close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

45

код для вставкиСкачать
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ
МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. Н.И. ПИРОГОВА»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
ВАХЛЯРСКАЯ
Светлана Сергеевна
АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ АНТАГОНИСТА
ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ-АЛЬФА (АДАЛИМУМАБА)
И МОФЕТИЛА МИКОФЕНОЛАТА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ
ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
14.01.08 – Педиатрия
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
КОНДРАТЕНКО Ирина Вадимовна
1
Москва 2014
Содержание
Список сокращений
Введение
Актуальность ...................................................................................................... ….6
Цель работы ……………………………………………………………..........8
Задачи исследования ..………………………………………………………...8
Научная новизна исследования. ............................................................................ 9
Практическая значимость работы. ........................................................................ 9
Внедрение результатов исследования в практику. ............................................ 10
Основные положения, выносимые на защиту:................................................... 10
Апробация работы:................................................................................................ 11
Публикации:........................................................................................................... 11
Структура и объем работы: .................................................................................. 11
Глава I.
ИММУНОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И ПРИНЦИПЫ
ТЕРАПИИ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ..................................................................................... 11
I.1. Этиология и патогенез ювенильного ревматоидного артрита................... 11
I.2. Терапия ювенильного ревматоидного артрита............................................ 17
Глава II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАВШИХСЯ БОЛЬНЫХ И
МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. .......................................................................... 27
II.1. Общая характеристика наблюдавшихся больных...................................... 27
II.2. Методы исследования. .................................................................................. 29
Глава III. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ
АДАЛИМУМАБОМ У БОЛЬНИХ ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ
АРТРИТОМ. . ........................................................................................................ 33
III.1. Клиническая и демографическая характеристика больных. ................... 34
2
III.2. Динамика показателей активности заболевания у пациентов с системным
вариантом ЮРА......................................................................................................41
III.2.1. Динамика показателей клинической активности заболевания. ........... 40
III.2.2. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни...49
III.2.3. Динамика показателей лабораторной активности заболевания......... ..54
III.2.4. Динамика экстраартикулярных проявлений. ......................................... 59
III.2.5. Оценка эффективности терапии адалимумабом ................................... 60
III.2.5.1. Оценка эффективности терапии адалимумабом по критериям
ELUAR................................................................................................................... .60
III.2.5.2. Оценка эффективности терапии адалимумабом по критериям ACRpedi. . ..................................................................................................................... ..62
III.2.6. Динамика дозы глюкокортикостероидов у больных системным
вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом. . ......................................... 63
III.3. Динамика показателей активности заболевания у пациентов с
полиартикулярным вариантом ЮРА. ................................................................67
III.3.1. Динамика показателей клинической активности заболевания. ........... 67
III.3.2. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни...75
III.3.3. Динамика показателей лабораторной активности заболевания......... ..81
III.3.4. Динамика экстраартикулярных проявлений. ......................................... 87
III.3.5. Оценка эффективности терапии адалимумабом ................................... 87
III.3.5.1. Оценка эффективности терапии адалимумабом по критериям
ELUAR................................................................................................................... .87
III.3.5.2. Оценка эффективности терапии адалимумабом по критериям ACRpedi. . ..................................................................................................................... ..89
III.3.6. Динамика дозы глюкокортикостероидов у больных полиартикулярным
вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом. . ......................................... 90
III.4. Динамика показателей активности заболевания у пациентов с
олигоартикулярным вариантом ЮРА...............................................................90
III.4.1. Динамика течения увеита на фоне терапии адалимумабом. . ............. .91
III.4.2. Динамика показателей клинической активности заболевания.. .......... 93
3
III.4.3. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни...97
III.4.4. Динамика лабораторной активности заболевания. ............................... 99
III.4.5. Динамика экстраартикулярных проявлений. . .................................... 102
III.4.6. Оценка эффективности терапии адалимумабом. ............................... 102
III.5. Токсичность и переносимость адалимумаба .......................................103
III.6. Клинический пример №1..……………………………………………103
Глава IV. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ МОФЕТИЛА
МИКОФЕНОЛОТОМ У БОЛЬНИХ СИСТЕМНЫМ ВАРИАНТОМ
ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА. ...................................... 107
IV.1. Клиническая и демографическая характеристика больных. ................. 107
IV.2. Динамика показателей активности заболевания на фоне терапии
мофетила микофенолатом. ………….................................................................112
IV.2.1. Динамика показателей клинической активности заболевания. ......... 112
IV.2.2. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни..118
IV.2.3. Динамика показателей лабораторной активности заболевания. ..... ..119
IV.2.4. Динамика системных проявлений......................................................... 123
IV.2.5. Оценка эффективности терапии мофетила микофенолатом ............. 124
IV.2.5.1. Оценка эффективности терапии мофетила микофенолатом по
критериям ELUAR.. ........................................................................................... .124
IV.2.5.2. Оценка эффективности терапии мофетила микофенолатом по
критериям ACR-pedi. . ...................................................................................... ..125
IV.2.6. Динамика дозы глюкокортикостероидов у больных системным
вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом. . ....................................... 126
IV.2.7. Токсичность и переносимость мофетила микофенолата…………...128
IV.3. Клинический пример №2………………………………………………...128
Глава V. ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ................... ..134
Глава VI. ВЫВОДЫ . .......................................................................................... 148
Глава VII. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. ......................................... 149
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ. ……………………………………………………150
4
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ВАШ
- визуально аналоговая шкала
ГКС
- глюкокортикостероиды
НПВС
- нестероидные провтивовоспалительные средства
МАТ
- моноклональное антитело
РА
- ревматоидный артрит
РДКБ
- Российская детская клиническая больница
РКПИ
- рандомизированное клиническое плацебо-контролируемое
исследование
СКВ
- системная красная волчанка
СОЭ
- скорость оседания эритроцитов
СРБ
- С-реактивный белок
УЗИ
- ультразвуковое исследование
ФК
- функциональный класс
ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа
ЭКГ
- электрокардиография
ЭХО-КГ - эхокардиография
ЮРА
- ювенильный ревматоидный артрит
ACR-pedi - педиатрические критерияи Американской коллегии ревматологов
CHAQ
- опросник Children Health Assessment Ques tionnaire – CHAQ
DAS28
- шкала активность болезни
DMARDs - антиревматические болезнь модифицирующие средства (disease
modifying antirheumatic drugs)
EULAR - Европейская антиревматическая лига
G-CSF
- гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор
IL
- интерлейкин
MMF
- мофетила микофенолат
Rg-графия- рентгенография
5
ВВЕДЕНИЕ
ТЕМА: Анализ эффективности и безопасности антагониста фактора некроза
опухолей-альфа (адалимумаба) и мофетила микофенолата в комплексной
терапии ювенильного ревматоидного артрита.
АКТУАЛЬНОСТЬ:
Ювенильный
ревматоидный
артрит
одно
из
наиболее
частых
ревматических заболеваний у детей (J.T. Cassidy, R.E. Petty, 2005). В отличие от
взрослых, у детей данное заболевание протекает более агрессивно и приводит к
быстрому поражению различных органов и систем с формированием тяжелой
инвалидности
или
даже
гибели
больного.
Своевременная
правильная
диагностика и адекватная терапия позволяют предотвратить развитие тяжелых,
необратимых осложнений, стабилизировать состояние больного и могут
способствовать обратному развитию некоторых уже сформировавшихся
патологических симптомов (Никишина И.В. 2003).
Современные подходы к терапии ревматоидного артрита предполагают
раннее
назначение
базисных
или
болезнь-модифицирующих
антиревматических препаратов (DMARDs - disease modifying antirheumatic
drugs), действующих на основные патогенетические механизмы заболевания, а
вследствие этого и на его течение прогрессию и исходы [16, 30, 51, 57, 58,
172]. Если до начала 90-х годов назначение базисных препаратов проводилось
лишь после нескольких курсов терапии НПВС, базисное средство назначалось в
виде монотерапии и при отсутствии эффекта заменялось на другое, то в
настоящее время подходы к терапии DMARDs кардинально изменились. Ряд
исследований показал преимущества и рациональность ранней базисной
терапии по сравнению с отсроченной [23, 49, 57, 69, 71, 82, 89, 120, 165, 177,
182, 138]. В связи с этим терапия ревматоидного артрита становится более
агрессивной уже на ранних стадиях заболевания, что подразумевает под собой
раннее начало базисной терапии и использование комбинаций базисных
препаратов. Такой подход к лечению РА предотвращает прогрессию
заболевания, разрушение суставов и инвалидизацию больного.
6
Актуальной проблемой в терапии ЮРА является агрессивное течение
заболевания и резистентность к стандартным схемам терапии, что требует
использования новых препаратов для лечения данного заболевания [5, 91, 106,
152, 169, 245].
Одним из перспективных направлений в терапии ЮРА является
использование биологических препаратов, в частности антител к фактору
некроза опухолей (Адалимумаба).
Доказана эффективность и безопасность
данного препарата у взрослых [62, 70, 72, 74, 75,, 79, 80, 108, 109, 127, 132, 140,
141, 142, 143, 215, 220, 231, 232, 246, 247]. Однако, насколько нам известно,
количество исследований по применению адалимумаба у детей с ЮРА
значительно меньше и касается в основном полиартикулярного варианта
заболевания [133, 138, 153, 154, 179] и ЮРА, ассоциированного с увеитом [66,
100, 101, 130, 157, 164, 209, 228, 237]. Наша задача - оценить эффективность и
безопасность адалимумаба у пациентов, в том числе раннего возраста с
различными вариантами ювенильного ревматоидного резистентного к терапии
стандартными схемами.
Наиболее
тяжелым
вариантом
ЮРА
является
системный,
характеризующийся более агрессивным течением по сравнению с другими
вариантами артрита, высоким риском развития амилоидоза почек в связи с
выраженной воспалительной активностью, а также риском летального исхода в
связи с поражением не только суставов, но и внутренних органов.
Особенностью этого варианта артрита является не только его злокачественное
течение, но и формирование стероидозависимости [3, 5, 67, 122, 152, 185, 205].
Соответственно данный вариант заболевания требует и более агрессивной
иммуносупрессивной терапии. Одним из мощных иммуносупрессантов,
оказывающих выраженное цитостатическое действие на Т- и В-лимфоциты
является
мофетила
микофенолат.
Мофетила
микофенолат
активно
используется в трансплантологии, в том числе и у детей. В мировой литературе
есть
данные
об
использовании
данного
препарата
при
различных
аутоиммунных заболеваниях и аутоиммунных осложнениях [39, 55, 61, 63, 90,
7
92, 104, 111, 121, 123, 129, 131, 137, 145, 148, 174, 176, 196, 240]. Нам
представляется возможным применение мофетила микофенолата в терапии
системного варианта ЮРА, резистентного к стандартной терапии. Наша задача
оценить эффективность и безопасность мофетила микофенолата у детей, в том
числе раннего возраста с системным вариантом ЮРА, резистентным к
стандартным схемам терапии.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ:
Оценка
эффективности
и
безопасности
применения
новых
схем
иммуносупрессивной терапии, включающей биологические препараты и
иммунодепрессанты нового поколения в терапии, при различных вариантах
ЮРА.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Оценить эффективность и переносимость терапии адалимумабом
у
пациентов с различными вариантами и различной длительностью ЮРА.
2. Изучить влияние терапии адалимумабом на возможность снижения дозы
глюкокортикостероидов или их отмены при лечении различных
вариантов ЮРА.
3. Определить эффективность мофетила микофенолата в комбинированной
терапии
у
пациентов с различной длительностью заболевания,
страдающих системным вариантом ЮРА с резистентным течением.
4. Определить влияние мофетила микофенолата на возможность снижения
дозы глюкокортикостероидов или их отмены при лечении системного
варианта ЮРА.
5. Оценить переносимость мофетила микофенолата в комбинированной
терапии у пациентов с резистентным течением системного варианта
ЮРА.
8
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые в детской ревматологической практике проведена оценка
эффективности и безопасности мофетила микофенолата (MMF) в составе
комбинированной терапии у пациентов с резистентным течением системного
варианта ЮРА с различной длительностью заболевания. Показано, что
препарат обеспечивает развитие клинико-лабораторной ремиссии у 84,6%
пациентов с системным ЮРА. Установлено, что применение MMF в
комбинированной
терапии
позволяет
сократить
суммарную
дозу
глюкокортикостероидов и длительность их применения у детей с системным
вариантом заболевания.
Доказана эффективность адалимумаба в терапии системного варианта
ЮРА,
установлено,
что
его
применение
позволяет
отменить
глюкокортикостероидную терапию у 77,8% пациентов, а также значительно
сократить длительность применения и сократить суммарную дозу ГКС.
Использование адалимумаба у детей с ревматоидным увеитом позволяет
сократить объем иммуносупрессивной терапии. Впервые в России оценена
эффективность
и
безопасность
назначения
антагониста
ФНО-альфа
-
Адалимумаба у детей с различными вариантами и различной длительностью
ЮРА. Установлено, что адалимумаб эффективен у больных как с ранним, так и
поздним
ЮРА
эффективность
при
всех
препарата
вариантах
у
болезни.
пациентов
с
Подтверждена
высокая
полиартикулярным
и
олигоартикулярными вариантами ЮРА.
ПРАКТИЧЕСКИЯ ЗНАЧИМОСТЬ:
Определены показания для назначения адалимумаба у пациентов с
различными
вариантами
ЮРА.
Полученные
в
процессе
исследования
результаты подтверждают целесообразность применения адалимумаба при всех
вариантах ЮРА, в том числе системном. Обоснована необходимость
назначения адалимумаба в максимально ранние сроки после постановки
диагноза у больных с высокой степенью активности ЮРА. Сформулированы и
9
обоснованы показания к назначению мофетила микофенолата в составе
комплексной терапии у пациентов с резистентным течением системного
варианта ЮРА. Показано, что мофетила микофенолат может назначаться в
качестве альтернативы циклоспорина А в случае непереносимости или низкой
концентрации последнего у больных с резистентным течением системного
ЮРА. Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования
используются в комплексном лечении детей с ЮРА отделении клинической
иммунологии РДКБ.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.
Результаты, полученные в ходе исследования, внедрены в практическую
деятельность отделения клинической иммунологии ФГБУ РДКБ Минздрава
России, отделения детского клиники ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России,
детского отделения Ростовской клинической больницы ФГБУЗ ЮОМЦ ФМБА
России и используются в методической и практической работе для занятий со
студентами, ординаторами на кафедре клинической иммунологии ГБОУ ВПО
РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Использование адалимумаба позволяет добиться клинико-лабораторной
ремиссии и восстановления функций у пациентов со всеми вариантами
ювенильного ревматоидного артрита, как при раннем, так и при позднем
ювенильном ревматоидном артрите.
2. Применение
адалимумаба
сокращает
длительность
применения
и
суммарную дозу глюкокортикостероидов при системном варианте
ювенильного ревматоидного артрита, позволяет избежать применения
глюкокортикостероидов при суставных вариантах ЮРА.
3. Назначение мофетила микофенолата в составе комбинированной терапии
позволяет
добиться
функционального
клинико-лабораторной
статуса
и
ремиссии,
уменьшения
улучшения
суммарной
дозы
10
глюкокортикостероидов
у
пациентов
с
различной
длительностью
заболевания с резистентным течением системного варианта ЮРА и не
сопровождается серьезными осложнениями и реакциями у данной
категории больных.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:
Материалы диссертационной работы обсуждены на совместной
конференции сотрудников кафедры госпитальной педиатрии №1 и кафедры
клинической иммунологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава
России и сотрудников отделений ФГБУ РДКБ Минздрава России.
ПУБЛИКАЦИИ: По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из
них 5 в журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ: Диссертация изложена на 175
страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы,
описания материалов и методов исследования, изложения результатов и их
обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 27 рисунками.
Глава
I.
ПРИНЦИПЫ
ИММУНОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ
ТЕРАПИИ
ЮВЕНИЛЬНОГО
МЕХАНИЗМЫ
И
РЕВМАТОИДНОГО
АРТРИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
I.1. Этиология и патогенез ювенильного ревматоидного артрита.
Ювенильный
ревматоидный
артрит
(ЮРА)
-
самостоятельная
нозологическая форма из группы коллагенозов неизвестной этиологии со
сложными аутоиммунными процессами патогенеза, начинающаяся до 16 лет и
характеризующаяся хроническим, у большей части больных прогрессирующим
течением, с системным поражением соединительной ткани и преимущественно
воспалительным поражением суставов [9].
11
ЮРА – одно из наиболее частых инвалидизирующих ревматических
заболеваний у детей. Заболеваемость ЮРА составляет 1-16 случаев на 100 000
детского населения в возрасте до 16 лет. Смертность составляет 0,5-1% [10,42].
Этиология ЮРА аналогична таковой для ревматоидного артрита (РА),
развивающегося у пациентов страше 16 лет и до настоящего времени остается
неизвестной. Большое значение в развитии ЮРА придается наследственному
фактору. Выявлена тесная связь некоторых участков главного комплекса
гистосовместимости артрита ( HLA – DR4, DR 5, DR 8, Dw4, В27, В35, В1) и
развитием ревматоидного артрита [4, 105, 136, 183, 192, 224, 252].
По современным представлениям, основной причиной развития РА
является аутоиммунитет. Нарушение регуляции иммунного ответа приводит к
развитию иммунопатологических реакций, вследствие чего иммунная система
действует
против
собственных
антигенов
посредством
аутоантител
и
цитотоксических T-лимфоцитов [54, 135, 149, 175, 253]. При РА аутоантиген
запускает патологический иммунный ответ, что приводит к активации и
формированию пула аутореактивных Т-клеток, которые в свою очередь
стимулируют пролиферацию и дифференцировку B-лимфоцитов и продукцию
аутоантител [116, 171]. В качестве аутоантигенов могут выступать любые
ткани, клетки и компоненты плазмы, в том числе сами иммуноглобулины. Так,
ревматоидный фактор, например, — это аутоантитела класса IgM к IgG.
Факторами, запускающими аутовоспалительные процессы при ЮРА, могут
быть вирусы и бактерии, предшествующая иммунизация, частые заболевания,
переохлаждение, инсоляция, травмы, неблагоприятные экологические факторы,
хронические психоэмоциональные стрессы и другие. Вероятнее всего, ЮРА
развивается под влиянием разнообразных воздействий окружающей среды при
условии генетической предрасположенности [11, 12, 32, 52, 59, 166].
Патогенез ревматоидного артрита многоступенчат и сложен. В основе его
лежит нарушение регуляции иммунного ответа, которое в свою очередь
запускает
каскад
взаимообусловленных
цепных
иммунологических
и
биохимических реакций. Независимо от первичного антигенного стимула
12
активируются антигенпрезентирующие клетки (макрофаги синовиальной
оболочки и
B-лимфоциты), что запускает синтез и секрецию цитокинов и
прочих растворимых факторов, опосредующих развитие воспалительного
процесса [97, 124]. Упрощенно схему патогенеза можно представить
следующим образом:
Схема 1. Роль цитокинов в патогенезе РА [124].
Цитокины опосредуют развитие острой фазы воспаления при ЮРА.
Каждый цитокин (или группа цитокинов) обладают перекрещивающейся,
синергической или ингибирующей активностью по отношению к другим
цитокинам, что обеспечивает оптимальное развитие иммунного ответа.
Характер иммунного ответа, во многом определяющий особенности развития
воспаления, зависит от активации определенных субпопуляций Т-лимфоцитов
(Th1, Th2, Th0). К цитокинам Th1 типа относят ИЛ-2, ИЛ-12, ИФ-g, ИЛ-17 и в
определенной степени ФНО-а; к цитокинам Th2 типа - ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ8, ИЛ-10, ИЛ-13. Предполагают, что Th2-цитокины обеспечивают в первую
очередь хелперный сигнал в отношении синтеза антител; Th1 цитокины
участвуют
в
реакциях
гиперчувствительность
клеточного
замедленного
иммунитета,
типа,
воспаление,
а
именно
клеточная
13
цитотоксичность [19, 40].
В патогенезе ЮРА активация CD4+T лимфоцитов
по Th1 типу, вызывает избыточный синтез Th1 цитокинов, а они в свою очередь
опосредуют развитие острой фазы воспаления [68, 112, 244]. В дальнейшем
дисбаланс между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, таких как
фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а) интерлейкинов (ИЛ), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ8 и др. и анти-воспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, растворимый
антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-а рецепторы), с преобладанием первых
над вторыми поддерживает воспалительный процесс [15, 43, 87, 99, 103, 134,
162, 178, 238].
Первым
обнаруженным
в
синовиальной
мембране
цитокином,
участвующим в разрушении хряща in vitro, был ИЛ-1, а вскоре было показано,
что наряду с ним ФНО также обладает способностью стимулировать
хондроциты, вызывая, тем самым, деградацию хрящевой ткани. Кроме того, эти
цитокины стимулируют продукцию фактора роста фибробластов и важнейшего
медиатора воспаления - простагландина Е2. При РА ИЛ-1 и ФНО в избытке
синтезируются синовиальными клетками. Основным источником цитокинов в
синовиальной мембране являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда
[36,
85,
139, 236]. Существенное значение имеет и тот факт, что ФНО
синтезируется клетками, обнаруживаемыми в избыточном количестве на стыке
между паннусом и суставным хрящом, то есть в той зоне, с которой начинается
деструкция сустава [28, 144]. ФНО индуцирует экспрессию молекул адгезии,
что вызывает трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов по направлению к
полости сустава; стимулирует синтез провоспалительных медиаторов, таких
как простагландины, фактор активации тромбоцитов, супероксидных радикалов
металлопротеиназы (коллагеназа, желатиназа, стромелизин), вызывающих
повреждение кости и хряща; индуцирует синтез провоспалительных цитокинов
(ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-СКФ) и хемокинов (ИЛ-8, RANTES,
моноцитарный
хемоатрактантный белок-1, макрофагальный воспалительный белок-1a и др.);
стимулирует неоангиогенез и пролиферацию фибробластов, играющих важную
14
роль в формировании ревматоидного пануса [21, 64, 76, 84, 160, 175, 191,
235].
Схема 2. Роль ФНО-а в патогенезе РА [76].
ИЛ-1 и ФНО являются мощными индукторами синтеза еще одного
провоспалительного
цитокина
-
ИЛ-6,
концентрация
которого
тесно
коррелирует с клиническими и лабораторными параметрами активности
воспалительного процесса при РА. ИЛ-6 фактически является единственным
цитокином, непосредственно индуцирующим синтез острофазовых белков
15
(ОФБ) гепатоцитами. Кроме того ИЛ-6, наряду с ИЛ-1,3, принимает участие в
развитии остеопороза, характерного для РА. Способность ИЛ-6 регулировать
дифференцировку В-клеток в плазматические клетки также может иметь
патогенетическое значение, вызывая синтез РФ, и гипергаммаглобулинемию.
Прямое участие ИЛ-6 в развитии деструкции хряща не доказано. Однако,
результаты клинических исследований свидетельствуют о существовании
тесной корреляции между увеличением концентрации ОФБ в плазме и
скоростью прогрессирования суставной деструкции. Важное значение в
развитии РА играет ГМ-КСФ, который, наряду с интерфероном-гамма и ФНО,
вызывает активацию ИЛ-6 и гиперэкспрессию молекул II класса главного
комплекса гистосовместимости на мембранах различных клеток и, тем самым,
принимает участие в развитии аутоиммунного процесса при РА. Кроме того
ГМ-КСФ индуцирует усиленное созревание в синовиальной оболочке
дендритных клеток, которые обладают особенно значимой способностью
представлять аутоантигены иммуннокомпетентным клеткам [16, 45, 169, 221,
223].
Параллельно с выбросом цитокинов происходит активация В-клеток, с
формированием аутоагрессивного клона В-клеток. По всей вероятности,
активация
В-клеточного
звена
обусловлена
нарушением
Т-клеточной
регуляции [14, 180]. На более поздних стадиях заболевания дополнительная
стимуляция аутоагрессивного пула В-клеток осуществляется цитокинами, как
опосредованно
(через
стимулирующее
влияние
на
Т-клетки),
так
и
непосредственно. Активация В-клеток приводит к повышению синтеза
иммуноглобулинов [189, 254].
Взаимодействие иммуноглобулинов с РФ
приводит к образованию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК),
которые откладываются в стенках сосудов. Макрофаги и нейтрофилы
фагоцитируют иммунные комплексы с высвобождением
«новых порций»
цитокинов и протеолитических ферментов. Выброс ферментов (коллагеназа,
эластаза, миелопероксидаза, протеиназы) вызывает повреждение синовиальной
оболочки, околосуставных тканей, хряща, субхондральной кости, внутренних
16
органов. Повреждение собственных тканей организма не только формирует
клиническую картину заболевания, но и приводит к образованию «новых
порций»
аутоантигенов,
что
стимулирует
В-клетки
к
синтезу
иммуноглобулинов [6, 25, 48].
Гиперпродукция цитокинов
запускает следующий каскад реакций –
активирует цикл арахидоновой кислоты, что приводит к образованию
простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов.
Эти медиаторы вызывают
внешние проявления заболевания: гиперемию, воспаление, отек, гипералгезию,
гипертермию [125, 167]. В итоге формируется патологический круг, в котором
цитокины и локальные медиаторы воспаления вызывают миграцию клеточных
элементов в суставные ткани, которые в свою очередь осуществляют синтез и
секрецию «новых порций» цитокинов и простагландинов, а они привлекают
новые клетки в очаг воспаления. В условиях преобладания провоспалительных
цитокинов над противовоспалительными, каскад выше описанных реакций не
прерывается, и воспаление принимает патологический характер [18, 34].
I.2. Терапия ювенильного ревматоидного артрита.
Разнообразие клинический форм ЮРА, требует дифференцированного
подхода к терапии заболевания. Лечение РА направлено в первую очередь на
подавление активности и прогрессирования заболевания.
Патогенетическая
терапия РА включает два направления: противовоспалительная терапия и
базисная терапия [8].
Противовоспалительная
терапия
противовоспалительными средствами.
проводится
нестероидными
Основной мишенью их действия
являются ферменты циклооксигеназного пути превращения арахидоновой
кислоты, что приводит к значительному снижению уровня простагландинов,
тромбоксанов и лейкотриенов. Это в свою очередь
повреждение клеточных структур,
предупреждает
уменьшает проницаемость капилляров,
ограничивает экссудативные проявления воспалительного процесса, тормозит
синтез и активацию таких медиаторов воспаления как гистамин, серотонин,
брадикинин, факторов комплемента, уменьшает интенсивность свертывания в
17
капиллярах
воспаленных
микроциркуляции.
НПВС
областей,
блокируют
препятствует
те
этапы
нарушению
патогенеза,
которые
обеспечиваются и запускаются метаболитами арахидоновой кислоты, не
оказывая влияния на более ранние звенья патогенеза. Т.е. НПВС безусловно
оставаясь важным звеном в терапии РА, действуют лишь как симптоматические
средства, уменьшая выраженность воспаления в синовиальной оболочке, боль и
скованность, лихорадку [21, 26, 35, 38, 45, 50]. Базисные или болезньмодифицирующие антиревматические препараты (DMARDs - disease modifying
antirheumatic drugs) такие как сульфасалазин, метотрексат, циклоспорин и
другие являются основным компонентом медикаментозного лечения РА,
действующими
на основные патогенетические механизмы заболевания, а
вследствие этого и на его течение прогрессию и исходы. В настоящее время
доказана целесообразность раннего назначения DMARDs [24, 49, 57, 69 , 71,
82, 89, 120,
165, 177, 182, 238]. Рациональность ранней базисной терапии
объясняется особенностями начальных и более поздних этапов патогенеза РА.
Более ранние стадии РА обусловлены активацией Т-клеток, приводящей к
выбросу провоспалительных цитокинов и следующему за этим каскаду
иммунопатологических и биохимических реакций. На более поздних этапах РА
включаются иные механизмы патогенеза, белее схожие с опухолеподобными
процессами:
активная
пролиферация
фибробластов
и
синовиоцитов,
неоангиогенез, провоцирующее образование паннуса и разрушение суставных
поверхностей кости. Т.о. если на первом этапе основное значение имеет Тклеточно-макрофагальный механизм с цитокиновым каскадом, то на более
поздних
стадиях
заболевания
преобладают
автономные
неиммунные
механизмы, в основе которых лежат пролиферативные процессы. Первый этап
опосредуется активно пролиферирующими и потому чувствительными к
базисной терапии клетками. Второй этап патогенеза осуществляется более
зрелыми
и
рефрактерными
к
терапии
клетками
паннуса,
имеющими
опухолеподобный рост [6, 14]. Период между дебютом заболевания и
образования паннуса является «терапевтическим окном» - оптимальным сроком
18
для начала базисной терапии. Раннее начало терапии (предпочтительно в
первые три месяца от начала заболевания) является необходимым условием для
предотвращения нарушения функций суставов и инвалидизации больного [16,
30, 51, 57, 58, 172]. Рядом авторов доказана эффективность и рациональность
комбинированной терапии DMARDs [2, 13, 147, 155, 188, 213]. Таким образом,
основными принципами современной терапевтической стратегии РА являются:
раннее назначение базисной терапии, проведение непрерывной базисной
терапии, использование высокоэффективных препаратов с быстрым началом
клинического действия, более широкое использование комбинаций базисных
препаратов.
«Золотым стандартом» базисной терапии является Метотрексат (МТХ) основной и наиболее часто применяемый цитостатик для лечения РА. В
терапии ювенильного ревматоидного артрита МТХ используется в низких
дозах 10 -20 мг/м2. Являясь антагонистом фолиевой кислоты, он необратимо
конкурентно блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, в результате этого
происходит блок синтеза ДНК на этапе метилирования уридина в тимидин.
Цитостатический эффект метотрексата проявляется подавлением клеточного
митоза в S фазе пролиферирующих клеток. В первую очередь МТХ влияет на
наиболее активно пролиферирующие клетки – лимфоциты, тем самым обрывая
механизмы патогенеза РА на начальном этапе – активации Т- и В-клеточного
звена иммунной системы. Ингибируя синтез ДНК в эндотелиоцитах, МТХ
замедляет процессы неоангиогенеза, что тормозит образование паннуса.
Накоплен
обширный
опыт
использования
меторексата
в
терапии
ревматоидного артрита взрослых и ювенильного ревматоидного артрита [20,
22, 27, 37, 39, 126].
Лефлюномид, относящийся к препаратам второй линии терапии РА,
продемонстрировал
высокую
эффективность,
что
подтверждено
рядом
исследований у детей и взрослых [33, 73, 96, 102, 107, 146, 206, 207, 208, 212,
217].
19
Циклоспорин А также является препаратом второй линии. Основными
клетками мишенями для CsA являются CD4+ лимфоциты. Блокируя ранние
кальций-зависимые этапы активации (G0-G1 фазы) и пролиферации (G0-S
фазы) CD4+ лимфоцитов CsA тормозит активацию CD4+ лимфоцитов после
контакта с антигеном. Соединяясь с внутриклеточными цитозольными
рецепторами, CsA образует CsA-циклофилиновый комплекс, что приводит к
прерыванию активационного сигнала от Т-клеточных рецепторов к фактору
активации транскрипции NF-КВ, принимающему участие в транскрипции
генов, кодирующих синтез цитокинов (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИФН). В результате
снижается продукция интерлейкинов 2, 3 и 4 и гамма-интерферона, что
приводит к угнетению иммунной реакции и соответственно к торможению
воспаления, вызванного ею. Селективность действия CsA проявляется, в
частности, в том, что он тормозит синтез только части цитокинов,
вырабатываемых
Т-лимфоцитами.
Так,
продукция
гранулоцитарно-
моноцитарного колониестимулирующего фактора не снижается, что, возможно,
объясняет
редкость
гематологических
осложнений
при
лечении
CsА.
Циклоспорин используют в качестве монотерапии и в комбинации с МТХ при
лечении артритов, резистентных к монотерапии МТХ [113, 114, 115, 188, 198].
В конце 80 годов был создан новый иммуносупрессивный препарат RS61443
(микофенолат
мофетил
-
MMF)
–
морфолиноэтиловый
эфир
микофеноловой кислоты (проактивная форма микофеноловой кислоты).
Механизм действия MMF
связан с обратимым угнетением
монофосфат дегидрогеназы клеток эукариотов,
инозин-
приводящее к дефициту
гуанозин-монофосфана (о следовательно гуанозин-дифосфата и трифосфата),
что оказывает антипролиферативный эффект на лимфоциты. In vivo препарат
болкирует пролифератинвый ответ Т- и В-лимфоцитов, синтез антител,
генерацию цитотоксических Т-клеток, угнетает пролиферацию дендритных
клеток, и снижает их антигенпрезентирующую способность; уменьшает
рекрутирование моноцитов в места отторжения трансплантата и воспаления
[56, 186, 211, 240]. С момента создания MMF было начато его использование
20
для профилактики отторжения при трансплантации солидных органов, и
впоследствии, при трансплантации костного мозга (профилактика и лечение
реакции «трансплантат против хозяина») [81, 219, 240]. MMF впоследствии с
успехом был применен при лечении различных аутоиммунных заболеваний,
системной красной волчанки (СКВ), системных васкулитах, болезни Крона,
пемфигусе, полимиозите, миастениях, аутоиммунном гепатите, аутоиммунных
цитопениях и других аутоимунных заболеваниях [41, 55, 61, 90, 92, 104, 111,
121, 123, 129, 131, 137, 145, 148, 174, 176]. Опыт применения MMF при РА
крайне ограничен и противоречив, а при ЮРА еще более скромен. Goldblum R.
впервые использовал MMF у больних ревматоидным артритом резистентным к
стандартным DMARDs в 1993г, автор отмечал эффективность препарата у
этой когорты пациентов. Кроме того не было выявлено каких-либо серьезных
побочных эффектов при использовании MMF, в основном отмечались
побочные реакции со стороны желудочно-кишечной системы (тошнота,рвота,
боли в животе, диарея) [117].
MMF с успехом был использован при
интерстициальном поражении легких у пациента с РА и при гломерулопатии у
пациента
с
болезнью
рандомизированного
контролируемого
Стилла.
[63,
двойного-слепого
исследования
196].
Данные
плацебо/или
подтвердили
24-недельного
циклоспорин
хорошую
А
переносимость
препарата, однако авторы считают, что эффективность MMF сравнима с
плацебо [202].
В доступной литературе мы нашли одно упоминание об
использовании MMF у детей в лечении ювенильного ревматоидного артрита,
осложненного увеитом [255].
Gallagher KT упоминает о возможности
использования MMF в терапии ювенильного ревматоидного артрита [110].
В случаях РА резистентного к терапии базисными препаратами первой и
второй
линии возможно использование циклофосфамида, алкилирующего
препарата образующего алкильные радикалы с ДНК и РНК, что приводит к
нарушению пролиферации Т- и В-лимфоцитов. Т.о. циклофосфан обрывает
патогенетические механизмы РА на этапе активации CD4+ лимфоцитов [83, 86,
161].
21
Несмотря на новые прогрессивные подходы к терапии ЮРА, наличие в
арсенале врача большого количества DMARDs, современные ревматологи
сталкиваются со следующими проблемами в терапии артрита: недостаточный
эффект
«традиционных»
непереносимость
базисных
«традиционных»
препаратов,
базисных
стандартной терапии течение ЮРА,
токсичность
средств,
резистентное
или
к
стероидозависимое течение артрита,
снижение эффективности стандартных DMARDs с течением времени,
требующее модификации терапии, лечение позднего артрита [3, 5, 7, 16, 38, 44,
67, 91, 122, 152, 185, 205, 225, 230, 238].
Появление в конце XX столетия «генноинженерных биологических
препаратов», созданных на основе моноклональных антител (МАТ) к тому или
иному цитокину или рецептору, открыло новые возможности в терапии
рефрактерных форм ревматоидного артрита. Эти препараты обладают
точечным, селективным действием на воспалительный процесс: блокируя тот
или иной цитокин или рецептор они обрывают ниже следующие этапы
воспаления.
Биологические
агенты
достаточно
убедительно
продемонстрировали эффективность и безопасность у больных с ревматоидным
артритом, рефрактерным к стандартной терапии [31, 190, 226].
Одним из первых биологических препаратов, примененных в терапии
РА, был Инфликсимаб (Ремикейд) - химерное моноклональное антитело к
ФНО-a, состоящее на 75% из человеческого белка и на 25% - из мышиного.
ФНО-α, отводится особая роль в патогенезе РА, что подтверждено в ряде
клинических и экспериментальных исследований: было показано избыточное
содержание ФНО-a в синовиальной жидкости, тканях сустава и крови при РА,
выявлена корреляция между уровнем ФНО-a в крови и степенью активности
заболевания
[17, 46,
60, 156,
163, 199, 229].
Действие МАТ к ФНО-α
осуществляется путем нейтрализации растворимого и трансмембранного ФНОα; лизиса ФНО-α
продуцирующих клеток за счет фиксации на них
комплемента или антителозависимой цитотоксичности; снижения клеточной
инфильтрации в зоне воспаления суставов; снижения активности комлемента и
22
экспрессии молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемотаксис и
повреждение тканей [150, 159, 170].
В отношении инфликсимаба накоплен обширный клинический опыт.
Первое открытое испытание инфликсимаба было проведено в 1993г [94]. В
дальнейшем
эффективность
инфликсимаба
подтверждена
целым
рядом
исследований, в том числе двойных слепых рандомизированных плацебоконтролируемых, доказавших его высокую эффективность. Накоплен уже более
чем 15 летний опыт применения этого препарата у взрослых и детей [53, 93, 95,
98, 151, 158, 193, 194, 214, 216, 218, 234, 241, 242, 251]. На основании
проведенных исследований, пересмотрены подходы к терапии ЮРА артрита и
рекомендовано назначение биологических препаратов в максимально ранние
сроки [65]. Однако по сравнению с полиартикулярной и олигартикулярной
формами ЮРА, инфликсимаб менее эффективен у пациентов с системным
вариантом ЮРА [1], что требует поиска иных подходов в лечении этой формы
ювенильного ревматоидного артрита.
Несколько
позже,
чем
инфликсимаб,
было
создано
полностью
гуманизированное ФНО-α антитело – D2E7 – адалимумаб (Хумира) и успешно
применено для терапии РА. Взаимодействуя с ФНО-α,
он,
также как
и
инфликсимаб, блокирует соединение цитокина с его рецепторами и лизирует
клетки, содержащие ФНО-α на своей мембране (за счет прямого действия
антител и комплемент-зависимой цитоктоксичности) [197]. Первые результаты
клинических исследований адалимумаба были опубликованы в 1998г и
продемонстрировали хороший ответ на лечение адалимумабом у пациентов с
активным ревматоидным артритом, рефрактерным к традиционным DMARDs
[187,
200,
233]. В дальнейшем эти данные были подтверждены
крупномасштабными РПКИ с включением большого количества пациентов.
Данные этих исследований показали высокую эффективность адалимумаба в
отношении клинической активности РА, замедлении прогрессии костнохрящевой деструкции, функционального статуса и качества жизни пациентов с
активным РА рефрактерным к лечению традиционными DMARDs [72, 79, 127,
23
140, 142,
143, 231, 247]. В дальнейшем была доказана целесообразность
комбинированной терапии адалимумабом в сочетании с МТХ и рациональность
раннего назначения адалимумаба при РА [62, 72, 74, 75, 108, 132, 141, 215, 220,
222, 246]. Адалимумаб оказался эффективным в терапии пациентов, у которых
был отменен инфликсимаб в связи с развитием побочных реакций или
отсутствия улучшения с самого начала применения последнего [70, 79].
Сохранение
эффективности
при
длительном
применении
продемонстрировали результаты открытой фазы исследований
DE019, PREMIER,
адалимумаба
ARMADA,
продолжительность применения адалимумаба в этих
исследования составила 4года, 5лет и 8 лет соответственно [29]. С точки зрения
возможности сохранения эффекта терапии после отмены адалимумаб наиболее
ценными представляются результаты исследования OPTIMA. Среди 466
пациентов, получавших комбинированную терапию АДА и МТ, 207 (44%)
достигли низкой активности заболевания (DAS 28 <3,2). Эти больные были
разделены на две группы: в группу 1 (n=102) вошли пациенты, у которых АДА
был отменен и они продолжали получать монотерапию МТ, в то время как
пациенты группы 2 (n=105) продолжали получать комбинированную терапию
АДА и МТ. По исходной характеристике (до включения в исследование)
сравниваемые группы пациентов не различались. Полученные результаты
показали, что исходы заболевания (через 78 нед) в сравниваемых группах
пациентов существенно не различались, хотя у пациентов, продолжавших
получать комбинированную терапию АДА и МТ, наблюдалась тенденция к
менее выраженному прогрессированию деструкции суставов. Таким образом, в
результате проведенного исследования впервые была доказана возможность
отмены терапии АДА после достижения низкой активности заболевания у
пациентов с ранним активным РА. [29].
Анализ исследований по адалимумабу продемонстрировал хорошую
переносимость препарата большинством пациентов, что вероятно связано с тем,
что он является полностью гуманизированным
антителом и вводится
подкожно. Наиболее частый побочный эффект – легкая воспалительная реакция
24
в местах инъекций. Серьезные побочные эффекты развиваются менее, чем у
1% пациентов.
К ним относят инфекции дыхательных и мочевых путей,
вирусные инфекции (включая герпетическую), кандидоз, диарея, стоматит,
дерматит, тошнота, головная боль, астения, повышение активности печеночных
ферментов [23, 78, 109, 173, 201, 204, 232]. При использовании адалимумаба,
как и других антагонистов ФНО-α, существует определенный риск развития
туберкулеза или обострения его латентных форм. [78, 88, 118, 119, 168, 203,
227, 243, 247], в связи с чем при назначении этого препарата необходимо
соблюдать правила, разработанные для ангагонистов ФНО-α. [77, 233, 249,
250].
Опыт применения адалимумаба в детской ревматологической практике
значительно более скромен.
Первые результаты лечения ювенильного
ревматоидного артрита адалимумабом были представлены D. Lovell и
соавторами в 2004 г [154]. Было проведено многоцентровое открытое плацебоконтролируемое исследование, в которое вошел 171 больной ЮРА в возрасте
от 4 до 17 лет. У всех пациентов, включенных в исследование, изначально
отмечался хронический полиартрит высокой активности. Препарат вводится в
дозе дозе 24мг/м2 (максимальная доза 40мг) 1 раз в две недели. Результаты
исследования показали, что адалимумаб в сочетании с метотрексатом или в
виде монотерапии, уменьшал проявления болезни у детей с ювенильным
ревматоидным артритом. Обострения заболевания у детей, получавших
адалимумаб, отмечались достоверно реже, чем при использовании плацебо.
Ответ на лечение сохранялся на протяжении двух лет непрерывного лечения.
Число пациентов, досрочно выбывших из исследования вследствие развития
нежелательных реакций, было
развитии
инфекционных
нежелательные
явления,
невелико. Наиболее часто сообщалось о
осложнений
расцененные
и
местных
реакций.
исследователями
как
Серьезные
возможно
связанные с изучаемым препаратом, наблюдались у 14 пациентов, семь из
которых страдали серьезными инфекционными заболеваниями. За время
данного исследования не сообщалось ни об одном случае смерти, не было
25
отмечено злокачественных новообразований, оппортунистических инфекций,
случаев
туберкулеза,
волчаночноподобных
демиелинизирующих
реакций.
[153].
заболеваний
Японские
авторы
или
использовали
адалимумаб у 25 пациентов с полиартикулярной формой ЮРА. Сохранение
эффекта адалимумаба наблюдалось в течение 60 недель у 22 детей из 25.
Нежелательные явления отмечались у 6 больных в виде гипертермии, боли в
суставах, боли в горле, пневмонии, обезвоживания, гепатита, фарингита [133].
Katsicas MM с соавторами использовали адалимумаб у 6 пациентов
с
полиартикулярным вариантом ЮРА, рефрактерным к терапии этанерцептом и
инфликсимабом.
У половины пациентов адалимумаб был эффективен: у
одного ребенка была достигнута ремиссия, у двух 50% и 70% улучшение по
показателям ACR-pedi, сохранявшиеся в течение 36 месяцев. У трех пациентов
лечение адалимумабом было прекращено в связи с неэффективностью
препарата
[138].
По
данным
голландского
регистра
эффективность
адалимумаба была сопоставимой с эффективностью инфликсимаба у детей с
ЮРА, резистентным к терапии этанерцептом [179]. Рядом авторов доказана
эффективность адалимумаба в отношении с ювенильного ревматоидного
артрита, протекающего с увеитом [66, 101, 157, 237]. Другие исследования
продемонстрировали
преимущество
адалимумаба
в
терапии
увеита
ассоциированного с ревматоидным артритом по сравнению с инфликсимабом и
энбрелом [100, 130, 164, 209, 228]. В настоящее время планируется проведение
многоцентрового
рандомизированного
двойного-слепого
плацебо-
контролируемого исследования для оценки эффективности адалимумаба в
отношении ювенильного ревматоидного артрита, осложненного увеитом у
детей старше от 2 до 18 лет [184].
Большинство данных по применению
адалимумаба у детей касаются полиартикулярного варианта ЮРА или ЮРА,
протекающего с увеитом, в то время как опыт применения препарата при
системной варианте заболевания крайне ограничен: Russo RA и соавторы
применяли блокаторы ФНО-а в том числе адалимумаб в лечении ювенильного
26
ревматоидного артрита. Ремиссия заболевания была достигнута у 24%
пациентов, но стойкая лишь у 13% детей [195].
Таким образом, анализ доступной нам литературы показал, что вопрос
терапии резистентных к стандартным препаратам форм ЮРА (особенно
системной) остается актуальным по настоящее время, что требует поиска новых
схем лечения. Однако в детской ревматологии не проводились исследования
целью которых было изучение адалимумаба у детей с различными вариантами
ЮРА, резистентными к стандартным DMARDs. Также мы не нашли
исследований,
оценивавших
эффективность
мофетила
микофенолата
у
пациентов с системным вариантом ювенильного ревматоиднго артрита.
Глава II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАВШИХСЯ БОЛЬНЫХ
И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
II.1. Общая характеристика больных.
В
работе
проведен
анализ
эффективности
2
вариантов
иммуносупрессивной терапии у 47 детей с ЮРА. Эффективность оценивалась
по динамике клинических проявлений, лабораторных показателей активности.
В исследование были включены пациенты различными вариантами ЮРА:
полиартикулярным,
системным,
олигоартикулярным.
Все
пациенты
наблюдались в отделении клинической иммунологии Российской Детской
Клинической Больницы (РДКБ).
В первой группе под нашим наблюдением находилось 30 детей с
различными
вариантами
ЮРА,
получавших
терапию
адалимумабом:
полиартикулярным – 10 детей; системным - 13; олигоартикулярным - 7.
Распределение по полу: 72,2% - девочки, 27,8% - мальчики. Средний возраст
составил 7,62±5,08 лет - от 2лет 9 месяцев до 15 лет 8месяцев (здесь и далее
данные представлены в виде М±m, М - среднее, m - стандартное отклонение).
Анализ данных проводился в группах по форме артрита.
Таблица 1.
27
Общая характеристика больных ювенильным
ревматоидным артритом,
лечившихся адалимумабом, на момент включения в исследование
Вариант ЮРА
Показатель
Системный
ПолиОлигоартикулярный артикулярный
Число больных
13
10
7
Пол: девочки
Мальчики
Длительность
заболевания (M±m),
(годы)
Средний возраст
6
7
6
7
3,46±0,7
3
5,30±1,15
1
6,02±1,41
8,31±0,76
10,65±1,80
9,70±1,99
больных, (M±m)
(годы)
Во второй группе наблюдалось17 пациентов с системным вариантом
ЮРА, получавших мофетила микофенолат: 58,8% девочки, 41,2% мальчики.
Средний возраст больных составил 8,40±1,02 - от 3 лет 1 месяца до 17 лет 2
месяцев, средняя длительность заболевания 3,07±0,46 - от 8 месяцев до 7 лет
9месяцев.
Таблица 2.
Общая характеристика больных системным ювенильным
ревматоидным
артритом, лечившихся мофетила микофенолатом, на момент включения в
исследование
Показатель
Больные с системным вариантом ЮРА
Число больных
Пол: девочки
Мальчики
Длительность заболевания (М±m),
(годы)
Средний возраст заболевания (М±m),
(годы)
17
10
7
3,07±0,46
8,40±1,02
28
Диагноз
каждому
больному
формулировался
в
соответствии
Международной классификации болезней (МКБ-10) X пересмотра (1990 г.).
II.2. Методы исследования.
Всем
больным
проводилось
общее
клиническое
обследование,
включающее:
а. Физикальное обследование (состояние кожных покровов; размеры
лимфоузлов, печени, селезенки; границы сердца; аускультативная картина
легких и сердца);
б. Лабораторные исследования, которые проводились на базе клиникодиагностической
и
клинико-цитологической
лабораторий
РДКБ
по
общепринятым методикам: общие анализы крови и мочи, биохимические
анализы мочи и биохимические анализы крови, анализы кала. Учитывались
показатели гемограммы (уровень гемоглобина в эритроцитах, содержание
эритроцитов, содержание тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула,
скорость оседания эритроцитов (СОЭ)), биохимические показатели (уровень α2 и γ-глобулинов). Иммунологические показатели оценивались на базе
лаборатории клинической иммунологии РДКБ. Определялись концентрации:
С-реактивного
белка
(методом
нефелометрии
на
аппарате
Immage),
ревматоидного фактора (методом нефелометрии на аппарате Immage) в
сыворотке.
в.
Инструментальное
обследование
проводилось
в
отделении
функциональной диагностики и отделение рентгенологии РДКБ (ЭКГ, ЭХОКГ, УЗИ брюшной полости, Rg-графия суставов, Rg-графия грудной клетки).
г. Пациенты осматривались врачами-специалистами (офтальмологом,
кардиологом, фтизиатром).
На основании проведенного клинико-лабораторного и инструментального
обследования, оценивались следующие показатели активности заболевания:
1. Активность суставного синдрома включала:
29
а) число болезненных суставов и выраженность боли в баллах (0 баллов движения в суставе и его пальпация безболезненны, 1 балл - ребенок негативно
реагирует на пальпацию и пассивные движения в конечностях, 2 балла ребенок морщится и отдергивает конечность при попытке движения
конечностью и ее пальпации, 3 балла — пальпация и движения в суставе
невозможны из-за боли);
б) индекс боли (результат деления общей суммы баллов боли на число
болезненных суставов);
в) число суставов с экссудацией
и выраженность экссудации в баллах (0
баллов - экссудации в суставах нет, 1 балл - нечеткие изменения контура
сустава, 2 балла — костные контуры суставов не определяются, 3 балла —
явная дефигурация сустава);
г) индекс экссудации (результат деления суммы баллов экссудации на
число суставов с экссудацией);
д) число активных суставов (суставы с болью и /или скованностью, и/или
экссудацией);
е) число суставов с нарушением функций;
ж) выраженность боли по визуальной аналоговой шкале (Боль по ВАШ.
Градация от 0 до 100. Боли нет – 0, выраженность боли максимальная – 100).
2. Степень выраженности системных проявлений (оценивалась на
основании данных физикального и инструментального обследования).
3. Степень активности заболевания:
0 степень: СОЭ до 15 мм/ч, СРБ – N (норма), боль по ВАШ – 0, утренняя
скованность – нет;
1 степень: СОЭ 16-30 мм/ч, СРБ ≤ 2N, боль по ВАШ ≤ 3, утренняя скованность
30-60 минут;
II степень: СОЭ 31-45 мм/ч, СРБ ≤ 3N, боль по ВАШ 3-6, утренняя скованность
до 12 часов;
III степень: СОЭ более 45 мм/ч, СРБ > 3N, боль по ВАШ > 6, утренняя
скованность в течение дня.
30
4. Оценка функциональной активности пациентов с ЮРА включала:
а) индекс качества жизни в баллах от 0 до 3 (опросник Children Health
Assessment
Questionnaire
-
CHAQ,
отражает
ежедневную
активность
пациентов),
б) функциональный класс
по критериям Штейнброккера (Steinbrocker Q. с
соавт., 1988 г.).
5. Активность ЮРА и эффективность проводимой терапии оценивались
по
комбинированному
индексу
DAS28
(шкала
активности
болезни),
рекомендованный Европейской лигой против ревматизма (EULAR) для
клинических исследований у больных ревматоидным артритом. При этом
учитывались следующие показатели: число болезненных суставов, число
суставов с экссудацией, СОЭ, общая оценка состояния здоровья. Индекс DAS
28 вычисляли по следующей формуле:
DAS 28 = 0,56 x sqrt (число болезненных суставов 28) + 0,28 х (число суставов с
экссудацией 28) + 0,70xln (СОЭ) + 0,014 х (общая оценка состояния здоровья по
ВАШ); где sqrt – корень квадратный, In - натуральный логарифм.
Активность заболевания по DAS28 соответствовала значениям:
а) низкая активность: DAS28 ≤ 3,2;
б) средняя активность: 3,2 > DAS28 ≤ 5,1;
в) высокая активность: DAS28 > 5,1.
6. Индивидуальная эффективность терапии у больных ЮРА оценивалась
по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (ACRpedi) (снижение на 30%, 50% и 70% числа активных суставов, числа суставов с
нарушенными функциями, уровня СОЭ, показателей общей активности
заболевания по мнению врача по ВАШ, показателей функциональной
способности СHAQ).
7. Данные осмотра окулиста: включая исследование через щелевую лампу
для выявления увеита.
31
Оценка
выше
указанных
параметров
проводилась
до
начала
исследования, после 1-го введения (для адалимумаба), 1 месяца наблюдения,
далее каждые 3 месяца в течение 12 месяцев.
Степень костно-хрящевой деструкции
оценивалась по критериям
Штейнброккера перед началом исследования и далее каждые 6 месяцев:
I класс — эпифизарный остеопороз.
II класс - эпифизарный остеопороз, разволокнение хряща, сужение
суставной щели, единичные эрозии.
III класс - деструкция хряща и кости, формирование косно-хрящевых
эрозий, подвывихи в суставах.
IV класс - критерии III стадии + фиброзный или костный анкилоз.
Всем больным перед назначением антагониста ФНО-a проводилось
тщательное обследование на туберкулез. Оно включало туберкулиновый тест
(реакция Манту), рентгенографию грудной клетки. При сомнительном
туберкулиновом
консультировался
тесте
(гиперемия,
фтизиатром,
папула
проводился
более
5
мм)
диаскин-тест.
ребенок
Лечение
адалимумабом начиналось в случае исключении туберкулезной инфекции.
В связи с тем, что в момент проведения исследования препараты не были
зарегистрированы для терапии артрита у детей – адалимумаб, мофетила
микофенолат назначались после заключения консилиума, при наличии
письменного согласия родителей, с разрешения независимого этического и
формулярного комитетов. Адалимумаб вводился по стандартной схеме 1 раз в 2
недели подкожно в дозе 24мг/м2/введение. Адалимумаб назначался на фоне
базисной (лечение DMARDs) или комбинированной (DMARDs в сочетании с
глюкокортикостероидами) терапии. Мофетила микофенолат назначался в дозе
30-50мг/кг/сут. Мофетила микофенолат
назначался при недостаточной
эффективности базисной или комбинированной терапии
(DMARDs +
глюкокортикостероиды + биологический препарат/ DMARDs + биологический
препарат/ DMARDs + глюкокортикостероиды).
32
В случае инфекционных заболеваний терапия мофетила микофенолатом
не прекращалась, интервалы между введением адалимумаба увеличивались.
Плановое введение
адалимумаба проводилось после полного купирования
инфекционного процесса.
Эффективность терапии адалимумабом оценивалась в группах по
варианту заболевания, мофетила микофенолата в группе с системным
вариантом ЮРА. Статистическая обработка проводилась на персональном
компьютере с помощью программы Statistica 6.0. Для оценки эффективности
терапии
(сравнение
непараметрический
одной
критерий
группы
до
Уилкоксона
и
после
лечения)
(Вилкоксона).
применен
Проводилось
сравнение показателей попарно: фон (показатели на момент начала терапии) и
1 введение (для адалимумаба), фон
наблюдения
и 1 месяц терапии, фон и 3 месяца
и далее каждые 3 месяца в течение года терапии;
анализ
повторных изменений одной группы в нескольких временных точках –
критерий Фридмана (χr2) (вся таблица одновременно) и точный критерий
Фишера для долей.
Глава III. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ
АДАЛИМУМАБОМ У БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ
АРТРИТОМ.
При анализе эффективности и безопасности терапии адалимумабом у
детей с ЮРА оценивались следующие параметры:
- влияние адалимумаба на клинические и лабораторные показатели активности
у больных с различными вариантами ЮРА;
- влияние адалимумаба на функциональную активность больных с различными
вариантами ЮРА;
- безопасность применения адалимумаба.
33
III.1. Клиническая и демографическая характеристика больных.
Клиническая
получавших
и
демографическая
терапию
адалимумабом,
характеристика
представлена
больных
в
ЮРА,
таблице№3.
В
исследование было включено 30 больных: 19 девочек, 11 мальчиков в возрасте
от 2 лет 9 месяцев до 15 лет 8 мес. Пациенты были разделены на группы по
варианту ЮРА: 13 (43,3%) пациентов имели системный, 10 (33,3%) полиартикулярный
и
7
(23,3%)
олигоартикулярный
варианты
ЮРА.
Длительность заболевания составила от 1 месяца до 12 лет 11месяцев.
Таблица3.
Общая характеристика больных ЮРА, лечившихся адалимумабом, на момент
включения в исследование
Вариант ЮРА
Показатель
Системный
ПолиОлигоартикулярный артикулярный
Число больных
13
10
7
Пол: девочки
Мальчики
Длительность
заболевания (M±m),
(годы)
Средний возраст
больных, (M±m)
(годы)
6
7
6
7
3,46±0,7
3
5,30±1,15
1
6,02±1,41
8,31±0,76
10,65±1,80
9,70±1,99
В момент назначения адалимумаба у большинства пациентов течение
заболевания отличалось активным суставным синдромом и/или наличием
поражения глаз (увеитом), который отмечался
у 6 (85,7%) пациентов с
олигоартикулярным вариантом артрита. Суставной синдром проявлялся
наличием болезненных, опухших суставов и нарушением функций суставов.
Наличие активных суставов отмечено у 12 (92,3%) пациентов с системным
вариантом ЮРА, у 9 (90%) в группе с полиартикулярным, и у 3 (42,8%)
пациентов с олигоартикулярным вариантами ЮРА.
34
Функциональные нарушения суставов выявлялись у всех детей с
полиартикулярным ЮРА, у 12 (92,3%) с системным, и у двух (28,6%)
пациентов с олигоартикулярным вариантами ЮРА. Более половины всех
исследуемых пациентов
(63,3%) не имели значительных функциональных
нарушений и имели ФК I и II.
Ограничение
самообслуживания (ФК III)
отмечалось у 3 (30%) детей с полиартикулярным, 5(38,5%) с системным и у
1(14,3%) с олигоартикулярным вариантами ЮРА. Два пациента (20%) с
полиартикулярным вариантом нуждались в постоянной посторонней помощи,
самостоятельно не передвигались (ФК IV).
Нарушение функционального
статуса неизбежно приводило к снижению качества жизни детей в группах с
системным и полиартикулярным вариантами артрита, что отражают показатели
индекса CHAQ.
По шкале активности Das28 (DAS28 >5,1) высокая степень активности
была зафиксирована у 8 пациентов (61,5%) с системным, и у 6(60%)
с
полиартикулярным вариантом. Умеренная степень активности (3,2<DAS28<5,1)
была у 5(38,5%) пациентов с системным, 3(30%) с полиартикулярным и у
2(28,57%) с олигоартикулярным вариантом ЮРА. Эти больные имели высокие
показатели субъективной оценки активности болезни и оценки боли по
визуально аналоговой шкале (ВАШ). Низкая степень активности (DAS28<3,2)
отмечалась у 1(10%) ребенка с полиартикулярным и у 5(71,42%) с
олигоартикулярным вариантами заболевания.
Таблица 4.
Клиническая характеристика больных ЮРА, лечившихся адалимумабом, на
момент включения в исследование
Вариант ЮРА
Показатель
Системный
ПолиОлигоартикулярный артикулярный
Активность
заболевания,
(количество пациентов)
5
1
0
1
1
I
1
4
4
II
4
9
III
35
DAS28<3,2
-
1
5
3,2<DAS28<5,1
5
3
2
8
5,23±1,34
6
9,1±2,79
1,00±0,58
1,70±0,25
8,15±1,69
1,96±0,25
12,1±2,95
1,07±0,51
1,0±0,58
1,66±0,15
8,15±1,69
1,93±0,23
12,1±2,95
0,92±0,44
1,0±0,48
9,54±2,20
23,0±3,57
0,43±0,30
1,25±1,30
1,46±0,16
0,20±0,09
62,6±7.12
50,5±8,38
17,14±8,37
59,9±4,77
38,5±7,23
18,57±9,37
4
4
5
-
2
3
3
2
5
1
1
-
DAS28>5,1
Число суставов с
экссудацией
Индекс эксудации
Число болезненных
суставов
Индекс боли
Число активных
суставов
Число суставов с
нарушением функции
Индекс качества жизни
(CHAQ)
Субъективная оценка
боли по ВАШ
Субъективная оценка
активности заболевания
по ВАШ
Функциональный класс
I
II
III
IV
Подавляющее
большинство
пациентов
имели
высокий
уровень
лабораторной активности, что демонстрируют показатели СРБ и гемограммы.
Наиболее высокие показатели лабораторной активности выявлены в группе с
системным вариантом ЮРА. Повышение уровня СРБ было зафиксировано у 12
(92,35%) пациентов с системным, 8 (80%) с полиартикулярным и 3 (42,8%) с
олигоартикулярным вариантами ЮРА. Высокие показатели СОЭ (>31мм/час)
имели 7 (53,8%) больных с системным, 4 (40%) с полиартикулярным, 1 (14,3%)
с олигоартикулярным вариантом. Лейкоцитоз выявлен у 10 (76,9%) детей с
системным, и у 3 детей из каждой их групп с поли- и олигоартикулярным
36
вариантами, что соответствует 30% и 42,8%. У пациентов с системным ЮРА
лейкоцитоз был обусловлен как течением заболевания, так и стимулирующим
действием глюкокортикоидов на лейкоцитарный росток. Гипохромная анемия
отмечалась у большинства больных с системным вариантом 10(76,9%). У детей
с полиартикулярным и олигоартикулярным вариантами анемия наблюдалась
реже (2(20%) и 1(14,3%) соответственно). В группе с системным вариантом
тромбоцитоз наблюдался у 10(76,9%) больных, в группах с полиартикулярным
и олигоартикулярным вариантом ЮРА 4(40%) и 3(42,8%) соответственно.
Таблица 5.
лечившихся
Клинико-лабораторная
характеристика
больных
ЮРА,
адалимумабом, на момент включения в исследование
Вариант ЮРА
Показатель
Системный
ПолиОлигоартикулярный артикулярный
Системные
6
проявления
Экстраартикулярные
3
0
проявления
Увеит
0
6
СОЭ, мм/час
34,3±5,94
27,1±5,13
15,76±7,12
СРБ, мг/кг
13,66±2,35
4,17±1,09
1,25±0,70
Hb, г/л
91,95±4,14
109,4±4,88
131,57±6,62
Лейкоциты, 109/л
19,8±3,88
9,13±1,01
12,14±3,12
Тромбоциты, 1012/л
571,1±51,2
457±68,97
405,57±51,95
(норма 0,8 мг/кг)
На момент начала терапии у 6(46%) пациентов с системным артритом
имелись
экстраартикулярные
проявления:
субфебрильная/фебрильная
температура тела – у 5 (38,5%) , сыпь у 5 (38,5%), лимфоаденопатия -у
4(30,8%), гепатоспленомегалия -у 4 (30,8%), кардит – у 2 (15,4%) больных. У
остальных 7 пациентов на момент начала терапии адалимумабом на фоне
37
проводимой
базисной/комбинированной
терапии
экстраартикулярные
проявления были купированы. В группе с полиартикулярным вариантом ЮРА
у 3 (30%) пациентов отмечались подъемы температуры тела до субфебрильных
цифр. Других экстраартикулярных проявлений в этой группе пациентов не
было зафиксировано.
Все пациенты получали терапию DMARDs: МТХ- 8 (61,5%) детей с
системным вариантом артрита, 7 (70%) с полиартикулярным, 4(57,1%) с
олигоартикулярным; комбинацию МТХ и СsA – 3 (23,1%) с системным
вариантом,
2
(20%)
с
полиартикулярным,
2
(20%),
2
(28,6%)
с
олигоартикулярным; комбинация МТХ и ММF: 2 (15,4%) ребенка с системным,
1 (10%) с полиартикулярным, 1 (14,3%) с олигоартикулярным вариантами.
В момент назначения адалимумаба 12 (92,3%) больных с системным
вариантом ЮРА получали глюкокортикостероиды. Так как в
нашем
исследовании представлял интерес ответ на терапию адалимумабом не только в
группах с различными вариантами ЮРА, но и с различной степенью
длительности заболевания (ранний и поздний артрит), пациенты с системным и
полиартикулярным ЮРА были разделены на группы по длительности
заболевания.
В группе с ранним системным артритом дозы ГКС были
существенно выше, чем в группе с поздним системным артритом. Средняя доза
глюкокортикоидов в группе с ранним артритом составила 0,73±0,24 мг/кг/сут, в
то время как в группе с поздним системным артритом доза была вдвое ниже
(0,34±0,06 мг/кг/сут). Однако все больные в группе с поздним системным ЮРА
длительно получали стероидную терапию и имели стероидозависимое течение
заболевания. Несмотря на то, что средняя доза глюкокортикостероидов была
невелика, длительный прием ГКС и агрессивность заболевания привели к
развитию выраженной задержки роста у всех пациентов в группе с поздним
системным артритом.
Пациенты с полиартикулярным вариантом не получали стероидную
терапию
в
момент
включения
в
исследование.
Среди
пациентов
с
олигоартикулярной формой один пациент получал ГКС рer оs. Всем пациентам
38
в этой группе с обострением увеита проводилась местная стероидная терапия в
виде инъекций дипроспана или инстилляций
глюкокортикоидсодержащих
глазных капель дексаметазона.
На момент включения в исследование ни один пациент не получал
терапии ГКС в виде внутрисуставных инъекций.
Таблица 6.
Терапия, получаемая пациентами с ЮРА в момент назначения адалимумаба
Вариант ЮРА
Показатель
Системный
ПолиОлигоартикулярный артикулярный
Число пациентов,
12
0
1
получавших ГКС
Средняя доза ГКС
0,55±0,14
0
0,034±0,034
Мг/кг/сут
Терапия DMARDs
(число
4
7
8
пациентов):МТХ
2
2
3
MTX + CsA
1
1
2
MTX + MMF
Несмотря на проводимую терапию, заболевание характеризовалось
непрерывно-рецидивирующим течением с высокой или умеренной степенью
активности, выраженным нарушением функций суставов и отсутствием
желаемого эффекта от получаемого лечения.
Основанием для назначения адалимумаба являлись следующие причины:
- высокая активность заболевания при раннем артрите;
- отсутствие полного контроля над активностью заболевания, на фоне
проводимой иммуносупрессивной терапии;
- выраженное нарушение функционального статуса пациента, что
соответствовало ФН по критериям Штейнброккера II+III, III+IV;
- стероидозависимое течение заболевания;
-
необходимость
продолжения
анти-ФНО
терапии
у
пациентов,
развивших анафилактоидные реакции на фоне лечения инфликсимабом и/или
утративших чувствительность к последнему;
39
- течение увеита.
В группе с ранним системным артритом трем пациентам с высокой
клинико-лабораторной активностью терапия адалимумабом была начата сразу
после постановки диагноза. Четырем - в связи с нарастанием активности
заболевания на фоне попыток снижения дозы ГКС ниже 0,6 мг/кг.
В группе с поздним системным артритом (6 человек) адалимумаб
назначался пациентам не только с целью контроля активности заболевания, но
и с целью отмены гормональной терапии (из них двум в связи
невозможностью
продолжения
терапии
инфликсимабом
из-за
с
развития
анафилактоидных реакций на введение и одновременно нивелированием
эффекта последнего).
В группе пациентов с полиартикулярным вариантом (10 человек) 6 детей
с
высокой
клинико-лабораторной
активностью
и
выраженными
функциональными нарушениями получили адалимумаб в качестве первого
анти-ФНО
препарата,
двум
он
был
назначен
в
связи
с
развитием
анафилактоидных реакций на введение инфликсимаба и еще двум из-за
развития обострения после отмены инфликсимаба.
Поводом
для
назначения
адалимумаба
у
6
из
7
детей
с
олигоартикулярным вариантом ЮРА послужило течение увеита. Пациенту с
олигоартритом без увеита адалимумаб назначен в связи с неэффективностью
предшествующей терапии метотрексатом.
Адалимумаб вводился по стандартной схеме 1 раз в 2 недели подкожно в
дозе 24мг/м2/введение. Эффект терапии адалимумабом оценивался после 1-го и
2-го введения (т.е. через 1 месяц от начала терапии), далее каждые 3 месяца в
течение 12 месяцев.
III.2. Динамика показателей активности заболевания у пациентов с
системным вариантом ЮРА.
III.2.1. Динамика показателей клинической активности заболевания.
40
Динамика показателей клинической активности у больных с системным
вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом представлена в таблице №7 и
рисунках №1-3.
У всех пациентов с системной формой ЮРА отмечался быстрый ответ на
введение адалимумаба. После первого введения наблюдалась достоверная
положительная динамика показателей активности суставного синдрома, что
подтверждено достоверным снижением числа болезненных суставов (Р<0,05),
индекса боли (Р<0,05), индекса экссудации (Р<0,05), числа активных суставов
(Р<0,05), DAS28 (Р<0,05). Количество опухших суставов уменьшилось
недостоверно, практически не изменилось число суставов с нарушением
функции. Отмечено улучшение самочувствия пациентов: достоверно снизилась
субъективная оценка активности заболевания по ВАШ (Р<0,05). Динамика
субъективной оценки боли по ВАШ была недостоверной. Число пациентов, не
имевших
болезненных,
опухших,
активных
суставов
практически
не
изменилось.
Через 1 месяц наблюдения (после 2 введения препарата) активность
суставного синдрома продолжала прогрессивно снижаться, что подтверждено
достоверным снижением по сравнению с фоном и 1 введением числа
болезненных суставов (Р<0,05), индекса боли (Р<0,05), числа опухших суставов
(Р<0,05), числа активных суставов (Р<0,05), DAS28 (Р<0,05). Индекс
экссудации достоверно снизился по сравнению с начальными показателями
(Р<0,05), но недостоверно по сравнению с первым введением. Незначительно
увеличилось количество детей с суставами без боли, без активных суставов и
суставов с нарушенными функциями, количество пациентов, не имевших
опухших суставов, не изменилось. Продолжали прогрессивно снижаться
показатели субъективной оценки активности заболевания (достоверно по
сравнению с исходными данными и 1 введением (Р<0,05)) и субъективной
оценки боли (достоверно по отношению к фону (Р<0,05) и незначительно по
сравнению с 1 введением).
41
Таблица7.
Динамика показателей активности суставного синдрома у больных с системным вариантом ЮРА, получавших терапию
адалимумабом
Фон (n=13)
1введение 1
месяц 3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев
(n=13)
(n=13)
(n=10)
(n=9)
(n=9)
(n=9)
1
2
3
4
5
6
7
Число
8,15±1,69
7,08±1,57* 5,23±1,29*● 1,8±0,71*
1,1±0,39m* 0,89±0,65*
1,78±1,78*
2
болезненных
(χr =39,182, v=6,
суставов, M±m
Р=0,000)
Индекс боли,
1,66±0,15
1,4±0,14* 1,16±0,16*● 0,61±0,21*● 0,70±0,25* 0,39±0,20*
0,22±0,22*
2
M±m
(χr =37,420, v=6,
Р=0,000)
Число пациентов 1(7,7%)
1(7,7%)
2(15,4%)
5(50%)*
4(44,4%)
6(66,7%)** 8(88,9%)**
с суставами без
боли
Число опухших
5,23±1,34
4,69±1,30 3,53±0,98*● 1,6±0,73*● 0,89±0,31* 0,78±0,36*
1,44±1,44*
2
суставов, M±m
(χr =37,097, v=6,
Р=0,000)
Индекс
1,70±0,25
1,44±0,25* 1,35±0,22* 0,49±0,20*● 0,72±0,25* 0,51±0,21*
0,21±0,21*
2
экссудации, M±m (χr =28,791, v=6,
Р=0,000)
Число пациентов 2(15,4%)
3(23,1%)
3(23,1%)
6(60%)*
4(44,4%)
5(55,6%)*
8(88,9%)**
без опухших
суставов
Число активных
8,15±1,69
7,08±1,57* 5,3±1,28*● 1,8±0,71*● 1,1±0,39*
1,1±0,65*
1,78±1,78*
2
суставов, M±m
(χr =39,101, v=6,
Р=0,000)
42
1
Число пациентов
без активных
суставов
Число суставов с
нарушенными
функциями, M±m
Число пациентов
без нарушения
движений в
суставах
Субъективная
Оценка боли,
M±m
Субъективная
оценка
активности
болезни, M±m
DAS28, M±m
1(7,7%)
2
1(7,7%)
9,54±2,20
9,15±2,2
2
(χr =44,528, v=6,
Р=0,000)
1(7,7%)
1(7,7%)
3
2(15,4%)
4
5(50%)
5
4(44,4%)*
6
5(55,6%)*
7
8(88,9%)**
7,46±2,08*● 2,7±1,36*●
2,11±1,05*
2,11±1,18*
2,56±1,7*
2(15,4%)
3(33,3%)
5(55,6%)*
7(77,8%)**
6(60%)*
62,6±7,12
52,9±5,44 44±5,30*
24±3,71*●
2
(χr =28,515, v=6,
Р=0,000)
59,9±4,77
44,4±4,31* 33,6±4,51*● 12,5±2,5*●
2
(χr =30,205, v=6,
Р=0,000)
22,78±6,51* 18,56±8,26*
15,8±6,45*
5,07±0,25
4,37±0,28* 3,73±0,32*● 2,48±0,32*● 2,55±0,44*
2
(χr =38,892, v=6,
Р=0,000)
Примечания: * - Р≤ 0,05, ** - Р ≤ 0,01, *** - Р≤ 0,001 по сравнению с фоном
14,44±10,01*
14,4M±7,83* 12,22±9,97*
2,09±0,49*
1,85±0,68*
●- Р≤ 0,05, ●●- Р ≤ 0,01, ●●●- Р≤ 0,001 между показателями 1 введение -1 месяц терапии, 1 месяц – 3
месяца терапии
43
Рисунок 1.
Динамика числа болезненных суставов у пациентов с системным вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом
24
22
число болезненных суставов
20
*•
18
16
14
*
12
10
*
8
6
*
4
*
*
2
0
-2
до лечения
1
1 введение
3
6
9
12
Медиана
25%-75%
Размах без выбр.
Выбросы
Крайние точки
месяцы наблюдения
Примечания: * - Р≤ 0,05 по сравнению с фоном, ●- Р≤ 0,05 между показателями 1введение -1 месяц терапии, 1 – 3
месяца терапии
44
Рисунок 2.
Динамика числа опухших суставов у пациентов с системным вариантом ЮРА на фоне терапии
16
14
число припухших суставов
12
*•
10
8
*•
6
*
4
*
2
*
0
-2
до лечения
1
1 введение
3
6
9
12
Медиана
25%-75%
Размах без выбр.
Выбросы
Крайние точки
месяцы наблюдения
адалимумабом
Примечания: * - Р≤ 0,05 по сравнению с фоном, ●- Р≤ 0,05 между показателями 1введение -1 месяц терапии, 1 – 3
месяца терапии
45
Рисунок 3.
Динамика DAS 28 у пациентов с системным вариантом ЮРА на фоне терапии Адалимумабом
Медиана
25%-75%
Размах без выбр.
Крайние точки
Выбросы
8
7
уровень DAS 28
6
*
*•
5
*•
*
4
*
3
*
2
1
0
до лечения
1 введение
1
3
6
9
12
месяцы наблюдения
Примечания: * - Р≤ 0,05 по сравнению с фоном, ●- Р≤ 0,05 между показателями 1введение -1 месяц терапии, 1 – 3
месяца терапии
46
Через 1 месяц лечения адалимумабом 3 пациента выбыли из наблюдения
по социальным причинам. Таким образом, к третьему месяцу наблюдения 10
пациентов продолжили анти-ФНО терапию.
При анализе результатов после 3 месяцев терапии зафиксировано
достоверное (Р<0,05) снижение активности суставного синдрома по сравнению
с фоном и 2 введением, в виде снижения числа болезненных суставов, индекса
боли, числа опухших суставов, индекса экссудации, числа активных суставов,
DAS28. Значительно улучшилось самочувствие пациентов, что подтверждено
достоверным снижением показателей субъективной оценки боли и активности
заболевания по ВАШ по сравнению с фоном и 2 введением (Р<0,05). К
третьему месяцу терапии половина детей (50%) не имела болезненных
суставов, у 60% детей отсутствовали суставы с экссудацией и нарушенными
функциями (Р<0,05). У 50 % пациентов была достигнута клинико-лабораторная
ремиссия.
Оценка эффективности терапии через 6 месяцев проводилась у 9
пациентов, т.к. на 4 месяце лечения по социальным причинам
из-под
наблюдения выбыл еще один ребенок. У 2 пациентов было зафиксировано
ухудшение состояния в виде повышения активности суставного синдрома
(появление болезненных, опухших, активных суставов, суставов с нарушением
функции, повышения показателей индексов экссудации и боли, DAS28),
показателей лабораторной активности (повышение показателей СРБ и СОЭ) и
появления экстраартикулярных проявлений (лихорадка, кардит). У этих же
больных отмечалось повышение показателей субъективной оценки боли и
субъективной оценки активности заболевания. Ухудшение состояния у одной
пациентки было обусловлено низкой дозой ГКС (доза ГКС снижена вдвое), у
другой – присоединением интеркуррентного заболевания (кишечной инфекции
неизвестной этиологии). В связи с обострением заболевания одной пациентке
была проведена пульс-терапия солу-медролом (20 мг/кг №3) и болюсные
введения метотрексата (50 мг/м2 в/в капельно 1 раз в 7 дней № 8), второй
пациентке циклоспорин А был заменен на мофетила микофенолат. Учитывая
47
хороший ответ на терапию адалимумабом за предшествующий период
наблюдения (по сравнению с исходными данными) терапия адалимумабом у
этих больных была продолжена.
В целом в группе к 6 месяцу терапии число болезненных, опухших,
активных суставов, субъективной оценки боли по ВАШ, как и DAS28
незначительно снизилось, по сравнению с обследованием после 3 месяцев
лечения, оставаясь достоверно ниже фоновых показателей (Р<0,05). Индексы
боли и экссудации недостоверно повысились по сравнению с результатами
обследования после 3 месяцев терапии, оставаясь достоверно ниже результатов
первичного обследования.
По сравнению с тремя месяцам лечения недостоверно уменьшилось
количество детей, не имевших болезненных, опухших, активных суставов и
суставов с нарушенными функциями.
Через 9 месяцев от начала терапии адалимумабом были обследованы 9
пациентов. У двух больных, перенесших обострение ЮРА на 6 месяце
наблюдения
после
проведенной
модификации
химиотерапии,
при
обследовании на 9 месяце наблюдения отмечена положительная динамика:
снизились показатели индексов боли и экссудации, DAS28, субъективной
оценки
боли
и
активности
заболевания,
нормализовались
показатели
лабораторной активности (СОЭ, СРБ), количество болезненных и опухших
суставов значительно не изменилось. У 1 ребенка было зафиксировано
нарастание клинической и лабораторной активности по сравнению с 6 месяцем
наблюдения,
индуцированное
значительным
снижением
дозы
глюкокортикостероидов. Однако, учитывая, что показатели активности были
ниже фоновых значений, терапия адалимумабом у этого ребенка была
продолжена. С целью снижения активности заболевания данному пациенту
были проведены болюсные введения метотрексата (50 мг/м2 в/в капельно 1 раз
в 7 дней № 8) с положительным эффектом к 10 месяцу наблюдения, терапия
адалимумабом не прерывалась.
48
На 9 месяце наблюдения в группе пациентов с системным ЮРА в целом
число болезненных, опухших, активных суставов, индексы боли, экссудации и
DAS28 незначительно снизилось по сравнению с обследованием после 6
месяцев терапии, оставаясь достоверно ниже фоновых показателей (Р<0,05). По
сравнению с обследованием на 6 месяце лечения увеличилось количество детей
без болезненных, опухших, активных суставов и суставов с нарушенными
функциями. При этом достоверно выше исходных показателей было число
детей, не имевших болезненных (Р<0,01), активных суставов (Р<0,05) и
суставов с нарушенными функциями (Р<0,05).
Через 12 месяцев от начала терапии обследованы 9 пациентов. Из 3
пациентов, показавших повышение активности суставного синдрома через 6 и 9
месяцев терапии, у первых двух детей была отмечена положительная динамика
в виде практически полного купирования клинической симптоматики. У 1
ребенка зафиксировано значительное усиление активности заболевания в виде
повышения числа активных, болезненных и опухших суставов, индексов боли и
экссудации, до величин, практически равных исходным показателям, что
потребовало смены биологической терапии.
В целом в группе число болезненных, опухших, активных суставов и
суставов с нарушенными функциями незначительно повысилось по сравнению
с обследованием после 9 месяцев терапии, оставаясь достоверно ниже фоновых
показателей (Р<0,05). Индексы боли и экссудации, DAS28, субъективная
оценка боли и активности незначительно снизились по сравнению с 9 месяцами
наблюдения, оставаясь достоверно ниже фоновых показателей (Р<0,05).
Таким образом изменение показателей активности суставного синдрома
за весь период наблюдения (12 месяцев) у больных системным вариантом ЮРА
было достоверным (Р=0,000).
III.2.2. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни.
Динамика показателей функционального статуса и индекса качества
жизни
больных
системным
вариантом
ЮРА,
получавших
терапию
49
адалимумабом, представлена в таблице №8 и рисунке №5. Перед началом
терапии 12 (92,3%) пациентов имели суставы с нарушенными функциями,
однако нарушение самообслуживания (ФК III) и выраженная функциональная
недостаточность отмечалось лишь у 5(38,5%) детей (рисунок №4). Снижение
качества жизни у большинства пациентов была обусловлена активным
суставным синдромом, сопровождавшимся функциональной недостаточностью.
Исходные показатели числа суставов с нарушением функций и индекса CHAQ,
были относительно невысоки, что обусловлено в первую очередь вариантом
ЮРА и предшествующей цитостатической глюкокортикостероидной терапией.
На фоне терапии адалимумабом у больных с системным вариантом ЮРА
наблюдалось значительное улучшение функционального статуса и качества
жизни.
Рисунок 4.
Распределение больных по функциональным классам у пациентов с системным
вариантом ЮРА, получавших терапию адалимумабом
50
Таблица 8.
Динамика функциональных нарушений и качества жизни больных с системным вариантом ЮРА, получавших терапию
адалимумабом
Фон (n=13)
1введение 1 месяц
3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев
(n=13)
(n=13)
(n=10)
(n=9)
(n=9)
(n=9)
7,08±1,57* 5,3±1,28*●
1,8±0,71*● 1,1±0,39*
1,1±0,65*
1,78±1,78*
Число активных
8,15±1,69
2
суставов, M±m
(χr =39,101, v=6,
Р=0,000)
Число пациентов без 1(7,7%)
1(7,7%)
2(15,4%)
5(50%)
4(44,4%)*
5(55,6%)*
8(88,9%)**
активных суставов
Число суставов с
9,54±2,20
9,15±2,2
7,46±2,08*● 2,7±1,36*● 2,11±1,05* 2,11±1,18* 2,56±1,7*
нарушенными
(χr2 =44,528, v=6,
функциями, M±m
Р=0,000)
Число пациентов без 1(7,7%)
1(7,7%)
2(15,4%)
6(60%)*
3(33,3%)
5(55,6%)*
7(77,8%)**
нарушения
движений в суставах
Субъективная
62,6±7,12
52,9±5,44
44±5,30*
24±3,71*● 22,78±6,51 18,56±8,26 14,44±10,0
2
оценка боли, M±m
(χr =28,515, v=6,
*
*
1*
Р=0,000)
44,4±4,31* 33,6±4,51*● 12,5±2,5*● 15,8±6,45* 14,4M±7,83 12,22±9,97
Субъективная
59,9±4,77
2
*
*
оценка активности
(χr =30,205, v=6,
Р=0,000)
болезни, M±m
1,25±1,30 (χr2 =41,213, 1,24±0,16
1,04±0,17*● 0,52±0,18*
v=6, Р=0,000)
●
Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном
CHAQ, M±m
0,42±0,17*
0,36±0,24*
0,39±0,26*
●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1 введение – 1 месяц терапии, 1 месяц – 3
месяца терапии
51
Рисунок 5.
Динамика количества суставов с нарушенными функциями у пациентов с системным вариантом ЮРА на фоне терапии
адалимумабом
28
число суставов с нарушением функций
26
24
22
20
*•
18
16
14
12
10
*•
8
6
*
4
*
*
2
0
-2
до лечения
1
1 введение
6
3
12
9
Медиана
25%-75%
Размах без выбр.
Выбросы
Крайние точки
месяцы наблюдения
Примечания: * - Р≤ 0,05 по сравнению с фоном, ●- Р≤ 0,05 между показателями 1введение -1 месяц терапии, 1 – 3 месяца
терапии
52
После
первого
введения
адалимумаба
количество
суставов
с
нарушенными функциями и значения индекса CHAQ снизились незначительно
(изменения статистически недостоверны). После 1 месяца лечения отмечено
достоверное уменьшение (по сравнению с фоном и 1 введением) числа суставов
с нарушением функций и индекса CHAQ (Р<0,05). Наметившаяся динамика
CHAQ и числа суставов с нарушением функций сохранялась до 3 месяцев
наблюдения (достоверное снижение по сравнению с исходными значениями и
2-м введением (Р<0,05)).
К 3 месяцу терапии у 60% детей отсутствовали
суставы с нарушенными функциями (Р<0,05), увеличилось количество детей
имеющих первый функциональный класс (6 человек – 60%). Число пациентов с
ФК III уменьшилось за счет того что 3 пациента в этой группе выбыли из
наблюдения, а у одного ребенка улучшился функциональный статус.
На 6 месяце лечения адалимумабом количество суставов с нарушенными
функциями и показатели CHAQ
в группе в целом продолжала снижаться,
оставаясь достоверно ниже фоновых показателей (Р<0,05). Увеличилось
количество детей с ФК I до 7 человек (77,8%), по одному ребенку (11,1%)
имели ФК II и ФК III.
При
обследовании
на 9
месяце
наблюдения показатели
CHAQ
незначительно снизились по сравнению с обследованием после 6 месяцев
терапии, оставаясь достоверно ниже фоновых показателей (Р<0,05), количество
суставов с нарушением функций практически не изменилось. Количество детей
с ФК I оставалось прежним (77,8%). Число детей с ФК III увеличилось до
22,2%.
Через 12 месяцев лечения средние значения CHAQ и числа суставов с
нарушением
функций
незначительно
повысились
по
сравнению
с
обследованием после 9 месяцев терапии (изменения статистически незначимы),
оставаясь достоверно ниже фоновых показателей (Р<0,05). Распределение по
функциональным классам осталось прежним по сравнению с 6 месяцем
исследования. Среди пациентов с ФК III у одного ребенка количество суставов
53
с нарушением функций увеличилось по сравнению с 9 месяцем, у второго
оставалось стабильным с 6-го месяца терапии адалимумабом.
Таким образом изменения показателей функционального статуса и
качества жизни пациентов достоверны за весь период наблюдения (Р=0,000).
При проведении временного анализа отмечено достоверное прогрессивное
снижение количества суставов с нарушенными функциями, активных суставов,
индекса CHAQ в течение первых трех месяцев лечения. Дальнейшие колебания
этих показателей в ту или иную сторону статистически недостоверны.
III.2.3. Динамика показателей лабораторной активности заболевания .
Изменения показателей лабораторной активности за весь период
наблюдения (12 месяцев) у больных системным вариантом ЮРА достоверны
(Р=0,000), что представлено в таблице № 9 и рисунках № 6, 7.
54
Таблица 9.
Динамика некоторых лабораторных показателей у больных с системным вариантом ЮРА на фоне терапии
адалимумабом
Фон (n=13)
1введение 1 месяц
3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев
(n=13)
(n=13)
(n=10)
(n=9)
(n=9)
(n=9)
СОЭ, мм/час 34,3±5,94
20,46±2,98* 17,77±3,71* 10,5±2,27* 17,22±5,48* 12,22±4,02*
11,66±5,87*
2
(χr =18,600, v=6,
Р=0,000)
СРБ, мг/кг
13,66±2,35
5,1±0,96*
3,46±0,75*● 1,4±0,36*
3,36±1,33* 0,99±0,45*
1,95±1,48*
2
(норма 0,8
(χr =32,975, v=6,
мг/кг)
Р=0,000)
Hb, г/л,
91,95±4,14
98,6±4,02* 107,2±4,04*● 117,0±4,08* 113,4±5,2* 114,7±5,44*
121,1±4,73*
2
M±m
(χr =25,473, v=6,
Р=0,000)
Лейкоциты, 19,8±3,88
14,5±1,86
15,86±2,34
12,93±2,11* 9,58±1,16* 8,44±0,57*
8,88±0,53*
9
2
10 /л, M±m
(χr =32,180, v=6,
Р=0,000)
Тромбоциты, 571,1±51,2
594±57,3
504±29,27
442±39,83
395±34,31* 362,44±34,26* 373±43,01*
12
2
10 /л, M±m (χr =26,000, v=6,
Р=0,000)
Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном
●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1 введение – 1 месяц терапии, 1 месяц – 3
месяца терапии
55
Рисунок 6.
Динамика показателей СОЭ у пациентов с системным вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом
80
70
60
уровень СОЭ, мм/ч
*
50
*
*
40
*
*
30
20
*
10
0
-10
до лечения
1
1 введение
3
6
9
12
Медиана
25%-75%
Размах без выбр.
Выбросы
Крайние точки
месяцы наблюдения
Примечания: * - Р≤ 0,05 по сравнению с фоном, ●- Р≤ 0,05 между показателями 1введение -1 месяц терапии, 1 – 3
месяца терапии
56
Рисунок 7.
Динамика показателей СРБ у пациентов с системным вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом
30
25
уровень СрБ, мг/кг
20
15
*
*•
*
*
10
*
*
5
0
-5
до лечения
1
1 введение
3
6
9
12
Медиана
25%-75%
Размах без выбр.
Выбросы
Крайние точки
месяцы наблюдения
Примечания: * - Р≤ 0,05 по сравнению с фоном, ●- Р≤ 0,05 между показателями 1введение -1 месяц терапии, 1 – 3
месяца терапии
57
На момент начала терапии адалимумабом у 12 (92,35%) пациентов с
системным вариантом ЮРА регистрировалась лабораторная активность в виде
увеличения СОЭ (у 7 (53,8%) детей), СРБ (12 человек (92,35%)), количества
тромбоцитов (10 (76,9%)), лейкоцитов (10 (76,9%)), снижения гемоглобина (10
(76,9%)). Динамика таких показателей как СОЭ, СРБ и Hb была достоверна на
протяжении всего периода наблюдения по сравнению с исходными значениями
(Р<0,05).
Временной
продемонстрировал
анализ
значительное
показателей
достоверное
лабораторной
снижение
активности
СОЭ,
СРБ
и
достоверное повышение Hb (Р<0,05) после 1-го введения Адалимумаба. После
первого месяца лечения и вплоть до 3 месяца наблюдения достоверно
изменялись показатели СРБ и Hb (Р<0,05), далее колебания этих показателей
были недостоверными. Через 3 месяца лечения достоверно прогрессивно
снизилось количество лейкоцитов (Р<0,05 по сравнению с фоном) и через 6
месяцев количество тромбоцитов (Р<0,05 по сравнению с фоном).
Показатели CОЭ достигли нормальных значений на 3 месяце терапии у 8
пациентов из 10, на 6 месяце – у 4 из 9 пациентов, на 9 месяце у 6 из 9 детей, на
12 у 8 из 9 детей. Нормальные показатели СРБ на 3 месяце лечения были у 4
детей, на 6 месяце – у 4-х, на 9 месяце у 6 детей, на 12 месяце - у семи.
Анемия отсутствовала на 3 месяце наблюдения у 5 детей, на 6 месяце – у 4-х,
на 9 месяце – у 5, на 12 месяце у 6 пациентов. Нормальные значения
лейкоцитов на 3 месяце терапии имели 3 ребенка, на 6-м – 6 детей, на 9-м и 12м месяцах – 5 пациентов. Тромбоцитоз отсутствовал у 4 детей на 3 месяце
лечения, у 5 – на 6 месяце, у 7 на 9-м и 12-м месяцах наблюдения.
У 2 пациентов, имевших эпизод обострения заболевания на 6 месяце
наблюдения (подробно описаны в разделе III.2.1) наряду с клиническими
проявлениями констатировано нарастание лабораторной активности. На фоне
модификации базисной химиотерапии снижение лабораторной активности
коррелировало с клиническим эффектом.
Через 12 месяцев лечения у 7 пациентов из 9 показатели лабораторной
активности достигли нормальных значений. Одна пациентка была исключена
58
из группы наблюдения (проведена смена биологической терапии) в связи с
выраженной
отрицательной
динамикой
всех
показателей
активности
заболевания.
III.2.4. Динамика экстраартикулярных проявлений.
На момент начала терапии у 6 пациентов имелись системные проявления:
субфебрильная/фебрильная температура тела – у 4 (30,8%), сыпь – 5(38,5%),
кардит – 2(15,4%), лимфоаденопатия – 4(30,8%), гепатоспленомегалия –
4(30,8%) пациентов. После первого введения Адалимумаба выраженность
системных проявлений уменьшилась практически у всех детей, у одной
пациентки системные проявления купировались.
После 1
субфебрильная температура тела и сыпь сохранялись
месяца лечения
у одного (7,7%)
больного, кардит, лимфоаденопатия и гепатоспленомегалия регистрировались в
прежнем процентном соотношении. Через 3 месяца терапии лимфоаденопатия
сохранялась
у
одного
ребенка,
остальные
системные
нивелировались. К 6 месяцу терапии 7 из 9 детей не имели
проявления
системных
проявлений. У двух пациенток, имевших обострение на этом этапе наблюдения,
отмечались системные проявления (лихорадка (у одной девочки) и кардит (у
другой)), купировавшиеся к 9 месяцу наблюдения.
На 9 месяце лечения у 1
ребенка были зафиксированы сыпь и фебрильная температура тела. К 12
месяцу лечения у этого ребенка присоединилась гепатоспленомегалия.
59
Рисунок 8.
Динамика системных проявлений на фоне терапии адалимумабом
III.2.5. Оценка эффективности терапии Адалимумабом
III.2.5.1. Эффективность терапии Адалимумабом по критериям
Европейской лиги против ревматизма (EULAR)
До начала терапии адалимумабом в группе с системным вариантом ЮРА
умеренная степень активности по показателям DAS28 была у 5 (38,5%),
высокая – у 8(61,5%) больных. Изменения DAS28 за весь период наблюдения у
больных системным вариантом ЮРА достоверны (Р=0,000). При проведении
временного анализа отмечено, что показатели DAS28 снижались неравномерно,
после 1-го введения отмечалось достоверное снижение по сравнению с фоном,
которое сохранялось до 3 месяцев наблюдения включительно (Р<0,05). К 3
месяцу терапии адалимумабом индекс активности соответствовал показателям
ремиссии (DAS28<2,6) (Р<0,05). В дальнейшем колебания индекса DAS28 в
пределах значений ремиссии: при обследовании через 6 месяцев зафиксировано
недостоверное повышение DAS 28, с последующим его прогрессивным
снижением (изменения статистически не достоверны).
60
Как видно из рисунка №9 после 1 введения адалимумаба хороший ответ
был получен у 1(7,7%) пациента, у (4)30,8% - удовлетворительный. После
первого месяца терапии хороший ответ зафиксирован у 3(23,1%) больных,
удовлетворительный – у 7(53,8%). Через 3 месяца наблюдения 7 (70%)
пациентов
имели
хороший
ответ
на
терапию,
остальные
30%
-
удовлетворительный. К 3 месяцу лечения у 50% детей показатели DAS28
соответствовали ремиссии. К 6 месяцу наблюдения хороший эффект был у
6(66,7%) детей, удовлетворительный – 3(33,3%) пациентов. Показатели DAS28,
соответствующие ремиссии имели 5 детей (55,5%). К 9 месяцу не было эффекта
от терапии у 1 ребенка (11,1%), удовлетворительный эффект отмечался у 1
(11,1%) пациента, 7(77,8%) детей имели хороший ответ на лечение. На 12
месяце наблюдения отсутствовал эффект от лечения у одного ребенка (11,1%).
Отсутствие ответа на терапию у этого ребенка можно расценивать как
нивелирование эффекта адалимумаба начиная с 9 месяца терапии. У 8 детей
был зафиксирован хороший ответ на терапию. Показатели ремиссии на 9 и 12
месяцах лечения наблюдались у 7(77,8%) и 8(88,9%) соответственно.
Рисунок 9.
Эффективность адалимумаба у больных с системным вариантом ЮРА по
критериям оценки
EULAR
61
III.2.5.2. Эффективность терапии Адалимумабом по педиатрическим
критериям Американской коллегии ревматологов (ACR-pedi).
Эффективность терапии адалимумабом у больных с системным
вариантом ЮРА также оценивалась по педиатрическим критериям
Американской коллегии ревматологов (ACR-pedi) (рисунок №10).
Рисунок 10.
Эффективность лечения адалимумамом у больных системным вариантом
ювенильного ревматоидного артрита по критериям ACR-pedi
Как видно из рисунка №10 после первого 1-го введения адалимумаба у
большинства пациентов отчетливого улучшения не было.
Сколь-нибудь
значимый эффект от терапии был зарегистрирован после 2-го введения
препарата (через 1 месяц от начала терапии). После 1 месяца наблюдения у
5(38,4%)
пациентов
наблюдалось
30%
улучшение
показателей
СОЭ,
субъективной оценки боли и болезни по ВАШ, индекса качества жизни, числа
активных суставов, суставов с нарушенными функциями. По критериям ACRpedi 50- и 70% улучшение было зафиксировано у 2(15,4%) соответственно. К 3
месяцу терапии 50% улучшение наблюдалось у 6(60%) больных и 70%
улучшение - у 4(40%).
Через 6 месяцев лечения 70% улучшение было
зарегистрировано у 6(66,7%) детей, в равных долях (11,1%) было отмечено
62
отсутствие эффекта, 30% и 50% улучшение по критериям ACR-pedi. На 9
месяце
наблюдения
соотношение
пациентов
по
ответу
на
терапию
адалимумабом не изменилось. К 12 месяцу лечения у большинства пациентов
(7(77,8%)) сохранялось 70% улучшение, 50% улучшение сохранялось у одного
ребенка (11,1%), не было эффекта у 1 ребенка (11,1%). Отсутствие ответа на
терапию у этого ребенка на 9 и 12-м месяцах наблюдения можно расценивать
как нивелирование эффекта адалимумаба.
III.2.6. Динамика дозы ГКС у больных с системным вариантом ЮРА на
фоне терапии Адалимумабом.
Динамика дозы ГКС у больных с системным вариантом ЮРА
представлена в таблице №10. В момент назначения адалимумаба 12 (92,3%)
больных с системной формой ЮРА получали глюкокортикостероиды. Один
ребенок с системным вариантом ЮРА не получал стероидную терапию.
Назначение адалимумаба в момент обострения, позволило в его случае
воздержаться от применения глюкокортикостероидов. Динамика снижения
дозы ГКС за весь период наблюдения (12месяцев) достоверна (Р=0,000). Доза
ГКС снижалась неравномерно в зависимости от клинической и лабораторной
активности. Достоверное снижение дозы ГКС было зафиксировано через 3
месяца лечения адалимумабом (Р<0,05).
На 6-м и 9-м месяца наблюдения
сохранялось прогрессивное достоверное снижение дозы ГКС ((Р<0,05)
относительно фона и предыдущих этапов обследования). Через 12 месяцев
терапии доза ГКС в группе была достоверно ниже исходных значений.
63
Таблица 10.
Динамика дозы ГКС у больных с системным вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом
Фон (n=13) 1введение
1 месяц
3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
(n=13)
(n=13)
(n=10)
(n=9)
(n=9)
Доза ГКС,
мг/кг/сут
0,55±0,14
0,50±0,14
0,40±0,08
0,26±0,06*● 0,15±0,03*● 0,06±0,04*●
12 месяцев
(n=9)
0,03±0,03*
(χr2 =44,880
v=6
Р=0,000)
Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном
●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1 введение – 1 месяц терапии, 1 месяц – 3
месяца, 3-6 и 6-9 месяцев терапии
64
Для нас представляла интерес разница в возможности снижения дозы
ГКС в группах с ранним и поздним системным артритом. Изначально средняя
доза ГКС в подгруппе с ранним артритом была вдвое выше, чем в группе с
поздним артритом (0,73±0,14 мг/кг/сут). Один ребенок в этой подгруппе не
получал стероидную терапию. Назначение адалимумаба в момент обострения
позволило в его случае воздержаться от применения глюкокортикостероидов.
Снижение дозы ГКС у пациентов с ранним системным ЮРА было начато уже
после первого введения адалимумаба в связи с быстрым ответом на терапию. В
течение всего периода наблюдения доза ГКС прогрессивно снижалась, к 12
месяцу наблюдения всем детям с ранним системным артритом преднизолон
был отменен (рисунок №11). В подгруппе с поздним артритом снижение дозы
ГКС было начато после 3 месяцев лечения. С 6-го по 9 месяц наблюдения дозы
в подгруппах с ранним и поздним артритом были близки. Однако к 12 месяцу
терапии отменить преднизолон удалось у 75% больных. У одной пациентки с
поздним системным артритом на фоне низкой дозы ГКС возникло обострение,
что потребовало смены биологического препарата на 12 месяце наблюдения .
Рисунок11.
Динамика дозы ГКС в подгруппах с ранним и поздним системным артритом на
фоне терапии адалимумабом
65
В подгруппе с ранним системным ЮРА увеличение числа детей, не
получавших стероидную терапию было зафиксировано с 3-го месяца лечения. В
дальнейшем
количество
детей
без
стероидной
терапии
постепенно
увеличивалось до 100%. В подгруппе с поздним системным артритом,
несмотря на более низкие исходные дозы ГКС, отменить преднизолон у части
пациентов удалось лишь к 9 месяцу терапии Адалимумабом. К 12 месяцам
наблюдения количество детей без стероидной терапии не изменилось и
составило 75% (рисунок №12).
Рисунок 12.
Количество детей без стероидной терапии за 12 месяцев наблюдения на
фоне лечения адалимумабом
Таким образом назначение адалимумаба у детей с ранним системным
ЮРА позволило значительно снизить суммарную дозу и продолжительность
применения ГКС, у большинства детей с поздним артритом отменить
проводимую стероидную терапию.
66
III.3. Динамика показателей активности заболевания у больных с
полиартикулярным вариантом ЮРА.
III.3.1. Динамика показателей клинической активности заболевания.
Динамика
показателей
полиартикулярным
клинической
вариантом
ЮРА
на
активности
фоне
у
терапии
больных
с
адалимумабом
представлена в таблице №11 и рисунках № 13-15.
Как и при системном варианте заболевания, уже после первого введения
препарата отмечалось снижение активности суставного синдрома, что
подтверждено
достоверным
уменьшением
числа
болезненных
суставов
(Р<0,05), индекса боли (Р<0,05), индекса экссудации (Р<0,05), числа активных
суставов
(Р<0,05),
DAS28
(Р<0,05),
что
сопровождалось
улучшением
самочувствия пациентов. Достоверно снизилась субъективная оценка боли
(Р<0,05), динамика субъективной оценки активности заболевания была
недостоверной. Количество опухших суставов и число суставов с нарушением
функций снизилось незначительно. При этом число пациентов, не имевших
болезненных, опухших, активных суставов и суставов с нарушенными
функциями не изменилось.
Несмотря на хороший ответ на терапию адалимумабом, один пациент
выбыл из наблюдения после первого введения препарата по социальным
причинам.
67
Таблица11.
Динамика показателей активности суставного синдрома у больных с полиартикулярным вариантом ЮРА на фоне
терапии адалимумабом
Фон (n=10)
1введение
1 месяц
3 месяца
6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев
(n=10)
(n=9)
(n=7)
(n=7)
(n=7)
(n=7)
1
2
3
4
5
6
7
Число болезненных 12,1±2,94
10,8±2,89*
9,67±2,68*● 2,57±1,13*● 1,6±1,57*
0±0*
0±0*
2
суставов, M±m
(χr =32,990,
v=6, Р=0,000)
Индекс боли, M±m
1,93±0,23
1,7±0,19*
1,56±0,22*
0,68±0,24*● 0,30±0,30* 0,0±0,0*
0,0±0,0*
2
(χr =31,073,
v=6, Р=0,000)
Число пациентов с
1 (10,0%)
1 (10,0%)
1 (11,1%)
3 (42,9%)
6
7
7
суставами без боли
(85,7%)** (100,0%)** (100,0%)**
*
*
Число опухших
9,1±2,70
8,7±2,67
7,0±2,58*● 1,7±0,80*● 0,86±0,86* 0±0*
0±0*
2
суставов, M±m
(χr =34,485,
v=6, Р=0,000)
Индекс экссудации,
1,96±0,25
1,59±0,19*
1,43±0,20*● 0,59±0,21*● 0,26±0,26* 0±0*
0±0*
2
M±m
(χr =29,762,
v=6, Р=0,000)
Число пациентов без 1 (10,0%)
1 (10,0%)
1 (11,1%)
3 (42,9%)
6
7
7
опухших суставов
(85,7%)** (100,0%)** (100,0%)**
*
*
Число активных
12,1±2,94
10,8±2,89*
9,67±2,67*● 2,57±1,13*● 1,57±1,57* 0,0±0,0*
0,0±0,0*
2
суставов, M±m
(χr =32,990,
v=6, Р=0,000)
68
Число пациентов без
активных суставов
Число суставов с
нарушенными
функциями, M±m
Число пациентов без
нарушения движений
в суставах
Субъективная оценка
боли, M±m
1
1 (10,0%)
2
1 (10,0%)
3
1 (11,1%)
4
3 (42,9%)
5
6
(85,7%)**
9,14±5,01*
6
7
(100,0%)**
*
6,57±4,24*
7
7
(100,0%)**
*
6,00±4,34*
23,0±3,57
(χr2 =32,920,
v=6, Р=0,000)
0 (0,0%)
22,7±3,64
21,11±2,96
10,57±4,55*
●
0 (0,0%)
0 (0,0%)
2 (42,85%)
4
(57,14%)*
4
(57,14%)*
5
(71,43%)**
58,5±8,38
41,0±5,46*
31,1±6,11*● 14,3±4,28*● 7,14±7,14* 0,0±0,0*
2
(χr =32,490,
v=6, Р=0,000)
Субъективная оценка 38,5±7,23
32,6±6,23
24,4±6,69*● 6,42±3,22*● 7,14±7,14* 0,0±0,00*
2
активности
(χr =30,439,
заболевания, M±m
v=6, Р=0,000)
DAS28, M±m
4,98±0,46
4,44±0,43*
3,66±0,49*● 2,39±0,40*● 2,04±0,62* 1,34±0,13*
2
(χr =28,688,
v=6, Р=0,000)
Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном
●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1введение -1 месяц терапии,
месяца терапии
0,0±0,0*
0,0±0,00*
1,35±0,08*
1 месяц – 3
69
Рисунок 13.
Динамика числа болезненных суставов у пациентов с полиартикулярным вариантом ЮРА на фоне терапии
адалимумабом
35
число болезненныйх суставов
30
25
*
20
*•
*•
15
*
10
*
*
5
0
-5
до лечения
1
1 введение
3
6
9
12
Медиана
25%-75%
Размах без выбр.
Выбросы
Крайние точки
месяцы наблюдения
Примечания: * - Р≤ 0,05 по сравнению с фоном, ●- Р≤ 0,05 между показателями 1введение -1 месяц терапии, 1 – 3 месяца
терапии
70
Рисунок 14.
Динамика числа опухших суставов у пациентов с полиартикулярным ЮРА на фоне терапии адалимумабом
35
число припухших суставов
30
25
20
*•
15
*•
10
*
*
*
5
0
-5
до лечения
1
1 введение
3
6
9
12
Медиана
25%-75%
Размах без выбр.
Выбросы
Крайние точки
месяцы наблюдения
Примечания: * - Р≤ 0,05 по сравнению с фоном, ●- Р≤ 0,05 между показателями 1введение -1 месяц терапии, 1 – 3 месяца
терапии
71
Рисунок 15.
Динамика DAS28 у пациентов с полиартикулярным ЮРА на фоне терапии адалимумабом
7
6
*•
*•
уровень DAS 28
5
4
3
*
*
*
2
1
0
до лечения
1
1 введение
3
6
9
12
Медиана
25%-75%
Размах без выбр.
Выбросы
Крайние точки
месяцы наблюдения
Примечания: * - Р≤ 0,05 по сравнению с фоном, ●- Р≤ 0,05 между показателями 1введение -1 месяц терапии, 1 – 3
месяца терапии
72
После 1 месяца лечения активность суставного синдрома продолжала
прогрессивно уменьшаться, что подтверждено достоверным снижением по
сравнению с фоном и 1 введением числа болезненных (Р<0,05) и опухших
(Р<0,05) суставов, индекса экссудации (Р<0,05), числа активных суставов
(Р<0,05) и DAS28 (Р<0,05). Продолжали снижаться субъективные оценки боли
и активности заболевания, достоверно по сравнению с фоном и первым
введением (Р<0,05).
Однако количество детей с суставами без боли, без
активных суставов, как и больных, не имевших опухших суставов и суставов с
нарушенными функциями, не изменилось.
Оценка эффективности терапии через 3 месяца проводилась у 7
пациентов, т.к. по социальным причинам два ребенка выбыли из наблюдения.
Анализ результатов показал прогрессивное достоверное снижение активности
суставного синдрома по сравнению с фоном и 2 введением, в виде
достоверного снижения числа болезненных (Р<0,05) и опухших суставов
(Р<0,05), индексов боли (Р<0,05) и экссудации (Р<0,05),
числа активных
суставов (Р<0,05), числа суставов с нарушением функций (Р<0,05) и DAS28
(Р<0,05). Количество детей, не имевших болезненных, опухших, активных
суставов и суставов с нарушенными функциями увеличилось по сравнению с
предыдущими этапами наблюдения, однако динамика была статистически
недостоверной. Было достигнуто значительное улучшение самочувствия
пациентов,
что
подтверждено
достоверным
снижением
показателей
субъективной оценки боли и активности заболевания по ВАШ по сравнению с
фоном и 2 введением (Р<0,05).
На 6 месяце наблюдения у 1 ребенка (14,3%) было зафиксировано
ухудшение состояния в виде повышения активности суставного синдрома
(увеличение индексов экссудации и боли, числа болезненных, активных,
опухших
суставов
и
суставов
с
нарушенными
функциями,
DAS28),
отрицательной динамики со стороны лабораторных показателей активности и
субъективных оценок боли и активности заболевания, субфебрильной
температуры.
В связи с обострением заболевания у этой пациентки была
73
проведена смена иммуносупрессивной терапии (циклоспорин А был заменен на
мофетила микофенолат). Учитывая хороший ответ на терапию адалимумабом
за предшествующий период наблюдения (по сравнению с исходными данными)
лечение последним было продолжено.
В целом в группе активность суставного синдрома продолжала
снижаться. Число болезненных, опухших, активных суставов, суставов с
нарушенными функциями, DAS28, как и индексы боли и экссудации
незначительно снизилось по сравнению с обследованием после 3 месяцев
терапии,
оставаясь
Прогрессивно
достоверно
достоверно
ниже
относительно
фоновых
показателей
исходных
данных
(Р<0,05).
снизились
показатели субъективной оценки боли и активности заболевания (Р<0,05). При
этом по сравнению с 3 месяцами лечения динамика показателей клинической
активности была недостоверной.
По сравнению с началом терапии значительное большинство детей, не
имело болезненных (Р<0,01), опухших (Р<0,01), активных суставов (Р<0,01) и
суставов с нарушенными функциями (Р<0,05), что составило 85,7%.
К 9 месяцу наблюдения у 7(100%) детей отсутствовали признаки
клинической активности. У всех пациентов индексы боли и экссудации а
также субъективные оценки боли и активности заболевания имели нулевые
значения; отсутствовали болезненные, припухшие и активные суставы. По
сравнению с обследованием после 6 месяцев терапии динамика выше
указанных параметров была статистически недостоверной, однако в сравнении
с
фоновыми
показателями
достижение
клинической
ремиссии
было
статистически значимым (Р в пределах от < 0,05 до <0,001 для различных
параметров).
Через 12 месяцев от начала терапии обследованы 7 пациентов. Попрежнему ни у одного больного не было болезненных, опухших и активных
суставов, индексы боли и экссудации, субъективные оценки боли и активности
заболевания по ВАШ имели нулевые значения. Уровень DAS28 не изменился,
74
оставаясь в пределах значений ремиссии и достоверно ниже фоновых
показателей (Р<0,05).
Таким образом изменение показателей клинической активности (число
болезненных суставов, индекс боли, число опухших суставов, индекс
экссудации, число активных суставов, число суставов с нарушенными
функциями, DAS28, субъективные оценки боли и активности заболевания по
ВАШ) за весь период наблюдения (12 месяцев) у больных полиартикулярным
вариантом ЮРА достоверно (Р=0,000).
III.3.2. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни.
Перед началом терапии функциональные нарушения суставов выявлялись
у всех детей 10(100%) с полиартикулярным вариантом ЮРА (рисунок №16).
Половина пациентов имели ФКI и ФКII, ограничение самообслуживания (ФК
III) отмечалось у 3 (30%) детей и два пациента (20%) с полиартикулярной
формой нуждались в постоянной посторонней помощи, самостоятельно не
передвигалась (ФК IV).
Распределение больных
адалимумабом
Рисунок 16.
по функциональным классам на фоне терапии
75
Снижение качества жизни пациентов было обусловлено как активным
суставным синдромом, сопровождавшимся функциональной недостаточностью,
так и наличием «старых» контрактур. Относительно невысокие показатели
CHAQ в группе в целом были обусловлены предшествующей, в том числе
антицитокиновой терапией.
Динамика показателей функционального статуса и индекса качества
жизни больных полиартикулярным вариантом ЮРА, получавших терапию
Адалимумабом, представлена в таблице №12 и рисунке №17.
76
Таблица12.
Динамика функциональных нарушений и качества жизни больных с полиартикулярным вариантом ЮРА, получавших
терапию адалимумабом
Фон (n=10)
1введение 1 месяц
3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
12 мес
(n=10)
(n=9)
(n=7)
(n=7)
(n=7)
(n=7)
Число активных
12,1±2,94,
10,8±2,89* 9,67±2,67*● 2,57±1,13*●
1,57±1,57* 0,0±0,0*
0,0±0,0*
2
суставов, M±m
(χr =32,990,
v=6, Р=0,000)
Число пациентов без 1 (10,0%)
1 (10,0%)
1 (11,1%)
3 (42,9%)
6
7
7
активных суставов
(85,7%)** (100,0%)*** (100,0%)***
Число суставов с
23,0±3,57
22,7±3,64
21,11±2,96
10,57±4,55*● 9,14±5,01* 6,57±4,24*
6,00±4,34*
2
нарушенными
(χr =32,920,
функциями, M±m
v=6, Р=0,000)
Число детей без
0 (0,0%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
2 (28,57%)
4
4 (57,14%)* 5
нарушения
(57,14%)*
(71,43%)**
движений в суставах
Субъективная
58,5±8,38
41,0±5,46* 31,1±6,11*● 14,3±4,28*●
7,14±7,14* 0,0±0,0*
0,0±0,0*
оценка боли, M±m
(χr2 =32,490,
v=6, Р=0,000)
Субъективная
38,5±7,23
32,6±6,23
24,4±6,69*● 6,42±3,22*●
7,14±7,14* 0,0±0,00*
0,0±0,00*
2
оценка активности
(χr =30,439,
заболевания, M±m
v=6, Р=0,000)
CHAQ, M±m
1,46±0,16
1,41±0,17
1,29±0,17*
0,60±0,16*
0,45±0,25* 0,13±0,13*
0,13±0,13*
2
(χr =29,722,
v=6, Р=0,000)
Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном
●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1введение – 1 месяц терапии, 1 месяц – 3
месяца терапии
77
Рисунок 17.
Динамика количества суставов с нарушенными функциями у детей с полиартикулярным ЮРА на фоне терапии
адалимумабом
число суставов с нарушенными функциями
45
40
35
*•
*
*
*
30
25
20
15
10
5
0
-5
до лечения
1
1 введение
3
6
9
12
Медиана
25%-75%
Размах без выбр.
месяцы наблюдения
Примечания: * - Р≤ 0,05 по сравнению с фоном, ●- Р≤ 0,05 между показателями 1 – 3 месяца терапии
78
После первого введения адалимумаба в целом в группе число суставов с
нарушенными
функциями
и
показатели
индекса
CHAQ
снизились
незначительно, число активных суставов достоверно (Р<0,05) уменьшилось.
После 1 месяца наблюдения число суставов с нарушенными функциями
продолжало снижаться (статистически незначимо); достоверно снизились
относительно фона показатели индекса CHAQ (Р<0,05), что в первую очередь
было
обусловлено
уменьшением
числа
активных
суставов
((Р<0,05)
относительно исходных данных и 1-го введения). Количество детей с
функциональными нарушениями оставалось неизменным, однако изменилось
распределение пациентов по функциональным классам. Вдвое уменьшилось
количество пациентов в группах ФКIII и ФКIV. Доля пациентов без значимых
функциональных нарушений (ФКI и ФКII) возросла до 77,8%. Необходимо
отметить, что пациенты с наиболее выраженной положительной динамикой
относились к группе детей с ранним артритом.
Через 3 месяца терапии адалимумабом было достигнуто значительное
улучшение функционального статуса пациентов, за счет уменьшения числа
активных
суставов
и
суставов
с
нарушенными
функциями
((Р<0,05)
относительно исходных данных и после 1 месяца лечения адалимумабом). К 3
месяцу наблюдения два пациента (28,57%) не имели функциональных
нарушений. Показатели индекса CHAQ продолжали прогрессивно достоверно
снижаться в сравнении с исходными данными (Р<0,05). Пациентка, имевшая
ФКIV выбыла из наблюдения на этом этапе исследования, остальные не имели
значимых функциональных нарушений (ФКI и ФКII).
При обследовании на 6 месяце наблюдения количество активных
суставов, суставов с нарушенными функциями и индекс CHAQ в группе в
целом продолжали снижаться, оставаясь достоверно ниже фоновых показателей
(Р<0,05). Показатели качества жизни достигли популяционной нормы.
Количество пациентов без суставов с нарушенным функциями возросло до
57,14% ((Р<0,05) по сравнению с исходными данными)). У одной пациентки
79
отмечалось ухудшение функционального статуса (ФКIII) и качества жизни на
фоне обострения заболевания.
К 9 месяцу терапии адалимумабом число суставов с нарушенными
функциями и показатели качества жизни уменьшилось незначительно по
сравнению с 6 месяцем наблюдения, оставаясь достоверно ниже фоновых
(Р<0,05),
количество
активных
суставов
достигло
нулевых
значений.
Количество детей без суставов с нарушенными функциями осталось прежним.
У пациентки, имевшей отрицательную динамику по функциональным
показателям на 6 месяце наблюдения, было зафиксировано улучшение качества
жизни,
уменьшилось
количество
активных
суставов
и
суставов
с
функциональными нарушениями. Одна пациентка (14,28%) имела ФКII,
остальные (85,71%) - ФКI.
Через 12 месяцев лечения исследуемые показатели индекса CHAQ не
изменились, оставаясь достоверно ниже исходных (Р<0,05). Распределение
пациентов по функциональным классам осталось прежним, по сравнению с 9
месяцем
наблюдения.
Число
суставов
с
нарушенными
статистически недостоверно снизилось по сравнению
функциями
с результатами
обследования на 9 месяце терапии, оставаясь достоверно ниже фоновых
значений (Р<0,05). За 12 месяцев лечения исчезли суставы с нарушением
функций у 5 пациентов (71,42%), у одной пациентки (14,28%) количество
суставов с нарушением функций снизилось более чем в 2 раза. У одной
пациентки (14,28%) количество суставов с функциональными нарушениями на
терапии адалимумабом не изменилось. Данной пациентке адалимумаб
назначался в связи с развитием анафилактоидной реакции на инфликсимаб, и
не ожидалось значимого изменения функционального статуса на фоне лечения
адалимумабом.
Таким
функциями
образом
изменения
за
период
весь
количества
наблюдения
суставов
(12
с
месяцев)
нарушенными
у
больных
полиартикулярным вариантом ЮРА достоверно (Р=0,000). При проведении
временного анализа отмечено, что число суставов с нарушенными функциями
80
прогрессивно достоверно (по сравнению с фоном) снижалось (Р<0,05) в
течение всего периода наблюдения начиная с 3 месяца лечения.
Достоверное снижение числа активных суставов было зафиксировано
после
1-го введения и сохранялось в течение всего периода наблюдения
(Р<0,05). Достоверное прогрессивное уменьшение количества активных
суставов наблюдалось в первые 3 месяца терапии, далее продолжало снижаться
более низкими темпами.
Изменения CHAQ за весь период наблюдения (12 месяцев) у больных
полиартикулярным вариантом ЮРА достоверны (Р=0,000). (достоверное
прогрессивное снижение CHAQ по сравнению с фоновыми значениями,
Р<0,05). Показатели индекса CHAQ снижались достаточно равномерно: после
1 введения – незначительно, далее – статистически достоверно в течение всего
периода наблюдения начиная со 2-го введения (Р<0,05).
III.3.3. Динамика показателей лабораторной активности заболевания.
Изменения показателей лабораторной активности за весь период
наблюдения (12 месяцев) у больных полиартикулярным
вариантом ЮРА
представлены в таблице №13 и рисунках №18,19.
81
Таблица13.
Динамика некоторых лабораторных показателей у больных с полиартикулярным вариантом ЮРА на фоне терапии
Адалимумабом
Фон (n=10)
1введение 1 месяц
3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев
(n=10)
(n=9)
(n=7)
(n=7)
(n=7)
(n=7)
СОЭ, мм/час 27,1±5,13
16,79±2,32* 11,33±3,00*● 8,29±1,19*
14,0±5,74
7,71±1,21*
7,42±2,20*
2
(χr =17,050, v=6
Р=0,002)
СРБ, мг/кг
4,17±1,09
1,5±0,38*
0,75±0,22*● 0,25±0,09*
0,81±0,49*
0,34±0,07*
0,15±0,04*
2
(норма 0,8
(χr =26,113, v=6
мг/кг)
Р=0,000)
Hb, г/л, M±m 109,00±4,88
113,5±3,79 115,4±5,05* 126,1±3,67* 121,0±3,15* 121,6±2,34* 124,6±2,60*
2
(χr =25,074, v=6
Р=0,000)
Лейкоциты,
9,1±1,01
9,01±0,87
8,43±0,53
7,41±0,54*● 8,29±0,84
8,04±0,65
7,65±0,53
9
2
10 /л, M±m
(χr =5,141, v=6
Р=0,273)
Тромбоциты, 457,8±68,9
423±57,7
432,7±46,08 340,29±23,05 347,43±40,28 320,14±28,61 302,29±32,16
12
2
10 /л, M±m
(χr =8,327, v=6
Р=0,080)
Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном
●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1введение – 1 месяц терапии, 1 месяц – 3
месяца
82
Рисунок 18.
Динамика показателей СОЭ у пациентов с полиартикулярным вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом
70
60
уровень СОЭ, мм/ч
50
40
*
*•
30
*
20
*
*
10
0
-10
до лечения
1
1 введение
3
6
9
12
Медиана
25%-75%
Размах без выбр.
Выбросы
Крайние точки
месяцы наблюдения
Примечания: * - Р≤ 0,05 по сравнению с фоном, ●- Р≤ 0,05 между показателями 1 – 3 месяца терапии
83
Рисунок 19.
Динамика показателей СРБ у пациентов с полиартикулярным вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом
12
10
уровень СрБ, мг/кг
8
6
4
*
*•
*
2
*
*
*
0
-2
до лечения
1
1 введение
3
6
9
12
Медиана
25%-75%
Размах без выбр.
Выбросы
Крайние точки
месяцы наблюдения
Примечания: * - Р≤ 0,05 по сравнению с фоном, ●- Р≤ 0,05 между показателями 1 – 3 месяца терапии
84
85
Анализ значений СОЭ за весь период наблюдения (12 месяцев) у больных
полиартикулярным
вариантом
ЮРА
динамику этого показателя (Р=0,002).
продемонстрировал
достоверную
До начала лечения повышенные
показатели СОЭ регистрировались у 8 (80%) пациентов. Уровень СОЭ
достоверно снижался уже после первого введения адалимумаба (Р<0,05). В
дальнейшем эта тенденция сохранялась на протяжении всего периода
наблюдения: значения СОЭ достоверно снижались по сравнению с фоновыми
значениями (Р<0,05). Через 1 месяц терапии адалимумабом нормальные
показатели СОЭ были зафиксированы у 6 (66,6%) из 9 пациентов. Снижение
СОЭ было достоверно относительно 1-го введения (Р<0,05) и фоновых
значений(Р<0,05). К 3 месяцу терапии уровень СОЭ в группе в целом достиг
нормальных значений ((Р<0,05) относительно исходных данных). Однако, при
обследовании на 6 месяце наблюдения
регистрировалось повышение до
уровня, примерно соответствующего 1-му месяцу наблюдения с последующим
постепенным снижением (изменения статистически не значимы). Повышение
значений СОЭ на 6 месяце лечения было зафиксировано у 2 (28,57%) пациентов
из 7. У одного из них повышение СОЭ было незначительным и не
сопровождалось повышением клинической активности. У второго ребенка
повышение СОЭ сопровождалось повышением уровня СРБ и отрицательной
динамикой со стороны клинической активности, в связи с чем этой пациентке
была модифицирована иммуносупрессивная терапия. При обследовании через 9
месяцев от начала терапии значения СОЭ у этих больных нормализовались. На
9 и 12 месяцах наблюдения в группе в целом СОЭ не превышало нормальных
значений, оставаясь достоверно ниже исходных (Р<0,05). У 1 ребенка на 9
месяце терапии и у другого на 12-м было зафиксировано повышение уровня
СОЭ, не коррелировавшего с клиническими проявлениями и показателями СРБ.
Исходно у 8(80%) пациентов с полиартикулярным вариантом ЮРА было
зарегистрировано повышение уровня СРБ. Изменения концентрации СРБ за
весь период наблюдения (12 месяцев) у больных полиартикулярным вариантом
ЮРА достоверны (Р=0,000). Уже после 1-го введения уровень СРБ достоверно
85
86
снизился по сравнению с фоновыми значениями (Р<0,05), достигая нормальных
величин к первому месяцу лечения (достоверно ниже исходных значений и 1-го
введения (Р<0,05)). Далее на 3-м, 9-м и 12-м месяцах наблюдения колебания
показателей СРБ фиксировались в пределах нормальных значений и оставались
достоверно ниже исходных.
зарегистрировано
На 6 месяце терапии адалимумабом было
повышение концентрации СРБ в группе незначительно
превышающее нормальные показатели и остающееся достоверно ниже
фоновых величин. Повышение СРБ на 6 месяце лечения было зафиксировано
у одного ребенка (до 4,7 норм) и сопровождалось повышением показателей
СОЭ и клинической активности.
Динамика уровня Нв за весь период наблюдения (12 месяцев) у больных
полиартикулярным вариантом ЮРА достоверна (Р=0,000). Достоверное
повышение уровня Нв по сравнению с фоновыми значениями (Р<0,05) было
зарегистрировано через 1 месяц лечения адалимумабом и наблюдалось на всех
последующих
этапах
наблюдения
(Р<0,05).
Показатели
нормальных величин к 3 месяцам терапии. В дальнейшем
Hb
достигли
сохранялись
незначительные колебания в пределах нормальных значений. Только у 1
ребенка на 6 месяце лечения было зафиксировано снижение Нв до 108 г\л (при
отсутствии клинической активности заболевания) с дальнейшим повышением
до нормальных значений на 9 месяце терапии.
Изменения уровня лейкоцитов за весь период наблюдения (12 месяцев) у
больных полиартикулярным вариантом ЮРА недостоверны. Только у 3
больных до начала терапии имел место незначительный лейкоцитоз (менее 1,5
норм). К 3 месяцам терапии у всех больных показатели лейкоцитов не
превышали нормальных величин. В среднем (в группе) в динамике за весь
период наблюдения
колебания уровня лейкоцитов регистрировались в
пределах нормальных значений.
Наблюдающиеся изменения уровня тромбоцитов за весь период
наблюдения (12 месяцев) у больных полиартикулярным вариантом ЮРА были
недостоверными. Можно говорить о недостоверном снижении среднего уровня
86
87
тромбоцитов, достигающего нормальных значений к 3 месяцу лечения,
дальнейшие колебания показателей тромбоцитов сохранялись в пределах
нормальных величин.
Исходно тромбоцитоз был зафиксирован у 4 (40%) больных из 10. У 1
пациента нормальный уровень тромбоцитов был достигнут уже после 1
введения, у двух (28,57%) - к 6 месяцу терапии и 1 ребенок выбыл из
исследования после 2 введения препарата.
III.3.4. Динамика экстраартикулярных проявлений.
На момент начала терапии у 3 (30%) пациентов с суставной формой ЮРА
имела место повышенная (фебрильная/субфебрильная) температура тела, иных
экстраартикулярных проявлений не было зафиксировано. После 1 введения
адалимумаба данный симптом купировался и повторных эпизодов повышения
температуры тела, связанных с течением ЮРА за весь период наблюдения не
было зарегистрировано.
III.3.5. Оценка эффективности терапии адалимумабом.
III.3.5.1. Эффективность терапии адалимумабом по критериям
Европейской лиги против ревматизма (EULAR).
До начала терапии адалимумабом в группе с суставной формой ЮРА
умеренная степень активности по показателям DAS28 была у 3 (30%), высокая
степень активности – у 6(60%) больных. Одна пациентка имела показатели
DAS28 в пределах значений ремиссии и индивидуальная оценка эффективности
адалимумаба по критериям EULAR у нее не проводилась. Этому ребенку
лечение адалимумабом было назначено как продолжение анти-ФНО терапии, в
связи с непереносимостью инфликсамаба. Необходимо отметить, что в течение
всего периода наблюдения (12 месяцев) показатели DAS28 у пациентки
сохранялись в пределах ремиссии.
Изменения DAS28 за весь период наблюдения (12 месяцев) в группе у
больных с полиартикулярным вариантом ЮРА достоверно (Р=0,000). При
проведении временного анализа отмечено, что DAS28 прогрессивно достоверно
снижался до 3-го месяца лечения включительно ((Р<0,05) относительно
87
88
исходных данных и предыдущих этапов наблюдения). К 3 месяцу терапии
адалимумабом индекс активности соответствовал показателям ремиссии
(DAS28<2,6) (Р<0,05). В дальнейшем до 9-го месяца терапии наблюдалось
снижение индекса DAS28 в пределах значений ремиссии, изменения
статистически не значимы. Показатели DAS28 на 9-м и 12- месяцах
наблюдения практически не менялись, оставаясь достоверно ниже исходных
(Р<0,05).
Как видно из рисунка №20 после 1 введения адалимумаба у 4(44,4%)
пациентов был получен удовлетворительный ответ на терапию, у остальных
5(55,6%) детей ответа на терапию получено не было. После 1 месяца лечения
количество детей с удовлетворительным ответом возросло до 6(75%), хороший
ответ зафиксирован у 1(12,5%) ребенка. Один ребенок не имел ответа на
лечение (12,5%). Через 3 месяца терапии большинство пациентов (83,3%)
имело хороший ответ на терапию, один ребенок (16,7%) - удовлетворительный.
К 3 месяцу наблюдения у 3(42,9%) детей показатели DAS28 соответствовали
значениям ремиссии, включая ребенка начавшего терапию адалимумабом с
показателями DAS28 в пределах значений ремиссии. К 6 месяцу терапии
соотношение детей с хорошим и удовлетворительным ответом на лечение не
изменилось по сравнению с 3 месяцем наблюдения.
При этом вдвое
увеличилось количество детей достигших ремиссии по показателям DAS28. На
9 и 12 месяце наблюдения у всех пациентов был зафиксирован хороший ответ
на лечение и показатели DAS28 соответствовали значениям ремиссии.
88
89
Рисунок 20.
Эффективность лечения адалимумамом у больных полиартикулярным
вариантом ювенильного ревматоидного артрита по критериям EULAR
III.5.2. Эффективность терапии адалимумабом по педиатрическим
критериям Американской коллегии ревматологов (ACR-pedi).
Эффективность терапии адалимумабом у больных полиартикулярным
вариантом ЮРА также оценивалась по педиатрическим критериям
Американской коллегии ревматологов (ACR-pedi) (рисунок№21). Оценка не
проводилась у одной пациентки в связи с отсутствием признаков активности
заболевания в момент назначения препарата. Данному ребенку адалимумаб был
назначен в связи с необходимостью продолжения анти- ФНО-a терапии из-за
развития анафилактоидной реакции на инфликсимаб. Необходимо отметить,
что в течение всего периода наблюдения (12 месяцев) у пациентки не было
зафиксировано признаков активности ЮРА на фоне лечения адалимумабом.
Как видно из рисунка
№21
после первого
введения адалимумаба
практически все пациенты (88,9%) не имели ответа на лечение и лишь у одного
ребенка (11,1%) имело место 50% улучшение.
Через 1 месяц терапии более
половины пациентов ответили на терапию, при этом 30% улучшение было
зафиксировано у 4(50%) детей, 50% - у одного ребенка (12,5%). К 3 месяцу
89
90
наблюдения у всех пациентов было отмечено улучшение по критериям ACRpedi: 70% у половины больных, 50% у 2 детей (33,3%) и 30% у одного ребенка
(16,7%). Через 6 месяцев лечения 70% улучшение было зарегистрировано
практически у всех детей (83,3%) и лишь у одного (16,7%) не было
зафиксировано ответа на терапию. При обработке данных на 9-м и 12-м
месяцах наблюдения 70% улучшение было зарегистрировано у всех пациентов.
Рисунок 21.
Эффективность лечения адалимумамом у больных полиартикулярным
вариантом ювенильного ревматоидного артрита по критериям ACR-pedi
III.3.6. Динамика дозы ГКС у больных с полиартикулярным вариантом
ЮРА.
В момент назначения адалимумаба ни один пациент с полиартикулярной
формой ЮРА не получал стероидной терапии внутрь. Эти больные также не
получали внутрисуставных инъекций ГКС. За 12 месяцев наблюдения ни один
пациент не потребовал назначения глюкокортикостероидов.
90
91
III.4.
Влияние
терапии
адалимумабом
на
показатели
активности
заболевания у больных с олигоартикулярным вариантом ЮРА.
Основной
причиной
назначения
адалимумаба
в
группе
с
олигоартикулярным вариантом ЮРА (N=7) являлось активное, резистентное к
предшествующей терапии, течение ревматоидного увеита, только у одного
ребенка в этой группе имело место течение олигоартикулярной формы ЮРА
без поражения глаз. На момент назначение адалимумаба у всех пациентов с
поражением
глаз
было
зафиксировано
обострение
увеита.
Причиной
назначения адалимумаба у ребенка с олигоартикулярным вариантом ЮРА без
увеита послужило выраженное снижение функционального статуса (ФКIII) и
недостаточный
эффект
от
базисной
иммуносупрессивной
терапии.
Большинство пациентов не имело высоких показателей клинической и
лабораторной активности заболевания, а также значимых функциональных
нарушений. Значительное нарушение функционального статуса (ФК III) имел
один пациент.
III.4.1. Динамика течения увеита на фоне терапии адалимумабом.
На момент назначения адалимумаба в группе с олигоратикулярным
вариантом ЮРА у 6 пациентов (85,7%) течение заболевания протекало с
поражением глаз. Ревматоидный увеит у этих пациентов отличался активным,
резистентным к предшествующей терапии течением.
На момент назначение адалимумаба у 6 пациентов с поражением глаз
было зафиксировано обострение увеита, что требовало назначения местной
глюкокортикостероидной терапии в виде инъекций дипроспана и инстилляций
глазных гормональных капель дексамезона. Одна пациентка получала
преднизолон
внутрь
в
дозе
0,24мг/кг/сут.
Все
пациенты
получали
иммуносупрессивную терапию в виде монотерапии метотрексатом или в
комбинации с циклоспорином А или мофетила микофенолатом. Двум
пациенткам адалимумаб назначался в связи с нивелированием эффекта
инфликсимаба или обострением увеита на фоне терапии последним.
91
92
Таблица 14.
Терапия, которую получали пациенты с олигоартикулярным вариантом на
момент назначения Адалимумаба
Показатель
Олиго-артикулярный
Число пациентов, получавших ГКС р.о.
1
Доза ГКС, мг/кг/сут
0,24
Местная терапия ГКС (число пациентов)
6
Терапия DMARDs (число пациентов):
МТХ
3
MTX + CsA
2
MTX + MMF
1
После первого введения адалимумаба у всех пациентов с увеитом была
зафиксирована положительная динамика в виде уменьшения запотелости,
количества и размеров преципитатов, что позволило уменьшить кратности
применения местных гормональных препаратов. Через 1 месяц лечения
адалимумабом у всех пациентов наступила ремиссия со стороны увеита, что
позволило отменить местную стероидную терапию. У всех детей ремиссия
сохранялась до 12-го месяца терапии. На 12-м месяце наблюдения у одного
ребенка было зарегистрировано обострение увеита, купировавшееся после
очередного планового введения адалимумаба.
У одной пациентки терапия
адалимумабом была прекращена на 12 месяце наблюдения в связи с развитием
дерматита и алопеции, развившихся через 10 месяцев он начала лечения.
Применение
адалимумаба
позволило
минимизировать
иммуносупрессивную терапию: после второго введения препарата одной
пациентке был отменен циклоспорин А, второй – мофетила микофенолат.
Пациентке получавшей преднизолон, снижение дозы последнего было начато
после второго введения адалимумаба. К 6 месяцу терапии преднизолон был
отменен.
92
93
Рисунок 22.
Динамика течения увеита у пациентов с олигоартикулярным вариантом ЮРА
III.4.2. Динамика показателей клинической активности заболевания.
Динамика
показателей
олигоартикулярным
вариантом
клинической
ЮРА
на
активности
фоне
терапии
у
больных
с
адалимумабом
представлена в таблице №15.
В группе из 7 больных только у 3 (42,85%) детей имели место проявления
суставного синдрома. Изменения анализируемых показателей клинической
активности за весь период наблюдения (12 месяцев) у этих больных
достоверны: число болезненных суставов (Р<0,01), индекс боли (Р=0,000),
число опухших суставов (Р<0,05), индекс экссудации (Р<0,05), число активных
суставов (Р<0,05), число суставов с нарушенными функциями (Р<0,05),
субъективная оценка боли (Р=0,002), субъективная оценка активности
заболевания (Р=0,001), DAS28 (Р<0,05)
После первого введения препарата число болезненных, опухших,
активных суставов и суставов с нарушенными функциями не изменилось, как и
количество больных, их не имеющих. Индексы боли и экссудации,
субъективные оценки боли и активности заболевания снизились недостоверно.
Исходно в группе показатель DAS28 был в пределах значений ремиссии. После
93
94
1-го введения адалимумаба было зафиксировано достоверное снижение DAS28
(Р<0,05) в пределах значений ремиссии. Данная тенденция как видно из
таблицы 15 сохранялась на всех последующих этапах наблюдения.
При обследовании через 9 месяцев терапии ни у одного ребенка не было
болезненных, опухших, активных суставов и суставов с нарушенными
функциями, индексы боли и экссудации имели нулевые значения, однако
зафиксировано повышение DAS 28 до уровня, достоверно не отличающегося от
фоновых значений.
Через 12 месяцев лечения патологических изменений со стороны
суставов не выявлено.
94
95
Таблица 15.
Динамика показателей активности суставного синдрома у больных с олигоартикулярным вариантом ЮРА на фоне
терапии адалимумабом
Фон (n=7)
1введение 1 месяц
3 месяца
6 месяцев 9 месяцев
12 месяцев
(n=7)
(n=7)
(n=7)
(n=7)
(n=7)
(n=7)
1
2
3
4
5
6
7
Число
болезненных 1,00±0,58
1,00±0,58
1,00±0,58
0,29±0,29
0,0±0,0
0,0±0,0
0±0
2
суставов, M±m
(χr =17,455,
v=6, Р=0,003)
Индекс боли, M±m
0,92±0,44
0,68±0,33
0,57±0,27
0,14±0,14
0,00±0,00
0,0±0,0
0,0±0,0
2
(χr =18,768,
v=6, Р=0,000)
Число пациентов с
4 (57,1%)
4 (57,1%)
4 (57,1%)
6 (85,7%)
7 (100,0%) 7 (100,0%)
7 (100,0%)
суставами без боли
Число опухших
1,00±0,58
1,00±0,58
1,00±0,58
0,43±0,29
0,29±0,29
0,0±0,0
0,0±0,0
2
суставов, M±m
(χr =16,030,
v=6, Р=0,030)
Индекс экссудации,
1,07±0,51
0,82±0,39
0,57±0,27
0,36±0,24
0,14±0,46
0±0
0±0
2
M±m
(χr =11,381,
v=6, Р=0,023)
Число пациентов без
4 (57,1%)
4 (57,1%)
4 (57,1%)
5 (71,4%)
6 (85,7%)
7 (100,0%)
7 (100,0%)
опухших суставов
Число активных
1,00±0,58
1,00±0,58
1,00±0,58
0,43±0,29
0,29±0,29
0,0±0,0
0,0±0,0
2
суставов, M±m
(χr =16,030,
v=6, Р=0,030)
Число пациентов без
4 (57,1%)
4 (57,1%)
4 (57,1%)
5 (71,4%)
6 (85,7%)
7 (100,0%)
7 (100,0%)
активных суставов
95
96
Число суставов с
нарушенными
функциями, M±m
Число пациентов без
нарушения движений в
суставах
Субъективная
Оценка боли, M±m
Субъективная
оценка
активности болезни,
M±m
DAS28, M±m
1
0,43±0,23
(χr2 =10,500,
v=6, Р=0,033)
5 (71,4%)
17,14±8,37
(χr2 =17,436
v=6, Р=0,002)
18,57±9,37
(χr2 =18,000,
v=6, Р=0,001)
2
0,43±0,23
3
0,43±0,23
4
0,14±0,14
5
0,0±0,0
6
0,0±0,0
7
0,0±0,0
5 (71,4%)
5 (71,4%)
6 (85,70%)
7 (100,0%)
7 (100,0%)
7 (100,0%)
9,29±4,68
7,57±4,28
2,43±1,60
0,0±0,0
0,0±0,0
0,0±0,0
10,71±5,17
7,14±3,49
3,42±1,66
0,0±0,0
0,0±0,00
0,0±0,00
1,50±0,26
1,24±0,17*
2,41±0,48
1,89±0,48* 1,91±0,39* 1,46±0,21* 1,36±0,16*
2
(χr =12,975,
v=6, Р=0,011)
Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном
●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1введение – 1 месяц терапии, 1 месяц– 3
месяца терапии
96
97
III.4.3. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни.
Перед
началом
терапии
большинство
пациентов
(71,43%)
с
олигоартикулярным вариантом ЮРА не имело значимых функциональных
нарушений. У этих пациентов не было зарегистрировано снижения качества
жизни. Отсутствие функциональных нарушений и снижения качества жизни у
этих больных обусловлено как формой артрита, так и предшествующей, в том
числе и антицитокиновой, терапией.
Нарушение функций суставов выявлялись у 2 детей.
Значительное
нарушение функционального статуса (ФК III) было зафиксировано у одного
ребенка, второй ребенок имел ФКII, что сопровождалось снижением качества
жизни обоих пациентов.
Динамика показателей функционального статуса и индекса качества
жизни больных олигоартикулярной формой ЮРА, получавших терапию
адалимумабом, представлена в таблице №16.
97
98
Таблица16.
Динамика функциональных нарушений и качества жизни больных с олигоартикулярным вариантом ЮРА, получавших
терапию адалимумабом
Фон (n=7)
1введение 1 месяц
3 месяца
6 месяцев 9 месяцев 12 мес.
(n=7)
(n=7)
(n=7)
(n=7)
(n=7)
(n=7)
Число активных
1,00±0,58
1,00±0,58
1,00±0,58
0,43±0,29
0,29±0,29
0,0±0,0
0,0±0,0
2
суставов, M±m
(χr =16,030, v=6,
Р=0,030)
Число пациентов без
4 (57,1%)
4 (57,1%)
4 (57,1%)
5 (71,4%)
6 (85,7%)
7 (100,0%) 7
активных суставов
(100,0%)
Число суставов с
0,43±0,23
0,43±0,23
0,43±0,23
0,14±0,14
0,0±0,0
0,0±0,0
0,0±0,0
2
нарушенными
(χr =10,500, v=6,
функциями, M±m
Р=0,033)
Число пациентов без
5 (71,4%)
5 (71,4%)
5 (71,4%)
6 (85,70%) 7 (100,0%) 7 (100,0%) 7
нарушения движений в
(100,0%)
суставах
Субъективная
17,14±8,37
9,29±4,68
7,57±4,28
2,43±1,60
0,0±0,0
0,0±0,0
0,0±0,0
2
Оценка боли по ВАШ, (χr =17,436, v=6,
M±m
Р=0,002)
Субъективная
18,57±9,37
10,71±5,17 7,14±3,49
3,42±1,66
0,0±0,0
0,0±0,00
0,0±0,00
2
Оценка активности
(χr =18,000, v=6,
Болезни по ВАШ, M±m Р=0,001)
CHAQ, M±m
0,30±0,19
0,27±0,17
0,21±0,14
0,09±0,09
0,0±0,0
0,0±0,00
0,0±0,00
2
(χr =11,567, v=6,
Р=0,021)
Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном
●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1введение – 1 месяц терапии, 1 месяц – 3
месяца терапии
98
99
Положительная динамика показателей оценки качества жизни (CHAQ
(Р=0,021) и числа суставов с нарушением функций (Р=0,033) достоверна за весь
период наблюдения (12 месяцев) у больных олигоартикулярным вариантом
ЮРА.
Улучшение качества жизни пациентов с функциональными нарушениями
после первых двух введений адалимумаба было обусловлено уменьшением
активности суставного синдрома. К 3 месяцу терапии функциональные
нарушения, равно как и снижение качества жизни выявлялись у одного
больного. С 6-го по 12-й месяц наблюдения пациентов с функциональными
нарушениями и снижением качества жизни в этой группе зарегистрировано не
было.
III.4.4. Динамика показателей лабораторной активности заболевания.
Изменения показателей лабораторной активности за весь период
наблюдения (12 месяцев) у больных олигоартикулярным
вариантом ЮРА
представлены в таблице №17.
99
100
Таблица17.
Динамика некоторых лабораторных показателей у больных с олигоартикулярным вариантом ЮРА на фоне терапии
адалимумабом
Фон (n=7)
1введение
1 месяц
3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев
(n=7)
(n=7)
(n=7)
(n=7)
(n=7)
(n=7)
СОЭ, мм/час 15,71±7,12
9,86±5,18*
7,43±2,15
6,29±1,19
7,43±1,84
12,00±4,17
6,83±1,68
2
(χr =6,426,
v=6, Р=0,170)
СРБ, мг/кг
1,24±0,70
0,42±0,23
0,78±0,76
0,36±0,12
0,17±0,07
0,17±0,05
0,11±0,03
2
(норма 0,8
(χr =4,055,
мг/кг)
v=6, Р=0,399)
Hb, г/л,
131,57±6,61
131,00±4,34 132,14±3,98
132,85±4,27 130,00±4,46
128,75±4,12 130,17±2,91
2
M±m
(χr =8,982,
v=6, Р=0,062)
Лейкоциты, 12,14±3,12
8,44±1,18
7,72±0,80*
8,07±1,26
8,22±1,08
8,91±1,65
8,15±1,07
9
2
10 /л, M±m
(χr =3,278,
v=6, Р=0,512)
Тромбоциты, 405,57±51,95 356,43±47,00 310,00±22,67* 340,29±29,26 267,29±20,33*● 283,83±34,89 279,50±25,20
1012/л, M±m (χr2 =10,500,
v=6, Р=0,033)
Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном
●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1 введение – 1 месяц терапии, 1 месяц – 3
месяца
100
101
Исходно СОЭ была повышена у трех пациентов.
СОЭ
Показатели
(> 31 мм/час), соответствующие III степени активности были
зафиксированы у одного ребенка. У одного ребенка значения СОЭ снижались
постепенно на протяжении всего периода лечения (с 57 до 12 мм/ч), у двух
детей показатели СОЭ достигли нормальных значений через 1 месяц лечения
адалимумабом. В целом в группе изменения показателей СОЭ за весь период
наблюдения (12 месяцев) у больных олигоартикулярным вариантом ЮРА
недостоверны (Р=0,170).
Исходно повышение концентрации СРБ было зарегистрировано у 3
больных.
Показатели
СРБ
в
пределах
нормальных
величин
были
зафиксированы после первого введения Адалимумаба у одного больного, после
1 месяца лечения - у другого, к 3-му месяцу терапии - у третьего пациента. На
всех последующих этапах наблюдения у этих больных концентрация СРБ
сохранялась в пределах нормальных значений после достижения таковых.
Изменения концентрации СРБ за весь период наблюдения (12 месяцев) у
больных олигоартикулярным вариантом ЮРА недостоверны (Р=0,399).
Гипохромная анемия II степени была зарегистрирована у 1 ребенка до
начала терапии адалимумабом. Уже после первого введения показатели Нв у
этого больного начали увеличиваться и достигли нормальных величин к 6
месяцу наблюдения, сохраняясь в пределах нормальных значений
до
окончания исследования. В группе в целом динамика показателей Нв за весь
период наблюдения (12 месяцев) у больных олигоартикулярным ЮРА
недостоверна (Р=0,062).
Изменения показателей лейкоцитов за весь период наблюдения (12
месяцев) у больных олигоартикулярным вариантом ЮРА недостоверны
(Р=0,512). Достоверное (Р<0,05) снижение уровня лейкоцитов по сравнению с
фоном было зафиксировано через месяц лечения адалимумабом. Динамика
уровня
лейкоцитов
на
последующих
этапах
наблюдения
оставалась
недостоверной. Следует отметить, что у 3 больных (42,8%) в этой группе имел
место лейкоцитоз, у одного ребенка значительный (до 30,4х109/л). После
101
102
первого введения адалимумаба у 1 ребенка уровень лейкоцитов снизился до
нормальных значений, сохраняясь в пределах таковых на последующих этапах
наблюдения. У пациента с гиперлейкоцитозом, после первого введения
препарата было достигнуто значительное снижение уровня лейкоцитов до
10,0х109/л, колебавшееся в пределах достигнутых величин на последующих
этапах
наблюдения.
У
3-го
ребенка
были
зафиксированы
колебания
показателей лейкоцитов независимо от введения адалимумаба.
До начала терапии адалимумабом тромбоцитоз имел место у 3 пациентов.
После первого введения препарата у всех пациентов было отмечено снижение
уровня тромбоцитов. Нормальные показатели тромбоцитов были достигнуты
после 1-го введения у одного, через 1 месяц терапии – у второго, после 6-го
месяца лечения – у третьего ребенка, оставаясь в пределах нормальных
значений на последующих этапах наблюдения. Изменения уровня тромбоцитов
у больных олигоартикулярной формой ЮРА за весь период наблюдения (12
месяцев)
фиксировались
в
пределах
нормальных
значений
и
были
достоверными (Р=0,033). Достоверны различия между фоновыми значениями и
уровнем тромбоцитов через 1 месяц лечения адалимумабом и на 6 месяце
терапии (Р<0,05), и между 3 и 6 месяцами лечения (Р<0,05).
III.4.5. Динамика экстраартикулярных проявлений.
На
момент
начала
терапии
адалимумабом
у
пациентов
с
олигоартикулярным вариантом ЮРА не было экстраартикулярных проявлений
заболевания. За 12 месяцев наблюдения ни у одного пациента не было
зафиксировано каких-либо экстраартикулярных проявлений ЮРА.
III.4.6. Оценка эффективности терапии адалимумабом.
Эффективность терапии адалимумабом по критериям EULAR и ACRpedi оценивали только у трех пациентов, имевших суставной синдром исходно.
После первого введения адалимумаба наблюдалось достоверное снижение
DAS28 (Р<0,05) . В течение последующего года наблюдения отмечались
незначительные колебания показателя, остававшегося значительно ниже
фонового уровня(Р<0,05) .
102
103
На момент назначения адалимумаба у подавляющего большинства
пациентов (71,4%) показатели DAS28 соответствовали значения ремиссии, что
было
обусловлено
отсутствием суставной
заболевания в момент назначения препарата.
и
лабораторной
активности
Два ребенка (28,57%) имели
показатели DAS28 в пределах умеренной степени активности. К 3 месяцу
лечения у этих пациентов показатели DAS28 соответствовали значениям
ремиссии. С 3-го по 12 месяц наблюдения у всех пациентов индивидуальные
показатели DAS28 изменялись в пределах значений ремиссии. В группе в
целом динамика показателей DAS28 была достоверной за весь период
наблюдения (Р<0,05).
По критериям ACR-pedi после первых двух введений препарата эффекта
не было получено ни у одного из пациентов. На 3 месяце терапии 50%
улучшение было достигнуто у одного ребенка и 70% - у другого, третий
пациент продолжил лечение без значимого ответа по критериям ACR-pedi. К 6
месяцу лечения 70% улучшение было достигнуто у всех трех пациентов и
сохранялось на последующих этапах наблюдения.
III.5. Токсичность и переносимость адалимумаба
Результаты проведенного исследования продемонстрировали хорошую
переносимость адалимумаба во всех исследуемых группах. Практически все
пациенты (29 детей - 96,7%) переносили терапию Адалимумабом в течение
всего периода наблюдения удовлетворительно. Лишь у одной пациентки с
олигоартикулярной формой ЮРА с поражением глаз были зарегистрированы
побочные эффекты в виде дерматита и алопеции, развившиеся через 10 месяцев
лечения в связи, с чем терапия Адалимумабом была прервана на 12 месяце
наблюдения.
III.6. Клинический пример №1.
Клинический пример №2.
Больная X., 12 лет 7 месяцев.
Клинический диагноз: Ювенильный ревматоидный артрит, системный вариант.
Активность III. Нарушение функции I-II. Rg стадия 0. Перикардит.
103
104
Анамнез жизни: Девочка от I беременности, I родов. Беременность
протекала без особенностей. Роды в срок. Вес при рождении 3700гр.
Перенесенные заболевания: ОРВИ 2-3 раза в год.
Анамнез заболевания: Заболела остро, когда появилась фебрильная
лихорадка,
боли
в
области
лучезапястных,
плечевых,
тазобедренных,
голеностопных суставах, высыпания на коже. Была госпитализирована в РДКБ.
При поступлении состояние было расценено как тяжелое. Имела место
гектическая лихорадка.
Кожные покровы, видимые слизистые бледные. На
коже пятнисто-папулезная сыпь. Умеренно выраженная лимфоаденопатия. При
аускультации дыхание в легких везикулярное, проводилось во все отделы,
хрипов
не
было.
Тоны
сердца
глухие,
ритмичные.
Живот
мягкий,
безболезненный. Печень +2,0см. Селезенка по краю реберной дуги.
При осмотре суставов обращали на себя внимание экссудативные
изменения в области правого лучезапястного, трех пястно-фаланговых
суставов, 3 проксимальных межфаланговых суставов кистей, болезненность
правого
лучезапястного
сустава,
3
пястно-фаланговых
суставов
и
3
проксимальных межфаланговых суставов кистей. Имело место ограничение
движений в лучезапястных, 3 пястно-фаланговых, правом голеностопном,
правом тазобедренном суставах.
При обследовании было выявлено повышение уровня СОЭ (76мм/час),
СРБ (27,3,76мг/дл), тромбоцитов (711х10/л), лейкоцитов (31,5х109/л), анемия
(Hb 69 г/л).
Рентгенография тазобедренных суставов: вертлужные впадины сформированы
правильно, головки бедренных костей стоят в проекции впадин, структура не
изменена. Замыкательные пластинки ровные, четкие. Суставные щели
равномерные.
Рентгенография лучезапястных суставов: соотношения костей формирующих
сустав правильные, структура их не изменена. Суставные щели равномерные.
Рентгенография грудной клетки: легочные поля одинаковой прозрачности. В
легких патологических теней не определяется. Легочный рисунок не изменен.
104
105
Корни структурны, не расширены, не уплотнены, рисунок их не изменен. Тень
средостения не расширена, расположена срединно. Тень сердца не изменена, не
расширена. Костальная плевра не изменена. Плевральные синусы свободны.
Диафрагма с четкими ровными контурами, расположена обычно.
УЗИ лучезапястных суставов: определяется незначительное количество
свободной жидкости в полости обоих лучезапястных суставов.
УЗИ сердца: структуры сердца сформированы правильно. Полости не
расширены. Стенки не утолщены. Сократительная способность миокарда в
пределах нормы. Перегородки интактны. Клапаны не изменены. Выпот в
полости перикарда: у верхушки до 7 мм.
Консультация окулиста: на момент осмотра патологии не выявлено.
Проба Манту отрицательная.
Клинический диагноз: ювенильный ревматоидный артрит, системный вариант,
активность 3 ст, рентгенологическая стадия 0, ФКI-II.
Было начато лечение МТХ в дозе 10мг/м2/нед и пульс-терапия
солу-медролом
1000мг№3.
Учитывая
форму
ЮРА
с
предполагаемой
стероидозависимостью, агрессивное течение артрита, высокую лабораторную
активность, быстрое прогрессирование суставного синдрома приводящее к
нарушению функций суставов, было начата терапия адалимумабом в дозе 40мг
1 раз в 2 недели. С учетом начатой анти-ФНО терапии после пульс-терапии
солу-медролом преднизолон был назначен в дозе 25 мг/сут (0,5 мг/кг/сут) с
редукцией дозы препарата до 15 мг/сут (0,3 мг/кг/сут) в течение 1 месяца.
Результаты лечения:
На
фоне
проводимого
положительная
динамика
лечения
состояния.
(МТХ+адалимумаб+ГКС)
После
1
введения
отмечена
адалимумаба
уменьшилось количество болезненных и припухших суставов, индексов боли и
экссудации,
показателей лабораторной активности (СОЭ, СРБ, уровень
лейкоцитов и тромбоцитов) и DAS28, повысился уровень гемоглобина.
Незначительно увеличился объем движений в суставах. Через месяц
наблюдения отмечено значительное уменьшение показателей клинической и
105
106
лабораторной активности, вдвое уменьшилось число суставов с нарушенными
функциями. Доза преднизолона была снижена до 0,3мг/кг/сут. Через 3 месяца
терапии
полностью
купировались
проявления
суставного
синдрома,
нормализовались показатели СРБ, СОЭ, Hb, тромбоцитов. Сохранялся
лейкоцитоз в пределах 14,5х109/л. Доза преднизолона была снижена до
0,2мг/кг/сут.
Таким
образом,
была
зарегистрирована
медикаментозная
ремиссия, которая сохранялась до 12 месяца наблюдения. На фоне терапии
адалимумабом преднизолон был отменен к 9 месяцу наблюдения. Применение
адалимумаба позволило сократить суммарную дозу преднизолона у денной
пациентки.
Таблица 18.
Динамика некоторых показателей активности ЮРА у больной Х., получавшей
лечение адалимумабом
Фон
1 введ 1мес
3 мес 6 мес
9 мес 12 мес
Число
7
5
2
0
0
0
0
болезненных
суставов
Индекс боли
1,29
1,2
1
0
0
0
0
Число припухших 7
5
3
0
0
0
0
суставов
Индекс эксудации 2
1,75
2
0
0
0
0
Число активных
7
5
3
0
0
0
0
суставов
Число суставов с 4
4
2
0
0
0
0
нарушением
функций
DAS28
6,36
4,98
4,05
0,97
1,7
1,5
1,62
CHAQ
1,375 1,125 0,625 0
0
0
0
ВАШ боли
100
80
40
0
0
0
0
ВАШ активности 80
40
20
0
0
0
0
заболевания
СОЭ
76
43
35
4
12
9
10
СРБ
26,3
4,68
1,7
0,226 0,5
0,76
0,111
Hb
69
72
106
130
125
122
126
Лейкоциты
31,5
8,5
12,8
14,5
12,57
10,79 11,3
Тромбоциты
711
668
555
436
423
450
291
Доза ГКС
0,5
0,5
0,3
0,2
0,18
0,1
0
106
107
Глава
IV.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
И
МОФЕТИЛА МИКОФЕНОЛАТОМ
БЕЗОПАСНОСТЬ
У БОЛЬНЫХ
ТЕРАПИИ
СИСТЕМНЫМ
ВАРИАНТОМ ЮРА.
При оценке эффективности и безопасности терапии MMF у детей с
системной формой ЮРА оценивались следующие параметры:
- влияние MMF в составе комбинированной терапии на клинические и
лабораторные показатели активности у больных с системной формой ЮРА;
- влияние MMF в составе комбинированной терапии на функциональную
активность больных с системной формой ЮРА;
- безопасность комбинированной терапии, включающей MMF,системной
формы ЮРА.
IV.1. Клиническая и демографическая характеристика больных.
Клиническая
и
получавших терапию
демографическая
характеристика
больных
ЮРА,
MMF, представлена в таблицах №19 и №20. В
исследование было включено 17 больных в возрасте от 3 лет 1 месяца до 17 лет
2 месяцев: 10 девочек, 7 мальчиков. Все пациенты страдали системной формой
ЮРА. Длительность заболевания составила от 8 месяцев до 7 лет 9месяцев.
Таблица 19.
Демографическая и клиническая характеристика больных с системным ЮРА,
лечившихся MMF, на момент включения в исследование
Показатель
Больные с системным вариантом ЮРА
Число больных
17
Пол: Девочки
10
Мальчики
7
Длительность заболевания (M±m),
3,07±0,46
годы
Средний возраст больных
8,4±1,02
заболевания (M±m), годы
На момент назначения MMF все дети имели проявления суставного
синдрома (17человек), что характеризовалось наличием болезненных, опухших
суставов и нарушением функций суставов. Однако, следует отметить, что у 11
пациентов количество активных суставов не превышало 5, у двух – 10 суставов.
Лишь 4 ребенка имели более 10 активных суставов. Этим объясняется
107
108
распределение пациентов по шкале активности DAS28:
умеренная степень
активности (3,2<DAS28<5,1) была зафиксирована у 12пациентов,
высокая
степень активности (DAS28 >5,1) - у 5 пациентов. Низкая степень активности
(DAS28<3,2) не была зарегистрирована ни у одного ребенка.
Функциональные
нарушения
суставов
выявлялись
у
16
детей.
Большинство исследуемых пациентов (13человек) имели функциональный
класс в пределах первой и второй степеней. Ограничение самообслуживания
(ФК III) отмечалось у
самообслуживания
(ФК IV) было обусловлено
глюкокортикостероидной
позвоночника.
1 ребенка. У трех пациентов ограничение
терапии
в
виде
наличием осложнений
компрессионных
переломов
Значимое снижение качества жизни CHAQ соответственно
имели пациенты с ФК III и IV.
Таблица 20.
Клиническая характеристика больных ЮРА, лечившихся MMF, на момент
включения в исследование
Показатель
Активность заболевания
0
I
II
III
DAS28<3,2
3,2<DAS28<5,1
DAS28>5,1
Число суставов с экссудацией
Индекс экссудации
Число болезненных суставов
Индекс боли
Число активных суставов
Число суставов с нарушением функции
Индекс качества жизни (CHAQ)
Субъективная оценка боли по ВАШ
Субъективная оценка активности
заболевания по ВАШ
Функциональный класс
I
II
III
IV
Больные с системным вариантом ЮРА
Число больных
1
5
11
12
5
3,70±1,32
1,55±0,21
6,29±1,87
1,53±0,13
6,52±1,84
6,35±1,99
1,35±0,11
42,35±3,79
61,47±4,81
Число больных
9
4
1
3
108
109
Основными
чертами,
отличавшими
пациентов
включенных
в
исследование, была - яркая системная симптоматика и высокая активность (в
первую
очередь
лабораторная).
Активность
ЮРА
III
степени
была
зарегистрирована у 11, II степени – у 5 детей. Только у одного ребенка
активность
ЮРА
соответствовала
I
степени,
что
было
обусловлено
предшествующей терапией. Значительное повышение уровня СРБ (> 3N) было
зафиксировано у 15 больных. Высокие показатели СОЭ (>31мм/час) имели 10
детей.
Лейкоцитоз выявлен у 16 пациентов. Наличие лейкоцитоза было
обусловлено, как течением заболевания, так и стимулирующим действием
глюкокортикоидов на лейкоцитарный росток. Гипохромная анемия отмечалась
у 13 больных. Тромбоцитоз наблюдался у всех пациентов.
На момент начала терапии у 13 пациентов имелись системные
проявления
в
виде
лихорадки
(13/13),
сыпи
(4/13),
кардита
(6/13),
лимфоаденопатии (8/13), плеврита (3/13) и гепатоспленомегалии (7/13)
больных.
Таблица 21.
Клинико-лабораторная характеристика больных ЮРА, лечившихся MMF, на
момент включения в исследование
Показатель
Больные с системным вариантом ЮРА
Системные проявления
Число больных
13
СОЭ, мм/час
37,00±4,77
СРБ, мг/кг
11,18±1,65
(норма 0,8 мг/кг)
Hb, г/л
99,06±3,25
9
Лейкоциты, 10 /л
21,66±2,48
12
Тромбоциты, 10 /л
654,71±58,77
Активность заболевания
0
I
II
III
Число больных
1
5
11
109
110
Все пациенты получали терапию DMARDs: МТХ- 6, СsA – 4,
комбинацию МТХ и СsA – 7пациентов. Четыре пациента получали генноинженерные биологические препараты: 2 – инфликсимаб, 2 – адалимумаб.
Таблица 22.
Терапия, получаемая больными в момент назначения MMF
Показатель
Количество больных
Терапия DMARDs (число пациентов):
МТХ
6
CsA
4
MTX + CsA
7
Биологическая терапия (число пациентов):
Инфликсимаб
2
Адалимумаб
2
Число пациентов, получавших ГКС
15
Средняя доза ГКС, М±m
0,91±0,23
В момент назначения MMF 15 больных получали глюкокортикостероиды.
Два пациента с поздним артритом на момент назначения MMF не получали
ГКС и развили обострение на фоне отмены гормонов. Средняя доза ГКС в
группе в целом составила 0,91±0,23; в подгруппе с поздним артритом 0,63±0,21 мг/кг/сут., а в подгруппе с ранним артритом - 1,11±0,37 мг/кг/сут.
Таблица 23.
Доза ГКС в момент назначения MMF
Ранний ЮРА
Число пациентов
10
Средняя доза ГКС М±m
1,11±0,37
Поздний ЮРА
7
0,63±0,21
Несмотря на проводимую терапию, заболевание в группе в целом
характеризовалось непрерывно-рецидивирующим агрессивным течением с
высокой или умеренной степенью активности (на фоне высоких доз ГКС) и
отсутствием желаемого эффекта от получаемого лечения. Течение ЮРА у всех
пациентов с поздним системным артритом, получавших ГКС, отличалось
110
111
стероидозависимостью.
Попытки
снижения
дозы/отмены
глюкокортикостероидов вызывали обострение заболевания. 5 пациентов в этой
подгруппе имели осложнение длительной глюкокортикостероидной терапии в
виде задержки роста.
У пациентов с ранним системным ЮРА заболевание протекало с высокой
активностью, потребовавшее назначения стероидной терапии и подразумевало
риск развития стероидозависимости. Трое детей в этой группе уже имели
серьезное
осложнение,
вызванное
глюкокортикостероидной
терапией
–
компрессионный перелом позвоночника.
Основанием для назначения MMF являлась:
- резистентность к комбинированной терапии стандартными DMARDs и
ГКС;
- отсутствие полного контроля активности заболевания, на фоне
проводимой иммуносупрессивной терапии, в том числе генно-инженерными
биологическими препаратами;
- стероидозависимое течение заболевания;
- осложнения глюкокортикостероидной терапии;
- токсичность CsA;
- низкая концентрация CsA в плазме при максимально допустимых дозах
вводимого препарата.
Большинству пациентов MMF назначался по совокупности причин, что
отражено в таблице №23.
111
112
Таблица 24.
Причины назначения MMF
Недостаточный эффект от
проводимой терапии,
(число пациентов)
Степень активности:
Высокая активность, (число
пациентов)
Умеренная активность на
фоне высоких доз ГКС,
(число пациентов)
Токсичность CsA, (число
пациентов)
Низкая концентрация CsA,
(число пациентов)
Стероидозависимость,
(число пациентов)
Осложнения терапии ГКС,
(число пациентов)
Число пациентов с
ранним ЮРА (n=10)
10
Число пациентов с
поздним ЮРА(n=7)
6
8
3
2
3
5
1
-
1
7
7
3
5
Мофетила микофенолат назначался в дозе 30-50мг/кг/сут. Эффект
терапии MMF оценивался после 1-го и 3-го месяцев терапии, далее каждые 3
месяца наблюдения.
IV.2. Динамика показателей активности заболевания у больных с
системным вариантом ЮРА на фоне терапии MMF.
IV.2.1. Динамика показателей клинической активности заболевания.
Динамика показателей клинической активности заболевания на фоне
лечения MMF у больных ЮРА представлена в таблице №25.
Изменение
показателей клинической активности (число болезненных суставов, индекс
боли, число опухших суставов, индекс экссудации, число активных суставов,
число суставов с нарушенными функциями) за весь период наблюдения (12
месяцев) у всех обследованных больных достоверно (Р=0,000).
После первого месяца терапии MMF было зарегистрировано снижение
активности суставного синдрома: достоверно уменьшилось число болезненных
112
113
суставов (Р<0,05) и как следствие DAS28 (Р<0,05); со стороны остальных
показателей существенной динамики не отмечено.
Через 3 месяца терапии эффективность MMF оценивалась у 13 детей.
После 1 месяца наблюдения два пациента выбыли из наблюдения по
социальным причинам, у двух других было зарегистрировано нарастание
активности заболевания, что потребовало назначения биологической терапии.
Они продолжили прием MMF, однако в связи с назначением биологического
препарата были исключены из исследования. Активность суставного синдрома
продолжала
прогрессивно
снижаться,
что
подтверждено
достоверным
снижением по сравнению с фоном и 1 месяцем лечения числа болезненных
суставов, индекса боли, числа опухших суставов, числа активных суставов,
числа суставов с нарушением функций (Р<0,05) и DAS28 (Р<0,05). Индекс
экссудации достоверно снизился по сравнению с начальными показателями
(Р<0,05). Незначительно увеличилось количество детей с суставами без боли и
экссудации, без активных суставов и суставов с нарушенными функциями.
На 6-м месяце наблюдения обследование проводилось у 13 больных.
Анализ результатов показал достоверное снижение активности суставного
синдрома по сравнению с фоном и 3 месяцами терапии – уменьшение
показателей числа опухших суставов, индекса экссудации, DAS28,числа
суставов с нарушением функций (Р<0,05). Достоверно уменьшились по
отношению к исходным данным число болезненных суставов, индекс боли и
число активных суставов (Р<0,05). Количество детей, не имевших болезненных
суставов достоверно увеличилось по сравнению с фоновыми показателями
(Р<0,05). Увеличение числа детей без припухших, активных суставов и
суставов с нарушенными функциями оставалось недостоверным.
После 9 месяцев лечения обследованы 12 детей. Один ребенок выбыл изпод наблюдения через 7 месяцев терапии по социальным причинам.
Выраженность суставного синдрома продолжала прогрессивно снижаться, что
подтверждено снижением всех оцениваемых показателей достоверно по
сравнению с результатами первичного обследования (Р<0,05), ростом числе
113
114
детей, не имеющих болезненных суставов (Р<0,01), суставов с экссудацией и
нарушением функций (Р<0,05).
При обследовании через 12 месяцев от начала терапии активность
суставного синдрома сохраняла тенденции к снижению, однако показатели
суставного синдрома равно как и рост количества детей, не имеющих
пораженных суставов снижались по отношению к 9 месяцу наблюдения
незначительно, оставаясь достоверно ниже исходных (Р<0,05).
Таким образом, проведенный анализ показал, что достоверное снижение
клинической активности при терапии MMF наблюдается с 3 месяца терапии.
114
115
Таблица 25.
Динамика показателей активности суставного синдрома у больных ЮРА на фоне терапии MMF
Фон (n=17)
1месяц (n=17) 3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
(n=13)
(n=13)
(n=12)
1
2
3
4
5
7Число
болезненных 6,29±1,87
4,71±1,39*
1,29±0,23*●
0,77±0,28*
0,42±0,23*
2
суставов, M±m
(χr =34,658,
v=5, Р=0,000)
Индекс боли, M±m
1,53±0,13
1,55±0,12
0,92±0,16*●
0,54±0,18*
0,29±0,16*
2
(χr =39,167,
v=5, Р=0,000)
Число пациентов с
1
1 (5,9%)
3(23,1%)
7(53,9%)*
9(75,0%)**
суставами без боли
(5,8%)
Число припухших
3,70±1,32
3,29±0,99
1,31±0,29*●
0,69±0,23*●
0,58±0,19*
2
суставов, M±m
(χr =27,795,
v=5, Р=0,000)
Индекс экссудации, M±m 1,55±0,21
1,40±0,19
0,90±0,17*
0,46±0,13*●
0,46±0,14*
2
(χr =29,536,
v=5, Р=0,000)
Число пациентов без
3 (17,7%)
3(17,7%)
4(30,8%)
7(53,9%)
7(58,3%)*
опухших суставов
Число активных суставов, 6,52±1,84
5,47±1,45
1,54±0,31*●
1,08±0,31*
0,67±0,26*
2
M±m
(χr =35,218,
v=5, Р=0,000)
Число пациентов без
1 (5,9%)
1(5,9%)
3(23,1%)
5(38,5%)
7(58,3%)*
активных суставов
12 месяцев
(n=12)
6
0,25±0,18*
0,21±0,14*
10(83,3%)**
0,50±0,16*
0,42±0,13*
7(58,3%)*
0,50±0,23*
8(66,7%)**
115
116
Число суставов с
нарушенными
функциями, M±m
Число пациентов без
нарушения движений в
суставах
Субъективная
Оценка боли, M±m
1
6,35±1,99
(χr2 =41,804,
v=5, Р=0,000)
2
(11,8%)
2
6,18±1,91
3
3,69±1,89*●
4
2,00±0,87*●
5
0,83±0,27*
6
0,67±0,26*
2(11,8%)
3(23,1%)
3(23,1%)
6(50,0%)*
7(58,3%)*
6,25±3,54*
5,83±3,58*
14,17±5,11*
11,67±5,88*
1,99±0,25*
1,68±0,29*
42,35±3,79
37,65±3,98*
17,85±3,31*● 9,23±3,83*●
2
(χr =38,343,
v=5, Р=0,000)
Субъективнаяоценка
61,47±4,81
51,18±5,99*
25,77±4,63*● 20,00±5,06*
2
активности
χr =44,946,
болезни, M±m
v=5, Р=0,000
DAS28, M±m
4,89±0,31
4,39±0,31*
2,93±0,21*●
2,35±0,24*●
2
(χr =45,384,
v=5, Р=0,000)
Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном
●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев терапии
116
117
Таблица 26.
Динамика показателей функциональных нарушений и качества жизни на фоне лечения MMF
Число активных суставов,
M±m
Число пациентов без
активных суставов
Число суставов с
нарушенными функциями,
M±m
Число пациентов без
нарушения движений в
суставах
Субъективная
Оценка боли, M±m
Субъективная оценка
активности
болезни, M±m
CHAQ, M±m
Фон (n=17)
1месяц (n=17)
6,52±1,84
(χr2 =35,218,
v=5, Р=0,000)
1
(5,9%)
6,35±1,99
(χr2 =41,804,
v=5, Р=0,000)
2
(11,8%)
42,35±3,79
(χr2 =38,343,
v=5, Р=0,000)
61,47±4,81
χr2 =44,946, v=5
Р=0,000
1,35±0,11
(χr2 =41,420,
v=5, Р=0,000)
5,47±1,45
3 месяца
(n=13)
1,54±0,31*●
6 месяцев
(n=13)
1,08±0,31*
9 месяцев
(n=12)
0,67±0,26*
12 месяцев
(n=12)
0,50±0,23*
1(5,9%)
3(23,1%)
5(38,5%)
7(58,3%)*
8(66,7%)**
6,18±1,91
3,69±1,89*●
2,00±0,87*●
0,83±0,27*
0,67±0,26*
2(11,8%)
3(23,1%)
3(23,1%)
6(50,0%)*
7(58,3%)*
37,65±3,98*
17,85±3,31*●
9,23±3,83*●
6,25±3,54*
5,83±3,58*
51,18±5,99*
25,77±4,63*●
20,00±5,06*
14,17±5,11*
11,67±5,88*
1,29±0,12
1,03±0,13*●
0,91±0,14*
0,69±0,18*
0,57±0,19*
Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном
●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев терапии
117
118
IV.2.2. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни
больных на фоне лечения MMF.
Динамика показателей функционального статуса, субъективных оценок
активности заболевания и боли по ВАШ и индекса качества жизни CHAQ у
больных с системной формой ЮРА, получавших терапию MMF, за весь период
наблюдения (12 месяцев) достоверна (Р=0,000) (таб. №26).
Исходно в группе значения индекса качества жизни CHAQ, количество
активных суставов и суставов с нарушением функций были относительно
невелики, что обусловлено в первую очередь формой артрита и
терапией
высокими дозами ГКС. На фоне лечения MMF прогрессивное снижение всех
исследуемых показателей наблюдалось весь период наблюдения, начиная с
первого месяца терапии. Наиболее выраженные достоверные изменения
субъективных оценок активности заболевания и боли по ВАШ, индекса CHAQ,
числа
активных
суставов
и
суставов
с
нарушением
функций
были
зафиксированы на 3 и 6 месяцах лечения ((Р<0,05) относительно фоновых
значений и предшествующий этапов обследования). В дальнейшем снижение
этих параметров продолжалось более медленными темпами.
Динамика количества больных по функциональным классам представлена
на рисунке №23. Перед началом терапии MMF функциональные нарушения
суставов выявлялись у 16 детей. Четырнадцать пациентов относились к I и II
функциональным классам и не имели значимого снижения качества жизни.
Исходные показатели числа суставов с нарушением функций и индекса CHAQ
у этих детей были относительно невысоки, что обусловлено вариантом ЮРА.
Ограничение самообслуживания (ФК III) отмечалось у 1 ребенка. Снижение
качества жизни у этого ребенка было обусловлено активным суставным
синдромом, сопровождавшимся функциональной недостаточностью. У трех
пациентов ограничение самообслуживания
наличием
осложнений
(ФК IV) было обусловлено
глюкокортикостероидной
терапии
в
виде
компрессионных переломов позвоночника, что соответственно отражалось на
показателях CHAQ .
118
119
Рисунок23.
Распределение пациентов по функциональным классам на фоне терапии MMF
Как видно из рисунка №23 за весь период наблюдения количество
пациентов с ФК IV не изменилось из-за причинно-значимой
компрессионные
переломы
позвоночника.
Для
оценки
патологии –
динамики
функциональных нарушений у этих больных необходим более длительный
период наблюдения. На 6 месяце наблюдения у единственного пациента с
исходным ФК III отмечена положительная динамика (с этого времени он имел
ФК II). У остальных пациентов исходно не было значимых нарушений
функциональной активности, и распределение их по функциональным классам
не изменялось в течение всего периода наблюдения.
IV.2.3. Динамика показателей лабораторной активности заболевания на
фоне терапии MMF.
Динамика некоторых лабораторных показателей у больных ЮРА на фоне
терапии MMF представлена в таблице №27. До начала лечения повышенные
показатели СОЭ регистрировались у 16 пациентов. К 1-му месяцу наблюдения
СОЭ достоверно снизилась (Р<0,05). В дальнейшем эта тенденция сохранялась
на протяжении всего периода наблюдения: значения СОЭ достоверно
снижались по сравнению с фоновыми значениями (Р<0,05). На 3-м месяце
119
120
терапии MMF снижение СОЭ было достоверно относительно 1-го месяца
наблюдения и фоновых значений (Р<0,05). В течение дальнейшего периода
наблюдения значения СОЭ продолжали достоверно снижаться по отношению к
исходным данным, достигая нормальных величин к 9-му месяцу лечения,
неуклонно росло число детей с нормальным уровнем СОЭ. Анализ результатов
обследования показал, что к 3 месяцу лечения нормальные показатели СОЭ
регистрировались у 7 детей (53,8%), 6-му – у 8 пациентов (61,5%), на 9 и 12
месяцах наблюдения – у 10 больных (83,3%). Через 12 месяцев лечения у
одного ребенка показатели СОЭ соответствовали
I степени активности
(18мм/час), у второго – II степени активности. В целом в группе изменения
СОЭ за весь период наблюдения (12 месяцев) у больных ЮРА достоверны
(Р=0,000). Уровень СОЭ прогрессивно достоверно снижался на протяжении
всего периода наблюдения по сравнению с фоновыми значениями (Р<0,05),
достигая нормальных величин к 9 месяцу терапии.
Изменения СРБ за весь период наблюдения (12 месяцев) у больных ЮРА
достоверны (Р=0,000). На момент начала терапии MMF 15 пациентов умели
уровень СРБ соответствующий III степени активности (>3N), у 2 детей
показатели СРБ соответствовали I степени активности (≤2N). Через 1 месяц
лечения MMFбыло зарегистрировано достоверное снижение показателей СРБ
(Р<0,05). К третьему месяцу наблюдения уровень СРБ снизился практически
вдвое по отношению к исходным значениям (Р<0,05). Анализ данных через 6
месяцев терапии показал достоверное снижение СРБ относительно показателей
на момент начала терапии MMFи 3-м месяце лечения (Р<0,05). Далее (9 и 12
месяц наблюдения) показатели СРБ продолжали достоверно снижаться по
отношению к стартовым данным (Р<0,05). Однако к 12 месяцу наблюдения
средний уровень СРБ
не достиг нормальных значений. Через 12 месяцев
терапии нормальные показатели СРБ имела половина детей (6 из 12), у 3
пациентов уровень СРБ соответствовал I степени активности (≤ 2N), у 2 - II
степени активности (≤ 3N), у одного ребенка СРБ оставалось в пределах III
степени активности (> 3N), оставаясь при этом вдвое ниже исходных данных.
120
121
Изменения значений Нb за весь период наблюдения (12 месяцев) у
больных ЮРА достоверны (Р=0,000). На момент старта терапии MMF анемия
легкой и средней степени тяжести была зафиксирована у 15 детей, у 2 детей
показатели Hb были на нижней границе нормы. С 1-го месяца лечения было
зарегистрировано повышение уровня Hb. К 3-му месяцу терапии показатели Hb
были достоверно выше фоновых значений и показателей на 1-м месяце
обследования (Р<0,05). В дальнейшем значения Hb продолжали прогрессивно
достоверно повышаться в течение всего периода наблюдения,
достигая
нормальных величин на 9 и 12 месяцах наблюдения (Р<0,05).
Изменения уровня лейкоцитов за весь период наблюдения (12 месяцев) у
больных ЮРА достоверны (Р=0,000). На момент начала терапии MMF
лейкоцитоз был зафиксирован у 16 детей. Начиная с первого месяца терапии
регистрировалось снижение уровня лейкоцитов (Р<0,05). Анализ данных на 3
месяце лечения показал достоверное снижение уровня лейкоцитов по
сравнению с фоном и 1 месяцем обследования (Р<0,05). В оставшийся период
наблюдения
количество
лейкоцитов
в
группе
продолжало
достоверно
снижаться относительно фоновых значений (Р<0,05). К моменту окончания
исследования в группе в целом сохранялся незначительный лейкоцитоз.
Нормальных показателей лейкоцитов удалось достичь
только у двух
пациентов.
121
122
Таблица27.
Динамика некоторых лабораторных показателей у больных ЮРА на фоне терапии MMF
Фон (n=17)
1месяц (n=17) 3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
(n=13)
(n=13)
(n=12)
СОЭ, мм/час
37,00±4,77
28,53±3,51*
16,00±2,94*●
12,85±2,29*
10,25±1,77*
2
(норма до 10
(χr =43,159, v=5
мм\час)
Р=0,000)
СРБ, мг/кг
11,18±1,65
8,26±1,47*
4,64±1,04*
3,24±0,76*●
2,14±0,61*
2
(норма 0,8
(χr =34,249, v=5
мг/кг)
Р=0,000)
Hb, г/л, M±m
99,06±3,25
100,41±3,06
112,85±3,06*● 117,38±5,38*
124,08±3,74*
2
(норма 120-140 (χr =28,634, v=5
г\л)
Р=0,000)
Лейкоциты,
16,71±1,54*
12,61±1,88*●
12,07±1,47*
11,19±1,38*
21,66±2,48
9
2
10 /л, M±m
(χr =37,151, v=5
(норма 4-9
Р=0,000)
9
х10 /л)
Тромбоциты,
679,71±51,22
499,69±43,65*● 435,23±37,43* 437,17±26,51*
654,71±58,77
12
2
10 /л, M±m
(χr =39,127,v=5
(норма 150-400 Р=0,000)
х109/л)
12 месяцев
(n=12)
9,75±2,79*
1,43±0,56*
123,33±4,35*
9,94±1,29*
430,92±43,27*
Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном
●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев терапии
122
123
Изменения уровня тромбоцитов за весь период наблюдения (12 месяцев)
у больных ЮРА достоверны (Р=0,000). На момент начала терапии тромбоцитоз
отмечался у всех пациентов, включенных в исследование. К 3 месяцу терапии
было достигнуто достоверное снижение уровня тромбоцитов относительно
исходных значений и через месяц лечения (Р<0,05). В течение дальнейшего
периода
наблюдения
показатели
тромбоцитов
продолжали
снижаться,
достоверно по отношению к фоновому уровню (Р<0,05). К 12 месяцам терапии
у половины пациентов показатели тромбоцитов достигли нормальных величин,
хотя в группе в целом сохранялся незначительный тромбоцитоз.
IV.2.4. Динамика системных проявлений.
Динамика системны проявлений на фоне терапии MMF отражена на
рисунке №24. На момент начала терапии у 13 пациентов имелись системные
проявления
в
виде
лихорадки,
сыпи,
кардита,
лимфоаденопатии,
гепатоспленомегалии. Через месяц терапии MMF уменьшилась степень
выраженности системных проявлений; у 3 детей купировались сыпь, у 4 –
лихорадка. К 3 месяцу наблюдения 4 ребенка имели системные проявления в
виде кардита, гепатоспленомегалии и лимфоаденопатии. Через 6 месяцев
терапии системные проявления, сохранялись у одного пациента, впоследствии
выбывшего из-под наблюдения по социальным причинам. На 9 и 12 месяцах
наблюдения системные проявления не регистрировались.
123
124
Рисунок 24.
Динамика системных проявлений на фоне лечения MMF
IV.2.5. Оценка эффективности терапии MMF.
IV.2.5.1. Эффективность терапии MMF по критериям Европейской лиги
против ревматизма (EULAR).
До начала терапии MMF по шкале активности DAS28 умеренная степень
активности (3,2<DAS28<5,1) была зафиксирована у 12 пациентов,
высокая
степень активности (DAS28 >5,1) - у 5 пациентов. Низкая степень активности
(DAS28<3,2) не была зарегистрирована ни у одного ребенка. Изменение
индекса DAS28 за весь период наблюдения (12 месяцев) достоверно (Р=0,000).
При проведении временного анализа отмечено, что DAS28 прогрессивно
достоверно снизился к 3-му месяцу лечения относительно исходных данных и
предыдущего этапа наблюдения (Р<0,05). На этом этапе наблюдения у 6 детей
из 13 (46%) показатели DAS28 соответствовали значениям ремиссии. Через 6
месяцев терапии MMF индекс активности продолжал достоверно снижаться по
отношению к фону и 3 месяцу наблюдения (Р<0,05). Ремиссия по показателям
DAS28 была зарегистрирована у 8 из 13 пациентов (61,5%). Средний показатель
DAS28 в группе в целом - 2,35 (<2,6). Снижение показателей DAS28 на 9 и 12
месяцах наблюдения было незначительным, оставаясь
достоверно ниже
124
125
фоновых значений (Р<0,05). Ремиссия по показателю DAS28 была у 10 из 12
наблюдаемых (83,3%). Через 12 месяцев терапии MMF 11 из 12 детей (91,7%)
имели показатели DAS28 в пределах значений ремиссии.
Рисунок 25.
Ответ на терапию MMF по критериям EULAR
Как видно из рисунка №25 после 1 месяца лечения MMF у 3 пациентов
был получен удовлетворительный ответ на терапию, у остальных 14 ответа на
терапию получено не было. К 3 месяцу наблюдения 4 пациента, не имевших
ответа на терапию MMF, выбыли из исследования; хороший ответ на терапию
продемонстрировали 3 ребенка; удовлетворительный –7 детей; не имели ответа
3 ребенка. Далее число пациентов с хорошим ответом на терапию MMF
продолжало расти вплоть до 9 месяца лечения. На 9 и 12 месяцах наблюдения
хороший ответ был зарегистрирован у 10 пациентов.
IV. 2.5.2. Эффективность терапии MMF по педиатрическим
критериям Американской коллегии ревматологов (ACR-pedi)
Эффективность терапии MMF у больных системным вариантом ЮРА
оценивалась также по педиатрическим критериям Американской коллегии
ревматологов (ACR-pedi) (рисунок №26).
125
126
Рисунок 26.
Ответ на терапию MMF по критериям ACR-pedi
Как видно из рисунка №26 через месяц применения MMF практически
все пациенты (16) не имели ответа на лечение,30% улучшение имело место
только у одного ребенка.
Через 3 месяца лечения две трети
пациентов
ответили на терапию, при этом 30% улучшение было зафиксировано у 7детей,
50% - у 2 и 70% у одного ребенка. К 6 месяцу было отмечено улучшение по
критериям ACR-pedi: 50% - у 8 больных, 70% у 3-х, 30% у 1 ребенка, не было
ответа на терапию - у 1, впоследствии выбывшего из-под наблюдения по
социальным причинам. Через 9 месяцев у всех детей был зарегистрирован ответ
на лечение: 70% улучшение - у 6 детей, 50% - у 4, 30% - у 2. При обработке
данных на 12-м месяце наблюдения 70% улучшение было зарегистрировано у 9,
50% - у 2 пациентов. Один ребенок не имел ответа на терапию.
IV.2.6. Динамика дозы ГКС у больных с системным вариантом ЮРА на
фоне терапии MMF.
Динамика дозы ГКС у больных с системным вариантом ЮРА на фоне
терапии MMF представлена в таблице №28. В момент назначения MMF 15
больных получали глюкокортикостероиды. Средняя доза в группе в целом
составила 0,91мг/кг/сут (минимальная – 0,19мг/кг/сут, максимальная - 2
мг/кг/сут). Динамика снижения дозы ГКС за весь период наблюдения (12
126
127
месяцев) у больных системным вариантом ЮРА достоверна (Р=0,000). Доза
ГКС была снижена
уже через 1 месяц от начала лечения MMF, однако
достоверные изменения были зафиксированы после 6 месяцев терапии и
сохранялись весь последующий период наблюдения (Р<0,05).
Таблица 28.
Динамика дозы ГКС у больных ЮРА на фоне терапии MMF
Фон
1мес.
3 мес.
6 мес.
9 мес.
12 мес.
(n=17)
(n=17)
(n=13)
(n=13)
(n=12)
(n=12)
0,91±0,23 0,80±0,16 0,47±0,09 0,42±0,07*● 0,28±0,05*● 0,22±0,05*●
(χr2
=52,244
v=5
Р=0,000)
Доза ГКС,
мг\кг\сут
Примечания:
* - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном
●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1-3 месяца, 3-6, 6-9 и
9-12 месяцев терапии
Для нас представляла интерес разница в возможности снижения дозы в
ГКС в группах с ранним и поздним системным артритом. Как уже было сказано
выше, исходно в подгруппе с поздним артритом средняя доза ГКС составляла
0,63±0,21 мг/кг/сут; в подгруппе с ранним системным артритом - 1,11±0,37
мг/кг/сут.
Как видно из рисунка №27 снижение средней дозы ГКС у пациентов с
ранним системным ЮРА было начато с момента назначения MMF, в течение
всего периода наблюдения доза ГКС прогрессивно снижалась. В подгруппе с
поздним артритом снижение дозы ГКС было начато после 1 месяца лечения. С
3-го по 12 месяц наблюдения динамика дозы ГКС в подгруппах с ранним и
поздним артритом близки. Однако к 12 месяцу наблюдения преднизолон был
отменен только одному ребенку в подгруппе с ранним системным артритом. У
остальных пациентов в обеих подгруппах удалось достичь значительного
снижения дозы ГКС. На 12 месяце наблюдения средняя доза преднизолона в
обеих подгруппах составила 0,22мг/кг/сут (колебания от 0,05мг/кг/сут до
0,56мг/кг/сут).
Таким образом, применение MMF позволило сократить
суммарную дозу и длительность приема ГКС.
127
128
Рисунок 27.
Динамика средней дозы ГКС в подгруппах с ранним и поздним системным
артритом
IV.2.7. Токсичность и переносимость MMF.
Мофетила
микофенолат
хорошо
переносился
всеми
пациентами.
Лейкопения была зафиксирована у 4 пациентов (от 2,1х10/л до 3,6х10/) на
различных этапах наблюдения. На фоне эпизодов лейкопении мы не
регистрировали
лейкопении
каких-либо
купировались
инфекций
у
самостоятельно
данных
без
пациентов.
Эпизоды
применения
колоние-
стимулирующих факторов.
IV.4.3. Клинический пример №2.
Клинический пример №1.
Больная Н., 14 лет 2 месяца.
Клинический диагноз: Ювенильный ревматоидный артрит, системный вариант.
Активность III. Нарушение функции II-III. Задержка роста.
Анамнез жизни: Девочка от IV беременности, II родов. Беременность
протекала с токсикозом I и II половины беременности. Роды в срок. Вес при
рождении 4300гр. Перенесенные заболевания: ОРВИ 2-3 раза в год.
128
129
Анамнез заболевания: Больна с 6 лет 1 месяца (2002г). Заболела остро с
появления в клинической картине фебрильной лихорадки и суставного
синдрома (ограничение движений в лучезапястных, коленных, голеностопных
суставах, дефигурация последних), сыпь, лимфоаденопатия, кардит. При
обследовании были выявлены анемия (Hb-98 г/л), лейкопения (4,6х109/мл),
повышение уровня СОЭ до 34мм/ч. СРБ отрицательный. По м/ж бы выставлен
Ds: Ювенильный ревматоидный артрит, системный вариант. Была назначена
стероидная терапия в/м в течение 7 дней (данные со слов мамы и по данным
выписки разноречивые). Далее переведена на прием преднизолона внутрь в
суточной дозе 45мг/сут (длительность приема
в выписке не указана) с
постепенным снижением дозы по 1/4т в 3 дня до 20мг/сут. С 06.2002г к терапии
был добавлен азатиоприн 1/2т х 3р/д. На фоне приема азатиоприна у девочки
были отмечены тромбоцитопения, анемия, потребовавшие его временной
замены на плаквенил. С 09.2002 вновь назначен азатиоприн. В дальнейшем у
девочки наблюдалось рецидивирующее течение артрита. Со слов мамы
обострения были обусловлены вирусными инфекциями. Во время обострений
повышалась доза стероидов. При попытке отмены стероидов отмечалось
обострение заболевания. С 2005г азатиоприн был заменен на МТХ. На фоне
терапии преднизолон + МТХ обострения артрита отмечались 2-3 раза в год на
фоне вирусных инфекций. В 09.2006г была впервые госпитализирована в
отделение клинической иммунологии РДКБ. На момент поступления девочка
получала преднизолон 7,5 мг/сут, МТХ 7,5т/нед.
На основании анамнеза,
проведенного обследования подтвержден диагноз: Ювенильный ревматоидный
артрит, системный вариант, неполная медикаментозная ремиссия. Активность
0-I, НФ II. Медикаментозный сидром Кушинга. Выраженная задержка роста.
Была проведена коррекция дозы МТХ по росто-весовым показателям
(увеличена
до
11.25мг/введение)
и
рекомендовано
снижение
дозы
преднизолона. При повторном поступлении в РДКБ (03.2007г.) отмечался
умеренно выраженный суставной синдром, повышение уровня СРБ и СОЭ.
Учитывая недостаточный эффект проводимой терапии метотрексатом и
129
130
преднизолона 6,25мг/сут, было решено интенсифицировать базисную терапию
– назначить циклоспорин А в дозе 5мг/кг/сут. На фоне комбинированной
терапии МТХ+циклоспорин A+преднизолон отмечалось снижение СРБ до 1.612,13мг/дл. Было рекомендовано продолжить снижение дозы преднизолона до ½
таб/сут. На фоне снижение дозы преднизолона (02.2008г.) у девочки появились
жалобы на умеренную припухлость и болезненность в области голеностопных,
лучезапястных и коленных суставов. Повторно была госпитализирована в
РДКБ в 10.2008г. При поступлении отмечался умеренно выраженный суставной
синдром в виде
припухлости и болезненности в области голеностопных,
лучезапястных и коленных суставов, лабораторная активность (СРБ 7.34мг/дл,
лейкоциты 13тыс, СОЭ 46мм/ч). Учитывая недостаточный эффект от
проводимой
базисной терапии метотрексатом (15 мг/нед), преднизолоном
(2,5мг/сут), циклоспорин А 125 мг/сутки, решено
провести пульс-терапию
метотрексатом. На фоне проводимой терапии отмечалась положительная
динамика в виде: снижения СРБ до 3,44 мг/дл, отмечалось
улучшения
самочувствия девочки, купирование суставного синдрома. Было продолжено
снижение дозы преднизолона вплоть до полной отмены препарата. После
отмены преднизолона вновь было отмечено обострение суставного синдрома.
При повторном поступлении (04.2009г) имели место следующие проявления
суставного синдрома: утренняя скованность
всех межфаланговых суставов,
сгибательная контрактура в них, уменьшение объема движений в плечевых,
локтевых,
лучезапястных,
межфаланговых
и
коленных
суставах,
болезненность и припухлость вышеупомянутых суставов. Имели место
повышение уровня СРБ и СОЭ, гипохромная анемия. Учитывая повышение
активности основного заболевания, выраженное нарушение функционального
статуса и качества жизни пациентки, недостаточный эффект от проводимой
базисной терапии (метотрексат - 20мг/нед в/м, циклоспорин А 100мг/сут), было
принято
решение
о
назначении
ребенку
антицитокинового
препарата
инфликсимаба (ремикейда) в дозе 5мг/кг/введение. С 04.2009г. была начата
анти-ФНО- терапия инфликсимабом, которую пациентка получала вплоть до
130
131
11.2009. На фоне лечения (инфликсимаб+МТХ+циклоспорин А) было отмечена
положительная динамика в виде купирования проявлений суставного синдрома
и лабораторной активности, увеличения объема движений в суставах и
улучшения качества жизни. Однако в связи с непереносимостью инфликсимаба
и нивелирования его эффекта (утренняя скованность, болезненность и отек в
области лучезапястных суставах, пястно-фаланговых и межфаланговых
суставах
кистей,
ограничение
движений
в
мелких
суставах
кистей,
лучезапястных, локтевых, плечевых, тазобедренных суставах, субфебрилитет,
повышение СОЭ до 38мм/час, СРБ до 5,71 мг/дл, анемия до 97 г/л, тромбоцитоз
до 632х1012/л, лейкоцитоз до 11,9х109/л), была проведена смена анти-ФНОпрепарата – назначен адалимумаб (11.2009г.). На фоне лечения (адалимумаб +
МТХ + циклоспорин А)
была отмечена быстрая динамика лабораторных
показателей (нормализовались показатели
СРБ, СОЭ, Hb, лейкоцитов,
тромбоцитов) купирование болезненности и отека в области суставов.
Постепенно увеличивался объем движений в суставах. Пациентка продолжала
получать комбинированную терапию (адалимумаб +МТХ+ циклоспорин А) до
12.2010г. В 12.2010г. отмечено было ухудшение состояния
в связи, с чем
пациентка вновь поступила в отделение клинической иммунологии РДКБ. При
поступлении состояние было расценено как средне-тяжелое. Астеничная,
дефицит массы тела (34кг при росте 146см). Отмечалось повышение
температуры тела до субфебрильных цифр.
Кожные покровы, видимые
слизистые чистые. Умеренно выраженная лимфоаденопатия. При аускультации
дыхание в легких везикулярное, проводилось во все отделы, хрипов не было.
Тоны сердца приглушены, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный. Печень
+1,0см. Селезенка не пальпировалась.
При осмотре суставов обращали на себя внимание экссудативные
изменения и болезненность в области проксимальных межфаланговых суставов
и пястно-фаланговых кистей, лучезапястных суставов, коленных суставов.
Были ограничены движения в межфаланговых суставы кистей, пястнофаланговых, лучезапястных, локтевых, плечевых, голеностопных, коленных,
131
132
тазобедренных суставах и
шейном отделе позвоночника.
Имела место
утренняя скованность.
При обследовании было выявлено повышение уровня СОЭ (48мм/час),
СРБ (3,76мг/дл), тромбоцитов (519х10/л), лейкоцитов (10,0х109/л).
Рентгенография
суставов:
Коленные
суставы:
умеренно
выраженный
диффузный остеопороз. Суставная щель сужена. Лучезапястные суставы:
умеренно выраженный остеопороз. Суставная щель сужена. Единичные эрозии.
Кисти: эпифизарный остеопороз.
УЗИ коленных суставов: определяется незначительное количество свободной
жидкости в полости обоих коленных суставов. Суставная щель сужена.
Субпателлярный бурсит обоих коленных суставов.
УЗИ лучезапястных суставов: определяется незначительное количество
свободной жидкости в полости обоих лучезапястных суставов. Суставная щель
сужена. Бурсит обоих лучезапястных суставов.
УЗИ сердца: структуры сердца сформированы правильно. Полости не
расширены. Стенки не утолщены. Сократительная способность миокарда в
пределах нормы. Перегородки интактны. Клапаны не изменены.
Консультация окулиста: на момент осмотра патологии не выявлено.
Клинический диагноз: ювенильный ревматоидный артрит, системный вариант,
активность 2-3 ст, рентгенологическая стадия II, ФКIII.
Учитывая резистентное течение болезни, с целью снижения
активности
основного
заболевания,
предотвращения
дальнейшей
инвалидизации и нарастания деструктивных изменений в суставах, была
проведена модификация терапии: назначен мофетила микофенолат в дозе 50
мг/кг/сут, отменен циклоспорин А. Было продолжено лечение МТХ и
адалимумабом.
Пациентка
хорошо
переносила
терапию
мофетила
микофенолатом, не было отмечено каких-либо побочных эффектов препарата.
Результаты лечения:
На фоне проводимого лечения (мофетила микофенолат +МТХ +адалимумаб)
отмечена положительная динамика состояния. Через месяц наблюдения
132
133
уменьшилось количество болезненных и опухших суставов, снизились
показатели СОЭ и СРБ, лейкоцитов и тромбоцитов. Незначительно увеличился
объем движений в суставах. Через 3 месяца терапии нормализовались
показатели СРБ, СОЭ, лейкоцитов, тромбоцитов. Болезненность сохранялась в
лучезапястных суставах, экссудативных изменений в суставах не было. Однако
объем движений был уменьшен в 26 суставах. Через 6 месяцев лечения
активных суставов не регистрировалось, сохранялась лабораторная ремиссия,
объем движений был снижен в 12 суставах. На 9 и 12 месяцах наблюдения
сохранялась клинико-лабораторная ремиссия, восстановился объем движений
во всех суставах.
Таблица29.
Динамика некоторых показателей активности ЮРА у больной Н., получавшей
лечение мофетила микофенолатом
Фон
1мес
3 мес
6 мес
9 мес
12 мес
Число болезненных
суставов
Индекс боли
Число припухших
суставов
Индекс эксудации
Число активных
суставов
Число суставов с
нарушением
функций
DAS28
CHAQ
ВАШ боли
ВАШ активности
заболевания
СОЭ
СРБ
Hb
Лейкоциты
Тромбоциты
28
18
2
0
0
0
1,29
24
1,29
16
1
0
0
0
0
0
0
0
1,25
28
1,25
18
0
2
0
0
0
0
0
0
32
30
26
12
0
0
7,88
2,125
40
60
6,01
2
30
30
1,92
1,25
10
0
1,74
0,75
0
0
1,46
0
0
0
1,64
0
0
0
48
3,76
122
10,0
519
27
1,56
119
7,7
428
5
0,61
115
4,7
305
10
0,374
123
5,2
314
8
0,152
114
5,9
380
9
0,361
122
3,7
299
V. ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
133
134
Ювенильный ревматоидный артрит
- одно из наиболее частых
инвалидизирующих ревматических заболеваний у детей.
В основе патогенеза ЮРА лежит нарушение Т-клеточной регуляции
иммунного ответа, запускающее каскад взаимообусловленных реакций,
приводящих к выбросу большого количества цитокинов и прочих растворимых
факторов, опосредующих развитие аутовоспалительного процесса. Одним из
основных цитокинов, принимающих участие в развитии хронического
воспаления при ЮРА является ФНО-a [21, 28, 64, 76, 84, 144, 160, 175, 191,
235].
К настоящему времени разработаны новые прогрессивные подходы к
терапии ЮРА и в арсенале врача имеется большое количество химических и
биологических
антиревматических
средств.
Тем
не
менее,
остается
актуальным вопрос о лечении резистентных к стандартным базисным
препаратам и гормонозависимых форм ЮРА. По данным разных авторов у 2550% пациентов традиционные DMARDs оказываются неэффективными. [5, 7,
16, 91, 122, 152, 185,205, 225, 230, 238].
В случае неэффективности стандартных DMARDs
используются
иммуносупрессивные препараты второй линии. Нами для этой цели был
использован
ММF.
MMF
монофосфатдегидрогеназы
обратимо
клеток
угнетает
эукариотов,
инозин-
что
оказывает
антипролиферативный эффект на лимфоциты. Основной областью его
применения является трансплантология, в том числе у детей [81, 219, 240]. В
течение последнего десятилетия MMF активно применяется в лечении
различных аутоиммунных заболеваний, таких как СКВ, системные васкулиты,
болезнь Крона, пемфигус,
полимиозит, миастения, аутоиммунный гепатит,
аутоиммунные цитопении у взрослых и детей [41, 55, 61, 90, 92, 104, 111, 121,
123, 129, 131, 137, 145, 148, 174, 176]. Опыт применения MMF в терапии РА
крайне ограничен
[63, 196].
В доступной литературе мы нашли одно
упоминание об использовании MMF у детей в лечении ювенильного
ревматоидного артрита,
осложненного увеитом [256].
Gallagher K.T.
134
135
упоминает о возможности использования MMF в лечении ювенильного
ревматоидного артрита [110].
Высокая эффективность
MMF в терапии
аутоиммунных заболеваний у детей послужила основанием для изучения его
эффективности, безопасности и определения показаний для назначения MMF
в комбинированной терапии у
больных с системной
формой
ЮРА,
характеризующихся резистентным течением к стандартным схемам терапии.
Биологические препараты, представляющие собой моноклональные
антитела к цитокинам и их рецепторам, оказались высокоэффективными в
лечении
РА
и
ЮРА.
узконаправленном,
Биологические
относятся к трем
интерлейкина 6,
Преимущество
этих
препаратов
состоит
в
селективном влиянии на патологический процесс.
препараты, зарегистрированные в России, для лечения ЮРА
группам – блокаторы: а) ФНО альфа и его рецептора, б)
в) костимуляционной молекулы CTL4. Адалимумаб
относится к группе анти-ФНО-a препаратов, он подавляет патологические
эффекты при ЮРА путем нейтрализации растворимого и трансмембранного
ФНО-a и частичного лизиса ФНО-a продуцирующих клеток. Это вызывает
снижение клеточной инфильтрации в зоне воспаления суставов, активности
комплемента, экспрессии молекул, опосредующих хемотаксис, клеточной
адгезии и повреждение тканей.
Доказана высокая эффективность адалимумаба при лечении РА [62, 72,
74, 75, 79, 108, 127, 132, 140, 142, 143, 187, 200, 231, 233, 247]. Значительно
меньший опыт накоплен в отношении применения адалимумаба у детей [66,
100, 101,130, 133, 138, 153, 154, 157, 164, 209, 228] .
Накоплен
определенный
опыт
применения
адалимумаба
при
полиартикулярном и олигоартикулярном вариантах, в то время встретили одно
упоминание об эффективности при системном варианте ЮРА [195]. В связи с
этим, нашей задачей было оценить влияние адалимумаба на клинические и
лабораторные показатели активности у пациентов с различными вариантами
ЮРА и определить оптимальные сроки его назначения.
135
136
В соответствии с целью и поставленными задачами под нашим
наблюдением находилось две группы пациентов: в первой группе – 30
пациентов с
различными вариантами ЮРА, получавших терапию
адалимумабом, во
второй - 17 детей с системной формой ЮРА, которым
назначался MMF.
Среди пациентов, получавших
терапию
адалимумабом, средний
возраст пациентов составил 7,62±5,08 лет (от 3 лет 2 месяцев до 17лет). Более
половины пациентов (57,8%)
имели ранний артрит.
Длительность
заболевания в целом колебалась от 1 месяца до 12 лет 11месяцев. Пациенты
были разделены на группы по варианту ЮРА. Количество пациентов в каждой
группе варьировало от 7 до 13.
В группе с системным вариантом ЮРА под нашим наблюдением
находилось 13 детей, среди которых в 53,8% случаев продолжительность
заболевания составила менее 3 лет. Продолжительность терапии адалимумабом
составила 12 месяцев. За время наблюдения 4 пациента выбыло из
исследования по социальным причинам в разные сроки (после 1-го и 3-го
месяцев наблюдения). В момент назначения адалимумаба у подавляющего
большинства пациентов с системным вариантом ЮРА отмечалась
высокая
клинико-лабораторная активность, несмотря на получаемую терапию DMARDs
(МТХ,
MTX+CsA,
MTX+MMF).
Системные
проявления
были
зарегистрированы у 6 из 13 пациентов, у остальных – купированы на фоне
высоких доз ГКС.
ГКС получали 12 из 13 детей, доза преднизолона
колебалась от 0,2мг/кг/сут до 2мг/кг/сут в сутки.
Проведен анализ
эффективности адалимумаба не только у пациентов с разными вариантами
ЮРА, но и с различной продолжительностью заболевания. У всех пациентов с
поздним системным артритом, заболевание характеризовалось непрерывно
рецидивирующим течением с высокой или умеренной степенью активности,
значительными функциональными нарушениями и отсутствием полного
контроля над активностью заболевания на фоне проводимой терапии. Кроме
того все пациенты с поздним с системным артритом имели стероидозависимое
136
137
течение заболевания и осложнения длительной глюкокортикостероидной
терапии в виде задержки роста и остеопороза. У пациентов с ранним
системным ЮРА заболевание характеризовалось высокой активностью, что
требовало назначения терапии высокими дозами стероидов,
и имело риск
развития стероидозависимости. В группе с ранним системным артритом дозы
ГКС были существенно выше, чем в группе с поздним системным артритом,
средняя доза глюкокортикостероидов составила 0,73±0,24 мг/кг/сут, и 0,34±0,06
мг/кг/сут соответственно.
Адалимумаб назначался в дозе 24мг/м2 по стандартной схеме.
Модификация базисной терапии в момент назначения адалимумаба не
проводилась. За время наблюдения 5 пациентов с системным ЮРА выбыло из
исследования по социальным причинам в разные сроки
(через 1 месяц
наблюдения и на 4 месяце исследования). В результате наблюдения в течение
12 месяцев, показано, что
терапия адалимумабом приводила к достоверному
снижению показателей клинической и лабораторной активности у больных
системным вариантом ЮРА. Клинический ответ на лечение адалимумабом у
всех больных с системным вариантом ЮРА был зафиксирован уже после
первого
введения
препарата.
Достоверное
прогрессивное
снижение
клинической активности у всех больных наблюдалось в первые 3 месяца
наблюдения. Прогрессивно достоверно снижались показатели индексов боли и
экссудации, число болезненных и опухших суставов,
число суставов
снарушенными функциями(P<0.05). Такая же тенденция наблюдалась и со
стороны лабораторных показателей. Достоверна динамика со стороны
показателей лабораторной СОЭ, СРБ, Hb уже после первого введения
адалимумаба (P<0,05). Достоверное прогрессивное изменение практически всех
показателей лабораторной активности наблюдалось в течение первых трех
месяцев наблюдения (P<0,05). В дальнейшем темпы снижения клинической и
лабораторной активности замедлялись. К 3 месяцу лечения ремиссия была
индуцирована у 50% больных, на 6-м и 9-м месяцах наблюдения количество
пациентов с ремиссией составило 55,5% и 77,8% соответственно. На 6 месяце
137
138
наблюдения у двух больных было зарегистрировано нарастание клинической и
лабораторной активности, что было связано с обострением заболевания на фоне
низкой дозы ГКС у одной пациентки и перенесенной инфекцией у второй. Эти
пациентки
продолжили
лечение
адалимумабом,
с
целью
купирования
обострения была модифицирована иммуносупрессивная терапия. На
проводимого
комбинированного
лечения
показатели
фоне
лабораторной
и
клинической активности снизились к 9 месяцу наблюдения. На 12 месяце
терапии ремиссия регистрировалась у 8 из 9 больных (88,9%). На 12 месяце
наблюдения отсутствовал
эффект от лечения у одного ребенка (11,1%).
Отсутствие ответа на терапию у этого ребенка можно расценивать
как
нивелирование эффекта адалимумаба начиная с 9 месяца терапии.
На момент начала терапии у 6 пациентов имелись системные проявления:
субфебрильная/фебрильная температура тела – у 4 (30,8%), сыпь – 5(38,5%),
кардит – 2(15,4%), лимфоаденопатия – 4(30,8%), гепатоспленомегалия –
4(30,8%) пациентов. После первого введения Адалимумаба у одной пациентки
системные проявления купировались, у остальных уменьшилась степень
выраженности системных проявлений.
Данная тенденция наблюдалась и в
последующем, к 3 месяцу наблюдения системные проявления купировались у 5
детей, у одного ребенка сохранялась лимфоаденопатия. К 6 месяцу терапии 7 из
9 детей не имели
системных проявлений. У двух пациенток, имевших
обострение на этом этапе, отмечались системные проявления (лихорадка (у
одной девочки) и кардит (у другой)), купировавшиеся к 9 месяцу наблюдения.
На 9 месяце лечения у 1 ребенка были зафиксированы сыпь и фебрильная
температура тела. К 12 месяцу лечения у этого ребенка присоединилась
гепатоспленомегалия.
На фоне лечения адалимумабом отмечено значительное улучшение
функционального статуса и качества жизни пациентов, достоверная динамика
этих параметров была зафиксирована через 1 месяц лечения и в дальнейшем
данная тенденция сохранялась (H<0,05). Через 12 месяцев лечения анти-ФНО
терапии у 77,8% детей полностью восстановились движения в суставах.
138
139
При анализе эффективности терапии адалимумабом по критериям ACRpedi было показано, что через месяц от начала терапии около 70% (9) детей
ответило на терапию. В течение всего периода наблюдения отмечался рост
детей с 50- и 70% улучшением по критериям ACR-pedi и к 12 месяцу терапии
70% улучшение было зафиксировано у 7 детей, 50% улучшение у одного
ребенка, один ребенок не имел ответа на лечение.
Применение адалимумаба позволило отменить или значительно снизить
дозу глюкокортикостероидов у пациентов с системным вариантом ЮРА. К 12
месяцу наблюдения преднизолон был отменен у всех пациентов с ранним и
у 75% детей с поздним артритом. В группе с поздним ЮРА средняя доза
преднизолона была значительно снижена и составила к 12 месяцу наблюдения
менее 0,1 мг/кг/сут.
Применение адалимумаба позволило уменьшить
длительность глюкокортикостероидной терапии и суммарную дозу ГКС у детей
с ранним системным ЮРА и у большинства больных с поздним системным
артритом отменить глюкокортикостероидную терапию, что было крайне важно,
учитывая
имеющиеся
осложнения
длительного
лечения
глюкокортикостероидами.
В группу с полиартикулярным вариантом ЮРА было включено 10
пациентов, у 3 из них длительность заболевания составила менее 3 лет.
Продолжительность терапии адалимумабом – 12 месяцев.
За время
наблюдения 3 пациента выбыло из исследования по социальным причинам в
разные сроки (после 1-го введения препарата, через 1 месяц наблюдения). На
момент начала терапии адалимумабом у 90% детей имел место активный
суставной синдром, функциональные нарушения суставов и снижение качества
жизни были зарегистрированы у всех детей. Экстраартикулярные проявления в
виде подъемов температуры тела до субфебрильных цифр имели 3 пациента.
На момент
включения в исследование все пациенты получали терапию
DMARDs: МТХ – 7 детей, МТХ + СsA – 2, МТХ + ММF – один ребенок. Ни
один больной не получал глюкокортикостероидов. У пациентов с поздним
полиартикулярным ЮРА заболевание
характеризовалось
непрерывно139
140
рецидивирующим течением с высокой или умеренной степенью активности,
выраженным нарушением функций суставов и
эффекта от получаемого лечения.
заболевания
характеризовалось
отсутствием желаемого
У пациентов с ранним артритом течение
высокой
активностью,
вовлечением
в
патологический процесс большого количества суставов и выраженным
нарушением
функционального
статуса, что приводило к значительному
снижению качества жизни. Адалимумаб, так же как и при системном варианте
назначался по стандартной схеме в дозе 24мг/м2. Модификация базисной
терапии в момент назначения препарата не проводилась.
Терапия адалимумабом в течение 12 месяцев приводила к достоверному
снижению показателей клинической и лабораторной активности
у всех
больных полиартикулярным вариантом ЮРА. Клинический ответ на лечение
адалимумабом у всех больных был зафиксирован уже после первого введения
препарата в виде достоверного снижения числе болезненных и активных
суставов, индексов боли и экссудации субъективной оценки боли (P<0,005).
Данная тенденция сохранялась в течение всего периода наблюдения.
Прогрессивное достоверное снижение показателей клинической активности
наблюдалось в течение первых 3 месяцев лечения. На 3 месяце лечения
динамика всех показателей клинической активности была достоверной (P<0,05)
как по отношению к исходным данным, так и к предшествующему этапу
наблюдения. Достоверный ответ со стороны лабораторной активности у
большинства больных зафиксирован после 1-2 введений, у всех к 3 месяцам
лечения. Достоверное прогрессивное снижение лабораторной активности, как
и клинической у всех больных наблюдалось в первые 3 месяца, далее снижение
активности заболевания продолжалось более низкими темпами. На 3 месяце
лечения ремиссия регистрировалась у 42,8%, на 6-м – у 85,7% детей. С 9 по 12
месяцы наблюдения все пациенты находились в состоянии ремиссии.
На фоне терапии адалимумабом было зарегистрировано значительное
улучшение
качества
жизни
и
функционального
статуса
пациентов.
Достоверная динамика этих показателей регистрировалась через 1 месяц от
140
141
начала лечения (Р<0,05) и продолжалась в течение всего периода наблюдения
(Р<0,05). К 12 месяцу терапии у 71,4% детей полностью восстановили объем
движений в суставах. Ожидалось, что восстановление движений в суставах
будет зарегистрировано у 100% пациентов с полиартикулярной формой ЮРА.
Возможно, мы не получили этого результата вследствие того, что большинство
детей включенных в эту группу имели продолжительность заболевания более 3
лет.
По критериям ACR-pedi эффективность терапии адалимумабом не
оценивалась у одного ребенка в связи с отсутствием признаков активности
заболевания в момент назначения препарата. Данному ребенку адалимумаб был
назначен в связи с необходимостью продолжения анти- ФНО-a терапии из-за
развития анафилактоидной реакции на инфликсимаб. Через месяц от начала
лечения у 62,5% (5) детей был зарегистрирован ответ терапию. В течение
исследования отмечался неуклонный рост пациентов с ответом ACR70, и на 12
месяце наблюдения 70% улучшение отмечалось у всех пациентов.
В группу с олигоартикулярным вариантом ЮРА было включено 7
человек.
Продолжительность терапии адалимумабом – 12 месяцев у всех
пациентов.
У одного ребенка в этой группе имело место течение
олигоартикулярной формы ЮРА без поражения глаз, у остальных 6 ЮРА
протекал с поражением глаз. У трех детей имели место проявления суставного
синдрома и лабораторная активность. На момент назначение адалимумаба у
всех пациентов с поражением глаз было зафиксировано обострение увеита.
Причиной назначения адалимумаба у ребенка с олигартикулярным вариантом
ЮРА без увеита послужило выраженное снижение функционального статуса
(ФКIII) и недостаточный эффект иммуносупрессивной терапии, у детей с
поражением
глаз
–
непререрывно-рецидивирующее
течение
увеита.
Адалимумаб назначался в дозе 24мг/м2 по стандартной схеме. Модификация
базисной терапии DMARDs в момент назначения адалимумаба не проводилась.
На момент назначение адалимумаба пациенты с течением увеита
получали глюкокортикостероидную терапию в виде инъекций дипроспана и
141
142
инстилляций глазных гормональных капель. Одна пациентка получала
преднизолон
внутрь
в
дозе
0,24мг/кг/сут.
Все
пациенты
иммуносупрессивную терапию (MTX, MTX+CsA, MTX+MMF).
получали
После
первого введения адалимумаба у всех пациентов с увеитом была зафиксирована
положительная динамика и через месяц от начала терапии ремиссия увеита. У
всех детей ремиссия сохранялась до 12-го месяца лечения. На 12-м месяце
наблюдения у одного ребенка было зарегистрировано обострение увеита,
купировавшееся после очередного планового введения адалимумаба. У одного
ребенка адалимумаб был отменен в связи с развитием дерматита и алопеции
(на 10-м месяце лечения). После отмены препарата явления дерматита и
алопеции купировались, что позволяет нам трактовать данные проявления как
нежелательные побочные эффекты адалимумаба. Применение адалимумаба
позволило минимизировать иммуносупрессивную терапию у части пациентов:
через 1 месяц терапии одной пациентке был отменен CsA, второй – MMF.
Пациентке получавшей преднизолон, снижение дозы последнего было начато
после второго введения адалимумаба, и на 6 месяце терапии преднизолон был
отменен. Через месяц от начала лечения местная гормональная терапия была
отменена у всех детей с увеитом. Клинический ответ со стороны суставного
синдрома на фоне
лечения адалимумабом у всех больных (3 ребенка с
суставным синдромом)
был зафиксирован уже
после первого введения
препарата. Прогрессивное снижение клинической активности наблюдалось
после 3 месяцев лечения,
купирование суставного синдрома проходило в
промежутке на 6-9 месяцах терапии. Показатели
лабораторной активности
прогрессивно снижались в первые 3 месяца лечения: с 3 месяца наблюдения
уровень СРБ был в пределах нормальных значений у всех пациентов, СОЭ у
двух. У одного ребенка показатели СОЭ постепенно снижались в течение всего
периода наблюдения (с 52 до 12 мм/час).
Улучшение качества жизни
пациентов с функциональными нарушениями после первых двух введений
адалимумаба было обусловлено с уменьшением активности суставного
синдрома. К 3 месяцу терапии функциональные нарушения, равно как и
142
143
снижение качества жизни выявлялись у одного больного. С 6-го по 12 месяц
наблюдения пациентов с функциональными нарушениями
и снижением
качества жизни в этой группе зарегистрировано не было.
Результаты проведенного исследования продемонстрировали хорошую
переносимость адалимумаба во всех исследуемых группах. Практически все
пациенты
переносили терапию адалимумабом в течение всего периода
наблюдения без осложнений. Лишь у одной пациентки с олигоартикулярной
формой ЮРА с поражением глаз были зарегистрированы побочные эффекты в
виде дерматита и алопеции, развившиеся через 10 месяцев лечения, в связи с
чем терапия адалимумабом была прервана на 12 месяце наблюдения.
Таким образом, несмотря на то, что адалимумаб как и другие ингибиторы
ФНО-а, позиционируется как препарат эффективный при суставных вариантах
ЮРА, наше исследование продемонстрировало эффективность препарата при
системном
варианте
артрита.
Динамика
лабораторной
и
клинической
активности имела схожие тенденции при всех вариантах ЮРА и в том числе
при системном. Клинический эффект был виден уже после первого введения
препарата, прогрессивное достоверное снижение показателей лабораторной и
клинической активности а также улучшение качества жизни наблюдалось в
течение первых трех месяцев при всех вариантах заболевания, далее
происходило более медленными темпами. Быстрее отвечали на лечение
адалимумабом пациенты с ранним ЮРА. Учитывая особенности течения и
патогенетические механизмы при различных вариантах заболевания, мы
ожидали увидеть более быстрый ответ на терапию адалимумабом у больных с
ранним полиартикулярным ЮРА. Однако у большинства пациентов с
системным ЮРА ремиссия была достигнута в промежуток между первым и
третьим месяцами лечения, в то время как у пациентов с ранним полиартритом
на 3 месяце лечения ремиссия регистрировалась у 1/3 больных, и у 2/3
пациентов на 6 месяце наблюдения. Восстановление функций в суставах
отмечалось уже через месяц от начала терапии и наблюдалось в течение всех
12 месяцев лечения. Полностью восстановился объем движений в суставах у
143
144
всех пациентов с ранним ЮРА (как с системным, так и суставными
вариантами) на разных сроках наблюдения, у большинства детей к третьему
месяцу лечения. Лишь у половины больных с поздним полиартикулярным и
системным ЮРА удалось добиться полного восстановления движений в
суставах на разных сроках наблюдения, в то время как у больных с поздним
олигоартритом нарушения функций в суставах не регистрировались с 6 месяца
наблюдения.
В группу
пациентов, получавших лечение MMF, было включено 17
больных с системной формой ЮРА. Средний возраст больных составил 8,4 лет
(от 3 лет 1 мес до 17 лет). Продолжительность терапии MMF составила 12
месяцев. За время наблюдения 5 пациентов выбыло из исследования, 3 детей
- по социальным причинам в разные сроки (после 1-го и 6-го месяцев
наблюдения). Два ребенка выбыли из исследования после 1 месяца терапии
MMF в связи с нарастающей активностью заболевания, что потребовало
назначения
связи
с
биологической терапии. Они продолжили прием MMF, однако в
назначением
биологического
препарата
были
исключены
из
исследования. Отличительными чертами этой группы пациентов были
выраженные системные проявления и высокая лабораторная
активность. Все
пациенты получали терапию DMARDs: МТХ- 6 детей, СsA – 4, МТХ +СsA –
7. Четверо
2–
больных получали генно-инженерные биологические препараты:
инфликсимаб, 2 – адалимумаб. В момент назначения MMF 15 больных
получали
глюкокортикостероиды. Средняя доза ГКС в группе в целом
составила 0,91±0,23 мг/кг/сут. В подгруппе с поздним системным ЮРА средняя
доза ГКС составила более 0,5мг/кг/сут (от 0,3 до 1,7 мг/кг/сут); в подгруппе с
ранним системным ЮРА - 1,11±0,37 мг/кг/сут (от 0,19 до 4,0 мг/кг/сут).
Несмотря на проводимую терапию, заболевание в группе в целом
характеризовалось непрерывно-рецидивирующим агрессивным течением и
отсутствием контроля над активностью заболевания на фоне проводимой
терапии.
Течение ЮРА у всех пациентов с поздним системным артритом,
получавших ГКС, отличалось стероидозависимостью.
Попытки снижения
144
145
дозы/отмены
Пять
детей
глюкокортикостероидов вызывали обострение заболевания.
в
этой
подгруппе
имели
глюкокортикостероидной терапии в виде
осложнение
длительной
задержки роста. У пациентов с
ранним системным ЮРА заболевание протекало с высокой активностью, что
требовало назначения высоких доз глюкокортикостероидов. Трое детей в этой
группе имели серьезное осложнение, вызванное
глюкокортикостероидной
терапией – компрессионный перелом позвоночника.
Основанием для
назначения MMF являлись: высокая активность заболевания;
полного
контроля
иммуносупрессивной
биологическими
активности
терапии,
препаратами;
заболевания
в
том
на
числе
стероидозависимое
фоне
отсутствие
проводимой
генно-инженерными
течение
заболевания;
осложнения глюкокортикостероидной терапии; токсичность CsA; низкая
концентрация CsA в сыворотке крови на фоне высоких доз вводимого
препарата. Большинству пациентов MMF
был назначен по совокупности
причин, препарат назначался в дозе 30-50мг/кг/сут.
После 12 месяцев наблюдения было показано, что терапия MMF привела
к
достоверному
снижению
активности и улучшению
показателей
клинической
и
показателей качества жизни
лабораторной
пациентов.
Достоверное прогрессивное снижение показателей клинической активности
наблюдалось с третьего по шестой месяцы наблюдения, что демонстрировала
достоверная динамика всех показателей активности суставного синдрома
(P<0,05). В дальнейшем данная тенденция сохранялась, однако снижение
показателей клинической активности проходило более медленными темпами.
Через 3 месяца от начала терапии ремиссия была достигнута у 46,1%.
Необходимо отметить, что 1/3 больных, достигших ремиссии по критериям
DAS28 через 3 месяца лечения, имели исходно высокую степень активности по
DAS28, 2/3 детей – умеренную. В дальнейшем наблюдался неуклонный рост
количества детей с показателями DAS28 в пределах ремиссии: 6мес. - 61,5%, 9
мес. – 83,3%, 12 мес. - 91,7% детей.
145
146
Темпы снижения показателей лабораторной активности у больных с
системным вариантом ЮРА на фоне лечения MMF опережали динамику
клинических проявлений. Показатели СОЭ, СРБ и лейкоцитов достоверно
снизились уже через месяц от начала терапии (Р<0,05). Начиная с 3 месяца
наблюдения, динамика всех показателей лабораторной активности была
достоверной
(Р<0,05) вплоть до 12 месяца лечения.
При этом снижения
уровня СРБ проходило более медленными темпами по сравнению с динамикой
СОЭ. Так, к 3 месяцу лечения нормальные показатели СОЭ регистрировались у
7 детей из 13, в то время как лишь два пациента имели нормальные показатели
СРБ. К 12 месяцу наблюдения нормальные показатели СОЭ отмечались у 10
детей из 12, и лишь у половины из них показатели СРБ достигли нормальных
значений.
Снижение показателей клинико-лабораторной активности на фоне
лечения MMF неизбежно приводило к улучшению показателей качества жизни
и функционального статуса пациентов с системной формой ЮРА. Наиболее
выраженные
достоверные
изменения
субъективных
оценок
активности
заболевания и боли по ВАШ, индекса CHAQ, числа активных суставов и с
нарушением функций были зафиксированы на 3 и 6 месяцах лечения.
Степень выраженности и количество системных проявлений снижались в
течение 6 месяцев лечения MMF, наиболее прогрессивно в первые 3 месяца
наблюдения. Через 6 месяцев терапии системные проявления, сохранялись у
одного пациента, впоследствии выбывшего из-под наблюдения по социальным
причинам. На 9 и 12 месяцах наблюдения системные проявления не
регистрировались.
Таким образом, анализ динамики клинико-лабораторной
заболевания, функционального статуса и качества жизни
активности
пациентов
продемонстрировал медленное развитие эффекта MMF, в связи с чем ответ на
лечение MMF следует оценивать не ранее чем через 3 месяца терапии.
В
момент
назначения
глюкокортикостероиды,
средняя
MMF
доза
15
из
17
составила
больных
получали
0,91±0,23
мг/кг/сут.
146
147
Применение MMF в комбинированной терапии у больных с резистентным
течением системного варианта ЮРА позволило снизить среднюю дозу ГКС
более чем в четыре раза к концу исследования. Прогрессивное достоверное
снижение дозы преднизолона наблюдалось с 6 по 12 месяцы наблюдения
(Р<0,05). У пациентов с ранним системным ЮРА снижение дозы ГКС было
начато в течение первого месяца лечения MMF, в подгруппе с поздним
артритом через месяц от начала терапии. К 12 месяцу наблюдения лишь у
одного ребенка (с ранним артритом) преднизолон был отменен, у остальных
детей дозы ГКС были снижены до минимальных поддерживающих (от 0,05
мг/кг/сутки
до 0,56 мг/кг/сутки). Неэффективность применения MMF
констатирована у одного пациента из 12 детей, закончивших исследование. С
учетом того, что эффект MMF развивается с 3 месяца лечения, эффективность
MMF оценивалась у 13 пациентов, не учитывались 2 ребенка выбывшие из
исследования после первого месяца наблюдения в связи с назначением им
биологической терапии. Таким образом MMF оказался эффективным у 84,6%
пациентов.
Мофетила
микофенолат
хорошо
переносился
всеми
пациентами.
Лейкопения была зафиксирована у 4 пациентов (от 2,1х10/л до 3,6х10/) на
различных этапах наблюдения. На фоне эпизодов лейкопении мы не
регистрировали мы каких-либо инфекций у данных пациентов. Эпизоды
лейкопении
купировались
самостоятельно
без
применения
колоние-
стимулирующих факторов.
Таким образом, в настоящем исследовании впервые проведена оценка
эффективности моноклональных антител к ФНО-а – адалимумаба у больных
различными формами ЮРА, в том числе системной и мофетила микофенолата
у
больных
с
системной
формой
ЮРА.
Полученные
данные
продемонстрировали высокую эффективность адалимумаба при всех вариантах
течения ЮРА. Применение адалимумаба позволило добиться ремиссии
заболевания и восстановления функций суставов у большинства пациентов.
Адалимумаб эффективен как при раннем, так и позднем артрите. Впервые
147
148
была
показана
эффективность
адалимумаба
при
системном
варианте
заболевания. Использование адалимумаба у пациентов с системной формой
ЮРА позволило сократить длительность применения и уменьшить суммарную
дозу ГКС у пациентов с системным вариантом ЮРА. Также была доказана
эффективность MMF у пациентов с системным вариантом ЮРА, резистентным
к стандартным схемам терапии. Применение MMF позволило добиться
ремиссии у большинства пациентов, в том числе у детей с поздним артритом;
сократить длительность глюкокортикостероидной терапии и суммарную дозу
ГКС.
VI. ВЫВОДЫ
1.
Адалимумаб
высоко
эффективен
у
пациентов
с
различными
вариантами раннего и позднего ювенильного ревматоидного артрита.
Терапия
адалимумабом
обеспечила
развитие
стойкой
клинико-
лабораторной ремиссии у 100% больных с поли- и олигоартикулярным
вариантами ЮРА и у 88,9% больных с системным вариантом заболевания;
ремиссии увеита у 100% пациентов. Применение адалимумаба обеспечило
полное восстановление функций суставов 71,4% детей с полиартикулярным,
у 82,3% с системным и у 100% пациентов с олигоартикулярным вариантами
ЮРА.
2.
Использование адалимумаба позволило сократить суммарную дозу и
длительности применения глюкокортикостероидов при системном варианте
ЮРА,
при
поли-
и
олигоартикулярном
вариантах
-
избежать
внутрисуставных введений глюкокортикостероидов и обеспечило отмену
местной глюкокортикостероидной терапии ревматоидного увеита.
3.
Мофетила микофенолат эффективен в составе комбинированной
терапии
у
пациентов
с
различной
длительностью
заболевания
с
резистентным течением системного варианта ЮРА. Применение MMF
обеспечило
развитие
клинико-лабораторной
ремиссии
и
улучшение
показателей функционального статуса и качества жизни у 84,6% больных.
148
149
4.
Использование мофетила микофенолата в комбинированной терапии у
больных с системным вариантом ЮРА позволило сократить достоверно
суммарную дозу и длительность применения глюкокортикостероидов.
5.
При использовании мофетила микофенолата в комбинированной
терапии у пациентов с тяжелым, резистентным к стандартной терапии
течением, системной формы ЮРА у детей в возрасте от 3лет 1 месяца до 17
лет не зарегистрировано каких-либо серьезных осложнений и побочных
реакций.
VII. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Практические рекомендации
1. Показаниями к терапии адалимумабом являются все варианты течения
ювенильного ревматоидного артрита, включая системный вариант.
2. Целесообразно максимально ранее назначение адалимумаба при всех
вариантах ЮРА, включая ревматоидный увеит с целью снизить риск
инвалидизации
пациентов,
улучшить
их
качество
жизни,
снизить
суммарную дозу глюкокортикостероидов.
3. Показаниями к назначению мофетила микофенолата в качестве второй
линии терапии являются: резистентное к стандартным схемам лечения
течение системного варианта ЮРА, недостаточный эффект стандартных
базисных препаратов, непереносимость или токсичность стандартных
базисных препаратов.
4. Эффект от терапии мофетила микофенолатом следует ожидать и оценивать
не ранее чем через 3 месяца терапии.
5. В случае стероидозависимого течения системного ЮРА у пациентов,
получающих биологическую терапию, целесообразно назначение мофетила
микофенолата с целью снижения дозы глюкокортикостероидов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Алексеева А.М. Эффективность и безопасность блокатора ФНО-альфа –
Инфликсимаба у больных с ювенильным ревматоидным артритом //
Диссертация канд. Мед. Наук – Москва. - 2008 - С.153-154.
149
150
2.
Алексеева
Е.И.,
комбинированной
Валиева
С.И.
Эффективность
иммуносупрессивной
терапии
и
безопасность
циклоспорином
и
метотрексатом у больных тяжелым ювенильным ревматоидным артритом.
// Вопросы педиатрии 2006. - Т5. - №2. Прил. Ревматические болезни» С.19-27.
3.
Алексеева Е.И., Литвицкий П. Ф. Ювенильный ревматоидный артрит. //
Рук-во для врачей, преподавателей, науч.сотрудников.- Москва- 2007. –
С.178-179.
4.
Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит:
этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. // Рук-во
для врачей, преподавателей, науч.сотрудников. – Москва. - 2007. – С.368.
5.
Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Принципы патогенетической терапии
тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита. //
Серия Аутоиммунные заболевания №5. - Москва. - 2002. – С.127.
6.
Балабанова Р. М.
Ревматоидный артрит: новые подходы к старой
проблеме. // М.Здоровье - 2005. – С.64.
7.
Балабанова Р.М. Новые возможности комбинированной терапии артрита:
лефлюномид (Арава) и биологические агенты. // РМЖ- 2008. - Т16. - №29
- С.633-637.
8.
Баранов А.А., Алексеева Е.И. Ревматические болезни у детей: проблемы и
пути их решения. // Вопросы современной педиатрии.– 2004.- Т.3.-No1 –
С.7-11.
9.
Баранов А.А., Баженова Л.К. Детская ревматология. // Руководство для
врачей. - Москва. - 2002. – С.336.
10. Баранов А.А.. Ювенильный ревматоидный артрит. // Клинические
рекомендации. Педиатрия. - Москва. - 2005. – С.32.
11. Беляева Л.М.. Болезни суставов у детей и подростков. // Учебнометодическое пособие. – Минск: БелМАПО. – 2009. – С.52.
150
151
12. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. , Алексеева Л.И. и др. Исследование
генетической детерминации ревматоидного артрита. // Генетика. - 1991. Т.27, №1. - С.138-146.
13. Валиева С.И., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М. и др. Эффективность
комбинированно терапии лефлюнамидом и метотрексатом у больных с
ювенильным ревматоидным артритом. // Вопросы современной педиатрии.
- 2006.- Т5 - №2. Прил. «Ревматические болезни» - С.28-32.
14. Гнилорыбов
А.М.
Патогенез
ревматоидного
синовита.
Механизмы
активации клеток синовиальной оболочки и продукция цитокинов. //
Украинский ревматологический журнал. – 2000. - №1 – С.23-29.
15. Зонова Е.В.,
Голованова О. В., Леонова Ю.Б. и др. Зависимость
эффективности терапии от уровня сывороточных цитокинов у больных
ревматоидным артритом. // Бюллетень СО РАМН – 2008. -№ 5. – С.72-77.
16. Каратеев Д.Е. Современная медикаментозная терапии ревматоидного
артрита. // Лечащий врач. – 2007. - № 2. - С.40–46.
17. Кевра М.К., Сорока Н.Ф., Дубовик Б.В. и др. Антицитокиновая терапия
ревматоидного артрита // Медицинские новости. – 2002. – №5. – С.30-35.
18. Коваленко В.Н., Гавриш А.С., Гавриленко Т.И. и др. Клеточные и
гуморальные
факторы
рецидивирующего
артрита.
//
Украинский
ревматологический журнал. – 2007. - №1(27) – С.47-55.
19. Кольман Я., Рём К. Г.. Наглядная биохимия. // Издательство «Мир». – 2000.
- С.378-379.
20. Кузьмина
Н.Н.,
Никишина
И.П.
Современная
фармакотерапия
ювениальных артритов. // Вестник Российской Академии медицинских
наук. - 2008. -N 6. - С.41-48.
21. Кузьмина Н.Н., Никишина И.П., Салугина С.О. Современная стратегия и
тактика фармакотерапии ювенильных артритов. // РМЖ. - 2003. — Том 11.
- № 7. - С.132-135.
22. Ледяев М. Я., Жукова Ю. А., Золотарева Н. М. и др Опыт применения
иммуносупрессивной
терапии
у
больных
тяжелым
ювенильным
151
152
ревматоидным артритом. // Лекарственный Вестник. – 2012. - №7(47) –
С.22-26.
23. Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Безопасность терапии адалимумабом. //
Научно-практическая ревматология. – 2008. - №2. – С.60-64.
24. Лыскин А.Г. Рациональная терапия ювенильного ревматоидного артрита у
детей раннего возраста. // Афтореферат. - 2004. – С.2-8.
25. Мазуров В.И. Клиническая ревматоилогия. // Руководство для врачей. –
Медицина. 2001. – С.89-91.
26. Макарова Т.П., Сенек С. А. Ювенильный ревматоидный артрит:
Современные аспекты. // Казанский медицинский журнал. – 2004. – Т85.№4. - С.291-297.
27. Насонов E.JI. 50 лет применения метотрексата в ревматологии. // Рус. мед.
журн. – 2000. - № 9. – С.372-376.
28. Насонов E.JI., Чичасова H.В., Самсонов М.Ю. и др. Растворимые
рецепторы фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите. // Клин.
мед. – 2001. - №8 – С.33-36.
29. Насонов Е.Л. Адалимумаб при ревматоидном артрите. // Научнопрактическая ревматология. – 2011. - № 5. - Приложение 1. - С.1-22.
30. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение
ревматоидного артрита?
// Русский Медицинский Журнал. – 2002. -№
10(6). – С.5-21.
31. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита – взгляд в 21 век. //
Клин. мед. – 2005. - № 6. – С.8–12.
32. Насонов
Е.Л.,
Гукасян
Д.
А.,
Насонова
М.Б..
Иммунопатология
ревматоидного артрита и остеопороз: новые данные. // Остеопороз и
остеопатии. – 2001. - №1- С.4–8.
33. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Чижова К.А. Перспективы применения
лефлуномида в ревматологии. // РМЖ. - 2004. - №20. – С.1147 – 1155.
34. Насонова
В.А.
Справочник
по
ревматологии.
//
Издание
третье
переработанное и дополненное. - Москва. - "Медицина" - 1995 – С.14-16.
152
153
35. Насонова
В.А.,
Насонов
Е.Л.
Рациональная
Фармакотерапия
Ревматических заболеваний. // Практическое руководство. – ЛитТерра. 20003 – С.12-14.
36. Насонова В.А.Справочник по ревматологии. // 2-е изд.Л., Медицина, 1983,
С.25-27.
37. Никишина И.П., Родионовская С.Р. Метотрексат в терапии Ювенильного
ревматоидного артрита – новые возможности повышения эффективности
лечения. // Фарматека. - 2008. -N 6. - С.46-51.
38. Новик Г.А., Абакумова Л.Н., Летенкова Н.М., Слизовский Н.В.,
Слизоваская Н.Н. Ювенильные артриты – опыт диагностики и лечение. //
Лечащий врач. – 2008. - №4. – С.23-27.
39. Омельченко Л.И., Ошлянская Е.А. Современные подходы к базисной
терапии ювенильного ревматоидного артрита. // Перинатология и
Педиатрия. 2010. - №2 (42) - С.44-50.
40. Пальцев M.A. Цитокины от теории к практике. // Вестник Российской
Академии Наук. 1996. - том 66. - № 12. - С.1079-1084.
41. Приходина Л. С.,
Длин В. В.
Мофетила
микофенолат
в
лечении
гломерулярных болезней: экспериментальные и клинические данные. //
Нефрология и диализ. – 2005. - Т.7. - №1. – С.25-31/
42. Салугина С. О. Ювенильный артрит — клинические варианты, течение и
исходы при длительном наблюдении. // Автореф. дисс. - М. - 2009. – С.44.
43. Свиридова В.С., Кологривова Е.Н., Пронина Н.А. и др. Цитокиновая
регуляция иммунных реакций при ревматоидном артрите. // Цитокины и
воспаление.- 2010. - № 2 – С.3-7.
44. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологии. //
Практическая медицина. – 2009. – С.41.
45. Страчунский Л.С, Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалительные
средства. // Методическое пособие. - Смоленск. - СГМУ. - 2000. - С.54.
46. Топчиева З.С. Уровень некоторых цитокинов в сыворотке крови у больных
РA. // Клиническая и лабораторная дианостика. - 2007. - №9. - С.51.
153
154
47. Тябут Т.Д., Буглова А.Б. Роль интерлейкина-6 в развитии ревматоидного
артрита:
новеые
возможности
антицитокиновой
терапии.
//
Здравоохранение. – 2010. - №4. – С.55-60.
48. Уоллис, Д. Аутоиммунные заболевания // Клиническая иммунология и
аллергология / Д. Уоллис, А. Метцгер, Р. Эшман. М.: Практика. - 2000. С.410-481.
49. Чичасова Н.В. Стратегические подходы к лечению ревматоидного артрита.
// Фарматека. – 2009.- №20. – С.22-26.
50. Шелковский В. И., Студеникин В. М., Пак Л. А. и др. Нестероидные
противовоспалительные средства в педиатрической практике. // Лечащий
Врач.- 2011.- N 11.- С.82-84.
51. Яременко О.Б. Ранний ревматоидный артрит: диагностика и лечение //
Мистецтво лікування. – 2004. – № 3. – С. 38-45.
52. Яременко О.Б. Этиология и иммунопатогенез ревматоидного артрита. //
Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. – 2005. - №1. –
С. 48-51.
53. Abe T., Takeuchi T., Miyasaka N. et al. A multicenter, double-blind,
randomized, placebo controlled trial of infliximab combined with low-dose
methotrexate in Japanese patients with rheumatoid arthritis. // J Rheumatol. –
2006. - 33. – Р.37–44.
54. Adams A., Lehman T.J.. Update on the pathogenesis and treatment of systemic
onset juvenile rheumatoid arthritis. // Curr Opin Rheumatol. – 2005. - 17. –
С.612–616.
55. Adu D., Cross J., Jayne D.R. Treatment of systemic lupus erythematosus with
mycophenolate mofetil. // Lupus. – 2001. - 10. – С.203-208.
56. Allison A.C., Eugui E. M. Mycophenolate mofetil and its mechanisms of action.
// Immunopharmacology. 2000. - Vol.47 - Issues 2–3 – P.85-118. (58).
57. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis
Guidelines. Guidelines of management of rheumatoid arthritis: 2002 update. //
Arhritis Rheum. – 2002. -46. – Р.328-346.
154
155
58. Andreson J. et al. Factors predicting response to treatment in rheumatoid
arthritis. The importance of disease duration. // Arthritis Rheum. – 2000. – 43. –
Р.22-29.
59. Aslan M., Kasapcopur O., Yasar H. et al. Do infections trigger juvenile
idiopathic arthritis? // Rheumatol Int. – 2011. - 31(2). – P.215-220.
60. Avramescu C., Vere C. C., Margaritescu C.Cl. Cytokinic panel in rheumatoid
arthritis and correlation with histological patterns of synovitis – active type of
disease. // Romanian Journal of Morphology and Embryology. – 2005. - 46(2). –
Р.87–92.
61. Bandeliera C., Guerneb P., Genevayb S., et al. Clinical experience with
mycophenolate mofetil in systemic autoimmune conditions refractory to
common immunosuppressive therapies. // Swiss Med WKLY. – 2009. - 139 (34). – Р.41-46.
62. Bejarano V., Quinn M., Conaghan P.G. et al. Adalimumab plus methotrexate
improves work stability and reduse job loss in early rheumatoid arthritis (RA):
Result of Prevention Of Work Disability (PROWD) study. // Ann. Rheum. Dis.
– 2007. - 66 (suppl.II). – Р.176.
63. Bennett A.N., Peterson P., Sangle S., et al. Adult onset Still's disease and
collapsing
glomerulopathy:
successful
treatment
with
intravenous
immunoglobulins and mycophenolate mofetil. // Rheumatology (Oxford). –
2004. - 43(6). – Р.795-799.
64. Bettier B.A. The role of tumor necrosis factor in health and disease. // J.
Rheumatol. – 1999. – 26(57) P. 16-21.
65. Beukelman T., Patkar N.M., Saa K.G., et all 2011 American College of
Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic
Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the
Treatment of Arthritis and Systemic Features. // Arthritis Care & Research. –
2011. - Vol. 63. - 4. – Р.465–482.
66. Biester S., Deuter C., Michels H. Adalimumab in the therapy of uveitis in
childhood. // Br J Ophthalmol. – 2007. - 91. - Р.319-324.
155
156
67. Bijlsma. JWJ, Boer M., Saag K.G. Furst Glucocorticoid in the treatment of early
and late RA. // Ann Rheum. Dis. – 2003. - 62. – Р.1033-1037.
68. Black A.P., Bhayani H., Ryder C.A. et al An association between the acute
phase response and patterns of antigen induced T cell proliferation in juvenile
idiopathic arthritis. // Arthritis Res Ther. – 2003. - 5. – Р.277–284.
69. Boers M. COBRA combination therapy in daily practice – getting back to the
future. // Rheumatology. – 2008. - 47(1). – Р.1-2.
70. Bombardieri S., Ruiz A. A., Fardellone P.et al. Effectiveness of adalimumab for
rheumatoid arthritis in patients with a history of TNF-antagonist therapy in
clinical practice. // Rheumatology. – 2007. - 46 - Р.1191–1197.
71. Breedveld F., Kalden J. Appropriate and effective management of rheumatoid
arthritis. // Ann. Rheum. Dis. – 2004. - 63.- Р.627-633.
72. Breedveld F., Weisman M., Kavanaugh A. et al. A multicenter, randomized,
double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus
methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with
early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate
treatment // Arthritis Rheum. – 2006. - 54. - Р.26–37.
73. Breedveld F.C. Leflunomide in treatment of rheumatoid arthritis. // The Lancet.
- 2002. - Vol. 359. - Is. 9312.- Р.1158 (Abstract).
74. Breedveld F.C., Allaart CF, Rau R., et al. . The fully human anti-TNF antibody
adalimumab (D2E7) in combination with methotrexate (MTX) in the treatment
of active rheumatoid arthritis: results of a 2-year study. // Ann Rheum Dis. –
2001. - №60. - Suppl I – P.62.
75. Breedveld F.C., Weisman M.H., Kavanaugh A.F. et al. The PREMIER study: a
multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with
adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone
in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous
methotrexate treatment. // Arthritis Rheum. – 2006. – 54. –Р.26-37.
76. Brennan F.M., McInnes I.B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid
arthritis. // J Clin Invest. – 2008. - 118(11) – Р.3537–3545.
156
157
77. British Thoracic Society Standards of Care Committee (2005) BTS
recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium
tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-TNF-alpha
treatment. // Thorax. 2005 – 60. - Р.800–805.
78. Burmester G. R., Mease P., Dijkmans B. A. C. et al. Adalimumab safety and
mortality rates from global clinical trials of six immune-mediated inflammatory
diseases. // Ann Rheum Dis. – 2009. - 68(12). – Р.1863–1869.
79. Burmester G., Kary S., Unnebrink K. et al. Low disease activity during 4 years
of adalimumab treatment for patients with rheumatoid arthritis with and without
history of other tumor necrosis factor-antagonist therapy. // Ann Rheum Dis. –
2010. - 69(Suppl. 3) – Р. 207.
80. Burmester G., Van de Putte L., Rau R., et al. Susttained efficacy of adalimumab
monotherapy for more then four years in DMARDs-refractory RA. // Ann.
Rheum. Dis. – 2003. – 62. - (suppl.1). – Р. 192.
81. Busca A., Locatelli F., Marmont F. et al.Response to mycophenolate mofetil
therapy in refractory chronic graft-versus-host disease. // Haematologica. –
2003.- 88(7) – Р.837-839.
82. Bykerk V.P., Baron M., Boire G. et al. Canadian Consensus Statement on Early
Optimal Therapy in Early Rheumatoid Arthritis. // The Journal of the Canadian
Rheumatology Association. – 2004. – Р.11-13.
83. Carol A., Wallace, David D. et al. Trial of intravenous pulse cyclophosphamide
and methylprednisolone in the treatment of severe systemic-onset juvenile
rheumatoid arthritis. // Arthritis & Rheumatism. - 1997. - Vol. 40. – Issue.10. –
Р.1852–1855.
84. Choy E.H.S, Panayi G.S. Cytokine pathways and joint inflammation in
rheumatoid arthritis. // N Engl J ed. 2001. - Vol. 344, No.12. – Р.907-916.
85. Clifton O., Bingcham III. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis: Pivotal
Cytokines Involved in Bone Degradation and Inflammation. // J Rheumatol. –
2002. – 29.-Suppl 65. – Р.3-9.
157
158
86. De Castro T.C., Terreri M.T., Len C., Hilário M.O. Treatment of refractory
juvenile idiopathic arthritis via pulse therapy using methylprednisolone and
cyclophosphamide. //Sao Paulo Med J. – 2003. – 5. - 121(3). – Р.117-120.
87. De Jager W., Hoppenreijs E.P., Wulffraat N.M., et al. Blood and synovial fluid
cytokine signatures in patients with juvenile idiopathic arthritis: a cross-sectional
study. // Ann Rheum Dis. – 2007. – 66. - Р.589–598.
88. Dixon W.G., Hyrich K.L., Watson K.D. et al. Drug-specific risk of tuberculosis
in patients with rheumatod arthritis treated with anti-TNF therapy: results from
British Socoety for Rheumatology Biologics Register (BSRB). // Ann Rheum
Dis. – 2010. – 69. – Р.522–528.
89. Donahue K., Gerald g., Jonas D.E. et al. Systemic Review: Comperative
Effectivness and Harms of Disease-Modifyinf Medicatione for Rheumatoid
Arthritis. // Ann. Int. Med. Jan. – 2008. – Vol.148. - Iss 2. – Р.124-136.
90. Doycheva D., Deuter C., Stuebiger N. et al. Mycophenolate mofetil in the
treatment of uveitis in children. // Br. J. Ophthalmol. – 2007.- 91. - 180-184.
91. E1-Gabalawy H.S., Lipsky P.E. Why do we not have a cure for rheumatoid
arthritis? // Arthritis Res. - 2004. - 4. - P.297-301.
92. Eaton P.A., Callen J.P., Mycophenolate Mofetil as Therapy for Pyoderma
Gangrenosum. // Arch Dermatol.- 2009. - 145(7). – Р.781-785.
93. Edrees A.F., Misra S.N., Abdou N.I. Anti-tumor necrosis factor (TNF) therapy
in rheumatoid arthritis: correlation of TNF-alpha serum level with clinical
response and benefit from changing dose or frequency of infliximab infusions. //
Clin Exp Rheumatol. – 2005. 23(4). – Р.469-474.
94. Elliott M.J., Maini R.N., Feldmann M., et al. : Treatment of rheumatoid arthritis
with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha. // Arthritis
Rheum. – 1993. - 36. - 1681–1690.
95. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, et al : Randomised doubleblind comparison
of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus
placebo in rheumatoid arthritis. // Lancet. – 1994. -344. – Р.1105 –1110.
158
159
96. Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M. et al. A comparison of the efficacy and
safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis.
Multinational Leflunomide Study Group. // Rheumatology.- 2000. – 39. – Р.655665.
97. Ernest H.S., Choy M.D., Panayi G.S. Cytokine Pathways and Joint Inflammation
in Rheumatoid Arthritis. // The new England Jornal of Medicene. 2001. - Vol
344. – Р. 907-916.
98. Feldmann M., Maini R.N. TNF defined as a therapeutic target for rheumatoid
arthritis and other autoimmune diseases. // LASKER CLINICAL MEDICAL
RESEARCH AWARD. -2003. - 1245-1250.
99. Firestein G.S. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: how ealy is ealy? // Arthritis
Research&Therapy. – 2005. – 7. – Р.157-159.
100. Foeldvari I., Nielsen S., Kummerle Deschner J. et al. Tumor necrosis
factor'alpha blocker in treatment of juvenile idiopathic arthritis associated uveitis
refractory to second'line agents: results of a multinational survey // Nat. Clin.
Pract. Rheumatol.- 2007. - V. 3, № 11. - P.608–609.
101. Foeldvari I., Nielsen S., Kümmerle-Deschner J. et al. Tumor necrosis factoralpha blocker in treatment of juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis
refractory to second-line agents: results of a multinational survey. // J.
Rheumatol. – 2007. – 34. - 1146–1150.
102. Foeldvari I., Wierk A. Effectiveness of leflunomide in patients with juvenile
idiopathic arthritis in clinical practice. J. Rheumatol. 2010 Aug 1;37(8):1763-7.
103. Foell D., Kane D., Bresnihan B. et al Expression of the pro-inflammatory protein
S100A12 (EN-RAGE) in rheumatoid and psoriatic arthritis. // Rheumatology. –
2003. - 42 (11). – Р.1383–1389.
104. Ford A.C., Towler RJ, Moayyedi P, et. al. Mycophenolate mofetil in refractory
inflammatory bowel disease. // Aliment Pharmacol Ther. – 2003. - 7(11). –
Р.1365-1369.
105. Førre O., Smerdel A. Genetic epidemiology of juvenile idiopathic arthritis. //
Scand J Rheumatol. – 2002. – 31. – Р.123–128.
159
160
106. Foster H.E., Marshall N., Myers A., Dunklet P., Griffiths I.D. Outcome in adults
with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study. // Arthritis Rheum. —
2003.-48.-P.767-775.
107. Fox R.I., Herrmann M.L., Frangou C.G. et al. Mechanism of action for
leflunomide in rheumatoid arthritis. // Clin Immunol. – 1999. - 93(3). – Р.198208.
108. Furst D.E. , Schiff M.H. , Fleischmann R.M. Adalimumab, a fully human anti
tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard
antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR
(Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). // J Rheumatol. – 2003. 30(12). – Р.2563-2571.
109. Furst D.E., Schiff M.H., Fleischmann R.M., et al. Efficacy and safety of the fully
human anti-tumour necrosis factor-monoclonal antibody, and concomitant
standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results
of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). // J Rheumatol.
- 2003. - 30 - P.2563–2571.
110. Gallagher K.T., Bernstein B. Juvenile rheumatoid arthritis. // Curr Opin
Rheumatol. – 1999/ - 11(5)/ - P.:372-376.
111. García-Cantón C., Toledo A., Palomar R., et. al. Goodpasture's syndrome treated
with mycophenolate mofetil. // Nephrol Dial Transplant. – 2000/- 15(6) – P.9202.
112. Gattorno M., Prigione I., Moranti F. et al. Phenotypic and functional
characterization of CCR7+ and CCR7- CD4+ memory T cells homing to the
joints in juvenile idiopathic arthritis. // Arthritis Res Ther. – 2005. - 7 – P.256–
267.
113. Gerards A.H., Landewe R.B., Prins A.P., et al. Cyclosporine A monotherapy
versus cyclosporine A and methotrexate combination therapy in pathions with
early rheumatoid arthritis: a double blind randommised placebo controlled trial.
// Ann. Rheum. Dis. – 2003. - 62 – P.291-296.
160
161
114. Gerloni V., Cimaz R., Gattinara M., et al. Efficacy and safety profile of
cyclosporin A in the treatment of juvenile chronic (idiopathic) arthritis. Results
of a 10-year prospective study. // Rheumatology. – 2001. – 40 – P.907–913.
115. Gerloni V., Cimaz R., Gattinara M., et al. Efficacy and safety profilofn
cyclosporin A in the treatment of juvenale chronic (idiopathic) arthritis: result of
a 10-year prospective study. // Rheum. (Oxof). – 2001. – 40 – P.907-913.
116. Gibson D.S., Qiu J., Mendoza E.A. et al. Circulating and synovial antibody
profiling of juvenile arthritis patients by nucleic acid programmable protein
arrays. // J. Arthritis Res Ther. – 2012. – 14(2) – R.77.
117. Goldblum R. Therapy of rheumatoid arthritis with mycophenolate mofetil. //
Clin Exp Rheumatol. – 1993. – 11- Suppl 8. P.117-9.
118. Gomez-Reino J.J., Carmona L., Angel D.M. Risk of tuberculosis in patients
treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of
reactivation of latent infection Arthr Rheum 2007;57:756–61.
119. Gomez–Reino J.J., Cormona L., Descalzo M.A., Risk of tuberculosis in patients
treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of
reactivation of latent infection. // Arthr. Rheum. – 2007. – 57 – P.756–761.
120. Grossec I., Dougados M., Goupilli P. et al. Prognosis factors for remission in
early arthritis: a multiparamenter prospective study//Ann Rheum Dis.
–
2004.63 – P.675-680.
121. Grundmann-Kollmann M., Podda M., Ochsendorf F. et. al. Mycophenolate
mofetil is effective in the treatment of atopic dermatitis. // Arch Dermatol. 2001 - 137(7) – P.870-3.
122. Gurion R., Lehman T.J.A. and Moorthy L.M. Systemic Arthritis in Children: A
Review of Clinical Presentation and Treatment. //
International Journal of
Inflammation. Vol. 2012 - Article ID 271569 - 16 pages.
123. Hafraoui S., Dewit O., Marteau P. et. al. Mycophenolate mofetil in refractory
Crohn's disease after failure of treatments by azathioprine or methotrexate. //
Gastroenterol Clin Biol. – 2002. - 26(1). – Р.17-22.
161
162
124. Hahn YS, Kim JG - Pathogenesis and clinical manifestations of juvenile
rheumatoid arthritis. // Korean J Pediatr. - 2010. - 53(11). – Р.921–930.
125. Hajime Sano. The Role of Lipid Mediators in the Pathogenesis of Rheumatoid
Arthritis.// Inflammation and Regeneration. – 2011. - Vol.31. - No.2. – Р.151156.
126. Halilova K.I., Brown E.E, Morgan S. et al. Markers of Treatment Response to
Methotrexate in Rheumatoid Arthritis: Where Do We Stand? // International
Journal of Rheumatology. - 2012. - Vol.2012 (2012). – 1155-1162.
127. Halpern M.T., Cilfaldi M., Quien T., Impact of adalimumabe on rheumatoid
arthritis (RA) outcomes: Comparison of an open-label extension study and
registry-based control group. // Ann. Rheum. Dis. – 2007. - 66 (suppl.II). –
Р.171.
128. Hashizume M. and Mihara M. The Roles of Interleukin-6 in the Pathogenesis of
Rheumatoid Arthritis. // Arthritis. - 2011. - Vol 2011. – 1155-1163.
129. Heatwole C., Ciafaloni E. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: a clear
and present controversy. // Neuropsychiatr Dis Treat.- 2008. - 4(6). Р.1203–
1209.
130. Heiligenhaus A., Horneff G., Greiner K. et al. Inhibitors of tumour necrosis
factor'alpha for the treatment of arthritis and uveitis in childhood // Klin.
Monatsbl. Augenheilkd.- 2007. - V. 224, № 6. - Р.526–531.
131. Hind I Fallatah, Hisham O Akbar. Mycophenolate Mofetil as a Rescue Therapy
for Autoimmune Hepatitis Patients Who Are Not Responsive to Standard
Therapy. // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. – 2011. - 5(4). – Р.517-522.
132. Hørslev-Petersen
K.,
Lund
Hetland
M.
,
Junkerhttp://ard.bmj.com/content/early/2013/03/06/annrheumdis-2012-202735.abstract
- aff-3
P. et al. Adalimumab added to a treat-to-target strategy with methotrexate and
intra-articular triamcinolone in early rheumatoid arthritis increased remission
rates, function and quality of life. The OPERA Study: an investigator-initiated,
randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial. // Ann Rheum
Dis. – 2013. – 7 - (Abstract)
162
163
133. Imagawa T., Takei S., Umebayashi H., et al. Efficacy, pharmacokinetics, and
safety of adalimumab in pediatric patients with juvenile idiopathic arthritis in
Japan. // Clin Rheumatol. – 2012. - 31(12) – P.1713-21.
134. Jaochim R., Kalden R. The balans of Th1/Th2 cytokines in rheumatoid arthritis.
// Clinical Rheumatology, - 2001 – Vol.15 – P. 677-691.
135. Jarvis J.N., Kaplan J., Fine N. Increase in CD5+ B cells in juvenile rheumatoid
arthritis. Relationship to IgM rheumatoid factor expression and disease activity.
// Arthritis Rheum. – 1992. - (2) – P.204-7.
136. Jawaheer D., Gregersen P.K. Rheumatoid arthritis. The genetic components //
Rheum. Dis. North. Clin. North. Am. – 2002. – 28. – P.1-15.
137. Karim M.Y., Alba P., Cuadrado M.-J., et al P.1-15. Mycophenolate mofetil for
systemic lupus erythematosus refractory to other immunosuppressive agents. //
Oxford Journals Medicine Rheumatology. – 2002. - Vol. 41 - Issue 8 – P. 876882.
138. Katsicas M.M., Russo R.A. Use of adalimumab in patients with juvenile
idiopathic arthritis refractory to etanercept and/or infliximab. // Clin Rheumatol.
– 2009. - 28(8) – P.985-8.
139. Kay J., Calabrese L. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of rheumatoid
arthritis. // Rheumatology.- 2004 – 43 (Suppl. 3) – P.32-39.
140. Keystone E.C.,
Furst D.E., Kavanaugh A.F., et al. Subgroup analisys of
radiografic progression in RA patients with adalimumab. // Ann. Rheum. Dis. –
2003 - 62(suppl.1) – P.169.
141. Keystone E.C., Haraoui D., Bykerk V.P. Role of adalimumab in treatment of
early rheumatoid arthritis. // Clin. Exper. Rheumatol. – 2003. - 21(suppl. 31) –
P.198-199.
142. Keystone E.C., Kavanaugh A.F., Sharp J.T., et al. Adalimumab (D2E7), a fully
human anti-TNF-a monoclonal antibody, inhibits the progression of structural
joints in patients with active RA despite concomitant methotrexate therapy. //
Arthr. Rheum. - 2002. - 46(suppl.) – P. 205.
163
164
143. Keystone E.C., Kavanaugh A.F., Sharp J.T., et al. Radiographic, clinical and
functional outcomes of treatment with adalimumab in patients with active
rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy. // Arthr.
Rheum. – 2004. – 50 – P.140-1411.
144. Kinne R.W., Stuhlmuller B., Burmester G.R. Cell synovium in rheumatoid
arthritis Macrophages. // Arthritis Research & Therapy. – 2007. – 9 – P.224.
145. Kirtschig
G.,
Nonhlanhla
P.K.
Management
of
bullous
pemphigoid:
recommendations for immunomodulatory treatments. // Am J Clin Dermatol. –
2004. – 5 – P.319–326.
146. Kremer J. M., Cannon G.W. Benefit/risk of leflunomide in rheumatoid arthritis.
// Clin Exp Rheumatol. 2004. - 22(Suppl. 35) – P. 95-100.
147. Kremer J.M., Genovese M.C., Cannon G.W., et al. Concomitant leflunomid
therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of
methotrexate: randomized, double-blind, placebo-controlled trial. // Ann Intern
Med. – 2002. – 137 – P.726-733.
148. Langford C.A., Talar-Williams C, Sneller M.C. Mycophenolate mofetil for
remission maintenance in the treatment of Wegener's granulomatosis. // Arthritis
Rheum. – 2004. -51(2) – P.278-283.
149. LeakA.M. Autoantibody profile in juvenile chronic arthritis. // Annals of the
Rheumatic Diseases. – 1988. – 47 – P.178-182.
150. Levalampi T., Honkanen V., Lahdenne P. et a. Effects of infliximab on
cytokines, myeloperoxidase, and soluble adhesion molecules in patients with
juvenile idiopathic arthritis. // Scand J Rheumatol. – 2007. – 36 – P.189-193.
151. Lipsky P., van der Heijde D, St. Clair W. et al. 102-wk clinical & radiologic
results from the ATTRACT trial: a 2 year, randomized, controlled, phase 3 trial
of infliximab (Remicade®) in pts with active RA despite MTX [abstract]. //
Arthritis Rheum. – 2000. – 43 – P.269.
152. Lomater C, Gerloni V., Gattinara M., Mazzotti J. Cimaz R., Fantini F. Systemic
onset juvenile rheumatoid arthritis: a retrospective study of 80 consecutive
patients followed for 10 years. // J. Rheumatol. - 2000. - 27. - P. 491-496.
164
165
153. Lovell D.J., Ruperto N., Goodman S. et al. Adalimumab with or without
methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. // N Engl J Med. – 2008. – 359(8)
– P.810-20.
154. Lovell D.J., Ruperto N., Goodman S. et al. Preliminary data from the of the open
label phase of the randomized trial of adalimumab in children with juvenile
idiopathic arthritis (JIA). // Clin Exp Rheumatol. – 2004. - 22(4) – P.52.
155. Lynden J. R., Cleland L.G. , Ranjeny T. et al. Early combination disease
modifying antirheumatic drug treatment for rheumatoid arthritis. // MJA. – 2006.
- 184(3) – P.122-125.
156. Madson K.L., Moore T.L., Lawrence J.M. et al. Cytokine levels in serum and
synovial fluid of patients with juvenile rheumatoid arthritis. // J Rheumatol. –
1994. - 21(12) – P.2359-63.
157. Magli A., Forte R., Navarro P. Adalimumab for juvenile idiopathic arthritisassociated uveitis. // Graefe's Archive for Clinical and Experimental
Ophthalmology. - 2013. - 251(6) – P.1601-6 (Abstract)
158. Maini R., St. Clair E.W., Breedveld F., et al. Infliximab (chimeric anti-tumour
necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid
arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III
trial. ATTRACT Study Group. // Lancet. - 1999. – 354. – P.1932-1939.
159. Maini R.N., Feldmann M. How does infliximab work in rheumatoid arthritis? //
Arthritis Res. – 2002. - 4(Suppl 2) – P.22-28.
160. Maini R.N., Taylor P.C., Paleolog E. The Role of TNFα in the Pathogenesis of
Rheumatoid Synovitis. // Arthritis Res. - 2000. - 1(Suppl 1) – P.46-223.
161. Maksimov A.A., Shaĭkov A.V., Speranskiĭ A.I., Solov'ev S.K. Pulse therapy
with methylprednisolone and cyclophosphamide in systemic juvenile rheumatoid
arthritis: the results of an open, parallel, controlled, randomized, 12-month
study. // Ter Arkh. - 1992 - 64(5) – P.47-51. (Abstract)
162. Mangge H., Kenzian H., Gallistl S. et al. Serum cytokines in juvenile
rheumatoid arthritis. Correlation with conventional inflammation parameters and
clinical subtypes. // Arthritis Rheum. – 1995 – 38 – P.211–220.
165
166
163. Mangge H., Kenzian H., Gallistl S. et al. Serum cytokines in juvenile
rheumatoid arthritis. Correlation with conventional inflammation parameters and
clinical subtypes. // Arthritis Rheum. – 1995. - 38(2) – P.211-20.
164. Mansour A.M.. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood. // Br J
Ophthalmol. – 2007. - 91(3) – P.274–276.
165. Marzan K. and Reiff F. The rationale for early aggressive treatment in juvenile
idiopathic arthritis. // International Journal of Clinical Rheumatology. - 2012. Vol. 7 - No. 6 – P.591-595.
166. Massa M., Mazzoli F., Pignatti P. et al. Proinflammatory responses to self HLA
epitopes are triggered by molecularmimicry to Epstein-Barr virus proteins in
oligoarticular juvenile idiopathic arthritis. // Rheum. Arthr. – 2002. - 46(10)2721-9.
167. McInnes I.B., Schett G. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. // T h e n e w
e n g l a n d j o u r n a l o f m e d i c i n e. – 2011. - 365(23) – P.2205-19.
168. Mease P.J. Adalimumab in the treatment of arthritis. - Ther Clin Risk Manag. –
2007. - 3(1) – P.133–148.
169. Minden K., Niewerth M., Listing J. et al. Long-term outcome in patients with
juvenile rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. - 2002. - 46. - P. 2392-2401.
170. Mitoma H., Horiuchi T, Tsukamoto H, et al : Mechanisms for cytotoxic effects
of anti-tumor necrosis factor agents on transmembrane tumor necrosis factor
alpha-expressing
cells:
comparison among
infliximab,
etanercept,
and
adalimumab. // Arthritis Rheum. -2008. – 58. – P.1248–1257.
171. Morbach H., Girschick H.J. Do B cells play a role in the pathogenesis of juvenile
idiopathic arthritis? // Autoimmunity. – 2009. - 42(4) – P.373-5.
172. Mottonen T., Hannonen P. et al. Delay to institution of therapy and induction of
remission using single-drug or combination disease-modifying antirheumatic
drug therapy in early rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. – 2002. – 46 –
P.894-898.
166
167
173. Navarro-Sarabia F, Ariza-Ariza R, Hernández-Cruz B, Villanueva I.
Adalimumab for treating rheumatoid arthritis. // J Rheumatol. – 2006. - 33(6) –
P.1075-81.
174. Neurath M.F., Wanitschke R., Peters M., et al. Randomised trial of
mycophenolate mofetil versus azathioprine for treatment of chronic active
Crohn's disease. // Gut. – 1999. - 44(5) – P.625-8.
175. Niehues T., Feyen O., Telieps T. Concept on the pathogenesis of juvenale
idiopatic arthritis. // Rheumatol. – 2008. - 667 (2) – P.118-20.
176. Nowack R., Gobel U., Klooker P., et al. Mycophenolate mofetil for maintenance
therapy of Wegener’s granulomatosis and microscopic polyangiitis: a pilot study
in 11 patients with renal involvement. // J Am Soc Nephrol. – 1999. – 10 –
P.1965–71.
177. O’Dell J.R. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. // The New
England Jornal of Medicine. - 2004. – Vol. 350 – P.2591-2602.
178. Ogilvie E.M., Khan A., Hubank M. et al. Specific gene expression profiles in
systemic juvenile idiopathic arthritis. // Arthritis Rheum. – 2007. - 56(6) –
P.1954–65.
179. Otten M.H., Prince F.H., Anink J. et al. Effectiveness and safety of a second and
third biological agent after failing etanercept in juvenile idiopathic arthritis:
results from the Dutch National ABC Register. // Ann Rheum Dis. - 2013 - 72(5)
– P.721-7.
180. Panayi G.S., Corrigall V.M., Pitzalis C. Pathogenesis of rheumatoid arthritis –
The role of T cells and other beasts // Rheum. Dis. Clin. N. Am. – 2001. – 27. –
P. 317-334.
181. Park J.Y., Pillinger M.H. Interleukin-6 in the pathogenesis of rheumatoid
arthritis. // Bull NYU Hosp Jt Dis. – 2007. - 65 (Suppl.1) – P.4-10.
182. Pincus T., Sokka T., Kautiainen H. Patients seen for standard rheumatoid
arthritis care have significantly better articular, radiographic, laboratory, and
functional status in 2000 than in 1985. // Arthritis Rheum. – 2005. - 52(4) –
P.991-4.
167
168
183. Prahalad S. Genetics of juvenile idiopathic arthritis: an update. // Curr Opin
Rheumatol. - 2004. – 16 – P. 588–594.
184. Ramanan AV, Dick AD, Benton D. A randomised controlled trial of the clinical
effectiveness, safety and cost-effectiveness of adalimumab in combination with
methotrexate for the treatment of juvenile idiopathic arthritis associated uveitis
(SYCAMORE Trial). // Trials. – 2014. – 9 (15)– P.14 (Abstract).
185. Ramanan A.V., Grom A.A. Does systemic-onset juvenile idiopathic arthritis
belong under juvenile idiopathic arthritis? // Rheumatology. 2005 - Vol.
44, Issue 11, 1350-1353.
186. Ransom J.T. Mechanism of action of mycophenolate mofetil. // Ther Drug
Monit. – 1995. - 17(6) – P.681-4.
187. Rau R., Sander O., den Broeder A. et al. Long-term efficacy and tolerability of
multiple iv doses of the fully human anti-TNF anti-body D2E7 in patients with
rheumatoid arthritis. // Arthr Rheum. – 1998. - 41(Suppl. 9) – P.55.
188. Ravelli A., Moretti C., Temporini F., et. al. Combination therapy with
methotrexate and cyclosporine A in juvenile idiopathic arthritis. // Clinical and
experimental rheumatology. – 2002.- 20 (4) – P. 569-72.
189. Rezaei A., Aghamohammadi A. , Moradinejad M.H. et al. B-cell Lineage Study
in Patients with Juvenile Idiopathic Arthritis. // Iran J Pediatr. – 2008. - Vol 18
(№ 4) – P.343-350.
190. Rindfleisch J.A., Muller D.Am Fam Physician. Diagnosis and management of
Rheumatoid Arthritis. // Am Fam Physician. - 2005. - 72(6) – P.1037-47.
191. Rooney M., Varsani H., Martin K. et al. Tumor necrosis factor alfa and its
soluble receptor in juvenale rheumatoid arthritis. // Rheumatol. – 2000 – 39 – P.
432-8.
192. Rosen P, Thompson S, Glass D. Non-HLA gene polymorphisms in juvenile
rheumatoid arthritis. // Clin Exp Rheumatol. – 2003 – 21 – P.650–656.
193. Ruperto N., Lovell D.J., Cuttica R. et al. A randomized, placebo-controlled trial
of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile
rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. – 2007. - 56(9) – P.3096-106.
168
169
194. Ruperto N., Lovell D.J., Cuttica R., et al. Long-term efficacy and safety of
infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile
rheumatoid arthritis: findings from an open-label treatment extension. // Ann
Rheum Dis. – 2010. - 69(4) – P.718-22.
195. Russo R.A., Katsicas M.M. Clinical remission in patients with systemic juvenile
idiopathic arthritis treated with anti-tumor necrosis factor agents. // J Rheumatol.
– 2009. - 36(5) – P.1078-82.
196. Saketkoo L.A., Espinoza L.R. Rheumatoid arthritis interstitial lung disease:
mycophenolate mofetil as an antifibrotic and disease-modifying antirheumatic
drug. // Arch Intern Med. - 2008. – 168(15) – P.1718-9.
197. Salfeld J., Kaymakçalan Z, Tracey D, Roberts A, Kamen R. Generation offully
human anti-TNF antibody D2E7. // Arthritis Rheum. - 1998. - 41(suppl) – P.57.
198. Sarzi-Puttini P., D’Ingianna E., Fumagalli M., et. Al.. An open, randomized
comparison study of cyclosporine A, cyclosporine A + methotrxate and
cyclosporine A + hydroxychloricine in treatment of early severe rheumatoid
arthritis. // Rheumatol. Int. – 2005. – Vol. 25 - №1 – P. 15-22.
199. Saxena N., Aggarwal A., Misra R. Elevated concentrations of monocyte derived
cytokines in synovial fluid of children with enthesitis related arthritis and
polyarticular types of juvenile idiopathic arthritis. // J Rheumatol. – 2005. - 32(7)
– P.1349-53.
200. Schattenkirchner M. , Krüger K, Sander O, Rau R, Kroot E-J, van Riel PLCM, et
al.Efficacy and tolerability of weekly subcutaneous injections of the fully human
anti-TNF-antibody D2E7 in patients with rheumatoid arthritis—results of a
phase I study. // Arthritis Rheum – 1998. - 41(suppl) – P.57.
201. Scheinfeld N. Adalimumab: a review of side effects. // Expert Opin Drug Saf. –
2005.- 4(4) – P.637-41.
202. Schiff M., Beaulieu A., Scott D.L., Rashford M. Mycophenolate mofetil in the
treatment of adults with advanced rheumatoid arthritis: three 24-week,
randomized, double-blind, placebo- or ciclosporin-controlled trials. // Clin Drug
Investig. – 2010. - 30(9) – P.613-24.
169
170
203. Schiff M.H., Burmester G.R., Kent J., et al. Safety analyses of adalimumab
(HUMIRAÒ) in global clinical trials and US postmarketing surveillance of
patients with rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis. – 2006. – 65 – P.889–94.
204. Schiff M.H., van de Putte L.B., Breedveld F.C., et al. Rates of infection in
adalimumab rheumatoid arthritis clinical trials. // Ann Rheum Dis. – 2003. 62(Suppl 1) – P.184.
205. Schneider R., Laxer R.M. Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. // The
Rheumatologist. - 2012 - 39(9) – P.1875-9.
206. Sharp J.T., Strand V., Leung H. et al. Treatment with leflunomide slows
radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized
controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis.
Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. // Arthritis Rheum. –
2000. - 43(3) – P.495-505.
207. Silverman E., Mouy R., Spiegel L. et al. Leflunomide or methotrexate for
juvenile rheumatoid arthritis. // N Engl J Med. – 2005. - 352(16) – P.1655-66.
208. Silverman E., Strand V. Drug Evaluation: Leflunomide in juvenile idiopathic
arthritis. // Future Rheumatology. – 2006.- Vol.1 - No.6 – P.673-682.
209. Simonini G., Taddio A., Cattalini M., et al. Prevention of flare recurrences in
childhood-refractory chronic uveitis: an open-label comparative study of
adalimumab versus infliximab. //Arthritis Care Res (Hoboken). 2011. - 63(4) –
P.612-8.
210. Singh J.A., Furst D.E., Bharat A., et al. 2012 update of the 2008 American
College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying
antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis.
// Arthritis Care Res (Hoboken). – 2012. - 64(5) – P.625-39.
211. Smith K.G., Isbel N.M., Catton M.G. et al. Suppression of the humoral immune
response by mycophenolate mofetil. // Nephrology Dialysis Transplantation. –
1998. - 13(1) – P.160–164.
170
171
212. Smolen J.S., Emery P. Efficacy of Leflunomide Monotherapy in Rheumatoid
Arthritis: Towards the Goals of Disease Modifying Antirheumatic Drug
Therapy. // J Rheumatol. – 2004. – 31(Suppl 71) – P.13-20.
213. Smolen J.S., Aletana D., Keystone E. Superior efficacy of combination therapy
for rheumatoid arthritis. Fact or fiction? // Arthritis Rheum. – 2005. - 52 - P.
2975-83.
214. Smolen J.S., Emery P. (2011) Infliximab: 12 years of experience. // Arthritis
Res.Ther. - 13(Suppl. 1) - S2. Abstract.
215. Smolen J.S., Fleischmann R., Emery P. et al. The OPTIMA study of
methotrexate and adalimumab: 78-week outcome in early rheumatoid
arthritispatients based on achiving o low DAS28 target after 26 weeks. // Ann
Rheum Dis. – 2011. -70(Suppl.3) – P.259.(222).
216. Smolen J.S., Han C., van der Heijde et al. Active-Controlled Study of Patients
Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset
(ASPIRE) Study Group: Radiographic changes in rheumatoid arthritis patients
attaining different disease activity states with methotrexate monotherapy and
infliximab plus methotrexate: the impacts of remission and tumour necrosis
factor blockade. // Ann Rheum Dis. -2009. – 68 – P.823-827.
217. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of leflunomide
compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a
double blind, randomized, multicenter trial. European Study Group. // Lancet. 1999. – 353 – P.259-66.
218. Smolen, J. S., van der Heijde, St. Clair W. et al. (2006). Predictors of joint
damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high-dose
methotrexate with or without concomitant infliximab: results from the ASPIRE
trial. // Arthritis Rheum. – 2006. – 54 – P.702-710.
219. Sollinger H.W. Mycophenolate mofetil. Kidney Int Suppl. 1995 Dec;52:S14-7.
S.A. Birkeland Mycophenolate mofetil to rescue children with acute renal
transplant rejection. // The Lancet. – 1996. - Vol.347 - Issue 9016 – P.1699 –
1700.
171
172
220. Soubrier M., Puechal X., Sibilia J. et al. (2009) Evaluation of two strategies
(initial methotrexate monotherapy vs its combination with adalimumab) in
management of early active rheumatoid arthritis: data from the GUEPARD trial.
// Rheumatology (Oxford). – 2009. – 48 – P.1429–1434.
221. Srinivasan Srirangan The role of Interleukin 6 in the pathophysiology of
rheumatoid arthritis. // Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease. 2010 – 2(5) – P.247-256.
222. Keystone E.C., Haraoui B., Guérette B., et all Clinical, functional, and
radiographic implications of time to treatment response in patients with early
rheumatoid arthritis: a posthoc analysis of the PREMIER study. // J. Reumatol. –
2014. - 41(2) – P.235-43.
223. Tak P.P. New Therapeutic Targets in Rheumatoid Arthritis. // Basel. - 2009. –
P.59-61.
224. Thomson W., Donn R. Juvenile idiopathic arthritis genetics-what's new? What's
next? // Arthritis Res. – 2002. – 4 – P.302–306.
225. Tsakonas E., Fitzgerald A., Fitzcharles M., et al consequences of delay therapy
with second-line agents in rheumatoid arthritis: 3-year follow-up of the
hydroxychlorouine in early rheumatoid arthritis (HERA) study. // J. Rheumatol.
– 2000. – 27 – P.623-629.
226. T. Takeuchi. Revolutionary Change in Rheumatoid Arthritis Management with
Biological Therapy. // The Keio Journal of Medicine. – 2011 – 60(3) - P.75-81.
227. Tubach F., Salmon D., Ravaud P. et al. Risk of tuberculosis is higher with antitumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor
necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French Research
Axed on Tolerance of Biotherapies registry. // Arthritis Rheum. – 2009. - 60(7)
– P.1884-94.
228. Tynjälä P., Kotaniemi K., Lindahl P. et al. Adalimumab in juvenile idiopathic
arthritis-associated chronic anterior uveitis. // Rheumatology (Oxford). – 2008. 47(3) – P.339-44.
172
173
229. Uppal S.S., Raghupathy R., Hayat S.J. et al. Disease Activity and Cytokine
Production in Mitogen-Stimulated Peripheral Blood Mononuclear Cells from
Patients with Rheumatoid Arthritis. // Med Princ Pract. – 2010. – 19 – P.33–39.
230. Van Aken J., Lad L.R., Le Cessie S., et al. Radiological outcome after four years
of early versus delay treatment strategy in patients with recent onset rheumatoid
arthritis. // Ann. Rheum. Dis. – 2004. – 63 – P.274-279.
231. Van de Putte L., Atkins C., Malaise M., et al. Adalimumab monotherapy in the
treatment of patients with sever active RA. // Arthr. Rheum. – 2002. - 46(suppl.)
- S205.
232. Van de Putte L.B.A., Atkins C., Valaise M. et al. Efficacy and safety of
adalimumab in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease
modifying antirheumatic drug treatment has failed. // Ann. Rheum.Dis. – 2004. –
63 – P.508-516.
233. Van de Putte L.B.A., van Riel P.L.C.M., der Broeder A. et al. A single-dose,
placebo-controlled, phase 1 study of the fully human anti-TNF antibody D2E37
in patients with rheumatoid arthritis. // Arthr Rheum. – 1998. - 41(Suppl. 9) S57.
234. Van der Kooij S.M., Allaart C.F., de Vries-Bouwstra J.K. et al. Remission
induction in Early Rheumatoid Arthritis with initial infliximab and methotrexate
therapy: 4-year follow-up data of the disease course after infliximab
discontinuation in the BeSt trial // Ann Rheum Dis. – 2007 – 66(Suppl II) –
P.192.
235. Vasanthi P., Nalini G., Rajasekhar G. Role of tumor necrosis factor-alpha in
rheumatoid arthritis: a review APLAR. // Journal of Rheumatology. – 2007. – 10
– P.270– 274.
236. Vastrt S.J., Kuis W., and Grom A.A. Systemic JIA: New Development in
Understending of Pathophysiology and therapy. // Best Prac Res Clin
Rheumatol. – 2009 - 23(5) – P.655-64.
237. Vazquez-Cobian L.B., Flynn T., Lehman T.J. Adalimumab therapy for
childhood uveitis. // J Pediatr. – 2006. - 149 (4) – P.572-5.
173
174
238. Verstappen S.M.M., Jacobs J.W.G., Bijlsma J.W.J. et al. Five-yaer follow-up of
rheumatoid arthritis after early treatment with disease-modifying antirheumatic
drugs versus treatment according to the pyramid approach in the first year. //
Arthritis Reum. – 2003. – 49 – P.1797-1807.
239. Vervoordeldonk M., Tak P.P. Cytocines in rheumatoid arthritis. // Current
rheumatology reports. – 2002 - 4(3) – P.208-17.
240. Villarroel M.C., Hidalgo M., Jimeno A. Mycophenolate mofetil: An update. //
Drugs Today (Barc). – 2009. - 45(7) – P.521-32.
241. Visvanathan S., Marini J.C., Smolen J.S., et al. Changes in Biomarkers of
Inflammation and Bone Turnover and Associations with Clinical Efficacy
Following Infliximab plus Methotrexate Therapy in Patients with Early
Rheumatoid Arthritis. // J Rheumatol. – 2007. – 34 – P.1465-1474.
242. Visvanathan S., Wagner C., Marini J.C. et al. The effect of infliximab plus
methotrexate on the modulation of inflammatory disease markers in juvenile
idiopathic arthritis: analyses from a randomized, placebo-controlled trial. //
Pediatric Rheumatology. – 2010. – 8 –P.24.
243. Wallis R.S. Mycobacterial Disease Attributable to Tumor Necrosis Factor–α
Blockers. // Clinical Infectious Diseases. – 2008. – 47(12) – P.1603-1605.
244. Wedderburn L.R., Robinson N., Patel A. et al. Selective recruitment of polarized
T cells expressing CCR5 and CXCR3 to the inflamed joints of children with
juvenile idiopathic arthritis. // Arthritis Rheum. – 2000. – 43 – P.765–774.
245. Wedderburn L.R., Woo P. Juvenile chronic arthritis. // Lancet. - 1998. - 351. - P.
969-973.
246. Weinblatt M., Keystone T., Frust D., et al. Long term efficacy and safety of
adalimumab plus methotrxate in patient with RA: ARMADA 4-years study. //
Ann. Rheum. Dis. – 2006. – 65 – P.753-759.
247. Weinblatt M., Keystone T., Frust D., et al. The ARMADA trial: efficacy and
safety of adalimumab in patient with active RA at 24 months. // Ann. Rheum.
Dis. – 2003. - 62(supple.I) – P.98.
174
175
248. Wiegering V., Girschick H. J. and Morbach H. B-Cell Pathology in Juvenile
Idiopathic Arthritis. // Arthritis. - 2010 - Article ID 759868 – P.1-6.
249. Winthrop K.L., Chille T. Preventing and treating biologic-associated
opportunistic infections Nat. // Rev. Rheumatol. – 2009. – 5 – P.405–410.
250. Winthrop K.L. et al. Risk and Prevention of Tuberculosis and Other Serious
Opportunistic Infections Associated with the Inhibition of Tumor Necrosis
Factor. // Nat Clin Pract Rheumatol. – 2006. - 2(11) – P.602-610.
251. Yamanaka H., Tanaka Y., Sekiguchi N., et al : Retrospective clinical study on
the notable efficacy and related factors of infliximab therapy in a rheumatoid
arthritis management group in Japan (RECONFIRM). // Mod Rheumatol. 2007. – 17 – P.28–32.
252. Yen J.H., Moore B.E., Nakajima T. et al. Major histocompatibility complex
class I-recognizing receptors are disease risk genes in rheumatoid arthritis // J.
Exp. Med. – 2001. – 193. – P. 1159-1167.
253. Youn-Soo Hahn, Joong-Gon Kim Pathogenesis and clinical manifestations of
juvenile rheumatoid arthritis. // Korean J Pediatr. – 2010. - 53(11) – P.921–930.
254. Zang Z.X., Bridges S.L. Pathogenesis of rheumatoid arthritis – Role of B
lymphocytes // Rheum. Dis. Clin. N. Am. – 2001. – 27. – P. 335-353.
255. Zannin M.E., Zulian F. New Developments in the Management of Juvenile
Idiopathic Arthritis-related Uveitis. // Future
Rheumatol. – 2008. - 3(6). –
Р.587-59.
175
Документ
Категория
Медицинские науки
Просмотров
29
Размер файла
1 500 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа