прогрессирования диабетических сосудистых осложнений,
подтвержденные серией недавних крупных рандомизированных исследований, таких как A Diabetes
Outcome Progression Trial (ADOPT) [8], Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron
Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE)
[9], Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROACTIVE) [10] в комбинации с недавно опубликованными результатами длительного
(10-летнего) постнаблюдения за пациентами, участвовавшими в Diabetes Control and Complications
Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complications (DCCT/EDIC) [11], United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS) [12] и Steno-2
study [13], послужили основанием для создания
международного консенсуса по лечению СД2, провозгласившего достижение уровня HbA1С<6,5% как
конечную цель в лечении СД2.
Современные рекомендации более агрессивного
подхода к достижению целевого уровня гликемического контроля были, тем не менее, пересмотрены в
связи с увеличением риска острой сердечно-сосудистой летальности при попытке добиться целевого
уровня HbA1С<6,5% при проведении исследований
Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes
in Oral Agent Combination Therapy for Type 2 Diabetes (RECORD) [14], Action to Control Cardiovascular
Risk in Diabetes (ACCORD) [15], Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) [16]. Согласно последним рекомендациям консенсуса Американской Диабетологической Ассоциации (ADA) и европейской ассоциации по изучению диабета (EASD), целевой уровень
А1С, определенный на основании практического и
ожидаемого снижения частоты развития осложнений, «в общем» составляет <7% [17]. Для каждого
«конкретного пациента» содержание А1С должно
быть «как можно ближе к нормальному (< 6%) без
значимых гипогликемических состояний». По мнению авторов консенсуса по гликемическому контролю [17], уровень А1С≥7% должен служить сигналом
к началу или изменению терапии, целью которой
должно стать снижение уровня A1C до уровня здоровых людей или хотя бы до < 7%. Естественно, что на
практике нелегко достичь этой цели у большинства
пациентов, поэтому необходимо взвешивать потенциальный риск и пользу любого более интенсивного
Л.В.Недосугова
Кафедра эндокринологии ФППОВ
Первого МГМУ им. И. М. Сеченова
Рост распространенности сахарного диабета типа
2 на Земном шаре приобрел характер «неинфекционной эпидемии» и, по прогнозам экспертов ВОЗ,
количество больных с сахарным диабетом типа 2
(СД2) должно достичь к 2025 г. 380 млн человек [1].
Прогрессирование при СД макроваскулярных (патология коронарных, церебральных и периферических сосудов) и микроваскулярных (диабетическая
ретинопатия, нефропатия и нейропатия) осложнений выводит его на 3-е место по причинам летальности после сердечно-сосудистой и онкологической
патологий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний больных с СД2 в 3 раза выше, чем у населения в целом [2]. При этом в 80% случаев причиной
смерти является атеросклеротическое поражение
коронарных, церебральных и периферических сосудов [3]. В целом, от заболеваний, обусловленных
атеросклерозом, умирает больше больных диабетом, чем от всех других причин, вместе взятых [4].
Причиной такого выраженного поражения сосудистого русла в настоящее время считают гипергликемию. Мета-анализ 20 различных исследований,
включавших 95783 пациентов, наблюдаемых в течение 12 лет, позволил сделать вывод о том, что глюкоза является таким же фактором риска для развития
атеросклероза и острой сердечно-сосудистой ле-
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
specimens from atopic subjects with asthma: comparison with biopsy
specimens from atopic subjects without asthma and normal control
subjects and relationship to bronchial hyperresponsiveness . J. Allergy
Clin. Immunol. 1991; 88.
7. Савельев Б.П., Реутова В.С., Ширяева И.С. Гиперреактивность
бронхов по ингаляционному тесту с гистамином у детей и подростков. Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2001;
5: 121–146.
8. Авдеев С.Н. Роль антихолинергических препаратов при обструктивных заболеваниях легких. Консилиум. 2002; 4: 9: 42–46.
9. Огородова Л. М., Петровский Ф. И., Петровская Ю. А. Клиническая фармакология бронхиальной астмы. Атмосфера. 2002; 3:
157–160.
10. Княжеская Н. П. Форадил в терапии бронхиальной астмы и
ХОБЛ. Атмосфера. 2001; 1: 26–28.
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 41
41
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
АЛГОРИТМ ТЕРАПИИ СД 2 ТИПА
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:11 Page 42
42
метода лечения для каждого больного. Безусловно,
следует определиться с индивидуальными для каждого пациента целями достижения адекватного
контроля, в зависимости от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, уровня
его интеллекта и знаний о диабете, способностей и
возможностей проведения самоконтроля, поскольку
стремление к достижению глюкозы плазмы крови
натощак <6,0 ммоль/л (т.е. <5,0 ммоль/л в капиллярной крови) чревато риском развития гипогликемических состояний, а, следовательно, и риском острых сердечно-сосудистых катастроф.
СД2 характеризуется двумя основными патогенетическими дефектами: снижением чувствительности к инсулину (или инсулинорезистентностью) и
неадекватной секрецией инсулина для преодоления
барьера инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность зачастую предшествует развитию сахарного диабета в течение многих лет и является генетически обусловленной, хотя и усугубляется такими
внешними факторами, как ожирение, снижение
физической активности, беременность и избыток
контринсулярных гормонов. Изначально существующая инсулинорезистентность компенсируется
за счет гиперинсулинемии, что поддерживает нормальную толерантность к углеводам. Нарушение
толерантности к углеводам наблюдается при возрастании инсулинорезистентности или при снижении
компенсаторных возможностей инсулиновой секреции, либо при прогрессировании обоих дефектов
[18, 19]. По современным представлениям, СД2 манифестирует в ситуации, когда секреторные возможности β-клеток оказываются несостоятельными
для преодоления барьера инсулинорезистентности.
Основная роль в этой несостоятельности инсулярного аппарата отводится генетическим нарушениям
[19], однако немаловажную роль в снижении секреторных резервов инсулярного аппарата играет так
называемый «феномен глюкозотоксичности», за
счет которого развивается апоптоз и гибель β-клеток. По статистическим данным, к моменту манифестации заболевания у пациентов функционируют только 50% от изначального количества β-клеток, что подтверждает теорию постепенного прогрессирования нарушений углеводного обмена: от
нормогликемии в условиях инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, до манифестации сахарного диабета через последовательные стадии нарушения гликемии натошак и нарушенную толерантность к глюкозе [20].
Исходя из вышеизложенного, напрашивается
вполне логичный вывод о том, что основным стратегическим направлением в лечении СД2 должно
быть воздействие на инсулинорезистентность как
главное патогенетическое звено в развитии заболевания. Снижая инсулинорезистентность или, иными
словами, повышая чувствительность к инсулину, мы
уменьшаем нагрузку на инсулярный аппарат, сохраняя тем самым его секреторные возможности и снимая негативное влияние гиперинсулинемии на повышение аппетита, прибавку массы тела, состояние
сердечно- сосудистой системы. Наиболее простой
способ повышения чувствительности к инсулину –
снижение массы за счет изменения образа жизни и
характера питания, что, к сожалению, позволяет достичь целевого уровня гликемии менее чем у 30%
пациентов с впервые выявленным СД2 [21]. В таких
ситуациях необходимы средства, воздействующие
на основное патогенетическое звено синдрома – инсулинорезистентность.
Наиболее доступным и эффективным средством
на сегодняшний день является метформин, основным механизмом действия которого является снижение инсулинорезистентности за счет повышения активности тирозинкиназы инсулинового рецептора в
периферических тканях. В результате улучшается
утилизация и окисление глюкозы в периферических
тканях [22, 23], подавляется липолиз и окисление свободных жирных кислот как альтернативного энергосубстрата [23, 24]. Именно с повышением чувствительности к инсулину печеночной ткани связывают
снижение глюконеогенеза и гликогенолиза [25, 26].
Таким образом, сахароснижающий эффект метформина является не столько гипогликемическим, сколько антигипергликемическим, так как приводит к
снижению печеночной продукции глюкозы и уровня
гликемии натощак. С повышением чувствительности
периферических тканей к инсулину связывают и
снижение потребности в инсулине, и улучшение
функциональных возможностей β-клеток в связи со
снижением глюкозотоксичности [27]. Кроме того,
как показывают недавние исследования, метформин
может способствовать повышению уровня глюкагонподобного пептида-1 (ГПП-1), стимулирующего, как
известно, секрецию инсулина, за счет улучшения абсорбции глюкозы в более дистальных отделах тонкого кишечника, где, в основном, и локализованы Lклетки, секретирующие ГПП-1 [28, 29].
Как указывалось выше, у большинства людей с
СД2 мероприятия по изменению образа жизни не
обеспечивают достижения целевых параметров углеводного обмена либо из-за недостаточного снижения
массы, ее повторного набора, либо из-за прогрессирования заболевания, или вследствие сочетания этих
и ряда других факторов. Поэтому рекомендуется начинать терапию метформином наряду с изменением
образа жизни сразу после установления диагноза.
При отсутствии специфических противопоказаний
метформин рекомендуется назначать в первую очередь, благодаря его влиянию на гликемию, отсутствию прибавки в массе тела и гипогликемических
состояний, обычно хорошей переносимости с низкой
частотой побочных эффектов, высокому уровню
приверженности и относительно низкой стоимости.
Доза метформина должна быть постепенно (в течение 1–2 мес) увеличена до максимально эффективной и переносимой. Вместе с тем, даже максимальные дозы метформина далеко не всегда позволяют
добиться целевого уровня гликемии и снижения
уровня HbA1С<7,0% в течение первых 2–3 мес лечения, как рекомендуется авторами международного
консенсуса ADA/EASD [17]. При сохранении упорной гипергликемии следует решить вопрос о быстром добавлении других сахароснижающих препаратов. Четкого консенсуса в отношении второго препарата, добавляемого к метформину, пока не существует; и выбор делается между инсулином, препаратом сульфонилмочевины или тиазолидиндионами
(рис. 1). В связи с появлением новых препаратов и
выявлением новых побочных эффектов авторы консенсуса [17] предлагают в первую очередь использовать сульфонилмочевину, либо инсулин, как наиболее хорошо изученные препараты, в качестве дополнительной терапии при неэффективности монотерапии метформином и изменения образа жизни.
В определенных клинических ситуациях может
применяться терапия препаратами второго ряда,
которые, во-первых, менее изучены, а во-вторых,
значительно дороже. В частности, когда риск гипогликемии особенно опасен (например, у пациентов,
занимающихся тяжелым физическим трудом), целе-
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 43
Рис. 1 Алгоритм для лечения СД2
сообразно дополнительное назначение препаратов
класса тиазолидиндионов (ТЗД) – пиоглитазона и
агонистов ГПП-1: эксенатид, лираглютид). В случаях, когда одна из основных целей лечения – снижение массы, а уровень HbA1С <8,0%, предпочтительно назначение эксенатида.
Однако клиницисты эндокринологи зачастую
сталкиваются с проблемой невозможности добиться целевого уровня контроля гликемии в течение
2–3 мес лечения. Обусловлено это тем, что исходный
уровень HbA1С у пациентов может колебаться от 6,5
до 10% и выше, что, безусловно, осложняет возможности быстрого и эффективного достижения цели.
В связи с этим Американской Ассоциацией Клинических Эндокринологов (AACE) предложен дифференцированный подход к назначению и коррекции сахароснижающей терапии в зависимости от
исходного уровня HbA1С [30]. Действительно, если
исходный уровень HbA1С не превышает 7,5%, вполне реально достижение целевого уровня <6,5% с помощью монотерапии метформином, пиоглитазоном, ингибиторами ДПП-4 (дипептидил-пептидазы) или α-глюкозидаз, как это представлено на рис.
2. Двойная комбинация при неэффективности монотерапии предполагает добавление препаратов,
так или иначе стимулирующих секрецию инсулина,
либо за счет непосредственного воздействия на βклетку (препараты сульфонилмочевины (СМ), глиниды и аналоги ГПП-1), либо опосредованно за счет
блокады расщепления нативного ГПП-1 ингибиторами фермента ДПП-4. В любом случае такая комбинация воздействует на оба патогенетических звена развития СД2: инсулинорезистентность и неадекватную секрецию инсулина, в результате чего
обеспечивается адекватный гликемический контроль не только по уровню гликемии натощак, но и
после еды, приводя к быстрому достижению цели.
Какая комбинация предпочтительнее у пациентов
с исходным уровнем HbA1С от 6,5 до 7,5%? Если исходить из критериев переносимости и безопасности, то возможный риск гипогликемии при применении секретогенов у больных с исходно невысоким
уровнем HbA1С превышает выраженность побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного
тракта и отечного синдрома, связанных с применением аналогов ГПП-1 и ТЗД соответственно. По
мнению авторов алгоритма AACE/ACE, наиболее
предпочтительной для этой группы пациентов является комбинация метформина с ТЗД, однако и
здесь необходимо жестко оценивать возможные
противопоказания у каждого конкретного пациента
во избежание развития нежелательных побочных
явлений.
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 44
АЛГОРИТМ ТЕРАПИИ СД 2 ТИПА
Рис. 2. AACE/ACE Алгоритм контроля гликемии при СД2
Примечание (рис. 2, 3). ГПП-1 – глюкагон-подобный пептид-1; МЕТ – метформин; ТЗД – тиазолидиндионы; ДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы-4; ИАГ – ингибиторы альфа-глюкозидаз; С/М – сульфонилмочевина; А1С – гликемия натощак; ППГ – постпрандиальная гликемия.
Если модификация образа жизни, метформин и
второй препарат не привели к достижению целевых
параметров контроля углеводного обмена, следующий этап заключается в начале или интенсифицировании инсулинотерапии (см. рис. 2). Если уровень
А1С близок к целевому (<7,5%), можно добавить третий пероральный сахароснижающий препарат. Тем
не менее, такой подход более дорогостоящий и не
всегда оказывается эффективным по сравнению с
переходом на инсулинотерапию или ее интенсификацией [31].
Тактика ведения пациентов с уровнем А1С
от 7,6 до 9%
Подавляющее большинство пациентов с СД2
имеют на момент диагностики заболевания уровень
А1С >7,6%. На сегодняшний день не существует таких препаратов, которые способны обеспечить достижение целевого уровня контроля при монотерапии в течение 2–3 мес (cм. таблицу).
Именно поэтому авторы алгоритма предлагают
изначально использовать комбинированную «двойную» терапию для достижения быстрого и эффективного контроля гликемии (рис. 3). Такой подход
основан на данных многочисленных исследований,
показавших, что одновременное назначение препаратов с различными точками приложения действия
обеспечивает более значимое снижение А1С не только за более короткие сроки, но и в значительно
меньших дозировках, нежели начальная монотерапия метформином с последующим присоединением
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
Информация о препарате
44
Рис. 3. AACE/ACE Алгоритм контроля гликемии при СД2
(Адаптировано из ссылки [30]).
второго препарата [32–34]. Метформин является основой всех возможных комбинаций, из которых
наиболее безопасной является комбинация метформина с инкретиновыми миметиками, за счет отсутствия риска гипогликемических состояний и прибавки в массе, а самой эффективной – комбинация
метформина с препаратами СМ, поскольку эти препараты наиболее значимо снижают уровень А1С, а
их комбинация обеспечивает не только хороший
контроль гликемии, но и уровня холестерина и липидного спектра крови [35].
В случае неэффективности «двойной» терапии рекомендуется добавить третий препарат, опять-таки,
исходя из принципов эффективности и безопасности: метформин и в этой ситуации является основой
терапии, при этом наиболее безопасной, с точки зрения риска развития гипогликемических состояний,
является добавление к комбинации метформина с
инкретиновыми миметиками тиазолидиндионов, а
наиболее эффективной – присоединение препаратов СМ к комбинации метформина с инкретиновыми миметиками. Таким образом, пациентам, имеющим уровень А1С, близкий к 7,5%, целесообразнее
назначать комбинацию метформина с ТЗД и инкретиновыми миметиками, тогда как пациентам с более
высоким уровнем А1С логичнее применять комбинацию метформина с СМ и инкретиновыми миметиками. Следующим этапом достижения целевого
уровня гликемии при неэффективности «тройной»
комбинации является назначение инсулинотерапии,
сначала в фоновом, а затем и фоново-болюсном реГлибомет® (Берлин-Хеми АГ, Германия)
Таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг + 400 мг
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Глибомет® представляет собой комбинацию глибенкламида и метформина. Комбинированное действие двух компонентов препарата заключается в том, что происходит стимулирование процесса секреции эндогенного инсулина, вызванное глибенкламидом, и значительное повышение
утилизации глюкозы мышечной тканью за счет действия метформина.
Это приводит к синергическому эффекту, который позволяет снизить дозу каждого компонента препарата, уменьшая, таким образом, чрезмерную стимуляцию β-клеток поджелудочной железой, значительно снижает риск возникновения побочных эффектов.
Метформин после всасывания в желудочно-кишечном тракте выводится
почками (преимущественно в неизмененном виде), частично – кишечником. Период полувыведения составляет 9–12 ч.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Около 84% глибенкламида всасывается в пищеварительном тракте. Время определения максимальной концентрации – 7–8 ч. Связь с белками
плазмы – 97%. Почти полностью метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. На 50% выводится почками, на 50% – с желчью. Период полувыведения составляет 10–16 ч.
Разделы: Противопоказания, С осторожностью, Способ применения и
дозы, Побочные эффекты, Взаимодействие, Особые указания – см. в инструкции по применению.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Сахарный диабет 2 типа (при неэффективности диетотерапии или монотерапии пероральными гипогликемическими лекарственными средствами).
Замещение предшествующей терапии двумя препаратами (метформином
и глибенкламидом) у больных со стабильным и хорошо контролируемым
уровнем гликемии.
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 45
Класс сахароснижающих препаратов
Снижение Hb A1C, %
Снижение гликемии натощак, ммоль/л
Препараты сульфонилмочевины
0,8–2,0
3,3–3,9
Меглитиниды
0,5–2,0
2,8–3,9
Бигуаниды
1,5–2,0
3,6–4,2
Тиазолидиндионы
0,5–1,5
1,4–2,8
Ингибиторы α-глюкозидаз
0,7–1,0
1,9–2,2
Ингибиторы дипептидилпептидазы IY
0,6–0,8
1,9–2,8
жиме, при переходе к которому необходимо отменить препараты, так или иначе стимулирующие секрецию инсулина.
Рис. 4. AACE/ACE Алгоритм контроля гликемии при СД2
(Адаптировано из ссылки [30]).
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
Клиническая эффективность различных классов ПССП [17]
В клинической практике нередки ситуации, при
которых уже при диагностике СД2 у пациентов имеется значительная гипергликемия и уровень HbA1С
превышает 9%, однако отсутствует клиническая
симптоматика заболевания, что свидетельствует о
достаточной секреторной активности инсулярного
аппарата. Тактикой выбора в этой ситуации, по
предложению авторов алгоритма, может быть не
интенсивная инсулинотерапия, которая абсолютно
показана при А1С>10% и выраженной клинической
симптоматике, а изначальная «тройная» терапия.
Наиболее эффективной при этом считается комбинация метформина с СМ и инкретиновыми миметиками, наиболее безопасной с точки зрения риска гипогликемии – комбинация метформина с инкретиновыми миметиками и ТЗД (рис. 4).
Однако практикующим врачам хорошо известно,
как неблагоприятно влияют сложные схемы сахароснижающей терапии на следование пациентов
врачебным предписаниям в повседневной практике.
Как показали результаты исследования DARTS [35],
только 30% пациентов твердо придерживается терапии одним лекарственным средством и менее 13% –
большим количеством препаратов и в больших дозах (раздельная комбинация). Именно этим фактом
объясняется появление комбинированных сахароснижающих препаратов, состоящих из комбинации
метформина с различными препаратами других
классов. Наиболее эффективной является комбинация метформина с СМ, позволяющая добиться наиболее быстрого и значимого снижения уровня А1С,
используя при этом меньшие дозы каждого из составляющих, что, безусловно, снижает риск развития и выраженность побочных эффектов (желудочно-кишечные нарушения, прибавка массы тела, гипогликемические состояния). Первым препаратом
этой группы, зарегистрированным в России, является Глибомет® (Берлин-Хеми АГ, Германия), не утративший своей популярности более чем за десятилетнюю историю своего применения, за счет большой
эффективности, относительной дешевизне и безопасности. Глибомет® представляет собой фиксированную комбинацию 2,5 мг глибенкламида и 400 мг
метформина. Сочетание стимулятора секреции инсулина – глибенкламида и метформина, повышающего чувствительность тканей к действию гормона,
обеспечивает воздействие на оба патофизиологических механизма развития заболевания. По современным представлениям, глибенкламид – препарат
сульфонилмочевины 2-ой генерации, остается «золотым стандартом» сравнения для всех вновь появляющихся пероральных сахароснижающих препаратов с 1969 года. Обусловлено это тем, что глибенкламид обладает самой высокой константой
сродства к SUR1 субъединице КАТФ-канала β-клет-
ки, связываясь с ней как сульфонилмочевинной, так
и бензамидной группировкой. Глибенкламид входит в список Жизненно важных лекарственных
средств ВОЗ (16-я редакция списка от марта 2010 г.) и
РФ и является единственным представителем из
группы препаратов сульфонилмочевины, включенных в перечень Основных лекарственных средств
Всемирной Организации Здравоохранения. В 2010 г.
препарату была присуждена Премия Лекарственных Средств им. Г.Г.Крейтцфельдта (Германия).
Присуждая данную награду, Институт им.
Г.Г.Крейтцфельдта имеет своей целью отдать дань
лекарственному препарату, который, благодаря
своему принципу действия, сыграл центральную
роль в оптимизации фармакотерапии. Особое
значение при этом имеет эффективность препарата,
его профиль безопасности и возможные долгосрочные благоприятные эффекты. Метформин, с другой
стороны, также входит в перечень жизненно важных лекарственных средств ВОЗ и РФ, его эффективность и безопасность доказана многочисленными исследованиями. Кроме того, фармакокинетические параметры позволяют применять оба препарата 2 раза в день. Глибомет® не уступает по эффективности комбинированной терапии двумя
сахароснижающими препаратами. При расчете показателя «затраты – эффективность» было показано, что наименьшими затратами на достижение хорошего и удовлетворительного контроля характеризовалась группа пациентов, получавших препарат
Глибомет®; наибольшие затраты на достижение аналогичного эффекта имели место в группе комбинированной терапии двумя сахароснижающими средствами.
Таким образом, применяя Глибомет® в терапии
СД2 можно достичь целевого уровня контроля гликемии как у пациентов с неэффективностью высших доз метформина либо при его непереносимости, так и у пациентов, которым показана изначально «двойная» терапия при уровне А1С>8,0%, либо
«тройная» терапия при уровне А1С >9,0% в сочета-
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
Тактика ведения пациентов при уровне А1C >9%
45
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
НУТРИТИВНАЯ ПОДДЕРЖКА ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 46
46
нии с инкретиновыми миметиками или ТЗД. Применение препарата Глибомет® не только обеспечивает воздействие на оба основных патогенетических
дефекта СД2, но и позволяет добиться эффекта на
меньших дозах с меньшим риском побочных эффектов и с большей комплаентностью пациентов в
отношении приема назначаемой терапии. Глибомет® может быть использован в любой когорте пациентов с СД2 вне зависимости от исходного уровня
HbA1С.
Литература
1. World Health Organisation: ”The World Health Report 1998. Life in
21st Century – a Vision for ALL” Geneva: World Health Organisation,
1998.
2. Hsueh W.A., Law R.E. Cardiovascular risk continuum: Implications
of insulin resistance and diabetes. Am J Med. 1998; 105: 4S–14S.
3. O’Brien R.C., Luo M. The effects of gliclazide and other sulfonylureas on low-density lipoprotein oxidation in vitro. Methabolism. 1997;
46: (Suppl 1): 22–25.
4. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии. Сах. диабет. 2001; 2: 41–47.
5. Coutinho M., Gerstein H.C.,Wang Y., Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events: a metaregression
analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care. 1999; 22: 233–240.
6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood
glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes
(UKPDS 33). Lancet.1998; 352: 837–853.
7. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E. et al. Intensive insulintherapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with NIDDM: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract. 1995; 28:103–117.
8. Kahn S.E., Zinman B., Lachin J.M. et al (A Diabetes Outcome Progression Trial [ADOPT] Study Group). Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes:an analysis from A Diabetes Outcome Progression
Trial (ADOPT). Diabetes Care. 2008; 31: 845–851.
9. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al (ADVANCE Collaborative
Group).Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2560–2572.
10. Wilcox R., Kupfer S., Erdmann E. (PROactive Study Investigators).
Effects of pioglitazone on major adverse cardiovascular events in highrisk patients with type 2 diabetes: results from PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro Vascular Events (PROactive 10). Am Heart J.
2008; 155: 712–717.
11. Nathan D.M., Cleary P.A., Backlund J.Y. et al (Diabetes Control
and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complications [DCCT/ EDIC] Study Research Group). Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005; 353: 2643–2653.
12. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil H.A.
10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl
J Med. 2008; 359: 1577–1589.
13. Gaede P., Valentine W.J., Palmer A.J. et al. Costeffectiveness of
intensified versus conventional multifactorial intervention in type 2 diabetes: results and projections from the Steno-2 study. Diabetes Care.
2008; 31: 1510–1515.
14. Home P.D., Pocock S.J., Beck-Nielsen H. et al (RECORD Study
Team). Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes in Oral
Agent Combination Therapy for Type 2 Diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, openlabel trial. Lancet. 2009; 373: 2125–2135.
15. Miller M.E., Byington R.P., Goff DC Jr. et al (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group). Effects of intensive glucose
lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2545–2559.
16. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al (VADT Investigators). Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes
[published correction appears in N Engl J Med. 2009; 361: 1024–1025.
17. Nathan D.M. et al. Medical Management of Hyperglycemia in
1Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. Diabetes Care. 2009; 32:1–11.
18. DeFronzo R.A. Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and
molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Rev.
1997; 5:177–269.
19. Kahn C.R., Vicent D., Doria A. Genetics of non-insulin-dependent
(type-II) diabetes mellitus. Annu. Rev. Med. 1996; 47: 509–531.
20. Kahn C.R. Insulin action, diabetogenes, and the cause of type II
diabetes. Diabetes. 1994; 43:1066–1084.
21. UK Prospective Diabetes Study Group 1998 Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional
treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes
(UKPDS 33). Lancet. 352:837–853.
22. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin: an update. Ann Intern Med. 2002;137: 25–33.
23. Riccio A., Del Prato S., Vigili de Kreutzenberg S., Tiengo A. Glucose and lipid metabolism in non-insulin-dependent diabetes. Effect of
metformin. Diabete Metab. 1991, 17:180–184.
24. Perriello G., Misericordia P., Volpi E. et al. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM. Evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production. Diabetes. 1994; 43:
920–928.
25. Radziuk J., Zhang Z., Wiernsperger N., Pye S. Metformin and its
liver targets in the treatment of type 2 diabetes. Curr Drug Targets Immune Endocrin Metabol Disord. 2003, 3: 151–69.
26. Wollen N., Bailey C.J. Inhibition of hepatic gluconeogenesis by
metformin. Synergism with insulin. Biochem Pharmac. 1988; 37:
4353–8.
27. Ferner R.E., Rawlins M.D., Alberti K.G. Impaired B-cell responses
improve when fasting blood glucose concentrate is reduced in noninsulin-dependent diabetes. Quat J Med. 1988; 250: 137–46.
28. Lindsay J.R., Duffy N.A., McKillop A.M. et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV activity by oral metformin in Type 2 diabetes. Diabet
Med. 2005; 22: 654–7.
29. Sinha Roy R., Bergeron R., Zhu L. et al. Metformin is a GLP-1 secretagogue, not a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor. Diabetologia. 2007;
50: Suppl 1: S284.
30. AACE/ACE Consensus Statement. Glycemic Control Algorithm.
Endocr Pract. 2009; 15: 6: 541–559.
31. Schwartz S. et al. Insulin 70/30 mix plus metformin versus triple
oral therapy in the treatment of type 2 diabetes after failure of the two
oral drugs. Diabetes Care. 2003; 26: 2238–2243.
32. De Fronzo R.A., Godman A.M. аnd The Multicenter Metformin
Study Group. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 541–549.
33. Hermann L.S., Schersten B., Bitsen P-O. et al. Therapeutic comparison of metformin and sulphonylurea alone and in various combinations. Diabetes Care. 1994; 17: 1100–1109.
34. Tosi F., Muggeo M., Brun E. et al.Combination treatment with
metformin and glibenclamide versus single-drug therapies in type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, comparative study. Metabolism. 2003, 7: 862–867.
35. Morris A.D.Considerations in assessing effectiveness and costs
of diabetes care: lessons from DARTS. Diabetes Metab Res Rev. 2002
Sep-Oct; 18: Suppl 3: S32–5.
С.В.Свиридов, В.П.Розумейко, Т.У.Алиева,
С.В.Федоров, И.А.Шодиев
Кафедра анестезиологии и реаниматологии
л/ф РГМУ, Москва
Введение
Нутритивная поддержка (НП) является важнейшим элементом интенсивной терапии (ИТ), проводимой в периоперационном периоде у хирургических больных. С каждым годом данный тезис получает все новое и новое клиническое подтверждение.
Не вызывает сомнений, что адекватное восполнение
пластического материала и энергии у тяжелого контингента хирургических больных может существенным образом улучшить результаты лечения, сократив при этом как продолжительность лечения пациентов в стационаре, так и общие расходы на лечение
в целом [1, 9, 20, 28, 33, 39, 48 ]. Принципиально важным является раннее выявление тех больных, которые
имеют исходные нарушения белково-энергетической недостаточности (БЭН).
Распространенность белково-энергетической
недостаточности у хирургических больных
Согласно стандартам, при поступлении в клинику
у всех без исключения хирургических больных проводится комплекс инструментального и клиникобиохимического обследования, по результатам которого определяются наиболее проблемные аспекты
расстройств гомеостаза и разрабатываются схемы
их коррекции. К сожалению, в этой «линейке» обследования не всегда находит место оценка исходного питательного или нутритивного статуса (НС), что
принципиально не верно, т.к. выявление БЭН у хирургических больных может существенно повлиять
на результаты хирургического лечения и поэтому
должно рассматриваться как обязательный элемент
пред- и послеоперационного обследования пациентов [2, 8, 10, 37, 44, 46].
Существует прямая зависимость между выраженностью питательных расстройств и ожидаемой продолжительностью лечения больных в стационаре
[19, 22, 38], которая, по данным Robinson и соавт.
(1987), может увеличиться на 30%, что нежелательно
как с лечебной, так и с экономической точки зрения.
О том, что подавляющее число пациентов с различной хирургической патологией госпитализируются с различной степенью БЭН указывает ряд
исследований, выполненных как за рубежом, так и в
нашей стране. Так в исследованиях M.K.Robinson
(2002) и H.Singh (2006) отмечено, что от 30% до 69%
пациентов поступают в клинику на фоне БЭН I–III
степени, которым обязательно необходимо проведение НП тем методом, что определяется конкретной
клинической ситуацией. Это может быть либо полное парентеральное питание, либо энтеральное зондовое питание, либо смешанное питание, либо сипинг, роль и возможности которого в структуре современной методологии НП будут представлены
ниже.
Опубликованные European Nutrition for Health Alliance результаты обследования также свидетельствуют о том, что у 4 из 10 хирургических пациентов
на момент госпитализации верифицируется недоедание [34].
Наше исследование, выполненное у 108 хирургических больных с обширными гнойными ранами
мягких тканей (ГРМТ), ставило задачу оценить исходное состояние НС у пациентов по результатам
соматометрических измерений в виде оценки массы
тела человека (МТ) и роста, окружности плеча (ОП)
и толщины кожно-жировой складки над трицепсом
(КЖСТ), ИМТ или индекса Кетле, а также на основе
ряда биохимических маркеров БЭН: величины в
плазме крови общего белка, альбумина и трансферрина (ТФ). Выявлено, что у большинства больных с
ГРМТ уже исходно верифицировалась БЭН различной степени. В то же время информативность методов антропометрии при оценке БЭН уступала таковым при исследовании биохимических показателей.
Так, у большинства пациентов диагностировалась
избыточная масса тела, когда ИМТ превышал 35
кг/м2, что соответствовало ожирению II–III степени.
Только у 17,4% пациентов с обширными гнойными
ранами значения ИМТ на 5–7-е сутки после повреждения и инфицирования соответствовали эйтрофии,
т.е. нормальному состоянию питания, а у 82,6%
больных, напротив, ИМТ указывал на наличие исходного повышенного питания. Необходимо учитывать, что висцеральный пул белка на фоне развернутой картины системно-воспалительной реакции
истощается у хирургических больных намного быстрее, чем соматический. Поэтому уже исходно у
53,7% пациентов уровень общего белка был ниже 65
г/л, величина сывороточного альбумина была понижена против нормы у 35,5% хирургических больных, но наибольшие изменения касались уровня ТФ
в плазме крови, величина которого уже исходно у
87,0% больных с ГРМТ соответствовала тяжелой степени БЭН. Характерно, что снижение уровня ТФ
предшествует снижению уровня альбумина и считается более информативным признаком истощения
висцерального пула белка. Особенно опасно снижение ТФ менее 1,75 г/л. Данные пациенты относятся
к категории пациентов повышенного риска.
На протяжении полувека обсуждается вопрос о
риске проведения обширных оперативных вмешательств у хирургических больных с выраженным дефицитом массы [53]. В этой связи важнейшее значение отводится своевременной оценке БЭН на основании специфических маркеров, которые могут помочь разглядеть признаки формирования БЭН до
ее выраженных клинических проявлений [44, 47].
M.K.Robinson и соавт. (2003) приводят результаты
предоперационного обследования хирургических
больных, в которых сравниваются два подхода по
оценке БЭН: исследование преальбумина, ретинолсвязывающего белка (РСВ) и альбумина, с одной стороны, и данные опросника по оценке НС на основе
анамнеза, физикальных исследований и др. Показано, что обследование пациентов без оценки преальбумина позволило выявить нарушение НС у 104
из 320 больных (33 %), а с учетом данных преальбу-
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
Предоперационная
оценка белковоэнергетической
недостаточности
и иммунного статуса
у хирургических больных
ХИРУРГИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 47
47
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
НУТРИТИВНАЯ ПОДДЕРЖКА ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 48
48
мина их число увеличилось до 50%, что сопоставимо
с результатами наших исследований у больных с
ГРМТ.
Большой клинической проблемой является и сама
организация НП у хирургических больных в клинике. Ряд специальных исследований были посвящены
оценке БЭН у больных пожилого и старческого возраста [14, 33], общее число которых увеличивается с
каждым годом в демографической картине большинства стран мира, включая Россию. В частности,
было отмечено, что пациенты в возрасте свыше 80
лет получают в стационаре в 5 раз менее адекватную НП, чем пациенты в возрасте до 50 лет. Именно
у 6 из 10 пожилых пациентов БЭН ухудшается пропорционально продолжительности лечения в клинике [32]. Это очень важное и серьезное предупреждение клиницистам.
S.Belbraouet и соавт. [13] провели обследование 668
госпитализированных пациентов в возрасте старше
70 лет и отметили, что дефицит преальбумина, общего белка и ТФ был выявлен соответственно у 57,9,
57,0 и 48,9% больных, а дефицит альбумина диагностирован почти у 50,0% больных. Аналогичные данные приводят S. Forster и соавт. [25]: были проанализированы результаты обследования 445 хирургических больных в течение первых 72 ч с момента госпитализации в клинику. Степень БЭН у пациентов
оценивалась как по результатам антропометрических измерений, так и лабораторно-биохимических
показателей. Авторы отмечают, что масса тела,
ИМТ, ОМП, величина гемоглобина, альбумина сыворотки и плазменная концентрация аскорбиновой
кислоты были значительно ниже у людей в возрасте
старше 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами.
Большую клиническую значимость играет динамический контроль за БЭН на протяжении всего
этапа лечения больных в стационаре [17, 31, 52], т.е.
величина НС является отправной точкой по оценке
качества, проведенной НП. J.P.McWhirter и соавт.
(1996) провели оценку питательного статуса у 500
хирургических больных. Выявлено, что у 200 пациентов НС был исходно нарушен по типу гипотрофии 1-й степени, т.е. ИМТ был менее 20 кг/м2, а у
34% пациентов, напротив, при госпитализации выявлена избыточная масса тела, где ИМТ >25 кг/м2.
Bажнейшее значение приобретает фактор развития БЭН у пациентов непосредственно в клинике, т.е.
во время лечения, что в целом отражает не только
проблемы проведения НП у конкретного пациента, а
всю организацию НП в конкретном стационаре. Ряд
публикаций указывает на то, что в зависимости от
критериев оценки, БЭН различной степени выраженности непосредственно в стационаре может развиваться у 20–50% хирургических больных [21, 40].
K. Norman и соавт. [39] опубликовали обзор, в котором рассмотрены многочисленные факторы, способствующие развитию БЭН у больных, находящихся на стационарном лечении. При этом авторы выделяют и такой фактор, как недопонимание медицинского персонала клиник важности проведения
динамического контроля за НС. Данный вывод полностью разделяют S.Brosnan и соавт. [17], которые
провели анализ работы 10 многопрофильных клиник (хирургических, ортопедических, геронтологических и др.) и установили, что ни в одной из них не
проводилось взвешивания больных, не регистрировался питательный статус, не проводилась оценка
эффективности НП и др. Поэтому, с учетом вышеизложенного можно определить, что цель оценки
НС – это, во-первых, идентифицировать тех пациен-
тов, которые поступили в клинику на фоне БЭН; вовторых, выявить больных, у которых БЭН развивается в клинике на фоне проводимого лечения без
акцента на НП, т.к. известно, что недоедание существенно ухудшает заживление ран, способствует генерации инфекции, увеличивает сроки лечения
больных в стационаре и повышает их смертность
[15, 27].
Аналогичные выводы были сделаны A.M.Beck и соавт. [12], которые обследовали 144 хирургических
больных различных возрастных групп – 89 пожилых
(старше 65 лет) и 55 пациентов среднего возраста. У
них оценивались: рост, масса тела, ИМТ, индекс массы
тела и др. Первичное обследование не выявило различий в распространенности НС между группами. В то
же время продолжительность лечения в стационаре у
пожилых больных была более продолжительной – 14
дней против 4 дней у молодых пациентов (p<0,001),
что определило более высокую потерю массы среди
пожилых пациентов (74% против 30%, p<0,01).
Выявление нарушений НС диктует целесообразность раннего проведения НП. Важнейшее клиническое значение играет выбор оптимального метода и
ее компонентов. Далее в данной статье остановимся
на возможностях сипинга как специального метода
НП, проведение которого возможно в том числе и
для широкого круга хирургических больных, у которых сохранена способность к естественному питанию, но по тем или иным причинам в полном объеме оно не может быть реализовано.
Сипинг как метод дополнительного питания
у хирургических больных
Под терпином сипинг или «sip feeds» понимают
такой вид НП, когда энтеральные питательные смеси (ЭПС) применяются per os через трубочку мелкими глотками в течение суток [4, 24]. Следует определить, что роль сипинга в НП не основная, т.к. по положению он должен только усиливать естественное
питание пациентов, проводимого в рамках общего
вида диеты (ОВД) в виде дополнительных калорического и белкового эквивалентов [4, 16, 18, 36]. Следует учесть, что для сипинга в настоящее время разработаны специальные энтеральные гиперкалорические гипернитрогенные питательные смеси (ЭПС) с
различными вкусовыми добавками (шоколад, кофе,
ваниль, клубника, банан, абрикос и др.).
Количество ЭПС, которое могут применять пациенты в виде сипинга зависит от степени недостаточности питания, присутствия и степени развития специфических дефицитов или при невозможности
корригировать данное состояние пациентом самостоятельно, принимая стандартное питание в рамках ОВД.
A.H.Beattie и соавт. (2003) приводят результаты
рандомизированного исследования у 101 хирургического пациента, у которых в послеоперационном
периоде были проведены два варианта НП. В контрольной группе у всех больных после операций проводилось обычное питание, в основной группе пациентов дополнительно применены гиперкалорические ЭПС (1,5 ккал/мл). Питание проводилось в
течение 10 нед. Результаты показали, что у пациентов в группе контроля потеря массы тела в течение 8
нед составила 5,96 (4,21) кг, а у больных в основной
группе 3,40 (0,89) кг (p<0,001). Отличия также касались показателей антропометрии и качества жизни
(p<0,001). Авторы делают заключение о естественном уменьшении трофологического статуса в течение двух месяцев у пациентов после операции. Дополнительное питание гиперкалорическими пита-
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 49
тельными смесями (ГПС) позволяет существенно
улучшить НС и качество жизни.
В.А.Осина и соавт. (2007) представили результаты
лечения у 18 больных с синдромом короткой кишки
и у 16 больных с постгастрэктомическим синдромом. Все больные дополнительно к обычной лечебной диете получали изокалорийную полимерную
питательную смесь в дозе 600 ккал/сут per os. Результаты показали, что у больных, получавших
ЭПС отмечено достоверное увеличение суточной
экскреции креатинина с мочой и креатиново-ростового индекса, отражающих увеличение соматического пула белка. Также отмечено повышение метаболической активности кишечной микрофлоры.
Средняя прибавка массы тела у пациентов составила 700–800 г за неделю. Однако в публикации не
указана ЭПС, которая применялась у пациентов в
послеоперационном периоде.
Подобные результаты были получены в работе
S.S.Sundeep и соавт. (2002), которые применили ГПС
на этапах предоперационной подготовки больных к
абдоминальным операциям. За счет ГПС удалось
увеличить суточный энергетический эквивалент до
1798 ккал против 1182 ккал у больных, получавших
стандартный пищевой рацион. Подача белка составила 55,71 г против 39,48 г (р<0,01). Отмечено, что
добавление ГПС позволило предотвратить не только потерю массы, но и сократить число инфекционных осложнений в послеоперационном периоде.
Не вызывает сомнений, что Sip feeds является надежным методом НП. В то же время пероральный
прием питательных смесей таит в себе «опасность»
отказана пациентов от их применения в связи с органолептическими свойствами ЭПС. J.Bolton и соавт. (2008) показали, что 54% пациентов прекращали сипинг по причинам, связанным с «ароматом»
ЭПС, а 35% обследованных указывали на горький
вкус питательной смеси, которая была предложена
для коррекции БЭН.
За последние годы создано большое количество
специально направленных ЭПС, ориентированных
на пациентов с заболеваниями печени и почек, сахарным диабетом, заболеваниями легких, а также
для пациентов с нарушениями иммунной системы
[33, 45]. В то же время нет убедительных данных,
указывающих на эффективность вышеуказанных
ЭПС у пациентов, находящихся в тяжелом состоянии, за исключением иммуномодулирующих питательных смесей. В этой связи особого внимания заслуживает одна из наиболее часто применяемых в
европейских странах, уникальная по качественному
составу, иммунная питательная смесь Импакт, в состав которой входят нутриенты, модулирующие работу иммунной системы (таблица). Данная смесь
доступна на российском рынке в двух формах Импакт Орал (Impact Oral®) в сипинговой форме по
237 мл со вкусами кофе, ванили и тропических
фруктов и Импакт Энтерал (Impact Interal®) в госпитальной форме по 500 мл.
Данная ЭПС относится к категории смесей, относящихся к иммунному питанию. Напомним, что все
ЭПС, которые могут быть отнесены к категории иммуномодулирующих должны иметь повышенное
содержание белка и включать такие фармаконутриенты как глутамин, аргинин, ω-3 жирные кислоты, нуклеотиды и разветвленные аминокислоты [3,
5, 7, 23, 29, 42].
В 2000 г. специалистами Европейской ассоциации
парентерального и энтерального питания было
определено отношение к питательным смесям при
стрессе, которые предназначены для иммуномоду-
НУТРИТИВНАЯ ПОДДЕРЖКА ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 50
Состав питательной смеси Импакт, применяемой в качестве
иммунонутритивной поддержки хирургических больных
Импакт
Импакт
Нутриент
Орал
Энтерал
237 мл
500 мл
Калорийность, ккал/кдж
Белки, г
334/1410
505/2135
18
28
включая L-аргинин, г
4,2
6,5
включая нуклеотиды, г
0,43
0,65
44,8
26,3
0
9,2
4,3/1,7
/3,1
1,4
1,1
3,3
67
-
Углеводы, из которых:
моно/дисахариды
лактоза, г
Жиры, из которых:
насыщенные/мононенасыщенные/
полиненасыщенные
омега-3 жирные кислоты, в т. ч.
EPA/DHA, г
Пищевые волокна (растворимые), г
14
8/3
/2,9
/1,7
Минералы и микроэлементы
Натрий, мг
350
535
Калий, мг
450
670
Кальций, мг
270
400
Фосфор, мг
240
360
Магний, мг
76
115
Железо, мг
4
6
Цинк, мг
5
7,5
Медь, мг
0,6
0,85
Марганец, мг
0,7
1,5
Хром, мкг
33,3
70,5
Молибден, мкг
53,3
80
Селен, мкг
15,6
23,5
50
75
Витамин А, мкг
330
500
Витамин С, мг
72,3
34
Витамин D3, мкг
2,2
3,4
Йод, мкг
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
Витамины
50
Витамин E, мг
10
15
Витамин K, мкг
22,3
33,5
Витамин В1, мг
0,4
0,6
Витамин В2, мг
0,6
0,85
Ниацин, мг
5,3
11
Витамин В6, мг
0,5
0,75
Фолиевая кислота, мкг
66,7
140
Пантотеновая кислота, мг
2,7
4
Витамин В12, мкг
1,9
2
Биотин, мкг
24
35
Холин, мг
89
134
ляции. Дословно это звучало так. «Эти смеси теоретически разработаны для модификации воспалительного ответа и для повышения устойчивости к
инфекции за счет уменьшения бактериальной
транслокации кишечника и повышения активности
лимфатической ткани кишечника» [5]. Также были
определены категории пациентов, которым абсолютно показано иммунное питание [6]:
• пациенты с тяжелой сочетанной травмой;
• пациенты с ожогами;
• пациенты, перенесшие обширные хирургические
операции;
• пациенты с сепсисом;
• ослабленные и истощенные больные;
Подавляющее число хирургических больных уже
исходно, на момент госпитализации в клинику имеет
существенно измененный иммунный статус. Считается, что самым простым тестом, косвенно отражающим выраженность супрессии иммунной системы у
больных, является измерение абсолютного числа
лимфоцитов (АЧЛ). Периодически оценивая динамику АЧЛ можно оценить направленность развития
иммунного ответа. Наши исследования, выполненные у хирургических больных с ГРМТ показали, что
средние значения АЧЛ в плазме крови на момент
госпитализации в клинику составили 0,93±0,50 тыс в
мкл. При этом минимальные значения АЧЛ были –
0,28 тыс в мкл, а максимальные значения были равны – 2,5 тыс в мкл. Также существенно были изменены величины IgA, IgM ,IgG, показатели Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Дополнительное питание в виде сипинга при помощи ЭПС позволило в кратчайшие сроки нормализовать вышеуказанные показатели. В то же время исследования необходимо
продолжить, так как имеется ряд проблемных вопросов к препаратам для иммунного питания. В
частности, это относится к применению аргинина у
больных при критических состояниях, когда доминирует гемодинамическая неустойчивость. Хорошо
известно, что промежуточным продуктом при окислении аргинина является окись азота, обладающая
сосудорасширяющим действием [3, 30].
К настоящему времени накоплен довольно большой опыт использования смеси Импакт в качестве
иммунного энтерального питания в периоперационной периоде. Хороший эффект препарата был продемонстрирован у пациентов после хирургического
вмешательства по поводу злокачественных новообразований. Установлено, что применение смеси Импакт
статистически достоверно снижало длительность
пребывания в стационаре и частоту инфекционных
осложнений в области хирургической раны, мочеполовых путей, а также пневмоний. На фоне использования смеси реже развиваются абсцессы в брюшной
полости и несостоятельность анастомозов.
Важнейшими элементами, входящими в состав
иммуномодулирующих средств, являются ω-3 жирные кислоты, нуклеотиды, а также микроэлементы,
главным образом, цинк и селен, роль которых в организме человека чрезвычайно велика, включая
влияние на иммунную систему. Требуется проведение дополнительных многоцентровых и рандомизированных исследований.
Литература
1. Багненко С.Ф., Луфт В.М., Захарова Е.В., Рысс А.Ю., Лапицкий
А.В. Эффективность ранней энтеральной терапии и нутриционной
поддержки больных с острым деструктивным панкреатитом. Вестник интенсивной терапии. 2008; 1: 53–59.
2. Лейдерман И.Н., Левит А.Л., Левит Д.А., Евреш М.А. Современная нутритивная поддержка в хирургии и интенсивной терапии.
Стандартные алгоритмы и протоколы. (Руководство для врачей).
Екатеринбург, 2004; 37.
3. Луфт В.М., Багненко С.Ф., Щербук Ю.А., Луфт А.В. Энтеральное питание больных в интенсивной медицине. Санкт-Петербург,
2010; 180.
4. Осина В.А., Кузьмина Т.Н., Сильверстова С.Ю., Петраков А.В.
Пероральный прием питательной смеси и метаболическая активность кишечной микрофлоры у больных после гастрэктомии и резекции тонкой кишки. В сб. "Одиннадцатый конгресс с международным участием "Парентеральное и энтеральное питание", 14–15
ноября 2007 г., М.: 2007; 59–60.
5. Основы клинического питания: Материалы лекций для курсов
Европейской ассоциации парентерального и энтерального питания: Пер. с англ. / Гл. ред. Л. Соботка. 2-е издание. Петрозаводск.
Издательство «ИнтелТек», 2004; 416.
29. Heys S.D., Schofield A.C., Wahle K.W. Immunonutrition in clinical
practice: what is the current evidens? Nutr. Hosp. 2004, XIX (6),
325–332.
30. Kao Ch.C., Bandi V., Guntupalli K.K. Arginine, citrulline and nitric
oxide metabolism in sepsis. Clinical Science. 2009; II7: 23–30.
31. Kucukardali Y., Kaplan M.,Solmazgul E. Nutritional risk screening
results in patients admitted to the internal medicine department and the.
Abstracts of the 28-th Congress of ESPEN. Istambul, Nurkey, 19–22
October 2006; 145.
32. Löser C. Malnutrition in the hospita–prevalence, clinical consequences, economic relevance. Dtsch. Med. Wochenschr. 2001; 126:
729–34.
33. Lugli A. K., Wykes L., Carli F. Strategies for perioperative nutrition
support in obese, diabetic and geriatric patients. Clinical Nutrition.
2008; 27: 1: 16–24.
34. Malnutrition within an Aging Population: Call to Action European
Nutrition Alliance. August, 2005.
35. McWhirter J.P., Pennington C.R. Incidence and recognition of
malnutrition in hospital. BMJ. 1994; 9: 308 (6934): 945–8.
36. McGough C., Peacock N., Hackett C. et al. Taste preferences for
oral nutrition supplements in patients before and after pelvic radiotherapy: A double-blind controlled study. Clinical Nutrition. December 2006;
25: 6: 906–912.
37. Mourao F., Amado D., Ravasco P., Vidal P.M., Camilo M.E. Nutritional Risk and Status Assessment in Surgical Patients: a Challenge
Amidst Plenty. Nutr. Hosp. 2004; 19 (2): 83–8.
38. Naber T.H., Schermer T., A. de Bree, Nusteling K., Eggink L. Kruimel J.W. Prevalence of malnutrition in nonsurgical hospitalized patients
and its association with disease complications. Am J Clin Nutr. 1997; 67:
1232–1239.
39. Norman K., Pichard C., Loch H., Pirlich M. Prognostic impact of
disease-related malnutrition. Clinical Nutrition ,2008; 27: 5–15.
40. Pirlich M., Schutz T., Norman K., Gastell S., Lubke H.J., Bischoff
S.C. The German hospital malnutrition study. Clin Nutr. 2006; 25:
563–572.
41. Ponzer S., Tidermark J., Brismar K., Soderqvist F. , Cederholm T.
Nutritional status, insulin-like growth factor-1 and quality of life in elderly women with hip fractures. Clin Nutr. 1999: 18: 241–246.
42. Pravin Amin. Immunonutrition: current status. Crit. Care & Shock.
2004: 7: 77–86.
43. Roberts M., Potter J., McColl J., Reilly J. Can prescription of sipfeed supplements increase energy intake in hospitalised older people
with medical problems? British Journal of Nutrition. 2003; 90 (2):
425–429.
44. Robinson M.K., Trujillo E.B., Mogensen K.M., Rounds J., McManus K., Jacobs D.O. Improving nutritional screening of hospitalized patients: the role of prealbumin. JPEN, J. Parenter. Enteral Nutr. 2003; 27
(6): 389–95.
45. Salas-Salvadó J., Torres M., Planas M. et al. Effect of oral administration of a whole formula diet on nutritional and cognitive status in patients with Alzheimer's disease. Clinical Nutrition. 2005; 24: 3: 390–397.
46. Sarveswaran J., Forouzanfar A., Hafeez I., Burke D. Is it time to
fomalise nutritional assessment on surgical wards ? Abstracts of the 28th Congress of ESPEN. Istambul, Nurkey. 19–22 October 2006; 62.
47. Seres D.S. Surrogate Nutrition Markers, Malnutrition, and Adequacy of Nutrition Support. Nutrition in Clinical Practice. 2005; 20: 3:
308–313.
48. Shenkin A.S. Serum Prealbumin: Is it a Marker of Nutritional Status or of Risk of Malnutrition? Chemistry. 2006; 52: 2177–9.
49. Singh H., Watt K., Veitch R., Cantor M., Duerksen D.R. Malnutrition Is Prevalent in Hospitalized Medical Patients: Are Housestaff Identifying the Malnourished Patient? Nutrition, 2006; 22 (4): 350–4.
50. Sundeep S.S., Upendra K.Sh., Navneet K. Enteral Nutrition in
Surgical Patients. Surgery Today. 2002; 32; 8.
51. Vermeeren M.A., Wouters E.F., Geraerts-Keeris A.J., Schols A.M.
Nutritional support in patients with chronic obstructive pulmonary disease during hospitalization for an acute exacerbation; a randomized controlled feasibility trial. Clin Nutr. 2004; 23 (5): 1184–92.
52. Vidal A., Iglesias M.J.,Castro J.A.,Outeirino E.,Soto A., Penin M.,
Isidro M.N., Ruano M. Diagnosis and treatment of hospital malnutrition.
Abstracts of the 28-th Congress of ESPEN. Istambul, Nurkey, 19–22
October 2006; 72.
53. Windsor J.A. Underweight patients and the risks of major surgery.
World Journal of Surgery. 1993; 17: 2.
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
6. Попова Т.С., Шестопалов А.Е., Тамазашвили Т.Ш., Лейдерман
И.Н. Нутритивная поддержка больных в критических состояниях.
М.: «М-Вести», 2002; 320.
7. Чарльз В. Ван Вэй III, Кэрол Айертон-Джонс. Секреты питания.
Перевод с английского. «Бином», Санкт-Петербург, 2006; 320.
8. Чехонина Ю.Г., Шаховская А.К., Гаппаров М.М.Г. Оценка фактического питания больных хроническим панкреатитом. Материалы
XI Всероссийского Конгресса диетологов и нутрициологов "Питание и здоровье", М.: 3–5 декабря 2007; 92.
9. Шестопалов А.Е., Зингеренко В.Б. Роль иммунного питания в
нутритивной поддержке больных перитонитом. Материалы XI сессии МНОАР, Голицино, 28 марта, 2008; 43.
10. Aydin N., Karaoz S. Nutritional assessment of patients before gastrointestinal surgery and nurses' approach to this issue. J. Clin. Nurs.
2007 Jun; 30.
11. Beattie A.H., Prach A.T., Baxter J.P. et al. Postoperative oral nutritional supplementation improved nutritional status and quality of life in
malnourished patients. Gut. 2000 Jun; 46: 813–8.
12. Beck A.M., Rasmussen A.W., Ovesen L.F. Nutritional status in
hospitalized younger and elderly patients. Ugeskr. Laeger., 2000 May;
29: 162 (22): 3193–6.
13. Belbraouet S., Tébi A., Chau N., Toto A., Debry G. Serum protein
status according to age and disease in hospitalized elderly. Nutrition
Research. 1998; 18: 10: 1677–1689.
14. Besimo C.E., Luzi C., Seiler W.O. Malnutrition in the elderly – a interdisciplinary problem for the dentist. Schweiz Monatsschr Zahnmed.
2007; 117 (7): 749–61.
15. Bettler J., Roberts K. E. Nutrition Assessment of the Critically Ill
Child. Critical Care. Nutrition. 2000; 11 (4): 498–506.
16. Botella-Carretero José I., Iglesias Borja, Balsa José A. et al. Effects of Oral Nutritional Supplements in Normally Nourished or Mildly
Undernourished Geriatric Patients After Surgery for Hip Fracture: A Randomized Clinical Trial. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. 2008;
32: 2: 120–128.
17. Brosnan S, Margetts B, Munro J, Passey C, Rivers H; Wessex Dietetic Managers Group. The reported use of dietary supplements (sip feeds) in hospitals in Wessex. UK Clin Nutr. 2001; 20 (5): 445–9.
18. Bulus H., Demirer S., Aydintug S., Kepenekci I., Alanoglu Z., Sonyurek P., Tug T. Effect of preoperative oral intake of carbohydrate drink
on postoperftive nausea – vomiting, anxiety and length of stay in patient
undergoing thyroidectomy: a prospective randomized double-blind study. Abstracts of the 28-th congress of ESPEN, Istambul, Turkey, 19–22
October, 2006; 27.
19. Cederholm T., Jagren C., Hellstrom K.. Outcome of protein-energy malnutrition in elderly medical patients. Am J Med. 1995; 98: 67–74.
20. Collins C. Nutrition and Wound Care. Clinical Nutrition Highlights.
2006; 2: 3: 2–7.
21. Correia M.J., Campos A.C. Prevalence of hospital malnutrition in
Latin America: the multicenter ELAN study. Nutrition. 2003; 19:
823–825.
22. Edington J., Boorman J., Durrant E.R., Perkins P., Giffin C.V. Prevalence of malnutrition on admission to four hospitals in England. The
Malnutrition Prevalence Group. Clin Nutr. 2000; 19: 191–195.
23. ESPEN Guidelines on enteral nutrition. Clinical Nutrition. 2006;
25: 2: 210–223.
24. Fonolla J., Martin Bautista E., Munoz-Torres M., Quesada M., Lopez-Huertas. One-year consumption of a dairy drink enriched with oils,
oleic acid and vitamins improved nutritional status and decreased markers of osteoclastogenesis: a human volunteer study. Abstracts of the
28-th congress of ESPEN, Istambul, Turkey, 19–22 October, 2006; 14.
25. Forster S., Gariballa S. Age as a Determinant of Nutritional Status:
A Cross Sectional Study. Nutr. J. 2005; 27: 4 (1): 28.
26. Guidelines for the Provision and Assessment of Nutrition Support
Therapy in the Adult Critically ill Patients: Society of Critical Care Medicine ( SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition
(A.S.P.E.N.). Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 2009; 33(3):
277–316.
27. Gengenbacher М., StКhelin Н.В., Scholer А., Seiler W.O. Low biochemical nutritional parameters in acutely ill hospitalized elderly patients with and without stage III to IV pressure ulcers. Aging Clin Exp Res.
2002; 14 (5): 420–3.
28.Guller Y., Tireli M. Comparison of the different methods who had
used evaluation of nutritional status. Abstracts of the 28-th Congress of
ESPEN. Istambul, Nurkey, 19-22 October 2006; 67.
ХИРУРГИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 51
51
КИШЕЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 52
Диагностика и терапия
глютенчувствительной
целиакии
А.И.Парфенов, П.Л.Щербаков
Центральный научно-исследовательский
институт гастроэнтерологии, Москва
Глютенчувствительная целиакия (ГЦ) – заболевание, характеризующееся развитием аутоиммунного
воспаления в слизистой оболочке тонкой кишки
(СОТК), которое вызывает растительный белок глютен у наследственно предрасположенных лиц. Глютен содержится в пшенице, ржи и ячмене. Механизм
токсического действия глютена на СОТК людей, генетически предрасположенных к ГЦ, до сих пор
продолжает изучаться. Исследования касаются самого глютена, ответа организма на его введение и генетических особенностей больных целиакией. Удаление из рациона продуктов, содержащих глютен,
позволяет продемонстрировать эффект этиологического лечения – восстановление слизистой оболочки
тонкой кишки и выздоровление. Повторное введение глютена обязательно ведет к развитию рецидива
болезни.
Иммунный ответ СОТК на присутствие глютена
связан с образованием комплекса, содержащего
фракцию глютена – глиадин и тканевую трансглутаминазу (тТГ) – фермент, дезаминирующий глиадин.
Дезаминированный глиадин активирует синтез
Т-лимфоцитами провоспалительных цитокинов интерферона-γ, ИЛ-4 и ФНО-α, которые повреждают
энтероциты. В ответ на появление комплекса «глиадин – тТГ» в сыворотке крови появляются антитела к
глиадину (АГА) и антитела к собственным клеточным компартментам – тТГ (АтТГ) и эндомизию
(АЭА). Повышенная продукция этих антител в
СОТК у больных нелеченной ГЦ обусловлена активацией плазматических клеток, в особенности продуцирующих иммуноглобулин (ИГ) A. Продуцентов
ИГM антител и ИГG антител значительно меньше.
У больных, длительно соблюдающих аглютеновую
диету (АГД), уровень АГА, АтТГ и АЭА снижается.
Следует отметить, что АГА выявляют и при других
заболеваниях, в частности при саркоидозе, ревматоидном артрите, рецидивирующем язвенном стоматите, что свидетельствует о невысокой специфичности этих антител по отношению к ГЦ. Появление антител к тТГ и эндомизию является высокоспецифичным серологическим тестом на целиакию.
Характерные для ГЦ морфологические изменения возникают в месте первого контакта слизистой
оболочки кишечника с глютеном: в двенадцатиперстной и тощей кишках. Необходимо получить не
менее трех фрагментов слизистой оболочки из разных участков двенадцатиперстной кишки.
Самым ранним морфологическим признаком ГЦ
является увеличение числа межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) в СОТК (рис. 1).
Стадии изменений морфологической картины
слизистой оболочки тонкой кишки при
целиакии по M.N.Marsh
Марш I (предвоспалительная) – структура слизистой оболочки нормальная, но с повышенным проникновением лимфоцитов в эпителиальный слой
ворсинок. В норме число МЭЛ должно быть не более 30–40 на 100 поверхностных энтероцитов. Для
облегчения идентификации и подсчета МЭЛ рекомендуется применять окраску на CD3 лимфоциты.
Марш II (лимфоцитарный энтерит). Помимо увеличения числа лимфоцитов, появляется гиперплазия крипт с удлинением и увеличением митотической деятельности. Соотношение глубины крипт и
высоты ворсинок часто становится уменьшенным –
ниже нормального значения 1:3–5.
Марш III (деструкция) – атрофия ворсинок.
Марш IIIA (парциальная атрофия ворсинок) обозначает частичную атрофию ворсинок, которая характеризуется соотношением глубины крипт/высоты ворсинок меньше, чем 1. (рис. 2).
Марш IIIB (субтотальная атрофия ворсинок) обозначает атрофию ворсинок, когда отдельные из них
еще распознаваемы.
Марш IIIC (тотальная атрофия ворсинок) обозначает полную атрофию ворсинок без пальцевидных
возвышений, напоминает слизистую оболочку толстой кишки.
Марш IV (гипопластическая атрофия) обозначает резкое истончение плоской слизистой оболочки,
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
Рис. 1. Инфильтрация γ/δ Т-лимфоцитами поверхностного эпителия при целиакии. 1 – окраска гематоксилином и эозином (×40);
2 – иммуногистохимическая реакция на γ/δ рецепторы Т-лимфоцитов (×100).
52
1
2
обозначающее необратимые атрофические изменения, вызванные хроническим воспалением. Эта редкая форма атрофии связана с рефрактерной целиакией и развитием энтеропатии, связанной с T-клеточной лимфомой. Характерна патологическая моноклональная инфильтрация T-лимфоцитами необычного фенотипа.
Рис. 2. Парциальная атрофия ворсинок при целиакии (Марш
IIIА). Окраска гематоксилином и эозином ×50.
Классификация
На рис. 3 представлена предложенная нами классификация целиакии.
В настоящее время за рубежом утвердилось название «celiac disease». Синонимом ее является ГЦ.
Между тем, целиакия понятие более широкое, т.к.
известно, что аналогичные с целиакией поражения
тонкой кишки могут возникать также при гиперчувствительности к другим белкам.
Многоликость ГЦ объясняется разной чувствительностью больных к глиадину, возможностью
аутоиммунных манифестаций и выраженностью гистологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки.
Спектр кишечных симптомов при ГЦ может варьировать от тяжелых нарушений всасывания с истощением и гипопротеинемическими отеками до
скрытых форм. В этих случаях болезнь манифестирует внекишечными симптомами, например, анемией, остеопенией, бесплодием и т.д. Тяжелая форма
целиакии с СНВ III ст. тяжести встречается редко,
что и служило основанием относить целиакию к
редким формам патологии. Лишь теперь стало ясно,
что гораздо чаще болезнь протекает в малосимптомной или даже бессимптомной форме.
Клинические формы
Типичная форма – начинается в детстве, протекает
с синдромом нарушенного всасывания (СНВ) III ст.
тяжести (диарея, полифекалия, истощение, отеки,
отставание в развитии и т.д.).
Латентная форма целиакии с малосимптомным
течением. Наблюдается у большинства взрослых,
преимущественно женщин. Характерные симптомы: хроническая диарея, маленький рост, железодефицитная анемия, остеопороз.
Менее характерные симптомы: бесплодие, аменорея, геморрагический синдром, нейропатии и др.
Бессимптомные формы целиакии. 1) Скрытая целиакия: симптомы мальабсорбции отсутствуют, но
слизистая оболочка тонкой кишки с характерными
признаками гиперрегенераторной атрофии и/или
увеличенным количеством МЭЛ. 2) Потенциальная
целиакия: слизистая оболочка тонкой кишки нормальная, но увеличено число γ/δ МЭЛ, увеличено
ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 53
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 54
диабетом 1 типа и другими аутоиммунными заболеваниями, рецидивирующим конъюнктивитом, язвенным стоматитом, дефектами зубной эмали, селективным дефицитом иммуноглобулина A (ИГА).
Частота целиакии в группах риска в среднем составляет 5–10%.
КИШЕЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Рис. 3. Классификация целиакии.
Целиакия
Целиакия у детей
Целиакия взрослых
Коллагеновая спру
Целиакия, чувствительная к другим
белкам (соя, мясо тунца и др.) др.)
Неклассифицируемая спру
Глютенчувствительная целиакия
Типичная
форма
Латентная
форма
Тяжелое
течение
(СВН-II–III ст. тяж)
Бессимптомная
форма
Малосимптомное
течение
(СНВ I ст.)
Скрытая
форма
Рефрактерная
форма
Атипичная
форма
Потенциальная
форма
Беолезни, ассоциированные с ГЦ
Осложнения целиакии:
– Язвенный еюноилеит
– Энтерогенный сепсис
– Т-клеточная лимфома
– Рак тонкой и толстой
кишки
Генетически
ассоциированные
болезни:
– Рецидивирующий
афтозный стоматит
– Дерматит Дюринга
– Гипогаммаглобулинемия
Иммунологически
ассоциированные
болезни:
– Сахарный диабет
1 типа
– Аутоиммунный
тиреоидит
– Аутоиммунный гепатит
– Первичный билиарный
цирроз и др.
число митозов в клетках крипт, выявляется экспрессия HLA класса II. Эту форму обычно активно выявляют у ближайших родственников больных целиакией.
Атипичная форма целиакии. Проявляется внекишечными симптомами, связанными с нарушением
всасывания или иммунными нарушениями (геморрагический синдром, остеомаляция, аутоиммунный
тиреоидит, гепатит и др.).
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
Распространенность и группы риска
54
Типичная форма целиакии встречается приблизительно у 1:1000 и реже. Но скрытые и атипичные
формы выявляют приблизительно в 10 раз чаще.
Поэтому в целом распространенность целиакии может варьировать от 1:200 до 1:100. Особенно часто
ГЦ встречается в группах риска. К ним относятся: 1)
ближайшие родственники больных целиакией; 2)
больные с клиническими симптомами, позволяющими подозревать нарушение всасывания в кишечнике: дети, отстающие в физическом развитии, анемия, остеопения, задержка полового созревания,
аменорея, бесплодие, причину которых выяснить не
удалось; 3) больные, страдающие герпетиформным
дерматитом Дюринга и заболеваниями, которые могут быть связаны с целиакией: инсулинозависимым
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ.
Восстанавливает микрофлору кишечника, стимулирует синтез эпителиальных клеток кишечной стенки, нормализует pH и водно-электролитный
баланс в просвете кишечника, восстанавливает синтез витаминов группы В и К, усиливает местный иммунитет.
ПОКАЗАНИЯ
Нарушения физиологической флоры тонкого и толстого кишечника (во
время и после лечения антибиотиками или сульфаниламидами, лучевой
терапии). Синдром недостаточности пищеварения, диспепсия, диарея,
метеоризм, запор, гастроэнтерит, колит, гипо - и анацидные состояния (в
т. ч. при беременности). Энтерогенные заболевания желчного пузыря и
Диагностика
Спектр симптомов и тяжесть состояния больного
при целиакии зависят от протяженности, степени
поражения слизистой оболочки тонкой кишки и от
развития аутоиммунных поражений.
Диагноз ГЦ – очень ответственный, так как требует пожизненного соблюдения АГД. Поэтому его
можно считать правомочным только на основании
гистологического исследования слизистой оболочки
тонкой кишки. Дуоденальная биопсия должна быть
выполнена всем больным, у которых предполагается ГЦ или требуется исключить эту болезнь. Биопсии должны быть сделаны всем лицам с положительными АГА, АЭА или АтТГ, а также страдающих
анемией, остеомаляцией, малабсорбцией и существенной необъясненной потерей массы тела. Отрицательные показатели серологического скрининга
не являются основанием для отказа от биопсии у
больных с теми или иными признаками ГЦ.
Характерные для ГЦ морфологические изменения возникают в месте первого контакта слизистой
оболочки кишечника с глютеном: в двенадцатиперстной и тощей кишках. Необходимо получить не
менее трех фрагментов слизистой оболочки из разных участков двенадцатиперстной кишки. Диагноз
целиакии легко устанавливают при обнаружении
патологических изменений, эквивалентных повреждениям типа Марш III. Но у многих людей со стертыми клиническими проявлениями ГЦ отсутствует
атрофия ворсинок, и патогистологическая картина
соответствует более ранним стадиям морфологической классификации, что значительно затрудняет
диагностику целиакии. Избежать ошибки можно
лишь при комплексной оценке клинических, иммунологических и патоморфологических данных.
Правильной диагностике помогает и повторное гистологическое исследование СОТК на фоне соблюдения аглютеновой диеты (АГД). Гистологическое
улучшение морфологической картины в виде увеличения высоты ворсинок, уменьшения глубины
крипт, снижения количества МЭЛ и лимфоплазмоцитарной инфильтрации собственной пластинки
подтверждает диагноз и позволяет врачу проверить
лечебное влияние АГД.
Восстановление слизистой является длительным
процессом и у некоторых больных может продолжаться до полутора лет. Если уровни антител не
ХИЛАК® ФОРТЕ (Германия, ratiopharm)
Капли 30 и 100 мл
печени; аллергические кожные болезни (крапивница, экзема), долечивание реконвалесцентов сальмонеллеза (в том числе детей грудного
возраста).
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, до или во время еды, с небольшим количеством жидкости, 3 раза
в сутки. Взрослым – по 40–60 капель на один прием, детям – по 20–40
капель; детям грудного возраста – по 15–30 капель. После улучшения
состояния суточную дозу можно уменьшить в два раза.
Разделы: Противопоказания, Побочные действия, Взаимодействие, Меры предосторожности – см. в инструкции по применению препарата.
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 55
Генетический скрининг ГЦ , основанный на HLADQ аллелях, имеет важное значение для обследования групп повышенного риска. Он дает возможность получить данные о распространенности ГЦ в
разных популяциях населения. HLA-гаплотипы
определяют с помощью полимеразной цепной реакции.
Алгоритм диагностики целиакии
На рис. 4 показана последовательность диагностики целиакии. Больным с клиническими симптомами
заболевания кишечника или внекишечными манифестациями можно сразу же, без предварительного
серологического тестирования, провести гистологическое исследование тонкой кишки. При обследовании групп повышенного риска сначала проводят исследование в крови ИГА АЭА или ИГА АтТГ или
АГА в ИГА и ИГG. Лицам с повышенными титрами
антител проводят ЭГДС с биопсией залуковичного
отдела двенадцатиперстной кишки. В случаях типичной гиперрегенераторной атрофии с исчезновением ворсинок и гиперплазией крипт диагноз целиакии не вызывает сомнений. Трудности возникают, когда у больного с атрофией ворсинок отсутствуют антитела к глиадину в ИГА и ИГG. При наличии высоких титров аутоантител к АЭА или АтТГ
можно предполагать у больного недифференцируемую (неклассифицируемую) целиакию (спру). В
случае отсутствия эффекта от лечения АГД это
предположение подтверждается окончательно.
Можно попытаться установить связь целиакии с
конкретным белком путем создания элиминационных диет.
Не менее сложной может быть и ситуация, когда
серологические тесты достаточно высокие, а гистологическое исследование не подтверждает целикию.
В этом случае, особенно при наличии клинических
предположений о возможности ГЦ, есть основания
для пересмотра гистологических препаратов и даже
повторной биопсии с целью выявления одной из начальных морфологических стадий ГЦ (Марш I–II),
когда еще нет атрофии ворсин, но уже имеется характерная для целиакии воспалительная реакция со
стороны лимфоцитов.
Определенную помощь здесь может оказать и генетическое тестирование на HLA-DQ2 и DQ8 генотипы. Наличие их у такого пациента с большой долей вероятности подтверждает возможность у него
ГЦ, а отсутствие – позволяет исключить эту болезнь.
Дифференциальный диагноз
В отличие от болезней, связанных с пищевой аллергией, в том числе и к глютену, при ГЦ отсутствует непосредственная связь клинических симптомов с
употреблением в пищу продуктов, содержащих
глютен. Поэтому больные никогда не могут связать
свою болезнь с непереносимостью хлеба. Повреж-
Хроническая диарея,
другие симптомы целиакии
Активный поиск целиакии
в группах риска
Тест с ИГА АЭМА или ТТГ, с ИГА и ИГG АГА
Тест на HLA-DQ2 и DQ8
Биопсия
Тест с ИГА АЭМА или ТТГ, с ИГА и ИГG
АГА
Тест на HLA-DQ2 и DQ8
Тесты ++
Биопсия
не характерная
Повторный
анализ
биоптатов
Генетическое
тестирование
Тесты ++
Биопсия ++
Тесты –
Биопсия +
Тесты и
биопсия
отрицательные
Некоторые
тесты ++
Все тесты
отрицательные
МЭЛ↑
Не
характерны
Целиакия
Характерная
Биопсия
Целиакии нет
Не характерная
ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ
Генетическое тестирование на HLA-DQ2 и DQ8
генотипы
Рис. 4. Алгоритм диагностики глютенчувствительной целиакии
дающее действие глютена может быть выявлено
только при морфологическом изучении биоптатов
слизистой оболочки тонкой кишки.
С другой стороны, увеличение числа МЭЛ и атрофия ворсинок не являются патогномоничными
только для ГЦ. Так, повышение МЭЛ наблюдается
при аллергии к молоку и глютену. Атрофию ворсинок могут вызывать острые кишечные инфекции.
Некоторые люди могут иметь генетически детерминированную повышенную чувствительность не к
глютену, а к другим белкам, например, к сое, мясу
индейки или тунца. Атрофия ворсинок и гиперплазия крипт наблюдается у некоторых больных с дефицитом имуноглобулинов.
Дифференциальный диагноз ГЦ необходимо проводить со всеми заболеваниями, которые протекают
с хронической диареей. В основе дифференциально-диагностических критериев ГЦ должен быть положен анализ биоптатов СОТК. Особенно трудные
диагностические заключения касаются ранних морфологических критериев – I и II стадий по Маршу.
Критерии Марша особенно ценны при интерпретации биопсии у больных, когда результаты серологических тестов не совпадают с клиническими наблюдениями.
Лечение
АГД. Основным методом лечения ГЦ является
строгое пожизненное соблюдение АГД. Из пищевого рациона исключают пшеницу, рожь, ячмень и
овес, т.е. следующие продукты: хлеб, макаронные
изделия, манную, овсяную и пшеничную крупы.
Разрешают каши из гречневой, рисовой, кукурузной
круп. Назначение диеты имеет и диагностическое
значение. Ее положительное действие часто проявляется уже в течение первого месяца. Однако у некоторых больных отчетливый терапевтический эффект наступает значительно позже.
Безглютеновое питание – единственный способ
этиотропного лечения ГЦ. Поэтому необходим тщательный контроль за его качеством. Трудности соблюдения АГД объясняются 1) неосознанным нарушением диеты в связи с отсутствием маркировки
безглютеновых продуктов, 2) нежеланием больных,
особенно подростков, строго придерживаться диеты.
В настоящее время имеется достаточно доказательств в пользу благоприятного терапевтического
эффекта АГД на течение аутоиммунных заболеваний у больных ГЦ и предупреждение развития у
них онкологических заболеваний. Этот эффект тем
надежнее, чем раньше начато диетическое лечение.
Медикаментозная терапия. Больным ГЦ при тяжелой белковой недостаточности с целью восстановления коллоидно-осмотического давления плазмы и
ликвидации гемодинамических нарушений приме-
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
уменьшаются, то следует убедиться в тщательности
соблюдения диеты больным, в частности, надо исключить возможность неосознанного ее нарушения
за счет употребления продуктов, которые могут содержать глютен.
Повторная биопсия также показана в случаях, когда гистологическое заключение не достаточно убедительное, с минимальными изменениями типа
Марш I и II. Особенно это касается больных с исходно отрицательными серологическими тестами, но с
клиническими симптомами мальабсорбции.
55
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 56
56
няют препараты, содержащие белок (кровь, плазма,
альбумин, протеин).
Лечение диареи должно быть комплексным, воздействующим на все основные патогенетические механизмы ее возникновения.
Назначают уменьшающие кишечную гиперсекрецию вяжущие, антисептические, обволакивающие,
адсорбирующие и нейтрализующие органические
кислоты препараты. К ним относятся дерматол, белая глина, углекислый кальций, смекта. Для улучшения кишечного пищеварения назначают ферментные препараты.
Хороший эффект оказывают пре- и пробиотики.
Пребиотики – препараты, содержащие продукты
метаболизма нормальных микроорганизмов. Пробиотики – препараты, в состав которых входят вещества микробного происхождения, оказывающие
благоприятные эффекты на физиологические
функции и биохимические реакции организма хозяина через оптимизацию его микробиологического
статуса. Пробиотики (линекс, бифиформ и др) назначают взрослым и детям старше 12 лет по 2 капсулы 3 раза в день, после еды в течение 2–3-х месяцев,
до полного прекращения кишечных симптомов.
К пробиотикам относится препарат Хилак® форте. Он представляет собой стерильный концентрат
продуктов обмена веществ нормальной микрофлоры кишечника Escherichia coli DSM 4087, Streptococcus
faecalis DSM 4086, Lactobacillus acidophilus DSM 4149 и
Lactobacillus helveticus DSM 4183. Хилак® форте содержит молочную кислоту, лактозу, аминокислоты и
коротко-цепочечные летучие жирные кислоты. Эти
вещества способствуют восстановлению биологической среды в кишечнике, необходимой для существования нормальной микрофлоры, и подавляют
рост патогенных бактерий. Один мл препарата соответствует биосинтетическим активным веществам
100 млрд. микроорганизмов. Препарат способствует
регенерации физиологической флоры кишечника
биологическим путем, вызывая сдвиг и поддержание значений рН в желудочно-кишечном тракте в
границах физиологической нормы, что создает неблагоприятные условия для жизнедеятельности па-
тогенных микроорганизмов, обеспечивает санацию
кишечника. На фоне ускорения развития нормальных симбионтов кишечника под действием препарата нормализуется естественный синтез витаминов
группы В и витамина К, улучшаются физиологические функции слизистой желудочно-кишечного
тракта. Содержащиеся в препарате летучие жирные
кислоты обеспечивают восстановление поврежденной микрофлоры кишечника, стимулируют синтез
эпителиальных клеток кишечной стенки, восстанавливают нарушенный водно-электролитный баланс в
просвете толстой кишки.
Принимают Хилак® форте внутрь до или во время
приема пищи в небольшом количестве воды. Препарат назначают по 40–60 кап. 3 раза в день, в течение
4 нед.
Экспертиза трудоспособности, профилактика
обострений, прогноз. Больные типичной и латентной формами ГЦ с симптомами мальабсорбции
подлежат переводу на II группу инвалидности сроком от 6 мес. до 1 года по тяжести заболевания. В периоды стойкой ремиссии они могут выполнять работу, не связанную с физическим напряжением,
нервными нагрузками, перегреванием и переохлаждением, обеспечивающую возможность постоянного соблюдения АГД.
Основным методом профилактики рецидивов заболевания является строгое, пожизненное соблюдение АГД. Даже случайное потребление незначительного количества (0,06–2 г/сут) глютена сказывается
на гистологической картине: заметно увеличивается
объем и глубина крипт, увеличивается число МЭЛ.
Все больные нуждаются в диспансеризации При
появлении желудочно-кишечных симптомов они
нуждаются в приеме полиферментных препаратов с
целью компенсации нарушенного пищеварения и
бактериальных препаратов, т.е. пре- и пробиотиков.
Прогноз при ГЦ благоприятный при условии пожизненного соблюдения АГД. Неполное соблюдение диеты ведет к прогрессированию болезни и увеличивает риск возникновения осложнений, в частности язвенного еюнита и злокачественных опухолей кишечника.
В.В.Евдокимов
НИИ урологии, Москва
Современная демографическая ситуация в нашей
стране характеризуется резким падением рождаемости, и эта тенденция, по оценкам демографов, сохранится еще на протяжении многих лет. В настоящее время установлено, что ведущей причиной бесплодного брака является мужской фактор. По данным ВОЗ, частота бесплодного брака в разных странах мира составляет от 10 до 20% от общего числа
супружеских пар. В Российской Федерации более 4
млн мужчин страдают бесплодием различной формы. Многочисленные исследования в разных странах мира показали, что на протяжении последних
десятилетий уровень мужской фертильности, т.е.
способности к деторождению значительно снизился. Отмечается существенное падение подвижности
сперматозоидов с одновременным увеличением патологических форм половых клеток – астенотератозооспермия, это основные показатели уровня фертильности спермы. Причины такого состояния мужской репродуктивной функции разнообразны и вызываются различными внешними и внутренними
факторами.
Основными внешними факторами являются экологические: электромагнитные излучения мобильных телефонов, компьютеров, ноутбуков, бытовых
приборов; радиация различных источников – рентгеновская аппаратура, изотопы, применяемые в медицине и в промышленности, а также загрязнение
воздуха, воды, почвы. К этим факторам можно отнести и профессиональные вредности: производство
органических веществ, тяжелых металлов, красителей и т.д. Все эти воздействия могут влиять одновременно, суммируя и усиливая влияние каждого из
них, повышая тем самым риск для здоровья человека.
Причинами мужского бесплодия помимо упомянутых внешних факторов могут быть факторы образа жизни: стресс, питание, курение, алкоголь, наркотики; различные инфекционные болезни, включая ИППП-инфекции, передаваемые половым путем. Инфекционные заболевания поражают половые органы, включая предстательную железу.
Известно, что простатит в структуре урологических заболеваний занимает ведущее место, в последние десятилетия отмечено «омоложение» простатита.
Острый простатит – острое воспаление простаты
характеризуется сложным симптомокомплексом:
иррадиирующая боль, гипертермия, озноб, дизурия.
Спектр возбудителей представлен той же флорой,
что и при других острых инфекциях мочевых путей.
Основными возбудителями являются: в 80% случаев
– кишечная палочка и в 10% другие грамотрицательные микроорганизмы, грамположительные
встречаются в 10% случаев. Инфицирование простаты происходит в основном при остром уретрите
(восходящая инфекция), лимфогенным или гематогенным путем. Диагноз подтверждается лабораторными методами: микроскопический анализ мазка из
уретры или выделений из уретры, в общем анализе
крови отмечается лейкоцитоз, СОЭ высокая, в анализах мочи – пиурия и бактериурия в первой порции мочи. Проводят посев мочи с определением
чувствительности микрофлоры к антибиотикам.
Проводят иммунные тесты. При длительности заболевания более 3-х месяцев острая форма переходит
в хроническую стадию.
Хронический простатит (ХП) занимает первое место по распространенности среди воспалительных
заболеваний органов мужской половой системы. И
одно из первых мест среди мужских заболеваний в
целом. Это самое частое заболевание среди мужчин
моложе 50 лет. Распространенность ХП в общей популяции мужчин составляет 9%. В РФ обращение к
урологу с признаками ХП достигает 35%. Отмечено,
что у представителей некоторых профессий, например, у моряков дальнего плавания, профессиональных водителей – дальнобойщиков, рабочих химических производств частота ХП значительно выше и
доходит до 53–66%, что вызвано наличием вибрации, контрастной температуры, укачиванием, гиподинамией и другими особенностями профессии.
Установлено клиническими исследованиями, что в
патогенезе ХП существенное место занимают предрасполагающие местные факторы. У трети больных
ХП осложнен везикулитом, эпидидимитом, орхитом, ослаблением эрекции и либидо (половое влечение ). У всех мужчин, страдающих этим заболеванием, заметно снижается качество жизни. При этом на
состояние пациента влияют не только проявления
заболевания – боли, дизурия, но и сопутствующие
психопатологические и сексуальные расстройства.
Доказано, что развитие ХП обусловлено нарушением микроциркуляции в предстательной железе,
развитием застойных явлений в венозном сплетении
малого таза. Венозный застой вызывает не только
изменения микроциркуляции в предстательной железе, но и может приводить к нарушению дренирования ацинусов – мелких долек простаты, что повышает частоту рецидивов заболевания после лечения.
Весьма часто обращение пациента к урологу происходит на стадии не только местных, но и уже общих проявлений заболевания, что значительно затрудняет и диагностику, и лечение.
Нарушения гемодинамики в простате способствуют резкому снижению основных функций железы: нарушается процесс секреторной активности
и связанной с ней защитной, бактерицидной функции. Наряду с этими изменениями появляются и
структурные сдвиги, результатом которых является
снижение моторной, сократительной способности
железы, что в свою очередь, усугубляет явления застоя в органе. Так возникает «порочный круг». Конгестия простаты при ультразвуковом исследовании
проявляется очагами уплотнения, кальцификатами
и появлением камней в ткани железы.
Существенную роль в этиологии ХП выполняют
гормональные сдвиги возрастного характера. Изменения в простате, возникающие при инволюционных процессах, на фоне преобладания воздействия
эстрогенов (ожирение, возраст), также способствуют снижению барьерной функции и застою.
Инфекционный ХП развивается по определенному пути: на фоне нарушения гемодинамики присоединяется инфекция. Первичными очагами инфекции служат любые воспалительные процессы в организме: тонзиллит, гайморит, фурункулез, колит,
проктит, уретрит. При проникновении инфекционного агента в железу, независимо от пути попадания
в орган, создаются условия для его нейтрализации,
что связано с дозой, количеством микроорганизма и
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
Демография
и хронический простатит
УРОЛОГИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 57
57
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 58
58
состоянием защитных механизмов. Следует подчеркнуть, что проникновение микроорганизма в
простату не всегда заканчивается развитием воспалительного процесса, возможен вариант бессимптомного течения заболевания.
Диагностика ХП. Основная симптоматика ХП
проявляется как болевой синдром, дизурия – учащенное мочеиспускание и сексуальная дисфункция.
Боль иррадиирует в надлобковую область, промежность, паховую зону, на внутреннюю поверхность
бедра, в мошонку, на крестцовую область. Отмечается боль во время эякуляции. ХП является одной из
причин преждевременной эякуляции, ослабления
эрекции, стертости оргазма. У части больных боль
возникает при мочеиспускании или семяизвержении. Многие клиницисты выделяют болевой синдром, как самый характерный признак ХП.
Для большой части пациентов основным субъективным проявлением болезни являются учащение и
затруднение мочеиспускания. Мочеиспускание при
этом характеризуется императивными позывами к
учащенному мочеиспусканию. Больной отмечает
истончение и вялость струи мочи. Появляется чувство неполного опорожнения мочевого пузыря. Частота и выраженность расстройств акта мочеиспускания зависят от активности воспалительного процесса в предстательной железе.
По мере нарастания этих нарушений у больных
ХП могут появиться изменения функции почек и
верхних мочевых путей. Ухудшение функций могут
быть зафиксированы уже в активной стадии заболевания. У части больных ХП выявляют хронический
пиелонефрит.
Отмеченные симптомы могут быть единичными
или множественными. У одних пациентов заболевание сопровождается единственным симптомом, у
других – сочетанием нескольких. Это обстоятельство определяет картину течения воспалительного
процесса.
Наиболее частыми жалобами при ХП служат нарушения половой функции. Больные отмечают
ухудшение либидо, эрекции, эякуляции, оргазма.
Более половины пациентов предъявляют жалобы на
преждевременную эякуляцию. Помимо отмеченных симптомов и жалоб у больных происходят сдвиги в процессах сперматогенеза. Прежде всего, отмечаются изменения количественных и качественных
характеристик эякулята. В эякуляте часто обнаруживают снижение подвижности сперматозоидов и
изменение морфологии половых клеток, т.е. увеличение патологических форм сперматозоидов.
При ХП выявляют также снижение количества
сперматозоидов. Эти отклонения нормального процесса сперматогенеза связывают с изменением биохимического состава эякулята, который содержит в
основном продукты секрета предстательной железы
и семенных пузырьков. Помимо патозооспермии
различного вида в эякуляте при ХП обнаруживают
повышенное количество лейкоцитов – пиоспермия
или эритроцитов – гемоспермия.
ХП часто завершается склерозом предстательной
железы, рубцеванием и образованием камней в железе.
ХП отличается длительным и упорным течением
и только у незначительной части больных он длительно протекает без выраженных клинических
признаков, малосимптомно или даже бессимтомно.
Клиника ХП характеризуется волнообразным течением. ХП влияет на качество жизни: по унифицированной шкале оценки качества жизни – сопоставимое с инфарктом миокарда. Уровень этой шкалы
оценок при сравнении разных профессий выявил
особенность, связанную с профессией: у моряков
дальнего плавания и водителей автотранспорта уровень жалоб и тяжесть симптоматики выше, чем у
представителей других профессий.
Особенности симптоматики заболевания и клинического течения ХП зависят от многих причин: фазы
активности воспалительного процесса в предстательной железе зависят и от продолжающегося
влияния вредных внешних факторов, и от вовлеченности в процесс других половых желез: семенных
пузырьков, придатков яичек, самих яичек, а также
от функционального состояния почек и мочевого
пузыря.
Обследование больных ХП с установленным диагнозом или подозрением на хронический простатит
проводится комплексно. При этом можно выделить
обязательные методы и дополнительные. Обязательными являются: сбор анамнеза жизни и различных
заболеваний. Выясняются различного рода жалобы.
Подключается обследование по данным опросников
и анкетирование. Важно более полно собрать анамнез и жалобы, чтобы правильно обосновать дальнейший путь обследования. Эти первичные данные
дают представление о характере возникновения болезни и особенностях ее проявления. Опрос позволит проследить появление симптомов, нарастание
какой-то особенности: боли, дизурия, сексуальные
расстройства, психоэмоциональные нарушения. Анкетирование по различным шкалам позволяет суммировать симптомы и давать оценку качества жизни пациента на данном этапе заболевания. Для объективной оценки нарушенного акта мочеиспускания также используется Международная шкала
симптомов заболеваний простаты – IPSS. Чаще нарушения мочеиспускания отмечаются на первом
этапе заболевания. При первичном посещении следует обращать внимание на психоэмоциональный
статус пациента. Часто жалобы носят общий характер: головная боль, быстрая утомляемость, слабость,
плохой сон, чувство жара, дисфункция кишечника.
После получения первичной информации проводится осмотр наружных половых органов, пальцевое исследование простаты.
Затем назначаются лабораторные методы: анализ
секрета простаты, общий анализ мочи, исследование эякулята. Микроскопия секрета простаты выявляет наличие лейкоцитов, эпителиальных клеток,
лецитиновых зерен, слизи, кристаллов, различных
видов микроорганизмов: кокки, палочки, трихомонады, гонококки. Правильная интерпретация микроскопической картины показывает стадию заболевания. В анализах мочи обнаруживают лейкоциты,
эритроциты – микро- или макрогематурию. Исследование эякулята включает количественный и качественный подсчет сперматозоидов. ХП часто сопровождается патоспермией, выраженным снижением
подвижности и нарастанием числа морфологически
измененных сперматозоидов, т.е. олиготератозооспермия. Наличие большого числа лейкоцитов, повышенная вязкость эякулята, наличие слизи, агломераты сперматозоидов свидетельствуют о пиоспермии. Появление эритроцитов в эякуляте – гемоспермия говорит о сосудистом повреждении в половых
органах.
При необходимости проводят посев эякулята или
секрета простаты, средней порции мочи, ПЦР-диагностику. Определение уровня ПСА – простатоспецифический антиген – считается обязательным, поскольку известно, что при ХП уровень ПСА повышается, особенно в период обострения заболевания.
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 59
Основным и также обязательным является УЗИ
простаты, почек, мочевого пузыря. По показаниям
проводят ТРУЗИ – трансректальное исследование
простаты. УЗИ позволяет установить размеры, объем железы, ее эхоструктуру, а в сочетании с цветной
допплерографией выявить состояние микроциркуляции в органе. УЗИ простаты позволяет также выявить в ней наличие уплотнений, конкременты. Одновременно определяют размеры семенных пузырьков и можно вычислить объем остаточной мочи в мочевом пузыре. Более информативным методом исследования простаты служит ТРУЗИ. Этот
метод позволяет точнее определить объем железы,
состояние капсулы и эхоструктуру органа.
Урофлоуметрия (УФМ) дает представление о состоянии сфинктеров мочевого пузыря, оценивает
акт мочеиспускания. УФМ выявляет наличие препятствий, обструкции в шейке мочевого пузыря или
непосредственно в мочевом пузыре. Метод оценивает максимальную скорость потока мочи, количество мочи, длительность акта мочеиспускания. Эти
показатели указывают на наличие препятствий для
потока мочи.
Допплерография исследует уровень кровотока в
простате в динамике, в разные стадии заболевания.
Возможно проведение биопсии простаты для
дифференциальной диагностики ХП, рака простаты, аденомы простаты или для установления стадии
воспалительного процесса.
Могут быть назначены также по показаниям
уретрография и уретроцистография, которые помогают установить место поражения при гемоспермии или наличии в моче эритроцитов.
По строгим показаниям проводят КТ – компьютерную томографию или МРТ – магнитно-резонансную томографию. Это особенно важно при подозрении на наличие опухоли в мочеполовых органах и при высоком уровне ПСА.
Все перечисленные методы и процедуры направлены на повышение объективизации получаемых
результатов и уточнения состояния функции предстательной железы на момент обращения пациента.
Комплексное обследование позволяет определить
клинический диагноз и назначить адекватную терапию.
Терапия ХП. Проведение лечения зависит от многих факторов, связанных с возрастом пациента, стадией заболевания, и является комплексным, последовательным и направлено, в первую очередь, на
устранение неблагоприятных факторов. Лечение
должно быть индивидуальным, с учетом всех особенностей, выявленных в процессе обследования
пациента. Считают, что эффективность лечения
прямо связана с ранней диагностикой болезни.
Лечение должно быть направлено на устранение
основных симптомов заболевания. Обязательным
условием с первых этапов лечения является необходимость соблюдения правил режима. Пациентам
рекомендуют избегать гиподинамии, и напротив,
использовать различные виды движений, занятия
спортом или лечебной физкультурой. Разработаны
различные комплексы упражнений, направленные
на устранение гиподинамии. Необходимо избегать
резкой смены температуры, резкого переохлаждения или перегревания. Пищевой режим должен исключать острые, пряные блюда, соленья и маринады и особенно важно – устранение алкоголя.
В лечении ХП основное место занимает антибиотикотерапия. Она основана на результатах посева
секрета простаты, эякулята или первой порции мочи. Подбор антибиотиков осуществляют по вы-
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 60
явленной чувствительности обнаруженных микроорганизмов. Выбор антибиотика опирается на способности препарата создавать высокую концентрацию в ткани железы. Также важна длительность терапии. Различные мнения многочисленных исследований сошлись на точке зрения: курс лечения должен продолжаться не менее 2–4 нед. После
контрольного обследования при положительной динамике курс лечения необходимо продолжить еще
на 2–4 нед до достижения клинического улучшения
и полного устранения микроорганизмов.
В настоящее время чаще используют антибиотики
группы фторхинолонов, поскольку в экспериментах
показано, что именно в простате обнаруживают
наиболее высокие концентрации фторхинолонов. К
тому же к этим антибиотикам третьего и четвертого
поколения отмечается достаточно высокий уровень
чувствительности микроорганизмов. Имеются многочисленные клинические наблюдения о высокой
эффективности данной группы антибиотиков в
лечении хронического простатита. Особенностью
антибактериального действия фторхинолонов является наличие двух мишеней действия в бактериальной клетке – топоизомеразы II типа, ответственной за нормальный процесс биосинтеза ДНК клетки
на стадии обратной суперспирализации, и топоизомеразы IV, играющей определенную роль в процессе разделения реплицирующихся участков ДНК.
Определение концентрации некоторых фторхинолонов в секрете предстательной железы показало,
что их проникновение в секрет простаты было различным в зависимости от субстанции: наименьшее
для норфлоксацина, офлоксацин создает бóльшую
концентрацию и проявляет некоторую активность в
отношении хламидий, ципрофлоксацин и левофлоксацин имеют хорошие фармакокинетические
свойства и широкий спектр активности. Из этой
группы можно выделить левофлоксацин. Предпочтение данной группы антибиотиков, в частности, левофлоксацина вызвано клиническими наблюдениями, установившими хорошие результаты лечения
ХП. Этот антибиотик обладает широким спектром
действия в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Препарат также
высокоактивен в отношении внутриклеточной инфекции – хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, микобактерии туберкулеза. Левофлоксацин прерывает деление бактериальной клетки, вызывает нару-
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2010
Информация о препарате
60
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Левофлоксацин – антибиотик широкого спектра действия. Быстрый бактерицидный эффект обеспечивается вследствие угнетения бактериального фермента ДНК-гиразы, который относится к топоизомеразам II типа. В результате нарушается объемная структура ДНК бактерий и становится невозможным дальнейшее размножение бактериальных клеток.
Препарат активен в отношении широкого спектра микроорганизмов.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
При пероральном применении левофлоксацин быстро и почти полностью
всасывается в ЖКТ, Cmax в плазме крови достигается через 1 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет практически 100%. Для левофлоксацина характерна линейная фармакокинетика. Прием пищи почти не влияет на его всасывание. 30–40% левофлоксацина связывается
с протеинами плазмы крови. При приеме внутрь в дозе 500 мг 2 раза в
сутки возможна незначительная его кумуляция. Левофлоксацин метаболизируется в незначительной степени (≤5% препарата, который выводит-
шения в цитоплазме клетки, в клеточной стенке.
Следовательно, этот препарат можно применять
при смешанной инфекции. Прием пищи мало
влияет на всасывание препарата. Он хорошо проникает в органы, ткани и клетки, в частности, в половые органы, включая простату, которая труднодоступна для большинства антибиотиков. Важным
свойством левофлоксацина является его постантибиотический эффект, характеризующийся длительностью нарушения жизнедеятельности микробной
популяции и после прекращения непосредственного действия препарата. Концентрация левофлоксацина в предстательной железе в 4 раза превышает
его концентрацию в плазме крови. Препарат применяют в форме таблеток или в виде инъекций внутривенно.
В настоящее время левофлоксацин является единственным новым фторхинолоном, разрешенным
FDA для лечения инфекций мочевыводящих путей,
хронического бактериального простатита. Клиническая эффективность левофлоксацина подтверждена
в многочисленных контролируемых клинических
исследованиях. Так, в несравнительном исследовании у 29 больных с хроническим простатитом эффективность левофлоксацина составила 83%, а эрадикация возбудителя достигнута у 74% пациентов.
В многоцентровом двойном слепом исследовании
изучали эффективность 28-дневного применения
левофлоксацина (по 500 мг 1 раз в сутки) при лечении 377 больных с хроническим бактериальным
простатитом, вызванным преимущественно грамположительной микрофлорой (Enterocococcus faecalis,
Staphylococcus aureus, S. agalactiae, Streptococcus haemolyticus, S.mitis). Клинический эффект левофлоксацина составил 75%, бактериологический 75%.
В исследовании, проведенном в Клинике урологии РГМУ, ХП был диагностирован у 40 пациентов.
При бактериологическом исследовании 62,8% выделенных штаммов составили грамположительные
микроорганизмы, к левофлоксацину оказались чувствительными 88,9% штаммов. Анализ чувствительности грамотрицательных штаммов микроорганизмов показал, что к левофлоксацину были чувствительны 93,8% штаммов. Лечение левофлоксацином
в дозе 500 мг/сут в течение двух недель привело к
эрадикации возбудителей у 80–85% пациентов.
Эффективность и безопасность левофлоксацина в
лечении больных хроническим бактериальным про-
Леволет® Р (Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, Индия)
Левофлоксацин
Таблетки п.о., 250 мг, 500 мг; раствор для инфузий, 5 мг/мл, 100 мл
ся с мочой); метаболиты: диметиллевофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Левофлоксацин относительно медленно выводится из плазмы крови,
T1/2 составляет 6–8 ч. Выводится преимущественно почками (85%).
ПОКАЗАНИЯ
Инфекционно-воспалительные заболевания легкой и/или умеренной
степени тяжести, вызванные широким спектром чувствительных к левофлоксацину штаммов микроорганизмов: нижних дыхательных путей
(пневмония, обострение хронического бронхита), ЛОР-органов (острый
синусит), осложненные и неосложненные инфекции мочевыделительной
системы (пиелонефрит), инфекции кожи и мягких тканей (атерома, абсцесс, фурункул), септицемия/бактериемия, интраабдоминальные инфекции, простатит.
Разделы: Противопоказания, Способ применения и дозы, Побочные действия, Передозировка, Взаимодействие, Особые указания – см. в инструкции по применению препарата.
По определенным показаниям в комплексное
лечение ХП подключают санаторно-курортное
лечение. Для этих целей выработаны показания и
противопоказания. Предпочтительным фактором
этого вида лечения является грязелечение. Применяют в основном ректальные грязевые тампоны.
Помимо этого вида назначают ванны газотермальные, солевые, хвойные, скипидарные, обладающие
общеукрепляющим действием, психоэмоциональным расслаблением. Курорты для лечения ХП вне
стадии обострения: Железноводск, Саки, Евпатория,
Бердянск, Миргород.
Таким образом, ХП – одно из наиболее сложных
для диагностики и терапии заболеваний, его лечение должны быть комплексным, включающим медикаментозную терапию, физиотерапию, массаж и
др.
Рекомендуемая литература
1. Bundrick W, Heron SP, Ray P et al. Levofloxacin versus ciprofloxacin in the treatment of chronic bacterial prostatitis: a randomized double–blind multicenter study. Urology 2003; 62(3): 537–41.
2. Иванов Д.В. Место левофлоксацина в ряду антибактериальных препаратов. Антибиотики и химиотерапия. 2006; 50: 10–11.
3. Евдокимов В.В. Фармакотерапия острого и хронического простатита. Трудный пациент. 2010; 6–7: 40–44.
4. Евдокимов В.В., Туровецкий В.Б. Электромагнитное излучение и фертильность. Мужское здоровье и долголетие. Росс. научный форум. М.: 2007; 40–41.
5. Мазо Е.Б., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Долгина Е.Н., Попов С.В., Вирясов А.В. Эффективность применения Суперлимфа в
комплексном лечении хронического бактериального простатита и
воспалительного синдрома хронической тазовой боли. Материалы
3 Всероссийской конференции «Мужское здоровье», Москва, 2006,
с.72–7.
6. Пушкарь Д.Ю., Зайцев А.В., Раснер П.И. Оптимизация алгоритма диагностики и лечения хронического бактериального простатита. РМЖ. 2008; 16: 17: 34–38.
7. Яковлев С.В. Значение левофлоксацина при респираторных и
урогенитальных инфекциях в амбулаторной практике. Трудный пациент. 2007; 7: 5–8.
Трудный пациент № 11, ТОМ 8, 2011
статитом была подтверждена исследованием, проведенным в 8 странах Европы. В проспективное открытое мультицентровое исследование были
включены 117 пациентов с симптомами ХП. Грамотрицательная микрофлора была выделена у 57 пациентов (Escherichia coli в 37 случаях), грамположительная микрофлора – у 60 пациентов (в основном Enterococcus faecalis и Staphylococcus epidermidis). Больным
проведен курс лечения левофлоксацином в однократной суточной дозе 500 мг в течение 28 дней.
Клиническая эффективность составила 92, 77,4; 66,0
и 61,9% на 5–12-й день лечения и через 1, 3 и 6 мес
после лечения. Эрадикация возбудителя наблюдалась в 83,7% случаев через 1 мес и в 91,2% случаев –
через 6 мес после лечения. Только 4 (3,4%) пациента
прекратили прием препарата из-за развития нежелательных явлений.
Таким образом, результаты многочисленных клинических исследований позволяют считать левофлоксацин средством выбора при лечении бактериального простатита. Левофлоксацин характеризуется хорошей переносимостью и минимальной частотой побочных эффектов по сравнению с другими
фторхинолонами.
В комплекс терапевтического воздействия при ХП
должны также включаться назначения, направленные на устранение нарушений кровообращения и
микроциркуляции, различные ферменты, спазмолитики, адреноблокаторы, витамины, а также физиотерапевтические методы, включая массаж простаты,
электрофорез, микроволновая гипертермия и др.
Помимо антибактериальной терапии в амбулаторной и клинической практике пользуются массажем предстательной железы. Пальцевой массаж
простаты улучшает кровоток в железе, способствует
устранению застоя секрета и дренирует протоки органа. Критерием правильно проведенного массажа
служит отсутствие болевых ощущений в простате.
Наряду с перечисленными методами воздействия
в комплексной терапии, включают физиотерапевтические методы: УВЧ, ректальный электрофорез, локальная гипертермия, лазерное воздействие.
УРОЛОГИЯ
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 61
61
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 62
Бланк бесплатной подписки на журнал
«Трудный пациент»
Ф.И.О.
Место работы
Специальность
Должность
Телефон
Почтовый адрес
индекс
республика, край, область
город
дом №
улица
корп.
кв. №
Заполненные бланки высылайте по адресу:
127055, Москва, а/я 91, журнал «Трудный пациент»
или по e–mail: info@t-pacient.ru
$
Адрес электронной почты
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 63
План научно-практических мероприятий и специализированных выставок
ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова
Минздравсоцразвития России на 2011 год
XXVIII Научно-практическая конференция с международным участием Рахмановские чтения
«Генодерматозы: современное состояние, проблемы»
27–28 января
Специализированная выставка «Дерматовенерология: диагностика и лекарственная терапия»
Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж
Общественный международный форум, приуроченный к Всемирному дню почки «Здоровье нации – наше общее дело»
10–11 марта
Специализированная выставка «Нефрология сегодня»
Место проведения: г. Коломна, Московская область, Конькобежный центр «Коломна»
Ежегодная научно-практическая конференция «Фармакотерапия болезней уха, горла и носа с позиций доказательной медицины»
30 марта
Специализированная выставка «Лекарственные средства для лечения болезней уха, горла и носа»
Место проведения: Медицинский центр Управления делами Президента (г. Москва, Романов переулок, д. 2)
III Научно-образовательный форум с международным участием «Медицинская диагностика – 2011»
совместно с V Всероссийским национальным конгрессом лучевых диагностов и терапевтов «Радиология – 2011»
25–27 мая
Специализированная выставка «Меддиагностика – 2011»
Место проведения: г. Москва, МВС «Крокус-Экспо»
4 октября
Научно-практическая конференция с международным участием и специализированная выставка
«Фундаментальные и клинические аспекты клеточных, тканевых и нанотехнологий в уронефрологии»
Место проведения: г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 6, стр.1, ЦКК Университетской клинической больницы № 1, конференц-зал, II этаж
Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей»
6–7 октября
Специализированная выставка «Туберкулез – профилактика, диагностика и лечение туберкулеза у детей»
Место проведения: г. Москва, ул. Достоевского, д. 4, НИИ фтизиопульмонологии
Всероссийская Научно-практическая конференция с международным участием
«Актуальные проблемы эпидемиологии на современном этапе»
13–14 октября
Специализированная выставка «Современные технологии и средства диагностики, надзора и профилактики инфекционных болезней»
Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж
13–14 октября
VII Научно-практическая конференция с международным участием
и специализированная выставка «Лучевая диагностика и научно-технический прогресс»
Место проведения: г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 6, стр.1, ЦКК Университетской клинической больницы № 1, конференц-зал, II этаж
Научно-практическая конференция «Междисциплинарные аспекты взаимодействия акушеров-гинекологов,
урологов и венерологов»
28 октября
Специализированная выставка «Женское и мужское здоровье»
Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж
3–4 ноября
IV Научно-практическая конференция с международным участием
и специализированная выставка «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней»
Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж
Научно-практическая конференция «Новые лекарственные препараты в практике дерматовенеролога и косметолога»
9 ноября
Специализированная выставка «Новые лекарственные препараты в дерматовенерологии и косметологии»
Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж
Научно-практическая конференция с международным участием
«Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному»
18–19 ноября
Специализированная выставка «Новые лекарственные препараты в педиатрии, питание и средства ухода за малышом»
Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж
08 декабря
Научно-практическая конференция с международным участием и специализированная выставка
«Актуальные проблемы гастроэнтерологии. Василенковские чтения»
Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж
II Всероссийская конференция «Когнитивные и другие нервно-психические нарушения»
Декабрь 2 дня
Специализированная выставка «Лечение когнитивных и других нервно-психических нарушений»
$
Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж
Университетский технопарк ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России
Тел: (499) 248-50-16; (495) 609-14-00 доб.30-56, 30-58; факс: (495) 609-14-00 доб. 30-59; e-mail: technopark@mma.ru
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:12 Page 64
Документ
Категория
Керченский полуостров
Просмотров
495
Размер файла
4 762 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа