close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

14

код для вставкиСкачать
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОССИЙСКИЙ
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
Купеева Екатерина Сергеевна
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА ФОТОДИТАЗИН В ЛЕЧЕНИИ
ДИСТРОФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВУЛЬВЫ
14.01.01 – акушерство и гинекология
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель –
доктор медицинских наук
профессор А.З. ХАШУКОЕВА
МОСКВА – 2014
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................4
ГЛАВА 1. ДИСТРОФИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ВУЛЬВЫ И ИХ ЛЕЧЕНИЕ
(Обзор литературы).......................................................................................................11
1.1. Классификация дистрофических заболеваний вульвы……...............................11
1.2. Склеротический лишай вульвы.............................................................................13
1.3. Плосколеточная гиперплазия................................................................................16
1.4. Смешанная дистрофия...........................................................................................17
1.5. Современные методы лечения дистрофических заболеваний вульвы..............18
1.5.1. Консервативные методы лечения......................................................................18
1.5.2. Хирургические методы лечения.........................................................................21
1.6. Фотодинамическая терапия...................................................................................22
1.6.1. Сущность метода фотодинамической терапии.................................................23
1.6.2. Механизмы действия фотодинамической терапии..........................................23
1.6.3. Фотосенсибилизаторы, используемые для ФДТ..............................................27
1.6.4. Оборудование для проведения ФДТ..................................................................36
1.6.5. Возможности применения ФДТ для лечения ДЗВ...........................................37
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.....................................39
2.1. Общеклинические методы обследования............................................................39
2.2. Специальные и гинекологические методы обследования..................................40
2.3. Диагностика вируса папилломы человека...........................................................42
2.4. Набор пациенток в группы....................................................................................43
2.5. Методика проведения фотодинамической терапии............................................44
2.6. Флуоресцентная спектрометрия............................................................................48
2.7. Статистическая обработка полученных данных.................................................50
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ
ДИСТРОФИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ВУЛЬВЫ И ГРУПП ДЛЯ
ИССЛЕДОВАНИЯ........................................................................................................52
3
ГЛАВА 4. ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА ФОТОДИТАЗИН В ЛЕЧЕНИИ
ДИСТРОФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВУЛЬВЫ (РЕЗУЛЬТАТЫ
СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ) …………………………..……………........68
4.1. Флюоресцентная спектрометрия тканей вульвы у пациенток с
дистрофическими заболеваниями после внутривенного введения
фотосенсибилизатора фотодитазин.............................................................................68
4.2. Лечение дистрофических заболеваний вульвы методом фотодинамической
терапии с внутривенным введением фотосенсибилизатора фотодитазин...............73
4.3. Лечение дистрофических заболеваний вульвы методом фотодинамической
терапии с аппликацией геля фотосенсибилизатора фотодитазин............................93
4.4. Оценка противовирусного эффекта фотодинамической терапии у
исследуемых пациенток..............................................................................................100
4.5. Клинический случай.............................................................................................102
ЗАКЛЮЧЕНИЕ............................................................................................................108
ВЫВОДЫ.....................................................................................................................116
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................................117
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................................................118
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................119
СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА….…………………………….135
4
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования
Дистрофические
заболевания
вульвы
характеризуются
длительно
протекающими мучительными клиническими симптомами, заключающимися в
болезненности, зуде, диспареунии, дизурии. Эти симптомы значительно снижают
качество жизни пациенток, приводя к неврозам и депрессивным состояниям,
вегето-сосудистым и неврологическим нарушениям [50, 95, 97]. Большинство
пациенток находятся в постменопаузе, но все чаще встречаются упоминания о
заболевших
в
препубертатном,
пубертатном,
репродуктивном
и
перименопазуальном периоде [107, 112, 128], что подчеркивает остроту проблемы
поиска эффективных способов лечения.
Дистрофические заболевания вульвы также рассматриваются как фоновые
для возникновения рака вульвы [33, 39, 144], причем частота малигнизации
варьирует по данным разных исследователей в пределах 9-49% [25]. Эффективное
лечение этих заболеваний – путь к профилактике рака вульвы.
Существующие способы лечения дистрофических заболеваний, к сожалению,
нельзя
признать
эффективными.
Так
консервативняе
методы,
включая
физиотерапевтические, лишь временно снижают проявление симптоматики, но
не оказывают значительного влияния на морфологические признаки заболевания,
не предохраняют от возникновения рецидивов. Длительность консервативного
лечения, а также большое число противопоказаний к нему вследствие часто
встречающейся экстрагенитальной патологии, могут привести к невозможности
применения
этих
методов
у
большой
группы
больных.
Кроме
того,
консервативная терапия не предупреждает возможного развития рака вульвы.
Более эффективна лазерная терапия низкоинтенсивным излучением, однако,
и этот способ характеризуется заначительным количеством рецидивов, а также
длительным лечением, включающим большое количество процедур.
5
Хирургические методы лечения, включающие криодеструкцию, лазерную
коагуляцию, вульвээктомию, отличаются высокой травматичностью, частыми
осложнениями и рецидивами.
Весьма актуальным является поиск новых методов лечения дистрофических
заболеваний вульвы, одним из которых является применение фотодинамической
терапии (ФДТ). Так, О.В. Чулковой и соавт. [92] был разработан метод ФДТ для
лечения больных с фоновыми и предраковыми заболеваниями вульвы с
применением фотосенсибилизатора (ФС) первого поколения аласенс в виде 20%
мази. Однако применение 20% мази аласенс имеет серьезные недостатки: глубина
проникновения ФС невелика (до 2мм), период накопления в патологическом
очаге достаточно длительный (4-6 часов).
В настоящее время разработаны и апробированы фотосенсибилизаторы
второго поколения на основе хлорина Е6, одним из которых является препарат
фотодитазин. Этот фотосенсибилизатор обладает рядом преимуществ по
сравнению с ФС первого поколения: имеет стремительную фармакодинамику
(1,5-2 ч), значительную глубину проникновения (до 1 см), выраженную
способность к избирательному накоплению в патологической ткани и адекватный
квантовый выход синглетного кислорода, что определяет его высокую
фотодинамическую активность в деструкции патологической ткани. Однако
апробированных
методик
ФДТ
дистрофических
заболеваний
вульвы
с
использованием ФС фотодитазин в настоящее время нет, что и определяет цель и
задачи настоящего исследования.
Цель исследования
Изучить
возможность
применения,
а
также
оценить
эффективность
фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора фотодитазин
в лечении пациенток с дистрофическими заболеваниями вульвы.
6
Задачи исследования
1. Провести спектрографические исследования фармакодинамики
ФС
фотодитазин в слизистой вульвы при внутривенном введении и разработать
методику лечения с внутривенным введением фотосенсибилизатора
фотодитазин.
2. Оценить возможности и эффективность применения фотодинамической
терапии с использованием отечественного фотосенсибилизатора второго
поколения фотодитазин для лечения дистрофических заболеваний вульвы.
3. Сравнить результаты
методом
ФДТ
при
лечения дистрофических заболеваний вульвы
внутривенном
введении
фотосенсибилизатора
фотодитазин и аппликации фотодитазина местно в качестве 0,5% геляпенетратора.
4. Оценить
противовирусный
эффект
ФДТ
с
использованием
фотосенсибилизатора фотодитазин у пациенток, инфицированных ВПЧ.
Научная новизна исследования
Впервые изучена возможность применения фотосенсибилизатора второго
поколения фотодитазин для лечения дистрофических заболеваний вульвы
методом
фотодинамической
дистрофических
заболеваний
терапии.
вульвы
Доказана
методом
эффективность
ФДТ
с
лечения
использованием
фотосенсибилизатора фотодитазин при его внутривенном введении. На основании
результатов исследования получен патент РФ на изобретение № 2482893 «Способ
лечения дистрофических заболеваний вульвы» от 27.05.2013.
Впервые
была
изучена
динамика
накопления
фотосенсибилизатора
фотодитазин в патологических тканях вульвы при его внутривенном введении и
определено
время
между
введением
препарата
и
началом
сеанса
фотодинамической терапии.
Проведена сравнительная оценка эффективности лечения дистрофических
заболеваний вульвы методом фотодинамической терапии
при внутривенном
7
введении фотосенсибилизатора фотодитазин и при нанесении фотодитазина
местно в качестве 0,5% геля-пенетратора.
Изучен
противовирусный
фотосенсибилизатора
эффект
фотодитазин
у
ФДТ
с
использованием
пациенток
с
дистрофическими
заболеваниями вульвы, инфицированных ВПЧ.
Практическая значимость
Применение
фотодитазина в качестве фотосенсибилизатора для лечения
дистрофических заболеваний вульвы методом фотодинамической терапии
позволяет достигнуть высокой эффективности лечения после одного сеанса ФДТ
(при внутривенном использовании фотодитазина - 89,3%, при использовании
геля-пенетратора - 78,8%) и 100% эффективности после повторного сеанса ФДТ в
случаях развития рецидива. Простота выполнения ФДТ, быстрая реабилитация
больных позволяет рекомендовать этот метод для использования в амбулаторных
условиях.
Благодаря
низкой
токсичности
препарата
фотодитазин
и
хорошей
переносимости больными процедуры ФДТ, этот метод можно применять для
лечения
пациенток,
имеющих
сопутствующие
соматические заболевания,
являющиеся противопоказаниями для применения консервативных гормональных
и
высокотравматичных
хирургических
методов
лечения
с
применением
анестезиологического пособия.
Применение разработанного метода дает возможность проводить вторичную
профилактику рака вульвы путем снижения вероятности злокачественной
трансформации дистрофических процессов вульвы в особенности у пациенток,
являющихся носителями ВПЧ.
Внедрение результатов исследования
Полученные
результаты
дали
возможность
внедрить
высокотехнологичный метод фотодинамической терапии
эффективный
с использованием
фотосенсибилизатора фотодитазин для лечения дистрофических заболеваний
8
вульвы в клиническую практику гинекологических отделений ГБУЗ ГКБ №55
ДЗМ (главный врач к.м.н. О.Е. Куликова) и ГБУЗ МСЧ №33 ДЗМ (главный врач
д.м.н. М.Р. Иманалиев).
Результаты исследования также используются в учебном процессе кафедры
акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им.
Н.И. Пирогова.
Апробация диссертации
Апробация диссертации состоялась на объединенной научно-практической
конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного
факультета
ГБОУ
ВПО
«Российский
национальный
исследовательский
медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения
Российской Федерации и акушеров-гинекологов ГБУЗ ГКБ №55 Департамента
Здравоохранения г. Москвы, протокол №9 от 28 мая 2013 г.
Список опубликованных работ по теме диссертации
Результаты исследования отображены в 20 публикациях, из них 6 статей в
реферируемых журналах, рекомендованных ВАК. Материалы доложены на 9
российских и международных конференциях.
На основании результатов исследования получен патент РФ на изобретение
№ 2482893 «Способ лечения дистрофических заболеваний вульвы» от 27.05.2013.
Полученные результаты были доложены и обсуждены на 5-й Международной
конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства, гинекологии
и
перинатологии»
(Москва,
2011),
I
Всероссийской
конференции
с
Международным участием «Актуальные вопросы фотодинамической терапии и
фотодиагностики» (Москва, 2012), Laser Helsinki 2012 International Congress,
(Helsinki, 2012), XIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва,
2012), VII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва,
2013), 6-й Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы
акушерства,
гинекологии
и
перинатологии»
(Москва,
2013),
XXVI
Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в
9
диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2013), II
Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы
фотодинамической
терапии
и
фотодиагностики»
2013),
(Москва,
XXVII
Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в
диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2014).
Положения, выносимые на защиту
1. Фотосенсибилизатор
избирательно
фотодитазин
накапливается
дистрофическими
в
при
тканях
заболеваниями
внутривенном
вульвы
вульвы,
у
введении
пациенток
максимум
с
накопления
соответствует 120 минутам от момента введения фотосенсибилизатора. Это
время
является
оптимальным
промежутком
между
внутривенным
введением фотодитазина и началом сеанса ФДТ.
2. Фотодинамическая
терапия
с
использованием
фотосенсибилизатора
фотодитазин показала высокую клиническую эффективность при лечении
дистрофических заболеваний вульвы: устранение клинических симптомов
заболевания, долгосрочное и полное восстановление функционально
полноценного эпителиального покрова вульвы. В немногочисленных
случаях рецидивов повторная процедура ФДТ
фотосенсибилизатора
фотодитазин
обесечивает
с использованием
полное
клиническое
выздоровление.
3. Эффективность
фотодинамической
терапии
с
использованием
внутривенной формы введения фотосенсибилизатора фотодитазин выше,
чем при местном использовании фотодитазина в виде геля-пенетратора.
4. ФДТ с использованием фотосенсибилизатора фотодитазин обладает
противовирусным действием, что позволяет рекомендовать данный метод в
качестве вторичной профилактики развития рака вульвы у пациенток с
дистрофическими заболеваниями вульвы.
10
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 138 страницах печатного текста, состоит из
введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, клинической
характеристики пациенток, результатов собственных исследований и их
обсуждения, заключения и выводов. Указатель литературы содержит 151
источник
(97
-
отечественных
и
54
-
иллюстрирована, 20 таблицами и 39 рисунками.
иностранных
авторов).
Работа
11
ГЛАВА 1. ДИСТРОФИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ВУЛЬВЫ И
ИХ ЛЕЧЕНИЕ (Обзор литературы)
Дистрофические заболевания вульвы (ДЗВ) в настоящее время являются до
конца
не
изученной
группой
заболеваний
женской
половой
сферы.
Характеризуясь длительным течением болезни, наличием трудно переносимых
больными симптомов, частыми рецидивами и часто неудовлетворительными
результатами лечения, эти заболевания неблагоприятно влияют на качество жизни
женщин и требуют пристального внимания и изучения со стороны специалистов.
Клинические
симптомы,
заключающиеся
в
болезненности,
зуде,
диспареунии, дизурии, могут привести пациенток к неврозам и депрессивным
состояниям, вегето-сосудистым и неврологическим нарушениям [51, 47, 95].
По данным разных исследователей, дистрофия вульвы занимает от 0,6% до
9% в структуре общей гинекологической патологии [7, 19, 47, 71, 108]. Основная
возрастная группа - пациентки в возрасте старше 50 лет [51]. Однако все чаще в
литературе
появляются
упоминания
о
заболевших,
находящихся
в
препуберантном, пуберантном, репродуктивном и перименопазуальном периоде
[107, 112, 114, 128]. Вот почему острота проблемы дистрофических заболеваний
вульвы привлекает внимание исследователей.
1.1. Классификация дистрофических заболеваний вульвы
В течение длительного времени дистрофические заболевания вульвы
относили к предраковым процессам. Но более правильным на сегодняшний день
считается относить эти заболевания к фоновым, поскольку они могут являться
фоном для развития рака [6, 8]. Частота малигнизации также продолжает
обсуждаться, поэтому нужно рассматривать дистрофические заболевания вульвы
в качестве индикаторов риска развития рака вульвы [33, 27, 39, 83, 144].
В последнее время отмечается увеличение дистрофических заболеваний
вульвы, на фоне которых в 9 - 49% случаев возникает рак [10, 11, 12, 23, 28],
поэтому эффективное лечение дистрофических заболеваний вульвы – путь к
12
профилактике рака вульвы, составляющего 3-8% в структуре злокачественных
новообразований женской половой сферы и занимающего четвертое место [9, 12]
среди онкологических заболеваний женской половой системы.
В
качестве
терминов,
используемых
для
названий
дистрофических
заболеваний вульвы, использовались ранее и иногда употребляются и до сих пор
такие,
как
атрофический
крауроз,
склеротический
вульвит,
дерматит,
лейкоплакия,
склерозирующий
гиперпластический
лихен,
вульвит,
гиперпластическая дистрофия [49, 60, 82, 88, 54, 14, 73, 125, 100, 146, 149].
М.Н. Костава в 1999 году предложила классификацию [30, 66], согласно
которой дистрофические заболевания вульвы делятся на следующие группы:
1. Гиперпластическая форма
2. Склеротический лишай
3. Смешанная форма.
В 1993 году Международное общество по изучению патологии вульвы
(ISSVD) совместно с Международным обществом по гинекологической патологии
(ISGP) предложили классификацию заболеваний наружных половых органов,
которая принята и используется в настоящее время во всем мире. Она
основывается как на клинических, так и на гистологических признаках [144].
Согласно этой классификации, к доброкачественным заболеваниям вульвы
относятся [138, 137]:
1. Склеротический лишай (Lichen sclerosus или Lichen sclerosus et atrophicus)
2. Плоскоклеточная гиперплазия (Squamous cell hyperplasia)
3. Другие дерматиты и дерматозы.
В этой классификации отсутствует смешанная форма дистрофии. При этом
указано,
что
очаговая
плоскоклеточная
гиперплазия
часто
сопутствует
склеротическому лишаю и рекомендуется в соответствующих случаях указывать
оба эти диагноза [144].
13
1.2. Склеротический лишай
Склеротический лишай - доброкачественное воспалительное поражение
кожно-слизистой ткани с хроническим течением, чередованием периодов
обострений
и
ремиссий,
сопровождающееся
зудом,
патологическими
изменениями дермы и эпидермиса, проявляющееся дистрофией, атрофией и
склерозом [49].
Заболевание
наблюдается
у
женщин
в
препубертатном,
пре-
и
постменопаузальном возрасте. Частота заболевания составляет 1 на 300 - 1 000
женщин [115].
Этиология и патогенез. Этиология и патогенез заболевания до конца неясен.
В литературе есть множество самых разнообразных данных о возможных
этиологических и патогенетических факторах, вызывающих это заболевание.
Поскольку в основе жизнедеятельности тканей лежат трофические процессы,
которые проходят под контролем нервной, гуморальной и иммунных систем,
нарушение регуляции этих систем ведет к атрофии и дистрофии [49].
В соответствии с этим основными теориями стали:

Аутоимунная

Гормональная

Генетическая

Вирусно-инфекционная

Нейро-эндокринно-обменная.
Л.Е. Шарапова (2011) [94] отмечает, что при склеротическом лишае и
плоскоклеточной
гиперплазии
вульвы
уменьшение
количества
хелперов/индукторов Т-клеток сопровождается ростом количества аутоантител в
сыворотке крови почти вдвое.
И.С.
Сидоренко
(1990)
[75],
изучая
гормональный
фон
больных
репродуктивного возраста, выявил нарушение равновесия между эстрогенами и
андрогенами в сторону андрогенов, увеличение количества глюкокортикоидов и
соматотропного
гормона, снижение уровня трийодтиронина, тиреотропного
гормона, пролактина. Подобный гормональный дисбаланс может служить
14
причиной функциональной недостаточности рецепторного аппарата вульвы, что
ведет к снижению возбудимости нервных волокон. Снижение уровня эстроген- и
прогестерон-рецепторов в ткани вульвы больных склеротическим лишаем вульвы
зафиксировано в работах Л.А. Ашрафян (2006) [6].
Ряд исследований отводит важную роль в развитии дистрофических
заболеваний вульвы инфекционным и вирусным агентам [49, 78, 5, 140, 109, 119,
147, 129]. Согласно Л.А. Ашрафян, при склеротическом лишае доминирующими
инфекционными агентами являются вирус папилломы человека высокого риска и
вирус простого герпеса 2 серотипа: у подавляющего большинства пациенток,
страдающих склеротическим лишаем (86,2%), обнаруживалось присутствие
вируса папилломы человека, причем преимущественно (в 72,4% случаев)
серотипов высокого риска [5].
До сих пор остается неясным механизм возникновения зуда. Некоторые
ученые рассматривают его как видоизмененное чувство боли, которое возникает
от слабых, но частых и длительно существующих раздражений болевых
рецепторов.
Возможно также, что из-за нарушения трофики происходит разрастание
нервных окончаний и присутствие в тканях инфильтрата, биологически активные
вещества которого непосредственно воздействуют на нервные окончания из-за
активации при расчесывании, нервном возбуждении, аллергических реакциях
[64].
Клиника. Проявление клинических симптомов при склеротическом лишае
зависит от давности протекания заболевания, степени распространенности и
выраженности патологического процесса, наличия сопутствующей патологии, а
также от применявшихся ранее методов лечения [49].
Основным симптомом заболевания является мучительный зуд, возникающий
преимущественно в ночное время и длящийся годами. Также клиническими
признаками являются диспареуния, вульводиния, дизурия, возможно нарушение
дефекации.
15
Области поражения при склеротическом лишае обычно располагаются
симметрично, часто образуя на ранних этапах «крауротический треугольник» в
верхней трети вульвы.
С развитием заболевания происходит истончение и уплотнение тканей,
наблюдается характерная белесоватость кожи и слизистой малых и больших
половых губ, клитора. Затем процесс распространяется на всю вульву и далее на
перианальную область и внутреннюю поверхность бедер.
При выраженности процесса клитор и малые половые губы не определяются,
вход во влагалище резко суживается, уменьшается диаметр наружного отверстия
мочеиспускательного канала.
Морфологическая
картина.
Наблюдаемая
морфологическая
картина
связана преимущественно с выраженностью патологического процесса [49].
В работах М.И. Штемберга
[96] дано наиболее полное описание
морфологической картины при склеротическом лишае.
В начале заболевания отмечается нарушение микроциркуляции, отек
верхнего отдела дермы разной степени выраженности. В эпидермисе изменения
либо отсутствуют, либо наблюдается гиперкератоз. При развитии атрофии
гиперкератоз усиливается, появляется отек в базальном слое эпидермиса,
отделение клеток от базальной мембраны.
Основными морфологическими признаками склеротического лишая являются
исчезновение
сосочкового
слоя
и
отек
дермы,
сопровождающийся
гомогенизацией коллагеновых волокон. Происходит фрагментация и распад
эластических волокон в дерме и артериолах, что связано с повышением
активности эластазы, а также фрагментация нервных волокон. Периваскулярная
соединительная ткань становится гомогенной, происходит облитерация артериол.
В среднем отделе дермы наблюдаются явления воспаления.
При прогрессировании заболевания в эпидермисе снижается количество
меланоцитов, что вызывает депигментацию кожи.
В тканях вульвы значительно снижено содержание гликогена, снижается
активность окислительных ферментов и холинэстераз в сосудах и нервах, а также
16
увеличивается
количество
окислительных
ферментов
в
клетках
фибробластического и лимфоидного рядов [96].
Нейрогистологические
исследования
выявили
большое
количество
разветвленных нервов, образующих мощные сплетения.
М. И. Штемберг показал зависимость между соотношением измененных и
неизмененных
нервных
волокон
и
их
окончаний
и
выраженностью
патологического процесса при склеротическом лишае.
Диффернциальная диагностика. Диагностика склеротического лишая в
стадии склероза не вызывает затруднений. В стадии атрофии необходима
дифференциальная диагностика с нейродермитом, витилиго, сахарным диабетом,
красным плоским лишаем.
1.3. Плоскоклеточная гиперплазия
Плоскоклеточная гиперплазия - это неспецифическая гиперплазия эпителия
вульвы. Заболевание встречается у пациенток любого возраста, но чаще
наблюдается в пре- и постменопаузе.
Для плоскоклеточной гиперплазии характерны зуд, который является менее
выраженным, чем при склеротическиом лишае, а также рецидивирующий
характер течения заболевания. Часто на начальном этапе плоскоклеточная
гиперплазия
протекает
без
симптомов
и
выявляется
случайно
при
гинекологическом осмотре.
Клиника. При плоскоклелточной гиперплазии наблюдается утолщенный
эпителий белого цвета, поверхность неровная, но процессы сморщивания и
склероза отсутствуют. Основными участками поражения являются большие
половые губы, клитор, складки между большими и малыми половыми губами и
преддверие входа во влагалище.
Различают несколько форм плоскоклеточной гиперплазии:
1. Плоская гиперплазия
В этом случае поражения эпидермиса занимают большую площадь, но не
возвышаются над окружающими тканями.
17
2. Гипертрофическая гиперплазия
Поражения кожи возвышаются над окружающими тканями.
3. Веррукозная форма (бородавчатая)
При вульвоскопии отмечаются белые пятна с отсутствием сосудов. Проба
Шиллера отрицательна из-за значительного снижения содержания гликогена в
тканях. Контурная и разлитая формы гиперплазии диагностируются с помощью
анилиновых красителей.
Морфологическая картина. Для плоскоклеточной гиперплазии характерно
утолщение эпителия с акантозом, также возможно наличие пара- и гиперкератоза.
Фиброзные изменения и воспалительные процессы в дерме отсутствуют.
Акантотические тяжи различной ширины погружаются в подлежащие ткани на
различную глубину. Клетки базального слоя не содержат меланин [96].
Ороговение
происходит
неравномерно.
При
длительно
протекающем
заболевании происходит резкое утолщение плоского эпителия за счет клеток
мальпигиевого слоя. Акантотические тяжи широкие, но неглубокие. Выражен
гиперкератоз.
Дифференциальная
диагностика.
Необходимо
проводить
дифференциальную диагностику плоскоклеточной гиперплазии с кандидозным и
папилломовирусным вульвитом, вульварной интраэпителиальной неоплазией, с
красным плоским лишаем, экземой, псориазом и нейродермитом.
1.4. Смешанная дистрофия
Смешанной дистрофией называют сочетание склеротического лишая и
плоскоклеточной гиперплазии. В таком случае, в соответствии с Международной
классификацией заболеваний вульвы, нужно указывать оба эти заболевания в
диагнозе.
Склерозирующий лишай и плоскоклеточная гиперплазия в сущности,
являются единым патологическим процессом - с лихенизацией или без нее [46].
При смешанной дистрофии возрастает риск малигнизации [5, 43].
18
1.5. Современные методы лечения дистрофических заболеваний вульвы
Отсутствие единых
взглядов на этиологию и патогенез дистрофических
заболеваний вульвы обусловило применение различных методов лечения, многие
из которых не показывают высокой эффективности и не предотвращают
возникновение рецидивов заболевания.
1.5.1. Консервативные методы лечения
Консервативные методы, являясь традиционными, часто назначаются на
начальных стадиях заболевания.
При назначении лечения необходимы индивидуальный подход к пациентке и
комплексный характер терапии.
Наиболее распространена гормонотерапия.
Исторически предполагалось, что у больных снижается уровень половых
стероидов, поэтому дозы половых гормонов подбирались в соответствии с
менструальной функцией пациенток. Однако впоследствии оказалось, что связь
заболевания с уровнем гормонов не всегда очевидна [14]. Дистрофические
заболевания вульвы встречались и у женщин с достаточным уровнем эндогенных
эстрогенов. Очевидно, что в подобных случаях патогенез заболевания связан
скорее с дефицитом специфических рецепторов в тканях вульвы.
Установлено, что у трети пациенток постменопазузального периода, вне
зависимости от продолжительности поостменопаузы, уровень рецепторов ткани
вульвы остается на высоком уровне [86]. Поэтому перед назначением
гормональной терапии необходимо выяснить рецепторный статус вульвы у
пациентки.
Предпочтительно местное использование гормонов, поскольку в области
наружных половых органов они хорошо всасываются и попадают в кровяное
русло, минуя печень [49].
Наболее часто применяют новое поколение эстрогенов – препараты эстриола
(эстриол, овестин) и его производных (синопаузе) [118, 139]. Эстрогены
благоприятно влияют на сосудистую стенку и улучшают трофику тканей вульвы.
Но длительное применение эстрогенов из-за их выраженного пролиферативного
19
эффекта может привести к дисфунциональным маточным кровотечениям и
развитию гиперпластических процессов.
Для пациенток в постменопаузе назначают чистые андрогены, подавляющие
гонадотропную
функцию
гипофиза, а
также
способствующие
усилению
обменных процессов и увеличению толщины эпидермиса [37]. Андрогены также
оказывают стимулирующий эффект на центральную нервную систему. Но
применение андрогенов не может быть длительным. т.к. они имеют серьезные
побочные
эффекты.
в
том
числе,
могут
вызвать
маскулинизацию,
клиторомегалию, повышение либидо, гирсутизм и другие симптомы, о чем
пациенток необходимо заранее предупреждать.
Хотя многие клиницисты считают необходимым включение андрогенов в
терапию [103, 110, 139], некоторые исследователи считают, что андрогены не
оказывают эффекта при лечении дистрофических заболеваний вульвы [104, 37].
При
длительном
гормональном
лечении
необходимо
наблюдать
за
пигментацией вульвы: если на фоне лечения появились пигментные пятна, то это
является плохим прогностическим признаком злокачественно протекающего
процесса [43, 31].
Развитие дистрофических заболеваний у женщин, имеющих достаточный
уровень эндогенных эстрогенов, может быть связана с недостатком количества
рецепторов в тканях вульвы [6]. В этом случае гормональная терапия вообще не
эффективна.
В качестве симптоматического лечения для облегчения зуда используют
антигистаминные препараты, назначают местное лечение в виде мазей с
анестезирующим действием, а также теплые сидячие ванны из травяных настоев и
отваров (ромашка, зверобой, череда, тысячелистник).
Наиболее часто назначают лосьоны, кремы и мази с кортикостероидами [51].
Кортикостероиды
обладают
портивовоспалительным,
действием на пролиферирующие верхние слои кожи.
антиаллергическим
Однако длительное
применение кортикостероидов может вызвать атрофию тканей, отеки, ожирение,
поэтому
после
исчезновения
симптомов
зуда
лечение
продолжают
20
гидрокортизоном
местно
[1].
Некоторые
авторы
отмечают,
что
при
склеротическом лишае применение кортикостероидов нежелательно [37].
Кроме того, важно своевременное лечение сопутствующих заболеваний как
экстрагенитальных (сахарный диабет, аллергические состояния и др.), так и
гинекологических,
особенно
инфекционных
(бактериальные
воспаления,
кандидоз, трихомоноз).
Комплексная
терапия
дистрофических
заболеваний
вульвы
включает
витаминотерапию, т.к. гиповитаминоз витаминов А, Е, D, С, U, PP, а также
витаминов группы В приводит к трофическим нарушениям кожи и слизистых
[41, 42, 70].
Пациенткам рекомедуют соблюдать диету с исключением из пищевого
рациона соленого, острого и сладкого.
Сообщается о некоторых положительных результатах при использованиии
также препаратов, оказывающих стимулирующее воздействие на функицю коры
надпочечников, которая снижается при дистрофических заболеваниях. К ним
относится, например, экстракт алоэ, апилак [120, 102].
Назначаются также препараты для коррекции иммунного статуса.
В состав
комплексной терапии включают психотропные препараты,
поскольку у больных часто наблюдают нервные рассройства.
Применение физиотерапевтических средств (фонофорез, электрофорез,
импульсный электрический ток, дарсонвализация, КУФ, УФО, ультразвук на
область промежности) также стало неотъемлемой частью консервативных
методов лечения дистрофических заболеваний вульвы [21, 24, 2, 53, 118, 44].
Используют также лазерную терапию с применением гелий-неонового,
гелий-кадмиевого лазера [32, 40, 35, 55, 36], а также лазера на парах меди [50].
Под
действием
лазера
улучшается
кровоснабжение
тканей,
снижается
пролиферативная способность эпителия. При этом способе лечения также
отмечается нормализирующее действие лазерного излучения на функцию коры
надпочечников, что патогенетически обосновывает данный метод [64]. Однако
21
лечение проводится
длительными
курсами, отмечается большое количество
рецидивов.
Используется также иглорефлексотерапия.
Несмотря на комплексный подход к терапии дистрофических заболеваний
вульвы, эффективность консерватиных методов остается невысокой: они не
приводят к полному устранению морфологических признаков заболевания, не
обеспечивают стойких ремиссий. Кроме того, консервативное лечение всегда
длительно, а побочные эффекты лечения, аллергические реакции, наличие
сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, при которых применяемые
препараты противопоказаны, часто делают эти методы невозможными для
применения у пациенток.
Необходимо также отметить, что консервативная терапия дистрофических
заболеваний вульвы не предупреждает возможного развития рака [97, 45], а
иногда
и
способствует
снижению
настороженности
к
возникновению
онкологических процессов у пациенток.
1.5.2. Хирургические методы лечения
Хирургические методы лечения применяют для пациенток, для которых
консервативные методы оказались неэффективными.
К хирургическим методам лечения относятся криодеструкция, лазерная
коагуляция, вульвээктомия.
Криодеструкция может применяться в тех случаях, когда площадь поражения
небольшая.
Большим
недостатком
данного
метода
является
то,
что
контролировать глубину воздействия невозможно [68, 48, 66], что ограничивает
возможности применения данного метода. Кроме того, лечение оказывает
положительный эффект чаще на начальных стадиях заболевания. В случаях более
выраженного протекания процесса высока частота рецидивов [148].
Лазерная коагуляция считается более эффективным методом. Однако при
коагуляции,
особенно
возникновение рубцов.
значительной
площади
поражения,
возможно
22
При вульвоэктомии наблюдаются достаточно часто рецидивы, а также
различные осложнения: кровотечение, нагноение раны и др. [143, 145, 132].
Вульвоэктомия
в
небольших
объемах
не
предотвращает
возникновения
рецидивов. Лучшие результаты с точки зрения ремиссии достигались при
вульвэктомии с удалением подлежащей жировой клетчатки до поверхностной
фасции промежности [29], но это очень травматичная операция.
Избежать многих послеоперационных осложнений можно путем проведения
реконструктивных операций [25, 26, 22]. В процессе таких пластических операций
пораженные участки вульвы иссекаются, а на их место пересаживается здоровая
кожа с бедра.
Недостатком хирургических методов, наряду с их травматичностью и
возникновением осложнений, является также высокий процент рецидивов,
поскольку в процессе лечения происходит только удаление пораженных участков
вульвы, а воздействия на патогенез и этиологию заболевания не происходит [68].
Таким образом, на сегодняшний день нет предпочтительного метода лечения
дистрофических
заболеваний
вульвы,
который
обладал
бы
значимыми
преимуществами перед другими методами, а также предотвращал возникновение
рецидивов.
Внимание ученых сосредоточено на изучении новых методов и подходов к
лечению дистрофических заболеваний вульвы, одним из которых является
применение фотодинамической терапии.
1.6. Фотодинамическая терапия
Фотодинамическая терапия (ФДТ) – перспективный высокотехнологический
метод лечения, применяемый для лечения опухолей различной локализации, а
также ряда неопухолевых заболеваний. В его основе лежит деструкция
биологических тканей при взаимодействии светового излучения определенной
длины волны и фотосенсибилизатора, введенного в организм больного.
23
1.6.1. Сущность метода фотодинамической терапии
Для применения этого метода необходимо наличие трех обязательных
составляющих:
1) Воздействие свет;
2) Введение фотосенсибилизатора (ФС), накапливающегося в патологических
тканях
3)
Наличие
кислорода,
являющегося
катализатором
фотохимической
реакции.
В основе метода ФДТ лежит селективное разрушение патологических тканей
(злокачественных, воспалительных, инфицированных вирусом) под действием
накапливающегося в клетках фотосенсибилизатора и поглощаемого им света
(лазерное излучение или некогерентный источник света) в присутствии источника
кислорода.
Эффект лечения обусловлен различными механизмами и их комбинацией, а
именно:
непосредственным
фоторазрушением
патологических
клеток,
разрушением их сосудистой сети, активацией иммунного ответа.
Преимущества метода ФДТ,
к которым относятся его избирательное
воздействие на патологические ткани, малая инвазивность, возможность
проведения повторных курсов лечения, а также отсутствие токсических и
иммунодепрессивных реакций [89], вызывает нарастающий интерес к этому виду
лечения у специалистов-врачей различного профиля, в том числе, у врачейгинекологов.
Интерес к фотодинамической терапии подогревается также возможностью ее
проведения для больных, которым хирургические методы лечения по разным
причинам противопоказаны, а проводимая ранее консервативная терапия не
показала своей эффективности.
1.6.2. Механизмы действия фотодинамической терапии
Для проявления эффекта фотодинамической терапии необходимо сочетание
трех компонентов.
24
Одним обязательным компонентом является световое воздействие. Другим
обязательным
участником
ФДТ
является
фотосенсибилизатор,
который
аккумулируется в патологическом очаге. При локальном световом воздействии
определенной длины волны, соответствующей пику поглощения данного
фотосенсибилизатора, он переходит в возбужденное состояние и передает свою
энергию третьему компоненту - кислороду в составе гемоглобина эритроцитов.
Взаимодействие
всех
трех
указанных
компонентов
лежит
в
основе
фотобиологического процесса, на котором основана фотодинамическая терапия.
В биологических объектах, а именно в патологических клетках и клетках,
подвергшихся воспалению, активно пролиферирующих тканях, запускается
каскад фотохимических реакций с образованием синглетного кислорода и
свободных радикалов, оказывающих патогенное действие на патологический очаг
[79, 80, 84].
Возможно развитие трех типов реакций при воздействии света и
фотосенсибилизатора.
1. В ходе реакции первого типа происходит прямое взаимодействие
фотосенсибилизатора, находящегося в возбужденном светом состоянии, с
биологическим материалом. При этом образуются свободные радикалы,
реагирующие с кислородом.
Эта реакция состоит из четырех этапов [17, 74]:
На первом этапе под воздействием света молекула сенсибилизатора С
переходит в возбужденное состояние *C:
C + hυ → *C
(1.1)
На втором этапе эта молекула, находясь в возбужденном состоянии,
реагирует с субстратом клетки, в результате чего образуются свободные
радикалы:
*C + RH → *CH + R*
(1.2)
На третьем этапе гидрированная форма сенсибилизатора окисляется
кислородом воздуха в исходную структуру:
*CH +O2 → C + HO2*
(1.3)
25
На четвертом этапе радикал биологического субстрата R* может окислять
либо другие субстраты, либо присоединять кислород, образую перекисные
радикалы RO2*.
R* + O2=RO2*
(1.4)
2. При реакции второго типа возбужденная молекула сенсибилизатора
воздействует с молекулярным кислородом, образуя активную синглетную форму
кислорода O2. Эта синглетная форма кислорода имеет значительно большую
подвижность по сравнению с формой *C (реакция первого типа) и более активно
окисляет внутренние элементы клетки. Механизм реакции по второму типу
обычно преобладает при фотодинамической терапии.
Основное различие между реакциями первого и второго типа заключается в
роли синглетного кислорода. Она наиболее значима в реакциях второго типа.
В реальных биологических системах обе реакции, как правило, происходят
одновременно, вызывая серию фотодинамических повреждений, которые ведут к
гибели клеток [127].
3. Третьим вариантом преобразования энергии, полученной при поглощении
квантов излучения, является флюоресценция, когда возбужденная молекула
фотосенсибилизатора переходит в основное состояние с излучением кванта света,
т.е. фотохимической реакции не происходит.
Протекание процесса фотодинамической терапии можно разделить на четыре
этапа:
1. Введение фотосенсибилизатора
2. Накопление фотосенсибилизатора в очаге патологии
3. Облучение патологического очага лазером
4. Рассасывание разрушенных клеток и замещение их на нормальные клетки
Накопление фотосенсибилизатора в патологических тканях, избирательность
этого накопления и фармакокинетика очень важны для проведения ФДТ.
Причина избирательного накопления сенсибилизаторов в опухолях до конца
не ясна [134], но предполагается, что этой избирательности способствуют
определенные физиологические особенности таких тканей. Этими особенностями
26
могут быть повышенное содержание рецепторов к белкам низкой плотности,
присутствие большого количества макрофагов, снижение рН [72, 81, 99, 101].
Наибольшее значение в транспорте фотосенсибилизатора к клеткам или
молекулам-мишеням принадлежит антителам, липосомам и лектинам [111].
Липопротеиды плазмы крови, особенно их низкомолекулярная фракция,
способны
доставлять
любые
фотосенсибилизаторы
к
клеткам-мишеням,
прикрепляясь к их специфическим рецепторам [89]. Активно пролиферирующие
клетки обладают максимальным количеством таких рецепторов.
Еще одним способом доставки фотосенсибилизатора к патологическим
клеткам являются моноклональные антитела. Конъюгаты моноклональное
антитело-фотосенсибилизатор в больших концентрациях прикрепляются к
цитоплазматической мембране опухолевой клетки. При генерации синглетного
кислорода происходит повреждение мембраны с последующей гибелью клеткимишени. Такая целенаправленная доставка фотосенсибилизатора к клеткемишени позволяет снизить дозу лекарственного препарата.
Кроме того, исследования показали, что фотосенсибилизатор наиболее
активно накапливается на цитоплазматической мембране, в органеллах клетки, в
частности,
в
митохондриях,
приводя
к
немедленной
инактивации
митохондриальных ферментов [122].
Таким образом, исследования показывают, что в процессе фотодинамической
терапии происходит сложный комплекс изменений, объектами которых могут
быть лизосомы, митохондрии, цитоплазматические мембраны и др.
В зависимости от внутриклеточной локализации различен механизм
повреждения клетки. Митохондриальная локализация приводит в большинстве
случаев к апоптозу, а локализация в плазматической мембране или лизосомах, как
правило, ведет к некрозу [126].
Помимо прямого поражения клеток при ФДТ, большое значение имеет и
окклюзия ее сосудов. Индуцируемое фотодинамическим воздействием поражение
эндотелиальных клеток приводит к адгезии тромбоцитов и дегрануляции, в
результате этого формируется стаз, аггрегация клеток крови и закупорка сосуда.
27
После проведения ФДТ происходит выброс эйкозаноидов, включая тромбоксан и
гистамин, а также фактора некроза опухолей, который может также вносить свой
вклад в развитие окклюзии сосудов [113].
Таким образом, в настоящее время считается, что деструктивный и
противоопухолевый эффект при проведении фотодинамической терапии связан с
комбинацией
различных
процессов,
включающих
прямое
повреждение
патологических клеток, разрушение сосудистой сети патологических тканей и
активации имунного ответа.
1.6.3. Фотосенсибилизаторы, используемые для ФДТ
Для использования при ФДТ фотосенсибилизатор должен соответствовать
определенным требованиям, предъявляемым ему. Первоначально они были
сформулированы в 1989 году Боннет и Беренбаумом. В ходе дальнейших научных
изучений [105] они были дополнены и в настоящее время выглядят следующим
образом:
1. Фотосенсибилизатор должен иметь нулевую или крайне низкую
«темновую» токсичность.
2. Фармакокинетика фотосенсибилизатора должна быть очень быстрой для
быстрого выведения препарата из организма после сеанса терапии с целью
уменьшения фототоксичности.
3. Фотосенсибилизатор должен обеспечить высокую селективность своего
накопления в опухоли или патологической ткани.
4. Фотосенсибилизатор должен иметь неизменный состав и состоять,
желательно, из одного вещества.
5. Крайне желательно, чтобы фотосенсибилизатор имел высокий квантовый
выход в триплетном состоянии с энергией триплета 94 кДж/моль (что
соответствует энергии возбуждения, необходимой для образования синглетного
кислорода) и обеспечивал достаточный перенос энергии для
синглетного кислорода.
образования
28
6. Препарат должен иметь выраженное поглощение в том спектральном
диапазоне, в котором биологические ткани имеют наибольшее пропускание
(красный и ближний ИК диапазоны 660-1500 нм).
7. Фотосенсибилизатор должен иметь хорошую растворимость в воде или
разрешенных для внутривенного введения жидкостях и кровезаменителях.
8. Препарат должен быть стабильным при хранении.
9. Препарат не должен показывать фармакологического взаимодействия с
другими лекарственными препаратами.
10. Фотосенсибилизатор должен обладать доступностью получения или
синтеза [74, 34, 65, 67, 58, 59].
Существуют различные системы классификации фотосенсибилизаторов.
Например, в статье M.Wainwright (1998) представлена развернутая классификация
по химическому составу фотосенсибилизаторов [150] и приведены длины волн
источников
света,
оптимальных
для
активации
различных
классов
фотосенсибилизаторов (таблица 1.1).
Таблица 1.1.
Классификация фотосенсибилизаторов (M. Wainwright, 1998)
Химическая группа
Химическая
Представители
Λmax ,нм
подгруппа
Фенотиазины
метиленовый синий,
620-660
толуидиновый синий
Фотосенсибилизаторы,
Феназины
нейтральный красный
500-550
относящиеся к
Акридины
профлавин,
400-500
катионным азинам
акридиновый
оранжевый,
аминакридин,
этакридин
Цианины и мероцианин
пирвиниум,
540
стилбазиум
500-600
29
Порфирины
Макроциклические
гематопорфирин,
600-650
бензопорфирин
фотосенсибилизаторы
Фталоцианины=те Al-фталоцианин,
Ga
трабензотетраазап фталоцианин,
Zn-
орфирины
660-700
фталоцианин
Псоралены==фура аминометилтриметил
но-кумарины
Периленквинонои
дные пигменты
Природные ФС
300-380
псорален
гиперицин,
экстракт
600-650
Hypocrella bambusae,
содержащий
гипокрелин
Другие ФС
терфиофены,
природного
бензофенантридины
происхождения
Более поздняя публикация P. Meisel и T.Kocher (2005) также содержит
классификацию ФС по химическому составу, однако и в ней не представлены все
используемые на сегодняшний день фотосенсибилизаторы (таблица 1.2).
Таблица 1.2.
Классификация фотосенсибилизаторов [133]
Химическая группа
Представители
Тетрациклические красители с
Профлавин, рибофлавин, эозин,
различными мезоатомами
эритрозин, метиленовый синий,
толуидиновый синий
Фурокумарины
Псорален и его метокси-производное
ксантотоксин, бергаптен
Тетрапирролы
Порфирины, их производные,
хлорофилл, филлоэритрин, фталоцианины
Последние
исследования
позволили
предложить
практическому
здравоохранению целый ряд новых ФС: различные лекарственные формы
30
хлорина
Е6,
другие
галенофиллипт
и
препараты
другие)
фотосенсибилизирующего
на
[61,
основе
62,
действия
хлорофилла
69].
Выраженность
препаратов
подтверждена
63,
этих
(хлорофиллипт,
56,
лабораторными и клиническими исследованиями.
Все представленные классификации основаны на химической структуре ФС,
при этом они существенно отличаются друг от друга.
Во многих последних публикациях ФС разделены на поколения:
1-е поколение − фотосенсибилизаторы на основе гематопорфирина и его
коммерческие
аналоги:
наиболее
широко
используемый
и
известный
представитель фотофрин 1 и фотофрин 2 (Канада, США), фотосан (Германия),
фотогем (Россия), HpD (Китай).
Для ФДТ с препаратами на основе производных гематопорфирина
применяют лазерное излучение с длиной волны 628–632 нм, при этом глубина
фотоиндуцированных некрозов не превышает 1 см. Дозы световой энергии
существенно варьируют и зависят от размеров и локализации поражения и
составляют от 50 до 500 Дж/см² [15].
Коммерческий препарат первого поколения фотофрин представляет собой
смесь, содержащую менее 20% неактивных мономеров и более 80% активных
димеров и олигомеров.
Преимуществами фотофрина являются простота его изготовления из широко
доступных
составляющих;
а
также
его
эффективность
в
качестве
фотосенсибилизатора при ФДТ. Кроме того, HpD был первым препаратом,
получившим официальное одобрение FDA для применения в ФДТ.
Однако вместе с этими преимуществами у фотофрина имеется множество
недостатков [10]:
1. HpD представляет собой сложную смесь, состав которой трудно
воспроизводим, а при исследованиях дозовых зависимостей эффекта почти
невозможно сопоставить результаты с молекулярной структурой вещества.
2. Фотодинамическая активность HpD не очень высока.
31
3.
Фотосенсибилизатор
обладает
недостаточной
селективностью,
а
фотосенсибилизация нормальной кожи продолжается в течение нескольких
недель.
4.
HpD поглощает в красном диапазоне (примерно при 630 нм) хуже, чем в
других областях спектра. А ведь именно в этой части спектра излучение наиболее
глубоко проникает в ткани.
Относительно невысокую генерацию синглетного кислорода при облучении
лазером с длиной волны излучения 630 нм приходится компенсировать высокими
дозами препарата и мощностью источника света.
Фотогем – отечественный аналог зарубежных препаратов фотофрин-1,
фотофрин -2, фотосан, HpD. Препарат получен из дефибринированной крови в
Московской Государственной академии тонкой химической технологии им. М.В.
Ломоносова.
Фотогем
является
производным
гематопорфирина
IX.
К
преимуществам Фотогема нужно отнести его высокую селективность накопления
в патологических тканях, широкий терапевтический эффект и относительно
невысокой токсичностью. ФДТ с применением фотосенсибилизатора фотогем
применяют лазерное излучение с длиной волны 628–632 нм [15], когда
поглощение
света
патологических
тканями
тканях
минимально.
моноцитами,
Фотогем
фагоцитами,
аккумулируется
в
эндотелиальными
и
стромальными клетками [89]. Сеанс фотодинамической терапии проводится через
1 сутки после введения фотосенсибилизатора. После введения фотогема
фотосенсибилизирующий эффект кожи сохраняется в течение 4-6 недель. На
протяжении этого времени пациентам требуется избегать контакта открытых
участков тела со светом.
Несмотря на неоспоримые успехи использования фотосенсибилизаторов
первого поколения для провения ФДТ, уже в начале 80-х годов ХХ века начались
активные поиски новых фотосенсибилизаторов, относящихся ко второму
поколению,
которым
свойственны
активная
фармакодинамика,
большая
селективность накопления в патологической ткани и лучшие спектральные
характеристики с максимумом поглощения в диапазоне волн более 650 нм.
32
2-е
поколение
фотосенсибилизаторов
представлено
фталоцианинами,
нафталоцианинами, бензопорфиринами, хлоринами, пурпуринами, тиопуринами,
тексафиринами, порфиценами (5-аминолевулиновая кислота, бензопорфириновое
соединение, лютеция тексафирин, темопорфин, тинэтилетопурпурин, натрия
талапорфин).
Фталоцианины и родственные им нафталоцианины активно поглощают в
красном спектре. Однако они чрезвычайно гидрофобны. Комплекс фталоцианина
с цинком является биологически активным, но для его доставки требуется
приготовление
липосомного
препарата.
Фталоцианины
можно
сделать
гидрофильными путем сульфатирования. Описан первый опыт применения
сульфатированного фталоцианина алюминия («Photosens») [136].
Одной из наиболее интересных разработок было создание препарата,
превращающегося
в
эндогенный
протопорфирин,
который
и
является
фотосенсибилизатором. Идея заключалась в использовании d-аминоливулиновой
кислоты (предшественника активного препарата, применяемого перорально,
инъекционно или местно в виде лосьона). Поскольку это вещество находится в
цепи биосинтеза гема после точек обратных связей, то при введении этого
препарата можно заставить нормальный аппарат биосинтеза гема продуцировать
порфирин (преимущественно протопорфирин) [124].
В ГНЦ НИОПИК в 1994 г. разработан и прошел клинические испытания
синтетический фотосенсибилизатор нового поколения фотосенс, являющийся
сульфированным фталоцианином алюминия, который применяют для лечения
злокачественных опухолей различных локализаций [118]. Данный препарат
высокоактивен и вызывает выраженную деструкцию опухолей при воздействии
лазерным излучением с длиной волны 670–675 нм. Побочным эффектом при
проведения сеанса ФДТ с фотосенсом является выраженный болевой синдром,
который возникает во время лазерного излучения и сохраняется в течение 1 суток
после сеанса. Фотосенс длительно задерживается в тканях пациентов, что
позволило разработать методику пролонгированной фотодинамической терапии.
Однако
фотосенс
обладает
крайне
выраженной
фототоксичностью,
33
объясняющейся длительным удержанием препарата в коже. Ограничения в
световой режиме пациентам следует соблюдать в течение 1-2 месяцев.
Порфицены. Еще одним препаратом отечественного производства является
производное 5-аминолевуленовой кислоты – аласенс, разработанный в ГНЦ
НИОПИК. Аласенс активно используется для проведения флюоресцентной
диагностики и фотодинамической терапии в настоящее время при лечении
злокачественных новообразований мочевого пузыря, слизистой оболочки полости
рта и пищеварительного тракта, гортани, трахеи, бронхов и также широко
используется в гинекологии [57, 90, 91].
Хлорины в отличие от порфиринов сильно абсорбируют в красной области
спектра.
Фоскан, мезо-тетрагидроксифенилхлорин, - сильный фотосенсибилизатор
второго поколения. Для ФДТ с препаратом Фоскан требуются минимальные дозы
– 0,1–0,15 мг/кг массы тела и энергии света – 10–20 Дж/см² при длине волны 652
нм [15]. Следует отметить, что при использовании фоскана отмечались случаи
развития стеноза трахеи и бронхов, эзофаготрахеальных фистул, перфораций
пищевода. В то же время препарат достаточно быстро выводится из организма,
кожная токсичность наблюдается в течение 1 недели [135, 149].
Отечественный
препарат
радахлорин,
представляющий
собой
смесь
натриевых солей хлоринов, выпускается компанией RadaPharma. Он обладает
максимумом поглощения при длине волны 654-670 нм, при этом глубина
проникновения в ткани достигает 7 мм. Световое воздействие излучением
начинают через 3 ч после окончания инфузии. Выведение и метаболизм
радахлорина основной части радахлорина (98%) осуществляется в течение первых
48 часов. Следовые количества препарата могут определяться в коже вплоть до
шести суток.
Побочные эффекты при применении радахлорина заключаются в появлении
болевого синдрома во время проведения сеанса ФДТ, а также в течение ближащих
часов после проведения сеанса. Кроме того, наблюдается выраженный отек
окружающих тканей, сохраняющийся до 2-7 суток.
34
АО «Белмедпрепараты» и НПО «Биотехновация» (г. Москва) разработали
фотосенсибилизатор фотолон, являющийся комплексом натриевой соли хлорина
Е6 и низкомолекулярного медицинского поливинилпирролидона.
Процедуру внутривенного введения проводят за 3 ч до сеанса ФДТ. Спектр
хлорина Е6 смещен в область длинных волн. Это повышает проницаемость
тканей для видимого света в диапазоне 500-600 нм, что повышает эффективность
ФДТ. К побочным действиям фотолона относится повышение температуры тела и
боли в зоне облучения,а также повышение артериального давления у пациентов с
сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Фототоксический
эффект сохраняется в течение первой недели после введения препарата при
нарушение пациентом светового режима.
В
ходе
поиска
и
совершенствования,
используемых
для
ФДТ
фотосенсибилизаторов, в России был получен препарат из группы хлоринов,
названный Фотодитазин (рисунок 1.1).
Рис. 1.1. Структурная формула фотодитазина
Исходным сырьем для его производства является микроводоросль – Spirulina
platensis. Препарат создан на основе производных хлорофилла А, обладает
свойствами и характеристиками, существенно отличающимися от наиболее
известных зарубежных и отечественных аналогов. Фотодитазин обладает сильной
полосой поглощения в длинноволновой красной области спектра (λ max = 662 нм
35
для комплексов с альбумином), где биоткани обладают большим пропусканием и
флюоресценцией в полосе 660–680 нм (по полуширине) (рисунок 1.2)
Рис. 1.2. Спектр фотодитазина
Кроме того, фотодитазин проявляет в 50 раз большую световую токсичность,
чем синтетический металлокомплекс из класса фталоцианинов фотосенс (674 нм).
Фотодитазин прекрасно растворяется в воде, не образуя агрегированных
форм,
что
характерно
для
производных
гематопорфирина.
Способность
фотодитазина связываться с клеточными мембранами опухолевой ткани
обусловливает его высокую фотодинамическую активность.
Фотодитазин также обладает лучшими фармакокинетическими свойствами
по сравнению с другими рассмотренными фотосенсибилизаторами. При введении
препарата в организм максимум накопления в опухоли наступает через 1,5–2 часа
и практически полное выведение из организма в течение 28 часов [18].
Скорости выведения препаратов из организма несопоставимы: фотосенс
сохраняется в организме до трех месяцев, тогда как у фотодитазина она
составляет 28 часов (96% выводится из организма за первые 24 часа). Таким
образом, риск ожогового шока и соблюдение светового режима в течение
длительного
фотофрин
времени
2,
при
фотогем
применении
значительно
фотосенсибилизаторов
выше,
чем
при
фотосенс,
применении
фотосенсибилизатора фотодитазин. Сравнение побочного действия фотодитазина
и других фотосенсибилизаторов приведено на рисунке 1.3.
36
Рис. 1.3. Побочные эффекты при применении различных
фотосенсибилизаторов
Индекс
контрастности
фотодитазина
по
отношению к
окружающей
нормальной ткани достигает более 10. Для сравнения: у препаратов фотогем и
фотофрин 2 максимальный индекс контрастности составляет 3-4.
1.6.4. Оборудование для проведения ФДТ
Источники излучения для проведения ФДТ. Поиск новых и эффективных
фотосенсибилизаторов шел одновременно с разработкой различных источников
света для проведения ФДТ.
Первоначально для ФДТ использовали традиционные газоразрядные лампы.
Большим шагом в развитии ФДТ стало применение лазеров, характерными
особенностями
которых
является
когерентность
и
монохромность,
что
обеспечивает оптимальное освещение патологических тканей. Еще одним плюсом
лазеров стало оборудование их оптоволоконными световодами, что существенно
расширило их применение, сделав возможным облучать практически любой
участок человеческого тела, используя эндоскопические инструменты.
Длины волн, используемые для ФДТ, находятся в красном или инфракрасном
диапазоне электромагнитного излучения. Обычно в клинической практике
используют длину волны в диапазоне 600-900 нм [89].
37
Глубина проникновения света зависит от совокупности различных процессов:
отражения, рассеивания, поглощения излучения. Эффективность процедуры ФДТ
зависит от глубины проникновения: чем больше длина волны излучения, тем
больше глубина его проникновения в ткани. Нижним пределом для большинства
случаев является длина волны 580 нм. Длина волны света в пределах 630-800 нм
обеспечивает глубину проникновения излучения 3-8 мм [89].
Для
возбуждения
производных
гематопорфиринов
и
других
фотосенсибилизаторов при проведении фотодинамической терапии используются
различные лазерные системы: лазер на красителях с накачкой аргоновым лазером,
лазер на парах золота, лазер на красителях с накачкой лазером на парах меди,
лазер на красителях с накачкой эксимерным лазером, твердотельные лазеры с
удвоенной частотой излучения. В последние годы наибольшей и заслуженной
популярностью пользуются диодные лазеры [18].
Световоды для проведения фотодинамической терапии. Для доставки
излучения к месту облучения используются волоконно-оптические инструменты.
Волоконно-оптические световоды диффузионного типа с различной длиной
рассеивающей части могут быть использованы для проведения внутритканевых и
эндоскопических операций.
1.6.5. Возможности применения ФДТ для лечения дистрофических
заболеваний вульвы
Перспективам
применения
фотодинамической
терапии
в
лечении
дистрофических заболеваний вульвы посвящены несколько исследований [87, 90,
91] .
Так фотодинамическая
терапия с успехом применялась для лечения
склерозирующего лишая [151]. В качестве фотосенсибилизатора использовалась
5-аминолевулиновая кислота местно в виде 20% раствора. Время экспозиции
составило 4 часа. Плотность энергии лазера была 80 Дж/см2. Отмечалось
значительное снижение симптоматики зуда на 6 мес. после сеанса ФДТ у 10 из 12
женщин.
38
Высокая эффективность применения ФДТ для лечения фоновых заболеваний
вульвы была описана Е.А. Чулковой. В качестве фотосенсибилизатора
применялась 20% мазь 5-АЛК. Время экспозиции составило 6 часов. Плотность
энергии 100-150 Дж/см2. Проводилось два сеанса ФДТ с интервалом в 30 и 60
дней.
Через 12 месяцев полный эффект был отмечен у 79% больных
склеротическим лишаем (29 из 36) и 100% больных плоскоклеточной
гиперплазией [57, 90, 91].
Однако применение мази аласенс имеет серьезные недостатки: глубина
проникновения ФС невелика (до 2 мм), период накопления в патологическом
очаге достаточно длительный.
В целом, процедуры ФДТ хорошо переносятся больными, показывают
хорошие результаты, не оставляют рубцов.
Все это предопределяет интерес к исследованию возможностей применения
различных
фотосенсибилизаторов
для
проведения
ФДТ,
развитию
совершенствованию методик лечения дистрофических заболеваний вульвы,
и
39
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для изучения эффективности лечения дистрофических заболеваний вульвы
методом фотодинамической терапии с применением фотосенсибилизатора
фотодитазина были выбраны пациентки с заболеваниями вульвы, направленные
поликлиниками в ГБУЗ ГКБ №55 ДЗМ для дообследования и последующего
лечения.
Исследование проводилось на кафедре акушерства и гинекологии №1
лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (заведующий
кафедрой профессор, д.м.н. О.В. Макаров) в гинекологических отделениях ГБУЗ
ГКБ №55 ДЗМ (главный врач – к.м.н. О.Е. Куликова) с 2009 по 2012 гг.
Для
верификации
исключения
диагноза
злокачественных
дистрофического
новообразований
заболевания
больные
вульвы
и
подвергались
тщательному обследованию, которое включало в себя как общеклинические, так
и специальные методы.
2.1. Общеклинические методы обследования
Все пациентки проходили тщательное общеклиническое обследование для
оценки
сердечно-сосудистой,
пищеварительной,
мочевыделительной,
эндокринной систем и исключения обострения сопутствующих заболеваний,
являющихся противопоказаниями к проведению фотодинамической терапии.
Общеклиническое иследование включало в себя клинический анализ крови,
биохимическое исследование крови, коагулограмму, анализ крови на ВИЧ,
реакцию
Вассермана,
НbS-антиген,
АТ
к
НСV,
общий
анализ
мочи,
флюорографию, УЗИ брюшной полости.
Все пациентки были проконсультированы терапевтом, а также
врачами
других специальностей, если в этом была необходимость при наличии
сопутствующей патологии.
40
2.2. Специальные и гинекологические методы обследования.
Диагноз дистрофического заболевания вульвы устанавливался в ходе
гинекологических и специальных методов обследования.
В ходе обследования определялись сопутствующие гинекологические
заболевания
для
исключения
из
набираемой
группы
пациенток
со
злокачественными новообразованиями.
Обследование начиналось со сбора анамнеза.
В
ходе
объективного
гинекологического
исследования
оценивалось
состояние кожи и слизистых наружных половых органов, в том числе, с помощью
лупы, а также состояние влагалища, матки, шейки матки и придатков.
Кроме того, проводилось бактериоскопическое исследование отделяемого из
цервикального канала и влагалища на степень чистоты, цитологическое
исследование материала из экто- и эндоцервикса.
Всем больным проводилось УЗИ органов малого таза, в ходе которого
особое внимание уделялось наличию патологических образований.
Вульвоскопия. Исследование проводилось для визуального осмотра и
оценки состояния кожно-слизистого покрова вульвы.
Для проведения вульвоскопии использовался кольпоскоп Colpovision Sensitec
SLC-2000(Sensitive
Technology,
Нидерланды).
Данный
кольпоскоп
имеет
увеличительную способность 36 крат.
Вначале
проводилась
простая
обзорная
вульвоскопия,
при
которой
обращали внимание на цвет и рельеф эпителия, а также на состояние сосудистого
рисунка.
Для более подробного осмотра патологических участков вульвы проводили
расширенную вульвоскопию с использованием на первом этапе раствора
уксусной кислоты. Поверхность вульвы смазывали 5% раствором уксусной
кислоты с помощью стерильной марлевой салфетки.
Под действием уксусной кислоты происходил кратковременный отек за счет
набухания клеток эпителия, сокращение расположенных подэпителиально в
сосочковом слое дермы сосудов и анемизация за счет развития межклеточной
41
дегидратации.
Неизмененный
эпителий
имел
розовую
окраску,
из-за
просвечивающихся подэпителиальных сосудов. Изменения плоского эпителия
проявлялись в виде побеления различной степени интенсивности - «ацетобелый
эпителий», формирующийся в виду высокой плотности клеточных ядер.
Следующим этапом стало проведение пробы Шиллера с использованием 3%
раствора Люголя, основанная на реакции гликогена промежуточного слоя
многослойного плоского эпителия с йодом, входящего в состав раствора Люголя.
Появление участков белого или желтого цвета на фоне равномерного темнокоричневой окраски нормального многослойного плоского эпителия носит
название йоднегативной зоны. При обработке раствором Люголя часто
отмечалось наличие четкой границы на малых половых губах, которая в
литературе называется вульвовагинальной линией (в англоязычной литературелиния Харта).
Цитологическое
исследование.
Метод
использовался
для
оценки
клеточного состава и выявления наличия атипических клеток.
Для взятия материала с поверхности вульвы использовался шпатель или
щетка-эндобраша.
После
забора
материал
наносился
тонким
слоем
на
предварительно обработанное обезжиренное покровное стекло, которое после
высушивания доставлялось в лабораторию для окраски гемотоксилинэозином и
оценки результатов цитологического исследования согласно традиционной
классификации Папаниколау:
1-й класс: нормальная цитологическая картина.
2-й класс: эпителиальные клетки имеют незначительные морфологические
изменения: небольшое увеличение ядер и появление клеток метаплазированного
эпителия, обозначаемых как дискариоз, в результате воспалительных изменений
клеток эпителия.
3-й класс: клетки с более выраженными морфологические изменениями ядер,
обозначаемых как дискариоз.
4-й класс: наличие единичных атипических клеток, подозрительных в
отношении злокачественности.
42
5-й класс: комплексы клеток с признаками злокачественности.
Гистологическое исследование. На этом этапе диагностики оценивалось
состояние тканей вульвы и исключалась злокачественная трансформация тканей.
Диагностика осуществлялась при патоморфологического исследовании тканей,
полученных
путем
ножевой
биопсии.
Морфологическое
исследование
проводилось в отделении патогистологии ГБУЗ ГКБ №55 ДЗМ (заведующий
отделением к.м.н. Е.М.Левин).
Плановая биопсия проводилась после клинического обследования и
подготовки больных преимущественно в первую фазу цикла у пациенток
пременопаузального периода или в любой день у больных в постменопаузальном
периоде под местной анестезией 2% раствором лидокаина. После проведения
биопсии при необходимости накладывались викриловые швы. После забора
биопсийный материал помещался в раствор формалина и доставлялся для
исследования в патологоанатомическое отделение, где подвергался окрашиванию
гематоксилинэозином и из него изготавливали парафиновые срезы.
Результаты гистологического исследования позволили на морфологическом
уровне исключить наличие злокачественной трансформации тканей вульвы у
отобранных для последующего лечения методом фотодинамической терапии
пациенток.
2.3. Диагностика вируса папилломы человека
Наличие вируса папилломы человека (ВПЧ) определялось с помощью
полимеразной цепной реакции с ДНК-типированием.
Суть метода заключается в определении ДНК вируса папилломы человека
среди множества других ДНК в соскобе эпителиальных клеток, полученных с
помощью щетки-эндобраша с поверхности тканей вульвы.
В дальнейшем проводили определение типа ВПЧ. Среди типов ВПЧ
выявляли высокоонкогенные, к которым относятся среди прочих 16, 18, 31, 33
типы, и низкоонкоргенные, к которым относятся 6, 11, 42, 43, 56 типы вирусов.
43
2.4. Набор пациенток в группы для лечения дистрофических
заболеваний вульвы методом фотодинамической терапии с применением
фотосенсибилизатора фотодитазин
По
результатам
подтвержденным
обследования
диагнозом
были
отобраны
дистрофических
97
пациенток
заболеваний
с
вульвы
(склеротический лишай и/или гиперпластическая гиперплазия), не имеющие
противопоказаний для проведения сеансов фотодинамической терапии. У всех
пациенток
в
результате
обследования
была
исключена
вульварная
интраэпителиальная неоплазия, а также злокачественная трансформация ткани
вульвы.
Были сфомированы 2 группы больных для изучения различных методов
использования фотосенсибилизатора фотодитазин:
1-я группа – 64 пациентки. Этой группе больных фотосенсибилизатор
фотодитазин вводился внутривенно.
2-я группа – 33 пациентки. Этой группе больных перед процедурой
фотодинамической терапии наносилась аппликация геля фотодитазин.
В каждой группе присутствовали пациентки со склеротическим лишаем, с
плоскоклеточной гиперплазией, а также с их сочетанием (смешанная дистрофия).
Для формирования групп были установлены следующие критерии отбора
пациенток:
 Наличие верифицированного диагноза дистрофических заболеваний
вульвы
(склеротический лишай и/или плоскоклеточная гиперплазия) по
данным предварительного обследования, на основание вульвоскопического
исследования,
цитологического
исследования
и
гистологического
исследования биоптата вульвы.
 Доказанное отсутствие малигнизации тканей вульвы.
 Отсутствие
острых
воспалительных
заболеваний
проведения процедуры фотодинамической терапии.
на
момент
44
 Наличие
хронических
соматических
заболеваний
в
стадии
компенсации.
 Отсутствие острой и хронической почечной, печеночной и сердечнососудистой недостаточности.
 Наличие
информированного
согласия
от
пациентки,
ее
дееспособность.
2.5. Методика проведения фотодинамической терапии
Методика проведения процедуры включала в себя несколько этапов.
На первом этапе использовался фотосенсибилизатор второго поколения на
основе N-диметилглюкаминовой соли хлорина Е6 под коммерческим названием
«Фотодитазин» (ООО «Вета-гранд»). В качестве примесей в составе препарата
присутствуют
в
незначительном
количестве
родственные
соединения
аналогичной природы, получаемые вместе с хлорином Е6 в процессе выделения
активного соединения из биомассы спирулины - хлорин р6 и пурпурин 18.
Фотодитазин
является фотосенсибилизатором с максимумом полосы
поглощения 662 нм, что соответствует той части спектра, для которого
характерна наибольшая проникающая способность излучения в ткани человека
до 20 мм.
Форма выпуска фотодитазина: концентрат для приготовления раствора для
инфузий 5мг/мл (флаконы темного стекла) - 10мл и 0,5% гель для наружного
применения – 1 мл.
Клиническое исследование проведено в соответствии
с научными и
моральными принципами, изложенными в Хельсинской декларации Всемирной
медицинской ассоциации и отраженными в ОСТ 42-511-99 «Правила проведения
качественных клинических испытаний в Российской Федерации», правилах IСН
GСР и действующих нормативных требованиях.
Всем пациенткам до начала исследования была предоставлена информация о
методе лечения в письменном виде, кроме того, подробно разъяснена суть
45
исследования, его цель, а также возможный риск для здоровья, связанный с
участием в исследовании.
Больная
подробно
информировалась
относительно
метода
введения
фотодитазина, профилактических мер по предотвращению побочных реакций,
связанных с кожной фототоксичностью (соблюдение светового режима в течение
24 часов), а также ее действий по регистрации эффективности и переносимости
препарата.
В информации для пациенток содержались все сведения о планируемом
лечении методом ФДТ. Перед началом исследования пациентка подписывала (с
указанием даты) форму информированного согласия, подтверждающую ее
добровольное участие. Подпись пациентки заверялась подписью исследователя.
Все результаты исследования заносились в индивидуальную карту.
Применялись два способа доставки фотосенсибилизатора фотодитазин к
патологическим тканям вульвы.
Первой группе пациенток фотодитазин вводился внутривенно капельно в
дозе из расчета 1 мг/кг веса на 200 мл 0,9% физиологического раствора.
Второй группе пациенток проводилась наружная аппликация на кожнослизистый покров вульвы за 30 минут до светового воздействия из расчета 1 мл
геля на 3-5 см2 обрабатываемой поверхности. Через 30 минут нанесенный гель
удалялся смоченным дистиллированной водой ватным тампоном.
На втором этапе пациентке проводили наружное облучение патологических
тканей вульвы с использованием полупроводникового лазерного аппарата
«Аткус-2» (ЗАО «Полупроводниковые приборы», Россия), Аппарат имеет
соответствующий сертификат и регистрационный номер в Государственном
реестре медицинской аппаратуры (рисунок 2.1).
46
Рис. 2.1.Лазерный аппарат для лечения методом ФДТ «Аткус-2»
Технические характеристики лазерного аппарата представлены в таблице 2.1.
Длина волны излучения этого аппарата соответствует максимуму спектрального
поглощения фотодитазина.
Таблица 2.1.
Технические характеристики диодного лазера Аткус-2
Выходная мощность
0,1 - 2 Вт
Тип излучателя
полупроводниковые лазерные диоды
Длина волны излучения
662 нм
Режимы работы
импульсный или непрерывный
Длительность импульсов
0.05 - 10 сек
Скважность
2 – 99
Экспозиция
1 сек - 30 мин
Для равномерного распределения световой энергии по ткани вульвы были
использованы волоконно-оптические световоды диффузионного типа
«Полироник», Россия), представленные на рисунке 2.2.
(ООО
47
Рис. 2.2. Волоконно-оптические световоды диффузионного типа
Для выбора оптимального режима лазерного облучения с точки зрения
наиболее полной деструкции патологической ткани использовались несколько
расчетных параметров светового воздействия: плотность мощности, доза и время
облучения.
Плотность мощности, являясь величиной мощности, приходящейся на 1 см²
поверхности облучаемого объекта, определялась по формуле:
H=Pвых./S,
(2.1.)
где Н- плотность мощности, Вт/см²;
Pвых – мощность на выходе манипулятора, Вт;
S – площадь лазерного пятна, см².
Доза облучения – это количество световой энергии, которую необходимо
направить на 1 см² патологической ткани для достижения лечебного эффекта.
Дозу облучения рассчитывали по формуле:
W=Н ∙ t,
(2.2.)
где W- доза облучения. Дж/см²;
Н- плотность мощности, Вт/см²;
t- время облучения, с.
Во
время
проведения
сеанса
фотодинамической
терапии
пациентка
находилась на гинекологическом кресле.
Перед началом лазерного облучения проводилась обработка наружных
половых органов и преддверия входа во влагалище раствором антисептика. Затем
область уретры прикрывалась ватным тампоном, и проводилось световое
48
воздействие лазерным излучением длиной волны 662 нм, выходной мощностью
на торце световода 2 Вт в непрерывном режиме квадрантами в течение 30-40
минут в зависимости от размеров поражения тканей вульвы. Доза облучения W
при этом составляла 150-200 Дж/см². Лазерное воздействие проводили без
применения
анестезиологического
обезболивающих
внутримышечно
препаратов
или
пособия,
группы
нестероидных
с
использованием
ненаркотических
только
анальгетиков
противовоспалительных
средств
внутримышечно при необходимости в течение 1-2 суток после проведения
процедуры фотодинамической терапии.
2.6. Флуоресцентная спектрометрия
Для
решения
задач
дозиметрии
накопления
фотосенсибилизатора
фотодитазин в тканях вульвы нами был использован метод локальной
флуоресцентной спектроскопии с помощью
спектрально-флуоресцентной
диагностической установки «Спектр-Кластер» (ООО «Кластер», ИОФ РАН,
Москва) (рисунок 2.3).
Рис. 2.3. Спектрально-флуоресцентная диагностическая установка
«Спектр-Кластер»
49
Установка состоит из следующих блоков:
 Гибкий
волоконно-оптический
катетер
для
транспортировки
лазерного излучения к патологическим тканям и переноса наблюдаемого
флюоресцентного излучения тканей
 Спектрометр
 Персональный
компьютер
с
установочным
программым
обеспечением
 Кабель для связи с персональным компьютером
 Лазерная установка для возбуждения флюоресценции
 Источник питания спектрометра
 Приборная стойка
Для транспортировки лазерного излучения к патологическим тканям вульвы,
а также для передачи и регистрации флюоресценции ткани использовался Yобразный
катетер,
диаметром
3
мм.
Дистальный
конец
катетера
был
укомплектован специальной насадкой. Этот катетер состоял из 6 волокон
диаметром 100 мкм для сбора флюоресцентного излучения и одного волокна
диаметром 110мкм для возбуждения флюоресценции.
Измерения
проводились
при
соприкосновении
дистального
торца
оптического волокна возбуждающего флуоресценцию гелий-неонового лазера с
тканями вульвы. Спектры анализировались по форме и амплитуде сигнала. Затем
автоматически при построении гистограммы рассчитывалась нормированная
флуоресценция тканей (FN).
Полученные изображения имели следующий вид:
 ось абсцисс, градуированная от 421 до 917, по которой отложена
длина
волны
возбуждающего
лазерного
излучения,
выраженная
в
нанометрах (нм);
 ось ординат, градуированная целыми значениями, по которой
отложена интенсивность флуоресценции в относительных единицах;
50
 спектры флуоресценции имели два основных «подъема»: первый –
лазерная кривая (характеризует рассеянное и отраженное лазерное
излучение),
второй
–
кривая
аутофлюоресценции
(характеризует
флюоресценцию фотодитазина в диапазоне 660-680 нм по полуширине).
Для возбуждения флуоресценции фотодитазина применялось лазерное
излучение с длиной волны 662 нм. Мощность лазерного излучения с конца
волоконно-оптического катетера составляла 5мВт, время экспозиции — 60 мс,
пространственное разрешение при сканировании поверхности ткани с помощью
волоконно-оптического катетера достигало порядка 1 мм.
В исследовании использовалась методика измерений нормированных
спектров флуоресценции биологических тканей in vivo при терапевтических
концентрациях
экзогенного
флуоресцентного
маркера.
Информативным
параметром при этом являлась нормированная флуоресценция тканей FN, которая
определялась
отношением
интегральной
интенсивности
излучения
флуоресценции ФС к интегральной интенсивности обратного диффузнорассеянного сигнала возбуждающего лазерного излучения.
Измерения проводились при сканировании пятном возбуждающего лазерного
излучения поверхности тканей вульвы в нескольких точках до введения ФС
(аутофлюоресценция тканей) и через 60, 90, 120, 150 минут после введения ФС.
Полученные значения усредняли для определения нормированной интенсивности
флуоресценции FN.
2.7. Статистическая обработка полученных данных
Статистическая обработка материала производилась на персональном
компьютере с помощью программного обеспечения MS Excel 2010 и Statistica
7.0.
Количественные признаки обработывались с использованием средних
значений переменных – М, ошибка средней – m, стандартное отклонение
среднего – S.
51
Учитывая относительно небольшое количество пациенток в группах, не
позволяющее считать распределение признаков нормальным, применялись
непараметрические методы статистического анализа.
Достоверность различий оценивалась с помощью U-критерия Манна-Уитни.
Различия между сравниваемыми группами считались достоверными при уровне
значимости р0,05.
52
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ
ДИСТРОФИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ВУЛЬВЫ
И ГРУПП ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
В рамках настоящей работы на базе кафедры акушерства и гинекологии №1
лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и ГБУЗ ГКБ№55
ДЗМ с
2009 г. по 2012 г. проведено обследование и лечение женщин с
дистрофическими заболеваниями вульвы
В
исследовании
предварительного
дистрофических
приняли
тщательного
заболеваний
участие
97
пациенток,
обследования
вульвы
был
которым
после
поставлен
диагноз
(склеротический
лишай
и/или
плоскоклеточная гиперплазия).
Возраст пациенток находился в интервале от 26 до 80 лет. Средний возраст
составил 57,6 года, среднее квадратичное отклонение составило ±11,3 года.
Распределение больных по возрастным группам представлено на рисунке 3.1.
12%
27%
До 45 лет
46-55 лет
28%
56-65 лет
>65 лет
33%
Рис. 3.1. Распределение пациенток по возрастным группам
53
Как видно из представленной диаграммы, подавляющее большинство
больных
(88%)
находились
в
пременопаузальном
периоде,
а
также
в
постменопаузе. Пациентки в репродуктивном возрасте составили 12% от общего
числа больных.
74 пациентки (76,3%) находились в постменопаузе. Причем у больных
склеротическим лишаем менопауза наступила у 54 пациенток (73,0% от всех
больных склеротическим лишаем), а у больных плоскоклеточных гиперплазией у 15 пациенток, что составило 83,3% от всех больных с диагнозом
плоскоклеточная гиперплазия. Все пациентки с сочетанием склеротического
лишая и плоскоклеточной гиперплазии находились в постменопаузе.
На основании собранного акушерско-гинекологического анамнеза было
выяснено, что средний возраст менархе соответствовал норме и составил 13,0 ±1,3
лет. У 7 пациенток (8,3%) отмечалось запоздалое становление менструальной
функции (в возрасте 15 лет и старше).
Средняя продолжительность менструального цикла составила 28,0±3,4 дней.
Длительность менструаций составляла 5,2±1,4 дня.
Средний возраст наступления менопаузы составил 50,8±2,8 лет, что
соответствует норме. Длительность постменопаузы у наблюдаемых женщин с
дистрофическими заболеваниями вульвы колебалась в диапазоне от 1 года до 26
лет.
В среднем, длительность постменопаузы у пациенток с ДЗВ составила
11,2±1,1 лет.
Средняя продолжительность заболевания у пациенток в постменопаузе
составила 8,2±0,8 лет. У женщин в репродуктивном и раннем пременопаузальном
периоде длительность заболевания в среднем составила 2,2±0,3 года. Эти данные
позволяют предположить наличие связи между продолжительностью заболевания
и длительностью периода угасания репродуктивной и менструальной функции.
Оценка гормонального профиля в наблюдаемых группах женщин не показала
достоверной
связи
с
периодом
развития
заболевания:
содержание
фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), а
также эстрадиола соответствовало своим возрастным нормам у всех пациенток.
54
По результатам гистологического исследования биоптатов тканей вульвы
был установлен окончательный диагноз. У наблюдаемых больных были
диагносцированы все виды дистрофических заболеваний вульвы: склеротический
лишай, плоскоклеточная гиперплазия, а в нескольких случаях смешанная форма
(сочетание склеротического лишая плоскоклеточной гиперплазии).
Электронные микрофотографии гистологических препаратов пациенток с
дистрофическими заболеваниями вульвы до лечения представлены на рисунках
3.2 и 3.3.
Рис. 3.2. Гистологическая картина склеротического лишая
у пациентки до начала лечения
55
Рис. 3.3. Гистологическая картина плоскоклеточной гиперплазии
у пациентки до начала лечения
При
склеротическом
лишае
вульвы
гистологическая
картина
была
представлена истонченным эпидермисом, имеющим слегка утолщенный роговой
слой.
Сосочковый
слой
дермы
был
частично
атрофирован,
сглажен,
гиалинизирован. Поверхностные слои дермы резко отечны. В глубоких слоях
дермы обнаруживаются признаки хронического воспаления. Подкожно-жировая
клетчатка отсутствует.
При плоскоклеточной гиперплазии наблюдалось утолщение эпидермиса за
счет проявления гиперкератоза и акантоза. Сосочковый слой дермы оказывался
растянут, происходило его удлинение и утолщение. Отек поверхностного слоя
дермы отсутствовал полностью либо был незначительно выражен. В глубоких
слоях дермы также обнаруживались признаки хронического воспаления.
Распределение заболеваний представлено в таблице 3.1.
56
Таблица 3.1.
Распределение больных по заболеваниям
Количество больных
Патология
абс.
%
Склеротический лишай
75
77,3
Плоскоклеточная гиперплазия
18
18,6
Смешанная дистрофия
4
4,1
В подавляющем большинстве случаев (77,3%) у больных наблюдался
склеротический лишай как самостоятельное заболевание, плоскоклеточная
гиперплазия встречалась значительно реже (в 18,6% наблюдений). У 4 пациенток
склеротический лишай сочетался с плоскоклеточной гиперплазией (смешанная
дистрофия).
Мы изучили распределение вида ДЗВ в зависимости от возраста пациенток.
Характер распределения заболеваний по возрасту представлен в таблице 3.2
Таблица 3.2.
Распределение заболеваний по возрасту больных
Количество больных в возрастных группах
Заболевание
< 45 лет
46 – 55 лет 56 – 65 лет
> 65 лет
абс.
%
абс.
%
абс.
%
абс.
%
12
16,0
23
30,7
22
29,3
18
24,0
Плоскоклеточная гиперплазия
-
-
4
22,2
9
50,0
5
27,8
Смешанная форма
-
-
-
-
1
25,0
3
75,0
Склеротический лишай
Склеротический лишай встречался во всех возрастных группах, но чаще в
пременопаузальном периоде и в постменопаузе. Плоскоклеточная гиперплазия
чаще всего встречалась в возрастном интервале 56-65 лет. В возрастном
диапазоне до 45 лет плоскоклеточная гиперплазия не была отмечена ни у одной
пациентки.
57
Все
исследуемые
пациентки
имели
сопутствующую
соматическую
патологию различной степени выраженности, описанную в таблице 3.3.
Таблица 3.3.
Частота сопутствующей соматической патологии у исследуемых больных
Группы соматических заболеваний
Количество больных
абс.
%
89
91,8%
19
19,5%
71
73,2%
44
45,4%
17
17,5%
Сердечно-сосудистая система
(гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца,
атеросклероз, нарушения сердечного ритма и
проводимости, варикозная болезнь вен нижних
конечностей)
Пищеварительная система
(гастрит, панкреатит, холецистит, колит, полипы толстого
кишечника)
Эндокринная система
(сахарный диабет I и II типа, гипотиреоз, узловой зоб,
диффузный токсический зоб, аутоиммунный тиреоидит,
нарушение жирового обмена I – IV степени)
Дыхательная система
(бронхит, эмфизема, пневмосклероз)
Мочевыделительная система
(хронический пиелонефрит, хронический цистит,
мочекаменная болезнь, киста почки)
Поскольку большинство пациенток находились в средних и старших
возрастных группах, они имели комплекс сопутствующих соматических
заболеваний, часто сочетающихся между собой. Этот комплекс соматических
заболеваний, как правило,
является противопоказанием к применению
58
консервативной гормональной терапии, а тем более, хирургических методов
лечения, требующих применения анестезиологического пособия.
Наиболее часто встречаются заболевания сердечно-сосудистой системы (у
91,8% исследованных больных). Наиболее тяжелыми проявлениями сердечнососудистых заболеваний в анамнезе явилось наличие инфаркта миокарда у 3
пациенток и острых преходящих нарушений мозгового кровообращения у 2
больных.
На втором месте по распространенности идут заболевания эндокринной
системы (у 73,2% исследованных больных). У всех пациенток нарушение
жирового обмена сочеталось с гипертонической болезнью и ишемической
болезнью
сердца,
а
у
части
этих
больных
-
с
сахарным
диабетом
преимущественно второго типа.
Помимо дистрофического заболевания вульвы все пациентки имели в
анамнезе различные гинекологические заболевания. Гинекологическая патология
исследованных больных представлена в таблице 3.4.
Наиболее часто у пациенток с дистрофическими заболеваниями вульвы
встречались воспалительные заболевания половой сферы (более 55%) и миома
матки (более 50% случаев). Нарушения менструальной функции у женщин
репродуктивного возраста характеризовались задержкой менструации на 1-2
недели, а у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального периодов
дисфункциональными маточными кровотечениями.
59
Таблица 3.4.
Гинекологические заболевания в исследуемых группах
Количество больных
Заболевание
Воспалительные заболевания
(кольпит, эндометрит, сальпингоофорит, гидросальпингс)
абс.
%
54
55,6%
27
27,8%
49
50,5%
9
9,3%
3
3,1%
5
5,2%
26
26,8%
Нарушения менструальной функции
(нерегулярные менструации, дисфункциональные
маточные кровотечения)
Миома матки
Новообразования в яичниках
(эндометроидидные кисты, серозные и муцинозные
цистаденомы
Несостоятельность мышц тазового дна, опущение стенок
влагалища
Внематочная беременность.
Заболевания шейки матки
(эктопия шейки матки, эрозированный эктропион,
лейкоплакия, полип цервикального канала)
У всех
пациенток в анамнезе было самостоятельное наступление
беременности. У 5 женщин в анамнезе имелась внематочная беременность, у
одной из них – повторно, что привело к развитию вторичного бесплодия. В целом,
необходимо отметить, что репродуктивная функция наблюдаемых пациенток с
дистрофическими заболеваниями вульвы не была не нарушена.
Основными жалобами, которые предъявляли пациентки, являлись зуд
(95,9%), жжение (54,6%), сухость тканей вульвы (62,9%), диспареуния (27,8%).
Кроме того, из-за выраженности этих симптомов некоторые пациентки
испытывали
нервные
расстройства
(32,0%),
которые
выражались
в
60
раздражительности, депрессии, нарушениях
сна, проблемами в сексуальной
жизни.
В некоторых случаях заболевание протекало бессимптомно и было впервые
выявлено при плановом осмотре гинеколога.
Анализ жалоб пациенток приведен на рисунке 3.4.
Без симптомов
3,1%
Нервные расстройства
32,0%
Без симптомов
Нервные расстройства
Диспареуния
27,8%
Сухость
Диспареуния
Сухость
62,9%
Жжение
Жжение
Зуд
54,6%
Зуд
95,9%
0%
20%
40%
60%
80% 100% 120%
Рис. 3.4. Жалобы, предъявляемые больными до начала лечения
Как следует из приведенных данных, для больных дистрофическими
заболеваниями вульвы характерным является комплекс симптомов в области
проявления дистрофии.
Основной и наиболее мучительный для пациенток симптом – это зуд, на
который жаловались практически все пациентки (95,9%). Более половины
женщин отмечали сухость тканей вульвы и жжение (62,9% и 54,6%
соответственно). Разнообразные нервные расстройства и диспареунию, также
ухудшающие качество жизни, отмечали соответственно 32,0% и 27,8% женщин,
участвовавших в исследовании.
Лишь 3 пациентки (3,1%) не отмечали у себя никаких симптомов и не
предъявляли жалоб.
61
Длительность течения заболевания варьировалась от 1 года до 25 лет.
Средняя продолжительность заболевания составила 6,8±0,7 лет. У 11 (11,3%)
пациенток диагноз дистрофического заболевания вульвы был впервые поставлен
после обследования при госпитализации в первое и второе гинекологические
отделения ГБУЗ ГКБ№55 ДЗМ по поводу других заболеваний. Симптомы обычно
нарастали постепенно.
Как правило, больные не сразу обращались к врачу, пытаясь облегчить
беспокоящие их симптомы самостоятельно.
После обращения к врачу многим больным (81,4%) назначались курсы
лечения различными консервативными методами.
Использовавшиеся ранее методы консервативного лечения представлены в
таблице 3.5.
Таблица 3.5.
Консервативные методы лечения в анамнезе
Количество
Использованные методы консервативного лечения
пациенток
абс.
%
Эстрогены (овестин)
38
39,2
Андрогены (тестостерона пропионат)
4
4,1
Глюкокортикостероиды (тридерм, акридерм)
12
12,4
Антибактериальные мази (синтомицин, левомеколь)
57
58,8
Фитотерапия (календула, ромашка, шалфей)
58
59,8
47
48,5
Антигистаминные препараты (супрастин, тавегил,
кестин, зодак. ксизал)
Большинство пациенток получало комбинированное консервативное лечение,
используя несколько препаратов одновременно или поочередно.
Облегчение состояния и смягчение проявления симптоматики после
проведенного лечения отмечали 29 пациенток (36,7% больных, прошедших
62
консервативное лечение). Однако улучшение носило кратковременный характер,
и в течение нескольких месяцев симптоматика вновь нарастала.
3 пациенткам после неудачного консервативного лечения было проведено
хирургическое лечение: 1 больной была проведена криодеструкция вульвы, 2
пациентки перенесли лазерную аргоно-плазменную коагуляцию вульвы. У всех
пациенток через 6-8 месяцев наступили рецидивы, а после лазерной коагуляции
вульвы образовалась грубая рубцовая деформация, на поверхности которой вновь
развился рецидив.
Поскольку, как видно из обзора литературы (глава 1),
дистрофические
заболевания вульвы рассматриваются как фон при развитии рака вульвы, а в
настоящее время доказана роль вируса папилломы человека в злокачественной
трансформации вульвы, мы изучали распределение вируса папилломы человека у
исследованных пациенток. Результаты представлены в таблице 3.6.
Таблица 3.6.
Наличие вируса папилломы человека у исследованных больных
Наличие ВПЧ
Возраст
Высокоонкогенные
Низкоонкогенные
больных
типы
типы
< 45 лет
46 – 55
лет
56 – 65
лет
> 65 лет
абс
%
абс
%
8
66,6%
2
16,7%
14
51,8%
10
4
12,5%
-
-
Отсутствие
ВПЧ
Всего
абс
абс
%
10 83,3%
2
16,7%
37,0%
24 88,8%
3
11,2%
7
21,9%
11 34,4% 21
65,6%
2
7,7
2
92,3%
%
7,7%
24
Полученные нами данные несомненно подтверждают связь наличия вируса
папилломы человека с возрастом пациенток с дистрофическими заболеваниями
63
вульвы: у женщин репродуктивного возраста в превалирующем большинстве
случаев было выявлено носительство вируса папилломы человека, причем в
большинстве своем высокоонкогенных типов (16, 18, 31, 33). С возрастом
наблюдаются изменения данных показателей в сторону снижения частоты
распространения вируса папилломы человека и тенденции к снижению доли
высокоонкогенных штаммов в сторону низкоонкогенных (6, 11, 42, 43, 56) у
женщин
с
дистрофическими
заболеваниями
вульвы
при
достижении
постменопаузы.
На представленной на рисунке 3.5. диаграмме отчетливо прослеживается
следующая закономерность: высокоонкогенные типы ВПЧ достоверно чаще (при
p<0,05) встречаются у пациенток репродуктивного периода и с увеличением
возраста встречаются реже. В возрастном диапазоне более 65 лет ВПЧ
высокоонкогенных типов не был обнаружен ни в одном случае.
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Отсутствие ВПЧ
Низкоонкогенные типы ВПЧ
Высокоонкогенные типы ВПЧ
До 45 лет
46-55 лет
56-65 лет
>65 лет
Рис.3.5. Распределение по возрасту носительства ВПЧ у пациенток с
дистрофическими заболеваниями вульвы
Пациентки для проведения фотодинамической терапии были разделены на
две группы в соответствии с применяемыми в настоящей работе способами
введения фотосенсибилизатора.
64
Больным
первой
группы,
которую
составили
64
пациентки,
фотосенсибилизатор фотодитазин вводили внутривенно.
Больным второй группы, составившей 33 пациентки, фотодитазин наносили в
виде аппликации геля-пенетратора.
Распределение пациенток в группах по возрастам представлено в таблице 3.7
и на рисунке 3.6.
Таблица 3.7.
Распределение пациенток по возрасту в исследуемых группах
Клинические группы
Возраст
Группа 1
Группа 2
Внутривенное введение
Нанесение геля фотодитазин
фотодитазина (n=64)
(n=33)
57,4±12,0
58,1±9,5
Средний
возраст,
лет
Число
Число
Число
больных, абс.
больных, %
<45 лет
8
12,5
4
12,1
46 – 55 лет
18
28,1
9
27,3
56 – 65 лет
21
32,8
11
33,3
> 65 лет
17
26,6
9
27,3
больных,
абс.
Число больных,
%
65
35,0%
30,0%
25,0%
20,0%
I группа
II группа
15,0%
10,0%
5,0%
0,0%
До 45 лет
46-55 лет
56-65 лет
>65 лет
Рис. 3.6. Распределение по возрастам в группах
Можно отметить, что группы подобраны так, что разница по распределению
пациенток по возрастным группам оказывается статистически незначимой при
р<0,05.
В
обеих
группах
были
представлены
больные
со
всеми
видами
дистрофических заболеваний вульвы (склеротическим лишаем, плоскоклеточной
гиперплазией и смешанной формой, при которой наблюдаются оба заболевания).
Распределение заболеваний по группам представлено в таблице 3.8 и на
рисунке 3.7.
Таблица 3.8.
Наблюдаемые дистрофические заболевания в группах
Заболевание
Склеротический лишай
Плоскоклеточная
гиперплазия
Смешанная форма
I группа
II группа
абс.
%
абс.
%
51
79,7
24
72,7
11
17,1
7
21,2
2
3,2
2
6,1
66
80%
70%
60%
50%
I группа
40%
II группа
30%
20%
10%
0%
Склеротический Плоскоклеточная
лишай
гиперплазия
Смешанная
форма
Рис.3.7. Распределение пациенток по заболеваниям в группах
Длительность течения заболевания в первой группе находилась в диапазоне
от 1 года до 26 лет, во второй группе длительность заболевания варьировала от 1
года до 17 лет.
Средняя продолжительность заболевания в первой группе составила 6,7±0.5
лет, а во второй группе 6,2±0,6 лет, что позволяет считать различия между
группами статистически незначимыми при р<0,05.
Таким образом, был проведен анализ 97 пациенток с дистрофическими
заболеваниями вульвы. Средний возраст больных составил 57,6±11,3 года. Среди
всех пациенток 76,3% находились в постменопаузе. Среди дистрофических
заболеваний вульвы наиболее часто встречался склеротический лишай вульвы - в
77,3%.
Основной жалобой, предъявляемой пациентками, был зуд вульвы, который
встречался в 96,3% . Лишь 3,7% пациентки жалоб не предъявляли.
Из всех пациенток 81,4% ранее получали консервативное лечение,
приносящее лишь временное облегчение, симптоматика возвращалась уже через
несколько месяцев. Хирургическое лечение обследуемых пациенток также не
принесло облегчения их состояния.
67
Среди сопутствующей гинекологической патологии достоверно чаще
встречались воспалительные процессы гениталий и миома матки.
Все пациентки имели сопутствующую соматическую патологию различной
степени выраженности.
Также в ходе нашего исследования была выявлена связь дистрофических
заболеваний вульвы с ВПЧ.
Пациентки были разделены на группы, в соответстви с этим разделением
фотосенсибилизатор
фотодитазин
вводился
пациенткам
первой
группы
внутривенно, а пациенткам второй группы – в виде аппликации геля- пенетратора.
В обеих группах находились пациентки и со склерозирующим лишаем, и с
плоскоклеточной гиперплазией, а также со смешанной формой. Распределение
по заболеваемости между группами статистически не различается.
Группы сопоставимы между собой
с точки зрения возраста пациенток.
Различие в распределении по возрастным группам является статистически
незначимым.
Таким образом, первая и вторая группа не различаются статистически по
возрасту
и
исследовании,
патологию.
заболеваемости
имели
ДЗВ
пациенток,
преимущественно
принимающих
сочетанную
участие
в
экстрагенитальную
68
ГЛАВА 4. ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ С
ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА
ФОТОДИТАЗИН В ЛЕЧЕНИИ ДИСТРОФИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ ВУЛЬВЫ (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ
ИССЛЕДОВАНИЙ)
4.1. Флюоресцентная спектрометрия тканей вульвы у пациенток с
дистрофическими заболеваниями после внутривенного введения
фотосенсибилизатора фотодитазин
Фотодитазин - фотосенсибилизатор второго поколения на основе Nдиметилглюкаминовой соли хлорина Е6 (производитель ООО «Вета-гранд»).
Фотодитазин имеет ряд преимуществ, которые выделяют его среди других
фотосенсибилизаторов при проведении фотодинамической терапии, а именно:

Максимум поглощения фотодитазина приходится на длину волны
излучения 662 нм, что соответствует красной длинноволновой области
спектра.

Благоприятная фармакодинамика (быстрое время накопления в
патологических тканях, элиминация до 90% в течение первых 24 часов
после введения).

Высокая избирательность к патологическим тканям.

Высокая проникающая способность в ткани, которая объясняется тем,
что длина волны лазерного излучения в области 662 нм находится в области
оптической прозрачности тканей.

Высокая фотоцитотоксичность, которая обусловлена генерацией
синглетного кислорода при фотодинамической терапии.

Темновая фототоксичность находится на низком уровне, что не
требует длительной изоляции пациенток от попадания света. Это делает
возможным
применение
фотодинамической
терапии
фотосенсибилизатором фотодинатазин в амбулаторных условиях.
с
69

Низкая аллергенность препарата.
На первом этапе проводилось изучение фармакокинетики для определения
времени
максимального
накопления
фотосенсибилизатора
фотодитазин
в
патологических тканях вульвы при его внутривенном введении и, следовательно,
оптимального времени начала проведения процедуры лазерного облучения тканей
после внутривенного введения фотосенсибилизатора фотодитазин.
В работе изучалась динамика накопления фотосенсибилизатора фотодитазин
в тканях вульвы после его внутривенного введения с использованием метода
лазерной флюоресцентной спектроскопии.
Для данного исследования были выбраны 15 пациенток, которым ранее на
основании предварительного комплексного обследования был поставлен диагноз
дистрофических заболеваний вульвы.
Процедура определения фармакокинетики фотосенсибилизатора фотодитазин
проводилась с помощью компьютизированной спектрально-флуоресцентной
лазерной установки «СПЕКТР-Кластер», которая была разработана ООО
«Кластер»
(ИОФ
РАН,
Москва)
совместно
с
Московским
научно-
исследовательским онкологическим институтом им. П.А.Герцена по результатам
многолетних совместных исследований в области флуоресцентной диагностики
при проведении фотодинамической терапии рака.
Дистальный отдел волоконно- оптического катетера прибора предварительно
стерилизовали
70%
спиртовым
раствором.
Измерения
проводили
при
непосредственном соприкосновении наконечника катетера с тканями вульвы. При
этом катетер находился перпендикулярно поверхности ткани.
При воздействии лазерного излучения на ткани вульвы измерялись спектры
флюоресценции тканей в диапазоне 650 - 750 нм. Каждое исследование состояло
из пяти измерений в различных точках соприкосновения с вульвой. После этого
показания усреднялись. Примеры спектров флуоресценции тканей вульвы до
введения фотосенсибилизатора фотодитазин, а также после внутривенного
введения фотодитазина в дозе 1 мг/ кг массы тела через равные промежутки
времени приведены на рисунках 4.1-4.5.
70
Рис. 4.1. Спектр флюоресценции тканей вульвы до внутривенного введения
фотодитазина
Рис. 4.2. Спектр флюоресценции тканей вульвы через 60 минут после
внутривенного введения фотодитазина.
Стрелкой отмечен пик флюоресценции фотодитазина.
Фотодитазин постепенно начинает накапливаться в патологических тканях
вульвы.
71
Рис. 4.3. Спектр флюоресценции тканей вульвы через 90 минут после
внутривенного введения фотодитазина.
Стрелкой отмечен пик флюоресценции фотодитазина.
Накопление фотодитазина в патологических тканях вульвы нарастает с
течением времени.
Рис. 4.4. Спектр флюоресценции тканей вульвы через 120 минут после
внутривенного введения фотодитазина.
Стрелкой отмечен пик флюоресценции фотодитазина
72
Через 120 мин концентрация фотодитазина в патологических тканях вульвы
максимальна.
Рис. 4.5. Спектр флюоресценции тканей вульвы через 150 минут после
внутривенного введения фотодитазина.
Стрелкой отмечен пик флюоресценции фотодитазина.
Концентрация фотодитазина в патологических тканях вульвы уменьшается
Таким образом, на основании результатов исследования отмечено, что
концентрация фотодитазина в патологических тканях с течением времени
нарастает, при этом максимум накопления фотосенсибилизатора фотодитазин в
патологических тканях наблюдается через 120 минут после его внутривенного
введения, затем интенсивность экзогенной флюоресценции снижалась.
Это время (120 мин) и было выбрано в качестве оптимального промежутка
времени между внутривенным введением фотосенсибилизатора фотодитазин и
началом проведения лазерного облучения.
73
4.2. Лечение дистрофических заболеваний вульвы методом
фотодинамической терапии с внутривенным введением
фотосенсибилизатора фотодитазин
Фотодинамическая терапия с внутривенным введением фотосенсибилизатора
фотодитазин была выполнена 64 пациенткам с дистофическими заболеваниями
вульвы, которые составили первую группу.
В
группу
входила
51
пациентка
с
подтвержденным
диагнозом
склеротический лишай вульвы, что составило 79,7% от общего числа пациенток
группы, 11 пациенток с диагнозом плоскоклеточная гиперплазия вульвы (17,1%) и
2 пациентки со смешанной дистрофией (3,2%).
Проведение сеанса осуществлялось через 1 месяц после взятия биопсии с
тканей вульвы, после ее полной эпителизации.
На
первом
этапе
проводилось
внутривенное
капельное
введение
фотосенсибилизатора фотодитазин из расчета дозы 1 мг/кг массы тела на 200 мл
0,9% раствора NaCl со скоростью введения 80 капель в минуту.
У абсолютного большинства пациенток внутривенное введение фотодитазина
не вызвало никаких побочных реакций. Исключением стала одна пациентка со
склеротическим лишаем вульвы, у которой через 30 минут после внутривенного
введения фотосенсибилизатора фотодитазин развилась тяжелая аллергическая
реакция в виде крапивницы и начинающегося отека Квинке (рисунок 4.6).
Рис. 4.6. Пациентка Д., 79 лет. Случай аллергической реакции
после внутривенного введения фотодитазина
74
Аллергические реакции были немедленно купированы внутривенным
введением антигистаминных и глюкокортикостероидных препаратов. Учитывая
выраженность аллергической реакции у данной пациентки, от проведения
дальнейшего сеанса фотодинамической терапии решено было отказаться. Это
пациентка была исключена из исследования и не учитывалась в общем количестве
больных в группе.
У
одной
пациентки
отмечалась
фототоксическая
реакция
в
виде
незначительного отека с присоединением зуда в области места введения
фотосенсибилизатора фотодитазин в связи с несоблюдением светового режима
сразу после проведения сеанса ФДТ (рисунок 4.7). Эта реакция была купирована
приемом антигистаминного препарата.
Рис. 4.7. Пациентка Р., 50 лет. Случай проявления фототоксической реакции
в месте введения фотодитазина
На
основании
данных
флюоресцентной
спектрометрии
(раздел 4.1) сеанс фотодинамической терапии проводился через 2 часа после
внутривенного введения фотосенсибилизатора.
Процедура фотодинамической терапии выполнялась при положении больной
на гинекологическом кресле. Наружные половые органы, преддверие входа во
влагалище, а также стенки влагалища и шейка матки были предварительно
обработаны раствором антисептиков (0,05% раствор хлоргексидина биглюконата
75
или 0,01% раствором мирамистина). После этого выходное отверстие уретры
прикрывалось ватным тампоном.
Лазерное
облучение
тканей
вульвы
проводилось
с
использованием
полупроводникового терапевтической лазерной установки «Аткус-2»,
которая
генерировало лазерное излучение с длиной волны 662 нм и выходной мощностью
на торце оптико-волоконного световода 2 Вт.
В зависимости от площади поражения, время проведения лазерного
воздействия колебалось от 30 до 40 минут. Облучение лазером проводилось в
непрерывном режиме, последовательно квадрантами с перекрытием. При этом
удельная доза лазерного облучения составляла 150-200 Дж/см2 .
Во время процедуры фотодинамической терапии пациентки испытывали
легкую гипертермию области облучения, усиление зуда, жжение и в ряде случаев
незначительные болевые ощущения. Данные представлены в таблице 4.1.
Таблица 4.1.
Ощущения пациенток во время проведения сеанса фотодинамической терапии с
внутривенным введением фотосенсибилизатора фотодитазин
Количество пациентов,
Ощущения
n= 64
Абс.
Отн., %
Гипертермия
60
93,8%
Зуд
31
48,4%
Жжение
7
10,9%
Умеренная болезненность
3
4,7%
Все
ощущения,
испытываемые
пациентками
во
время
сеанса
фотодинамической терапии, были выражены незначительно и не требовали
дополнительного обезболивания или же прекращения проведения сеанса ФДТ и
хорошо переносились пациентками. Умеренная болезненность, встречающаяся у
76
3 пациенток (4,7%) купировалась приемом ненаркотических анальгетиков путем
внутримышечного введения.
После проведения сеанса фотодинамической терапии в раннем периоде
состояние всех пациенток оценивалось как удовлетворительное. Все пациентки
активизировались сразу после сеанса фотодинамической терапии. Вместе с тем, в
первые 5 дней отмечалась следующая симптоматика:
 Отек тканей вульвы, пациентки отмечали ощущение тяжести в
области промежности
 Гиперемия вульвы
 Повышение общей температуры тела
 Болезненность
Примеры проявления гиперемии и отека у пациенток после проведения
ФДТ, представлены на рис. 4.8 и 4.9.
Рис. 4.8. Пациентка Г., 53 лет. Проявление локального отека через 1 день
после проведения сеанса ФДТ
77
Рис. 4.9. Пациентка Р., 56 лет. Гиперемия через 2 дня
после проведения сеанса ФДТ
Частота встречаемости различных симптомов у пациенток первой группы
после сеанса ФДТ представлена в таблице 4.2.
Таблица 4.2.
Наблюдаемые симптомы в течение первых 5 дней после сеанса ФДТ
Количество пациенток,
Ощущения
n= 64
Абс.
Отн., %
Локальный отек
53
82,8%
Местная гиперемия
64
100%
10
15,6%
36
56,2%
Повышение общей температуры
тела
Болезненность
У всех 64 пациенток первой группы наблюдалась местная гиперемия тканей
вульвы в первые 1-5 дней после сеанса ФДТ. Другим наиболее часто
78
встречающимся симптомом явилось наличие локального отека тканей вульвы
после сеанса ФДТ, который встречался у 53 пациенток группы (82,8%).
Болезненность в области наружных половых органов встречалась в первые 2 дня
после сеанса ФДТ и купировалась в некоторых случаях при необходимости
приемом нестероидных противовоспалительных препаратов в виде свечей.
Повышение общей температуры тела отмечено у 10 пациенток, что составило
15,6%. На наш взгляд, это было обусловлено развитием асептического воспаления
в результате отторжения патологических тканей.
Был разработан алгоритм ведения пациенток после сеанса фотодинамической
терапии, который включал в себя: следующие пункты:

соблюдение правил личной гигиены

обработка наружных половых органов раствором фурациллина
после каждого акта мочеиспускания

при возникновении болевых ощущений применение свечей
кеторол

применение общей десенсибилизирующей терапии в течение
первых 5 суток после сеанса ФДТ (кестин, зодак, супрастин)

ежедневное на ночь применение мази офломелид, содержащей
офлоксацин 1%, метилурацил 4%, лидокаин 3%, оказывающей как
антибактериальное, так и местное обезболивающее действие, в течение 7
дней после сеанса фотодинамической терапии

крем депантол через 1 неделю после процедуры ФДТ до полной
эпителизации поверхностных тканей вульвы.
Динамическое наблюдение за пациентками после лечения позволило выявить
основные закономерности протекания процессов отторжения патологических
тканей и заживления тканей вульвы после проведения сеанса ФДТ.
Представленные ниже фотографии демонстрируют последовательные стадии
протекания процессов (рисунки 4.10- 4.14).
79
Рис. 4.10. Пациентка И., 46 лет. Ткани вульвы до сеанса ФДТ
До проведения сеанса ФДТ пациентки с диагнозом склеротический лишай
вульвы ткани вульвы резко истончены, бледного мраморного цвета. Большие
половые губы практически полностью атрофированы и подпаяны к малым
половым губам с формированием характерного «крауротического треугольника».
80
Рис. 4.11. Пациентка И., 46 лет. Через 1 неделю после сеанса ФДТ
Через 1 неделю после сеанса фотодинамической терапии формируются
некротические массы на всю толщину поражения с начальными признаками их
отторжения и начинается формирование фибриновых наложений на слизистой
ткани вульвы.
В среднем, в 1-й группе пациенток эта стадия продолжалась в течение 6,5±0,3
дня.
81
Рис. 4.12. Пациентка И., 46 лет. Через 2 недели после сеанса ФДТ
Через 2 недели после сеанса фотодинамической терапии некротические ткани
полностью отторглись, рана очистилась и покрылась полностью фибриноидными
наложениями, под которым начинается процесс эпителизации тканей вульвы.
В среднем, в 1-й группе пациенток эта стадия продолжалась до 13,8±1,2 дней.
82
Рис. 4.13. Пациентка И., 46 лет. Через 1 месяц после сеанса ФДТ
Через 1 месяц наблюдается начальный процесс эпителизации, носящий
смешанный характер: наблюдается как краевая эпителизация, так и эпителизация
под фибриноидными наложениями с формированиями тонкой грануляционной
ткани.
В среднем, данная стадия у пациенток 1-й группы длилась 27±3,4 дня и
зависела, главным образом, от репаративных свойств организма. Более длительно
процесс эпителизации протекал у пациенток, имеющих в анамнезе сахарный
диабет. В этом случае процесс эпитализации занимал в среднем 35±4,5 дней.
83
Рис. 4.14. Пациентка И., 46 лет. Через 2 месяца после сеанса ФДТ
Через 2 месяца после сеанса фотодинамической терапии ткани вульвы
полностью восстановлены, ткань равномерно окрашена, большие половые губы
четче контурируются.
В краткосрочном периоде результаты лечения оценивались через 2 месяца
после проведения сеанса фотодинамической терапии по нескольким критериям,
носящим как обьективный, так и субьективный характер.
К субъективным критериям относили:
 Зуд
 Эластичность ткани, сухость
 Характер половой жизни
 Жжение, болезненность.
К объективным критериям относили:
 Визуальный косметический эффект
 Цитологическая картина
84
 Морфологическая
картина
по
данным
гистологического
исследования
Визуальный косметический эффект оценивался как полный при условии
завершенной эпителизации и полной регрессии очагов патологии. При частичном
эффекте
наблюдалось
неполная
эпителизация
ткани
и/или
сохранение
патологических участков меньшей площади, чем до начала лечения. Отсутствие
эффекта от проводимой фотодинамической терапии заключалось в том, что
площадь патологических участков оставалась такой же, что и до начала лечения.
Характер цитологической картины оценивался как полный эффект при
значительном снижении гиперкератоза в соскобе с тканей вульвы. При частичном
эффекте сохранялось умеренное количество гиперкератинизированных чешуек, а
при отсутствии эффекта гиперкератоз продолжал оставаться на прежнем уровне,
соответствующем состоянию до проведения сеанса фотодинамической терапии.
Морфологическая картина оценивалась на основании повторной биопсии
тканей вульвы. Результат оценивался по двум критериям: полный эффект, для
которого характерно нормализация состояний эпителия и отсутствие эффекта,
при котором не происходила регрессия очагов склеротического лишая вульвы
и/или плоскоклеточной гиперплазии.
Все субъективные критерии выздоравления оценивались самостоятельно
пациентками по результатам заполнения индивидуальных карт. Учитывая
различное индивидуальное восприятие этих симптомов, субъективные критерии
оценивалось следующим образом: полное отсутствие, умереннное проявление,
без
изменений
по
сравнению
с
состоянием
до
проведения
фотодинамической терапии.
Результаты лечения через 2 месяца представлены в таблице 4.3.
сеанса
85
Таблица 4.3.
Результаты лечения пациенток первой группы
через 2 месяца после проведения сеанса ФДТ
Критерий
Склеротический лишай
Плоскоклеточная
Смешанная
n=51
гиперплазия
дистрофия
n=11
n=2
абс.
%
абс.
%
абс.
%
ОБЪЕКТИВНЫЕ КРИТЕРИИ
Косметический
эффект
полный
49
96,1%
10
90,9%
2
100%
частичный
2
3,9%
1
9,1%
-
-
отсутствует
-
-
-
-
-
-
полный
46
90,2%
11
100%
2
100%
частичный
5
9,8%
-
-
-
-
отсутствует
-
-
-
-
-
-
полный
51
100%
11
100%
2
100%
отсутствует
-
-
-
-
-
-
Цитологический
эффект
Морфологический
эффект
СУБЪЕКТИВНЫЕ КРИТЕРИИ
Зуд
полное отсутствие
умеренное
проявление
без изменений
n=51
n=9
n=2
42
82,3%
7
77,8%
2
100%
9
17,7%
2
22,2%
-
-
-
-
-
-
-
-
86
Эластичность
n=31
ткани, сухость
полное отсутствие
умеренное
улучшение
без изменений
n=8
28
90,3%
7
87,5%
1
100%
2
6,5%
1
12,5%
-
-
1
3,2%
-
-
-
-
Диспареуния
n=15
полное отсутствие
умеренное
улучшение
без изменений
проявление
без изменений
-
33,3%
-
-
1
100%
9
60,0%
2
100%
-
-
1
6,7%
-
-
-
-
n=27
жжение
умеренное
n=2
5
Болезненность,
полное отсутствие
n=1
n=6
n=1
27
100%
6
100%
1
100%
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Как следует из представленных в таблице данных, через два месяца после
проведения сеанса ФДТ у всех пациенток 1-й группы как со склеротическим
лишаем и плоскоклеточной гиперплазией, так и с их сочетанием отмечался
положительный
клинический
эффект,
подтвержденный
субъективными
и
обьективными оценками.
Полная эпителизация и отсутствие патологических очагов, то есть полный
косметический эффект, наблюдался
у 96,1% пациенток со склеротическим
лишаем вульвы, у 90,9% пациенток с плоскоклеточной гипералазией и у 100% со
смешанной дистрофией. В остальных наблюдениях отмечался частичный
косметический эффект, что составило 3,9% среди пациенток со склеротическим
лишаем и 9,1% пациенток с плоскоклеточной гиперплазией.
87
Цитологическая картина, характеризующаяся значительным уменьшением
очагов гиперкератоза, наблюдалась у 90,2% пациенток со склеротическим лишаем
и в 100% случаев у пациенток с плоскоклеточной гиперплазией и смешанной
дистрофией.
Наиболее значимым критерием излечиваемости послужило повторное
морфологическое исследование биопсийного материала тканей вульвы, которое в
100% случаев показало отсутствие патологических изменений через 2 месяца
после проведения сеанса фотодинамической терапии.
Субъективно все пациентки отмечали практически полное исчезновение
симптоматики: отсутствие симптомов жжения и болезненности было отмечено у
100% пациенток во всех группах. Жалобы на зуд, носящий изнуряющий характер
и в ряде случаев приводящий к развитию нервных расстройств, полностью
нивелировались у подавляющего большинства пациенток, что составило 82,3%
среди пациенток, страдающих склеротическим лишаем,
77,8% пациенток с
плоскоклеточной гиперплазией и у двух пациенток со смешанной дистрофией,
что составило 100%.
Эластичность тканей в связи с исчезновением сухости также улучшалась у
наблюдаемых пациенток: полностью была восстановлена у 90,2% пациенток со
склеротическим лишаем, у 87,5% с плоскоклеточной гиперплазией и у всех
пациенток со смешанной дистрофией.
Среди женщин, живущих половой жизнью и предъявляющих жалобы на
диспареунию, уже через 2 месяца после сеанса фотодинамической терапии
наблюдалось умеренно выраженное улучшение, что отметили 60,0% пациенток
среди пациенток со склеротическим лишаем вульвы и абсолютно все пациентки с
плоскоклеточной гиперплазией, предъявлявшие соответствующие жалобы.
Для
количественной
оценки
результатов
лечения
больных
с
дистрофическими заболеваниями вульвы после сеанса фотодинамической
терапии с внутривенным введением фотосенсибилизатора фотодитазин был
введен интегральный показатель результата лечения.
88
На первом этапе результаты лечения были отранжированы по степени
значимости.
Наиболее важными считались объективные критерии выздоровления.
Учитывая,
что
морфологическое
исследование
дает
наиболее
полную
верификацию результата лечения, этому критерию была присвоена наибольшая
степень значимости n=2. Остальным объективным критериям (косметический
эффект и цитологическое исследование) была присвоена степень важности n=1.
Посколько субъективные критерии результата лечения зависят не только от
самого результата лечения, но также и от психо-эмоциональных особенностей
личности пациентки, то субъективным критериям присвоили уровень значимости
n=0,5.
Каждый признак был оценен в диапазоне от 0 до 5 баллов следующим
образом в зависимости от степения проявления (для объективных критериев) или
отсутствия
(в
случае
субъективных
критериев)
признаков,
являющихся
критериями излечиваемости: полное - 5 баллов, частичное - 3 балла, отсутствие 0 баллов.
Интегральный показатель результата лечения P рассчитывался для каждой
пациентки по следующей формуле:
P=∑n j ∑xi j νi j
j
(4.1.)
i
где xi – оценка каждого признака (от 0 до 5 баллов),
i - номер оценки,
νi – частота встречаемости оценки признака в группе,
nj – степень значимости каждого признака,
j - номер признака.
Результаты расчетов интегральных показателей эффективности лечения в
зависимости от заболевания приведены в таблице 4.4.
89
Таблица 4.4.
Эффективность лечения методом фотодинамической терапии
у пациенток 1-й группы
Средний интегральный показатель
Заболевание
эффективности лечения (P)
Склеротический лишай
28,6
Плоскоклеточная гиперплазия
31,0
Смешанная дистрофия
30,0
В дальнейшем динамическое наблюдение за пациентками проводилось 1 раз
в год на протяжении 2-х лет. Учитывались описанные выше субъективные
показатели, а также проводилось диспансерное цитологическое исследование
соскоба с тканей вульвы.
При оценке лечения в долгосрочном периоде оценивалась частота развития
рецидивов заболевания. Данные представлены в таблице 4.5.
Таблица 4.5.
Количество рецидивов дистрофических заболеваний вульвы через 1 год после
фотодоинамической терапии с внутривенным введением фотосенсибилизатора
фотодитазин
Заболевание
Склеротический лишай,
n=46
Плоскоклеточная
гиперплазия, n=9
Количество рецидивов
Абс.
Отн., %
4
8,7%
1
11,1%
К сожалению, по разным причинам на контрольный осмотр через 1 год
явились не все пациентки наблюдаемой группы. Из 56 осмотренных пациенток у
90
46 первоначальным диагнозом был склеротический лишай, у 9 - плоскоклеточная
гиперплазия и у 1 - смешанная дистрофия).
Поскольку сделать выводы о возникновении рецидивов у единственной
пациентки со смешанной дистрофией невозможно, то эти данные не включены в
таблицу 4.5.
Результаты лечения и отсутствие рецидивов через 1 год больных
склеротическим лишаем и плоскоклеточной гиперплазией представлены на
рисунках 4.15 и 4.16.
Рис. 4.15. Пациентка М., 59 лет с диагнозом склеротический лишай
а) до лечения
б) через 1 год после ФДТ
Рис. 4.16. Пациентка Т., 67 лет с диагнозом плоскоклеточная гиперплазия
а) до лечения
б) через 1 год после ФДТ
91
В
среднем,
количество
рецидивов
через
1
год
после
проведения
фотодинамической терапии в первой группе составило 5 наблюдений (9,1%): 4
случая рецидива склеротического лишая (8,7% для данного заболевания), 1
случай (11,1%) рецидива плоскоклеточной гиперплазии. Случай рецидива
представлен на рисунке 4.17.
Все пациентки с рецидивами повторно прошли процедуру фотодинамической
терапии по той же схеме. При контрольных осмотрах через 2 мес и через 1 год
рецидивов выявлено не было ни в одном наблюдении.
Рис. 4.17. Больная В., 73 года. Склеротический лишай вульвы.
Случай рецидива через 1 год после ФДТ
а) до лечения
б) через 6 мес после ФДТ
Восстановление тканей вульвы
92
в) рецидив через 1 год после ФДТ
Дальнейшее динамическое наблюдение через 2 года после проведения сеанса
ФДТ проводилось 38 пациенткам и не выявило случаев рецидива.
Таким образом, эффективность фотодинамической терапии с внутривенным
введением фотосенсибилизатора фотодитазин в долгосрочном периоде 1 год
составила 89,7%, что является высоким результатом по сравнению с другими
способами лечения дистрофических заболеваний вульвы, описанными в главе 1.
Повторная процедура фотодинамической терапии для больных с рецидивами
привела к 100% излечиванию пациенток первой группы.
По сравнению с другими фотосенсибилизаторами, используемыми для
фотодинамической терапии при лечении дистрофических заболеваний вульвы,
фотодитазин имеет ряд преимуществ, выгодно отличающих его с точки зрения
безопасности и эффективности, что позволяет рекомендовать его в качестве
приоритетного фотосенсибилизатора для проведения фотодинамической терапии
пациенткам с дистрофическими заболеваниями вульвы, в том числе, в
амбулаторных условиях.
93
4.3. Лечение дистрофических заболеваний вульвы методом
фотодинамической терапии с аппликацией геля фотосенсибилизатора
фотодитазин
Фотодинамическая
терапия
с
использованием
0,5%
геля-пенетратора
фотодитазин была выполнена 33 пациенткам с дистрофическими заболеваниями
вульвы, которые составили вторую группу.
В
группу
входили
24
пациентки
с
подтвержденным
диагнозом
склеротический лишай вульвы, что составило 72,7%, 7 пациенток с диагнозом
плоскоклеточная гиперплазия вульвы (21,2%) и 2 пациентки со смешанной
дистрофией (6,1%).
Проведение сеанса фотодинамической терапии осуществлялось через 1 месяц
после взятия биопсии с тканей вульвы и завершения ее эпителизации.
Процедура фотодинамической терапии выполнялась при положении больной
лежа на гинекологическом кресле. На подготовительном этапе проводилась
обработка наружных половых органов, преддверия входа во влагалище, а также
стенок влагалища и шейки матки раствором антисепников. После чего выходное
отверстие уретры прикрывалось ватным тампоном.
На первом этапе проводилось нанесение 0,5% геля-пенетратора фотодитазин
ровным слоем толщиной 1мм на область преддверия входа во влагалище, на
область малых половых губ, на внутреннюю слизистую поверхность и наружную
кожную поверхность больших половых губ.
На
втором
этапе
происходило
накопление
геля-пенетратора
фотосенсибилизатора фотодитазин в патологических тканях, время экспозиции
составило
30
минут,
согласно
предписанной
методике
производителя
фотосенсибилизатора.
Спустя 30 минут после нанесения гель фотодитазин удалялся марлевым
тампоном, смоченным дистиллированной водой.
Лазерное
облучение
полупроводниковой
тканей
вульвы
терапевтической
проводилось
лазерной
с
использованием
установки
«Аткус-2»,
94
генерировавшей лазерное излучение с длиной волны 662 нм и выходной
мощностью на торце оптико-волоконного световода 2 Вт.
В зависимости от площади поражения время проведения лазерного
воздействия колебалось от 30 до 40 минут. Облучение лазером проводилось в
непрерывном режиме последовательно квадрантами с перекрытием. При этом
удельная доза лазерного облучения составляла 150-200 Дж/см2 .
В целом, отмечалась хорошая переносимость фотодинамической терапии с
использованием геля-пенетратора.
Во время проведения самой процедуры фотодинамической терапии ряд
пациенток испытывали следующие ощущения, представленные в таблице 4.6.
Таблица 4.6.
Ощущения пациенток во время проведения сеанса фотодинамической терапии с
использованием 0,5% геля-пенетратора фотодитазин
Количество пациентов,
Ощущения
n= 33
Абс.
Отн., %
Гипертермия
29
87,9%
Зуд
18
54,5%
Жжение
6
18,1%
9
27,3%
14
42,4%
Умеренная
болезненность
Выраженная
болезненность
Большинство пациенток (87,9%) во время проведения сеанса ФДТ отмечали
гипертермию, также наиболее часто больные отмечали зуд (54,5%) и выраженную
болезненность (42,4%).
95
Сравнение выраженности ощущений больных во время проведения сеансов
ФДТ при различных способах введения фотосенсибилизатора фотодитазин
пациенткам первой и второй группы представлено на рисунке 4.18.
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
II группа
Ум
Зу
ер
д
ен
на
Ж
Вы
я
же
бо
ни
ра
л
е
же
ез
не
нн
нн
ая
ос
бо
ть
ле
зн
ен
но
ст
ь
Ги
п
ер
ем
ия
I группа
Рис.4.18. Наблюдаемые симптомы при проведении сеансов ФДТ у пациенток
первой и второй групп
Нами
установлено,
что
по
сравнению
с
внутривенным
введением
фотосенсибилизатора фотодитазин при использовании 0,5% геля-пенетратора во
время сеанса фотодинамической терапии частота болезненных ощущений
возросла по сравненнию с первой группой с 4,7% (3 пациентки первой группы) до
69,7% (23 пациентки второй группы). У 14 больных второй группы, что составило
42,4%, болевые ощущения были сильно выражены, что потребовало применения
местного обезболивания в виде спрея 2% раствора лидокаина совместно с
внутримышечным введением ненаркотических анальгетиков. По сравнению со
96
второй группой у пациенток
первой группы сильных болевых ощущений,
требовавших обезболивания, не наблюдалось.
В раннем периоде сеанса фотодинамической терапии состояние всех
пациенток оценивалось как удовлетворительное. Все пациентки были активны
сразу после сеанса фотодинамической терапии. Симптоматика, встречающаяся в
первые 5 дней после сеанса ФДТ соответствовала описанной в подглаве 4.2. для
пациенток первой группы, которым
проводилось внутривенное введением
фотосенсибилизатора фотодитазин.
Ведение пациенток проводилось согласно алгоритму, выработанному и
подробно описанному в подглаве 4.2. и включающему соблюдение правил личной
гигиены, обработку наружных половых органов раствором фурациллина после
каждого акта мочеиспускания, применение свечей кеторол при возникновении
болевых ощущений, применение общей десенсибилизирующей терапии в течение
первых 5 суток после сеанса ФДТ (кестин, зодак, супрастин), ежедневное
применение мази офломелид на ночь в течение 7 дней после сеанса
фотодинамической терапии, крем депантол через 1 неделю после процедуры ФДТ
до полной эпителизации поверхностных тканей вульвы.
Формирование некротических масс на всю глубину поражения с начальными
признаками их отторжения и началом формирования фибриновых наложений на
слизистой ткани вульвы в среднем во второй группе пациенток занимало 5,7±0,4
дня.
Очищение раны и покрытие ее фибриноидными наложениями происходили в
среднем через 11,8±1,9 дня.
Начальный процесс эпителизации, носящий смешанный характер, в группе
пациенток с использованием фотодитазина в виде геля-пенетратора составил
32,1±1,8 дня.
Полное восстановление тканей вульвы у пациенток второй группы
происходило несколько дольше и заняло от 2-х до 2,5 месяцев.
97
В
таблице
4.7.
представлены
результаты
лечения
дистрофических
заболеваний вульвы с использованием геля–пенетратора фотодитазин через 2
месяца после фотодинамической терапии.
Таблица 4.7.
Результаты лечения пациенток второй группы
через 2 месяца после проведения сеанса ФДТ
Критерий
Склеротический
Плоскоклеточная
Смешанная
лишай
гиперплазия
дистрофия
n=24
n=7
n=2
абс.
%
абс.
%
абс.
%
ОБЪЕКТИВНЫЕ КРИТЕРИИ
Косметический
эффект
полный
14
58,3%
5
71,4%
2
100%
частичный
10
41,7%
2
28,6%
-
-
отсутствует
-
-
-
-
-
-
полный
18
75,0%
3
42,9%
2
100%
частичный
6
25,0%
4
57,1%
-
-
отсутствует
-
-
-
-
-
-
полный
24
100%
7
100%
2
100%
отсутствует
-
-
-
-
-
-
Цитологический
эффект
Морфологический
эффект
98
СУБЪЕКТИВНЫЕ КРИТЕРИИ
Зуд
n=24
n=6
n=1
полное отсутствие
20
83,3%
4 66,6% -
умеренное проявление
4
16,7%
1 16,7% 1 100%
-
-
без изменений
Эластичность ткани, сухость
-
1 16,7% -
n=14
n=6
n=1
полное отсутствие
11
78,6%
-
умеренное улучшение
3
21,4%
6 100% -
-
без изменений
-
-
-
-
Диспареуния
n=8
-
-
1 100%
-
n=2
-
полное отсутствие
4
50,0%
-
-
-
умеренное улучшение
4
50,0%
2 100% -
-
без изменений
-
-
-
-
Болезненность, жжение
n=13
-
-
-
n=5
n=1
полное отсутствие
10
76,9%
3 60,0% 1 100%
умеренное проявление
3
23,1%
2 40,0% -
-
без изменений
-
-
-
-
-
-
Динамическое наблюдение за пациентками проводилось также, как и в 1-й
группе, ежегодно на протяжении 2-х лет. Также учитывались субъективные
показатели и проводилось цитологическое исследование соскоба с тканей вульвы.
При оценке лечения в долгосрочном периоде оценивалась частота развития
рецидивов заболевания. Данные представлены в таблице 4.8.
99
Таблица 4.8.
Количество рецидивов дистрофических заболеваний вульвы через 1 год после
фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора фотодитазин
в виде 0,5% геля- пенетратора
Заболевание
Склеротический лишай,
n=24
Плоскоклеточная
гиперплазия, n=7
Количество рецидивов
Абс.
Отн., %
5
20,8%
2
28,6%
Из 33 пациенток 2-й группы динамическому динамическому наблюдению
через 1 год по разным причинам подверглась лишь 31 пациентка. Из 31
осмотренных пациенток 24 имели первоначальный диагноз склеротический
лишай, 7 - плоскоклеточная гиперплазия. В среднем, количество рецидивов через
1 год после проведения фотодинамической терапии во второй группе составило 7
наблюдений (22,6%): 5 рецидивов склеротического лишая (20,8% для данного
заболевания), 2 (28,6%) рецидива плоскоклеточной гиперплазии. Частота
рецидивов во 2-й группе была почти в 2,5 раза выше у пациенток со
склеротическим лишаем вульвы и более чем в
2,5 раза чаще у пациенток с
плоскоклеточной гиперплазией по сравнению с 1-й группой.
Все пациентки с рецидивами повторно прошли процедуру фотодинамической
терапии по той же схеме с использованием фотосенсибилизатора фотодитазин в
виде 0,5% геля - пенетратора. При контрольных осмотрах через 2 месяца и через 1
год рецидивов также выявлено не было.
Дальнейшее динамическое наблюдение через 2 года после проведения сеанса
ФДТ проводилось 17 пациенткам и не выявило случаев рецидива.
Результаты расчетов интегральных показателей эффективности лечения при
использование в качестве фотосенсибилизатора при фотодинамической терапии
100
гель–пенетратор фотодитазин, в зависимости от заболевания, а также в сравнении
с 1-й группой приведены в таблице 4.9.
Таблица 4.9.
Сравнительная эффективность лечения методом фотодинамической терапии у
пациенток 1-й и 2-й группы
Средний интегральный показатель эффективности
лечения (P)
Заболевание
Склеротический лишай
Плоскоклеточная
гиперплазия
Смешанная дистрофия
1 группа
2 группа
28,6
26,3
31,0
25,3
30,0
26,5
Как следует из представленных в таблице 4.9 данных, оценка сравнительной
результативности лечения методом фотодинамической терапии с использованием
разных путей доставки фотосенсибилизатора фотодитазин к патологическим
тканям вульвы показала более высокие интегральные показатели в группе
пациенток, которым фотодитазин в качестве фотосенсибилизатора вводился
внутривенно капельно по сравнению с пациентками, у которых использовался
фотодитазин в виде 0,5% геля–пенетратора. Наибольшее различие значения
показателей отмечалось у пациенток с диагнозом плоскоклеточной гиперплазии.
4.4. Оценка противовирусного эффекта фотодинамической терапии у
исследуемых пациенток
Учитывая доказанную роль вируса папилломы человека в развитии рака
вульвы, нами было проведено исследование по оценке противовирусного эффекта
воздействия фотодинамической терапии на патологические ткани вульвы,
пораженные вирусом папилломы человека.
101
Эффект оценивался по результатам исследования соскоба с вульвы методом
ПЦР с ДНК-типированием после проведения фотодинамической терапии.
Исследования показали отсутствие ВПЧ при ПЦР- диагностике соскоба с
поверхности тканей вульвы в подавляющем большинстве наблюдений через 2
месяца после проведения сеансов фотодинамической терапии у пациенток первой
и второй групп. Среди наблюдаемых пациенток в возрастном диапазоне от 46 до
55 лет у 3 пациенток было повторно обнаружено носительство вируса папилломы
человека низкоонкогенных типов.
Результаты противовирусного эффекта фотодинамической терапии по
возрастным группам представлены на рисунке 4.19.
100%
90%
80%
70%
Отсутствие ВПЧ
60%
50%
Низкоонкогенные типы ВПЧ
40%
Высокоонкогенные типы
ВПЧ
30%
20%
10%
0%
До После До После До После До После
До 45 лет
46-55 лет
56-65 лет
> 65 лет
Рис. 4.19. Наличие ВПЧ до и после проведения ФДТ
Нами установлено, что способы введения фотосенсибилизатора фотодитазин
не влияют на противовирусный эффект (рисунок 4.20). Из 3-х пациенток в
возрастном диапазоне 46-55 лет, у которых повторно было выявлено носительство
вируса папилломы человека низкоонкогенных типов, 2 пациентки относились к
первой группе (внутривенное введение фотодитазина), а 1 – ко второй группе
(нанесение фотодитазина в виде геля-пенетратора).
102
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Отсутствие ВПЧ
Низкоонкогенные типы ВПЧ
Высокоонкогенные типы
ВПЧ
До
После
До
1группа
После
2 группа
Рис. 4.20. Наличие ВПЧ до и после проведения ФДТ по группам
Таким образом, нами было доказано, что применение фотодинамической
терапии с фотосенсибилизатором фотодитазин оказывает противовирусный
иммуномодулирующий эффект, что является эффективной профилактикой
развития рака вульвы на фоне дистрофических заболеваний вульвы.
4.5. Клинический случай
Пациентка М., 50 лет, обратилась с жалобами на мучительный, упорный,
изнуряющий зуд, жжение в области наружных половых органов, резко
усиливающиеся в ночное время, при перегревании после посещения сауны, после
физической нагрузки, а также на диспареунию. Вышепредъявленные жалобы
беспокоят пациентку уже на протяжении трех лет. В поликлинике по месту
жительства
прохождения
периодически
первых
курсами
курсов
назначалались
такого
лечения
свечи
овестин.
пациентка
После
испытывала
незначительное улучшение изнуряющей симптоматики, в дальнейшем эффекта
уже не было.
Из анамнеза известно: наследственность не отягощена, аллергоанамнез не
отягощен, гормонотерапия Л-тироксин 50мкг/сут по поводу гипотиреоза,
эпидемиологический анамнез не отягощен, менструация с 15 лет, менструальные
103
выделения в течение 4-5 дней через 28-30 дней, умеренные, безболезненные,
регулярные. Менопауза наступила в 46 лет. Пациентка находится в постменопаузе
в течение четырех лет. В анамнезе 6 беременностей, из них одни срочные роды,
без осложнений, 5 абортов, выкидышей не было. Из соматических заболеваний:
гипотиреоз, медикаментозно компенсированный. Гинекологические заболевания
отрицает.
Данные общеклинических анализов в пределах нормы.
При общем осмотре и вульвоскопии выявлены изменения кожно-слизистого
покрова вульвы: они истончены, блестящие, сухие, депегментированые, легко
ранимые, напоминают пергамент. Большие половые губы практически полностью
атрофированы, спаечный процесс в области верхней трети большых и малых
половых губ формирует так называемый «склеротический треугольник». В
области правой паховой складки визуализируется папилломатозное разрастание
до 4 мм в диаметре.
При цитологическом исследовании соскоба с вульвы выявлено: небольшое
количество плоского эпителия (глубокие слои) и безъядерные клетки - «чешуйки»
в большом количестве. Заключение: Гиперкератоз. Атипических клеток не
найдено.
По данным гистологического исследования вульвы выявлено: плоский
эпителий поверхностных слоев без особенностей, в подлежащих слоях признаки
хронического воспаления, подкожно-жировой слой резко истончен. При биопсии
папилломатозного
формированием
разрастания
папилломатоза
выявлено
и
утолщение
паракератозом,
в
рогового
слоя
подлежащих
с
слоях
незначительное количество койлоцитов.
При исследовании ПЦР соскоба с вульвы на ВПЧ с ДНК типированием было
обнаружено носительство ВПЧ 31 типа.
При исследовании гормонального профиля крови уровень ЛГ - 16,372 Mlu/ml,
ФСГ - 25,91 Mlu/ml, эстрадиол 0 Pg/ml, что является нижней границей возрастной
нормы.
104
На основание данных обследования был выставлен диагноз склеротический
лишай вульвы. Папиллома вульвы. Носительство ВПЧ 31 типа (рисунки 4.21 4.22).
Рис. 4.21. Пациентка М., 50 лет, с морфологически подтвержденным
диагнозом склеротический лишай вульвы до сеанса фотодинамической терапии
Рис. 4.22. Пациентка М., 50 лет, папиллома наружных половых органов.
Носительство ВПЧ 31 типа
Данной пациентке были произведены радиоволновое удаление папилломы
вульвы
и
фотодинамическая
терапия
(ФДТ)
вульвы.
В
качестве
фотосенсибилизатора (ФС) для проведения ФДТ нами использовался ФС
105
фотодитазин («Вета-Гранд», Россия) в виде раствора для внутривенного введения
в дозе 1 мг/кг массы тела. Облучение вульвы осуществлялось через 2 часа после
внутривенного введения ФС с помощью диодного лазерной установки «Аткус-2»
(«Полупроводниковые приборы», Россия). Световое воздействие проводили во
фракционном режиме. Длина волны излучения составляла 662 нм, мощность
лазерного излучения на торце световода составила 2 мВт, плотность энергии 100150 Дж\см2 для вульвы.
После проведения процедуры проводилась обработка области наружных
половых органов раствором антисептиков и антибактериальной мазью в течение
семи дней с последующим использованием крема депантол до полной
эпителизации. Весь период до полного заживления пациентка тщательно
проводила гигиенические мероприятия (рисунки. 4.23-4.26).
Рис. 4.23. Пациентка М., 50 лет, через 2 недели после сеанса
фотодинамической терапии с использованием внутривенного введения
фотосенсибилизатора фотодитазин
106
Рис. 4.24. Пациентка М., 50 лет, через 1 месяц после сеанса
фотодинамической терапии с использованием внутривенного введения
фотосенсибилизатора фотодитазин
Рис. 4.25. Пациентка М., 50 лет, через 2 месяца после сеанса
фотодинамической терапии с использованием внутривенного введения
фотосенсибилизатора фотодитазин
107
Рис. 4.26. Пациентка М., 50 лет, через 2,5 месяца после сеанса
фотодинамической терапии с использованием внутривенного введения
фотосенсибилизатора фотодитазин
Лечебный эффект оценивался визуально, на основании жалоб на отсутствие
зуда в области вульвы, цитологического исследования соскоба с
вульвы и
повторной биопсии вульвы через 2,5 месяца после полного заживления и
восстановления эпителия. При наблюдении в течение 1,5 лет было подтверждено,
что лечебный эффект сохранялся, а рецидив не наблюдался.
Противовирусный эффект ФДТ оценивался после повторной ПЦР с ДНК
типированием ВПЧ с поверхности вульвы, при котором ВПЧ у данной пациентки
не был обнаружен.
Побочная реакция была отмечена и заключалась лишь в незначительном
болевом синдроме после проведения процедуры ФДТ в период отхождении
струпа, которая купировалась приемом нестероидных противовоспалительных
средств.
Таким образом в ходе проведенного нами лечения пациентки был достигнут
как клинический эффект, так и положительный противовирусный эффект в
отношении ВПЧ.
108
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
По данным разных исследователей, дистрофия вульвы занимает от 0,6% до
9% в структуре общей гинекологической патологии. Основная возрастная группа
- пациентки в возрасте старше 50 лет.
Однако все чаще, по литературным данным, встречаются заболевшие
женщины, находящиеся в препубертатном, пубертатном, репродуктивном и
перименопазуальном возрасте.
В настоящее время этиология и патогенез дистрофических заболеваний
вульвы остаются не до конца изученными. Отсутствие единых
взглядов на
этиологию и патогенез дистрофий вульвы обусловило применение различных
методов их лечения.
И хотя предложено множество методов лечения этих
заболеваний, включая консервативные и хирургические, существующие методы
не отличаются высокой эффективностью, часто не приводят к полному
устранению
морфологических
признаков
заболевания,
имеют
множество
побочных эффектов, не предотвращают возникновения рецидивов заболевания и
не являются профилактикой злокачественной трансформации тканей вульвы.
Кроме того, многие из применяемых в настоящее время методов лечения
имеют противопоказания для больных с тяжелой сопутстующей соматической
патологией, которых достаточно много среди пациенток с дистрофическими
заболеваниями вульвы.
Дистрофические заболевания вульвы характеризуются длительным течением
болезни, наличием трудно переносимых больными. мучительных симптомов,
частыми рецидивами. Поэтому эти заболевания крайне неблагоприятно влияют на
качество жизни женщин и требуют поиска эффективного способа их лечения.
В
настоящей
работе
изучались
фотодинамической
терапии
фотосенсибилизатора
второго
с
клинические
использованием
поколения
дистрофических заболеваний вульвы.
аспекты
фотодитазин
применения
отечественного
для
лечения
109
Фотодинамическая терапия - перспективный высокотехнологический метод
лечения, в основе которого лежит деструкция патологических биологических
тканей при взаимодействии светового излучения определенной длины волны и
фотосенсибилизатора, введенного в организм больного.
Интерес к этому методу лечения вызван значительными преимуществами
метода ФДТ,
к которым относятся его избирательное воздействие на
патологические ткани, малая инвазивность, возможность проведения повторных
курсов лечения, а также отсутствие токсических и иммунодепрессивных реакций.
Возможность применения этого метода для больных, которым хирургические
методы
лечения
по
разным
причинам
противопоказаны,
а
проводимая
консервативная терапия не показала своей эффективности, также обусловила
актуальность изучения нового метода лечения дистрофических заболеваний
вульвы.
В настояшей работе впервые для лечения дистрофических заболеваний
вульвы использовался отечественный фотосенсибилизатор второго поколения
фотодитазин.
Интерес к изучению возможностей применения фотодитазина было основан
на свойствах этого фотосенсибилизатора, являющихся преимуществом по
сравнению с другими фотосенсибилизаторами.
К
этим
приемуществам
мы
относим
следующие
характеристики
фотодитазина: положение максимума поглощения фотодитазина, равное длине
волны излучения 662 нм, что соответствует красной длинноволновой области
спектра, обладающей максимальной проникающей способностью, благоприятную
фармакодинамику (быстрое время накопления в патологических тканях,
элиминация до 90% в течение первых 24 часов после введения), высокую
избирательность к патологическим тканям, высокую проникающую способность в
ткани; высокую фотоцитотоксичность, низкую темновую фототоксичность;
низкую аллергенность препарата.
110
В
настоящей
работе
доказана
эффективность
использования
фотосенсибилизатора фотодитазин для лечения дистрофических заболеваний
вульвы.
В исследование были включены 97 пациенток с подтвержденным диагнозом
дистрофических
заболеваний
вульвы
(склеротический
лишай
и/или
гиперпластическая гиперплазия), не имеющие противопоказаний для проведения
сеансов фотодинамической терапии. Возраст пациенток находился в интерваале
от 26 до 80т лет. Большинство больных (81%) ранее безуспешно лечились,
используя консервативные, а некоторые хирургические методы лечения, которые
показали низкую эффективность и возникновение рецидивов у этих больных.
Для изучения различных методов использования фотосенсибилизатора
фотодитазин все больные были разделены на две группы.
Пациенткам 1-й группы (64 женщины) фотосенсибилизатор фотодитазин
вводился внутривенно. Пациенткам 2-й группы (33 больных) перед процедурой
фотодинамической терапии наносилась аппликация геля фотодитазин.
В каждой группе присутствовали пациентки со склеротическим лишаем, с
плоскоклеточной гиперплазией, а также с их сочетанием (смешанная дистрофия).
На первом этапе изучалась кинетика накопления фотосенсибилизатора
фотодитазин в патологических тканях вульвы при его внутривенном введении.
Для этого использовался метод флюоресцентной спектрометрии. Было показано.
что максимум накопления фотодитазина приходится на промежуток времени 120
мин после его внутривенного введения. Полученные данные флюоресцентной
спектрометрии обусловили определение времени 120 мин между внутривенным
введением фотосенсибилизатора фотодитазин и началом проведения сеанса
фотодинамической терапии по нашей методике в качестве оптимального.
Пациенткам
1-й
группы
фотосенсибилизатор
фотодитазин
вводился
внутривенно капельно из расчета 1 мг/кг массы тела на 200 мл 0,9% раствора
NaCl.
У абсолютного большинства пациенток внутривенное введение фотодитазина
не вызвало никаких побочных реакций.
111
Через 2 часа пациенткам 1-й группы проводилось лазерное облучение тканей
вульвы в течение 30-40 мин в зависимости от площади поражения.
Неприятные ощущения, испытываемые пациентками во время сеанса
фотодинамической терапии, были выражены незначительно и не требовали
дополнительного обезболивания или же прекращения проведения сеанса ФДТ и
хорошо переносились пациентками.
После проведения сеанса фотодинамической терапии в раннем периоде
состояние всех пациенток оценивалось как удовлетворительное. Все пациентки
были сразу после сеанса фотодинамической терапии активизированы.
В ходе динамического наблюдения за пациентками после лечения были
изучены
основные
закономерности
протекания
процессов
отторжения
патологических тканей и заживления тканей вульвы.
Через 1 неделю после сеанса фотодинамической терапии формировались
некротические массы на всю толщину поражения с начальными признаками их
отторжения и начинается формирование фибриновых наложений на слизистой
ткани вульвы. В среднем, в 1-й группе пациенток эта стадия продолжалась в
течение 6,5±0,3 дней.
Через 2 недели после сеанса фотодинамической терапии некротические ткани
полностью отторглись, рана очистилась и покрылась полностью фибриноидными
наложениями, под которым начинался процесс эпителизации патологических
тканей вульвы. В среднем, в 1-й группе пациенток эта стадия продолжалась до
13,8±1,2 дней.
Через 1 месяц наблюдался начальный процесс эпителизации, носящий
смешанный характер: наблюдалась как краевая эпителизация, так и эпителизация
под фибриноидными наложениями с формированиями тонкой грануляционной
ткани.
В среднем, данная стадия у пациенток 1-й группы длилась 27±3,4 дней и
зависела, главным образом, от репаративных свойств организма.
112
Через 2 месяца после сеанса фотодинамической терапии ткани вульвы были
полностью восстановлены, ткань равномерно окрашена, большие половые губы
четче контурированы.
Результаты лечения в краткосрочном периоде оценивались через 2 месяца
после проведения сеанса фотодинамической терапии. Было выбрано несколько
объективных и субъективных критериев результативности лечения.
Объективными критериями являлись визуальный косметический эффект,
цитологическая картина, морфологическая картина по данным гистологического
исследования.
К субъективным критериям мы отнесли следующие признаки: зуд,
эластичность ткани и ее сухость, характер половой жизни. Все субъективные
критерии
выздоравления
оценивались
самостоятельно
пациентками
по
результатам заполнения опросных листов.
Через два месяца после проведения сеанса ФДТ у всех пациенток 1-й группы
как со склеротическим лишаем и плоскоклеточной гиперплазией, так и с их
сочетанием отмечался положительный клинический эффект, подтвержденный
субъективными и обьективными оценками.
Полная эпителизация и отсутствие патологических очагов, то есть полный
косметический эффект, наблюдался
в 96,1% у пациенток со склеротическим
лишаем вульвы, в 90,9% у пациенток с плоскоклеточной гипералазией и у 100%
со смешанной дистрофией. В остальных случаях отмечался частичный
косметический эффект, что составило 3,9% среди пациенток со склеротическим
лишаем и 9,1% пациенток с плоскоклеточной гиперплазией.
Цитологическая картина, характеризующаяся значительным уменьшением
очагов гиперкератоза, наблюдалась у 90,2% пациенток со склеротическим лишаем
и в 100% случаев у пациенток с плоскоклеточной гиперплазией и смешанной
дистрофией.
Наиболее значимым критерием излечиваемости послужило повторное
морфологическое исследование биопсийного материала тканей вульвы, которое в
113
100% случаев показало отсутствие патологических изменений через 2 месяца
после проведения сеанса фотодинамической терапии.
Субъективно все пациентки отмечали практически полное исчезновение
симптоматики: отсутствие симптомов жжения и болезненности было отмечено у
100% пациенток во всех диагностических подгруппах. Жалобы на зуд, носящий
изнуряющий характер и в ряде случаев приводящий к развитию нервных
расстройств,
полностью
нивелировались
у
подавляющего
большинства
пациенток, что составило 82,3% среди пациенток, страдающих склеротическим
лишаем, 77,8% пациенток с плоскоклеточной гиперплазией и у двух пациенток со
смешанной дистрофией, что составило 100%.
Эластичность тканей в связи с исчезновением сухости также улучшалась у
наблюдаемых пациенток: полностью была восстановлена у 90,2% пациенток со
склеротическим лишаем, у 87,5% с плоскоклеточной гиперплазией и у всех
пациенток со смешанной дистрофией.
Среди женщин, живущих половой жизнью и предъявляющих жалобы на
диспареунию, уже через 2 месяца после сеанса фотодинамической терапии
наблюдалось умеренно выраженное улучшение, что отметили 60,0% пациенток
среди пациенток со склеротическим лишаем вульвы и абсолютного все пациентки
с плоскоклеточной гиперплазией, предъявлявшие соответствующие жалобы.
При изучении эффективности лечения в долгосрочном периоде оценивалась
частота
развития
рецидивов
заболевания
через
1
год.
Эффективность
фотодинамической терапии с внутривенным введением фотосенсибилизатора
фотодитазин в долгосрочном периоде 1 год составила 90,9% , что является более
высоким
результатом
по
сравнению
с
другими
способами
лечения
дистрофических заболеваний вульвы,
Рецидив заболевания наблюдался у 9,1% обследованных пациенток 1-й
группы
(8,7%
у пациенток
со склеротическим лишаем и
11,1%
при
плоскоклеточной гиперплазии). Всем пациенткам с рецидивами была повторно
проведена процедура фотодинамической терапии по той же схеме, после которой
114
было достигнуто излечение у 100% больных при осмотрах через 2 мес и через 1
год.
Пациенткам 2-й группы фотосенсибилизатор фотодитазин наносился на
вульву местно в виде 0,5% геля-пенетратора по методике производителя Ветагранд.
По сравнению с внутривенным введением фотосенсибилизатора фотодитазин
при использовании геля-пенетратора во время сеанса фотодинамической терапии
частота болезненных ощущений возросла с 4,7% до 72,2%. У 8 больных, (44,4%),
пациенток болевые ощущения были более выражены, что потребовало
применения местного обезболивания .
Формирование некротических масс на всю толщину поражения с начальными
признаками их отторжения и началом формирования фибриновых наложений на
слизистой ткани вульвы в среднем во второй группе пациенток занимало 5,7±0,4
дня.
Очищение раны и покрытие ее фибриноидными наложениями происходила в
среднем через 11,8±1,9 дня.
Начальный процесс эпителизации, носящий смешанный характер, в группе
пациенток с использованием фотодитазина в виде геля-пенетратора составил
32,1±1,8 дня.
В целом, полное восстановление тканей вульвы у пациенток 2-й группы
происходило несколько дольше по сравнению с 1-й группой и заняло от 2-х до 2,5
месяцев.
Количество рецидивов через 1 год после проведения фотодинамической
терапии во второй группе составило
в общем 22,6% (20,8% у пациенток со
склеротическим лишаем и 28,6% рецидива плоскоклеточной гиперплазии).
Частота рецидивов во 2-й группе была в 2 раза выше у пациенток со
склеротическим лишаем вульвы и в 3 раза чаще по сравнению с 1-й группой
рецидивы встречались у пациенток с плоскоклеточной гиперплазией.
Все пациентки с рецидивами повторно прошли процедуру фотодинамической
терапии по той же схеме с использованием фотосенсибилизатора фотодитазин в
115
виде 0,5% геля – пенетратора, после чего был отмечено излечение у 100%
больных.
Для
количественной
оценки
результатов
лечения
больных
с
дистрофическими заболеваниями вульвы после сеанса фотодинамической
терапии с внутривенным введением фотосенсибилизатора фотодитазин и
сравнением результатов лечения пациенток 1-й и 2-й групп был расчитан
интегральный
показатель
результата
лечения.
Оценка
сравнительной
результативности лечения методом фотодинамической терапии с использованием
разных путей доставки фотосенсибилизатора фотодитазин к патологическим
тканям вульвы показала более высокие интегральные показатели в группе
пациенток, которым фотодитазин в качестве фотосенсибилизатора вводился
внутривенно капельно по сравнению с пациентками, у которых использовался
фотодитазин в виде 0,5% геля–пенетратора. Наибольшее различие значений
показателей отмечалось у пациенток с диагнозом плоскоклеточной гиперплазии.
Доказанные приемущества фотосенсибилизатора фотодитазин о сравнению с
другими фотосенсибилизаторами в плане эффективности и безопасности
позволяют рекомендовать его в качестве приоритетного фотосенсибилизатора для
проведения
фотодинамической
терапии
пациенткам
с
дистрофическими
заболеваниями вульвы, в том числе, в амбулаторных условиях, а предложенную
методику
фотодинамической
дистрофических
заболеваний
вульвы
при
внутривенном введении фотодитазина считать наиболее эффективной.
Кроме того, было доказано, что применение фотодинамической терапии с
фотосенсибилизатором
иммуномодулирующий
фотодитазин
эффект,
что
оказывает
является
противовирусный
эффективной
вторичной
профилактикой развития рака вульвы на фоне дистрофических заболеваний
вульвы.
116
ВЫВОДЫ
Проведенные
1.
исследования
доказали
эффективность
лечения
дистрофических заболеваний вульвы методом фотодинамической терапии с
использованием в качестве фотосенсибилизатора препарата второго поколения
фотодитазин. Полная клиническая ремиссия через 1 год после проведения ФДТ
наблюдалась в 89,7% случаев в 1 группе и в 78,8%- во 2 группе. При повторном
сеансе ФДТ в случаях рецидивов достигнуто излечение в 100% случаев. Простота
выполнения ФДТ, хорошая переносимость, быстрая реабилитация больных
позволя.т рекомендовать этот метод для применения в амбулаторных условиях
или стационарах одного дня,
Спектрально-флюоресцентные
2.
исследования
выявили,
что
фотосенсибилизатор фотодитазин избирательно накапливается в тканях вульвы у
пациенток с дистрофическими заболеваниями вульвы. Максимум накопления
происходит через 120 минут после внутривенного введения фотосенсибилизатора.
Это
промежуток
времени
(120
мин)
между
внутривенным
введением
фотосенсибилизатора фотодитазин и началом проведения фотодинамической
терапии является оптимальным в методике лечения.
Внутривенный способ введения фотодитазина по сравнению с
3.
местным
нанесением
его
в
виде
геля-пенетратора
показал
большую
эффективность, а также значительно меньшее количество рецидивов через 1 год
после
проведения
процедуры
ФДТ
(при
внутривенном
использовании
фотодитазина - 10,7%, при использовании геля-пенетратора - 21,2%).
4.
Применение фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором
фотодитазин оказывает противовирусный эффект, что является эффективной
вторичной профилактикой развития рака вульвы на фоне дистрофических
заболеваний вульвы.
117
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Фотодинамическая
терапия
с
применением
фотосенсибилизатора
фотодитазин является эффективным методом лечения дистрофических
заболеваний вульвы.
2. Возможны два способа введения фотосенсибилизатор фотодитазин:
внутривенный или местный в виде использования геля-пенетратора.
3. При внутривенном введении фотосенсибилизатора фотодитазин лазерное
облучение необходимо начинать через 2 часа после введения препарата, что
обеспечивает максимальное его накопление в патологических тканях
вульвы.
4. Необходимо динамическое наблюдение за больными с дистрофическими
заболеваниями вульвы в течение 1 года после проведения сеанса ФДТ.
5. Методическая простота использования метода ФДТ, а также отсутствие
необходимости в применении анестезиологического пособия позволяет
рекомендовать данный метод лечения для использования в амбулаторных
условиях или стационаре одного дня.
118
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВПГ вирус простого герпеса
ВПЧ вирус папилломы человека
ДЗВ дистрофические заболевания вульвы
КУФ коротковолновое ультрафиолетовое излучение
УФО ультрафиолетовое облучение
ФДТ фотодинамическая терапия
ФС фотосенсибилизатор
ФСГ фолликулостимулирующий гормон
ЛГ
лютеонизирующий гормон
119
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Адаскевич, В.П. Местные кортикостероиды в терапии кожных заболеваний
/ В.П. Адаскевич // Вестник фармации. - 2006. - № 3-33. - С. 75-81.
2.
Андреева, Е.Н. Роль импульсного электрического тока в патогенетической
терапии хронических дистрофических заболеваний вульвы / Е.Н. Андреева,
Л.Е. Шарапова, Г.А. Коршунова, А.А. Чехонацкий А.А. // Вестник
восстановительной медицины. – 2010. - № 5. – С. 58-61.
3.
Ашрафян, Л.А. Рак вульвы - этиопатогенетические факторы / Л.А.
Ашрафян, Н.В. Харченко, Е.В. Степанова, Н.А. Бабаева // Российский
онкологический журнал. – 2004. - № 5. - С. 22-25.
4.
Ашрафян, Л.А. Рак вульвы и его возможные предшественники / Л.А.
Ашрафян, Н.В. Харченко // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы.
– М.: МЕДпрессинформ, 2003. – С. 346-366.
5.
Ашрафян, Л.А. Рак вульвы: этиопатогенетическая концепция / Л.А.
Ашрафян, Н.В. Харченко, В.И. Киселев и др. // М.: Молодая гвардия, 2006.
– С. 192.
6.
Ашрафян,
Л.А.
Состояние
рецепторного
аппарата
вульвы
при
склеротическом лишае / Л.А. Ашрафян Л.А., Н.В. Харченко, Н.А. Бабаева и
др. // Вестник российского университета дружбы народов. Серия: медицина.
– 2006. - № 1. - С. 88-94.
7.
Балан, В.Е. Урогенитальные расстройства в климактерии (клиника,
диагностика, лечение) / В.Е. Балан, В.В. Муравьева, В.П. Сметник //
Проблемы репродукции. – 1996. - № 6. – С. 50-54.
8.
Бохман, Я.В. Лекции по онкогинекологии / Я.В. Бохман // М.: МИА, 2007. –
С. 304.
9.
Бохман, Я.В., Койро М.А., Таджибаева Ю.Т. Злокачественные опухоли
вульвы / Я.В. Бохман, М.А. Койро, Ю.Т. Таджибаева // Ташкент: Медицина,
1986. – С. 159.
120
10.
Бургхардт, Э. Кольпоскопия. Атлас и руководство / Э. Бургхардт //М.:
Медицинская литература. – 2008. – С. 176.
11.
Бычков, В.И. Оценка фактора риска развития фоновых и предраковых
заболеваний шейки матки / В.И. Бычков, А.И. Рог
// Акушерство и
гинекология. – 1991. - № 5. – С. 53-54.
12.
Василевская, Л.Н. Кольпоскопия / Л.Н. Василевская // М.: Медицина, 1986.
– С. 160.
13.
Вихляева, Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М. Вихляева,
Б.И. Железнов, В.Н. Запорожан и др. // М.: МИА, 1997. - С. 768.
14.
Вихляева, Е.М. Постменопаузальный синдром и стратегия заместительной
гормональной терапии / Е.М. Вихляева // Акушерство и гинекология. –
1997. - № 5. – С. 51-56.
15.
Гейниц, А.В. Фотодинамическая терапия в лечебной практике / А.В.
Гейниц, Р.Ф. Баум, А.М. Зарецкий // Лечащий врач. - 2005. - № 2. - С. 74-75.
16.
Гельфонд, М.Л. Фотодинамическая терапия в комбинированном лечении
злокачественных новообразований: настоящее и будущее / М.Л. Гельфонд,
А.И. Арсеньев, Е.В. Левченко и др. // Лазерная медицина. – 2012. - Т. 16. –
№ 2. - С. 25-30.
17.
Гельфонд, М.Л. Фотодинамическая терапия в онкологии / М.Л. Гельфонд //
Практическая онкология. - 2007. - № 4. – С. 204-210.
18.
Гельфонд,
М.Л.,
Фотодинамическая
терапия
с
фотодитазином
в
комбинированном лечении трахеобронхиального рака и рака пищевода /
М.Л.
Гельфонд,
А.И.
Арсеньев,
А.С.
Барчук
//
Российский
биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3. - № 2. - С. 49–50.
19.
Гилязутдинова, З.Ш. Функциональные и патологические изменения в менои постменопаузальных периодах у женщин / З.Ш. Гилязутдинова, Б.Г.
Садыкова // Казань: Медицина, 1995. – С. 187.
20.
Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц // М.: Практика,
1999. – C. 459.
121
21.
Гольберт, З.В. Морфогенез рака (предрак, преинвазивный и ранний
инвазивный рак) / З.В. Гольберт, Г.А Лавникова, Г.А. Франк // Ранняя
онкологическая патология. – Л.: Медицина, 1985. – С. 56-74.
22.
Губайдуллина, Т.Н. Результаты хирургического лечения с применением
реконструктивно-пластических
операций
у
больных
с
фоновыми
заболеваниями, предраком и начальными формами рака вульвы / Т.Н.
Губайдуллина, А.В. Жаров, Г.В. Сычугов // Уральский медицинский
журнал. – 2009. - № 1. - С. 99-104.
23.
Декстер, Л.И. Изменения нервных волокон в тканях вульвы при краурозе и
лейкоплакии / Л.И. Декстер, Э.Л.Нейштадт // Вопросы онкологии. – 1965. № 9. – С. 12-19.
24.
Джибладзе, Т.А. Применение лазерных технологий для диагностики и
лечения заболеваний органов репродуктивной системы : автореф. дис. … дра мед. наук : 14.00.01 / Джибладзе Теа Амирановна. - М., 2004. – С. 44.
25.
Жаров, А.В. Комбинированные и реконструктивно- пластические операции
у больных раком вульвы : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.14 / Жаров
Александр Владимирович. – М., 2002. – 50 с.
26.
Жаров, А.В. Комбинированные и реконструктивно-пластические операции
при лечении предопухолевых заболеваний вульвы / А.В. Жаров, Е.В.
Котляров // Акушерство и гинекология. – 2001. - № 6. – С. 39-43.
27.
Жаров,
А.В.
Комбинированные
оперативные
вмешательства
при
хирургическом лечении больных раком вульвы / А.В. Жаров // Челябинск:
ГОУ
ДПО
Уральская
Государственная
медицинская
академия
дополнительного образования, 2004. – С. 32.
28.
Жаров, А.В. Особенности клинического течения и хирургическое лечение
больных раком вульвы : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.27 / Жаров
Александр Владимирович. - Челябинск, 1995. – 25 с.
29.
Жаров, А.В. Хирургическое лечение крауроза и лейкоплакии вульвы / А.В.
Жаров, Е.В. Котляров, Б.И. Медведев // Акушерство и гинекология. – 1996.
- № 5. – С. 39-40.
122
30.
Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Под редакцией проф. В.Н.
Прилепской. - М.: МЕДпресс, 1999. – С. 406.
31.
Зайнуллина, Р.М. Оптимизация лечения дистрофических заболеваний
вульвы у женщин в постменопаузальном периоде / Р.М. Зайнуллина, Н.Н.
Глебова, Н.З. Валиуллина // Российский вестник акушера-гинеколога. –
2001 -2002. - Т 1. - Вып. 1. – С. 31-33.
32.
Зуев, В.М. Лечение доброкачественных заболеваний шейки матки,
влагалища и вульвы с помощью CO2 – лазера : автореф. дис. … канд. мед.
наук: 14.00.01 / Зуев Владимир Михайлович. - М.: 1988. - 25 с.
33.
Иванов, А.Е. Лазерная терапия в лечении крауроза и лейкоплакии вульвы :
автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.01, 14.00.14 / Иванов Александр
Евгеньевич. – М.: 2006. – 25 с.
34.
Ищук, А.В. Фотодинамическая терапия: история развития метода и его
практическое применение в лечении гнойных ран и трофических язв
нижних конечностей / А.В. Ищук // Медицинский журнал. - 2007. - № 4. – С.
120-125.
35.
Казаков, И.В. Влияние комбинированной лазерной терапии на перекисное
окисление липидов у больных дистрофическими заболеваниями вульвы /
И.В. Казаков, К.И. Малевич, П.С. Русакевич // Здравоохранение. – 1997. - №
7. – С. 8-9.
36.
Казаков, И.В. Эндокринная функция яичников и коры надпочечников при
дистрофических заболеваниях вульвы / И.В. Казаков, К.И. Малевич, П.С.
Русакевич // Здравоохранение. - 1997. - № 5. – С. 12-14.
37.
Кауфман, Р. Доброкачественные заболевания вульвы и влагалища / Р.
Кауфман, С. Фаро, Д. Браун // М.: Бином, 2009. - С. 548.
38.
Кононова, И.И. Инфекционный фактор в генезе дистрофических изменений
вульвы / И.И. Кононова, Т.А. Обоскалова, И.Н. Иванова // Врач. - 2009. - №
3. - С. 82-83.
123
39.
Костава, М.И. Дистрофические заболевания вульвы / М.И. Костава //
Заболевания шейки матки, влагалища, вульвы Под ред. проф. В.И.
Прилепской. – М.: МЕДпрессинформ, 2003. – С.331-341.
40.
Крапошина, Т.П. Лечение заболеваний нижнего отдела генитального тракта
с помощью лазера средней мощности на парах меди / Т.П. Крапошина, Г.Н.
Минкина, Т.П. Захарова // Вестник Российской ассоциации акушеров
гинекологов. – 1996. - № 3. - С. 102-104.
41.
Кулагин, В.И. Проблемы патогенеза и терапии крауроза вульвы / В.И.
Кулагин, А.М. Горчаков, Е.И. Маркина // Хронически дерматозы: новые
аспекты патогенеза и терапии. Инфекции, передающиеся половым путем. М.: РГМУ, 2000. – С. 63.
42.
Кулагин, В.И. Этиология и патогенез склероатрофического лихена / В.И.
Кулагин, Е.И. Маркина // Российский журнал кожных и венерических
болезней. – 2003. - № 2. – С. 40-42.
43.
Кулаков, В.И. Лечение дистрофических заболеваний вульвы / В.И. Кулаков,
М.Н. Костава // РМЖ. – 1999. - №6. - Т. 1. - №1. – С. 17-18.
44.
Летучих,
А.А.
Применение
«Овестина»
в
лечении
больных
дистрофическими заболеваниями вульвы / А.А. Летучих, Т.Н. Артюх //
Красноярск. – Вестник перинаталогии, акушерства и гинекологии. – 2000. –
Вып. 7. - С. 393-396.
45.
Луковенко, Н. П. Диагностическое значение крауроза вульвы / Н.П.
Луковенко, А.Ф. Киселева, А.И. Миляновский // Дерматология и
венерология. - 1991. - Вып. 26. - С. 71-74.
46.
Макаров, И.О. Неопухолевые заболевания вульвы / И.О. Макаров, Е.А.
Чулкова, Н.А. Шешукова, И.И. Макарова // Акушерство, гинекология и
репродукция. – 2012. – Т. 6. - № 2. – С. 14-17.
47.
Малышев, Л.К. Диагностика и лечение крауроза вульвы / Л.К. Малышев //
Л.: Ленинградский государственный институт усовершенствования врачей.
- 1989. – С. 5-16.
124
48.
Мальцева, Л.И. Особенности заболеваний шейки матки, влагалища и
вульвы у женщин в постменопаузе и возможности терапии / Л.И. Мальцева,
Е.А. Гафарова, Э.Э. Гилязова // Оржин. – 2008. - № 4. - С. 12-15.
49.
Манухин, И.Б. Заболевания наружных половых органов у женщин / И.Б.
Манухин, Н.И. Кондриков, Т.П. Крапошина // М.: МИА, 2002г. - С. 303.
50.
Манухин, И.Б. Клинико-лабораторная оценка эффективности комплексного
лечения склеротического лишая вульвы / И.Б. Манухин, Т.П. Крапошина,
А.В. Стамболиева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. –
2008. - Т. 7. - № 5. - С. 41-46.
51.
Манухин,
И.Б.
Роль
локальных
кортикостероидов
в
терапии
склеротического лишая вульвы в свете современных представлений о
патогенезе этого заболевания / И.Б. Манухин, Т.П. Крапошина, А.В.
Стамболиева // Медицинская помощь. – 2008 - № 5.- C. 51-55.
52.
Маркина Е.И. Роль инфекционного фактора и гормональных нарушений в
генезе дистрофических заболеваний вульвы и их комплексное лечение :
автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.11 / Маркина Елена Ивановна. – М.,
2003. - 24 с.
53.
Марченко, Л.А. Значение генитальной герпетической инфекции в генезе
воспалительных заболеваний женских половых органов / Л.А. Марченко,
А.С. Анкирская // Сборник тезисов пленума межведомственного Научного
совета Всероссийской научно- практической конференции «Пути развития
современной гинекологии». – М., 1995. – С. 70.
54.
Моисеев, В.С. Гипертония, сахарный диабет, атеросклероз – клинические
проявления метаболического синдрома / В.С. Моисеев, А.Я. Ивлева, Ш.Д.
Кабалова // Вестник РАМН. – 1995. - №5. – С. 15-18.
55.
Мостовников,
В.А.
Разработка
биофизических
основ
повышения
регуляторных возможностей низкоинтенсивного лазерного излучения и
использование комбинированных методов терапии для лечения дистрофий
вульвы,
заболеваний
шейки
матки,
воспаления
придатков
/
В.А.
125
Мостовников, П.С. Русакевич, И.В. Казаков и др. // Актуальные вопросы
акушерства и гинекологии: Сбор. науч. тр. – Минск, 1998. - С. 97-104.
56.
Наумович, С. А. Фотодинамическая терапия в лечении заболеваний
периодонта (экспериментальное исследование) / С.А. Наумович, А.В.
Кувшинов // Медицинский журнал. - 2007. - № 1. - С. 71–75.
57.
Новикова, Е.Г. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия
фоновых и предраковых заболеваний вульвы с применением 20% мази
«аласенс» / Е.Г. Новикова, В.В. Соколов, И.С. Сидорова, Е.А. Чулкова //
Российский онкологический журнал. – 2009. - № 2. - С. 12-16.
58.
Основные требования к фотосенсибилизаторам [Электронный ресурс]/
Лазерные хирургические технологии : Межвуз. мед.-физ. центр.-Челябинск,
2004.
59.
Оценка биологических свойств новых фотосенсибилизаторов хлоринового
ряда [Электронный ресурс] // Центр лазерной медицины «Волшебный луч».
– 2007. – Режим доступа: http://www.magicray.ru/RU/lecture/L5/5.html.
60.
Палладин, Г.А. Крайроз и лейкоплакия вульвы / Г.А. Палладин, М.И.
Штемберг, И.А. Яковлева // Акушерство и гинекология. – 1977. - № 2. – С.
61-64.
61.
Плавский, В. Ю. Перспективы использования лекарственных препаратов на
основе экстрактов эвкалипта и зверобоя в качестве фотосенсибилизаторов
для антимикробной фотодинамической терапии / В.Ю. Плавский //
Материалы XVII Международной конференции «Лазерно-информационные
технологии в медицине, биологии и геоэкологии». Новороссийск, 2009.
62.
Плавский, В. Ю. Перспективы использования полупроводниковых лазеров
и сверхъярких светодиодов для антимикробной фотодинамической терапии.
Полупроводниковые лазеры и системы на их основе /В.Ю. Плавский //
Материалы 7-го Белорусско-Российского семинара. Минск: Институт
физики НАН Беларуси. - 2009. - С. 239–242.
63.
Плавский, В.Ю. Фотодинамическая активность лекарственных препаратов
на основе экстрактов эвкалипта / В.Ю. Плавский, Л.Г. Плавская, А.И.
126
Третьякова,
А.Ю.
Курочкина
//
Материалы
научно-практической
конференции «Лазерная медицина XXI века». М.: ФГУ «Государственный
научный центр лазерной медицины ФМБА России». - 2009. - С. 154.
64.
Поляков, В.В. Лазерная терапия дистрофических процессов вульвы / В.В.
Поляков, Э.П. Рымашевская, А.А. Кожин // Акушерство и гинекология. –
1989. - № 8. – С. 58-60.
65.
Попова, Н.А. Фотодинамическая терапия - подходы к повышению
эффективности / Н.А. Попова, А.В. Волотовская // Медицина. - 2007. - № 4.
- С. 8-12.
66.
Практическая гинекология: Клинические лекции / Под ред. акад. РАМН
В.И.Кулакова, проф. В.Н.Прилепской. – М. : МЕДпресс-информ, 2008. – С.
69-74.
67.
Преимущества фотодинамической терапии [Электронный ресурс] // Центр
лазерной медицины «Волшебный луч». – 2007. – Режим доступа:
http://www.magicray.ru/RU/lecture/L1/1.html.
68.
Прилепская, В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы.
(Клинические лекции) / В.Н. Прилепская // М.: МЕДпресс, 2000. - С. 432.
69.
Рисованная,
О.
Н.
Экспериментально-клиническое
обоснование
бактериотоксической светотерапии воспалительных заболеваний тканей
периодонта : автореф. дис. … д-ра мед. наук : 14.00.21 / Рисованная Ольга
Николаевна. - М., 2005. – 40 с.
70.
Роговская, С.И. Практическая кольпоскопия / С.И. Роговская // М.,
ГЭОТАР-Медиа. - 2010. – С. 228.
71.
Русакевич, П.С. Заболевания вульвы / П.С. Русакевич // М.: МИА, 2007. – С.
73-141.
72.
Русаков, И.Г. Флюоресцентные методы диагностики и поверхностный рак
мочевого пузыря: Современное состояние проблемы / И.Г. Русаков, В.В.
Соколов, Н.Н. Булгакова и др. // Урология. – 2008. - № 3. – С. 67-71.
127
73.
Савельева, Г.М. Постменопауза. Физиология и патология / Г.М. Савельева,
В.Г. Бреусенко, Л.М. Капушева // Вестник Российской ассоциации
акушеров - гинекологов. – 1998. - № 2. – С. 45-49.
74.
Салмин, Р.М. Основные направления фотодинамической терапии в
медицине / Р.М. Салмин, А.А. Стенько, И.Г. Жук, М.Ю. Брагов // Новости
хирургии. – 2008. - № 3. - С. 155 – 162.
75.
Сидоренко, Ю. С. Некоторые эндогенные факторы в развитии лейкоплакии
и крауроза вульвы / Ю.С. Сидоренко, Г.А. Неродо, Г.Я. Чернявская и др. //
Вопросы онкологии. - 1990. - Т. 36. - № 10. - С. 1210-1214.
76.
Сидорова,
И.С.
Современные
аспекты
диагностики
и
лечения
дистрофических заболеваний вульвы / И.С. Сидорова, В.В. Соколов, Е.А.
Чулкова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2007. - Т. 6, № 1. - С. 168-171.
77.
Соколов, В.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей
основных локализаций с препаратами фотогем и фотосенс (результаты 3-х
летних наблюдений) / В.В. Соколов, Е.Ф. Странадко, Н.Н. Жаркова, Р.И.
Якубовская // Вопросы онкологии. - 1995. - Т. 41. - № 2. - С. 134–138.
78.
Степанова, Е.В. Папилломавирусная инфекция при склеротическом лишае и
раке вульвы : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.14 / Степанова Елена
Валерьевна. - М., 2004. - 21с.
79.
Странадко, Е.Ф. Возможности паллиативной фотодинамической терапии в
эндоскопической практике / Е.Ф. Странадко, Ю.В. Василенко, А.И. Лобаков
и др. // Анналы хирургии. - 2003. - № 2. - С. 20-24.
80.
Странадко, Е.Ф. Фотодинамическая терапия при гнойных заболеваниях
мягких тканей / Е.Ф. Странадко, У.М. Корабоев, М.П. Толстых // Хирургия.
- 2000. - № 9. - С. 67-70.
81.
Сухин Д.Г. Разработка методики пролонгированной фотодинамической
терапии злокачественных опухолей с препаратом фотосенс : автореф. дис. ...
канд. мед. наук : 14.00.14 / Сухин Дмитрий Гарриевич. – М., 2004. – 23 с.
128
82.
Таджибаева, Ю.Т. Койлоцитоз при краурозе и раке вульвы / Ю.Т.
Таджибаева, Э.Л. Нейштадт // Архив патологии. – 1990. – Т. 52, № 11. – С.
17-20.
83.
Таджибаева, Ю.Т. Комплексное лечение рака наружных половых органов /
Ю.Т.
Таджибаева
//
Злокачественные
новообразования.
Вопросы
этиопатогенеза, диагностики и лечения. Ташкент: Книга, 1986. – С. 105-108.
84.
Улащук, В.С. Фотодинамическая терапия и ее применение в клинической
медицине / В.С. Улащук // Здравоохранение. – 2006. - № 6. – С. 24-28.
85.
Филоненко, Е.В. Флюоресцентная диагностика с аласенсом предрака и
начального рака вульвы / Е.В. Филоненко, О.В. Чулкова, Е.Г. Новикова и
др. // Лазерная медицина. – 2012. - Т. 16. - № 3. - С. 35-38.
86.
Харченко,
Н.В.
Состояние
рецепторного
аппарата
вульвы
при
склеротическом лишае / Н.В. Харченко, Л.А. Ашрафян, С.В. Ивашина //
Вестник Российского университета дружбы народов. - 2006. - № 1. - С. 8894.
87.
Хашукоева, А.З. Возможности фотодинамической терапии в лечении
гинекологических заболеваний / А.З. Хашукоева, О.Б. Отдельнова, С.А.
Рехвиашвили // Вестник российского государственного медицинского
университета. - 2009. - № 4. - С. 107-111.
88.
Хмельницкий, О.К. Патоморфологическая диагностика гинекологических
заболеваний / О.К. Хмельницкий // Спб.: Сотис, 1994. – С. 480.
89.
Цыб, А.Ф. Клинические аспекты фотодинамической терапии / А.Ф. Цыб,
М.А. Каплан, Ю.С. Романко, В.В. Попучиев // Калуга: Издательство
научной литературы Н.Ф. Бочкаревой, 2009. – С. 203.
90.
Чулкова Е.А. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия
фотовых и предраковых заболеваний вульвы с применением 20% мази
Аласенс : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Чулкова Елена
Александровна. – М., 2007. – 27 с.
91.
Чулкова, Е.А. Современные аспекты флуоресцентной диагностики и
фотодинамической терапии с 5-аминолевулиновой кислотой («аласенс»)
129
при фоновых и предраковых заболеваниях вульвы / Е.А. Чулкова, И.О.
Макаров, В.В. Соколов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. Т. LVIII. - № 5. - с. m91-m92.
92.
Чулкова, О.В. Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболеваний
вульвы / О.В. Чулкова, Е.Г. Новикова, В.В. Соколов, Е.А. Чулкова //
Практическая онкология. – 2006. – Т. 7. - № 4. – С. 197-204.
93.
Шарапова, Л.Е. К вопросу об этиологии и патогенезе хронических
дистрофических заболеваний вульвы / Л.Е. Шаропова // Российиский
вестник акушерства и гинекологии. - 2010. - № 1. - С. 29-34.
94.
Шарапова, Л.Е. Состояние клеточного иммунитета и аутоиммунный
профиль организма при хронических дистрофических заболеваниях вульвы
/ Л.Е. Шаропова // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных
наук. – 2011. - № 3. - С. 335-339.
95.
Штемберг М.И. Крауроз и лейкоплакия вульвы / М.И. Штемберг //
Кишинев: Штиинца, 1980. – С. 198.
96.
Штемберг, М.И. Возрастная морфология вульвы / М.И. Штемберг, М.Л.
Казарновская // Материалы совместной конференции кафедр акуш. и гин.
Кишиневского мед. института и I Московского мед. института им. И.М.
Сеченова, Кишинев, 1972.
97.
Штемберг, М.И. Комплексная патогенетическая терапия крауроза и
лейкоплакии вульвы / М.И. Штемберг, Т.С. Шендерева // Здравоохранение.
– 1980. - № 4. – С. 10-12.
98.
Abramov, Y. Surgical treatment of vulvar lichen sclerosus: a review / Y.
Abramov, U. Elchalal, D. Abramov et al. // Obstet Gynecol Surv. - 1996. - V. 51.
- № 3. - P. 193-199.
99.
Ackroyd, R. The history of photodetection and photodynamic therapy / R.
Ackroyd, C. Kelty, N. Brown et al. // Photochem. Photobiol. – 2001. - № 74. – P.
656-669.
130
100. Adams, M. Clinical studies of human papilloma vaccines in preinvasive and
invasive cancer / M. Adams, L. Borysiewiez, A. Fiander et al. // Vaccine. – 2001.
– Vol. 19. – P. 2549-2556.
101. Allison, R.R. Photosensitizers in clinical PDT / R.R. Allison, G.H. Downie, R.
Cuenca et al. // Photodiagn. and photodynamic therapy. – 2004. - № 1. – P. 2742.
102. Andreasson, B. Intraepithelial neoplasia in the vulvar region / B. Andreasson,
JE.Bock // Gynecol. Oncol. – 1985. – Vol. 21, №3. – P. 300-305.
103. Barret-Connor, E.L. Two- year, double- blind comparisen of estrogen- androgen
and conjugated estrogens in surgically menopausal women. Effects on bone
mineral density, symptoms and lipid profiles / E.L. Barret-Connor, R. Young,
M.A. Notelovitz // J. Reprod. Med.. - 1999. – Vol. 44 (12). – P. 1012-1020.
104. Belchetz, P.E. Hormonal treatment of postmenopausal women / P.E. Belchetz //
The New England J. of Medicine. - 1994. – Vol. 330. - № 15. – P. 1062-1070.
105. Bonett, R. Photosensitizers of the porphyrins and phtalocyanine series for
photody-namic therapy / R. Bonett // Chem. Soc. Rev. — 1995. — Vol. 24. — P.
19-33.
106. Breech, L.L. Surgical in the management of labial and clitoral hood adhesions in
adolescents with lichen sclerosus / L.L. Breech, M.R. Laufer // J. Pediatr.
Adolesc. Gynecol.. - 2000. - V. 13, № 2. - P. 21-22.
107. Chan, I. Characterization of IgG autoantibodies to extracellular matrix protein 1
in lichen sclerosus / I. Chan, N. Oyama, S.M. Neill et al. // Clin. Exp. Dermatol. –
2004. – Vol. 29, №5. – P. 499-504.
108. Cinberg, B.L. Postmenopausal pruritus vulvae / B.L. Cinberg // Am. J. Obstet.
Gynecol. – 1945. – Vol. 49. - № 4. – P. 647-657.
109. Costa, S. Human pappilomavirus infection in vulvar precancerous lesions and
cancer / S. Costa, S. Syranen, C. Vendra et al. // J. Reprod. Med.. – 1995. – Vol.
40. - № 4. - P. 291-298.
131
110. Czerwiec, F.S. Absence of androgenmediated transcriptional effects in
osteoblastic cells despite presence of androgen receptors / F.S. Czerwiec, J.J.
Liaw, S.B. Liu et al. // Bone. - 1997. – Vol. 21 (1). - P. 49-56.
111. Dougherty, T.J. Photodynamic Therapy, Basic Principles and Clinical
Applications / T.J. Dougherty, B.W. Henderson // New York: Dekker. — 1992.
— P.173- 186.
112. Edwards, Q.T. Lichen sclerosus of the vulva in women: assessment, diagnosis,
and management for the nurse practitioner / Q.T. Edwards, S. Saunders- Goldton
// J. Am. Acad. Nurse. Pract. – 2003.- Vol. 15, №3. – P. 115-119.
113. Fingar, V. Vascular effect of photodynamic therapy / V. Fingar // J. Clin. Laser.
Med. Surg. – 1996. - 14: 323-328.
114. Fisher, G.O. Vulval disease in pre-pubertal girls / G.O. Fisher // Aust. J.
Dermatol. – 2001. – Vol. 42, № 4. – P. 225-234, 235-236.
115. Friedrich, EG Jr. The vulvar vestibule / EG Jr. Friedrich // J. Reprod. Med. 1983. - Vol. 28, № 11. – P. 773-777.
116. Funaro, D. Lichen sclerosus: a review and practical approach / D. Funaro //
Dermatol. Ther. - 2004. - V. 17. - № 1. - P. 28-37.
117. Hackenjos, K. Therapy of lichen sclerosus et atrophicus vulvae with the C02 silk
touch laser / K. Hackenjos, W. Schroder, E. Schopf, W. Vanschidt // Hautarzt. 2000. - Vol. 51. - № 7. - P. 502-504.
118. Hammond, C.B. Effect of long- term estrogen replacement therapy / C.B.
Hammond, F.R. Jelovsen // Neoplasia J. Amer. Obstet. Gynecol. - 1988. - Vol.
133. - № 6. - P. 137-140.
119. Hampl, M. Effect of human papillomavirus vaccines on vulvar, vaginal and anal
intraepithelial lesions and vulvar cancer / M. Hampl, H. Sarajuuri, N. Wentzensen
// Obstet. Gynecol. – 2006. – Vol. 108. - № 6. – P. 1361-1368.
120. Hart, W.R. Relation of lichen sclerosus et atrophicus of the vulva to development
of carcinoma / W.R. Hart, H.F. Norris // Obstet. Gynecol. – 1975. - 45: 369.
121. Hela, Z. Genital lichen sclerosus / Z. Hela, F. Samy, B. Rym et al. // Tunis. Med.
- 2005. - Vol. 83. - № 3. - P. 154-156.
132
122. Henderson, B.W. How does photodynamic therapy work? / B.W. Henderson, T.J.
Dougherty // Photochem Photobiol. — 1992. — Vol.55. — P. 145-157.
123. Hillemans, P. Photodynamic therapy of vulvar lichen sclerosus with 5aminolevulinic acid / P. Hillemans, M. Untch, F. Prove et al. // Obstet. Gynecol. 1999. - V. 93. - P. 71-74.
124. Kato, H. Five year diseasefree survival survival of lung cancer patient treated
only by photodynamic therapy / H. Kato et al. // Chest. — 1986. — Vol. 90. — P.
768-770.
125. Kaufman, R.H. Hyperplastic Dystrophy / R.H. Kaufman // J. Reprod. Med. –
1976. – Vol. 17, № 3. – P. 137-146.
126. Kessel, D. Mitochondrial photodamage and PDT-induced apoptosis / D. Kessel,
Y. Luo // J. Photchem. Photobiol. B, Biol. – 1998. - Vol. 42, № 2. – P. 89-95.
127. Kolarova, H. Production of reactive oxygen species after photodynamic therapy
by porphyrin sensitizers / H. Kolarova, P. Nevrelova, K. Tomankova et al. // Gen.
Physiol. Biophys. – 2008. – Vol. 27. - № 2. – P. 101-105.
128. Kugler, K. Anogenital dermatoses--allergic and irritative causative factors.
Analysis of IVDK data and review of the literature / K. Kugler, T. Brinemeier,
P.J. Frasch, W. Uter W. // J. Dtsch. Dermat. Ges. – 2005. – Vol. 3. - № 12. – P.
979-986.
129. Kwasniewska, A. Chlamidia trachomatis and herpes simplex virus 2 infection in
vulvar intraepithelial neoplasia associated with human papillomavirus / A.
Kwasniewska, E. Korobowiez, J. Visconti et al. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. –
2006. – Vol. 27, № 4. – P. 405-408.
130. Labbe, L. Lichen sclereux vulvaire / L. Labbe, C. Leaute-Labreze // Ann.
Dermatol. Venereol. - 2004. - V. 131, № 10. - P. 883-887.
131. Li, C.Z. Evaluation of white lesions of vulva treated with focused ultrasound /
C.Z. Li, Z.B. Wang, W.Z. Chen et al. // Zhonghua. Fu. Chan. Ke. Za. Zhi. - 2004.
- V. 39. - № 6. - P. 373-377.
133
132. Mattoras, R. Morbimortalidad asociada tratamiento quirurgico del cancer vulvar
Casuistica y revision / R. Mattoras, J. Diez, M. Alonso et al. // Clin. у invest.
Ginecol. Y obstet. – 1991. – Vol. 18, № 1. – P. 19-25.
133. Meisel, P. Photodynamic therapy for periodontal diseases: state of art / P. Meisel,
T. Kocher // J. Photochem. photobiol. - 79 (2005). – P. 159–170.
134. Moan, J. Photosensitizing efficiencies, tumor and cellular uptake of different
photosensitizing drugs relevant for photodynamic therapy of cancer / J. Moan, Q.
Peng, J.F. Evensen et al. // Photochem. Photobiol. – 1987. - № 46. – P. 713-721.
135. Muller, S. Enhanced photodynamic effects using fractionated laser light / S.
Muller, H. Walt, D. Dobler-Girdziunaite et al. // J. Photochem. Photobiol. B. –
1998. - 42 (1). - P. 67–70.
136. Nelson, J.S. Mechanism of tumor destruction following photodynamic therapy
with hematoporphyrin derivative, chlorin and phthalocyanine / J.S. Nelson, L.H.
Liaw, A. Orenstein // J. Nat. Cancer Inst. — 1988. — Vol. 80. — P. 1599-1605.
137. New nomenclature for vulvar disease / Report of the Committee in Terminology,
ISSVD // Int. J. Gynecol. Pathol. – 1989. – Vol. 8. - № 3. – P. 83-84.
138. New nomenclature for vulvar disease. Report of the Committee on Terminology
of the International Society for the Study of Vulvar Disease // J. Reprod. Med. –
1990. – Vol. 35. - №5. – P. 483-484.
139. Notelovitz, M. Effects of estrogen/ androgen therapy on bone mineral density
parameters / M. Notelovitz // J. Reprod. Med.. - 2001. – Vol. 46 (3). – P. 325331.
140. Planner, R.S. Hobbs Intraepithelial and invasive neoplasia of the vulva in
association with human pappilomavirus infection / R.S. Planner, J.B. Hobbs // J.
Reprod. Med. – 1988. – Vol. 33. - #6. – P. 503-509.
141. Regauer, S. Early vulvar lichen sclerosus: a histopathological challenge / S.
Regauer, B. Liegl, O. Reich // Histopathology. - 2005. - V. 47 (4). - P. 340-347.
142. Regauer, S. Vulvar lichen sclerosus. The importance of early clinical and
histological diagnosis / S. Regauer, B. Liegl, O. Reich et al. // Hautarzt. – 2004. –
Vol. 55, № 2. – P. 158-164.
134
143. Rhodes, C.A. The management of squamous cell vulvar cancer: Apopulation
based retrospective study of 411 cases / C.A. Rhodes, M.I. Shaft // Brit. J. Obstet.
and Gynaecol. – 1988. – Vol. 105, № 2. – P. 200-205.
144. Rodke, G. Malignant potential of mixed vulvar dystrophy (lichen sclerosus
associated with squamous cell hyperplasia) / G. Rodke, EG Jr. Friedrich, EJ
Wilkinson: // J. Reprod. Med. – 1988. - 33: 545-550.
145. Sivanesaratnam, V. Carcinoma of the vulva a Malaysian experience / V.
Sivanesaratnam, Ahmad Adlan, T.A. Sinnathuray et al. // Med. J. Malaysia. –
1982. – Vol. 37, № 2. – P. 170-174.
146. Smith, Y.R. Vulvar lichen sclerosus: pathophysiology and treatment / Y.R.
Smith, H.K. Haefner // Am. J. Clin. Dermat. - 2004. – Vol. 5. - № 2. – P. 105125.
147. Srodon, M. The distribution of low and high-risk HPV types in vulvar and
vaginal intraepithelial neoplasia (VIN and VaIN) / M. Srodon, M.H. Stoler, G.B.
Baber et al. // Am. J. Surg. Pathol. – 2006. – Vol. 30, № 12. – P. 1513-1518.
148. Stucker, M. The outcome after cryosurgery and intralesional steroid injection in
vulvar lichen sclerosus corresponds to preoperative histopathological findings /
M. Stucker, J. Grape, F.G. Bechara et al. // Dermatology. – 2005. – Vol. 210. - №
3. – P. 218-222.
149. Veenhuizen, R.B. Foscan mediated photodynamic therapy for a peritoneal-cancer
model: drug distribution and efficacy studies. / R.B. Veenhuizen, M.C.
Ruevekamp, H. Oppelaar et al. // Int. J. Cancer. – 1997. - 73 (2). – P. 230–235.
150. Wainwright, M. Photodynamic antimicrobial chemotherapy (PACT) / M.
Wainwright // Journal of antimicrobial chemotherapy. – 1998 - Vol. 42. - № 1. P. 13–28.
151. Zawislak, A.A. Response of vulval lichen sclerosus and squamous hyperplasia to
photodynamic treatment using sustained topical delivery of aminolevulinic acid
from a novel bioadhesive patch system / A.A. Zawislak, W.G. McCluggage, R.F.
Donnelly et al. // Photodermatology Photoimmunology & Photomedicine. – 2009.
– Vol. 25 (2). – P. 111-113.
135
СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА
Таблица 1.1. Классификация ФС (M. Wainwright, 1998)
Таблица 1.2. Классификация фотосенсибилизаторов
Таблица 2.1. Технические характеристики диодного лазера Аткус-2
Таблица 3.1. Распределение больных по заболеваниям
Таблица 3.2. Распределение заболеваний по возрасту больных
Таблица 3.3. Частота сопутствующей соматической патологии у исследуемых
больных
Таблица 3.4. Гинекологические заболевания в исследуемых группах
Таблица 3.5. Консервативные методы лечения в анамнезе
Таблица 3.6. Наличие вируса папилломы человека у исследованных больных
Таблица 3.7. Распределение пациенток по возрасту в исследуемых группах
Таблица 3.8. Наблюдаемые дистрофические заболевания в группах
Таблица 4.1. Ощущения пациенток во время проведения сеанса
фотодинамической терапии с внутривенным введением фотосенсибилизатора
фотодитазин
Таблица 4.2. Наблюдаемые симптомы в течение первых 5 дней после сеанса ФДТ
Таблица 4.3. Результаты лечения пациенток первой группы через 2 месяца после
проведения сеанса ФДТ
Таблица 4.4. Эффективность лечения методом фотодинамической терапии
у пациенток 1-й группы
Таблица 4.5. Количество рецидивов дистрофических заболеваний вульвы через 1
год после фотодоинамической терапии с внутривенным введением
фотосенсибилизатора фотодитазин
Таблица 4.6. Ощущения пациенток во время проведения сеанса
фотодинамической терапии с использованием 0,5% геля-пенетратора фотодитазин
Таблица 4.7. Результаты лечения пациенток второй группы через 2 месяца после
проведения сеанса ФДТ
136
Таблица 4.8. Количество рецидивов дистрофических заболеваний вульвы через 1
год после фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора
фотодитазин в виде 0,5% геля- пенетратора
Таблица 4.9. Сравнительная эффективность лечения методом фотодинамической
терапии у пациенток 1-й и 2-й группы
Рис. 1.1. Структурная формула фотодитазина
Рис. 1.2. Спектр фотодитазина
Рис. 1.3. Побочные эффекты при применении различных фотосенсибилизаторов
Рис. 2.1.Лазерный аппарат для лечения методом ФДТ «Аткус-2»
Рис. 2.2. Волоконно-оптические световоды диффузионного типа
Рис. 2.3. Спектрально-флуоресцентная диагностическая установка
«Спектр-Кластер»
Рис. 3.1. Распределение пациенток по возрастным группам
Рис.3.2. Гистологическая картина склеротического лишая у пациентки до начала
лечения
Рис.3.3. Гистологическая картина плоскоклеточной гиперплазии у пациентки до
начала лечения
Рис. 3.4. Жалобы, предъявляемые больными до начала лечения
Рис.3.5. Распределение по возрасту носительства ВПЧ у пациенток с
дистрофическими заболеваниями вульвы
Рис. 3.6. Распределение по возрастам в группах
Рис.3.7. Распределение пациенток по заболеваниям в группах
Рис. 4.1. Спектр флюоресценции тканей вульвы до внутривенного введения
фотодитазина
Рис. 4.2. Спектр флюоресценции тканей вульвы через 60 минут после
внутривенного введения фотодитазина.
Рис. 4.3. Спектр флюоресценции тканей вульвы через 90 минут после
внутривенного введения фотодитазина.
137
Рис. 4.4. Спектр флюоресценции тканей вульвы через 120 минут после
внутривенного введения фотодитазина.
Рис. 4.5. Спектр флюоресценции тканей вульвы через 150 минут после
внутривенного введения фотодитазина.
Рис. 4.6. Пациентка Д., 79 лет. Случай аллергической реакции после
внутривенного введения фотодитазина.
Рис. 4.7. Пациентка Р., 50 лет. Случай проявления фототоксической реакции в
месте введения фотодитазина
Рис. 4.8. Пациентка Г., 53 лет. Проявление локального отека через 1 день после
проведения сеанса ФДТ
Рис. 4.9. Пациентка Р., 56 лет. Гиперемия через 2 дня после проведения сеанса
ФДТ
Рис. 4.10. Ткани вульвы до сеанса ФДТ
Рис. 4.11. Через 1 неделю после сеанса ФДТ
Рис. 4.12. Через 2 недели после сеанса ФДТ
Рис. 4.13. Через 1 месяц после сеанса ФДТ
Рис. 4.14. Через 2 месяца после сеанса ФДТ
Рис. 4.15. Пациентка М., 59 лет с диагнозом склеротический лишай: а) до лечения,
б) через 1 год после ФДТ.
Рис. 4.16. Пациентка Т., 67 лет с диагнозом плоскоклеточная гиперплазия: а) до
лечения, б) через 1 год после ФДТ.
Рис. 4.17. Больная В., 73 года. Случай рецидива через 1 год после ФДТ: а) до
лечения, б) через 6 мес после ФДТ, в) рецидив через 1 год после ФДТ.
Рис.4.18. Наблюдаемые симптомы при проведении сеансов ФДТ у пациенток
первой и второй групп
Рис. 4.19. Наличие ВПЧ до и после проведения ФДТ
Рис. 4.20. Наличие ВПЧ до и после проведения ФДТ по группам
Рис. 4.21. Пациентка М., 50 лет, с морфологически подтвержденным диагнозом
склеротический лишай вульвы до сеанса фотодинамической терапии
138
Рис. 4.22. Пациентка М., 50 лет, папиллома наружных половых органов.
Носительство ВПЧ 31 типа
Рис. 4.23. Пациентка М., 50 лет, через 2 недели после сеанса фотодинамической
терапии с использованием внутривенного введения фотосенсибилизатора
фотодитазин
Рис. 4.24. Пациентка М., 50 лет, через 1 месяц после сеанса фотодинамической
терапии с использованием внутривенного введения фотосенсибилизатора
фотодитазин
Рис. 4.25. Пациентка М., 50 лет, через 2 месяца после сеанса фотодинамической
терапии с использованием внутривенного введения фотосенсибилизатора
фотодитазин
Рис. 4.26. Пациентка М., 50 лет, через 2,5 месяца после сеанса фотодинамической
терапии
с
фотодитазин
использованием
внутривенного
введения
фотосенсибилизатора
Документ
Категория
Медицина
Просмотров
69
Размер файла
2 438 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа