close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

50

код для вставкиСкачать
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
«НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ»
РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
На правах рукописи
ТАРАСОВА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА
Вентиляционная функция лѐгких у детей,
больных муковисцидозом, на современном этапе
14.01.08 - Педиатрия
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук
О.И. Симонова
Научный консультант:
Доктор медицинских наук,
профессор
О.Ф. Лукина
Москва – 2014
Оглавление
Введение……………………………………………………………………..…..5
Глава 1 Клинические и функциональные особенности муковисцидоза у
детей на современном этапе (обзор литературы)
……………………………………………………..…………………….…..……11
1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе муковисцидоза
…………………………………………………………………………….…..11
1.2 Клинико-функциональная характеристика бронхолѐгочного процесса при
муковисцидозе и современные методы функциональной
диагностики……………………………………..……………………..…….17
1.3 Основные принципы терапии
муковисцидоза………………..……………………………….……………..28
Глава 2 Общая характеристика методов и объемов исследования
2.1 Общая характеристика
наблюдений………………………………………………………………….…..32
2.2 Функциональные методы и объѐм исследований лѐгких у детей с
муковисцидозом………………………………………………………….…..….35
Глава 3 Клиническая характеристика и результаты параклинических
исследований у наблюдавшихся детей с
муковисцидозом…………………………………………………........................40
Глава 4 Особенности функции внешнего дыхания у наблюдаемых детей с
муковисцидозом (собственные
результаты).............................................................................................................54
4.1 Оценка показателей ФВД методом спирометрии у детей, больных
муковисцидозом………………..………..............................................................57
2
4.2 Оценка газового состава крови у детей, больных муковисцидозом
………...……………………..................................................................................65
4.3 Оценка функции внешнего дыхания методом импульсной осциллометрии
у детей, больных муковисцидозом
……………………………….................................................................................69
4.4 Оценка функции внешнего дыхания методом бронхофонографии у детей,
больных муковисцидозом
…………………………………………………….................................................76
Клинический пример № 1
………………………………………………………...…………….……………84
4.5 Оценка функции внешнего дыхания методом бодиплетизмографии у
детей, больных муковисцидозом
…...………………………………………..……………………………………..90
Клинический пример № 2
………………………………………………………...…………….……..…….98
Глава 5 Обсуждение полученных результатов
(заключение)……………………………………………………..….………….102
Выводы………….………………………….…………………………..….…108
Практические
рекомендации……………………….……………..……………………….…109
Список работ опубликованных по теме
диссертации………..………………………………………….….……..……..110
Список используемой
литературы……………………………………………………........................111
3
Таблица 1
Список сокращений, обозначения параметров и единицы измерения
Обозначения
Единицы
Показатели
МВ
CFTR
ФВД
ФЖЕЛ
ОФВ1
ИГ
ПСВ
МОС25
МОС50
МОС75
НБП
НвО2
измерения
%Д
%Д
%Д
величинам
%Д
величинам
%Д
величинам
%Д
величинам
%Д
величинам
величинам
%
Муковисцидоз
Регулятор мембранной проводимости
Функция внешнего дыхания
Форсированная жизненная емкость легких
Объем форсированного выдоха за 1 сек
Индекс Генслера: ОФВ-1/ФЖЕЛ %
Пиковая(Генслера)
скорость выдоха
Скорость потока в точке 25% ФЖЕЛ
Скорость потока в точке 50% ФЖЕЛ
Скорость потока в точке 75% ФЖЕЛ
Нарушения бронхиальной проходимости
Насыщение гемоглобина кислородом
рО2
мм рт. ст.
рСО2
мм рт. ст.
КОС
-
Парциальное напряжение кислорода в
артериализированной крови
Парциальное напряжение углекислого газа в
артериализированной крови
Кислотно-основное состояние
ИОС
Импульсная осциллометрия
Fr
Гц
Резонансная частота
Zrs
%Д
Дыхательный импеданс
Rrs5
%Д
Резистанс на частоте 5 Гц
Rrs20
%Д
Резистанс на частоте 20 Гц
Xrs5
%Д
Реактанс на частоте 5 Гц
БФГ
АРД0
АРД1
АРД2
АРД3
К1
К2
К3
ЖЕЛ
ВГО
ООЛ
ОЕЛ
Гц
Гц
Гц
Гц
%Д
%Д
%Д
%Д
Бронхофонография
Базовый акустический диапазон
Общий акустический диапазон
Высокочастотный акустический диапазон
Низкочастотный акустический диапазон
Коэффициент всего спектра частот
Коэффициент высокого спектра частот
Коэффициент низкочастотного спектра частот
Жизненная ѐмкость лѐгких
Внутригрудной объѐм
Остаточный объѐм лѐгких
Общая ѐмкость лѐгких
БС
%Д
Бронхиальное сопротивление
4
Введение
Актуальность проблемы
Муковисцидоз (МВ) – одно из наиболее частых моногеннонаследуемых
заболеваний с полиорганной манифестацией, обусловленное мутацией гена
трансмембранного
регулятора
проводимости
(CFTR).
Полиорганность
поражения при МВ, низкая продолжительность жизни больных (в среднем 40
лет), ранняя инвалидизация диктуют необходимость постоянного проведения
лечебных мероприятий и диспансерного наблюдения [40, 94, 143, 179]. В
нашей стране МВ является важной медико-социальной проблемой, что
связано с большими моральными, физическими и материальными затратами
семьи, органов практического здравоохранения и общества в целом на
диагностику, лечение, реабилитацию и социальную адаптацию больных с
МВ. В развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных
МВ подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о
постепенной его трансформации из фатального заболевания детского
возраста в хроническую патологию взрослых [6, 36, 40, 41, 94, 111, 122, 143,
147].
В настоящее время число больных МВ в США составляет более 30000,
в Европе более 35000 человек. В РФ на учете состоит на сегодняшний день
2600 больных, из них 2000 детей. Однако по расчетам в РФ число больных
МВ должно составлять около 12000. Очевидно, что многие больные не
диагностируются своевременно. Средняя продолжительность жизни этих
больных в развитых странах за последние 30 лет увеличилась с 14 до 32 лет
(35 - 40 лет), в РФ с 16 до 24 (до 29 лет) [40, 122].
С момента идентификации гена МВ стали выявляться случаи болезней,
сходные с МВ, но не подходящие под классическое описание: двустороннее
отсутствие
семявыносящего
протока
(CBAVD),
диссеминированные
бронхоэктазы, хронический панкреатит, диффузный панбронхиолит [124].
5
Рабочая
группа
ВОЗ,
Международной
ассоциации
муковисцидоза,
Европейской тематической сети по проблемам муковисцидоза разработала
проект его классификации для МКБ-11 (2005 г.):
1. классический МВ с панкреатической недостаточностью (PI);
2. классический МВ с ненарушенной функцией поджелудочной железы
(PS);
3. атипичный МВ;
4. изолированная обструктивная азооспермия;
5. хронический панкреатит;
6. аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA);
7. диссеминированные бронхоэктазы;
8. диффузный панбронхиолит;
9. склерозирующий холангит;
10. неонатальная гипертрипсиногенемия [8, 41, 42, 47, 102].
На качество и продолжительность жизни больных МВ наибольшее
влияние оказывают нарушения со стороны органов дыхания, которые
характеризуются выраженным иммунным ответом с интенсивной миграцией
нейтрофилов, продуцирующих свободные радикалы и протеолитические
ферменты
(эластазу).
В
бронхолегочном
секрете
таких
больных
обнаруживается повышенное содержание провоспалительных цитокинов
(ФНОα, ИЛ1β, ИЛ6, ИЛ8) [85, 96].
Таким образом, иммунная система больных МВ функционирует в
условиях избыточной антигенной нагрузки, что можно рассматривать как
перманентный стресс, требующий постоянной мобилизации адаптационных
систем организма [136].
Эффективность
терапии
и, следовательно, прогноз заболевания
напрямую зависит от ранней диагностики и своевременной постановки
больного МВ на учет [40, 41, 45, 102]. При МВ традиционно выделяют 3
6
формы: легочную, кишечную и смешанную (легочно-кишечную). Самой
распространенной является легочная форма МВ, в связи с чем актуальным
является изучение нарушения вентиляционной функции легких при этом
заболевании [40, 102], так как еѐ состояние часто определяет прогноз
заболевания.
Цель
исследования:
выявить
закономерности
изменений
вентиляционной функции легких у детей, больных муковисцидозом, в
зависимости от возраста и степени тяжести.
Задачи исследования
1. Изучить
клинико-функциональные
особенности
течения
муковисцидоза у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет
2.
Дать
характеристику
функции
внешнего
дыхания
при
различной степени тяжести муковисцидоза у детей
3. У
детей
определить
младшего
возраста,
возможность
бронхофонографии
и
больных
муковисцидозом,
использования
импульсной
методов
осциллометрии
для
исследования бронхиальной проходимости
4.
Оценить влияние комплексного лечения муковисцидоза на
функцию внешнего дыхания у детей
Научная новизна
Впервые установлены изменения вентиляционной функции легких у
детей младшего возраста, страдающих муковисцидозом.
Определены изменения бронхиальной проходимости у больных
муковисцидозом младшего возраста (от 2 месяцев до 7 лет).
Исследована ФВД на основе изучения параметров импульсной
осциллометрии и бронхофонографии в зависимости от тяжести и периода
болезни у детей младшего возраста.
7
Доказана возможность диагностики бронхообструктивного синдрома
методом бронхофонографии и импульсной осциллометрии.
Дана
клинико-функциональная
характеристика
течения
бронхолегочного процесса у детей с муковисцидозом в зависимости от
формы и тяжести заболевания, в том числе и у детей младшего возраста.
Разработаны критерии прогноза заболевания на основании клиникофункциональных исследований в катамнезе у детей с муковисцидозом.
Практическая значимость
Определены критерии диагностики бронхообструктивного синдрома по
данным бронхофонографии и импульсной осциллометрии у детей с МВ.
Выявлены особенности изменений характерные для нарушений
бронхиальной проходимости по данным бронхофонографии и импульсной
осциллометрии, у детей раннего возраста в зависимости от периода и
тяжести МВ.
Установлено, что исследованные методы функциональной диагностики
могут служить критериями эффективности проводимой терапии у детей
раннего возраста.
Доказана
необходимость
использования
бронхофонографии
и
импульсной осциллометрии для диагностики у детей первых лет жизни с
МВ.
Полученные
данные
позволили
усовершенствовать
диагностику
вентиляционной функции легких и индивидуализировать лечение у детей с
муковисцидозом, в том числе у детей младшего возраста.
Положения, выносимые на защиту
1. В 80% случаев определяет течение и прогноз муковисцидоза именно
функциональное
состояние
бронхо-легочной
системы.
Поэтому
всестороннее изучение нарушения вентиляционной функции легких при
МВ является актуальным. Широкое внедрение компьютерных технологий
8
в медицинскую практику способствовало разработке новых неинвазивных
методов
с
использованием
диагностировать
нарушения
спокойного
дыхания,
бронхиальной
позволяющих
проходимости
у
детей
различного возраста, в т.ч. младшего.
2. Для исследования вентиляционной функции лѐгких у детей раннего
возраста (до 5 лет) необходимо использовать метод бронхофонографии и
импульсной
осциллометрии
с
целью
диагностики
обструктивных
нарушений.
3. У детей старше 5 лет рекомендуется комплексное исследование функции
внешнего дыхания, включающее обязательное изучение структуры общей
ѐмкости лѐгких.
4. Благодаря
современным
включением
технологиям
заместительной
терапии
терапии
муковисцидоза
с
микросферическими
панкреатическими ферментами улучшились физический статус и качество
жизни детей: уменьшилось количество детей с отставанием по массе тела с
74% в 1986 году до 53% в 2011 году, при этом дети с легким течением
болезни имели нормальный физический статус. Это способствовало
улучшению вентиляционной функции лѐгких.
Внедрение в практику
Результаты
отделения
проведенных
пульмонологии
исследований
и
используются
аллергологии
ФГБУ
в
работе
«Научный
центр здоровья детей» РАМН, отделении клинической иммунологии и
аллергологии ГБУ ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского, в
поликлиническом
отделении Детской городской клинической больницы № 13 им. Н.Ф.
Филатова.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX
Национальном конгрессе по муковисцидозу «Муковисцидоз у детей и
9
взрослых – 2009»; IV Европейском конгрессе педиатров (4th Europaediatrics,
Москва, 2009). Апробация диссертации проведена на совместном заседании
проблемных комиссий 10.03 «Болезни органов дыхания у детей» и 10.04
«Аллергические болезни у детей и подростков» ФГБУ «НЦЗД» РАМН.
Личное участие диссертанта
Автор непосредственно участвовала в организации и проведении
работы: при формулировании цели и задач исследования, разработке
методических подходов, наборе клинического материала, проведении
функциональных методов исследований, статистической обработке, анализе
и интерпретации полученных данных.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 4
статьи в журналах, рецензируемых ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов,
практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 22
таблицами и 28 рисунками, 2 клиническими примерами. Библиографический
указатель содержит 211 источника, из них 109 отечественных и 102
иностранных авторов.
10
Глава 1
Клинические и функциональные особенности муковисцидоза у
детей на современном этапе
(обзор литературы)
1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе
муковисцидоза
Муковисцидоз – тяжелое системное генетически детерминированное
заболевание, наследуется по аутосомно-рециссивному типу, характеризуется
поражением всех экзокринных желез организма. Тяжелое течение и
неблагоприятный прогноз заболевания обуславливают относительно низкую
продолжительность жизни больны [36, 40, 111].
Дефект в гене муковисцидоза ведет к снижению или исчезновению
функциональной
активности
CFTR-белка
–
регулятора
мембранной
проводимости, представляющего собой полипептид из 1480 аминокислотных
остатков. В результате повышается проницаемость апикальных мембран
эпителиальных
клеток
для
хлоридов.
Таким
образом,
в
просвете
дыхательных путей уменьшается количество ионов натрия, хлора и воды, что
ведет к секреции обезвоженной и вязкой слизи, в то время, как для
поддержания функциональной активности цилиарных клеток необходима
жидкая слизь. Уменьшение содержания воды в слизи ведет к цилиарному
коллапсу и нарушению мукоциллиарного транспорта [94, 129, 169, 187, 206].
Биохимические нарушения, связанные с основным дефектом при МВ,
провоцируют развитие бактериальной колонизации. Присоединению и в
последующем колонизации микроорганизмов способствуют изменения
характера секрета, повышенная осмолярность в легких, а также измененный
состав гликоконъюгатов эпителиальных клеток. В то же время, изменение
осмолярности среды в просвете бронхов приводит к снижению активности
11
защитных противомикробных систем на клеточном и молекулярном уровнях
[19, 126, 137].
Бактериальные инфекции (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus
aureus) типичны для легочной формы муковисцидоза [180]. Многие гипотезы
могут объяснить высокую афинность Рs.аeruginosa к легочной ткани,
пораженной при муковисцидозе, и неспособность мукоцилиарной системы
защитить организм от обсеменения микробом. Большинство теорий
объясняет специфичные для данной болезни поражения бактериальными
инфекциями, но эти концепции должны быть изменены, т.к. у других групп
пациентов со сниженным мукоцилиарным клиренсом, например, при
цилиарной дискинезии, также встречаются инфекции, типичные для
муковисцидоза, в том числе и Рs.аeruginosa, хотя в более старшем возрасте
[42, 173]. Дополнительные исследования показали, что часть поражений
можно
объяснить
специфичной
бактериальной
инфекцией,
а
часть
неспецифическим снижением мукоцилиарного клиренса [94].
Другие исследования показали, что CFTR функционирует как рецептор
для Ps.aeruginosa, он обеспечивает транспорт бактерий в клетку и
последующее их уничтожение. При муковисцидозе в связи с нарушением
функциональной активности данного белка этот механизм нарушается [81].
Но экспериментальные данные свидетельствуют о том, что Ps.aeruginosa и S.
aureus локализуются преимущественно в слизистом слое, а не на поверхности
эпителиальных клеток, что снижает вероятность того, что ключевым
фактором, влияющим на развитие инфекций, являются специфичные для
муковисцидоза изменения клеток [114].
Альтернативная концепция базируется на том, что при МВ на
люминальной мембране клеток респираторного эпителия повышается
концентрация хлорида натрия, что ведет к снижению защитных функций
соль-чувствительных антимикробных пептидов поверхностной жидкости
12
дыхательных путей [94]. Но не все защитные пептиды соль-специфичны.
Было
показано, что
жидкость
на поверхности
дыхательных
путей
изотоническая, а не гипертоническая. У больных МВ в слизи содержится
малое количество активного муцина [130]. В связи с дефицитом муцина
увеличивается
время
нахождения
бактерий
и
продуктов
их
жизнедеятельности в легких, что является триггерным фактором для
развития воспалительного процесса.
Несмотря на то, что до сих пор
ведутся дискуссии по поводу патофизиологической значимости выше
приведенных факторов, считается, что основное значение в развитии
клиники
муковисцидоза
имеет
дегидратация
слизи
на
поверхности
дыхательных путей, а не бактериальная инфекция. Повышенная вязкость
слизи
ведет
к
снижению
функциональной
активности
ресничек
и
мукоцилиарного клиренса [6, 7, 19, 41, 79].
Сведения
о
не
бактериальной,
обусловленной
повышением
концентрации нейтрофилов, природе воспаления содержатся в ряде научных
исследований [7, 40, 45, 60, 95].
Инфекционный процесс при МВ не связан с первичным повреждением
клеточной и гуморальной защитных систем и имеет ряд особенностей, таких
как эндобронхиальное распространение и характерную бактериальную
флору: наиболее частые возбудители при МВ – Staphilococcus aureus и
Psudomonas aeruginosa. В последнее десятилетие особое внимание уделяется
Bukholderia cepacia [95, 102, 109, 137].
Важную роль в развитии воспалительного процесса в бронхах при МВ
играет нейтрофильная эластаза. Она обладает способностью разрушать
эластин легочной ткани, инактивирует ингибитор α1-протеиназы и так же,
как
катепсин
G,
стимулирует
секрецию
высвобождающиеся протеогликаны [54, 95, 96].
13
желез
и
разрушает
При нарушении баланса между протеиназами и их ингибиторами
повышение первых может приводить к повреждению эпителильных клеток
путем разрушения фибронектина или ресничек, что способствует адгезии
Ps.aeruginosa. Персистенция Ps.aeruginosa у больных МВ приводит к
выработке большого числа специфических антител, в результате связывания
которых с антигеном образуются иммунные комплексы. Они играют важную
роль в иммунопатологии МВ, а их титры коррелируют с тяжестью
заболевания [41, 114].
Клинические наблюдения и ряд исследований предполагают, что
легочные изменения зависят от генотипа. Прослеживается определенная
связь между лѐгочными осложнениями и CFTR-генотипом: при миссенсмутациях (R117H и А455Е) развивается более легкое поражение легких, а
больные МВ, гомозиготные по мутации F508del и гетерозиготные по
мутациям F508del и нонсенс-мутациям в регионах, кодирующих нуклеотид –
связывающие домены (NBF), более чувствительны к инфекции Ps.aeruginosa,
тогда как все больные МВ, гомозиготные по F508del мутации, имеют
тяжелые поражения легких [89, 94, 129, 134, 169, 187, 206].
В частности, Симановой Т.В. были проведены исследования 56
пациентов с МВ, подтвердившие, что наличие F508del сопряжено с наиболее
тяжелыми структурными изменениями дыхательной системы [89].
У больных МВ, имеющих мягкие мутации и сохранную функцию
поджелудочной железы, обычно отмечается менее тяжелое поражение
легких. Риск колонизации Ps. aeruginosa у них ниже. Это дает основание
предполагать о возможной взаимосвязи между проявлением нарушений
функций поджелудочной железы и функцией легких [180]. Однако, по
данным других авторов, характер поражения легких, в отличие от характера
поражения поджелудочной железы, напрямую не зависит от CFTR-генотипа
[132].
14
Тяжелые поражения легких описаны у больных МВ, имеющих низкие
уровни маннозо-связывающего лектина-2 (MBL-2), протеина, участвующего
в опсонизации и фагоцитозе микроорганизмов [105]. Было показано, что
аллели MBL, обуславливающие низкую сывороточную концентрацию MBL,
ассоциируют с повышенным риском инфекций различного типа. Смертность
и необходимость в трансплантации легких были выше у больных с
вариантными аллелями MBL [161, 168].
Особую роль в патогенезе МВ играют гены, кодирующие белки
сурфактантного слоя дыхательных путей. Мутации в 1-ом и 2-ом генах
сурфактантных белков у больных МВ сопряжены с повышенным риском
бактериальной колонизации. Смит Дж. с соавторами обнаружили солнечночувствительную антибактериальную активность в эпителиальном слое
дыхательных
путей,
обусловленную
несколькими
антимикробными
протеинами, такими как β-дефензины человека-1 и 2 (hBD-1, hBD-2),
лактоферрин, гистамин, кателицидин [198].
Антимикробные протеины hBD-1 и hBD-2 рассматриваются как
модуляторы
течения
бронхолегочной
инфекции.
Предполагают,
что
экспрессия hBD-2 может быть индуцирована воспалением, тогда как hBD-1,
по-видимому, включается во внутренний защитный ответ и экспрессируется
независимо от воспаления [124].
До сих пор ведутся дискуссии о том, как CFTR-белок влияет на развитие
заболевания. Наиболее широко распространена теория о том, что CFTRбелок функционирует как хлорный канал и транспортирует ионы хлора из
внутриклеточного пространства в межклеточное. В связи с уменьшением
активность CFTR-белка снижается секреция хлоридов, и ионы хлора
транспортируются только вследствие действия осмотического градиента
концентраций, таким образом, уменьшается секреция воды на поверхности
эпителиальных клеток [18, 94, 129, 169, 187, 206]. Но это не единственный
15
механизм. Дополнительным механизмом является функционирование CFTRбелка, как ингибитора
абсорбции ионов натрия, таким образом, при
уменьшении функциональной активности трансмембранного регуляторного
белка увеличивается абсорбция натрия и воды через эпителиальные
натриевые каналы. Оба этих механизма (уменьшение секреции хлора и
гиперабсорбция натрия) чрезвычайно важны в развитии повреждения легких
при муковисцидозе, именно они обуславливают уменьшение количества
поверхностной жидкости в дыхательных путях. Снижение количества
жидкости,
в
свою
очередь,
служит
причиной
коллапса
ресничек
мерцательного эпителия и уменьшения мукоцилиарного клиренса [6]. Исходя
из подобных представлений о механизме развития данного заболевания,
можно предполагать, что при муковисцидозе клиренс должен отсутствовать,
что на самом деле не так [47]. Локальная выработка медиаторов играет
важную роль в динамической регуляции объема поверхностной жидкости в
дыхательных путях, индуцируя как CFTR-зависимую, так и CFTRнезависимую секрецию хлоридов [98]. На эпителиальных клетках есть P2Yрецепторы, которые активируются АТФ и запускают CFTR-независимую
секрецию хлора через альтернативные хлорные каналы. Этот механизм
важен для повышения содержания жидкости на поверхности дыхательных
путей in vitro [156]. Респираторный синцитиальный вирус и, возможно,
другие вирусы, повышающие АТФ-азную активность в респираторном
эпителии, нарушают компенсаторные механизмы за счет уменьшения
количества АТФ, что объясняет их отрицательное влияние на состояние
пациентов,
больных
муковисцидозом.
Аналоги
АТФ
повышают
мукоцилиарный клиренс и уже их уже начали тестировать на больных
муковисцидозом.
16
1.2 Клинико-функциональная характеристика
бронхо-легочного процесса при муковисцидозе
и современные методы функциональной диагностики
Хроническое
поражение
легких
-
наиболее
серьезное
клиническое
проявление муковисцидоза. Пациенты с муковисцидозом умирают от
дыхательных
расстройств,
развившихся
вследствие
инфекций
и
нейтрофильного воспаления [8, 51]. Микрофлора поддерживает хроническое
воспаление в дыхательных путях, способствует деструкции ткани легкого,
что в свою очередь, и приводит к развитию дыхательной недостаточности.
Дыхательная недостаточность является основной причиной смерти при МВ.
Определяющим
в
клинической
картине
муковисцидоза
является
хронический бронхолегочной процесс, который нередко протекает с разной
степенью обструкции дыхательных путей [15, 41, 60, 91, 124]. Изменения со
стороны бронхолегочной системы выявляются уже при рождении или в
первые недели жизни ребенка в виде гипертрофии подслизистых желез,
обструкции протоков и гиперплазии бокаловидных клеток трахеи и крупных
бронхов. К другим ранним проявлениям относится острая и хроническая
перибронхиолярная
инфильтрация
воспалительными
клетками
[41].
Результатом этих ранних изменений является обтурация периферических
дыхательных путей. Вязкий бронхиальный секрет, представляющий собой
очень концентрированный перенасыщенный раствор, еще больше тормозит
движения патологически измененных ресничек эпителия бронхов, а
компоненты секрета легко выпадают в осадок. В результате нарушается
механизм самоочищения бронхов. Это способствует росту патогенной флоры
и развитию воспаления, бронхиолитов и бронхитов. В течение первого года
жизни
или
позднее,
часто
после
вирусной
инфекции,
снижающей
эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние
17
отделы респираторного тракта проникает большое количество различных
патогенных микробов [85].
Большую роль в патогенезе бронхиальной обструкции при МВ играют
бронхоэктазы. Они формируются за счет того, что истонченные стенки
бронхов теряют свою эластичность – на вдохе они растягиваются, а на
выдохе спадаются, что способствует усилению обструкции [40, 41, 111, 118].
Также у этих больных развивается перибронхиальный склероз и очаговый
пневмосклероз [142].
Полагали, что при МВ воспаление является следствием хронической
инфекции. Однако в исследовании Verhaeghe C. с соавторами из Бельгии,
опубликованном в 2007 году, было выявлено достоверное повышение уровня
провоспалительных белков в легких у плодов с муковисцидозом, что
доказывает возможность воспаления, предшествующего инфекции [205].
Хроническое воспаление неизбежно ведет к повреждению легочных
структур. В ответ на воспаление стенки бронхов реагируют утолщением и
увеличением числа гладкомышечных клеток бронхов, причем в большей
степени это выражено в периферических дыхательных путях. Утолщение
стенки бронхов у больных МВ в конечной стадии болезни было выражено
больше, чем у астматиков, умерших в астматическом статусе [125].
Хорошие диагностические результаты
воспаления
составляющих
дыхательной
при определении
системы
дает
степени
исследование
микроэлементного состава секрета классическими и новыми методами [78].
Так, Постниковой И.В. оценена эффективность кристаллографического
метода, в котором
характер роста кристаллов зависит от структуры
сложнобелкового геля биожидкостей [82]. Метод базируется на постулате о
том, что патологические явления нарушают саморегуляцию обмена веществ,
одновременно с нарушением функций происходит структурная перестройка в
биологических средах организма, что вызывает изменения кристаллизации
18
компонентов сложных систем. Автором проведено комплексное, в нативном
виде и с добавлением кристаллообразующих веществ (NaCl, CuCl2),
кристаллографическое исследование биожидкостей у 100 детей в возрасте 515
лет,
страдающих
различными
диффузными
обструктивными
бронхолегочными заболеваниями (ДОБЗ) в сравнении с группой контроля –
30
здоровых
детей
(группа
Кристаллографическая картина
здоровья
I)
аналогичного
возраста.
при обструктивном бронхите (ОБ),
муковисцидозе (MB), бронхиальной астме (БА) позволила в каждой
подгруппе выделить характерные структурные признаки. Выявленные
отличия между кристаллографической картиной у здоровых детей и детей,
больных ОБ, MB, БА, позволяют, по мнению автора,
рекомендовать
комплексное кристаллографическое исследование в качестве объективной
диагностической и дифференциально-диагностической процедуры.
Одним из методов набора «классических» диагностических стандартов
является лучевая диагностика. В работе Придвижкиной Т.С. дана оценка
эффективности
компьютерной
томографии
идентификации
легочных
проявлений
дифференциальной
паттернов
порядка
диагностики
в
предложено
диагностике
и
высокого
разрешения
муковисцидоза.
использование
прогнозе",
показаны
в
Для
"метода
высокая
информативность метода. КТ-исследование было проведено 55 пациентам с
установленным диагнозом муковисцидоза. Наиболее частыми легочными
проявлениями заболевания оказались бронхоэктазы, которые выявлены у 47
(85 %) детей, утолщение бронхиальной стенки - у 42 (76 %), мозаичная
перфузия - у 39 (71 %), центрилобулярные узелки - у 24 (38 %), слизистые
пробки - у 23 (42 %). Менее частыми патологическими проявлениями было
увеличение лимфатических узлов в корнях легких - у 12 (22 %) детей,
ателектазы - у 15 (27 %), буллы у 4 (7 %), пневмоторакс - у 2 (3,6 %) [83].
Авторы признают, что КТ является более точным методом, чем
стандартная рентгенография в оценке распространенности, тяжести и
19
динамики легочных проявлений у пациентов с муковисцидозом [83, 165,
166].
Лучевые методы позволяют исследовать морфологические изменения в
дыхательной системе при муковисцидозе [8, 165, 166].
Для оценки нарушений дыхания информативными, несомненно,
являются функциональные исследования, позволяющие на более ранних
стадиях развития заболевания отслеживать и своевременно корректировать
изменения функций дыхательной системы [8, 23, 26, 97, 100].
Исследования функции внешнего дыхания выявляют обструктивные
нарушения в сочетании с увеличением остаточного объема
[64, 65].
Возможны также рестриктивные изменения как результат развившегося
пневмосклероза. Диффузионная способность легких снижается на более
поздних
стадиях
заболевания
за
счет
гиповентиляции. На
электрокардиограмме видны признаки тахикардии, перегрузка правых
отделов сердца на Эхо-КГ [116].
В типичных случаях, у грудного ребенка, больного МВ, клинически
отмечают стойкий сухой кашель, жирный зловонный стул, задержку
физического развития. Преобладать могут либо респираторные симптомы,
либо симптомы, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта [41].
Характерной жалобой считают мучительный приступообразный кашель
с вязкой, трудноотделяемой мокротой, одышка при умеренных физических
нагрузках и в покое. Почти 60% больных жалуются на хронический насморк,
связанный с полипозом и воспалительным процессом в придаточных пазухах
носа [42, 103].
Прогресс
в
диагностике
и
лечении
муковисцидоза
привел
к
значительному увеличению продолжительности жизни у этих больных. К
2001 году средняя продолжительность жизни больных муковицидозом
составила 25 лет. За последнее десятилетие доля взрослых больных
20
увеличилась на 30-40% и составила около 30-50% от общего числа пациентов
[40, 111, 122].
В
частности,
динамическое
исследование
показателей,
характеризующих кривую поток – объем, используют в качестве критериев
современной коррекции, определяющих продолжительность жизни и
необходимость в трансплантации легких [26, 41, 44, 111, 161, 168, 189]. В
связи с тем, что начало и скорость прогрессирования заболевания определяет
характер течения и смертность, необходимо как можно раньше определить
функциональные
изменения
легких.
Также
считают
наиболее
чувствительными показателями клинического состояния: массо-ростовое
соотношение и показатели ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ1)
[8, 200]. Кроме того,
существует взаимосвязь между CFTR – генотипом и клиническим,
радиологическим и функциональным состоянием легких [37, 43, 89, 132].
Возраст, в котором присоединяется хроническая инфекция, особенно
Pseudomonas aeruginosa, также является специфическим фактором риска для
прогрессирования муковисцидоза [41, 94, 102].
По данным ряда авторов, основываясь на функциональных параметрах
легких как на специфических индикаторах активности процесса, полученных
в
результате бодиплетизмографии, можно оценить прогрессирование
заболевания легких при муковисцидозе [18, 110, 164].
Измерение остаточного легочного объема, скорости форсированного
выдоха и внутрилегочного распределения газов использовались для оценки
типа и степени дисфункции. Измерения были выполнены при помощи
бодиплетизмографии и метода вымывания азота при дыхании (multiple breath
nitrogen washout – MBNW) [52, 53]. Эти методики направлены на изучение
общей ѐмкости легких (ОЕЛ) и бронхиального сопротивления, что позволяет
диагностировать как обструктивные, так и рестриктивные нарушения.
Благодаря их активному внедрению в клиническую практику стало
21
возможным исследование ФВД у детей после четырех летнего возраста, что
раньше не представлялось возможным в связи со сложностью выполнения
детьми традиционных дыхательных маневров [194]. В проводимых научных
исследованиях специфической целью является определение ФОЕ при
помощи бодиплетизмографии, выразить клиренс легких (ИКЛ) через
внутрилегочное распределение газов, определить обструктивные нарушения
(ФОЕ, ОФВ1, МОС50), сопротивление дыхательных путей [66, 91].
Ряд
исследователей
доказали,
что
ОФВ1
является
хорошим
прогностическим фактором для оценки продолжительности жизни [26, 110].
Но потенциальная клиническая значимость этого показателя повышается, так
как только на основании данных ОФВ1 можно будет принимать решение о
трансплантации легких [8, 64, 111, 189]. Это особенно важно для категории
молодых пациентов с муковисцидозом. Подчеркивая сложность получения
данных
функциональных
измерений
у
маленьких
детей,
больных
муковисцидозом, Nixon и коллеги доказали, что повышение смертности при
заражении P. Aeruginosa не находит отражения в показателях ОФВ1 и ФЖЕЛ
[47, 172]. Анализ показателей ОФВ1 больных муковисцидозом выявил, что до
13 лет у пациентов клинические проявления обструкции не являются ярко
выраженными. В Висконсине была создана программа неонатального
скрининга муковисцидоза, в рамках которой за группой из 64 пациентов
велось наблюдение в течение 16 лет. После анализа полученных данных
Farewell V. с коллегами обнаружили, что бронхиальная обструкция как
симптом поражения легких развивается сравнительно поздно [131].
Приведенные выше данные научных исследований подтверждают что
измерение функций внешнего дыхания является важной частью клинических
исследований и контроля степени развития муковисцидоза. Однако
необходимость выполнения осмысленных форсированных дыхательных
движений является существенным ограничением для применения таких
методов у маленьких детей.
22
Легкие при муковисцидозе поражаются на самых ранних этапах жизни.
Изменения структуры и функций легких у детей протекают сначала
бессимптомно [16, 19, 91]. Для того чтобы зарегистрировать структурные
изменения легких и аномалии течения муковисцидоза у детей дошкольного
возраста используют компьютерную томографию высокого разрешения
(high-resolution computed tomography - HRCT) [83]. Измерение дыхательной
функции легких – неотъемлемый компонент клинического контроля за
течением муковисцидоза у детей старшего возраста и у взрослых.
Спирометрию наиболее часто используют для контроля эффективности
проводимой терапии и прогноза обострений у детей старшего возраста, но
подобный метод важен и для детей дошкольного возраста. В некоторых
зарубежных работах использовали РТС-метод, когда с помощью жилета
вокруг грудной клетки ребѐнка быстро нагнетается воздух в начале выдоха,
чем достигается максимальное экспираторное усилие. Были предложены
модификации этого метода с целью измерения объѐма форсированного
выдоха в течение определѐнного времени (0,5 с). Однако эти методы не
нашли применения в широкой практике [110, 142].
В последние годы во всем мире для оценки механических свойств
легких используют метод форсированных осцилляций (МФО). Метод
привлекателен тем, что он неинвазивен, не зависит от усилий пациента и
требует минимальной кооперации. МФО, изучая поведение аппарата
вентиляции в диапазоне определенных частот внешних колебаний воздуха от
какого-либо источника, значительно превышающих обычную частоту
дыхания, позволяет оценить общее сопротивление дыхательных путей
потоку воздуха и его различные виды (неэластическое сопротивление трения,
эластическое сопротивление, инерционное сопротивление), что является
очевидным преимуществом данной модификации [106, 149]. В то же время
возможность исследования при спонтанном дыхании, не требуя особого
напряжения от испытуемого, постоянно стимулировала исследователей к
23
совершенствованию методики и разработке новых приборов. Brennan с
соавторами обнаружил у детей дошкольного возраста, больных МВ,
нарушения функции мелких дыхательных путей, которые коррелировали с
тяжестью
воспалительного
процесса.
Аналогичные
нарушения
были
выявлены и у взрослых больных с МВ [125, 200].
Импульная осциллометрия (ИОС) – одна из модификаций МОФ [64].
ИОС
является
неинвазивным
методом
для
определения
общего
респираторного сопротивления – респираторного импеданса, при спокойном
дыхании [66]. Респираторный импеданс - Z состоит из резистивного – R и
реактивного – Х компонентов. Используют осцилляции с частотным
диапазоном от 5 до 35 Гц. Для каждой частоты рассчитывают R –
действительную часть импеданса, представляющую собой фрикционное
сопротивление и Х – мнимую часть, которая представляет собой сумму
эластического и инерционного сопротивления аппарата вентиляции [108]. В
изучаемом диапазоне частот (5-35 Гц) эластическая часть Х представлена
отрицательными значениями, а инерционная часть – положительными [110].
Метод ИОС позволяет не только распознать обструктивные нарушения, но и
дифференцировать их на центральные и периферические, т.е. изучать
функцию мелких дыхательных путей [108].
Простота техники ИО, не требующей выполнения маневра ФЖЕЛ, так
как
исследуется
процедуры
спокойное,
(несколько
спонтанное дыхание, кратковременность
секунд),
позволяют
использовать
метод
в
педиатрической практике у детей раннего возраста [2, 4, 5, 51, 64, 66, 97,
108].
Возможности метода импульсной осциллометрии для диагностики
ранних нарушений функции внешнего дыхания у подростков оценены как
положительные рядом авторов [4, 5, 51, 55]. В частности отмечено, что
импульсная осциллометрия позволяет определить степень выраженности и
24
уровень обструкции дыхательных путей у подростков с БА при нормальных
функциональных показателях по результатам классической спирометрии [4].
А.В. Черняк, Е.Л. Амелина провели оценку респираторного импеданса и
его составляющих определение взаимосвязи этих параметров с параметрами,
традиционно используемыми для оценки респираторной функции, у больных
муковисцидозом [110]. Авторами использованы следующие функциональные
методы исследовании: спирометрия, общая бодиплетизмография и ИОС у 66
больных муковисцидозом, наблюдаемых в центре муковисцидоза взрослых
на базе НИИ пульмонологии, Москва. У больных муковисцидозом были
выявлены обструктивные нарушения (ОФВ1 - 57 %долж) и гиперинфляция
легких (ООЛ - 253 %долж, ФОЕ - 158 %долж, ООЛ / ОЕЛ - 52 %). При
проведении ИОС было обнаружено увеличение R, которое имело частотную
зависимость (R5 - 173 %долж, R20 - 140 %долж) и снижение реактивного
компонента Х5 (-0,23 кПа / л-1 / с), что приводило к смещению резонансной
частоты в более высокий частотный диапазон (FR - 18 Гц, АХ - 1,38 кПа / л1).
Существует
достоверная
корреляционная
зависимость
между
параметрами ИОС (FR, X20, R5, R20, АХ) и главным показателем тяжести
обструктивных нарушений (с ОФВ1 - 0,74; 0,78; -0,42; -0,31 и -0,76
соответственно).
Полученные
данные,
по
мнению
авторов,
продемонстрировали, что измерение респираторного импеданса позволяет
оценить степень бронхиальной обструкции. ИОС не зависит от усилий
пациента и может быть использован в клинической практике, в том числе у
больных с тяжелыми респираторными нарушениями [110].
ИОС позволяет изучить объективные характеристики механических
свойств
аппарата
вентиляции.
Определение
абсолютных
величин
компонентов импеданса в диагностически значимом диапазоне частот дает
возможность оценить роль различных видов сопротивлений аппарата
вентиляции [64, 108, 110, 125, 127].
25
В настоящее время значительная роль отводится созданию объективных
акустических
методов
оценки
функции
внешнего
дыхания
(ФВД),
позволяющих существенно снизить уровень диагностических ошибок,
присущих
традиционным
методам
исследования
легких
[144].
Неинвазивность акустических методов диагностики патологии дыхательной
системы привлекает большое внимание врачей и специалистов в области
акустики [1, 21, 24, 26, 70, 73, 74, 76, 117, 128, 135].
Бронхофонографическое исследование легких является методом оценки
паттерна
дыхания,
основанным
на
анализе
амплитудно-частотных
характеристик спектра дыхательных шумов [70, 74, 76, 100]. Простота и
неинвазивность бронхофонографического исследования легких, проведение
обследования при спокойном дыхании ребенка позволяет применять данную
методику у детей с первых дней жизни [97, 99, 100]. У метода отсутствуют
противопоказания и побочные эффекты [70, 75, 76, 87]. Компьютерный
анализ дыхательных шумов исключает субъективность оценки, дает
возможность обследовать даже самых маленьких детей, т. к. не требует
выполнения активных действий [97, 99, 100].
В России группой авторов была предложена компьютерная система –
Pattern, позволяющая регистрировать дыхательные шумы [20, 70].
Данный метод позволяет исследовать динамику различных заболеваний
бронхолегочной системы, проводить послойный анализ бронхофонограмм и
выявлять нужную часть акустического паттерна в зависимости от тяжести
обструктивного процесса [23, 25, 55, 56, 58, 71, 72, 74, 76, 87, 99]. Анализ
репираторных шумов является начальным этапом в диагностике заболеваний
легких.
Их
грамотная
оценка
позволяет
правильно
ориентировать
дальнейший диагностический поиск [70, 75, 76, 87, 99, 100, 138]. Многие
авторы подчеркивают, что данные анализа дыхательных шумов хорошо
коррелируют
данными таких высокотехнологичных и дорогостоящих
26
исследований,
как
компьютерная
томография
высокого
разрешения.
Простота и доступность акустичеких методов исследования позволяет
оценить динамику лечения и корректировать лечебный процесс. Сочетание
данных, полученных методом БФГ, со скоростными и временными
показателями ФВД дают более полную картину вентиляционных нарушений.
Выраженность обструкции можно оценить, используя данные, полученные
методом
бронхофонографии
с
одновременным
проведением
функциональных тестов с бронходилататорами [72, 74].
Таким образом, бронхофонографическое исследование легких является
простым в применении, неинвазивным и высокоэффективным методом в
диагностике болезней органов дыхания. Может применяться у детей с
первых дней жизни, т.к. не требует маневра форсированного дыхания.
Компьютерный анализ дыхательных шумов исключает субъективность
оценки показателей [138].
Ингаляционные
тесты
с
бронходилататорами
позволяют
решать
вопросы, связанные с обратимостью бронхиальной обструкции [28, 31, 32,
35, 53, 61]. На данный момент вопрос о необходимости проведения этих
тестов остается открытым, но ряд авторов подчеркивают необходимость
проведения подобных тестов в связи с тем, что у пациентов может
возникнуть
блокада
β-адренорецепторов
бронхов
и
снижение
чувствительности к препарату [142, 143].
Оценка бронходилатационного теста, чаще всего, проводится по
абсолютному
приросту
воспроизводимость
ОФВ1.
показателей.
Необходимо
Разница
обращать
между
внимание
на
максимальным
и
минимальным значением показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ не должна превышать
5%. Доверительный интервал у детей и подростков 95%, что составляет 190
мл, поэтому прирост показателя ОФВ1 на 190 мл и более следует оценивать
как положительный ответ на ингаляцию бронходилататора [68, 69, 66].
27
Прогрессирование
болезни
сопровождается
обструктивными
изменениями в лѐгких, которые с течением времени нарастают. Нарастание
тяжести бронхолѐгочного процесса приводит к нарушению газообмена,
сопровождается гипоксемией и гиперкапнией. Всѐ это в итоге приводит к
осложнениям со стороны других органов и систем и, в первую очередь, со
стороны сердечно-сосудистой системы вплоть до развития лѐгочного сердца.
Фатальный исход болезни происходит обычно от лѐгочно-сердечной
недостаточности [40, 50, 91, 111, 162]. Вот почему своевременная оценка
ФВД имеет важное как диагностическое, так и прогностическое значение,
является
неотъемлемой
частью
мониторинга
состояния
пациента
и
необходима для оценки эффективности проводимой терапии [146].
1.3 Основные принципы терапии муковисцидоза
Лечение больных МВ следует проводить в специализированных
региональных центрах, сеть которых в РФ неуклонно растет. Оно не
ограничивается рамками медикаментозного лечения: больным МВ требуется
комплексная медицинская помощь при активном участии не только врачей,
но и медицинских сестер, диетологов, физиотерапевтов, психологов и
социальных работников [18, 24, 40, 41].
В последние годы в качестве наиболее рационального элемента в схеме
ведения пациентов с муковисцидозом считают проведение тотального
скрининга новорожденный на наличие специфического гена и последующее
углубленное
функциональное,
морфологическое
и
гистохимическое
обследование таких детей [77, 79, 80, 82, 98].
Одну из самых больших и определяющих проблем при муковисцидозе
составляет мукостаз – наличие у больного вязкого, трудноотделяемого и
инфицированного бронхиального секрета, который ухудшает вентиляцию
легких, способствует колонизации бронхов патогенной микрофлорой,
28
нарушает мукоцилиарный транспорт, вызывая постоянные обострения
бронхолегочного процесса [40, 42, 90, 91, 111, 138].
Базисом лечения больных МВ являются кинезитерапия, муколитики и
антибиотики [12, 40, 47, 60, 91, 93, 94, 102].
Муколитическая терапия является важной частью терапевтических
мероприятий. В качестве муколитических средств широко используют как
препараты растительного происхождения, так и некоторые химические
соединения [152]. При мукостазе традиционно с муколитической целью
применяются
прежде
ацетилцистеины,
всего
неферментные
амброксола
муколитки,
гидрохлориды,
как
N-
карбоцистеины,
физиологический раствор, гипертонический раствор (3% или 6% NaCl) [42,
90, 91, 92, 94, 102].
Как отмечено выше, причиной неблагоприятного исхода у 95% больных
МВ является бронхолегочная патология. Учитывая, инфицированность у
больных МВ в лечении и профилактики обострений важное значение имеет
антибиотикотерапия [18, 37, 45, 60, 63, 81, 94, 102, 111, 183, 196, 209]. Выбор
антибиотика
определяется
бронхиального
секрета
видом
больного
микроорганизмов,
МВ,
и
их
выделяемых
чувствительностью
из
к
антибиотикам [14, 37, 44, 45, 60, 63, 102, 111]. Микробиологический анализ
мокроты у больных МВ следует проводить не реже 1 раза в 1-3 мес.
Длительное
назначение
субтерапевтических
доз
макролидов,
подавляющих продукцию алгината и разрушающих биофильм, который
защищает микроколонии Ps. Аeruginosa, оказывает положительный эффект
на эрадикацию Ps.aeruginosa [46, 123]. Результаты проведенных клинических
наблюдений показали, что длительных прием малых доз макролидов
замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у
больных МВ. Полученные данные позволяют рекомендовать их больным МВ
с хронической колонизацией синегнойной палочкой [45, 46, 63, 130].
29
Лечение синегнойной инфекции является наиболее сложной проблемой
в терапии МВ. Для купирования обострений и в качестве противорецидивной
терапии внутривенно вводятся одновременно 2-3 препарата не менее двух
недель. Ранняя и агрессивная системная терапия способствует длительному
сохранению функций легких, ведет к эрадикации инфекции. Но подход к
антибактериальной терапии при МВ должен быть ориентирован в первую
очередь не на чувствительность возбудителя in vivo, а на клиническую
эффективность.
Таким
образом,
необходимо
создавать
максимально
возможную концентрацию антибиотика в месте инфекции, что возможно
только при ингаляционном применении препарата [18, 40, 60, 94, 102, 120,
181, 210]. Результаты проведенного в 2003-2004 гг. мультицентрового
исследования с участием ведущих российских центров муковисцидоза,
показали,
что
длительное
интермиттирующее
применение
раствора
тобрамицина для ингаляций в качестве базисной противосинегнойной
терапии способствует достоверному улучшению параметров функций
внешнего дыхания, уменьшению частоты высева P. Aeruginosa на 33,3%,
сокращению числа обострений, требующих госпитализации, до 18,6% [120].
Вторым ингаляционным антибиотиком является колистиметат натрия,
относящийся к группе полимиксинов. Использование колистиметата натрия
при
первичном
высеве
P.
Aeruginosa
позволяет
предотвратить
ее
хроническую колонизацию в 36-56% случаев и продлить срок до повторного
заражения. Устойчивостью к данному антибиотику обладает всего 3,2-15,3%
штаммов синегнойной палочки [40, 60, 120].
Хроническая
бактериальная инфекция
нейтрофилдоминирующей
высвобождением
больших
реакцией.
количеств
сопровождается
Нейтрофилы
массивной
разрушаются
внутриклеточной
ДНК.
с
В
бронхиальном секрете больных МВ содержится от 3 до 15 мг ДНК в 1 мл
мокроты. Высокая концентрация ДНК является одним из основных факторов
накопления патологически вязкого секрета бронхов. Накопление чрезмерных
30
количеств ДНК в дыхательных путях увеличивает вязкость слизи,
существенно нарушая дренаж бронхов и благоприятствуя развитию
инфекции. Это ведет к дальнейшему выбросу нейтрофилов и образованию
еще большего количества ДНК. Расщепление ДНК на более мелкие
фрагменты должно способствовать эффективному очищению дыхательных
путей [119]. С этой целью был придуман препарат дорназа альфа
(пульмозим),
который
представляет
собой
очищенный
раствор
рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы-1, вырабатываемый
поджелудочной железой и другими тканями. В исследованиях было
показано, что дорназа альфа вызывает гидролиз внеклеточной ДНК в
гнойной мокроте больных, значительно снижает ее вязко-эластические
свойства и улучшает мукоцилиарный клиренс [16, 17, 37, 90, 92, 94, 95, 102,
112]. Многолетние клинико-функциональные наблюдения за больными,
получающими Пульмозим, доказали его высокую эффективность. У них
снизилась частота респираторных эпизодов (на 29 %), уменьшилась тяжесть
течения
бронхолегочных
обострений,
частота
и
длительность
госпитализации и курсов антибактериальной терапии. Отмечено клинически
значимое увеличение весо-ростового индекса на 7 %, улучшение показателей
ФЖЕЛ и ОФВ1 на 4 и 3 % соотвественно, при их ежегодном естественном
снижении на 4 – 6 % в контрольной группе. На фоне терапии Пульмозимом
снизилась степень обсеменения мокроты St. aureus и Ps. Аeruginosa [39, 90,
92, 95, 102]. Кроме того, Дорназа альфа обладает двумя немуколитическими
эффектами:
противовоспалительным
и
антибактериальным
и
ее
целесообразно назначать детям самого младшего возраста с момента
постановки диагноза [92, 95, 102].
Одним из важных компонентов комплексной терапии при МВ является
кинезитерапия, основной целью которой является очищение бронхиального
дерева от вязкой мокроты. Чаще других используются перкуссия и вибрация
грудной клетки (клопфмассаж), активных цикл дыхания и аутогенный
31
дренаж.
Также
разработаны
дыхательные
упражнения
с
помощью
―флаттера‖, ―корнета‖ и ―ПЕП-маски‖, а так же специальные спортивные
занятия [40, 91, 93, 94, 102, 107, 111].
Наряду
с
использование
иммунный
антибиотикотерапией
препаратов,
у
способных
ответ организма.
больных
МВ
целесообразно
корректировать
Основными
чрезмерный
являются глюкокортикоиды
местного и системного действия, нестероидные противовоспалительные
средства (НПВС) [45, 94, 102].
Таким образом, основные
терапевтические подходы
в
ведении
пациентов с МВ направлены на поддержание всех функций органов и систем.
Глава 2
Общая характеристика методов и объем исследований
2.1. Общая характеристика наблюдений
Работа выполнена в отделении пульмонологии и аллергологии
(заведующая
отделением
–
д.м.н.,
О.И.
Симонова)
и
отделении
функциональной диагностики (заведующая отделением – д.м.н., проф. О.Ф.
Лукина) ФГБУ «НЦЗД» РАМН (директор - академик РАН и РАМН,
профессор А.А. Баранов) в течение 2007 – 2011 гг.
Обследован 81 ребѐнок с муковисцидозом в возрасте от 2 месяцев до
18 лет. У всех больных диагноз муковисцидоза был верифицирован как
минимум
двумя
положительными
результатами
потового
теста:
концентрация хлоридов пота выше 60 ммоль/л, при навеске пота более 100
мг, методом пилокарпинового электрофореза по Гибсону и Куку (1959), а
также путем скрининг-теста на аппарате «Макродакт» (фирмы Вескор, США)
и был подтвержден ДНК-а диагностикой на муковисцидоз. При установке
диагноза тщательно анализировался анамнез и данные наследственности:
32
диагноз мекониального илеуса при рождении, наличие в семье больных МВ в
данный момент (детей и взрослых), случаи ранней смерти детей у
родственников, в т.ч. с установленным диагнозом МВ. Учитывалась
характерная клиническая картина: отставание в физическом развитии (в
основном за счет дефицита веса), длительный кашель, как правило
спастического характера, наличие вязкой, трудно отделяемой мокроты,
одышка при малейшей физической нагрузке, имеющиеся симптомы
деформации концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и
«часовых стѐкол» в различной степени выраженности (от минимальных
признаков до выраженных изменений), частый (иногда до 8-11 раз в сутки),
зловонный стул с жирным блеском (стеаторея) и др. Рентгенография органов
грудной клетки являлась дополнительным критерием диагностики МВ, при
которой
отмечали
признаки
ателектазов,
участки
вздутия
легких,
деформацию легочного рисунка с очаговыми и узелково-кистозными тенями
и др., характерные для хронического бронхита при МВ, рентгенологические
признаки. По показаниям проводилась мультиспиральная компьютерная
томография органов грудной полости, при которой выявлялись признаки
выраженной неравномерности воздушности лѐгочной ткани, с наличием
распространѐнных бронхо- и бронхиолоэктазов различной локализации. Для
исследования
состояния
придаточных
пазух
носа
проводилась
рентгенография и (или) мультиспиральная компьютерная томография, при
которой выявлялось тотальное, как правило, двустороннее их затемнение и в
некоторых случаях наличие полипов носа.
Генетическое обследование больного и членов его семьи проводилось в
лаборатории генетической эпидемиологии Федерального Государственного
Бюджетного Учреждения Медико-генетического научного центра РАМН
(руководитель - д.м.н., проф., врач высшей категории Р. А. Зинченко).
33
При проведении генетического обследования у всех наблюдаемых
нами пациентов были определены следующие мутации: гомозигота по
мутации «Дельта F508» - n = 25(31%), гетерозигота по мутации «Дельта
F508» - n = 18(22%), редкие мутации - n = 17(21%), неизвестная мутация - n
= 21(26%).
Бактериологические исследования посевов мокроты на флору и ее
чувствительность
к
антибиотикам
проводились
в
лаборатории
микробиологии ФГБУ «НЦЗД» РАМН (заведующая отделением – д.б.н.,
проф. Л.К. Катосова).
Всем
детям
проводилось
исследование
газового
состава
в
артериализированной крови микрометодом Аструпа на аппарате ABL-520
(фирма Радиометр, Дания), электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография
(ЭХО-КГ) и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и
придаточных пазух носа в отделении функциональной диагностики
(заведующая отделением – д.м.н., проф. О.Ф. Лукина) и в отделении
ультразвуковой
диагностики
отделением – д.м.н., проф.
ФГБУ
И.В.
«НЦЗД»
РАМН
(заведующий
Дворяковский). Измерение насыщения
крови кислородом (сатурация) и частота пульса проводилось с помощью
аппарата пульсоксиметра Nonin серии 9840 (фирма Nonin, США).
Оценка степени тяжести заболевания в баллах проводилась с помощью
шкалы Швахмана-Брасфильда (ИШ) в модификации С.В. Рачинского и Н.И.
Капранова (1987) [40, 41]. Учитывались: общая активность больного,
клинические проявления болезни, состояние питания, физического развития,
а также подсчитывался рентгенологический индекс Криспина-Нормана.
Большинство наблюдаемых детей имели среднетяжѐлое течение МВ 44 (54%), тяжелое течение отмечалось у 30 (37%) больных и легкое течение –
у 7 (9%)(Рисунок 1) . Согласно критериям, предложенным в классификации
муковисцидоза
С.В.
Рачинским
и
Н.И.
Капрановым,
большинство
наблюдаемых детей имели смешанную (легочно-кишечную) форму МВ:
34
67(82,7%); преимущественно легочную форму – 8(9,8%) и преимущественно
кишечную – 6(7,5%) [40, 41].
Распределение больных по полу составило: 41 мальчик и 40 девочек.
Средний возраст наблюдаемых детей был 6,9±0,7 года (младший пациент – 2
месяца, старший – 17 лет 9 месяцев). Детей, проживающих в Москве, было
32 (39,6%) человек, в Московской области – 12 (14,8%) и других регионах
России – 37 (45,6%).
В периоде обострения заболевания поступил 51 ребенок (63%) и 30 – в
периоде ремиссии (37%). 79 детей поступили повторно (97%).
В
обязательном
порядке
по
показаниям,
при
сопутствующих
заболеваниях и наличии осложнений основного заболевания пациенты были
проконсультированы
кардиологом,
специалистами:
гастроэнтерологом,
отоларингологом,
эндокринологом,
диетологом,
хирургом,
кинезитерапевтом и др.
Все наблюдаемые больные получали постоянную комплексную
базисную медикаментозную терапию: минимикросферические ферменты
поджелудочной
муколитические
железы
(по
индивидуальной
препараты
(по
расчетной
дозировке),
индивидуальному
схеме),
бронхоспазмолитики (по показаниям), антибактериальную терапию (по
индивидуальному плану, в зависимости от периода болезни и данных
микробиологического результата в посевах мокроты), витаминотерапию (в
т.ч. жирорастворимые витамины в повышенных дозировках), желчегонную
терапию
и
гепатопротекторы,
индивидуальную
в
обязательном
программу кинезитерапии
порядке
(специальная
выполняли
дыхательная
гимнастика и массаж грудной клетки).
За период 2007-2011 гг. из наблюдаемых больных умер 1 (1,5%)
пациент в возрасте 8 месяцев, при обострении бронхолѐгочного процесса
тяжѐлого течения МВ по месту жительства в отделении реанимации.
35
2.2. Функциональные методы и объѐм исследований легких
у детей с муковисцидозом
Оценка вентиляционной функции респираторного тракта проводилась
методами спирометрии (54 детей в возрасте 4-18 лет)
фирмы
MasterScreenIOS
E.Jaeger
(Германия)
со
на приборе
специальным
приспособлением для проведения импульсной осциллометрии. Методом
импульсной осциллометрии (ИОС) обследованы 56 детей в возрасте от 3 лет
7 месяцев.
Бронхофонография (БФГ) с использованием программ Pattern, Pattern
Analizer, Work была выполнена у 60 наблюдаемых нами детей в возрасте от
2 месяцев до 10 лет.
Бронхофонография – метод оценки дыхательного паттерна основывается на
анализе амплитудно-частотных характеристик спектра
дыхательных шумов [70]. Регистрация дыхательных шумов осуществляется с
помощью датчика, обладающего высокой чувствительностью в широкой
полосе частот, включая частоты, которые не выявляются при аускультации и
имеют важное диагностическое значение. В аппаратную часть комплекса
входит
также
набор
специальных
фильтров,
предназначенных
для
формирования частотного спектра, который содержит информацию о
специфических
акустических
феноменах,
респираторного цикла. Сканирование паттерна
возникающих
во
время
дыхания производится в
частотном диапазоне от 0,1 до 12,6 кГц. Полученное на мониторе
графическое отображение фонореспирограммы было
названо «паттерн
дыхания» 70.
Основой метода БФГ является анализ временных и частотных
характеристик спектра дыхательных шумов, регистрируемых во время
респираторного
цикла.
Полученные
в
трехмерном
изображении
фонореспирограммы (дыхательные шумы) представлены в акустических
36
диапазонах: АРД₀ базовый диапазон 100-1200 Гц, т.е диапазон нормального
дыхания,
АРД₃
низкочастотный
диапазон
1201-5000
Гц;
АРД₂
высокочастотный 5000-12600 Гц и АРД₁ общий диапазон 1200-12600 Гц.
Результаты оценивались с помощью прикладных программ 70, 97, 99.
Помимо
акустического
эквивалента
работы
дыхательных
мышц,
выраженный в нДж, в указанных диапазонах, использовали коэффициент
(К), отражающий те же параметры в относительных единицах: К₁ - отражает
весь спектр частот; К₂ - высокочастотный диапазон и К₃ - низкочастотный
диапазон.
Процедура регистрации паттерна дыхательных шумов производится в
положении сидя, при спокойном дыхании, в течение короткого промежутка
времени (4-10 секунд). Микрофон датчика монтируется в мундштук и
помещается в полость рта, чувствительный элемент датчика направлен в
сторону гортани.
У детей младшего возраста используется маска, которая крепится к
микрофону.
Полученный
акустический
сигнал
трансформируется
в
дискретную форму, обрабатывается процессором. Получаемые на экране
монитора
обзорные
разделены
по
в
частот
который
оси
диагностических зон
специальный
фонореспирограммы
курсором,
70, 97, 99.
носовой
зажим,
трехмерном
При проведении
выполняется
пять
изображении
является
границей
БФГ используется
последовательных
повторных дыхательных маневров. Исследование выполняли дважды при
поступлении в стационар и после терапии.
Учитывая, что оценка проходимости дыхательных путей на основе
анализа
кривой
форсированных
поток-объем
маневров
требует
выдоха,
выполнения
данный
вид
максимальных
исследования,
и
по
общепринятому мнению, могут выполнять дети в возрасте старше 5 лет.
Спирометрия проводилась по стандартной методике детям с 4-х летнего
37
возраста, использовался метод пневмотахометрии с регистрацией кривой
«поток-объем» форсированного выдоха на приборе MasterScreenIOS.
В соответствии с традиционным планом обследования всем детям с МВ
проводились также параклинические методы исследований: развернутый
общий анализ крови; биохимический анализ крови и протеинограмма;
иммуноглобулины сыворотки крови; общий анализ мочи; копрология; посев
мокроты на флору и чувствительность к антибиотикам; рентгенография
органов грудной клетки (в двух проекциях) и придаточных пазух носа;
мультиспиральная компьютерная томография органов грудной полости и
придаточных пазух носа (по строгим показаниям); ЭКГ; ЭХО-КГ с
определением давления в легочной артерии; УЗИ органов брюшной полости
с доплерографией сосудов печени и придаточных пазух носа; исследование
функции
внешнего
дыхания;
потовый
тест;
ДНК-а
диагностика;
исследование кала на панкреатическую эластазу-1.
Были проведены специальные методы исследования: определение
показателей функции внешнего дыхания методом кривой поток-объем,
методом
импульсной
осциллометрии,
бронхофонографии,
бодиплетизмографии; исследование газового состава артериализированной
крови; риноманометрическое исследование; мониторинг частоты пульса
(ЧСС), частоты дыхательных движений (ЧДД), пикфлоуметрия и измерение
насыщения гемоглобина кислородом.
Комплекс обследования проводился дважды: при поступлении
больного в стационар и перед выпиской. Мониторинг пульса, частоты
дыхания,
насыщения
гемоглобина
кислородом
и
пикфлоуметрия
проводились ежедневно. Объем и методы проведенных исследований
приведены в таблице 2.
Методы статистической обработки
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с
использованием персонального компьютера методами математической
38
статистики с помощью программы «Statistica 6 для Windows». Различия
между группами считали статистически значимыми при вероятности
прогноза (р< 0,05). Коэффициент корреляции определяли по Пирсону (r).
Таблица 2
Объем и методы проведенных исследований
№
п/п
Методы
Приборы
Бронхофонография
С использованием
программ Pattern,
Pattern Analizer,
Work
АРД₀, АРД₃,
АРД₂, АРД₁,
К1, К2, К3
60
120
ABL-520, фирма
Радиометр, Дания
Напряжение
рО2, рСО2, рН
81
162
81
243
54
108
56
112
28
56
81
801
1
2
3
Исследование КОС
и газов
артериализованной
крови
микрометодом
Аструпа
Измерение
насыщения
гемоглобина
кислородом
и пульса
4
―MEDANZ Oxi-Puls
Hand-Oxymeter‖,
Radiometer,
Германия
Спирометрия
МастерскринIOS,фирма Егер,
Германия
Импульсная
осциллометрия
Мастерскрин-IOS,
фирма Егер,
Германия
Бодиплетизмограф
ия
Мастерскрин-IOS,
фирма Егер,
Германия
5
6
Число
Число
исследован
пациентов
ий
Исследуемый
показатель
Насыщение
крови
кислородом
и пульс ЧСС/мин
ФЖЕЛ, ОФВ1,
ИГ,ПСВ,МОС
25, МОС50,
МОС75
Z, Rperif,
Rcentral,
Fresp, R5, R20,
Х5
ЖЕЛ, ВГО,
ООЛ, ОЕЛ,
ВГО\ОЕЛ, БС
Всего:
-
-
39
Глава 3
Клиническая характеристика и результаты параклинических
исследований у наблюдавшихся детей с муковисцидозом
За
период
2007-2010
гг.
было
обследовано
81
ребѐнок
с
муковисцидозом, в возрасте от 2 месяцев до 17 лет 11 месяцев (средний
возраст 6,9±0,7); 41 мальчик и 40 девочек.
Большинство из наблюдаемых детей с муковисцидозом были со
смешанной формой заболевания (83%) и течением средней тяжести (54%)
(Рисунок 1 и 2). Пациенты, имеющие преимущественные проявления со
стороны желудочно-кишечного тракта или легких, встречались редко (по 7%;
10% - соответственно). С легким течением муковисцидоза было лишь 9%
детей, с тяжелым течением – 37%.
7%
10%
смешанная форма
лёгочная форма
кишечная форма
83%
Рисунок 1. Распределение больных по форме муковисцидоза
40
9%
37%
лёгкое течение
среднетяжёлое течение
тяжёлое течение
54%
Рисунок 2. Распределение больных по степени тяжести течения
муковисцидоза
Не смотря на достигнутые успехи в области изучения муковисцидоза,
для
педиатров
представляет
определенную
трудность
своевременная
постановка диагноза, что обусловлено полиморфностью клинических
симптомов этого заболевания и недостаточной настороженностью врачей в
отношении муковисцидоза. На рисунке 3 показано, что в 80% случаев первые
симптомы заболевания появились уже на 1 году жизни. Но лишь у половины
детей был поставлен правильный диагноз (41%) и начато специальное
лечение. Анализ клинико-диагностических показателей демонстрирует
существенное отставание диагностики от клинических проявлений болезни
практически в течение всего периода детства. В 20% случаях диагноз
поставлен у детей в школьном возрасте, из них у подростков – в 12%
наблюдений.
41
Рисунок 3. Дебют симптомов муковисцидоза и возраст постановки диагноза
у наблюдаемых детей
Как правило, заболевание на первом году жизни начиналось с легкого
покашливания (7,4%), обильного и жирного стула (92,5%), выпадения
прямой кишки (14,9%), отсутствия прибавки в весе (89,5%). Однако чаще
заболевание проявлялось все же одновременно респираторным и кишечным
синдромами (88%). Респираторный синдром в виде легкого покашливания
возникал на фоне полного здоровья или во время течения ОРВИ и затем
длительно сохранялся несмотря на проводимую терапию. Изолированный
кишечный синдром с рождения отмечался у 5% детей в виде жирного,
зловонного стула и резкого отставания в весе. Также в анамнезе у этих детей
отмечались частые (более 5-7 раз в год) ОРВИ, хронические бронхиты,
повторные пневмонии.
Из осложнений заболевания диагностированы пневмоторакс (1),
ателектаз (23), плеврит (2). Один больной был прооперирован и поступил
после перенесенной правосторонней верхнедолевой лобэктомии. Цирроз
42
печени диагностирован у 6% больных, легочное сердце – у 21%, хронический
двусторонний синусит – у 91%. Сопутствующими заболеваниями были:
бронхиальная
астма
(2),
атопический
дерматит
(3),
перинатальная
энцефалопатия и синдром повышенной возбудимости (3), ожирение (1).
Клиническая
картина
характеризовалась
чрезвычайной
полиморфностью симптомов: от минимальных проявлений болезни до ярко
выраженных признаков. 9% больных жаловались лишь на покашливание,
12% - отмечали неустойчивый стул. У больных, особенно с тяжелым течение
муковисцидоза в периоде обострения, отмечалась одышка в покое,
выраженная мраморность кожных покровов с акроцианозом, тахикардия и
тахипноэ, мучительный кашель с вязкой, трудноотделяемой, гнойного
характера мокротой, преимущественно в ночные часы.
Оценка показателей физического развития больных проводилась по
центильным диаграммам [11, 12]. Показатели роста были в пределах
возрастной нормы (25‰ - 50‰ - 75‰) у 28,7% детей с МВ. У 7,8% детей
рост превышал нормальные показатели (выше 75‰). В большинстве случаев
– 63,5%, больные отставали в росте от должных величин (3‰ - 10‰ - 25‰).
Все больные с легким течением МВ отличались нормальными (94%) и
высокими показателями роста (6%)(90‰ - 95‰).
В группе больных с течением средней тяжести отставание в росте
встречалось в 37% случаев, 51% больных имели нормальные показатели
роста, и у 12% детей рост превышал нормативный показатель. Наиболее
выраженное отставание в росте отмечалось у больных с тяжелым течением
муковисцидоза – у 78% детей, 20% из них имели нормальные показатели и
2% - выше нормы (р<0,05) (рис. 4). В целом по группе наблюдаемых детей с
муковисцидозом 32,4% из них имели нормальные показатели веса, у 3,4%
детей вес превышал возрастную норму. Большинство пациентов (64,2%)
значительно отставали по весу от нормативных критериев.
43
8%
29%
3‰ - 10‰ - 25‰
25‰ - 50‰ - 75‰
90‰ - 95‰
63%
a
12%
37%
3‰ - 10‰ - 25‰
25‰ - 50‰ - 75‰
90‰ - 95‰
51%
b
2%
20%
3‰ - 10‰ - 25‰
25‰ - 50‰ - 75‰
90‰ - 95‰
78%
с
Рисунок 4. Показатели роста у наблюдаемых детей с муковисцидозом
Тяжесть течения заболевания: а – лѐгкое течение, b – среднетяжѐлое
течение, с – тяжѐлое течение
44
У детей с легким течением муковисцидоза не было отставания в весе,
показатели веса в большем проценте случаев (85%) были в пределах нормы, а
у 15% вес был даже выше нормы (рис. 5). Дети с течением МВ средней
тяжести в большинстве случаев отставали по весу – 67%, нормальные
показатели были у 31% больных и лишь у 2% - выше нормы. У больных с
тяжелым течением муковисцидоза отставание в весе было наиболее
выражено – в 86% случаев, у 14% - показатели веса были в пределах нормы
(р<0,05).
При оценке физического статуса больного МВ очень важно учитывать
его пропорциональное, гармоничное развитие: соотношение массы тела и
роста или т.н. массо-ростовой индекс (МРИ), который выражается в
процентах и оценивается в перцентилях так же по центильным диаграммам
и\или рассчитывается по следующей формуле [93]:
Фактический вес ребенка
МРИ =
х 100%
Идеальный вес по росту
Гармоничное развитие в целом по группе наблюдаемых детей с МВ,
когда МРИ был в пределах нормы (25‰-75‰), отмечалось у 29,8% больных.
МРИ ниже нормы (ниже 25-10-3‰) был у 65% детей, в основном за счет
дефицита массы тела. МРИ выше нормы был у 5,2% детей (выше 75‰),
когда показатели массы преобладали над показателями роста.
45
0%
15%
3‰ - 10‰ - 25‰
25‰ - 50‰ - 75‰
90‰ - 95‰
85%
а
2%
31%
3‰ - 10‰ - 25‰
25‰ - 50‰ - 75‰
67%
90‰ - 95‰
b
0%
14%
3‰ - 10‰ - 25‰
25‰ - 50‰ - 75‰
90‰ - 95‰
86%
с
Рисунок 5. Показатели веса у наблюдаемых детей с муковисцидозом
Тяжесть течения заболевания: а – лѐгкое течение, b – среднетяжѐлое
течение, с – тяжѐлое течение
46
Больные с легким течением муковисцидоза отличались гармоничным
физическим развитием в большом проценте случаев - 73%. 27% больных
имели показатели МРИ выше нормы (рис. 6). У больных со средне-тяжелым
течением МВ преобладало несоответствие показателей массы тела и роста
(58%). Наряду с этим, в 42% случаев у них встречалось гармоничное
физическое развитие.
Больные с тяжелым течением МВ имели выраженное дисгармоничное
физическое развитие в 87% случаев. Однако также у них встречалось и
гармоничное развитие в 13 % случаев (р<0,05).
87
73
58
42
27
9
0
4
0
1
2
гармоничное
дисгармоничное
3
резко дисгармоничное
Рисунок 6. Показатели массо-ростового индекса (МРИ) в зависимости
от тяжести течения муковисцидоза:
1 – лѐгкое; 2 – среднетяжѐлое; 3 – тяжѐлое
47
Таблица 3
Показатели физического развития больных с муковисцидозом в
сравнении за период с 1986 по 2011 гг.
№ Тяжесть
Перцентили
течения
Н.И.
О.И.
О.В.
Капранов
Симонова
Тарасова
(1986) n/%
(2001) n/%
(2011) n/%
Показатели веса
1
2
Лѐгкое
3‰–10‰-25‰
0
1 / 0,5
0
течение
25‰–50‰-75‰
6/ 4,7
9 / 4,3
6 / 7,4
90‰-95‰
2 / 1,6
2 / 0,9
1 / 1,3
Средне
3‰–10‰-25‰
22 / 17,6
70 / 33,4
17 / 21
тяжѐлое
25‰–50‰-75‰
19 / 15
52 / 24,8
25 / 30,8
течение
90‰-95‰
0
2 / 0,9
2 / 2,5
3‰–10‰-25‰
71 \ 56,4
65 / 30,9
26 / 32
Тяжѐлое
25‰–50‰-75‰
6 / 4,7
9 / 4,3
4/5
течение
90‰-95‰
0
0
0
126 \ 100
210 / 100
81 / 100
3
Всего по весу:
Показатели роста
1
2
3
Лѐгкое
3‰–10‰-25‰
0
0
1 / 1,2
течение
25‰–50‰-75‰
3 / 2,3
11 / 5,2
4/5
90‰-95‰
5 / 3,9
1 / 0,5
2 / 2,4
Средне
3‰–10‰-25‰
0
52 / 24,7
16 / 19,7
тяжѐлое
25‰–50‰-75‰
38 / 30,1
59 / 28
22 / 27,3
течение
90‰-95‰
3 / 2,3
13 / 7
6 / 7,4
Тяжѐлое
3‰–10‰-25‰
61 / 48,4
58 / 27
23 / 28,4
течение
25‰–50‰-75‰
16 / 13
15 / 7,1
6 / 7,4
90‰-95‰
0
1 / 0,5
1 / 1,2
126 \ 100
210 / 100
81 / 100
Всего по росту:
48
53
2013
65
2001
74
1986
0
10
20
30
40
50
60
70
80
3‰–10‰-25‰
Рисунок 7. Соотношение детей с МВ, отстающих по весу (в % от общего
числа обследованных), в наблюдениях в 1986, 2001 и 2011 гг
Сравнение веса и роста χ2 в 3 группах больных муковисцидозом, детей
(таблица 3 и рис. 7) показало достоверно большее количество отстающих по
весу в 1986 г относительно данных 2011 г (р<0,05) и отсутствие различий с
показателями 2001 г. Среди детей с лѐгким течением МВ в 2011 г не было
пациентов с отставанием по весу. По росту различий получено не было.
У большинства детей – 52 (77,6%) отмечалась различная деформация
грудной клетки: бочкообразной формы – у 50 (74,6%), западение грудины – у
2 (3%). Симптом «барабанные пальцы» и «часовые стекла» отмечался у
большинства пациентов с МВ – в 82% случаев. Степень проявления данного
симптома оценивалась нами в баллах от 1 до 2.
При обследовании было отмечено, что симптом «барабанные пальцы»
и «часовые стекала» отсутствовал (Sd=0) у 21% больных, был выражен
умеренно (Sd=1+) – у 53% и отмечался выраженный симптом (Sd=2+) – у
26%. У всех больных с легким течением МВ данный симптом отсутствовал.
У пациентов со среднетяжелым течением МВ Sd=0 в 15% случаев, Sd=1+ - у
65%, Sd=2+ - у 20%. У больных с тяжелым течением заболевания в 100%
49
случаев
деформация
фаланг
была
выраженной
(Sd=2+)
(рис.
8).
Корреляционный анализ показал, что данный симптом с достоверностью в
р<0,01 имел прямую зависимость с рентгенологическим индексом (r=0,695).
Обратную корреляционную зависимость симптом имел с достоверностью в
р<0,01 с течением МВ (r=-0,764) и индексом Швахмана-Брасфильда (r=0,697).
100
100
65
20
15
0
0
0
1
2
Sd=0
0
3
Sd=1+
Sd=2+
Рисунок 8. Симптом «барабанные пальцы» и «часовые стекла» (Sd) в
зависимости от тяжести течения муковисцидоза:
1 – лѐгкое; 2 – среднетяжѐлое; 3 – тяжѐлое
Наши исследования показали, что степень выраженности симптома
«барабанные пальцы» и «часовые стекала» у детей с муковисцидозом
отражает тяжесть течения заболевания, что согласуется с мнением других
авторов [40, 93, 102]. Учитывая высокую частоту деформации фаланг у детей
с муковисцидозом (до 77,6%), можно считать, что данный признак остается
характерным отражением среднетяжелого и тяжелого течения муковисцидоза
на современном этапе.
50
Перкуторно над легкими чаще всего определялся коробочный
оттенок звука (n = 65), который чередовался с участками укорочения (n = 52),
что характерно для мозаичной картины легочного поражения при МВ.
Обширные зоны коробочного перкуторного звука отмечались в случаях
выраженной эмфиземы легких (n = 13). Зоны укорочения (притупления)
легочного звука выявлялись над обширными участками пневмосклероза, над
зоной ателектаза (n = 7) или в момент обострения над зоной инфильтрации (n
= 16).
Аускультативная картина в легких носила также полиморфный
характер. У некоторых детей с легким течением муковисцидоза, с
преимущественно кишечной формой заболевания, в стадии ремиссии на фоне
нормального дыхания хрипы не выслушивались (n = 3). У большинства
пациентов на фоне жесткого дыхания выслушивались разнокалиберные
(средне- и мелкопузырчатые) влажные хрипы, в большом количестве, над
всей поверхность легких (n = 43). При наличии бронхообструктивного
синдрома выслушивались сухие, свистящие хрипы на выдохе, с двух сторон
(n = 26). В случаях выраженного мукостаза в момент обострения у некоторых
больных отмечалась бедная аускультативная картина из-за обтурации мелких
воздухоносных путей вязким секретом: ослабление дыхания, отсутствие
хрипов (n = 14). Так называемые «ножницы» - когда на фоне обострения
бронхолегочного процесса отсутствовали хрипы при аускультации, мы
считали опасным состоянием, которое требует немедленного вмешательства
и усиления муколитической терапии, подключения активной кинезитерапии
для эффективного дренажа бронхиального дерева.
Артериальное
давление
у
всех
наблюдаемых
детей
с
МВ
соответствовало норме. Чаще выслушивались приглушенные сердечные
тоны (n = 46), брадикардия (n = 2), тахикардия (n = 12), экстрасистолия (n =
1), систолический шум на верхушке сердца (n = 6).
51
Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта были также
многообразны. Все дети получали мини-микросферические панкреатические
ферменты. Несмотря на это, у 7% больных отмечался частый, «жирный» стул
и вздутие живота. Увеличение печени (пальпация края печени из-под края
реберной дуги на 1-6 см) было выявлено в различной степени у большого
числа больных – 71%. У 3 детей пальпировалась селезенка.
При посеве мокроты на флору и ее чувствительность к антибиотикам
было выявлено, что у 59% больных отмечается рост синегнойной палочки
(Pseudomonas aeruginosa - Ps.aer.) в монокультуре или в сочетании со
стафилококком, у 41% - золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus St.aur.) в монокультуре. Достоверных различий между изучаемыми клиникофункциональными показателями у больных, высевающих
Ps.aer. в
монокультуре и Ps.aer. в сочетании со St.aur. нами не было получено (р>0,05).
Было отмечено, что у наблюдаемых детей с нарастанием тяжести
течения
с
МВ
возрастала
роль
Ps.aer.
в
этиологии
хронической
бронхолегочной инфекции (r=0,49; р<0,05). У больных с легким течением
МВ чаще высевался St.aur., в то время как при тяжелом течении МВ в 100%
случаях присутствовала синегнойная палочка (рис. 9).
Данные в зарубежной и отечественной литературе о решающей роли
генотипа больного муковисцидозом в фенотипическом проявлении болезни
на сегодняшний день являются дискутабельными, исследования в этом
направлении продолжаются [40, 41, 102, 130, 132]. Считается, например, что
наиболее распространенная мутация «Дельта F-508», т.н. «жесткая или
тяжелая мутация» в гомозиготном состоянии определяет более тяжелое
течение болезни. «Мягкие мутации» чаще встречаются у больных с легким
течением болезни. Из них 25(31%)больных были гомозиготами по мутации
«Дельта F-508», 18(22%) – гетерозиготами по мутации «Дельта F-508»,
редкие мутации - 17(21%) и неизвестная мутация - 21(26%).
52
100
100
100
90
72
80
70
60
50
40
28
30
20
10
0
0
0
1
2
Staphylococcus aureus
3
Pseudomonas aeruginosa
Рисунок 9. Микрофлора бронхиального секрета в зависимости
от тяжести течения муковисцидоза:
1 – лѐгкое; 2 – среднетяжѐлое; 3 – тяжѐлое
Проведѐнный нами корреляционный анализ клинических случаев не
выявил явных закономерностей между характером мутации и тяжестью
болезни, а также функциональными показателями (р>0,05). Генетическое
обследование было проведено у всех наблюдаемых нами пациентов. Из них
25(31%)больных были гомозиготами по мутации «Дельта F-508», 18(22%) –
гетерозиготами по мутации «Дельта F-508», редкие мутации - 17(21%) и
неизвестная мутация - 21(26%).
Генотип больных с легким течением МВ был представлен самой
распространенной «тяжелой» мутацией - ―Дельта F-508‖ (25%), при
среднетяжѐлом течении в 38% случаев и тяжѐлом течении у 70% больных с
МВ (табл. 4).
53
Таблица 4
Распределение больных муковисцидозом в зависимости
от генотипа и тяжести течения заболевания
№
Течение Числ Числ
болезни
о
о
боль ДНК Гомозиго
та по
ных
в
анал «Дельта
F508»
груп и-зов
пе
легкое
8
8
2(25%)
средней
43
43
16(38%)
тяжести
тяжелое
30
30
21(70%)
1
2
3
Обща
я
групп
а
-
81
81
25(31%)
Мутации
Гетерозиг
ота по
«Дельта
F508»
Редкие Неизвест
мутации
ная
мутация
3(38%)
10(23%)
2(25%)
8(19%)
1(12%)
9(20%)
-
6(10%)
3(20%)
18(22%)
17(21%)
21(26%)
Практически у всех больных на ЭКГ отмечались метаболические
нарушения в миокарде желудочков, перегрузка правых отделов сердца у 32
(40%). По данным Эхо-КГ признаки хронического легочного сердца в виде
гипертрофии миокарда правого желудочка со снижением его сократительной
способности, дилатация полости правого желудочка были выявлены у
18(22%) пациентов.
Глава 4
Особенности функции внешнего дыхания
у наблюдаемых детей с муковисцидозом
(результаты собственных исследований)
Для объективной оценки состояния функции внешнего дыхания (ФВД)
у детей с МВ и контроля эффективности проводимого лечения используются
функциональные методы исследования легких. При современном течении
54
МВ у детей нередко встречаются трудности в точной оценке тяжести течения
заболевания. Данные о наличии кашля, мокроты, хрипов являются
субъективными и недостаточно полными. Исследование ФВД объективно
позволяет определить характер и степень вентиляционных нарушений и
особенно степень бронхиальной обструкции. Информация о функции лѐгких
необходима для постановки точного диагноза и уточнения тяжести течения
муковисцидоза, а также мониторирования заболевания [120, 209, 210].
Исследование ФВД у детей с МВ позволяет более полно оценить степень
поражения бронхолегочной системы и дает важные объективные критерии
оценки эффективности лечения [44, 89].
Считается, что основными признаками дыхательной недостаточности
при
МВ
являются
обструктивные
нарушения,
сопровождающиеся
гиперинфляцией легких, неравномерностью вентиляции и вентиляционноперфузионных отношений [19, 31, 32, 41, 50, 102]. Обструктивный синдром
является главным патофизиологическим механизмом нарушений ФВД.
Причинами нарушения проходимости дыхательных путей могут быть
сужения и деформации бронхов, вязкий и обильный секрет в их просвете,
отек слизистой, спазм или атония гладкой мускулатуры бронхов, фиброз
легочной ткани и мн. др. Функционально это выражается в снижении
динамических (скоростных) показателей потока выдыхаемого воздуха,
увеличением бронхиального сопротивления и уменьшением удельной
бронхиальной
проходимости.
Рестриктивные
нарушения
вентиляции
развиваются в результате уменьшения дыхательной поверхности из-за
непосредственного
поражения
легочной
ткани
в
виде
диффузного
пневмофиброза. Эти нарушения не в состоянии нивелировать различные
адаптационно-компенсаторные механизмы. При этом степень рестрикции
прежде всего зависит от величины пораженного участка, например в объеме
отдельных долей или сегментов легких [44, 102, 129]. При обширных
бронхолегочных процессах, которые наблюдаются при муковисцидозе,
55
пороках развития бронхов и лѐгких, диагностируется комбинированная
форма нарушений вентиляции и встречается в 73% случаев [40, 45].
У взрослых больных муковисцидозом при исследовании ФВД обычно
выявляются
обструктивные
нарушения
вентиляции
в
сочетании
с
увеличением остаточного объема легких. Возможны также рестриктивные
изменения как результат развившегося пневмосклероза. Диффузионная
способность легких снижается на более поздних стадиях заболевания за счет
гиповентиляции [40,41, 44, 102].
Остается дискутабельным вопрос, какие функциональные показатели
являются наиболее объективными в оценке клинических параметров и
какими показателями целесообразно пользоваться на практике? Обычно в
исследованиях контролируют следующие показатели ФВД: ФЖЕЛ, ОФВ1,
ПОС, МОС75 [15, 18, 30, 38, 45]. Другие исследователи считают, что самым
объективным показателем функционального состояния легких при МВ,
который отражает общую нетрудоспособность пациента, является ОФВ1.
Остальные параметры только дополняют информацию [50, 81, 122].
Для ежедневной оценки функции легких, состояния больного МВ и
эффективности проводимой терапии используются индивидуальные приборы
– пикфлоуметры, которые измеряют максимальную объѐмную скорость
воздушной струи [88, 91]. Использование пикфлоуметра для самоконтроля
было рекомендовано не только у больных с хроническими обструктивными
заболеваниями легких и бронхиальной астмой. Ежедневное измерение
частоты дыхания и пикфлоуметрии у детей с МВ позволяет выявить начало
обострения
бронхолегочного
процесса
ещѐ
до
появления
первых
клинических симптомов, когда показатели пикфлоуметрии начинают
ухудшаться (падение показателя на 20% и более в сравнении с исходным)
[45, 122]. Пикфлоуметрию используют у детей с МВ для оценки
эффективности проводимой терапии как простой и информативный метод
[88 ,102].
56
4.1. Оценка показателей ФВД методом спирометрии у детей,
больных муковисцидозом
Функцию
внешнего
дыхания
методом
спирометрии
оказалось
возможным оценить у 46 наблюдаемых детей (58%) в возрастной группе с 4х и до 18 лет, из них 28 девочек и 18 мальчиков, средний возраст – 8,7±3,2
лет. Детей с лѐгким течением болезни было – 16%, среднетяжѐлым – 56% и
тяжѐлым течением МВ – 28% наблюдений.
Средние
значения
показателей
спирометрии
(в
сравнении
с
показателями здоровых детей [Н.Ю. Переверзева, 1990]) у 46 наблюдавшихся
больных в зависимости от тяжести течения муковисцидоза представлены в
таблице 5 и рис. 10 [65].
При сравнении показателей ФВД в зависимости от степени тяжести с
показателями ФВД здоровых детей были выявлены достоверно значимые
различия (таблица 5, рис. 10). Так, при сравнении с показателями при
тяжѐлом течении МВ были выявлены достоверно значимые различия по всем
показателям ФВД (ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ, МОС25, МОС50, МОС75) (* - р<0,05;**
- р<0,01). При сравнении лѐгкого и тяжѐлого течения МВ получены
достоверно значимые различия (* - р<0,05; ** - для р<0,01). При сравнении
показателей при среднетяжѐлом и тяжѐлом течении МВ выявлены
достоверно значимые различия показателей ФВД (ОФВ1, ПСВ, МОС25,
МОС50, МОС75) (* - р<0,05; **- р<0,01). По мере нарастания тяжести
муковисцидоза происходит редукция лѐгочного объѐма (падает ФЖЕЛ и
ОФВ1) и нарастает бронхиальная обструкция: снижаются скоростные
показатели, отражающие бронхиальную проходимость.
При анализе результатов спирометрии у детей с лѐгким течением
муковисцидоза в периоде ремиссии нарушений бронхиальной проходимости
(НБП) выявлено не было. При среднетяжѐлом течении болезни НБП
выявлено не было, за исключением двух обследованных детей, у которых
57
отмечались умеренные НБП периферических бронхов. Однако при сравнении
с результатами ФВД у детей с лѐгким течением МВ при среднетяжѐлом
течении уже выявляются более низкие, хотя и в границах нормальных
значений, величины ФЖЕЛ и ОФВ1. Все дети с тяжѐлым течением МВ
находились в периоде обострения.
Таблица 5
Изменения показателей спирометрии в зависимости от тяжести заболевания
у детей с муковисцидозом (Mm)
№ Тяжесть ФЖЕЛ
1 Лѐгкое
течение
ОФВ1
ИГ
ПСВ
99,8
110,4
110,8
±4,3
±4,1
±2,5
МОС25
МОС50
МОС75
99,6
99,4
107,3
99,8
±3,1
±2,4
±1,2
±6,2
(n=7)
р< при сравнении со здоровыми детьми 1 : 4
2 Средне
88,2
тяжѐлое ±2,6*
94,5
108,5
93,02
89,6
82,5
78,5
±3,4**
±1,9
±3,02
±3,6
±6,8
±8,5*
течение
(n=26)
р< при сравнении 2 : 1, 2 : 3, 2 : 4,
3 Тяжѐлое 69,09
67,7
94,8
73,5
49,6
64,3
45,4
±5,4
±7,9
±8,9
±7,9
±10,6
*
**
*
**
течение
±4,2
±6,7
(n=13)
**
*
р< при сравнении 3 : 1, 3 : 2, 3 : 4
4 Здоровы 100,3
е дети
±1,2
100,1
100,5
100,2
101,2
101,5
103,6
±1,35
±0,59
±1,78
±1,8
±1,81
±2,57
(n=98)
Примечание: достоверность различий показателей в зависимости от тяжести
течения муковисцидоза (* - р<0,05; ** - р<0,01)
58
Как видно из рисунка 11, у половины обследованных детей
показатели
ФВД были в пределах возрастной нормы (52%). Умеренные
нарушения бронхиальной проходимости (НБП) периферических бронхов
встречались в 22% случаев. Умеренные генерализованные НБП встречались
в 13% случаев. У такого же количества детей отмечены значительно
выраженные генерализованные НБП.
ФЖЕЛ
120
100
80
МОС75
ОФВ1
60
40
20
0
МОС50
ИГ
МОС25
лёгкое течение
ПСВ
среднетяжёлое течение
тяжёлое течение
Рис. 10. Изменения показателей спирометрии в зависимости от тяжести
заболевания у детей с муковисцидозом
59
22%
52%
13%
13%
норма
умеренные НБП периферических бронхов
умеренные генерализованные НБП
значительные НБП
Рис. 11. Характер нарушений функции внешнего дыхания
у наблюдавшихся детей с муковисцидозом
Анализ вентиляционных нарушений в зависимости от тяжести МВ
представлен в таблице 6. Показатели ФВД у больных с легким течением МВ
оставались в пределах нормы (100%). При среднетяжѐлом течении
заболевания большинство показателей оставались в пределах нормы (58%). У
19% были выявлены умеренные нарушения проходимости периферических
бронхов. Также отмечались умеренные генерализованные нарушения
бронхиальной проходимости (16%) и в 7% случаев -
значительные
генерализованные нарушения бронхиальной проходимости. Тяжелое течение
заболевания
характеризовалось
значительными
генерализованными
нарушениями бронхиальной проходимости, т.е. ухудшением проходимости
как в центральных, так и периферических отделах дыхательных путей (31%).
60
Таблица 6
Характер нарушений функции внешнего дыхания в зависимости от тяжести
течения заболевания у детей с муковисцидозом (Мm)
Течение
болезни
Нарушения бронхиальной проходимости
отсутствуют
умеренные
умеренные
значительные
нарушения
генерализованн
генерализованные
перифериче ые нарушения
нарушения
ских
бронхов
Лѐгкое
7 (100%)
-
-
-
5 (19%)
4 (16%)
2 (7%)
3 (23%)
4 (31%)
4 (31%)
(n=7)
Средней 15 (58%)
тяжести
(n=26)
Тяжѐлое 2 (15%)
(n=13)
Примечание: в скобках % указан от количества детей в группе
При сравнительном анализе показателей спирометрии больных МВ в
периоде ремиссии было отмечено, что они соответствовали показателям
здоровых детей, лишь отмечалось небольшое снижение ФЖЕЛ по
отношению к здоровым детям. В периоде обострения показатели отличались
как от показателей здоровых детей, так и от показателей больных МВ в
стадии ремиссии. Отмечалось незначительное снижение ФЖЕЛ и умеренные
генерализованные нарушения проходимости бронхов (** - р<0,01) (таблица
7; рис. 12).
61
Таблица 7
Показатели спирометрии у детей с муковисцидозом
в периоде ремиссии и обострения (Мm)
Ремиссия
Обострение
(n=20)
(n=26)
ФЖЕЛ
94,7±2,3
75,2±1,8
0,05
ОФВ 1
104,1±1,4
75,2±1,2
0,05
ИГ
111,8±2,3
97,7±1,6
-
ПСВ
102,01±1,6
78,7±0,7
0,05
МОС 25
103,3±2,8
61,9±2,3
0,05
МОС 50
110,9±1,6
61,3±1,4
0,001
МОС 75
105,3±0,9
49,08±0,4
0,0001
Показатели
р<
МОС75
МОС50
МОС25
ПСВ
ИТ
ОФВ1
ФЖЕЛ
0
20
40
60
ремиссия
80
100
120
обострение
Рис. 12. Динамика параметров спирометрии у детей с муковисцидозом
в периоде ремиссии и обострения
62
Таблица 8
Динамика показателей спирометрии у детей с муковисцидозом в зависимости
от тяжести заболевания до и после лечения (Мm)
Показат
ели
Лѐгкое течение
(n=7)
до
ФЖЕЛ
ОФВ 1
ИГ
ПСВ
МОС 25
МОС 50
МОС 75
после
99, 8
±4,3
103,5
110,4
±4,1
116,5
110,8
±2,5
112,7
106,6
±5,7
107,2
113,5
±6,4
113,2
128,8
±12,4
128,2
118,4
±16,5
124,7
±4,3
±4,5
±2,5
±7,6
±8,1
±12,0
±18,9
Среднетяжѐлое
течение
(n=26)
до
после
88,2
±2,6
98,3
94,5
±3,4
104,6
108,5
±1,9
113,4
93,02
±3,02
101,3
89,6
±3,6
101,5
82,5
±6,8
102,3
78,5
±8,5
85,06
±6,3
р<
0,05
±3,1
-
±3,5
-
±3,09
-
±4,2
0,05
±4,9
0,05
±6,3*
-
Тяжѐлое
течение
(n=13)
до
после
р<
69,09
±4,2
76,2
67,7
±6,7
73,01
94,8
±5,4
95,8
73,5
±7,9
80,07
49,6
±8,9
56,8
±8,6
0,05
64,3
±7,9
66,9
-
45,4
±10,6
45,8
0,05
±4,5
0,05
±6,8
-
±5,9
0,05
±8,1*
±8,1
-
±10,6
Динамика показателей ФВД у детей с муковисцидозом после
проведѐнной терапии представлена в таблице 8 и на рисунке 13. Не смотря
на то, что больные были с лѐгким течением, после проведѐнной терапии
показатели флоуметрии значительно улучшились. При среднетяжѐлом
течении показатели были приближены к показателям здоровых детей за
исключением МОС75.
63
а – лѐгкое течение
МОС75
МОС50
МОС25
ПСВ
ОФВ1
ФЖЕЛ
92
94
96
98
100
102
здоровые дети
104
после
106
108
110
112
до
b – среднетяжѐлое течение
МОС75
МОС50
МОС25
ПСВ
ОФВ1
ФЖЕЛ
0
20
40
60
здоровые дети
80
после
100
120
100
120
до
c – тяжѐлое течение
МОС75
МОС50
МОС25
ПСВ
ОФВ1
ФЖЕЛ
0
20
40
60
здоровые дети
80
после
до
Рис. 13. Динамика показателей спирометрии до и после лечения у детей с
муковисцидозом
64
Наиболее выраженные, генерализованные нарушения проходимости
дыхательных путей до проводимой терапии были выявлены в группе детей с
тяжѐлым течением. После проведѐнной терапии отмечалась положительная
динамика, однако функция лѐгких у этих детей оставалась нарушенной, не
достигала параметров здоровых детей и показателей других групп
наблюдаемых больных МВ. Однако полученные данные показывают
статистически достоверное увеличение всех скоростных показателей, что
говорит о положительном клинико-функциональном эффекте от проводимой
терапии (* - р<0,05).
4.2. Оценка газового состава крови у детей,
больных муковисцидозом
С целью изучения эффективности газообменной функции легких у
детей
с
МВ
было
артериализированной
проведено
крови,
в
исследование
частности,
газового
парциальное
состава
напряжение
кислорода (РаО2) и насыщение гемоглобина кислородом в периферической
крови (НвO2). Показатели НвO2 во многом определяются напряжением
кислорода в артериализированной крови, что было подтверждено в нашем
исследовании у детей с МВ сильной корреляционной связью с высокой
достоверностью показателей: r = 0,93; р<0,01. В целом по группе нормальный
газовый состав артериализированной крови отмечался у 8% пациентов. У 5%
больных имелась небольшая гипоксемия, у 55% - умеренная и у 32% значительная (рис. 14). Оценка степени гипоксемии осуществлялась в
соответствии с критериями, предложенными В.А. Михельсоном и А.З.
Маневичем [65, 66].
65
8%
32%
5%
норма
умеренная гипоксемия
55%
небольшая гипоксемия
значительная гипоксемия
Рис. 14. Показатели напряжения кислорода в артериализированной
крови у наблюдаемых детей с муковисцидозом
При сравнении показателей газового состава крови выявлено, что у
больных с лѐгким течением МВ показатели оставались в пределах нормы, у 1
ребѐнка была выявлена небольшая гипоксемия (14,3%) (таблица 9, рис. 14,
15). У больных со среднетяжѐлым течением небольшая гипоксемия
отмечалась в 25% случаев и умеренная гипоксемия – 75%. При тяжѐлом
течении умеренная гипоксемия отмечалась в 68% случаев и в 32% случаев –
значительная гипоксемия. Нами было установлено, что степень гипоксемии
усугубляется с нарастанием течения МВ.
66
Таблица 9
Показатели газового состава артериализированной крови и КОС у
наблюдаемых детей с муковисцидозом (Мm)
№ Течение
рО2
рСО2
Нв
НвО2
рН
ВЕ
СВ
Лѐгкое
77,8
32,5
13,2
93,4
7,42
0,4
22,4
течение
±3,8
±1,04
±0,5
±0,5
±0,08
±1,01
±0,7
болезни
1
(n=7)
р< при сравнении 1 : 2, 1 : 3
2
Средне
76,3
31,3
13,02
91,3
7,41
0,5
21,2
тяжѐлое
±1,8
±0,5
±0,3
±0,3
±0,06
±0,7
±0,4
течение
(n=44)
р< при сравнении 2 : 3
3
Тяжѐлое
60,8
32,5
13,4
83,2
7,42
1,8
20,6
течение
±2,9*
±0,7
±0,3
±0,8*
±0,01
±0,9*
±0,8
(n=30)
Примечание: достоверность различий показателей в зависимости от
тяжести течения муковисцидоза (* - р<0,05)
НвО2
рСО2
рО2
0
20
тяжёлое течение
40
60
среднетяжёлое течение
80
100
лёгкое течение
Рис. 15. Показатели газового состава артериализированной крови и
КОС в зависимости от тяжести течения муковисцидоза
67
8%
13%
43%
12%
24%
норма
метаболический ацидоз
респираторный алкалоз
смешанный алкалоз
метаболический алкалоз
Рис. 16. Показатели КОС у наблюдаемых детей с муковисцидозом
Показатели кислотно-основного состояния (КОС) у большинства
наблюдаемых детей с МВ оставались в пределах нормы у 43% больных
(рис.
16).
В
24%
случаев
отмечался
метаболический
ацидоз.
Метаболический алкалоз и респираторный алкалоз встречались с
одинаковой частотой случаев (12%; 13%). Алкалоз смешанного характера
был у 8% детей.
При лѐгкой степени гипоксемии показатели функции внешнего
дыхания остаются в приделах нормальных значений. При гипоксемии
умеренной степени отмечается снижение показателей ФВД. Так как группа
с выраженной степенью гипоксемии была малочисленна, проследить
взаимодействие степени гипоксемии и показателей ФВД не представляется
возможным. Учитывая выше изложенное, можно предположить, что с
68
нарастанием степени гипоксемии отмечается снижение показателей
функции внешнего дыхания у детей, больных муковисцидозом.
4.3. Оценка функции внешнего дыхания методом импульсной
осциллометрии у детей, больных муковисцидозом
Для более полного представления о нарушениях функции дыхания в
последние годы используется метод импульсной осциллометрии (ИОС) [2, 5,
64, 66]. Методика ИОС позволяет в процессе нескольких обычных
дыхательных циклов измерить важные параметры ФВД, особенно, когда
необходимо предварительно объективно оценить функцию дыхания, не
затрачивая особых усилий пациента на выполнение манѐвров. ИОС
позволяет оценить состояние аппарата вентиляции и проходимости бронхов
на
основе
изучения
параметров
осцилляторного
сопротивления:
дыхательного импеданса (Zrs) и его составляющих - резистанса (Rrs) и
реактанса (Xrs) в диапазоне частот от 5 до 35 Гц. Резистанс (Rrs),
отражающий неэластическое сопротивление трения аппарата вентиляции,
имеет обратную зависимость от частоты осцилляции, что связано с наличием
турбулентных потоков воздуха в дыхательных путях. Реактанс (Xrs) суммарный
показатель
эластического
сопротивления,
зависящего
от
эластических свойств дыхательных структур, и инерционного сопротивления
аппарата вентиляции, связанного с подвижностью смещающихся при
дыхании тканей и воздуха. В изучаемом диапазоне частот (5-35 Гц)
эластическая часть реактанса представлена отрицательными значениями, а
инерционная часть - положительными величинами. Точка перехода значений
реактанса из отрицательных в положительные называется резонансной
частотой (Fr), в которой реактивное сопротивление становится равным "0". В
результате этого все усилия дыхательной мускулатуры расходуются на
преодоление только неэластического (фрикционного) сопротивления.
Нами были обследованы 57 детей с МВ в возрасте от 3-х до 18 лет, при
этом детей до 5 лет было 20 (35%). Исследования проводились на приборе
69
Мастерскрин-IOS
(фирмы
регистрировались
параметры
Егер,
ИОС
Германия).
и
кривая
Последовательно
поток-объем
(КПО)
форсированного выдоха ЖЕЛ. Легкое течение МВ было у 7 (13%), средней
тяжести – 32 (56%), тяжелое – 18 (31%). 32 детей (56%) обследованы в фазе
обострения заболевания, 25 – в клинической ремиссии (44%).
Как видно из рисунка 17, у большинства детей показатели
ФВД
методом ИОС были в пределах возрастной нормы (68%). Повышение
сопротивления в периферических бронхах встречалось в 23% случаев. В 9%
случаев
были
отмечены
генерализованные
нарушения
бронхиальной
проходимости. При лѐгком течении нарушения бронхиальной проходимости
отмечено не было. При среднетяжѐлом течении у 3-х пациентов отмечались
нарушения бронхиальной проходимости мелких бронхов (6,8%), у 2-х –
генерализованные нарушения (4,5%). При тяжѐлом течении МВ повышение
сопротивления в мелких бронхах встречались у 7 детей (15,9%) и у 2-х –
генерализованные нарушения бронхиальной проходимости (4,5%).
Рис. 17. Характер нарушений бронхиальной проходимости у детей с
муковисцидозом по данным ИОС
70
X5
R20
R5
Zrs 5
Fr
0
20
40
тяжёлое течение
60
80
100
120
среднетяжёлое течение
140
160
180
лёгкое течение
Рис. 18. Показатели ИОС в зависимости от тяжести течения у детей,
больных муковисцидозом
Таблица 10
Показатели импульсной осциллометрии в зависимости от тяжести течения
заболевания у детей, больных муковисцидозом (Хm)
№ Течение
Fr
Zrs 5
R5
R20
X5
болезни
1
Лѐгкое(n=7)
18,8
83,9
81,3
89,3
60,9
±1,5
±14,4
±12,4
±10,6
±9,9*
р< при сравнении со здоровыми детьми 1 : 4
2
Средне
20,9
99,2
88,6
98,07
75,8
тяжѐлое(n=32)
±0,8
±9,02
±8,5
±8,5
±15,08*
р< при сравнении со здоровыми детьми 2 : 4, 2 : 3
3
Тяжѐлое(n=18)
18,7
179,3
117,7
115,3
161,3
±1,03
±41,9**
±9,3*
±6,2*
±17,6**
р< при сравнении со здоровыми детьми 3 : 4
4
Здоровые
22,0
92,9
99,5
99,7
98,6
дети(n=88)
±2,1
±3,36
±2,29
±2,43
±2,1
Примечание: достоверность различий (* - р<0,05;**- р<0,01) при сравнении
показателей в зависимости от тяжести течения МВ
71
Средние значения показателей (при сравнении со здоровыми детьми
[О.Ф. Лукина, 2010])
импульсной осциллометрии у 57 наблюдаемых
пациентов в зависимости от тяжести течения муковисцидоза представлены в
таблице 10 (рис. 18) [97].
При лѐгком и среднетяжѐлом течении показатели ИОС оставались в
пределах возрастной нормы.
При тяжѐлом течении МВ отмечалось
статистически значимое повышение (p<0,05) дыхательного сопротивления,
что проявлялось увеличением показателей общего дыхательного импеданса
(Zrs) и его компонентов - резистанса и реактанса на 5 Гц (Rrs5, Xrs5, р<0,01)
и это свидетельствует о нарушении проходимости бронхов в периферических
отделах малых дыхательных путях. Наиболее чувствительными для
диагностики обструктивного синдрома оказались реактанс на 5 Гц (Xrs5) и
общий
дыхательный импеданс (Zrs). Нами было установлено, что
дыхательное сопротивление статистически значимо увеличивается в периоде
обострения, что отражает и клинические симптомы заболевания (надсадный
кашель, увеличение мокроты, нарастание одышки).
Таблица 11
Динамика параметров ИО у детей с МВ в периоде ремиссии и
обострения (Хm)
Показатели
Ремиссия (n=25)
Обострение (n=32)
Fr
19,5±0,8
19,8±1,03
-
Zrs 5
98,2±1,6
113,3±2,4
0,001
R5
107,9±2,9
120,8±4,3
0,01
R20
109,6±4,7
176,4±5,6
0,001
X5
120,05±3,9
218,4±4,8
0,001
72
р<
При сравнительном анализе показателей импульсной осциллометрии в
целом по группе в периоде ремиссии МВ было выявлено: снижение
дыхательного
сопротивления
за
счѐт
снижения
параметров
общего
дыхательного импеданса (Zrs), его резистивного компонента (Rrs) на
частотах 5 и 20 Гц, смещение резонансной частоты (Fr) в сторону низких
частот и относительно более высокого показателя реактивного компонента
импеданса (Xrs) (таблица 11). Это обусловлено тем, что сопротивление
малых дыхательных путей остаѐтся несколько повышенным.
При сравнительном анализе показателей импульсной осциллометрии в
периоде обострения было отмечено повышение дыхательного сопротивления
за счѐт увеличения общего дыхательного импеданса (Zrs), увеличение
параметров его компонента (Rrs5, Rrs20, Xrs5; р<0,01), что подтверждает
наличие генерализованной обструкции, а не только ухудшение проходимости
периферических дыхательных путей.
В результате сравнительного анализа параметров ИО у детей,
страдающих МВ разной степени тяжести, до и после проведѐнной терапии
(рис. 19, таблица 12) было установлено достоверное (*- р<0,05) изменение
большинства изучаемых параметров. После лечения происходило снижение
общего дыхательного импеданса ( Zrs, р<0,05), параметров его резистивного
компонента на частотах 5 и 20 Гц, снижение его реактивного компонента
(Xrs) (р<0,05). При анализе изменений абсолютных величин параметров Zrs и
Rrs
было
выявлено
абсолютное
одновременное
снижение
общего
дыхательного импеданса (Zrs) в среднем на 5,7±1,9 kРa/l/s и резистивного
компонента общего дыхательного сопротивления на частоте 5 Гц (Rrs5) на
6,5±1,7 kРa/l/s, что свидетельствует об обратимости обструкции дыхательных
путей и является положительным результатом от проведѐнной терапии.
Однако у детей с тяжѐлым течением МВ и на эффекта от терапии
сохраняется
повышенное
сопротивление
73
в
малых
(периферических)
дыхательных путях, о чѐм свидетельствуют повышенные значения Zrs5 и
Х5.
Таблица 12
Динамика показателей ИОС у детей с муковисцидозом до и после лечения
(Хm)
р<
Лѐгкое течение
Показа
Среднетяжѐлое
Zrs
Rrs5
Rrs20
Xrs5
Тяжѐлое течение
течение
(n=7)
тели
Fr
р<
р<
(n=18)
(n=32)
до
после
18,8
17,2
±1,5
±1,8
83,9
90,8
±4,4
±9,9
81,3
78,5
±12,4
±7,5
89,3
99,6
±10,6
±12,5
60,9
103,4
±9,9
±7,3*
При
лѐгком
-
-
-
-
до
после
20,9
18,5
±0,8
±0,6
99,2
99,07
±9,02
±10,9
88,6
86,9
±8,5
±10,2
98,07
101,07
±8,05
±7,7
0,05 75,8
-
-
95,06
±5,08
и
-
-
после
18,7
15,5
±1,03
±0,9
179,3
152,8
0,0
±4,9
±3,3
5
117,7
101,5
±9,3
±9,3
115,3
106,03
±6,2
±5,8
0,05 161,3
±5,5*
среднетяжѐлом
до
течении
±7,6
болезни
-
-
-
144,3
0,0
±7,5
5
обострение
хронического бронхита ликвидируется полностью как по клиническим
симптомам, так и по данным ИОС.
74
а – лѐгкое течение
X5
R20
R5
Zrs 5
0
20
40
60
после
80
100
120
до
b – среднетяжѐлое течение
X5
R20
R5
Zrs 5
0
20
40
60
после
80
100
120
до
с – тяжѐлое течение
X5
R20
R5
Zrs 5
0
20
40
60
80
100
после
120
140
160
180
до
Рис 19. Динамика показателей ИОС в зависимости от тяжести течения МВ
после лечения
75
4.4. Оценка функции внешнего дыхания методом
бронхофонографии у детей, больных муковисцидозом
Нами были обследованы 60 детей с МВ различной степени тяжести,
были проанализированы показатели бронхофонографии (БФГ) и проведено
сравнение с результатами, полученными у здоровых детей [97]. Легкое
течение МВ было у 7 (12%), средней тяжести – 32 (53%), тяжелое – 21 (35%).
Средние значения показателей БФГ у 60 наблюдаемых пациентов в
зависимости от тяжести течения МВ представлены в таблице 13 (рис. 20).
34,2
26,05
К3
11,9
4,3
9,8
К2
2,7
40,7
36,4
К1
15,2
0
5
10
тяжёлое течение
15
20
25
30
среднетяжёлое течение
35
40
45
лёгкое течение
Рис. 20. Показатели бронхофонографии в зависимости от тяжести
течения у детей, больных муковисцидозом; коэффициенты.
В качестве группы сравнения со здоровыми детьми были взяты
результаты обследования М.В. Сюракшиной (2008 г.), так как эти
исследования были выполнены на том же самом приборе.
При лѐгком и среднетяжѐлом течении при сравнении показателей БФГ
с показателями здоровых детей было выявлено статистически значимое (* р<0,05) снижение показателей как в базовом (АРД₀), так и в низкочастотном
76
диапазоне (АРД₃ ), а также статистически значимое увеличение (* - р<0,05)
показателя «акустической» работы дыхания в высокочастотном диапазоне
(АРД₂). Как известно, зона высоких частот (выше 5 кГц) коррелирует со
звуковыми
характеристиками
сухих
хрипов
и
является
критерием
бронхиальной обструкции. Это позволяет сделать вывод о наличии
обструктивного синдрома у этих больных. Самый высокий показатель
«акустической» работы дыхания был выявлен при среднетяжѐлом течении
(0,1±0,03 нДж) и при лѐгком течении (0,1±0,06 нДж) МВ. В низкочастотном и
высокочастотном
диапазонах
регистрировались
наиболее
выраженные
амплитудные колебания. У детей с тяжѐлым течением муковисцидоза на
фоне статистически значимого (* - р<0,05) снижения показателей в базовом
(АРД₀)
и
низкочастотном
диапазонах
(АРД₃),
показатели
БФГ
в
высокочастотном диапазоне оставались в пределах нормальных значений.
Это можно объяснить так: у детей с тяжелым течением МВ отмечаются
выраженные деформации бронхов и явления мукостаза, с обилием гнойной и
вязкой мокроты.
Пациенты в
тяжѐлом состоянии не могут эффективно
проводить дренаж бронхиального дерева, адекватно эвакуировать мокроту,
что приводит к ее застою в бронхах, образуя «слизистые» пробки, которые
затрудняют образование звуковых дыхательных шумов. Поэтому прибор не
регистрирует звуковые волны в данном диапазоне частот. Этим объясняется
неинформативность результатов по данным БФГ у детей данной группы. При
сравнении относительных показателей БФГ (коэффициенты: К1, К2, К3)
было выявлено снижение во всех звуковых диапазонах частот при
среднетяжѐлом течении, тогда как при лѐгком и тяжѐлом течении показатели
оставались на одном уровне.
Нами были проанализированы относительные показатели БФГ в
сравнении с показателями здоровых детей в возрастном периоде от 2-х
месяцев до 5 лет (таблица 14) [97].
77
Было выявлено повышение К1 в независимости от тяжести заболевания
снижается, что изменения в базовом диапазоне (0,2 – 1,2 кГц) отражает
характер везикулярного дыхания и изменятся при смене везикулярного
дыхания на более жѐсткий характер дыхательных шумов, коэффициент К2
также был повышен, но при среднетяжѐлом течении повышение было
наиболее выраженным, что связано с выраженными явлениями мукостаза у
этих больных.
Таблица 13
Изменения показателей бронхофонографии в зависимости от тяжести
заболевания у детей с муковисцидозом (Хm)
№ Течение АРД₀
К2
К3
0,7
15,2
2,7
11,9
±0,4
±2,7
±1,7
±1,4
АРД₂
АРД₁
(0,2
(1,2
(5,0-
(1,2-12,6
-1,2кГц)
-5,0 кГц) 12,6кГц) кГц)
Лѐгкое
2,5
0,2
0,1
течение
±1,2*
±0,1*
±0,06*
болезни
1
К1
АРД₃
(n=7)
р< при сравнении со здоровыми детьми 1 : 2, 1 : 3
2
Средне
2,3
тяжѐлое ±0,6*
0,2
0,1
0,7
36,4
9,8
26,05
±0,07*
±0,03*
±0,3
±7,3
±4,2
±4,3
течение
(n=32)
р< при сравнении со здоровыми детьми 1 : 3, 2 : 3
3
Тяжѐлое 2,8
0,3
0,03
0,3
40,7
4,3
34,2
течение
±0,08*
±0,01
±0,07
±11,5
±1,1
±10,8
±0,8*
(n=21)
Примечание: достоверность различий (* - р<0,05) при сравнении показателей
в зависимости от степени тяжести МВ
78
При
сравнении
показателей
К3
было
выявлено
нарастание
коэффициента к увеличению тяжести заболевания, когда характер бронхита
усиливается, нарастают воспалительные изменения в слизистой бронхов, а у
части больных формируется деформация бронхов, вплоть до возникновения
бронхоэктазов.
Таблица 14
Изменения БФГ (коэффициенты) в зависимости от тяжести заболевания
у детей с муковисцидозом в возрастном периоде от 2-х месяцев до 5 лет
(Мm)
№ Течение болезни
1
К1
К2
К3
Лѐгкое течение
21,9
7,2
14,7
(n=2)
±2,7
±1,7**
±1,4
р< при сравнении со здоровыми детьми 1 : 4
2
Среднетяжѐлое
46,0
14,4
31,2
течение
±7,3**
±4,2**
±4,3**
(n=22)
р< при сравнении со здоровыми детьми 2: 4, 2 : 3
3
Тяжѐлое течение
39,0
2,9
33,5
(n=13)
±11,5*
±1,1*, **
±10,8*,**
р< при сравнении со здоровыми детьми 3 : 4, 1 : 3, 2 : 3
4
Здоровые дети
14,12
0,30
14,81
(n=13)
±1,9
±0,01
±2,1
Примечание: достоверность различий (* - р<0,05;**- р<0,01) при сравнении
показателей с показателями здоровых детей
Как видно из таблицы 15 (рис. 21),
у детей в периоде клинико-
лабораторной ремиссии по данным БФГ были выявлены признаки
обструктивных нарушений: увеличение показателя акустической работы
дыхания высокочастотном диапазоне (АРД₂ - p<0,001) и соответственно
79
понижение К2. Учитывая это, можно предположить, что в периоде
клинической ремиссии заболевания с помощью бронхофонографии можно
выявить скрытые обструктивные нарушения вентиляции легких, которые
требуют медикаментозной коррекции. Про «скрытность» можно говорить
относительно. Т.Е. в обострении бронхи были забиты мокротой, возможно в
них отсутствовала вентиляция и поэтому не было зарегистрировано
заметного повышения АРД2. После лечения (усиление отхождения мокроты,
ликвидации
воспаления)
происходит
восстановление
бронхиальной
проходимости. Поток воздуха в просвете меняет характер ламинарного у
здоровых людей на турбулентный, что приводит к усилению акустического
компонента работы дыхания.
К3
К2
К1
0
10
20
30
обострение
40
50
ремиссия
Рис. 21. Динамика относительных показателей бронхофонографии
(коэффициенты) у детей с муковисцидозом в периоде ремиссии и обострения
Напротив, в периоде обострения заболевания показатели акустической
работы дыхания в высокочастотном диапазоне (АРД₂) находились в пределах
нормы, что можно расценивать как выраженные явления мукостаза в данном
периоде заболевания и «гашение» звуковых феноменов.
При сравнении показателей БФГ в относительных единицах отмечается
положительная динамика: повышение всех коэффициентов в
80
периоде
обострения и достоверно значимое снижение в 2 раза в периоде ремиссии
(p<0,001).
Таблица 15
Динамика параметров бронхофонографии у детей с муковисцидозом
в периоде ремиссии и обострения (Мm)
Показатели
Ремиссия
Обострение (n=42) р<
(n=18)
АРД₀ (0,2-1,2 кГц)
5,2±1,3
2,4±0,8**
0,01
АРД₃ (1,2-5 кГц)
5,5±0,9
0,2±0,7**
0,01
АРД₂ (5-12,6 кГц)
5,5±0,03
0,04±0,01**
0,01
АРД₁(1,2-12,6 кГц)
1,1±0,4
0,2±0,3**
0,01
К1
22,4±2,1
43,04±1,9**
0,01
К2
7,9±1,7
10,02±0,9
-
К3
17,03±4,6
33,2±2,3**
0,01
Примечание: достоверность различий (* - р<0,05; ** - р<0,01) при сравнении
показателей в периоде ремиссии и обострения
При лѐгком течении динамики показателей БФГ после проведѐнной
терапии выявлено не было (таблица 16 и рис. 22). Положительная динамика
показателей БФГ отмечалась при лечении детей с МВ средней тяжести, что
свидетельствовало о купировании бронхообструктивного синдрома. После
проведѐнной терапии у детей этой группы показатели «акустической» работы
дыхания приближалась к показателям нормы. Аускультативная картина в
легких при этом улучшалась в среднем к 10 дню терапии (уменьшалась
одышка, нормализовалась ЧДД, хрипы в легких уменьшались или исчезали).
Также при тяжѐлом течении МВ динамика показателей бронхофонографии
была положительной после проведенной терапии (в течение 21).
81
Таблица 16
Динамика показателей бронхофонографии у детей с муковисцидозом до и
после лечения (Хm)
Показатели
Лѐгкое течение
(n=7)
Среднетяжѐлое
р<
Тяжѐлое течение р<
течение
(n=21)
(n=32)
до
после
до
после
АРД₀
2,5
2,28
2,3
5,36
(0,2
±1,2
±0,9
±0,6
±0,2
АРД₃
0,2
0,22
0,2
0,28
(1,2
±0,1
±0,2
±0,07
±0,3
АРД₂
0,1
0,1
0,1
0,06
(5
±0,06
±0,02
±0,03
±0,02*
АРД₁
0,7
0,67
0,7
0,55
(1,2
±0,4
±0,2
±0,3
±0,2
15,2
14,53
36,4
21,97
±2,7
±1,9
±7,3
±2,3
2,7
2,31
9,8
3,11
±1,7
±2,3
±4,2
±1,8
11,9
11,43
26,05
17,72
±1,4
±0,6
±4,3
±2,9
до
0,05 2,8
после
1,95
±0,8
±0,5
0,3
0,19
±0,08
±0,02
0,05
-1,2 кГц)
-
0,05
-5 кГц)
0,05 0,03
±0,01
0,04
-
±0,01
-12,6 кГц)
0,05 0,3
±0,07
0,17
0,05
±0,03
-12,6 кГц)
К1
К2
К3
82
0,05 40,7
±11,5
0,05 4,3
±1,1
0,05 34,2
±10,8
51,74
0,05
±6,7
6,64
0,05
±0,7
42,47
±4,7
0
,05
после
до
0
0,02
0,04
0,06
0,08
0,1
среднетяжёлое течение
а
после
до
0
0,005
0,01
0,015
0,02
0,025
0,03
0,035
0,04
тяжёлое течение
b
Рис. 22. Динамика показателей «акустической» работы дыхания в
диапазоне 5–12, 6 Гц до и после проведѐнной терапии в зависимости от
степени тяжести у детей, больных муковисцидозом: а – среднетяжѐлое
течение, b – тяжѐлое течение
Анализ динамики показателей ФВД после комплексного лечения
показал стабильность параметров при лѐгком течении МВ. Оказались более
информативными относительные показатели (коэффициенты) БФГ. Их
изменения были разнонаправленными: если при средне-тяжѐлом течении
АРД2 и К2 снижались, то при тяжѐлом течении – увеличивались.
Это
объясняется «гашением» звуковых феноменов, но после лечения (усиление
отхождения мокроты, ликвидации воспаления) происходит восстановление
бронхиальной
проходимости.
Однако
83
динамика
показателей
БФГ
рассматривалась нами как положительная, т.к. она свидетельствовала о
восстановлении проходимости и вентиляционной функции лѐгких.
Клинический пример №1
Под наблюдением находилась девочка (П.А.), 4 года. Поступила в отделение
пульмонологии и аллергологии НЦЗД РАМН впервые в феврале 2008 года для уточнения
диагноза и выработки тактики дальнейшего ведения с направляющим диагнозом:
Муковисцидоз (генотип: гомозигота по мутации del F 508), преимущественно легочная
форма, тяжелое течение. Дыхательная недостаточность I – II cтепени. Хроническая
синегнойная инфекция. Формирование легочного сердца.
Анамнез: ребенок от 1-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания во II
половине, маловодием. Родилась с массой тела - 3200 гр. и длиной – 52 см. До 3-х месяцев
находилась на грудном вскармливании. Впервые в возрасте 6 месяцев через 2 недели
после
вакцинации
АКДС
появилась
одышка,
влажный
кашель.
Неоднократно
госпитализировалась по месту жительства с рецидивирующими пневмониями, состояние
улучшалось незначительно. В декабре 2004 года поступила в ГУЗ ОДКБ №1 г. Воронежа с
жалобами на одышку, влажный кашель с обильной гнойной мокротой, незначительную
прибавку веса (в возрасте 1,5 лет вес - 8 кг, рост – 80 см). После проведения потового
теста (троекратно), подтвержденного генетическим исследованием, был поставлен
диагноз: Муковисцидоз (генотип: гомозигота по мутации del F 508), преимущественно
легочная форма, тяжелое течение. Дыхательная недостаточность I – II cтепени.
Хроническая синегнойная инфекция. Формирование легочного сердца. Была назначена
базисная терапия. На фоне проводимой терапии состояние девочки незначительно
улучшилось.
84
При поступлении в нашу клинику состояние девочки расценивалось как тяжѐлое.
При осмотре обращала на себя внимание выраженная слабость, вялость. Находилась в
сознании. Температура тела - 36,60 С. Вес - 14 кг 900 гр. (10 перцентиль). Рост - 106 см (10
перцентиль). Физическое развитие расценивалось как дисгармоничное, ниже среднего.
Кожные
покровы
бледно-розовые,
чистые,
с
периорбитальным
Микрополиадения. Отмечалась выраженная деформация фаланг пальцев и
цианозом.
ногтевых
пластин в виде «барабанных палочек» и «часовых стекол» на верхних и нижних
конечностях (+4). Зев не гиперемирован. Одышка в покое. Кашель выраженный, влажный
с обилием слизисто – гнойной мокроты. Дыхание через нос затруднено, отделяемое
скудное. ЧДД - 34 в мин. Грудная клетка деформирована, бочкообразной формы.
Перкуторно: участки коробочного легочного звука чередуются с участками укорочения.
Аускультативно: в легких выслушивается жесткое дыхание, проводится во все отделы, но
фон дыхания – ослабленный, хрипы в момент осмотра не отмечалось. Область сердца
визуально не изменена. Видимой пульсации нет. Тоны сердца звучные, ритмичные. ЧСС 122 уд/мин. При пальпации: печень +2 см из-под края реберной дуги, край печени
безболезненный,
плотно-эластической
консистенции,
гладкий.
Мочеиспускание
свободное, безболезненное. Стул 1 раз в день, оформленный (на ферментах).
Данные обследования:

В общем анализе крови лейкоцитоз: 17,8 х 10*9\л (норма: 5,8 – 9,2)

Гипергаммаглобулинемия: Ig G - 1620 мг% при норме: 1035 – 1100, Ig А - 207 мг%
при норме: 134 – 149, Ig М - 132 мг% при норме: 90 – 111, Ig Е - 63 МЕ\мл при
норме: до 60.

Биохимический анализ крови: СРБ (8 мг\мл (норма: 1 – 5)), ЦИК (1475 мВ (норма:
109-352))

При исследовании функции внешнего дыхания было выявлено (таблица 17):
85
Таблица 17
Показатели ФВД и газового состава артериализированной крови
показатель
ФЖЕЛ
ОФВ1
ИТ
ПСВ
МОС25
МОС50
МОС75
при
54
62
78
116
56
53
42
поступлени
и
Заключение:
значительное
генерализованные НБП
после
84
91
снижение
110
ФЖЕЛ.
98
Умеренно
105
95
выраженные
61
лечения
Заключение: незначительные НБП периферических бронхов.
Газовый состав артериализированной крови
рО2
рСО2
показатель
при
63,5
28,0
НвО2
93,0
поступлени
и
Заключение: умеренная гипоксемия. Респираторный алкалоз
71,5
35,7
после
92,6
лечения
Заключение: небольшая гипоксемия. Дыхательный ацидоз.
Бронхофонография
показатель АРД0
АРД3
АРД2
АРД1
К1
К2
К3
при
40,8
3,2
26,3
Заключение: выявлены бронхообструктивные изменения.
0,21
0,34
0,04
0,32
после
46,3
4,6
31,5
0,24
0,44
0,02
0,46
поступлени
и
лечения
Заключение: бронхообструктивных изменений не выявлено
86
а
b
Рис. 23. Бронхофонограмма при поступлении (бронхообструктивные изменения) (a) и
после лечения (отсутствие бронхообструкции) (b).
87
после
до
0
0,005
0,01
0,015
0,02
0,025
0,03
0,035
0,04
АРД2
Рис. 24. Показатели бронхофонографии в диапазоне (5 – 12,6 кГц) до и после лечения.

В посеве мокроты на бактериальную флору найдены Pseudomonas aeruginosa 10-5 +
Pseudomonas fluorescencens 10-5 + грибы рода Candida albicans.

В копрологическом исследовании – незначительное количество нейтрального жира
в поле зрения, много растительной клетчатки, жирных кислот и крахмала
внеклеточно.

На ЭХО – КГ - расширение полости правого желудочка, повышение давления в
легочной артерии - P\R = 0,36 (норма до 0,26).

На КТ органов грудной полости – неравномерность пневматизации легочной ткани
с участками клапанного вздутия, на этом фоне определяется значительная
деформация легочного рисунка с наличием распространенных бронхоэктазов
различной формы и величины, преимущественно в верхних и средних отделах
легких. Большая часть расширенных бронхов заполнена бронхиальным секретом.
Перибронховаскулярный и внутридольковый интерстиций утолщен, уплотнен.
Сосудистый рисунок усилен. В парамедиастинальных отделах правой доли левого
легкого
локальный
участок
уплотнения
пневмофиброза).
88
легочной
ткани
(формирование

КТ придаточных пазух носа: определяется тотальное снижение воздушности обеих
верхнечелюстных пазух, за счет небольшого количества жидкостного содержимого
и мягкотканного компонента (до 80 ед. Н), распространяющегося справа в средний
носовой ход и правую хоану. Костные стенки пазух без деструктивных изменений.
Кроме того, отмечается тотальное снижение пневматизации лобной и основной
пазухи, воздушность клеток решетчатого лабиринта значительно снижена.
Носовые ходы сужены, преимущественно слева, за счет утолщения слизистой
оболочки и пролабирования медиальной стенки левой верхнечелюстной пазухи в
область среднего носового хода. Передние носовые раковины четко не
визуализируются. Заключение: КТ – признаки хронического риносинусита,
антрохоанальный полип справа.
Была назначена терапия: креон «10.000» - 6,5капсул в сутки, затем «10.000» -
10капсул в сутки; были введены ингаляции через небулайзер (компрессионный ингалятор)
Пульмозим 2,5 мл\1раз в день + ингаляции через небулайзер беродуал 6кап\2раза в день,
В\в Меронем 350мг\2раза в день + бруломицин 150мг\2раза в день, АЦЦ 200мг\2раза в
день, урсосан «250 мг» 1капсулы на ночь, вит. Д3 500ед.\1\раз в день, вит Е 100 МЕ х 1 раз
в сутки, викасол 1/2 таб .х 1раз в сутки, кудесан 3 капли х2р/день, сана-сол 5мл.\1\раз в
день, ринофлоимуцил 2инг\3раза в день, називин 2кап\3раза в день, нутридринк 1фл\2раза
в день, кинезитерапия.
На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика: кашель
практически исчез, мокроты нет. ЧДД во сне: 24 в мин. В легких дыхание стало
проводиться лучше, хрипов нет. Стул нормализовался. Прибавила в весе 1, 5 кг.
Самочувствие позитивное, стала активна. Положительная динамика функциональных
показателей: при спирометрии остаются незначительные НБП периферических бронхов и
при бронхофонографии – отсутствие бронхообструкции (таблица 17, рис. 23 и 24).
89
4.5. Оценка функции внешнего дыхания методом
бодиплетизмографии у детей, больных муковисцидозом
С целью характеристики изменения структуры общей ѐмкости лѐгких
мы проводили у больных исследование функции внешнего дыхания методом
бодиплетизмографии. Поскольку этот метод не позволяет обследовать детей
младше 5 лет и ослабленных тяжѐлых пациентов, количество обследованных
детей составило 28 в возрасте от 5 до 18 лет. Из них 15 детей составили
девочки (53,6%) и 13 – мальчики (46,4%). Легкое течение МВ было у 5
(17,8%), средней тяжести – 12 (42,8%), тяжелое – 11 (39,3%) (рис 23). 12
детей (42,8%) обследованы в фазе ремиссии заболевания, 16 – в обострении
(57,2%).
Средние значения показателей бодиплетизмографии (при сравнении со
здоровыми детьми [О.Ф Лукина, 2006])
у 28 наблюдаемых пациентов в
зависимости от тяжести течения муковисцидоза представлены в таблице 18 и
рис. 25 [64].
В целом по группе бронхиальное сопротивление нарастает от степени
тяжести, становится более выраженным при тяжѐлом течении. Показатели
ООЛ и ВГО практически одинаковые при лѐгком и среднетяжѐлом течении,
повышаются при тяжѐлом течении. Увеличивается доля остаточного объѐма
лѐгких от лѐгкого к тяжѐлому течению. И наоборот, обратное соотношение
ЖЕЛ: снижение от степени тяжѐсти, что является неблагоприятным
критерием прогноза заболевания. Также было выявлено нарастание
бронхиального сопротивления от лѐгкой к тяжѐлой степени.
При лѐгком течении показатели оставались в пределах нормальных
значений, но у 2-х детей отмечалось умеренное повышение бронхиального
сопротивления и у 1 ребѐнка на фоне деформации грудной клетки была
выявлена гиперинфляция лѐгких и обструктивные нарушения II степени.
90
Таблица 18
Показатели бодиплетизмографии от тяжести заболевания у детей с МВ
(Мm)
№
Тяжесть
ЖЕЛ
ВГО
ООЛ
ОЕЛ
ОО\ОЕЛ
БС
1
Лѐгкое течение
106,6
134,2
139,4
114,6
33,8
125,2
(n=5)
±7,8
±9,2
±23,8
±5,1*
±6,2
±14,4
р< при сравнении со здоровыми детьми 1 : 4
2
Средне
97,5
128,3
155,6
112,6
32,2
174,2
тяжѐлое
±3,3
±9,5
±14,5
±4,9*
±2,5*
±10,4*
течение (n=12)
р< при сравнении со здоровыми детьми 2 : 4, 2 : 3
3
Тяжѐлое
70,9
159,0
270,5
118,9
54,5
270,3
течение
±5,7**
±18,1*
±28,9**
±6,7**
±4,6*
±19,1*
*
(n=11)
р< при сравнении со здоровыми детьми 3 : 4
4
Здоровые дети 100,76
(n=197)
±1,0
101,16
104,1
100,63
28,0
103,0
±1,1
±1,98
±0,83
±0,2
±1,81
Примечание: достоверность различий (* - р<0,05; **- р<0,01) при сравнении
показателей со здоровыми детьми
При течении средней тяжести было выявлено умеренное повышение
бронхиального
сопротивления,
сочетание
гиперинфляции
лѐгких
с
обструктивной формой вентиляционной недостаточности.
При тяжѐлом течении были выявлены генерализованные нарушения
бронхиальной
проходимости:
резкое
повышение
бронхиального
сопротивления, нарастание ООЛ, выраженная гиперинфляция, практически у
всех
больных
имелась
обструктивная
недостаточности II, чаще III степени.
91
форма
вентиляционной
БС
ВГО\ОЕЛ
ОЕЛ
ООЛ
ВГО
ЖЕЛ
0
здоровые дети
50
100
150
тяжёлое течение
200
среднетяжёлое течение
250
300
лёгкое течение
Рис. 25. Показатели структуры ОЕЛ и БС в зависимости от тяжести
течения у детей, больных муковисцидозом (в % Д)
Структура ОЕЛ была изменена независимо от степени тяжести МВ.
Обращает на себя внимание увеличение показателя ОЕЛ выше верхней
границы нормы (более 110% от должной величины) и достоверное
превышение параметра ОЕЛ здоровых детей во всех группах МВ.
Параллельно нарастанию тяжести
болезни происходило
постепенное
снижение ЖЕЛ, особенно при тяжѐлом течении ( р<0,01). Одновременно с
этим обнаружены увеличение ООЛ и его доли в ОЕЛ (%ООЛ/ОЕЛ).
Некоторые авторы рассматривают увеличение ООЛ и его доли в ОЕЛ как
отражение нарушения проходимости мелких бронхов (С.С. Кольцун, 2004).
Таким образом, бодиплетизмографическое исследование показало, что
структура ОЕЛ изменяется у всех больных старше 5 лет вне зависимости от
тяжести МВ. Для больных МВ характерно развитие гиперинфляции лѐгких,
что согласуется с данными рентгенографического исследования: для
92
рентгенограмм пациентов с МВ характерна мозаичность изменений, когда
наряду с участками уплотнения лѐгочной паренхимы имеются очаги
повышенной
воздушности.
Как
известно
для
МВ
по
данным
бронхоскопического исследования характерно вовлечение в воспалительный
процесс бронхов всех видимых генераций. Это согласуется с диагностикой
генерализованной
обструкции
(увеличение
ООЛ
и
БС)
при
бодиплетизмографии.
Таблица 19
Показатели бодиплетизмографии у детей с муковисцидозом
в периоде обострения и ремиссии (Хm)
Показатели
Обострение
Ремиссия
р<
(n=16)
(n=12)
ЖЕЛ
79,5±0,9*
100,8±1,6
0,05
ВГО
147,4±0,4*
132,5±0,5
0,05
ООЛ
189,0±0,5*
148,5±0,7
0,05
ОЕЛ
116,1±0,9*
114,5±1,2
-
ОО\ОЕЛ
47,9±0,5*
32,3±0,5
0,05
БС
241,6±0,8**
152,0±1,2
0,01
При сравнительном анализе показателей бодиплетизмографии в периоде
ремиссии и обострения муковисцидоза было выявлено, что у пациентов в
периоде ремиссии ЖЕЛ остаѐтся в пределах нормальных значений, но при
этом имеется увеличение ООЛ и некоторое увеличение ОЕЛ, что
свидетельствует о сохраняющемся нарушении бронхиальной проходимости,
о чѐм говорит и повышение бронхиального сопротивления лѐгких
и
некоторая, не столь выраженная (так как это выявлено не у всех детей)
гиперинфляция (таблица 19, рис. 26). В периоде обострения было отмечено
снижение ЖЕЛ при значительном повышении бронхиального сопротивления
93
и нарастании ОЕЛ и ООЛ. Происходит усиление бронхиальной обструкции
за счѐт активации всех механизмов: нарастает спазм мускулатуры бронхов,
увеличиваются воспалительные изменения в стенке бронхов и количество
вязкой
мокроты.
обструктивных
Для
периода
нарушений.
обострения
Происходит
характерно
значимое
усиление
увеличение
гиперинфляции лѐгких с одновременным снижением ЖЕЛ. усиление
эндобронхита в большей степени сопровождается ухудшением БС крупных
бронхов, нежели в малых дыхательных путях (ООЛ, ООЛ/ОЕЛ).
БС
ОЕЛ
ООЛ
ВГО
ЖЕЛ
0
50
100
150
ремиссия
200
250
обострение
Рис. 26. Динамика показателей бодиплетизмографии у детей с
муковисцидозом периоде ремиссии и обострения
Однако обструктивные нарушения вентиляционной функции
лѐгких в периоде ремиссии сохраняются, поскольку показатели не достигают
значений, характерных для здоровых детей и уровня допустимой нормы
показателей (рис. 26).
Как уже изложено в главе 2 все дети при нахождении в клинике
получали комплексное лечение. Повторно до и после терапии проводили
94
бодиплетизмографию (таблица 20, 21, рис. 27). Положительный эффект от
лечения в большей степени находил отражение в динамике обструктивных
нарушений: в целом по группе достоверно уменьшалось БС и ООЛ. ЖЕЛ
претерпевала незначительную
положительную
динамику.
Это
нашло
отражение и в том, что доля ООЛ в структуре ОЕЛ практически не менялась
(в среднем уменьшилась с 41,2±1,5% до 40,5±0,7%).
Таблица 20
Динамика показателей бодиплетизмографии у детей с муковисцидозом
до и после проведѐнной терапии в целом по группе (Хm)
Показатели
После лечения
До лечения
р<
(n=28)
(n=28)
ЖЕЛ
88,7±2,6
94,3±1,9
-
ВГО
141,4±3,5
133,1±2,7
-
ООЛ
197,8±1,7
156,6±0,9
0,001
ОЕЛ
115,5±2,4
112,2±1,9
-
ОО\ОЕЛ
41,2±1,5
40,5±0,7
-
БС
203,2±1,4
187,3±0,9
0,001
Однако
анализ
динамики
показателей
бодиплетизмографии
в
зависимости от тяжести заболевания показал, что дети с лѐгким и
среднетяжѐлым течением МВ лучше отвечали на проводимое лечение (рис.
27). Это нашло отражение в том, что практически все параметры достигли
значений здоровых детей, за исключением БС. При тяжѐлом течении ответ
показателей
бодиплетизмографии
был
менее
выражен.
Сохранялись
повышенными значения ВГО, ООЛ, БС и не восстанавливалась ЖЕЛ, что
указывает на серьѐзные морфологические изменения в бронхолѐгочной
системе.
95
Итак, проведѐнные исследования указывают на то, что тяжѐлое течение
МВ в отличие от лѐгкого и среднетяжѐлого, характеризуется значительными
нарушениями вентиляционной функции лѐгких, которые сохраняются как в
периоде ремиссии, так и после лечения несмотря на их положительную
динамику.
Таблица 21
Динамика показателей бодиплетизмографии у детей с муковисцидозом
до и после лечения (Мm)
Показатели
ЖЕЛ
ВГО
ООЛ
ОЕЛ
ОЛ\ОЕЛ
БС
Лѐгкое течение
Среднетяжѐлое
(n=5)
течение (n=12)
р<
Тяжѐлое течение р<
(n=11)
до
после
до
после
106,6
110,3
97,5
102,5
±7,8
±1,8
±3,3
±0,6
134,2
116,8
128,3
107,07
±9,2
±4,3
±9,5
±2,9
139,4
121,5
155,6
120,9
±23,8
±7,5
±14,5
±7,2
114,6
98,6
112,6
101,7
±5,1
±3,5
±4,9
±4,7
33,8
32,4
32,2
32,06
±6,7
±2,3
±2,5
±1,5
125,2
112,2
174,2
132,5
0,0 270,3
187,3
0,0
±14,4
±4,4
±10,4
±7,4*
5
±19,1
±10,1
1
96
-
-
-
-
-
до
после
70,9
83,5
0,0
±5,7
±0,9
5
159,0
151,8
-
±18,1
±8,3
270,5
193,5
0,0
±28,9
±9,3
5
118,9
114,3
-
±6,7
±5,2
54,5
42,7
±4,6
±5,6
-
БС
ОЕЛ
ООЛ
ВГО
ЖЕЛ
0
20
40
60
80
после
до
80
100
после
до
100
120
140
a
БС
ОЕЛ
ООЛ
ВГО
ЖЕЛ
0
20
40
60
120
140
160
180
b
БС
ОЕЛ
ООЛ
ВГО
ЖЕЛ
0
50
100
150
после
200
250
300
до
c
Рис. 27. Динамика показателей бодиплетизмографии у детей с
муковисцидозом до и после проведѐнной терапии: а – лѐгкое течение, b –
среднетяжѐлое течение, с – тяжѐлое течение
97
Клинический пример №2
Под наблюдением находилась девочка (Л.Ю.), 14 лет. Поступила в отделение
пульмонологии и аллергологии НЦЗД РАМН впервые в декабре 2007 года для уточнения
диагноза и выработки тактики дальнейшего ведения с направляющим диагнозом:
Бронхоэктазия левого и правого легкого. Муковисцидоз?
Анамнез: больна с рождения. На вторые сутки оперирована по поводу
мекониального илеуса. До 4-х летнего возраста болела редко. В возрасте 4-х лет впервые
перенесла пневмонию. Затем появился постоянный влажный кашель, с гнойной мокротой,
частый жидкий
и жирный стул. В возрасте 12-ти лет впервые был заподозрен
муковисцидоза.
Результат потового теста на аппарате Макродакт: электролиты пота
составили 48 мэкв/л (норма до 40 мэкв/л), молекулярно-генетическое исследование:
гомозигота по мутации delF508 гена CFTR. На компьютерной томографии обнаружены
бронхоэктазии
в
левом
и
правом
лѐгком.
Однако,
несмотря
на
полученные
информативные результаты ДНК (полное генетическое подтверждение муковисцидоза),
диагноз выставлен не был из-за сомнительного результата потового теста (проведен один
раз) и терапия не была назначена. Состояние оставалось тяжелым, самочувствие плохим.
Девочку мучил постоянный кашель с обильной гнойной мокротой, у ребѐнка отмечались
слабость, плохое настроение (девочка не могла выходить из дома, не училась в школе). И
лишь по настоятельной просьбе матери девочка была госпитализирована в нашу клинику.
При поступлении состояние расценивалось как тяжѐлое. Самочувствие очень плохое.
Вес 36 кг (3 перцентиль), рост 162 см (50 перцентиль). Физическое развитие
дисгармоничное за счет дефицита массы тела. Отмечается выраженная деформация
фаланг верхних и нижних конечностей по типу «барабанных палочек» и «часовых стѐкол»
(4+). Симтомы интоксикации. Кожные покровы сухие, бледные, цианоз носогубного
треугольника, периферический и периорбитальный. Зев не гиперемирован. Лимфоузлы не
увеличены, при пальпации безболезненны. Дыхание через нос затруднено, гнойное
отделяемое из носа. Влажный продуктивный кашель, в течение всего дня и ночью, с
отхождением
большого
количества
слизисто-гнойной,
вязкой,
трудноотделяемой
мокроты. ЧДД - 28 в мин. Одышка смешанного характера (втяжение яремной ямки и
межреберных промежутков). Перкуторно участки коробочного оттенка легочного звука
чередуются с участками укорочения, больше в нижних отделах легких. Аускультативно в
легких дыхание жѐсткое, выслушивается по всем легочным полям масса разнокалиберных
влажных хрипов и сухие свистящие хрипы на выдохе. Тоны сердца приглушены. ЧСС - 82
98
в мин. Аппетит плохой. Живот обычной формы, доступен глубокой пальпации,
безболезненный. Печень по краю реберной дуги, пальпация безболезнная. Селезенка не
пальпируется. Отеков нет. Дизурии нет. Стул 3 раза в сутки, кашицеобразный, с жирным
блеском и каплями жира.
Данные обследования:

Потовый тест на аппарате Макродакт: электоролиты пота - 44 ммоль/л (норма до 40
мэкв/л).

Липаза сыворотки крови - 802 ЕД/л (норма 10-220).

При исследовании функции внешнего дыхания было выявлено (таблица 22):
Таблица 22
Показатели ФВД и газового состава артериализированной крови
показатель
ФЖЕЛ
ОФВ1
ИТ
ПСВ
МОС25
МОС50
МОС75
при
62
48
78
70
35
24
18
поступлении
Заключение: значительно снижены лѐгочные объѐмы. Резко выраженные ГНБ.
23
после лечения 71
58
84
82
41
27
Заключение: умеренно снижена ФЖЕЛ. Значительно выраженные генерализованные
НБП.
Газовый состав артериализированной крови
рО2
рСО2
НвО2
показатель
при
71,5
32,3
93,1
32,1
92,9
поступлении
Заключение: небольшая гипоксемия
72,2
после лечения
заключение: небольшая гипоксемия
Метод бодиплетизмографии
показатель
ЖЕЛ
ВГО
ООЛ
ОЕЛ
ОО\ОЕЛ
БС
при
59
303
63
175
264
117
поступлении
Заключение: резко повышено БС. Структура ОЕЛ изменена по обструктивному типу.
Вентиляционные нарушения III ст., обструктивная форма.
после лечения
75
130
208
99
54
257
Заключение: умеренно повышено БС. Структура ОЕЛ изменена по обструктивному
типу. Вентиляционные нарушения III ст., обструктивная форма.
99

Гипергаммаглобулинемия: Ig G - 1670 мг% при норме: 1035 – 1100, Ig А - 290 мг%
при норме: 134 – 149, Ig М - 133 мг% при норме: 90 – 111, Ig Е - 1029 МЕ\мл при
норме: до 60.

В посеве мокроты на бактериальную флору найдены Pseudomonas aeroginosa
(массивный рост) + грибы рода Candida albicans.

В копрологическом исследовании – много нейтрального жира, растительной
клетчатки, крахмала внеклеточно, I стадии переваривания.

На ЭХО – КГ - расширение полости правого желудочка, повышение давления в
легочной артерии - P\R = 0,30 (норма до 0,26).

На КТ органов грудной полости: неравномерность пневматизации лѐгочной ткани с
участками
клапанного
вздутия,
цилиндрические
бронхоэктазы,
наиболее
выраженные в верхней доле правого легкого, просвет бронхов заполнен секретом,
плевропульмональные спайки в С-5,8 слева, а также в С-8 справа, в верхней доле
правого лѐгкого крупная воздушная булла 46 х 72 х 42 мм (рис. 28).

Рентгенография придаточных пазух носа: Слизистая носовых ходов утолщена.
Тотальное затемнение обеих гайморовых пазух.
На основании данных анамнеза, клинических проявлений, данных клинико-
лабораторного исследования был сформулирован диагноз: Муковисцидоз (генотип:
гетерозигота по мутациям delF508 и 3849+10kbC-T), смешанная форма, тяжелое течение.
Хронический обструктивный бронхит. Обострение
хронического бронхолегочного
процесса по бронхитическому типу. Воздушная булла С-1,2
Дыхательная
недостаточность
I-II
степени.
Легочная
правого легкого.
гипертензия.
Хроническая
панкреатическая недостаточность. Дискинезия желчевыводящих путей. Хронический
двусторонний гайморит. Отставание в физическом развитии.
Была назначена базисная терапия: креон―10.000‖ - 11 капсул в день (из расчета
3333 ед по липазе\кг\дн); был введѐн в терапию пульмозим, на компрессионном
ингаляторе, по 1 амп (2,5 мг) 1 раз в день; В\в вицеф 2 гр. Х 2р\д (капельно) на 100,0 физ.
р-ра, В\в меронем 1 гр. х 2 р\д (капельно)на 100,0 физ. р-ра + В\в брулломицин 200 мг х
2р\д (капельно) на 100,0 физ. р-ра; «ИТ Флуимуцил-Антибиотик»: по 1\2 флакона х 2 раза
в день через небулайзер; ингаляции через небулайзер - «КОЛИСТИН»: по 1 млн х 2 раза в
день; Гентамицин в виде ингаляций, 40 мг 2 р/дн; сумамед по схеме – по 250 мг в день (5
дней принимать, 5 дней - перерыв); Урсосан/урсофальк «250 мг» по 2 капсулы – 1 р\дн,
100
н\н; Витамин Е – 400 М.Е./дн, витамин К 1 т (0,015г) х 1 р/дн по схеме: 2 недели каждого
месяца, витамин Д по 500 ед (1 капля водного раствора); курсы кардиотропной терапии:
Коэнзим Q-10 1 капс. х 3 р\д, Кудесан 15 капель х1 раз в день, элькар 2 чай. ложки х 1 раз
в день, препараты чередовались; аква-марис 2 инг. х 3 р\д, ринофлоимуцил 2 инг. х 3 р\д;
нутридринк 200,0 х 2 р\д, кинезитерапия
На фоне проводимой терапии в течение года (основные препараты –
пульмозим
и
креон)
отмечается
выраженная
клинико-лабораторная
динамика:
самочувствие девочки значительно улучшилось, посещает школу, катается на коньках,
кашель стал более продуктивным с отхождением светлой мокроты слизистого характера,
в меньшем количестве. В легких дыхание стало проводиться значительно лучше. На ФВД
сохраняются значительно выраженные генерализованные НБП и стойкая гиперинфляция.
Прибавила в весе – 6 кг. Стул регулярный, оформленный, 1 раз в день.
КТ органов грудной полости - Размеры ранее выявленной в верхней доле правого лѐгкого
крупной воздушной буллы стали 40 х 62 х 37 мм) ремиссия в течение развития данного
заболевания (рис. 28).
Рис. 28. Компьютерные томограммы на уровне верхушек лѐгких. Крупная воздушная
булла верхней доли правого лѐгкого (рисунок слева) и отчѐтливое уменьшение еѐ
размеров за истекший период (рисунок справа).
101
Глава 5
Обсуждение полученных результатов
Муковисцидоз
считают
типичным
моногенным,
аутосомно-
рецессивным генетическим заболеванием. По данным Международного
консорциума по муковисцидозу нарушение панкреатической функции у
больных МВ тесно связано с МВТР генотипом. Полиорганность поражения
при МВ, низкая продолжительность жизни больных, ранняя инвалидизация
диктуют необходимость постоянного проведения лечебных мероприятий и
диспансерного наблюдения.
В развитых странах в последние годы
отмечается рост числа больных МВ подросткового, юношеского возраста и
взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из
фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию
взрослых [36, 40, 41, 111, 122].
В
течении
3-х
летнего
наблюдения
за
детьми,
больными
муковисцидозом, было установлено: отсутствие зависимости показателей
вентиляционной функции лѐгких от пола и возраста (p>0,05), но была
выявлена их взаимосвязь с тяжестью течения заболевания.
При проведении генетического обследования у наблюдаемых нами
пациентов были в половине случаев определены: гомозигота по мутации
«Дельта F508» - n = 25(31%) и гетерозигота по мутации «Дельта F508» - n =
18(22%). Редкие мутации - n = 17(21%) и
неизвестная мутация - n = 21(26%)
встречались одинаково часто.
Большинство из наблюдаемых детей были со смешанной формой с
муковисцидоза (82,7%) и течением средней тяжести (53%). Пациенты,
имеющие преимущественные проявления со стороны желудочно-кишечного
тракта или легких, встречались редко (по 7,5%; 9,8% - соответственно). С
легким течением муковисцидоза было лишь 9% детей, с тяжелым течением –
38%.
102
Чаще дети поступали в периоде обострения заболевания (63%), 37% - в
периоде ремиссии, 79 детей поступили повторно.
Техническая простота и кратковременность выполнения процедуры
исследования
позволили
впервые
провести
оценку
вентиляционных
нарушений методом бронхофонографии у детей от 2 месяцев до 5 лет.
Методом импульсной осциллометрии оценили функциональное состояние
бронхов в 69% случаев. Спирометрия выполнена у детей старше 4 лет в 67%
от наблюдавшихся. Методом бодиплетизмографии произведена оценка
вентиляционной функции лѐгких у 36% детей. Исследование газового
состава артериализированной крови было проведено у всех наблюдаемых
нами детей от 2 месяцев до 18 лет.
Для периода ремиссии у детей с лѐгким течением муковисцидоза
характерно отсутствие нарушений бронхиальной проходимости. При
среднетяжѐлом течении лишь у двух детей отмечались умеренные нарушения
проходимости периферических бронхов. Низкие скоростные показатели
были выявлены у детей с тяжѐлым течением МВ (p<0,01). В периоде
ремиссии, по нашим данным, только у детей с тяжелым течением МВ при
традиционной спирометрии можно выявить нарушения проходимости
дыхательных
путей.
В периоде обострения показатели спирометрии отличались как от
показателей здоровых детей, так и от показателей больных МВ в стадии
ремиссии,
и
характеризовались
снижением
ФЖЕЛ
с
умеренными
генерализованными нарушениями проходимости бронхов (р<0,01).
После проведѐнной терапии отмечалась положительная динамика в
группе детей с тяжѐлым течением, однако функция лѐгких у этих детей
оставалась нарушенной, не смотря на то, что было отмечено статистически
достоверное
увеличение всех скоростных показателей, эти факты
103
свидетельствуют о положительном клинико-функциональном эффекте от
проводимой терапии (p<0,05).
Показатели импульсной осциллометрии при лѐгком и среднетяжѐлом
течении оставались в пределах возрастной нормы. При тяжѐлом течении МВ
отмечалось статистически значимое повышение (p<0,05) дыхательного
сопротивления,
что
проявлялось
увеличением
показателей
общего
дыхательного импеданса (Zrs) и его компонентов - резистанса и реактанса на
5 Гц (Rrs5, Xrs5, р<0,01). Что свидетельствует о генерализованных
нарушениях проходимости бронхов (в центральных отделах, так и в малых
дыхательных
путях).
Наиболее
чувствительными
для
диагностики
обструктивного синдрома оказались реактанс на 5 Гц (Xrs5) и общий
дыхательный импеданс (Zrs). Нами было установлено, что дыхательное
сопротивление статистически значимо увеличивается с нарастанием тяжести
течения МВ.
При сравнительном анализе показателей импульсной осциллометрии в
периоде
обострения
сопротивления.
было
отмечено
повышение
дыхательного
Общей дыхательный импеданс повышался как за счѐт
резистивного, так и реактивного компонента. Это подтверждает наличие
генерализованной обструкции дыхательных путей.
После лечения происходило снижение общего дыхательного импеданса
( Zrs, р<0,05), параметров его резистивного компонента на частотах 5 и 20
Гц, снижение его реактивного компонента (Xrs) (р<0,05). При повторном
обследовании отметили абсолютное одновременное снижение общего
дыхательного импеданса (Zrs) в среднем на 5,7±1,9 kРa/l/s и его резистивного
компонента на частоте 5 Гц (Rrs5) на 6,5±1,7 kРa/l/s, полученная динамика
свидетельствует об обратимости обструкции дыхательных путей и отражает
положительный
подтверждение
эффект
от
провѐдѐнной
терапии.
Это
нашло
при проведении бронхофонографии у детей младшего
возраста.
104
При
лѐгком
и
среднетяжѐлом
течении
при
БФГ
выявлено
статистически значимое (p<0,05) снижение показателей в базовом (АРД₀) и в
низкочастотном
увеличение
диапазоне
(p<0,05)
(АРД₃).
показателя
Главное
статистически
«акустической»
работы
значимое
дыхания
в
высокочастотном диапазоне (АРД₂), что является критерием бронхиальной
обструкции. Высокие показатели «акустической» работы дыхания выявлены
у детей со среднетяжѐлым течением (0,1±0,03 нДж) и лѐгким течением
(0,1±0,06 нДж) МВ. В низкочастотном и высокочастотном диапазонах
регистрировались наиболее выраженные амплитудные колебания. У детей с
тяжѐлым течением муковисцидоза на фоне статистически значимого (p<0,05)
снижения показателей в базовом (АРД₀) и низкочастотном диапазонах
(АРД₃), показатели БФГ в высокочастотном диапазоне оставались в пределах
нормальных значений. Это связано с тем, что у детей с тяжелым течением
МВ имелись выраженные деформации бронхов, явления мукостаза, обилие
гнойной и вязкой мокроты.
эффективно
проводить
Пациенты в
дренаж
этом состоянии не могли
бронхиального
дерева
и
адекватно
эвакуировать мокроту, что приводило к ее застою в бронхах, образуя
«слизистые» пробки. Это затрудняет проведение и регистрацию звуковых
дыхательных шумов. Поэтому прибор не регистрирует звуковые волны в
высокочастотном диапазоне. Этим объясняется неинформативность БФГ у
детей с тяжѐлым течением МВ.
В периоде клинико-лабораторной ремиссии по данным БФГ были
выявлены признаки обструктивных нарушений: увеличение показателя
акустической работы дыхания в высокочастотном диапазоне (АРД₂ p<0,001) и соответственно повышение относительного показателя К2. Мы
полагаем, что в периоде клинической ремиссии заболевания с помощью
бронхофонографии можно выявить скрытые обструктивные нарушения
вентиляции легких, которые требуют медикаментозной коррекции.
105
Напротив, в периоде обострения заболевания показатели акустической
работы дыхания в высокочастотном диапазоне (АРД₂) находились в пределах
нормы, отражая выраженные явления мукостаза и «гашение» звуковых
феноменов, поэтому этот метод оказался не информативным для оценки
нарушений ФВД в периоде обострения.
После лечения при лѐгком течении показатели БФГ оставались
нормальными. Положительная динамика показателей БФГ отмечалась при
течении
средней
тяжести,
что
свидетельствовало
о
купировании
бронхообструктивного синдрома. После проведѐнной терапии у детей этой
группы
показатели
«акустической»
работы
легких
приближались
к
показателям нормы. Аускультативная картина в легких при этом улучшалась
в среднем к 10 дню терапии (уменьшалась одышка, нормализовалась ЧДД,
хрипы в легких уменьшались или исчезали). При тяжѐлом течении МВ
достоверной динамики показателей бронхофонографии после проведенной
терапии отмечено не было.
По данным изучения структуры общей ѐмкости лѐгких методом
бодиплетизмографии было установлено, что бронхиальное сопротивление
нарастает
по
мере
увеличения
степени
тяжести,
становится
резко
повышенным при тяжѐлом течении. Показатели ООЛ и ВГО не отличались
при лѐгком и среднетяжѐлом течении и нарастали при тяжѐлом течении.
Также было обнаружено увеличение доли остаточного объѐма лѐгких от
лѐгкого к тяжѐлому течению с одновременным снижением ЖЕЛ. Этот факт
является неблагоприятным критерием прогноза заболевания.
Уже у детей со средней тяжестью МВ было выявлено, что умеренное
повышение бронхиального сопротивления приводит к гиперинфляции
лѐгких. Стойкие обструктивные нарушения в сочетании с «неподвижной»
(без динамики) гиперинфляцией лѐгких позволяют заподозрить эмфизему
лѐгких у таких больных. Особенно это характерно для тяжѐлого течения МВ.
По
данным
рентгенографического
106
обследования
имелись
участки
гипервоздушности.
Изменения,
позволяющие
констатировать
наличие
эмфиземы, были задокументированы на аутопсии умерших больных,
страдающих МВ [7].
После проведѐнного лечения при бодиплетизмографии было выявлено
достоверное повышение ЖЕЛ и снижение ВГО, одновременно величина ОЕЛ
имела тенденцию к снижению за счѐт уменьшения ООЛ и бронхиального
сопротивления.
Это
коррелировало
с
достигнутой
положительной
динамикой клинических симптомов в результате проведѐнной терапии.
При исследовании газового состава артериализированной крови в
целом по группе нормальный газовый состав отмечался у 46% пациентов. У
14% больных имелась небольшая гипоксемия, у 27% - умеренная и у 13% значительная.
У больных с лѐгким течением МВ показатели оставались в пределах
нормы. Со среднетяжѐлым течением показатели оставались в пределах
нормы в 56,7% случаев, небольшая гипоксемия отмечалась в 21,6%,
умеренная гипоксемия – 16,2% и значительная гипоксемия -
5,4%. При
тяжѐлом течении гипоксемии выявлено не было в 47,8% случаев, небольшая
гипоксемия – 4,3%, умеренная гипоксемия – 26% и значительная гипоксемия
– 21,7%. Нами было установлено, что степень гипоксемии усугубляется с
нарастанием течения МВ.
Показатели кислотно-основного состояния (КОС) у большинства
наблюдаемых детей с МВ оставались в пределах нормы у 43% больных. В
24% случаев отмечался метаболический ацидоз. Метаболический алкалоз и
респираторный алкалоз встречались с одинаковой частотой случаев (12%;
13%). Алкалоз смешанного характера отмечался у 8% детей.
107
Выводы
1. Благодаря современным технологиям терапии МВ с включением
заместительной
терапии
микросферическими
панкреатическими
ферментами улучшились физический статус и качество жизни детей:
уменьшилось количество детей с отставанием по массе тела с 74% в
1986 году до 53% в 2011 году, причем дети с легким течением болезни
имели нормальный физический статус. Это способствовало улучшению
вентиляционной функции лѐгких: в настоящем исследовании не было
диагностировано вентиляционной недостаточности IV степени ни у
одного пациента.
2. У детей раннего возраста диагностика функции лѐгких методами
бронхофонографии и импульсной осциллометрии позволяет выявить
обструктивные нарушения в 100% при лѐгком и среднетяжѐлом
течении болезни.
3. При тяжѐлом течении муковисцидоза методы акустической работы
дыхания
становятся
информативны
после
восстановления
бронхиальной проходимости (после санации дыхательных путей,
устранении мукостаза), в связи с чем при тяжѐлом течении болезни у
детей раннего возраста необходимо ориентироваться на клинические
симптомы.
4. Основными параметрами импульсной осциллометрии в диагностике
нарушений
бронхиальной
проходимости
у
детей
3-5
лет
с
муковисцидозом являются дыхательный импеданс (Zrs5) и его
резистивный компонент на частотах 5
и 20 Гц (R5, R20),
дополнительными параметрами – реактивный компонент на частоте 5
Гц
(X5)
и
резонансная
частота
(Fr).
При
тяжѐлом
течении
муковисцидоза, в обострении болезни общий дыхательный импеданс,
его резистивный компонент и резонансная частота увеличиваются, а
108
реактивный компонент дыхательного сопротивления уменьшается. При
лѐгком и среднетяжѐлом течении в ремиссии болезни эти показатели не
превышают границ нормы.
5. Выраженность
обструктивного
синдрома
по
данным
бодиплетизмографии у пациентов с муковисцидозом зависит от
тяжести болезни: это проявляется более высокими значениями
бронхиального сопротивления, остаточного объѐма лѐгких и его доли в
структуре общей ѐмкости лѐгких. Перестройка структуры общей
ѐмкости
лѐгких
(стойкие
гиперинфляция
лѐгких,
увеличение
остаточного объѐма с одновременным снижением жизненной ѐмкости
лѐгких)
являются
признаками
структурных
морфологических
изменений, что находит подтверждение при проведении компьютерной
томографии и рентгенологическом исследовании.
6. Ликвидация
обострения
показателей ФВД: при
болезни
сопровождается
улучшением
бронхофонографии уменьшается показатель
«акустической» работы дыхания в высокочастотном диапазоне, при
импульсной осциллометрии снижается реактивное и резистивное
сопротивление дыхательного импеданса, при бодиплетизмографии
снижается бронхиальное сопротивление, при спирометрии
ФЖЕЛ
достигает параметров здоровых детей и увеличиваются все скоростные
показатели.
Практические рекомендации
1. Для исследования вентиляционной функции лѐгких у детей раннего
возраста (до 5 лет) необходимо использовать метод бронхофонографии
и импульсной осциллометрии с целью диагностики обструктивных
нарушений.
109
2. У детей старше 5 лет рекомендуется комплексное исследование
функции внешнего дыхания, включающее обязательное изучение
структуры общей ѐмкости лѐгких.
3. С целью диагностики нарушений проходимости малых дыхательных
путей рекомендуется использовать метод импульсной осциллометрии.
4. При
выявлении
гиперинфляции
лѐгких
необходимо
проводить
исследование структуры общей ѐмкости лѐгких не реже 2 раз в год,
поскольку выраженная, стойкая гиперинфляция лѐгких является
прогностически неблагоприятным признаком.
Список работ опубликованных по теме диссертации:
1. Тарасова О.В., Симонова О.И., Кустова О.В. Поздняя
диагностика муковисцидоза у подростка
//
Российский
педиатрический журнал. – 2008. - №6. – С. 54 – 56.
2. Vasilieva E., Simonova O., Bakanov M., Soloveva Y.,Gorinova Y.,
Tarasova O. Maintenance Matrix Metalloproteinase-7 at children with
bronchopulmonary pathology // 4th Europaeditrics, Moscow 2009, p.
685, R 571.
3. Тарасова О.В., Соловьева Ю.В., Васильева Е.М., Баканов М.И.,
Симонова
О.И, Горинова
Ю.В., Лукина
О.Ф.
Корреляция
изменений биохимических показателей с параметрами функции
внешнего дыхания у детей с муковисцидозом // Материалы IX
конгресса по муковисцидозу «Муковисцидоз у детей и взрослых2009».- М., - 2009. – С. 76-77.
4.
Тарасова
О.В.,
Лукина
О.Ф.,
Симонова
О.И.
Новые
возможности в оценке функции внешнего дыхания у детей раннего
возраста, больных муковисцидозом
110
// IV форум «Питание и
Здоровье детей» 21 - 22 сентября, 2010. Медицинский вестник
Северного Кавказа. – 2010. - №3. – с. 62.
5. Лукина О.Ф., Симонова О.И., Фастовская А.М., Тарасова О.В.,
Хан М.А., Середа Е.В. Импульсная осциллометрия в оценке
нарушений дыхания у детей с хроническими заболеваниями лѐгких
// Вопросы диагностики в педиатрии. – 2010, №3, Т.2. – с. 24 – 28.
6. Тарасова О.В. Особенности вентиляционной функции лѐгких у
детей с муковисцидозом // Вопросы практической педиатрии. –
2012. – Том 7. - №3. - С. 17 – 20.
Список используемой литературы:
1. Алтунин
В.В.
Особенности
респираторного
паттерна
и
диагностическая информативность флоуметрии спокойного дыхания у
детей первого года жизни. // Автореф. дис. … кан. мед. наук – Москва,
2012. – С. 30.
2. Антонова Е.А. Диагностика нарушений внешнего дыхания у детей
младшего возраста (3-7 лет), больных бронхиальной астмой, по данным
импульсной осциллометрии // Автореф. дис. ... кан. мед. наук - СанктПетербург, 2004. – С. 48.
3. Антонова Е.А., Герасимова Т.А., Луппова Н.Е.,
Орлов А.В.,
Приворотский В.Ф., Романюк Ф.П. Заболевания респираторного тракта
у детей, ассоциированные с гастроэзофагеальным рефлюксом //
Российский медицинский журнал. – 2004. – Том 12. – № 3. – С. 26 -32.
4. Антонова Е.А., Желенина Л.А., Ладинская Л.М., Ивашикина Т.М.,
Гембицкая Т.Е.
Оценка бронхообструктивных нарушений методом
импульсной осциллометрии у детей младшего возраста, больных
бронхиальной астмой // Аллергология. - 2003. - № 3. – С. 24-28.
111
5. Антонова
Е.А.,
Желенина
Л.А.,
Ладинкая
Л.М.
Импульсная
осциллометрия – новый метод диагностики бронхиальной астмы у
детей раннего возраста // Пульмонология. - 2003. – № 6. – С. 42-45.
6. Красовский С.А., Самойленко В.А., Амелина Е.Л. Муковисцидоз:
диагностика, клиника, основные принципы терапии // Пульмонология
и аллергология – М.: Издательский дом «Атмосфера». - 2013. - №1. С. 42-46.
7. Амелина Е.Л., Самсонова М.В., Черняев А.Л. Патология легких при
муковисцидозе // Пульмонология. - 2006 г., обзоры.
8. Амелина Е.Л., Черняк А.В., Черняев А.Л. Муковисцидоз: определение
продолжительности жизни // Пульмонология. – 2001. – 11. - №3. - С.6164.
9. Балаболкин И.И., Сюракшина М.В. Аллергические заболевания у детей
и профилактические прививки // Лечащий врач. - 2005. - № 9 – С. 9-14.
10. Балаболкин
И.И.,
Тюменцева
Е.С.,
Сюракшина
М.В.
Иммунокорригирующая терапия в комплексном лечении детей с
аллергией // Лечащий Врач. – 2005. - № 07. – С. 41-43.
11.Баранов А.А. Современные подходы в изучении заболеваемости
детского населения России // Российский педиатрический журнал // под
редакцией Баранова А.А. 2008. – С. 4-7.
12. Баранов А.А. Российский национальный педиатрический формуляр.
М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2009. С. 912.
13. Батищев Э.М., Бойко И.А., Коренбаум В.И. Акустическая интраскопия
легких на основе спектрального анализа перкуторных звуков // Вестник
новых медицинский технологий. - 2003. - №10. – С. 8–9.
14. Блохин Б.М. Тактика и неотложные мероприятия при острой
дыхательной недостаточности у детей с респираторной инфекцией //
Детские инфекции. - 2002. - № 1. - С. 55-58.
112
15. Волков И.К., Лукина О.Ф., Тыло О.В., Кушелевская О.В. Место
муколитической терапии в лечении хронических заболеваний легких у
детей. // Педиатрия. Приложение к журналу consilium medicum. – 2005.
- №1. С. 7.
16. Воронкова А.Ю. Клиническая эффективность и безопасность дорназы
альфа в лечении хронического бронхолегочного процесса у детей,
больных муковисцидозом // Автореф. дис. … кан. мед. наук – Москва,
2004. – С. 25.
17. Воронкова А.Ю., Шмарина Г.В., Дубовик Л.Г., Каширская Н.Ю.,
Капранов Н.И. Дорназа альфа: клинические и лабораторные эффекты //
Пульмонология. Приложение по муковисцидозу. – 2006. С. 25-29
18. Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г. Стандарты диагностики и аспекты
адекватной терапии поражений легких при муковисцидозе // Лечащий
Врач. - 2009. - № 10. – С. 10-13.
19. Гембицкая
Т.Е.,
Черменский
А.Г.
Поражение
легких
при
муковисцидозе: современные аспекты // Consilium medicum. - 2008. №3. - Том 10. – С. 119-121.
20. Геппе Н.А., Селиверстова Н.А., Бераиа Т.Т., Утюшева М.Г., Малышев
В.С. Особенности комбинированной терапии острых респираторных
заболеваний
у
детей
с
контролем
функции
легких
методом
бронхофонографии // Вопросы практической педиатрии. - 2009. – 4. Том 4. - С. 71-76.
21. Геппе Н.А., Малышев В.С., Лисицын М.Н. и др. Бронхофонография в
комплексной
диагностике
бронхиальной
астмы
у
детей
//
Пульмонология. - 2002. - №5. – С. 33–39.
22. Геппе Н.А., Селиверстова Н.А., Бераиа Т.Т., Утюшева М.Г., Малышев
В.С. Особенности комбинированной терапии острых респираторных
заболеваний
у
детей
с
контролем
113
функции
легких
методом
бронхофонографии // Вопросы практической педиатрии. - 2009. – 4. Том 4. - С. 71-76.
23. Геппе Н.А., Селиверстова Н.А., Малышев B.C., Утюшева М.Г.,
Старостина Л.С., Озерская И.В. Бронхофонографическое исследование
легких
у
больных
бронхиальной
астмой
раннего
возраста
//
Пульмонология. - 2008. - № 3. - С. 38-41.
24. Горлова
Н.В.,
Узунова
А.Н.,
Зайцева
М.Л.
Диагностические
возможности компьютерного комплекса «паттерн» в оценке функции
внешнего
дыхания
у
детей
//
Вестник
Южно-Уральского
государственного университета. - 2006. - № 3. - С. 215-217.
25. Гусейнов А.А. Сравнение паттернов дыхания здоровых лиц и больных
рестриктивными заболеваниями легких // Современные наукоемкие
технологии. - 2006. - № 3. - С. 83-84.
26. Гусейнов
А.А.
Акустический
анализ
дыхательных
звуков
в
диагностике заболеваний легких // Пульмонология. - 2009. - № 2. - С.
51-55.
27. Гусейнов А.А., Айсанов З.Р., Чучалин А.Г. Акустический анализ
дыхательных звуков: состояние вопроса // Пульмонология. - 2005. - №
6. - С. 105-112.
28.Гусейнов А.А., Керимова A.M. Акустический анализ дыхательных
звуков в оценке обратимости бронхиальной обструкции у больных
бронхиальной астмой // Фундаментальные исследования. - 2006. - № 6.
- С. 31-32.
29. Давыдова И.В., Яцык Г.В., Лукина О.Ф., Тресорукова О.В. Опыт
применения ингаляционных стероидов у детей с бронхолегочной
дисплазией
в
первом
полугодии
жизни
фармакология. - 2008. – 6. - Том 5. - С. 42-44.
114
//
Педиатрическая
30. Дворяковская Г.М., Симонова О.И., Иванов А.П., Дворяковский И.В.
Ультразвуковая
диагностика
в
оценке
состояния
детей
при
муковисцидозе // SonoAce–International. – 2006. – №15. – С. 48–58.
31. Ефимова
Н.С.
Гиперреактивность
бронхов
у
детей,
больных
муковисцидозом // Автореф. дис. … кан. мед. наук - Санкт-Петербург,
2005. – С. 26.
32. Желенина Л.А., Ефимова Н.С., Орлов А.В. и др. Атопия и
гиперреактивность бронхов при бронхообструктивном синдроме у
больных муковисцидозом // Аллергология. – 2006. – №1. – С.10–14.
33.Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Биохимические и молекулярно генетические основы патогенеза муковисцидоза // Вестник СанктПетербургского государственного медицинского университета. -2002. –
С. 34 – 43.
34. Калманова Е.Н., Айсанов З.Р. Исследование респираторной функции и
функциональный диагноз в пульмонологии // Русский медицинский
журнал. – 2000. Том 12.- С. 510-514.
35. Калмыкова А.С., Быкова Г.В., Ткачева Н.В. Особенности клиники и
лабораторных
показателей
в
зависимости
от
генеза синдрома
рецидивирующей бронхиальной обструкции у детей // Medline.ru –
"Интернет-Проект". - 2006. - Том 7. - № 1. – С. 493-498.
36. Капранов Н.И. Муковисцидоз в России: современное состояние
проблемы. // Русский Медицинский Журнал. - 1996. – № 6. С 26 – 32.
37. Капранов Н.И. Фармакотерапия при бронхолегочных поражениях у
детей, больных муковисцидозом. Руководство по фармакотерапии в
педиатрии и детской хирургии. М.: Медпрактика. - 2002. – Том 1. –С.
187-201.
115
38. Капранов
Н.И.
Муковисцидоз:
медико-социальное
значение,
диагностика, возможности терапии // Лечащий Врач. - 2006. - № 4. – С.
12-16.
39. Капранов Н.И. Муковисцидоз – современное состояние проблемы //
Пульмонология. Приложение по муковисцидозу. – 2006. С. 5-11.
40. Капранов
Н.И.
Муковисцидоз.
Достижения
и
проблемы
на
современном этапе. В книге: Капранов Н.И., Каширская Н.Ю.
Муковисцидоз у детей и взрослых. Юбилейный Национальный
конгресс 1 – 2 июня 2011 года. Ярославль. – 2011. С. 9-14.
41. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз. Современные
достижения и актуальные проблемы. Методические рекомендации.
Издание третье переработанное и дополненное. М.: ООО «4ТЕ Арт». –
2008. С. 124.
42.Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Воронкова А.Ю. Муковисцидоз.
Современные
рекомендации //
достижения
и
актуальные
проблемы.
Метод.
Москва. ГУ Медико – генетический науч. Центр
РАМН, 2005. – С. 92.
43. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Петрова Н.В. Муковисцидоз:
достижения и проблемы на современном этапе // Медицинская
генетика. - 2004. - №9. С. 398–412.
44. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Симонова О.И., Шабалова Л.A.
Актуальные проблемы муковисцидоза в России на современном этапе.
Республиканская программа по совершенствованию диагностики,
лечения и медико-социальной помощи больным муковисцидозом (на
1998-2000 гг.). – Москва,1998.
45. Капранов Н.И., Каширская Н. Ю., Толстова В. Д. Ранняя диагностика
и адекватное лечение детей, больных муковисцидозом // Проблемы
стандартизации в здравоохранении. - 2008. - № 5. – С. 13-18.
116
46. Капранов Н.И., Пухальский А.Л., Радионович А.М., Каширская Н.Ю.,
Воронкова
современных
А.Ю.,
Кокаровцева
макролидов
в
С.Н.
Клиническое
рациональной
значение
антибиотикотерапии
хронической бронхолѐгочной синегнойной инфекции у больных
муковисцидозом. // Педиатрия. – 2003. - № 5. С. 1-8.
47. Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз
(современные достижения и проблемы): Метод. рекомендации //
Москва. Медпрактика,2001. – С. 76.
48. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе
у детей на современном этапе // Автореф. дис. ... кан. мед. наук –
Москва, 2002. – С.119.
49. Каширская
Н.Ю.
Состояние
желудочно-кишечного
тракта,
поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных
муковисцидозом // Автореф. дис. … док. мед. наук – Москва, 2001. –
С.131.
50. Келембет Н.А. Клинико-генетические особенности формирования
бронхообструктивного синдрома при моногенных (муковисцидоз) и
мультифакториальных (бронхиальная астма) заболевания легких //
Автореф. дис. ... кан. мед. наук – Санкт-Петербург, 2005. – С. 126.
51. Кирюхина Л.Д., Кузнецова В.К., Аганезова Е.С., Яковлева Н.Д.,
Каменева М.Ю. Метод импульсной осциллометрии в диагностике
нарушений механики дыхания // Пульмонология. – 2000. № 4. – С. 3136.
52.Кирюхина Л.Д., Лаврушин А.А., Аганезова Е.С. Критерии отклонения
от нормы некоторых параметров импульсной осциллометрии //
Пульмонология. – 2004. - №5. – С. 42-44.
53. Коростовцев Д.С., Лукина О.Ф., Трусова О.В., Куличенко Т.В.
Применение
фармакологических
117
тестов
на
выявление
гипервосприимчивости бронхов у детей, больных бронхиальной
астмой. Пособие для врачей. - Москва, 2004. – С. 29.
54. Кузубова Н.А., Каменева М.Ю. Справочник по пульмонологии под
ред. Чучалина А.Г., Ильковича М.М. – Москва. ГЭОТАР-Медиа, 2009.
– С. 928.
55. Кулаков
Ю.В.
Акустическая
диагностика
заболеваний
легких:
возможности методов и перспективы развития экспертизы нового //
Тихоокеанский медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 66-69.
56. Кулаков Ю.В., Бондарь Г.Н. Бронхофонография в комплексной
диагностике пневмонии у детей // Тихоокеанский медицинский
журнал. - 2006. - № 2. - С. 61-63.
57. Кулаков Ю.В., Малышенко И.Ю., Коренбаум В.И. Возможности
комбинированной бронхофонографии в диагностике пневмоний //
Пульмонология. – 2002. - № 12. - С. 29–32.
58.Кулаков Ю.В., Молдованова Л.М., Коренбаум В.И. Возможности
билатеральной бронхофонографии в диагностике патологического
очага в легком // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2005. - № 1. С. 37-40.
59. Куличенко Т.В., Климанская Е.В., Лукина О.Ф., Балыдина Г.Н.
Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы у детей раннего
возраста // Русский вестник перинатологии и педиатрии. - 2000. – Том
45. - № 6. – С. 25-30.
60.Лазарева А.В., Симонова О.И., Катосова Л. К. Антибактериальная
эффективность колистина при лечении муковисцидоза у детей //
Российский педиатрический журнал. – 2009. - №5. – С. 62-68.
61. Ларькова И.А., Сюракшина М.В., Лукина О.Ф., Балаболкин И.И.
Эффективность небулайзерной терапии суспензией пульмикорта и
118
беродуалом при обострениях бронхиальной астмы у детей первых лет
жизни // Российский педиатрический журнал. - 2009. - 4. - С. 17-21.
62. Леншин
А.В.,
Особенности
Шендерук
лучевой
интерстициальных
Т.В.,
Суслова
диагностики
заболеваний
поликлиническом
этапе.
Демура
О.В.
диссеминированных
легких
Диагностика
Ю.В.,
на
и
амбулаторно-
муковисцидоза
легких
(сообщение II) // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2000. № 33. – С. 12-20.
63.Лубская Т.В., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Клинический эффект
длительного применения малых доз макролидов в комплексном
лечении муковисцидоза у детей // Пульмонология. – 2001. - № 3. – С.
41-45.
64. Лукина О. Ф. Современные методы исследования функции легких у
детей // Лечащий врач. - 2003. - № 03. – С. 15-17.
65. Лукина О.Ф. Современные методы исследования функции легких у
детей // Лечащий врач. – 2003.- № 33. – С.32-34.
66. Лукина О.Ф. Показатели вентиляционной функции легких у здоровых
детей и подростков. В книге «Физиология роста и развития детей и
подростков» под ред. Баранов А.А., Щеплягина Л.А. - Москва, 2000. С.
345-350.
67. Лукина
О.Ф.,
Балаболкин
И.И.,
Куличенко
Т.В.
Клинико-
функциональные критерии оценки степени тяжести бронхиальной
астмы у детей // Пульмонология. - 2002. - №1. – С 62-68.
68. Лукина О. Ф., Куличенко Т. В., Гончарова Н. В. Провокационные
тесты у детей с бронхиальной астмой // Пульмонология. - 2002. Приложение. - С. 9.
119
69. Лукина О. Ф., Куличенко Т. В., Гончарова Н. В., Середа Е. В.
Проведение и оценка бронхопровокационного теста с метахолином у
детей (методические рекомендации). - Москва, 2001.- С. 14.
70.Малышев В.С., Ардашникова С.И., Каганов С.Ю. Способ регистрации
дыхательных шумов. Пат. РФ № 5062396. Бюл. изобрет., Москва. –
1995. - № 8.
71. Мельникова
И.М.,
Мизерницкий
Ю.Л.,
Павликов
А.А.
Дифференциально-диагностическое значение бронхофонографии при
частых респираторных заболеваниях у детей // Вопросы практической
педиатрии. - 2008. - Том 3. - № 3. - С. 11-14.
72. Мельникова
И.М.,
Павликов
А.А.,
Доровская
Н.Л.
Бронхофонографическая оценка дыхательных шумов у практически
здоровых детей дошкольного возраста // Вопросы практической
педиатрии. - 2006. - Том 1. - № 5. - С. 30-32.
73. Намазова-Баранова Л.С., Турти Т.В., Давыдова И.В., Кожевникова
О.В., Алтунин В.В. Флоуметрия спокойного дыхания у детей первого
года жизни. Методические рекомендации. М.: Педиатръ. – 2012. С. 32.
74. Науменко Ж.К., Гусейнов А.А., Малышев В.С., Айсанов З.Р.,
Неклюдова Г.В. Бронхофонография в диагностике обструктивных
нарушений у взрослых больных с заболеваниями легких: возможности
метода и перспективы развития // Пульмонология. - 2006. - 4. - С. 26-29.
75. Павликов А.А., Мизерницкий Ю.Л., Марушков В.И., Мельникова
И.М., Шубин Л.Б. Роль бронхофонографии в ранней диагностике
бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста // Бюллетень
сибирской медицины. - 2009. – 1. – Том 8. - С. 43-49.
76. Павлинова Е.Б., Худенко Н.Г., Сафонова Т.И. Бронхофонография как
новый метод диагностики бронхообструктивного синдрома у детей //
Мать и дитя в Кузбассе. - 2006. - 4. - С. 29-32.
120
77. Павлова Я.Е., Антоненко Ф.Ф., Шуматова Т.А. Алгоритм ранней
диагностики и реабилитации детей при СНКВ // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. – 2005. - 4. – С. 112-116.
78. Панова И.В., Каменев Л.И., Хадарцев А.А., Блюмин Р.Б., Краюхин
А.В. Технология диагностики степени тяжести хронического бронхита
по
содержанию
микроэлементов
//
Успехи
современного
естествознания. - 2005. - 10. - С. 72-72.
79. Петрова Н.В. Расчет риска у новорожденных, выявленных при
неонатальном скрининге на муковисцидоз // Медицинская генетика. 2007. - 11.– С. 16-23.
80. Петрова Н.В. Расчеты относительного риска муковисцидоза у
новорожденных, выявленных при неонатальном скрининге в разных
Российских регионах // Медицинская генетика. - 2008. - 12. - Том 7– С.
8-15.
81. Поликарпова С.В. Мониторинг патогенов нижних дыхательных путей
и их антибиотикорезистентности у детей с муковисцидозом // Автореф.
дис. ... кан. биолог. наук – Москва, 2005. – С. 28.
82. Постникова
И.В.
Перспективы
применения
комплексного
кристаллографического исследования биологических жидкостей //
Успехи современного естествознания. - 2007. - 6. – С. 91-92.
83. Придвижкина
Т.С.
Компьютерная
томография
легких
при
муковисцидозе у детей// Автореф. дис. ... кан. мед. наук – СанктПетербург, 2004. – С. 27.
84. Провоторов В. М., Львович Я. Е., Кузнецов В. В., Полевой Н. Ю.
Применение нейросетевой модели для оптимизации схемы лечения
больных бронхиальной астмой различного возраста // Пульмонология.
– 2004. – 2. – С. 57–64.
121
85. Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Пухальская Д.А., Каширская Н.Ю.,
Капранов Н.И. Особенности воспалительного процесса у больных
муковисцидозом // Пульмонология. – 2006. - Приложение по
муковисцидозу. С. 81-84.
86. Самсонова М.В., Черняев А.Л., Амелина Е.Л. Патология легких при
муковисцидозе.
//
Пульмонология.
-
2006.
-
Приложение
по
муковисцидозу. – С. 113-118.
87. Селиверстова Н.А., Геппе Н.А., Малышев В.С., Утюшева М.Г.
Применение бронхофонографического исследования легких для оценки
эффективности терапии бронхиальной астмы и обструктивного
бронхита у детей раннего возраста // Педиатрия. Журнал им. Г.Н.
Сперанского. - 2009. – 2. - Том 88. - С. 51-55.
88. Симонова О. И. Медицинская и психологическая реабилитация детей с
муковисцидозом в условиях санатория // Российский педиатрический
журнал. - 2008. - N 3. - С. 51-55.
89. Симанова Т.В. Клинико-генетические особенности поражения органов
дыхания при муковисцидозе // Клиницист. – 2008. - 1. – С. 28-31.
90.Симанова Т.В., Ожегов А.М. Эффективность препарата Дорназа альфа
у детей и подростков с хроническими воспалительными заболеваниями
легких // Пульмонология. – 2008. - Приложение consilium medicum. – С.
50-52.
91.Симонова О. И. Кинезитерапия при муковисцидозе у детей //
Российский педиатрический журнал. – 2008.– № 1. - С. 55- 61. (80)
92.Симонова О.И. Дорназа альфа: от чего зависит эффективность
препарата? Вопросы современной педиатрии. – 2009. – 4. - Том 8. – С.
130-135.
122
93.Симонова О.И. Кинезитерапия в комплексном лечении больных
муковисцидозом. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. – Москва, 2001. С. 43.
94.Симонова О.И. Комплексная терапия детей с муковисцидозом:
рекомендации для педиатра // Педиатрическая фармакология. – 2006. –
6. – Том 3. – С. 44-50.
95. Симонова О.И., Соловьева Ю.В., Васильева Е.М. Муколитик с
противовоспалительными свойствами для детей с муковисцидозом:
дорназа альфа // Педиатрическая фармакология. 2012. Т. 9. № 6. С. 8590.
96. Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г, Симонова О.И., Кустова О.В., Цэвэгмид
У., Соболев С.С. Матриксные металлопротеиназы при хронической
бронхолегочной патологии у детей // Российский педиатрический
журнал. - 2010.-N 6. С.11-14.
97. Сюракшина М.В., Лукина О.Ф., Балаболкин И.И. Функциональные
характеристики легких при бронхиальной астме у детей первых лет
жизни // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2008. – 4. –
Том 53. - С. 28-34.
98. Толстова В.Д. Массовый скрининг новорожденных на муковисцидоз в
России // Фарматека. - 2008. - 1. – С. 38-44.
99. Тресорукова О. В. Функциональное состояние дыхательной системы у
недоношенных
детей
по
результатам
бронхофонографического
исследования. Автореф. дис. ... кан. кан. наук – Москва, 2007.- С.115.
100.
Тресорукова
О.В.
Использование
бронхофонографии
в
диагностике бронхолегочных заболеваний у недоношенных детей //
Вопросы современной педиатрии. - 2007. – 5. Том 6. - С. 133-134.
101.
Тресорукова
дыхательной
О.В.
системы
Оценка
функционального
новорожденных
123
детей
по
состояния
результатам
бронхофонографии // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - № 5. –
С. 581.
102.
Ульянова
Л.В.
Система
комплексного
динамического
наблюдения, диагностики и терапии детей, больных муковисцидозом.
Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. – Воронеж, 2008. – С. 45.
103.
Ушакова С.Г., Белавина П.И., Симонова О.И., Карнеева О.В.
Новый метод консервативной терапии хронического риносинусита у
детей с муковисцидозом. // Вопросы современной педиатрии. - 2010. Том 9. - № 5. С. 72-79.
104.
Филимонова Т.А., Абросимов В.Н., Дмитриева Н.В., Лабутин
Г.И. Использование метода электронной аускультации для диагностики
обструктивных состояний бронхолегочной системы у детей //
Российский медико-биологический вестник им. академика И.П.
Павлова. - 2007. - 1. - С. 104-109.
105.
Фомина О.В. Контроль течения легкой бронхиальной астмы и
риска ее развития у подростков по данным импульсной осциллометрии.
Автореф. дис. ... кан. кан. наук – Москва, 2008. – С 26.
106.
Фурман Е.Г., Пономарева М.С., Ярулина А.М., Корюкина И.П.,
Абдуллаев А.Р. Оценка вентиляционной функции в раннем и
дошкольном
возрасте
с
помощью
определения
сопротивления
дыхательных путей методом прерывания воздушного потока //
Пульмонология. - 2009. - 1. - С. 55-58.
107.
Хрущев С.В., Симонова О.И. Физическая культура детей с
заболеваниями органов дыхания. Учебное пособие. — М.: Академия. 2006. С. 304.
108.
Черная Н.Л., Фомина О.В., Иванова И.В. Диагностика ранних
нарушений функции внешнего дыхания у детей с бронхиальной астмой
124
по данным импульсной осциллометрии // Пульмонология. - 2007. - 4. С. 62-68.
109.
Чернуха М.Ю., Шагинян И.Л., Капранов Н.И, Алексеева Г.В.,
Каширская Н.Ю., Аветисян Л.Р., Семыкин С.Ю., Данилина Г.А.,
Поликарпова С.В., Пивкиназ Н.В. Персистенция burkholderia cepacia у
больных муковисцидозом // Журнал микробиологии, эпидемиологии и
иммунобиологии, 2012.-N 4.-С.93-98.
110.
Черняк
А.В.,
Амелина
Е.Л.
Применение
импульсной
осциллометрии у больных муковисцидозом // Пульмонология. - 2005. –
1. - С. 84-88.
111.
Чучалин А.Г., Амелина Е.Л. Муковисцидоз: современный
подход к диагностике и лечению. // Русский Медицинский Журнал.
1997. – Том 5. - № 17. С. 1136-1142.
112.
Чучалин А.Г., Белевского А.С. Мукоактивная терапия // Москва.
Атмосфера, 2006. – С. 128.
113.
Чучалин А.Г., Кузубова Н.А., Каменева М.Ю., Ильковича М.М.
Справочник по пульмонологии. М.: Геотар-Медиа. - 2009 С. 928.
114.
Accurso F. The Tiger-1 clinical trial on denufosol in cystic fibrosis
(abstract) // Pediatr Pulmonol. – 2008. - 31(Suppl): 191A.
115.
Aebi C, Bracher R, Liechti-Gallati S, Tschappeler H, Rudeberg A,
Kraemer R. The age at onset of chronic Pseudomonas aeruginosa
colonization in cystic fibrosis–prognostic significance // Eur J Pediatr. 1995. - 154: S69–S73.
116.
Armstrong DS, Grimwood K, Carlin JB, Carzino R, Gutie`rrez JP,
Hull J, et al. Lower airway inflammation in infants and young children with
cystic fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. – 1997. - 156(4 Pt1): 11971204.
125
117.
Aurora P, Bush A, Gustafsson P, et al. Multiple-breath washout as a
marker of lung disease in preschool children with cystic fibrosis // Am J
Respir Crit Care Med. - 2005. - 171: 249–256.
118.
Bennett LC, Kraemer R, Liechti-Gallati S. Buccal cell DNA analysis
in premature and term neonates: screening for mutations of the complete
coding region for the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator //
Eur J Pediatr. - 2000. - 159: 99–102.
119.
Berger M., Sorensen R.U., Tosi M.F. et al. Complement receptor
expression on neutrophils at the inflammatory site, The Pseudomonas –
infected lung in cystic fibrosis // J. Clin. Invest. – 1898. - 84: 1302-1313.
120.
Beydon N, Amsallem F, Bellet M, et al. Pulmonary function tests in
preschool children with cystic fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. 2002. - 166: 1099–1104.
121.
Bonfeld T.L., Konstan M.W., Burfeind P. et al. Normal bronchial
epithelial cells constitutely produce the anti – inflammatory cytokine IL-10
which is down – regulated in cystic fibrosis // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.
– 1995. - 13: 257-261.
122.
Dodge J.A., Lewis P.A., Stanton M. et al. // Cystic Fibrosis-Current
Topics-John Wiley-Chichestek-UK. – 2009. Dec 20.
123.
Boucher RC. Evidence for periciliary liquid layer depletion, not
abnormal ion composition, in the pathogenesis of cystic fibrosis airways
disease // Cell 1998. - 95(7): 1005-1015.
124.
Bowler S. Clinical trial azithromycin in CF // Pediatric Pulmonology.
– 2000. - 520: 376.
125.
Brennan S, Hall GL, Horak F, et al. Correlation of forced oscillation
technique in preschool children with cystic fibrosis with pulmonary
inflammation // Thorax. - 2005. - 60: 159–163.
126
126.
Burrows E, Southern K, Noone P. Sodium channel blockers for cystic
fibrosis // Cochrane Database Syst Rev. – 2006. - 3: CD005087.
127.
Cauberghs M, De Boeck K, Demedts M. Evaluation of impulse
oscillation system: comparison with forced oscillation technique and body
plethysmography // Eur Respir J. – 2001. - 18: 564–570.
128.
Chan HC, Goldstein J, Nelson DJ. Alternate pathways for chloride
conductance activation in normal and cystic fibrosis airway epithelial cells //
Am J Physiol. 1992. - 262(5 Pt 1): C1273-C1283.
129.
Cheng SH, Gregory RJ, Marshall J, Paul S, Souza DW, White GA, et
al. Defective intracellular traffic and processing of CFTR is the molecular
basis of most cystic fibrosis // Cell 1990. - 63(4): 827-834.
130.
Collins FS. Cystic fibrosis: molecular biology and therapeutic
implications // Science. – 1992. - 256(5058): 774-779.
131.
Corey M, Farewell V. Determinants of mortality from cystic fibrosis
in Canada, 1970–1989 // Am J Epidemiol. – 1996. - 143: 1007–1017.
132.
Cystic fibrosis genotype – phenotype consortium. Correlation between
genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med. –
1993. - 329: 1308.
133.
Cystic Fibrosis. Second edition. Ed. Hodson M.E., Geddes D.M. –
Arnold, a member of the Hodder Headline Group, London, UK. – 2000. –
Pp.477.
134.
Dakin CJ, Numa AH, Wang H, Morton JR, Vertzyas CC, Henry RL.
Inflammation, infection, and pulmonary function in infants and young
children with cystic fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. - 2002. - 165:
904–910.
135.
Davies JC. Gene and cell therapy for cystic fibrosis // Paediatr Respir
Rev. – 2006. - 7(Suppl 1): S163-S165.
127
136.
De Rose V. Mechanisms markers of airway inflammation in cystic
fibrosis // Eur. Raspir. J. – 2002. - 19: 333-340.
137.
Elkins M, Robinson M, Rose B, Harbour C, Moriarty C, Marks G, et
al; National Hypertonic Saline in Cystic Fibrosis (NHSCF) Study Group. A
controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic
fibrosis // N Engl J Med. - 2006. - 354(3): 229-240.
138.
Elphick H.E., Lancaster G.A. et al. Validity and reliability of acoustic
analysis of respiratory sounds in infants // Arch. Dis.Child. – 2004. - 89
(11): 1059–1063.
139.
Grasemann H, Stehling F, Brunar H, Widmann R, Laliberte T, Molina
L, et al. Inhalation of moli1901 in patients with cystic fibrosis // Chest. 2007. - 131(5): 1461-1466.
140.
Griesenbach U, Geddes D, Alton E. Gene therapy progress and
prospects: cystic fibrosis // Gene Ther. - 2006. - 13(14): 1061-1067.
141.
Gustafsson PM, Aurora P, Lindblad A. Evaluation of ventilation
maldistribution as an early indicator of lung disease in children with cystic
fibrosis // Eur Respir J. – 2003. - 22: 972–979.
142.
Hirawat S, Welch EM, Elfring GL, Northcutt VJ, Paushkin S, Hwang
S, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of PTC124, a
nonaminoglycoside nonsense mutation suppressor, following singleand
multiple-dose administration to healthy male and female adult volunteers // J
Clin Pharmacol. – 2007. - 47(4): 430-444.
143.
Hodson M.E., Duncan M.G. Cystic fibrosis. London: Arnold, a
member of the Hoddern Headline Grouр. - 2000.
144.
Jaques A, Daviskas E, Turton JA, McKay K, Cooper P, Stirling RG, et
al. Inhaled mannitol improves lung function in cystic fibrosis // Chest. 2008. - 133(6): 1388-1396.
128
145.
Kerem E, Corey M, Kerem BS, Rommens J, Markiewicz D, Levison
H, Tsui LC, Durie P. The relation between genotype and phenotype in cystic
fibrosis–analysis of the most common mutation (delta F508) // N Engl J
Med. – 1990. - 323: 1517–1522.
146.
Kerem E, Reisman J, Corey M, Canny GJ, Levison H. Prediction of
mortality in patients with cystic fibrosis // N Engl J Med. - 1992. 326:1187–1191.
147.
Kerem E. Mutation specific therapy in CF // Paediatr Respir Rev. -
2011. - 7(Suppl 1): S166-S169.
148.
Khan TZ, Wagener JS, Bost T, Martinez J, Accurso FJ, Riches DW.
Early pulmonary inflammation in infants with cystic fibrosis // Am J Respir
Crit Care Med. - 1995. - 151(4): 1075-1082.
149.
Knowles MR, Clarke LL, Boucher RC. Activation by extracellular
nucleotides of chloride secretion in the airway epithelia of patients with
cystic fibrosis // N Engl J Med. - 1991. - 325(8): 533-538.
150.
Koch C. Early infection and progression of cystic fibrosis lung disease
// Pediatr. Pulmonol. - 2002. - 34: 232-236.
151.
Konstan MW, Hilliard KA, Norvell TM, Berger M. Bronchoalveolar
lavage findings in cystic fibrosis patients with stable, clinically mild lung
disease suggest ongoing infection and inflammation
// Am J Respir Crit
Care Med. - 1994. - 150: 448–454.
152.
Kraemer R, Meister B. Fast real-time moment-ratio analysis of
multibreath nitrogen washout in children // J Appl Physiol. - 1985. - 59:
1137–1144.
153.
Kraemer R, Schoui MH. Ventilatory inequalities, pulmonary function
and blood oxygenation in advanced states of cystic fibrosis // Respiration. 1990. - 57: 318–324.
129
154.
Kraemer R, Zehnder M, Meister B. Intrapulmonary gas distribution in
healthy children // Respir Physiol. - 1986. - 65: 127–137.
155.
Landser FJ, Nagels J, Demedts M, Billiet L, van de Woestijne KP. A
new method to determine frequency characteristics of the respiratory system
// J Appl Physiol. - 1976. - 41: 101–106.
156.
Laubinger W, Streubel G, Reiser G. Physiological evidence for a P2Y
receptor responsive to diadenosine polyphosphates in human lung via Ca2_
release studies in bronchial epithelial cells // Biochem Pharmacol. - 2001. 61(5): 623-629.
157.
Lebecque P, Stanescu D. Respiratory resistance by the forced
oscillation technique in asthmatic children and cystic fibrosis patients // Eur
Respir J. - 1997. - 10: 891–895.
158.
Li C, Ramjeesingh M, Reyes E, Jensen T, Chang X, Rommens JM,
Bear CE. The cystic fibrosis mutation (delta F508) does not influence the
chloride channel activity of CFTR // Nat Genet. - 1993. - 3(4): 311-316.
159.
Liechti-Gallati S, Bonsall I, Malik N, Schneider V, Kraemer LG,
Ruedeberg A, Moser H, Kraemer R. Genotype/phenotype association in
cystic fibrosis: analyses of the delta F508, R553X, and 3905insT mutations
// Pediatr Res. - 1992. - 32: 175–178.
160.
Liechti-Gallati S, Schneider V, Neeser D, Kraemer R. Two buffer
PAGE system-based SSCP/HD analysis: a general protocol for rapid and
sensitive mutation screening in cystic fibrosis and any other human genetic
disease // Eur J Hum Genet. - 1999. - 7: 590–598.
161.
Liou TG, Adler FR, Cahill BC, FitzSimmons SC, Huang D, Hibbs JR,
Marshall BC. Survival effect of lung transplantation among patients with
cystic fibrosis // JAMA. - 2001. - 286: 2683–2689.
130
162.
Long FR, Williams RS, Castile RG. Structural airway abnormalities in
infants and young children with cystic fibrosis // J Pediatr. - 2004. - 144:
154–161.
163.
Mall M, Grubb B, Harkema J, O’Neal W, Boucher R. Increased
airway epithelial Na_ absorption produces cystic fibrosis-like lung disease in
mice // Nat Med. - 2004. - 10(5): 487-493.
164.
Manzke
H,
Stadlober
E,
Schellauf
HP.
Combined
body
plethysmographic, spirometric and flow volume reference values for male
and female children aged 6 to 16 years obtained from "hospital normals \\
Eur J Pediatr. - 2001. - 160: 300–306.
165.
Marchant JM, Masel JP, Dickinson FL, Masters IB, Chang AB.
Application of chest high-resolution computer tomography in young
children with cystic fibrosis // Pediatr Pulmonol. - 2001. - 31: 24–29.
166.
Martinez TM, Llapur CJ, Williams TH, et al. High-resolution
computed tomography imaging of airway disease in infants with cystic
fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. - 2005. - 172: 1133–1138.
167.
Matsui H, Randell SH, Peretti SW, Davis CW, Boucher RC.
Coordinated clearance of periciliary liquid and mucus from airway surfaces
// J Clin Invest. - 1998. - 102(6): 1125-1131.
168.
Mayer-Hamblett N, Rosenfeld M, Emerson J, Goss CH, Aitken ML.
Developing cystic fibrosis lung transplant referral criteria using predictors of
2-year mortality // Am J Respir Crit Care Med. - 2002. - 166: 1550–1555.
169.
Moss RB, Milla C, Colombo J, Accurso F, Zeitlin PL, Clancy JP, et
al. Repeated aerosolized AAV-CFTR for treatment of cystic fibrosis: a
randomized placebo-controlled phase 2B trial // Hum Gene Ther. - 2007. 18(8): 726-732.
170.
Moss RB, Rodman D, Spencer LT, Aitken ML, Zeitlin PL, Waltz D,
et al. Repeated adeno-associated virus serotype 2 aerosol-mediated cystic
131
fibrosis transmembrane regulator gene transfer to the lungs of patients with
cystic fibrosis: a multicenter, double-blind, placebocontrolled trial // Chest. 2004. - 125(2): 509-521.
171.
Nielsen KG, Pressler T, Klug B, Koch C, Bisgaard H. Serial lung
function and responsiveness in cystic fibrosis during early childhood // Am J
Respir Crit Care Med. - 2004. - 69: 1209–1216.
172.
Nixon GM, Armstrong DS, Carzino R, Carlin JB, Olinsky A,
Robertson CF,Grimwood K, Wainwright C. Early airway infection,
inflammation, and lung function in cystic fibrosis // Arch Dis Child. - 2002.
- 87: 306–311.
173.
Noone PG, Leigh MW, Sannuti A, Minnix SL, Carson JL, Hazucha
M, et al. Primary ciliary dyskinesia: diagnostic and phenotypic features //
Am J Respir Crit Care Med. - 2004. - 169(4): 459-467.
174.
Oostveen E, MacLeod D, Lorino H, et al. The forced oscillation
technique in clinical practice: methodology, recommendations and future
developments // Eur Respir J. - 2003. - 22: 1026–1041.
175.
Pedreira C.C., Robert R.G., Dalton V. et al. Association of body
composition and lung function in children with cystic Fibrosis // Pediatr
Pulmonol. – 2005.– Vol.39. - №3.– P. 276–280.
176.
Quinton PM. The neglected ion: HCO3- // Nat Med. - 2001. - 7(3):
292-293.
177.
Ranganathan SC, Stocks J, Dezateux C. The evolution of airway
function in early childhood following clinical diagnosis of cystic fibrosis //
Am J Respir Crit Care Med. - 2004. - 169: 928–933.
178.
Ratjen F, Bush A. Amiloride, still a viable treatment option for CF
patients? // Am J Respir Crit Care Med. - 2008. - 178(12): 1191-1192.
179.
Ratjen F, Do¨ring G. Cystic fibrosis // Lancet. - 2003. - 361(9358):
681-689.
132
180.
Ratjen F. Diagnosing and managing infection in CF // Paediatr Respir
Rev. - 2006. - 7(Suppl 1): S151-S153.
181.
Ratjen F. New pulmonary therapies for cystic fibrosis // Curr Opin
Pulm Med. - 2007. - 13(6): 541-546.
182.
Ratjen F. Restoring airway surface liquid in cystic fibrosis // N Engl J
Med. - 2006. - 354(3): 291-293.
183.
Ratjen F. What’s new in CF airway inflammation: an update //
Paediatr Respir Rev. - 2006. - 7(Suppl 1): S70-S72.
184.
Reddy MM, Light MJ, Quinton PM. Activation of the epithelial
Na_channel (ENaC) requires CFTR Cl– channel function // Nature. - 1999. 402(6759): 301-304.
185.
Regnis JA, Robinson M, Bailey DL, Cook P, Hooper P, Chan HK, et
al. Mucociliary clearance in patients with cystic fibrosis and in normal
subjects // Am J Respir Crit Care Med. - 1994. - 150(1): 66-71.
186.
Riordan JR, Rommens JM, Kerem BS, Alon N, Rozmahel R,
Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and
characterization of complementary DNA // Science. - 1989. - 245(4922):
1066-1073.
187.
Riordan JR. CFTR function and prospects for therapy \\ Annu
RevBiochem. - 2008. - 77: 701-726.
188.
Robinson M, Hemming A, Regnis J, Wong A, Bailey D, Bautovich
GJ, et al. Effect of increasing doses of hypertonic saline on mucociliary
clearance in patients with cystic fibrosis // Thorax. - 1997. - 52(10): 900903.
189.
Robinson W, Waltz DA. FEV(1) as a guide to lung transplant referral
in young patients with cystic fibrosis // Pediatr Pulmonol. - 2000. - 30: 198–
202.
133
190.
Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem BS, Drumm ML, Melmer G,
Dean M, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome
walking and jumping // Science. - 1989. - 245(4922): 1059-1065.
191.
Rosenfeld M, Gibson RL, McNamara S, et al. Early pulmonary
infection, inflammation, and clinical outcomes in infants with cystic fibrosis
// Pediatr Pulmonol. - 2001. - 32: 356–366.
192.
Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Cystic fibrosis // N Engl J Med. -
2005. - 352(19): 1992-2001.
193.
Salvatore F., Scudiero O., Castaldo G. Genotype - phenotype
correlation in cystic fibrosis: The role of modifier genes // Am. J. Med.
Genet. - 2002. - 111: 88-89.
194.
Schibler A, Schneider M, Frey U, Kraemer R. Moment ratio analysis
of multiple breath nitrogen washout in infants with lung disease // Eur
Respir J. - 2000. - 15:1094–1101.
195.
Schwiebert EM, Morales MM, Devidas S, Egan ME, Guggino WB.
Chloride channel and chloride conductance regulator domains of CFTR, the
cystic fibrosis transmembrane conductance regulator // Proc Natl Acad Sci
USA. - 1998. - 95(5): 2674-89.
196.
Sermet-Gaudelus I, Renouil M, Fajac A, Bidou L, Parbaille B, Pierrot
S, et al. In vitro prediction of stop-codon suppression by intravenous
gentamicin in patients with cystic fibrosis: a pilot study // BMC Med. 2007. - 5: 5.
197.
Sinaaspel M., Stern M., Littewood J. et al. Nutrition in patient with
cystic fibrosis: European Consensus J // Cystic fibrosis. - 2002. - 1: 51-75.
198.
Smith J.J., Travis S.M., Greenberg E.P., Welsh M.J, Cystic fibrosis
airway epithelia fail to kill bacteria because of abnormal airway surface fluid
// Cell. - 1996. - 85: 229-236.
134
199.
Sommerhof C.P., Nadel G.A., Basbaum J.B., Caughey G.H.
Neutrophil elastase and catepsin G stimulate secretion from culture bovine
airway glands // J. Clin. Invest. - 1990. - 85: 682-689.
200.
Stern RC. The diagnosis of cystic fibrosis // N Engl J Med. - 1997. -
336: 487–491.
201.
Stiglbauer R, Schurawitzki H, Eichler I, Vergesslich KA, Gotz M.
High resolution CT in children with cystic fibrosis. // Acta Radiol. - 1992. 33: 548–553.
202.
Tarran R, Button B, Picher M, Paradiso AM, Ribeiro CM, Lazarowski
ER, et al. Normal and cystic fibrosis airway surface liquid homeostasis. The
effects of phasic shear stress and viral infections // J Biol Chem. - 2005. 280(42): 35751-35759.
203.
Van Goor F, Straley K, Cao D, Gonzalez J, Hadida S, Hazlewood A,
et al. Rescue of DeltaF508-CFTR trafficking and gating in human cystic
fibrosis airway primary cultures by small molecules // Am J Physiol Cell
Physiol. - 2006. - 290(6): L1117-L1130.
204.
Van Muylem A, Baran D. Overall and peripheral inhomogeneity of
ventilation in patients with stable cystic fibrosis // Pediatr Pulmonol. - 2000.
- 30: 3–9.
205.
Verhaeghe C, Delbecque K, de Leval L, et al. Early inflammation in
the airways of a cystic fibrosis foetus // J Cyst Fibros. - 2007. - Jan. 11.
206.
Wang X, Venable J, LaPointe P, Hutt DM, Koulov AV, Coppinger J,
et al. Hsp90 cochaperone Aha1 downregulation rescues misfolding of CFTR
in cystic fibrosis // Cell. - 2006. - 127(4): 803-815.
207.
Warner JO, et al. Cystic fibrosis in children, in Respiratory Medicine
(second edition), London. - 1995: 1330-40.
135
208.
Welch E, Barton E, Zhuo J, Tomizawa Y, Friesen W, Trifillis P, et al.
PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations // Nature. 2007. - 447(7140): 87-91.
209.
Wilschanski M, Yahav Y, Yaacov Y, Blau H, Bentur L, Rivlin J, et al.
Gentamicin-induced correction of CFTR function in patients with cystic
fibrosis and CFTR stop mutations \\ N Engl J Med. - 2003. - 349(15): 14331441.
210.
Worlitzsch D, Tarran R, Ulrich M, Schwab U, Cekici A, Meyer KC, et
al. Effects of reduced mucus oxygen concentration in airway Pseudomonas
infections of cystic fibrosis patients // J Clin Invest. - 2002. - 109(3): 317325.
211.
Zeitlin P, Boyle M, Guggino W, Molina L. A phase I trial of
intranasal Moli1901 for cystic fibrosis // Chest. - 2004. - 125(1): 143-149.
212.
Zhou Z, Treis D, Schubert SC, Harm M, Schatterny J,
Hirtz S, et al. Preventive but not late amiloride therapy reduces
morbidity and mortality of lung disease in betaENaC-overexpressing
mice // Am J Respir Crit Care Med. - 2008. - 178(12): 1245-1256.
136
Документ
Категория
Медицинская газета
Просмотров
16
Размер файла
2 093 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа