close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

4

код для вставкиСкачать
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
КЛЮЧАРОВА АЛИЯ РАФАИЛОВНА
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИСТАМИННЫХ
ПРЕПАРАТОВ ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ В ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ
КРАПИВНИЦЫ С УЧЕТОМ ИЗМЕНЕНИЙ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ
ПАЦИЕНТА
14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология
ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ
КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК
Научный руководитель:
д.м.н., профессор О.В. Скороходкина
Научный консультант:
д.м.н., профессор В.Д. Менделевич
Казань, 2014
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение…………………………………………………………………...
5
Глава 1. Обзор литературы……………………………………………….
11
1.1. Классификация крапивницы. Характеристика клинических форм
заболевания……………………………………………………………
1.2. Основные
принципы
лечения
хронической
крапивницы…………….......................................................................
1.3. Характеристика когнитивной сферы больных
18
хронической
крапивницей…………………………………………………………….
1.3.1. Когнитивная
сфера
больных
блокаторов
когнитивную
Н1
функцию
гистаминовых
пациентов
рецепторов
с
хронической
Глава 2. Материалы, объем и методы исследования…………………
Программа
общеклинического,
26
на
крапивницей………………………………………………………
2.1.
26
хронической
крапивницей………………………………………………………
1.3.2. Влияние
11
лабораторного
28
34
и
инструментального обследования больных хронической крапивницей
35
2.2. Методы аллергологического обследования…………………………
36
2.2.1. Аллергологический анамнез………………………………………..
37
2.2.2. Кожные пробы с неинфекционными аллергенами……………….
37
2.2.3. Тесты, проводимые при физической и индуцибельной формах
крапивниц……………………………………………………………………
38
2.2.4. Методика проведения кожного тестирования с аутологичной
сывороткой крови…………………………………………………………...
39
2.2.5. Лабораторные тесты: исследование общего и специфического IgE… 40
2.3. Оценка эффективности проводимой базисной терапии с помощью
индивидуального дневника пациента……………………………………….
40
3
2.4. Программа методов исследования, характеризующих когнитивные
функции больного хронической крапивницей……………………………..
42
2.4.1. Тест для оценки внимания - методика счета по Крепелину в
модификации Шульте……………………………………………………….
43
2.4.2. Тесты для оценки активности вербального и образного
мышления по методике И.М. Лущихиной…………………………………
43
2.4.3. Тест для оценки кратковременной памяти - методика запоминания
10 слов……………………………………………………………………….
44
2.4.4. Опросник САН (самочувствие, активность, настроение)…………
44
2.4.5. Опросник А.И. Сердюка………………………………………………
45
Глава 3. Анализ результатов общеклинического и специфического
аллергологического обследований больных хронической крапивницей…... 47
3.1. Клиническая характеристика больных…………………………………... 47
3.1.1. Анализ данных лабораторных и инструментальных методов
обследования пациентов с хронической крапивницей……………………… 50
3.2. Результаты специфического аллергологического обследования………
53
Глава 4. Анализ эффективности терапии хронической крапивницы
антигистаминными препаратами II поколения……………………………....
57
4.1. Оценка эффективности эбастина в качестве базисной терапии
хронической крапивницы……………………………………………………
60
4.2. Анализ эффективности фексофенадина в лечении хронической
крапивницы…………………………………………………………………….. 62
4.3. Эффективность лечения хронической крапивницы цетиризином……... 65
4.4. Анализ эффективности левоцетиризина в терапии хронической
крапивницы…………………………………………………………………….. 67
4.5.
Оценка
эффективности
лоратадина
в
терапии
хронической
крапивницы…………………………………………………………………….. 69
4.6.
Эффективность
дезлоратадина
в
лечении
хронической
крапивницы…………………………………………………………………….. 71
4.7. Сравнительная оценка эффективности базисной терапии у
4
больных хронической крапивницей………………………………………….
74
Глава 5. Влияние антигистаминных препаратов II поколения
на когнитивные функции пациентов с хронической крапивницей………… 78
5.1. Состояние когнитивной сферы у больных хронической крапивницей
вне приема медикаментозных средств……………………………………….
78
5.2. Влияние антигистаминных препаратов II поколения на
когнитивную сферу больных хронической крапивницей…………………… 83
5.2.1. Характеристика когнитивных функций у больных хронической
крапивницей на фоне приема эбастина………………………………………
84
5.2.2. Изменения познавательных процессов у больных хронической
крапивницей, принимавших фексофенадин…………………………………
86
5.2.3. Влияние цетиризина на познавательные процессы больных
хронической крапивницей…………………………………………………….
88
5.2.4. Изменения когнитивных функций у больных хронической
крапивницей, принимавших левоцетиризин………………………………
91
5.2.5. Влияние лоратадина на когнитивные функции пациентов,
страдающих хронической крапивницей……………………………………… 93
5.2.6. Изменения познавательных процессов у больных хронической
крапивницей, принимавших дезлоратадин…………………………………..
95
5.3. Сравнительная оценка влияния антигистаминных препаратов
II
поколения
на
когнитивную
сферу
пациентов
с
хронической
крапивницей……………………………………………………………………. 98
Глава 6. Обсуждение полученных результатов……………………………… 103
Выводы…………………………………………………………………………
116
Практические рекомендации…………………………………………………
118
Список сокращений……………………………………………………………
119
Список используемой литературы………………………………………..
121
Список иллюстративного материала…………………………………………. 144
5
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность
отечественных
и
проблемы:
зарубежных
эпидемиологические
авторов
указывают
о
исследования
неуклонном
росте
аллергических заболеваний за последние 50 лет. Согласно литературным данным
в
мире
около
5%
аллергопатологией.
взрослого
На
и
территории
15%
детского
Российской
населения
Федерации
страдают
показатель
заболеваемости аллергическими заболеваниями варьирует от 5% до 20% [13, 20].
Наиболее
распространенными
аллергопатологиями
являются
атопическая
бронхиальная астма, аллергический ринит и крапивница. Острая крапивница
встречается у 25%, а хроническая (ХК) у 5% населения [31]. В США от 15% до
23% пациентов отмечали наличие симптомов крапивницы в течение жизни, а в
Германии до 8,8% населения страдает хронической крапивницей (ХК) [64, 113].
Несмотря на то, что ХК встречается значительно реже острой, она имеет затяжное
течение, когда симптомы заболевания у больного могут наблюдаться в течение 510 лет. Помимо этого, данная патология наблюдается преимущественно у
пациентов трудоспособного возраста, что обуславливает высокую обращаемость
пациентов с крапивницей к специалистам различного профиля [11, 15, 153].
Несмотря
на
многочисленные
методы,
рекомендуемые
современными
согласительными документами в диагностическом алгоритме крапивницы,
причину заболевания, особенно его хронических форм, удается выявить редко
[156, 189]. Известно, что у 80-95% больных хронической крапивницей
диагностируется идиопатическая форма, что создает объективные трудности в
лечении этих пациентов и ухудшает прогноз заболевания в целом [11, 67].
Основные клинические симптомы крапивницы - уртикарные элементы,
сопровождающиеся кожным зудом, способны индуцировать у больных чувство
неудовлетворенности
и
страха,
вызвают
нарушение
неблагоприятное влияние на трудоспособность пациентов.
сна
и
оказывают
6
С помощью опросников, используемых для оценки качества жизни больных
кожными заболеваниями, таких как QoL, SF-36, SAT-P, CU-Q2oL, было выявлено,
что крапивница затрагивает практически все сферы деятельности пациентов,
такие как физическую, финансовую, духовную, психологическую, в том числе и
социальную [63, 64].
Согласно
рекомендациям
диагностики
и
лечения
аллергических
заболеваний препаратами первой линии терапии хронической крапивницы
являются антигистаминные препараты II поколения. Указанные медикаментозные
средства назначаются на длительный срок. Блокаторы Н1 гистаминовых
рецепторов II поколения обладают очевидными преимуществами перед первым
поколением:
высоким
сродством
к
H1
гистаминовым
рецепторам,
характеризуются продолжительным антигистаминным эффектом. АГП II не
оказывают
влияния
на
М-холинорецепторы
и
не
обладают
эффектом
тахифилаксии. В то же время, некоторые препараты проникают через
гематоэнцефалический
барьер
и
способны
оказывать
воздействие
на
гистаминовые рецепторы головного мозга. Пациенты, получющие такие
препараты отмечают не только наличие седативного эффекта, но и изменения
когнитивных функций.
Таким образом, проблема оптимизации базисной терапии ХК с учетом
длительности заболевания, степени тяжести, а также наличия у назначаемых
препаратов побочных эффектов остается актуальной.
Цель
работы
–
провести
сравнительную
оценку
эффективности
антигистаминных препаратов II поколения в терапии хронической крапивницы с
учетом изменений когнитивных функций пациента.
Задачи:
1. Изучить частоту различных форм хронической крапивницы.
2. Провести
сравнительную
оценку
антигистаминных препаратов II
крапивницы.
эффективности
различных
групп
поколения в терапии хронической
7
3. Изучить
изменения
когнитивных
функций
больных
хронической
крапивницей исходно, а также на фоне применения различных групп
антигистаминных препаратов II поколения.
4. На основании полученных данных сформировать оптимизированные
подходы
к
лечению
антигистаминных
хронической
препаратов
II
крапивницы
поколения
с
учетом
влияния
на когнитивную
сферу
пациентов.
Научная новизна работы:

впервые был проведен сравнительный анализ клинической эффективности
оригинальных препаратов блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов II поколения
у пациентов ХК;

впервые у больных ХК изучены изменения внимания, мышления,
кратковременной памяти исходно, а также на фоне применения различных групп
антигистаминных препаратов II поколения;

на основании проведения комплекса валидизированных психологический
тестов
впервые
сформулированы
подходы
к
лечению
ХК
с
позиции
«эффективность-безопасность».
Научно-практическая значимость и внедрение результатов работы
Для оценки эффективности базисной терапии ХК был разработан
индивидуальный дневник пациента, в котором отражены основные клинические
признаки заболевания и их динамические изменения на фоне приема
антигистаминных препаратов. Кроме того, в практику врача аллергологаиммунолога Республиканского центра клинической иммунологии поликлиники
РКБ внедрена методика проведения внутрикожного теста с аутологичной
сывороткой
крови
пациента,
что
позволило
в
рамках
ХИК
выделить
аутоиммунную форму крапивницы. На основании полученных результатов
оформлены акты о внедрении «внутрикожного теста с аутологичной сывороткой
крови у больных хронической крапивницей» и «индивидуального дневника
пациента».
8
Для оценки когнитивных функций больных хронической крапивницей
исходно и на фоне приема антигистаминных препаратов II поколения
использовались валидизированные психологические тесты: счет Крепелина в
модификации Шульте, тесты на оценку гибкости и беглости наглядного и
образного мышления по методике И.М. Лущихиной, а также тест для оценки
кратковременной памяти.
Полученные в ходе исследования результаты позволили выработать
оптимизированный подход к терапии хронической крапивницы с учетом
изменения когнитивных функций пациента с ХК.
Положения выносимые на защиту:
 Наиболее частой формой ХК является идиопатическая;
 В терапии ХК антигистаминные препараты II поколения обладают
достаточной эффективностью. Однако, наиболее значимый результат
наблюдается при применении эбастина, фексофенадина и цетиризина;
 Хроническая крапивница оказывает негативное влияние на внимание и
гибкость мышления больных;
 Несмотря на положительный терапевтический эффект, цетиризин и
левоцетиризин вызывают негативные изменения когнитивных функций
больных ХК;
 Эбастин, фексофенадин, лоратадин и дезлоратадин при применении
стандандартных терапевтических доз препаратов не оказывают негативного
влияния на внимание, кратковременную память и мышление пациентов ХК.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на XV Всероссийской
научно-практической конференции
«Молодые ученые в медицине» КГМУ,
секции «аллергология и иммунология» (2011 г., 2012 г.), на круглом столе Skin
club allergy meeting в Цюрихе в 2012 и 2013 годах, на XX Российском
национальном
конгрессе
«Человек
и
лекарство»
(2013г.),
V-й
научно-
практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (2013г.), Российской
научно-практической конференции «Инфекции и соматическая патология»
9
(2013г.), конгрессе EAACI - 2012 (Европейской академии аллергологии и
клинической иммунологии) в Женеве и на конгрессе EAACI и WAO (Всемирное
аллергологическое общество) в Милане в 2013 году.
Публикации материалов исследования
По теме диссертации опубликовано 27 работ, в том числе 5 в периодических
изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства
образования и науки Российской Федерации.
Личный вклад автора
Определение цели и задач, подготовка плана работы, выбор методов,
осмотр пациентов, проведение психологического тестирования, статистическая
обработка полученных данных, написание публикаций по теме исследования
осуществлялись лично автором под контролем научного руководителя. Объем
психологического обследования и выбор психологических тестов определялся
автором совместно с научным консультантом.
Достоверность полученных результатов
Достоверность
обследования
полученных
необходимого
результатов
числа
подкреплена
пациентов,
с
проведением
использованием
валидизированных методик для оценки эффективности и безопасности базисной
терапии и методов статистической обработки. Объем выборки был вычислен по
номограмме Альтмана с применением критерия Хи-квадрат Пирсона, при
выбранной мощности 80% , уровне значимости 0,05, частоте успеха 25%,
полученной стандартизированной разнице 0,75. Достоверность межгрупповых
различий оценивалась с помощью Т-критерия Вилкоксона и U-критерия МаннаУитни. Критерием достоверности различий явилось значение p<0,05.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит
из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов
исследования (2 глава), изложения собственных результатов (3, 4, 5 главы),
10
обсуждения результатов (6 глава), выводов, практических рекомендаций, списка
литературы и иллюстративного материала. Работа иллюстрирована 21 таблицей и
44 рисунками. Список использованных источников и литературы включает 250
источников, в том числе 43 отечественных и 207 иностранных авторов.
11
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1.
Классификация крапивницы. Характеристика клинических форм
заболевания
Согласно
этиологически
существующим
гетерогенное
определениям
заболевание
или
к
крапивнице
синдром,
где
относят
основным
клиническим признаком является волдырь (лат. Urtica) [14, 31, 101]. Волдырь
относится к первичным элементам кожной сыпи, представляет собой местный
отек сосочкового слоя дермы, который возникает в результате вазодилатации и
увеличения проницаемости сосудов. Основными характеристиками волдыря
является гиперемия и ограниченный отек кожи. Уртикарные высыпания
сопровождаются
интенсивным кожным зудом. Персистенция
уртикарных
элементов наблюдается на протяжении 10-12, но не более 24 часов, разрешене
элементов происходит без вторичных изменений на кожных покровах [179, 248].
У 50% больных крапивница сочетается с ангиоотеком (отеком Квинке), причиной
появления которого является отек глубоких слоев дермы и подкожной клетчатки,
а также подслизистого слоя [11, 31, 130].
По
продолжительности
течения
заболевания
выделяют
острую
и
хроническую форму крапивницы. Если уртикарные элементы на коже у пациента
наблюдаются от нескольких часов до 6 недель, то крапивницу классифицируют
как острую, если же кожный процесс продолжается более 6 недель, то крапивница
является хронической [3, 31, 101, 249].
Как острая, так и хроническая крапивница в зависимости от выраженности
основных
клинических
симптомов
заболевания
(количество
уртикарных
высыпаний и степень интенсивности кожного зуда) подразделяются на легкую,
средней степени тяжести и тяжелую формы [3, 31, 100, 144].
12
В современных отечественных и зарубежных согласительных документах
особое внимание уделяется этиопатогенетической классификации крапивницы,
так как она отражает многообразие механизмов формирования различных форм
заболевания,
указывает
на
значительное
количество
причинно-значимых
факторов «виновных» в его индукции, что должно учитываться врачом при
планировании индивидуальной программы лечения больного с крапивницей [14,
31]. Таким образом, выделяют следующие виды крапивниц:
1)
иммунологическую
крапивницу
(аллергическую,
аутоиммунную,
комплементзависимую);
2) физическую крапивницу (дермографическую, замедленную крапивницу
от давления, вибрационную, тепловую контактную, холодовую контактную,
солнечную, анафилаксию/ крапивницу вызванную физическим усилием);
3) особые формы крапивницы (аквагенную, контактную, холинергическую,
адренергическую, крапивницу вызванную не Ig E- опосредованной дегрануляцией
тучных клеток, медикаментозную крапивницу с отличным от описанных ранее
механизмами развития);
4) идиопатическую крапивницу (причинно-значимый фактор неизвестен)
[50, 180].
Необходимо также отметить, что по совместной инициативе ассоциаций EAACI,
GA2LEN, EDF и WAO ряд заболеваний, рассматривающиеся ранее в качестве
подтипов крапивницы, такие как пигментная крапивница (кожный мастоцитоз),
уртикарный васкулит, семейная холодовая крапивница и наследственный
ангиоотек), с 2008 года определяются как самостоятельные нозологические
формы кожных заболеваний [92, 101].
Помимо этого, в отдельную группу выделены редкие формы ХК, такие как
синдром Muckle–Wells: патология с аутосомно-доминантным типом наследования,
включающая в себя крапивницу, нейросенсорную тугоухость, лихорадку, артрит
и амилоидоз почек; синдром Schnitzler, клиническими проявлениями которого
являются уртикарные высыпания в сочетании с лихорадкой, артралгиями;
синдром
Gleich,
который
характеризуется
сочетанием
крапивницы
с
13
эпизодическими ангиоотеками, эозинофилией, Ig M – гаммапатией, а также Well
синдром: гранулематозный дерматит с эозинофилией [31, 195, 203-205, 222, 229].
Согласно данным многочисленных авторов крапивница не является
классическим аллергическим заболеванием и в подавляющем большинстве
случаев (90-95%) не имеет аллергического механизма развития, где роль
индуктора процесса принадлежала бы конкретному аллергену [11, 185, 198]. Так,
по мнению Пампура А.Н. и Соловей Т.Н. в подростковом возрасте чаще
наблюдаются физические (дермографическая, холодовая, др.) и холинергическая
формы крапивниц, а Greaves M.W. и Adkinson N. F. считают, что идиопатическая
крапивница является наиболее распространенной формой среди взрослого
населения [23, 134, 174].
Патогенез аллергической крапивницы в подавляющем большинстве случаев
соответствует реакции гиперчувствительности I типа, при которой первичный
контакт с аллергеном индуцирует гуморальный иммунный ответ с последующим
синтезом специфического Ig E. При повторном попадании причинно-значимого
аллергена в сенсибилизированный организм, антиген взаимодействует с
фиксированными Ig Е на тучных клетках, что приводит к высвобождению из них
первичных медиаторов воспаления - гистамина, цитокинов и ферментов, а также
продуктов метаболизма арахидоновой кислоты (простагландинов, лейкотриенов и
др.) [135, 143]. Выброс медиаторов обеспечивает патофизиологические изменения,
приводящие к развитию клинической симптоматики заболевания. Так, гистамин,
простагландины, брадикинин, триптаза совместно с фактором активации
тромбоцитов,
вызывая
расширение
сосудов
и
увеличивая
сосудистую
проницаемость, приводят к развитию уртикарных элементов. Помимо этого,
гистамин вызывает ирритацию сенсорных нервов, что клинически проявляется
кожным зудом [12, 249]. Следует отметить, что одна из ключевых ролей
в
патогенезе крапивницы принадлежит лейкотриенам - ЛТC4, ЛТД4 и ЛТE4, которые
образуются в ходе метаболизма арахидоновой кислоты под действием фермента
5-липооксигеназы и являются вторичными медиаторами, синтезируемыми de novo.
Обсуждаемые медиаторы могут поддерживать и усиливать уртикарную реакцию у
14
больных ХК за счет вазодилатации и повышения проницаемости сосудов [48, 151].
Немедленный тип аллергической реакции характерен для острой крапивницы,
которая часто является проявлением перекрестной пищевой аллергии при
поллинозе, а также возможна у больных с латексной, лекарственной и инсектной
аллергией [83, 117, 161, 190].
Иммунокомплексный
тип
реакций
лежит
в
основе
крапивницы,
сопровождающей сывороточную болезнь и обусловлен взаимодействием IgG или
Ig M антител с антигенами, фиксированными на базальной мембране эндотелия
сосудов.
Проницаемость сосудов увеличивается
за счет как
активации
комплемента, так и высвобождения ряда медиаторов: гистамина, серотонина,
ферментов, лейкотриенов из тучных клеток под воздействием на них
анафилотоксинов (С3а-С5а). Анафилактический и иммунокомплексный тип
крапивницы могут возникать одновременно [31, 174].
Цитотоксический тип крапивницы возникает вследствие трансфузионных
осложнений, где IgG- и IgM-антитела реагируют с изоантигенами на эритроцитах
донора, инициируя активацию системы комплемента и продукцию биологически
активных медиаторов, в особенности С3а и С5а анафилатоксинов [12, 174].
Согласно данным литературы, при хронической крапивнице у 75-80%
пациентов этиологический фактор заболевания выявить не удается [80, 85].
Однако, существует целый ряд триггеров, способных активировать тучные клетки
без участия иммунных механизмов. Так, по мнению Shipley D., Ormerod A.D.
одной из причин развития неаллергической крапивницы является прием
лекарственных препаратов, способных вызвать спонтанную дегрануляцию
тучных
клеток
(наркотические
анальгетики,
некоторые
антибиотики,
рентгенконтрастные вещества, витамины группы В, местные анестетики,
оральные контрацептивы) [210]. Grattan C. E., Sanches – Borges M., Nettis E., Nami
Palikhe провели ряд исследований, доказывающих, что прием препаратов,
вмешивающихся в метаболизм арахидоновой кислоты по циклооксигеназному
пути (НПВС), и смещающие его в направлении липооксигеназного пути,
вызывают образование избыточного количества лейкотриенов С4, D4, Е4,
15
являющихся одними из ведущих воспалительных медиаторов, играющими
существенную роль в патогенезе крапивницы [51, 131, 147, 201]. Помимо выше
указанных
групп
относящиеся
к
лекарственных
ингибиторам
средств,
АПФ,
следует
которые
выделить
способствуют
препараты,
накоплению
брадикинина, повышающего сосудистую проницаемость, что способствует
образованию
отека.
Известно,
что
частота
развития
ангиоотека
при
использовании пациентами медикаментозных средств данной группы составляет
0,1- 0,5% [31, 95, 133].
Кроме того, употребление в пищу продуктов, содержащих гистамин, таких
как копченности, сыр, шоколад, вино, орехи и др. способствует появлению
уртикарий. Ряд продуктов питания, содержащих салицилаты (томаты, картофель,
перец, горчица, маргарин, яблоки, персики, цитрусовые и др.), тартразин (масло,
сыр, колбасы, торты, карамель и др.) и пищевые добавки (азокрасители (Е102124), консерванты бензоаты (Е210-219) также могут вызвать появление
клинических симптомов крапивницы [31, 54, 122, 149].
Особый интерес исследователей вызывает проблема, касающаяся изучения
роли инфекционных агентов в патогенезе крапивницы. Так, по результатам
проведенных работ группой ученых под руководством I. Ertman, выявлено, что
вирусные и бактериальные инфекции верхних дыхательных путей явились
причиной развития острой крапивницы у 47% больных [226]. Помимо этого,
триггером обострений крапивницы могут быть и другие инфекционные агенты:
вирусы (гепатит А, В и С, Эпштайн-Барра и др.), бактерии (стрептококки,
кишечная палочка, нейсерии, микоплазмы и др.), грибы, паразиты (лямблии,
гельминты и др.) [77, 81, 94, 150, 191]. Достаточное количество современных
исследований
указывает
на
взаимосвязь
хронической
крапивницы
с
гастроэнтерологическими заболеваниями, вызванными Helicobacter pylori [114,
137, 178, 199, 200]. Показано, что в развитии некоторых форм крапивницы имеют
значение и генетические факторы [1, 141].
Форма крапивницы, при которой внешние физические факторы, такие как
холод, тепло, свет, давление, вибрация, солнечный свет, вода, вызывают
16
появление волдырей, называется физической [23]. Необходимо отметить, что в
отличие от других форм хронической крапивницы для физической в настоящий
момент не существует критериев оценки активности процесса, и, следовательно,
невозможно определить степень тяжести заболевания [87, 223, 248].
Одной из самых распространенных форм физической крапивницы является
дермографическая, которая обнаруживается у 2-5% населения [1]. Характерной
особенностью данного заболевания, являются уртикарии линейной формы,
появляющиеся у пациентов через 1-5 минут в ответ на штриховое раздражение
кожных покровов [23]. Если появление волдырей при расчесывании кожи не
сопровождается кожным зудом, то такого рода уртикарный дермографизм
некоторыми авторами трактуется как «ложная» крапивница [174]. Следует
отметить, что механизм возникновения уртикарий при дермографической
крапивнице до конца не изучен. Однако, предполагается, что главной причиной
появления уртикарий является избыточный выброс ацетилхолина и нарушение
проницаемости стенки кровеносных сосудов дермы. В то же время, уртикарный
дермографизм встречается
часто
у больных
с идиопатической
формой
крапивницы, а также у пациентов, которые принимают различные лекарственные
препараты. Следовательно, не исключено, что в патогенезе дермографической
крапивницы участвует гистамин и другие медиаторы, которые попадают в кровь
при дегрануляции активированной тучной клетки под воздействием триггера или
аллергена [94, 134].
Крапивница, возникающая при воздействии холода, называется холодовой
[16, 31]. Ее распространенность среди других форм физических крапивниц
составляет 1-7% [1]. В зависимости от генетической предрасположенности
существуют приобретенные и семейные формы холодовых крапивниц [23, 155].
Выделяют также первичные (идиопатические) и вторичные формы заболевания,
немедленные и отсроченные, локализованные и системные варианты. Патогенез
холодовой крапивницы до конца не изучен. Предполагается, что в ее развитии
принимают участие аутоантитела IgG- или IgM-криоглобулины, которые могут
17
фиксировать комплемент и индуцировать продукцию анафилатоксинов, тем
самым вызывать дегрануляцию тучных клеток [46, 86, 187].
Другим видом физической крапивницы является замедленная крапивница
от давления, при которой наблюдается отсроченный местный отек тканей,
возникающий через 6-12 часов после локального воздействия давления на кожу
[76, 159]. Распространенность данной формы крапивницы среди других форм
составляет не более 2% [103, 110, 174].
Так как патогенез
холинергической крапивницы связан с общим
повышением температуры тела, а не воздействием конкретного внешнего фактора,
данную
патологию
согласно
современной
классификации
относят
к
индуцибельной, а не физической крапивнице [223]. Клинически холинергическая
крапивница характеризуется развитием мелкоточечных уртикарных элементов,
окруженных гиперемией, и чаще наблюдается у подростков мужского пола [1, 11].
Симптомы болезни провоцирует повышение температуры тела вследствие
различных факторов: физических нагрузок, психоэмоционального напряжения,
контакта с горячей водой, употребления горячей и острой пищи [1, 134, 248].
Заболевание
сопровождается
интенсивным
зудом,
иногда
сочетается
с
ангиоотеком и связано с избыточным высвобождением ацетилхолина [22].
Другие формы физической и индуцибельной крапивницы, такие как
тепловая, вибрационная, солнечная, аквагенная встречаются существенно реже, а
патогенез их до конца не изучен [73, 121, 177, 212].
В случаях если причину появления крапивницы определить не удается,
такую
форму
исследования
считают
показали,
идиопатической
что
среди
[10,
84,
пациентов,
167].
Многочисленные
страдающих
спонтанной
крапивницей, иногда удается выявить аутоиммунную форму, при которой
активацию
тучных
клеток
вызывают
функциональные
антитела
к
высокоаффинным Ig E - рецепторам или к Ig E – антителам, связанным с
рецептором [5, 72, 82, 125, 126]. Аутоиммунная крапивница подтверждается
положительной волдырной реакцией при проведении внутрикожной пробы с
аутосывороткой больного, а также дегрануляцией базофилов здоровых доноров
18
под действием сыворотки крови больного [49, 56, 65, 99, 241]. Кроме того,
высказываются предположения о роли аутоиммунного тиреоидита в развитии
данной формы крапивницы [98, 146, 230, 232, 233].
Таким образом, высокая распространенность крапивницы, разнообразие
форм
заболевания,
трудоспособного
наличие
возраста,
патологии
частая
преимущественно
неэффективность
у
больных
диагностических
мероприятий обуславливают актуальность проблемы и требуют дальнейшего
изучения данной патологии.
1.2.
Основные принципы лечения хронической крапивницы
Согласно современным согласительным документам комплексное лечение
хронической крапивницы включает в себя элиминационные мероприятия, лечение
сопутствующих заболеваний, назначение медикаментозных средств, а также
образовательные программы для пациентов [31, 102].
Назначение элиминационной диеты предусматривает исключение из
рациона
пациента
«виновного»
аллергена,
а
также
продуктов
–
гистаминолибераторов, к которым относят пищевые добавки, продукты,
содержащие натуральные салицилаты и тартразин, алкоголь [31, 54]. Помимо
этого, играет роль и кулинарная обработка пищи: предпочтительными считаются
отварные или тушеные продукты. Не рекомендуется использовать пряности
(горчицу, перец, уксус, хрен, редьку, чеснок). Cтрогую гипоаллергенную диету
назначают на срок не менее 3 недель. При ее соблюдении в случае аллергической
реакции на пищевые продукты улучшение состояния наступает в течение 24-48
часов, а если реакция псевдоаллергическая, то через 2-4 недели, спонтанная
ремиссия у 50% больных наступает в течение 3-6 месяцев. В фазу ремиссии
заболевания пациентам разрешается расширять диету введением нового продукта
каждые 3 дня, и, таким образом, постепенно вернуться к первоначальному
рациону питания [10].
19
Наряду
с
медикаментозную
элиминационной
терапию
диетой
сопутствующей
необходимо
патологии.
проанализировать
При
крапивнице,
вызванной приемом лекарственных средств, отменяется как препарат, вызвавший
появление кожной реакции, так и комбинированные препараты, в состав которых
он входит. При лечении пациентов учитываются возможные перекрестные
реакции
с
лекарственными
средствами,
имеющими
общие
антигенные
детерминанты. Кроме того, больному с крапивницей целесообразно ограничить
прием лекарственных препаратов – гистаминолибераторов [31, 102].
В случае физической крапивницы пациенту рекомендуют избегать того
физического фактора, который способен вызвать ухудшение состояния больного.
Например, при холодовой крапивнице - не контактировать с холодным воздухом
и не употреблять в пищу охлажденные продукты питания, при холинергической
крапивнице избегать интенсивных физических упражнений и стрессовых
ситуаций, при крапивнице от давления не носить узкую одежду, пояса и не
заниматься тяжелым физическим трудом и т.д. [31, 223].
Обязательной
составляющей
комплексной
терапии
хронической
крапивницы является лечение сопутствующей патологии, в том числе и
заболеваний пищеварительного тракта: хронического гастродуоденита, язвенной
болезни двенадцатиперстной кишки и желудка, хронического холецистита,
лямблиоза и других паразитарных и гельминтозных инфекций. Необходимо
помнить, что после эрадикации инфекции требуется не менее 8—12 недель для
оценки клинического эффекта проведенных лечебных мероприятий [10, 11, 31].
Таким
образом,
элиминационные
мероприятия
наряду
с
лечением
сопутствующей патологии направлены на устранение возможных причин
возникновения хронической крапивницы.
Антигистаминные препараты являются единственной патогенетически
обоснованной группой медикаментозных средств, рекомендованной для лечения
больных крапивницей [10, 11, 19, 102, 123, 202]. Блокаторы Н1 гистаминовых
рецепторов широко используются для лечения различных аллергических
заболеваний с 1945 года. Первый антигистаминный препарат, который нашел свое
20
практическое применение в фармакологии, был синтезирован Рон - Пуленком
(Rone-Poulenc) в 1942 году и получил название Antergant (фенбензамин) [175]. В
50-е годы XX века были произведены
такие медикаментозные средства как
димедрол, клемастин, хлорпирамин, гидроксизин. [111].
Современная классификация подразделяет все антигистаминные препараты
на два поколения [37, 38, 40, 116]. При этом препараты I поколения имеют целый
ряд недостатков, которые ограничивают возможность их применения при
хронической крапивнице. Так, блокаторы гистаминовых рецепторов I поколения
характеризуются неполным связыванием с Н1-гистаминовыми рецепторами,
кратковременным терапевтическим эффектом и относительно быстрым развитием
к ним тахифилаксии [52, 169, 196]. Помимо этого, АГП I поколения липофильны,
проникают
через
гематоэнцефалический
барьер,
оказывают
выраженный
седативный эффект и негативно влияют на когнитивные функции пациентов [108,
109, 197]. В 2007 году Barbier и Bradbury опубликовали материал, в котором
подробно изложили информацию о негативном влиянии антигистаминных
средств на цикл сна - бодрствования пациента, и доказали неэффективность
применения
данной
группы
препаратов
в
качестве
снотворного
[66].
Антихолинергическое свойство антигистаминных препаратов, описанное Watt в
1972 году, используется в современных препаратах в качестве антиэметиков [197].
В то же время, одним из достоинств классических Н1- блокаторов является
наличие лекарственных форм для парентерального введения, что позволяет их
использовать в качестве препартатов неотложной помощи, в том числе при острой
крапивнице [15, 20].
Современные
хронической
документы,
крапивницы
в
регламентирующие
качестве
базисной
стандарты
терапии
первой
лечения
линии
рекомендуют назначать блокаторы Н1 гистаминовых рецепторов II поколения
обладающие преимуществами, к которым можно отнести более высокое сродство к
Н1- рецепторам гистамина, быстрое начало и более высокую продолжительность
действия - до 24 часов [11, 31, 102, 140]. Антигистаминные препараты II поколения
обладают высокой селективностью по отношению к гистаминовым рецепторам и не
21
влияют на другие рецепторы - холинергические и мускариновые, также у них
отсутствует эффект тахифилаксии [33, 52]. Кроме того, антигистаминные препараты II
поколения практически не оказывают влияния на центральную нервную систему, и как
следствие при их применении наблюдается отсутствие седативного эффекта и
минимальное воздействие на когнитивную сферу пациентов, что крайне важно
особенно в детском возрасте [24, 30, 42, 43, 93].
Первый антигистаминный препарат II поколения – терфенадин был
зарегистрирован в США в 1981 году [111]. Вскоре на фармацевтическом рынке
появились другие препараты этой группы – лоратадин и цетиризин. Большинство
препаратов II поколения метаболизируются в организме в активные вещества,
которые и проявляют антигистаминное действие, т.е. представляют собой
пролекарства.
Исключение
составляет
цетиризин,
являющийся
конечным
фармакологически активным метаболитом препарата I поколения – гидроксизина
[25, 37, 245].
Однако, в 1986 году в медицинской литературе появилась информация о
кардиотоксичности терфенадина и астемизола, которую связывали с удлинением
интервала
Q-T
контролирующих
вследствие
блокирования
реполяризацию
мембран
ионных
миокарда
калиевых
при
каналов,
применении
лекарственных средств в комбинации с макролидами, противогрибковыми
препаратами и некоторыми другими лекарствами и пищевыми компонентами
[175]. Нежелательные побочные действия терфенадина и астемизола явились
стимулом для создания новых лекарственных средств на базе фармакологически
активных метаболитов уже существующих антигистаминных препаратов. Так в
1993 году в США был зарегистрирован фексофенадин - активный метаболит
терфенадина, лишенный нежелательных свойств своего предшественника, но
обладающий всеми преимуществами препарата II поколения [42, 111]. В
последующем усовершенствован и лоратадин, благодаря созданию препарата на
основе его фармакологически активного метаболита дезлоратадина, который
имеет более высокое сродство к Н1 рецепторам и может быть использован в
22
меньшей терапевтической дозе [9, 27, 28, 89]. А в 2001
году был получен
левовращающий оптический изомер цетиризина - левоцетиризин [8, 39, 160].
Несмотря на то, что блокаторы Н1- гистаминовых рецепторов являются
препаратами первой линии терапии хронической крапивницы, их эффективность
наблюдается только у 45-77% больных [7, 97, 240]. В последнее время ведутся
исследования, оценивающие эффективность лечения ХК удвоенными
и даже
четырехкратно увеличенными дозами блокаторов гистаминовых рецепторов II
поколения [57, 138]. Так, исследования И. В. Данилычевой и Н.И. Ильиной
доказали эффективность и безопасность лечения хронической крапивницы
эбастином в удвоенной дозировке – 20 мг в сутки [41]. C 2009 года увеличение
стандартной терапевтической дозы антигистаминных средств II поколения в 2-4
раза
для
лечения
хронической
крапивницы
рекомендовано
стандартами
Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии [102].
В то же время, согласительным документами, принятыми в РФ, в случае
неэффективности лечения ХК антигистаминными препаратами II поколения в
течение 2-4-х недель, больному необходимо назначить препараты альтернативной
линии терапии [31].
Одним из вариантов лечения является комбинация блокаторов Н1 - и Н2 гистаминовых рецепторов. Известно, что около 15% гистаминовых рецепторов
кожи относятся к Н2 типу, что обосновывает возможность комбинированной
терапии больных с ХК и включения в комплекс терапевтических мероприятий
блокаторов Н2 - гистаминовых рецепторов [11, 152]. Рекомендованы к
применению такие препараты как ранитидин, циметидин и фамотидин [208, 224,
244].
R. D. Mann, G.L. Pearce, N. Dunn рекомендуют использовать неседативные
антигистаминные препараты второго поколения в комбинации с седативными,
последние из которых назначаются в вечернее время или в дни, не связанные с
трудовой деятельностью пациента [206].
В случае, если у пациента диагностирована аутоиммунная форма ХК или
заболевание имеет тяжелое течение, которое
не контролируется приемом
23
антигистаминных средств, то больному дополнительно назначают системные
глюкокортикостероиды per os [31]. Следует отметить, что стандартной схемы
назначения ГКС не существует, однако большинство авторов рекомендует
использовать преднизолон в дозе 1 мг/кг массы тела до полного исчезновения
симптомов
заболевания
с
последующей
отменой
препарата
по
интермиттирующей схеме [102, 152].
Другим альтернативным методом лечения ХК является сочетанное
назначение антигистаминных препаратов II поколения с антилейкотриеновыми
лекарственными
средствами
[102,
198].
Обоснованность
применения
антилейкотриеновых препаратов у больных хронической крапивницей связана с
селективной блокадой ими лейкотриеновых рецепторов ЛТC4, ЛТД4 и ЛТE4 [53,
243]. В настоящее время известны две группы антилейкотриеновых препаратов:
зафирлукаст (аколат) и монтелукаст (сингуляр) [48, 151]. По результатам
исследования S. Sanada, T. Tanaka и Y. Kameyoshi, основанного на принципах
доказательной медицины, выявлено, что у 12 из 25 пациентов с ХК терапия
монтелукастом в комбинации с антигистаминными препаратами была эффективна
[225]. Аналогичные результаты были получены Z. Erbagci [115]. В исследовании,
проведенном группой ученых под руководством
E. Nettis, установлена
эффективность комбинированной терапии дезлоратадином с монтелукастом у
87,7% пациентов к концу шестой недели лечения [96]. Однако, по данным A.
Reimers и соавторов результаты оценки эффективности применения зафирлукаста
у пациентов с ХК были сопоставимы с плацебо [247]. Кроме того, целым рядом
исследований показано, что наиболее значимый терапевтический эффект при
назначении подобной комбинации препаратов наблюдается у пациентов,
страдающих хронической крапивницей в сочетании с бронхиальной астмой и/или
непереносимостью НПВС [53, 61, 110, 152].
Лекарственные препараты третьей линии терапии, используются для
лечения
ХК
существенно
реже,
т.к.
исследования,
оценивающие
их
эффективность, имеют низкий уровень доказательности [31, 55, 70, 102]. Так, с 80
–х годов ХХ столетия за рубежом, если ХК является психосоматическим
24
заболеванием
и
сочетается
с
депрессивными
расстройствами,
пациенту
рекомендуется комбинированная терапия, состоящая из антигистаминных
препаратов II поколения и антидепрессанта - Doxepine в дозе 25-75 мг/сут,
обладающего
комбинированным
блокирующим
действием
на
Н1,
Н2
гистаминовые и мускариновые рецепторы, чем и объясняется его клиническая
эффективность в терапии ХК [152, 172].
Для лечения аутоиммунной крапивницы, в том числе в сочетании с другими
аутоиммунными
заболеваниями
рекомендуется
использовать
цитостатики:
циклоспорин А, сульфасалазин, метотрексат и др. [58, 79, 148, 162, 173, 234, 237].
Так, в исследовании, проведенном K. Hartmann, N. Hani, R. Hinrichs, назначенная
терапия
сульфасалазином была эффективна у пациента с крапивницей
замедленной от давления, а Mc Girt, K. Vasagar, L. M. Gober отметили
положительный результат лечения данным препаратом больного идиопатической
ХК тяжелого течения [217, 219]. В рандомизированном двойном-слепом, плацебоконтролируемом исследовании G. A. Vena, N. Cassano, D. Colommbo был получен
положительный результат лечения ХК, не контролируемой антигистаминными
препаратами и системными глюкокортикостероидами, циклоспорином А, а E.
Bulbul Baskan, S. Tunali, T. Turker во время обследования и лечения 20 пациентов
с хронической крапивницей, определили, что по сравнению с коротким курсом
лечения, пролонгированная терапия данным препаратом более эффективна [90,
183].
Ряд ученых наблюдали положительный эффект от применения ингибиторов
кальцийневрина в качестве базисной терапии ХК [107, 119, 165]. Так, в
исследовании, проведенном A. Kessel, E. Bamberger и E. Toubi, 19 пациентов ХК
получали от 0,05 до 0,2 мг/кг такролимуса в течение 12 недель, положительный
эффект наблюдался у 70% больных [154].
Новым направлением в лечении идиопатической хронической крапивницы
является применение Омализумаба, который представляет собой Ig G1 антитела, с
определяющими комплементарными участками, связывающими Ig E, и таким
образом, предотвращающий его взаимодействие с высокоафинным FcεRI
25
рецептором [69, 168, 132, 215]. Помимо этого, данные антитела, блокируя FcRI
рецепторы на поверхности тучных клеток, препятсвуют связывание с ними не
только Ig E, но и ауто-Ig G антителами, образующиеся в крови у 45% больных
аутоиммунной формой ХК, имеющими к ним высокое сродство [128, 186, 209, 216,
220, 236]. M. Metz, P. Bergman, T. Zuberbier описывают положительный эффект
терапии антителами к Ig E у пациента с холинергической крапивницей, а J. A.
Boyce у пациента с холодовой крапивницей и крапивницей/анафилаксией
физического усилия [75, 218].
Микофенолата
мофетил
(Mycophenolate
mofetil),
используемый
для
профилактики реакции отторжения и лечение отторжения аллогенного почечного
трансплантата, последние 7 лет проходит клинические испытания в качестве
медикаментозного средства, назначаемого пациентам с идиопатической ХК, у
которых антигистаминная терапия в комбинации с ГКС не дала положительных
результатов [127, 176]. Согласно исследованиям E. Shahar, R. Bergman, E. K. G.
Moder, из 9 больных у половины лечение хронической крапивницы данным
препаратом было эффективным, что говорит о возможном включении его в
стандарт лечения хронической крапивницы в дальнейшем [238].
При тяжелом течении хронической аутоиммунной крапивницы S. Nakaji, X.
Jiang рекомендуют проводить пациентам плазмоферез [44, 181].
Фототерапия уменьшает количество тучных клеток в верхних слоях дермы,
поэтому она может быть рекомендована в качестве дополнительного метода
лечения больных ХК [142, 182, 235].
Поиск новых методов лечения ХК продолжается, проводятся исследования
оценивающие эффективности лечения ХК аутогемотерапией, внутривенными
иммуноглобулинами, дапсоном и другими медикаментозными средствами [59, 60,
112, 157, 163, 164, 213, 214].
Таким
образом,
современный
подход
к
лечению
крапивницы
предусматривает целый комплекс терапевтических мероприятий, включающий
элиминацию
этиологических
заболевание,
лечение
и
триггерных
сопутствующей
факторов,
патологии,
а
провоцирующих
также
проведение
26
фармакотерапии, где в первую очередь применяются антигистаминные препараты
II поколения. Помимо этого, при лечении крапивницы блокаторы Н1
гистаминовых
рецепторов
часто
комбинируют
с
альтернативными
медикаментозными средствами, эффективность которых до конца не изучена.
Большинство препаратов второй и третьей линии базисной терапии обладают
выраженными побочными
действиями, что ограничивает их
длительное
использование. В связи с этим, проблема эффективности лечения хронической
крапивницы антигистаминными препаратами II поколения остается актуальной и
требует дальнейшего изучения.
1.3. Характеристика когнитивной сферы больных хронической
крапивницей
1.3.1. Когнитивная сфера больных хронической крапивницей
Согласно определению, к когнитивным функциям (лат. cognitio - познание)
относятся высшие мозговые функции: восприятие, ощущения, память, мышление,
воображение, интеллект, внимание, речь и др. необходимые для рационального
познания [35].
Известно, что большинство хронических заболеваний, в том числе и
аллергических, способно оказывать влияние на качество жизни пациентов и на
когнитивные функции. Среди аллергических заболеваний влияние крапивницы на
различные сферы повседневной деятельности больных изучено недостаточно.
Впервые B.F. O’Donnel, F. Lawlor, J. Simpson описали психоэмоциональное
состояние пациента с ХК, которое признали схожим с состоянием больного
стенокардией [227]. В последующих подобных работах сравнивались качество
жизни пациента с хронической крапивницей и его психологический статус с
больными, страдающими другими аллергическими или кожными заболеваниями
[64, 221]. В России Некрасовой Е.Е., Разваляевой А.В. и Малюжинской Н.В.
предпринимались попытки создания русскоязычного опросника для оценки
качества жизни пациентов с хронической крапивницей путем адаптации
27
существующего «Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire» (CU-Q2oL) к
российским условиям [18]. Кроме того, А.Ю. Томиловой, Р.М. Торшхоевой, Л.С.
Намазовой и Л.М. Кузенковой проводились исследования когнитивной сферы
детей, страдающих аллергическим ринитом, по результатам которых было
выявлено, что данная патология негативно влияет на внимание, кратковременную
память, настроение больных. При подборе адекватной медикаментозной терапии
для
купирования
основных
симптомов
заболевания,
в
том
числе
и
антигистаминными препаратами II поколения, показатели когнитивных функций
пациентов были сопоставимы с показателями здоровых лиц [2]. Однако, на
момент проведения нашего исследования опубликованных работ, в которых
оценивалась когнитивная сфера пациентов ХК, не существовало. Тем не менее, с
помощью опросников, используемых для оценки качества жизни больных
кожными заболеваниями, таких как QoL, SF-36, SAT-P, CU-Q2oL, было выявлено,
что крапивница затрагивает практически все сферы деятельности пациентов,
такие как физическую, финансовую, духовную, психологическую, в том числе и
познавательные процессы [63, 64, 246]. Так, по данным P. Staubach, A. Eckhardt, M.
Dechene у пациентов с ХК отмечается ухудшение эмоционального фона и
снижение физической активности [194]. Косметические дефекты, по мнению M.
Maurer, J.P. Ortonne и T. Zuberbier, возникающие вследствие высыпаний и отеков,
ухудшают эмоциональное состояние пациентов, ограничивают их социальную
активность, что создает трудности в межличностных отношениях, общении с
друзьями, одноклассниками, коллегами по работе [170]. Wedon D.R. отмечает, что
у пациентов ХК на фоне выраженного кожного зуда, сопровождающего
заболевание, нарушается сон, что приводит к снижению внимания, ухудшению
мышления, существенному нарушению трудоспособности, а у лиц школьного
возраста снижению способности к обучению [246]. Помимо этого, G. Pasaouglu, S.
Bavbek, H. Tugcu обнаружили у большинства больных, страдающих хронической
крапивницей средней и тяжелой степени тяжести, психические тревожнодепрессивные расстройства, а по данным S. K. Malhotra, Vivek Mehta S. K. Mal у
16% пациентов стресс является пусковым механизмом обострения заболевания
28
[166, 193]. Схожие результаты были получены в исследованиях M. KiecSwierczynska, J. A. Bachmer и Е.А. Орловой, Б.А. Молотилова [21, 62, 192].
Необходимо также отметить, что только 2/3 пациентов с хронической
крапивницей соблюдают рекомендации врача [170]. Такая низкая комплаентность
связана, прежде всего, с отсутствием положительного терапевтического эффекта
от назначенной терапии, а также наличием у используемых лекарственных
средств, в том числе антигистаминных препаратов, целого ряда побочных
эффектов [118]. Не исключено, что при назначении блокаторов Н1 гистаминовых
рецепторов,
обладающих
слабым
седативным
эффектом,
даже
при
положительном терапевтическом эффекте у пациентов с ХК когнитивные
расстройства будут не только сохраняться, но и усугубляться [197].
Таким образом, хроническая крапивница оказывает в целом негативное
влияние на качество жизни пациента, в том числе и когнитивные функции, такие
как внимание, мышление, а базисная терапия седативными и слабоседативными
антигистаминными препаратами способна усугубить нарушения познавательной
сферы больных.
1.3.2. Влияние блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов на когнитивную
функцию пациентов с хронической крапивницей
Согласно данным современных согласительных документов, определяющих
принципы лечения хронической крапивницы (ХК), АГП II выделены в группу
медикаментозных средств первой линии в терапии заболевания [3, 31, 102]. При
этом указанную группу препаратов рекомендуется назначать на систематический
прием и продолжительными курсами. Более того, по рекомендациям ЕААСI в
случае, когда назначенное лечение не эффективно на протяжении двух недель,
рекомендуется дозировку АГП увеличить в два - четыре раза, что в свою очередь
увеличивает риск развития побочных эффектов [102]. В связи с этим, проблема
поиска новых медикаментозных средств для лечения ХК, а также вопрос
адекватной
переносимости
остаются актуальными.
пациентами
рекомендуемой
базисной
терапии
29
Как
указывалось
ранее,
согласно
современной
классификации
все
антигистаминные препараты подразделены на на два поколения [33, 38, 40].
Существующий
гистаминовых
ряд
побочных
рецепторов
эффектов,
поколения,
I
оказываемых
блокаторами
Н1
ограничивают
возможность
их
применения при ХК [38, 43, 188]. Одним из серьезных недостатков АГПI является
их способность проникать через гематоэнцефалический барьер и, взаимодействуя
с Н1 рецепторами головного мозга, оказывать седативный эффект, что приводит к
появлению у пациентов таких симптомов как сонливость, быстрая утомляемость.
Кроме того, у больных наблюдаются нарушения когнитивной функции и
психомоторной деятельности [104, 197].
В
свою
очередь
АГП
II
поколения
обладают
неоспоримыми
преимуществами, что и объясняет их популярность в терапии ХК. Результаты
проведенных исследований многочисленных авторов показали, что АГП II
поколения характеризуются высоким сродством к Н1-гистаминовым рецепторам
и оказывают продолжительный терапевтический эффект [33, 37]. В то же время,
по данным последних публикаций, указанные медикаментозные средства
способны
проникать
через
гематоэнцефалический
барьер,
связывать
Н1
рецепторы головного мозга и оказывать седативный эффект [206]. Кроме того,
такие
препараты, как цетиризин и левоцетиризин являются активными
метаболитами гидроксизина, антигистаминного средства I поколения, что не
исключает влияние данных медикаментозных препаратов на работу головного
мозга [25, 38]. Так, по мнению FDA цетиризин является слабоседативным АГП II,
однако ограничений у больных принимающих указанное медикаментозное
средство в РФ в трудовой и повседневной деятельности не существует [91, 197,
250]. В связи с этим, проблема влияния антигистаминных препаратов II
поколения на психомоторные и когнитивные функции пациентов требует
дальнейшего изучения.
Несмотря на то, что гистамин был открыт более 100 лет назад, долгое время
обнаружить рецепторы к нему в головном мозге не удавалось. Только в 1975 году
Shvartz и его коллеги, во время проведения исследований, обнаружили
30
гистаминэргические нейроны в ряде областей головного мозга, а Vatanabe в 1984
году подтвердил их наличие с помощью иммуногистохимии [111, 175].
Определение
гистаминовых
рецепторов
в
головном
мозге
объяснило
наблюдаемый седативный эффект классических антигистаминных препаратов
[211].
Данные современной литературы указывают, что гистамин синтезируется
нейронами,
расположенными
нейромедиатором,
оказывает
в
задней
свое
доле
влияние
на
гипоталамуса,
работу
и,
являясь
головного
мозга
посредством связывания с Н1, Н2 и Н3 рецепторами [71, 104, 158]. Помимо
воздействия на когнитивные процессы, гистаминэргическая система участвует в
регуляции цикла сна-бодрствования. Выброс гистамина в течения дня приводит к
поддержанию
нейромедиатора
бодрствования,
уменьшается,
тогда
и
как
эффект
в
ночное
пробуждения
время
выработка
снижается
[66].
Гистаминэргическая система также способна оказывать стимулирующее действие
на серотонинергические нейроны, и увеличивает синтез серотонина, что
препятствует развитию у человека депрессивного состояния. Кроме того,
гистамин способен подавлять аппетит, ингибируя высвобождение норадреналина
из паравентрикулярного ядра, а также усиливатьть лактацию и сокращение матки
за счет стимуляции секреции окситоцина [68, 158, 197, 211].
В настоящее время степень седации антигистаминных препаратов
определяется следующими методами:
а) субъективной оценкой сонливости пациента по результатам опроса;
б) определением количества блокированных Н1 рецепторов головного мозга
с помощью позитронно-эмиссионной томографии;
в) объективной оценкой нарушений когнитивных и психомоторных
функций с помощью тестов [78, 104, 124, 197].
Известно, что Н1 – антигистаминные препараты I поколения нарушают
циркадный ритм сон-бодрствование. Так, прием медикаментозных средств данной
группы в рекомендуемых терапевтических дозировках вызывает сонливость в
дневные часы. Частота случаев сомноленции варьирует от 40 до 80% [66]. Однако,
31
отсутствие сонливости не означает, что пациент способен выполнять работу,
требующую повышенного внимания в прежнем объеме и без снижения навыков.
Некоторые больные отрицают наличие у них нежелательных реакций, несмотря
на наличие объективных доказательств нарушений, в то время как другие
предъявляют жалобы на сонливость, но выполняют психологические тесты без
ошибок. В ночные часы Н1 блокаторы I поколения увеличивают начало фазы
быстрого сна, но уменьшают его длительность. Помимо этого, после приема
антигистаминного препарата, на следующее утро пациент отмечает разбитость,
усталость, упадок сил, и такое состояние сохраняется на протяжении всего дня
[197].
Степень седации антигистаминного препарата зависит от того, какое
количество Н1 рецепторов головного мозга он способен связать. Так, с помощью
позитронно-эмиссионной томографии M. Tagawa с группой исследователей
определил, что эбастин в стандартной дозировке связывает 10% гистаминовых
рецепторов головного мозга, а хлорфенирамин, препарат I поколения, 50% [184].
По результатам исследования M. Tashiro, Y. Sakurada, K. Iwabuchi цетиризин
блокирует от 20 до 50%, а фексофенадин 20% рецепторов [78]. Однако, порог
связывания с гистаминовыми рецепторами мозга, на уровне которого у пациента
отмечается седативный эффект на сегодняшний день не определен. Так, S.T.
Holgate считает, что при связывании 20% рецепторов у больного могут
наблюдаться когнитивные расстройства, по мнению M. Tagawa 50%, а N. Okamura
с коллегами определили порог в пределах 60-70% [91, 124, 184].
Оценка
нарушений
познавательных
процессов
проводится
с
использованием различных тестов. Так как управление автомобиля считается
сложной задачей с использованием многих когнитивных функций, проведение
симуляционного теста, оценивающего качество вождения, является наиболее
популярной методикой [129]. Согласно проведенным исследованиям J.M. Weiler,
пациенты
после
(дифенгидрамина)
использования
по
седативных
сравнению
с
антигистаминных
участниками,
не
препаратов
принимающими
медикаментозные средства, во время управления транспортным средством не
32
адекватно
оценивают
дистанцию
между
автомобилями,
а
количество
совершенных ими ошибок в момент вождения автомобиля сопоставимо с
результатами водителей, у которых концентрация алкоголя в крови составила
около 0,1% [109]. Помимо этого, проспективные исследования за период 19902005 годов показали, что 6% авиакатастроф в США происходили по причине
приема
пилотами
блокаторов
Н1
гистаминовых
рецепторов.
Только
фексофенадин и лоратадин из группы II поколения, прошли испытания на
отсутствие седативного эффекта и разрешены к применению Международной
организацией гражданской авиации [120].
Другие тесты, используемые для оценки психомоторных функций, показали,
что антигистаминные препараты I и II поколения по-разному влияют на внимание
и скорость реакции [88, 108, 207]. Так по результатам двойного-слепого, плацебоконтролируемого исследования Seema Gupta, Bhuvneshwar Kapoor, Z. Gillani в
испытуемых группах, принимавших фексафенадин в дозировке 120 мг и
цетиризин 10 мг, все участники показали хорошие результаты, сопоставимые с
группой, не получавшей антигистаминные препараты, при выполнении тестов,
определяющих время простой реакции (SRT), время реакции выбора (MCRT), а
также порог различения мерцания (CFFT), в то время как у испытуемых,
принимавших дифенгидрамин, эти показатели были снижены. При этом
необходимо отметить, что большинство участников исследования, получавших
цетиризин, отметили наличие сомноленции по Стэнфордской шкале сонливости
(SSS) [108]. Аналогичные результаты были получены исследователями Z. Shamsi,
S. Kimber, I. Hindmarch [207]. В тоже время, A. Vermeeren, J. G. Ramaekers и J.F.
O'Hanlon определили, что на фоне приема 10 мг цетиризина через 3 часа у
автомобилистов отмечается ухудшение качества вождения транспортного
средства, что увеличивает риск возникновения аварии в 6 раз, по сравнению с
водителем, не употреблявшем антигистаминные препараты [242]. Проведенные
исследования, оценивающие влияние блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов на
память пациентов имеют противоречивые результаты. K. Acons и E.A. Bower не
обнаружили значительного влияния ни АГП I, ни АГП II поколения на
33
кратковременную память [74, 105]. В то же время I. R. Katz выявил значительные
негативные
изменения
дифенгидрамин,
а
памяти
E.F.
у
пожилых
Vuurman
пациентов,
принимавших
соавторы
обнаружили
и
значительные нарушения в обучении детей и подростков после использования
димедрола [106, 145].
Исследования, оценивающие психомоторные и когнитивные функции, с
помощью
психологических
проводились
на
здоровых
тестов
и
симуляции
волонтерах,
помимо
вождения
этого,
автомобиля
большинство
опубликованных работ такого рода были посвящены изучению свойств
антигистаминных средств I поколения, а препараты II поколения испытывались
выборочно. Таким образом, седативные свойства антигистаминных средств
хорошо изучены только в группе I поколения. Данные препараты вызывают
сонливость даже при минимальных дозировках. Некоторые из них способны
влиять на работу головного мозга, снижая концентрацию внимания и
психомоторные функции. Некоторые антигистаминные средства II поколения
также способны проникать через гематоэнцефалический барьер и, следовательно,
обладать седативными свойствами. Однако, в связи с тем, что данные
медикаментозные средства используются пациентами относительно недавно,
вопрос наличия у них седативного эффекта и влияние на когнитивные функции
пациентов требует дальнейшего изучения.
34
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
На базе аллергологического кабинета Республиканского центра клинической
иммунологии министерства здравоохранения Республики Татарстан (заведующая
РЦКИ – д-р мед. наук, профессор В.Н. Цибулькина) с 2011 по 2013 год было
обследовано 209 пациентов, страдающих хронической крапивницей, в возрасте от
16 до 64 лет (33,8±13,8) (рис.1), в том числе 67 мужчин (32 %) и 142 женщины
(68 %) (рис. 2).
9,80%
17,80%
39,90%
от 16 до 25 лет
от 25 до 35 лет
от 35 до 45 лет
от 45 до 55 лет
от 55 до 64 лет
15,70%
16,80%
Рис. 1 - Распределение пациентов ХК в соответствии с возрастом
32%
мужчины
женщины
68%
Рис. 2 - Распределение больных ХК по гендерному признаку
Обследование больных ХК проводилось согласно стандартам диагностики
аллергических заболеваний и включало общеклинические методы исследования и
специфическое аллергологическое обследование в условиях аллергологического
35
кабинета [3, 13, 31]. После установления диагноза, пациенту назначался один из
антигистаминных препаратов II поколения. Эффективность базисной терапии
оценивалась с помощью индивидуального дневника пациента, в котором были
отражены основные клинические признаки заболевания и их динамика на фоне
приема блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов второго поколения. Кроме того,
осуществлялся осмотр больного на 3, 7 и 14 дни от начала терапии. Отдельным
этапом исследования явилась оценка когнитивных функций пациента с
хронической крапивницей с помощью психологических тестов исходно, а также
на фоне базисной терапии АГП II.
2.1. Программа общеклинического, лабораторного и
инструментального обследования больных хронической крапивницей
Обследование пациентов проводилось в условиях аллергологического
кабинета РЦКИ. Во время первичной консультации проводился сбор и анализ
анамнестических
данных,
объективный
осмотр,
изучались
данные
направительной документации, амбулаторных карт наблюдения по месту
жительства.
Для
характеристики
степени
тяжести
хронической
крапивницы
использовалась классификация, основанная на бальной оценке основных
клинических
симптомов
заболевания
(количества
уртикарных
элементов,
интенсивности кожного зуда), разработанная совместно рабочими группами
EAACI, GA2LEN, EDF, WAO [101].
Следует
диагностики
значительного
отметить,
что
хронической
объема
инструментальных
современные
крапивницы
исследований
методов.
Так,
с
диагностические
предусматривают
применением
лабораторное
стандарты
проведение
лабораторных
обследование
и
включало
исследование общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы,
общего анализа мочи, биохимического анализа крови (функциональные пробы
печени, уровень креатинина, мочевины, холестерина, белка, глюкозы натощак),
36
ревматологических проб, с целью определения уровня ревматоидного фактора,
циркулирующих иммунных комплексов, С-реактивного белка, Ig A, Ig M, Ig G.
Кроме того, проводилась копроовоцистоскопия, а также исследование сыворотки
крови больных на наличие маркеров RW, ВИЧ, Hbs. Из инструментальных
методов исследования обязательным являлись назначение ультразвукового
исследования
органов
брюшной
полости
и
проведение
фиброгастродуоденоскопии. В случае выявления сопутствующей патологии,
больной
направлялся
на
консультацию
к
смежным
специалистам
(гастроэнтерологу, эндокринологу, гинекологу, оториноларингологу, ревматологу
и др.), которые в свою очередь для уточнения диагноза назначали необходимые
дополнительные
исследования,
соответствующие
выявляемой
патологии
(определение наличия антител к лямблиям и/или другим паразитам и гельминтам
методом иммуноферментного анализа, оценка уровня гормонов щитовидной
железы: Т3, Т4, ТТГ, антитела к тиреоидной пероксидазе, дуоденальное
зондирование).
Таким образом, представленная программа диагностических мероприятий
была проведена всем пациентам, включенным в исследование.
2.2. Методы аллергологического обследования
Специфическое аллергологическое обследование являлось обязательным
для всех больных ХК. Во время исследования анализировались данные
аллергологического анамнеза пациента,
кабинета
проводилась
постановка
в условиях аллергологического
кожных
проб
с
неинфекционными
аллергенами. При подозрении на наличие физической формы крапивницы
проводились
холодовая
аппликационная
проба,
определение
наличия
уртикарного дермографизма, проба с физической нагрузкой при подозрении на
наличие холинергической
формы
крапивницы.
С
целью
определения
аутоиммунной формы ХК у 115 пациентов был выполнен внутрикожный тест с
аутосывороткой. Кроме того, в алгоритм специфического аллергологического
37
обследования включено исследование уровня общего IgE в сыворотке крови,
которое было проведено у 92 больных.
2.2.1. Аллергологический анамнез
Сбор аллергологического анамнеза проводился по общепринятой схеме
[3,13]. Он включал сведения о начале и характере течения заболевания, его
длительности, взаимосвязи обострения и контакта с причинно-значимыми
аллергенами,
сезонности
заболевания.
Уточнялось
наличие
других
сопутствующих аллергических заболеваний, наследственность, непереносимость
пищевых
продуктов
профессиональная
и
лекарственных
деятельность
препаратов,
пациента.
бытовые
Тщательно
условия
и
анализировалась
эффективность ранее проводимой терапии, включая данные медицинской
документации.
2.2.2. Кожные пробы с неинфекционными аллергенами
Кожное
тестирование
проводилось
больным
с
отягощенным
аллергологическим анамнезом в периоде ремиссии заболевания при отсутствии
соответствующих противопоказаний. Для постановки кожных проб нами
использовался стандартный набор диагностических аллергенов, включающих
группу бытовых, эпидермальных и пыльцевых аллергенов. Набор бытовых
аллергенов производства АО «Биомед» им. И.И. Мечникова (г. Москва) в
стандартной концентрации 10 000 PNU включал аллерген домашней пыли,
домашних клещей - dermatophagoides pteronissinus, библиотечной пыли, а также
пера подушки. Группа эпидермальных аллергенов производства той же фирмы
включала аллерген шерсти кошки, собаки, кролика, овцы, а также перхоти
лошади. Пыльцевые аллергены производства Ставропольского НИИ вакцин и
сывороток в концентрации 10 000 PNU включали аллергены пыльцы березы,
ольхи, лещины, дуба, клена, тополя, овсяницы, ежи, мятлика, райграса,
лисохвоста, костра, ржи, подсолнечника, одуванчика, полыни и лебеды. Для
исключения ложноположительных и ложноотрицательных результатов кожных
38
проб
использовалась
постановка
двух
контролей. В
качестве
заведомо
положительного контроля использовался 0,01% раствор гистамина, а заведомо
отрицательного – раствор тест-контрольной жидкости, прилагаемой в наборе к
аллергену.
Для постановки кожных проб применялся скарификационный метод, при
котором все ингредиенты (растворы аллергенов и контроли) наносились на
скарификацию, выполненную на коже внутренней поверхности предплечья без
точечного капиллярного кровотечения. Оценка реакции немедленного типа
осуществлялась через 20 минут в соответствии с инструкцией по применению
конкретных аллергенов и начиналась с интерпретации контролей (табл. 1).
Таблица 1 - Схема учета реакций немедленного типа при постановке
скарификационных кожных проб с аллергенами
Оценка
Интенсивность
Размеры и вид реакции
Реакции
реакции
Отрицательная
-
отсутствие гиперемии и волдыря
Положительная
+
волдырь 2-3 мм, гиперемия
Положительная
++
волдырь 4-5 мм, гиперемия
Положительная
+++
волдырь 6-10 мм, гиперемия или волдырь 610 мм с псевдоподиями, гиперемия
Положительная
++++
волдырь более 10 мм, гиперемия
или
волдырь более 10 мм с псевдоподиями,
гиперемия
2.2.3. Тесты, проводимые при физической и индуцибельной формах
крапивниц
При подозрении у пациента на наличие физической или индуцибельной
форм крапивниц использовались стандартизированные провокационные тесты
[223].
39
Так, в случае дермографической крапивницы производилось штриховое
раздражение кожи предплечья или спины тупым предметом. В случае
положительной реакции в местах воздействия через 5-10 минут определялись
уртикарные элементы линейной формы [31, 223].
Для
диагностики
контактной
холодовой
крапивницы
использовался
аппликационный тест, во время которого кубик льда прикладывался на
внутреннюю поверхность предплечья на 10 минут. Проба оценивалась через 10
минут после проведенной аппликации и считалась положительной при появлении
на месте воздействия гиперемии и волдыря [14, 31].
Тесты с физической нагрузкой, такие как интенсивная ходьба до 30 мин или
бег на месте в течение 5-15 мин, осуществлялись в целях диагностики
холинергической крапивницы и являлись положительными, если по окончании
проведения пробы на коже больного обнаруживались мелкие уртикарные
элементы диаметром 2-3 мм, окруженные гиперемированным венчиком [31, 223].
2.2.4. Методика проведения кожного тестирования с аутологичной
сывороткой крови
Для диагностики аутоиммунной формы хронической крапивницы пациенту
проводился внутрикожный тест с аутологичной сывороткой крови [31, 101]. Во
время постановки пробы у пациента осуществлялся забор крови из вены в объеме
2-5 мл, которую затем центрифугировали в течение 15-20 минут. С помощью
инсулинового шприца полученную сыворотку в объеме 0,02 мл вводили
внутрикожно на сгибательную
поверхность предплечья, предварительно
обработанную 70% спиртом. В качестве отрицательного контроля на расстоянии
5см
от
пробы
вводилась
внутрикожно
тест-контрольная
жидкость
(физиологический раствор). Тест считался положительным, при наличии
гиперемии и образовании волдыря на месте пробы через 20 минут [99].
40
2.3.5 Лабораторные тесты: исследование общего и специфического IgE
Лабораторные методы аллергологического обследования включали в себя
определение уровней общего и при необходимости специфических IgE в
сыворотке крови, которые осуществлялись с помощью набора IgE - ИФА (ЗАО
«ДИАплюс», Москва), методом иммуноферментного анализа.
Таким образом, использованная нами диагностическая программа, для
установления диагноза хронической крапивницы включала в себя полный объем
общеклинических и аллергологических методов обследования.
2.3. Оценка эффективности проводимой базисной терапии с помощью
индивидуального дневника пациента
После установления диагноза хронической крапивницы, больным в качестве
базисной терапии назначались АГП II. Было сформировано 6 групп, в каждой из
которых находились больные ХК, принимающие тот или иной антигистаминный
препарат. Так, I-ю группу (39 человек) составили больные, получавшие эбастин в
дозе 20 мг в сутки, 33 пациента, принимавшие фексофенадин по 180 мг в сутки,
были отнесены ко II группе, III группа
была сформирована из 39 больных,
получающих цетиризин в дозировке 10 мг в сутки, IV группа, состояла из 32
человек, которая принимала левоцетиризин в терапевтической дозировке по 5 мг
в сутки, V – из 34 пациентов, получавших лоратадин, VI группа была
сформирована из 32 больных, принимавших дезлоратадин в стандартной
терапевтической дозировке (5 мг в сутки).
Следует отметить, что пациентов распределяли на группы методом
случайной выборки. Длительность назначаемой медикаментозной терапии
составляла 1 месяц.
Для оценки степени тяжести основных симптомов хронической крапивницы,
а также эффективности проводимой терапии был разработан
практику
индивидуальный
дневник
пациента,
в
динамические изменения симптомов заболевания (рис. 3).
котором
и внедрен в
отражались
41
ФИО пациента, возраст__________________________
№ а/к____________________________________
DS:_____________________________________
лекарственный препарат, доза__________________
Симптомы
исходно 1й
2й
день
3й 4й 5й
6й 7й 8й 9й 10й 11 12 13 14 15
Количество
урткарных элементов
(баллы)
Выраженность
кожного зуда (баллы)
Ангиоотек (наличие)
Уртикарный
дермографизм
(наличие)
Симптомы
16
17
18 19 20 21 22 23 24 25 26 26 27 28 29 30
Количество
урткарных
элементов (баллы)
Выраженность
кожного
зуда
(баллы)
Ангиоотек
(наличие)
Уртикарный
дермографизм
(наличие)
* 0- волдыри отсутствуют, 1- от 0 до 20, 2- от 20 до 50 , 3 более 50 волдырей
** 1 - слабовыраженный кожный зуд, 2 - умеренно-выраженный, 3 — выраженный
Рис. 3 - Индивидуальный дневник больного хронической крапивницей,
получающего базисную терапию
Количество уртикарных элементов оценивалось по трехбалльной шкале, где
отсутствие высыпаний на коже соответствовало 0 баллов, 1 балл выставлялся при
незначительном количестве уртикарий на теле больного (не более 20 элементов) ,
2 балла – если около половины кожных покровов было покрыто волдырями (2050 элементов), а 3 балла определялось при наличии более 50 уртикарий. Степень
интенсивности кожного зуда также оценивалась по трехбалльной шкале. Если
больной не отмечал наличие жалоб на кожный зуд, то в дневник заносилось 0
42
баллов, в случае определения зуда низкой интенсивности выставлялся 1 балл, а
при зуде средней выраженности - 2 балла. Если пациент отмечал выраженный
зуд, который оказывал существенное влияние на качество жизни больного,
наличие такого симптома оценивалось в 3 балла. Помимо этого, больные
фиксировали в дневниках наблюдения наличие уртикарного дермографизма и
ангиоотека.
Таким образом, применяемый индивидуальный дневник пациента позволил
объективно оценить динамику основных симптомов ХК исходно и на фоне
проводимой медикаментозной терапии.
2.4. Программа методов исследования, характеризующих когнитивные
функции больного хронической крапивницей
Одномоментно с оценкой динамики основных клинических проявлений ХК
исследовались показатели состояния когнитивных функций больных ХК исходно,
а также на фоне назначенного лечения
антигистаминными препаратами II
поколения. С этой целью пациентам проводилось психологическое обследование
с помощью валидизированных тестов [17, 35].
Группа контроля состояла из лиц (31 человек), не страдавших ХК и другими
хроническими заболеваниями, аналогичного возраста и образования.
Таким образом, всем обследуемым пациентам проводился тест на оценку
внимания (счет по Крепелину в модификации Шульте), тесты на оценку гибкости
и беглости наглядного и образного мышления по методике И.М. Лущихиной, тест
для оценки кратковременной памяти. Помимо этого, для дифференциальной
самооценки функционального состояния пациентов использовался тест САН
(самочувствие, активность, настроение), а для изучения самооценки социальной
значимости болезни - опросник А.И. Сердюка.
Для исключения других факторов, способных оказывать влияние на
когнитивную сферу человека, таких как возраст, образование, образ жизни, нами
заведомо не влючались в исследование пациенты младше 17 и старше 50 лет, не
43
владевшие русским языком, не имевшие полного среднего образования, и у
которых возникали трудности в усвоении условий тестовых заданий. Кроме того,
в исследовании не принимали участия пациенты ХК, имевшие сопутствующую
патологию, которая сама по себе была способна оказывать негативное влияние на
когнитивную
сферу
больных:
атеросклероз
сосудов
головного
мозга,
ишемическая болезнь сердца, состояние после острой недостаточности мозгового
кровообращения и черепно-мозговой травмы, рассеянный склероз, другие
хронические заболевания в стадии декомпенсации, а также пациенты, состоявшие
на учете у психиатра, психотерапевта или невролога.
2.4.1. Тест для оценки внимания - методика счета по Крепелину в
модификации Шульте
Методика счета по Крепелину в модификации Шульте использовалась для
оценки внимания пациентов, их работоспособность и утомляемость. Целью
указанного метода являлось изучение способности больного быстро и правильно
произвести арифметические действия (сложение в уме указанных в бланке чисел)
за 8 временных промежутков. На бланке, состоящего из 8 рядов пар однозначных
чисел больному предлагалось складывать пары чисел и записывать под колонкой
последнюю цифру результата. По истечении каждых 30 секунд теста испытуемый
по команде экспериментатора переходил на следующий ряд бланка. После
выполнения задания проводился подсчет количества правильно сложенных пар
чисел, и количество допущенных ошибок [36].
2.4.2 Тесты для оценки активности вербального и образного мышления по
методике И.М. Лущихиной
Данная
методика
использовалась
для
экспресс
оценки
активности
мышления и состояла из 4 мини-заданий, которые выполнялись в течение одной
минуты [26].
Так, в тесте на оценку беглости вербального мышления больному
необходимо было записать женские имена, которые начинались на определенную
44
букву. В последующем задание усложнялось, и для оценки гибкости вербального
мышления испытуемому требовалось сформировать предложения, которые
состояли из четырех слов, начинающихся на заданные буквы. В тесте на оценку
беглости образного мышления пациенту предлагалось дорисовать кружочки до
простых рисунков на определенную тему.
В тесте на гибкость образного
мышления болному было необходимо закончить рисунки из распечатанных
фрагментов.
Нормальными
значениями
активности
мышления
являлись
показатели вербальной беглости равные 5 именам, образной беглости – 5
рисункам, вербальной гибкости – 3 предложениям, образной гибкости – 5
рисункам.
2.4.3. Тест для оценки кратковременной памяти - методика запоминания 10
слов
Методика запоминания 10 слов использовалась для изучения наличия или
отсутствия у пациента ухудшения кратковременной памяти.
Во время тестирования обследуемому предлагалось запомнить зачитанные
десять слов, которые между собой не имеют смысловой взаимосвязи (например:
слон, метла, кофе, томат, часы, ручка, брюки, книга, пенал, ветер). В течение
минуты после зачитывания, а также через час
испытуемому требовалось
повторить продиктованные слова. Если после зачитывания испытуемый
воспроизводил менее 7 слов, задание считалось не выполненным, а состояние
кратковременной памяти нарушенным. Чем меньше слов удавалось испытуемому
воспроизвести, тем более выраженными признавались нарушения краткосрочного
запоминания [32, 36].
2.4.4. Опросник САН (самочувствие, активность, настроение)
Опросник САН использовался для самооценки пациентами, страдающими
хронической крапивницей своего функционального состояния [17].
Опросник состоял из 30 строк, в каждой из которых были представлены два
полярных утверждения: из них 10 строк характеризовали самочувствие
45
испытуемого, 10 — активность, 10 — настроение. Пациенту предлагалось
выбрать в каждой строке то утверждение, которое ему наиболее близко, и оценить
его по шкале от 0 до 7 баллов. Набранные баллы складывались между собой и
делились на число ответов. Полученный средний балл соответствовал значениям
самочувствия, активности и настроения. Показатели самочувствия ниже 5,4 балла,
активности — ниже 5,0, настроения — ниже 5,1 балла расценивались как низкие.
2.4.5. Опросник А.И. Сердюка
Опросник А.И. Сердюка использовался для изучения самооценки больными
социальной значимости болезни и включал в себя 10 вопросов - утверждений и 5
вариантов ответов на них [17]. Один из двух последних вариантов ответов
свидетельствовал о высокой, либо очень высокой значимости для данного
больного влияния болезни на ту или иную условно выделенную сферу его
социального статуса (соответствующую номеру вопроса): 1) ощущение потери
силы и энергии; 2) ухудшение отношений в семье; 3) отказ от удовольствий; 4)
ухудшение отношений на работе; 5) ограничение свободного времени; 6)
невозможность сделать карьеру; 7) снижение физической привлекательности; 8)
формирование чувства ущербности; 9) ограничение общения; 10) материальный
ущерб.
Таким образом, набор используемых тестов позволил определить наличие
или отсутствие нарушений когнитивных функций у больных с хронической
крапивницей
исходно,
а
также
в
процессе
проведения
курса
терапии
антигистаминными препаратами II поколения. Кроме того, пациентами была
проведена самооценка своего функционального состояния, определено отношение
больного к заболеванию.
Статистический анализ полученных данных производился с помощью
программ «Microsoft Office Excel 2007», SPSS, Biostat. Обработка результатов
исследования осуществлялась методами параметрической и непараметрической
статистики. В случае если распределение признака считалось равномерным, для
анализа использовался параметрический критерий (Т-критерий Стьюдента). При
46
характере
распределения
результатов
отличном
от
нормального,
анализ
проводился с помощью методов непараметрической статистики: внутри групп с
помощью критерия Вилкоксона, а между группами, получающими лечение и
группой контроля с помощью критерия Манна-Уитни. Корреляционный анализ
производился ранговым методом Спирмена [34].
47
ГЛАВА 3. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ОБЩЕКЛИНИЧЕСКОГО И
СПЕЦИФИЧЕСКОГО АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЙ
БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ КРАПИВНИЦЕЙ
3.1. Клиническая характеристика больных
На основании проведенных диагностических мероприятий, включавших в
себя общеклиническое и специфическое аллергологическое обследования, было
установлено,
что
наиболее
распространенной
формой
ХК
являлась
идиопатическая, которая наблюдалась у 71,7% больных. В то же время,
физическая
крапивница
аллергическая
и
была
диагностирована
холинергическая
встречались
у
у
22,5%
2%
и
пациентов,
3,8%
а
больных
соответственно (рис. 4).
3,80%
2%
22,50%
идиопатическая
физическая
холинергическая
71,70%
аллергическая
Рис. 4 - Распространенность форм хронической крапивницы (n=209)
Кроме того, более чем у половины пациентов с ХИК (63%) наблюдалось
заболевание средней степени тяжести, а тяжелое течение крапивницы было
выявлено у 9,7% больных (рис.5).
Большинство пациентов (44,4%) отмечали наличие основных симптомов
хронической крапивницы более одного года. У 22,2% больных срок рецидивов
симптоматики составил от 6 месяцев до 1 года (рис. 6).
48
9,70%
63%
легкое течение
27,30%
течение средней тяжести
тяжелое течение
Рис. 5 - Распределение больных ХИК по степени тяжести заболевания
(n=167)
15,60%
44,40%
17,80%
от 6 нед. до 3х мес.
от 4х мес. до 6 мес.
от 7 мес. до 1 года
более 1 года
22,20%
Рис. 6 - Распределение больных по длительности заболевания (n=209)
Таким образом, у 66,6% пациентов симптомы ХК были длительными.
Следует отметить, что каждый третий пациент с ХК находился в возрасте от
16 до 25 лет (табл. 2).
Таблица 2 - Распределение пациентов по возрасту и полу
Возраст
Мужчины
Женщины
Всего
(лет)
абс.
%
абс.
%
абс.
%
16-25
26
12,3%
57
27,3%
83
39,6%
25-35
14
6,7%
21
10%
35
16,7%
35-45
9
4,2%
26
12,3%
34
16,5%
45-55
14
6,7%
23
11%
37
17,7%
55-64
5
2,4%
15
7,1%
20
9,5%
Итого
67
32,3%
142
67,7%
209
100%
49
Причем во всех возрастных группах, количество женщин, страдающих ХК, было
в 2 раза больше чем мужчин (табл. 2), при этом крапивница тяжелой и средней
степени тяжести в данной гендерной группе встречалась существенно чаще (у
60,8% и 11,3% больных соответственно) (табл. 3).
Таблица 3 - Распределение больных по степени тяжести заболевания и полу
Степень тяжести
пол
мужчины
женщины
абс.
%
абс.
%
легкая
10
25,6%
32
27,8%
средняя
27
69,2%
70
60,8%
тяжелая
2
5,2%
13
11,3%
Всего
39
100%
115
100%
При анализе распространенности различных форм ХК оказалось, что
распределение крапивницы по форме заболевания у женщин и мужчин также
различается. Так, физическая и индуцибельная формы крапивниц преобладали у
пациентов мужского пола: дермографическая крапивница наблюдалась в 31,4%
случаев, а холинергическая - у 16,4 % пациентов, в то время как у женщин
наиболее распространенной формой крапивницы являлась идиопатическая
(81,6%) (табл. 4).
Таблица 4 - Распределение пациентов
по форме хронической
крапивницы и полу
Форма крапивницы
Пол
мужчины
женщины
абс.
%
абс.
%
аллергическая
2
3%
2
1,4%
дермографическая
21
31,4%
15
10,6%
холодовая контактная
1
1,5%
5
3,6%
замедленная от давления
1
1,5%
0
0%
50
Продолжение таблицы 4
Форма крапивницы
Пол
мужчины
женщины
абс.
%
абс.
%
холинергическая
3
4,5%
1
0,7%
холодовая+холинергическая
8
11,9%
0
0%
идиопатическая
28
41,7%
116
81,6%
Идиопатическая+дермографическая 3
4,5%
3
2,1%
Итого
100%
142
100%
67
Таким образом, на основании проведенного обследования было выявлено,
что наиболее распространенной формой ХК являлась идиопатическая, а также
физические формы крапивниц. Аллергическая ХК наблюдалась только в 2%
случаев. Необходимо также отметить, что у больных преобладала крапивница
средней степени тяжести. Кроме того, подавляющее большинство пациентов
страдало ХК более 6 месяцев.
3.1.1. Анализ данных лабораторных и инструментальных методов
обследования пациентов с хронической крапивницей
Исследование общего анализа крови было проведено у 177 больных ХК.
При этом следует отметить, что у подавляющего большинства пациентов ХК
изменений в клиническом анализе крови выявлено не было. В то же время, у 21
пациента (11,9%) была выявлена эозинофилия, что могло указывать на
аллергический генез ХК. В дальнейшем, в данной группе пациентов особое
внимание
уделялось
специфическому
аллергологическому
обследованию,
результаты которого подробно описаны в главе 3.2. Кроме того, известно, что
другой наиболее распространенной причиной эозинофилии являются паразитозы
и гельминтозы [3,31]. В связи с этим, для исключения наличия паразитарной
инвазии у 179 больных ХК проводилась копроовоцистоскопия, а у 79 пациентов
проведено определение наличия антител к гельминтам в сыворотке крови. По
51
результатам копроовоцистоскопии у 21 больного (11,7%) были обнаружены
цисты лямблий. У 8 (10,1%) из 79 пациентов в сыворотке крови выявлены
антитела класса Ig G к токсакарам, у 6 (7,6%) к лямблиям, а у 1 больного к
описторхам.
Таким образом, проведенные исследования подтвердили у каждого
десятого
пациента
ХК
в
качестве
сопутствующей
патологии
наличие
паразитарной инвазии.
Исследование общего анализа мочи также входит в стандарт диагностики
ХК, которое было проведено у 125 пациентов. Однако, как и в случае
интерпретации результатов общего анализа крови, у подавляющего большинства
больных изменений в указанном исследовании не наблюдалось, и только у 7
больных (5,6%) была выявлена лейкоцитурия, а у четырех пациентов (3,2%)
эритроцитурия и оксалатурия, что было связано с наличием у данной группы
пациентов
сопутствующей
патологии
мочевыделительной
системы.
В
дальнейшем больные были проконсультированы урологом, у шести из них
подтвержден диагноз: Хронический пиелонефрит, а троим пациентам назначено
лечение по поводу мочекаменной болезни.
Биохимических анализ крови проведен у 165 пациентов, а определение
уровня глюкозы в крови натощак - у 172 больных. Анализ полученных
результатов показал наличие у 4% обследуемых гипергликемии, что явилось
показанием к дальнейшему обследованию этих пациентов у эндокринолога для
верификации диагноза сахарного диабета. У 3% больных выявлен высокий
уровень общего билирубина, значение которого оказалось увеличенным за счет
непрямой фракции. Пациенты с гипербилирубинемией были обследованы
гастроэнтерологом на наличие патологии гепатобиллиарной системы.
Следует отметить, что согласно существующим медицинским стандартам
ультразвуковое
исследование
фиброгастродуоденоскопия
органов
являются
методами диагностики ХК [3, 31, 101].
брюшной
обязательными
полости
и
инструментальными
52
При проведении у 116 больных ХК ультразвукового исследования органов
брюшной полости выявленная у 27,6% больных дискинезия желчного пузыря
являлась наиболее распространенной патологией. Кроме того, у 26,7% пациентов
обнаружен перегиб шейки желчного пузыря, а у 10,3% стеатогепатоз (рис.7).
30,00%
27,60%
ДЖВП
26,70%
25,00%
калькулезный холецистит
полип желчного пузыря
20,00%
перегиб шейки желчного
пузыря
15,00%
желчный пузырь отсутствует
10,30%
стеатогепатоз
10,00%
7%
5,00%
3,40%
киста печени
3,40%
0,80% 1,70%
конкременты в почках
0,00%
Рис. 7 - Патология, выявленная при ультразвуковом исследовании органов
брюшной полости
ФГДС проведена у 111 пациентов. По результатам полученных данных
было выявлено, что подавляющее большинство больных ХК (73,9%) страдало
поверхностным гастродуоденитом, у 17,1% пациентов обнаружены эрозивные
изменения в слизистой желудка, а у 7,2% больных язвенная болезнь желудка и
двенадцатиперстной кишки (рис.8). У 10,8%
пациентов имелись изменения
слизистой пищевода, а у 2,7% больных выявлена гастроэзофагальная рефлюксная
болезнь.
Таким
образом,
совокупность
результатов
лабораторных
и
инструментальных методов обследования, а также консультация гастроэнтеролога
подтвердили у каждого второго пациента ХК (66,5%) наличие заболевания
желудочно-кишечного тракта, что в целом соответствует данным и других
авторов, указывающих патологию ЖКТ как наиболее распространенную при ХИК
[15, 191].
53
поверхностный гастродуоденит
80,00%
73,90%
эрозивный гастродуоденит
70,00%
60,00%
Язвенная болезнь
двенадцатиперстной кишки
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
ГЭРБ
17,10%
7,20%
эзофагит
10,80%
2,70%
1,80%
0,00%
полип пищевода
Рис. 8 - Патология, выявленная у больных ХК при проведении ФГДС
Другой наиболее частой сопутствующей патологией ХК согласно данным
литературы является аутоиммунный тиреоидит, частота которого составляет от 12
до 29% [232]. В связи с этим, все пациенты с ХК были проконсультированы
эндокринологом, у 35 из них был выставлен предварительный диагноз:
Аутоиммунный тиреоидит (АИТ), который в последующем подтвержден у 48,6%
больных,
после
проведения
дополнительных
методов
обследования:
ультразвокового исследования щитовидной железы, а также определении уровня
антител к тиреоидной пероксидазе в крови.
Согласно существующим стандартам диагностики крапивницы все больные
ХК были обследованы на наличие ВИЧ инфекции, гепатитов В и С, а также
сифилиса [3, 31, 101]. Необходимо отметить, что ни у одного из пациентов
маркеры ВИЧ инфекции, HbsAg и анти – HCV обнаружены не были, а результаты
реакции Вассермана у всех обследуемых были отрицательными.
3.2. Результаты специфического аллергологического обследования
Специфическое аллергологическое обследование включало в себя анализ
данных анамнеза, кожные скарификационные пробы с группой неинфекционных
аллергенов, тесты проводимые при подозрении наличия физических форм
крапивницы, тест с аутологичной сывороткой крови, а также определение уровня
общего Ig E в крови.
Анализ анамнестических данных показал, что у подавляющего большинства
пациентов (71,7%) симптомы крапивницы появлялись спонтанно, а физические
54
формы крапивницы наблюдались у 22,5% больных. Так, 17,7% пациентов
связывали появление уртикарных высыпаний линейной формы с расчесыванием
кожных покровов, 6,7% отмечали покраснение кожи, появление выраженного
зуда и волдырей в местах воздействия холода, а 4,8% больных указывали на
взаимосвязь
наличия
основных
симптомов
заболевания
с
физическими
нагрузками. Необходимо также отметить, что у двоих пациентов ХК сочеталась с
симптомами сезонного аллергического ринита, а у одного атопической
бронхиальной астмы.
Кожные скарификационные пробы с группой бытовых, эпидермальных
пищевых и пыльцевых аллергенов были проведены у 56 больных в период
ремиссии
заболевания
вне
приема
антигистаминных
средств,
антилейкотриеновых и глюкокортикостероидных препаратов. По результатам
исследования у 5 пациентов (8,9%) была выявлена сенсибилизация к бытовым, у 1
больного (1,79%) к эпидермальным, у 2-х (3,57%) к пищевым и у 10 человек
(17,9%) к пыльцевым аллергенам.
Определение наличия уртикарного дермографизма проводилось у всех
обратившихся пациентов с симптомами крапивницы. Положительный результат
был выявлен у 20,6% больных.
Большинство пациентов, у которых была диагностирована холодовая
крапивница, обращались за консультацией в осенний и зимний период времени и
имели клинические проявления заболевания, которые были зафиксированы при
физикальном осмотре. В связи с этим, диагностическая необходимость
проведения холодовой аппликационной пробы с кубиком льда возникла только у
8 пациентов, положительные результаты которой наблюдались у 6 из них.
Указания в анамнезе на наличие множественных уртикарных высыпаний
при интенсивном потоотделении явились показанием к проведению пробы с
физической нагрузкой у 4 пациентов. Результаты исследования позволили
подтвердить у всех больных диагноз холинергической крапивницы.
55
Тест с аутологичной сывороткой был проведен у 115 больных ХИК.
Положительный результат пробы выявил аутоиммунную форму идиопатической
крапивницы у 23,4% пациентов.
Определение уровня общего Ig E в сыворотке крови проводилось у 92
пациентов. Высокий уровень иммуноглобулина был определен у 36,9% больных,
что позволило заподозрить у данной группы больных наличие аллергического
заболевания или паразитарной инвазии и назначить им дополнительные методы
исследования.
Таким
образом,
на
основании
проведенного
аллергологического
обследования было выявлено, что аллергический генез ХК был подтвержден у
незначительного числа пациентов (у 2%), а подавляющее большинство больных
страдало идиопатической и физическими формами крапивниц.
Кроме того, на основании данных общеклинических методов обследования
обнаружено, что
наиболее часто встречаемой сопутствующей патологией у
больных ХК являлись заболевания
ЖКТ (75%) и аутоиммунный тиреоидит
(12,5%) (рис.9). Каждый десятый больной ХК имел паразитарную инвазию, и
только 3,4% пациентов страдали аллергическими заболеваниями.
80,0%
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
ат
ол
ог
ия
яп
па
то
л
со
с
уд
ис
та
ич
ес
ка
я
се
р
де
чн
о-
ог
ко
л
он
ер
ги
че
ск
ие
за
бо
ле
ал
л
ог
ва
ни
я
я
эн
до
кр
ин
на
я
па
то
ло
ги
зи
то
зы
па
ра
Ж
КТ
за
бя
ия
0,0%
хр. гастродуоденит
язвенная болезнь ж-ка и двенадцатиперстной к-ки
дискинезич желчевыводящих путей
ПХЭС
синдром Жильбера
лямблиоз
описторхоз
сахарный диабет
аутоиммунный тиреоидит
аллергический ринит
атопическая бронхиальная астма
онкологическая патология
гипертоническая болезнь
токсокароз
Рис. 9 - Распределение больных по наличию сопутствующей патологии
56
Необходимо отметить, что, несмотря на проведенный огромный объем
клинических исследований, у подавляющего большинства пациентов выявить
истинную причину заболевания не удалось. В связи с этим, у 71,7% больных
диагностирована идиопатическая форма хронической крапивницы. Указанные
результаты совпадают с данными литературы и свидетельствуют о том, что
существующий на сегодняшний день алгоритм диагностики ХК, включающий в
себя
комплекс
рутинных
методов,
обладает
достаточно
информативностью и недостаточной специфичностью [11, 83, 249].
низкой
57
ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ
КРАПИВНИЦЫ АНТИГИСТАМИННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ II
ПОКОЛЕНИЯ
Согласно существующим медицинским стандартам диагностики и лечения
аллергических заболеваний всем больным ХК была назначена базисная терапия
антигистаминными препаратами II поколения в стандартных терапевтических
дозировках [3, 31, 102]. Как было описано ранее, в зависимости от назначения
того или иного АГП II, пациенты были разделены на 6 групп: первая группа была
представлена 39 пациентами, получавшими эбастин, вторая 33 больными,
принимавшими фексофенадин, в третью группу были включены 39 человек,
получавшие цетиризин, а в четвертую (32 человека) – левоцетиризин, пятая
группа была представлена 34 больными, принимавшими лоратадин, а шестая - 32
пациентами, которым был назначен дезлоратадин. Распределение пациентов по
группам осуществлялось методом случайной выборки. Тем не менее, оказалось,
что во всех исследуемых группах распределение больных по форме крапивницы
было сопоставимым: преобладала идиопатическая форма ХК, в значительном
числе случаев наблюдались различные виды физической крапивницы, среди
которых дермографическая являлась самой распространенной. Единичный случай
замедленной крапивницы от давления был зафиксирован нами в группе больных,
получавшей эбастин, по 1 пациенту в I, III группах и двое больных в VI группе
страдали аллергической формой крапивницы, а холодовая крапивница отмечалась
у пациентов, получавших цетиризин, левоцетиризин и фексофенадин (по двое
больных в каждой группе) (рис. 10).
В то же время, при анализе распределения пациентов в группах,
получавших различные препараты, по признаку степени тяжести заболевания
оказалось, что более тяжелые формы крапивницы чаще отмечались в группах,
принимавших эбастин (14,2%) и цетиризин (14%), а каждый третий пациент,
58
получавший фексофенадин, лоратадин и левоцетиризин страдал хронической
крапивницей легкого течения (37,49%, 37,5%, 32% соответственно) (рис. 11).
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
VI группа (дезлоратадин)
V группа (лоратадин)
IV группа (левоцетиризин)
III группа (цетиризин)
II группа (фексофенадин)
I группа (эбастин)
аллергическая
дермографическая
холодовая
замедленная от давления
холинергическая
холодовая+холинергическая
идиопатическая
идиопатическая+дермографическая
Рис.10 - Распределение пациентов по форме хронической крапивницы в
исследуемых группах
Течение ХК средней тяжести наблюдалось примерно с одинаковой частотой
во всех исследуемых группах и являлось преобладающим.
Кроме того, следует отметить, что у 23 пациентов хроническая крапивница
сочеталась с явлениями ангиоотека, который чаще наблюдался у больных ХК,
получавших цетиризин (12,8%) и левоцетиризин (12,5%), а реже всего у
пациентов, принимавших фексофенадин (6%) (табл. 5).
59
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
VI группа (дезлоратадин)
средняя степень тяжести
V группа (лоратадин)
IV группа (левоцетиризин)
III группа (цетиризин)
II группа (фексофенадин)
I группа (эбастин)
легкая
тяжелая
Рис. 11 - Распределение больных в исследуемых группах по степени тяжести
хронической крапивницей
Таблица 5 - Наличие сопутствующего ангиоотека у больных хронической
крапивницей в исследуемых группах
Группы
Наличие ангиоотека
абс.
%
I (эбастин) (n=39)
4 чел.
10,3%
II (фексофенадин)
2 чел.
6%
5 чел.
12,8%
(n=33)
III (цетиризин) (n=39)
60
Продолжение таблицы 5
Группы
Наличие ангиоотека
абс.
IV (левоцетиризин)
%
4 чел.
12,5%
V (лоратадин) (n=34)
5 чел.
10,7%
VI (дезлоратадин)
3 чел.
9,4%
(n=32)
(n=32)
Оценка эффективности назначенной базисной терапии проводилась на
основании анализа данных индивидуальных дневников пациентов, ведение
которых больными осуществлялось в течение месяца на фоне терапии АГП II.
Осмотр пациентов с оценкой результатов проводимого базисного лечения
проводился на первые, третьи, седьмые и четырнадцатые сутки полученного
медикаментозного лечения.
4.1. Оценка эффективности эбастина в качестве базисной терапии
хронической крапивницы
Эбастин в качестве базисной терапии хронической крапивницы в дозировке
20 мг в сутки был назначен 39 пациентам.
Исходно, у 28 больных, получавших эбастин, наблюдалась идиопатическая
форма ХК, средняя степень тяжести которой выявлена у 68% пациентов, а у
14,2% больных зафиксирована тяжелая форма заболевания (рис. 12).
Кроме того, необходимо отметить, что у одного пациента с ХК средней
степени тяжести, и у троих с тяжелой хронической крапивницей наблюдался
сопутствующий ангиоотек.
61
Согласно данным объективного осмотра, а также индивидуальных
дневников
у
пациентов,
получавших
эбастин,
наблюдалась
выраженная
положительная динамика течения заболевания.
14,20%
17,80%
легкое течение
течение средней степени
тяжести
тяжелое течение
68,00%
Рис. 12 - Распределение больных ХИК по степени тяжести заболевания в группе,
принимавшей эбастин (n=28)
Так, на фоне проводимой базисной терапии уже к концу второй недели
лечения полностью купировать симптомы заболевания удалось у 75% пациентов,
а у 17,9% больных наблюдался неполный терапевтический эффект, и только у
7,1% человек, назначенное лечение было неэффективным (рис. 13).
7,10%
17,90%
полный эффект
частичный эффект
не эффективен
75,00%
Рис. 13 - Эффективность эбастина в терапии хронической крапивницы (n=39)
Значимая
положительная
динамика
отмечалась
как
в
отношении
распространенности уртикарных высыпаний, так и интенсивности кожного зуда.
Анализ динамического наблюдения за симптомами заболевания на фоне
медикаментозного лечения, проведенный у 28 пациентов, показал, что исходное
значение медианы балла количества уртикарных элементов, составило 2 балла, а
медианы балла интенсивности кожного зуда 1,7 балла. Однако, уже в первые
сутки приема эбастина первоначальные значения уменьшились в 2 раза, к концу 3
дня терапии медиана балла количества уртикарных элементов уменьшилась до
0,5 баллов, а медиана балла интенсивности кожного зуда приблизилась к нулю
62
(табл. 6). Положительная динамика эффективности назначенной терапии
сохранялась и на седьмые сутки, когда все оцениваемые показатели достигли
нулевого значения.
Необходимо также отметить, что у больных ХК, имеющих исходно при
осмотре
признаки
медикаментозного
ангиоотека,
лечения,
уже
симптомы
на
седьмые
заболевания
сутки
получения
разрешались
и
в
последующем повторно не наблюдались.
Таблица 6 - Динамические изменения основных симптомов заболевания ХИК
у пациентов, принимавших эбастин (n=28)
Симптомы
Исходно
1е сутки
3и сутки
7е сутки
14е сутки
заболевания
Ме (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Количество
2 (1,3;1,8)
1 (0,4;1,23)
0,5 (0,36;0,9)
0 (0,1;0,5)
0 (0,1;0,6)
p<0,0001*
p<0,0001*
p<0,0001*
p<0,0001*
Интенсивность 1,7 (1,3; 1,8)
1 (1,0;1,56)
0 (0,3;0,75)
0 (0,09; 0,48)
0 (0;0,33)
кожного зуда
p<0,054*
p<0,0001*
p<0,0001*
p<0,0001*
уртикарных
элементов
(в баллах)
(в баллах)
* р определено непараметрическим методом Вилкоксона
Таким образом, полученные результаты указывают, что, несмотря на
преобладание более тяжелых форм ХК, в ряде случаев сочетающихся с явлениями
ангиоотека, применение эбастина в дозе 20 мг в сутки приводило к
положительным результатам лечения у 92,9% больных.
4.2. Анализ эффективности фексофенадина в лечении хронической
крапивницы
Фексофенадин является активным метаболитом терфенадина. Согласно
инструкции по применению лекарственного средства фексофенадин может быть
63
рекомендован пациентам с аллергическими заболеваниями, в том числе и с ХК, в
суточной дозировке 120 и 180мг в сутки. Так как у 28 наблюдаемых нами
больных преобладала хроническая идиопатическая крапивница средней степени
тяжести (у 58,3%), а у двоих из них исходно наблюдался сопутствующий
ангиоотек, что еще более утяжеляло течение основного заболевания, была
выбрана дозировка препарата 180 мг в сутки (рис. 14).
4,20%
37,50%
легкое течение
течение средней степени
тяжести
тяжелое течение
58,30%
Рис. 14 - Распределение больных ХИК по степени тяжести заболевания в группе,
принимавшей фексофенадин (n=28)
Назначение фексофенадина в качестве базисной терапии ХК привело к
полной ремиссии заболевания у 78,6% пациентов к концу второй недели лечения,
а у 14,3% сохранялись единичные уртикарные элементы, что в целом
свидетельствовало о высокой эффективности указанного медикаментозного
средства. В то же время, следует отметить, что у 7,1% больных ХК, несмотря на
применение максимальной терапевтической дозы препарата, проявления ХК
сохранялись с первоначальной интенсивностью (рис. 15).
При динамической оценке изменений основных симптомов заболевания по
бальной системе, исходные показатели медианы количества уртикарных
элементов и интенсивности кожного зуда у 28 больных исходно составили по 1,5
балла. На фоне назначенного лечения, в первые сутки терапии, указанные
значения снизились в 1,5 раза и составили 1 балл. При этом следует отметить, что
положительная динамика изменений клинических симптомов заболевания
сохранялась на протяжении всего курса лечения. В частности, на третьи сутки
64
приема препарата медиана балла количества уртикарных элементов снизилась до
0,5 баллов, а медиана бала интенсивности кожного зуда сохранилась и не
превышала 1 балла.
7,10%
14,30%
полный эффект
частичный эффект
не эффективен
78,60%
Рис. 15 - Эффективность фексофенадина в терапии хронической крапивницы
(n=33)
К концу первой недели исходные значения медиан уменьшились до
нулевого
значения
и
в
дальнейшем
полученные
показатели
стабильно
сохранялись в течение всего курса лечения (табл. 7).
Таблица 7 -Динамические изменения основных симптомов заболевания ХИК у
пациентов, принимавших фексофенадин (n=28)
Симптомы
Исходно
1е сутки
3и сутки
7е сутки
14е сутки
заболевания
Ме (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Количество
1,5 (1,1;1,7)
1 (0,5;1,0)
0,5 (0,3;0,76)
0 (0,07;0,49)
0 (0,05;0,5)
p>0,054*
p<0,0001*
p<0,0001*
p<0,0001*
Интенсивность 1,5 (1,1; 2,3)
1 (0,8;1,35)
1 (0,39;0,86)
0 (0,1; 0,52)
0 (0,1;0,52)
кожного зуда
p<0,054*
p<0,0001*
p<0,0001*
p<0,0001*
уртикарных
элементов
(в баллах)
(в баллах)
* р определено непараметрическим методом Вилкоксона
Обращает внимание значимая динамика изменения проявления ангиоотека
у пациентов ХК, симптомы которого исчезли уже в первый день приема
фексофенадина и более не наблюдались на протяжении всего курса лечения.
65
Таким образом, можно констатировать, что применение фексофенадина в
суточной дозировке 180 мг в сутки в терапии ХК эффективно и в целом,
сопоставимо по эффективности с эбастином.
4.3. Эффективность лечения хронической крапивницы цетиризином
Согласно
данным
литературы,
цетиризин
обладает
высокой
эффективностью в терапии ХК и является одним из наиболее часто назначаемых
препаратов [25, 29, 136]. В нашем исследовании базисная терапия ХК
цетиризином была проведена у 39 пациентов. В обсуждаемой группе
у
большинства пациентов (32 человек) преобладала ХИК, средняя степень тяжести
которой выявлена у 65,3% больных (рис. 16). Кроме того, у 5 больных
заболевание сочеталось с ангиоотеком. И только у 20,7% пациентов была
выявлена ХК легкого течения.
14,00%
20,70%
легкое течение
течение средней степени
тяжести
тяжелое течение
65,30%
Рис. 16 - Распределение больных ХИК по степени тяжести заболевания в группе,
принимавшей цетиризин (n=32)
Анализ полученных результатов показал, что, несмотря на в целом
неблагоприятное течение заболевания, у подавляющего большинства больных
(78,1%), к концу второй недели терапии полностью исчезли уртикарные элементы
и кожный зуд, а у 12,5% симптомы заболевания сохранялись частично, и только у
9,4% назначенное лечение было неэффективным (рис. 17).
Так, медиана балла количества уртикарных элементов была определена у 32
больных ХИК и исходно составила 2 балла, но уже в первый день приема
медикаментозного лечения этот показатель уменьшился вдвое, на третьи сутки
66
назначенной терапии составил 0,7 баллов, а к концу первой недели терапии
снизился до нулевого значения (табл. 8).
9,40%
12,50%
полный эффект
частичный эффект
не эффективен
78,10%
Рис. 17 - Эффективность цетиризина в терапии хронической крапивницы (n=39)
Таблица 8 - Динамические изменения основных симптомов заболевания
хронической крапивницы у пациентов, принимавших цетиризин (n=32)
Симптомы
Исходно
1е сутки
3и сутки
7е сутки
14е сутки
заболевания
Ме (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Количество
2 (1,45;1,92)
1 (1,2;1,6)
0,7 (0,5;0,95)
0 (0,2;0,66)
0 (0,11;0,69)
p<0,02*
p<0,0001*
p<0,0001*
p<0,0001*
Интенсивность 2 (1,4; 1,84)
1 (0,47;1,38)
0 (0,3;0,76)
0 (0,13; 0,51)
0 (0,02;0,27)
кожного зуда
p<0,022*
p<0,0001*
p<0,0001*
p<0,0001*
уртикарных
элементов
(в баллах)
(в баллах)
* р определено непараметрическим методом Вилкоксона
Аналогичные
интенсивности
изменения
кожного
зуда,
наблюдались
где
исходное
и
при
оценке
значение
изменений
медианы
балла
выраженности кожного зуда (2 балла) в первый день медикаментозного лечения
уменьшилась вдвое, к концу третьих суток приблизилась к 0 баллов и до конца
второй недели лечения более не изменялась (табл. 8). Симптомы ангиоотека
исчезли у троих пациентов уже в первый день приема цетиризина, а у двоих на
вторые сутки проведенного лечения.
67
Таким образом, цетиризин в стандартной терапевтической дозировке
обладал выраженным терапевтическим эффектом в лечении ХК средней степени
тяжести и тяжелых форм, который сопоставим с эбастином и фексофенадином.
4.4 Анализ эффективности левоцетиризина в терапии хронической
крапивницы
Левоцетиризин является активным энантиомером цетиризина, и, согласно
данным литературы, при блокаде Н1-гистаминовых рецепторов, обладает в 2 раза
более высоким сродством к ним по сравнению с предшественником [8, 89].
Следовательно, предполагалось, что указанное медикаментозное средство должно
обладать не менее выраженным терапевтическим воздействием на течение ХК,
чем цетиризин.
Левоцетиризин в качестве базисной терапии ХК был назначен 32 больным.
Идиопатическая форма крапивницы выявлена у 24 пациентов, среди которых
заболевание средней степени тяжести наблюдалось только у 70,9% больных, а у
20,8% человек выявлено легкое течение крапивницы (рис. 18).
8,30%
20,80%
легкое течение
течение средней степени
тяжести
тяжелое течение
70,90%
Рис. 18 - Распределение больных ХИК по степени тяжести заболевания в группе,
принимавшей левоцетиризин (n=24)
Симптомы крапивницы в сочетании с ангиоотеком наблюдались у четырех
пациентов, получавших указанный препарат.
Необходимо отметить, что в целом результаты эффективности терапии ХК
левоцетиризином были менее значимы, чем в группах больных, получавших
цетиризин, эбастин и фексофенадин. Так, к концу второй недели терапии только у
68
64,5% пациентов, принимавших препарат, наблюдалась полная ремиссия
заболевания, указанный показатель был на 10% меньше, по сравнению с
результатами группы, получавшей цетиризин и эбастин. Кроме того, у 16,5%
больных ХК лечение левоцетиризином было не эффективно, т.к. количество
уртикарных элементов и интенсивность кожного зуда сохранялись в том же
объеме, что и до начала приема базисной терапии (рис. 19).
16,50%
полный эффект
частичный эффект
не эффективен
19,00%
64,50%
Рис. 19 - Эффективность левоцетиризина в терапии хронической крапивницы
(n=32)
Детальный
анализ
динамики
изменений
клинических
симптомов
крапивницы у 24 пациентов показал, что исходные значения медианы балла
количества урткарных элементов и интенсивности кожного зуда до приема
левоцетиризина составили по 2 балла (табл. 9).
Таблица 9 - Динамические изменения основных симптомов заболевания
хронической крапивницы у пациентов, принимавших левоцетиризин (n=24)
Симптомы
Исходно
1е сутки
3и сутки
7е сутки
14е сутки
заболевания
Ме (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Количество
2 (1,47;2)
1 (1,2;1,64)
1 (0,59; 1,2)
0 (0,18;0,71)
0 (0,28;1)
p<0,028*
p<0,0001*
p<0,0001*
p<0,0001*
Интенсивность 2 (1,48; 1,88)
1 (0,08;1,56)
1 (0,55;1,02)
0 (0,15; 0,56)
0 (0,08;0,5)
кожного зуда
p<0,022*
p<0,0001*
p<0,0001*
p<0,0001*
уртикарных
элементов
(в баллах)
(в баллах)
* р определено непараметрическим методом Вилкоксона
69
Исходные значения в первый же день приема препарата уменьшились
вдвое, однако, полученные значения сохранялись до конца третьих суток. В то же
время, максимальный терапевтический эффект был достигнут на седьмой день
лечения как и у пациентов, получавших эбастин, цетиризин и фексофенадин,
когда значения медиан достигли нулевого значения. Необходимо также отметить,
что у одного из четырех больных, имевшего сочетание ХК с отеком Квинке,
симптомы ангиоотека полностью исчезли только к концу первой недели терапии,
в то время как у всех пациентов, получавших цетиризин, подобный симптом не
наблюдался уже на третьи сутки лечения.
Таким образом, левоцетиризин в суточной дозировке 5 мг в сутки, согласно
полученным данным, оказывал менее выраженное и более замедленное
терапевтическое воздействие на симптомы крапивницы по сравнению с
цетиризином и эбастином.
4.5. Оценка эффективности лоратадина в терапии хронической крапивницы
Лоратадин является одним из первых антигистаминных препаратов II
поколения, появившихся на фармацевтическом рынке. К настоящему времени
накоплен уже достаточный опыт применения этого препарата в терапии
аллергических заболеваний, в том числе и у больных ХК [33, 38, 43].
Лоратадин в качестве базисной терапии ХК был назначен 34 больным.
Исходно, как нами отмечалось ранее, в указанной группе
преобладающей
формой хронической крапивницы являлась идиопатическая (у 27 человек),
средняя степень тяжести которой выявлена у 54,2%, а легкого течения у 37,5%
пациентов (рис. 20).
Кроме того, помимо уртикарных элементов у 5 пациентов наблюдалось
эпизодическое
появление
на
коже
ассиметричных
локальных
отеков,
сопровождающихся чувством жжения, которые исчезали бесследно через 48-72
часа.
70
8,30%
37,50%
легкое течение
течение средней степени
тяжести
тяжелое течение
54,20%
Рис. 20 - Распределение больных ХИК по степени тяжести заболевания в группе,
принимавшей лоратадин (n=27)
Согласно полученным данным из индивидуальных дневников пациентов, а
также во время медицинского осмотра, к концу лечения у 64,5% больных
наблюдалась полная терапевтическая ремиссия заболевания (рис. 21). Тем не
менее,
у
12,9%
пациентов
результаты
проведенного
лечения
были
отрицательными, т.е. больные не отмечали никаких изменений в течении
крапивницы.
12,90%
полный эффект
22,60%
частичный эффект
не эффективен
64,50%
Рис. 21 - Эффективность лоратадина в терапии хронической крапивницы (n=34)
Анализ динамики клинических симптомов заболевания у 27 больных
показал, что исходные данные медианы баллов количества уртикарных элементов
и медианы интенсивности кожного зуда составили 1,6 и 1,3 балла соответственно,
что исходно несколько ниже, чем в других группах больных и отражает более
мягкое течение ХК (табл. 10).
Прием препарата привел к концу первых суток к снижению показателей
менее чем на 50%. Достигнутый эффект сохранялся без динамики до конца
первой недели лечения. Однако на седьмой день приема лоратадина медиана
балла количества уртикарных элементов и медиана балла интенсивности кожного
71
зуда соответствовали нулю и более не изменялись на протяжении всей
следующей недели терапии. У двоих пациентов с ХК, имеющих сопутствующий
ангиоотек,
данный
симптом
сохранялся
и
на
третьи
сутки
приема
антигистаминного препарата, однако, уже к концу первой недели лечения
полностью исчез.
Таблица 10 - Динамические изменения основных симптомов заболевания
хронической крапивницы у пациентов, принимающих лоратадин (n=27)
Симптомы
Исходно
1е сутки
3и сутки
7е сутки
14е сутки
заболевания
Ме (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Количество
1,6 (1,26;1,9)
1 (1,05;1,52)
1 (0,48; 1,2)
0 (0,22;0,75)
0 (0,12;0,71)
p<0,048*
p<0,02*
p<0,0001*
p<0,0001*
Интенсивность 1,3 (1,2; 1,8)
1 (0,84;1,34)
1 (0,64;1,07)
0 (0,2; 0,62)
0 (0,14;0,56)
кожного зуда
p<0,022*
p<0,02*
p<0,0001*
p<0,0001*
уртикарных
элементов
(в баллах)
(в баллах)
* р определено непараметрическим методом Вилкоксона
Таким образом, лечение ХК лоратадином в целом было эффективным.
Однако,
наблюдаемый
терапевтический
эффект
был
сопоставим
с
левоцетиризином и уступал эбастину, фексофенадину и цетиризину.
4.6. Эффективность дезлоратадина в лечении хронической крапивницы
Дезлоратадин является активным метаболитом лоратадина. В современных
исследованиях, затрагивающих лечение ХК антигистаминными препаратами II
поколения, обсуждается вопрос эффективного применения дезлоратадина в
качестве
препарата
базисной
терапии
крапивницы
в
дозах
пятикратно
превышающих терапевтическую, т.к. данное медикаментозное средство считается
наиболее безопасным [9, 27, 102].
72
В проведенном нами исследовании эффективность дезлоратадина была
оценена у 32 больных ХК. В указанной группе, аналогично пациентам других
групп, преобладала идиопатическая крапивница (у 28 человек), средняя степень
тяжести которой наблюдалась в 60% случаев. В то же время, достаточное
количество больных (32%) имело легкое течение заболевания (рис. 22).
8,00%
32,00%
легкое течение
течение средней степени
тяжести
тяжелое течение
60,00%
Рис. 22 - Распределение больных ХИК по степени тяжести заболевания в группе,
принимавшей дезлоратадин (n=28)
В целом, назначенный препарат показал высокую эффективность в терапии
ХК. Так, по результатам исследования было выявлено, что у 71, 4% больных,
принимавших дезлоратадин в стандартной дозировке, симптомы крапивницы
были полностью купированы. Тем не менее, у 14,3% пациентов наблюдался
неполный терапевтический эффект, и у такого же числа больных значимых
изменений в течении заболевания не наблюдалось (рис. 23).
14,30%
14,30%
полный эффект
частичный эффект
не эффективен
71,40%
Рис. 23 - Эффективность дезлоратадина в терапии хронической крапивницы
(n=32)
Динамика изменений симптомов ХК на фоне приема дезлоратадина была
схожей с динамикой течения заболевания пациентов, получавших лоратадин.
73
Исходные
показатели
медианы
количества
уртикарных
элементов
и
интенсивности кожного зуда у 28 больных, получавших дезлоратадин, составили
по 1,5 балла (табл. 11).
Таблица 11 - Динамические изменения основных симптомов хронической
крапивницы у пациентов, принимавших дезлоратадин (n=28)
Симптомы
Исходно
1е сутки
3и сутки
7е сутки
14е сутки
заболевания
Ме (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Me (IQR)
Количество
1,5 (1,6;1,84)
1 (0,99;1,58)
1 (0,5; 1,1)
0 (0,1;0,47)
0 (0,05;0,54)
p>0,048*
p<0,03*
p<0,0001*
p<0,0001*
Интенсивность 1,5 (1,4; 1,8)
1 (0924;1,36)
0,7 (0,5;0,74)
0 (0,1; 0,5)
0 (0,05;0,5)
кожного зуда
p<0,022*
p<0,001*
p<0,0001*
p<0,0001*
уртикарных
элементов
(в баллах)
(в баллах)
* р определено непараметрическим методом Вилкоксона
В первые сутки приема указанного препарата исходные значения
уменьшились, как и в случае назначения лоратадина, менее чем на 50%, а
нулевого значения достигли к концу первой недели терапии.
Подобно пациентам других групп, у троих больных ХК, получавших
дезлоратадин, исходно наблюдался сопутствующий ангиоотек. Однако, несмотря
на проводимое лечение, у одного из них отек Квинке сохранялся на протяжении
всего курса терапии.
Таким образом, динамическое
наблюдение
больных
ХК
на
фоне
проводимой базисной терапии АГП II поколения показало, что в целом,
назначенное лечение было эффективно во всех группах больных. Показатели
полного терапевтического эффекта варьировали от 64,5% до 78,6%, а медианы
баллов количества уртикарных элементов и интенсивности кожного зуда
достигли нулевого значения уже к концу первой недели приема медикаментозных
средств. Однако, как показывают представленные данные исследования,
эффективность препаратов различалась по выраженности
и по скорости
74
наступления полного терапевтического эффекта, что и индуцировало к
проведению сравнительной оценки эффективности базисной терапии ХК.
4.7. Сравнительная оценка эффективности базисной терапии у больных
хронической крапивницей
Как было описано ранее, во всех группах пациентов лечение ХК
антигистаминными средствами II поколения было эффективным. Однако,
наиболее значимые результаты были зафиксированы, у пациентов, получавших
эбастин, цетиризин и фексофенадин. Так, только 7,1% пациентов, принимавших
эбастин, 7,1%, получавших фексофенадин и 9,4% цетиризин отмечали отсутствие
эффекта от проводимой в течении двух недель медикаментозной терапии, в то
время как в других группах количество таких больных было в два раза больше
(табл. 12).
Таблица 12 - Распределение больных в исследуемых группах, не имевших
положительной динамики в терапии ХК антигистаминными препаратами II
поколения
группы
I (эбастин)
n=39
II (фексофенадин)
n=33
III (цетиризин)
n=39
IV (левоцетиризин)
n=32
V (лоратадин)
n=34
VI (дезлоратадин)
n= 32
Кол-во пациентов, не имевших положительного
результата базисной терапии
абс.
%
3 чел.
7,1%
2 чел.
7,1%
4 чел.
9,4%
5 чел.
16,15%
4 чел.
12,9%
5 чел.
14,3%
Кроме того, у больных, принимавших эбастин, цетиризин и левоцетиризин
исходные значения медианы количества уртикарных элементов составили 2 балла,
75
что свидетельствует о высокой частоте в данных исследуемых группах более
тяжелых
форм
крапивницы.
В
группах,
получавших
фексофенадин
и
дезлоратадин, этот показатель соответствовал 1,5 балла (рис. 24). Уже в течение
первых суток медикаментозной терапии медиана балла количества уртикарных
элементов во всех группах снизилась до 1 балла, но к концу третьего дня лечения,
только у больных принимавших цетиризин, этот показатель достиг значения 0,7
баллов (p<0,0001), а у пациентов получавших эбастин и фексофенадин 0,5 баллов
(p<0,0001).
У
больных
ХК,
принимавших
лоратадин,
дезлоратадин
и
левоцетиризин значение медианы на этом сроке лечения сохранялось на уровне 1
балла. Тем не менее, к концу первой недели терапии во всех группах больных
медиана количества уртикарных элементов снизилась до нулевого значения и не
изменялась на протяжении всего курса лечения.
2
1,6
2
2
1,5
1
2
1
1,5
1
1
1,5
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
0
0,7
1
0
0
0,5
0
0,5
0,5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
30
14
7й
3й
2й
1й
нь
де
нь
нь
нь
нь
о
нь
де
де
де
де
де
дн
хо
ис
эбастин (n=28)
фексофенадин (n=28)
цетиризин (n=32)
левоцетиризин (n=24)
лоратадин (n=27)
дезлоратадин (n=28)
Рис. 24 - Динамика изменений количества уртикарных элементов у больных ХК
на фоне базисной терапии
В целом аналогичные изменения наблюдались и при оценке изменения
выраженности кожного зуда (рис. 25). Исходные значения медианы балла
интенсивности кожного зуда были наиболее высокие в группах, получавших
цетиризин, левоцетиризин (по 2 балла) и эбастин (1,7 балла), а наиболее низкие у
пациентов, принимавших лоратадин (1,3 балла). Полученные результаты показали,
что уже к концу первого дня приема антигистаминных средств, этот показатель
уменьшился во всех исследуемых группах до 1 балла, а достиг нулевого значения
76
на третьи сутки только у пациентов, получавших эбастин и цетиризин. Во всех
остальных группах медиана балла интенсивности кожного зуда снизилась до нуля
только к концу первой недели лечения.
2
1,5
2
1,3
1
2
1
1
1,7 1,5
1
1
1
1,5
1
1
0,7
1
1
1
1
1
1
1
0
1
0
0
0
0
0
0,5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
30
14
7й
3й
2й
1й
нь
де
нь
нь
нь
нь
о
нь
де
де
де
де
де
дн
хо
ис
эбастин (n=28)
фексофенадин (n=28)
цетиризин (n=32)
левоцетиризин (n=24)
лоратадин (n=27)
дезлоратадин (n=28)
Рис. 25 - Динамика изменения интенсивности кожного зуда у больных ХК на
фоне базисной терапии
Проведенный
корреляционный
анализ
позволил
выявить
сильную
корреляционную связь между динамикой изменений количества уртикарных
элементов и динамикой изменения интенсивности кожного зуда на фоне базисной
терапии во всех исследуемых группах больных. Так, у пациентов получавших
эбастин, коэффициент корреляции Пирсона составил 0,825 p<0,001 , у больных,
принимавших фексофенадин, дезлоратадин и цетиризин этот показатель
соответствовал r=0,975 p<0,001, а у пациентов, получавших левоцетиризин и
лоратадин приблизился к единице.
При
оценке
эффективности
базисной
терапии
антигистаминными
препаратами II поколения у пациентов ХК, имевших уртикарный дермографизм,
наиболее значимые результаты также наблюдались в группах, получавших
лечение цетиризином, эбастином и фексофенадином (рис. 26). Так, уже к концу
первой недели назначенной терапии признаки уртикарного дермографизма
полностью исчезли у больных ХК, принимавших цетиризин, а у пациентов,
получавших эбастин и фексофенадин, он наблюдался только у 33,3% и 30%
77
человек, соответственно. К концу второй недели терапии в группе, принимавшей
эбастин этот показатель снизился до 20%.
100%
80%
60%
40%
20%
0%
исходно
1 неделя терапии
2я неделя терапии
эбастин (n=9)
фексофенадин (n=7)
цетиризин (n=5)
левоцетиризин (n=7)
лоратадин (n=7)
дезлоратадин (n=8)
Рис.26 - Наличие уртикарного дермографизма у пациентов с хронической
крапивницей, получавших базисную терапию антигистаминными препаратами II
поколения
Таким образом, проведенный анализ эффективности базисной терапии ХК
АГП II показал, что наиболее значимые результаты терапевтического эффекта
наблюдались у больных ХК, получавших эбастин, цетиризин и фексофенадин.
78
ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ II
ПОКОЛЕНИЯ НА КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ПАЦИЕНТОВ С
ХРОНИЧЕСКОЙ КРАПИВНИЦЕЙ
Наряду
с
фиксацией
динамики
основных
клинических
симптомов
заболевания на фоне проводимой базисной терапии ХК, нами изучалось влияние
антигистаминных препаратов II поколения на когнитивные функции пациентов.
Первым
этапом
исследования
проводилась
оценка
познавательных
процессов у 147 больных ХК до начала приема базисной терапии.
5.1. Состояние когнитивной сферы у больных хронической
крапивницей вне приема медикаментозных средств
По результатам проведенных психологических исследований, у пациентов,
страдавших ХК, по сравнению с группой контроля, исходно наблюдалось
снижение концентрации внимания (рис. 27), ухудшение гибкости вербального и
образного
мышления
(табл.
14),
а
также
незначительное
снижение
кратковременной памяти (рис. 28).
14,30%
15%
5%
10%
0%
3,20%
контрольная группа n=31
5%
0%
не справились с
заданием
больныеХК (n=147)
истощение
внимания
Рис. 27 - Влияние хронической крапивницы на внимание пациентов
Во время выполнения задания счета Крепелина в модификации Шульте, при
складывании пар чисел, у 14,3% больных ХК было обнаружено истощение
внимания уже на третьей минуте выполнения теста., т. к. количество
79
воспроизведенных арифметических операций уменьшилось по сравнению с
результатами на первом временном тридцати секундном отрезке на 15–20%, 5%
пациентов полностью не справились с тестом. Необходимо отметить, что в группе
контроля с заданием справились все участники, а истощение внимания было
зафиксировано только у 3,2% человек.
Во время исследования активности мышления пациенты без труда
справлялись с тестами, оценивающими беглость вербального и образного
мышления. В то же время, в более сложных заданиях, при оценке гибкости
мышления, подавляющее большинство пациентов (76,3%) не смогло выполнить
тест. Так, в проведенных тестах на оценку беглости вербального мышления, в
случае, когда участники исследования должны были в течение одной минуты
записать как можно больше женских имен начинавшихся на заданную букву,
пациенты фиксировали в среднем 8 слов, что соответствует нормальным
показателям. Однако, в тестах, оценивающих гибкость вербального мышления,
когда в течение минуты необходимо было написать как можно больше
предложений, состоящих из четырех слов, которые должны начинаться на
определенные буквы, больные воспроизводили не более двух предложений при
норме не менее трех (табл. 13).
Аналогичные изменения наблюдались и при оценке образного мышления: в
тесте на беглость мышления, за 1 минуту участникам требовалось нарисовать
максимальное количество рисунков на заданную тему, пациенты воспроизводили
более 6 рисунков, при норме 5.
Во время исследования гибкости образного мышления, при выполнении
задания, в котором необходимо было дорисовать представленные фрагменты до
законченного рисунка, больные успевали оформить не более 4-х фрагментов, т.е.
данный показатель также был ниже нормальных значений.
При проведении тестирования на оценку кратковременной памяти у 119
больных ХК, исходно все пациенты с легкостью вспоминали 7 и более слов,
однако, через час, при повторении задания, 10,9%
справилось (рис. 28).
больных с тестом не
80
Таблица 13 - Сравнение результатов теста оценки активности вербального и
образного мышления по методике И.М. Лущихиной
беглость
вербального
мышления
(среднее колво слов)
Ме (IQR)
больные ХК
n=147
группа
контроля
n=31
8 (7,4-8,3)
p<0,001
10 (8,6-10,5)
гибкость
вербального
мышления
(среднее колво
предложений)
Ме (IQR)
2 (1,4-1,8)
p<0,001
3 (2,7-3,2)
беглость
образного
мышления
(среднее колво рисунков
Ме (IQR)
гибкость
образного
мышления
(среднее колво рисунков)
Ме (IQR)
6,5 (6-6,9)
р=0,148
6 (5,5-7,2)
4 (3,5-4,2)
p<0,001
5 (5,3-6,6)
Примечание: Ме – медиана, IQR – доверительный интервал Достоверность различий оценивалась по
отношению к контрольной группе методом Манна-Уитни
100%
100%
100%
100%
98%
96%
94%
92%
89,10%
больные ХК (n=140)
90%
группа контроля n=31
88%
86%
84%
82%
справившиеся с заданием на
1й минуте
справившиеся с заданием
через час
Рис. 28 - Влияние хронической крапивницы на кратковременную память
пациентов
Кроме когнитивных функций, у 122 пациентов, страдавших ХК, с помощью
теста САН оценивалось самочувствие, активность и настроение, а для самооценки
социальной значимости заболевания у больных ХК использовался опросник
Сердюка
А.
И.,
который
среди
других
опросников,
предложенных
отечественными и зарубежными авторами: КЖ-СМ, ВОЗ КЖ-100, LQLI (Lehman
Quality of Life Interview), HQLS (Heinrichs- Carpenter-Hanlon Quality of Life Scale),
81
LQLP
(Lancashire Quality of Life Profile) является наиболее удобным для
проведения исследований в поликлинических условиях.
Исходно, по результатам теста САН в группе больных ХК, не получавших
медикаментозного лечения, более 2/3 пациентов отмечали снижение активности
(77,9%), у 43,4% больных было выявлено ухудшение самочувствия, кроме того, у
более чем у половины обследуемых (62,3%) наблюдалось снижение настроения, в
то время как среди здоровых добровольцев (29 человек) низкие показатели
активности были выявлены только у 27,5%, плохое самочувствие у 24,1%, а
ухудшение настроения у 3,4% обследуемых (рис. 29).
80,00%
70,00%
60,00%
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
77,90%
62,30%
43,40%
24,10%
больные ХК (n=122)
27,50%
группа контроля (n=29)
3,40%
ухудшение
самочувствия
снижение
активности
снижение
настроения
Рис. 29 - Влияние крапивницы на самочувствие, активность и настроение
пациентов
Необходимо отметить, что у пациентов, страдавших ХК, при проведении
тестирования САН среднее значение самочувствия составило 4,7 балла при норме
5,4 балла, а средний показатель активности соответствовал 4,36 баллам, что
согласно ключу теста также не соответствовало нормальным показателям (табл.
14).
При анализе ответов опросника Сердюка А.И., было выявлено, что 41,8%
пациентов с ХК, в связи с заболеванием, согласно назначению врача, были
вынуждены соблюдать гипоаллергенную диету (рис. 30). Ограниченный выбор
продуктов питания и способ их кулинарной обработки отрицательно влияли на
эмоциональное состояние пациентов. Помимо этого, больные все свое свободное
время вынуждены были использовать для посещения медицинских учреждений.
82
Таблица 14 - Сравнение результатов теста САН
Испытуемые
больные ХК
контрольная
n=122
группа
n=29
4,7±0,8
5,8±0,12
Самочувствие
(средний балл)
Активность
(средний балл)
Настроение
(средний балл)
p (критерий
Манна-Уитни)
p<0,001
4,36±0,08
5,3±0,19
p<0,001
5,034±0,64
6,1±0,12
p<0,001
45,10%
6,56%
3,27%
35,20%
4,10%
41,80%
2,46%
41,80%
6,50%
14,75%
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
ухудшение самочувствия
конфликты в семье
ограничения в диете и образе жизни
конфликты на работе
отсутствие свободного времени
ограничения карьерного роста
косметические дефекты
чувство ущербности
замкнутый образ жизни
материальные потери
50,00%
Рис. 30 - Оценка социальной значимости болезни пациентами с хронической
крапивницей по данным опросника Сердюка А.И.
45,1% опрошенных считали, что заболевание наносит им значительный
материальный ущерб, так как они расходовали достаточное количество денежных
средств
на
проведение
диагностических
мероприятий
и
приобретение
лекарственных препаратов, с целью лечения основного заболевания. Кроме того,
35,2% опрошенных, в связи с наличием значительного количества уртикарных
83
высыпаний, ограниченных отеков, жаловались на косметические дефекты,
пациенты считали себя физически непривлекательными для окружающих, что
вынуждало их ограничивать себя не только в выборе одежды, но и в посещении
различных общественных мест. В то же время, следует отметить, что
большинство пациентов, страдавших хронической крапивницей, чувствовали себя
в целом комфортно в семье, в учебном заведении, в трудовом коллективе, и
только 6,56% больных вели замкнутый образ жизни. На фоне непрерывного
рецидивирования эпизодов ХК, 14,7% пациентов отмечали ограничение
трудоспособности, чувствовали слабость, повышенную утомляемость, снижение
внимания, а 4,1% пациентов считали, что наличие хронической крапивницы,
мешало их карьерному росту и ограничивало в выборе места работы.
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют, что наличие самого
заболевания ХК оказывало негативное влияние на внимание, активность
мышления и кратковременную память. Помимо этого, пациенты ХК отмечали
ухудшение самочувствия, активности и настроения. Кроме того, по данным
опросника социальной значимости болезни Сердюка А.И., данная патология
влияла на различные сферы
образа жизни пациентов:
эмоциональную,
социальную и экономическую. Следовательно, логично предположить, что
возможное положительное влияние эффективной базисной терапии, приводящее к
улучшению клинического течения ХК, будет наблюдаться и на познавательных
функциях пациентов.
5.2. Влияние антигистаминных препаратов II поколения на
когнитивную сферу больных хронической крапивницей
С целью оценки влияния антигистаминных средств II поколения на
когнитивные
результатов
функции
пациентов,
психологических
был
проведен
исследований,
сравнительный
оценивавших
анализ
познавательные
процессы у больных ХК в каждой из исследуемых групп исходно, а также на фоне
приема соответствующих антигистаминных препаратов II поколения.
84
5.2.1. Характеристика когнитивных функций у больных хронической
крапивницей на фоне приема эбастина
Динамика
изменений
познавательных
процессов
больных
ХК,
принимавших эбастин в стандартной дозировке 20 мг в сутки в течение двух
недель, была изучена у 29 пациентов. Анализ полученных результатов показал,
что прием назначенного препарата
оказывал положительное влияние на
когнитивные функции пациентов.
Так, по результатам теста счета Крепелина в модификации Шульте,
количество пациентов, страдавших истощением внимания на фоне базисной
терапии по сравнению с исходными показателями уменьшилось с 23,5% до 5,9%,
т.е. сократилось в четыре раза (рис. 31).
23,50%
25,00%
20,00%
15,00%
10,00%
5,90%
5,90%
0%
больные ХК, принимающие
эбастин
5,00%
0,00%
не справились с
заданием
больные ХК вне приема АГП II
истощение
внимания
Рис. 31 - Влияние эбастина на внимание пациентов c ХК (n=29)
Аналогичные изменения наблюдались и при оценке кратковременной
памяти: исходно 5,9% больных ХК испытывали затруднения при выполнении
второй половины теста на оценку кратковременной памяти, но на фоне приема
эбастина к концу второй недели лечения все пациенты выполняли задание в
полном объеме (рис. 32). Помимо этого, при исследовании изменения активности
мышления, у больных, принимавших эбастин, увеличилась как медиана беглости,
так и медиана гибкости вербального и образного мышления (табл. 15). Так, в
тесте на оценку беглости образного мышления исходно пациенты записывали в
течение минуты около 7 имен на заданную букву, а к концу второй недели
терапии этот показатель увеличился до 9 имен.
85
100%
100% 100%
100%
99%
98%
97%
96%
больные ХК вне приема АГП II
94,10%
95%
94%
93%
92%
91%
больные ХК, принимающие
эбастин
справившиеся с
заданием на 1й минуте
справившиеся с
заданием через час
Рис. 32 - Влияние эбастина на кратковременную память больных ХК (n=29)
Таблица 15. Влияние эбастина на активность мышления больных ХК (n=29)
больные ХК вне
приема АГП II
беглость
вербального
мышления
(среднее кол-во
слов)
Ме (IQR)
7,1 (6,1;8,3)
больные ХК,
принимающие
эбастин
9,0 (7,1;10,3)
гибкость
вербального
мышления
(среднее кол-во
предложений)
Ме (IQR)
2,0 (1,0;2,1)
2,5 (1,9;3,2)
р=0,046
беглость
образного
мышления
(среднее кол-во
рисунков
Ме (IQR)
6,0 (4,6;7,0)
7,0 (6,0;8,2)
р=0,049
гибкость
образного
мышления
(среднее кол-во
рисунков)
Ме (IQR)
4,0 (2,8;4,6)
5,0 (4,3;6,9)
р=0,007
p (критерий
Вилкоксона)
р=0,045
86
В тесте, определяющем гибкость вербального мышления, на фоне приема
эбастина больные записывали на 1-2 предложения больше по сравнению с
первоначальными результатами, полученными у тех же пациентов вне приема
медикаментозных средств.
В заданиях на беглость образного мышления больные ХК воспроизводили 6
рисунков в течение минуты на заданную тему, что соответствовало нормальным
значениям, однако во время лечения эбастином, значение результата увеличилось
и достигло 7 рисунков в минуту. Аналогичные изменения наблюдались и при
проведении теста на оценку гибкости образного мышления: больные ХК на фоне
базисной терапии использовали для своих рисунков на 1 фрагмент больше чем
вне приема медикаментозных средств.
Таким образом, эбастин оказывал положительное влияние не только на
течение ХК, но и на внимание, мышление и кратковременную память пациентов.
5.2.2. Изменения познавательных процессов у больных хронической
крапивницей, принимавших фексофенадин
Динамика
изменений
познавательных
процессов
на
фоне
приема
фексофенадина в стандартной дозировке 180 мг в сутки, была изучена у 25
больных ХК.
Анализ полученных результатов показал, что прием базисной терапии не
оказывал негативного влияния на внимание и кратковременную память пациентов.
Кроме того, у исследуемых больных в данной группе показатели гибкости
мышления на фоне медикаментозной терапии соответствовали норме. Согласно
результатам теста счета Крепелина в модификации Шульте, в группе пациентов с
ХК, принимавших фексофенадин, количество больных, страдавших истощением
внимания, уменьшилось вдвое (рис. 33), а тест на оценку кратковременной памяти
был выполнен в полном объеме всеми испытуемыми, как до приема, так и после
назначения препарата (рис. 34).
87
11,80%
12%
10%
8%
6%
4%
2%
0%
5,90%
больные ХК вне приема АГП II
0%
0%
не справились с
заданием
больные ХК, принимающие
фексофенадин
истощение
внимания
Рис. 33 - Влияние фексофенадина на внимание пациентов с ХК (n=25)
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
100% 100%
100% 100%
больные ХК вне приема АГП II
больные ХК, принимающие
фексофенадин
справившиеся с
заданием на 1й минуте
справившиеся с
заданием через час
Рис. 34 - Влияние фексофенадина на кратковременную память больных ХК (n=23)
В заданиях, оценивающих активность мышления, медиана гибкости
вербального мышления, у пациентов, получавших фексофенадин, увеличилась с
исходного значения 2,0 до 3,0 баллов, а медиана гибкости образного мышления с
4,0 до 5,0 баллов, что согласно условию теста соответствовало нормальным
показателям (табл. 16). Необходимо отметить, что полученные показатели были
несколько выше, чем у пациентов, принимавших эбастин.
Таким образом, назначение фексофенадина в качестве базисной терапии ХК
оказывало благоприятное влияние не только на течение основного заболевания,
но и на такие познавательные процессы больных как внимание и мышление.
88
Таблица 16 - Влияние фексофенадина на активность мышления больных ХК
(n=25)
больные ХК вне
приема АГП II
беглость
вербального
мышления
(среднее кол-во
слов)
Ме (IQR)
8,0 (7,0;9,2)
больные ХК,
принимающие
фексофенадин
9,0 (8,1;11,0)
гибкость
вербального
мышления
(среднее кол-во
предложений)
Ме (IQR)
2,0 (1,3;2,7)
3,0 (2,4;3,2)
р=0,01
беглость
образного
мышления
(среднее кол-во
рисунков
Ме (IQR)
7,0 (5,7;7,5)
7,0 (5,9;8,0)
р=0,506
гибкость
образного
мышления
(среднее кол-во
рисунков)
Ме (IQR)
4,0 (2,6;5,2)
5,0 (4,2;6,8)
р=0,003
p (критерий
Вилкоксона)
р=0,142
5.2.3. Влияние цетиризина на познавательные процессы больных
хронической крапивницей
Анализ влияния цетиризина на когнитивные функции у пациентов с ХК был
проведен у 29 больных. Результаты исследования показали, что, несмотря на
выраженный положительный терапевтический эффект, наблюдаемый у больных
ХК на фоне приема препарата, описанный в предыдущей главе, цетиризин
оказывал негативное влияние в первую очередь на внимание больных.
89
При проведении теста счета Крепелина в модификации Шульте в данной
группе пациентов, количество больных, не справившихся с заданием на фоне
приема базисной терапии, увеличилось по сравнению с исходными значениями в
три раза (5% и 15,8% соотвественно), а число пациентов, у которых отмечалось
истощение внимания, также увеличилось с 21% до 31,6% (рис. 35).
31,60%
21%
40%
15,80%
30%
20%
5%
больные ХК, принимающие
цетиризин
10%
0%
больные ХК вне приема АГП II
не справились с
заданием
истощение
внимания
Рис. 35 - Влияние цетиризина на внимание пациентов с ХК (n=29)
Кроме того, по результатам теста Лущихиной, на фоне применения
цетиризина в качестве основного препарата терапии ХК у пациентов отмечалось
снижение активности мышления: при выполнении задания, оценивающего
гибкость вербального мышления, больные, получавшие медикаментозное лечение,
воспроизводили в течение минуты не более одного предложения, в то время как
до назначения препарата те же пациенты записывали 2 и более предложений (табл.
17). В то же время, применение цетиризина в качестве базисной терапии не
оказывало существенного влияния на беглость мышления. Так, результаты
проведенных тестов, оценивающих беглость вербального мышления исходно и на
фоне приема препарата соответствовали 8 баллам, а значения беглости образного
мышления также совпали с первоначальными данными и приблизились к 6
баллам.
У больных ХК, получавших цетиризин, не отмечалось изменений и в
кратковременной памяти. Так, при выполнении теста на запоминание 10 слов,
исходно все пациенты в полном объеме выполняли задание. При повторении
тестирования, через две недели от начала приема препарата, только 1 пациент
повторил менее 7 слов через час после их воспроизведения вслух (рис. 36).
90
Таблица 17 - Влияние цетиризина на активность мышления больных ХК (n=29)
больные ХК вне
приема АГП II
беглость
вербального
мышления
(среднее кол-во
слов)
Ме (IQR)
8,0 (7,7;9,2)
больные ХК,
принимающие
цетиризин
8,0 (6,9;9,3)
гибкость
вербального
мышления
(среднее кол-во
предложений)
Ме (IQR)
2,0 (1,6;2,5)
1,0 (0,8;2,1)
р=0,011
беглость
образного
мышления
(среднее кол-во
рисунков
Ме (IQR)
6,0 (5,0;7,0)
6,0 (5,5;7,6)
р=0,2
гибкость
образного
мышления
(среднее кол-во
рисунков)
Ме (IQR)
4,0 (3,3;4,7)
4,5 (3,3;5,0)
р=0,621
p (критерий
Вилкоксона)
р=0,503
Необходимо отметить, что во время проведения исследования, двое
больных ХК (5,1%) в конце первой недели лечения отказались от приема
цетиризина в качестве препарата базисной терапии ХК, ссылаясь на его
седативный эффект, а по мнению FDA, цетиризин относится к антигистаминным
средствам, обладающим слабым седативным свойством и, следовательно,
отрицательное влияние препарата на когнитивные функции пациентов было
предсказуемым [250].
91
100%
100% 100%
100%
98%
96%
больные ХК вне приема АГП II
94%
92,30%
больные ХК, принимающие
цетиризин
92%
90%
88%
справившиеся с
заданием на 1й минуте
справившиеся с
заданием через час
Рис. 36 - Влияние цетиризина на кратковременную память больных ХК (n=26)
Таким образом, цетиризин способен оказывать негативное влияние на
внимание, активность мышления, что может ограничивать его применение у
больных ХК в связи с необходимостью длительного применения.
5.2.4 Изменения когнитивных функций у больных хронической
крапивницей, принимавших левоцетиризин
При назначении левоцетиризина - активного метаболита цетиризина, в
качестве базисной терапии ХК, ожидался не только выраженный терапевтический
эффект медикаментозного средства на течение основного заболевания, но и
предполагалось менее заметное влияние препарата на когнитивные функции
пациента, т.к. используемая суточная дозировка указанного лекарственного
средства в 2 раза меньше, чем у его предшественника.
Анализ влияния левоцетиризина на когнитивные функции больных ХК был
проведен у 21 пациента. По результатам исследования было выявлено, что данное
медикаментозное средство
оказывало
в целом аналогичный
эффект на
познавательные процессы пациентов, как и цетиризин: наблюдалось негативное
воздействие на внимание и активность мышления пациентов. Так, по результатам
теста счета по Крепелину в модификации Шульте, в группе пациентов,
получавших
левоцетиризин
в
стандартной
терапевтической
дозировке,
количество больных, не справившихся с заданием (9,5%), а также имеющих
92
истощение внимания (19%), увеличилось вдвое по сравнению с исходными
значениями (5% и 14,3% соответственно) (рис. 37).
19,00%
20%
15%
9,50%
14,30%
5%
больные ХК вне приема АГП II
10%
больные ХК, принимающие
левоцетиризин
5%
0%
не справились с
заданием
истощение
внимания
Рис. 37 - Влияние левоцетиризина на внимание пациентов с ХК (n=21)
Кроме того, препарат оказывал негативное влияние на кратковременную
память пациентов: при выполнении второй части задания теста на запоминание 10
слов количество испытуемых, не справившихся с тестом, на фоне базисной
терапии увеличилось на 11,1% по сравнению с исходными данными (рис. 38).
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
100%
94,40%
83,30%
72,20%
больные ХК вне приема АГП II
больные ХК, принимающие
левоцетиризин
справившиеся с
заданием на 1й минуте
справившиеся с
заданием через час
Рис. 38 - Влияние левоцетиризина на кратковременную память больных ХК
(n=20)
Результаты тестов, определяющих активность мышления у больных,
получавших левоцетиризин, были сопоставимы с показателями этой же группы
вне приема препарата, а в случае оценки гибкости вербального мышления, по
сравнению с исходными значениями медиана была меньше на один балл (табл.
18).
93
Таблица 18 - Влияние левоцетиризина на активность мышления больных
ХК (n=21)
больные ХК вне
приема АГП II
беглость
вербального
мышления
(среднее кол-во
слов)
Ме (IQR)
8,0 (6,7;9,1)
больные ХК,
принимающие
левоцетиризин
7,0 (6,7;9,5)
гибкость
вербального
мышления
(среднее кол-во
предложений)
Ме (IQR)
2,0 (1,1;2,3)
1,0 (0,37;2,5)
р=0,012
беглость
образного
мышления
(среднее кол-во
рисунков
Ме (IQR)
5,0 (4,4;6,5)
5,0 (4,8;6,8)
р=0,655
гибкость
образного
мышления
(среднее кол-во
рисунков)
Ме (IQR)
4,0 (3,17;5,1)
4,0 (3,7;5,1)
р=0,739
p (критерий
Вилкоксона)
р=0,831
Таким образом, левоцитиризин, также как и цетиризин, оказывает
негативное влияние на внимание, кратковременную память и мышление
пациентов.
5.2.5 Влияние лоратадина на когнитивные функции пациентов, страдающих
хронической крапивницей
Анализ
динамики
изменений
результатов
тестов,
оценивающих
когнитивные функции у 21 пациента, принимавшего лоратадин, показал, что
прием указанного препарата в стандартной терапевтической дозировке оказывал
94
положительное влияние на внимание, кратковременную память и гибкость
мышления больных ХК.
Особо значимые результаты наблюдались при проведении счета Крепелина
в модификации Шульте: количество больных, страдавших истощением внимания,
по сравнению с исходными значениями (23,5%), уменьшилось более чем в четыре
раза и составило 5,9% (рис. 39). Кроме того, при выполнении заданий на оценку
кратковременной памяти, все пациенты, получавшие базисную терапию,
справились с тестом в полном объеме (рис. 40).
23,50%
25,00%
20,00%
15,00%
10,00%
5,90%
5,90%
0,00%
больные ХК, принимающие
лоратадин
5,00%
0,00%
не справились с
заданием
больные ХК вне приема АГП II
истощение
внимания
Рис. 39 - Влияние лоратадина на внимание пациентов с ХК (n=21)
100%
100%100,00%
100,00%
98%
96%
92,30%
94%
больные ХК вне приема АГП II
больные ХК, принимающие
лоратадин
92%
90%
88%
справившиеся с
заданием на 1й минуте
справившиеся с
заданием через час
Рис. 40 - Влияние лоратадина на кратковременную память больных ХК
(n=21)
В тестах на оценку активности мышления, по сравнению с исходными
показателями медиана гибкости вербального мышления увеличилась с 1 до 3х
баллов, а медиана гибкости образного мышления с 4 до 5 баллов (табл. 19).
Необходимо отметить, что полученные результаты, согласно ключу теста,
соответствовали нормальным значениям.
95
Таблица 19 - Влияние лоратадина на активность мышления больных ХК
(n=21)
больные ХК вне
приема АГП II
беглость
вербального
мышления
(среднее кол-во
слов)
Ме (IQR)
8,0 (6,8;9,2)
больные ХК,
принимающие
лоратадин
9,0 (7,9;10,4)
гибкость
вербального
мышления
(среднее кол-во
предложений)
Ме (IQR)
1,0 (1,1;1,8)
3,0 (1,6;2,9)
р=0,008
беглость
образного
мышления
(среднее кол-во
рисунков
Ме (IQR)
7,0 (5,3;7,3)
7,0 (5,3;7,1)
р=0,654
гибкость
образного
мышления
(среднее кол-во
рисунков)
Ме (IQR)
4,0 (2,9;4,9)
5,0 (4,0;5,6)
р=0,049
p (критерий
Вилкоксона)
р=0,096
Таким образом, применение лоратадина в качестве базисной терапии ХК
достаточно безопасно, т.к. прием данного медикаментозного средства не
оказывает негативного влияния на познавательный процессы пациентов.
5.2.6 Изменения познавательных процессов у больных хронической крапивницей,
принимавших дезлоратадин
Прием дезлоратадина, активного метаболита лоратадина, соответственно,
оказывал в целом положительный эффект на познавательные процессы больных
96
ХК. Так, при выполнении теста счета Крепелина в модификации Шульте было
выявлено, что все пациенты (22 человека), получавшие назначенный препарат в
стандартной терапевтической дозировке, полностью справились с заданием, при
этом не наблюдалось истощения внимания (рис. 41). Больные также не
испытывали
никаких
затруднений
при
выполнении
теста
на
оценку
кратковременной памяти (рис. 33).
13,30%
13,30%
15,00%
больные ХК вне приема АГП II
10,00%
0,00%
5,00%
0,00%
не справились с
заданием
0,00%
больные ХК, принимающие
дезлоратадин
истощение
внимания
Рис. 41 - Влияние дезлоратадина на внимание пациентов с ХК (n=22)
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
100% 100%
100% 100%
больные ХК вне приема АГП II
больные ХК, принимавшие
дезлоратадин
справившиеся с
заданием на 1й минуте
справившиеся с
заданием через час
Рис. 42 - Влияние дезлоратадина на кратковременную память больных ХК (n=21)
При выполнении заданий для определения активности мышления пациенты,
принимавшие дезлоратадин, показывали более высокие результаты, по сравнению
с исходными значениями, которые соответствовали нормальным показателям
(табл. 20). Так, в тесте на оценку гибкости вербального мышления, больные на
фоне базисной терапии воспроизводили в среднем 3 предложения, в то время как
вне приема медикаментозных средств пациенты записывали не более одного.
97
Таблица 20 - Влияние дезлоратадина на активность мышления больных ХК
(n=22)
больные ХК вне
приема АГП II
беглость
вербального
мышления
(среднее кол-во
слов)
Ме (IQR)
7,0 (5,9;8,3)
больные ХК,
принимающие
лоратадин
8,0 (6,4;9,7)
гибкость
вербального
мышления
(среднее кол-во
предложений)
Ме (IQR)
1,0 (0,95;2,0)
3,0 (1,9;3,0)
р=0,002
беглость
образного
мышления
(среднее кол-во
рисунков
Ме (IQR)
6,0 (4,6;7,3)
6,0 (5,0;7,0)
р=0,875
гибкость
образного
мышления
(среднее кол-во
рисунков)
Ме (IQR)
4,0 (3,1;4,4)
5,0 (4,6;6,6)
р=0,002
Аналогичные изменения наблюдались и
при
p (критерий
Вилкоксона)
р=0,453
выполнении
задания,
оценивающего гибкость образного мышления, где больные ХК, получавшие
дезлоратадин, в течение одной минуты дорисовывали до законченного
изображения около 5 фрагментов, хотя исходно воспроизводили не более 4х
рисунков.
Таким
образом,
терапевтическую
дезлоратадин,
эффективность,
несмотря
оказывал
на
менее
положительное
когнитивные функции пациентов:внимание и мышление.
выраженную
влияние
на
98
Проведенное исследование позволило оценить динамику изменения
когнитивных функций больных ХК, получавших тот или иной антигистаминный
препарат II поколения и выделить среди них те, которые негативно влияют на
познавательные процессы пациентов.
Необходимо отметить, несмотря на то, что в современных стандартах
диагностики
и
лечения
ХК
не
существует
ограничений
в
выборе
антигистаминного препарата II поколения в качестве базисной терапии, следует
учитывать необходимость длительного применения назначенного лечения.
Следовательно,
при
подборе
медикаментозного
средства,
целесообразно
назначать больному тот блокатор Н1-гистаминовых рецепторов, который не
только эффективен в терапии крапивницы, но и безопасен для пациента. С этой
целью следующим этапом нашей работы явилось проведение сравнительной
оценки влияния антигистаминных препаратов II поколения на когнитивные
функции больных ХК.
5.3. Сравнительная оценка влияния антигистаминных препаратов II
поколения на когнитивную сферу пациентов с хронической крапивницей
При
проведении
сравнительной
оценки
влияния
антигистаминных
препаратов II поколения на когнитивную сферу больных ХК, учитывались
результаты психологических тестов всех пациентов, имеющих положительную
динамику течения заболевания к концу второй недели базисной терапии.
Анализ
полученных
результатов
показал
неравномерное
изменение
когнитивных функций у больных ХК во приема медикаментозного лечения. Так, у
пациентов, получавших цетиризин, несмотря на значимую положительную
динамику течения основного заболевания, выявлено выраженное изменение
активности мышления и внимания: при выполнении в данной группе задания на
оценку внимания с тестом не справились 15,8% участников, а у 10,5% больных
наблюдалось истощение внимания (рис. 43).
99
16%
14%
12%
10%
8%
6%
4%
2%
0%
исходно n=147
эбастин n=29
фексофенадин n=25
цетиризин n=29
левоцетиризин n=21
лоратадин n=21
дезлоратадин n=22
не справились с
заданием
контрольная группа n=31
истощение
внимания
Рис. 43 - Влияние антигистаминных препаратов II поколения на внимание
пациентов
Помимо этого, в наблюдаемой группе пациентов выявлены самые низкие
результаты тестов, оценивающие активность мышления. Больные без затруднений
выполняли задания на оценку беглости мышления, но в более сложных тестах,
которые определяли гибкость вербального и образного мышления результаты
были достоверно ниже, чем в группе контроля и у пациентов с ХК до начала
приема базисной терапии (табл. 21).
Так, при выполнении задания, оценивающего беглость вербального
мышления, больные, получавшие цетиризин, воспроизводили в течение одной
минуты не более 7-8 имен на заданную букву, в то время как больные из других
групп записывали более 8-9 имен. При усложнении задания в тесте на оценку
гибкости
вербального
мышления,
пациенты,
принимавшие
назначенное
медикаментозное средство, набирали не более 1 балла, в то время как в группе
больных вне приема медикаментозного лечения значение медианы этого
показателя соответствовала 2 баллам.
Тем
не
менее,
нарушение
кратковременной
памяти
у пациентов,
принимавших цетиризин, было выявлено только у 5,8% (рис. 44).
В то же время, у пациентов получавших эбастин, на фоне отмечаемого
выраженного терапевтического эффекта, сопоставимого с таковым в группе
больных,
принимавших
психологического
цетиризин,
тестирования
по
выявлено
результатам
улучшение
проведенного
показателей
100
познавательных процессов. Пациенты указанной наблюдаемой группы, легко
справлялись с заданием на оценку внимания в необходимом объеме (рис. 43), а
полученные результаты тестов, которые
оценивали активность мышления
соответствовали значениям группы контроля (табл. 21).
Таблица 21 - Сравнение результатов теста оценки активности вербального и
образного мышления по методике И.М. Лущихиной (Ме (IQR))
беглость
вербального
мышления
(среднее колво слов)
исходно
n=147
I группа
(эбастин)
n=29
II группа
(фексофенадин)
n=25
III группа
(цетиризин)
n=29
IV группа
(левоцетиризин)
n=21
V группа
(лоратадин)
n=21
VI группа
(дезлоратадин)
n=22
группа контроля
n=31
беглость
образного
мышления
(среднее колво рисунков)
гибкость
образного
мышления
(среднее колво рисунков)
8 (7,4-8,3)
р=0,001
9 (7,9-10)
р=0,386
гибкость
вербального
мышления
(среднее колво
предложений
2 (1,4-1,8)
p<0,001
2 (1,5-2,4)
р=0,05
6,5 (6-6,9)
р=0,148
6,5 (5,7-7,2)
р=0,847
4 (3,5-4,2)
p<0,001
5 (3,7-5,3)
р=0,052
9 (8,3-10,7)
р=0,541
2 (2,1-2,8)
р=0,17
7 (6,3-7,9)
р=0,18
5 (4,0-6,0)
р=0,083
7,5 (6,9-8,6)
р=0,011
1 (0,9-1,7)
p<0,001
6 (5,2-6,5)
р=0,163
4 (3,5-4,4)
p<0,001
8 (7,1-9,5)
р=0,013
1 (0,8-2,4)
p<0,001
5 (5,1-6,9)
р=0,12
4 (3,9-5,1)
p<0,001
9 (7,6-9,6)
р=0,142
2 (1,5-2,7)
р=0,102
6 (5,2-6,6)
р=0,152
5 (3,7-5,1)
р=0,001
8 (6,3-8,5)
р=0,004
2 (1,6 -2,5)
р=0,088
5 (4,8-6,4)
р=0,096
5 (4,8-6,1)
р=0,473
10 (8,6-10,5)
3 (2,7-3,2)
6 (5,5-7,2)
5 (5,3-6,6)
Примечание: Ме – медиана, IQR – доверительный интервал Достоверность различий
оценивалась по отношению к контрольной группе методом Манна-Уитни
Кроме того, ни у одного больного, получавшего эбастин, не обнаружено
нарушения кратковременной памяти (рис. 44).
101
100%
90%
80%
исходно n=140
70%
эбастин n=29
60%
фексофенадин n=23
50%
цетиризин n=26
40%
левоцетиризин n=20
30%
лоратадин n=21
20%
дезлоратадин n=21
10%
группа контроля n=31
0%
справившиеся с заданием на
1й минуте
справившиеся с заданием
через час
Рис. 44 - Влияние АГП II на кратковременную память пациентов
Похожие изменения когнитивных функций выявлены у пациентов,
принимавших лоратадин и фексофенадин, где показатели внимания а также
активности мышления соответствовали значениям контрольной группы. Так, при
выполнении задания, оценивающем гибкость вербального мышления больные в
указанных группах фиксировали от 2 до 3-х предложений, а в задании,
оценивающем гибкость вербального мышления, дорисовывали не менее 5
рисунков (табл. 21).
У пациентов, принимавших дезлоратадин и левоцетиризин, как нами
указывалось ранее, в отличие от других групп, терапевтический эффект был
выражен в меньшей степени. В то же время, во время оценки познавательных
процессов
у
пациентов,
получавших
левоцетиризин,
у
11,5%
больных
фиксировалось истощение внимания, а 7,7% человек с заданием не справилось. В
то же время, при выполнении задания, оценивающего активность мышления,
было обнаружено что пациенты, принимавшие левоцетиризин, с легкостью
выполняли задания на беглость мышления, полученные результаты были схожи
со значениями в группе контроля. При усложнении задания, при оценке гибкости
вербального мышления, пациенты, получавшие левоцетиризин, были не в
состоянии выполнить тест в полном объеме, в связи с этим полученные значения
результатов были меньше, чем у больных ХК вне приема антигистаминных
102
средств (табл. 21). Помимо этого, у 24% больных, получавших левоцетиризин,
наблюдалось ухудшение кратковременной памяти (рис. 44).
В группе пациентов, принимавших дезлоратадин, только 3,6% больных
испытывали трудности при выполнении теста счета Крепелина в модификации
Шульте, и у такого же числа исследуемых в данной группе наблюдалось
истощение внимания (рис. 43). Полученные результаты тестов Лущихиной И.М.,
оценивающих
активность
мышления,
на
фоне
приема
дезлоратадина
соответствовали нормальным значениям, хотя значения медианы беглости
вербального мышления (8 баллов), и медианы беглости образного мышления (5
баллов) были несколько меньше по сравнению с группой контроля (табл. 21).
Таким образом, анализ результатов проведенного исследования показал, что
хроническая крапивница в целом оказывает негативное влияние на такие
когнитивные
функции
пациентов
как
внимание,
мышление,
а
также
кратковременную память. Влияние антигистаминных препаратов II поколения на
познавательную сферу больных ХК неоднообразно: эбастин, фексофенадин,
лоратадин, дезлоратадин при положительном терапевтическом эффекте улучшают
показатели внимания, кратковременной памяти и мышления, приближая их к
нормальным значениям, в то время как прием цетиризина и левоцетиризина,
способен усугубить негативные изменения когнитивных функций.
103
ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Крапивница остается одной из самых актуальных диагностических проблем
современной аллергологии. Поиск основной причины заболевания является
серьезной задачей не только для аллерголога-иммунолога, но и для других
специалистов: дерматовенерологов, врачей общей практики, педиатров. Если при
острой крапивнице провоцирующий фактор удается выявить в большинстве
случаев, то при хронической крапивнице причина заболевания чаще остается
неизвестной [3, 31, 101]. Проведенные исследования, касающиеся применения
антигистаминных препаратов второго поколения для лечения
ХК, обладают
высоким уровнем доказательности [42, 138, 239]. В связи с этим, современные
отечественные и зарубежные руководства диагностики и лечения аллергических
заболеваний рекомендуют именно эту группу медикаментозных средств в
качестве первой линии терапии любой формы ХК [3, 31, 102]. АГП II обладают
очевидными преимуществами перед препаратами I поколения, такими как высокая
селективность по отношению к гистаминовым рецепторам, отсутствие влияния на
другие рецепторы - холинергические и мускариновые, не обладают эффектом
тахифилаксии и практически не проникают через гематоэнцефалический барьер.
Cчитается, что они также не оказывают значительного влияния на центральную
нервную систему [37, 38, 52]. Учитывая все выше изложенное, данные
медикаментозные средства могут быть рекомендованы больным ХК в качестве
базисного лечения на длительный период времени. Однако, по мнению некоторых
авторов, не все блокаторы Н1 гистаминовых рецепторов II поколения лишены
седативного свойства, и, следовательно, вопрос выбора средства в качестве базисной
терапии ХК, не только наиболее эффективного, но в то же время и безопасного
остается актуальным [78, 207].
Существующие стандарты диагностики крапивницы включают в себя
значительный объем инструментальных и лабораторных методов исследований [3, 6,
11, 101]. Однако, по мнению некоторых авторов, чаще у больных ХК выявить какие
104
либо изменения в результатах проведенного обследования не удается [15, 83]. Так, T.
Zuberbier, M. Maurer в результате комплексного обследования 109 пациентов ХК
выявили более чем у 50% больных идиопатическую, а у 46% пациентов
-
физические формы крапивницы [249].
Проведенное нами комплексное обследование больных ХК показало, что,
несмотря на использование обширного количества
общеклинических методов
исследования и специфического аллергологического обследования, у подавляющего
большинства больных выявить истинную причину заболевания не удалось. В связи с
этим оказалось, что наиболее распространенной формой хронической крапивницы
являлась идиопатическая, которая по нашим наблюдениям отмечалась у 71,7%
пациентов. Достаточно часто встречались физические формы крапивницы, которые
выявлены у 22,5% больных, в то время как аллергическая крапивница наблюдалась
только у 2% пациентов. Таким образом, хотя нередко при диагностике хронической
крапивницы
подавляющим
большинством
специалистов
подразумевается
ее
аллергический генез, патогенез указанной патологии крайне редко связан с реакцией
гиперчувствительности немедленного типа.
Анализ данных анамнеза и объективного осмотра показал, что у 63% пациентов
наблюдалась крапивница средней степени тяжести, основные симптомы которой
наблюдались на протяжении более 6 месяцев. При этом подавляющим большинством
больных, страдающих ХИК, являлись женщины в возрасте от 16 до 55 лет. В то же
время, у мужчин чаще встречались физические и индуцибельные формы заболевания.
Полученные нами результаты оказались сопоставимыми с данными работы Р.Н.
Голубчиковой, И.В. Данилычевой, О.Ю. Ребровой, которые, обследовав 196
пациентов с ХИК, обнаружили, что у женщин ХК развивалась в 3,4 раза чаще
(77%), чем у мужчин (23%) [4].
Анализ полученных нами результатов лабораторных методов обследования не
выявил у большинства больных ХК патологических изменений. Так, при исследовании
общего анализа крови только у 11,9% пациентов определена эозинофилия, в
биохимическом анализе крови у 3% больных обнаружена гипербилирубинемия, а у 4%
обследуемых гипергликемия. Методом копроовоцистоскопии у 11,7% человек
105
выявлен лямблиоз, а с помощью иммуноферментного анализа у 19% больных
обнаружены антитела к различным гельминтам. В то же время, при проведении
ультразвукового исследования органов брюшной полости, более чем у половины
обследуемых больных были зафиксированы изменения со стороны желчного пузыря, а
с помощью ФГДС у
подавляющего большинства пациентов ХК (73,9%)
установлен поверхностный гастродуоденит и у 7,2% язвенная болезнь желудка и
двенадцатиперстной кишки. Кроме того, во время дополнительного обследования
всех пациентов ХК эндокринологом у 8,1% из них был установлен диагноз
аутоиммунного тиреоидита.
Таким
образом,
наиболее
распространенными
сопутствующими
заболеваниями при ХК являлись заболевания желудочно-кишечного тракта,
паразитарная инвазия и аутоиммунный тиреоидит. Необходимо отметить, что
полученные данные совпадают с результатами опубликованных работ, проведенных
другими авторами, в которых указанные соматические заболевания также являются
наиболее часто встречающимися у больных ХИК [83, 156, 248]. Кроме того, на
сегодняшний день S. Hellmig, K. Troch, S. J. Ott и D. Zauli, A. Grassi, а также
другими учеными активно ведутся исследования, изучающие возможное влияние
заболеваний щитовидной железы и желудочно-кишечного тракта на патогенез
крапивницы [114, 178, 199, 230, 232].
В
нашем
эффективности
исследовании
и
безопасности
была
проведена
терапии
ХК
сравнительная
шестью
оценка
антигистаминными
средствами второго поколения с учетом изменения когнитивных функций
пациентов. Необходимо признать, что все применяемые медикаментозные
средства были эффективны у больных ХК. Однако, наиболее значимые
результаты отмечались у пациентов, принимающих эбастин, цетиризин и
фексофенадин. Так, в группе больных, получающих эбастин в суточной дозировке
20 мг в сутки, полный эффект медикаментозной терапии наблюдался у 75%
пациентов. Аналогичные показатели наблюдались у больных, получавших
фексофенадин, где добиться полной медикаментозной ремиссии заболевания
удалось у 78,6% человек, а также в группе, принимавшей цетиризин, в которой с
106
помощью базисной терапии все симптомы крапивницы были полностью
купированы
у
78,1%
пациентов.
Во
всех
остальных
группах
полный
терапевтический эффект наблюдался реже: в группе больных ХК, получавшей
левоцетиризин, симптомы заболевания полностью исчезли у 64,5% человек, а в
группах, принимавшей лоратадин и дезлоратадин - у 64,5% и 71,4% больных
соответственно.
Согласно существующим современным рекомендациям терапии ХК,
назначенное лечение антигистаминными средствами считается эффективным,
если имеется положительная терапевтическая динамика, при этом клинические
симптомы заболевания могут частично сохраняться [198, 249]. Исходя из выше
указанного, терапия ХК левоцетиризином была наименее эффективной, т.к.
количество пациентов, не имевших положительной динамики изменений в
течении ХК в этой группе, составило 16,5%. У больных ХК, получавших
дезлоратадин, назначенное лечение было неэффективным у 14,3%, а у пациентов,
принимавших лоратадин, этот показатель составил 12,9%. Следует отметить, что
в
других
исследуемых
группах
количество
пациентов,
не
имевших
положительной динамики в течении заболевания на фоне проводимой терапии,
было в 2 раза меньше. Так, у больных, принимавших эбастин и фексофенадин,
только у 7,1% человек назначенное лечение оказалось не эффективным, а в
группе пациентов с ХК, получавших цетиризин, этот показатель составил 9,4%.
По мнению P. Staubach, A. Eckhardt-Henn, M. Dechene и D.R. Weldon любое
хроническое заболевание, в том числе и хроническая крапивница, способно оказывать
негативное влияние на психологический статус пациента, а также на когнитивные
функции и качество жизни больного [194, 246]. В нашем исследовании влияние
крапивницы на когнитивную сферу пациента оценивалось с помощью проводимых
психологических тестов на внимание, активность мышления и кратковременную
память. Кроме того, с целью определения непосредственного отношения самих
пациентов к своему заболеванию, а также изменения их социальной сферы, были
использованы тесты САН (самочувствие, активность, настроение) и опросник
А.И.Сердюка.
107
Таким образом, результаты теста на оценку внимания – счета Крепелина в
модификации Шульте показали наличие у 14,3% больных ХК истощение внимания.
Полученный показатель был в 7 раз выше по сравнению с результатами (3,2%)
добровольцев из группы контроля. Кроме того, 5% пациентов с ХК не справились с
заданием, или отказались выполнять его до конца. В результатах проведенных тестов
для определения активности вербального и образного мышления по методике
И.М. Лущихиной у пациентов с ХК также были выявлены изменения. Больные с
легкостью справлялись с заданиями на оценку беглости мышления, и полученные
показатели согласно ключу теста соответствовали нормальным значениям. Однако, в
группе контроля результаты при выполнении выше описанных заданий оказались в
некоторых случаях выше. Так, например, медиана количества воспроизведенных имен
на заданную букву в течение одной минуты у больных ХК соответствовала 8 словам, а
в группе контроля этот же показатель соответствовал 10 словам. При усложнении
задания, во время проведения тестов, определяющих гибкость вербального и
образного мышления, показатели в группе больных ХК вне приема медикаментозных
средств были не только меньше по сравнению с результатами группы здоровых лиц,
но и не соответствовали согласно ключу теста нормальным значениям. Так, в задании,
оценивающем гибкость вербального мышления, пациенты с ХК записывали в течение
минуты не более двух предложений, в то время как в группе контроля при выполнении
этого задания испытуемые смогли воспроизвести 3-4 предложения. При выполнении
теста, определяющем гибкость образного мышления, больные ХК смогли из заданных
фрагментов нарисовать около четырех рисунков, а в группе контроля за это же самое
время добровольцы выполняли более пяти рисунков.
Необходимо отметить, что у незначительного числа пациентов с ХК (10,9%)
отмечались изменения кратковременной памяти, которые при выполнении теста на
запоминание 10 несвязанных друг с другом слов, через час не смогли воспроизвести
более 70% выученного материала.
Таким образом, приведенные результаты подтвердили возможность негативного
влияния ХК на такие когнитивные функции пациентов, как внимание, мышление и
кратковременную память. Следует отметить, в доступной современной литературе
108
имеются публикации, посвященные изучению качества жизни пациента, страдающего
хронической крапивницей, а состояние когнитивных функций больного отдельно не
изучалось, и, соответственно, используемые нами тесты для оценки изменения
познавательной сферы ранее не применялись. Однако, в проведенных работах, с
помощью
опросников
QoL,
SF-36,
SAT-P,
CU-Q2oL,
была
определена
способность крапивницы влиять на все сферы деятельности пациентов, в том
числе и познавательные процессы [63, 64, 194, 246]. Было отмечено также, что у
пациентов, страдавших данной патологией, нарушается сон, а это приводит к
снижению внимания, ухудшению мышления и нарушению трудоспособности
[246].
Самочувствие, активность и настроение больных ХК нами оценивались с
помощью теста САН. Анализ полученных результатов показал, что у подавляющего
большинства пациентов с ХК (77,9%), не получавших медикаментозного лечения,
выявлено снижение активности. Кроме того, 43,4% больных отмечали ухудшение
самочувствия, а у 62,3% наблюдалось снижение настроения. Аналогичные результаты
изменения эмоционального фона и физической активности отразили в своих работах P.
Staubach, A. Eckhardt, M. Dechene. Данными учеными было проведено
анкетирование у 100 больных ХК опросниками Skindex-29 и QoL, по результатам
которых у 95% и 94% пациентов соответственно наблюдалось снижение
настроения и ухудшение самочувствия [194].
Существенное влияние хроническая крапивница оказывала и на социальную
сферу больных. Так, по результатам опросника Сердюка А.И. 48,1% пациентов с
ХК были вынуждены соблюдать гипоаллергенную диету, а 45,1% больных
испытывали
значительные
материальные
затруднения,
им
приходилось
расходовать денежные средства на проведение диагностических мероприятий и
приобретение
лекарственных
препаратов,
35,2%
опрошенных
из-за
косметических дефектов считали себя физически непривлекательными и
старались реже посещать общественные мероприятия, а 6,56% больных вели
замкнутый образ жизни. Кроме того, 14,7% пациентов с ХК отмечали снижение
работоспособности, а 4,1% больных считали, что заболевание мешает их
109
карьерному росту. Аналогичные результаты описаны в работах I. Baiardin, A.
Giardini и M. Pasquali, которые провели интервьюирование у 21 больного ХК с
помощью опросников SF-36 и SAT-P и определили, что крапивница ухудшает
эмоциональное состояние пациентов, ограничивает их социальную активность,
играет отрицательную роль в межличностных отношениях, общении с друзьями,
одноклассниками и коллегами по работе [64].
Вопрос оценки влияния антигистаминных препаратов II поколения на
психомотроные и когнитивные функции пациентов активно изучается многими
авторами.
Однако,
в
существующих
опубликованных
работах
тесты,
используемые для определения влияния блокаторов Н1гистаминовых рецепторов
на внимание, координацию движения человека и способность принимать верные
решения в экстремальных ситуациях, проводились только на здоровых
волонтерах [74, 109].
При оценке изменений симптомов ХК на фоне приема медикаментозной
терапии, нами параллельно определялось состояние когнитивных функций
пациента. Необходимо отметить, что даже в случае достижения пациентом
полной
клинической
ремиссии
ХК,
динамика
изменений
показателей
когнитивных функций не всегда была положительной.
Так, в нашем исследовании при применении цетиризина в качестве
препарата первой линии терапии ХК результаты эффективности и безопасности
медикаментозного средства
были взаимно противоположными. На фоне
применения цетиризина в терапевтической дозировке 10 мг в сутки у пациентов
ХК исходный показатель медианы количества уртикарных элементов снизился в
первый же день получения медикаментозного лечения с 2,0 до 1,0 балла, на
третьи сутки он соответствовал 0,7 баллам, а к концу первой недели терапии
уменьшился до нулевого значения. Аналогичная динамика прослеживалась и при
оценке изменения интенсивности кожного зуда, где исходное значение медианы
данного показателя, соответствующее двум баллам, уже на третьи сутки приема
препарата достигло нулевого значения. Таким образом, цетиризин обладал
выраженным терапевтическим эффектом.
110
Однако, при изучении влияния назначенного препарата на внимание
пациентов, было выявлено, что на фоне получаемой базисной терапии, 21%
больных не справился с тестом счета Крепелина в модификации Шульте, а у
31,6% больных отмечалось истощение внимания. Полученные результаты не
только не соответствовали исходным данным исследуемой группы, но и были
самыми высокими по сравнению с показателями во всех остальных группах.
Следует отметить, что при проведении тестов Лущихиной И.М., у больных,
принимавших цетиризин, нами были выявлены самые низкие результаты в тестах,
оценивающих беглость и гибкость вербального и образного мышления. Кроме
того, полученные данные не соответствовали не только нормальным значениям,
но и были существенно ниже, чем у пациентов, не получавших медикаментозную
терапию. В то же время, при выполнении задания на запоминание 10 слов, у
больных, получавших цетиризин, существенных изменений в результатах теста
по сравнению с исходными показателями обнаружено не было, что говорит о
возможном отсутствии воздействия данного медикаментозного средства на
кратковременную память пациента.
Seema Gupta, Bhuvneshwar Kapoor, Z. Gillani также оценивали влияние
цетиризина на психомоторные функции волонтеров. По результатам полученных
ими данных при выполнении тестов SRT, MCRT, DSST, все испытуемые (10
человек), принимавшие указанный препарат, справлялись с заданиями также
легко как и группа контроля [108]. Однако, согласно данным исследований FDA
цетиризин все же обладал легким седативным эффектом, и, следовательно,
оказывал влияние на когнитивные и психомоторные функции пациентов [250].
Таким образом, суммируя результаты собственных исследований и данных,
полученных другими авторами, можно заключить, что цетиризин, обладая
выраженным положительным терапевтическим эффектом, негативно влияет на
внимание и мышление больных ХК.
Левоцетиризин, являясь активным метаболитом цетиризина, обладает более
высоким сродством к гистаминовым рецепторам. Следовательно, логично
предположить,
что
указанный
препарат
не
должен
уступать
своему
111
предшественнику по значимости оказываемого терапевтического эффекта [160].
Однако, в нашем исследовании при оценке динамики изменения клинических
симптомов ХК, на фоне применения указанного препарата у подавляющего
большинства пациентов удалось купировать появление уртикарных высыпаний и
выраженный кожный зуд только к концу первой недели лечения, в то время как у
больных, получавших эбастин, фексофенадин и цетиризин подобные результаты
были достигнуты уже на третьи сутки медикаментозной терапии.
Группой
руководством
ученых
J.C.Vester, E.R. Volkerts
Mohammed
Shakeel
Mohammed
исследования,
оценивающие
состояние
психомоторных
функций
добровольцев,
24
и
исследователями под
Bashi
были
кратковременной
получавших
проведены
памяти
и
левоцетиризин.
Полученные результаты показали, что с заданиями тестов испытуемые,
принимающие антигистаминный препарат справлялись так же легко, как и
добровольцы, получавшие плацебо [47, 228].
В нашем исследовании было отмечено, что наряду с ограниченным
терапевтическим эффектом, левоцетиризин, также как и цетиризин оказывал
негативное влияние на когнитивные функции пациентов. Согласно результатам
теста счета Крепелина в модификации Шульте, количество пациентов,
испытывающих
истощение
внимания,
к
концу
второй
недели
лечения
левоцетиризином увеличилось с 9,5% до 19%, а число не справившихся с
заданием - с 5% до 14,3% человек. При оценке активности мышления результаты
тестов больных, получавших левоцетиризин, были сопоставимы с показателями
пациентов, использующих в качестве базисной терапии ХК цетиризин. И в том, и
в другом случае, больные испытывали затруднения при выполнении заданий,
определяющих гибкость вербального и образного мышления, а показатели
активности мышления, хотя и соответствовали нормальным значениям, но были
ниже чем у пациентов, не получавших медикаментозного лечения. Кроме того,
левоцетиризин оказывал незначительное влияние и на кратковременную память
пациентов: количество не справившихся с заданием на запоминание 10 слов на
112
фоне приема указанного медикаментозного лечения по сравнению с исходными
показателями увеличилось на 11,1%.
Таким образом, левоцетиризин обладал ограниченным терапевтическим
эффектом по сравнению с цетиризином. При этом, прием данного препарата
ухудшал активность мышления и показатели кратковременной памяти пациентов
ХК, а также оказывал негативное влияние на внимание больных.
У пациентов, принимавших эбастин, медиана балла количества уртикарных
элементов уже на третьи сутки медикаментозной терапии снизилась по
сравнению с исходными поазателями с 2х до 0,5 баллов, а концу первой недели
лечения достигла нулевого значения. Аналогичные изменения наблюдались и при
оценке выраженности кожного зуда, где исходное значение медианы с 1,7 баллов
снизилось в первый день приема медикаментозного средства до 1 балла, а на
третьи сутки приблизилось к нулю. Следует подчеркнуть, что прием данного
медикаментозного средства оказывал положительное влияние и на когнитивные
функции пациентов.
По результатам теста на оценку внимания, исходно в группе пациентов,
принимавшей эбастин, 5,9% больных не справились с заданием, а истощение
внимания наблюдалось у 23,5% человек. К концу же второй недели
медикаментозной терапии, при повторении теста, с заданием справились все
пациенты, а истощение внимания было выявлено только у 5,9% больных.
Аналогичные изменения отмечались и при оценке кратковременной памяти:
5,9% больных до назначения медикаментозной терапии испытывали затруднения
при выполнении теста на запоминание 10 слов, в то же время на фоне приема
эбастина, все пациенты выполняли аналогичное задание в полном объеме.
Применение эбастина в качестве базисной терапии ХК оказывало
положительное влияние и на активность вербального и образного мышления. Так,
при выполнении задания, определяющем беглость вербального мышления,
пациенты с ХК в течение одной минуты исходно записывали 7 имен на заданную
букву, а на фоне приема медикаментозного лечения - на 2 имени больше. При
выполнении теста, оценивающем беглость образного мышления больные,
113
принимавшие эбастин, воспроизводили 7 рисунков на заданную тему, в то время
как исходно в течение минуты они зарисовывали не более 6 рисунков. При
усложнении задания и определении гибкости вербального и образного мышления
результаты исследования у пациентов, получавших эбастин, на фоне базисной
терапии были на 1-2 балла больше по сравнению с исходными значениями.
Таким образом, эбастин не только оказывал выраженный терапевтический
эффект на течение ХК, но и положительно влиял на такие когнитивные функции
пациентов как внимание, кратковременную память и мышление.
Аналогичными
терапевтическими
свойствами
и
воздействием
на
когнитивную сферу обладал фексофенадин. Как и в случае оценки эффективности
эбастина, при анализе динамики изменения основных симптомов заболевания
исходно
у
больных,
принимавших
фексофенадин,
медианы
количества
уртикарных элементов и интенсивности кожного зуда соотвествовали 1,5 баллам.
Однако, уже в первый день назначенного лечения эти показатели снизились до 1
балла, а на седьмые сутки достигли нулевого значения.
В целом, на фоне приема фексофенадина наблюдались положительные
изменения и в познавательных процессах больных. Так, при выполнении теста
счета Крепелина в модификации Шульте исходно количество пациентов,
имеющих истощение внимания, соответствовало 11,8% больным. На фоне
эффективной терапии ХК указанным антигистаминным препаратом, этот
показатель уменьшился в 2 раза и составил 5,9% пациентов.
Необходимо также отметить, что фексофенадин не оказывал негативного
влияния на кратковременную память больных, т.к. при выполнении задания на
запоминание 10 слов больные, с легкостью выполнили тест в полном объеме как
вне приема медикаментозного лечения, так и во время применения базисной
терапии.
Кроме того, данный препарат оказывал положительное влияние на
мышление пациентов: при проведении тестов Лущихиной И.М. медианы беглости
и гибкости вербального и образного мышления были на 1-2 балла выше по
114
сравнению с исходными значениями, соответствовали нормальным значениям и
приближались к результатам контрольной группы.
В исследовании, оценивающем психомоторную функцию 24 здоровых
волонтеров, которые принимали фексофенадин в дозировках 80, 120 и 180 мг, I.
Hidmarch, Z. Shamsi, N. Stanley и S. Kimber также указывают на отсутствие
негативного влияния препарата на внимание испытуемых, так как результаты
тестов указанной группы были сопоставимы с группой контроля [45, 139]. Однако,
следует отметить, что в данных исследованиях принимали участие только
здоровые лица, у которых исходно изменений когнитивных функций не
наблюдалось.
Таким образом, эбастин и фексофенадин являлись одними из наиболее
эффективных антигистаминных препаратов II поколения в терапии ХК и не
оказывали
негативного
влияния
на
когнитивные
функции
пациентов.
Следовательно, указанные препараты могут быть рекомендованы в качестве
базисной терапии ХК на длительный период времени.
В проведенных нами исследованиях терапевтический эффект лоратадина
был сопоставим с левоцетиризином. Однако, указанный препарат не оказывал
негативного влияния на когнитивные функции пациентов. В группе пациентов,
принимавших лоратадин, согласно данным проведенного теста счета Крепелина в
модификации Шульте, количество больных с истощением внимания сократилось
по сравнению с первоначальными результатами почти в 5 раз и составило всего
5,9%, а при выполнении теста запоминания 10 слов после проведенного лечения
все пациенты с легкостью справились с заданием. Кроме того, в заданиях,
определяющих активность мышления, все
полученные результаты на фоне
медикаментозного лечения увеличились по сравнению с исходными значениями
на 1-2 балла, приближались по значению к показателям группы контроля, т.е.
соответствовали нормальным значениям. Исходя из выше изложенного, можно
предположить, что несмотря на более слабый терапевтический эффект лоратадина
в лечении ХК по сравнению с такими препаратами как эбастин, фексофенадин и
цетиризин, указанный препарат оказывает положительное влияние на внимание,
115
кратковременную
память
и
мышление
пациентов,
что
позволяет
его
рекомендовать в качестве базисной терапии больным с легким течением ХК.
По силе терапевтического воздействия и влиянию на когнитивные функции
дезлоратадин незначительно отличался от своего предшественника. Как и в
случае применения лоратадина, медиана количества уртикарных элементов у
больных, получающих дезлоратадин, с исходного значения в 1,5 балла
уменьшилась уже в первый день медикаментозного лечения до 1 балла, а
нулевого значения достигла через неделю приема базисной терапии. Аналогично
изменялась и медиана интенсивности кожного зуда. При проведении теста на
оценку внимания все больные, получавшие дезлоратадин, справились с заданием
в полном объеме. Не вызывало затруднений у больных, получавших указанный
препарат, и выполнение теста на оценку кратковременной памяти. В то же время,
результаты тестов И.М. Лущихиной, оценивающих активность мышления у
пациентов ХК, получающих дезлоратадин, хотя и соответствовали нормальным
значениям, однако, полученные показатели были незначительно ниже, чем у
пациентов, получающих эбастин, фексофенадин и лоратадин.
Таким
образом
антигистаминного
следует
препарата
II
заключить,
поколения
что
для
выбор
эффективного
купирования
симптомов
хронической крапивницы – достаточно трудоемкий, длительный процесс и
требует персонифицированного подхода. Согласно стандартам диагностики и
лечения ХК блокаторы Н1 гистаминовых рецепторов должны назначаться
длительными курсами и, соответственно выбор медикаментозного средства,
обладающего какими либо побочными эффектами, снижает комплаентность
пациента. Проведенное нами исследование позволило не только определить
препараты, обладающие более выраженным терапевтическим эффектом, но и
выявить степень их влияния на познавательные процессы больных. На основании
полученных данных были сформированы оптимизированные подходы к лечению
больных ХК с учетом влияния антигистаминных препаратов II поколения на
когнитивную сферу пациентов.
116
ВЫВОДЫ
1. В проведенном исследовании наиболее часто встречающейся формой
хронической крапивницы являлась идиопатическая, которая наблюдалась у
71,7% больных и имела преимущественно течение средней степени тяжести,
в то время как аллергическая крапивница наблюдалась только в 2% случаев.
2. При проведении специфического аллергологического обследования у
67,84% больных ХК при постановке кожных проб с неинфекционными
аллергенами специфической гиперчувствительности выявить не удалось, а у
63,1% пациентов уровень общего Ig E в сыворотке крови соответствовал
нормальным значениям.
3. В терапии ХК все применяемые АГП II поколения обладали достаточной
эффективностью. Однако наиболее значимый результат наблюдался у
пациентов, принимавших эбастин, фексофенадин и цетиризин, когда
полной ремиссии клинических симптомов заболевания удалось достигнуть
у 75%, 78,6% и 78,1% больных соответственно.
4. У 14,3% больных ХК исходно было выявлено истощение внимания, что в 7
раз чаще, чем в группе контроля. Показатели гибкости вербального и
образного
мышления
у
пациентов
ХК
также
не
соответствовали
нормальным значениям и составляли 2 и 4 балла соответственно, что было
достоверно ниже, чем у здоровых лиц (3 и 5 баллов, р<0,001).
5. Базисная терапия фексофенадином и эбастином оказывала положительное
влияние как на клиническое течение ХК, так и на когнитивные функции
пациентов, значения которых соответствовали показателям здоровых
волонтеров.
117
6. Пациенты, получавшие цетиризин, отмечали выраженный терапевтический
эффект, однако показатели гибкости вербального и образного мышления
были существенно ниже нормальных значений и составляли 1 и 4 балла
соответственно (в группе контроля 3 и 5 баллов, p<0,001), а у 10,5%
больных было выявлено истощение внимания.
7. Полная ремиссия клинических симптомов ХК у пациентов, получавших
левоцетиризин, наблюдалась только в 64,5% случаев. Кроме того, прием
препарата оказывал и негативное влияние на внимание, активность
мышления и кратковременную память пациентов.
8. Терапия ХК лоратадином и дезлоратадином обладала более низкой
клинической
эффективностью,
однако
на
фоне
приема
указанных
препаратов отмечалось улучшение показателей внимания, а также гибкости
вербального и образного мышления больных, значения которых составляли
2 и 5 баллов и приближались к показателям группы контроля (p>0,08).
118
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При выборе антигистаминного препарата в качестве базисной терапии
хронической
крапивницы
необходимо
учитывать
степень
тяжести
заболевания, а также профессиональную деятельность пациента;
2. Эбастин, цетиризин и фексофенадин могут быть рекомендованы для
продолжительной терапии любой формы и степени тяжести ХК;
3. В связи с тем, что цетиризин и левоцетиризин оказывают негативное
влияние на когнитивную функцию, включая активность мышления и
кратковременную память, назначение указанных медикаментозных средств
на длительный срок пациентам, профессиональная деятельность которых
требует повышенной концентрации внимания, должно быть ограничено.
119
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГП I – антигистаминные препараты I поколения
АГП II - антигистаминные препараты I поколения
ВГС – вирус гепатита С
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ВОЗ – Всемирная организация Здравоохранения
иАПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента
ИФА – иммуноферментный анализ
КЖ-СМ – специфический модуль «Качество жизни»
МКБ – 10 – международная классификация болезней
НПВС – нестероидные противовоспалительные средства
ОК – острая крапивница
РКБ – республиканская клиническая больница
РЦКИ – республиканский центр клинической иммунологии
САН – самочувствие, активность, настроение
США – Соединенные штаты Америки
ТТГ – тиреотропный гормон
Т3 - трийодтиронин
Т4 - тетрайодтиронин
ФГДС - фиброгастродуоденоскопия
ХИК – хроническая идиопатическая крапивница
ХК – хроническая крапивница
ЦНС – центральная нервная система
EAACI – European Academy of Allergology and Clinical Immunology
EDF – European Dermatology Forum
GA2LEN – Global Allergy and Asthma European Network
CFFT - critical flicker fusion test
CU-Q2oL - Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire
120
DSST - digit symbol substitution test
HBs – hepatitis B virus surface antigen
Ig E – иммуноглобулин Е
Ig M – иммуноглобулин М
Ig G – иммуноглобулин G
QoL - Quality of Life
SF-36 - Short Form 36-Item Questionnaire
SRT - simple reaction time
SSS – Stanford Sleepiness Scale
WAO – World Allergy Organization
121
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Аллергические болезни у детей: руководство для врачей / Под ред. И.И.
Балаболкина. – М.: ООО «Медицинское информационное агентсвто», 2008. –
352 с.
2. Аллергический ринит у детей: влияет ли терапия на когнитивные функции и
качество жизни пациентов? / А. Ю. Томилова [и др.] // Педиатрическая
фармакология. – Т. 5, № 1. – 2008. - С.46 – 52.
3. Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. Р.М.
Хаитова, Н.И. Ильиной. – М.: ГЭОТАР- Медиа, 2009. - 656 с.
4. Голубчикова Р. Н. Ретроспективный анализ анамнестических и клинико –
лабораторных данных больных хронической идиопатической крапивницей /
Р.Н.
Голубчикова,
И.В.
Данилычева,
О.Ю.
Реброва
Российский
аллергологический журнал. - 2011. - № 4. – С. 23-33.
5. Голубчикова Р.Н. Диагностическое значение внутрикожного теста с
аутосывороткой у больных с обострением хронической идиопатической
крапивницы / Р. Н. Голубчикова, И. В. Данилычева // Российский
аллергологический журнал. - 2012. - № 5 – С. 26-30.
6.
Голубчикова Р.Н. Многофакторная характеристика больных хронической
идиопатической крапивницей на этапе стационарного обследования: автореф.
дис. … канд. Мед наук / Р. Н. Голубчикова; ФГБУ «ГНЦ Институт
иммунологии» ФМБА России. – Москва, 2013. – 24 с.
7. Голубчикова Р.Н. Оценка эффективности
антигистаминной терапии
у
больных хронической идиопатической крапивницей / Р. Н. Голубчикова, И.
В. Данилычева // Российский аллергологический журнал. – 2012. - № 2. – С.
13-18.
8. Данилычева И.В. Левоцетиризин (Ксизал): теория и практика / И.В.
Данилычева // Российский аллергологический журнал. – 2007. -№1. – С. 63 66.
122
9. Данилычева И.В. Место дезлоратадина в лечении хронической крапивницы /
И.В. Данилычева // Российский аллергологический журнал. – 2005. - №2. – С.
70 - 74.
10. Емельянов А.В. Крапивница и отек Квинке: Пособие для врачей / А.В.
Емельянов. – СПб., 2002. - 28с.
11. Клиническая аллергология и иммунология: руководство для практикующих
врачей / под ред. Л.А. Горячкиной и К.П. Кашкина. – М: Миклош, 2009. - 432
с.
12. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Г. Лолора младшего, Т.
Фишера, Д. Адельмана; пер. с англ. – М.: Практика, 2000. - 806 с.
13. Клинические рекомендации. Аллергология / под редакцией Р.М. Хаитова,
Н.И. Ильиной. – М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008. – 240 с.
14. Крапивница.
Клинические
рекомендации.
Российское
общество
дерматологов, 2007. - 36с.
15. Крапивница: проблемы ведения пациентов и возможности современной
терапии / Т.В. Святенко [и др.] // Український журнал дерматології,
венерології, косметології. – 2010. - № 3 (38). – C. 77 – 81.
16. Мешкова Р.Я. Холодовая крапивница/ Р.Я. Мешкова, С.А. Аксенова //
Российский аллергологический журнал. – 2007. - № 5. – С. 29 - 35.
17. Михайлов Б. В., Сердюк А. И., Федосеев В. А. Психотерапия в
общесоматической медицине: Клиническое руководство / Б. В. Михайлов, А.
И. Сердюк., В. А. Федосеев.; под общ. ред. Б. В. Михайлова. — Харьков:
Прапор, 2002. — 128 с.
18. Некрасова Е.Е. Разработка русской версии опросника CU-Q2oL для изучения
качества жизни у пациентов с хронической крапивницей / Е. Е. Некрасова, А.
В. Разваляева, Н. В. Малюжинская // Саратовский научно-медицинский
журнал. – 2010. – Т. 6, № 3. – С. 566 – 569.
19. Новикова
В.И.
Клиническая
эффективность
кестина
при
лечении
аллергических заболеваний / В.И. Новикова. Ю.В. Сергеев, Н.Д. Новикова //
Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2001. - № 3. – С.58 - 60.
123
20. Олехнович В. М. Клиника и терапия неотложных состояний в аллергологии
и их профилактика / В. М. Олехнович. – М.: Медицинская книга, 2005г. – 96 с.
21. Орлова Е. А. Участие нейрогенного воспаления в патогенезе хронической
психогенной крапивницы / Е.А. Орлова, Б.А. Молотилов // Практическая
медицина. - 2012. - 6 (16). – С. 51- 55.
22. Пампура
А.Н.
Дифференциальная
диагностика
адренергической
и
холинергической крапивницы (анализ клинического случая) / А.Н. Пампура,
Т.Н. Соловей // Российский аллергологический журнал. – 2005. - №3. – С. 68 72.
23. Пампура А.Н. Клинические формы и принципы терапии хронических
крапивниц у детей / А.Н. Пампура, Т.Н. Соловей // Российский
аллергологический журнал. - 2008.- №1. - С.1 – 8.
24. Парлазин в лечении аллергодерматозов / В.И. Кулагин [и др.] // Российский
аллергологический журнал. – 2005. - № 4. – С. 90 - 91.
25. Паулова И.А. Летизен (цетиризин) в лечении больных аллергическими
заболеваниями / И.А. Паулова // Российский аллергологический журнал. 2004. - №2. – С. 99 - 100.
26. Практикум по общей, экспериментальной и прикладной психологии/ В.Д.
Балин [и др.]; под общей редакцией А.А. Крылова, С.А. Маличева. - Спб.:
Питер 2003. - 506 с.
27. Применение
антигистаминного
препарата
Эриус
(дезлоратадин)
в
комплексной терапии хронических дерматозов / Н.В. Кунгуров [и др.] //
Аллергология. – 2005. - № 3. – С.51 - 55.
28. Противоаллергическое действие дезлоратадина и лоратадина в условиях in
vivo у человека / И.С. Гущин [и др.] // Аллергология. – 2004. – №2. – С. 10 –
15.
29. Разваляева
А.
В.
Комплексная
клинико-экономическая
и
фармакоэпидемиологическая оценка противоаллергических препаратов –
путь оптимизации лечения и профилактики аллергодерматозов: автореф. дис.
124
… доктор мед. наук / А. В. Разваляева; Волгоградский гос. мед. университет.
– Волгоград, 2010. – 46 с.
30. Ревякина В.А. Крапивница в практике педиатра / В.А. Ревякина // Лечащий
врач. – 2007. - № 4. – С. 22 – 25.
31. Российский национальный согласительный документ «Крапивница и
ангиоотек», рекомендации для практических врачей. Москва 2007. - 126 с.
32. Сборник психологических тестов. Часть II: Пособие / сост. Е.Е.Миронова –
Мн.: Женский институт ЭНВИЛА, 2006. – 146 с.
33. Сергеев Ю.В. Антигистаминные препараты в практике терапевта / Ю.В.
Сергеев, Т.П. Гусева // Лечащий врач. - 2005. - № 3. – С. 28 - 32.
34. Сидоренко Е.В. Методы математической обработки в психологии / Е. В.
Сидоренко. - СПБ: Речь, 2010. - 350с.
35. Солсо Р.Л. Когнитивная психология / Р.Л. Солсо. – М.: Тривола, 1996. - 598
с.
36. Столяренко Л.Д. Основы психологии: практикум/ Л.Д. Столяренко. – Ростов
–на –Дону: Феникс, 2006. – 704 с.
37. Татаурщикова Н.С. Современные аспекты применения антигистаминных
препаратов в практике врача-терапевта / Н.С. Татаурщикова // Фарматека. 2011. - №11. - С. 46 - 50.
38. Тузлукова Е.Б. Антигистаминные препараты/ Е.Б. Тузлукова, Н.И. Ильина,
Л.В. Лусс // РМЖ. – 2002. – т.10. – С. 269 - 272.
39. Тузлукова Е.Б. Левоцетиризин в терапии крапивницы / Е.Б. Тузлукова //
Российский аллергологический журнал. - 2009. - № 2. – С. 63 - 68.
40. Тузлукова Е.Б. Средства для лечения и профилактики аллергии: памятка для
фармацевтов и провизоров / Е.Б. Тузлукова. – М.: Фармарус принт медиа,
2006. - 28с.
41. Удвоенная доза кестина 20 в лечении хронической крапивницы: результаты
многоцентрового российского исследования эффективности и безопасности /
И.В. Данилычева [и др.] // Вестник дерматологии венерологии. - 2007. -№ 5. –
С. 63-65.
125
42. Фексофенадин (Телфаст) в лечении хронической крапивницы у детей
(мультицентровое исследование) / И.В. Макарова. [и др.] // Аллергология. –
2003. - №2. – C. 21 - 25.
43. Чебуркин А.А. Применение антигистаминных препаратов в педиатрической
практике/ А.А. Чебуркин // Аллергология и иммунология в педиатрии. – 2004.
- № 2 - 3. – С. 16 - 20.
44. A case report of double-filtration plasmapheresis for the resolution of refractory
chronic urticaria / X. Jiang [et al.] // Ther. Apher. Dial. – 2008. -12. – p. 505 - 508.
45. A doubleblind, placebo-controlled investigation of the effect of fexofenadine,
loratadine and prometazine on cognitive and psychomotor function / I. Hindmarch
[et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. – 1999. – 48. – p. 200 – 206.
46. Acquired cold urticaria symptoms can be safely prevented by ebastine / M. Magerl
[et al.] // Allergy. – 2007. – 62. – p. 1465 – 1468.
47. Acute and subchronic effects of levocetirizine and diphenhydramine on memory
functioning, psychomotor performance and mood / J. C. Verster [et al.] // J. Allergy
Clin. Immunol. – 2003. - 111(3). – p. 623 – 627.
48. Advances in therapy with antileukotriene drugs / G. Riccioni [et al.] // Ann. Clin.
Lab. Sci. – 2004. - 34. - p. 379 – 387.
49. Altrich M. L. Comparison of the in vivo autologous skin test with in vitro
diagnostic tests for diagnosis of chronic autoimmune urticaria / Michelle L. Altrich,
John F. Halsey, Leonard C. Altman // Allergy and Asthma Proceedings. – 2009. vol. 30, No. 1. – p. 28 - 34.
50. Amar S.M. Urticaria / S. M. Amar, S. C. Dreskin // Prim. Care Clin. Office Pract.
– 2008. - 35. – 141 – 157.
51. Analysis of high-affinity IgE receptor (Fc R1) polymorphisms in patients with
aspirin-intolerant chronic urticaria / Nami Palikhe [et al.] // Allergy Asthma Proc. –
2008. – 29. - p. 250 – 257.
52. Antihistamines in urticaria / G. Ring [et al.] // Clinical and experimental allergy. –
1999. – 29. - p. 31 – 37.
126
53. Antileukotriene drugs: clinical application, effectiveness and safety / G. Riccioni
[et al.] // Curr. Med. Chem. – 2007. -14. – p. 1966 – 1977.
54. Aromatic components of food as novel eliciting factors of pseudoallergic reactions
in chronic urticaria / T. Zuberbier [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. –
109. – p. 343 - 351.
55. Asero R. Oral cyclophosphamide in a case of cyclosporin and steroidresistant chronic urticaria showing autoreactivity on autologous serum skin
testing / R. Asero // Clin. Exp. Dermatol. – 2005. – 30. – p. 582 – 583.
56. Asero R. Assessment of histamine-releasing activity of sera from patients with
chronic urticaria showing positive autologous skin test on human basophils and
mast cells / R. Asero, M. Loriniw, S.U. Chongz // Clin. Exp. Allergy. – 2004. – 34.
– p. 1111 – 1114.
57. Asero R. Chronic unremitting urticaria: is the use of antihistamines above the
licensed dose effective? A preliminary study of cetirizine at licensed and abovelicensed doses / R. Asero // Clin. Exp. Dermatol. – 2007. - 32. – p. 34 –38.
58. Autoimmune urticaria. Treatment with methotrexate / P. Montero [et al.] // Rev.
Alerg. Mex. – 2004. - 51. – p. 167 - 172.
59. Autologous serum therapy in chronic urticaria: Old wine in a new bottle / A. K.
Bajaj [et al.] // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. – 2008. - 74. – p. 109 – 113.
60. Autologous whole blood injections to patients with chronic urticaria and a positive
autologous serum skin test: a placebo-controlled trial / P. Staubach [et al.] //
Dermatology. – 2006. – 212. – p. 150 – 159.
61. Bagenstose S.E. The addition of zafirlukast to cetirizine improves the treatment
of chronic urticaria in patients with positive autologous serum skin test results/ S.E.
Bagenstose, L. Levin, J.A. Bernstein // J. Allergy Clin. Immunol. – 2004. - 113. –
p. 134 – 140.
62. Bahmer J.A. How do personality systems interact in patients with psoriasis, atopic
dermatitis and urticaria? / J. A. Bahmer, J. Kuhl, F. A. Bahmer // Acta Derm.
Venerol. - 2007. - vol.87, №4. – p. 317 - 324.
127
63. Baiardin I., Giardini A. Pasquali M. A new tool to evaluate the impact of chronic
urticaria on quality of life: chronic urticaria quality of life questionnaire (CU-Q 2
oL) / I. Baiardin, A. Giardini, M. Pasquali // Allergy. – 2005. – vol. 60. – p. 1073–
1078.
64. Baiardin I., Giardini A., Pasquali M. Quality of life and patients’ satisfaction in
chronic urticaria and respiratory allergy/ I. Baiardin, A. Giardini, M. Pasquali //
Allergy. – 2003.- vol. 58. - p. 621–623.
65. Bakos N., Hillander M. Comparison of chronic autoimmune urticaria with chronic
idiopathic urticaria / N. Bakos, M. Hillander // International Journal of
Dermatology. – 2003. – 42. - p. 613 – 615.
66.Barbier A. J. Histaminergic Control of Sleep-Wake Cycles: Recent Therapeutic
Advances for Sleep and Wake Disorders / A. J. Barbier and M. J. Bradbury // CNS
& Neurological Disorders. – 2007. – 6. – p. 31 – 43.
67. Baxi S. Urticaria and angioedema / S. Baxi, C. Dinakar // Immunol. Allergy Clin.
North. Am. – 2005. – vol. 25, №2. - p. 353 – 367.
68. Bealer S. L. Stimulation of central and systemic oxytocin release by histamine
in the paraventricular hypothalamic nucleus: evidence for an interaction with
norepinephrine / S. L. Bealer, W. R. Crowley // Endocrinology. – 1999. – 140. – p.
1158 - 1164.
69. Belliveau P.P. Omalizumab: a monoclonal anti-IgE antibody/ P.P. Belliveau //
MedGenMed. – 2005. – 27. – p. 7 - 27.
70. Bernstein J.A Successful treatment of autoimmune chronic idiopathic urticaria
with
intravenous
cyclophosphamide / J.A. Bernstein, S.M. Garramone, E.G.
Lower // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2002. – 89. – p. 212 - 214.
71. Blandina P. Acetylcholine, histamine and cognition: two sides of the same coin / P.
Blandina [et al.] // Learn. Mem. – 2004. – 11. p. 1 - 8.
72. Boguniewicz M. The autoimmune nature of chronic urticaria / M. Boguniewicz //
Allergy and Asthma Proceedings. – 2008. - vol. 29, No. 5. - p. 433 - 438.
73. Botto N.C. Solar urticaria / N.C. Botto, E.M. Warshaw // J. Am. Acad. Dermatol.
– 2008. – vol. 59, № 6. – p. 909 – 920.
128
74. Bower E.A. The effects of single-dose fexofenadine, diphenhydramine, and
placebo on cognitive performance in flight personnel / E. A. Bower, J. L. Moore,
M. Moss // Aviat. Space Environ. Med. - 2003. – 74. – p. 145 – 152.
75. Boyce J.A. Successful treatment of cold-in-duced urticaria/anaphylaxis with
anti-IgE /J.A. Boyce // J. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – 117. – p.1415 - 1418.
76. Bullous delayed pressure urticaria: pathogenic role for eosinophilic granulocytes? /
A. Kerstan [et al.] // British Journal of Dermatology. – 2005. – 153. – p. 435 – 439.
77. Candida spp. colonization and serum anticandidal antibody levels in patients with
chronic urticaria / M. C. Ergon [et al.] // Clinical and Experimental Dermatology. 32. – p. 740 – 743.
78. Central
effects
of
fexofenadine
and
cetrizine:
Measurement
of
psychomotorperformance, subjective sleapiness and brain histamine H1 receptor
occupancy using HC-doxepin-positrom emission tomography / M. Tashiro [et al.]
// J. Clin. Pharmacol. – 2004. – 44. – p. 890 - 900.
79. Chronic urticaria: a role for newer immunomodulatory drugs? / A. Tedeschi
[et al.] // Am. J. Clin. Dermatol. – 2003. - 4. – p. 297 - 305.
80. Chronic idiopathic urticaria: prevalence and clinical course / Kanokvalai
Kulthanan [et al.] // Journal of Dermatology. – 2007. – 34. – p. 294 – 301.
81. Chronic urticaria and angioedema with concomitant eosinophilic vasculitis due to
trichinella infection / R. Renner [et al.] // Acta Derm. Venereol. – 2008. – 88. – p.
78 - 79.
82. Chronic urticaria: the autoimmune paradigm / H. Philpott, F. Kette, P. Hissaria [et
al.] // Internal Medicine Journal. - 2008. - 38. – p. 852 – 857.
83. Clinical and aetiological aspects in urticaria and angio-oedema / E. Nettis [et al.] //
British Journal of Dermatology. – 2003. -148. – p. 501 – 506.
84. Clinical and laboratory examinations in the subgroups of сhronic urticaria / B.
Irinyi [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. -2007. – 144. – p. 217 – 225.
85. Clinical and laboratory parameters in predicting chronic urticaria duration: a
prospective study of 139 patients / E. Toubi [et al.] // Allergy. - 2004. – 59. – p.
869 – 873.
129
86. Clinical features and natural history of acquired cold urticaria in a tertiary referral
hospital: a 10-year prospective study / A. Katsarou-Katsari [et al.] // JEADV. –
2008. - 22. - p. 1405 – 1411.
87. Clinical features and natural history of physical urticaria in children / G. Khakoo
[et al.] // Pediatr. Allergy Immunol. – 2008. - 19. – p. 363 – 366.
88. Comparative study of acute effects of single doses of fexofenadine, loratadine,
dichlorpheniramine
and
placebo
on psychomotor
function
in
healthy
volunteers / H. Kamei [et. al.] // Human Psychopharmacol. – 2003. - 18 (8). – p.
611- 618.
89. Comparison of the efficacy of levocetirizine 5 mg and desloratadine 5 mg
in chronic idiopathic urticaria patients / P.C. Potter [et al.] // Allergy. – 2009. 64. – p. 596 - 604.
90. Comparison of short- and long-term cyclosporine A therapy in chronic idiopathic
urticaria / E. Bulbul Baskan [et al.] // Journal of Dermatological Treatment. – 2004.
– 15. – p. 164 –168.
91. Consensus group on newgeneration antihistamines (CONGA): present status
and recommendations / S. T. Holgate [ et al.] // Clin. Exp. Allergy. – 2003. – 33. –
p. 1305 - 1324.
92. Davis M.D. Urticarial vasculitis and hypocomplementemic urticarial vasculitis
syndrome / M.D. Davis, J.D. Brewer // Immunol. Allergy Clin. North. Am. – 2004.
– 24. – p. 183 – 213.
93. De Benedictis F.M. New oral H1 antihistamines in children: facts and unmeet
needs / F. M. de Benedictis ,D. de Benedictis , G. W. Canonica // Allergy. – 2008.
– 63. – p. 1395 – 1404.
94. Deacock S.J. An approach to the patient with urticaria / S.J. Deacock // Clin. Exp.
Immunol. - 2008 – vol. 153, №2. – p .151 – 61.
95. Demoly P. Drug allergy diagnosis work up / P. Demoly, J. Bousquet // Allergy. –
2002. – 57 (72). – p. 37 – 40.
130
96. Desloratadine in combination with montelukast in the treatment of chronic
urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study/ E. Nettis [et al.] //
Clin. Exp. Allergy. – 2004. – 34. – p. 1401 – 1407.
97. Devillier P. Inhibition of the histamine-induced weal and flare response: a valid
surrogate measure for antihistamine clinical efficacy? / P. Devillier, J. Bousquet //
Clinical and Experimental Allergy. – 37. – p. 400 – 414.
98. Dunkley l. Thyroid function in chronic urticaria and angio-oedema / l. Dunkley //
Journal of the royal society of medcine. – 2003. – 96. – p. 571.
99. EAACI/GA2LEN Task force consensus report: the autologus serum skin test in
urticaria / G. N. Konstantinou [et al.] // Allergy. – 2009. – vol. 64. - p. 1256 – 1268.
100. EAACI/GA2LEN/EDF guideline: definition, classification and diagnosis of
urticaria / T. Zuberbier [et al.] // Allergy. - 2006. – vol. 61. - p. 316 – 320.
101. EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis
of urticaria / T. Zuberbier [et al.] // Allergy. – 2009. – vol. 64.- p. 1417 – 1426.
102. EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria / T. Zuberbier
[et al.] // Allergy – 2009. – 64. - p. 1427 – 1443.
103. Effect of high-dose intravenous immunoglobulin in delayed pressure urticaria
/ G. Dawn [et al.] // British Journal of Dermatology. – 2003. – 149. – p. 836 - 840.
104. Effect of H1 antihistamines upon the central nervous system / J. Montoro [et al.]
// J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. — 2006. — Vol. 16, Sup. 1. — p. 24 - 28.
105. Effects of ethanol and promethazine on awareness of errors and judgements of
performance / K. Acons [et al.] // J. Psychopharmacol. – 2006. – 20. – p. 661- 669.
106. Effects of mizolastine and clemastine on actual driving and psychomotor
performance in healthy volunteers / E. F. Vuurman // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1994.
– 47. – p. 253 - 259.
107. Effects of calcineurin inhibitors on an in vitro assay for chronic urticaria / A. M.
Marsland [et al.] // Clin. Exp. Allergy. -2005. - 35. – p. 554 - 559.
108. Effects of Fexofenadine, Cetirizine and Diphenhydramine on psychomotor
performance in adult healthy volunteer / Seema Gupta [et al.] // J.K. SCIENCE. –
2004. - Vol. 6. - No.4. – p. 201- 205.
131
109. Effects of Fexofenadine, Diphenhydramine, and Alcohol on driving Performance.
A Randomized, Placebo-Controlled Trial in the Iowa Driving Simulator / J.M.
Weiler [et al.] // Annals of Internal Medicine. – 2000. – Vol. 132. - № 5. – p. 405 –
407.
110. Efficacy of montelukast, in combination with loratadine, in the treatment of
delayed pressure urticaria / E. Nettis [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2003. –
112. – p. 212–213.
111. Emanuel M.B. Histamine and the antiallergic antihistamines: a history of their
discoveries/M.B. Emanuel // Clinical and Experimental Allergy. - 1999. - vol. 29. sup. 3. - p. 1 - 11.
112. Engin B Prospective randomized non-blinded clinical trial on the use of dapsone
plus antihistamine vs. antihistamine in patients with chronic idiopathic urticaria / B.
Engin, M. Ozdemir // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. – 2008. – 22. – p. 481 –
486.
113. Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional population survey / T.
Zuberbier [et al.] // Clinical and Experimental Dermatology. -2010. – 35. – p. 869 –
873.
114. Eradication of Helicobacter pylori infection equally improves chronic urticaria
with positive and negative autologous serum skin test / E. Magen [et al.] //
Helicobacter. – 2007. - 12. – p. 567 – 571.
115. Erbagci Z. The leukotriene receptor antagonist montelukast in the treatment
of chronic idiopathic urticaria: a single-blind, placebo-controlled, crossover
clinical study / Z. Erbagci // J. Allergy Clin. Immunol. – 2002. - 110. – p. 484- 488.
116. Evaluation of treatment satisfaction in children with allergic disease treated with
an antihistamine / Marta Ferrer [et al.] // Clin. Drug. Investig. – 2010. - 30 (1). – p.
15 - 34.
117. Factors associated with the development of peanut allergy in childhood / Lack G.
[et al.] // N. Engl. J. Med. - 2003. – 348. – p. 977 – 985.
118. Ferrer M. Chronic urticaria: do urticaria nonexperts implement treatment
guidelines? A survey of adherence to published guidelines by nonexperts / M.
132
Ferrer, I. Ja´uregui, J. Bartra // British Journal of Dermatology. – 2009. – 160. - p.
823 – 827.
119. First M.R. First clinical experience with the new once-daily formulation of
tacrolimus / M.R. First // Ther. Drug Monit. – 2008. - 30. – p. 159 – 166.
120. First-generation H1 antihistamines found in pilot fatalities of civil aviation
accidents, 1990–2005 / A. Sen [et al.] // Aviat. Space. Environ. Med. – 2007. – 78. –
p. 514 – 522.
121. Fixed solar urticaria with delayed onset / U. Wessendorf [et al.] // J. Am. Acad.
Dermatol. – 2008. – vol. 60, № 4. – p. 695 - 697.
122. Food-additive-induced urticaria: a survey of 838 patients with recurrent chronic
idiopathic urticaria / G. Di Lorenzo [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. – 2005. –
138. – p. 235 – 242.
123. Fromer L. Treatment options for the relief of chronic idiopathic urticaria
symptoms / L. Fromer // South Med. J. – 2008. -101. – p. 186 – 192.
124. Functional
neuroimaging of
cognition
impaired
by
a
classical
antihistamine, dichlorpheniramine / N. Okamura [et al.] // Br. J. Pharmacol. – 2000.
– 129. – p. 115 – 123.
125. Functional assessment of pathogenic IgG subclasses in chronic autoimmune
urticaria / S. Soundararajan [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2005. – 115. - p.
815 - 836.
126. Fusari A. The autologous serum skin test in the follow-up of patients with
chronic urticaria / A. Fusari, C. Colangelo, F. Bonifazi // Allergy. – 2005. – 60. – p.
256 – 258.
127. Geevasinga N. Mycophenolate mofetil; a review of indications and use in a
large tertiary hospital / N. Geevasinga, L. Wallman, C.H. Katelaris // Iran J.
Allergy Asthma Immunol. – 2005. – 4. p. 159-166.
128. Godse K.V. Omalizumab in severe chronic urticaria / K.V. Godse // Indian J.
Dermatol. Venereol. Leprol. – 2008. – 74. – p. 157 – 158.
129. Gonthier R. Useful assessment for identifying unsafe driving / R. Gonthier, C.
Fabrigoule, A. Domont // Psychol. Neuropsychiatr. Vieil. – 2005. - 3(1). – p. 27 -
133
42.
130. Grattan C.E. The urticaria spectrum: recognition of clinical patterns can
help management / C. E. Grattan // Clin. Exp. Dermatol. – 2004. – vol. 29, № 3 – p.
217 – 221.
131. Grattan C. E. H. Aspirin sensitivity and urticaria / C. E. H. Grattan // Clinical and
Experimental Dermatology. – 2003. – 28. – p. 123 – 127.
132. Graves J.E. Off-label uses
of
biologics
in
dermatology:
rituximab,
omalizumab, infliximab, etanercept, adalimumab, efalizumab and alefacept / J.E.
Graves, K. Nunley, M.P. Heffernan // J. Am. Acad. Dermatol. – 2007. – 56. – p. 55
- 79.
133. Greaves M. W. Drug-induced urticaria and angioedema: pathomechanisms and
frequencies in a developing Country and in developed Countries / M.W. Greaves, S.
H. Hussein // Int. Arch. Allergy Immunol. – 2002. - 128. – p. 1 - 7.
134. Greaves M.W. Pathophysiology of Chronic Urticaria / M. W. Greaves // Int.
Arch. Allergy Immunol. – 2002. -127. – p. 3–9.
135. Greenberger P.A. Anaphylactic and anaphylactoid causes of angioedema / P. A.
Greenberger // Immunol. Allergy Clin. North. Am. – 2006. – vol. 26, № 4. – p. 753
– 767.
136. Handa S. Comparative efficacy of cetirizine and fexofenadine in the treatment of
chronic idiopathic urticaria / S. Handa, S. Dogra, B. Kumar // J. Dermatol. Treat. –
2004. – 15. – p. 55 – 57.
137. High prevalence of IgG and IgA antibodies to 19-kDa Helicobacter pyloriassociated lipoprotein in chronic urticaria / N. Bakos [et al.] // Allergy. – 2003. –
58. – p. 663 – 667.
138. High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold
provocation thresholds compared with standard-dose treatment in patients with
acquired cold urticaria: A randomized, placebo-controlled, crossover study / F.
Siebenhaar et [al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. – 123. – p. 672 - 679.
139. Hindmarch I. An evaluation of effects of high – dose fexofenadine on the central
nervous system: a doubleblind, placebo-controlled study in healthy volunteers / I.
134
Hindmarch, Z. Shamsi, S. Kimber // Clin. Exp. Allergy. – 2002. – 32. – p. 133 – 139.
140. Histamine H1 – receptor occupancy and pharmacodinamics of second generation
H1 – antihistamines / M. Gillard [et al.] // Inflamm. Res. – 2005. – 54. – p. 367 369.
141. HLA Class I and Class II Genotyping in patients with chronic urticaria / Müge
Çoban [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2008. – 147. – p. 135–139.
142. Hönigsmann H. Mechanisms of phototherapy and
photochemotherapy
for
photodermatoses / H. Hönigsmann // Dermatol. Ther. – 2003. – 16. – p.23 – 27.
143. House dust mite sensitivity is a factor in chronic urticaria / P.A. Mahesh [et al.] //
Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. – 2005. - vol 71., № 2. – p. 99 -101.
144. How to assess disease activity in patients with chronic urticaria? / A. Młynek [et
al.] // Allergy. – 2008. – 63. – p. 777 – 780.
145. Identification of medications that cause cognitive impairment in older people:
the case of oxybutynin chloride / I. R. Katz [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. – 1998. –
46. – p. 8 – 13.
146. IgE Antithyroid Antibodies in Patients with Hashimoto’s Disease and Chronic
Urticaria / L. B. Concha [et al.] // Allergy and Asthma Proc. – 2004. – 25. – p. 293 –
296.
147. Immune Tolerance to Drugs: Long–Term Tolerability of Nimesulide in Patients
with NSAID Hypersensitivity / E. Nettis [et al.] // Immunopharmacology and
immunotoxicology. – 2004. -Vol. 26, No. 3. - p. 469 – 480.
148. Impact of hydroxychloroquine therapy on chronic urticaria: chronic autoimmune
urticaria study and evaluation / G.E.M. Reeves [et al.] // Internal Medicine Journal.
- 2004. – 34. – p. 182 - 186.
149. Incremental build-up food challenge – a new diagnostic approach to evaluate
pseudoallergic reactions in chronic urticaria: a pilot study / B. Bunselmeyer [et al.]
// Clinical and Experimental Allergy. – 2008. – 39. – p. 116 – 126.
150. Is Anisakis simplex Responsible for Chronic Urticaria? / Maria Pilar Lo´ pez-Sa´
ez [et al.] // Allergy and Asthma. – 2003. - Vol. 24, No. 5 – p. 339 - 345.
135
151. Is there a role for antileukotrienes in urticaria? / G.D. Lorenzo et al. // Clinical
and Experimental Dermatology. – 2006. – vol. 31. - p. 327–334.
152. Jurakić Tončić R. Treatment of chronic urticaria / R. Jurakić Tončić, J.
Lipozenčić, B. Marinović // Acta Dermatovenerol. Croat. – 2009. -17(4). – p. 305 –
322.
153. Kaplan A.P. What the first 10,000 patients with chronic urticaria have taught me:
A personal journey / A.P. Kaplan // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. 123. – p. 713
- 720.
154. Kessel A. Tacrolimus in the treatment of severe chronic idiopathic urticaria: an
open-label prospective study / A. Kessel, E. Bamberger, E. Toubi // J. Am. Acad.
Dermatol. – 2005. – 52. – p.145 - 148.
155. Khan D. A. Chronic urticaria: Diagnosis and management / D. A. Khan //
Allergy and Asthma Proceedings. – 2008. - Vol. 29, No. 5. – p. 439 - 446.
156. Kozel M.M.A. Chronic Urticaria. Aetiology, management and current and future
treatment options / Martina M.A. Kozel, Ruth A. Sabroe // Drugs. – 2004. - 64 (22).
- p. 2515 - 2536.
157. Kroiss M. The effectiveness of low-dose intravenous immunoglobulin in chronic
urticaria / M. Kroiss, T. Vogt, M. Landthaler // Acta Derm. Venereol. - 2000. - 80.
– p. 225.
158. Kurose Y. Histamine
regulates
food intake
through
modulating
noradrenaline release in the paraventricular nucleus / Y. Kurose, Y. Terashima
// Brain Res. – 1999. – 828. – p. 115 - 118.
159. Lawlor F. Delayed pressure urticaria / F. Lawlor, A. Kobza Black // Immunol.
Allergy Clin. N. Am. 2004. – 24. – p. 247 – 258.
160. Levocetirizine in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a randomized,
double-blind, placebo-controlled study/ E. Nettis, M.C. [et al.] // British Journal of
Dermatology. – 2006. – 154. – p. 533 – 538.
161. Limsuwan T. Acute Symptoms of drug Hypersensitivity (urticaria, angioedema,
anaphylaxis, anaphylactic Shock / T. Limsuwan, P. Demoly // Med. Clin. – 2010. –
94. – p. 691 – 710.
136
162. Lipozenčić J. Cyclosporine in chronic idiopathic urticaria / J. Lipozenčić, S.
Ljubojević // Acta Dermatovenereol. Croat. – 2007. – 15. – p. 50.
163. Low-dose dapsone in chronic idiopathic urticaria: preliminary results of an open
study / N. Cassano [et al.] // Acta Derm. Venereol. – 2005. – 85. – p. 254 – 255.
164. Low-dose intravenous gammaglobulin in the treatment of severe autoimmune
urticaria / C. Pereira [et al.] // Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. – 2007. – 39. – p.
237 - 242.
165. Madan V. Systemic cyclosporin and tacrolimus in dermatology / V. Madan, C.E.
Griffiths // Dermatol. Ther. – 2007. – 20. – p. 239 – 250.
166. Malhotra S. K. Role of stressful life events in induction or exacerbation of
psoriasis and chronic urticaria and chronic urticaria / S. K. Malhotra, Vivek Mehta
// Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. – 2008. – 74. – p. 594 – 599.
167. Mamatha G. , Balachandran C. , Smitha
P.
Chronic idiopathic urticaria:
comparison of clinical features with positive autologous serum skin test / George
Mamatha, C. Balachandran, Prabhu Smitha // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol.
- 2008. – vol. 74, № 2. – p. 105 - 108.
168. Mankad V.S. Omalizumab: other indications and unanswered questions / V.S.
Mankad, A.W. Burks // Clin. Rev. Allergy Immunol. – 2005. – 29. – p. 17 – 30.
169. Mateus C. Treatment of chronic idiopathic urticaria unresponsive to type 1
antihistamines in monotherapy / C. Mateus // Ann. Dermatol. Venereol. – 2003. –
130. – p. 129 - 144.
170. Maurer M. Chronic urticaria: a patient survey on quality-of-life, treatment usage
and doctor–patient relation / M. Maurer, J -P. Ortonne, T. Zuberbier // Allergy. –
2009. – 64. – p. 581–588.
171. Maurer M. Chronic urticaria: an internet survey of health behaviours, symptom
patterns and treatment needs in European adult patients / M. Maurer, J-P. Ortonne,
T. Zuberbier // British Journal of Dermatology. – 2009. – 160. - p. 633–641.
172. Mechanism of action of doxepin in the treatment of chronic urticaria / A.
Figueiredo [et al.] // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1990. – 4. – p. 147 – 158.
137
173. Methotrexate-responsive chronic idiopathic urticaria: a report of two cases /
J.E. Gach [et al.] // Br. J. Dermatol. – 2001. - 145. – p. 340-343.
174. Middleton’s Allergy: Principles and Practice / N.F. Jr. Adkinson, ed. - 7th ed, Philadelphia, Pa: Mosby Elsevier, 2008. – 1896 p.
175. Mike E. Histamine and its receptors / E. Mike, Pearson, Robin Ganellin // British
Journal of Pharmacology.- 2006. - 147. - p. 127 - 135.
176. Moder
K.G.
Mycophenolate
mofetil:
new
applications
for
this
immunosuppressant / K.G. Moder //Ann. Allergy, Asthma, Immunol. - 2003. - 90.
– p. 15 – 19.
177. Morison W.L. Solar urticaria due to progesterone compounds in oral
contraceptives / W. L. Morison // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 2003. – 19. – p. 155 - 156.
178. Mukesh Yadav K. Chronic urticaria and Helicobacter pylori / K. Mukesh Yadav,
Jai P. Rishi, S. Nijawan // Indian J Med Sci. – 2008. - vol. 62, No. 4. – p. 157 - 162.
179. Muller. B. A. Urticaria and Angioedema: a practical approach / B. A. Muller //
American family physician. - 2004. - Vol. 69, №5. – p. 1123 – 1128.
180. Najib U., Sheikh J. The spectrum of chronic urticaria / U. Najib, J. Sheikh //
Allergy and Astma Proceedings. – 2009. - vol. 30, №1.- p.1 - 10.
181. Nakaji S Membranes for therapeutic apheresis / S. Nakaji, T. Yamamoto // Ther.
Apheresis. – 2002. - 6. – p. 267 – 270.
182. Narrowband ultraviolet B photo-therapy is beneficial in antihistamine-resistant
symptomatic dermographism: a pilot study / E. Borzova [et al.] // J. Am. Acad.
Dermatol. – 2008. - 59. – p. 752 – 757.
183. NEO-I-30 Study Group. Cyclosporine in chronic idiopathic urticaria: a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial / G.A. Vena [et al.] // J. Am. Acad.
Dermatol. – 2006. – 55. – p. 705 - 709.
184. Neuroimaging of histamine H1-receptor occupancy in human brain by
positron emisión tomography (PET): A comparative study of ebastine, a second
generation antihistamine, and (+) chlorpheniramine, a classical antihistamine /
M. Tagawa [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2001. - 52. – p. 501 - 509.
138
185. O¨zdemir O. Idiopathic (autoimmune) chronic urticaria / O¨ner O¨zdemir //
Allergy and Asthma Proceedings. – 2006 - vol. 27, No. 5. – p. 431 - 434.
186. Omalizumab as a therapeutic alternative for chronic urticaria / J.L. CallejasRubio [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. – 2008. – 101. – p. 556.
187. Ota M. Ice Cream Urticaria / M. Ota, H. Kawasaki, M. Horimoto // The
American Journal of Medicine. – 2010, - vol. 123, No 12. – p. 1- 2.
188. Pertz H. H. Structure activity relationships of histamine H 1 -receptor agonists
/ H. H. Pertz, S. Elz, W. Schunak // Med.Chem. – 2004. – 4. – p. 935 – 940.
189. Poonawalla T. Urticaria / T. Poonawalla, B. Kelly // Am. J. Clin. Deimatol. –
2009. – vol.10, №1. – p. 9 - 21.
190. Prevalence and relevance of the positivity of skin prick testing in patients with
chronic urticaria / Kanokvalai Kulthanan [et al.] // Journal of Dermatology. – 2008.
– 35. – p. 330 – 335.
191. Pseudoallergic reactions in chronic urticaria are associated with altered
gastroduodenal permeability / S. Buhner [et al.] // Allergy. 2004. – 59. – p. 1118 –
1123.
192. Psychological factors in allergic skin diseases / M. Kiec-Swierczynska [et al.] //
Med. Pr. - 2008. – vol. 59, №4. - p. 279 - 285.
193. Psychological status of patients with chronic urticaria / G. Pasaoglu [et al.] //
Journal of Dermatology. – 2006. – 33. – p. 765 – 771.
194. Quality of life in patients with chronic urticaria is differentially impaired and
determined by psychiatric comorbidity / P. Staubach [et al.] // British Journal of
Dermatology. – 2006. – 154. - p. 294 – 298.
195. Radiological aid to clinical diagnosis of Schnitzler’s syndrome: multimodality
imaging approach / A. F. Flórez [et al.] // Clin. Rheumatol. – 2008. – 27. – p. 107 –
110.
196. Risk of first-generation H 1 - antihistamines: a GA2LEN position paper/ M. K.
Church [et al.] // Allergy. – 2010. - 65. – p. 459 – 466.
197. Risk of first-generation H1-antihistamines: a GALEN position paper / M.K.
Church [et al.] //Allergy.- 2010.- 65.- p. 459-466.
139
198. Roger W. Cronic urticaria: mechanisms and treatment / W. Roger // Allergy and
Asthma. – 2001. - vol. 22. - № 2. - p. 97-100.
199. Role of Helicobacter pylori infection in the treatment and outcome of chronic
urticaria / S. Hellmig [et al.] // Helicobacter. – 2008. - 13. – p. 341 –345.
200. Sadighha A. Relationship between Helicobacter pylori and chronic urticaria / A.
Sadighha, R. Shirali, G. Mohaghegh Zahed // Journal European Academy of
Dermatology and Venereology. – 2009. – 23. – p. 198 - 199.
201. Sánchez-Borges M. NSAID-Induced Urticaria and Angioedema / M. SánchezBorges, A. Capriles-Hulett, F. Caballero-Fonseca // Am. J. Clin. Dermatol. – 2002.
– vol. 3, № 9. – p. 599 - 607.
202. Sastre J. Ebastine in allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria / J. Sastre //
Allergy. – 2008. - 63 (Suppl. 89). – p. 1 – 20.
203. Schnitzler syndrome associated with systemic marginal zone B-cell lymphoma /
S. Dalle [et al.] // British Journal of Dermatology. – 2006. – 155. – p. 827 – 829.
204. Schnitzler’s
syndrome
treated
successfully
with
intravenous
pulsecyclophosphamide / D. Peterlana [et al.] // Scand. J. Rheumatol. - 2005. – 34.
- p. 328 – 330.
205. Schnitzler’s Syndrome: monoclonal gammopathy associated with chronic
urticaria / R. Rizzi [et al.] // Acta Haematol. – 2008. - 120. – p. 1 – 4.
206. Sedation with “non-sedating” antihistamines: four prescription-event monitoring
studies in general practice / R.D. Mann [et al.] // BMJ. – 2000. -320. – p. 1184 –
1186.
207. Shamsi Z. An investigation into the effects of cetirizine on cognitive function
and psychomotor performance in healthy volunteers / Z. Shamsi, S. Kimber, I.
Hindmarch // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2001.- 56. – p. 865 – 871.
208. Sharpe G.R. In dermographic urticaria H2 receptor antagonists have a small but
therapeutically irrelevant additional effect compared with H1 antagonists alone /
G.R. Sharpe, S. Shuster // Br. J. Der-matol. – 1993. – 129. – p. 575 –579.
140
209. Sheikh J. Effect of omalizumab on patients with chronic urticaria: issues
with the determination of autoimmune urticaria / J. Sheikh // Ann. Allergy
Asthma Immunol. – 2008. – 100. – p. 88 - 89.
210. Shipley D. Drug-Induced Urticaria / D. Shipley, A. D. Ormerod // Am. J. Clin.
Dermatol. - 2001. – vol. 2, №3. – p. 151 - 158.
211. Simons F. E. Advances in H1-Antihistamines / F. E. Simons // N. Engl. J. Med. –
2004. – 351. – p. 2203 - 2217.
212. Solar angioedema: an uncommonly recognized condition? / R. F. Rose [et al.] //
Photodermatol., Photoimmunol., Photomed. – 2005. – 21. – p. 226 – 228.
213. Solar urticaria successfully treated with intravenous immunoglobulins /
L.
Maksimovic [et al.] // Dermatology. – 2009. - 218. – p. 252–254.
214. Solar urticaria treated successfully with intravenous high-dose immunoglobulin:
a case report / I. Correia [et al.] // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. –
2008. – 24. – p. 330 – 331.
215. Spector S.L. Omalizumab also successful in chronic urticaria / S.L. Spector, R.A.
Tan // J Allergy Clin Immunol. – 2008. – 121. – p.784.
216. Spector S.L. Therapeutic alternatives for chronic urticaria: additional reports
on omalizumab / S. L. Spector, R.A. Tan // Ann. Allergy Asthma Immunol. – 2008.
- 101. – p. 647.
217. Successful sulfasalazine treatment of severe chronic idiopathic
urticaria
associated with pressure urticaria / K. Hartmann [et al.] // Acta Derm. Venereol.
– 2001. - 81. - p. 71.
218. Successful treatment of cholinergic urticaria with anti-immunoglobulin E
therapy / M. Metz [et al.] // Allergy. – 2008. - 63. – p. 247 - 249.
219. Successful
treatment
of
recalcitrant
chronic
idiopathic
urticaria
with
sulfasalazine / L.Y. McGirt [et al.] // Arch. Dermatol. - 2006. – 142. – p. 1337 –
1342.
220. Successful treatment of solar urticaria with anti-immunoglobulin E therapy / O.
Guzelbey [et al.] //Allergy. – 2008. – 63. – p. 1563 – 1565.
141
221. Sukan M. The problems in sexual functions of vitiligo and chronic urticaria
patients / M. Sukan, F. Maner // Journal of Sex & Marital Therapy. - 2007. – 33. –
p. 55 – 64.
222. Tanneberger O. Schnitzler-Syndrom mit Urtikaria-Vaskulitis / O. Tanneberger,
S. Büchner, L.U. Zimmerli // Der Internist. - 2007. – vol. 48, № 12. – p. 1432 –
1435.
223. The definition and diagnostic testing of physical and cholinergic urticarias –
EAACI/GA2LEN/EDF/UNEV consensus panel recommendations / M. Magerl [et
al.] // Allergy. – 2009. – 64. – p. 1715 – 1721.
224. The effect of H1 and H2 histamine antagonists on symptomatic dermographism /
C.N. Matthews [et al.] // Br. J. Dermatol. – 1979. -101. - p. 57 – 61.
225. The effectiveness of montelukast for the treatment of antihistamine resistant
chronic urticaria / S. Sanada [et al.] //
Arch. Dermatol. Res. – 2005. -297. – p.
134 – 138.
226. The frequency of nasal carriage in chronic urticaria patients / I. Ertam [et al.] //
JEADV. – 2007. – 21. – p. 777 – 780.
227. The impact of chronic urticaria on the quality of life / B. F. O’Donnel [et al.] // Br.
J. Dermatol. -1997. – 136. – p. 197–201.
228. The psychomotor effect of levocetirizine – a second generation antihistamine in
healthy volunteers / Mohammed Shakeel Mohamed Bashi [et al.] // Indian Journal
of Public Health Research and Development. - Jan.-Jun., 2011. - vol. 2, № 1. - p.
44 – 47.
229. The Schnitzler syndrome: chronic urticaria and monoclonal gammopathy – an
autoinflammatory syndrome? / E. Eiling [et al.] // JDDG. – 2008. – 6. – p. 626 –
631.
230. The Syndrome of thyroid autoimmunity and idiopathic chronic urticaria and
angioedema presenting as anaphylaxis / D. H. Dreyfus [et al.] // Allergy and
Asthma Proc. - 2003. – 24. – p. 171 – 174.
231. Theophylline as ‘add-on’ therapy to Cetirizine in patients with chronic idiopathic
urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study/ Dimitrios
142
Kalogeromitros, Duraisamy Kempuraj, Alexandra Katsarou-Katsari [et al.] // Int.
Arch. Allergy Immunol. – 2006. -139. – p. 258 – 264.
232. Thyroid autoimmunity in chronic idiopathic urticaria / D. Zauli [et al.] // Am.
J .Clin. Dermatol. – 2002. – vol. 3, № 8. – p. 525 - 528.
233. Thyroid autoimmunity in chronic urticaria / B.F. O’Donnell [et al.] // British
Journal of Dermatology. – 2005. – 153. – p. 331 – 335.
234. Toubi E. Prolonged cyclosporin-A treatment for severe chronic urticaria / E.
Toubi, E. Bamberger, A. Kessel // Allergy. – 2003. – 58. – p. 535 – 536.
235. Treatment of chronic urticaria with narrow-band ultraviolet B phototherapy:
a randomized controlled trial / B. Engin [et al.] // Acta Derm. Venereol. – 2008.
– 88. – p. 247- 251.
236. Treatment of chronic autoimmune urticaria with omalizumab / A.P. Kaplan [et
al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2008. – 122. – p. 569 – 573.
237. Treatment of chronic idiopathic urticaria and positive autologous serum skin test
with cyclosporine: clinical and immunological evaluation / M. Di Gioacchino [et
al.] // Allergy Asthma Proc. – 2003. - 24. – p. 285 – 290.
238. Treatment of severe chronic idiopathic urticaria with oral mycophenolate mofetil
in patients not responding to antihistamines and/or corticosteroids / E. Shahar [et
al.] // International Journal of Dermatology. - 2006. - 45. – p. 1224 – 1227.
239. Up-dosing with bilastine results in improved effectiveness in cold contact urticaria
/ K. Krause [et al.] // Allergy. -2013. – 68. - 921–925.
240. Urticaria unresponsive to antihistaminic treatment: an open study of therapeutic
options based on histopathologic features / Roberta F.J. Criado [et al.] // Journal of
Dermatological Treatment. – 2008. – 19. – p. 92 – 96.
241. Validation of basophil histamine release against the autologous serum skin test and
outcome of serum-induced basophil histamine release studies in a large population of
chronic urticaria patients / M. H. Platzer [et al.] // Allergy. – 2005. – 60. – p. 1152 –
1156.
242. Vermeeren A. Effects of emedastine and cetirizine, alone and with alcohol, on
actual driving of males and females / A. Vermeeren, J. G. Ramaekers, J. F. O'Hanlon
143
// J. Psychopharmacol. - 2000. - 16(1). – p. 57 – 64.
243. Wan K.S. Efficacy of leukotriene receptor an-tagonist with an anti-H1 receptor
antagonist for treatment of chronic idiopathic urticaria / K.S. Wan // J. Dermatol.
Treat. – 2008. - 11. – p. 1- 4.
244. Watson N.T. Famotidine in the treatment of acute urticaria / N.T. Watson, E.L.
Weiss, P.M. Harter // Clin. Exp. Dermatol. - 2000. – 25. – p.186 – 189.
245. Weber-Schoendorfer C. The safety of cetirizine during pregnancy. A prospective
observational cohort study / C. Weber-Schoendorfer, C. Schaefer // Reprod.
Toxicol. – 2008. – 26. – p. 19 – 23.
246. Weldon D. R. Quality of life in patients with urticaria / D.R. Weldon // Allergy
and Asthma Proceedings. – 2006. – 27. – p. 96 – 99.
247. Zafirlukast has no beneficial effects in the treatment of chronic urticaria / A.
Reimers [et al.] // Clin. Exp. Allergy. – 2002. - 32. – p. 1763-1768.
248. Zuberbier T. Urticaria / T. Zuberbier // Allergy. – 2003. – 58. – p.1224 –1234.
249. Zuberbier T. Urticaria: current opinions about etiology, diagnosis and therapy/ T.
Zuberbier, M. Maurer // Acta Derml. Venerol. – 2007. – vol. 87. - p.196-205.
250. http://www.fda.gov/ohrms/DOCKETS/ac/03/briefing/3999B1_23_Zyrtec.pdf
144
СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА
Рис.1 – Распределение пациентов ХК в соответствии с возрастом……
34
Рис. 2 – распределение больных ХК по гендерному признаку……….
34
Таблица 1 – Схема учета реакций немедленного типа при постановке
скарификационных кожных проб с аллергенами………………………..
38
Рис . 3 – Индивидуальный дневник больного хронической
крапивницей, получающего базисную терапию…………………………
41
Рис. 4 – Распространенность форм хронической крапивницы (n=209)...
47
Рис. 5 – Распределение больных ХИК по степени тяжести
заболевания (n=167)………………………………………………………..
48
Рис. 6 – Распределение больных по длительности заболевания (n=209)
48
Таблица 2 – Распределение пациентов по возрасту и полу……………..
48
Таблица 3 – Распределение больных по степени тяжести заболевания
и полу……………………………………………………………………….
49
Таблица 4 – Распределение больных по форме заболевания и
полу…………………………………………………………………………
49
Рис. 7 – Патология, выявленная при УЗИ органов брюшной
полости……...................................................................................................
52
Рис. 8 - Патология, выявленная при ФГДС………………………………
53
Рис. 9 – Распределение больных по наличию сопутствующей
патологии…………………………………………………………………...
55
Рис. 10 – Распределение пациентов по форме ХК в исследуемых
грппах……………………………………………………………………….
58
Рис. 11 – Распределение больных в исследуемых группах по степени
тяжести ХК…………………………………………………………………
59
Таблица 5 – Наличие сопутствующего ангиоотека у больных ХК в
исследуемых группах……………………………………………………...
59
145
Рис. 12 – Распределение больных ХИК по степени тяжести
заболевания, в группе принимавшей эбастин (n=28)……………………
61
Рис. 13 – Эффективность эбастина в терапии ХК (n=39)……………….
61
Таблица 6 – Динамические изменения основных симптомов
заболевания ХИК у пациентов, принимавших эбастин (n=28)…………
62
Рис. 14 – Распределение больных ХИК по степени тяжести
заболевания, в группе принимавшей фексофенадин (n=28)……………
63
Рис. 15 - Эффективность фексофенадина в терапии ХК (n=33)………...
64
Таблица 7 – Динамические изменения основных симптомов
заболевания ХИК у пациентов, принимавших фексофенадин (n=28)….
64
Рис. 16 – Распределение больных ХИК по степени тяжести
заболевания, в группе принимавшей цетиризин (n=32)………………...
65
Рис. 17 – Эффективность цетиризина в терапии ХК (n=39)…………….
66
Таблица 8 – Динамические изменения основных симптомов
заболевания ХИК у пациентов, принимавших цетиризин (n=32)………
66
Рис. 18 – Распределение больных ХИК по степени тяжести
заболевания, в группе принимавшей левоцетиризин (n=24)……………
67
Рис. 19 – Эффективность левоцетиризина в терапии ХК (n=32)……….
68
Таблица 9 – Динамические изменения основных симптомов
заболевания ХИК у пациентов, принимавших левоцетиризин (n=24)…
68
Рис. 20 – Распределение больных ХИК по степени тяжести
заболевания, в группе принимавшей лоратадин (n=27)…………………
70
Рис. 21 – Эффективность лоратадина в терапии ХК (n=34)…………….
70
Таблица 10 – Динамические изменения основных симптомов
заболевания ХИК у пациентов, принимающих лоратадин (n=27)……...
71
Рис. 22 – Распределение больных ХИК по степени тяжести
заболевания, в группе принимавшей дезлоратадин (n=28)…………..…
72
Рис. 23 – Эффективность дезлоратадина в терапии ХК (n=32)…………
72
Таблица 11 – Динамические изменения основных симптомов
заболевания ХИК у пациентов, принимающих дезлоратадин (n=28)….
73
146
Таблица 12 – Распределение больных в исследуемых группах, не
имевших положительной динамики в терапии ХК АГП II……………..
74
Рис. 24 – Динамика изменений количества уртикарных элементов у
больных ХК на фоне базисной терапии………………………………….
75
Рис. 25 – Динамика изменения интенсивности кожного зуда у
больных ХК на фоне базисной терапии………………………………….
76
Рис. 26 – Наличие уртикарного дермографизма у пациентов с ХК,
получавших базисную терапию АГП II…………………………………..
77
Рис. 27 – Влияние хронической крапивницы на внимание пациентов
78
Таблица 13 – Сравнение результатов теста оценки активности
вербального и образного мышления по методике И.М. Лущихиной…..
80
Рис. 28 - Влияние ХК на кратковременную память пациентов………..
80
Рис. 29 – Влияние крапивницы на самочувствие, активность и
настроение пациентов……………………………………………………..
81
Таблица 14 – Срвнение результатов теста САН…………………………
82
Рис. 30 – Оценка социальной значимости болезни пациентами с ХК
по данным опросника Сердюка А.И……………………………………...
82
Рис. 31 – Влияние эбастина на внимание пациентов с ХК (n=29)……...
31
Рис. 32 – Влияние эбастина на кратковременную память больных ХК
(n=29)……………………………………………………………………….
85
Таблица 15 – Влияние эбастина на активность мышления больных ХК
(n=29)……………………………………………………………………….
85
Рис. 33 – Влияние фексофенадина на внимание пациентов с ХК (n=25)
87
Рис. 34 – Влияние фексофенадина на кратковременную память
больных ХК (n=23)………………………………………………………...
87
Таблица 16 – Влияние фексофенадина на активность мышления
больных ХК (n=25)………...………………………………………………
88
Рис. 35 - Влияние цетиризина на внимание пациентов с ХК (n=29)…...
89
Таблица 17 – Влияние цетиризина на активность мышления больных
147
ХК (n=29)…………………………………………………………………...
90
Рис. 36 – Влияние цетиризина на кратковременную память больных
ХК (n=26)…………………………………………………………………...
91
Рис. 37 – Влияние левоцетиризина на внимание пациентов ХК (n=21)..
92
Рис. 38 – Влияние левоцетиризина на кратковременную память
больных ХК (n=20)………………………………………………………...
92
Таблица 18 – Влияние левоцетиризина на активность мышления
больных ХК (n=21)………………………………………………………...
93
Рис. 39 – Влияние лоратадина на внимание пациентов с ХК (n=21)…...
94
Рис. 40 – Влияние лоратадина на кратковременную память больных
ХК (n=21)…………………………………………………………………...
94
Таблица 19 – Влияние лоратадина на активность мышления больных
ХК (n=21)…………………………………………………………………...
95
Рис. 41 – Влияние дезлоратадина на внимание пациентов ХК (n=22)....
96
Таблица 20 – Влияние дезлоратадина на активность мышления
больных ХК (n=22)………………………………………………………...
97
Рис. 43 – влияние антигистаминных препаратов II поколения на
внимание пациентов……………………………………………………….
99
Таблица 21 – Сравнение результатов теста оценки активности
вербального и образного мышления по методике И.М. Лущихиной…
100
Рис. 44 – Влияние АГП II на кратковременную память пациентов……
101
Документ
Категория
Книги
Просмотров
40
Размер файла
1 307 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа