close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

40

код для вставкиСкачать
1
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ
ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И.ПИРОГОВА»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ
ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
Семенова Наталия Александровна
СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ ДАУНА
Специальность – 14.01.08 Педиатрия
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
профессор, д.м.н. Чубарова А.И.
Москва-2013
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………….3
Глава 1. СИНДРОМ ДАУНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1 Характеристика синдрома, распространенность, генетика.……………..9
1.2 Физическое развитие детей с синдромом Дауна......................................17
1.3 Структура врожденных пороков развития при синдроме Дауна.……...19
1.4 Структура ассоциированных с синдромом Дауна заболеваний.
Особенности проявления, диагностических и терапевтических подходов 22
1.5 Дерматоглифика при синдроме Дауна…………………………………...37
Глава 2. ОБЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………………………………………..40
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Физическое развития детей с синдромом Дауна. Перцентильные
кривые роста, массы тела и окружности головы……………………………47
3.2 Частота, клинические проявления, диагностика и лечение врожденных
пороков развития у детей с синдромом Дауна…………………………..….53
3.3Ассоциированные с синдромом Дауна заболевания………………..…...62
3.4 Особенности психомоторного и речевого развития детей с синдромом
Дауна. Неврологические аспекты……………………………………………73
3.5 Диагностические возможности дерматоглифики……………………….78
ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………….83
ВЫВОДЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………..100
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………...103
ПРИЛОЖЕНИЕ……………………………………………………………...119
3
ВВЕДЕНИЕ
СПИСОК СОРАЩЕНИЙ
анти-ТПО
антитела к тиреопероксидазе
ВПС
врожденный порок сердца
ВПР
врожденный порок развития
ГТ
гипотиреоз
ДМЖП
дефект межжелудочковой перегороди
ДМПП
дефект межпредсердной перегородки
КМП
кардиомиопатия
МАРС
малые аномалии развития сердца
МКБ
Международная классификация болезней
ОАП
открытый артериальный проток
ООАВК
общий открытый атриовентрикулярный канал
ООО
открытое овальное окно
ПВЗ
перивентрикулярные зоны
СД
синдром Дауна
T4 св.
свободный тироксин
ТТГ
тиреотропный гормон
ЭКГ
электрокардиограмма
ЭХО КГ
эхокардиограмма
DSCR
down syndrome critical region
OMIM
Online Mendelian Inheritance in Man
4
АКТУАЛЬНОСТЬ.
Синдром Дауна (СД) (МКБ 10: Q90.0; OMIM: 190685) является одной
из самых частых хромосомных аберраций, распространенность которой
составляет 1:1000 новорожденных [Hook E.G, 1982]. Этот синдром
характеризуется
задержкой
психомоторного
и
речевого
развития,
в
сочетании с высокой частотой врожденных пороков, в том числе сердца,
желудочно-кишечного тракта, а также повышенным риском возникновения
ассоциированных с синдромом заболеваний, таких как гипотиреоз, целиакия
и других.
В соответствии с Приказом МЗ РФ от 28.12.2000 г.№ 457 «О
совершенствовании
пренатальной
диагностики
в
профилактике
наследственных и врожденных заболеваний у детей» в России, как и во
многих других странах, всем беременным женщинам, независимо от их
возраста, проводится пренатальный скрининг СД. Согласно результатам
проведенных зарубежных исследований, такой скрининг не решает вопрос
снижения частоты живорожденных с трисомией 21-й хромосомы [Irving C. и
др., 2008].
Пренатальная ультразвуковая диагностика позволяет выявлять ВПР у
плода и ставит вопрос о целесообразности пролонгирования беременности
при данном ВПР. Таким образом, пренатальная диагностика влияет на число
рожденных детей с СД имеющих тяжелые ВПР, и следовательно, на
структуру врожденной патологии при СД в целом.
Для
определения
диагностической,
объема
и
профилактической,
специализированной
помощи
необходимо
частоты,
знание
детям
сроков
оказания
терапевтической,
с
структуры
трисомией
и
необходимой
в
21-й
том
числе
хромосомы
клинико-диагностических
особенностей ассоциированной с синдромом патологии.
Профилактика,
5
ранняя диагностика стертых форм этих заболеваний улучшит исход и сведет
к минимуму вероятность развития осложнений, снизит экономические
затраты на лечение этих осложнений.
Синдром Дауна является инвалидизирующим состоянием, однако
большинство исследователей и специалистов, осуществляющих психологопедагогическую помощь таким детям, показывают высокую степень
возможности социализации лиц с трисомией 21-й хромосомы, при условии
своевременного адекватного лечения сопутствующей патологии, например,
гипотиреоза [Cunnif C.и др., 2001].
Значительный вклад в улучшение качества жизни и в повышение
социальной адаптации лиц с трисомией 21-й хромосомы в зарубежных
странах
внесли
специализированные
медицинские
профилактические
руководства и рекомендации. Высокая социальная адаптация пациентов с СД
в других странах повысила качество жизни этих людей и позволяет им быть
самостоятельными, независимыми членами общества.
В настоящее время в нашей стране нет данных о распространенности
трисомии 21-й хромосомы, поскольку СД является частью общего
мониторинга всех изолированных и синдромальных форм ВПР. Нет
современных обобщенных российских данных о частоте и структуре
врожденных пороков развития и других заболеваний у этой категории
населения.
Остро
стоит
необходимость
разработки
руководств
профилактического наблюдения за детьми с СД. Их разработка и внедрение
критериев
оценки
совместно
с
рекомендациями
профилактического
наблюдения в работу педиатра улучшит качество жизни и повысит степень
социальной адаптации детей с СД. Хорошее соматическое здоровье позволит
ребенку с СД реализовать свой потенциал и стать активной частью общества.
6
ЦЕЛЬ РАБОТЫ.
Оптимизировать оказание медицинской помощи детям с СД путем
разработки критериев оценки состояния их здоровья и рекомендаций
специализированного профилактического наблюдения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Оценить физическое развитие детей с СД в различные возрастные
периоды и разработать таблицы и нормограммы антропометрических
показателей для таких детей.
2.
Определить
частоту,
структуру
и
клинико-диагностические
особенности врожденных пороков развития и ассоциированной патологии у
детей с трисомией 21-й хромосомы.
3.
Разработать
ассоциированных
с
программу
синдромом
диагностики
заболеваний,
врожденных
а
также
и
график
профилактического наблюдения за детьми с СД.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Проведен пересмотр частоты и структуры врожденных пороков
развития у детей с СД в период после внедрения в нашей стране методов
пренатальной диагностики. При этом число детей с трисомией 21-й
хромосомы, не имеющих врожденных пороков развития, составило 45,33%.
Врожденные пороки сердца выявлены у 45,51% новорожденных с СД, из
которых наиболее часто встречается ДМПП (30,28%) и ООАВК (23,95%).
Диагностированы врожденные аномалии других органов и систем, в том
числе желудочно-кишечного тракта (4,86%) и почек (20,65%).
Изучен спектр характерных для синдрома заболеваний, таких как
патология щитовидной железы (50%), ортопедические нарушения (37%),
обструктивное апноэ во сне (34,82%), нарушения рефракции (33,52%) и др.
7
Исследованы особенности клинических проявлений этих заболеваний, их
диагностики и лечения. Представлены рекомендации профилактического
наблюдения за детьми с СД, адаптированные для нашей страны.
Впервые разработан методический материал для оценки физического
развития детей с трисомией 21-й хромосомы.
Показано, что темпы роста детей с СД, находящихся на воспитании в
семье, ниже в сравнении с темпами роста здоровых детей и несколько выше
по сравнению с темпами роста детей с трисомией 21-й хромосомы США и
Португалии.
Представлены показатели темпов психомоторного развития и сроков
приобретения навыков у детей с трисомией 21-й хромосомы, находящихся на
воспитании в семье.
Выявлен комплекс дерматоглифических особенностей, включающий
преобладание ульнарных петель в пальцевом фенотипе, диссоциацию
дермальной кожи, единственную сгибательную складку мизинца поперечные
складки ладоней, характерных для СД, который может быть использован с
целью улучшения диагностики синдрома у детей со «стертым» фенотипом
и/или у недоношенных детей с еще не сформированными характерными
фенотипическими признаками.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Полученные данные о частоте, структуре, клинико-диагностических
особенностях врожденных пороков развития и ассоциированных заболеваний
у детей с СД легли в основу разработки рекомендаций специализированного
профилактического
наблюдения.
Разработан
и
внедрен
санитарно-
просветительский бюллетень в котором изложены результаты полученного
исследования.
8
Представленные нормограммы антропометрических показателей для
детей с трисомией 21-й хромосомы могут применяться педиатром,
кардиологом, эндокринологом и другими специалистами при оценке
физического развития детей с СД.
Применение рекомендаций профилактического наблюдения позволит
диагностировать ассоциированные с синдромом заболевания до развития
необратимых последствий,
проводить профилактику и лечение этих
заболеваний у детей с СД, а также предотвратить появление вторичной
задержки развития, обусловленной соматической патологией.
Специализированное медицинское наблюдение за детьми с трисомией
21-й хромосомы способно оптимизировать оказание медицинской помощи и
повысить уровень соматического здоровья таких детей, что способствует их
благополучному психомоторному и речевому развитию, а также успешному
овладению
социальными
навыками.
В
свою
очередь
увеличится
продолжительность жизни, а также улучшится качество жизни и уровень
психолого-социальной адаптации детей с СД в России.
9
Глава 1.
СИНДРОМ ДАУНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1
Характеристика синдрома, распространенность, генетика
СД - наиболее частый, хорошо диагностируемый, и весьма изученный
хромосомный синдром, вызванный наличием трех копий всей 21-й
хромосомы или ее части, включающей критический регион. Диагностика
синдрома основывается на характерном фенотипе в сочетании с дефицитом
интеллекта. Верифицируется диагноз цитогенетически.
Впервые синдром был описан в 1866 году Джоном Лангдоном Дауном
у детей, рожденных от разных матерей, но имеющих схожие внешние черты,
как «умственная отсталость у пациентов с высокой чувствительностью к
инфекциям и низкой продолжительностью жизни» [40]. Уже тогда были
отмечены не только фенотипические особенности, но и особенности
соматического статуса этих пациентов. При рождении новорожденный с СД
имеет характерный фенотип (рис. 1).
Рисунок 1. Фенотип ребенка с синдрома Дауна.
10
Голова имеет брахицефалическую и умеренно микроцефалическую
форму с уплощенным затылком. Размеры большого родничка часто
увеличены, закрывается он, обычно, после года. Лицо округлое в
неонатальном и младенческом периоде, с возрастом становится более
овальным. Отмечается уплощение и гипоплазия средней трети лица,
арковидное небо. Типичны эпикант и монголоидный разрез глаз. Часто
встречаются пятна Брашфильда, расположенные по периферии радужной
оболочки; в общей популяции эти пятна встречаются реже. Короткий нос с
низкой переносицей и узкими носовыми ходами. Рот с опущенными углами,
маленькая ротовая полость, способствующая девиации языка, макроглоссия.
Важная диагностическая особенность - маленькие ушные раковины, иногда
чашевидной формы. Новорожденные часто имеют избыточную кожную
шейную складку, короткую шею, а у более старших пациентов шея выглядит
широкой. Грудная клетка короткая и широкая, возможны деформации
вследствие врожденных пороков сердца. Руки короткие. Высокая частота
единственных ладонных складок (никоим образом не патогномоничных
самих по себе). Характерна брахидактилия. Средняя фаланга пятого пальца
короткая и/или треугольной формы, что выражается в единственной
сгибательной складке (весьма типичный признак) или клинодактилии,
соответственно. Межпальцевой промежуток между первым и вторым
пальцами ног расширен и сопровождается вертикальной подошвенной
складкой.
Относительная частота и диагностическая ценность характерных
фенотипических признаков могут изменяться в разных расово-этнических
группах.
К
фенотипическим
дерматоглифики.
проявлениям
относят
и
особенности
11
Помимо малых аномалии у детей с СД отмечается мышечная
гипотония, задержка развития и врожденные аномалии развития внутренних
органов, в том числе сердца, желудочно-кишечного тракта, а также ряд
ассоциированных с синдромом заболеваний, таких как гипотиреоз, целиакия
и др.[109].
Вероятность рождения ребенка с СД не определяется расовыми и
социально-экономическими принадлежностями, а в значительной степени
зависит от возраста матери [96]. Так, например, риск рождения ребенка с
трисомией 21-й хромосомы у матери 30 лет составит 1:1000, а у матери 40
лет – 9:1000 [60].
В среднем, в мире распространенность СД составляет 1:1000
живорожденных [61]. Распространенность зависит от национальных, и
культурных особенностей региона. В странах, где прерывание беременности
незаконно, например Ирландии, распространенность выше. В исследовании
проведенном в Нидерландах распространенность СД составила 16:10000
живорожденных [137].
При анализе двадцатилетнего применения программ пренатального
скрининга СД с исследованием уровня биохимических показателей крови
матери
в
сочетании
с
ультразвуковым
обследованием
плода,
в
Великобритании было показано, что распространенность СД, включая
диагностированных
пренатально,
значительно
возросла,
при
этом
распространенность СД среди живорожденных, в целом, не изменилась.
Увеличение материнского возраста с одной стороны и рост выживаемости
детей с трисомией 21-й хромосомы с другой стороны дают компенсирующий
эффект применения пренатальной диагностики с прерыванием беременности,
при этом снижая общий уровень рождаемости (рис.2). Так же, было показано,
что младенческая выживаемость детей с СД, особенно детей с ВПС,
значительно возросла, достигая 100% [61] (Рис.3).
12
Рисунок 2. Общее число живорожденных (черная линия, левая шкала) и
процент матерей, возраст которых превышает 34 года (серая линия, правая
шкала) [61].
Рисунок 3. Двадцатилетние тенденции распространенности СД в
условиях пренантальной диагностики. Число живорожденных с СД (черная
линия) и выживших до 1 года c СД (пунктирная линия) на 1 000
живорожденных [61].
Продолжительность жизни людей с СД в последнее время заметно
увеличивается. Так, в США в 1983 году она составляла 25 лет, а уже в 1997
13
году – 49 лет. Продолжительность жизни детей во многом зависит от
показателя
младенческой
смертности.
Наиболее
частыми
причинами
смертности у детей с СД является врожденные пороки сердца и
респираторные инфекции [148].
В последние десятилетия младенческая смертность детей с трисомией
21-й хромосомы значительно снижается за счет улучшения качества
медицинской помощи, в том числе хирургической, детям с врожденными
пороками сердца и желудочно-кишечного тракта. Так, в Нидерландах
младенческая смертность детей с СД снизилась с 7,07% в 1992 году до 4% к
2003 году. Все же, эти цифры значительно контрастируют с общей
младенческой смертностью в Нидерландах, которая составляет 0,48%. [137]
Этиологическую природу СД в эру развития цитогенетики, работая
независимо, в 1959 году установили Жером Лежен с группой исследователей
и Патрисия Джейкобс. Они идентифицировали дополнительную 21-ю
хромосому у девяти детей с этим синдромом. В последующие три года были
выявлены транслокационные и мозаичные формы синдрома.
По данным литературы, в 95 % синдром Дауна – результат полной
трисомии 21-й хромосомы возникшей при нерасхождении хромосом в
гаметогенезе.
Остальные
5%,
транслокационные формы (чаще
примерно
пополам,
приходятся
на
- это Робертсоновская транслокация
(q14;21)) и мозаицизм [127, 88,37]. С помощью высокоспециализированных
маркеров ДНК оказалось возможным определить механизм возникновения
регулярной трисомии 21-й хромосомы. Оказалось, что нарушения мейоза,
которые
приводят
к
возникновению
трисомии
21-й
хромосомы
в
подавляющем большинстве возникают вследствие нарушений формирования
яйцеклетки, и только 5 % - в результате нарушений сперматогенеза [23].
Большинство нарушений мейоза у матерей происходят в фазе мейоза I.
Средний возраст матерей, при этом событии составляет 32 года. Нарушения
14
во II фазе мейоза у матерей происходят приблизительно только в 20%
случаев [11, 56]. Нарушения сперматогенеза, приводящие к нерасхождению
21-й пары хромосом, происходят в фазе мейоза II. Средний возраст
родителей при таком событии приближен к среднему репродуктивному
возрасту.
При исследовании возникновения Робертсоновской транслокации
(14,21)
de
novo
выяснилось,
что
все
транслокации
материнского
происхождения, при этом средний возраст матерей составил 29,2 лет [97].
Мозаицизм может возникать либо в результате постзиготического
(митотического)
нерасхождения
нормальной
зиготы
либо
при
постзиготической потере 21-й хромосомы у трисомной зиготы.
С развитием молекулярной генетики картирование критической
области 21-й хромосомы стало возможным благодаря исследованию ДНК
пациентов имеющих частичную трисомию 21-й хромосомы с или без
фенотипических признаков у них СД (рис .4) [36, 70, 86]. Несмотря на то, что
детальный анализ ДНК еще продолжается, участок размером 5 Mb,
расположенный между локусами D21S58 и D21S42 был определен как
связанный
с
задержкой
психического
развития
и
большинством
фенотипических особенностей, характерных для СД. В частности, субрегион,
включающий в себя локусы D21S55 и MX1 (интерферон-индуцирующий
белок),
был
связан
с
умственной
отсталостью
и
большинством
морфологических признаков, такими как эпикант, макроглоссия, укорочение
рук, клинодактилия 5-го пальца, сандалевидная щель, гипотония, низкий
рост, пятна Брашфильда и характерной дерматоглификой [36].
Fuentes с соавторами (1995) клонировал ген, названный DSCR1,
расположенный в критическом регионе СД, который экспрессируется в
значительной степени в мозге и сердце и предложил его в качестве генакандидата на роль в патогенезе СД в частности развития умственной
15
отсталости и/или аномалий сердца [52]. Nakamura с соавторами (1997)
определили ген DSCR4, который экспрессируется преимущественно в
плаценте [92]. Vidal-Taboada с соавторами (1998) определил ген DSCR2 в
рамках критического региона СД между двумя ДНК маркерами D21S55 и
MX [134] (рис.4).
Рисунок 4. Хромосома 21. [69]
При изучении генотип-фенотип корреляции Lyle с соавторами
проанализировал массив анализов сравнительной геномной гибридизации
(CGH) 30 пациентов с аномалией 21-й хромосомы: обследовано19 пациентов
с частичной трисомией и 11 – с частичной моносомией 21-й хромосомы [81].
Также, были проанализированы результаты 5-ти пациентов с Дауноподобным фенотипом и нормальным кариотипом и 6-ти детей с регулярной
16
трисомией 21-й хромосомы. Большинство фенотипических признаков СД
картировано на дистальной части длинного плеча 21-й хромсомы, посокльку
именно эта чать 21-й хромосомы наиболее богата генами. Пять пациентов с
СД имели удвоение проксимального отдела хромосомы за пределами
критического региона СД. Это обстоятельство исключает наличие лишь
одного критического региона СД, ответсвенного за развитие всех признаков
СД.
Патогенез характерных проявлений и ассоциированных с синдромом
врожденных мальформаций связан с «доза-эффектом» генов картированных
на длинном плече 21-й хромосомы (21q22). Например, ген коллагена тип VI
который расположен на длинном плече 21-й хромомсомы (collagen, typ VI,
alpha2; COL6A3- цитогенетический локус 22q23;3). Его роль связана с
проявлениями
мышечной
гипотонии
[38]
и
признаков
дисплазии
соединительной ткани. Ген супероксид дисмутазы 1 (Superoxide Dismutase 1;
SOD1;цитогенетический локус 21q22.1/21q22.11) «отвечает» за развитие
преждевременного старения клеток и болезнь Альцгеймера у пациентов с
СД. Особый исследовательский интерес обращен к гену Down syndrome cell
adhesion molecule (DSCAM) расположенному в локусе 21q22.2. Избыточная
экспрессия этого гена связана с развитием пороков внутренних органов
(атрезией кишечника, болезнью Гиршпрунга [63], пороками развития
сердца). Также этот ген «ответственен» за появление умственной отсталости,
поскольку участвует в патогенезе нарушения нейронной
проводимости.
Экспрессируется этот ген, в основном, в пренатальном периоде.
Работы по изучению патогенеза синдрома Дауна активно проводятся и
в
настоящее
время.
Изучаются
и
метаболические
нарушения,
ассоциированные с наличием трех копий 21-й хромосомы и их связь с
полиморфными вариантами генов-ферментов фолатного цикла: метионинсинтазы
(MTR),
метионин-синтазы-редуктазы
(MTRR)
и
17
метилентетрагидрофолат-редуктазы
(MTHFR),
а
также
исследуется
митохондриальная дисфункция у детей с СД.
1.2
Физическое развитие детей с синдромом Дауна
Согласно проведенным исследованиям, дети с СД имеют сниженные
темпы роста с рождения и до завершения всего периода роста, с наиболее
низкими показателями в младенчестве и юности. В среднем, конечный рост
женщин с синдромом Дауна 145см, а мужчин -157см. Отмечено, что дети с
СД, воспитывающиеся в семьях выше сверстников, находящихся в
специализированных учреждениях [100].
Причина задержки роста пока не ясна. Вероятно, в ее основе лежит
сочетание ряда факторов, таких как врожденный порок сердца, синдром
мальабсорбции, целиакия и другие. Отмечено, что задержка роста у детей с
СД также может быть связана со сниженными уровнями соматотропного и
инсулинподобного гормонов роста. Исследовательский интерес ученых был
сосредоточен
на
изучении
влияния
роли
гормона
роста
и
соматомединов\инсулинподобных факторов роста, так как эти гормоны
оказывают влияние не только на рост, но и на развитие нервной системы.
Низкие значения инсулин-подобных факторов роста были обнаружены в
одном исследовании [13]. Однако большинство работ выявили нормальную
секрецию гормона роста. Нормальные значения гормона роста были
выявлены даже при лечении гормоном роста при любом исходном уровне
собственного гормона роста у детей с задержкой роста и СД [10, 128].
Однако, в настоящее время, роль такой терапии остается спорной из-за
недостатка результатов отдаленных последствий и вероятности развития
возможных осложнений. В связи с этим, использование гормональной
терапии в качестве стандартного лечения задержки роста у детей с трисомией
21-й хромосомы, в целом, не рекомендуется.
18
Согласно зарубежным исследованиям, у детей с СД старше года
отмечается преобладание веса над ростом, а избыточная масса тела и
склонность к перееданию – частая проблема взрослых с этим синдромом.
Таким образом, регулярная оценка физического статуса и профилактика
ожирения актуальны уже со второго года жизни пациентов с СД [24, 99].
Для анализа темпов физического развития, с первых дней жизни
ребенка оцениваются антропометрические показатели, такие как рост, вес,
окружность головы и груди. Полученные результаты, учитывая особенности
физического развития детей с СД целесообразно сравнивать с нормативными
показателями (перцентильными таблицами), разработанными специально для
этих детей, а не с таковыми для здоровых детей [108]. Первые нормограммы
для оценки антропометрических показателей детей с СД появились аж в 1988
году и долгое время они были единственным инструментом в работе врачейпедиатров разных стран [28] (рис.5).
Рисунок 5.Перцентильные таблицы роста и веса мальчиков с СД.
19
В дальнейшем, такие таблицы и графики были разработаны и в других
странах [27, 43, 44, 98, 121]. Полученные результаты показали, что темпы
роста детей разных популяционных групп отличаются.
Совершенствование и улучшение качества медицинской помощи, в том
числе хирургической коррекции врожденных пороков развития, также имеет
отражение в показателях физического развития детей с синдромом Дауна.
1.3. Структура врожденных пороков при синдроме Дауна
Характерными для детей с СД врожденными аномалиями, влияющими
на их продолжительность жизни, считаются аномалии сердца, желудочнокишечного тракта и мочеполовой системы [6, 72].
Одной из основных причин ранней смертности детей с СД являются
врожденные пороки сердца, которые встречаются при трисомии 21-й
хромосомы почти у 50% детей, и эти дети составляют примерно 7% от всех
младенцев с ВПС [126, 130, 135].
Среди пороков сердца, наиболее часто встречается перимембранозный
дефект межжелудочковой перегородки, персистирующий артериальный
проток,
дефект
межпредсердной
перегородки,
общий
открытый
атриовентрикулярный канал (АВК), тетрада Фалло, и другие пороки, в сумме
составляющие менее 1 % [50]. С середины прошлого столетия проводилось
множество исследований по выявлению частоты и специфичности пороков
сердца у этих детей. Так, в период 1970–1980-х гг. отмечалось повышение
частоты врожденных аномалий сердечнососудистой системы у пациентов с
СД, что было связано с улучшением диагностики открытого артериального
протока и дефекта межпредсердной перегородки.
Известно,
что
морфофункциональная
у
новорожденных
незрелость.
У
с
детей
СД
с
нередко
отмечается
морфофункциональной
незрелостью часто недооцениваются размеры дефекта межпредсердной
20
перегородки, который рассматривают как открытое овальное окно. Первые
признаки
недостаточности
кровообращения,
такие
как
нарушения
вскармливания, низкая прибавка массы могут быть расценены как признаки
самого синдрома Дауна, а отсутствие лечения приведет к развитию застойной
легочной гипертензии и возникновению пневмонии. Затяжное и резистентное
к терапии течение пневмонии у детей с трисомией 21-й хромосомы связано с
характерными у этих больных иммунологическими нарушениями.
Ультразвуковое исследование анатомии сердца на первом месяце
жизни у всех новорожденных с СД [29, 30, 145, 147] позволяет избежать
диагностических ошибок, а также своевременно (до развития тяжелой
недостаточности кровообращения) назначить консервативное лечение и
оптимизировать сроки хирургической коррекции врожденного порока
сердца.
Необходимость проведения раннего ЭХОКГ-обследования у всех
младенцев с СД было показано исследовательской группой ученых под
руководством
McElhinney [87]. Они установили, что информативность
физического обследования для выявления сердечных аномалий у детей с
трисомией 21-й хромосомы не превышает 80%. Оказалось, что 15 из 114
исследуемых детей при осмотре не имели признаков врожденных пороков
сердца, но при ультразвуковом исследовании у них были диагностированы
сердечные аномалии. Более того, девятерым из этих больных в дальнейшем
потребовалось оперативное лечение.
Актуальность
значительными
ранней
успехами
диагностики
за
последние
ВПС
продиктована
десятилетия
в
и
области
кардиохирургии, которые позволили повысить выживаемость младенцев с
СД имеющих врожденную патологию сердечнососудистой системы с 78 % в
1985 году до 90 % к 2004 году [61], а также существенно улучшить
отдаленный прогноз хирургической коррекции ВПС.
21
При сравнении течения и исходов оперативного лечения полной формы
атривентрикулярного канала у младенцев с СД и без синдрома, в работе,
проведенной на базе НЦССХ им. Бакулева, Т. И. Задко отмечает, что у детей
с СД быстрее развивается легочная гипертензия, важным патогенетическим
механизмом в развитии которой, очевидно, является окислительный стресс
[2]. Генетически обусловленные особенности антиоксидантной системы, в
том числе изначально низкий уровень глутатиона, и более высокая
антиоксидантная активность сыворотки у детей с СД свидетельствуют о
более высоком окислительном стрессе при развитии легочной гипертензии
при пороках сердца с легочной гиперволемией [4].
Из
ранних
осложнений
хирургической
коррекции
атриовентрикулярного канала у детей с СД чаще встречаются инфекционносептические осложнения, тогда как у детей без синдрома – острая сердечная
недостаточность.
Это
обстоятельство
объясняется
анатомическими
особенностями порока и имеющимися иммунологическими нарушениями у
младенцев с трисомией 21-й хромосомы [2].
При анализе послеоперационных осложнений и смертности после
хирургической коррекции ВПС у пациентов с и без СД, оказалось, что
существенных различий в этих группах нет [51].
Пороки развития желудочно-кишечного тракта встречаются у 4-10%
[49] детей с СД и могут
нескольких
месяцев.
клинически не проявляться на протяжении
Проведенные
исследования
показали
высокую
распространенность аномалий развития двенадцати перстной кишки и около
25-30% всех этих аномалий приходится на детей с трисомией 21-й
хромосомы. Структура врожденных пороков желудочно-кишечного тракта у
детей с СД включает в себя атрезию пищевода /трахеопищеводный свищ
(0,3-0,8%),
стеноз
привратника
желудка
(0,3%),
стеноз\атрезию
22
двенадцатиперстной кишки (1-5%), болезнь Гиршпрунга (1-3%) и анальный
стеноз/атрезию (<1-4%) [49].
Хорошо известно о распространенности запоров у детей с трисомией
21-й хромосомы [116]. Объясняется это двумя основными причинами:
мышечной гипотонией и низкой моторикой кишечника. Оба этих фактора,
способствуют длительной задержке стула в кишечнике и его уплотнению
посредствам потери жидкости из-за реабсорбции воды в толстой кишке. Стул
становится твердым, большого диаметра. Лечение запора направлено на
размягчение каловых масс. Для этого применяется диета с расширением
питьевого режима и введением лактулозы, способствующей привлечению
жидкости в полость кишки и размягчению стула [7]. При стойких запорах и
неэффективности стандартной терапии необходимо исключение болезни
Гиршпрунга и гипотиреоза.
У детей с СД риск врожденных пороков мочеполовой системы, таких
как гидронефроз, гидроуретер, пиелэктазия и гипоплазия/аплазия почек и др.
значительно повышен и составляет по данным проведенных исследований
3,2% [73]. Клинические симптомы в виде недержания мочи и трудностей
приучения ребенка к горшку могут приниматься как следствие задержки
психического развития. Тщательное урологическое обследование позволяет
избежать диагностических ошибок и своевременно назначить необходимое
лечение.
1.4. Структура ассоциированных с синдромом Дауна заболеваний.
Особенности проявления, диагностических и терапевтических подходов.
Заболевания щитовидной железы встречается по данным разных
авторов примерно у 28-40% детей с СД и с возрастом пациентов частота этих
заболеваний возрастает до 54% [41, 54, 67, 80, 106, 131]. По структуре этой
патологии у детей с СД, как показано в зарубежных исследованиях,
преобладает субклинический гипотиреоз (25,3-32,9%). Реже наблюдается
23
врожденный гипотиреоз (1,8-3,6%) и аутоиммунный тиреоидит (Хашимото)
(0,3-1,4%). Кроме того, у детей с СД может встречаться гипертиреоз (болезнь
Грейвса) (0-2%) [48, 54, 65,112, 125].
Клинические проявления гипотиреоза, такие как мышечная гипотония,
макроглоссия, сходны с проявлениями самого синдрома Дауна и зачастую
вызывают трудности в диагностике, особенно если имеет место нетяжелая
форма гипотиреоза.
Поскольку ранняя диагностика гипотиреоза очень важна, а уровень
интеллектуальных и когнитивных возможностей ребенка в значительной
степени зависит от своевременности начатой терапии [113], в России уже
много лет проводится скрининг на врожденный гипотиреоз. К сожалению,
такое обследование несовершенно в силу причин, имеющих чисто
организационный и социально-психологический характер [1]. Большинство
исследователей пришли к выводу, что скрининг врожденного гипотиреоза не
может быть единственным исследованием тиреоидной функции у детей с СД.
Необходимо исследование уровня не только тиреотропного гормона (ТТГ), а
также общего и свободного тироксина, а у более старших детей и уровня
антител (анти-ТПО) [114].
Вопрос необходимости заместительной терапии субклинического
гипотиреоза у детей с СД остается спорным. Проведено моноцентровое
рандомизированное, двойное слепое исследование длительностью 24 месяца
в период с 1999 по 2001 год [132]. Оценивался эффект лечения тироксином в
сравнении с плацебо у 196 новорожденных с СД. Оказалось, что назначение
тироксина в минимальных дозах от 8 мкг/сут под контролем уровня
тиреоидных гормонов крови (ТТГ – в пределах нормы, Т4 свободный –
верхняя граница нормы) значительно улучшило показатели роста и
психомоторного развития у этих детей по сравнению с теми, кто получал
плацебо. Таким образом, было показано, что медикаментозная коррекция
24
субклинического гипотиреоза является необходимой, по крайней мере, в
период раннего детства [71, 132].
Параллельно в некоторых странах исследовалось влияние цинка на
функцию щитовидной железы. Известно, что при СД часто выявляется
снижение общего количества цинка в крови, что отражается на функции
иммунной системы, темпах роста ребенка и изменениях кожного покрова.
Считалось, что применение фосфата цинка улучшает общее состояние,
снижает заболеваемость и устраняет сухость кожи и ломкость ногтей у детей
с СД. Более того, на фоне применения такого лечения нормализуется уровень
тиреотропного гормона (ТТГ) при изначальном его повышении. Однако, в
проведенном рандомизированном слепом исследовании при использовании
препаратов цинка показатели тиреоидных гормонов в исследуемой группе
никак не изменились [77].
Сахарный диабет встречается примерно у 1% пациентов с СД [110,
133]. Диагностические и терапевтические подходы не имеют специфичности.
Как показано в ряде исследований, целиакия встречается у 5-7% [22,
53, 64, 143,] детей с СД и почти у трети отмечается ее бессимптомное или
стертое течение. Причина повышенной распространенности этой патологии у
пациентов с трисомией 21-й хромосомы пока точно не ясна. Вероятно, она
связана со склонностью детей с СД к аутоиммунным заболеваниям,
обусловленной лишней копией 21-й хромосомы. Клинические проявления
целиакии могут быть крайне скудными: задержка роста и веса, приводящая к
гипотрофии,
анемия,
часто
диарея
или
рвота.
Ребенок
становится
раздражительным и малоактивным. Лишь у небольшого числа детей
отмечается диарея с обезвоживанием. При подозрении на целиакию у
ребенка с СД диагностика в целом стандартная для этой патологии, однако,
при оценке уровней специфических антител класса IgA
необходимо
правильно интерпретировать полученные данные. Исследования показали
25
часто сниженный уровень иммуноглобулинов класса А у детей с СД. В таком
случае
возможна
ложно-отрицательная
интерпретация
показателей
специфических антител. Таким образом, при оценке уровня специфических
антител IgA надо знать уровень общего IgA.
Скрининг на целиакию среди детей с СД все еще остается спорным,
поскольку некоторые исследователи не считают целиакию достаточно
распространенной среди этой группы детей. В одном голландском
исследовании изучали обоснованность обследования ДНК-типирования по
лейкоцитарному человеческому антигену HLA-DQ2 или HLA-DQ8 детей с
СД [144]. Исследовался буккальный эпителий. Полученные результаты
исследования
буккального
эпителия
и
периферической
крови
были
идентичными. 63 (40,3%) из 155 обследуемых детей имели позитивный
результат
HLA-DQ2
или
HLA-DQ8.
Для
уточнения
диагноза
проанализированны уровни специфических антител к эндомизию и тканевой
трансглютаминазе.
Диагноз
подтверждался
биопсией
тонкой
кишки.
Целиакия была выявлена у 5,2% детей, что в 10 раз выше в сравнении с
распространенностью целиакии среди всего голландского населения.
Обсуждается вопрос о целесообразности младенческого скрининга на
целиакию у детей с СД, который проводится в несколько этапов: HLADQ2/8типирования для исключения из дальнейшего обследования пациентов с
HLA- негативными результатами (что составит более 60% детей).
Оставшимся HLA – позитивным пациентам в последующем рекомендуется
проводить
иммунологический
скрининг
с
определением
уровня
специфических антител к эндомизию и тканевой трансглютаминазе, который
еще более сузит группу детей с СД, нуждающихся в дальнейшем
обследовании. У оставшихся детей диагноз будет подтвержден путем
биопсии тонкой кишки. Такой скрининг имеет недостаток в виде его высокой
стоимости.
В
одной
работе
была
показана
экономическая
26
нецелесообразность такого скрининга, с учетом затрат на лечение
неходжкинской лимфомы - возможного грозного осложнение целиакии [124].
Таким образом, единого мнения о целесообразности проведения
скрининг исследований целиакии у детей с СД в настоящее время нет.
Скелетно-мышечная система детей с СД характеризуется слабостью
связочного аппарата, гипермобильностью суставов и мышечной гипотонией
[18]. Большинство ортопедических нарушений обусловлены дисплазией
соединительной ткани, вследствие аномального строения коллагеновых
волокон. Коллаген – важный белок, входящий в структуру связок,
сухожилий, хряща, костей и кожи. Один из типов коллагена (VI)
транскрибируется геном, расположенном на 21-й хромосоме. Конечным
результатом гиперпродукции этого гена у людей с тройной копией 21-й
хромосомы
является
слабость
связочного
аппарата,
приводящая
к
гипермобильности, неустойчивости суставов.
С гипермобильностью суставов связано одно из важнейших типичных
ортопедических нарушений при СД - атлантоаксиальная нестабильность.
Огромное
количество
исследований
проведено
относительно
этого
состояния. Рентгенологические признаки атлантоаксиальной нестабильности
(атлантодентальный (atlantodental) индекс более 5 мм) встречаются примерно
у 10-15% [33, 42, 101, 104] больных с СД, при этом клинические симптомы
отмечаются менее чем у 1,5% и почти всегда связаны с травмой [42, 55, 102,
103].
Повышенный риск дислокации позвонков часто связан с цервикальной
травмой
или
резким
движением
головы.
При
этом
проявляется
неврологическая симптоматика компрессии шейного отдела спинного мозга.
Дислокация может привести к квадроплегии или параплегии с внезапным
началом или с предшествующей кривошеей, нарушением походки или
патологической неврологической симптоматикой [25, 26].
27
Согласно рекомендации исследователей Европейской ассоциации
синдрома Дауна (EDSA), проводить рентгенологическое исследование
шейного отдела позвоночника детям с СД оправдано только при наличии
показаний. В то же
обязательном
время,
американские коллеги
рентгенологическом
исследовании
настаивают на
шейного
отдела
позвоночника всех детей с СД в возрасте 3-5 лет [30].
В любом случае, рекомендация по ограничению движений, связанных с
повышенным переразгибанием шеи, считается актуальной для всех лиц с
трисомией 21-й хромосомы, особенно в детском возрасте. Более того,
атланто-аксиальная нестабильность должна учитываться анастезиологами
при проведении ребенку с СД интубации трахеи [20]. Рентгенологический
скрининг атлантоаксиальной нестабильности проводится всем лицам с СД,
участвующим в Специальных Олимпийских играх [9].
Сколиоз также распространен у детей с СД. Частота его среди данной
группы пациентов пока точно не ясна. Считается, что половина подростков с
трисомией 21-й хромосомы имеют нарушения осанки разной степени
выраженности. В одном исследовании указывают на распространенность
сколиоза среди детей с трисомией 21-й хромосомы равной 8,7% (всего
обследовано 337 детей с СД) [89]. При этом, хирургическая коррекция
сколиоза у большинства пациентов в этом исследовании была не эффективна.
Около 5-8% детей с СД страдают заболеваниями тазобедренного
сустава [115]. Наиболее распространенное из них – подвывих бедра, который
часто не связан с аномальным строением вертлужной впадины. Зачастую,
причиной является характерное сочетание слабости связочного аппарата и
мышечной гипотонии. Более того, подвывих бедра почти никогда не
обнаруживается при рождении у детей с СД. Наоборот, чаще он
диагностируется у этих детей в возрасте 3-13лет [14]. Характерным для
28
младенцев с трисомией 21-й хромосомы является так называемая незрелость
тазобедренных суставов с поздним появлением ядер окостенения.
Другое заболевание, более распространенное среди детей с СД, чем в
общей популяции, является болезнь Пертеса. Начальным клиническим
симптомом еѐ оказывается безболезненная хромота с ограничением, а в
дальнейшем и с полной потерей движения в суставе.
Эпифизеолиз головки бедренной кости достаточно редко встречается у
подростков с СД и, как правило, связан с ожирением и гипотиреозом.
Распространенность вывиха и подвывиха надколенника при трисомии
21-й хромосомы, по мнению разных авторов, достигает 20%. Часто – это
умеренный подвывих с безболезненным ограничением движения в коленном
суставе. Консервативная иммобилизация с помощью специальных ортезов
обычно имеет хороший клинический эффект [39].
Плоскостопием
(чаще
плоско
вальгусные
стопы)
страдает
большинство детей с СД. Иногда встречаются тяжелые, прогрессирующие
формы, требующие оперативной коррекции.
Анатомические черепно-лицевые особенности детей с СД приводят к
развитию различных ЛОР-нарушений, характерных для этих детей. Узкие
носовые ходы и маленькая ротовая полость вызывают у детей с трисомией
21-й хромосомы нарушение носового дыхания. Макроглоссия с микрогенией
в сочетании с гипотонией приводят к девиации языка, что способствует
дыханию ребенка преимущественно через рот. В следствие, увеличивается
частота респираторных инфекций и периодонтита у ребенка с СД.
Хронические инфекции еще больше ухудшают носовое дыхание и
заставляют ребенка дышать через рот; рот постоянно открыт. В некоторых
случаях в качестве решения этого «порочного круга» прибегают к
оперативному лечению в виде клиновидной резекции языка. Результаты
29
такого вмешательства, по данным одних авторов, достаточно высокие –
восстанавливается носовое дыхание, улучшается речь [75, 94, 141]. Однако
другие авторы не нашли значимых изменений в качестве экспрессивной речи
у детей с СД после частичной резекции языка [84, 95].
Дети с СД имеют ряд стоматологических особенностей. Во-первых,
прорезывание молочных зубов достаточно позднее (только в 8-10 месяцев
появляются первые зубы). Нередко нарушен порядок прорезывания зубов.
Отмечаются особенности строения зубов: маленькая коронка, корни широкие
и короткие. В свою очередь, это вносит вклад в неустойчивость и раннюю
потерю зуба при периодонтите. Частичная адонтия отмечается более чем у
половины детей СД. Кариес не является основной стоматологической
проблемой для таких пациентов. Наиболее распространены среди них
болезни десен, которые связаны с нарушением клеточного иммунитета.
Особое внимание в профилактике стоматологических заболеваний уделяется
как можно раннему формированию у ребенка с СД необходимых
гигиенических навыков и привычек.
Анатомические особенности: узкие носовые ходы, короткая и
горизонтально расположенная евстахиева труба с еѐ дисфункцией являются
причиной бессимптомного накопления жидкости в среднем ухе. В сочетании
с этим, частые отиты повышают риск развития кондуктивной тугоухости у
детей с СД. Также встречается нейросенсорная и смешанная глухота [31, 34].
Снижение слуха различной степени отмечается у 38-78% людей с трисомией
21-й хромомсомы [12, 68, 110]. Основными подходами в отношении слуха
являются
профилактика
и
ранняя
диагностика
тугоухости
а,
при
необходимости, коррекция [32]. Поздняя коррекция слуха сведет к нулю
педагогические усилия даже самой совершенной программы. Целесообразно
регулярное аудиологическое обследование всех детей с СД, поскольку
коррекция слуха для преодоления трудностей в обучении и взаимодействии с
30
окружающими в большинстве случаев возможна [15, 30 ,76]. При показаниях
проводится хирургическое лечение.
Анатомические лицевые особенности детей
с трисомией 21-й
хромосомы также являются причиной затяжных ринитов и, как следствие,
средних отитов. Аллергия, как правило, не оказывает влияния на течение
затяжных
ринитов
[82].
Причины
связаны
с
иммунологическими
нарушениями, характерными для детей с СД [16]. Инфекции среднего уха
необходимо своевременно диагностировать и активно лечить [66].
Для младенцев с трисомией 21-й хромосомы характерен стридор.
Описаны случаи ларинго- и трахеомаляции. Это обстоятельство должно
учитываться при интубации трахеи ребенка с СД. Также, при интубации,
стоит не забывать об анатомических особенностях носоглотки такого ребенка
и выбирать интубационную трубку меньшего диаметра.
Обструктивное апноэ во сне, по данным литературы, встречается почти
у половины людей с СД и не всегда врачами диагностируется [74, 105].
Причинами этого состояния у людей с трисомией 21-й хромосомы кроется
все в тех же анатомических особенностях в сочетании с макроглоссией,
мышечной гипотонией и, у взрослых, с ожирением [35, 83, 119]. Храп во сне,
сонливость, сон в необычных положениях (на животе с подогнутыми
коленями) могут быть первыми признаками апноэ. Полисомнография
показана всем пациентам с СД в возрасте старше 4 лет, а при необходимости
– ранее [100]. К сожалению, хирургическое лечение (удаление аденоидов и
миндалин) не всегда приводит к выздоровлению [62]. В 30-40% случаев
апноэ рецидивирует. Более того, у детей с трисомией 21-й хромосомы
послеоперационный период после аденотонзиллэктомии не всегда протекает
гладко (отмечаются эпизоды падения уровней оксигенации крови) и
послеоперационное восстановление проходит дольше [17]. В случае
неэффективности хирургического лечения обструктивного апноэ во сне в
31
некоторых зарубежных клиниках используют видео ЯМР для получения
последовательных снимков во время сна взрослого или ребенка с СД для
уточнения причин рецидива обструкции. Такой причиной может оказаться
глоссоптоз.
Все описанные особенности верхних дыхательных путей людей с СД
должны быть приняты во внимание анестезиологом при выборе для такого
ребенка анестезиологического пособия.
Большинство детей с СД имеют те или иные нарушения со стороны
органа зрения [19, 21]. Часто встречаются косоглазие (20-47%), нистагм (1129%), врожденные катаракты (4-7%), приобретенные катаракты (3-15%),
блефариты (7-41%), нарушения рефракции (43-70%) и глаукома (0,7%) [58,
59, 111, 120, 129, 142]. Проведенные исследования описывают возможную
гетеротопию и дополнительные слезные железы. У младенцев с трисомией
21-й хромосомы достаточно часто отмечается стеноз носослезных каналов. В
большинстве случаев консервативная терапия оказывается неэффективной,
что требует проведение зондирования. Отмечается хороший клинический
эффект от этой процедуры, рецидивы редки.
Очевидно, что нарушение зрения может неблагоприятно отразиться на
развитии ребенка с СД и стать серьезным препятствием в овладении им
необходимых навыков.
При СД описываются изменения практически во всех звеньях
иммунной
системы,
включая
уровни
иммуноглобулинов,
титры
специфических антител, количество Т и В лимфоцитов периферической
крови и др. Нередко встречается лейкопения, при отсутствии клинических
проявлений. Окончательная роль всех находок до конца пока не изучена.
Полученные разными исследователями данные относительно уровней
иммуноглобулинов были различными, но в целом описываются как низкие.
32
Отмечаются слабые ответы на специфические антигены, что нередко
приводит к
неправильной интерпретации результатов анализов при
обследовании ребенка с СД как «ложно отрицательные».
СД сам по себе не является противопоказанием для проведения
вакцинопрофилактики. Рекомендуется проводить вакцинацию, согласно
принятым графикам для здоровых детей в конкретном регионе. Проведены
исследования по изучению эффективности вакцин у детей с трисомией 21-й
хромосомы. В большей части они касались вакцинации против вирусного
гепатита А и В, поскольку носительство вируса гепатита В достаточно
распространено
при
СД.
Исследования
показали
развитие
удовлетворительного иммунного ответа у детей с трисомией 21-й
хромосомы, привитых вакцинами против гепатита В в сравнении с
контрольной группой [45]. Таким образом, прививать детей с СД считается
целесообразным.
Спорным остается вопрос о роли цинка и витамина А в коррекции
некоторых аспектов иммунной недостаточности при СД.
Распространенность онкологических заболеваний при СД существенно
выше по сравнению с общей популяцией. Так, риск развития лейкемии при
синдроме приблизительно в 18 раз выше.
У большинства новорожденных с трисомией 21-й хромосомы сразу
после рождения отмечаются изменения в регуляции гемопоэза, приводящая к
различным
нарушениям,
таким
как
полицитемия,
тромбоцитопения,
тромбоцитоз и другие [138]. Эти нарушения обычно имеют транзиторный
характер и возникают вследствие несовершенного контроля гемопоэтических
клеток одной или нескольких линий [90]. Henry с соавторами исследовали
результаты клинических анализов крови, проведенные в первые две недели
жизни 158 новорожденных с СД. Они обнаружили, что нейтрофилез,
тромбоцитопения и полицитемия являются наиболее распространенными
33
гематологическими нарушениями, которые встречаются у этих детей в 80%,
66% и 33% случаев соответственно [57].
Более чем у 10% новорожденных с СД в анализах крови встречается
лейкемоидная реакция (транзиторная лейкемия). Причины возникновения
лейкемоидной реакции не ясны, но однозначно связаны с дополнительной
21-й хромосомой. С одной стороны, это состояние не требует никакого
лечения. В то же время, известно о повышенном риске у таких детей
развития лейкоза в более старшем возрасте. В одном исследовании показано,
что у 26 (30%) младенцев из 85 с выявленной в неонатальном периоде
лейкемоидной реакцией, в течение последующих 3-х лет развился острый
миелоцитарный лейкоз [47].
Манифестация лейкемии, как правило, приходится на первые 5 лет
жизни детей с СД. В первые 3 года при трисомии 21-й хромосомы наиболее
распространенной
формой
является
острая
миелоидная
лейкемия
с
преобладанием подтипа мегакариоцитарной лейкемии. Отмечена связь
развития мегакариоцитарного лейкоза с возникновением у этих пациентов
соматической мутации в гене GATA 1 [57, 79, 91,136, 149].
У заболевших лейкозом детей с СД старше 3-х лет приблизительно в
80% случаев отмечается острая лимфобластная лейкемия и в 20 % — острый
миелоцитарный лейкоз.
Специфического лечения лейкоза для детей с СД не разработано,
применяется стандартная терапия. При этом, дети с трисомией 21-й
хромосомы и острым миелоцитарным лейкозом имеют лучшие результаты
лечения и более высокие показатели выживаемости, чем дети без трисомии с
тем же заболеванием.
В противоположность лейкемии при СД менее характерны такие
солидные опухоли как нейробластома и нефробластома.
34
Известно о повышенном риске развития тестикулярных опухолей у
подростков с СД.
Среди всего населения с умственной отсталостью число лиц,
страдающих эпилепсией, является высоким (от 20 до 40%). При СД этот
показатель значительно ниже, но в сравнении с общей популяцией выше (510%) [123]. Манифестация эпилепсии у пациентов с СД, по мнению
исследователей, приходится, как правило, на два возрастных «пика». Первый
«пик» - первые два года жизни ребенка. Чаще всего – это инфантильные
спазмы,
реже
встречаются
генерализованные
тонико-клонические
и
миоклонические приступы. Симптоматические инфантильные спазмы в
общей популяции, как правилоимеют плохой прогноз, однако у пациентов c
CД инфантильные спазмы напротив имеют, как правило, относительно
благоприятный исход [117]. Второй «пик» манифестации приходится на
взрослую жизнь: 20-30 лет или позже. В этом периоде типичны тоникоклонические приступы [123].
Исследуя этиологические факторы эпилепсии у детей с трисомией 21-й
хромосомы нельзя забывать о том количестве ноотропных препаратов,
которые
активно
назначаются
этим
детям
без
предварительного
обследования. Решение о назначении ноотропной терапии ребенку с СД
должно быть взвешенным и обоснованным.
Задержка психомоторного и речевого развития считается характерным
признаком для всех детей с СД. В среднем, уровень IQ этих пациентов
составляет от 35 до 70, что говорит о средней степени дефицита интеллекта.
Тяжелая умственная отсталость встречается среди больных с СД достаточно
редко [30]. Дефекты в экспрессивной речи и задержка интеллектуального
развития преобладают в раннем и среднем дошкольном возрасте, при этом,
невербальные, социальные и игровые приобретенные навыки остаются
относительно постоянным.
35
Считается, что стереотипные движения такие как раскачивания
туловища,
потирание
рук
на
груди,
размахивание
руками,
весьма
распространены среди детей с трисомией 21-й хромосомы (40%). По мнению
ряда авторов, имеется положительная корреляция между возникновением
стереотипий и серьезной задержкой интеллектуального развития, а также
дефицита академических и практических навыков [117,118].
Поведенческие и психиатрические проблемы выявлены у 18-38% детей
с СД, чаще всего это дизруптивное поведение, такое как гиперактивность с
дефицитом внимания (6,1%), кондуктивное (5,4%)/оппозиционное (5,4%),
агрессивное (6,5%) поведение, и синдром навязчивых состояний. Нарушения
аутистического спектра у детей с трисомией 21-й хромосомы встречается в
7%
случаев.
Более
психиатрическое
чем
у
нарушение,
25%
взрослых
наиболее
с
частое
СД
из
диагностируется
которых
тяжелое
депрессивное расстройство (6,1%) или агрессивное поведение [118].
Для оценки формирования основных двигательных навыков у детей
раннего возраста с СД в Центре ранней помощи «Даунсайд Ап» широко
применяют
стандартизированный
метод,
специально
разработанный
голландским ученым Петером Лаутеслагером. Метод Лаутеслагера основан
на знаниях особенностей развития детей с синдромом Дауна, включает в себя
методики обследования уровня развития основных двигательных навыков
ребенка, и составления программы дальнейших занятий с ним [5].
Суммируя полученные данные многочисленных исследований, в
помощь
практикующему
врачу,
в
разных
странах
были
приняты
национальные программы и руководства по наблюдению и лечению детей с
СД [78, 93, 105]. Регулярно эти принципы пересматриваются с целью
устранения разногласий и внесения дополнений, как только появляются
новые знания о синдроме.
36
Так, заинтересованная группа медиков совместно с Комитетом по
генетике Американской Академии Педиатрии приняли «Клиническое
Руководство по охране здоровья при синдроме Дауна [122] (табл.1).
Таблица 1.
Руководство медицинской помощи при синдроме Дауна от 0 до 12 лет [122]
(перевод автора).
Имя____________________________________________
Дата рождения___________________________________
возраст в годах
Медицинские
проблемы
при
рождении/
диагностика
6м
1
11\2
2
11\2
кариотип/ генетик
Общий осмотр
Кардиология
Аудиологическое
обследование
Офтальмологическое
обследование
Тиреоидные гормоны
ТТГ, Т4св
Питание
Стоматологический
1
осмотр
2
Скрининг целиакии
Родительская
поддержка
Развитие и ранняя
помощь
Рентгенограмма шеи,
ЭхоКГ
-
-
-
-
-
-
-
-
-
ОАЭ
красный
рефлекс
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
скрининг
-
-
-
-
-
-
-
Ранняя
помощь
-
-
-
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Rg
-
-
-
-
-
-
-
-
-
неврологический
обследование
3
Инструкция: В пробелах указывается дата обследования, заштрихованные
квадраты означают отсутствие необходимости вмешательства.
В руководстве также обсуждается эффективность нетрадиционных
методов лечения, таких как клеточная терапия, применение витаминов в
1
Стоматологический осмотр проводится с 2-х летнего возраста, и далее регулярно каждые 6 месяцев.
Антитела к тканевой трансглютаминазе и уровень общего IgA.
3
Рентгенограмма шейного отдела позвоночника проводится в возрасте 3-5 лет. В последующем, по
показаниям и при участии в Специальных Олимпийских играх.
2
37
высоких дозах и другие. Затрагиваются этические вопросы , в том числе
способы сообщения о диагнозе ребенка его родителям.
1.5. Дерматоглифика при синдроме Дауна
Узоры гребешковой кожи издавна используются эмбриологами и
тератологами для изучения морфогенеза, т.е. исследования дифференцировки
органов
и
тканей
[140].
Дерматоглифический
рисунок
начинает
формироваться из эктодермы на сроке 6 недель и завершается к 24 неделе
гестации [139]. У каждого человека дерматоглифика уникальна, однако,
можно выделять людей со схожей комбинацией узоров. Более того,
дерматоглифика может достоверно отражать нарушения внутриутробного
развития при отсутствии других клинических симптомов этих нарушений.
Выделяют 3 типа узора на пальцах: дуга (Arch-«A»), завиток (Whorl-«W») и
петля (Loop- «L»). Петли разделяют на ульнарные («U»-отрытые в сторону
локтевой кости) и радиальные («R»- открытые в сторону лучевой кости)
(рис.6).
1.
2.
3.
Рисунок 6. А. Типы пальцевых узоров. Завиток (Whorl) - 1, петля (Loop) - 2,
дуга (Arch) – 3[140].
38
Выделяют такие особенности дерматоглифики, как диссоциация
(дисплазия) дермальной кожи, когда узор представлен
прерывистым
рисунком гребешков в виде коротких и часто искривленных сегментов,
хаотично составляющих узорные поля, вместо плавного хода более или
менее параллельных линий истинных узоров (рис.7).
Рисунок 7. Диссоциация дермальной кожи ладоней и пальцев [140].
При СД дерматоглифика имеет характерные признаки в виде
преобладания дуг и ульнарных петель на большом пальце, ульнарных петель
на указательном и среднем пальцах [46,107] и радиальных петель на
четвертых и пятых пальцах, часто - высокий ладонный трирадиус (рис.8).
Дерматоглифика
является
достаточно
важным
и
неизменным
диагностическим критерием при хромосомных синдромах, в том числе, и при
СД.
В проведенном зарубежном исследовании [85] изучались особенности
дерматоглифики родителей детей с СД. Оказалось, что у матерей отмечалось
преобладание дуг (p < 0.0001) и снижение числа завитков по сравнению с
контрольной группой. Дерматоглифика отцов отличалась снижением
количества завитков (p < 0.05) и ульнарных петель (p = 0.06). Таким образом,
учитывая дерматоглифику матерей, авторы предположили, что матери с
особенностями пальцевого фенотипа, а именно с преобладанием дуг, имеют
повышенный риск для рождения ребенка с СД.
39
Рисунок 8. Дерматоглифика при СД [3].
Дерматоглифика является одним из важнейших инструментов при
диагностике хромосомной патологии у новорожденного, особенно с низким
сроком гестации, когда характерный фенотип еще формируется.
40
Глава 2.
ОБЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проводилось на базе московского Медико-генетического
центра Консультативно-диагностичнского отделения ДГКБ № 13 им.
Н.Ф.Филатова где наблюдалось 514 детей с СД, воспитывающихся в семье.
Дети, находящиеся на воспитании вне семьи исключались из-за возможного
искажения результатов вследствие влияния эффектов депривации. Возраст
детей от 0 до 8 лет. Средний возраст первичного обращения составил 12,2
месяцев. Длительность наблюдения составила 4,5 года. Все родители были
ознакомлены
с
проводимым
исследованием
и
подписывали
информированное согласие на участие в нем.
Наблюдались 241 девочка и 273 мальчика. Родились доношенными 441
ребенок (85,8%), недоношенными на сроке 35±1 нед — 73 (14,2%). Половина
обследуемых детей (52,7%) находились на грудном вскармливании до 3месячного возраста, и только 28,6% детей кормили грудью до 6 месяцев и
дольше. Прикорм вводили по возрасту. При разработке нормонрамм
антропометрических показателей учитывались данные детей, находящихся
на любом из перечисленных видов вскармливания.
У всех пациентов СД был подтвержден хромосомным исследованием.
Регулярная трисомия 21-й хромосомы была выявлена у 477 детей (92,81 %),
детей с транслокационной и мозаичной формой оказалось примерное равное
количество и составило соответственно 20 (3,89%) и 16 (3,11%) человек. У
одного ребенка выявлена трисомия 21-й и Х- хромосом (кариотип
48,ХХХ,+21) – что составило 0,19 %. Все дети консультированы
клиническим генетиком.
41
При анализе анамнестических данных оказалось, что средний возраст
матерей детей с СД составил 32,3года ± 6,7 (М±δ).
У 371 (72,18%) ребенка в семейном анамнезе у родителей отмечались
соматические заболевания, включающие патологию желудочно-кишечного
тракта, сердечнососудистой системы и другие.
Отягощенный
самопроизвольного
акушерско-гинекологический
выкидыша
или
анамнез
неразвивающейся
в
виде
беременности,
отмечался у 178 (34,63%) матерей, более 2 выкидышей – у 26 , что составило
5,06% от общего числа матерей.
Пренатальный скрининг синдрома Дауна большинству (376 матерей 73,15%) матерей не проводился, двое (0,39%) от скрининга отказались. Среди
матерей, скрининг которым был проведен у 79 (57,24%) отмечался ложно
отрицательный результат; у 59 (42,75%) показатели скрининга выявили
высокий риск трисомии 21-й хромосомы у плода. В дальнейшем, 57 (96,61%)
из этих матерей от инвазивного исследования отказались и только 2 (3,39%),
получив измененный кариотип плода, приняли решение пролонгировать
беременность несмотря на установленный диагноз СД.
Данные роды были первыми у 125 (24,32%) матерей, вторыми – у 274
(53,31%) , третьими – у 82 (15,95%), четвертыми – у 23 (4,47%), пятыми – у 8
(1,56%), шестыми – у 2 (0,39%) матерей.
При первичном обращении проводился сбор анамнеза, объективное
обследование и анализ медицинской документации. На основании известных
в литературе данных разработан план наблюдения. Дети исследуемой группы
наблюдались согласно представленному графику на базе Консультативнодиагностического отделения ДГКБ № 13 им. Филатова (табл.2). Суммарное
количество проведенных дополнительных исследований представлено в
таблице 3.
42
Таблица 2.
График обследования детей с СД.
Исследование
возраст в годах
кариотип/ генетик
Общий осмотр
Кардиология ЭКГ, ЭхоКГ
Аудиологическое обследование
Тиреоидные гормоны ТТГ Т4св
НСГ
Стоматологический осмотр
Развитие и ранняя помощь
Невролог
Окулист
Ортопед
0-1 месяц
+
+
+
Скрининг
+
+
+
+
+
+
6м
+
+
+
+
+
-
1
+
+
+
+
+
+
+
+
1,5
+
+
+
+
+
-
2
+
+
+
+
+
+
+
+
+
2,5
+
+
+
+
-
3
+
+
+
+
+
+
+
+
+
3,5
+
+
+
+
-
4
+
+
+
+
+
+
+
+
+
5–8
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Таблица 3
Перечень и объем проведенных исследований.
Исследование
Кариотип
ЭХОКГ до 1 года
ЭХОКГ после 1 года
ЭКГ
УЗИ брюшной полости/почек
Анализ крови (тиреоидный статус)
НСГ до 1 месяца
НСГ после 1 месяца
ЭхоЭГ
ЭЭГ
Аудиологическое тестирование
Дерматоглифика (пробанды)
- Родители (матери/отцы)
- Контроль (Ж/М)
Ежемесячная оценка навыков ПМР
Число проведенных исследований
514
479
364
493
276
186
275
222
24
61
514
107
88/36
53/40
168
Все дети, даже в случае отсутствия клинически выраженных
симптомов порока сердца, направлялись на электрокардиографическое (ЭКГ)
и эхокардиографическое (ЭХОКГ) обследование и, при необходимости, на
43
лечение
в
соответствующие
профильные
кардиологические/кардиохирургические стационары и диспансеры.
Всем пациентам было рекомендовано исследование уровня тиреоидных
гормонов в крови сразу после рождения и далее ежегодно, при их
нормальных результатах. При выявлении патологии щитовидной железы
дети
наблюдались
у
эндокринолога,
проводились
дополнительные
обследования, назначалось соответсвующее лечение.
Клинические анализы крови и мочи проводились в декретированные
сроки для здоровых детей. Расчитан процент детей у которых были выявлены
гематологические
нарушения.
Стойкими
считались
изменения,
сохраняющиеся 6 месяцев и долее.
Детям в период от 1 до 4 месяцев жизни рекомендовалось
ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек.
Аудиологический скрининг проводился новорожденным в родильном
доме, начиная с конца 2009 года. Всем детям в возрасте 8-12 месяцев жизни
было
рекомендовано
исследование
слуха
с
помощью
проведения
аудиграммы с последующим ежегодным аудиометрическим контролем
слуха.
Все
дети
регулярно
осматривались
специалистами:
окулистом,
ортопедом, неврологом и другими согласно регламентированным срокам,
установленным для здоровых детей, и при необходимости чаще.
По показаниям дети направлялись на консультацию иммунолога,
гематолога,
нейрохирурга,
эпилептолога,
где
им
проводилось
дополнительное специализированное обследование и, при необходимости,
лечение.
При нарушениях пищеварения назначалось обследование, согласно
клиническим проявлениям, включающее копрологическое исследование
кала, исследование кала на содержание углеводов, определялся уровень
специфических антител в крови и др. В случаях стойких запоров дети
консультировались хирургом для исключения болезни Гиршпрунга. Лечение
44
проводилось,
скрининг
согласно
целиакии,
а
установленному
также
ДНК
диагнозу.
Иммунологический
типирование
HLA-DQ8\DQ2
не
проводились.
Рентгенологический
анализ
атлантоаксиальной
нестабильности
назначался по показаниям детям старше 4-х лет.
Полисомнограмма проводилась в редких случаях в связи с отсутствием
доступности проведения ее по полису ОМС. При подозрении на синдром
обструктивного апноэ во сне назначалась консультация отоларинголога и
электроэнцефалографическое исследование (ЭЭГ)
Стоматологическое обследование и лечение оказалось наиболее
технически сложным в виду психоэмоциональных особенностей детей с СД,
и, в большинстве случаев, проводилось под наркозом.
У
детей
раннего
психомоторного
и
возраста
речевого
регулярно
развития.
Часть
оценивались
пациентов
темпы
получали
психостимулирующую терапию, рекомендованную неврологами. Оценка
электрической
исследования
активности
и
мозга,
а
магнитно-резонансная
также
эхоэнцефалографическое
томография
головного
мозга
назначалась специалистами по показаниям и, в некоторых случаях, перед
применением ноотропных препаратов.
Дети и их родители получали специализированную психологопедагогическую помощь в Центре ранней помощи Благотворительного фонда
«Даунсайд Ап», где наблюдались с момента обращения до 8 лет.
Для исследования темпов психомоторного и речевого развития
ретроспективно были оценены сроки появления навыков у детей в данной
группе. В группу были включены и дети с трисомией 21-й хромосомы,
возраст первичного обращения которых в Центр ранней помощи составлял
более 12 месяцев. Сроки начала оказания педагогической помощи детям,
частота визитов специалиста-дефектолога, а также отсутствие или наличии
ноотропной терапии не учитывались. Были расчитаны медианы, а также
45
самые ранние и самые поздние сроки появления навыков. Полученные
результаты представлены в таблицах (см.табл. 9, 10).
Для разработки нормограмм детям в возрасте от 0 до 1 года
проводилось динамическое измерение длины, массы тела и окружности
головы
по
стандартным
методикам
[8].
Измерение
длины
тела
осуществлялось с помощью специального ростомера в виде доски длиной 80
см, шириной 40 см. Масса ребенка определялась с помощью специальных
электронных весов. Дети взвешивались без одежды. Измерение окружности
головы проводилось с помощью сантиметровой ленты по максимальному
периметру головы: сзади лента плотно накладывалась на затылочные бугры,
спереди – на надбровные дуги.
Разработаны
параметрическому
представлены
в
нормограммы
антропометрических
(сигмальному)
таблицах
4,
5.
показателей
по
методу.
Результаты
вычислений
Также
нормограммы
рассчитаны
непараметрическим методом и представлены в виде перцентильных
графиков в Приложении.
Темпы физического развития сравнивались с темпами здоровых детей
(показатели ВОЗ) [146], а также с показателями физического развития детей с
СД других стран (США, Португалии). Показатели физического развития
недоношенных детей оценивали в соответствии со скорригированным
возрастом, а до 40 недель скоррегированного возраста в сравнении с
нормограммами внутриутробного роста плода [43].
Анализ дерматоглифики пальцев и ладоней детей с СД и их родителей
проводился с помощью отпечатков нанесенных на бумагу по средствам
краски. Изучался гребневой рисунок, определялись типы узоров, ладонных
складок и другие характеристики дерматоглифики. Учитывались отпечатки
пальцев и ладоней детей с любой формой трисомии. Данные были внесены в
таблицу.В качестве контрольной группы получены отпечатки пальцев и
46
ладоней сотрудников Консультативно-диагностического отделения ДГКБ №
13 им. Н.Ф. Филатова. В контрольную группу также были включены дальние
родственники пробандов (бабушки, дедушки, здоровые полусибсы и
двоюродные сибсы пробандов).
С целью построения таблиц физического развития полученные
антропометрические данные были сгруппированы по полу и возрасту. В
каждой подгруппе было рассчитано среднее значение антропометрических
показателей и стандартное отклонение.
Для
построения
перцентильных
кривых
антропометрических
показателей рассчитаны медианы, а также значения 3, 10, 25, 75, 90 и 97
перцентиля в каждой подгруппе. Для оценки однородности выделенных
подгрупп применялся критерий Колмогорова-Смирнова.
Выявление достоверности отличий групп проводилось с помощью
критерия Манна — Уитни.
Всю статистическую обработку клинических данных, а также
построение графиков производился с помощью стандартных методов
статистической обработки и пакета компьютерных программ Microsoft office,
SPSS.
47
Глава 3.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1.
Физическое
развития
детей
с
синдромом
Дауна.
Перцентильные кривые роста, массы тела и окружности головы
Для оценки физического развития детей с СД и с целью разработки
нормограмм антропометрических показателей были получены показатели
длины, массы тела и окружности головы 514 детей с трисомией 21-й
хромосомы, находящихся на воспитании в семье.
Масса девочек с СД при рождении в среднем была равена 3,132±0,429
кг (M± ) (табл. 4), мальчиков — 3,236±0,547 кг (табл. 5). Длина составила
50,13±2,41см и 50,82±2,73 см, соответственно, что не отличается от таковых
показателей здоровых детей.
Таблица 4.
Показатели массы, длины тела и окружности головы девочек с СД. (SD
–стандартное отклонение, n- количество измерений)
возраст
(мес)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
масса
(кг)
ср
3,132
3,620
4,381
4,967
5,672
6,279
6,886
7,080
7,749
7,848
7,758
8,275
9,086
SD
0,429
0,531
0,566
0,685
0,766
1,036
0,924
0,811
0,901
1,185
0,881
1,253
1,066
n
205
106
91
87
56
43
46
58
33
49
62
42
56
длина
(см)
ср
50,13
52,46
54,94
57,76
60,16
62,83
63,86
66,08
67,39
68,7
69,54
71,69
71,29
SD
2,41
2,25
2,71
3,11
3,30
2,96
3,18
3,07
2,91
3,66
4,16
1,91
3,34
N
202
82
77
62
34
57
33
38
42
45
42
38
47
окр гол.
(см)
ср
33,53
35,42
36,15
37,82
38,25
39,68
40,32
41,41
42,2
41,57
42,38
42,41
42,87
SD
1,47
1,37
1,59
1,74
1,92
1,07
1,31
1,67
1,48
1,84
1,75
1,82
2,08
n
79
49
29
34
46
37
31
31
30
34
38
39
35
Длина девочек к году достигла 72,29±3,34 см, а мальчиков — 73,3±3,89
см соответственно. Масса девочек с трисомией 21-й хромосомы в 1 год
составила 8,275±1,06 кг, а мальчиков — 9,356±1,41 кг.
48
Таблица 5.
Показатели массы, длины тела и окружности головы мальчиков с СД.
(SD –стандартное отклонение, n- количество измерений).
Возраст
(мес)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
масса
(кг)
ср
3,236
3,723
4,586
5,371
6,154
6,701
7,139
7,687
8,219
8,365
8,557
9,044
9,356
SD
0,547
0,744
0,729
1,062
0,762
0,968
1,123
1,22
1,179
1,146
1,434
1,682
1,414
n
232
150
107
97
63
52
62
43
43
46
38
52
55
длина
(см)
ср
50,82
52,83
56,13
59,44
62,33
63,24
65,56
67,86
69,71
68,11
70,23
73,3
73,67
SD
n
2,73
2,45
2,7
2,78
2,80
4,4
2,3
3,15
3,35
3,16
3,21
1,53
3,89
220
110
49
79
42
40
42
41
47
37
33
33
36
окр
гол(см)
ср
34,04
35,83
37,67
38,74
40,09
40,93
42
42,26
42,62
42,92
43,25
43,55
43,85
SD
n
1,72
1,59
1,45
1,31
1,23
1,78
1,57
1,46
2,43
1,44
1,5
1,52
1,66
100
42
34
39
29
22
44
33
25
33
35
36
47
Среднее значение окружности головы при рождении у детей с
трисомией 21-й хромосмы соответствовала среднему значению окружности
головы обычных детей. У девочек она составляла 33,53±1,47 см, у мальчиков
— 34,04±1,72 см. К году показатель окружности головы девочек достиг
42,87±2,08 см, а мальчиков 43,55±1,52 см.
При сравнении темпов физического развития детей с СД с темпами
физического развития здоровых детей (данные ВОЗ) [146] оказалось, что
медиана массы тела, длины, а также окружности головы детей с СД при
рождении находится в пределах нормального значения здоровых детей.
Однако, с возрастом медианы длины,массы тела и особенно окружности
головы детей с СД приближается к значениям ниже одного стандартного
отклонения данных ВОЗ. (рис 9,10). При этом, индекс массы тела [масса
(кг)/длина (м)2] детей с СД существенно не отличается от индекса массы тела
детей без СД (p=0,573) (рис. 11).
49
Рисунок 9. Сравнительные графики длины, массы тела и окружности
головы девочек с СД и здоровых девочек (данные ВОЗ) [146] первого года
жизни. Розовая кривая – медиана СД. Серая – медиана и значения в пределах
одного стандартного отклонения показателей ВОЗ.
Поскольку качественная оценка роста детей возможна только при
анализе темповых изменений отдельных показателей (длина, масса тела,
окружность головы) разработаны перцентильные нормограммы для детей с
СД. Такие графики позволяют оценить не только статус физического
развития ребенка настоящий момент, но и дают представление о темпах его
роста в целом (см. Приложение).
Проведено сравнение темпов физического развития детей с СД,
полученных в ходе проведенного исследования с темпами физического
развития детей с СД в других странах: США (1988) [28] и Португалии (2001)
[44] (рис.12,13)
50
Рисунок 10. Сравнительные графики длины, массы тела и окружности
головы детей с СД и здоровых мальчиков (данные ВОЗ) [146] первого года
жизни. Голубая кривая – медиана СД. Серая – медиана и значения в пределах
одного
стандартного
отклонения
показателейВОЗ.
Рисунок 11. Индекс массы тела девочек (красная линия) и мальчиков
(синяя линия) с СД и здоровых детей (показатели ВОЗ) первого года жизни.
51
Рисунок 12. Сравнительные графики медиан массы и длинны тела
американских [28], португальских [44] и российских девочек с СД в возрасте
от 0 до 12 месяцев.
52
Рисунок 13. Сравнительные графики медиан массы и длинны тела
американских [28], португальских [44] и российских мальчиковс СД в
возрасте от 0 до 12 месяцев.
Указанные исследования были проведены с разницей примерно в 10
лет. Оказалось, что темпы прибавки массы и длины тела детей в нашем
53
исследовании выше, чем в США и Португалии. Это обстоятельство связано,
во-первых, с совершенствованием за последние 20 лет медицинской помощи
детям, в том числе кардиохирургической, и, во-вторых, с расово-этническими
особенностями исследуемых популяций.
Таким образом, показано, что темпы физического развития детей с СД
ниже
темпов
развития
здоровых
детей,
а
разработанные
автором
нормограммы могут применяться в практике педиатра для оценки
антропометрических показателей детей с трисомией 21-й хромосомы.
3.2. Частота, клинические проявления, диагностика и лечение
врожденных пороков развития у детей с синдромом Дауна
Для определения частоты и структуры врожденных пороков развития у
детей с СД в исследуемой группе было проведено обследование согласно
графику (см.табл.2).
233 (45,33%) ребенка с СД, то есть почти половина детей не имели
врожденных пороков развития. Анализируя тенденции частоты рождения
детей с СД без ВПР в условиях пренатальной диагностики, проводимой в
нашей стране с 2000 года, оказалось, что частота
рожденных без ВПР
колеблется в пределах 32,0-56,25% (рис.14)
Рисунок 14. Процент детей с СД, рожденных с 1999 по 2008 год без ВПР.
54
При этом, тенденции к увеличению рожденных
с трисомией 21-й
хромосомы без ВПР не отмечается. Более того, с 2006 по 2008 год это число
снижается, возможно за счет более тщательного обследования всех
новорожденных с СД. Таким образом, отсутствие аномалий развития у плода
при проведении пренатальной ультразвуковой диагностики не может быть
критерием исключения у него СД.
Одной из основных причин ранней смертности детей с СД являются
врожденные пороки сердца [72, 50], частота которых, по данным литературы,
достигает 50% и, в сумме эти дети составляют 7% от всех младенцев с
врожденными пороками сердца [135].
Врожденные пороки сердца диагностированы у 218 (45,51 %) из 479
обследованных младенцев (рис. 12). У 43 (8,98%) из общего числа детей с
трисомией 21-й хромосомы – общий открытый атриовентрикулярный канал.
Персистенция гемодинамически значимого открытого артериального
протока (ОАП) установлена у 13 (2,71 %) детей с трисомией 21-й хромосомы
(табл. 6). В последующем, в возрасте до трех месяцев, этим детям проведена
оперативная коррекция. Интраоперационных осложнений не отмечалось.
Послеоперационный период протекал гладко.
Таблица 6.
Результаты ультразвукового исследования сердца у детей с СД.
Результаты ЭХОКГ исследования у детей с СД
Врожденный порок сердца
Персистенция фетальных коммуникаций
ОАП
МАРС
Пролапс митрального клапана
Постгипоксическая кардиомиопатия
Норма
число
%
218
64
13
52
15
1
21
45,51
29,36
2,71
14,29
4,12
0,27
4,38
55
У
64
(29,36%)
из
обследованных
детей
диагностирована
гемодинамически незначимая персистенция фетальных коммуникаций,
потребовавшая лишь динамического наблюдения.
У 21 (4,38%) ребенка с СД данных за врожденные аномалии развития
со стороны сердечнососудистой системы не выявлено. Тем не менее, эти дети
требуют
дальнейшего
наблюдения
с
проведением
электрокардиографического и ультразвукового исследования сердца.
В структуре аномалий ВПС у детей с СД чаще отмечался дефект
межпредсердной перегородки (ДМПП), который был диагностирован у 66
детей (30,28%). Общий атриовентрикулярный канал (ООАВК) выявлен у 52
(23,85%), дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП) у 51 (23,39%),
сочетание дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок
(ДМПП+ДМЖП) у 24 (11,01%) детей с СД. Другие пороки,
такие как
тетрада Фалло, стеноз легочной артерии и другие, в сумме обнаружены у 25
детей, что составило 11,47% (рис.15).
Рисунок 15. Структура ВПС у детей с СД.
Детям старше года ультразвуковое исследование сердца проводилось
ежегодно. Дисфункция митрального клапана с регургитацией была выявлена
56
у 15 (4,12%) детей с СД до 8-летнего возраста. Малые аномалии развития
сердца (МАРС) в виде наличия дополнительных хорд в полости левого
желудочка отмечалась у 52 (14.29%) детей с трисомией 21-й хромосомы. У 1
(0,27%) ребенка выявлена постгипоксическая кардиомиопатия.
У новорожденных с СД нередко отмечается морфофункциональная
незрелость (по нашим данным, она встречается в 19 % случаев). У детей с
морфофункциональной
дефекта
незрелостью
межпредсердной
часто
перегородки,
недооцениваются
который
размеры
рассматривается
как
открытое овальное окно. Однако даже при небольших размерах дефекта
могут отмечаться значимые гемодинамические нарушения и развиваться
недостаточность кровообращения. Отсутствие лечения приводит к быстрому
развитию высокой легочной гипертензии и пневмонии у такого пациента, не
редко резистентной к терапии.
В качестве клинического примера приведена история болезни:
Андрей Б., от первой, протекавшей без особенностей, беременности.
Роды в срок. Масса мальчика при рождении – 3000 г., длина – 51см, оценка
по
шкале
АПГАР
8/8б.
удовлетворительное.
Состояние
Отмечались
ребенка
признаки
после
рождения
морфофункциональной
незрелости, фенотипические признаки СД. С целью подтверждения
хромосомной патологии была взята кровь для определения кариотипа.
Выявлена регулярная трисомия 21-й хромосомы. С первых суток жизни при
аускультации
грудной
клетки
отмечался
систолический
шум.
Для
исключения аномалий развития сердца проведено ЭХОКГ и обнаружено
открытое овальное окно размером 4 мм. Ребенок был выписан домой под
наблюдение участкового педиатра и кардиолога по месту жительства. В
дальнейшем мальчик стал вялым, неохотно брал грудь, отмечались частые
срыгивания, редкий стул. За 1 месяц ребенок прибавил в весе 210 г. При
осмотре
обращали
на
себя
внимание
признаки
недостаточности
кровообращения: одышка в покое, умеренная тахикардия. Мальчик был
направлен в НЦССХ им. Бакулева, где диагностирован врожденный порок
57
развития сердца – дефект межпредсердной перегородки размером 6 мм со
значительным нарушением сердечной гемодинамики. На рентгенограмме
грудной клетки выявлено расширение корней легких, КТИ = 57 %. По данным
ЭКГ: отклонение электрической оси сердца вправо. В возрасте 4 месяцев
проведено оперативное лечение дефекта межпредсердной перегородки.
Послеоперационный период протекал гладко.
У 23 (10,55%) из исследуемых
детей с ВПС развилась
легочная
гипертензия. 20 (9,17%) детей с СД и ВПС перенесли пневмонию в период
до
оперативной
коррекции
порока
сердца.
Оперативное
лечение
потрбовалась 119 (51,52%) детям с ВПС и ОАП.
Помимо врожденных аномалий сердца у детей с СД были выявлены
нарушения ритма сердца. Среди обследованных детей, аритмии встречались
у 27 (5,4%) (табл. 7).
Таблица 7.
Нарушения ритма у детей с СД.
Нарушения ритма
Число
Атриовентрикулярная блокада
Удлинение интервала QT
CLC-синдром
WPW-синдром
Экстрасистолии
Синусовая брадикардия
Синусовая тахикардия
4
3
1
2
1
6
10
Патология
представлена
синдромом
удлинения
%
14,81
11,11
3,7
7,41
3,7
22,22
37,04
интервала
Q-T,
синдромом WPW (синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта) и синдромом CLC
(синдром Клерка — Леви — Кристеско). У 4-х (0,81% от общего числа) была
выявлена атриовентрикулярная блокада. Блокады были связаны с пороком
сердца и возникли после радикальной коррекции ООАВК с последующей
58
имплантацией
электрокардиостимулятора.
специализированном
Все
кардиохирургическом
дети
центре
наблюдались
и
в
получали
соответствующее необходимое лечение.
Врожденные пороки желудочно-кишечного тракта диагностированы у
25 (4,86%) детей с СД. В структуре аномалий этих пороков большую часть
(48%) составляет атрезия 12-ти перстной кишки, которая диагностирована у
12-ти детей, четверть из которых – мембрана дуоденум (рис.16).
Рисунок 16. Структура пороков развития желудочно-кишечного тракта
у детей с СД.
Второй по распространенности порок развития, обнаруженный у 4
(16%) младенцев с СД – атрезия ануса. Два ребенка с болезнью Гиршпрунга
(8%) были оперированы на первом месяце жизни. Столько же оперировано
детей с трисомией 21-й хромосомы по поводу пилоростеноза. У 1-го (4%)
ребенка обнаружен порок развития поджелудочной железы – кольцевидная
поджелудочная железа. Диагноз у этого ребенка был установлен в 11
месяцев. Клинические проявления данного заболевания в виде срыгиваний
59
вплоть до рвоты «фонтаном» у ребенка появились в 9 месяцев жизни после
радикальной
коррекции
врожденного
межжелудочковой перегородки. Один
по
поводу
Меккелева
дивертикула.
порока
сердца
дефекта
ребенок (4%) из 25 был оперирован
Инвагинация
кишечника
была
установлена также у одного (4%), и у еще одного (4%) ребенка с трисомией
21-й хромосомы диагностирован долихоколон.
Трудности вскармливания у детей с СД встречаются достаточно часто.
Срыгивания на первом году жизни отмечались у 101 (19,65%) младенца с СД.
Два ребенка с трисомией 21-й хромосомы (0,39%) находились на зондовом
кормлении. Один из них кормился через зонд до 6 месяцев, другой ребенок
– более года. У второго пациента зондовое вскармливание было обусловлено
тяжелой неврологической симптоматикой на фоне врожденного порока мозга
– выраженной микроцефалии. Окружность головы у этого ребенка при
рождении в срок составила 29 см, в 1 год - 31см.
На грудном вскармливании до 6-ти месяцев и дольше находилось
только 28,6% детей с СД. Основная причина отсутствия грудного
вскармливания - гипогалактия матери на фоне психо-эмиционального
стресса, обусловленного диагнозом синдрома Дауна у ребенка. Таким
образом, способ донесения до родителей медицинской инфомации, а также
ранняя психологическая поддержка семьи способствует быстрой адаптации
родителей в условиях стресса и, в конечном счете, сохранению грудного
вскармливания.
Появление молочных зубов у младенцев с трисомией 21-й хромосомы
достаточно позднее. Средний возраст прорезывания зубов у детей с СД
составил 10,1 ±3,4 месяцев. Позднее прорезывание негативно сказывалось на
сроках приучения детей к жеванию и глотанию твердой пищи. Появлялись
трудности с введением прикорма в рацион ребенка. Дети отказывались от
твердой пищи, возникали поперхивания и рвоты во время кормления.
Позднее введение твердых продуктов питания, отсутствие жевания, а также
60
использование поильников негативно отражается на развитии мимической
мускулатуры и появлении экспрессивной речи у детей с СД.
Запорами страдали 182 (35,41%) ребенка с СД. Как правило, запоры
отмечались с рождения и на протяжении первых двух лет жизни. Стул
плотный, большого диаметра, часто по типу «овечьего». Хороший
терапевтический эффект наблюдался при назначении адекватного питьевого
режима и слабительных препаратов, в том числе лактулозы, в возрастной
дозировке. Диета, богатая клетчаткой также оказывала благоприятный
эффект у детей старше 7-8 месяцев. При стойких запорах у детей с СД
целесообразно исключение гипотиреоза и болезни Гиршпрунга.
У 7 (7,45%) младенцев с СД выявлена лактазная недостаточность и у
большинства
имела
транзиторный
характер.
Вероятно,
ферментная
недостаточность была связана с морфофункциональной незрелостью этих
детей.
Для оценки частоты и структуры врожденных пороков мочеполовой
системы у детей с СД проанализированы
результаты ультразвукового
обследования почек 276 детей с трисомией 21-й хромосомы. Врожденные
пороки, такие как гипоплазия почек и мультикистоз почек выявлены у 6
(2,17%)
из
обследованных
детей.
Гидронефроз
и
пиелэктазия
диагностированы у 51 ребенка, что составило 18,48%. Таким образом,
расширение собирательной системы почек встречается почти у каждого
пятого ребенка с трисомией 21-й хромосомы. Это обстоятельство должно
учитываться
специалистами
пренатальной
диагностики
при
консультировании беременных женщин и расчетах риска хромосомной
патологии у плода.
Другие
ультразвуковые
находки,
такие
как
дистопия
почек,
дольчатость почек и др. выявлены у 30 (10,87%) детей с трисомией 21-й
хромосомы.
61
Дисметаболическая нефропатия выявлена у 10 (4,63%) детей с
трисомией 21-й хромосомы.
Ни один ребенок с СД из исследуемой выборки не имел хронической
почечной недостаточности.
Патология со стороны половых органов встречалась достаточно часто:
крипторхизм отмечался у 50 (18,31%) мальчиков с СД, монорхизм - у 7
(2,82%), фимоз также у 7 (2,82%) мальчиков. У одного ребенка была
обнаружена
аномалия
мочеиспускательного
канала
-
удвоение
мочеиспускательного канала.
Среди врожденной патологии скелетно-мышечной системы чаще
встречается
дисплазия
тазобедренных
суставов
которая
была
диагностирована у 19 (3,7%) детей с СД (рис.17).
Рахит перенесли 12 (2,33%) детей с СД раннего возраста.
Рисунок 17. Структура врожденных пороков опорно-двигательной
системы у детей с СД.
Незрелость тазобедренных суставов встречалась у 7 (1,36%) младенцев
с трисомией 21-й хромосомы. Врожденная косолапость
выявлена у 6
62
(1,17%), врожденная кривошея у 8 (1,56%) детей, у одного ребенка из
исследуемой группы - врожденный вывих надколенника (0,19%).
Врожденные
аномалии
кистей
и
стоп
в
виде
синдактилий/
полисиндактилий и полидактилий отмечались у 14 (2,72%) детей с СД. В
некоторых случаях синдактилии являлись исключительно косметическим
дефектом,
а
в
некоторых
требовалась
оперативная
коррекция
для
восстановления функции кисти, способствующей гармоничному развитию
мелкой моторики ребенка.
3.3 Ассоциированные с синдромом Дауна заболевания
Для определения частоты и клинико-диагностических особенностей
ассоциированных с синдромом заболеваний у детей с СД в исследуемой
группе было проведено обследование согласно графику (см.табл.2).
Заболевания щитовидной железы
авторов примерно у 28-40%
встречается по данным разных
людей СД и с возрастом это число
увеличивается до 54% [54,131].
Заболевания щитовидной железы в нашем исследовании были
обнаружены у 93 (50 %) детей. Снижение функции, в том числе
субклинический гипотиреоз, отмечался у 87 (46,77 %), а повышение – у 6
(3,23 %) детей с трисомией 21-й хромосомы (рис.18).
Рисунок 18. Функциональное состояние щитовидной железы у детей с СД.
63
Возраст детей, в котором впервые была выявлена патология
щитовидной железы, распределился следующим образом. Преобладала
ранняя манифестация – на первом году жизни. Из них 20-ти младенцам с СД
(10,75 %) диагноз был установлен в возрасте до 3 месяцев. У 70 (37,64%)
патология щитовидной железы выявлена с 3-х месяцев до 1 года, у 68
(36,56%) – от 1 года до 3-х, у 28 (15,05%) – старше трех лет (рис.19).
Среди детей с СД до 1 года чаще встречался врожденный гипотиреоз.
Он диагностирован у 31 (35,13%). У 4-х детей с врожденным гипотиреозом
неонатальный скрининг патологии не выявил. Врожденный гипотиреоз у
этих детей был установлен путем прицельного исследования их тиреоидного
статуса. У одного ребенка при динамическом наблюдении установлен
транзиторный характер заболевания, заместительная терапия была отменена.
Рисунок 19. Распределение по возрасту сроков выявления патологии
щитовидной железы у детей с СД.
Все случаи транзиторного гипотиреоза 11 (12,64%) выявлены путем
целенаправленного исследования тиреоидной функции у детей с СД.
Результаты скрининга во всех случаях были нормальными. Группу детей,
страдающих транзиторным гипотиреозом, составили в основном дети,
рожденные
преждевременно
и/или
имеющие
признаки
64
морфофункциональной незрелости. Все дети с транзиторным гипотиреозом
получали заместительную терапию, назначенную эндокринологом, под
контролем уровня тиреодных гормонов.
Самую многочисленную группу среди детей с трисомией 21-й
хромосомой составили дети с субклиническим гипотиреозом. Он был
диагностирован у 45 (51,6 %), что составило 24,19% из общего числа
обследованных детей. В большинстве случаев, особенно детям с СД в
возрасте до 1 года, назначались низке дозы тироксина под контролем уровня
тиреоидных гормонов. В некоторых случаях происходила самопроизвольная
нормализация уровня ТТГ или в результате приема препаратов йода.
Клинические проявления гипофункции щитовидной железы, такие как
макроглоссия и мышечная гипотония схожи с проявлениями самого
синдрома Дауна. При осмотре ребенка с трисомией 21-й хромосомы одним
из первых клинических проявлений, позволяющих заподозрить у него
гипотиреоз, оказалась затяжная желтуха новорожденных (рис.20). Легкая
иктеричность сохранялась до 1 месяца и дольше у 15 (17,24%) детей. Позже,
родители жаловались на запоры у их детей, которые отмечались у 47
(54,02%) детей с СД и гипофункцией щитовидной железы. По данным
литературы, запоры на фоне гипотиреоза отмечаются у 23 % детей с СД [6].
Рисунок 20.
детей с СД
Частота клинических признаков проявлений гипотиреоза у
65
У 31 (35,63%) ребенка с СД и гипотиреозом при осмотре отмечались
мраморность, сухость кожных покровов, общая вялость, часто холодные на
ощупь конечности, слоящиеся ногти, сухие, ломкие волосы. Нередко
выявлялась склонность к брадикардии. Выраженная мышечная гипотония
отмечалась у 29 (33,33%) детей с СД и гипотиреозом.
К сожалению, мы столкнулись с несколькими случаями позднего
выявления тяжелого гипотиреоза.
Так, мальчик Иван Р. Родился
и проживает в городе Москве.
Обратился в возрасте 3 лет. Направлен педагогом центра ранней помощи
детям с СД «Благотворительный фонд Даусайд Ап». При осмотре обращали
на себя внимание дефицит веса, выраженная мышечная гипотония,
гиподинамия, брадикардия, значительная задержка психоречевого развития.
У ребенка отмечались стойкие запоры. Из анамнеза: ребенок от 1
беременности, срочных родов. При рождении масса мальчика 2850 г, длина
48 см. Сразу после рождения заподозрен СД. Выявлена регулярная трисомия
21-й хромосомы. Скрининг взят в декретированные сроки. Консультирован
эндокринологом в возрасте 1,5 лет: «Данных за эндокринную патологию у
ребенка с синдромом Дауна в настоящее время нет». Анализ крови на
уровень тиреоидных гормонов не назначался. В 3 года ТТГ=900 мЕд/мл, Т4
св.=0,5 ммоль/л,
уровень анти-ТПО – в пределах нормы. По данным
ультразвукового
исследования
выявлена
выраженная
гипоплазия
щитовидной железы. Ребенок был направлен в эндокринологический
диспансер. Назначена заместительная терапия тироксином. Состояние
мальчика улучшилось: стал активней, нормализовался стул. Однако имела
место грубая задержка психоречевого развития.
Целиакия встречается, по данным литературы, у 5-7% детей с СД [143]
и почти у трети отмечается бессимптомное или стертое ее течение. По
данным проведенной работы целиакия была установлена только у 7 (1,36%)
детей
с
трисомией
21-й
хромосомы
путем
определения
уровня
66
специфических антител класса IgA (к эндомизию и трансглютаминазе) и
уровня общего Ig A, подверженная гистологическим исследованием тонкой
кишки.
Иммунологический скрининг целиакии всем детям из исследуемой
группы
не
проводилось.
проводился.
ДНК-типирование
Стандартное
обследование
также
HLA-DQ2/DQ8
для
установления
не
целиакии
назначалось только по показаниям. Вероятно, с этим и связана в полученных
результатах низкая частота данной нозологии среди детей с СД. Возможно,
имела место гиподиагностика целиакии у детей с трисомией 21-й хромосомы.
Данное обстоятельство показывает целесообразность иммунологического
обследования
для
выявления
целиакии
с
определением
уровней
специфических и общего IgA у всех детей с СД в возрасте 2 лет. Это
позволит избежать диагностических и терапевтических ошибок и повысит
уровень оказания медицинской помощи детям с трисомией 21-й хромосомы.
Нарушения билиарного тракта отмечались у 15 (2,92%) детей с СД. У 5
детей по данным ультразвукового обследования выявлена желчекаменная
болезнь, у двоих – осадок в полости желчного пузыря, еще у
двоих –
синдром холестаза, у 1- сладж-синдром. Гепатомегалия выявлена у 4 детей и
у одного – гепатоз на фоне приема антиконвульсантов.
Возникновение и прогрессирование приобретенной ортопедической
патологии у детей с СД связано с дисплазией соединительной ткани
обусловленной аномальным строением коллагена вследствие наличия трех
копий гена COL6A3. Гипермобильность в сочетании с мышечной гипотонией
является
основой
для
возникновения
характерных
ортопедических
заболеваний.
Наиболее характерное нарушение, по данным литературы, при СД –
это
атлантоаксиальная
нестабильность,
которая
выявляется
путем
проведения рентгенологического обследования, с 4-х летнего возраста. В
нашем
исследовании
рентгенологический
скрининг
не
проводился.
Рентгенограмма шейного отдела назначалась только по показаниям.
67
Атлантоаксиальная нестабильность была обнаружена только у 21 (4,09%)
ребенка из общего числа детей. Вероятно, такой низкий процент в
исследовании связан в первую очередь с отсутствием скрининга, а также с
возрастом (до 8 лет) исследуемых детей. Атлантоаксиальная нестабильность
при СД характерна для детей старшего возраста и взрослых.
Всего детей, имеющих то или иное нарушение со стороны опорнодвигательного аппарата, оказалось 190, что составило 36,96%.
Ортопедическая патология, обусловленная слабостью соединительной
ткани
манифестирует
у
детей
старше
года,
когда
они
начинают
самостоятельно ходить. Плоско-вальгусная установка и деформация стоп
выявлены у 45 (8,75%) детей. Неправильная установка стоп влекла за собой
Х-образное искривление ног (genu valgum) которая была диагностирована у
10 (1,95%). Продольное плоскостопие отмечалось у 53 (10,31%) детей. Oобразное искривление ног (genu varum) выявлено у 2 (0,39%) детей с СД до
8-летнего возраста.
Деформация
грудной
клетки,
в
том
числе
постоперационная
(коррекция врожденного порока сердца) отмечалась у 21 (4,09%) ребенка с
СД. Нарушение осанки, сколиоз, кифосколиоз составили 1,95% . Болезнь
Пертеса диагностирована у одного ребенка (0,19%) с трисомией 21-й
хромомсомой (рис. 21).
Известно,
что
у
детей
с
дисплазией
соединительной
ткани
ортопедическая патология имеет склонность к прогрессированию в периоды
их активного роста. Учитывая возраст исследуемых детей (до 8 лет) можно
предполагать, что число ортопедических нарушений будет гораздо выше у
подростков и взрослых с СД. Фактором, способствующим увеличению
частоты ортопедической патологии среди пациентов с СД является
избыточная масса тела, которая распространена у подростков и взрослых с
трисомией 21-й хромосомомы.
68
Рисунок 21. Структура ортопедической патологии у детей с СД.
Анатомические особенности челюстно-лицевой области в сочетании с
иммунологическими нарушениями у детей с СД являются причиной
затяжных воспалительных заболеваний ЛОР-органов. Частыми ринитами
страдали 25 (10,89%) из обследованных детей. Гипертрофия аденоидов
отмечалась у 38 (7,39%) детей трисомией 21-й хромосомы. Отиты перенесли
32 (6,23%) ребенка.
Снижение слуха выявлено у 27 (5,25%) детей с СД до 8-ми летнего
возраста. Преобладала кондуктивная тугоухость, она была выявлена у 20 из
27 слабослышащих детей, что
составило 74,07%.
Сенсо-невральная
тугоухость диагностирована у 5 (18,52%) детей с трисомией 21-й хромосомы.
У 2 (7,41%) - смешанная глухота. Проведение аудиологического скрининга у
новорожденных оказало положительное влияние на выявление тугоухости у
детей с СД.
Врожденный стридор за счет мягкости хрящей гортани отмечался
почти у трети детей с СД - у 119 (23,15%). У 3-х (2,52%) из этих детей была
диагностирована
ларинго-трахеомаляция.
Высокая
распространенность
стридора должна учитываться анестезиологами, если ребенок нуждается в
интубации трахеи в родильном доме или в связи с хирургической коррекцией
69
врожденного порока в раннем возрасте. Эти дети требуют особого внимания
в постоперационном периоде после экстубации, в связи с повышенным
риском возникновения апноэ.
Клинические проявления обструктивного апноэ во сне у детей старше 2
лет (храп во сне, сон в необычных положениях - на животе с подогнутыми
коленями, дневная сонливость) были обнаружены у 179 (34,82%) детей
(рис.22). Полисомниография была проведена только троим детям (0,58%) из
общего числа и у всех диагноз был подтвержден.
Рисунок 22. Распределение ЛОР-патологии у детей с СД.
Особенности строения глаза в виде эпиканта, в том числе обратного,
связаны
с
особенностями
строения
носослезного
канала.
Стеноз
носослезного канала с или без дакриоцистита среди детей с трисомией 21-й
хромосомы был отмечен у 329 (64,0%) исследуемых детей. При этом,
зондирование проведено в 29 (8,81%) случаях, как правило, с хорошим
клиническим эффектом. Рецидив отмечался только у 2-х
зондированных детей.
(6,9%) из 29
70
Нарушения зрения встречаются достаточно часто среди детей с СД.
Врожденные катаракты были диагностированы у 7 (1,36%) в исследуемой
группе детей. Нистагм отмечался у 31 (6,03%), косоглазие встречалось
довольно часто, и было установлено у 90 (17,516%) детей с трисомией 21-й
хромосомы. Глазной альбинизм был выявлен у одного ребенка, что
составило 0,19%.
Частичная атрофия диска зрительного нерва диагностирована у 18
(3,51%) детей с СД. Ангиопатия сетчатки – у 28 (5,45%), ретинопатия – у 7
(1,36%) из обследованных детей.
Нарушения рефракции являются частой патологией и нередко
прогрессируют. Гиперметропия выявлена у 72 (14,01%) детей с СД, миопия –
у
33
(6,42%),
астигматизм
–
у
55
(10,7%),
преимущественно
гиперметрический, анизотропия – у 6 (1,17%), амблиопия - тоже у 6 (1,17%)
детей с трисомией 21-й хромосомы (рис. 23).
Рисунок 23. Нарушения рефракции у детей с СД.
Нарушение зрения может неблагоприятно отразиться на развитии
ребенка с СД и стать серьезным препятствием в овладении им необходимых
навыков. Поздняя диагностика и коррекция зрения у детей с СД может
71
свести к минимуму эффективность занятий даже самых современных
педагогических программ.
Дети с СД имеют сниженные показатели иммунитета и склонны к
частым и/или затяжным инфекциям. Среди обследованных детей на первом
месяце жизни инфекционные заболевания перенесли 133 (25,87%) детей. При
этом, каждый десятый ребенок имел более одного очага инфекции. Сепсис в
неонатальном периоде был диагностирован у 4 (0,78%) детей с трисомией 21й хромосомы. Пневмонией в неонатальном периоде страдали 89 (11,48%)
детей, и почти половина из них (52,27%) еще во внутриутробном периоде. В
структуре очагов инфекции у детей с СД неонатального периода после
пневмонии распространены коньюктивит и омфалит, которые были
диагностированы
у
43
(32,33%)
и
15
(11,28%)
новорожденных
соответственно. Инфекция мочевыводящих путей (ИМВП) установлена в
неонатальном периоде у 3 (2,26%) детей с СД. Другие инфекции, такие как
ринит, грибковый дерматит, отит встречались у 11 детей периода
новорожденности и вместе составили 8,27%. (рис.24).
Рисунок 24. Структура инфекционных заболеваний у детей с СД в
неонатальном периоде.
72
В
возрасте
после
года
пневмонию
(верифицированную
рентгенологически) перенесли 145 (28,21%) детей с СД. Из них на фоне
врожденного порока сердца пневмония протекала у 46 (31,72%) детей с
трисомией 21-й хромосомы.
Оценить гематологические нарушения оказалось достаточно сложно.
Не представилось возможным выяснить распространенность лейкемоидной
реакции (транзиторная лейемия) у новорожденных с СД. Это связано с тем,
что клинический анализ крови в неонатальном периоде проводился не всем
детям.
Иммунологический статус также не исследовался рутинно из-за
недоступности его по ОМС и высокой стоимости этого анализа.
Среди гематологических нарушений, анемия была обнаружена у 46
(8,94%) детей с СД. Стойкая лейкопения отмечалась у 35 (6,81 %). При этом,
клинических проявлений в виде частых инфекций и/или инфекционных
постоперационных, в том числе после коррекции ВПС, осложнений у этих
детей не было. Тромбоцитопения диагностирована у 10 (1,95%) детей и
сопровождалась петехиальной сыпью. Носила идиопатический характер.
Купировалась самопроизвольно. У 3 (0,58%) детей с СД диагностирована
тромбоцитопатия.
Дети
наблюдались
и
получали
лечение
в
гематологическом центре. Острый лейкоз (миелопролиферативный) в
исследуемой группе был выявлен у 7 (1,36%) детей с трисомией 21-й
хромосомы (табл. 8)
Таблица 8.
Гематологические нарушения у детей с СД.
Анемия
Лейкопения
Тпромбоцитопения
Тромбоцитопатия
Острый лейкоз
число заболевших
%
46
35
10
3
7
8,94%
6,81%
1,95%
0,58%
1,36%
73
У всех заболевших лейкемия манифестировала до трех летнего
возраста. Данных о наличии лейкемоидной реакции в неонатальном периоде
у этих детей отсутствуют, так как исследование крови при рождении им не
проводилось.
Аллергические проявления у детей с трисомией 21-хромосомы
встречаются часто. Атопический дерматит выявлен у половины из
обследованный детей – у 261 (50,78%) ребенка с СД. Пищевой аллергией
страдали 8 (1,56%) детей СД. Бронхиальная астма и нейродермит отмечались
с одинаковой частотой и составили в сумме 1,17%.
3.4. Особенности психомоторного и речевого развития
детей с СД. Неврологические аспекты
Задержка психомоторного и речевого развития в разной степени
характерна для всех детей с СД. Для оценки темпов психомоторного
развития, а также сроков формирования моторных навыков у детей с
трисомией 21-й хромосомы, находящихся на воспитании в семье было
проведено исследование динамики психомоторного развития у исследуемых
детей в периоды младенчества и раннего детства. Были проанализированы
факторы,
влияющие
на
темпы
развития,
в
том
числе
возможное
перинатальное поражение ЦНС. Состояние после рождения большинства
детей с СД было удовлетворительным. Медиана значения по шкале АПГАР
на 1 минуте составила 7 баллов и на пятой – 8 баллов. Асфиксию в родах
средней степени тяжести перенесли 115 (22,37%) детей. Тяжелую асфиксию
– 4 (0,78%). Признаки перинатального поражения центральной нервной
системы отмечались у 200 (38,91%) детей и в основном в виде синдрома
угнетения ЦНС (у 99,1% из числа пораженных). Судорожный синдром в
первые сутки жизни отмечался у 7 (1,36%) новорожденных.
В неонатальном периоде нейросононография была проведена 275
новорожденным с СД. Изменения были выявлены у 86 (31,27%). В основном
это признаки ишемического поражения головного мозга в виде повышения
74
эхогенности перивентрикулярных зон, установсенные у 72 (83,72%)
новорожденных, кровоизлияния - у 48 (55,81%), вентрикуломегалия у 59
(68,2%) (рис.25). Наружная гидроцефалия
перивентрикулярная лейомаляция
выявлена у 5 (5,81%),
(ПВЛ) у 1 (1,01%) новорожденного с
трисомией 21-й хромосомы. Другие изменения диагностированы у 13
(15,12%) детей с СД неонатального периода.
222
младенцам
с
СД
старше
1
месяца
была
проведена
нейросонография. Изменения были обнаружены у 180 (81,08%) детей. У 52
(28,89%)
детей
длительно
сохранялось
повышение
эхогенности
перивентрикулярных зон. Атрофия коры выявлена у 3 (1,67%), у такого же
числа
выявлены кальцинаты головного мозга. У одного ребенка –
гипоплазия мозжечка (0,56%).
Рисунок 25. Структура нейросонографических изменений у детей с СД
в неонатальном периоде.
Эхоэнцефалография проведена 24 детям с СД, по результатам которой,
у 8 детей выявлена внутричерепная гипертензия, у 17-ти - гидроцефалия.
Количество детей, судорожный синдром у которых отмечался хотя бы
однократно, включая фибрильные судороги, составило 25 (4,86%).
75
Симптоматическая эпилепсия, синдром Веста и другие состояния,
потребовавшие назначения антиконвульсантов были выявлены у 11 (2,14%)
детей с СД.
Стереотипии отмечались у 5 (0,97%) детей.
Электроэнцефалография проводилась по показаниям и была выполнена
61 ребенку (11,87%). Изменения были установлены у 44 детей (72,13% от
числа обследованных). Судорожные паттерны отмечались у 17 детей,
диффузные изменения резидуально-органического характера у 11, задержка
формирования корковой ритмики
у 13, снижение порога судорожной
активности у 3 детей (рис.26).
Рисунок 26. Результаты ЭЭГ исследования у детей с СД.
С целью выявления факторов, влияющих на развитие судорожного
синдрома у детей с СД проанализирована группа детей, судорожный
синдром у которых отмечался хотя бы однократно. Всего 25детей (4,86% от
общего числа).
Распределение по полу: примерно поровну (девочек - 13, мальчиков –
12). В данной группе почти все дети имели регулярную трисомию 21-й
хромосомы (24), один ребенок с транслокацинной формой; с мозаичной
формой не было ни одного ребенка. Доношенными родились 91,67% детей.
8,33%
детей
–
недоношенными
на
сроке
34
±1,2
недели.
76
Морофофункциональная незрелость отмечалась у 0,04% детей, столько же с
задержкой внутриутробного развития. Медиана по шкале АПГАР на 1
минуте составила 7 баллов, на 5-ой- 8 баллов. Среди детей с СД и эпилепсией
не было тех, которые перенесли тяжелую асфиксию в родах. Интенсивная
терапия сразу после рождения в виде подачи дополнительного кислорода
через маску потребовалась 3 (12%) детям. В неврологическом статусе после
рождения изменения в виде синдрома угнетения ЦНС отмечался у 7 (28%)
детей. У одного ребенка состояние ухудшилось на 20 минуте жизни в виде
возникновения апноэ. Неонатальные судороги отмечались у 2 (8%) детей. У
одного ребенка манифестация судорожного синдрома пришлась на 9 сутки
жизни. У одного ребенка эпилепсия возникла после тяжелого поражения
головного мозга вследствие перенесенной клинической смерти и развития
децеребрационного
синдрома
во
время
хирургической
коррекции
врожденного порока сердца.
Анализ полученных результатов показывает, что асфиксия в родах не
являлась основным этиологическим фактором возникновения эпилепсии у
детей с СД. Вероятно, она связана с функционально-анатомическими
особенностями, обусловленными наличием трех копий 21-й хромосомы.
Проведено исследование динамики психомоторного и речевого
развития у детей с СД в периоды младенчества и раннего детства.
Ретроспективно были оценены сроки появления навыков у детей с СД. Были
рассчитаны медианы, а также самые ранние и самые поздние сроки
появления навыков. Полученные результаты представлены в таблицах (табл.
9,10).
Отмечается
широкий
диапазон
между
минимальными
и
максимальными сроками приобретения навыков. Например, дети с СД
начинают ходить в возрасте от 12 до 30 месяцев, а сидеть – в период от 6
до16 месяцев. Это говорит о высокой гетерогенности популяции детей с
трисомией 21-й хромосомы, в том числе за счет сопутсвующей соматической
патологии.
77
Особый интерес в этих таблицах представляет область крайних
максимальных значений, поскольку дети, имеющие показатели развития,
близкие к таковым, нуждаются в особом внимании со стороны педиатра. В
таких случаях нужно быть уверенными, что ребенок не имеет заболеваний,
препятствующих его развитию, таких как тугоухость или гипотиреоз.
Таблица 9.
Темпы моторного развития и приобретения навыков детей с СД (n=168).
Навыки
Мin
(месяцы)
держит голову
Переворачивается со спины
на живот
переворачивается с живота
на спину
ползает на животе
ползает на четвереньках
сидит
стоит
ходит
ест руками
ест ложкой
пьет из чашки
пользуется горшком
Me
(месяцы)
Мах
(месяцы)
1
2
3
6
5
12
2
6,5
14
4
8
6
10
12
6,5
12
8
11
10
14
9
12
18
10
18
18
18
15
18
16
18
30
16
18
18
36
Таблица 10.
Темпы речевого развития детей с СД (n=168).
Навыки
улыбается
смеется
гулит
лепечет
жесты
звукоподражание
первые слова
Фразовая речь
Мin
(месяцы)
1
4
1
4
8
10
6
12
Me
(месяцы)
3
7
3
6,5
12
15
10
19
Мах
(месяцы)
5
12
6
13
18
19
16
36
78
Мышечная гипотония, оказывает влияние как на моторное развитие так
и на речевое развитие. Новорожденный с СД имеет ряд лицевых признаков,
таких как узкие носовые ходы, большой и гипотоничный язык, а также
низкий тонус мимический мускулатуры.
Характерно
позднее
прорезывание
зубов.
В
среднем,
зубы
прорезываются у детей с СД в 10±3 месяцев. Ребенка достаточно поздно
начинают приучать к жеванию и глотанию твердой пищи. Таким образом,
длительное использование поильников и рожков задерживает развитие
мимической мускулатуры и появление у детей экспрессивной речи.
При сравнении темпов моторного и речевого развития детей с СД
находящихс на грудном вскармливании более 6 месяцев и детей,
находившихся на искусственном вскармливании выявлено достоверное
различие (р<0,05,) по некоторым показателям. Так, при
грудном
вскармливании дети раньше начинают сидеть, пить из чашки, гулить, раньше
появляются первые слова. Таким образом, грудное вскармливание является
фактором оказывающим положительное влияние на развитие ребенка с СД.
Полученные результаты исследования темпов психо-моторного и
речевого развития
детей с СД выявили высокую гетерогенность этой
популяции детей в том числе за счет сопутствующей соматической патлогии.
Частота судорожного синдрома при СД не превышает 5%. Асфиксия в родах
не является основным этиологическим фактором его развития.
3.5. Диагностические возможности дерматоглифики
Получены отпечатки пальцев и ладоней 107 детей с СД (45 девочек, 62мальчика), 88 матерей и 36 отцов детей с трисомией 21-й хромосомы.
Учитывались
отпечатки
детей
транслокационной и мозачной).
всех
форм
трисомии
(регулярной,
79
Известно, что для трисомии 21-й хромосомы характерна единственная
сгибалельная складка мизинца. При СД она встречалась у 15 (14,01%) детей.
При этом, в контрольной группе единственная сгибательная складка мизинца
не отмечалась ни в одном случае (табл.11).
Также, известно о распространенности поперечной складки ладоней
при СД. В исследовании она встречалась билатерально у 52 (48,59%) и
монолатерально- у 27 (25,23%) детей с трисомией 21-й хромосомы. В
контрольной группе поперечные складки встречались билатерально у 5
(5,37%) и монолатерально –у 10 (10,75%) (рис.27).
Однако, поперечная складка не является обязательным признаком СД.
Нормальные ладонные складки билатерально обнаружны у 11 детей с СД
(10,28%).
Таблица 11.
Дерматоглифические особенности ладоней у детей с СД.
Признак
Единственная сгибательная сладка
мизинца
Поперечная складка ладони билатерально
(SC/SC)
Поперечная складка ладони
монолатерально (SC/N)
Нормальные складки ладоней (N/N)
Диссоциация (RD)
Была выявлена особенность рисунка
СД
15
%
14,01
контроль
0
%
0
52
48,59
5
5,37
27
25,23
10
10,75
11 10,28
72
77,42
52 48,59
8
8,6
дермальной кожи при СД - это
диссоциация. Диссоциация (или дисплазия) проявляется как прерывистый
рисунок гребешков в виде коротких и часто искривленных сегментов,
хаотично составляющих узорные поля, вместо плавного хода более или
менее параллельных линий истинных узоров. При трисомии 21-й хромосомы
она встречалась у 52 детей (48,59%). В контрольной группе только у 8-ми
(8,6%).
80
При анализе пальцевых рисунков детей с трисомией 21-й хромосомы в
сравнении
с
контрольной
группой
было
обнаружено
преобладание
ульнарных петель (р<0,05). При СД чаще встречалась радиальная петля на 2
пальце (р<0,05). Более распространены рисунки в области гипотенара, а
также единственный высокий осевой трирадиус ладони (р<0,01) (рис.27).
Рисунок 27. Отпечатки пальцев и ладоней ребенка с СД. Показаны
поперечные складки ладоней (SC), диссоциация дермальной кожи (RD),
высокие осевые трирадиусы (t´´), завиток гипотенара, преобладание
ульнарных петель, радиальные петли на вторых пальцах.
81
При сравнении отпечатков пальцев матерей и отцов детей с СД с
контрольной группой существенных различий обнаружено не было.
Распространенность дуг в пальцевом фенотипе матерей детей с трисомией
21-й хромосомы в сравнении с контролем в проведенном исследовании не
выявлена (р=0,157).
Таким образом, при СД существуют характерные дерматоглифические
признаки, такие как единственная сгибательная складка мизинца, поперечная
складка ладони, высокие осевые трирадиусы, преобладание ульнарных
петель в пальцевом фенотипе, а также диссоциация дермальной кожи. При
этом, сам по себе каждый признак не может быть четким критерием
трисомии
21-й хромосомы, поскольку может встречаться и в общей
популяции. Тем не менее, выявление сочетания этих признаков может быть
хорошим диагностическим инструментом при диагностике СД у детей,
имеющих «стертый» фенотип, в том числе у недоношенных. В качестве
примера применения знаний особенностей дерматоглифики при СД приведен
клинический случай:
Глубоко недоношенная девочка 21 недель гестации, 2-х суток жизни
от женщины 35 лет (национальная принадлежность - казашка), от 4-й
беременности (1-я и 2-я беременности завершились преждевременными
родами мертворожденным плодом; 3- медицинский аборт). При осмотре
(рис.28.):
учитывая
крайне
низкий
срок
гестации
и
национальные
особенности лицевой фенотип однозначно оценить сложно, однако
обращали на себя внимание макроглоссия, брахидактилия, а также
поперечные ладонные складки рук с обеих сторон и единственные
сгибательные складки мизинцев. По данным обследования выявлен ВПС –
перимембранозный дефект межжелудочковой перегородки. Особенности
фенотипа в сочетании с дерматоглифическими особенностями у ребенка с
врожденным пороком сердца позволили предположить синдромальную
форму ВПС и поставить диагноз: синдром Дауна, который был
82
подтвержден
цитогенетически
(кариотип
47,
ХХ,+21).
Выявление
хромосомной патологии у ребенка в данной семье имеет большое значение в
том числе для прогноза дальнейшего деторождения.
Рисунок 28. Глубоко недоношенная девочка 21 недели гестации с синдромом
Дауна. Стрелками указаны единственная сгибательная складка мизинца и
поперечная складка ладони.
83
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Актуальность
распространенностью
данной
работы
трисомии
21-й
продиктована
хромосомы
(1:1000)
высокой
и
все
увеличивающимся числом детей, воспитывающихся в семье с одной
стороны, и, с другой стороны, отсутствием знаний о состоянии здоровья этой
категории населения в нашей стране. Ориентировочно, ежегодно в России
рождается около 1,5 тысяч младенцев с СД. Согласно приказу МЗ РФ № 457
от 28.12.2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в
профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» в нашей
стране проводится пренатальный скрининг СД. Полученные за рубежом
результаты эффективности такого скрининга показали его низкое влияние на
число живорожденных с трисомией 21-й хромосомы [61]. Пренатальная
ультразвуковая диагностика тяжелых ВПР у плода ставит вопрос о
целесообразности пролонгировании беременности при ВПР плода. Таким
образом, пренатальная диагностика оказывает влияние на число рожденных
детей с СД имеющих тяжелые ВПР и на структуру ВПР при трисомии 21-й
хромосомы в целом.
Цель настоящего исследования: оптимизировать оказание медицинской
помощи детям с СД в России путем разработки критериев оценки состояния
здоровья детей с СД совместно с рекомендациями профилактического
наблюдения. Специализированные рекомендации медицинской помощи
должны
основываться на знаниях особенностей структуры соматической
патологии и еѐ диагностических и терапевтических подходов у таких детей.
На основе ранее полученных результатов зарубежных исследований
известно, что СД характеризуется низкими темпами физического развития, а
также широким спектром врожденных пороков развития и ассоциированных
с синдромом заболеваний. Была поставлена задача разработки методических
рекомендаций оценки физического развития, а также выявления структуры и
84
клинико-диагностических особенностей врожденной и ассоциированной с
синдромом патологии у детей с трисомией 21-йхромосомы в нашей стране.
Для решения поставленных задач было отобрано 514 детей (241 девочка и
273 мальчика) с цитогенетически верифицированной трисомией 21-й
хромосомы, воспитывающихся в семье. Возраст детей от 0 до 8 лет. Средний
возраст первичного обращения 12,2 месяцев. Длительность наблюдения в
среднем составила 4,5 года.
На основе уже известных о синдроме данных, разработан график
обследования. В отличие от существующих за рубежом рекомендаций
иммунологический
специфических
скрининг
антител
целиакии
класса
с
определением
аммуноглобулинов
А
к
уровней
тканевой
трансглютаминазе и эндомизию, а также скрининг атлано-аксиальной
нестабильности не удалось включить в график в связи с малой
информированностью специалистов первичного звена.
Для оценки физического развития детей с СД проведены динамические
измерения
антропометрических
показателей
массы,
длины
тела
и
окружности головы. Произведен расчет показателей по параметрическому
методу (сигмальному). Результаты изложены в таблицах 4,5. Нормограммы,
рассчитанные
по
непараметрическому
методу представлены
в
виде
перцентильные графиков в Приложении.
При анализе физического развития оказалось, что средняя масса и
длина детей с СД при рождении соответствовала значениям здоровых детей
(в сравнении с показателями ВОЗ) [146]. Масса девочек
составила
3,132±0,429 (M± ),мальчиков — 3,236±0,547 кг. Длина — 50,13±2,41 и
50,82±2,73 см, соответственно. Среднее значение окружности головы при
рождении у детей с СД также соответствовала среднему значению
окружности головы детей без СД. Однако темпы физического развития детей
с трисомией 21-й хромосомы были ниже и показатели массы и длины тела
этих детей к году соответствовали значениям ниже одного страндартного
85
отклонения показателей здоровых детей. При этом, индекс массы тела детей
с СД существенно не отличался от индекса массы тела здоровых детей.
Проведено сравнение темпов физического развития детей с СД в
России с темпами физического развития детей с СД в других странах: США
[28] и Португалии [44]. Указанные исследования были проведены с разницей
примерно в 10 лет. Оказалось, что темпы прибавки массы и длины тела детей
в нашем исследовании выше, чем в США и Португалии. Это обстоятельство
связано, во-первых, с совершенствованием за последние 20 лет медицинской
помощи детям, в том числе кардиохирургической, и, во-вторых, с расовоэтническими особенностями исследуемых популяций.
Таким образом, сделан вывод о том, что темпы физического развития
детей с СД снижены в сравнении со здоровыми детьми, а разработанные
автором нормограммы могут применяться в работе педиатра для оценки
физического развития детей с трисомией 21-й хромосомы.
Анализ
структуры
и
клинико-диагностических
особенностей
врожденных пороков развития и ассоциированных с синдромом заболеваний
у детей с трисомией 21-й хромосомы проводился на основе полученных
результатов обследования этих детей и динамического за ними наблюдения.
Согласно литературным данным, дети с СД имеют повышенный риск
врожденных пороков развития, таких как врожденные пороки сердца, в том
числе общий открытый атриовентрикулярный канал (ООАВК) и желудочнокишечного тракта, как например, атрезия 12-перстной кишки и болезнь
Гиршпрунга [72, 50].
В нашем исследовании 233 (45,33%) детей с СД не имели врожденных
пороков развития. В период с 1999 по 2008 годы среди рожденных с
трисомией 21-й хромосомы число рожденных без ВПР колеблется в пределах
32-56,25%, однако значимой тенденции к увеличению этого числа не
86
отмечается. Таким образом, отсутствие аномалий развития у плода при
проведении пренатальной ультразвуковой диагностики не может быть
критерием исключения у него СД.
Полученные нами результаты частоты сердечных аномалий у детей с
СД не противоречат уже известным в литературе. Около половины
новорожденных с трисомией 21-й хромосомы имеют патологию сердечнососудистой системы; врожденные пороки сердца диагностированы у 45,51 %
детей. Общий открытый атриовентрикулярный канал выявлен у 8,98% из
общего числа детей. Однако, в структуре ВПС у детей с трисомией 21-й
хромосомы самым частым пороком является не ООАВК, а септальный
дефект межпредсердной перегородки. Вероятно, это связано с пренатальным
выявлением ООАВК у плода с последующим прерыванием беременности.
Манифестация сердечной недостаточности у детей раннего возраста, в
отличие от детей старшего возраста, может протекать под маской других
состояний. Помимо классических симптомов, таких как тахикардия,
тахипноэ, цианоз кожи и слизистых, типичны вялое сосание, снижение
темпов физического и психомоторного развития. У детей с СД клинические
симптомы недостаточности кровообращения, такие как мышечная гипотония
и общая вялость с задержкой моторного и физического развития, могут
расцениваться как проявления самого синдрома. При возникновении
трудности вскармливания вплоть до полного отказа ребенка с СД от
кормлений необходимо правильно оценить этиологию этого состояния.
Раннее выявление и лечение недостаточности кровообращения имеет
принципиальное значение в выборе дальнейшей терапевтической тактики
коррекции нутритивного статуса ребенка, а также позволит избежать таких
ошибок, как например, необоснованный перевод ребенка на искусственные
смеси
в
борьбе
с
прогрессирующей
гипотрофией.
Формирующаяся
гипотрофия и возникновение нарушения белково-энергетического состояния
87
ребенка с ВПС может стать причиной отсрочки оперативного лечения порока
сердца и/или неблагоприятно повлиять на его исход.
Анализ клинико-диагностических особенностей ВПС у детей с СД
выявил влияние морфофункциональной незрелости (по нашим данным, она
встречается в 19 % случаев) на развитие гемодинамических нарушений у
детей с СД даже при небольших дефектах межпредсердной перегородки.
Оперативная кардиохирургическая помощь потребовалась 119 (51,52%)
детям с ВПС и ОАП.
Высокая распространенность ВПС у детей с СД указывает на
целесообразность осуществления раннего кардиологического обследования
всех новорожденных с трисомией 21-й хромосомы, которое включает в себя
помимо
осмотра и аускультации проведение эхокардиологического и
электрокардиологического исследования.
Врожденные пороки желудочно-кишечного тракта выявлены у 25
(4,86%) детей с СД, что не противоречит данным литературы (4-10%) [49],
при этом является относительно низким показателем. В структуре этих
пороков большую часть составляет атрезия 12-ти перстной кишки (как и в
проведенных ранее исследованиях), четверть из которых – мембрана
дуоденум. Второй по распространенности порок развития – атрезия ануса.
Далее,
по
частоте
встречаемости,
следует
болезнь
Гиршпрунга
и
пилоростеноз.
Диагностика некоторых пороков развития таких как кольцевидная
поджелудочная железа и болезнь Гиршпрунга вызывает трудности в виду
стертости клинических проявлений и требует детального обследования
ребенка с целю уточнения диагноза. Тактика терапевтического подхода для
лечения врожденных пороков желудочно-кишечного тракта стандартная.
Данное
исследование позволило определить распространенность
врожденных пороков мочевыделительной системы у детей с СД. Такие
аномалии как гипоплазия почек и мультикистоз выявлены у 6 (2,17%) детей
88
с трисомией 21-й хромосомы. Гидронефроз и пиелэктазия встречались у 51
ребенка, что составило 18,48% . Таким образом, расширение собирательной
системы почек встречается почти у каждого пятого ребенка с трисомией 21-й
хромосомы. Это обстоятельство должно учитываться
специалистами
пренатальной диагностики при консультировании беременных женщин и
расчете риска хромосомной патологии у плода. Другие ультразвуковые
находки, такие как дистопия почек, и др. выявлены у 30 (10,87%) детей с
трисомией 21-й хромосомы.
Патология со стороны половых органов встречалась достаточно часто:
крипторхизм отмечался у 50 (18,31%) мальчиков с СД, монорхизм – у 7
(2,82%), фимоз – также у 7 (2,82%) мальчиков. У одного ребенка была
обнаружена
аномалия
мочеиспускательного
канала
–
удвоение
мочеиспускательного канала.
Исследуя врожденные пороки других органов и систем у детей с СД,
оказалось,
что
скелетно-мышечные
нарушения
являются
весьма
характерными для таких детей.
Среди
врожденной
патологии
опорно-двигательного
аппарата
преобладала дисплазия тазобедренных суставов. Она отмечалась у 19 (3,7%)
детей с СД. Незрелость тазобедренных суставов встречалась у 7 (1,36%).
Врожденная косолапость диагностирована у 6 (1,17%), кривошея выявлена у
8 (1,56%) детей, у одного ребенка – врожденный вывих надколенника
(0,19%).
Врожденные
аномалии
кистей
и
стоп
в
виде
синдактилий,
полисиндактилий и полидактилий отмечались у 14 (2,72%) детей. В
некоторых случаях синдактилии являлись исключительно косметическим
дефектом,
в
некоторых
потребовалась
оперативная
коррекция
для
восстановления функции кисти, способствующей гармоничному развитию
мелкой моторики.
89
Знание структуры характерных врожденных пороков у детей с
трисомией 21-й хромосомы является необходимым и для врачей центров
пренатальной диагностики. Так, выявленная пиелэктазия у плода в сочетании
с другими ультразвуковыми находками и/или анамнестическими данными у
беременной должны быть внимательно оценены генетиком
для решения
вопроса о необходимости проведения неивазивного пренатального теста, а
также инвазивных диагностических процедур с целью уточнения диагноза и
исключения синдромальной патологии у плода.
Высокая распространенность врожденных пороков развития, а также
«стертый» характер их клинических проявлений у детей с СД показывает
целесообразность
раннего
тщательного
обследования
до
развития
необратимых изменений, способных негативно повлиять на сроки и исход
хирургической корреции этих пороков.
Помимо
врожденных
аномалий
развития
для
СД
характерны
ассоциированные заболевания, поздняя диагностика которых может привести
к возникновению вторичной задержки развития и свести к минимуму
эффективность проводимой педагогической помощи. К таким заболеваниям
относят заболевания щитовидной железы, нарушения слуха, зрения,
ортопедическую
патологию,
обусловленную
характерной
врожденной
дисплазией соединительной ткани и другие.
Патология щитовидной железы в проведенном исследовании была
обнаружена у 93 из 186 обследованных детей, что составило 50%. Это
значение не противоречит уже известным в литературе данным. Снижение
функции щитовидной железы, в том числе
субклинический гипотиреоз,
отмечалось у 84 (46,87 %) детей, а повышение – у 6 (3,23%). Чаще всего
заболевания были диагностирован у детей до года, что подтверждает
целесообразность раннего исследования уровня тиреоидных гормонов у
пациентов с трисомией 21-й хромосомы. Врожденный гипотиреоз установлен
90
у 31 ребенка с СД, что составило 16,67% из обследованных детей. У 4-х
детей с врожденным гипотиреозом неонатальный скрининг патологии не
выявил. Диагноз у этих детей был установлен путем прицельного
исследования их тиреоидного статуса. Данные результаты с учетом схожести
клинических проявлений СД и гипотиреоза, таких как макроглоссия и
мышечная
гипотония
указывают
на
необходимость
обязательного
обследования функции щитовидной железы у детей с СД.
Самую многочисленную группу составили дети с субклиническим
гипотиреозом, которых было 45 (51,6% среди заболевших и 24,19 % из
общего числа обследованных) детей. Большинство больных первого года
жизни с субклиничеким гипотиреозом получали низкие дозы тироксина под
контролем уровня гормонов. Поскольку эффективность лечения гипотиреоза
зависит от сроков установления диагноза и начала заместительной терапии,
проведенное исследование указывает на необходимость определения уровня
тиреоидных гормонов у всех детей с СД сразу после рождения независимо от
проводимого скрининга.
Таким образом, учитывая высокую частоту, а также сложность
установления гипотиреоза у детей с СД во избежание диагностических
ошибок, влекущих за собой развитие необратимых изменений целесообразно
регулярное ежегодное исследование тиреоидного статуса у всех детей с
трисомией 21-й хромосомы.
Целиакия была установлена у 1,36% детей.
Этот показатель
значительно ниже, известных в литературе (5-7%). Иммунологический
скрининг
целиакии
не
проводился.
ДНК-типирование
человеческого
лейкоцитарного антигена HLA-DQ2/DQ8 также не проводилось. Вероятно,
имела место гиподиагностика целиакии у детей с СД. Отсутствие скрининга
привело к гиподиагностике целиакии у исследуемых детей. Стертость
клинических проявлений глютеновой энтеропатии у детей с трисомией 21-й
91
хромосомы затрудняет диагностику ее на клиническом этапе. Таким образом,
проведение скрининга целиакии
в возрасте 2-х лет всем детям с СД с
определением уровня специфического Ig A к эндомизию, тканевой
трансглютаминазе и общего уровня Ig A в периферической крови весьма
обосновано. В случаях, когда общий уровень Ig A в крови ребенка снижен, и
оценить результаты уровня специфических антител не возможно, перед
проведением биопсии тонкой кишки возможно исследование буккального
эпителия для ДНК-типирования HLA-DQ2/DQ8.
Запорами страдали 35,4% исследуемых детей с СД. Как правило,
запоры отмечались с рождения и на протяжении первых 2-х лет жизни.
Хороший терапевтический эффект наблюдался при назначении адекватного
питьевого режима и препаратов лактулозы в возрастной дозировке. Диета,
богатая клетчаткой также оказывала благоприятный эффект у детей старше
7-8 месяцев. Стойкие запоры требовали исключения гипотиреоза и болезни
Гиршпрунга.
У 7 (7,45%) младенцев с СД выявлена лактазная недостаточность и у
большинства
имела
транзиторный
характер.
Вероятно,
ферментная
недостаточность была связана с морфофункциональной незрелостью этих
детей.
Средний возраст прорезывания зубов у детей с трисомией 21-й
хромосомы составил 10,1 ±3,4 месяцев. Позднее прорезывание негативно
сказывалось на сроках приучения детей к жеванию и глотанию твердой
пищи. Это обстоятельство также необходимо
учитывать при введении
прикорма твердой пищи в рацион ребенка.
У 190 (36,96%) детей с СД выявлено то или иное нарушение со
стороны опорно-двигательного аппарата. Возникновение и прогрессирование
ортопедической
патологии
связано
с
врожденной
дисплазией
92
соединительной ткани, обусловленной аномальным строением коллагена
вследствие наличия трех копий гена COL6A2.
Наиболее характерное нарушение при СД, по данным литературы с
частотой
10–30% - это атлантоаксиальная нестабильность. Однако, в
проведенном
исследовании
атлантоаксиальная
нестабильность
была
обнаружена только у 21 (4,09%) из общего числа детей. Рентгенологический
скрининг
этой
патологии
в
данном
исследовании
не
проводился.
Обследование назначалось только по показаниям. Вероятно, имеет место
гиподиагностика атлантоаксиальной нестабильности у исследуемых детей.
Полученные результаты
с учетом тяжести
возможных осложнений,
возникших при вывихе шейного отдела позвоночника подчеркивает
актуальность проведения скрининга нестабильности шейного отдела у всех
детей с СД в возрасте 4-х лет.
Анатомические особенности челюстно-лицевой области детей с СД
являются причиной затяжных воспалительных заболеваний ЛОР - органов у
этих пациентов. Частыми ринитами страдали 25 (10,89%) из обследованных
детей. Гипертрофия аденоидов отмечалась у 38 (7,39%) детей. Отиты
перенесли 32 (6,23%) ребенка.
Снижение слуха диагностировано у 27 (5,25%) детей с СД до 8-ми
летнего возраста. Этот показатель значительно ниже, известных в литературе
(38–78%). Также известно, что снижение слуха у большинства пациентов с
СД носит не врожденный характер, а появляется с возрастом. Возможно, изза возраста исследуемых детей (до 8 лет) частота глухоты, полученная в ходе
исследования, ниже литературной. Положительное влияние на выявление
тугоухости оказал проводимый неонатальный аудиологический скрининг.
Сенсо-невральная тугоухость диагностирована у 5 (18,52%) из
слабослышащих детей. У 2 (7,41%) - смешанная глухота, у 20 (74,07%) –
кондуктивная.
93
Врожденный стридор за счет мягкости хрящей гортани отмечался
почти у трети детей с СД (23,15%). У 3 (2,52%) из них была диагностирована
ларинго-трахеомаляция. Высокая распространенность стридора должна
учитываться анестезиологами, если ребенок нуждается в интубации трахеи в
родильном доме или в связи с хирургической коррекцией врожденного
порока в раннем возрасте. Эти дети требуют особого внимания в
постоперационном периоде после экстубации, в связи с повышенным риском
возникновения апноэ.
Клинические проявления обструктивного апноэ во сне у детей старше
2-х лет (храп во сне, сон в необычных положениях: на животе с подогнутыми
коленями, дневная сонливость) были обнаружены у 179 (34,82%) детей. Этот
показатель,
в
целом,
соответствует
литературным
данным.
Полисомниография была проведена только троим детям (0,58%) из общего
числа и у всех диагноз был подтвержден.
При
подозрении
на
обструктивное
апноэ
во
сне
проведение
полисомнографии, без условно, показано. Однако, это исследование
недоступно всем российским детям, особенно проживающим в небольших
отдаленных городах. При подозрении на обструктивное апноэ во сне,
необходимы обследование отоларинголога. Причиной апноэ может стать
гипртрофия
аденоидов
(предпочтительно
и
миндалин.
видеомониторинга)
Проводится
для
ЭЭГ-исследование
исключения
судорожного
синдрома. При наличии ожирения у ребенка показана консультация
эндокринолога с целью коррекции избыточной массы тела.
Особенности строения глаз в виде эпиканта, в том числе обратного,
связаны
с
особенностями
строения
носослезного
канала.
Стеноз
носослезного канала среди детей с трисомией 21-й хромосомы встречается
достаточно часто – у 329 (64,01%). При этом, зондирование проведено 29
94
(8,81%) детям и как правило с хорошим клиническим эффектом. Рецидив
отмечался только у 2 (6,9%) из зондированных детей.
Нарушения зрения также характерны для детей с СД. Врожденные
катаракты была диагностированы у 7 (1,36%) детей. Нистагм отмечался у 31
(6,03%), косоглазие встречалось у 90 (17,52%). Глазной альбинизм был
выявлен у одного из обследованных детей (0,19%). Частичная атрофия диска
зрительного нерва наблюдалась у 18 (3,51%) детей с СД. Ангиопатия
сетчатки – у 28 (5,45%), ретинопатия – у 7 (1,36%) из обследованных детей.
Нарушения рефракции весьма распространены (33,34%) и нередко
прогрессируют. Полученные данные не противоречат литературным (38–
80%) [111]. Гиперметропия выявлена у 14,01% детей с СД, миопия – у 6,42%,
астигматизм
–
у
10,7%,
преимущественно
гиперметропический,
анизометропия – у 1,17%, столько же составила амблиопия (1,17%).
Очевидно, что нарушение зрения может неблагоприятно отразиться на
развитии ребенка с СД и стать серьезным препятствием в овладении им
необходимыми навыками. Поздняя диагностика и отсутствие коррекции
нарушения зрения у детей с СД может свести к минимуму эффективность
занятий даже самых современных педагогических программ.
Дети с СД имеют сниженные показатели иммунитета и склонны к
частым и/или затяжным инфекциям. Среди обследованных детей на первом
месяце жизни инфекционные заболевания перенесли 133 (25,87%) ребенка.
При этом 10% из этих детей имели более одного очага инфекции. Сепсис в
неонатальном периоде перенесли 4 (0,78%) от общего числа детей.
Пневмонию – 89 (11,48%) от общего числа детей, и почти половина из них
(52,27%) – еще внутриутробно. В структуре очагов инфекции у детей
неонатального периода после пневмонии распространены коньюктивит (4332,33%) и омфалит (15 - 11,28%). Инфекции мочевыводящих путей (ИМВП)
встречались всего у 3 (2,26%) новорожденных. Другие инфекции, такие как
95
ринит, грибковый дерматит, отит встречались у 11 детей неонатального
периода и вместе составили 8,27%. В возрасте после года пневмонию
перенесли 145 (28,21%) детей с СД. Из них на фоне врожденного порока
сердца – 46 (31,72%) детей.
Оценить гематологические нарушения оказалось достаточно сложно.
Не представилось возможным выяснить распространенность лейкемоидной
реакции (транзиторная лейемия) у новорожденных с СД. Это связано с тем,
что клинический анализ крови в ранний неонатальный период детям с
трисомией
21-й
хромосомы
проводился
не
всегда.
Учитывая
прогностическую ценность выявления лейкемоидной реакции, возникшей в
неонатальный период у детей с СД целесообразно исследование крови всем
новорожденным с трисомией 21-й хромосомы.
Иммунологический статус также не исследовался рутинно, назначался
только по показаниям.
При клиническом исследовании крови диагностирована анемия у 46
(8,94%) детей. Стойкая лейкопения отмечалась у 35 (6,81%). При этом,
клинических проявлений в виде частых инфекций и/или инфекционных
постоперационных (коррекция ВПС) осложнений у этих детей не было.
Тромбоцитопения
отмечалась
у
10
(1,95%)
детей,
сопровождалась
петехиальной сыпью и носила идиопатический характер. Купировалась
самопроизвольно. У 3 (0,58%) детей диагностирована тромбоцитопатия. Дети
наблюдались
в
гематологическом
центре.
Острый
лейкоз
(миелопролиферативный) в исследуемой группе был выявлен у 7 (1,36%)
детей, который манифистровал до трех лет жизни. Анамнестических данных
о лейемоидной реакции у этих детей нет.
Аллергические проявления у детей с трисомией 21-й хромосомы
встречаются часто. Атопический дерматит выявлен у половины из
обследованный детей – у 50,78%. Полученные данные еще раз показывают
96
уже известную высокую распространенность аллергических проявлений
среди детей с СД.
Задержка психомоторного и речевого развития в разной степени
характерна для всех детей с СД. Были оценены темпы психомоторного и
речевого развития, а также сроки формирования моторных навыков у детей с
трисомией 21-й хромосомы, находящихся на воспитании в семье.
При оценке психомоторного развития детей с СД анализировались
факторы,
влияющие
на
темпы
развития,
в
том
числе
возможное
перинатальное поражение ЦНС. Асфиксию в родах средней степени тяжести
перенесли 115 (22,37%) детей. Тяжелую асфиксию – 4 (0,78%). Признаки
перинатального поражения центральной нервной системы отмечались у 200
(38,91%) детей и, в основном, в виде синдрома угнетения ЦНС (99,1% из
числа пораженных). Судорожный синдром в первые сутки жизни отмечался у
1,36%
детей.
По
результатам
проведенного
нейросонографического
исследования в неонатальном периоде признаки ишемического поражения
головного мозга отмечались у 86 (31,27%) детей.
Изменения при проведении нейросонографии детям неонатального
возраста были обнаружены у 86 детей, что составило 31,27%. В основном это
признаки ишемического поражения головного мозга в виде повышения
эхогенности перивентрикулярных зон (72 - 83,72%). Кровоизлияния
обнаружены - у 48 (55,81%), вентрикуломегалия - у 59 (68,60%),
перивентрикулярная лейкомаляция - у одного, наружная гидроцефалия - у 5,
другие изменения у 13, что составило 15,12%.
Количество детей, судорожный синдром у которых отмечался хотя бы
однократно,
включая
Симптоматическая
фебрильные
эпилепсия,
судороги,
синдром
Веста
составило
и
другие
25
(4,86%).
состояния,
потребовавшие назначения антиконвульсантов были выявлены у 11 (2,14%)
детей. Стереотипии отмечались у 5 (0,97%) детей. Электроэнцефалография
97
проводилась по показаниям и была выполнена 61 ребенку (11,87%).
Изменения были установлены у 44 детей (72,13% из обследованных детей) в
виде судорожных паттернов (17), диффузных изменений (11), задержки
формирования
коркового
ритма (13),
снижения
порога судорожной
активности (3).
Было проведено исследование динамики психомоторного развития у
детей с СД в периоды младенчества и раннего детства. В группу были
включены и дети с трисомией 21-й хромосомы, возраст первичного
обращения которых в Центр ранней помощи «Даунсайд Ап» составлял более
12
месяцев.
Частота
визитов
педагога
и
степень
оказания
специализированной педагогической помощи этим детям, а также отсутствие
или наличии ноотропной терапии нами не учитывались.
Ретроспективно были оценены сроки появления навыков у детей в
данной группе. Были рассчитаны медианы, а также самые ранние и самые
поздние сроки появления навыков. Полученные результаты представлены в
таблицах 9,10.
Анализируя данные в таблицах, можно обратить внимание на разброс
минимальных и максимальных значений. Например, дети с СД начинают
ходить в возрасте от 12 до 30 месяцев, а сидеть – в диапазоне от 6 до16
месяцев. Это говорит о высокой гетерогенности популяции детей с
трисомией 21-й хромосомы, в том числе за счет сопутсвующей соматической
патологии.
Особый интерес для клинициста в этой таблице представляет область
крайних максимальных значений, поскольку дети, имеющие показатели
развития, близкие к таковым, нуждаются в особом внимании со стороны
педиатра. В таких случаях нужно быть уверенными, что данный ребенок не
имеет заболеваний, препятствующих его развитию, таких как тугоухость или
гипотиреоз.
98
Для анализа дерматоглифики были получены отпечатки пальцев и
ладоней 107 детей с СД (45 девочек, 62 мальчика), 88 матерей и 36 отцов
детей с трисомией 21-й хромосомы. Учитывались отпечатки всех форм
трисомии (регулярной, транслокационной и мозаичной).
При анализе пальцевых рисунков детей с трисомией 21-й хромосомы в
сравнении
с
контрольной
группой
было
обнаружено
преобладание
ульнарных петель (р<0,05). При СД чаще встречалась радиальная петля на 2
пальце (р<0,05). Более распространены рисунки в области гипотенара, а
также единственный высокий осевой трирадиус ладони (р<0,01). Анализ
ладонной
дерматоглифики
выявил
повышенную
распространенность
поперечных складок ладоней би- и монолатерально, в сравнении с
контролем, а также диссоциации дермальной кожи (прерывистый рисунок
гребешков в виде коротких и часто искривленных сегментов, хаотично
составляющих узорные поля, вместо плавного хода более или менее
параллельных линий истинных узоров). У 15 (14,01%) детей с СД выявлена
единственная сгибательная складка мизинца. В контрольной группе этот
признак не был обнаружен ни в одном случае (см. табл.11).
При сравнении отпечатков пальцев матерей и отцов детей с СД с
контролем
существенных
различий
обнаружено
не
было.
Распространенность дуг в пальцевом фенотипе матерей детей с трисомией
21-й хромосомы в сравнении с контролем в проведенном исследовании не
выявлена (р=0,157).
Таким образом, выявленные дерматоглифические особенности, такие
как единственная сгибательная складка мизинца, преобладание ульнарных
петель в пальцевом фенотипе, поперечные складки ладоней, диссоциация
дермальной кожи, характерные для СД могут быть использованы с целью
улучшения диагностики синдрома у детей со «стертым» фенотипом и/или у
недоношенных
детей
с
еще
фенотипическими признаками.
не
сформированными
характерными
99
Проведенное
исследование
показывает
не
только
структуру
врожденных пороков развития и ассоциированных заболеваний у детей с СД,
а также выявляет особенности диагностики и лечения этих заболеваний у
детей
с
трисомией
21-й
хромосомы.
Разработанные
нормограммы
антропометрических показателей являются инструментом для оценки темпов
физического развития детей с СД. Показанные дефекты диагностики
целиакии
и
атлантоаксиальной
нестабильности
подтверждают
целесообразность скрининга этих заболеваний у детей с трисомией 21-й
хромосомы. Профилактика и ранняя диагностика стертых форм заболеваний
характерных для СД улучшит исход, а также сведет к минимуму вероятность
развития
необратимых
последствий
этих
заболеваний.
Предотвратит
развитие вторичной задержки развития детей с СД, обусловленной их
соматической
патологией.
Применение
рекомендаций
в
практике
участкового педиатра при профилактическом наблюдении за детьми с СД
улучшит качество оказания медицинской помощи таким детям. Повышение
уровня состояния соматического здоровья детей с трисомией 21-й
хромосомы улучшит качество жизни этих детей, а также даст возможность
их максимальной социальной адаптации в нашей стране.
100
ВЫВОДЫ
1.
Физическое развитие детей с СД характеризуется сниженными
темпами роста в сравнении с детьми без СД. Разработаны и представлены
таблицы и нормограммы антропометрических показателей российских детей
с трисомией 21-й хромосомы.
2.
45,33%
детей с СД, рождается без врожденных пороков
развития. Определена частота врожденных пороков развития у детей с СД:
врожденные пороки сердца диагностированы у 45,51% детей, в структуре
ВПС
наиболее
часто
(30,28%)
встречается
дефект
межпредсердной
перегородки и общий открытый атриовентрикулярный канал (23,95%);
врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта обнаружены у 4,86%, из
них около половины случаев (48%) составляет атрезия двенадцатиперстной
кишки, 16% - атрезия ануса, 8% - болезнь Гиршпрунга; аномалии почек
выявлены в 20,62% случаев.
3.
Частота
ассоциированных
с
СД
заболеваний
следующая:
патология щитовидной железы - 50%, целиакия - 1,36%, ортопедические
нарушения - 36,96 %, атлантоаксиальная нестабильность – 4,09%, снижение
слуха отмечается у 5,25%, нарушения рефракции – у 33,34%, клинические
проявления апноэ во сне - у 34,82%, лейкопения - у 6,81%, лейкоз - у 1,36%
детей с трисомией 21-й хромосомы. На основании полученных результатов
частоты, особенностей диагностики и течения
ассоциированных с СД
заболеваний разработан план специализированного профилактического
наблюдения.
4.
Комплекс
особенностей
дерматоглифики,
включающий
преобладание ульнарных петель, диссоциацию дермальной кожи, высокие
осевые
ладонные
трирадиусы,
единственную
сгибательную
складку
мизинцев, а также поперечные складки ладоней, является дополнительным
диагностическим маркером трисомии 21-й хромосомы у недоношенных
детей с еще несформированным характерным фенотипом и у детей со
стертыми фенотипическими признаками.
101
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
-При
подозрении
верифицируется
путем
у
новорожденного
исследования
синдрома
кариотипа
Дауна
с
диагноз
последующей
консультацией медицинского генетика. Заподозрить синдром у глубоко
недоношенного ребенка или у ребенка со «стертым» фенотипом может
помочь анализ его дерматоглифики.
- Оценку антропометрических показателей целесообразно проводить
ежемесячно
в
представленными
соответствии
в
с
приложении.
предложенными
Адекватность
нормограммами,
питания
необходимо
регулярно определять по объему, основным нутриентам и калориям.
Предпочтительно грудное вскармливание детей до года.
Предложен следующий график обследования детей (табл.12):
В возрасте до 1 месяца провести:
-Клинический
анализ
крови
(для
исключения
полицитемии,
тромбоцитопении и миелопролиферативных изменений) и анализ мочи.
- ЭКГ, ЭХОКГ. При выявлении ВПС показана консультация
кардиохирурга.
- Определить уровень тиреоидных гормонов в крови.
- Ультразвуковое исследования брюшной полости и почек для
исключения врожденных аномалий внутренних органов.
- Ультразвуковое исследование тазобедренных суставов.
- Нейросонографичексое исследование.
- Консультация специалистов: офтальмолога, невролога, ортопеда, а
при необходимости и других специалистов.
Осуществлять регулярное (не реже 1 раза в год) наблюдение окулиста,
невролога, ортопеда, ЛОР, генетика и других специалистов по показаниям.
-Исследовать слух в возрасте 6-12 месяцев, в последующем – ежегодно,
при необходимости - чаще.
102
-Скрининг целиакии с определением в периферической крови уровня
специфического Ig A к эндомизию, тканевой трансглютаминазе и общего
уровня Ig A показан всем детям с СД в возрасте 2 лет*.
-Полисомнография проводится по показаниям с 3-4-х лет**.
-Всем детям с СД в возрасте 4-х лет показано рентгенологическое
исследование
шейного
отдела
позвоночника
для
исключения
атлантоаксиальной нестабильности.
-Электроэнцефалография проводится по показаниям и/или перед
проведением анестезиологического пособия.
Таблица 12.
График специализированного обследования детей с синдромом Дауна.
Исследование
кариотип/генетик
Кардиология: ЭКГ, ЭхоКГ
Аудиологическое
исследование
Тиреоидные гормоны крови
НСГ
Невролог
Окулист
Ортопед
ЛОР
УЗИ т/бедренных суставов
Стоматолог
Скрининг целиакии*
Возраст в
годах
0 до 1
месяца
кариотип
6м
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4 от 5 до8
скрининг
Рентегограмма шеи
(нестабильность)
Полисомнография**
Развитие, ранняя помощь
Инструкция: В пустые клетки вписывается дата исследования.
103
ЛИТЕРАТУРА
1. Гузеев Г. Г. Эффективность генетического консультирования.Москва. 2005.- С. 22–32.
2. Задко Т. И. Синдром Дауна в сочетании с полной формой
атриовентрикулярной коммуникации: актуальность, диагностика,
сопутствующая патология, анатомия, особенности естественного
течения, результаты хирургического лечения
// Детские болезни
сердца и сосудов. – 2005. – № 6. – С. 10–18.
3. Кеннет Л. Джонс. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту.
Атлаc-справочник. Перевод с английского. - М., «Практика», 2011.С. 855-858.
4. Котлукова Н.П., О. И. Артеменко, М. П. Давыдова, О. Н. Ильина, Л.
А. Курбатова Роль окислительного стресса и антиоксидантной
системы в патогенезе врожденных пороков сердца / Н. П. //
Педиатрия. – 2009. – Т. 87, № 1. – С. 24–28.
5. Лаутеслагер П. Двигательное развитие детей раннего возраста с
синдромом Дауна. -М. :Монолит. 2003.- 356 с.
6. Современные подходы к болезни Дауна /Под ред.
Д.Лейна,
Б.Стрэтфорда: Перевод с англ. /Под редакцией М.Г.Блюминой.М.:Педагогика, 1991. – 336с.:ил.
7. Чубарова А. И. Лактулоза в диагностике и лечении функциональных
запоров у детей раннего возраста // Вопросы современной педиатрии.
- 2004. - Т. 3, № 4.- С. 100–104.
8. Шабалов Н.П. Педиатрия.- Санкт-Петербург: СпецЛит, 2003.-С. 3757.
9. American Academy of Pediatrics. Committee on Sports Medicine and
Fitness . Atlantoaxial
instability
in
Down
syndrome:
subject
review. Pediatrics. - 1995.-р.151–153
10.Annerén G., Tuvemo T, Carlsson-Skwirut C. et al. Growth hormone
104
treatment in young children with Down’s syndrome: effects on growth and
psychomotor development// Arch. Dis. Child.- 1999 -80.-р. 334-338.
11.Antonarakis S. E. Human chromosome 21: genome mapping and
exploration circa 1993// Trends Genet. 1993.-( 9) - р.142-148,
12.Barnet A.B., Weiss I.P., Aysun S., Bernardo E.B., Saumweger R.W.,
Hines A . Hearing loss in infants with Down's syndrome. Paediatric
Research.-1988.- р. 289.
13.Barreca A., Rasore-Quartino A., Acutis M.S.:Assessment of growth
hormone insulin like growth factor-I axis in Downs syndrome// Journal of
Endocrinological Investigation. -1994 -(17)- р. 431-436.
14.Bennet G.C., Rang M., Roye D.P., Aprin H. Dislocation of the hip in
trisomy 21// J Bone Joint Surg Br. -1982-64(3) – р.289-294.
15.Bennett K.E., Haggard M.P. Behaviour and cognitive outcomes from
middle ear disease // Arch.Dis.Child. -1999.- (80)- р.28-35.
16.Bloemers B.L.P., van Furth A.M., Weijerman M.E. et al Highincidence of
recurrent wheeze in children with Down syndrome with and without
previous respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection//
PediatrInfect Dis J.-2012.- (29)- р.39–42
17.Bower C.M., Richmond D. Tonsillectomy and adenoidectomy in patients
with
Down
syndrome//
International
journal
of
pediatric
otorhinolaryngology. – 1995 - 33(2) – р.141-148.
18.Caird M.S., Wills B.P., Dormans J.P. Down syndrome in children: the role
of the orthopaedic surgeon// J Am Acad Orthop Surg -2006.–(14) - р.610–
619
19.Caputo A.R., Wagner R.S., Reynolds D.R., Guo S., Goel A.K.Down
syndrome. Clinical reviewof ocular features // Clinical Paediatrics. -1989.
-28- р.355-358.
20.Casey A.T., O’Brien M., Kumar V., Hayward R.D., Crockard H.A. Don't
twist my child’s head off: iatrogenic cervical dislocation. //BMJ.- 1995- р.
105
1212-1213.
21.Catalano R.A. Down syndrome // Survey of Ophthalmology.- 1990.- (34) р.385-398
22.Cerqueira R.M., Rocha C.M., Fernandes C.D., Correia M.R. Celiac
disease in Portuguese children and adults with Down syndrome// Eur J
Gastroenterol Hepatol.- 2010 - 22(7) - р. 868-871.
23.Champion M.D., Hawley R.S. Playing for half the deck: the molecular
biology of meiosis// Nat Cell Biol. -2002.- 4- р.50–56.
24.Chumlea W.C., Cronk C.E. Overweight among children with Trisomy
21//J. Ment Defic Res.- 1981 – 254-259.
25.Cremers M.J.G., Bol E., de Roos .F, van Gijn J. Risk of sports activities in
children with Down's syndrome and atlantoaxial instability// Lancet. 1993.-342-р.511-514.
26.Cremers M.J.G., Ramos L., Bol E., van. Gijn J. Radiological assessment of
the atlantoaxial distance in Down's syndrome// Archives of Disease in
Childhood.- 1993.- 69- р.347-350.
27.Cremers M.J.G., van der Tweel I., Boersma B., et al. Growth curves of
Dutch children with Down’s syndrome// J Intellect Dis Res -1996.-40р.412–20.
28.Cronk C., Crocker A.C., Pueschel S.M. et al:Growth charts for children
with Down syndrome: 1 month to 18 years of age// Paediatrics.- 1988 –
81- р.102-110.
29.Cullen S.,Ward O.C., Duff D., Denham B. Congenital heart disease in
Down's syndrome:Is there a need for a formal screening programme? //
Ir.J.Med.SC.- 1990.- р. 159-168.
30.Cunnif C., Frias J.L., Kaye C. et al. Health supervision for children with
Down syndrome. American Academy of Pediatrics. Pediatrics.-2001. 107:442–449.
31.Cunningham C., McArthur K. Hearing loss and treatment in young
106
Down’s syndrome children// Child: care health and development.- 19817- р.357-374.
32.Dahle A.J., McCollister F.P. Hearing and otologic disorders in children
with Down syndrome //American Journal of Mental Deficiency.-1986.- 90
(6)- р. 636-642.
33.Davidson R.G. Atlantoaxial Instability in Individuals With Down
Syndrome: A Fresh Look at the Evidence // Pediatrics.- 1988.- 81- р. 857865.
34.Davies B. Auditory Disorders in Down’s Syndrome// Scan Audiol Suppl 1988.-30- р.65-68.
35.de Miguel-Diez J., Villa-Asensi J.R., Alvarez-Sala J.L. Prevalence of
sleep-disordered breathing in children with Down syndrome// Sleep. 2003- 26(8) – р.1006-1009.
36.Delabar, J. M., Theophile, D., Rahmani, Z., Chettouh, Z., Blouin, J. L.,
Prieur, M., Noel, B., Sinet, P. M. Molecular mapping of twenty-four
features of Down syndrome on chromosome 21//Europ. J. Hum. Genet. –
1993-1- р.114-124,.
37.Delhanty J.D. Mechanisms of aneuploidy induction in human oogenesis
and early embryogenesis// Cytogenet Genome Res.- 2005- 111- р.237–
244.
38.Dey A., Bhowmik K., Chatterjee A., Chakrabarty P.B., Sinha S.,
Mukhopadhyay K. Down Syndrome Related Muscle Hypotonia:
Association with COL6A3 Functional SNP rs2270669// Frontiers in
genetics. -2013 - р.4:57
39.Diamond L.S., Lynne D., Sigman B. Orthopedic disorders in patients with
Down's syndrome. The orthopaedic clinics of North America.-1981- 12(1)
–р. 57-71.
40.Down J. L. H. Observations on an ethnic classification of idiots. London
Hosp. Clin. Lect. Rep. 3.- 1866 – р.259–262.
107
41.Karlsson B J. Gustafsson, G. Hedov, S-A Ivarsson, G. Annerén.Thyroid
dysfunction in Down’s syndrome: relation to age and thyroid
autoimmunity//Arch Dis Child- 1998- 79- р.242–245.
42.Fawzi Elhami Ali, Mahmoud A. Al-Bustan,Waleed A. Al-Busairi, Fatema
A. Al-MullaEmad Y. Esbaita. Cervical spine abnormalities associated with
Down syndrome. International Orthopaedics. -2006 - 30(4)- р. 284–289.
43.Fenton T. A. New growth chart for preterm babies: Babson and Benda's
chart updated with recent data and a new format //BMC Pediatrics.2003.- р. 3-13.
44.Fernandes A. et al. Characterization of the somatic evolution of
Portuguese children with Trisomy 21- Preliminary results// Down
syndrome Reseach and Practice.- 2001.- 6(3)-р. 134-138.
45.Ferreira C.T., Leite J.C., Taniguchi A., Vieira S.M., Pereira-Lima J., da
Silveira T.R. Immunogenicity and safety of an inactivated hepatitis A
vaccine in children with Down syndrome// J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004 .- 39(4).-р. 337-40.
46.Fogl T. Using dermstoglyphics from Doun syndrome and class
populations to study the genetics of complex trait. -2004-р. 129-150.
47.Fong C. T., Brodeur
epidemiology,
genetics,
G. M. Down's syndrome and leukemia:
cytogenetics
and
mechanisms
of
leukemogenesis// Cancer Genet. Cytogenet. -1987.-28- р.55-76.
48.Fort P., Lifshitz F., Bellisario R., et al . Abnormalities of thyroid function
in infants with Down syndrome// J Pediatr.-1984.- 104- р. 545-549.
49.Freeman S.B., Torfs C.A., Romitti M.H. et al. Congenital gastrointestinal
defects in Down syndrome: a report from the Atlanta and National Down
Syndrome Projects// Clin Genet.-2009.- 75- р.180–184.
50.Frid C., Drott P., Lundell B., Rasmussen F., Anneren G . Mortality in
Down’s
syndrome
in
relation
to
J.Int.Disab.Res.- 1999- 43(3)- р.234-241.
congenital
malformations.//
108
51.Fudge J.C. Jr, Li S., Jaggers J., O'Brien S.M., Peterson E.D., Jacobs J.P.,
Welke K.F., Jacobs M.L., Li J.S., Pasquali S.K. Congenital heart surgery
outcomes in Down syndrome: analysis of a national clinical database//
Pediatrics. 2010.-126(2)р.315-322.
52.Fuentes, J. J., Pritchard M. A., Planas, A. M., Bosch A., Ferrer I., Estivill
X. A new human gene from the Down syndrome critical region encodes a
proline-rich protein highly expressed in fetal brain and heart// Hum.
Molec. Genet.-1995.- 4 –р. 1935-1944.
53.George E.K., Mearin M.L., Bouquet J., von Blomberg B.M.E. et al . High
frequency of coeliac// Arch Dis Child.-1996-р.135-142.
54.Gibson P.A., Newton R.W., Selby K. et al. Longitudinal study of thyroid
function in Down’s syndrome in the first two decades// Arch Dis Child.2005.- 9- р.575–578.
55.Hankinson T.C., Anderson R.C. Craniovertebral junctionabnormalities in
Down syndrome// Neurosurgery.-2010.- 66-р.32–38.
56.Hassold T, Hunt P. To err (meiotically) is human: the genesis of human
aneuploidy //Nat Rev Genet – 2001.-2-р.280–291.
57.Henry E., Walker D., Wiedmeier S.E., Christensen R.D. Hematological
abnormalities during the first week of life among neonates with Down
syndrome: data from a multihospital healthcare system// Am J Med Genet
.- 2007.- 143(1)- р.42-50.
58.Hestnes A., Sands T., Fostad K. Ocular findings in Down syndrome//
Journal of Mental Deficiency.-1991.- 35- р.194-203.
59.Hiles D.A., Hoyme S.H., McFarlane F. Down’s syndrome and strabismus//
American Orthoptic Journal. – 1974-24-р.63-68.
60.Hook
E. G. Epidemiology of
Down syndrome.In: Pueschel, S. M.;
Rynders, J. E. : Down Syndrome. Advances in Biomedicine and the
Behavioral Sciences. Cambridge: Ware Press (pub.)- 1982.- P. 11.
61.Irving C., Basu A., Richmond S. et al. Twenty-year trends in prevalence
109
and survival of Down syndrome// Eur J Hum Genet.- 2008.-16- р.1336–
1340.
62.Jacobs I.N., Gray R.F., Todd N.W. Upper airway obstruction in children
with Down syndrome// Archives of otolaryngology- head and neck
surgery. – 1996.- 122(9) – р.45-50.
63.Jannot A.S., Pelet A., Henrion-Caude A., Chaoui A., Masse-Morel M.,
Arnold S., Sanlaville D., Ceccherini I., Borrego S., Hofstra R.M., Munnich
A., Bondurand N., Chakravarti A., Clerget-Darpoux F., Amiel J., Lyonnet
S. Chromosome 21 Scan in Down Syndrome Reveals DSCAM as a
Predisposing Locus in Hirschsprung Disease// PLoS One. [электронный
ресурс
PubMed]
-2013.-
6;8(5):e62519
doi:
10.1371/journal.pone.0062519.
64.Jansson J., Johansson C. Down syndrome and celiac disease// J.Ped.
Gastroenterology-1995.- р.556-559.
65.John J.E., Cook A.R. Hyperthyroidism in patients with Mongolism// J Clin
Endocrinol. -1962.-22- р.665-668.
66.Kaplan D. J., Fleshman J.K., Bender T.R., Baum C., Clark P.S. Long term
effects of otitismedia. A ten year cohort of Alaskan Eskimo Children//
Pediatrics.- 1973.-52-р.577-585.
67.Karlsson B., Gustafsson J., Hedov G., Ivarsson S.A, Anneren G .Thyroid
dysfunction in Down’s syndrome: relation to age and thyroid
autoimmunity.// Arch. Dis Childhood.-1998.-79-р. 242-245.
68.Keiser H., Montague J., Wold D., Maune S., Pattison D. Hearing loss of
Down's syndrome adults.// Amer.J.Ment. Deficiency. -1981-85-р.467-472.
69.Korenberg J. R., Chen X.-N., Schipper R., Sun Z., Gonsky R., Gerwehr
S., Carpenter N., Daumer C., Dignan P., Disteche C., Graham J. M., Jr.
Hugdins, L. McGillivray, B.Miyazaki, K. Ogasawara, N. Park J. P., Pagon
R., Pueschel S., Sack G., Say B., Schuffenhauer S., Soukup S., Yamanaka
T. Down syndrome phenotypes: the consequences of chromosomal
110
imbalance// Proc. Nat. Acad. Sci. – 1994-91 – р. 4997-5001.
70.Korenberg J., Kawashima H., Pulst
S., Ikeuchi
T., Ogasawara
N.,
Yamamoto K., Schonberg S., Kojis T., Allen L., Magenis E., Ikawa H.,
Taniguchi N., Epstein C. Molecular definition of the region of
chromosome 21 that causes features of the Down syndrome phenotype//
Am. J. Hum. Genet. – 1990.-47- р.236-246.
71.Kowalczyk K., Pukajło K., Malczewska A., Król-Chwastek A., Barg E.L.
Тhyroxine therapy and growth processes in children with Down
syndrome// Advances in clinical and experimental medicin: official organ
Wroclaw Medical University. -2013. - 22(1) –р. 85-92.
72.Kucik J.E., Shin M., Siffel C., Marengo L., Correa A. Congenital Anomaly
Multistate Prevalence and Survival Collaborative.Trends in survival
among children with Down syndrome in 10 regions of the United States//
Pediatrics. – 2013.- 131(1)- р27-36.
73.Kupferman J.C., Druschel C.M., Kupchik G.S. Increased prevalence of
renal urinary tract anomalies in children with Down syndrome// Pediatrics.
-2009.- 124-р.615–621.
74.Laughlin G.M.,Wynne J., Victoria B.E . Sleep apnea as a possible cause of
pulmonary hypertension in Down syndrome.// Journal of Pediatrics.-198198-р.435-437
75.Lemperle G &Radu D. Facial plastic surgery in children with Down's
syndrome// Plastic and ReconstrSurg. – 1980.-66- р.337-342.
76.Libb JW, et al . Hearing disorder and cognitive function of individuals
with Down syndrome.// Am. J of Mental Deficiency.-1985.-90-р. 353-356.
77.Licastro F., Chiricolo M., Mocchegiani E., Fabris N., Zannoti M.,
Beltrandi E., Mancini R., Parente R., Arena G., Masi M. Oral zinc
supplementation in Down's syndrome subjects decreased infections and
normalized some humoral and cellular immune parameters// J Intellect
Disabil Res. - 1994 -38 ( Pt 2)-р.149-162.
111
78.Lingam S,
Newton R. Right
from
the
start.
Paediatric
practice
guidelines. Edinburgh: British Paediatric Association; 1996;
79.Look, A. T. A leukemogenic twist for GATA1. Nature Genet. 32: 83-84,
2002. [PubMed: 12172549, related citations] [Full Text: Nature Publishing
Group]
80.Loudon M. M, Day RE, Duke EMC .Thyroid dysfunction in Down's
syndrome.// Archives of Disease in Childhood.-1985- 60-р.1149-1151.
81.Lyle, R., Bena, F., Gagos, S., Gehrig, C., Lopez, G., Schinzel, A.,
Lespinasse, J., Bottani, A., Dahoun, S., Taine, L., Doco-Fenzy, M.,
Cornillet-Lefebvre, P., and 16 others. Genotype-phenotype correlations in
Down syndrome identified by array CGH in 30 cases of partial trisomy
and partial monosomy chromosome 21// Europ. J. Hum. Genet. – 2009.17- р.454-466.
82.Mannan S. E., Ejaz Y., Hossain J. Prevalence of positive skinprick test
results in children with Down syndrome: a case control study// Ann
Allergy Asthma Immunol.2009.- 102- р. 2005–2009
83.Marcus C.L., Keens T.G., Bautista D.B., von Pechmann W.S., Ward S.L.
Obstructive sleep apnea in children with Down syndrome// Pediatrics.1991 - 88(1)- р.132-139.
84.Margar-Bacal F. et al. Speech intelligibility after partial glossectomy in
children with Down's syndrome// Plastic and Reconstr Surg.-1987.- 79р. 44-47.
85.Matsuyama N., Ito Y. The frequency of fingerprint type in parents of
children with Trisomy 21 in Japan// Journal of Physiological
Anthropology. -2006.- 25(1)- р.15-21.
86.Mc Cormick M., Schinzel A., Petersen M., Stetten G., Driscoll D., Cantu
E., Tranebjaerg L., Mikkelsen M., Watkins P., Antonarakis S. Molecular
genetic approach to the characterization of the Down syndrome region of
chromosome 21// Genomics.-1989.- 5 –р.325-331.
112
87.Mc Elhinney D.B., Straka M., Goldmuntz E., Zackai E.H. Correlation
between abnormal cardiac physical examination and echocardiographic
findings in neonates with Down syndrome// Am J Med Genet. – 2002.113(3)- р.238-241.
88.Mikkelsen M. Down's syndrome cytogenetic epidemiology. Hereditas.
1977.-86р. 45-59. [электронный ресурс PubMed: 143464, related
citations]
89.Milbrandt T.A., Johnston C.E. Down syndrome and scoliosis: a review of
a 50-year experience at one institution// Spine.- 2005.- 30(18)-р.20512055.
90.Miller M., Cosgriff J.M. Hematologic abnormalities in newborns with
Down’s syndrome// Journal of Medical Genetics.- 1973- 1-р. 173-179.
91.Mundschau, G., Gurbuxani, S., Gamis, A. S., Greene, M. E., Arceci, R. J.,
Crispino, J. D. Mutagenesis of GATA1 is an initiating event in Down
syndrome
leukemogenesis. Blood
101:
4298-4300,
2003. [PubMed: 12560215, related citations] [Full Text: HighWire Press]
92.Nakamura A., Hattori M., Sakaki Y. Isolation of a novel human gene from
the Down syndrome critical region of chromosome 21q22.2// J. Biochem.1997.- 122-р. 872-877.
93.Newton R.
W,
syndrome. In: David TJ
Newton J.
A. Management
editors. Recent
advances
of
in
Down's
paediatrics.
Edinburgh: Churchill Livingstone.- 1992.-p. 21–35
94.Olbrisch R.R. Plastic and aesthetic surgery on children with Down's
syndrome// Aesth Plast Surg.- 1985.- 9-р.241-248.
95.Parsons C.L.et al. Effect of tongue reduction on articulation in children
with Down syndrome// Amer J Mental Defic.-1987.- 91- р.328-332.
96.Penrose L. S.The relative effects of paternal and maternal age in
mongolism// Journal Genetics. – 1933.- 27-р. 219.
97.Petersen M. B., Adelsberger P. A., Schinzel A. A., Binkert F., Hinkel G.
113
K., Antonarakis S. E. Down syndrome due to de novo Robertsonian
translocation t14;21: DNA polymorphism analysis suggests that the origin
of the extra 21q is maternal// Am. J. Hum. Genet.-1991.- 49- р. 529-536.
98.Piro E, Pennino C, Cammarata M, et al. Growth charts of Down syndrome
children in Sicily: evaluation of 382 children 0–14 years of age// Am J
Med Genet Suppl.- 1990.- 7- р.66–70.
99.Prasher V.P . Overweight and obesity amongst Down’s syndrome adults //
J. Intellectual Disability Res. -1995-(3) р.437-441.
100. Pueschel S.M. Clinical aspects of Down syndrome from infancy to
adulthood// Issues Law Med. -1989.- 5(1)- р.87-99.
101. Pueschel S.M., Schola F.H. Atlantoaxial instability in individuals with
Down syndrome: epidemiologic, radiographic and clinical studies//
Pediatrics.- 1987.- 80- р. 555-560.
102. Pueschel S.M., Scola F.H. Atlantoaxial instability in individuals with
Down syndrome: epidemiologic, radiographic, and clinical studies//
Pediatrics. -1987- 80(4)- р.555-560.
103. Pueschel S.M., Scola F.H., Perry C.D., Pezzullo J.C. Atlanto-axial
instability in children with Down syndrome// Pediatric Radiology.- 1981.10(3)-р.129-132.
104. Pueschel S.M., Scola F.H., Pezzullo J.C. A longitudinal study of
atlantodens relationships in asymptomatic individuals with Down
syndrome// Paediatrics.- 1992.- 89 - р. 1194-1198.
105. Pueschel S.M.,
Anneren G.,
Durlach R.,
Flores J.,
Sustrova M.,
Verma I.C.. Guidelines for optimal medical care of persons with Down
syndrome // Acta Paediatr. -1995-84- р.823–827.
106. Quinn M.W. Down's syndrome and hypothyroidism // Ir J Med Sci.1980.- 149- р. 19-22.
107. Rajangam S., Janakiram S., Thomas I.M. Dermatoglyphics in Down's
syndrome// Journal of the Indian Medical Association. -1995.- 93(1)-р.
114
10-3.
108. Ranke M.B. Disease specific growth charts, do we need them?//
ActaPaediatr Scand Suppl.- 1989.- 356- р.17–25.
109. Rex A. P., Preus M. A diagnostic index for Down syndrome// J.
Pediatr.-1982.- 100- р. 903-906. [PubMed: 6211531, related citations]
110. Roizen N.J., Patterson D.
Down’s syndrome// Lancet.-2003.-361-
р.1281–1289.
111. Roizen N.J., Mets M.B., Blondis T.A . Ophthalmic Disorders in
Children with Down Syndrome // Developmental Medicine and Child
Neurology.-1994 – 36- р.594-600.
112. Sare Z., Ruvalcaba R.H.A., Kelley V.C. Prevalence of thyroid disorders
in Down syndrome // Clin Genetics.- 1978.- 14- р. 154-158.
113. Selikowitz M. A five-year longitudinal study of thyroid function in
children with Down syndrome // Dev. Med. Child Neurol.-1993.- 35р.396-401.
114. Shaw C.K., Thapalial A., Nanda S., Shaw P. Thyroid dysfunction in
Down syndrome// Kathmandu Univ Med J (KUMJ). -2006.- 4(2)- р.182186.
115. Shaw E.D., Beals R.K. The hip joint in Down's syndrome. A study of
its structure and associated disease// Clinical orthopedics and related
research. -1992. -278- р.101-107.
116. Spender Q., Stein A., Dennis J., Reilly S., Percy E., Cave D. An
exploration of feeding difficulties in children with Down syndrome //Dev
Med Child Neurol. -1996-38- р.681–694.
117. Stafstrom C.E, Konkol R.J. Infantile spasms in children with Down
syndrome// Developmental medicine and child neurolody. -1994.- 36(7)р.576-585.
118. Stafstrom C.E. Epilepsy in Down syndrome: clinical aspects and
possible mechanisms// American journal of mental retardation. -1993.- 98-
115
р.12-26.
119. Stebbens V.A., Samuels M.P., Southall D.P., Dennis J., Croft C.B.
Sleep related upper airway obstruction in a cohort with Down's syndrome.
//Arch
Dis Child. -1991- 66- р. 1333–1338.
120. Stephen E., Dickson J., Kindley A.D. et al. Surveillance of vision and
ocular disorders in children with Down syndrome// Dev Med Child
Neurol.-2007.- 49- р.513–515.
121. Styles M.E., Cole T.J., Preece M.A., Dennis J. New cross sectional
stature, weight and headcircumference references for Down’s syndrome in
the UK and Republic of Ireland.//Arch Dis Child.- 2002-87- р. 104-108.
122. Susan N. Van Cleve, William I. Cohen, M.D.Part I: Clinical Practice
Guidelines with Down Syndrome from sirth to 12 years// Journal of
Pediatric Health Care. -2006.-р.47-54.
123. Suzanne B. Cassidy, M.D. Judith E. Allanson, M.D. Management of
genetic Syndromes. 2-nd ed. -2005– P. 191–210.
124. Swigonski N.L., Kuhlenschmidt H.L., Bull M.J., Corkins M.R., Downs
S.M. Screening for celiac disease in asymptomatic children with Down
syndrome: cost-effectiveness of preventing lymphoma// Pediatrics. -2006
.-118(2)- р.594-602.
125. Takahashi H., Bordy M.D., Sharma V., Grunt J.A. Hyperthyroidism in
patients with Down's syndrome.//Clinical paediatrics.-1979- 18- р.273 275.
126. Tandon, R., Edwards, J. E. Cardiac malformations associated with
Down's syndrome.// Circulation .-1673-47-р. 1349-1355.
127. Thuline H. C., Pueschel S. M. Cytogenetics in Down syndrome. In:
Pueschel S. M.; Rynders J. E. : Down Syndrome. Advances in
Biomedicine and the Behavioral Sciences. Cambridge: Ware Press (pub.).1982.- р. 133.
128. Torrado C., Bastion W., Wisniewski K.E., Castells S . Treatment of
116
children with Down’s syndrome and growth retardation with recombinant
human growth hormone //J Pediatr.-1991.- 119 (3)- р.478-83
129. Traboulsi E.I., Levine E., Mets M.B., Parelhof
E.S., O’Neill J.F.,
Gaasterland DE .Infantile glaucoma in Down’s syndrome (trisomy 21)//
American Journal of Ophthalmology.-1982.- 105- р. 389-394.
130. Tubman T.R.J., Shields M.D., Craig B.G., Mullholland H.C., Nevin
N.C. Congenital heart disease in Down's syndrome: two year prospective
early screening study// BMJ. -1991-302-р.1425–1427.
131. Unachak K., Tanpaiboon P., Yupada Pongprot Y. et al. Thyroid
functions in children with Down’s syndrome// J Med Assoc Thai.- 2008.91- р.56–61.
132. Van Trotsenburg A.S., Vulsma T., van Rozenburg-Marres S.L., van
Baar A.L., Ridder J.C., Heymans H.S., Tijssen J.G., de Vijlder J.J. The
effect of thyroxine treatment started in the neonatal period on development
and growth of two-year-old Down syndrome children: a randomized
clinical trial// J Clin Endocrinol Metab. -2005.-90(6)- р.3304-11.
133. vanWouwe J.P., Siderius E.J., Borstlap R. et al. Optimalmedical care
for children with Down syndrome and their parents // Ned Tijdschr
Geneeskd.-2001.- 145.- р.1617–1621.
134. Vidal-Taboada J. M., Sanz S., Egeo A., Scartezzini P., Oliva R.
Identification and characterization of a new gene from human
chromosome 21 between markers D21S343 and D21S268 encoding a
leucine-rich protein // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1998.-250-р.
547-554.
135. Vis J.C., Duffels M.G.J., Winter M.M. et al. Down syndrome: a
cardiovascular perspective // J Intellect Disabil Res.-2009.- 53- р.419–425.
136. Wechsler J., Greene, M., McDevitt M. A., Anastasi, J., Karp J. E., Le
Beau M. M., Crispino
J. D. Acquired mutations in GATA1 in the
megakaryoblastic leukemia of Down syndrome// Nature Genet.- 2002.-
117
32-
р.148-152,
2002. [PubMed: 12172547, related
citations]
[Full
Text:Nature Publishing Group]
137. Weijerman M.E., van Furth A.M., Vonk Noordegraaf A. et al.
Prevalence, neonatal characteristics and first-year mortality of Down
syndrome: a national study // Journal Pediatrics.- 2008.- 152- р.15–19.
138. Weinstein H.S.Congenital leukemia and the neonatal myeloproliferative
disorders associated with Down’s syndrome.//Clin. Haematol.- 1978.- 7-р.
147-156.
139. Wertelecki W.: Dermatoglyphics. In:Human Malformations and
Related Anomalies, vol II, Oxford Monographs on Medical Genetics
No.27, Oxford University Press, New York.- 1993.- p.999-1016.
140. Werthiem К. The fingerprint sourcebook. Chapter 3: Embriology and
morphology of friction ridge skin. National Institute of Justice.-2002.p.52-76.
141. Wexler M.R. et al. Rehabilitation of the face in patients with Down
syndrome // Plastic and ReconstrSurg.-1986.- 77- р.383-393.
142. Wong V., Ho D. Ocular abnormalities in Down syndrome: an analysis
of 140 Chinese children // PediatrNeurol.-1997.- 16-р.311–314.
143. Wouters J., Weijerman M.E., van Furth A.M. et al. Prospective HLA,
EMA, and TGA testing celiac disease in children with Down syndrome // J
Pediatrics.-2009.- 154 р.239–242.
144. Wouters J., Weijerman M.E., van Furth A.M., Schreurs M.W., Crusius
J.B., von Blomberg B.M., de Baaij L.R., Broers C.J., Gemke
R.J.Prospective human leukocyte antigen, endomysium immunoglobulin A
antibodies and transglutaminase antibodies testing for celiac disease in
children with Down syndrome // J Pediatr. -2009 -154(2)- р.239-242.
145. Wren C., Richmond S., Donaldson L . Presentation of congenital heart
disease
in
infancy:implications
for
routine
examination//Arch.Dis.Child.Fetal Neonatal Ed- 1993.-. 80-р. 49-50.
118
146. www.who.in
[электронный ресурс Всемирной организации
здравоохранения].
147. Yamaki S.,Yasui H., Kado H., Yonenaga L. et al. Pulmonary vascular
disease and operative indications in complete atrioventricular canal defect.
J.Thoracic Cardiovascular Surgery. -1993.-106- р.398-405.
148. Yang Q., Rasmussen S.A., Friedma J.M. Mortality associated with
Down’s syndrome in the USA from 1983 to 1997: a population-based
study// Lancet.-2002.- 359- р.1019–1025.
149. Zipursky A., Peeters M., Poon, A. Megakaryoblastic leukemia and
Down syndrome-A review.In: McCoy, E. E.; Epstein, C. J. : Oncology and
Immunology of Down Syndrome. New York: Alan R. Liss (pub.)- 1987.p. 33-56.
119
ПРИЛОЖЕНИЕ
Приложение
Рисунок 1. Перцентильные графики массы тела девочек с СД первого
года жизни.
120
Рисунок 2. Перцентильные графики массы тела мальчиков с СД
первого года жизни.
121
Рисунок 3. Перцентильные графики длины тела девочек с СД первого
года жизи
122
Рисунок 4. Перцентильные графики длины тела мальчиков с СД
первого года жизни.
123
Рисунок 5. Перцентильные графики окружности головы девочек с СД
первого года жизни.
124
Рисунок 6. Перцентильные графики окружности головы мальчиков с
СД первого года жизни
Документ
Категория
Медицинская газета
Просмотров
24
Размер файла
3 158 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа