close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

49

код для вставкиСкачать
Министерство Здравоохранения Российской Федерации
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ
МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. Н.И. Пирогова»
На правах рукописи
Осипова Наталия Андреевна
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УРОВНЯ
РЕГУЛЯТОРНЫХ АУТОАНТИТЕЛ
ПРИ ПРЕЭКЛАМПСИИ
14.01.01 - акушерство и гинекология
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Макаров О.В.
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор
Полетаев А.Б.
Москва - 2013
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………………..4
ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………..5
Глава 1. ИММУННЫЕ И НЕИММУННЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ ВО ВРЕМЯ И ВНЕ
БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)…………………...……………..….14
1.1. Иммунологические механизмы физиологического течения
беременности ……………………………………………………….…………....14
1.2. Современные представления о гипертензивных расстройствах при
беременности……………………………………………………………………..19
1.3. Понятие преэклампсии в современном акушерстве…………………...….24
1.3.1. Традиционные взгляды в акушерстве на патогенез преэклампсии….…25
1.3.2. Современные представления о преэклампсии с позиции
иммунной патологии…………………………………………………………......27
1.4. Иммуномодулирующая роль и диагностическая ценность исследования
регуляторных аутоантител……………………………………………………….30
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………………………41
2.1. Клиническая характеристика групп обследованных……………………...41
2.1.1. Сравнительный анализ данных анамнеза в группах обследованных.....43
2.1.2. Сравнительный анализ клинического течения и исходов данной
беременности в группах обследованных……………………………...………..51
2.2. Методы исследования………..……………………………………………...61
2.3. Статистическая обработка данных результатов исследований ………….63
Глава 3. УРОВНИ РЕГУЛЯТОРНЫХ АУТОАНТИТЕЛ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ,
ОСЛОЖНЕННОЙ И НЕОСЛОЖНЕННОЙ ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ
(СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ)………………………......65
3.1. Изменение показателей аутоиммунитета у беременных с преэклампсией...65
3.1.1. Сравнительный анализ уровней аутоантител при беременности,
3
осложненной и неосложненной преэклампсией ...……………………………….65
3.1.2. Сравнительный анализ уровней аутоантител у беременных с умеренной и
тяжелой преэклампсией…...……………………………………………………….74
3.1.3. Иммунологические изменения при преэклампсии на доклиническом
этапе………………………….……………………………………………………...76
3.1.4. Корреляционный анализ уровней аутоантител в группах
обследованных …………………………....………………………………………..78
3.2 Опыт клинического исследования аутоантител в диагностике
преэклампсии ………………………………….……………………………...……83
ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………….……….....90
ВЫВОДЫ………………………………………………………………………….100
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………..102
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………104
4
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
а-АТ
аутоантитела
АГ
артериальная гипертензия
АГБ
артериальная гипертензия у беременных
АД
артериальное давление
ГКГС
главный комплекс гистосовместимости
ДАД
диастолическое артериальное давление
ДВС
диссеминированное внутрисосудистое свертывание
ЕК
естественные киллеры
ЗППП заболевания, передающиеся половым путем
ИК
иммунные комплексы
КДО
конечный диастолический объем
МОС
минутный объем сердца
ОПСС общее периферическое сопротивление сосудов
Опт. ед. оптические единицы
РДС
респираторный дистресс-синдром
САД
систолическое артериальное давление
СМФ
система мононуклеарных фагоцитов
Сп
специфичность
УОС
ударный объем сердца
ФВ
фракция выброса
ХАГ
хроническая артериальная гипертензия
ЦИК
циркулирующие иммунные комплексы
Чв
чувствительность
HLA
система человеческих лимфоцитарных антигенов
IgG
иммуноглобулины G
IgM
иммуноглобулины М
5
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования
Преэклампсия
значительной
является
степени
заболеваемость
и
тяжелым
повышающим
смертность.
осложнением
беременности,
материнскую
и
Несмотря
на
наличие
в
младенческую
многочисленных
исследований и современных достижений в вопросах диагностики и лечения
данной патологии, преэклампсия остается актуальной проблемой в акушерстве.
В России в структуре материнской смертности преэклампсия составляет 12,2%
[76, 107], занимая четвертое место после экстрагенитальных заболеваний,
акушерской эмболии и других причин акушерской. Перинатальная смертность
при преэклампсии в 5–7 раз превышает средние показатели [79, 143, 157, 159].
За последние годы частота преэклампсии практически не имеет тенденции к
снижению [28, 73, 80, 81, 87, 112, 117, 155], несмотря на существующие
достижения
в
профилактики.
изучении
этиологии,
патогенеза
и
разработке
методов
Прогрессирующий рост сочетанных форм преэклампсии,
отличающихся более ранним началом и более тяжелым течением, а также
наличие, зачастую, стертой и атипичной клинической симптоматики в
значительной степени усложняет своевременность и объективность диагностики,
что является определяющим в выборе тактики ведения беременных [35, 46, 59,
75, 80, 122, 159, 163].
Из наиболее значимых факторов риска развития преэклампсии во время
беременности
первородящих,
стоит
отметить
наличие
следующие:
сопутствующей
повторная
беременность
экстрагенитальной
у
патологии
(гипертензивные состояния, патология почек, ожирение), наличие в анамнезе
тяжелой преэклампсии, невынашивания, осложнение данной
беременности
угрозой прерывания, острые вирусные инфекции во время беременности,
обострение хронического пиелонефрита [9, 12, 13, 85, 103, 106, 142, 153].
Развитие преэклампсии у 65% женщин сопряжено с вирусным и бактериальновирусным
инфицированием плаценты [56, 57, 77]. В последние годы
6
преэклампсию рассматривают как патологическое состояние, возникающее при
беременности вследствие иммунологических изменений в системе матьплацента-плод и сопровождающееся нарушениями функций нервной, сердечнососудистой систем,
системы гемостаза, эндокринной системы, системы
антиоксидантной защиты и др. Несмотря на то, что этиология преэклампсии
остается неясной, предположительно развитие данной патологии связано с
поступлением в материнский кровоток некоторых плацентарных факторов с
последующим
развитием
эндотелиальной
дисфункции,
артериальной
гипертензии и протеинурии [15, 31, 69, 80, 126].
Нерешённость
многих
этиопатогенетических
вопросов
преэклампсии,
несогласованность принципов диагностики и лечения беременных с различными
гипертензивными нарушениями, приводит к существенным различиям в тактике
их ведения
в различных лечебных учреждениях и врачами разных
специальностей [72, 143].
Дифференциальная диагностика болезней, сопровождающихся артериальной
гипертензией,
при
беременности
представляет
значительные
трудности.
Поэтому в настоящее время гипертензия во время беременности рассматривается
как синдром с различными клиническими проявлениями и изменениями в
органах и системах: в эндотелии сосудов, почках, сердце, печени, легких, ЦНС,
системе гемостаза.
На сегодняшний день характер акушерской тактики в вопросах возможности
пролонгирования беременности или необходимости досрочного родоразрешения
определяется в большинстве случаев тяжестью артериальной гипертензии, а не
ее происхождением. Фактически унифицированным методом диагностики
преэклампсии по-прежнему остается измерение артериального давления и
степени протеинурии.
У большинства женщин прогрессирование заболевания протекает достаточно
медленно и не переходит грань между легкой и среднетяжелой формой. В
наиболее тяжелых случаях преэклампсия прогрессирует молниеносно, достигая
7
крайней степени за несколько дней и даже часов. Эффект от лечения
преэклампсии, как правило, является относительным. Преэклампсия в полной
мере относится к состояниям, при которых своевременно верифицированный
диагноз и помощь защищают от развития критической ситуации.
Наиболее тяжело протекают сочетанные формы преэклампсии. Именно для
этой группы характерны выраженные нарушения со стороны головного мозга (в
66,7% случаев) в виде церебральной гипоксии (такие как гипертонический криз,
гипоксическая энцефалопатия, отек мозга), массивные геморрагии, а также
тромбозы и мозговая кома [23, 46, 51, 73, 79, 104, 121, 159]. У 19% пациенток
встречаются нарушения гемостаза в виде ДВС-синдрома и нарушения функции
печени в виде печеночной недостаточности, тромбозов и кровоизлияний. В 5–7%
случаев имеют место осложнения со стороны почек (острый кортикальный или
канальцевый некроз,
острая почечная недостаточность, субкапсулярные
кровоизлияния), отек легких, тромбоэмболия легочной артерии, а также
кровоизлияния в различные органы (надпочечники, поджелудочную железу,
кишечник) [79, 126, 159]. Перечисленные осложнения, как непосредственная
причина смерти пациенток с
материнской
смертности
сочетанной преэклампсией, в структуре
занимают
27,8%.
Показатель
перинатальной
смертности при данной патологии в 5,2 раза выше, чем в общей популяции [51,
75, 81, 89, 107, 143].
На сегодняшний день основным методом дифференциальной диагностики
является комплексная оценка клинических и лабораторных показателей,
включающая анамнез, данные объективного обследования (в том числе
показатели артериального давления), определение уровня гемоглобина и
тромбоцитов в клиническом анализе крови, уровень белка в анализе мочи,
показатели гемостазиограммы [28, 32, 74, 75, 89]. Наличие у беременной
классической триады Цангемейстера - отеков, гипертензии, протеинурии, а также
наличие анемии, тромбоцитопении и гиперкоагуляции является весомым
аргументом в пользу постановки диагноза — преэклампсия. Недостатком
8
указанного способа является неточность диагностики в случае, если не все из
вышеперечисленных симптомов присутствуют у данной пациентки, что
характерно для стертых и атипичных форм преэклампсии, а также при наличии
сочетанной патологии (к примеру — гестационного пиелонефрита на фоне
хронической артериальной гипертензии).
Сложность дифференциальной диагностики преэклампсии и хронических
гипертензивных состояний зачастую является причиной несвоевременной и
необоснованной тактики в отношении дальнейшего ведения беременности, что в
значительной степени ухудшает перинатальные показатели и не позволяет
существенно снизить частоту данной патологии. Это вызывает необходимость
поиска новых подходов к исследованию проблемы преэклампсии во время
беременности.
В последние годы в литературе появились результаты исследования роли и
диагностической значимости естественных регуляторных аутоантител при
различных осложнениях беременности [20, 38, 49, 61, 80, 119, 152]. Вопрос
изучения естественных (физиологических) аутоантител (а-АТ) класса IgG,
отражающих активность имунной системы в отношении собственных антигенов
и механизм саморегуляции всего организма человека, уже в течение 30 лет
заслуживает
особого
внимания
исследователей
разных
медицинских
специальностей [19, 40, 41, 60, 63, 67, 83, 148]. В этом аспекте основная
биологическая роль иммунной системы представляется в поддержании
постоянства молекулярного состава и гомеостатической регуляции самых разных
молекулярно-клеточных процессов. Естественные аутоантитела (а-АТ) являются
стабильными молекулами, содержащимися в крови в относительно высоких
концентрациях. Содержание а-АТ одной и той же антигенной специфичности в
сыворотке крови оказывается примерно одинаковым у разных здоровых лиц,
однако меняется при развитии множества заболеваний, что используется в
диагностике соматических и аутоимунных заболеваний.
9
Отметим, что в последнее время появились работы, направленные на изучение
прогностической ценности изменений содержания ряда а-АТ при преэклампсии
[20, 66, 167]. Тем не менее, пока этот вопрос изучен весьма слабо и нуждается в
дополнительных исследованиях.
Таким образом, комплексная оценка показателей аутоиммунитета при
преэклампсии может быть весьма показательна при выявлении имеющихся
структурно – функциональных нарушений (в том числе при сочетанных формах
патологии), при ожидании возможного усугубления нарушений, нарастании
степени тяжести преэклампсии и прогнозировании дальнейшего течения
беременности.
Цель работы
Определение клинической значимости исследования ряда естественных
аутоантител для проведения дифференциального диагноза преэклампсии и
хронической артериальной гипертензии, прогноза развития и оценки степени
тяжести преэклампсии.
Задачи исследования
1. Провести сравнительный анализ данных анамнеза, клинического течения
данной беременности и родов у беременных с преэклампсией и с
хронической артериальной гипертензией.
2. Определить содержание ряда естественных а-АТ (к ДНК, Trm-0,01, Trm0,15, Kim-05-300, Kis-07-120, HMMP) в сыворотке крови у беременных с
преэклампсией, с хронической артериальной гипертензией и в группе
контроля.
3. Провести сравнительный анализ уровней аутоантител к ДНК, Trm-0,01,
Trm-0,15, Kim-05-300, Kis-07-120, HMMP в сыворотке крови у беременных с
ХАГ, осложненной и неосложненной преэклампсией, у беременных с чистой
и сочетанной преэклампсией.
10
4. Проанализировать изменение уровней аутоантител к ДНК, Trm-0,01, Trm0,15, Kim-05-300, Kis-07-120, HMMP в сыворотке крови у беременных с
умеренной и тяжелой преэклампсией.
5. Исследовать корреляционную связь между уровнями аутоантител к ДНК,
Trm-0,01, Trm-0,15, Kim-05-300, Kis-07-120, HMMP в сыворотке крови у
беременных с преэклампсией.
6. Определить алгоритм интерпретации результатов иммунологического
скрининга для диагностики преэклампсии.
Научная новизна
Впервые
проведено
исследование
сывороточного
содержания
ряда
регуляторных а-АТ к ДНК, Trm-0,01, Trm-0,15, Kim-05-300, Kis-07-120, HMMP у
беременных с преэклампсией, с хронической артериальной гипертензией и при
нормально протекающей беременности.
Впервые
выявлены
диагностические
критерии
исследования
уровней
аутоантител к ДНК, Trm-0,01, Trm-0,15, Kim-05-300, Kis-07-120, HMMP у
беременных с преэклампсией.
Впервые
выявлены
дифференциально–диагностические
критерии
исследования уровней аутоантител к ДНК, Trm-0,01, Trm-0,15, Kim-05-300, Kis07-120, HMMP при беременности на фоне хронической артериальной
гипертензии, осложненной и неосложненной преэклампсией.
Доказана прогностическая ценность исследования уровней регуляторных а-АТ
к ДНК, Trm-0,01, Trm-0,15, Kim-05-300, Kis-07-120, HMMP у беременных в
отношении ранней доклинической диагностики преэклампсии.
Разработаны критерии прогнозирования возникновения и нарастания тяжести
преэклампсии на основании показателей Эли - тестов.
11
Практическая ценность
Проведенные
параметры
исследования
сывороточного
нормальной
и
позволяют
содержания
осложненной
установить
естественных
преэклампсией
количественные
аутоантител
беременности,
что
при
имеет
практическое значение при прогнозировании развития преэклампсии во время
беременности и
проведении дифференциальной диагностики хронической
артериальной гипертензии и преэклампсии. Предлагаемая формула диагностики
преэклампсии у беременных, указывающая, что сывороточное содержание а-АТ в
количестве 55% и менее от реакции контрольной сыворотки для, по-меньшей
мере, трех из исследованных видов аутоантител, один из которых относился к аАТ почечной ткани, а другой – к двуспиральной ДНК (патент на изобретение №
2483311 от 27.05.2013 г.), явдяется понятной и может быть использована в любом
лечебном учреждении акушерско-гинекологического профиля.
Своевременная доклиническая диагностика преэклампсии позволяет выделить
группу риска по досрочному родоразрешению, определить оптимальную тактику
терапевтических мероприятий и прогноз в отношении дальнейшего течения и
ведения беременности, что, в свою очередь, позволяет вовремя начать
профилактику
внутриутробной
гипоксии
плода,
снизить
процент
реанимационной помощи новорожденным при необходимости досрочного
родоразрешения,
снизить
показатели
перинатальной
заболеваемости
и
смертности.
Своевременность диагностики преэклампсии путем определения уровней
аутоантител определяется также доступностью технологии ЭЛИ-Тест по цене и
возможностью проведения на всех существующих видах оборудования для ИФАанализов любого производства. Техническая доступность данного метода
диагностики может быть весьма полезна в практике врача как амбулаторнополиклинического звена, так и на госпитальном этапе при обследовании
беременных групп риска развития преэклампсии, при уточнении степени тяжести
и прогнозировании нарастания степени тяжести данной патологии.
12
Положения, выносимые на защиту
1. Применение в обследовании беременных иммунологического скрининга
Эли-теста позволяет провести диагностику преэклампсии, а также
дифференциальный диагноз преэклампсии и хронической артериальной
гипертензии.
2. Исследование уровня регуляторных аутоантител в сыворотке крови у
беременных дает возможность оценить степень тяжести преэклампсии и
прогнозировать нарастание степени тяжести при наличии клинических
проявлений.
3.
Использование
в
диагностике
преэклампсии
у
беременных
иммунологического скрининга Эли-теста может быть использовано при
прогнозировании развития преэклампсии за 2-4 недели до появления
первых клинических признаков патологии.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационного исследования используются в практической
работе отделения патологии беременности и женской консультации филиала № 1
ГБУЗ ЦПСиР ДЗ г. Москвы, ГБУЗ г. Москвы «ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗ
г. Москвы» филиала «РД № 1», внедрены в
учебный процесс студентов,
ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного
факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической
конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии №1
лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России
и врачей филиала № 1 ГБУЗ ЦПСиР ДЗМ, ГБ №8 филиала ГБУЗ ГКБ № 24 ДЗ г.
Москвы, ГБУЗ г. Москвы «ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗ г. Москвы»
филиала «РД № 1» 27 июня 2013 года, протокол №11.
13
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 3 – в изданиях,
определенных перечнем ВАК Минобрнауки РФ, и
патент на изобретение
«Способ диагностики преэклампсии у беременных с хронической артериальной
гипертензией» № 2483311 от 27 мая 2013 г.
Личное участие автора
Автором лично проведена работа по клиническому и инструментальному
обследованию тематических больных, сбор и
транспортировка образцов
сыворотки крови обследованных пациенток, анализ клинико-лабораторных и
инструментальных исследований, статистическая обработка полученных данных
и анализ результатов исследования.
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 120 страницах печатного текста, состоит из
введения, обзора литературы, клинической характеристики пациенток и
методов обследования, результатов собственных исследований, обсуждения
полученных
результатов,
выводов,
практических
рекомендаций
и
библиографического указателя литературы, включающего 168 источников, из
них 110 - отечественных и 58 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована
22 таблицами, 13 диаграммами и 1 рисунком.
14
Глава 1. ИММУННЫЕ И НЕИММУННЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ ВО ВРЕМЯ И ВНЕ
БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Иммунологические механизмы физиологического
течения беременности
С развитием неинфекционной иммунологии связано начало изучения
иммунологии репродукции [6, 21, 56, 88, 97, 108, 164]. Плод, за счет получения
50%
генетической
информации
от
отца,
является
полусовместимым
трансплантатом по отношению к организму матери. В соответствии с
закономерностью трансплантационного иммунитета, чужеродная ткань должна
отторгаться, однако при нормальном течении беременности этого не происходит
[137,
146].
Предотвращению
отторжения
плода
является
нормальное
функционирование плацентарного барьера, а также блокирование иммунного
ответа специфическими и неспецифическими компонентами сыворотки крови
[15, 16, 21, 22, 43, 68, 88, 97, 108].
По мнению некоторых исследователей пролонгирование беременности
обеспечивают морфологические и функциональные изменения в иммунной
системе матери, зависящие от различий с мужем по системе генов главного
комплекса
гистосовместимости
(HLA),
причем
нормальное
течение
беременности возможно только при отсутствии на трофобласте классических
молекул I и II классов ГКГС и экспрессии на трофобласте молекул HLA-G, C, E
[73, 97, 134, 161]. Эти антигены, особенно HLA-G, способны не только
предотвращать лизис клеток трофобласта материнскими NK-клетками, но и
связывать распознающие рецепторы материнских Т-лимфоцитов, регулируя
таким образом их активность. Одновременно HLA-G активирует продукцию
цитокинов, способствующих росту плода [75, 88, 134, 135].
Самым
первым
иммунным
барьером
является
блестящая
оболочка,
являющаяся своеобразным барьером для иммунных клеток, вследствие чего
антитела матери, которые могли бы образоваться в оплодотворенной яйцеклетке и
15
эмбрионе на ранних стадиях развития, не могут нарушить дальнейшее развитие
беременности. В дальнейшем функцию иммунной защиты эмбриона и плода
осуществляют
формирующиеся
во
время
беременности
механизмы,
обусловленные изменениями в организме матери и плаценте.
Важнейшим
фактором
защиты
плода
является
иммунологическая
толерантность организма матери к антигенам плода отцовского происхождения.
Под влиянием нейроэндокринных факторов с самых ранних сроков беременности
происходят изменения в иммунной системе материнского организма: инволюция
тимуса, увеличение массы селезенки и регионарных лимфатических узлов.
Отмечается
увеличение
абсолютного
и
относительного
количества
Т-
супрессоров, а также миграция Т-супрессоров и макрофагов из костного мозга в
регионарные
лимфатические
узлы
и
децидуальную
оболочку
матки.
Модификация децидуальной оболочки вызывает локальную иммуносупрессию.
Ряд авторов указывает на кинетику содержания Т-супрессоров в зависимости от
срока беременности (их количество достигает максимума в I и II триместрах
беременности, а затем снижается перед родами), а также прогрессирующее
уменьшение содержания Т-хелперов [16, 81, 84, 93, 94, 108, 118]. В литературе
имеются исследования, свидетельствующие об увеличении числа моноцитов в I и
II триместрах беременности, с последующим постепенным их снижением до
нормы к моменту родов [22, 93, 98, 117, 123].
Как известно, иммунные реакции с образованием комплекса антиген-антитело
регулируются гуморальными и клеточными механизмами. По мнению ряда
авторов гуморальное звено иммунитета, оцениваемое на основании уровня
иммуноглобулинов классов А, М и G в сыворотке крови, при физиологическом
развитии беременности не претерпевает существенных изменений [20, 24, 43, 93].
Также, во время беременности значительных изменений не происходит и в
системе комплемента [58]. Следовательно, материнский организм не только
адекватно отвечает на антигенную стимуляцию плода, но и вырабатывает
антитела, блокирующие антигены отцовского происхождения.
16
Выраженные иммунодепрессивные свойства присущи специфическим белкамгормонам беременности, в числе которых хорионический гонадотропин, который
продуцируется
трофобластом с самых
ранних
сроков беременности
и
плацентарный лактоген, а также глюкокортикоиды, прогестерон и эстрогены,
вырабатывающиеся плацентой в возрастающем количестве на протяжении всей
беременности [24, 56, 68, 69, 71, 74]. Подавлению иммунных реакций
материнского организма способствует также альфа-фетопротеин, продуцируемый
эмбриональными клетками печени, и некоторые плацентарные белки (альфа2гликопротеин и трофобластический гликопротеид). Белки, продуцируемые во
время беременности, следует рассматривать не только как молекулы с
определенной специфической функцией (гормоны, нейромедиаторы, энзимы,
релизинг-факторы и т.п.), но и как иммуномодулирующие средства [59, 99, 127].
Группа гормонов, продуцируемых плацентой и гипоталамо-гипофизарной
системой
включает:
пролактин,
кортиколиберин,
гонадотропин-релизинг-
факторы, соматостатин, бета-липотропин, тиролиберин, эндорфины, энкефалины
и др.. К белкам беременности также следует отнести: трофобластный бетаглобулин,
плацентарный
альфа-микроглобулин,
плацентарный
альфа2-
микроглобулин, плазматический протеин А, ассоциированный с беременностью
(РАРР-А) и другие белки беременности (плацентарные протеины РР 1-21;
мембранные протеины МП 1-7) [24, 56, 68, 71, 90].
Все
вышеуказанные
белки
обеспечивают
формирование
барьера
биологической защиты фетоплацентарного комплекса от воздействия клеточных
и гуморальных компонентов иммунной системы матери [56, 68, 71].
Известная
иммуносупрессивная
роль
принадлежит
Т-лимфоцитам,
В-
лимфоцитам, макрофагам, гранулоцитам и другим клеточным элементам,
которые обнаруживают в ткани плаценты [14, 22, 84, 88, 93, 111, 117]. Важным
фактором эффективной саморегулировки всей системы является согласованность
взаимодействия различных белков, каждый из которых регулирует определенные
звенья иммунной системы [22, 24, 56, 93, 118, 123, 146].
17
Таким образом, иммунологическая перестройка в системе мать–плацента–
плод является процессом физиологическим, запрограммированным на создание и
обеспечение необходимых условий для нормального развития беременности.
Следствием нарушения этого процесса является развитие различных патологий
беременности (невынашивание, преэклампсия, плацентарная недостаточность и
др.) [14, 16, 21, 53, 56, 84, 99, 128].
Многие авторы указывают на снижение В-клеток и повышение NK-клеток к
концу беременности [10, 14, 16, 21, 93, 94, 139]. Установлено также некоторое
снижение функциональной активности иммунокомпетентных клеток [70, 88, 93].
Отдельные исследования указывают на то, что в децидуальной оболочке при
беременности накапливаются клетки, секретирующие супрессорный фактор,
изменяющий подвижность рецепторов к ИЛ-2, что, в свою очередь, защищает
аллотрансплантаты, пересаженные даже сенсибилизированным реципиентам [24,
126, 128].
По мнению разных авторов существует неоднозначное мнение в отношении
динамики уровней иммуноглобулинов классов IgM и IgG в сыворотке крови во
время беременности. В литературе представлены результаты исследований,
указывающие на нарушение механизма переключения синтеза IgM на IgG, что
проявляется снижением уровня IgG и некоторым увеличением IgM и IgA [30, 45,
102, 108, 166]. Напротив, отдельные авторы указывают на активацию звеньев
гуморального иммунитета в ранние сроки беременности и некоторое снижение
активности в более поздние сроки. При этом в начале беременности активация
гуморальной
иммунной
защиты
способствует
компенсации
угнетения
клеточного иммунитета, наблюдаемого в эти же сроки, и обеспечивает защиту от
инфекционных антигенов [15, 21, 22, 24].
Как указывает ряд авторов [14, 88, 108, 127, 128, 130, 135] при исследовании
уровней цитокинов, цитокиновый профиль Th1-типа (ИФН-гамма, ФНО-альфа)
направлен на прерывание беременности, а Th2-типа (ИЛ-4, ИЛ-5) – обеспечивает
благоприятное развитие и пролонгирование беременности.
Преобладающее
18
влияние цитокинов Th1-типа способствует исходному ограничению инвазии
трофобласта и приводит к развитию различных осложнений беременности
(внутриутробной
задержке
роста
плода,
преэклампсии,
прерыванию
беременности). Если же доминируют цитокины Th2-типа, а содержание Th1-типа
снижено,
может
наблюдаться
неограниченная
инвазия
трофобласта,
с
последующим формированием различных вариантов вращения плаценты или
развитием трофобластной болезни [84, 88, 142]. Таким образом, для
физиологического развития беременности необходимым условием является
поддержание состояния динамического баланса, с преобладанием того или иного
цитокинового профиля в различные сроки гестации.
Снижение
специфического
иммунитета
при
беременности
частично
компенсируется усилением неспецифических имунных реакций организма, в
первую очередь за счет активности системы фагоцитов, вследствие чего большое
количество
исследований
посвящено
изучению
роли
моноцитарно–
макрофагальной системы в формировании иммунных взаимоотношений в
системе мать–плацента–плод и развитии различных осложнений беременности
[10, 14, 16, 17, 93, 94, 98, 117, 123, 129, 153]. Установлено увеличение количества
мононуклеарных
функциональной
фагоцитов
во
(поглотительной
время
и
беременности,
метаболической)
усиление
их
активности.
Макрофагально-фагоцитарная система при беременности не только участвует в
противоинфекционной защите, но и способствует стимуляции продукции
прогестерона [81, 93, 117, 123]. Активация фагоцитоза приводит к образованию
активных форм кислорода, участвующих, наряду с другими факторами, в
обеспечении антиоксидантной и цитотоксической функции. Данный механизм
позволяет усилить защиту материнского организма от воздействия инфекционных
агентов на всех сроках гестации. Вместе
с моноцитарно-макрофагальной
системой усиливается и фагоцитарная активность нейтрофилов, под влиянием
которых осуществляется выработка и стимуляция значительной группы
биологически активных веществ. Обладая ферментным каскадом для синтеза
19
простагландинов,
лимфоцитмодулирующим
циклооксигеназным
и
липооксигеназным
действием,
путем,
нейтрофилы
а
также
вызывают
бласттранформацию В-лимфоцитов, подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов, а
также меняют соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры и активируют
работу
системы мононуклеарных фагоцитов [9, 10, 71, 93, 94].
Таким образом, имеющий место ряд изменений в различных звеньях иммунной
системы матери во время беременности, направлен на снижение материнского
иммунного ответа в отношении развивающегося плода. В совокупности с
формирующимся иммунологическим барьером, роль которого выполняют
плацента, плодные оболочки и околоплодные воды, этот детерминированный
механизм
обеспечивает
благополучное
течение
беременности.
После
родоразрешения иммунная система матери постепенно возвращается в исходное
до беременности состояние.
1.2. Современные представления о гипертензивных расстройствах
при беременности
Артериальная гипертензия беременных признана одной из важнейших
причин, нарушающих физиологическое течение беременности, ухудшающих
состояние плода и новорожденного и отрицательно влияющих на отдаленный
прогноз в отношении состояния здоровья беременной.
Частота гипертензивных расстройств при беременности в России колеблется
от 7 до 29% [32, 35, 50]. По данным ВОЗ за 2008 г., частота повышения АД среди
взрослого населения составляет 20-30%.
В мире АГ наблюдается у 5-15%
беременных [32, 36, 72, 113, 124, 125].
За последние 10-15 лет отмечается увеличение частоты возникновения
артериальной гипертензии в течение беременности, ее наблюдают у 5-15%
беременных [32, 33, 34, 35, 72, 150]. По данным ВОЗ, 20-33% случаев
материнской смертности связано с артериальной гипертензией. Риск отслойки
нормально расположенной плаценты, нарушения мозгового кровообращения,
20
отслойки сетчатки, эклампсии достоверно выше у пациенток с исходной
артериальной гипертензией [73, 104, 105, 122, 128, 158, 159]. В структуре
хронической артериальной гипертензии при беременности наиболее часто
встречается эссенциальная артериальная гипертензия [33, 35, 36, 85, 104, 125].
В течение последних 20 лет с позиций доказательной медицины кардинально
пересмотрены классификация, подходы к профилактике, лечению и тактика
ведения гипертензивных нарушений у беременных. К ряду заболеваний,
относящихся
к
форме
хронической
гипертензии
при
беременности,
причисляются гипертоническая болезнь (ГБ) и вторичные АГ (при сосудистых и
паренхиматозных заболеваниях почек, также при диабетической нефропатии,
коарктации аорты, некоторых эндокринных заболеваниях и диффузных болезнях
соединительной ткани). В иностранной литературе частота ГБ определяется как
1,1%, частота других заболеваний, сопровождающихся гипертензией – 7,7% [72,
106, 125, 138].
Течение беременности у женщин с исходной хронической артериальной
гипертензией, при стабильных цифрах АД, а также состояние новорожденных
после рождения имеют более благоприятный прогноз, по сравнению с
беременными, беременность у которых осложнилась преэклампсией [32, 33, 36;
72, 144].
В то же время показатели перинатальной смертности и
преждевременных родов (10-12%) у беременных с хронической АГ значительно
превышают соответствующие показатели у беременных без артериальной
гипертензии [34, 35, 113, 121, 125, 158].
В
настоящее
специалистами
время
существуют
различных
значительные
направлений
в
разночтения
отношении
между
терминологии,
определения типов и вариантов АГ у беременных. Поскольку на сегодняшний
день в мире используется более 100 классификаций гипертензии во время
беременности, отсутствует системность ведения беременных женщин с АГ, нет
единства в вопросах обследования и однозначного понимания вопросов
терапевтической тактики [32, 34, 35, 72, 150, 159, 163].
21
Важным
моментом,
артериальной
учитываемым
гипертензии
при
в
современной
беременности,
классификации
является
возможность
дифференцирования преэклампсии и хронической артериальной гипертензии,
поскольку прогноз в отношении матери и плода, а также принципы ведения и
терапевтические аспекты при этих состояниях различны.
Согласно
Международной
классификации
болезней
(МКБ-10)
гипертензивные нарушения, выявленные во время беременности и родов, а
также в послеродовом периоде выделяют в следующие группы:
- O10. Существовавшая ранее гипертензия, осложняющая беременность, роды
и
послеродовой
период
(эссенциальная,
кардиоваскулярная,
почечная,
вторичная, неуточненная).
-O11. Существовавшая ранее гипертензия с присоединившейся протеинурией.
- O12. Вызванные беременностью отеки и протеинурия без гипертензии.
- O13. Вызванная беременностью гипертензия без значительной протеинурии.
- O14. Вызванная беременностью гипертензия со значительной протеинурией
(преэклампсия средней тяжести и тяжелая преэклампсия).
- O15. Эклампсия.
В настоящее время большее признание у различных специалистов получила
лаконичная классификация гипертензивных состояний при беременности,
разработанная Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy в 2000 г.
[125],
включающая
преэклампсия;
следующие
формы:
хроническая
гипертензия;
эклампсия; преэклампсия, наложившаяся на хроническую
гипертензию; гестационная гипертензия (впервые выявленная после 20 недель
беременности и не сопровождающаяся протеинурией гипертензия).
Ряд авторов дополнительно отмечает наличие такой формы, как сочетанная
преэклампсия (шифр по МКБ-10 – 011) [33, 34, 35, 72].
Хроническая артериальная гипертензия предполагает исходное наличие
гипертензии до беременности или выявление повышенных цифр АД до 20-й
недели гестации [32, 33, 34, 72, 125, 150]. При этом отсутствуют протеинурия,
22
тромбоцитопения,
нарушение
функции
печени.
В
соответствии
с
современными взглядами, гипертензией считается состояние, при котором САД
≥140 мм рт. ст., а ДАД ≥ 90 мм рт. ст.
Также на наличие хронической
артериальной гипертензии при проведении суточного мониторирования АД
указывает среднесуточное АД ≥ 130/80 мм рт.ст. Повышение АД должно быть
подтверждено как минимум, дважды, при измерении с интервалом не менее
четырех часов [1, 34, 35, 36, 48, 95, 125]. Помимо этого, в группу хронической
артериальной гипертензии относят гипертензию, диагностированную впервые
во время беременности, но не исчезнувшую после родов.
Важнейшим показателем, определяющим тяжесть артериальной гипертензии
является уровень АД, однако важное значение уделяют также оценке общего
сердечно-сосудистого риска, связанного с наличием заболеваний органовмишеней [1, 11, 35, 36, 48, 72, 86, 129]. Если беременность наступила на фоне
исходной хронической артериальной гипертензии, или в анамнезе отсутствуют
достоверные данные, позволяющие определить степень АГ, адекватная оценка
степени тяжести гипертензии является достаточно трудной задачей, так как в
первой половине беременности отмечается физиологическое снижение уровня
АД.
Основным механизмом компенсации увеличивающихся требований к
системе кровообращения у здоровых беременных является снижающееся
периферическое сосудистое сопротивление в течение беременности [1, 34, 35,
36, 48, 86, 124]. Снижение ОПСС при беременности, по данным литературы,
происходит
вследствие
дополнительного
открытия
ранее
не
функционировавших капилляров и снижения тонуса других периферических
сосудов [1, 35, 48, 86, 124].
Циркуляторная адаптация материнского организма при беременности на
фоне ХАГ начинается с ранних сроков беременности (повышение объема
циркулирующей крови, плазмы, изменение основных гематологических
показателей). Увеличение ОПСС у беременных с ХАГ приводит к нарушению
23
периферического
кровообращения,
наиболее
выраженному
в
период
максимальной гемодинамической нагрузки в 28-32 недели беременности [1, 32,
35, 36, 48, 86, 124]. Повышение ОПСС сопровождается увеличением вязкости
крови. Нарушение реологических свойств крови, наряду с высвобождением в
кровоток
биологически
активных
веществ,
активирующих
функцию
тромбоцитов и интенсивность процессов перикисного окисления липидов,
способствуют развитию микроциркуляторных нарушений [11, 33, 72, 150, 160].
Нарушение микроцируляции приводит к возникновению ангиопатии с
различной стойкостью и степенью выраженности проявлений (изменения на
глазном дне: сужение артерий сетчатки и расширение венул, изменение их
конфигурации).
В исследованиях ряда авторов доказано достоверное отличие показателей
центральной гемодинамики у беременных с артериальной гипертензией от
показателей у здоровых беременных [11, 12, 32, 35, 72, 95, 104, 150].
В
литературе имеются указания на наличие трех типов гемодинамики у
беременных с ХАГ [11, 34, 35, 36, 72, 105]. В зависимости от типа
гемодинамики
отличается
и
вероятность
развития
плацентарной
недостаточности во время беременности при осложнении беременности
преэклампсией. У пациенток с гиперкинетическим типом кровообращения, для
которого характерно увеличение КДО, повышение УОС и ФВ, развитие
плацентарной недостаточности отмечено примерно в 37% случаев [72, 105].
Примерно
с
такой
же
частотой
встречается
гипокинетический
тип
кровообращения, особенностью которого является снижение УО, ФВ. Однако
развитие
плацентарной
недостаточности
при
гипокинетическом
типе
кровообращения определяется достоверно в большем количестве случаев,
примерно у 78% беременных [72, 105]. У пациенток с эукинетическим типом
кровообращения лишь в 17% отмечено развитие плацентарной недостаточности
и СЗРП [36, 72, 105]. При этом принципиально важно, что связи между
степенью повышения АД и типом гемодинамики не выявлено [105]. В
24
соответствии с этим и подходы к ведению пациенток с различными типами
гемодинамики различны.
Таким образом, в зависимости от характера и тяжести экстрагенитальной
патологии гемодинамические нарушения у пациенток с
артериальной
гипертензией могут различаться. Сложность выбора однозначной тактики в
ведении беременных с АГ объясняется отсутствием на сегодняшний день
единой терминологии и общих критериев диагностики АГ. Существующая
необходимость
в
унифицировании
всего
вышеперечисленного
создает
предпосылки для дальнейшего изучения гипертензивных нарушений во время
беременности
и
поиска
новых,
оптимальных
диагностических
и
дифференциально–диагностических маркеров.
1.3. Понятие преэклампсии в современном акушерстве
Согласно многочисленным проведенным исследованиям отечественных и
зарубежных авторов, преэклампсия является осложнением второй половины
беременности, прогрессирующим с увеличением срока гестации и требующим,
в соответствии с современными представлениями, досрочного родоразрешения,
что ведет к увеличению перинатальной заболеваемости и смертности за счет
рождения недоношенных новорожденных [2, 28, 33, 36, 51, 80, 81].
Несмотря на большое число исследований и публикаций, по-прежнему
остаются неизвестными этиологические факторы преэклампсии и маркеры
нарастания патологических изменений в жизненно важных органах и системах,
что ограничивает возможности лечения и прогнозирования развития преэклампсии. На сегодняшний день не вызывает сомнения, что в генезе преэклампсии важная роль принадлежит плоду, являющемуся полуаллогенным для организма матери, и, вследствие этого, в последние годы иммунологические теории
возникновения преэклампсии получают все большее распространение [10, 20,
21, 56, 69, 80, 99, 162, 164].
25
1.3.1. Традиционные взгляды в акушерстве на патогенез преэклампсии
Недостаточная изученность патогенеза преэклампсии является существенным
препятствием на пути к разработке эффективных методов заблаговременного
прогнозирования и раннего выявления данного осложнения беременности.
Несмотря на многочисленные исследования, единой теории этиологии и
патогенеза преэклампсии не существует, что приводит к значительным
сложностям в прогнозировании, диагностике и лечении данной патологии [5, 8,
12, 28, 29, 73, 89, 103, 133, 163].
Важную патогенетическую роль в возникновении преэклампсии играет
нарушение инвазии трофобласта. В I-м триместре беременности децидуальный
сегмент эндотелия материнских спиральных артерий дегенерирует и заменяется
клетками трофобласта, в результате чего исчезают гладкомышечные волокна
спиральных артерий или сильно уменьшается их количество. Во II триместре
беременности инвазия трофобласта расширяется и охватывает миометральный
сегмент спиральных артерий. Следствием этого процесса является значительное
уменьшение сосудистой резистентности, стенки спиральных артерий утрачивают
чувствительность к вазоактивным веществам (ангиотензину II).
При
преэклампсии инвазия клеток трофобласта ограничивается только децидуальным
участком спиральных артерий. В миометральной зоне она не наступает, в стенке
сосудов остаются гладкомышечные волокна, которые воспринимают стимулы
вазоактивных веществ, реагируя на них спазмом и дилятацией. Результаты
проведенных исследований позволяют считать, что патологический процесс в
спиральных артериях, определяющий развитие преэклампсии, наступает
значительно раньше (I и II триместры), чем проявляется его клиническая
симптоматика (конец II и III триместров) [28, 33, 51, 73, 76, 78, 89, 165].
Длительный спазм артериол повреждает эндотелий сосудов и активирует
адгезивно-агрегационную
функцию
тромбоцитов.
Поражается
сосудисто-
тромбоцитарное звено, нарушается продукция и баланс простангландинов
прессорного действия. Важную роль в развитии гипоксии и снижении перфузии
26
органов при преэклампсии играет гиповолемия, развивающаяся за счет снижения
объема циркулирующей плазмы (ОЦП). Снижение
обусловлено
как
генерализованным
ОЦК при преэклампсии
вазоспазмом,
так
и
повышением
проницаемости сосудистой стенки, вследствие чего жидкость покидает
сосудистое русло и поступает в ткани. Таким образом, имеющие место при
преэклампсии сосудистые и внесосудистые изменения являются определяющим
фактором в возникновении гипоксических изменений в тканях за счет снижения
тканевой перфузии [23, 31, 33, 73, 78, 136].
Следствием нарушения микроциркуляции при преэклампсии является
существенное изменение тканевого метаболизма. При преэклампсии на
клеточном уровне происходит активация фосфолипаз и процессов перекисного
окисления липидов с образованием токсичных радикалов, развивается дефицит
незаменимых полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и
происходит
снижение антиоксидантной активности сыворотки крови. [35, 37, 50, 74, 75, 76,
89, 116, 154, 160].
Вышеперечисленные изменения приводят к нарушению
барьерной и матричной функции клеточных мембран, что приводит к изменению
функционирования ионных каналов. Массивное поступление ионов Са++ в
клетку приводит к энергетическому голоду и гибели клетки, а также усиливает
уже имеющийся вазоспазм.
В измененной мембране эритроцитов накапливаются липиды низкой и очень
низкой плотности, за счет чего мембрана становится жесткой, ригидной и теряет
способность
к
деформации.
В
кровотоке
уменьшается
количество
функционально активных эритроцитов с дискоидной формой, вследствие чего
снижается способность эритроцитов обеспечивать адекватный обменный
кровоток в микроциркуляторном русле [31, 42, 50, 73, 88, 165].
Перечисленный
каскад
преобразований
на
клеточном
уровне
при
преэклампсии приводит к формированию стойких гипоксических изменений в
тканях и органах, следствием чего является нарушение функции жизненно–
27
важных
органов,
развитие
плацентарной
недостаточности,
хронической
гипоксии и синдрома задержки роста плода.
1.3.2. Современные представления о преэклампсии с позиции
иммунной патологии
Исследования в области иммунологии репродукции активно развиваются с
начала 80-х годов, и полученные к настоящему времени данные свидетельствуют,
что многие иммунные нарушения могут быть причиной различных осложнений
беременности, в том числе преэклампсии [3, 10, 20, 21, 53, 56, 99, 162, 164, 165].
В зарубежной и отечественной литературе имеется немало подтверждений
изменения
иммунологических
показателей
ввиду
формирования
взаимоотношений между организмами матери и плода [16, 18, 38, 66, 80, 84, 99,
147]. Ряд авторов [21, 81, 84, 93, 111, 118, 126, 140] указывает на кинетику
содержания Т-супрессоров в зависимости от срока беременности (концентрация
их достигает максимума в I и II триместрах беременности, снижается перед
родами). В то же время в течение всей беременности отмечено уменьшение
содержания Т-хелперов.
Некоторые авторы [24, 57, 77, 137] полагают, что
патогенез преэклампсии укладывается в синдром системного воспалительного
ответа и в тяжелых случаях характеризуется полиорганной недостаточностью.
Однако иммунопатологические механизмы, так или иначе вовлеченные в
развитие преэклампсии, нуждаются в дальнейшем изучении.
Определенное внимание отводится прицельному изучению аутоимунных
нарушений, как одного из возможных патогенетических звеньев формирования
преэклампсии. Суть их заключается не в усилении, а в ослаблении распознавания
матерью антигенов плода. Важнейшую роль в этом играет нарушение
функционирования плаценты [47, 56, 69, 82, 134, 147, 161]. С изменением
морфофункциональных
свойств
плаценты
связывают
высокую
частоту
встречаемости HLA-антител у первобеременных с преэклампсией. Считают, что
HLA-сенсибилизация, вероятно, не является причиной развития данной
28
акушерской патологии, а повышение продукции
HLA-антител является
свидетельством нарушений в плаценте при преэклампсии [56, 88, 97, 147, 161].
Исходное повреждение базальной мембраны эндометрия за счет нарушения
механизмов регуляции и синтеза а-АТ на фоне воздействия различных
повреждающих факторов (например, хронической вирусной персистенции),
создает исходно неблагоприятную почву для правильной инвазии трофобласта и
дальнейшего развития беременности [24, 51, 56, 57, 114, 153]. Защитная система
HLA-гистосовместимости вырабатывает защитные антитела, прикрывающие
пути проникновения специфических антигенов, участвующих в формировании
головного мозга плода, через микроканалы плаценты в кровоток матери. На
границе трофобласта и децидуальной оболочки образуется защитный барьер в
виде фибриноидного слоя. Однако, если плацента изменена под действием
экстрагенитальных и нейроэндокринных заболеваний, микроканалы пропускают
не только антигены матери к плоду, но и активные антигены плода к матери с
образованием циркулирующих иммунных комплексов, активирующих систему
комплемента [14, 28, 57, 80, 82, 88, 147, 161, 164].
Расщепление фрагментов системы комплемента инициирует образование
биологически активных субстанций, вызывающих дегрануляцию тучных клеток и
базофильных гранулоцитов крови, следствием чего является
вазоактивных
аминов.
Активация
системы
высвобождение
комплемента
способствует
хемотаксису, агрегации и дегрануляции нейтрофилов, а также образованию
токсичных свободных радикалов кислорода. Исходом является расслабление
гладкой
мускулатуры
эндотелия
капилляров
и
усиление
сосудистой
проницаемости из-за повреждения эндотелия.
Длительная циркуляция имунных комплексов также приводит к повышению
проницаемости сосудистой стенки и микротромбообразованию, а следствием их
оседания в клубочковом аппарате почек является его повреждение. В свою
очередь
повреждение
клубочкового
аппарата
почек
активирует
ренин-
ангиотензин-альдостероновую систему, вызывая генерализованный ангиоспазм и
29
повышение артериального давления [18, 22, 56, 88, 120, 154, 164]. ЦИК
фиксируются на клетках крови, нарушая систему гемостаза. Формируется
хроническое диссеминированное внутрисосудистое свертывание с вовлечением в
процесс сосудов почек, печени, мозга, легких, надпочечников [18, 164].
За счет оседания иммунных комплексов изменяется мембрана эритроцитов и
лимфоцитов. К самим лимфоцитам также появляются антитела [31, 42, 50, 88,
93, 165]. Иммунная система матери начинает сопротивляться развитию
дальнейшему плода, отторгая его и плаценту, поэтому тяжелые формы
преэклампсии могут сопровождаться преждевременной отслойкой нормально
расположенной плаценты, массивными кровотечениями [79, 159].
Изменениям при преэклампсии подвержены и цитотоксические клетки. Падает
уровень ЕК-клеток и лимфоцитов, ответственных за лизис клеток. В литературе
имеются
сведения
о
прогрессивном
увеличении
активности
интерферонпродуцирующей способности ЕК-клеток при средней степени
тяжести преэклампсии, падении ее при тяжелых формах преэклампсии [16, 21,
22, 139].
Изменения клеточного иммунитета отражаются и на гуморальном звене. По
данным некоторых авторов [20, 38, 45, 80, 81, 126, 166] имеются изменения
содержания иммуноглобулинов различных классов, однако, имеющиеся сведения
противоречивы.
Ряд
исследователей
отмечает
снижение
всех
классов
иммуноглобулинов, в особенности IgG, IgM [20, 38, 45], причем при тяжелых
формах преэклампсии обнаруживается резкое падение содержания
Ig G,
обладающего блокирующими свойствами в отношении чужеродного антигена
[45].
Стимуляция нейтрофилов приводит к синтезу простагландинов, в основном
простагландина Е, тромбоксана, лейкотриенов. Активированные нейтрофилы
обладают лимфоцитмодулирующим действием, вызывают бласттранформацию
В-лимфоцитов, подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов, меняя соотношение Тхелперы/Т-супрессоры [9, 10, 14, 84, 93, 94, 118, 140]. Функциональная
30
несостоятельность В-клеточного звена приводит к выраженному снижению
продукции антител класса IgG, в том числе и регуляторных аутоантител, которые
являются медиаторами многих обменных процессов. За счет снижения продукции
регуляторных аутоантител нарушается естественный механизм «узнавания» и
утилизации функционально неполноценных, измененных и отмирающих в ходе
физиологического апоптоза клеток.
Роль апоптоза при беременности является в последние годы вопросом
пристального изучения [20, 54, 109, 114, 115, 132, 138]. В литературе
представлены исследования, указывающие, что ограничение иммунного ответа
материнского
организма
ассоциируется
со
связыванием
пептида
FasL,
находящегося на поверхности клеток трофобласта, с рецепторами Fas на
активированных лимфоцитах матери, вследствие чего происходит апоптоз
активированных
патологические
лимфоцитов.
изменения
С
нарушениями
эндометрия
и
апоптоза
проявлениям
связывают
аутоиммунных
механизмов различных осложнений беременности [20, 54, 110, 114, 115, 132].
Приведенные факты еще раз указывают на то, что, по-видимому, иммунным
нарушениям следует отвести первостепенную роль в инициации и формировании
типичных нарушений при преэклампсии.
1.4. Иммуномодулирующая роль и диагностическая ценность исследования
регуляторных аутоантител
Иммунитет – способ сохранения гомеостаза, защитно-приспособительная
реакция организма, сформировавшаяся в процессе эволюции и направленная на
распознавание «своего» и «чужого», а также удаление «чужого» из организма
[19, 26, 60, 61, 62, 148]. В 1980-90 годах были получены экспериментальные
подтверждения присутствия в кровотоке здоровых лиц сотен разных по
антигенной направленности естественных (физиологических) аутоантител (аАТ): к гормонам, рецепторам, белкам цитоскелета, многим ферментам, ДНК,
компонентам межклеточного матрикса, гистонам, маркерам главного комплекса
31
гистосовместимости и другим эндогенным соединениям. Такие аутоантитела
участвуют в клиренсе организма от продуктов естественного отмирания клеток в
ходе апоптоза [19, 60, 61, 62, 65, 148, 151].
Апоптоз (от греческого apoptosis – опадание) – запрограммированная гибель
клетки. Механизм программированной клеточной гибели направлен на удаление
функционально или структурно неблагополучных клеток, что имеет важное
биологическое значение, так как фрагментация ДНК в процессе апоптоза
препятствует переносу генетического материала в другие клетки [54, 60, 61, 62,
65, 109, 110, 111, 132, 148, 151].
механизмом
гомеостатической
В биологическом смысле апоптоз является
регуляции
и
обеспечения
правильной
дифференцировки клеток. На сегодняшний день известно, что при различных
заболеваниях контроль клеточного состава также осуществляется путем
апоптоза. Так, уменьшение концентрации соответствующего гормона приводит к
апоптозу клеток в эндокринно - зависимых тканях (к примеру, апоптоз клеток
коры надпочечников после подавления синтеза АКТГ глюкокортикоидами).
Апоптотическая гибель клеток наблюдается и в тканях, подвергшихся ишемии
[54, 60, 109, 110, 138, 145].
В иммунной системе функция специфического распознавания «чужого»
принадлежит лимфоцитам. После захвата антигенов фагоцитирующие клетки
(моноциты, макрофаги и полиморфноядерные нейтрофилы) представляют их для
распознавания Т-лимфоцитам. Этот процесс известен как презентация антигена.
Распознав антиген, Т-лимфоциты путем выделения цитокинов активируют
фагоциты и вызывают разрушение поглощенных ими чужеродных агентов.
Другой тип взаимодействия предусматривает использование фагоцитами
антител, образуемых В-лимфоцитами, для собственного, более эффективного
распознавания возбудителей. Гуморальный иммунный ответ опосредован Влимфоцитами. После распознания антигена В-лимфоциты начинают активно
синтезировать антитела по принципу «один тип антигена – один тип антитела»
(рис. 1). Поскольку и на поверхности, и внутри одной чужеродной клетки
32
находится большое количество различных антигенов, В-лимфоциты синтезируют
множество антител, каждое из которых при этом направлено на определенный
антиген [4, 60, 61, 62, 66, 148, 151].
Поскольку
биологическая
роль
иммунной
системы
заключается
в
поддержании постоянства молекулярного состава организма, особого внимания
заслуживают естественные аутоантитела (а-АТ), которые, являясь стабильными
молекулами, содержатся в крови в относительно высоких концентрациях [60, 61,
62, 132, 148, 151]. Важно, что сывороточное содержание а-АТ одной и той же
антигенной специфичности оказывается примерно одинаковым у разных
здоровых лиц, однако меняются при развитии множества серьезных заболеваний.
При этом лабораторным свидетельством наличия патологии является как
патологически высокий, так и низкий уровень а-АТ в сыворотке крови [60, 61,
148, 151]. Соответствующие тесты давно используются в эндокринологии в
диагностике, в частности, заболеваний щитовидной железы и сахарного диабета
типа 1 [41, 62, 63, 64, 83], а также для диагностики и прогноза соматических,
преимущественно, аутоиммунных болезней [19, 40, 60, 61, 62, 65, 66, 67, 120].
Более 20 лет исследования сывороточного содержания многих а-АТ используется
и в акушерстве для прогноза развития беременности [20, 30, 38, 60, 64, 87, 141,
152].
33
Рисунок 1.
Присоединение а-АТ (Agonistic Antibodies) к соответствующему рецептору на
поверхности мембраны [119]
В 1984 г. в Базельском институте иммунологии была присуждена Нобелевская
премия Нильс К. Жерне за обоснование представленной сетевой (идиотипантиидиотипической) теории регуляции иммунитета. Основная суть данной
теории заключается в том, что иммунная система человека в норме продуцирует
антитела (АТ1) как к антигенам экзогенного происхождения, так и к любым
антигенам собственного организма, так называемые аутоантитела (а-АТ). При
этом, являясь белковыми структурами и, в свою очередь, представляя собой
антиген, АТ1 (именуемые идиотипами) индуцируют синтез антиидиотипических,
вторичных
антител
(АТ2).
Идиотип-антиидиотипическая
сеть
является
регуляторным механизмом интенсивности иммунного ответа на различные
антигенные стимулы как поступающие извне, так и формирующиеся внутри
собственного организма [63, 65, 148, 151].
Дальнейшие
исследования
специализированных
подтверждают,
иммунокомпетентных
что
клеток
миллиарды
являются
клонов
источником
продукции 20-30 тыс. молекул а-АТ ежеминутно [63, 65, 148, 151]. На
34
сегодняшний день установлено, что около половины а-АТ, циркулирующих в
кровотоке,
относится
к
классу
Продукция
IgG.
а-АТ
осуществляется
преимущественно СD5+-лимфоцитами, составляющими около 30% от общей Bклеточной
популяции.
При
этом
большинство
естественных
а-АТ
моноспецифичны по своей антигенной направленности.
Естественные а-АТ выполняют важные регуляторные функции. Одним из
важнейших
их
свойств
является
способность
а-АТ
специфически
взаимодействовать с антигенами-мишенями, меняя их конформационные
характеристики. Исследования последних лет указывают на возможность
влияния а-АТ на пространственную структуру белков, контроля ферментативной
активности
за
счет
ингибирования
или
стимуляции
определенных
функциональных зон антигенов [19, 52, 60, 65, 91, 92, 148, 151].
Известно, что естественные а-АТ ко многим биологически активным
веществам,
таким
как
инсулин,
фактор
роста
нервов,
вазоактивный
интестинальный пептид, цитокины и др., обладают способностью специфически
связывать и, за счет этого, предохранять эти не стабильные молекулы от
преждевременного
протеолиза.
Гормонспецифические
регуляторные
обеспечивают также транспорт молекул к соответствующим
участкам,
где
происходит
диссоциация
комплексов
а-АТ
рецепторным
антиген-антитело
и
взаимодействие молекул гормона со специализированными рецепторами [52, 91,
92]. Это способствует значительному повышению биологической эффективности
действия гормонов. Отмечена позитивная биологическая роль а-АТ при
стимуляции миелиногенеза некоторыми а-АТ к поверхностным антигенам
олигодендроцитов [66, 67].
На сегодняшний день доказано, что биологическое значение а-АТ, как и
иммунной системы в целом, связано с поддержанием молекулярной аутентичности
организма и гомеостатической регуляции различных молекулярно-клеточных
процессов [19, 60, 61, 62, 132, 148, 151]. Сравнительно недавно начато изучение
35
еще одного свойства аутоантител – их способности выступать в роли
катализаторов различных биологических реакций [52, 91, 92].
Сходство состояния иммунной системы при аутоиммунной патологии с
состоянием иммунной системы женщины во время беременности определяет ряд
общих параметров. Одним из них является увеличение в кровотоке уровня
внеклеточной ДНК. Этот признак характерен практически для всех заболеваний
аутоиммунного генеза, в то же время он выявлен во время беременности, в
течение первого триместра у совершенно здоровых женщин. Кроме того, для
аутоиммунных заболеваний характерна массовая гибель клеток путем апоптоза
[19, 60, 61, 62, 132, 138, 145, 148]. В последнее время в литературе приводятся
данные исследований, указывающие, что сходные процессы происходят у
беременных в третьем триместре, непосредственно перед родами [20, 30, 38, 64,
66, 152].
Состояние физиологической нормы подразумевает поддержание определенной
оптимальной концентрации любых регуляторных молекул, в том числе и
естественных а-АТ. В случае, если содержание тех или иных а-АТ в сыворотке
крови
превышает,
физиологических
либо
значений
оказывается
в
течение
значительно
длительного
ниже
времени,
допустимых
в
клетках
соответствующих тканей и органов неизбежно развиваются патологические
изменения. В силу чрезвычайно высокой специфичности АТ, нарушения в
продукции каких-либо видов а-АТ определяют характерные особенности
клинической симптоматики имеющегося заболевания [52, 60, 61, 62, 132, 148, 151].
Иммунная система осуществляет постоянный скрининг антигенного состава
тела, его сличение с исходным образом-матрицей и, при выявлении каких-либо
расхождений с «идеальным» образом-моделью, запускает работу механизмов
коррекции и\или репарации, призванных восстановить исходный образ. Еще
задолго
до
клинической
манифестации
патологического
процесса
в
определенных группах клеток начинаются долгосрочные патохимические
изменения, неизбежно сопровождающиеся изменениями со стороны синтеза АГ
36
в
специализированных
специфичными
для
клетках
каждой
органа.
патологии.
Эти
В
изменения
ответ
на
оказываются
формирующееся
неблагополучие иммунная система запускает синтез высокоспецифичных
регуляторных аутоантител. Отмеченные закономерности создают реальные
шансы на создание методов максимально – раннего выявления формирующейся
патологии.
На сегодняшний день существует ряд исследований [19, 27, 40, 41, 60, 63, 64,
67, 83, 120, 148, 151, 152], доказывающих диагностическую и прогностическую
достоверность определения уровня аутоантител в сыворотке крови при
различных патологических состояниях. Так, по содержанию нейротропных
аутоантител у больных ишемическим инсультом можно судить о степени
выраженности неврологических нарушений и дальнейшем течении заболевания.
Особенности
продукции
сывороточных
АТ
к
различным
амилоидным
структурам A-пептида и лизоцима человека, а также белку S100b позволяют
предположить возможное их прогностическое значение при прогрессивном
развитии болезни Альцгеймера и нарушениях когнитивных функций [67, 152].
Доказано влияние аутоантител на формирование патологии щитовидной
железы. У пациентов с болезнью Грейвса (диффузный токсический зоб)
аутоантитела
к
антитиреотропину
активируют рецепторы
увеличивая продукцию тироксина [19, 61, 65].
тиреотропина,
У больных СД 1 типа
определяется аномально повышенное содержание антиинсулиновых а-АТ в
сыворотке крови. Уровни патологической продукции а-АТ, вероятно, зависимы от
степени компенсации данного заболевания и дозы экзогенно вводимого
инсулина, а также длительности инсулинотерапии, форм и степени очистки
гормонального препарата и других условий [41, 61, 63, 83]. Известно, что
повышение титров АТ ко многим антигенам поджелудочной железы может быть
выявлено за несколько лет до клинической манифестации болезни. При этом
динамика нарастания уровней антиинсулиновых антител в стадии "предиабета"
прямо пропорциональна времени клинической манифестации заболевания.
37
Это позволило использовать подобные тесты для выявления лиц группы
повышенного риска развития заболевания и прогноза развития сахарного
диабета [41, 83].
В мировой литературе есть указания на наличие специфических рецепторов аАТ к ангиотензину в ткани почечных аллотрансплантантов [119, 120, 167].
Процесс отторжения аллотрансплантата, предположительно, регулируется Тлимфоцитами, риск увеличивается при выявлении в сыворотке крови пациента
высоких титров анти-HLA антител до пересадки почки. Анти-HLA антитела
могут
активировать
каскад
событий,
которые
приводят
к
апоптозу
эндотелиальных клеток и повреждению ткани сосудов. В литературе приводятся
результаты
исследования
сывороточного
содержания
аутоантител
к
ангиотензину, уровень которых был в значительной степени повышен у
пациентов с признаками тяжелого сосудистого отторжения и наличием
злокачественной артериальной гипертензии, при этом анти-HLA антитела в
сыворотке крови отсутствовали [120].
Подобным образом, ряд исследователей
отмечает взаимосвязь избыточной продукции антител ангиотензин1-рецептора с
развитием у пациентов тяжелой артериальной гипертензии как вне, так и во
время беременности [119].
Для выявления специфических иммунных изменений, а именно а-АТ, уже
более 10 лет используют методы группы ЭЛИ-Тест. В основе этих методов лежит
твердофазный иммуноферментный анализ, позволяющий выявлять аномалии в
сывороточном
содержании
а-АТ
класса
IgG
определенной
антигенной
специфичности. При выявлении стойких аномалий в сывороточном содержании
а-АТ можно проанализировать характер и степень выраженности патологических
изменений, а также оценить адекватность лечения, оптимизировать тактику
ведения пациента, в том числе и на доклиническом этапе [27, 60, 66, 151].
В ряде экспериментальных работ [19, 20, 41, 62, 64, 148, 151] было
убедительно продемонстрировано, что и патологическая гиперпродукция, и
аномально низкий уровень некоторых материнских а-АТ может являться
38
причиной остановок или нарушений эмбрионального развития. К подобным, так
называемым, «эмбриотропным» аутоантителам относятся а-АТ к основному
белку миелина, белкам S100, АСВР14/18 и МР-65. В проведенных исследованиях
было установлено, что концентрация этих АТ у пациенток, имевших какие-либо
неблагоприятные исходы беременности, выходит за установленные границы
физиологической нормы [20, 30, 38, 41, 64, 87, 152].
Анализ взаимосвязи патологических уровней исследуемых а-АТ с нарушением
системы гемостаза показал, что имеется прямая корреляционная зависимость
между уровнем а-АТ к коллагену базальных мембран и тромбиновым временем,
а также уровнем ауто-АТ к ANCA и уровнем фибриногена и АЧТВ [20, 41].
Полученные данные свидетельствуют о наличии аутоиммунных механизмов
нарушения маточно-плацентарного кровотока у беременных с возможной их
реализацией через воздействие на состояние системы гемостаза. Кроме того,
была выявлена взаимосвязь развития патологии плаценты и исхода родов с
наличием повышенного уровня некоторых а-АТ. Так, повышенные уровни а-АТ
к двуспиральной ДНК или к ХГЧ вызывали увеличение риска развития отёка
пуповины, амниона, гиперемии межворсинчатого пространства (признаки
воспалительной реакции). Повышение а-АТ к Fc фрагментам IgG, ANCA и β–2
гликопротеину
инициировали
легкую
форму
базальной
лейкоцитарной
дегенерации [20, 41]. В соответствии с полученными результатами некоторых
исследований, отмечено аномальное снижение лабораторных показателей
содержания аутоантител к NO–синтетазе, двуспиральной ДНК, аутоантител к
МР-65, NF-200, АNCA в группе беременных, имевших преэклампсию в 3
триместре беременности. При этом исследование сывороточного содержания
аутоантител у пациенток из данной группы проводилось за 4 и более недель до
клинической манифестации заболевания [20, 64, 65, 152].
Перспективным достоверным методом ранней доклинической диагностики
представляется группа методов ЭЛИ–Тест, в частности Эли-нефро-Тест, Элитромбо-Тест, выявление АТ к ДНК. АТ к ДНК являются естественными АТ,
39
изменения которых является универсальным признаком изменений активности
иммунной системы. Такие АТ участвуют в клиренсе организма от продуктов
естественного отмирания клеток в ходе апоптоза, нормальные уровни их
сывороточного содержания поддерживаются в узких диапазонах, а их продукция
значительно повышается при активации процессов апоптоза, при любых
инфекционно-воспалительных
процессах
и
существенно
снижается
при
поликлональной иммуносупрессии [19, 60, 61, 62, 117, 148, 151].
Двуспиральная ДНК является компонентом ядерных клеток; увеличение
концентрации свободной и фрагментированной ДНК в циркуляции указывает на
активацию процессов апоптоза. Как следствие, имунная система получает стимул
к
избыточному
образованию
анти-ДНК
антител.
Активация
апоптоза
наблюдается, например, при различных инфекционно - воспалительных
процессах или при системных аутоиммунных процессах.
Однако, отдельно взятые уровни аутоантител к ДНК не отражают характер
патологического процесса. Вот почему поиск методов ранней диагностики такого
осложнения беременности, как преэклампсия, должен включать в себя изучение
специфических показателей почечных, печеночных и сосудистых нарушений.
Метод
Эли-тромбо-Тест
позволяет
выявить
изменения
сывороточного
содержания АТ к антигенам мембран тромбоцитов (TrM-001-15; TrM-008-10;
TrM-015-12) и предназначается для выявления аутоиммунных тромбоцитопатий,
а также для выявления имеющихся или начинающихся васкулитов и
мониторинга за их динамикой. Изменение уровня а-АТ к тромбоцитам может
сопровождаться
как
тромбообразования,
повышенной
так
и
агрегацией
повышенным
тромбоцитов,
лизисом
активацией
тромбоцитов,
тромбоцитопенией и повышенной кровоточивостью.
Метод ЭЛИ-Нефро-Тест позволяет оценить сывороточное содержание а-АТ,
направленных к ряду растворимых и мембранных антигенов почек (KiM-05-300,
KiM-05-40, KiS-07-120). Изменения в АТ к цитоплазматическому антигену KiS07-120 свидетельствует о функциональных изменениях в ткани почек, не
40
сопровождающихся деструктивными процессами. Напротив, стойкие изменения
в содержании АТ к мембранным белкам KiM-05-300 и KiM-05-40 могут являться
индикатором деструктивных процессов в почках [19, 27, 40, 60, 148, 151].
Метод ЭЛИ-Гепато-Тест позволяет выявить изменения в продукции и
содержании в сыворотке крови гепатотропных а-АТ. Изменения в АТ к
цитоплазматическим антигенам HeS-08-300 и HeS-08-40 обычно свидетельствует
о функциональных изменениях в ткани печени, не сопровождающихся активной
деструкцией гепатоцитов. Напротив, стойкие изменения в содержании АТ к
мембранным
белкам
митохондрий
(HMMP)
являются
индикатором
деструктивных процессов в печени [19, 27, 40, 60, 148, 151].
При изучении литературы, касающейся некоторых показателей состояния
аутоиммунитета во время беременности, осложненной развитием преэклампсии,
мы обнаружили немногочисленные и противоречивые результаты [20, 30, 64, 80,
99, 167, 168]. Исследования последних лет [20] указывают на то, что при
беременности, отягощенной преэклампсией, уровень аутоантител снижается
обратно пропорционально степени тяжести преэклампсии. В то же время при
некоторых формах преэклампсии, как отмечали авторы, наблюдается дисбаланс
отдельных групп исследуемых а-АТ [20].
Однако ни одно из существующих в настоящий момент исследований не дает
убедительного ответа в вопросах дифференциальной диагностики преэклампсии
и хронических гипертензивных состояний. Исследование маркеров имеющихся
нарушений и их дальнейшая трактовка находятся в процессе дополнительного
изучения.
Исходя из понимания важной биологической роли а-АТ в патофизиологии
различных заболеваний и процессов, а также учитывая актуальность проблемы
развития преэклампсии во время беременности, представляет интерес поиск
оптимальных критериев для диагностики и дифференциальной диагностики
преэклампсии, в том числе на доклиническом этапе.
41
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиническая характеристика групп обследованных
Нами на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ВПО
РНИМУ им. Н.И. Пирогова обследовано 126 беременных. Все обследованные
пациентки были разделены на 3 группы. 1 группа представлена 33 беременными
с преэклампсией. Во 2 группу вошла 61 беременная с хронической артериальной
гипертензией (группа 2-ХАГ). В процессе наблюдения последняя группа была
разделена на две подгруппы. В подгруппу 2А вошли 36 пациенток, у которых,
несмотря на высокий риск, преэклампсии не наблюдалось. Подгруппу 2Б
составили 25 беременных, у которых прослежено развитие преэклампсии,
причем у 6 беременных диагностирована преэклампсия тяжелой степени.
Итого за время наблюдения беременность осложнилась преэклампсией у 58
пациенток. Из 33 беременных основной группы у 25 диагностирована умеренная
преэклампсия, у 8 – тяжелая преэклампсия. В подгруппе 2Б (25 беременных) у
19 пациенток диагностирована умеренная преэклампсия, у 6 – тяжелая
преэклампсия (таб. 1).
Контрольная группа (группа 3) представлена 32 здоровыми беременными с
физиологически протекающей беременностью (таб. 1).
Критериями включения в данное исследование явились: срок гестации от 22
до 40 недель, возраст от 18 до 42 лет. Критериями исключения явилось наличие у
беременных следующих заболеваний: сахарный диабет, острые инфекционные и
воспалительные заболевания (в т. ч. острый и гестационный пиелонефрит),
хронические инфекционно-воспалительные заболеваний с тяжелым и среднетяжелым течением, антифосфолипидный синдром.
Состав обследованных пациенток представлен в таблице 1.
42
Таблица 1.
Состав обследованных пациенток
Группы обследованных
Количество
обследованных
Группа 1 - преэклампсия:
33
умеренная преэклампсия
25
тяжелая преэклампсия
8
Группа 2 - ХАГ:
61
подгруппа
2А
(нормальное
течение
36
беременности)
подгруппа 2Б (развитие преэклампсии)
25
-умеренная преэклампсия
19
-тяжелая преэклампсия
6
Контрольная группа
32
Группу 1 составили 33 беременных с преэклампсией. Возраст беременных
колебался от 19 до 40 лет (средний возраст составил 28,5+10,5 лет). Тяжесть
преэклампсии определяли на основании выраженности клинических признаков:
отеков,
гипертензии,
протеинурии
и
других
данных
лабораторно
–
инструментального обследования.
Группа 2 представлена 61 беременной. Все беременные этой группы
наблюдались в женской консультации с I триместра беременности. В данную
группу отнесены беременные с соматической патологией: хронической
артериальной гипертензией (100%), варикозной болезнью (36,1%), нарушением
жирового обмена I-III степени (40,98%). Кроме того, в эту группу мы отнесли 12
беременных, у которых течение предыдущих беременностей осложнилось
различными формами преэклампсии. Таким образом, все пациентки, входившие
в данную группу, имели высокий риск развития преэклампсии.
Возраст
беременных в данной группе колебался от 19 до 42 лет (средний возраст
43
составил 30,5+11,5 лет). В обеих подгруппах данной группы отмечен высокий
удельный вес соматической, и в первую очередь сосудистой патологии (данные
представлены в таблице 4).
Прежде всего, все пациентки в данной группе
имели в анамнезе хроническую артериальную гипертензию, из них 12
беременных с исходным стабильным уровнем АД – 140-160/80-90 мм рт. ст.,
остальные
пациентки
отмечали
периодическое
повышение
АД
до
вышеуказанных цифр.
Пациентки, входящие в группу контроля (n=32) не имели сопутствующей
соматической патологии и осложнений в течение данной беременности.
2.1.1. Сравнительный анализ данных анамнеза в группах обследованных
В представленном исследовании был проведен сравнительный анализ данных
анамнеза у беременных с преэклампсией и с хронической артериальной
гипертензией.
Группу обследованных с преэклампсией составили 33 беременные в возрасте
от 19 до 40 лет (средний возраст составил 28,5+10,5 лет). Течение данной
беременности
у
25
пациенток
осложнилось
умеренно
выраженной
преэклампсией и у 8 пациенток – тяжелой преэклампсией.
Из соматической патологии у пациенток в данной группе отмечено наличие
нарушения жирового обмена I-II степени, хронического пиелонефрита в стадии
стойкой ремиссии, варикозной болезни и т. д. (табл. 2).
44
Таблица 2.
Соматическая патология у пациенток с преэклампсией
Соматические
Группа обследованных с
заболевания
преэклампсией
Умеренная
итого
Тяжелая
Абс.
Отн. (%)
Абс.
Отн. (%)
нефроптоз
2
8,0
-
-
2 (6%)
хронический
6
18,2
1
12,5
7 (21,2%)
3
12,0
3
37,5
6 (18,2%)
НЖО I-III степени
10
40,0
2
25,0
12 (36,4%)
эутиреоидный зоб
4
16,0
-
-
4 (12,1%)
миопия
3
12.0
4
50,0
7 (21,2%)
пиелонефрит
варикозная
болезнь
Всего
28
10
38
Как следует из представленных в таблице 2 данных, из соматических
заболеваний у беременных 1 группы хронический пиелонефрит в стадии стойкой
ремиссии диагностирован у 12,5% пациенток с тяжелой преэклампсией и у
18,2% с умеренной преэклампсией, у 25% пациенток с тяжелой преэклампсией и
у 40,0% с умеренной преэклампсией — нарушение жирового обмена I-III
степени, у 37,5% пациенток с тяжелой преэклампсией и у 12,0% с умеренной
преэклампсией — варикозная болезнь.
При изучении гинекологического анамнеза в группе беременных с
преэклампсией гинекологические заболевания отмечены в 31 случае, сведения
представлены в таблице 3.
45
Таблица 3.
Гинекологические заболевания у пациенток с преэклампсией
Группа преэклампсии
Гинекологически
е заболевания
умеренная
тяжелая
Абс.
Отн. (%)
Абс.
Отн. (%)
ЗППП
7
28,0
1
12,5
хронический
3
12,0
1
12,5
10
40,0
3
37,5
бесплодие
3
12,0
1
12,5
опухоли яичников
1
4,0
-
-
дисфункция
1
4,0
-
-
аднексит
эрозия
шейки
матки
яичников
Всего
25
6
Как следует из представленных в таблице 3 данных, у беременных 1 группы
эрозия шейки матки выявлена у 37,5% пациенток с тяжелой преэклампсией и у
40,0% с умеренной преэклампсией, у 12,5% пациенток с тяжелой преэклампсией
и у 28,0% с умеренной преэклампсией — заболевания, передающиеся половым
путем, у 12,5% пациенток с тяжелой преэклампсией и у 12,0% с умеренной
преэклампсией — хронический аднексит и примерно равное процентное
количество беременных с умеренной и тяжелой преэклампсией имели в
гинекологическом анамнезе бесплодие (12,5% и 12,0% соответственно).
Анализируя паритет, мы выявили, что среди беременных 1 группы с
умеренной
преэклампсией
первобеременными
первородящими
были
13
обследованных, 12 — повторнородящими. В анамнезе у беременных с
умеренной
преэклампсией
было
40
беременностей,
из
которых
самопроизвольным абортом на ранних сроках закончились 5, искусственными
46
абортами — 20, 14 — своевременными родами, 1 — преждевременными родами
(диаграмма 1).
Диаграмма 1.
Паритет, особенности течения и исходы предыдущих беременностей у
пациенток с преэклампсией
При анализе детородной функции у пациенток 1 группы с тяжелой
преэклампсией выявлено, что первородящими были 6 пациенток, двоим из
обследованных предстояли повторные роды (диаграмма 1). Анализ исходов
предыдущих беременностей показал, что всего в анамнезе у женщин с тяжелой
преэклампсией
было
5
беременностей,
из
которых
1
закончилась
своевременными родами, 1 — преждевременными родами. У пациентки,
имевшей в анамнезе преждевременные роды, течение предыдущей беременности
осложнилось
преэклампсией,
потребовавшей
программированного
родоразрешения в сроке 36 - 37 недель.
Группа 2(ХАГ) представлена 61 беременной, в подгруппу 2А вошли 36
пациенток, у которых не выявлено развитие преэклампсии в течение данной
беременности, подгруппу 2Б составили 25 беременных, у которых прослежено
47
развитие
преэклампсии,
причем
у 6
беременных
диагностирована
преэклампсия тяжелой степени.
В обеих подгруппах данной группы отмечен высокий удельный вес
сосудистой патологии. Прежде всего все пациентки в данной группе
имели в
анамнезе хроническую артериальную гипертензию, из них 12 беременных с
исходным стабильным уровнем АД – 140-160/80-90 мм рт. ст., остальные
пациентки отмечали периодическое повышение АД до вышеуказанных цифр.
Представленные
в
таблице
4
данные
наглядно
отражают
наличие
соматической патологии в обеих подгруппах обследованных с ХАГ. Причем у
одной и той же беременной выявлялось одновременно 2-3 заболевания.
Таблица 4.
Соматическая патология в группах обследованных с ХАГ.
Соматические
заболевания
Пациентки с ХАГ (n=61)
подгруппа 2А (n=36)
подгруппа 2Б (n=25)
Абс.
Отн. (%)
Абс.
Отн. (%)
ХАГ
36
100,0
25
100,0
Варикозная
11
30,6
11
44,0
13
36,1
12
48,0
5
13,9
4
16,0
Миопия
7
19,4
5
20,0
Всего
72
-
57
-
болезнь
НЖО I-III
степени
Заболевания
щитовидной
железы
Как следует из представленных в таблице 4 данных, из соматических
заболеваний у беременных 2 группы варикозная болезнь диагностирована у
44,0% пациенток подгруппы 2Б и у 30,6% пациенток подгруппы 2А, у 48,0%
48
пациенток подгруппы 2Б и у 36,1% подгруппы 2А — нарушение жирового
обмена I-III степени, у 16,0% пациенток подгруппы 2Б и у 13,9% подгруппы 2А
—
заболевания
щитовидной
железы.
Таким
образом
удельный
вес
сопутствующей соматической патологии в обеих подгруппах достаточно высок.
Таблица 5 отражает данные гинекологического анамнеза пациенток из
подгрупп обследованных с ХАГ.
Значимых различий в гинекологическом
анамнезе в обеих группах не выявлено.
Таблица 5.
Гинекологические заболевания в подгруппах обследованных с ХАГ.
Пациентки с ХАГ (n=61)
Гинекологические заболевания
подгруппа 2А
подгруппа 2Б
(n=36)
(n=25)
Абс.
Отн. (%)
Абс.
Отн. (%)
ЗППП
14
30,9
12
48,0
хрон. аднексит
11
30,6
8
32,0
эрозия шейки матки
19
52,8
12
48,0
бесплодие
4
11,1
5
20,0
опухоли матки и яичников
3
8,3
2
8,0
дисфункция яичников
5
13,9
4
16,0
Всего
56
-
43
-
Анализ исходов предыдущих беременностей в подгруппах 2А и 2Б группы
ХАГ представлен на диаграммах 2 и 3. Как видно на диаграммах, в подгруппе 2Б
в анамнезе значительно выше количество оперативных родов и невынашивания.
49
Диаграмма 2.
Исходы предыдущих беременностей в подгруппах 2А и 2Б
Диаграмма 3.
Паритет и особенности предыдущих беременностей и родов
в подгруппах 2А и 2Б
В подгруппе 2А первородящими были 25. Повторные роды предстояли 11
обследованным, двоим из которых — третьи. Преждевременные роды отмечены
в 3 (23,1%) случаях, из их — 2 (15,4%) оперативные. Позднее прерывание
50
беременности по медицинским показаниям в анамнезе имели 3 пациентки, из
них в одном случае предыдущая беременность закончилась преждевременными
родами в сроке 26 недель в связи с антенатальной гибелью плода на фоне
хронической плацентарной недостаточности и тяжелой преэклампсии. У двух
беременных в анамнезе в сроки 21 и 24 недели произведено позднее прерывание
беременности ввиду наличия множественных пороков развития плода. Анализ
исходов предыдущих беременностей выявил, что всего в анамнезе у женщин,
отнесенных в данную подгруппу, было 40 беременностей, из которых родами
закончились
13
беременностей.
При
анализе
течения
предыдущих
беременностей выявлено, что у 6 обследованных (40% повторнородящих) в
подгруппе 2А в анамнезе была
преэклампсия: умеренная преэклампсия — в
20,0% случаев, тяжелая преэклампсия — в 20,0% случаев (диаграммы 2, 3).
В подгруппе 2Б первородящими были 12 женщин. Повторные роды
предстояли 13 пациенткам, двоим из которых — третьи. Преждевременные роды
отмечены в 3 (20,0%) случаях, из них — 2 (13,4%) оперативные. В анамнезе у
женщин, отнесенных в подгруппу 2Б, было 43 беременности. Позднее
прерывание беременности в анамнезе ввиду наличия пороков развития плода
отмечено у одной пациентки. При анализе течения предыдущих беременностей
выявлено, что у 6 (37,5% повторнородящих) обследованных в подгруппе 2Б в
анамнезе была
преэклампсия. У 3 (18,8%) обследованных пациенток
предыдущая беременность осложнилась тяжелой формой преэклампсии, по
поводу чего было произведено преждевременное оперативное родоразрешение.
В подгруппе 2Б умеренная преэклампсия в анамнезе отмечена у 3 (18,8%), что
в сочетании с другими причинами у одной из них явилось показанием для
оперативного родоразрешения (диаграммы 2, 3).
Таким образом, у беременных, входивших в подгруппы 2А и 2Б, с одинаковой
частотой встречалась соматическая патология, отягощенный акушерский
анамнез, а, следовательно, и одинаково высокий риск развития преэклампсии. И,
тем не менее, преэклампсия развивалась далеко не во всех случаях.
51
В соответствии с данными, представленными на диаграммах 2 и 3, в обеих
подгруппах с ХАГ было равное количество осложненных преэклампсией
беременностей в анамнезе, как умеренной, так и тяжелой. Представленные
подгруппы соразмерны по количеству преждевременных и своевременных родов
в анамнезе. Однако процент оперативных родов (26,7% в подгруппе 2Б и 16,7%в
подгруппе 2А) и невынашивания (52,0% в подгруппе 2Б и 30,6%в подгруппе 2А)
в анамнезе значительно выше в группах, где данная беременность осложнилась
развитием преэклампсии.
Как видно из таблиц 2 и 4, большинство представленных сопутствующих
заболеваний с равной частотой отмечены в группе 1 и в обеих подруппах 2
группы. В подгруппах с хронической артериальной гипертензией в большем
количестве случаев отмечена варикозная болезнь. Таблицы 3 и 5 демонстрируют
значительно большей процент гинекологической заболеваемости в подгруппе с
преэклампсией на фоне хронической артериальной гипертензии.
Обращает на себя внимание тот факт, что в группе 1 значительно большее
количество пациенток с тяжелой преэклампсией были первородящими. У
большинства повторнородящих пациенток в анамнезе отмечена умеренная ПЭ,
причем количество беременных, данная беременность у которых осложнилась
развитием
тяжелой
преэклампсии
среди
них
достоверно
выше.
Преждевременные роды в анамнезе отмечены только у повторнородящих, данная
беременность у которых осложнилась развитием тяжелой преэклампсии.
2.1.2. Сравнительный анализ клинического течения и исходов
данной беременности в группах обследованных
В представленном нами исследовании был проведен сравнительный
анализ данных клинического течения данной беременности и родов в группах
беременных с преэклампсией и с хронической артериальной гипертензией.
В 1 группе течение данной беременности у 25 пациенток осложнилось
умеренной преэклампсией, развившейся в сроки от 30 до 40 недель. Из них у
52
44,0% (11) обследованных
отмечалась угроза прерывания, у 24,0% (6) —
анемия, у 40,0% (10) беременных — хроническая плацентарная недостаточность,
развившаяся в конце второго — третьем триместре беременности, токсикоз
отмечен у 24,0% (6) пациенток. Течение данной беременности у 8 обследованных
из этой группы осложнилось тяжелой преэклампсией, развившейся в сроке 33-40
недель. Кроме того, течение настоящей беременности у пациенток с тяжелой
преэклампсией осложнилось угрозой прерывания беременности в 62,5% (5)
случаях, у 23,4% (3) — анемией, у 23,4%(3) - синдромом задержки роста плода.
В подгруппе 2А течение данной беременности осложнилось угрозой
прерывания беременности у 55,6% (20) пациенток, анемией у 30,6% (11)
беременных. Хроническая плацентарная недостаточность (синдром задержки
роста плода) выявлена у 13,3% (4) беременных. Токсикоз отмечен у 16,7% (6)
беременных.
В подгруппе 2Б угроза прерывания беременности диагностирована у 44% (11),
анемия - у 48% (12), синдром задержки роста плода - у 44% (11) из
обследованных, ранний токсикоз - 20% (5) беременных.
Таким образом, большинство представленных осложнений течения данной
беременности с равной частотой отмечены во всех исследуемых группах.
В группе 1 роды через естественные родовые пути проведены у 36% (9)
пациенток с умеренной преэклампсией в доношенном сроке, самопроизвольные
преждевременные роды у 1 (4%) пациентки. С целью родоактивации
интрацервикально был введен препидил — гель, роды проведены с ранней
амниотомией на фоне эпидуральной анестезии. Срочное родоразрешение путем
операции кесарево сечение произведено 44% (11) пациенток, преждевременные
оперативные роды — в 16% (4) случаев. Показаниями явились сочетание
преэклампсии с плацентарной недостаточностью, СЗПР, наличием рубца на
матке, слабостью родовой деятельности, ЭКО и возрастом рожениц (табл. 6,
диаграмма 4).
С признаками синдрома задержки роста плода родилось 6 детей.
53
Роды через естественные родовые пути проведены у 2 пациенток 1 группы с
тяжелой преэклампсией, с целью родоактивации интрацервикально был введен
препидил-гель, роды проведены с ранней амниотомией на фоне эпидуральной
анестезии. Кесарево сечение произведено 6 пациенткам ввиду отсутствия
эффекта от проводимой терапии, нарастания степени тяжести преэклампсии и
наличия других показаний (таб. 6, диаграмма 4).
В группе обследованных с преэклампсией (умеренной и тяжелой) с
признаками синдрома задержки роста плода родилось 12 детей. В этой группе не
было перинатальной потери детей и материнской летальности. Исходы
беременности представлены в таблице 6, на диаграмме 4.
Диаграмма 4.
Исходы данной беременности у пациенток с преэклампсией
54
Таблица 6.
Исходы беременности и родов в основной группе (n=33)
Исходы беременности и родов
Умеренная ПЭ
Тяжелая ПЭ
Абс.
Отн.(%)
Абс.
Отн.(%)
Преждевременные роды
5
20
3
37,5
Своевременные роды
20
80
5
62,5
Оперативные роды
15
60
6
75
Нарастание степени тяжести ПЭ
15
60
6
75
Рубец на матке
4
16
-
-
Острая гипоксия плода
1
4
-
-
Аномалии родовой деятельности
4
16
1
12,5
ЭКО
1
4
-
-
Возрастная первородящая
2
8
2
25
Плацентарная недостаточность
4
16
2
25
Срок гестации менее 36 недель
2
8
3
37,5
Живые дети
25
100
8
100
Кесарево сечение:
Рост детей при рождении, см
50,4+ 2,0
43,5 +3,8
Масса детей при рождении, г
3034+529
2748+763
7,7+ 0,6
6,4+0,92
8,0+0,82
7,66+0,96
Оценка по шкале Апгар, при рождении
(в баллах)
Оценка по шкале Апгар, через 5 минут
после рождения (в баллах)
Как видно на диаграмме 4 и в таблице 6, количество преждевременных и
оперативных родов было выше у пациенток с тяжелой преэклампсией, причем
общее число оперативных родов у беременных с ПЭ, как с умеренной, так и с
тяжелой, значительно превышало количество родов через естественные
родовые пути. Обращало также внимание, что в данной группе, независимо от
55
степени тяжести преэклампсии, отмечено примерно равное количество
новорожденных с признаками СЗРП.
Таким образом, нарастание тяжести преэклампсии в данной группе,
явившееся показанием для оперативного родоразрешения, приводило к
увеличению перинатальной патологии плода.
В основной группе преждевременных родов было 8 (24,2%), своевременных
- 25 (75,8%).
Оперативных родов было 21 (63,6%), во всех случаях
родоразрешение проводилось путем операции кесарева сечения.
Исходом родов в основной группе явилось рождение 34 живых детей (в
одном случае – роды двойней), из них 12 детей родились с синдромом задержки
роста плода I-III степени.
Течение родов в этой группе осложнилось несвоевременным излитием вод у 3
рожениц, у 4 — первичной слабостью родовой деятельности. Сведения об исходе
родов в основной группе представлены в таблице 6, на диаграмме 4.
В
группе
2
(ХАГ)
у
52
пациенток
беременность
закончилась
своевременными родами, у 9— преждевременными родами (таблица 7,
диаграмма 5).
Оперативное родоразрешение (путем операции кесарева сечения) произведено
у 17 из обследованных, причем у 4 — показанием к операции явилось
нарастание степени тяжести преэклампсии (табл.7, диагр. 5).
56
Таблица 7.
Исходы беременности и родов в группе обследованных с ХАГ (n=61)
Исходы беременности
Подгруппа
Подгруппа
2А(n=36)
2Б(n=25)
Абс.
Отн.(%)
Абс.
Отн.(%)
Преждевременные роды
4
11,1
5
20
Своевременные роды
32
88,9
20
80
Оперативные роды
7
19,4
9
36
-
4
16
расположенной 1
2,8
1
4
рубец на матке
3
8,4
3
12
острая гипоксия плода
1
2,8
-
-
тазовое предлежание
1
2,8
1
4
слабость родовой
1
2,8
1
4
клинически узкий таз
-
-
1
4
Живые дети
36
100
25
100
Рост детей при рождении, см
51,77+1,6
Кесарево сечение (показания)
нарастание степени тяжести ПЭ
преждевременная
нормально
отслойка
плаценты
деятельности
Масса детей при рождении, 3580+440
49,72+2,48
2734+529
гр.
Оценка по шкале Апгар, при 8,28+0,52
7,78+0,95
рождении (в баллах)
Оценка по шкале Апгар, через 8,57+0,5
5 минут после рождения (в
баллах)
8,3+0,78
57
Диаграмма 5.
Исходы данной беременности в группе обследованных с ХАГ
В подгруппе 2Б, где течение беременности осложнилось развитием
преэклампсии, кесарево сечение произведено в 4 (16%) случаях в связи с
нарастанием степени тяжести преэклампсии. Как видно на диаграмме 5, процент
преждевременных родов (20,0% — в подгруппе 2Б и 11,1% — в подгруппе 2А) и
оперативных родов (36,0% — в подгруппе 2Б и 19,4% — в подгруппе 2А) выше в
подгруппе, где данная беременность осложнилась преэклампсией, а также
значительно выше количество новорожденных с признаками СЗРП (28,0% — в
подгруппе 2Б и 2,8% — в подгруппе 2А).
Течение родов в группах 2А и 2Б осложнилось несвоевременным излитием
околоплодных вод у 32,8% (20) рожениц, слабостью родовой деятельности у
8,2% (5) пациенток, полным плотным прикреплением плаценты — у 3,3% (2)
пациенток, 13,1% (8) роженицам произведена ранняя амниотомия.
8 детей родились с признаками синдрома задержки роста плода. В этой группе
не было перинатальной потери детей и материнской летальности. Исходы
беременности представлены в таблице 7, на диаграмме 5.
Анализируя
вышеизложенное,
нами
установлено,
что
количественно-
процентное соотношение оперативных и естественных родов в основной группе
58
(преэклампсия) значительно выше, чем в подгруппе 2А и соразмерно с данными,
полученными в подгруппе 2Б (преэклампсия на фоне ХАГ).
Анализ перинатальной патологии выявил, что и группе 1 и в подгруппе 2Б
осложнение беременности преэклампсией с большей вероятностью приводит к
необходимости индуцированных, программированных родов и операции
кесарево сечение. Родоразрешение по поводу преэклампсии произведено в
доношенные и максимально приближенные сроки к доношенной беременности
(35-37 недель), что объясняет удовлетворительный вес и оценку новорожденных
при рождении.
Беременным,
поступавшим
в
стационар,
проводилось
комплексное
обследование в соответствии с общепринятыми стандартами.
Фильтрационная способность почек определялась на основании исследования
общего и суточного анализов мочи (табл. 8, табл. 9, диаграмма 6).
Таблица 8.
Протеинурия у пациенток группы 1 и подгруппы 2Б
Группы
обследованных (n=58)
Протеинурия (г\л)
0,25 – 1,5(г\л)
Более 1,5(г\л)
Абс.
Отн. (%)
Абс.
Отн. (%)
1 группа (n=33)
26
78,8
7
21,2
2Б подгруппа (n=25)
15
60
10
40
Как следует из представленных в таблице 8 данных, протеинурия наблюдалась
только у пациенток с преэклампсией (группа 1 и подгруппа 2Б). При этом у
78,8% в группе 1 и у 60% в подгруппе 2Б отмечена протеинурия до 1,5 г\л, а у
21,2% в группе 1 и у 40% в группе 2Б выявлена выраженная протеинурия более
1.5 г\л. Таким образом, при сопоставимых цифрах артериального давления и
общего состояния обследованных выраженная протеинурия при сочетанной
преэклампсии встречалась чаще.
59
Таблица 9.
Сравнение уровней протеинурии у пациенток групп 1 и группы 2Б с
умеренной и тяжелой преэклампсией
Группы обследованных
1 группа
2Б группа
Уровень протеинурии (г\л)
Умеренная ПЭ
0,78 + 0,66
Тяжелая ПЭ
3,11 + 1,09
Умеренная ПЭ
0,53 + 0,31
Тяжелая ПЭ
2,23 + 0,99
Таблица 9 и диаграмма 6 демонстрируют отсутствие статистически
достоверной разницы в уровнях протеинурии пациенток с умеренной и тяжелой
преэклампсией в группе 1 и в подгруппе 2Б.
Диаграмма 6.
Сравнение уровней протеинурии у пациенток групп 1 и группы 2Б с
умеренной и тяжелой преэклампсией
Характерно, что в отличие от беременных подгруппы 2А и группы 3, у
пациенток группы 1 и подгруппы 2Б были выявлены реологические нарушения
60
(увеличение содержания РФМК, фибриногена, укорочение времени ретракции
сгустка (табл. 10, табл. 11).
Таблица 10.
Показатели коагулограммы у пациенток исследуемых групп
Показатели
Группы
Фибриноген
обследованных
(n=126)
Ретракция сгустка
400- 550
>550
2,0 – 2,5
2,6 – 4,0
(мг\дл)
(мг\дл)
(у.е.)
(у.е.)
Абс. Отн. Абс. Отн. Абс.
Отн.
РКФМ
-
+
Абс. Отн. Абс. Отн. Абс. Отн.
(n=59) (%) (n=26) (%) (n=33) (%) (n=47) (%) (n=69) (%) (n=14) (%)
1
2
14 58,3 10 41,7 12
66,7
6
33,3 14 66,7
7
33,3
2Б
8
50,0
8
50,0
7
43,8
9
56,2 10 66,7
5
33,3
2А
18 75,0
6
25,0
8
32,0
17 68,0 24 96,0
1
4,0
19 90,5
2
9,5
6
28,6
15 71,4 21 95,5
1
4,5
3
Таблица 11.
Сравнение показателей коагулограммы у пациенток исследуемых групп
группы
Группа 1
(n=33)
Группа 2 (n=61)
Группа 3
(n=32)
Подгруппа
Подгруппа
показатели
2А (n=36)
2Б (n=25)
Фибриноген 520 + 91**
511 + 113**
531 + 143** 430,5 + 80,5
Ретракция
3,08 + 0,54
2,81 + 0,3*
2,74 + 0,5*
3,26 + 0,67
сгустка
Примечание: * р <0.05 при сравнении данных группы 1 и подгруппы 2Б с
данными подгруппы 2А и группы 3.
** р <0.05 при сравнении данных группы 1 и подгрупп 2А и
2Б с данными группы 3.
61
Таким образом, нами установлено, что повышенный уровень фибриногена и
укорочение времени ретракции сгустка значительно чаще выявлялись у
пациенток с преэклампсией, как с чистой, так и с сочетанной.
В нашем исследовании не отмечено достоверной разницы при исследовании
уровней фибриногена в основной группе и группе сравнения (р <0.05). Однако
при сравнении данного показателя в группах с наличием и отсутствием
сопутствующей сосудистой патологии, выявлено статистически достоверное
различие. В то же время у беременных с нормально протекающей
беременностью (3 группа) отклонений в показателях коагулограммы нами не
выявлено.
Беременным, поступавшим в стационар с диагнозом «преэклампсия»,
проводилось
лечение,
включающее
магнезиальную,
седативную,
спазмолитическую, антигипертензивную, антиагрегантную, антианемическую и
инфузионную терапию, лечение, направленное на улучшение функционального
состояния плода, профилактику РДС.
Однако отсутствие четких критериев
оценки тяжести преэклампсии и прогноза в отношении дальнейшего развития
заболевания не во всех случаях сопровождалось адекватной оценкой тяжести
преэклампсии и, как следствие, проведением своевременных мероприятий.
2.2. Методы исследования
Все беременные после изучения анамнеза, проведения общего и специального
акушерского
обследования
дополнительных
методов
клинически
исследования
обследованы
(УЗИ,
КТГ,
с
применением
доплерометрия,
лабораторные методы исследования и др.). Лабораторные методы обследования
включали клинический анализ крови с определением ВСК, общий анализ мочи,
определение суточной экскреции мочи, анализ мочи по Нечипоренко, анализ
мочи по Зимницкому, биохимический анализ крови (с опрделением общего
белка, альбумина, креатинина, мочевины, АЛТ, АСТ, уровня щелочной
62
фосфатазы), коагулограмму (показатели уровня фибриногена, ретракции сгустка,
наличия РКФМ, тромбинового времени, МНО).
После клинического обследования были исследованы некоторые показатели
состояния аутоиммунитета (выбор а-АТ проведен с учетом наиболее изученных
звеньев патогенеза преэклампсии), эндогенной интоксикации, функционального
состояния
почек, внутриутробного состояния
плода. Все
исследования
проводили в динамике.
Учитывая доказанные, наиболее значимые звенья патогенеза преэклампсии, а
также имеющиеся знания об органах-мишенях патологического процесса,
выбранные в исследовании определяемые специальным методом аутоантитела
включали: а-АТ к двуспиральной ДНК (показатель ауторегуляции процессов
апоптоза), а-АТ к антигенам мембран тромбоцитов (TrM-001-15; TrM-015-12),
а-АТ к растворимым и мембранным антигенам почек (KiM-05-300, KiS-07-120),
гепатотропные ауто-АТ (HMMP).
Всего проведено 1748 исследований. Как было сказано выше, все
исследования проводили в динамике в сроки от 24 до 39 недель.
У всех беременных с помощью специализированных тест-наборов (ЭЛИТесты производства МИЦ «Иммункулус», Москва) определяли сывороточное
содержание а-АТ класса IgG к двуспиральной ДНК, двум антигенам мембран
тромбоцитов (TrM-001-15; TrM-015-12), двум антигенам почек (KiM-05-300, KiS07-120) и антигену митохондрий печени (НММР), используя стандартный метод
твердофазного ИФА [18].
Определение уровня аутоантител в биопробе
проводилось спектрофотометрически в единицах оптической плотности (опт. ед.)
и сопоставлялось в % с реакцией контрольной сыворотки. Реакция контрольной
сыворотки (КС) - показатель нормальной иммунореактивности – среднее
значение соответствует нулевой отметке спектрофотометра и принято за 100%.
Абсолютные количественные значения КС в ед. опт. плотности могут быть
различны для разных классов, исследуемых аутоантител, однако относительные
процентные соотношения содержания аутоантител в исследуемой сыворотке и в
63
контрольной сыворотке в норме представлены в диапазоне 80 — 120 % от
реакции КС [2, 3, 7, 8].
Регистрация результатов цветовой ИФА – реакции
производилась с помощью фотометра вертикального сканирования (ИФА ридера); интенсивность реакции была прямо пропорциональна количеству
специфических антител в биопробе.
2.3. Статистическая обработка данных результатов исследований
Для проведения статистической оценки результатов исследования применяли
метод Стьюдента-Фишера для небольшого числа наблюдений. Для каждой
исследуемой группы составляли вариационный ряд из количества беременных и
определяли среднюю арифметическую для данной группы ( M ). Затем вычисляли
величину отклонения (
a
) каждого члена вариационного ряда от средней
2
арифметической и квадрат этого отклонения ( a ). Квадраты всех отклонений
суммировали. Зная сумму квадратов отклонений (  a ) и число вариант (n)
2
определяли среднее квадратичное отклонение ( ) по формуле:
a2
 
n1
m 
а

n
Статистически значимую разницу (t) между средними арифметическими в
опытных и контрольных группах вычисляли по формуле:
t
где
n1
n2
( M1  M 2 ) ( n1  n 2  2)  n1  n2
a
2
1
  a 22 ( n1 n 2 )
- число членов вариационного ряда в одной группе,
- число членов вариационного ряда в другой группе.
Затем сопоставляли полученную в результате вычислений величину ( t ) с
величиной в таблице Стьюдента при данном числе наблюдений.
Если полученный в исследовании результат больше, чем значение для уровня
достоверности 0,05 (вероятность 5%), найденное в таблице, то можно отбросить
нулевую гипотезу (Н0) и принять альтернативную гипотезу (Н1),
т.е. читать
разницу средних достоверной. Если же, напротив, полученный при вычислении
64
результат меньше, чем табличный (для n-2 степеней свободы), то нулевую
гипотезу нельзя отбросить и, следовательно, разница средних недостоверна.
При проведении корреляционного анализа в настоящем исследовании мы
вычисляли
коэффициент
корреляции,
который
одним
числом
дает
представление о направлении и силе связи между признаками (явлениями),
пределы его колебаний от 0 до ± 1.
Результаты изучения корреляционной связи представлены двумя способами:
o
график (диаграмма рассеяния)
o
коэффициент корреляции
Проведена оценка направления корреляционной связи (прямая, oбратная), сила
корреляционной связи:
o
сильная: ±0,7 до ±1
o
средняя: ±0,3 до ±0,699
o
слабая: 0 до ±0,299
Определение коэффициента корреляции проводилось с помощью метода квадратов (метод Пирсона).
Расчеты выполняли с использованием пакета программ Microsoft Office,
statistika 7. Оформление и хранение материала производили при помощи того же
пакета программ на персональном компьютере Asus с процессором Intel Atom
N550.
65
Глава 3. УРОВНИ РЕГУЛЯТОРНЫХ АУТОАНТИТЕЛ ПРИ
БЕРЕМЕННОСТИ, ОСЛОЖНЕННОЙ И НЕОСЛОЖНЕННОЙ
ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ (СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ)
3.1. Изменение показателей аутоиммунитета у беременных с преэклампсией
3.1.1. Сравнительный анализ уровней аутоантител при беременности,
осложненной и неосложненной преэклампсией
Установлено, что при нормально протекающей беременности уровень
иммуноглобулина G практически не меняется, лишь в 3 триместре происходит
некоторое снижение его содержания в плазме, за счет трансплацентарного
перехода. В то же время уровень иммуноглобулина М, сниженный в I триместре,
повышается во II и III триместрах. Достоверных различий в уровне Ig A в
динамике беременности большинством исследователей не выявлено [31, 42, 164,
165].
При преэклампсии, по данным некоторых авторов [45, 84], происходит резкое
снижение уровня Ig G в плазме и повышение уровня иммуноглобулина М во II и
III триместрах беременности, пропорциональное тяжести данного осложнения,
на основании чего рассматривалась возможность использования этих классов
иммуноглобулинов с прогностической и диагностической целью.
Однако нами в исследовании выявлена связь преэклампсии с изменением
сывороточного содержания аутоантител класса Ig G к определенным антигенам
тромбоцитарно-сосудистого звена, почечной и печеночной ткани, к ДНК, а не
общим изменением уровня Ig G в плазме. Выбор а-АТ осуществлен с учетом
наиболее значимых изученных звеньев патогенеза преэклампсии.
При динамическом исследовании показателей аутоиммунитета в группе
беременных с ХАГ, нами получены интересные результаты. Напомним, что
данную группу составила 61 беременная с соматической, гинекологической
патологией, отягощенным акушерский анамнезом, ввиду чего все обследованные
из данной группы имели высокий риск развития преэклампсии. Однако,
преэклампсия развилась в 40,98% случаев. Обследуя данную группу в динамике
66
в сроках от 24 до 39 недель, мы получили следующие результаты. Несмотря на
одинаково
высокий
риск
развития преэклампсии,
обследованные
нами
беременные были разделены на 2 подгруппы. В подгруппе 2А нами
зафиксированы уровни аутоантител, соответствующие норме. В подгруппе 2Б
уже при первом обследовании уровни аутоантител были достоверно ниже
показателей у здоровых беременных.
Показатели в подгруппе 2Б были
соизмеримы с полученными у пациенток с преэклампсией, однако у части
обследованных клинические проявления данного осложнения беременности
отсутствовали: не было повышенной прибавки в весе, отеков, гипертензии,
протеинурии. Характерная клиническая картина преэклампсии разворачивалась
спустя 2-4 недели после проведенного исследования, тогда же диагноз
преэклампсии был окончательно верифицирован.
У пациенток из группы 1 и подгруппы 2Б, особенно низким было содержание
а-АТ к ДНК, белкам Trm-0,01, Trm-0,15, Kis-07-120 (табл. 12; диаграмма 7).
Получена достоверная разница в сывороточном содержании аутоантител у
беременных с преэклампсией (как с чистой, так и с сочетанной) и в группах с
неосложненной преэклампсией беременностью.
67
Таблица 12.
Содержание ряда а-АТ (в%) у пациенток с преэклампсией, с ХАГ и женщин
группы контроля
Группы
Группа 1
Показатели
Группа 2
Группа 3
Подгруппа
Подгруппа
2А
2Б
(%)
дс-ДНК
39,7±12,43 * 74,92± 22,42 45,67± 12,86*
75,73± 19,65
Trm-0,01
55,62±18,7 *
95,8 ± 23,66
71,16± 22,08*
97,18 ± 19,89
Trm-0,15
52,85±10,9 *
100 ± 21,4
76 ± 17,1*
99,95 ± 25,09
Kim-05-300
41,68±12,8*
87,79 ± 32,3
47,49± 13,15*
82,93 ± 17,46
Kis-07-120
48,55±16,8 * 80,05± 18,29 49,15± 12,86*
76,45 ± 18,16
HMMP
55,7±26,68 *
96,12 ± 26,61
87,66 ± 22,5
62,08± 23,66*
Примечание: * р <0.05 при сравнении данных группы 1 и подгруппы 2Б с
данными группы 3 и подгруппы 2А.
Существенное снижение сывороточного содержания всех определяемых а-АТ
было выявлено у 72,7 % (24) обследованных беременных группы 1 и 72 % (18)
беременных группы 2Б, тогда как у 77,8 % (28) беременных группы 2А
содержание а-АТ находилось в пределах нормальных значений (таб. 12,
диаграмма 7). Содержание а-АТ в сыворотке крови беременных контрольной
группы находилось в пределах нормы (80-120% от реакции контрольной
сыворотки). Полученные нами данные позволили сделать вывод, что в норме
показатели сывороточного содержания аутоантител находятся в пределах
определенных значений, независимо от наличия либо отсутствия беременности.
Таким образом, наиболее характерной особенностью пациенток как с чистой, так
и с сочетанной преэклампсией явилось выраженное снижение сывороточного
содержания всех исследовавшихся а-АТ, т.е. поликлональная иммуносупрессия,
что, несомненно, можно использовать с диагностической целью.
68
Диаграмма 7.
Уровни а-АТ в сыворотке крови у пациенток с преэклампсией, с ХАГ и
женщин группы контроля
При сравнении подгрупп 2А и 2Б, у пациенток с сочетанной преэклампсией
выявлен достоверно более низкий уровень а-АТ к ДНК и а-АТ маркеров
почечной патологии, что также можно использовать с дифференциальнодиагностической целью, к примеру, в случаях стертой или атипичной
клинической симптоматики.
В нашем исследовании проведен анализ чувствительности и специфичности
предлагаемого метода диагностики (табл. 13, диаграмма 8).
Специфичность (Сп) определяли по формуле:
Сп = 100 х Сꜞ/(Сꜞ+ Fꜞ), где
Сꜞ - количество истинноположительных значений
Fꜞ - количество ложноотрицательных значений
Чувствительность (Чв) определяли по формуле:
Чв = 100 х Dꜞ/(Dꜞ+ Eꜞ), где
Dꜞ - количество истинноотрицательных значений
Eꜞ - количество ложноположительных значений
У большинства обследованных пациенток с преэклампсией отмечено
снижение уровня а-АТ ниже 55% от реакции контрольной сыворотки. При
69
оценке чувствительности и специфичности получено достоверно высокое
количество
истинноположительных
и
истинноотрицательных
значений.
Сравнительно с этим количество полученных ложноотрицательных результатов
ничтожно мало.
Таблица 13.
Снижение уровня аутоантител в сыворотке крови до 55% и ниже у
беременных с преэклампсией (оценка чувствительности и специфичности)
Истиннополо-
Истинноотри-
Ложнополо-
Ложноотрица-
жительные
цательные
жительные
тельные
69
47
5
54,20%
ДНК
93,2%*
Tr – 26
20,60%
001
35,1%*
Tr – 31
24,60%
015
41,9%*
Kim 60
47,60%
- 05-
81,1%*
39,70%
90,4% **
48
38,00%
4
92,3% **
52
41,30%
0
100% **
47
37,30%
5
90,4% **
Сп (%)
4,00% 5
4,00% 93,2
9,6%**
6,8%*
3,20% 48
38,10% 35,1
7,7%**
64,9%*
0
43
34,10% 41,9
0**
58,1%*
4,00% 14
11,10% 81,1
9,6%**
18,9%*
3,20% 21
16,70% 71,6
7,7%**
28,4%*
1,60% 31
24,60% 58,1
3,8%**
41,9%*
Чв (%)
90,4
92,3
100
90,4
300
Kis - 53
42,10%
07-
71,60%*
48
38,10%
4
92,3% **
92,3
120
HM 43
34,10%
MP
58,10%*
50
39,70%
96,2% **
2
Примечание: * - результаты обследования всех беременных с ПЭ
** - результаты обследования всех пациенток,
беременность которых не осложнилась ПЭ
96,2
70
Оценка
чувствительности
и
специфичности
указывает
на
высокую
диагностическую точность верификации преэклампсии при выявлении низких
титров
аутоантител.
При
этом
наиболее
показательным
при
оценке
специфичности явилось определение низких титров а-АТ к ДНК, Kim - 05-300 и
Kis - 07-120.
Диаграмма 8.
Снижение уровня аутоантител в сыворотке крови до 55% и ниже у
беременных с преэклампсией
Таким образом, из таблицы 13 и диаграммы 8 видно, что точность
диагностики преэклампсии при выявлении низких титров аутоантител в
сыворотке крови достаточно высока.
У 91,40% (53) пациенток группы 1 и подгруппы 2Б уровни реакции
исследованных сывороток с 3 и более антигенами составляли 55% и менее от
реакции контрольной сыворотки (КС) (табл. 14, диаграмма 9). Изолированные
низкие урони отдельных аутоантител на фоне неизмененных уровней остальной
панели исследуемых показателей нами были отмечены у пациенток с
неосложненной преэклампсией беременностью. В то же время у пациенток с
преэклампсией отмечалось снижение как минимум 3-х видов аутоантител из
представленной панели, причем до достаточно низких значений. Анализируя
71
полученные результаты, нами отмечено, что в случаях с диагностированной
преэклампсией выявлялись патологически низкие уровни а-АТ к ДНК и одному
из почечных а-АТ.
Таблица 14.
Диагностика преэклампсии при одновременном снижении уровней 3
аутоантител (в том числе а-АТ к ДНК и одному из почечных антигенов),
чувствительность и специфичность
Истиннополо Истинноотриц Ложнополо-
Ложноотрицат
Сп
Чв
жительные
жительные
ельные
(%)
(%)
14
5
ПЭ 53
ательные
42,00 54
42,90
11,10
4,00% 93,2 100
%
%
%
91,40
79,40
20,60
8,60%
%*
%**
%**
*
Примечание: * - результаты обследования всех беременных с ПЭ
** - результаты обследования всех пациенток,
беременность которых не осложнилась ПЭ
Таким образом, в соответствии с данными, представленными в таблице 14,
сывороточное содержание а-АТ в количестве 55% и менее от реакции КС для,
по меньшей мере, трех из исследованных видов аутоантител, один из которых
относился к а-АТ почечной ткани, а другой – к двуспиральной ДНК можно
считать достоверным диагностическим маркером развития преэклампсии у
беременных (патент на изобретение № 2483311 от 27.05.2013 г.).
72
Диаграмма 9.
Диагностика преэклампсии при одновременном снижении уровней 3
аутоантител (в том числе а-АТ к ДНК и одному из почечных антигенов)
Как видно на диаграмме 9, вероятность получения истинноположительных
результатов при данном алгоритме интерпретации результатов обследования
достаточно высока и соответствует 91,4%. Сравнительно с этим количество
полученных ложноотрицательных результатов ничтожно мало (8,6%). Оценка
чувствительности и специфичности говорит о высокой диагностической
ценности данного метода.
Для
лучшего
понимания
производимых
расчетов,
предполагающих
методику Эли – теста, мы предлагаем использовать следующую формулу:
для каждого вида исследованных методом ИФА антител определяют показатель
К = N/NK, где
N – абсолютное содержание аутоантител в опытной сыворотке (в ед. опт.
плотности),
NK – абсолютное содержание аутоантител в контрольной сыворотке,
соответствующее нормальной иммунореактивности.
При показателе К меньшем или равном 0,55 по меньшей мере для трех видов
аутоантител, один из которых относится к антителам к почечной ткани, а другой
73
– к двуспиральной ДНК, с высокой степенью достоверности диагностируют
преэклампсию у беременной.
В проведенном нами исследовании отмечен некоторый дисбаланс в
содержании а-АТ в подгруппах 2А и 2Б. В то время как в группе 1 характерно
равномерное снижение содержания всех исследуемых а-АТ, при сочетанных
формах преэклампсии и в подгруппе 2А отмечена некоторая тенденция к
повышению уровня тромбоцитарных антител.
Кроме того, при сравнении
подгрупп 2А и 2Б выявлено снижение маркеров почечной патологии ниже 55%
от реакции КС у 24 (96%) обследованных в подгруппе 2Б и лишь у 9 (25%)
подгруппы
2А,
что,
несомненно, может
дифференциально-диагностической
целью
быть
также
использовано
при
верификации
с
диагноза
«преэклампсия» у пациенток с хронической артериальной гипертензией.
Помимо этого, стоит отметить, что у пациенток из подгруппы 2А, исходно
страдающих
хронической
артериальной
гипертензией,
не
отмечено
существенных отличий в сывороточном содержании определяемых аутоантител в
сравнении с контрольной группой.
Полученные результаты сравнения пациенток подгруппы 2А с контрольной
группой не показали достоверной разницы, в отличии от сравнения групп
беременных с преэклампсией (группа 1 и подгруппа 2Б) и контрольной группы
(табл. 12, диаграмма 7). Это позволяет сделать вывод, что наличие
сопутствующей артериальной гипертензии не влияет на результаты обследования
при выявлении преэклампсии у беременных в случае использования данной
панели а-АТ.
Из таблиц 12, 13, 14 и диаграмм 7, 8, 9 видно, что уровень а-АТ при
различных формах преэклампсии значительно ниже уровня, характерного для
физиологического течения беременности.
Таким образом, наиболее характерной особенностью беременных как с
чистой, так и с сочетанной преэклампсией явилось выраженное снижение
сывороточного содержания всех исследовавшихся а-АТ, т.е. поликлональная
74
иммуносупрессия. Некоторый иммунологический дисбаланс был типичен и для
женщин с ХАГ, но не для женщин контрольной группы.
3.1.2. Сравнительный анализ уровней аутоантител у беременных
с умеренной и тяжелой преэклампсией
В группе 1 и в подгуппе 2Б проведено сравнительное исследование уровней
аутоантител у пациенток с преэклампсией в зависимости от степени тяжести
(табл. 15).
Табл. 15
Содержание ряда а-АТ у пациенток с умеренной и тяжелой преэклампсией
группы
Группа 1
Исследуемые а-АТ Умеренная
Группа 2Б
Тяжелая
Умеренная Тяжелая ПЭ
ПЭ
ПЭ
ПЭ
дс-ДНК
44,34 +8,7*
25,15+11
47,49+14,15*
38,89+3,29
Trm-0,01
57,97+18,33
48,26+18
73,14+24,96
64,88+2,69
Trm-0,15
54,25+10,86
48,49+9,83
78,32+18,03
68,6+10,89
Kim-05-300
44,36+12,85* 33,3+10,62
49,79+14,09*
40,21+4,76
Kis-07-120
50,54+17,45 42,34+12,96
50,72+13,47
44,19+9,07
HMMP
62,61+25,93* 34,13+14,11
69,64+22,2*
38,12+4,18
Примечание: * р <0.05 при сравнении уровней а_АТ у беременных с
умеренной и тяжелой преэклампсией.
Как следует из представленных в таблице 15 данных, выявлена статистически
достоверная разница при сравнении уровней аутоантител у беременных с
умеренной и тяжелой преэклампсией (группа 1 и подгруппа 2Б). Степень
тяжести преэклампсии обратно пропорциональна уровню а-АТ в сыворотке
крови. Таким образом, можно сделать вывод, что нарастание степени тяжести
преэклампсии коррелирует со снижением уровня а-АТ в сыворотке крови. При
75
этом особенно показательным является сывороточное содержание а-АТ к ДНК,
Kis-07-120, HMMP.
Заслуживает внимания и тот факт, что при сравнении беременных с
преэклампсией разной степени тяжести, выраженное снижение гепатотропных
а-АТ (HMMP) в большинстве случаев отмечено у пациенток с тяжелыми
формами преэклампсии (табл. 16, диаграмма 10).
Таблица 16.
Оценка чувствительности и специфичности диагностики тяжелой
преэклампсии при выявлении низких титров а-АТ к HMMP
Истиннопо-
Истинноот-
ложительные рицательные
HMMP
18 - 46%
12
Ложнополо-
Ложноотри-
Сп
Чв
жительные
цательные
(%)
(%)
20,70% 36
62,10% 8
13,80% 2
3,40% 81,3 81,0
85,70%
81,80%
18,20%
14,30
*
**
**
%
*
Примечание: * - результаты обследования всех беременных с тяжелой
преэклампсией
** - результаты обследования всех беременных с
умеренной преэклампсией
Из таблицы 16 видно, что чувствительность (81,0%) и специфичность
(81,3%) диагностики тяжелой преэклампсии при выявлении патологически
низких титров гепатотропных а-АТ достаточно высока. Патологически низкие
уровни гепатотропных а-АТ соответствовали в нашем исследовании диапазону
18-46% от реакции контрольной сыворотки.
76
Диаграмма 10.
Чувствительность и специфичность диагностики тяжелой преэклампсии
при уровнях а-АТ к HMMP в интервале 18 — 46% от реакции КС
Наши данные совпадают с данными В.С. Мериакри (1993), который
обнаружил резкое снижение Ig G в плазме крови прямо пропорционально
тяжести преэклампсии [65]. Таким образом, определение уровня гепатотропных
а-АТ (а-АТ к HMMP) может быть дополнительно использовано, как метод
диагностики тяжелой преэклампсии и прогнозирования нарастания степени
тяжести преэклампсии.
3.1.3. Иммунологические изменения при преэклампсии на доклиническом этапе
При динамическом исследовании показателей аутоиммунитета у некоторых
пациенток уже при первом обследовании уровни исследуемых аутоантител
были достоверно ниже показателей у здоровых беременных. Учитывая, что
сывороточное содержание а-АТ в количестве 55% и менее от реакции КС для,
по меньшей мере, трех из исследованных видов аутоантител, один из которых
относился к а-АТ почечной ткани, а другой – к двуспиральной ДНК с высокой
диагностической точностью может указывать на развитие преэклампсии у
беременных (патент на изобретение № 2483311 от 27.05.2013), в проведенном
77
исследовании нами была предпринята попытка использования Эли – теста для
ранней доклинической диагностики преэклампсии.
У части обследованных уровень аутоантител, соответствующий развитию
преэклампсии, определен задолго до появления клинической симптоматики и
верификации диагноза общепринятыми лабораторными методами. На момент
обследования клинические проявления преэклампсии отсутствовали: не было
патологической
прибавки
массы
тела,
скрытых
отеков,
гипертензии,
протеинурии. Исследование уровней а-АТ у данных пациенток было включено
в программу текущего обследования беременных на этапе наблюдения в
женской консультации. Характерная клиническая картина преэклампсии
разворачивалась спустя 2–4 недели после проведенного исследования, тогда же
диагноз преэклампсии был окончательно верифицирован (диаграмма 11).
Диаграмма 11.
Соотношение уровня а-АТ и уровня протеинурии в динамике
78
Спустя 2–4 недели после проведенного исследования у данных пациенток
клинически выявлялась гипертензия, отеки, лабораторно была выявлена
протеинурия.
Результаты клинико-иммунологических анализа позволяют предполагать, что
одним из непосредственных патогенетических факторов развития преэклампсии
может явиться аномальное снижение продукции многих а-АТ, участвующих в
механизмах клиренса. Последнее сопровождается нарушением утилизации
фрагментов клеток, отмирающих в ходе физиологического апоптоза и снижение
эффективности клиренса организма от других продуктов катаболизма. Эти
нарушения, в свою очередь, запускают каскад реакций или процессов,
приводящих к нарушениям микроциркуляции, в частности, за счет усиления
микротромбообразования
с
последующим
развитием
эндотелиальной
дисфункции, поражением паренхиматозных органов и формированием типичной
синдромальной картины преэклампсии.
3.1.4. Корреляционный анализ уровней аутоантител в группах обследованных
В
нашем
исследовании
у
пациенток
с
преэклампсией
проведен
корреляционный анализ между исследуемыми показателями аутоиммунитета, а
также уровнями а-АТ и данными общепринятых лабораторных исследований,
при проведении которого мы вычисляли коэффициент корреляции, который одним числом дает представление о направлении и силе связи между признаками
(явлениями), пределы его колебаний от 0 до ± 1.
Результаты изучения корреляционной связи представлены двумя способами:
1. график (диаграмма рассеяния)
2. коэффициент корреляции
Проведена оценка направления корреляционной связи (прямая, oбратная), сила
корреляционной связи:
- сильная: ±0,7 до ±1
- средняя: ±0,3 до ±0,699
79
- слабая: 0 до ±0,299
В настоящем исследовании выявлено наличие корреляции между уровнем
а-АТ к ДНК и а-АТ к Tr — 0,01 (табл. 17, диаграмма 12).
Таблица 17.
Корреляционный анализ между уровнем а-АТ к ДНК и а-АТ к Tr — 0,01
Группы
Коэффициент
Примечание
1 (n=33)
0,49
Средняя
2А (n=36)
0,6
Средняя
2Б (n=25)
0,8
Сильная
0,8
Сильная
2 (n=61)
3 (n=32)
Диаграмма 12.
Корреляционный анализ между уровнем а-АТ к ДНК и а-АТ к Tr — 0,01
80
Корреляция между остальными показателями аутоиммунитета выявлена
только у беременных в 3 группе – с физиологически протекающей
беременностью. Это, вероятно, можно объяснить тем, что последовательность и
стадийность нарушений при преэклампсии также последовательно отражается на
изменении сывороточного содержания отдельных аутоантител. Возможно
поэтому корреляция получена только в норме, в состоянии физиологического
баланса.
Отсутствие четкой корреляционной связи между различными показателями
аутоиммунитета в приведенном исследовании указывает на необходимость
использования в диагностике всей панели аутоантител, а не ориентироваться на
изменения отдельно взятых показателей.
В группе 1 и в подгруппе 2Б проведен корреляционный анализ между
показателями аутоиммунитета у пациенток с тяжелой преэклампсией.
Корреляция между уровнем а-АТ к ДНК и Tr-0,01 выявлена в обеих группах
(табл. 18).
Таблица 18.
Корреляционный анализ между уровнем а-АТ к ДНК и а-АТ к Tr-0,01 у
беременных с тяжелой преэклампсией
Группы
Коэффициент
Примечание
1 (n=8)
0,87
Сильная
2Б (n=6)
0,88
Cильная
обследованных (n=14)
Как представлено в таблице 18, снижение показателя общей иммуносупрессии
(а-АТ к ДНК) коррелирует со снижением а-АТ, тропных к антигенам мембран
тромбоцитов у беременных с тяжелой преэклампсией, что указывает на наличие
функцциональных изменений тромбоцитарного звена гемостаза.
Корреляция между уровнем а-АТ к ДНК и а-АТ к Kim 05-300 выявлена в
обеих группах (табл. 19).
81
Таблица 19.
Корреляционный анализ между уровнем а-АТ к ДНК и а-АТ к Kim 05-300 у
беременных с тяжелой преэклампсией
Группы
Коэффициент
Примечание
1 (n=8)
0,89
Сильная
2Б (n=6)
-0,6
Средняя
обследованных (n=14)
Как показано в таблице 19, снижение показателя общей иммуносупрессии (аАТ к ДНК) коррелирует со снижением а-АТ, являющихся индикатором
деструктивных процессов в почках у беременных с тяжелой преэклампсией.
Корреляция между уровнем а-АТ к ДНК и а-АТ к Kis 07-120 выявлена в обеих
группах (табл. 20).
Таблица 20.
Корреляционный анализ между уровнем ауто-АТ к ДНК и
ауто-АТ к Kis 07-120 у беременных с тяжелой преэклампсией
Группы
Коэффициент
Примечание
1 (n=8)
0,83
Сильная
2Б (n=6)
-0,69
Средняя
обследованных (n=14)
В соответствии с данными, представленными в таблице 20, снижение
показателя общей иммуносупрессии (а-АТ к ДНК) коррелирует со снижением аАТ, являющихся индикатором функциональных процессов в почках у
беременных с тяжелой преэклампсией.
Корреляция между уровнем ауто-АТ к ДНК и НММР выявлена в обеих
группах (табл. 21).
82
Таблица 21.
Корреляционный анализ между уровнем ауто-АТ к ДНК и ауто-АТ к HMMP
у беременных с тяжелой преэклампсией
Группы
Коэффициент
Примечание
1 (n=8)
0,94
Сильная
2Б (n=6)
0,71
Сильная
обследованных (n=14)
Как представлено в таблице 21, снижение показателя общей иммуносупрессии
(а-АТ к ДНК) коррелирует со снижением гепатотропных а-АТ, указывающих на
наличие деструктивных процессов в ткани печени.
Корреляция между уровнем а-АТ к Kim 05-300 и ауто-АТ к Kis 07-120
выявлена в обеих группах (табл. 22).
Таблица 22.
Корреляционный анализ между уровнем а-АТ к Kim 05-300 и
а-АТ к Kis 07-120 у беременных с тяжелой преэклампсией
Группы
Коэффициент
Примечание
1(n=)
0,96
Сильная
2Б(n=)
0,8
Сильная
Наличие корреляции уровней а-АТ к ДНК с уровнями а-АТ к Tr-0,01, Kim 05300,
Kis 07-120 и
НММР, а также
корреляция между уровнями обоих
нефротропных а-АТ у беременных с тяжелой преэклампсией указывает на
наличие
органических
и
функциональных
изменений
органов-мишеней,
представляющих различные звенья патогенеза у беременных с преэклампсией.
Также в настоящем исследовании проведен корреляционный анализ между
показателями аутоиммунитета, полученных методом Эли-тест и данными
стандартных лабораторных методов исследования: достоверной корреляционной
связи получено не было. Возможно, это объясняется тем, что далеко не во всех
83
случаях с развившейся в дальнейшем преэклампсией стандартные методы на
момент обследования выявляли классические изменения, описанные при
преэклампсии (протеинурия, тромбоцитопения, коагулопатические нарушения).
Отсутствие четких корреляционных связей между показателями Эли — теста и
общепринятыми методами обследования еще раз доказывает более высокую
достоверность и диагностическую ценность предлагаемого метода исследования.
3.2 Опыт клинического исследования аутоантител в диагностике преэклампсии
Беременным
1
группы
и
подгруппы
2Б
проводили
традиционное
медикаментозное лечение, направленное на улучшение микроциркуляции и
коррекцию гемодинамических нарушений с назначением магнезиальной терапии,
курантила, инстенона, актовегина, эуфиллина; по показаниям проводили
антигипертензивную терапию (коринфар, допегит).
Пяти пациенткам назначали инфузии донорских иммуноглобулинов (в дозе 7,5
мг). Показанием к назначению препаратов иммуноглобулина служило наличие
сопутствующей хронической вирусной инфекции (ЦМВ, ВПГ I и II типов).
Динамическая
оценка
сывороточного
содержания
регуляторных
а-АТ
показала, что включение иммуноглобулина в комплекс терапии сопровождалось
улучшением лабораторных показателей (в том числе, возвратом к нормальному
уровню сывороточного содержания исследуемых а-АТ) [диаграмма 13].
84
Диаграмма 13.
Содержание а-АТ до и после лечения препаратами иммуноглобулина
Пациентка А
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
ДНК
Тр 0,01
до лечения
Тр о,15
Kim 05300
Kis 07-120
myt
после лечения иммуноглобулином
Пациентка В
120
110
100
90
80
70
60
50
40
ДНК
Тр 0,01
до лечения
Тр о,15
Kim 05- Kis 07-120
300
myt
после лечения иммуноглобулином
Таким образом, можно сделать вывод, что при беременности, осложненной
преэклампсией, исследуемые показатели состояния аутоиммунитета резко
снижаются, причем, чем тяжелее форма преэклампсии, тем более выражено
снижение. Как представлено на диаграмме 13, нормализация уровня содержания
исследуемых а-АТ в сыворотке крови при включении в комплекс лечения
препаратов иммуноглобулина, могла бы стать патогенетическим обоснованием
85
использования имунных препаратов при беременности, однако этот вопрос
дискутабельный и требует дополнительного изучения.
Учитывая высокую специфичность проводимых исследований, избирательную
тропность аутоантител, следует остановится на роли показателей Эли-теста в
прогнозировании
тяжелейших
осложнений
преэклампсии,
таких
как
полиогранная недостаточность. Вероятно, наличие низких показателей Эли-теста
при преэклампсии должно быть расценено не только как признак возможности
нарастания тяжести преэклампсии, но и как возможный риск развития
полиорганной
недостаточности
(с преобладанием почечной, сосудистой,
печеночной недостаточности).
Для прогнозирования развития преэклампсии (в том числе у пациенток с
исходной
хронической
артериальной
гипертензией)
и
проведения
дифференциального диагноза преэклампсии и хронической артериальной
гипертензии по уровню показателей ЭЛИ-теста мы предложили использовать
нашу формулу диагностики преэклампсии (Патент на изобретение № 2483311 от
27.05.2013).
Формула диагностики преэклампсии у беременных:
Определяют содержание аутоантител класса IgG к двуспиральной ДНК, антигенам мембран тромбоцитов: TrM-001-15; TrM-015-12, антигенам почечной ткани:
KiM-05-300, KiS-07-120 и антигену митохондрий печени НММР.
Для каждого вида исследованных антител определяют показатель
К = N/NK, где
N - содержание аутоантител в опытной сыворотке,
NK - содержание аутоантител в контрольной сыворотке, соответствующее
нормальной иммунореактивности,
и при показателе К меньшем или равном 0,55 по меньшей мере для трех видов
аутоантител, один из которых относится к антителам к почечной ткани, а другой
– к двуспиральной ДНК, диагностируют преэклампсию у беременной.
86
Результаты
проведенного
обследования
можно
наглядно
представить
несколькими примерами.
Пример 1. Обследована беременная Ш., 29 лет с диагнозом:
I своевременные оперативные роды. Сочетанная преэклампсия на фоне
хронической артериальной гипертензии. НЖО III ст. Отягощенный акушерский
анамнез. Бесплодие I.
Пациентка состояла на учете женской консультации с 7-8 недель
беременности. Исходное артериальное давление — 130/90 мм рт. ст.
Беременность протекала с токсикозом в I триместре, во II триместре – без
осложнений. В третьем триместре с 32 недель - анемия (Hb - 93 г/л),
проводилось амбулаторное лечение, с 36 недель отмечалась отечность голеней,
в 36—37 недель выявлена протеинурия (0,6 г/л), по поводу чего беременная
госпитализирована в родильный дом.
В
соматическом
анамнезе
следует
отметить
наличие
хронической
артериальной гипертензии с 19 лет, нарушение жирового обмена III ст.
Менструальная функция не нарушена. Из гинекологических заболеваний
отмечает бесплодие I в течение 9 лет, лечение и обследование не проводилось.
Данная беременность первая, наступила самопроизвольно. Рост 165, вес 107кг
(до беременности 91 кг).
В 36-37 недель поступила в отделение патологии беременности роддома по
направлению врача женской консультации. Клинический диагноз: Беременность
36-37 недель. Головное предлежание. Сочетанная преэклампсия на фоне
хронической артериальной гипертензии. НЖО III ст. Отягощенный акушерский
анамнез. Бесплодие I.
При поступлении в стационар для диагностики преэклампсии проведено
исследование сывороточного содержания естественных аутоантител (6
исследуемых показателей) методом твердофазного ИФА.
Для этого 5 мл венозной крови (в стеклянных пробирках) центрифугировали
при 1500 об/мин - 5 минут. Пипеткой удаляли плазму и переносили силиконовой
87
пипеткой в силиконовые пробирки для дальнейшего извлечения необходимого
количества биопроб. Содержание каждого вида исследуемых аутоантител
определяли в единицах оптической плотности. Рассчитывали показатель К =
N/NK, где N - содержание аутоантител в опытной сыворотке, NK - содержание
аутоантител в контрольной сыворотке, соответствующее нормальной
иммунореактивности.
Получены следующие результаты: К(ДНК) = 0,42; К(Тр-0,01) = 0,68; К(Тр0,15) = 0,74; К(Kim-05-300) = 0,42; К(Kis-07-120) = 0,40; К(НММР) = 0,34.
Таким образом, показатель К менее 0,55 отмечен среди 4 четырех
исследованных аутоантител, из них АТ — маркеры ДНК, почечной ткани и
гепатотропные АТ. Полученные результаты характерны для тяжелой формы,
сочетанной преэклампсии.
Учитывая срок гестации и результаты проведенного исследования, наличие
преэклампсии, высокий риск развития угрожающих осложнений, данные
анамнеза, принято решение подготовки беременной к родоразрешению,
проведение профилактики РДС плода, магнезиальной, антигипертензивной и
седативной терапии. Беременная госпитализирована в палату интенсивной
терапии. На 2 сутки получен биохимический анализ крови, по результатам
которого обращало на себя внимание повышение печеночных проб, уровня
щелочной фосфатазы, гипопротеинемия. На 3 сутки отмечено нарастание
тяжести преэклампсии: АД — 160/100, 170/100 мм рт. ст., протеинурия — 1,5
г/л. Произведено экстренное оперативное родоразрешение — кесарево сечение.
Послеоперационный период протекал гладко, АД стабилизировано, диурез
адекватный, заживление послеоперационного шва первичным натяжением.
Родильница выписана домой с ребенком на 8 сутки.
Таким образом, исследование сывороточного содержания естественных
аутоантител позволило своевременно выявить наличие тяжелой формы
сочетанного
гестоза,
выработать
правильную
тактику
ведения
родоразрешения пациентки, обеспечить рождение здорового ребенка.
и
88
Пример 2. Обследована беременная Н., 32 лет с диагнозом:
II
срочные
роды.
Раннее
излитие
околоплодных
вод.
Хроническая
артериальная гипертензия. НЖО I степени. Отягощенный акушерскогинекологический анамнез.
Пациентка состояла на учете в женской консультации с 8-9 недель. Рост
168, вес 91 кг (до беременности 77 кг). Исходное артериальное давление —
130/90 мм рт. ст.
В
соматическом
анамнезе
следует
отметить
наличие
хронической
артериальной гипертензии с 22 лет, нарушение жирового обмена I ст.
Менструальная функция не нарушена. Из гинекологических заболеваний в
анамнезе — эрозия шейки матки, лечение не проводилось. Данная беременность
третья, первая завершилась срочными родами, без осложнений, вторая —
медицинский аборт в сроке 8-9 недель, без осложнений. Беременность
протекала с токсикозом в I триместре, во II триместре – отмечено
периодическое повышение АД до 140/90 мм рт. ст., в сроке 27-28 недель
находилась на стационарном лечении по поводу угрозы преждевременных родов,
в третьем триместре с 32 недель — стойкое повышение АД до 140/90 мм рт.
ст., с 33 недель отмечаются отеки голеней, по поводу чего беременная
госпитализирована в родильный дом.
В 33 недели поступила в отделение патологии беременности роддома по
направлению врача женской консультации с диагнозом: Беременность 33 недели.
Головное предлежание. Сочетанная преэклампсия на фоне хронической
артериальной
гипертензии.
НЖО
I
ст.
Отягощенный
акушерско-
гинекологический анамнез.
При поступлении в стационар, помимо общеклинического обследования, для
диагностики преэклампсии проведено исследование сывороточного содержания
естественных
аутоантител
твердофазного ИФА.
(6
исследуемых
показателей)
методом
89
Были получены следующие результаты: К(ДНК) = 0,46; К(Тр-0,01) = 0,93;
К(Тр-0,15) = 0,86; К(Kim-05-300) = 0,70; К(Kis-07-120) = 0,66; К(НММР) = 1,00.
Таким образом, показатель К менее 0,55 отмечен только для одного вида
исследованных аутоантител.
В данном случае предложенный способ диагностики преэклампсии у
беременной с хронической артериальной гипертензией позволил опровергнуть
диагноз направившего учреждения, что подтверждено лабораторными
данными, полученными в процессе обследования.
Клинический диагноз: Беременность 33 недели. Головное предлежание.
Гестационные отеки. Хроническая артериальная гипертензия. НЖО I ст.
Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. В сроке беременности 34
недели пациентка выписана под наблюдение врача женской консультации и
терапевта с рекомендациями контроля АД, анализа мочи и внутриутробного
состояния плода.
Беременная Н. повторно поступила в родильный дом в сроке 39-40 недель
беременности с началом 1 периода родов. Роды протекали без осложнений.
Общая продолжительность родов 6 часов 20 минут. Безводный промежуток –
1,5 часа. Воды светлые. Ребенок родился живой, доношенный, пол мужской,
масса 3850, рост 53 см. Оценка по шкале Апгар на первой минуте – 9 баллов, на
пятой минуте – 9 баллов. Состояние ребенка удовлетворительное. Динамика
артериального давления родильницы за время послеродового наблюдения 135130/90 мм рт. ст., лабораторные показатели в пределах нормы. Родильница
выписана домой с ребенком на 5 сутки.
Анализируя полученные данные, мы пришли к выводу, что показатели Элитеста позволяют прогнозировать развитие преэклампсии в различные сроки
беременности,
оценить
степень
тяжести,
провести
достоверную
дифференциальную диагностику преэклампсии и хронической артериальной
гипертензии,
беременности.
прогнозировать
нарастание
тяжести
данного
осложнения
90
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Одной из наиболее актуальных проблем современного акушерства является
поиск
способов
диагностики
преэклампсии
у
беременных,
а
также
дифференциальной диагностики преэклампсии и хронической артериальной
гипертензии. Важным вопросом является определение прогноза течения
беременности в плане возможного развития преэклампсии, а также адекватная
оценка степени тяжести преэклампсии и возможность прогнозирования
нарастания степени тяжести данной патологии. Поскольку до настоящего
времени остаются неизвестными этиологические факторы возникновения
преэклампсии, маркеры скорости прогрессирования патологических изменений,
возможности лечения и предотвращения преэклампсии ограничены. Все
вышесказанное диктует необходимость поиска новых высокочувствительных
методов диагностики и дифференциальной диагностики у беременных с
хронической артериальной гипертензией, осложненной и неосложненной
преэклампсией.
На сегодняшний день основным методом дифференциальной диагностики
является комплексная оценка клинических и лабораторных показателей,
включающая анамнез, данные объективного обследования (в том числе
показатели артериального давления), определение уровня гемоглобина и
тромбоцитов в клиническом анализе крови, уровень белка в анализе мочи,
показатели гемостазиограммы [28, 32, 74, 75, 89]. Наличие у беременной
классической триады Цангемейстера — отеков, гипертензии, протеинурии, а
также анемии, тромбоцитопении и гиперкоагуляции является весомым
аргументом в пользу постановки диагноза — преэклампсия. Недостатком
указанного
подхода
к
диагностике преэклампсии
является
неточность
диагностики в случае, если не все из вышеперечисленных симптомов
присутствуют у данной пациентки, что характерно для стертых и атипичных
форм преэклампсии, а также при наличии сочетанной патологии (к примеру —
гестационного пиелонефрита на фоне хронической артериальной гипертензии).
91
Комплексное
обследование
с
целью
проведения
дифференциальной
диагностики преэклампсии и хронических гипертензивных состояний также
включает ультразвуковое исследование с допплерометрией кровотока в сосудах
маточно-плацентарного русла [23]. Недостатком указанного способа является
то, что ультразвуковые признаки изменения плодово-плацентарного кровотока
могут наблюдаться как при преэклампсии, так и являться показателем другой
акушерской патологии. Указанный способ также не позволяет прогнозировать
развитие функциональных изменений, что бывает крайне важно при решении
вопроса о дальнейшей тактике ведения и возможности пролонгирования
беременности.
Известен способ диагностики преэклампсии путем оценки состояния
фагоцитоза [93] на основании таких тестов, как нитросиний тетразолий тест и
цитологический показатель активности нейтрофилов. Согласно результатам
данного метода для преэклампсии характерно резкое повышение уровня
показателей НСТ-теста и ЦПА. Недостатком вышеуказанного способа является
достаточно узкий ассортимент доступных наборов реактивов, а также
необходимость дополнительных затрат средств и времени на подготовку
специально обученного персонала лабораторий.
Известен
способ
доклинической
диагностики
преэклампсии
[1]
по
параметрам сфигмограмм. Если при увеличении срока беременности скорость
распространения пульсовой волны снижается, диагностируют физиологическое
развитие беременности, а при отсутствии снижения или при нарастании
скорости прогнозируют развитие преэклампсии. Недостатком указанного
способа является необходимость обследования пациенток в динамике в течение
длительного промежутка времени. В случаях, когда существует необходимость
быстрой и достоверной верификации заболевания, данный способ не может
быть применим.
Известен способ оценки тяжести преэклампсии у беременных путем
определения содержания циркулирующего иммунного комплекса основного
92
белка миелина с иммуноглобулином класса G в сроки беременности после 20
недели [30], позволяющий в соответствии с полученными результатами
верифицировать преэклампсию легкой или тяжелой степени, а также сделать
вывод о физиологическом течении беременности. Недостатком указанного
метода при диагностике преэклампсии является высокая чувствительность к
миелиндеструктивным процессам используемого маркера ЦИК ОБМ — IgG.
Следственно,
при
наличии
сопутствующих
заболеваний,
связанных
с
повреждением нервной ткани (рассеянный склероз, ишемический инсульт,
хроническая
ишемическая
болезнь
мозга
–
атеросклеротическая
и
гипертоническая энцефалопатия, опухоли и инфекции головного мозга,
черепно-мозговые травмы) возможны случаи гипердиагностики преэклампсии,
что однозначно будет влиять на характер врачебной тактики в отношении
дальнейшего ведения беременности.
В последние годы доказано, что одним из ведущих звеньев в патогенезе
преэклампсии является комплекс аутоиммунных нарушений [20, 47, 56, 69, 82,
134, 147, 161].
защитные
Защитная система HLA-гистосовместимости вырабатывает
антитела,
прикрывающие
пути
проникновения
особых
специфических антигенов, участвующих в формировании головного мозга
плода. Однако, если плацента изменена под действием экстрагенитальных и
нейроэндокринных заболеваний, микроканалы пропускают активные антигены
плода к матери с образованием циркулирующих иммунных комплексов,
активирующих систему комплемента [14, 57, 82, 147, 161, 164]. Активация
системы комплемента способствует хемотаксису, агрегации и дегрануляции
нейтрофилов, а также образованию токсичных свободных радикалов кислорода.
Исходом является расслабление гладкой мускулатуры эндотелия капилляров и
усиление сосудистой проницаемости из-за повреждения эндотелия.
Стимуляция нейтрофилов приводит к синтезу простагландинов, что
приводит к быстрой агрегации клеток. Активированные нейтрофилы обладают
лимфоцитмодулирующим
действием,
вызывают
бласттранформацию
В-
93
лимфоцитов, подавляют пролиферацию Т- лимфоцитов, меняя соотношение Тхелперы/Т-супрессоры [9, 10, 14, 84, 93, 94, 118, 140]. Функциональная
несостоятельность В-клеточного звена приводит к выраженному снижению
продукции антител класса IgG, в том числе и регуляторных аутоантител,
которые являются медиаторами многих обменных процессов. За счет снижения
продукции регуляторных аутоантител нарушается естественный механизм
«узнавания» и утилизации функционально неполноценных, измененных и
отмирающих в ходе физиологического апоптоза клеток.
Также снижается
эффективность клиренса организма от других продуктов катаболизма, в том
числе циркулирующих патологических иммунных комплексов.
Эти нарушения, в свою очередь, усугубляют каскад событий, приводящих к
нарушениям
микроциркуляции,
микротромбообразования
дисфункции,
поражением
с
в
частности,
последующим
паренхиматозных
за
счет
усиления
развитием
эндотелиальной
органов
формированием
и
типичной синдромальной картины преэклампсии. Прогрессирующее снижение
В - лимфоцитарного звена, дальнейшее снижение выработки регуляторных
аутоантител замыкает порочный круг развития патологических изменений [9,
10, 93]. Таким образом, недостаточная выработка аутоантител способствует
нарушению нейтрализации постоянно поступающих в циркулирующую кровь
матери плацентарных антигенов, образованию неполноценных циркулирующих
иммунных комплексов (ЦИК) и нарушению процесса выведения их из
организма.
Приведенные факты еще раз указывают на то, что иммунным нарушениям
следует отвести первостепенную роль в инициации и формировании типичных
нарушений
при
преэклампсии
и,
соответственно,
комплексная
оценка
показателей аутоиммунитета может быть весьма показательна при выявлении
имеющихся
структурно-функциональных
нарушений,
при
ожидании
возможного нарастания степени тяжести преэклампсии и прогнозировании
дальнейшего течения беременности.
94
В процессе своего функционирования имунная система осуществляет
постоянный антигенный скрининг и его сравнение с исходным образом –
матрицей, а при выявлении отклонений – запускает работу механизмов
коррекции, призванных восстановить исходный образ. Материальной основой,
обеспечивающей
данное
равновесие
является
система
естественных
аутоантител.
Важно, что содержание а-АТ в сыворотке крови определенной антигенной
специфичности примерно одинаково у разных здоровых лиц. Это определяется
тем, что синтез и содержание а-АТ регулируется по принципу обратной связи
уровнями продукции, соответствующих а-АГ. При этом при развитии
патологических
изменений
содержание
естественных
аутоантител
к
определенным антигенам (антигены клеток печени, почек, тромбоцитов и т. д.)
изменяется, что можно выявить с помощью определенных лабораторных
тестов. Таким образом, с учетом тропности выявленных изменений к
определенным тканям, формируется картина патологического процесса.
Для
преэклампсии
характерно
проникновение
большого
количества
специфических антигенов плода в кровоток матери. Основным источником
аутоантигенов являются апоптотически отмирающие клетки, которые в норме
утилизируются
в
ответ
на
образование
новых,
морфологически
и
функционально полноценных клеток. Для клиренса организма от продуктов
катаболизма используется большинство присутствующих в организме а-АТ.
Принято считать, что клиренс от продуктов естественного катаболизма
осуществляется, в основном, макрофагами. Однако следует учесть, что
макрофаги сами по себе не способны отличить субклеточные частицы или
молекулы подлежащие утилизации от тех, что надлежит оставить в организме.
Поэтому макрофаги поглощают частицы (путем фагоцитоза) и молекулы (путем
пиноцитоза) только в том случае, если на их поверхности адсорбированы
антитела, предварительно связавшиеся с данным антигеном. Таким образом,
антитела являются маркерами тех продуктов, которые подлежат утилизации
95
фагоцитами. Понятно, что чем больше в организме клеток, молекул в данный
момент необходимо утилизировать, тем больше должно быть выработано
аутоантител, специфически связывающихся с данными продуктами для
индукции эффективного макрофаг-опосредованного клиренса. И напротив,
снижение продукции а-АТ сопровождается избыточным накоплением продуктов
распада клеток и медленно прогрессирующей хронической интоксикацией [62].
Исследование
сывороточного
содержания
определенных
а-АТ
четко
отражает состояние иммунологического равновесия, что особенно важно при
преэклампсии. Несмотря на разработку многочисленных методов исследования,
оценка истинной степени тяжести и прогнозирование развития преэклампсии
до сих пор затруднена, затруднена и дифференциальная диагностика со
смежной соматической патологией, так как клинические и лабораторные
показатели в большинстве случаев отстают от реальной тяжести этого
осложнения беременности.
В данной работе были выделены наиболее информативные из применяемых
в этой ситуации лабораторных диагностических методов. Мы попытались
оценить уже вошедшие в клиническую практику методы исследования с точки
зрения прогнозирования возникновения и нарастания тяжести преэклампсии,
достоверности дифференциальной диагностики преэклампсии и хронической
артериальной гипертензии.
Кроме того, мы применяли новые, еще не
нашедшие широкого клинического использования в акушерской практике
методы иммунологического мониторинга, такие как Эли-тесты, для оценки
возможности
скринингового
нарастания
степени
прогнозирования
тяжести
этого
преэклампсии,
осложнения
возможности
беременности
и
верификации диагноза в спорных ситуациях.
Нами на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии №1 ГБОУ
ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова обследовано 126 беременных. Все
обследованные пациентки были разделены на 3 группы. 1 группа представлена
33 беременными с
преэклампсией. Во 2 группу вошла 61 беременная с
96
хронической артериальной гипертензией (группа 2-ХАГ). Все пациентки,
входившие в данную группу, имели высокий риск развития преэклампсии за
счет наличия сопутствующей хронической артериальной гипертензии, а также
других сопутствующих заболеваний (нарушение жирового обмена I-III степени,
варикозная болезнь). Кроме того, в эту группу мы отнесли 12 беременных, у
которых течение предыдущих беременностей осложнилось различными
формами преэклампсии. В процессе наблюдения последняя группа была
разделена на две подгруппы. В подгруппу 2А вошли 36 пациенток, у которых,
несмотря на высокий риск, преэклампсии не наблюдалось. Подгруппу 2Б
составили 25 беременных, у которых прослежено развитие преэклампсии,
причем у 6 беременных диагностирована
преэклампсия тяжелой степени.
Контрольная группа (группа 3) представлена 32 здоровыми беременными с
физиологически протекающей беременностью.
У всех обследованных беременных были изучены следующие показатели:
исследование содержания антител к антигенам тромбоцитов (Trm-0,01, Trm0,15), почек (KiM-05-300, KiS-07-120) и печени (HeS-08-300 и HeS-08-40), к
ДНК (оценивалось методом твердофазного иммуноферментного анализа – ЭЛИТесты производства МИЦ «Иммункулус», Москва).
Исследование состояния аутоиммунитета путем определения суммарного
уровня иммуноглобулинов различных классов в крови у беременных с
преэклампсией, по нашим данным, не всегда информативно, так как
достоверное изменение указанных показателей выявляется лишь в некоторых
случаях при тяжелых формах преэклампсии. Тогда как исследование
сывороточного содержания определенных аутоантител класса IgG, является
весьма достоверным и важным диагностическим критерием.
Нами выявлено существенное снижение сывороточного содержания всех
определяемых а-АТ в группе 1 и в подгруппе 2Б, тогда как у большинства
беременных контрольной группы - 68,8% (22) и 77,8% (28) пациенток из группы
2А содержание а-АТ находилось в пределах нормальных значений. Во всех
97
случаях с преэклампсией прослеживалась закономерность – сывороточное
содержание а-АТ составило 55% и менее от реакции контрольной сыворотки
для, по меньшей мере, трех из исследованных видов аутоантител, один из
которых относился к а-АТ почечной ткани, а другой – к двуспиральной ДНК.
Уровни а-АТ в сыворотке крови у пациенток группы 3 со всеми антигенами
соответствовали нормальной реактивности.
Обращает на себя внимание дисбаланс в содержании а-АТ в группах 2А и
2Б. В отличие от преэклампсии без отягощенного преморбидного фона, для
которой характерно равномерное снижение содержания всех исследуемых а-АТ,
при сочетанных формах и в подгруппе с хронической артериальной
гипертензией уровень тромбоцитарных антител может быть в норме, близок к
норме или повышен. Возможно, это объясняется тем, что в условиях наличия
хронической сосудистой патологии с целью поддержания сбалансированной
работы всех систем организм изначально (до наступления беременности)
вырабатывает соответствующие а-АТ в повышенном титре. Таким образом,
даже в случае иммуносупрессии сывороточное содержание тромбоцитарных аАТ остается выше уровня других исследованных а-АТ.
Заслуживает внимания и тот факт, что выраженное снижение а-АТ к
антигенам печени (HMMP) отмечено только у пациенток с тяжелыми формами
преэклампсии.
Кроме того, при сравнении подгрупп 2А и 2Б выявлено снижение маркеров
почечной патологии ниже 55% от реакции КС у 24 (96%) обследованных в
группе 2Б и лишь у 9 (25%) группы 2А, что, несомненно, в совокупности с
другими показателями, может быть также использовано с дифференциальнодиагностической целью.
Таким образом, наиболее характерной особенностью беременных как с
чистой, так и с сочетанной формой преэклампсии явилось выраженное
снижение
сывороточного
поликлональная
содержания
иммуносупрессия.
всех
При
исследовавшихся
этом
наиболее
а-АТ,
т.е.
выраженная
98
иммуносупрессия отмечена у пациенток с тяжелыми формами преэклампсии.
Отмечена
достоверная
диагностическая
ценность
данного
метода
в
доклинической диагностике преэклампсии, поскольку у части беременных
исследование проводилось за 2–4 недели до развернутой клинической картины
заболевания.
Полученные
нами
результаты,
как
и
более
ранние
данные
[20],
свидетельствуют, что не только патологическое повышение продукции тех или
иных
а-АТ,
но
и
их
аномальное
снижение,
могут
быть
причиной
иммунообусловленных нарушений в организме. В частности, выявление
комплексного снижения многих а-АТ, в первую очередь, антител к ДНК, Trm0,01, Trm-0,15, Kis 07-120 дает возможность с высокой вероятностью
прогнозировать развитие и тяжесть преэклампсии за 2–4 недели до появления
первых
клинических
своевременная
симптомов данной
диагностика
позволяет
патологии. В
вовремя
свою очередь,
начать
профилактику
внутриутробного страдания плода, снизить процент реанимационной помощи
новорожденным при необходимости досрочного родоразрешения, снизить
показатели перинатальной заболеваемости и смертности.
Наиболее показательными являются результаты обследования в группе
беременных с ХАГ. Интересным оказался тот факт, что уже при первом
обследовании имелась существенная разница между показателями ЭЛИ-теста. В
тех случаях, когда при обследовании уровни данных показателей не превышали
норму общей популяции (80-120% от реакции контрольной сыворотки),
беременность протекала нормально, преэклампсия не развивалась.
При нормально протекающей беременности сывороточное содержание
естественных аутоантител практически не изменяется. Уровни а-АТ несколько
снижены в 3 триместре беременности, однако снижение только в 8% случаев
превышало
сыворотки.
минимальные
референсные
значения
реакции
контрольной
99
При развитии преэклампсии изменения ЭЛИ-теста
имеют одинаковый
характер. Прежде всего, они характеризуются значительным снижением
показателей для, по меньшей мере, трех из исследованных видов аутоантител,
один из которых относится к а-АТ почечной ткани, а другой – к двуспиральной
ДНК, как показали наши исследования, примерно в 1,5-2 раза (ДНК – 39,7±12,43,
Trm-0,01 – 55,62±18,7, Trm-0,15 – 52,85±10,9, Kim-05-300 - 41,68±12,8, Kis-07120 - 48,55±16,8).
Вторая немаловажная особенность данного способа диагностики – его
высокая чувствительность к изменениям, происходящих в организме задолго до
клинической манифестации заболевания.
В соответствии с полученными результатами ЭЛИ-тест
использован
для
прогнозирования
развития
преэклампсии,
может быть
а
при
ее
возникновении прогнозировать возможность нарастания тяжести. ЭЛИ-тест
может быть использован также для проведения дифференциальной диагностики
преэклампсии и хронической соматической патологии, сопровождающейся
сходной клинической симптоматикой.
Нам представляется, что использование такого простого, экономически
выгодного метода, как ЭЛИ-тест в качестве скрининга беременных группы риска
развития преэклампсии, может в значительной степени помочь как врачу
амбулаторно-поликлинического звена, так и врачу стационара в достоверной и
своевременной диагностике преэклампсии, поможет снизить процент случаев
гипердиагностики у беременных с сочетанной патологией и вовремя принять
меры
к
подготовке
беременной
преждевременного родоразрешения.
и
плода
в
случаях
необходимого
100
ВЫВОДЫ
1. При проведении сравнительного анализа данных анамнеза в группах
обследованных отягощенный соматический и гинекологический анамнез, а также
количество оперативных родов и невынашивания в анамнезе достоверно чаще
отмечены у пациенток с сочетанной преэклампсией. Анализ, проведенный в
группах
обследованных,
показал,
что
преэклампсия во
время
данной
беременности с достоверно большей частотой приводит к увеличению
количества преждевременных и оперативных родов, а также рождению детей с
признаками СЗРП.
2. Исследование уровней аутоантител к диагностически значимым антигенам
является дополнительным достоверным способом диагностики преэклампсии.
Наиболее
достоверным
тестом
диагностики
преэклампсии
является
исследование а-АТ к ДНК, белкам Trm-0,01, Trm-0,15, Kis-07-120.
3. В зависимости от уровней аутоантител можно провести дифференциальный
диагноз преэклампсии и хронической артериальной гипертензии. Наличие
преэклампсии подтверждается выявлением низких уровней по меньшей мере
трех видов аутоантител, один из которых относится к антителам к почечной
ткани, а другой – к двуспиральной ДНК и показателе К для каждого из них
меньшем или равном 0,55 в соответствии с предложенной формулой.
3. В отличие от чистой преэклампсии, для которой характерно равномерное
снижение содержания всех исследуемых а-АТ, при сочетанных формах
преэклампсии и у пациенток с хронической артериальной гипертензией отмечена
тенденция к повышению уровня тромбоцитарных аутоантител.
4. Нарастание степени тяжести преэклампсии коррелирует со снижением уровня
а-АТ в сыворотке крови. При этом особенно показательным является
сывороточное содержание а-АТ к ДНК, Kis-07-120, HMMP. Снижение
гепатотропных а-АТ (HMMP) характерно только для тяжелой преэклампсии.
5. Результаты клинико-иммунологических анализа позволяют предполагать, что
одним из непосредственных патогенетических факторов развития преэклампсии
101
может явиться аномальное снижение продукции многих а-АТ, участвующих в
механизмах клиренса организма от постоянно образующихся продуктов
естественного катаболизма.
6. В качестве алгоритма интерпретации результатов иммунологического
скрининга для диагностики преэклампсии мы предлагаем использовать формулу
диагностики преэклампсии (патент№ 2483311 от 27.05.2013 г.)
102
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Тесты,
отражающие
состояние
аутоиммунитета,
рекомендуются
для
использования в группе риска развития преэклампсии в условиях стационара и
амбулаторно-поликлинического звена, благодаря технической и экономической
доступности, надежности и доказанной результативности.
2. Обследование сывороточного содержания естественных аутоантител у
беременных группы риска развития преэклампсии рекомендуется проводить в
динамике после 20 недель беременности вне зависимости от наличия и
выраженности клинических признаков преэклампсии каждые 4 – 6 недель.
3.
Рекомендуется
содержания
проводить
естественных
скрининговое
аутоантител
у
исследование
сывороточного
беременных,
не
имеющих
сопутствующей сосудистой патологии в анамнезе при выявлении транзиторной
гипертензии, протеинурии, патологической прибавке в весе.
4. В случаях с диагностированной преэклампсией у беременных рекомендуется
проводить исследование сывороточного содержания естественных аутоантител с
целью прогноза дальнейшего нарастания степени тяжести преэклампсии и
возможности развития тяжелых осложнений данной патологии.
5. При выявлении изменений сывороточного содержания естественных
аутоантител, характерных для развития преэклампсии на доклиническом этапе,
рекомендуется
усилить
контроль
общего
состояния
беременной
и
функционального состояния плода, провести профилактику РДС плода.
6. Достоверная дифференциальная диагностика преэклампсии и хронической
артериальной гипертензии сможет помочь в выборе оптимальной тактики
ведения и родоразрешения беременной, исключить случаи несвоевременной
диагностики (а также гипердиагностики) и улучшить перинатальные исходы.
7.
Для
прогнозирования
развития
преэклампсии
и
проведения
дифференциального диагноза преэклампсии и хронической артериальной
гипертензии по уровню показателей ЭЛИ - теста мы предлагаем использовать
нашу формулу диагностики преэклампсии (Патент на изобретение № 2483311 от
103
27.05.2013 г.). Для каждого вида исследованных антител определяют показатель
К = N/NK, где N - уровень аутоантител в опытной сыворотке, NK – уровень
аутоантител
в
контрольной
сыворотке,
соответствующей
нормальной
иммунореактивности, и при показателе К меньшем или равном 0,55 по меньшей
мере для трех видов аутоантител, один из которых относится к антителам к
почечной ткани, а другой – к двуспиральной ДНК, диагностируют преэклампсию
у беременной.
104
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Абрамова Р.М., Баранов А.Н., Истомина Н.Г. Оценка артериального кровотока
беременных по параметрам сфигмограмм //Акушерство и гинекология. – М. –
2012. – №4. – 1. – с.32-37.
2. Баранова И.Н., Тягунова А.В., Васильева З.В. «Терапия различных форм
гестоза» //Материалы V Российского национального конгресса Человек и
лекарство. – М., 1998. – с. 17.
3. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И., Митин Ю.А. Болезни иммунной системы. –
Элиста: АПП Джангар, 2005. – 268 с.
4. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И. Болезни герпесвирусной группы. – Элиста:
АПП Джангар, 2005. – 64 c.
5. Бернадский А.С., Чайка Н.А., Ярославский В.В., Данилов Л.А., Федникова Л.А.
Молекулы низкой и средней массы в оценке тяжести ОПГ - гестоза и
эффективности лечения //Материалы научно – практической конференции. –
Центральная научно - исследовательская лаборатория за 30 лет работы. – М.,
1994. – с. 12-13.
6. Божедомов В.А., Гузов И.И., Теодорович О.В. Иммунологические причины
бездетного брака // Проблемы репродукции. – М. – 2004. - №6. – с. 57-62.
7. Валленберг Х.С.С. Профилактика преэклампсии: возможно ли это?
//Акушерство и гинекология. – М. – 1998. – №5. – с. 52-54.
8. Василенко Л.В., Михайлов А.В., Сидорова Л.Д., Хрипунова Г.И. Лабораторные
методы прогнозирования гестозов // Материалы III межобластной научнопрактической конференции – Патология беременности и родов. – Саратов, 1997. –
с. 33-34.
9. Васильева З.В., Баранова И.Н., Тягунова А.В., Чудновская М.В., Дрожжева В.В.
Функция почек у беременных, больных сахарным диабетом //Акушерство и
гинекология. – М. – 1994. – №5. – с.45-46.
105
10. Васильева З.В.,
Тягунова А.В.,
Баранова И.Н.
Некоторые
иммунологические тесты, экспресс — диагностика при гестозе // Материалы 1
съезда иммунологов России. – Новосибирск, 1992. – с.17.
11. Верткин А.Л.,
Ткачева О. Н.,
Мурашко Л. Е.
и
др. Артериальная
гипертония беременных: диагностика, тактика ведения и подходы к лечению
//Лечащий врач. – М. – 2006. – №3. – с. 18-22.
12. Ветров В.В.
Экстрагенитальные заболевания и гестоз //Акушерство и
гинекология. – М. – 2001. – №4. – с. 7-9.
13. Виберс Д.,
Фейгин В.,
Браун Р.
Цереброваскулярные заболевания у
беременных женщин //Инсульт: клин. руководство. М.: БИНОМ. – 2005. – 608 с.
14. Витковский Ю.А., Белокриницкая Т.Е., Кузник Б.И. О возможной роли
цитокинов и нейтрофилов в патогенезе хронического ДВС - синдрома у
беременных с поздним гестозом //Акушерство и гинекология. – М. – 1998. – №3.
– с. 13-15.
15. Гоцадзе Т.Г. Иммунологические
взаимоотношения матери и плода при
физиологически протекающей беременности и поздних токсикозах: Автореф. дис.
канд. мед. наук. – Тбилиси, 1990. - 24с.
16. Грязнова И.М.,
Ковальчук Л.В.,
Краснова Т.А.
Естественные киллеры и
другие показатели клеточного иммунитета при физиологической и осложненной
поздним токсикозом беременности //Акушерство и гинекология. – М. – 1987. –
№4. – с. 15-18.
17. Жибурт Е.Б.,
Лещев А.Л.,
Волчек И.В.,
Поваров Ю.В., Дворянчиков
В.А., Аббасалиев Э.А. Функциональное состояние моноцитов, как показатель
адаптации человека //Физиология человека. – М. – 1995. – №3. – с. 131-136.
18. Журавлев Ю.В.,
Лызиков Н.Ф.,
Новиков Д.К.
Выявление
циркулирующих в крови имунных комплексов при позднем токсикозе
беременных // Акушерство и гинекология. – М. – 1982. – № 3. – с. 16-18.
19. Зайчик А.Ш.,
Чурилов Л.П.
Патофизиология: Т. 2: Основы патохимии
Учебник для медицинских вузов. Изд. 2-е. – СПб: Элби-СПб, 2001. – 624 с.
106
20. Замалеева Р.С., Мальцева Л.И., Черепанова Н.А. и др. Клиническое значение
определения уровня регуляторных аутоантител для оценки риска развития гестоза
//Практическая медицина. – Казань. – 2009. – №2. – с. 68-71.
21.
Златовратская
Т.В.
Клеточный
иммунитете
при
физиологической
беременности и позднем токсикозе: дисс. канд. мед. наук. – М., 1980. – 161 с.
22. Златовратская Т.В.,
Грязнова И.М.
Клеточный иммунитет при позднем
токсикозе беременных //Акушерство и гинекология. – М. – 1980. – №4. – с. 26-28.
23. Калашников С.А. Особенности гемодинамики матери и плода при ОПГ –
гестозах //Акушерство и гинекология. – М. – 1993. – № 6. – с. 18 – 21.
24. Кеворков Н.Н.,
Шилов Ю.И.,
Ширшев С.В.,
Черешнев В.А. Гормоны
репродукции в регуляции процессов иммунитета. – Екатеринбург: УИФ Наука,
1993. – 172 с.
25. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. – С.-Петербург:
Гиппократ, 1998. – 156 с.
26. Козлов В.А., Борисов А.Г., Смирнова C.B., Савченко A.A. Практические
аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений. – Новосибирск: Наука,
2009. – 274 с.
27. Кузьменко Л.Г., Полетаев А.Б. Методы группы ЭЛИ – Тест в клинической
лабораторной практике. Информационное письмо. – М., 2004. – 32с.
28. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Новые подходы к терминологии, профилактике и
лечению гестоза //Акушерство и гинекология. – М. – 1998. – №5. – с. 3-5.
29. Куликич С.И., Зорина И.Г. К вопросу о прогнозировании и профилактике
гестоза //Проблемы здоровья женщин и детей Сибири. – 1996. – №1. – с. 25-26.
30. Левченко В.Г., Мальцева Н.В., Лыкова О.Ф., Конышева Т.В., Зорина В.Н.
Содержание комплексов основного белка миелина с антителами класса G в
сыворотке крови при нормальной беременности и гестозе //Медицинская
иммунология. – СПб. – 2010. – №12. – 1. – 2. – с. 155-160.
107
31. Липатов И.С. Клиническая
оценка иммунных проявлений повреждения
сосудистой стенки при физиологической и осложненной гестозом беременности:
Автореф. дисс. канд. мед. наук. – Самара, 1993. – 22 с.
32. Макаров О. В., Николаев Н. Н., Волкова Е. В. Артериальная гипертензия у
беременных. Только ли гестоз? Руководство для врачей. – М.: ГЭОТАР-Медиа,
2006. – 176 с.
33. Макаров О.В., Ткачева О.Н., Волкова Е.В.
Преэклампсия
и хроническая
артериальная гипертензия. Клинические аспекты. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. –
135 с.
34. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В. Систематизация гипертензионных
расстройств». Материалы 8-го Всероссийского научного форума "Мать и дитя". –
М., 2006. – с. 148.
35. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В. Дифференцированный подход к
ведению беременных с артериальной гипертензией //Акушерство и гинекология.
– М. – 2008. – №1. – с. 9-15.
36. Макаров О.В.,
Волкова Е.В., Корниенко Г.А., Баиров С.С. Оптимизация
тактики ведения беременных с гестозом и эссенциальной гипертензией // Вестник
РГМУ. – М. – 2007. – №4. – с. 27-33.
37. Малахова М.Я., Оболенский С.В., Юркевич О.И. Эндогенная интоксикация
при гестозах //Эфферентная терапия. – М. – 1996. – №2. – 1. – с. 54-58.
38. Мальцева Л.И., Замалеева Р.С., Полетаев А.Б., Нюхнин М.А., Черепанова
Н.А., Никогосян Д.М. Клиническое значение регуляторных аутоантител в
развитии плацентарной недостаточности у женщин с отягощенным акушерским
анамнезом // Гинекология. – М. – 2005. – №11. – 5. – с. 86–88.
39. Мальцева Л.И., Замалеева Р.С., Никогосян Д.М., Черепанова Н.А.
Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики тяжелого течения
и осложнений гестоза //Гинекология. – М. – 2005. – №2. – с. 88-89.
40. Мальцев
С. В.,
прогностическое
Полетаев
значение
А. Б., Мансурова
Г. Ш. Диагностическое и
определения естественных аутоантител к
108
почечным
антигенам
в
развитии пиелонефрита у детей // Педиатрия. – М.
– 2007. – №86. – 6. – с. 60-64.
41. Марчук Е.В.,
Бородина В.И., Александрова Е.В., Поварова Е.В.
Специфические аутоантитела у пациентов с различными формами сахарного
диабета
//Материалы
1-й
Московской
международной
конференции
Естественный иммунитет в норме и патологии / Под ред. А.Б. Полетаева. МИЦ
«Иммункулус». – М., 2005. – с. 78–79.
42. Медведев
Б.И., Астахова Т.В.
Физиология
и
патология системной
гемодинамики при беременности. – Челябинск: Юж.- Урал. кн. Изд., 1991. –160 с.
43. Медведев Б.И.,
Теплов С.Н., Яковлева Ю.А.
Характеристика показателей
гуморального иммунитета и свертывающей системы крови в III триместре
беременности при её нормальном и осложненном гестозом течении. – Челябинск:
Актуальные вопросы практической и теоретической медицины, 1995. – 52 с.
44. Мельников
В.А.,
Липатов И.С. Новые критерии ранней диагностики и
прогнозирования тяжелых форм гестоза //Сб. науч. материалов Актуальные
вопросы акушерства и гинекологии. – М. – 2001. - №1. – 1. – с. 53.
45. Мериакри В.С. Прогнозирование, доклиническая диагностика и профилактика
ОПГ-гестозов : дисс. докт. мед. наук. – Иркутск, 1993. – 332 с.
46. Минкин Р.И., Кулавский В.А., Файзуллин А.Ш. Течение беременности при
"сочетанном" гестозе на фоне артериальной гипертонии //Здравоохранение
Башкортостана. – Уфа. – 1999. – №2. – с. 136-137.
47. Мирович Д.Ю., Чернова Т.К., Мирович Е.Д. О проблеме гестозов
//Акушерство
и
гинекология.
–
М.
–
1988.
48. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В.
–
№12.
–
с.
58-60.
Артериальная гипертония.
Ключи к диагностике и лечению. – М: Геотар – Медиа, 2009. – 868 с.
49. Морозов С.Г., Полетаев А.Б., Радзинский В.Е., Проценко А.Н., Корженевский
Д.А. Влияние антибиотикотерапии на содержание эмбриотропных антител у
женщин // Вопросы медицинской химии. – М. – 2001. – №47. – 2. – с. 256-262.
109
50. Мурашко Л.Е., Юсупова Л.Н., Бурлев В.А., Сокур Т.Н., Коноводова Е.Н.
Объемный транспорт кислорода у беременных с анемией и гестозом
//Акушерство и гинекология. – М. – 1998. – №5. – с. 18-22.
51. Мурашко Л.Е. Гестоз. Актуальные вопросы
патологии
родов, плода и
новорождённого: Пособие для врачей. – М., 2000. - 234 с.
52. Невинский Г. А., Канышкова Т.Г., Семенов Д.В., Бунева В.Н. Каталитически
активные антитела и их возможная биологическая функция // Вестник РАМН. –
М. – 2001. – №2. – с. 38-45.
53. Ниязметов Р.Э.,
Ризопулу А.П. Роль
иммунологических механизмов в
развитии острого жирового гепатоза беременных // Цитокины и воспаление. –
СПб. – 2003. – №1. – с. 108-112.
54. Новиков B.C.,
Булавин Д.В.,
Цыган В.Н.
Молекулярные механизмы
инициации клеточной гибели. Программированная клеточная гибель. – СПб.:
Наука, 1996. – с. 30-50.
55. Новиков Д.К., Новикова В.И., Дергач Ю.Н., Новиков П.Д. Основы
иммунокоррекции. – Витебск, 1998. – 96 с.
56. Панова И. А.
«Иммунные механизмы развития гестоза у беременных
женщин» Дис. доктора мед. наук. - М.. - 2007. - 275 с.
57.
Панова
И.А.,
Инфекционный
фон
Кудряшова
и
А.В.,
степень
Сотникова
тяжести
Н.Ю.,
гестоза
Серкина
Е.В.
//Фундаментальные
исследования. – М. – 2004. – №1. – с. 84-85.
58. Пикуза О.И., Шакирова Л.З., Александрова Ю.Я. Компоненты системы
комплемента у беременных и новорожденных в перинатальном периоде при
гестозах // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – М. – 1993. – с. 1417.
59. Пипкин Б. Определение преэклампсии – проблемы
и
«ловушки»
//Акушерство и гинекология. – М. – 1998. – №5. – с. 12-13.
60. Полетаев А.Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и
проблемы наномедицины). – М.: Миклош, 2010. – 218 с.
110
61. Полетаев А.Б. Иммунофизиология, и иммунопатология. – М.: Медицинское
информационное агентство, 2008. – 208 с.
62. Полетаев А.Б. Клиническая и лабораторная
иммунология. – М.:
Медицинское информационное агентство, 2007. – 184 с.
63. Полетаев А.Б., БудыкинаТ.С., Морозов С.Г. Аутоантитела к инсулину,
инсулинзависимый сахарный диабет
и диабетическая фетопатия //Сахарный
диабет. – М. – 2000. – №4. – с. 23-28.
64. Полетаев
А.Б. Сборник
симпозиума
Иммунология
трудов
и
1 - го
Московского международного
иммунопатология
системы
Мать-Плод-
Новорожденный. – М.: ООО Изд-во «Фирма МХК», 2001. – 176 с.
65. Полетаев А.Б. О «трудных вопросах» аутоиммунитета, или как концепция
иммункулуса может стать основой профилактической медицины //Медицина
XXI век. – СПб. – 2008. – №2 (11). – с. 84-91.
66. Полетаев А.Б., Скурыдин С.В. Иммунофизиология. Аутоиммунитет в норме
и
патологии.
Материалы
3-й
Московской
международной
научно
—
практической конференции. – М., 2012. - 388 с.
67. ПолетаевА.Б., Алферова В.В., Абросимова А.А., Комиссарова И.А., Соколов
М.А., Гусев Е.И. Естественные нейротропные аутоантитела, и патология нервной
системы // Нейроиммунология. – М. – 2003. – №1. – 1. – с. 11-17.
68. Посисеева Л.В., Панова И.А., Анциферова Ю.С., Сотникова Н.Ю. Влияние
плацентарных белков на иммунорегуляторные клетки у женщин с нормально
протекающей и осложненной гестозом беременностью //Акушерство и
гинекология. – М. – 1998. – №5. – с. 26-28.
69. Посисеева Л.В.,
Сотникова Н.Ю.,
Панова И.А. Иммунные механизмы
развития гестоза. Монография. – Иваново: ОАО «Издательство «Иваново», 2008.
– 240 с.
70. Посисеева Л.В., Сотникова Н.Ю., Кривенцова Т.А., Бойко Е.Л., Корулина
М.В.
Иммуноцитотерапия
в
прегравидарной
подготовке
женщин
с
111
невынашиванием
беременности
ранних
сроков
и
антифосфолипидным
синдромом // Акушерство и гинекология. – М. – 2010. – №3. – с. 21-24.
71. Посисеева Л.В.,
Назаров С.Б.,
Татаринов Ю.С.
Белки репродуктивной
системы человека в акушерстве и гинекологии. – Иваново: ОАО Издательство
Иваново, 2006. – 240 с.
72. Разгуляева Н.Ф. Лечебно-диагностическая тактика и фармакоэпидемиология
антигипертензивных лекарственных средств при артериальной гипертензии у
беременных: дис. канд. мед. наук. – М., 2007. – 150 с.
73. Савельева Г.М., Серов В.Н., Сухих Г.Т. Клинические рекомендации.
Акушерство и гинекология. – М.: Геотар –Медиа, 2009. – 880с.
74. Савельева Г.М. Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии. –
М.: МИА, 2006. – 720 с.
75. Савельева Г.М., Кулаков В.И., Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Шалина Р.И.,
Мурашко
JI.E.,
Дюгеев
А.Н.
Современные
подходы
к
диагностике,
профилактике и лечению гестоза // Российский вестник акушера-гинеколога. –
М. – 2001. – Т.1. – №3(5). – с 66-72.
76. Серов В.Н., Маркин С.А., Лубнин А.Ю Эклампсия.–М.: МиА, 2002. – 354 с.
77. Серов В.Н. Акушерская патология и синдром системного воспалительного
ответа. Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». – М., 2005 – с. 229230.
78. Серов В.Н. Гестоз - современная лечебная тактика // РМЖ. – М. – 2005. –
№1. – с. 2-6.
79. Серов
В.Н.,
Маркин С.А.
Критические
состояния
в акушерстве. –
М.: Медиздат, 2003. – 704 с.
80. Сидорова И.С., Курцер М.А., Никитина Н.А., Рзаева А.А. Роль плода в
развитии преклампсии //Акушерство и гинекология. – М. – 2012. – №5. – с. 2328.
81. Сидорова И. С., Кулаков В.И., Макаров И.О. Руководство по акушерству. –
М.: Медицина, 2006. – 848 с.
112
82. Сидорова И.С.,
Макаров И.О.,
Гасанова С.Р.
Изменение уровней
нейроспецифических белков в сыворотке крови и плаценте у беременных с
гестозом // Российский вестник акушера – гинеколога. – М. – 2009. – №6. – с. 45.
83. Смирнов В.В., Петряйкина Е.Е., Макушева В.Г., Полетаев А.Б. Содержание
естественных аутоантител различной специфичности у детей, больных
сахарным диабетом // Педиатрия. – М. – 2006. – №4. – с. 15-16.
84. Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Лазарева Ю.Ю.,
Гасанова Д.Д., Панова
И.А. Особенности дифференцировки периферических Т-лимфоцитов при
неосложненной беременности, гестозе и синдроме задержки роста плода //
Журнал теоретической и клинической медицины. – Узбекистан. – 2010. - №5. –
с. 92-95.
85.
Стрижаков
А.Н.,
Дифференцированный
Мусаев
З.М.,
подход
Меликова
Н.Л.,
Мельников
В.А.
к профилактике гестоза и плацентарной
недостаточности у беременных группы высокого риска //Акушерство и
гинекология. – М. – 2000. – №3. – с. 14-17.
86. Стрижова
Н.В.,
Калюжина
Л.С.,
Гавриленко А.С. Возможность
прогнозирования перинатальных осложнений у беременных с исходной
артериальной гипертонией // Акушерство и гинекология. – М. – 2006. – №6. – с.
15-18.
87. Сухих Г.Т., Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Ванько Л.В., Ходова С.И.
Спектр антифосфолипидных антител у беременных с гестозом //Акушерство и
гинекология. – М. – 1998. – №5. – с. 22-25.
88. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. – М.: Издательство
РАМН, 2003. - 400 с.
89. Сухих Г.Т.,
Мурашко Л.Е., Ванько Л.В. Преэклампсия, руководство. –
М.: Геотар-Медиа, 2010. - 576 с.
90. Татаринов Ю.С.,
Посисеева Л.В.,
Петрунин Д.Д. Специфический альфа-
2-микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от
113
фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику.
–
Иваново: МИК, 1998. – 128 с.
91. Титов Л.П.,
развития
и
Кирильчик Е.Ю.,
функционирования
Канашкова Т.А. Особенности строения,
иммунной системы детского организма //
Мед. новости. – Минск. – 2009. – №5. – с. 7 - 16.
92. Титов Л.П.,
развития
и
Кирильчик Е.Ю.,
Канашкова Т.А. Особенности строения,
функционирования
иммунной системы детского организма,
учебно-методическое пособие. – Минск: БДМУ, 2007. - 30 с.
93. Тягунова А.В.
Показатели
фагоцитарной
активности нейтрофилов в
диагностике и прогнозировании гестозов: дис. канд. мед. наук. – Москва, 2001. 136 с.
94. Тягунова А.В.,
Васильева З.В.,
Сластен О.П.,
Баранова И.Н.
Диагностическая ценность некоторых показателей иммунитета в клинике
гестозов //Клиническая лаб. Диагностика. – М. – 1998. – №4. – с. 38-41.
95. Усанов В.Д.,
суточного
Бартош Л.Ф.,
профиля
Дорогова И.В.,
артериального
давления
Ермаков К.Ю. Оценка
у беременных: учебное
пособие для врачей. – Пенза: ПИУВ, 2003.- 37 с.
96. Фазлеева Л.К.
Иммунопатологическое поражение плода при гестозах
//Казанский мед. журнал. – Казань. 1994. – №75. – 3. – 202-204.
97. Фрейдлин И.С. Особенности иммунной системы организма женщины в
период беременности, иммунологические взаимоотношения в системе матьплод //Российский журнал иммунологии. – М. – 2005. – №10. – 2. – с. 118-122.
98. Хонина Н.А., Тихонова М.А., Дударева А.В., Черных Е.Р., Пасман Н.М.
Фенотипическая и функциональная характеристика циркулирующих моноцитов
у женщин с физиологической беременностью и гестозом.// Бюлл. СО РАМН. –
М. – 2008. – №1. – с. 60-64.
99. Хонина H. А., Дударева А. В., Тихонова M. А., Леплина О. Ю., Останин А.А.,
Пасман H.M., Черных Е.Р. Нарушение механизмов активной иммуносупрессии
114
при беременности, осложненной гестозом //Бюллетень СО РАМН. – М. – 2003. –
№3. – с. 73-76.
100. Царегородцева М.В., Быстрицкая Т.С., Вербицкий М.Т., Мелахова Т.В.
Иммунопрофилактика тяжелых форм ОПГ – гестозов. Сб. раб.: Актуальные
вопросы акушерства и гинекологии: 40 лет со дня организации кафедры
акушерства и гинекологии – Благовещенск, 1995. – с. 109-115.
101. Черкасов С.Н. Клинико - диагностические возможности прогнозирования
ОПГ – гестозов: дисс. докт. мед. наук. – Самара, 1995. – 170 с.
102. Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Останин А.А., Пасман Н.П.,
Серов
В.Н.
Особенности
функционирования
иммунной
системы
при
беременности, осложненной поздним гестозом //Акушерство и гинекология. –
М. – 1996. – №2. – с. 21-23.
103. Шалина
Р.И.
Патогенетическое
обоснование
ранней диагностики,
профилактики и терапии ОПГ – гестозов: Автореф. дисс. докт. мед. наук. – М.,
1995. – 46 с.
104. Шехтман М.М., Козинова О.В. Гипертоническая болезнь и беременность //
Гинекология. – М. – 2005. – №11. – 5 – с. 307-310.
105.
Шехтман
М.М.,
Антигипертензивная
Елохина
Т.Б.,
эффективность
Петрова
С.Б.,
бета-блокаторов
Соколова
при
М.Ю.
гестозах
у
беременных с различными типами центральной гемодинамики //Гинекология. –
М. – 2001. – №2. – с. 68-70.
106.
Шехтман
М.М.
Руководство
по
экстрагенитальной
патологии
у
беременных. – М.: Триада-Х, 1999. – 816 с.
107. Широкова В.И., Филиппов О.С., Гусева Е.В. О материнской смертности в
Российской Федерации в 2009 году, методическое письмо. – Мин. здрав. и соц.
развития РФ. ,2011. – 40 с.
108. Шмагель К.В., Черешнев В.А. Иммунитет
Новгород: Изд -во НГМА, 2003. – 226 с.
беременной женщины. – Н.
115
109. Ярилин А.А. Основы иммунологии, учеб. лит. для студ. мед. вузов – М.:
Медицина, 1999. – 608 с.
110. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. –
М. – 1996. – №6. – с. 10-23.
111. Aluvihare V.R., Kallikourdis M., Betz A.G. Regulatory T cells mediate maternal
tolerance to the fetus// Nat Immunol. – 2004. – 5. – p.266-71.
112. Atterbury J.L., Groome L.J., Hoff C., Yarnell J.A. Clinical presentation of
women readmitted with postpartum severe preeclampsia or eclampsia // J Obstet
Gynecol Neonatal Nurs. – 1998 Mar. – 27:2. – 134-41.
113. Ayala D.E., Hermida R.C., Mojуn A., Fernбndez J.R., Iglesias M. Circadian
blood pressure variability in healthy and complicated pregnancies //Hypertension, –
1997 Sep. – 30:3. – Pt 2. – 603-10.
114. Bakradze A. Possible role of placental apoptosis in etiopathogenesis of
preeclampsia / А. Bakradze, N. Merabishvili // Annals of biomedical research
andeducation. – 2003. – No 3. – P. 1–7.
115. Bonegio R, Lieberthal W. Role of apoptosis in the pathogenesis of acute renal
failure // Curr Opin Nephrol Hypertens. - 2002, Vol. 11(3):301-308.
116. Braekke K. Oxidative stress and antioxidant status in fetal circulation in
preeclampsia / K. Braekke, N. K. Harsem, A. C. Staff // Pediatr. Res. – 2006. – Vol.
60, No 5. – P. 560–564.
117. Cupurdija K., Azzola D., Hainz U., Gratchev A., Heitger A., Takikawa O.,
Goerdn S., Wintersteiger R., Dohr G., Sedlmayr P. Macrophages of human first
trimester decidua express markers associated to alternative activation //Am. J. Reprod
Immunol. - 2004. - 51. - Р. 117-22.
118. D'Acquisto F., Crompton T. CD3+CD4-CD8- (double negative) T cells:
saviours or villains of the immune response? // Biochem Pharmacol, 2011, 82, 333-40.
119. Dechend R., Müller D.N., Wallukat G., Homuth V., Krause M., Dudenhausen J.,
Luft F.C. AT1 receptor agonistic antibodies, hypertension, and preeclampsia// Semin
Nephrol. 2004 Nov; 24(6): 571- 579.
116
120. Dragun D., Müller D.N., Bräsen J.H., Fritsche L., Nieminen-Kelhä M., Dechend
R., et al.
Angiotensin II type 1-receptor activating antibodies in renal-allograft
rejection // The New England Journal of Medicine, 2005 Feb 10; 352(6):558
121. Easton J.D.
Severe preeclampsia/eclampsia:
hypertensive encephalopathy
of pregnancy? //Cerebrovasc Dis, 1998 Jan, 8:1, 53-8.
122. Farina A., Barbieri M., Brown S.A., Carinci P.
Multivariate analysis for
variables associated to preeclampsia //Am J Perinatol, 1998 Jan, 15:1, 1-2.
123. Fest S., Aldo P.B., Abrahams V.M., Visintin I., Alvero A., Chen R., Chaves S.L.,
Romero L., Mor G. Trophoblast-macrophage interactions: a regulatory network for the
protection of pregnancy // Am J Reprod Immunol. - 2007. – 57, 55-66.
124. Flack J.M., Peters R., Mehra V.C., Nasser S.A.
Hypertension in special
populations // Cardiology Clinics. - 2002. - V.20 (2): 303-11.
125. Gifford R.W., August P.A., Cunningham G. et al. Report of the National High
Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in
Pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - V.183. - № 1. - P. 1-22.
126. Gomez-Lopez N., Vega-Sanchez R., Castillo-Castrejon M., Romero R., CubeiroArreola K., Vadillo-Ortega F. Evidence for a role for the adaptive immune response
in human term parturition // Am J Reprod Immunol. – 2013. – 69. – 212-30.
127. Graham G.J. D6 and the atypical chemokine receptor family: novel regulators of
immune and inflammatory processes // Eur J Immunol. – 2009. – 39. – 342-51.
128. Hamai Y., Fujii T., Yamashita T., Kozuma S., Okai T., Taketani Y. Pathogenetic
implication of interleukin-2 expressed in preeclamptic decidual tissues: a possible
mechanism of deranged vasculature of the placenta associated with preeclampsia//Am
J Reprod Immunol, 1997 Aug, 38:2, 83-8.
129. Hawkins T.L., Roberts J.M., Mangos G.J., Davis G.K., Roberts L.M., Brown
M.A. Plasma uric acid remains a marker of poor outcome in hypertensive pregnancy:
a retrospective cohort study // BJOG, 2012;119:484–92.
117
130. Heintzel K., Benz C., Bleul C. Evidence for a role for the adaptive immune
response in human term parturition // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2007. – 104 –
8421-6.
131. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojón A., Fernández J.R, Silva I., Ucieda R.,
Iglesias M.
High sensitivity test for the early diagnosis of gestational hypertension
and preeclampsia. Early detection of gestational hypertension and preeclampsia by the
computation of a hyperbaric index //J Perinat Med, 1997, 25:3, 254-73.
132. Herrmann M., Kalden J.R. (eds.) Apoptosis and autoimmunity, WILEY-WCH,
Weinheim, 2003г. P. 387.
133. Higgins J.R., Brennecke S.P. Preeclampsia still a disease of theories? //Curr
Opin Obstet Gynecol, 1998 Apr, 10:2, 129-33.
134. Higgins J.R., Papayianni A., Brady H.R, Darling M.R, Walshe J.J. Circulating
vascular cell adhesion molecule-1 in preeclampsia, gestational hypertension, and
normal pregnancy: evidence of selective dysregulation of vascular cell adhesion
molecule-1 homeostasis in preeclampsia //Am J Obstet Gynecol, 1998 Aug, 179:2,
464-9.
135. Hill E, Clarke M., Barr F.A. The Rab6-binding kinesin, Rab6-KIFL, is required
for cytokinesis// EMBO J. 2000 Nov 1; 19(21):5711-9.
136. Holzgreve W., Ghezzi F., Di Naro E., Gnshirt D.,Maymon E., Hahn S. Disturbed
feto-maternal cell traffic in preeclampsia //Obstet Gynecol, 1998 May, 91:5 Pt 1, 66972.
137. Ivanisevic M., Segerer S., Rieger L., Kapp M., Dietl J., Kammerer U., Frambach
T. Antigen-presenting cells in pregnant and non-pregnant human myometrium // Am J
Reprod Immunol, 2010, 64, 188-96.
138. Kashihara N., Sugiyama H., Makino H. Implication of apoptosis in progression
of renal disease // Contrib. Nephrol. - 2003, Vol. 139:156-172.
139. Lash G.E., Robson S.C., Bulmer J.N. Review: Functional role of uterine natural
killer (uNK) cells in human early pregnancy decidua // Placenta. - 2010, 31 Suppl,
S87-92.
118
140. Le Gall S.M., Legrand J., Benbijja M., Safya H., Benihoud K., Kanellopoulos
J.M., Bobe P. Loss of P2X7 Receptor Plasma Membrane Expression and Function in
Pathogenic B220(+) Double-Negative T Lymphocytes of Autoimmune MRL/lpr Mice
//. PLoS One, 2012, 7, e52161.
141. Levine J.,
Branch D.W.,
Rauch J. The antiphospholipid syndrome // N Engl
J Med 2002; 346:752—763.
142. Lee S.K., Kim J.Y., Lee M., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J.
Th17 and
regulatory T cells in women with recurrent pregnancy loss// Am J Reprod Immunol,
2012, 67, 311-8.
143. Lydakis C., Beevers M., Beevers D.G., Lip G.Y. The prevalence of pre-eclampsia
and obstetric outcome in pregnancies of normotensive and hypertensive women
attending a hospital specialist clinic // Int J Clin Pract, 2001 Jul-Aug; 55(6):361-7.
144. Magee L.A., Duley L. Oral beta-blockers for mild to moderate hypertension
during pregnancy// Cochrane Database Syst. Rev. - 2003. - 3:CD002863.
145. Magno G., Joris I. Apoptosis, oncosis, necrosis // Amer. J.Pathol. 1995, v.146, N,
1, p.3-15.
146. Melgert B.N., Spaans F., Borghuis T., Klock P.A., Groen B., Bolt A., De Vos P.,
Van Pampus M.G., Wong T.Y., Van Goor H., Bakker W.W., Faas M.M. Pregnancy and
preeclampsia affect monocyte subsets in humans and rats// PLoS One, 2012, 7,
e45229.
147. Moschovakis G.L., Forster R. Multifaceted activities of CCR7 regulate T-cell
homeostasis in health and disease // Eur J Immunol, 2012, 42, 1949-55.
148. Notkins A.L. New predictors of disease //J. Scientific American. 2007; 296 (3):
54–62.
149. Orbak Z., Zor N., Energin V.M., Selimoglu M.A., Handan A.L., Akзay F.
Endothelin-1 levels in mothers with eclampsia--pre-eclampsia and their newborns//J
Trop Pediatr, 1998 Feb, 44:1, 47-9.
150. Poon L.C., Kametas N.A., Maiz N., Akolekar R., Nicolaides K.H. First-trimester
prediction of hypertensive disorders in pregnancy// Hypertension, 2009, 53:812–8.
119
151. Poletaev А.,
Osipenko L. General
network of
natural autoantibodies as
Immunological Homunculus (Immunculus). Autoimmunity Review, 2003 г. - 2, 5,
264–271.
152. Poletaev A.B.,
Morozov S.G. Changes of maternal serum natural antibodies
of IgG class to proteins МBP, S100, ACBP14/18 and MP65 and embryonic
misdevelopments in humans// Human Antibody 2000, 9, 4, 216-222.
153. Powers R.W.,
Jeyabalan A.,
Clifton
R.G., Van
Dorsten P., Hauth J.C.,
Klebanoff M.A., et al. Soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1), endoglin and
placental growth factor (PlGF) in preeclampsia among high risk pregnancies// Eunice
Kennedy Shriver National Institute of Child Health Human Development MaternalFetal Medicine Units Network. PLoS One, 2010, 5, e13263.
154. Raijmakers M. T. Oxidative stress and preeclampsia: rationale for antioxidant
clinical trials / M. T. Raijmakers, R. Dechend, L. Poston // Hypertension.– 2004. –
Vol. 44, No 4. – P. 374–380.
155. Sakamoto S.,
Terao T. How to lower perinatal mortality? Perinatal care in
Japan//Croat Med J, 1998 Jun, 39:2, 197-207.
156. Schuiling GA., Koiter TR., Faas MM.
Why pre-eclampsia? //Hum Reprod,
1997 Oct, 12:10, 2087-91.
157. Sibai B.M. Etiology and management of postpartum hypertension-preeclampsia
// Am J Obstet Gynecol, 2012, 206:470–5.
158. Sibai B.M.
Evaluation and management of severe preeclampsia before 34
weeks' gestation. Publications Committee, Society for Maternal-Fetal Medicine// Am
J Obstet Gynecol, 2011; 205:191–8.
159. Sibai B.M. Management of late preterm and early-term pregnancies complicated
by mild gestational hypertension/pre-eclampsia // Semin Perinatol, 2011, 35:292–6.
160. Spinnato J.A., Freire S., Pinto E. Silva J.L., Cunha Rudge M.V., Martins-Costa
S., Koch M.A., et al. Antioxidant therapy to prevent preeclampsia: a randomized
controlled trial // Obstet Gynecol, 2007;110:1311–8.
120
161. Takakuwa K., Arakawa M., Tamura M., Hataya I., Higashino M., Yasuda M.,
Tanaka K. HLA antigens in patients with severe preeclampsia//J Perinat Med, 1997,
25:1, 79-83.
162. Taylor R.N. Review: immunobiology of preeclampsia//Am J Reprod Immunol,
1997 Jan, 37:1, 79-86.
163. Tin-Wing Yen, Payne B., Ziguang Qu, Hutcheon J.A., Tang Lee, Magee L.A.,
Walters B.N., Von Dadelszen P. Using Clinical Symptoms to Predict Adverse
Maternal and Perinatal Outcomes in Women With Preeclampsia: Data From the
PIERS (Pre-eclampsia Integrated Estimate of RiSk) Study //Obstetrics, 2011, august,
803-9.
164. Verlohren S., Muller D.N., Luft F.C., Dechend R. Immunology in hypertension,
preeclampsia, and target-organ damage// Hypertension - 2009;54:439-43.
165. Wang A., Rana S., Karumanchi S.A. Preeclampsia: the role of angiogenic factors
in its pathogenesis // Physiology (Bethesda), 2009;24:147–58.
166. Xia Y., Kellems R.E. Angiotensin receptor agonistic autoantibodies and
hypertension: preeclampsia and beyond // Circ Res., 2013;113(1):78-87.
167. Zhou C.C., Ahmad S., Mi T., Abbasi S., Xia L., Day M.C., Ramin S.M., Ahmed
A., Kellems R.E., Xia Y. Autoantibody from women with preeclampsia induces
soluble fms-like tyrosine kinase-1 production via angiotensin type 1 receptor and
calcineurin/nuclear factor of activated t-cells signaling //Hypertension - 2008,
51:1010-1019.
168. Zhou C.C., Zhang Y., Irani R.A., Zhang H., Mi T., Popek E.J., et al. Angiotensin
receptor agonistic autoantibodies induce pre-eclampsia in pregnant mice// Nat Med ,
2008, ;14:855–62.
Документ
Категория
Биологические науки
Просмотров
82
Размер файла
2 247 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа