close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

30

код для вставкиСкачать
Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«Российский национальный исследовательский медицинский университет
им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
На правах рукописи
Комарова Ирина Владимировна
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ РИСК
У ВИЧ – ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ
14.01.05 – Кардиология
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
ЧУКАЕВА Ирина Ивановна
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор
КРАВЧЕНКО Алексей Викторович
Диссертация на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Москва
2014
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ .................................................................................. 8
ВВЕДЕНИЕ ........................................................................................................ 10
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .................................................................... 19
1.1 Факторы риска развития ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции ........................................................ 19
1.1.1 Традиционные факторы риска.................................................................. 20
1.1.1.1 Изменения липидного спектра при естественном течении................. 20
ВИЧ-инфекции ................................................................................................... 20
1.1.1.3 Углеводный обмен у ВИЧ - инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции ........................................................ 27
1.1.2 «Новые» факторы риска............................................................................ 29
1.1.2.1 Провоспалительный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции ........................................................ 29
1.1.2.2 Прокоагулянтный статус у ВИЧ - инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции ........................................................ 31
1.2 Влияние АРВТ на факторы риска развития ССЗ у ВИЧ –
инфицированных пациентов.............................................................................. 33
1.2.1 Изменения липидного профиля на фоне применения АРВТ .................. 37
1.2.2 Изменения углеводного обмена на фоне применения АРВТ................. 41
1.2.3 Провоспалительный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов на
фоне применения АРВТ..................................................................................... 44
1.2.4. Прокоагулянтный статус у ВИЧ - инфицированных пациентов на
фоне применения АРВТ..................................................................................... 47
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ........................... 51
2.1 Клиническая характеристика пациентов..................................................... 51
2.2 Методы исследования .................................................................................. 59
2.2.1. Биохимическое исследование .................................................................. 60
2.2.2 Определение показателей системы гемостаза ......................................... 61
2
2.2.3 Иммунологическое исследование ............................................................ 61
2.3 Статистическая обработка результатов ...................................................... 61
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ .................................................................................. 63
3.1. Метаболические изменения у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции ........................................................ 63
3.1.1. Липидный и углеводный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов
с естественным течением ВИЧ – инфекции ..................................................... 63
3.1.2 Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции ........................................................ 64
3.1.3 Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции ........................................................ 64
3.2 Метаболические изменения у ВИЧ - инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции через год от начала исследования65
3.2.1 Липидный и углеводный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов
с естественным течением ВИЧ – инфекции через год от начала исследования
............................................................................................................................. 65
3.2.2 Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции через год от начала исследования66
3.2.3 Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции через год от начала исследования67
3.3 Динамика метаболических показателей у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции ................................... 69
3.3.1 Динамика показателей липидного и углеводного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции ..... 69
3.3.2 Динамика показателей провоспалительного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции ..... 72
3.3.3 Динамика показателей прокоагулянтного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции ..... 72
3
3.4 Гендерные особенности развития метаболических нарушений у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ- инфекции....... 74
3.4.1 Гендерные особенности липидного и углеводного профилей у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ- инфекции....... 74
3.4.2 Гендерные особенности провоспалительного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ- инфекции....... 76
3.4.3 Гендерные особенности прокоагулянтного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ- инфекции....... 77
3.5 Гендерные особенности метаболических изменений у ВИЧ инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
через год от начала исследования ..................................................................... 79
3.5.1 Гендерные особенности липидного и углеводного профилей у ВИЧинфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
через год от начала исследования ..................................................................... 79
3.5.2 Гендерные особенности провоспалительного профиля у ВИЧ инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
через год от начала исследования ..................................................................... 81
3.5.3 Гендерные особенности прокоагулянтного профиля у ВИЧ инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
через год от начала исследования ..................................................................... 82
3.6Динамика гендерных особенностей развития метаболических нарушений
у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ –
инфекции. ........................................................................................................... 84
3.6.1 Динамика гендерных особенностей развития нарушений липидного и
углеводного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным
течением ВИЧ – инфекции ................................................................................ 84
3.6.2 Динамика гендерных особенностей провоспалительного профиля у
ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ –
инфекции ............................................................................................................ 87
4
3.6.3 Динамика гендерных особенностей прокоагулянтного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции ..... 88
3.7 Метаболические изменения у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ............................................................................................. 89
3.7.1 Липидный и углеводный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ............................................................................................. 89
3.7.2 Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ............................................................................................. 90
3.7.3 Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ............................................................................................. 91
3.8 Метаболические изменения у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ через год от начала исследования.................................... 93
3.8.1 Липидный и углеводный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ через год от начала исследования................................... 93
3.8.2 Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ через год от начала исследования................................... 94
3.8.3 Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ через год от начала исследования................................... 94
3.9 Динамика метаболических показателей у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ ......................................................................... 96
3.9.1 Динамика показателей липидного и углеводного профилей у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ ........................................... 96
3.9.2 Динамика показателей провоспалительного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ ........................................... 98
3.9.3 Динамика показателей прокоагулянтного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ ........................................... 99
3.10 Гендерные особенности развития метаболических нарушений у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ ......................................... 100
5
3.10.1 Гендерные особенности липидного и углеводного профилей у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ ......................................... 100
3.10.2 Гендерные особенности провоспалительного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ ......................................... 102
3.10.3 Гендерные особенности прокоагулянтного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ ......................................... 103
3.11 Гендерные особенности развития метаболических нарушений у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ через год от начала
исследования .................................................................................................... 104
3.11.11 Гендерные особенности липидного и углеводного профилей у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ через год от начала
исследования .................................................................................................... 104
3.11.2 Гендерные особенности провоспалительного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ через год от начала
исследования .................................................................................................... 106
3.11.3 Гендерные особенности прокоагулянтного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ через год от начала
исследования .................................................................................................... 107
3.12 Динамика гендерных особенностей метаболических показателей у ВИЧ
– инфицированных пациентов, получающих АРВТ ...................................... 109
3.12.1 Динамика гендерных особенностей липидного и углеводного
профилей у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ ......... 109
3.12.2 Динамика гендерных особенностей провоспалительного профиля у
ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ ............................. 112
3.12.3 Динамика гендерных особенностей прокоагулянтного профиля у ВИЧ
– инфицированных пациентов, получающих АРВТ ...................................... 113
3.13 Анализ корреляционной зависимости между показателями липидного и
углеводного обмена, прокоагулянтного и провоспалительного профиля .... 115
6
3.13.1 Анализ корреляционной зависимости между показателями
углеводного обмена и провоспалительного профиля .................................... 115
3.13.2 Анализ корреляционной зависимости между показателями
показателями углеводного обмена и прокоагулянтным профилем............... 116
3.13.3 Анализ корреляционной зависимости между показателями
показателями провоспалительного и прокоагулянтного профилей .............. 117
3.13.4 Анализ корреляционной зависимости между показателями
показателями липидного и углеводного профилей в динамике .................... 118
3.13.5 Анализ корреляционной зависимости между показателями
показателями липидного и провоспалительного профилей в динамике ...... 119
3.13.6 Анализ корреляционной зависимости между показателями
показателями углеводного и прокоагулянтного профилей в динамике...... 120
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ..................... 121
ВЫВОДЫ.......................................................................................................... 137
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ........................................................... 139
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................ 140
7
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АРВТ – антиретровирусная терапия
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ИА – индекс атерогенности
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИМТ – индекс массы тела
ИЛ – 1 – интерлейкин -1
ИЛ – 2 – интерлейкин - 2
ИЛ – 4 – интерлейкин – 4
ИЛ – 6 – интерлейкин – 6
ИЛ – 8 – интерлейкин – 8
ИЛ – 10 – интерлейкин – 10
ИЛ – 12 – интерлейкин – 12
ИЛ – 18- интерлейкин – 18
ИП – ингибиторы протеазы
ИФ – α – интерферон – альфа
ИФ – γ – интерферон - гамма
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности
ЛПНП – липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности
МС – метаболический синдром
ННИОТ – не нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
ОИМ – острый инфаркт миокарда
ОТ – окружность талии
ОХС – общий холестерин
РНК – рибонуклеиновая кислота
8
СД – сахарный диабет
СПИД – синдром приобретённого иммунодефицита
СРБ – С – реактивный белок
ССЗ – сердечно-сосусудистые заболевания
ТГ – триглицериды
ФНО – α – фактор некроза опухоли - альфа
ФВ – фактор Виллебранда
ЭКГ - электрокардиограмма
ICAM – 1 – молекула внутриклеточной адгезии (inter-cellular adhesion
molecule - 1)
MCP – 1- хемотаксический белок макрофагов (macrophage chemotactic protein
– 1)
RBP – 4 – ретинол связывающий белок – 4 (retinol binding protein - 4)
sICAM – 1 - растворимая форма молекулы внутриклеточной адгезии (soluble
inter-cellular adhesion molecule - 1)
s-VСAM – 1 - растворимая форма молекулы сосудистой адгезии (soluble
vascular cellular adhesion molecule - 1)
VCAM – 1 – молекулы сосудистой адгезии (vascular cellular adhesion molecule
- 1)
9
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
ССЗ занимают в настоящее время лидирующую позицию среди всех
причин смерти в индустриально развитых странах. Ежегодно по данным ВОЗ
в мире от кардиоваскулярной патологии погибают 17 миллионов человек. [7]
По расчётам ВОЗ к 2030 году от ССЗ, преимущественно болезней сердца и
сосудов, умрёт 23,3 миллиона человек. [92]
На территории Российской
Федерации летальность от ССЗ составляет более 1 миллиона человек в год.
[4] Учитывая столь широкую распространённость данной патологии и её
огромный вклад в общую летальность, профилактика развития ССЗ является
крайне важной проблемой для всего человечества. Основной концепцией,
направленной
на
проведение
профилактических
мероприятий,
стала
концепция факторов риска, так как большинство сердечно-сосудистых
смертей можно предотвратить мероприятиями, направленными на снижение
суммарного сердечно-сосудистого риска.
В настоящее время факторы риска развития ССЗ делятся на
традиционные и «новые».
Традиционные
факторы
риска
в
свою
очередь
делятся
на
модифицируемые и не модифицируемые. К модифицируемым факторам
риска относятся нерациональное питание, гиподинамия, табакокурение,
артериальная гипертензия, наличие поражения органов мишеней, нарушения
со стороны липидного профиля и углеводного обмена, злоупотребление
алкоголем, синдром ночного апноэ; к не модифицируемым - мужской пол,
возраст старше 55 лет у мужчин и 65 лет у женщин, наследственность,
этническая принадлежность, географический регион проживания. [8, 52]
В настоящее время расширено понятие о факторах риска развития ССЗ
и общепризнанными являются так называемые «новые» факторы риска. К
новым факторам риска относятся генетические маркёры (полиформизм DD
10
гена ACE, при котором выше уровень циркулирующего АПФ) [15], уровень
липопротеина а [19,39] , апопротеина Е [78], наличие хронической инфекции
(особое внимание обращалось на инфекции, обусловленные Helicobacter
pylori, Chlamidia pneumoniae и цитомегаловирусами) [16, 105, 126],
провоспалительный статус (в основном уровень СРБ) [111, 130], уровень
фибриногена [121], мочевой кислоты [61, 137], ингибитора тканевого
активатора плазминогена, эндогенного тканевого активатора плазминогена,
D – димера [72, 91], VII фактора свертывания [64], гомоцистеина [62].
Учитывая доказанную роль хронического воспаления в развитии
атеросклероза исследованию влияния различных его маркёров в настоящее
время уделяется большое внимание. [11, 12] Продолжается изучение роли
СРБ, ФНО – α, ИЛ - 1, ИЛ – 6, ИЛ – 10. Доказана роль СРБ не только в
развитии ОИМ [10], но и в патогенезе развития стабильной коронарной
патологии. Было выявлено, что уровень СРБ напрямую ассоциирован с
тяжестью течения ИБС. Также
доказано, что CPБ является маркёром
развития ССЗ у здоровых лиц. [116, 117] Это объясняется патогенетической
ролью СРБ в развитии атеросклероза. Известно, что СРБ связывает и
активирует
систему
комплимента,
потенцирует
экспрессию
молекул
клеточной адгезии и тканевых факторов, участвует в проникновении ЛПНП в
макрофаги, стимулирует проникновение макрофагов в артериальную стенку
и усиливает продукцию MCP – 1. [88] Также имеются данные о ассоциации
уровня CPБ с развитием дислипидемии и в частности с уровнем ЛПНП. [24,
76, 97] ФНО – α также рассматривается в качестве независимого предиктора
развития ССЗ. [35, 133]
На настоящий момент имеется большое количество исследований, в
ходе которых была продемонстрирована роль интерлейкинов в развитии
сердечено-сосудистых заболеваний и их значение в качестве предиктора
развития сердечено-сосудистых катастроф и смерти от кардиоваскулярной
патологии. В различных исследованиях была продемонстрирована роль ИЛ –
11
6 и ИЛ - 8 развитии ССЗ и сердечно-сосудистой смерти. [35, 67, 127, 135]
Особое внимание сейчас уделяют роли ИЛ – 18 в развитии ССЗ, хотя
однозначного мнения о его важности не сформировано. Известно, что ИЛ –
18
индуцирует
продукцию
ИФ
–
γ,
что
потенцирует
развитие
воспалительного процесса и дестабилизирует атеросклеротическую бляшку.
Кроме того, ИЛ – 18 повышает продукцию матриксных метоллопротеиназ в
эндотелиальных клетках и макрофагах. [118, 86] В ходе многочисленных
исследований было выявлено, что уровень ИЛ – 18 является независимым
предиктором развития коронарных событий. [27, 49, 70]
имеются
данные
о
его
недостаточной
В то же время
прогностической
ценности,
уступающей определению уровней СРБ и ИЛ -6. [77]
Несмотря на достаточно обширную доказательную базу о роли новых
факторов риска в развитии ССЗ единого мнения об их прогностической
значимости до сих пор не сформировано и в рутинную медицинскую
практику они до сих пор не внедрены, вследствие недостаточной
стандартизации измерений и недостаточности данных о том, что их
прогностическая ценность выше,
чем у традиционно определяемых
маркёров. Для уточнения их роли в развитии ССЗ и действительной
необходимости определения в ежедневной врачебной практике необходимо
проведение
более
масштабных
проспективных
сравнительных
исследований.
Также в настоящее время в качестве важного фактора риска развития
ССЗ, помимо традиционных
и
«новых» факторов риска относится
принадлежность к «особой» группе населения. Одной из таких особых групп
являются ВИЧ – инфицированные пациенты. Известно, что среди ВИЧ инфицированных пациентов распространённость ССЗ выше, чем в общей
популяции. Это связывают с тем, что среди ВИЧ – инфицированных шире
распространены традиционные факторы риска, что связывают как с
личностными особенностями на фоне инфицирования (хронический стресс,
12
табакокурение, гиподинамия и т.п.) [132],
так и с данными о прямом
влиянии ВИЧ на развитие метаболических нарушений, а также вероятно
наличие не уточнённых специфических для ВИЧ и специфической
противовирусной терапии (АРВТ) механизмов влияния на сосудистую
стенку,
приводящих
к
развитию
эндотелиальной
дисфункции
и
атеросклероза. Говоря о традиционных факторах риска в этой группе особое
внимание следует уделять широкой
распространённости такого фактора
риска, как курение. Так, в ходе исследования, проведенного во Франции,
было выявлено, что распространенность курения составила 56,6% у ВИЧ инфицированных мужчин против 32,7% у не инфицированных мужчин и
58% у ВИЧ инфицированных женщин против 28,1% у не инфицированных
женщин. [119] Также имеется мнение о сохранении протективной роли
женского пола на развитие ССЗ у ВИЧ инфицированных пациентов; в то же
время, данных по этому вопросу недостаточно и он нуждается в дальнейшем
изучении.
В настоящее время наличие ВИЧ – инфекции рассматривается как
самостоятельный фактор риска развития ССЗ.
В ходе исследования,
проведенном на 803 ВИЧ – инфицированных пациентах (средний возраст
44,2 года, женщины 16,6%) было показано, что распространенность ССЗ
составила 10,1%. У пациентов в возрасте старше 45 лет ССЗ развивались
значимо чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Так ИБС была
выявлена у 7.5 против 1.8 % (p < 0,001), ОИМ у 6.0 против 1.8 % (p =
0,002),
хроническая сердечная недостаточность [в большинстве случаев
ишемической этиологии) у 5,2 против 1.5 % (p < 0,001)]. При проведении
мультвариантного анализа было выявлено, что возраст, курение и наличие
прогрессирующей ВИЧ – инфекции были значимо ассоциированы с
распространённостью ССЗ. Основываясь на Фрамингемской шкале для
десятилетней
оценки
диспропорциональное
риска
увеличение
развития
риска
ССЗ
развития
было
ССЗ
выявлено
у
ВИЧ
–
13
инфицированных пациентов в последующее десятилетие их жизни (≥45
лет/<45 лет 16,4 против 4,2 %, p < 0,001). [48] В ходе исследования SMART у
526 пациентов из 4831 были выявлены признаки асимптомной ишемии
миокарда на ЭКГ. [30] В ходе исследования, проведенного на основании
French Hospital Database было выявлено, что ОИМ выявляется в 4 раза чаще у
ВИЧ – инфицированных мужчин и в 3 раза чаще у ВИЧ – инфицированных
женщин по сравнению с мужчинами и женщинами в общей популяции. [82]
Аналогичные данные были получены и в ходе исследования, проведенного в
США на 3851 ВИЧ – инфицированных пациентах (контрольную группу
составили более 1 миллиона пациентов без ВИЧ). По результатам
исследования риск развития ОИМ был у ВИЧ – инфицированных мужчин на
40% выше, чем у мужчин в общей популяции и в 3 раза выше у ВИЧ –
инфицированных женщин по сравнению с женщинами в общей популяции.
[131] Таким образом, полученные данные позволили сделать исследователям
вывод о том, что пациенты с ВИЧ – инфекцией находятся в зоне
повышенного риска развития ССЗ.
В то же время до сих пор не сформирована единая концепция о
патогенетических причинах раннего развития ССЗ у ВИЧ инфицированных
пациентов. Предполагают, что ранний атеросклеротический процесс у ВИЧ
инфицированных может быть связан с прямым влиянием вируса на
выработку, метаболизм и транспорт холестерина, повышенной миграцией
моноцитов в интиму сосудов, их активацией, повышенной продукцией ими
факторов воспаления и пролиферацией эндотелия. В то же время известно о
влиянии АРВТ на развитие ССЗ у ВИЧ инфицированных,
хотя какова
конкретная роль антиретровирусных препаратов и патогенез их влияния на
развитие ССЗ не уточнено до сих пор. Учитывая недостаток данных о роли
ВИЧ – инфекции и АРВТ в развитии ССЗ необходимо проведение
дальнейших исследований для уточнения основополагающих этиологических
факторов, патогенеза и разработки профилактических мероприятий для
14
предотвращения раннего развития ССЗ и снижения сердечно-сосудистой
смертности среди ВИЧ – инфицированных пациентов.
Цели и задачи исследования
Цель исследования
Изучить роль ВИЧ – инфекции в формировании факторов сердечнососудистого риска у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным
течением ВИЧ – инфекции и получающих АРВТ.
Задачи исследования
1.
Оценить липидный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ инфекции по сравнению со здоровой
популяцией и изменения на фоне АРВТ.
2.
Оценить углеводный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению со здоровой
популяцией и изменения на фоне АРВТ.
3.
Установить уровень RBP 4 у
ВИЧ - инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ - инфекции по сравнению со здоровой
популяцией и изменение его на фоне АРВТ.
4.
Изучить провоспалительный профиль у ВИЧ - инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции по сравнению со
здоровой популяцией и изменения на фоне АРВТ.
5.
Изучить прокоагулянтный профиль у ВИЧ - инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции по сравнению со
здоровой популяцией и изменения на фоне АРВТ.
6.
Выявить особенности липиднго, углеводного, провоспалительного и
прокоагулянтного профилей у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции и получающих АРВТ в динамике.
15
7.
Установить
провоспалительного
гендерные
и
особенности
прокоагулянтного
липидного,
профилей
углеводного,
у
ВИЧ
–
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции и
получающих АРВТ.
Научная новизна работы
В работе впервые в динамике был оценен липидный и углеводный
профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ
–
инфекции
с
сохранной
функцией
продемонстрирована роль ВИЧ – инфекции
иммунной
системы.
Была
в развитии дислипидемии и
изменений углеводного профиля у ВИЧ – инфицированных с естественным
течением ВИЧ – инфекции.
Впервые был оценен уровень RBP – 4 у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции и получающих
эффективную АРВТ. Были продемонстрированны достоверные различия в
его уровне между ВИЧ – инфицированными пациентами с естественным
течением ВИЧ – инфекции и получающими АРВТ.
Также впервые был оценен уровень RBP – 4 у ВИЧ – инфицированных
пациентов в динамике; было выявлено достоверное снижение уровня RBP – 4
в динамике как у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным
течением ВИЧ – инфекции, так и получающих АРВТ.
Впервые был изучены особенности провоспалительного профиля у
ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ инфекции с сохранной функцией иммунной системы в динамике. Выявлено
нарастание провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции, несмотря на
отсутствие прогрессирования иммунной дисфункции.
16
Впервые были оценены особенности прокоагулянтного профиля у ВИЧ
– инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции с
сохранной функцией иммунной системы в динамике. Был выявлен
достоверно более высокий уровень ФВ у ВИЧ – инфицированных по
сравнению с контролем. Не было выявлено влияния ВИЧ – инфекции на
уровень тромбомодулина, эндотелина и гомоцистеина.
Впервые были изучены особенности липидного и углеводного
профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих эффективную
АРВТ. Выявлено возрастание уровня ЛПНП, глюкозы и инсулина в
динамике.
Впервые были изучены особенности влияния ВИЧ – инфекции на
уровень ИЛ – 12 и ИЛ -18 у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих
АРВТ. Несмотря на эффективную АРВТ было выявлено нарастание
провоспалительного профиля в виде достоверно увеличения уровня ИЛ – 12
в динамике.
Впервые был оценен прокоагулянтный профиль в динамике у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ. Было выявлено влияние
АРВТ на уровень ФВ и не было его выявлено на уровень тромбомодулина,
эндотелина и гомоцистеина.
Впервые были изучены гендерные особенности метаболического
профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением
ВИЧ – инфекции и у получающих АРВТ
в динамике. Был выявлен
достоверно более низкий уровень ЛПВП и ФВ у ВИЧ – инфицированных
женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с
мужчинами и достоверно более низкий уровень ЛПВП, гомоцистеина и ИЛ –
18 у ВИЧ – инфицированных женщин, получающих АРВТ по сравнению с
мужчинами.
17
Практическая значимость работы
Полученные в результате исследования данные позволяют говорить о
необходимости
учета
«новых»
факторов
риска
при
стратификации
суммарного сердечено-сосудистого риска у ВИЧ – инфицированных
пациентов. Наиболее информативными маркёрами могут явиться ИЛ – 12,
ИЛ – 18, ФВ и гомоцистеин.
Внедрение результатов работы в практику
Основные положения диссертационной работы внедрены и
используются в работе поликлинического отделения ГКБ № 13, ФБУН
«Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора.
Результаты
исследования
используются
в
учебном
процессе
на
кафедре
поликлинической терапии № 2 лечебного факультета ГБОУ ВПО
«Российского национального исследовательского медицинского им. Н.И.
Пирогова» Минздрава России.
18
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Факторы риска развития ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции
Мета-анализ
проведенных
исследований
показал,
что
у
ВИЧ
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции риск
развития ССЗ на 61 % выше, чем в общей популяции (RR 1,61, 95% CI 1,43 –
1,81). [68] Это связывают как с широким распространением традиционных
факторов риска, так и со специфическим влиянием ВИЧ на метаболические
процессы и сосудистую стенку. [3] В ходе исследования, проведенного на 33
пациентах с естественным течением ВИЧ инфекции и на 461 ВИЧ –
инфицированных пациентах, получающих АРВТ и 93 пациентах без ВИЧ
инфекции,
являющаяся
было
выявлено,
что
толщина
комплекса
интима-медиа,
ранним маркёром развития атеросклероза, не различается
между группами ВИЧ – инфицированных, но достоверно выше в обеих
группах по сравнению с контролем, что говорит о развитии изменений в
сосудистом русле ещё до начала применения АРВТ. [63] Наиболее вероятно,
это обусловлено как ранним развитием традиционных факторов риска, так и
с развитием провоспалительного и прокоагулянтного статуса и влиянием
ВИЧ на сосудистую стенку. Также важную роль в развитии ССЗ играет
иммунная дисфункция, возникающая в связи с хронической персистенций
вирусного агента, тропного к иммунной системе и имеются данные о
взаимосвязи уровня CD 4 + клеток и риска развитии ССЗ.
Но, несмотря на большое количество известных факторов риска, не
ясно какие из них играют решающую роль в развитии ССЗ у ВИЧ –
инфицированных пациентов.
19
1.1.1 Традиционные факторы риска
1.1.1.1 Изменения липидного спектра при естественном течении
ВИЧ-инфекции
На фоне ВИЧ инфекции происходит изменение липидного профиля. У
пациентов с естественным течением ВИЧ-инфекции с сохранной функцией
иммунной
системы
отмечается
снижение
уровня
ЛПВП,
с
прогрессированием ВИЧ - инфекции начинает снижаться уровень ЛПНП с
последующим повышением уровня ЛПОНП и ТГ.
[55] В свою очередь
повышение уровня ЛПОНП ведёт к повышенному катаболизму ЛПВП и
повышенной генерации мелких плотных частиц ЛПНП [17], что в свою
очередь вёдет к развитию и прогрессированию атеросклеротического
процесса.
С другой стороны для ВИЧ-ифицированных пациентов характерно
развитие гипертриглицеридемии, вызванной повышенной продукцией ИФ-α
в ответ на вирусную инфекцию и хроническое воспаление. [54]
Также
известно, что степень выраженности изменений в липидном профиле
напрямую ассоциирована со степенью выраженности дисфункции иммунной
системы.
О патогенезе снижения уровня ЛПВП и ЛПНП на фоне
персистенции ВИЧ инфекции не известно до сих пор. Вероятно, развитие
специфической дислипидемии связано с прямым действием вируса на
метаболизм липидов.
В ходе исследования, проведенного на 419 ВИЧ - инфицированных
пациентах, не получающих АРВТ (средний возраст 38,2 года, 21% женщин,
60% афро-американцы, 14% имели в анамнезе данные о употреблении
внутривенных наркотиков, средний уровень CD 4 + клеток 216 ±184 кл\мкл,
у 21% пациентов имелись признаки СПИДа) было выявлено, что
дислипидемия ассоциирована в уровнем CD 4 + клеток и вирусной
нагрузкой. Так, более высокий уровень CD 4 + клеток был ассоциирован с
более высоким уровнем ЛПВП (р < 0,01) и более высокая вирусная нагрузка
20
была напрямую ассоциированы с более низким уровнем ЛПВП (р <0,005).
Кроме того, более высокая вирусная нагрузка была ассоциирована с более
низким уровнем ЛПНП (р < 0,05) и более высоким уровнем ЛПОНП и ТГ
(р <0,01). У пациентов с признаками СПИДа был более высокий уровень
ОХС (р <0,05), ЛПОНП и ТГ (р <0,01). [47] Данные полученные в этом
исследовании
подтверждают
наличие
влияния
степени
иммунной
дисфункции на развитие факторов риска ССЗ.
В ходе исследования, проведенного на 60 ВИЧ - инфицированных
пациентах с естественным течением ВИЧ – инфекции (средний возраст 32,2
± 1,38 года) также был
выявлен более низкий уровень ЛПВП у ВИЧ
инфицированных, чем у пациентов без ВИЧ – инфекции и также была
выявлена взаимосвязь между уровнем CD 4 + клеток и выраженностью
дислипилемии. Все пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от
уровня CD 4 + клеток: 1 группа менее 200 кл\мкл, 2 группа от 200 до 499
кл\мл, 3 группа более 500 кл\мкл. Контрольную группу составили 31 пациент
(средний возраст 33,48 ± 1,84 года) без хронических заболеваний. В ходе
исследования был выявлен достоверно более высокий уровень ЛПНП,
ЛПОНП и ТГ по сравнению с контролем (2,29 ±0,12 против 1,85 ± 0,09
ммоль\л, 0,34 ± 0,02 против 0,29±0,01 ммоль\л, 0,84 ±0,05 против 0,71 ± 0,03
ммоль\л (р <0,05), соответственно), уровень ЛПВП оказался статистически
достоверно ниже у ВИЧ – инфицированных по сравнению с контролем (1,02
± 0,07 против 1,67 ± 0,07 ммоль\л (р <0,05)). При оценке липидного профиля
в зависимости от уровня CD 4 + клеток было выявлено, что уровень ЛПВП
был достоверно ассоциирован с уровнем CD 4 + клеток, так в группе
пациентов с уровнем CD + клеток менее 200 кл\мкл он оказался равен 0,79 ±
0,09 ммоль\л, в группе от 200 до 499 кл\мкл 1,17 ± 0,09 ммоль\л((р <0,05), в
группе более 500 кл\мкл 1,28 ± 1,1 кл\мл, в контрольной группе 1,67 ± 0,07
ммоль\л (р <0,05 по сравнению со всеми 3-мя группами). Также уровень
ЛПНП, ЛПОНП и ТГ оказался достоверно выше у ВИЧ – инфицированных
21
пациентов в 1 группе по сравнению с контролем (2,46 ± 0,18 против 1,85 ±
0,09 ммоль\л, 0,38 ± 0,03 против 0,29 ± 0,01 ммоль\л, 0,96 ± 0,09 против 0,71 ±
0,03 ммоль\л (р <0,05). В те же время статистически достоверных различий
по уровню ЛПНП, ЛПОНП и ТГ во 2 и 3 группах и контролем выявлено не
было (ЛПНП: 2,06 ± 0,21, 2,23 ± 0,69, 1,85 ± 0,09 ммоль\л; ЛПОНП: 0,31 ±
0,04, 0,28 ± 0,02, 0,29 ± 0,01 ммоль\л, ТГ: 0,77 ± 0,09, 0,69 ± 0,05, 0,71 ± 0,03
ммоль\л). [66]
В ходе исследования, проведённого на 274 ВИЧ - инфицированных
японцах мужского пола, с естественным течением ВИЧ - инфекции (средний
возраст 45,7 ± 13,2 года, ИМТ 22 ± 3,3, курящие 17%, сахарный диабет 3%,
средний уровень РНК 4,2 ± 0,7, СD 4 + 289 ± 249 кл\мкл, СПИД
ассоциированные состояния – 22%, уровень ЛПНП 92,2 ± 27,7 мг\дл, уровень
ЛПВП 38,6 ± 12,4 мг\дл, ТГ 155 ± 35,2 мг\дл) также были подтверждены
имеющие ранее данные о липидном профиле у ВИЧ - инфицированных
пациентов в естественным течением ВИЧ - инфекции.
В ходе проведенного
исследования, также как и в предыдущих, была выявлена прямая связь между
уровнем ЛПВП и CD 4 + клеток (р <0,05), в то же время более высокий
уровень ЛПНП также был напрямую ассоциирован с уровнем CD 4 + клеток
(р < 0,05). Интересно, что в ходе проведенного статистического анализа не
было выявлено статистически значимых различий по уровню липидов у
пациентов, имеющих клинические проявления СПИДа и не имеющих их (ТГ
152,3 ± 35,1 против 156,5± 35,3 мг\дл, ЛПНП 99,5 ± 8,33 против 89,7 ± 4,89
мг\дл, ЛПВП 32,0 ± 10,5 против 39,9 ± 12,4 мг\дл).
исследования, проведенного в Нигерии
[110]
В ходе
у 106 ВИЧ – инфицированных
пациентах в Нигерии [средний возраст 33 ± 8 лет, мужчин – 66, ИМТ 22,33 ±
3,62 кг/м2, курящие 11,3%, все пациенты на страдали СД и АГ, средний
уровень CD 4 + клеток 215 кл\мл (межквартильный интервал 101-314),
47,2% обследованных пациентов имели уровень CD 4 + клеток ниже 200
кл\мл] по сравнением с контрольной группой (98 пациентов без ВИЧ –
22
инфекции, мужчин – 60 человек, ИМТ 24,49 ± 2,85 кг\м2, курящие 7,1%, все
пациенты не страдали СД и АГ) был выявлен достоверно более высокий
высокий уровень ТГ [1,75 (1,30-2,40) ммоль\л против 1,55 (1,30-1,90)
ммоль\л, р = 0,01]. Также у ВИЧ - инфицированных пациентов был выявлен
статистически значимо более низкий уровень ОХС (4,18± 1,04 ммоль\л
против 4,64 ± 1,01 ммоль\л, р = 0,001) и ЛПВП (1,17 ± 0,35 ммоль\л против
1,29 ± 0,43 ммоль\л, р = 0,03). Достоверных различий по уровню ЛПНП
получено не было (2,20 ± 0,87 ммоль\л против 2,19 ± 0,75 ммоль\л). Как и в
других исследованиях было показано, что более низкий
уровень ЛПНП
ассоциирован с более низким уровнем CD 4 + клеток (у пациентов с уровнем
CD 4 + клеток менее 200 кл\мл уровень ЛПНП был статистически достоверно
ниже по сравнению с пациентами с уровнем CD 4 + клеток от 200 до 499
кл\мл и более 500 кл\мкл, 1,07 ± 0,31, 1,27 ± 0,35, 1,17± 0,41 ммоль\л (р =
0,02). Статистически достоверных различий по уровню ОХС, ЛНПН и ТГ
получено не было. [40]
В исследовании проведенном
в Камеруне на 151 пациенте с
естественным течением ВИЧ - инфекции (55% мужчины, средний возраст
35,5±9,32 года, у 90%
были зафиксированы проявления СПИДа в виде
развития оппортунистических инфекций) были выявлены достоверно более
низкие уровни ТГ, ЛПНП и ЛПВП по сравнению с контрольной группой
(73% мужчины, средний возраст 27,5 ± 7,7 лет) (1,96±0,54 против
1,12±0,
48 против 1,96±0,54 г\л , 0,43±0, 36 против 0,67±0,46 г\л, 46,54±23,36
против 105,51±28,10 мг\дл, р < 0,05). Также как и во всех вышеописанных
исследованиях была выявлена положительная корреляция между уровнем CD
4 + клеток и уровнем ЛПВП (р < 0,01). [125]
Более того, было выявлено, что липидные нарушения развиваются уже
у ВИЧ – инфицированных детей. В ходе исследования на 274
ВИЧ –
инфицированных детях [в возрасте от 1 до 12 лет (средний возраст 76,6
±33,8 месяцев), не получающих АРВТ, средняя вирусная нагрузка 4.6 ±0,6
23
log10 РНК/мл, без признаков СПИДа]
было выявлено, что у 63,9% ВИЧ
инфицированных детей имелась дислипидемия (уровень ТГ ˃ 130 мг\дл,
ОХС ˃ 200 мг\дл, ЛПНП˃ 130 мг\дл, ЛПВП ≤ 40 мг\дл)
в виде
гипертриглицеридемиии (28%) и снижении уровня ЛПВП (45%), в то время
как повышенный уровень ОХС и ЛПНП встречался только у 2%
исследуемых детей. Средний уровень ТГ составил 116 ± 62 мг\дл, ОХС 139 ±
29 мг\дл, ЛПНП 73±29 мг\дл, ЛПВП 45 ± 19 мг\дл. [75] Результаты это
исследования
подтверждают,
что
имеющиеся
данные
о
развитии
дислипидемии на фоне ВИЧ – инфекции связаны именно с действием ВИЧ инфекции, а не с возрастными изменениями в липидном спектре.
Таким образом, проанализировав данные исследований, проведенных
на ВИЧ - инфицированных пациентах с естественным течением ВИЧ
инфекции, можно заключить, что полученные результаты подтверждают
связь ВИЧ инфекции с развитием дислипидемии. В то же время выявленные
особенности липидного профиля отличаются в различных исследованиях и
до сих пор нет однозначного мнения о том, какие именно изменения
липидного профиля характерны для ВИЧ - инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ - инфекции. Только уровень ЛПВП оказывался
достоверно
более
низким
по
сравнению
вышеизложенных исследованиях и
он же
с
контролем
всегда
был
во
всех
напрямую
ассоциирован с уровнем CD 4 + клеток. Вероятно, что полученные различные
результаты связаны с изначально различными основными группами, которые
различались по иммунному статусу (уровень CD 4 + клеток, вирусная
нагрузка, наличие \ отсутствие проявлений СПИДа). Исходя из полученных в
исследованиях данных, также можно сделать вывод, что снижение уровня
ЛПНП происходит при прогрессировании ВИЧ инфекции и низком уровне
CD 4 + клеток и возрастание при нормализации иммунного статуса. Об
изменении уровней ЛПОНП и ТГ на фоне естественного течения ВИЧ
инфекции нам на настоящий момент известно мало и требуется проведения
24
дополнительных исследований, для уточнения наличия влияния ВИЧ на их
уровень. Данные о характерном снижение уровня ЛПВП у ВИЧ –
инфицированных детей позволяет подтвердить тот факт, что развитие
специфической дислипидемии ассоциировано с прямым действием ВИЧ.
Также следует учитывать, что снижение уровня ЛПВП у ВИЧ –
инфицированных пациентов приводит к тем же проатерогенным изменениям,
что и в общей популяции, так как известно, что ЛПВП обеспечивают вывод
холестерина из клеток, препятствуя образованию пенистых клеток в стенках
сосудов, оказывают антиоксидантное действие, препятствуют оксидативной
модификации ЛПНП и оказывают противоспалительное действие. Таким
образом, ВИЧ – ассоциированный дефицит ЛПВП приводит к снижению
антиатерогенной защиты организма и к развитию ССЗ. [22]
Гендерные различия в развитии дислипидемии у ВИЧ инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
В настоящее время доказана протективная роль женского пола на
развитии ССЗ в общей популяции. О роли гендерного фактора в развитии
ССЗ у ВИЧ инфицированных пациентов однозначного мнения нет. В то же
время высказывается предположение о сохранении протективной роли
женского пола на развитие факторов риска развития ССЗ.
Учитывая
взаимосвязь риска развития ССЗ со степенью выраженности иммунной
дисфункции, сохранение протективной роли женского пола у ВИЧ
-
инфицированных пациентов может быть связано с более медленным у них
прогрессированием
ВИЧ
–
инфекции
по
сравнению
с
ВИЧ
-
инфицироваными мужчинами. [69] В то же время нельзя исключить наличие
и других механизмов (например, сохранение протективной роли эстрогенов),
так как имеются данные и об одинаковой скорости прогрессии ВИЧ –
инфекции вне зависимости от пола. [87, 122].
25
В ходе исследования, проведенного на 229 пациентах (средний возраст
46,3 ± 9,3 года, мужчины 47,6 ± 8,3 лет, женщины 42,9 ± 6,4 года, курящие
5,7%, СД 5,7%, АГ 32,3%, ожирение 20,1%, СПИД 45,9%, средний уровень
CD 4 + клеток 246,2 ± 166,5\мл в начале исследования, 437,2 ± 274,6 мл в
конце), получавших АРВТ в течении 24 месяцев (ставудин 40 мг 2 р\д,
ламивудин 150 мг 2 р\д и или невирапин 200 мг 2 р\д или эвафиренц 600 или
800 мг 1 р\д, ранее пациенты АРВТ не получали) были выявлены гендерные
различия по уровню липидов ещё до начала АРВТ. Уровень ОХС, ЛПНП,
ЛПВП и ТГ оказался достоверно выше
у женщин по сравнению с
мужчинами ( 4.78 ± 1,31 против 4,28 ± 1,42 ммоль\л, ,2,79 ± 1,35 против 2,42
± 1,16 ммоль\л, 1,53 ±0,76 против 1,31 ± 0,76 ммоль\л, 1,46 ± 0,2 против 1,12
± 0,22 ммоль\л, р < 0,05). [41]
Также в ходе выше упоминавшегося исследования на 419 ВИЧ инфицированных пациентах, не получающих АРВТ, были выявлены
статистические значимые различия по уровню ЛПВП между мужчинами и
женщинами с естественным течением ВИЧ – инфекции (43,6 ±17 мг\дл у
женщин против 35,3 ± 13,9 мг\дл у мужчин (р < 0,01). В то же время при
оценке результатов данного исследования следует учитывать, что мужчины
были статистически достоверно
старше женщин, что могло повлиять на
полученные данные. Также в ходе выше упоминавшегося исследования на
419 ВИЧ - инфицированных пациентах, не получающих АРВТ, были
выявлены статистические значимые различия
по уровню ЛПВП между
мужчинами и женщинами с естественным течением ВИЧ – инфекции [43,6
±17 мг\дл у женщин против 35,3 ± 13,9 мг\дл у мужчин (р <0,01)], что
подтверждает сохранение протективной роли женского пола у ВИЧ –
инфицированных пациентов. [47]
26
1.1.1.3 Углеводный обмен у ВИЧ - инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции
До сих пор нет однозначного мнения о причинах развития нарушений
углеводного обмена у ВИЧ – инфицированных пациентов. Длительное время
развитие
нарушений
применением
углеводного
определённых групп
обмена
ассоциировали
только
с
антиретровирусных препаратов,
в
частности ИП.
В настоящее время нарушения углеводного обмена выявляются как
при применении всех классов антиретровирусных препаратов, так и у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции.
Развивающая на фоне ВИЧ - инфекции дислипидемия, приводящая к
повышению концентрации свободных жирных кислот,
абдоминальное
ожирение и периферическая липодистрофия способствуют снижению
чувствительности периферических тканей к инсулину. Особое внимание
уделяется роли хронического воспаления в снижении чувствительности
тканей к инсулину. Провоспалительные цитокины стимулируют липолиз и
ингибируют
концентрации
липогенез
в
жировой
свободных
ткани,
жирных
приводя
кислот
к
повышению
и
развитию
инсулинорезистентности. В ходе проведенных исследований [38, 73, 104]
было продемонстрировано, что имеется прямая связь между развитием
липоатрофии,
цитокинов.
инсулинорезистнетности
и
уровнем
провоспалительных
Более того, ФНО – α. ИЛ - 1 и ИЛ - 6 влияют на
дифференцировку и апоптоз жировой ткани, что оказывает прямое
воздействие на развитие инсулинорезистентности. [38, 73, 104]. Также
привлекает
внимание
роль
гормонального
статуса
в
развитии
гиперинсулинемии у ВИЧ – инфицированных пациентов; было выявлено, что
у женщин с сохранённой менструальной функцией гиперинсулинемия
встречается реже, чем у женщин в постменопаузе. [58] Аналогично, у
27
мужчин
гиперинсулинемия
ассоциирована
со
снижением
уровня
тестостерона [57], что характерно и для общей популяции. [13]
Высказываются предположения о прямом влиянии ВИЧ на развитие
инсулинорезистентности.
В ходе
уже
упоминавшегося
исследования,
проведенного на 419 ВИЧ - инфицированных пациентах, не получающих
АРВТ было показано, что более высокий уровень CD 4 + клеток
ассоциирован с более низким уровнем инсулина и инсулинорезисентности (р
<0,05). Однако не было выявлено взаимосвязи между вирусной нагрузкой и
наличием
признаков
СПИДа
и
уровнем
инсулина
и
инсулинорезистентоностью. Также было выявлено, что уровень инсулина и
инсулинорезистентности
статистически
значимо
выше
у
ВИЧ
–
инфицированных женщин, чем у мужчин [12,2±10,7 МЕ\мл против 8,9±7,3
МЕ\мл (р <0,01), 2,6±2,3 против 2,0±2,2 (р <0,05), соответственно]. [47]
К
сожалению, в настоящее время статистических данных о уровне глюкозы,
инсулина, проинсулина и С-пептида среди ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции недостаточно и
требуется проведение дальнейших исследований.
Таким образом, исходя из данных проанализированных исследований,
можно
сделать
вывод
о
широкой
распространённости
у
ВИЧ
–
инфицированных пациентов традиционных факторов риска развития ССЗ,
таких как дислипидемия и нарушения углеводного обмена. Наиболее
характерными проатерогенными изменениями липидного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
является снижение уровня ЛПВП на ранних стадиях и повышение уровня ТГ
на фоне прогрессирования ВИЧ – инфекции. Также имеются данные о
сохранении протективной роли женского пола на липидный профиль. Для
углеводного
обмена
характерно
повышение
уровня
инсулина
и
инсулинорезистентности при нормальном уровне натощаковой глюкозы.
28
1.1.2 «Новые» факторы риска
1.1.2.1 Провоспалительный профиль у ВИЧ - инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
ВИЧ инфекция характеризуется хронической активацией иммунной
системы и, как следствие, продукцией провоспалительных цитокинов. К
сожалению в настоящее время имеются данные об уровне только некоторых
провоспалительных маркёров у ВИЧ - инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ инфекции, в то время как в общей популяции
показана роль большого количества провоспалительных факторов.
Имеются данные о том, что остатки белков ВИЧ активируют моноциты
для выработки ИЛ – 6, ИЛ – 8 и ФНО - α, что приводит к активации
эндотелия и повышает адгезию лейкоцитов. Также белки ВИЧ, такие как tat
и gp 120 напрямую стимулируют иммунный ответ путём влияние на
сигнальный механизм цитокинов. [101] У ВИЧ инфицированных пациентов
выявлен феномен так называемого «раннего старения иммунной системы»,
возникающий по причине хронической антигенной стимуляции и системного
воспаления. [106] Учитывая, что в настоящее время большое внимание
уделяется так называем «новым» факторам риска ССЗ, к которым относятся
и провоспалительные маркёры, провоспалительный статус у ВИЧ –
инфицированных пациентов может играть важную роль в патогенезе
развития ССЗ в данной субпопуляции.
Известно, что у ВИЧ инфицированных пациентов с естественным
течением ВИЧ инфекции повышен уровень провоспалительных маркёров. В
то же время в различных исследованиях получены разные данные по уровню
различных маркёров воспаления у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ инфекции. В ходе исследования на 32 ВИЧ –
инфицированных пациентах (средний возраст 40 ± 9,6 лет, 88% мужчины,
курящие 59%, СД 6%, ИМТ 26 ± 5,1 кг\м2, 84% никогда не получали АРВТ,
16% не получали АРВТ в течение последних 2 лет, средний уровень CD 4+
29
клеток 391± 182 кл\мкл) и 29 пациентах без ВИЧ – инфекции (средний
возраст 40,6 ± 10,8 лет, 90% мужчины, курящие 41%, СД 7%, ИМТ 27,8 ± 4,5
кг\м2) был выявлен достоверно более высокий уровень ИЛ - 6 у ВИЧ –
инфицированных по сравнению с контрольной группой [1,79 (1.32-5,35)
пг\мл против 1,26 (0,72-2,14) пг\мл], в то время как достоверных различий по
уровню С-РБ получено не было. Интересно, что в ходе этого исследования
была выявленная отрицательна корреляционная связь между уровнем ИЛ - 6
и мелкими частицами ЛПВП (р < 0,05). [21] В то же время при оценке
результатов этого исследования следует учитывать, что преимущественно
основную и контрольную группу составляли лица мужского пола. В ходе
исследования, проведенного на 20 пациентах, не получавших ранее АРВТ, не
курящих по сравнению с контрольной группой был выявлен достоверно
более высокий уровень С-РБ (24,0 против 8,6 нмоль/л, р < 0,05). [18] Более
высокий уровень С-РБ и ИЛ -6 также был выявлен в исследовании Phidisa II,
проведенном на 1771 пациенте с естественным течением ВИЧ – инфекции
(уровень CD 4 + клеток < 200 кл\мкл). Уровень CРБ составил 11.25 против
3.6 мг\л, ИЛ – 6 9,02 против 4,20 пг\мл (p<0,0001). [85] На 37 пациентах с
естественным течении ВИЧ инфекции [средний уровень CD 4 + клеток 525
(449-669)
кл\мл]
была
продемонстрирована
динамика
изменения
провоспалительного профиля в течение 48 недель. За этот период было
выявлено достоверное повышение уровня
ИЛ-1β (1,3 [0,9 - 1,6] мг\мл;
p<0,001), , IL-6 (0,5 [0,0 – 0,9] пг\мл, p< 0,05) и снижение уровня ИЛ – 4 (-0,7
[-1,1 - -0,3] пг\мл; p<0,001). [23]
Но, не смотря на уже проведенные исследования, о роли большинства
маркёров воспаления до сих пор нет данных и для выявления их
прогностической
ценности
требуется
дальнейшее
изучение
этой
проблематики.
30
1.1.2.2 Прокоагулянтный статус у ВИЧ - инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции
Артериальные и венозные тромбозы встречаются значительно чаще у
ВИЧ – инфицированных пациентов по сравнению с общей популяцией. [74]
Вероятно, что это связано как с прямым влиянием ВИЧ - инфекции на
прокоагулянтные факторы, так и с опосредованным, через повышение уровня
маркеров воспаления, которые также влияют на систему коагуляции. Так в
ходе проведенных исследований было выявлено, что повышенные уровень
ИЛ - 6 и ИЛ -8 напрямую коррелирует с повышенным уровнем ФВ и
тканевого активатора плазминогена. [84]
Было выявлено, что у ВИЧ – инфицированных пациентов повышен
уровень D – димера и молекул клеточной адгезии. В ходе уже
упоминавшегося
выше
исследования,
проведенного
на
32
ВИЧ
–
инфицированных пациента с естественным течением ВИЧ - инфекции и 29
пациентах без ВИЧ был выявлен достоверно
более высокий уровень D-
димера и sICAM – 1 [0,39 (0,19 – 0,67) мкг\мл против 0,19 (0,13 – 0,38)
мкг\мл и 312 (251-488) нг\мл против 225 (168-279) нг\мл (р < 0,05)],
достоверных различий по уровню фибриногена выявлено не было. Также
была установлена отрицательная корреляционная связь между уровнем
мелких частиц ЛПВП и уровнем D -димера и sICAM-1 (р < 0,05). [21] Также
в ходе исследования, проведенного на 20 пациентах, не получавших ранее
АРВТ, не курящих, был выявлен достоверно более высокий уровень
прокоагулянтных маркёров по сравнению с контрольной группой. (sICAM:
313 против 211 нг/ л; фибриноген 9,4 против 8,6 мкмоль\л, D-димер 0,55
против 0,23 мкг\мл, р < 0,05, соответственно). [18] В ходе исследования
Phidisa II также был выявлен более высокий уровень D – димера у ВИЧ
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
(уровень CD 4 + клеток < 200 кл\мл) по сравнению с контролем (9,02 против
4,20 пг\мл). [85] Патогенетически более высокий уровень sICAM-1 можно
31
объяснить прямым влиянием остатков белков ВИЧ на эндотелий (оказано in
vitro) [42]
Также у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественны течением
ВИЧ – инфекции был оценен уровень фактора Виллебранда. В ходе
исследования на 60 пациентах с естественным течением ВИЧ инфекции (1944 года, 50% мужчин, 38,3% пациентов с 1 стадией заболевания, 5% - 2-ой,
41,7% - 3-ей, 15% - 4-ой, контрольную группу составили 20 пациентов без
ВИЧ инфекции) был выявлен достоверно более низкий уровень фактора
Виллебранда у пациентов с 1 и 2 стадией заболевания по сравнению с
пациентами с 3 и 4 стадией, в контрольной группе уровень фактора
Виллебранда оказался также достоверно ниже, чем в обеих подгруппах
(201,80±4,29%, 219,05±2,68%, 163,80± 6,33%, р < 0,02). [95]
В настоящее время обсуждается роль гомоцистеина в развитии
гиперкоагуляции у ВИЧ – инфицированных пациентов и возможности
использования его в качестве прогностического маркёра. В исследовании,
проведенном на 58 ВИЧ – инфицированных пациентах с естественным
течением ВИЧ – инфекции (средний уровень CD 4 клеток 327,55 ± 196,54 ,
65,5% мужчин) и 58 пациентах без ВИЧ – инфекции (65,5% мужчин) был
выявлен
достоверно
более
высокий
уровень
гомоцистеина
у
ВИЧ
инфицированных по сравнению с контрольной группой (27,09 ± 10,4 против
12,6 ± 1,06 ммоль\л). Достоверных различий по уровню гомоцистеина между
пациентами с ВИЧ – инфекцией с уровнем CD 4 + клеток более и менее
200\мл получено не было. [14]
Учитывая высокую распространённость тромбоз - ассоциированной
патологии у ВИЧ – инфицированных пациентов дальнейшее изучение
прокоагулянтного статуса на фоне инфицирования является актуальной
проблемой.
Таким образом можно заключить, что у ВИЧ инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ инфекции выявлен более высокий
32
уровень провоспалительных факторов, таких как СРБ и ИЛ-6. Также у ВИЧ –
инфицированных пациентов имеется более выраженный прокоагулянтный
статус по сравнению с общей популяцией, что связано с более высоким
уровнем D – димера, ФВ, молекул клеточной адгезии. Для уточнения роли
провоспалительных маркёров и прокоагулянтных факторов в развитии СЗЗ у
ВИЧ – инфицированных пациентов и
их прогностической значимости
требуется дальнейшее изучение этой проблемы.
1.2 Влияние АРВТ на факторы риска развития ССЗ
у ВИЧ – инфицированных пациентов
Повсеместное применение АРВТ привело к выраженному снижению
уровня общей смертности среди ВИЧ – инфицированных пациентов с 20-30
смертей на 100 человеко\лет до 1995 года до 2-5 смертей на 100 человеко\лет
после 1997 года. [34, 99] С этого же периода активное внимание привлекла
взаимосвязь АРВТ и развития ССЗ. В исследовании, проведённом в Дании на
3953 ВИЧ – инфицированных (контрольная группа 373856 ВИЧ – негативных
пациентов)
было
выявлено,
что
риск
развития
ИБС
у
ВИЧ
–
инфицированных с естественным течении ВИЧ инфекции на 39% выше чем в
общей популяции (RR 1,39, CI 95%, 0,81 – 2,33) , в то время как после начала
АРВТ риск развития ИБС риск значительно повышается и превышает его в 2
раза по сравнению с общей популяцией (RR 2,12, 95% CI, 1,62 – 2,76). [109]
В ходе исследования D:A:D (17852 ВИЧ – инфицированных пациентов, 1,4%
имели ССЗ в анамнезе, 51,5% курильщики) было установлено, что каждый
год приёма антиретовирусных препаратов приводит к увеличению риска
развития ССЗ на 26%. [51]
Мета-анализ проведенных исследований также
показал, что у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ риск
развития ССЗ в 2 раза выше, чем в общей популяции (RR 2,00, 95% CI 1,70 –
2,37)
и на 52 % выше, чем у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции (RR 1,52, 95% CI 1,35 – 1,70) [68].
33
В то же время, оценивая результаты этих исследований следует принимать во
внимание,
что
при
антиретровирусного
анализе
препарата,
не
учитывался
длительность
применяемый
его
класс
применения
и
эффективность АРВТ (уровень CD 4 + клеток, вирусная нагрузка).
Имеются
данные
о
различном
влиянии
антиретровирусных
препаратов разных классов на развитие ССЗ у ВИЧ – инфицированных
пациентов. [6] Нарушения липидного и углеводного обмена наиболее часто
развиваются на фоне применения ИП и НИОТ. Более того, имеются данные о
различном влиянии на факторы риска развития ССЗ различных препаратов
одного класса. Так, среди ИП индинавир чаще других приводит к развитию
инсулинорезистентности, применение сочетания лопинавира и ритонавира к
гипертриглицеридеми, тогда как нелфинавир и атазанавир практически не
влияют на липидный и углеводный профиль. [53] НИОТ (главным образом
ставудин) приводят к развитию липодистрофии, что также приводит к
развитию дислипидемии. [1] На фоне приема ННИОТ также
отмечается
повышение уровня триглицеродов и ЛПНП, хотя на фоне рилпивирина
изменений со стороны липидного отмечено не было. [5]
По результатам D:A:D было установлено, что риск развития ОИМ на
фоне применения ИП более 6 лет составил 6,01\1000 человеко\лет, в то время
как у лиц, получающих другие классы антиретровирусных препаратов этот
риск составил 1,53\1000 человеко\лет; относительный риск развития ОИМ на
фоне применения ИП составил 1,16 (1,10 – 1,23, p = 0,0001), в то время как
на фоне прима ННИОТ 1.05 (0,98 – 1,13, p = 0,17). [51]
Исходя из
результатов этого исследования была сформирована шкала для оценки риска
развития ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов.
В
этой шкале
учитывается длительность применения инданавира и лопинавира в анамнезе
и применение в настоящее время индинавира, лопинавира или абакавира в
настоящее время. Кроме того в этой шкале учитываются традиционные
34
факторы риска, такие как пол, возраст, курение, СД, семейный анамнез ССЗ,
АД, ОХС и уровень ЛПВП.
Шкала для оценки риска развития ССЗ у ВИЧ – инфицированных
пациентов
1. Число лет приёма:
- индинавира
- лопинавива
2. Получение в настоящее время:
- индинавира
- лопинавира
- абакавира
3. Пол
4. Возраст
5. Курение в настоящее время
6. Курение в анамнезе
7. Наличие сахарного диабета
8. Семейный анамнез ССЗ
9. Систолическое АД
10. Общий холестерин
11. ЛПВП
Изначально
широкую
распространённость
ССЗ
среди
ВИЧ
инфицированных пациентов связывали с дислипидемией, развивающейся на
фоне специфической терапии, дальнейшие исследования выявили также
влияние АРВТ на углеводный профиль, а также связали сердеченососудистую смертность у ВИЧ – инфицированных, получающих АРВТ, с
прокоагулянтной активностью и
провоспалительным профилем. Также
развитие ССЗ связывают с специфическим воздействием различных групп
антиретровирусных препаратов. В то же время нельзя не учитывать роль
35
иммунной дисфункции в развитии ССЗ и недостаточное принятие во
внимание уровня CD 4 + клеток при анализе данных, полученных в ходе
исследований.
Несмотря
на
большое
количество
проведенных
исследований
однозначного мнения о патогенезе развития ССЗ у ВИЧ – инфицированных,
получающих АРВТ не сформировано.
Более того, в настоящее время
возникают сомнения в только отрицательном влиянии АРВТ на развитие
ССЗ. В ходе исследования проведенного на 289 пациентах [41 – 54 года,
64,4% курящие, уровень CD 4 + клеток 427 (256-638) мм3, 61,9% получали
АРВТ] было выявлено, что риск развития ОИМ ассоциирован с уровнем
вирусной РНК ˃ 50 копий\мл [83]. Результаты этого исследования
демонстрируют не только влияние АРВТ на замедление прогрессирования
ВИЧ – инфекции, но и её кардиопротективное действие. Правда в этом же
исследовании, как и в исследовании D:A:D, была выявлена взаимосвязь
между применением ИП и развитием ОИМ (OR 2,23\ 10 лет применения,
95% CI, 1,17–4,24). [83]. Напротив, в исследовании EuroSIDA, в котором
приняли участие 12884 ВИЧ – инфицированных пациента (73,2% мужчины)
не было выявлено взаимосвязи между развитием ССЗ и уровнем CD 4 +
клеток. [100]
Также имеются данные о уменьшении эндотелиальной дисфункции на
фоне АРВТ. В ходе исследования на 82 ВИЧ – инфицированных пациентах,
получающих АРВТ (ИП или ННИОТ, возраст от 30 до 40 лет, 91% мужчины,
44% курящие, средний уровень CD 4 + клеток 245 кл\мм3, средняя вирусная
нагрузка 66,000 копий\мл), было выявлено, что через 24 недели от начала
терапии
(67% достигли вирусной нагрузки менее 50 копий\мл) поток –
зависимая вазодилятация возросла в среднем на 1,48% (IQR -0,20% - +4.30%,
р < 0,001), что говорит об улучшении функции эндотелия. [129]
Таким образом, исходя из описанных выше данных, нельзя сделать
однозначный вывод о роли АРВТ в развитии ССЗ, для уточнения её роли
36
необходимо проведение дальнейших исследований на лицах с сохранной
функцией иммунной системы и при оценке результатов исследований
учитывать эффективность терапии, то есть уровень CD 4+ клеток и вирусную
нагрузку.
1.2.1 Изменения липидного профиля на фоне применения АРВТ
До сих нет единого мнения, связаны ли изменения липидного профиля,
ассоциированные с применением АРВТ непосредственно с действием
препаратов, или они происходят опосредованно на фоне изменений в
иммунном
статусе
на
фоне
приема
препаратов,
прогрессированием
заболевания или связаны с иными причинами. [56] В ходе 4 недельного
исследования, проведённого на 12 здоровых добровольцах без ВИЧинфекции, в котором оценивалось влияние индинавира на липидный
и
углеводный обмен не было выявлено никаких значимых изменений в уровне
липопротеинов,
триглицеридов
и
свободных
жирных
кислот.
[107]
Результаты данного исследования не позволяют утверждать о только
опосредованном влиянии индинавира в частности и ингибиторов протеазы в
целом на липидный обмен, так как период наблюдения в
данном
исследовании было очень коротким. В то же время в ходе аналогичного
исследования на 19 здоровых добровольцах в течении 14 дней было отмечено
значимое повышение уровня триглицеридов, ЛПОНП, ЛПНП, апопротеина В
и липопротеина а в группе, получающей ритонавир (n=11), по сравнению с
группой плацебо (n=8). [114]
С
другой стороны, в ходе ранних исследований, проведённых на
пациентах, получающих зидовудин, было отмечено снижение уровня
триглицеридов. [96] Однако, с момента начала АРВТ ИП отмечается
повышение уровней ЛПОНП и триглицеридов и лиц, получающих эти
препараты. [102, 124, 120, 112] Более того, на фоне применения АРВТ
уровень ЛПНП сначала повышается до нормальных значений, а при
37
дальнейшем применении ИП начинает превышать нормальные показатели.
[102] Эти изменения происходят на фоне применения всех препаратов этого
класса,
помимо
атазанавира,
который
зарекомендовал
себя
как
метаболически нейтральный ИП.
Патогенетически развитие дислипидемии на фоне применения ИП
связывают с их влиянием на факторы транскрипции, такие как ядерные
белки, регулирующие связывание оснований (nSREBPs), которые влияют на
поддержание липидного профиля. Это приводит к накоплению этих белков в
печени, приводя к повышенному синтезу холестерина и свободных жирных
кислот и снижению накопления ТГ, что в сумме приводит к повышению
уровня циркулирующих в плазме крови липидов. [20, 65, 128] Также ИП
подавляют разрушение АПО – В, путём связи его с гомологичным участком
на протеазе ВИЧ – 1, что приводит к повышенной продукции и циркуляции в
плазме крови богатых ТГ липопротеинов. [20] Также опосредованное
влияние на развитие дислипидемии на фоне применения ИП оказывает их
способности ингибировать цитохром Р450. Дефицит цитохрома Р450
приводит к нарушению трансформации ретиноевой кислоты в изомер cis-9,
что в свою очередь приводит к недостаточной стимуляции ретиноевых Х
рецеторов, нарушении дифференцировки
адипоцитов и повышенному
апоптозу, что также ведёт к гиперлипидемии. [31] Также имеются данные о
том, что ИП связывают гомологичные участки ВИЧ -1 протезы с двумя
белками,
оказывающими
важное
влияние
на
липидный
профиль
(цитоплазматический белок типа 1, связывающий ретиноевую кислоту и
белок, связанный с рецепторами ЛПНП). [33]
Аналогичное ИП действие на липидный профиль было выявлено и у
НИОТ, в частности у ставудина. [138] Среди ННИОТ наиболее часто
изменения липидного профиля происходят на фоне применения эвафиренца.
Имеются данные о том, что ННИОТ могут потенцировать
увеличение
уровня ЛПВП. [50] Напротив, в исследовании, проведенном на 100 ВИЧ
38
инфицированных пациентах (все женского пола, средний возраст 41 ±1 год,
47% куряшие, средний уровень CD 4 + - 407 ± 24 кл\мкл), 80 % из которых
получали ННИОТ был выявлен достоверно более низкий уровень ЛВНП по
сравнению с контрольной группой (75 женщин без ВИЧ – инфекции, средний
возраст 40± 1 год, 27% курящие, ) (1,17± 0,03 против 1,45 ± 0,05 ммоль\л, р
˂ 0,05).
В этом же исследовании был продемонстрирован более высокий
уровень ТГ у ВИЧ инфицированных женщин по сравнению с контролем
(1,84±0,21 против 0,85 ± 0,05 ммоль\л, р ˂ 0,05), в то время как достоверных
различий по уровню ОХС и ЛПНП получено не было (4,87 ± 0,13 против
4,58 ± 0,1 ммоль\л и 2,87 ± 0,1 против 2,72 ± 0,1 ммоль\л, соответственно).
Можно предположить, что полученные результаты по уровню ЛПВП и ТГ
связаны с применением у 69% паценток в прошлом ИП.
[43] В ходе
исследования, проведенного на 229 пациентах (средний возраст 46,3 ± 9,3
года, мужчины 47,6 ± 8,3 лет, женщины 42,9 ± 6,4 года, курящие 5,7%, СД
5,7%, АГ 32,3%, ожирение 20,1%, СПИД 45,9%, средний уровень CD 4 +
клеток 246,2 ± 166,5\мл в начале исследования, 437,2 ± 274,6 \мл через 24
месяца), получавших АРВТ в течении 24 месяцев (ставудин 40 мг 2 р\д,
ламивудин 150 мг 2 р\д и или невирапин 200 мг 2 р\д или эвафиренц 600 или
800 мг 1 р\д, ранее пациенты АРВТ не получали) также были выявлены
статистические значимые различия по уровню липидов после 24 месячной
терапии антиретровирусными препаратами. Уровень ОХС возрос с 4,54 ±
1,37 ммоль\л до 5,16 ± 1,58 , число лиц с гиперхолестеринемией (уровень
ОХС более 5,2 ммоль\л) возросло с 18% до 37,8%, уровень ЛПНП возрос с
2,63 ± 1,26 ммоль\л до 3,18 ± 1,23 ммоль\л, уровень ЛПВП возрос с 1,42 ±
0,77 ммоль\д до 1,54 ± 0,7 ммоль\л, число лиц с низким уровнем ЛПВП
(менее 1,03 ммоль\л) снизился с 61,3% до 49,8%. [41] На первый взгляд
результаты этого исследования
создают впечатление,
что на
фоне
применения антиретровирусных препаратов препарат произошли как
проатерогенные, так и антиатерогенные изменения в липидном профиле. В
39
то же время, учитывая изначальные изменения в липидном профиле у ВИЧ
инфицированных можно говорить о регрессе изначальных изменений
липидного профиля на фоне АРВТ и нормалиации функции иммунной
системы.
Это
предположение
можно
подтвердить
результатами,
полученными на 2247 ВИЧ – инфицированных пациентах (возраст 13 лет и
старше), метаболический и иммунный статус которых был оценен до начала
АРВТ и после начала её применения. В начале исследования 20% пациентов
имели признаки метаболического синдрома согласно классификации ATP III.
После начала АРВТ терапии частота встречаемости МС составила 8,5 на 100
человеко\лет. Было выявлено, что риск развития МС снижается при уровне
CD 4 + клеток более 50\мм3 (aHR = 0,62, 95% CI = 0,43 – 0,90 для CD4 >500),
и возрастает при уровне РНК более 400\мл (aHR = 1,55, 95% CI = 1,25 –
1,92), а также при использовании ИП (aHR = 1,25, 95% CI = 1,04 – 1,51).
Полученные результаты позволили исследователям сделать вывод, что
подавление репликации вируса и поддержание уровня CD 4 + клеток на
высоком уровне могут снижать риск развития МС. [80] В ходе исследования,
проведенного на 37 пациентах с естественным течением ВИЧ - инфекции,
которые были рандомизированы на 2 группы в завсимости от начатой АРВТ
(19 пациентов получали лопинавир\ритонавир + зидовудин\ламивудин,
средний возраст 38 (35-41,3) года, средний уровень CD 4 + клеток 220 (170264)\мкл, 18 получали лопинавир\ритонавир + невирапин, средний возраст
44,8 (39,7-54,7) года, средний уровень CD 4 + клеток 220 (140-258)\мл) также
не было получено однозначных данных, подтверждающих развитие
дислипидемии на фоне применения АРВТ. Через 24 месяца от начала АРВТ
было выявлено статистически достоверное повышение уровня CD 4 + клеток
(в 1 группе 220 (170-268)\мкл против 502 (385-585)\мкл, во 2 группе 200 (140258) против 460 (400-590)\мкл, р < 0,05), ОХС в обеих группах (в 1 группе
4,2 ± 0,2 против 5,2 ± 0,2 ммоль\л, во 2-ой группе 4,2 ± 0,2 против 5,9 ± 0,2
ммоль\л, р < 0,05), уровень ЛПНП достоверно возрос только во 2 – ой группе
40
(2,6 ± 0,1 против 3,4 ± 0,1, р < 0,05), уровень ЛПВП достоверно возрос в
обеих группах (в 1 группе 1,1 ± 0,05 против 1,38 ± 0,05 ммоль\л, во 2-ой
группе 1,1 ± 0,05 против 1,47 ± 0,06 ммоль\л, р < 0,05), , также в обеих
группах достоверно возрос уровень ТГ (в 1 группе 1,3 ± 0,4 против 2,7 ± 0,4
ммоль\л, во 2 группе 1,3 ± 0,4 против 2,4 ± 0,5, р < 0,05). Таким образом,
данное исследование продемонстрировало повышение уровня ОХС, ЛПВП и
ТГ на фоне применения ИП и повышение уровня ОХС, ЛПНП, ЛПВП и ТГ
на фоне применения НИОТ. [136]
Интересные результаты были получены в результате оценки липидного
профиля в исследовании SMART, целью которого было выявление влияние
двух различных режимов АРВТ (постоянного и с перерывами) на течение
ВИЧ - инфекции. Через 12 месяцев было выявлено, что у пациентов,
получающих АРВТ в режиме с перерывами, отмечалось снижение уровня
всех липидов, в том числе и значимое снижение уровня ЛПВП, в то время
как у пациентов, получающих АРВТ в непрерывном режиме уровень
липидов, в том числе ЛПВП, значимо возрос. [113]
1.2.2 Изменения углеводного обмена на фоне применения АРВТ
Несмотря
на
то,
что
в
последних
исследованиях
была
продемонстрирована роль ВИЧ – инфекции в развитии нарушений
углеводного обмена и инсулинорезистентности, большинство исследователей
связывают развитие дисгликемии и гиперинсулинемии с применением АРВТ.
Известно, что впервые выявленный сахарный диабет 2 типа развивается у 16% ВИЧ - инфицированных пациентов, получающих АРВТ. [45]
Наиболее часто изменения в углеводном профиля связывают с
применением ИП. Общеизвестно, что на фоне применения ИП повышается
уровень глюкозы и инсулина плазмы крови. Наиболее вероятно, что это
связано со снижением чувствительности к инсулину тканей, что в свою
очередь снижает ответ β – клеток на развитие инсулинорезистентности. [26]
41
Также существует версия, что ИП ингибируют транспорт глюкозы
опосредованный GLUT – 4 (преобладающей формы переносчика глюкозы в
инсулин-зависимые ткани). [103] Эти изменения начинаются до развития
липоатрофии, с которой принято связывать эти изменения углеводного
обмена. [102] В 4-х недельном исследовании на 12 здоровых ВИЧ негативных добровольцах, в котором оценивалось влияние индинавира на
углеводный обмен, было выявлено повышение уровня глюкозы и уровня
инсулина на фоне приёма препарата
в дозе 800 мг 2 раза в день. Уровень
глюкозы на момент начала исследования составил 4,9 ± 0,1, на конец 5,2 ±
0,2 ммоль л (р = 0,05), инсулина 61,7 ± 12,2 и 83,9 ± 12,2 пмоль/л (р < 0,05),
индекс инсулинорезистентрности 1,9 ± 0,3 и 2,8 ± 0,5 (р < 0,05) и уровень
глюкозы при глюкозотолерантном тесте через 2 часа после сахарной
нагрузки 5,1 ± 0,4 и 6,5 ± 0,6 ммоль/л (р < 0,05) и уровень инсулина 223,1 ±
48,8 и 390,3 ± 108,8 пмоль/л (р = 0, 05). [107] При проведении дальнейших
исследований было показано, что не все ИП приводят к нарушению
транспорта глюкозы, так применение атазанавира, не приводило к
нарушению
углеводного
рандомизированного,
обмена.
перекрёстного
В
ходе
исследования
двойного
на
30
слепого,
здоровых
добровольцах было выявлено, что на фоне применения атазанавира, в
отличие от применения комбинации лопинавир\ритонавир, изменения
углеводного обмена не развивались. [108]
Нарушения углеводного обмена развиваются также при применении
ННИОТ. [94,58] В ходе уже упоминавшегося выше исследования на 100 ВИЧ
– инфицированных женщинах, 80% из которых получали ННИОТ, были
выявлены достоверные различия по уровню инсулина натощак (81 ± 8 против
45 ± 2 пмоль\л, р ˂ 0,05), инсулина через 2 часа после сахарной нагрузки (496
± 47 против 267 ± 22 пмоль\л, р ˂ 0,05) и глюкозы через 2 часа после
сахарной нагрузки (6,88 ± 0,22 против 5,72 ± 0,17 ммоль\л, р ˂ 0,05), в то
время различий по уровню глюкозы натощак получено не было (4,66 ± 0,06
42
против 4,55 ± 0,06 ммоль\л). [43] Но в ходе также уже упомянутого выше
исследования, проведенного на 37 пациентах через 24 месяца после начала
АРВТ не было обнаружено различий по HOMA – индексу как в группе
пациентов, получающих лопинавир\ритонавир + зидовудин\ламивудин, так и
в группе пациентов получающих лопинавир\ритонавир + невирапин) [136]
В ходе исследования, проведённого на 30 ВИЧ - инфицированных
детях, получающих АРВТ и 20 детях с естественным течением ВИЧ –
инфекции (от 3 до 18 лет) также не было выявлено достоверных различий по
уровню глюкозы, инсулина, проинсулина, С – пептида и индекса
инсулинорезистентности.
[25]
Единственным
антиретровирусным
препаратом, при котором не развиваются нарушения углеводного обмена
считается невирапин, более того, по данным FDA на фоне приема
невирапина толерантность к глюкозе даже возрастает. Также имеются
данные, что на фоне применения невирапина снижается уровень инсулина в
плазме крови у ВИЧ – инфицированных пациентов. [44] Каков механизм
воздействия невирапина на углеводный обмен на настоящий момент не
известно.
Таким образом, исходя из имеющихся на настоящий момент данных,
нельзя сделать однозначный вывод о роли АРВТ в развитии нарушений
углеводного обмена. В то же время, очевидно, что у ВИЧ инфицированных
пациентов, получающих АРВТ определение только натощакового уровня
глюкозы малоинформативно и для оценки состояния углеводного обмена в
данной популяции даже при нормальных уровнях глюкозы следует
проводить глюкозотолерантный тест и определение уровня инсулина.
В
рекомендация Европейского Общества Кардиологов по ведению пациентов
со стабильной коронарной патологией от 2013 года для общей популяции
уже введены рекомендации по проведению скрининга на наличие сахарного
диабета начиная с определения уровня не только натощаковой глюкозы, но и
гликированного гемоглобина.
43
1.2.3 Провоспалительный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов
на фоне применения АРВТ
В настоящее время большое значение придаётся роли маркёров
воспаления в развитии ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ.
В октябре 2009 года на 12 Европейской конференции по вопросам
СПИДа Andrea De Luca сообщила, что риск развития ССЗ у ВИЧ –
инфицированных возрастает в 20 раз при уровне СРБ выше 3 мг\л по
сравнению с ВИЧ – инфицированными пациентами с уровнем СРБ 1 мг\л и
менее и при повышении уровня СРБ на каждый log10 риск развития ССЗ
возрастает в 14 раз.
Результаты исследования SMART, в ходе которого было показано, что
риск общей смертности напрямую ассоциирован с уровнем ИЛ – 6,
привлекли огромное внимание к роли АРВТ в снижении провоспалительного
статуса. В ходе подисследования на 145 ВИЧ – инфицированных пациентах
(62% женщины, средний уровень CD 4 + клеток 271 кл\мкл), проведенного на
базе популяции, включенной в исследование STACCATO, было выявлено,
что на фоне применения АРВТ через 12 недель от ёё начала, статистически
достоверно (р ˂ 0,05) возрос уровень противовоспалительного ИЛ – 10, что
говорит о возможном влиянии АРВТ не только на провоспалительный, но и
противовоспалительный профиль. [29]
Применение АРВТ не может полностью нейтрализовать действие
вируса на иммунную систему, сохраняя в организме ВИЧ – инфицированных
провоспалительный статус [106], но имеются данные о снижении уровня
маркёров воспаления на фоне применения АРВТ.
Более того, имеется
мнение о том, что чем раньше будет начата АРВТ, тем эффективнее можно
будет подавлять так называемый « острый воспалительный синдром», так
как наибольшая активация иммунной системы происходит именно на ранних
стадиях заболевания, в то время как на поздних стадиях развивается тяжёлый
44
иммунодефицит.
инфицированных
В
основном
провоспалительный
пациентов,
получающих
статус
АРВТ,
у
ВИЧ
связывают
–
с
сохраняющейся на её фоне моноцитарной и макрофагальной активацией. В
ходе исследования на 27 ВИЧ инфицированных пациентах, получающих
АРВТ
(средний уровень CD 4 + клеток 642
± 288\мм3, 41% на ИП)
посредством позитронно-эмиссонной томографии с применением флуорин –
2 –дезокси – D –глюкозы было показано, что внутрисосудистое воспаление в
аорте было статистически достоверно выше (р ˂ 0,05) по сравнению с
контрольной группой (27 пациентов без ВИЧ – инфекции, без признаков
атеросклероза), в тоже время при сравнении группы ВИЧ – инфицированных
пациентов с группой из 27 пациентов без ВИЧ – инфекции с клинически
диагностированным атеросклерозом достоверных различий получено не
было. Более того, степень выраженности воспалительного процесса в аорте
не была ассоциирована ни с уровнем СРБ, ни с уровнем D – димера в группе
ВИЧ – инфицированных пациентов. [123] Проведенное исследование
подтверждает наличие моноцитароно-макрофагальной активации у ВИЧ –
инфицированных
пациентов,
приводящей
к
атеросклеротическому
поражению артериального русла.
О важности провоспалительного статуса в развитии ССЗ у ВИЧ –
инфицированных пациентов,
получающих АРВТ говорят и
данные,
полученные в ходе исследования SMART. Было выявлено, что риск развития
ССЗ (в основном ИБС) был напрямую ассоциирован с уровнем C-PБ [HR 2.10
(1,40 - 3,16), CI 95%] и ИЛ – 6 [HR 4,65 (2,61 – 8,29), CI 95%]. [46] В ходе
уже упоминавшегося исследования, проведенного на 20 пациентах, был
оценен уровень С-РБ через 6 месяцев АРВТ ( 3 месяца ИП с последующим
применением ННИОТ в течении 3 месяцев) и он оказался достоверно ниже
после применения АРВТ. [51] В ходе
исследования проведенного на 57
пациентах на АРВТ [средний уровень CD 4 + клеток 283 (213 – 323) кл\мкл],
начавших приём антиретровирусных препаратов,
и 37 пациентах
с
45
естественным течением ВИЧ – инфекции (средний уровень CD 4 + клеток
525 [449-669] кл\мл) было выявлено, что уровень IL-1ß достоверно снизился
через 48 недель АРВТ по сравнению с пациентами, с естественным течением
ВИЧ - инфекции [-0.6 (-0,9 - -0,4) пг\мл; p<0,001] и возрос уровень ИЛ-4 [0,6
(0,2 – 0,9) пг\мл;
p<0,004]. При оценке результатов этого исследования
следует учитывать, что на фоне применения АРВТ у 91% пациентов была
достигнута вирологическая супрессия
(число РНК копий < 50 кл/мкл). [23]
В ходе исследования, проведенного на ВИЧ инфицированных детях (226
пациентов, средней возраст – 12,3 года, все дети были инфицированы
вертикальным путём, 72% получали ИП, 76% имели уровень CD 4 + ˃ 500
кл\мм3) по сравнению в контрольной группой (140 пациентов, средний
возраст 10,1 лет) не было выявлено статистически достоверных различий по
уровню С-РБ и ИЛ -6, как среди детей с нормальным уровнем липидов, так и
среди детей с дислипидемией. [98]
В то же время имеются противоположные данные о том, что
применение АРВТ может потенцировать развитие провоспалительного
статуса. Так в ходе исследования in vitro было показано, что ИП могут
потенцировать экспрессию гена ИЛ – 6 и тем самым приводить к его
избыточной продукции. [134] В ходе проведенного in vivo исследования на
101 пациенте (51 пациент получали фосампренавир/ритонавир, средний
возраст 34 года, 31% женщины, 41% пациентов имели уровень
CD 4 +
клеток < 200\мм3, 50 получали эвафиренц, средний возраст 33,5 лет, 32%
женщины, 34% пациентов имели уровень CD 4 + клеток < 200\мм3) эти
данные не подтверждаются. Через 96 дней от начала терапии уровень ИЛ – 6
снизился в обеих группах, правда достоверным различие было только на 48
неделе в группе пациетов, получающих фосампренавир/ритонавир (р ˂ 0,05),
между группами достоверных различий по его уровню не наблюдалось . [98]
Наоборот в ходе исследования на ВИЧ инфицированных женщинах (80 %
получали ННИОТ, АРВТ эффективна, средний уровень CD 4 + клеток 407 ±
46
24) по сравнению в контролем был выявлен более высокий уровень СРБ и
ИЛ -6 по сравнению с контролем. (4,6 ± 0,7 против 2,3 ± 0,4 мг/л, 2,7 ± 0,2
против 1,8 ± 0,1 пг\мл). [43] В то же время не ясно, связаны ли полученные
результаты с действием препаратов, или с влиянием непосредственно ВИЧ,
приводящим к гиперактивации иммунной системы и развитию хронического
воспаления.
Таким образом, несмотря на очевидную роль провоспалительных
маркёров на сердечно-сосудистый прогноз у ВИЧ – инфицированных
прогноз влияние АРВТ на воспалительный статус не уточнено и требуется
проведения дальнейших исследований для уточнения влияния конкретных
антиретровирусных препаратов на маркёры воспаления.
1.2.4. Прокоагулянтный статус у ВИЧ - инфицированных пациентов
на фоне применения АРВТ
В
настоящее
время
имеются
данные,
о
влиянии
АРВТ
на
прокоагулятный статус и повышения риска развития тромбозов на её фоне. В
ходе
исследования,
проведенного
в
Нидерландах
на
109
ВИЧ
–
инфицированных пациентах (66% мужчины, средний возраст 34 года [16-73
года], курящие 48%, 82% получали АРВТ) было выявлено, что у ВИЧ –
инфицированных риск развития венозных тромбозов в 5-16 раз выше и
артериальных в 2-8 раз выше (в зависимости от уровня CD 4+ клеток), чем в
общей популяции. В этом же исследовании было продемонстрировано, что
прокоагулянтная активность ассоциирована со степенью дисфункции
иммунной системы. При сравнении уровней фактора VIII и протеина S
у
пациентов с уровнем CD 4+ клеток менее и более 200 кл\мкл был выявлен
более высокий уровень фактора VIII [2260 (1160-3700) МЕ\л против 1490
(480-3920) МЕ\мл] и более низкий уровень протеина S [450 (200-610) МЕ\мл
против 580 (130-1210) МЕ\мл] у пациентов с выраженной иммунной
дисфункцией; достоверных различий по уровню фибриногена получено не
47
было. [54] В ходе исследования SMART было выявлено, что риск развития
ССЗ (в основном ИБС) был напрямую ассоциирован с уровнем D –димера
[HR 2,14 (1,38 – 3,33) CI 95%]. Боле того, вероятность развития сердеченососудистых событий была в 4,9 раза выше при повышенном уровне D –
димера, чем при его нормальных значениях. [46]
Имеются данные о положительном влиянии АРВТ на прокоагулянтный
статус.
В ходе исследования, проведенного на 160 пациентах [средний
возраст 46 лет (27- 77 лет), 70% на АРВТ] был выявлен достоверно более
низкий уровень фактора ФВ, VIII фактора и D – димера у пациентов
получающих АРВТ по сравнению с пациентами с естественным течением
ВИЧ – инфекции, и наоборот, более низкий уровень протеинов С и S у
пациентов с естественным течением ВИЧ инфекции по сравнению с
пациентами на АРВТ (р < 0,05).
Но была выявлена взаимосвязь между
повышением уровнем фибриногена и использованием ИП. [74] В ходе
подисследования, проведенного в рамках исследования STACATO, на 145
пациентах, также было выявлено положительное влияние АРВТ на
прокоагулянтный статус. Через 12 недель от начала АРВТ было выявлено
достоверное снижение уровня D – димера и s-VCAM. [29] В ходе уже
упоминавшегося исследования, проведенного на 20 ВИЧ инфицированных
пациентах, обследованных до и после применения АРВТ (3 месяца ИП с
последующим применением ННИОТ в течении 3 месяцев) было выявлено
достоверное снижение уровней фибриногена и sICAM. [18] В ходе
исследования, проведенного на 37 пациентах с естественным течением ВИЧ
инфекции, которые были рандомизированы на 2 группы в завсимости от
начатой
АРВТ
[19
пациентов
получали
лопинавир\ритонавир
+
зидовудин\ламивудин, средний возраст 38 (35-41,3) года, средний уровень
CD 4 + клеток 220 (170-264)\мл, 18 получали
лопинавир\ритонавир +
невирапин, средний возраст 44,8 (39,7-54,7) года, средний уровень CD 4 +
клеток 220 (140-258)\мл] также было показано положительное влияние АРВТ
48
на прокоагулянтный статус. Через 24 месяца от начала АРВТ было выявлено
достоверное снижение уровней ФВ, sICAM – 1, sVACM – 1, (в 1 группе 219 ±
9 против 157 ± 9%, 880 ± 37 против 682 ± 38 нг\мл, 1566 ± 55 против 1077 ±
57 нг\мл; во 2 ой группе 229 ± 9 против 158 ± 11%, 928 ± 38 против 761 ± 43
нг\мл, 1609 ± 56 против 889 ± 65, p < 0.05) [136] Аналогичные данные были
получены в выше упомянутом исследовании, проведенном на 101 пациенте.
Через 96 недель от начала терапии было выявлено достоверное снижение
уровня sVCAM – 1, D – димера по сравнению с исходными показателями
(р<0,05) как у пациентов, принимающих фосампренавир/ритонавир, так и у
пациентов, получающих эвафиренц. Уровень фибриногена достоверно
снизился в группе пациентов, получающих эвафиренц, в то время как
изменений в группе пациентов, получающих фосампренавир/ритонавир не
наблюдалось. Уровень плазминогена к 96 неделе снизился в обеих группах,
но статистически достоверной эта разница была только в группе эваференца.
[43] Вероятно, что разные классы антиретровирусных препаратов и
различные препараты
внутри одного класса могут по-разному влиять не
только на липидный и углевозный обмен, но и на прокоагулянтный статус.
Также в ходе уже упомянутого выше исследования, проведенного на
226
ВИЧ – инфицированных детях, получающих АРВТ по сравнению с
контрольной группой был выявлен достоверно более высокий уровень MCP1, фибриногена, sICAM, и sVCAM (р < 0,05), несмотря на эффективность
проводимой АРВТ (у 76% детей уровень CD 4 + ˃ 500 кл\мм3). [98]
Таким образом, суммируя полученные в исследованиях данные можно
сделать вывод, что антиретровирусные препараты влияют на состояние
системы гемостаза у ВИЧ – инфицированных пациентов, в то же время
однозначного мнения об их влиянии на прокоагулянтный статус не
сформировано. Более того, очевидно, что различные препараты даже в
пределах одного класса могут оказывать различное влияние. В связи с этим
49
требуется дальнейшее изучение влияния каждого конкретного препарата на
систему коагуляции у ВИЧ – инфицированных пациентов.
50
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Клиническая характеристика пациентов
Нами было проанализировано 400 амбулаторных карт ВИЧ инфицированных пациентов, наблюдающихся в ФБУН Центральный НИИ
эпидемиологии Роспотребнадзора и 200 амбулаторных карт пациентов без
ВИЧ инфекции, обратившихся в кабинет доврачебного контроля ГБУЗ ВАО
Городская поликлиника №80 и поликлиническом отделении ГКБ №13. На
основании критериев включения\исключения в исследование были включены
мужчины и женщины в возрасте от 25 до 40 лет,
обследованы на базе
106 пациентов были
ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии
Роспотребнадзора и 39 на базе ГБУЗ ВАО Городская поликлиника №80.
Критерии включения
Основная группа:
1. Возраст - от 25 до 40 лет
2.Отсутствие СПИД – ассоциированных состояний в анамнезе и на момент
включения в исследование
3.Отсутствие в анамнезе ИБС, хронической сердечной недостаточности,
острого
нарушения
воспалительных
мозгового
заболеваний,
кровообращения,
патологии
хронических
эндокринной
системы,
онкологических заболеваний.
4. После перенесенного острого воспалительного процесса влючение могло
проводиться только через 3 месяца после него.
5.При включении потребителей инъекционных наркотиков в анамнезе
длительность воздержания должна была составлять не менее 1 года
6.Подписанное информированное согласие на участие в исследовании
Контрольная группа:
1. Возраст - от 25 до 40 лет
51
2. Осутствие ВИЧ - инфекции
3.Отсутствие в анамнезе ИБС, хронической сердечной недостаточности,
острого
нарушения
воспалительных
мозгового
заболеваний,
кровообращения,
патологии
хронических
эндокринной
системы,
онкологических заболеваний.
4. После перенесенного острого воспалительного процесса влючение могло
проводиться только через 3 месяца после него.
5.Подписанное информированное согласие на участие в исследовании
Критерии исключения для основной и контрольной групп:
1. Наличие в анамнезе ИБС, хронической сердечной недостаточности,
острого
нарушения
мозгового
кровообращения,
хронических
воспалительных заболеваний.
2.Беременность и кормление грудью.
3.Известная аллергия к антиретровирусным препаратам
4.Наличие у пациента состояния (включая злоупотребление алкоголем и
лекарственную зависимость), которое, по мнению врача-исследователя,
могло воспрепятствовать соблюдению пациентом протокола исследования
или негативно отразиться на безопасности лечения.
Пациенты были разделены на 3 группы.
В первую группу было включено 106 ВИЧ - инфицированных пациентов,
соответствующих
критериям
включения
и
исключения,
получающих
непрерывную антиретровирусную терапию.
Во вторую группу было включено 21 ВИЧ – инфицированный пациент,
соответствующих критериям включения и исключения с естественных
течением ВИЧ инфекции (не получающие и получавшие ранее АРВТ в связи
в уровнем СD 4 + более 200 кл\мкл).
В третью группу были включёны 39 пациентов, соответствующих критериям
включенияи исключения, без ВИЧ инфекции.
52
Схема 1 . Разделение пациентов на группы.
Все пациенты
(N = 166)
1 –ая группа:
ВИЧ –
инфицированные
пациенты,
получающие АРВТ
(N = 106)
2-ая группа:
ВИЧ – инфицированные
пациенты с естественным
течением ВИЧ - инфекции
(N = 21)
3-ая группа:
пациенты без ВИЧ
- инфекции
(N = 39)
Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице № 1
Таблица 1. Клиническая характеристика больных,
включённых в исследование
1-ая группа
2-ая группа
3-ая группа
р < 0,05
Группы
(N= 106)
( N=21)
(N = 39)
Возраст (лет)
32,83 ± 4,09
31,95 ± 4,04
32,07 ± 5,26
Рост (см)
171,63 ± 9,36
172,88 ± 9,42
173,82 ± 10,27 N\S
Вес (кг)
69,00 ± 14,39
70,31 ± 16,51
76,05 ± 15,7
N\S
ИМТ (кг/м2)
23,05 ± 3,87
22,71 ± 2,78
25,13 ± 4,94
N\S
ОТ (см)
82,18 ± 11,2
81,25 ± 11,52
84,28 ± 15,0
N\S
САД
135,34 ± 14,24 130,34 ± 5,12
125,56 ± 8,54
N\S
80,76 ± 12,35
73, 12 ± 8,78
75,45 ± 9,70
N\S
Количество
480,8 ± 172,
399,05 ±
CD 4 +
75
159,47
Показатели
N\S
(мм.рт.ст.)
ДАД
(мм.рт.ст.)
N\S
клеток\мкл
N\S – не достоверно; * - достоверные различия, р < 0,05
53
Данные представлены в виде M ± SD
Все группы исходно сопоставимы по возрасту, росту, весу, ИМТ,
уровню АД, 1 –ая и 2 группа были сопоставимы по уровню CD 4 + клеток.
Количество мужчин в 1 группе составило 58 человек, женщин 48
человек, во 2 группе 11 и 10 человек,
в 3 группе 18 и 21 человек,
соответственно.
Таблица 2. Уровень CD 4 + клеток у пациентов различных полов
Группы
Уровень CD 4 + клеток
р < 0,05
Мужчины
Женщины
1 группа
454,37 ± 168,45
509,77 ± 173,86
р < 0,05
2 группа
337,45 ± 141,98
466,8 ± 156,14
р < 0,05
Данные представлены в виде M ± SD
Распространённость табакокурения в 1 группе составила 47%, во 2 группе
52%, в 3 группе 33%.
Таблица № 3.Распространенность больных в группах
по наличию курения в анамнезе
Курение все,
да
1- ая
2-ая
3-ая
человек
группа,
группа,
группа,
(%)
человек
человек
человек
(%)
(%)
(%)
50 (47)
11 (52)
13 (33)
74 (44)
р < 0,05
р (1гр. -2гр.) <
0,05
р (2гр. - 3гр. ) <
0,05
нет
92 (56)
56 (53)
10 (48)
26 (67)
р (1гр. -2гр.) <
0,05
р (2гр. - 3гр. ) <
0,05
54
Распространённость артериальной гипертензии в 1 группе составила
8%, во 2 группе 0%, в 3 группе 0%.
Во всех трёх группах был оценен суммарный сердечно-сосудистый
риск. В 1 группе десятилетний суммарный сердечно-сосудистый риск
развития ССЗ по шкале SCORE составил менее 5% у всех пациентов. В 2 и 3
группах пятилетний суммарный сердечно-сосудистый риск по шкале D:A:D
Risk Equations также составил менее 5% у всех пациентов.
Через год пациенты были вызваны на повторный осмотр. Всего
повторно из 1 группы были обследованы 79 пациентов, во 2 группе 16
пациентов, в 3 группе 38. Внутри первой группы были разделены на 2
подгруппы в зависимости от получаемой АРВТ: 31 пациент, получающий ИП
и 48 пациентов, получающих ННИОТ.
Схема 2. Разделение пациентов на группы
через год от начала исследования
Все пациенты
(N = 133)
1 –ая группа:
ВИЧ –
инфицированные
пациенты,
получающие АРВТ
(N = 79)
2-ая группа:
ВИЧ – инфицированные
пациенты с естественным
течением ВИЧ - инфекции
(N = 16)
3-ая группа:
пациенты без ВИЧ
- инфекции
(N = 38)
55
Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 4.
Таблица 4. Клиническая характеристика больных,
включённых в исследование через год от начала исследования
1-ая группа
2-ая группа
3-ая группа
Р < 0,05
(N= 79)
( N=16)
(N = 38)
Возраст (лет)
33,85 ± 4,17
32,88 ± 4,36
33,53 ± 5,16
Рост (см)
171,76 ±11,37
172,85 ± 8,86
174,28 ± 10,13 N\S
Вес (кг)
69,19 ± 14,25
69,18 ± 15,31
78,03 ± 15,58
N\S
ИМТ (кг/м2)
23,14 ± 3,87
22,37 ± 3,07
25,68 ± 5,02
N\S
ОТ (см)
82,44 ± 11,11
80,12 ± 10,78
86,58 ± 15,21
N\S
САД
136,79 ± 15,11 132,78 ± 7,14
130,76 ± 6,56
N\S
86,65 ± 14,78
78, 45 ± 8,14
80,34 ± 7,94
N\S
Количество
492,81 ± 179,
437,38 ±
CD 4 +
71
134,31
Группы
Показатели
N\S
(мм.рт.ст.)
ДАД
(мм.рт.ст.)
N\S
клеток/мкл
N\S – не достоверно; * - достоверные различия, р < 0,05
Данные представлены в виде M ± SD
Все группы исходно сопоставимы по возрасту, росту, весу, ИМТ,
уровню АД, 1 –ая и 2 группа были сопоставимы по уровню CD 4 + клеток.
56
Таблица 5. Уровень CD 4 + клеток в динамике
Группы
Количество CD 4 + клеток\мкл
На момент начала
Р ˂ 0,05
Через год
исследования
ВИЧ –
378,87 ± 131,2
437,38 ± 134,31
N\S
470,1 ± 163,79
492 ± 179,7
N\S
инфицированные
пациенты с
естественным
течением ВИЧ инфекции
ВИЧ –
инфицированные
пациенты,
получающие
АРВТ
Эффективность антиретровирусной терапии оценивалась по уровню
вирусной нагрузки. На момент начала исследования количество пациентов с
уровнем РНК ВИЧ ˂ 50 копий\мл составило 9 %, через год от начала
исследования - 7%.
Количество мужчин в 1 группе составило 53 человек, женщин 26
человек, во 2 группе 8 и 8 человек,
в 3 группе
17 и 21 человек,
соответственно.
57
Таблица 6. Уровень CD 4 + клеток у пациентов различных полов через
год от начала исследования
Группы
Количество
р < 0,05
CD 4 + клеток/мкл
Мужчины
Женщины
1 группа
466,24 ± 142,87
527,97 ± 216,51
N\S
2 группа
406,63 ± 177,02
468,13 ±71,84
N\S
Данные представлены в виде M ± SD
Распространённость табакокурения в 1 группе составила 67%, во 2 группе
38%, в 3 группе 34 %.
Таблица 7. Распространенность больных в группах
по наличию курения в анамнезе через от начала исследования
курение
да
все,
1- ая
2-ая
3-ая
человек
группа,
группа,
группа,
(%)
человек
человек
человек
(%)
(%)
(%)
53 (67)
6 (38)
13 (34)
82 (62)
р ˂ 0,05
р (1гр. -2гр.)
< 0,05
р (1гр. - 3гр.)
< 0,05
нет
51 (38%)
26 (33)
10 (62)
25(66)
р (1гр. -2гр.)
< 0,05
р (1гр. - 3гр.)
< 0,05
58
Распространённость артериальной гипертензии в 1 группе составила
7%, во 2 группе 0 %, в 3 группе 0 %.
Во всех трёх группах был оценен суммарный сердечно-сосудистый
риск в динамике. В 1 группе десятилетний суммарный сердечно-сосудистый
риск развития ССЗ по шкале SCORE составил менее 5% у всех пациентов. В
2 и 3 группах пятилетний суммарный сердечно-сосудистый риск по шкале
D:A:D Risk Equations также составил менее 5% у всех пациентов.
2.2 Методы исследования
Всем пациентам проведено общеклиническое обследование, включающее
в себя сбор анамнеза и физикальное обследование. Обследование пациентов
проводилось двукратно с перерывом в 1 год.
Антропометрическое исследование включало в себя определение роста
(м), массы тела (кг), измерение окружности талии (см).
Массу тела определяли натощак без обуви, в нижнем белье, на
стандартизированных весах.
Индекс массы тела (ИМТ в кг/м2) рассчитывается как частное от
деления массы тела (кг) на квадрат роста (м).
Окружность талии (ОТ) измерялась в положении стоя, на пациенте
только нижнее белье. Мерная лента держалась горизонтально, на середине
расстояния между вершиной гребня подвздошной кости и нижним боковым
краем ребёр.
Артериальную гипертензию диагностировали при измерении офисного
и клинического АД по методу Короткова. Артериальное давление измерялось
в положении сидя, рука на столе, манжета накладывалась на плечо на уровне
сердца. Нижний край манжеты располагается на 2 см выше локтевого сгиба,
размёр её соответствовал размеру руки (охват резиновой надуваемой части
59
не менее 80% окружности нижней конечности). АД исследовалось в покое
после десяти минутного отдыха, 2-х кратно, с интервалом в 2 минуты. За
регистририруемое
значение
принималось среднее
из
2-х измерений
[рекомендации ВНОК, второй пересмотр, 2004 год].
Всем пациентам проводилось определение уровня ОХС, ЛПНП,
ЛПОНП, ЛПВП, ТГ, АПО – В, глюкозы, инсулина, RBP 4, ФНО – α, ИЛ 12,
ИЛ 18, гомоцистеина, фактора Виллебранда, эндотелина, тромбомодулина,
всем пациентам с ВИЧ – инфекцией проводилось определение уровня CD 4 +
клеток. Обследование пациентов проводилось двукратно с перерывом в 1
год.
2.2.1. Биохимическое исследование
Для определения всех биохимических показателей крови использовали
плазму крови, взятую натощак из локтевой вены, после 14-ти часового
перерыва в приёме пище.
Содержание ОХС, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, ТГ определяли в плазме
крови
энзиматическим
методом,
на
автоматическом
биохимическом
анализаторе Architect ci 8200 (ABBOTT, США), реактивы фирмы Abbott.
Показатели липидного спектра выражались в ммоль\л.
Содержание АПО – В определяли в плазме крови методом
иммунологической турбедиметрии на
автоматическом биохимическом
анализаторе Architect ci 8200 (ABBOTT, США), реактивы фирмы Abbott.
Показатели уровня АПО –В выражались г\л.
Содержание
глюкозы
определяли
в
плазме
крови
глюкозо-
оксидантным методом на автоматическом биохимическом анализаторе
Architect ci 8200 (ABBOTT, США), реактивы фирмы Abbott.
Содержание
инсулина
определяли
в
плазме
крови
иммунохемолюминисцентным методом на автоматическом биохимическом
анализаторе Immulite 2000 (Siemens, США), реактивы фирмы Siemens.
60
Содержание RBP4 определяли в плазме крови методом реакции
агглютинации, реактивы фирмы БиоХимМак.
2.2.2 Определение показателей системы гемостаза
Содержание ФВ определяли в плазме крови реакцией агглютинации,
реактивы фирмы Ренам.
Содержание
гомоцистеина
определяли
в
плазме
крови
иммунохемолюминисцентным методом на автоматическом биохимическом
анализаторе Immulite 2000 (Siemens, США), реактивы фирмы Siemens.
Содержание тромбомудулина и эндотелина определяли в плазме крови
методом иммуноферментного анализа, плашечной методикой, реактивы
фирмы БиоХимМак.
2.2.3 Иммунологическое исследование
Содержание ФНО – α, ИЛ 18 определяли в плазме крови методом
иммуноферменого анализа, плашечной методикой, реактивы фирмы ВекторБест.
Содержание
ИЛ
12
определяли
в
плазме
крови
методом
иммуноферментного анализа, плашечной методикой, реактивы фирмы
БиоХимМак.
2.3 Статистическая обработка результатов
Результаты исследования обработаны с использованием методов
медицинской статистики. Статистическая обработка результатов зависит от
количества
групп,
подгрупп,
применяемых
методов,
количества
обсчитываемых параметров, количества пациентов, сложности подбора
оптимального критерия статистической обработки.
Электронная база данных исследуемых пациентов составлена в
формате Microsoft Excel 2003.
61
Результаты исследования обработаны с использованием комплексной
системы анализа данных (пакета прикладных программ для научнотехнических расчётов) STATISTICA 8.0.
Данные представлены в виде M (медиана) , 25% процентиль – 75%
процентиль. Для оценки достоверности различий между двумя группами
использовались критерии Манна – Уитни, Вилкоксона. Различия считались
достоверными при p ˂ 0,05.
Зависимость между различными показателями определяли путём
регрессионного и корреляционного анализа. Сила связей оценивалась по
критерию ранговой корреляции Спирмена: сильная при r = 0,7 и более,
средняя при r = 0,3 – 0,7, слабая при r= 0,3 и менее. Направленность связей
оценивалась по знаку коэффициентов корреляций.
62
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1. Метаболические изменения у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции
3.1.1. Липидный и углеводный профиль у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
При оценке липидного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ инфекции нами был выявлен достоверно более
низкий уровень ОХС, ЛПНП и ЛПВП по сравнению с контрольной группой.
Достоверных различий по показателям углеводного профиля получено не
было.
Таблица 8. Липидный и углеводный профиль у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
ОХС,
ммоль\л
ЛПНП,
ммоль\л
ЛПОНП,
ммоль\л
ЛПВП,
ммоль\л
ТГ,
ммоль\л
АПО-В,
г\л
ИА
Глюкоза,
ммоль\л
Инсулин,
мкМЕ\мл
RBP 4
мкг\мл
ВИЧ –
инфицированные
с естественным
течением ВИЧ инфекции
3,52 (3,17 – 4, 47)
Контрольная
группа
Достоверность
различий
4,29 (3,71 – 4,88)
р< 0,05
1,84 (1,71 – 2,4)
2,42 (2,1 – 2,88)
р < 0,05
0,43 (0,35 – 0,5)
0,42 (0,28 – 0,6)
р ˃ 0,05
1,12 (1,02 – 1,33)
1,35 (1,09 – 1,59)
р < 0,05
0,93 (0,76 – 1,09)
1,15 (0,61 – 1,31)
р ˃ 0,05
0,68 (0,56 – 0,81)
0,74 (0,62 – 0,9)
р ˃ 0,05
1,89 (1,58 – 3,11)
4,44 (3,93-4,66)
2,01 (1,62- 2,90)
4,52 (4,09 – 5,08)
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
2,0 (2,0 – 3,5)
2,0 (2,0 – 4,43)
р ˃ 0,05
57,4 (34,6 – 70,6)
76,2 (61,4 – 90,4)
р ˃ 0,05
63
3.1.2 Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов
с естественным течением ВИЧ – инфекции
При оценке провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции нами выявлен
достоверно более высокий уровень ФНО – α по сравнению с контрольной
группой. Достоверных различий по уровню ИЛ – 12 и ИЛ – 18 получено не
было.
Таблица 9. Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
ВИЧ –
инфицированные с
естественным
течением ВИЧ инфекции
ФНО – α, 3,7 (2,8 -9,3)
пг\мл
ИЛ – 12, 0 (0-2,1)
пг\мл
ИЛ – 18, 372,8 (159,5 – 651,7)
пг\мл
Контрольная группа Достоверность
различий
1,3 (0,6 – 2,6)
р ˂ 0,05
0 (0 – 2,1)
р ˃ 0,05
202,9 (114,9 – 346,8) р ˃ 0,05
3.1.3 Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции
При оценке прокоагулянтного профиля у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции был выявлен
достоверно более высокий уровень ФВ по сравнению с контрольной группой.
Достоверных различий по уровню эндотелина, тромбомодулина и
гомоцистеина получено не было.
64
Таблица 10. Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
ФВ, %
Эндотелин, нг\мг
Тромбомодулин,
нг\мл
Гомоцистеин,
мкмоль\л
ВИЧ –
инфицированные
с естественным
течением ВИЧ инфекции
188 (158-220)
0,02 (0 – 0,16)
4,6 (1,5 – 6,0)
Контрольная
группа
Достоверность
различий
132 (98 – 188)
0,02 (0 – 0,1)
3,6 (1,9 – 6,99)
р ˂ 0,05
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
12,8 (9,81 – 15,3)
12,1 (10,2 – 17,4)
р ˃ 0,05
Таким образом, при оценке метаболического профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ инфекции нами
был выявлен достоверно более низкий уровень ОХС, ЛПНП и ЛПВП и
достоверно более высокий уровень ФНО – α
и ФВ по сравнению с
контрольной группой.
3.2 Метаболические изменения у ВИЧ - инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции через год от начала
исследования
3.2.1 Липидный и углеводный профиль у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции через год от
начала исследования
При обследовании в динамике нами был выявлено сохранение
достоверно более низкого уровня ОХС у ВИЧ – инфицированных пациентов
с естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с контрольной
группой. Достоверных различий по другим показателям липидного и
углеводного обмена получено не было.
65
Таблица 11. Липидный и углеводный профиль
ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением
ВИЧ – инфекции через год от начала исследования
ОХС,
ммоль\л
ЛПНП,
ммоль\л
ЛПОНП,
ммоль\л
ЛПВП,
ммоль\л
ТГ, ммоль\л
АПО-В,
г\л
ИА
Глюкоза,
моль\л
Инсулин,
мкМЕ\мл
RBP 4,
мкг\мл
ВИЧ –
инфицированные с
естественным
течением ВИЧ инфекции
2,72 (2,23 – 3,51)
Контрольная
группа
Достоверность
различий
3,48 (2,77 – 4,13)
р ˂ 0,05
2,11 (1,85 – 3,06)
2,75 (2,17 – 3,4)
р ˃ 0,05
0,43 (0,36 – 0,78)
0,57 (0,33 – 0,75)
р ˃ 0,05
1,18 (0,99 – 1,63)
1,44 (1,22 – 1,63)
р ˃ 0,05
0,93 (0,73 – 1,51)
0,69 (0,62 – 0,78)
1,25 (0,71 – 1,63)
0,82 (0,66 – 0,94)
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
1,18 (0,93 – 1,89)
4,8 (4,45 – 5,06)
1,26 (0,84 – 2,04)
4,74 (4,46 – 5,02)
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
5,32 (4,06 – 7,59)
6,0 (3,68 – 8,61)
р ˃ 0,05
21,19 (14,8 – 40,18)
22,84 (15,05 –
50,23)
р ˃ 0,05
3.2.2 Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов
с естественным течением ВИЧ – инфекции через год от начала
исследования
При обследовании в динамике нами был выявлен достоверно более
низкий уровень ФНО – α и достоверно более высокий уровень ИЛ -18 у ВИЧ
– инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции по
сравнению с контрольной группой. Достоверных различий по уровню ИЛ –
12 получено не было.
66
Таблица 12. Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции через год от
начала исследования
ВИЧ –
инфицированные с
естественным
течением ВИЧ инфекции
ФНО – α, 0 (0-2,0)
пг\мл
ИЛ – 12, 2,1 (2,1 – 2,1)
пг\мл
ИЛ – 18, 392,1 (225,9 – 672, 4)
пг\мл
Контрольная группа
Достоверность
различий
3,05 (0 – 11,9)
р ˂ 0,05
2,1 (2,1 – 2,1)
р ˃ 0,05
264,45 (196,1 – 371,7)
р ˂ 0,05
3.2.3 Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции
через год от начала исследования
При обследовании в динамике достоверных различий по уровню ФВ,
эндотелина, тромбомодулина и гомоцистеина получено не было.
Таблица 13. Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
через год от начала исследования
ВИЧ –
инфицированные
с естественным
течением ВИЧ инфекции
62,0 (57,0 – 80,0)
0,02 (0,02 – 0,02)
ФВ, %
Эндотелин,
нг\мг
Тромбомоду- 1,5 (1,37 – 2,13)
лин, нг\мл
Гомоцистеин, 13,7 (8,8 – 15,8)
мкмоль\л
Контрольная
группа
Достоверность
различий
59,5 (53,0 – 70,0)
0,02 (0,02 – 0,02)
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
1,6 (1,4 – 2,17)
р ˃ 0,05
12,2 (10,2 – 15,1) р ˃ 0,05
67
Таким образом, при оценке метаболического профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ инфекции через
год от начала исследования выявлено сохранение достоверно более низкого
уровня ОХС у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением
ВИЧ – инфекции по сравнению с контрольной группой. Также выявлен
достоверно более низкий уровень ФНО – α и достоверно более высокий
уровень ИЛ -18 у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным
течением ВИЧ – инфекции по сравнению с контрольной группой.
68
3.3 Динамика метаболических показателей у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
3.3.1 Динамика показателей липидного и углеводного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
При оценке метаболического профиля у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции в динамике нами было
выявлено достоверное снижение уровней ОХС, ЛПНП и ИА и RBP – 4 и
достоверное повышение уровней глюкозы и инсулина. Достоверных
различий по другим показателям липидного профиля получено не было.
4
3,79*
3,5
ммоль\л
3
2,72*
2,5
2,16* 2,11*
исходно
2
1,18
1,11
1,5
1
через год
0,95 0,93
0,44 0,43
0,5
0
ОХС
ЛПНП
ЛПОНП
ЛПВП
ТГ
* - р ˂ 0,05
Рисунок 1. Динамика показателей липидного профиля у ВИЧ инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ –
инфекции
69
2,14*
2,5
2
1,18*
1,5
ИА
1
0,5
0
исходно
через год
* - р ˂ 0,05
Рисунок 2. Динамика индекса атерогенности у ВИЧ - инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
4,80*
4,8
ммоль\л
4,7
4,6
4,5
4,41*
глюкоза
4,4
4,3
4,2
исходно
через год
* - р ˂ 0,05
Рисунок 3. Динамика уровня глюкозы у ВИЧ - инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
70
5,32*
6
мкМЕ\мл
5
4
3
инсулин
2.0*
2
1
0
исходно
через год
* - р ˂ 0,05
Рисунок 4. Динамика уровня инсулина у ВИЧ - инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
57,40*
60
мкг\мл
50
40
21,19*
30
RBP - 4
20
10
0
исходно
через год
* - р ˂ 0,05
Рисунок 5. Динамика уровня RBP - 4 у ВИЧ - инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
71
3.3.2 Динамика показателей провоспалительного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
При оценке провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции в динамике нами было
выявлено достоверное снижение уровня ФНО - α и повышение уровня ИЛ 12. Достоверных различий по уровню ИЛ – 18 получено не было.
4,5
4
3,5
4,05*
3,93*100
3,52*100
пг\мл
3
Ф НО - α
2,5
2,10*
2
ИЛ - 12
ИЛ - 18
1,5
1
0,5
0*
0*
0
исходно
через год
* - р ˂ 0,05
Рисунок 6. Динамика показателей провоспалительного профиля
у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ –
инфекции
3.3.3 Динамика показателей прокоагулянтного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
При оценке прокоагулянтного профиля
у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции в динамике нами было
выявлено достоверное снижение уровня ФВ и тромбомодулина. Достоверных
различий по уровню эндотелина и гомоцистеина получено не было.
72
188*
200
150
62*
% 100
ФВ
50
0
исходно
через год
*-р 0,05
Рисунок 7. Динамика уровня ФВ у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции
нг\мл
4,6*
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Тромбомодулин
1,5*
исходно
через год
* - р ˂ 0,05
Рисунок 8. Динамика уровня тромбомодулина у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
73
Таким образом, при оценке метаболического профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции в
динамике было выявлено достоверное снижение уровней ОХС, ЛПНП, RBP
– 4, ФНО – α, ФВ и тромбомодулина и достоверное повышение уровней
глюкозы, инсулина и ИЛ - 12.
3.4 Гендерные особенности развития метаболических нарушений у ВИЧ
– инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ- инфекции
3.4.1 Гендерные особенности липидного и углеводного профилей у ВИЧ
– инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ- инфекции
При оценке липидного профиля у мужчин и женщин с естественным
течением ВИЧ – инфекции нами выявлен достоверно более низкий уровень
ОХС, ЛПНП и ЛПВП у ВИЧ – инфицированных мужчин по сравнению с
мужчинами из контрольной группы. Также нами выявлен достоверно более
низкий уровень ЛПВП у ВИЧ – инфицированных мужчин с естественным
течением ВИЧ – инфекции по сравнению с женщинами из той же группы.
Также выявлен достоверно более высокий уровень ТГ у ВИЧ –
инфицированных женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции по
сравнению с женщинами из контрольной группы. При оценке показателей
углеводного профиля нами выявлен достоверно более низкий уровень RBP –
4 у ВИЧ – инфицированных женщин с естественным течением ВИЧ –
инфекции по сравнению с женщинами из контрольной группы.
74
Таблица 14. Гендерные особенности липидного и углеводного
профилей у ВИЧ – инфицированных пациентов
с естественным течением ВИЧ- инфекции
ОХС,
ммоль\л
ЛПНП,
ммоль\л
ЛПОНП,
ммоль\л
ЛПВП,
ммоль\л
ТГ,
ммоль\л
АПО-В,
г\л
ВИЧ –
инфицированные с
естественным
течением ВИЧ –
инфекции
Контрольная группа
1Муж.
2Жен.
3Муж.
4Жен.
3,17
(2,45 –
3,69)
1,72
(1,251,84)
0,44
(0,311,01)
1,04
(0,751,12)
4,01
(3,52 –
4,84)
2,37
(2,122,54)
0,42
(0,350,44)
1,33
(1,231,99)
4,63
(3,34 4,99)
2,61
(2,163,03)
0,5
(0,420,71)
1,3
(0,991,55)
4,16
(3,66–
4,62)
2,29
(1,942,59)
0,29
(0,270,42)
1,42
(1,111,61)
р (1-3) ˂ 0,05
0,96
(0,68-2,2)
0,92
(0,760,97)
0,69
(0,580,81)
2,07 (1,62 –
2,27)
4,36
(4,084,88)
2,0
(2,02,0)
55,1
(34,166,9)
1,1
(0,911,55)
0,8
(0,641,03)
2,01 (1,6
– 3,0)
4,39
(3,685,11)
2,0
(2,02,92)
76,3
(61,490,20
0,63
(0,580,88)
0,72
(0,590,85)
2,02 (1,742,81)
4,62
(4,165,07)
2,0
(2,04,64)
75,1
(64,092,8)
р (2-4) ˂ 0,05
0,65
(0,410,92)
ИА
1,82 (1,48
– 4,02)
Глюкоза, 4,51
ммоль\л (3,924,66)
Инсулин, 2,0
мкМЕ\мл (2,05,76)
RBP 4
69,93
мкг\мл
(44,098,7)
Достоверность
различий
р (1-3) ˂ 0,05
р (3-4) ˂ 0,05
р (1-2) ˂ 0,05
р (1-3) ˂ 0,05
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
р (2-4) ˂ 0,05
75
3.4.2 Гендерные особенности провоспалительного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ- инфекции
При оценке провоспалительного профиля профиля у мужчин и женщин
с естественным течением ВИЧ – инфекции нами выявлен достоверно более
высокий уровень ФНО – α у ВИЧ – инфицированных мужчин с естественным
течением ВИЧ по сравнению с мужчинами из контрольной группы и у ВИЧ
– инфицированных женщин с естественным течением ВИЧ по сравнению с
женщинами из контрольной группы. Достоверных различий по уровню ИЛ –
12 и ИЛ – 18 получено не было.
Таблица 15. Гендерные особенности провоспалительного профиля у
ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением
ВИЧ- инфекции
ВИЧ –
инфицированные с
естественным
течением ВИЧ инфекции
1Муж.
2Жен.
ФНО – α, 3,7
пг\мл
(2,89,3)
ИЛ – 12, 0,0
пг\мл
(0,02,1)
ИЛ – 18, 372,8
пг\мл
(185,5889,4)
5,21
(2,610,6)
0,0
(0,02,1)
302,0
(130,7651,7)
Контрольная группа Достоверность
различий
3Муж.
4Жен.
1,0
(0,42,4)
0,0
(0,02,1)
202,9
(114,9489,8)
1,7
(0,83,15)
0,0
(0,00,0)
188,75
(116,85335,5)
р (1-3) ˂ 0,05
р (2-4) ˂ 0,05
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
76
3.4.3 Гендерные особенности прокоагулянтного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ- инфекции
При оценке прокоагулянтного профиля у мужчин и женщин с
естественным течением ВИЧ – инфекции нами выявлен достоверно более
высокий уровень ФВ и гомоцистеина у ВИЧ – инфицированных мужчин с
естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с женщинами из той
же группы. Также нами выявлен достоверно более высокий уровень ФВ у
ВИЧ – инфицированных мужчин с естественным течением ВИЧ – инфекции
по сравнению с мужчинами из контрольной группы.
Таблица 16. Гендерные особенности прокоагулянтного профиля
у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением
ВИЧ- инфекции
ФВ, %
Эндотелин,
нг\мг
Тромбомодулин, нг\мл
Гомоцистеин,
мкмоль\л
ВИЧ –
инфицированные с
естественным
течением ВИЧ инфекции
1Муж
2Жен
Контрольная группа Достоверность
различий
3Муж
4Жен
220
(188220)
0,1
(0,00,3)
4,21
(1,55,59)
15,3
(12,818,5)
132
(98188)
0,02
(0,00,1)
6,5
(2,38,3)
12,1
(11,015,3)
132
(98188)
0,01
(0,00,25)
2,21
(1,764,33)
11,9
(9,8218,2)
173
(110188)
0,01
(0,00,1)
5,4
(1,88,30
10,21
(9,0611,7)
р (1-2) ˂ 0,05
р (1-3) ˂ 0,05
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
р (1-2) ˂ 0,05
77
Таким образом, у мужчин и женщин с естественным течением ВИЧ –
инфекции нами выявлен достоверно более низкий уровень ОХС, ЛПНП и
ЛПВП и более высокий уровень ФНО - α у ВИЧ – инфицированных мужчин
по сравнению с мужчинами из контрольной группы. Также нами выявлен
достоверно более низкий уровень ЛПВП у ВИЧ – инфицированных мужчин с
естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с женщинами из той
же группы. Также выявлен достоверно более высокий уровень ТГ и ФНО - α
и достоверно более низкий уровень RBP – 4 у ВИЧ – инфицированных
женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с
женщинами из контрольной группы. При оценке прокоагулянтного профиля
профиля у мужчин и женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции
нами выявлен достоверно более высокий уровень ФВ и гомоцистеина у ВИЧ
– инфицированных мужчин с естественным течением ВИЧ – инфекции по
сравнению с женщинами из той же группы.
78
3.5 Гендерные особенности метаболических изменений у ВИЧ инфицированных пациентов с естественным течением
ВИЧ – инфекции через год от начала исследования
3.5.1 Гендерные особенности липидного и углеводного профилей у ВИЧ
- инфицированных пациентов с естественным течением
ВИЧ – инфекции через год от начала исследования
При оценке липидного профиля у мужчин и женщин с естественным
течением ВИЧ – инфекции через год от начала исследования нами выявлено
сохранение достоверно более низкого уровня ОХС, ЛПНП и ЛПВП у ВИЧ –
инфицированных мужчин с естественным течением ВИЧ – инфекции по
сравнению с мужчинами из контрольной группы. Также нами выявлено
сохранение
достоверно
более
низкого
уровень
ЛПВП
у
ВИЧ
–
инфицированных мужчин с естественным течением ВИЧ – инфекции по
сравнению с женщинами из той же группы. Также нами выявлен достоверно
более низкий уровень АПО – В у ВИЧ – инфицированных мужчин с
естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с мужчинами из
контрольной группы.
79
Таблица 17. Гендерные особенности липидного и углеводного профилей
у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением
ВИЧ – инфекции через год от начала исследования
ВИЧ –
Контрольная
Достоверность
инфицированные с
группа
различий
естественным
течением ВИЧ –
инфекции
1Муж.
2Жен.
3Муж.
4Жен.
ОХС,
ммоль\л
2,52
(2,32-3,31)
3,08
(2,143,72)
3,88
(3,154,34)
2,84
(2,443,49)
р (1-3) ˂ 0,05
р (3-4) ˂ 0,05
ЛПНП,
ммоль\л
2,02
(1,84-2,26)
2,93
(2,44 –
3,430
0,70
(0,580,81_
1,32
(1,161,52)
1,53
(1,271,76)
0,90
(0,790,99)
1,96 (1,26
– 2,24)
2,42
(2,153,20)
0,33
(0,270,33)
1,55
(1,321,79)
0,71
(0,590,81)
0,68
(0,580,82)
0,85
(0,53 –
1,15)
4,64
(4,405,03)
6,0
(3,687,11)
21,05
(15,0546,88)
р (1-3) ˂ 0,05
ЛПОНП,
ммоль\л
ЛПВП,
ммоль\л
ТГ,
ммоль\л
АПО-В,
г\л
ИА
Глюкоза,
ммоль\л
2,73
(1,893,30)
0,56
0,40
(0,39-1,41) (0,250,52)
1,0
1,63
(0,97(1,411,10)
1,84)
1,04 (0,90- 0,88
2,06)
(0,631,13)
0,68
0,78
(0,59(0,630,70)
0,87)
1,41 (1,16 – 0,99 (0,21
2,12)
– 1,89)
4,84
(4,735,13)
Инсулин, 6,70
мкМЕ\мл (3,110,03)
RBP 4,
31,26
мкг\мл
(22,5847,5)
4,59
(4,24 –
4,98)
5,32
(4,766,20)
25,19
(14,4233,04)
4,79
(4,684,97)
5,65
(3,838,91)
23,03
(15,5652,53)
р (3-4) ˂ 0,05
р (1-2) ˂ 0,05
р (1-3) ˂ 0,05
р (3-4) ˂ 0,05
р (3-4) ˂ 0,05
р (1-3) ˂ 0,05
р (3-4) ˂ 0,05
р (3-4) ˂ 0,05
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
80
3.5.2 Гендерные особенности провоспалительного профиля у ВИЧ инфицированных пациентов с естественным течением
ВИЧ – инфекции через год от начала исследования
При оценке профиля у мужчин и женщин с естественным течением
ВИЧ – инфекции через год от начала исследования нами выявлен достоверно
более высокий уровень ФНО – α у мужчин из контрольной группы по
сравнению с ВИЧ – инфицированными мужчинами с естественным течением
ВИЧ – инфекции и женщинами их контрольной группы.
Достоверных
различий по уровню ИЛ – 12 и ИЛ – 18 получено не было.
Таблица 18. Гендерные особенности провоспалительного профиля у
ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением
ВИЧ – инфекции через год от начала исследования
ВИЧ –
инфицированные с
естественным
течением ВИЧ инфекции
1Муж.
2Жен.
ФНО – α, 0,0
пг\мл
(0,01,85)
ИЛ – 12, 2,1
пг\мл
(2,12,1)
ИЛ – 18, 392,0
пг\мл
(315,4617,9)
0,4
(0,01,5)
2,1
(2,12,1)
345,6
(185,65758,5)
Контрольная
группа
3Муж.
4Жен.
5,0
(0,715,0)
2,1
(2,12,1)
261,3
(205,1388,0)
0,0
(0,06,4)
2,1
(2,12,1)
267,6
(184,7340,5)
Достоверность
различий
р (1-3) ˂ 0,05
р (3-4) ˂ 0,05
р ˃ 0,05
р (1-2) ˂ 0,05
81
3.5.3 Гендерные особенности прокоагулянтного профиля у ВИЧ инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
через год от начала исследования
При оценке прокоагулянтного профиля профиля у мужчин и женщин с
естественным течением ВИЧ – инфекции нами выявлено сохранение
достоверно более высокого уровня гомоцистеина у ВИЧ – инфицированных
мужчин с естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с
женщинами из той же группы. Также нами выявлен достоверно более
высокий уровень гомоцистеина у мужчин из контрольной группы по
сравнению с женщинами из той же группы. Достоверных различий по
уровню ФВ, эндотелина и тромбомодулина получено не было.
Таблица 19. Гендерные особенности прокоагулянтного профиля у ВИЧ
- инфицированных пациентов с естественным течением
ВИЧ – инфекции через год от начала исследования
ФВ, %
Эндотелин,
нг\мг
Тромбомодулин, нг\мл
Гомоцистеин,
мкмоль\л
ВИЧ –
инфицированные с
естественным
течением ВИЧ инфекции
1Муж
2Жен
Контрольная
группа
3Муж
4Жен
71
(59,5 –
117,5)
0,02
(0,020,02)
1,49
(1,392,13)
15,20
(13,7521,50)
57
(5370)
0,02
(0,020,02)
1,62
(1,402,06)
12,9
(12,017,6)
62
(5770)
0,02
(0,020,04)
1,57
(1,462,34)
10,8
(9,5012,80)
62
(57-70)
0,02
(0,020,07)
1,50
(1,183,09)
10,30
(7,7411,97)
Достоверность
различий
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
р (1-2) ˂ 0,05
р (3-4) ˂ 0,05
82
Таким образом, при оценке метаболического профиля у мужчин и
женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции через год от начала
исследования нами выявлено сохранение достоверно более низкого уровня
ОХС, ЛПНП и ЛПВП у ВИЧ – инфицированных мужчин с естественным
течением ВИЧ – инфекции по сравнению с мужчинами из контрольной
группы. Также нами выявлено сохранение достоверно более низкого уровня
ЛПВП и достоверно более высокого уровеня гомоцистенина у ВИЧ –
инфицированных мужчин с естественным течением ВИЧ – инфекции по
сравнению с женщинами из той же группы. Также нами выявлен достоверно
более низкий уровень АПО – В у ВИЧ – инфицированных мужчин с
естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с мужчинами из
контрольной группы и ФНО – α у ВИЧ – инфицированных мужчин и женщин
по сравнению с мужчинами и женщинами из контрольной группы.
83
3.6Динамика гендерных особенностей развития метаболических
нарушений у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным
течением ВИЧ – инфекции.
3.6.1 Динамика гендерных особенностей развития нарушений
липидного и углеводного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов
с естественным течением ВИЧ – инфекции
При оценке липидного профиля у ВИЧ – инфицированных мужчин и
женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции нами выявлено
достоверное повышение уровня ЛПНП и снижение ИА у мужчин и
достоверно снижение уровня ОХС и ИА у женщин. При оценке углеводного
профиля выявлено достоверное снижение уровня RBP – 4 у пациентов обеих
полов и достоверное повышение уровня глюкозы у мужчин и инсулина у
женщин.
3,5
3,16
3
2,52
ммоль\л
2,5
2,02*
2
мужчины исходно
1,56*
1,5
мужчины через год
0,96 1,0
1
1,03
0,580,68
0,56
0,47
0,5
1,04
0
ОХС
ЛПНП
ЛПОНП
ЛПВП
ТГ
АПО-В
* - р < 0,05
Рисунок 9. Динамика показателей липидного профиля у ВИЧ –
инфицированных мужчин с естественным течением ВИЧ – инфекции
84
4,5
4,29*
4
ммоль\л
3,5
3,08*
3
2,73
2,39
2,5
женщины исходно
2
женщины через год
1,63
1,33
1,5
0,93 0,88
1
0,740,78
0,430,4
0,5
0
ОХС
ЛПНП
ЛПОНП
ЛПВП
ТГ
АПО-В
* - р < 0,05
Рисунок 10. Динамика показателей липидного профиля у ВИЧ –
инфицированных женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции
ммоль\л
4,84*
4,85
4,8
4,75
4,7
4,65
4,6
4,55
4,5
4,45
4,4
4,35
4,3
4,51*
мужчины исходно
глюкоза
мужчины через год
* - р < 0,05
Рисунок 11. Динамика уровня глюкозы у ВИЧ – инфицированных
мужчин с естественным течением ВИЧ – инфекции
85
5,32*
6
мкМЕ\мл
5
4
инсулин
2,0*
3
2
1
0
женщины исходно
женщ ины через год
* - р < 0,05
Рисунок 12. Динамика уровня инсулина у ВИЧ – инфицированных
женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции
80
73,60*
70
мкг\мл
60
45,05*
50
40
31,26*
25,19*
30
RBP - 4
20
10
0
мужчины
исходно
мужчины через
год
женщины
исходно
женщ ины через
год
* - р < 0,05
Рисунок 13. Динамика показателей уровня RBP - 4 у ВИЧ –
инфицированных мужчин и женщин с естественным течением ВИЧ –
инфекции
86
3.6.2 Динамика гендерных особенностей провоспалительного профиля у
ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением
ВИЧ – инфекции
При оценке провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных
мужчин и женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции в динамике
было выявлено достоверное повышение уровня ИЛ – 12 и достоверное
снижение уровня ФНО – α у ВИЧ – инфицированных мужчин и женщин.
Достоверных различий по уровню ИЛ – 18 получено не было.
4,5
4
3,5
4,05*
3,92*100
3,52*100
пг\мл
3
Ф НО-α
2,5
2,1*
2
ИЛ - 12
ИЛ - 18
1,5
1
0,5
0
0*
мужчины исходно
0*
мужчины через год
* - р < 0,05
Рисунок 14. Динамика показателей провоспалительного профиля у ВИЧ
– инфицированных мужчин с естественным течением ВИЧ – инфекции
6
5
5,21*
пг\мл
4
3,46*100
3
3,02*100
ИЛ - 12
2,1*
2
ФНО-α
ИЛ - 18
1
0,4*
0
0*
женщ ины исходно
женщ ины через год
* - р < 0,05
Рисунок 15. Динамика показателей провоспалительного профиля у ВИЧ
– инфицированных женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции
87
3.6.3 Динамика гендерных особенностей прокоагулянтного профиля у
ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением
ВИЧ – инфекции
При оценке прокоагулянтного профиля
у ВИЧ – инфицированных
мужчин и женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции в динамике
было выявлено достоверное снижение уровня ФВ и у мужчин, и у женщин и
достоверное снижение уровня тромбомодулина у женщин.
250
220*
188*
200
150
%
ФВ
100
71*
62*
50
0
мужчины исходно мужчины через
год
женщины
исходно
женщины через
год
* - р < 0,05
Рисунок 16. Динамика уровня ФВ у ВИЧ – инфицированных мужчин и
женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции
5,4*
6
нг\мл
5
4
тромбомодулин
3
1,5*
2
1
0
женщ ины исходно
женщ ины через год
* - р < 0,05
Рисунок 17. Динамика уровня тромбомодулина профиля у ВИЧ –
инфицированных женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции
88
Таким образом, при оценке гендерных особенностей метаболических
нарушений в динамике у пациентов обоих полов нами выявлено достоверное
повышение уровня ИЛ – 12 и достоверное снижение уровня ФНО – α, ФВ,
RBP - 4 . Также выявлено достоверное повышение уровня ЛПНП, глюкозы у
мужчин и достоверное снижение уровня ОХС, тромбомодулина и повышение
уровня инсулина у женщин.
3.7 Метаболические изменения у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ
3.7.1 Липидный и углеводный профиль у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ
При оценке липидного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ был выявлен достоверно более высокий уровень ОХС,
ЛПОНП, ЛПВП, ТГ, АПО – В по сравнению с ВИЧ – инфицированными
пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции. При оценке
углеводного профиля был выявлен достоверно более высокий уровень RBP 4 по сравнению с ВИЧ – инфицированными пациентами с естественным
течением ВИЧ – инфекции; достоверных различий по уровню инсулина и
глюкозы получено не было.
89
Таблица 20. Липидный и углеводный профиль у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ
ВИЧ –
инфицированные
на АРВТ
ОХС,
ммоль\л
ЛПНП,
ммоль\л
ЛПОНП,
ммоль\л
ЛПВП,
ммоль\л
ТГ,
ммоль\л
АПО-В,
г\л
ИА
Глюкоза,
ммоль\л
Инсулин,
мкМЕ\мл
RBP 4
мкг\мл
Достоверность
различий
4,42 (3,98 – 5,43)
ВИЧ –
инфицированные с
естественным
течением ВИЧ инфекции
3,52 (3,17 – 4, 47)
2,43 (2,12-2,99)
1,84 (1,71 – 2,4)
р ˃ 0,05
0,59 (0,38-0,78)
0,43 (0,35 – 0,5)
р < 0,05
1,36 (1,2 – 1,59)
1,12 (1,02 – 1,33)
р < 0,05
1,29 (0,82 – 1,71)
0,93 (0,76 – 1,09)
р < 0,05
0,82 (0,66 – 1,04)
0,68 (0,56 – 0,81)
р < 0,05
2,29 (1,74 – 3,08)
4,32 (3,98 – 4,76)
1,89 (1,59-3,11)
4,44 (3,93-4,66)
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
2,0 (2,0 – 5,38)
2,0 (2,0 – 3,5)
р ˃ 0,05
67,7 (46,5 – 82,7)
57,4 (34,6 – 70,6)
р < 0,05
р < 0,05
3.7.2 Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ
При
оценке
провоспалительного
профиля
нами
был
выявлен
достоверно более низкий уровень ФНО – α у у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ по сравнению с ВИЧ – инфицированными
пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции. Достоверных
различий по уровню ИЛ – 12 и ИЛ – 18 получено не было.
90
Таблица 21. Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ
ВИЧ –
инфицированные на
АРВТ
ВИЧ –
инфицированные с
естественным
течением ВИЧ инфекции
3,7 (2,8 -9,3)
ФНО – α, 1,9 (1,0 – 2,8)
пг\мл
ИЛ – 12, 0 (0-0)
0 (0-2,1)
пг\мл
ИЛ – 18, 230,7 (130,3 – 448,9) 372,8 (159,5 – 651,7)
пг\мл
Достоверность
различий
р ˂ 0,05
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
3.7.3 Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ
При оценке прокоагулянтного профиля у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ нами выявлен достоверно более низкий
уровень ФВ АРВТ по сравнению с ВИЧ – инфицированными пациентами с
естественным течением ВИЧ – инфекции. Достоверных различий по уровню
эндотелина, тромбомодулина и гомоцистеина получено не было.
Таблица 22. Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ
ВИЧ –
ВИЧ –
инфицированные инфицированные
на АРВТ
с естественным
течением ВИЧ инфекции
132 (98-188)
188 (158-220)
0,02 (0 – 0,1)
0,02 (0 – 0,16)
ФВ, %
Эндотелин,
нг\мг
Тромбомодулин, 4,69 (2,2 – 10,1)
нг\мл
Гомоцистеин,
13,0 (10,5 – 15,6)
мкмоль\л
Достоверность
различий
р ˂ 0,05
р ˃ 0,05
4,6 (1,5 – 6,0)
р ˃ 0,05
12,8 (9,81 – 15,3)
р ˃ 0,05
91
Таким образом, при оценке метаболических изменений у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ, нами выявлен достоверно
более высокий уровень ОХС, ЛПОНП, ЛПВП, ТГ, АПО – В и достоверно
более низкий уровень ФНО – α и ФВ по сравнению с ВИЧ –
инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции.
92
3.8 Метаболические изменения у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ через год от начала исследования
3.8.1 Липидный и углеводный профиль у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ через год от начала исследования
При оценке липидного профиля у ВИЧ - инфицированных пациентов,
получающих АРВТ в динамике нами был выявлен достоверно более высокий
уровень ОХС, ЛПНП и АПО – В. Достоверных различий по другим
показателям липидного профиля и показателям углеводного профиля
получено не было.
Таблица 23. Липидный и углеводный профиль у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ
через год от начала исследования
ВИЧ –
инфицированные на
АРВТ
ОХС,
ммоль\л
ЛПНП,
ммоль\л
ЛПОНП,
ммоль\л
ЛПВП,
ммоль\л
ТГ,
ммоль\л
АПО-В,
г\л
ИА
Глюкоза,
моль\л
Инсулин,
мкМЕ\мл
RBP 4,
мкг\мл
3,63 (2,99 – 4,78)
ВИЧ –
Достоверность
инфицированные с различий
естественным
течением ВИЧ инфекции
2,72 (2,23 – 3,51)
р ˂ 0,05
2,97 (2,42 – 3,7)
2,11 (1,85 – 3,06)
р ˂ 0,05
0,55 (0,39- 0,91)
0,43 (0,36 – 0,78)
р ˃ 0,05
1,3 (1,04 – 1,51)
1,18 (0,99 – 1,63)
р ˃ 0,05
1,32 (0,89 – 2,14)
0,93 (0,73 – 1,51)
р ˃ 0,05
0,82 (0,69- 1,02)
0,69 (0,62 – 0,78)
р ˂ 0,05
1,75 (1,19 – 3,06)
4,71 (4,37 – 5,08)
1,18 (0,93 – 1,89)
4,8 (4,45 – 5,06)
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
5,0 (3,58-7,79)
5,32 (4,06 – 7,59)
р ˃ 0,05
21,08 (16,57 – 30,51)
21,19 (14,8 – 40,18) р ˃ 0,05
93
3.8.2 Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ через год от начала исследования
При оценке провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ в динамике достоверных различий по уровню
ФНО – α, ИЛ – 12 и ИЛ – 18 получено не было.
Таблица 24. Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ через год от начала исследования
ФНО –
α,
пг\мл
ИЛ –
12,
пг\мл
ИЛ –
18,
пг\мл
ВИЧ –
ВИЧ – инфицированные Достоверность
инфицированные с естественным
различий
на АРВТ
течением ВИЧ инфекции
0 (0-0)
0 (0-2,0)
р ˃ 0,05
2,1 (2,1 – 2,1)
2,1 (2,1 – 2,1)
р ˃ 0,05
242,3 (184,7 –
385,0)
392,1 (225,9 – 672, 4)
р ˃ 0,05
3.8.3 Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ через год от начала исследования
При оценке прокоагулянтного профиля у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ в динамике достоверных различий по уровню
ФВ, эндотелина, тромбомодулина, гомоцистеина по сравнение с ВИЧ –
инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции
получено не было.
94
Таблица 25. Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ через год от начала исследования
ВИЧ –
ВИЧ –
инфицированные инфицированные с
на АРВТ
естественным
течением ВИЧ инфекции
62,0 (53,0 – 70,0) 62,0 (57,0 – 80,0)
0,02 (0,02 – 0,03) 0,02 (0,02 – 0,02)
ФВ, %
Эндотелин,
нг\мг
Тромбомодулин, 2,1 (1,42 – 3,26)
нг\мл
Гомоцистеин,
12,15 (9,4 – 15,0)
мкмоль\л
Достоверность
различий
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
1,5 (1,37 – 2,13)
р ˃ 0,05
13,7 (8,8 – 15,8)
р ˃ 0,05
Таким образом, при оценке метаболического профиля в динамике у
ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ нами выявлено
достоверно более высокий уровень ОХС, ЛПНП и АПО – В по сравнению с
ВИЧ – инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ –
инфекции. Достоверных различий по показателям провоспалительного и
прокоагулянтного профилей получено не было.
95
3.9 Динамика метаболических показателей у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ
3.9.1 Динамика показателей липидного и углеводного профилей у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ
При оценке липидного профиля в динамике было выявлено
достоверное снижение уровня ОХС и ЛПВП и достоверное повышение
уровня ЛПНП. При оценке углеводного профиля в динамике было выявлено
достоверное повышение уровня глюкозы и инсулина и достоверное
снижение уровня RBP -4.
5
4,61*
4,5
ммоль\л
4
3,63*
3,5
2,97*
2,66*
3
исходно
2,5
через год
2
1,37*1,30*
1,5
1
1,331,32
0,82 0,82
0,61 0,55
0,5
0
ОХС
ЛПНП
ЛПОНП
ЛПВП
ТГ
АПО-В
* - р < 0,05
Рисунок 18. Динамика показателей липидного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ
4,71*
4,8
ммоль\л
4,7
4,6
4,5
4,4
глюкоза
4,28*
4,3
4,2
4,1
4
исходно
через год
* - р < 0,05
Рисунок 19. Динамика уровня глюкозы у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ
96
5,0*
мкМЕ\мл
5
4
3
2,0*
инсулин
2
1
0
исходно
через год
* - р < 0,05
Рисунок 20. Динамика уровня инсулина у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ
65,80*
70
60
мк\мл
50
40
RBP - 4
21,08*
30
20
10
0
исходно
через год
* - р < 0,05
Рисунок 21. Динамика уровня RBP - 4 у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ
97
3.9.2 Динамика показателей провоспалительного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ
При оценке провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ в динамике было выявлено достоверное
снижение уровня ФНО – α и достоверное повышение уровня ИЛ – 12.
Достоверных различий по уровню ИЛ – 18 получено не было.
3
2,5
2,28*100
2,10*
2
пг\мл
2,42*100
Ф НО - α
1,5
1,60*
ИЛ - 12
ИЛ - 18
1
0,5
0
0*
исходно
0*
через год
* - р < 0,05
Рисунок 22. Динамика показателей провоспалительного профиля у
ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ
98
3.9.3 Динамика показателей прокоагулянтного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ
При оценке прокоагулянтного профиля было выявлено достоверное
снижение уровня ФВ и тромбомодулина. Достоверных различий по уровню
эндотелина и гомоцистеина получено не было.
132*
140
120
100
62*
80
ФВ
60
40
20
0
исходно
через год
*- р < 0,05
Рисунок 23. Динамика уровня ФВ у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ
4,30*
4,5
4
нг\мл
3,5
3
2,10*
2,5
Тромбомодулин
2
1,5
1
0,5
0
исходно
через год
*- р < 0,05
Рисунок 24. Динамика уровня тромбомодулина у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ
99
Таким образом, при оценке метаболического профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ
достоверное снижение
уровня ОХС, ЛПВП, RBP – 4, ФНО – α, ФВ и тромбомодулина и достоверное
повышение уровня ЛПНП, глюкозы, инсулина, ИЛ - 12.
3.10 Гендерные особенности развития метаболических нарушений у ВИЧ
– инфицированных пациентов, получающих АРВТ
3.10.1 Гендерные особенности липидного и углеводного профилей у ВИЧ
– инфицированных пациентов, получающих АРВТ
При оценке гендерных особенностей липидного профиля был выявлен
достоверно более высокий уровень ОХС, ЛПНП, ЛПВП и АПО – В у ВИЧ –
инфицированных мужчин, получающих АРВТ по сравнению с ВИЧ –
инфицированными мужчинами, с естественным течением ВИЧ – инфекции.
Также нами выявлен достоверно более высокий уровень ЛПВП у ВИЧ –
инфицированных женщин, получающих
АРВТ и естественным течением
ВИЧ – инфекции по сравнению с мужчинами из соответствующих групп.
Достоверных различий по показателям углеводного профиля получено не
было.
100
Таблица 26. Липидный и углеводный профиль у ВИЧ –
инфицированных мужчин и женщин, получающих АРВТ
ВИЧ –
инфицированные
на АРВТ
ВИЧ –
инфицированные с
естественным
течением ВИЧ –
инфекции
1Муж.
2Жен.
3Муж.
4Жен.
4,6
(4,045,45)
2,52
(2,153,06)
0,63
(0,370,9)
1,35
(1,141,49)
4,33
(3,97 5,24)
2,34
(2,092,88)
0,54
(0,380,71)
1,46
(1,321,64)
3,17
(2,45 –
3,69)
1,72
(1,251,84)
0,44
(0,311,01)
1,04
(0,751,12)
4,01
(3,52 –
4,84)
2,37
(2,122,54)
0,42
(0,350,44)
1,33
(1,231,99)
р (1-3) ˂ 0,05
1,37
(0,81,97)
АПО-В, 0,83
г\л
(0,681,12)
ИА
2,36
(1,843,09)
Глюкоза, 4,43
ммоль\л (3,894,88)
Инсулин, 2,01
мкМЕ\мл (2,0–
8,33)
RBP 4
67,4
мкг\мл
(50,087,8)
1,17
(0,821,55)
0,77
(0,590,99)
2,15
(1,592,92)
4,29
(4,084,63)
2,0
(2,02,5)
67,7
(41,081,1)
0,96
(0,682,2)
0,65
(0,410,92)
1,82
(1,484,02)
4,51
(3,924,66)
2,0
(2,05,76)
69,93
(44,098,7)
0,92
(0,760,97)
0,69
(0,580,81)
2,07
(1,62 –
2,27)
4,36
(4,084,88)
2,0
(2,02,0)
55,1
(34,166,9)
р ˃ 0,05
ОХС,
ммоль\л
ЛПНП,
ммоль\л
ЛПОНП,
ммоль\л
ЛПВП,
ммоль\л
ТГ,
ммоль\л
Достоверность
различий
р (1-3) ˂ 0,05
р ˃ 0,05
р (1-2) ˂ 0,05
р (1-3) ˂ 0,05
р (3-4) ˂ 0,05
р (1-3) ˂ 0,05
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
101
3.10.2 Гендерные особенности провоспалительного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ
При оценке гендерных особенностей провоспалительного профиля был
выявлен достоверно более
низкий
уровень ФНО
–
α у ВИЧ
–
инфицированных мужчин, получающих АРВТ по сравнению с ВИЧ –
инфицированными мужчинами, с естественным течением ВИЧ – инфекции и
достоверно более низкий уровень ФНО – α у ВИЧ – инфицированных
женщин, получающих АРВТ по сравнению с ВИЧ – инфицированными
женщинами с естественным течением ВИЧ – инфекции. Достоверных
различий по уровню ИЛ – 12 и ИЛ 18 получено не было.
Таблица 27. Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных
мужчин и женщин, получающих АРВТ
ВИЧ –
инфицированные на
АРВТ
ФНО –
α,
пг\мл
ИЛ –
12,
пг\мл
ИЛ –
18,
пг\мл
1Муж.
2Жен.
ВИЧ –
инфицированные с
естественным
течением ВИЧ инфекции
3Муж.
4Жен.
1,9
(0,72,8)
0,0
(0,02,1)
234,4
(155,6517,7)
1,6
(1,02,8)
0,0
(0,02,1)
186,7
(124,1321,8)
3,7
(2,89,3)
0,0
(0,02,1)
372,8
(185,5889,4)
5,21
(2,610,6)
0,0
(0,02,1)
302,0
(130,7651,7)
Достоверность
различий
р (1-3) ˂ 0,05
р (2-4) ˂ 0,05
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
102
3.10.3 Гендерные особенности прокоагулянтного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ
При оценке гендерных особенностей прокоагулянтного профиля нами
выявлен достоверно более высокий уровень ФВ у ВИЧ – инфицированных
мужчин с естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с ВИЧ –
инфицированными
мужчинами,
получающими
АРВТ
и
ВИЧ
–
инфицированными женщинами с естественным течением ВИЧ – инфекции.
Также выявлен достоверно более высокий уровень гомоцистеина у ВИЧ –
инфицированных мужчин, получающих АРВТ и с естественным течением
ВИЧ – инфекции по сравнению с женщинами из соответствующих групп.
Таблица 28. Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных
мужчин и женщин, получающих АРВТ
ВИЧ –
ВИЧ –
Достоверность
инфицированные инфицированные с
различий
на АРВТ
естественным
течением ВИЧ инфекции
1Муж
2Жен
3Муж
4Жен
ФВ, %
Эндотелин,
нг\мг
Тромбомодулин, нг\мл
Гомоцистеин,
мкмоль\л
132
(110188)
0,02
(0,00,1)
4,62
(2,410,9)
14,8
(12,117,7)
132
(98188)
0,02
(0,00,2)
4,77
(1,99,4)
11,3
(10,013,5)
220
(188220)
0,1
(0,00,3)
4,21
(1,55,59)
15,3
(12,818,5)
173
(110188)
0,01
(0,00,1)
5,4
(1,88,30
10,21
(9,0611,7)
р (1-3) ˂ 0,05
р (3-4) ˂ 0,05
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
р (1-2) ˂ 0,05
р (3-4) ˂ 0,05
Таким образом, при оценке метаболических показателей у ВИЧ –
инфицированных мужчин и женщин, получающих АРВТ у ВИЧ –
инфицированных мужчин, получающих АРВТ был выявлен достоверно
103
более высокий уровень ОХС, ЛПНП, ЛПВП и АПО – В и ФВ по сравнению с
ВИЧ – инфицированными мужчинами, с естественным течением ВИЧ –
инфекции и достоверно более низкий уровень ЛПВП и более высокий
уровень гомоцистеина
по сравнению с ВИЧ – инфицированными
женщинами, получающими АРВТ. Также нами выявлен достоверно более
низкий уровень ФНО – α у ВИЧ – инфицированных мужчин и женщин,
получающих
АРВТ
по
сравнению
с
мужчинами
и
женщинами
с
естественным течением ВИЧ – инфекции.
3.11 Гендерные особенности развития метаболических нарушений у ВИЧ
– инфицированных пациентов, получающих АРВТ через год от начала
исследования
3.11.11 Гендерные особенности липидного и углеводного профилей у
ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ через год от
начала исследования
При оценке липидного профиля в динамике нами был выявлено
сохранение достоверно более высокого уровня ОХС, ЛПНП и АПО – В у
ВИЧ – инфицированных мужчин, получающих АРВТ по сравнению с ВИЧ –
инфицированными мужчинами с естественным течением ВИЧ – инфекции.
Также выявлено сохранение более высокого уровня ЛПВП у ВИЧ
инфицированных женщин, получающих АРВТ по сравнению с мужчинами из
той же группы. При оценке углеводного профиля выявлен достоверно более
высокий уровень глюкозы у ВИЧ – инфицированных мужчин, получающих
АРВТ по сравнению с женщинами из той же группы.
104
Таблица 29. Липидный и углеводный профиль у ВИЧ –
инфицированных мужчин и женщин, получающих АРВТ
через год от начала исследования
ВИЧ –
ВИЧ –
Достоверность
инфицированные инфицированные с
различий
на АРВТ
естественным
течением ВИЧ –
инфекции
ОХС,
ммоль\л
ЛПНП,
ммоль\л
ЛПОНП,
ммоль\л
ЛПВП,
ммоль\л
ТГ,
ммоль\л
АПО-В,
г\л
ИА
Глюкоза,
ммоль\л
1Муж.
2Жен.
3Муж.
4Жен.
3,91
(3,06 –
5,59)
2,99
(2,453,70)
0,58
(0,410,98)
1,18
(0,971,39)
1,49
(0,952,24)
0,85
(0,741,03)
2,02
(1,373,65)
3,41
(2,994,15)
2,93
(2,213,45)
0,51
(0,370,71)
1,39
(1,241,64)
1,18
(0,861,97)
0,78
(0,691,0)
1,5
(0,952,16)
2,52
(2,323,31)
2,02
(1,842,26)
0,56
(0,391,41)
1,0
(0,971,10)
1,04
(0,902,06)
0,68
(0,590,70)
1,41
(1,162,12)
3,08
(2,143,72)
2,73
(1,893,30)
0,40
(0,250,52)
1,63
(1,411,84)
0,88
(0,631,13)
0,78
(0,630,87)
0,99
(0,211,89)
р (1-3) ˂ 0,05
4,60
(4,294,80)
4,17
(3,706,71)
20,7
(17,0724,46)
4,84
(4,735,13)
6,70
(3,110,03)
31,26
(22,5847,5)
4,59
(4,24 –
4,98)
5,32
(4,766,20)
25,19
(14,4233,04)
р (1-2) ˂ 0,05
4,91
(4,415,26)
Инсулин, 5,70
мкМЕ\мл (3,1710,76)
RBP 4,
21,43
мкг\мл
(16,2936,0)
р (1-3) ˂ 0,05
р > 0,05
р (1-2) ˂ 0,05
р > 0,05
р (1-3) ˂ 0,05
р (1-2) ˂ 0,05
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
105
3.11.2 Гендерные особенности провоспалительного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ через год
от начала исследования
При оценке провоспалительного профиля в динамике у ВИЧ –
инфицированных мужчин и женщин, получающих АРВТ был выявлен
достоверно более высокий уровень ИЛ – 18 у ВИЧ – инфицированных
мужчин, получающих АРВТ по сравнению с женщинами из той же группы.
Достоверных различий по уровню ФНО – α и ИЛ 12 получено не было.
30. Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных мужчин и
женщин, получающих АРВТ через год от начала исследования
ВИЧ –
инфицированные
на АРВТ
1Муж.
2Жен.
ВИЧ –
инфицированные с
естественным
течением ВИЧ инфекции
3Муж.
4Жен.
Достоверность
различий
ФНО –
α,
пг\мл
0,0
(0,00,0)
0,0
(0,00,0)
0,0
(0,01,85)
0,4
(0,01,5)
р (1-5) ˂ 0,05
р (3-5) ˂ 0,05
р (5-6) ˂ 0,05
ИЛ –
12,
пг\мл
ИЛ –
18,
пг\мл
2,1
(2,12,1)
313,3
(198,2411,9)
2,1
(2,12,1)
203,95
(160,95322,8)
2,1
(2,12,1)
392,0
(315,4617,9)
2,1
(2,12,1)
345,6
(185,65758,5)
р ˃ 0,05
р (1-2) ˂ 0,05
106
3.11.3 Гендерные особенности прокоагулянтного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ
через год от начала исследования
При оценке прокоагулянтного профиля у ВИЧ – инфицированных
мужчин и женщин, получающих АРВТ было выявлено сохранение
достоверно более высокого уровеня гомоцистеина у ВИЧ – инфицированных
мужчин, получающих АРВТ и с естественным течением ВИЧ – инфекции по
сравнению с женщинами из соответствующих групп. Достоверных различий
по уровню ФВ, эндотелина и тромбомодулина получено не было.
Таблица 31. Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных
мужчин и женщин, получающих АРВТ через год от начала исследования
ВИЧ –
ВИЧ –
Достоверность
инфицированные инфицированные с различий
на АРВТ
естественным
течением ВИЧ инфекции
1Муж 2Жен
3Муж 4Жен
ФВ, %
62
57
(48-70) (57-70)
Эндотелин,
нг\мг
0,02
(0,020,03)
2,14
(1,482,62)
12,8
(10,515,25)
Тромбомодуллин,
нг\мл
Гомоцистеин,
мкмоль\л
0,02
(0,020,06)
1,78
(1,325,92)
11,05
(8,2014,1)
71
(59,5 –
117,5)
0,02
(0,020,02)
1,49
(1,392,13)
15,20
(13,7521,50)
62
(57-70)
р ˃ 0,05
0,02
(0,020,07)
1,50
(1,183,09)
10,30
(7,7411,97)
р ˃ 0,05
р ˃ 0,05
р (1-2) ˂ 0,05
р (3-4) ˂ 0,05
107
Таким образом, при оценке в динамике метаболического профиля у
ВИЧ – инфицированных мужчин и женщин, получающих АРВТ был выявлен
достоверно более высокого уровня ОХС, ЛПНП и АПО – В у ВИЧ –
инфицированных мужчин, получающих АРВТ по сравнению с ВИЧ –
инфицированными мужчинами с естественным течением ВИЧ – инфекции.
Также был выявлен достоверно более высокий уровень ИЛ – 18 и
гомоцистеина у ВИЧ – инфицированных мужчин, получающих АРВТ по
сравнению с женщинами из той же группы.
108
3.12 Динамика гендерных особенностей метаболических показателей у
ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ
3.12.1 Динамика гендерных особенностей липидного и углеводного
профилей у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ
При оценке динамики липидного профиля у ВИЧ – инфицированных
мужчин, получающих АРВТ нами выявлено достоверное снижение уровня
ОХС, ЛПОНП, ЛПВП и ИА и достоверное повышение уровня ЛПНП. При
оценке динамики липидного профиля у ВИЧ – инфицированных женщин
получающих АРВТ нами выявлено достоверное снижение уровня ОХС и
достоверное повышение уровня ЛПНП. При оценке углеводного профиля у
ВИЧ инфицированных мужчин и женщин, получающих АРВТ у лиц обеих
полов было выявлено достоверное повышение уровня глюкозы и инсулина и
достоверное снижение уровня RBP – 4.
5
4,74*
4,5
ммоль\л
4
3,91*
3,5
2,99*
2,66*
3
мужчины исходно
2,5
мужчины через год
2
1,31*
1,5
1
1,46 1,49
1,18*
0,84 0,85
0,67*
0,58*
0,5
0
ОХС
ЛПНП
ЛПОНП
ЛПВП
ТГ
АПО-В
* - р < 0,05
Рисунок 25. Динамика показателей липидного профиля у ВИЧ –
инфицированных мужчин, получающих АРВТ
109
4,58*
3,41*
2,93*
2,40*
женщины исходно
женщины через год
1,45 1,39
1,21 1,18
0,81 0,78
0,55 0,51
ОХС
ЛПНП
ЛПОНП
ЛПВП
ТГ
АПО-В
* - р < 0,05
Рисунок 26. Динамика показателей липидного профиля у ВИЧ –
инфицированных женщин, получающих АРВТ
5,91*
6
5
4,43*
4,26*
4,60*
4
3
глюкоза
2
1
0
мужчины
исходно
мужчины через
год
женщины
исходно
женщины через
год
* - р < 0,05
Рисунок 27. Динамика уровня глюкозы у ВИЧ – инфицированных
мужчин и женщин, получающих АРВТ
110
инсулин
5,70*
6
мкМЕ\мл
5
4,17*
4
3
2,0*
2,0*
инсулин
2
1
0
мужчины
исходно
мужчины
через год
женщ ины
исходно
женщины
через год
* - р < 0,05
Рисунок 28. Динамика уровня инсулина у ВИЧ – инфицированных
мужчин и женщин, получающих АРВТ
70
67,40*
63,90*
60
мкг\мл
50
40
30
RBP - 4
21,43*
20,70*
20
10
0
мужчины
исходно
мужчины через
год
женщины
исходно
женщ ины через
год
* - р < 0,05
Рисунок 29. Динамика уровня RBP - 4 у ВИЧ – инфицированных
мужчин и женщин, получающих АРВТ
111
3.12.2 Динамика гендерных особенностей провоспалительного профиля у
ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ
При
оценке
динамики провопалительного профиля
у ВИЧ
–
инфицированных профиля у ВИЧ инфицированных мужчин и женщин,
получающих АРВТ у лиц обеих полов было выявлено достоверное
повышение уровня ИЛ – 12 и достоверное снижение уровня ФНО – α.
Достоверных различий по уровню ИЛ - 18 получено не было.
3,5
3,13*100
3
пг\мл
2,5
2
2,58*100
2,10*
1,90*
Ф НО - α
ИЛ - 12
1,5
ИЛ - 18
1
0,5
0
0*
мужчины исходно
0*
мужчины через год
* - р < 0,05
Рисунок 30. Динамика показателей провоспалительного профиля у ВИЧ
– инфицированных мужчин, получающих АРВТ
2,5
пг\мл
2
1,5
2,08*100
2,10*
2,04*100
0*
Ф НО - α
ИЛ - 12
ИЛ - 18
1
0,5
0
0*
женщины исходно
0*
женщ ины через год
* - р < 0,05
Рисунок 31. Динамика показателей провоспалительного профиля у
ВИЧ – инфицированных женщин, получающих АРВТ
112
3.12.3 Динамика гендерных особенностей прокоагулянтного профиля у
ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ
При
оценке
прокоагулянтного
профиля
у
ВИЧ
–
инфицированныхмужчин и женщин, получающих АРВТ у лиц обеих полов
выявлено достоверное снижение уровня ФВ и тромбомодулина. Достоверных
различий по уровню эндотелина и гомоцистеина получено не было.
140
132*
132*
120
100
80
62*
%
57*
60
ФВ
40
20
0
мужчины исходно мужчины через
год
женщ ины
исходно
женщ ины через
год
* - р < 0,05
Рисунок 32. Динамика уровня ФВ у ВИЧ – инфицированных мужчин и
женщин, получающих АРВТ
4,5
4,33*
4,19*
4
нг\мл
3,5
3
2,14*
2,5
1,78*
2
тромбомудулин
1,5
1
0,5
0
мужчины
исходно
мужчины
через год
женщ ины
исходно
женщины
через год
* - р < 0,05
Рисунок 33. Динамика уровня тромбомодулина у ВИЧ –
инфицированных мужчин и женщин, получающих АРВТ
113
Таким образом, при оценке метаболического профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ у лиц обеих полов нами
выявлено достоверное повышение уровня ЛПНП, глюкозы, инсулина, ИЛ 12 и достоверное снижение уровня ОХС, ФНО – α, ФВ и тромбомодулина. У
ВИЧ – инфицированных
мужчин, получающих АРВТ также выявлено
достоверное снижение уровня ЛПОНП и ЛПВП и повышение ИА.
114
3.13 Анализ корреляционной зависимости между показателями
липидного и углеводного обмена, прокоагулянтного и
провоспалительного профиля
3.13.1 Анализ корреляционной зависимости между показателями
углеводного обмена и провоспалительного профиля
При проведении корреляционного анализа в группах пациентов нами
выявлены
взаимосвязи
между
показателями
углеводного
и
провоспалительного профилей. Нами выявлена обратная взаимосвязь между
уровнем RBP – 4 и ИЛ – 12 (r = -0,52) у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции. Также нами выявлена обратная
взаимосвязь между уровнем глюкозы и ИЛ = 18 (r = -0,44) у пациентов из
контрольной группы.
Таблица 32. Коэффициент корреляции (r) по методы Спирмена между
показателями углеводного и провоспалительного профиля
ВИЧ –
ВИЧ –
Контрольная
инфицированные
инфицированные
группа
на АРВТ
с естественным
течением ВИЧ инфекции
глюкоза – ИЛ - 18 0,01
0,05
-0,44
RBP – 4 – ИЛ - 12 -0,24
-0,52
-0,23
Красным
цветом
в
таблице
результатов
отображаются
те
коэффициенты корреляции, которые статистически значимо определяют
взаимосвязь исследуемых величин (р < 0,05).
115
3.13.2 Анализ корреляционной зависимости между показателями
показателями углеводного обмена и прокоагулянтным профилем
При проведении корреляционного анализа в группах пациентов нами
выявлены взаимосвязи между показателями углеводного и прокоагулянтного
профилей. Нами выявлена
прямая взаимосвязь между уровнем инсулина и
гомоцистеина (r = 0,46) у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным
течением ВИЧ – инфекции.
Таблица 33. Коэффициент корреляции (r) по методы Спирмена между
показателями углеводного и прокоагулянтного профиля.
ВИЧ –
ВИЧ –
Контрольная
инфицированные
инфицированные
группа
на АРВТ
с естественным
течением ВИЧ инфекции
инсулин-
0,18
0,46
-0,03
гомоцистеин
Красным
цветом
в
таблице
результатов
отображаются
те
коэффициенты корреляции, которые статистически значимо определяют
взаимосвязь исследуемых величин (р < 0,05).
116
3.13.3 Анализ корреляционной зависимости между показателями
показателями провоспалительного и прокоагулянтного профилей
При проведении корреляционного анализа в группах пациентов нами
выявлены взаимосвязи между показателями углеводного и прокоагулянтного
профилей. Нами выявлена обратная взаимосвязь между уровнем ФНО – α и
тромбомодулина (r = -0,54) у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции.
Таблица 34. Коэффициент корреляции (r) по методы Спирмена между
показателями провоспалительного и прокоагулянтного профиля
ВИЧ –
ВИЧ –
Контрольная
инфицированные
инфицированные
группа
на АРВТ
с естественным
течением ВИЧ инфекции
ФНО – α -
-0,13
-0,54
-0,28
тромбомодулин
Красным
цветом
в
таблице
результатов
отображаются
те
коэффициенты корреляции, которые статистически значимо определяют
взаимосвязь исследуемых величин (р < 0,05).
117
3.13.4 Анализ корреляционной зависимости между показателями
показателями липидного и углеводного профилей в динамике
При проведении корреляционного анализа в группах пациентов при
обследовании в динамике нами выявлены взаимосвязи между показателями
липидного и углеводного профилей. Нами выявлена
прямая взаимосвязь
между уровнем ТГ и инсулина (r = 0,43) у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ.
Таблица 35. Коэффициент корреляции (r) по методы Спирмена между
показателями липидного и углеводного профилей
ВИЧ –
ВИЧ –
Контрольная
инфицированные
инфицированные
группа
на АРВТ
с естественным
течением ВИЧ инфекции
ТГ - инсулин
Красным
0,43
цветом
0,36
в
таблице
результатов
0,25
отображаются
те
коэффициенты корреляции, которые статистически значимо определяют
взаимосвязь исследуемых величин (р < 0,05).
118
3.13.5 Анализ корреляционной зависимости между показателями
показателями липидного и провоспалительного профилей в динамике
При проведении корреляционного анализа в группах пациентов при
обследовании в динамике нами выявлены взаимосвязи между показателями
липидного и провоспалительного профилей. Нами выявлена
взаимосвязь между уровнем ЛПВП
и ИЛ - 18 (r =
обратная
- 0,67) у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции.
Таблица 36. Коэффициент корреляции (r) по методы Спирмена между
показателями липидного и провоспалительного профилей
ВИЧ –
ВИЧ –
Контрольная
инфицированные
инфицированные
группа
на АРВТ
с естественным
течением ВИЧ инфекции
ЛПВП - ИЛ – 18
Красным
-0,24
цветом
-0,67
в
таблице
результатов
-0,35
отображаются
те
коэффициенты корреляции, которые статистически значимо определяют
взаимосвязь исследуемых величин (р < 0,05).
119
3.13.6 Анализ корреляционной зависимости между показателями
показателями углеводного и прокоагулянтного профилей в динамике.
При проведении корреляционного анализа в группах пациентов при
обследовании в динамике нами выявлены взаимосвязи между показателями
углеводного и прокоагулянтного профилей. Нами выявлена прямая
взаимосвязь между уровнем ФВ и глюкозы (r = 0,51) и ФВ и инсулина (r =
0,61) у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ инфекции.
Таблица 37 . Корреляционные связи между показателями липидного и
углеводного, липидного и провоспалительного, углеводного и
провопалительного профиля, углеводного и прокоагулянтного профиля.
ВИЧ –
ВИЧ –
Контрольная
инфицированные
инфицированные
группа
на АРВТ
с естественным
течением ВИЧ инфекции
ФВ - глюкоза
-0,03
0,51
0,01
ФВ - инсулин
0,02
0,61
0,002
Красным
цветом
в
таблице
результатов
отображаются
те
коэффициенты корреляции, которые статистически значимо определяют
взаимосвязь исследуемых величин (р < 0,05).
120
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
На сегодняшний день, несмотря на большое количество проведенных
исследований, однозначного мнения о патогенезе развития ССЗ у ВИЧ –
инфицированных пациентов не сформировано. В литературе обсуждается,
что развитие ССЗ связано как с более широкой распространённостью
факторов риска, так и со специфическими изменениями метаболического
профиля на фоне непосредственно инфицирования ВИЧ и применением
АРВТ. [3] В то же время до сих не выявлено, является ли развитие ССЗ
следствием влияния ВИЧ на метаболический профиль и сосудистую стенку
или оно ассоциировано с иными причинами, такими как более широкая
распространённость традиционных факторов риска, таких как курение,
употребление
алкоголя,
углеводного обмена
гиподинамии,
в связи с
дислипидемии
и
нарушений
социальными факторами в данной
субпопуляции и специфическим влиянием антретровирусных препаратов на
развитие метаболических нарушений.
Недостаточность данных связана с малым количеством исследований
на ВИЧ – инфицированных с естественным течением ВИЧ – инфекции,
отсутствием исследований на пациентах с естественных течением ВИЧ –
инфекции в которых на одной и той же группе исследуемых оценивалась бы
как
выраженность
традиционных,
так
и
новых
факторов
риска,
недостаточным учётом роли иммунной дисфункции при проведении
исследований (включение в одно исследование пациентов без учёта уровня
CD 4+ клеток и отсутствие учёта уровня CD 4 + клеток при оценке
полученных результатов), оценкой метаболического профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ без учёта их изначального
профиля на фоне естественного течение ВИЧ – инфекции, сравнением
метаболических
показателей
у
ВИЧ
–
инфицированных
пациентов,
121
получающих АРВТ с общей популяцией без ВИЧ – инфекции, отсутствием
учёта эффективности АРВТ при оценке метаболического профиля.
При оценке липидного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции, как и в ранее проведенных
исследованиях нами выявлен достоверно более низкий уровень ОХС, ЛПНП
и ЛПВП по сравнению с контрольной группой. Отсутствие характерного
повышение уровня ЛПОНП и ТГ в обследованной нами группе вероятно
связано с отсутствием иммунной дисфункции у обследованных пациентов,
так имеются литературные данные о повышении уровня ТГ и ЛПНОП
именно на фоне прогрессирования иммунной дисфункции. [47] При оценке
липидного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов через год от начала
исследования выявлено нивелирование достоверных различий по уровню
ЛПНП и ЛПВП по сравнению с контрольной группой.
Более того, при
оценке показателей липидного профиля в динамике отмечается снижение
ИА, что может говорить о снижении проатерогенного профиля у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ инфекции в
динамике на фоне отсутствии прогрессирвания иммунной дисфункции. К
сожалению,
сравнить
полученные
нами
данные,
полученные
при
обследовании в динамике, с литературными данными не представляется
возможным в связи с отсутствием аналогичных исследований, проведенных
ранее.
В то же время при оценке гендерных особенностей липидного профиля
у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ –
инфекции нами выявлено сохранение протективного влияния женского пола
на уровень ЛПВП, что было выявлено и в проведенных ранее исследованиях
и может говорить о сохранении влияния эстрогенов на уровень ЛПВП у ВИЧ
– инфицированных пациентов вне зависимости от степени выраженности
иммунной дисфункции, так как в ранее проведенные исследования
122
включались пациенты с более низким уровнем CD 4 + клеток (216 ±184
кл\мкл и 246,2 ± 166,5 кл\мкл). [41, 47]
В то же время в проведенном нами исследовании не было выявлено
сохранения протективной роли женского пола на уровень ТГ, что может быть
связано
с
патогенезом
развития
гипертриглицеридемии
у
ВИЧ
–
инфицированных пациентов. Известно, что повышение уровня ТГ у ВИЧ –
инфицированных пациентов происходит в связи повышенной продукцией
ИФ-α в ответ на вирусную инфекцию и хроническое воспаление. [54]
Известно, что ВИЧ стимулирует рецепторы TLR7 плазмоцитоидных
дендритных клеток, что приводит к повышенной продукции ИФ – α.
Известно, что у женщин количество этих клеток выше, и, как следствие,
выше и уровень ИФ – α в ответ на стимуляцию рецепторов и уровень ТГ. [36]
В ходе проведенного ранее исследования был выявлен даже достоверно
более высокий уровень ТГ у ВИЧ – инфицированных женщин с
естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с мужчинами. [41]
Вероятно это связано с низким уровнем CD 4 + клеток у включенных в
исследование пациентов (246,2 ± 166,5 клеток\мкл), и как следствии, более
высокой вирусной нагрузкой и более высоким уровнем ИФ – α.
В настоящее время роль ВИЧ – инфекции в развитии нарушений
углеводного профиля не ясна. В то же время имеются данные о развитии
нарушений углеводного обмена на фоне прогрессирования иммунной
дисфунции. Полученные нами данные о повышении уровня глюкозы и
инсулина в динамике у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным
течением ВИЧ – инфекции при отсутствии прогрессирования иммунной
дисфункции позволяют высказать предположение о непосредственном
влиянии ВИЧ на углеводный профиль. Литературных данных об уровне RBP
–
4,
который
считается
ранним
предиктором
развития
нарушений
углеводного обмена, у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным
течением ВИЧ – инфекции на настоящий момент нет. Несмотря на
123
достоверное повышение уровня глюкоза и инсулина, нами выявлено
достоверное снижение уровня RBP – 4 типа в динамике, что может быть
связано со снижением его выработки адипоцитами и гепатоцитами на фоне
развивающейся на фоне ВИЧ – инфекции липоатрофии и неинфекционной
патологии печени.
профиля
При оценке гендерных особенностей углеводного
достоверных
различий
получено
не
было,
что
позволяет
предположить об отсутствии роли гендерного фактора в развитии нарушений
углеводного обмена.
Вероятно, что важную патогенетическую роль в развитии ССЗ у ВИЧ –
инфицированных пациентов играют так называемые «новые» факторы риска
и в частности провоспалительный профиль, развивающийся на фоне
хронической персистенции инфекционного агента в организме. Большинство
имеющихся данных касаются уровня СРБ и ИЛ – 6. В то же время
полученные ранее результаты противоречивы. Имеются данные как о
повышении уровня провоспалительных маркёров у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с общей
популяцией, так и отсутствии достоверных различий по их уровню. [18, 21,
23] Вероятно, что различные результаты, полученные в ранее проведённых
исследованиях, связаны с различным
уровнем CD 4 +
клеток
у
обследованных ВИЧ – инфицированных пациентах. Более высокий уровень
СРБ по сравнению с общей популяцией выявлялся в исследованиях с более
низким уровнем СD 4+клеток. Повышение уровня ИЛ – 6 вне зависимости от
уровня CD 4 + клеток наиболее вероятно связано со специфическим
влиянием остатков белков ВИЧ на моноциты, которые активируют
выработку в них ИЛ – 6, ИЛ – 8 и ФНО – α. [101] Выявленное в ходе
проведенного нами исследования повышение уровня ФНО – α, несмотря на
высокий уровень CD 4 + клеток в обследованной группе, наиболее вероятно
связано с описанным выше патоенетическим механизмом. Выявленный нами
более низкий уровень ФНО- α у ВИЧ – инфицированных пациентов с
124
естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с контрольной
группой при обследовании через год и снижение уровня ФНО – α в динамике
у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ –
инфекции вероятно связано с ролью ФНО – α в течении ВИЧ – инфекции. .
Известно, что ФНО-α дозозависимо подавляет репликацию ВИЧ в недавно
инфицированных моноцитах и альвеолярных макрофагах, путем повышения
продукции хемокинов, связывающих хемокиновый рецептор ССR – 5,
активирует
деструкциию
инфицированных
CD
4
+
лимфоцитов
и
предотвращает проникновение ВИЧ в макрофаги, и на этом фоне возможно
вторичное снижение его уровня, вследствие истощения его уровня на фоне
его противодействия прогрессии ВИЧ - инфекции . [59, 60, 81] При оценке
влияния гендерного фактора на уровень ФНО – α достоверных различий
получено не было. Это
позволяет предположить об отсутствии влияния
принадлежности к тому или иному полу на уровень ФНО – α.
Несмотря на отсутствие прогрессирования иммунной дисфункции в
течение года нами выявлено усиление провоспалительно статуса у ВИЧ –
инфицированных пациентов в естественным течением ВИЧ – инфекции,
проявляющееся повышением в этой группе уровня ИЛ – 12 в динамике и
выявлением более высокого уровня ИЛ – 18 при у ВИЧ – инфицированных
пациентов по сравнению с контрольной группой при обследовании через год.
Полученные результаты позволяют предположить, что повышение уровня
цитокинов обусловлено персистенцией вируса и не связано со степенью
выраженности иммунной дисфункции.
Более того, отсутствие гендерных
особенностей по уровню ИЛ – 12 и ИЛ – 18 позволяет предположить, что на
развитие повышения уровня интерлейкинов а фоне ВИЧ – инфекции, также
как и на уровень ФНО - α, не влияет принадлежность к тому или иному
полу.
Известно,
что
развитие
артериальных
и
венозных
тромбозов
встречается гораздо чаще у ВИЧ – инфицированных пациентов по сравнению
125
с общей популяцией. [74] Вероятно, это связано с более высоким уровнем
прокоагуляyтных маркёров у ВИЧ – инфицированных пациентов по
сравнению с общей популяцией. В проведенных ранее исследованиях было
выявлено, что у пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции по
сравнению с общей достоверно более высокий уровень ФВ, D – димера,
гомоцистеина, sICAM – 1. [18, 21, 108]
Вероятно, что прокоагулянтный
профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов связан с хронической
персистенцией вируса в организме. Также более высокий прокоагулянтный
статус может быть связан с более высоким провоспалительным статусом, так
как было выявлено, что повышение уровеня ИЛ - 6 и ИЛ -8 напрямую
коррелирует
с
повышенным
уровнем
ФВ
и
тканевого
активатора
плазминогена. [84] В ходе проведенного нами исследования нами был
выявлен достоверно более высокий уровень ФВ у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с
контрольной группой, что соответствует литературным данным. В то же
время выявленное нами снижение уровня ФВ в динамике позволяет
предположить о нормализации прокоагулянтного профиля при отсутствии
прогрессии иммунной дисфункции. Косвенно, это предположение можно
подтвердить данными о том, что уровень ФВ ассоциирован со стадией ВИЧ –
инфекции. [95] Более высокий уровень ФВ у ВИЧ – инфицированных
мужчин по сравнению с женщинами может указывать
на влияние
гендерного фактора на степень выраженности прокоагулянтного профиля.
Учитывая
более
выраженный
прокоагулянтный статус
у ВИЧ
–
инфицированных мужчин с естественным течением ВИЧ – инфекции по
сравнению с женщинами, можно предположить о более высоком риске у
развития у них тромбоз – ассоциированных состояний. В связи с этим
целесообразным является ранее проведение мероприятий, направленных на
профилактику тромботических осложнений у ВИЧ – инфицированных
мужчин с естественным течением ВИЧ – инфекции. В то же время
126
отсутствие достоверных различий
по уровню ФВ в зависимости от
гендерного фактора через год от начала исследования и достоверное
снижение его уровня как у ВИЧ – инфицированных женщин с естественным
течением ВИЧ – инфекции, так и у мужчин,
позволяет предположить о
нормализации прокоагулянтного статуса вне зависимости на пола при
отсутствии прогрессирования иммунной дисфункции.
Отсутствие
достоверных
различий
по
уровню
эндотелина
и
тромбомодулина позволяет предположить о не информативности их
применения в качестве маркёров риска развития ССЗ и тромбозассоциированных состояний.
Роль АРВТ в развитии ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов до
сих пор не ясна. Имеются как данные о развитии ССЗ на фоне применения
АРВТ, так и о снижение риска их развития на фоне применения
антиретровирусных препаратов. [51, 83, 109] Согласно данным проведенных
ранее исследований отрицательное влияние АРВТ на развития ССЗ связано с
развитием проатерогенных изменений липидного профиля
и нарушений
углеводного обмена на фоне ее применения. [20, 43, 65, 102, 108, 112, 120,
124, 128]
В ходе проведенного нами исследования нами также выявлены
проатерогенные изменения в липидном профиле у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ, проявляющиеся более высоким уровнем
ОХС, ЛПОПН и АПО – В у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих
АРВТ по сравнению с ВИЧ – инфицированными пациентами с естественным
течением ВИЧ – инфекции. Повышение уровня ЛПОНП и АПО-В вероятно
связано с применением у 42% обследованных пациентов, получающих АРВТ
ИП. Известно, что ИП подавляют разрушение АПО – В, путём связи его с
гомологичным участком на протеазе ВИЧ – 1, и стимулируют продукцию
ЛПОНП. [20]
Сохранение более высокого уровня ЛПНП у ВИЧ
127
инфицированных пациентов, получающих АРВТ по сравнению с ВИЧ –
инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции и
повышение уровня ЛПНП в динамике можно расценивать двояко. С одной
стороны динамку этого показателя
можно оценивать как развитие
проатерогенного профиля на фоне применения АРВТ. С другой стороны,
учитывая снижение уровня ЛПНП на фоне естественного течения ВИЧ –
инфекции и отсутствие достоверных различий по уровню ЛПНП между ВИЧ
– инфицированными пациентами, получающими АРВТ и пациентами, без
ВИЧ – инфекции, повышение уровня ЛПНП можно расценивать в качестве
нормализации уровня ЛПНП на фоне эффективной АРВТ. Для выявления
влияния АРВТ на уровень ЛПНП целесообразно проведение дальнейших
исследований,
в которых будет оцениваться уровень ЛПНП на фоне
эффективной АРВТ в динамике.
При оценке уровня ЛПВП выявлено положительное влияние на него
АРВТ, который оказался достоверно выше у лиц, получающих АРВТ по
сравнению с лицами с естественным течением ВИЧ – инфекции.
Аналогичные данные по повышению уровня ЛПВП на фоне применения
АРВТ имеются в литературных источниках. Более того, возрастание уровня
ЛПВП сопровождалось проведением эффективной АРВТ (уровень CD 4 +
клеток достоверно возрастал на фоне применения антиретровирусных
препаратов). [41, 50, 136] Таким образом, полученные нами данные и данные,
представленные
в
проведенных
ранее
исследованиях
позволяют
предположить о положительном влиянии АРВТ на уровень ЛПВП при
условии её эффективности. В частности, считается, что применение ННИОТ
приводит к повышению уровня ЛПВП.
[50] В то же время данные,
полученные в проведенном нам исследовании позволяют предположить, что
основным патогенетическим звеном повышения уровня ЛПВП является
эффективность терапии, а не класс применяемого препарата. В то же время
для
подтверждения
данного
предположения
требуется
проведение
128
дополнительных исследований, в которых при оценке результатов будет
учитываться не только эффективность АРВТ, но и класс применяемого
препарата.
В то же время, при обследовании через год нами выявлено
нивелирование
различий
по
уровню
ЛПВП
между
пациентами,
получающими
АРВТ и пациентами с естественным течением ВИЧ –
инфекции и снижение уровня ЛПВП в динамике у ВИЧ – инфицированных
пациентов,
получающих
АРВТ.
Полученный
результат
позволяет
предположить, что снижение уровня ЛПВП обусловлено прямым действием
ВИЧ, а не степенью выраженности и прогрессии иммунной дисфункции.
Выявленный нами достоверно более высокий уровень ЛПВП и более низкий
уровень ИА и у ВИЧ – инфицированных женщин, получающих АРВТ по
сравнению с мужчинами
из той же группы, позволяет высказать
предположение что протективное действие женского пола на уровень ЛПВП
и ИА сохраняется и на фоне применения АРВТ. В связи с этим можно
предположить, что у мужчин, получающих АРВТ целесообразно проведение
более агрессивных мероприятий, направленных на нормализацию липидного
профиля по сравнению с женщинами.
При оценке углеводного профиля не смотря на отсутствие достоверных
различий по уровню глюкозы и инсулина между ВИЧ – инфицированными
пациентами, получающими АРВТ и с естественным течением ВИЧ –
инфекции на обоих этапах исследования нами выявлен возрастание уровня
инсулина и глюкозы в динамике, что говорит о возможности развития
нарушений углеводного обмена на фоне применения АРВТ вне зависимости
от её эффективности и степени выраженности иммунной дисфункции.
Целесообразность применения RBP – 4 у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ, в качестве раннего маркёра риска развития
нарушений углеводного профиля, до сих пор не ясна. В ходе недавно
проведенного исследования было продемонстрировано, что уровень RBP – 4
достоверно выше у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ и
129
страдающих метаболическим синдромом по сравнению с такими же
пациентами без метаболического синдрома. [71] В проведенном нами
исследовании нами выявлен достоверно более высокий уровень RBP – 4 у
ВИЧ – инфицированных пациентов получающих АРВТ по сравнению с ВИЧ
– инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции.
При обследовании через год нами выявлено нивелировании этих различий и
снижение уровня RBP – 4 типа в динамике у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ. Вероятно, снижение уровня RBP – 4 у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ, обусловлено теми же
причинами, что у пациентов, с естественным течением ВИЧ – инфекции
(снижение его выработки в связи с липоаторофией и неинфекционным
поражением
определения
печени).
Учитывая
полученные
результаты,
применение
уровня RBP – 4 для оценки риска развития нарушений
углеводного обмена и метаболического синдрома у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ, не является целесообразным.
В настоящее время провоспалительный профиль является важным
звеном патогенеза развития ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ. В исследовании SMART было продемонстрировано, что
риск
общей
и
сердечно-сосудистой
смертности
среди
ВИЧ
–
инфицированных пациентов, получающих АРВТ напрямую ассоциирован с
уровнем ИЛ – 6. В связи с этим целесообразным является использование
маркёров
воспаления
для
оценки
риска
развития
ССЗ
у ВИЧ
–
инфицированных пациентов, получающих АРВТ. В ходе проведенного нами
исследования нами выявлен более низкий провоспалительный статус в виде
более никого уровня ФНО – α у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ на момент начала исследования, что позволяет
подтвердить имеющиеся предположения о том, что применение АРВТ в
постоянном
режиме
противодействует
развитию
провоспалительного
профиля. В то же время нивелирование этих различий при обследовании
130
через год и снижение уровня ФНО – α у ВИЧ - инфицированных пациентов,
получающих АРВТ вероятно связано с уже выше описанной его ролью в
противодействии прогрессии ВИЧ – инфекции. Достоверно возрастание в
динамике уровня ИЛ – 12 у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих
АРВТ позволяет предположить о нарастании провоспалительного статуса у
ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ несмотря на
получение эффективной АРВТ. Кроме того имеются литературные данные,
что применение АРВТ может потенцировать развитие провоспалительного
статуса, хотя в проведенных исследований нет прямых доказательств того,
что повышение уровня провоспалительных маркёров
механизмом
действия
прогрессированием
антиретровирусных
развития
связанно именно с
препаратов,
провоспалительного
а
статуса
не
на
с
фоне
хронической персистенции вируса, даже на фоне эффективной АРВТ. [43,
134] Аналогично, в проведенном нами исследовании достоверное повышение
уровня ИЛ – 12 на фоне эффективной АРВТ может быть связано с
хронической персистенцией вируса в организме. Учитывая отсутствие
возрастания уровня ИЛ – 18 можно предположить, что уровень маркёров
воспаления может снижаться под воздействием эффективной АРВТ, а
некоторых маркёров возрастать, несмотря на отсутствие прогрессирования
иммунной дисфункции. Выявление таких маркёров, применение которых
является наиболее целесообразным в качестве независимых факторов риска,
возможно только путём проведения дальнейших исследований. При оценке
гендерных
особенностей
провоспалительного
профиля
у
инфицированных мужчин, получающих АРВТ выявлен более
ВИЧ
–
высокий
уровень ИЛ – 18 по сравнению женщинами их той же группы. Это позволяет
предположить, что у ВИЧ инфицированных мужчин, получающих АРВТ
выше суммарный сердечно-сосудистый риск, чем у женщин и у них
целесообразно более ранее проведение профилактически мероприятий.
131
В ходе уже упоминавшегося выше исследования SMART было
продемонстрировано, что помимо провоспалителного статуса, важную роль в
развитии ССЗ играет прокоагулянтный профиль. Вероятность развития
сердечено-сосудистых событий была в 4,9 раза выше при повышенном
уровне D – димера, чем при его нормальных значениях. [46] В настоящее
время
продолжаются
поиски
эффективного
и
независимого
прокоагулянтного маркёра, по уровню которого можно было бы оценивать
вероятность развития тромбоз-ассоциированных состояний у ВИЧ –
инфицированных пациентов. В то де время до конца не ясно, какова роль
АРВТ
в развитии прокоагулянтного статуса. Имеются как данные о
положительном влиянии АРВТ на прокоагулянтный статус, так и о
сохранении и даже усилении прокоагулянтного статуса на фоне её
применения. [18,29, 43, 74, 98, 136] В то же время в ходе проведения
исследований
использовались
различные
классы
антиретровирусных
препаратов и пациенты с различным иммунным статусом, что не могло не
повлиять на полученные результаты. Было продемонстрировано, что степень
выраженности иммунной дисфункции напрямую ассоциирована с уровнем
прокоагулянтных маркёров. [90] В ходе проведенного нами исследования
был выявлен достоверно более низкий уровень ФВ у ВИЧ – инфицированных
пациентов, получающих АРВТ по сравнению с ВИЧ – инфицированными
пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции. Аналогичные
данные были получены и в ранее проведенном исследовании, в котором
также был выявлен более низкий уровень ФВ у ВИЧ - инфицированных на
фоне применения АРВТ по сравнению с пациентами с естественным
течением ВИЧ – инфекции. [74] Более того, при обследовании в динамике
нами выявлено достоверное снижение уровня ФВ и тромбомодулина, что
позволяет также предполагать о положительном влиянии АРВТ на
прокоагулянтный профиль. Аналогичные данные о положительном влиянии
эффективной АРВТ на прокоагулянтный статус в динамике также было
132
продемонстрировано и ранее в ходе проведенных исследований. Было
выявлено положительное влияние АРВТ на уровень ФВ, D – димера, sVCAM, sICAM и фибриногена. [18, 136]
Говоря о гендерных особенностях развития прокоагулянтного профиля
следует отметить более выраженный прокоагулянтный статус у ВИЧ –
инфицированных мужчин, получающих АРВТ по сравнению в ВИЧ –
инфицированными
женщинами
из
той
же
группы,
проявляющийся
достоверно более высоким уровнем гомоцистеина на обоих этапах
исследования. Таким образом, у мужчин, получающих АРВТ целесообразно
проведение
более ранних и агрессивных мероприятий, направленных на
профилактику тромбоз-ассоциированных состояний.
Таким образом, можно сделать вывод об отсутствии прогрессирования
проатерогенных
изменений
липидного
профиля
как
у
ВИЧ
–
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции, так
и у пациентов, получающих АРВТ при стабильном уровне CD 4 +клеток. В
то же время, выявленный нами достоверно более низкий уровень ЛПВП у
ВИЧ – инфицированных мужчин, как с естественным течением ВИЧ –
инфекции, так и получающих АРВТ, по сравнению с женщинами их
соответствующих групп и достоверно более высокий индекс атерогенности у
ВИЧ – инфицированных мужчин, получающих АРВТ, по сравнению с
женщинами, позволяет предположить о возможности более раннего развития
у них проатерогенного профиля. Вероятно, это связано с сохранением
протективной роли эстрогенов на липидный профиль,
несмотря на
хроническую персистенцию вируса в организме. В связи с этим, у ВИЧ –
инфицированных
мужчин
целесообразно
проведение
ранних
профилактических мероприятий, направленных на нормализацию липидного
профиля.
В то же время нами выявлено прогрессирование изменений
углеводного профиля, проявляющееся повышением уровня глюкозы и
133
инсулина в динамике как у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции, так и у пациентов, получающих
АРВТ вне зависимости от пола. Также нами выявлено нарастание
провоспалительного профиля в динамике, проявляющийся нарастанием
уровня ИЛ – 12 как у мужчин, так и у женщин как с естественным течением
ВИЧ – инфекции, так и получающих АРВТ, а также нарастанием уровня ИЛ
– 18 у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ –
инфекции. В связи с этим определение уровня провоспалительных маркёров
кажется целесообразным для определения суммарного сердечно-сосудистого
риска у ВИЧ – инфицированных пациентов. Также нами выявлен более
высокий
провоспалительный
и
прокоагулянтный
статус
у
ВИЧ
–
инфицированных мужчин, получающих АРВТ по сравнению с женщинами из
той же группы.
Таким образом можно предположить, что у ВИЧ – инфицированных
мужчин
суммарный сердечно-сосудистый риск выше, чем у ВИЧ –
инфицированных женщин при аналогичном иммунном статусе. В связи с
этим целесообразно более раннее проведение профилактики развития ССЗ у
ВИЧ - инфицированных мужчин по сравнению с женщинами.
Обсуждение корреляционных взаимосвязей.
В
проведенном
нами
исследовании
была
выявлена
обратная
достоверная корреляционная связь между RBP – 4 и ИЛ – 12 у ВИЧ –
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции. На
настоящий момент нет литературных данных о наличии корреляционной
взаимосвязи между данными показателями как в общей популяции, так и
среди ВИЧ – инфицированных. В тоже время, в
исследованиях была
продемонстрирована
проведенных ранее
взаимосвязь межу уровнем
маркёров воспаления и уровнем RBP – 4. Установлена достоверная обратная
134
корреляционная связь между уровнем ИЛ - 1β и RBP – 4. [79] Известно так
же, что ИЛ – 8 повышает продукцию PBP – 4. [28]
Таким образом, полученный нами результат и данные, полученные в
проведенных ранее исследованиях, позволяют высказать предположение о
влиянии провоспалительных маркёров на уровень RBP – 4. Вероятно, что
ИЛ – 12 подавляет продукцию RBP - 4 у ВИЧ – инфицированных пациентов
с естественным течением ВИЧ - инфекции. Это также подтверждается
полученными
нами
результатами.
Так,
при
обследовании
ВИЧ
–
инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции в
динамике было выявлено достоверное возрастание уровня ИЛ – 12 и
снижение уровня RBP – 4.
Выявление корреляции между этими
показателями может быть связано с репликацией вируса в плазме крови у
ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ инфекции, в то время как в контрольную группу включались пациенты без
ВИЧ, а у пациентов, получающих АРВТ, терапия была эффективной
(репликация вирус эффективно подавлялась, уровень вирусной РНК у 91%
обследованных менее 50 копий/мл).
Нами выявлена прямая достоверная корреляционная связь между
уровнем гомоцистеина и уровнем инсулина и глюкозы у ВИЧ –
инфицированных с естественным течением ВИЧ – инфекции.
В
проведенных ранее исследованиях в общей популяции также была
продемонстрирована взаимосвязь между развитием инсулинорезистентности
и повышением уровня гомоцистеина. [93] Выявленная прямая достоверная
корреляционная связь у ВИЧ – инфицированных пациентов с естетсвенным
течением ВИЧ - инфекции позволяет предположить о сохранении этой
взаимосвязи и
в вышеуказанной субпопуляции, а также достоверное
возрастание уровня инсулина в динамике и повышение гомоцистеина в
динамике (несмотря на отсутствии достоверного повышения) позволяет
предположить
о
нарастании
инсулинорезистентности
у
ВИЧ
–
135
инфицированных пациентов с естетсвенным течением ВИЧ – инфекции даже
при отсутствии прогрессирования иммунной дисфункции.
Выявленная нами достоверная обратная корреляционная связь между
уровнем ЛПВП и ИЛ – 18 у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции,
нарастании
степени
выраженности
позволяет предположить о
дислипидемии
на
фоне
более
выраженного провоспалительного профиля несмотря на стабильный уровень
CD 4 + клеток. С другой стороны, учитывая имеющиеся данные о
противоспалительном действии ЛПВП, [115] вероятен обратный генез
формирования
вышеописанной
корреляционной
взаимосвязи,
проявляющийся повышением ИЛ – 18 на фоне снижение уровня ЛПВП под
влиянием ВИЧ – инфекции. Вне зависимости от генеза развития обратной
взаимосвязи,
уровень ИЛ – 18 может быть
прогностического маркёра
для
использован в качестве
оценки возможности риска
развития
проатерогенных изменений липидного профиля у ВИЧ – инфицированных с
естественным течением ВИЧ - инфекции.
Нами выявлена достоверная прямая корреляционная взаимосвязь
между уровнем инсулина и ФВ. В проведенных ранее исследования в общей
популяции также выявлялась положительная взаимосвязь между уровнем
инсулина и инсулинорезистентности и ФВ.
достоверная
прямая
корреляционная
связь
[37, 22] Выявленная нами
позволяет
предположить
сохранение данной взаимосвязи и у ВИЧ –инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции и
возможности использовать
фактора Виллебранда в качестве независимого предиктора развития
инсулинорезистености у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным
течением ВИЧ – инфекции.
136
ВЫВОДЫ
1. При оценке липидного профиля у ВИЧ- инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции выявлен достоверно более низкий
уровень ОХС, ЛПНП и ЛПВП по сравнению с контрольной группой. При
оценке
липидного
профиля
у
ВИЧ
– инфицированных пациентов,
получающих АРВТ выявлен достоверно более высокий уровень ЛПОНП,
АПО – В И ЛПВП по сравнению с ВИЧ – инфицированными пациентами с
естественным течением ВИЧ – инфекции.
2. При оценке углеводного профиля не выявлено достоверных различий по
уровню глюкозы и инсулина как
ВИЧ- инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции
по сравнению с контрольной
группой, так и у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ по
сравнению с ВИЧ – инфицированными пациентами с естественным течением
ВИЧ – инфекции.
3. При оценке уровня RBP – 4 у ВИЧ- инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции не выявлено достоверных различий
по сравнению с контрольной группой. При оценке уровня RBP – 4 у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ, нами выявлен достоверно
более высокий уровень по сравнению с ВИЧ инфицированными пациентами
с естественным течением ВИЧ – инфекции.
4. При оценке провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции выявлен достоверно
более высокий уровень ФНО – α по сравнению с контрольной группой. При
оценке провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ, нами выявлен достоверно более низкий уровень ФНО –
α по сравнению с ВИЧ инфицированными пациентами с естественным
течением ВИЧ – инфекции.
5. При сравнении показателей провоспалительного профиля через год
выявлен достоверно более низкий уровень ФНО – α и достоверно более
137
высокий уровень ИЛ – 18 у ВИЧ – инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с контрольной
группой.
6. При оценке прокоагулянтного профиля у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции выявлен достоверно
более высокий уровень ФВ по сравнению с контрольной группой. При
оценке прокоагулянтного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ, выявлен достоверно более низкий уровень ФВ по
сравнению с ВИЧ – инфицированными пациентами с естественным течением
ВИЧ – инфекции.
7. При оценке метаболического профиля у ВИЧ – инфицированных
пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции и получающих АРВТ в
динамике выявлено достоверное повышение уровней глюкозы, инсулина и
ИЛ 12 и снижение уровней ОХС, ИА,
RBP – 4, ФНО – α, ФВ и
тромбомодулина. Кроме того, у ВИЧ инфицировнных пациентов с
естестественным течением ВИЧ – инфекции было выявлено достоверное
снижение уровня ЛПНП. У ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих
АРВТ, выявлено достоверное повышение уровня ЛПНП и достоверное
снижение уровня ЛПВП.
8. При оценке гендерных особенностей метаболического профиля вывялен
достоверно более высокий уровень ЛПВП и
достоверно более низкий
уровень гомоцистеина и ФВ у ВИЧ – инфицированных женщин с
естественным течением ВИЧ – инфекции и достоверно более высокий
уровень ЛПВП, и достоверно более низкий уровень гомоцистеина и ИЛ – 18
у ВИЧ – инфицированных женщин, получающих эффективную АРВТ по
сравнению с мужчинами из соответствующих групп.
138
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У ВИЧ – инфицированных пациентов, как с естественным течением ВИЧ
– инфекции, так и получающим АРВТ для определения суммарного
сердечно-сосудистого риска рекомендовано определение уровня ИЛ – 12,
ИЛ – 18. При выявлении значительного повышения концентраций ИЛ – 12,
ИЛ – 18 целесообразно относить пациентов в группу высокого риска
развития ССЗ и проводить диспансерное наблюдение этих пациентов.
2. У ВИЧ – инфицированных пациентов, как с естественным течением ВИЧ
– инфекции, так и получающим АРВТ для определения
риска развития
тромботических осложнений рекомендовано определение уровня ФВ и
гомоцистеина. При выявлении значительного повышения концентраций ФВ
и гомоцистеина целесообразно относить пациентов в группу высокого риска
развития тромбоз-ассоциированных состояний, в связи с чем, целесообразно
ранее назначение дезагрегантов у этих пациентов.
3. У ВИЧ – инфицированных мужчин, как с естественным течением ВИЧ –
инфекции, так и получающих АРВТ рекомендовано более раннее проведение
профилактических мероприятий по сравнению с женщинами,
учитывая
более высокий суммарный сердечно-сосудитстый риск.
139
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Абышев Р.А., Глухов Н.В., Рассохин В.В. и др. Факторы риска
развития
сердечено-сосудистых
заболеваний
в
популяции
ВИЧ
–
инфицированных. Часть 1. // ВИЧ и имунносупрессия. - 2011; 3(3): стр. 24 –
34.
2.
Бубнова М.Г. Предупреждение сердечно-сосудистых осложнений у
пациентов с факторами риска с позиции доказательной медицины.
Кардиосоматика, 2011; 1 (2) : стр. 44-51
3.
Глухов Н.В., Рассохин В.В. Особенности метаболических процессов и
патология сердечно_сосудистой системы при ВИЧ_инфекции.
Вирус
иммунодефицита человека. Под ред. Н.А.Белякова, А.Г.Рахмановой; 2-ое
изд.; // СПб., Изд. медицина.: Балтийский медицинский образовательный
центр.- 2011, стр. 98–125.
4.
Диагностика
рекомендации
и
(2-ой
лечение
стабильной
пересмотр).
//
стенокардии.
Кардиоваскулярная
Российские
терапия
и
профилактика. - 2008; 7 (6): приложение 4.
5.
Канестри
В.Г.
Новый
ненуклеозидный
ингибитор
обратной
транскриптазы ВИЧ рилпивирин: обзор международных клинических
исследований. // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные
вопросы. - 2012; 3: стр. 54-61.
6.
Канестри
В.Г.,
Кравченко
А.В.,
Деулина
М.О.
Влияние
антиретровирусной терапии на липидный обмен. // Инфекционные болезни. 2009, 7(3): стр. 25-29.
7.
Кисляк О.А., Г.С. Верещагина, Ф.М. Хаутиев. Ишемическая болезнь
сердца и статины. Consilium medicum. // Болезни сердца и сосудов.– 2009; 1:
стр. 4-8.
8.
Мировой отчет по неинфекционным заболеваниям, 2010 г. Женева,
ВОЗ
140
9.
Остроумова О.Д., А.А.Зыкова Лечение артериальной гипертонии при
метаболическом синдроме Трудный пациент, 2011; 12: стр. 4-9
10.
Чукаева И.И. Значение воспалительных и иммунных реакций в течение
инфаркта миокарда. //Дис. докт. мед. наук. - М. - 1990.
11.
Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. Роль воспалительных
процессов у больных с неинфекционными заболеваниями. // Инфекционные
болезни. - 2007; 5(2): стр. 62-71.
12.
Чукаева И.И., Орлова Н.В., Евдокимов Ф.А. Изучение влияния
воспаления
на
прогноз
острой
кардиоваскулярной
патологии.
Пути
коррекции. // Российский кардиологический журнал. - 2009; 5: стр. 30-35
13.
Щеплев П.А. Гвасалия Б.Р. Поздний гипогонадизм, метаболический
синдром и сердечно-сосудистая патология. // Лечащий врач. - 2009; 11:
стр.52-54.
14.
Abdollahi
A,
Shoar
TS.
Hyperhomocysteinemia
in
HIV-Infected
Individuals: Correlation of a Frequent Prothrombotic Factor with CD4+ Cell
Count. // Oman Med J. - 2012; 27(3): pp. 224-227
15.
Agerholm-Larsen B, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. ACE Gene
Polymorphism in Cardiovascular Disease. Meta-Analyses of Small and Large
Studies in Whites. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2000;
20: pp. 484-492.
16.
Al – Ghamdi A, Jiman – Fatani AA, El-Banna. H. Role of Chlamidia
pneumonie, Helicobacter pylory and Cytomegalovirus in coronary artery disease.
// Pak. J. Pharm. Sci. - 2011; 24 (2): pp. 95-101.
17.
Aramă V, Aramă SS, Daniela, Ion DA et al. Genetic Polymorphism and
Pathogenic Factors Influencing the Risk of Metabolic Syndrome among HIV
Infected Patients. // Therapeutics, Pharmacology and Clinical Toxicology. - 2009;
3 (8): pp. 254-260.
18.
Arildsen H, Sørensen KE, Ingerslev JM et al. Endothelial dysfunction,
increased inflammation, and activated coagulation in HIV-infected patients
141
improve after initiation of highly active antiretroviral therapy. // HIV Med. 2013;14(1): pp. 1-9.
19.
Ariyo AA, Thach C, Tracy R. et al. Lp(a) Lipoprotein, Vascular Disease,
and Mortality in the Elderly. // New England Journal of Medicine. – 2003;
349(22): pp. 2108-2115.
20.
Authier FJ, Chariot P, Gherardi RK. Skeletal muscle involvement in human
immunodeficiency virus (HIV)-infected patients in the era of highly active
antiretroviral therapy (HAART). // Muscle Nerve. - 2005; 32(3): pp. 247–60.
21.
Baker J, Ayenew W, Quick H et al. High-density lipoprotein particles and
markers of inflammation and thrombotic activity in patients with untreated HIV
infection. // J Infectious Dis. - 2010; 201: pp. 285–292.
22.
Barter PJ, Nicholls S, Rye KA et al. Antiinflammatory properties of HDL. //
Circ Res. - 2004; 95(8): pp. 764-72.
23.
Bernardino J, Merino J, Serrano L et al. Longitudinal comparison of
inflammatory, coagulation and metabolic biomarkers in patients who start ART
versus patients who remain ART-naı¨ve. Abstracts of the Eleventh International
Congress on Drug Therapy in HIV Infection. // Journal of the International AIDS
Society. – 2012; 15(4): pp.182-84
24.
Bilhorn KR, Luo Y, Lee BT et al. High-density lipoprotein cholesterol,
high-sensitivity C-reactive protein, and cardiovascular disease in United States
adults. // Am J Cardiol. - 2012; 110(10): pp. 1464-7.
25.
Bitnun A, Sochett E, Babyn P et al. Serum lipids, glucose homeostasis and
abdominal adipose tissue distribution in protease inhibitor-treated and naive HIVinfected children. // AIDS. - 2003; 17(9): pp. 1319-27
26.
Bitnun A, Sochett E, Dick PT. Insulin Sensitivity and β-Cell Function in
Protease Inhibitor-Treated and -Naive Human Immunodeficiency Virus-Infected
Children. // JCEM. - 2005; 90 (1): pp. 168- 174.
142
27.
Blankenberg S, Luc G, Ducimetière P et al. Interleukin-18 and the risk of
coronary heart disease in European men: the Prospective Epidemiological Study of
Myocardial Infarction (PRIME). // Circulation. - 2003; 108(20): pp. 2453-9.
28.
Bobbert P., Weithäuser A., Andres J. et al.Increased plasma retinol binding
protein 4 levels in patients with inflammatory cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2009; 11 (12): pp. 1163-1168.
29.
Calmy A, Gayet-Ageron A, Montecucco F. HIV increases markers of
cardiovascular risk: results from a randomized, treatment interruption trial. //
AIDS. – 2009; - 23(8): pp. 929-39
30.
Carr A, Grund B, Neuhaus J et al. Asymptomatic myocardial ischaemia in
HIV-infected adults. // AIDS. – 2008; 22: pp. 257 – 267.
31.
Carr A, Samaras K, Chisholm DJ et al. Pathogenesis of HIV-1-protease
inhibitor-associated peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia, and insulin
resistance. // Lancet. - 1998; 351(9119): pp. 1881–3.
32.
Carr A, Samaras K, Thorisdottir A et al. Diagnosis, prediction, and natural
course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia, and
diabetes mellitus: a cohort study. // Lancet. – 1999; 353: pp. 2093–2099.
33.
Carr A. HIV protease inhibitor-related lipodystrophy syndrome. // Clin
Infect Dis. - 2000; 2: pp. 135–42.
34.
CASCADE Collaboration. Survival after introduction of HAART in peole
witth known duration of HIV – infection. // Lancet, - 2000; 355: pp. 1158-1159.
35.
Cesari M, Penninx BW, Newman AB et al. Inflammatory markers and
cardiovascular disease (The Health, Aging and Body Composition [Health ABC]
Study). // Am J Cardiol. - 2003; 92(5): pp. 522-8.
36.
Chang JJ, Altfeld M. TLR – mediated immune activation in HIV. // Blood. -
2009, 113 (2): 269-270
37.
Chen JW, Gall MA, Deckert M et al. Increased serum concentration of von
Willebrand factor in non-insulin dependent diabetic patients with and without
diabetic nephropathy. BMJ, - 1995;311:1405
143
38.
Chisteff N, Melchior JC, de Truchnis P et al. Increased serum interpheron
alpha in HIV – 1 associated with lipodystrophy syndrome. // Eur Clin J Invest. 2002; 32: pp. 43-50.
39.
Danesh J, Collins R, Peto R et al. Lipoprotein (a) and Coronary Heart
Disease: Meta-Analysis of Prospective Studies. // Circulation. – 2000; 102:
pp.1082-1085.
40.
Daniyam CA, Iroezindu MO. Lipid Profile of Anti-Retroviral Treatment-
Naive HIV-Infected Patients in Jos, Nigeria. // Annals of Medical and Health
Sciences Research. – 2013; 3 (1): pp. 26-30.
41.
Denue1 BA, Alkali1 MB, Abjah AU et al. Changes in Lipid Profiles and
Other Biochemical Parameters in HIV-1 Infected Patients Newly Commenced on
HAART Regimen Infectious Diseases. // Research and Treatment. - 2013; 6: pp.
7–14.
42.
Dhawan S, Puri RK, Kumar A. Human immunodeficiency virus-1-tat
protein induces the cell surface expression of endothelial leukocyte adhesion
molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1, and intercellular adhesion
molecule-1 in human endothelial cells. // Blood. - 1997; 90(4): pp. 1535–44.
43.
Dolan SE, Hadigan C, Killilea KM et al., Increased Cardiovascular Disease
Risk Indices in HIV-Infected Women. // J Acquir Immune Defic Syndr. - 2005;
39: pp. 44–54.
44.
Domingo P, Matías-Guiu X, Pujol RM,
et al. Switching to nevirapine
decreases insulin levels but does not improve subcutaneous adipocyte apoptosis in
patients with highly active antiretroviral therapy-associated lipodystrophy. //
J Infect Dis. - 2001;184(9): pp. 1197-201.
45.
Dubé P.M. Disorders of Glucose Metabolism in Patients Infected with
Human Immunodeficiency Virus. // Clin Infect Dis. - 2000; 3(6): pp. 1467-1475.
46.
Duprez DA, Neuhaus J, Kuller LH et al. Inflammation, Coagulation and
Cardiovascular Disease in HIV-Infected Individuals. // PLoS ONE.- 2012; 7(9):
e44454.
144
47.
El-Sadr WM, Mullin CM, Carr A et al. Effects of HIV disease on lipid,
glucose and insulin levels: results from a large antiretroviral-naive cohort. // HIV
Med. - 2005; 6(2): pp. 114-21.
48.
Esser S, Gelbrich G, Brockmeyer N et al. Prevalence of cardiovascular
diseases in HIV-infected outpatients: results from a prospective, multicenter cohort
study. // Clinical Research in Cardiology. - 2013, 102 (3): pp. 203-213.
49.
Everett BM, Bansal S, Rifai N et al. Interleukin-18 and the risk of future
cardiovascular disease among initially healthy women. // Atherosclerosis. - 2009;
202(1): pp. 282-8.
50.
Fisac C, Fumero E, Crespo M et al. Metabolic benefits 24 months after
replacing a protease inhibitor with abacavir, efavirenz or nevirapine. // AIDS. 2005; 19: pp. 917–925.
51.
Friis-Moller N, Weber R; Reiss P. Results from the DAD study:
Cardiovascular disease risk factors in HIV patients - association with antiretroviral
therapy. // AIDS. - 2003; 17(8): pp.1179-1193.
52.
Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. Geneva:
World Health Organization; 2011.
53.
Goldsmith D., Perry C. Atazanavir. Drugs. – 2003; 63: pp.1679-1693.
54.
Grunfeld C, Feingold KR. The metabolic effects of tumor necrosis factor
and other cytokines. // Biotherapy. - 1991; 3: pp. 143–58.
55.
Grunfeld C, Kotler DP, Hamadeh R
et al. Hypertriglyceridemia in the
acquired immunodeficiency syndrome. // Am J Med. - 1989; 86: pp. 27–31.
56.
Grunfeld C, Tien P. Difficulties in Understanding the Metabolic
Complications of Acquired Immune Deficiency Syndrome. // Clinical Infectious
Diseases. - 2003; 37 (2): pp. 43–6.
57.
Hadigan C, Corcoran C, Stanley T et al. Fasting Hyperinsulinemia in Human
Immunodeficiency Virus-Infected Men: Relationship to Body Composition,
Gonadal Function and Protease Inhibitor Use. // J Clin Endocrinol Metab. - 2000;
85: pp. 35-41.
145
58.
Hadigan C, Miller K, Corcoran C et al.
Fasting hyperinsulinemia and
changes in regional body composition in human immunodeficiency virus–infected
women. // J Clin Endocrinol Metab. - 1999; 84: pp. 1932–7.
59.
Herbein G, Montaner L J, Gordon S. Tumor necrosis factor alpha inhibits
entry of human immunodeficiency virus type 1 into primary human macrophages:
a selective role for the 75-kilodalton receptor. // J Virol. – 1996, 70 (11): рр.
7388-7397.
60.
Hober D, Lucas B, Wattre P, Capron A, Haque A. TNF-alpha production by
U937 promonocytes is enhanced by factors released from HIV-infected T4
lymphocytes: TNF-alpha is one of the mediators causing lysis of HIV-infected T4
cells. // Clin Immunol Immunopathol. – 1992, 62(2): рр.168-75.
61.
Holeggen A, Alderman MH, Kjeldsen SE, Julius S, Devereux RB, De Faire
U, et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in LIFE study.
// Kidney Int. - 2004; 65: pp. 1041-1049.
62.
Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic
heart disease and stroke: a meta-analysis. // JAMA. - 2002; 288(16): pp. 2015-22.
63.
Hsue PY, Hunt PW, Schnell A et al. Role of viral replication, antiretroviral
therapy, and immunodeficiency in HIV-associated atherosclerosis. // AIDS. 2009; 23(9): pp. 1059-67.
64.
Hu Y, Xu D, Sun C et al. Role of coagulation factor VII in pathogenesis of
ischemic heart disease. // Journal of Huazhong University of Science and
Technology. - 2006; 26(6): pp. 657-660.
65.
Hui DY. Effects of HIV protease inhibitor therapy on lipid metabolism. //
Prog Lipid Res. - 2003;42(2): pp.81–92.
66.
Iffen TS, Efobi H, Usoro CAO et al. Lipid Profile of HIV-Positive Patients
Attending University of Calabar Teaching Hospital, Calabar – Nigeria. // World J.
Med. Sci. - 2010, 5 (4): рр. 89-93.
146
67.
Inoue T, Komoda H, Nonaka M et al, Interleukin-8 as an independent
predictor of long-term clinical outcome in patients with coronary artery disease. //
Int J Cardiol.- 2008; 124(3): pp. 319-25.
68.
Islam FM, Wu J, Jansson J et al. Relative risk of cardiovascular disease
among people living with HIV: a systematic review and meta-analysis. // HIV
Med. -2012; 13: pp. 453-468.
69.
Jarrin I, Geskus, R, Bhaskaran K et al.
Gender differences in HIV
progression to AIDS and death in industrialized countries: slower disease
progression following HIV seroconversion in women. // American journal of
epidemiology. - 2008, 168(5): pp. 532-540.
70.
Jefferis BJ, Papacosta O, Owen CG et al. Interleukin 18 and coronary heart
disease: prospective study and systematic review. // Atherosclerosis. -
2011;
217(1): pp. 227-33.
71.
Jeong SJ, Chin BS, Chae YT et al. Serum retinol-binding protein-4 levels are
increased in HIV-infected subjects with metabolic syndrome receiving highly
active antiretroviral therapy. // Yonsei Med J. – 2012, 53(6): pp. 1211-5.
72.
Johansson L, Jansson JH, Boman K et al. Tissue Plasminogen Activator,
Plasminogen
Activator
Inhibitor-1,
and
Tissue
Plasminogen
Activator/Plasminogen Activator Inhibitor-1 Complex as Risk Factors for the
Development of a First Stroke. // Stroke. - 2000; 31: pp. 26-32.
73.
Johnson JA, Albu J.A, Engelson ES et al. Incresed proinflammatory
cytocine activity in HIV – infected subjects with lipodystrophy. // Am J Physiol
Endocrinol Metab. - 2004: 286: pp. 261 – 271.
74.
Jong E, Louw S, Meijers JC et al. The hemostatic balance in HIV-infected
patients with and without antiretroviral therapy: partial restoration with
antiretroviral therapy. // AIDS Patient Care STDS. - 2009; 23: pp. 1001–7.
75.
Kanjanavanit S, Puthanakit T, Vibol U et al. High prevalence of lipid
abnormalities among Antiretroviral-naïve HIV-infected Asian children with mild
to moderate immunosuppression. // Antivir Ther. - 2011; 16(8): рр. 1351–1355
147
76.
Kim KI, Oh SW, Ahn S et al. CRP level and HDL cholesterol concentration
jointly predict mortality in a Korean population. // Am J Med. - 2012; 125(8): pp.
787-95.
77.
Koenig W, Khuseyinova N, Baumert J et al., Increased concentrations of C-
reactive protein and IL-6 but not IL-18 are independently associated with incident
coronary
events
in
middle-aged
men
and
women:
results
from
the
MONICA/KORA Augsburg case-cohort study, 1984-2002. // Arterioscler Thromb
Vasc Biol.- 2006; 26(12): pp. 2745-51.
78.
Kolovou GD, Anagnostopoulou KK. Apolipoprotein E polymorphism, age
and coronary heart disease. // Ageing Res Rev. - 2007; 6(2): pp. 94-108.
79.
Kotnik P, Keuper M, Wabitsch M et al. Interleukin-1β downregulates RBP4
secretion in human adipocytes. . PLoS One. 2013;8(2):e57796
80.
Krishnan S, Schouten TJ, Atkinson B et al. Metabolic Syndrome Before and
After Initiation of Antiretroviral Therapy in Treatment-Naïve HIV-Infected
Individuals. // J Acquir Immune Defic Syndr. - 2012;61(3): pp. 381-389
81.
Lane BR, Markovitz DM, Woodford NL et al. TNF-alpha inhibits HIV-1
replication in peripheral blood monocytes and alveolar macrophages by inducing
the production of RANTES and decreasing C-C chemokine receptor 5 (CCR5)
expression. // J Immunol. - 1999 ;163(7): pp. 3653-61.
82.
Lang S, Mary-Krause M, Cotte L et al. Increased risk of myocardial
infarction in HIV-infected patients in France, relative to the general population. //
AIDS. - 2010; 24: pp. 1228-1230.
83.
Lang S, Mary-Krause M, Simon A et al; French Hospital Database on HIV
(FHDH)-ANRS CO4. HIV replication and immune status are independent
predictors of the risk of myocardial infarction in HIV-infected individuals. // Clin
Infect Dis. - 2012; 55: pp. 600-607.
84.
Larranaga de GF, Petroni A, Deluchi G et al.
Viral load and disease
progression as responsible for endothelial activation and/or injury in human
148
immunodeficiency virus-1-infected patients. // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2003;
14(1): pp. 15–8.
85.
Ledwaba L, Tavel AJ, Paul Khabo P et al. Pre-ART Levels of Inflammation
and Coagulation Markers Are Strong Predictors of Death in a South African
Cohort with Advanced HIV Disease. // PLoS One. - 2012; 7(3): e24243.
86.
Leon ML, Zuckerman SH. Gamma interferon: a central mediator in
atherosclerosis. // Inflamm Res. - 2005; 54: pp. 395-411.
87.
Lepri АC, Pezzotti РP, Dorrucci M. et al. HIV disease progression in 854
women and men infected through injecting drug use and heterosexual sex and
followed for up to nine years from seroconversion. // BMJ. - 1994; 309: pp. 1537 42
88.
Liang KW, Sheu WHH, Lee WL. Coronary artery disease progression is
associated with C-reactive protein and conventional risk factors but not soluble
CD40 ligand. // Can J Cardiol. - 2006; 22(8): pp. 691–696.
89.
Lihn AS, Richelsen B, Pedersen SB et al. Increased expression of TNF-a,
IL-6, and IL-8 in HALS: implications for reduced adiponectin expression and
plasma levels. // American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism.
- 2003; 285: pp. 1072–1080.
90.
Lijfering WM, Sprenger HG, Georg RR et al. Relationship between
progression to AIDS and thrombophilic abnormalities in HIV infection. // Clin
Chem. - 2008; 54 (7): pp. 226-33.
91.
Lowe GD, Yarnell JW, Sweetnam PM et al. Fibrin D-dimer, tissue
plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor, and the risk of major
ischaemic heart disease in the Caerphilly Study. // Thromb Haemost. -1998; 79(1):
pp. 129-133.
92.
Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of
disease from 2002 to 2030. // PLoS Med. - 2006; 3(11):e442.
149
93.
Meigs JB, Jacques PF, Selhub J et al. Fasting plasma homocysteine levels in
the insulin resistance syndrome: the Framingham offspring study Diabetes Care.,2001;24(8):1403-10.
94.
Meininger G, Hadigan C, Rietschel P et al. Body-composition measurements
as predictors of glucose and insulin abnormalities in HIV-positive men. // Am J
Clin Nutr. - 2002; 76: pp. 460–5.
95.
Melenko SR, Sorokhan VD. Von Willebrand factor as a marker of
endothelium disfunction on patints with HIV/AIDS. // Материалы
IV
международной научно- практической конференции «Образование и наука».
София «БелГРАД-БГ». - 2010; 16: стр.56-59.
96.
Mildvan D, Machado SG, Wilets I et al.
Endogenous interferon and
triglyceride concentrations to assess response to zidovudine in AIDS and advanced
AIDS-related complex. // Lancet. - 1992; 339: pp. 453–6.
97.
Milionis A, Milionis C. Correlation between LDL-cholesterol and C-reactive
protein among an apparently healthy population in the city of Athens. // Health, 2011; 3 (6): pp. 338-342.
98.
Miller TL, Borkowsky W, DiMeglio LA et al. Metabolic Abnormalities and
Viral Replication is Associated with Biomarkers of Vascular Dysfunction in HIVInfected Children. // HIV Med. - 2012; 13(5): pp. 264–275.
99.
Mocroft A, Katlama C, Johnson AM et al. AIDS across Europe, 1994-1998:
the EuroSIDA study. // Lancet. - 2000, 356: pp. 291-296
100. Mocroft A, Reiss P, Gasiorowski J et al. Serious fatal and nonfatal nonAIDS-defining illnesses in Europe. // J Acquir Immune Defic Syndr. - 2010; 55:
pp. 262-270.
101. Mu H, Chai H, Lin PH et al. Current update on HIV-associated vascular
disease and endothelial dysfunction. // World J Surg. - 2007; 31(4): pp. 632–43.
102. Mulligan K, Grunfeld C, Tai VW et al. Hyperlipidemia and insulin
resistance are induced by protease inhibitors independent of changes in body
150
composition in patients with HIV infection. // J Acquir Immune Defic Syndr. 2000; 23: pp. 35–43.
103. Murata H, Hruz PW, Mueckler M. The mechanism of insulin resistance
caused by HIV protease inhibitor therapy. // J Biol Chem. - 2000; 275: pp. 202514.
104. Mynarcik DC, McNurlan MA, Steigbigel RT et al. Association of severe
insulin resistance with both loss of limb fat and elevated serum tumor necrosis
factor receptors in HIV lipodystrophy. // J Acquir Immune Defic Syndr.- 2000; 25:
pp. 312-321.
105. Ngeh J, Gupta S. Clamydia pneumoniae and Atherosclerosis: Causal or
Coincidental Link? // ASM News. - 2000; 66: pp.732-7.
106. Nixon DE, Alan L, Landay LA. Biomarkers of immune dysfunction in HIV.
// Curr Opin HIV AIDS.- 2010; 5(6): pp. 498–503
107. Noor MA, Lo JC, Mulligan K et al. Metabolic effects of indinavir in healthy
HIV-seronegative men. // AIDS. - 2001; 15: pp. 11–8.
108. Noor MA, Parker RA, O'Mara E et al. The effects of HIV protease inhibitors
atazanavir and lopinavir/ritonavir on insulin sensitivity in HIV-seronegative
healthy adults. // AIDS. - 2004; 18(16): pp. 2137-44.
109. Obel N, Thomsen HF, Kronborg G et al. Ischemic heart disease in HIVinfected and HIV-uninfected individuals: a population-based cohort study. // Clin
Infect Dis. - 2007; 44: pp. 1625-1631.
110. Oko F, Naito T, Oike M et al. Correlation between HIV disease and lipid
metabolism in antiretroviral – naïve HIV – infected patients in Japan. // Journal of
Infection and Chemotherapy. – 2012; 18 (1): pp. 17-21.
111. Pearson TA, Mensah GA, Wayne RA et al,
Markers of Inflammation and
Cardiovascular Disease. // Circulation. - 2003; 107: pp. 499-511
112. Periard D, Telenti A, Sudre P, et al. Atherogenic dyslipidemia in
HIVinfected individuals treated with protease inhibitors. The Swiss HIV Cohort
Study. // Circulation. - 1999; 100: pp. 700–5.
151
113. Phillips AN, Carr A, Neuhaus J еt al. Interruption of antiretroviral therapy
and risk of cardiovascular disease in persons with HIV-1 infection: exploratory
analyses from the SMART trial. // Antivir Ther. - 2008; 13: pp.177–187.
114. Purnell JQ, Zambon A, Knopp RH, et al. Effect of ritonavir on lipids and
post-heparin lipase activities in normal subjects. // AIDS. - 2000; 14: pp. 51–7.
115. Rasmussen OW, Ingerslev J, Hermansen K. Plasma levels of von Willebrand
factor in non-insulin-dependent diabetes mellitus are influenced by dietary
monounsaturated fatty acids. Thrombosis Research, 1995, 4 (77): pp. 347–356.
116. Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study
of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently
healthy women. // Circulation. - 1998; 98: pp. 731–3.
117. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ et al. Inflammation, aspirin, and the
risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. // N Engl J Med. -1997;
336: pp. 973–9.
118. Robertson AK, Hansson GK. T cells in atherogenesis: for better or for
worse? // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2006; 26: pp. 2421-2432.
119. Savès M, Chêne G, Ducimetière P et al. French WHO MONICA Project and
the APROCO (ANRS EP11) Study Group. Risk factors for coronary heart disease
in patients treated for human immunodeficiency virus infection compared with the
general population. // Clin Infect Dis. - 2003; 37: pp. 292–298.
120. Segerer S, Bogner JR, Walli R et al. Hyperlipidemia under treatment with
proteinase inhibitors. // Infection. - 1999; 27: pp. 77–81.
121. Stec JJ, Silbershatz H, Tofler GH et al. Association of Fibrinogen With
Cardiovascular Risk Factors and Cardiovascular Disease in the Framingham
Offspring Population. Circulation. - 2000; 102: pp. 1634-1638
122. Sterling TR, Vlahov D, Astemborski J et al. Initial Plasma HIV-1 RNA
Levels and Progression to AIDS in Women and Men. // N Engl J Med - 2001; 344:
pp. 720-725
152
123. Subramanian S, Tawakol A, Burdo TH et al.
Arterial Inflammation in
Patients with HIV. // JAMA. - 2012; 308(4): pp. 379-386
124. Sullivan AK, Feher MD, Nelson MR et al. Marked hypertriglyceridaemia
associated with ritonavir therapy. // AIDS. - 1998; 12: pp. 1393–4.
125. Teto G, Kanmogne GD, Torimiro JN et al. Lipid Peroxidation and Total
Cholesterol in HAART-Naïve Patients Infected with Circulating Recombinant
Forms of Human Immunodeficiency Virus Type-1 in Cameroon. // PLoS ONE. –
2013; 8(6): e65126.
126. Tewar CR, Nijhawan VS, Mishra MN et al. Prevalence of Helicobacter
pylori,
cytomegalovirus,
and
Chlamydia
pneumoniae
immunoglobulin
seropositivity in coronary artery disease patients and normal individuals in North
Indian population. // MJAFI. - 2012; 68: pp. 53–57.
127. The Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR)
Consortium. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart
disease: a mendelian randomisation analysis. // Lancet. - 2012; 379 (9822):
pp.1214 – 1224.
128. Thomas
CM,
Smart
EJ.
How
HIV
protease
inhibitors
promote
atherosclerotic lesion formation. // Curr Opin Lipidol. - 2007;18(5): pp. 561–5.
129. Torriani FJ, Komarow L, Parker RA et al. Endothelial function in human
immunodeficiency virus-infected antiretroviralnaive subjects before and after
starting potent antiretroviral therapy: the ACTG (AIDS Clinical Trials Group)
Study 5152s. // J Am Coll Cardiol.- 2008; 52: pp. 569-576.
130. Toss H, Lindahl B, Siegbahn A et al. Markers of myocardial damage and
inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease.
FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. // N
Engl J Med. - 2000; 343: pp.1139–1147
131. Triant VA, Lee H, Hadigan C et al. Increased acute myocardial infarction
rates
and
cardiovascular
risk
factors
among
patients
with
human
153
immunodeficiency virus disease. // J Clin Endocrinol Metab. - 2007; 92: pp.
2506-2512.
132. Triant VA. HIV and Cardiovascular Disease. // HIV/AIDS Annual Update,
2010.
133. Tuomisto K, Jousilahti P, Sundvall J et al. C-reactive protein, interleukin-6
and tumor necrosis factor alpha as predictors of incident coronary and
cardiovascular events and total mortality. A population-based, prospective study. //
Thromb Haemost. - 2006; 95(3): pp.511-8.
134. Vatier C, Leroyer S, Quette J et al. HIV protease inhibitors differently affect
human subcutaneos and visceral fat: they induce IL – 6 production and alter lipid
storage capacity in subcutaneous but not visceral adipose tissue explants. //
Antiviral Therapy. - 2008; 13(4): A3 (abstract № O-02).
135. Volpato S, Guralnik JM, Ferrucci L et al. Cardiovascular disease,
interleukin-6, and risk of mortality in older women: the women's health and aging
study. // Circulation. - 2001; 103(7): pp. 947-53.
136. Vonderen, van, MGA, Hassink EAM, van Agtmael MA et al. Increase in
Carotid Artery Intima-Media Thickness and Arterial Stiffness but Improvement in
Several Markers of Endothelial Function after Initiation of Antiretroviral Therapy.
// JID. - 2009; 199: pp. 1186 – 1194.
137. Wheeler JG, Juzwishin KD, Eiriksdottir G et al. Serum uric acid and
coronary heart disease in 9,458 incident cases and 155,084 controls: prospective
study and meta-analysis. // PLoS Med.- 2005; 2(3):e76
138. White AJ. Review Mitochondrial toxicity and HIV therapy. // Sex Transm
Infect. - 2001; 77(3): pp. 158-73.
154
Документ
Категория
Биологические науки
Просмотров
11
Размер файла
788 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа