close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

2307.Артериальная гипертония, сосудистая патология мозга и антигипертензивное лечение

код для вставкиСкачать
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ, СОСУДИСТАЯ
ПАТОЛОГИЯ МОЗГА И АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
З. А. Суслина, Л. А. Гераскина,
А. В. Фонякин
З. А. Суслина, Л. А. Гераскина, А. В. Фонякин
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ,
СОСУДИСТАЯ ПАТОЛОГИЯ МОЗГА
И АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЕ
ЛЕЧЕНИЕ
Москва 2006
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
З. А. Суслина, Л. А. Гераскина, А. В. Фонякин
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ,
СОСУДИСТАЯ ПАТОЛОГИЯ МОЗГА
И АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
МОСКВА
2006
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
УДК 616.831-005
ББК 56.12
С90
АВТОРЫ:
СУСЛИНА Зинаида Александровна – директор ГУ НИИ неврологии
РАМН, руководитель отделения нарушений мозгового кровообращения,
член-корреспондент РАМН, профессор, доктор медицинских наук.
ГЕРАСКИНА Людмила Александровна – старший научный сотрудник лаборатории кардионеврологии отделения нарушений мозгового кровообращения, кандидат медицинских наук.
ФОНЯКИН Андрей Викторович – руководитель лаборатории кардионеврологии отделения нарушений мозгового кровообращения, ведущий
научный сотрудник, доктор медицинских наук.
З. А. Суслина, Л. А. Гераскина, А. В. Фонякин
Артериальная гипертония, сосудистая патология мозга и
антигипертензивное лечение [монография] – Москва, 2006. – 200 с.:
ил., табл. – ISBN 5-9900261-9-6
Монография посвящена одной из наиболее актуальных медико-социальных
проблем – церебральным осложнениям артериальной гипертонии. В книге в систематизированном виде изложены основные аспекты патогенеза нарушений
мозгового кровообращения при артериальной гипертонии с учетом их гетерогенности, представлены данные медицины, основанной на доказательствах, по
эффективности антигипертензивной терапии в отношении предупреждения инсульта, когнитивных расстройств. Особое внимание уделено особенностям мозгового кровообращения, состоянию цереброваскулярного резерва и их изменениям в процессе антигипертензивной терапии при сосудистых заболеваниях головного мозга. Помимо подробного обзора информации, имеющейся в мировой литературе, в монографии представлены результаты собственных исследований авторов. Итогом многолетнего труда стали детальные рекомендации по
антигипертензивному лечению больных с цереброваскулярными нарушениями,
которым посвящена отдельная глава.
Монография предназначена для неврологов, кардиологов, терапевтов.
Книга издана при спонсорской поддержке фармацевтической компании
«Солвей Фарма»
www.solvay-pharma.ru
ISBN 5-9900261-9-6
© Суслина З. А., Гераскина Л. А., Фонякин А. В., 2006
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ОГЛАВЛЕНИЕ
ПРЕДИСЛОВИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5
ВВЕДЕНИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7
ГЛАВА 1. ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ
ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13
1.1. Поражение сердца . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13
1.2. Морфологические изменения сосудистой системы
и вещества головного мозга . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17
1.3. Состояние мозгового кровотока при артериальной
гипертонии и сосудистой патологии головного мозга . . . . . . .21
ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ
ПАТОЛОГИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26
2.1. Начальные проявления недостаточности
кровоснабжения мозга . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26
2.2. Дисциркуляторная энцефалопатия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30
2.3. Гипертонический криз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35
2.4. Острая гипертоническая энцефалопатия . . . . . . . . . . . . . . . . .37
2.5. Геморрагический инсульт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41
2.6. Ишемический инсульт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45
2.7. Нарушение когнитивных функций . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52
ГЛАВА 3. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ И ПЕРВИЧНАЯ
ПРОФИЛАКТИКА НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО
КРОВООБРАЩЕНИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57
3.1. Влияние антигипертензивной терапии на мозговое
кровообращение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58
3.2. Первичная профилактика инсульта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .66
3.3. Профилактика когнитивных нарушений . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78
ГЛАВА 4. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ И ПРОФИЛАКТИКА
ПОВТОРНОГО ИНСУЛЬТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83
4.1. Влияние антигипертензивной терапии на мозговое
кровообращение при цереброваскулярной патологии . . . . . .83
4.1.1. Ишемический инсульт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83
4.1.2. Дисциркуляторная энцефалопатия и состояния после
острых нарушений мозгового кровообращения . . . . . . . . .84
4.2. Профилактика повторного инсульта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99
4.3. Профилактика когнитивных расстройств
в постинсультном периоде . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
4.4. Профилактика кардиальных осложнений у больных,
перенесших инсульт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117
ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ
ПРИ ОСТРЫХ ФОРМАХ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ
ПАТОЛОГИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .120
5.1. Целевой уровень артериального давления
в остром периоде инсульта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .120
5.1.1. Целевой уровень артериального давления
в остром периоде ишемического инсульта . . . . . . . . . . . .122
5.1.2. Целевой уровень артериального давления
в остром периоде геморрагического инсульта . . . . . . . . .125
5.2. Антигипертензивная терапия в остром периоде инсульта . .127
5.3. Основные препараты, применяемые для оптимизации
артериального давления в остром периоде инсульта . . . . . .132
5.3.1. Антигипертензивные препараты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .132
5.3.2. Лечение артериальной гипотензии . . . . . . . . . . . . . . . . . . .134
5.4. Острая гипертоническая энцефалопатия . . . . . . . . . . . . . . . .136
5.5. Купирование неосложненного гипертонического криза . . . .138
ГЛАВА 6. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ
ФОРМАХ СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ МОЗГА
(ПОСЛЕДСТВИЯ ОСТРЫХ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО
КРОВООБРАЩЕНИЯ, ДИСЦИРКУЛЯТОРНАЯ
ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .140
6.1. Особенности антигипертензивной терапии в зависимости
от типа инсульта и подтипа ишемического инсульта . . . . . . .141
6.2. Особенности антигипертензивной терапии в зависимости
от степени стенозирования сонных артерий . . . . . . . . . . . . .143
6.3. Особенности антигипертензивной терапии в зависимости
от степени артериальной гипертонии . . . . . . . . . . . . . . . . . . .146
6.3.1. Артериальная гипертония 1 и 2 степени . . . . . . . . . . . . . .149
6.3.2. Артериальная гипертония 3 степени . . . . . . . . . . . . . . . . .150
6.3.3. Высокое нормальное артериальное давление . . . . . . . . .153
6.4. Особенности суточного профиля артериального давления . . . .160
6.5. Систолическая функция сердца и церебральная
гемодинамика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .165
6.6. Целевой уровень артериального давления и оптимальный
антигипертензивный препарат при хронических формах
цереброваскулярной патологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .171
ЗАКЛЮЧЕНИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
5
ПРЕДИСЛОВИЕ
Артериальная гипертензия (АГ) относится к числу широко распространенных заболеваний и представляет самую частую хроническую патологию, с которой приходится иметь дело врачам общей
практики (Whelton P. K., 1994). Частота встречаемости ее превышает
20% среди взрослого населения в развитых странах (среди людей
старше 65 лет она достигает 50% и более). Согласно результатам обследования российской национальной представительной выборки,
стандартизированной по возрасту, распространенность АГ у мужчин
составляет 39,3%, у женщин – 41,1% (Оганов Р. Г., 1994; Шальнова С. А.,
1999). Часто АГ протекает бессимптомно и обнаруживается при случайном измерении артериального давления (АД). В последние десятилетия достигнуты несомненные успехи в первичной диагностике,
лечении и профилактике АГ: установлены основные механизмы
формирования и прогрессирования АГ, создана концепция органовмишеней АГ, раскрыт патогенез развития сердечно-сосудистых осложнений АГ, разработаны новые классы эффективных антигипертензивных препаратов, определены подходы к немедикаментозной и медикаментозной коррекции повышенного АД с учетом стратегии сердечно-сосудистого риска (Бритов А. Н., 1996; Варакин Ю. Я., 2005).
Необходимость длительной, по существу – пожизненной, терапии АГ
независимо от ее стадии и степени тяжести в настоящее время не вызывает сомнения, так как даже при небольшом уменьшении АД можно достигнуть весьма значительного снижения риска развития
сердечно-сосудистых осложнений (Арабидзе Г. Г. с соавт., 1999).
С 2001 года действует федеральная целевая программа «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации», которая консолидировала усилия ученых-медиков различных
специальностей – терапевтов, кардиологов, неврологов, нефрологов, эндокринологов, сердечно-сосудистых хирургов, фармакологов
и др. Основными целями программы являются комплексное решение
проблем профилактики, диагностики, лечения АГ и реабилитации
больных с ее осложнениями, снижение уровня заболеваемости населения АГ, инвалидности и смертности от ее осложнений (инсульт, инфаркт миокарда).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
6
Церебральные осложнения АГ весьма разнообразны. Большинство из них при отсутствии своевременного адекватного лечения
приводят к выраженным функциональным нарушениям, среди которых все большее внимание уделяется не только двигательным, чувствительным и речевым постинсультным расстройствам, но и прогрессирующим когнитивным нарушениям и сосудистой деменции. В
настоящее время в мире накоплена огромная доказательная база эффективности предупреждения мозговых осложнений АГ, однако до
сих пор остаются некоторые разногласия в отношении особенностей
лечения больных с цереброваскулярными нарушениями (Суслина З. А.
с соавт., 2005). Это объясняется, с одной стороны, широким спектром подобных нарушений, обусловленных различными патофизиологическими и патохимическими механизмами, часть из которых еще
требует дальнейшего изучения, с другой – наличием противоречивых
мнений по одному и тому же вопросу специалистов разных профилей.
Представляемая вниманию читателей монография отражает данные широкомасштабных проспективных мировых исследований, а также результаты собственных научных изысканий. В ней рассматриваются наиболее значимые в клинической практике вопросы диагностики и
лечения больных с цереброваскулярными заболеваниями и АГ.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
7
ВВЕДЕНИЕ
Понятие «артериальная гипертония» как повышение АД и сам термин
«кровяное давление» возникли еще в позапрошлом веке, когда в 1828 г.
французский врач и физик Жан Луи Мари Пуазейль применил для измерения АД ртутный манометр. Вызывает интерес тот факт, что первое описание поражения сердца как органа-мишени АГ относится к более раннему
времени и принадлежит английскому врачу Ричарду Брайту. Именно он
впервые установил связь между гипертрофией сердца и изменениями в
почках, предполагая, что гипертрофия сердца есть следствие какого-то
изменения крови. Последнее или побуждает сердце к интенсивной работе,
или изменяет сопротивление току крови в периферических сосудах таким
образом, что необходимы усиленные сокращения сердца, чтобы прогонять через них кровь. Но Р. Брайт при этом не говорил о повышении кровяного давления как о промежуточном звене, связывающем повышение сопротивления на периферии с усилением работы и гипертрофией сердца.
В начале XX века, в особенности благодаря методу Н. С. Короткова, измерение кровяного давления получило довольно широкое применение в клинике. Во всем становлении учения о патологических изменениях АД, несомненно, сказалось влияние блестящего развития
физиологии во второй половине XIX столетия. Расцвет физиологии заставил врачей постепенно перейти от морфологического к физиологическому мышлению, что отразилось на развитии понятия гипертония
как патологическом отклонении функционального явления. Стало очевидно, что гипертония далеко не всегда зависит от патологии почек или
нефроангиосклероза. Первое адекватное название «спонтанной» гипертонии было предложено в 1911 г. Е. Франком. Согласно ему «эссенциальная гипертония» – болезнь, при которой по неизвестной тогда
причине АД повышается хронически и со временем прогрессирует с
обострениями и ремиссиями. Г. Ф. Ланг русифицировал название и
ввел в отечественную литературу термин «гипертоническая болезнь»
как особую нозологическую форму с присущей ей этиологией и патогенезом. В 1948 г. Г. Ф. Ланг сформулировал оригинальную концепцию о
сущности гипертонической болезни, в основе которой лежат нарушения («невроз») высших корковых и гипоталамических центров, регулирующих АД.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
8
Изучение гипертонической болезни всегда было неразрывно связано с исследованием сердечно-сосудистой системы. Именно эволюция представлений о том, что первично: повышенное АД или сосудистые изменения, подтолкнули ученых к формированию концепции
гипертонического поражения жизненно важных органов, основой которого является усиление тонического сокращения артериол обширных
областей человеческого организма. При АГ, прежде всего, трансформируются артериолы, представляющие резистивный отрезок артериального русла, в котором возникает основной перепад давления – от
артериального к капиллярному, создающий общее периферическое
сопротивление (Гогин Е. Е., 2004). Артериолы не следует относить к
числу органов-мишеней, поскольку именно с них начинается эссенциальная гипертония: преходящая вазоконстрикция превращается в
функционально-структурную основу, в первопричину АГ. К гипертензиогенной перестройке приводит любая физиологическая или адаптивная
вазоконстрикция, если она становится длительной. Адаптивное ремоделирование резистивных сосудов с дисфункцией эндотелия и гиперактивностью ренин-ангиотензиновой системы находится в основе гипертонической болезни. Длительное поддержание активного мышечного тонуса закрепляется органической перестройкой сосуда в виде
структурного сужения его просвета и утолщения стенки. Это патологическое состояние артериальной системы способно приводить по мере
развития заболевания к тяжелым органным поражениям и дальнейшему более стойкому повышению АД. В представленной последовательности событий изменения органов-мишеней являются вторичными,
они наступают вслед за ремоделированием артериол.
В первой половине прошлого века стало понятно, что повышение
АГ сопровождается увеличением риска развития серьезных сердечнососудистых заболеваний. Более 50 лет назад Г. Ф. Ланг (1950) указывал, что гипертоническая болезнь остается пока одной из тех болезней, которые чаще всего ведут к инвалидности и преждевременной
смерти, и прогноз при данном заболевании определяется процентом
летальности в течение длительного периода времени. Факторами,
ухудшающими прогноз заболевания, считались высота и устойчивость
гипертонии, поражение сердца, мозга и почек. Дальнейшее совершенствование самой методологии регистрации АД, эпидемиологические
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
9
данные определили место АГ среди других факторов риска органных
поражений и развили количественный подход к классификации АГ, основанный, прежде всего, на уровне повышения АД (Шляхто Е. В., Конради А. О., 2004).
До 60-х годов пороговые значения диагностики АГ как таковые отсутствовали, так как существовала точка зрения о возрастных нормативах АД, и те значения АД, которые мы сегодня относим к АГ, у пожилых лиц считались нормальными показателями. Первые два доклада
Комитета экспертов по сердечно-сосудистым заболеваниям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), опубликованные в 1958 и
1959 гг., стали определяющими в изучении АГ, основой для планирования и проведения эпидемиологических исследований, сопоставимых
друг с другом. Доклады содержали определение эссенциальной АГ как
состояния, при котором повышение АД не связано с первичным поражением органов. В то же время повышение систолического АД с возрастом считалось естественным следствием изменения жесткости сосудистой стенки, и изолированное его повышение не рассматривалось в
рамках эссенциальной АГ. В 1962 г. экспертами ВОЗ были введены
строгие критерии для диагностики АГ: нормальным было принято считать уровень менее 140/90 мм рт. ст. В то же время сохранялось представление о «переходной зоне» или пограничной АГ и возрастном повышении АД. Со временем, учитывая накопленные данные о высоком
риске больных с пограничной АГ, данное деление было пересмотрено и
в 1985 г. введены пороговые значения для АГ – 140/90 мм рт. ст. (Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В., 2005).
Впервые деление АГ по степени тяжести прозвучало в 4-м докладе
Объединенной комиссии по выявлению и лечению АГ при поддержке Национального института патологии сердца, легких и крови США (ОНК-4) в
1988 г. В предложенной классификации деление АГ на категории было
основано на уровне лишь диастолического АД, тогда как роль систолического АД считалась существенной только для диагностики изолированной систолической АГ. Систолическое АД наравне с диастолическим вошло в классификацию лишь с начала 90-х годов (ОНК-5 и Рекомендации
ВОЗ 1993 г.). В этих же классификациях впервые стал употребляться термин «степень» в дополнение к делению АГ на мягкую, умеренную и тяжелую. Интересно, что отношение к понятию «мягкая» АГ было различным.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
10
Так, в Американском варианте (ОНК-5, 1993 г.) мягкая АГ соответствовала систолическому АД в диапазоне 140–159 мм рт. ст., тогда как в классификации ВОЗ 1993 г. данные границы составляли 140–179 мм рт. ст. В
1999 г. из рекомендаций были исключены понятия «мягкая», «умеренная»
и «тяжелая» АГ как не соответствующие прогнозу. Стали выделяться категории оптимального, нормального и высокого нормального АД, три
степени повышения АД и изолированная систолическая АГ. Длительное
время оставался спорным вопрос о месте пограничной АГ, включенной в
категорию «мягкой» АГ в классификации ВОЗ в 1993 г. В редакции классификации ВОЗ 1999 г. пограничная АГ в качестве самостоятельной подгруппы еще оставалась и только в обновленной версии рекомендаций
2003 г. выделение подгрупп пограничной АГ упразднено.
Существенным моментом эволюции нормативов АД явилось отношение к нормальному АД. Первоначально (1988) появился термин высокого нормального АД, а в последующем (1997) – оптимального АД
(<120/80 мм рт. ст.), что еще более подчеркнуло важность даже незначительного повышения АД в возрастании сердечно-сосудистого риска.
По мере накопления знаний о клинической картине, течении и исходах АГ предлагались ее классификации, основанные на синдромальных
проявлениях, особенностях течения или фазах развития. Кроме того,
многие из предложенных классификаций так или иначе отразали основные патогенетические механизмы, участвующие в становлении и поддержании АГ. Одним из направлений в 30–40-е г. прошлого столетия явилось деление гипертонической болезни на стадии. Принцип четкого выделения стадий был положен в основу классификации российскими учеными и в первую очередь Г. Ф. Лангом (1947). Именно ему принадлежит
деление гипертонической болезни на стадии как последовательно сменяющие друг друга состояния, отражающие не только развитие болезни,
но и ее патогенеза во времени. Первой стадией болезни он считал нейрогенную, затем следовала переходная стадия, в которой наступало поражение органов-мишеней, и заканчивалось все нефрогенной стадией
болезни с развитием грубых и необратимых поражений органов-мишеней. Параллельно школа А. Л. Мясникова рекомендовала обязательное
деление стадий гипертонической болезни на подстадии А и Б, отражающие глубину и устойчивость заболевания в пределах одной стадии. К середине 50-х годов было предложено более 50 классификаций гиперто-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
11
нической болезни. Благодаря неоспоримому авторитету научных школ
Г. Ф. Ланга и А. Л. Мясникова отечественная классификация, являясь на
тот момент времени чрезвычайно удачной и прогрессивной, длительное
время не изменялась. Это было обусловлено еще и относительной разобщенностью отечественной и мировой медицинской науки и привело
к тому, что первые издания международных рекомендаций по диагностике и лечению АГ были практически недоступны отечественным читателям (Шляхто Е. В., Конради А. О., 2004).
В то время как в отечественной медицине было предложено столь
большое количество классификаций, за рубежом (40–50-е г.) деление АГ
на стадии не использовалось. Трехстадийная классификация АГ была
впервые принята ВОЗ в 1962 г. В 1978 г. экспертами ВОЗ были введены
столь привычные для России представления о значении гипертрофии левого желудочка и ретинопатии для диагностики 2-й стадии заболевания,
так же как и поражение сердца и мозга как главных критериев 3-й стадии.
Этот принцип выделения стадий сохранился и в рекомендациях 1993 и
1996 гг. Следует отметить, что большинство ранних классификаций по
стадиям старались связать тяжесть и устойчивость повышения АД с поражением органов-мишеней. Сегодня такие попытки уже не предпринимаются, так как стало очевидным, что четкого параллелизма в развитии поражений органов, уровне АД и клиническом течении АГ нет. В современных классификациях подчеркивается, что деление на стадии болезни не
отражает развития заболевания во времени и причинно-следственные
взаимоотношения между АГ и имеющейся патологией. Так, уже в рекомендациях ВОЗ 1999 г. от термина «стадия» было решено отказаться, и
была введена стратификация по риску развития сердечно-сосудистых
осложнений, учитывающая уровень АД, наличие факторов риска, поражение органов-мишеней и ассоциированные клинические состояния. Выделялось четыре категории 10-летнего риска развития инсульта или
инфаркта миокарда: низкий, средний, высокий и очень высокий. Это позволило уйти от тех сложностей, которые возникали при формулировке
диагноза в отношении атеросклероза и АГ во времена А. Л. Мясникова. В
рекомендациях ВОЗ/МОАГ 2003 г. стратификационный подход упрощен:
выделяются три категории риска: низкий, средний и высокий. Наличие
ассоциированных состояний позволяет отнести больного в более тяжелую группу риска, даже если изменения в данном органе не являются не-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
12
посредственным осложнением АГ. Согласно европейским и российским
рекомендациям 2004 г. к ассоциированным клиническим состояниям относят цереброваскулярную патологию (инсульт, транзиторная ишемическая атака), заболевания сердца (инфаркт миокарда, стенокардия, коронарная реваскуляризация, хроническая сердечная недостаточность),
заболевания почек (диабетическая нефропатия, почечная недостаточность), поражение периферических артерий, выраженная ретинопатия.
Ведущее прогностическое значение органного поражения легло в
основу нового, расширенного определения понятия «гипертония», предложенного Американским обществом по изучению гипертонии на его
ежегодном съезде в мае 2005 г. В новое определение входит не просто
повышение АД до уровня, увеличивающего общий сердечно-сосудистый
риск, но и новая концепция повышения АД как следствия, а не причины
гипертонии. «Наше определение включает наличие или отсутствие факторов риска, ранних маркеров заболевания и поражения органов-мишеней, а также более точно характеризует различные патофизиологические
изменения со стороны сердечно-сосудистой и других систем вследствие
гипертонии», – отметил президент Американского общества по изучению
гипертонии д-р Thomas Giles. В новом определении гипертония характеризуется как прогрессирующий, полиэтиологичный сердечно-сосудистый синдром, приводящий к структурным и функциональным изменениям
сердца и сердечно-сосудистой системы. На ранних стадиях гипертония
может не сопровождаться подъемом АД. По мере прогрессирования повреждаются сердце, мозг, почки и другие органы-мишени, что нередко
приводит к преждевременной заболеваемости и смертности.
Как бы то ни было, все современные классификации объединяет
единый критерий оценки прогноза при АГ – наличие клинических проявлений органных сосудистых поражений. Как правило, поражение органов является сочетанным, что может самостоятельно ухудшить течение заболевания и уменьшить продолжительность жизни. Например,
гипертонические изменения сердца способны повлиять на развитие и
прогрессирование цереброваскулярной патологии. Общность сосудистых трансформаций, однонаправленное и взаимосвязанное движение в цепи сердечно-сосудистого континуума определило дальнейшее
изложение материала в данной книге с позиций неотрывной связи головного мозга и сердца, поражающихся при АГ в первую очередь.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
13
ГЛАВА 1. ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ
СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ
ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ
1.1. Поражение сердца
Подобно головному мозгу и почкам, сердце участвует в патогенезе АГ и одновременно является органом-мишенью. Наиболее частыми
изменениями сердца при АГ являются гипертрофия левого желудочка
(ГЛЖ) и диастолическая дисфункция левого желудочка (Чазова И. Е. с
соавт., 2002; Преображенский Д. В. с соавт., 2003; Strauer B. E. et al.,
1994). Когда еще не было известно о существовании гипертонической
болезни, изолированная гипертрофия сердца, обнаруживаемая на
вскрытии, при отсутствии других морфологических изменений вызывала большие затруднения в отношении объяснения ее происхождения. Были введены понятия: «идиопатическая гипертрофия сердца»,
«мюнхенское пивное сердце» и т.п. Проводя ретроспективную оценку
этих изменений, можно предположить, что они были вызваны гипертонической болезнью.
Современными многочисленными исследованиями установлено,
что ГЛЖ является независимым фактором риска сердечно-сосудистой
заболеваемости и смерти, а также основным доклиническим проявлением поражения сердечно-сосудистой системы, которое повышает
риск инфаркта миокарда, инсульта, хронической сердечной недостаточности, внезапной сердечной смерти и общей смертности (Гогин Е. Е.,
Седов В. П., 1999; Prisant L. M., Carr A. A., 1990; Kannel W. B., 1992;
Bikkina M. et al., 1994; Devereux R. B., 2000). По данным Корнельского и
Фремингемского исследований, при наличии ГЛЖ риск смертельных и
несмертельных осложнений повышается в 2–4 раза независимо от
возраста, пола и других факторов риска (Levy D. et al., 1990; Koren M. et
al., 1991). Частота выявления ГЛЖ у больных АГ повышается с возрастом: от 6% в возрасте до 30 лет до 43% в возрасте старше 70 лет (Levy D.
et al., 1988). Выделяют несколько механизмов, предположительно играющих роль в ассоциации ГЛЖ с повышенным сердечно-сосудистым
риском: нарушение диастолической, а иногда и систолической функции, дисфункция автономной нервной системы и уменьшение сердеч-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
14
ной реактивности на бета-адренергическую стимуляцию, предрасположенность к желудочковым аритмиям и уменьшение коронарного резерва (Agabiti-Rosel E., 1994). Некоторыми исследователями было показано увеличение желудочковой эктопической активности у больных
АГ с ГЛЖ (Messerli F. et al., 1984; McLenachan J. et al., 1987). Очевидно,
что сочетание безболевой ишемии миокарда и сложных желудочковых
аритмий является наиболее мощным предиктором сердечно-сосудистой смерти при сочетании АГ и ГЛЖ (Trimarco B. et al., 1988). В отличие
от существовавших ранее взглядов, связывающих развитие ГЛЖ исключительно с воздействием механического фактора (увеличение
нагрузки на сердце), современные исследователи отмечают задействованность в этом процессе комплекса биохимических, нейрогуморальных, генетических факторов и молекулярно-биологических особенностей миокарда (Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В, 1998;
Кушаковский М. С., 2002). В свете новых представлений становятся понятными два обстоятельства: 1) слабая корреляция между уровнем АД
и массой левого желудочка; 2) отсутствие связи между длительностью
гипертензивного анамнеза и выраженностью ГЛЖ (Messerli F. et al.,
1984; Frohlich E., Tarazi R., 1988).
Патологические процессы при АГ запускают не только ремоделирование сердечно-сосудистой системы, но и оказывают воздействие на
весь организм в целом посредством внутрисердечного синтеза биологически активных веществ (эндотелин, ангиотензин II, пептидные факторы роста, эндотелиальный релаксирующий фактор – оксид азота, предсердный натрийуретический пептид, простациклин). Синтезируемые в
сердце пептиды, оказывая разнонаправленное воздействие на сократительную функцию миокарда и коронарные сосуды, способны ухудшать
перфузию гипертрофированного миокарда, снижать сердечный выброс
(Dzau et al., 1993; Davidson N. C. et al. 1996). Отрицательным инотропным
эффектом обладают также эндотелиальный релаксирующий фактор и
предсердный натрийуретический пептид (Хирманов В. Н. с соавт., 1992).
Методом эхокардиографии показано, что геометрическая адаптация левого желудочка к увеличенной нагрузке может быть различных
типов: 1) концентрическое ремоделирование, когда при нормальной
массе левого желудочка отмечается утолщение его стенок; 2) концентрическая гипертрофия, характеризующаяся увеличением массы мио-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
15
карда левого желудочка и показателем относительной толщины его
стенок более 0,44; 3) эксцентрическая гипертрофия, состоящая в увеличении массы миокарда левого желудочка при нормальном значении
показателя относительной толщины его стенок – менее 0,45 (Чазова И. Е.
с соавт., 2002). Некоторые авторы выделяют асимметричную гипертрофию миокарда межжелудочковой перегородки, в этом случае отношение ее толщины к толщине задней стенки левого желудочка становится
больше 1,5 (Лерман О. В. с соавт., 1997, Грачев А. В. с соавт., 2000).
Концентрическая гипертрофия обусловливает наибольший риск развития сердечно-сосудистых осложнений, хотя встречается лишь у
6–15% пациентов с АГ (Cunha D. M. et al., 2001).
Наличие ГЛЖ у пациентов с начальной умеренной АГ, как правило,
существенно не влияет на показатели систолической функции левого
желудочка, свидетельствуя о первичности его гиперфункции по отношению к гипертрофии (Ghali J. K. et al., 1998). Полагают, что медленно
прогрессирующая и неосложненная АГ не приводит к развитию хронической сердечной недостаточности. Однако при значительной гипертрофии миокарда левого желудочка, особенно длительно существующей, наблюдается постепенное и прогрессирующее ослабление
сократительной функции миокарда в связи с продолжающимся действием патофизиологических механизмов и патоморфологическими изменениями в гипертрофированном миокарде (Окороков А. Н., 2003;
Clement D. L. et al., 1993).
При АГ с цереброваскулярными осложнениями ГЛЖ обнаруживается довольно часто. Так, при гипертонической энцефалопатии ГЛЖ
была диагностирована у 67% пациентов. Наиболее часто выявлялся
адаптивный вариант гипертонического ремоделирования сердца –
концентрическая гипертрофия левого желудочка (Машин В. В., 2004).
Кроме того, у большинства больных гипертонической энцефалопатией
имелись признаки хронической сердечной недостаточности. При этом
преимущественно нарушалась диастолическая функция левого желудочка, тогда как показатели систолической функции хотя и оставались
в диапазоне нормальных значений, но были ниже, чем у здоровых лиц
(Машин В. В. с соавт., 2004; Гераскина Л. А. с соавт., 2006).
Большинство кардиологов считает, что при гипертрофии сердца в
первую очередь нарушается расслабление и наполнение кровью левого
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
16
желудочка, то есть формируется диастолическая дисфункция
(Преображенский Д. В. с соавт., 2003). Под термином «диастолическая
дисфункция» подразумевается неспособность левого желудочка принимать кровь под низким давлением и наполняться без компенсаторного повышения давления в левом предсердии. При этом наполнение левого желудочка замедлено, отсрочено либо происходит не полностью
(Глотов М. Н. с соавт., 1994; Барац С. С. с соавт., 1998). По данным разных авторов у 11–83% больных с нарушением диастолического наполнения левого желудочка выявляется АГ (Vasan R. et al., 1995). Нарушение диастолической функции левого желудочка у больных АГ – наиболее ранний предвестник ГЛЖ и миокардиального фиброза, обусловливающего повышение ригидности стенки левого желудочка (Глотов М. Н. с
соавт., 1994). В настоящее время показано, что нарушение диастолической функции левого желудочка встречается при АГ у больных как с ГЛЖ,
так и без увеличения толщины стенок левого желудочка (Verdecchia P. et
al., 1990; Zabalgoitia M. et al., 1997; Simone G. et al., 2000).
Нарушение диастолических свойств миокарда, отражающих его
релаксационные возможности, обычно предшествует снижению систолической функции левого желудочка и даже может изолированно приводить к появлению признаков хронической сердечной недостаточности (Soufer R. et al., 1985; Labovitz A. J., Pearson A. C., 1987; Brutsaert D. L.
et al., 1993; Nishimura R. A., Tajik A. J., 1997). Важность своевременной
диагностики диастолической дисфункции подчеркивают Laine H. и
соавт. (1999), которые выявили тесную связь диастолических свойств
левого желудочка и максимального потребления кислорода при нагрузке и в покое. Результаты исследований подтверждают, что именно
диастолические свойства определяют функциональный резерв сердца
и толерантность к нагрузкам больных ИБС, гипертрофической кардиомиопатией, АГ и аортальным стенозом (Brutsaert D. L., 1985). Коронарный вазодилатационный резерв часто оказывается сниженным у больных АГ даже при анатомически нормальных коронарных артериях, что
связывают со структурными изменениями в резистивных коронарных
сосудах, а также с увеличением потребности в кровотоке и увеличением внесосудистых сдавливающих влияний (Trimarco B. et al., 1988).
Таким образом, согласно литературным данным, АГ характеризуется частым развитием диастолической дисфункции и скрытым сниже-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
17
нием систолической функции сердца в виде снижения толерантности к
физическим нагрузкам и коронарного резерва, уменьшения сердечной
реактивности на бета-адренергическую стимуляцию, развития хронической сердечной недостаточности. Очевидно, что эти изменения сердечной деятельности, присущие больным АГ, имеют негативное влияние на церебральную перфузию, особенно при наличии хронической
сосудистой патологии мозга, вследствие уменьшения сердечного выброса и количества крови, поступающей к мозгу.
1.2. Морфологические изменения сосудистой системы
и вещества головного мозга
Сосудистая система и вещество головного мозга наряду с сердцем, почками и сетчаткой глаза являются органами-мишенями АГ. Как
известно, АГ приводит к развитию многообразных изменений, которые
прослеживаются на всех трех структурно-функциональных уровнях
единой сосудистой системы мозга: магистральные артерии головы
(доставка крови к мозгу и в известной мере регуляция ее объема); артерии поверхности мозга, включая артериальный круг большого мозга
и крупные интрацеребральные артерии (распределение крови по разным регионам мозга); внутримозговые артерии и микроциркуляторное
русло (включая тканевые метаболические процессы). В процессе развития и прогрессирования АГ закономерно формируется сложный
комплекс адаптивных, деструктивных и репаративных измене- êËÒ. 1. è·ÁÏÓ‡„Ëfl ‚ ÒÚÂÌÍÛ
ний сосудистой системы мозга. ËÌÚ‡ˆÂ·‡Î¸ÌÓÈ ‡ÚÂËË
Ò Â ̇·Ûı‡ÌËÂÏ Ë ÒÛÊÂÌËÂÏ ÔÓÒ‚ÂÚ‡
Адаптивные изменения отража- (ÇÂ¢‡„ËÌ ç. Ç. Ò ÒÓ‡‚Ú., 1997)
ют структурную перестройку
артерий мозга как «приспособление» в ответ на длительное и
стойкое повышение системного АД; к ним относятся – гипертрофия средней оболочки артерий, гиперэластоз, миоэластофиброз, очаговые и циркулярные
мышечно-эластические утол-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
18
щения внутренней оболочки, склероз стенок артерий. К деструктивным
поражениям относятся плазморрагия (рис. 1) и фибриноидный некроз
стенки сосуда, некроз миоцитов медии. Результатом репаративных
процессов, протекающих в сосудистой стенке, является гиалиноз
(Колтовер А. Н. с соавт., 1975; Верещагин Н. В. с соавт., 1997).
Наиболее тяжелые изменения обнаруживаются в интрацеребральных артериях диаметром 70–500 мкм и сосудах микроциркуляторного русла, где преобладают деструктивные изменения, выражающиеся в плазмо- и геморрагиях в стенки сосудов, первичном некрозе миоцитов средней оболочки (Верещагин Н. В. с соавт., 1997; Takebayashi S.,
1985). Эти процессы приводят, с одной стороны, к гипертоническим
стенозам и облитерации артерий, разрыву их стенок, с другой – к потере тонуса сосудов, пассивному их расширению и образованию перегибов интрацеребральных артерий. Изменения сосудов микроциркуляторного русла складываются из процессов запустевания и фиброза
микрососудов.
Особые изменения претерпевают экстрацеребральные артерии: развивается гипертрофия средней оболочки, а также – истончение, ригидность стенок, удлинение, извитость артерий вследствие
плазморрагий, некроза миоцитов и потери тонуса (Верещагин Н. В.,
Колтовер А. Н., 1966) В экстракраниальных артериях преобладают
очаговые утолщения внутренней оболочки, локальные фиброзные
бляшки и деформации в виде удлинения, извитости и перегибов сосудов с формированием септальных стенозов вследствие утраты
êËÒ. 2. ëÂÔڇθÌ˚È ÒÚÂÌÓÁ (ÔÓ͇Á‡ÌÓ
ÒÚÂÎ͇ÏË) ΂ÓÈ Ó·˘ÂÈ ÒÓÌÌÓÈ ‡ÚÂËË.
ÑÛÔÎÂÍÒÌÓ Ò͇ÌËÓ‚‡ÌËÂ
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
19
мышечных и эластических элементов стенок сосудов (рис. 2). Феномен септального стеноза приобретает при АГ универсальный характер, поскольку он встречается не только в экстракраниальных отделах магистральных артерий головы, но и в интрацеребральных артериях и артериях поверхности мозга. В основе образования патологического перегиба и септального стеноза лежит, как уже указывалось, утрата миоцитов средней оболочки артерии, характерная для
АГ. Обнаружение этой деформации на всех структурно-функциональных уровнях артериальной системы мозга позволяет определить данный феномен как одну из важнейших форм церебральной
гипертонической ангиопатии (Гулевская Т. С., Людковская И. Г.,
1992; Верещагин Н. В. с соавт., 1997).
Развивающиеся при АГ патологические процессы в сосудистой системе головного мозга обусловливают поражение собственно вещества мозга с формированием гипертонической ангиоэнцефалопатии (Верещагин Н. В. и соавт., 1997). Морфологическим субстратом этих нарушений являются мелкоочаговые и диффузные изменения преимущественно глубоких отделов головного мозга (рис. 3). Мелкоочаговые изменения представлены гипертоническими малыми глубинными инфарктами, очагами неполного некроза и периваскулярного энцефалолизиса,
реже – мелкими геморрагиями; диффузные изменения – прогрессирующей деструкцией волокон белого вещества с развитием спонгиоза
(Колтовер А. Н. с соавт., 1984; Гулевская Т. С., Людковская И. Г., 1992;
Braffman B. et al., 1988).
êËÒ. 3. åÂÎÍÓÓ˜‡„Ó‚˚Â
ËÁÏÂÌÂÌËfl (Û͇Á‡ÌÓ
ÒÚÂÎ͇ÏË) „ÎÛ·ÓÍËı ÓÚ‰ÂÎÓ‚
„ÓÎÓ‚ÌÓ„Ó ÏÓÁ„‡ ÔË ÄÉ
(ÇÂ¢‡„ËÌ ç. Ç. Ò ÒÓ‡‚Ú.,
1997)
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
20
По данным литературы, даже у клинически асимптомных пациентов, длительное время страдающих АГ, нередко встречаются очаги повышенной интенсивности магнитно-резонансного сигнала в перивентрикулярном пространстве (Chimowitz M. et al., 1992; Fazekas F. et al.,
1993). Но наиболее значительные и распространенные изменения вещества головного мозга обнаруживаются при хронической цереброваскулярной патологии (Babikian V., Rapper A., 1987; Fisher C., 1989;
Forette F., Boller F., 1991; Pantoni L., Garcia J., 1995).
Наличие мелкоочаговых изменений вещества головного мозга
обусловливает значительное число случаев сосудистой (мультиинфарктной) деменции (Award I. et al., 1986; Tanaka Y. et al., 1989). Преимущественная локализация лакунарных инфарктов в лобных долях головного мозга определяет патогенез нарушений интеллектуальномнестических функций у таких больных (Ishii N. et al., 1986; Fukuda H. et
al., 1990; Furuta A. et al., 1991).
Другим важнейшим нейровизуализационным проявлением ишемических церебральных нарушений является лейкоареоз (рис. 4), среди механизмов формирования которого выделяют значение «перивентрикулярного фактора», т.е. нарушение резорбции ликвора, обусловленное резко выраженным фиброзом капилляров и венул (Braffman B. et al.,
1988; Chimowitz M. et al., 1992). Все это приводит к развитию персистирующего отека и разрежения ткани мозга в перивентрикулярной области, что
при компьютерно-томографическом исследовании проявляется в виде так называемого перивентрикулярного свечения – лейкоареоза (Bogousslawsky J. et
al., 1987; Gupta S. et al., 1988; Inzitary D.
et al., 1990).
Природа выявляемого с помощью
компьютерно-томографического или
магнитно-резонансно-томографического исследования головного мозга
феномена лейкоареоза гетерогенна.
Лейкоареоз выявляется при различных êËÒ. 4. 凄ÌËÚÌÓ-ÂÁÓ̇ÌÒ̇fl
ÚÓÏÓ„‡ÙËfl „ÓÎÓ‚˚: ÎÂÈÍÓ‡ÂÓÁ
заболеваниях и патологических состоя- (Û͇Á‡ÌÓ ÒÚÂÎ͇ÏË)
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
21
ниях мозга: при длительном течении АГ, постинсультных изменениях,
сосудистой деменции бинсвангеровского типа, болезни Альцгеймера,
амилоидной ангиопатии, нормотензивной гидроцефалии (Wallin A. et
al., 1989; Fazekas F. et al., 1993; Cadelo M. et al., 1991).
Лейкоареоз отмечается и у здоровых лиц пожилого возраста (Van
Swieten J. et al., 1991). Показано, что при нормальном старении развиваются схожие изменения головного мозга: уменьшение массы мозга,
углубление и расширение борозд, увеличение объема желудочков
мозга вследствие снижения массы белого вещества, значительное
уменьшение нейронов в коре. При исследовании мозга умерших лиц
среднего и молодого возраста с тяжелыми формами АГ, выявлен аналогичный комплекс структурных изменений перивентрикулярного и
подкоркового белого вещества, считающийся характерным для процессов старения (Верещагин Н. В. с соавт., 1997; Yao H. et al., 1992).
Все это позволяет рассматривать АГ в качестве одного из ведущих
факторов преждевременного «старения» церебральных сосудов и раннего развития изменений белого вещества, характерных для стареющего мозга (Гулевская Т. С., Людковская И. Г., 1985).
1.3. Состояние мозгового кровотока при артериальной
гипертонии и сосудистой патологии головного мозга
Для мозга среднего веса (1300–1400 г), масса которого составляет
только 2% от общей массы тела, общий мозговой кровоток в покое, на
первый взгляд, является непропорционально большим и равен 15–20%
сердечного выброса (Kety S. S., 1950). Головной мозг потребляет 3–3,5 л
кислорода в 1 мин. на 100 г вещества, т.е. почти 20% всего кислорода,
потребляемого организмом (Верещагин Н. В. с соавт., 1993).
Одним из основных показателей перфузии головного мозга служит уровень мозгового кровотока, который рассчитывается в миллилитрах на 100 г вещества мозга в минуту. Среднее значение мозгового
кровотока у взрослого человека в состоянии покоя составляет, по данным Powers W. J. (1992), приблизительно 50 мл/100 г/мин. Величины
мозгового кровотока в разных участках головного мозга не являются
постоянными и изменяются в широких пределах. Прежде всего, это касается различий между серым и белым веществом больших полуша-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
22
рий головного мозга: уровни мозгового кровотока в этих областях соотносятся как 3,0-3,5:1 (Pasztor E. et al., 1973).
При измерении мозгового кровотока у 67 здоровых людей с помощью компьютерной томографии и вдыхания стабильного ксенона установлено, что наиболее высокие и низкие величины полушарного
мозгового кровотока составили, соответственно, 84±14 и 20±5 мл/
100 г/мин. (Yonas H. et al., 1991). При этом в передних отделах полушарий уровень мозгового кровотока выше, чем в остальных областях мозга. Величина фронтальной гиперперфузии варьирует от 5 до 40%.
Межполушарная асимметрия мозгового кровотока в норме в состоянии покоя не выявляется (Blauenstein U. W., 1977). С возрастом мозговой кровоток уменьшается, а, по данным Mamo H. и соавт. (1983), у лиц
5-6-го десятилетия жизни, подвергающихся воздействию факторов
риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, исчезает и фронтальная гиперперфузия. Снижение мозгового кровотока у пожилых
людей объясняют диффузными атеросклеротическими изменениями
артерий, снабжающих кровью головной мозг, а также снижением метаболических потребностей головного мозга в процессе старения
(Fazekas J. K., Finnerti F. A., 1955).
Уровень мозгового кровотока находится в прямой зависимости от
величины перфузионного давления и обратно пропорционален сопротивлению мозговых сосудов (Powers W. J., 1992). При снижении мозгового кровотока до некоторого критического уровня возникает ишемия головного мозга с исходом в некроз. Этот критический уровень неодинаков
для разных участков головного мозга, что обусловлено различной чувствительностью мозга к ишемии, темпом развития и длительностью ишемии (Astrup J. et al., 1987). В клинических исследованиях показано, что у
человека критическая величина мозгового кровотока, при которой появляется неврологическая симптоматика, составляет, по оценке различных
авторов, 15–20 мл/100 г/мин. для серого вещества, т.е. примерно
30–40% от нормы (Frackowiak J. K., Wise R. J. S., 1983; Yonas H. et al., 1989).
В норме уровень мозгового кровотока относительно постоянен
благодаря способности к ауторегуляции (рис. 5). Под ауторегуляцией
мозгового кровотока понимают внутренние механизмы, которые позволяют поддерживать уровень мозгового кровотока в головном мозге и
обеспечение его кислородом на почти постоянном уровне независимо
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
23
МК, мл/100 г/мин.
от изменений системной гемодинамики. Важнейшими механизмами
ауторегуляции мозгового кровотока являются миогенный, метаболический, нейрогенный, гуморальный. У здорового человека значения среднего гемодинамического АД, в пределах которых действуют механизмы
ауторегуляции мозгового кровотока, составляют 50–70 и 150–170 мм
рт. ст. соответственно (Paulson O. B. et al., 1990). Ауторегуляция с возрастом постепенно становится менее эффективной, поэтому у пожилых
людей более вероятно развитие признаков ишемии мозга при снижении АД (Wollner L. et al., 1979). Возможной причиной возрастных нарушений ауторегуляции мозгового кровотока может быть субклиническое
повреждение мозга, при котором нормальные механизмы цереброваскулярного контроля перестают функционировать. Также ауторегуляция
может практически утрачиваться при тяжелых повреждениях мозга, остром ишемическом инсульте, объемных процессах (опухоль, гематома),
асфиксии, инфекциях.
При АГ поддержание адекватного уровня мозгового кровотока возможно до развития свойственных ей изменений сосудов микроциркуляторного русла (Ганнушкина И. В., 1973; Lundgren Y. et al., 1974; Strandgaard S.,
1978; Jones H. et al., 1976). Длительная хроническая АГ сопровождается
сдвигом верхнего и нижнего пределов диапазона ауторегуляции мозгового кровотока вправо (рис. 5), т.е. в сторону более высоких значений АД
(Paulson O. B. et al., 1990). Так, по данным Strandgaard S. с соавт. (1975), у
пациентов с длительной АГ нижняя граница ауторегуляции мозгового кровотока соответствовала 113±17 мм рт. ст. среднего АД, а по данным
Kuriyama Y. с соавт. (1990) – 120±19,5 мм рт. ст. Поэтому дополнительное
повышение АД может не приводить к нарушению ауторегуляции мозгового кровообращения и
100
мозговой кровоток остается на уровне нор80
çÓÏÓÚÓÌËfl
мальных
величин
60
(Werber A. M., 1984;
40
Baumbach
G.
L.,
ÄÉ
20
Heistad D. D., 1988).
0
50
120
190
Среднее АД, мм рт. ст.
260
êËÒ. 5. ëıÂχ ‡ÛÚÓ„ÛÎflˆËË
ÏÓÁ„Ó‚Ó„Ó ÍÓ‚ÓÚÓ͇
ÔË ÌÓÏÓÚÓÌËË Ë ÄÉ
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
24
У больных с хроническими формами цереброваскулярной патологии на фоне АГ нарушения церебральной гемодинамики характеризуются недостаточностью мозгового кровоснабжения с относительным снижением церебральной перфузии преимущественно лобной и височной
локализации (рис. 6) и дисфункцией адаптивных регуляторных систем
мозгового кровообращения (Гераскина Л. А., 2000). В других работах было продемонстрировано преимущественное снижение параметров кровотока не только в лобных и височных (Rodrigues G. et. al., 1987; Nobili F.
et al., 1993), но и в теменных регионах (Михеев В. Э. с соавт., 2000). Такие
изменения выявлялись у пациентов как с поражением головного мозга
вследствие транзиторных ишемических атак, так и не имеющих церебральных осложнений АГ (Fujii K. et al., 1990). Однако наибольшая редукция мозгового кровотока обнаруживалась в зоне визуализации не только лакунарных очагов, но и лейкоареоза (Oishi et al., 1998).
При оценке церебральной перфузии у больных с различным уровнем АД оказалось, что при АГ 2 и 3 степени показатели кровотока в лобных и теменных сегментах отчетливо выше, чем при АГ 1 степени, что
демонстрирует прямую зависимость уровня церебральной перфузии
от системного АД и говорит об имеющихся нарушениях в системе ауторегуляции мозгового кровотока (Гераскина Л. А. с соавт., 2003). Наряду
с этим у больных удалось выявить и обратные корреляции между состоянием перфузии в отдельных регионах мозга (височно-затылочных,
височно-теменных, височных) и параметрами АД: более высокому уровню АД соответствовали худшие показатели перфузии, что, по-видимому,
связано с особенностями регионарной ангиоархитектоники и подверженностью гипертоническому ремоделированию (Ганнушкина И. В., Лебедева Н. В., 1987; Гераскина Л. А. с
соавт., 2003). Выявленная неоднозначность реагирования перфузии
различных сегментов головного мозга на повышенное АД наглядно деêËÒ. 6. ñÂ·‡Î¸Ì‡fl ÔÂÙÛÁËfl ÔË
‰ËÒˆËÍÛÎflÚÓÌÓÈ ˝ÌˆÂÙ‡ÎÓÔ‡ÚËË II ÒÚ‡‰ËË
(ÔÓ ‰‡ÌÌ˚Ï Ó‰ÌÓÙÓÚÓÌÌÓÈ ˝ÏËÒÒËÓÌÌÓÈ
ÍÓÏÔ¸˛ÚÂÌÓÈ ÚÓÏÓ„‡ÙËË, éîùäí).
Примечание: стрелками указано снижение перфузии в лобных и
височных отделах полушарий.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
25
монстрирует проблемы, которые могут возникать при подборе антигипертензивной терапии больному с цереброваскулярной патологией.
В патогенезе расстройств церебрального кровообращения важную роль играет также недостаточность венозного оттока, которая иногда выступает на передний план в клинической картине заболевания.
Отток из полости черепа осуществляется с включением многочисленных механизмов, один из которых связан с пульсовыми колебаниями
АД, передаваемого на мозговые вены посредством пульсации ликворного давления (Москаленко Ю. Е., 1992). Однако благодаря периферическому сопротивлению потока крови как в артериальных, так и в венозных отделах мозговой сосудистой системы возникает диссоциация
между скоростью притока и оттока крови. Несоответствие скорости артериального притока и венозного оттока в разные моменты сердечного цикла лежит в основе не только возникновения пульсовых колебаний
ликворного давления, но также их отставания во времени от пульсовых
колебаний скорости кровотока в артериях мозга. При непульсовой
перфузии мозга происходит дилатация мозговых венул, образование
микротромбов, рост давления в венозном кольце капилляров и нарастание отека мозга. В работе Беловой Л. А. (2002) у больных с гипертонической энцефалопатией прицельно была изучена разница между артериальным притоком и венозным оттоком, регулирующая кровенаполнение сосудов мозга и обеспечивающая достаточный уровень
экстракции кислорода из артериальной крови. Показано, что ретроградный венозный подпор, отражающий ухудшение венозного оттока,
увеличивается вплоть до состояния декомпенсации по мере усугубления тяжести энцефалопатии.
Таким образом, АГ является важным фактором, способствующим
снижению мозгового кровотока (Rodrigues G. et. al., 1987). Подобное
снижение наблюдается как у больных с хронической цереброваскулярной патологией (Fujii K. et al., 1990), так и при отсутствии неврологической симптоматики (Shaw T. G. et al., 1984). Вместе с тем установлено,
что при цереброваскулярной патологии на фоне АГ даже в условиях повышенного АД имеются зоны церебральной гипоперфузии, которые
могут расширяться и углубляться в процессе неадекватной антигипертензивной терапии (Гераскина Л. А. с соавт., 2003).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
26
ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ
ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ
Гипертонические изменения сосудистой системы и вещества головного мозга сопровождаются развитием различных церебральных
нарушений, клинические проявления которых зависят от длительности, тяжести, особенностей течения АГ. Согласно отечественной классификации сосудистых заболеваний нервной системы выделяют начальные проявления недостаточности кровоснабжения мозга, острые нарушения мозгового кровообращения и медленно прогрессирующие
нарушения кровоснабжения мозга (Шмидт Е. В., 1985). К острым формам относятся инсульт (геморрагический, ишемический), преходящие
нарушения мозгового кровообращения (гипертонические церебральные кризы, транзиторные ишемические атаки), а также особая форма –
острая гипертоническая энцефалопатия. Хронические цереброваскулярные расстройства включают начальные проявления недостаточности кровоснабжения мозга, а также дисциркуляторную энцефалопатию
(Шмидт Е. В. с соавт., 1976).
2.1. Начальные проявления недостаточности
кровоснабжения мозга
Клинический анализ различных ранних церебральных расстройств при АГ позволил выделить такую форму сосудистой патологии
мозга как «начальные проявления недостаточности кровоснабжения
мозга» (НПНКМ). Под этим термином понимают наличие у больных характерных субъективных нарушений (головные боли, головокружение,
снижение внимания, памяти, утомляемость), имеющих давность не менее трех месяцев, повторяющихся с определенным постоянством, связанных с повышенной нагрузкой и регрессирующих после отдыха. Важным критерием диагностики НПНКМ является отсутствие объективной
неврологической симптоматики (Шмидт Е. В., Максудов Г. А., 1971). В
основе клинических проявлений начальных стадий цереброваскулярных заболеваний лежит недостаточное гемодинамическое обеспечение мозга при повышении его функциональной активности, что объясняется неэффективностью компенсаторно-приспособительных реак-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
27
ций сосудистого русла (Шмидт Е. В., Максудов Г. А., 1971; Ганнушкина И. В., Лебедева Н. В., 1987).
Начальный период формирования сосудистой мозговой недостаточности при АГ протекает без заметных структурных изменений. Однако здесь кажется весьма уместным выражение А. Л. Мясникова
(1954) о том, что «сказанное нельзя понимать в том смысле, что в этот
начальный период не имеется никаких морфологических изменений
сосудистой системы мозга. Они, несомненно, имеются, и нельзя себе
представить функциональных нарушений без нарушений органических. Но эти структурные изменения носят тончайший характер, пока не
улавливаемый обычными патоморфологическими методами исследования. Это объясняется еще и тем, что патологоанатомическое изучение проводится обычно в более поздние периоды болезни, и в этих условиях оно уже не в состоянии охарактеризовать первоначальную сущность болезненного процесса». К моменту появления характерных
жалоб и симптомов заболевание длительное время может протекать
латентно и, в конечном итоге, приводить к существенным морфологическим изменениям мозга (Шмидт Е. В., 1985).
Внедрение в клинику неинвазивных диагностических методов (ультразвуковых, нейровизуализационных) позволило обнаружить у больных НПНКМ характерные особенности мозговой и центральной гемодинамики, а также субклиническое очаговое церебральное повреждение.
В результате исследования, выполненного в НИИ неврологии РАМН
(Конради В. В., 2006), установлено, что при АГ
клинические проявления НПНКМ развиваются
в условиях изменения структуры магистральных артерий головы. Деформации сонных и позвоночных артерий в виде непрямолинейности
хода сосудов, извитостей, изгибов имелись у
60 % обследованных больных (рис. 7). Гемодинамически незначимые стенозы (в пределах
20–30 % просвета сосуда) были выявлены у
20 % пациентов с НПНКМ. В то же время сущеêËÒ. 7. ÉËÔÂÚÓÌ˘ÂÒ͇fl ‰ÂÙÓχˆËfl ÒÓÌÌ˚ı
Ë ÔÓÁ‚ÓÌÓ˜Ì˚ı ‡ÚÂËÈ (åê-‡Ì„ËÓ„‡ÙËfl)
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
28
ственных структурных изменений интракраниальных артерий, по данным
транскраниального дуплексного сканирования, обнаружено не было.
Центральная гемодинамика при НПНКМ также имеет ряд особенностей. Во-первых, происходит ремоделирование сердца, сопровождающееся тенденцией к расширению левых камер сердца, развитием
гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка. Это сочетается с повышением фракции выброса и значимым увеличением
ударного объема левого желудочка и минутного объема сердца, что
может быть также следствием формирующейся гиперсимпатикотонии.
Клиническим воспроизведением данной перестройки является хроническая сердечная недостаточность, преимущественно асимптомная,
I стадии либо IIA стадии (15% больных), протекающая с умеренными
застойными явлениями в малом или большом круге кровообращения.
Общее периферическое сосудистое сопротивление увеличивается незначительно, что отражает отсутствие выраженного ремоделирования резистивных сосудов. Скоростные параметры кровотока в средних мозговых артериях не отличаются от нормальных, но имеется
значимое повышение пульсативного индекса, при том что резистенсиндекс соответствует контрольным величинам (рис. 8, 9). По-видимому, это можно объяснить сохранностью структуры стенки интракраниальных артерий мышечного типа и усилением констрикторных реакций
интрацеребральных сосудов.
см/сек.
70
1
*
*
0,8
50
*
0,6
0,4
30
УСС
УПСС
ИП
ИР
■ çèçäå ■ Ñù I ÒÚ. ■ äÓÌÚÓθ
êËÒ. 8. äÓ‚ÓÚÓÍ ‚ Ò‰ÌÂÈ ÏÓÁ„Ó‚ÓÈ
‡ÚÂËË Û ·ÓθÌ˚ı çèçäå
Ë ‰ËÒˆËÍÛÎflÚÓÌÓÈ ˝ÌˆÂÙ‡ÎÓÔ‡ÚËÂÈ (Ñù)
I ÒÚ‡‰ËË (ÔÓ ‰‡ÌÌ˚Ï Ú‡ÌÒÍ‡ÌˇθÌÓÈ
‰ÓÔÔÎÂÓ„‡ÙËË)
êËÒ. 9. à̉ÂÍÒ˚ ÒÓÔÓÚË‚ÎÂÌËfl ‚ Ò‰ÌÂÈ
ÏÓÁ„Ó‚ÓÈ ‡ÚÂËË Û ·ÓθÌ˚ı çèçäå
Ë ‰ËÒˆËÍÛÎflÚÓÌÓÈ ˝ÌˆÂÙ‡ÎÓÔ‡ÚËÂÈ (Ñù)
I ÒÚ‡‰ËË (ÔÓ ‰‡ÌÌ˚Ï Ú‡ÌÒÍ‡ÌˇθÌÓÈ
‰ÓÔÔÎÂÓ„‡ÙËË)
Примечание: УСС – усредненная по времени средняя
скорость, УПСС – усредненная по времени пиковая
систолическая скорость.
Примечание: ИП – пульсативный индекс,
ИР – индекс резистивности.
* p<0,05 – при сравнении с группой контроля.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
29
ñÂ·Ó‚‡ÒÍÛÎfl̇fl ‡ÍÚË‚ÌÓÒÚ¸
(˝Ì‰ÓÚÂÎËÈÌÂÁ‡‚ËÒËχfl ‡͈Ëfl, ãëä ‚ ëåÄ,
% ÒÌËÊÂÌËfl
ù̉ÓÚÂÎËÈÁ‡‚ËÒËχfl ‰Ë·ڇˆËfl
ÔΘ‚ÓÈ ‡ÚÂËË
(ËÁÏÂÌÂÌË ‰Ë‡ÏÂÚ‡, %)
20
12
9
6
3
0
15
*
*
*
*
*
10
*
5
0
НПНКМ
ДЭ I ст. ДЭ II-III ст.
НМК
Контроль
НПНКМ
ДЭ I ст. ДЭ II-III ст.
НМК
Контроль
êËÒ. 10. îÛÌ͈ËÓ̇θÌ˚È ÒÓÒÛ‰ËÒÚ˚È ÂÁÂ‚ ÔË ‡Á΢Ì˚ı ÙÓχı
ˆÂ·Ó‚‡ÒÍÛÎflÌ˚ı Á‡·Ó΂‡ÌËÈ Ë ÄÉ
* p<0,05 – при сравнении с контрольной группой.
ОКП, %
Вместе с тем значительно ослабевает функциональный вазодилатационный потенциал (рис. 10), что связано как с существенным снижением NO-секреторной способности эндотелия (оцениваемой в пробе с
компрессией плечевой артерии), так и гипореактивностью сосудистой
стенки на экзогенно вводимый оксид азота (проба с нитроглицерином
при транскраниальной допплерографии средней мозговой артерии).
Изменения церебральной перфузии обусловлены, в основном,
возрастом больных и наличием АГ и представлены характерным умеренным снижением показателей кровотока в лобных и теменных регионах. При этом существенной межполушарной асимметрии и очагового дефицита кровотока не обнаруживается (рис. 11). Распространенных фокальных и диффузных изменений вещества мозга при НПНКМ
еще нет. Однако единичные «немые» малые глубинные инфаркты мозга
выявляются приблизительно у 10% больных даже в эту наиболее раннюю стадию цереброваскулярных расстройств.
Таким образом, при НПНКМ доминируют функциональные нарушения гемодинамики, в то
100
время как «базисные»
95
характеристики мозго* * * *
* *
90
вого кровообращения
85
■ çèçäå
соответствуют нормаль■ Ñù I ÒÚ.
80
ным. Перечисленная со75
1
2
3
4
5
6
7
8
9
êËÒ. 11. éÚÌÓÒËÚÂθ̇fl ÍÓÍÓ‚‡fl ÔÂÙÛÁËfl (éäè) Û ·ÓθÌ˚ı çèçäå
Ë ‰ËÒˆËÍÛÎflÚÓÌÓÈ ˝ÌˆÂÙ‡ÎÓÔ‡ÚËÂÈ I ÒÚ‡‰ËË (ÔÓ ‰‡ÌÌ˚Ï éîùäí)
Примечание: Сегменты коры полушарий головного мозга: 1 – передне-лобный; 2 – средне-лобный; 3 – задне-лобный;
4 – теменной; 5 – височно-теменной; 6 – височно-затылочный; 7 – перисильвиарный; 8 – височный; 9 – среднесегментарное значение. * p<0,05 – при сравнении между группами НПНКМ и ДЭ I ст.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
30
вокупность изменений определяет относительную адекватность кровоснабжения мозга в условиях «покоя» и его недостаточность при дополнительной нагрузке, когда для обеспечения повышенной функции мозга необходима активная вазодилатация и увеличение кровотока.
2.2. Дисциркуляторная энцефалопатия
К сожалению, по нашим данным, не более 15% больных с НПНКМ на
фоне АГ получают регулярное антигипертензивное лечение. Результатом
отсутствия адекватной терапевтической помощи становится прогрессирование гипертонического поражения сосудистой системы и углубление
церебральных нарушений. В России хронические прогрессирующие сосудистые заболевания головного мозга больше известны под названием
«дисциркуляторная энцефалопатия» (ДЭ). Этот термин был предложен
еще в конце 50-х г. XX столетия учеными НИИ неврологии Г. А. Максудовым и Е. В. Шмидтом для обозначения прогрессирующего диффузного
поражения головного мозга, обусловленного нарастающим ухудшением
кровоснабжения мозговой ткани. В последующие десятилетия интенсивное развитие методов нейровизуализации способствовало не только выявлению клинико-«морфологических» корреляций, но и установлению гетерогенности дисциркуляторной энцефалопатии. В настоящее время
представляется целесообразным выделение следующих основных вариантов заболевания (Кадыков А. С., Шахпаронова Н. В., 2002):
1. Субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия.
2. Мультиинфарктное состояние.
3. Атеросклеротическая энцефалопатия.
4. Смешанные формы.
Артериальная гипертония патогенетически наиболее тесно связана с
развитием первых двух форм энцефалопатии. Полагают, что некоторые
особенности АГ могут оказывать определяющее влияние на тип церебрального поражения. Так, течение АГ, ассоциированной с развитием субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии, чаще характеризуется резкими колебаниями уровня АД, нарушениями циркадного ритма АД
(Кулов Б. Б., Калашникова Л. А., 2003; Goldstein I. B. et al., 1998). Кроме того, обращают внимание на наследственную предрасположенность к тяжелой АГ, инсульту, когнитивным нарушениям. Морфологическая картина
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
31
субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии представлена
артериосклерозом с сужением просвета мелких перфорирующих артерий
(менее 150 мкм) перивентрикулярного белого вещества, множеством очагов некроза, диффузным спонгиозом, распадом миелина осевых цилиндров, диффузной пролиферацией астроцитов в области перивентрикулярного, субкортикального белого вещества в сочетании с лакунарными инфарктами в белом веществе и подкорковых узлах (Babikian V., Rapper A.,
1987). Клиническая картина субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии определяется, прежде всего, когнитивными нарушениями
(снижение памяти, внимания, интеллекта, замедлением психических процессов), которые по мере прогрессирования заболевания достигают
степени деменции (Caplan L., 1995). Характерны также своеобразные нарушения походки – лобная диспраксия ходьбы. В развернутой стадии заболевания больной может перестать ходить и стоять, несмотря на отсутствие парезов, экстрапирамидных нарушений и атаксии. Наконец, третьим
характерным симптомом субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии являются тазовые нарушения, вплоть до полной утраты контроля функции тазовых органов. Перечисленные нарушения связаны с
преимущественным поражением перивентрикулярного белого вещества
лобных долей (Кадыков А. С., Шахпаронова Н. В., 2002).
При компьютерной или магнитно-резонансной томографии у
больных субкортикальной артериосклеротической энцефалопатией
выявляют снижение плотности перивентрикулярного белого вещества
(лейкоареоз), множество мелких лакунарных инфарктов в белом веществе и подкорковых узлах, расширение желудочков и умеренное
расширение субарахноидальных
пространств (рис. 12).
êËÒ. 12. 阇„Ó‚˚ ËÁÏÂÌÂÌËfl (΂˚È ÒÌËÏÓÍ) Ë ‰ËÙÙÛÁÌÓ ÔÓ‡ÊÂÌË ·ÂÎÓ„Ó
‚¢ÂÒÚ‚‡ (Ô‡‚˚È ÒÌËÏÓÍ) ÔË ÒÛ·ÍÓÚË͇θÌÓÈ ‡ÚÂËÓÒÍÎÂÓÚ˘ÂÒÍÓÈ
˝ÌˆÂÙ‡ÎÓÔ‡ÚËË – ·ÓÎÂÁÌË ÅËÌÒ‚‡Ì„Â‡ (Û͇Á‡ÌÓ ÒÚÂÎ͇ÏË)
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
32
Нейровизуализационная картина мультиинфарктного состояния
представлена множеством инфарктов (как правило, мелких) в полушариях и стволе головного мозга без выраженного лейкоареоза. Основной
причиной этой формы энцефалопатии также является АГ (Моргунов В. А.,
Гулевская Т. С., 1994). Среди других причин называют атеросклероз экстракраниальных артерий, являющийся источником повторных эмболий,
ассоциированных с бляшкой, или вызывающий сужение просвета интракраниальных артерий в результате их перекалибровки. Патогенетическое значение могут иметь и повторные кардиогенные эмболии, ангиокоагулопатии (эритремия, антифосфолипидный синдром и др.), васкулиты. Определенную роль в развитии различных форм энцефалопатии
играют гемореологические факторы: гиперфибриногенемия, гиперагрегация тромбоцитов, повышение вязкости крови и гематокрита,
гиперкоагуляция, которые сопровождают течение АГ. Клиническая картина при мультиинфарктном состоянии во многом определяется локализацией очагов поражения. При множественных очагах в обоих полушариях часто наблюдается псевдобульбарный синдром. Нередко
развиваются двигательные нарушения. Когнитивные нарушения могут
возникать при локализации инфарктов в стратегических зонах (переднемедианные отделы таламуса, гиппокамп и их связи с другими отделами мозга), но они редко достигают степени выраженной деменции.
Очевидно, что диагностика субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии и мультиинфарктного состояния помимо анализа
течения заболевания и особенностей синдромов неврологического
поражения связана с применением высокотехнологичных методов
нейровизуализации. Поэтому на сегодняшний день остается актуальной клиническая классификация дисциркуляторной энцефалопатии по
стадиям заболевания. Для больных ДЭ I стадии помимо жалоб на утомляемость, головные боли, головокружение, снижение внимания, памяти характерно наличие рассеянной органической неврологической микросимптоматики в сочетании с астеническим синдромом. При ДЭ
II стадии наблюдается увеличение интенсивности жалоб, более отчетливая неврологическая симптоматика в виде оживления рефлексов
орального автоматизма, координаторных и двигательных расстройств
с формированием вестибуло-мозжечкового, пирамидного, псевдобульбарного либо экстрапирамидного синдрома, а также усиление
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
33
мнестико-интеллектуальных и эмоциональных нарушений. У больных
ДЭ III стадии неврологические расстройства значительно более выражены, при этом, как правило, имеется сочетание нескольких перечисленных синдромов. В этой стадии заболевания нарушается социальная и бытовая адаптация, больные утрачивают трудоспособность.
В отличие от НПНКМ у пациентов с ДЭ I стадии выявляются более выраженные структурные изменения сердечно-сосудистой системы. У половины больных имеется атеросклеротическое поражение экстракраниальных артерий. Наиболее часто обнаруживается стенозирование сонных артерий, степень которого не превышает 30–50% просвета сосуда, однако
может быть двусторонним. У ряда больных нами была выявлена окклюзия
одной из позвоночных артерий либо стенозирование подключичной артерии с развитием подключично-позвоночного синдрома обкрадывания.
Интракраниальные артерии также претерпевают структурные изменения, о чем свидетельствует значимое повышение индексов сопротивления кровотоку (рис. 9) в сочетании с отчетливой тенденцией к
снижению скоростных параметров кровотока (рис. 8) и функциональной сосудистой гипореактивностью (рис. 10). В результате происходит
ухудшение церебральной перфузии. По сравнению с НПНКМ при ДЭ I
стадии выявляется существенное снижение кровотока не только в лобных и теменных сегментах, но и в полушариях мозга в целом
(рис. 11). Кроме того, появляются дополнительные зоны гипоперфузии
в височных отделах.
В условиях имеющихся циркуляторных нарушений прогрессируют
изменения вещества мозга: у трети больных выявляются малые глубинные инфаркты, в том числе и множественные, в ряде наблюдений
визуализируется лейкоареоз.
Вместе с тем драматического ухудшения эндотелиальной функции и сосудистой реактивности у больных ДЭ I стадии (по сравнению с
НПНКМ) нами не отмечено, что, по-видимому, отчасти можно объяснить более регулярным базисным антигипертензивным лечением, оказывающим протективное действие на сосудистую стенку (рис. 10).
Центральная гемодинамика при ДЭ I стадии характеризуется теми
же изменениями, что и при НПНКМ. Однако хроническая сердечная недостаточность диагностируется чаще: изолированная диастолическая
дисфункция – у 50% больных, клинически выраженная сердечная недо-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
34
статочность IIA стадии – у 25% больных. Кроме того, у 20% пациентов
выявляется стенокардия напряжения (I-III ФК).
При ДЭ II и III стадии имеются более отчетливые изменения центральной и церебральной гемодинамики, что обусловлено выраженным
гипертоническим ремоделированием сердечно-сосудистой системы.
В целом, параметры систолической функции сердца приближаются к
нормальным, однако это достигается за счет утолщения стенок и относительного уменьшения полости левого желудочка. Гипертрофия левого желудочка сопровождается диастолической дисфункцией у 65%
больных, а хроническая сердечная недостаточность, включая выраженную IIA и IIБ стадии, имеется более чем у 80% больных.
Структурная перестройка экстракраниальных артерий обнаруживается у подавляющего большинства (80%) пациентов. В половине наблюдений имеется стенозирующее атеросклеротическое поражение
сонных и позвоночных артерий, а у 20% больных выявляется патология
и интракраниальных сосудов (стенозы внутренней сонной, средней
мозговой артерии, разобщение виллизиева круга). Помимо перечисленных изменений у больных с выраженными стадиями ДЭ имеется и
характерная гипертоническая трансформация интракраниальных артерий, приводящая к утолщению их стенки, сужению диаметра просвета и
увеличению сосудистого сопротивления, что подтверждается повышенными значениями пульсативного и резистенс-индекса (рис. 13).
1,2
1
0,6
0,4
70
#
см/сек.
0,8
*
#
#
*
#
0,2
ИП
ИР
■ Ñù I ÒÚ. ■ Ñù II-III ÒÚ. ■ äÓÌÚÓθ
êËÒ. 13. à̉ÂÍÒ˚ ÒÓÔÓÚË‚ÎÂÌËfl
‚ Ò‰ÌÂÈ ÏÓÁ„Ó‚ÓÈ ‡ÚÂËË Û ·ÓθÌ˚ı
Ò ‡Á΢Ì˚ÏË ÒÚ‡‰ËflÏË Ñù
(ÔÓ ‰‡ÌÌ˚Ï Ú‡ÌÒÍ‡ÌˇθÌÓÈ
‰ÓÔÔÎÂÓ„‡ÙËË)
Примечание: ИП – пульсативный индекс;
ИР – индекс резистивности.
* p<0,05 – при сравнении с группой контроля.
50
30
10
#
*
УСС
#
*
УПСС
■ Ñù I ÒÚ. ■ Ñù II-III ÒÚ. ■ äÓÌÚÓθ
êËÒ. 14. äÓ‚ÓÚÓÍ ‚ Ò‰ÌÂÈ ÏÓÁ„Ó‚ÓÈ
‡ÚÂËË Û ·ÓθÌ˚ı Ò ‡Á΢Ì˚ÏË ÒÚ‡‰ËflÏË
Ñù (ÔÓ ‰‡ÌÌ˚Ï Ú‡ÌÒÍ‡ÌˇθÌÓÈ
‰ÓÔÔÎÂÓ„‡ÙËË).
Примечание: УСС – усредненная по времени средняя скорость;
УПСС – усредненная по времени пиковая систолическая
скорость.
# p<0,05 – при сравнении с группой контроля.
* p<0,05 – при сравнении с группой ДЭ I стадии.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
35
Скорость кровотока в средних мозговых артериях оказывается значительно ниже, чем не только у нормотоников и при НПНКМ, но также у
больных ДЭ I стадии (рис. 14). Для больных ДЭ II и III стадии характерно
наличие выраженных структурных изменений вещества мозга, как очаговых (57% больных), так и диффузных (25%), что сопряжено с редукцией мозгового кровотока (Kobayashi S. et al., 1991; Oishi M. et al., 1998).
Важно подчеркнуть, что редукция кровоснабжения мозга при ДЭ II
и III стадии происходит на фоне нормальных и даже несколько повышенных показателей систолической функции сердца, в частности, минутного объема сердца. Более того, на этой стадии гипертонического
цереброваскулярного заболевания впервые определяется формирование прямой зависимости между сократимостью левого желудочка
(фракцией выброса) и величиной индекса сосудистого сопротивления.
Данное взаимоотношение можно объяснить включением дополнительных защитных церебральных сосудистых реакций констрикторного типа в ответ на незначительные сдвиги центральной гемодинамики, чтобы предотвратить развитие церебральной гиперемии.
Таким образом, ДЭ при АГ представляет собой прогредиентное
сосудистое заболевание головного мозга, приводящее к значительному нарушению функций, вплоть до развития стойкой инвалидности
(Машин В. В., Кадыков А. С., 2002). Особо подчеркнем, что формирование распространенного диффузно-очагового поражения вещества
мозга может протекать без типичной клиники острых нарушений мозгового кровообращения, порой – в виде гипертонических кризов.
2.3. Гипертонический криз
Течение АГ можно охарактеризовать как чередование периодов
стабилизации и обострения заболевания – кризов. А. Л. Мясников
(1954) приводит следующее определение гипертонического криза:
«Кризами при гипертонической болезни мы обозначаем резкие обострения болезни на более или менее короткий срок, характеризующиеся
рядом нервно-сосудистых нарушений с последующими гуморальными
реакциями. Наиболее характерным для гипертонических кризов является острое, бурное повышение кровяного давления; после того как
оно достигает максимального уровня, наблюдается снижение его.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
36
Криз представляет собой, так сказать, квинтэссенцию гипертонической болезни, ее сгусток». От транзиторных подъемов АД кризы отличаются тем, что они наступают обычно бурно, внезапно, тогда как подъем
АД, характеризующий обострение болезни, намечается на протяжении
нескольких дней и не протекает с теми яркими болезненными проявлениями, которые свойственны кризам.
Современная трактовка определяет гипертонический криз как состояние выраженного симптомного повышения систолического и/или
диастолического АД, которое требует немедленного снижения АД (необязательно до нормальных значений). Доминирующая симптоматика
гипертонического криза обычно обусловлена ухудшением кровоснабжения того или иного органа-мишени АГ. Следовательно, гипертонический церебральный криз – это состояние, связанное с острым, обычно
значительным подъемом АД и сопровождающееся появлением общемозговых, реже – очаговых неврологических симптомов, вторичных по
отношению к гипертензии. Наиболее тяжелой формой осложненного
гипертонического церебрального криза является острая гипертоническая энцефалопатия, основу патогенеза которой составляет отек головного мозга. В отечественной классификации сосудистых заболеваний
мозга гипертонический церебральный криз отнесен к преходящим нарушениям мозгового кровообращения.
Резкий подъем АД сопровождается острым повреждением сосудистой системы мозга, преимущественно на уровне артериолярного
звена. Основными формами поражения являются плазморрагия в
стенку сосуда с развитием критического стеноза либо ее окклюзии и
образованием малого глубинного инфаркта мозга, острый некроз миоцитов средней (мышечной) оболочки с ее разрывом или который в
дальнейшем может стать локусом образования милиарной гипертонической аневризмы, а также периваскулярные изменения (транс- и экссудация, отек, энцефалолизис). Соответственно, повреждение мозга в
результате гипертонического криза может иметь различный характер –
ишемический или геморрагический, а также смешанный. Если очаговые изменения происходят в клинически асимптомных зонах, то фокальных неврологических нарушений во время криза может и не быть.
Однако повторные гипертонические цереброваскулярные события сопровождаются «накоплением» малых глубинных инфарктов, изменений
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
37
белого вещества мозга, которые в дальнейшем составляют морфологический субстрат диффузного прогрессирующего сосудистого церебрального заболевания.
С учетом тактики ведения пациентов классификация подразделяет кризы на жизнеугрожающие (критические, экстренные, осложненные) и нежизнеугрожающие (некритические, неотложные, неосложненные). Нежизнеугрожающие (неосложненные) кризы клинически
протекают без выраженного нарушения функции органа-мишени. Так,
гипертонический церебральный криз обычно протекает лишь с общемозговыми расстройствами – головной болью, тошнотой, рвотой. У некоторых больных могут быть жалобы на преходящее ощущение онемения губ, языка, неустойчивость, что свидетельствует об ухудшении
кровоснабжения в вертебрально-базилярной системе. Перечисленные
нарушения нестойкие, исчезают при снижении АД. При неврологическом осмотре очаговая неврологическая симптоматика не определяется. После купирования криза самочувствие больных нормализуется.
Необходимо подчеркнуть, что характерная клиническая картина гипертонического криза может развиваться при весьма умеренном повышении АД. Это согласуется с представлениями о важности в развитии
гемодинамических нарушений нейрогуморальных сдвигов, преимущественно активации симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Жизнеугрожающие кризы требуют срочной госпитализации пациента и управляемого снижения АД. К этому типу гипертонических кризов относят такие острые формы поражения головного мозга, как острую гипертоническую энцефалопатию, а также кризы, приводящие к
геморрагическому инсульту, включая субарахноидальное кровоизлияние, ишемическому инсульту.
2.4. Острая гипертоническая энцефалопатия
Острая гипертоническая энцефалопатия (ОГЭ) занимает особое
место среди различных нарушений мозгового кровообращения. Это
своеобразная форма поражения нервной системы при артериальной
гипертонии любой этиологии, обусловленная остро развивающимся
отеком мозга. В отечественной литературе подобное состояние иногда
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
38
обозначается как тяжелый (жизнеугрожающий) церебральный гипертонический криз и относится к преходящим нарушениям мозгового
кровообращения.
Основным патогенетическим фактором ОГЭ является значительное и быстрое повышение АД, уровень которого может достигать
250–300/130–170 мм рт. ст. При этом вследствие срыва реакции ауторегуляции мозгового кровотока нарушается гематоэнцефалический
барьер, и на фоне нарастания внутрисосудистого гидродинамического
давления возникает фильтрация в ткань мозга богатых белком компонентов плазмы, т.е. развивается вазогенный отек головного мозга.
Происходит компрессия участков микроциркуляторного русла отечной
тканью мозга, что вызывает редукцию локального кровотока. Нарушения церебральной микроциркуляции в этих условиях усугубляются также вследствие ухудшения реологических свойств крови и повышения
ее вязкости за счет уменьшения плазменной составляющей и деформируемости эритроцитов, повышения агрегационной активности
тромбоцитов. Указанные дисгемические расстройства ведут к возникновению участков циркуляторной гипоксии мозга и его ишемии.
Во время тяжелого церебрального гипертонического криза могут
происходить также значительные структурные повреждения стенки
внутримозговых артериол (плазморрагии, фибриноидный некроз с
формированием милиарных аневризм, осложняющихся образованием
пристеночных и обтурационных тромбов) и окружающего их вещества
головного мозга (периваскулярный энцефалолизис, очаги неполного
некроза мозговой ткани и др.). Совокупность этих структурно-функциональных изменений головного мозга и его сосудов, определяемых как
гипертоническая ангиоэнцефалопатия, обусловливает клинические
проявления заболевания.
Ведущим клиническим симптомом ОГЭ является неуклонно нарастающая, чаще пульсирующая головная боль, первоначально локализующаяся в затылочной области, но по мере прогрессирования
процесса приобретающая все более генерализованный характер.
Появляется светобоязнь, тошнота, неоднократная рвота. Кожные покровы лица приобретают багровый оттенок, который затем может
сменяться цианотичной бледностью. Присоединяются выраженные
вестибулярные расстройства в виде головокружения, неустойчивос-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
39
ти, ощущений покачивания, проваливания. Другим не менее частым
симптомом ОГЭ являются зрительные расстройства в виде фотопсий
(появление ярких пятен, спиралей, искр) либо кратковременных частичных выпадений полей зрения вплоть до корковой слепоты, в ряде
случаев – полной. Происхождение зрительных нарушений связывают
с характерным для ОГЭ преимущественным поражением структур
зрительного анализатора, локализующихся в затылочной доле, а также развитием повреждения зрительного нерва и ретинопатией (Ганнушкина И. В., Шафранова В. П., 1977; Sebire G. et al., 1995). Еще
одним типичным признаком ОГЭ считают наличие судорожного синдрома. Эпилептиформные приступы отличаются широким полиморфизмом: генерализованные судорожные припадки с утратой сознания (наблюдаются наиболее часто), локальные судороги с вторичной
генерализацией, судороги кортикального типа в виде клонических
подергиваний в конечностях. Приступы могут быть единичными, одиночными редкими или повторными серийными (Прохорова Э. С.,
1965; Antoniuk S. A. et al., 2000).
Стойких очаговых неврологических симптомов, как правило, не
наблюдается, если у больного до развития ОГЭ не было нарушений
мозгового кровообращения (Ганнушкина И. В., Лебедева Н. В., 1987). В
противном случае отмечается углубление ранее имевшегося неврологического дефекта (например, гемипареза). Вместе с тем возможно
появление таких симптомов, как онемение и парестезии конечностей,
носа, языка, губ, преходящей слабости в конечностях и другой многоочаговой рассеяной неврологической микросимптоматики, что связывают с формированием очаговой церебральной гипоксии и ишемии.
Ряд авторов обращают внимание на возможное появление менингеальных симптомов – ригидности затылочных мышц, симптома Кернига.
Отражением тяжести развивающегося поражения головного мозга при
ОГЭ считаются прогрессирующие нарушения сознания: первоначальное беспокойство больного сменяется вялостью, появлением спутанности, дезориентации. Возможно дальнейшее снижение уровня бодрствования вплоть до развития комы.
Таким образом, ключевыми клиническими критериями диагностики ОГЭ являются нарастающая головная боль с тошнотой, рвотой, изменения сознания, включая снижение уровня бодрствования, судорожный
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
40
синдром и зрительные расстройства, ассоциированные с повышением
АД и быстро регрессирующие на фоне снижения АД (Ram C. V., 1978).
Лабораторное обследование, как правило, не обнаруживает какихлибо патологических изменений, но могут выявляться гипергликемия,
гиперлейкоцитоз с нейтрофилезом как неспецифическая реакция в рамках стресс-синдрома. У больных с АГ, сочетающейся с первичным или
вторичным поражением почек, возможно определение гиперазотемии.
При офтальмологическом обследовании могут выявляться застойные изменения дисков зрительных нервов в сочетании с ретинопатией – проявление повышенного внутричерепного давления более
250–300 мм водн. ст. Давление спинномозговой жидкости обычно превышает 180 мм водн. ст., а иногда достигает 300–400 мм водн. ст. Содержание белка и клеточный состав могут оставаться в пределах физиологической нормы, однако в ряде случаев эти показатели повышены
(Плам Ф., Познер Дж. Б., 1986).
Электроэнцефалографическая картина соответствует клиническим проявлениям: на фоне дезорганизации основных ритмов появляются медленные волны, регистрируются эпизодически возникающие
эпилептиформные разряды. При зрительных нарушениях патологические изменения доминируют в затылочной области.
Значительно расширились возможности своевременной диагностики ОГЭ благодаря внедрению таких методов нейровизуализации, как
компьютерная и магнитно-резонансная томография головы. С их помощью в головном мозге определяются симметричные множественные очаговые изменения или сливающиеся гиподенсивные поля, соответствующие субкортикальному белому веществу затылочной или теменно-затылочной локализации (Weingarten K. L. et al., 1985; Sebire G.
et al., 1995; Morgado C. et al.,1996; Schwartz R. B. et al., 1998). Много реже аналогичные изменения выявляются в других областях больших полушарий, мозжечке, стволе мозга (Hinchey J. et al., 1996). Кроме того,
можно обнаружить умеренно выраженные признаки mass-effect, иногда –
компрессию боковых желудочков (Ганнушкина И. В., Лебедева Н. В.,
1987). Все эти находки являются признаками отека мозгового вещества. Исследователи обращают внимание на приоритетное использование магнитно-резонансной томографии головы, которая обеспечивает
максимально раннюю визуализацию типичных для ОГЭ церебральных
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
41
изменений в Т2-режиме (Campbell B. G., Zimmerman R. D., 1998). Вместе с тем подчеркивается, что целесообразно проводить повторные
динамические томографические исследования. Такой подход позволяет более четко дифференцировать изменения вследствие вазогенного
отека мозгового вещества от ишемического очагового поражения. В
целом необходимо отметить, что, как и клиническая симптоматика,
нейрорадиологические изменения при ОГЭ подвергаются отчетливому
обратному развитию на фоне адекватного лечения данной категории
больных, прежде всего – быстрого снижения повышенного АД (Bakshi R.
et al., 1998).
Суммируя изложенное, можно заключить, что ОГЭ – синдром, развивающийся вследствие резкого повышения АД и характеризующийся
головной болью, зрительными расстройствами, нарушением сознания,
эпилептиформными припадками. Несмотря на то что данный синдром
встречается относительно редко, своевременное распознавание и лечение ОГЭ крайне важно, в противном случае высок риск фатального
исхода. ОГЭ необходимо дифференцировать с другими церебральными осложнениями АГ, опираясь на анамнестические данные и результаты тщательного клинико-инструментального обследования пациента.
Надежным и единственным клиническим критерием диагноза ОГЭ является быстрый регресс симптомов в ответ на экстренное снижение АД.
2.5. Геморрагический инсульт
В каждом втором случае причиной внутримозгового нетравматического кровоизлияния является АГ, около 10–12% приходится на долю
церебральной амилоидной ангиопатии, примерно 10% обусловлено
приемом антикоагулянтов, 8% – опухолями, на долю всех остальных
причин приходится около 20%. Патогенетически внутримозговые кровоизлияния могут развиваться либо вследствие разрыва сосуда
(рис. 15), либо путем диапедеза, обычно на фоне предшествующей АГ
(Верещагин Н. В., с соавт., 1997, 2002).
Геморрагический инсульт наиболее часто (в 60% случаев) возникает как осложнение АГ в результате развития дегенеративных изменений (липогиалиноз, фибриноидный некроз) в небольших перфорирующих артериях мозга и образования микроаневризм. Кровоизлияние
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
42
êËÒ. 15. äÓ‚ÓËÁÎËflÌË ‚ ΂ÓÏ ÔÓÎÛ¯‡ËË ÏÓÁ„‡
(ÇÂ¢‡„ËÌ ç. Ç. Ò ÒÓ‡‚Ú., 1997)
наступает вследствие разрыва измененной перфорирующей артерии
(в большинстве случаев – лентикулостриарной артерии или корковомедуллярных артерий) или микроаневризмы либо геморрагического
пропитывания. При разрыве артерии или микроаневризмы кровотечение продолжается от нескольких минут до часов, пока в месте разрыва
не образуется тромб. Гипертензивное внутримозговое кровоизлияние
локализуется преимущественно в бассейнах перфорирующих артерий
мозга – в области базальных ядер (50%), таламуса (15%), белого вещества полушарий большого мозга (15%), моста (10%) и мозжечка (10%).
Следующей по частоте причиной кровоизлияния в мозг является
разрыв артериовенозной мальформации или мешотчатой аневризмы.
Гематомы при артериовенозной мальформации обычно локализуются
в белом веществе полушарий большого мозга или базальных ядрах.
Разрыв аневризмы передней соединительной артерии может привести
к образованию гематомы в передних отделах полушарий большого
мозга; разрыв аневризмы задней соединительной артерии – к образованию гематомы в средней части височной доли; разрыв аневризмы
средней мозговой артерии – к образованию гематомы в области латеральной борозды (сильвиевой щели). Значительно реже внутримозговое кровоизлияние вызвано другими сосудистыми мальформациями –
микотической аневризмой (при инфекционном эндокардите), микроангиомами, кавернозными ангиомами и венозными ангиомами.
В пожилом возрасте нередкая причина кровоизлияния в мозг –
амилоидная ангиопатия, возникающая вследствие отложения амилоидного белка в средней оболочке и адвентиции мелких корковых артерий и артериол. По данным вскрытий, амилоидная ангиопатия как при-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
43
чина кровоизлияния в мозг обнаруживается в 8% случаев в возрасте до
60 лет и более чем в 60% случаев в возрасте 90 лет и старше. Эта форма амилоидной ангиопатии не связана с системным амилоидозом, она
способствует возникновению милиарных аневризм и фибриноидному
некрозу пораженных сосудов, которые могут разорваться при подъеме
АД или незначительной травме. Гематомы обычно локализуются в белом веществе с распространением в одну или несколько долей полушарий большого мозга (лобарная гематома), они нередко бывают множественными или повторяются через различные интервалы времени.
Спонтанное субарахноидальное кровоизлияние в большинстве
(70–85%) случаев вызвано разрывом мешотчатой аневризмы, размер
которой может колебаться от 2 мм до нескольких сантиметров в диаметре, чаще – 2–10 мм. Мешотчатые аневризмы наиболее часто локализуются в артериях виллизиева круга, и их образование, по-видимому, обусловлено врожденным дефектом сосудистой стенки, обычно
возникающим в месте бифуркации или ветвления артерии, со временем отмечается постепенное увеличение размеров аневризмы. Примерно 30% всех аневризм локализуется на задней соединительной
артерии (в месте ее отхождения от внутренней сонной артерии),
20–25% – на средней мозговой артерии, 10–15% – на артериях вертебрально-базилярной системы (преимущественно – базилярной и нижней мозжечковой артерии). Основным фактором риска разрыва
мешотчатой аневризмы является АГ, дополнительными – курение и
злоупотребление алкоголем.
Значительно реже субарахноидальное кровоизлияние вызывается
разрывом артериовенозной мальформации, микотической аневризмы, кавернозной мальформации (кавернозной гемангиомы), венозной
мальформации (венозной гемангиомы), артериовенозного свища в
твердой мозговой оболочке. У больных АГ и церебральным атеросклерозом иногда образуются веретенообразные аневризмы, преимущественно в базилярной, внутренней сонной, средней и передней мозговой
артерии, однако они сравнительно редко осложняются разрывом и
субарахноидальным кровоизлиянием. Иногда к субарахноидальному
кровоизлиянию приводит расслоение позвоночной и реже – сонной артерии, которое может быть следствием травмы шеи, мануальной терапии на шейном отделе позвоночника. К редким причинам субарахнои-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
44
дального кровоизлияния относятся гематологические заболевания
(серповидно-клеточная анемия, лейкоз, тромбоцитопения, ДВС-синдром), антикоагулянтная терапия, кровотечение из опухоли оболочек
мозга, амилоидная ангиопатия (в пожилом возрасте), церебральный
васкулит, тромбозы корковых или менингеальных ветвей, употребление кокаина, использование симпатомиметиков, сопровождающихся
повышением системного АД.
В большинстве (примерно 2/3) случаев неаневризматического
спонтанного субарахноидального кровоизлияния не удается выявить
причину заболевания. Возможно, они вызваны разрывом вены или венозной мальформации. Среди таких больных преобладают люди старше
70 лет, и в 1/3 случаев субарахноидальное кровоизлияние возникает при
повышенной физической активности и повышении АД. Кровь локализуется преимущественно вокруг среднего мозга или вентральнее моста.
Клиническая картина геморрагического инсульта складывается из
выраженной общемозговой симптоматики, жалоб на головную боль в определенной области головы, дурнотное самочувствие, предшествующих
за несколько секунд или минут развитию очаговых неврологических
симптомов. Для кровоизлияния в мозг характерно бурное развитие очаговой неврологической и общемозговой симптоматики, приводящей нередко через несколько минут к коматозному состоянию больного. Особенно это характерно для кровоизлияния в ствол мозга или мозжечок.
Гематомы небольшого объема полушарной локализации не сопровождаются угнетением сознания. Инсульт чаще развивается во время эмоционального или физического перенапряжения. В анамнезе больного, как
правило, имеются указания на длительную АГ, нередко кризового течения, а в первые минуты/часы после начала инсульта регистрируется высокое АД. Возраст больных не является определяющим критерием, однако для инфарктов мозга более характерен старший возрастной диапазон
по сравнению с кровоизлияниями. Весьма типичен внешний вид больных:
багрово-синюшное лицо, особенно при гиперстенической конституции.
Характерно наличие тошноты или неоднократной рвоты. Как правило, в
анамнезе больных нет сведений о перенесенных преходящих нарушениях мозгового кровообращения и транзиторной монокулярной слепоте.
Ни один из приведенных признаков не может с абсолютной точностью указывать на характер инсульта (геморрагический или ишемичес-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
45
кий). Имеет значение совокупность признаков и их выраженность. Следует иметь в виду, что достоверная диагностика природы инсульта возможна только с помощью современных методов нейровизуализации.
Уже в первые минуты с момента появления неврологических расстройств при компьютерной томографии может быть обнаружено появление очаговых изменений повышенных значений плотности в веществе мозга, свидетельствующих о наличии крови. Другим высокочувствительным методом диагностики является магнитно-резонансная томография мозга, особенно в режимах диффузионно-взвешенного и
перфузионно-взвешенного изображения (ДВ- и ПВ-МРТ).
Субарахноидальное кровоизлияние также имеет характерные клинические признаки. Начало заболевания внезапное, среди полного здоровья, во время активной, особенно физической деятельности у относительно молодого больного (чаще до 50 лет). Первым симптомом является сильнейшая головная боль, часто описываемая больными как
«непереносимая». Возможна потеря сознания. Часто наблюдается развитие эмоционального возбуждения, подъема АД, в последующем –
иногда гипертермия. При неврологическом осмотре определяется наличие выраженного менингеального синдрома (ригидность затылочных
мышц, положительные симптомы Брудзинского и Кернига, светобоязнь
и повышенная чувствительность к шуму), нередко при отсутствии четкой очаговой симптоматики. Лишь в тяжелых случаях может иметь место угасание сухожильных рефлексов. Достоверным критерием диагностики субарахноидального кровоизлияния служит обнаружение крови в
ликворе. Кровь в ликворных пространствах может быть визуализирована при компьютерной томографии головы, а также при проведении
люмбальной пункции и исследовании спинномозговой жидкости.
2.6. Ишемический инсульт
В отличие от геморрагического для ишемического инсульта (инфаркта мозга) характерно превалирование неврологической очаговой
симптоматики над общемозговой. Развитие неврологической симптоматики может быть внезапным, подострым и даже постепенным, в ряде
случаев отмечается ее «мерцание», т.е. нарастание, уменьшение и вновь
нарастание клинических симптомов. Больные, как правило, более пожи-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
46
лого возраста (чаще старше 50 лет). В анамнезе могут быть сведения о
наличии патологии сердца (нарушения ритма сердца, чаще всего в виде
мерцательной аритмии, наличие искусственных клапанов сердца, ревматизм, инфекционный эндокардит, острый инфаркт миокарда, пролапс
митрального клапана и др.), а также о ранее выявленном атеросклеротическом поражении сосудов сердца (ИБС), ног (облитерирующий атеросклероз), магистральных артерий головы. У некоторых больных инсульту
предшествуют транзиторные ишемические атаки или транзиторная монокулярная слепота. Нередко развитие инсульта происходит во время
сна, после приема горячей ванны, обильной еды, физического утомления, а также во время или по окончании приступа мерцательной аритмии, на фоне острого инфаркта миокарда, коллапса или кровопотери.
Ишемический инсульт патогенетически более разнообразен, чем геморрагический, и представляет собой клинический синдром острого поражения головного мозга, обусловленный различными патологическими
изменениями сосудов, сердца и крови (Верещагин Н. В. с соавт., 2002).
Течение АГ закономерно сопровождается развитием разнообразных сердечно-сосудистых нарушений и гемостазиологических сдвигов. Структурные изменения сосудов, осуществляющих кровоснабжение мозга,
могут быть представлены собственно гипертоническими (деформации,
ангиопатия интракраниальных и интрацеребральных артериол), а также
атеросклерозом, который при АГ характеризуется, как правило, более ускоренным и осложненным течением. Сердечные нарушения, ассоциированные с развитием инсульта, также могут быть обусловлены не только
гипертоническим ремоделированием, но и атеросклерозом в виде различных форм коронарной болезни. Гемостазиологические сдвиги при АГ
представлены как собственно активацией агрегационных и коагуляционных свойств крови в сочетании со снижением фибринолиза, так и истощением атромботического потенциала сосудистой стенки, что связано с
нарастающей дисфункцией эндотелия (Суслина З. А. с соавт., 2004).
Перечисленные сердечно-сосудистые и гемические изменения могут
варьировать в широком диапазоне, и преобладание тех или иных нарушений в дальнейшем определяет механизм развития острой ишемии мозга у
конкретного больного. При АГ встречаются все основные подтипы ишемических инсультов: лакунарный, атеротромботический, кардиоэмболический, по типу гемореологической микроокклюзии и гемодинамический.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
47
Изменения мелких внутримозговых артерий наиболее характерны
для АГ. Острое повышение АД, особенно повторяющееся, сопровождается некрозом миоцитов медии, плазморрагией и фибриноидным
некрозом сосудистой стенки. Следующий этап гипертонического повреждения – облитерирующий гиалиноз с формированием «гипертонического стеноза либо окклюзии» артериолы. Дополнительное повышение АД вызывает острое набухание стенок и результирует сужением
или закрытием просвета приводящей артериолы с последующим развитием малого глубинного (лакунарного) инфаркта мозга. Важнейшее
значение в патогенезе лакунарного инфаркта имеют также изменения
реологических свойств крови (повышение гематокрита и вязкости,
ухудшение деформируемости эритроцитов, гиперагрегация клеток
крови), гипофибринолиз в сочетании с истощением атромбогенной активности сосудистой стенки, прежде всего, ее антиагрегационного и
антикоагуляционного потенциала. Развивающийся лакунарный инсульт имеет характерные морфологические, компьютерно-томографические признаки и клинические проявления. Около 80% лакун обнаруживается в перивентрикулярной области, базальных узлах или таламусе, около 20% – в мозговом стволе и мозжечке.
Лакунарный инсульт развивается, как правило, у больного, длительное время страдающего АГ, ему предшествует дополнительный подъем
АД, часто имеет место картина гипертонического криза. Начало инсульта может быть интермиттирующим, симптоматика нарастает в течение
нескольких часов или целого дня. Очаговые расстройства представлены
характерными неврологическими синдромами – чисто двигательный,
чисто чувствительный лакунарный синдром, атактический гемипарез,
дизартрия и монопарез, изолированный монопарез руки, ноги, лицевой
и др. Общемозговые и менингеальные симптомы отсутствуют. Отличительным признаком этого подтипа инсульта является своеобразный феномен отсутствия нарушений высших корковых функций при локализации очага в доминантном полушарии. Течение его часто подпадает под
определение «малого инсульта», когда неврологический дефицит регрессирует в течение трех недель от начала заболевания. Среди всех случаев ишемического инсульта на долю лакунарного приходится до 22%.
Кроме характерного повреждения интрацеребральных артерий,
АГ присуще качество значительно ускорять сроки развития и темпы
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
48
прогрессирования атеросклеротического поражения магистральных
артерий головы и крупных интракраниальных артерий. При этом формирование атеросклеротической бляшки может осложниться ее дестабилизацией вследствие нарушения целостности покрышки и появления изъязвлений поверхности с пристеночным тромбообразованием.
Атеротромбоз при АГ протекает в условиях значительного усиления
коагуляционных и ослабления фибринолитических свойств крови на
фоне выраженного истощения всех составляющих атромбогенного потенциала сосудистой стенки: антиагрегационного, антикоагуляционного и фибринолитического. Кроме того, в случае дополнительного повышения АД возможно развитие кровоизлияния в бляшку с увеличением ее объема и обтурацией просвета сосуда, питающего мозг. Таким
образом, дестабилизированная атеросклеротическая бляшка может
стать причиной развития инсульта по механизмам нарастающей окклюзии приводящей артерии или артерио-артериальной эмболии
фрагментами бляшки либо пристеночного тромба.
При развитии тромбоэмболического инсульта симптоматика появляется внезапно, но может протекать в виде транзиторных ишемических
атак, в том числе и повторных. При нарастающей окклюзии неврологическая симптоматика может углубляться ступенеобразно, в течение часов,
суток. При выраженном стенозировании сосудов, питающих мозг, неврологические нарушения могут обнаруживаться после утреннего пробуждения больного. При целенаправленном обследовании на стороне, соответствующей очаговым изменениям, выявляется атеросклеротическое поражение экстра- и/или интракраниальных артерий – выраженный
стенозирующий процесс, атеросклеротическая бляшка с неровной
поверхностью, с пристеночным тромбом. В зависимости от размера окклюзирующего эмбола, диаметра пораженного сосуда, величина инфаркта мозга может варьировать от малого до обширного. Атеротромботический инсульт по нашим данным был верифицирован у 34% пациентов с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения.
Еще одной нередкой причиной ишемического инсульта является
кардиогенная эмболия, причем распространенность кардиоэмболического инсульта весьма велика и достигает 30%, а в группе больных молодого возраста – 40% всех случаев ишемических нарушений мозгового
кровообращения. Какова же возможная взаимосвязь данного подтипа
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
49
инсульта и АГ? Наиболее частыми причинами кардиоцеребральной эмболии признаны неревматическая фибрилляция предсердий и постинфарктные изменения левого желудочка, обусловливающие почти 50%
всех кардиогенных эмболий. При этом неревматическая фибрилляция
предсердий, в основном, связана с ремоделированием сердца вследствие коронарной болезни и АГ. Развивающаяся диастолическая дисфункция и/или гипертрофия миокарда левого желудочка из-за отсутствия или недостаточной эффективности лечения вызывают перегрузку и
расширение левого предсердия, растяжение зоны устьев легочных вен,
что является морфологической предпосылкой нарушений ритма сердца, в частности, фибрилляции предсердий. Другим вероятным фактором развития данной дизритмии считают имеющуюся у ряда больных с
АГ легочную гипертензию, приводящую к увеличению нагрузки на правые отделы сердца, что может стать пусковым механизмом для фибрилляции предсердий (Попов С. В., Антонченко И. В., 2001).
Коронарная болезнь сердца, нередко встречающаяся у больных АГ,
является причиной и других состояний, сопряженных с высоким риском
кардиоэмболического инсульта. Прежде всего, речь идет о постинфарктных изменениях. Если ранее кардиоэмболический инсульт рассматривался преимущественно как осложнение острой фазы инфаркта
миокарда, то в настоящее время благодаря широкому использованию
антикоагулянтной терапии взаимосвязь этих состояний утратила былую
актуальность. Напротив, в качестве ведущих причин мозговой эмболии
сегодня называют постинфарктный кардиосклероз и постинфарктную
аневризму левого желудочка (Фонякин А. В. с соавт., 2005). Наличие локальных нарушений сократимости либо зоны циркуляторного стаза в
сердце, сочетающихся с гемостазиологическими сдвигами (активация
клеточного звена, усиление прокоагуляционной и ослабление антикоагулянтной составляющей плазменного звена системы гемостаза), создают реальную угрозу для формирования внутрисердечных тромбов и
обусловливают высокий риск эмболических осложнений.
Кардиоэмболический инсульт характеризуется внезапным появлением неврологической симптоматики у бодрствующего, активного
больного, нередко в период физической нагрузки. Неврологический
дефицит максимально выражен уже в дебюте заболевания, вплоть до
кратковременной утраты сознания. Очевидным критерием является
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
50
наличие кардиального источника эмболии, притом, что отсутствуют
выраженные атеросклеротические изменения сосуда проксимально по
отношению к закупоренной интракраниальной артерии. Динамическое
ангиологическое обследование может обнаружить восстановление
кровотока в ранее окклюзированной артерии (симптом «исчезающей
окклюзии»). Развивающийся инфаркт мозга достигает среднего или
большого размера, распространяется на корково-подкорковые структуры, преимущественная локализация – бассейн средней мозговой артерии. У значительного числа больных в течение первых дней наблюдается геморрагическая трансформация инфаркта. Нередко выявляются
множественные очаговые изменения мозга, в том числе «немые» инфаркты, в различных сосудистых бассейнах. В анамнезе могут быть
указания на перенесенные тромбоэмболии других органов (артерии
конечностей, почки и пр.).
Еще один аспект взаимоотношений АГ и инсульта заключается в
единстве важнейших патогенетических механизмов этих заболеваний.
Например, для АГ характерны такие нарушения, как активация ренинангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем, дисбаланс нейрогуморальных медиаторов, усиление процессов перекисного
окисления липидов наряду с истощением антиоксидантного потенциала, нарушение реологических свойств крови, гиперкоагуляция и др.
Некоторые из перечисленных нарушений, прежде всего в системе гемостаза, могут послужить основой для развития ишемического инсульта по типу гемореологической микроокклюзии (Суслина З. А., 2005).
Отличительной чертой этого подтипа является именно выраженное
доминирование нарушений вязкостных и гидродинамических характеристик крови, в то время как существенных структурных изменений церебральных артерий не определяется. Сосудистые нарушения представлены, в основном, дисфункцией эндотелия. Обнаруживается
отчетливое снижение синтезирующей способности эндотелия и его
рецепторных свойств. Однако наряду с истощением антиагрегационного и антикоагуляционного потенциала сосудистой стенки фибринолитические свойства ее остаются сохранными, что, по-видимому, в определенной степени способствует регрессу дефицита кровотока и обратному развитию очаговой ишемии мозга, которая клинически наиболее
часто протекает как «малый инсульт» (обратимый неврологический дефи-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
51
цит). Размер инфаркта небольшой, неврологический дефицит умеренный,
общемозговые симптомы отсутствуют. Вместе с тем обнаруживаются значительные гемореологические нарушения, т.е. имеется «клинико-гематологическая диссоциация», весьма характерная для инсульта вследствие
гемореологической микроокклюзии. Этот подтип ишемического инсульта
диагностируется нечасто, в нашем наблюдении – у 7% больных.
Наиболее разноплановой представляется трактовка роли АГ в
формировании очаговой ишемии мозга по типу гемодинамического инсульта. Особенностью данного патогенетического варианта инсульта
является отсутствие обтурации артерии, в бассейне которой вследствие локальной недостаточности мозгового кровотока формируется
инфаркт. В развитии гемодинамического инсульта значительная роль
принадлежит как изменениям магистральных артерий головы и интракраниальных сосудов, так и факторам, опосредованно влияющим на
мозговой кровоток, вызывающим нестабильность системной гемодинамики и падение АД, что обусловливает последующую редукцию церебральной перфузии. Резкое значительное падение АД возможно вследствие различных причин: инфаркт миокарда, нарушения ритма и проводимости сердца (например, брадиаритмии), глубокий сон, ортостатическая и постпрандиальная артериальная гипотензия, передозировка
антигипертензивных препаратов, кровотечение, гиповолемия и др.
Локальная ишемия чаще обнаруживается в зонах смежного кровообращения передней, средней и задней мозговых артерий или в бассейне наиболее суженной прецеребральной или церебральной артерии. В
этих условиях даже «привычные» колебания уровня АД, особенно у пациентов с лабильным течением АГ, при наличии у них стенозирующего поражения магистральных артерий головы, могут индуцировать развитие
очаговой ишемии мозга. Не менее значимым патогенетическим фактором гемодинамического инсульта у этих больных может оказаться и неадекватная антигипертензивная терапия. Так, по данным ряда авторов,
часть пациентов переносит инсульт именно вследствие избыточного ятрогенного снижения АД (Парфенов В. А., Горбачева Ф. Е., 1991). Таким
образом, при гемодинамическом инсульте АГ выступает не только как
предрасполагающий, но и как самостоятельный разрешающий фактор.
Важно помнить, что развитие гемодинамического инсульта при АГ
возможно и при отсутствии выраженных структурных изменений круп-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
52
ных экстра- и интракраниальных артерий. Можно предположить, что у
больных с АГ в реализации данного подтипа нарушений мозгового кровообращения задействованы характерные гипертонические изменения интрацеребральных артерий, приводящие к нарушению ауторегуляции мозгового кровотока. В итоге происходит сужение диапазона
ауторегуляции и сдвиг его в сторону более высоких значений АД при
явной неспособности к дополнительному расширению мозговых сосудов, в том числе и при относительно небольшом снижении АД. Иначе
гемодинамический инсульт называют инсультом «истощения гемодинамического резерва» (Bladin Ch.F., Chambers B. R., 1994).
Развитие локальной ишемии в этой ситуации возможно и без резко выраженной артериальной гипотензии, приводящей к глобальной
гипоксии мозга и обмороку. «Мозаичность» гипертонического поражения церебрального русла обусловливает возможность «очагового» истощения гемодинамического резерва и подверженность мозга именно
очаговому ишемическому повреждению.
Таким образом, АГ активирует весьма многогранные патологические механизмы, реализующиеся в ишемические нарушения мозгового
кровообращения. Закономерно, что АГ была выявлена нами у 86% больных с различными подтипами ишемического инсульта. Причем регистрировалась не только тяжелая АГ, но и АГ 1 и 2 степени, при которой уровень АД не превышает соответственно 160/100 и 180/110 мм рт. ст.
Именно это умеренное повышение АД наиболее распространено в популяции. Кроме того, по сей день бытует мнение о «возрастной норме»
АД, согласно которому категория больных АГ 1 и зачастую и 2 степени
не получает адекватной антигипертензивной терапии, что делает их
весьма уязвимыми для гипертонических церебральных осложнений.
2.7. Нарушение когнитивных функций
В последние годы существенно возрос интерес клиницистов к такой проблеме, как когнитивные расстройства. Прежде всего, это связано с негативным влиянием прогрессирующих нарушений высших
психических функций на качество жизни и прогноз больных.
Длительное время основным предметом изучения была деменция,
которую определяют как диффузное расстройство психических функ-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
53
ций в результате органического поражения мозга, проявляющееся первичными нарушениями мышления и памяти и вторичными эмоциональными и поведенческими нарушениями. Частота деменции составляет
5–20% у лиц старше 60 лет, а в старческом возрасте (свыше 85 лет) достигает 50% (Остроумова О. Д., Десницкая И. В., 2004). Появление деменции значительно снижает качество жизни больных, их социальную
активность, а кроме того существенно увеличивает затраты на лечение
и почти в 3 раза повышает смертность больных пожилого возраста. Так,
летальность в течение 3 лет среди больных с сосудистой деменцией составляет 66,7%, тогда как среди пробандов без деменции – 23,2%.
В настоящее время благодаря развитию превентивной медицины
акцент внимания смещается в сторону менее тяжелых нарушений когнитивных функций. Это связано с представлением о том, что уровень
когнитивных функций и скорость их снижения в определенном возрасте являются критериями, определяющими риск развития деменции в
будущем. В свою очередь, своевременная профилактика и лечение
легких и умеренных когнитивных нарушений могут уменьшить риск деменции в последующей жизни.
В кардиологии последних десятилетий доминирующее положение
занимает концепция сердечно-сосудистого континуума. Суть ее заключается в том, что разнообразные кардиальные нарушения имеют сходные факторы риска, развиваются по идентичным патогенетическим
механизмам и в конечном итоге финишируют хронической сердечной
недостаточностью. Подобный взгляд позволил обосновать единые методические основы ведения кардиологических больных, лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Данный методологический подход оказался весьма рациональным и потому используется все
более широко. Благодаря успехам в изучении болезни Альцгеймера и
когнитивных расстройств сосудистого генеза, доказанному пониманию
общности их факторов риска закономерным стало появление термина
«континуум когнитивных нарушений». Это позволяет применить общий
подход к лечению данных состояний и выбору методов профилактики,
основанных на снижении выраженности сосудистых факторов риска
для предотвращения инсультов и когнитивных нарушений.
Артериальная гипертония рассматривается в настоящее время
как важный предиктор возникновения деменции и, в целом, когнитив-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
54
ных расстройств (Henon H. et al., 1997). Когнитивные нарушения при АГ
могут быть обусловлены не только обширным ишемическим поражением мозга и его мультиинфарктным состоянием. Их развитие часто наблюдается и при более ограниченном повреждении по типу лакунарного инфаркта в стратегически значимой зоне. К функционально значимым для когнитивных функций относят следующие зоны головного
мозга: лобные доли; теменно-височно-затылочные области; медиобазальные отделы височной доли; передние и средние отделы зрительных бугров, связанные с лобными долями мозга и лимбической системой; заднее-нижне-боковой отдел и зубчатое ядро полушария мозжечка, контрлатерального доминантному полушарию головного мозга;
бледные шары. Другим морфологическим субстратом когнитивных
расстройств при АГ может быть диффузное поражение белого вещества, кортикальная атрофия и мозговая гипоперфузия вследствие своеобразных структурных изменений мелких интрацеребральных артериол. Кортикальная (гранулярная) атрофия полушарий развивается
вследствие гибели нейронов, что и объясняет возникающие при этом
функциональные нарушения. В случае множественного мелкоочагового поражения глубоких отделов мозга, спонгиоза белого вещества нарушения высших психических функций обусловлены разобщением
структур головного мозга, в частности, повреждением связей лобных
отделов с височными, теменными, а также структурами лимбико-ретикулярного комплекса.
В настоящее время получила определенное развитие и теория
«гипоперфузионной деменции». Актуальность ее появления обусловлена сложной совокупностью изменений сосудов и вещества головного мозга, наиболее ярко выраженной у больных АГ, в том числе и в
сочетании с атеросклерозом. Специфические гипертонические изменения церебральных сосудов сопровождаются снижением перфузии
сначала в лобных и теменных регионах мозга, несколько позже – в височных. Отчетливая гипоперфузия обнаруживается в глубоких отделах
мозга (белое вещество семиовального центра). При этом у больных с
церебральными расстройствами, обусловленными АГ, уровень АД оказывает прямое влияние на кровоснабжение мозга и даже относительно
небольшое снижение АД в условиях нарушенной ауторегуляции мозгового кровотока может приводить к углублению перфузионных наруше-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
55
ний и нарастанию неврологических расстройств. При наличии стенозирующего поражения магистральных артерий, патологии интракраниальных сосудов церебральная гипоперфузия выражена еще в большей
степени, нежели у больных с изолированной АГ.
Цереброваскулярные заболевания, в том числе инсульт, являются
второй по значимости причиной деменции после болезни Альцгеймера. В целом около 25% всех случаев деменции имеют сосудистое происхождение, а после инсульта деменция развивается у каждого третьего больного (Scheinberg P., 1988). Кроме того, острый сосудистый
церебральный эпизод может спровоцировать развитие когнитивных
расстройств, расцениваемых как дебют болезни Альцгеймера (Censori B.
et al., 1996). Поэтому, как правило, происхождение деменции определяют как «смешанное». Сейчас бытует мнение, что болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция могут иметь сходные факторы риска и патогенетические механизмы (de la Torre J. C., 2002). На роль одного из
таких связующих ключевых звеньев взаимодействия выдвигается ренин-ангиотензиновая система. В мозге факторы этой системы вовлечены в регуляцию поведенческих реакций и физиологических функций,
в частности – ауторегуляции мозгового кровотока. В экспериментах на
мышах показано, что повышенные уровни плазменного ангиотензина II
негативно влияют на процесс обучения, главным образом, на приобретение и коррекцию недавно полученных навыков. Напротив, антагонисты рецепторов ангиотензина II улучшают познавательные способности. Сообщают также о подобных эффектах ингибиторов АПФ.
Современная классификация когнитивных расстройств подразделяет их на легкие, умеренные и выраженные, т.е. деменцию (Яхно Н.,
Захаров В. В., 2005). Критериями диагностики той или иной степени
заболевания служат нарушения профессиональной, бытовой и социальной адаптации пациента. Кроме того, принимают во внимание возраст, социальный статус больного, его образовательный уровень. Необходимо также исключить состояния, которые могут имитировать познавательные затруднения, в частности, депрессивные расстройства.
Легкая степень когнитивных расстройств определяется, если у пациента с жалобами на снижение внимания, памяти выявляются нарушения,
превышающие возрастную норму. Умеренные когнитивные расстройства характеризуются более выраженными мнестическими трудностя-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
56
ми, эмоционально-волевыми нарушениями и сопровождаются профессиональной дезадаптацией больного, однако бытовые навыки остаются сохранными. Выраженные когнитивные нарушения (деменция)
приводят к глобальной социальной (профессиональной и бытовой)
дезадаптации больного.
Степень выраженности когнитивных нарушений является также
опорным критерием диагностики стадии дисциркуляторной энцефалопатии. Стадия I характеризуется снижением памяти (преимущественно
на текущие события), повышением умственной утомляемости, раздражительностью, расстройством сна. Трудоспособность больных сохранена или немного снижена, социальная и бытовая адаптация сохранена. Стадия II характеризуется углублением когнитивных нарушений,
значительным снижением работоспособности. Для стадии III характерна деменция различной степени. При легкой деменции больные нетрудоспособны, но у них сохраняется возможность жить самостоятельно.
При умеренной деменции необходим некоторый уход за больным. При
выраженной деменции больные полностью беспомощны в быту.
Таким образом, повреждающее действие АГ на головной мозг
опосредуется разнообразными механизмами, обычно представленными в различных сочетаниях. Поэтому своевременное, регулярное и
адекватное лечение АГ способно предотвратить тяжелые церебральные нарушения. Однако назначение антигипертензивных средств
больным, уже имеющим цереброваскулярные заболевания, требует
особой осторожности из-за выраженных изменений сосудистой системы мозга и нарушенной ауторегуляции мозгового кровотока. В этих
условиях отчетливое гипотензивное действие традиционно используемых препаратов сопряжено с возможностью индивидуально избыточного снижения АД и развития гипотонических гипоперфузионных церебральных осложнений, в том числе углубления когнитивных нарушений
(Uehara T. et al., 1999; Kario K. et al., 1996).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
57
ГЛАВА 3. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ
И ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
Инсульт – катастрофическое цереброваскулярное осложнение.
Хорошо известно, что шанс полного восстановления функций после
инсульта намного ниже, чем после другого частого сердечно-сосудистого заболевания – инфаркта миокарда. Опыт лечения и реабилитации
пациентов после инсульта показывает, что даже при наличии упорства
и силы воли путь к выздоровлению связан со стрессами, разочарованиями и истощением духовных и физических сил как самих пациентов,
так и окружающих их людей. Для многих пациентов полное выздоровление остается несбыточной мечтой (McCrum R., 1998). Ежегодно на
этот путь вступают миллионы людей; у большинства из них полностью
меняется представление о том, что они раньше считали «нормальной»
жизнью, у многих возникает стойкая инвалидность. Инсульт является
одним из главных «убийц» во всем мире, занимая обычно первые 2-3
места среди причин смерти в развитых странах (Суслина З. А. с соавт.,
2006; Murray C. J., Lopez A. D., 1997). Согласно сообщению, опубликованному Brainin M. с соавт. (2000), ежегодно в Европе по поводу инсульта госпитализируют более 900 000 человек. В США ежегодно из стационаров выписывают более 900 000 больных с диагнозом «инсульт» и
еще 167 000 больных умирают непосредственно от инсульта.
Даже без учета средств, необходимых для создания и функционирования полноценных реабилитационных служб, большое число госпитализаций и высокая зависимость многих перенесших инсульт пациентов от посторонней помощи говорят о том, что инсульт поглощает
весьма существенную долю бюджета систем здравоохранения. Исследования, проведенные в ряде европейских стран, показывают, что на
помощь перенесшим инсульт пациентам может уходить 3–5% национальных бюджетов здравоохранения (Evers S. et al., 1997; Payne K. A. et
al., 2002). Подобное исследование, проведенное недавно в Швеции,
стране с 10-миллионным населением, показало, что затраты на помощь пациентам после инсульта составляют 2 млрд. евро в год. В США
ежегодные затраты оцениваются в более чем $50 млрд. (AHA, 2003).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
58
Инсульт поражает преимущественно пожилых людей, которые зачастую полностью находятся на пенсионном обеспечении или лишь частично заняты, поэтому большая часть поддающихся оценке затрат,
связанных с инсультом, имеет отношение к госпитализации и сестринскому уходу. То есть затраты представляют собой реальные деньги, потраченные на ощутимые услуги, а не на «косвенные» потери, такие как
гипотетически недополученные налоги, которые могли бы иметь место, если бы пациент работал до того, как у него возник инсульт. Вместе
с тем очень трудно количественно определить косвенные издержки со
стороны тех, кто ухаживает за родственником, ставшим инвалидом после инсульта; можно лишь сказать, что эти издержки весьма существенны. Истинные затраты на помощь перенесшим инсульт пациентам
почти наверняка превышают официальные оценки.
Оценка возможной пользы целого ряда вмешательств при остром
инсульте показала, что эти вмешательства по большей части оказывались либо безрезультатными, либо приносили ограниченную пользу
(Bath P., Albers G., 2001). Таким образом, в стратегическом подходе
практической медицины к инсульту центральное место занимает снижение риска; это требует знания факторов риска и методов воздействия на них (Верещагин Н. В., Варакин Ю. Я., 1996). В первую очередь
это касается лечения АГ и состояния мозгового кровотока при антигипертензивной терапии.
3.1. Влияние антигипертензивной терапии
на мозговое кровообращение
Улучшение кровоснабжения жизненно важных органов у больных с
АГ – одна из существенных задач лечения. На сегодняшний день имеются противоречивые данные о влиянии различных групп и отдельных
антигипертензивных препаратов на церебральную гемодинамику (Толпыгина С. Н. с соавт., 2001). Реакция мозговых сосудов на антигипертензивную терапию зависит от исходного состояния церебральной гемодинамики, которая у больных с АГ и хронической цереброваскулярной патологией значительно изменена. Так, у определенной группы
пациентов церебральные сосуды утрачивают способность реагировать
на вазодилататорные препараты адекватно, становясь ареактивными,
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
59
либо, более того, приобретают свойство отвечать парадоксальной реакцией – вазоконстрикцией (Гераскина Л. А. с соавт., 2001).
Вместе с тем известно, что под влиянием антигипертензивной терапии возможно как обратное развитие структурных изменений в мозговых
артериях, так и реадаптация ауторегуляции мозгового кровотока, которые
могут быть полными и частичными. Предполагают, что полная реадаптация ауторегуляции достижима лишь на ранних стадиях АГ при наличии таких обратимых структурных изменений в мозговых артериях, как гипертрофия средней (мышечной) оболочки. У больных с длительной и тяжелой
АГ при наличии грубых деструктивных изменений в мозговых артериях под
влиянием антигипертензивной терапии возможна лишь частичная реадаптация ауторегуляции мозгового кровотока (Bertel O. et al., 1987).
Влияние антигипертензивной терапии на церебральную гемодинамику зависит от ряда условий, в том числе от исходного состояния
мозгового кровотока, характеристик АГ, степени и темпов редукции АД.
Быстрое снижение АД неизбежно приведет к уменьшению мозгового
кровотока в том случае, если достигнутый уровень АД перейдет нижний предел диапазона границ ауторегуляции (Strandgaard S.,1976;
Strandgaard S., Paulson O. B., 1992, 1995). Определив в группе обследованных больных с длительной АГ уровень среднего АД, нижний предел
ауторегуляции мозгового кровотока и уровень АД, при котором появлялись симптомы церебральной гипоперфузии, Strandgaard S. (1976) показал, что снижение АД до 25% от исходных величин является безопасным, так как находится в диапазоне границ ауторегуляции. Для больных с тяжелой и злокачественной АГ, по данным Арабидзе Г. Г. и соавт.
(1995), рекомендуемый уровень снижения АД составляет 25–30%.
С другой стороны, как показал в экспериментальной работе Harper S. L.
(1987), длительная антигипертензивная терапия способствует восстановлению ауторегуляторных возможностей, а при раннем начале и регулярном проведении предотвращает развитие типичных для АГ изменений церебральных сосудов, в частности, гипертрофии сосудистой стенки. Эти
данные согласуются с мнением Strandgaard S. (1976), который ранее установил, что у больных, получавших систематическую антигипертензивную
терапию, не только среднее АД, но и уровень нижней границы диапазона
ауторегуляции мозгового кровотока были достоверно ниже, чем у нелеченых пациентов. Однако продолжительность периода, необходимого для
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
60
реадаптации ауторегуляторных возможностей, еще требует уточнения.
Strandgaard S. (1976) не выявил каких-либо изменений при повторном исследовании через 8–12 месяцев. В свою очередь Kuriyama Y. и соавт. (1990)
отметили восстановление уровня нижнего предела ауторегуляции мозгового кровотока до 93,5±22,1 мм рт. ст. (при исходных параметрах 120±19,5 мм
рт. ст.) в течение 1,5-2 лет активной антигипертензивной терапии.
В целом, длительная антигипертензивная терапия способствует реадаптации (восстановлению) ауторегуляции мозгового кровотока в нормальном (обычном) диапазоне параметров АД (Strandgaard S., Paulson O. B.,
1996). По мнению Harper S. L. (1987), улучшение параметров мозгового кровотока на фоне длительной антигипертензивной терапии свидетельствует
об определенной обратимости гипертензиогенных цереброваскулярных
изменений. Особо подчеркивается благоприятное влияние ингибиторов
АПФ на восстановление и поддержание нижнего предела этого диапазона.
Ингибиторы АПФ способны улучшить ауторегуляторные возможности даже
в условиях гипотензии. Herpin D. (1989) также сообщил, что тенденция к восстановлению пределов диапазона ауторегуляции была отмечена при использовании каптоприла. Данный эффект предположительно объясняют
высвобождением эндотелием более крупных церебральных резистивных
сосудов ангиотензин-II-зависимых тоногенных субстанций (Strandgaard S.,
Paulson O. B., 1996). Антагонисты кальция, диуретики подобный эффект не
демонстрировали. Более того, некоторые препараты, являясь церебральными вазодилататорами, могут быть потенциально опасны развитием так
называемого «паралича ауторегуляции». Подобный эффект наблюдался
при использовании некоторых из антагонистов кальция. С другой стороны,
Conen D. и соавт. (1987) препаратами первого ряда для лечения АГ считают
антагонисты кальция (нифедипин, нитрендипин, верапамил) из-за их избирательного действия на вазоконстрикторные сосуды. Вероятно, назначение
этих препаратов (особенно нифедипина) более оправдано для экстренного
снижения АД, но должно быть строго дозированным.
И все же в настоящее время окончательно не установлено, как
влияет длительная антигипертензивная терапия и конкретные антигипертензивные препараты непосредственно на мозговой кровоток. В
доступной литературе имеются сообщения, отражающие противоречивость влияния антигипертензивной терапии на состояние мозгового
кровообращения.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
61
Claudiani F. и соавт. (1993), обследовав с помощью однофотонной
эмиссионной компьютерной томографии группу больных с мягкой и
умеренной АГ на фоне эффективной антигипертензивной терапии, не
выявили различий показателей регионарного мозгового кровотока по
сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о протективном
действии антигипертензивной терапии. Однако у 3 из 25 больных с АГ
имелись зоны церебральной гипоперфузии, что авторы считают возможным предиктором цереброваскулярной патологии в будущем. Nobili F.
и соавт. (1993) подчеркивают, что у больных, получающих систематическую антигипертензивную терапию, редукция мозгового кровотока достигает значительно меньшей степени выраженности, чем у нелеченых пациентов, при этом важнейшее значение имеет качество контроля АД.
Заслуживает интереса работа Meyer J. S. и соавт. (1985). Авторы
изучали мозговой кровоток в группе пожилых (средний возраст 69,8
лет) добровольцев с мягкой АГ без неврологических нарушений на фоне проведения антигипертензивной терапии и адекватного контроля
АД (ниже 150/90 мм рт. ст.) в течение 3 лет. Оказалось, что показатели
мозгового кровотока через 6, 12 и 24 месяца отчетливо возросли. Однако через 36 месяцев данная тенденция уже не выявлялась. Более того, у 4 из 12 обследованных пациентов развились церебральные симптомы (инсульт, мультиинфарктная деменция, транзиторная ишемическая атака), при этом редукция мозгового кровотока в данной подгруппе началась уже в течение 2-го года наблюдения и прогрессивно нарастала, достигнув уровня ниже исходного. У оставшихся 8 асимптомных
пациентов в течение всего 3-летнего периода наблюдения мозговой
кровоток удерживался на возросшем уровне.
Mori S. и соавт. (1993) изучая состояние мозгового кровотока при
проведении антигипертензивной терапии и достижении устойчивой нормотензии у лиц, ранее перенесших инсульт, обнаружили тесную связь
между изменениями как систолического, так и среднего АД, и изменениями мозгового кровотока. Редукция мозгового кровотока более чем на
15% от исходного уровня наблюдалась в группе пациентов, у которых
снижение систолического и среднего АД составило соответственно
25±32 мм рт. ст. и 16±14 мм рт. ст. У других обследованных снижение систолического и среднего АД не превышало 0±19 и -2±12 мм рт. ст. соответственно и систолическое АД было не ниже 110 мм рт. ст., при этом
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
62
мозговой кровоток остался на прежнем уровне или даже увеличился.
Приведенные результаты демонстрируют альтернативные эффекты антигипертензивной терапии: с одной стороны – увеличение мозгового
кровотока, с другой – прогрессирующее его снижение, если антигипертензивная терапия проводится без индивидуальной оптимизации, т. е.
без учета возможностей системы регуляции мозгового кровотока.
Fagan S. C. и соавт. (1995) обнаружили значимое снижение параметров мозгового кровотока у пациентов с длительной АГ в результате
однократного приема антигипертензивного препарата, тесно сопряженное с возрастом больных и наличием окклюзирующего поражения
внутренней сонной артерии, что соответствует традиционным критериям риска ишемических церебральных нарушений.
Учитывая определенный риск церебральной гипоперфузии при
антигипертензивной терапии у пациентов с церебральными нарушениями, вполне закономерным является вопрос: препараты каких фармакологических групп наиболее предпочтительны? Нельзя не согласиться с мнением Reed W. G., Anderson R. J. (1986), что при лечении АГ
необходимо учитывать не только наличие сдвига диапазона ауторегуляции и опасности в связи с редукцией АД ниже его нижней границы,
но также особенности влияния конкретного препарата на церебральную гемодинамику. Последнее обстоятельство становится более
понятным, если принять во внимание способность гипотензивных препаратов оказывать различный эффект на церебральные артериолы и
артерии более крупного диаметра (Safar M. E. et al., 1988). Так, ухудшение церебрального кровообращения может быть следствием назначения артериолярных вазодилататоров в связи с увеличением притока
крови к мозгу при сохраняющемся затруднении ее венозного оттока
(Сидоренко Г. И. и соавт., 1985; Козловский В. И., 1995). Поэтому пролонгированного использования гидралазина, нитропруссида натрия –
сильнейших вазодилататоров – следует избегать при острой гипертонической энцефалопатии, других состояниях, сопровождающихся отеком мозга (Ганнушкина И. В., Лебедева Н. В., 1987; Herpin D.,1989).
Изучение влияния различных антигипертензивных средств на церебральную циркуляцию продолжается. Kuriyama Y. и соавт. (1993)
обнаружили отчетливое увеличение мозгового кровотока после перорального приема антагониста кальция дигидропиридинового ряда нит-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
63
рендипина, вероятно, вследствие влияния на церебральные резистивные сосуды. Прием нифедипина подобным эффектом не сопровождался, хотя снижение АД было сходным. По данным Akopov S. E. и соавт.
(1996), отчетливое увеличение полушарного мозгового кровотока в сочетании с уменьшением девиации параметров регионарного мозгового кровотока чаще наблюдалось у больных с ишемическими цереброваскулярными нарушениями на фоне лечения никардипином, чем при
использовании нифедипина. В то же время у ряда больных идентичная
антигипертензивная терапия приводила к появлению зон гиперемии и
ишемии, что является отражением нарушения церебральной перфузии
и может способствовать очаговому ишемическому поражению мозга.
Однако авторы не выделяют критерии – предикторы возможных ятрогенных мозговых осложнений антигипертензивной терапии.
Kobayashi S. и соавт. (1992), применяя эналаприл у постинсультных
больных, обнаружили самостоятельное благоприятное влияние препарата на мозговой кровоток, не зависимое от степени снижения АД.
Akopov S. E., Simonian N. A. (1997) оценили динамику мозгового кровотока на фоне антигипертензивной терапии у пациентов с различной степенью одностороннего стенозирующего поражения внутренней сонной
артерии (без неврологического дефицита). Оказалось, что применение
исрадипина не влияло или было сопряжено с редукцией регионарного
мозгового кровотока почти у 50% больных с гемодинамически значимым стенозом внутренней сонной артерии, тогда как эналаприл приводил к снижению мозгового кровотока лишь у 13% подобных пациентов и
значительно увеличивал мозговой кровоток при отсутствии или стенозах внутренней сонной артерии до 75%. Отсутствие неблагоприятного
влияния на мозговой кровоток ингибиторов АПФ (эналаприл, рамиприл) у асимптомных пациентов с гемодинамически значимым стенозом внутренней сонной артерии (> 75%) также подтверждают Patel R. V.
и соавт. (1996), которые рекомендуют использование 5 мг указанных
препаратов в качестве стартовой дозы, в том числе у пожилых лиц.
Kuriyama Y. и соавт. (1990) приводят обнадеживающие результаты
применения карведилола в дозе 20 мг/сут. у больных с длительной АГ и
ранее перенесших инсульт: после 7-дневного приема препарата достигнуто снижение среднего АД на 18%, которое не сопровождалось значимыми изменениями параметров мозгового кровотока и состояния его ау-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
64
торегуляции. Однако, как справедливо отмечают Meyer J. S. и соавт. (1985),
влияние, оказываемое гипотензивными препаратами на мозговой кровоток, зависит от длительности лечения. Только при адекватном длительном
контроле АД проявляется модифицирующее действие антигипертензивной терапии на сосудистую систему и отмечается улучшение мозгового
кровотока, поэтому судить об эффекте препаратов в отношении мозгового
кровотока при кратковременном применении было бы некорректно.
В опытах на крысах со спонтанной гипертензией ингибитор АПФ
при внутривенном введении смещал нижнюю и верхнюю границы ауторегуляции влево, т. е. к более низким значениям среднего системного
АД. Так, по данным Waldemar G. и соавт. (1989), у больных АГ каптоприл
при однократном приеме внутрь (25–50 мг) смещал нижний и верхний
пределы ауторегуляции к более низким значениям АД. Paulson O. B. и
соавт. (1987) сравнивали изменение мозгового кровотока у 8 пациентов
с хронической сердечной недостаточностью III ФК и контрольной группы до и после лечения каптоприлом в дозах 6,25 мг и 25 мг соответственно. До лечения мозговой кровоток был достоверно ниже у пациентов
с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с группой
контроля. В группе контроля не происходило изменений показателей
АД и мозгового кровотока. Несмотря на значительное снижение АД у
трех пациентов до цифр 56, 65, 76 мм рт. ст., симптомы церебральной
гипоперфузии отсутствовали. Полученные в ходе исследования данные
свидетельствуют о сохранности мозгового кровотока у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III ФК на фоне лечения каптоприлом даже при значительном снижении АД, что может быть объяснено сдвигом нижней границы ауторегуляции мозгового кровотока в сторону более низких значений.
Данные литературы о влиянии бета-адреноблокаторов на состояние перфузии головного мозга у пациентов, страдающих АГ, противоречивы. В ряде исследований было показано, что кратковременная терапия бета-адреноблокаторами приводила к снижению мозгового кровотока с развитием ишемической симптоматики (Bertel O. et al., 1987;
Meyer J. S. et al., 1985; Hares P., James I. M., 1977). В других исследованиях (Fuijshima M. et al., 1986; Fogari R. et al., 1999; Vulpis V. et al., 1991)
применение атенолола и пропранолола в течение 2 лет приводило к
увеличению мозгового кровотока, уменьшению асимметрии и восста-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
65
новлению реактивности церебральных сосудов. Влияние пропранолола на ауторегуляцию мозгового кровотока также оценивается как
разнонаправленное. Полагают, что этот препарат усиливает ауторегуляторную констрикцию мозговых сосудов в ответ на повышение перфузионного давления, но не влияет на ауторегуляторную вазодилатацию,
нарастающую при снижении перфузионного давления (Москаленко Ю. Е.
с соавт., 1988). При этом действие пропранолола проявляется преимущественно на сосуды непораженных областей мозга, в связи с чем считается возможным использовать бета-адреноблокаторы при реактивной гиперемии мозга.
Calc P. и соавт. (1993) исследовали влияние пропранолола на мозговой кровоток у пациентов с алкогольным циррозом печени без признаков печеночной недостаточности и печеночной энцефалопатии. Обследование проводилось до и через 15 минут после в/в введения пропранолола и после одной недели перорального приема препарата в
дозе 160 мг. В ходе лечения мозговой кровоток не был достоверно изменен (в группе пропранолола: 80±23, 76±11, 83±9 мл /100 г/мин.; в
группе плацебо: 73±10, 75 ±11, 81±18 мл /100 г/мин.). Полученные данные свидетельствуют о том, что пропранолол не вызывает ухудшения
мозгового кровотока и не способствует прогрессированию мозговой
дисфункции у пациентов с патологией печени.
Мычка В. Б. с соавт. (2004) изучали влияние терапии бисопрололом
на перфузию головного мозга у больных АГ с метаболическим синдромом.
При исследовании перфузии головного мозга до начала лечения был
выявлен дефект накопления препарата 23,7±7,9% с характерной для пациентов с АГ локализацией. Через 12 недель терапии бисопрололом наблюдалось недостоверное уменьшение дефекта перфузии до 21,1±5,2%. Следовательно, терапия бисопрололом не вызывала значимых изменений
церебральной перфузии по сравнению с исходным состоянием.
Большинство гипотензивных препаратов мультимодальны по своей природе (Bath P. M. W., 2003). По мнению Nyrop M. et al. (1988),
альфа- и бета-адреноблокаторы и антагонисты кальциевых каналов,
обладая легкой антитромбоцитарной активностью, действуют на гладкую мускулатуру сосудов и оказывают протективное влияние на эндотелий. Ингибиторы АПФ обладают выраженными ангиопротективными
эффектами (HOPE, 2000), не ухудшают ауторегуляцию мозгового кро-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
66
вотока, воздействуют на эндотелийзависимую вазодилатацию и процессы ремоделирования в сердечно-сосудистой системе.
Таким образом, влияние антигипертензивной терапии может быть
диаметрально противоположным: от однозначно благоприятного – восстановление ауторегуляторных возможностей и уровня мозгового кровотока – до крайне негативного – появление или углубление церебральной гипоперфузии. Основными факторами, определяющими характер
влияния антигипертензивной терапии на мозговой кровоток, являются
длительность лечения, степень снижения и качество контроля АД, специфические фармакологические свойства препаратов и, в первую очередь, исходное состояние мозгового кровотока, зависящее от распространенности и глубины перестройки сосудистой системы мозга. В
этом отношении наиболее убедительными выглядят данные доказательной медицины, основанные на результатах проспективных исследований. Состояние мозгового кровотока и его изменения в процессе
лечения, несомненно, важно исследовать и учитывать, но все же позитивные сдвиги церебральной гемодинамики расцениваются как «промежуточная» цель антигипертензивной терапии. Конечной «неврологической» целью для оценки эффективности лечения АГ является уменьшение риска нарушений мозгового кровообращения.
3.2. Первичная профилактика инсульта
Термин «первичная профилактика» впервые появился в рекомендациях ОНК-3 (1984) после того, как данные о существовании прямой
зависимости между риском развития инсульта и уровнем АД стали настолько убедительными, что перестали вызывать какие-либо сомнения. Крупнейшее Фрамингамское исследование, продолжавшееся несколько десятилетий, показало, что высокое АД вносит самый большой
самостоятельный вклад в популяционный риск и что контроль АД занимает центральное место в любой успешной стратегии снижения риска
инсульта (Kannel W. B. et al., 1981).
Метаанализ 45 проспективных исследований, включавших 450 000
больных, обнаружил, что при повышении диастолического АД на 10 мм рт.
ст. риск развития мозгового инсульта возрастает в 1,95 раза (Prospective
Studies Collaboration, 1995). Абсолютный риск инсульта увеличивается с
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
67
возрастом, однако зависимость инсульта от уровня АД является более
тесной у больных моложе 45 лет по сравнению с больными старших возрастных групп. Так, относительный риск инсульта в подгруппе с наибольшими уровнями диастолического АД (по сравнению с подгруппой с наименьшими его уровнями) увеличивается в 10 раз среди больных моложе 45 лет,
но лишь в два раза среди больных пожилого возраста. В других проспективных исследованиях отмечена более тесная связь инсульта с уровнем
систолического АД, чем с уровнем диастолического АД. В исследовании
MRFIT среди мужчин относительный риск инсульта в 10-м дециле систолического АД составил 8,2, тогда как в 10-м дециле диастолического АД –
лишь 4,4 (Stamler J. et al., 1993). Ведущая роль повышения систолического АД отмечена в рекомендациях ОНК-7, где продемонстрировано, что
смертность от инсульта удваивается при повышении систолического АД
на каждые 10 мм рт. ст., начиная со 115 мм рт. ст. В Копенгагенском исследовании показано, что как у мужчин, так и у женщин риск инсульта зависит
от типа АГ. Риск инсульта был наибольшим у больных с изолированной систолической гипертензией, что указывает на важную роль повышенного
пульсового АД в развитии инсульта. Наименьший риск отмечен у больных
с изолированной диастолической гипертонией; больные с одновременным повышением систолического и диастолического АД занимали промежуточное положение. Следовательно, для предотвращения инсульта необходимо снижать повышенные уровни диастолического и особенно систолического АД, не допуская при этом повышения пульсового АД.
Многочисленные исследования, затрагивающие вопросы эффективности антигипертензивной терапии в первичной профилактике инсульта, можно условно разделить на два направления: сравнение активного препарата с плацебо и сопоставление двух гипотензивных
средств в одном проспективном исследовании. Очевидно, что генеральная задача этих исследовательских направлений различна. Так, в
первом случае решаются вопросы о пользе и безопасности антигипертензивной терапии препаратами различных классов в отношении мозговых осложнений. Во втором случае проверяется гипотеза о преимуществе одного препарата перед другим. Оба направления получили
воплощение в клинической практике в рамках исследований, основанных на принципах доказательной медицины. Ниже мы более подробно
остановимся на результатах различных испытаний.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
68
Активное лечение АГ, начавшееся в Ветеранском кооперативном
исследовании (1967, 1970) и повторенное в дальнейшем в многочисленных контролируемых исследованиях, привело к существенному снижению риска инсульта. При этом во многих случаях уменьшение риска
инсульта было одним из самых важных и полезных клинических результатов снижения АД (MacMahon S. W. et al., 1986; Collins R. et al., 1990). По
данным метаанализа 14 рандомизированных испытаний антигипертензивных препаратов, пятилетняя терапия, приводящая к снижению АД в
среднем на 13/6 мм рт. ст., уменьшает риск развития первого нарушения мозгового кровообращения на 38%, а риск развития ИБС – на 16%
(Collins R. et al., 1990). При последующем сводном рассмотрении результатов 17 рандомизированных исследований также показано, что
длительное лечение повышенного АД снижает риск развития первого инсульта примерно на 40%, причем профилактическая эффективность в отношении инсульта выше, чем в отношении ИБС (Collins R., MacMahon S. W.,
1994). Осуществленная при участии НИИ неврологии РАМН программа
контроля АД и антигипертензивной терапии более чем у 150 000 рабочих и
служащих промышленных предприятий России в течение 5 лет (1984–1988)
привела к снижению случаев инсульта на 45,2% и уменьшению частоты гипертонических кризов, являющихся формой преходящих нарушений
мозгового кровообращения, на 40,9% (Кистенев Б. А. с соавт., 1987).
На сегодняшний день польза длительной антигипертензивной терапии у больных молодого, среднего и пожилого возраста не вызывает
дискуссий (Staessen J. A. et al., 2001). По сводным данным 10 рандомизированных исследований, включавших около 20 000 больных (возраст
от 44 до 76 лет), длительная антигипертензивная терапия приводила к
снижению АД в среднем на 14,4/6,6 мм рт. ст. При этом риск развития
инсульта снизился в среднем на 37%, риск ИБС – на 21%, общая смертность – на 13%. Оценка степени снижения риска инсульта в результате
гипотензивной терапии несколько варьирует от одного клинического
исследования к другому, но в целом они показывают, что умеренное
снижение АД (на 10–12/5-6 мм рт. ст. относительно плацебо) приводит
к уменьшению риска инсульта на 30–40%. Согласно оценке Rodgers и
соавт. (1996), суммарное снижение относительного риска инсульта,
достигнутое благодаря гипотензивной терапии у пациентов без цереброваскулярной патологии в анамнезе, составило 38%.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
69
Менее очевидна польза длительной антигипертензивной терапии у
больных старческого возраста (80 лет и старше). Результаты рандомизированных исследований, касающиеся способности антигипертензивных
препаратов улучшать прогноз в этой возрастной группе, противоречивы
(Преображенский Д. В. с соавт., 2000, 2002). Так, по обобщенным данным
7 рандомизированных контролируемых исследований, у больных старческого возраста длительная антигипертензивная терапия достоверно снижала риск развития инсульта (в среднем на 33%) и сердечной недостаточности (на 39%). Однако смертность от сердечно-сосудистых причин
не снизилась, а в некоторых исследованиях даже имела тенденцию к повышению за счет увеличения смертности от инсульта в среднем на 10%
(Gueyffier F. et al., 1997). В исследовании Systolic Hypertension in Elderly
Program (SHEP, 1991) у больных изолированной систолической АГ применение диуретика хлорталидона либо бета-адреноблокатора атенолола
позволило при 5-летнем наблюдении достоверно снизить общую частоту
возникновения первичного инсульта (фатального и нефатального). В то
же время у пожилых больных снижение диастолического АД ниже 70–
60 мм рт. ст. сочеталось с плохим прогнозом. При этом указывается, что у
пожилых больных АД необходимо измерять в положении не только сидя,
но и стоя (через 1 и 5 мин. после вставания), чтобы исключить эпизоды
ортостатической гипотонии. Поэтому в старческом возрасте антигипертензивную терапию проводить необходимо, но осуществлять ее надо с
большой осторожностью (Jackson G. et al., 1976; Kario K. et al., 1997).
В дальнейших исследованиях получены более обнадеживающие результаты. Так, в испытании Study on COgnition and Prognosis in the Elderly
(SCOPE, 2004) была убедительно доказана целесообразность антигипертензивного лечения пациентов с АГ в возрасте от 70 до 89 лет. Больным
проводилась терапия, включающая различные гипотензивные препараты. Сверх этого лечения пациенты были рандомизированы в группы лечения кандесартаном (n = 2477) и плацебо (n =2460). В группе кандесартана зарегистрировано более выраженное снижение АД. При этом отмечено достоверное снижение риска основных сердечно-сосудистых случаев
(32%, р=0,013), включая сердечно-сосудистую смертность (29%,
р=0,049) и нефатальный инсульт (28%, p=0,04) по сравнению с группой,
получавшей плацебо. В рамках этого исследования проводился субанализ по изолированной систолической АГ: 754 больных в группе кандесар-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
70
тана и 764 в контрольной группе. Более выражено АД снизилось в группе
кандесартана, однако различие не было статистически значимым. После
уравнивания по основным факторам риска и АД в группе кандесартана
зарегистрировано снижение относительного риска инсульта на 42%
(p=0,049), что свидетельствует в пользу необходимости антигипертензивной терапии у пожилых пациентов. Сходные результаты получены у
больных пожилого и старческого возраста в процессе антигипертензивной терапии бета-адреноблокаторами и диуретиками в исследовании
Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension, 2000).
Успешным оказалось лечение больных с изолированной систолической АГ нитрендипином с добавлением при необходимости эналаприла
и гидрохлортиазида в испытании Systolic hypertension – Europe (Syst-Eur)
(Арабидзе Г. Г. с соавт., 1996; Staessen J. A. et al., 1996, 1998). Результаты
исследования UK Prospective Diabetes Study (UKPDS, 1998) также показали, что селективные бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ одинаково эффективны в отношении снижения АД, риска развития микро- и макрососудистых осложнений и препятствуют развитию хронической сердечной недостаточности, тем самым улучшая отдаленный прогноз.
В исследование Heart Outcomes Prevention Evaluation Study
Investigators (HOPE, 2000) были включены 9297 больных с высоким риском
развития сердечно-сосудистых осложнений, при этом у 11% в анамнезе
имелись указания на инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Пациенты были рандомизированы на прием рамиприла или плацебо на протяжении 5 лет. Приблизительно 50% больных получали другое лечение в связи с АГ. На фоне более интенсивного снижения АД в группе рамиприла (на
3/1 мм рт. ст.) было зафиксировано достоверное уменьшение первичной
конечной точки (инфаркт миокарда, инсульт или смерть по сердечно-сосудистой причине) на 22% (p<0,001). При этом снижение риска инсульта составило 32%, что закономерно поставило вопрос о несоответствии столь
мощного результата величине снижения АД. С одной стороны, это позволило обсуждать церебропротективные эффекты рамиприла, не связанные
с его антигипертензивным действием, с другой – провести переоценку гипотензивного эффекта препарата. Действительно, недооценка антигипертензивного действия рамиприла могла быть связана со временем измерения АД (прием препарата вечером, измерение офисного АД на следующий день через 12–18 часов). Интересно, что у больных, получавших
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
71
рамиприл и все-таки перенесших инсульт, в меньшей степени отмечались
остаточные когнитивные или функциональные нарушения.
Первым многоцентровым крупномасштабным проектом, цель которого заключалась в определении уровня диастолического АД, сопряженного с наименьшим риском сердечно-сосудистых осложнений, включая
инсульт, у больных АГ было исследование Hypertension Optimal Treatment
(НОТ, 1998). В исследование были вовлечены около 19 000 больных АГ в 26
странах (Hansson L. et al., 1999). Возраст больных варьировал от 50 до 80
лет, средний возраст 61,5 лет. Критерием включения в исследование было
повышение диастолического АД в диапазоне 100–115 мм рт. ст., в среднем
105 мм рт. ст. Больные были рандомизированы в 3 группы, для которых определены целевые уровни диастолического АД – 90, 85 и 80 мм рт. ст.
Основным антигипертензивным препаратом был выбран фелодипин (антагонист кальция дигидропиридинового ряда). В случае недостаточной
эффективности к нему добавляли ингибитор АПФ либо бета-адреноблокатор, препаратом выбора следующей ступени был диуретик. Дозы фелодипина, ингибитора АПФ и бета-адреноблокатора при необходимости
можно было увеличивать. Период наблюдения составил 4,8 лет. За это
время около 90% включенных в исследование пациентов достигли уровня
нормотензии (менее 140/90 мм рт. ст.), причем у 75% больных для этого
требовалась многокомпонентная комбинированная терапия. Снижение
диастолического АД было значительным: в группе с целевым уровнем менее 90 мм рт.ст. диастолическое АД уменьшилось на 20,3 мм рт. ст., в группе с целевым уровнем менее 85 мм рт. ст. – на 22,3 мм рт. ст., а при целевом
уровне менее 80 мм рт. ст. – на 24,3 мм рт. ст. Систолическое АД снижалось
параллельно: на каждые 10 мм рт. ст. редукции диастолического АД систолическое АД уменьшалось на 20 мм рт. ст. Причем это снижение было
максимально выраженным при исходно более высоких показателях АД. Частота побочных эффектов в процессе активного лечения также заметно уменьшилась: с 16,9% через 3 месяца до 2,2% к концу наблюдения. Важно подчеркнуть, что качество жизни напрямую зависело от степени снижения АД.
Наименьшая частота различных сердечно-сосудистых осложнений
за время наблюдения отмечена в группе с уровнем диастолического АД
(ДАД), равном 82,6 мм рт. ст., и систолического АД (САД), равном
138,5 мм рт. ст. Риск инсульта был наименьшим при САД 142,2 мм рт. ст.
и ДАД ниже 80 мм рт. ст. Следовательно, у больных АГ с повышенным ри-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
72
ском развития инсульта САД важно поддерживать в пределах 140–
145 мм рт. ст. Уровень же ДАД зависел от возраста пациентов. Среди
больных моложе 65 лет наименьшая частота серьезных сердечно-сосудистых осложнений имела место у больных с уровнем ДАД ниже 80 мм
рт. ст., тогда как у больных более старшего возраста – в пределах 80–85
мм рт. ст. Однако, несмотря на несомненную важность, исследование
НОТ не дало ответа на вопрос, до какого уровня необходимо снижать АД
у больных, перенесших нарушения мозгового кровообращения, поскольку среди всех обследованных больных только 1,5% имели анамнестические указания на перенесенный ранее инсульт.
Испытаний, в которых проводилось прямое сравнение двух или более антигипертензивных препаратов и в качестве конечной точки был заявлен инсульт, к настоящему времени насчитывается меньше и результаты их не столь однозначны. К такому исследованию можно отнести
Antihypertensive and Lipid-Lowering to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT,
2001, 2002, 2003) – самое крупное изучение различных классов антигипертензивных препаратов, где было установлено, что антагонист кальция дигидропиридинового ряда амлодипин снижал риск инсульта в
большей степени, чем ингибитор АПФ лизиноприл, диуретик хлорталидон и альфа-адреноблокатор доксазозин. Изучение эффективности доксазозина было досрочно прекращено после того, как была обнаружена
более высокая частота развития негативных сердечно-сосудистых событий и особенно новых случаев сердечной недостаточности. Однако в
этом исследовании наблюдалась различная редукция АД в группах сравнения, поэтому окончательно выявить полезные эффекты кроме тех, которые опосредованы снижением АД, весьма затруднительно.
В более раннем исследовании Captopril Prevention Project (CAPPP,
1999) в группе бета-адреноблокатора и/или диуретика было отмечено
меньше инсультов в сравнении с группой ингибитора АПФ каптоприла
(с возможным добавлением гидрохлортиазида). Однако высказывается предположение, что этот эффект может быть связан с неадекватным
контролем АД на протяжении суток в группе каптоприла из-за того, что
препарат назначался в режиме 50–100 мг 1-2 раза в сутки (более обоснован прием 3 раза в сутки).
В исследовании International Verapamil SR/Trandolapril Study
(INVEST, 2003) для лечения больных с ИБС и АГ в одной группе исполь-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
73
зовался антагонист кальция верапамил (часто в комбинации с трандолаприлом), а в другой группе – бета-адреноблокатор (часто в комбинации с диуретиком). При достижении одинакового уровня АД не было
обнаружено различий в частоте случаев смерти, нефатального инфаркта миокарда и инсульта между сравниваемыми группами.
Более пристального внимания заслуживает испытание Valsartan
Antihypertensive Long-term Use Evaluatin (VALUE). Его цель заключалась в
сравнении эффективности двух современных антигипертензивных препаратов – антагониста кальция амлодипина и блокатора ангиотензиновых рецепторов валсартана – в отношении сердечной заболеваемости и
летальности у пациентов с АГ и высоким риском развития кардиальных
осложнений. Первичной конечной точкой явился комбинированный показатель сердечной заболеваемости и летальности, одной из вторичных конечных точек – фатальный и нефатальный инсульт. Основным и необходимым условием для определенного ответа на поставленный вопрос было
достижение одинакового уровня АД в обеих группах наблюдения. В результате проспективного наблюдения (4,2 года) частота главного комбинированного исхода исследования не различалась в двух группах сравнения. Частота инсультов в группе лечения амлодипином была несколько
ниже, но расхождение не достигло уровня статистической значимости.
Однако базовое требование для проверки основной гипотезы не было
удовлетворено: в группе амлодипина контроль АД был лучше на протяжении всего периода наблюдения. Особенно существенные различия в значениях АД и показателях относительного риска первичных и вторичных
конечных точек отмечены в первые 6 месяцев наблюдения. В связи с тем
что разный контроль АД в группах наблюдения VALUE не позволял трактовать оригинальную гипотезу исследования, по окончании изучения был
проведен дополнительный анализ базы данных. Было установлено, что
лица с быстрым снижением АД имеют весомые преимущества по исходам. В частности, в группе с быстрым ответом на лечение относительный
риск комбинированного показателя сердечных событий был ниже на 12%
(р=0,01), а инсульта – на 17% (р=0,031). Обращала на себя внимание разная динамика снижения относительного риска развития инсульта и инфаркта миокарда в группах наблюдения: снижение риска инфаркта миокарда запаздывало по сравнению с инсультом почти на год.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
74
По результатам исследования был сделан вывод, что у больных АГ
достижение жесткого раннего контроля АД служит важнейшим фактором улучшения сердечно-сосудистого прогноза. Еще раз подтверждено, что инсульты являются более АД-зависимым осложнением АГ, чем
инфаркты миокарда, и даже незначительные различия в уровне АД существенно влияют на сердечные исходы. Агрессивная стабильная ранняя нормализация повышенного АД, как считают исследователи, должна стать этической нормой последующих испытаний.
Исследование CAMELOT (2004) было призвано ответить на вопрос
о предпочтительной терапевтической стратегии – с использованием
антагонистов кальция (амлодипин) или ингибитора АПФ (эналаприл) в
дополнение к стандартной терапии у больных ИБС. В перечень первичной комбинированной точки вошли смертельный/несмертельный инсульт и транзиторная ишемическая атака. Каких-либо преимуществ в
отношении риска цереброваскулярных осложнений в группах лечения
двумя названными препаратами отмечено не было.
Напротив, недавно завершенное рандомизированное клиническое
испытание Felodipine EVent Reduction (FEVER), сравнивающее эффективность добавления антагониста кальция фелодипина или плацебо к терапии
гидрохлортиазидом у 9800 больных с АГ и двумя факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая сахарный диабет, показало преимущество комбинированной терапии. В группе дополнительного приема фелодипина отмечено более выраженная редукция АД (разница составила
4/2 мм рт. ст.) и статистически значимое снижение частоты смертельного и
несмертельного инсульта (30 и 28% соответственно, p<0,0002).
Результаты исследования Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial –
Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA, 2005) показали, что лечение
АГ с использованием «новых» режимов терапии в большей степени снижает общую смертность и сердечно-сосудистые исходы, включая инсульт, по сравнению с «традиционной» антигипертензивной терапией. Пациенты рандомизировались для лечения амлодипином (при необходимости в комбинации с периндоприлом) или атенололом (при необходимости в комбинации бендрофлуметиазидом). Первичная конечная точка была представлена несмертельным инфарктом миокарда и смертью от
ИБС. Одним из компонентов вторичной точки выступал смертельный/несмертельный инсульт. Исследование было прекращено досрочно в 2004 г.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
75
ввиду достижения значительного уменьшения общей смертности в группе больных, получавших амлодипин в сочетании с периндоприлом. В этой
же группе зарегистрировано снижение на 23% частоты смертельного/несмертельного инсульта (р=0,0007), однако вновь не было достигнуто одинакового снижения АД в сравниваемых группах. Контроль АД был лучше,
и его нормализация достигалась раньше в группе больных, получавших
амлодипин/периндоприл, чем в группе атенолола и диуретика.
В связи с этим исследование Cardiovascular morbidity and mortality in
the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE,
2002) стало первым, в котором было показано превосходство одного гипотензивного препарата над другим в плане уменьшения риска инсульта
при одинаковом снижении АД у пациентов с АГ и гипертрофией левого
желудочка. В этом исследовании бета-адреноблокатор атенолол сравнивался с первым представителем класса блокаторов рецепторов к ангиотензину II – лозартаном. Продемонстрировано, что гипотензивная терапия на основе лозартана в сравнении с терапией на основе атенолола
при одинаковой степени снижения АД уменьшила на 13% частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда и
смерть от сердечно-сосудистых причин. Основной вклад в этот результат внесло снижение частоты первого инсульта на 25% в группе лозартана в сравнении с группой атенолола. Между двумя группами не получено
существенных различий по смертности от сердечно-сосудистых причин
и частоте летального или нелетального инфаркта миокарда. Помимо АГ
в исследовании LIFE анализировались другие факторы, влияющие на
риск инсульта, – сахарный диабет и фибрилляция предсердий. Терапия
на основе лозартана снизила риск возникновения новых случаев сахарного диабета на 25% и новых случаев фибрилляции предсердий на 30%.
Именно эти негемодинамические эффекты лозартана могли внести определенный вклад в общий результат исследования LIFE.
Известно, что фибрилляция предсердий – часто встречающийся в
повседневной клинической практике вид сердечных аритмий. Частота
фибрилляции предсердий повышена у пациентов с АГ, у которых вероятность ее возникновения до 50% выше, чем в общей популяции, сходной по полу и возрасту. Фибрилляция предсердий связана с повышенной частотой сердечных и цереброваскулярных осложнений и высокой
смертностью; относительный риск инсульта у пациентов с фибрилля-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
76
цией предсердий (в сравнении с пациентами без данной аритмии) составляет 1,6 для мужчин и 1,9 для женщин. Этот риск еще более высок
у пациентов с фибрилляцией предсердий и АГ. В исследовании LIFE терапия на основе лозартана оказала благоприятное действие на широкий спектр сердечно-сосудистых исходов у 342 пациентов, имевших
фибрилляцию предсердий в начале исследования или в анамнезе.
Большая польза лозартана в сравнении с атенололом включала снижение на 45% риска инсульта и на 44% риска смерти от сердечно-сосудистых причин (p=0,036). Эти последние данные касаются небольшого
числа пациентов и формально могут рассматриваться лишь как основание для формулирования определенной гипотезы.
Одним из возможных механизмов благоприятного эффекта блокатора рецепторов ангиотензина II является уменьшение размера левого
предсердия на фоне регрессии гипертрофии левого желудочка и улучшения его диастолических свойств. Результаты исследования LIFE подтвердили более выраженную регрессию гипертрофии левого желудочка (которая оценивалась с помощью ЭКГ и эхокардиографии) у пациентов, получавших лозартан (рис. 16). Это могло привести к уменьшению размеров
левого предсердия и тем самым к ослаблению напряжения стенок и стабилизации электрической активности. Кроме того, терапия на основе лозартана значительно снизила (на 30%, p=0,001) риск возникновения новых
случаев фибрилляции предсердий у пациентов, не имевших этой аритмии
в начале исследования. Таким образом, снижение риска возникновения
новых случаев фибрилляции предсердий является еще одним потенциально полезным эффектом антигипертензивной терапии лозартаном.
Столь подробный анализ исследования LIFE в данном разделе не случаен. Далее мы еще не раз будем останавливаться на позитивных «негемодинамических» церебральных эффектах антигипертензивных препаратов, относящихся к классу блокаторов рецепторов к ангиотензину II, что,
по-нашему мнению, выгодно отличает их от препаратов других классов.
В качестве резюме необходимо заметить, что при сопоставлении
результатов проспективных исследований, посвященных первичной
профилактике сердечно-сосудистых осложнений с помощью антигипертензивной терапии, было установлено следующее: применение
препаратов различных классов (диуретики, бета-адреноблокаторы,
ингибиторы АПФ, антагонисты кальция) вызывает сходную редукцию
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
77
Корнельский индекс
Индекс Соколова–Лайона
Изменение в сравнении с иходной ГЛЖ, %
0
2
4
6
8
10
12
p<0.0001
14
16
18
p<0.0001
■ ÄÚÂÌÓÎÓÎ ■ ãÓÁ‡Ú‡Ì
êËÒ. 16. ê„ÂÒÒËfl
„ËÔÂÚÓÙËË Î‚ӄÓ
ÊÂÎۉӘ͇ (ÉãÜ)
‚ ËÒÒΉӂ‡ÌËË LIFE
(Dahlof B. et al., 2002)
риска инсульта и кардиальных событий (Blood Pressure Lowering
Treatment Trialist's Collaboration, 2000). В 2005 году P. Verdecchia и соавт.
опубликовали результаты метарегрессионного анализа, объединившего данные 28 рандомизированных клинических испытаний (всего
179 122 пациентов), в которых ингибиторы АПФ, антагонисты кальция
сравнивались с диуретиками, бета-адреноблокаторами или плацебо.
Авторы пришли к заключению, что главенствующую роль в профилактике ИБС и инсульта играет снижение АД, причем ингибиторы АПФ имеют преимущество перед антагонистами кальция в отношении профилактики ИБС, а антагонисты кальция, в свою очередь, более эффективно, чем ингибиторы АПФ, осуществляют профилактику инсульта.
Возможных механизмов, определяющих высокую эффективность
применения антагонистов кальция для профилактики инсульта, можно
назвать несколько. Поскольку существует сильная связь между повышенным уровнем АД и риском развития инсульта, одним из механизмов является выраженное гипотензивное действие препаратов данного класса
(Staessen J. et al., 2002). Эффективность применения антагонистов кальция также может быть обусловлена и их антисклеротическим действием.
Так, в исследовании European Lacidipine Study in Atherosclerosis (ELSA)
применение лацидипина по сравнению с атенололом приводило к статистически значимому уменьшению прогрессирования атеросклероза сонных артерий, причем антиатеросклеротическое действие лацидипина не
было связано с гипотензивным эффектом. И наконец, положительное
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
78
действие пролонгированных антагонистов кальция может быть объяснено предупреждением повышения АД в ранние утренние часы.
К сожалению, в вышеупомянутый метаанализ не включались исследования с применением блокаторов ангиотензиновых рецепторов,
поэтому выводы работы не следует воспринимать в качестве безусловной инструкции для клинического применения.
3.3. Профилактика когнитивных нарушений
В настоящее время можно считать доказанными связь между АГ и
повышенным риском деменции, а также необходимость стойкого снижения повышенного АД для ее успешной профилактики. В ходе клинических исследований накапливаются данные о преимущественном церебропротективном действии ряда лекарственных препаратов, что
позволяет рекомендовать их применение в первую очередь пациентам
с высоким риском когнитивных нарушений.
На сегодняшний день имеется ряд доказательств благоприятного
влияния антигипертензивной терапии на когнитивный статус больных АГ,
несмотря на то, что в более ранних исследованиях SHEP и MRC диуретики и бета-блокаторы не оказали в целом позитивного воздействия на
риск деменции и когнитивных расстройств. Впервые возможность предупреждения развития деменции в процессе лечения АГ была убедительно
продемонстрирована в исследовании Syst-Eur. Длительное применение
дигидропиридинового антагониста кальция нитрендипина у очень пожилых больных с изолированной систолической АГ привело к снижению риска деменции Альцгеймеровского типа на 50%, хотя общее количество
случаев деменции, зарегистрированных в этом исследовании, было
весьма небольшим – всего у 32 пациентов.
Обнадеживающие результаты испытания Syst-Eur и медико-социальная значимость прогрессирующих нарушений высших психических
функций побудили в последующие годы к активизации исследований,
оценивающих влияние антигипертензивной терапии на когнитивные
расстройства. В Российском многоцентровом исследовании ДОМИНАНТА (рандомизированная многоцентровая программа оценки эффективности периндоприла у больных с АГ) было отмечено улучшение
когнитивных функций в течение 1 месяца антигипертензивного лечения
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
79
периндоприлом: увеличился объем слухо-речевой памяти, возросла
точность запоминания, улучшилась способность к концентрации внимания (Остроумова О. Д., Десницкая И. В., 2005). Положительные сходные
тенденции были зафиксированы и в других испытаниях, основанных на
применении фозиноприла, амлодипина, индапамида, бисопролола, метопролола сукцината, моксонидина (Остроумова О. Д., Десницкая И. В.,
2004). Через 24 недели гипотензивная терапия привела к улучшению
интеллектуальной деятельности: внимания, слухо-речевой памяти, наглядно-образного мышления. Эта благоприятная динамика обнаруживалась не только у лиц среднего, но и более старшего возраста.
В то же время в испытании SCOPE, основанном на терапии антагонистом рецепторов ангиотензина II кандесартаном, были получены не столь
однозначные результаты. В целом, ни улучшения когнитивных функций,
ни значимого влияния на развитие деменции в процессе лечения кандесартаном не зафиксировано. Однако необходимо заметить, что пациенты, включенные в исследование SCOPE, были пожилого и старческого
возраста (70–89 лет). Тем не менее при субанализе лица в группе активного лечения кандесартаном, до начала исследования регулярно получавшие антигипертензивную терапию, обнаружили снижение частоты
развития деменции и когнитивных нарушений. Кроме того, значимое снижение риска деменции было отмечено в группе больных, исходно имевших более высокий когнитивный статус (28–30 баллов MMSE). Напротив,
у пациентов, исходно имевших выраженные нарушения высших психических функций (24–27 баллов по шкале MMSE), не отмечено ни улучшения,
ни стабилизации когнитивного состояния. Следовательно, протективное
влияние антигипертензивной терапии на когнитивные функции напрямую
зависит от раннего начала, длительности и регулярности лечения АГ, а не
только от выбора препарата конкретного класса.
Полагают, что позитивный эффект лечения АГ осуществляется
посредством улучшения церебрального кровоснабжения, прежде всего,
лобных отделов, поражение которых сопровождается дезинтеграцией деятельности мозга. Так, при исследовании перфузии головного мозга у пациентов с АГ был выявлен дефект накопления препарата 23,7±7,9% с характерной для пациентов с АГ лобно-теменной локализацией. Через 12 недель
терапии бисопрололом наблюдалось недостоверное уменьшение дефекта
перфузии до 21,1±5,2% и стабильность гемодинамики в других отделах
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
80
мозга. Следовательно, на фоне лечения бисопрололом не только не отмечено ухудшения, но даже выявлена тенденция к улучшению мозговой перфузии по сравнению с исходным состоянием (Мычка В. Б. с соавт., 2004).
В настоящее время продолжается широкомасштабное обсервационное исследование когнитивной функции и снижения систолического
АД – Observational Study on Cognitive function And SBP Reduction (OSCAR).
В это международное открытое многоцентровое исследование включено
60 000 пациентов, из них 300 пациентов в России, остальные – из различных стран мира (Европы, Азии, Австралии, Северной Америки). Всего в
исследовании приняло участие 29 стран. Основной критерий включения –
наличие АГ (систолическое АД 140/90 мм рт. ст. и выше). В течение 6 месяцев мужчины и женщины 50 лет и старше принимают теветен (антагонист рецепторов к ангиотензину II эпросартан) в дозе 600 мг в сутки. Помимо оценки влияния на систолическое и диастолическое АД, наличия
побочных реакций и переносимости препарата изучается когнитивный
статус и его динамика в процессе лечения, для чего используется краткая
шкала оценки психических функций (MMSE). В настоящее время уже имеются окончательные результаты исследования в российской популяции
(Москва, Томск, Волгоград, Санкт-Петербург, Пермь) и в Минске. При
включении в испытание в среднем по группе АД составляло 157,6/97 мм
рт. ст. За время наблюдения отмечено снижение систолического АД на
22,05 мм рт. ст. и диастолического АД – 12,11 мм рт. ст. от исходного уровня (рис. 17 и 18). Причем эта редукция зарегистрирована во всех возра165
160
íÓÏÒÍ
åËÌÒÍ
ÇÓ΄ӄ‡‰
C.-èÂÚÂ·Û„
èÂϸ
åÓÒÍ‚‡
ÇÒ„Ó
мм рт. ст.
155
150
145
140
135
130
Визит 1
Заключительный визит
êËÒ. 17. àÁÏÂÌÂÌËfl ÒËÒÚÓ΢ÂÒÍÓ„Ó ‡ÚÂˇθÌÓ„Ó ‰‡‚ÎÂÌËfl ÔË Î˜ÂÌËË Ú‚ÂÚÂÌÓÏ
‚ ËÒÒΉӂ‡ÌËË OSCAR, ÔÓ ‰‡ÌÌ˚Ï ‡Á΢Ì˚ı ËÒÒΉӂ‡ÚÂθÒÍËı ˆÂÌÚÓ‚
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
81
105
мм рт. ст.
100
íÓÏÒÍ
åËÌÒÍ
ÇÓ΄ӄ‡‰
C.-èÂÚÂ·Û„
èÂϸ
åÓÒÍ‚‡
ÇÒ„Ó
95
90
85
80
Визит 1
Заключительный визит
êËÒ. 18. àÁÏÂÌÂÌËfl ‰Ë‡ÒÚÓ΢ÂÒÍÓ„Ó ‡ÚÂˇθÌÓ„Ó ‰‡‚ÎÂÌËfl ÔË Î˜ÂÌËË Ú‚ÂÚÂÌÓÏ
‚ ËÒÒΉӂ‡ÌËË OSCAR, ÔÓ ‰‡ÌÌ˚Ï ‡Á΢Ì˚ı ËÒÒΉӂ‡ÚÂθÒÍËı ˆÂÌÚÓ‚
стных группах, включая старческую, свыше 80 лет, и не сопровождалась
развитием нежелательных реакций. Конечный уровень АД в исследовании достиг 135,5/84,9 мм рт. ст. и соответствовал целевым значениям.
На момент включения в исследование средний балл по данным
опросника MMSE составил 26,8, при этом у женщин исходные значения
этого показателя были ниже, чем у мужчин (26,6 и 27,1 баллов соответственно). При анализе данных MMSE в различных возрастных группах
отмечалось, что сумма баллов уменьшалась с возрастом от 27,2 у пациентов 50–59 лет до 24,5 у пациентов старше 80 лет. Динамика состояния когнитивной функции представлена на рисунке 19. Прирост бал-
29
28,9
28,5
28,3
Баллы MMSE
28
27
50–59
27,2
26,8
26,5
26
26
25
27
60–69
70–79
80 Ë ·ÓÎÂÂ
ÇÒ„Ó
25,2
24,5
24
êËÒ. 19. ÑË̇ÏË͇ ÍÓ„ÌËÚË‚ÌÓ„Ó ÒÚ‡ÚÛÒ‡ (·‡ÎÎ˚ MMSE) ‚ ‡Á΢Ì˚ı ‚ÓÁ‡ÒÚÌ˚ı
„ÛÔÔ‡ı ‚ ËÒÒΉӂ‡ÌËË OSCAR
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
82
лов по шкале MMSE в целом составил 1,76, варьируя в зависимости от
возраста больных в пределах 1,5–1,83. При этом наилучших результатов
удалось достигнуть у пациентов в возрасте 60–69 и 70–79 лет (1,82 и 1,83
балла соответственно). Особенно значимо то, что положительная динамика когнитивных функций наблюдалась в группе лиц старше 80 лет, исходно
имевших отчетливое снижение баллов до 24,5. У них за время исследования произошло достоверное увеличение суммы MMSE в среднем на 1,5
балла, свидетельствующее в пользу того, что активное лечение АГ оказывает протективное действие на познавательные способности у больных
различного возраста. Однако более раннее начало антигипертензивной
терапии и жесткий контроль целевого уровня АД могут обеспечить лучшую
защиту больных в плане предотвращения когнитивных расстройств.
Таким образом, антигипертензивная терапия не только снижает повышенное АД до желаемого уровня, но и предотвращает структурнофункциональные изменения в органах-мишенях АГ. Тем самым уменьшается риск развития нарушений мозгового кровообращения, когнитивных
расстройств, инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти, сердечной и почечной недостаточности (Суслина З. А. с соавт., 2002; Ruilope L.,
Rodicion J. L., 1995; Muisan M. et al., 1995). Однако степень снижения риска, зарегистрированная к настоящему времени в клинических исследованиях, по-видимому, близка к максимальной величине, которую может
дать гипотензивная терапия. Есть свидетельства того, что при длительном наблюдении остаточный риск инсульта сохраняется, несмотря на
снижение АД до «нормальных» уровней. Эти данные говорят о том, что на
прогноз в отношении вероятности инсульта помимо контроля АД влияют
и другие факторы. Вместе с тем есть основания полагать (исследование
LIFE), что гипотензивная терапия определенными классами препаратов
может обеспечить более выраженное снижение риска инсульта и других
тяжелых сердечно-сосудистых осложнений.
Наш опыт показывает, что у большинства пациентов, как правило, используется комбинированная антигипертензивная терапия, поэтому на практике основная проблема сводится к достижению целевого уровня АД, под которым понимают значения, ассоциирующиеся с наименьшим риском осложнений со стороны органов-мишеней АГ. В первую очередь в зону нашего интереса попадает влияние антигипертензивной терапии на состояние мозгового кровообращения у больных с цереброваскулярной патологией.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
83
ГЛАВА 4. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ
И ПРОФИЛАКТИКА ПОВТОРНОГО ИНСУЛЬТА
4.1. Влияние антигипертензивной терапии
на мозговое кровообращение
при цереброваскулярной патологии
4.1.1. Ишемический инсульт
В острейшей фазе инсульта в зоне поражения возникает срыв реакций ауторегуляции мозгового кровотока, при этом мозговой кровоток
изменяется в прямой зависимости от АД, становясь, таким образом,
пассивным по отношению к давлению (рис. 20). В зоне тяжелой ишемии
мозговой кровоток опускается ниже 10 мл/100 г/мин. и практически уже
не зависит от уровня системного АД. В этом регионе мозгового вещества наступают необратимые последствия, приводящие к некрозу. Вокруг
центральной зоны тяжело ишемизированной ткани мозга располагается
область «критической», или «нищей» перфузии, в которой мозговой кровоток достигает 20 мл/100г/мин. В этой области нейрональная функция
снижена, так как редуцированный кровоток не обеспечивает метаболические потребности ткани мозга, но клетки все еще остаются жизнеспособными с сохраненным ионным гомеостазом (Ворлоу Ч. П. с соавт.,
1998). Вследствие того, что резерв локальной перфузии исчерпан, нейроны в этой зоне так называемой «ишемической полутени» становятся
чувствительными к любому дальнейшему падению перфузионного давления, вызванному, например, вторичной гиповолемией (после дегидра-
Мозговой кровоток, мл/100г/мин.
çÓχθÌ˚ Ú͇ÌË ÏÓÁ„‡
çÓχθÌ˚ Ú͇ÌË ÏÓÁ„‡, ıÓÌ˘ÂÒ͇fl „ËÔÂÚÂÌÁËfl
ã„͇fl ˯ÂÏËfl Ú͇ÌÂÈ ÏÓÁ„‡
ìÏÂÂÌ̇fl ˯ÂÏËfl Ú͇ÌÂÈ ÏÓÁ„‡
íflÊ·fl ˯ÂÏËfl Ú͇ÌÂÈ ÏÓÁ„‡
100
75
50
25
0
20
60
100
140
180
Среднее системное артериальное давление, мм рт. ст.
êËÒ. 20. ÄÛÚÓ„ÛÎflˆËfl ÏÓÁ„Ó‚Ó„Ó
ÍÓ‚ÓÚÓ͇ ‚ ÌÓÏÂ, ÔË ÄÉ
Ë ‚ ÓÒÚÓÈ ÒÚ‡‰ËË Ë¯ÂÏ˘ÂÒÍÓ„Ó
ËÌÒÛθڇ (ÇÓÎÓÛ ó. è. Ò ÒÓ‡‚Ú., 1998)
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
84
тации), препаратами для снижения АД и даже быстрым переводом больного в вертикальное положение. При дальнейшем снижении кровотока
достигается другой порог, когда начинает нарушаться целостность клеток. Развитие некроза в области ишемической полутени, вероятно, можно предотвратить, если избегать таких действий. Следовательно, полутень может быть определена как часть ишемизированной области вещества мозга, которая потенциально способна к восстановлению. Исходя
из этого, становится очевидным, что медикаментозное снижение АД в
острейшей фазе инсульта может усугубить снижение мозгового кровотока в зоне ишемической полутени ниже уровня 20 мл/100 г/мин., который является минимально достаточным для поддержания функций мозга. Поэтому пациенты, переживающие острейшую фазу инсульта, нуждаются в особом подходе к проведению антигипертензивной терапии,
подробности которой будут освещены в следующей главе.
4.1.2. Дисциркуляторная энцефалопатия и состояния
после острых нарушений мозгового кровообращения
На сегодняшний день очевидно, что главным условием успешного
предупреждения цереброваскулярных осложнений является достижение
целевых цифр АД – меньше 140/90 мм рт. ст. у всех больных с неосложненной АГ и меньше 130/80 мм рт. ст. – у отдельных категорий больных.
Однако применение антигипертензивных средств у больных, перенесших
цереброваскулярные события, по-прежнему остается предметом дискуссии. С одной стороны, снижение АД для вторичной профилактики инсульта, в принципе, обещает быть даже более эффективным, чем для
первичной, так как риск возникновения повторных нарушений мозгового
кровообращения намного выше риска первого инсульта (Стаховская Л. В.
с соавт., 2003; Hankey G., Warlow C., 1999). С другой стороны, многие авторы не склонны экстраполировать роль снижения АД при первичной
профилактике инсульта на его вторичную профилактику (Barer D. H. et al.,
1988; Horn J. et al., 2001; Rashid P. et al., 2003). Основное препятствие активной антигипертензивной терапии эти авторы видят в необходимости
поддержания достаточной перфузии головного мозга, которая у пациентов с церебральными постинсультными изменениями изначально снижена в пораженных участках мозга и сочетается с недостаточностью ауторе-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
85
гуляции мозгового кровотока (Fagan S. C. et al., 1989). Тактика проведения антигипертензивной терапии таким пациентам должна быть с особой
тщательностью продумана, так как необходимое снижение АД после инсульта может спровоцировать развитие повторного сосудистого эпизода
в результате критического снижения мозгового кровотока.
С целью оптимизации подходов к лечению АГ при хронических формах цереброваскулярной патологии в НИИ неврологии РАМН выполнен
цикл исследований, результаты которых приводятся ниже (Гераскина Л. А.,
2000). Были обследованы пациенты с АГ 1–3 степеней, у которых диагностированы различные стадии дисциркуляторной энцефалопатии. Часть
пациентов ранее перенесли ишемические нарушения мозгового кровообращения, включая инфаркт мозга и/или транзиторную ишемическую
атаку. В процессе исследования были получены чрезвычайно важные результаты, послужившие основой для формирования концепции антигипертензивной терапии при цереброваскулярной патологии.
Динамика скорости кровотока в средней мозговой артерии
в условиях управляемого снижения АД
Как мы упоминали выше, АГ приводит к структурно-функциональному изменению сердечно-сосудистой системы, поэтому закономерно
предположить, что для больных с цереброваскулярной патологией на
фоне АГ традиционно рекомендуемая степень снижения АД (25%) может оказаться критической и привести к ишемическим церебральным
нарушениям. Чтобы определить безопасный допустимый уровень редукции АД для данной категории больных, была изучена динамика показателей кровотока в средней мозговой артерии (методом транскраниальной допплерографии) в условиях управляемого снижения АД на
фоне внутривенной инфузии нитропруссида натрия (Гераскина Л. А. с
соавт., 2001). Все пациенты, включенные в данное исследование, имели АГ 3 степени. Инфузия нитропруссида натрия осуществлялась при
стартовых значениях систолического АД, равных 200–220 мм рт. ст., поэтому процедура изначально планировалась как лечебная.
По результатам исследования установлено, что снижение АД на
30–35% приводит к появлению клинических признаков дисфункции стволовых структур (зевота, икота, головокружение, тошнота) или кардиальных нарушений (одышка и ощущение «нехватки» воздуха, ангинозный при-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
86
ступ) почти у трети больных. Это свидетельствует об отчетливом сужении
клинического диапазона безопасного снижения АД, емкость которого не
превышает 30% редукции среднего АД от исходного уровня. Следует особо подчеркнуть, что у больных без патологии магистральных артерий головы снижение скоростных параметров кровотока в средней мозговой артерии начиналось при редукции среднего АД свыше 25–30% (рис. 21). В группе больных с изменениями магистральных артерий головы достоверное
снижение скоростных параметров кровотока в средней мозговой артерии
зарегистрировано уже при редукции среднего АД свыше 20% от исходного
уровня. При этом результаты исследования скорости кровотока в средней
мозговой артерии у больных с окклюзирующим поражением магистральных артерий головы и у пациентов со стенозами магистральных артерий головы менее 70% оказались сходными. Кроме того, оказалось, что динамика параметров кровотока по средней мозговой артерии идентична в группах больных как с изменениями интракраниальных артерий, так и без них:
показатели отчетливо уменьшались после редукции АД свыше 20%. Вместе с тем уменьшение среднего АД в пределах 5–15% приводило к увеличению показателей кровотока в средней мозговой артерии, что может в известной мере свидетельствовать об улучшении мозгового кровообращения.
Динамика параметров кровотока в средней мозговой артерии была раздельно изучена у больных, продемонстрировавших появление
отчетливых клинических признаков церебральной и кардиальной гипоперфузии (I группа), и у пациентов, не обнаруживших подобных нарушений (II группа). Указанные группы были сопоставимы по полу, возра-
ÑÂÙÓχˆËË åÄÉ ‚ ÒÓ˜ÂÚ‡ÌËË ÒÓ ÒÚÂÌÓÁ‡ÏË <70%
çÓχ
ÑÂÙÓχˆËË åÄÉ ‚ ÒÓ˜ÂÚ‡ÌËË ÒÓ ÒÚÂÌÓÁ‡ÏË >70%
80
см/сек.
60
40
20
0
5
10
15
20
25
Редукция среднего АД, %
30
35
êËÒ. 21. ÑË̇ÏË͇ ÛÒ‰ÌÂÌÌÓÈ
ÔÓ ‚ÂÏÂÌË Ò‰ÌÂÈ ÒÍÓÓÒÚË
ÍÓ‚ÓÚÓ͇ ÔÓ Ò‰ÌÂÈ ÏÓÁ„Ó‚ÓÈ
‡ÚÂËË Û ·ÓθÌ˚ı
Ò ˆÂ·Ó‚‡ÒÍÛÎflÌ˚ÏË
Á‡·Ó΂‡ÌËflÏË Ì‡ ÙÓÌ ÄÉ
‚ Á‡‚ËÒËÏÓÒÚË ÓÚ ı‡‡ÍÚÂ‡
Ë ‚˚‡ÊÂÌÌÓÒÚË ËÁÏÂÌÂÌËÈ
χ„ËÒÚ‡Î¸Ì˚ı ‡ÚÂËÈ „ÓÎÓ‚˚
(åÄÉ) ‚ ÛÒÎÓ‚Ëflı ÛÔ‡‚ÎflÂÏÓ„Ó
ÒÌËÊÂÌËfl ÄÑ
* p<0,05 – при сравнении с исходным значением
параметра.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
87
сту больных, длительности, тяжести АГ и параметрам АД при включении в исследование, форме неврологической и кардиальной патологии, а также по характеру и выраженности изменений экстра- и интракраниальных артерий, тяжести очагового поражения головного мозга и
достоверно различались лишь по наличию компьютерно-томографических признаков лейкоареоза: диффузное снижение плотности белого
вещества имели 80% больных I группы и только 8% больных II группы.
Кроме того, больные I группы исходно имели достоверно более низкие
показатели скорости кровотока в средней мозговой артерии: на
30–32% ниже, чем у больных II группы (рис. 22). В дальнейшем на фоне
пошаговой редукции АД данное различие сохранялось.
В I группе редукция АД на 5–10% ассоциировалась с некоторым
повышением скорости кровотока в средней мозговой артерии. Дальнейшее снижение АД приводило к уменьшению скоростных параметров кровотока до исходного уровня и сопровождалось появлением клинических симптомов нарушения церебральных функций (зевота, икота,
головокружение).
Во II группе больных по мере редукции среднего АД наблюдалось
достоверное снижение показателей скорости кровотока в средней
мозговой артерии. При достижении 25–30%-ного снижения среднего
АД от исходных величин скоростные характеристики в обеих группах
достоверно не отличались, что, вероятно, отражает существование некоего порога скорости кровотока в средних мозговых артериях, сопряженного с риском церебральной дисциркуляции и гипоперфузии. Та-
I „ÛÔÔ‡ (Ò ÍÎËÌ˘ÂÒÍËÏË ÒËÏÔÚÓχÏË ˆÂ·‡Î¸ÌÓÈ
‰ËÒÙÛÌ͈ËË)
II „ÛÔÔ‡ (·ÂÁ ÍÎËÌ˘ÂÒÍËı ̇Û¯ÂÌËÈ)
êËÒ. 22. ÑË̇ÏË͇ ÛÒ‰ÌÂÌÌÓÈ
ÔÓ ‚ÂÏÂÌË Ò‰ÌÂÈ ÒÍÓÓÒÚË
ÍÓ‚ÓÚÓ͇ ÔÓ Ò‰ÌÂÈ ÏÓÁ„Ó‚ÓÈ
‡ÚÂËË Û ·ÓθÌ˚ı
Ò ˆÂ·Ó‚‡ÒÍÛÎflÌ˚ÏË
Á‡·Ó΂‡ÌËflÏË Ì‡ ÙÓÌ ÄÉ
‚ ÛÒÎÓ‚Ëflı ÛÔ‡‚ÎflÂÏÓ„Ó
ÒÌËÊÂÌËfl ÄÑ
см/сек.
80
60
40
20
0
5
10
15
20
Редукция среднего АД, %
25
30
35
* p<0,05 – при сравнении с исходным
значением параметра;
# p<0,05 – при сравнении со значением II группы.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
88
ким образом, больные II группы имели больший резервный диапазон
изменений церебральной гемодинамики, в то время как у больных
I группы этот компенсаторный резерв был уже ранее исчерпан.
На основании проведенного исследования динамики параметров
кровотока в средней мозговой артерии в зависимости от степени редукции среднего АД можно сделать следующие выводы:
1) у больных с цереброваскулярной патологией и АГ диапазон безопасного снижения АД в значительной мере сужен и, как правило, не
превышает 20% снижения среднего АД от исходного уровня;
2) указанный предел безопасного снижения среднего АД может быть
распространен на все категории пациентов вне зависимости от наличия
или отсутствия патологии экстра- и/или интракраниальных артерий;
3) снижение среднего АД на 25–30% и более сопряжено с высоким
риском появления клинических признаков дисфункции ствола мозга
(клинический предел компенсаторного цереброваскулярного резерва);
4) маркером истощения компенсаторных возможностей церебральной гемодинамики и высокого риска гипоперфузионных мозговых
осложнений является наличие лейкоареоза.
Изменения церебральной перфузии
при проведении антигипертензивной терапии
Несмотря на выявление отчетливых изменений скоростных параметров кровотока в средней мозговой артерии в зависимости от степени снижения АД, их нельзя отождествлять с редукцией мозгового кровотока. Церебральную перфузию и ее изменения на фоне проведения
антигипертензивной терапии можно оценить методом однофотонной
эмиссионной компьютерной томографии (рис. 23). При анализе исходного распределения показателей перфузии по сегментам головного
мозга обнаружено относительно худшее состояние кровотока в лобных
и височных регионах (Гераскина Л. А. с соавт., 2003). Как известно, проекция лобных сегментов соответствует зоне белого вещества, которая
является территорией смежного кровоснабжения между ветвями преимущественно поражаемых при АГ корково-медуллярных артерий, отходящих от артерий поверхности мозга и от хореоидальных артерий, и
поэтому наиболее чувствительна к редукции мозгового кровотока. При
ОФЭКТ зоны выраженной гипоперфузии были обнаружены у 46% паци-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
89
■ è‡‚Ó ÔÓÎÛ¯‡ËÂ
■ ã‚Ó ÔÓÎÛ¯‡ËÂ
100
êËÒ. 23. éÚÌÓÒËÚÂθ̇fl ÍÓÍÓ‚‡fl
ÔÂÙÛÁËfl (éäè) Û ·ÓθÌ˚ı Ñù,
ÓÒÚ‡ÚÓ˜Ì˚ÏË fl‚ÎÂÌËflÏË Ì‡Û¯ÂÌËÈ
ÏÓÁ„Ó‚Ó„Ó ÍÓ‚ÓÓ·‡˘ÂÌËfl
(ÔÓ ‰‡ÌÌ˚Ï éîùäí)
ОКП, %
90
80
70
1
2
3
4
5
6
7
8
Примечание: Сегменты коры полушарий головного мозга:
1 – передне-лобный; 2 – средне-лобный;
3 – задне-лобный;
4 – теменной; 5 – височно-теменной; 6 – височнозатылочный; 7 – перисильвиарный; 8 – височный.
ентов, еще 42% больных имели умеренное регионарное снижение
перфузии. Другими словами, отчетливая исходная недостаточность
кровоснабжения мозга была обнаружена у 88% пациентов с цереброваскулярной патологией на фоне АГ. При наличии изменений интракраниальных артерий нарушения церебральной перфузии были более выраженными. Кроме того, уровень перфузии в лобных сегментах напрямую
зависел от уровня АД.
В процессе антигипертензивной терапии при достижении устойчивого снижения исходных параметров среднего АД на 20% больные были
обследованы повторно в среднем через 4–6 недель. Состояние больных
было стабильным, удовлетворительным, никаких клинических признаков, свидетельствующих об усугублении нарушений церебральной гемодинамики, не отмечалось. При изучении качественных характеристик
перфузии оказалось, что, во-первых, более «динамичным» является
доминантное полушарие мозга, сегментарные показатели перфузии в
котором отличались наибольшей изменчивостью. Во-вторых, оно же
максимально подвержено развитию гипоперфузионных нарушений. В то
же время ухудшение перфузии той или иной степени может наблюдаться в любом сегменте головного мозга (как в доминантном, так и в субдоминантном полушарии), причем чаще и большей степени выраженности
снижение перфузии обнаруживалось в лобных и височных сегментах.
Отсутствие субъективных жалоб и клинических признаков церебральной дисфункции было связано, по-видимому, с тем, что, во-первых, гипоперфузия не приводила к ишемическому повреждению вещества мозга
вследствие относительно неглубокой выраженности, не достигающей критической степени, и довольно ограниченной протяженности в пределах
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
90
сегмента. Во-вторых, предпочтительная локализация перфузионных нарушений в лобных отделах может обусловливать характерные психологические изменения и недооценку своего состояния со стороны больного.
По динамике показателей сегментарной и полушарной перфузии
на фоне лечения больные были распределены в 3 группы: I группа – с
ухудшением церебральной перфузии (рис. 24), II группа – больные, у
которых показатели перфузии не изменились, и III группа – с ее улучшением (рис. 25). Было установлено, что при включении в исследование исходные показатели церебральной перфузии (как полушарной,
так и регионарной) у больных II и III групп были достоверно ниже, чем у
больных I группы. Иными словами, исходное состояние церебральной
перфузии не имеет решающего значения для ее изменений при проведении антигипертензивной терапии. Более того, наличие церебральных перфузионных нарушений не исключает возможность улучшения
мозговой гемодинамики в результате проведения адекватной антигипертензивной терапии. У больных, имевших изначально относительно
худшие показатели церебральной перфузии, при проведении антигипертензивной терапии и должном контроле АД наблюдалось достоверное улучшение мозговой гемодинамики.
Церебральная перфузия – состояние динамическое, которое у
больных с хроническими формами сосудистой патологии мозга и АГ в
■ àÒıÓ‰ÌÓ
■ ã˜ÂÌËÂ
■ àÒıÓ‰ÌÓ
■ ã˜ÂÌËÂ
95
95
90
90
ОКП, %
ОКП, %
*
85
80
*
*
1
2
85
80
75
75
1
2
3
4
5
6
7
8
3
4
5
6
7
8
êËÒ. 24. ìıÛ‰¯ÂÌË ÓÚÌÓÒËÚÂθÌÓÈ
ÍÓÍÓ‚ÓÈ ÔÂÙÛÁËË (éäè) Û ·ÓθÌ˚ı
I „ÛÔÔ˚ (ÔÓ ‰‡ÌÌ˚Ï éîùäí)
êËÒ. 25. ìÎÛ˜¯ÂÌË ÓÚÌÓÒËÚÂθÌÓÈ
ÍÓÍÓ‚ÓÈ ÔÂÙÛÁËË (éäè) Û ·ÓθÌ˚ı
III „ÛÔÔ˚ (ÔÓ ‰‡ÌÌ˚Ï éîùäí)
Примечание: Сегменты коры полушарий головного мозга:
1 – передне-лобный; 2 – средне-лобный; 3 – заднелобный; 4 – теменной; 5 – височно-теменной;
6 – височно-затылочный; 7 – перисильвиарный;
8 – височный.
Примечание: Сегменты коры полушарий головного мозга:
1 – передне-лобный; 2 – средне-лобный; 3 – задне-лобный;
4 – теменной; 5 – височно-теменной; 6 – височнозатылочный; 7 – перисильвиарный; 8 – височный.
* p<0,05 – при сравнении с исходным значением параметра.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
91
значительной степени определяется уровнем системного АД. Поэтому в работе были прицельно изучены исходные параметры АД и их изменения при проведении антигипертензивной терапии для групп
больных с разнонаправленной динамикой церебральной перфузии. В
результате была выявлена четкая корреляционная связь между исходным уровнем среднего АД и характером изменений церебральной
перфузии на фоне снижения АД: чем выше исходное среднее АД, тем
более вероятно развитие церебральных перфузионных нарушений
вследствие редукции АД. Кроме того, оказалось, что степень снижения как систолического, так и диастолического АД была достоверно
выше в группе больных с ухудшением церебральной перфузии. По результатам анализа степени редукции АД в группах больных с различной динамикой церебральной перфузии можно рекомендовать больным с хроническими формами сосудистой патологии мозга в качестве
ориентировочно безопасного снижение систолического АД не более
15–20%, а диастолического АД – не более 15% от исходных величин,
что соответствует гемодинамическому пределу церебрального компенсаторного резерва.
Таким образом, изучение состояния церебральной перфузии у
больных с хроническими формами цереброваскулярной патологии и
АГ, а также ее динамики на фоне антигипертензивной терапии позволяет сделать следующие выводы:
1) почти у 90% больных данной категории изначально имеется отчетливое снижение сегментарной церебральной перфузии, причем у
половины из них степень этих нарушений соответствует категории выраженной гипоперфузии;
2) исходное наличие церебральной сегментарной гипоперфузии
не является противопоказанием к проведению антигипертензивной терапии, но заставляет более взвешенно подходить к планированию лечения и степени снижения АД;
3) степень редукции АД, которая не приводит к появлению или усугублению церебральных перфузионных нарушений, соответствует гемодинамическому пределу безопасного снижения АД. Его уровень находится в диапазоне 15–20% редукции исходного уровня значений для
систолического АД и не превышает 15% для диастолического АД в случае достижения указанных уровней в течение 4–6 недель.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
92
Состояние цереброваскулярной реактивности
Под термином «цереброваскулярный резерв» понимают способность сосудов к максимальному расширению для сохранения
стабильности мозгового кровотока. Величину и сохранность этого
резерва компенсаторных возможностей оценивают путем изучения
цереброваскулярной реактивности методом транскраниальной
допплерографии с использованием фармакологической нагрузки,
например, в пробе с сублингвальным приемом 0,25 мг нитроглицерина (Dahl A. et al., 1989; Borisenko V. V., Vlasenko A. G., 1992).
При этом анализируется направленность и рассчитывается степень
изменений пиковой систолической скорости (в процентах от исходных значений) раздельно для каждой средней мозговой артерии
(Aaslid R. et al., 1991). У здоровых людей прием нитроглицерина в
указанной дозе приводит к снижению скорости кровотока в среднем на 15–20% от исходного уровня, что является следствием дилатации основного ствола средней мозговой артерии в ответ на экзогенный оксид азота (NO). С помощью нитроглицеринового теста
у большинства (64%) больных неосложненной АГ (Чечеткин А. О.,
2001) была зарегистрирована нормальная реактивность средней
мозговой артерии, еще 24% имели сниженную физиологическую
направленность сосудистого ответа и только у 12% обнаружены
выраженные нарушения реактивности – отсутствие изменений либо увеличение скорости кровотока (рис. 26). Напротив, у больных с
хроническими формами цереброваскулярной патологии на фоне
АГ нормальная реактивность отмечена лишь у 35% больных
(Гераскина Л. А. с соавт., 2001). У остальных же были выявлены
различные изменения реактивности средней мозговой артерии:
сниженная физиологическая реакция (19%), отсутствие реакции
(10%), разнонаправленный (23%) и извращенный (13%)
ответ, когда после приема нитроглицерина регистрировалось
увеличение пиковой систолической скорости в одной или обеих
средних мозговых артериях (рис. 27). Таким образом, у большинства больных с цереброваскулярной патологией выявлено отчетливое нарушение реактивности мозговых сосудов, что отражает явное снижение цереброваскулярного дилатационного потенциала
(Ficzere A. et al., 1997).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
93
Было установлено, что прогрессирующее снижение цереброваскулярного резерва сопряжено с возрастом пациентов старше 60 лет, а
также с длительностью АГ свыше 10 лет и тяжестью АГ (Гераскина Л. А.
с соавт., 2001). Выявлена достоверная взаимосвязь между состоянием цереброваскулярного резерва и величиной суточного индекса АД (рис. 28).
Нарушение цереброваскулярной реактивности преимущественно наблюдалось у больных с дополнительным повышением АД в ночные часы (night-peakers, индекс день/ночь <0), а также при избыточной ночной редукции АД (over-dippers, индекс день/ночь >1,2). Доля этих пациентов среди всех обследованных составила 26%, тогда как в среднем в
популяции их число обычно не превышает 15%. Таким образом, суточное мониторирование АД предоставляет возможность косвенно судить
о состоянии цереброваскулярного резерва.
Известно, что цереброваскулярный резерв зависит от степени атеросклеротического поражения сонных артерий и величины суммарного стеноза магистральных артерий головы (Лелюк С. Э., 1996). Вместе с тем статистически достоверное снижение цереброваскулярного резерва имелось
и у больных без патологии магистральных артерий головы, а выявление даäÓ΢ÂÒÚ‚Ó ·ÓθÌ˚ı (%)
äÓ΢ÂÒÚ‚Ó ·ÓθÌ˚ı (%)
ï‡‡ÍÚÂ ÓÚ‚ÂÚ‡
ï‡‡ÍÚÂ ÓÚ‚ÂÚ‡
■ îËÁËÓÎӄ˘ÂÒÍËÈ ÌÓχθÌ˚È (64%)
■ îËÁËÓÎӄ˘ÂÒÍËÈ ÌÓχθÌ˚È (35%)
■ îËÁËÓÎӄ˘ÂÒÍËÈ ÒÌËÊÂÌÌ˚È (24%)
■ îËÁËÓÎӄ˘ÂÒÍËÈ ÒÌËÊÂÌÌ˚È (19%)
■ ê‡ÁÌÓ̇Ô‡‚ÎÂÌÌ˚È (5%)
■ éÚÒÛÚÒÚ‚ÛÂÚ (10%)
■ àÁ‚‡˘ÂÌÌ˚È (7%)
■ ê‡ÁÌÓ̇Ô‡‚ÎÂÌÌ˚È (23%)
■ àÁ‚‡˘ÂÌÌ˚È (13%)
êËÒ. 26. ëÓÒÚÓflÌË ˆÂ·Ó‚‡ÒÍÛÎflÌÓÈ
‡ÍÚË‚ÌÓÒÚË Û ·ÓθÌ˚ı ÌÂÓÒÎÓÊÌÂÌÌÓÈ
ÄÉ (ó˜ÂÚÍËÌ Ä. é., 2001)
êËÒ. 27. ëÓÒÚÓflÌËÂ
ˆÂ·Ó‚‡ÒÍÛÎflÌÓÈ ‡ÍÚË‚ÌÓÒÚË
Û ·ÓθÌ˚ı ıÓÌ˘ÂÒÍËÏË ÙÓχÏË
ÒÓÒÛ‰ËÒÚÓÈ Ô‡ÚÓÎÓ„ËË „ÓÎÓ‚ÌÓ„Ó ÏÓÁ„‡
̇ ÙÓÌ ÄÉ (ÉÂ‡ÒÍË̇ ã. Ä. Ò ÒÓ‡‚Ú.,
2001)
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
94
%
15
10
* #
5
* #
0
<0
0–10
10–20
>20
Ночное снижение АД, %
êËÒ. 28. ëÓÒÚÓflÌË ˆÂ·Ó‚‡ÒÍÛÎflÌÓÈ
‡ÍÚË‚ÌÓÒÚË Û ·ÓθÌ˚ı Ò ıÓÌ˘ÂÒÍËÏË
ÙÓχÏË ÒÓÒÛ‰ËÒÚÓÈ Ô‡ÚÓÎÓ„ËË „ÓÎÓ‚ÌÓ„Ó
ÏÓÁ„‡ ̇ ÙÓÌ ÄÉ Ò ‡Á΢ÌÓÈ ÒÚÂÔÂ̸˛
ÌÓ˜ÌÓÈ ‰Û͈ËË ÄÑ (ÒÌËÊÂÌË ÔËÍÓ‚ÓÈ
ÒËÒÚÓ΢ÂÒÍÓÈ ÒÍÓÓÒÚË ÔÓ Ò‰ÌÂÈ
ÏÓÁ„Ó‚ÓÈ ‡ÚÂËË, %)
* p<0,05 – при сравнении с группой dippers (10–20%).
# p<0,01 – при сравнении c группой
nondippers (0-10%).
же не выраженного, гемодинамически незначимого поражения магистральных артерий головы, обнаруживаемого у большинства больных АГ, было сопряжено со значительным, почти двукратным снижением цереброваскулярной реактивности. Кроме того, как при наличии, так и в отсутствие
локальных изменений интракраниальных артерий больные демонстрировали снижение цереброваскулярного резерва, статистически достоверное
при сравнении с контрольной группой. Данные факты доказывают, что решающее влияние на функционирование резистивных сосудов и состояние
цереброваскулярного резерва имеют обусловленные АГ изменения интрацеребральных артериол, и позволяют говорить о самостоятельном патогенетическом значении АГ как фактора, приводящего к истощению цереброваскулярного резерва. Кроме того, наличие деформаций магистральных
артерий головы в сочетании с их гемодинамически незначимыми стенозами может рассматриваться как маркер структурно-функциональных изменений в интракраниальных артериях мелкого калибра.
çÂÚ ËÁÏÂÌÂÌËÈ
é‰ËÌÓ˜Ì˚ Ә‡„Ë
åÌÓÊÂÒÚ‚ÂÌÌ˚ Ә‡„Ë
ãÂÈÍÓ‡ÂÓÁ
%
20
15
10
5
0
-5
êËÒ. 29. ëÓÒÚÓflÌË ˆÂ·Ó‚‡ÒÍÛÎflÌÓÈ
‡ÍÚË‚ÌÓÒÚË Û ·ÓθÌ˚ı Ò ıÓÌ˘ÂÒÍËÏË
ÙÓχÏË ÒÓÒÛ‰ËÒÚÓÈ Ô‡ÚÓÎÓ„ËË
„ÓÎÓ‚ÌÓ„Ó ÏÓÁ„‡ ̇ ÙÓÌ ÄÉ
‚ Á‡‚ËÒËÏÓÒÚË ÓÚ ‚˚‡ÊÂÌÌÓÒÚË
ËÁÏÂÌÂÌËÈ ‚¢ÂÒÚ‚‡ ÏÓÁ„‡ (ÒÌËÊÂÌËÂ
ÔËÍÓ‚ÓÈ ÒËÒÚÓ΢ÂÒÍÓÈ ÒÍÓÓÒÚË
ÔÓ Ò‰ÌÂÈ ÏÓÁ„Ó‚ÓÈ ‡ÚÂËË, %)
* p<0,05 – при сравнении с группой без изменений
вещества мозга.
● p<0,05 – при сравнении с группой с одиночными очагами.
# p<0,05 – при сравнении с группой больных без признаков
лейкоареоза.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
95
Значительное истощение цереброваскулярного резерва было обнаружено также у больных с очаговыми изменениями вещества мозга и
лейкоареозом (рис. 29), что очевидно связано с наличием деструктивных изменений интрацеребральных артерий, приводящих к развитию
морфологических поражений мозга. При этом выраженность нарушений цереброваскулярного резерва тесно коррелировала с распространенностью очаговых изменений.
Отчетливое снижение цереброваскулярного резерва ассоциировалось также с наличием гипертрофии левого желудочка, которую
можно рассматривать как маркер истощения цереброваскулярного
резерва. Другим кардиальным маркером, позволяющим косвенно
оценить состояние цереброваскулярного резерва, является наличие
ИБС: выявлена тесная взаимосвязь между развитием ИБС и углублением нарушений церебральной вазомоторной реактивности. Иными
словами, у больных с сочетанием цереброваскулярной патологии и
ИБС имеется параллельное истощение цереброваскулярного и коронарного резервов.
%
15
10
êËÒ. 30. ëÓÒÚÓflÌË ˆÂ·Ó‚‡ÒÍÛÎflÌÓÈ
‡ÍÚË‚ÌÓÒÚË Û ·ÓθÌ˚ı Ò ˝ÍÒÚ‡ÔË‡ÏˉÌ˚Ï
Ë/ËÎË ÔÒ‚‰Ó·Ûθ·‡Ì˚Ï ÒË̉ÓÏÓÏ (ÒÌËÊÂÌËÂ
ÔËÍÓ‚ÓÈ ÒËÒÚÓ΢ÂÒÍÓÈ ÒÍÓÓÒÚË ÔÓ Ò‰ÌÂÈ
ÏÓÁ„Ó‚ÓÈ ‡ÚÂËË, %)
5
0
Синдром
отсутствует
Наличие
синдрома
* p<0,05 – при сравнении с группой без псевдобульбарных и/или
экстрапирамидных нарушений.
Значительное снижение цереброваскулярного резерва было отмечено у пациентов с псевдобульбарными и экстрапирамидными расстройствами (рис. 30). Кроме того, выявлена сопряженность клинических признаков псевдобульбарного и/или экстрапирамидного синдрома с наличием у больного очаговых изменений мозга, лейкоареоза, гипертрофии
левого желудочка и ИБС. Это в свою очередь свидетельствует о диагностической универсальности данных клинических проявлений, отличающихся высочайшей информативностью в отношении состояния цереброваскулярного резерва, и которые при невозможности (по той или иной
причине) инструментального обследования пациента должны рассматриваться как основа планирования тактики антигипертензивной терапии.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
96
ã˜ÂÌË Ì ÔÓ‚Ó‰ËÎÓÒ¸
ùÔËÁӉ˘ÂÒÍÓÂ
ê„ÛÎflÌÓÂ
%
16
12
8
4
0
-4
êËÒ. 31. ëÓÒÚÓflÌË ˆÂ·Ó‚‡ÒÍÛÎflÌÓÈ
‡ÍÚË‚ÌÓÒÚË Û ·ÓθÌ˚ı ıÓÌ˘ÂÒÍËÏË
ÙÓχÏË ÒÓÒÛ‰ËÒÚÓÈ Ô‡ÚÓÎÓ„ËË
„ÓÎÓ‚ÌÓ„Ó ÏÓÁ„‡ ̇ ÙÓÌ ÄÉ
‚ Á‡‚ËÒËÏÓÒÚË ÓÚ Ô‰¯ÂÒÚ‚Û˛˘ÂÈ
‡ÌÚË„ËÔÂÚÂÌÁË‚ÌÓÈ ÚÂ‡ÔËË (ÒÌËÊÂÌËÂ
ÔËÍÓ‚ÓÈ ÒËÒÚÓ΢ÂÒÍÓÈ ÒÍÓÓÒÚË
ÔÓ Ò‰ÌÂÈ ÏÓÁ„Ó‚ÓÈ ‡ÚÂËË, %)
* p<0,05 – при сравнении с группой с регулярным лечением,.
● p<0,05 – при сравнении с группой не получавших лечения.
# p<0,05 – при сравнении с группой контроля.
Важнейшее влияние на состояние цереброваскулярного резерва
оказывает наличие и характер предшествующего лечения АГ (рис. 31). У
больных, получавших регулярное лечение пролонгированными антигипертензивными препаратами, показатели цереброваскулярного резерва
не отличались от таковых лиц контрольной группы, что неоспоримо доказывает протективное значение адекватного длительного лечения АГ. Напротив, эпизодический прием лекарств, использование средств короткого действия ассоциировались с достоверным снижением цереброваскулярного резерва. Более того, статистически значимое различие выявлено и при сравнении показателей цереброваскулярного резерва больных,
применявших короткодействующие лекарства, с данными больных, ранее не получавших антигипертензивного лечения. Вероятно, у пациентов,
нерегулярно принимавших гипотензивные препараты, АГ имела более
лабильный характер, что сопряжено с повышенной вариабельностью АД,
которая является самостоятельным патогенетическим фактором гипертонической перестройки сердечно-сосудистой системы. Кроме того,
прием гипотензивных препаратов короткого действия сам индуцирует
избыточные колебания АД в течение суток, т.е. обусловливает медикаментозно зависимое повышение вариабельности АД. Таким образом, использование пациентом для лечения АГ только короткодействующих гипотензивных препаратов может выступать в качестве дополнительного
фактора, неблагоприятно влияющего на состояние цереброваскулярного
резерва, и усугублять мозговую гемодинамическую нестабильность.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
97
При повторном исследовании цереброваскулярного резерва на
фоне проведения антигипертензивной терапии и стабилизации АД на
10–15% ниже стартового уровня отмечено отчетливое улучшение реактивности сосудов мозга и сближение ее с контрольными величинами.
Таким образом, адекватная степень редукции АД способствует восстановлению реактивности мозговых сосудов и повышению церебральной гемодинамической стабильности. Естественно, столь «быстрое»
улучшение цереброваскулярного резерва, в первую очередь, говорит о
высокой динамичности функциональных возможностей сосудов и еще
раз подтверждает необходимость своевременного лечения АГ.
Таким образом, у больных с хроническими формами сосудистой патологии мозга на фоне АГ имеется выраженное нарушение реактивности мозговых сосудов. Основными факторами, влияющими на состояние
цереброваскулярного резерва, являются (Гераскина Л. А., 2000):
■ длительность и тяжесть АГ;
■ величина суточного индекса АД;
■ возраст больного 60 лет и старше;
■ наличие окклюзирующего поражения экстра- и интракраниальных сосудов;
■ особенности предшествующего лечения АГ (прежде всего, его
регулярность, длительность, качество контроля АД и адекватный
выбор антигипертензивного препарата).
В свою очередь, маркерами выраженного нарушения цереброваскулярного резерва можно считать наличие:
■ псевдобульбарного и/или экстрапирамидного синдрома;
■ очаговых поражений вещества головного мозга и лейкоареоза;
■ окклюзирующего поражения экстра- и/или интракраниальных
артерий;
■ деформаций магистральных артерий головы;
■ гипертрофии левого желудочка;
■ ИБС.
Присутствие у больного перечисленных факторов снижения цереброваскулярного резерва следует рассматривать лишь как потенциально неблагоприятное состояние, связанное с возможностью истощения цереброваскулярного резерва. Напротив, маркеры выраженных
изменений цереброваскулярного резерва отражают реальное состоя-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
98
ние резервных механизмов мозгового кровообращения, их выявление
соответствует уже фактически имеющимся нарушениям в системе регуляции церебральной гемодинамики у конкретного больного.
Критерии риска церебральной гипоперфузии
при проведении антигипертензивной терапии
Значительное истощение цереброваскулярного дилатационного потенциала, выявленное у больных с хроническими формами цереброваскулярной патологии на фоне АГ, является основным патогенетическим механизмом, ответственным за формирование мозговой гипоперфузии при
относительно избыточном снижении АД. С целью определения предикторов риска гипоперфузионных мозговых осложнений на фоне антигипертензивной терапии был проведен сопоставительный анализ факторов и
маркеров нарушения цереброваскулярного резерва в группах больных с
ухудшением и без ухудшения церебральной перфузии при достижении
редукции среднего АД на 20%. Установлено, что указанные группы имели
достоверные отличия по тяжести АГ, величине суточного индекса, наличию
очаговых изменений вещества мозга, лейкоареоза, а также гипертрофии
левого желудочка. Другими словами, наличие у больного умеренной или
тяжелой АГ, аномального суточного индекса как по систолическому, так и
по диастолическому АД, очаговых изменений вещества мозга (лакунарных
инфарктов) и/или лейкоареоза, а также гипертрофии левого желудочка
ассоциируются с развитием или усугублением церебральной гипоперфузии при проведении антигипертензивной терапии. То есть предложенные
ранее факторы и маркеры истощения цереброваскулярного резерва
идентичны предикторам церебральной гипоперфузии вследствие неадекватной антигипертензивной терапии. С этих позиций перечисленные признаки могут рассматриваться как маркеры значимой дисфункции систем
регуляции мозгового кровотока и использоваться в качестве критериев
риска ятрогенных церебральных осложнений у больных с хроническими
формами цереброваскулярной патологии на фоне АГ.
Еще раз обратим внимание на обнаруженное при транскраниальной
допплерографии увеличение скоростных параметров кровотока по средним мозговым артериям, улучшение цереброваскулярного резерва и состояния церебральной перфузии, соответствующие редукции среднего
АД на 10–15%. Во-первых, этот факт может рассматриваться как свиде-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
99
тельство оптимальности снижения АД на 10–15% от стартовых показателей для больных с цереброваскулярной патологией и АГ при проведении
базисной антигипертензивной терапии. При данном уровне снижения АД
постепенно в течение 3-4 недель наблюдалось отчетливое улучшение перечисленных характеристик мозговой гемодинамики (в том числе и у пациентов с выраженными исходными ее нарушениями) и соответствующие благоприятные клинические изменения, так как реадаптация мозгового кровообращения и стабилизация его на новом гемодинамическом
уровне создают основу для регресса неврологического дефицита. Вовторых, сопряженное со снижением АД в пределах 10–15% от исходного
уровня улучшение реактивности церебральных сосудов способствует
восстановлению возможностей ауторегуляции мозгового кровотока, что
в свою очередь повышает устойчивость мозговой гемодинамики к последующему дополнительному снижению АД и является условием успеха активной дальнейшей антигипертензивной терапии.
Поэтому у пациентов, не имеющих клинических и инструментальных признаков истощения цереброваскулярного резерва, допустимо
снижение систолического АД на 15–20% и диастолического АД на 15%
от исходного уровня без угрозы развития церебральной гипоперфузии. В случае выявления у больного маркеров выраженных нарушений
цереброваскулярной реактивности, ассоциирующихся с крайним истощением компенсаторного резерва, снижение АД не должно превышать
15% для систолического и 10% для диастолического АД. Увеличение
степени редукции систолического АД свыше 25–30% может приводить
к критическому снижению мозговой перфузии и появлению клинической церебральной симптоматики.
4.2. Профилактика повторного инсульта
Исследования, оценивающие эффективность антигипертензивной
терапии во вторичной профилактике инсульта, малочисленнее, чем посвященные вопросам первичной профилактики, но их дизайн также можно рассматривать с двух позиций: эффективность по отношению к плацебо и сравнительная эффективность различных гипотензивных средств.
Так же как и в исследованиях в рамках первичной профилактики инсульта,
в первом случае идет речь о безопасности и пользе антигипертензивной
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
100
Исследования
или группы
исследований
Carter А.
Частота
мозговых инсультов, %
n Исследование Контроль
Снижение
Отношение частоты развития
шансов
инсультов (%)
+Cl
±SD
97
20,4
43,8
66±27
HSCHG
452
18,5
23,7
27±20
TEST
720
19,9
19,8
0±19
Dutch TIA
1473
7,1
8,4
16±8
Всего
2742
12,9
15,0
19±10
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Улучшение
Ухудшение
на фоне лечения
на фоне лечения
êËÒ. 32. ÄÌÚË„ËÔÂÚÂÌÁ˂̇fl ÚÂ‡ÔËfl Ë ËÒÍ ÔÓ‚ÚÓÌÓ„Ó ËÌÒÛθڇ
(‡‰‡ÔÚËÓ‚‡ÌÓ ËÁ Rashid R. et al., 2003)
терапии, во втором случае тестируется предполагаемое преимущество
одного препарата перед другим. Необходимо сразу отметить, что анализ
итогов проспективных плацебо-контролируемых исследований по вторичной профилактике инсульта обнаружил противоречивые тенденции в
отличие от первичной профилактики. Различные классы антигипертензивных препаратов, различное изменение уровня АД в процессе лечения
больных, различные последствия этого лечения – все это заставляет детально проанализировать каждое исследование и их совокупный метаанализ (Rashid P. et al., 2003).
Одним из первых испытаний, отличавшихся высоким методологическим уровнем, можно считать исследование Carter А. (1970), посвященное изучению влияния тиазидного диуретика на риск повторного инсульта (рис. 32). В исследование были включены 97 пациентов с АГ и анамнестическими указаниями на перенесенный ишемический инсульт. К сожалению, отсутствуют сведения об исходном уровне АД и его изменениях в
процессе лечения, однако в процессе динамического наблюдения в течение 2–5 лет в группе активной терапии по сравнению с плацебо отмечено
достоверное снижение риска инсульта.
Далее следует упомянуть испытание Hypertension-Stroke Cooperative
Study Group (HSCSG, 1974), в котором оценивалось влияние диуретика
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
101
метилхлотиазида и дисерпидина (алкалоид раувольфии) по сравнению с
плацебо (рис. 32). Критерием включения пациентов (n=452), перенесших
ишемический или геморрагический инсульт либо транзиторную ишемическую атаку, было наличие АГ (исходное АД 167/100 мм рт. ст.). Период
динамического наблюдения составил в среднем 2,8 года. Следует подчеркнуть, что в данном исследовании в группе активного лечения было
зафиксировано наибольшее снижение АД, когда-либо регистрировавшееся в последующих аналогичных испытаниях. Редукция АД составила
25,0/12,3 мм рт. ст. Тем не менее снижения риска повторных мозговых сосудистых событий отмечено не было.
В Нидерландах (Dutch TIA study, 1993) изучалась профилактическая
эффективность атенолола (50 мг в сутки) у 1473 больных, перенесших
ишемический инсульт (66% пациентов) и транзиторную ишемическую
атаку (34% пациентов). АГ в анамнезе была у 29% пациентов, исходное
АД составило 157/91 мм рт. ст. Необходимо отметить, что критерием диагностики АГ служил уровень АД 160/90 мм рт. ст., что не соответствует
сегодняшним представлениям о нормативах и позволяет предположить,
что лиц с АГ в этом исследовании было больше. Срок динамического наблюдения составил 2,6 года, редукция АД – 5,8/2,9 мм рт. ст. Достоверного снижения риска повторных мозговых сосудистых событий достигнуто
не было (рис. 32).
Аналогичным результатом закончилось исследование TEST (1995), в
котором в качестве активного препарата также выступал атенолол (рис. 32).
720 пациентов были рандомизированы в две группы, в одной из которых
проводилось лечение активным препаратом, в другой – плацебо. У всех
пациентов в анамнезе имелась АГ, ишемический или геморрагический
инсульт (67% больных) или транзиторная ишемическая атака (20% больных). Наблюдение продолжалось 2,5 года. Исходное АД составляло в
среднем 161/88 мм рт. ст., однако снижение АД в процессе активного лечения было небольшим – 4/3 мм рт. ст. Отношение шансов при доверительном интервале 95% равнялось 1,01. Другими словами, не получено
даже тенденции, свидетельствующей в пользу терапии атенололом для
предупреждения повторного инсульта.
В исследование Post-stroke Antihypertensive Treatment Study (PATS,
1995) были включены 5665 пациентов (этнических китайцев) с транзиторной ишемической атакой или малым инсультом в анамнезе, как с нор-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
102
мальным АД, так и с АГ. Критерием диагностики АГ служил уровень АД
140/90 мм рт. ст. Больные были рандомизированы в две группы, одна из
которых получала индапамид в дозе 2,5 мг/сут., а другая – плацебо. Период динамического наблюдения в среднем составил 2 года. Индапамид
снизил систолическое и диастолическое АД на 5/2 мм рт. ст., что сопровождалось уменьшением риска повторных инсультов на 29% (p<0,001). В
подгруппе больных без АГ (n=913) относительное снижение риска развития повторного инсульта составило 49%.
В 2000 г. завершилось многоцентровое исследование Heart
Outcome Prevention Evaluation Study Investigators (HOPE), тестирующее
эффективность ингибитора АПФ рамиприла у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и подробно рассмотренное нами в разделе, посвященном первичной профилактике инсульта. В связи
с тем, что в исследование включены 1013 больных, перенесших инсульт
или транзиторную ишемическую атаку, в данной когорте был проведен
анализ частоты повторных церебральных событий. Половина из этих
пациентов имела АГ, при этом снижение АД в процессе активного лечения было самым незначительным из обсуждаемых здесь испытаний и
составило всего 3,3/1,4 мм рт. ст. В результате обнаружилась лишь некоторая тенденция, доказывающая пользу от лечения рамиприлом: отношение шансов при доверительном интервале 95% равнялось 0,85.
Вероятнее всего, относительно небольшое число больных, подвергнутых субанализу, не позволило обнаружить статистически значимую
пользу от лечения рамиприлом.
В испытание Perindopril Protection Against Reccurent Stroke Study
(PROGRESS, 2001) были включены 3753 больных европеоидной расы и
2352 больных монголоидной расы. Все пациенты имели в анамнезе инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Половина из них получали
различные антигипертензивные препараты, у 48% больных АД было выше 160/90 мм рт. ст. Больные составили две группы активного лечения. В
первой группе в дополнение к проводимой терапии пациенты стали получать периндоприл в дозе 4 мг/сут., в другой – периндоприл в указанной
дозе в комбинации с индапамидом в дозе 2,5 мг/сут. Гипертензия в анамнезе была у 40% пациентов в группе монотерапии и у 54% больных в группе комбинированной терапии. Критерием диагностики АГ служил уровень АД 160/90 мм рт. ст. Названным группам соответствовали когорты
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
103
пациентов, получавших плацебо одного или двух препаратов. За 4 года
динамического наблюдения лечение привело к снижению АД на 9/4 мм
рт. ст. и уменьшению риска развития повторных инсультов на 28%
(p<0,001), в том числе геморрагического – на 50% и ишемического – на
24% (рис. 33). Следует подчеркнуть, что превентивный эффект был достигнут, в основном, за счет комбинированного использования периндоприла и индапамида. За период наблюдения в группе комбинированной
терапии АД снизилось на 12/5 мм рт. ст., получено достоверное снижение
риска повторного инсульта на 43%, в том числе геморрагического – на
76% и ишемического – на 36%. В группе монотерапии периндоприлом АД
уменьшилось только на 5/2 мм рт. ст. и статистически значимого снижения риска повторного инсульта не получено. В подгруппе больных без АГ
(n=3189) относительное снижение риска развития повторного инсульта
составило 27%. Следует особо отметить, что в исследованиях PATS и
PROGRESS не планировали определенный целевой уровень, до которого
необходимо снижать АД.
Таким образом, основной вопрос о пользе антигипертензивной терапии у больных, имеющих в анамнезе острые нарушения мозгового кровообращения, с повестки дня может быть снят. В целом, снижение АД
ассоциировалось со статистически значимым уменьшением риска развития инсульта, инфаркта миокарда и всех сердечно-сосудистых осложнений. При этом в отличие от работ по первичной профилактике, в кото-
Повторный инсульт, доля больных
0,15
跈·Ó
0,10
ÄÍÚË‚ÌӠΘÂÌËÂ
(ÔÂÒÚ‡ËÛÏ 4 Ï„±Ë̉‡Ô‡Ïˉ 2,5 Ï„)
0,05
0,00
1
2
Период наблюдения, годы
3
4
êËÒ. 33. ëÌËÊÂÌË ËÒ͇ ÔÓ‚ÚÓÌÓ„Ó ˆÂ·‡Î¸ÌÓ„Ó ËÌÒÛθڇ ‚ ËÒÒΉӂ‡ÌËË PROGRESS
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
104
рых изучали больных с АГ, в ряд испытаний по вторичной профилактике
больных включали независимо от уровня АД. Снижение риска развития
повторного инсульта было наибольшим в исследованиях, в которых назначались диуретики (Carter A. et al., 1970; PATS, 1995) и наименьшим в
двух других исследованиях, где использовался бета-адреноблокатор атенолол: Dutch TIA study и TEST (рис. 34). Более того, в исследовании Dutch
TIA study отмечено недостоверное увеличение риска развития инфаркта
миокарда в группе больных, получавших атенолол.
По мнению Rashid P. и соавт. (2003), обнаруженная в ходе вышеперечисленных испытаний «неэффективность» бета-адреноблокаторов у
постинсультных больных может быть обусловлена двумя обстоятельствами. Во-первых, они не снижают АД в такой степени, в какой это было
свойственно гипотензивным средствам других классов (3% для бета-адреноблокаторов, 4% для ингибиторов АПФ, 5% для диуретиков, 7% для
комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков). Во-вторых, в оба испытания этих средств (Dutch TIA study, TEST) больных включали относительно
рано: 83% больных были включены через месяц после инсульта или
транзиторной ишемической атаки. Более того, в исследовании Dutch TIA
22% больных включены в исследование менее чем через неделю после
развития инсульта. Это могло «маскировать» превентивную эффективность, поскольку ранее было показано, что прием атенолола в остром периоде инсульта ассоциирован c ухудшением исхода (Barer D. H. et al., 1988).
ÅÂÚ‡-‡‰ÂÌÓ·ÎÓ͇ÚÓ (‡ÚÂÌÓÎÓÎ)
(Dutch-íIÄ, 1993; TEST, 1995; p=0,6)
ÑËÛÂÚËÍ (ÚˇÁˉÓÔÓ‰Ó·Ì˚È)
(Carter, 1970; HSCSG, 1974; PATS, 1995; p=0,01)
àÌ„Ë·ËÚÓ Äèî
(HOPE, 2000; PROGRESS Ó‰ËÌ ÔÂË̉ÓÔËÎ, 2001; p=0,4)
àÌ„Ë·ËÚÓ Äèî Ë ‰ËÛÂÚËÍ
(PROGRESS ‰‚‡ ÔÂÔ‡‡Ú‡, 2001; p=0,00001)
ã˜ÂÌËÂ
跈·Ó
êËÒ. 34. ÇÎËflÌË ‡ÌÚË„ËÔÂÚÂÌÁË‚Ì˚ı Ò‰ÒÚ‚ ‡ÁÌ˚ı Í·ÒÒÓ‚ ̇ ËÒÍ ‡Á‚ËÚËfl
ÔÓ‚ÚÓÌÓ„Ó ËÌÒÛθڇ (‡‰‡ÔÚËÓ‚‡ÌÓ ËÁ Rashid R. et al., 2003).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
105
Этому нет четкого объяснения, однако существует мнение, что бетаадреноблокаторы уменьшают сердечный выброс, а следовательно,
могут снижать перфузию головного мозга, приводя к увеличению размеров инфаркта и развитию повторных инсультов.
Таким образом, выявленные различия между классами препаратов
при вторичной профилактике инсульта противоречат результатам, полученным в исследованиях по первичной профилактике, в которых ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов и диуретики демонстрировали сходную эффективность (McInnes G. T., 2001).
Имеются данные относительно различия действия антигипертензивных
препаратов и в остром периоде инсульта. Так, блокаторы кальциевых каналов и бета-адреноблокаторы были нейтральны или незначительно
ухудшали прогноз (Barer D. H. et al., 1988; Horn J. et al., 2001), а антагонисты рецепторов к ангиотензину II, напротив, улучшали прогноз (Schrader J.
et al., 2003).
Весьма вероятно, что в большей степени снижение риска развития
повторного инсульта было связано со степенью снижения АД. Это подтверждается данными испытания PROGRESS, в котором было показано
преимущество терапии двумя препаратами перед монотерапией как в
плане снижения АД, так и в плане снижения риска развития инсульта.
Этот вывод согласуется с данными, полученными в испытаниях по первичной профилактике. Однако механизмы, не связанные со снижением
АД, также являются важными. Так, предпосылкой к проведению исследования HOPE явилось предположение, что ингибиторы АПФ обладают не
только гипотензивными, но и столь же выраженными ангиопротекторными эффектами: не «парализуют» ауторегуляцию мозгового кровотока и
устраняют дисфункцию эндотелиоцитов в отличие от гипотензивных
средств некоторых других классов. Большинство гипотензивных препаратов мультимодальны по своей природе, обладая антитромбоцитарной
активностью, оказывая протективное влияние на эндотелий, действуя на
гладкую мускулатуру сосудов. И все же ощутимое снижение АД в первую
очередь важно для профилактики инсульта. Суммируя результаты всех
проанализированных исследований, авторы метаанализа подтверждают
положительный эффект и целесообразность применения антигипертензивной терапии у больных с АГ и нормальным АД после перенесенного
цереброваскулярного расстройства. К сожалению, в «бочке меда» обна-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
106
íàè àçëìãúíÄ
ÇÒÂ (p<0,01)
à¯ÂÏ˘ÂÒÍËÈ
ã˜ÂÌËÂ
跈·Ó
êËÒ. 35. ÇÎËflÌË ‡ÌÚË„ËÔÂÚÂÌÁË‚ÌÓÈ ÚÂ‡ÔËË Ì‡ ËÒÍ ÔÓ‚ÚÓÌÓ„Ó ËÌÒÛθڇ
‚ Á‡‚ËÒËÏÓÒÚË ÓÚ ÚËÔ‡ Ô‰¯ÂÒÚ‚Û˛˘Â„Ó ËÌÒÛθڇ (‡‰‡ÔÚËÓ‚‡ÌÓ ËÁ Rashid R.
et al., 2003)
ружилась «ложка дегтя», а именно – исчезновение однозначной пользы от
антигипертензивной терапии после того, как из метаанализа были вычтены все случаи повторного геморрагического инсульта. Другими словами,
убедительной суммарной пользы от нормализации АД в отношении повторных ишемических событий (транзиторная ишемическая атака,
инсульт) не получено (рис. 35). Конечно, проведенный анализ не является идеальным по ряду причин. Авторы не могли оценить влияние снижения АД у больных с различными видами нарушений мозгового кровообращения (ишемический инсульт, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака) или с определенными типами повторных
нарушений мозгового кровообращения (ишемический или геморрагический инсульт), поскольку в большинстве испытаний эта информация
раздельно не приводится. В этом аспекте результаты исследования
PROGRESS все же дают повод для оптимизма. Так, статистически значимо уменьшался риск развития геморрагических и ишемических нарушений, хотя частота внутримозговых кровоизлияний снижалась в 2
раза больше. Однако, еще раз повторимся, метаанализ вышеперечисленных исследований по вторичной профилактике инсульта дает повод
для дальнейших исследований.
В литературе на сегодняшний день продолжает активно дискутироваться вопрос о том, какие именно антигипертензивные препараты предпочтительны для использования больными с цереброваскулярной патологией (Bath P. M. W., 2003). При этом некоторые авторы предлагают учитывать различные аспекты влияния антигипертензивных препаратов на
мозговой кровоток: 1) прямые эффекты, обусловленные снижением АД;
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
107
2) избирательное фармакологическое действие препаратов на мозговые
сосуды; 3) опосредованные эффекты, связанные с действием препаратов на структурные изменения мозговых артерий (Преображенский Д. В.
и соавт., 2000).
По этой причине было решено провести сравнительное исследование эффективности применения блокатора рецепторов ангиотензина II
(эпросартан) и блокатора кальциевых каналов (нитрендипин) с целью
вторичной профилактики острого нарушения мозгового кровообращения
у больных АГ, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения, Morbidity and Mortality after Stroke – Eprosartan Compared With
Nitrendipine for Secondary Prevention (MOSES) (Schrader J. S. et al., 2005).
Оценивалось влияние на конечные точки, включающие показатель общей
смертности и все случаи сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Данное клиническое исследование было запланировано в
1997 г. Гипотеза заключалась в том, что эпросартан окажется более эффективным по степени снижения показателей цереброваскулярной и
сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, чем нитрендипин, в
ходе лечения больных АГ, перенесших инсульт, при аналогичном снижении АД. Выбор указанных средств был обусловлен предполагаемым
наличием у различных блокаторов рецепторов ангиотензина II церебропротективного действия, выявленного в ходе экспериментов, а также
положительными результатами исследования Syst-Eur, свидетельствующими о способности нитрендипина снижать риск развития первого
инсульта, а также деменции.
Всего в клиническое исследование было включено 1405 больных.
Критерии включения предполагали наличие АГ, требующей терапии, а
также наличие в анамнезе цереброваскулярного события (транзиторной ишемической атаки, ишемического инсульта, кровоизлияния в головной мозг). Тяжесть АГ соответствовала 1 и 2 степени; на момент
включения офисное АД составило в группе эпросартана 150,7/87,0 мм
рт. ст., а в группе нитрендипина – 152,0/87,2 мм рт. ст. Значимых статистических различий в основных демографических характеристиках I и II
групп не обнаружено (рис. 36). Критериями исключения были: наличие
окклюзии внутренней сонной артерии или субтотального стеноза
(> 70%), клинических признаков сердечной недостаточности III-IV ФК,
возраст старше 85 лет.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
108
После отмены ранее получаемого антигипертензивного лечения
больным сразу назначался препарат, на получение которого он был распределен при рандомизации (эпросартан или нитрендипин). Начиная с
3-ей недели терапии, становилось возможным повышение дозы или назначение комбинированного лечения. Целевые значения АД в процессе
длительной терапии были определены: для систолического < 140 мм рт.
ст. и для диастолического < 90 мм рт. ст. В качестве дополнительных препаратов первого ряда в составе комбинированной терапии было рекомендовано, но не запланировано заранее, применять диуретики. Далее
по мере снижения степени предпочтения назначались бета-адреноблокаторы и альфа-адреноблокаторы, или препараты центрального действия. Когнитивные функции исследовались с помощью краткой шкалы
оценки психического статуса (MMSE). Первичным критерием оценки являлся составной показатель смертности независимо от причины, а также
числа сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, включая все
рецидивы. Церебральными осложнениями считались внутримозговое
кровоизлияние, повторный ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака. Сердечно-сосудистое осложнение определялось как любое событие сердечно-сосудистого характера (включая инфаркт миокарда или впервые возникшую сердечную недостаточность). Заданными в
дальнейшем вторичными критериями оценки являлись определение дееспособности больных и оценка их когнитивных функций.
1405 больных из 312 центров Германии и Австрии
Число пациентов, человек
Мужчины/женщины, человек
Возраст больных, полных лет
Рост, м
Вес, кг
Индекс массы тела, кг/м2
САД, мм. рт. ст.
ДАД, мм. рт. ст.
Эпросартан
710
384/326
68
1,68
78
27,6
151,9
87,5
Нитрендипин
695
377/318
68
1,68
77
27,4
152,0
87,0
êËÒ. 36. éÒÌÓ‚Ì˚ ‰ÂÏÓ„‡Ù˘ÂÒÍË ‰‡ÌÌ˚ ËÒÒΉӂ‡ÌËfl MOSES
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
109
Обе изучаемые группы оказались сопоставимыми по демографическим характеристикам и по тяжести АГ. В целом 84% от общего числа участников получали в анамнезе гипотензивные средства. В ходе исследования степень снижения АД оказалась аналогичной в обеих группах на
протяжении всего клинического исследования, при этом достоверные
различия между группами отсутствовали (рис. 37). Уже через 3 месяца
были достигнуты нормальные средние значения АД, которые сохранялись на стабильном уровне на протяжении всего клинического исследования: 137,5/80,8 мм рт. ст. на фоне эпросартана и 136,0/80,2 мм рт. ст. на
фоне нитрендипина. В целом 34,4% участников получали монотерапию
эпросартаном и 33,1% – нитрендипином (рис. 38). Отличий между группами по распределению дополнительных лекарственных средств, назначаемых в комбинации с изучаемыми препаратами, не наблюдалось. В
целом за период наблюдения было зафиксировано 461 событие: 206 в
группе эпросартана и 255 в группе нитрендипина (p=0,014). У всех участников имели место 236 цереброваскулярных событий: 102 в группе эпросартана и 134 в группе нитрендипина (p=0,026). Количество ишемических
инсультов составило 31 и 39, транзиторных ишемических атак – 66 и 92 и
внутримозговых кровоизлияний – 5 и 3 соответственно. В общей сложности риск острого повторного нарушения мозгового кровообращения
достоверно снизился на 25% при лечении эпросартаном, по сравнению с
нитрендипином (рис. 39). Кроме того, впервые возникшие сердечно-сосудистые события отличались большей частотой в группе нитрендипина.
В целом было зафиксировано 144 первичных сердечно-сосудистых эпизодов: 60 в группе эпросартана и 84 в группе нитрендипина. Показатель
соотношения рисков оказался статистически значимым (p=0,03).
Таким образом, получено еще одно свидетельство, что назначение
блокаторов рецепторов ангиотензина II может оказывать превентивный
эффект у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Однако,
если в исследовании LIFE изучались вопросы первичной профилактики
инсульта, а в ACCESS – влияние на отдаленный прогноз лечения в остром периоде инсульта, то исследование MOSES было призвано подтвердить эффективность данного класса препаратов во вторичной профилактике инсультов. Несомненная ценность испытания заключается в
том, что в ходе MOSES у большинства пациентов было достигнуто целевое АД, относительно большое количество участников получало только
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
110
160
150
АД, мм рт. ст.
140
130
120
110
100
90
80
70
60
0
3
6
3
6
12
18
24
----------------------недели ------------------- -------------------------------------------------------------месяцы ----------------------------------------------------------Нитрендипин
САД
Эпросартан
САД
Эпросартан
ДАД
36
48
Нитрендипин
ДАД
êËÒ. 37. ÑË̇ÏË͇ ÒËÒÚÓ΢ÂÒÍÓ„Ó (ëÄÑ) Ë ‰Ë‡ÒÚÓ΢ÂÒÍÓ„Ó (ÑÄÑ) ‡ÚÂˇθÌÓ„Ó
‰‡‚ÎÂÌËfl ‚ ÔÓˆÂÒÒ ‡ÌÚË„ËÔÂÚÂÌÁË‚ÌÓÈ ÚÂ‡ÔËË ‚ ËÒÒΉӂ‡ÌËË MOSES
40
34,4
%
30
■ ùÔÓÒ‡Ú‡Ì
33,1
31,4
■ çËÚẨËÔËÌ
29,7
23,5
20
18,6
15,6
13,7
10
0
2
Монотерапия
3
>3
Комбинация препаратов (число)
êËÒ. 38. äÓ΢ÂÒÚ‚Ó ·ÓθÌ˚ı, ÔÓÎÛ˜‡‚¯Ëı ÏÓÌÓ- Ë ÍÓÏ·ËÌËÓ‚‡ÌÌÛ˛
‡ÌÚË„ËÔÂÚÂÌÁË‚ÌÛ˛ ÚÂ‡Ô˲ ‚ ËÒÒΉӂ‡ÌËË MOSES
160
p=0,02
140
25%
События, n
120
100
ùÔÓÒ‡Ú‡Ì
80
çËÚẨËÔËÌ
60
40
20
0
0
200
200
400
400
600
600
800
800
1000
1000
1200
1200
1400
1400
1600
1600
Дни
êËÒ. 39. èÓ‚ÚÓÌ˚ ËÌÒÛθÚ˚ Ë Ú‡ÌÁËÚÓÌ˚ ˯ÂÏ˘ÂÒÍË ‡Ú‡ÍË
‚ ËÒÒΉӂ‡ÌËË MOSES
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
111
исследуемые препараты, и в обеих группах значения АД были одинаковы. Таким образом, вероятность слишком низкой или завышенной
оценки потенциальных эффектов блокаторов ангиотензиновых рецепторов может быть со значительной степенью достоверности исключена.
Действительно, «негипотензивное» влияние блокаторов ангиотензиновых рецепторов по результатам сравнения с антагонистом кальция проявилось очень отчетливо. Учитывая все приведенные выше аргументы,
можно заключить, что в ходе клинического исследования MOSES было
подтверждено преобладание эпросартана над нитрендипином по степени профилактического воздействия на пациентов из группы высокого
риска. Проведенное испытание свидетельствует в пользу утверждения,
что гипотензивные препараты могут оказывать положительный эффект
независимо от степени снижения АД, что является весьма интересным
наблюдением. Применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов
как изначально антигипертензивных препаратов обнаруживает доказанную аддитивную церебропротекцию в рамках первичной профилактики инсульта (лозартан), улучшения прогноза в остром периоде инсульта (кандесартан) и предупреждения повторных цереброваскулярных событий (эпросартан).
Если блокаторы ангиотензиновых рецепторов действительно оказались более эффективными препаратами, нежели другие гипотензивные
средства, то чем это обусловлено? Как известно, основной механизм
действия препаратов обсуждаемого класса заключается в блокировании
рецепторов ангиотензина II, через которые осуществляются отрицательные основные эффекты этого гормона (рис. 40). При этом в отличие от ингибиторов АПФ образование ангиотензина II не нарушается (Iadecola C.,
Gorelic P. B., 2004). К отрицательным эффектам ангиотензина II, реализующимся через активацию рецепторов 1-го типа, относятся вазоконстрикция, увеличение секреции эндотелина, стимуляция образования перекисных радикалов, гипертрофия гладкомышечных клеток, повышение активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа. Многие из этих эффектов являются атерогенными. В то же время стимуляция
ангиотензином II незаблокированных рецепторов 2-го типа вызывает эффекты, противоположные перечисленным выше, а именно вазодилатацию, увеличение продукции оксида азота (NO) и стимуляцию антипролиферативных процессов (Оганов Р. Г., Небиеридзе Д. В., 2002).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
112
Ангиотензиноген
Ренин
Альтернативный
АПФ-путь (химаза,
катепсин и др.)
Ангиотензин I
АПФ
Брадикинин
Ангиотензин II
Блокаторы
рецепторов
АТ-1
Рецептор АТ-1
Вазоконстрикция
Секреция альдостерона и кортизола
Гипертрофия кардиомиоцитов
Развитие миокардиофиброза
Пролиферация эндотелиоцитов
гладкомышечных клеток
Пролиферация мезангия почечных клубочков
Рецептор АТ-2
Вазодилатация
Высвобождение простациклина
Натрийуретическое действие
Торможение пролиферации
эндотелиоцитов, гладкомышечных
клеток, фибробластов сосудистой
стенки
êËÒ. 40. ëıÂχ Ó·‡ÁÓ‚‡ÌËfl ‡Ì„ËÓÚÂÌÁË̇ II Ë ˝ÙÙÂÍÚ˚ ÒÚËÏÛÎflˆËË ‡Ì„ËÓÚÂÌÁËÌÓ‚˚ı
ˆÂÔÚÓÓ‚ 1-„Ó Ë 2-„Ó ÚËÔ‡ (Äí-1 Ë Äí-2)
Согласно гипотезе Форнье (Fournier A. et al., 2004), именно избирательное блокирование препаратами данного класса отрицательных эффектов, опосредуемых через рецепторы ангиотензина II 1-го типа, и усиление эффектов, опосредуемых рецепторами 2-го типа, может быть ведущим механизмом дополнительного эффекта. Об увеличении продукции NO через стимуляцию незаблокированных ангиотензиновых рецептов 2-го типа свидетельствует ряд экспериментальных работ. При применении блокатора ангиотензина II полностью инактивируется образование
перекисных радикалов в артериальной стенке. В экспериментальных работах на кроликах длительное применение блокаторов рецепторов ангиотензина II предупреждало развитие атеросклеротических изменений в
артериальной стенке и улучшало функцию эндотелия. В условиях экспериментального атеросклероза у крыс при применении блокаторов ангиотензина II повышалась фибринолитическая активность крови за счет снижения уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа и
повышение уровня тканевого активатора плазминогена. Параллельно
происходило улучшение функции эндотелия. Кроме того, в эксперимен-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
113
тальном исследовании была показана протективная роль эпросартана в
отношении сосудов головного мозга. Этот препарат обеспечивал профилактику инсульта у предрасположенных к нему крыс, даже в дозах, не снижающих АД (Iadecola C., Gorelic P. B., 2004; Watanabe T. et al., 2005).
В клинической практике множественность действия блокаторов ангиотензиновых рецепторов может выглядеть следующим образом. Немедленные эффекты, напрямую связанные с нормализацией АД, приводят к уменьшению риска разрыва милиарных аневризм мозговых артерий
и, соответственно, к уменьшению риска церебральных кровоизлияний.
Вероятно, именно эти эффекты, отмеченные, в частности, в исследовании VALUE, реализуются при быстром снижении риска церебральных осложнений (первые 6 месяцев). При этом класс используемых антигипертензивных препаратов не играет существенной роли, а имеет значение
степень и скорость нормализации АД. Далее в действие вступают отсроченные дополнительные эффекты антигипертензивной терапии, приводящие к стабилизации атеросклеротической бляшки, обратному ремоделированию сердца и внутримозговых артерий, улучшению параметров
гемостаза. Реализация этих эффектов может приводить к уменьшению
риска ишемических нарушений мозгового кровообращения, таких как
атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный инсульт и транзиторная ишемическая атака.
Данная гипотеза блестяще подтвердилась на практике. В исследовании MOSES уменьшение риска церебральных осложнений при лечении
эпросартаном произошло именно за счет ишемических событий, в то
Эпросартан
Нитрендипин
140
131
Число больных
120
100
97
80
60
40
20
5
3
0
Ишемические
Геморрагические
êËÒ. 41. ó‡ÒÚÓÚ‡ ˯ÂÏ˘ÂÒÍËı
Ë „ÂÏÓ‡„˘ÂÒÍËı ˆÂ·‡Î¸Ì˚ı
ÓÒÎÓÊÌÂÌËÈ ‚ ËÒÒΉӂ‡ÌËË
MOSES
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
114
время как геморрагические осложнения регистрировались с одинаковой
частотой (рис. 41). Это не значит, что эпросартан не влияет на риск мозговых кровоизлияний. В этой ситуации наиболее логично предположить,
что риск кровоизлияний снизился одинаково в обеих группах и зависел,
прежде всего, от нормализации АД. Данный факт, на наш взгляд, был бы
отчетливо представлен при условии формирования в дизайне этого исследования группы плацебо. Однако на сегодняшний день уже не существует необходимости доказывать пользу от антигипертензивной терапии в
отношении профилактики геморрагического инсульта. Более важной выглядит проблема профилактики повторных ишемических осложнений, гетерогенных по своему патогенезу. В итоге благодаря применению еще
одного представителя блокаторов ангиотензиновых рецепторов эпросартана удалось совершить качественный и очень важный шаг в предупреждении ишемических церебральных осложнений в рамках повторной
профилактики острых нарушений мозгового кровообращения.
4.3. Профилактика когнитивных расстройств
в постинсультном периоде
Если необходимость в антигипертензивной терапии с целью предупреждения инсульта является доказанным фактом, то целесообразность превентивного использования гипотензивных средств для профилактики развития и прогрессирования когнитивных нарушений, а
также выбор конкретного гипотензивного препарата остается предметом дискуссии. Кроме того, существует еще одна проблема – подбор
адекватной антигипертензивной терапии больным с цереброваскулярной патологией и высоким нормальным АД. Назначение антигипертензивных средств этим больным требует особой осторожности из-за
чрезмерного в данных обстоятельствах гипотензивного действия традиционно используемых препаратов и опасности избыточного снижения АД и развития гипотонических гипоперфузионных осложнений,
приводящих, в том числе к углублению когнитивных нарушений
(Moroney J. T. et al., 1996).
Впервые превентивная эффективность лечения антигипертензивными препаратами с целью снижения риска когнитивных расстройств у
больных, ранее перенесших нарушения мозгового кровообращения,
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
115
была продемонстрирована в исследовании PROGRESS. При включении
пациентов в испытание оценка их когнитивных функций составила 29
(от 27 до 30) баллов по шкале MMSE, причем максимальную оценку (30
баллов) имел 41% из них. В итоге лечения в общей популяции наблюдавшихся больных достигнуто значимое уменьшение риска когнитивных нарушений – на 19% и менее отчетливое снижение риска деменции –
на 12%. Однако у больных с повторным инсультом риск развития деменции снизился на 34%, а выраженных когнитивных нарушений – на 45%.
Наиболее отчетливое протективное влияние терапии, основанной на
периндоприле, было обнаружено в группе пациентов, исходно не имевших когнитивных нарушений. Снижение риска деменции, ассоциированной с повторным инсультом, составило в этой когорте 50%. Следовательно, терапия, основанная на применении периндоприла в сочетании (или без) с индапамидом в первую очередь уменьшает риск когнитивных расстройств, предупреждая развитие повторного инсульта.
Позитивное влияние на высшие психические функции у больных,
перенесших инсульт, установлено в испытании с применением другого
ингибитора ангиотензин-превращающего фермента цилазаприла
(Старчина Ю. А. с соавт., 2005). За период 6-месячного наблюдения отмечена нормализация АД, которая сопровождалась стабильным состоянием мозгового кровообращения (по данным ПВ-МРТ) и положительной динамикой когнитивного статуса. Увеличился средний балл по
шкале MMSE с 27,95+2,6 до 28,77+2,18 (p=0,05), несколько улучшилась
слухо-речевая память, внимание. Однако эмоциональный статус (уровень тревожности и депрессии) достоверно не изменился.
Нами выполнено исследование церебральной гемодинамики и
когнитивных функций у больных АГ с цереброваскулярными осложнениями (дисциркуляторной энцефалопатией, остаточными явлениями
нарушений мозгового кровообращения) в процессе лечения теветеном (эпросартана мезилат). Через 3 месяца отмечено улучшение параметров кровоснабжения мозга (по данным ОФЭКТ) и положительная
динамика когнитивных тестов: с 28,5 до 29,5 баллов по шкале MMSE
(Суслина З. А. с соавт., 2005). В то же время в испытании MOSES не выявлено преимущества блокатора рецепторов ангиотензина II эпросартана перед антагонистом кальция нитрендипином в отношении динамики когнитивных функции (рис. 42). Такое «несовпадение» результа-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
116
тов собственного наблюдения и данных MOSES вполне
27
объяснимо. Во-первых, ког25,8
нитивные нарушения у
25,5
26
больных, включенных в ис25
следование MOSES, были
более выраженными, чем в
24
нашей выборке (25,8 балла
Продолжительность наблюдения 3–4 года
против 28,5 балла, соответùÔÓÒ‡Ú‡Ì
çËÚẨËÔËÌ
ственно). Во-вторых, средний возраст пациентов
êËÒ. 42. ÑË̇ÏË͇ ÔÓ͇Á‡ÚÂÎÂÈ ÍÓ„ÌËÚË‚ÌÓ„Ó
ÒÚ‡ÚÛÒ‡ ̇ ÙÓÌ ‡ÌÚË„ËÔÂÚÂÌÁË‚ÌÓÈ ÚÂ‡ÔËË
MOSES составил 68 лет,
ÔÓÒΠËÌÒÛθڇ ‚ ËÒÒΉӂ‡ÌËË MOSES
тогда как в нашей группе 57
лет. Эти отличия в характеристиках больных представляются очень
важными для объяснения полученных результатов. Действительно, наряду с уровнем АД среди ведущих факторов риска сосудистой деменции возраст сам по себе имеет наибольшее значение, и, очевидно,
связанные с ним интеллектуальные нарушения менее всего доступны
для коррекции. С другой стороны, выраженные когнитивные расстройства, сопряженные с более распространенным повреждением вещества мозга (не только в виде очагового поражения, но и различной степени атрофических изменений), имеют меньший потенциал обратимости
в процессе лечения. Тем не менее в исследовании MOSES на протяжении 4 лет наблюдения, несмотря на постарение группы наблюдения, не
зарегистрировано заметного прогрессирования когнитивных расстройств: количество баллов по шкале MMSE практически не изменилось, что можно расценить как положительный эффект лечения. Еще
одним косвенным доказательством благоприятного влияния эпросартана на динамику когнитивных функций является тот факт, что
количество баллов в обеих группах сравнения (эпросартан и нитрендипин) к концу исследования был сопоставим, а протективный эффект
нитрендипина был установлен ранее в исследовании Syst-Eur.
Социальная значимость предупреждения когнитивных расстройств понятна с медицинской точки зрения: сохранность функциональных возможностей пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга, их независимость в быту, снижение риска фатальных осMMSE, баллы
28
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
117
ложнений. Однако «когнитивная стабильность» имеет и финансовое
выражение: снижение на 1 балл оценки по шкале MMSE соответствует
дополнительным суммарным годовым затратам на оказание медицинской помощи приблизительно на 1800 евро (Jonsson L. et al., 1999).
4.4. Профилактика кардиальных осложнений
у больных, перенесших инсульт
Изучению последствий ишемического инсульта посвящены многочисленные проспективные исследования, проведенные в различных
клинических центрах. Было установлено, что смертность этих больных
на протяжении 5-летнего проспективного наблюдения существенно
превышает ожидаемую смертность в общей популяции лиц того же возраста и пола. При этом, начиная со 2-го года наблюдения, в качестве одной из основных причин смерти выступала сердечная патология: острая
и хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и остановка сердца. Актуальность профилактики коронарных осложнений у
больных, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения,
очевидна, однако проспективных исследований, посвященных этому
вопросу, немного. В вышеприведенном метаанализе Rashid P. и соавт.
(2003) затрагиваются вопросы не только вторичной профилактики
цереброваскулярных эпизодов, но и частоты развития инфаркта
миокарда. За период динамического наблюдения до 5 лет инсульты
встречались в 3 раза чаще, чем инфаркты миокарда (11,5% и 4%, соответственно). При лечении гипотензивными препаратами наблюдалось
значительное снижение частоты развития инфаркта миокарда. При статистическом анализе выявлена гетерогенность результатов по инфаркту миокарда; эта гетерогенность была связана с различной эффективностью препаратов разных классов (рис. 43). Бета-адреноблокаторы и
диуретики не оказывали существенного влияния на кардиальные нарушения. Ингибиторы АПФ, не повлиявшие на риск развития инсульта,
сокращали риск развития всех сосудистых осложнений на 26% (достоверно) и инфаркта миокарда на 17% (недостоверно). Однако наиболее
выраженным влиянием на риск развития не только инсульта, но и инфаркта миокарда обладала комбинация диуретика и ингибитора АПФ
(PROGRESS). При этом относительный риск нефатального инфаркта
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
118
ÅÂÚ‡-‡‰ÂÌÓ·ÎÓ͇ÚÓ (‡ÚÂÌÓÎÓÎ)
(Dutch-íIÄ, 1993; TEST, 1995; p=0,8)
ÑËÛÂÚËÍ (ÚˇÁˉÓÔÓ‰Ó·Ì˚È)
(Carter, 1970; HSCSG, 1974; PATS, 1995; p=0,8)
àÌ„Ë·ËÚÓ Äèî
(HOPE, 2000; PROGRESS Ó‰ËÌ ÔÂË̉ÓÔËÎ, 2001; p=0,04)
àÌ„Ë·ËÚÓ Äèî Ë ‰ËÛÂÚËÍ
(PROGRESS ‰‚‡ ÔÂÔ‡‡Ú‡, 2001; p=0,001)
ã˜ÂÌËÂ
跈·Ó
êËÒ. 43. ÇÎËflÌË ‡ÌÚË„ËÔÂÚÂÌÁË‚Ì˚ı Ò‰ÒÚ‚ ‡ÁÌ˚ı Í·ÒÒÓ‚ ̇ ËÒÍ ‡Á‚ËÚËfl
ËÌÙ‡ÍÚ‡ ÏËÓ͇‰‡ Û ÔÂÂÌÂÒ¯Ëı ËÌÒÛÎ¸Ú (‡‰‡ÔÚËÓ‚‡ÌÓ ËÁ Rashid R. et al., 2003)
миокарда в группе лечения уменьшился на 38%. Уменьшился также
риск внезапной сердечной смерти, однако вследствие небольшого числа случаев различие не достигло уровня статистической значимости.
Исследование MOSES в качестве вторичной точки оценки учитывало все и впервые возникшие сердечно-сосудистые события. В общем было зафиксировано 178 сердечно-сосудистых событий: 77 в
группе эпросартана и 101 в группе нитрендипина (доверительный
интервал 0,55–1,02; p=0,06). Таким образом, относительный риск в
группе эпросартана был на 30% ниже. Острый коронарный синдром
отмечался у 39 и 48 пациентов, сердечная недостаточность – у 30 и
46 участников, фатальная сердечная аритмия – у 7 и 11 больных и
тромбоэмболия легочной артерии – у 1 и 3 пациентов соответственно.
Впервые возникшие сердечно-сосудистые события отличались большей частотой в группе нитрендипина. В целом было зафиксировано
144 сердечно-сосудистых эпизодов: 60 в группе эпросартана и 84 в
группе нитрендипина (рис. 44). Показатель соотношения рисков оказался статистически значимым (p=0,03).
Обобщая представленные результаты, необходимо подчеркнуть,
что предупреждение кардиальных осложнений у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями было достигнуто с помощью антигипертензивных препаратов, не обладающих, казалось бы, непосредственным влиянием на коронарные сосуды и антиаритмической направленностью. Тем не менее эти вновь выявленные позитивные аспекты
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
119
160
140
События, n
120
21%
100
80
ùÔÓÒ‡Ú‡Ì
60
çËÚẨËÔËÌ
40
20
0
0
500
500
11000
0 00
11500
500
Дни
êËÒ. 44. é·˘‡fl ÒÏÂÚÌÓÒÚ¸ Ë ‚Ò ÒÂ‰Â˜ÌÓ-ÒÓÒÛ‰ËÒÚ˚Â Ë ˆÂ·Ó‚‡ÒÍÛÎflÌ˚Â
ÓÒÎÓÊÌÂÌËfl ‚ ËÒÒΉӂ‡ÌËË MOSES
антигипертензивной терапии, несомненно, позволят оптимизировать
стандартные схемы лечения больных с последствиями инсульта и подойти к комплексному решению церебральных и кардиальных проблем
небольшим количеством препаратов, увеличивая приверженность пациента к лечению. Так, к примеру, однократный в течение суток прием
теветена доказанно снижает риск не только повторных нарушений мозгового кровообращения, но и сердечных событий, а также препятствует прогрессированию когнитивных расстройств. Очевидно, что в ближайшее время могут появиться аналогичные результаты в отношении
других антигипертензивных препаратов, разностороннее действие которых сейчас подвергается тщательному исследованию.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
120
ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ
ТЕРАПИИ ПРИ ОСТРЫХ ФОРМАХ
ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ
Сегодня не вызывает сомнений тот факт, что своевременная и
адекватная антигипертензивная терапия способна предотвратить развитие тяжелейших сосудистых мозговых осложнений (Шевченко О. П. с
соавт., 2002). Вместе с тем до сих пор имеется ряд нерешенных и спорных вопросов относительно гипотензивной терапии при цереброваскулярной патологии. Противоречия во взглядах на лечения АГ у этой категории больных, в основном, связаны с известным фактом нарушения
ауторегуляции мозгового кровотока вследствие сосудистого гипертонического ремоделирования, сдвигом границ диапазона ауторегуляции вправо (в сторону более высоких значений АД) и феноменом острого срыва реакций ауторегуляции у верхней границы этого диапазона
при значительном дополнительном повышении АД либо у нижней границы – при неадекватном снижении АД.
Основную дискуссию при определении тактики лечении больных с
сосудистой патологией мозга вызывают следующие положения: степень
активности антигипертензивной терапии, сроки ее начала и темпы снижения повышенного АД в остром периоде инсульта, целевой уровень АД
при хронических формах сосудистой патологии мозга и, наконец, наличие церебропротективных эффектов у различных классов антигипертензивных препаратов с точки зрения их приоритетного использования. В
настоящее время имеются существенные отличия в тактике лечения АГ у
больных с острыми и хроническими формами цереброваскулярной патологии. Поэтому представляется целесообразным рассмотреть перечисленные дискуссионные вопросы именно с этих позиций.
5.1. Целевой уровень артериального давления
в остром периоде инсульта
По данным литературы (Парфенов В. А., Вахнина Н. В., 2001), повышение АД в первые сутки инсульта регистрируется у 93% больных,
причем у 88% из них уровень АД превышает «обычные» цифры, что может быть результатом множества различных причин. Так, у подавляю-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
121
щего большинства больных АГ предшествует инсульту. Кроме того, повышение АД может быть следствием активации симпатической (адренергической), ренин-ангиотензин-альдостероновой и кортизольной
систем в остром периоде инсульта, а также результатом стресса, связанного с госпитализацией и развитием опасного для жизни заболевания и, наконец, реакцией на «белый халат» (Ворлоу Ч. П. с соавт., 1998).
Помимо перечисленного повышение АД может быть физиологической
реакцией на ишемию головного мозга или повышение внутричерепного давления (при обширных инфарктах полушарной локализации,
инфарктах мозжечка и внутримозговых кровоизлияниях с развитием
острой обструктивной гидроцефалии). Кроме того, при ишемическом
инсульте повышение АД может быть компенсаторной реакцией, направленной на поддержание кровотока в зоне гипоперфузии, что является обоснованием выжидательной тактики в отношении немедленного снижения АД в острейшем периоде заболевания.
В соответствии с этим патогенетическое значение АГ у больных с
инсультом также весьма различно. Очевидно, что повышение АД, обусловленное внутричерепной гипертензией, имеет компенсаторный
характер и направлено на поддержание адекватного перфузионного
давления. Доказательством защитной (компенсаторной) функции
транзиторного повышения АД при ишемическом инсульте служит факт
спонтанной нормализации АД в результате успешной церебральной
реваскуляризации, в частности, в результате медикаментозного тромболизиса (Mattle H. P. et al., 2005). Кроме того, значительное повышение АД при остром нарушении мозгового кровообращения в большинстве наблюдений имеет преходящий характер и к 3–7 суткам инсульта
спонтанно регрессирует.
В настоящее время существует определенная неуверенность в отношении риска и преимуществ снижения АД у больных с острым инсультом. Гипотензивное лечение теоретически способно уменьшить
вероятность повторного внутримозгового и субарахноидального кровоизлияний, отека мозга, а также геморрагической трансформации инфаркта мозга. Однако, с другой стороны, снижение АД чревато ухудшением перфузии мозга в периинфарктной зоне, что в условиях нарушенной ауторегуляции мозгового кровотока потенциально опасно в плане
нарастания ишемического повреждения. Поэтому формальная «нор-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
122
мализация» АД при данных обстоятельствах может оказаться фактором, вызывающим развитие дальнейшего необратимого повреждения
головного мозга.
5.1.1. Целевой уровень артериального давления
в остром периоде ишемического инсульта
Оптимизация АД при ишемическом инсульте является одним из
направлений нейропротекции. Поддержание АД на стабильном оптимальном уровне обеспечивает адекватную перфузию мозга, препятствует расширению зоны редуцированного кровотока и предваряет восстановление функционирования нейронов в области «ишемической
полутени». Кроме того, улучшение метаболизма ткани мозга в этих условиях способствует уменьшению отека, предупреждает расширение
зоны инфаркта и потенциально может способствовать лучшему последующему регрессу неврологического дефицита. Геморрагическая
трансформация ишемического очага в большей степени зависит от
объема инфаркта и патогенетического механизма его развития (чаще
развивается при кардиоэмболическом инсульте и артерио-артериальной эмболии). Однако некорригируемая АГ повышает риск вторичной
геморрагии, в том числе симптомной, по типу гематомы.
Больших специальных рандомизированных исследований для оценки риска и преимуществ снижения АД в острой фазе инсульта не проводилось. Однако три небольших плацебо-контролируемых исследования
блокаторов кальциевых каналов (нимодипин и никардипин) у больных с
острым инсультом показали, что функциональный статус и ранняя выживаемость ухудшались у больных, получавших активное антигипертензивное лечение. Эта негативная тенденция может быть обусловлена тем, что
гипотензия увеличивает объем инфаркта (BASC, 2002).
Метаанализ совокупности наблюдений за больными в острой стадии
инсульта и далее в раннем восстановительном периоде (до 6 месяцев)
позволил сопоставить частоту ранних и отсроченных осложнений с уровнем систолического и диастолического АД. Субанализ данных 17 398 пациентов с ишемическим инсультом, включенных в исследование IST, выявил, что основными предикторами ранней летальности (первые две
недели) и отсроченного неблагоприятного прогноза (летальность и по-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
123
вседневная зависимость через 6 месяцев) были возраст, наличие обширного полушарного инфаркта мозга, фибрилляция предсердий (LeonardiBee J. et al., 2002) Наиболее частыми непосредственными причинами
смерти наряду с обширным поражением мозга выступали повторный инсульт и пневмония. При этом обнаружена U-образная связь между исходом инсульта и уровнем АД в острейшем периоде. Так, наименьшая частота ранних и отсроченных неблагоприятных исходов (смерть, инвалидность) наблюдалась у больных, имевших в остром периоде инсульта систолическое АД 140–180 мм рт. ст. (рис. 45). Повышение или снижение АД
на каждые 10 мм рт. ст. от уровня систолического АД 150 мм рт. ст. было
сопряжено с увеличением частоты неврологических и фатальных осложнений. Кроме того, фатальные кардиальные осложнения ассоциировались с низким систолическим АД (менее 120 мм рт. ст.). В исследовании
IST не было получено подтверждения гипотезы о связи частоты геморрагических осложнений ишемического инсульта с величиной АД.
В другом исследовании было установлено, что ранние неврологические осложнения у больных с инсультом регистрируются с наименьшей частотой при систолическом АД 160–180 мм рт. ст. и диастолическом АД 101–110 мм рт. ст. (рис. 46). Неврологический дефицит через 3
месяца был наименьшим у больных с исходным систолическим АД
160–200 мм рт. ст. и диастолическим АД 101–110 мм рт. ст. Минимальная летальность через 3 месяца зарегистрирована в группе пациентов,
имевших в острейшей фазе инсульта систолическое АД 180–200 мм рт.
ст. и диастолическое АД 90–100 мм рт. ст. (Castillo J. et al., 2004).
В отечественном исследовании (Парфенов В. А., Вахнина Н. В.,
2001) динамика АД в остром периоде ишемического инсульта изучалась
êËÒ. 45. ìÓ‚Â̸
ÒËÒÚÓ΢ÂÒÍÓ„Ó
ÄÑ Ë ËÒıÓ‰ ËÌÒÛθڇ
(‡‰‡ÔÚËÓ‚‡ÌÓ
ËÁ Leonardi-Bee J.
et al., 2002)
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
124
Количество больных, %
ëËÒÚÓ΢ÂÒÍÓ ÄÑ
<120
121–140
141–160
161–180
мм рт. ст.
181–200
>200
ÑˇÒÚÓ΢ÂÒÍÓ ÄÑ
ê‡ÌÌË Ì‚ÓÎӄ˘ÂÒÍËÂ
ÓÒÎÓÊÌÂÌËfl
Количество больных, %
Ç˚‡ÊÂÌÌ˚È
Ì‚ÓÎӄ˘ÂÒÍËÈ ‰ÂÙˈËÚ
˜ÂÂÁ 3 ÏÂÒ.
ëÏÂÚÌÓÒÚ¸
˜ÂÂÁ 3 ÏÂÒ.
70
71–80
81–90
91–100
мм рт. ст.
101–110
>110
êËÒ. 46. ìÓ‚Â̸ ÄÑ Ë ËÒıÓ‰ ÓÒÚÓ„Ó ËÌÒÛθڇ (‡‰‡ÔÚËÓ‚‡ÌÓ ËÁ Castillo J. et al., 2004)
высокоинформативным методом суточного мониторирования АД. Авторы установили, что в первые сутки ишемического инсульта при офисном
измерении значительное повышение АД регистрируется у 93% больных,
в то время как при суточном мониторинге АГ обнаружена лишь у 71%
больных. При этом казуальные показатели АД, полученные при повторных клинических измерениях, достоверно превышали значения, зарегистрированные при суточном мониторировании. Кроме того, у большинства (84%) пациентов к 3-им суткам заболевания независимо от применения гипотензивных средств АД снижалось и достигало «рабочих» показателей. Лучшая тенденция к восстановлению нарушенных функций была отмечена в группе пациентов, не получавших гипотензивного лечения. Таким образом, авторы делают вывод, что применение гипотензивных средств в первые дни ишемического инсульта не улучшает его исход
в случаях умеренного повышения АД (до 200/120 мм рт. ст.).
Внедрение высокотехнологичных методов нейровизуализации
позволило выделить еще одну категорию пациентов с острым ишемическим инсультом, нуждающихся в особом ведении и коррекции уровня АД. Если при магнитно-резонансной томографии у больного в первые сутки инсульта выявлены признаки диффузионно-перфузионного
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
125
несоответствия в виде преобладания нарушений перфузии над диффузионными расстройствами, может быть рекомендовано введение вазопрессорных препаратов с целью поддержания среднего АД на уровне 120–140 мм рт. ст. При этом необходим тщательный неврологический мониторинг. Если в течение 48 часов клинического улучшения не
наступает, введение прессорных агентов прекращают. В случае клинического улучшения в дальнейшем лечение может быть продолжено с
применением мидодрина внутрь. Однако убедительной доказательной
базы данный метод пока не имеет, выполнены только пилотные исследования (Hillis A. E. et al., 2003).
5.1.2. Целевой уровень артериального давления
в остром периоде геморрагического инсульта
Оптимизация АД при геморрагическом инсульте имеет целью снижение риска повторного кровоизлияния, уменьшение отека мозга, а
также поддержание необходимого уровня церебральной перфузии.
При субарахноидальном кровоизлиянии оптимизация АД служит также
средством предупреждения локального либо диффузного церебрального вазоспазма и вторичного ишемического повреждения мозга.
Подходы к ведению больного с АГ и геморрагическим инсультом
определяются рядом факторов. Установление оптимального уровня АД
должно учитывать индивидуальные характеристики больного, такие как
возраст, наличие и степень предшествующей АГ, время от начала инсульта, предполагаемая причина кровоизлияния. Важно иметь информацию об уровне внутричерепного давления. При геморрагическом
инсульте рекомендуется более решительное снижение АД, чем при
ишемическом инсульте. Основной посылкой к активному понижению
АД является уменьшение риска продолженного кровотечения, однако
убедительных данных о наличии взаимосвязи между уровнем АД при
поступлении больного в стационар и последующим увеличением внутримозговой гематомы не получено. Кроме того, не существует однозначного мнения относительно влияния уровня АД в острейшей фазе
инсульта на выраженность сопутствующего перифокального отека
мозга, функциональный исход и смертность. С другой стороны, чрезмерное снижение АД чревато ухудшением церебрального перфузион-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
126
ного давления и нарастанием повреждения мозга, что возможно при
повышенном внутричерепном давлении.
Крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по оптимальному снижению АД при геморрагическом инсульте
не проводилось, однако существует согласованная позиция, в
соответствии с которой у пациентов с АГ в анамнезе среднее АД не
должно превышать 130 мм рт. ст. (Broderick J. P. et al., 1999). Установлено, что мозговой кровоток при снижении системного АД на 17±5 % и
среднем АД 119±11 мм рт. ст. сохраняется на стабильном уровне. В ряде исследований показано, что при данном уровне среднего АД отмечается меньшая частота наступления летальных исходов. В небольшом
проспективном наблюдении было выявлено, что более раннее (в первые 6 часов вместо 6–24 часов) снижение АД и удержание его в пределах менее 160/90 мм рт. ст. ассоциировалось с лучшим функциональным состоянием пациентов через 1 месяц. Кроме того, частота увеличения объема гематомы у больных, имевших систолическое АД свыше 160
мм рт. ст., была статистически значимо больше, чем при систолическом
АД менее 140 мм рт. ст.
Выбор целевого уровня АД для больных в острой стадии геморрагического инсульта желательно осуществлять, располагая информацией о
величине внутричерепной гипертензии. Если проводится мониторинг
внутричерепного давления, полагают, что церебральное перфузионное
давление (которое представляет собой разницу между средним АД и внутричерепным) должно быть выше 70 мм рт. ст. У больных, подвергшихся
хирургическому лечению, среднее АД в ближайший послеоперационный
период не должно превышать 110 мм рт. ст. Если систолическое АД ниже
90 мм рт. ст., необходимо применение вазопрессоров.
В настоящее время продолжается исследование ATACH
(Antihypertensive Treatment in Acute Cerebral Hemorrhage), в котором
оценивается гипотензивное действие никардипина, его влияние на
ранние неврологические осложнения, функциональный исход через
3 месяца и летальность больных с геморрагическим инсультом.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
127
5.2. Антигипертензивная терапия
в остром периоде инсульта
В остром периоде инсульта спонтанное снижение исходно повышенного АД отмечается у 2/3 больных. Кроме того, в первые дни заболевания эпизоды артериальной гипотонии (АД < 90/60 мм рт. ст.)
при суточном мониторировании АД регистрируются почти у половины пациентов, причем у большинства из них (74%) клинически (по
данным разовых измерений АД) эти эпизоды не отмечаются (Парфенов В. А., Вахнина Н. В., 2001). Наряду с этим в первые сутки инсульта определяется повышение вариабельности АД, которое в большей
степени характерно для пациентов, получающих гипотензивное лечение. А в целом, как упоминалось ранее, значения клинического
дискретного измерения АД оказываются отчетливо выше результатов, полученных при суточном мониторировании АД. Поэтому с учетом перечисленных особенностей динамики АД в остром периоде
инсульта крайне важно осуществлять тщательный контроль уровня
АД. Имеются некоторые методические особенности измерения АД
при остром инсульте:
■ измерять АД следует на обеих руках;
■ обязательно измерение АД и на паретичной руке;
■ пошаговое снижение давления в манжете сфигмоманометра не
должно превышать 10 мм рт. ст.;
■ плечо с манжетой должно быть на уровне сердца;
■ следует подобрать манжету, соответствующую окружности плеча.
Частота измерения АД определяется тяжестью больного, уровнем
АД. Кратность регистрации АД не должна быть менее, чем:
■ каждые 15 минут в течение первых 2 часов;
■ каждые 30 минут в период от 2 до 8 часов от начала заболевания;
■ каждый час в последующие часы первых суток.
Первостепенной целью терапии должно быть умеренное снижение повышенного АД в течение дня, а не за минуты. Если больной ранее получал базисную антигипертензивную терапию, целесообразно
ее продолжение и в остром периоде инсульта. При этом рекомендуется поддерживать уровень АД выше «привычного» на 15–20 мм рт. ст.
Лечение, направленное на достижение целевого уровня АД в остром
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
128
периоде инсульта, можно условно подразделить на базисное, симптоматическое и ургентное.
Базисное антигипертензивное лечение подразумевает назначение препаратов, в большей степени предотвращающих нежелательные
подъемы АД и не снижающих его значения ниже оптимального уровня.
Обязательным условием для этих средств является отсутствие негативного влияния на мозговую гемодинамику, желательным – наличие
церебропротективных свойств.
В литературе имеются сведения о безопасном и эффективном
применении в ранние сроки инсульта (начиная с 1-2-й недели заболевания) периндоприла, эпросартана, кандесартана. Применение
периндоприла в средней терапевтической дозировке (4 мг в сутки
внутрь) характеризовалось умеренным снижением АД. Суточное мониторирование АД позволило установить, что гипотензивный эффект сохранялся на протяжении всех суток и не сопровождался развитием эпизодов артериальной гипотензии. Параллельно отмечена
стабильность гемодинамики в каротидной системе (Dyker A. G. et al.,
1997). В исследовании PROGRESS назначение периндоприла начинали уже спустя 2 недели от развития инсульта и также не зарегистрировали неблагоприятных реакций. Имеется опыт применения эпросартана у больных с инсультом, начиная с острой фазы, и продолженного в течение последующего года (Гусев Е. И. с соавт., 2003). За
время наблюдения отмечено стабильное гипотензивное действие,
отсутствие гипертонических кризов и побочных эффектов, высокая
приверженность больных к лечению. На этом благоприятном гемодинамическом фоне зафиксирована четкая тенденция к снижению
частоты повторных церебральных осложнений.
Особую роль в изменении стратегии ведения больных в остром
периоде инсульта может сыграть исследование ACCESS (Schrader J.
et al., 2003). В этом испытании больным с повышенным АД назначали
кандесартан с первого дня ишемического инсульта. Через неделю
кандесартан добавляли к терапии в группе сравнения. Спустя год наблюдения в группе более раннего начала терапии кандесартаном отмечено двукратное снижение общего сердечно-сосудистого риска
(повторных церебральных событий, других сердечно-сосудистых осложнений, включая фатальные и нефатальные), а также меньший не-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
129
врологический дефицит и лучший функциональный статус. Наряду с
результатами исследования LIFE эти данные позволили предположить церебропротективное действие, присущее антагонистам рецепторов ангиотензина II. В настоящее время рассматривается вопрос
продолжения изучения эффективности и безопасности применения
препаратов этого класса у всех больных с ишемическим инсультом
вне зависимости от уровня АД.
Симптоматическую гипотензивную терапию в острой стадии инсульта проводят, если систолическое АД превышает 180 мм рт. ст. и диастолическое АД превышает 105 мм рт. ст. При геморрагическом инсульте эти значения несколько ниже и соответствуют 160/100 мм рт. ст.
Предпочтение отдается препаратам, исключающим срыв реакции
ауторегуляции мозгового кровотока, а также легко титруемым. Согласно данным, представленным Аmerican Нeart Аssociation, указанным требованиям более всего соответствуют альфа-, бета-адреноблокатор лабеталол и ингибиторы АПФ каптоприл и эналаприлат.
Преимуществом этих препаратов является короткий период метаболической утилизации, поэтому прекращение инфузии быстро устраняет гипотензивный эффект. Возможно применение и нитропасты
(исследование ENOS). Трансдермальный способ введения нитроглицерина (глицерил тринитрат) достаточно удобен, рекомендуемая доза (1-2 дюйма) приводит к снижению АД на 6–8% и не оказывает негативного влияния на кровоток в средней мозговой артерии (по данным транскраниальной допплерографии). При необходимости излишек пасты легко может быть удален с кожи.
Также используют каптоприл, клонидин, пропранолол, никардипин
внутрь. Необходимо строгое наблюдение врача за динамикой состояния
больного и мониторинг АД каждые 30 минут. АД снижают не более чем на
10–15% от исходного уровня в течение 1–1,5 часов. У больных с наличием в анамнезе АГ или при отсутствии данных о ранее имевшемся уровне
АД артериальное давление не снижают ниже 160/90 мм рт. ст.
Ургентное или экстренное парентеральное введение антигипертензивных препаратов осуществляют, если систолическое АД превышает 200 мм рт. ст., диастолическое АД превышает 120 мм рт. ст., а
рассчитанное среднее АД превышает 130 мм рт. ст. Снижать АД не
следует более чем на 15–20% от исходных величин. Предпочтительно
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
130
использовать препараты, не влияющие на ауторегуляцию церебральных сосудов – альфа-бета-адреноблокаторы (проксодолол), бета-адреноблокаторы (пропранолол, эсмолол), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприлат), препараты
центрального действия (клонидин). Если систолическое АД превышает 230 мм рт. ст., а диастолическое АД 140 мм рт. ст. и более, проводят управляемое снижение АД внутривенной инфузией нитропруссида натрия. У больных с субарахноидальным кровоизлиянием средством снижения АД может быть нимодипин, используемый для предупреждения и купирования церебрального вазоспазма.
Таким образом, активность гипотензивной терапии определяется уровнем повышения АД, характером инсульта (ишемический или
геморрагический), наличием сопутствующей или конкурирующей
сердечно-сосудистой патологии. Более раннее парентеральное введение гипотензивных препаратов оправдано лишь в тех случаях,
когда острое повышение АД имеет место при кровоизлиянии в мозг,
острой гипертонической энцефалопатии, геморрагической трансформации инфаркта мозга, инфаркте миокарда, расслоении аорты,
отеке соска зрительного нерва, кровоизлиянии или наличии экссудатов в сетчатке глаза, выраженной почечной недостаточности (Ворлоу Ч. П.
с соавт., 1998).
Через 7–10 дней от начала развития инсульта возможности ауторегуляции мозгового кровотока, как правило, улучшаются, вследствие чего уменьшается риск церебральной гипоперфузии из-за избыточной редукции АД. В этот период при отсутствии естественного
самопроизвольного снижения АД разрешается более активная гипотензивная терапия, в том числе для профилактики повторного инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний. Следует помнить, что особая осторожность показана при лечении больных пожилого возраста (старше 60 лет), с окклюзирующими поражениями
церебральных артерий.
В случае наличия у больного с острым инсультом нормального АД,
т.е. не превышающего 140/90 мм рт. ст., не следует проводить специальное лечение, направленное на его повышение и достижение уровня
160–180 мм рт. ст. Ранее выполненные исследования, посвященные
«медикаментозной гипертонии» (повышение уровня АД с помощью ад-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
131
реномиметиков при ишемическом инсульте, а также терапия «3Н» и
«4Н» при субарахноидальном кровоизлиянии, основанная на создании
гиперволемии и дополнительной артериальной гипертонии), не доказали эффективности данного подхода для улучшения прогноза больных. Пациенты с инсультом нуждаются в мониторировании АД и своевременной его коррекции при выраженной артериальной гипертонии
либо при артериальной гипотонии.
Необходимо особо остановиться на тактике ведения больных с артериальной гипотонией и определении уровня АД, при котором целесообразно его повышение. Как было упомянуто выше, при остром ишемическом инсульте систолическое АД менее 120 мм рт. ст. сопряжено с
увеличением частоты фатальных кардиальных осложнений. При артериальной гипотензии у больных с кровоизлиянием церебральная гемодинамика существенно ухудшается из-за снижения перфузионного
давления. Таким образом, артериальная гипотензия является фактором риска неблагоприятного течения инсульта и требует соответствующего лечения.
Артериальная гипотония может быть следствием различных
причин, из которых важнейшими являются острый инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца с резким падением сердечного выброса, тромбоэмболия легочной артерии, расслаивающая аневризма
аорты, гиповолемия различного происхождения, неконтролируемая
терапия диуретиками и антигипертензивными препаратами. Своевременная диагностика конкретной причины артериальной гипотонии имеет первоочередное и решающее значение для адекватной
помощи.
При артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 110 мм рт. ст.)
назначают объемозамещающую терапию (низкомолекулярные декстраны, плазма, солевые растворы). Если после коррекции дефицита объема
циркулирующей крови сохраняется артериальная гипотензия (особенно
при значительном снижении систолического АД<90 мм рт. ст.), применяют
препараты вазопрессорного действия (допамин, норэпинефрин, фенилэфрин, мидодрин). Глюкокортикоиды как средство для повышения АД не
рекомендуются!
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
132
5.3. Основные препараты, применяемые
для оптимизации артериального давления
в остром периоде инсульта
5.3.1. Антигипертензивные препараты
ИНГИБИТОРЫ АПФ
Каптоприл
■ Является средством выбора для снижения АД у больных с инсультом.
■ Назначается внутрь в начальной дозе 12,5 мг, если систолическое АД не
выше 200 мм рт. ст., или 25 мг, если систолическое АД выше 200 мм рт. ст.
■ При необходимости применяется повторно в той же или вдвое
большей дозе в зависимости от установленного гипотензивного
эффекта. Если через 30–40 минут после приема 12,5 мг каптоприла АД снизилось на 15% от исходного, повторяют введение
препарата в той же дозе через 3 часа. Если АД не изменилось
или повысилось, назначают 25 мг безотлагательно.
Эналаприлат
■ Используется при необходимости экстренного парентерального
введения гипотензивного препарата.
■ Доза титруется под контролем АД, обычно составляет 1,25 мг
внутривенно медленно (в течение 5 минут) на физиологическом
растворе. Эффективным считают снижение систолического АД
на 15% от исходного через 30–60 минут.
■ Кратность введения: при необходимости каждые 6 часов.
Периндоприл
■ Назначается внутрь по 2–4 мг 1–2 раза в сутки.
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II
Эпросартан
■ Назначается внутрь по 600 мг однократно в сутки.
Кандесартан
■ Назначается внутрь в начальной дозе 4–8 мг 1 раз в сутки, при
нарушении функции печени и почек начальная доза уменьшается до 2 мг в сутки.
■ Поддерживающая доза обычно составляет 8–32 мг в сутки.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
133
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Пропранолол
■ Назначается в дозе 20–40 мг внутрь.
■ Для экстренного снижения АД используется внутривенно в дозе
1 мг в течение 1 минуты (0,4 мл 0,25% раствора в 20 мл физиологического раствора).
■ При необходимости инъекции повторяют с 2-минутным интервалом, максимальная доза 10 мг.
Эсмолол
■ Применяется для экстренного снижения АД в виде внутривенной инфузии: нагрузочная доза 0,5 мг/кг в течение 1 минуты,
затем 0,05 мг/кг/мин. в течение последующих 4 минут, гемодинамический эффект сохраняется в течение 60 минут после первого введения.
■ Возможно повторное введение нагрузочной дозы и увеличение
скорости введения до 0,1 мг/кг/мин.
■ Обычная поддерживающая доза 0,025–0,3 мг/кг/мин.
АЛЬФА-БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Проксодолол
■ Применяют для экстренного парентерального снижения АД.
■ Назначается внутривенно 1-2 мл 1% раствора в течение 1 минуты. При необходимости эту дозу повторяют с интервалом 5 минут до появления эффекта.
■ Возможно внутривенное капельное введение 5 мл 1% раствора в
200 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы со скоростью 0,5 мг (2 мл раствора) в 1 минуту до получения необходимой гипотензивной реакции.
■ Всего вводят не более 5–10 мл 1 % раствора (50–100 мг).
АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
Клонидин
■ Назначают 0,075–0,15 мг под язык.
■ Для экстренного снижения АД внутривенно 0,1–0,2 мг (1-2 мл
0,01% раствора) медленно.
■ Максимальная суточная доза 0,75 мг.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
134
ВАЗОДИЛАТАТОРЫ
Нитропруссид натрия
■ Используется для экстренного управляемого снижения АД при
повышении диастолического АД свыше 140 мм рт. ст. Вводить в
5% растворе декстрозы.
■ Начальная доза составляет 0,3–1,5 мкг/кг в минуту. В дальнейшем дозу подбирают в зависимости от гипотензивного эффекта: при необходимости дозу увеличивают на 0,5–1 мкг/кг/мин.
каждые 5 минут.
■ Обычная доза 3–10 мкг/кг/мин.
■ Эффект немедленный, но кратковременный. Введение прекращают, если нет выраженного гипотензивного эффекта в течение 10 минут после достижения максимальной дозы.
■ Обладает церебральным сосудорасширяющим действием,
что может сопровождаться повышением внутричерепного
давления. Следует избегать внезапного прерывания введения, рекомендуется прекращение инфузии в течение 15–
30 минут.
■ Средство первой линии для снижения АД при острой гипертонической энцефалопатии.
Выбор конкретного препарата осуществляется с учетом исходного уровня АД и способа введения (внутрь, парентерально), а также общих противопоказаний к назначению конкретного лекарства (бета-адреноблокаторы противопоказаны при бронхиальной астме, нарушениях проводимости сердца).
5.3.2. Лечение артериальной гипотензии
Вазопрессорные препараты и плазмозамещающие препараты
назначаются при системной артериальной гипотензии – снижении
систолического АД ниже 110 мм рт. ст. Лечение осуществляют под
контролем АД, ЧСС.
Препаратами первой линии являются объемозамещающие
растворы.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
135
ДЕКСТРАН 40
■ Вводят быстро путем внутривенной инфузии 200–400 мл. При
необходимости повторяют введение еще 400 мл.
ДЕКСТРАН 70
■ Вводят быстро путем внутривенной инфузии 200–400 мл. При
необходимости повторяют введение еще 400 мл.
ЭЛЕКТРОЛИТЫ используются для коррекции объема циркулирующей плазмы (при гиповолемии).
■ Изотонический раствор хлорида натрия 0,9% 200–400 мл внутривенно капельно.
■ Раствор Рингера 200–400 мл внутривенно капельно.
При неэффективности (сохраняется или прогрессирует артериальная гипотония, систолическое АД ниже 110 мм рт. ст.) назначаются
вазопрессорные препараты.
НЕГЛИКОЗИДНЫЕ ИНОТРОПНЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ МИОКАРДА
БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ
Допамин
■ Применяют внутривенно капельно.
■ Первоначальная доза для внутривенной инфузии составляет
2–5 мкг/кг/мин.
■ В зависимости от гемодинамического эффекта (уровень АД,
ЧСС) изменяют скорость введения.
Мидодрин
■ Применяют внутрь (таблетки по 2,5 или 5 мг, 1% раствор в каплях), внутримышечно, внутривенно.
ВАЗОПРЕССОРЫ
Норэпинефрин (Норадреналин)
■ Применяют в виде внутривенной инфузии раствора, содержащего 80 мкг/мл норэпинефрина гидротартрата, через центральный
венозный катетер.
■ Начальная скорость 0,16–0,33 мл/мин. В зависимости от гемодинамического эффекта (уровень АД, ЧСС) изменяют скорость
введения.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
136
Фенилэфрин (Мезатон)
■ Применяют подкожно или внутримышечно (ампулы 1% раствора
по 1 мл), вводят 2–5 мг, затем при необходимости по 1–10 мг.
■ Внутривенно медленно вводят 100–500 мкг, инфузию повторяют
через 15 минут. Начальная скорость внутривенной инфузии составляет 180 мкг/мин., в зависимости от эффекта ее уменьшают
до 30–60 мкг/мин.
5.4. Острая гипертоническая энцефалопатия
Современный подход к лечению ОГЭ требует обязательной госпитализации этих больных в палату интенсивной терапии или реанимационное отделение, где имеется необходимое оборудование
для проведения интенсивной терапии и непрерывного мониторинга
витальных функций. Пациенты с ОГЭ должны наблюдаться неврологом и реаниматологом, по показаниям – врачами других специальностей.
Принципы медикаментозного вмешательства у данной категории
больных базируются на ведущих патогенетических механизмах развития ОГЭ и особенностях ее клинических проявлений. Основные направления первоочередной терапии включают в себя: снижение АД,
мероприятия, направленные на борьбу с отеком мозга, противосудорожное лечение. Вспомогательное, но не меньшее значение имеют:
коррекция сопутствующих метаболических расстройств, т.е. поддержание гомеостаза, нейропротекция, коррекция нарушенных гемореологических и гемостазиологических параметров.
Антигипертензивная терапия при ОГЭ должна быть экстренной,
но вместе с тем тщательно продуманной. Прежде всего, следует
уточнить степень и темп снижения АД, определить оптимальный
препарат и способ его введения. Обычно рекомендуют первоначальное снижение АД на 25% от исходного уровня (что не выходит за
рамки границ ауторегуляции мозгового кровотока), а затем при необходимости – до показателей АД на 10–15% выше привычных
цифр. При отсутствии анамнестических сведений об уровне АД в период, предшествующий развитию данного неотложного состояния, в
качестве целевых принимают значения АД 160–180/100 мм рт. ст.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
137
Средствами выбора являются ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл), реже – антагонисты кальция (нифедипин), периферические
вазодилататоры (нитропруссид натрия). Не исключается назначение гипотензивных препаратов центрального действия (клонидин) и
ганглиоблокаторов (пентамин, арфонад). При ОГЭ, ассоциированной с феохромоцитомой, препаратом первой линии является фентоламин (регитин). Выбор перечисленных средств обусловлен,
прежде всего, быстро наступающим гипотензивным эффектом.
Кроме того, принимаются во внимание их особые фармакологические свойства. Так, ингибиторы АПФ способны оптимизировать тонус церебральных сосудов, восстанавливать их реактивность в условиях существующего при ОГЭ вазопареза вследствие срыва реакций ауторегуляции мозгового кровотока. Антагонисты кальция
препятствуют редукции мозгового кровотока благодаря непосредственному действию на сосудистую стенку.
Вместе с тем высказывается мнение о возможном негативном
влиянии периферических вазодилататоров (нитропруссида натрия)
при ОГЭ из-за возможности дополнительного ухудшения венозного
оттока и повышения ликворного давления. Однако большинство авторов считает именно эти препараты средством выбора, т. к. быстрое ощутимое снижение АД является основой лечебной тактики и
доминирует над другими, в том числе и нежелательными, эффектами. Кроме того, данные препараты дают возможность проведения
управляемого снижения АД, т. к. легко титруются и быстро утилизируются, обеспечивая кратковременный эффект, который можно
своевременно модулировать соответственно изменяющимся гемодинамическим обстоятельствам. Эти преимущества периферических вазодилататоров имеют первостепенное значение в ведении
больных с ОГЭ.
Из других антигипертензивных средств при лечении ОГЭ применяют альфа-, бета-адреноблокатор лабеталол, возможно назначение
отечественного препарата этой группы проксодолола. Возможно назначение и эсмолола (бета-адреноблокатора ультракороткого действия) методом управляемой гипотонии на фоне мониторинга АД.
Препаратами выбора для купирования отека мозга при ОГЭ являются салуретики – фуросемид, этакриновая кислота. Наряду с вы-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
138
раженным диуретическим эффектом эти средства способствуют
снижению АД и не приводят к отсроченному повышению внутричерепного давления. Реже, в случае угрожающего отека мозга, применяют осмотические диуретики (маннитол, глицерол), что требует
контроля уровня осмолярности плазмы.
Также важным направлением терапии ОГЭ является применение противосудорожных средств. Наиболее используемым, оптимальным среди них считают диазепам. От назначения аминазина,
по-видимому, следует воздерживаться из-за его угнетающего воздействия на ЦНС, что может затруднить оценку неврологического
статуса и его динамики, с одной стороны, а с другой – существует
опасность чрезмерного падения АД. Необходимо отметить, что пациенты, перенесшие ОГЭ, в дальнейшем, как правило, не нуждаются в проведении длительной антиковульсантной терапии.
Кроме того, не утратило актуальности использование сульфата
магния, который помимо снижения АД оказывает седативный и противосудорожный эффект. Применяется и эуфиллин, усиливающий
почечный кровоток и диурез, а также улучшающий венозный церебральный отток. В ряде особо тяжелых случаев может понадобиться
проведение искусственной вентиляции легких в режиме умеренной
гипервентиляции. При этом за счет снижения напряжения СО2 достигается противоотечный эффект, и антиконвульсантная терапия
становится более успешной.
5.5. Купирование неосложненного
гипертонического криза
Нежизнеугрожающие кризы не сопровождаются острым развитием поражения органов-мишеней и, как правило, не требуют
госпитализации и управляемого снижения АД. В этой ситуации целесообразно применение пероральных препаратов с быстрым наступлением гипотензивного эффекта. Для большинства пациентов
представляется возможным и рациональным начать лечение с комбинации двух антигипертензивных препаратов с попыткой достижения адекватного (без симптомов гипопрефузии) снижения АД в
течение 24–48 часов. Целесообразно сочетание ингибитора АПФ и
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
139
бета-адреноблокатора, купирующих гиперактивацию ренин-ангиотензиновой и симпатической (адренергической) систем, которая
сопровождает течение гипертонического криза. При неуспехе возможно добавление третьего препарата (центрального действия,
диуретика). Такая схема при обеспечении надлежащего контроля
может применяться и в амбулаторных условиях. Дальнейший подбор режима лечения занимает период от нескольких дней до нескольких недель.
Таким образом, основным принципом лечения АГ при острых
цереброваскулярных заболеваниях является тщательный мониторинг уровня АД, который и определяет тактику ведения больных.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
140
ГЛАВА 6. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ
ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ФОРМАХ
СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ МОЗГА
(ПОСЛЕДСТВИЯ ОСТРЫХ НАРУШЕНИЙ
МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ,
ДИСЦИРКУЛЯТОРНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ)
В заключительной и, на наш взгляд, самой важной в практическом плане главе этой книги предстоит ответить на многочисленные
вопросы, связанные с непрерывной и бессрочной антигипертензивной терапией пациентов, перенесших нарушение мозгового кровообращения. Наиболее актуальными проблемами ведения больных в
постинсультном периоде являются целевой уровень АД и оптимальный антигипертензивный препарат (Sacco L. R. et al., 2006). Можно
ли на сегодняшний день однозначно подойти к решению этих проблем? К сожалению, общий единый подход вряд ли возможен,
поскольку чрезвычайно разнообразны клинические ситуации, с которыми приходится сталкиваться в повседневной практике (Верещагин Н. В. с соавт., 2003). Пациенты отличаются по возрасту, длительности и степени АГ, сопутствующим заболеваниям. Различен тип и
форма нарушений мозгового кровообращения. Инструментальное
обследование обнаруживает разную степень поражения мозга и
сердца, неодинаковое состояние артерий мозга. И, наконец, что
очень важно, у данных больных характер и степень нарушения ауторегуляции мозгового кровотока также различны. В предыдущих главах мы постарались обозначить ориентиры в виде маркеров выраженного нарушения цереброваскулярного резерва, сигнализирующих о потенциальной опасности в процессе антигипертензивного
лечения. Однако этих знаний может оказаться недостаточно для того, чтобы уверенно лечить АГ в постинсультном периоде. Существуют и другие факторы, определяющие тактику антигипертензивной
терапии. Поэтому далее на основании данных доказательной медицины и собственных разработок нами будет рассмотрен каждый из
аспектов, определяющих тактику базисного снижения АД, чтобы в
конечном итоге сформировать понятие и общее стратегическое на-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
141
правление достижения целевого АД и определить оптимальную лекарственную антигипертензивную композицию, наиболее приемлемую для лечения больных в постинсультном периоде.
6.1. Особенности антигипертензивной терапии
в зависимости от типа инсульта
и подтипа ишемического инсульта
Антигипертензивная терапия является основой всех рекомендаций для пациентов с перенесенным инсультом и АГ (Sacco L. R. et al.,
2006). Потенциальная польза лечения определяется предупреждением
дальнейшего прогрессирования патологических изменений мозговых
сосудов. В то же время неадекватное снижение АД у пациентов с нарушенной цереброваскулярной ауторегуляцией и поражением вещества
головного мозга потенциально может уменьшать мозговой кровоток и
приводить к повторным ишемическим событиям. В ряде исследований
у пациентов пожилого возраста или с сосудистыми заболеваниями было обнаружено парадоксальное увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений, наиболее вероятно, обусловленное чрезмерным
снижением АД (Strandgaard S. et al., 1991).
Для оценки влияния уровня АД на частоту повторного инсульта было проведено ретроспективное исследование 368 пациентов с АГ,
перенесших инфаркт мозга, транзиторную ишемическую атаку или геморрагический инсульт (Irie R. et al., 1993). Пациенты также были классифицированы по подтипам ишемического инсульта. Всем назначалась антигипертензивная терапия, однако в постстационарном периоде наблюдения (в среднем 38 месяцев) треть больных не следовала
рекомендациям. Ежегодная инцидентность повторного инсульта составила 7,5% пациентов/год для всей наблюдаемой когорты. Частота
повторного инсульта находилась в ступенеобразной зависимости от
уровня систолического АД: наименьший риск отмечен при уровне ниже
140 мм рт. ст. и в диапазоне 140–149 мм рт. ст. Выше этих значений частота повторных событий увеличивалась и была максимальной при АД
170 мм рт. ст. и более. В то же время зависимость повторного инсульта
от степени повышения диастолического АД выглядела иначе: минимальный риск обнаружен при 80–84 мм рт. ст., а повышение или даль-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
142
нейшее снижение АД сопровождалось увеличением риска повторных
церебральных осложнений.
Было установлено, что инцидентность повторного нарушения
мозгового кровообращения и его сопряженность с уровнем поддерживаемого АД различаются в зависимости от характера уже состоявшегося инсульта – инфаркт мозга или кровоизлияние (рис. 47). После перенесенного кровоизлияния риск повторных мозговых осложнений был прямо пропорционален уровню диастолического АД. Наименьшая инцидентность церебрального поражения ассоциировалась с диастолическим АД 80 мм рт. ст. и ниже. У больных, перенесших ишемический инсульт, наименьший риск повторного инсульта
Повторный инсульт, % б-ных/год
15
ÉÂÏÓ‡„˘ÂÒÍËÈ
10
à¯ÂÏ˘ÂÒÍËÈ
5
0
<80
81–84
мм рт. ст.
85–89
>89
êËÒ. 47. ìÓ‚Â̸ ‰Ë‡ÒÚÓ΢ÂÒÍÓ„Ó ÄÑ Ë ˜‡ÒÚÓÚ‡ ÔÓ‚ÚÓÌÓ„Ó ËÌÒÛθڇ
‚ Á‡‚ËÒËÏÓÒÚË ÓÚ Â„Ó ÚËÔ‡ (‡‰‡ÔÚËÓ‚‡ÌÓ ËÁ Irie K. et al., 1993)
Повторный инсульт, % б-ных/год
20
15
ÄÚÂÓÚÓÏ·ÓÚ˘ÂÒÍËÈ
10
ã‡ÍÛ̇Ì˚È
5
0
<80
81–84
мм рт. ст.
85–89
>89
êËÒ. 48. ìÓ‚Â̸ ‰Ë‡ÒÚÓ΢ÂÒÍÓ„Ó ÄÑ Ë ˜‡ÒÚÓÚ‡ ÔÓ‚ÚÓÌÓ„Ó Ë¯ÂÏ˘ÂÒÍÓ„Ó ËÌÒÛθڇ
‚ Á‡‚ËÒËÏÓÒÚË ÓÚ Â„Ó ÔÓ‰ÚËÔ‡ (‡‰‡ÔÚËÓ‚‡ÌÓ ËÁ Irie K. et al., 1993)
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
143
обнаруживался в диапазоне диастолического АД 80–84 мм рт. ст., а
при более низком уровне АД вновь нарастал. Кроме того, выявлены
особенности динамики риска повторного нарушения мозгового кровообращения в зависимости от подтипа ишемического инсульта
(рис. 48). После атеротромботического инсульта наименьшая частота рецидива церебрального события отмечалась при диастолическом АД 85–89 мм рт. ст., а после лакунарного – 80–84 мм рт. ст. Уязвимость пациентов с атеротромботическим инсультом в условиях
фактической нормализации диастолического АД авторы объясняют
выраженным ограничением возможностей ауторегуляции мозгового
кровотока при поражении крупных церебральных артерий. Настоящая гипотеза послужила основанием для дальнейших популяционных исследований, посвященных взаимосвязи состояния проходимости магистральных артерий головы, постинсультного уровня АД и
риска повторных мозговых событий.
6.2. Особенности антигипертензивной терапии
в зависимости от степени стенозирования
сонных артерий
Важнейшим фактором, имеющим несомненное влияние на планирование целевого уровня АД, считают наличие гемодинамически
значимого окклюзирующего атеросклеротического поражения магистральных артерий головы. Примерно у 20% больных с транзиторными ишемическими атаками или инсультом отмечается выраженный
стеноз или окклюзия хотя бы одной сонной артерии. Стенозы также
часто наблюдаются в позвоночных артериях, в области сифона сонной артерии и в артериях основания мозга. И хотя распространенность АГ в этой группе пациентов достаточно высока, проведение
антигипертензивной терапии у таких больных может ухудшить перфузию мозга. Это обусловлено нарушением нормальной регуляции
мозгового кровотока, величина которого определяется перфузионным давлением, напрямую зависимым от системного артериального
давления. Это характерно, в основном, для пациентов с односторонней окклюзией сонной артерии или двусторонними каротидными
стенозами >70%. Тем не менее эти категории больных не включа-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
144
лись в испытания гипотензивных препаратов в рамках вторичной
профилактики инсульта.
С целью уточнения влияния стеноза сонных артерий на взаимосвязь между уровнем АД и риском развития инсульта у больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, было проведено ретроспективное сравнительное исследование (Rothwell P. M. et al.,
2003). Для этого сопоставили выборку пациентов с низкой распространенностью атеросклероза сонных артерий (участники испытания UKTIA) с двумя выборками больных с выраженным атеросклерозом сонных артерий (участники испытания ECTS и NASCET). Кроме того, была
изучена зависимость между уровнем АД и риском развития инсульта у
больных последних двух испытаний.
В испытании UK-TIA отмечалась выраженная положительная зависимость между средними величинами систолического, диастолического и пульсового давления с одной стороны, и риском развития инсульта – с другой. В исследованиях ECTS и NASCET также была обнаружена положительная линейная зависимость между уровнем систолического АД и риском развития повторного инсульта, однако зависимость
была менее выраженной. Таким образом, подчиненность риска развития инсульта уровню АД менее обозначена у лиц с высокой распространенностью атеросклероза сонных артерий, хотя в целом зависимость остается положительной.
Основная цель ретроспективного сравнительного исследования заключалась в определении зависимости между уровнем АД и
риском развития инсульта у больных с высокой вероятностью снижения перфузии мозга в результате выраженного атеросклероза
сонных артерий. Снижение перфузии в одноименном полушарии
наблюдается у 40–50% больных с клиническими проявлениями окклюзии сонной артерии, при этом поддержание кровотока происходит за счет развитого коллатерального кровообращения. Это может
объяснить отсутствие различий в зависимости между уровнем АД и
риском развития инсульта у больных с односторонней окклюзией
сонной артерии, получающих гипотензивную терапию или без нее.
Эти данные позволяют частично экстраполировать результаты испытаний гипотензивных средств на обследованную группу больных.
Однако такие выводы требуют осторожности в силу того, что сниже-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
145
ние перфузии дистально по отношению к бессимптомной окклюзии
сонной артерии выражено в меньшей степени по сравнению со
случаями, в которых отмечается окклюзия с клиническими проявлениями. В частности, у больных с клинически симптомным односторонним окклюзирующим каротидным поражением обнаружено повышение риска инсульта при снижении систолического АД ниже
130 мм рт. ст. (рис. 49).
Зависимость между уровнем АД и риском развития инсульта кардинально изменяется у больных с гемодинамически значимым двусторонним стенозом сонных артерий (превышающим 70%). У большинства этих больных мозговая перфузия значительно снижена вследствие
редукции возможностей коллатерального кровотока. У получавших гипотензивную терапию больных данной группы риск развития инсульта
был наименьшим при значениях систолического АД в диапазоне
150–169 мм рт. ст. и прогрессивно многократно увеличивался при более низких значениях.
Результаты исследования предполагают, что выраженный двусторонний стеноз сонных артерий является показанием к хирургическому лечению, так как только после этого больным можно будет проводить активную гипотензивную терапию и снижать АД до уровня, беОШ
6
Ñ‚ÛÒÚÓÓÌÌËÈ ÒÚÂÌÓÁ
<70%
5
4
é‰ÌÓÒÚÓÓÌÌËÈ ÒÚÂÌÓÁ
>70%
3
Ñ‚ÛÒÚÓÓÌÌËÈ ÒÚÂÌÓÁ
>70%
2
1
<130
130–149
150–169
Систолическое АД, мм рт. ст.
170
êËÒ. 49. êËÒÍ ÔÓ‚ÚÓÌÓ„Ó ËÌÒÛθڇ: ‚Á‡ËÏÓÒ‚flÁ¸ ÚflÊÂÒÚË ÔÓ‡ÊÂÌËfl ÒÓÌÌ˚ı ‡ÚÂËÈ
Ë ÛÓ‚Ìfl ÄÑ (‡‰‡ÔÚËÓ‚‡ÌÓ ËÁ Rothwell P. M. et al., 2003)
Примечание: ОШ – отношение шансов
* p<0,05 – при сравнении с группой «Двусторонний стеноз <70%».
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
146
зопасного для сердца, почек и других органов. Тем не менее полученные результаты относятся только к больным с клиническими проявлениями стенозов, но не к больным с бессимптомными стенозами, которые в исследование не включались.
Считается, что двусторонний стеноз сонных артерий >70%
встречается редко. Ввиду того, что выраженный каротидный стеноз
(одно- или двусторонний) регистрируется в популяции у 5% пожилых
людей, расчетная распространенность двустороннего стеноза должна составлять 1-2%. Однако в реальной ситуации число таких больных выше. Чаще всего больные с двусторонним стенозом сонных артерий встречаются в неврологических или сосудистых клиниках и
группируются в рандомизированных испытаниях методов лечения
атеросклероза сонных артерий. Некоторое представление о распространенности выраженного двустороннего стеноза сонных артерий в
обычной клинической практике можно составить, базируясь на частоте выявления окклюзии контралатеральной сонной артерии у
больных, которым планируется провести эндартерэктомию. Систематический обзор данных о больных, подлежащих хирургическому
лечению, показывает, что ее распространенность составляет от 7 до
15% при общей частоте 12,5% (Rothwell P. M. et al., 1997). Таким образом, выраженный двусторонний стеноз сонных артерий встречается в специализированной ангионеврологической и сосудистой хирургической практике не так уж редко. Поэтому мы считаем, что всех
пациентов с транзиторными ишемическими атаками или перенесших инсульт необходимо обследовать на предмет проходимости
сонных (и позвоночных) артерий с помощью ультразвуковых методов. Обнаружение стенозирующего процесса требует решения вопроса об оперативном лечении, так как у этой категории больных
очень высок риск развития повторных инсультов, особенно при проведении антигипертензивной терапии.
6.3. Особенности антигипертензивной терапии
в зависимости от степени артериальной гипертонии
Исследованиями последних лет показано, что наиболее значимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, в том чис-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
147
ле и инсульта, является уровень систолического АД. По-видимому,
следует согласиться, что на практике использование представленных выше уровней систолического АД в качестве целевых для пациентов с цереброваскулярной патологией довольно проблематично,
так как в реальной жизни мы не располагаем данными о состоянии
перфузии мозга и ее изменениях в процессе антигипертензивной
терапии. Кроме того, каких-либо сведений о целевых уровнях АД
для больных с окклюзирующим поражением позвоночных артерий,
сифона сонной артерии и интракраниальных артерий пока не получено. Наконец, подавляющее большинство пациентов с гипертензивной сосудистой патологией мозга имеют признаки поражения
другого важнейшего органа-мишени АГ – сердца. Установлено, что
при гипертонической энцефалопатии хроническая сердечная недостаточность развивается почти у 80% больных, причем в половине
случаев она носит асимптомный характер и выявляется только при
допплер-эхокардиографии. Вместе с тем наличие даже начальных
стадий хронической сердечной недостаточности (I-IIA) характеризуется формированием зависимости кровотока в позвоночных артериях от сократительной функции сердца (Машин В. В., 2004; Гераскина Л. А. и соавт., 2006). Это обстоятельство также нельзя игнорировать при планировании гипотензивной терапии.
Планирование желаемого уровня снижения АД у больных с цереброваскулярной патологией на фоне АГ должно строиться с учетом компенсаторных возможностей церебральной гемодинамики. Ориентиром их значительного ограничения могут служить перечисленные
выше маркеры гипореактивности сосудов мозга. Напомним, что при
сохранности адаптационного резерва церебральной гемодинамики
систолическое АД допустимо снижать на 20% и диастолическое АД – на
15%. При выраженных нарушениях в системе регуляции мозгового
кровотока снижение систолического АД не должно превышать 15%, а
диастолического АД – 10% от стартового уровня.
Среди ведущих факторов, оказывающих влияние на состояние цереброваскулярного резерва, следует выделить уровень повышения
АД. Зная степень АГ, можно предположить выраженность нарушения
цереброваскулярной реактивности и более уверенно планировать тактику антигипертензивной терапии.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
148
Таблица 1
Маркеры выраженного снижения цереброваскулярной реактивности
у больных с АГ различной степени
АГ 1 степени АГ 2 степени АГ 3 степени
(n=37)
(n=79)
(n=79)
Возраст, лет
56,7±8,1
60,9±8,4
59,5±11,2
p1-2 0,001
p2-3 н/д
p1-3 0,01
Длительность АГ, лет
9,0±6,9
11,1±7,5
18,7±11,4
p1-2 н/д
p2-3 0,00001
p1-3 0,0001
Псевдобульбарный синдром, число больных (%) 5 (13,5)
22 (27,8)
33 (41,8)
p1-2 0,09
p2-3 0,07
p1-3 0,005
Экстрапирамидный синдром, число больных (%) 6 (16,2)
19 (27,8)
31 (39,2)
p1-2 н/д
p2-3 н/д
p1-3 0,02
ИБС, число больных (%)
10 (27)
39 (49,4)
10 (12,7)
p1-2 0,03
p2-3 0,00001
p1-3 0,06
ГЛЖ, число больных (%)
8 (21,6)
20 (25,3)
47 (59,5)
p1-2 н/д
p2-3 0,006
p1-3 0,0002
Гемодинамически значимые поражения
магистральных артерий головы, число больных (%) 3 (8,1)
15 (19)
11 (13,9)
p1-2 н/д
p2-3 н/д
p1-3 н/д
Патология интракраниальных артерий,
число больных (%)
–
3 (4)
15 (19)
p1-2 н/д
p2-3 0,004
p1-3 0,0,005
Очаговые изменения мозга, число больных (%)
15 (40,5)
33 (41,8)
58 (73,4)
p1-2 н/д
p2-3 0,0001
p1-3 0,001
Лейкоареоз,
число больных (%)
2 (5,4)
11 (13,9)
35 (44,3)
p1-2 н/д
p2-3 0,0001
p1-3 0,00001
Преходящие нарушения мозгового
кровообращения, число больных (%)
7 (18,9)
20 (25,3)
14 (17,7)
p1-2 н/д
p2-3 н/д
p1-3 н/д
Ишемический инсульт, число больных (%)
15 (40,5)
27 (34,2)
45 (57)
p1-2 н/д
p2-3 0,004
p1-3 н/д
Систолическое АД исходно, мм рт. ст.
131,8±13,3
142,2±12,8
162,5±20,8
Систолическое АД на фоне лечения, мм рт. ст.
122±8,9
127,6±9,7
138,1±15,8
Редукция систолического АД, %
9,1±4,3
11,4±7,2
14,9±10,1
Примечания:
p1-2 – статистическая значимость при сравнении групп АГ 1 и 2 степени
p2-3 – статистическая значимость при сравнении групп АГ 2 и 3 степени
p1-3 – статистическая значимость при сравнении групп АГ 1 и 3 степени
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
149
6.3.1. Артериальная гипертония 1 и 2 степени
Артериальная гипертония 1 и 2 степени имеется у большинства
лиц с повышенным АД. Поэтому закономерно доминирование АГ
именно этой степени тяжести среди пациентов с цереброваскулярными заболеваниями (рис. 50, 51). Как известно, в крупномасштабные исследования, посвященные профилактике повторного инсульта
ÄÉ 3 ÒÚÂÔÂÌË
35%
ÄÑ ‚˚ÒÓÍÓÂ
ÌÓÏ.
13%
ÄÉ 1 ÒÚÂÔÂÌË
17%
ÄÉ 2 ÒÚÂÔÂÌË
35%
êËÒ. 50. ê‡ÒÔ‰ÂÎÂÌË ·ÓθÌ˚ı
Ò ˆÂ·Ó‚‡ÒÍÛÎflÌ˚ÏË
Á‡·Ó΂‡ÌËflÏË ÔÓ ÛÓ‚Ì˛ ÄÑ
(çàà Ì‚ÓÎÓ„ËË êÄåç, 2004)
ÄÉ 3 ÒÚÂÔÂÌË
19%
ÄÉ 2 ÒÚÂÔÂÌË
20%
ÄÑ
ÌÓÏ.
12%
ÄÑ ‚˚ÒÓÍÓÂ
ÌÓÏ. 19%
ÄÉ 1 ÒÚÂÔÂÌË
30%
êËÒ. 51. ê‡ÒÔ‰ÂÎÂÌË ·ÓθÌ˚ı, ÔÂÂÌÂÒ¯Ëı
ËÌÒÛθÚ, ÔÓ ÛÓ‚Ì˛ ÒËÒÚÓ΢ÂÒÍÓ„Ó ÄÑ
(ÔÓ Ï‡ÚÂË‡Î‡Ï Wolf P., Ô‰ÒÚ‡‚ÎÂÌÌ˚Ï
̇ 27 åÂʉÛ̇Ó‰ÌÓÈ ÍÓÌÙÂÂ̈ËË
ÔÓ ËÌÒÛθÚÛ, ë‡Ì-ÄÌÚÓÌËÓ, íÂı‡Ò, ëòÄ,
7–9 Ù‚‡Îfl 2002 „.)
и когнитивных нарушений, включались только больные с АГ 1 и 2 степени. Полученные в этих испытаниях результаты являются сегодня
основополагающими для выработки рекомендаций по ведению пациентов и определению для них целевого уровня АД. Используя собственные данные, проведем анализ признаков, отражающих состояние
цереброваскулярного резерва у данной категории больных. Как видно из таблицы 1, больные с АГ 1 и 2 степени имеют одинаковую
длительность АГ, у них регистрируется сходная частота острых цереброваскулярных событий. Неврологические синдромы (псевдобульбарный, экстрапирамидный), характеризующие множественное поражение вещества мозга, гемодинамически значимые изменения магистральных артерий головы чаще выявляются при АГ 2 степени, однако по сравнению с АГ 1 степени преобладание не достигает уровня
статистической значимости. Очаговые изменения вещества мозга
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
150
регистрируются одинаково часто, но диффузные (лейкоареоз) – чаще
обнаруживаются при АГ 2 степени. Гипертрофия левого желудочка
имеется приблизительно у четверти больных с АГ 1 и 2 степени. В то
же время ИБС выявлена почти у половины пациентов с АГ 2 степени,
что намного больше, чем при АГ 1 степени.
Представленные данные косвенно свидетельствуют о том, что
большинство пациентов с АГ 1 и 2 степени имеют достаточно сохранную цереброваскулярную реактивность. Это позволяет снижать АД на
15–20% от исходного уровня уже в течение первого месяца активного
антигипертензивного лечения. Причем у большинства больных с АГ 1-2
степени возможно снижение систолического АД до целевого уровня
менее 140 мм рт. ст.
6.3.2. Артериальная гипертония 3 степени
Выраженное повышение АД – свыше 180/110 мм рт. ст. – регистрируется у 19–35% пациентов с цереброваскулярными нарушениями
(рис. 50, 51). Две трети этих пациентов имеют в анамнезе острые нарушения мозгового кровообращения, у 40% из них выявляются экстрапирамидные и псевдобульбарные расстройства (табл.1). У 19% этой категории больных при дуплексном сканировании диагностируются структурные изменения интракраниальных артерий. Очаговые изменения
мозга (чаще множественные) обнаруживаются при КТ/МРТ мозга у 73%,
а лейкоареоз – у 44% больных. В то же время ИБС была зарегистрирована нами лишь у 13% больных с АГ 3 степени, что меньше, чем при АГ 1
и 2 степени. Отмеченная «церебро-кардиальная диссоциация», по-видимому, обусловлена тем, что поражение мозга в большей степени зависит от уровня АД. Поэтому при выраженной АГ церебральные нарушения развиваются опережающими темпами, намного раньше, чем коронарные осложнения. Напротив, при АГ 1-2 степени темпы гипертонического и атеросклеротического поражения мозга и сердца сходны.
Представленные характеристики объясняют тот факт, что больные с АГ
3 степени, имеющие наиболее выраженные мозговые изменения, чаще
оказываются под наблюдением неврологов, тогда как пациенты с преимущественно сердечными осложнениями (ИБС, хроническая сердечная недостаточность) обращаются за помощью к кардиологам.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
151
Перечисленные качественные признаки свидетельствуют о том,
что у большинства больных с цереброваскулярными заболеваниями на
фоне АГ 3 степени имеется исходное снижение мозгового кровотока.
Маркерами редукции мозгового кровоснабжения являются нейровизуализационные симптомы очаговых и/или диффузных изменений вещества мозга (Kobayashi S. et al., 1991; Oishi M. et al., 1998). Кроме того,
ухудшение церебральной перфузии тесно сопряжено с наличием гемодинамически значимого стенозирующего поражения сонных и интракраниальных артерий (Гераскина Л. А. с соавт., 2003; Rothwell P. M. et al.,
2003). Очевидно, что структурные изменения мозга являются следствием прогрессирующей гипертонической ангиопатии, приводящей к
«гипертоническим стенозам и окклюзиям» интрацеребральных сосудов. Другими словами, снижение мозгового кровотока имеет не только
функциональную (вследствие защитной вазоконстрикции на фоне повышения АД), но и органическую (уменьшение плотности микроциркуляторного сосудистого русла и количества вещества мозга) природу.
Наряду с отчетливой исходной редукцией церебрального кровоснабжения у большинства больных АГ 3 степени обнаруживаются клинические и инструментальные признаки ухудшения цереброваскулярной реактивности (псевдобульбарный и экстрапирамидный синдром,
гипертрофия левого желудочка, структурные изменения экстра- и интракраниальных артерий).
Таким образом, на основании представленных данных (выраженность неврологических нарушений, частота выявления очаговых и
диффузных изменений мозга при нейровизуализации, распространенность изменений интракраниальных сосудов) можно утверждать,
что больные с АГ 3 степени характеризуются не только отчетливым
снижением мозгового кровотока, но и истощением цереброваскулярного резерва. Поэтому антигипертензивная терапия у них должна
быть тщательно продуманной. В течение первого месяца не следует
снижать АД более 15% от исходного уровня, который, как правило, соответствует 180 мм рт. ст. и выше. При устойчивой компенсации неврологических расстройств возможно дальнейшее снижение АД, однако в среднем уровень систолического АД не должен быть ниже
150–160 мм рт. ст. При условии нормальной вариабельности АД в течение суток (10–12 мм рт. ст.) циркадный диапазон колебаний систоли-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
152
ческого АД составит 145–170 мм рт. ст., что является вполне приемлемым для категории пациентов, характеризующихся выраженным исходным снижением мозгового кровоснабжения и нарушениями ауторегуляции мозгового кровообращения на фоне тяжелой АГ. В таблице 1
приведены значения систолического АД, полученные при суточном мониторировании. Известно, что показатели офисного АД примерно на
15–20 мм рт. ст. превышают эти параметры. Таким образом, рекомендуемый нами уровень офисного АД сопоставим с «субнормальными»
значениями АД, зарегистрированными при амбулаторном мониторировании. Кроме того, этот уровень является безопасным с точки зрения прогноза ятрогенных гипоперфузионных осложнений и ассоциируется со значительным снижением риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе и мозговых, обусловленных АГ.
На первый взгляд, этот уровень АД достаточно высокий, больше
тех показателей, которые приводятся в цитируемых испытаниях
(PROGRESS, MOSES). Поэтому еще раз напомним, что в них включались больные с АГ 1 и 2 степени и прогнозировать целевой уровень
АД, опираясь только на результаты этих исследований, не вполне
правомочно.
Традиционные взгляды кардиологов относительно долгосрочной
стратегии лечения АГ предполагают постепенную нормализацию АД,
т.е. достижение уровня АД ниже 140/90 мм рт. ст. При этом особый акцент делается на возможность обратного развития структурно-функциональных изменений сердца и сосудов в рамках гипертонического
ремоделирования. Однако следует иметь в виду, что выраженные
структурные изменения вещества мозга (инфаркты, лейкоареоз) и сосудов (атеро- и артериосклеротические стенозы, гипертонические деформации) не подвергаются обратному развитию. Поэтому нельзя
ожидать «восстановления нормального мозгового кровообращения».
Речь может идти только об адаптации церебральной гемодинамики, ее
стабилизации на новом гемодинамическом уровне и уменьшении
дальнейшего повреждающего действия повышенного АД.
Убедительные доказательства эффективности активной антигипертензивной терапии в отношении прогрессирования структурных
изменений вещества мозга получены в рамках испытания PROGRESS.
Используя повторное магнитно-резонансно-томографическое ис-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
153
следование, в течение 3 лет оценивали влияние снижения АД на развитие гиперинтенсивных очагов в белом веществе головного мозга у
больных с цереброваскулярными заболеваниями (Dufouil C. et al.,
2005). Проведенный анализ еще раз подтвердил, что основными факторами, ассоциирующимися с наличием гиперинтенсивных изменений белого вещества, являются возраст больных и тяжесть АГ. Распространенные мозговые изменения обнаруживались у больных с
более выраженным повышением АД. За время наблюдения снижение
АД в группе активного лечения составило 12,5/8,2 мм рт. ст., а в группе плацебо – 1,3/3,9 мм рт. ст. Это привело к снижению риска развития новых очаговых изменений на 43% в группе лечения (p=0,17 при
сравнении с плацебо-группой). Кроме того, средний общий объем
новых гиперинтенсивных очагов был достоверно снижен в группе лечения (p=0,012). Эти различия были наиболее значительны у больных
с выраженными изменениями на момент включения.
Представленные результаты крайне важны для разработки стратегии и тактики антигипертензивной терапии больных, имеющих цереброваскулярные заболевания на фоне АГ, так как демонстрируют
превентивную эффективность именно «умеренной» редукции АД. В Рекомендациях AHA/ASA по вторичной профилактике у больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, особо подчеркивается, что абсолютный целевой уровень АД для этой категории
пациентов сегодня окончательно не определен, лечение должно быть
индивидуализировано (Sacco L. R. et al., 2006). Вместе с тем снижение
АД даже на 10/5 мм рт. ст. ассоциируется с улучшением прогноза.
6.3.3. Высокое нормальное артериальное давление
Категория больных, перенесших церебральные сосудистые эпизоды и имеющих гипертоническую энцефалопатию, весьма неоднородна по степени АГ. По данным НИИ неврологии РАМН, 13% больных
имеют нормальное или высокое нормальное АД (рис. 50). Wolf P. зарегистрировал нормальное или высокое нормальное АД у 31% больных,
перенесших инсульт (рис. 51). Тем не менее этой группе больных требуется антигипертензивная терапия, так как они относятся к категории
высокого и очень высокого дополнительного риска повторных сердеч-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
154
но-сосудистых событий (Comberg H. U., Heyden S., 1986). Это означает,
что у больных с нормальным и высоким нормальным АД при наличии
сопутствующих заболеваний, в том числе перенесенного инсульта, и
не получающих антигипертензивной терапии, риск последующих сердечно-сосудистых осложнений достигает 20–30% и выше каждые
10 лет (Преображенский Д. В. с соавт., 2003).
Следует обратить внимание на то, что подход к планированию степени снижения АД у больных с сосудистой патологией мозга и высоким
нормальным АД кардинально отличается от принятой тактики лечения
неосложненной АГ, когда во главу угла ставится непременное достижение целевого уровня АД вплоть до 110/70 мм рт. ст. Особенности лечения
больных, уже имеющих церебральные осложнения, обусловлены тем,
что адаптационные возможности сосудистой системы мозга у них в значительной степени нарушены. Поэтому необходимость достижения
единого уровня АД в результате антигипертензивного лечения представляется весьма сомнительной. По-видимому, речь должна идти об адекватной относительной редукции уровня АД, которая соответствует возможностям ауторегуляции мозгового кровотока и не приведет к дальнейшему ухудшению церебральной перфузии. Важно иметь в виду, что у
больных с цереброваскулярной патологией даже в случае небольшого,
но длительного (в течение 3–5 лет) и стабильного снижения АД есть все
основания для значительного улучшения отдаленного прогноза.
Доказательства пользы антигипертензивной терапии при «нормальном» АД на сегодняшний день существуют и хорошо известны.
Так, в исследования Dutch TIA study, PATS, HOPE и PROGRESS включались пациенты вне зависимости от наличия АГ, и положительные результаты распространялись и на них. Субанализ PROGRESS убедительно продемонстрировал, что редукция систолического АД всего на 7%
(в среднем, со 136 до 127 мм рт. ст.) сопровождается статистически
значимым снижением риска повторного инсульта на 27%. Однако это
не означает, что можно безоглядно приступать к антигипертензивной
терапии лиц с «предгипертонией». Предостерегающими выглядят данные, полученные при дополнительном изучении результатов исследования MOSES и впервые обнародованные на Европейском конгрессе
кардиологов 2005 г. Установлено, что минимальный риск повторных цереброваскулярных осложнений в группе эпросартана зарегистрирован
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
155
при систолическом АД в диапазоне 120–140 мм рт. ст. Ниже указанного
уровня систолического АД риск церебральных осложнений вновь возрастал. Приведенные данные позволяют впервые определить порог допустимой редукции систолического АД для данной категории – не ниже
120 мм рт. ст. Напомним, что в исследование не включались пациенты с
АГ 3 степени и каротидными стенозами > 70%, для которых безопасный
минимальный рубеж систолического АД, несомненно, выше.
Поэтому очевидной ожидаемой пользе антигипертензивной терапии у пациентов с цереброваскулярной патологией и высоким нормальным АД противостоит возможный риск ятрогенной артериальной
гипотонии, что в условиях нарушенной ауторегуляции мозгового кровотока чревато дополнительными церебральными осложнениями,
вплоть до развития повторного инсульта. Следовательно, выбор базового антигипертензивного препарата должен основываться не только
на его гипотензивной эффективности, но и минимизации риска осложнений и побочных явлений, связанных с лечением. При этом изменяется отношение к проводимой антигипертензивной терапии, когда
гипотензивная активность становится «нежелательной» и предпочтительны исключительно церебропротективные свойства препарата.
Иллюстрацией подобного подхода к антигипертензивной терапии служит следующий пример.
Для оценки влияния антигипертензивной терапии на параметры АД,
церебральную гемодинамику и когнитивный статус у пациентов с высоким нормальным и умеренно повышенным АД нами было предпринято
собственное исследование, включившее 20 пациентов (Суслина З. А. с
соавт., 2005). Возраст больных варьировал от 42 до 66 лет, средний возраст составил 56,6±6,2 лет. У 11 больных уровень АД соответствовал
критериям высокого нормального. АГ 1 степени имели 9 больных. Длительность АГ составила 9,1±8,3 лет. При включении в исследование пациенты не получали базисной антигипертензивной терапии.
По результатам изучения анамнеза, объективного осмотра пациентов дисциркуляторная энцефалопатия I стадии диагностирована у 10
больных, дисциркуляторная энцефалопатия II стадии – у 4 больных. Нарушения мозгового кровообращения имели в анамнезе 11 пациентов, из
них 6 перенесли транзиторную ишемическую атаку, еще 5 пациентов –
ишемический инсульт с остаточным неврологическим дефицитом, в
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
156
том числе один больной – в бассейне левой средней мозговой артерии, другие 4 пациента – в вертебрально-базилярной системе. Пациенты включались в исследование не ранее 6 месяцев после развития
острого нарушения мозгового кровообращения. В качестве антигипертензивного средства использовался теветен. Несмотря на то, что
теветен является весьма активным гипотензивным препаратом, эффективным для лечения выраженной АГ и даже превосходящим по гипотензивному действию эналаприл, он был выбран нами в качестве основного препарата с учетом его церебропротективных качеств.
Лечение проводили по схеме: монотерапия теветеном в дозе
600 мг/сут. – в течение 4 недель; далее при недостаточной эффективности (через 4 недели) комбинация теветена 600 мг/сут. с гипотиазидом 12,5 мг/сут – в течение 8 недель. Монотерапию теветеном получали 12 больных, теветен в комбинации с диуретиком – 8 больных. В процессе лечения больными осуществлялся самостоятельный ежедневный
двух-трехкратный контроль казуальных значений АД, что позволяло объективно оценивать лечение в течение всего периода наблюдения.
Церебральная гемодинамика изучалась ультразвуковыми и радиоизотопными методами. С помощью дуплексного сканирования
оценивали структурные изменения магистральных артерий головы и
функциональные характеристики кровотока в средних мозговых артериях: пиковую систолическую, конечную диастолическую, усредненную по времени пиковую систолическую и среднюю скорость кровотока, индексы пульсации и сопротивления. При дуплексном сканировании у большинства больных выявлены деформации и атеросклеротические изменения магистральных артерий головы различной степени
выраженности. Изучение церебральной перфузии проводилось методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Изучали
относительную корковую перфузию (ОКП, %) в 8 сегментах каждого полушария мозга, в качестве референтной зоны был выбран мозжечок.
Психологическое тестирование выполнялось всем пациентам с
использованием краткой шкалы оценки когнитивного дефицита
(MMSE), которая позволяет оценить внимание, краткосрочную и отсроченную слухоречевую память, счет, письмо, праксис, зрительно-пространственную ориентацию. Максимальный счет, соответствующий норме, составляет 30 баллов. Снижение до 24 баллов и ниже соответству-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
157
ет деменции. При включении в исследование у 13 (65%) из 20 больных
при психологическом тестировании выявлено умеренное снижение
когнитивных функций.
При суточном мониторировании установлено, что у больных при
включении в исследование уровень АД, в целом, соответствовал параметрам высокого нормального (рис. 52). Так, в дневные часы систолическое АД равнялось 131,3±11,0 мм рт. ст., а диастолическое АД –
81,7±6,8 мм рт. ст. Более значимое повышение касалось суточных показателей гипертонической нагрузки систолического АД (гиперСАД) –
33,4±23,2% и диастолического АД (гиперДАД) – 25,2±17,0% (в норме
до 25 и 15% соответственно). В ночные часы нагрузка избыточным давлением была еще больше: систолическим АД – 45,5±34,1% и диастолическим АД – 21,9±21,5% (в норме до 10 и 5% соответственно). Одновременно зарегистрированы эпизоды диастолической артериальной
гипотонии, преимущественно в ночное время: диастолическое АД было ниже допустимого уровня в 10,4±15,2% измерений.
В подобной ситуации достижение ожидаемой пользы антигипертензивной терапии возможно единственным путем: плавным, весьма умеренным снижением систолического АД и стабилизацией уровня диастолического АД. Не лишним будет напомнить, что гипотензивное лечение
данной категории больных проводится в условиях неустойчивого гемодинамического равновесия и повышенного риска ятрогенных влияний.
35
125
131
30
мм рт. ст.
118
Число измерений, %
125
113
100
82
75
80
72
69
25
20
*
15
10
5
0
50
CАДд
ДАДд
■ àÒıÓ‰ÌÓ
САДн
ДАДн
ГиперCАД
ГиперДАД
■ ã˜ÂÌËÂ
êËÒ. 52. ÑË̇ÏË͇ Ô‡‡ÏÂÚÓ‚ ÄÑ ‚ ÔÓˆÂÒҠΘÂÌËfl Ú‚ÂÚÂÌÓÏ ÔÓ ‰‡ÌÌ˚Ï
ÒÛÚÓ˜ÌÓ„Ó ÏÓÌËÚÓËÓ‚‡ÌËfl (ëÛÒÎË̇ á. Ä. Ò ÒÓ‡‚Ú., 2005)
* p<0,05 – при сравнении с исходным значением.
Примечание: САДд, ДАДд – дневное; САДн, ДАДн – ночное
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
158
Результаты повторного суточного мониторирования АД подтвердили правильность выбора тактики антигипертензивной терапии: при
использовании теветена у больных с АГ 1 степени и лиц с нормальным
АД не обнаружено выраженной артериальной гипотонии, что, вероятно, обусловлено обратимым характером ингибирования рецепторов
ангиотензина II. Было отмечено умеренное снижение и стабилизация
АД без гипотонических эпизодов, в том числе и в ночные часы, что, как
известно, является фактором риска диффузных и очаговых изменений
вещества мозга, в том числе и «немых», сопряженных с прогрессирующим нарушением когнитивных функций. Полученные результаты
позволяют определить гипотензивное действие препарата как «модулирующее», то есть соответствующее потребности. Так, отмечено желаемое снижение ряда параметров систолического АД и, в первую очередь, статистически значимая редукция систолического (на 5%) и
среднего ночного АД, гипертонической нагрузки систолическим АД, в
среднем за сутки и ночью. Наряду с этим обнаружена тенденция и к
снижению гипертонической нагрузки диастолическим АД в дневные и
ночные часы, хотя средние значения диастолического АД существенно
не менялись. При этом сохранялся характерный двухфазный суточный
ритм АД и стабильные значения суточного индекса. Примечательно,
что показатели гипотонической нагрузки (особое внимание обращалось на диастолическое АД) оставались неизменными. Это особенно
важно, так как избыточное снижение АД в ночное время ведет к
гипоперфузии головного мозга и усугублению ишемических церебральных расстройств.
Доказательством адекватности гипотензивного действия теветена возможностям ауторегуляции мозгового кровотока является стабильность параметров церебральной перфузии на фоне лечения
(рис. 53). Лечение теветеном не привело к ухудшению мозговой перфузии, в том числе и у больных с гемодинамически значимым поражением
магистральных артерий головы, что подтверждает безопасность использования теветена у больных с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями не только при АГ, но и у лиц с высоким нормальным АД.
Функциональные характеристики кровотока по обеим средним
мозговым артериям в процессе лечения и умеренного снижения АД существенно не изменились, что также может свидетельствовать об
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
159
100
ОКП, %
95
90
85
80
1
2
3
■ àÒıÓ‰ÌÓ
4
5
6
7
8
■ ã˜ÂÌËÂ
êËÒ. 53. ÇÎËflÌË ÚÂ‡ÔËË Ú‚ÂÚÂÌÓÏ Ì‡ ÏÓÁ„Ó‚Û˛ ÔÂÙÛÁ˲
Û ·ÓθÌ˚ı Ò ˆÂ·Ó‚‡ÒÍÛÎflÌÓÈ Ô‡ÚÓÎÓ„ËÂÈ, ÔÓ ‰‡ÌÌ˚Ï éîùäí
(ëÛÒÎË̇ á. Ä. Ò ÒÓ‡‚Ú., 2005)
Примечание. Сегменты коры полушарий головного мозга: 1 – передне-лобный; 2 – средне-лобный; 3 – задне-лобный;
4 – теменной; 5 – височно-теменной; 6 – височно-затылочный; 7 – перисильвиарный; 8 – височный.
адекватности степени редукции АД возможностям системы ауторегуляции мозгового кровообращения.
Повторное исследование когнитивного статуса спустя 3 месяца обнаружило статистически значимое увеличение счета по шкале MMSE в
целом по группе. При этом максимальный счет (30 баллов) отмечен у половины обследованных. Клиническая эффективность частично может
быть объяснена тем, что исходные нарушения были умеренными, а возникшие положительные сдвиги можно объяснить в немалой степени
уменьшением тревожности, улучшением внимания при выполнении тестов. Гемодинамической основой для подобной динамики психологического статуса, по-видимому, явилась стабилизация АД, связанная не только с блокадой рецепторов ангиотензина II, но и с уменьшением симпатической активации. Подобный двойной механизм действия присущ только
одному представителю класса блокаторов рецепторов ангиотензина II –
теветену. Представленные данные позволяют предположить возможность эффективного использования теветена для предупреждения прогрессирования когнитивных расстройств, особенно при раннем включении его в схему лечения пациентов с цереброваскулярной патологией.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о благоприятном влиянии терапии теветеном на состояние когнитивных функций.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
160
За весь период наблюдения у больных не зафиксировано каких-либо побочных явлений либо непереносимости препарата. Клинически отмечалось улучшение общего самочувствия, уменьшение головной боли, головокружения, повышение работоспособности. В свою очередь, стабилизация АД, реальное уменьшение нагрузки избыточным давлением были
сопряжены с улучшением когнитивных функций. Это позволяет рекомендовать его применение не только при выраженном повышении АД, но и
при небольшом повышении с высокими нормальными значениями АД.
6.4. Особенности суточного профиля
артериального давления
В настоящее время помимо абсолютных значений систолического
и диастолического АД повреждающее действие АГ связывают с изменением таких характеристик, как нагрузка избыточным давлением, вариабельность и нарушения циркадного ритма АД (Kukla C. et al., 1998).
Детально изучить перечисленные характеристики позволило внедрение метода суточного мониторирования АД (Кобалава Ж. Д. с соавт.,
1997; Ольбинская Л. И., Хапаев Б. А., 1997). Повышение гипертонической нагрузки неизменно сопровождает не леченую (или неэффективно
леченую) АГ. Повышение вариабельности даже при нормальном уровне
АД имеет собственное патогенетическое значение в развитии поражения органов-мишеней АГ. Повышенная вариабельность ассоциируется
с риском развития ишемического инсульта и нефропатии как у лиц с АГ,
так и у нормотоников (Otsuka K. et al., 1997). Sander D., Klingelhofer J.
(1996) обнаружили утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий у лиц с повышенной вариабельностью систолического АД даже при
относительно небольшом повышении АД. Именно повышенная вариабельность АД при АГ 1-2 степени рассматривается как основной фактор развития атеросклеротических изменений каротидных артерий,
ретинопатии, гипертрофии левого желудочка (Ощепкова Е. В. и соавт.,
1994; Ощепкова Е. В., 1995).
Циркадный (суточный) индекс рассчитывается как степень ночного
снижения АД по отношению к дневным показателям. В зависимости от
ночной редукции АД выделяют следующие типы суточного ритма: dippers
(нормальное физиологическое снижение АД в пределах 10–20%, суточ-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
161
ный или индекс день/ночь 1,1–1,2), nondippers (снижение АД 0–10%, суточный или индекс день/ночь 1,0–1,1), night-peakers (ночное повышение
АД, суточный или индекс день/ночь <0%), over-dippers (снижение АД более 20%, суточный или индекс день/ночь >1,2). Нарушения нормального
двухфазного суточного ритма АД ассоциируются с сердечно-сосудистыми осложнениями АГ. По данным Pickering T. G., James G. D. (1993), гипертрофия левого желудочка чаще выявляется у субъектов с недостаточной
ночной редукцией АД, чем у лиц с нормальным уровнем снижения АД в
ночные часы. Кроме того, известна сопряженность увеличения числа острых кардио- и цереброваскулярных нарушений в ранние утренние часы
с тенденцией суточных ритмов АД к формированию «утренних пиков АД».
Sander D., Klingelhofer J. (1996), Pierdomenico S. D. с соавт. (1997) при ультразвуковом исследовании каротидных артерий показали, что атеросклеротические бляшки и утолщение комплекса интима-медиа значительно
чаще наблюдаются у лиц с недостаточным снижением АД в ночные часы.
Недостаточное ночное снижение либо повышение АД, сопряженное с
синдромом апноэ во сне, также чаще ассоциируются с более высоким
риском кардиоваскулярных осложнений, таких как инфаркт миокарда и
инсульт (Grote L. et al., 1994). Вместе с тем прогностическое значение
циркадного профиля АД окончательно не установлено. По мнению
Pickering T. G., James G. D. (1993), особенности суточного ритма АД зависят как от внешних, так и от внутренних факторов, причем внешние имеют, как правило, большее значение.
До сих пор спорным остается вопрос о взаимосвязи изменений суточного профиля АД с наличием церебральных нарушений (Watanabe N.
et al., 1996; Yamamoto Y., Akiguchi I., 1998). Hayashi T. с соавт. (1992) исследовали степень ночного снижения АД в зависимости от возраста,
наличия АГ, а также цереброваскулярной патологии и обнаружили прогрессирующее уменьшение ночной редукции АД от группы к группе:
нормотоники старше 65 лет – гипертоники моложе 65 лет без цереброи кардиоваскулярных нарушений – гипертоники без ЦВП старше 65 лет,
у которых нормотензия достигается немедикаментозными средствами
– гипертоники с хроническими формами цереброваскулярной патологии, ранее перенесшие инсульт, причем в последней группе ночное
снижение АД практически не определялось. Вместе с тем известен
факт нарастающей редукции степени ночного снижения АД у больных с
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
162
повторными цереброваскулярными событиями (Kario K. et al., 1996;
Chamorro A. et al., 1996). Кроме того, было показано, что подобные изменения циркадного ритма АД при прогрессировании поражения вещества головного мозга в виде появления новых очаговых изменений,
в том числе и клинически асимптомных, могут быть обусловлены как
распространенностью (множественностью) церебральных изменений,
так и их характерной локализацией – в стриатуме, промежуточном мозге, покрышке моста и среднем мозге (Yamamoto Y. et al., 1995). Полагают, что повреждение перечисленных структур, а также их связей с другими отделами мозга сопровождается дисфункцией центральной автономной нервной системы, активность которой определяет циркадные
ритмы АД.
Shimada K. с соавт. (1992) сообщили, что при АГ более выраженные асимптомные ишемические поражения вещества головного мозга
(лакунарные изменения, лейкоареоз), а также ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка, увеличение массы левого желудочка чаще обнаруживаются при отсутствии адекватного ночного снижения АД, т. е. у
nondippers, число которых составляет почти 35% больных с АГ
(Verdecchia P. et al., 1991). В то же время у гипертоников с нормальным
суточным профилем (dippers) церебральные и кардиальные изменения
были идентичны таковым у нормотоников.
Помимо nondippers асимптомные ишемические поражения мозга
(лакунарные инфаркты, лейкоареоз) выявляются у гипертоников с избыточным снижением ночного АД (Kario K. et al., 1996; Chamorro A. et
al., 1997; Chamorro A., 1998). В основе данного факта, возможно, лежит
повышенная вариабельность систолического АД. Авторы особо отмечают, что подобный циркадный профиль чаще встречается при изолированной систолической АГ.
Azuma T. с соавт. (1997) справедливо замечают, что у больных, перенесших инсульт, при назначении антигипертензивной терапии необходимо изучить суточный профиль АД, его динамику на фоне лечения,
тем более что препараты различных фармакологических групп и длительности действия могут оказывать существенное влияние как на абсолютные параметры АД, так и на циркадный ритм, что в некоторых случаях ассоциируется с риском повторных нарушений мозгового кровообращения. Так, Nakamura K. с соавт. (1995) показали, что на фоне анти-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
163
гипертензивной терапии повторный инсульт во время сна чаще развивался у dippers, чем у nondippers. Sander D., Klingelhofer J. (1993) сообщают о 4 пациентах с измененным циркадным ритмом АД, у которых гемодинамический инсульт развился на фоне ночной гипотензии. Другими важнейшими факторами церебральной ишемии у этих больных были: гемодинамически значимый стеноз внутренней сонной артерии,
нелеченая длительная АГ и патологически сниженная цереброваскулярная реактивность в пробе с гиповентиляцией. При суточном мониторировании АД отмечено чрезмерное ночное снижение систолического и
диастолического АД (более 20%, в одном наблюдении – более 40%).
При неосложненной АГ (Ольбинская Л. И. и соавт., 1998) нормальный суточный ритм (dippers) имеют большинство (65%) пациентов, у
20% – ночная редукция АД снижена (nondippers), у 3% регистрируется
дополнительное повышение АД в ночные часы (night-peakres), а у 12% –
его избыточное снижение (over-dippers). В нашем исследовании среди
больных с цереброваскулярными заболеваниями и АГ выявлено уменьшение числа лиц с нормальным суточным ритмом АД (31,4% и 37,1% –
соответственно по систолическому и диастолическому АД) и значительное увеличение nondippers (42,9% и 38,6%), а также night-peakers
(18,6% и 11,4%). Кроме того, обнаружена сопряженность выраженности нарушений суточного индекса систолического АД с длительностью
АГ свыше 10 лет, а также с возрастом больного старше 60 лет. При этом
степень ночного снижения АД существенно не различалась у больных с
умеренным повышением АД (при АГ 1-2 степени) и более выраженным
(при АГ 3 степени). Однако при АГ 3 степени число больных с нарушениями суточного индекса было больше, чем при АГ 1-2 степени: 75,8%
(по систолическому АД) и 66,7% (по диастолическому АД) vs 62,2% и
59,4% соответственно.
При проведении попарного корреляционного анализа обнаружена
взаимосвязь между изменениями суточного ритма АД и наличием и
распространенностью очагового лакунарного поражения вещества головного мозга: множественное очаговое изменение ассоциировалось
с инвертированием суточного ритма. В группе с мультиинфарктным состоянием мозга 40% больных имели суточный профиль типа nightpeakers. Формирование лейкоареоза также было сопряжено с наличием выраженных нарушений суточного ритма в виде дополнительного
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
164
повышения АД в ночное время либо его избыточного снижения (индекс
день/ночь <0 и >1,2).
При дополнительном анализе особенностей суточного ритма у
больных с когнитивными нарушениями выявлено достоверное повышение частоты регистрации избыточного ночного снижения АД (over-dippers) при субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии и деменции (болезнь Бинсвангера). Именно данный тип циркадного ритма
был доминирующим при первично-прогрессирующей форме заболевания, отличающейся наиболее неблагоприятным прогнозом (Кулов Б. Б.,
2003). Полагают, что чрезмерное падение АД в ночное время при наличии суженных интрацеребральных артерий вызывает диффузную ишемию по механизму сосудистой мозговой недостаточности в глубоких отделах белого вещества полушарий мозга (патогномоничный признак болезни Бинсвангера), являющихся зоной смежного кровообращения перфорирующих артерий, и приводит к дезинтеграции деятельности мозга.
В процессе антигипертензивной терапии возможна трансформация суточного индекса. В нашем исследовании отмечено увеличение
числа больных с нормальной степенью ночной редукции АД как систолического (с 32 до 39%), так и диастолического (с 37 до 46%), отчетливое уменьшение числа night-peakers (с 19 до 11% и с 12 до 5% соответственно). Вместе с тем профиль со сниженной (в пределах 0–10%)
или избыточной (более 20%) редукцией АД регистрировался у идентичного числа больных. На фоне антигипертензивного лечения избыточное снижение АД в ночные часы обнаруживалось у пациентов и
прежде имевших чрезмерную ночную редукцию АД либо степень ее
приближалась к 20%. Кроме того, суточный профиль over-dippers изначально был более типичен для пациентов с изолированной систолической АГ, что согласуется с литературными данными (Kario K. et al.,
1996), а также для больных с тенденцией к вторичной относительной
артериальной гипотонии (ятрогенной). Учитывая распространенность
нарушений суточного ритма АД, сопряженность его выраженных сдвигов с характерными неврологическими проявлениями и потенциальную изменчивость в процессе лечения, для оптимизации антигипертензивной терапии необходимо уточнять характеристики циркадного
индекса, особенно у больных с мультинфарктным состоянием и когнитивными нарушениями.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
165
6.5. Систолическая функция сердца
и церебральная гемодинамика
Влияние систолической функции сердца на церебральную гемодинамику – один из спорных вопросов антигипертензивной терапии
при гипертонических цереброваскулярных расстройствах (Saha M. et
al., 1993). Относительно использования гипотензивных препаратов с
отрицательным инотропным эффектом, в частности бета-адреноблокаторов, у больных с хронической цереброваскулярной патологией существуют противоположные мнения (Eriksson S. et al., 1995; Eicke B. M.
et al., 1999). Бета-адреноблокаторы снижают сердечный выброс, а следовательно, могут снижать и перфузию головного мозга, вторично способствуя увеличению размеров инфарктной зоны и развитию повторных инсультов (Hares P. et al., 1977; Meyer J. S. et al., 1985; Bertel O.
et al., 1987). С другой стороны, неоднократно доказывался положительный эффект приема бета-адреноблокаторов в плане профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС и хронической
сердечной недостаточностью (CIBIS, CIBIS II, The MERIT-HF, MOCHA,
COPERNICUS, Australia/New Zeland Heart Failure Study). Роль бета-адреноблокаторов в профилактике ИБС диктует применение этой группы
препаратов у пожилых пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией на фоне АГ
(Карпов Ю. А., Сорокин Е. В., 2003). Поэтому изучение изменения мозгового кровотока в процессе антигипертензивной терапии в зависимости от состояния сократительной функции сердца является актуальной
проблемой и имеет несомненную значимость для разработки четких
рекомендаций по рациональному лечению АГ у больных с цереброваскулярной патологией.
В НИИ неврологии РАМН было проведено изучение мозгового
кровообращения в зависимости от характера антигипертензивной терапии у 80 больных (49 женщин, 31 мужчина) с хроническими формами
цереброваскулярной патологии: начальные проявления недостаточности кровоснабжения мозга, дисциркуляторная энцефалопатия I-II стадии, остаточные явления перенесенного нарушения мозгового кровообращения (Конради В. В., 2006). Возраст больных варьировал от 38 до
78 лет, средний возраст – 60,4±9,1 лет. Контрольную группу составили
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
166
30 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой, с нормальным уровнем АД, без каких-либо неврологических и кардиальных нарушений, . Длительность АГ варьировала от 2
до 50 лет, в среднем – 15,0±11,3 лет. АГ 1 степени выявлена у 23% пациентов, АГ 2 и 3 степени – соответственно у 26 и 51% больных. Всем
больным помимо клинического терапевтического и неврологического
осмотра проведены КТ/МРТ головы, дуплексное сканирование экстраи интракраниальных артерий, суточное мониторирование АД, эхокардиография с изучением систолической и диастолической функции левого желудочка, рассчитывали ударный объем левого желудочка, минутный объем сердца и сердечный индекс. Состояние церебральной
гемодинамики изучали методом транскраниальной допплерографии
(регистрировали параметры кровотока в средних мозговых артериях) и
однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, с помощью
которой оценивали относительную корковую перфузию (ОКП) в 8 сегментах каждого полушария мозга, в качестве референтной зоны был
выбран мозжечок. Состояние церебральной и центральной гемодинамики изучали дважды: при включении в исследование и при достижении устойчивого снижения АД до целевого уровня, но не более чем на
15–20%, в среднем – через 4–6 недель.
Все пациенты были разделены на две группы в зависимости от характера антигипертензивной терапии. Больные, получавшие в составе
комбинированной антигипертензивной терапии бета-адреноблокаторы, образовали группу «Бета-АБ». Остальные пациенты, получавшие
другие гипотензивные препараты, образовали группу «Прочие». Группы были сопоставимы по полу, однако в группе «Прочие» пациенты были несколько старше. По степени АГ и исходному уровню АД группы
существенно не различались. Характер церебральной и кардиальной
патологии также не имел статистически значимых различий в двух
группах, за исключением гипертрофии левого желудочка, которая чаще обнаруживалась у больных группы «Бета-АБ», чем в группе «Прочие»: соответственно 34,5% vs 12% (p<0,05). ИБС диагностирована в
группе «Бета-АБ» у 34,5%, а в группе «Прочие» – у 20% больных
(p>0,05). Кроме того, группы были сходны по наличию и выраженности
изменений экстра- и интракраниальных артерий (по данным дуплексного сканирования), вещества мозга (по данным КТ/МРТ головы).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
167
Таблица 2
Показатели систолической функции левого желудочка
в зависимости от характера дальнейшей антигипертензивной терапии
Параметр
ФВ, %
УО, мл
КДО, мл
МОС, л/мин.
СИ, л/мин./м2
ЧСС в 1 мин.
Эхокардиографические показатели систолической функции
левого желудочка [Me (25%; 75%)]
Группа «Бета-АБ»
Группа «Прочие»
Контрольная
(n=55)
(n=25)
группа
67,0 (62,0; 72,0)
66,0 (65,0; 71,0)
66,0 (61,8; 71,0)
77,0 (69,0; 89,0)
91,0 (75,0; 102,0) * #
81,0 (72,0; 86,5)
118 (102; 130)
130 (113; 147) * #
113 (102; 121)
5,8 (5,2; 6,7) #
5,8 (5,2; 6,4)
5,4 (4,9; 6,0)
3,0 (2,7; 3,3)
3,05 (2,7; 3,3)
3,1 (2,7; 3,3)
76,0 (68,0; 78,0) #
71,0 (64,0; 74,0) *
72 (66; 76)
* p<0,03 – при сравнении с группой «Бета-АБ».
# p<0,05 –при сравнении с контрольной группой.
Исходные значения фракции выброса (ФВ) и сердечный индекс
(СИ) в сравниваемых группах были сходны и не отличались от контрольных значений (табл. 2). Ударный объем (УО) в группе «Прочие»
был выше, чем в группе «Бета-АБ» и в контрольной группе. Минутный
объем сердца (МОС) не различался между группами больных, но в
группе «Бета-АБ» превышал контрольные значения. Частота сердечных
сокращений (ЧСС) была выше в подгруппе «Бета-АБ», но в целом соответствовала критериям «нормокардии».
В соответствии со сходными характеристиками состояния экстраи интракраниальных артерий, систолической функции левого желудочка исходные параметры кровотока в средних мозговых артериях также
не имели различий в сравниваемых группах больных, но были ниже контрольных значений, что объясняется наличием гипертонических и атеросклеротических изменений церебрального сосудистого русла. Показатели церебральной перфузии в обеих группах были сопоставимы.
Лечение больных осуществлялось с помощью различных антигипертензивных препаратов, чаще – в виде комбинации, причем (за
исключением лишь бета-адреноблокаторов) терапия проводилась с
помощью аналогичных классов антигипертензивных средств – ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики, антаго-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
168
нисты кальция дигидропиридинового ряда. Использование этих классов препаратов в сравниваемых группах было статистически идентичным. Таким образом, представляемые далее изменения центральной и
мозговой гемодинамики были следствием сходной (за исключением
лишь бета-адреноблокаторов) терапии, проведенной с помощью аналогичных классов антигипертензивных препаратов.
В процессе лечения в обеих группах показатели систолического,
диастолического и среднего АД снизились до нормальных значений.
При этом снижение систолического, диастолического и среднего АД
в группе «Бета-АБ» составило 18, 16 и 17% соответственно. В группе
«Прочие» эти же показатели были 10, 8 и 9%. В результате лечения
показатели среднесуточных параметров систолического, диастолического и среднего АД, гипертонической и гипотонической нагрузки в
обеих подгруппах оставались сходными, без статистически значимых
различий.
Динамика параметров систолической функции сердца в обеих
группах больных соотносилась с характером антигипертензивной терапии (рис. 54). Изменение различных составляющих центральной
гемодинамики произошло за счет снижения частоты сердечных сокращений, минутного объема сердца и сердечного индекса в группе «Бета-АБ» и снижения ударного объема левого желудочка, частоты сердечных сокращений в группе «Прочие». Причем исходно повышенное
значение минутного объема сердца в группе «Бета-АБ» не только снизилось, но и приблизилось к нормальным величинам, в основном,
благодаря ощутимому урежению частоты сердечных сокращений с 76
(68; 78) до 65 (58; 73) уд./мин. Стабильные значения фракции выброса
свидетельствовали о том, что сократимость миокарда на фоне лечения
бета-адреноблокаторами не ухудшилась.
Уровень мозгового кровообращения в обеих группах остался неизменным в процессе антигипертензивной терапии, несмотря на достаточно выраженное снижение АД и параметров сердечной деятельности. Показатели скорости кровотока в средних мозговых артериях и
индексы сопротивления сохранились на прежнем уровне, даже с учетом редукции параметров систолической функции сердца. Полученные
нами результаты повторного исследования церебральной перфузии
оказались довольно неожиданными. Динамика мозговой перфузии
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
169
свидетельствовала о достаточной сохранности автономности мозгового кровообращения у изучаемой категории больных. Ни в одном сегменте правого и левого полушарий в обеих группах не произошло ухудшения мозговой перфузии (рис. 55). Более того, в группе больных, получавших бета-адреноблокаторы, несмотря на снижение минутного
объема сердца и сердечного индекса, отмечена отчетливая тенденция
к увеличению показателей относительной корковой перфузии, статистически значимая для левого височно-затылочного сегмента. В группе
«Прочие» наибольшее увеличение перфузии также выявлено в левом
височно-затылочном сегменте. Таким образом, устранение усиленной
сократительной функции левого желудочка не только не ухудшало мозговую гемодинамику, но, напротив, оказывало на нее положительное
«ÅÂÚ‡-ÄÅ»
«èӘ˻
5,8#
6
5,2*
5,9
5,8@
4
3,0
2,7*#
3,0@
2,9#@
2
СИ л/мин./м2
МОС л/мин.
СИ л/мин./м2
«ÅÂÚ‡-ÄÅ»
МОС л/мин.
91#@
92
«èӘ˻
83*
84
77
76
76#
76,5
71@
67
68
66
68*@
66
67,5
65*#
60
ЧСС
УО мл
ФB %
■ àÒıÓ‰ÌÓ
ЧСС
УО мл
ФB %
■ ã˜ÂÌËÂ
êËÒ. 54. ÑË̇ÏË͇ Ô‡‡ÏÂÚÓ‚ ÒËÒÚÓ΢ÂÒÍÓÈ ÙÛÌ͈ËË ÒÂ‰ˆ‡ ̇ ÙÓ̠ΘÂÌËfl
‚ „ÛÔÔ‡ı ‚ Á‡‚ËÒËÏÓÒÚË ÓÚ ı‡‡ÍÚÂ‡ ÔÓ‚Ó‰ËÏÓÈ ‡ÌÚË„ËÔÂÚÂÌÁË‚ÌÓÈ ÚÂ‡ÔËË
(äÓÌ‡‰Ë Ç. Ç., 2006)
# p<0,05 по сравнению с контрольными значениями.
* p<0,01 по сравнению с исходными значениями.
@- p<0,05 по сравнению с группой «Бета-АБ».
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
170
влияние. Вероятно, в ответ на уменьшение избыточной гемодинамической нагрузки, обусловленной высоким сердечным выбросом, пропорционально уменьшаются функциональные дополнительные констрикторные реакции церебрального сосудистого русла.
Таким образом, результаты исследования продемонстрировали,
что наличие цереброваскулярной патологии у больных АГ не является
ограничением для использования препаратов с отрицательным кардиальным инотропным эффектом (бета-адреноблокаторы).
ОКП, %
ÉÛÔÔ‡ «ÅÂÚ‡-ÄÅ» ã‚Ó ÔÓÎÛ¯‡ËÂ
àÒıÓ‰ÌÓ
ã˜ÂÌËÂ
ОКП, %
ÉÛÔÔ‡ «èӘ˻ ã‚Ó ÔÓÎÛ¯‡ËÂ
àÒıÓ‰ÌÓ
ã˜ÂÌËÂ
êËÒ. 55. ÑË̇ÏË͇ Ò„ÏÂÌÚ‡ÌÓÈ ˆÂ·‡Î¸ÌÓÈ ÔÂÙÛÁËË ‚ ΂ÓÏ ÔÓÎÛ¯‡ËË Ì‡ ÙÓÌÂ
‡ÌÚË„ËÔÂÚÂÌÁË‚ÌÓÈ ÚÂ‡ÔËË (ÔÓ ‰‡ÌÌ˚Ï éîùäí) ‚ „ÛÔÔ‡ı «ÅÂÚ‡-ÄÅ» Ë «èӘ˻
(äÓÌ‡‰Ë Ç. Ç., 2006)
Примечание. Сегменты коры полушарий головного мозга: 1 – передне-лобный; 2 – средне-лобный; 3 – задне-лобный;
4 – теменной; 5 – височно-теменной; 6 – височно-затылочный; 7 – перисильвиарный; 8 – височный.
* p<0,03 по сравнению с показателями, полученными до лечения.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
171
6.6. Целевой уровень артериального давления
и оптимальный антигипертензивный препарат
при хронических формах цереброваскулярной
патологии
В литературе имеются довольно многочисленные данные, характеризующие риск развития повторных нарушений мозгового кровообращения в зависимости от достигнутых уровней АД. Суммируя эти
сведения, можно сделать выводы об отсутствии в настоящее время
единого мнения о целевом уровне АД для больных, уже имеющих цереброваскулярную патологию (Sacco L. R. et al., 2006).
Вопрос о целевом уровне АД поистине стал «камнем преткновения» в спорах между терапевтами и неврологами о стратегии и тактике
лечения АГ при цереброваскулярной патологии. Действительно, сегодня сложились два подхода к определению оптимального уровня снижения АД у больных АГ с целью профилактики развития кардиальных и
цереброваскулярных осложнений. Первый – «кардиологический»,
базирующийся на результатах контролируемых многоцентровых исследований, включавших преимущественно лиц с неосложненной АГ, и
рекомендующий врачам достижение для всех больных единого «целевого» уровня независимо от исходных показателей АД. Второй – «неврологический», основанный на клиническом изучении мозгового кровотока у лиц с цереброваскулярной патологией на фоне АГ и данных
доказательной медицины о риске повторных церебральных осложнений у этой категории больных в процессе антигипертензивного лечения (Суслина З. А., Варакин Ю. Я., 2004).
На основании выше представленных данных мы считаем, что для пациентов, имеющих в анамнезе ишемические церебральные события и
страдающих дисциркуляторной энцефалопатией, существуют три основных целевых уровня систолического АД, как наиболее прогностически значимого в отношении риска повторных сосудистых мозговых осложнений:
■ систолическое АД 150–160 мм рт. ст. следует считать минимально допустимым для пациентов, имеющих АГ 3 степени и двусторонний каротидный стеноз ≥ 70%;
■ систолическое АД 140–135 мм рт. ст. оптимально для больных с
АГ 2 степени и односторонним каротидным стенозом ≥ 70%;
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
172
систолическое АД 120 мм рт. ст. минимально возможно для больных с АГ 1 степени, высоким нормальным АД и отсутствием выраженного поражения магистральных артерий головы.
Во всех случаях выявления каротидного стеноза, превышающего
70% диаметра сосуда, больной должен быть направлен на консультацию к сосудистому хирургу. После хирургического восстановления проходимости артерии может быть определен иной целевой уровень АД.
Для пациентов, перенесших геморрагический инсульт, повторные
церебральные события находятся в линейной зависимости от уровня
АД. Поэтому для данной категории пациентов можно рекомендовать
фактическую нормализацию АД с учетом хорошей переносимости и отсутствия прогрессирования неврологических расстройств.
Основные принципы антигипертензивной терапии при сосудистой
патологии мозга соответствуют общим принципам, которыми руководствуются терапевты: непрерывность, регулярность, использование препаратов современных классов. Вместе с тем приоритетный выбор конкретного антигипертензивного препарата по сей день считается важнейшим аспектом лечения АГ у больных с цереброваскулярной патологией.
Впервые возможность аргументировано говорить об оптимальном
препарате появилась после обнародования результатов испытания
PATS, которые свидетельствовали, что монотерапия индапамидом,
приводящая к снижению систолического АД всего на 5 мм рт. ст., уменьшает риск повторного инсульта на 29% в сравнении с плацебо. Проведенное в дальнейшем исследование PROGRESS продемонстрировало,
что указанный эффект наблюдался только у пациентов, получавших
комбинацию ингибитора АПФ и индапамида, и отсутствовал на фоне
монотерапии ингибитором АПФ. При этом лечение, базирующееся на
монотерапии периндоприлом, приводило к снижению систолического
АД, сопоставимому с таковым в исследовании PATS – на 5 мм рт. ст. Это
позволило утверждать, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики
способны внести особый вклад в профилактику повторного инсульта. В
масштабном клиническом исследовании MOSES было показано, что терапия больных с цереброваскулярными расстройствами, основанная
на применении блокатора ангиотензиновых рецепторов (эпросартана),
имела преимущества в отношении числа повторных событий по сравнению с блокатором кальциевых каналов (нитрендипином).
■
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
173
Однако нужно помнить, что большинство участников данных проектов получали комбинированное лечение 2–5 препаратами. Поэтому
наиболее оптимальным представляется подход, основу которого составляет не выбор одного, даже самого «доказанного» препарата, а использование рациональной комбинации антигипертензивных средств,
обязательно включающей лекарства, эффективные с позиций доказательной медицины. То есть наряду с выбором конкретного антигипертензивного препарата (или, в большинстве случаев, их сочетания) непреходящее значение имеет и степень снижения АД. Анализ собственных данных продемонстрировал, что антигипертензивная комбинация
при цереброваскулярной патологии может включать до 4-5 препаратов, число которых обычно пропорционально тяжести АГ (рис. 56). У пациентов с АГ 3 степени для достижения целевых значений АД потребовалась исключительно комбинированная терапия, состоявшая из 2–4
препаратов разных классов. При АГ 2 степени монотерапии было достаточно только 28% больных, 54% пациентов потребовалась комбинация из 2 препаратов, 18% пациентов – из 3 препаратов. И только при АГ
1 степени и высоком нормальном АД достижение целевых значений с
13%
29%
58%
18%
28%
54%
■ 1 ÔÂÔ‡‡Ú
3 cÚÂÔÂ̸
2 cÚÂÔÂ̸
1 cÚÂÔÂ̸
Ç˚ÒÓÍÓÂ N
■ 2 ÔÂÔ‡‡Ú‡
■ 3 ÔÂÔ‡‡Ú‡
6%
35%
42%
■ 4 ÔÂÔ‡‡Ú‡
65%
52%
êËÒ. 56. óËÒÎÓ ‡ÌÚË„ËÔÂÚÂÌÁË‚Ì˚ı ÔÂÔ‡‡ÚÓ‚, ÔÓÎÛ˜‡ÂÏ˚ı Ô‡ˆËÂÌÚ‡ÏË
‰Îfl ‰ÓÒÚËÊÂÌËfl ˆÂÎÂ‚Ó„Ó ÛÓ‚Ìfl ÄÑ ‚ Á‡‚ËÒËÏÓÒÚË ÓÚ ÒÚÂÔÂÌË ÄÉ
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
174
I ùíÄè – ÓÔ‰ÂÎÂÌË ˆÂÎÂ‚Ó„Ó ÛÓ‚Ìfl ÄÑ
II ùíÄè – ÏÓÌÓÚÂ‡ÔËfl
(ÌÓχθÌÓ ÄÑ Ë ÄÉ 1-2 ÒÚ.)
ÑËÛÂÚËÍ
III ùíÄè – ÍÓÏ·ËÌËÓ‚‡Ì̇fl ÚÂ‡ÔËfl à-Äèî
(ÄÉ 2-3 ÒÚ. Ë ÔË Ì‰ÓÒÚ‡ÚÓ˜ÌÓÏ
ËÎË ÅêÄ
˝ÙÙÂÍÚ ÓÚ ÏÓÌÓÚÂ‡ÔËË)
IV ùíÄè – ÛÒËÎÂÌËÂ
ÍÓÏ·ËÌËÓ‚‡ÌÌÓÈ ÚÂ‡ÔËË
(ÔË Ì‰ÓÒÚ‡ÚÓ˜ÌÓÏ ˝ÙÙÂÍÚÂ
̇ III ˝Ú‡ÔÂ Ë Ò Û˜ÂÚÓÏ ÍÎËÌ˘ÂÒÍÓÈ
ÒËÚÛ‡ˆËË)
ÅêÄ
Åää (Éà)
ÑËÛÂÚËÍ
à-Äèî
ËÎË ÅêÄ
• ÅÂÚ‡-‡‰ÂÌÓ·ÎÓ͇ÚÓ˚
(àÅë, ïëç, ͇‰Ë‡Î¸Ì˚ ‡ËÚÏËË)
• èÂÔ‡‡Ú˚ ˆÂÌÚ‡Î¸ÌÓ„Ó ‰ÂÈÒÚ‚Ëfl
(ÏÂÚ‡·Ó΢ÂÒÍËÈ ÒË̉ÓÏ)
• Äθه-‡‰ÂÌÓ·ÎÓ͇ÚÓ˚
(‡‰ÂÌÓχ Ô‰ÒÚ‡ÚÂθÌÓÈ ÊÂÎÂÁ˚)
êËÒ. 57. Ä΄ÓËÚÏ Ôӂ‰ÂÌËfl ‡ÌÚË„ËÔÂÚÂÌÁË‚ÌÓÈ ÚÂ‡ÔËË
ÔË ˆÂ·Ó‚‡ÒÍÛÎflÌÓÈ Ô‡ÚÓÎÓ„ËË
Примечание. БРА – блокаторы рецепторов к ангиотензину II; БКК – блокаторы кальциевых каналов; ГИ – геморрагический
инсульт; И-АПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; ХСН – хроническая сердечная недостаточность.
помощью монотерапии стало возможным соответственно у 42% и 65%
пациентов. Как же следует рационально организовать антигипертензивную терапию, и в какой последовательности осуществлять подбор
лекарственных препаратов для достижения рекомендованного выше
целевого уровня?
Логично предположить, что антигипертензивную терапию необходимо начинать с препаратов, доказавших свой церебропротективный
эффект. К таковым относится эпросартан, а также индапамид как монопрепарат или в сочетании с периндоприлом (рис. 57). При лечении
пациентов, перенесших геморрагический инсульт, предпочтение может быть отдано и блокаторам кальциевых каналов дигидропиридинового ряда. После начала терапии необходима оценка гипотензивной
активности препарата в отношении достижения целевого уровня АД и
исключения гипотонических эпизодов. Если достигнут целевой уровень АД (что возможно при высоком нормальном АД или АГ 1 и 2 степени), то следует ограничиться монотерапией. В случае сохранения АД
выше целевых значений (чаще при АГ 2 и 3 степени) требуется комбинированная антигипертензивная терапия. К лечению эпросартаном ра-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
175
êËÒ. 58. ëÛÚÓ˜ÌÓ ÏÓÌËÚÓËÓ‚‡ÌË ÄÑ:
‰ÓÔÓÎÌËÚÂθÌÓ ÔÓ‚˚¯ÂÌË ÄÑ
‚ ÌÓ˜ÌÓ ‚ÂÏfl (night-peaker)
êËÒ. 59. ëÛÚÓ˜ÌÓ ÏÓÌËÚÓËÓ‚‡ÌË ÄÑ:
ËÁÓÎËÓ‚‡ÌÌÓ ÌÓ˜ÌÓ ÔÓ‚˚¯ÂÌË ÄÑ
êËÒ. 60. ëÛÚÓ˜ÌÓ ÏÓÌËÚÓËÓ‚‡ÌË ÄÑ
ÔË ˆÂ·Ó‚‡ÒÍÛÎflÌÓÈ Ô‡ÚÓÎÓ„ËË:
ËÁ·˚ÚÓ˜ÌÓ ÒÌËÊÂÌË ÄÑ ‚ ÌÓ˜ÌÓÂ
‚ÂÏfl (over-dipper)
ционально присоединить диуретик. Если же лечение начато с диуретика, то целесообразно добавление эпросартана или ингибитора АПФ. При необходимости
включения 3-го препарата нужно
ориентироваться на клиническую
ситуацию. Так, у пациентов, страдающих ИБС, нарушениями ритма
сердца, увеличением частоты
сердечных сокращений, различными проявлениями хронической
сердечной недостаточности, оправданным будет назначение бета-адреноблокаторов (бисопролол, метопролола сукцинат, карведилол). Если у пациента исходно имеется редкий пульс, нарушения проводимости сердца или
бронхообструктивный синдром,
целесообразно присоединение
пролонгированных антагонистов
кальция (амплодипин, нитрендипин, пролонгированные формы
нифедипина). При наличии метаболического синдрома оправдано
назначение препаратов центрального действия, к которым относится моксонидин. Альфа-адреноблокаторы показаны при аденоме предстательной железы.
Нарушение суточного индекса АД в особых случаях требует
коррекции антигипертензивной
терапии (хронотерапевтический
подход). Это тем более важно учи-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
176
тывать, что в настоящее время для лечения АГ используются препараты преимущественно суточного действия. Равномерный гипотензивный эффект таких средств наиболее рационален у больных с нормальным суточным ритмом либо при редуцированном ночном снижении АД
(dippers, nondippers). Если же при суточном мониторировании выявлено преимущественное ночное повышение АД (рис. 58), возможно назначение основной дозы гипотензивных средств в вечерние часы с
тем, чтобы максимальный эффект приходился на ночное время. При
изолированном ночном повышении АД и нормальном АД в течение дня
(рис. 59) могут быть использованы препараты 12-часового действия,
которые пациент принимает на ночь. В случае избыточного ночного
снижения АД (рис. 60) также могут быть востребованы антигипертензивные препараты 12-часовой продолжительности действия, но их
прием осуществляется утром. Особо сложная ситуация наблюдается у
пациентов с сочетанием избыточного снижения АД в ночное время и
значительного (порой кризового) повышения его в ранние утренние часы вследствие выраженной симпатической активации. В этой ситуации
приходится комбинировать утренний прием препарата 12-часового
действия и другого средства антиадренергической направленности
(бета-адреноблокаторы, антагонист рецепторов ангиотензина II эпросартан, агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин) с максимумом действия в предутреннее время.
Таким образом, оптимальной базисной антигипертензивной терапией больных цереброваскулярной патологией можно считать терапию, в составе которой применяется препарат (или сочетание препаратов) с доказанным церебропротективным и кардиопротективным
действием, обеспечивающую нормализацию суточного индекса АД,
исключающую возможность гипотонических эпизодов, в том числе ортостатических, и позволяющую достигнуть целевых значений АД.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
177
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Накопленные к настоящему времени данные медицины, основанной
на доказательствах, позволяют рекомендовать антигипертензивное лечение не только для предупреждения повторных нарушений мозгового кровообращения, но и других сердечно-сосудистых осложнений. Это позитивное действие проявляется независимо от уровня АД (как у пациентов с
АГ, так и при нормотензии), поэтому лечение антигипертензивными препаратами следует рекомендовать всем пациентам, перенесшим инсульт
(Sacco R. L. et al., 2006).
К сожалению, уровень современной мировой медицины и наши знания могут оказаться бесполезными, если пациент, перенесший инсульт, не
проникся ответственностью за свое здоровье и не следует советам врача.
Задачей врача является не только выписать «льготные» лекарственные антигипертензивные средства, но и убедить пациента в необходимости их
бессрочного непрерывного приема. Время курсового приема гипотензивных препаратов ушло в прошлое. Даже если у пациента на фоне лечения
была достигнута нормализация АД, сопровождающаяся улучшением самочувствия, ни в коем случае, пусть и на малый срок, нельзя отменять антигипертензивную терапию. Если у больного на время произошла спонтанная нормализация АД, обусловленная сезонными климатическими колебаниями, также не следует прерывать терапию. В подобной ситуации
нужно минимизировать дозировки принимаемых препаратов и уменьшить
их число, оставив препарат с церебропротективным и модулирующим гипотензивным свойством. Наилучшими средствами для этой цели являются блокаторы рецепторов к ангиотензину II. Полная отмена лекарств, нормализующих АД, чревата его резким повышением с развитием гипертонического криза и неврологических осложнений.
Необходимо отметить, что в данной книге был отражен только
один, хотя и важнейший аспект профилактики повторных нарушений
мозгового кровообращения – антигипертензивная терапия. Однако
именно это лечение является универсальным превентивным направлением для больных с цереброваскулярными расстройствами, поскольку
применимо ко всем пациентам вне зависимости от характера имеющихся неврологических нарушений, а кроме того, оказывает полимодальное протективное действие – предупреждает повторный инсульт,
развитие и прогрессирование когнитивных нарушений, фатальные и
нефатальные кардиальные осложнения.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
178
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония.
Справочное руководство по диагностике и лечению. Москва, 1999. 40 с.
2.
Арабидзе Г.Г., Кацнельсон Л.А., Быков А.В. и Балишанская Т.И. Особенности
лечения больных тяжелой и злокачественной артериальной гипертонией.
Кардиология 1995; 10: 28-33.
3. Арабидзе Г.Г., Фагард Р. Петров В.В. и Стассен Я. Изолированная
систолическая гипертония у пожилых. Терапевтический архив 1996; 11: 77-82.
4. Барац С.С., Закроева А.Г. Диастолическая дисфункция сердца по
показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах:
дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации.
Кардиология 1998; 5: 69-76.
5.
Белова Л.А. Венозная дисциркуляция головного мозга при гипертонической
энцефалопатии. Дисс. канд. мед. наук. Москва, 2002.
6.
Бритов А.Н. Современные проблемы профилактики сердечно-сосудистых
заболеваний. Кардиология 1996; 3: 18-22.
7.
Варакин Ю.Я. Эпидемиологические аспекты профилактики нарушений
мозгового кровообращения. Атмосфера. Нервные болезни 2005; 2: 4-10.
8.
Верещагин Н.В., Борисенко В.В., Власенко А.Г. Мозговое кровообращение.
Современные методы исследований в клинической неврологии. Москва, 1993.
9. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Профилактика острых нарушений
мозгового кровообращения: теория и реальность. Журнал невропатологии
и психиатрии 1996; 5: 5-9.
10. Верещагин Н.В., Колтовер А.Н. К морфологии и патогенезу патологической
извитости и перегибов внутренних сонных и позвоночных артерий. Архив
патологии 1966; 12: 11-16.
11. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при
атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 1997.
12. Верещагин Н.В., Пирадов М.А., Суслина З.А. (ред). Инсульт. Принципы
диагностики, лечения и профилактики. Москва, 2002. 208 с.
13. Верещагин Н.В., Суслина З.А., Гераскина Л.А. и Фонякин А.В.
Антигипертензивная терапия при сосудистой патологии мозга: успехи,
спорные и нерешенные вопросы. Кремлевская медицина 2003; 2: 7-10.
14. Ворлоу Ч.П., Денис М.С., ван Гейн Ж. с соавт. Инсульт. Практическое
руководство для ведения больных. СПб, 1998.
15. Ганнушкина И.В. Коллатеральное кровообращение в мозге. М.: Медицина, 1973.
16. Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В. Гипертоническая энцефалопатия. М.:
Медицина, 1987.
17. Ганнушкина И.В., Шафранова В.П. К анализу причин преимущественной
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
179
локализации пятнистого повреждения сосудов и ткани мозга при остром
подъеме артериального давления. Журнал невропатологии и психиатрии 1977;
77 (2): 214-221.
18. Гераскина Л.А. Оптимизация антигипертензивной терапии у больных с
дисциркуляторной энцефалопатией и остаточными явлениями нарушений
мозгового кровообращения. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 2000.
19. Гераскина Л.А., Машин В.В., Фонякин А.В. Гипертоническая энцефалопатия,
ремоделирование сердца и хроническая сердечная недостаточность.
Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006; 3: 22-27.
20. Гераскина Л.А., Суслина З.А., Фонякин А.В. Реактивность сосудов головного
мозга у больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне артериальной
гипертонии и риск развития гипоперфузии мозга. Терапевтический архив
2001; 2: 43-48.
21. Гераскина Л.А., Суслина З.А., Фонякин А.В. и Шарыпова Т.Н.
Церебральная перфузия у больных артериальной гипертонией и с
хроническими формами сосудистой патологии головного мозга.
Терапевтический архив 2003; 12: 32-36.
22. Гераскина Л.А., Фонякин А.В., Суслина З.А. Церебральная гемодинамика у
больных с сосудистой патологией мозга при управляемом снижении
артериального
давления.
Российский
национальный
конгресс
кардиологов. Тезисы докладов. Москва, 2001: 92.
23. Глотов М.Н., Мазур Н.А. Диастолическая функция левого желудочка у больных
гипертонической болезнью. Кардиология 1994; 1: 89-93.
24. Гогин Е.Е., Седов В.П. Неинвазивная инструментальная диагностика
центрального, периферического и мозгового кровообращения при
гипертонической болезни. Терапевтический архив 1999; 4: 5-10.
25. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь: основы патогенеза, диагностика и выбор
лечения. Consilium medicum 2004; 5: 324-330.
26. Грачев А.В., Фляви А.Л., Ниязова Г.У. и Мостовщиков С.Б. Масса миокарда
левого желудочка, его функциональное состояние и диастолическая функция
сердца у больных артериальной гипертензией при различных
эхокардиографических типах геометрии левого желудочка сердца.
Кардиология 2000; 3: 31-38.
27. Гулевская Т.С., Людковская И.Г. Артериальная гипертония и патология белого
вещества головного мозга. Архив патологии 1992; 2: 53-59.
28. Гулевская Т.С., Людковская И.Г. Особенности изменения сосудов коры и
белого вещества полушарий головного мозга при артериальной гипертонии.
Журнал невропатологии и психиатрии 1985; 7: 979-985.
29. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Бойко А.Н. и др. Гипотензивная терапия
мезилатом эпросартана в остром и отдаленном периодах ишемического
инсульта. Журнал неврологии и психиатрии 2003; 11: 15-20.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
180
30. Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. Хронические прогрессирующие сосудистые
заболевания головного мозга и деменция. Consilium medicum 2002; 2: 271-277.
31. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца:
стратегия и тактика лечения. Москва, 2003. 247 с.
32. Кистенев Б.А., Манвелов Л.С., Смирнов В.Е. и др. Профилактика
сосудистых заболеваний головного мозга при артериальной гипертонии в
условиях промышленного предприятия. Советская медицина 1987; 5: 52-54.
33. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония. Основные
положения современных руководств. Москва, 2005.
34. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин А.Л. Суточное мониторирование
артериального давления: методические аспекты и клиническое значение.
Моисеев В.С. (ред.) Москва 1997.
35. Козловский В.И. Острые эффекты передозировки гипотензивных средств у
больных гипертонической болезнью. Кардиология 1995; 4: 85-88.
36. Колтовер А.Н., Верещагин Н.В., Людковская И.Г. и Моргунов В.А.
Патологическая анатомия нарушений мозгового кровообращения. М.:
Медицина, 1975. 254 с.
37. Колтовер А.Н., Людковская И.Г., Гулевская Т.С. и др. Гипертоническая
ангиоэнцефалопатия в патоанатомическом аспекте. Журнал невропатологии и
психиатрии 1984; 7: 1016-1020.
38. Конради В.В. Церебральная гемодинамика и систолическая функция сердца у
больных с цереброваскулярной патологией в процессе антигипертензивной
терапии. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 2006.
39. Кулов Б.Б. Факторы риска развития и прогрессирования субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии. Автореф. дисс. док. мед. наук.Москва, 2003.
40. Кулов Б.Б., Калашникова Л.А. Суточный ритм артериального давления у
больных с субкортикальной артериосклеротической энцефалопатией.
Неврологический журнал 2003; 3: 14-17.
41. Кушаковский М.С. Эссенциальная гипертония: причины, механизмы, клиника,
лечение. Санкт-Петербург, 2002.
42. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь. Л.: Медгиз, 1950. 495 с.
43. Лелюк С.Э. Состояние цереброваскулярного резерва у больных с сочетанной
атеросклеротической патологией магистральных артерий головы: Автореф.
дисс. канд. мед. наук. Москва, 1996.
44. Лерман О.В., Метелица В.И., Филатова Н.П. Сравнительное изучение
эхокардиографических показателей и ЭКГ-критериев гипертрофии левых
отделов сердца на фоне длительной контролируемой антигипертензивной
терапии и длительного неконтролируемого лечения больных с мягкой и
умеренной артериальной гипертонией. Кардиология 1997; 5: 19-24.
45. Машин В.В., Кадыков А.С. Гипертоническая энцефалопатия. Клиника и
патогенез. Ульяновск, 2002. 138 с.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
181
46. Машин В.В. Гипертоническая энцефалопатия: клинические проявления и
церебральная гемодинамика у больных с хронической сердечной
недостаточностью. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Москва, 2004.
47. Машин В.В., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. и Машина Т.В. Систолическая
функция левого желудочка при гипертонической энцефалопатии. Тезисы
XXXIX научно-практической межрегиональной конференции врачей.
Ульяновск, ФГУП ИПК «Ульяновский Дом печати», 2004: 491-493.
48. Михеев В.Э., Самойленко Л.Е., Толпынина С.Н. и др. ОФЭКТ головного мозга с
“Tc-HMPAO” у пациентов с гипертонической болезнью. В кн.: Тезисы докладов
Международной конференции “Современные проблемы ядерной медицины и
радиофармацевтики”. II Съезд Российского общества ядерной медицины.
Тезисы докладов. Обнинск, 2000: 23.
49. Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Малые глубинные инфаркты головного мозга при
артериальной гипертензии и атеросклерозе (патогенез и критерии
морфологической диагностики). Архив патологии 1994; 2:33-38.
50. Москаленко Ю.Е. Мозговое кровообращение. В кн. Болезни сердца и сосудов.
Том 1. Под ред. Е.И.Чазова. М.: Медицина, 1992.
51. Москаленко Ю.Е., Бекетов А.И., Орлов Р.С. Мозговое кровообращение.
Физико-химические приемы исследования. Л.: Наука, 1988.
52. Мычка В.Б., Чазова И.Е., Горностаев В.В. и Сергиенко В.Б. Влияние
терапии бисопрололом и актовегином на перфузию головного мозга у
пациентов с метаболическим синдромом. Consilium medicum (приложение)
2005; выпуск 1: 16-22.
53. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь М.: Медгиз, 1954. 391 с.
54. Оганов Р.Г. Проблемы контроля артериальной гипертонии среди населения.
Кардиология 1994; 10: 4-7.
55. Оганов Р.Г., Небиеридзе Д.В. Метаболические эффекты блокаторов
рецепторов ангиотензина II. Кардиология 2002; 3: 35-39.
56. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Москва, 2003.
57. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.Е.
артериального давления в кардиологии. Москва, 1998.
Мониторирование
58. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А. Суточное мониторирование артериального
давления в диагностике и лечении артериальных гипертензий (Руководство
для врачей). Москва, 1997.
59. Остроумова О.Д., Десницкая И.В. Когнитивные функции у пациентов с
артериальной гипертензией: влияние гипотензивной терапии. Consilium
medicum (приложение) 2004; выпуск 2: 10-13.
60. Остроумова О.Д., Десницкая И.В. Подходы к лечению артериальной
гипертонии в условиях стационара: коррекция артериального давления и
состояние когнитивных функций. Consilium medicum (приложение) 2005;
выпуск 2: 14-17.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
182
61. Ощепкова Е.В. "Мягкая" артериальная гипертония и патология магистральных
артерий головы. Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва, 1995.
62. Ощепкова Е.В., Рогоза А.Н., Варакин Ю.Я. и др. Вариабельность
артериального давления (по данным 24-часового мониторирования) при
мягкой артериальной гипертонии. Терапевтический архив 1994; 8: 70-73.
63. Парфенов В.А., Вахнина Н.В. Артериальная гипертония и гипотензивная
терапия при ишемическом инсульте. Неврологический журнал 2001; 4: 19-22.
64. Парфенов В.А., Горбачева Ф.Е. Церебральные осложнения гипотензивной
терапии. Клиническая медицина 1991; 10: 46-48.
65. Плам Ф., Познер Дж.Б. Диагностика ступора и комы. М., Медицина, 1986. 426 с.
66. Попов С.В., Антонченко И.В. Значение электрофизиологии сердца в выборе
тактики лечения фибрилляции предсердий. Практикующий врач 2001; 20: 14-18.
67. Преображенский Д.В., Маренич А.В., Шатунова И.М. и Сидоренко Б.А.
Профилактика мозгового инсульта с помощью антигипертензивных
препаратов: возможности и ограничения. Кардиология 2002; 6: 79-85.
68. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Алехин М.Н. с соавт. Гипертрофия
левого желудочка при гипертонической болезни. Часть I. Критерии
диагностики гипертрофии левого желудочка и ее распространенность.
Кардиология 2003; 10: 99-104.
69. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Маренич А.В. с соавт. Современная
терапия артериальной гипертензии (Рекомендации Европейского
общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2003 г.).
Кардиология 2003; 12: 91-103.
70. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Носенко Е.М. и Прелатова Ю.В.
Головной мозг как орган-мишень у больных гипертонической болезнью и
антигипертензивная терапия. Кардиология 2000; 1: 83-88.
71. Прохорова
Э.С.
Эпилептические
припадки
как
проявление
гипертонических мозговых кризов. Журнал невропатологии и психиатрии
1965; 65(10):1461-1465.
72. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Гипертрофия левого желудочка:
патогенез, диагностика и возможности обратного развития под влиянием
антигипертензивной терапии. Кардиология 1998; 38: 80-85.
73. Сидоренко Г.И., Павлова А.И., Гайдук В.Н. и др. Выбор лечебной тактики у
больных гипертонической болезнью с учетом мозговой гемодинамики.
Минск, 1985.
74. Сосудистые заболевания нервной системы. Под ред. Шмидта Е.В. М.:
Медицина, 1975.
75. Старчина Ю.А., Парфенов В.А., Чазова И.Е. и др. Когнитивные функции и
эмоциональное состояние больных, перенесших инсульт, на фоне
антигипертензивной терапии. Инсульт 2005; 15: 39-44.
76. Стаховская Л.В., Скворцова В.И., Чазова И.Е. Вторичная профилактика
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
183
ишемического инсульта. Consilium medicum 2003; 8: 473-476.
77. Суслина З.А. (ред.). Очерки ангионеврологии. Москва, 2005. 360 с.
78. Суслина З.А., Варакин Ю.Я. Артериальная гипертония и профилактика
цереброваскулярных заболеваний. Позиция невролога. Атмосфера.
Нервные болезни 2004; 4: 2-9.
79. Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания
головного мозга. Москва, 2006. 254 с.
80. Суслина
З.А.,
Гераскина
Л.А.,
Фонякин
А.В.
Особенности
антигипертензивной терапии при цереброваскулярных заболеваниях.
Клиническая фармакология и терапия 2002; 11; 5: 83-87.
81. Суслина З.А., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Актуальные вопросы и рациональный
подход к лечению артериальной гипертонии при сосудистой патологии мозга.
Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2005; 3 (часть 1): 82-87.
82. Суслина З.А., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. и Шарыпова Т.Н. Мозговое
кровообращение и когнитивные функции у больных цереброваскулярной
патологией при лечении Теветеном. Атмосфера. Нервные болезни 2005; 1:
32-36.
83. Суслина З.А., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. и др. Церебральная
гемодинамика и функция эндотелия у больных цереброваскулярной
патологией в процессе лечения Теветеном. Журнал неврологии и
психиатрии. Инсульт (приложение к журналу) 2005; 13: 14-18.
84. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Ишемический инсульт: кровь,
сосудистая стенка, антитромботическая терапия. Москва, 2005. 247 с.
85. Суслина З.А., Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Антигипертензивная терапия
эпросартана мезилатом при хронических формах цереброваскулярной
патологии. Артериальная гипертензия 2005; 11(1): 21-23.
86. Толпыгина С.Н., Ощепкова Е.В., Варакин Ю.Я. Мозговой кровоток при
артериальной гипертонии (Методы оценки и влияние антигипертензивной
терапии). Кардиология 2001; 4: 71-74.
87. Трошин В.Д., Жулина Н.И. Сосудистые заболевания мозга и кардиальные
дисфункции. Иркутск, 1991. 264 с.
88. Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Суслина З.А. Кардиологическая диагностика
при ишемическом инсульте. С-Пб, 2005. 224 с.
89. Хирманов В.Н., Алмазов В.А., Щербак А.И. Натрийуретические гормоны
(предсердный и дигиталисоподобный) у больных с артериальной
гипертензией в условиях функциональных нагрузок. Кардиология 1992; 32:
55-60.
90. Чазова И.Е., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н. Структурно-функциональные
изменения миокарда при артериальной гипертонии и их прогностическое
значение. Терапевтический архив 2002; 9: 50-56.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
184
91.
Чечеткин А.О. Комплексная оценка особенностей кровоснабжения мозга
у больных артериальной гипертонией (клинико-ультразвуковое и
компьютерно-томографическое исследование). Автореф. дис. … канд.
мед. наук. Москва, 2001.
92.
Шевченко О.П., Яхно Н.Н., Праскурничий Е.А. и Парфенов В.А.
Артериальная гипертензия и церебральный инсульт. Москва, 2002. 188 с.
93.
Шляхто Е.В., Конради А.О. Классификации артериальной гипертензии: от
болезни Брайта до сердечно-сосудистого континуума. Артериальная
гипертензия 2004; 2: 98-103.
94.
Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного
мозга. Журнал невропатологии и психиатрии 1985; 9: 1281 – 1288.
95.
Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания
головного и спинного мозга. М.: Медицина, 1976.
96.
Шмидт Е.В., Максудов Г.А. Классификация сосудистых поражений
головного и спинного мозга. Журнал невропатологии и психиатрии 1971;
1:3-12.
97.
Яхно Н.Н., Захаров В.В. Когнитивные и эмоционально-аффективные
нарушения
при
дисциркуляторной
энцефалопатии.
Русский
медицинский журнал 2002; 12-13: 539-542.
98.
Яхно Н.Н., Захаров В.В. Сосудистые когнитивные расстройства. Русский
медицинский журнал 2005; 13; 12: 789-793.
99.
Aaslid R., Newell D.W., Stooss R. et al. Assessment of cerebral autoregulation
dynamics from simultaneous arterial and venous transcranial Doppler recording in humans. Stroke 1991; 22: 1148-1154.
100. Agabiti-Rosel E. Evaluation of cardiac effects of antihypertensive agents.
Cardiovasc Pharmacol 1994; 23: 42-48.
101. Akopov S.E., Simonian N.A. Comparison of isradipine and enalapril effects on
regional carotid circulation in patients with hypertension with unilateral internal
carotid artery stenosis. Cardiovasc Pharmacol 1997; 30: 562-570.
102. Akopov S.E., Simonian N.A., Kazarian A.V. Effects of nifedipine and nicardipine
on regional cerebral blood flow distribution in patients with arterial hypertension. Methods Find Exp Pharmacol 1996; 18: 685-692.
103. American Heart Association. Heart disease and stroke statistics: 2003 Update.
www.americanheart.org/statistics/biostats.
104. Antoniuk S.A., Bruck I., Morais R.L. et al. Hypertensive encephalopathy associated
to repetitive seizures: case report. Arq Neuropsiquiatr 2000; 58(2A): 351-355.
105. Astrup J., Siesjo B.K., Symon L. Threshold in cerebral ischemia the ischemic
penumbra. Stroke 1987; 9: 489-492.
106. ATACH (Antihypertensive Treatment in Acute Cerebral Hemorrhage):
www.strokecenter.org.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
185
107. Australia/New Zeland Heart Failure Research Collaborative Group.
Randomised, placebo-controlled trial on carvedilol in patients with congestive
heart failure due to ischemic heart disease. Lancet 1997; 349: 375-380.
108. Awad I., Johnson P., Spetzler R., Hodak J. Incidental subcortical lesions
mortem pathological correlations. Stroke 1986; 17: 1090-1097.
109. Azuma T., Matsubara T., Nagai Y. et al. Effects of antihypertensive agents on circadian blood pressure in hypertensive patients with previous brain infarction.
J Hum Hypertens 1997; 11: 637-640.
110. Babikian V., Rapper A. Binswangers disease: a review. Stroke 1987; 18: 2-12.
111. Bakshi R., Bates V.E., Mechtler L.L. et al. Occipital lobe seizures as the major
clinical manifestation of reversible posterior leucoencephalopathy syndrome:
magnetic resonance imaging findings. Epilepsia 1998; 39(3): 295-299.
112. Barer D.H., Cruickshank J.M., Ebrahim S.B., Mitchell J.R. Low dose beta
blockade in acute stroke: an evaluation. BMJ 1988; 296: 737-741.
113. Bath P.M.W. Blood pressure-lowering for secondary prevention of stroke: ACE
inhibition is not the key. Stroke 2003; 34: 1334-1335.
114. Bath P.M.W., Albers G., eds. Stroke. London, 2001. Science Press.
115. Baumbach G.L., Heistad D.D. Cerebral circulation in chronic arterial hypertension. Hypertension 1988; 12: 89-95.
116. Bertel O., Marx B.E., Conen O. Effects of antihypertensive treatment on cerebral perfusion. Am J Med 1987; 30: 29-36.
117. Bikkina M., Levy D., Evans J. et al. Left ventricular mass and the risk of stroke
in elderly cohort: Framingham Study. JAMA 1994; 272: 33-36.
118. Birch A.A., Dirnhuber M.J., Hartley-Davies R. et al. Assessment of autoregulation by means of periodic changes in blood pressure. Stroke1995; 26:
834-837.
119. Bladin Ch.F., Chambers B.R. Frequency and pathogenesis of hemodynamic
stroke. Stroke 1994; 25: 2179-2182.
120. Blauenstein U.W., Halsey J.H., Wilson E.M. et al. Xenon inhalation method.
Analysis of reproducibility: some of its physiological implications. Stroke 1977;
8: 99-102.
121. Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’s Collaboration. Lancet 2000; 355:
1955-1964.
122. Bogousslavsky J., Regly F., Uske A. Leucoencephalopathy in patients with
ischemic stroke. Stroke 1987; 18: 896-899.
123. Borisenko V.V., Vlasenko A.G. Assessment of cerebrovascular reactivity with
low doses of nitroglycerin: transcranial doppler and cerebral blood flow.
Cerebrovasc Dis 1992; 2: 58-60.
124. Braffman B., Zimmerman R., Troianowsky J. et al. Brain MR: pathologic correlation with gross and histopathology. AJR 1988; 151: 559-566.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
186
125. Brainin M., Bornstein N., Boysen G., Demarin V. Acute neurological stroke care
in Europe: Results of the European Care Inventory. J Neurol 2000; 7: 5-10.
126. Bristow M.R., Gilbert E.M., Abraham W.T. et al. for the MOCHA Investigators.
Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and
survival in subjects with chronic heart failure. Circulation 1996; 94: 2807-2816.
127. Broderick J.P., Adams H.P., Barsan W. et al. Guidelines for Management of
spontaneous intracerebral hemorrhage. Stroke 1999; 30: 905-915.
128. Brutsaert D.L. Analysis of relaxation in the evaluation of ventricular function of
the heart. Progr Cardiovasc Dis 1985; 28: 143.
129. Brutsaert D.L., Sys S.U., Gillebert T.C. Diastolic failure: patophysiology and
therapeutic implications heart function. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 318-325.
130. Calc P., Pierre–Nicolas M., Guell A., Mauroux J.L. Propranolol does not alter
cerebral blood flow and functions in cirrhotic patients without previous hepatic
encephalopathy. Lancet 1993; 48: 633-641.
131. Campbell B.G., Zimmerman R.D. Emergency magnetic resonance of the brain.
Top Magn Reson Imaging 1998; 9 (4): 208-227.
132. Caplan L. Binswangers disease – revisted. Neurology 1995; 45: 626-633.
133. Carter A. Hypotensive therapy in stroke survivors. Lancet 1970; 295: 485-489.
134. Castillo J., Leira R., Garcia M.M. et al. Blood pressure decrease during the
acute phase of ischemic stroke is associated with brain injury and poor stroke
outcome. Stroke 2004; 35: 520-527.
135. Censori B., Manara O., Agostinis C. et al. Dementia after first stroke. Stroke
1996; 27: 1205-1210.
136. Chamorro A. Ambulatory blood pressure in lacunar infarcts patients. Stroke
1998; 29: 1740-1741.
137. Chamorro A., Pujol J., Saiz A. et al. Periventricular white matter lucencies in
patients with lacunar stroke. A marker of too high or too low blood pressure?
Arch Neurol 1997; 54: 1284-1288.
138. Chamorro A., Saiz A., Vila N. et al. Contribution of arterial blood pressure to th
clinical expression of lacunar infarction. Stroke 1996; 27: 388-392.
139. Chimowitz M., Estes M., Furlan A., Awad I. Further observations in the pathology of subcortical lesions identified on magnetic resonance imaging. Arch
Neurol 1992; 49: 747-752.
140. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta – blockade in
heart failure: the cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS). Circulation
1994; 90: 1765-1773.
141. CIBIS-II Investigators and Committees. The cardiac insufficiency bisoprolol
study (CIBIS–II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9-13.
142. Claudiani F., Stimamiglio P., Castello C. et al. Semiquantitative evaluation of
regional cerebral flow by means of SPECT with 99mTc-hexamethyl-propylene
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
187
amine oxide in hypertensive patients under treatment. J Nucl Biol Med 1993;
37: 1-5.
143. Clement D.L., De Buyzere M., Duprez D. Left ventricular function and regression of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. Am J Hypertens
1993; 6: 14-19.
144. Collins R., MacMahon S.W. Blood pressure, antihypertensive drug treatment
and the risks of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull 1994; 50:
272-298.
145. Collins R., Peto R., MacMahon S.W. Blood pressure, stroke and coronary heart
disease, part 2: short – term reductions in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335:
827-838.
146. Comberg H.U., Heyden S. Therapeutic use of lowering blood pressure, especially in mild hypertension. Results of hypertension detection and treatment
program. Z Gesamte Inn Med 1986; 41: 333-340.
147. Conen D., Bertel O., Dubach U.C. Cerebral blood flow and calcium antagonists
in hypertension. J Hypertens 1987; 5 (Suppl): S75-S80.
148. Cunha D.M., Cunha A.B., Martins W.A. et al. Echocardiographic assessment of
the different left ventricular geometric patterns in hypertensive patients.
Arq Bras Cardiol 2001; 76: 1: 15-28.
149. Dahl A., Russell D., Nyberg-Hansen R., Rootwelt K. Effect of nitroglycerin on
cerebral circulation measured by transcranial doppler and SPECT. Stroke 1989;
20: 1733-1736.
150. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. for the LIFE Study Group.
Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for
Endpoint Reduction in Hypertension Study (LIFE): a randomized trial against
atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
151. Davidson N.C., Barr C.S., Struthers A.D. C-type natriuretic peptide.
An endogenous inhibitior of vascular angiotensin-converting enzyme activity.
Circulation 1996; 93: 1155-1159.
152. de la Torre J.C. Alzheimer disease as a vascular disorder. Nosological
evidence. Stroke 2002; 33: 1152-1162.
153. Devereux R.B. Therapeutic options in minimizing LVH. Am Heart J 2000; 139:
9-14.
154. Dufouil C., Chalmers J., Coskun O. et al. Effect of blood pressure lowering on
cerebral white matter hyperintesities in patients with stroke the PROGRESS
magnetic resonance imaging substudy. Circulation 2005; 112: 1644-1650.
155. Dyker A.G., Grosset D.G., Lees K. Perindopril reduces blood pressure but not
cerebral blood flow in patients with recent cerebral ischaemic stroke. Stroke
1997; 28: 580-583.
156. Dzau N.J., Sasamura H., Nein L. Heterogenety of angiotensin synthetic path-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
188
ways and receptor subtypes: physiological and pharmacologic implications.
J Hypertens 1993; 11: 13-23.
157. Eicke B.M., Von Schlichting J., Mohr-Kahaly S. et al. Carotid volume flow
depends on cardiac ejection fraction. Cerebrovasc Dis 1999; 9 (suppl 2): 43.
158. Eriksson S., Olofsson B.O., Wester P.O. Atenolol in secondary prevention after
stroke. Cerebrovasc Dis 1995; 5: 21-25.
159. Evers S.M., Engel G.L., Ament A.J. Cost of stroke in the Netherlands from
a societal perspective. Stroke 1997; 28: 1375-1381.
160. Fagan S.C., Levine S.R., Ewing J.R. et al. Age and carotid artery occlusive disease are important determinants of cerebral blood flow changes after antihypertensive therapy. Pharmacotherapy 1995; 15: 573-578.
161. Fagan S.C., Payne L.W., Houtekier S.C. Risk of cerebral hypoperfusion with
antihypertensive therapy. DICP 1989; 23: 957-962.
162. Fazekas F., Kleinert R., Offenbacher H. et al. Pathologic correlates of incidental MRI white matter signal hyperintensities. Neurology 1993; 43: 1683-1689.
163. Fazekas J.K., Finnerti F.A. Influence of age and vascular disease on cerebral
hemodynamics and metabolism. Am J Med 1955; 18:477-85.
164. Ficzere A., Valikovics A., Fulesdi B. et al. Cerebrovascular reactivity in hypertensive patients: a transcranial Doppler study. J Clin Ultrasound 1997; 25:
383-389.
165. Fisher C. Binswangers encephalopathy: a review. J Neurol 1989; 236: 236-265.
166. Fogari R., Zoppi A., Corradi L. et al. Beta-blocker effects on plasma lipids
during prolonged treatment of hypertensive patients with hypercholesterolemia. Cardiovasc Pharmacol 1999; 534-539.
167. Forrete F., Boller F. Hypertension and the risk of dementia in the elderly.
Am J Med 1991; 90: 14-19.
168. Fournier A., Messerli F., Achard J., Fernandez L. Cerebroprotection mediated
by angiotensin II: a hypothesis supported by recent randomised clinical trials.
J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1343-1347.
169. Frackowiak S.J., Wise R.J.S. Positron tomography in ischemic cerebrovascular
disease. Neurol Clin 1983; 1: 183-200.
170. Frohlich E.D., Tarazi R.C. Is arterial pressure the sole factor responsible for
cardiac hypertrophy? Am J Cardiol 1988; 61: 117-121.
171. Fuijshima M., Ibayashi S., Fugii K. et al. Effects of long – term antihypertensive
treatment on cerebral thalamic and cerebral blood flow in spontaneously
hypertensive rats SHR. Stroke 1986; 17: 985-988.
172. Fujii K., Sadoshima S., Okada Y. Cerebral blood flow and metabolism in
normotensive and hypertensive patients with transient neurologic deficits.
Stroke 1990; 21: 283-290.
173. Fukuda H., Kobayashi S., Okada K., Tsunematsu T. Frontal white matter lesion
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
189
and dementia in lacunar infarction. Stroke 1990; 21; 8: 1143-1149.
174. Furuta A., Ishu N., Nishihara Y., Horie A. Medullar arteries in aging and dementia. Stroke 1991; 22: 442-446.
175. Ghali J.K., Liao Y., Cooper R.S. Influence of left ventricular geometric patterns
on prognosis in patients with or without coronary artery disease. J Am Coll
Cardiol 1998; 31: 1635-1640.
176. Goldstein I.B., Bartzokis G., Hance D.B., Shapiro D. Relationship between
blood pressure and subcortical lesions in healthy elderly people. Stroke 1998;
29: 765-772.
177. Grote L., Mayer J., Penzel T. et al. Nocturnal hypertension and cardiovascular
risk: consequences for diagnosis and treatment. J Cardiovasc Pharmacol
1994; 24 (Suppl.2): S26-S28.
178. Gueyffier F., Boissel J.P., Boutitie F. et al. Effect of antihypertensive treatment in
patients having already suffered from stroke. Gathering the evidence.
The INDANA (Individual Data Analysis of Antihypertensive intervention trials)
Project Collaborators. Stroke 1997; 28: 2557-2562.
179. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization – International
Society of Hypertension guidelines for management of hypertension.
J Hypertension 1999; 17: 151-183.
180. Gupta S., Naheedy M., Young J. et al. Periventricular white matter changes and
dementia. Clinical, neuropsychological, radiological, and pathological correlation. Arch Neurol 1988; 45: 637-641.
181. Hankey G., Warlow C. Treatment and secondary prevention of stroke:
evidence, costs, and effects of individuals and populations. Lancet 1999; 354:
1457-1463.
182. Hansson L. The Hypertension Optimal Treatment study and the importance
of lowering blood pressure. J Hypertens 1999; 17 (Suppl 1): S9-S13.
183. Hares P., James I.M., Griffith D. Effect of acebutolol on cerebral circulation of
a man. Br J Clin Pharmacol 1977; 4: 373-5.
184. Harper S.L. Antihypertensive drug therapy prevents cerebral microvascular
abnormalities in hypertensive rats. Circ Res 1987; 60: 229-237.
185. Harper S.L. Effects of antihypertensive treatment on the cerebral microvasculature of spontaneously hypertensive rats. Stroke 1987; 18: 450-456.
186. Hayashi T., Goto T., Tateishi T. et al. Nocturnal blood pressure monitored
by ambulatory blood pressure measurement in elderly hypertensive patients.
Intern Med 1992; 31: 441-446.
187. Henon H., Pasquier F., Durie I. et al. Preexisting dementia in stroke patients.
Baseline frequency, associated factors, and outcome. Stroke 1997; 28:
2429-2436.
188. Herpin D. The brain and arterial hypertension. 2. Effects of antihypertensive
treatment on cerebral circulation. Ann Cardiol Angiol (Paris) 1989; 38: 273-278.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
190
189. Hillis A.E., Ulatowski J.A., Barker P.B. et al. A pilot randomized trial of induced
blood pressure elevation: effect on function and focal perfusion in acute and
subacute stroke. Cerebrovasc Dis 2003; 16: 236-246.
190. Hinchey J., Chaves C., Appignani B. et al. A reversible posterior leucoencephalopathy syndrome. N Engl J Med 1996; 334 (8): 494-500.
191. Horn J., Limburg L., Orgogozo J.M. Calcium antagonists for acute ischemic
stroke (Cochrane review). In: The Cochrane Library, issue 1, 2001. Oxford, UK:
Update Software.
192. Hypertension-Stroke Сooperative Study Group. Effect of antihypertensive
treatment on stroke recurrence. JAMA 1974; 229: 409-418.
193. Iadecola C., Gorelic P.B. Hypertension, angiotensin and stroke: beyond blood
pressure. Stroke 2004; 35: 348-350.
194. Inzitari D., Giordano G., Ancona A. et al. Leukoaraiosis, intracerebral hemorrhage, and arterial hypertension. Stroke 1990; 21: 1419-1423.
195. Irie K., Yamaguchi T., Minetatsu K. et al. The J-curve phenomenon in stroke
recurrence. Stroke 1993; 24: 1844-1849.
196. Ishii N., Nishihara Y., Imamura T. Why do frontal lobe symptoms predominate
in vascular dementia with lacune? Neurology 1986; 3: 340-345.
197. Jones J.V., Fitch W., MacKenzie E.T. et al. Lower limit of cerebral blood flow
autoregulation in experimental renovascular hypertension in baboon. Circ Res
1976; 39: 555-7.
198. Jonsson L., Lindgren P., Wimo A. et al. Costs of MMSE-related cognitive impairment. Pharmacoeconomics 1999; 16: 409-416.
199. Kannel W.B. Left ventricular hypertrophy as a risk factor in arterial hypertension. Eur Heart J 1992; 13: 82-88.
200. Kannel W.B., Wolf P.A., McGee D.L. et al. Systolic blood pressure, arterial rigidity, and risk of stroke: the Framingham Study. J Am Med Assoc 1981; 245:
1225-1229.
201. Kario K., Matsuo T., Kobayashi H. et al. Nocturnal fall of blood pressure and
silent cerebrovascular damage in elderly hypertensive patients. Advanced
silent cerebrovascular damage in extreme dippers. Hypertension 1996; 27:
130-135.
202. Kario K., Motai K., Mitsuhashi T. et al. Autonomic nervous system dysfunction
in elderly hypertensive patients with abnormal diurnal blood pressure variation:
relation to silent cerebrovascular disease. Hypertension 1997; 30: 1504-1510.
203. Kety S.S. Circulation and metabolism of the human brain in health and disease.
Am J Med 1950; 8: 205-217.
204. Kobayashi S., Okada K., Yamashita K. Incidence of silent lacunar lesion in normal adults and its relation to cerebral blood flow and risk factors. Stroke 1991;
22: 1379-1383.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
191
205. Kobayashi S., Yamaguchi S., Okada K. et al. The effect of enalapril maleate on
cerebral blood flow in chronic cerebral infarction. Angiology 1992; 43; 5:
378-388.
206. Koren M., Richard B., Devereux M. et al Relation of left ventricular mass and
geometry to morbility and mortality in uncomplicated essential hypertension.
Ann Intern Med 1991; 114: 345-352.
207. Kukla C., Sander D., Schwarze J. еt al. Changes of circadian blood pressure
patterns are associated with the occurrence of lacunar infarction. Arch Neurol
1998; 55; 5: 683-688.
208. Kuriyama Y., Hashimoto H., Nagatsuka K. et al. Effects of dihydropyridines on
cerebral blood vessels. J Hypertens 1993; 11; 6 (Suppl): S9-12.
209. Kuriyama Y., Nakamura M., Kyougoku I. et al. Readaptation of cerebral blood
flow autoregulation after long-term antihypertensive therapy in stroke patients.
Stroke 1990; 21; 8 (Suppl 1): 50-51.
210. Kuriyama Y., Nakamura M., Kyougoku I., Sawada T. Effects of carvedilol on
cerebral blood flow and its autoregulation in previous stroke patients with
hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1990; 38; 2 (Suppl): S120-121.
211. Labovitz A.J., Pearson A.C. Evaluation of left ventricle diastolic function: clinical
relevance and recent Doppler echocardiographic insight. Am Heart J 1987;
114: 836-851.
212. Laine H., Katoh C. et al. Myocardial oxygen consumption is unchanged but efficiency is reduced in patients with essential hypertension and LVH. Circulation
1999; 100: 2425-2430.
213. Leonardi-Bee J., Bath P.M.W., Phillips S.J. et al. Blood pressure and clinical
outcomes in the international stroke trial. Stroke 2002; 33: 1315-1320.
214. Levy D., Anderson K., Savage D. et al. Echocardiographically detected LVH:
prevalence and risk factors. The Framingham Heart Study. Ann Intern Med
1988; 108: 7-13.
215. Levy D., Garrison R., Savage D. et al. Prognostic implications of echocardiographically – determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study.
N Engl J Med 1990; 322: 1561-1566.
216. Lundgren Y., Hallback M., Weiss L., Folkow B. Rate and extent of adaptive cardiovascular changes in rats during experimental renal hypertension.
Acta Physiol Scand 1974; 91: 103-15.
217. MacMahon S.W., Cutler J.A., Neaton J.D. et al. Relationship of blood pressure
to coronary and stroke morbidity and mortality in clinical trials and epidemiological studies. J Hypertens (Suppl) 1986; 4 (6): S14-S17.
218. Mamo H., Meric P., Luft A., Seylaz J. Hyperfrontal pattern of human cerebral
circulation. Arch Neurol 1983; 40: 626-32.
219. Mattle H.P., Kappeler L., Arnold M. et al. Blood pressure and vessel recanalization in the first hours after ischemic stroke. Stroke 2005; 36: 264-269.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
192
220. McCrum R. My year off: Rediscovering life after a stroke. London, 1998.
221. McInnes G.T. Debate: does it matter how you lower blood pressure? Curr
Control Trial Cardiovasc Med 2001; 2: 63-66.
222. McLenachan J., Henderson E., Morris K., Dargie H. Ventricular arrhythmias in
patients with hypertensive left ventricular hypertrophy. N Engl J Med 1987; 317:
787-793.
223. Messerli F., Ventura H., Elizardi D. et al. Hypertension and sudden death:
increased ventricular activity in left ventricular hypertrophy. Am J Med 1984;
77: 18-22.
224. Meyer J.S., Rogers R.L, Mortel R.F. Prospective analysis of long – term control
of mild hypertension in cerebral blood flow. Stroke 1985; 16; 6: 985-90.
225. Mitchinson M.J. The hypotensive stroke. Lancet 1980: 244-246.
226. Morgado C., Antunes L., Lima A.C. et al. Imaging findings in hypertensive
encephalopathy. Acta Med Port 1996; 9 (7-9): 271-274.
227. Mori S., Sadoshima S., Fujii K. et al. Decrease in cerebral blood flow with blood
pressure reductions in patients with chronic stroke. Stroke 1993: 24:
1376-1381.
228. Moroney J.T., Bagiella E., Desmond D.W. et al. Risk factors for incident dementia after stroke (Role of hypoxic and ischemic disorders). Stroke 1996; 27:
1283-1289.
229. Muisan M., Salvetti M., Rissoni D. et al. Association of change in left ventricular mass with prognosis during long-term antihypertensive treatment.
J Hypertens 1995; 13: 1091-1105.
230. Murray C.J, Lopez A.D. Alternative projections of mortality and disability by
cause 1990-2020: Global burden of disease study. Lancet 1997; 349:
1498-1504.
231. Nakamura K., Oita J., Yamaguchi T. Nocturnal blood pressure dip in stroke
survivors. A pilot study. Stroke 1995; 26: 1373-1378.
232. Nishimura R.A., Tajik A.J. Evaluation of diastolic filling of left ventricle in heart
disease: Doppler echocardiography is the clinician’s Rosetta Stone. J Am Coll
Cardiol 1997; 30: 8 – 18.
233. Nobili F., Rodriguez G., Marenco S. et al. Regional cerebral blood flow in chronic hypertension (a correlative study). Stroke 1993; 24: 1148-1153.
234. Nyrop M., Zweifler A.J. Platelet aggregation in hypertension and the effects
of antihypertensive treatment. J Hypertens 1988: 6: 263-266.
235. Oishi M., Mochizuki Y., Takasu T. Blood flow differences between leucoaraiosis
with and without lacunar infarction. Can J Neurol Sci 1998; 25; 1: 70-75.
236. OSCAR (Observational Study on Cognitive function And SBP Reduction):
www.cardiosite.ru.
237. Otsuka K., Cornelissen G., Halberg F., Oehlerts G. Excessive circadian ampli-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
193
tude of blood pressure increases risk of ischemic stroke and nephropathy.
J Med Eng Technol 1997; 21: 23-30.
238. Pantoni L., Garcia J. The significance of cerebral white matter abnormalities
100 years after Binswangers report. A review. Stroke 1995; 26: 1293-1301.
239. Pasztor E., Symon L., Dorsch N.W.C., Branston N.M. The hydrogen clearance
method in assessment of blood flow in cortex, white matter and deep nuclei in
baboons. Stroke 1973; 4: 556-557.
240. Patel R.V., Ramadan N.M., Levine S.R. et al. Effects of ramipril and enalapril on
cerebral blood flow in elderly patients with asymptomatic carotid artery occlusive disease. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 28: 48-52.
241. PATS Collaborating Group. Post-Stroke Antihypertensive Treatment Study:
a preliminary result. Chin Med J 1995; 108: 710-717.
242. Paulson O.B., Jarden O.B., Vorstrup S., Holm S. Effect of captopril on the cerebral circulation in chronic heart failure. Am J Med 1987; 75: 9-13.
243. Paulson O.B, Strandgaard S., Edvisson L. Cerebral autoregulation.
Cerebrovasc Brain Metab Rev 1990; 2: 161-192.
244. Payne K.A., Huybrechts K.F., Caro J.J. et al. Long term cost-of-illness in stroke:
An international review. Pharmacoeconomics 2002; 20: 813-825.
245. Pickering T.G., James G.D. Determinants and consequences of the diurnal
rhythm of blood pressure. Am J Hypertens 1993; 6 (Pt 2): 166S-169S.
246. Pierdomenico S.D., Lapenna D., Guglielmi M.D. et al. Arterial disease in dipper
and nondipper hypertensive patients. Am J Hypertens 1997; 10 (Pt 1):
511-518.
247. Powers W.J. Hemodynamics and ischemic cerebrovascular disease. Neurol
Clin 1992; 10: 31-48.
248. Prisant L.M., Carr A.A. Ambulatory blood pressure monitoring and echocardiographic left ventricular wall thickness and mass. Am Hypertens 1990; 3: 81-89.
249. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based
blood –pressure-lowerihg regimen among 6105 individuals with previous
stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033-1041.
250. Ram C.V. Hypertensive encephalopathy: recognition and management. Arch
Intern Med 1978; 138 (12): 1851-1853.
251. Ramsey D.E., Miles R., Lambeth A. et al. Prevalence of extracranial carotid
artery disease: A survey of an asymptomatic population with noninvasive techniques. J Vasc Surg 1987; 5: 584-588.
252. Rashid R., Leonardi-Bee J., Bath Ph. Blood pressure reduction and secondary
prevention of stroke and other vascular events. A systematic review. Stroke
2003; 34: 2741-2749.
253. Reed W.G., Anderson R.J. Effects of rapid blood pressure reduction on cerebral
blood flow. Am Heart J 1986; 111; 1: 226-228.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
194
254. Rodgers A., MacMahon S., Gamble G. Blood pressure and risk of stroke in
patients with cerebrovascular disease. BMJ 1996; 313: 147.
255. Rothwell P.M., Howard S.C., Spence J.D. Relationship between blood pressure
and stroke risk in patients with symptomatic carotid occlusive disease. Stroke
2003; 34: 2583-2592.
256. Rodriges G., Arvigo F., Marenco S. et al. Regional cerebral blood flow in essential hypertension: data evalution by a mapping system. Stroke 1987; 18: 13-20.
257. Ruiloper L., Rodicio J.L. Microalbuminuria in clinical practice. Kidney 1995;
4: 211-216.
258. Sacco R.L., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for prevention of stroke in
patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. AHA/ASA Guideline.
Stroke 2006; 37: 577-617.
259. Safar M.E., Laurent S., Benetos A., London G.M. The common carotid circulation in patients with essential hypertension. Stroke 1988; 19: 1198-1202.
260. Saha M., Muppala M.R., Castaldo J.E. et al. The impact of cardiac index on the
cerebral hemodynamics. Stroke 1993; 24: 1668 – 1690.
261. Sander D., Klingelhofer J. Diurnal systolic blood pressure variability is the
strongest predictor of early carotid atherosclerosis. Neurology 1996; 47:
500-507.
262. Scheinberg P. Dementia due to vascular disease – a multifactorial disorder.
Stroke 1988; 19: 1291-1299.
263. Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al. for the Acute Candesartan Cilexetil
Therapy in Stroke Survivors Study Group. The ACCESS study: evaluation of
Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke 2003; 34:
1699-1703.
264. Schrader J.S., Luders S., Kulschewski A. et al. Morbidity and mortality after
stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke
2005; 36: 1218-1226.
265. Schwartz R.B., Mulkern R.V., Gudbjartsson H., Jolesz F. Diffusion-weighted MR
imaging in hypertensive encephalopathy: clues to pathogenesis. AJNR Am
J Neuroradiol 1998; 19 (5): 859-862.
266. Sebire G., Husson B., Lasser C. et al. Encephalopathy induced by arterial
hypertension: clinical, radiological and therapeutical aspects. Arch Pediatr
1995; 2(6): 513-518.
267. Shaw T.G., Mortel K.F., Meyer J.S. et al. Cerebral blood flow changes in benign
aging and cerebrovascular disease. Neurology 1984; 34: 855-62.
268. SHEP Cooperative Research Group Prevention of stroke by antihypertensive
drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final
results of the Systolic Hypertension in Elderly Program (SHEP). JAMA 1991;
265: 3255-3264.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
195
269. Shimada K., Kawamoto A., Matsubayashi K. et al. Diurnal blood pressure variations and silent cerebrovascular damage in elderly patients with hypertension.
J Hypertens 1992; 10: 875-878.
270. Simone G., Greco R., Mureddu G.F. Relation of left ventricular diastolic properties to systolic function in arterial hypertension. Circulation 2000; 101:
152-157.
271. Soufer R., Wonlgelernter D., Vita N.A. Intact systolic left ventricular function in
clinical congestive heart failure. Am J Cardiol 1985; 55: 1032-1036.
272. Staessen J., Wang J.G., Thijs L. Calcium-channel blockade and cardiovascular
prognosis: recent evidence from clinical outcome trials. Am J Hypertens 2002;
15: 85S-93S.
273. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomized double-blind comparison
of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1996; 350: 757-764.
274. Staessen J.A., Thijs L., Gasovski J. et al. Treatment of isolated systolic hypertension in the elderly: further evidence from the systolic hypertension in Europe
(Syst-Eur) trial. Am J Cardiol 1998; 82(9B): 20R-22R.
275. Staessen J.A., Wang J.G., Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001; 358: 1305-1315.
276. Stamler J., Stamler R., Neaton J. Blood pressure and diastolic and cardiovascular risk: a prospective observation study. Am J Epidemiol 1993; 142:
1279-1290.
277. Strandgaard S. Autoregulatiion of cerebral circulation in hypertension. Acta
Neurol Scand 1978; 57: 1-82.
278. Strandgaard S. Autoregulation of cerebral blood flow in hypertensive patients.
The modifying influence of prolonged antihypertensive treatment on the tolerance to acute, drug-induced hypotension. Circulation 1976; 53: 720-727.
279. Strandgaard S. Cerebral blood flow in the elderly: impact of hypertention and
antihypertensive treatment. Cardiovasc Drugs Ther 1991; 4 (Suppl):
1217-1221.
280. Strandgaard S., Jones J.V., MacKenzie E.T., Harper A.M. Upper limit of cerebral
blood flow autoregulation in experimental renovascular hypertension in
the baboon. Circ Res 1975; 37: 164-167.
281. Strandgaard S., Paulson O.B. Antihypertensive drugs and cerebral circulation.
Eur J Clin Invest 1996; 26: 625-630.
282. Strandgaard S., Paulson O.B. Cerebral blood flow in untreated and treated
hypertension Neth J Med 1995; 47: 180-184.
283. Strandgaard S., Paulson O.B. Cerebrovascular damage in hypertention.
J Cardiovasc Risk 1995; 2: 34-39.
284. Strauer B.E., Motz B., Schwartzkopff B. The Heart in Hypertension. London:
Blackwell Scientific Publication 1994; 21-23.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
196
285. Tanaka Y., Tanaka O., Mizumo Y., Yoshida M. A radiologic study of dynamic
process in lacunar dementia. Stroke 1989; 11: 1488-1497.
286. The blood pressure in acute stroke collaboration (BASC). In: The Cochrane
Library, Issue 4, 2002. Oxford: Update Software.
287. The Dutch TIA Study Group. Trial of secondary prevention with atenolol after
transient ischemic attack or no disabling ischemic stroke. Stroke 1993; 24:
543-548.
288. The Heart Outcome Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an
angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in
high-risk patients. N Engl J Med 2000; 358: 1033-1041.
289. The MERIT-HF Study Group. Metoprolol CR/XL a randomized intervention trial
in congestive heart failure (MERIT – HF). Lancet 1999; 353: 2001-2007.
290. Trimarco B., De Luca M., Ricciardelli B. et al. Cardiac function in systemic
hypertension before and after reversal of left ventricular hypertrophy. Am
J Cardiol 1988; 62: 745-750.
291. Uehara T., Tabuchi M., Mori E. Risk factors for silent cerebral infarcts in subcortical white matter and basal ganglia. Stroke 1999; 30: 378-382.
292. UKTIA study group. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54: 1044-1054.
293. Van Swieten J., Van Den Hout J., Van Ketel B. et al. Periventricular lesions in the
white matter on magnetic resonance imaging in the elderly. A morphometric
correlation with arteriolosclerosis and dilated perivascular spaces. Brain 1991;
114: 761-774.
294. Vasan R., Benjamin E., Levy D. Prevalence, clinical features and prognosis of
diastolic heart failure: an epidemiologic perspective. J Am Coll Cardiol 1995;
26: 1565-1574.
295. Verdecchia P., Schilaci G., Porcellati C. Dippers versus non-dippers.
Hypertens 1991; 9: (Suppl): S42-S44.
296. Verdecchia P., Schillaci G., Guerrieri M. Prevalence and determinants of left
ventricular diastolic filling abnormalities in unselected hypertensive population.
Eur Heart J 1990; 11: 679-691.
297. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents.
Effects of treatment on morbidity in hypertension: Results in patients with diastolic blood pressure averaging 115 through 129 mm Hg. JAMA 1967; 202:
116-122.
298. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents.
Effects of treatment, II: Results in patients with diastolic blood pressure averaging 90 through 115 mm Hg. JAMA 1970; 213: 1143-1152.
299. Vulpis V., Antonacci A., Prandi P. et al. The effects of bisoprolol and atenolol on
glucose metabolism in hypertensive patients with non-insulin dependent
diabetes mellitus. Minerva Med 1991; 82: 189-93.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
197
300. Waldemar G., Vostrup S., Andersen A.R. et al. Angiotensin converting enzyme
inhibition and regional cerebral blood flow in acute stroke. J Cardiovasc
Pharmacol 1989; 14: 722-729.
301. Wallin A., Gottfries C., Karlsson I., Svennerholm L. Decreased myelin lipid in
Alzheimers disease and vascular dementia. Acta Neurol Scand 1989; 80:
319-323.
302. Watanabe N., Imai Y., Nagai K. et al. Nocturnal blood pressure and silent cerebrovascular lesions in elderly Japanese. Stroke 1996; 27: 1319-1327.
303. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II and the endothelium: diverse
signals and effects. Hypertension 2005; 45: 163-169.
304. Weingarten K.L., Zimmerman R.D., Pinto R.S., Whelan M.A. Computed tomographic changes of hypertensive encephalopathy. AJNR Am J Neuroradiol
1985; 6 (3): 395-398.
305. Werber A.M., Heistad D.D. Effect of chronic hypertension and sympathetic
nerves on the cerebral microcirculation of stroke-prone spontaneously hypertension rats. Circ Rec 1984, 55: 286-94.
306. Whelton P.K. Epidemiology of hypertension. Lancet 1994; 344: 101-106.
307. Witte K., Thackray S., Clark A. et al. Clinical trials update. IMPROVEMENT- HF,
COPERNICUS, MUSTIC, ASPECT – II and APRICOT. Europ J Heart Fail 2000; 2:
455-461.
308. Wollner L., McCarthy S.T., Soper N.D.W., Macy D.J. Failure of cerebral autoregulation as a cause of brain dysfunction in the elderly. Br Med J 1979; I:
1117-1118.
309. Yamamoto Y., Akiguchi I. Ambulatory blood pressure in lacunar infarct patients.
Stroke 1998; 29: 1741.
310. Yamamoto Y., Akiguchi I., Oiwa K. et al. Adverse effect of nighttime blood pressure on the outcome of lacunar infarct patients. Stroke 1998; 29: 570-576.
311. Yamamoto Y., Akiguchi I., Oiwa K. et al. Diminished nocturnal blood pressure
decline and lesion site in cerebrovascular disease. Stroke 1995; 26: 829-833.
312. Yao H., Sadoshima S., Ibayashi S. et al. Leukoaraiosis and dementia in hypertensive patients. Stroke 1992; 23: 1673-1677.
313. Yonas H., Sekhar L., Johnson D.W., Gur D. Determination of irreversible
ischemia by xenon – enhanced computed tomographic monitoring of cerebral
blood flow in patients with symptomatic vasospasm. Neurosurgery 1989; 24:
368-372.
314. Yonas H., Darby J.M., Marks E.C. et al. CBF measured by Xe-CT: approach to
analisis and normal values. J Cereb Blood Flow Metab 1991; 11: 716-725.
315. Zabalgoitia M., Rahman S.N.U., Haley W.E. Role left ventricular hypertrophy in
diastolic dysfunction in age hypertensive patients. Hypertens 1997; 15:
1175-1179.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
198
ГУ НИИ неврологии РАМН (http://www.neurology.ru) – крупнейшая неврологическая клиника России, основной научно-исследовательский и лечебно-диагностический центр нашей страны, способный решать любые задачи в области
неврологии.
Основные направления научной
и лечебно-диагностической деятельности:
■ сосудистые поражения мозга (кровоизлияния, инфаркты мозга, сосудистая деменция);
■ критические состояния в неврологии (инсульт, миастения, синдром Гийена-Барре, эпистатус, энцефаломиелит);
■ медленные нейроинфекции (рассеянный склероз, боковой амиотрофический
склероз, прионные болезни и др.);
■ нейрогенетика (наследственные заболевания нервной системы, паркинсонизм
и др.);
■ другие заболевания центральной и периферической нервной системы (головная
боль, включая мигрень, эпилепсия и др.).
ГУ НИИ неврологии РАМН – разработчик и организатор многочисленных
программ по профилактике инсультов (в том числе регистров инсульта) на крупнейших промышленных предприятиях страны и среди неорганизованных групп населения.
На базе института работают:
Научный центр по изучению инсульта Минздрава России;
Научно-методический центр Минздрава России по рассеянному склерозу.
Многие годы институт является клинической базой Фармакологического комитета
РФ по испытанию новых лекарственных препаратов.
Более четверти века в рамках института работает Региональный центр Всемирной
организации здравоохранения по нейронаукам.
Структура института
8 клинических отделений – три сосудистых, ангионейрохирургическое, нейроинфекционное, нейрогенетическое, реанимации и интенсивной терапии, научнополиклиническое;
2 отдела – профилактики сосудистых заболеваний нервной системы, лучевой диагностики;
7 лабораторий – гемореологии, кардионеврологии, медицинской информатики,
нейрофизиологии, нейрохимии, патоморфологии, патофизиологии.
Создание лаборатории кардионеврологии (e-mail: neurocor@rol.ru) на базе
отделения нарушений мозгового кровообращения было продиктовано необходимостью координации на новом методическом уровне исследований сердца при
различных формах цереброваскулярной патологии с привлечением современных
методов кардиологической диагностики. Лаборатория оснащена ультразвуковыми диагностическими приборами, предназначенными для проведения транстора-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
199
кальной и трансэзофагеальной эхокардиографии, дуплексного сканирования экстра- и интракраниальных артерий, системами холтеровского мониторирования,
суточного мониторирования АД, бифункционального мониторирования. Приоритетными направлениями деятельности лаборатории являются изучение сердца в
различные стадии ишемического инсульта и состояния церебральной и центральной гемодинамики при хронических формах цереброваскулярной патологии и артериальной гипертонии. Особое внимание уделяется состоянию вегетативной регуляции сердца применительно к аспектам постинсультной выживаемости, влиянию сократимости левого желудочка на мозговое кровообращение и проблеме
безопасности антигипертензивной терапии в условиях нарушенного цереброваскулярного сосудистого резерва.
Научный Центр по изучению инсульта Минздрава России
(http://www.stroke-center.ru)
Центр создан на базе ГУ НИИ неврологии Российской академии медицинских
наук – крупнейшей неврологической клиники России и Европы. Обладая прекрасной лечебно-диагностической базой и первоклассным коллективом специалистов,
центр включен Минздравом России в перечень немногих клиник нашей страны, осуществляющих наиболее современные и высокотехнологичные методы лечения в
медицине. Разработанные в центре методы и способы лечения позволили только за
последние годы снизить летальность при тяжелых ишемических инсультах на 45%,
при кровоизлияниях в мозг – на 50%. Центр – скоропомощная клиника, где экстренная квалифицированная помощь может осуществляться в любое время суток.
Центр ориентирован на оказание лечебно-диагностической помощи, прежде всего
при наиболее сложных и тяжелых формах сосудистой патологии мозга. В центре
постоянно проводятся международные испытания новейших лекарственных препаратов ведущих фармацевтических компаний мира: Bristol-Myers Sqiubb (США),
Beaufour-Ipsen International (Франция), Pharmacia HB/CA (США), Novartis (Швейцария), Schering (ФРГ), Gedeon Richter (Венгрия) и др. Одновременно это и учебнометодический центр, на базе которого ежегодно проходят подготовку и повышение
квалификации врачи из различных регионов России, СНГ, мира, включая стипендиатов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
200
Научное издание
Суслина Зинаида Александровна
Гераскина Людмила Александровна
Фонякин Андрей Викторович
Артериальная гипертония, сосудистая патология мозга
и антигипертензивное лечение
Сдано в набор 10.08.2006. Подписано в печать 07.09.2006.
Формат 60x90/16. Бумага мелованная 115 г/м2
Гарнитура Pragmatica. Печать офсетная
Тираж 5000 экз.
Предпечатная подготовка и печать ЗАО «Медиаграфикс»
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа