close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

42

код для вставкиСкачать
Министерство здравоохранения Российской Федерации
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Российский национальный
исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова»
На правах рукописи
Штейнберг Людмила Львовна
КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПРИМЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ
КАРБАПЕНЕМОВ В ЛЕЧЕНИИ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ
14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание учѐной степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор Ю.Б.Белоусов
Москва 2014 г.
2
Оглавление
Введение…………………………………………………………………………..4
Глава 1. Обзор литературы……………………………………………………….9
1.1. Определение и классификация НП……………………………………........9
1.2. Клиническая фармакология карбапенемов………………………………...9
1.3. Место карбапенемов в лечении НП………………………………………..13
1.4. Сравнительные исследования эффективности различных карбапенемов в
лечении НП………………………………………………………………….15
1.4.1. Бактериологическая эффективность………………………………..15
1.4.2. Сравнительная клиническая эффективность………………………21
1.4.3. Сравнительная фармакоэкономическая оценка…………………...27
Глава 2. Материалы и методы исследования …………………………….…..34
2.1 Дизайн исследования……………………………………………………….34
2.2 Характеристика больных…………………………………………………...34
2.3 Методы оценки эффективности……………………………………………37
2.4 Методы оценки безопасности……………………………………………...37
2.5 Методы фармакоэкономического анализа………………………………...37
2.6 Методы статистического анализа………………………………………….38
Глава 3. Результаты исследования………………………………………..…….40
3.1. Клиническая характеристика по группам…………………………..…….40
3.2. Сравнительная оценка эффективности и безопасности исследуемых
карбапенемов в лечении НП……………………………………………………48
3.2.1. Проведенная терапия………………………………………….…..48
3
3.2.2. Клиническая эффективность……………………………………..55
3.2.3 Бактериологическая эффективность……………………………..58
3.2.4. Оценка безопасности……………………………………………………..…59
3.3.Фармакоэкономический анализ…………………………………………….60
3.4. Вторичный статистический анализ………………………………………..65
3.5. Клинический пример……………………………………………………….70
Глава 4. Обсуждение результатов исследования………………………….…..73
Выводы..................................................................................................................79
Практические рекомендации………………………………………………...…80
Список сокращений……………………………………………………………..81
Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации…………….82
Список литературы……………………………………………………………...83
Приложение ……………………………………………………………………..96
4
Введение
Характерной чертой современного этапа развития здравоохранения
можно
назвать
постоянный
рост
стоимости
расходов
на
оказание
медицинской помощи, и, в частности на лекарственное обеспечение.
Существует
большое
фармакотерапевтических
количество
вмешательств,
альтернативных
которые
нередко
видов
значительно
отличаются как по стоимости, так и по эффективности. Выбор среди них
оптимальных часто бывает затруднителен, что может, в итоге, приводить к
необоснованному расходованию ресурсов на чрезмерно дорогостоящие или
малоэффективные
виды
вмешательств.
Таким
образом,
возникает
противоречие между необходимостью внедрения в клиническую практику
новых
современных
терапевтических
вмешательств,
как
правило,
дорогостоящих, и их экономической доступностью. Именно поэтому, в
условиях повышающейся стоимости терапии, необходимо иметь четкое
представление о том, насколько оправданы расходы на лечение с помощью
выбранного метода вмешательства и обоснованы затраты на дополнительные
преимущества более дорогостоящих методов. Решение этих проблем
находится
в
сфере
клинико-экономического
и,
в
частности,
фармакоэкономического анализа [2].
Одним из компонентов, характеризующих «индекс здоровья нации»,
является
уровень инфекционной заболеваемости в стране,
в т.
ч.
заболеваемости нозокомиальными инфекциями (НИ). Заболеваемость НИ в
определѐнной степени отражает качество оказываемой медицинской помощи
населению и является одной из значимых составляющих экономического
ущерба в практическом здравоохранении. Нозокомиальная (госпитальная,
внутрибольничная) пневмония (НП) — пневмония, развивающаяся через 48 и
более часов после госпитализации, при отсутствии инкубационного периода
на момент поступления больного в стационар. НП занимает третье место в
5
структуре
всех
НИ
инфекций
после
инфекций
мягких
тканей
и
мочевыводящих путей и составляет 15–18 %, а в ОРИТ является самой
частой среди всех нозокомиальных инфекций[12]. Смертность при НП по
разным данным составляет от 30 до 70%. При НП связанной с искусственной
вентиляцией
легких
(НПивл)
летальность
составляет
24–50
%
и
увеличивается при наличии полирезистентной флоры до 76 %. [26,28,56,77].
Кроме
того
развитие
стационарного
НП
лечения
в
приводит
среднем
к
на
увеличению
7-9
длительности
дней,
расходов
на
антибактериальную терапию, и, следовательно, увеличению общих затрат на
лечение[64,
70].
Рост
резистентности
возбудителей
НП
не
только
значительно осложняют выбор адекватной эмпирической терапии и
ухудшает исходы заболевания, но также приводит к росту стоимости
лечения. [11,50,56,70]. По некоторым данным, в РФ средняя стоимость 1
случая НП, обусловленной возбудителями с множественной резистентностью
к антибактериальным препаратам, может составлять около 30 тыс. рублей
[7]. По данным, полученным в США и странах Европы, затраты, связанные с
эпизодом НП варьируют от 10000 до 40000 долларов США[10]. Таким
образом выбор оптимального режима антибактериальной терапии НП
является необходимым условием, приводящим к снижению смертности,
сокращению продолжительности лечения в ОРИТ и в стационаре, и,
соответственно, затрат, связанных с лечением. [12, 70, 77]. Карбапенемы с
антисинегнойной активностью (имипенем, меропенем, дорипенем) являются
одними из самых эффективных препаратов для лечения НП. Они обладают
высокой активностью в отношении большинства возбудителей НП, в том
числе
полирезистентных
микроорганизмов.
Большинство
руководств
рекомендуют карбапенемы, подразумевая их равную эффективность.Однако
число
сравнительных
исследований
клинической
эффективности
карбапенемов в лечении НП ограничено: нет крупных исследований по
сравнению меропенема и дорипенема в лечении НП. Исследования invitro
активности
карбапенемов
показывают
различия
в
чувствительности
6
микроорганизмов к ним.Дорипенем применяестя для лечения НП не во всех
странах.В частности, он не разрешен для лечения НП в США, где агенство по
контролю
за
продуктами
питания
и
лекарственными
средствами
(FDA)приостановло клиническое исследование, сравнивающее дорипенем с
имипенемом в лечении НП, в связи с увеличением смертности при
применении дорипенема. Учитывая различную стоимость препаратов,
большой интерес представляет фармакоэкономическая оценка. Данные
исследований в этой области противоречивы.
Таким
образом,
вопрос
наиболее
клинически
и
экономически
приемлемого карбапенема для лечения НП остается открытым.
Цель исследования
Сравнительная оценка клинической эффективности, безопасности и
фармакоэкономической приемлемости применения карбапенемов (имипенем,
меропенем и дорипенем) в лечении нозокомиальной пневмонии.
Задачи исследования
1. Провести
ретроспективный
анализ
этиологической
структуры
нозокомиальной пневмонии в различных стационарах города Москва.
2. Оценить
адекватность
стартовой
антибактериальной
терапии
нозокомиальной пневмонии в стационарах города Москва.
3. Оценить
эффективность
и
безопасность
лечения
больных
нозокомиальной пневмонией карбапенемами (имипенем, меропенем,
дорипенем).
4. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ применения
карбапенемов
(дорипенем,
меропенем,
имипенем)
в
лечении
нозокомиальной пневмонии.
5. Разработать
рекомендации
по
рациональному
карбапенемов в лечении нозокомиальной пневмонии.
применению
7
Научная новизна:
Впервые
проведена
сравнительная
оценка
эффективности
и
безопасности карбапенемов с антисинегнойной активностью в лечении
пациентов с НП. Впервые проведена фармакоэкономическая экспертиза
применения различных карбапенемов в лечении НП, на основании которой
будет осуществлен выбор наиболее затратно-эффективной лекарственной
технологии.
Практическая значимость работы
Результаты работы позволят оптимизировать выбор АБТ для лечения
НП. Использование полученных данных при формировании лекарственной
политики ЛПУ позволит оптимизировать затраты ЛПУ, связанные с АБТ.
Результаты
работы
могут
быть
использованы
при
формировании
формулярного перечня АБТ в стационарах г. Москва.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В этиологической структуре НП в стационарах города Москва
преобладала
грамотрицательная
микрофлора
(P.aeruginosa,
Acinetobacter spp., K.pneumoniae).
2. Показана высокая частота неадекватной стартовой антибактериальной
терапии НП.
3. Карбапенемы
(имипенем,
меропенем,
дорипенем)
являются
высокоэффективными и безопасными препаратами в лечении НП, при
этом статистически значимых различий в клинической эффективности
перечисленных антибактериальных препаратов выявлено не было.
4. Наиболее фармакоэкономически приемлемым в лечении НП является
применение имипенема, в основном за счет более низкой стоимости
препарата.
Худшими
фармакоэкономическими
обладает препарат дорипенем.
характеристиками
8
Внедрение результатов в практику
Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры клинической
фармакологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Пирогова
Министерства здравоохранения Российской Федерации и в лечебную работу
ГКБ№29 им. Н.Э.Баумана (филиал №1, ГКБ№6) г. Москвы.
Апробация работы
Апробация работы
состоялась на совместной конференции кафедры
клинической фармакологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им.
Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации и
сотрудников 1-ого и 2-ого отделений ГКБ№6 г.Москвы 31.10.2013 года.
9
Глава 1. Обзор литературы
1.1.
Определение и классификация НП
Согласно российским национальным рекомендациям, нозокомиальная
(госпитальная,
внутрибольничная)
пневмония
-
это
пневмония,
развивающаяся через 48 и более часов после госпитализации, при отсутствии
инкубационного периода на момент поступления больного в стационар.
Нозокомиальная пневмония, связанная с ИВЛ (НПивл, ВАП), — пневмония,
развившаяся не ранее чем через 48 часов от момента интубации и начала
проведения ИВЛ, при отсутствии признаков лѐгочной инфекции на момент
интубации[12, 6]. Последние руководства по лечению НП в США и
Великобритании выделяют 3 вида НП: Госпитальная пневмония (HAP),
пневмония, ассоциированная с медицинскими учреждениями (healthcareassociatedpneumonia(HCAP)), и НПивл (VAP). HCAP – развивается через 2 и
более дней после госпитализации пациентов, у которых была инфекция за
последние 90 дней, проживающих в домах престарелых, также у пациентов,
которые получали АБТ внутривенно, пациентов на гемодиализе [77, 70].
Учитывая сроки развития НП, выделяют: раннюю НП, возникающую в
течение первых
пяти дней с момента госпитализации, для которой
характерны возбудители, чувствительные к традиционно используемым
антибактериальным препаратам; позднюю НП, развивающуюся не ранее
пятого дня госпитализации, которая характеризуется высоким риском
наличия
полирезистентных
бактерий
и
менее
благоприятным
прогнозом.Факторами, способствующими развитию НП в ОРИТ являются
длительность
ИВЛ,
реинтубация,
профилактическое
применение
антибиотиков, тяжесть состояния больного, сопутствующие заболевания
дыхательной системы, ожоги, нейрохирургические и кардиохирургические
10
операции, травмы, острый респираторный дистресс-синдром, миоплегия,
энтеральное питание[12].
1.2.
Клиническая фармакология карбапенемов
Карбапенемы относятся к бета-лактамным антибиотикам, но по
сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами они более устойчивы к
бета-лактамазами и обладают более широким спектром активности [2]. В
настоящее время в РФ зарегистрированы эртапенем, имипенем/циластатин,
меропенем, дорипенем. Эртапенем применяется в основном для лечения
тяжелых внебольничных инфекций, так как он не обладает активностьюв
отношении неферментирующих Грам-отрицательных бактерий, поэтому он
не вошел в настоящее сравнительное исследование. Имипенем – первый
карбапенемовый антибиотик, применяющийся в клинике с 1985 г. Он
разрушается
почечным
ферментом
дегидропептидазой-1,
поэтому
применяется в лекарственной форме с ингибитором дегидропептидазы –
циластатином
в
соотношении
1:1
[14].
Меропенем
устойчив
к
дегидропептидазе, поэтому применяется без ингибитора. Дорипенем – новый
карбапенем, впервые появившийся в Японии в 2005 г, в России официально
зарегистрирован в 2008 г. под торговым названием Дорипрекс [1].
Фармакодинамика: Карбапенемы обладают мощным бактерицидным
действием, обусловленным нарушением образования клеточной стенки
бактерий. По сравнению с другими бета-лактамами, карбапенемы быстрее
проникают через наружную мембрану грамотрицательных бактерий, кроме
того, оказывают на них выраженный постантибиотический эффект [2]. Они
обладают широким спектром антимикробной активности в отношении
аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а
также анаэробов. Практически отсутствует активность в отношении MRSA,
E.faecium, S. maltophila.[14]. Несмотря на то, что карбапенемы стабильны к
действию практически всех бета-лактамаз (включая Amp-C и БЛРС),
11
некоторые микроорганизмы обладают механизмами резистентности к ним
[95]. К ним относятся: разрушение карбапенемазами, вырабатываемыми
некоторыми
грамотрицательными
микроорганизмами
(например
P.aeruginosa); нарушение проницаемости клеточной мембраны или активное
выведение антибиотика из бактериальной клетки (порины и эффлюкс);
изменениемишени действия, то есть модификация пенициллин-связывающих
белков (свойственно MRSA). Карбапенемазы способны гидролизовать
большинство бета-лактамных антибиотиков. К карбапенемазам относятся:
1)Класс В металло-бета-лактамаз (IMP, VIMиSPMгруппы; 2)Класс А – SME,
KPC,NMC/IMI; 3)Класс D- OXA тип (Carbapenem-hydrolyzing oxacillinases
lactamases), которые встречаются преимущественно у Acinetobacterspp. [49,
61]
Фармакокинетика: Карбапенемы применяются только парентерально.
Хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в
многих
тканях
и
секретах
[2].
Сравнительная
фармакокинетика
имипенема/циластатина, меропенема и дорипенема представлена в таблице 1.
Бактерицидная активность карбапенемов в большей степени зависит от
кратности
введения,
фармакодинамическим
чем
показателем
от
концентрации.
Важнейшим
карбапенемов является
отношение
времени, когда концентрация препарата превышает МПК, ко времени между
введениями препарата, этот показатель выражается в процентах (T>МПК%).
Для достижения максимального бактерицидного эффекта карбапенемов
необходимо достижение этого показателя 40%[33, 34]. Это оказало влияние
на
режимы
внутривенного
дозирования
карбапенемов.
Было показано, что для меропенема и имипенема для достижения целевого
Т>МПК% достаточно продленной инфузии 30 - 60 минут [66-68]. Дорипенем
отличается большей стабильностью при комнатной температуре, что
позволяет использовать пролонгированную 4-х часовую инфузию для
лечения НП, и поддерживать концентрации дорипенема выше МПК в
отношении возбудителей со сниженной чувствительностью к нему [25]. Это
12
свойство дорипенема является важным преимуществом по сравнению с
другими карбапенемами [1, 17, 54, 55].
Таблица 1. Фармакокинетические параметры карбапенемов
Доза в/в Cmax Объе AUC
Т ½ Связь с
(г)
м
(мг*ч/л) (ч) белкам
(мкг/ распр
и (%)
мл)
еделе
ния
(л)
Имипенем
0,5/1,0
2116,4
42,2-186 1
20
58/41- ±3,6
83
циластатин 0,5/1,0
311
40
49/5680
Меропенем 0,5
23/45 25,0± 27,21
2
(болюс/ка
4,1
32,4
пельно)
1
49/11
66,9(болюс/ка 2
77,5
пельно)
Дорипенем 0,5
23±6, 16,8
36,3±8,8 1
8,1
(инфузия 6
1 час)
Элиминац
ия
70-76%
почками
70%
в
неизменен
ном виде
почками
70%-80% в
неизменен
ном виде
почками
Показания к применению.
Все три карбапенема зарегистрированы в России для лечения НП,
включая НПивл, инфекций мочевыводящих путей (в т.ч. осложненных),
осложненных интроабдоминальных инфекций, причем дорипенем может
применяться только для этих инфекций. Агентство по контролю за
продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA)
к
настоящему времени не одобрило применение дорипенема для лечения НП.
Меропенем и имипенем также показаны для лечения гинекологических
инфекций (в т.ч. эндометрит, воспалительные заболевания тазовых органов),
13
инфекций кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично
инфицированные дерматозы), менингита, септицемии.
Безопасность
Имипенем
и
меропенем
–
препараты
с
хорошими
профилем
безопасности, подтвержденным в большом количестве исследований и
клиническом опытом использования. Частота легких НЯ при применении
имипенема и меропенема одинакова, НЯ в целом редки и проходят после
отмены
препарата,
а
тяжелые
осложнения,
связанные
с
приемом
карбапенемов, встречаются крайне редко. Легкие и НЯ средней тяжести
зарегистрированы у 1.8% пациентов, получавших имипенем, и у 1,4%
-
меропенем [100]. Наиболее частыми НЯ, зарегистрированными не менее чем
у 1% пациентов при назначении имипенема, меропенема и дорипенема были
флебит, диарея, тошнота, рвота, сыпь [17, 31, 69, 72, 83, 92]. Применение
имипенема и меропенема может вызывать увеличение уровней креатинина и
мочевины (<1% пациентов), увеличение числа тромбоцитов и эозинофилия
(<2% пациентов), различий между обоими препаратами не установлено. По
данным анализа 6-ти исследований III фазы, дорипенем показал хорошую
переносимость [84]. Редко выявлялись повышение печеночных трансаминаз,
кожный зуд и грибковые инфекции. Причиной отмены дорипенема в этих
исследованиях послужили тошнота (0,2%), грибковая инфекция влагалища
(0,1%) и сыпь (0,1%) [17, 82, 83]. В отличие от меропенема, и дорипенема,
имипенем не показан при инфекциях ЦНС, в связи с риском развития
судорог. Частота развития судорог по данным различных клинических
исследований составляет 1,4% при применении имипенема,0,5% при
применении меропенема и 0,2% при применении дорипенема [101]. При
назначении имипенема важно учитывать наличие или отсутствие почечной
недостаточности. Так риск развития судорог напрямую коррелирует со
14
степенью почечной недостаточности. При коррекции дозы судороги
возникают не более, чем в 1% случаев. Выявление у больного всех
возможных факторов, предрасполагающих к развитию судорог – нарушение
функции почек, судороги в анамнезе, метаболические нарушения, гипоксия,
а также рациональное дозирование карбапенемов позволяют снизить риск
развития судорог [29].
1.3.
Место карбапенемов в лечении НП
Было показано, что уровень летальности зависит от выбора стартового
антибактериального режима и времени начала антибактериальной терапии
(АБТ) [46, 63]. Результаты исследований послужили основанием для
включения в международные и национальные клинические руководства по
лечению
НП
и
других
тяжелых
инфекциях
рекомендаций
о
незамедлительном назначении АБТ после установления диагноза инфекции
или даже при подозрении на ее наличие [11]. Неадекватная АБТ является
наиболее значимым фактором риска смертности. Результаты многих КИ
доказали, что назначение неадекватной стартовой терапии приводит к
достоверному повышению смертности пациентов с тяжелыми инфекциями (в
том
числе
НП)
в
1,5-3
раза
[11,81].
Адекватная
эмпирическая
антибактериальная терапия является необходимым условием, приводящим к
снижению смертности, сокращению продолжительности лечения в ОРИТ и в
стационаре, и, соответственно, затрат, связанных с лечением, она должна
быть начата в максимально ранние сроки после подтверждения диагноза НП
и
получения
материала
(мокрота,
БАЛ,
кровь
и
др.)
для
микробиологического исследования (уровень доказательности А) [12, 70, 77].
Для выбора стартовой АБТ имеет значение наличие факторов риска
полирезистентных
возбудителей
(ПРВ):
высокие
уровни
локальной
устойчивости возбудителей (в данном ЛПУ или отделении), развитие НП
через 5 и более дней от начала госпитализации, прием иммуносупрессоров
15
и/или наличие у пациента иммуннодепрессивного состояния, прием
антибиотиков за последние 90 дней, стационарное лечение более 2 дней за
последние 90 дней, нахождение в доме престарелых, инфузионная терапия в
домашних условиях, хронический диализ за последние 30 дней, наличие
члена
семьи
с
заболеваниями,
вызванными
ПРВ
[20,
77].
Антибактериальная терапия НП включает раннюю и адекватную
эмпирическую терапию в адекватных дозах и длительности и де-эскалацию,
основанную на результатах посева и ответа на терапию (правило 4D: drug,
dose, duration, de-escalation) [12,46, 70, 77]. При выборе эмпирической АБТ
широкого спектра необходимо учитывать наличие у пациента факторов
риска полирезистентной м/ф и локальные данные по резистентности [64].
Этиологическая структура ранней НП и/или без факторов риска ПРВ
близка к таковой при внебольничной пневмонии, поэтому рекомендовано
назначение
АБП
без
антисинегнойной
антистрептококковые
цефалоспорины
цефтриаксон),
фторхинолоны
или
левофлоксацин),
или
и
III
анти-MRSA
поколения
(офлоксацин,
пиперациллин/тазобактам,
активности:
(цефотаксим,
моксифлоксацин,
или
карбапенем
без
антисинегнойной активности — эртапенем.
Наиболее частые возбудители поздней НП и/или при наличии факторов
риска ПРВ – Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae (продуцирующие βлактамазы
расширенного
спектра
–
БЛРС+
или
AmpCβ-лактамазы),
Acinetobacter spp., MRSA). Предполагаемые режимы антибактериальной
терапии
должны
активностью,
а
обладать
также
антисинегнойной
действовать
на
и
антистафилококковой
штаммы
энтеробактерий,
продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра: цефалоспорины с
антисинегнойной активностью (цефтазидим или цефепим), антисинегнойные
карбапенемы (меропенем, имипенем, дорипенем), или антисинегнойный влактам+ингибитор в-лактамаз (пиперациллин/тазобактам). До получения
результатов посевов к терапии может быть добавлен фторхинолон
(ципрофлоксацин
или
левофлоксацин)
или
аминогликозид
для
16
дополнительной
активности
против
устойчивых
Грам-отрицательных
бактерий. Если предполагается наличие БЛРС+ или AmpC-лактамазпродуцентов
(K.
pneumoniae,
P.
aeruginosa,
Acinetobacter
spp.
или
Enterobacter spp.) , препаратами выбора должны быть карбапенемы. Если
есть риск MRSA необходимо добавить ванкомицин или линезолид.
Назначение антисинегнойных карбапенемов (меропенем, дорипенем или
имипенем) в качестве стартовой терапии в сочетании с препаратами,
активными против MRSA (линезолид, ванкомицин), оправдано в тяжѐлых
случаях НПивл, у больных, находящихся в критическом состоянии в
результате развития полиорганной недостаточности или септического
шока[12,20,23,26,56]. Вопрос о длительности АБТ при НП до сих пор
дискутируется. В большинстве руководств рекомендуемая длительность АБТ
составляет 14-21 дней, однако в последние годы данные исследований
показывали, что более короткие курсы АБТ (7-10 дней) клинически и
фармакоэкономически эффективнее, кроме того меньше риск развития
резистентности к АБ. Тем не менее, при выявлении Acinetobacter spp.,
P.aeruginosa рекомендованы длительные курсы АБТ [12,73,77].
1.4.
Сравнительные исследования эффективности различных
карбапенемов в лечении НП
1.4.1. Бактериологическая эффективность карбапенемов
Современные практические рекомендации по лечению НП предлагают
использование любого из антисинегнойных карбапенемов, подразумевая их
одинаковую клиническую эффективность. В то же время исследования
антимикробной активности карбапенемов in vitro отчетливо показывают
различия между препаратами[15]. Карбапенемы активны в отношении Грамотрицательных, Грам-положительных и анаэробных бактерий. В целом,
имипенем проявляет большую активность invitro против чувствительных
штаммов
Грам-положительных
бактерий,
тогда
как
меропенем
демонстрирует большую активность против Грам-отрицательных бактерий.
17
Эти различия проявляются в связи с большей связывающей способностью
меропенема к пенициллин-связывающим белкам [60, 93, 94]. Имипенем и
меропенем проявляют активность в отношении неферментирующих Грамотрицательных бактерий, включая P.aeruginosa и Acinetobacter spp. Также
они активы против AmpC β–лактамаз, таких как Enterobacter spp., и БЛРСпродуцентов. Несмотря на то, что карбапенемы активны в отношении очень
большого числа бактерий, они мало активны в отношении MRSA,
Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia и металло-β–лактамазпродуцирующих Грам-отрицательных микроорганизмов[64].
В отношении Enterobacteriaceae природная активность меропенема
наиболее высокая (меропенем > дорипенем >> имипенем), в отношении P.
aeruginosa имеется небольшое преимущество дорипенема (дорипенем >
меропенем >> имипенем) [15]. Активность дорипенема против Грамположительных кокков одинакова или незначительно выше, чем у
меропенема. Дорипенем показал такую же или слегка большую активность в
отношении грам-отрицательных бактерий, чем меропенем, и в 2-4 раза
активнее имипенема, включая неферментирующие Грам-отрицательные
бактерии, такие как P.aeruginosa[59]. По данным нескольких исследований,
дорипенем был активен в отношении 11 из 49 карбапенем-резистентных
штаммов P.aeruginosa (МПК≥ 16 мкг/мл у имипенема или меропенема) [45,
53-55]. Также Дорипенем показал активность в отношении 5 из 24
карбапенем-резистентных штаммов Acinetobacter spp при уровне МПК ≤ 4 –
8 мкг/мл. Дорипенем демонстрирует бактерицидную активность в отношении
большинства патогенов и стабильность против большого числа β-лактамаз,
включая БЛРС и AmpC β-лактамазы. В концентрации ≤4 мкг/мл дорипенем
подавляет более 99,7% энтеробактерий, продуцирующих БЛРС и AmpC
ферменты [36, 41, 42, 80]. Как и имипенем, дорипенем обладает
постантибиотическим эффектом в отношении
P.aeruginosa. Также в
исследованиях invitro было показано, что дорипенем по сравнению с
меропенемом и имипенемом имеет самый низкий потенциал к появлению
18
устойчивых мутантных штаммов P.aeruginosa [27, 76, 87]. Развитие
отсроченной
устойчивости
к
дорипенему
описано
при
комбинации
дорипенема и аминогликозида. В этом исследовании, при монотерапии
дорипенемом в течение 7 дней, для 3-х штаммов P.aeruginosa МПК
дорипенема увеличилась более чем в 8 раз, для 1 штамма – в 2 раза, и для 2-х
штаммов - МПК осталась на начальном уровне. Однако при добавлении
гентамицина – для 3 штаммов МПК осталась на начальном уровне, и для
других 3 штаммов МПК увеличилась от 2 до 4 раз[47].
Таблица 2. Сравнение МПК для имипенема, меропенема и дорипенема
(мкг/мл)
Возбудитель
MSSA
Имипенем
МПК
МПК90 МПК
<=0,5 -
<=0,5
4
K.pneumoniae
0.12-1
1
(БЛРС -)
K.pneumoniae
0,06-1
1
(БЛРС +)
Escherichia coli
Меропенем
0,06-0,5 0,5
(БЛРС-)
Acinetobacter spp <=0,5-
2
<8
Pseudomonas
<=0,5-
aeruginosa
>8
>8
0,016 –
Дорипенем
МПК90 МПК
0,12
МПК90
<0.008 – 0.06
4,0
4
<=0,015– 0.06
0,03-
1,12
0,25
<=0,015- 0,06
0,015-
0,12
0,25
0,12
0,12
<=0,015- <=0,015 <=0,015- 0,03
0,03
0,06
<=0,016- 8
0,016-
>16
>16
0,016-
>16
4
0,03->16 8
>16
В исследовании Kaniga K. и соавторов, 2010г., были проанализированы
данные 6 многонациональных клинических исследований III фазы по
19
применению карбапенемов при инфекциях вызванных ципрофлоксацинрезистентными
энтеробактериями
(ЦИПРЭ)
и
БЛРС-продуцирущими
энтеробактериями (Escherichia coli, Klebsiella spp.). Целью исследования
было выявить влияние региона, типа заболевания на активность дорипенема
и других карбапенемов in vitro, а также оценить клиническую и
микробиологическую эффективность дорипенема и других карбапенемов при
различных
заболеваний
(осложненная
интраабдоминальная
инфекция,
осложненная инфекция мочевыводящих путей, нозокомиальная пневмония).
Из 1830 выделенных штаммов энтеробактерий 88 (4,8%) были БЛРС«+» и
238 (13%) были ЦИПРЭ. Более часто БЛРС-продуцирующие штаммы
энтеробактерий встречались в Европе (7,8%), ЦИПРЭ чаще наблюдались в
Южной Америке (15,9%), и Европе (14,4%). БЛРС-продуценты чаще
встречались при НП (12,9%). ЦИПРЭ более часто наблюдались при мочевых
инфекциях (18,3%) и НП (14,9%). Карбапенемы оказались более активными
против БЛРС-продуцирующих и ЦИПР-энтеробактерий, чем другие классы
антибиотиков.
Наиболее
активными
среди
карбапенемов
оказались
меропенем и дорипенем. Дорипенем имел более низкую МПК для ЦИПР
энтеробактерий (0,5 мкг/мл) и БЛРС энтеробактерий (0,25 мкг/мл).
Дорипенем и препараты сравнения были высоко клинически эффективны при
инфекциях вызванных энтеробактериями, независимо от их БЛРС статуса. Не
было
выявлено
эффективности
статистически
дорипенема
и
значимых
других
различий
препаратов:
в
клинической
Средний
уровень
выздоровления был одинаков для дорипенема и контроля (82%/82%), при
наличии БЛРС-продуцентово - 73% vs72% и ЦИПРЭ - 68% vs52%. [58]
В исследовании MYSTIC (The Meropenem Yearly Susceptibility Test
Information Collection Program, 1999 – 2008 гг.) в течение 10 лет производился
мониторинг чувствительности возбудителей госпитальных инфекций к
меропенему в сравнении с 11 другими антибиотиками широкого спектра. В
исследовании приняли участие более 100 центров по всему миру, было
20
проанализировано 27289 штаммов. Меропенем постоянно показывал низкий
уровень резистентности к нему среди энтеробактерий, причем в течение 2008
г не было отмечено роста устойчивости. Частота выявления карбопенемазпродуцирующих штаммов Klebsiella.spp. уменьшилась в 2008 г
по
сравнению с наблюдавшейся в 2004-2007 гг. Наибольший рост микробной
устойчивости отмечен к фторхинолонам (ципрофлоксацин, левофлокацин).
Уровни
чувствительности
основных
возбудителей
нозокомиальных
инфекций к меропенему, наблюдавшиеся в 2008 г: P.aeruginosa-439
штаммов, 85.4% чувствительны,
97.3%чувствительны,
MSSA
Streptococcus pneumoniae-125
-
Enterobacteriaceae -1537 штаммов,
460
штаммов,
100.0%
чувствительны,
штаммов, 80.2% чувствительны, другие
стрептококки -159 штаммов, 90.0–100.0% чувствительны, и Acinetobacter.spp.
-127 штаммов, 45.7% чувствительны [85, 86].
В исследовании COMPACT (The COMParative Activity of Carbapenem
Testing) 2008 – 2010 гг сравнивали чувствительность возбудителей тяжелых
госпитальных инфекций к дорипенему, имипенему и меропенему. Было
изучено 4498 штаммов грам-отрицательных патогенов (2171 штаммов
Pseudomonasspp.) из более чем 80 центров Европы, Ближнего Востока и
Африки и 1612 штаммов из Азиатско-Тихоокеанского региона. МПК 90 для
дорипенема, имипенема и меропенема для всех штаммов составили
соответственно 8, >64 и 32 мг/л. Дорипенем показан самый низкий уровень
МПК90 в отношении синегнойной палочки – 16 мг/л, по сравнению с
имипенемом и меропенемом - >64 мг/л. Энтеробактерии были высоко
чувствительны ко всем трем карбапенемам, МПК 90 для дорипенема,
имипенема и меропенема составили 0,06, 0,5 и 0,12 мг/л, соответственно.
Acinetobacter baumannii был устойчив ко всем карбапенемам (МПК90>64
мг/л),
однако
к
дорипенему были
чувствительны
14,9%
штаммов,
резистентных к имипенему и меропенему. Таким образом, в отношении грамотрицательных бактерий дорипенем показал более высокую активность, чем
имипенем, и сравнимую активность с меропенемом. В отношении
21
P.aeruginosa дорипенем активнее остальных карбапенемов, причем проявлял
активность к имипенем- и меропенем-устойчивым штаммам. [78]
Активность дорипенема в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий и Aeromonasspp. исследовалась в рамках программы
контроля чувствительности к дорипенему (a global Doripenem Surveillance
Program) с 2003 по 2007г. Было включено 14979 штаммов из различных
клиник. Дорипенем (МПК90, 8 - 4 мкг/мл) был в 2 раза более активен, чем
имипенем (МПК90, >8 - 8 мкг/мл) и меропенем (МПК90, >8 - 8 мкг/мл) в
отношении Pseudomonas aeruginosa и других Pseudomonas spp., В отношении
Acinetobacter spp., включая Acinetobacter baumannii, имипенем показал
незначительно большую активность чем другие карбапенемы. Дорипенем,
имипенем и меропенем показали одинаковую активность в отношении
Aeromonas spp. (98.2-98.8% при МПК90 </=4 мкг/мл). Таким образом,
дорипенем показал более высокий потенциал и широкий спектр активности,
особенно в отношении P. aeruginosa.[30]
Несмотря
на
высокую
бактериологическую
эффективность
карбапенемов в отношении Грам-отрицательных микроорганизмов, во всем
мире отмечается рост резистентности P.aeruginosa, Acinetobacterspp. В
частности в 2010 г. опубликованы результаты исследования Vitkauskienė A. и
соавторов (Литва), изучавших в университетской клинике чувствительность
P.aeruginosa к карбапенемам в течение 5 лет (2003 – 2008 гг). Число штаммов,
резистентных к карбапенемам выросло за 5 лет с 53,3% до 87,8% (р=0,01).
[34]
Данные национальных исследований чувствительности основных
возбудителей НП к карбапенемам схожи с зарубежными. В исследованиях
Иванова
Д.В.
и
соавт.,
важнейшими
возбудителями
НП
являлись
К.pneumoniae и P.aeruginosa. Изучена антибиотикочувствительность 128
внутрибольничных штаммов – потенциальных продуцентов AmpС-беталактамаз
семейства
Enterobacteriaceae,
выделенных
у
больных,
22
находившихся на стационарном лечении в 30 медицинских центрах 15
различных
регионов
России.
Самыми
активными
антимикробными
препаратами в отношении клинических штаммов оставались карбапенемы
(имипенем и меропенем). Несмотря на это, более половины культур P.
Aeruginosa (56,4% для имипенема и 58,1% для меропенема) имели
промежуточный или высокий уровень устойчивости к карбапенемам [8, 9].
В Российском научном центре хирургии им. акад. Б.В. Петровского в
период 2005—2009г исследовалась частота выделения неферментирующих
грамотрицательных бактерий (НФГБ) и их чувствительность к карбапенемам
у больных НП. P.aeruginosa продолжает оставаться наиболее частым
возбудителем нозокомиальной пневмонии. На 2-м месте по частоте
выделения среди НФГБ стоит Acinetobacter spp. В отношении подавляющего
большинства протестированных штаммов наибольшей активностью обладали
полимиксин B и карбапенемы (имипенем, меропенем и дорипенем), однако
при этом совершенно отчетливо прослеживается в динамике снижение доли
чувствительных к карбапенемам штаммов среди практически всех изученных
НФГБ. В отличие от зарубежных данных, дорипенем показал более низкую
активность invitro в отношении P.aeruginosa, чем меропенем [4].
1.4.2. Сравнение клинической эффективности
За последние 15 лет было проведено несколько рандомизированных
проспективных,
мультицентровых
исследований
по
эффективности
применения имипенема при НП в дозе 500 мг – 1г каждые 6-8 часов.
Имипенем сравнивался в них с цефепимом, пиперациллином/тазобактамом,
цефтазидимом, ципрофлоксацином, левофлоксацином. Имипенем назначался
как монотерапия или в комбинации с аминоглокозидом или ванкомицином
при лечении инфекций вызванных P.aeruginosa или MRSА, соответственно.
23
Клиническая эффективность была одинаковой у имипенема и групп
сравнения, и варьировала от 56% до 81% и от 58% до 84%, соответственно.
Бактериологическая эрадикация была одинаковая в группах (50 – 76% и 4675% соответственно). Не было найдено различий в развитии резистентности
P.aeruginosa в процессе лечения между группами имипенема и группами
сравнения (21-59% и 10-35% соответственно). Эти исследования показали
оправданность применения имипенема в качестве препарата выбора при
эмпирической терапии НП. Однако, остается неясным, предотвратит ли
применение имипенема в комбинации с аминогликозидами или другими
антисинегнойными препаратами развитие устойчивости к имипенему при
инфекции вызванных P.aeruginosa [40, 48, 57, 89, 90, 96, 98, 99].
В
нескольких
крупных
рандомизированных
исследованиях
сравнивалась клиническая и бактериологическая эффективность меропенема
с имипенемом в лечении НП, причем статистически значимых различий
найдено не было [32, 44]. В этих исследованиях клиническая эффективность
при нозокомиальной пневмонии составляла 75- 91% в группе меропенема и
75% в группе имипенема. Бактериологическая эрадикация достигала 48-76%
в группе меропенема и 52-76% в группе имипенема. Уровень суперинфекции
был одинаков для обоих препаратов. Такие же уровни клинической и
бактериологической
эффективности
наблюдались
в
открытых
несравнительных исследованиях меропенема при НП, включая НПивл. [18,
24, 88]. В нескольких рандомизированных мультицентровых проспективных
исследованиях оценивалась и сравнивалась эффективность меропенема и
комбинированной терапии при НП [21, 22, 51, 75, 91], причем были показаны
статистически значимые преимущества в эффективности меропенема по
сравнению с комбинацией цефтазидим+аминогликозид.
В 2005 г. был опубликован мета-анализ, сравнивающий имипенем с
меропенемом для лечения тяжелых нозокомиальных инфекций (в т.ч. НП). В
анализ было включено 27 рандомизированных клинических исследования.
Применение меропенема сопровождалось более высокой клинической и
24
бактериологической эффективностью, меньшей частотой развития НПР,
причем эти различия были статистически значимы. Снижение летальности
при применении меропенема статистической значимости не достигло [38].
Дорипенем зарегистрирован в России в 2008 г. для лечения НП
(включая
НПивл),
интраабдоминальных
инфекций
и
инфекций
мочевыводящих путей. В настоящее время опубликованы результаты трех
крупных
рандомизированных
исследований,
в
которых
сравнивали
эффективность дорипенема и других АБП в лечении НП и НПивл[31, 62, 83].
В исследовании Rea-NetoAet.al., 2008, сравнивали эффективность
дорипенема с пиперациллином/тазобактамом в лечении НП. По дизайну это
исследование
было
открытым,
проспективным,
многоцентровым,
рандомизированным, III фазы. Было включено 448 взрослых пациентов с
диагнозом НП или ранней НПивл (менее 5 дней ИВЛ). Стратификация
пациентов проводилась по наличию/отсутствию ИВЛ, тяжести заболевания.
Пациенты рандомизировались на получение либо дорипенема в/в в течение
1 ч в дозе 500 мг каждые 8 ч, либо пиперациллина/тазобактама в/в в течение
30 мин. в дозе 4,5 г каждые 6 ч. Пациенты могли переводиться на терапию
левофлоксацином внутрь в дозе 750 мг/сутки по прошествии ≥72 ч терапии
парентеральным антибиотиком, также в случае выявления P.aeruginosa
допускалось
добавления
к
лечению
аминогликозида.
Максимальная
продолжительность антибактериальной терапии в данном исследовании
составляла от 7 до 14 дней. Критерием эффективности была частота
клинического выздоровления, которая оценивалась через 7-14 дней после
окончания терапии, при этом не было получено статистически значимых
различий
в
сравниваемых
пиперациллин/тазобактам).
группах
(81,3%
Резистентность
дорипенем,
возбудителей
79,8%
к дорипенему
отмечалась реже, чем к пиперациллину/тазобактаму (P. aeruginosa — 7,7% и
27%,
соответственно,
Благоприятная
K. pneumoniae —
частота
грамотрицательных
0%
и
микробиологического
возбудителей
была
выше
44%,
соответственно).
исхода
в группе
в отношении
дорипенема
25
по сравнению с пиперациллином/тазобактамом, однако различия не были
статистически значимыми. Оба препарата характеризовались хорошей
переносимостью, частота нежелательных явлений составила 16,1% в группе
дорипенема и 17,6% — в группе пиперациллина/тазобактама. Ограничениями
исследования
были
(дополнительное
открытый
дизайн,
использование
низкая
частота
аминогликозидов,
монотерапии
которое
было
необходимым в случае предполагаемой инфекции, вызванной P. aeruginosa),
и
исключение
большинства
иммунокомпрометированных
клиническая
и
пациентов
лиц.
Таким
микробиологическая
в критическом
образом,
состоянии
была
эффективность
и
показана
дорипенема
в
лечении нозокомиальной пневмонией и ранней вентилятор-ассоциированной
пневмонией [83].
В другом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы
(ChastreJet.al., 2008) сравнивалась эффективность и безопасность дорипенема
и имипенема/циластатина в лечении НПивл [31]. В исследование был
включен 531 пациент, находящийся в ОРИТ с установленным диагнозом
НПивл. Пациенты были стратифицированы в соответствии с длительностью
ИВЛ и тяжестью состояния по APACHEII. В исследуемой группе пациенты
получали дорипенем 500 мг каждые 8 часов в виде продленной 4-часовой
инфузии, в группе сравнения пациенты получали имипенем 500 мг - 1г
каждые 8 часов в виде 30- или 60—минутной инфузии. Продолжительность
лечения составила 7-14 дней. Частота клинического выздоровления в конце
лечения составила 68,3% для дорипенема и 64,2% для имипенема(р=NS).У
пациентов
с
НП,
вызванной
P.aeruginosa,
уровни
клинического
выздоровления составили 80% в группе дорипенема и 42,9% в группе
имипенема (p=NS).
Бактериологическая эрадикация составила 65% для
дорипенема и 35,7% для имипенема (p=NS). Резистентность P.aeruginosa
отмечалась реже к дорипенему, чем к имипенему. 5 из 28 (18%) штаммов
P.aeruginosa были исходно устойчивы к дорипенему или приобрели
резистентность во время лечения (МПК>8), в то время как 16 из 25 штаммов
26
(64%) были резистентны к имипенему (p=0.001). Не было получено
статистически
значимых
отличий
в
уровне
смертности.
Уровень
выздоровления был выше в группе дорипенема у пациентов с высокими
баллами APACHEII и у более пожилых пациентов. Таким образом, было
показано, что дорипенем не менее эффективен, чем имипенем в лечении
НПивл, однако резистентность P.aeruginosa была статистически значимо
ниже для дорипенема.
В 2010 г. Jenkins и соавторы опубликовали результаты мета-анализа 4-х
исследований III фазы по применению дорипенема при осложненной интраабдоминальной инфекции и НП/НПивл вызванных P.aeruginosa. Было
включено 52 пациента в группу дорипенема и 58 пациентов в группу
контроля. Клиническая эффективность в группе НП / НПивл составила 59.6%
(31/52), против
32,8% (19/58) в группе контроля. (р<0,05).
Степень
эрадикации была статистически не значимо выше у дорипенема. Летальность
и частота побочных эффектов не отличались. Данные исследования
ограничены небольшим объемом выборки, поэтому эти результаты не могут
быть распространены на популяцию в целом [52].
В
2012
г.
M.H.Kollef
рандомизированного
сравнивающего
и
соавторы
проспективного
эффективность
и
опубликовали
двойного
слепого
безопасность
результаты
исследования,
дорипенема
и
имипенема/циластатина в лечении поздней НПивл [62]. Исследование
проводилось с 2008 по 2011 г. Сравнивали 7-ми дневный курс дорипенема в
дозе 1000мг (4-х часовая в\в инфузия) каждые 8 часов и 10-ти дневный курс
имипенема/циластатина в дозе 1000 мг (1-часовая в/в инфузия) каждые 8
часов.
Исследование
было
прекращено
досрочно
по
результатам
промежуточного анализа на момент включения 274 пациентов (было
запланировано 524 пациента), так как было выявлен значительноеболее
высокий уровень смертности и более низкая частота клинического
выздоровления в группе дорипенема. В анализ вошли 227 пациентов
(дорипенем n=115, имипенем n=112). В обеих группах
были выделены
27
подгруппы пациентов, у которых при бронхоальвеолярном лаваже были
выделены
Грам-отрицательные
патогены,
чувствительные
к
имипенемму/циластатину при МПК <8 мг/мл (microbiologically intent-to-treat
population, MITT): дорипенем, n = 79, имипенем, n = 88. К терапии могли
быть добавлены ванкомицин, линезолид (при выявлении MRSA) или
аминогликозид (при высоком риске карбапенем-резистентных штаммов).
Частота клинического выздоровления в группе дорипенема (45,6%) была
ниже, чем в группе имипенема (56,8%).В подгруппе пациентов, у которых
НПивл была вызвана P.aeruginosa, уровень клинического излечения также
был значительно ниже на фоне лечения дорипенемом - 41,2% против 60,0%
в подгруппе имипенема. Смертность от всех причин была значительно выше
в группе дорипенема (21,5% против 14,8%), причем у пациентов с
P.aeruginosa
разница была статистически значимой – 35,5% в группе
дорипенема против 0,0% в группе имипенема/циластатина. Хотя в подгруппе
пациентов с Acinetobacter spp. результаты были обратные – в группе
дорипенема смертность составила 13,3%, в группе имипенема – 30,0%.
Учитывая
результаты
исследования,
авторы
рекомендуют
увеличить
длительность терапии НПивл вызванной Грам-отрицательными патогенами
до 10-14 дней, провести дополнительные исследования, чтобы изучить
сравнительную эффективность пролонгированной инфузии и стандартной
инфузии, а также изменить рекомендации по дозировке дорипенем (в тех
странах,
где рекомендованная доза дорипенема 500мг каждые 8 часов,
увеличить до 1000 мг).
Сравнительных исследований дорипенема с меропенемом в лечении
НП найдено не было. Однако крупные рандомизированные исследования по
сравнению эффективности дорипенема и меропенема в лечении тяжелых
нозокомиальных интраабдоминальных инфекций не показали различий в
клинической эффективности [69, 92]. Клинических исследований, в которых
бы сравнивались все три карбапенема (дорипенем, меропенем, имипенем) в
лечении НП, найдено не было.
28
1.4.3. Сравнительная фармакоэкономическая оценка.
В нескольких отечественных фармакоэкономических исследованиях
сравнивали отдельные карбапенемы с другими режимами антибактериальной
терапии в лечении НП. Яковлев С.В. и соавт. (2006) изучали соотношение
стоимости и эффективности эмпирической антибактериальной терапии
тяжелых нозокомиальных инфекций
при применении меропенема в
сравнении с другими комбинированными режимами антибактериальной
терапии. В исследование включались пациенты с документированным
диагнозом
нозокомиальной
пневмонии
(в
том
числе
вентилятор-
ассоциированной) или абдоминальной инфекции с наличием признаков
тяжелого сепсиса и тяжестью состояния более 14 баллов по APACHE II. При
применении меропенема вероятность выздоровления от нозокомиальной
инфекции была достоверно выше (RR 1,73-1,94, р=0,001) по сравнению с
контрольной группой. Применение меропенема сопровождалось достоверно
более
высокой
соответственно,
эрадикацией
возбудителей: P.aeruginosa (88
р=0,007), E.coli (100
и
40%
и 46,7%,р=0,003), Acinetobacter spp.
(90,9 и 40%, р=0,02). При назначении меропенема антибактериальная терапия
была расценена как адекватная у 51 из 56 больных (91.1%), что было почти в
3 раза чаще, чем при назначении стандартной антибактериальной терапии у
33,9% больных. Коэффициент «затраты - эффективность» при применении
меропенема был в 2,2 раза ниже по сравнению с контрольной группой. По
результатам исследования эмпирическая терапия тяжелых нозокомиальных
инфекций меропенемом оказалась более адекватной и экономически
выгодной по сравнению со стандартными комбинированными режимами
антибактериальной терапии, что сопровождалось достоверно более высокой
клинической и бактериологической эффективностью лечения и сокращением
сроков пребывания пациентов в ОРИТ в среднем на 5 дней [16].
29
Ягудина Р.И. и соавт. (2006) провели фармакоэкономический анализ
стартовой эмпирической терапии тяжелых нозокомиальных инфекций в
ОРИТ меропенемом в сравнении со стандартной антибактериальной
терапией. Несмотря на то, что стоимость курса стартовой АБТ меропенемом
была почти вдвое выше таковой стандартной комбинированной терапии (32
729 и 18 627 руб. соответственно), итоговые общие затраты на лечение
пациента, включавшие дополнительно стоимость последующих курсов АБТ
(0 и 18 687 руб.) и пребывания пациента в ОРИТ (23 177 и 34 035 руб.),
оказались более чем на 15 тыс. руб. ниже при назначении меропенема (55 907
против 71 349 руб.). При проведении анализа соотношения затрат и
эффективности («cost-effectiveness analysis»), с учетом почти вдвое большей
эффективности меропенема по сравнению с традиционными режимами
терапии (80,6 против 46,6 %), коэффициент затраты/эффективность в группе
пациентов, получавших меропенем (Меронем), оказался в 2,2 раза ниже [13].
Число
фармакоэкономических
исследований,
сравнивающих
карбапенемы между собой при лечении НП, ограничено. Большинство из них
были основаны на результатах зарубежных рандомизированных клинических
исследований, описанных выше [83, 31].
В исследовании MerchantS. et.al., 2008 [72], изучали затраты на лечение
НПивл (с точки зрения стационара) при использовании дорипенема по
сравнению с имипенемом. Сравнивали длительность стационарного лечения,
нахождения в ОРИТ и длительность ИВЛ.
Медиана длительности
стационарного лечения была меньше в группе дорипенема (22 дня), чем в
группе имипенема (27 дней) (p=0,010). Медиана длительности ИВЛ было
значительно ниже для дорипенема (7 vs 10 дней; р=0,034). Однако не было
получено статистически значимых различий в длительности нахождения в
ОРИТ (12 vs 13 дней, р=0,123). Уровни клинического выздоровления и
смертности статистически значимо не различались.
Сходные данные
30
получены в исследованиях Mc Garry LJ, 2010 г. и Amin A., 2009 г., Zilberberg
MD, 2010 [71,19,102].
Таблица 3. Результаты фармакоэкономического анализа MerchantS. et.al.
имипенем дорипенем p
Длительность стационарного лечения 22 дня
27 дня
0.01
Длительность нахождения в ОРИТ
12 дней
3 дня
NS
Длительность ИВЛ
7 дней
10 дней
0.034
В исслидовании KongnakornT. и соавт., 2010 [65], также сравнивали
экономические аспекты применения дорипенема и имипенема в лечении НП.
На
основании
клинических
исследований,
была
разработана
фармакоэкономическая модель, включившая 10000 пациентов. Оценивали
ответ на терапию, смертность, длительность стационарного лечения и
нахождения в ОРИТ, длительность ИВЛ, частота развития устойчивости
P.aeruginosa.
В результате в группе дорипенема затраты уменьшались в
среднем на 7000$ на пациента по сравнению с имипенемом, на 95% за счет
сокращения
длительности
стационарного
лечения.
Также
модель
предполагает на 52% меньше частоту развития устойчивости P.aeruginosa.
Эти
результаты
показывают,
что
применение
дорипенема
имеет
фармакоэкономические преимущества перед имипенемом при лечении НП и
НПивл.
В российском фармакоэкономическом исследовании (Белоусов Ю.Б. и
соавт., 2008) сравнивали дорипенем с имипенемом и меропенемом в лечении
ВАП [3]. Фармакэкономический анализ был проведен с использованием
метода
минимизации
затрат,
на
основании
данных
зарубежных
рандомизированных клинических исследований.
Выявлены
следующие
фармакоэкономические
преимущества
дорипенема по сравнению с меропенемом: в зависимости от цен на
лекарственные препараты в регионах, суммарные затраты на лечение в
31
группе дорипенема от 1,2 до 1,4 раза ниже, чем затраты на лечение
пациентов в группе меропенема, что выражается в экономии от 1,7 до 3,5
млн. руб. на 100 пролеченных пациентов, независимо от региональных
различий
стоимости
меропенема;
Экономия
на
лечение
пациентов
дорипенемом обусловлена разницей в затратах на следующие статьи
расходов: применение дорипенема позволяет сократить затраты на закупку
основных антибактериальных препаратов в 1,4-1,9 раза, что выражается в
экономии от 1,3 до 3,1 млн. руб. на 100 пролеченных пациентов; применение
дорипенема позволяет сократить расходы на госпитализацию пациентов на
9,2% за счет сокращения длительности госпитализации, что составляет 481
841 руб. в расчете на 100 пациентов.
Фармакоэкономические преимущества дорипенема по сравнению с
имипенемом: при проведении анализа с использованием цен госпитальных
закупок некоторых регионов, а также средней цены дистрибьютора на
имипенем/циластатин показано, что стоимость лечения ВАП дорипенемом
незначительно выше стоимости лечения имипенемом. Однако полученные
данные в значительной степени зависят от стоимости имипенема. В
частности, в тех регионах, где стоимость имипенема составляла 800
рублей/упаковку, применение дорипенема является менее затратным за счет
более низкой стоимости сопутствующей антибактериальной терапии и
госпитализации
и
практически
сопоставимой
стоимости
основной
антибактериальной терапии. Возможная дополнительная стоимость лечения
дорипенемом в сравнении с имипенемом/циластатином в размере около 4300
руб. на одного пациента является обоснованной в виду высокой клинической
эффективности дорипенема и низкой степени развития резистентности к
лечению.
32
Таблица 4. Результаты модели фармакоэкономической эффективности
дорипенема в сравнении с меропенемом и имипенемом/циластатином [3]
Показатели
Меропенем
Дорипенем
Режим
1000
дозирования
3 раза в сутки
мг
500
Имипенем/циластатин
мг
3 раза в сутки
препарата
500 мг 4 раза в сутки
и
1000 мг 3 раза в сутки
Стоимость
16 000,00 -
упаковки
22 124,41
14 644,43
594,96 - 800,00
33 960,43
23 976,89 - 32 240,00
1 200,05
1 436,70
47 295,61
52 708,13
82 456,09
78 121,72 – 86 384,83
препарата, руб.
Стоимость курса
47 040,00 -
основной
65 045,77
антибактериально
й терапии, руб.
Стоимость
курса
сопутствующей
нет
информации
антибактериально
й терапии, руб.
Стоимость
52 114,02
госпитализации,
руб.
Стоимость
терапии
99
154,02
-
1 117 159,79
пациента, руб.
Cтоимость
терапии
9 915 402, 00 –
8 245 609,00
100 11 715 979,00
7 812 172,00 – 8 638
483,00
пациентов, руб.
Результаты
исследования
показывают,
что
по
сравнению
с
меропенемом, применение дорипенема при лечении НПивл является
фармакоэкономически более выгодным за счет более низкой стоимости
основной антибактериальной терапии и затрат на госпитализацию. Данный
эффект является устойчивым независимо от региональных различий
стоимости упаковки меропенема. Применение дорипенема в сравнении с
33
имипенемом/циластатином является клинически и фармакоэкономически
обоснованным независимо от региональных различий стоимости упаковки
имипенема. В случае более низкой стоимости упаковки имипенема
дополнительная стоимость лечения при применении дорипенема минимальна
и обосновывается низким риском развития резистентности к лечению
дорипенемом; в случае более высокой стоимости упаковки имипенема
применение его по сравнению с дорипенемом приводит к дополнительным
затратам на сопутствующую антибактериальную терапию и госпитализацию
пациентов.
34
Глава 2.Материалы и методы исследования
2.1Дизайн исследования
Исследование являлось сравнительным ретроспективным. Выборка
производилась
сплошным
стационарных больных с
методом,
диагнозом
путем
НП
анализамедицинских
в
5-ти
карт
многопрофильных
стационарах города Москвы (ГКБ№7, ГКБ№13, ГКБ№59, ГКБ№52, ГКБ№6)
за период 2008 – 2011 гг. Для анализа было отобрано 87 карт стационарных
больных, сформировано 3 группы в соответствии с проведенной терапией –
имипенем/циластатин (n=31), меропенем (n=31) и дорипенем (n=25).
Выкопировка данных из медицинских карт стационарного больного
производилась
в
специально
разработанные
индивидуальные
регистрационные карты.
Критерии включения
Наличие подтвержденной НП, терапия одним из карбапенемов
(дорипенем, меропенем, имипенем/циластатин) по поводу НП.
Диагностические критерии НП:
1) появление на рентгенограмме «свежих » очагово-инфильтаративных
изменений в легких.
2) Два из приведенных ниже признаков: лихорадка > 38,3 С, бронхиальная
гиперсекреция, респираторный индекс PaO2/FiO2 < 240.
3) Два из приведенных ниже признаков:
 кашель,
тахипноэ,
локально
выслушиваемые
инспираторная
крепитация, влажные хрипы, бронхиальное дыхание;
 Лейкопения (<4,0 тыс) или лейкоцитоз (>12,0 тыс), палочкоядерный
сдвиг (>10%);
 гнойная мокрота/бронхиальный секрет (> 25полиморфно-ядерных
лейкоцитов в поле зрения при малом увеличении – х 100).
35
С целью подтверждения диагноза НП применялась объективная шкала
диагностики пневмонии (CPIS): оценка по данной шкале равная 7 и более
баллов подтверждала диагноз (Приложение 1). В исследование включались
пациенты, получавшие оригинальные препараты. Меропенем – Меронем®
«АстраЗенекаЮК Лимитед», Великобритания; Имипенем/циластатин –
Тиенам® «Мерк Шарп и Доум
Б.В.»,
Нидерланды; Дорипенем
–
Дорипрекс®, ООО «Джонсон&Джонсон», Россия.
Критерии исключения
Туберкулез
легких,
онкологические
заболевания
легких,
метастатическое поражение легких.
2.2Характеристика больных
В группе меропенема средний возраст больных составил 54,1лет (16 –
85 лет). Мужчин было 68% (n=21), женщин 32% (n=10). В группе имипенема
средний возраст был 55,0 года (19-80 лет). Мужчин 73% (n=23), женщин 27%
(n=8). В группе дорипенема средний возраст больных был 60,9 лет (24 – 88
лет). Мужчин 56% (n=14) , женщин 44% (n=11). По этим признакам группы
статистически значимо не различались (Таблица 5).
Таблица 5. Распределение больных по возрасту и полу (по группам)
Меропенем
Имипенем
Дорипенем
Статистиче
(n=31)
(n=31)
(n=25)
ская
значимость
различий
(р)
Возраст, годы
54,1 ±3,4
54,8±3,2
60,9± 3,5
0,3
Мужчины (n=58)
21 (68%)
23 (73%)
14 (56%)
0,35
Женщины (n=29)
10 (32%)
8 (27%)
11(44%)
0,35
(M±m)
36
В исследование были включены больные с различными основными
заболеваниями (таблица 6). В группе меропенема наибольшую долю (45,5%)
составили травматологические больные, на втором месте больные с
хирургической
патологией
(19,4%).
В
группе
имипенема
доля
травматологических больных также была наибольшей – 35,5%, на втором
месте по частоте – больные с терапевтической патологией (25,8%). В группе
дорипенема больные распределились по основным заболеваниям более
равномерно, наибольшая доля больных была с хирургической патологией
(28%), почти столько же больных с неврологической патологией (24%), и по
16% - другие заболевания. Наименьшее число больных в группах имипенема
и меропенема были с онкологическими заболеваниями(по 3,2%), в группе
дорипенема – 16%.
Таблица 6. Основные заболевания по группам
Хирургическая патология
Меропенем
Имипенем
Дорипенем
(n=31)
(n=31)
(n=25)
6(19,4%)
6(19,4%)
7 (28%)
14 (45,2%)
11(35,5%)
4(16%)
4(12,9%)
6(24%)
5 (16,1%)
8(25,8%)
4(16%)
1(3,2%)
1(3,2%)
4(16%)
(панкреатит, язвенная болезнь, ЖКБ)
Травма (ТСТ, ОЧМТ, ЗЧМТ)
Неврологическая патология (ОНМК, 5 (16,1%)
менингоэнцефалит)
Терапевтическая патология (БА,
ХОБЛ, цирроз печени, ИБС, СД,
хронический пиелонефрит)
Онкологические заболевания (без
метастатического поражения легких)
37
2.3. Методы оценки эффективности
Исходами АБТ с клинической точки зрения были – выздоровление
(разрешение НП), положительный клинический эффект, отсутствие эффекта,
летальный исход от НП. Препарат оценивался как эффективный, если на
фоне терапии отмечались положительная динамика и/или разрешение
пневмонии. Под положительной динамикой подразумевалось: регресс
клинических проявлений НП (лихорадка, интоксикация, одышка, количество
и
характер
мокроты,
влажные
лабораторно-инструментальных
хрипы)
и
положительная
показателей
(уровень
динамика
лейкоцитов,
оксигенация крови илиреспираторный индекс (для больных на ИВЛ),
рентгенография легких).
Критериями неэффективности АБТ являлись –
рентгенологические (увеличение размера инфильтрации более чем на 50% в
течение 48 часов, появление очагов деструкции, наличие большого
плеврального выпота, поражение новых долей легкого),
отсутствие
положительной клинико-лабораторной динамики, необходимость перехода
на другую схему АБТ.
Исход лечения НП с
результатам
микробиологической позиции оценивался по
бактериологических
исследований
образцов
материала,
полученных из дыхательных путей: эрадикация (исчезновение возбудителя),
персистирование, суперинфекция (появление нового возбудителя), рецидив
(эрадикация с последующим появлением прежнего возбудителя). Исход
расценивался как предположительная эрадикация при полном клиническом
выздоровлении, но отсутствии контрольных бактериологических анализов.
2.4. Методы оценки безопасности
Учитывая наиболее частые НЯ при применении карбапенемов,
оценивались: клинические данные – сыпь, флебит, тошнота, рвота, судороги;
лабораторные данные – уровни креатинина, АлАТ, АсАТ, тромбоцитов.
38
Степень достоверности причинно-следственной связи между назначением
исследуемого препарата и развитием НЯ оценивалась по шкале Наранжо.
2.5 Методы фармакоэкономического анализа
Фармакоэкономический анализ проведен с использованием метода
«затраты-эффективность». С целью фармакоэкономического анализа были
рассчитаны прямые медицинские затраты стационара при применении
исследуемых препаратов – расходы на антибактериальную терапию, на
лабораторные и инструментальные методы исследования (анализы крови,
ЭКГ, рентгенография, бактериология), а также прямые немедицинские
затраты – стоимость койко-дня в стационаре. Непрямые и неосязаемые
затраты не рассчитывались, так как это не представлялось возможным при
ретроспективном дизайне исследования. При сравнении исследуемых
препаратов
между
собой
рассчитывался
коэффициент
«затраты
-
эффективность» - «cost-effectiveness ratio» (CER), по формуле:
CER =DC/Ef, где DC – прямые затраты стационара, Ef – эффективность
- за критерий эффективности принято разрешение НП или положительный
клинический эффект. Данные по стоимости АБ препаратов получены из
Государственного реестра предельных отпускных цен производителей на
лекарственные препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и
важнейших лекарственных препаратов за 2012 год (www.grls.rosminzdrav.ru).
Стоимость
койко-дня
в
стационарах г.Москвы
рассчитана
согласно
постановлению правительства Москвы от 28 декабря 2011 года № 661 «О
территориальной программе государственных гарантий оказания гражданам
РФ бесплатной медицинской помощи в г.Москва» на 2012 г. Стоимость
лабораторных и инструментальных методов исследования рассчитана исходя
из цен МГФОМС на 2012 г.
39
2.6 Методы статистического анализа
Статистические расчеты проводились с применением компьютерных
программ
Excel,
Statistica
6.0.
Качественные
бинарные
признаки
сравнивались с построением таблиц сопряженности по критерию χ-квадрат.
При выявлении статистически значимых различий, производилисьпопарные
сравнения с построением таблиц 2х2 по критерию χ-квадрат с поправкой
Йейтса и критерию Фишера. Количественные признаки анализировались с
помощью
непараметрического
критерия
Краскела-Уоллиса.
считались статистически значимыми при р<0,05.
Различия
40
Глава 3. Результаты исследования
3.1 Клиническая характеристика по группам
В исследование были включены больные от 16 до 88 лет. По возрасту,
соотношению мужчины/женщины группы между собой не различались
(р>0,5).При сравнении групп по длительности стационарного лечения и
нахождения в ОРИТ, несколько меньшие сроки были в группе имипенема,
хотя эти различия не достигли статистической значимости. Среднее
количество дней нахождения в ОРИТ после назначения исследуемого
антибиотика составило 12,9 дней для меропенема, 10,1 день в группе
дорипенема и 9,1 день для имипенема (р=0,06) (Таблица 7).
Таблица 7. Параметры стационарного лечения по группам.
Длительность
стационарного
лечения (М±m, дни)
Длительность
нахождения в
ОРИТ(М±m, дни)
Длительность
нахождения в ОРИТ
после назначения
АБ
(М±m, дни)
Число больных на
ИВЛ
Средняя
длительность ИВЛ
(М±m, дни)
Меропенем
Имипенем
Дорипенем
(n=31)
(n=31)
(n=25)
40,5 ±3,5
36,1±2,8
44,3±4,9
Статистиче
ская
значимость
различий
(р)
0,5
20,1±2,1
14,8±2,2
21,2 ±3,4
0,3
12,9±1,9
9,1± 2,0
10,1±1,9
0,06
23 (74%)
20 (65%)
17(68%)
0,3
14,9 ± 1,5
7,8±1,5
11,0±3,2
0,5
41
У подавляющего большинства пациентов, вошедших в исследование,
НП
была
поздняя
и/или
ИВЛ-ассоциированная
(НПивл):
в
группе
меропенема у 30 (96,8%) пациентов, в группе имипенема - у 29 (93,5%)
пациентов и в группе дорипенема - у 24 (96%) пациентов. В группе
меропенема средняя длительность ИВЛ была наибольшей – 14,9 дней, чуть
меньше в группе дорипенема – 11,0 дней, наименьшая длительность ИВЛ
была в группе имипенема (7,8 дней), однако различия не были статистически
значимыми (р=0,5). По длительности НП группы статистически значимо не
различались, р=0,31. Медиана длительности НП была одинакова в группах
имипенема и дорипенема (12 дней), несколько больше в группе меропенема
(16 дней). Тяжесть состояния больных оценивалась по шкале APACHEII.
Большая часть больных набрали более 15 баллов по этой шкале – 61,3% в
группе меропенема, 48,8% в группе имипенема и 56,0% больных в группе
имипенема. Несмотря на то, что статистической значимости различия по
этому показателю не достигли (р=0,1), в группе имипенема было больше
нетяжелых больных (0-10 баллов), и не было больных с количеством баллов
>25 (в отличие от других групп) (таблица 8, рисунок 1).
Таблица 8. Сравнение групп по шкале APACHEII
0-10 баллов
10-15 баллов
Более 15
меропенем
2 (6,4%)
10(32,3%)
19(61,3%)
имипенем
9(29,0%)
7(22,6%)
15(48,4%)
дорипенем
1(4,0%)
10(40,0%)
14(56,0%)
42
Рисунок 1. Сравнение тяжести больных по APACHEII.
Categorized Histogram
Variable: APACHEII
препарат: 1 APACHEII = 31*5*normal(x; 17,0645; 4,3277)
препарат: 2 APACHEII = 31*5*normal(x; 14,2258; 5,4876)
препарат: 3 APACHEII = 23*5*normal(x; 17,8696; 5,9261)
18
15
16
14
12
10
10
10
7
8
7
5
6
4
2
2
2
2
2
0
0
0
0
0
No of obs
0
5
10
15
20
25
30
35
0
5
препарат: 1
10
15
20
25
30
35
препарат: 2
18
16
14
12
10
10
8
6
5
4
3
4
2
1
0
0
0
0
5
10
15
20
25
30
35
препарат: 3
APACHEII
Препарат 1 – меропенем; Препарат 2 – имипенем; Препарат 3 - дорипенем
С целью клинической оценки тяжести НП на момент ее начала
применялась шкала CPIS, средние баллы были наименьшими в группе
имипенема (7,6 баллов), близкими в группах меропенема и дорипенема (9,1 и
8,9 баллов, соответственно), различия не были статистически значимы
(р=0,1).
В
клинической
картине
оценивалось
наличие
предикторов
неблагоприятного исхода – сепсис, бактериемия, сердечно-сосудистая
недостаточность, дыхательная недостаточность III, поражение более одной
доли, гипотермия или гипертермия, лейкоцитоз более 24 тысяч, лейкопения
(таблица 10). По этим признакам группы статистически значимо не
различались. Сепсис выявлялся у значительной части больных во всех
группах: почти у половины больных в группах дорипенема (48%) и
меропенема (45%), меньше в группе имипенема (32%). р=0,42. У
большинства больных НП сопровождалась поражением более одной доли
43
легких (71% - меропенем, 65% - имипенем, 64% - дорипенем), р=0,81.
Сердечно-сосудистая недостаточность наблюдалась у 88% больных в группе
дорипенема, реже в других группах (74% - меропенем, 65% - имипенем),
р=0,12.
Дыхательная
недостаточность
III
степени
присутствовала
у
подавляющего большинства больных в группе меропенема (87%), реже в
других группах (дорипенем – 72%, имипенем – 61%), р=0,06. Лейкоцитоз
более 24 тысяч выявлялся у 32% больных во всех группах. Лейкопения чаще
встречалась у больных в группе меропенема - 23%, у 16% больных в группе
дорипенема и у 3% больных в группе имипенема (р=0,053).Общая
летальность была наиболее высокой в группе дорипенема (44%), в других
группах ниже (29% - меропенем, 23% - имипенем), статистической
значимости не достигнуто (р=0,21) [таблица 9].
Таблица 9. Клиническая картина по группам
Группы
меропенем имипенем
дорипенем Статистич
еская
значимост
ь различий
(р)
Тяжесть по шкале
17,1±0,8
14,2±1,0
17,9±1,1
0,1
9,1±0,4
7,6±0,4
8,9±0,5
0,1
APACHEII (M±m)
Баллы по шкалеCPIS
(M±m)
Длительность НП, дни
16 (11 - 22) 12 (9 -19)
12 (10 - 34) 0,31
9 (29%)
11 (44%)
(медиана,
межквартильный
интервал)
Общая летальность
7 (23%)
0,21
44
Таблица 9. Клиническая картина по группам
(продолжение)
меропенем имипенем
дорипенем Статистич
еская
значимост
ь различий
(р)
Сепсис
14(45%)
10(32%)
12 (48%)
0,42
Бактериемия
8(26%)
5 (16%)
5(20%)
0,64
Поражение более 1
22(71%)
20 (65%)
16 (64%)
0,81
ССН
23(74%)
20(65%)
22(88%)
0,12
ДНIII
27(87%)
19 (61%)
18 (72%)
0,06
Гипотермия или
18(58%)
14(45%)
10 (49%)
0,37
10(32%)
10(32%)
8(32%)
0,9
7(23%)
1(3%)
4 (16%)
0,053
доли
гипертермия
Лейкоцитоз более 24
тыс
Лейкопения
Одной из задач исследования было проанализировать этиологическую
структуру НП. Для этого в каждой группе были выделены подгруппа
больных
(n=51),
исследования
–
у
которых
посев
были
мокроты,
проведены
микробиологические
бронхоальвеолярного
лаважа
или
трахеальных смывов и оценка чувствительности к антибиотикам: подгруппы
меропенема (n=24), имипенема (n=14) и дорипенема (n=13).
Отсутствие
бактериологических исследований чаще всего было связано с техническими
причинами
стационара.
В
этиологической
структуре
присутствовали
микроорганизмы типичные для поздней НП и НПивл – неферментирующие
грамотрицательные
бактерии
(P.aeruginosa,
Acinetobacter
spp..),
45
Entrobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae), MRSA. В подгруппе меропенема у
70,8% (n=17) больных выделяли Acinetobacter spp., чуть реже K.pneumoniae –
у 62,5% (n=15) больных и Pseudomonas aeruginosa – у 54,2% (n=13), наименее
значимыми этиологическими факторами были MRSA (25%, n=6) и E.coli
(20,8%, n=5). В подгруппе имипенема чаще других патогенов выделялась
P.aeruginosa – у 50% (n=7) больных, как и в подгруппе дорипенема – у 84,6%
(n=11) больных. Наиболее
часто микст флора выявлялась в подгруппе
меропенема (70,8%, n=17), реже в подгруппе дорипенема (69,2%, n=9) и
только у 35,7% (n=5) больных в подгруппе имипенема (Таблица 10, Рисунок
2).
Таблица10. Этиологическая структура по подгруппам
Подгруппа
Подгруппа
Подгруппа
меропенема
имипенема
дорипенема
N=24
N=14
N=13
K.pneumoniae
15 (62,5%)
6 (42,9%)
5 (38,5%)
E.coli
5 (20,8%)
2 (14,3%)
3 (23,1%)
P.aeruginosa
13 (54,2%)
7 (50%)
11 (84,6%)
B.cepacia
1 (4,2%)
0
4 (30,8%)
Acinetobacter spp
17 (70,8%)
5 (35,7%)
4 (30,8%)
MRSA
6 (25,0%)
2 (14,3%)
2 (15,4%)
Микст флора
17 (70,8%)
5 (35,7%)
9 (69,2%)
46
Рисунок 2. Выделенная микрофлора по подгруппам
подгруппа
меропенема
Микст
флора
23%
K.pneum
oniae
20%
E.coli
7%
MRSA
8%
Acinetob
acter
23%
P.aerugin
osa
18%
B.cepacia
1%
подгруппа
имипенема
Микст
флора
19%
MRSA
7%
K.pneumo
niae
22%
E.coli
7%
Acinetoba
cter
19%
B.cepacia
0%
P.aerugino
sa
26%
47
подгруппа
дорипенема
Микст
флора
24%
MRSA Acinetobac
5%
ter
11%
B.cepacia
10%
K.pneumo
niae
13%
E.coli
8%
P.aerugino
sa
29%
Резистентность к карбапенемам (имипенему и меропенему) вцелом
была выявлена у 49,0% (n=25) больных. Устойчивая к карбапенемам
P.aeruginosa была выделена у 24,9% (n=15) больных, Acinetacter spp – у
33,3% (n=17), K.pneumoniae – у 7,8% (n=4) больных. При анализе по
подгруппам резистентность к карбапенемам (имипенему и меропенему) была
выявлена у 54,2%(n=13) больных в подгруппе меропенема, у 53,8%(n=7) в
подгруппе дорипенема, и реже всего в подгруппе имипенема – у 42,9% (n=6)
больных. Устойчивая к карбапенемам P.aeruginosa чаще всего выделялась в
подгруппе дорипенема (53,8%). Резистентность Acinetobacter наиболее часто
присутствовала в группе меропенема (41,7%), чуть реже в подгруппе
дорипенема (30,8%). Реже всего выявлялась резистентность к карбапененмам
K.pneumoniae. (Таблица 11).
48
Таблица 11. Резистентность к карбапенемам (имипенему и меропенему)
по данным бактериологических исследований
Общая
меропенем
имипенем
дорипенем
группа
n=24
n=14
n=13
49,0% (25)
54,2% (13)
42,9% (6)
53,8% (7)
P.aeruginosa
24,9% (15)
25,0% (6)
14,3%(2)
53,8%(7)
Acinetobacter
33,3% (17)
41,7%(10)
21,4%(3)
30,8%(4)
K.pneumoniae
7,8% (4)
4,2%(1)
7,1%(1)
15,4%(2)
n=51
Все
возбудители
3.2. Сравнительная оценка эффективности карбапенемов в лечении НП
3.2.1.Проведенная антибактериальная терапия
Дозы и схемы исследуемых препаратов.
В
группе
меропенема
в
большинстве
случаев
(67,7%;
n=21)применялась стандартная схема - 1000 мг х 3 раза в сутки в/в капельно;
Применение более низких доз и меньшей кратности введения было
обусловлено наличием острой или хронической почечной недостаточности и
снижением скорости клубочковой фильтрации: У 2-х больных – 1000 мг х2
раза в/в капельно; У 4-х больных 500 мг х3 раза; У 2-х больных – 500мг х2
раза; Также у двух больных схема терапии менялась в процессе лечения: У
первого – 1000 мг х 3 раза в/в кап., затем 2000 мг х 3 раза в/в капельно; У
второго – сначала 1000 мг х 2 раза, затем 2000 мг х 2 раза.
В группе имипенема применялись различные схемы терапии. Также
как в группе меропенема, снижение дозы и кратности было связано с той или
иной степенью почечной недостаточности. У 61,3% (n=19) имипенем
назначался по схеме 500 мг х 4 раза в/в; 25,8% (n=8) – 500мг х3 раза; 6,4%
49
(n=2) – 1000 мг х 3 раза; 3,2%(n=1)– 500 мг х 1 раз в/в; 3,2%(n=1) – 500 мг х 2
раза.
Дорипенем применялся по схеме 500 мг х 3 раза в/в капельно.
Длительность инфузии дорипенема была различной: 40%(n-10) = 4 часа; 20%
(n-5) = 3 часа; 12% (n-3) = 2 часа; 28% (n-7) = 1час.
Длительность антибактериальной терапии исследуемым препаратом
была практически одинаковой в трех группах (р=0,32). Средняя длительность
терапии меропенемом составила 10,42±0,79, имипенемом - 8,77±0,65,
дорипенемом - 8,96±0,82. Медиана составила 9 дней в группе меропенема, 8
дней в группах имипенема, дорипенема. (таблица 11, рисунок 3). По общему
количеству дней антибактериальной терапии по поводу пневмонии различий
между группами не выявлено (р=0,19). В качестве стартовой терапии чаще
назначался имипенем – у 48% больных, меропенем – в 35% случаев, и реже
всех дорипенем – у 24% больных (р=0,15). Меропенем назначался в качестве
2-ой схемы у 39% больных и в качестве 3-ей – у 26% больных. Имипенем
назначался в качестве 2-ой схемы у 48% больных, у 3% в качестве 3-ей
схемы. Дорипенем был назначен у 32% больных в качестве второй схемы, у
16%
- как третья и четвертая схема, и у 4% - как пятая. Дорипенем
статистически
значимо
чаще
назначался
карбапенемами – у 40% больных (р<0,001).
после
терапии
другими
50
Рисунок 3. Сравнение длительности терапии исследуемым
препаратом по группам.
Меропенем
Имипенем
Дорипенем
55%
39%
29%
40%
28%
26%
16%
16%
19%
10%
Менее 7 дней
16%
6%
7-10 дней
11-14 дней
Более 14 дней
Таблица 11. Антибактериальная терапия
Группа
Группа
Группа
Статистическая
меропенема имипенема дорипенема значимость (р)
Количество дней
10,42±0,79;
8,77±0,65;
8,96±0,82;
терапии
9 (7 – 13)
8 (6 – 11)
8 (5 – 12)
16 (11-22)
13 (8-19)
14 (10-33)
0,19
11 (35%)
15 (48%)
6 (24%)
0,15
0,32
исследуемым АБ
(M±m; медиана,
межквартильный
интервал, дни)
Общее кол-во дней
АБ терапии по
поводу НП
(медиана,
межквартильный
интервал)
Стартовая терапия
51
исследуемым АБ
Терапия
12 (39%)
15 (48%)
8 (32%)
0,2
8 (26%)
1 (3%)
4 (16%)
0,1
0
0
4 (16%)
0,06
0
0
1 (4%)
0,1
1(3%)
1 (3%)
10 (40%)
<0,001
18 (58%)
13 (42%)
14 (56%)
0,48
более
в
исследуемым АБ в
качестве 2 схемы
Терапия
исследуемым АБ в
качестве 3 схемы
Терапия
исследуемым АБ в
качестве 4 схемы
Терапия
исследуемым АБ в
качестве 5 схемы
Терапия
карбапенемом до
исследуемогоАБ
Комбинированная
терапия с
исследуемымАБ
Карбапенемы
комбинации с
чем
половине
случаев
применялись
другими антибактериальными препаратами:
в
в группе
меропенема – у 58% (n=18), в группе имипенема – у 42% (n=13), в группе
дорипенема – у 56%(n=14) больных. Наиболее частые комбинации были с
ванкомицином, метронидазолом, цефоперазоном/сульбактамом, реже с
амикацином, амфотерицином В (рисунок 4).
52
Рисунок 4. Комбинированная терапия с другими АБ препаратами по
группам
дорипенем
имипенем
меропенем
8%
+амфотерицин В
3%
+амикацин
8%
3%
3%
+гентамицин
3%
4%
+левофлоксацин
+ципрофлоксацин
3%
+цефепим
3%
8%
+цефтазидим
3%
+цефоперазон/сульбактам
3%
16%
4%
+цефазолин
4%
+амоксициллин/сульбактам
10%
6%
4%
+ампициллин/сульбактам
6%
+амоксиклав
3%
+метронидазол
16%
6%
4%
3%
+линезолид
+ванкомицин
Самые
частые
20%
19%
13%
режимы
стартовой
терапии
НП
другими
антибактериальными препаратами включали цефалоспорины Iи III поколения
(без антисинегнойной активности), в комбинации с метронидазолом, также
цефалоспорины
III
поколения
с
антисинегнойной
активностиью
(цефоперазон/сульбактам, цефтазидим), защищенные аминопенициллины
(Таблицы 12, 13).
53
Таблица 12. Частота применения АБП (не из группы карбапенемов)
для стартовой терапии НП
Группа
Группа
Группа
меропенема имипенема дорипенема
Ампициллин
3%
Амоксициллин/клавуланат
4%
Амоксициллин/сульбактам
9,7%
Ампициллин/сульбактам
6,5%
Цефазолин
3%
6,5%
6,5%
Цефотаксим
6,5%
9,7%
16%
Цефтриаксон
5%
6,5%
4%
6,5%
Цефтазидим
Цефоперазон/сульбактам
6,5%
9,7%
Цефепим
Ванкомицин
3%
5%
4%
3%
4%
6,5%
4%
Линезолид
4%
Метронидазол
6,5%
Ципрофлоксацин
6%
6,5%
16%
Амикацин
6,5%
6,5%
12%
Сумамед
28%
3%
54
Таблица 13. Схемы стартовой АБТ (без карбапенемов)
В комбинации
Цефалоспорины III
Доля
больных
Абсолютное
количество
больных
-
8%
7
+ метронидазол
2,3%
2
+ амикацин
1,1%
1
+азитромицин
1,1%
1
+ципрофлоксацин
3,4%
3
+метронидазол+амикацин
2,3%
2
-
5,7%
5
+ванкомицин
1,1%
1
+ампициллин/сульбактам
2,3%
2
+линезолид
1,1%
1
1,1%
1
+амикацин
1,1%
1
+ванкомицин
1,1%
1
-
5,7%
5
Ампициллин/сульбактам
-
5,7%
5
Ампициллин/клавуланат
-
1,1%
1
Ципрофлоксацин
-
3,4%
3
+метронидазол
1,1%
1
+амикацин
2,3%
2
-
1,1%
1
поколения (цефотаксим,
цефтриаксон)
Цефоперазон/сульбактам
Цефтазидим
+ципрофлоксацин
+оксациллин
Цефалоспорины IV
поколения (цефепим)
Цефалоспорины I
поколения (цефазолин)
Ванкомицин
55
3.2.2. Клиническая эффективность исследуемых карбапенемов в лечении
НП
Оценка эффективности исследуемых препаратов проводилась по
динамике клинико-лабораторных и инструментальных показателей. У
пациентов,
получавших
дорипенем,
нормализация
температуры
тела
наступала раньше (на 4-ый день), чем в группе меропенема (на 8-ой день) и
имипенема (на 8-ой день), причем различия были статистически значимыми
(р=0,026) (Таблица 12). Исчезновение интоксикации отмечалось на 4-й день в
группе дорипенема,
на 7-ой в группе имипенема и на 8-ой в группе
меропенема, различия статистической значимости не достигли (р=0,25).
Исчезновение одышки статистически незначимо раньше отмечалось в группе
дорипенема – на 5-ый день (меропенем – 7 день, имипенем - 8 день) (р=0,61).
В более ранние сроки влажные хрипы исчезали в группе дорипенема – на 5
день, в группах меропенема и имипенема – на 8 и 9-ый, соответственно
(р=0,21). Статистически значимо раньше отмечалось исчезновение кашля на
фоне дорипенема – на 4 день (р=0,043). На фоне имипенема и меропенема
кашель
исчезал
на
11
и
15
дни
соответственно.
Положительная
рентгенологическая динамика отмечалась на 6 день в группе дорипенема, на
8 день в группе меропенема и на 9 день в группе имипенема, различия
статистически не значимы (р=0,14). Сроки нормализации уровня лейкоцитов
были практически одинаковы во всех группах, примерно на 6 день (р=0,7).
Клиническое выздоровление (которое оценивалось по совокупной динамике
клинических, лабораторных и инструментальных данных) наблюдалось на 7
день на фоне терапии дорипенемом
и на 9 день на фоне терапии
меропенемом и имипенемом (Рисунок 5)(Таблица 14).
56
Таблица 14.Сроки нормализации клинико-лабораторных и
инструментальных показателей
Группы (день от назначения АБ, медиана,
межквартильный интервал)
Меропенема
Имипенема
Дорипенема
Статистиче
ская
значимость
различий
(р)
Нормализация Т
8 (5-15)
8 (4-12)
4 (2-6)
0,026
8 (4-12)
7 (4-11)
4 (3-9)
0,25
7 (4-11)
8 (4-11)
5 (4-10)
0,61
7(6,2 – 9,4)
8 (5,9 – 9,3)
8 (6,3-9,2)
0,54
15,5 (6,5-32)
11 (7-15)
4 (4-6)
0,043
8 (4-35)
9 (2-13)
5 (3-7)
0,21
8 (5-11)
9 (5,5-13)
6 (3-12)
0,14
6,5 (3-9)
7 (3-13)
5,5 (2-11)
0,7
9 (6-15)
9 (7-14)
7 (5,5 – 18,5)
0,75
тела
Исчезновение
интоксикации
Исчезновение
одышки
Нормализация
респираторного
индекса(PaO2/FiO2)
Прекращение
кашля
Исчезновение
влажных хрипов
Положительная
рентгенологическая
динамика
Нормализация
лейкоцитов
Клиническое
выздоровление
57
Рисунок 5. Препарат 1 – меропенем; 2 – имипенем; 3 - дорипенем
Boxplot by Group
Variable: День клин выздор
60
День клин выздор
50
40
30
20
10
Median
25%-75%
Min-Max
0
1
2
3
препарат
Препарат оценивался как клинически эффективный, если исходом
терапии было улучшение и/или разрешение пневмонии. В случаях, когда не
было положительной клинико-лабораторной и инструментальной динамики,
требовалась
смена
антибактериальной
терапии
или
регистрировался
летальный исход от НП – результат терапии расценивался как отсутствие
эффекта. Наиболее часто клиническая эффективность отмечалась в группе
имипенема (91%), реже в группах дорипенема (72%) и меропенема (71%),
однако различия не достигли статистической значимости (р=0,2). Летальный
исход
от
пневмонии
(подтвержденный
патологоанатомическим
заключением) наблюдался у 1 больного в группе меропенема, у 2 больных в
группе дорипенема, случаев летальности от пневмонии в группе имипенема
не было (р=0,18). (Таблица 15)
58
Таблица 15. Клиническая эффективность
Препарат
Группа
Группа
Группа
Статистическая
меропенема
имипенема
дорипенема значимость (р)
71%
91%
72%
0,2
9(29%)
3(9%)
6(28%)
0,15
1(3%)
0(0%)
2(8%)
0,18
эффективен
Отсутствие
эффекта
Летальность от
пневмонии
3.2.3.Бактериологическая эффективность
Бактериологическая эффективностьоценивалась по данным посевов и
анализов на чувствительность к антибиотикам, представленным в историях
болезней. При наличии контрольных посевов, в которых не выявлялась
первоначально присутствующая микрофлора, результат расценивался как
«эрадикация».
При
отсутствии
контрольных
посевов
у
больных
с
клиническим выздоровлением, прекращением выделения мокроты, результат
расценивался как «предположительная эрадикация». Если в повторных
посевах не выявлялся первоначальный возбудитель, но появлялся новый,
результат расценивался как «эрадикация+суперинфекция». В случаях, когда
в повторных анализах возбудитель выявлялся в меньшем титре, результат
оценивался
как
«положительный
бактериологический
эффект».
Интерпретация результатов затруднительна, что связано с недостаточным
качеством исходных данными (отсутствие исходных или контрольных
бактериологических
исследований
Бактериологическая
эффективность
в
большинстве
(эрадикация,
случаев).
предположительная
эрадикация, положительный бактериологический эффект) наблюдалась у
59
52% больных в группе меропенема, у 80% больных в группе имипенема и у
72% больных в группе дорипенема. (таблица 16)
Таблица 16. Бактериологическая эффективность
Группы
Меропенем
имипенем
дорипенем
Эрадикация
13% (4)
3% (1)
0% (0)
Предположительная
39% (12)
74% (23)
48%(12)
3% (1)
6% (2)
0% (0)
Эрадикация+суперинфекция 26% (8)
6% (2)
8%(2)
Суперинфекция
13% (4)
13%(4)
4%(1)
Персистирование
35% (11)
10%(3)
8%(2)
Положительный
10% (3)
3% (1)
24%(6)
эрадикация
Эрадикация+колонизация
бактериологический эффект
3.2.4 Оценка безопасности
На фоне терапии исследуемыми препаратами не было выявлено
характерных для группы карбапенемов НЯ, таких как: появление сыпи,
флебита, тошноты, рвоты, повышения уровней креатинина, печеночных
ферментов (АлАТ, АсАТ), тромбоцитов.
60
3.3 Фармакоэкономический анализ
Фармакоэкономический
анализ
проводился
с
помощью
«затраты-эффективность». За критерий эффективности было
метода
принято
разрешение пневмонии или положительна клиническая динамика на фоне
терапии исследуемым препаратом. Прямые медицинские затраты были
представлены затратами на основную и дополнительную антибактериальную
терапию, на диагностические исследования – анализы крови, мочи,
бактериологические
и
рентгенологические
исследования.
Стоимость
упаковки препарата была наименьшая для имипенема (Тиенам 500+500, №10
- 5924,61 руб.), стоимость упаковки меропенема и дорипенема в 2,5 - 3 раза
выше (Меронем 1000 мг, №10, - 14102,40 руб., Дорипрекс 500 мг, №10 15928,85
руб.).
Была
рассчитана
стоимость
курса
основной
антибактериальной терапии в расчете на одного больного, она составила
19472,76 руб для имипенема, 38484,36 руб. для меропенема и 42816,75 руб.
для дорипенема. Также в случае отсутствия эффективности исследуемого АБ
была рассчитана стоимость дополнительной антибактериальной терапии
(Таблица 17). В группе меропенема
стоимость дополнительной АБТ
составила 37221,76 руб., в пересчете на 1 больного = 1200,7 руб. В группе
имипенема на дополнительную АБТ было затрачено 10342, 56 руб., или
333,63 руб. на 1 больного. В группе дорипенема стоимость дополнительной
АБТ составила 73032,84 руб., 2921,11 руб. на 1 больного.
61
Таблица 17. Дополнительная АБТ при неэффективности исследуемого
препарата группы карбапенемов.
Группы
Препарат
Суточна
я
Коли Цена упаковки
цена за
доза честв препарата (руб)
(мг)
курс (руб)
о
дней
меропенем
ванкомицин
1000
4
304,31 (1г)
1217,24
Имипенем
2000
14
5924,61 (5г)
3317,78
Сульперазон
8000
10
368 (1г)
Рифампицин
600
3
532,18 (150
29440,00
425,75
мгх10)
Максипим
2000
5
282,10 (1г)
2821,00
имипенем
Цефтазидим
4000
12
215,47 (1г)
10342,56
дорипенем
Ванкомицин
2000
16
304,31 (1г)
9741,76
Меропенем
1500
17
14102,40 (10г)
Ванкомицин
2000
15
304,31(1г)
9129,30
Амикацин
1000
15
24,98 (0,5г)
779,40
Цефтазидим
6000
13
215,47 (1г)
16806,66
ципрофлоксац
1200
5
20,32 (0,2 г)
35961,12
609,60
ин
Таким образом затраты на АБ терапию НП на 1 больного составили
39684, 43 руб. в группе меропенема, 19806,12 руб. в группе имипенема, и
45737,86
руб.
в
группе
дорипенема.
Количество
проведенных
инструментальных и лабораторных исследований статистически значимо по
группам не различалось (таблица 18), поэтому при сравнительных расчетах
их не учитывали.
62
Таблица 18. Проведенное обследование (за период терапии исследуемым
АБП)
Меропенем Имипенем Дорипенем Статистическая
(медиана,
(медиана,
(медиана,
значимость
25-75
25-75
25-75
различий (р)
квартиль)
квартиль)
квартиль)
Общий анализ крови
16 (8 – 26)
11 (6-21)
9 (3,5-19,5) 1,16
Общий анализ мочи
3 (2 – 5)
3 (1 -4)
2 (1,5 –
0,34
3,5)
Биохимический
9 (5 – 13)
6 (3-9)
анализ крови
8,5 (4,5 –
0,07
16,0)
ЭКГ
3 (1 – 6)
3 (2-5)
2 (1 – 6,5)
0,95
Бактериологические
3 (1 - 6)
1 (0-2)
1 (0-1)
0,2
3 (2 – 6)
3 (2-4)
3 (2-4,5)
0,53
исследования
Рентгенография
органов грудной
клетки
Для
оценки
затрат
на
койко-дни
стационарного
лечения
рассчитывалось среднее количество дней от назначения исследуемого АБ до
наступления исхода НП (клинического выздоровления, летального исхода).
Согласно постановлению правительства Москвы от 28 декабря 2011 года №
661- «О территориальной программе государственных гарантий оказания
гражданам РФ бесплатной медицинской помощи в г.Москва» на 2012 г.
стоимость койко-дня составляла 1380 руб. В группе меропенема средние
затраты на койко-дни составили 14,2 х 1380 р = 19542,58 руб ; В группе
имипенема 10,7 х 1380 руб = 14823,87 руб; В группе дорипенема 11,2 дней х
1380 руб = 15456 руб.
63
Таким образом прямые затраты (DC) составили в группе меропенема –
59227,01 руб, в группе имипенема – 34629, 99 руб. и в группе дорипенема –
61193,86 руб. Коэффициент «затраты-эффективность» (CER) рассчитывался
по формуле CER = (DC + IC)/ Ef, где DC - прямые медицинские и
немедицинские затраты стационара, IC – непрямые затраты (в нашем
исследовании не учитывались); Ef –доля больных, у которых АБП был
эффективен. В группе меропенема CER =59227,01/0,71 = 83418,32 руб. В
группе имипенема CER = 34629,99/0,91 = 38054,93 руб. В группе дорипенема
CER = 61193,86/0,72 =61193,86 руб (Таблица 19, рисунок 6).
Таблица 19. Фармакоэкономическая оценка
Меропенем
Имипенем
Дорипенем
Прямые медицинские расходы
Стоимость упаковки
препарата (руб.)
14102,40
5924,61
15928,85
(1000 мг, №10)
(500+500 мг,
(500 мг,
№10)
№10)
27290
16435
13440
38484,36
19472,76
42816,75
1200,07
333,56
2921,11
39684,43
19806,12
45737,86
Средний расход АБ
препарата на курс (мг.)
Средняя стоимость курса
основной АБТ (руб.)
Затраты на
дополнительную АБТ
(руб.)
ИТОГО (руб.)
Прямые немедицинские расходы
Средние затраты на
19542,58
14823,87
15 456
59227,01
34629,99
61193,86
0,71
0,91
0,72
койко-дни (руб.)
ИТОГО ПРЯМЫЕ
ЗАТРАТЫ (DC) (руб.)
Эффективность
64
Коэффициент
83418,32
38054,93
84991,47
затраты/эффективность
CER (руб./1 случай
эффективной терапии)
Рисунок 6. Анализ затраты-эффективность
затраты (руб.)
CER (руб/1 случай эфф.терапии)
84991,5
83418,3
61193,9
59227
34630
меропенем
дорипенем
38054,9
имипенем
Интерпретация результатов: применение имипенема по сравнению с
применением меропенема и дорипенема является доминантным, так как
сопряжено с меньшими затратами и большей эффективностью. Поскольку
показатели Ef для дорипенема и меропенема оказались равны, для этих групп
был применен анализ минимизации затрат: CMA = DC1 – DC2 = 84991,47 –
83418,32 = 1573,15 руб., то есть, применение меропенема по сравнению с
дорипенемом экономит 1573,15 руб. на одного пролеченного пациента.
Для оценки воспроизводимости полученных результатов и сделанных
выводов
проведен
анализ
чувствительности.
Меропенем
получит
фармакоэкономическое преимущество над имипенемом, если цена за
упаковку меропенема будет менее 2299,87 руб. (то есть снизится более, чем
65
на 83,7% или в 6,1 раз). Дорипенем получит фармакоэкономическое
преимущество над имипенемом, если цена за упаковку дорипенема станет
менее 3356,85 руб. (то есть снизится более, чем на 78,9% или в 4,7 раз).
Имипенем потеряет преимущество над дорипенемом, если цена за упаковку
имипенема составит более 18482,95 руб. (то есть вырастет более, чем на
212%), над меропенемом - если цена составит более 18918,47 руб. (на 219%).
Дорипенем получит преимущества над меропенемом, если цена за упаковку
дорипенема составит менее 15507,47 руб (снизится более чем на 421,4 руб),
или если цена за упаковку меропенема станет более 14511 руб. (возрастет
более чем на 408,9 руб).
3.4. Вторичный статистический анализ
3.4.1. Анализ подгруппы больных из группы дорипенема, получавших
карбапенемы до назначения дорипенема.
Отдельный интерес представляли больныев группе дорипенема (n=9),
которые получали терапию дорипенемом после одной или нескольких
неэффективных схем с другими карбапенемами.Средний возраст больных в
данной подгруппе составил 53,1 года. Подгруппа отличалась значительной
длительностью нахождения в стационаре и в ОРИТ: средняя длительность
стационарного лечения составила 61,6±7,7 дней,средняя длительность
нахождения в ОРИТ – 29 дней (межквартильный интервал 21,3 – 37,3 дня).
Все больные в этой подгруппе находились на ИВЛ, в среднем 21,5 дня.
Средняя длительность НП составила 35 дней. Средняя длительность терапии
дорипенемом составила 11,6 дней (таблица 20)
66
Таблица 20. Клиническая характеристика больных подгруппы
дорипенема
Подгруппа
дорипенема
n=9
Возраст (M±m)
53,1±6,6
Длительность стационарного лечения (M±m)
61,6±7,7
Длительность нахожднеия в ОРИТ (M±m)
32,2±4,8
Число пациентов с поздней НП и/или НПивл
8(88,9%)
Число пациентов с ранней и не ассоциированной с 1 (11,1%)
ИВЛ НП
Баллы по шкале APACHEII(M±m)
17,0±1,8
Баллы CPIS (M±m)
10,2±1,0
Количество дней НП (M±m)
38,2±5,7
Длительность терапии исследуемым
препаратом 11,6±1,3
(M±m)
Резистентность к карбапенемам
7 (63,6%)
Микст-флора
81,8%
В структуре возбудителей в данной группе преобладали P.aeruginosa
(77,8%), K.pneumoniae (44,4%), Acinetobacter spp. (33,3%) и Burkholderia
sepacia (33,3%), причем микст флора наблюдалась в 66,7% случаев.
Резистентность к карбапенемам (имипенему, меропенему) выявлялась у
66,7% больных (значительно чаще, чем вцелом в группе дорипенема – 28%)
(Таблица 21).
67
Таблица 21 Этиологическая структура
Подгруппа
дорипенема
n=9
P.aeruginosa
7 (77,8%)
Acinetobacter spp
3 (33,3%)
B.cepacia
3 (33,3%)
K.pneumoniae
4 (44,4%)
E.coli
2 (22,2%)
S.aureus
2 (22,2%)
Резистентность к карбапенемам
6 (66,7%)
Микст-флора
6 (66,7)%
В данной подгруппе дорипенем был клинически эффективным у 78%
больных, что выше, чем в общей группе больных получавших дорипенем
(72%) и меропенем (71%). Был выявлен 1 случай летального исхода от
пневмонии (11,1%). Общая летальность в исследуемой подгруппе была
достаточно высокой – 66,7%, при сравнении вцелом в группе дорипенема –
44%, в группе меропенема – 29%, в группе имипенема – 23% (NS). (Таблица
22).
Таблица 22. Клиническая эффективность
Подгруппа
дорипенема
Клиническая эффективность
7 (78%)
Отсутствие эффекта
2 (22,2%)
Летальность от пневмонии
1 (11,1%)
Общая летальность
6 (66,7%)
68
3.4.2. Анализ подгруппы больных свыделенной P.aeruginosa
В анализ были включены больные, у которых при микробиологическом
исследовании мокроты была выделена P.aeruginosa (n=31). В подгруппах
меропенема и имипенема у всех пациентов НП была поздняя и/или ИВЛассоциированная, в подгруппе дорипенема только у 1 пациента НП была
ранняя и не ассоциированная с ИВЛ. Частота выявления резистентности
P.aeruginosa к карбапенемам (имипенему и меропенему) была высокой и
составила 69,2% в подгруппе меропенема, 63,6% в подгруппе дорипенема и
была
наименьшей
в
подгруппе
имипенема
-
42,9%.
Клиническая
эффективность составила 53,8% в подгруппе меропенема (в общей группе –
71%), 85,7% в подгруппе имипенема (в общей группе 91%) и 82,7% в
подгруппе дорипенема (в общей группе – 72%) (NS). Летальность от всех
причин в подгруппе меропенема оказалась значительно выше, чем в общей
группе - 53,8% vs 29%; в подгруппе дорипенема общая летальность также
была выше, чем в общей группе – 54,5% vs 44%; в подгруппе имипенема
общая летальность незначительно отличалась от общей группы – 28,6% vs
23%, однако статистической значимости различия не достигли. Летальность
от пневмонии была выявлена только в подгруппе дорипенема – 1 случай
(9,1%) (Таблица 23). Таким образом, в подгруппах имипенема и меропенема
свыделенной Р.aeruginosa клиническая эффективность была ниже, чем в
соответствующих общих группах. В отличие от них в подгруппе дорипенема
с выделенной P.aeruginosa клинический эффект достигался даже чаще, чем в
общей подгруппе. Налилчие P.aeruginosa ассоциированлось с увеличением
общей летальности по сравнению с общими группами.
69
Таблица 23. Характеристика подгрупп больных c P.aeruginosa
Подгруппа
Подгруппа
Подгруппа
Статистическая
меропенема
имипенема
дорипенема
значимость (р)
n=13
n=7
n=11
Возраст (M±m)
48,9 ±5,4
60,3±6,3
51,8±6,1
>0,1
Длительность
34,6±4,4
45,9±5,0
57,5±7,0
>0,05
6 (85,7%)
9 (81,8%)
>0,1
6 (85,7%)
10 (90,9%)
>0,05
0
1 (9,1%)
>0,05
16,7±2,2
18,4±1,8
>0,05
8,7±0,5
10,6±0,6
>0,05
17,9±3,5
33,7±6,1
>0,05
8,3±0,9
9,7±1,2
>0,1
3 (42,9%)
7 (63,6%)
>0,1
стационарного
лечения (M±m)
Число пациентов 12 (92,3%)
с НПивл
Число пациентов 8 (61,5%)
с поздней НП
Число пациентов 0
с ранней и не
ассоциированной
с ИВЛ НП
Баллы по шкале 18,1±4,9
APACHEII(M±m)
Баллы
CPIS 10,6±0,7
(M±m)
Количество дней 18,8± 4,4
НП (M±m)
Длительность
10,8±1,3
терапии
исследуемым
препаратом
(M±m)
Резистентность к 9 (69,2%)
карбапенемам
70
Микст-флора
92,3%
57,1%
81,8%
>0,1
Клиническая
53,8%
85,7%
82,7%
>0,05
от 7 (53,8%)
2 (28,6%)
6(54,5%)
>0,05
от 0
0
1(9,1%)
>0,05
эффективность
Летальность
всех причин
Летальность
пневмонии
3.5 Клинические примеры
1. Больной К., 78 лет, поступил в стационар (в ОРИТ) 14.02.11 с
диагнозом «Ушиб головного мозга. Субдуральная гематома. Отек головного
мозга». Из сопутствующих заболеваний ГБII стадии, атеросклеротический
кардиосклероз. При поступлении состояние тяжелое. Уровень сознания –
сопор.
Кожные
покровы
бледные,
нарушения
микроциркуляции
на
периферии. Над легкими дыхание с жестким оттенком, хрипов нет. Тоны
сердца приглушены, ритм правильный. АД 160/88 мм.рт.ст. Тяжесть
состояния по APACHEII – 19 баллов.
С 14.02.11 по 28.02.11 проводилась ИВЛ, с 16.02.11 трахеостомия.
18.02.11 состояние ухудшилось – температура тела повысилась до 38,5С,
лейкоцитоз 18,2 тыс., SpO2 96% (FiO2 50%), аускультативно в нижних
отделах легких появились влажные хрипы. Выставлен диагноз госпитальной
пневмонии, подтвержденный при рентгенографии органов грудной клетки
19.02.11 – двухсторонняя нижнедолевая пневмония. В посеве мокроты от
19.02.11 E.coli 10^6. Начата антибактериальная терапия
Трифамокс
(Амоксициллин/сульбактам) 3000 мг х 2 раза в день в/в (с 18.02.11 по
21.02.11), на этом фоне нарастал лейкоцитоз 28,3 тыс, сохранялись
повышение температуры тела до 38,0С. С 21.02.11 назначен Тиенам
71
(имипенем/циластатин) 500 мг х 4 раза в/в кап. 21.02.11 в посеве мокроты –
P.aeruginosa
105КОЕ/мл
K.pneumoniae
(чувствительная
107КОЕ/мл
ампициллину/сульбактаму).
к
имипенему,
(резистентная
На
фоне
терапии
к
меропенему),
ципрофлоксацину,
Тиенамом
к
25.02.11
нормализовалась температура тела, снизался уровень лейкоцитов в крови
(нормализовался 26.02.11); 28.02.11 при контрольной рентгенографии значительная положительная динамика. 28.02.11 дыхание самостоятельное,
переведен в отделение общего профиля в состоянии средней тяжести.
13.03.11
летальный
исход
по
причине
острой
сердечно-сосудистой
недостаточности.
2.
Больной О., 40 лет. Поступил в стационар в порядке СМП 12.05.11 с
диагнозом «ОЧМТ. Перелом свода и основания черепа, ушиб головного
мозга
тяжелой
степени,
котцзионно-геморрагичские
очаги
в
обеих
гемисферах, субарахноидальное кровоизлияние, состояние после серии
эпиприступов» Состояние при поступлении тяжелое. APACHEII 17 баллов.
Уровень сознания сопор. Начата ИВЛ. 16.05.11 у больного отмечается
повышение температуры тела до 38,5 С, снижение сатурации до 93%,
аускультативно над легкими ослабление дыхания в нижних отделах с обеих
сторон, там же крепитирующие хрипы. Количество баллов по шкале CPIS –
13. Выставлен диагноз нозокомиальная
двухсторонняя нижнедолевая
пневмония. По результатам бактериологических исследований: 16.05.11 БАЛ
–
Acinetobacter
baumanii
105КОЕ/мл,
чувствительная
к
цефоперазону/сульбактаму, E.coli 106 КОЕ/мл, чусвтвительная к имипенему,
меропенему, амикацину, цефаперазону/сульбактаму. 17.05.11 при Р-гр
органов грудной клетки – двухсторонняя полисегментарная пневмония.
17.11.13 начата АБТ – меронем 1000 мг 3 раза в сутки в\в в виде продленной
1-часовой инфузии. 19.05.11 при БАЛ выделен Acinetobacter baumanii
107КОЕ/мл, чувствительный к цефоперазону\сульбактаму. 23.05.11 при
анализе трахеального аспирата выявлены: K.pneumoniae 106 КОЕ/мл,
72
чувствительная к имипенему, меропенему, амикацину, моксифлоксацину,
пиперациллину/тазобактаму, сульперазону, эртапенему; P.aeruginosa 103
КОЕ/мл, чувствительная к имипенему, меропенему и резистентная к
ципрофлоксацину. С 24.05.11 к терапии добавлен цефаперазон/сульбактам
4000 мг х 2 раза в\в. Клинически отмечается умеренная положительная
динамика – снижения уровня лейкоцитов в крови до 10,8 тыс., снижение
температуры тела до субфебрильных цифр, нормализация оксигенации –
24.05.11 отключен от ИВЛ, 25.05.11 - положительная рентгенологическая
динамика.
27.05.11
при
анализе
трахеального
аспирата
выделены:
K.pneumoniae 107 КОЕ/мл, чувствительная к имипенему, меропенему,
амикацину,
эртапенему,
пиперациллину/тазобактаму;
P.aeruginosa
105
КОЕ/мл, резистентная к имипенему и меропенему, ципрофлоксацину.
30.05.11
при
посеве
БАЛ
получены:
K.pneumoniae
107
КОЕ/мл,
чувствительная к имипенему и меропенему; P.aeruginosa 107 КОЕ/мл,
резистентная к имипенему и меропенему. Рентгенологически 31.05.11
отрицательная динамика – увеличение инфильтративных изменений в
нижних долях обоих легких. С 2.06.11 к терапии добавлен амикацин 1000 мг
1 раз в сутки в/в, цефоперазон/сульбактам отменен.
трахеального
аспирата
3.06.11
выделены:
При исследовании
S.aureus
103КОЕ/мл,
чувствительная к гентамицину, рифампицину, ванкомицину; P.aeruginosa 105
КОЕ/мл, резистентная к имипенему и меропенему. На фоне продожающейся
АБТ
состояние
было
стабильным,
однако
8.06.11
состояние
резко
ухудшилось, наросли явления отека мозга, острой дыхательной и сердечнососудистой недостаточности, и 8.06.11 была констатирована смерть
больного.
73
Глава 4. Обсуждение результатов исследования
Ограничениями настоящего исследования явилялись ретроспективный
дизайн, небольшой объем выборки. При проведении исследования мы
столкнулись со сложностями в наборе пациентов: диагноз нозокомиальная
пневмония выставляется редко, часто заменяется на диагноз гипостатическая
пневмония, дорипенем применяется крайне редко, что не позволило набрать
в исследование большее число пациентов.
Все три зарегистрированных в России карбапенема с антисинегнойной
активностью (имипенем/циластатин, меропенем, дорипенем) рекомендованы
национальными и зарубежными руководствами для лечения поздней или
ИВЛ-ассоциированной
НП,
причем
показаниями
для
назначения
карбапенемов в качестве стартовой терапии являются критическое состояние
больного, наличие полиорганной недостаточности, сепсиса. Кроме того
карбапенемы рекомендованы при неэффективности стартовой терапии, при
выявлении в посевах БЛРС- или AmpC-продуцентов. В нашем исследовании
НП была поздней и/или ИВЛ-ассоциированной у 95% пациентов, 98%
больных на момент начала НП находились в ОРИТ, причем большинство из
них в тяжелом или критическом состоянии, на ИВЛ. Полиорганная
недостаточность присутствовала у 46% больных. Сепсис был у 32% больных
в группе имипенема, у 45% и 48% в группах меропенема и дорипенема,
соответственно. Тяжесть состояния больных была связана с основными
заболеваниями, множественной сопутствующей патологией.
Наиболее частыми возбудителями НП
исследований
[4,8,9]
являются
P.aeruginosa,
по данным российских
Acinetobacterspp.
И
Enerobacteriacae (K.pneumonia, E.coli). В нашем исследовании получены
сходные данные: у 60,8% больных выявлялась P.aeruginosa, чуть реже
Acinetobacter spp (51%) и K.pneumoniae (51%). Микст флора присутствовала у
74
60,8% пациентов. Наименее значимыми в этиологической структуре были
E.coli и MRSA (по 19,6%). Несмотря на то, что карбапенемы являются
наиболее
эффективными
препаратами
в
отношении
большинства
возбудителей НП, в последние годы к ним отмечатется значитльный рост
микробной устойчивости. По разным данным резистентонсть P.aeruginosa к
имипенему и меропенему может
достигать 56,4-87,8%
[8,
9,
34].
Исследования чувствительности к дорипенему противоречивы. Некоторые
зарубежные исследования in vitro [30, 78] показали высокую эффиктивность
дорипенема в отношении P.Aeruginosa и низкий уровень устойчивости к
нему, причем дорипенем проявлял активность в отношении имипенем- и
меропенем-резистентных
штаммов.
По
данным
отечественного
исследования, сравнивавшего чувствительность P.aeruginosa и Acinetobacter
spp. к различным карбапенемам (2005-2009 гг.), отмечался рост устойчивости
ко всем карбапенемам, причем в отличие от зарубежных данных, дорипенем
был менее активен, чем меропенем. В нашем исследовании частота
выявления резистентности к карбапенемам составила 54,2% в группе
меропенема, 53,8% в группе дорипенема, и 43,9% в группе имипенема. В
рутинной практике в стационарах, где проводилось наше исследование,
чувствительность к дорипенему не определялась. При анлизе подгрупп
больных, с выделенной P.Aeruginosa, резистентность к карбапенемам в
группах меропенема и дорипенема была примерно одниаковой (69,2% и
63,6%, соответственно), значительно меньше в группе имипенема (42,9%).
В
нашем
исследовании
антибактериальной
терапии
наиболее
в
частые
исследуемых
стартовые
схемы
группахвключали
цефалоспорины III поколения без антисинегнойной активности (цефотаксим,
цефтриаксон) в монотерапии (8%) или в комбинациях с метронидазолом,
амикацином,
ципрофлоксацином,
азитромицином
(10,3%),
что
рекомендовано для терапии ранней НП. Нередко в качестве стартовой
терапии
НП
назначались
монотерапияингибиторзащищенными
75
аминопенициллинами (6,8%) или цефазолином (5,7%), ципрофлоксацин в
монотерапии (3,4%) или в комбинации с метронидазолом или амикацином
(3,4%), что также не является адекватным назначением в случае поздней НП
и НПивл. Таким образом, была показана высокая частота (38%) неадекватной
стартовой
терапиипоздней
соответствующей
и/или
национальным
ИВЛ-ассоциированной
и
зарубежным
НП,
не
рекомендациям.
Цефалоспорины III поколения с антисинегнойной активностью (цефтазидим,
цефоперазон/сульбактам) как стартовая терапия применялись у 5,7%
больных
в
монотерапии
и
у
4,5%
больных
в
комбинации
с
ампициллином/сульбактамом, линезолидом, ванкомицином. У 2,2% больных
применяли цефалоспорины IV поколения (цефепим) в комбинации с
ванкомицином или амикацином. Карбапенемы применялись в качестве
стартовой терапии только у 26% больных, причем наиболее часто имипенем у 48% больных в своей группе. Вероятно, это связано с более низкой
стоимостью препарата. Дорипенем назначался как стартовая терапия НП
только в 24% случаев в своей группе. В качестве комбинированной терапии
для расширения спектрав отношении MRSА рекомендовано добавлять к
карбапенемам
ванкомицин
или
линезолид.
В
нашем
исследовании
комбинации карбапенемов с ванкомицином применялись у 20% больных в
группе дорипенема, у 19% в группе имипенема и у 14% в группе меропенема
(по группам вцелом - 17,2%).
Комбинации карбапенема с линезолидом
назначали редко - 4%(n=1) в группе дорипенема, 3%(n=1) в группе
меропенема. Достаточно часто назначались комбинации с метронидазолом,
цефоперазоном/сульбактамом, цефтазидимом.
В большинстве крупных зарубежных сравнительных исследованиях
клинической эффективности карбапенемов в лечении НП, различий между
ними показано не было. В исследованиях по сравнению клинической и
бактериологической эффективности имипенема и меропенема [32, 44],
эффективность имипенема составила 75%, меропенема 75-91%. В крупном
76
рандомизированном многоцентровом исследовании (Chastre J. et.al., 2008),
где сравнивалась эффективность имипенема и дорипенема в лечении НП,
также не было показано статистически значимых различий -частота
клинического выздоровления в конце лечения составила 68,3%
для
дорипенема и 64,2% для имипенема; однако при НП вызванной P.aeruginosa
более эффективным был дорипенем (р=NS) и к нему реже выявлялась
резистентность P.aeruginosa (p<0,001) [31]. Однако противоположные
данные были получены в исследовании Kollef M.H. etal., опубликованные в
2012 г. Было показано, что 7-ми дневный курс дорипенема значительно
менее эффективен и сопровождался более высокой летальностью по
сравнению с 10-ти дневным курсом имипенема/циластатина. Причем эти
различия достигли статистической значимости в подгруппе больных с
P.aeruginosa. [62]. В нашем исследовании статистически значимых различий
в клинической эффективности имипенема, меропенема и дорипенема
выявлено не было.
Не было выявлено различий по длительности
стационарного лечения, нахождения в ОРИТ после назначения исследуемого
АБ, срокам клинического выздоровления. Наибольшая эффективность (91%)
была продемонстрирована в группе имипенема. Клиническая эффективность
меропенема и дорипенема была практически одинаковой – 71% и 72%,
соответственно, что совпадает с результатами крупных рандомизированых
клинических исследований, представленных выше. Общая летальность была
наибольшей в группе дорипенема (44%), меньше в группах меропенема
(29%) и имипенема (23%). Летальность от пневмонии также была выше в
группе дорипенема - 8%, 3% в группе меропенема и 0 в группе имипенема.
Отдельный интерес при вторичном статистическом представлял анализ
подгупп больных, у которых была выделена P.aeruginosa. Клиническая
эффективность была наиболее высокой в группах имипенема и дорипенема
(85,7% и 82,7% соответственно) и значительно меньшей в группе меропенема
(53,8%) (NS). При этом летальность от всех причин была самой высокой в
77
группах дорипенема и меропенема (54,5% и 53,8%, соответственно), и
относительно низкой в группе имипенема (28,6%), однако различия не
достигли статистической значимости. В группе дорипенема был 1 случай
летального исхода от пневмонии (9,1%), в других группах летальности от
пневмонии не было. Таким образом, данные полученные в нашем
исследовании частично совпадают с данными Kollef M. 2012 г, - применение
имипенема более эффективно в лечении НП и сопровождается меньшей
смертностью, чем применение дорипенема, однако при анализе подгруппы с
P.aeruginosa дорипенем сохранял высокую эффективность.
Интересные данные получены при анализе подгруппы больных,
которым
дорипенем
был
назначен
после
одной
или
нескольких
неэффективных схем терапии другими карбапенемами по поводу НП. В
данной подгруппе отмечалась высокая эффективность дорипенема (78%), что
выше чем в общей группе больных получавших дорипенем (72%) и
меропенем (71%), несмотря на высокую частоту выявления резистентность к
карбапенемам (имипенему, меропенему) – у 60% больных (значительно
чаще, чем в целом в группе дорипенема – 28%). В данной подгруппе был 1
случай летального исхода от пневмонии (11,1%). Общая летальность в
исследуемой подгруппе была достаточно высокой – 66,7%, для сравнения в
общей группе дорипенема – 44%, в группе меропенема – 29%, в группе
имипенема – 23%. Таким образом, дорипенем демонстрировал потенциал
оставаться эффективным в лечении НП, в случае развития устойчивости
возбудителей к другим карбапенемам. Статистическая значимость этих
данных ограничена маленьким объемом выборки, однако они представляют
определенный клинический интерес, этот вопрос требует дальнейшего
изучения. Сходныне результаты были получены в нескольких зарубежных
исследованиях in vitro [30, 78].
В нескольких зарубежных исследованиях сравнивали затраты на
лечение НПивл при использовании дорипенема и имипенема [65, 71, 72].
78
Было показано фармакоэкономическое преимущество дорипенема за счет
сокращения сроков стационарного лечения и длительности ИВЛ, а также
меньшей частотой развития резистентности P.aeruginosa (на 52%).
По
результатам российского фармакоэкономического исследования (Белоусов
Ю.Б. и соавт., 2008), основанного на данных зарубежных клинических
исследований,
были показаны фармакоэкономические преимущества
дорипенема по сравнению с меропенемом и имипенемом за счет сокращения
длительности
стационарного
антибактериальную
терапию
лечения
[3].
и
Результаты
затрат
на
основную
фармакоэкономического
анализа в нашем исследовании расходятся с вышеуказанными. Применение
имипенема оказалось наиболее фармакоэкономически приемлемым по
сравнению с меропенемом и дорипенемом, так как было связано с меньшими
затратами и большей эффективностью.
79
Выводы
1. В этиологической структуре НП и НПивл в стационарах города Москва
преобладала
грамотрицательная
микрофлора
(P.aeruginosa,
Acinetobacterspp, K.pneumoniae).
2. Установлена
высокая
частота
(38%)
неадекватной
стартовой
антибактериальной терапии НП.
3. Клиническая эффективность карбапенемов (меропенема, имипенема,
дорипенема) в лечении НП была высокой – 91% в группе имипенема,
71% в группе меропенема и 72% в группе дорипенема. Однако не было
выявлено
статистически
значимых различий
в
клинической
и
бактериологической эффективности карбапенемов в лечении НП.
4. Переносимость исследуемых карбапенемов была расценена как
отличная.
5. Фармакоэкономически наиболее приемлемым оказалось применение
имипенема, в основном за счет более низкой стоимости препарата.
Препаратом
с
худшими
является дорипенем.
фармакоэкономическими
параметрами
80
Практические рекомендации
1. Необходимо проводить обучающие мероприятия по рациональной
антибактериальной терапии НП для врачей ЛПУ на основании
установленной этиологической структуры НП в стационарах города
Москва.
2. В качестве препарата выбора из группы карбапенемов для терапии
поздней НП и/или НПивл рекомендован имипенем.
3. В случае отсутствия клинической эффективности имипенема и
меропенема и/или выявления резистентности к ним, может быть
назначен дорипенем.
4. Результаты
работы
должны
быть
учтены
при
формулярных перечней АБП стационаров города Москва.
составлении
81
Список сокращений
АБТ – антибактериальная терапия
БА – бронхиальная астма
ЖКБ – желчно-каменная болезнь
ЗЧМТ – закрытая черепно-мозговая травма
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИВЛ – искусственная вентиляция легких
ЛПУ - лечебно-профилактических учреждений
ЛС – лекарственное средство
НИ – нозокомиальная инфекция
НП – нозокомиальная пневмония
НПивл – нозокомиальная пневмония, ассоциированная с ИВЛ
НФГБ – неферментирующие грамотрицательные бактерии
ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения
ОЧМТ – открытая черепно-мозговая травма
ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии
СД – сахарный диабет
ТСТ – тяжелая сочетанная травма
ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких
P.aeruginosa – Pseudomonasaeruginosa, синегнойная палочка
Entrobacteriaceaespp. –энтеробактерии
E.coli – Escherichiacoli, кишечнаяпалочка
K.pneumoniae – Klebsiellapneumoniae
MRSA – метициллин-резистентный золотистый стафилококк
FDA - Агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными
средствами США
82
Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации
1. Ю.Б.Белоусов, С.К.Зырянов, Л.Л.Штейнберг. Карбапенемы (имипенем,
меропенем,
дорипенем) в лечении
нозокомиальной пневмонии.
Современное состояние проблемы. Фарматека №15-2011, 16-23.
2. Ю.Б.Белоусов, С.К.Зырянов, Л.Л.Штейнберг. Фармакоэкономические
аспекты применения различных карбапенемов (имипенем/циластатин,
меропенем,
дорипенем) в лечении
нозокомиальной пневмонии.
Ж.Земский врач. №1(18)-2013;15-20.
3. Штейнберг Л.Л., Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К. Клинико-экономическая
оценка
применения
различных
карбапенемов
в
лечении
нозокомиальной пневмонии. Сборник материалов ХХ конгресса
«Человек и лекарство», 2013: 174-175.
4. Штейнберг Л.Л., Белоусов Ю.Б. Клинико-экономическая оценка
применения различных карбапенемов в лечении нозокомиальной
пневмонии.
Клиническая
микробиология
и
антимикробная
химиотерапия, 2013. Том 15, №2, приложение 1: стр 49.
5. Штейнберг Л.Л., Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К. Клинико-экономическая
оценка применения карбапенемов (меропенем, имипенем, дорипенем) в
лечении нозокомиальной пневмонии. Фармакоэкономика, 2014.Том 7,
№1, 14-17
83
Список литературы
1
Андреева И.В., О.У.Стецюк. Дорипенем- новый карбапенем на
фармацевтическом рынке России. Фарматека №20 – 2008.
2
Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахина В.К., Петрова В.И. Клиническая
фармакология: национальное руководство . – М.: ГЭОТМР-Медиа,
2009. С 305-315
3
Белоусов
Ю.Б.,
Омельяновский
В.В.,
Белоусов
Д.Ю.
Фармакоэкономический анализ применения дорипенема в терапии
вентилятор-ассоциированной пневмонии в сравнении с меропенемом
и имипенемом. Качественная клиническая практика, №3, 2008, - с. 8589
4
Богомолова Н.С., Большаков Л.В., С. М. Кузнецова, Т. Д. Орешкина
Неферментирующие
грамотрицательные
бактерии:
частота
выделения и чувствительность к антибиотикам. Российский научный
центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского РАМН, Москва.
Анестезиология и реаниматология №3, 2010.
5
Галкин Д.В. Карбапенемы через 20 лет после открытия: современные
микробиологические
и
клинические
аспекты.
Клиническая
микробиология и антимикробная химиотерапия. Том 9, №2, 2007.
6
Гельфанд Б.Р., Белоцерковский Б.З., Проценко Д.Н., Руднов В.А.,
Яковлев С.В., Еремин С.Р., Сидоренко С.В., Белобородов В.Б.,
Ефименко
Н.А.,
Нозокомиальная
Романовский
пневмония
Ю.Я.,
в
Ярошецкий
хирургии.
А.И.
Методические
рекомендации. Consilium medicum. Инфекции и антимикробная
терапия. Том 05/N6/2003
7
Гончаров В.Б., Руднов В.А., Черкасов Г. В.и соавт. Результаты
внедрения
концепции инфекционной
безопасности
в ОРИТ
нейрохирургического профиля. Интенсивная терапия 2007; 4: 3-7.
84
8
Иванов Д.В., Бунятян Н.Д., Утешев Д.Б., Корсун Л.В. Особенности
антибиотикочувствтельности
важнейших
грамотрицательных
возбудителей нозокомиальных инфекций. Вестник Российского
государственного медицинского университета. 2009. № 2. С. 26-29
9
Иванов Д.В., Егоров A.M.
Распространение
и
механизмы
резистентности микроорганизмов продуцирующих бета-лактамазы,
фенотипирование потенциальных продуцентов АМРС-бета-лактамаз
семейства
Enterobacteriaceae
и
молекулярные
механизмы
устойчивости к бета-лактамным антибиотикам штаммов Enterobacter
cloacae,
выделенных
при
внутрибольничных
инфекциях.
Биомедицинская химия. 2009. Т. 55. № 1. С. 50-60.
10
Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Козлов Р.С.. Современные аспекты
эпидемиологии, диагностики и лечения нозокомиальной пневмонии.
КМАХ; Том 10(2): 93-188; 2008
11
Стецюк
О.У.,
антибактериальной
Андреева
И.В..
терапии
Современные
тяжелых
и
принципы
жизнеугрожающих
бактериальных инфекций. Фарматека, №4, 2008.
12
Чучалин А.Г., Гельфанд Б.Р. и соавт. Нозокомиальная пневмония у
взрослых. Национальные рекомендации. 2009 г.
13
Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Крысанов И.С. Фармакоэкономический
анализ стартовых эмпирических режимов антибактериальной терапии
тяжелых нозокомиальных инфекций в отделении реанимации и
интенсивной терапии. Русский медицинский журнал, 2006. 14(21):
1505-11.
14
Яковлев
В.П.,
фармакотерапия.
М.:Литтера, 2003
Яковлев
С.В.
Руководство
Рациональная
для
антимикробная
практикующих
врачей.
85
15
Яковлев
С.В.
Нозокомиальные
инфекции,
вызванные
полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами: как с
ними бороться? Consilium Medicum Том 10/№1/2008/Антимикробная
терапия
16
Яковлев С.В., Белобородов В. Б., Сидоренко С. В., Яковлев В. П. и
соавт. Многоцентровое исследование сравнительной эффективности
меропенема
и
антибактериальной
комбинированных
терапии
при
режимов
тяжелых
эмпирической
нозокомиальных
инфекциях: результаты клинического и фармакоэкономического
анализа. Антибиотики и химиотерапия, 2006: Том 51, №7; 15-27.
17
Alvarez-Lerma F, Santiago Grau, Olivia Ferrández, Characteristics of
doripenem: a new broad-spectrum antibiotic. Drug Design, Development
and Therapy, 2009:3; 173–190.
18
Alvarez-Lerma F, Santos FM, De Castro J, et al. Efficacy of meropenem
as monotherapy in the treatment of ventilator-associated pneumonia. J
Chemother 2001 ; 13 (1): 70 -81
19
Amin A. Clinical and economic consequences of ventilator-associated
pneumonia. Clin Infect Dis., 2009, Aug 15;49 Suppl 1:36-43
20
Arnold A., Brouse S.D., William D. Pitcher and Ronald G. Hall II.
Empiric Therapy for Gram-Negative Pathogens in Nosocomial and Health
Care-Associated Pneumonia: Starting With the End in Mind. J Intensive
Care Med, 2010; 25: 259
21
Baldwin CM, Lyseng-Williamson KA, Keam SJ. Meropenem: a review of
its use in the treatment of serious bacterial infections. Drugs,
2008;68(6):803-838
22
Bax RP, Bastain W, Featherstone A, et.al. The pharmacokinetics of
meropenem in volunteers. J Antimicrob Chemother 1989 sep; 24 Suppl.:
311-20.
86
23
Bazan
JA, Martin
SI, Kaye
KM.
Newer
beta-lactam
antibiotics: doripenem, ceftobiprole, ceftaroline, and cefepime. Med Clin
North Am. 2011 Jul;95(4):743-60
24
Berman SJ, Fogarty CM, Fabian T, et al. Meropenem monotherapy for the
treatment of hospital-acquired pneumonia: results of a multicenter trial. J
Chemother 2004 ; 16 (4): 362 -71 .
25
Bhavani
SM,
Hammel
JP,
Cirincione
BB.
Use
of
pharmacokinetic/pharmacodynamic target attainment analyses to support
phase 2 and 3 dosing strateges for doripenem. Antimicrob Agents
Chemother 2005; 49(9):3944-7
26
Bodmann KF. Current guidelines for the treatment of severe pneumonia
and sepsis. J Chemotherapy 2005 ; 51 : 227 -33
27
Bretonnière C, Jacqueline C, Caillon J, Guitton C, Desessard C, Le
Mabecque V, Miégeville AF, Villers D, Potel G, Boutoille D. Evaluation
of doripenem in an experimental model of resistant Pseudomonas
aeruginosa pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2012 Mar;67(3):780-1.
28
Burgess DS, Frei CR. Comparison of beta-lactam regimens for the
treatment of Gram negative pulmonary infections in the intensive care unit
based on pharmacokinetics/pharmacodynamics. J Antimicrob Chemother
2005 ; 56 (5): 893 -8
29
Calandra G.B. Wang C., et al. the safety profile of imipenem/cilastatin:
worldwide clinical experience based on 3470 patients. J. Antimicrob
Chemother 1986; 18:193-202.
30
Castanheira M, Jones RN, Livermore DM. Antimicrobial activities of
doripenem and other carbapenems against Pseudomonas aeruginosa, other
nonfermentative bacilli, and Aeromonas spp. J Diagn Microbiol Infect
Dis. 2009 Apr;63(4):426-33.
87
31
Chastre J, Wunderink R, Prokocimer P, Lee M, Kaniga K, Friedland I.
Efficacy and safety of intravenous infusion of doripenem versus imipenem
in ventilator-associated pneumonia: a multicenter, randomized study. Crit
Care Med. 2008;36(4):1089–1096.
32
Colardyn
F,
Faulkner
KL.
Intravenous
meropenem
versus
imipenem/cilastatin in the treatment of serious bacterial infections in
hospitalized patients. J Antimicrob Chemother 1996 ; 38 : 523 -37
33
Craig W. Basic pharmacodinamics of antibacterials with clinical
applications to the use of beta-lactams, glicopeptide and linezolid. Infect
Dis Clin N Am 2003; 17; 479-501
34
Craig W. Pharmacodinamic/pharmacokinetic parameters: rationale for
antibacterial dosing in mice and men. Clin Infect Dis 1998;26;1-12
35
Craven D.E., Epidemiology of ventilator-associated pneumonia. Chest,
2000; Apr; 117 (4 Suppl 2)
36
Dedhia HV, McKnight R. Doripenem: position in clinical practice. .Expert
Rev Anti Infect Ther. 2009 Jun;7(5):507-14
37
Dwivedi M, Mishra A, Azim A, Singh RK, Baronia AK, Prasad KN,
Dhole TN, Dwivedi UN. Ventilator-associated pneumonia caused by
carbapenem-resistant Enterobacteriaceae carrying multiple metallo-betalactamase genes. Indian J Pathol Microbiol. 2009 Jul-Sep;52(3):339-42.
38
Edwards S.J., Emmas C.E., and Campbell H.E. Systematic review
comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of
severe infections. Curr Med Res Opin 2005; 21:785-94.
39
El Solh AA, Alhajhusain A. Update on the treatment of Pseudomonas
aeruginosa pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2009 Aug;64(2):229-38.
40
Fink MP, Snydman DR, Niederman MS, et al. Treatment of severe
pneumonia in hospitalized patients: results of a multicenter, randomized,
double-blind trial comparing intravenous ciprofl oxacin with imipenem–
cilastatin. Antimicrob Agents Chemother 1994 ; 38 (3): 547 -57
88
41
Fritsche TR, Sader HS, Strabala PA,Jones RA. Activity of doripenem
tested against an international collection of ESBL- and AmpC-producing
Enterobacteriaceae. Proceedings of the 46th Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, USA; 2006
42
Fritsche TR, Stilwell MG, Jones RN. Antimicrobial activity of doripenem
(S-4661): a global surveillance report (2003). Clin Microbiol Infect Dis
2005 ; 11 : 974 -84
43
Galal AM, Gul W, Noreddin AM, Slade D. An update on the synthesis and
antibacterial effects of carbapenems. Recent Pat Antiinfect Drug Discov.
2010 Jan 1;5(1):23-43
44
Garau J, Blanquer J, Cobo L, et al. Prospective, randomized, multicentre
study of meropenem versus imipenem/cilastatin as empiric monotherapy in
severe nosocomial infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997 ; 16 :
789 -96.
45
Giamarellou
infections:
H,
Poulakou
what
are
the
G.
Multidrug-resistant
treatment
options?
Gram-negative
Drugs.
2009
Oct
1;69(14):1879-901
46
Hoffken G, Niederman MS. Nosocomial pneumonia: the importance of a
de-escalating strategy for antibiotic treatment of pneumonia in the ICU.
Chest 2002 ; 122 : 2183 -96
47
Huynh HK, Biedenbach DJ, Jones RN. Delayed resistance selection for
doripenem when passaging Pseudomonas aeruginosa isolates with
doripenem plus an aminoglycoside. Diagn Microbiol Infect Dis 2006 ; 55
(3): 241 -3
48
Jaccard C, Troillet N, Harbarth S, et al. Prospective randomized
comparison
of
imipenem–cilastatin
and
pipercillin–tazobactam
in
nosocomial pneumonia or peritonitis. Antimicrob Agents Chemother 1998
; 42 (11): 2966 -72
49
Jacoby GA, Munoz-Price L. The new beta-lactamases. N Engl J Med 2005
89
; 352 : 380 -91
50
Jarvis WR. Selected aspects of the socioeconomic impact of nosocomial
infections: morbidity, mortality, cost, and prevention. Infect Control Hosp
Epidemiol 1996 ; 17 (8): 552 -7
51
Jaspers C, Kieft H, Speelberg B, et al. Meropenem versus cefuroxime plus
gentamicin for treatment for serious infections in elderly patients.
Antimicrob Agents Chemother 1998 ; 42 : 1233 -8.
52
Jenkins SG, Fisher AC, Peterson JA, Nicholson SC, Kaniga K. Metaanalysis of doripenem vs comparators in patients with pseudomonas
infections enrolled in four phase III efficacy and safety clinical trials. Curr
Med Res Opin. 2009 Dec;25(12):3029-36.
53
Jones RN, Huynh HK, Biedenbach DJ. Activities of doripenem (S-4661)
against drug-resistant clinical pathogens. Antimicrob Agents Chemother
2004 ; 48 (8): 3136 -40]
54
Jones RN, Huynh HK, Biedenbach, et al.Doripenem (S-4661), a novel
carbapenem: comparative activity against contemporary pathogens
including bactericidal action and preliminary in vitro methods evaluations.
J Antimicrob Chemother 2004 ; 54 : 144 -54
55
Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Comparative activity of doripenem and
three other carbapenems tested against Gram-negative bacilli with various
в -lactamase resistance mechanisms. Diagn Microbiol Infect Dis 2005 ; 52
: 71
56
Joseph J., Rodvold K.A. The role of carbapenems in the treatment of
severe nosocomial respiratory tract infections. Expert Opin. Pharmacother.
2008; 9(4):561-575
57
Joshi
M,
Metzler
M,
Mccarthy
M,
et
al.
Comparision
of
pipercillin/tazobactam and imipenem/cilastatin, both in combination with
tobramycin, administered every 6 h for treatment of nosocomial
pneumonia. Respir Med 2006 ; 100 : 1154 -565
90
58
Kaniga K, Flamm R, Tong SY, Lee M, Friedland I, Redman R. Worldwide
experience with the use of doripenem against extended-spectrum-betalactamase-producing
and
ciprofloxacin-resistant
Enterobacteriaceae:
analysis of six phase 3 clinical studies. J Antimicrob Agents Chemother.
2010 May; 54(5):2119-24.
59
Keam SJ. Doripenem: a review of its use in the treatment of bacterial
infections. J Drugs. 2008;68(14):2021-57
60
Kitzis MD, Acar JF, Gutmann L.Antibacterial activity of meropenem
against Gram negative bacteria with a permeability defect against
staphylococci. J Antimicrob Chemother 1989 ; 24 (Suppl A): 125S -132S
61
Köhler T, Michea-Hamzehpour M, Epp SF, Pechere JC. Carbapenem
activities against Pseudomonas aeruginosa: respective contributions of
OprD and effl ux systems. J Anitmicrob Agents Chemother 1999 ; 43 (2):
424 -7
62
Kollef M.H.et al. A randomized trial of 7-day doripenem versus 10-day
imipenem-cilastatin for ventilator-associated pneumonia. J. Critical Care,
2012, 16:R218
63
Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial
treatment of infection: a risk factor for hospital mortality among critically
ill patients. J Chest 1999 ; 115 : 462 -74
64
Kollef MH. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial
Pneumonia:
The
Role
of
the
Carbapenems.
J
Respir
Care
2004;49(12):1530 –1541
65
Kongnakorn T, Mwamburi M, Merchant S, Akhras K, Caro JJ, Nathwani
D. Economic evaluation of doripenem for the treatment of nosocomial
pneumonia in the US: discrete event simulation. J Curr Med Res
Opin. 2010 Jan;26(1):17-24.
91
66
Krueger WA Bulitta J Kinzig-Schippers M et al. Evaluation of Monte
Carlo simulation of the pharmacokinetics of two doses of meropenem
administrated intermittently or as a continuous infusion in healthy
volunteers. J Antimicrob Aents Chemother 2005; 49(5):1881-9
67
Kuti JL, Dandekar PK, Nightingale CH. Use of Monte Carlo simulation to
design an optimized pharmacodinamic dosing strategy for meropenem. J
Clin Pharmacol 2003; 43; 1116-23
68
Lomaestro BM, Drussano GL. Pharmacodynamic evaluation of extending
the administration time of meropenem using a Monte Carlo simulation. J
Antimicrob Agents Chemother 2005; 49 (1): 461-3
69
Lucasti C, Jasovich A, Umeh O, Jiang J, Kaniga K, Friedland I. Efficacy
and tolerability of IV doripenem versus meropenem in adults with
complicated
intra-abdominal
infection:
a
phase
III,
prospective,
multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study. J Clin
Ther. 2008 May;30(5):868-83.
70
Masterton R.G. et al., Guidelines for the management of hospital-acquired
pneumonia in the UK: report of the working party on hospital-acquired
pneumonia of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J
Antimicrob Chemother, 2008
71
McGarry LJ, Merchant S, Nathwani D, Pawar V, Delong K, Thompson
D, Akhras K, Ingham M, Weinstein MC. Economic assessment of
doripenem versus imipenem in the treatment of ventilator-associated
pneumonia. J Med Econ. 2010 Mar;13(1):142
72
Merchant S, Gast C, Nathwani D, Lee M, Quintana A, Ketter N, Friedland
I, Ingham M. Hospital resource utilization with doripenem versus
imipenem in the treatment of ventilator-associated pneumonia. J Clin
Ther. 2008 Apr;30(4):717-33.
92
73
Meyer E, Buttler J, Schneider C, Strehl E, Schroeren-Boersch B,
Gastmeier P, Ruden H, Zentner J, Daschner FD, Schwab F. Modified
guidelines impact on antibiotic use and costs: duration of treatment for
pneumonia in a neurosurgical ICU is reduced. J Antimicrob Chemother.
2007 Jun; 59(6):1148-54.
74
Michalopoulos A, Falagas ME. Treatment of Acinetobacter infections.
Expert Opin Pharmacother. 2010 Apr;11(5):779-88
75
Mouton
YJ,
Beuscart
C;
Meropenem
Study
Group.
Empirical
monotherapy with meropenem in serious bacterial infections. J Antimicrob
Chemother 1995 ; 36 (Suppl A): 145 -56
76
Mushtaq S, Ge Y, Livermore DM. Doripenem versus Pseudomonas
aeruginosa in vitro: activity against characterized isolates, mutants, and
transconjugants and resistance selection potential. Antimicrob Agents
Chemother 2004 ; 48 (8): 3086 -92.
77
Niederman M.S., Craven D.E. et al. American Thoracic Society and the
Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of
adults with hospital-acquired, ventilator associated, and healthcareassociated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005 ; 171 : 388 -416
78
Nordmann P, Picazo JJ, Mutters R, Korten V, Quintana A, Laeuffer
JM, Seak
JC, Flamm
carbapenem
testing:
RK, Morrissey
the
I; Comparative
COMPACT
study.
J
activity
of
Antimicrob
Chemother. 03/2011
79
Poirel L, Nordmann P. Carbapenem resistance in Acinetobacter
baumannii: mechanisms and epidemiology. J Clin Microbiol Infect 2006 ;
12 (9): 826 -36
80
Ramphal R, Ambrose PG. Extended-spectrum beta-lactamases and clinical
outcomes: current data. J Clin Infect Dis. 2006 Apr 15;42 Suppl 4:S164-72
81
Ramphal R. Importance of adequate initial antimicrobial therapy. J
Chemotherapy. 2005 Jul;51(4):171-6
93
82
Raritan NJ. Doribax [package insert]. Ortho-NcNeil Pharmaceutical Inc;
2007
83
Rea-Neto A, Niederman M, Lobo SM, et al. Efficacy and safety of
doripenem versus piperacillin/tazobactam in nosocomial pneumonia: a
randomized, open-label, multicenter study. J Curr Med Res Opin.
2008;24(7):2113–2126.
84
Redman R, File TM. Safety of intravenous infusion of doripenem. J. Clin
Infect Dis. 2009 Aug 15;49 Suppl 1:S28-35
85
Rhomberg PR, Jones RN, Sader HS; Mystic Programme (US) Study
Group.
Results
from
the
Meropenem
YearlySusceptibility
Test
Information Collection (MYSTIC) Programme: report of the 2001 data
from 15 United Statesmedical centres. Int J Antimicrob Agents 2004 ; 23 :
52 -9
86
Rhomberga P.R., Ronald N. Jonesab Summary trends for the Meropenem
Yearly Susceptibility Test Information Collection Program: a 10-year
experience in the United States (1999–2008). J Diagn Microbiol and Infect
Disease. Vol.65, Issue4, p.414-426
87
Sakyo S, Tomita H, Tanimoto K, et al. Potency of carbapenems for the
prevention of carbapenem-resistant mutants of Pseudomonas aeruginosa:
the high potency of a new carbapenem doripenem. J Antibiot 2006 ; 59
(4): 220 -8
88
Santos SS, Machado FR, Kiffer CR, Barone AA. Treatment of nosocomial
pneumonia: an experience with meropenem. Braz J Infect Dis2001 ; 5 (3):
124 -9
89
Schmitt DV, Leitner E, Welte T, Lode H. Piperacillin/tazobactam vs
imipenem/cilastatin in the treatment of nosocomial pneumonia--a double
blind prospective multicentre study. J Infection 2006 Jun;34(3):127-34.
94
90
Shore KP, Roberts SA, Paviour SD, et al. Antimicrobial susceptibility of
anaerobic bacteria in New Zealand: 1999-2003.J Antimicrob Chemother
2006 May; 57 (5): 992-8
91
Seiger B, Berman SJ, Geckler R, Farkas S. Empiric treatment of hospitalacquired lower respiratory tract infections with meropenem or ceftazidime
with tobramycin: a randomized study. Crit Care Med 1997 ; 25 (10): 1663
-70
92
Solomkin J., Umeh O., Jiang J., Doripenem versus Imipenem for the
treatment of complicated intraabdominal infections. In programm and
abstracts of the 47thICAAC; American society for microbiology.
93
Sumita Y, Fukasawa M, Okuda T. Affi nities of SM-7338 for penicillin
binding protein and its release from these proteins in Staphylococcus
aureus. J Antimicrob Agents Chemother 1990 ; 34 (3): 484 -6
94
Sumita Y, Fuksawa M, Okuda T. Comparison of two carbapenems, SM7338 and imipenem: affinities for penicillin binding protein and
morphological changes. J Antibiot (Tokyo) 1990 ; 43 (3): 314 -20
95
Sun HK, Kuti JL, Nicolau DP. Pharmacodynamics of antimicrobials for
the empirical treatment of nosocomial pneumonia: a report from the
OPTAMA Program. Crit Care Med. 2005 Oct;33(10):2222-7
96
Torres A, Bauer TT, Leon-Gill C, et al. Treatment of severe nosocomial
pneumonia: a prospective randomized comparison of intravenous
ciprofloxacin with imipenem/cilastatin. J. Thorax 2000 ; 55 : 1033 -9
97
Vitkauskienė A, Skrodenienė E, Dambrauskienė A, Bakšytė G, Macas
A, Sakalauskas R. Characteristics of carbapenem-resistant Pseudomonas
aeruginosa strains in patients with ventilator-associated pneumonia in
intensive care units. Medicina (Kaunas). 2011;47(12):652-6.
98
West M, Boulanger B, Fogarty C, et al. Levofloxacin compared with
imipenem/cilastatin followed by ciprofloxacin in adult patients with
nosocomial pneumonia: a multicenter, prospective, randomized, open-
95
label study. J Clin Ther 2003 ; 23 (2): 485 -505
99
Zanetti G, Bally F, Greub G, et al. Cefepime versus imipenem–cilastatin
for treatment of nosocomial pneumonia in intensive care unit patients; a
multicenter, evaluator-blind, prospective, randomized study. J Antimicrob
Agents Chemother 2003 ; 47 (11): 3442 -7
100
Zhanel G.G., Simor A.E., Vercagine L. et al. Imipenem and Meropenem
comparision of in vitro activity, pharmacokinetics, clinical trials and
adverse effects. Can J Inf Dis 1998; 9: 215-28.
101
Zhanel GG, Ketter N, Rubinstein E, Friedland I, Redman R. Overview of
seizure-inducing potential of doripenem. J Drug Saf. 2009;32(9):709-16.
102
Zilberberg MD, Mody SH, Chen J, Shorr AF. Cost-effectiveness model of
empiric doripenem compared with imipenem-cilastatin in ventilatorassociatedpneumonia. J Surg Infect (Larchmt). 2010 Oct;11(5):409-17.
96
Приложение 1.
Шкала клинической оценки инфекции лѐгких (CPIS)
Показатель
Число баллов
Температура
> 36,5 C или < 38,4 C
0
> 38,5 C или < 38,9 C
1
> 39,0 C или < 36,0 C
2
Число лейкоцитов крови (в мм3)
> 4000 или < 11000
0
< 4000 или > 11000
1 + 1 (при наличии
юных форм > 50%)
Трахеальный секрет
Отсутствие трахеального секрета
0
Наличие негнойного трахеального секрета
1
Наличие гнойного трахеального секрета
2
Оксигенация (PaO2/FiO2, мм рт. ст.)
> 240 или отсутствии ОРДС (диагноз ОРДС ставится
0
при соотношении PaO2/FiO2 < 200 или при давлении
заклинивания в лѐгочной артерии < 18 мм рт. ст. и
наличии двусторонних очагов инфильтрации)
< 240 и наличие ОРДС
Приложение 1 (продолжение)
2
97
Рентгенография органов грудной клетки
Отсутствие инфильтратов
0
Очаговый инфильтрат
1
Диффузный инфильтрат
2
Прогрессирование процесса в лѐгких
Отсутствие рентгенографического прогрессирования
0
Рентгенографическое прогрессирование (после
2
исключения ОРДС и застойной сердечной
недостаточности)
Культуральное исследование трахеального аспирата
Малое количество патогенных (преобладающих)
0
бактерий или отсутствие роста
Умеренное или значительное количество патогенных
(преобладающих) бактерий
1 + 1 (при наличии
аналогичных
бактерий при окраске
по Граму)
Общая сумма
Документ
Категория
Авторефераты
Просмотров
46
Размер файла
1 326 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа