close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

64

код для вставкиСкачать
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО
ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ЮЖНО-УРАЛЬСКИЙ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МИНИСТЕРСТВА
ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
Серебрякова Елена Николаевна
Состояние системы эритрона у новорожденных с синдромом полиорганной
недостаточности
14.01.08 – педиатрия
Диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Научный консультант
доктор медицинских наук, профессор
Волосников Дмитрий Кириллович
Челябинск – 2014
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………......................5
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………................15
1.1 Синдром полиорганной недостаточности................................……………….....15
1.1.1 Определение понятия, терминология, эпидемиология синдрома
полиорганной недостаточности...................................................................................15
1.1.2 Этиология и патогенез синдрома полиорганной недостаточности.................19
1.1.3 Клинические проявления, оценка тяжести и прогноза при синдроме
полиорганной недостаточности...................................................................................30
1.1.4 Принципы лечения и профилактики синдрома полиорганной
недостаточности............................................................................................................38
1.2 Система эритрона.................................................…...............................................41
1.2.1 Определение понятия, строение, функции, физиология системы
эритрона..........................................................................................................................41
1.2.2 Особенности системы эритрона в периоде новорожденности.........................48
1.2.3 Изменения в системе эритрона в условиях системного воспалительного
ответа..............................................................................................................................52
1.3 Способы оценки состояния системы эритрона....................................................58
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………………..........62
2.1 Характеристика обследованных новорожденных………….…...........…............62
2.2 Условия пребывания, лабораторные и инструментальные методы
исследования, лечебные мероприятия…………………..….…..................................65
2.3 Методы исследования системы эритрона…………………..………...................67
2.4 Статистическая обработка……………………………………………………......71
Глава 3. АНАЛИЗ ДАННЫХ АНАМНЕЗА, КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ,
ЛАБОРАТОРНЫХ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ, ЛЕЧЕБНЫХ
МЕРОПРИЯТИЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ С СИНДРОМОМ ПОЛИОРГАННОЙ
3
НЕДОСТАТОЧНОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТЯЖЕСТИ СОСТОЯНИЯ И
ИСХОДА.......................................................................................................................73
3.1 Характеристика обследованных новорожденных в группах.............................73
3.2 Соматический и акушерско-гинекологический анамнез матерей обследованных
новорожденных..............................................................................................................75
3.3 Риск летального исхода в зависимости от массы тела при рождении................79
3.4 Этиологические факторы и особенности клинических проявлений синдрома
полиорганной недостаточности у обследованных новорожденных.........................82
3.4.1 Асфиксия при рождении......................................................................................82
3.4.2 Потребность в оксигенотерапии, респираторной поддержке в раннем
неонатальном периоде и этиология синдрома дыхательных расстройств...............85
3.4.3 Неонатальный сепсис и внутриутробная инфекция.........................................90
3.4.4 Врожденные пороки развития и оперативное вмешательство.........................93
3.4.5 Тяжесть состояния в раннем неонатальном периоде, длительность синдрома
полиорганной недостаточности и риск развития бронхолегочной дисплазии у
выживших новорожденных........................................................................................100
3.4.6 Анализ летальных исходов и особенности течения синдрома полиорганной
недостаточности у новорожденных с летальным исходом......................................109
3.5 Особенности антибактериальной и противовоспалительной терапии у
новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности..............................118
3.6 Особенности трансфузионной терапии у новорожденных с синдромом
полиорганной недостаточности.................................................................................123
Глава 4. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ЭРИТРОНА У НОВОРОЖДЕННЫХ С
СИНДРОМОМ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ
ОТ ТЯЖЕСТИ СОСТОЯНИЯ И ИСХОДА………………………………………...130
4.1 Динамика показателей красной крови в неонатальном периоде у
новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности..............................130
4.1.1 Динамика уровня гематокрита, гемоглобина и эритроцитов у новорожденных
с синдромом полиорганной недостаточности.........................................................130
4
4.1.2 Динамика эритроцитарных индексов у новорожденных с синдромом
полиорганной недостаточности.................................................................................137
4.2 Особенности синтеза фетального гемоглобина у новорожденных с синдромом
полиорганной недостаточности...........…………………………..................………147
4.3 Морфология эритроцитов и физико-химические свойства эритроцитарных
мембран у новорожденных с синдромом полиорганной
недостаточности……………………………………………………………………..150
4.3.1
Анализ
морфологии
эритроцитов
у
новорожденных
с
синдромом
полиорганной недостаточности с использованием световой и атомно-силовой
микроскопии.................................................................................................................150
4.3.2 Кислотная устойчивость эритроцитов у новорожденных с синдромом
полиорганной недостаточности.................................................................................163
4.4 Особенности эритропоэза у новорожденных с синдромом полиорганной
недостаточности ………………....................……………………………………….167
4.4.1 Количество нормобластов в неонатальном периоде у новорожденных с
синдромом полиорганной недостаточности.............................................................167
4.4.2 Количество ретикулоцитов, распределение ретикулоцитов по степени
зрелости, индекс продукции ретикулоцитов в неонатальном периоде у
новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности.............................172
4.5 Информативность и клиническая значимость определения параметров
системы эритрона у новорожденных с синдромом полиорганной
недостаточности..........................................................................................................185
4.5.1 Информативность и клиническая значимость определения некоторых
параметров системы эритрона при прогнозировании летального исхода.............185
4.5.2 Информативность и клиническая значимость определения некоторых
параметров системы эритрона при прогнозировании бронхолегочной
дисплазии......................................................................................................................189
ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………..……......192
ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………......214
5
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………......217
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………...……...................220
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………..………......223
6
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования
Синдром полиорганной недостаточности (СПОН) является основной
причиной смерти пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии
(А.П. Зильбер, 2006; A.E. Baue, 2006; P.S. Barie et al, 2008). Самые высокие
показатели
заболеваемости
и
смертности
от
СПОН
имеют
место
у
новорожденных детей (Ю.С. Александрович и др., 2012; Bestati et al, 2010; Faa et
al, 2012; M. Thyoka et al, 2012). Недоношенные дети в большей степени
предрасположены к развитию СПОН, чем доношенные (Александрович Ю.С. и
др., 2009; J.L. Wynn, H.R. Wong H.R., 2010; J.Y. Liu et al, 2011). Несмотря на
большое количество проведенных исследований и значительные достижения в
понимании СПОН на молекулярном и клеточном уровне, патогенез СПОН до
настоящего времени остается до конца не изученным (N. Mongardon et al, 2009;
D.E. Fry, 2012). СПОН является одной из самых актуальных проблем в
неонатологии (Н.П. Шабалов, 2004; К.В. Пшениснов, 2009; Ю.С. Александрович и
др., 2012; P. Shah et al, 2004; J. Liu et al, 2010; J.X. Liu et al, 2011; Faa et al, 2012).
Оценка тяжести СПОН с использованием специально разработанных шкал
широко применяется при изучении проблемы СПОН (J.L. Vincent, 2006; N. Bestati
et al, 2010). Шкала NEOMOD считается объективным инструментом оценки
тяжести СПОН у новорожденных (J. Janota et al, 2001; 2004; 2008; M. Cetinkaya et
al, 2012).
В настоящее время основными звеньями патогенеза СПОН считают
системный воспалительный ответ, нарушение микроциркуляции и оксидативный
стресс (Мороз В.В. и др., 2012; C.J. Kirkpatrick, S. Gando, 2010; B. Von Dessauer,
7
2011). Важным фактором, способствующим нарушению микроциркуляции,
является нарушение деформируемости эритроцитов (Л.В. Герасимов и др., 2010;
T. Gustot, 2011). Разрушение эритроцитов способствует интенсификации
оксидативного стресса, так как свободный гемоглобин является сильным
окислителем (Ю.П. Орлов, 2008; И.В. Мальцева и др., 2011; Ю.П. Орлов и др.,
2012; S. Tsuchihashi et al, 2004; K. Saukkonen et al, 2010). В то же время, обладая
мощной системой антиоксидантных ферментов, эритроциты способны связывать
активные формы кислорода, продуцируемые полиморфноядерными лейкоцитами,
снижая интенсивность оксидативного стресса и, тем самым, системного
воспалительного ответа (R.S Richards et al, 1998; R. Bracci et al, 2002). Данные
современных методов исследования морфологии и функции эритроцитов в
настоящее время используются как диагностические маркеры гематологических
нарушений при различных патологических состояниях (M. Buttarello, M. Plebani
2008; C. Briggs, 2009). Изучение клинической значимости различных параметров
cистемы эритрона, получаемых с помощью современных методов исследования,
позволяющих быстро извлекать необходимую информацию с использованием
небольшого объема крови, особенно актуально в неонатологии (Н.А. Маянский и
соавт., 2012; J. Tritipsombut et al, 2008; R.D. Christensen, E. Henry, 2010).
Особенности функционирования системы эритрона у новорожденных в условиях
патологии до конца не изучены (R.G. Strauss, 2010). Отдельные работы, в которых
изучалось функциональное состояние эритроцитов у новорожденных с различной
патологией (В.В. Эстрин и соавт., 1993; Е.Е. Дубинина и соавт. 1997; Г.Е. Стоцкая
и соавт., 2010; J. Szemraj et al, 2005; V. Cholevas et al, 2008), не позволяют
сформировать целостное представление о состоянии системы эритрона у
новорожденных
в
условиях
системного
воспалительного
ответа.
Работ,
касающихся изучения состояния системы эритрона у новорожденных с СПОН и
использующих параметры системы эритрона в качестве маркеров, позволяющих
уточнить прогноз и оптимизировать методы лечения СПОН у новорожденных, в
отечественной и зарубежной литературе нами не обнаружено. Изучение
8
особенностей функционирования системы эритрона у новорожденных с СПОН
имеет существенное значение для расширения современных представлений о
механизмах развития и совершенствовании методов диагностики и лечения СПОН
в неонатологии, что и послужило основанием для выполнения данной работы.
Цель исследования
На основании изучения состояния системы эритрона уточнить патогенез
синдрома полиорганной недостаточности у новорожденных для оптимизации
терапии и определения прогноза.
Задачи исследования
1. Провести анализ данных анамнеза, клинических проявлений, лабораторных
и инструментальных данных, лечебных мероприятий у новорожденных с
синдромом полиорганной недостаточности в зависимости от тяжести
состояния и исхода.
2. Изучить динамику показателей красной крови в неонатальном периоде у
новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности в зависимости
от тяжести состояния и исхода.
3. Изучить особенности синтеза фетального гемоглобина у новорожденных с
синдромом полиорганной недостаточности в зависимости от тяжести
состояния и исхода.
4. Оценить
морфологию
эритроцитов
и
физико-химические
свойства
эритроцитарных мембран у новорожденных с синдромом полиорганной
9
недостаточности в зависимости от тяжести состояния и исхода.
5. Выявить особенности эритропоэза у новорожденных с синдромом
полиорганной недостаточности в зависимости от тяжести состояния и
исхода.
6. Оценить информативность и клиническую значимость параметров системы
эритрона при синдроме полиорганной недостаточности у новорожденных.
Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора
Достоверность
результатов
работы,
обоснованность
выводов
и
рекомендаций базируется на достаточном числе наблюдений, использовании
современных методов исследования и статистической обработки материала с
использованием пакета прикладных программ «STATISTICA – 8,0» (Stat Soft,
США), программного обеспечения «MedCalc» (MedCalc Software, Бельгия).
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на
VII-й итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА
(Челябинск, 2009), областной научно-практической конференции, посвященной
65-летию ЧелГМА и памяти профессора Синицина П.Д. «Полипатии в семейной и
клинической медицине» (Челябинск, 2009), XIV Конгрессе педиатров России с
международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2010), I
Международной (VIII-й итоговой) научно-практической конференции молодых
ученых ЧелГМА (Челябинск, 2010), V Ежегодном конгрессе специалистов
перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии
и
качество»,
(Москва,
2010),
VI
(XV
Всероссийской)
Международной
Пироговской научной медицинской конференции молодых ученых (Москва, 2011),
на 2-ой Уральской школе молодых ученых «Современные нанотехнологии,
сканирующая зондовая микроскопия (Екатеринбург, 2011), II международной (IX-
10
й итоговой) научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА
(Челябинск, 2011), VI Междисциплинарной конференции по акушерству,
перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина – здоровый новорожденный»
(Санкт-Петербург, 2011), VII (XVI Всероссийской) Международной Пироговской
научной медицинской конференции молодых ученых (Москва, 2012), на VII
Международной конференции «Фундаментальные проблемы оптики» (СанктПетербург,
2012),
научно-практической
конференции
молодых
ученых
«Современные методы диагностики и лечения в реаниматологии» (Москва, 2013).
Личное участие автора состоит в планировании научной работы, наборе
клинического
материала,
анализе
отечественной
и
зарубежной
научной
литературы по теме исследования, анализе и интерпретации клинических,
лабораторных и инструментальных данных, статистической обработке, подготовке
научных публикаций, написании и оформлении рукописи.
Научная новизна
Уточнены особенности системы эритрона у новорожденных с СПОН,
выявлены значительные различия в функциональном состоянии системы эритрона
в зависимости от тяжести и исхода СПОН у новорожденных. Установлено, что у
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН количество фетального
гемоглобина в раннем неонатальном периоде увеличивается, а в позднем
неонатальном периоде остается на более высоком, чем у новорожденных с
умеренными проявлениями СПОН, уровне, что свидетельствует о реактивации и
персистировании синтеза фетального гемоглобина, является признаком активации
стрессового эритропоэза и компенсаторной реакцией, облегчающей газообмен.
Впервые на основании проведения иммерсионной и атомно-силовой
микроскопии эритроцитов установлено, что тяжесть и исход СПОН у
11
новорожденных
связаны
с
выраженностью
морфологических
нарушений,
выявленных в периферическом звене эритрона. Показано, что у новорожденных с
тяжелыми
проявлениями
СПОН
имеют
место
более
высокие,
чем
у
новорожденных с умеренными проявлениями СПОН, показатели индекса
трансформации и коэффициента сферичности эритроцитов, свидетельствующие
об увеличении в периферической крови эритроцитов с аномалиями формы и
нарушении
газотранспортной
функции
эритроцитов.
Нарушение
газотранспортной функции и склонность к гемолизу эритроцитов с аномалиями
формы способствует ухудшению оксигенации тканей, усилению интенсивности
системного воспалительного ответа, оксидативного стресса, и формированию
порочного круга, приводящего к прогрессированию СПОН у новорожденных.
Показано, что у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН имеют
место более высокие индексы окисления диеновых конъюгатов, кетодиенов и
сопряженных триенов в плазме, свидетельствующие о более высоком уровне
оксидативного стресса. Физико-химические свойства мембран эритроцитов имеют
значимые различия в зависимости от тяжести СПОН, у новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН в периферической крови имеет место более
высокая кислотная устойчивость основной массы эритроцитов периферической
крови,
показатели
физико-химических
свойств
эритроцитарных
мембран
коррелируют у новорожденных с уровнем оксидативного стресса. У выживших
новорожденных с СПОН в динамике количество эритроцитов с аномалиями
формы снижается, в то время как у новорожденных с летальным исходом
количество эритроцитов с аномалиями формы и интенсивность оксидативного
стресса остаются высокими.
Впервые показано, что у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН
в раннем неонатальном периоде имеет место увеличение общего количества
ретикулоцитов,
увеличение фракции
незрелых
ретикулоцитов
и
индекса
продукции ретикулоцитов, что свидетельствует о более выраженном, чем у
новорожденных с умеренными проявлениями СПОН, ускорении и напряжении
12
эритропоэза, сохраняющемся у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН
до окончания неонатального периода. У новорожденных с летальным исходом в
позднем неонатальном периоде имеет место прогрессирующее в динамике
нарушение
эритропоэза
ретикулоцитов,
фракция
—
значительно
незрелых
снижается
ретикулоцитов
и
общее
количество
индекс
продукции
ретикулоцитов, наряду с наличием признаков функционирования стрессового
эритропоэза — сохранением высокой гетерогенности популяции эритроцитов,
выявлением в периферической крови нормобластов, сохранением высокого уровня
фетального гемоглобина.
Впервые у новорожденных с СПОН с использованием ROC-анализа
проведена оценка информативности и клинической значимости некоторых
параметров системы эритрона в отношении прогнозирования летальных исходов
и бронхолегочной дисплазии, определена чувствительность и специфичность
выявления в окрашенных мазках периферической крови новорожденных с СПОН
нормобластов,
фрагментированных
эритроцитов,
показателя
разброса
эритроцитов по объему, полученного с использованием гематологического
анализатора, фракции незрелых эритроцитов и индекса продукции ретикулоцитов,
полученных с помощью люминисцентной микроскопии.
Впервые в Российской Федерации проведена оценка тяжести СПОН у
новорожденных по шкале NEOMOD и предложено использовать оценку по шкале
NEOMOD для выделения умеренных и тяжелых проявлений СПОН у
новорожденных.
Теоретическая и практическая значимость работы
Теоретическая значимость работы заключается в расширении современных
представлений о патогенезе СПОН у новорожденных. Определение количества
13
нормобластов
в
периферической
крови,
количества
фрагментированных
эритроцитов, показателя распределения эритроцитов по объему, фракции
незрелых
ретикулоцитов,
индекса
продукции
ретикулоцитов
позволяют
оптимизировать терапию СПОН у новорожденных и прогнозировать вероятность
летального исхода. Показатель распределения эритроцитов по объему, количество
нормобластов
в
периферической
крови
могут
быть
использованы
для
прогнозирования риска бронхолегочной дисплазии у новорожденных с СПОН,
высокая специфичность данных параметров системы эритрона в отношении риска
бронхолегочной дисплазии позволяет избегать гипердиагностики.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Функциональное состояние системы эритрона является одним из факторов,
который определяет тяжесть и исход СПОН у новорожденных.
2. У новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН имеет место более
высокий уровень оксидативного стресса, чем у новорожденных с
умеренными проявлениями СПОН. Показатели физико-химических свойств
эритроцитарных мембран у новорожденных с СПОН коррелируют с
уровнем оксидативного стресса.
3. Для новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН характерна
активация стрессового эритропоэза. У новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде имеет место более
выраженное ускорение и напряжение эритропоэза, чем у новорожденных с
умеренными проявлениями СПОН. У новорожденных с летальным исходом
в позднем неонатальном периоде имеет место прогрессирующее в динамике
нарушение эритропоэза.
4. Определение количества нормобластов, фрагментированных эритроцитов,
14
показателя распределения эритроцитов по объему, фракции незрелых
ретикулоцитов,
индекса
продукции
ретикулоцитов
позволяет
оптимизировать терапию СПОН у новорожденных и прогнозировать
вероятность летального исхода.
5. Определение показателя распределения эритроцитов по объему, количества
нормобластов в периферической крови могут быть использованы для
прогнозирования риска бронхолегочной дисплазии у новорожденных.
Внедрение результатов исследования в практику
Материалы диссертации используются в работе отделений реанимации и
интенсивной терапии Челябинской областной детской клинической больницы,
отделении реанимации и патологии новорожденных клиники ГБОУ ВПО «ЮжноУральский государственный медицинский университет» Минздрава России, в
учебном курсе для студентов, клинических ординаторов, врачей интернов в
разделе «Неонатология» на кафедре госпитальной педиатрии, клинической
иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный
медицинский университет» Минздрава России.
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации соискателем опубликовано 47 научных работ общим
объемом 10 печатных листов, в том числе 13 статей в научных журналах и
изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных
15
журналов и изданий для опубликования основных научных результатов
диссертаций.
Объем диссертации
Диссертация изложена на 270 страницах, содержит 37 таблиц, 7 рисунков,
состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы
исследования»,
глав
собственных
исследований,
заключения,
выводов,
практических рекомендаций. Список литературы включает 443 источника, из них
115 на русском и 328 на иностранном языке.
16
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Синдром полиорганной недостаточности
1.1.1 Определение понятия, терминология, эпидемиология синдрома
полиорганной недостаточности
Концепция синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) начала свое
развитие в 70-е годы XX века. Появление новых технологий в интенсивной
терапии позволило продлевать жизнь больным с тяжелыми, ранее фатальными
заболеваниями. СПОН стал основной причиной смерти пациентов в отделениях
реанимации [И.Н. Лейдерман, 1999; А.П. Зильбер, 2006; M.J. Murray, D.B. Coursin,
1993; А.Е. Baue, 1997; P.S. Barie et al, 2009]. Впервые СПОН был описан N.L.
Tilney et al в 1973 году у пациентов с разрывом аневризмы аорты. В дальнейшем
изучение синдрома полиорганной недостаточности было продолжено, A.E. Baue в
1975
году
описал
синдром,
характеризующийся
прогрессирующей
недостаточностью органов, B. Eiseman et al. в 1977 и D.E. Fry et al. в 1980 году
ввели понятие «Multiple Organ Failure» (аналог термина в русском языке –
«полиорганная недостаточность»), авторами было показано, что полиорганная
недостаточность как клинический синдром определяется не этиологией, а общими
механизмами, ведущими к смерти [N.L. Tilney et al, 1973; A.E. Baue, 1975; B.
Eiseman et al., 1977; D.E. Fry et al., 1980]. Дальнейшее изучение СПОН требовало
принятия единого определения [ W.A. Knaus et al, 1989]. В 1992 году R.C. Bone et
al. был введен термин «Multiple Organ Dysfunction Syndrome» (аналог термина в
русском языке – «синдром полиорганной недостаточности»), и R.C. Bone et al.
было дано определение СПОН как прогрессивного нарушения функции двух и
17
более систем органов и неспособности организма поддерживать гомеостаз без
дополнительного вмешательства [R.C. Bone et al., 1992]. Однако данное
определение не содержало уточнений о степени дисфункции органов, что стало
причиной широкого обсуждения, появления множества новых определений CПОН
и усложнило возможность сравнивать результаты клинических испытаний, в
которых изучался СПОН, так как пациентов включали в клинические испытания
на основании разных критериев [C.J. Kirkpatrick et al, 1996; М. Zhang et al, 1997;
P.O. Nystrom, 1998; J.L. Vincent et al, 2003; A.E. Baue, 2006; N. Mongardon et al,
2009].
Термин «полиорганная недостаточность» как аналог термина «Multiple
Organ Failure» впервые был использован в отечественной печати В.А.
Гологорским и соавт. В 1985 году [В.А. Гологорский и соавт., 1985]. В дальнейшем
аналогом термина «Multiple Organ Dysfunction Syndrome» в русском языке стал
термин «синдром полиорганной недостаточности», некоторыми русскоязычным
авторами стал использоваться термин «синдром полиорганной дисфункции», и
предпринята
попытка
разделить
понятия
«синдром
полиорганной
недостаточности» («полиорганная недостаточность») и «синдром полиорганной
дисфункции» [А.П. Зильбер, 2006]. Следует отметить, что в словаре медицинских
предметных рубрик (Medical Subject Headings, MeSH) национальной медицинской
библиотеки США (United States National Library of Medicine, NLM) термины
«Multiple Organ Failure» и «Multiple Organ Dysfunction Syndrome» используются
как синонимы, в то же время термин «Multiple Organ Dysfunction Syndrome»
считается более правильным, чем термин «Multiple Organ Failure» [A.E. Baue,
2006].
В настоящее время признано, что СПОН — скорее непрерывно
продолжающийся процесс физиологических расстройств, чем феномен типа «все
или ничего», и, так как четкую грань между сохраненной функцией органа и его
недостаточностью на основании физиологических параметров определить
невозможно, дихотомический принцип определения СПОН по наличию или
18
отсутствию нарушения функции органа предложено заменить на количественную
оценку тяжести СПОН [M. Singer, 1998; J.L. Vincent et al, 2003; P.S. Barie et al,
2009]. Количественная оценка тяжести СПОН позволяет
эффективность
лечения,
так
и
оценивать как
лучше понять биологические процессы,
протекающие при развитии СПОН на основе известных характеристик [А.П.
Зильбер, 2006; J.S. Marshall, 1999]. Использование количественных характеристик
при определении СПОН позволило выделять и охарактеризовать группы
пациентов с умеренными проявлениями СПОН [P.S. Barie et al, 1994].
Исследователями было показано, что наличие умеренных проявлений СПОН у
пациентов значимо увеличивало их пребывание в отделении реанимации, и в
целом, в стационаре по сравнению с пациентами, у которых проявления СПОН
отсутствовали [P.S. Barie et al, 1996].
Таким образом, исходя из современных представлений о СПОН, разделение
понятий
«синдром
недостаточность»)
и
полиорганной
«синдром
недостаточности»
полиорганной
(«полиорганная
дисфункции»
не
является
целесообразным. В данной работе использован термин «синдром полиорганной
недостаточности» как наиболее распространенный в отечественной литературе
аналог термина «Multiple Organ Dysfunction Syndrome».
В Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10) в
рубрике R65 «Синдром системного воспалительного ответа» выделены такие
состояния как «Синдром системного воспалительного ответа инфекционного
генеза
с
органной
недостаточностью»
(R65.1)
и
«Синдром
системного
воспалительного ответа неинфекционного генеза с органной недостаточностью»
(R65.3), имеющие, по сути, прямое отношение к термину «синдром полиорганной
недостаточности», который был предложен уже после введения в действие МКБ10.
Следует отметить, что СПОН является проблемой не только медицинской и
экономической, но и этической. До настоящего времени основой лечения СПОН
остается поддержание функции органов до их восстановления, что влечет за собой
19
большие экономические издержки в результате длительного пребывания больного
в стационаре. Стоимость лечения пациентов, умерших от СПОН, в два раза
дороже, чем стоимость лечения выживших пациентов с СПОН. Этическая
проблема состоит в снятии пациента с ухода, когда вероятность, что пациент со
СПОН погибнет, высока. Поиск эффективных методов, позволяющих увеличить
выживаемость пациентов и снизить стоимость лечения СПОН является
актуальной проблемой медицины критических состояний [C.M. Martin et al, 2005;
L. Cabre et al, 2005; N. Mongardon et al, 2009].
Несмотря на то, что за последние 10 лет смертность от СПОН у пациентов в
развитых странах снизилась как в результате совершенствования методов лечения
СПОН, так и использования определения СПОН в отношении пациентов с
умеренными органными дисфункциями, СПОН остается основной причиной
смерти в отделениях интенсивной терапии [R.M. Durham et al, 2003; D.J. Ciesla et
al, 2005; P.S. Barie et al, 2008]. СПОН в настоящее время является основной
причиной смерти больных от сепсиса, множественных травм, тяжелых ожогов [D.
Nast-Kolb et al, 2001; M. Surbatovic et al, 2005; K.A. Brown et al, 2006;. M.C. Kutko
et al, 2003; L.N. Nguyen, T.G. Nguyen, 2009]. Смертность от СПОН в
развивающихся странах выше, чем в развитых, что связано с меньшим объемом
диагностических и терапевтических вмешательств у пациентов с СПОН в
развивающихся странах [M.W. Dunser et al, 2008].
В конце 80-х годов XX века появились первые описания СПОН у детей, и в
90-е годы — у новорожденных, исследователями было выявлено, что смертность
детей и новорожденных от СПОН высока [J.D. Wilkinson et al, 1986; S.D. Smith et
al, 1991; L.M. Philichi, 1994]. Более интенсивное изучение СПОН в педиатрии
началось только в XXI веке. J.A. Johnston et al было показано, что чем меньше
возраст, тем выше вероятность развития СПОН у детей, СПОН чаще развивается
у мальчиков [J.A. Johnston et al, 2004]. При поступлении в отделение реанимации
СПОН у детей первого года жизни встречается значительно чаще [K.V. Typpo et al,
2009]. СПОН у детей с сепсисом развивается рано и значительно увеличивает
20
риск смерти от сепсиса [J.A. Tantalean et al, 2003]. Исследование, проведенное в
Колумбии, показало что ранний возраст, наличие сепсиса и низкий социальноэкономический статус семьи является важным фактором риска смерти детей от
СПОН [J.C. Jaramillo-Bustamante et al, 2012]. Среди новорожденных СПОН
встречается чаще, чем среди детей других возрастных групп и является основной
причиной заболеваемости и смертности среди новорожденных. Новорожденных
при изучении СПОН необходимо выделять в отдельную группу, учитывая
значительную заболеваемость и смертность от СПОН среди детей данной
возрастной группы [Е.В. Аронскинд, 2000; Ю.С. Александрович и соавт., 2012;
S.M. Tibby, 2005; N. Bestati et al, 2010; Faa et al, 2012; M. Thyoka et al, 2012].
Недоношенные дети в большей степени предрасположены к СПОН, чем
доношенные [Александрович Ю.С. и соавт., 2009; J.L. Wynn, H.R. Wong H.R.,
2010; J.Y. Liu et al, 2011]. Эпидемиология СПОН в педиатрии и неонатологии
изучена в значительно меньшей степени, чем у взрослых.
1.1.2 Этиология и патогенез синдрома полиорганной недостаточности
Снижение смертности от СПОН, имеющее место в последние 10 лет,
связано с лучшим пониманием патофизиологических процессов, приводящих к
развитию СПОН, и усовершенствованием методов лечения СПОН [P.S. Barie et al,
2009]. Трудности в понимании патогенеза СПОН ранее заключались в отсутствии
четкого определения и чувствительного инструмента для качественной и
количественной оценки СПОН. Некоторые достижения в изучении СПОН —
четкое определение, шкала оценки тяжести СПОН позволили проводить
исследования этиологии, патогенеза СПОН и клинические испытания новых
терапевтических стратегий при СПОН [H.G. Cryer, 2000]. Значимые достижения
были сделаны в понимании патогенеза СПОН на клеточном и молекулярном
21
уровне. Несмотря на большое количество проведенных исследований и
клинических испытаний, многие вопросы относительно патогенеза СПОН
остаются без ответа, воспроизводимость клинических испытаний невысока и
проблема СПОН до настоящего времени остается нерешенной до конца [A.E.
Baue, 2006; Y. Yamada, 2008].
Тяжелые инфекции, крупные оперативные вмешательства, ожоги и травмы,
тяжелый панкреатит, шок любой этиологии, сердечно-легочная реанимация
являются
основными
этиологическими
факторами
СПОН
у
взрослых.
Вероятность развития и смертность от СПОН у взрослых увеличивается с
возрастом [Л.С. Барбараш и соавт., 2010; Б.Н. Шах и соавт., 2011; S. Hu et al, 1998;
S.W. Zhang et al, 2004; 2007; N. Mongardon et al, 2009].
Основной патогенетический фактор СПОН — ответ организма на массивное
повреждение тканей, который в большей степени оказывает влияние на исход, чем
само повреждение, определенный как «синдром системного воспалительнго
ответа» (ССВО). Основные участники запуска системного воспалительного ответа
— нейтрофилы, макрофаги, фактор некроза опухоли, интерлейкины 1, 2, 6, 8.
[И.М. Устьянцева и соавт., 2010; H. Ura, 1998; J.C. Marshall, 2001; T. Motoyama et
al, 2003]. В ранних исследованиях причиной развития ССВО и СПОН считался
сепсис, однако исследования, проведенные в последующем, показали, что ССВО и
СПОН развивались у пациентов и в отсутствие инфекции, в частности, к запуску
ССВО приводило нарушение перфузии органов и тканей при шоке. В
последующем исследования показали, что СПОН развивается в результате
чрезмерной
неконтролируемой
системной
воспалительной
реакции,
активирующейся массивным повреждением тканей, при котором воспалительный
ответ невозможно локализовать, при этом в результате системной воспалительной
реакции повреждение тканей усугубляется (так называемая гипотеза «одного
удара»). Гипотеза «одного удара» объяснила развитие раннего СПОН в первые 72
часа после массивного повреждения тканей [G. Schlag et al, 1991; D.E. Fry, 2000;
R.V. Maier, 2000; T. Tsukamoto et al, 2010]. Все больше подтверждений получает
22
гипотеза «двух ударов», объясняющая развитие позднего СПОН, когда в
отсроченное время после начального повреждения, которое не было массивным,
но изменило способность адекватного контроля за иммунным ответом, в
результате последующих повреждений, будь то эпизоды гипоксемии, ишемии,
повторные
оперативные
вмешательства,
происходит
запуск
чрезмерного
системного воспалительного ответа [I. Butt, B.M. Shrestha, 2008]. В результате
изучения патогенеза СПОН на протяжении нескольких десятилетий выявлено, что
данный синдром развивается в результате цикла реакций воспаление —
повреждение — воспаление. Воспаление является управляемым, пока не
достигнет переломного момента — положительной обратной связи, после чего
оно становится неуправляемым. В 90-е годы XX века предполагалось, что при
развитии СПОН чрезмерный системный воспалительный ответ способствует
компенсаторной активации противовоспалительного ответа, определенного как
синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (compensatory antiinflammatory
response
syndrome,
CARS).
Активация
компенсаторного
противовоспалительного ответа способствует секреции и синтезу интерлейкинов
4,
10,
трансформирующего
фактора
роста
β
и
других,
преобладание
компенсаторного противовоспалительного ответа приводит к иммунодепрессии и
распространению вторичной инфекции. Новая парадигма патогенеза СПОН
заключается
в
нарушении
баланса
системного
воспалительного
и
компенсаторного противовоспалительного ответов [D.E. Fry, 2000; T. Gustot, 2011;
G. An et al, 2012].
Дети, как было показано выше, предрасположены к развитию СПОН в
большей степени, чем взрослые, что объясняется несбалансированностью
механизмов,
регулирующих
воспалительный
ответ,
уязвимостью
системы
гемостаза и метаболических реакций, незрелостью иммунной и эндокринной
систем, предрасполагающих к присоединению инфекции, которая вносит в
дальнейшем свой вклад в прогрессирование СПОН [Е.И. Дорофеева и соавт.,
2013; Prolux et al, 2009]. Хронические заболевания повышают смертность от
23
СПОН у детей [K.V. Typpo et al, 2010]. Распространенными причинами СПОН
среди новорожденных являются респираторный дистресс синдром, асфиксия,
сепсис [О.В. Халецкая и соавт., 2007; М.В. Дегтярева и соавт., 2008; Г.А.
Самсыгина, 2009; К.В. Пшениснов, 2009; К.В. Пшениснов и соавт., 2011; G.D.
Hankins et al, 2002; P. Shah et al, 2004; J. Liu et al, 2010; J.X. Liu et al, 2011; J.L.
Wynn, H.R. Wong, 2010; G. Boog, 2010; Faa et al, 2012]. СПОН у новорожденных
может быть проявлением врожденных дефектов метаболизма, часто развивается у
новорожденных с врожденными пороками развития [N. Bestati et al, 2010; H.
Rivera et al, 2010]. Почки у детей в большей степени, чем у взрослых,
предрасположены к развитию острой почечной недостаточности при сепсисе,
внося свой вклад в тяжесть СПОН [K.A. Seely et al, 2011]. СПОН — наиболее
частая причина почечной недостаточности у новорожденных [D. Csaicsich et al,
2008]. Фактором, увеличивающим вероятность развития СПОН у новорожденных,
является
ограниченная
возможность
сердечно-сосудистой
системы
компенсировать нарушения перфузии — относительно низкие показатели
сердечного выброса и пульсового давления по сравнению с детьми из других
возрастных групп [L.S. Oiu et al, 2009; K.J. Barrington, 2013], а также большая
подверженность оксидативному стрессу новорожденных, а особенно детей,
родившихся недоношенными [N. Nassi et al, 2009]. Следует отметить, что работы
как отечественных, так и зарубежных ученых, касающихся изучения патогенеза
СПОН у новорожденных, немногочисленны.
Причины,
которые
определяют
последовательность
и
количество
вовлеченных в СПОН органов и их вклад в исход у отдельных пациентов,
окончательно не определены. С увеличением количества вовлеченных в СПОН
органов смертность от СПОН значительно возрастает [N. Mongardon et al, 2009].
Значительное увеличение вероятности смертельного исхода у новорожденных
связано с нарушением функции печени, однако нарушение функции печени у
новорожденных с СПОН встречается не часто [N. Bestati et al, 2010].
Предполагается, что ключевыми факторами, определяющими последовательность
24
вовлечения органов и тяжесть органной дисфункции являются генетически
детерминированные особенности экспрессии и регуляции молекул адгезии,
плотность и эффективность клеток воспаления в различных органах [H. Wang, S.
Ma, 2008].
Система дыхания одной из первых вовлекается в СПОН [А.П. Зильбер,
2006; M. Cuenca Solanas, 1999]. Как известно, СПОН является основной причиной
смерти больных с острым респираторным дистресс синдромом (ОРДС) [J.L.
Vincent,
M.
Zambon,
2006].
Современные
исследователи
рассматривают
патофизиологию ОРДС с двух разных, но комплементарных точек зрения, в одной
из них ОРДС рассматривается как причина СПОН, в другой как следствие. ОРДС
может быть первым проявлением СПОН, когда повреждение легких имеет место в
результате активации ССВO. Исследования последних лет показали, что
поврежденные легкие сами могут стать источником медиаторов воспаления и
запуска ССВО [В.Л. Кассиль и соавт., 2006; F.B. Cerra, 1987; D.J. Ciesla et al, 2005;
L. Del Sorbo, A.S. Slutsky, 2011]. Гипоксемия стимулирует цитотоксические
функции нейтрофилов, внося свой вклад в поддержание системного воспаления
[D.Y. Tamura et al, 2002]. Как известно, основной метод лечения СПОН —
искусственная вентиляция легких (ИВЛ), при проведении ИВЛ возможно
повреждение легких давлением, синтез медиаторов воспаления и их попадание в
системный кровоток [F.B. Plotz et al, 2004]. Даже при отсутствии выраженного
повреждения легких проведение ИВЛ при наличии эндотоксинемии способствует
активации ССВР и развитию экстрапульмонарного повреждения органов [D.S.
Omahoni et al, 2006].
Имеются работы, свидетельствующие о вкладе вегетативной дисфункции в
патогенез СПОН [H. Schmidt et al, 2008]. У детей с СПОН и сепсисом выявлено
нарушение секреции соматотропного гормона (СТГ). Показано, что отсутствие
восстановления секреции СТГ на 3-и сутки заболевания значительно увеличивает
вероятность смертельного исхода [G.J. Marquart et al, 2010].
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) считается важным звеном патогенеза
25
СПОН. ЖКТ имеет значительную протяженность микроциркуляторного русла,
нарушение перфузии кишечника становится причиной активации эндотелия,
адгезии к эндотелию нейтрофилов, их миграции в ткани, секреции цитокинов и
запуску ССВО. Повышенная проницаемость кишечника при СПОН способствует
транслокации бактерий и токсинов через кишечную стенку и сохранению и
поддержанию ССВО [G. Schlag et al, 1991; C.J Doig et al, 1998; J.F. Bion 1999].
Бактерии из ЖКТ даже без системного распространения, оставаясь в
мезентериальных лимфоузлах, способны запускать ССВО и способствовать
поражению отдаленных органов [R. Fukushima et al, 1998; G.A. Nieuwenhuijzen,
R.G. Goris, 1999]. При изучении патогенеза СПОН у новорожденных показано, что
повышение проницаемости кишечника и активация системного воспалительного
ответа первичны к повреждению миокарда и острой почечной недостаточности
[A. Zani et al, 2010]. В целом, повышенная проницаемость ЖКТ для
микроорганизмов у недоношенных новорожденных может привести к активации
системного воспалительного ответа и развитию СПОН [А.И. Чубарова и соавт.,
2010; R. Sharma et al, 2007; M. Mshvildadze, J. Neu, 2010; G. Faa et al, 2012].
Повреждение ЖКТ может быть усилено в результате реперфузии — важного звена
патогенеза СПОН [H. Yasuhara, T. Muto T., 1998]. Реперфузия способствует
усиленной продукции активных форм кислорода и приводит к истощению
антиоксидантной защиты организма и повреждению собственных тканей, что, в
свою очередь способствует активации ССВО. Исследования последних лет
показали, что ключевую роль в запуске ССВО в результате ишемии-реперфузии
играют толл-подобные рецепторы 4 типа (TLR-4), расположенные на макрофагах
и эпителии кишечника [L.J. McGhan, D.E. Jaroszewski, 2012]. Роль интестинальной
ишемии-реперфузии подчеркивается в качестве важного звена патогенеза СПОН у
детей и у взрослых [A. Pierro, S. Eaton, 2004]. Интраабдоминальная гипертензия
также является одним из факторов, способствующих развитию СПОН [А.П.
Зильбер, 2006; G.R. Akhobadze et al, 2011; G. Steinau et al, 2011].
Многочисленные исследования показали, что интенсивность оксидативного
26
стресса коррелирует с тяжестью СПОН, оксидативный стресс является одним из
звеньев патогенеза СПОН у взрослых пациентов. Содержание продуктов
перекисного окисления липидов и глубокого окисления белков значительно
повышены при СПОН. Роль окcидативного стресса показана в патогенезе сепсиса
и СПОН у детей. [Н.А. Осипова и соавт., 2008; Г.А. Pябов и соавт., 2000; T.
Motoyama et al, 2003; Y. Xiong et al, 2008; B. Von Dessauer, 2011; L.B. Ware, J.P.
Fessel, 2011]. J. Guschieri и R.V. Maier (2007) показали, что высвобождение
макрофагами избыточного количества провоспалительных цитокинов связано с
процессами репрограммирования макрофагов под воздействием оксидативного
стресса [J. Guschieri, R.V. Maier, 2007].
Нарушение микроциркуляции вносит значительный вклад в развитие
СПОН. Активация ССВO сопровождается активацией эндотелия, тромбоцитов и
развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВСК).
Процессы ССВO и ДВСК взаимосвязаны и способствуют формированию
порочного круга: активация ССВО — активация ДВСК — нарушение
микроциркуляции — гипоксия-ишемия — активация ССВО [Е.С. Золотокрылина,
1996; В.А. Сергеева и соавт., 2010; Р.В. Бочаров и соавт., 2010; М.А. Кузьмин и
соавт., 2011; Л.Л. Плоткин и соавт., 2012; Bittinger et al, 1996; M. Gawaz et al, 1997;
S. Gando et al, 1999; C.J. Kirkpatrick, S. Gando, 2010; P. Paulus et al, 2011].
Нарушение деформируемости эритроцитов важный фактор, способствующий
нарушению микроциркуляции [Мороз В.В. и соавт., 2012; T. Gustot, 2011].
Ишемия-реперфузия в результате активации оксидативного стресса способствует
гибели эритроцитов в сосудах микроциркуляторного русла и в местах
экстравазации эритроцитов в ткани в результате повышения проницаемости
сосудов. Разрушенные эритроциты являются источником свободного гемоглобина,
и гема, который является мощным окислителем и инициирует образование
активных форм кислорода, интенсифицируя оксидативный стресс и, таким
образом, повреждение тканей. Исследования последних лет показали, что
гиперэкспрессия гемоксигеназы-1, фермента, обеспечивающего деградацию гема,
27
имеет место при активации ССВО. В результате активности гемоксигеназы-1 из
свободного
гемоглобина,
образовавшегося
при
разрушении
эритроцитов,
образуются билирубин, ферритин, монооксид углерода, которые защищают ткани
от последствий ишемии-реперфузии, обеспечивает антиоксидантную защиту,
поддержание микроциркуляции, блокируют процессы апоптоза и воспаления
[Ю.П. Орлов, 2008; И.В. Мальцева и соавт., 2011; Ю.П. Орлов и соавт., 2012; S.
Tsuchihashi et al, 2004; Signorini C., et al, 2008 K. Saukkonen et al, 2010].
Морфология эритроцитов является показателем, по которому можно косвенно
судить об интенсивности оксидативного стресса и этот показатель необходимо
оценивать у пациентов в критических состояниях [R.E. Drews, 2003].
Исследования последних лет показали, что массивные трансфузии
эритроцитов пациентам в критических состояниях ассоциируются с повышением
заболеваемости и смертности, увеличивают риск развития СПОН [P.E. Marik,
2008]. Повышение риска заболеваемости и смертности от СПОН в результате
массивных трансфузий эритроцитов связано, вероятно, с ухудшением качества
эритроцитов в результате их хранения. В посттрансфузионном периоде
преждевременная гибель перелитых эритроцитов активирует оксидативный стресс
и запуск ССВО [В.В. Мороз и соавт., 2013; Escobar et al, 2007; L. Van de Watering,
2011]. Тем не менее, анемия у пациентов в критических состояниях является
распространенным симптомом, может иметь отрицательные последствия на
организм,
связанные
с
ухудшением
оксигенации
тканей,
и
трансфузия
эритроцитов часто является мерой, необходимой для поддержания кислородной
емкости крови у данной категории пациентов. По мнению ряда исследователей,
ограничительные стратегии в отношении трансфузий эритроцитов могут обойти
проблемы, связанные с трансфузиями [R.J. DeBellis, 2007]. Качество эритроцитов
зависит от сроков хранения эритроцитарной массы. По данным F. Gauvin et al
(2010), риск развития и прогрессирования СПОН не увеличивается при
переливании критически больным детям эритроцитов со сроком хранения менее
2-3 недель [F. Gauvin et al, 2010]. Значительная часть критически больных детей
28
получает по меньшей мере одну трансфузию эритроцитов за время пребывания в
отделении реанимации [R. Armano et al, 2005]. Исследования среди критически
больных детей, получающих трансфузии в зависимости от уровня гемоглобина
(менее 70 г/л и менее 95 г/л) не выявили различий по частоте смертности, риску
развития и прогрессирования СПОН [J. Rouette et al, 2010; O. Karam et al, 2011].
Риск и выгода от трансфузии эритроцитов должны быть оценены у каждого
конкретного пациента и подход к трансфузии должен быть индивидуализирован
[В.М. Городецкий 2012; P.E. Marik, 2008].
В 90-е годы XX века исследователи СПОН много внимания уделяли
изучению нарушения взаимосвязи между доставкой и потреблением кислорода
при СПОН. В исследованиях было показано, что для СПОН характерно
повышенное
потребление
кислорода,
что
объяснялось
синдромом
гиперметаболизма, связанного с избыточным синтезом медиаторов воспаления и
катаболической направленностью обмена веществ [И.Н. Лейдерман, 1999; A.L.
Beal, F.B. Cerra, 1994; Grootendorst, 1990; H.R. Michie, 1996]. Нарушение
метаболизма кислорода при СПОН было показано и в более поздних
исследованиях [В.В. Моpоз и соавт., 2000; L.N. Thian et al, 2007]. Несмотря на
попытки увеличения доставки кислорода до субмаксимальных значений, признаки
тканевой гипоксии при СПОН сохранялись. Исследователями был сделан вывод,
что нарушение утилизации кислорода митохондриями скорее, чем нарушенная
доставка кислорода играет роль в развитии СПОН [B. Von Dessauer, 2011].
Тканевая гипоксия, о наличии которой свидетельствовал высокий уровень лактата,
у пациентов с развившимся СПОН сохранялась, несмотря на высокие уровни
доставки кислорода [E.D. Crouser, 2004]. Как известно, доставка и потребление
кислорода организмом рассчитываются на основе показателей гемодинамики
(ударный объем сердца, частота сердечных сокращений), уровня гемоглобина и
насыщения гемоглобина артериальной и венозной крови кислородом [А. Камкин и
соавт, 2004]. В 2009 году A. Lima at al. показали, что при измерении насыщения
кислородом тканей методом инфракрасной спектроскопии не было обнаружено
29
связи с глобальными показателями гемодинамики, однако содержание кислорода в
тканях ассоциировалось с тяжестью клинических проявлений СПОН и
клиническими проявлениями нарушения перфузии кожи, что не позволяет не
учитывать факт нарушения доставки кислорода на микроциркуляторном уровне
[A. Lima at al., 2009]. Структурные и функциональные изменения эритроцитов,
вызванные воздействием медиаторов воспаления, могут ухудшить доставку
кислорода к тканям на микроциркуляторном уровне, тем самым способствуя
развитию СПОН [Л.В. Герасимов и соавт., 2010; M. Scharte, M.P. Fink, 2003].
Известно,
что
90%
кислорода,
который
потребляется
организмом,
расходуется на нужды митохондрий, в результате в клетках образуется запас
энергии в форме АТФ. В ответ на прогрессивное снижение доступности энергии,
как результата нарушенной доставки кислорода, метаболические процессы в
клетке должны быть снижены, иначе в результате несоответствия между
потребностью
клетки
в
субстрате
и
возможностью
удовлетворять
эти
потребности, наступит клеточная смерть [M. Singer, 2007]. Блокирование
дыхательной цепи в митохондриях может быть напрямую обусловлено
воздействием на митохондрии активных форм кислорода, медиаторов воспаления
[D. Brealey et al, 2002; 2004; M. Wendel et al, 2009]. Снижение метаболизма клетки
повышает ее шансы на выживание в условиях повреждающего воздействия и
проявляется на уровне организма в виде органных дисфункций. По сути,
нарушение функции органов при СПОН до определенного момента — проявление
адаптивного, защитного механизма, позволяющего выжить клеткам в условиях
дефицита субстрата [M. Singer, 2004]. Об адаптивном снижении внутриклеточного
метаболизма при СПОН свидетельствуют те факты, что, несмотря на клинические
и биохимические данные о недостаточности функции органов, признаки
массивной гибели клеток отсутствуют, а функции органов в случае выживания
восстанавливаются [D. Brealey et al, 2004; N. Mongardon et al, 2009; K.V. Typpo et
al, 2010]. По данным D.J. Ciesla et al (2004) у части пациентов с СПОН,
развившимся после травмы, функции органов спустя несколько суток после
30
травмы полностью восстанавливаются, что, вероятно, свидетельствует о
физиологическом ответе организма на повреждение тканей и реанимацию [D.J.
Ciesla et al, 2004]. В зависимости от тяжести повреждения и механизмов,
регулирующих ответ организма на повреждение, транзиторное адаптивное
состояние внутриклеточного гипометаболизма трансформируется в процесс
репарации и восстановления функции клеток, либо имеет место запуск процесса
клеточной гибели путем некроза или апоптоза, и СПОН становится необратимым
[T. Koch, R.H. Funk, 2001; E.D. Crouser, 2004; A.D. Kaye et al, 2005]. Изменения в
метаболизме в раннюю фазу критического состояния, проявляющиеся как СПОН,
могут быть целесообразными и адаптивными в ответ на клеточный стресс [А.Н.
Шмаков и соавт., 2012; J.L. Vincent, 2007; N. Mongardon et al, 2009], а увеличение
потребления кислорода в фазу восстановления функций органов при СПОН может
свидетельствовать о биогенезе митохондрий, которые обеспечивают энергией
репаративные процессы и выживание пациента [M. Singer, 2007].
K. Eredriksson at al. (2008) показали, что при СПОН анаболические
процессы в клетке сохранены, но они не могут компенсировать процессы
протеолиза
в
результате
блокирования
транскрипционных
программ
[K.
Eredriksson at al., 2008].
Индукция апоптоза является важным фактором, который обеспечивает
прогрессирование СПОН [J.P. Cobb et al, 2000; J. Pachl et al, 2005]. Выраженность
апоптоза зависит не только от клеток, стимулирующих и опосредующих процессы
апоптоза, но и от способности клеток мишеней данного органа или ткани отвечать
на эти сигналы [A. Ayala et al, 2008]. Исследования последних лет показали, что
тромбоциты могут индуцировать апоптоз в органах контактным путем [M. Sharron
et al, 2012].
Генетические особенности индивидуума определяют тяжесть и исход
СПОН, разнообразие клинических проявлений и ответ на терапию. Важными
факторами, определяющими подверженность к СПОН, являются генетически
предопределенные характер иммунного ответа, способность противостоять
31
оксидативному стрессу и обеспечить доставку кислорода в экстремальной
ситуации [В.В. Мороз и соавт., 2012; J.F. Bion 1999; J. Villar et al, 2004]. Так,
гаплотип —413T/GT(L)/+99C гемоксигеназы-1 ассоциируется с низкой частотой
развития СПОН [K. Saukkonen et al, 2010]. У пациентов с СПОН имеет место
дефицит ИЛ-10 [P. Loisa et al, 2003]. Генетическая предрасположенность к
высокому уровню синтеза ИЛ-10 и промежуточному уровню синтеза фактора
некроза
опухоли
может
быть
протективной
у
пациентов
с
СПОН,
сбалансированный иммунный ответ благоприятен для выживания [C.L. Reid 2002;
M.W. Hall et al, 2007]. Присутствие аллели 4G в гене ингибитора активатора
плазминогена-1 в гомозиготном и гетерозиготном состоянии предрасполагает к
повышенному риску развития СПОН и смерти, так как увеличивает склонность к
тромбообразованию [Н.А. Воробьева, C.И. Капустин, 2007; M.A. Huq et al, 2012].
Роль генетических факторов в развитии, тяжести и исхода СПОН показана у детей
[O. Liangos, B.L. Jaber BL, 2008]. Заболеваемость и смертность новорожденных от
СПОН,
развившегося
в
результате
перенесенной
асфиксии,
зависит
от
генетического полиформизма интерлейкина 6 [S. Calkavur et al, 2011].
Исследования генома пациентов с СПОН позволяют более глубоко понять
патологические процессы, происходящие при развитии СПОН [В.В. Мороз и
соавт., 2012;. D.S. Wheeler, H.R. Wong, 2001].
1.1.3 Клинические проявления, оценка тяжести синдрома полиорганной
недостаточности и определение прогноза
Клинические проявления СПОН складываются из признаков нарушения
функции двух и более систем органов [R.C. Bone et al, 1992]. Важно выявлять
СПОН
как
можно
раньше,
чтобы
по
возможности
предотвратить
прогрессирование СПОН до тяжелых, необратимых форм [А.П. Зильбер, 2006;
32
P.O. Nystrom, 1998; H.G. Cryer, 1999]. Подсчет количества пораженных органов на
основании наличия или отсутствия недостаточности органа не позволяет выявлять
СПОН на ранних стадиях, поэтому выражение в баллах степени дисфункции
пораженной системы считается более информативным [P.S. Barie et al, 1994; J.L.
Vincent, 2006].
С использованием тех или иных признаков органных дисфункций были
созданы шкалы оценки тяжести СПОН, на основе которых были предприняты
попытки определить вероятность исхода при СПОН. Существует около 20 шкал, с
помощью которых возможно оценить тяжесть и прогноз при СПОН. Трудности, с
которыми сталкиваются как создатели шкал, так и практические врачи, которые
используют данный инструмент оценки тяжести СПОН, заключаются в том, что
переменные, используемые в шкалах, не всегда точно описывают дисфункцию
отдельного органа, а большое количество параметров, которые необходимо
использовать при оценке тяжести органных дисфункций у конкретного пациента,
могут ограничить использование некоторых шкал [M.J. Bertleff, H.A. Druining
1997; J.L. Vincent et al, 2003; R.M. Durham et al, 2003; R.G. Khadaroo, J.C. Marshall
2008]. Следующей проблемой, связанной с использованием шкал, является
неспособность с помощью существующих в настоящее время шкал оценки
тяжести СПОН точно рассчитать вероятность исхода у конкретного пациента,
несмотря на высокую чувствительность и специфичность тех же шкал в
отношении больших групп пациентов. Шкалы часто переоценивают вероятность
смерти у конкретного пациента, и реальная смертность от СПОН ниже, чем
предсказанная на основании шкал. Тем не менее, учитывая факт, что СПОН
является одной из основных причин смерти в отделениях реанимации, а
смертность от СПОН тесно связана с тяжестью пораженного органа и
количеством вовлеченных органов, количественная оценка тяжести СПОН с
использованием шкал необходима для эпидемиологических исследований,
лучшего понимания патофизиологии СПОН, изучения эффективности ответа на
терапию, проведения клинических испытаний [А.П. Зильбер, 2006; Б.В. Федичева
33
и соавт., 2008; Е.Б. Гельфанд и соавт., 2000; J.S. Marshall, 1999; P.S. Barie, L.J.
Hydo, 2000; N. Mongardon et al, 2009; H. Pu et al, 2009]. Использование
количественных характеристик при определении СПОН позволило выделять и
охарактеризовать группы пациентов с умеренными проявлениями СПОН [P.S.
Barie PS et al, 1994]. Исследователями было показано, что наличие умеренных
проявлений СПОН у пациентов значимо увеличивало их пребывание в отделении
реанимации, и в целом, в стационаре по сравнению с пациентами, у которых
проявления СПОН отсутствовали [P.S. Barie et al, 1996].
Одной из первых интегральных шкал оценки тяжести СПОН у взрослых
пациентов была шкала APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation),
которая включала в себя 34 физиологических параметра, каждый из которых
оценивался в пределах от 0 до 4 баллов, также учитывалось наличие хронических
заболеваний у пациента на момент поступления в отделение реанимации. В
дальнейшем шкала была модифицирована с учетом оценки ее чувствительности и
специфичности на больших группах пациентов, и новые версии шкалы —
APACHE II и APACHE III учитывали возраст пациента, причину и время
поступления в отделение реанимации, в то же время было сокращено количество
оцениваемых параметров, что сделало шкалу менее громоздкой [В.В. Говоров и
соавт., 2011; W.A Knaus, 2002].
В 1995 году J.C. Marshall at al. была предложена шкала MODS (Multiple
Organ Dysfunction Score), куда на основании изученных литературных данных
были включены признаки, наилучшим способом описывающие органные
дисфункции. Шкала включала признаки нарушения функции шести основных
систем — центральной нервной системы, системы дыхания и кровообращения,
почек, печени, гемостаза, каждая система оценивалась значениями от 0 до 4
баллов. Функцию центральной нервной системы оценивали по шкале ком Глазго,
функцию сердечно-сосудистой системы — на основании показателя PAR (Pressure
Adjusted
Heart
Rate), выведенного из произведения
частоты
сердечных
сокращений на отношение центрального венозного давления к среднему
34
артериальному давлению, функция дыхательной системы оценивалась на
основании респираторного индекса (РаО2/FiO2), также оценивали уровень
креатинина, билирубина, число тромбоцитов [J.C Marshall, at al, 1995].
В 1996 году Европейским обществом критических состояний была
опубликована шкала SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment), органные
дисфункции 6 тех же систем органов, как и в MODS, оценивались по 4-х балльной
системе, учитывалось наличие инфекции, для оценки использовались наихудшие
показатели за прошедшие сутки, дисфункция сердечно-сосудистой системы
выражалась в зависимости от потребности в инотропной поддержке [J.L. Vincent
et al, 1996].
Шкалы SAPS (Simplified Acute Physiology Score) и ее модификация SAPSII,
LODS (Logistic Organ Dysfunction system), предложенные J.R. Le Gall at al 1993 и
1996
году
соответственно,
построены
по
принципам,
аналогичным
использованным при создании вышеперечисленных шкал и также применяются в
клинической практике при оценке тяжести СПОН у взрослых пациентов [J.R. Le
Gall at al, 1993; 1996].
Чувствительность и специфичность различных шкал оценки тяжести СПОН
сравнивались на различных категориях пациентов, оценивались преимущества той
или иной шкалы в зависимости от той или иной категории пациентов [D. Peres
Bota et al, 2002; D. Zygun et al, 2006; D.M. Stein et al, 2010].
В результате многочисленных исследований эффективности оценки тяжести
СПОН с использованием шкал, было показано, что серийная оценка состояния
пациента с СПОН в динамике увеличивает информативность шкальной оценки,
ухудшение показателей по шкалам в динамике имеет большее влияние на прогноз,
чем однократная оценка при поступлении в отделение реанимации [J.C. Marshall
et al, 1995; S. Oda et al, 2000; R. Cook et al, 2001; B. Khwannimit, 2008].
Использование производных от шкал оценки тяжести СПОН также может
увеличить чувствительность шкалы в отношении неблагоприятного исхода, для
оценки и расчета предложены такие производные, как максимальная оценка и
35
средняя оценка за период наблюдения или наиболее значимый период, расчет
дельты — максимальная оценка по шкале минус оценка в первый день
поступления (U. Janssens et al, 2000; A. Badreldin et al, 2012).
Оценка
тяжести
СПОН
в
педиатрии
сопряжена с особенностями
физиологических параметров, которые находятся в зависимости от периодов
детского возраста, что необходимо учитывать при создании инструмента оценки
тяжести СПОН у детей. Шкала PELOD (Paediatric Logistic Organ Dysfunction) —
одна из нескольких наиболее часто используемых шкал для оценки тяжести
СПОН у детей. В шкалу входят переменные, оценивающие органные дисфункции
центральной нервной системы с помощью шкалы ком Глазго, система
кровообращения оценивается с учетом частоты сердечных сокращений и уровня
систолического артериального давления, учет параметров производится в
зависимости
от
возраста,
система
дыхания
оценивается
на
основании
респираторного индекса (РаО2/FiO2) и парциального давления углекислого газа в
артериальной крови (РаСО2), функция почек оценивается на основании уровня
креатинина, функция печени — на основании уровня аспартаттрансаминазы
(АСТ) и протромбинового индекса, система крови — на основании уровня
лейкоцитов и тромбоцитов. Шкала PELOD переоценивает риск неблагоприятного
исхода, как и шкалы, использующиеся у взрослых. Оценка тяжести СПОН по
шкале PELOD в динамике увеличивает прогностическую ценность шкалы [П.И.
Миронов и соавт., 2009; S. Leteurte et al, 1999; 2010; P.C. Garcia et al, 2010].
Шкала PRISM (The Pediatric Risk of Mortality) использует для оценки
уровень систолического и диастолического артериального давления, частоту
сердечных сокращений и частоту дыхания с учетом возраста ребенка,
респираторный индекс (РаО2/FiO2), парциальное давление углекислого газа в
артериальной крови (РаСО2), уровень глюкозы, калия, кальция, бикарбоната,
общего билирубина, отношение протромбинового времени к активированному
частичному тромбиновому времени, зрачковые реакции и шкалу ком Глазго.
Модификации шкалы PRISM II и PRISM III являются ее упрощенными версиями.
36
Шкала PRISM в большей степени пригодна для оценки прогноза, чем для оценки
тяжести СПОН [J. Lacroix, J. Cotting, 2005; G.A. Costa et al, 2010; S. Rodl et al,
2012].
Необходимость шкальной оценки тяжести состояния у новорожденных и ее
внедрение в рутинную неонатологическую практику подчеркивается многими
исследователями [Ю.С. Александрович и соавт. 2008; 2011; 2012; О.Б. Жидкова и
соавт., 2009; K. Lee et al, 2000; M.F. Almedia et al, 2008]. При создании
инструмента оценки тяжести состояния у новорожденных должны учитываться
физиологические особенности данной возрастной группы. В частности, у
новорожденных шкала PELOD имеет более низкую чувствительность, чем у детей
других возрастных групп [N. Bestati et al, 2010]. Шкала CRIB (Clinical Risk Index
for Babies) была создана для оценки тяжести состояния новорожденного в первые
12 часов после рождения и не может быть использована для серийной оценки
тяжести состояния новорожденных [C. Buhrer et al, 2000]. Модификация шкалы
CRIB II используется для оценки тяжести состояния и риска неблагоприятного
исхода у новорожденного на момент поступления в отделение реанимации [G.
Parry et al, 2003]. Шкала SNAP (Score for Neonatal Acute Physiology) была создана
D.K. Richardson at al. для оценки тяжести состояния новорожденных, находящихся
в отделении реанимации, шкала использует 28 параметров для оценки, в том
числе максимальные и минимальные зарегистрированные в течение суток уровни
изучаемых показателей. Модификация шкалы SNAP-РЕ (Score for Neonatal Acute
Physiology-Perinatal Extension) учитывает оценку по шкале Апгар, срок гестации и
соответствие гестационного возраста сроку гестации [D.K. Richardson, 1993; R.C.
Silveira et al, 2001]. Учитывая необходимость оценки множества параметров,
шкалу затруднительно было использовать для серийной оценки тяжести состояния
новорожденных и новые модификации шкалы SNAP II и SNAP-PE II были
значительно упрощены, что облегчило использование данной шкалы [M.F.
Almedia et al, 2008; V. Sundaram et al, 2009].
Шкала NEOMOD (The Neonatal Multiple Organ Dysfunction) была
37
предложена J. Janota at al. для оценки тяжести СПОН у новорожденных.
Преимущества шкалы заключаются в том, что она может быть использована у
новорожденных различного гестационного возраста независимо от объема
терапевтического вмешательства в течение всего неонатального периода. Шкала
оценивает состояние 7 систем (центральной нервной системы, сердечнососудистой системы, органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, системы
гемостаза, мочевыделительной системы, кислотно-основного баланса). При
отсутствии нарушений со стороны одной системы органов присваивается 0
баллов, при умеренной дисфункции системы – 1 балл, при выраженной
дисфункции – 2 балла (см. гл. 2, п. 2.1, таблица 1), шкала показала
удовлетворительную
чувствительность
и
специфичность
в
предсказании
летального исхода. Сумма максимального количества баллов по шкале NEOMOD
– 14. Наличие 9 баллов и более прогнозирует наступление смертельного исхода с
вероятностью 100% [J. Janota et al, 2001; 2004; 2008; M. Cetinkaya et al, 2012].
Учитывая невозможность предсказать точный прогноз у конкретного
пациента с СПОН только с использованием шкальной оценки, многими
исследователями
предпринимаются
попытки
использовать
различные
физиологические и биохимические параметры в качестве маркеров, которые
наряду с оценкой по шкале могли бы уточнить прогноз и выбрать оптимальные в
каждом конкретном случае методы лечения СПОН. В качестве биомаркеров
изучаются уровни цитокинов, прокальцитонина, рецепторов молекул клеточной
адгезии, фенотип иммунных клеток, концентрация нитратов и нитритов,
вариабельность сердечного ритма, уровень лактата, кислородный статус, уровень
циркулирующих в сыворотке нуклеосом, образующихся при апоптозе клеток [L.
Douthy et al, 1998; Y.J. Lee et al, 2003; J. Pachl et al, 2005; S.W. Huang et al, 2006;
L.H. Thian et al, 2007; J.L. Vincent, 2007; M. Krueger et al, 2007; T. Visser et al, 2008;
H. Schmidt et al, 2008; H.A. Borthwick et al, 2012; Q. Chen et al, 2012]. В качестве
молекулярно-генетических
маркеров
J.
Villar
et
al
(2004)
предложен
однонуклеотидный полиморфизм (SNP, single nucleotide polymorphisms) генов,
38
вовлеченных в воспалительный каскад [J. Villar et al, 2004]. A. Stachon at al (2008)
показано, что количество нормобластов в периферической крови у взрослых
пациентов с СПОН может быть использовано в качестве переменной, имеющей
значительное влияние на прогноз [A. Stachon at al, 2008].
1.1.4 Принципы лечения и профилактики синдрома полиорганной
недостаточности
Для решения проблем лечения больных с СПОН было проведено множество
клинических испытаний, однако исследования имели ограниченный успех или
негативные результаты. Такие терапевтические стратегии, как связывание
реактивных форм кислорода, выведение эндотоксина, блокирование активности и
продукции цитокинов, получивших доказательства клинической эффективности в
моделях критических состояний на животных, не позволили в значительной
степени снизить смертность от СПОН. Сложное взаимодействие нескольких
параллельно идущих процессов, участвующих в иницииации и развитии СПОН в
организме человека, не позволяют терапевтическим стратегиям действовать
эффективно в каждом конкретном случае. Отсутствие эффективных методов
лечения СПОН свидетельствует о наличии пробелов в знаниях о патогенезе
СПОН [A.E. Baue, 1997;. R.V. Maier, 2000; H.M. Andresen et al, 2006; D.E. Fry,
2000; 2012].
Лечение СПОН до настоящего времени заключается в поддержке функции
нарушенных органов и профилактике ятрогенных осложнений, пока не наступит
выздоровление. Основное внимание уделяется оптимальной оксигенации тканей,
поддержанию гемодинамики, питанию, мониторингу инфекции. В последнее
десятилетие методы замещения функций нарушенных органов стали более
сложными, в более ранние сроки назначаются заместительная почечная терапия,
39
парентеральное питание, энтеральное питание. Кроме замещения функции
нарушенных органов важно устранить по возможности этиологические факторы
СПОН, что сделает выживаемость пациента более вероятной. До настоящего
времени не определены оптимальные уровни показателей оксигенации и
гемодинамики у конкретного пациента с СПОН [И.А. Данилов, А.М Овечкин,
2011; Л.С. Барбараш и соавт., 2011; Vincent, 1996; M. Singer 1998; S.W. Zhang,
2007]. Краеугольный камень терапии СПОН — избегать неэффективных и
небезопасных методов лечения [N. Mongardon et al, 2009]. Качество медицинской
помощи, оказываемой в отделениях реанимации, значительно влияет на риск
возникновения, прогрессирования СПОН и выживаемость больных [H.B. Nguyen
et al, 2000]. В то время как терапевтические вмешательства при СПОН,
направленные на иммунную систему, эндокринную систему, систему гемостаза
изучаются, эффективность противошоковой терапии и искусственной вентиляции
легких (ИВЛ) в качестве методов, позволяющих предотвратить развитие СПОН,
подтверждена в испытаниях. Вентиляционные стратегии в лечении ОРДС, СПОН
постоянно совершенствуются [А.П. Зильбер, 2006; Е.Н. Байбарина и соавт., 2007;
J. Lorenz, 2009; I. Cortes, 2012;].
У детей и новорожденных в лечении СПОН используются те же, что и у
взрослых пациентов терапевтические стратегии — системный подход к терапии,
экстракорпоральная поддержка функций нарушенных органов — респираторная
поддержка, стабилизация
гемодинамики, парентеральное
питание,
раннее
энтеральное питание, лечение и мониторинг инфекции. [Л. А. Бокерия и соавт.,
2005; А.В. Любимова, и соавт., 2010; К.В. Пшениснов и соавт., 2011;
И.В.
Турищев и соавт., 2012; D. Adan et al, 1995; A.J. Piazza, 1999; J.A Carcillo, 2008].
Несмотря на значительные достижения в последние 10 лет в области
совершенствования методов диализа, эффективность заместительной почечной
терапии у детей и новорожденных с острой почечной недостаточностью,
развившейся в результате СПОН не высока, и смертность у данной категории
пациентов остается высокой [С. Ronco et al, 2012].
40
Контроль за уровнем внутрибрюшного давления и своевременное лечение
интраабдоминальной гипертензии как у взрослых, так и у детей снижает
смертность от СПОН [А.П. Зильбер, 2006; G. Steinau et al, 2011].
В последние годы в лечении и профилактике СПОН как у доношенных, так
и у недоношенных новорожденных изучается эффективность гипотермии [A.
Pierro, S. Eaton, 2004; S. Sarkar et al, 2009; N.J. Hall et al, 2010]. Показана
эффективность
Волчегорский
эмоксипина
и
соавт.,
в
2010].
лечении
СПОН
Получены
у
новорожденных
доказательства
[И.А.
эффективности
пентоксифиллина в качестве метода, предотвращающего развитие СПОН у
новорожденных с сепсисом [M. Adel et al, 2010].
Основным методом лечения анемии, часто развивающейся у пациентов со
СПОН, является трансфузия эритроцитарной массы [J.L. Vincent et al, 2002]. T.L.
Berezina et al (2002) полагают, что оптимальной средой для трансфузии у
пациентов с СПОН является эритроцитарная масса со сроком хранения менее 7
суток [T.L. Berezina et al, 2002]. Получены данные, что препараты эритропоэтина
повышают количество гемоглобина и снижают потребность в трансфузиях у
пациентов с СПОН [H.L. Corwin, 2004]. Кроме того, препараты эритропоэтина
оказывают протективное действие на органы в случае ишемии-реперфузии,
воспаления, обладая способностью блокировать апоптоз [T. Xanthoz et al, 2011;
C.E. Rodrigues et al, 2012; M. Brines et al, 2012]. Создание протоколов лечения
анемии у пациентов с СПОН является необходимым мероприятием в настоящее
время [R.J. DeBellis, 2007].
Важно
разработать
эффективные
методы
оценки
и
мониторинга
метаболических изменений при критических состояниях, конститутивных
особенностей пациента так, чтобы терапия СПОН была индивидуализирована
[J.L. Vincent, 2007]. В целом, в настоящее время продолжается поиск и изучение
эффективности при СПОН антиоксидантов [В. Von Dessauer et al, 2011; M.
Andrades et al, 2011], витаминов [J.X. Wilson, F. Wu, 2012], средств,
модулирующих иммунный ответ [M.W. Hall et al, 2011; D. Vlahakos et al, 2012]. В
41
частности, в ряде исследований показана эффективность глютамина, который
может быть использован в качестве профилактики и лечения СПОН, с первых
суток
поступления
пациента
в
отделение
реанимации,
возможен
как
парентеральный, так и энтеральный путь введения. Глютамин повышает
устойчивость клеток к повреждению, уменьшает воспаление, восстанавливает
метаболические функции клеток, может быть использован у новорожденных [Д.С.
Цветков, 2009; Д.В. Петров и соавт., 2011; Weitzel, P.E. Wischmeyer PE. 2010; M.
Kim, P.E. Wischmeyer 2013].
Учитывая важный вклад митохондриальной дисфункции в патогенез СПОН,
активно изучается эффективность препаратов, предотвращающих повреждение
митохондрий,
защищающих
митохондрии
от
оксидативного
стресса,
стимулирующих биогенез митохондрий [A. Plotti, M. Singer, 2006; M.W. Anders,
2006; A.J. Dare et al, 2009]. Терапевтической целью СПОН в будущем может быть
манипулирование программами транскрипции, повреждение которых имеет место
при СПОН [J.P. Cobb, 2010].
1.2 Система эритрона
1.2.1 Определение понятия, строение, функции, физиология системы
эритрона
Понятие «эритрон» описывает совокупность всех зрелых и незрелых клеток
эритроидного ряда, как циркулирующих в периферической крови, так и
находящихся в костном мозге. Данное понятие было введено английским
физиологом W.B. Castle et al. в 1935 году, в дальнейшем понятие «эритрон»
получило широкое распространение в мире. Взгляд на эритрон как на систему
42
способствовал более глубокому пониманию фундаментальных механизмов
функционирования эритрона в норме и в условиях патологии [В.А. Козлов, 2001;
Т.Г. Сарычева, Г.И. Козинец, 2001; В.Т. Морозова, и соавт., 2007].
В эритроне выделяют два отдела — центральный и периферический.
Центральный отдел эритрона включает в себя незрелых предшественников
эритроцитов, находящихся преимущественно в костном мозге, а периферический
отдел эритрона это преимущественно зрелые эритроциты, циркулирующие в
периферической крови. В норме соотношение между между отдельными частями
эритрона является стабильным и обеспечивается контролем за постоянно
происходящими процессами образования и разрушения эритроцитов [Т.Г.
Сарычева, Г.И. Козинец, 2001; Н.П. Александров, 2010]. Процессы образования
эритроцитов
(эритропоэз)
и
разрушения
эритроцитов
(эритродиерез)
взаимосвязаны между собой, обеспечивая авторегуляцию эритрона. Усиление
эритродиереза способствует активации эритропоэза, а активация эритропоэза
сопровождается ускорением процессов эритродиереза. В физиологических
условиях процессам эритродиереза подвергаются стареющие, функционально
неполноценные эритроциты [Ю.М. Захаров, 2006; Е.К. Голубева, 2011].
Разрушение эритроидных предшественников в костном мозге обозначают как
неэффективный эритропоэз. В нормальных условиях неэффективный эритропоэз
является одним из физиологически обусловленных механизмов регуляции
нормального равновесия в системе эритрона в условиях постоянно меняющихся
потребностей организма в продукции эритроцитов. Клетки эритрона делят на
несколько классов — родоначальные пролиферирующие, созревающие и зрелые.
Родоначальные плюрипотентные клетки проходят через ряд стадий, в начальную
фазу пролиферация и дифференцировка эритроидных предшественников не
зависит от эритропоэтина (ЭПО), основного регулятора эритропоэза. Выбор
стволовой
клеткой
стохастическим
направления
процессом.
По
дифференцировки,
мере
вероятно,
дифференцировки
является
чувствительность
стволовых клеток к внешним факторам возрастает. Пролиферация ранних
43
эритроидных предшественников обеспечивается интерлейкинами 3, 4, 7, 11, 12.
Как ранние, так и более дифференцированные клетки-предшественницы
эритропоэза
—
бурстообразующая
единица
эритроцитов
(БОЕ-Э)
и
колониеобразующая единица эритроцитов (КОЕ-Э) не могут быть определены на
основании морфологических характеристик, БОЕ-Э и КОЕ-Э распознают по
способности
создавать
колонии
эритроидных
клеток.
Пролиферативная
активность эритроидных клеток является важной характеристикой эритропоэза.
Чувствительность эритроидных клеток к ЭПО увеличивается по мере их
созревания и регулируется уровнем кислородного обеспечения костного мозга.
Морфологически распознаваемыми клетками эритрона являются эритробласт,
пронормобласт, базофильный нормобласт, полихроматофильный нормобласт,
оксифильный нормобласт, ретикулоцит, эритроцит. В целом в регуляции
эритропоэза принимает участие большое число факторов, которые оказывают на
эритропоэз как стимулирующее, так и ингибирующее влияние. Регуляция
эритропоэза находится под влиянием нервной, эндокринной, иммунной систем,
которые реализуют свои эффекты через регуляцию синтеза ЭПО, оказывая
влияние на гемодинамику почек и костного мозга и способствуя усилению
чувствительности к ЭПО эритроидных предшественников [А.И. Воробьев, 2002;
Т.Г. Сарычева, Г.И. Козинец, 2001; К.В. Судаков, Ю.М. Захаров, 2002; Морозова
В.Т.и соавт., 2007; V. Agosti et al, 2009].
Система
эритрона
является
частью
функциональной
системы,
обеспечивающей транспорт кислорода от легких к тканям. Кратковременное
снижение кислородного обеспечения тканей приводит к компенсаторным
изменениям
минутного
объема
вентиляции,
минутного
объема
крови,
перераспределению кровотока, изменению сродства гемоглобина к кислороду.
Длительно
сохраняющееся
снижение
кислородного
обеспечения
тканей
активирует синтез ЭПО в ЭПО-синтезирующих клетках почек, макрофагах печени
и костного мозга. Эритроидные клетки-предшественницы в ответ на ЭПО,
поступающий в костный мозг с кровью, способны к синтезу эндогенного ЭПО.
44
ЭПО усиливает пролиферацию и дифференцировку ЭПО-чувствительных
эритроидных клеток, стимулирует синтез гемоглобина. Объем секреции ЭПО
прямо пропорционален кислородному запросу тканей. Данный механизм
направлен на увеличение и сохранение кислородной емкости крови, способствуя
увеличению и сохранению определенного количества эритроцитов в единице
объема крови [К.В. Судаков, Ю.М. Захаров, 2002; Ю.М. Захаров, 2006].
Проблема транспорта кислорода эритроцитами связана не только с
количеством эритроцитов в единице объема крови, но и со способностью
эритроцитов
эффективно
микроциркуляторном
микроциркуляторного
осуществлять
русле.
русла
Как
в
транспорт
известно,
несколько
раз
кислорода
диаметр
меньше
в
капилляров
диаметра
зрелого
эритроцита, и способность эритроцитов осуществлять транспорт кислорода
определяется их способностью к деформации. При ухудшении способности
эритроцитов к деформации содержание кислорода в тканях снижается, так как
эритроциты, неспособные к деформации, минуя капиллярную сеть попадают в
венулы через систему шунтов, что также ухудшает процесс оксигенации крови в
легких. Нарушение деформируемости эритроцитов способствует укорочению
срока жизни эритроцитов, так как жесткие эритроциты застревают в сосудах
селезенки и подвергаются лизису. Стареющие эритроциты характеризуются
сниженной способностью к деформации. Способность эритроцитов к деформации
определяет выход созревших эритроцитов из синусоидов костного мозга в
сосудистое русло. Предполагается, что деформируемость эритроцитов является
фактором, участвующим в регуляции сопротивления легочных сосудов. [В.В.
Зинчук, 2001; Д.В. Садчиков, А.О. Хоженко, 2012]. Роль эритроцитов в
обеспечении гипоксической вазоконстрикции и гипоксической вазодилятации
сосудов микроциркуляторного русла посредством высвобождения и связывания
оксида азота активно изучается [S. Deem, 2006; M.T. Gladwin, 2006; B.W. Allen,
2009].
Способность
эритроцитов
к
деформации
определяется
физико-
химическими свойствами эритроцитарной мембраны. От физико-химического
45
состояния мембраны эритроцитов зависит процесс транспорта ионов через
мембрану, активность ряда эритроцитарных ферментов, поддержание формы
эритроцита в виде двояковогнутого диска. Поддержание оптимального состояния
физико-химических свойств эритроцитарной мембраны является АТФ-зависимым
процессом [В.В. Зинчук, 2001; Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, 2004]. Мембрана
эритроцита представляет собой липидный бислой с асимметрично встроенными
белками. Липиды и белки эритроцитарной мембраны находятся в постоянном
взаимодействии. Фосфатидилхолин и сфингомиелин являются основными
компонентами внешней поверхности мембраны, а фосфатидилэтаноламин и
фосфатидилсерин локализуются преимущественно на внутренней стороне
мембраны.
мембранных
Молекулы
белков,
липидов
тем
регулируют
самым
подвижность
обеспечивая
эритроциту
и
активность
селективную
проницаемость для ионов. Мембранные белки обеспечивают транспорт молекул,
являются ферментами и рецепторами, преобразующими сигналы из окружающей
среды, а также определяют механические и морфологические свойства
эритроцитов, в частности, способность к деформации. Основными белками
цитоскелета эритроцитов являются спектрин, анкирин, белки полос 4.1, 4.2, 4.9,
актин, белок 3 полосы [С.А. Сторожок, С.В. Соловьев, 1992; Д.М. Фаллер, Д.
Шилдс, 2003; Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, 2004; В.М. Погорелов и соавт.,
2004].
Приблизительно 98% массы белков цитоплазмы эритроцита составляет
гемоглобин, молекула которого связывает и транспортирует кислород. Гемоглобин
представляет собой гетеродимерный тетрамер, состоящий из четырех цепей
глобина, двух цепей глобина типа α, и двух цепей другого типа (β, γ или δ),
соединенных с четырьмя молекулами гема. Каждый тетрамер гемоглобина может
обратимо связывать и транспортировать не более четырех молекул кислорода.
Главным регулятором сродства гемоглобина к кислороду является промежуточный
продукт гликолиза – 2,3дифосфоглицериновая кислота. Различия гемоглобина в
растворимости, сродстве к кислороду, взаимодействию с соединениями азота
46
обусловлены различиями в аминокислотной последовательности цепей глобина,
гемовый компонент одинаков у всех видов гемоглобина. Гем – это молекула
протопорфирина IX, связанная с атомом железа. Синтез гема – многостадийный
линейный процесс. Синтез гема и глобина протекает в эритроидных клетках
асинхронно, независимо друг от друга. К нормальным типам гемоглобина относят
гемоглобин типа А (НbА, α2β2), основной тип гемоглобина взрослого человека;
фетальный гемоглобин (HbF, α2γ2), который синтезируется у плода, гемоглобин
типа А2 (НbА2, α2δ2), синтезирующийся в небольшом количестве у взрослых.
Существует несколько типов гемоглобина, который синтезируется у эмбриона, тип
Гауэр 1 (ζ2ε2), тип Гауэр 2 (α2ε2), тип Портленд (ζ2γ2). У эмбриона, плода,
взрослого человека экспрессируются разные гены глобиновых цепей. Смена HbF
на HbА начинается в конце внутриутробного периода. Экспрессия генов,
кодирующих HbF, снижается. Предполагается, что гомогенные предшественники
эритроцитов подвергаются влиянию факторов, под действием которых изменяется
транскрипция генов глобиновых цепей, либо предшественники эритроцитов
являются неоднородными по наличию способности синтезировать HbF и к концу
внутриутобного периода дифференцировка предшественников эритроцитов,
преимущественно синтезирующего HbF замедляется. Стрессовый эритропоэз
характеризуется увеличением экспрессии γ-глобиновых цепей и увеличением
количества эритроцитов, содержащих HbF [Д.Ф. Шиффман, 2001; В.М. Погорелов
и соавт., 2004; Д.К. Волосников, Е.Н. Серебрякова, 2010; Ю.А. Кривенцев, 2012; I.
Amoyal, E. Fibach, 2007; D.H. Maillett et al, 2008; R. Kar et al, 2008].
Так как зрелый эритроцит не имеет цитоплазматических органелл и ядра, не
способен к синтезу белков и липидов, окислительному фосфорилированию и
поддержанию реакций цикла трикарбоновых кислот, большую часть энергии
эритроциты получают с помощью анаэробного гликолиза — пути ЭмбденаМейергофа. Глюкоза поступает в эритроциты путём облегчённой диффузии с
помощью
переносчиков
глюкозы
GLUT1.
Гексокиназа
является
первым
ферментом пути Эмбдена-Мейергофа, она обеспечивает фосфорилирование
47
глюкозы.
Далее
в
фосфоглюкоизомеразы,
ходе
последовательных
фосфофруктокиназы,
реакций
альдолазы,
с
участием
глицеральдегид-3-
фосфатдегидрогеназы, фосфоглицераткиназы, фосфоглицеромутазы, енолазы,
пируваткиназы
из
одной
аденозинтрифосфата
молекулы
(АТФ)
никотинамидадениндинуклеотида
и
глюкозы
2
(NADH),
образуется
молекулы
при
этом
4
молекулы
восстановленного
2
молекулы
АТФ
расходуются на начальном этапе анаэробного гликолиза. Через пентозофосфатный
путь
отводится
определенное
восстановленных
количество
глюкозы
—
глутатиона
соединений
с
образованием
(GSH)
и
никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH). Этапы пентозофосфатного
пути
обеспечивают
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
(Г-6-ФДГ)
и
6-
фосфоглюконат-дегидрогеназа [С.А. Сторожок, С.В. Соловьев, 1992; Ясько М.В.,
1996; Н.Н. Великий и соавт., 1999; Д.Ф. Шиффман, 2001; Погорелов и соавт.,
2004]. Большое содержание кислорода в эритроцитах определяет высокую
скорость образования активных форм кислорода — супероксидного аниона (О2-),
пероксида водорода (Н2О2), гидроксильного радикала (·ОН), постоянным
источником активных форм кислорода в эритроцитах является неферментативное
окисление гемоглобина в метгемоглобин с образованием супероксидного аниона
(О2-). Чтобы предотвращать токсическое действие активных форм кислорода на
гемоглобин и эритроцитарную мембрану, эритроциты обладают мощной системой
антиоксидантных
глутатионом,
ферментов.
Гидроксильный
метгемоглобинредуктаза
радикал
восстанавливает
нейтрализуется
метгемоглобин
в
гемоглобин, донором водорода для которой служит NADH, образующийся в
реакции
анаэробного
пентозофосфатного
гликолиза
пути.
и
NADPH,
Супероксидный
анион
образующийся
с
участием
в
ходе
фермента
супероксиддисмутазы 1 типа (SOD1) превращается в пероксид водорода.
Пероксид водорода разрушается пероксиредоксином 2 типа, каталазой и
глутатионпероксидазой (ГПО), донором водорода для которой является глутатион
(GSH). Глютатионредуктаза восстанавливает окисленный глютатион за счет
48
энергии NADPH. Образование глутатиона обеспечивает глутатионсинтетаза [M.Y.
Cimen, 2008; D.K. Volosnikov, E.N. Serebryakova, 2012]. Обладая мощной системой
антиоксидантных ферментов, эритроциты способны связывать активные формы
кислорода,
продуцируемые
полиморфноядерными
лейкоцитами,
снижая
интенсивность оксидативного стресса [R.S Richards et al, 1998; R. Bracci et al,
2002].
1.2.2 Особенности системы эритрона в периоде новорожденности
Система эритрона новорожденных детей имеет ряд отличий в сравнении со
взрослыми людьми. Количественные и качественные характеристики эритрона
зависят от гестационного возраста новорожденного и изменяются в течение
неонатального периода [Г.И. Козинец, В.А. Макарова, 1997; Ю.А. Кривенцев и
соавт., 2012; А.Л. Заплатников, 2013; R.D. Christensen et al, 2012]. С 22 по 40
неделю гестации концентрация гемоглобина повышается в среднем на 2,1 г/л в
неделю, вне зависимости от пола, и у здоровых доношенных новорожденных
составляет в среднем 180 г/л, а уровень гематокрита колеблется в пределах 42-65
%. В первые несколько часов после рождения гематокрит у новорожденных 35-42
недели гестации повышается в среднем на 3,6 %, у новорожденных со сроком
гестации 29-34 недели уровень гематокрита не изменяется, а у новорожденных со
сроком гестации менее 29 недель гематокрит снижается. Далее в неонатальном
периоде имеет место постепенное линейное снижение уровней гематокрита и
гемоглобина, при этом у недоношенных новорожденных уровень гематокрита и
гемоглобина на 28 сутки жизни ниже, чем у доношенных [Н.М. Пясецкая, 1999; J.
Jopling et al, 2009].
Уровень HbF при рождении составляет в среднем 70% и может достигать
98%. В неонатальном периоде и в последующие месяцы жизни уровень HbF
49
снижается и к 4-6 месяцам количество фетального гемоглобина у большинства
детей составляет менее 1% [D. Edoh et al, 2006]. Обнаружена связь уровня
фетального гемоглобина при рождении с гестационным возрастом: чем ниже
гестационный возраст, тем выше уровень фетального гемоглобина [S.Y. Shiao,
C.N. Ou, 2006].
У новорожденных детей в раннем неонатальном пероде имеет место
ускорение
эритропоэза,
о
чем
свидетельствует
увеличение
количества
ретикулоцитов. Чем ниже гестационный возраст, тем выше количество
ретикулоцитов, уровень ретикулоцитов у новорожденных не зависит от пола,
распределение ретикулоцитов по степени зрелости не изменяется в зависимости
от гестационного возраста [M. Ervasti et al, 2007; M. Buttarello, M. Plebani, 2008; E.
Mäkelä et al, 2008; M. Maconi et al, 2010 Mar]. По данным V. Schiza et al (2007)
cамые высокие показатели фракции незрелых ретикулоцитов у недоношенных
новорожденных имеют место при рождении, затем показатели фракции незрелых
эритроцитов постепенно снижаются [V. Schiza et al, 2007].
У новорожденных с экстремально низкой массой тела количество
ретикулоцитов и фракция незрелых ретикулоцитов прогрессивно снижается к
концу первой недели жизни и остается на низком уровне в течение неонатального
периода. В периферической крови здоровых новорожденных встречаются
единичные
нормобласты,
количество
нормобластов
у
недоношенных
новорожденных выше, чем у доношенных. Увеличение количества нормобластов в
периферической
крови
новорожденных
считается
неблагоприятным
прогностическим фактором [Г.Е. Стоцкая и соавт., 2010; N. Haiden et al, 2006; R.D.
Christensen et al, 2011].
Многими исследователями отмечен факт укороченного срока жизни
эритроцитов новорожденных, связанный с различиями в физико-химических
свойствах мембран эритроцитов и их метаболической активности по сравнению с
эритроцитами взрослых, при этом у недоношенных детей данные различия
являются более выраженными и срок жизни эритроцитов недоношенных
50
новорожденных короче, чем у доношенных. Так, если срок жизни эритроцитов у
взрослых составляет 110-130 дней, у доношенных новорожденных 60-90 дней, то
у недоношенных новорожденных 35-50 дней. Непосредственно после рождения
для эритроцитарных мембран новорожденных характерна низкая текучесть,
низкая проницаемость и сниженное количество липидов. В последующие
несколько
суток
текучесть
мембран
увеличивается,
повышается
их
проницаемость, увеличивается количество липидов в мембране, с параллельной
активацией уровня перекисного окисления липидов (ПОЛ) в эритроцитах. В
позднем
неонатальном
физиологических
периоде
характеристик
имеет
место
эритроцитарных
процесс
стабилизации
мембран,
увеличение
стабильности и повышение устойчивости к повреждающим факторам [Е.С.
Сахарова, Е.С. Кешишян, 2002; В.Т. Манчук и др., 2003; L. Steiner, P.G. Gallagher,
2007; R.G. Strauss , 2010; P. Ruef et al, 2011].
У
недоношенных
новорожденных
по
сравнению
с
доношенными
новорожденными выявлены различия в активности эритроцитарных ферментов —
более высокая активность Г-6-ФДГ и ГПО, сниженная активность СОД1. В целом
эритроциты недоношеннных новорожденных более подвержены оксидативному
стрессу, чем эритроциты доношенных новорожденных [J.J. Ochoa et al, 2007; C.H.
Ko et al, 2009; N. Nassi et al, 2009].
При световой микроскопии в мазке периферической крови новорожденных
детей
выявляется
отчетливый
анизоцитоз,
макроцитоз,
гиперхромия
и
полихроматофилия эритроцитов [Г.И. Козинец, В.А. Макарова, 1997; L. Steiner,
P.G. Gallagher, 2007].
Такие количественные характеристики периферического отдела эритрона
как MCV (mean cell volume, средний объем эритроцитов), MCH (mean cell
hemoglobin, среднее содержание гемоглобина в эритроцитах), RDW (red cell
distribution width) ширина распределения эритроцитов по объему имеют связь с
гестационным возрастом и подвергаются изменениям в течение неонатального
периода. Со снижением гестационного возраста показатели MCV, MCH, RDW
51
увеличиваются. В течение неонатального периода показатели MCV, MCH, RDW у
здоровых доношенных новорожденных снижаются [Р.А. Жетишев и соавт., 2008;
R.D. Christensen et al, 2008; A. Tonbul et al, 2011].
Самые низкие показатели уровня гемоглобина у здоровых доношенных
детей имеют место в возрасте 10-12 недель, редко достигая значений ниже 100 г/л,
данное состояние трактуется как физиологическая анемия и не требует лечения,
так как не сказывается отрицательно на темпах развития. У детей, родившихся
недоношенными, снижение уровня гемоглобина достигает значений 70-80 г/л и
имеет место раньше, в возрасте 4-6 недель жизни. Основной причиной
физиологической анемии детей первых месяцев жизни является сниженная
чувствительность ЭПО-синтезирующих клеток к анемии и тканевой гипоксии.
Более выраженная и часто имеющая патологический характер анемия у
недоношенных детей объясняется фактом, что синтез ЭПО у недоношенных детей
происходит преимущественно в печени, а чувствительность ЭПО-синтезирующих
клеток печени к анемии и тканевой гипоксии ниже, чем ЭПО-синтезирующих
клеток почек. В условиях относительной гипоксемии во внутриутробном периоде
более низкая чувствительность ЭПО-синтезирующих клеток печени препятствует
развитию эритроцитоза и повышению вязкости крови. Переключение синтеза
ЭПО в печени на синтез ЭПО в почках для детей, родившихся преждевременно,
не ускоряется. Другими причинами более выраженной анемии у недоношенных
детей по сравнению с доношенными являются большая подверженность
эритроцитов новорожденных к повреждающим факторам и укороченный срок
жизни эритроцитов, интенсивные процессы роста в первые месяцы жизни,
характерные для недоношенных детей, отсутствие запаса железа в организме
недоношенных
новорожденных,
создающегося
в
третьем
триместре
беременности, забор крови для рутинных лабораторных тестов — недоношенные
новорожденные часто требуют пребывания в палатах интенсивной терапии [D.C.
Kasper et al, 2009; R.G. Strauss 2010]. Следует отметить, что в отличие от взрослых
людей, для гематологических показателей которых получены референсные
52
значения, основанные на исследовании крови здоровых волонтеров, кровь
здоровых новорожденных в течение неонатального периода мало доступна для
исследования, поэтому у данной возрастной группы используют референсные
значения (колебания гематологических показателей с 5 по 95 центили), созданные
на основании исследования крови новорожденных различного гестационного
возраста с минимальной патологией, предполагая, что данные референсные
значения будут характерны и для здоровых новорожденных в соответствии с их
гестационным возрастом [R.D. Christensen et al, 2009; J Jopling et al, 2009]. В
возрасте 20 недель у доношенных и недоношенных новорожденных возможно
использовать одни и те же референсные значения [T.I. Takala et al, 2010].
1.2.3 Изменения в системе эритрона в условиях системного воспалительного
ответа
Возникновение заболевания всегда связано с нарушением функций тех или
иных клеток организма. В условиях патологии повреждающее воздействие,
превосходящее по степени возможность компенсаторных реакций, может
привести к формированию порочного круга и усугублению имеющего место
нарушения. Интерес исследователей к эритроцитам при заболеваниях разного
генеза связан с участием системы эритрона в процессах, обеспечивающих
гомеостаз
на
уровне
всего
организма.
Воспаление
является
типовым
патологическим процессом, лежащим в основе многих заболеваний человека.
Функциональное состояние системы эритрона наряду с другими эффекторными
системами, вовлекающимися в процесс воспаления, оказывает влияние на исход
воспалительного процесса. Активация оксидативного стресса играет важную роль
в развитии воспаления. Перекисное окисление липидов и окислительная
модификация
белков
эритроцитарной
мембраны
приводит
к деструкции
53
липидного бислоя, увеличению его микровязкости, уменьшению площади
белоклипидных контактов, перекрестному сшиванию гемоглобина и спектрина,
снижению способности эритроцитов к деформации, изменению проницаемости и
поверхностного заряда мембраны эритроцитов, нарушению функциональной
активности
эритроцитарных
ферментов,
дефициту
энергопродукции.
При
ухудшении способности эритроцитов к деформации содержание кислорода в
тканях
снижается,
так
как
эритроциты,
не
способные
к
деформации,
шунтируются, минуя микроциркуляторное русло, что затрудняет и процесс
оксигенации крови в легких, отдача кислорода тканям ухудшается в результате
конформационных изменений мембранных протеинов. Изменения морфологии
эритроцитов свидетельствуют о нарушении их деформируемости и коррелирует с
уровнем
оксидативного
стресса.
Снижение
антиоксидантного
потенциала
эритроцитов в результате дефицита энергопродукции способствует усилению
оксидативного стресса и преждевременному гемолизу эритроцитов, и, как
следствие,
прогрессированию
нарушения
кислородтранспортной
функции
эритроцитов и еще более выраженному снижению кислородного обеспечения
тканей, что в свою очередь активирует системный воспалительный ответ [Зинчук,
2001; Е.А. Степовая и соавт., 2004; Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, 2004; Л.В.
Герасимов и соавт., 2010; В.Н. Крылов, А.В. Дерюгина, 2011; Мороз В.В. и соавт.,
2012; M. Scharte, M.P. Fink, 2003; R.E. Drews, 2003; T. Gustot, 2011].
Усиленному поступлению кислорода к тканям способствует промежуточный
продукт гликолиза – 2,3-дифосфоглицерат, снижающий сродство гемоглобина к
кислороду. Как известно, HbF слабо связывается с 2,3-дифосфоглицератом и
характеризуется
более
высокой
кислородсвязывающей
способностью
по
сравнению с гемоглобином взрослого типа. Изучение факторов, влияющих на
сродство гемоглобина к кислороду, а также влияние гемоглобина с различным
сродством к кислороду на газообмен актуальны в медицине критических
состояний. В работе N.R. Villela at al. (2008) показано, что восполнение объема
циркулирующей крови с целью лечения геморрагического шока в условиях
54
низкого р50 (высокое сродство гемоглобина к кислороду) позволяет получить
лучшие результаты, чем в условиях высокого р50 (низкое сродство гемоглобина к
кислороду) [N.R. Villela at al., 2008]. Увеличение концентрации гемоглобина с
низким сродством к кислороду ограничивает доставку кислорода тканям в связи с
вазоконстрикцией сосудов микроциркуляторного русла [P. Cabrales et al, 2008].
HbF увеличивает биодоступность оксида азота, способствует расширению сосудов
микроциркуляторного русла и облегчает газообмен в условиях сниженного
кислородного обеспечения тканей, тем самым снижая активность оксидативного
стресса [T. Dasgupta et al, 2010].
Эритропоэз, имеющий место в условиях резкого нарушения кислородного
обеспечения тканей, обозначается как стрессовый. Стрессовый эритропоэз, в
отличие от имеющего место в физиологических условиях, зависит не только от
эритропоэтина, но также имеет и другие механизмы регуляции, о чем
свидетельствуют исследования, проведенные в последние годы. Максимальный
уровень ЭПО индуцирует пролиферацию КОЕ-Э и обеспечивает 3-5 делений,
такого количества делений в условиях резкого сокращения кислородной емкости
крови недостаточно. В регуляции стрессового эритропоэза принимают участие
такие факторы, как кортизол, усиливающий пролиферацию ВОЕ-Э, способных к
значительно большему числу делений, чем КОЕ-Э, SCF (stem cell factor, фактор
стволовых клеток), BMP4 (bone morphogenetic protein, протеин принадлежащий к
суперсемейству протеинов трансформирующего фактора роста ß), под влиянием
которых формируются так называемые стрессовые ВОЭ-Е, в результате
пролиферации и дифференцировки которых формируются отличающиеся по
морфологическим признакам эритроидные предшественники. Ретикулоцитоз,
образующийся
в
результате
корректировать
анемию,
стрессового
развивающуюся
эритропоэза,
в
результате
может
частично
преждевременного
разрушения эритроцитов вследствие активации оксидативного стресса на фоне
системного воспалительного ответа. Стимулировать пролиферацию эритроидных
предшественников способен гиперактивированный эндотелий, независимо от
55
ЭПО,
SCF,
BMP4.
характеризуется
Стрессовый
эритропоэз
экстрамедуллярными
носит
очагами
черты
эритропоэза,
фетального,
увеличением
экспрессии γ-глобиновых цепей и количества эритроцитов, содержащих HbF.
Стрессовый эритропоэз не ингибируется провоспалительными цитокинами.
Регуляция стрессового эритропоэза в условиях системного воспалительного
ответа до конца не изучена [S. Millot et al, 2010; R. Kar et al, 2008; S.M. Hattangadi
et al, 2011; R.K. O'Donnell et al, 2013].
В условиях острого нарушения кислородного обеспечения тканей наряду с
активацией
стрессового
физиологических
эритропоэза,
условиях,
эритропоэз,
подвержен
имеющий
ингибирующему
место
в
влиянию
провоспалительных цитокинов. В экспериментальных моделях на животных было
показано, что в первые несколько суток после инициации ССВО имеет место
ускорение эритропоэза, проявляющееся ретикулоцитозом и появлением очагов
кроветворения в селезенке, в то время как в костном мозге ускорен апоптоз
эритроидных предшественников [M. Petakov M, et al, 1998; Y. Robinson et al, 2008;
F. Morceau t al, 2009; R.K. O'Donnell et al, 2013]. Увеличение апоптоза
эритроидных предшественников в костном мозге было выявлено у пациентов с
септическим шоком [Y.E. Classens et al, 2006]. Уровень ЭПО у детей с анемией,
развившейся после кардиохирургического вмешательства, был значительно
увеличен, при этом повышение уровня ретикулоцитов не соответствовало степени
повышения уровня ЭПО, что свидетельствует о недостаточном ответе костного
мозга
на
стимуляцию
ЭПО
в
связи
с
ингибированием
эритропоэза
провоспалительными цитокинами, активация которых имела место связи с
оперативным вмешательством [C. Aufricht et al, 1995].
Особенностью функционирования системы эритрона в экстремальных
условиях является появление в периферической крови предшественников
эритроцитов, содержащих ядро (нормобластов). Появление нормобластов в
периферической
крови
взрослых
пациентов
является
неблагоприятным
прогностическим признаком и четко коррелирует вероятностью неблагоприятного
56
исхода. Причины появления нормобластов в периферической крови до конца не
изучены. Предполагается, что появление нормобластов в периферической крови
связано с активацией эритропоэза, повреждением костно-мозгового барьера в
результате резкого нарушения оксигенации тканей [D. Mosler et al, 2011; S. Desai
et al, 2012]. Появлению нормобластов в периферической крови предшествует
низкое парциальное давление кислорода [S. Kuert et al, 2011]. Единичные
нормобласты встречаются в периферической крови здоровых новорожденных,
количество нормобластов увеличивается со снижением гестационного возраста.
Самое высокое количество нормобластов выявляется у новорожденных со сроком
гестации менее 30 недель, когда имеет место физиологически высокая
интенсивность экстрамедуллярного эритропоэза [T.H. Kil et al, 2011]. Количество
нормобластов в периферической крови новорожденных коррелирует с тяжестью
асфиксии, оценкой по шкале Апгар, риском внутрижелудочковых кровоизлияний,
ретинопатии, перинатальным исходом [R. Lubetzsky 2005; R.D. Christensen et al,
2011; V.E. Casparovic, 2012].
Системный
воспалительный
ответ
сопровождается
появлением
нормобластов в периферической крови взрослых пациентов, и увеличением
количества нормобластов в периферической крови у новорожденных с высоким
риском неблагоприятного исхода [B. Erey, et al, 1999; A.T. Dulay et al, 2008; R.
Romero et al, 2011]. Выявление в периферической крови нормобластов считают
неблагоприятным прогностическим признаком у пациентов с СПОН. Пациенты с
нормобластами в периферической крови не должны быть переведены из ОРиИТ,
так как имеют высокий риск неблагоприятного исхода [J.F. Lessesve et al 2006; A.
Stachon et al, 2007; 2008]. Исчезновение из периферической крови нормобластов у
пациентов отделений интенсивной терпии улучшает прогноз [R. Shah et al, 2012].
Большинство исследователей полагает, что анемия, имеющая место у
больных в критическом состоянии в отсутствие кровопотери, развивается в
результате
укорочения
срока
жизни
эритроцитов
вследствие
активации
оксидативного стресса, вызванного гипоксией, ишемией-реперфузией, системным
57
воспалительным ответом, и ингибирования эритропоэза провоспалительными
цитокинами [K.U. Eckardt, 2001; M. Scharte, M.P. Fink, 2003; M.P. Fink, 2004; Y
Robinson, et al, 2006; K.C. Sihler, L.M. Napolitano, 2008; K. Asare 2008; S.J. Hayden
et al, 2012].
Как известно, активация системного воспалительного ответа имеет место у
новорожденных при сепсисе, тяжелой асфиксии, респираторном дистресс
синдроме [Н.П. Шабалов, 2004; P. Shah et al, 2004; J. Liu et al, 2010; J.X. Liu et al,
2011; J.L. Wynn, H.R. Wong, 2010]. Исследования функционального состояния и
морфологической структуры эритроцитов у новорожденных с сепсисом,
асфиксией,
респираторным
дистресс
синдромом
показали,
что
степень
нарушений, выявленных в эритроцитах у новорожденных с указанной патологией
находится в зависимости от тяжести патологического процесса [Г.Н. Кузьменко,
Т.В. Чаша, 1985; В.В. Эстрин и соавт., 1993; Е.Е. Дубинина и соавт. 1997; V.A.
Olah et al, 1991; V. Cholevas et al, 2008]. Активность эритроцитарных ферментов у
новорожденных с асфиксией и респираторным дистресс синдромом ниже, чем у
новорожденных без признаков асфиксии и респираторного дистресс синдрома [N.
Narli et al 2005; J. Szemraj et al, 2005; T. Ahola et al, 2004]. Низкая активность
эритроцитарных ферментов в раннем неонатальном периоде у недоношенных
новорожденных является фактором риска развития бронхолегочной дисплазии и
ретинопатии [R.H. Fu et al, 2007; 2008].
Следует отметить, что проблема изменений в системе эритрона в условиях
системного воспалительного ответа у новорожденных как отечественными, так и
зарубежными авторами изучена недостаточно. Отдельные работы, в которых
изучалось функциональное состояние эритроцитов у новорожденных с различной
патологией, не позволяет сформировать целостное представление о состоянии
системы эритрона у новорожденных в условиях системного воспалительного
ответа. Работ, посвященных состоянию системы эритрона у новорожденных с
синдромом полиорганной недостаточности в отечественной и зарубежной
литературе нами не обнаружено.
58
1.3 Способы оценки состояния системы эритрона
Определение
концентрации
гемоглобина
и
количества
эритроцитов,
определение гематокрита, расчет эритроцитарных индексов являются рутинными
лабораторными тестами, позволяющими оценить состояние системы эритрона,
провести дифференциальную диагностику анемии. В последние годы для
подсчета и определения ряда параметров клеток крови стали широко
использоваться автоматизированные устройства. В сравнении с ручным способом
подсчета автоматизированные методы являются более дорогостоящими, но менее
трудоемкими, а в отношении некоторых параметров, в частности, среднего объема
эритроцитов (MCV, mean cell volume), среднего содержания гемоглобина в
эритроцитах (MCH, mean cell hemoglobin) — более точными, что увеличивает
значимость
данных
параметров
в
клинической
практике.
С
помощью
гематологического анализатора возможен расчет параметров, недоступных
подсчету вручную, в частности расчет ширины распределения эритроцитов по
объему
(RDW,
red
cell
distribution
width),
позволяющий
количественно
охарактеризовать степень анизоцитоза. RDW является более чувствительным
показателем анизоцитоза, чем оценка анизоцитоза при визуальном просмотре
мазка крови [С.А. Луговская и соавт., 2007; С.М. Льюис и соавт., 2009; В.В.
Ботвиньева и соавт., 2012; Н.А. Маянский и соавт., 2012; А.Л. Заплатников, 2013;
C. Briggs et al, 2000; M. Buttarello, M. Plebani, 2008; D.N. Subramanian , et al, 2009].
Увеличение
значений
RDW
при
микроцитарной
анемии
позволяет
дифференцировать железодефицитную анемию от талассемии у взрослых.
Исследования по изучению чувствительности и специфичности RDW в качестве
диагностического критерия дефицита железа у детей с микроцитарной
гипохромной
анемией
показали
высокую
чувствительность,
но
низкую
специфичность данного показателя [R. Aulakh et al, 2009; M. Ferrara et al, 2010].
По данным L.A. Allen et al (2010) RDW является чувствительным предиктором
59
неблагоприятного исхода при недостаточности кровообращения у взрослых [L.A.
Allen et al, 2010]. C увеличением RDW даже в пределах референсных значений у
пожилых людей с различными заболеваниями риск смерти увеличивается [K.V.
Patel et al, 2010]. Cовременные модификации гематологических анализаторов
позволяют получить данные о количестве нормобластов, оценить количество
фрагментированных эритроцитов, выделить субпопуляции ретикулоцитов по
степени зрелости, рассчитать содержание гемоглобина в ретикулоцитах. Следует
отметить, что некоторые параметры клеток крови, получаемые с помощью
гематологических анализаторов пока не стандартизованы, и зависят от
модификации гематологического анализатора, что, собственно, и затрудняет их
использование в рутинной практике [И.Б. Барановская, С.А. Онищук С.А., 2008;
M. Buttarello, M. Plebani, 2008; С. Briggs, 2009]. Изучение клинической
значимости параметров эритрона, получаемых с помощью современных методов
исследования, позволяющих быстро получать необходимую информацию с
использованием небольшого объема крови, особенно актуально в неонатологии.
Показатели MCV и MCH у новорожденных могут быть использованы в качестве
диагностических критериев гемоглобинопатий. Рядом исследователей значение
средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCHC, mean cell hemoglobin
concentration) ≥ 360 г/л у новорожденных с гипербилирубинемией предложено
использовать в качестве диагностического критерия наследственного сфероцитоза
[J. Tritipsombut et al, 2008; R.D. Christensen, E. Henry, 2010].
Несмотря на то, что с помощью данных гематологического анализатора
можно получить ценную информацию о состоянии системы эритрона у различных
категорий пациентов, в том числе у пациентов отделений интенсивной терапии и у
новорожденных,
микроскопия
мазков
периферической
крови
с
оценкой
морфологии эритроцитов остается незаменимым методом диагностики, позволяет
уточнить данные гематологического анализатора, особенно в случаях, когда
полученные данные имеют выраженные отклонения от средних величин.
Иcследование
мазка
периферической
крови
под
микроскопом
является
60
необходимой процедурой у новорожденных и пациентов отделений интенсивной
терапии [С.М. Льюис и соавт., 2009; M. Buttarello, M. Plebani, 2008; A. Weimann et
al, 2009]. В норме эритроциты незначительно отличаются друг от друга по
размеру и форме, и количество пикноцитов (эритроцитов неправильной формы)
не превышает у взрослых 0,1 %, у доношенных новорожденных количество
пикноцитов составляет 0,3 — 1,9%, а у недоношенных достигает 5,6% [С.М.
Льюис и соавт., 2009]. Долю эритроцитов с неправильной формой по отношению
к дискоцитам (эритроцитам нормальной формы) оценивают с использованием
индекса трансформации эритроцитов [В.А. Лисовский и соавт., 1986; Т.П. Бондарь
и соавт., 2010].
С
помощью
интерференционной
методов
и
сканирующей
атомно-силовой
электронной
микроскопии
микроскопии,
возможно
изучение
ультраструктуры эритроцитов и получение трехмерного изображения эритроцита
с
расчетом
коэффициента
характеризующего
сферичности
способность
эритроцитов,
эритроцитов
к
количественно
выполнению
ими
кислородтранспортной функции [В.В. Новицкий и соавт., 2008; С.М. Льюис и
соавт., 2009; В.В. Мороз и соавт., 2009; 2010; Т.П. Бондарь и соавт., 2010].
Для оценки активности костно-мозгового эритропоэза в клинической
практике широко используется подсчет ретикулоцитов с определением степени их
созревания на основании количества РНК, содержащегося в ретикулоцитах [В.Т.
Морозова и соавт., 2007; С.М. Льюис и соавт., 2009]. Расчет фракции незрелых
ретикулоцитов является чувствительным параметром, позволяющим оценить
эффективность эритропоэза у новорожденных детей [A. Böck, K.R. Herkner, 1994].
По данным A.F. Ali et al и M. Simionatto et al (2010), визуальный подсчет
ретикулоцитов как у взрослых, так и у новорожденных с учетом степени зрелости
ретикулоцитов сопоставим по точности с подсчетом на гематологическом
анализаторе [A.F. Ali et al, 2010; M. Simionatto et al, 2010].
Подсчет
количества
нормобластов
в
периферической
крови,
как
прогностически неблагоприятного предиктора у пациентов в критических
61
состояниях возможен при оценке мазка периферической крови. Результаты
визуального подсчета нормобластов сопоставимы по точности с подсчетом на
гематологическом анализаторе [С.М. Льюис и соавт., 2009; A. Stachon et al, 2008;
H. Boskabadi et al, 2010; R.D. Christensen et al, 2011].
Реактивация синтеза HbF в постнатальный период имеет место в результате
стрессового эритропоэза, определение уровня фетального гемоглобина в
динамике позволяет судить о состоянии системы эритрона [В.Г. Шамратова В.Г. и
соавт., 2010; Ю.А. Кривенцев и соавт., 2011; M. Gabbianelli, U. Testa, 2009].
Спектрофотометрический анализ популяций эритроцитов был предложен
отечественными учеными И.И. Гительзоном и И.А. Терсковым более 50 лет назад.
Кислотная
устойчивость
эритроцитов
имеет
тесную
связь
с
возрастом
эритроцитов и их функциональным состоянием. В физиологических условиях
соотношение эритроцитов, различных по стойкости, строго стабильно и отражает
динамическое равновесие в системе крови, обеспечивающее соответствие между
деятельностью процессами эритропоэза и эритродиереза. При воздействии на
мембрану эритроцитов различных повреждающих факторов, напряженном
эритропоэзе соотношение между эритроцитами разной стойкости, существующее
в
нормальных
условиях,
изменяется.
Изучение
кислотной
устойчивости
эритроцитов не потеряло своей актуальности до настоящего времени [И.И.
Гительзон, И.А. Терсков, 1959; И.Г. Длусская и соавт., 1991; И.И. Сахарчук и
соавт., 1991; Н.Р. Сахау и соавт., 2005; А.А. Михайлис, 2009; Л.В. Алачева и соавт.,
2010; Н.К. Кочарли и соавт., 2012].
Следует отметить, что отечественными учеными уделяется недостаточно
внимания оценке важных параметров системы эритрона, у новорожденных в
целом,
и
в
частности,
у
новорожденных
с
синдромом
полиорганной
недостаточности. В отечественной литературе имеются лишь единичные работы,
описывающие у доношенных и недоношенных новорожденных те или иные
характеристики эритрона в динамике, полученные с помощью гематологического
анализатора [Пясецкая, 1999; Р.А. Жетишев и соавт., 2008; Г.Е. Стоцкая и соавт.,
62
2010; Н.А. Маянский и соавт., 2012]. Работ, использующих параметры системы
эритрона в качестве маркеров, позволяющих уточнить прогноз и оптимизировать
методы лечения СПОН у новорожденных в отечественной и зарубежной
литературе, нами не обнаружено.
63
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Характеристика обследованных новорожденных
Исследование
проведено
на
базе
Челябинской
областной
детской
клинической больницы (ЧОДКБ), отделений реанимации и интенсивной терапии
(ОРиИТ) №1 и №2, педиатрического отделения для новорожденных детей. В
исследование включено 453 новорожденных ребенка, поступивших с января 2009
года по май 2011 года в раннем неонатальном периоде в отделения реанимации и
интенсивной терапии ЧОДКБ. Недостаточность двух и более систем органов на
момент поступления в отделение реанимации являлась критерием для включения
в исследование. Критериями исключения из исследования были наличие у
новорожденного хромосомных аномалий, пребывание новорожденного в ЧОДКБ
менее 48 часов. Среди включенных в исследование новорожденных мальчиков
было 269 (59,4 %), девочек 184 (40,6%). Недоношенными (родившимися до
окончания 37 недели гестации) были 297 (65,6%) новорожденных. Среди
включенных в исследование новорожденных малую массу при рождении имели
281 (62%) детей, в том числе низкую массу тела при рождении имели (НМТ) 189
(41,7%) детей, очень низкую массу тела (ОНМТ) при рождении имели 67 (14,8%)
детей, экстремально низкую массу тела (ЭНМТ) при рождении имели 25 (5,5%)
детей. Таким образом, среди обследованных новорожденных преобладали
недоношенные дети с малой массой тела при рождении, мальчиков было больше,
чем девочек. Все включенные в исследование новорожденные поступили в
отделения реанимации ЧОДКБ из городских и районных родильных домов
Челябинской
области.
Госпитализация
осуществлялась
с
использованием
специализированного транспорта в условиях термоадаптации и проведения
посиндромной терапии. Длительность транспортировки зависела от удаленности
родильного дома от ЧОДКБ. Минимальное время транспортировки 30 мин,
64
максимальное 7 часов.
В исследовании представлены результаты наблюдения за новорожденными с
момента поступления в отделения реанимации и интенсивной терапии до
исчезновения органных дисфункций, либо до наступления летального исхода
(ЛИ). Новорожденные, у которых исчезновение органных дисфункций имело
место в неонатальном периоде, находились под нашим наблюдением до окончания
неонатального периода.
На
всех
включенных
в
исследование
новорожденных
заполнялась
регистрационная карта, включающая анамнестические и клинические данные,
результаты лабораторного и инструментального обследования, особенности
проведенного лечения. Для оценки тяжести СПОН все включенные в
исследование новорожденные ежедневно за весь период наблюдения оценивались
по шкале NEOMOD, предложенной для оценки тяжести СПОН у новорожденных
J. Janota et al (2008), (табл. 1).
Таблица 1
Шкала NEOMOD (J. Janota at al., 2008)
Центральная нервная система
Система гемостаза
Система дыхания
Желудочно-кишечный тракт
Сердечно-сосудистая система
0 – отсутствие ВЖК или ВЖК I ст.
1 – ВЖК II-III ст.
2 – ВЖК IV степени, тяжелая гидроцефалия,
ПВЛ, атрофия
0 – тромбоциты более 100*109/л
1 – тромбоциты 30-100*109/л
2 – тромбоциты менее 30*109/л
0 – спонтанное дыхание без респираторной
поддержки
1 – потребность в СДППД, фракции
кислорода во вдыхаемом воздухе выше 0,21,
SaO2 88-94% при дыхании комнатным
воздухом.
2 – ИВЛ через интубационную трубку
0 – энтеральное питание или комбинация
энтерального или парентерального питания
1 – полное парентеральное питание
2 – признаки ЯНЭК, перфорация кишечника
0 – среднее АД в пределах нормы
1 – необходима лекарственная терапия для
поддержания адекватного среднего АД
65
2 – адекватное среднее АД не
обеспечивается лекарственной терапией
0 – диурез выше 1 мл/кг/ч
1 – диурез 0,2-1 мл/кг/ч
2 – диурез менее 0,2 мл/кг/ч или
перитонеальный диализ
0 – дефицит оснований не более 7 ммоль/л
1 – дефицит оснований 7-15 ммоль/л
2 – дефицит оснований более 15 ммоль/л
Мочевыделительная система
Кислотно-основной баланс
Примечание: ВЖК — внутрижелудочковое кровозлияние, ПВЛ — перивентрикулярная
лейкомаляция, СДППД — система дыхания под постоянным положительным давлением, ИВЛ
— искусственная вентиляция легких, SaO2 - % насыщения гемоглобина артериальной крови
кислородом, ЯНЭК — язвенно-некротический энтероколит, АД — артериальное давление.
Новорожденные (n=175) с максимальной оценкой по шкале NEOMOD в
раннем неонатальном периоде 4 и менее баллов (умеренные проявления СПОН)
составили группу №1. Новорожденные (n=197) с максимальной оценкой в раннем
неонатальном периоде 5 и более баллов (тяжелые проявления СПОН) составили
группу №2. Новорожденные с ЛИ за период наблюдения (n=81) составили группу
№3. Среди новорожденных группы №3 максимальную оценку по шкале NEOMOD
в раннем неонатальном периоде менее 5 баллов имели 4 (4,9%) новорожденных,
то есть у 95% новорожденных с ЛИ в раннем неонатальном периоде имели место
тяжелые проявления СПОН. При изучении влияния различных факторов на исход
СПОН, включенных в исследование новорожденных групп №1 и №2 (выжившие
новорожденные)
объединяли
и
сравнивали
с
группой
№3
(умершие
новорожденные), при изучении влияния различных факторов на тяжесть СПОН
вне зависимости от исхода, включенных в исследование новорожденных групп
№2 и №3 (тяжелые проявления СПОН) объединяли и проводили сравнение с
группой №1 (умеренные проявления СПОН). При оценке параметров системы
эритрона в зависимости от тяжести СПОН и исхода учитывали соспоставимость
новорожденных в группах по гестационному возрасту.
66
2.2 Условия пребывания, лабораторные и инструментальные методы
исследования, лечебные мероприятия
Все поступившие в отделения реанимации и интенсивной терапии
новорожденные находились в стандартных условиях — новорожденные с весом
менее 2 кг находились в кувезах «Caleo» (Draеger, Германия), новорожденные с
весом более 2 кг находились в условиях реанимационных неонатальных столов
«Babytherm 8010» (Draеger, Германия). Всем новорожденным осуществлялся
мониторинг температуры тела, артериального давления, частоты сердечных
сокращений, насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом с
использованием прикроватного монитора «IntelliVue MP5» (Philips, Нидерланды).
Респираторная
поддержка
осуществлялась
с
использованием
аппаратов
искусственной вентиляции легких «Avea» (Viasys, США).
В план обследования новорожденных входили методы клинического,
лабораторного и инструментального обследования, осмотр окулиста, невролога,
по показаниям — хирурга.
Лабораторные методы включали следующие исследования. Определение
количества гемоглобина, эритроцитов, уровня гематокрита, лейкоцитов с
лейкоцитарной
формулой,
гематологического
тромбоцитов
анализатора
«Аbacus
проводили
DIATRON»
с
использованием
(Австрия).
Уровень
мочевины, креатинина, глюкозы, общего билирубина и фракций билирубина,
аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), общего белка
и белковых фракций (альбумина и глобулинов), лактата, С-реактивного белка,
концентрации
калия,
натрия,
кальция
определяли
с
использованием
биохимического анализатора «RX daytona» (Randox, Великобритания). При
наличии показаний оценивали уровень прокальцитонина с использованием
тестовой системы «BRAHMS РСТ-Q» (BRAHMS, Германия). Анализ газового
состава и кислотно-основного состояния крови проводили с использованием
гематологического анализатора «ABL 800 FLEX» (Radiometer, Дания). Общий
67
анализ
мочи
и
кала
выполняли
по
общепринятым
методикам.
Микробиологический мониторинг — бактериологические посевы с определением
чувствительности к антибиотикам с кожи, слизистых оболочек, пупочной ранки,
трахеобронхиального дерева, по показаниям — бактериологические посевы
ликвора и крови осуществлялись с использованием бактериологического
анализатора «Bactec 9050» (Becton Dickinson, США). По показаниям проводили
исследования крови, мочи, ликвора методом ДНК-зондовой гибридизации на
наличие цитомегаловирусной, герпетической, хламидийной, уреаплазменной
инфекции с использованием амплификатора «Swift MaxPro» (ESCO, ЮгоВосточная Азия).
Для оценки интенсивности оксидативного стресса у новорожденных
показатели перекисного окисления липидов в плазме (уровень диеновых
конъюгатов, кетодиенов, сопряженных триенов) определяли по методу И.А.
Волчегорского (1989) [И.А. Волчегорский и соавт., 1989] с использованием
фотоэлектрокалориметра AP-101 (Япония).
Инструментальные методы исследования включали нейросонографию,
ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного
пространства, по показаниям — эхокардиографию, ультразвуковое исследование
спинного мозга, органов грудной полости и суставов с использованием
ультразвукового сканера «MyLab 20» (Esaote, Италия). Рентгенологическое
исследование органов грудной клетки, по показаниям — брюшной полости (в том
числе с контрастированием), шейного отдела позвоночника, черепа, суставов
проводилось с использованием рентгеновской установки «MobileArt MUX-100H»
(Shimadzu, Япония).
Всем новорожденным, включенным в исследование, проводилась терапия,
включающая в себя по показаниям оксигенотерапию, респираторную поддержку,
инотропную поддержку; инфузионную терапию с учетом физиологической
потребности
и
патологических
потерь,
потребности
в
электролитах;
парентеральное питание с учетом потребности в калориях, белках, жирах,
углеводах, энтеральное питание с учетом толерантности желудочно-кишечного
68
тракта;
антибактериальную
терапию;
по
показаниям
—
переливание
свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы, тромбоцитарной массы,
иммуноглобулина, альбумина, противовоспалительная терапия. При наличии
показаний новорожденным проводилось хирургическое лечение. Манипуляций, не
указанных в подписанном родителями информированном согласии, включенным в
исследование новорожденным не проводилось.
2.3 Методы исследования состояния системы эритрона
Для изучения состояния системы эритрона у новорожденных с СПОН
приоритет был отдан методам, являющимся информативными и при этом не
требующим больших объемов крови. Определение количества эритроцитов,
гемоглобина, уровень гематокрита, среднего объема эритроцитов (MCV, mean cell
volume), среднего содержания гемоглобина в эритроцитах (MCH, mean cell
hemoglobin), средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCHC, mean cell
hemoglobin concentration), показателя разброса эритроцитов по объему (RDW, red
cell distribution width) проводилось на гематологическом анализаторе «Аbacus
DIATRON»
(Австрия).
Количество
HbF
определяли
с
использованием
гемоксиметра «ABL 800 Flex» (Radiometer, Дания).
Исследование морфологии эритроцитов проводили с использованием
световой
иммерсионной
микроскопии.
Оценивали
форму эритроцитов в
окрашенных по Романовсому-Гимза мазках периферической крови. Количество
эритроцитов дискоидной формы и эритроцитов с измененной формой выражали в
процентах, расчет производился на основе анализа 200 эритроцитов. Выделяли
следующие разновидности формы эритроцитов — эхиноциты, сфероциты,
эллиптоциты, стоматоциты, кодоциты, дегмациты, дакриоциты, шизоциты
(фрагментированные
эритроциты).
Серповидные
эритроциты,
пузырчатые
эритроциты, пойкилоциты, акантоциты были объединены в рубрику «другие
69
формы эритроцитов», так как частота встречаемости каждой формы в
обследованной группе новорожденных не превышала 1% [С. М. Льюис и соавт.,
2009]. Индекс трансформации (ИТ) эритроцитов рассчитывали как отношение
количества эритроцитов с измененной формой к количеству дискоцитов [В.А.
Лисовский и соавт., 1986].
Атомно-силовая микроскопия эритроцитов проведена на атомно-силовом
микроскопе «SOLVER-PRO» (NT-MDT, Россия). С использованием атомносиловой микроскопии было получено трехмерное изображение эритроцитов и
рассчитан коэффициент сферичности (K) эритроцитов, являющийся параметром,
который количественно характеризует интегральную способность эритроцитов к
выполнению ими газотранспортной функции. Коэффициент К рассчитывали как
отношение толщины эритроцита в центре к толщине эритроцита на половине
радиуса. Этот параметр пропорционален отношению площади поверхности
эритроцита к его объему и изменяется в диапазоне от 0,1 до 1,155. Увеличение K
свидетельствует о приобретении эритроцитами сферической формы, что приводит
к нарушению функциональной активности эритроцитов [Теория и практика
микроскопии эритроцита. В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, Е.А. Степовая и соавт.,
2008]. Коэффициент K определяли как среднее значение коэффициентов
сферичности отдельных эритроцитов, фиксированных на стекле. Получено
среднее значение K для 30 эритроцитов в каждом образце.
Кислотную устойчивость эритроцитов определяли методом, предложенным
И.И. Гительзоном, И.А. Терсковым (1959) [И.И. Гительзон, И.А. Терсков, 1959] с
использованием фотоэлектрокалориметра AP-101 (Япония). Сущность методики
представлена ниже. Термостат заливали дистиллированной водой, устанавливли Т
24°С. Фотоэлектрокалориметр включали в сеть, прогревали 20 минут. 10 мкл
крови помещали в пробирку с 1,0 мл физиологического раствора, маркировали и
помещали в термостат. В термостат помещали также маркированные пробирки с
0,004
N
соляной
кислотой
и
физиологическим
раствором.
На
фотоэлектрокалориметре устанавливали красный светофильтр (620 нм), за 0
принимали плотность физиологического раствора. Плотность эритроцитарной
70
взвеси в физиологическом растворе приводили к стандартной: эритроцитарную
взвесь помещали в рабочую кювету и добавляли необходимое количество
физиологического раствора, пока плотность взвеси эритроцитов не станет равна
0,700. В рабочую кювету помещали 500 мкл эритроцитарной взвеси в стандартной
концентрации и 500 мкл 0,004 N соляной кислоты, содержимое кюветы
перемешивали стеклянной палочкой, одновременно включали секундомер,
каждые 30 секунд регистрировали оптическую плотность взвеси эритроцитов с
соляной кислотой. В результате получался убывающий ряд значений оптической
плотности, соответствующий распределению эритроцитов по стойкости. Отсчеты
проводили до тех пор, пока не было получено 3 совпадающих показания, что
служило признаком конца гемолиза. Остаточное показание составляло, как
правило, 0,040 – 0,060, что объясняется поглощением гематина, образовавшегося
под действием соляной кислоты. Разность между измерениями оптической
плотности соответствовала числу эритроцитов, распавшихся за время, прошедшее
между двумя измерениями. За 100 % принималась разность между первым и
последним отсчетом. Количество эритроцитов, распавшихся каждые 30 секунд,
рассчитывали как отношение разницы между последующим и предыдущим
отсчетом к разнице между первым и последним отсчетом. По результатам отсчета
возможно построение графика – эритрограммы, и представление данных в виде
следующих численных значений. Общее время гемолиза (ОВГ) – время в минутах
от начала отсчета до завершения гемолиза (получения 3-х совпадающих
значений). Стадия с максимальной скоростью гемолиза (СМСГ) – на какой минуте
распалось максимальное количество эритроцитов. Уровень максимального
гемолиза (УМГ) – количество эритроцитов (в %), распавшееся на стадии с
максимальной скоростью гемолиза. Количество высокостойких эритроцитов
(ВСЭ) – количество эритроцитов, распавшихся после 10-й минуты от начала
гемолиза (в %).
Подсчет нормобластов осуществляли в мазке периферической крови,
окрашенном по Романовскому-Гимза при анализе лейкоцитарной формулы,
выражая количество нормобластов по отношению к 100 лейкоцитам.
71
Определение количества и степени зрелости ретикулоцитов проводилось на
люминисцентном микроскопе «Nikon Eclipse E 200» (Япония). Непосредственно
перед
исследованием
проводилась
суправитальная
окраска
эритроцитов
акридиновым оранжевым. РНК, окрашиваясь акридиновым оранжевым, дает при
флюорисценции оранжево-красное свечение. Степень созревания ретикулоцитов
определяли
по
морфологическим
характеристикам,
выделяли
4
группы
ретикулоцитов по степени зрелости (I – РНК располагается внутри ретикулоцита в
виде плотного скопления, II — РНК в виде густой сеточки или кольца, III — РНК
в виде отдельных нитей, IV — РНК в виде отдельных зерен). К фракции незрелых
ретикулоцитов (IFR, immature fraction reticulocyte) относили ретикулоциты I и II
группы [С. М. Льюис и соавт., 2009]. Индекс продукции ретикулоцитов (PRI,
reticulocyte production index) рассчитывали по следующей формуле [Д.Ф.
Шиффман, 2001]:
RPI=%Rt×Ht пациента/Ht в норме/ВСР,
где RPI (reticulocyte production index) – индекс продукции ретикулоцитов; %
Rt — количество ретикулоцитов в % от общего количества эритроцитов; Ht
пациента — уровень гематокрита новорожденного, включенного в исследование;
Ht в норме — среднее значение гематокрита, характерное для новорожденного с
учетом постнатального и гестационного возраста (J.Janus, S. Moerschel, 2010).
ВСР — время созревания ретикулоцитов в периферической крови в сутках.
Данный показатель находится в зависимости от уровня гематокрита, при уровне
гематокрита 40-45% равен 1 суткам, 35-39% — 1,5 суткам, 25-34% — 2 суткам.
При PRI менее 2 считали анемию гипопролиферативной. [Д.Ф. Шиффман, 2001].
2.4 Статистическая обработка
Статистическая
обработка
материала
проведена
с
использованием
лицензионного пакета прикладных программ «STATISTICA – 8,0» (Stat Soft,
72
США) на персональном компьютере. Выбор статистических критериев для
обработки полученных в результате исследования данных основан на следующих
положениях: распределение большинства исследуемых количественных признаков
отличалось от нормального; имело место наличие выборок различного размера, в
том числе малых; необходимость анализа большого количества качественных
данных. В качестве порогового уровня статистической значимости принято
значение 0,05. Для анализа формы распределения группы признаков использован
критерий Шапиро-Уилка. Количественные данные представлены в формате Ме
(UQ-LQ) – медиана, верхний и нижний квартили (25-75 процентили). Для
сравнения
2
связанных
групп
количественных
признаков
использован
непараметрический критерий Вилкоксона. Для сравнения 2 несвязанных групп
количественных признаков использован непараметрический критерий МаннаУитни. Для сравнения частоты встречаемости качественных бинарных признаков
в группах использован критерий χ2 и двухсторонний тест Фишера. Для сравнения
3
и
более
связанных
групп
количественных
признаков
использован
однофакторный дисперсионный анализ – непараметрический критерий Фридмена.
Для сравнения 3 и более несвязанных групп количественных признаков
использован непараметрический метод Краскелла-Уоллиса. Корреляционный
анализ проводился с использованием непараметрического метода Спирмена [О.Ю.
Реброва, 2002].
Для
оценки
информативности
и
клинической
значимости
оценки
параметров системы эритрона и шкалы NEOMOD проведен ROC-анализ (receiver
operating characteristic analysis), позволяющий оценить качество диагностического
теста и отображающий соотношение между чувствительностью диагностического
теста (доли истинно положительных результатов от числа лиц с заданным
исходом) и долей ложно-положительных результатов от числа лиц с отсутствием
заданного исхода. Специфичностью диагностического теста считают долю
истинно отрицательных результатов теста от числа лиц с отсутствием заданного
исхода.
ROC-анализ
диагностического
используется
теста
с
для
поиска
наиболее
количественного
оптимальным
значения
соотношением
73
чувствительности и специфичности. Количественную интерпретацию ROCанализа даёт показатель AUC (area under curve, численное значение клинической
значимости диагностического теста). По экспертной шкале для значений AUC
показатель в пределах 0,5-0,6 свидетельствует о неудовлетворительном качестве
диагностического
теста,
в
пределах
0,6-0,7
—
о
среднем
качестве
диагностического
теста,
в
пределах
0,7-0,8
—
о
хорошем
качестве
диагностического теста, в пределах 0,8-0,9 — очень хорошем, 0,9-1,0 — отличном
качестве диагностического теста, то есть, чем выше показатель AUC, тем выше
качество диагностического теста [В.В. Власов, 1988]. Для проведения ROCанализа было использовано программное обеспечение «MedCalc» (MedCalc
Software, Бельгия).
74
Глава 3. АНАЛИЗ ДАННЫХ АНАМНЕЗА, КЛИНИЧЕСКИХ
ПРОЯВЛЕНИЙ, ЛАБОРАТОРНЫХ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ,
ЛЕЧЕБНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ С СИНДРОМОМ
ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ
ТЯЖЕСТИ СОСТОЯНИЯ И ИСХОДА
3.1 Характеристика обследованных новорожденных в группах
Согласно дизайну исследования новорожденные в зависимости от тяжести
состояния в раннем неонатальном периоде и исхода были разделены на 3 группы.
В группу №1 включены новорожденные с умеренными проявлениями СПОН, в
группу №2 – с тяжелыми проявлениями СПОН, в группу №3 – новорожденные с
летальным исходом. В табл. 2 представлено распределение обследованных
новорожденных в группах по полу, гестационному возрасту, массе при рождении,
максимальной оценке по шкале NEOMOD в раннем неонатальном периоде и
возрасту на момент поступления в ОРиИТ ЧОДКБ.
Таблица 2
Пол, гестационный возраст, масса при рождении, оценка по шкале NEOMOD,
возраст на момент поступления в ОРиИТ у обследованных новорожденных в
группах
Параметры
Мальчики/
Девочки
Гестационный возраст,
нед
Масса при
рождении, г
Оценка по
NEOMOD, б
Возраст при поступлении
в ОРиИТ, сут
Группа №1
n=175
101/74
Группа №2
n=197
118/79
Группа №3
n=81
50/21
0,8
35 (32-38)
34 (31-38)
32 (30-36)
0,01
2200
(1660-3100)
4 (3-4)
2160
(1580-2990)
6 (5-6)
1780
(1400-2400)
6 (5-7)
0,002
3 (1-4)
2 (1-5)
2 (1-4)
0,4
р
р<0,001
75
Как показано в табл. 2, новорожденные в группах сопоставимы по полу,
возрасту на момент поступления в ОРиИТ, имеют место различия в массе при
рождении и сроку гестации. При попарном сравнении групп выявлено, что группы
№1 и №2 (выжившие новорожденные) сопоставимы по массе при рождении
(р=0,4)
и
гестационному
возрасту
(р=0,3).
В
группе
№3
(умершие
новорожденные) имеются статистически значимые различия по массе при
рождении (р<0,001) и гестационному возрасту (р=0,005) в сравнении с
выжившими новорожденными (группа №1 и №2). Среди умерших (группа №3)
недоношенных новорожденных было 62 (76,5%), среди выживших (группа №1 и
№2) — 235 (63,2%), различия статистически значимы (р=0,03). Имеют место
статистически значимые различия в максимальной оценке по шкале NEOMOD в
раннем неонатальном периоде. Следует отметить, что на основании максимальной
оценки по шкале NEOMOD в раннем неонатальном периоде было проведено
деление обследованных новорожденных на группу №1 (умеренные проявления
СПОН) и на группу №2 (тяжелые проявления СПОН), и наличие статистически
значимых различий между группой №1 и группой №2 является закономерным, в
группу №3 включены новорожденные с летальным исходом вне зависимости от
оценки по шкале NEOMOD в раннем неонатальном периоде. При попарном
сравнении групп статистически значимых различий максимальной оценке по
шкале NEOMOD в раннем неонатальном периоде между группой №2 (тяжелые
проявления СПОН) и группой №3 (новорожденные с летальным исходом) не
получено (р=0,3). Среди новорожденных с летальным исходом максимальную
оценку по шкале NEOMOD в раннем неонатальном периоде менее 5 баллов имели
4 (4,9%) новорожденных, то есть у 95% новорожденных с летальным исходом в
раннем неонатальном периоде имели место тяжелые проявления СПОН.
Летальность среди обследованных новорожденных с СПОН составила 17,9%.
Методом
ROC-анализа
выявлено,
что
оптимальным
в
отношении
прогнозирования риска летального исхода у новорожденных с СПОН является
значение шкалы NEOMOD 5 и более баллов (чувствительность 93,8%,
специфичность 46,7%, показатель AUC 0,739).
76
Таким образом, обследованные новорожденные в группах сопоставимы по
полу и возрасту на момент поступления в ОРиИТ. Выжившие новорожденные с
умеренными и тяжелыми проявлениями СПОН сопоставимы по гестационному
возрасту и массе тела при рождении, в группе новорожденных с СПОН и
летальным исходом степень недоношенности выше, чем среди выживших
новорожденных с СПОН. Новорожденные с летальным исходом в 95% случаев
имели тяжелые проявления СПОН в раннем неонатальном периоде. Значение
шкалы NEOMOD в раннем неонатальном периоде 5 и более баллов с высокой
чувствительностью, но низкой специфичностью предсказывает вероятность
наступления летального исхода у новорожденных с СПОН.
3.2 Соматический и акушерско-гинекологический анамнез матерей
обследованных новорожденных
Средний возраст матерей обследованных новорожденных составил 27 (23-31)
лет. Статистически значимых различий по возрасту матерей в группах
новорожденных и в зависимости от исхода не получено. Хронические заболевания
на момент наступления настоящей беременности имели 179 (39,5%) женщин, 153
(33,8%) женщин имели 1 хроническое заболевание, 21 (4,64%) имели 2
хронических заболевания, 5 (1,1%) женщин имели 3 и более хронических
заболеваний
на
момент
наступления
беременности.
Наиболее
частыми
хроническими заболеваниями на момент наступления беременности у матерей
обследованных новорожденных были хронический пиелонефрит — 55 (31%)
случаев, нейроциркулятоная дистония — 20 (11,2%) случаев, ожирение — 15
(8,4%) случаев, артериальная гипертензия — 14 (7,8%) случаев, анемия — 10
(5,6%) случаев (доли указаны из числа женщин с хроническими заболеваниями).
Статистически
значимых
различий
по
распространенности
хронических
заболеваний у матерей новорожденных в группах и в зависимости от исхода, не
77
получено. Курение во время беременности имело место у 189 (41,7%) матерей
обследованных новорожденных. Отсутствие наблюдения в женской консультации
во время беременности имело место у 46 (10,2%) женщин. Воспалительные
заболевания репродуктивной сферы в анамнезе имели место у 12 (2,6%) женщин,
миома тела матки выявлена у 6 (1,3%) женщин, статистически значимых различий
по распространенности воспалительных заболеваний и миомы тела матки у
матерей новорожденных в группах и в зависимости от исхода не выявлено.
Бесплодие в анамнезе имело место у 25 (5,5%) матерей обследованных
новорожденных, выкидыши у 89 (19,7%), мертворождения у 13 (3,1%) женщин,
медицинские аборты у 215 (47,5%) женщин. Статистически значимых различий в
распространенности курения, отсутствия медицинского наблюдения во время
беременности, бесплодия, выкидышей, мертворождений, медицинских абортов
среди матерей обследованных новорожденных в группах и в зависимости от
исхода не выявлено.
Паритет беременности и родов, особенности течения беременности и родов,
метод родоразрешения у матерей обследованных новорожденных представлены в
табл. 3.
Таблица 3
Паритет беременности и родов, особенности течения беременности и родов,
метод родоразрешения у матерей обследованных новорожденных в группах
Параметры
Группа №1
n=175
Группа №2
n=197
Группа №3 р
n=81
Паритет беременности
2 (1-4)
3 (1-4)
2 (2-4)
0,8
Паритет родов
2 (1-2)
2 (1-2)
2 (1-2)
0,1
Токсикоз первой
43 (24,6%)
половины беременности
67 (34%)
20 (24,7%)
0,4
Угроза прерывания
беременности
88 (50,3%)
87 (44,2%)
34 (42%)
0,4
Анемия
79 (45,1%)
92 (46,7%)
35 (43,2%)
0,9
Острые респираторные
заболевания
72 (41,1%)
97 (49,2)
37 (45,7%)
0,3
Кольпит
72 (41,1%)
93 (47,2%)
44 (54,3%)
0,1
78
Гестоз
74 (42,3%)
82 (41,6%)
25 (30,9%)
0,2
Гестационный
пиелонефрит
19 (10,9%)
22 (11,2%)
7 (8,6%)
0,8
Наличие мекония в
околоплодных водах
39 (22,3%)
35 (17,8%)
12 (14,8%)
0,3
Наличие длительного
безводного промежутка
14 (8%)
23 (11,7%)
6 (7,4%)
0,3
Метод родоразрешения:
Самостоятельные роды 81 (46,3%)
93 (47,2%)
36 (44,4%) 0,9
Оперативные роды в
плановом порядке
21 (12%)
23 (10,7%)
7 (8,6 %)
0,7
Оперативные роды в
экстренном порядке
73 (41,7%)
80 (42,1%)
38 (46,9%) 0,7
Как показано в табл. 3, статистически значимых различий по паритету
беременности и родов в группах новорожденных не выявлено. Первая
беременность имела место в 49 (28%) случаев в группе №1, в 50 (25,4%) в группе
№2, в 19 (23,5%) в группе №3, первые роды имели место в 80 (45,7%) случаев в
группе №1, в 77 (39,1%) случаев в группе №2, в 39 (48,2%) в группе №3, то есть в
большинстве случаев имели место повторная беременность и повторные роды.
Течение беременности часто осложняли такие состояния, как угроза прерывания
беременности, анемия, острые респираторные заболевания, кольпит, гестоз.
Статистически значимых различий по распространенности данных осложнений
беременности в группах новорожденных и в зависимости от исхода не выявлено.
Не получено статистически значимых различий по частоте гестационного
пиелонефрита, длительного безводного промежутка, мекония в околоплодных
водах в группах новорожденных и в зависимости от исхода. В более чем 50%
случаев всех обследованных новорожденных метод родоразрешения был
оперативным, при этом в более чем 40% случаев оперативное родоразрешение
было проведено в экстренном порядке. Статистически значимых различий по
частоте метода родоразрешения в группах и в зависимости от исхода не получено.
Родоразрешение оперативным путем в экстренном порядке было проведено по
поводу преждевременной отслойки плаценты у 64 (33,5%) женщин, по поводу
острой внутриутробной гипоксии плода — у 26 (13,6%) женщин. Нарастание
79
тяжести гестоза было показанием для оперативного родоразрешения в экстренном
порядке у 12 (6,3%) женщин. У 68 (35,6%) женщин, родоразрешенных
оперативным путем в экстренном порядке, имело место преждевременное излитие
околоплодных вод.
Таким образом, соматический и акушерско-гинекологический анамнез
матерей новорожденных с СПОН был часто отягощен. Среди матерей
новорожденных с СПОН были широко распространены хронические заболевания,
курение, медицинские аборты. Течение беременности часто осложнялось такими
состояниями как угроза прерывания беременности, анемия, кольпит, гестоз,
острые респираторные заболевания. В большинстве случаев новорожденные с
СПОН были рождены от повторных беременностей и повторных родов.
Оперативное родоразрешение по экстренным показаниям имело место в более чем
40% случаев, наиболее частой причиной оперативного родоразрешения в
экстренном
порядке
являлась
преждевременная
отслойка
плаценты.
Статистически значимых различий по особенностям соматического и акушерскогинекологического анамнеза, особенностям течения беременности и родов у
матерей обследованных новорожденных в зависимости от тяжести и исхода
СПОН выявлено не было, то есть отягощенность соматического и акушерскогинекологического анамнеза, осложненное течение беременности и родов у
матерей в нашем исследовании не оказывало значительного влияния на тяжесть и
исход
СПОН
у
новорожденных.
усовершенствованием
методов
Данный
реанимации
факт
и
связан,
вероятно,
интенсивной
с
терапии
новорожденных, нивелирующих вклад в тяжесть и исход СПОН у новорожденных
отягощенности соматического и акушерско-гинекологического анамнеза матери,
осложненного течения беременности и родов.
80
3.3 Риск летального исхода в зависимости от массы тела при рождении
Учитывая статистически значимые различия в группах новорожденных по
массе тела при рождении в зависимости от исхода, мы провели анализ
распространенности задержки внутриутробного развития (ЗВУР) и анализ
распределения новорожденных по массе тела при рождении в зависимости от
исхода среди обследованных новорожденных.
Наличие ЗВУР определяли как массу тела при рождении менее 10 центиля
для данного гестационного возраста и пола. ЗВУР имела место у 60 (13,3%) из
обследованных новорожденных. В группе №1 ЗВУР имела место у 22 (12,6%)
новорожденных, в группе №2 у 25 (12,7%) новорожденных, в группе №3 у 13
(16,1%)
новорожденных,
статистически
значимых
различий
по
распространенности ЗВУР в группах новорожденных (р=0,7), и в зависимости от
исхода (р=0,5), не выявлено.
В табл. 4 представлено распределение обследованных новорожденных по
массе тела (МТ) при рождении в зависимости от исхода.
Таблица 4
Распределение обследованных новорожденных по массе тела при рождении в
зависимости от исхода
Масса тела
при рождении
Группа №1 и №2
(выжившие)
n=372 абс./отн., %
Группа №3
(умершие)
n=81 абс./отн., %
р
МТ 2500 г и более 153/41,1
19/23,5
0,004
НМТ
151/40,6
38/46,9
0,5
ОНМТ
52/14
15/18,5
0,3
ЭНМТ
16/4,3
9/11,1
0,03
Примечание: НМТ — низкая масса тела, ОНМТ — очень низкая масса тела, ЭНМТ —
экстремально низкая масса тела.
Как показано в табл. 4, имеют место статистически значимые различия при
сравнении доли новорожденных с массой тела при рождении 2500 г и более и
новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении в зависимости
81
от исхода. Среди умерших новорожденных экстремально низкая масса тела при
рождении встречается чаще, чем среди выживших, а новорожденных с массой
тела 2500 г и выше в группе умерших новорожденных меньше, чем среди
выживших.
Расчет абсолютного риска летального исхода (АР) у новорожденных с
ЭНМТ при рождении и у новорожденных с массой тела при рождении 1000 г и
более, расчет отношения шансов (ОШ), относительного риска (ОР) летального
исхода проведен по следующим формулам [О.Ю. Реброва, 2002]:
АРЭНМТ=А/(А+В), где
АРЭНМТ — абсолютный риск летального исхода у новорожденных с ЭНМТ при
рождении, А — количество умерших новорожденных с ЭНМТ при рождении, В
— количество выживших новорожденных с ЭНМТ при рождении;
АРМТ 1000 г и >=С/(С+D), где
АРМТ 1000 г и > — абсолютный риск летального исхода у новорожденных с массой
тела при рождении 1000 г и более, С — количество умерших новорожденных с
массой тела при рождении 1000 г и более, D — количество выживших
новорожденных с массой тела при рождении 1000 г и более;
ОР=АРЭНМТ/АРМТ 1000 г и >;
ОШ=(А/В)/(C/D).
АР летального исхода у новорожденных с ЭНМТ при рождении составил
36%, а у новорожденных с массой тела 1000 и более г 16 %, то есть АР летального
исхода среди новорожденных со СПОН и ЭНМТ при рождении выше на 20%, чем
у новорожденных с массой тела при рождении 1000 г и более. Расчет ОР показал,
что риск летального исхода у новорожденных со СПОН и ЭНМТ при рождении в
2,3 раза выше, чем у новорожденных с массой тела 1000 г и более. Расчет ОШ
показал, что у новорожденных со СПОН и ЭНМТ при рождении шансов
летального исхода в 2,8 раз больше, чем у новорожденных с массой тела при
рождении 1000 г и выше.
Расчет АР, ОР, ОШ летального исхода у новорожденных с массой тела при
рождении 2500 г и более и у новорожденных с малой массой тела при рождении
82
проведен по формулам [О.Ю. Реброва, 2002]:
АРММТ=А/(А+В), где
АРММТ — абсолютный риск летального исхода у новорожденных с малой массой
тела при рождении, А — количество умерших новорожденных с малой массой
тела при рождении, В — количество выживших новорожденных с малой массой
тела при рождении;
АРМТ 2500 г и >=С/(С+D), где
АРМТ 2500 г и > — абсолютный риск летального исхода у новорожденных с массой
тела при рождении 2500 г и более, С — количество умерших новорожденных с
массой тела при рождении 2500 г и более, D — количество выживших
новорожденных с массой тела при рождении 2500 г и более;
ОР=АРММТ/АРМТ 2500 г и >;
ОШ=(А/В)/(C/D).
АР летального исхода у новорожденных с массой тела при рождении 2500 г и
более составляет 11%, а у новорожденных с малой массой тела при рождении —
22%, ОР=2, ОШ=2,3, то есть абсолютный риск летального исхода у
новорожденных со СПОН и массой тела при рождении 2500 г и более на 11%
ниже, чем у новорожденных с малой массой тела при рождении, ОР летального
исхода у новорожденных с массой тела 2500 г и более в 2 раза ниже, чем у
новорожденных с малой массой тела при рождении. Шансов летального исхода у
новорожденных с малой массой при рождении в 2,3 раза больше, чем у
новорожденных со СПОН и малой массой тела при рождении.
Таким образом, самый высокий риск летального исхода имеет место у
новорожденных с СПОН и ЭНМТ при рождении, а наиболее высокую вероятность
выживания имеют новорожденные с СПОН и массой тела при рождении 2500 г и
выше.
83
3.4 Этиологические факторы и особенности клинических проявлений
синдрома полиорганной недостаточности у обследованных новорожденных
3.4.1 Асфиксия при рождении
Среди включенных в обследование новорожденных признаки асфиксии при
рождении (оценка по шкале Апгар в конце первой минуты жизни менее 8 баллов)
имели место у 438 (96,7 %) детей, в том числе у 171 (97,7%) новорожденных в
группе №1, у 190 (96,5%) новорожденных в группе №2, у 77 (95,1 %) в группе №3,
статистически значимых различий по частоте асфиксии в группах (р=0,7) и в
зависимости от исхода не получено (р=0,7). Тяжелая асфиксия (оценка по шкале
Апгар в конце первой минуты жизни 0-3 балла) имела место у 119 (26,3%)
новорожденных, в том числе в группе новорожденных с умеренными
проявлениями СПОН (группа №1) у 32 (18,7%) детей, в группе новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН (группа №2) у 63 (33,2%), в группе
новорожденных с летальным исходом (группа №3) у 24 (29,6%) новорожденных.
При
попарном
сравнении
групп
статистически
значимые
различия
по
распространенности тяжелой асфиксии получены между группой №1 и группой
№2 (р=0,001), между группой №1 и группой №3 (р=0,03), статистически
значимых различий между группой №2 и группой №3 не получено (р=0,8).
Оценка по шкале Апгар менее 7 баллов в конце пятой минуты жизни в
большей степени коррелирует с последствиями перенесенной асфиксии, чем
оценка по шкале Апгар в конце первой минуты жизни [Шабалов Н.П., 2004].
Оценка по шкале Апгар менее 7 баллов в конце 5 минуты жизни имела место у 97
(55,4%) новорожденных в группе №1, у 126 (64%) новорожденных в группе №2, у
58 (71,6%) новорожденных в группе №3, различия статистически значимы
(р=0,04). При попарном сравнении групп получены статистически значимые
различия между группой №1 и группой №3 (р=0,02). Различия между группой №1
84
и группой №2 (р=0,1) и различия между группой №2 и группой №3 (р=0,3)
статистически не значимы.
В
табл.
5
представлены
данные
о
проведенных
реанимационных
мероприятиях в родильном зале у обследованных новорожденных.
Таблица 5
Особенности реанимационных мероприятий у обследованных
новорожденных в группах
Реанимационные
мероприятия
Группа №1
n=175
Группа №2
n=197
Группа №3
n=81
р
Санация верхних
дыхательных путей
61 (34,9%)
63 (32%)
16 (19,8%)
0,047
Искусственная
вентиляция легких
108 (61,7%)
121 (60,9%)
43 (53,1%)
0,4
Непрямой массаж
сердца
6 (3,4%)
8 (4,1%)
17 (21%)
<0,001
Введение
0 (0%)
5 (2,5%)
5 (6,2%)
0,007
адреналина
Как показано в табл. 5, выявлены статистически значимые различия по
распространенности непрямого массажа сердца, введения адреналина, санации
верхних дыхательных путей в группах новорожденных. При попарном сравнении
в
группах
санация
реанимационного
новорожденных
верхних
дыхательных
мероприятия
в
группе
№1
с
путей
одинаковой
и
группе
в качестве основного
частотой
№2
имела
(р=0,5).
При
место
у
сравнении
распространенности санации верхних дыхательных путей в качестве основного
реанимационного
мероприятия
в
родильном
зале
у
обследованных
новорожденных в зависимости от исхода в группе №1 и №2 (выжившие) и группе
№3 (умершие) выявлены статистически значимые различия (р=0,02), санация
верхних дыхательных путей в качестве основного реанимационного мероприятия
в группе умерших новорожденных встречалась реже. Статистически значимых
различий
в
частоте
искусственной
вентиляции
легких
как
основного
реанимационного мероприятия в родильном зале в группах новорожденных в
зависимости от тяжести состояния и от исхода не получено. Непрямой массаж
85
сердца значительно чаще в качестве реанимационного мероприятия был
использован в группе умерших новорожденных (группа №3) в сравнении с
выжившими новорожденными (группа №1 и группа №2), р<0,001. Статистически
значимых различий по частоте непрямого массажа сердца как реанимационного
мероприятия в родильном зале в группах новорожденных в зависимости от
тяжести СПОН (в группе №1 и группе №2) не выявлено, р=0,8. Введение
адреналина в качестве мероприятия в родильном зале чаще использовалось в
группе новорожденных с летальным исходом (группа №3) в сравнении с
новорожденными с умеренными проявлениями СПОН (группа №1), р=0,003.
Статистически значимых различий при сравнении частоты использования
адреналина у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН (группа №1) и
тяжелыми проявлениями СПОН (группа №2), р=0,06, и у новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН (группа №2) и у новорожденных с летальным
исходом (группа №3), р=0,2, не получено. При сравнении частоты использования
адреналина в зависимости от тяжести состояния — между группой №1
(умеренные проявления СПОН) и группой №2 и №3 (тяжелые проявления СПОН),
получены статистически значимые различия (р=0,008).
Таким образом, асфиксия при рождении имеет место у более чем 95%
новорожденных со СПОН, тяжелая асфиксия — у более чем 25% новорожденных.
Тяжелая асфиксия при рождении у новорожденных с тяжелыми проявлениями
СПОН и с летальным исходом встречается значительно чаще, чем у
новорожденных с умеренными проявлениями СПОН, о чем свидетельствует более
высокая распространенность низкой оценки по шкале Апгар при рождении, более
частое использование в качестве реанимационных мероприятий адреналина у
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН, и значительно более частое
использование непрямого массажа сердца в группе новорожденных с летальным
исходом.
86
3.4.2 Потребность в оксигенотерапии и респираторной поддержке в
раннем неонатальном периоде и этиология синдрома дыхательных
расстройств
В раннем неонатальном периоде потребность в оксигенотерапии для
поддержания оптимальной оксигенации тканей имела место у всех включенных в
исследование новорожденных. Не нуждались в раннем неонатальном периоде в
респираторной поддержке для поддержания оптимальной оксигенации тканей 41
(9,7%) новорожденных, в том числе 36 (20,6%) новорожденных в группе №1, 5
(2,5%) новорожденных в группе №2, 3 (3,7%) новорожденных в группе №3,
р<0,001. При попарном сравнении групп получены статистически значимые
различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001), между группой №1 и
группой №3 (р<0,001), статистически значимых различий между группой №2 и
группой №3 не выявлено, р=0,7.
Респираторная поддержка с рождения в результате отсутствия спонтанного
адекватного дыхания имела место у 82 (46,9%) новорожденных в группе №1, у 97
(49,2%) новорожденных в группе №2, у 50 (61,7%) новорожденных в группе №3,
Возникновение потребности в респираторной поддержке в первые 4-6 часов после
рождения имело место у 28 (16%) новорожденных в группе №1, у 45 (22,8%)
новорожденных в группе №2, у 10 (12,4%) новорожденных в группе №3.
Необходимость в респираторной поддержке до окончания первых суток жизни
имела место у 9 (5,1%) новорожденных в группе №1, у 15 (7,6%) новорожденных
в группе №2, у 2 (2,5%) в группе №3. Потребность в респираторной поддержке на
2-7 сутки жизни имела место у 20 (11,4%) новорожденных в группе №1, у 35
(17,8%) новорожденных в группе №2, у 16 (19,8%) новорожденных в группе №3.
Статистически значимых различий по времени возникновения потребности в
респираторной поддержке в группах новорожденных не выявлено, р=0,2.
Респираторная поддержка только с использованием системы дыхания с
постоянным положительным давлением (СДППД) для поддержания оптимальной
87
оксигенации тканей в раннем неонатальном периоде имела место у 26 (5,7%)
новорожденных, в том числе в группе №1 у 22 (12,6%) новорожденных, в группе
№2 у 2 (1%) новорожденных, в группе №3 у 2 (2,5%) новорожденных, р<0,001.
При попарном сравнении групп получены статистически значимые различия
между группой №1 и группой №2 (р<0,001), между группой №1 и группой №3
(р<0,001), статистически значимых различий между группой №2 и группой №3 не
выявлено, р=0,6.
Необходимость проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) через
интубационную трубку для поддержания оптимальной оксигенации тканей в
раннем неонатальном периоде имела место у 383 (84,5%) новорожденных, в том
числе у 117 (66,9 %) новорожденных в группе №1, у 190 (96,5%) новорожденных в
группе №2, у 76 (93,8%) новорожденных в группе №3, (р<0,001). При попарном
сравнении групп получены статистически значимые различия между группой №1
и группой №2 (р<0,001), между группой №1 и группой №3 (р<0,001),
статистически значимых различий между группой №2 и группой №3 не выявлено,
р=0,3.
Неэффективность СДППД в качестве метода выбора респираторной
поддержки, потребовавшая перевода на ИВЛ через интубационную трубку имела
место у 5 (2,3%) новорожденных в группе №1, у 16 (8%) новорожденных в группе
№2, у 4 (4,9%) новорожденных в группе №3. В целом СДППД в качестве метода
выбора респираторной поддержки имела место у 51 (11,3%) из обследованных
новорожденных. При сравнении эффективности СДППД в качестве метода выбора
респираторной поддержки в группах новорожденных, получены статистически
значимые различия (р<0,001). Так, в группе №1 СДППД была эффективна у 22
новорожденных из 27, в группе №2 — у 2 новорожденных из 18, в группе №3 — у
2 новорожденных из 6. При попарном сравнении групп статистически значимые
различия получены при сравнении группы №1 и группы №2 (р<0,001), группы №1
и группы №3 (р=0,03), при сравнении группы №2 и группы №3 статистически
значимых различий не получено, то есть наиболее эффективна респираторная
поддержка с использованием СДППД была у новорожденных с умеренными
88
проявлениями СПОН.
Сурфактант в родильном зале в качестве профилактики респираторного
дистресс синдрома получили 184 (41,1%) новорожденных, в том числе в группе
№1 сурфактант получили 63 (36%) новорожденных, в группе №2 — 79 (40,1%)
новорожденных, в группе №3 — 44 (54,3%), различия статистически значимы,
р=0,02. При попарном сравнении групп статистически значимых различий между
группой №1 и группой №2 не получено (р=0,5), имеют место статистически
значимые различия между группой №2 и группой №3 (р=0,03), и группой №1 и
группой №3 (р=0,01). При сравнении частоты использования сурфактанта в
родильном зале среди новорожденных в зависимости от исхода — группа №1 и
№2 (выжившие) и группа №3 (умершие) получены статистически значимые
различия
—
р=0,008.
Учитывая,
что
гестационный
возраст
умерших
новорожденных был ниже, чем выживших новорожденных, более частое
использование сурфактанта в группе умерших новорожденных объясняется
преобладанием в группе умерших новорожденных с более высокой степенью
недоношенности. При исключении из анализа доношенных новорожденных
статистически значимых различий по частоте использования сурфактанта в
группах новорожденных не получено, р=0,2.
Таким образом, потребность в поддержке функции дыхания в раннем
неонатальном периоде имела место у 100% обследованных новорожденных, Более
80% обследованных новорожденных для поддержания оптимальной оксигенации
тканей
нуждались
в
проведении
ИВЛ
через
интубационную
трубку.
Необходимость в проведении ИВЛ через интубационную трубку значительно
чаще имела место у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН. Различий
по частоте использования сурфактанта с целью профилактики респираторного
дистресс синдрома у недоношенных новорожденных в группах не получено.
Рентгенологические
признаки
респираторного
дистресс
синдрома
новорожденных (РДСН) имели место у 387 (85,4%) из 453 обследованных
новорожденных, в том числе у 124 (71,9%) новорожденных в группе №1, у 180
(92,4%) в группе №2, у 81 (100%) новорожденных в группе №3, р<0,001. При
89
попарном сравнении групп получены статистически значимые различия между
группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №1 и группой №2 (р<0,001),
между группой №2 и группой №3 (р=0,007). Следует отметить, что более высокая
частота рентгенологических признаков РДСН в группе №3 связана, вероятно, в
том числе и с более высокой степенью недоношенности новорожденных в
сравнении новорожденными из групп №1 и №2, которые сопоставимы по
гестационному возрасту.
Ателектазы на рентгенограммах были выявлены у 114 (25,2%) из 453
обследованных новорожденных, в том числе у 24 (13,7%) новорожденных в
группе №1, у 69 (35%) в группе №2, 21 (25,9%) в группе №3, р<0,001. При
попарном сравнении групп получены статистически значимые различия между
группой №1 и группой №2 (р<0,001), между группой №1 и группой №3 (р=0,02),
между группой №2 и группой №3 статистически значимых различий не выявлено
(р=0,6). В группе №1 в 11 случаях из 24 имели место ателектазы сегментарные, в
11 случаях — ателектазы доли легкого, в 2 случаях — ателектазы легкого. В
группе №2 в 24 случаях из 69 имели место ателектазы сегментарные, в 41 случае
— ателектазы доли легкого, в 4 случаях — ателектазы легкого. В группе №3
сегментарные ателектазы имели место в 6 случаях из 21, ателектазы доли легкого
— в 15 случаях.
Очаговые тени на рентгенограммах были выявлены у 90 (19,9%) из 453
обследованных новорожденных, в том числе у 17 (9,7%) новорожденных в группе
№1, у 46 (23,4%) новорожденных в группе №2, у 27 (33,3%) новорожденных в
группе №3, р<0,001. При попарном сравнении групп получены статистически
значимые различия между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой
№1 и группой №2 (р<0,001), между группой №2 и группой №3 статистически
значимых различий не выявлено (р=0,1). Диагноз «врожденная пневмония» был
установлен у 7 (4%) новорожденных в группе №1, у 9 (4,6%) новорожденных в
группе № 2, у 9 (11%) новорожденных в группе №3. При попарном сравнении
групп получены статистически значимые различия между группой №1 и группой
№3 (р=0,048), статистически значимых различий между группой №1 и группой
90
№2 (р=0,8), между группой №2 и группой №3 (р=0,06), не получено. Диагноз
«постнатальная пневмония» был установлен у 10 (5,7%) новорожденных в группе
№1, у 37 (18,8 %) новорожденных в группе №2, у 18 (22,2%) новорожденных в
группе №3 (р<0,001). При попарном сравнении групп получены статистически
значимые различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001), между группой
№1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3 статистически
значимых различий не выявлено (р=0,5). Среди постнатальных пневмоний
вентилятор-ассоциированная пневмония имела место в 8 случаях из 10 в группе
№1, в 28 случаях из 30 в группе №2, в 14 случаях из 18 в группе № 3.
Расширение сердечной тени (кардиоторакальный индекс более 0,6) как
проявление дисфункции миокарда (новорожденные с врожденными пороками
сердца и сосудов из анализа исключены) имело место у 64 (14,1%) из 453
обследованных новорожденных, в том числе у 25 (14,3%) новорожденных в
группе №1, у 33 (16,8%) новорожденных в группе №2, у 6 (7,4%) новорожденных
в группе №3, статистически значимых различий между группами не получено
(р=0,2). При ультразвуковом исследовании сердца и сосудов персистирующие
фетальные коммуникации были выявлены у 178 (39,3%), врожденные пороки
сердца — у 33 (7,3%) из 453 обследованных новорожденных, статистически
значимые различия получены по частоте выявления персистирующих фетальных
коммуникаций между группой №1 и группой №2 (55 (34,4%) и 84 (46,4%) случаев
соответственно, из числа новорожденных с анатомически правильным строением
сердца, р=0,03), между группой №1 и группой №3 (55 (34,4%) и 39 (48,2%)
случаев из числа новорожденных с анатомически правильным строением сердца,
р=0,03), статистически значимых различий между группой №2 и группой №3 не
выявлено (р=0,8).
Синдром утечки воздуха имел место у 23 (5,1%) из 453 обследованных
новорожденных, в том числе у 2 (1,1%) новорожденных в группе №2, у 19 (9,7%)
новорожденных в группе №2, у 2 (2,5%) новорожденных в группе №3, р<0,001.
При попарном сравнении групп получены статистически значимые различия
между группой №1 и группой №2 (р<0,001), между группой №2 и группой №3
91
(р=0,045), между группой №1 и группой №3 статистически значимых различий не
выявлено (р=0,6). Дренирование плевральной полости по поводу синдрома утечки
воздуха было проведено у 3 новорожденных из группы №2 и у 2 новорожденных
из группы №3.
Патологические изменения на рентгенограмме шейного отдела позвоночника
и при ультразвуковом сканировании спинного мозга были выявлены у 23 (5,1%) из
453 новорожденных, статистически значимых различий в группах по частоте
вышеуказанных изменений не выявлено. Тимомегалия была выявлена у 23 (5,1%)
из 453 обследованных новорожденных, различия в группах по частоте
тимомегалии статистически не значимы.
Жидкость в плевральной полости была выявлена у 8 (1,8%) из 453
обследованных новорожденных, различия в группах по частоте наличия жидкости
в плевральной полости статистически не значимы.
Врожденные пороки развития органов дыхания и желудочно-кишечного
тракта, имеющие значение в этиологии синдрома дыхательных расстройств,
имели место у 21 (4,6%) из 453 новорожденных, статистически значимых
различий по частоте встречаемости в группах не выявлено.
Таким образом, наиболее часто у обследованных новорожденных, в качестве
этиологических факторов синдрома дыхательных расстройств выявлялись
респираторный дистресс синдром новорожденных, ателектазы, пневмония.
Персистирующие фетальные коммуникации могли быть как причиной, так и
следствием синдрома дыхательных расстройств.
3.4.3 Неонатальный сепсис и внутриутробная инфекция
Как известно, клинические признаки неонатального сепсиса неспецифичны,
и наличие СПОН у новорожденного требует исключения сепсиса (Н.П. Шабалов,
Д.О. Иванов, 2003; Н.П. Шабалов, 2004; Г.В. Яцык, Е.П. Бомбардирова, 2009; Г.А.
92
Самсыгина, 2009; 2012). До настоящего времени лабораторных критериев
неонатального
сепсиса,
обладающих
высокой
чувствительностью
и
специфичностью, не создано. Повышению чувствительности и специфичности
существующих в настоящее время лабораторных критериев неонатального
сепсиса способствует использование этих критериев в комбинации и изучение их
уровня в динамике, при сохранении в качестве «золотого стандарта» высева
возбудителя неонатального сепсиса из крови [N., Hofer et al., 2012]. Однако в
большинстве случаев неонатального сепсиса высеять возбудителя из крови не
удается [Satar M., Ozlu F., 2012]. По данным проведенного мета-анализа Z. Yu et al.
(2010), систематического обзора и мета-анализа E.K. Vouloumanou et al (2011),
систематического обзора М. Meem et al. (2011), наиболее часто используемыми
лабораторными критериями неонатального сепсиса являются уровень Среактивного белка и уровень прокальцитонина в сыворотке крови [Z. Yu et al.,
2010; E.K. Vouloumanou et al; 2011; М. Meem et al., 2011].
В
качестве
лабораторных
критериев
неонатального
сепсиса
у
обследованных новорожденных нами были использованы в комбинации уровни Среактивного белка в сывортке крови >10 мг/л, уровень прокальцитонина в
сыворотке крови >0,5 нг/л, нейтрофильный индекс (отношение незрелых клеток
нейтрофильного ряда к общему числу нейтрофилов) >0,2.
Диагноз «неонатальный сепсис» был установлен у 126 (26,8%) из
обследованных новорожденных, в том числе в группе №1 у 9 (5,1%)
новорожденных, в группе №2 у 80 (40,6%) новорожденных, в группе №3 у 37
(45,7%) новорожденных, различия в группах статистически значимы (р<0,001).
При попарном сравнении групп получены статистически значимые различия
между группой №1 и группой №2 (р<0,001), между группой №1 и группой №3
(р<0,001), статистически значимых различий по частоте неонатального сепсиса
между группой №2 и группой №3 не получено (р=0,5). Высев возбудителя из
крови был получен у 15 (11,9%) из обследованных новорожденных с
установленным диагнозом «неонатальный сепсис», в 3 случаях получен
Staphylococcus aureus, в 3 случаях Escherichia coli, в 3 случаях Enterococcus fecalis,
93
в 2 случаях получен Streptococcus viridians, в 2 случаях Klebsiella pneumoniae, в 1
случае Pseudomonas aeruginosа, в 1 случае Staphylococcus epidermidis.
Ранний неонатальный сепсис (неонатальный сепсис, развившийся в первые
72 часа жизни) имел место у 3 (1,7%) новорожденных в группе №1, у 49 (24,9%)
новорожденных в группе №2, у 13 (16,1%) новорожденных в группе №3, различия
статистически значимы, р<0,001. При попарном сравнении групп получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001),
между группой №1 и группой №3 (р<0,001), статистически значимых различий по
частоте раннего неонатального сепсиса между группой №2 и группой №3 не
выявлено (р=0,1), то есть ранний неонатальный сепсис чаще встречался в группе
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и в группе новорожденных с
летальным исходом.
Поздний неонатальный сепсис (неонатальный сепсис, развившийся после
первых 72 часов жизни) имел место у 6 (3,4%) новорожденных в группе №1, у 38
(19,3%) новорожденных в группе №2, у 29 (35,8%) новорожденных в группе №3,
различия статистически значимы (р<0,001). При попарном сравнении групп
получены статистически значимые различия между группой №1 и группой №2
(р<0,001), между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и
группой №3 (р=0,006), то есть частота позднего неонатального сепсиса была
самой высокой в группе новорожденных с летальным исходом. У 7 (6,3%)
новорожденных из группы №2 и 5 (13,5%) новорожденных из группы №3 с
диагнозом «неонатальный сепсис» имели место 2 септических эпизода — в
первые 72 часа жизни и позднее 72 часов жизни.
У 38 (8,4%) из 453 новорожденных в биологических жидкостях (кровь, моча,
ликвор) методом ПЦР были обнаружены возбудители внутриутробных инфекций,
в том числе в группе №1 в 7 (4%) случаев, в группе №2 — в 16 (8,1%) случаев, в
группе №3 — в 15 (18,5%) случаев, р<0,001. При попарном сравнении групп
получены статистически значимые различия между группой № 1 и группой №3
(р<0,001), между группой №2 и группой №3 (р=0,02), статистически значимых
различий между группой №1 и группой №2 не получено (р=0,1). Ureaplasma
94
urealyticum была обнаружена в 22 случаях, Cytomegalovirus в 7 случаях,
Mycoplasma hominis в 4 случаях, Candida albicans в 2 случаях, сочетание
Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum в 1 случае, сочетание Ureaplasma
urealyticum и Cytomegalovirus в 1 случае, Herpes simplex II типа в 1 случае, то есть
наиболее часто выявляемым возбудителем была Ureaplasma urealyticum. Следует
отметить, что в последние годы появились данные о роли Ureaplasma и
Micoplasma spp. у новорожденных в патогенезе респираторного дистресс
синдрома, пневмонии, сепсиса, бронхолегочной дисплазии [K.B. Waites et al.,
2005; R. Cultrera et al., 2006; Taylor-Robinson D. et al., 2011].
Таким образом, тяжелые проявления СПОН в ранннем неонатальном периоде
в нашем исследовании чаще ассоциировались с неонатальным сепсисом, чем
умеренные проявления СПОН. Поздний неонатальный сепсис и внутриутробная
инфекция значительно чаще встречлись у новорожденных с летальным исходом.
3.4.4 Врожденные пороки развития и оперативное вмешательство
Врожденные пороки развития желудочно-кишечного тракта (ВПР ЖКТ) были
выявлены у 57 (12,6%) из обследованных новорожденных, в том числе в группе
№1 у 14 (8%) новорожденных, в группе №2 у 31 (15,7%) новорожденных, в группе
№3 у 12 (14,8%) новорожденных, р=0,06. При сравнении частоты ВПР ЖКТ у
новорожденных в зависимости от исхода между группой №1 и №2 (выжившие
новорожденные) и группой №3 (умершие новорожденные) статистически
значимых различий не получено, р=0,5. При сравнении частоты ВПР ЖКТ у
обследованных новорожденных в зависимости от тяжести состояния в раннем
неонатальном периоде — в группе №1 (умеренные проявления СПОН) и в группе
№2 и №3 (тяжелые проявления СПОН), получены статистически значимые
различия, р=0,02.
Врожденные
пороки
сердца
(ВПС)
были
выявлены
у
33
(7,3%)
95
обследованных новорожденных, в том числе в группе №1 у 15 (8,6%)
новорожденных, в группе №2 у 16 (8,1%) новорожденных, в группе №3 у 2 (2,5%)
новорожденных, р=0,2.
Врожденные пороки развития мочевой системы (ВПР МС) были выявлены у
18 (4%) обследованных новорожденных, в том числе в группе №1 у 6 (3,4%)
новорожденных, в группе №2 у 10 (5,1%) новорожденных, в группе №3 у 2 (2,5%)
новорожденных, р=0,2.
Врожденные пороки развития органов дыхания (ВПР ОД) были выявлены у 6
(1,3%) обследованных новорожденных, в том числе в группе №1 у 2 (1,1%)
новорожденных, в группе №2 у 3 (1,5%) новорожденных, в группе №3 у 3 (1,3%)
новорожденных, р=0,9.
Врожденные пороки развития центральной нервной системы (ВПР ЦНС)
были выявлены у 5 (1,1%) обследованных новорожденных, в том числе в группе
№1 у 3 (1,7%) новорожденных, в группе №2 у 3 (1,5%) новорожденных, в группе
№3 ВПР ЦНС у новорожденных, не было выявлено р=0,9.
Врожденные пороки развития костно-мышечной системы (ВПР КМС) были
выявлены у 5 (1,1%) обследованных новорожденных, в том числе в группе №1 у 4
(1,7%) новорожденных, в группе №2 у 1 (1,5%) новорожденных, в группе №3 ВПР
КМС у новорожденных, не было выявлено р=0,2.
Другие ВПР, а именно аномалии развития глаз, ушей, лица, встречались с
частотой менее 1% в сочетании с другими выявленными ВПР, анализ по частоте
встречаемости в группах не проводился, частота встречаемости данных пороков
отражена в целом у обследованных новорожденных.
В целом у 94 (20,6%) из обследованных новорожденных за время наблюдения
были выявлены те или иные ВПР, статистически значимых различий по частоте
встречаемости выявленных ВПР в группах новорожденных не выявлено. По
данным ВОЗ (2012) те или иные ВПР у новорожденных детей встречаются с
частотой 3%. При сравнении частоты ВПР у новорожденных со СПОН с частотой
ВПР среди новорожденных, родившихся живыми, по данным ВОЗ, получены
статистически значимые различия, р<0,001, что свидетельствует о том, что ВПР
96
можно считать одним из значимых этиологических факторов СПОН у
новорожденных.
Сочетание
двух
и
более
выявленных
пороков
развития
(МВПР,
множественные пороки развития) имело место у 25 (5,5%) из обследованных
новорожденных, в том числе в группе №1 у 9 (5,1%) новорожденных, в группе №2
у 13 (6,6%) новорожденных, в группе №3 у 3 (3,7%) новорожденных, р=0,6.
В табл. 6 представлены данные о выявленных МВПР у новорожденных в
группах.
Таблица 6
Данные о выявленных множественных пороках развития у новорожденных в
группах
Группа №1
n=9
1.атрезия пищевода без
трахеопищеводного
свища, дефект
межпредсердной
перегородки
2.высокая атрезия ануса и
прямой кишки, дефект
межжелудочковой
перегородки
3.аномалия развития
ушной раковины, дефект
межпредсердной
перегородки
4.спинно-мозговая грыжа,
врожденная косолапость
5.спинно-мозговая грыжа
(синдром АрнольдаКиари II типа),
врожденная косолапость
6.грыжа пупочного
канатика, дивертикул
Меккеля
7.атрезия пищевода без
трахеопищеводного
свища, дефект
межжелудочковой
Группа №2
n=13
1.атрезия пищевода с
трахеопищеводным свищом,
врожденная окклюзионная
гидроцефалия
2.грыжа пупочного канатика,
дефект межпредсердной
перегородки
3.атрезия тощей кишки,
вторичный дефект
межпредсердной
перегородки
4.спинно-мозговая грыжа,
(синдром Арнольда-Киари II
типа), врожденная
косолапость
5.диафрагмальная грыжа,
гипоплазия левого легкого,
дисплазия правой почки
6.атрезия пищевода с
трахеопищеводным свищом,
подковообразная почка
7.атрезия пищевода с
трахеопищеводным свищом,
дистопия левой почки
8.дефект межпредсердной
перегородки,
Группа №3
n=3
1.атрезия тощей
кишки, атрезия 12перстной кишки,
гипоплазия правой
почки
2.диафрагмальная
грыжа, гипоплазия
левого легкого,
аплазия левого купола
диафрагмы,
эмбриональные тяжи
брюшины
3.незавершенный
поворот кишечника,
кольцевидная
поджелудочная
железа, дивертикул
Меккеля
97
перегородки
8.низкая атрезия ануса,
гипоспадия
9.диафрагмальная грыжа,
гипоплазия левого
легкого, открытый
артериальный проток
подковообразная почка
9.атрезия пищевода с
трахеопищеводным свищом,
врожденный гидронефроз,
дефект межпредсердной
перегородки, атрезия
слухового прохода,
гипоплазия ушной раковины
справа
10.высокая атрезия ануса,
прямой кишки,
незавершенный поворот
кишечника,
уретерогидронефроз
11.атрезия пищевода с
трахеопищеводным свищом,
дефект межпредсердной
перегородки, открытый
артериальный проток,
неполное удвоение левой
почки
12.атрезия 12-перстной
кишки, дефект
межпредсердной
перегородки
13.атрезия пищевода с
трахеопищеводным свищом,
агенезия правой почки,
добавочный I палец правой
кисти
В табл. 6 показано, что наиболее часто встречающимся компонентом МВПР у
новорожденных в группах были ВПР ЖКТ — в 5 случаях из 9 в группе №1, в 10
случаях из 13 в группе №2, в 3 случаях из 3 в группе №3.
Оперативное вмешательство за время наблюдения имело место у 102 (22,5%)
из обследованных новорожденных, в том числе в группе №1 у 27 (15,4%)
новорожденных, в группе №2 у 52 (25,9%) новорожденных, в группе №3 у 23
(28,4%) новорожденных, р=0,02. При попарном сравнении групп получены
различия между группой №1 и группой №2 (р=0,01), между группой №1 и
группой №3 (р=0,01), между группой №2 и группой №3 статистически значимых
различий
по
количеству
новорожденных,
подвергшихся
оперативному
98
вмешательству среди обследованных новорожденных в группах, не получено
(р=0,7). В раннем неонатальном периоде оперативное вмешательство имело место
у
85
(83,3%)
из
числа
новорожденных,
71
(83,5%)
оперативному
вмешательству
подвергшихся
из
в
числа
раннем
оперативному
вмешательству
новорожденных,
подвергшихся
неонатальном
периоде,
были
прооперированы по поводу врожденных пороков развития (ВПР). В группе №1 по
поводу ВПР оперативное вмешательство имело место у 22 новорожденных, в том
числе атрезия ануса, прямой кишки имела место в 6 случаях, спинно-мозговая
грыжа в 3 случаях, экстрофия мочевого пузыря в 2 случаях, атрезия пищевода без
трахеопищеводного свища в 2 случаях, атрезия пищевода с трахеопищеводным
свищом в 1 случае, грыжа пупочного канатика в 1 случае, гидронефроз (наложена
нефростома) в 1 случае, диафрагмальная грыжа в 1 случае, киста легкого в 1
случае, аплазия рукоятки грудины в 1 случае, врожденный порок сердца в 1
случае, уретровагинальный свищ в 1 случае, заворот кишечника в 1 случае, то
есть в более чем двух третях случаев (в 15 из 22) для коррекции выявленных
пороков не требовался большой объем оперативного вмешательства.
В группе №2 по поводу ВПР оперативное вмешательство имело место у 36
новорожденных, в том числе атрезия пищевода с трахеопищеводным свищом в 12
случаях, атрезия тонкого кишечника в 7 случаях, заворот кишечника в результате
эмбриональных тяжей брюшины 3 случаях, грыжа пупочного канатика в 3
случаях, атрезия ануса, прямой кишки в 2 случаях, кольцевидная поджелудочная
железа в 2 случаях, врожденный порок сердца в 2 случаях, диафрагмальная грыжа
в 2 случаях, спинно-мозговая грыжа в 1 случае, гидронефроз (наложена
нефростома) в 1 случае, гастрошизис в сочетании с незавершенным поворотом
кишечника в 1 случае, то есть в более чем двух третях случаев (в 28 случаях из 36)
имело место оперативное вмешательство большого объема. В группе №3 по
поводу ВПР оперативное вмешательство имело место у 13 новорожденных, в том
числе атрезия тонкого кишечника в 3 случаях, кольцевидная поджелудочная
железа в 2 случаях, множественная атрезия тонкого и толстого кишечника в 1
случае, заворот кишечника в 1 случае, гастрошизис в 1 случае, грыжа пупочного
99
канатика в 1 случае, атрезия ануса, прямой кишки в 1 случаяе, множественная
атрезия толстого кишечника в 1 случае, диафрагмальная грыжа в сочетании с
эмбриональными тяжами брюшины в 1 случае, гидронефроз (наложена
нефростома) в 1 случае, то есть в более чем двух третях случаев (в 9 случаях из
13) имело место оперативное вмешательство большого объема. При попарном
сравнении групп новорожденных по объему оперативного вмешательства
получены статистически значимые различия при сравнении группы №1 и группы
№2 (р<0,001), группы №1 и группы №3 (р=0,04), статистически значимых
различий между группой №2 и группой №3 не получено.
Оперативное вмешательство в раннем неонатальном периоде, не связанное с
наличием выявленных ВПР, было выполнено у 14 (16,5%) новорожденных
прооперированных в раннем неонатальном периоде, в том числе в группе №1 — у
2 новорожденных по поводу выявленных новообразований (киста яичника в 1
случае, опухоль печени в 1 случае), в группе №2 — у 9 новорожденных в том
числе по поводу перфорации полого органа в 3 случаях (перфорация желудка 2
случая, перфорация тонкого кишечника 1 случай), напряженного пневмоторакса в
3 случаях (установлен дренаж с активной аспирацией в плевральную полость),
тонко-тонкокишечной инвагинации с гангреной тонкого кишечника в 1 случае,
тератомы в 1 случае, мекониального илеуса у ребенка с положительными
результатами неонатального скрининга на муковисцидоз в 1 случае, в группе №3 у
3 новорожденных, в том числе по поводу перфорации тонкого кишечника в 1
случае, напряженного пневмоторакса в 1 случае (установлен дренаж с активной
аспирацией в плевральную полость), остановки внутрибрюшного кровотечения в
1 случае. Следует отметить, что в 6 случаях из 9 в группе №2 и во всех случаях в
группе №3 оперативное вмешательство, не связанное с наличием выявленных
ВПР, в раннем неонатальном периоде было проведено по поводу тяжелых
проявлений органной недостаточности.
Оперативное
вмешательство
у
новорожденных,
не
нуждавшихся
в
оперативном вмешательстве в раннем неонатальном периоде, в позднем
неонатальном периоде было выполнено у 17 новорожденных, в группе №1 — у 3
100
новорожденных, в том числе по поводу заворота кишечника в результате
эмбрионального тяжа брюшины 1 случае, атрезии тонкого кишечника в 1 случае,
некроза кубитальной области в 1 случае, в группе №2 — у 7 новорожденнных, в
том
числе
по
поводу
окклюзионной
гидроцефалии
в
результате
внутрижелудкового кровоизлияния III-IV степени (выполнено вентрикулосубгалеальное шунтирование) в 4 случаях, флегмоны бедра (вскрытие флегмоны)
в 1 случае, ущемленной паховой грыжи в 1 случае, асцита (выполнено
дренирование брюшной полости) в 1 случае, в группе №3 — у 7 новорожденных,
в том числе по поводу перфорации полого органа в 3 случаях (перфорация
желудка 1 случай, перфорация тонкого кишечника 2 случая), окклюзионной
гидроцефалии в результате внутрижелудкового кровоизлияния III-IV степени
(выполнено вентрикуло-субгалеальное шунтирование) в 1 случае, субдуральной
гематомы (выполнено удаление субдуральной гметомы) в 1 случае, тромба левого
бокового желудочка (выполнено извлечение тромба) в 1 случае, напряженного
пневмоторакса в 1 случае (установлен дренаж с активной аспирацией в
плевральную полость). Следует отметить, что в 5 случаях из 7 в группе №2 и во
всех случаях в группе №3 показаниями к оперативному вмешательству были
тяжелые проявления органной недостаточности.
Среди 102 новорожденных, подвергшихся оперативному вмешательству, 2 и
более эпизодов оперативного вмешательства имели место у 23 новорожденных, в
том числе у 1 новорожденного из группы №1, у 11 новорожденных из группы №2,
у 11 новорожденных из группы №3, р<0,001. При попарном сравнении групп
получены статистически значимые различия между группой №1 и группой №3
(р<0,001), между группой №2 и группой №3 (р=0,03), статистически значимых
различий между группой №1 и группой №2 не получено (р=0,1). Наиболее
частыми показаниями к повторному оперативному вмешательству в группе №1 и
№2 (выжившие новорожденные) были закрытие кишечной стомы (8 случаев из
12), а среди новорожденных с летальным исходом — несостоятельность
созданного анастомоза и спаечный процесс в брюшной полости (6 случаев из 11).
Следует отметить, что такие осложнения оперативного вмешательства, как
101
несостоятельность созданного анастомоза и спаечный процесс в брюшной
полости закономерны при СПОН, так как одним из патогенетических звеньев
СПОН являются нарушение микроциркуляции, что снижает репаративную
способность ткани и способствует активации фибробластов.
Таким образом, ВПР у новорожденных со СПОН встречаются значительно
чаще, чем у новорожденных в целом, и могут быть одним из значимых
этиологических факторов СПОН. ВПР ЖКТ являются наиболее частым
показанием к оперативному вмешательству у новорожденных со СПОН, частота
выявленных ВПР ЖКТ и частота оперативного вмешательства выше у
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и летальным исходом. У
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в раннем неонатальном
периоде и летальным исходом чаще имел место большой объем оперативного
вмешательства, в то время как у новорожденных с умеренными проявлениями
СПОН большой объем оперативного вмешательства встречался реже. Тяжелые
проявления
органной
недостаточности
у
новорожденных
с
тяжелыми
проявлениями СПОН и летальным исходом являются наиболее частым после ВПР
показанием к оперативному вмешательству как в раннем, так и в позднем
неонатальном периоде. Повторные оперативные вмешательства чаще имели место
в группе новорожденных с летальным исходом. Наиболее частыми показаниями к
повторному оперативному вмешательству являлись несостоятельность созданного
аностомоза и спаечный процесс в брюшной полости при оперативном лечении
ВПР ЖКТ.
3.4.5 Тяжесть состояния в раннем неонатальном периоде, длительность
синдрома полиорганной недостаточности и риск развития бронхолегочной
дисплазии у выживших новорожденных
Согласно дизайну включенные в исследование новорожденные ежедневно за
102
весь период наблюдения (до исчезновения органных дисфункций или до
наступления смертельного исхода) оценивались по шкале NEOMOD (табл. 1). На
основании максимальной оценки в раннем неонатальном периоде по данной
шкале 4 и менее баллов новорожденные включались в группу №1 (умеренные
проявления СПОН), при максимальной оценке 5 и более баллов — в группу №2
(тяжелые проявления СПОН). Новорожденные с летальным исходом включались в
группу №3. Учитывая, что критерием включения в исследование считали
недостаточность двух и более систем на момент поступления в ОРиИТ, то оценка
по шкале NEOMOD у новорожденного в группе №1 в 2 балла свидетельствовала о
наличии умеренных проявлений органной недостаточности со стороны двух
систем органов. Оценка в 3 балла по шкале NEOMOD в группе №1 означала
умеренные проявления органной дисфункции со стороны 3 систем органов или
выраженные проявления органной дисфункции со стороны одной системы
органов и умеренные проявления органной дисфункции с еще одной системы
органов. Оценка в 4 балла по шкале NEOMOD означала выраженные проявления
органной дисфункции со стороны двух систем органов или выраженные
проявления органной дисфункции со стороны одной системы органов и
умеренные со стороны двух систем органов, или умеренные проявления органной
дисфункции со стороны 4 систем органов. Оценка в 4 балла в качестве
максимальной как критерий умеренных проявлений СПОН выбрана в качестве
таковой исходя из данных литературы [J. Janota et al, 2001; 2004; 2008], в которых
шкала NEOMOD была апробирована на выборках новорожденных с различным
гестационным возрастом и оценка по шкале NEOMOD в 4 балла и менее была
связана с низким риском летального исхода для новорожденного, и не
предполагала, исходя из математического расчета, наличие выраженных органных
дисфункций
со
стороны
более
чем
двух
органов
и
систем,
а
по
эпидемиологическим данным [S. Leteurte et al., 1999, 2010] смертность у детей с
выраженными
органными
дисфункциями
трех
и
более
систем
органов
значительно выше, чем у детей с выраженной недостаточностью двух систем
органов. Медиана максимальной оценки по шкале NEOMOD в раннем
103
неонатальном периоде в группе №1 составила 4 балла, интерквартильный размах
3-4 балла (таблица 2), то есть 75% новорожденных имели оценку по данной шкале
3 и более баллов. В группе №2 медианой максимальной оценки по шкале
NEOMOD было 6 баллов, интерквартильный размах — 5-6 баллов (таблица 2), то
есть 75 % новорожденных группы №2 имели по данной шкале оценку 5 и более
баллов.
Как было показано выше, потребность в поддержке функции дыхания в
неонатальном периоде имела место у 100% обследованных новорожденных,
потребность в ИВЛ через интубационную трубку имела место у 117 (66,9 %)
новорожденных в группе №1 и у 190 (96,5%) новорожденных в группе №2
(р<0,001), то есть у 117 (66,9%) новорожденных группы №1 и у 190 (96,5%)
новорожденных группы №2 дисфункция органов дыхания была оценена по шкале
NEOMOD в 2 балла, а у 58 (33,1%) новорожденных группы №1 и у 7 (3,5%)
новорожденных группы №2, нуждавшихся только в кислородной поддержке или
респираторной поддержке с использованием СДППД, дисфункция органов
дыхания была оценена в 1 балл.
На полном парентеральном питании в течение 24 часов и более находились
165 (94,3%) новорожденных в группе №1 и 196 (99,5%) новорожденных в группе
№2, р=0,004, в том числе выраженные проявления органной дисфункции со
стороны ЖКТ (снижение перистальтики, увеличение живота в объеме,
потребность в проведении декомпрессии ЖКТ — установка зонда в желудок и
выведение содержимого желудка) имели место у 31 (17,7%) новорожденных в
группе №1 и у 144 (73,1%) новорожденных в группе №2 (р<0,001), то есть у 31
(17,7%) новорожденных группы №1 и у 144 (73,1%) новорожденных группы №2
дисфункция ЖКТ была оценена по шкале NEOMOD в 2 балла, а у 144 (82,3%)
новорожденных в группе №1 и у 53 (26,9%) новорожденных группы №2, не
имевших
выраженной
дисфункции
со
стороны
ЖКТ,
но
имевших
непереносимость энтерального питания, дисфункция ЖКТ была оценена в 1 балл.
Иноторопную поддержку получали 139 (79,4%) новорожденных в группе
№1 и 193 (98%) новорожденных в группе №2 (р<0,001), то есть у 139 (79,4%)
104
новорожденных в группе №1 и у 193 (98%) новорожденных в группе №2 имела
место умеренная дисфункция сердечно-сосудистой системы, которая была
оценена по шкале NEOMOD в 1 балл.
Нарушения кислотно-основного равновесия (дефицит оснований более 7
ммоль/л) были выявлены у 91 (52%) новорожденных в группе №1 и у 156 (79,2%)
новорожденных в группе №2 (р<0,001). У 7 (4%) новорожденных группы №1 и у
36 (18,3%) новорожденных группы №2, имели место выраженные нарушения
кислотно-основного равновесия (дефицит оснований более 15 ммоль/л), то есть у
7 (4%) новорожденных группы №1 и у 36 (18,3%) новорожденных группы №2
дисфункция системы кислотно-основного равновесия была оценена по шкале
NEOMOD в 2 балла, а у 84 (48%) новорожденных группы №1 и у 120 (60,9%)
новорожденных группы №2 — в 1 балл.
Снижение диуреза менее 1 мл/кг/ч в течение 24 часов и более имело место у
35 (20%) новорожденных в группе №1 и у 106 (53,8%) новорожденных в группе
№2 (р<0,001). У 12 (6,1%) новорожденных из группы №2 в течение 24 часов и
более имела место выраженная олигурия — диурез менее 0,2 мл/кг/ч, то есть у 35
(20%) новорожденных в группе №1 и у 94 (47,7%) новорожденных в группе №2
дисфункция выделительной системы по шкале NEOMOD была оценена в 1 балл, и
у 12 (6,1%) новорожденных из группы №2 — в 2 балла.
Дисфункция системы гемостаза имела место у 27 (15,4%) новорожденных в
группе №1 и у 65 (33%) новорожденных в группе №2 (р<0,001). Умеренная
дисфункция
системы
гемостаза
(количество
тромбоцитов
30-100*109/л),
оцененная по шкале NEOMOD в 1 балл, имела место у 21 (12%) новорожденных в
группе №1 и у 46 (23,4%) новорожденных в группе №2, а выраженная дисфункция
системы гемостаза (количество тромбоцитов менее 30*109/л), оцененная по шкале
NEOMOD в 2 балла, имела место у 6 (3,4%) новорожденных в группе №1 и у 19
(9,6%) новорожденных в группе №2.
Дисфункция центральной нервной системы (ЦНС) исходя из критериев,
предложенных создателями шкалы NEOMOD, имела место у 9 (5,1%)
новорожденных в группе №1 и у 64 (32,5%) новорожденных № 2, р<0,001.
105
Умеренная дисфункция ЦНС (наличие внутрижелудочковых кровоизлияний II-III
cтепени), оцененная в по шкале NEOMOD в 1 балл, имела место у 3 (1,7%)
новорожденных в группе №1 и у 21 (10,7%) новорожденных в группе №2,
выраженная
дисфункция
ЦНС
(ВЖК
IV
степени,
перивентрикулярная
лейкомаляция, тяжелая гидроцефалия, атрофические изменения ткани мозга),
оцененная по шкале NEOMOD в 2 балла, имели место у 6 (3,4%) новорожденных
в группе №1 и у 43 (21,8%) новорожденных в группе №2 (р<0,001).
Таким образом, наиболее частыми органными дисфункциями в группе №1
были выраженная дисфункция системы органов дыхания, умеренная дисфункция
сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и системы кислотноосновного равновесия. Наиболее частыми органными дисфункциями в группе №2
были выраженная дисфункция системы дыхания и желудочно-кишечного тракта,
умеренная
дисфункция
сердечно-сосудистой
системы,
мочевыделительной
системы, системы кислотно-основного равновесия.
Максимальная оценка по шкале NEOMOD в первые 3 суток после рождения
имела место у 138 (78,9%) новорожденных в группе №1 и у 127 (64,5%) в группе
№2 (р=0,003), при этом максимальная оценка по шкале NEOMOD в первые сутки
после рождения имела место у 104 (59,4%) новорожденных в группе №1 и у 38
(19,3%) в группе №2 (р<0,001). Из 107 новорожденных из группы №1 и группы
№2, максимальная оценка по шкале NEOMOD у которых имела место на 4-7
сутки, диагноз «неонатальный сепсис» был установлен у 41 (38,3%). В целом,
диагноз «неонатальный сепсис» среди новорожденных с максимальной оценкой
по шкале NEOMOD на 4-7 сутки жизни, встречался чаще, чем у новорожденных,
имевших максимальную оценку по шкале NEOMOD в первые 3 суток жизни — 41
(38,3%)
и
48
статистически
(18,1%)
значимых
случаев
соответственно
различий
среди
(р<0,001).
Не
новорожденных,
получено
имевших
максимальную оценку по шкале NEOMOD в первые 3 суток жизни в сравнении с
новорожденными, имевшими максимальную оценку по шкале NEOMOD на 4-7
сутки жизни по частоте оперативного вмешательства, оценке по шкале Апгар на
первой и пятой минутах жизни, гестационному возрасту. Как известно,
106
основными этиологическими факторами СПОН у новорожденных являются
асфиксия, респираторный дистресс синдром, сепсис. СПОН в результате асфиксии
развивается в первые 3 суток после рождения [G. Boog, 2010], развитие
респираторного дистресс синдрома у недоношенных новорожденных, связанного
с незрелостью системы синтеза сурфактанта также характеризуется нарастанием
тяжести
состояния
в
первые
часы
после
рождения
и
постепенным
выздоровлением между 2 и 4 сутками после рождения (Шабалов Н.П., 2004).
Нарастание тяжести СПОН на 4-7 сутки после рождения может быть связано с
развитием септического процесса, что и имело место у 38,3% новорожденных,
имевших максимальную оценку по шкале NEOMOD на 4-7 сутки жизни, либо
имела место активация ССВО другой этиологии, в том числе в результате
недостаточно эффективного замещения органных дисфункций и связанных с этим
эпизодов гипоксии-ишемии. Так, среди новорожденных, имевших максимальную
оценку по шкале NEOMOD на 4-7 сутки жизни, чаще имела место
неэффективность
СДППД
в
качестве
метода
респираторной
поддержки,
потребовавшая перевода на ИВЛ через интубационную трубку. Неэффективность
СДППД имела место у 10 (3,8%) новорожденных с максимальной оценкой по
шкале NEOMOD в первые 3 суток жизни и у 11 (11,6%) новорожденных с
максимальной оценкой по шкале NEOMOD на 4-7 сутки жизни (р=0,02).
Мы рассчитали у выживших новорожденных Δ (дельта) NEOMOD – разницу
между максимальной оценкой по шкале NEOMOD в раннем неонатальном
периоде и оценкой по шкале NEOMOD в первые сутки жизни. ΔNEOMOD 0-1
балл имела место у 148 (84,6%) новорожденных в группе №1 и у 96 (48,7%)
новорожденных в группе №2, ΔNEOMOD 2 и более баллов имела место у 27
(15,4%) новорожденных в группе №1 и у 101 (51,3%) новорожденных в группе №2
(р<0,001). Среди 128 новорожденных, у которых ΔNEOMOD составила 2 и более
баллов по сравнению с 244 новорожденным, у которых ΔNEOMOD составила 0-1
балл, чаще имел место неонатальный сепсис — 50 (39,1%) и 39 (16%) случаев
соответственно (р<0,001), чаще имело место оперативное вмешательство в раннем
неонатальном периоде 35 (27,3%) и 34 (13,9%) случаев соответственно (р=0,002),
107
также имели место статистически значимые различия в зависимости от оценки по
шкале Апгар на первой — 6 (4-7) и 5 (3-6) балов соответственно (р<0,001), и
пятой минутах 7 (6-7) и 6 (5-7) баллов соответственно (р<0,001), в массе при
рождении 2420 (1750-3120) и 2100 (1540-2980) г соответственно (р=0,02), и сроке
гестации 33 (31-38) и 35 (32-38) недель соответственно, (р=0,02), то есть
нарастание тяжести состояния на 2 и более баллов по шкале NEOMOD на 2-7
сутки жизни в большей степени связано с такими этиологическими факторами как
инфекционный
процесс,
оперативное
респираторный
дистресс
синдром,
вмешательство,
связанный
с
чем
асфиксия
незрелостью
и
системы
сурфактанта.
Следует отметить, что только у 2 (0,5%) из 372 выживших обследованных
новорожденных в позднем неонатальном периоде имело место превышение
максимальной в раннем неонатальном периоде оценки по шкале NEOMOD— у
одного новорожденного из группы №1 с выявленным в позднем неонатальном
периоде ВПР ЖКТ и проведенным оперативным вмешательством, и у одного
новорожденного из группы №2 с развившимся поздним неонатальным сепсисом.
У остальных 370 выживших новорожденных максимальная оценка по шкале
NEOMOD в раннем неонатальном периоде была максимальной за весь период
наблюдения.
Для оценки влияния тяжести состояния в раннем неонатальном периоде на
продолжительность
СПОН
у
выживших
новорожденных
мы
сравнили
длительность наиболее часто встречавшихся органных дисфункций у выживших
новорожденных (потребность в респираторной, инотропной, кислородной
поддержке, длительность полного парентерального питания), а также возраст
перехода на энтеральное питание в полном объеме и прибавку в массе тела на 28-е
сутки жизни. В табл. 7 представлены длительность органных дисфункций, время
перехода на энтеральное питание в полном объеме и прибавка в массе тела на 28-е
сутки жизни в группах новорожденных.
108
Таблица 7
Длительность органных дисфункций, возраст перехода на энтеральное
питание в полном объеме, прибавка в массе тела на 28-е сутки жизни в группах
новорожденных
Показатели
Группа №1
n=175
Группа №2
n=197
р
Длительность респираторной 5 (1-11)
поддержки, сут
13 (8-19)
р<0,001
Длительность полного
2 (1-4)
парентерального питания, сут
6 (4-10)
р<0,001
Длительность инотропной
поддержки, сут
4 (0-8)
9 (5-15)
р<0,001
Переход на полное
энтеральное питание, сут
16 (10-23)
25 (18-31)
р<0,001
Потребность в кислородной
поддержке, сут
15 (9-22)
24 (15-34)
р<0,001
Прибавка в массе тела
на 28-е сут
290 (200-400)
170 (100-280)
р<0,001
В
табл.
7
показано,
что
длительность
органных
дисфункций
у
новорожденных с умеренными проявлениями СПОН в раннем неонатальном
периоде была значительно меньше, чем у новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде. Время перехода на
энтеральное питание в полном объеме по срокам имеет сильную связь с
длительностью зависимости от кислорода (коэффициент Спирмена 0,77, р<0,001).
Прибавка в массе тела за неонатальный период как интегральный показатель
оптимального
функционирования
органов
и
систем
выше
в
группе
новорожденных с умеренными проявлениями СПОН в раннем неонатальном
периоде.
Бронхолегочная дисплазия является одним из значимых исходов у
новорожденных отделений реанимации и интенсивной терапии [В.А. Романенко и
соавт., 2007; Д.Ю. Овсянников, 2011; W.Q. Zhou, et al., 2014]. Диагноз
«бронхолегочная дисплазия» (БЛД) был установлен у 89 (23,9%) из 372
109
выживших новорожденных, в том числе у 17 (9,7%) новорожденных в группе №1
и у 72 (36,6%) новорожденных в группе №2 (р<0,001). Диагностическим
критерием БЛД считали потребность в оксигенотерапии у новорожденного в
постнатальном
возрасте
≥28
дней.
Для
уточнения
необходимости
в
оксигенотерапии проводилась проба с комнатным воздухом — падение SaО2 ниже
92% при дыхании комнатным воздухом в течение 30 минут [Н.П. Шабалов, 2004;
М. Sánchez Luna et al, 2013]. Расчет абсолютного риска (АР) бронхолегочной
дисплазии (БЛД) у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН в раннем
неонатальном периоде (группа №1) и у новорожденных с тяжелыми проявлениями
СПОН в раннем неонатальном периоде (группа №2), расчет отношения шансов
(ОШ), относительного риска (ОР) бронхолегочной дисплазии у новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде проведен по
следующим формулам [О.Ю. Реброва, 2002]:
АРБЛД1=А/(А+В), где
АРБЛД1 — абсолютный риск БЛД у новорожденных с умеренными проявлениями
СПОН в раннем неонатальном периоде, А — количество новорожденных с
развившейся БЛД в группе новорожденных с умеренными проявлениями СПОН в
раннем неонатальном периоде, В — количество новорожденных без БЛД с
умеренными проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде;
АРБЛД2=С/(С+D), где
АРБЛД2 — абсолютный риск БЛД у новорожденных с тяжелыми проявлениями
СПОН в раннем неонатальном периоде, С — количество новорожденных с
развившейся БЛД в группе новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в
раннем неонатальном периоде, D — количество новорожденных без БЛД с
тяжелыми проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде;
ОРБЛД2=АРБЛД2/АРБЛД1;
ОШБЛД2=(C/D)/(А/В).
АР БЛД у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН в раннем
неонатальном периоде составил 9,7%, АР БЛД у новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде — 36,6%, ОРБЛД2=3,8, а
110
ОШБЛД2=5,3, то есть риск развития БЛД в 3,8 раза выше у новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде, вероятность
развития БЛД у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в раннем
неонатальном периоде имеет в 5,3 раза больше шансов, чем у новорожденных с
умеренными проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде.
3.4.6 Анализ летальных исходов и особенности течения синдрома
полиорганной недостаточности у новорожденных с летальным исходом
Согласно дизайну исследования, новорожденные с летальным исходом за
время наблюдения были включены в группу №3 (n=81). Как было показано выше,
умершие новорожденные по сравнению с выжившими имели более низкие
показатели гестационного возраста и массы тела при рождении (таблица 2).
Соматический
и
акушерско-гинекологический
анамнез
матерей
умерших
новорожденных с СПОН был отягощен, однако статистически значимых различий
по
распространенности
каких-либо
патологических
состояний
во
время
беременности и родов у матерей умерших новорожденных по сравнению с
выжившими не получено. Не получено статистически значимых различий по
распространенности ЗВУР среди умерших новорожденных с СПОН, расчет
абсолютного, относительного риска и отношения шансов летального исхода в
зависимости от массы тела при рождении показал, что самый высокий риск
летального исхода имеет место у новорожденных со СПОН и ЭНМТ при
рождении, а наиболее высокую вероятность выживания имеют новорожденные со
СПОН и массой тела при рождении 2500 г и выше. Статистически значимых
различий по частоте тяжелой асфиксии, критерии которой основаны на низкой
оценке по шкале Апгар на первой и пятой минутах после рождения, в группе
умерших новорожденных по сравнению с группой выживших новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН (группой №2) не получено, однако в группе
111
умерших новорожденных значительно чаще в качестве реанимационных
мероприятий был использован непрямой массаж сердца (таблица 5), что косвенно
может свидетельствовать о более тяжелой асфиксии при рождении в группе
умерших новорожденных. Статистически значимых различий по частоте
использования сурфактанта в родильном зале у умерших недоношенных
новорожденных в сравнении с выжившими не получено. В группе умерших
новорожденных с СПОН чаще, чем среди выживших новорожденных, были
выявлены
поздний
неонатальный
сепсис
и
внутриутробная
инфекция.
Статистически значимых различий по частоте ВПР различных органов и систем у
умерших новорожденных по сравнению с выжившими не получено, однако
следует обратить внимание на тяжесть выявленных пороков, в частности, в группе
умерших новорожденных имели место такие ВПР ЖКТ, как множественная
атрезия тонкого и толстого кишечника (1 случай), множественная атрезия толстого
кишечника (1 случай), гастрошизис (1 случай), диафрагмальная грыжа (1 случай)
— для данных пороков развития характерны высокая смертность. В группе
умерших
новорожденных
вмешательства,
наиболее
чаще
имели
частыми
место
показаниями
повторные
к
оперативные
которым
являлись
несостоятельность созданного аностомоза и спаечный процесс в брюшной
полости при оперативном лечении ВПР ЖКТ.
Летальный исход наступил до окончания раннего неонатального периода у 7
(9%) новорожденных, в позднем неонатальном периоде — у 50 (62%)
новорожденных, по окончанию неонатального периода
— у 24 (29%)
новорожденных. Медиана возраста, в котором наступил летальный исход в группе
умерших новорожденных равна 17 суткам, интерквартильный размах — 10-31
сутки, то есть у половины новорожденных смертельный исход наступил между 10
и 31 сутками жизни.
В структуре патологоанатомического диагноза в качестве основного диагноза
(первоначальной причины смерти) у новорожденных, умерших до окончания
раннего неонатального периода в 3 случаях указан «респираторный дистресс
синдром», в 2 случаях «аспирация околоплодными водами», в 2 случаях
112
первоначальная причина смерти признана бикаузальной — сочетание нозологий
«респираторный дистресс синдром» и «врожденные пороки развития» в 1 случае,
и «аспирация околоплодными водами» и «язвенно-некротический энтероколит» в
1 случае.
У новорожденных, умерших в позднем неонатальном периоде, в качестве
основного диагноза (первоначальной причины смерти) указан «респираторный
дистресс синдром» 15 случаях, «внутриутробная инфекция» в 10 случаях,
«неонатальный сепсис» в 7 случаях, «врожденная пневмония» в 6 случаях,
«аспирация околоплодными водами» в 2 случаях, «врожденные пороки развития»
в 2 случаях, «аспирационная пневмония» в 1 случае, «перивентрикулярная
лейкомаляция» в 1 случае. В 5 случаях первоначальная причина смерти признана
бикаузальной — сочетание нозологий «респираторный дистресс синдром» и
«язвенно-некротический энтероколит» в 2 случаях, «врожденные пороки
развития» и «внутриутробная инфекция» в 1 случае, «врожденные пороки
развития» и «врожденная пневмония» в 1 случае, «респираторный дистресс
синдром» и «внутрижелудочковое кровоизлияние» в 1 случае; «врожденная
пневмония» и «внутрижелудочковое кровоизлияние» в 1 случае.
У новорожденных, включенных в исследование, и умерших по окончанию
неонатального периода, в качестве основного диагноза (первоначальной причины
смерти) указан «респираторный дистресс синдром» в 6 случаях, «сепсис» в 6
случаях, «врожденные пороки развития» в 6 случаях, «внутриутробная инфекция»
в 2 случаях, «врожденная пневмония» в 1 случае, В 3 случаях первоначальная
причина смерти признана бикаузальной — в 2 случаях сочетание нозологий
«бронхолегочная дисплазия» и «респираторный дистресс синдром», в 1 случае
«бронхолегочная дисплазия» и «внутрижелудочковое кровоизлияние»
Таким образом, в целом, в группе умерших новорожденных с СПОН наиболее
частыми указанными первоначальными причинами смерти были «респираторный
дистресс синдром» — в 31 случае данная нозология фигурировала как основной
диагноз, на втором месте по частоте — «внутриутробная инфекция», «сепсис» (по
13 случаев соответственно), на третьем месте — «врожденные пороки развития»
113
(11 случаев), на четвертом — «врожденная пневмония» (9 случаев). Менее часто в
качестве
первоначальной
причины
смерти
были
указаны
«аспирация
околоплодными водами» (5 случаев), «внутрижелудочковое кровоизлияние» (3
случая),
«бронхолегочная
энтероколит»
(2
дисплазия»
случая),
(3
случая),
«аспирационная
«язвенно-некротический
пневмония»
(1
случай),
«перивентрикулярная лейкомаляция» (1 случай).
Для 6 новорожденных из 7, умерших до окончания раннего неонатального
периода, характерно неуклонное нарастание тяжести СПОН до наступления
смертельного исхода, 6 новорожденных из 7 родились недоношенными, оценка по
шкале Апгар на 5 минуте жизни у всех умерших новорожденных была менее 7
баллов. У 2 новорожденных имели место лабораторные признаки неонатального
сепсиса. У 1 новорожденного (гестационный возраст 28 недель) имело место
некоторое снижение тяжести СПОН со 2 суток по 5, на 6 сутки развился
напряженный пневмоторакс, как осложнение проведения ИВЛ, потребовавший
проведения дренирования плевральной полости, после чего тяжесть СПОН
значительно увеличилась, и на 7 сутки наступил смертельный исход. У 1
новорожденного на 2 сутки жизни проведено оперативное вмешательство по
поводу ВПР ЖКТ (атрезии ануса и прямой кишки), после чего тяжесть СПОН
значительно увеличилась, и на 4 сутки наступил смертельный исход. Таким
образом, внутриутробная гипоксия и незрелость у умерших в раннем
неонатальном
периоде
новорожденных
способствовали
аспирации
околоплодными водами, развитию и тяжелому течению респираторного дистресс
синдрома. СПОН развился как осложнение тяжелого респираторного дистресс
синдрома и асфиксии, дополнительными повреждающими факторами для
новорожденных
были
развитие
инфекционного
процесса,
проведение
оперативного вмешательства и осложнение при проведении ИВЛ, что и привело
впоследствии к летальному исходу до окончания раннего неонатального периода.
У новорожденных, умерших в поздний неонатальный период, и по
окончанию неонатального периода (n=74) максимальная оценка по шкале
NEOMOD в раннем неонатальном периоде в первые 3 суток жизни имела место у
114
40 (54%) новорожденных. В сравнении с группой новорожденных с умеренными
проявлениями СПОН (группа №1), где максимальная оценка по шкале NEOMOD
в первые 3 суток после рождения имела место у 138 (78,9%) новорожденных,
имеют место статистически значимые различия (р<0,001). Статистически
значимых различий с группой новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в
раннем неонатальном периоде (группа №2), у которых максимальная оценка по
шкале NEOMOD в первые 3 суток имела место у 127 (64,5%) новорожденных, не
получено (р=0,1).
Расчет ΔNEOMOD (разницы между максимальной оценкой по шкале
NEOMOD в раннем неонатальном периоде и оценкой по шкале NEOMOD в
первые сутки жизни) у новорожденных, умерших в поздний неонатальный период
и по окончанию неонатального периода, показал, что ΔNEOMOD 0-1 балл имела
место у 41 (55%) новорожденных, ΔNEOMOD 2 и более баллов имела место у 33
(45%) новорожденных, и имеют место статистически значимые различия с
группой №1 (ΔNEOMOD 0-1 балл имела место у 148 (84,6%) новорожденных,
ΔNEOMOD 2 и более баллов имела место у 27 (15,4%) новорожденных), р<0,001.
Статистически значимых различий с группой №2 (ΔNEOMOD 0-1 балл имела
место у 96 (48,7%) новорожденных, ΔNEOMOD 2 и более баллов имела место у
101 (51,3%) новорожденных) не получено, р=0,3.
Максимальная оценка по шкале NEOMOD в раннем неонатальном периоде в
группе новорожденных, умерших в поздний неонатальный период и по
окончанию неонатального периода статистически значимо не отличалась от
максимальной оценки по шкале NEOMOD в раннем неонатальном периоде в
группе №2 — 6 (5-6) и 6 (5-6) баллов соответственно, р=0,7.
Статистически значимых различий по частоте встречаемости в раннем
неонатальном
периоде
желудочно-кишечного
дисфункций
тракта,
органов
системы
дыхания,
кровообращения,
кислотно-основного
равновесия,
мочевыделительной системы, системы гемостаза между группой №2 и
новорожденными, умершими в позднем неонатальном периоде и по окончанию
позднего неонатального периода (n=74) получено не было. У новорожденных,
115
умерших
в
позднем
неонатальном периоде
и
по
окончанию
позднего
неонатального периода, потребность в проведении ИВЛ через интубационную
трубку имела место в 69 (93%) случаев (в группе №2 в 190 (96,5%) случаев,
р=0,3), на полном парентеральном питании в течение 24 часов и более находились
72 (97%) новорожденных (в группе №2 у 196 (99,5%) новорожденных, р=0,2), в
том числе выраженные проявления органной дисфункции со стороны ЖКТ имели
место у 52 (70%) новорожденных (в группе №2 у 144 (73,1%) новорожденных,
р=0,7), иноторопную поддержку получали 71 (96%) новорожденных (в группе №2
193 (98%) новорожденных, р=0,4), нарушения кислотно-основного равновесия
были выявлены у 59 (80%) новорожденных (в группе №2 у 156 (79,2%)
новорожденных, р=0,9), у 12 (17%) новорожденных имели место выраженные
нарушения кислотно-основного равновесия (в группе №2 у 36 (18,3%)
новорожденных, р=0,9), снижение диуреза менее 1 мл/кг/ч в течение 24 часов и
более имело место у 37 (50%) новорожденных (в группе №2 у 106 (53,8%)
новорожденных, р=0,2), у 4 (5%) новорожденных в течение 24 часов и более
имела место выраженная олигурия (в группе №2 у 12 (6,1%) новорожденных,
р=0,9), дисфункция системы гемостаза имела место у 22 (30%) новорожденных (в
группе №2 у 65 (33%) новорожденных, р=0,3), выраженная дисфункция системы
гемостаза имела место у 5 (7%) новорожденных (в группе №2 у 19 (9,6%)
новорожденных, р=0,6).
Дисфункция ЦНС у новорожденных, умерших в позднем неонатальном
периоде и по окончанию позднего неонатального периода встречалась чаще, чем у
новорожденных в группе №2 (34 (46%) и 64 (32,5%) новорожденных
соответственно, р=0,047). Тяжелая дисфункция ЦНС имела место у 30 (41%)
умерших новорожденных и у 43 (21,8%) новорожденных в группе №2 (р=0,003).
Таким образом, в раннем неонатальном периоде у новорожденных с СПОН,
умерших
в
позднем
неонатальном периоде
и
по
окончанию
позднего
неонатального периода, значительно чаще, чем у выживших новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН, имела место тяжелая дисфункция ЦНС,
статистически значимых различий по распространенности других органных
116
дисфункций, различий в количественной оценке тяжести СПОН в раннем
неонатальном периоде у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в
зависимости от исхода не получено.
В позднем неонатальном периоде у умерших новорожденных имели место 2
варианта течения СПОН — неуклонное нарастание тяжести СПОН до
наступления летального исхода, либо, на некоторый период уменьшение тяжести,
а затем вновь нарастание тяжести СПОН и наступление летального исхода. Для
изучения вариантов течения СПОН новорожденные, умершие в позднем
неонатальном периоде и по окончанию неонатального периода были разделены на
2 подгруппы. Новорожденные, у которых оценка по шкале NEOMOD, достигнув
максимальной, в дальнейшем не снижалась менее 4 баллов, включили в
подгруппу
№1
(n=41),
для
данной
подгруппы
новорожденных
средняя
минимальная оценка по шкале NEOMOD в позднем неонатальном периоде
составила 5 (5-6) баллов, то есть соответствовала максимальной в раннем
неонатальном периоде. В данной подгруппе новорожденных тяжесть СПОН
нарастала до наступления смертельного исхода. В подгруппу №2 (n=33) были
включены новорожденные, у которых оценка по шкале NEOMOD в раннем
неонатальном периоде достигнув максимальной, постепенно снижалась до 3 и
менее баллов, средняя длительность такого периода в данной подгруппе составила
9 (5-15) суток, cредняя минимальная оценка по шкале NEOMOD за период
составила 2 (1-3) балла, после чего тяжесть СПОН вновь нарастала и наступал
летальный исход. В этот период снижения тяжести СПОН 12 новорожденных из
подгруппы №2 были экстубированы или переведены на респираторную
поддержку с использованием СДППД, сняты с иноторопной поддержки,
усваивали энтеральное питание, 13 новорожденных были экстубированы или
переведены на респираторную поддержку с использованием СДППД, усваивали
энтеральное питание, им проводилась иноторопная поддержка, 8 новорожденных
находились на ИВЛ, получали инотропную поддержку, усваивали энтеральное
питание. Статистически значимых различий в подгруппах новорожденных по
массе при рождении, сроку гестации, оценке по шкале Апгар на первой и пятой
117
минутах, наличию внутриутробной инфекции, сепсиса, частоте оперативного
вмешательства не получено. Внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) III-IV
степени имели место у 16 новорожденных из 41 в подгруппе №1 и у 4
новорожденных
из
33
в
подгруппе
№2
(р=0,02).
Перивентрикулярная
лейкомаляция (ПВЛ) имела место у 20 новорожденных из 41 в подгруппе №1 и у 7
из 33 в подгруппе №2 (р=0,02). Летальный исход в подгруппе №1 имел место на
14 (10-20) сутки, а в подгруппе №2 имел место на 31 (16-39) сутки (р<0,001).
Следует
отметить,
что
ВЖК
в
качестве
основного
заболевания
(первоначальной причины) в структуре патологоанатомического диагноза указаны
у 3 новорожденных, умерших в позднем неонатальном периоде и по окончанию
неонатального периода, у остальных новорожденных ВЖК в структуре
патологоанатомического диагноза указаны как осложнение основного заболевания
и/или как непосредственная причина смерти.
В целом ВЖК III-IV степени были выявлены у 39 из 453 обследованных
новорожденных в том числе у 1 (0,6%) новорожденных в группе №1, у 18 (9,1%)
новорожденных в группе №2, у 20 (24,7%) новорожденных в группе №3 (р<0,001).
При попарном сравнении групп получены статистически значимые различия
между группой №1 и группой №2, между группой №1 и группой №3 (р<0,001),
между группой №2 и группой №3 (р=0,001). ПВЛ имела место у 7 (4%)
новорожденных в группе №1, у 43 (21,8%) новорожденных в группе №2, у 28
(34,6%) новорожденных в группе №3 (р<0,001). При попарном сравнении групп
получены статистически значимые различия между группой №1 и группой №2,
между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3
(р=0,03).
Таким образом, среди умерших новорожденных с неуклонно нараставшей
тяжестью СПОН до наступления летального исхода, чаще имели место признаки
тяжелой дисфункции ЦНС — ВЖК III-IV степени и ПВЛ, летальный исход
наступал раньше. Нарастание тяжести СПОН у умерших новорожденных после
некоторой стабилизации состояния имело место после отлучения новорожденных
от ИВЛ, отмены инотропной поддержки, расширения энтерального питания, что
118
может свидетельствовать о неполном восстановлении системы дыхания,
кровообращения, желудочно-кишечного тракта и несвоевременно проведенном
отлучении от ИВЛ, отмене инотропной поддержки, расширении энтерального
питания. Учитывая факт, что протоколы лечения СПОН у новорожденных
находятся в стадии разработки, а такие мероприятия, как искусственная
вентиляция легких, инотропная поддержка, полное парентеральное питание сами
по себе небезопасны для новорожденного, принятие решения об отлучении
новорожденного от ИВЛ, отмене инотропной поддержки, начале энтерального
питания и скорости его расширения принимается интуитивно, что снижает
эффективность данного решения.
Средняя оценка по шкале NEOMOD за последние 3 суток жизни,
предшествовавших
наступлению
летального
исхода
в
группе
умерших
новорожденных составила 8 (7-9) баллов. За 24 часа до наступления летального
исхода тяжелая дисфункция системы органов дыхания и желудочно-кишечного
тракта, умеренная дисфункция сердечно-сосудитой системы имела место у 81
(100%) новорожденных, умеренная дисфункция системы кислотно-основного
баланса имела место у 32 (40%) новорожденных, тяжелая дисфункция системы
кислотно-основного баланса имела место у 35 (43%) новорожденных, умеренная
дисфункция системы гемостаза — у 27 (33%) новорожденных, тяжелая
дисфункция системы гемостаза — у 36 (44%) новорожденных, умеренная
дисфункция мочевыделительной системы — у 50 (59%), тяжелая дисфункция
мочевыделительной системы — у 12 (15%) новорожденных, умеренная
дисфункция центральной нервной системы у 4 (5%) новорожденных, тяжелая
дисфункция центральной нервной системы у 31 (38%) новорожденных. Остановке
сердечной деятельности и наступлению летального исхода у (81) 100%
новорожденных предшествовало появление тяжелой дисфункции сердечнососудистой системы.
Расчет абсолютного риска летального исхода (АР) у новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН (оценка по шкале NEOMOD в раннем
неонатальном периоде 5 и более баллов) и у новорожденных с умеренными
119
проявлениями СПОН (оценка по шкале NEOMOD в раннем неонатальном периоде
4 и менее баллов), расчет отношения шансов (ОШ), относительного риска (ОР)
летального исхода проведен по следующим формулам [О.Ю. Реброва, 2002]:
АРтяж. СПОН=А/(А+В), где
АРтяж. СПОН — абсолютный риск летального исхода у новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН, А — количество умерших новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН, В — количество выживших новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН;
АРумер. СПОН=С/(С+D), где
АРумер.
СПОН
— абсолютный риск летального исхода у новорожденных с
умеренными проявлениями СПОН, С — количество умерших новорожденных с с
умеренными проявлениями СПОН, D — количество выживших новорожденных с
с умеренными проявлениями СПОН;
ОР=АРтяж. СПОН/АРумер. СПОН;
ОШ=(А/В)/(C/D).
АР летального исхода у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в
раннем неонатальном периоде составил 28%, а для новорожденных с умеренными
проявлениями СПОН — 2 %, ОР=14, ОШ=17, то есть риск летального исхода для
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН (оценка по шкале NEOMOD 5 и
более баллов) в раннем неонатальном периоде в 14 раз выше, чем у
новорожденных с умеренными проявлениями СПОН, шансов наступления
летального исхода у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в раннем
неонатальном периоде в 17 раз больше чем у новорожденных с умеренными
проявлениями СПОН.
3.5 Особенности антибактериальной и противовоспалительной терапии у
новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности
Антибактериальную
терапию
получали
453
(100%)
новорожденных,
120
включенных в исследование. Показаниями к назначению, смене и продолжению
антибактериальной терапии у обследованных новорожденных были клинические
и лабораторно-инструментальные признаки СПОН и системного воспалительного
ответа, наличие клинических, лабораторных и инструментальных признаков
инфекционного процесса. Эмпирический подбор антибактериальной терапии у
обследованных
новорожденных
осуществлялся
до
получения
результатов
определения чувствительности микрофлоры к антибиотикам, далее подбор
антибактериальных препаратов проводился с учетом чувствительности к
антибиотикам микрофлоры, полученной при проведении бактериологических
посевов с кожи, слизистых оболочек, аспирата трахеобронхиального дерева,
крови, мочи, кала, ликвора обследованных новорожденных. Антибактериальная
терапия была назначена в раннем неонатальном периоде в 100% случаев, в том
числе у 432 (95,4%) новорожденных антибактериальная терапия была назначена в
первые сутки жизни. Препараты цефалоспоринового ряда получали 453 (100%)
обследованных
новорожденных,
цефалоспоринового
ряда,
среднее
назначенных
количество
каждому
из
препаратов
обследованных
новорожденных, составило 2 (1-3). Препараты из группы аминогликозидов
получали 403 (89%) обследованных новорожденных, в том числе 58 (12,8%)
новорожденных получили 2 препарата из группы аминогликозидов. Препараты из
группы гликопептидов получили 127 (28%) новорожденных, препараты из группы
карбопенемов — 99 (21,9%) новорожденных, в том числе 10 (2,2%)
новорожденных получили 2 препарата из группы карбопенемов. Препараты из
группы макролидов получили 65 (14,6%), препараты из группы фторхинолонов —
63 (13,9%) новорожденных. Метронидазол, препарат из группы нитроимидазолов
получили 117 (25,8%) новорожденных. Противогрибковый препарат из группы
триазолов — флюконазол получили 269 (59,4%) новорожденных. Среднее общее
количество
назначенных
антибактериальных
препаратов
для
каждого
новорожденного составило 5 (3-6).
Сравнение
по
количеству
и
частоте
назначения
антибактериальных
препаратов и длительности антибактериальной терапии проведено среди
121
выживших новорожденных — между группой №1 и группой №2 (табл. 8),
новорожденных с летальным исходом (группа №3) в подобный анализ не
включали, так как количество, частота назначения антибактериальных препаратов
и длительность антибактериальной терапии в данной группе непосредственно
связаны со временем наступления летального исхода.
Таблица 8
Количество, частота назначения антибактериальных препаратов и
длительность антибактериальной терапии у выживших новорожденных со СПОН
Группы антибактериальных
препаратов
Группа №1
n=175
Группа №2
n=197
р
Цефалоспорины, количество
2 (1-2)
2 (2-3)
р<0,001
Аминогликозиды, абс/%
131/74,3
181/91,9
р<0,001
Гликопептиды, абс/%
24/13,7
76/38,6
р<0,001
Карбопенемы, абс/%
15/8,6
60/30,5
р<0,001
Макролиды, абс/%
22/12,6
39/19,8
р=0,07
Фторхинолоны, абс/%
10/5,7
40/20,3
р<0,001
Метронидазол, абс/%
20/11,4
77/39,1
р<0,001
Флюконазол, абс/%
79/45,1
138/70,1
р<0,001
Общее количество
антибактериальных препаратов
3 (2-5)
6 (4-7)
р<0,001
Длительность
25 (18-34)
30 (26-40)
р<0,001
антибактериальной терапии, сут
Как показано в табл. 8, в группе новорожденных с тяжелыми проявлениями
СПОН в раннем неонатальном периоде антибактериальная терапия была более
интенсивной и длительной, значительно чаще назначались антибактериальные
препараты
из
ряда
аминогликозидов,
гликопептидов,
карбопенемов,
фторхинолонов, чаще назначались метронидазол и флуконазол, общее количество
назначенных каждому ребенку антибактериальных препаратов и препаратов
цефалоспоринового
ряда
выше
в
группе
новорожденных
с
тяжелыми
122
проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде.
Корреляционные связи длительности антибактериальной терапии с массой
тела при рождении и сроком гестации, оценкой по шкале Апгар, NEOMOD,
длительностью респираторной поддержки и потребности в кислороде у
выживших новорожденных со СПОН (n=372) представлены в табл. 9.
Таблица 9
Корреляционные связи длительности антибактериальной терапии с другими
показателями у выживших новорожденных со СПОН
Показатели
Коэффициент
Спирмена
р
Длительность антибактериальной терапии&
масса тела при рождении
-0,42
р<0,001
Длительность антибактериальной терапии&
срок гестации
-0,38
р<0,001
Длительность антибактериальной терапии&
оценка по шкале Апгар на 1'
-0,24
р<0,001
Длительность антибактериальной терапии&
оценка по шкале Апгар на 5'
-0,27
р<0,001
Длительность антибактериальной терапии&
оценка по шкале NEOMOD
0,38
р<0,001
Длительность антибактериальной терапии&
длительность полного парентерального питания
0,41
р<0,001
Длительность антибактериальной терапии&
длительность инотропной поддержки
0,44
р<0,001
Длительность антибактериальной терапии&
длительность респираторной поддержки
0,65
р<0,001
Длительность антибактериальной терапии&
возраст перехода на полное энтеральное питание
0,7
р<0,001
Длительность антибактериальной терапии&
0,77
р<0,001
потребность в оксигенотерапии
Как показано в табл. 9, имеет место статистически значимая слабая
корреляция длительности антибактериальной терапии с оценкой по шкале Апгар
на 1 минуте, умеренная — с оценкой по шкале Апгар на 5 минуте, массой при
рождении, сроком гестации, оценкой по шкале NEOMOD, длительностью
парентерального питания, респираторной и инотропной поддержки, временем
123
перехода на полное парентеральное питание, и сильная корреляция с
длительностью
потребности
в
кислороде,
то
есть
время
отмены
антибактериальной терапии связано со сроками восстановления функций органов
и
систем,
более
новорожденных
с
длительно
высокой
антибактериальная
степенью
терапия
незрелости.
проводилась
Так,
у
дительность
антибактериальной терапии у выживших новорожденных с массой тела при
рождении менее 1500 г при рождении (n=68) составила 40 (28-50) суток.
Следует отметить, что из-за высокой вероятности системной инфекции с
неблагоприятным исходом у новорожденных, неспецифичности клинических
симптомов и отсутствия лабораторных критериев неонатального сепсиса,
позволяющих с высокой вероятностью исключить или подтвердить наличие
системной инфекции, назначение антибактериальной терапии по поводу
вероятного инфекционного процесса широко распространено в настоящее время в
неонатологии [N. Hofer et al., 2012]. В то же время в ряде работ показано, что
длительная антибактериальная терапия увеличивает риск развития язвеннонекротического энтероколита и позднего неонатального сепсиса, значительно
увеличивает стоимость лечения новорожденных, способствует формированию
резистентности микрофлоры к антибиотикам [C. Tzialla et al., 2012] и увеличению
вероятности глубокого инвазивного кандидоза [Г.А. Самсыгина, Г.Н. Буслаева,
2009]. В последние годы вопрос назначения антибактериальной терапии
новорожденным
с
профилактической
целью
является
дискутабельным,
рекомендовано сокращать длительность антибактериальной терапии и назначать
новорожденным антибактериальные препараты узкого спектра действия [M.
Stocker et al., 2012; N. Tripathi et al., 2012].
Системное использование глюкокортикостероидов (ГКС) имело место у 141
(30,5%) новорожденных, в том числе у 40 (22,9%) новорожденных в группе №1, у
81 (41,1%) новорожденных в группе №2, у 20 (24,7%) новорожденных в группе
№3, р<0,001. Средняя длительность системного использования ГКС составила 4
(3-5) суток. При попарном сравнении групп получены статистически значимые
различия по частоте системного использования ГКС между группой №1 и группой
124
№2 (р<0,001), между группой №2 и группой №3 (р=0,01), статистически
значимых различий между группой №1 и группой №3 не выявлено (р=0,8),
умершим новорожденным с тяжелыми проявлениями СПОН реже назначались
системные ГКС, чем выжившим новорожденным с тяжелыми проявлениями
СПОН. У 25 (5,5%) новорожденных системные ГКС назначались в раннем
неонатальном периоде, статистически значимых различий в группах не получено.
Следует отметить, что использование системных ГКС в раннем неонатальном
периоде в настоящее время не рекомендуется, так как риск негативных побочных
эффектов от их применения перевешивает ожидаемую пользу. Вопрос применения
системных ГКС в позднем неонатальном периоде остается дискутабельным. В
ряде работ показано снижение смертности новорожденных, получавших в
позднем неонатальном периоде системные ГКС без значительного влияния на
нейсосенсорное развитие, однако для окончательных выводов необходимы
дальнейшие исследования. Рекомендовано использовать минимальные дозы и
короткие
курсы
системных
ГКС
в
позднем
неонатальном
периоде
у
новорожденных, которых не удается отлучить от ИВЛ [H.L. Halliday et al., 2009; K.
Watterberg 2012].
Таким образом, антибактериальная и противовоспалительная терапия
новорожденных с СПОН нуждается в оптимизации с учетом современных
данных.
3.6 Особенности трансфузионной терапии у новорожденных с синдромом
полиорганной недостаточности
За время наблюдения трансфузии свежезамороженной плазмы имели место у
226 (49,9%) из 453 обследованных новорожденных, в том числе у 45 (25,7%)
новорожденных в группе №1, у 109 (55,3%) новорожденных в группе №2, у 72
(89%) новорожденных в группе №3, р<0,001. При попарном сравнении групп
125
получены статистически значимые различия между группой № 1 и группой №2
(р<0,001), между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и
группой №3 (р<0,001). Трансфузии свежезамороженной плазмы у 199 (88,1%) из
226
новорожденных
проводились
с
заместительной
целью
по
поводу
кровотечений, у 27 (11,9%) показанием для трансфузии СЗП была необходимость
в управляемой гемодилюции перед проведением оперативного вмешательства.
Желудочно-кишечное кровотечение имело место у 210 (46,4%) из 453
обследованных новорожденных, в том числе у 38 (21,7%) новорожденных в
группе №1, у 101 (51,3%) новорожденных в группе №2, у 71 (87,7%)
новорожденных в группе №3, р<0,001. При попарном сравнении групп получены
статистически значимые различия между группой № 1 и группой №2 (р<0,001),
между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3
(р<0,001). Кровотечение в местах прокола кожи с целью забора крови для анализа,
из мест установки венозных катетеров, операционной раны имело место у 68
(15%) из 453 новорожденных, в том числе у 2 (1,1%) новорожденных в группе №1,
у 18 (9,1%) новорожденных в группе №2, у 48 новорожденных, р<0,001. При
попарном сравнении групп получены статистически значимые различия между
группой № 1 и группой №2 (р<0,001), между группой №1 и группой №3 (р<0,001),
между группой №2 и группой №3 (р<0,001). Легочное кровотечение имело место
у 65 (14,3%) из 453 новорожденных, в том числе у 2 (1,1%) новорожденных в
группе №1, у 28 (14,2%) новорожденных в группе №2, у 35 (43,2%)
новорожденных в группе №3, р<0,001. При попарном сравнении групп получены
статистически значимые различия между группой № 1 и группой №2 (р<0,001),
между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3
(р<0,001). Макрогематурия мела место у 28 (6,2%) из 453 новорожденных, в том
числе у 12 (6,1%) новорожденных в группе №2, у 16 (19,8%) новорожденных в
группе №3, р<0,001, макрогематурии у новорожденных из группы №1 не
отмечалось.
Трансфузии эритроцитарной массы за время наблюдения имели место у 183
(40,4%) из 453 обследованных новорожденных, в том числе у 34 (19,4%)
126
новорожденных в группе №1, у 96 (48,7%) новорожденных в группе №2, у 53
(65,4%) новорожденных в группе №3, р<0,001. При попарном сравнении групп
получены статистически значимые различия между группой № 1 и группой №2
(р<0,001), между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и
группой №3 (р=0,01). Основным показанием для трансфузии эритроцитарной
массы у обследованных новорожденных было нарастание тяжести анемии, при
определении показаний к трансфузии эритроцитарной массы учитывали
постнатальный возраст, концентрацию гемоглобина, состояние гемодинамики,
степень тяжести дыхательных нарушений (А.Г. Румянцев, Н.А. Коровина, 2004). В
раннем неонатальном периоде трансфузии эритроцитарной массы имели место у
39 (8,6%) новорожденных, в том числе у 4 (2,3%) новорожденных в группе №1, у
19 (9,7%) новорожденных в группе №2, у 16 (19,8%) новорожденных в группе №3,
р<0,001. При попарном сравнении групп получены статистически значимые
различия между группой № 1 и группой №2 (р=0,004), между группой №1 и
группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3 (р=0,03).
У 2 новорожденных из группы №2 в раннем неонатальном периоде
двухкратно было проведено обменно-заменное переливание крови по поводу
гемолитической
болезни
новорожденных
(ГБН)
тяжелой
степени
(несовместимость по резус-фактору в обоих случаях). В целом диагноз «ГБН»
был установлен у 16 (3,5%) из 453 обследованных новорожденных, в том числе
ГБН тяжелой степени у 2 новорожденных, средней степени тяжести у 6
новорожденных, легкой степени — у 8 новорожденных. Несовместимость по
резус-фактору имела место у 5 новорожденных, несовместимость по системе АВО
—
у
11
новорожденных.
Статистически
значимых
различий
по
распространенности ГБН в группах новорожденных не получено. Трансфузии
эритроцитарной массы имели место у 8 новорожденных из 16 с установленным
диагнозом «ГБН».
Трансфузии эритроцитарной массы по окончанию неонатального периода
имели место у 46 (11,6%) из 396 обследованных новорожденных (из анализа
исключены новорожденные, умершие до окончания неонатального периода), в том
127
числе в группе №1 у 7 (4%) новорожденных в группе №1, у 22 (11,2%)
новорожденных в группе №2, у 17 (70,8%) новорожденных из группы №3,
переживших неонатальный период, р<0,001. При попарном сравнении групп
получены статистически значимые различия между группой № 1 и группой №2
(р=0,01), между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и
группой
№3
(р<0,001).
Среди
выживших
новорожденных,
получивших
трансфузии эритроцитов после окончания неонатального периода (n=29), 18
новорожденных имели массу тела при рождении менее 1500 г, средний
гестационный возраст новорожденных составил 29 (27-32) недели.
Медиана возраста, в котором новорожденным проведена первая трансфузия
эритроцитарной массы равна 12 суткам, интерквартильный размах — 8-19 суткам,
то есть у большинства новорожденных, получивших трансфузии эритроцитарной
массы, потребность в трансфузии имела место в позднем неонатальном периоде.
Статистически значимых различий по возрасту на момент проведения первой
трансфузии эритроцитов в группах новорожденных не получено.
Среднее
количество
новорожденного
(среди
трансфузий
эритроцитарной
новорожденных,
массы
получивших
на
одного
трансфузии
эритроцитарной массы, n=183) в группе №1 составило 1 (1-2), в группе №2 —
1 (1-2), в группе №3 — 2 (1-3), р=0,001. При попарном сравнении групп получены
статистически значимые различия между группой № 1 и группой №3 (р<0,001),
между группой №2 и группой №3 (р=0,004), между группой №1 и группой №2
статистически значимых различий не получено (р=0,2).
Следует отметить, что по данным V. Venkatesh et al. (2013), использование
двух стратегий в отношении трансфузий эритроцитарной массы новорожденным
— ограничительной и либеральной при оценке краткосрочных результатов
различий не имеет, а в отношении отдаленных результатов, в частности, влияния
трансфузий эритроцитарной массы на психомоторное развитие, окончательных
выводов пока не сделано [V. Venkatesh et al., 2013].
Внутривенный
иммуноглобулин
в
качестве
адъювантной
терапии
неонатального сепсиса получили 83 (18,3%) новорожденных, в том числе 11
128
(6,3%) из группы №1, 45 (22,8%) новорожденных из группы №2, 27 (33,3%)
новорожденных,
р<0,001.
При
попарном
сравнении
групп
получены
статистически значимые различия по частоте использования внутривенного
иммуноглобулина между группой №1 и группой №2 (р<0,001), между группой №1
и группой №3 (р<0,001), статистически значимых различий между группой №2 и
группой №3 не выявлено (р=0,07), то есть внутривенный иммуноглобулин чаще
назначался новорожденным с тяжелыми проявлениями СПОН. Следует отметить,
что по данным мета-анализа P. Brocklehurst et al. (2011) использование
внутривенного иммуноглобулина в качестве адъювантной терапии неонатального
сепсиса влияния на исход не оказывает [P. Brocklehurst et al., 2011].
Показанием для трансфузии альбумина у 27 (6%) из 453 обследованных
новорожденных была гипоальбуминемия, статистически значимых различий в
группах новорожденных по распространенности применения альбумина не
выявлено. По данным систематического обзора I. Roberts et al. (2011) – нет
никаких доказательств целесообразности использования альбумина у пациентов с
гипоальбуминемией [I. Roberts et al., 2011].
Трансфузии тромбоцитарной массы имели место у 10 (2,2%) из 453
обследованных новорожденных, статистически значимых различий по частоте
трансфузий тромбоцитарной массы в группах новорожденнвх не получено.
Показанием для проведения трансфузии тромбоцитарной массы были наличие
кровотечения и тяжелая тромбоцитопения.
Таким образом, наиболее частыми компонентами трансфузионной терапии у
обследованных
эритроцитарная
новорожденных
масса.
были
Основным
свежезамороженная
показанием
для
плазма
и
переливания
cвежезамороженной плазмы были кровотечения, наиболее часто у обследованных
новорожденных имело место желудочно-кишечное кровотечение. Основным
показанием для трансфузии эритроцитарной массы было нарастание тяжести
анемии. Потребность в трансфузии эритроцитарной массы у большинства
новорожденных имела место в позднем неонатальном периоде. Потребность в
трансфузиях эритроцитарной массы имеет связь с тяжестью состояния, самая
129
низкая потребность в трансфузиях эритроцитарной массы имела место у
новорожденных
с
умеренными
проявлениями
СПОН,
а
самая
высокая
потребность в трансфузиях эритроцитарной массы как по частоте, так и по
количеству трансфузий, имела место у новорожденных с летальным исходом.
Среди выживших новорожденных, получивших трансфузии эритроцитарной
массы по окончанию неонатального периода, преобладают новорожденные с
массой тела при рождении менее 1500 г. Учитывая современные данные,
использовать внутривенный иммуноглобулин в качестве адъювантной терапии
неонатального
сепсиса
нецелесообразно.
и
альбумин
для
коррекции
гипоальбуминемии
130
Глава 4. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ЭРИТРОНА У НОВОРОЖДЕННЫХ С
СИНДРОМОМ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В
ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТЯЖЕСТИ СОСТОЯНИЯ И ИСХОДА
4.1 Динамика показателей красной крови в неонатальном периоде у
новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности
4.1.1 Динамика уровня гематокрита, гемоглобина и эритроцитов у
новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности
Согласно дизайну исследования новорожденные в зависимости от тяжести
состояния в раннем неонатальном периоде и исхода были разделены на 3 группы.
В группу №1 включены новорожденные с умеренными проявлениями СПОН, в
группу №2 – с тяжелыми проявлениями СПОН, в группу №3 – новорожденные с
летальным исходом. Новорожденные в группах сопоставимы по полу и возрасту
на момент поступления в ОРиИТ. Выжившие новорожденные с умеренными
(группа №1) и тяжелыми (группа №2) проявлениями СПОН сопоставимы по полу,
гестационному возрасту и массе тела при рождении, в группе новорожденных со
СПОН и летальным исходом (группа №3) степень недоношенности выше, чем
среди выживших новорожденных со СПОН. Учитывая, что количественные и
качественные характеристики эритрона зависят от гестационного возраста
новорожденного [Г.И. Козинец, В.А. Макарова, 1997; Ю.А. Кривенцев и др., 2012;
R.D. Christensen et al, 2012], при анализе взаимосвязи тяжести состояния
обследованных новорожденных с различными параметрами системы эритрона
сравнение проводилось среди выживших новорожденных между группой №1
(умеренные проявления СПОН) и группой №2 (тяжелые проявления СПОН). При
анализе взаимосвязи различных параметров системы эритрона с исходом СПОН у
131
новорожденных сравнение проводилось между группой №2 (тяжелые проявления
СПОН) и группой №3 (новорожденные со СПОН и летальным исходом), у
новорожденных с массой тела при рождении 2500 г и более, и у новорожденных с
массой тела при рождении менее 2500 г.
В табл. 10 представлена динамика уровня гемоглобина, эритроцитов,
гематокрита в неонатальном периоде у выживших новорожденных в зависимости
от тяжести СПОН.
Таблица 10
Динамика уровня гемоглобина, эритроцитов и гематокрита в неонатальном
периоде у выживших новорожденных в зависимости от тяжести СПОН
Сутки жизни,
показатели
Группа №1
n=175
Группа №2
n=197
р
3-и сутки
Hb, г/л
Эр.,*1012/л
Ht, %
164 (151-180),
4,8 (4,3-5,3)
50 (45-55)
155 (137-172)
4,3 (3,7-5,1)
47 (40-54)
<0,001
<0,001
<0,001
7-е сутки
Hb, г/л
Эр.,*1012/л
Ht, %
152 (137-166)
4,3 (3,7-4,8)
46 (40-51)
140 (124-156)
4,0 (3,5-4,6)
43 (38-49)
<0,001
0,007
<0,001
11-е сутки
Hb, г/л,
Эр.,*1012/л
Ht, %
143 (129-159)
4,2 (3,7-4,7)
44 (38-48)
132 (118-148)
3,8 (3,4-4,4)
39 (34-45)
<0,001
0,007
<0,001
15-е сутки
Hb, г/л
Эр.,*1012/л
Ht, %
137 (123-150),
4,0 (3,6-4,5)
41 (37-46)
128 (113-143)
3,8 (3,4-4,4)
38 (33-43)
<0,001
<0,001
<0,001
20-е сутки
Hb, г/л
Эр.,*1012/л
Ht, %
131 (120-145),
3,9 (3,5-4,3)
38 (34-43)
120 (105-138)
3,7 (3,1 -4,2)
36 (30-41)
<0,001
0,003
<0,001
28-е сутки
Hb, г/л
Эр.,*1012/л
Ht, %
125 (115-136)
3,7 (3,4-4,1)
37 (33-40)
118 (108-130)
3,6 (3,3-4,0)
34 (31-38)
<0,001
<0,001
<0,001
132
Как показано в табл. 10, в неонатальном периоде имеют место
статистически значимые различия по уровню гемоглобина, эритроцитов и
гематокрита в группах новорожденных с умеренными и тяжелыми проявлениями
СПОН с 3-их по 28-е сутки жизни, и снижение всех показателей в обеих группах в
динамике.
В табл. 11 представлена динамика уровня гемоглобина, эритроцитов,
гематокрита в неонатальном периоде у новорожденных со СПОН в зависимости
от исхода с массой тела при рождении 2500 г и более, новорожденные
сопоставимы по гестационному возрасту на всех этапах исследования р 3=0,6,
р7=0,5, р11=0,5, р15=0,7, р20=0,7, р28=0,8 (нижними индексами указаны сутки жизни
на момент исследования).
Таблица 11
Динамика уровня гемоглобина, эритроцитов и гематокрита в неонатальном
периоде у новорожденных со СПОН и массой тела при рождении 2500 г и более в
зависимости от исхода
Сутки жизни,
показатели
Группа №2
Группа №3
р
3-и сутки
Hb, г/л
Эр.,*1012/л
Ht, %
n=77
160 (144-177),
4,6 (3,9-5,1)
49 (42-55)
n=19
161 (140-174)
4,6 (3,9-5,2)
49 (42-55)
0,8
0,8
0,7
7-е сутки
Hb, г/л
Эр.,*1012/л
Ht, %
n=77
141 (126-160)
4,0 (3,7-4,7)
45 (39-50)
n=19
138 (120-159)
4,3 (3,7-4,7)
46 (37-51)
0,2
0,9
0,9
11-е сутки
Hb, г/л,
Эр.,*1012/л
Ht, %
n=77
140 (121-154)
4,0 (3,6-4,5)
40 (36-46)
n=17
117 (110-133)
3,5 (3,2-4,4)
36 (33-45)
0,02
0,08
0,1
15-е сутки
Hb, г/л
Эр.,*1012/л
Ht, %
n=77
132 (117-148)
4,0 (3,5-4,5)
40 (34-44)
n=17
107 (90-140)
3,3 (2,7-4,0)
33 (27-40)
0,002
0,004
0,009
20-е сутки
Hb, г/л
n=77
124 (110-140),
n=11
129 (98-135)
0,6
133
Эр.,*1012/л
Ht, %
3,8 (3,3-4,4)
37 (32-41)
28-е сутки
Hb, г/л
Эр.,*1012/л
Ht, %
Как показано в
n=77
n=7
120 (103-130)
117 (112-125)
0,7
3,7 (3,3-4,0)
3,9 (3,3-4,0)
0,7
34 (31-39)
38 (32-39)
0,5
табл. 11, статистически значимые различия в уровне
3,9 (3,2 -4,2)
39 (32-42)
0,9
0,7
гемоглобина у новорожденных со СПОН и массой тела при рождении 2500 г и
более в зависимости от исхода имеют место на 11-е и 15-е сутки жизни, а в уровне
эритроцитов и гематокрита — на 15-е сутки жизни. На 3-и, 7-е, 20-е, 28-е сутки
жизни статистически значимых различий по уровню гемоглобина, эритроцитов,
гематокрита в группах новорожденных не выявлено.
В табл. 12 представлена динамика уровня гемоглобина, эритроцитов,
гематокрита в неонатальном периоде у новорожденных со СПОН в зависимости
от исхода с массой тела при рождении менее 2500 г, новорожденные сопоставимы
по гестационному возрасту на всех этапах исследования р 3=0,3, р7=0,3, р11=0,2,
р15=0,2, р20=0,3, р28=0,4 (нижними индексами указаны сутки жизни на момент
исследования).
Таблица 12
Динамика уровня гемоглобина в неонатальном периоде у новорожденных со
СПОН и массой тела при рождении менее 2500 г в зависимости от исхода
Показатель,
сутки жизни
Группа №2
Группа №3
р
3-и сутки жизни
Hb, г/л
Эр.,*1012/л
Ht, %
n=120
151 (134-170)
4,2 (3,7-4,9)
47 (39-53)
n=62
147 (131-160)
4,2 (3,6-3,5)
45 (38-48)
0,3
0,3
0,3
7-е сутки жизни
Hb, г/л
Эр.,*1012/л
Ht, %
n=120
139 (123-155)
4,0 (3,4-4,5)
43 (38-45)
n=59
134 (113-160)
3,9 (3,3-4,6)
42 (36-50)
0,5
0,4
0,6
11-е сутки жизни
Hb, г/л
Эр.,*1012/л
Ht, %
n=120
128 (115-144)
3,7 (3,3-4,4)
39 (33-44)
n=45
129 (109-152)
3,8 (2,9-4,2)
39 (30-43)
0,4
0,3
0,5
134
15-е сутки жизни
Hb, г/л
Эр.,*1012/л
Ht, %
n=120
122 (110-140)
3,7 (3,2-4,2)
36 (32-42)
n=32
114 (100-143)
3,8 (3,1-4,2)
38 (31-42)
0,3
0,9
0,05
20-е сутки жизни
Hb, г/л
Эр.,*1012/л
Ht, %
n=120
118 (103-133)
3,6 (3,1-4,1)
35 (29-40)
n=24
117 (97-132)
3,7 (2,8-4,0)
36 (28-39)
0,8
0,9
0,4
28-е сутки жизни
n=120
n=20
Hb, г/л
118 (110-129)
115 (99-134)
0,6
12
Эр.,*10 /л
3,6 (3,3-3,9)
3,9 (3,0-4,4)
0,6
Ht, %
35 (31-38)
37 (29-42)
0,4
Как показано в табл. 12, уровень гемоглобина, эритроцитов, гематокрита в
неонатальном периоде снижается в динамике в обеих группах новорожденных,
статистически
значимых
различий
в
уровне
гемоглобина,
эритроцитов,
гематокрита с 3-их по 28-е сутки жизни в группах новорожденных не выявлено.
Таким образом, у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН
показатели гемоглобина, эритроцитов, гематокрита в неонатальном периоде были
выше, чем у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН. У новорожденных
со СПОН с массой тела при рождении 2500 г и более с летальным исходом
статистически
гематокрита
значимые
в
сравнении
различия
с
в
уровне
выжившими
гемоглобина,
новорожденными
эритроцитов,
с
тяжелыми
проявлениями СПОН имели место на 15 сутки жизни, и на 11-е сутки жизни
имели место различия в уровне гемоглобина. У новорожденных со СПОН с
массой тела при рождении менее 2500 г с летальным исходом статистически
значимых различий в уровне гемоглобина, эритроцитов, гематокрита в сравнении
с выжившими новорожденными с тяжелыми проявлениями СПОН выявлено не
было.
Следует отметить, что для поддержания оптимальных показателей
гемоглобина, эритроцитов и гематокрита, трансфузии эритроцитарной массы
были проведены у 34 (19,4%) новорожденных в группе №1, у 96 (48,7%)
новорожденных в группе №2, у 53 (65,4%) новорожденных в группе №3, р<0,001.
При попарном сравнении групп получены статистически значимые различия
135
между группой № 1 и группой №2 (р<0,001), между группой №1 и группой №3
(р<0,001), между группой №2 и группой №3 (р=0,01), то есть самые высокие
показатели уровня гемоглобина, эритроцитов, гематокрита при наименьшей
потребности в трансфузиях эритроцитарной массы имели место у новорожденных
с умеренными проявлениями СПОН (группа №1). Трансфузии эритроцитарной
массы новорожденным с умеренными проявлениями СПОН проводились в 2,5
раза реже, чем у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и в 3,4 раза
реже, чем у новорожденных с летальным исходом. Трансфузии эритроцитарной
массы проводились у выживших новорожденных с тяжелыми проявлениями
СПОН в 1,3 раза реже, чем новорожденным с летальным исходом, среднее
количество трансфузий эритроцитарной массы на одного новорожденного было
самым высоким у новорожденных с летальным исходом (см. глава 3, п. 3.6). Среди
включенных в исследование новорожденных с массой тела при рождении более
2500 г трансфузии эритроцитарной массы имели место в 50 (29,1%) из 172
случаев, среди новорожденных с низкой массой тела при рождении — в 76
(40,2%) из 189 случаев, с очень низкой массой тела — в 38 (56,7%) из 67 случаев,
с экстремально низкой массой тела при рождении в 19 (76%) из 25 случаев
(р<0,001), то есть со снижением массы тела при рождении потребность в
трансфузиях эритроцитарной массы в неонатальном периоде для поддержания
оптимальных показателей гемоглобина, эритроцитов, гематокрита при развитии
СПОН увеличивалась с одной трети случаев у новорожденных с массой тела при
рождении более 2500 г до двух третей случаев у новорожденных с экстремально
низкой массой тела при рождении.
Из 156 доношенных новорожденных, включенных в исследование,
трансфузии эритроцитарной массы имели место у 7 (10,8%) новорожденных из 65
в группе №1, у 18 (25%) из 72 новорожденных в группе №2, у 17 (89%) из 19
новорожденных в группе № 3 (р<0,001). При попарном сравнении групп в
зависимости от частоты трансфузий эритроцитарной массы среди доношенных
новорожденных получены статистически значимые различия между группой №1 и
группой №2 (р=0,45), между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой
136
№2
и
группой
№3
(р<0,001).
Из
297
недоношенных
новорожденных
новорожденных, включенных в исследование, трансфузии эритроцитарной массы
имели место у 27 (24,5%) новорожденных из 110 в группе №1, у 78 (62,4%) из 125
новорожденных в группе №2, у 36 (58,1%) из 62 новорожденных в группе № 3
(р<0,001). При попарном сравнении групп в зависимости от частоты трансфузий
эритроцитарной
массы
среди
недоношенных
новорожденных
получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001),
между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3
статистически значимых различий не получено (р=0,6).
При
сравнении
частоты
трансфузий
эритроцитарной
массы
среди
доношенных и недоношенных новорожденных в группах статистически значимые
различия получены в группе №1 (10,8% и 24,5% соответственно, р=0,03), в группе
№2 (25% и 62,4% соответственно, р<0,001), в группе № 3 (89% и 58,1%
соответственно, р=0,01), то есть среди выживших новорожденных со СПОН
частота трансфузий эритроцитарной массы была выше среди недоношенных
новорожденных, а среди умерших новорожденных частота трансфузий была выше
среди
доношенных
новорожденных.
Более
высокая
частота
трансфузий
эритроцитарной массы среди доношенных новорожденных с летальным исходом,
вероятно, связана с более отсроченным наступлением летального исхода у
доношенных новорожденных по сравнению с недоношенными (22 (14-39) суток и
16 (9-30) суток, соответственно, р=0,06).
Таким
образом,
поддержание
оптимальных
уровней
гемоглобина,
эритроцитов, гематокрита у новорожденных с СПОН в неонатальном периоде
часто сопряжено с потребностью в трансфузиях эритроцитарной масссы, которая
увеличивается с нарастанием тяжести СПОН и снижением срока гестации, что
позволяет сделать вывод о возникновении у новорожденных с СПОН
недостаточности системы эритрона, вероятность возникновения которой у
новорожденных увеличивается со снижением срока гестации и нарастанием
тяжести СПОН.
137
4.1.2 Динамика эритроцитарных индексов у новорожденных с синдромом
полиорганной недостаточности
Эритроцитарные индексы — средний объем эритроцитов (MCV, mean cell
volume), среднее содержание гемоглобина в эритроцитах (MCH, mean cell
hemoglobin), средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах (MCHC, mean cell
hemoglobin concentration), распределение эритроцитов по объему (RDW, red cell
distribution
width),
морфологические
позволяющие
характеристики
количественно
эритроцитов,
определить
были
основные
изучены
у
219
новорожденных, в том числе у 79 новорожденных группы №1, у 99
новорожденных группы №2, у 41 новорожденного группы №3. Учитывая, что
количественные
и
качественные
характеристики
эритрона
зависят
от
гестационного возраста новорожденного [Г.И. Козинец, В.А. Макарова, 1997;
Ю.А. Кривенцев и др., 2012; R.D. Christensen et al, 2012], а у новорожденных с
летальным
исходом
(группа
№3)
имеет
место
более
высокая
степень
недоношенности, сравнение эритроцитарных индексов в неонатальном периоде
проводилось между выжившими новорожденными со СПОН между группой №1 и
группой №2 (группы сопоставимы по гестационному возрасту), сравнение
эритроцитарных индексов у новорожденных в группе №3 и группе №2
проводилось между новорожденными с массой тела менее 2500 г. Сравнение
между новорожденными с массой тела 2500 г и более с тяжелыми проявлениями
СПОН в зависимости от исхода не проводилось из-за небольшого числа
наблюдений в группе новорожденных с летальным исходом. Новорожденные,
получившие трансфузию эритроцитарной массы в дальнейшем из исследования
исключались, так как эритроциты доноров (взрослых людей) имеют значительные
различия по морфологическим характеристикам с эритроцитами новорожденных.
В
табл.
13
представлена
динамика
эритроцитарных
индексов
в
неонатальном периоде у выживших новорожденных с СПОН в зависимости от
тяжести состояния. Новорожденные сопоставимы по гестационному возрасту на
138
всех этапах исследования (р3=0,3, р7=0,4, р11=0,4, р15=0,2, р20=0,7, р28=0,7,
нижними индексами показаны этапы исследования).
Таблица 13
Динамика эритроцитарных индексов в неонатальном периоде у выживших
новорожденных с СПОН в зависимости от тяжести состояния.
Сутки жизни, показатели Группа №1
Группа №2
р
3-и сутки
MCV, фл
MCH, пг
MCHC, г/л
RDW, %
n=79
105 (102-107)
36 (34-39)
334 (324-345)
13,3 (12,7-15,7)
n=99
108 (104-112)
37 (36-39)
340 (331-347)
17,0 (15,6-21,4)
<0,001
<0,001
0,2
<0,001
7-е сутки
MCV, фл
MCH, пг
MCHC, г/л
RDW, %
n=77
107 (105-109)
37 (35-39)
337 (327-360)
14,1 (12,4-14,9)
n=97
110 (106-113)
38 (37-40)
346 (340-352)
15,2 (13,0-19,2)
<0,001
<0,001
0,2
<0,001
11-е сутки
MCV, фл
MCH, пг
MCHC, г/л
RDW, %
n=76
102 (100-107)
35 (32-38)
335 (321-356)
13,8 (12,6-14,3)
n=83
102 (98-106)
36 (34-37)
344 (340-350)
14,8 (13,2-17,4)
0,3
0,08
0,08
<0,001
15-е сутки
MCV, фл
MCH, пг
MCHC, г/л
RDW, %
n=74
101 (99-104)
35 (32-36)
335 (320-351)
13,2 (12,5-14,7)
n=75
100 (96-104)
35 (33-37)
343 (335-348)
14,7 (13,5-16,1)
0,1
0,3
0,5
<0,001
20-е сутки
MCV, фл
MCH, пг
MCHC, г/л
RDW, %
n=71
100 (99-104)
33 (31-36)
335 (320-352)
12,8 (12,0-13,9)
n=67
98 (96-101)
32 (31-34)
340 (332-346)
15,0 (13,5-15,8)
0,01
0,03
0,4
<0,001
28-е сутки
MCV, фл
MCH, пг
MCHC, г/л
RDW, %
n=71
99 (97-101)
33 (30-35)
330 (318-347)
12,4 (11,8-13,7)
n=63
97 (94-99)
32 (30-33)
338 (328-346)
14,9 (13,5-15,9)
0,001
0,005
0,1
<0,001
Примечание. Фл — фемптолитр (1 фл=1 мкм3), пг — пикограмм (1 пг=1-12г).
Как показано в табл. 13, имеют место статистически значимые различия
показателей MCV (средний объем эритроцитов) и MCH (среднее содержание
139
гемоглобина в эритроцитах) в группах новорожденных на 3-и и 7-е сутки жизни.
Показатели MCV и MCH в группе новорожденных с тяжелыми проявлениями
СПОН на 3 и 7 сутки выше, чем в группе новорожденных с умеренными
проявлениями СПОН. В обеих группах показатели MCV и MCH увеличиваются на
7-е сутки жизни в сравнении с 3-ми сутками жизни, в группе новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН увеличение показателей
MCV и MCH более
значительное, чем в группе новорожденных с умеренными проявлениями СПОН.
Статистически значимых различий в показателях MCV и MCH на 11-е и 15-е
сутки жизни в группах нет, показатели MCV и MCH постепенно снижаются до 28х суток жизни, на 20-е и 28-е стуки жизни показатели MCV и MCH в группе
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН ниже, чем в группе
новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. В обеих группах показатели
MCV и MCH статистически значимо меняются в динамике с 3-их по 28-е стуки
жизни (р<0,001) Следует отметить, что показатель MCV (средний объем
эритроцитов) количественно характеризует наличие макроцитоза, а MCH (среднее
содержание гемоглобина в эритроцитах) количественно характеризует наличие
гиперхромии эритроцитов. MCH более точно, чем цветной показатель позволяет
оценить степень гиперхромии эритроцитов. С увеличением среднего объема
эритроцитов увеличивается среднее содержание гемоглобина в эритроцитах. Для
новорожденных в целом характерен макроцитоз и гиперхромия, являющиеся
признаками ускоренного эритропоэза, так как при ускоренном эритропоэзе в
периферический кровоток поступают незрелые эритроциты, имеющие более
высокие показатели MCV и MCH, чем зрелые эритроциты [M. Ervasti et al, 2007;
M. Buttarello, M. Plebani, 2008; E. Mäkelä et al, 2008; M. Maconi et al, 2010 Mar]. В
нашем исследовании получены данные о зависимости показателей MCV и MCH у
новорожденных от тяжести состояния — у новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН макроцитоз и гиперхромия эритроцитов более выражены,
чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. Более выраженное
ускорение эритропоэза у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН
связано с более значительной активацией системного воспалительного ответа —
140
основного патогенетического фактора СПОН. Ускорение эритропоэза описано при
активации системного воспалительного ответа [B. Erey, et al, 1999; A.T. Dulay et al,
2008; R. Romero et al, 2011]. К концу неонатального периода у новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН средний объем эритроцитов и среднее
содержание гемоглобина в эритроцитах ниже, чем у новорожденных с
умеренными проявлениями СПОН. Снижение среднего объема эритроцитов и
среднего содержания гемоглобина в эритроцитах характерно, в частности, для
дефицита железа [Льюис С. М., Б. Бэйн, И. Бэйтс, 2009]. Учитывая более высокие
потери железа, связанные с более частыми эпизодами кровотечений различной
локализации в группе новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН (см. гл. 3,
п. 3.6), нарушение утилизации железа, связанное с более выраженной системной
воспалительной реакцией в результате более высокой частоты сепсиса (см. гл. 3,
п. 3.4.6), оперативного вмешательства (см. гл. 3, п. 3.4.4), более длительного
течения СПОН (см. гл. 3, п. 3.4.5), снижение показателей MCV и MCH в группе
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН, вероятно, связаны с
развивающимся к концу неонатального периода дефицитом железа.
Статистически значимых различий по показателям МСНС (средняя
концентрация гемоглобина в эритроцитах) на всех этапах исследования в группах
новорожденных в зависимости от тяжести состояния не выявлено. Имеют место
небольшие, но статистически значимые колебания показателей МСНС в
неонатальном периоде, однако статистически значимых различий при сравнении
показателей МСНС на 3-и и на 28-е сутки жизни в группе №1 (р=0,5) и в группе
№2 (р=0,1) не выявлено. Следует отметить, что МСНС является наиболее
стабильным гематологическим показателем [Льюис С. М., Б. Бэйн, И. Бэйтс,
2009].
Статистически значимые различия в группах новорожденных на всех этапах
исследования имеют место по показателю RDW (распределение эритроцитов по
объему). Следует отметить, что показатель распределения эритроцитов по объему
количественно характеризует степень анизоцитоза и позволяет более точно
определить степень анизоцитоза в отличие от визуальной оценки анизоцитоза под
141
микроскопом [Льюис С. М., Б. Бэйн, И. Бэйтс, 2009]. Показатель RDW
представлен
в
относительную
качестве
меру
коэффициента
разброса
значений
вариации,
среднего
характеризующего
объема
эритроцитов.
Увеличение показателя RDW свидетельствует об увеличении гетерогенности
популяции эритроцитов. Увеличение гетерогенности популяции эритроцитов
может свидетельствовать о напряжении эритропоэза [K.V. Patel et al, 2010]. У
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН популяция эритроцитов,
циркулирующих в периферической крови, на всех этапах исследования более
гетерогенна, чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. В обеих
группах новорожденных показатель RDW статистически значимо снижается на
28-е сутки жизни в сравнении с 3-ми сутками жизни (р<0,001).
В
табл.
новорожденных
14
с
представлена
летальным
динамика
исходом
эритроцитарных
в
сравнении
индексов
с
у
выжившими
новорожденными с тяжелыми проявлениями СПОН с массой тела при рождении
менее 2500 г. Новорожденные в группах сопоставимы на всех этапах
исследования (р3=0,9, р7=0,9, р11=0,4, р15=0,4, р20=0,7, р28=0,8, нижними индексами
показаны этапы исследования).
Таблица 14
Динамика эритроцитарных индексов в неонатальном периоде у новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН и массой тела при рождении менее 2500 г в
зависимости от исхода
Сутки жизни, показатели Группа №2
Группа №3
р
3-и сутки
MCV, фл
MCH, пг
MCHC, г/л
RDW, %
n=61
109 (105-113)
37 (35-38)
340 (331-345)
17,0 (14,7-21,4)
n=41
110 (104-114)
37 (36-39)
337 (328-350)
18,9 (17,6-20,4)
0,5
0,1
0,7
0,05
7-е сутки
MCV, фл
MCH, пг
MCHC, г/л
RDW, %
n=59
110 (107-114)
38 (37-39)
345 (340-351)
14,9 (12,9-19,4)
n=37
111 (105-115)
37 (36-40)
347 (330-360)
15,8 (14,0-17,1)
0,3
0,3
0,7
0,9
11-е сутки
n=50
n=21
142
MCV, фл
MCH, пг
MCHC, г/л
RDW, %
104 (98-106)
36 (34-37)
345 (339-350)
15,1 (13,2-17,5)
105 (102-110)
36 (34-38)
352 (338-362)
16,5 (15,8-18,7)
0,1
0,5
0,1
0,02
15-е сутки
MCV, фл
MCH, пг
MCHC, г/л
RDW, %
n=43
101 (96-104)
34 (33-36)
343 (331-348)
14,7 (13,5-16,4)
n=15
103 (95-109)
36 (31-37)
350 (322-360)
17,2 (16,2-18,5)
0,4
0,5
0,4
0,002
20-е сутки
MCV, фл
MCH, пг
MCHC, г/л
RDW, %
n=38
99 (95-101)
32 (31-33)
340 (329-343)
14,6 (13,5-16,6)
n=10
102 (99-108)
33 (32-35)
337 (328-352)
17,4 (17,8-16,8)
0,1
0,1
0,9
<0,001
28-е сутки
MCV, фл
MCH, пг
MCHC, г/л
RDW, %
n=33
97 (94-100)
31 (30-33)
337 (328-344)
12,6 (13,5-15,8)
n=4
105 (96-113)
34 (32-37)
333 (323-344)
18,2 (17,0-20,7)
0,2
0,1
0,7
0,003
Как показано в табл. 14, статистически значимых различий по показателям
MCV (средний объем эритроцитов), MCH (среднее содержание гемоглобина в
эритроцитах) MCHC (средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах) в
неонатальном периоде с 3-их по 28-е сутки жизни у новорожденных с массой тела
при рождении менее 2500 г с тяжелыми проявлениями СПОН в зависимости от
исхода, не выявлено.
Показатели MCV и MCH увеличиваются в обеих группах новорожденных на
7-е сутки жизни в сравнении с 3-ми сутками жизни, статистически значимые
различия получены только в группе №2 (р<0,001), статистически значимых
различий при сравнении показателей MCV (р=0,2) и MCH (р=0,6) на 3-и стуки
жизни по сравнению с 7-ми сутками жизни в группе №3 не выявлено. В
дальнейшем показатели MCV и MCH постепенно снижаются к концу
неонатального периода в обеих группах, в группе №2 (р7-28(MCV)<0,001, р728(MCН)<0,001)
28(MCН)=0,7)
различия статистически значимы, в группе №3 (р7-28(MCV)=0,3, р7-
статистически значимых различий нет, что связано, возможно, с
небольшим количеством наблюдений, учитывая высокую распространенность
143
трансфузий эритроцитарной массы у новорожденных с летальным исходом,
которых исключали из исследования после проведения трансфузии.
Показатель RDW (разброс эритроцитов по объему) не имеет статистически
значимых различий на 3-и и на 7-е сутки жизни в группах новорожденных.
Выявлены статистически значимые различия по показателю RDW на 11-е, 15-е,
20-е, 28-е сутки жизни — гетерогенность эритроцитов в группе новорожденных с
летальным исходом позднем неонатальном периоде выше, чем у выживших
новорожденных с СПОН. В группе №2 показатель RDW снижается на 28-е сутки
жизни в сравнении с 3-ми сутками (р<0,001). В группе №3 статистически
значимых различий показателя RDW на 28-е сутки жизни в сравнении с 3-ми
сутками жизни не выявлено (р=0,7). В табл. 15 показаны значения показателя
RDW в группах новорожденных с 3-их по 28-е сутки жизни и значения
статистической значимости динамических изменений показателя RDW в
неонатальном периоде у новорожденных, учитывая значительные различия
данного показателя в группах в зависимости от тяжести состояния и исхода,
нижними индексами у р показаны этапы исследования (сутки жизни).
Таблица 15
Значения показателя RDW в группах новорожденных с 3-их по 28-е сутки жизни и
значения статистической значимости динамических изменений показателя RDW в
неонатальном периоде
Сутки жизни, Группа №1
показатели
Группа №2
Группа №3
3-е сутки
RDW, %
n=79
13,3 (12,7-15,7)
n=99
17,0 (15,6-21,4)
n=41
18,9 (17,6-20,4)
7-е сутки
RDW, %
р3-7
n=77
14,1 (12,4-14,9)
0,05
n=97
15,2 (13,0-19,2)
<0,001
n=37
15,8 (14,0-17,1)
<0,001
11-е сутки
RDW, %
р7-11
n=76
13,8 (12,6-14,3)
0,001
n=83
14,8 (13,2-17,4)
<0,001
n=21
16,5 (15,8-18,7)
0,01
15-е сутки
RDW, %
n=74
13,2 (12,5-14,7)
n=75
14,7 (13,5-16,1)
n=15
17,2 (16,2-18,5)
144
р11-15
<0,001
0,1
0,2
20-е сутки
RDW, %
р15-20
n=71
12,8 (12,0-13,9)
<0,001
n=67
15,0 (13,5-15,8)
0,3
n=10
17,4 (17,8-16,8)
0,4
28-е сутки
RDW, %
р20-28
р3-28
n=71
12,4 (11,8-13,7)
0,002
<0,001
n=63
14,9 (13,5-15,9)
0,04
<0,001
n=4
18,2 (17,0-20,7)
0,1
0,7
В табл. 15 показано, что в группе новорожденных с умеренными
проявлениями СПОН (группа №1) показатель RDW не изменяется статистически
значимо с 3-их по 7-е сутки жизни, далее снижается статистически значимо при
сравнении на всех этапах исследования. В группе новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН имеет место статистически значимое снижение показателя
RDW с 3-их по 11-е сутки, а с 11-х по 20-е сутки жизни показатель RDW остается
на примерно одинаковом уровне, затем к концу неонатального периода несколько
снижается. В группе новорожденных с летальным исходом показатель RDW
снижается с 3-их по 7-е сутки жизни, на 11-е сутки жизни повышается, и до
окончания неонатального периода значимо не изменяется. Как было показано в
главе 3, п. 3.4.5, тяжесть и длительность СПОН у новорожденных в группе №2
была выше, чем у новорожденных в группе №1, тяжесть состояния выживших
новорожденных в позднем неонатальном периоде снижалась, у новорожденных с
летальным исходом тяжесть состояния в позднем неонатальном периоде нарастала
— то есть показатель гетерогенности эритроцитов соответствовал тяжести и
длительности СПОН у обследованных новорожденных. У обследованных
новорожденных выявлены статистически значимые (р<0,001) корреляционные
взаимосвязи между показателем RDW на 3-и сутки жизни и максимальной
оценкой по шкале NEOMOD (коэффициент Спирмена 0,47), показателем RDW на
7-е сутки жизни и максимальной оценкой по шкале NEOMOD(коэффициент
Спирмена 0,34), показателем RDW у выживших новорожденных на 28-е сутки
жизни и длительностью респираторной поддержки (коэффициент Спирмена 0,3),
145
длительностью
инотропной
поддержки
(коэффициент
Спирмена
0,3),
длительностью полного парентерального питания (коэффициент Спирмена 0,3),
потребности в кислородной поддержке (коэффициент Спирмена 0,3), возрастом
перехода на энтеральное питание в полном объеме (коэффициент Спирмена 0,4).
Статистически значимой корреляции показателей RDW в неонатальном периоде с
гестационным возрастом среди обследованных новорожденных на 3-и, 7-е, 11-е,
15-е сутки жизни не выявлено, на 20-е сутки жизни (коэффициент Спирмена 0,2,
р=0,02), на 28-е сутки жизни (коэффициент Спирмена 0,2, р=0,02) имеет место
статистически
значимая
отрицательная
корреляция
показателя
RDW
c
гестационным возрастом.
На рис. 1 показана динамика показателя RDW в неонатальном периоде в
группах обследованных новорожденных.
Рисунок 1
Динамика показателя разброса эритроцитов по объему в неонатальном периоде в
группах обследованных новорожденных
20
18
16
14
%
12
10
8
Группа №1
Группа №2
Группа №3
6
4
2
0
3-и сутки
7-е сутки 11-е сутки 15-е сутки 20-е сутки 28-е сутки
сутки жизни
На рис. 1 показано, что самые низкие показатели гетерогенности популяции
эритроцитов периферической крови в неонатальном периоде имеют место у
новорожденных
с
умеренными
проявлениями
СПОН,
у
выживших
146
новорожденных гетерогенность популяции эритроцитов периферической крови к
концу неонатального периода снижается, а у новорожденных с летальным
исходом имеет место увеличение показателей гетерогенности популяции
эритроцитов периферической крови в позднем неонатальном периоде.
Таким образом, анализ эритроцитарных индексов у новорожденных с СПОН
в неонатальном периоде указывает на ускорение и напряжение эритропоэза в
раннем неонатальном периоде, наиболее выраженное у новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН, о чем свидетельствует более выраженная
склонность эритроцитов периферической крови к макроцитозу и гиперхромии, а
также
более
выраженная
гетерогенность
популяции
эритроцитов
у
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН. У выживших новорожденных
со СПОН напряжение и ускорение эритропоэза к концу неонатального периода
снижается, при этом у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН
некоторая
напряженность
эритропоэза
к
концу
неонатального
периода
сохраняется, о чем свидетельствуют более высокие показатели гетерогенности
эритроцитов к концу неонатального периода. У новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН можно думать о развивающемся к концу неонатального
периода дефиците железа, о чем свидетельствуют более низкие показатели
среднего объема эритроцитов и среднего содержания гемоглобина в эритроцитах,
чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. У новорожденных с
летальным исходом напряженность эритропоэза, вероятно, сохраняется, а в
позднем неонатальном периоде увеличивается, о чем свидетельствуют высокие
показатели гетерогенности популяции эритроцитов в течение всего неонатального
периода. Гетерогенность популяции эритроцитов периферической крови имеет
взаимосвязь с тяжестью и длительностью СПОН у новорожденных.
147
4.2 Особенности синтеза фетального гемоглобина у новорожденных с
синдромом полиорганной недостаточности
Динамика уровня фетального гемоглобина (HbF) в неонатальном периоде
изучена у 225 новорожденных со СПОН, в том числе у 85 новорожденных группы
№1, у 112 новорожденных группы №2, у 27 новорожденных группы №3. После
проведения
гемотрансфузии
эритроцитарной
массы
новорожденные
из
исследования исключались, так как проведение гемотрансфузии эритроцитарной
массы, изготовленной из крови донора, содержащей гемоглобин взрослого типа,
приводило
к
значимому
снижению
уровня
фетального
гемоглобина
у
новорожденного. Учитывая зависимость уровня фетального гемоглобина от
гестационного возраста [S.Y. Shiao, C.N. Ou, 2006] и более высокую степень
недоношенности среди новорожденных со СПОН и летальным исходом, при
сравнении уровня фетального гемоглобина в группе №3 с уровнем фетального
гемоглобина в неонатальном периоде у выживших новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН, анализ проводился между новорожденными с массой тела
при рождении менее 2500 г. Сравнение между новорожденными с массой тела
2500 г и более с тяжелыми проявлениями СПОН в зависимости от исхода не
проводилось из-за небольшого числа наблюдений в группе новорожденных с
летальным исходом.
В табл. 16 представлена динамика уровня фетального гемоглобина (HbF) у
выживших новорожденных со СПОН в зависимости от тяжести состояния,
новорожденные сопоставимы по гестационному возрасту на всех этапах
исследования, р3=0,2, р7=0,2, р11=0,3, р15=0,5, р20=0,6, р28=0,8 (нижними индексами
указаны сутки жизни на момент исследования).
148
Таблица 16
Динамика уровня фетального гемоглобина в неонатальном периоде у выживших
новорожденных со СПОН в зависимости от тяжести состояния
Сутки жизни, показатель
Группа №1
Группа №2
р
3-и сутки, HbF, %
88 (78-94), n=85
92 (80-95), n=112
0,04
7-е сутки, HbF, %
85 (76-93), n=84
94 (82-98), n=110
<0,001
11-е сутки, HbF, %
83 (72-92), n=83
94 (80-99), n=98
<0,001
15-е сутки, HbF, %
80 (70-90), n=83
90 (77-96), n=90
<0,001
20-е сутки, HbF, %
74 (65-87), n=81
86 (75-94), n=81
<0,001
28-е сутки, HbF, %
70 (68-81), n=80
77 (68-88), n=75
<0,001
р3-7
р7-11
р11-15
р15-20
р20-28
<0,001
<0,001
<0,001
0,9
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
Как показано в табл. 16, уровень фетального гемоглобина у новорожденных
с умеренными проявлениям СПОН в неонатальном периоде снижается на всех
этапах исследования и его показатели ниже, чем у новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН. У новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН
уровень фетального гемоглобина на 7-е сутки жизни выше, чем на 3-и сутки
жизни, а с 7-х по 11-е сутки жизни уровень фетального гемоглобина
статистически значимо не меняется в динамике, что свидетельствует о
реактивации синтеза фетального гемоглобина у новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН.
В табл. 17 представлена динамика уровня фетального гемоглобина в
неонатальном периоде у новорожденных с массой тела при рождении менее 2500
г с летальным исходом в сравнении с выжившими новорожденными с тяжелыми
проявлениями СПОН. Новорожденные сопоставимы по гестационному возрасту
на всех этапах исследования (р3=0,1, р7=0,1, р11=0,1, р15=0,2, р20=0,3, р28=0,4,
нижними индексами указаны сутки жизни на момент исследования).
149
Таблица 17
Динамика уровня фетального гемоглобина в неонатальном периоде у
новорожденных с массой тела при рождении менее 2500 г со СПОН и летальным
исходом в сравнении с выжившими новорожденными с тяжелыми проявлениями
СПОН
Сутки жизни, показатель
Группа №2
Группа №3
р
3-и сутки, HbF, %
94 (92-97), n=70
95 (94-98), n=27
0,02
7-е сутки, HbF, %
97 (94-99), n=69
98 (96-99), n=23
0,2
11-е сутки, HbF, %
98 (94-99), n=60
96 (94-98), n=14
0,3
15-е сутки, HbF, %
95 (92-98), n=54
95 (94-97), n=6
0,9
20-е сутки, HbF, %
94 (88-96), n=46
95 (95-97), n=5
0,2
28-е сутки, HbF, %
87 (84-90), n=40
95 (94-98), n=3
0,001
р3-7
р7-11
р11-15
р15-20
р20-28
<0,001
0,006
0,06
0,6
<0,001
0,6
<0,001
0,6
<0,001
0,5
Как показано в табл. 17, у новорожденных с летальным исходом в целом
уровень фетального гемоглобина в неонатальном периоде выше, чем у выживших
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН, но статистически значимые
различия в уровне фетального гемоглобина имеют место на 3-и и 28-е сутки
жизни. Статистически значимое увеличение уровня фетального гемоглобина как в
группе новорожденных с летальным исходом, так и у выживших новорожденных
с тяжелыми проявлениями СПОН имеет место на 7-е сутки по сравнению с 3-ми
сутками жизни, далее уровень фетального гемоглобина в неонатальном периоде у
новорожденных с летальным исходом статистически значимо не меняется, то есть
у новорожденных со СПОН и летальным исходом имеет место реактивация и,
вероятно, персистирование синтеза фетального гемоглобина. Следует отметить,
что реактивация синтеза фетального гемоглобина характерна для стрессового
эритропоэза, который
имеет место в
условиях
снижения
кислородного
150
обеспечения тканей [I. Amoyal, E. Fibach, 2007; D.H. Maillett et al, 2008; R. Kar et
al, 2008]. Реактивация синтеза фетального гемоглобина описана у недоношенных
новорожденных с тяжелой анемией [H. Bard et al., 1994]. В условиях сниженного
кислородного обеспечения тканей фетальный гемоглобин облегчает газообмен,
так
как
способствует
расширению
сосудов
микроциркуляторного
русла
увеличивая биодоступность оксида азота [T. Dasgupta et al, 2010].
Таким образом, у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН имеет
место реактивация и персистирование синтеза фетального гемоглобина, более
выраженные у новорожденных с СПОН и летальным исходом. Реактивация
синтеза фетального гемоглобина у новорожденных с СПОН, вероятно, является
компенсаторной реакцией системы эритрона, позволяющей облегчать газообмен.
151
4.3 Морфология эритроцитов и физико-химические свойства
эритроцитарных мембран у новорожденных с синдромом полиорганной
недостаточности
4.3.1 Анализ морфологии эритроцитов у новорожденных с синдромом
полиорганной недостаточности с использованием световой и атомно-силовой
микроскопии
Исследование
морфологии
эритроцитов
с
использованием
световой
микроскопии проведено у 108 новорожденных с СПОН. Световая иммерсионная
микроскопия окрашенных по Романовскому-Гимза мазков периферической крови
на 7-е и 28-е сутки жизни проведена у 87 выживших новорожденных, в том числе
у 43 новорожденных в группе №1, у 44 новорожденных в группе №2. В группе №3
(новорожденные с летальным исходом) у 21 новорожденного анализ морфологии
эритроцитов проведен на 7-е сутки, у 8 новорожденных из группы №3 анализ
морфологии эритроцитов проведен на 28-е сутки жизни. Новорожденные в
группах сопоставимы по полу (р7=0,9, р28=0,7), гестационному возрасту (р7=0,8,
р28=0,6). Атомно-силовая микроскопия эритроцитов проведена на 7-е сутки жизни
у 40 новорожденных, в том числе у 12 новорожденных группы №1, у 18
новорожденных в группе №2, у 10 новорожденных в группе №3, новорожденные в
группах сопоставимы по полу (р=0,2), гестационному возрасту (р=0,9). Рассчитан
индекс трансформации (ИТ) эритроцитов (отношение количества эритроцитов
аномальной формы к количеству дискоцитов), и коэффициент сферичности (K)
эритроцитов (отношение толщины эритроцита в центре к толщине эритроцита на
половине радиуса), количественно характеризующие интегральную способность
эритроцитов к выполнению ими газотранспортной функции.
На рис. 2-4 представлены микрофотографии мазков периферической крови
новорожденных с СПОН на 7-е сутки жизни.
152
Рисунок 2
Микрофотография мазка периферической крови новорожденного Н.,
7-е сутки жизни, гестационный возраст 34 недели, группа №2.
×1000 МИ, окраска по Романовскому-Гимзе. Показаны кодоциты, дакриоцит, дегмациты,
шизоцит (фрагментированный эритроцит).
Рисунок 3
Микрофотография мазка периферической крови новорожденного К.,
7-е сутки жизни, гестационный возраст 33 недели, группа №2.
×1000 МИ, окраска по Романовскому-Гимзе. Показаны эхиноциты, кодоцит, овалоцит.
153
Рисунок 4
Атомно-силовая микроскопия эритроцитов новорожденного А., 7-е сутки
жизни, гестационный возраст 33 недели, группа №2.
Область сканирования 50х50 мкм
Как показано на рис. 2-4, у новорожденных со СПОН в периферической
крови имеют место аномальные формы эритроцитов, выявляющиеся как при
световой иммерсионной микроскопии, так и при атомно-силовой микроскопии,
позволяющей
представленных
получить
трехмерное
микрофотографиях
изображение
видны
такие
эритроцитов.
аномальные
На
формы
эритроцитов, как эхиноциты (эритроциты, имеющие шиповидные выросты на
мембране, кодоциты (мишеневидные эритроциты), дакриоциты (эритроциты в
форме
слезы),
овалоциты
(эритроциты
вытянутой
формы),
дегмациты
(эритроциты в виде шлема), шизоциты (фрагментированные эритроциты).
Следует отметить, что в целом для новорожденных характерно присутствие в
мазках периферической крови эритроцитов аномальной формы (пикноцитов).
Количество пикноцитов у здоровых новорожденных в первые недели жизни
составляет 0,3%-1,9%, а у недоношенных новорожденных составляет 5,6%
154
[Льюис С.М., Бэйн Б., Бэйтс И., 2009].
Процентное соотношение дискоцитов и эритроцитов аномальной формы —
эхиноцитов, сфероцитов, кодоцитов, стоматоцитов, овалоцитов, дакриоцитов,
дегмацитов,
шизоцитов
(фрагментированных
эритроцитов),
других
форм
эритроцитов на 7-е сутки жизни у обследованных новорожденных представлены в
табл. 18.
Таблица 18
Соотношение дискоцитов и эритроцитов с измененной формой, индекс
трансформации и коэффициент сферичности эритроцитов в группах
обследованных новорожденных на 7-е сутки жизни
Разновидности
эритроцитов
Дискоциты, %
Группа №1
Группа №2
Группа №3
р
68 (61-76)
55 (47-62)
54 (46-62)
<0,001
Эхиноциты, %
10 (8-15)
15 (10-19)
16 (11-17)
0,02
Сфероциты, %
Кодоциты, %
3 (2-5)
1 (1-2)
5 (4-5)
3 (2-4)
5 (4-5)
4 (3-4)
0,08
<0,001
Стоматоциты, %
Овалоциты, %
Дегмациты, %
1 (0-2)
5 (5-7)
2 (1-2)
2 (1-3)
7 (5-7)
2 (1-4)
2 (0-4)
5 (5-6)
2 (2-3)
0,01
0,08
0,08
Дакриоциты, %
1 (1-2)
3 (2-3)
3 (2-3)
<0,001
Шизоциты, %
4 (3-5)
7 (5-9)
8 (7-10)
<0,001
Другие формы, % 1 (0-1)
1 (1-2)
1 (1-1)
0,02
ИТ
0,49(0,35-0,64) 0,75(0,58-0,96) 0,85(0,61-1,2)
<0,001
К
0,92(0,87-0,93) 0,95(0,92-0,96) 0,95(0,94-0,97)
0,02
Как показано в табл. 18, на 7-е сутки жизни в группах новорожденных
имеют место статистически значимые различия по количеству дискоцитов,
эхиноцитов,
кодоцитов,
(фрагментированных
стоматоцитов,
эритроцитов),
других
дакриоцитов,
форм
шизоцитов
эритроцитов,
индексу
трансформации и коэффициенту сферичности эритроцитов. Наиболее часто
встречающимися аномалиями формы эритроцитов у новорожденных со СПОН
были
эхиноциты,
овалоциты,
сфероциты,
шизоциты
(фрагментированные
эритроциты). При попарном сравнении групп по количеству дискоцитов получены
155
статистически значимые различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001),
между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3
статистически значимых различий по количеству дискоцитов не получено (р=0,4).
При
попарном
сравнении
групп
по
количеству
эхиноцитов
получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №2 (р=0,009),
между группой №1 и группой №3 (р=0,03), между группой №2 и группой №3
статистически значимых различий по количеству эхиноциов не получено (р=0,9).
При попарном сравнении групп по количеству кодоцитов получены статистически
значимые различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001), между группой
№1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3 статистически
значимых различий по количеству кодоцитов не получено (р=0,3). При попарном
сравнении групп по количеству стоматоцитов получены статистически значимые
различия между группой №1 и группой №2 (р=0,005), между группой №1 и
группой №3 (р=0,04), между группой №2 и группой №3 статистически значимых
различий по количеству стоматоцитов не получено (р=0,7). При попарном
сравнении групп по количеству дакриоцитов получены статистически значимые
различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001), между группой №1 и
группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3 статистически значимых
различий по количеству дакриоцитов не получено (р=0,6). При попарном
сравнении групп по количеству шизоцитов (фрагментированных эритроцитов)
получены статистически значимые различия между группой №1 и группой №2
(р<0,001), между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и
группой №3 статистически значимых различий по количеству шизоцитов не
получено (р=0,1). При попарном сравнении групп по количеству других форм
эритроцитов получены статистически значимые различия между группой №1 и
группой №2 (р=0,008), статистически значимых различий по количеству других
форм эритроцитов между группой №1 и группой №3 (р=0,3), между группой №2 и
группой №3 (р=0,3) не получено. При попарном сравнении групп по индексу
трансформации (ИТ) эритроцитов получены статистически значимые различия
между группой №1 и группой №2 (р<0,001), между группой №1 и группой №3
156
(р<0,001), между группой №2 и группой №3 статистически значимых различий по
индексу трансформации эритроцитов не получено (р=0,4). При попарном
сравнении групп по коэффициенту сферичности (К) эритроцитов получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №2 (р=0,02),
между группой №1 и группой №3 (р=0,004), между группой №2 и группой №3
статистически значимых различий по коэффициенту сферичности эритроцитов не
получено (р=0,5). Как было показано выше, индекс трансформации и
коэффициент сферичности эритроцитов являются интегральными показателями,
характеризующими газотранспортную функцию эритроцитов [В.А. Лисовский и
др., 1986; В.В. Новицкий и др., 2008]. Увеличение индекса трансформации
эритроцитов свидетельствует об увеличении в периферической крови эритроцитов
с аномальной формой, увеличение коэффициента сферичности эритроцитов
свидетельствует о приближении формы эритроцитов к сферической. Эритроциты
с аномальной формой в меньшей степени способны к деформируемости и к
адекватному газообмену [Зинчук, В.В., 2001]. В группе новорожденных с
умеренными проявлениями СПОН (группа №1) количество эритроцитов с
аномальной формой в целом, индекс трансформации эритроцитов и коэффициент
сферичности эритроцитов ниже, чем у новорожденных с тяжелыми проявлениями
СПОН (группа №2 и группа №3), то есть у новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН нарушение газотранспортной функции эритроцитов на 7-е
сутки жизни выражено в большей степени, чем у новорожденных с умеренными
проявлениями СПОН. На наличие тканевой гипоксии, связанной с нарушением
газотранспортной функции эритроцитов указывает увеличение уровня лактата у
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН. В группе новорожденных с
умеренными проявлениями СПОН (группа №1) уровень лактата на 7-е сутки
жизни составил 1,6 (1,1-2,5) ммоль/л, а у новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН (группа №2 и группа №3) уровень лактата на 7-е сутки
жизни составил 2,8 (1,9-4,3) ммоль/л (р<0,001). На взаимосвязь функционального
состояния эритроцитов и тяжести СПОН у новорожденных также указывает
выявленная статистически значимая (р<0,001) положительная корреляционная
157
взаимосвязь максимальной оценки по шкале NEOMOD в раннем неонатальном
периоде и индексом трансформации эритроцитов на 7-е сутки жизни,
(коэффициент Спирмена 0,5), и статистически значимая (р=0,01) корреляционная
взаимосвязь коэффициента сферичности эритроцитов на 7-е сутки жизни с
максимальной оценкой по шкале NEOMOD в раннем неонатальном периоде
(коэффициент Спирмена 0,4).
Процентное соотношение дискоцитов, дегмацитов, дакриоцитов, кодоцитов,
овалоцитов,
стоматоцитов,
сфероцитов,
эхиноцитов,
шизоцитов
(фрагментированных эритроцитов), других форм эритроцитов на 28-е сутки
жизни в группах обследованных новорожденных представлены в табл. 19.
Таблица 19
Соотношение дискоцитов и эритроцитов с измененной формой, индекс
трансформации эритроцитов в группах обследованных новорожденных на 28-е
сутки жизни
Разновидности
эритроцитов
Дискоциты, %
Группа №1
Группа №2
Группа №3
р
82 (75-86)
73 (64-77)
49 (45-58)
<0,001
Эхиноциты, %
6 (4-6)
12 (7-13)
14 (9-15)
<0,001
Сфероциты, %
2 (2-3)
3 (3-4)
5 (4-7)
<0,001
Кодоциты, %
1 (0-2)
1 (1-2)
5 (4-5)
<0,001
Стоматоциты, %
1 (0-1)
1 (0-2)
4 (3-5)
0,005
Овалоциты, %
3 (3-4)
5 (4-6)
5 (5-8)
<0,001
Дегмациты, %
1 (1-2)
1 (1-2)
3 (2-3)
0,004
Дакриоциты, %
1 (0-1)
1 (1-2)
2 (2-3)
0,03
Шизоциты, %
2 (2-3)
2 (2-4)
11 (8-12)
<0,001
Другие формы, % 0 (0-1)
1 (0-1)
2 (1-2)
<0,001
ИТ
0,23 (0,21-0,33) 0,44 (0,31-0,57) 1,1 (0,74-1,2)
<0,001
Из табл. 19 видно, что на 28-е сутки жизни у обследованных
новорожденных с СПОН в зависимости от тяжести состояния и исхода имеют
место статистически значимые различия по количеству дискоцитов, эритроцитов с
различными аномалиями формы и по индексу трансформации эритроцитов.
158
При попарном сравнении групп по количеству дискоцитов получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001),
между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3
(р<0,001).
При попарном сравнении групп по количеству эхиноцитов получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001),
между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3
статистически значимых различий по количеству эхиноцитов не получено (р=0,4).
При попарном сравнении групп по количеству сфероцитов получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001),
между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3
(р=0,02).
При попарном сравнении групп по количеству кодоцитов получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №3 (р<0,001),
между группой №2 и группой №3 (р<0,001), между группой №1 и группой №2
статистически значимых различий по количеству кодоцитов не получено (р=0,7).
При попарном сравнении групп по количеству стоматоцитов получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №3 (р=0,001),
между группой №2 и группой №3 (р=0,001), между группой №1 и группой №2
статистически значимых различий по количеству стоматоцитов не получено
(р=0,2).
При попарном сравнении групп по количеству овалоцитов получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №2 (р=0,001),
между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3
статистически значимых различий по количеству овалоцитов не получено (р=0,1).
При попарном сравнении групп по количеству дегмацитов получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №3 (р=0,001),
между группой №2 и группой №3 (р=0,004), между группой №1 и группой №2
статистически значимых различий по количеству дегмацитов не получено (р=0,9).
При попарном сравнении групп по количеству дакриоцитов получены
159
статистически значимые различия между группой №1 и группой №3 (р=0,006),
между группой №1 и группой №2 (р=0,3), и между группой №2 и группой №3
(р=0,1) статистически значимых различий по количеству дакриоцитов не
получено.
При
попарном
сравнении
групп
по
количеству
шизоцитов
(фрагментированных эритроцитов) получены статистически значимые различия
между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3
(р<0,001), между группой №1 и группой №2 статистически значимых различий по
количеству шизоцитов не получено (р=0,1).
При попарном сравнении групп по количеству других форм эритроцитов
получены статистически значимые различия между группой №1 и группой №2
(р<0,001), между группой №1 и группой №3 (р<0,001), статистически значимых
различий по количеству других форм эритроцитов между группой №2 и группой
№3 (р=0,2) не получено.
При попарном сравнении групп по индексу трансформации (ИТ)
эритроцитов получены статистически значимые различия между группой №1 и
группой №2 (р<0,001), между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между
группой №2 и группой №3 (р<0,001).
Таким образом, в целом, количество эритроцитов аномальной формы на 28-е
сутки жизни было наименьшим у новорожденных с умеренными проявлениями
СПОН, самое высокое количество эритроцитов с аномальной формой на 28 сутки
жизни имело место у новорожденных с летальным исходом. У выживших
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН количество эритроцитов с
аномалиями формы и индекс трансформации эритроцитов был выше, чем у
новорожденных с умеренными проявлениями СПОН.
Показатели количества дискоцитов, эритроцитов с аномалиями формы и
индекса трансформации эритроцитов на 7-е и 28-е сутки жизни и значения
показателей статистической значимости динамических изменений
данных
показателей в группах новорожденных в неонатальном периоде представлены в
табл. 20, нижними индексами у р показаны этапы исследования (сутки жизни).
160
Таблица 20
Показатели количества дискоцитов, эритроцитов с аномалиями формы и индекса
трансформации эритроцитов на 7-е и 28-е сутки жизни и значения показателей
статистической значимости динамических изменений данных показателей в
группах новорожденных в неонатальном периоде
Показатели
Дискоциты, %
7-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-28
Эхиноциты, %
7-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-28
Сфероциты, %
7-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-28
Кодоциты, %
7-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-28
Стоматоциты, %
7-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-28
Овалоциты, %
7-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-28
Дегмациты, %
7-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-28
Дакриоциты, %
7-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-28
Шизоциты, %
Группа №1
Группа №2
Группа №3
68 (61-76)
82 (75-86)
<0,001
55 (47-62)
73 (64-77)
<0,001
54 (46-62)
49 (45-58)
0,3
10 (8-15)
6 (4-6)
<0,001
15 (10-19)
12 (7-13)
0,01
16 (11-17)
14 (9-15)
0,3
3 (2-5)
2 (2-3)
<0,001
5 (4-5)
3 (3-4)
<0,001
5 (4-5)
5 (4-7)
0,9
1 (1-2)
1 (0-2)
0,5
3 (2-4)
1 (1-2)
<0,001
4 (3-4)
5 (4-5)
0,3
1 (0-2)
1 (0-1)
0,008
2 (1-3)
1 (0-2)
0,7
2 (0-4)
4 (3-5)
0,5
5 (5-7)
3 (3-4)
<0,001
7 (5-7)
5 (4-6)
0,04
5 (5-6)
5 (5-8)
0,3
2 (1-2)
1 (1-2)
0,1
2 (1-4)
1 (1-2)
0,005
2 (2-3)
3 (2-3)
0,9
1 (1-2)
1 (0-1)
0,4
3 (2-3)
1 (1-2)
<0,001
3 (2-3)
2 (2-3)
0,2
161
7-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-28
Другие формы, %
7-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-28
ИТ
7-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-28
4 (3-5)
2 (2-3)
<0,001
7 (5-9)
2 (2-4)
<0,001
8 (7-10)
11 (8-12)
0,1
1 (0-1)
0 (0-1)
0,01
1 (1-2)
1 (0-1)
0,1
1 (1-1)
2 (1-2)
0,4
0,49(0,35-0,64)
0,23 (0,21-0,33)
<0,001
0,75(0,58-0,96)
0,44 (0,31-0,57)
р<0,001
0,85(0,61-1,2)
1,1 (0,74-1,2)
0,3
Как показано в табл. 20, у новорожденных с умеренными проявлениями
СПОН (группа №1) на 28-е сутки жизни в сравнении с 7-ми сутками жизни
количество дискоцитов увеличивается, а индекс трансформации эритроцитов,
количество эхиноцитов, сфероцитов, стоматоцитов, овалоцитов, шизоцитов
(фрагментированных эритроцитов), других форм эритроцитов снижается. Не
изменяется
статистически
значимо
количество
кодоцитов,
дегмацитов,
дакриоцитов, следует отметить, что эритроциты с данными аномалиями формы у
новорожденных в группе №1 встречались в среднем с частотой 1-2%. У
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН (группа №2) количество
дискоцитов увеличивается, а индекс трансформации эритроцитов, количество
эхиноцитов, сфероцитов, кодоцитов, овалоцитов, дегмацитов, дакриоцитов,
шизоцитов
(фрагментированных
эритроцитов),
снижается.
Не
изменяется
статистически значимо в группе №2 количество стоматоцитов и других форм
эритроцитов, встречающихся у обследованных новорожденных не часто. В целом
у выживших новорожденных в динамике, вероятно, имеет место улучшение
газотранспортной функции эритроцитов. У новорожденных с летальным исходом
количество дискоцитов, эритроцитов с различными аномалиями формы, индекс
трансформации эритроцитов в динамике не изменяются, то есть улучшения
газотранспортной функции эритроцитов не происходит. Изменения формы
эритроцитов связывают с воздействием на мембрану эритроцита оксидативного
стресса [Льюис С.М., и др. 2009], являющегося одним из звеньев патогенеза
162
СПОН [Ware L.B., et al, 2011]. Эритроциты с аномалиями формы, разрушаясь в
сосудах микроциркуляторного русла, становятся источником свободного железа,
которое является активным окислителем, что способствует дальнейшему
усилению активности оксидативного стресса [Ю.П. Орлов и др., 2012; Signorini
C., et al, 2008; K. Saukkonen et al, 2010]. О наличии у новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН внутрисосудистого гемолиза свидетельствует увеличение
количества шизоцитов (фрагментированных эритроцитов) в периферической
крови.
Показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) в плазме в группах
выживших новорожденных на 7- и 28-е сутки жизни представлены в табл. 21.
Таблица 21
Показатели перекисного окисления липидов в плазме у выживших
новорожденных в зависимости от тяжести состояния, индексы окисления
Показатели ПОЛ
Диеновые конъюгаты
(Е232/220)
7-е сутки жизни
гептановая фаза
изопропанольная фаза
28-е сутки жизни
гептановая фаза
изопропанольная фаза
Группа №1
n=43
Группа №2
n=44
р
0,52 (0,49-0,65)
0,54 (0,44-0,62)
0,69 (0,57-0,85)
0,76 (0,65-0,89)
0,005
<0,001
0,34 (0,28-0,41)
0,43 (0,32-0,48)
0,48 (0,43-0,55)
0,57 (0,51-0,67)
0,02
0,003
Кетодиены, сопряженные
триены (Е278/220)
7-е сутки жизни
гептановая фаза
0,22 (0,16-0,32)
0,29 (0,22-0,42) 0,002
изопропанольная фаза
0,33 (0,24-0,46)
0,59 (0,47-0,78) <0,001
28-е сутки жизни
гептановая фаза
0,15 (0,11-0,20)
0,18 (0,15-0,28) 0,03
изопропанольная фаза
0,22 (0,13-0,34)
0,45 (0,37-0,51) 0,001
Как показано в табл. 21, получены статистически значимые различия по
уровню показателей перекисного окисления липидов на 7-е и 28-е сутки жизни в
группах выживших новорожденных. Интенсивность ПОЛ выше в
группе
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН как на 7-е, так и на 28-е сутки
163
жизни,
интенсивность
ПОЛ
в
динамике
снижается
в
обеих
группах
новорожденных (р<0,001). В группе новорожденных с летальным исходом
содержание диеновых конъюгатов (Е232/220) в плазме на 7-е сутки жизни (n=21)
составило (индексы окисления) 0,71 (0,52-0,86) гептановая фаза, 0,75 (0,66-0,87)
изопропанольная фаза, на 28-е сутки жизни (n=10) – 0, 74 (0,49-0,88) гептановая
фаза, 0,73 (0,64-0,89) изопропанольная фаза. Содержание кетодиенов и
сопряженных триенов (Е278/220) в плазме в группе умерших новорожденных на 7-е
сутки жизни (n=21) составило (индексы окисления) 0,27 (0,21-0,44) гептановая
фаза, 0,58 (0,45-0,77) изопропанольная фаза, на 28-е сутки жизни (n=10) – 0,25
(0,20-0,48) гептановая фаза, 0,55 (0,47-0,79) изопропанольная фаза. Статистически
значимых различий по показателям интенсивности ПОЛ у новорожденных с
летальным исходом (группа №3) в сравнении с новорожденными с тяжелыми
проявлениями СПОН (группа №2) на 7-е сутки жизни выявлено не было,
показатели интенсивности ПОЛ в плазме у новорожденных группы №3 в
динамике статистически значимо не изменялись, статистически значимые
различия по показателям ПОЛ в группе умерших новорожденных имели место на
28-е сутки жизни в сравнении с выжившими новорожденными как группы №1, так
и группы №2 (р<0,01). То есть интенсивность оксидативного стресса и количество
эритроцитов с аномалиями формы имеют взаимосвязь с тяжестью СПОН у
новорожденных. Как было показано выше, нарушение газотранспортной функции
эритроцитов с аномалиями формы способствуют тканевой гипоксии, так как
деформируемость эритроцитов с аномалиями формы нарушена, и эритроциты с
нарушенной деформируемостью минуют микроциркуляторное русло посредством
шунтов. Тканевая гипоксия способствует активации оксидативного стресса и
системного воспалительного ответа. Эритроциты с аномальной формой, имея
склонность к гемолизу, разрушаются в микроциркуляторном русле, способствуют
активации оксидативного стресса, и системного воспалительного ответа, тем
самым, внося вклад в патогенез СПОН. В ряде работ показано, что
функционально
активные
эритроциты,
обладая
системой
мощных
антиоксидантных ферментов, способны связывать активные формы кислорода,
164
снижая интенсивность оксидативного стресса [R.S Richards et al, 1998; R. Bracci et
al, 2002]. По данным некоторых авторов уменьшение тяжести СПОН у
новорожденных с сепсисом имеет место после проведения обменно-заменных
трансфузий эритроцитарной массы — у новорожденных улучшается оксигенация,
церебральная гемодинамика [Murakami Y., Yamashita Y., Nishimi T., Inoue T.,
Matsuishi T., Kato H., 1998; Tarnow-Mordi W., Isaacs D., Dutta S., 2010].
Таким образом, изучение морфологии эритроцитов у новорожденных с
СПОН показало, что тяжесть СПОН у новорожденных связана с выраженностью
морфологических нарушений, выявленных в периферическом звене эритрона,
отражающих в свою очередь, интенсивность оксидативного стресса. Нарушение
функционального состояния эритроцитов в результате активации оксидативного
стресса является дополнительным фактором, определяющим тяжесть состояния
новорожденных с СПОН. Оценка морфологии эритроцитов у новорожденных со
СПОН может быть использована как дополнительный критерий тяжести
состояния и как критерий при определении показаний для гемотрансфузии. При
оценке транспорта кислорода у новорожденных со СПОН следует учитывать
функциональное
состояние
эритроцитов.
Обменно-заменная
трансфузия
эритроцитарной массы у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН,
вероятно, является перспективным методом лечения. Актуальным направлением в
неонатологии является поиск, разработка и изучение эффективности препаратов,
обладающих антиоксидантными свойствами.
4.3.2 Кислотная устойчивость эритроцитов у новорожденных с
синдромом полиорганной недостаточности
Кислотная устойчивость эритроцитов изучена на 7-е сутки жизни у 97
новорожденных, в том числе у 42 новорожденных в группе №1, у 41
165
новорожденного в группе №2, у 14 новорожденных в группе №3. В исследование
кислотной устойчивости эритроцитов не включали новорожденных, получивших
трансфузии эритроцитарной массы в раннем неонатальном периоде, так как
кислотная устойчивость эритроцитов взрослого человека (донора) отличается от
кислотной устойчивости эритроцитов новорожденных. Новорожденные в группах
сопоставимы по полу (р=0,9), гестационному возрасту (р=0,7). В табл. 22
представлены
показатели,
характеризующие
кислотную
устойчивость
эритроцитов на 7-е сутки жизни у новорожденных в группах — общее время
гемолиза (ОВГ), стадия с максимальной скоростью гемолиза (СМСГ), уровень
максимального гемолиза (УМГ), количество высокостойких эритроцитов (ВСЭ).
Таблица 22
Показатели, характеризующие кислотную устойчивость эритроцитов на 7-е сутки
жизни у новорожденных в группах
Показатели
Группа №1, n=42 Группа №2, n=41 Группа №3, n=15 р
ОВГ, мин
12,5 (11,5-14)
16 (13,5-17,5)
15,0 (13,0-18,0)
<0,001
СМСГ, мин
7,0 (6,5-8,0)
8 (7,5-8,5)
7,5 (7,5-8,5)
0,01
УМГ, %
17,0 (14,8-19,0)
16,6 (18,5-16,5)
14,5 (12,5-16,9)
0,2
ВСЭ, %
1,8 (0,7-5,1)
7,5 (3,8-11,2)
10,4 (6,8-18,2)
<0,001
Как показано в табл. 22, в группах новорожденных имеют место
статистически значимые различия по общему времени гемолиза (ОВГ), времени
стадии с максимальной скоростью гемолиза (СМСГ), количеству высокостойких
эритроцитов (ВСЭ). По уровню максимального гемолиза (УМГ) статистически
значимых различий нет. При попарном сравнении групп по ОВГ получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001),
группой №1 и группой №3 (р<0,001), статистически значимых различий по ОВГ
между группой №2 и группой №3 не выявлено (р=0,8). Увеличение ОВГ
свидетельствует о присутствии в периферической крови эритроцитов с высокой
кислотной стойкостью, характерной для незрелых форм эритроцитов и
166
свидетельствующих об ускорении эритропоэза [Воробьев И.А., 2002]. ОВГ на 7-е
стуки жизни у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в раннем
неонатальном периоде выше, чем у новорожденных с умеренными проявлениями
СПОН, что свидетельствует об ускорении эритропоэза у новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН. При попарном сравнении групп по времени
СМСГ получены статистически значимые различия между группой №1 и группой
№2 (р=0,007), группой №1 и группой №3 (р=0,03), статистически значимых
различий по СМСГ между группой №2 и группой №3 не выявлено (р=0,9).
Увеличение времени наступления стадии с максимальной скоростью гемолиза
свидетельствует
об
аномальной
кислотной
стойкости
основной
массы
эритроцитов, циркулирующей в периферической крови, что может быть связано с
воздействием на мембрану эритроцита оксидативного стресса и ее уплотнением.
СМСГ у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН имеет место позднее,
чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН, что свидетельствует о
более выраженных изменениях физико-химических свойств эритроцитарной
мембраны у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН, чем у
новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. Выявлена статистически
значимая корреляционная взаимосвязь между временем СМСГ и показателями
ПОЛ в плазме крови у обследованных новорожденных (табл. 23).
Таблица 23
Корреляционная взаимосвязь показателей ПОЛ и времени стадии с
максимальной скоростью гемолиза у обследованных новорожденных
Показатели
Коэффициент Спирмена
р
СМСГ и ДК, гептановая фаза
0,38
0,002
СМСГ и ДК, изопропанольная фаза
0,44
0,001
СМСГ и КД, СТ, гептановая фаза
0,35
0,003
СМСГ и КД, СТ изопропанольная фаза
0,43
0,007
Примечание: ДК — диеновые конъюгаты, КТ и СТ — кетодиены и сопряженные триены
Как
показано
в
табл.
23,
имеют
место
статистически
значимые
корреляционнные взаимосвязи показателей ПОЛ в плазме крови со временем
наступления стадии с максимальной скоростью гемолиза, что указывает на
167
взаимосвязь интенсивности оксидативного стресса и кислотной стойкости
основной массы эритроцитов. Следует отметить, что выявлена положительная
статистически
значимая
(р=0,008)
корреляционная
взаимосвязь
индекса
трансформации эритроцитов на 7 сутки жизни и времени СМСГ на 7 сутки жизни
у обследованных новорожденных (коэффициент Спирмена 0,27), то есть
увеличение кислотной стойкости основной массы эритроцитов связано с
увеличением в популяции эритроцитов количества эритроцитов с аномальными
формами.
При попарном сравнении групп по количеству ВСЭ (табл. 22) получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001),
группой №1 и группой №3 (р<0,001), группой №2 и группой №3 (р=0,04).
Увеличение количества ВСЭ свидетельствует об увеличении в периферической
крови количества незрелых форм эритроцитов, что свидетельствует об ускорении
эритропоэза. У новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН количество
ВСЭ выше, чем у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН, самое
высокое количество ВСЭ на 7-е сутки жизни имеет место в группе
новорожденных с летальным исходом.
На рис. 5 представлены кислотные эритрограммы трех новорожденных на 7е сутки жизни с одинаковым гестационным возрастом — новорожденный Р. с
умеренными
проявлениями
СПОН
в
раннем
неонатальном
периоде,
новорожденный В. с тяжелыми проявлениями СПОН в раннем неонатальном
периоде, новорожденный М., без проявлений СПОН в раннем неонатальном
периоде (максимальная оценка по шкале NEOMOD в раннем неонатальном
периоде 1 балл).
168
Рисунок 5
Кислотные эритрограммы новорожденных на 7-е сутки жизни
45
40
35
30
новорожденный Р. ГВ 35 нед,
группа №1 (умеренные
проявления СПОН)
новорожденный В., ГВ 35 нед
группа №2 (тяжелые проявления
СПОН)
новорожденный М., ГВ 35 нед,
без СПОН
%
25
20
15
10
5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17
время, мин
Как показано на рис. 5, форма кислотных эритрограмм различается в
зависимости от тяжести состояния новорожденных, общее время гемолиза (ОВГ)
эритроцитов у новорожденного без проявления СПОН короче, не превышает 10
мин, стадия с максимальной скоростью гемолиза (СМСГ) наступает раньше, чем у
новорожденных с СПОН, и популяция эритроцитов более однородная, так как
уровень максимального гемолиза (УМГ, количество эритроцитов, распавшихся в
стадию с максимальной скоростью гемолиза) у новорожденного без СПОН выше,
чем у новорожденных с СПОН. ОВГ у новорожденного с умеренными
проявлениями СПОН короче, чем у новорожденного с тяжелыми проявлениями
СПОН, СМСГ у новорожденного с тяжелыми проявлениями СПОН наступает
позднее, количество ВСЭ у новорожденного с тяжелыми проявлениями СПОН
выше, чем у новорожденного с умеренными проявлениями СПОН.
Таким
образом,
изучение
кислотной
устойчивости
эритроцитов
у
новорожденных со СПОН свидетельствует о различиях в физико-химических
свойствах эритроцитарных мембран у новорожденных в зависимости от тяжести
СПОН. У новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН увеличена кислотная
устойчивость основной массы эритроцитов, связанная, вероятно, с воздействием
169
на мембрану эритроцита оксидативного стресса. У новорожденных с СПОН в
периферической крови присутствуют эритроциты со значительно увеличенной
кислотной стойкостью, свидетельствующей о наличии в периферической крови
незрелых форм эритроцитов и ускорении эритропоэза. У новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН напряжение эритропоэза более выражено, чем у
новорожденных с умеренными проявлениями СПОН.
4.4 Особенности эритропоэза у новорожденных с синдромом полиорганной
недостаточности
4.4.1 Количество нормобластов в неонатальном периоде у новорожденных с
синдромом полиорганной недостаточности
Количество нормобластов в периферической крови определено у выживших
новорожденных на 3-и, 7-е, 11-е, 15-е, 20-е, 28-е сутки жизни, у новорожденных с
летальным исходом количество нормобластов в динамике определялось до
момента наступления летального исхода. Учитывая, что количество нормобластов
в периферической крови зависит от гестационного возраста [Г.Е. Стоцкая и соавт.,
2010; N. Haiden et al, 2006; R.D. Christensen et al, 2011], а новорожденные группы
№3 (умершие новорожденные) имеют более высокую степень недоношенности,
чем новорожденные из группы №1 и №2 (выжившие новорожденные), сравнение
проводилось среди выживших новорожденных между группой №1 (умеренные
проявления СПОН) и группой №2 (тяжелые проявления СПОН). При анализе
взаимосвязи количества нормобластов с исходом СПОН сравнение проводилось
между группой №2 (тяжелые проявления СПОН) и группой №3 (новорожденные с
летальным исходом) у новорожденных с массой тела при рождении 2500 г и
более, и у новорожденных с массой тела при рождении менее 2500 г.
170
Количество нормобластов (на 100 лейкоцитов) у выживших новорожденных
в раннем неонатальном периоде в зависимости от тяжести состояния
представлены в табл. 24.
Таблица 24
Количество нормобластов в раннем неонатальном периоде у выживших
новорожденных в группах в зависимости от тяжести СПОН
Показатель
Группа №1
n=175
Группа №2 р
n=197
Количество нормобластов, 3-и сутки жизни
2 (0-4)
4 (2-6)
<0,001
Количество нормобластов, 7-е сутки жизни
0 (0-1)
2 (1-2)
<0,001
р3-7
<0,001
<0,001
Как показано в табл. 24, у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН
количество нормобластов в периферической крови выше и на 3-и, и на 7-е сутки
жизни, чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН, количество
нормобластов в периферической крови статистически значимо снижается в обеих
группах новорожденных на 7-е стуки в сравнении с 3-ми сутками жизни. Частота
выявления
нормобластов
в
позднем
неонатальном
периоде
в
группах
новорожденных представлена в табл. 25.
Таблица 25
Частота выявления нормобластов в периферической крови у выживших
новорожденных в группах в позднем неонатальном периоде в зависимости от
тяжести СПОН
Показатель
Группа №1
n=175
Группа №2
n=197
р
11-е сутки жизни, абс, %
12/6,9
82/41,6
<0,001
15-е сутки жизни, абс, %
12/6,9
58/29,4
<0,001
20-е сутки жизни, абс, %
6/3,4
32/16,2
<0,001
28-е сутки жизни, абс, %
0
9/4,6
0,004
р11-28
<0,001
<0,001
Как показано в табл 25, нормобласты в периферической крови в позднем
неонатальном периоде значительно чаще выявлялись у новорожденных с
171
тяжелыми проявлениями СПОН. В обеих группах новорожденных частота
выявления нормобластов к концу неонатального периода снижалась.
Количество нормобластов в периферической крови (на 100 лейкоцитов) в
раннем неонатальном периоде у новорожденных с тяжелыми проявлениями
СПОН и массой при рождении 2500 г и более в зависимости от исхода
представлены в табл. 26, новорожденные сопоставимы по гестационному возрасту
на этапах исследования (р3=0,6, р7=0,6, нижними индексами показаны этапы
исследования).
Таблица 26
Количество нормобластов в раннем неонатальном периоде у
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и массой тела при рождении
2500 г и более в зависимости от исхода
Показатель
Группа
№2 n=77
Группа
№3 n=19
р
Количество нормобластов, 3-и сутки жизни
4 (2-7)
5 (3-5)
0,7
Количество нормобластов, 7-е сутки жизни
1 (1-2)
3 (2-4)
<0,001
р3-7
<0,001
0,008
Как показано в табл. 26, количество нормобластов в периферической крови
у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и массой тела при рождении
2500 г и более в зависимости от исхода на 3-и сутки жизни статистически
значимых различий не имеет. В обеих группах новорожденных количество
нормобластов статистически значимо снижается на 7-е сутки жизни в сравнении с
3-ми. На 7-е стуки жизни количество нормобластов в периферической крови у
новорожденных с летальным исходом выше, чем у выживших новорожденных.
Частота
выявления
нормобластов
в
позднем
неонатальном
периоде
у
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и массой тела при рождении
2500 г. и более в зависимости от исхода представлены в табл. 27, новорожденные
сопоставимы по гестационному возрасту на этапах исследования (р 11=0,9, р15=0,9,
р20=0,7, р28=0,3, нижними индексами показаны этапы исследования).
172
Таблица 27
Частота выявления нормобластов в позднем неонатальном периоде у
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и массой тела при рождении
2500 г. и более в зависимости от исхода
Показатель
Группа №2
Группа №3
р
11-е сутки жизни, абс, %
15/19, n=77
11/65, n=17
<0,001
15-е сутки жизни, абс, %
10/13, n=77
12/70, n=17
<0,001
20-е сутки жизни, абс, %
3/4, n=77
11/85, n=13
<0,001
28-е сутки жизни, абс, %
2/3, n=77
5/63, n=8
<0,001
р11-28
<0,001
1,0
Как показано в табл. 27, нормобласты в периферической крови в позднем
неонатальном периоде значительно чаще выявлялись у новорожденных с
летальным исходом. В группе выживших новорожденных частота выявления
нормобластов
к
новорожденных
концу
с
неонатального
летальным
периода
исходом
снижалась,
сохранялась
в
а
в
течение
группе
позднего
неонатального периода с частотой более 60%.
Количество нормобластов в периферической крови (на 100 лейкоцитов) в
раннем неонатальном периоде у новорожденных с тяжелыми проявлениями
СПОН и массой при рождении менее 2500 г в зависимости от исхода
представлены в табл. 28, новорожденные сопоставимы по гестационному возрасту
на этапах исследования (р3=0,3, р7=0,1, нижними индексами показаны этапы
исследования).
Таблица 28
Количество нормобластов в раннем неонатальном периоде у
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и массой тела при рождении
менее 2500 г в зависимости от исхода
Показатель
Группа №2
Группа №3
р
Количество нормобластов,
3-и сутки жизни
4 (2-6), n=120 7 (3-17), n=62 <0,001
Количество нормобластов,
7-е сутки жизни
2 (1-2), n=120 3 (1-7), n=59 0,01
173
р3-7
<0,001
<0,001
Как показано в табл. 28, количество нормобластов в периферической крови
у выживших новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и массой тела при
рождении менее 2500 г ниже как на 3-и сутки, так и на 7-е сутки жизни, чем у
новорожденных с летальным исходом. В обеих группах новорожденных
количество нормобластов статистически значимо снижается на 7-е сутки жизни в
сравнении с 3-ми.
Частота выявления нормобластов в позднем неонатальном периоде у
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и массой тела при рождении
менее 2500 г в зависимости от исхода представлены в табл. 29, новорожденные
сопоставимы по гестационному возрасту на этапах исследования (р11=0,3, р15=0,8,
р20=0,5, р28=0,7, нижними индексами показаны этапы исследования).
Таблица 29
Частота выявления нормобластов в позднем неонатальном периоде у
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и массой тела при рождении
менее 2500 г в зависимости от исхода
Показатель
Группа №2
11-е сутки жизни, абс, %
67/55,8, n=120 33/73, n=45
0,049
15-е сутки жизни, абс, %
48/60, n=120
26/81, n=32
<0,001
20-е сутки жизни, абс, %
29/24,2, n=120 20/83, n=24
<0,001
28-е сутки жизни, абс, %
7/5,8, n=120
<0,001
р11-28
Группа №3
20/95, n=21
р
<0,001
<0,001
Как показано в табл. 29, нормобласты в периферической крови в позднем
неонатальном периоде значительно чаще выявлялись у новорожденных с
летальным исходом. В группе выживших новорожденных частота выявления
нормобластов
к
концу
неонатального
периода
снижалась,
а
в
группе
новорожденных с летальным исходом увеличивалась.
Выявлена статистически значимая (р<0,001) корреляционная взаимосвязь
количества нормобластов на 7-е сутки жизни и максимальной оценки по шкале
NEOMOD в раннем неонатальном периоде (коэффициент Спирмена 0,6) у
обследованных новорожденных (n=450).
174
Нормобласты в периферической крови в позднем неонатальном периоде
выявлялись у новорожденных с развившейся впоследствии ретинопатией чаще,
чем у новорожденных, ретинопатии у которых в возрасте 7-9 недель выявлено не
было. Так, у 132 (56,2%) из 235 выживших новорожденных со сроком гестации
менее 37 недель была выявлена ретинопатия, в том числе у 74 (31,5%)
новорожденных I стадия ретинопатии, у 38 (16,2%) — II стадия ретинопатии, у 20
(8,5%) — III стадия ретинопатии. Нормобласты в периферической крови
новорожденных с ретинопатией в позднем неонатальном периоде выявлялись у 77
(58,3%) новорожденных, в то время как у новорожденных без ретинопатии — 30
(29,1%)
случаев
(р<0,001).
Выявлена
статистически
значимая
слабая
корреляционная связь стадии ретинопатии у новорожденных с количеством
нормобластов на 3-и сутки жизни (коэффициент Спирмена 0,16, р=0,01) и на 7-е
сутки жизни (коэффициент Спирмена 0,19, р=0,003).
У выживших новорожденных с ВЖК III-IV степени (n=19) количество
нормобластов в периферической крови на 3-е сутки жизни было 5 (3-10) на 100
лейкоцитов, в то время как у новорожденных, не имевших ВЖК тяжелой степени
— 3 (1-5) на 100 лейкоцитов (р<0,001), на 7-е сутки жизни — 2 (2-5) и 1 (0-2) на
100 лейкоцитов соответственно, (р<0,001).
Таким образом, количество нормобластов в периферической крови в
неонатальном периоде у новорожденных с СПОН имеют взаимосвязь с тяжестью
СПОН и исходом. У новорожденных с умеренными проявлениями СПОН
количество нормобластов в раннем неонатальном периоде ниже, чем у
новорожденных
с
тяжелыми
проявлениями
СПОН,
частота
выявления
нормобластов в периферической крови в позднем неонатальном периоде у
новорожденных с умеренными проявлениями СПОН ниже, чем у новорожденных
с тяжелыми проявлениями СПОН. Самые высокие показатели количества
нормобластов в раннем неонатальном периоде и самая высокая частота выявления
нормобластов в позднем неонатальном периоде имеет место у новорожденных с
летальным
исходом.
Количество
нормобластов
в
периферической
крови
новорожденных со СПОН можно использовать как показатель тяжести и прогноза
175
СПОН у новорожденных.
4.4.2 Количество ретикулоцитов, распределение ретикулоцитов по
степени зрелости, индекс продукции ретикулоцитов в неонатальном периоде
у новорожденных с синдромом полиорганной недостаточности
Оценка эритропоэза с подсчетом количества ретикулоцитов и определением
степени зрелости ретикулоцитов с использованием люминисцентной микроскопии
с расчетом фракции незрелых ретикулоцитов и индекса продукции ретикулоцитов
на 7-е, 15-е, 28-е сутки жизни проведена у 118 новорожденных, в том числе у 52
новорожденных в группе №1, у 51 новорожденного в группе №2. У 15
новорожденных в группе №3 оценка эритропоэза проведена на 7-е сутки жизни, у
10 новорожденных на 15-е сутки жизни, у 5 новорожденных на 28-е сутки жизни.
Новорожденные сопоставимы по гестационному возрасту (р7=0,6, р15=0,5, р28=0,4)
и полу (р7=0,9, р15=0,9, р28=0,9) на всех этапах исследования (нижними индексами
показаны этапы исследования). На рис. 6 представлена микрофотография
ретикулоцитов при люминисцентной микроскопии.
Рисунок 6
Ретикулоциты при люминисцентной микроскопии
×1500, МИ, окраска акридиновым оранжевым, стрелками показаны ретикулоциты
176
Распределение ретикулоцитов по степени зрелости (от общего количества
эритроцитов), общее количество ретикулоцитов (Rt) в относительных (от общего
количества эритроцитов) и абсолютных показателях, показатели фракции
незрелых ретикулоцитов (IFR, immature fraction reticulocyte) – от общего
количества ретикулоцитов, индекс продукции ретикулоцитов (RPI, reticulocyte
production index) в группах обследованных новорожденных на 7-е, 15-е, 28-е стуки
жизни представлены в табл. 30, 31, 32, соответственно.
Таблица 30
Количество ретикулоцитов с распределением по степени зрелости, IFR, RPI
в группах обследованных новорожденных на 7-е сутки жизни
Показатель
Группа №1 n=52 Группа №2 n=51
Rt I ст, %
Rt II ст, %
Rt III ст, %
Rt IV ст, %
Rt общ, %
Rt общ, ×109/л
IFR, %
RPI
Как видно
0,3 (0,1-0,6)
0,8 (0,5-0,9)
0,5 (0,2-0,8)
0,5 (0,3-0,7)
1,2 (0,4-1,9)
1,2 (0,5-1,5)
2,3 (1,2-2,9)
2,5 (1,2-3,8)
4,3 (2,7-6,0)
5,2 (3,0-6,2)
183 (91-276)
177 (122-274)
20 (14-28)
26 (20-33)
2,8 (1,3-4,7)
2,7 (2-4,8)
из табл. 30, не выявлено различий
Группа №3 n=15
р
0,7 (0,3-1,5)
<0,001
0,8 (0,4-1,0)
0,2
1,5 (0,4-2,6)
0,4
3,0 (1,2-4,3)
0,6
7,2 (3,1-9,5)
0,4
177 (93-404)
0,7
27 (18-33)
0,02
2,3 (1,2-5,2)
0,8
в группах новорожденных в
общем количестве ретикулоцитов, получены статистически значимые различия по
уровню ретикулоцитов I степени зрелости и показателю IFR. При попарном
сравнении групп по уровню ретикулоцитов I степени зрелости получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001),
между группой №1 и группой №3 (р=0,002), между группой №2 и группой №3
статистически значимых различий не получено (р=0,5). При попарном сравнении
групп по показателю IFR получены статистически значимые различия между
группой №1 и группой №2 (р=0,02), группой №1 и группой №3 (р=0,03),
статистически значимых различий между группой №2 и группой №3 (р=0,7) не
получено. Таким образом, у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН
количество ретикулоцитов I степени зрелости и показатель IFR на 7-е сутки жизни
были ниже, чем у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН, что
свидетельствует о более напряженном эритропоэзе у новорожденных с тяжелыми
177
проявлениями
СПОН.
Различий
по
уровню
ретикулоцитов
и
IFR,
у
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в зависимости от исхода на 7-е
сутки жизни не получено.
Анемия на 7-е сутки жизни (снижение уровня гемоглобина менее 5 центиля
для данного постнатального возраста) [Janus J., Moerschel S., 2010] выявлена у 50
(42,4%) из 118 обследованных новорожденных. Индекс продукции ретикулоцитов
менее 2, указывающий на наличие гипорегенераторной анемии, имел место у 18
(36%) новорожденных из 50, статистически значимых различий по частоте
гипорегенераторной анемии в группах новорожденных не получено.
Таблица 31
Количество ретикулоцитов с распределением по степени зрелости, IFR, RPI
в группах обследованных новорожденных на 15-е сутки жизни
Показатель
Группа №1 n=52 Группа №2 n=51 Группа №3 n=11 р
Rt I ст, %
0,2 (0,0-0,4)
0,6 (0,3-0,8)
0 (0-0,7)
<0,001
Rt II ст, %
0,2 (0,1-0,5)
0,5 (0,3-0,9)
0 (0-0,5)
<0,001
Rt III ст, %
0,5 (0,2-1,1)
1,2 (0,4-1,5)
0,1 (0-0,8)
<0,001
Rt IV ст, %
1,5 (0,9-2,1)
1,9 (1,1-3,0)
1 (0,6-1,3)
0,06
Rt общ, %
2,8 (1,5-3,9)
4,3 (3,0-6,6)
1,1 (1-3,3)
<0,001
9
Rt общ, ×10 /л 109 (54-146)
180 (114-225)
34 (25-132)
<0,001
IFR, %
12 (8-22)
24 (18-37)
0 (0-30)
<0,001
RPI
1,4 (0,8-2,4)
2,0 (1,2-3,3)
0,4 (0,2-2,5)
0,007
Как показано в табл. 31, получены статистически значимые различия в
группах новорожденных по количеству ретикулоцитов I, II, III степени зрелости,
по общему количеству ретикулоцитов, IFR, RPI на 15-е сутки жизни. При
попарном сравнении групп по уровню ретикулоцитов I степени зрелости
получены статистически значимые различия между группой №1 и группой №2
(р<0,001), группой №2 и группой №3 (р=0,02), статистически значимых различий
между группой №1 и группой №3 (р=0,7) не получено. При попарном сравнении
групп по уровню ретикулоцитов II степени зрелости получены статистически
значимые различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001), группой №2 и
группой №3 (р=0,008), статистически значимых различий между группой №1 и
группой №3 (р=0,1) не получено. При попарном сравнении групп по уровню
ретикулоцитов III степени зрелости получены статистически значимые различия
178
между группой №1 и группой №2 (р<0,001), группой №2 и группой №3 (р=0,008),
статистически значимых различий между группой №1 и группой №3 (р=0,06) не
получено. При попарном сравнении групп по общему количеству ретикулоцитов
(относительный
показатель,
от
общего
числа
эритроцитов)
получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001),
группой №2 и группой №3 (р=0,03), статистически значимых различий между
группой №1 и группой №3 (р=0,3) не получено. При попарном сравнении групп
по общему количеству ретикулоцитов (абсолютный показатель), получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001),
группой №2 и группой №3 (р=0,003), статистически значимых различий между
группой №1 и группой №3 (р=0,08) не получено. При попарном сравнении групп
по IFR получены статистически значимые различия между группой №1 и группой
№2 (р<0,001), группой №2 и группой №3 (р=0,03), статистически значимых
различий между группой №1 и группой №3 (р=0,3) не получено. При попарном
сравнении групп по PRI получены статистически значимые различия между
группой №1 и группой №2 (р=0,02), группой №2 и группой №3 (р=0,02),
статистически значимых различий между группой №1 и группой №3 (р=0,08) не
получено.
Таким образом, эритропоэз в целом на 15 сутки жизни у выживших
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН более интенсивен, чем у
новорожденных с умеренными проявлениями СПОН, интенсивность эритропоэза
у новорожденных с летальным исходом ниже, чем у выживших новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН.
Анемия на 15-е сутки жизни выявлена у 59 (52,2%) из 113 обследованных на
15-е сутки жизни новорожденных, то есть частота анемии увеличилась на 9,8% в
сравнении с 7-ми сутками жизни. Индекс продукции ретикулоцитов менее 2,
указывающий на наличие гипорегенераторной анемии, имел место у 39 (66%) из
59 новорожденных, то есть количество новорожденных с гипорегенераторной
анемией увеличилось в 1,8 раза в сравнении с 7-ми сутками жизни. Статистически
значимых различий в группах новорожденных по частоте гипорегенераторной
179
анемии не выявлено.
Таблица 32
Количество ретикулоцитов с распределением по степени зрелости, IFR, RPI
в группах обследованных новорожденных на 28-е сутки жизни
Показатель
Группа №1 n=52 Группа №2 n=51 Группа №3 n=5
р
Rt I ст, %
0,1 (0,0-0,1)
0,5 (0,2-0,7)
0,0 (0,0-0,0)
Rt II ст, %
0,1 (0,1-0,2)
0,5 (0,3-0,9)
0,0 (0,0-0,0)
Rt III ст, %
0,2 (0,1-0,4)
0,8 (0,5-1,3)
0,0 (0,0-0,0)
Rt IV ст, %
1,6 (1,2-2,7)
1,8 (1,2-2,3)
0,1 (0,1-0,1)
Rt общ, %
2,8 (1,5-3,9)
3,4 (2,5-5,1)
0,1 (0,1-0,2)
9
Rt общ, ×10 /л 59 (41-119)
125 (83-196)
4 (3-8)
IFR, %
10 (6-17)
26 (20-35)
0,0 (0,0-0,0)
RPI
0,7 (0,5-1,1)
1,6 (0,9-2,2)
0,1 (0,04-0,1)
Как видно из представленной табл. 32, на 28-е сутки жизни
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
получены
статистически значимые различия в группах новорожденных по количеству
ретикулоцитов I, II, III, IV степени зрелости, по общему количеству
ретикулоцитов,
IFR,
RPI.
При
попарном
сравнении
групп
по
уровню
ретикулоцитов I степени зрелости получены статистически значимые различия
между группой №1 и группой №2 (р<0,001), группой №2 и группой №3 (р<0,001),
статистически значимых различий между группой №1 и группой №3 (р=0,2) не
получено. При попарном сравнении групп по уровню ретикулоцитов II степени
зрелости получены статистически значимые различия между группой №1 и
группой №2 (р<0,001), между группой №1 и группой №3 (р=0,02), между группой
№2 и группой №3 (р<0,001). При попарном сравнении групп по уровню
ретикулоцитов III степени зрелости получены статистически значимые между
группой №1 и группой №2 (р<0,001), между группой №1 и группой №3 (р=0,047),
между группой №2 и группой №3 (р<0,001). При попарном сравнении групп по
уровню ретикулоцитов IV степени зрелости получены статистически значимые
различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001), между группой №1 и
группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3 (р<0,001). При попарном
сравнении
групп
по
общему
количеству
ретикулоцитов
(относительный
показатель, от общего числа эритроцитов) получены статистически значимые
180
различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001), между группой №1 и
группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3 (р<0,001). При попарном
сравнении групп по общему количеству ретикулоцитов (абсолютный показатель),
получены статистически значимые различия между группой №1 и группой №2
(р<0,001), между группой №1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и
группой №3 (р<0,001). При попарном сравнении групп по IFR получены
статистически значимые различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001),
между группой №1 и группой №3 (р=0,02), между группой №2 и группой №3
(р<0,001). При попарном сравнении групп по PRI получены статистически
значимые различия между группой №1 и группой №2 (р<0,001), между группой
№1 и группой №3 (р<0,001), между группой №2 и группой №3 (р<0,001).
Таким образом, на 28-е сутки жизни самая низкая интенсивность
эритропоэза имеет место у новорожденных с летальным исходом, интенсивность
эритропоэза у выживших новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН на
28-е сутки жизни выше, чем у умерших новорожденных, у новорожденных с
умеренными проявлениями СПОН интенсивность эритропоэза ниже, чем у
выживших новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН.
Анемия к концу неонатального периода выявлена у 19 (17,6%) из 108
обследованных новорожденных, то есть частота анемии среди обследованных
новорожденных снизилась в 2,4 раза, индекс продукции ретикулоцитов менее 2
среди новорожденных детей с анемией имел место у 16 (84%) из 19
новорожденных, то есть анемия к концу неонатального периода среди
обследованных новорожденных была преимущественно гипорегенераторной
(частота гипорегенераторонй анемии увеличилась в сравнении с 7-ми сутками в
2,3
раза,
различий
по
частоте
гипорегенераторной
анемии
в
группах
новорожденных не получено). Увеличение частоты гипорегенераторонй анемии к
концу неонатального периода у новорожденных со СПОН связано, вероятно, с
особенностями регуляции эритропоэза у детей первых месяцев жизни —
сниженной чувствительностью ЭПО-синтезирующих клеток печени к анемии и
тканевой гипоксии. [D.C. Kasper et al, 2009; R.G. Strauss 2010].
181
Количество ретикулоцитов I-IV степени зрелости, общее количество
ретикулоцитов,
фракция
незрелых
ретикулоцитов,
индекс
продукции
ретикулоцитов на 7-е, 15-е, 28-е сутки жизни и значения показателей
статистической значимости динамических изменений данных показателей в
группах новорожденных в неонатальном периоде представлены в табл. 33,
нижними индексами у р показаны этапы исследования (сутки жизни).
Таблица 33
Количество ретикулоцитов I-IV степени зрелости, общее количество
ретикулоцитов, IFR, RPI на 7-е, 15-е, 28-е сутки жизни и значения показателей
статистической значимости динамических изменений данных показателей в
группах новорожденных
Показатель
Группа №1 n=52
Группа №2 n=51
Группа №3 n=15
Rt I ст, %
7-е сутки жизни
15-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-15
р15-28
0,3 (0,1-0,6)
0,2 (0,0-0,4)
0,1 (0,0-0,1)
<0,001
<0,001
0,8 (0,5-0,9)
0,6 (0,3-0,8)
0,5 (0,2-0,7)
0,01
0,07
0,7 (0,3-1,5)
0 (0-0,7)
0,0 (0,0-0,0)
0,02
0,02
Rt II ст, %
7-е сутки жизни
15-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-15
р15-28
0,5 (0,2-0,8)
0,2 (0,1-0,5)
0,1 (0,1-0,2)
<0,001
<0,001
0,5 (0,3-0,7)
0,5 (0,3-0,9)
0,5 (0,3-0,9)
0,3
0,9
0,8 (0,4-1,0)
0 (0-0,5)
0,0 (0,0-0,0)
0,008
0,008
Rt III ст, %
7-е сутки жизни
15-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-15
р15-28
1,2 (0,4-1,9)
0,5 (0,2-1,1)
0,2 (0,1-0,4)
<0,001
<0,001
1,2 (0,5-1,5)
1,2 (0,4-1,5)
0,8 (0,5-1,3)
0,5
0,5
1,5 (0,4-2,6)
0,1 (0-0,8)
0,0 (0,0-0,0)
0,005
0,005
Rt IV ст, %
7-е сутки жизни
15-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-15
р15-28
2,3 (1,2-2,9)
1,5 (0,9-2,1)
1,6 (1,2-2,7)
<0,001
0,2
2,5 (1,2-3,8)
1,9 (1,1-3,0)
1,8 (1,2-2,3)
0,06
0,1
3,0 (1,2-4,3)
1 (0,6-1,3)
0,1 (0,1-0,1)
0,01
0,01
182
Rt общ, %
7-е сутки жизни
15-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-15
р15-28
4,3 (2,7-6,0)
2,8 (1,5-3,9)
2,8 (1,5-3,9)
<0,001
0,005
5,2 (3,0-6,2)
4,3 (3,0-6,6)
3,4 (2,5-5,1)
0,2
0,2
7,2 (3,1-9,5)
1,1 (1-3,3)
0,1 (0,1-0,2)
0,008
0,008
Rt общ, ×109/л
7-е сутки жизни
15-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-15
р15-28
180 (90-270)
110 (50-150)
60 (40-100)
<0,001
0,009
180 (120-270)
180 (110-230)
130 (80-200)
0,1
0,3
180 (90-400)
30 (25-130)
4 (3-8)
0,005
0,005
IFR, %
7-е сутки жизни
15-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-15
р15-28
20 (14-28)
12 (8-22)
10 (6-17)
0,004
0,02
26 (20-33)
24 (18-37)
26 (20-35)
0,8
0,7
27 (18-33)
0 (0-30)
0,0 (0,0-0,0)
0,04
0,04
RPI
7-е сутки жизни
15-е сутки жизни
28-е сутки жизни
р7-15
р15-28
2,8 (1,3-4,7)
1,4 (0,8-2,4)
0,7 (0,5-1,1)
<0,001
<0,001
2,7 (2-4,8)
2,0 (1,2-3,3)
1,6 (0,9-2,2)
0,003
0,03
2,3 (1,2-5,2)
0,4 (0,2-2,5)
0,1 (0,04-0,1)
0,005
0,005
Как показано в табл. 33, у новорожденных в группе №1 (умеренные
проявления СПОН) на 15-е сутки жизни в сравнении с 7-ми сутками жизни имеет
место
статистически
показателей
общего
значимое
снижение
количества
абсолютных
ретикулоцитов,
и
относительных
снижение
количества
ретикулоцитов в группах по cтепени зрелости, снижение показателя IFR, PRI, то
есть интенсивность эритропоэза в динамике снижается. У новорожденных в
группе №2 (тяжелые проявления СПОН) имеет место статистически значимое
снижение ретикулоцитов I степени зрелости и PRI, то есть интенсивность
эритропоэза в динамике снижается незначительно. У новорожденных с летальным
исходом имеет место статистически значимое снижение абсолютных и
относительных
показателей
общего
количества
ретикулоцитов,
снижение
количества ретикулоцитов в группах по cтепени зрелости, снижение показателей
183
IFR, PRI, то есть интенсивность эритропоэза в динамике снижается значительно.
У новорожденных в группе №1 (умеренные проявления СПОН) на 28-е сутки
жизни в сравнении со 15-ми сутками жизни имеет место статистически значимое
снижение абсолютных
и
относительных
показателей общего
количества
ретикулоцитов, снижение количества ретикулоцитов в I-III группах по cтепени
зрелости, снижение показателей IFR, PRI, то есть продолжается снижение
интенсивности эритропоэза в динамике. У новорожденных в группе №2 (тяжелые
проявления СПОН) имеет место статистически значимое снижение PRI, то есть
продолжается лишь незначительное снижение интенсивности эритропоэза в
динамике. У новорожденных в группе №3 (новорожденные с летальным исходом)
имеет место статистически значимое снижение абсолютных и относительных
показателей
общего
количества
ретикулоцитов,
снижение
количества
ретикулоцитов в группах по cтепени зрелости, снижение показателей IFR, PRI, то
есть интенсивность эритропоэза к концу неонатального периода продолжает
значительно снижаться.
Следует отметить, что данные о влиянии трансфузий эритроцитоцитарной
массы на эритропоэз у новорожденных противоречивы [Mäkelä E et al, 2008]. Для
изучения влияния трансфузий эритроцитоцитарной массы на эритропоэз у
новорожденных со СПОН мы сравнили абсолютное количество ретикулоцитов на
7-е и 15-е сутки жизни у новорожденных группы №2, получивших первую
трансфузию эритроцитов между 7-ми и 15-ми сутками жизни, с абсолютным
количеством ретикулоцитов у новорожденных, не получавших трансфузий
эритроцитарной массы между 7-ми и 15-ми сутками жизни, учитывая, что по
данным [Warwood T.L. et al, 2011], снижение уровня ретикулоцитов у
новорожденных сохраняется в течение 7-10 суток после проведения трансфузии
эритроцитов. Данные представлены в табл. 34.
184
Таблица 34
Абсолютное количество ретикулоцитов у выживших новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН на 7-е и 15-е стуки жизни зависимости от
проведения трансфузии эритроцитарной массы
Показатель
Не было трансф.
эр. массы, n=18
Первая трансф. эр. р
массы, n=12
Rt общ, ×109/л, 7-е сутки жизни
170 (121-262)
184 (122-170)
0,8
Rt общ, ×109/л, 15-е сутки жизни 182 (112-233)
164 (115-184)
0,7
р
0,4
0,4
Как показано в табл. 34, статистически значимых различий в абсолютном
количестве ретикулоцитов на 7-е сутки жизни и на 15-е сутки жизни у
новорожденных, получивших первую трансфузию между 7-ми и 15-ми сутками
жизни, и не получавших трансфузий эритроцитарной массы между 7-ми и 15-ми
сутками жизни, не получено. Не получено статистически значимых различий в
абсолютном количестве ретикулоцитов в динамике на 15-е сутки жизни в
сравнении с 7-ми сутками у новорожденных, получивших трансфузию
эритроцитарной массы, и не получивших трансфузию эритроцитарной массы, то
есть
угнетающего
влияния
на
эритропоэз
трансфузий
эритроцитов
у
новорожденных со СПОН в нашем исследовании не обнаружено.
На основании изучения абсолютного и относительного количества
ретикулоцитов, распределения ретикулоцитов по степени зрелости, расчета
фракции незрелых ретикулоцитов и индекса продукции ретикулоцитов, можно
прийти
к
заключению,
что
у выживших
новорожденных
с
тяжелыми
проявлениями СПОН интенсивность эритропоэза в неонатальном периоде выше,
чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. У новорожденных с
летальным исходом интенсивность эритропоэза в позднем неонатальном периоде
прогрессивно снижается. В то же время данные, полученные на основании
изучения количества нормобластов в периферической крови новорожденных со
СПОН свидетельствуют о напряжении эритропоэза в позднем неонатальном
периоде у новорожденных с летальным исходом. Учитывая современные
185
представления о патогенезе СПОН как о нарушении баланса системного
воспалительного и компенсаторного противовоспалительного ответов [D.E. Fry,
2000; T. Gustot, 2011; G. An et al, 2012], следует предполагать, что в группе
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и летальным исходом
нарушение
баланса
системного
воспалительного
и
компенсаторонго
противовоспалительного ответов было наиболее выраженным. Незрелость
иммунной системы и несбалансированность реакций, регулирующих иммунный
ответ, характерны для детей, особенно для новорожденных
и родившихся
преждевременно [Е.И. Дорофеева и соавт., 2013; Prolux et al, 2009; J.Y. Liu et al,
2011]. В ряде работ показано, что эритропоэз, имеющий место в физиологических
условиях, подвержен ингибирующему влиянию провоспалительных цитокинов
[M. Petakov M, et al, 1998; Y.E. Classens et al, 2006; Y. Robinson et al, 2008; F.
Morceau t al, 2009; R.K. O'Donnell et al, 2013], в то же время, стрессовый
эритропоэз не ингибируется провоспалительными цитокинами. [S. Millot et al,
2010; R. Kar et al, 2008; S.M. Hattangadi et al, 2011; R.K. O'Donnell et al, 2013]. О
наличии активации стрессового эритропоэза у новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН в нашем исследовании свидетельствуют полученные данные
о реактивации и персистировании синтеза фетального гемоглобина. Высокая
гетерогенность
популяции
эритроцитов
у
новорожденных
с
тяжелыми
проявлениями СПОН и летальным исходом в течение всего неонатального
периода
и
выявление
нормобластов
в
периферической
крови
также
свидетельствует об активации стрессового эритропоэза в данной группе
новорожденных
[А.И.
Воробьев,
2002].
Для
компенсаторного
противовоспалительного ответа характерна, в частности, активация синтеза
интерлейкина 4 [D.E. Fry, 2000; T. Gustot, 2011; G. An et al, 2012], являющегося, в
целом, по данным ряда авторов негативным регулятором гемопоэза [K. Sawada et
al, 1995; K.F. Tse et al, 2005], и в то же время способным обеспечивать
пролиферацию ранних эритроидных предшественников [I. Dybedal, et al, 1995].
Cледует отметить, что наряду с более высокой потребностью в трансфузиях
эритроцитарной
массы
у
новорожденных
с
летальным
исходом,
186
свидетельствующей о недостаточности системы эритрона, у новорожденных
группы №3 чаще встречалась лейкопения. Так, лейкопения (количество
лейкоцитов в периферической крови менее 5*109/л) выявлена у 39 (48%)
новорожденных из 81 в группе №3, и у 34 (9,1%) из 372 выживших
новорожденных (группа № 1 и группа №2), р<0,001. Тяжелая тромбоцитопения
имела место у 36 (44%) новорожденных из 81 в группе умерших новорожденных
(группа №3), и у 25 (6,7%) из 372 выживших новорожденных (группа № 1 и
группа №2), р<0,001. Нарушение гемопоэза со снижением клеточности костного
мозга и увеличением количества активно фагоцитирующих макрофагов с
нарушением нормальной архитектуры костного мозга описано у взрослых
пациентов со СПОН [R.J. Amos, et al, 1990].
Таким образом, вероятно, у новорожденных с летальным исходом в
результате
выраженного
дисбаланса
системного
воспалительного
и
компенсаторного противовоспалительного ответов, имеет место прогрессирующее
в динамике нарушение эритропоэза — значительно снижаются общее количество
ретикулоцитов,
фракция
незрелых
ретикулоцитов,
индекс
продукции
ретикулоцитов, наряду с наличием признаков функционирования стрессового
эритропоэза — сохранением высокой гетерогенности популяции эритроцитов,
выявлением в периферической крови нормобластов, сохранением высокого уровня
фетального гемоглобина.
187
4.5 Информативность и клиническая значимость определения параметров
системы эритрона у новорожденных с синдромом полиорганной
недостаточности
4.5.1 Информативность и клиническая значимость определения некоторых
параметров системы эритрона при прогнозировании летального исхода
Оценка информативности и клинической значимости в отношении раннего
прогнозирования летальных исходов у новорожденных с СПОН проведена для
показателя разброса эритроцитов по объему (RDW) на 3-и, 7-е сутки жизни,
количества нормобластов (НБ) на 3-и, 7-е сутки жизни, фракции незрелых
ретикулоцитов (IFR) на 7-е сутки жизни, индекса продукции ретикулоцитов (RPI)
на 7-е сутки жизни, количества шизоцитов (фрагментированных эритроцитов, ФЭ)
на 7-е сутки жизни. При выборе параметров для анализа учитывали приемлемость
их использования в рутинной клинической практике. В частности, современные
модификации гематологических анализаторов позволяют получить данные о
показателе RDW, количестве НБ в периферической крови, оценить количество
ФЭ, количестве ретикулоцитов, выделить субпопуляции ретикулоцитов по
степени зрелости [M. Buttarello, M. Plebani, 2008; С. Briggs, 2009]. Для оценки
информативности и клинической значимости методов исследования системы
эритрона проведен ROC-анализ (receiver operating characteristic analysis) с
расчетом чувствительности, специфичности и показателя AUC (area under curve,
численное значение клинической значимости диагностического теста). По
экспертной
шкале
для
значений
AUC
показатель
в
пределах
0,5-0,6
свидетельствует о неудовлетворительном качестве диагностического теста, в
пределах 0,6-0,7 — о среднем качестве диагностического теста, в пределах 0,7-0,8
— о хорошем качестве диагностического теста, в пределах 0,8-0,9 — очень
хорошем, 0,9-1,0 — отличном [В.В. Власов, 1988]. Данные представлены в табл.
188
35.
Таблица 35
Информативность, клиническая значимость определения некоторых некоторых
параметров системы эритрона в отношении раннего прогнозирования летальных
исходов у новорожденных с СПОН
Показатель
Значение
показателя
Чувствительность
Специфичность AUC
RDW, 3-и сутки >17,3%
жизни
84%
70,3%
0,763
НБ, 3-и сутки
жизни
63%
67,7%
0,698
RDW, 7-е сутки >14,8%
жизни
70,4%
56%
0,631
НБ, 7-е сутки
жизни
>2 на 100
лейкоцитов
53,8%
85,2
0,744
IFR, 7-е сутки
жизни
>31%
40%
83,5
0,608
RPI, 7-е сутки
жизни
≥1,2
33,3%
82,5%
0,518
>4 на 100
лейкоцитов
Количество ФЭ, >5%
81%
59,8%
0,739
7-е сутки жизни
Как показано в табл. 35, неудовлетворительное качество диагностического
теста в отношении раннего прогнозирования летального исхода имело место при
определении RPI. Определение количества НБ на 3-и сутки жизни, показателя
RDW на 7-е сутки жизни, IFR на 7-е стуки жизни показало среднее качество
диагностического теста. Хорошее качество диагностического теста в отношении
раннего прогнозирования летальных исходов имело место при определении
показателя RDW на 3-и сутки жизни, количества НБ на 7-е стуки жизни,
количество ФЭ на 7-е сутки жизни. Таким образом, уже в раннем неонатальном
периоде среди новорожденных со СПОН можно выделить группу новорожденных
с высокой вероятностью летального исхода.
Данные о чувствительности, специфичности, клинической значимости
некоторых параметров системы эритрона в отношении прогнозирования
летальных исходов у новорожденных со СПОН в позднем неонатальном периоде
189
представлены в табл. 36.
Таблица 36
Информативность, клиническая значимость методов исследования некоторых
параметров системы эритрона в отношении прогнозирования летальных исходов у
новорожденных с СПОН в позднем неонатальном периоде
Показатель
Значение
показателя
Чувствительность
Специфичность AUC
84%
62,3%
0,749
>0 на 100
71%
лейкоцитов
74,7%
0,748
82,6%
0,819
RDW, 11-е сутки >14,7%
жизни
НБ, 11-е сутки
жизни
RDW, 15-е сутки >15,9%
жизни
75%
НБ, 15-е сутки
жизни
>0 на 100
73,5%
лейкоцитов
81,2%
0,792
IFR, 15-е сутки
жизни
≤0
60%
89,3
0,659
RPI, 15-е сутки
жизни
≤0,5
70%
88,3%
0,705
НБ, 20-е сутки
жизни
>0 на 100
83,8%
лейкоцитов
89,8%
0,885
81,8%
90,6%
0,864
НБ, 28-е сутки
жизни
>0 на 100
86,2%
лейкоцитов
97,6%
0,925
IFR, 28-е сутки
жизни
≤0
80,0%
95,1%
0,881
RPI, 28-е сутки
жизни
<0,1
80%
100%
0,953
RDW, 20-е сутки >16,2%
жизни
Количество ФЭ, >6%
100%
97,7
0,992
28-е сутки жизни
Как показано в табл. 36, среднее качество диагностического теста в
отношении прогнозирования летальных исходов в позднем неонатальном периоде
у новорожденных со СПОН имело место при определении IFR на 15-е стуки
жизни, хорошее качество диагностического теста имело место при определении
RDW, количества нормобластов на 11-е сутки жизни, количества НБ, RPI на 15-е
190
сутки жизни, очень хорошее качество диагностического теста имело место при
определении RDW на 15-е сутки жизни, количества НБ на 20-е сутки жизни, IFR
на 28-е сутки жизни, отличное качество диагностического теста имело место при
определении количества НБ, ФЭ, PRI на 28-е сутки жизни. В целом
чувствительность и специфичность диагностических тестов, в качестве которых
использовались некоторые параметры системы эритрона, увеличивались к концу
неонатального периода.
Таким образом, определение в динамике показателей таких параметров
системы эритрона, как количество нормобластов, количество фрагментированных
эритроцитов, показатель разброса эритроцитов по объему, фракция незрелых
ретикулоцитов, индекс продукции ретикулоцитов позволяют прогнозировать
вероятность летального
исхода у новорожденных с СПОН. В раннем
неонатальном периоде увеличить точность прогноза летального исхода возможно
при одновременном использовании параметров системы эритрона и шкалы
NEOMOD. Как было показано выше, 5 и более баллов по шкале NEOMOD в
раннем неонатальном периоде в отношении прогнозирования риска летального
исхода обладают высокой чувствительностью, но низкой специфичностью
(чувствительность 93,8%, специфичность 46,7%, показатель AUC 0,739), в то же
время ряд параметров системы эритрона в раннем неонатальном периоде в
отношении риска летального исхода у новорожденных с СПОН обладает высокой
специфичностью, но низкой чувствительностью (табл. 35). Новорожденные с
СПОН и высокой вероятностью летального исхода нуждаются в особом
внимании. Такие мероприятия, как ранняя экстубация, снятие с инотропной
поддержки, быстрое увеличение объема энтерального питания у новорожденных с
высокой вероятностью летального исхода могут быть небезопасны. Снижение
риска летального исхода в динамике, которое можно оценить на основании
изучения параметров системы эритрона может быть обоснованием для
мероприятий по отлучению от искусственной вентиляции легких, снятию с
инотропной поддержки, увеличению скорости расширения энтерального питания.
191
4.5.2 Информативность и клиническая значимость определения некоторых
параметров системы эритрона при прогнозировании бронхолегочной
дисплазии
Целесообразность прогнозирования высокого риска БЛД до окончания
неонатального периода позволяет начать терапию БЛД в неонатальном периоде, и,
тем самым, снизить тяжесть БЛД и стоимость лечения новорожденного за счет
сокращения
длительности
респираторной
поддержки
и
оксигенотерапии.
Назначение ГКС является одним из эффективных лечебных мероприятий при
БЛД у новорожденных. Назначение ГКС в позднем неонатальном периоде у
новорожденных с высоким риском БЛД считается обоснованным [H.L. Halliday et
al., 2009; K. Watterberg 2012].
Данные о чувствительности, специфичности, клинической значимости
некоторых параметров системы эритрона в отношении прогнозирования риска
БЛД у новорожденных со СПОН представлены в табл. 37.
Таблица 37
Информативность, клиническая значимость определения некоторых параметров
системы эритрона в отношении прогнозирования риска БЛД
у новорожденных с СПОН
Показатель
Значение
показателя
Чувствительность
Специфичность AUC
RDW, 7-е сутки >15,4%
жизни
57,4%
69,6%
0,646
Количество
НБ, 7-е сутки
жизни
>1 на 100
лейкоцитов
62,9%
71,4%
0,711
IFR, 7-е сутки
жизни
>14,4%
90%
24,7%
0,528
RPI, 7-е сутки
жизни
>3,3
50%
61,6%
0,519
83,3%
38,7%
0,579
Количество ФЭ, >4%
7-е сутки жизни
192
RDW, 11-е сутки >15,8%
жизни
52,6%
78,5%
0,676
Количество
НБ, 11-е сутки
жизни
77,5%
91,2%
0,842
RDW, 15-е сутки >15,6%
жизни
51,1%
79,3%
0,677
Количество
НБ, 15-е сутки
жизни
>0 на 100
лейкоцитов
62,9%
95,1%
0,791
IFR, 15-е сутки
жизни
>15,9%
73,3%
42,5%
0,518
RPI, 15-е сутки
жизни
≤0,7
6,7%
76,7%
0,505
Количество
НБ, 20-е сутки
жизни
>0 на 100
лейкоцитов
34,8%
97,5%
0,660
>0 на 100
лейкоцитов
RDW, 20-е сутки >15,6%
51,1%
80,7%
0,694
жизни
Как показано в табл. 37, неудовлетворительное качество диагностического
теста в отношении прогнозирования риска БЛД у новорожденных с СПОН имело
место при определении IFR, RPI на 7-е, 15-е сутки жизни, среднее качество
диагностического теста имело место при определении RDW на 7-е, 11-е, 15-е, 20-е
сутки жизни, хорошее качество диагностического теста имело место при
определении количества НБ на 7-е, 15-е, 20-е сутки жизни, очень хорошее
качество диагностического теста имело место при определении количества
нормобластов на 11-е сутки жизни.
Таким образом, показатели RDW, количество НБ в периферической
крови
могут
быть
использованы
для
прогнозирования
риска
БЛД
у
новорожденных со СПОН и обоснования системного назначения ГКС в позднем
неонатальном периоде новорожденным с высоким риском БЛД.
193
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Синдром полиорганной недостаточности (СПОН) является основной
причиной смерти пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии.
Самые высокие показатели заболеваемости и смертности от СПОН имеют место у
новорожденных детей, по этой причине СПОН является одной из самых
актуальных проблем в неонатологии.
Несмотря на большое количество проведенных исследований, патогенез
СПОН до настоящего времени остается не до конца изученным. Системный
воспалительный ответ, нарушение микроциркуляции и оксидативный стресс по
современным представлениям являются основными звеньями патогенеза СПОН.
Нарушение микроциркуляции, активация оксидативного стресса и увеличение
интенсивности системного воспалительного ответа могут быть обусловлены в том
числе и нарушением функционального состояния эритроцитов. Данный факт
позволяет предполагать, что исход патологического процесса у индивидуума
может определяться состоянием системы эритрона.
Признаки нарушения морфологии и функции эритроцитов до настоящего
времени
используются
как
диагностические
маркеры
гематологических
нарушений при различных патологических состояниях. Современные методы
исследования, позволяющие быстро извлекать необходимую информацию о
состоянии системы эритрона с использованием небольшого объема крови,
особенно актуальны в неонатологии. Отдельные работы, в которых изучалось
функциональное
состояние
эритроцитов
у
новорожденных
с
различной
патологией, не позволяют сформировать целостное представление о состоянии
системы эритрона у новорожденных в условиях системного воспалительного
ответа, являющегося одним из основных патогенетических факторов СПОН.
Использование различных параметров системы эритрона в качестве маркеров,
позволяющих уточнить прогноз и оптимизировать методы лечения СПОН у
новорожденных, представляется актуальным направлением научного поиска.
194
В настоящем исследовании изучено состояние системы эритрона у
новорожденных с СПОН, произведена оценка информативности и клинической
значимости методов исследования системы эритрона при развитии СПОН у
новорожденных.
Следует отметить, что концепция СПОН начала свое развитие только в 70-е
годы XX века. Единое определение СПОН как недостаточности двух и более
систем органов и неспособности организма поддерживать гомеостаз без
дополнительного вмешательства было дано в 1992 году, однако оно не содержало
уточнений о степени дисфункции органов, что стало причиной появления
множества новых определений CПОН и усложнило возможность сравнивать
результаты клинических испытаний. В настоящее время дихотомический принцип
определения СПОН по наличию или отсутствию нарушения функции органа
предложено заменить на количественную оценку тяжести СПОН, которая
проводится с помощью специально разработанных шкал. В отечественной печати
изучение проблемы СПОН началось в 80-е годы XX века, отсутствие единого
подхода к терминологии СПОН до настоящего времени затрудняет изучение
данной
проблемы
отечественными
исследователями.
Дополнительные
затруднения в изучение СПОН вносит отсутствие шифра данной патологии в
Международной
классификации
болезней
10
пересмотра
(МКБ-10),
что
объясняется тем, что термин СПОН был предложен уже после введения в
действие МКБ-10. Первые описания СПОН у новорожденных появились в 90-е
годы, а более интенсивное изучение СПОН в педиатрии началось в XXI веке, то
есть проблема СПОН в неонатологии интенсивно изучается только в течение
последнего десятилетия. Более высокий риск развития СПОН у детей, а особенно
у
новорожденных,
связывают
с
несбалансированностью
механизмов,
регулирующих воспалительный ответ, незрелостью иммунной и эндокринной
систем,
уязвимостью
системы
гемостаза
и
метаболических
реакций,
ограниченной возможностью сердечно-сосудистой системы компенсировать
нарушения
перфузии,
высокой
чувствительностью
клеточных
мембран
новорожденных, а особенно недоношенных, к оксидативному стрессу. По данным
195
эпидемиологических исследований распространенными причинами СПОН среди
новорожденных являются респираторный дистресс синдром, асфиксия, сепсис.
СПОН часто развивается у новорожденных с врожденными пороками развития.
Вклад системы эритрона в нарушение микроциркуляции, активации
оксидативного стресса и системного воспалительного ответа, основных факторов
патогенеза СПОН, обусловлен наличием у эритроцитов газотранспортной
функции, сопряженной с состоянием эритроцитарной мембраны и цитосклета,
которые обеспечивают деформируемость эритроцитов, наличием у эритроцитов
мощной системы антиоксидантных ферментов с одной стороны, и сильных
окислителей
(железо
в
составе
гемоглобина),
с
другой.
Нарушение
деформируемости эритроцитов, приводящее к нарушению доставки кислорода на
микроциркуляторном
уровне,
агрегация,
разрушение
эритроцитов
в
микроциркуляторном русле приводит к нарушению микроциркуляции, активации
оксидативного стресса и системного воспалительного ответа. Факт нарушения
доставки кислорода на микроциркуляторном уровне у пациентов со СПОН
показан в ряде исследований.
В последние годы в русле изучения патогенеза СПОН обсуждается такое
явление, как снижение метаболизма клетки в ответ на снижение энергетического
обеспечения
как
рассматривающееся
проявление
в
качестве
адаптивного,
причины
защитного
умеренных
механизма,
проявлений
СПОН.
Предполагается также, что ключевыми факторами, определяющими тяжесть
СПОН являются генетически детерминированные особенности индивидуума.
Проблемы, связанные с оценкой тяжести СПОН с использованием шкальной
оценки заключаются в том, что, несмотря на высокую чувствительность и
специфичность в отношении летального исхода в больших группах пациентов,
шкалы часто переоценивают вероятность смерти у конкретного пациента.
Переменные, использующиеся в шкалах, не всегда точно описывают дисфункцию
отдельного органа. В результате многочисленных исследований эффективности
оценки тяжести СПОН с использованием шкал, было показано, что серийная
оценка состояния пациента со СПОН в динамике увеличивает информативность
196
шкальной оценки, чувствительность шкалы в отношении неблагоприятного
исхода может увеличить использование производных от шкал оценки тяжести
СПОН, таких как максимальная оценка и средняя оценка за период наблюдения,
или наиболее значимый период, расчет дельты — максимальная оценка по шкале
минус оценка в первый день поступления. Учитывая невозможность предсказать
точный прогноз у конкретного пациента со СПОН только с использованием
шкальной
оценки,
многими
исследователями
предпринимаются
попытки
использовать различные физиологические и биохимические параметры в качестве
маркеров, которые наряду с оценкой по шкале могли бы уточнить прогноз и
выбрать оптимальные в каждом конкретном случае методы лечения СПОН.
Сложное
взаимодействие
нескольких
параллельно
идущих
процессов,
участвующих в иницииации и развитии СПОН в организме человека, не
позволяют терапевтическим стратегиям действовать эффективно в каждом
конкретном случае. Разработка оптимальных методов оценки и мониторинга
метаболических изменений необходимы, чтобы индивидуализировать терапию у
пациентов со СПОН.
В последние годы получены данные, что препараты эритропоэтина не
только повышают количество гемоглобина и снижают потребность в трансфузиях
у пациентов со СПОН, но и оказывают протективное действие на органы и ткани,
обладая способностью блокировать апоптоз. Некоторыми исследователями
показано, что количество нормобластов — незрелых клеток эритроидного ряда в
периферической крови у взрослых пациентов со СПОН возможно использовать в
качестве
переменной,
имеющей
значительное
влияние
на
прогноз,
что
свидетельствует о вовлечении системы эритрона в патогенез СПОН. Следует
отметить, что взгляд на эритрон как на систему способствует более глубокому
пониманию фундаментальных механизмов функционирования эритрона в норме и
в условиях патологии.
Система эритрона новорожденных детей имеет ряд отличий в сравнении со
взрослыми людьми, количественные и качественные характеристики эритрона
зависят от гестационного возраста и изменяются в течение неонатального
197
периода. Такие характеристики как концентрация фетального гемоглобина, срок
жизни эритроцитов, находятся в зависимости от гестационного возраста, для
новорожденных характерно ускорение эритропоэза. Следует отметить, что в
отличие от взрослых людей, для гематологических показателей которых получены
референсные значения, основанные на исследовании крови достаточного
количества здоровых волонтеров, кровь здоровых новорожденных в неонатальном
периоде мало доступна для исследования, поэтому у данной возрастной группы
используют референсные значения, созданные на основании исследования крови
новорожденных различного гестационного возраста с минимальной патологией,
предполагая, что данные референсные значения будут характерны и для здоровых
новорожденных в соответствии с их гестационным возрастом.
Учитывая зависимость параметров системы эритрона от гестационного
возраста и лабильность этих параметров в неонатальном периоде, изучение
изменений в системе эритрона под влиянием патологического процесса является
сложной задачей, вследствие чего состояние системы эритрона у новорожденных
с различной патологией мало изучено. Следует отметить, что наиболее часто
встречающиеся среди новорожденных нозологические формы — асфиксия,
респираторный дистресс синдром, сепсис, врожденные пороки развития являются
в то же время наиболее частыми причинами развития СПОН у новорожденных.
Состояние системы эритрона возможно оценить с помощью рутинных
лабораторных тестов, в том числе с помощью автоматизированных устройств,
современные
модификации
которых
позволяют
оценивать
концентрацию
гемоглобина и его фракций, уровень гематокрита, количество эритроцитов,
эритроцитарные индексы, количество ретикулоцитов с распределением их по
степени зрелости, количество нормобластов, количество фрагментированных
эритроцитов. Незаменимым методом диагностики, позволяющим уточнить
данные автоматизированных устройств, особенно в случае получения значений с
выраженным отклонением от средних величин, является микроскопия мазков
периферической крови с оценкой морфологии эритроцитов. Не потерял своей
актуальности
как
метод
оценки
состояния
системы
эритрона
198
спектрофотометрический анализ популяций эритроцитов.
Для решения поставленных задач с учетом современных данных по
проблеме СПОН, методам исследования и особенностям системы эритрона у
новорожденных, в исследование было включено 453 новорожденных ребенка,
поступившие в раннем неонатальном периоде в отделения реанимации и
интенсивной терапии Челябинской областной детской клинической больницы, и
имевшие при поступлении недостаточность двух и более систем органов. Среди
обследованных новорожденных преобладали недоношенные дети с малой массой
тела при рождении (менее 2500 г), мальчиков было больше, чем девочек. В работе
представлены результаты наблюдения за новорожденными с момента поступления
в отделения реанимации и интенсивной терапии до исчезновения органных
дисфункций, либо до наступления летального исхода.
В качестве инструмента оценки тяжести СПОН была выбрана шкала
NEOMOD, позволяющая проводить оценку тяжести СПОН у новорожденных в
течение всего неонатального периода, вне зависимости терапевтического
вмешательства
и
гестационного
возраста.
Новорожденные
(n=175)
с
максимальной оценкой по шкале NEOMOD в раннем неонатальном периоде 4 и
менее
баллов
(умеренные
проявления
СПОН)
составили
группу
№1.
Новорожденные (n=197) с максимальной оценкой в раннем неонатальном периоде
5 и более баллов (тяжелые проявления СПОН) составили группу №2.
Новорожденные с летальным исходом за период наблюдения (n=81) составили
группу №3. Таким образом, летальность среди обследованных новорожденных
составила 17,9%.
Для изучения состояния системы эритрона у новорожденных со СПОН
приоритет был отдан методам, являющимся информативными и при этом не
требующим
больших
объемов
крови.
У
включенных
в
исследование
новорожденных в динамике произведено определение количества эритроцитов,
гемоглобина, уровень гематокрита, среднего объема эритроцитов (MCV, mean cell
volume), среднего содержания гемоглобина в эритроцитах (MCH, mean cell
hemoglobin), средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCHC, mean cell
199
hemoglobin concentration), показателя разброса эритроцитов по объему (RDW, red
cell distribution width), количество фетального гемоглобина. Исследование
морфологии эритроцитов проведено с использованием световой иммерсионной
микроскопии с количественной оценкой эритроцитов с аномалиями формы и
расчетом индекса трансформации эритроцитов, и атомно-силовой микроскопии
эритроцитов, позволяющей получить трехмерное изображение эритроцитов и
рассчитать коэффициент сферичности
эритроцитов. Индекс трансформации
эритроцитов и коэффициент сферичности эритроцитов являются интегральными
показателями, количественно характеризущими способность эритроцитов к
выполнению
ими
газотранспортной
функции.
Кислотная
устойчивость
эритроцитов, позволяющая оценить физико-химическое состояние мембран
эритроцитов у новорожденных со СПОН определена на 7-е сутки жизни.
Состояние эритропоэза в неонатальном периоде определено с помощью подсчета
количества нормобластов в мазках в периферической крови, и определения
количества и степени зрелости ретикулоцитов с использованием люминисцентной
микроскопии и расчетом фракции незрелых ретикулоцитов и индекса продукции
ретикулоцитов. Определена интенсивность оксидативного стресса в зависимости
от тяжести СПОН у новорожденных. Статистическая обработка материала
проведена
с
использованием
непараметрических
методов,
для
оценки
информативности и клинической значимости шкалы NEOMOD и методов
исследования системы эритрона проведен ROC-анализ.
При оценке сопоставимости сформированных групп новорожденных в
зависимости от тяжести СПОН и исхода было выявлено, что группы
новорожденных сопоставимы по полу и возрасту на момент поступления в
отделение реанимации, выжившие новорожденные сопоставимы по массе тела
при рождении и гестационному возрасту, у новорожденных с летальным исходом
масса тела при рождении ниже, а степень недоношенности выше в сравнении с
выжившими новорожденными с СПОН. Различий в максимальной оценке по
шкале NEOMOD у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН не
выявлено, 95% новорожденных с летальным исходом имели тяжелые проявления
200
СПОН в раннем неонатальном периоде. Анализ акушерско-гинекологического
анамнеза матерей включенных в исследование новорожденных показал, что
соматический и акушерско-гинекологический анамнез матерей новорожденных со
СПОН был часто отягощен. Среди матерей новорожденных со СПОН были
широко распространены хронические заболевания, курение, медицинские аборты.
Течение беременности часто осложнялось такими состояниями как угроза
прерывания беременности, анемия, кольпит, гестоз, острые респираторные
заболевания. В большинстве случаев новорожденные со СПОН были рождены от
повторных беременностей и повторных родов. Оперативное родоразрешение по
экстренным показаниям имело место в более чем 40% случаев, наиболее частой
причиной оперативного родоразрешения в экстренном порядке являлась
преждевременная отслойка плаценты. Статистически значимых различий по
особенностям
соматического
и
акушерско-гинекологического
анамнеза,
особенностям течения беременности и родов у матерей обследованных
новорожденных в зависимости от тяжести и исхода СПОН выявлено не было, то
есть отягощенность соматического и акушерско-гинекологического анамнеза,
осложненное течение беременности и родов у матерей в нашем исследовании не
оказывала значительного влияния на тяжесть и исход СПОН у новорожденных.
Данный факт связан, вероятно, с усовершенствованием методов реанимации и
интенсивной терапии новорожденных, нивелирующих вклад в тяжесть и исход
СПОН
у
новорожденных
отягощенности
соматического
и
акушерско-
гинекологического анамнеза матери, осложненного течения беременности и
родов.
Анализ распределения новорожденных по массе тела при рождении в
зависимости от исхода среди обследованных новорожденных показал, что среди
умерших новорожденных экстремально низкая масса тела при рождении
встречалась чаще, чем среди выживших, а новорожденных с массой тела 2500 г и
выше в группе умерших новорожденных было меньше, чем среди выживших.
Расчет абсолютного и относительного рисков и отношения шансов выявил самый
высокий риск летального исхода у новорожденных с СПОН и экстремально
201
низкой массой тела при рождении, наиболее высокую вероятность выживания
имеют новорожденные с СПОН и массой тела при рождении 2500 г и выше.
Асфиксия при рождении имела место у более чем 95% новорожденных с
СПОН. Тяжелая асфиксия при рождении у новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН и с летальным исходом встречалась значительно чаще, чем у
новорожденных с умеренными проявлениями СПОН, о чем свидетельствовала
более высокая распространенность низкой оценки по шкале Апгар при рождении
и более частое использование в качестве реанимационных мероприятий
адреналина
у
новорожденных
с
тяжелыми
проявлениями
СПОН
и
у
новорожденных с летальным исходом, а также значительно более частое
использование непрямого массажа сердца в группе новорожденных с летальным
исходом. Потребность в поддержке функции дыхания в раннем неонатальном
периоде имела место у 100% обследованных новорожденных, Более 80%
обследованных новорожденных для поддержания оптимальной оксигенации
тканей
нуждались
в
проведении
ИВЛ
через
интубационную
трубку.
Необходимость в проведении ИВЛ через интубационную трубку значительно
чаще имела место у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН. Различий
по частоте использования сурфактанта с целью профилактики респираторного
дистресс синдрома у недоношенных новорожденных в группах получено не было.
Наиболее
частыми
обследованных
причинами
новорожденных
синдрома
были
дыхательных
респираторный
расстройств
дистресс
у
синдром
новорожденного, ателектазы, пневмония. Тяжелые проявления СПОН в раннем
неонатальном периоде у обследованных новорожденных чаще, чем умеренные
проявления СПОН ассоциировались с неонатальным сепсисом. Поздний
неонатальный сепсис и выявление внутриутробных инфекций значительно чаще
встречались у новорожденных с летальным исходом. Врожденные пороки
развития у новорожденных со СПОН встречались значительно чаще, чем у
новорожденных в целом. Врожденные пороки развития желудочно-кишечного
тракта являлись наиболее частым показанием к оперативному вмешательству у
новорожденных с СПОН, частота выявленных врожденных пороков развития
202
желудочно-кишечного тракта и частота оперативного вмешательства была выше у
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и летальным исходом. У
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН чаще имел место большой
объем оперативного вмешательства, в то время как у новорожденных с
умеренными проявлениями СПОН большой объем оперативного вмешательства
встречался
реже.
Тяжелые
проявления
органной
недостаточности
у
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН являлись наиболее частым
после врожденных пороков развития показанием к оперативному вмешательству
как в раннем, так и в позднем неонатальном периоде. Повторные оперативные
вмешательства чаще имели место в группе новорожденных с летальным исходом,
наиболее частыми показаниями к повторному оперативному вмешательству у
новорожденных с летальным исходом являлись несостоятельность созданного
аностомоза и спаечный процесс в брюшной полости при оперативном лечении
врожденных пороков развития желудочно-кишечного тракта.
Анализ особенностей течения СПОН у выживших новорожденных показал,
что наиболее частыми органными дисфункциями в группе новорожденных с
умеренными проявлениями СПОН были выраженная дисфункция системы
органов
дыхания,
умеренная
желудочно-кишечного
тракта
дисфункция
и
системы
сердечно-сосудистой
кислотно-основного
системы,
равновесия.
Наиболее частыми органными дисфункциями в группе новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН были выраженная дисфункция системы дыхания
и желудочно-кишечного тракта, умеренная дисфункция сердечно-сосудистой
системы, мочевыделительной системы, системы кислотно-основного равновесия.
Ежедневная оценка тяжести состояния в раннем неонатальном периоде с
использованием шкалы NEOMOD показала, что у новорожденных с умеренными
проявлениями СПОН максимальная оценка по шкале NEOMOD чаще имела место
в первые 3 суток жизни, в то время как у новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН чаще имело место нарастание тяжести состояния на 4-7
сутки жизни. Причиной нарастания тяжести состояния на 4-7 сутки жизни после
рождения при условии адекватной терапии СПОН у данной категории
203
новорожденных можно не считать респираторный дистресс синдром, связанный с
незрелостью системы синтеза сурфактанта, и асфиксию при рождении.
Нарастание тяжести СПОН на 4-7 сутки после рождения может быть связано с
развитием
септического
процесса,
что
и
имело
место
у
почти
40%
новорожденных, имевших максимальную оценку по шкале NEOMOD на 4-7 сутки
жизни, либо активацией системного воспалительного ответа другой этиологии, в
том числе в результате недостаточно эффективного замещения органных
дисфункций и связанных с этим эпизодов гипоксии-ишемии. Так, среди
новорожденных, имевших максимальную оценку по шкале NEOMOD на 4-7 сутки
жизни, чаще имела место неэффективность СДППД в качестве метода
респираторной
поддержки,
потребовавшая
перевода
на
ИВЛ
через
интубационную трубку. Расчет Δ (дельты) — разницы между максимальной
оценкой по шкале NEOMOD и оценкой по шкале NEOMOD в первые сутки жизни
показал, что ΔNEOMOD 2 и более баллов в большей степени связана с такими
этиологическими
вмешательство,
факторами
чем
как
асфиксия
инфекционный
и
респираторный
процесс,
оперативное
дистресс
синдром
новорожденного, связанный с незрелостью системы сурфактанта. У более чем
95% выживших новорожденных максимальная оценка по шкале NEOMOD в
раннем неонатальном периоде была максимальной за весь период наблюдения.
Длительность
органных
дисфункций
у
новорожденных
с
умеренными
проявлениями СПОН в раннем неонатальном периоде была значительно меньше,
чем у выживших новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН. Расчет
абсолютного, относительного рисков и отношения шансов показал, что риск
развития бронхолегочной дисплазии в несколько раз выше у новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН.
Анализ летальных исходов и особенностей течения СПОН у умерших
новорожденных показал, что медиана возраста наступления летального исхода
составила 17 (10-31) суток, то есть у половины умерших новорожденных
летальный исход наступил между 10 и 31 сутками жизни, наиболее частыми
указанными первоначальными причинами смерти были респираторный дистресс
204
синдром, внутриутробная инфекция, сепсис, врожденные пороки развития. У
новорожденных с летальным исходом, значительно чаще, чем у выживших
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН, имела место тяжелая
дисфункция ЦНС, статистически значимых различий по распространенности
других органных дисфункций, различий в количественной оценке тяжести СПОН
в раннем неонатальном периоде у новорожденных с тяжелыми проявлениями
СПОН в зависимости от исхода не получено.
В позднем неонатальном периоде у новорожденных с летальным исходом
имели место 2 варианта течения СПОН — неуклонное нарастание тяжести СПОН
до наступления летального исхода, либо, на некоторый период уменьшение
тяжести, а затем вновь нарастание тяжести СПОН и наступление летального
исхода. Статистически значимых различий среди новорожденных в зависимости
от варианта течения СПОН по массе при рождении, сроку гестации, оценке по
шкале Апгар на первой и пятой минутах, наличию внутриутробной инфекции,
сепсиса, частоте оперативного вмешательства не получено. Среди умерших
новорожденных, для которых было характерно неуклонное нарастание тяжести
СПОН
вплоть
до
наступления
летального
исхода,
чаще
встречались
внутрижелудочковые кровоизлияния III-IV степени и перивентрикулярная
лейкомаляция, летальный исход наступал раньше.
Нарастание тяжести СПОН у умерших новорожденных после некоторой
стабилизации состояния имело место после отлучения новорожденных от ИВЛ,
отмены инотропной поддержки, расширения энтерального питания, что может
свидетельствовать
о
неполном
восстановлении
системы
дыхания,
кровообращения, желудочно-кишечного тракта и несвоевременно проведенном
отлучении от ИВЛ, отмене инотропной поддержки, расширении энтерального
питания. Учитывая факт, что протоколы лечения СПОН у новорожденных
находятся в стадии разработки, а такие мероприятия, как искусственная
вентиляция легких, инотропная поддержка, полное парентеральное питание сами
по себе небезопасны для новорожденного, принятие решения об отлучении
новорожденного от ИВЛ, отмене инотропной поддержки, начале энтерального
205
питания и скорости его расширения, принимается интуитивно, что снижает
эффективность такого решения.
Методом
ROC-анализа
выявлено,
что
оптимальным
в
отношении
прогнозирования риска летального исхода у новорожденных со СПОН является
значение
шкалы
5
NEOMOD
и
более
баллов,
однако
при
высокой
чувствительности в отношении предсказания летального исхода, имеет место
низкая специфичность данного значения шкалы. Риск летального исхода для
новорожденных с оценкой по шкале NEOMOD 5 и более баллов в раннем
неонатальном периоде в 14 раз выше, чем для новорожденных с оценкой по шкале
NEOMOD в раннем неонатальном периоде 4 и менее баллов.
Анализ антибактериальной терапии у обследованных новорожденных
показал, что антибактериальные препараты назначлись в каждом случае СПОН у
включенных в исследование новорожденных. Цефалоспорины III-IV поколения и
аминогликозиды являлись наиболее часто назначаемыми антибактериальными
препаратами у новорожденных с СПОН, широко назначалась противогрибковая
терапия
с
использованием
флюконазола.
При
тяжелом
течении
СПОН
антибактериальная терапия была более интенсивной и длительной, наиболее
продолжительную антибактериальную терапию получали новорожденные с
массой
тела
при
рождении
менее
1500
г.
Критерием
для
отмены
антибактериальной терапии у новорожденных с СПОН являлось восстановление
органных функций. Таким образом, антибактериальная терапия у новорожденных
с СПОН нуждается в оптимизации, учитывая неблагоприятные последствия
длительной антибактериальной терапии.
Анализ системного использования глюкокортикостероидов показал, что
системные глюкокортикостероиды у новорожденных с летальным исходом в
нашем использовались реже, чем у выживших новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН. Учитывая, что в ряде работ показано снижение смертности
новорожденных, получавших в позднем неонатальном периоде системные
глюкокортикостероиды, противовоспалительная терапия у новорожденных со
СПОН нуждается в оптимизации.
206
Наиболее частыми компонентами трансфузионной терапии у обследованных
новорожденных были свежезамороженная плазма и эритроцитарная масса.
Основным показанием для переливания свежезамороженной плазмы были
кровотечения, наиболее часто у обследованных новорожденных имело место
желудочно-кишечное кровотечение. Основным показанием для трансфузии
эритроцитарной массы было нарастание тяжести анемии. Потребность в
трансфузии эритроцитарной массы у большинства новорожденных имела место в
позднем неонатальном периоде. Потребность в трансфузиях эритроцитарной
массы ассоциировалась с тяжестью состояния, самая низкая потребность в
трансфузиях эритроцитарной массы имела место у новорожденных с умеренными
проявлениями
СПОН,
а
самая
высокая
потребность
в
трансфузиях
эритроцитарной массы как по частоте, так и по количеству трансфузий, имела
место у новорожденных с летальным исходом. Среди выживших новорожденных,
получивших трансфузии эритроцитарной массы по окончанию неонатального
периода, преобладают новорожденные с массой тела при рождении менее 1500 г.
Менее частыми компонентами трансфузионной терапии были препараты
внутривенного иммуноглобулина, альбумина, тромбоцитарная масса. Учитывая
современные данные о нецелесообразности использования внутривенного
иммуноглобулина в качестве адъювантной терапии неонатального сепсиса и
альбумина
для
новорожденных
коррекции
с
СПОН
гипоальбуминемии,
нуждается
в
трансфузионная
оптимизации,
так
как
терапия
данные
трансфузионные среды увеличивают стоимость лечения новорожденных со
СПОН, не оказывая значимого клинического эффекта.
Анализ уровня гемоглобина, гематокрита, количества эритроцитов показал, что
у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН данные показатели в
неонатальном периоде были выше, чем у новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН, то есть самые высокие показатели уровня гемоглобина,
эритроцитов,
гематокрита
эритроцитарной
массы
при
имели
наименьшей
место
у
потребности
в
трансфузиях
новорожденных
с
умеренными
проявлениями СПОН. Трансфузии эритроцитарной массы новорожденным с
207
умеренными проявлениями СПОН проводились в 2,5 раза реже, чем у
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН и в 3,4 раза реже, чем у
новорожденных с СПОН и летальным исходом. Трансфузии эритроцитарной
массы проводились у выживших новорожденных с тяжелыми проявлениями
СПОН в 1,3 раза реже, чем новорожденным с СПОН и летальным исходом. Со
снижением массы тела при рождении потребность в трансфузиях эритроцитарной
массы в неонатальном периоде для поддержания оптимальных показателей
гемоглобина, эритроцитов, гематокрита при развитии СПОН увеличивалась с
одной трети случаев у новорожденных с массой тела при рождении более 2500 г
до двух третей случаев у новорожденных с экстремально низкой массой тела при
рождении, то есть поддержание оптимальных уровней гемоглобина, эритроцитов,
гематокрита у новорожденных с СПОН в неонатальном периоде часто сопряжено
с потребностью в трансфузиях эритроцитарной масссы, которая увеличивается с
нарастанием тяжести СПОН и снижением срока гестации, что позволяет сделать
вывод о возможном возникновении недостаточности системы эритрона у
новорожденных
недостаточности
при
развитии
системы
эритрона
СПОН,
у
вероятность
новорожденных
возникновения
увеличивается
со
снижением срока гестации и нарастанием тяжести СПОН.
Анализ эритроцитарных индексов у новорожденных с СПОН в неонатальном
периоде указывает на ускорение и напряжение эритропоэза в раннем
неонатальном периоде, наиболее выраженное у новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН, о чем свидетельствует более выраженная склонность
эритроцитов периферической крови к макроцитозу и гиперхромии, а также более
выраженная гетерогенность популяции эритроцитов у новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН. У выживших новорожденных с СПОН
напряжение и ускорение эритропоэза к концу неонатального периода снижается,
при этом у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН некоторая
напряженность эритропоэза к концу неонатального периода сохраняется, о чем
свидетельствуют более высокие показатели гетерогенности эритроцитов к концу
неонатального периода. У новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН
208
можно думать о развивающемся к концу неонатального периода дефиците железа,
о чем свидетельствуют более низкие показатели среднего объема эритроцитов и
среднего содержания гемоглобина в эритроцитах, чем у новорожденных с
умеренными проявлениями СПОН. У новорожденных с СПОН и летальным
исходом напряженность эритропоэза, вероятно, сохраняется, а в позднем
неонатальном периоде увеличивается, о чем свидетельствуют высокие показатели
гетерогенности популяции эритроцитов в течение всего неонатального периода.
Анализ уровня фетального гемоглобина в неонатальном периоде показал,
что у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН имеет место реактивация
и персистирование синтеза фетального гемоглобина, более выраженное у
новорожденных с СПОН и летальным исходом. Реактивация синтеза фетального
гемоглобина у новорожденных с СПОН, вероятно, является компенсаторной
реакцией системы эритрона, позволяющей облегчать газообмен, и признаком
стрессового эритропоэза.
Изучение морфологии эритроцитов у новорожденных с СПОН показало, что
тяжесть состояния СПОН
у новорожденных
связана с выраженностью
морфологических нарушений, выявленных в периферическом звене эритрона,
отражающих, в свою очередь, интенсивность оксидативного стресса. Нарушение
функционального состояния эритроцитов в результате активации оксидативного
стресса является дополнительным фактором, определяющим тяжесть состояния
новорожденных с СПОН. Оценка морфологии эритроцитов у новорожденных с
СПОН может быть использована как дополнительный критерий тяжести
состояния и как критерий при определении показаний для гемотрансфузии.
Обменно-заменная трансфузия эритроцитарной массы у новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН, вероятно, является перспективным методом
лечения. При оценке транспорта кислорода у новорожденных с СПОН следует
учитывать функциональное состояние эритроцитов.
Изучение кислотной устойчивости эритроцитов у новорожденных с СПОН
свидетельствует о различиях в физико-химических свойствах эритроцитарных
мембран у новорожденных в зависимости от тяжести СПОН. У новорожденных с
209
тяжелыми проявлениями СПОН увеличена кислотная устойчивость основной
массы эритроцитов, связанная, вероятно, с воздействием на мембрану эритроцита
оксидативного стресса. У новорожденных с СПОН в периферической крови
присутствуют
эритроциты
со
значительно
повышенной
кислотной
устойчивостью, свидетельствующей о наличии в периферической крови незрелых
форм эритроцитов и ускорении эритропоэза. У новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН напряжение эритропоэза было более выражено, чем у
новорожденных с умеренными проявлениями СПОН.
Анализ количества нормобластов в периферической крови в неонатальном
периоде у новорожденных со СПОН выявил их взаимосвязь с тяжестью состояния
и исходом. У новорожденных с умеренными проявлениями СПОН количество
нормобластов в раннем неонатальном периоде было ниже, чем у новорожденных с
тяжелыми
проявлениями
СПОН,
частота
выявления
нормобластов
в
периферической крови в позднем неонатальном периоде у новорожденных с
умеренными проявлениями СПОН была ниже, чем у новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН. Самые высокие показатели количества нормобластов в
раннем неонатальном периоде и самая высокая частота выявления нормобластов в
позднем неонатальном периоде имела место у новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН и летальным исходом.
На основании изучения абсолютного и относительного количества
ретикулоцитов, распределения ретикулоцитов по степени зрелости, расчета
фракции незрелых ретикулоцитов и индекса продукции ретикулоцитов, можно
прийти
к
заключению,
что
у выживших
новорожденных
с
тяжелыми
проявлениями СПОН интенсивность эритропоэза в неонатальном периоде выше,
чем у новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. Распространенность
гипорегенераторной
анемии
среди
новорожденных
со
СПОН
в
нашем
исследовании увеличивалась к концу неонатального периода. Влияния на
эритропоэз
трансфузий
эритроцитарной
массы
не
было
выявлено.
У
новорожденных с летальным исходом в результате выраженного дисбаланса
системного воспалительного и компенсаторного противовоспалительного ответов,
210
вероятно, имело место прогрессирующее в динамике нарушение эритропоэза,
характеризующееся угнетением эритропоэза, имеющего место в физиологических
условиях,
и
функционированием
свидетельствовало
выявление
в
стрессового
периферической
эритропоэза,
крови
о
чем
нормобластов,
реактивация синтеза фетального гемоглобина и увеличение гетерогенности
популяции эритроцитов наряду с высокой потребностью в трансфузиях
эритроцитарной массы.
Наше исследование показало, что оценка информативности и клинической
значимости в отношении прогнозирования летальных исходов у новорожденных
со СПОН таких параметров системы эритрона, как количество нормобластов,
количество фрагментированных эритроцитов, показатель разброса эритроцитов по
объему, фракция незрелых ретикулоцитов, индекс продукции ретикулоцитов
позволяют прогнозировать вероятность летального исхода у новорожденных со
СПОН уже в раннем неонатальном периоде, чувствительность и специфичность
данных параметров в отношении летального исхода в позднем неонатальном
периоде увеличивается. Новорожденные со СПОН и высокой вероятностью
летального исхода нуждаются в особом внимании. Такие мероприятия, как ранняя
экстубация, снятие с инотропной поддержки, быстрое увеличение объема
энтерального питания у новорожденных с высокой вероятностью летального
исхода могут быть небезопасны. Показатель разброса эритроцитов по объему,
количество нормобластов в периферической крови могут быть использованы для
прогнозирования риска бронхолегочной дисплазии у новорожденных со СПОН и
обоснования
системного
назначения
глюкокортикостероидов
в
позднем
неонатальном периоде новорожденным с высоким риском бронхолегочной
дисплазии. Высокая чувствительность данных параметров системы эритрона в
отношении
риска
бронхолегочной
дисплазии
позволяет
избегать
гипердиагностики данного состояния.
Таким образом, выполненное исследование позволяет получить целостное
представление о состоянии системы эритрона у новорожденных с СПОН,
уточнить особенности этиологии и патогенеза СПОН у новорожденных,
211
использовать параметры системы эритрона в качестве прогностических критериев
и индивидуализировать терапию СПОН у новорожденных с целью снижения
смертности и стоимости лечения данной патологии.
Перспективными направлениями будущих исследований по данной теме
являются
изучение
целесообразности
заготовки
пуповинной
крови
для
новорожденных с высоким риском трансфузий эритроцитарной массы, разработка
критериев
для
обменно-заменных
трансфузий
эритроцитарной
массы
новорожденным с тяжелыми проявлениями СПОН, изучение у новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН эффективности препаратов эритропоэтина.
Актуальным направлением в неонатологии является поиск, разработка, изучение
эффективности
и
безопасности
лекарственных
препаратов,
обладающих
антиоксидантными свойствами.
На рис. 7 представлена схема, описывающая основные звенья патогенеза
СПОН у новорожденных, включающая в себя современные представления о
патогенезе СПОН по данным литературы и данные собственного исследования.
212
Рисунок 7.
Участие системы эритрона в патогенезе СПОН у новорожденных
Врожденные
пороки
развития
Асфиксия
Оперативное
вмешательство
Незрелость
Респираторный
дистресс синдром
Сепсис
Оксидативный
стресс
Дисфункция
митохондрий
Нарушение
деформируемости
эритроцитов
Гемолиз
эритроцитов
Нарушение
микроциркуляции
СИСТЕМА
ЭРИТРОНА
Анемия
Трансфузии
эритроцитарной
массы
Активация
стрессового
эритропоэза
Угнетение
эритропоэза
Системный
воспалительный ответ
Системный
противовоспалительный
ответ
Генетические особенности индивидуума
СИНДРОМ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Как показано на рис 7, асфиксия, респираторный дистресс синдром, сепсис,
врожденные
пороки
развития,
являющиеся
показанием
к
оперативному
213
вмешательству – основные этиологические факторы СПОН у новорожденных.
Незрелость, как предрасполагающий фактор к развитию респираторного дистресс
синдрома, сепсиса, асфиксии при рождении увеличивает вероятность развития
СПОН у новорожденных в результате несбалансированности иммунных
механизмов и высокой чувствительности клеточных мембран к оксидативному
стрессу. Врожденные пороки развития являются факторами, предрасполагающими
к асфиксии и низкому сроку гестации при рождении. Асфиксия является
фактором, предрасполагающим к развитию респираторного дистресс синдрома и
сепсиса. У новорожденных со СПОН, как правило, имеет место сочетание
нескольких этиологических факторов, способствующих активации системного
воспалительного ответа, оксидативного стресса и приводящих к развитию СПОН.
Активация оксидативного стресса приводит к изменению метаболической
активности клеток в результате развития митохондриальной дисфункции.
Транзиторное снижение метаболической активности клеток, в результате
активации оксидативного стресса, связанного со снижением кислородного
обеспечения тканей, клинически реализуется у новорожденных как умеренные
проявления СПОН. Интенсивность оксидативного стресса, превышающая
способность антиоксидантных систем новорожденного связывать свободные
радикалы, приводит к значительному повреждению клеточных мембран, в том
числе
мембран
эритроцитов,
нарушению
деформируемости
эритроцитов,
изменению их формы, следствием чего является нарушение микроциркуляци,
снижение оксигенации тканей, усиление оксидативного стресса и активация
системного
воспалительного
ответа.
Эритроциты
с
аномалиями
формы,
разрушаясь в сосудистом русле и в местах экстравазации в тканях, способствует
дальнейшей интенсификации оксидативного стресса, так как свободный
гемоглобин
является
сильным
окислителем.
Интенсификация
системного
воспалительного ответа и оксидативного стресса способствуют прогрессированию
СПОН. Гемолиз эритроцитов приводит к развитию анемии и снижению
кислородной емкости крови. Тканевая гипоксия способствует активации синтеза
эритропоэтина и активации стрессового эритропоэза. Результатом выраженного
214
дисбаланса системного воспалительного и системного противовоспалительного
ответа является иммунодепрессия и угнетение эритропоэза, что приводит к
нарастанию тяжести анемии и увеличению потребности новорожденного в
заместительной терапии — трансфузиях эритроцитарной массы. Массивные
трансфузии эритроцитарной массы могут способствовать интенсификации
оксидативного стресса в результате внутрисосудистого гемолиза донорских
эритроцитов. Генетические особенности индивидуума определяют устойчивость
клеточных мембран к оксидативному стрессу, особенности регуляции иммунного
ответа и эритропоэза. Тяжесть и исход СПОН у новорожденных, таким образом,
зависит от интенсивности воздействия внешних факторов и генетических
особенностей новорожденного, в том числе определяющих устойчивость мембран
эритроцитов к оксидативному стрессу и особенности регуляции эритропоэза в
условиях системного воспалительного ответа. Оценка параметров системы
эритрона позволяет уточнить прогноз и индивидуализировать терапию СПОН у
новорожденных.
215
ВЫВОДЫ
1. Функциональное состояние системы эритрона является одним из факторов,
который определяет тяжесть и исход СПОН у новорожденных. Для
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН характерно увеличение
индекса трансформации и коэффициента сферичности эритроцитов,
увеличение количества фрагментированных эритроцитов указывающее на
нарушение газотранспортной функции эритроцитов, и увеличение уровня
внутрисосудистого
гемолиза.
внутрисосудистый
гемолиз
Нарушение
эритроцитов
оксигенации
тканей
способствуют
и
усилению
интенсивности оксидативного стресса, системного воспалительного ответа,
формированию
порочного
круга
и
прогрессированию
СПОН
у
новорожденных.
2. У новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН имеет место более
высокий уровень оксидативного стресса, чем у новорожденных с
умеренными проявлениями СПОН. Кислотная устойчивость основной
массы эритроцитов у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН
увеличена, что свидетельствует об изменении физико-химических свойств
эритроцитарных
мембран,
показатели
физико-химических
свойств
эритроцитарных мембран у новорожденных с СПОН коррелируют с
уровнем оксидативного стресса.
3. У новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН имеет место активация
стрессового эритропоэза, о чем свидетельствует увеличение количества
фетального гемоглобина в раннем неонатальном периоде, увеличение
количества нормобластов в периферической крови и увеличение показателя
распределения эритроцитов по объему.
4. В
раннем
неонатальном
проявлениями
СПОН
периоде
у
интенсивность
новорожденных
эритропоэза
с
выше,
тяжелыми
чем
у
новорожденных с умеренными проявлением СПОН. У новорожденных с
216
умеренными проявлениями СПОН интенсивность эритропоэза в позднем
неонатальном периоде снижается, у выживших новорожденных с тяжелыми
проявлениями СПОН повышенная интенсивность эритропоэза сохраняется
в течение всего неонатального периода.
5. У новорожденных с летальным исходом в позднем неонатальном периоде
имеет место прогрессирующее в динамике нарушение эритропоэза и имеют
место признаки функционирования стрессового эритропоэза.
6. Частота гипорегенераторной анемии у новорожденных вне зависимости от
тяжести СПОН к концу неонатального периода увеличивается, что,
вероятно, связано с особенностями регуляции эритропоэза у детей первых
месяцев жизни; влияния трансфузий эритроцитарной массы на эритропоэз
не выявлено.
7. Этиологическим фактором СПОН у новорожденных, оказывающим влияние
на тяжесть и исход, являются асфиксия при рождении. Признаки асфиксии
при рождении имеют место у более чем 95% новорожденных с СПОН, у
более чем 25% новорожденных имеет место тяжелая асфиксия. Тяжелая
асфиксия при рождении у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН
и
с
летальным
исходом
встречается
значительно
чаще,
чем
у
новорожденных с умеренными проявлениями СПОН. Отягощенность
соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, осложненное
течение беременности и родов у матерей значительного влияния на тяжесть
и исход СПОН у новорожденных не оказывает.
8. Летальный исход у новорожденных с СПОН и массой тела при рождении
менее 2500 г более вероятен, чем у новорожденных с массой тела 2500 г и
более (ОР 2), самый высокий риск летального исхода имеет место у
новорожденных с СПОН и экстремально низкой массой тела при рождении
(ОР 2,3). У новорожденных с летальным исходом внутрижелудочковые
кровоизлияния
III-IV
степени
и
перивентрикулярная
лейкомаляция
встречаются значительно чаще, чем у выживших новорожденных. Поздний
неонатальный сепсис и внутриутробная инфекция значительно чаще
217
встречаются у новорожденных с летальным исходом.
9. Дисфункция системы дыхания является наиболее частой органной
дисфункцией у новорожденных с СПОН. Риск развития бронхолегочной
дисплазии у новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН в раннем
неонатальном периоде выше (ОР 3,8), чем у новорожденных с умеренными
проявлениями СПОН.
10.Для новорожденных с умеренными проявлениями СПОН характерно
нарастание тяжести СПОН в первые 3 суток жизни. Для новорожденных с
тяжелыми проявлениями СПОН тяжесть состояния часто нарастает на 4-7
сутки жизни. Длительность органных дисфункций у новорожденных с
умеренными
проявлениями
СПОН
значительно
меньше,
чем
у
новорожденных с тяжелыми проявлениями СПОН. Риск летального исхода
для
новорожденных
с
тяжелыми
проявлениями
СПОН
в
раннем
неонатальном периоде значительно выше (ОР 14), чем для новорожденных с
умеренными проявлениями СПОН. Значение шкалы NEOMOD 5 и более
баллов (чувствительность 93,8%, специфичность 46,7%, показатель AUC
0,739)
позволяет
предсказать
вероятность
летального
исхода
у
новорожденного с высокой чувствительностью, но низкой специфичностью.
11.Определение количества нормобластов, количества фрагментированных
эритроцитов, показателя распределения эритроцитов по объему, фракции
незрелых ретикулоцитов, индекса продукции ретикулоцитов позволяют
прогнозировать вероятность летального исхода у новорожденных с СПОН.
12.Определение показателя распределения эритроцитов по объему, количества
нормобластов в периферической крови могут быть использованы для
прогнозирования риска бронхолегочной дисплазии.
218
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В качестве ранних прогностических критериев летального исхода у
новорожденных
с
СПОН
могут
быть
использованы
показатель
распределения эритроцитов по объему (RDW) на 3-и сутки жизни > 17,3%,
количество нормобластов в периферической крови на 7-е сутки жизни > 2 на
100 лейкоцитов, количество фрагментированных эритроцитов на 7-е сутки
жизни > 5%.
2. В позднем неонатальном периоде в качестве прогностических критериев
летального исхода у новорожденных с СПОН могут быть использованы
показатель распределения эритроцитов по объему (RDW) на 11-е сутки
жизни > 14,7%, показатель RDW на 15-е сутки жизни > 15,9%, показатель
распределения эритроцитов по объему (RDW) на 20-е сутки жизни > 16,2%,
выявление нормобластов в периферической крови на 11-е, 15-е, 20-е, 28-е
сутки жизни, индекс продукции ретикулоцитов (PRI) на 15-е сутки жизни
0,5 и <, индекс продукции ретикулоцитов (PRI) на 28-е сутки жизни < 0,1,
фракция незрелых ретикулоцитов (IFR) на 28-е сутки 0 и <, количество
фрагментированных эритроцитов на 28-е сутки > 6%.
3. Такие мероприятия как экстубация, снятие с инотропной поддержки,
увеличение объема энтерального питания у новорожденных рекомендуется
проводить
с
учетом
определения
риска
летального
исхода.
У
новорожденных с высокой вероятностью летального исхода мероприятия по
отлучению от искусственной вентиляции легких, снятие с инотропной
поддержки, быстрое увеличение объема энтерального питания могут
привести к прогрессированию СПОН. Снижение риска летального исхода в
динамике, которое можно оценить на основании изучения параметров
системы эритрона может быть обоснованием для мероприятий по
отлучению от искусственной вентиляции легких, снятию с инотропной
поддержки, увеличению скорости расширения энтерального питания.
219
4. Одновременное использование в раннем неонатальном периоде шкалы
NEOMOD и параметров системы эритрона позволяет увеличить точность
прогноза летального исхода у новорожденных с СПОН.
5. В качестве прогностических критериев бронхолегочной дисплазии у
новорожденных
с
СПОН
могут
быть
использованы
количество
нормобластов в периферической крови > 1 на 100 лейкоцитов на 7-е сутки
жизни, выявление нормобластов в периферической крови на 11-е, 15-е, 20-е
сутки жизни, показатель распределения эритроцитов по объему (RDW) на
11-е сутки жизни > 15,8%, показатель распределения эритроцитов по объему
(RDW) на 15-е, 20-е сутки жизни > 15,6%.
6. Прогностические
использованы
критерии
для
бронхолегочной
обоснования
дисплазии
системного
могут
быть
назначения
глюкокортикостероидов в позднем неонатальном периоде новорожденным с
высоким риском бронхолегочной дисплазии, высокая специфичность
данных параметров системы эритрона в отношении риска брохолегочной
дисплазии позволяет избегать гипердиагностики.
220
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АР — абсолютный риск
АТФ – аденозинтрифосфат
БЛД — бронхолегочная дисплазия
БОЕ-Э – бурстообразующая единица эритроцитов
ВЖК — внутрижелудочковое кровоизлияние
ВПР — врожденные пороки развития
ВПС — врожденные пороки сердца
ВСР — время созревания ретикулоцитов
ВСЭ – высокостойкие эритроциты
Г-6-ФДГ – глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
ГБН — гемолитическая болезнь новорожденных
ГВ — гестационный возраст
ГКС — глюкокортикостероиды
ГПО – глутатионпероксидаза
ДВСК – диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови
ДК — диеновые конъюгаты
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ЗВУР — задержка внутриутробного развития
ИВЛ – искусственная вентиляция легких
ИТ — индекс трансформации (эритроцитов)
К — коэффициент сферичности (эритроцитов)
КОЕ-Э – колониеобразующая единица эритроцитов
ЛИ — летальный исход
МВПР — множественные врожденные пороки развития
МИ — мясляная иммерсия
МТ — масса тела
НБ — нормобласты
221
НМТ — низкая масса тела
ОВГ — общее время гемолиза
ОНМТ — очень низкая масса тела
ОР — относительный риск
ОРДС – острый респираторный дистресс синдромом
ОРиИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии
ОШ — отношение шансов
ПВЛ — перивентрикулярная лейкомаляция
ПОЛ – перекисное окисление липидов
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РНК – рибонуклеиновая кислота
РП — ретинопатия
СДППД — система дыхания с постоянным положительным давлением
СЗП — свежезамороженная плазма
СМСГ — стадия с максимальной скоростью гемолиза
СПОН – синдром полиорганной недостаточности
ССВО – синдром системного воспалительнго ответа
СТ — сопряженные триены
УМГ – уровень максимального гемолиза
ФЭ – фрагментированные эритроциты
ЦНС — центральная нервная система
ЧОДКБ — Челябинская детская областная клиническая больница
ЭНМТ — экстремально низкая масса тела
ЭПО – эритропоэтин
ЯНЭК — язвенно-некротический энтероколит
AUC – area under curve, численное значение клинической значимости
диагностического теста
BMP4 – bone morphogenetic protein, протеин, принадлежащий к суперсеместву
протеинов трансформирующего фактора роста ß
GSH – глутатион
222
Hb — гемоглобин
HbF – фетальный гемоглобин
Ht – гематокрит
IFR – immature fraction reticulocyte, фракция незрелых ретикулоцитов
MCH – mean cell hemoglobin, среднее содержание гемоглобина в эритроцитах
MCHC – mean cell hemoglobin concentration, средняя концентрация гемоглобина в
эритроцитах
MCV – mean cell volume, средний объем эритроцитов
NADH – восстановленный никотинамидадениндинуклеотид
NADPH – никотинамидадениндинуклеотидфосфата
NEOMOD – шкала оценки тяжести синдрома полиорганной недостаточности у
новорожденных
RDW – red cell distribution width, ширина распределения эритроцитов по объему,
SCF – stem cell factor, фактор стволовых клеток
RPI – reticulocyte production index, индекс продукции ретикулоцитов
Rt — ретикулоциты
SaO2 — насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом
SOD1 – супероксиддисмутаза 1 типа
223
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алачева,
Л.В.
Оценка
морфо-функциональных
особенностей
периферического отделе эритрона у детей с патологией органов дыхания /
Л.В. Алачева, С.Л. Сашенков, Д.К. Волосников [и др.] // Вестн. ЮжноУральского гос. университета. Серия : образование, здравоохранение,
физическая культура. – 2010. – Т. 19, № 195. – С. 38-42.
2. Александров, Н.П. Изменения в системе красной крови человека (эритроне)
при адаптации к новым условиям / Н.П. Александров // Земский врач. –
2010. – № 1. – С. 23-27.
3. Александрович, Ю.С. Предикторы полиорганной недостаточности у
новорожденных, нуждающихся в межгоспитальной транспортировке / Ю.С.
Александрович, К.В. Пшениснов, Е.В. Паршин [и др.] // Скорая
медицинская помощь. – 2008. – Т. 9, № 4. – С. 29-34.
4. Александрович,
новорожденных
Ю.С.
/
Синдром
Ю.С.
полиорганной
Александрович,
недостаточности
Б.К.Нурмагамбетова,
у
К.В.
Пшенисов [и др.] // Анестезиология и реаниматология. – 2008. - № 1. – С.
11-14.
5. Александрович, Ю.С. Особенности течения синдрома полиорганной
недостаточности у доношенных и недоношенных новорожденных / Ю.С.
Александрович, Б.К. Нурмагамбетова, К.В. Пшениснов [и др.] // Вопр.
практ. педиатрии. – 2009. – Т. 4, № 1. – С. 14-16.
6. Александрович, Ю.С. Современные принципы диагностики и интенсивной
терапии септического шока у детей / Ю.С. Александрович, К.В. Пшениснов
// Рос. вестн. детской хирурии, анестезиологии и реаниматологии. – 2011. № 3. – С. 31-35.
7. Александрович, Ю.С. Прогнозирование ранних исходов критических
состояний у новорожденных / Ю.С. Александрович, Е.В. Паршин, К.В.
Пшениснов // Вестн. анестезиологии и реаниматологии. – 2012. – Т. 9, № 4.
224
– С. 36-42.
8. Аронскинд,
Е.В.
Оптимизация
клинико-лабораторных
критериев
диагностики полиорганной недостаточности у детей : дис… канд. мед. наук
/ Е.В. Аронскинд. - Екатеринбург, 2000. – 120 с.
9. Байбарина, Е.Н. Принципы ведения новорожденных с респираторным
дистресс-синдромом. Проект практических рекомендаций (сокращенный
вариант). / Е.Н. Байбарина, А.М. Верещинский, К.Д. Горелик [и др.] //
Вопросы практической педиатрии. – 2007. – Т. 2, №3. – С. 46-61.
10.Барановская,
И.Б.
Гемоглобин
диагностике анемий
/
ретикулоцитов
в
дифференциальной
И.Б. Барановская, С.А. Онищук
//
Вестн.
Оренбургского гос. университета. – 2008. - № 2. – С. 129-134.
11.Барбараш, Л.С. Полиорганная недостаточность после кардиохирургических
вмешательств / Л.С. Барбараш, Е.В. Григорьев, Г.П. Плотников [и др.] //
Общая реаниматология. – 2010. - № 5. – С. 31-34.
12.Барбараш, Л.С. Эффективность заместительной почечной терапии при
кардиогенном шоке, осложненном полиорганной недостаточностью / Л.С.
Барбараш, А.Н. Попков, В.Ю. Херасков [и др.] // Общая реаниматология. –
2011. - № 5. – С. 34-37.
13.Бокерия, Л.А. Интенсивная терапия полиорганной недостаточности у
новорожденных после кардиохирургических вмешательств / Л.А. Бокерия,
Г.В.
Лобачева,
М.В.
Ярустовский
[и
др.]
//
Анестезиология
и
реаниматология. – 2005. - № 2. –С. 62-66.
14.Бондарь, Т.П. Наноисследование поверхности мембран эритроцитов с
нарушенным морфо-функциональным состоянием в норме и при сахарном
диабете 2 типа / Т.П. Бондарь, О.И. Запарожцева, Е.А. Мельченко [и др.] //
Вестн. Ставропольского гос. университета. – 2010. - № 4. – С. 219-224.
15.Ботвиньева, В.В. Перспективы диагностики и лечения различных видов
анемии у детей / В.В.Ботвиньева, О.Б. Гордеева, Л.С. Намазова-Баранова //
Педиатрическая фармакология. – 2012. – Т. 9, № 5. – С. 35-40.
16.Бочаров, Р.В. Взаимосвязь между дисфункцией системы гемостаза,
225
тяжестью
ожогвого
шока
и
развитием
синдрома
полиорганной
недостаточности / Р.В. Бочаров, А.Л. Солнышко, Е.Г. Рипп // Вестн.
анестезиологии и реаниматологии. – 2010. – Т. 7, № 1. – С. 16-20.
17.Великий,
Н.Н.
Влияние
хронического
воздействия
рентгеновского
излучения на метаболизм и функционирование эритроцитов. Радиационная
биология
/
Н.Н.
Великий,
Л.С.
Старикович,
В.Н.
Коробов
//
Радиоэлектрология. – 1999. – Т. 39, № 4. – С. 425-430.
18. Власов, В.В. Эффективность диагностических исследований / В.В. Власов.
– Москва : Медицина, 1988. - 253 с.
19.Волосников, Д.К. Аномалии структуры и особенности синтеза гемоглобина
в онтогенезе: современное состояние проблемы / Д.К. Волосников, Е.Н.
Серебрякова // Гематология и трансфузиология. – 2010. – Т. 55, № 1. – С. 3640.
20.Волчегорский, И.А. Сопоствление различных продуктов перекисного
окисления
липидов
в
гептан-изопропанольных
экстрактах
/
И.А.
Волчегорский, А.Г. Налимов, Б.Г. Яровинский, Р.И. Лифшиц // Вопр. мед.
химии. – 1989. - № 1. – С. 127-131.
21.Волчегорский, И.А. Эффективность эмоксипина в лечении полиорганной
недостаточности у новорожденных / И.А. Волчегорский, П.И. Миночкин,
Д.К. Волосников //Фармакология обмена веществ. – 2010. – Т. 73, № 9. – С.
34-38.
22.Воробьев, А.И. Руководство по гематологии / А.И. Воробьев – Москва:
Ньюдиамед, 2002. – Т. 1. - 280 с.
23.Воробьева, Н.А. Роль генетических полиморфизмов системы гемостаза в
формировании полиорганной недостаточности при остром ДВС-синдроме /
Н.А. Воробьева, С.И. Капустин // Анестезиология и реаниматология. - 2007.
- № 2. - С. 55-57.
24.Гельфанд, Е.Б. Абдоминальный сепсис: интегpальная оценка тяжести
состояния больных и полиоpганной дисфункции / Е.Б. Гельфанд, В.А.
Гологоpский, Б.P. Гельфанд // Анестезиология и реаниматология. - 2000. - №
226
3. – С. 29-33.
25.Герасимов,
Л.В.
Микрореологические
нарушения
при
критических
состояниях / Л.В. Герасимов, В.В. Мороз, А.А. Исакова // Общая
реаниматология. – 2010. – Т. 6, № 1. – С. 74-78.
26.Гительзон, И.И. Эритрограммы как метод клинического исследования крови
/ И.И. Гительзон, И.А. Терсков.- Красноярск, 1959. – 233 с.
27.Говоров, В.В. Прогностическая оценка показателей основных систем
жизнеобеспечения и шкалы APACHE II у пациентов с тяжелой сочетанной
травмой / В.В. Говоров, Н.В. Говорова, А.Э. Мангус // Политравма. - 2011. № 2. - С. 41-47.
28.Гологорский,
В.А.
Печеночно-почечный
синдром
как
компонент
полиорганной недостаточности у больных с инфекционно-токсическим
шоком / В.А. Гологорский, Б.Р. Гельфанд, В.Е. Багдатьев [и др.] //
Анестезиология и реаниматология. – 1985. - № 4. – С. 3-6.
29.Голубева, Е.К. Физиологические механизмы эритодиереза / Е.К. Голубева //
Вестн. Иваносвской мед. академии. – 2011. – Т. 16, № 3. – С. 56-61.
30.Городецкий, В.М. Современные принципы трансфузионной терапии
травматической массивной кровопотери / В.М. Городецкий // Гематология и
трансфузиология. – 2012. – Т. 57, № 3. – С. 3-5.
31.Данилов, И.А. Полиорганная недостаточность: состояние проблемы и
современные
методы
лечения
мембранных технологий / И.А.
с
использованием
низкопоточных
Данилов, А.М. Овечкин // Общая
реаниматология. – 2011. – Т. 7, № 6. – С. 66-71.
32.Дегтярева, М.В. Клинико-лабораторные особенности раннего неонатального
сепсиса у детей различного гестационного возраста и оценка эффективности
иммунозаместительной терапии пентаглобином / М.В. Дегтярева, Т.В.
Бирюкова, Н.Н. Володин [и др.] // Педиатрия. – 2008. – Т. 87, № 1. – С. 3240.
33.Длусская, И.Г. Реакция некоторых звеньев системы красной крови на
периодическое действие субмаксимальных перегрузок / И.Г. Длусская, Н.А.
227
Гайдамакин, Р.К. Киселев // Космическая биология и авиакосмическая
медицина. – 1991. – Т. 25, № 2. – С. 47-50.
34.Дорофеева, Е.И. Особенности гемостаза у новорожденных детей / Е.И.
Дорофеева, В.Г. Демихов, Е.В. Демихова [и др.] // Тромбоз, гемостаз и
реология. – 2013. - № 1. – С. 44-47.
35.Дубинина, Е.Е. Активность антиоксидантных ферментов эритроцитов у
здоровых новорожденных и у новорожденных, родившихся в асфиксиии в
первые дни жизни / Е.Е. Дубинина, С.О. Бурмистров, Н.П. Шабалов // Укр.
биохимический журн. – 1997. – Т. 69, № 4. – С. 72-78.
36.Жетишев,
Р.А.
популяционного
Характеристика
состава
эритроцитарных
эритроцитов
у
параметров
новорожденных
и
различных
регионов России / Р.А. Жетишев, Л.Б. Черкесова, З.З. Деунежева [и др.] //
Вопр. практической педиатрии. – 2008. – Т. 3, № 5. – С. 23.
37.Жидкова, О.Б. Интегративно-динамическая оценка тяжести течения болезни
у новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии
(сообщение 1) / О.Б. Жидкова, Е.А. Курзина, Д.О. Иванов [и др.] // Вопр.
практической педиатрии. – 2009. – Т. 4, № 2. – С. 32-35.
38.Заплатников, А.Л. Особенности гемограммы у детей: показатели красной
крови (лекция) [Электронный ресурс] / А.Л. Заплатников // Педиатрия.
Приложение к журналу CONSILIUM Medicum. – 2013. – URL: http://www.conmed.ru/magazines/pediatry/pediatry-03-2013/(18.01.2014).
39.Захаров, Ю.М. Роль обратных связей в регуляции эритропоэза / Ю.М.
Захаров // Рос. физиологический журн. – 2006. – Т. 92, № 9. – С. 1033-1045.
40.Зильбер, А.П. Этюды критической медицины / А.П. Зильбер. – Москва :
МЕДпресс-информ, 2006. – 568 с.
41.Зинчук, В.В. Деформируемость эритроцитов: физиологические аспекты /
В.В. Зинчук // Успехи физиологических наук. – 2001. – Т. 32, № 3. – С. 6678.
42.Золотокрылина, Е.С. Вопросы патогенеза и лечения полиорганной
недостаточности у больных с тяжелой сочетанной травмой, массивной
228
кровопотерей в раннем постреанимационном периоде / Е.С. Золотокрылина
// Анестезиология и реаниматология. – 1996. - № 1. – С. 9-13.
43.Камкин, А. Фундаментальная и клиническая физиология : учебник для студ.
высш. учеб. заведений / А. Камкин, А. Каменский. – Москва : Академия,
2004. – 807 с.
44.Кассиль, В.Л. Что такое респираторный дистресс-синдром: есть ли смысл в
дискуссии? / В.Л.
Кассиль, М.А. Выжигина, С.В. Свиридов // Вестн.
интенсивной терапии. - 2006. - № 4. - С. 53.
45.Козинец, Г.И. Исследование системы крови в клинической практике / Г.И.
Козинец, В.А. Макарова. – Москва : Триада Х, 1997. – 480 с.
46.Козлов, В.А. Эритрон как саморегулирующаяся гомеостатическая система?!
/ В.А. Козлов // Патологическая физиология и эксперим. терапия. – 2001. № 3. – С. 9-11.
47.Кочарли, Н.К. Влияние ионов тяжелых металлов на мембранную
устойчивость эритроцитов в норме и при различной патологии организма /
Н.К. Кочарли, С.Т. Гумматова, Х.Д. Абдуллаев [и др.] // Фундаментальные
исследования. – 2012. - № 11. – С. 299-303.
48.Кривенцев, Ю.А. Фетальный гемоглобин при наркопатологии / Ю.А.
Кривенцев, Р.А. Бисалиева, Е.А. Гребнева [и др.] // Астраханский мед. журн.
– 2011. – Т. 6, № 2. – С. 222-224.
49.Кривенцев,
гемоглобина
Ю.А.
/
Современный
Ю.А.
Кривенцев,
взгляд
Р.А.
на
гетерогенную
Бисалиева,
П.А.
систему
Иванов
//
Астраханский мед. журн. – 2012. – Т. 7, № 3. – С. 19-34.
50.Крылов, В.Н. Изменение электорофоретической подвижности эритроцитов
при действии стресс-факторов / В.Н. Крылов, А.В. Дерюгина // Гематология
и трансфузиология. – 2011. – Т. 56, № 5. – С. 18-21.
51.Кузьменко, Г.Н. Функциональное состояние эритроцитов у новорожденных,
родившихся в асфиксии / Г.Н. Кузьменко, Т.В. Чаша // Вопр. охраны
материнства и детства. – 1985. – Т. 30, № 7. – С. 21-25.
52.Кузьмин, М.А. Нарушения в системе гемостаза у больных с тяжелым
229
сепсисом и септическим шоком / М.А. Кузьмин, Д.А. Типисев, Д.С. Цветков
[и др.] // Вестн. анестезиологии и реаниматологии. – 2011. – Т. 8, № 3. – С.
28-41.
53.Лейдерман,
И.Н.
Синдром
полиорганной
недостаточности
(ПОН).
Метаболические основы / И.Н. Лейдерман // Вестн. интенсивной терапии. –
1999. - № 2. – С. 11-15.
54.Лейдерман,
И.Н.
Синдром
полиорганной
недостаточности
(ПОН).
Метаболические основы / И.Н. Лейдерман // Вестн. интенсивной терапии. –
1999. - № 3. – С. 13-17.
55.Лисовский, В.А. Трансформация эритроцитов как диагностический тест в
клинической практике / В.А. Лисовский, В.Н. Кидалов, В.В. Гущ //
Лабораторное дело. – 1986. - № 10. – С. 594–598.
56.Луговская, С.А. Гематологические анализаторы. Интерпретация анализа
крови : методические рекомендации / С.А. Луговская, М.Е. Почтарь, В.В.
Долгов. – Москва; Тверь: Триада, 2007. – 112 с.
57.Льюис, С.М. Практическая и лабораторная гематология / С.М. Льюис, Б.
Бэйн, И. Бэйтс. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 720 с.
58.Любимова, А.В. Основные компоненты инфекционного контроля в
отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных / А.В.
Любимова, Л.П. Зуева, А.М. Пулин [и др.] // Эфферентная терапия. – 2010. –
Т. 16, № 3. – С. 91-97.
59.Мальцева,
И.В.
Влияние
агрегации
эритроцитов
на
выраженность
внутрисосудистого гемолиза при операциях в условиях искусственного
кровообращения / И.В. Мальцева, О.И. Уразова, В.В. Новицкий [и др.] //
Гематология и трансфузиология. – 2011. – Т. 56, № 6. – С. 28-32.
60.Манчук, В.Т. Структурно-функциональные параметры клеток крови в норме
и при патологии у детей в условиях Севера / В.Т. Манчук, В.П. Терещенко,
С.Ю. Терещенко [и др.] // Бюл. СО РАМН. – 2003. - № 2. – С. 12-16.
61.Маянский
Н.А.
Динамика
и
референсные
интервалы
показателей
гемограммы у здоровых новорожденных в раннем неонатальном периоде /
230
Н.А. Маянский, Е.Н. Пономаренко, О.С. Мельничук [и др.] / Вопросы
диагностики в педиатрии. - 2012. - Т. 4. - №1. - С. 20-23.
62.Миронов, П.И. Оценка валидности педиатрических шкал оценки тяжести
состояния в детских многопрофильных отделениях интенсивной терапии /
П.И. Миронов, Александрович, Д.О. Иванов [и др.] // Анестезиология и
реаниматология. – 2009. - № 1. – С. 23-25.
63.Михайлис,
А.А.
Стресс-индуцированная
динамика
гемолитической
стойкости эритроцитов при различных видах повреждающих воздействий /
А.А. Михайлис // Вестн. Рос. университета дружбы народов. Серия:
Медицина. – 2009. - № 4. –С. 94-100.
64.Моpоз В.В. Клиническая оценка кислоpодного долга у больных с
полиоpганной недостаточностью / В.В. Моpоз, В.К. Невеpин, С.В. Галушка
[и др.] // Анестезиология и реаниматология. – 2000. - № 6. –С. 29-33.
65.Мороз, В.В. Атомная силовая микроскопия структуры мембран эритроцитов
при острой кровопотере и реинфузии / В.В. Мороз, А.М. Черныш, Е.К.
Козлова [и др.] // Общая реаниматология. – 2009. – Т. 5, № 5. – С. 5-9.
66.Мороз, В.В. Изменения ультраструктуры поверхности мембран эритроцитов
после кровопотери и их коррекция лазерным облучением / В.В. Мороз, А.К.
Кирсанова, И.С. Новодержкина [и др.] // Общая реаниматология. – 2010. – Т.
6, № 2. – С. 5-9.
67.Мороз, В.В. Генетика и медицина критических состояний: от теории к
практике / В.В. Мороз, Т.В. Смелая, А.М. Голубев [и др.] // Общая
реаниматология. – 2012. – Т. 7, № 4. – С. 5-12.
68.Мороз, В.В. Строение и функция эритроцита в норме и при критических
состояниях / В.В. Мороз, А.М. Голубев, А.В. Афанасьева [и др.] // Общая
реаниматология. – 2012. - № 1. – С. 52-60.
69.Мороз, В.В. Динамика морфологических изменений эритроцитов и
биохимических показателей консервированной цельной крови в различные
сроки хранения / В.В. Мороз, А.М. Голубев, Е.К. Козлова [и др.] // Общая
реаниматология. – 2013. – Т. 9, № 1. – С. 5-13.
231
70.Морозова, В.Т. Эритроциты: структура, функции, клинико-диагностическое
значение / В.Т. Морозова, С.А. Луговская, М.Е. Почтарь // Клинич. лаб.
диагностика. – 2007. – С. 10. – С. 21-35.
71.Овсянников
Д.Ю.
Организация
медицинской
помощи
детям
с
бронхолегочной дисплазией: проблемы и решения / Д.Ю. Овсянников //
Вопросы практической педиатрии. - 2011. - Т. 6. - №4. - С. 37-45.
72.Орлов, Ю.П. Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов в развитии органных
дисфункций при критических состояниях / Ю.П. Орлов // Общая
реаниматология. - 2008. - Т. 4, № 2. - С. 88-93.
73.Орлов, Ю.П. Роль ионов железа в нарушении микроциркуляции и
реологических свойств крови при ишемии-реперфузии в эксперименте /
Ю.П. Орлов, В.Н. Лукач, В.Т. Долгих [и др.] // Вестн. анестезиологии и
реаниматологии. – 2012. – Т. 9, № 3. – С. 51-54.
74.Осипова, Н.А. Окислительный стресс при критических состояниях и его
коррекция / Н.А. Осипова, Н.В. Эделева, Р.И. Якубовская [и др.] // Общая
реаниматология. - 2008. - Т. 4, № 2. - С. 98-102.
75.Петров,
Д.В.
Эффективность
применения
глутамина
в
составе
парентерального питания у новорожденных с сепсисом / Д.В. Петров, С.В.
Бобовник, Е.Н. Каменская [и др.] // Общая реаниматология. – 2011. – Т. 7, №
1. – С. 77-81.
76.Плоткин, Л.Л. Клинические проявления эндотелиальной дисфункции у
пациентов с тяжелым сепсисом / Л.Л. Плоткин,
А.М. Беспалов, Д.М.
Смирнов [и др.] // Анестезиология и реаниматология. – 2012. - № 2. – С. 4851.
77.Погорелов, В.М. Лабораторно-клиническая диагностика анемий / В.М.
Погорелов, Г.И. Козинец, Л.Г. Ковалева. – Москва, 2004. – 172 с.
78.Пшениснов, К.В. Диагностика и интенсивная терапия полиорганной
недостаточности у новорожденных, нуждающихся в межгоспитальной
транспортировке : автореф...... канд. мед. наук / К.В. Пшениснов. - СанктПетербург, 2009. – 24 с.
232
79.Пшениснов,
К.В.
Принципы
оказания
помощи
новорожденным
в
критическом состоянии на этапе межгоспитальной транспортировки / К.В.
Пшениснов, В.В. Андреев, Р.И. Череватенко [и др.] // Скорая мед. помощь. –
2011. - № 2. – С. 31-36.
80.Пясецкая,
Н.М.
Особенности
эритропоэза
у
глубоконедоношенных
новорожденных в первые 2 месяца жизни / Н.М. Пясецкая // Врачебное
дело. – 1999. - № 3. – С. 71-75.
81.Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение
прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. – М.: Медиа Сфера,
2002. – 312 С.
82.Романенко В.А. Оценка встречаемости синдрома утечки утечки воздуха и
бронхолегочной дисплазии при проведении искусственной вентиляции
легких у новорожденных детей / В.А. Романенко, К.В. Романенко, А.П.
Аверин [и др.] // Вопросы практической педиатрии. - 2008.- Т. 3, №5. - С. 46.
83.Рябов, Г.А. Окислительная модификация белков плазмы кpови у больных в
кpитических состояниях / Г.А. Рябов, Ю.М. Азизов, С.И. Доpохов [и др.] //
Анестезиология и реаниматология. – 2000. - № 2. – С. 72-75.
84.Румянцев, А.Г. Диагностика и лечение железодефицитных анемий у детей:
пособие для врачей / А.Г. Румянцев, Н.А. КоровинА. – Москва, 2004. – 48 с.
85.Рязанцева, Н.В. Типовые нарушения молекулярной организации мембраны
эритроцита при соматической и психической патологии / Н.В. Рязанцева,
В.В. Новицкий // Успехи физиологических наук. – 2004. – Т. 35, № 1. – С. 5365.
86.Садчиков, Д.В. Эффективность кислородтранспортной функции крови в
зависимости от качественного состояния эритроцитов при тяжелой
постгеморрагической анемии / Д.В. Садчиков, А.О. Хоженко // Вестн.
анестезиологии и реаниматологии. – 2012. – Т. 9, № 1. – С. 35-39.
87.Самсыгина, Г.А. Сепсис и септический шок у новорожденных детей / Г.А.
Самсыгина // Педиатрия. – 2009. – Т. 88, № 1. – С. 120-126.
88.Самсыгина, Г.А. Профилактика кандидоза у новорожденных детей / Г.А.
233
Самсыгина, Г.Н. Буслаева // Вопросы практической педиатрии. – 2009. – Т.
4. – №2. – С. 64-67.
89.Самсыгина, Г.А. О предрасполагающих факторах и факторах риска развития
неонатального сепсиса и о современных подходах его лечения / Г.А.
Самсыгина // Педиатрия. – 2012. – Т. 91, № 3. – С. 32-37.
90.Сарычева, Т.Г. Морфофункциональная характеристика эритрона в норме /
Т.Г. Сарычева, Г.И. Козинец // Клинич. лаб. диагностика. – 2001. – № 5. – С.
3-8.
91.Сахарова, Е.С. Анемия у недоношенных детей [Электронный ресурс] / Е.С.
Сахарова, Е.С. Кешишян // Педиатрия. Приложение к журналу CONSILIUM
Medicum. – 2002. – URL: http://www.pediatr-russia.ru/node/126 (20.02.2013).
92.Сахарчук,
И.И.
Кислотная
резистентность
эритроцитов
при
медикаментозном лечении сердечной недостаточности / И.И. Сахарчук,
Н.Ф. Стародуб, А.П. Сисецкий // Врачебное дело. – 1991. - № 5. – С. 33-35.
93.Сахау,
Н.Р.
Клинико-диагностическая
оценка
состояния
мембран
эритроцитов у больных первичным хроническим пиелонефритом / Н.Р.
Сахау, Г.Х. Мирсаева, Ф.Х. Камилов [и др.] // Нефрология. – 2005. – Т. 9, №
1. – С. 47-51.
94.Сергеева, В.А. Фетальный воспалительный ответ в развитии синдрома
полиорганной недостаточности у новорожденных / В.А. Сергеева, С.Н.
Нестеренко, Н.П. Шабалов [и др.] // Анестезиология и реаниматология. –
2010. - № 1. – С. 30-34.
95.Степовая,
Е.А.
Типовые
изменения
эритроцитов
при
хроническом
воспалении / Е.А. Степовая, В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева [и др.] // Бюл.
эксперим. биологии и медицины. – 2004. - № 1. – С. 66-70.
96.Сторожок, С.А. Структурные и функциональные особенности цитоскелета
мембраны эритроцита / С.А. Сторожок, С.В. Соловьев // Вопр. мед. химии. –
1992. – Т. 38, № 2. – С. 14-17.
97.Стоцкая, Г.Е. Особенности гемопоэза в раннем неонатальном периоде у
детей с экстремально низкой массой тела при рождении / Г.Е. Стоцкая, А.М.
234
Литвинова, Л.А. Пестряева // Педиатрия. – 2010. – Т. 89, № 1. – С. 37-41.
98.Судаков, К.В. Функциональная система, определяющая оптимальный
уровень эритроцитов в организме / К.В. Судаков, Ю.М. Захаров //
Клиническая медицина. – 2002. – Т. 80, № 4. – С. 4-11.
99.Теория и практика микроскопии эритроцита / В.В. Новицкий, Н.В.
Рязанцева, Е.А. Степовая [и др.] . - Томск, 2008. – 152 с.
100.
Турищев, И.В. Нутритивная поддержка в комплексе интенсивной
терапии у новорожденных с энтеральной недостаточностью / И.В. Турищев,
В.В. Берлинский, Н.Н. Колпакова // Анестезиология и реаниматология. –
2012. - № 1. – С. 37-40.
101.
Устьянцева, И.М. Некоторые аспекты формирования системного
воспалительного ответа у больных в критическойм состоянии / И.М.
Устьянцева, О.И. Хохлова, О.В. Петухова [и др.] // Общая реаниматология. –
2010. – Т. 6, № 1. – С. 56-59.
102.
Фаллер, Д.М. Молекулярная биология клетки: руководство для врачей
/ Д.М. Фаллер, Д. Шилдс. – Москва : БИНОМ-Пресс, 2003. – 272 с.
103.
Федичева,
Б.В.
Прогностическая
значимость
шкал
в
исходе
полиорганной недостаточности / Б.В. Федичева, Л.В. Гаскина, С.М.
Горбачева // Бюл. Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2008. № 3. - С.154-155.
104.
Халецкая, О.В. Полиорганность поражения у новорожденных при
тяжелой гипоксии / О.В. Халецкая, Е.М. Козлова, Г.Л. Шунькина [и др.] //
Медицинский альманах. - 2007. - № 1. - С. 84-86.
105.
Цветков, Д.С. Влияние глутамина на функциональное состояние
кишечника у больных в критическом состоянии / Д.С. Цветков // Общая
реаниматология. - 2009. – Т. 5, № 3. - С. 74-80.
106.
Чубарова, А.И. Некротизирующий энтероколит новорожденных с
точки зрения педиатра. 1. Системные реакции при некротизирующем
энтероколите / А.И. Чубарова, Н.В. Слабука, Н.В. Голоденко [и др.] // Вопр.
практической педиатрии. – 2010. – Т. 5, № 1. – С. 13-18.
235
107.
Шабалов, Н.П. Неонатология : учеб. пособие : в 2 т. / Н.П. Шабалов. –
Москва : МЕДпресс-информ, 2004. - Т. 1. – 680 с.
108.
Шабалов, Н.П. Сепсис новорожденных / Н.П. Шабалов, Д.О. Иванов //
Педиатрия. - 2003. - №5. - С. 46-56.
109.
Шамратова, В.Г. Динамика функционирования кислородтранспортной
системы крови у военнослужащих в ходе срочной службы Минобороны РФ
/ В.Г. Шамратова, С.Р. Усманова, Е.Е. Исаева [и др.] // Вестн. Челябинского
гос. педагогического университета. – 2010. - № 5. – С. 69-69.
110.
Шах, Б.Н. Механизмы развития полиорганной недостаточности при
шокогенной травме: клинический подход к проблеме / Б.Н.
Шах, В.Н.
Лапшин, В.М. Теплов [и др.] // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. - 2011. Т.
170, № 6. - С. 93-97.
111.
Шиффман, Д.Ф. Патофизиология крови: пер. с англ. / Д.Ф. Шиффман.
– Москва; Санкт-Петербург : БИНОМ, 2001. – 446 с.
112.
Шмаков, А.Н. Расход энергии в покое у новорожденных в критических
состояниях, обусловленных острой гипоксией / А.Н. Шмаков,
В.А.
Касымов, О.В. Гришин [и др.] // Вестн. анестезиологии и реаниматологии. –
2012. – Т. 9, № 3. - С. 46-50.
113.
Эстрин, В.В. Влияние гемосорбции и ультрафиолетового облучения
крови
на
морфологические
новорожденных / В.В.
свойства
эритроцитов
при
сепсисе
у
Эстрин, О.В. Муравьева, А.Ф. Комаров //
Анестезиология и реанимотология. – 1993. - № 2. – С. 40-43.
114.
Ясько, М.В. Влияние некоторых гормонов, стресса и гипоксии на
активность ферментов метаболизма глутатиона : автореф. дис. … канд. мед.
Наук / М.В.Ясько. - Томск, 1996. – 28 с.
115.
Яцык,
Г.В.
Сепсис
новорожденных.
Современные
проблемы
диагностики и лечения / Г.В. Яцык, Е.П. Бомбардирова // Практика
педиатра. – 2009. – Фев. – С. 6-9.
116.
Adan,
D.
Nutritional
management
and
the
multisystem
organ
failure/systemic inflammatory responsesyndrome in critically ill preterm neonates
236
/ D. Adan, E.F. La Gamma, L.E. Browne // Crit Care Clin. – 1995. – Vol. 11, № 3.
– P. 751-784.
117.
Adel, M. Effects of pentoxifylline on coagulation profile and disseminated
intravascular coagulation incidence in Egyptian septic neonates / M. Adel, H.A.
Awad, A.B. Abdel-Naim, M.M. Al-Azizi // J. Clin. Pharm Ther. – 2010. – Vol. 35,
№ 3. – P. 257-265.
118.
Agosti, V. A KIT juxtamembrane PY567 -directed pathway provides
nonredundantsignals for erythroid progenitor celldevelopment and stress
erythropoiesis / V. Agosti, V. Karur, P. Sathyanarayana et al. // Exp. Hematol. –
2009. – Vol. 37, № 2. – P. 159-171.
119.
Ahola, T. Thiol metabolism in preterm infants during the first week of life /
T. Ahola, A.L. Levonen, V. Fellman et al. // Scand J. Clin Lab Invest. -2004. –
Vol. 64, № 7. – P. 649-658.
120.
Akhobadze, G.R. Tsirkvadze I.B. Ukleba VA. Identification, management
and complications of intra-abdominal hypertension and abdominal compartment
syndrome in neonatal intensive care unit (a single centre retrospective analysis) /
G.R. Akhobadze, M.G. Chkaidze, D.V. Kanjaradze [et al.] // Georgian Med
News. – 2011. – Vol. 192. – P. 58-64.
121.
Ali, A.F. Is manual reticulocyte count a reliable option for under resourced
countries? / A.F. Ali, B. Moiz, S. Omer // J. Pak Med Assoc. – 2010. – Vol. 60, №
11. – P. 892-896.
122.
Allen, B.W. Hemoglobin, nitric oxide and molecular mechanisms of
hypoxic vasodilation / B.W. Allen, J.S. Stamler, C.A. Piantadosi // Trends Mol
Med. – 2009. – Vol. 15, № 10. – P. 452-460.
123.
Allen, L.A. Validation and potential mechanisms of red cell distribution
width as a prognostic marker in heart failure / L.A. Allen, G.M. Felker, M.R.
Mehra at al. // J. Card Fail. – 2010. – Vol. 16, № 3. – P. 230-238.
124.
Almedia, M.F. Perinatal factors associated with early deaths of preterm
infants born in Brazilian Network on Neonatal Research centers / M.F. Almedia,
R. Guinsburg, F.E. Martinez et al. // J. Pediatr (Rio J). – 2008. – Vol. 84, № 4. – P.
237
300-307.
125.
Amos, R.J. Observations on the haemopoietic response to critical illness /
R.J. Amos, M. Deane, C. Ferguson et al. // J. Clin Pathol. – 1990. – Vol. 43, №
10. – P. 850-856.
126.
Amoyal, I. Hemoglobin switch in the newborn: a flow cytometry analysis /
I. Amoyal, E. Fibach // Neonatology. – 2007. – Vol. 91, № 1. – P. 61-68.
127.
An, G. Toward computational identification of multiscale "tipping points"
in acute inflammation and multiple organ failure / G. An, G. Nieman, Y. Vodovotz
// Ann Biomed Eng. – 2012. – Vol. 40, № 11. – P. 2414-2424.
128.
Anders, M.W. Mitochondria: new drug targets for oxidative stress-induced
diseases / M.W. Anders, J.L. Robotham, S.S. Sheu // Expert Opin Drug Metab
Toxicol. – 2006. – Vol. 2, № 1. – P. 71-79.
129.
Andrades, M. Antioxidant treatment reverses organ failure n rat model of
sepsis: role of antioxidant enzymes imbalance, neutrophil infiltration, and
oxidative stress / M. Andrades, C. Ritter, M.R. de Oliveira et al. // J Surg Res. –
2011. – Vol. 167, № 2. – P. e307-313.
130.
Andresen, H.M. Oxidative stress in critically ill patients / H.M. Andresen,
H.T. Regueria, F. Leighton // Rev Med Chil. – 2006. – Vol. 134, № 5. – P. 649656.
131.
Armano, R. Determinants of red blood cell transfusions in a pediatric
critical care unit: a prospective, descriptive epidemiological study / R. Armano, F.
Gauvin, T. Ducruet, J. Lacroix // Crit Care Med. – 2005. – Vol. 33, № 11. – P.
2637-2644.
132.
Asare, K. Anemia of critical illness / K. Asare // Pharmacotherapy. – 2008.
– Vol. 28, № 10. – P. 1267-1282.
133.
Aufricht, C. Erythropoietin, erythropoesis and iron status in children after
major surgical stress / C. Aufricht, M. Ties, U. Salzer-Muhar et al. // Eur. J.
Pediatr. – 1995. – Vol. 154, № 6. – P. 458-461.
134.
Aulakh, R. Red cell distribution width (RDW) in the diagnosis of iron
deficiency with microcytic hypochromic anemia / R. Aulakh, I. Sohi, T. Singh, N.
238
Kakkar // Indian J. Pediatr. – 2009. – Vol. 76, № 3. – P. 265-268.
135.
Ayala, A. Apoptosis in sepsis: mechanisms, clinical impact and potential
therapeutic targets / A. Ayala, M. Perl, F. Venet et al. // Curr Pharm Des. – 2008.
– Vol. 14, № 19. – P. 1853-1859.
136.
Badreldin, A. Daily-Mean-SOFA, a new derivative to increase accuracy of
mortality prediction in cardiac surgical intensive care units / A. Badreldin, S.
Elsobky, T. Lehmann et al. // Thorac Cardiovask Surg. – 2012. – Vol. 60, № 1. –
P. 43-50.
137.
Bard, H. The reactivation of fetal hemoglobin synthesis during anemia of
prematurity / H. Bard, C. Lachance, J.A. Widness, C. Gagnon // Pediatr Res. –
1994. – Vol. 36, № 2. – P. 253-256.
138.
Barie,
P.S.
A
prospective
comparison
of
two
multiple
organ
dysfunction/failure scoring systems for prediction of mortality in critical surgical
illness / P.S. Barie, L.J. Hydo, E. Fischer // J. Trauma. – 1994. – Vol. 37, № 4. –
P. 660-666.
139.
Barie, P.S. Influence of multiple organ dysfunction syndrome on duration
of critical illness and hospitalization / P.S. Barie, L.J. Hydo // Arch Surg. – 1996.
- Vol. 131, № 12. – P. 1318-1323.
140.
Barie, P.S. Epidemiology of multiple organ dysfunction syndrome in
critical surgical illness / P.S. Barie, L.J. Hydo // Surg Infect (Larchmt). – 2000. –
Vol. 1, № 3. – P. 173-185.
141.
Barie, P.S. Decreasing magnitude of multiple organ dysfunction syndrome
despite increasingly severe critical surgical illness: a 17-year longitudinal study /
P.S. Barie, L.J. Hydo, J. Shou, S.R. Eachempati // J. Trauma. – 2008. – Vol. 65, №
6. – P. 1227-1235.
142.
Barie, P.S. Multiple organ dysfunction syndrome in critical surgical illness /
P.S. Barie, L.J. Hydo, F.M. Pieracci et al. // Surg Infect (Larchmt). – 2009. – Vol.
10, № 5. – P. 369-377.
143.
Barrington, K.J. Common hemodynamic problems in the neonate / K.J.
Barrington // Neonatology. – 2013. – Vol. 103, № 4. – P. 335-340.
239
144.
Baue, A.E. Multiple, progressive, or sequential systems failure. A syndrome
of the 1970s / A.E. Baue // Arch Surg. – 1975. – Vol. 110, № 7. – P. 779-781.
145.
Baue, A.E. Multiple organ failure, multiple organ dysfunction syndrome,
and systemic inflammatory response syndrome. Why no magic bullets? / A.E.
Baue // Arch Surg. – 1997. – Vol. 132, № 7. – P. 703-707.
146.
Baue, A.E. MOF, MODS, and SIRS: what is in a name or an acronym? /
A.E. Baue // Shock. – 2006. – Vol. 26, № 5. – P. 438-449.
147.
Beal, A.L. Multiple organ failure syndrome in the 1990s. Systemic
inflammatory response and organ dysfunction / A.L. Beal, F.B. Cerra // Jama. 1994. – Vol. 271, № 3. – P. 226-233.
148.
Berezina, T.L. Influence of storage on red blood cell rheological properties
/ T.L. Berezina, S.B. Zaets, C. Morgan et al. // J. Surg Res. – 2002. – Vol. 102, №
1. – P. 6-12.
149.
Bertleff, M.J. How should multiple organ dysfunction syndrome be
assessed? A review of the variations in current scoring systems / M.J. Bertleff,
H.A. Druining // Eur. J. Surg. – 1997. – Vol. 163, № 6. – P. 405-409.
150.
Bestati, N. Differences in organ dysfunctions between neonates and older
children: a prospective, observational, multicenter study / N. Bestati, S. Leteurtre,
A. Duhamel et al. // Crit Care. – 2010. – Vol. 14, № 6. – P. R202.
151.
Bion, J.F. Is the gut responsible for multiple organ failure? / J.F. Bion //
Schweiz Med Wochenschr. – 1999. – Vol. 129, № 43. – P. 1600-1604.
152.
Bittinger, F. The role of the microcirculation in multiple organ dysfunction
syndrome (MODS): a review and perspective / F.
Bittinger, C.L. Klein, S.
Hauptmann, B. Klosterhalfen // Virchows Arch. – 1996. – Vol. 427, № 5. – P.
461-476.
153.
Böck, A. Reticulocyte maturity pattern analysis as a predictive marker of
erythropoiesis in paediatrics. Part II: Pilot study for clinical application / A. Böck,
K.R. Herkner // Clin Lab Haematol. – 1994. – Vol. 16, № 4. – P. 343-348.
154.
Bone, R.C. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the
use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference
240
Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care
Medicine / R.C. Bone, R.A. Balk, F.B. Cerra et al. // Chest. – 1992. – Vol. 101, №
6. – P. 1644-1655.
155.
Boog, G. Cerebral palsy and perinatal asphyxia (I—diagnosis) / G. Boog //
Gynecol Obstet Fertil. – 2010. – Vol. 38, № 4. – P. 261-277.
156.
Borthwick, H.A. Does lactate measurement performed on admission
predict clinical outcome on the intensive care unit? A concise systematic review /
H.A. Borthwick, L.K. Brunt, K.L. Mitchem, C. Chaloner // Ann. Clin Biochem. –
2012. – Vol. 49, Pt. 4. – P. 391-394.
157.
Boskabadi, H. Early diagnosis of perinatal asphyxia by nucleated red blood
cell count: a case-control study / H. Boskabadi, G. Maamouri, M.H. Sadeghian et
al. // Arch Iran Med. – 2010. – Vol. 13, № 4. – P. 275-281.
158.
Bracci, R. Oxidant injury in neonatal erythrocytes during the perinatal
period / R. Bracci, S. Perrone, G. Buonocore // Acta Paediatr Suppl. – 2002. –
Vol. 91, № 438. – P. 130-134.
159.
Brealey, D. Association between mitochondrial dysfunction and severity
and outcome of septic shock / D. Brealey, M. Brand, I. Hargreaves et al. // Lancet.
– 2002. – Vol. 360, № 9328. – P. 219-223.
160.
Brealey, D. Mitochondrial dysfunction in a long-term rodent model of
sepsis and organ failure / D. Brealey, S. Karyampudi, T.S. Jacques et al. // Am. J.
Physiol Regul Integr Comp Physiol. – 2004. – Vol. 286, № 3. – P. R491-497.
161.
Briggs, C. New quantitative parameters on a recently introduced automated
blood cell counter--the XE 2100 / C. Briggs, P. Harrison, D. Grant et al. // Clin.
Lab. Hematol. – 2000. – Vol. 22, № 6. – P. 345-350.
162.
Briggs, C. Quality counts: new parameters in blood cell counting / C.
Briggs // Int. J. Lab. Hematol. – 2009. – Vol. 31, № 3. – P. 277-297.
163.
Brines, M. The receptor that tames the innate immune response / M. Brines,
A. Cerami // Mol. Med. – 2012. – Vol. 18. – P. 486-496.
164.
Brocklehurst, P. Treatment of neonatal sepsis with intravenous mmune
globulin / P. Brocklehurst, B. Farrell, A. King et al. // N. Engl. J. Med. – 2011. –
241
Vol. 365, № 13. – P. 1201-1211.
165.
Brown, K.A. Neutrophils in development of multiple organ failure in sepsis
/ K.A. Brown, S.D. Brain, J.D. Pearson et al. // Lancet. – 2006. – Vol. 368, №
9530. – P. 157-169.
166.
Buhrer, C. The CRIB (Clinical Risk Index for Babies) score and
neurodevelopmental impairment at one year corrected age in very low birth
weight infants / C. Buhrer, I. Grimmer, B. Metze, M. Obladen // Intensive Care
Med. – 2000. – Vol. 26, № 3. – P. 325-329.
167.
Butt, I. Two-hit hypothesis and multiple organ dysfunction syndrome / I.
Butt, B.M. Shrestha // JNMA J. Nepal Med Assoc. – 2008. – Vol. 47, № 170. – P.
82-85.
168.
Buttarello, M. Automated blood cell counts: state of the art / M. Buttarello,
M. Plebani // Am. J. Clin. Pathol. – 2008. – Vol. 130, № 1. – P. 104-116.
169.
Cabrales,
P.
Isovolemic
exchange
transfusion
with
increasing
concentrations of low oxygen affinity hemoglobin solution limits oxygen delivery
due to vasoconstriction / P. Cabrales, A.G. Tsai, M. Intaglietta // Am. J. Physiol
Heart Circ Physiol. – 2008. – Vol. 295, № 5. – P. H2212-2218.
170.
Cabre, L. Multicenter study of the multiple organ dysfunction syndrome in
intensive care units: the usefulness of Sequential Organ Failure Assessment
scores in decision making / L. Cabre, J. Mancebo, J.F. Solsona [et al.] // Intensive
Care Med. – 2005. – Vol. 31, № 7. – P. 927-933.
171.
Calkavur, S. Genetic factors that influence short-term neurodevelopmental
outcome in term hypoxic-ischaemic encephalopathic neonates / S. Calkavur, M.
Akisu, O. Olukman [et al.] // J. Int. Med. Res. – 2011. – Vol. 39, № 5. – P. 17441756.
172.
Carcillo, J.A. Multiple organ system extracorporeal support in critically ill
children / J.A. Carcillo // Pediatr Clin North Am. – 2008. – Vol. 55, № 3. – P.
617-646.
173.
Casparovic, V.E. Nucleated red blood cells count as first prognostic marker
for adverse neonatal outcome in severe preeclamptic pregnancies / V.E.
242
Casparovic, S.G. Ahmetasevic, A. Colic // Coll Antropol. – 2012. – Vol. 36, № 3.
– P. 853-857.
174.
Cerra, F.B. Hypermetabolism, organ failure, and metabolic support / F.B.
Cerra // Surgery. – 1987. – Vol. 101, № 1. – P. 1-14.
175.
Cetinkaya, M. A new scoring system for evaluation of multiple organ
dysfunction syndrome in premature infants / M. Cetinkaya, N. Koksal, H. Ozkan
// Am. J. Crit Care. – 2012. – Vol. 21, № 5. – P. 328-337.
176.
Chen, Q. Circulating nucleosomes as a predictor of sepsis and organ
dysfunction in critically ill patients / Q. Chen, L. Ye, Y. Jin [et al.] // Int. J. Infect
Dis. – 2012. – Vol. 16, № 7. – P. e558-564.
177.
Cholevas, V. Changes in red cell phosphate metabolism of preterm and
fullterm infants with perinatal problems during their first month of life / V.
Cholevas, A. Challa, P.D. Lapatsanis, S. Andronicou // Eur. J. Pediatr. – 2008. –
Vol. 167, № 2. – P. 211-218.
178.
Christensen, R.D. The erythrocyte indices of neonates, defined using data
from over 12,000 patients in a multihospital health care system / R.D.
Christensen, J. Jopling, E. Henry [et al.] // J. Perinatol. – 2008. – Vol. 28, № 1. –
P. 24-28.
179.
Christensen, R.D. Expected erythrocyte, platelet and neutrophil values for
term and preterm neonates / R.D. Christensen, A. Del Vecchio, E. Henry // J.
Matern Fetal Neonatal Med. – 2012. – Vol. 25. – P. 77-79. – Suppl. 5.
180.
Christensen, R.D. The CBC: reference ranges for neonates / R.D.
Christensen, E. Henry, J. Jopling [et al.] // Semin Perinatol. – 2009. – Vol. 33, №
1. – P. 3-11.
181.
Christensen,
R.D.
Hereditary
spherocytosis
in
neonates
with
hyperbilirubinemia / R.D. Christensen, E. Henry // Pediatrics. – 2010. – Vol. 125,
№ 1. – P. 120-125.
182.
Christensen, R.D. Reference ranges for blood concentrations of nucleated
red blood cells in neonates / R.D. Christensen, E. Henry, R.L. Andres [et al.] //
Neonatology. – 2011. – Vol. 99, № 4. – P. 289-294.
243
183.
Ciesla, D.J. Multiple organ dysfunction during resuscitation is not
postinjury multiple organ failure / D.J. Ciesla, E.E. Moore, J.L. Johnson [ et al.] //
Arch. Surg. – 2004. – Vol. 139, № 6. – P. 590-594.
184.
Ciesla, D.J. A 12-year prospective study of postinjury multiple organ
failure: has anything changed? / D.J. Ciesla, E.E. Moore, J.L. Johnson [et al.] //
Arch Surg. – 2005. – Vol. 140, № 5. – P. 432-438.
185.
Ciesla, D.J. The role of the lung in postinjury multiple organ failure / D.J.
Ciesla, E.E. Moore, J.L. Johnson [et al.] // Surgery. – 2005. – Vol. 138, № 4. – P.
749-757.
186.
Cimen, M.Y. Free radical metabolism in human erythrocytes / M.Y. Cimen
// Clin Chim Acta. – 2008. – Vol. 390, № 1-2. – P. 1-11.
187.
Classens, Y.E. Erythropoiesis abnormalities contribute to early-onset
anemia in patients with septic shock / Y.E. Classens, M. Fontenay, F. Pene [et al.]
// Am J Respir Crit Care Med. – 2006. – Vol. 174, № 1. – P. 51-57.
188.
Cobb, J.P. Molecular biology of multiple organ dysfunction syndrome:
injury, adaptation, and apoptosis / J.P. Cobb, T.G. Buchman, I.E. Karl [et al.] //
Surg Infect (Larchmt). – 2000. – Vol. 1, № 3. – P. 207-213.
189.
Cobb, J.P. MORE for multiple organ dysfunction syndrome: Multiple
Organ REanimation, REgeneration, and Reprogramming / J.P. Cobb // Crit Care
Med. – 2010. – Vol. 38, № 11. – P. 2242-2246.
190.
Cook, R. Multiple organ dysfunction: baseline and serial component scores
/ R. Cook, D. Cook, J. Tlley [et al.] // Crit. Care Med. – 2001. – Vol. 29, № 11. –
P. 2046-2050.
191.
Cortes, I. Acute respiratory distress syndrome: evaluation and management
/ I. Cortes, O. Penuelas, A. Esteban // Minerva Anestesiol. – 2012. – Vol. 78, №
3. – P. 343-357.
192.
Corwin, H.L. Anemia and blood transfusion in the critically ill patient: role
of erythropoietin / H.L. Corwin // Crit. Care. – 2004. – Vol. 8. – P. S42-44. –
Suppl. 2.
193.
Costa, G.A. Application of the pediatric risk of mortality (PRISM) score
244
and determination of mortality risk factors in a tertiary pediatric intensive care
unit / G.A. Costa, A.F. Delgado, A. Ferraro [et al.] // Clinics (Sao Paulo). – 2010.
– Vol. 65, № 11. – P. 1087-1092.
194.
Crouser, E.D. Mitochondrial dysfunction in septic shock and multiple organ
dysfunction syndrome / E.D. Crouser // Mitochondrion. – 2004. – Vol. 4, № 5-6.
– P. 729-741.
195.
Cryer, H.G. Multiple organ failure: by the time you predict it, it's already
there / H.G. Cryer, K. Leong, D.L. McArthur [et al.] // J. Trauma. – 1999. – Vol.
46, № 4. – P. 597-604.
196.
Cryer, H.G. Advances in the understanding of multiple organ failure / H.G.
Cryer // Surg Infect (Larchmt). – 2000. – Vol. 1, № 3. – P. 165-170.
197.
Csaicsich, D. Renal failure, comorbidity and mortality in preterm infants /
D. Csaicsich, N. Russo-Schlaff, A. Messerschmidt [et al.] // Wien. Klin.
Wochenchr. – 2008. – Vol. 120, № 5-6. – P. 153-157.
198.
Cuenca Solanas, M. Multiple organ dysfunction syndrome / M. Cuenca
Solanas // Enferm Intensiva. – 1999. – Vol. 10, № 2. – P. 71-80.
199.
Cultrera, R. Molecular evidence of Ureaplasma urealyticum and
Ureaplasma parvum colonization in preterm infants during respiratory distress
syndrome / R. Cultrera, S. Seraceni, R. Germani [et al.] // BCM Infect Dis. –
2006. – Vol. 21, № 6. – P. 166.
200.
Dare, A.J. A systematic review of experimental treatments for
mitochondrial dysfunction in sepsis and multiple organ dysfunction syndrome /
A.J. Dare, A.R. Phillips, A.J. Hickey [et al.] // Free Radic Biol Med. – 2009. –
Vol. 47, № 11. – P. 1517-1525.
201.
Dasgupta, T. Antisickling property of fetal hemoglobin enhances nitric
oxide bioavailability and ameliorates organ oxidative stress in transgenicknockout sickle mice / T. Dasgupta, M.E. Fabry, D.K. Kaul // Am. J. Phisiol
Regul Integr Comp Phisiol. – 2010. – Vol. 298, № 2. – P. R394-402.
202.
DeBellis, R.J. Anemia in critical care patients: incidence, etiology, impact,
management, and use of treatment guidelines and protocols / R.J. DeBellis // Am.
245
J. Health Syst Pharm. – 2007. – Vol. 64, № 3. – P. S14-21. – Suppl. 2.
203.
Deem, S. Red blood cells and hemoglobin in hypoxic pulmonary
vasoconstriction / S. Deem // Adv. Exp Med Biol. – 2006. – Vol. 588. – P. 217231.
204.
Del Sorbo, L. Acute respiratory distress syndrome and multiple organ
failure / L. Del Sorbo, A.S. Slutsky // Curr Opin Crit Care. – 2011. – Vol. 17, №
1. – P. 1-6.
205.
Desai, S. Nucleated red blood cells are associated with a higher mortality
rate in patients with surgical sepsis / S. Desai, S.L. Jones, K.L. Turner [et al.] //
Surg Infect (Larchmt). – 2012. – Vol. 13, № 6. – P. 360-365.
206.
Doig, C.J. Increased intestinal permeability is associated with the
development of multiple organ dysfunction syndrome in critically ill ICU patients
/ C.J. Doig, L.R. Sultherland, J.D. Sandham [et al.] // Am. J. Respir Crit Care
Med. – 1998. – Vol. 158, № 2. – P. 444-451.
207.
Douthy, L. Plasma nitrite and nitrate concentrations and multiple organ
failure in pediatric sepsis / L. Douthy, J.A. Carcillo, S. Kaplan [et al.] // Crit Care
Med. – 1998. – Vol. 26, № 1. – P. 157-162.
208.
Drews, R.E. Critical issues in hematology: anemia, thrombocytopenia,
coagulopathy, and blood product transfusions in critically ill patients / R.E.
Drews // Clin Chest Med. – 2003. – Vol. 24, № 4. – P. 607-622.
209.
Dulay, A.T. Nucleated red blood cells are a direct response to mediators of
inflammation in newborns with early-onset neonatal sepsis / A.T. Dulay, I.A.
Buchimschi, G. Zhao [et al.] // Am. J. Obstet Gynecol. – 2008. – Vol. 198, № 4. –
P. 426.
210.
Dunser, M.W. Differences in critical care practice between an industrialized
and a developing country / M.W. Dunser, O. Bataar, G. Tsenddorj [et al.] // Wien
Klin Wochenschr. – 2008. – Vol. 120, № 19-20. – P. 600-607.
211.
Durham, R.M. Multiple organ failure in trauma patients / R.M. Durham,
J.J. Moran, J.E. Mazuski [et al.] // J. Trauma. – 2003. – Vol. 55, № 4. – P. 608616.
246
212.
Dybedal, I. IL-12 directly enhances in vitro murine erythropoiesis in
combination with IL-4 and stem cell factor / I. Dybedal, S. Larsen, S.E. Jacobsen
// J. Immunol. – 1995. – Vol. 154, № 10. – P. 4950-4955.
213.
Eckardt, K.U. Anemia in critical illness / K.U. Eckardt // Wien Klin
Wochenschr. – 2001. – Vol. 113,№ 3-4. – P. 84-89.
214.
Edoh, D. Fetal hemoglobin during infancy and in sickle cell adults / D.
Edoh, C. Antwi-Bosaiko, D. Amuzu // Afr. Health Sci. – 2006. – Vol. 6, № 1. – P.
51-54.
215.
Eiseman, B. Multiple organ failure / B. Eiseman, R. Beart, L. Norton //
Surg. Gynecol Obstet. – 1977. – Vol. 144, № 3. – P. 323-326.
216.
Eredriksson, K. Dysregulation of mitochondrial dynamics and the muscle
transcriptome in ICU patients suffering from sepsis induced multiple organ
failure / K. Eredriksson, I. Tjader, P. Keller [et al.] // PloS One. – 2008. – Vol. 3,
№ 11. – P. e3686.
217.
Erey, B. Nucleated red blood cells after cardiopulmonary bypass in infants
and children: is there a relationship to the systemic inflammatory response
syndrome? / B. Erey, T. Duke, S.B. Horton // Perfusion. – 1999. – Vol. 14, № 3. –
P. 173-180.
218.
Ervasti, M. The relationship between red blood cell and reticulocyte indices
and serum markers of iron status in the cord blood of newborns / M. Ervasti, S.
Kotisaari, U. Sankilampi [et al.] // Сlin. Chem Lab Med. – 2007. – Vol. 45, № 8.
– P. 1000-1003.
219.
Escobar, G.A. Stored packed red blood cell transfusion up-regulates
inflammatory gene expression in circulating leukocytes / G.A. Escobar, A.M.
Cheng, E.E. Moore [et al.] // Ann. Surg. – 2007. – Vol. 246, № 1. – P. 129-134.
220.
Faa, G. Multiple organ failure syndrome in the newborn: morphological and
immunohistochemical data / G. Faa, D. Fanni, C. Gerosa [et al.] // J. Matern Fetal
Neonatal Med. – 2012. – Vol. 25. – P. 68-71. – Suppl. 5.
221.
Ferrara, M. Reliability of red blood cell indices and formulas to
discriminate between beta thalassemia trait and iron deficiency in children / M.
247
Ferrara, L. Capozzi, R. Russo [et al.] // Hematology. – 2010. – Vol. 15, № 2. – P.
112-115.
222.
Fink, M.P. Pathophysiology of intensive care unit-acquired anemia / M.P.
Fink // Crit. Care. – 2004. – Vol. 8. – P. S9-10. – Suppl. 2.
223.
Fry, D.E. Multiple system organ failure. The role of uncontrolled infection /
D.E. Fry, L. Pearlstein, R.L. Fulton [et al.] // Arch. Surg. – 1980. – Vol. 115, № 2.
– P. 136-140.
224.
Fry, D.E. Multiple organ dysfunction syndrome: past, present and future /
D.E. Fry // Surg. Infect (Larchmt). – 2000. – Vol. 1, № 3. – P. 155-161.
225.
Fry, D.E. Sepsis, systemic inflammatory response, and multiple organ
dysfunction: the mystery continues / D.E. Fry // Am. Surg. – 2012. – Vol. 78, №
1. – P. 1-8.
226.
Fu, R.H. Erythrocyte anti-oxyenzyme activity in preterm infants with
retinopathy of prematurity / R.H.
Fu, T.H. Chiu, M.C. Chiang [et al.] //
Neonatology. – 2007. – Vol. 92, № 1. – P. 59-63.
227.
Fu,
R.H.
Lower
erythrocyte
glutathione
peroxidase
activity
in
bronchopulmonary dysplasia in the first week of neonatal life / R.H. Fu, T.H.
Chiu, M.C. Chiang [et al.] // Neonatology. – 2008. – Vol. 93, № 4. – P. 269-275.
228.
Fukushima, R. Bacterial translocation in multiple organ failure / R.
Fukushima, S. Kobayashi, K. Okinaga // Nihon Geka Gakkai Zasshi. – 1998. –
Vol. 99, № 8. – P. 497-503.
229.
Gabbianelli, M. Role of stem cell factor in the reactivation of human fetal
hemoglobin [Electronic resource] / M. Gabbianelli, U. Testa // Mediterr J.
Hematol Infect Dis. – 2009. – Vol. 1, № 1. – Mode of access:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3033162/ (25.11.2012).
230.
Gando, S. Disseminated intravascular coagulation and sustained systemic
inflammatory response syndrome predict organ dysfunctions after trauma:
application of clinical decision analysis / S. Gando, S. Nanzaki, O. Kemmotsu //
Ann Surg. – 1999. – Vol. 229, № 1. – P. 121-127.
231.
Garcia, P.C. External validation of the paediatric logistic organ dysfunction
248
score / P.C. Garcia, P. Eulmesekian, R.G. Branco [et al.] // Intensive Care Med. –
2010. – Vol. 36, № 1. – P. 116-122.
232.
Gauvin, F. Association between length of storage of transfused red blood
cells and multiple organ dysfunction syndrome in pediatric intensive care patients
/ F. Gauvin, P.C. Spinella, J. Lacroix [et al.] // Transfusion. – 2010. – Vol. 50, №
9. – P. 1902-1913.
233.
Gawaz, M. Platelet function in septic multiple organ dysfunction syndrome
/ M. Gawaz, T. Dickfeld, C. Bogner [et al.] // Intensive Care Med. – 1997. – Vol.
23, № 4. – P. 379-385.
234.
Gladwin, M.T. Role of the red blood cell in nitric oxide homeostasis and
hypoxic vasodilatation / M.T. Gladwin // Adv Exp Med Biol. – 2006. – Vol. 588.
– P. 189-205.
235.
Grootendorst, A.F. Hemodynamic aspects of multiple organ failure / A.F.
Grootendorst // Intensive Care Med. – 1990. – Vol. 16. – P. S165-167. – Suppl. 2.
236.
Guschieri, J. Oxidative stress, lipid rafts, and macrophage reprogramming /
J. Guschieri, R.V. Maier // Antioxid Redox Signal. – 2007. – Vol. 9, № 9. – P.
1485-1497.
237.
Gustot, T. Multiple organ failure in sepsis: prognosis and role of systemic
inflammatory response / T. Gustot // Curr. Opin Crit Care. – 2011. – Vol. 17, №
2. – P. 153-159.
238.
Haiden, N. Effects of a combined therapy of erythropoietin, iron, folate,
and vitamin B12 on the transfusion requirements of extremely low birth weight
infants / N. Haiden, J. Schwindt, F. Cardona [et al.] // Pediatrics. – 2006. – Vol.
118, № 5. – P. 2004-2013.
239.
Hall, M.W. Monocyte mRNA phenotype and adverse outcomes from
pediatric multiple organ dysfunction syndrome / M.W. Hall, M.A. Gavrilin, N.L.
Knatz [et al.] // Pediatr Res. – 2007. – Vol. 62, № 5. – P. 597-603.
240.
Hall, M.W. Immunoparalysis and nosocomial infection in children with
multiple organ dysfunction syndrome / M.W. Hall, N.L. Knatz, C. Vetterly [et al.]
// Intensive Care Med. – 2011. – Vol. 37, № 3. – P. 525-532.
249
241.
Hall, N.J. Mild controlled hypothermia in preterm neonates with advanced
necrotizing enterocolitis / N.J. Hall, S. Eaton, M.J. Peters [et al.] // Pediatrics. –
2010. – Vol. 125, № 2. – P. e300-308.
242.
Halliday, H.L. Late (>7 days) postnatal corticosteroids for chronic lung
disease in preterm infants / H.L. Halliday, R.A. Ehrenkranz, L.W. Doyle //
Cochrane Database Syst Rev. – 2009. – Vol. 21, № 1. – (CD001145).
243.
Hankins, G.D. Neonatal organ system injury in acute birth asphyxia
sufficient to result in neonatal encephalopathy / G.D. Hankins, S. Koen, A.F. Gei
[et al.] // Obstet Gynecol. – 2002. – Vol. 99, № 5, Pt. 1. – P. 688-691.
244.
Hattangadi, S.M. From stem cell to red cell: regulation of erythropoiesis at
multiple levels by multiple proteins, RNAs, and chromatin modifications / S.M.
Hattangadi, P. Wong, L. Zhang [et al.] // Blood. – 2011. – Vol. 118, № 24. – P.
6258-6268.
245.
Hayden, S.J. Anemia in critical illness: insights into etiology,
consequences, and management / S.J. Hayden, T.J. Albert, T.R. Watkins [et al.] //
Am. J. Respir Crit Care Med. – 2012. – Vol. 185, № 10. – P. 1049-1057.
246.
Hofer, N. An update on the use of C-reactive protein in early-onset neonatal
sepsis: current insights and new tasks / N. Hofer, E. Zacharias, W. Muller [et al.]
// Neonatology. – 2012. – Vol. 102, № 1. – P. 25-36.
247.
Hofer, N. Performance of the definitions of the systemic inflammatory
response syndrome and sepsis in neonates / N. Hofer, E. Zacharias, W. Mьller [et
al]. // J. Perinat Med. – 2012. – Vol. 40, № 5. – P. 587-590.
248.
Hu, S. Study on delay two-phase multiple organ dysfunction / S. Hu, Z.
Sheng, B. Zhou [et al.] // Chin Med J. (Engl). – 1998. – Vol. 111, № 2. – P. 101108.
249.
Huang, S.W. The scoring system for patients with severe sepsis after
orthotopic liver transplantation / S.W. Huang, X.D. Guan, X.S. He [et al.] //
Hepatobiliary Pancreat Dis Int. – 2006. – Vol. 5, № 3. – P. 364-367.
250.
Huq, M.A. 4G/5G Polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1
gene is associated with multipleorgan dysfunction in critically ill patients / M.A.
250
Huq, N. Takeyama, M. Harada [et al.] // Acta Haemotol. – 2012. – Vol. 127, № 2.
– P. 72-80.
251.
Janota, J. Characterization of multiple organ dysfunction syndrome in very
low birthweight infants: a new sequential scoring system / J. Janota, Z. Stranak,
B. Statecna [et al.] // Shock. – 2001. – Vol. 15, № 5. – P. 348-352.
252.
Janota, J. New Apgar score? A multi-centre study dealing with the
evaluation of the neonate NEOMOD scoring system for the first day of life / J.
Janota, Z. Stranak, J. Simak [et al.] // Ceska Gynekol. - 2004. – Vol. 69. – P. 8590. – Suppl. 1.
253.
Janota, J. Critically ill newborns with multiple organ dysfunction:
assessment by NEOMOD score in a tertiary NICU / J. Janota, J. Simak, Z.
Stranak [et al.] // Ir. J. Med. Sci. – 2008. – Vol. 177, № 1. – P. 11-17.
254.
Janssens, U. Evaluation of the SOFA score: a single-center experience of a
medical intensive care unit in 303 consecutive patients with predominantly
cardiovascular disorders. Sequential Organ Failure Assessment / U. Janssens, C.
Graf, J. Graf [et al.] // Intensive Care Med. – 2000. – Vol. 26, № 8. – P. 10371045.
255.
Janus, J. Evaluation of Anemia in Children / J. Janus, S. Moerschel // Am.
Fam Physician. – 2010. – Vol. 81, № 12. – P. 1462-1471.
256.
Jaramillo-Bustamante, J.C. Bareno-Silva J. Epidemiology of sepsis in
pediatric intensive care units: First Colombian Multicenter Study* / J.C.
Jaramillo-Bustamante, A. Marin-Agudelo, M. Fernandez-Laverde // Pediatr Crit
Care Med. – 2012. – Vol. 13, № 5. – P. 501-508.
257.
Johnston, J.A. Importance of organ dysfunction in determining hospital
outcomes in children / J.A. Johnston, M.S. Yi, M.T. Britto [et al.] // J. Pediatr. –
2004. – Vol. 144, № 5. – P. 595-601.
258.
Jopling, J. Reference ranges for hematocrit and blood hemoglobin
concentration during the neonatal period: data from a multihospital health care
system / J. Jopling, E. Henry, S.E. Wiedmeier [et al.] // Pediatrics. – 2009. – Vol.
123, № 2. – P. e333-337.
251
259.
Kar, R. Hereditary spherocytosis with high fetal hemoglobin: an interesting
case / R. Kar, R. Saxena, H.P. Pati // Hemoglobin. – 2008. – Vol. 32, № 5. – P.
520-523.
260.
Karam, O. Red blood cell transfusion thresholds in pediatric patients with
sepsis / O. Karam, M. Tucci, T. Ducruet [et al.] // Pediatr Crit Care Med. – 2011.
– Vol. 12, № 5. – P. 512-518.
261.
Kasper, D.C. Characterization and differentiation of iron status in anemic
very low birth weight infants using adiagnostic nomogram / D.C. Kasper, J.A.
Widness, N. Haiden [et al.] // Neonatology. – 2009. – Vol. 95, № 2. – P. 164-171.
262.
Kaye, A.D. A contemporary review of multiple organ failure / A.D. Kaye,
J.M. Hoover, A.R.Baluch // Middle East Janesthesiol. – 2005. – Vol. 18, № 2. – P.
273-292.
263.
Khadaroo, R.G. Gastrointestinal dysfunction in the critically ill: can we
measure it? / R.G. Khadaroo, J.C. Marshall // Crit Care. – 2008. – Vol. 12, № 5. –
P. 180.
264.
Khwannimit, B. Serial evaluation of the MODS, SOFA and LOD scores to
predict ICU mortality in mixed critically ill patients / B. Khwannimit // J. Med
Assoc Thai. – 2008. – Vol. 91, № 9. – P. 1336-1342.
265.
Kil, T.H. LimA study on the measurement of the nucleated red blood cell
(nRBC) count based on birth weight and its correlation with perinatal prognosis
in infants with very low birth weights / T.H. Kil, J.Y. Han, J.B. Kim [et al.] //
Korean J. Pediatr. – 2011. – Vol. 54, № 2. – P. 69-78.
266.
Kirkpatrick, C.J. The role of the microcirculation in multiple organ
dysfunction syndrome (MODS): a review and perspective / C.J. Kirkpatrick, F.
Bittinger, C.L. Klein [et al.] // Virchows Arch. – 1996. – Vol. 427, № 5. – P. 461476.
267.
Kirkpatrick, C.J. Microvascular thrombosis and multiple organ dysfunction
syndrome / C.J. Kirkpatrick, S. Gando // Crit Care Med. – 2010. – Vol. 38, № 2. S35-42. – Suppl.
268.
Knaus, W.A. Multiple systems organ failure: epidemiology and prognosis /
252
W.A. Knaus, D.P. Wagner // Crit Care Clin. – 1989. – Vol. 5, № 2. – P. 221-232.
269.
Knaus, W.A. APACHE 1978-2001: the development of a quality assurance
system based on prognosis: milestones and personal reflections / W.A. Knaus //
Arch Surg. – 2002. – Vol. 137, № 1. – P. 37-41.
270.
Ko, C.H. Oxidative challenge and glucose-6-phosphate dehydrogenase
activity of preterm and term neonatal red blood cells / C.H. Ko, R.P. Wong, P.C.
Ng [et al.] // Neonatology. – 2009. – Vol. 96, № 2. – P. 96-101.
271.
Koch, T. Cellular dysfunction in the pathogenesis of organ failure. New
insights from molecular and cell biology / T. Koch, R.H. Funk // Anaesthesist. –
2001. – Vol. 50, № 10. – P. 742-749.
272.
Krueger, M. Adhesion molecules in pediatric intensive care patients with
organ dysfunction syndrome / M. Krueger, A. Heinzmann, M. Nauck // Intensive
Care Med. – 2007. – Vol. 33, № 2. – P. 359-363.
273.
Kuert, S. Association of nucleated red blood cells in blood and arterial
oxygen partial tension / S. Kuert, T. Holland-Letz, J. Friese [et al.] // Clin Chem
Lab Med. – 2011. – Vol. 49, № 2. – P. 257-263.
274.
Kutko, M.C. Mortality rates in pediatric septic shock with and without
multiple organ system failure / M.C. Kutko, M.P. Calarco, M.B. Flaherti [et al.] //
Pediatr Crit Care Med. – 2003. – Vol. 4, № 3. – P. 333-337.
275.
Lacroix, J. Severity of illness and organ dysfunction scoring in children / J.
Lacroix, J. Cotting // Pediatr Crit Care Med. – 2005. – Vol.6, № 3. - S126-134. Suppl.
276.
Le Gall, J.R. A new Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) based on
a European/North American multicenter study / J.R. Le Gall, S. Lemeshow, F.
Saulnier // JAMA. – 1993. – Vol. 270, № 24. – P. 2957-2963.
277.
Le Gall, J.R. The Logistic Organ Dysfunction system. A new way to assess
organ dysfunction in the intensive care unit. ICUScoring Group / J.R. Le Gall, J.
Klar, S. Lemeshow [et al.] // JAMA. – 1996. – Vol. 276, № 10. – P. 802-810.
278.
Lee, S.K. Variations in practice and outcomes in the Canadian NICU
network: 1996-1997 / S.K. Lee, D.D. McMillan, A. Ohlsson [et al.] // Pediatrics.
253
– 2000. – Vol. 106, № 5. – P. 1070-1079.
279.
Lee, Y.J. Predictive comparisons of procalcitonin (PCT) level, arterial
ketone body ratio (AKBR), APACHE III score and multiple organ dysfunction
score (MODS) in systemic inflammatory response syndrome (SIRS) / Y.J. Lee,
C.H. Park, J.W. Yun [et al.] // Yonsei Med J. – 2004. – Vol. 45, № 1. – P. 29-37.
280.
Lessesve, J.F. Persistent nucleated red blood cells in peripheral blood is a
poor prognostic factor in patients with multiple organ failure / J.F. Lessesve, P.
Bordigoni, P. Maurer [et al.] // Clin Lab Haematol. – 2006. – Vol. 28, № 2. – P.
145.
281.
Leteurte, S. Development of a pediatric multiple organ dysfunction score:
use of two strategies / S. Leteurte, A. Martinot, A. Duhamel [et al.] // Med Decis
Making. – 1999. – Vol. 19, № 4. – P. 399-410.
282.
Leteurte, S. Daily estimation of the severity of multiple organ dysfunction
syndrome in critically ill children / S. Leteurte, A. Duhamel, B. Grandbastien [et
al.] // CMAJ. – 2010. – Vol. 182, № 11. – P. 1181-1187.
283.
Liangos, O. Multiple organ dysfunction syndrome in children with sepsis:
role of genetic factors / O. Liangos, B.L. Jaber // Semin Nephrol. – 2008. – Vol.
28, № 5. – P. 499-509.
284.
Lima, A. Low tissue oxygen saturation at the end of early goal-directed
therapy is associated with worse outcome in critically ill patients / A. Lima, J. van
Bommel, T.C. Jansen [et al.] // Crit Care. – 2009. – Vol. 13. – P. S13. – Suppl. 5.
285.
Liu, J. Clinical characteristics, diagnosis and management of respiratory
distress syndrome in full-term neonates / J. Liu, Y. Shi, J.Y. Dong [et al.] // China
Med J (Engl). – 2010. – Vol. 123, № 19. – P. 2640-2644.
286.
Liu, J.X. Risk factors of post-asphyxial multiple organ dysfunction in
neonates / J.X. Liu, T. Xiong, H. Feng [et al.] // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za
Zhi. – 2011. – Vol. 13, № 12. – P. 940-943.
287.
Loisa, P. Hurme M, Kaukinen S. Anti-inflammatory cytokine response and
the development of multiple organ failure in severe sepsis / P. Loisa, T. Rinne, S.
Laine // Acta Anaesthesiol Scand. – 2003. – Vol. 47, № 3. – P. 319-325.
254
288.
Lorenz, J. Treatment of severe sepsis / J. Lorenz // Pneumologie. – 2009. –
63, № 4. – P. 197-204.
289.
Lubetzsky, R. Nucleated red blood cells in preterm infants with retinopathy
of prematurity / R. Lubetzsky, C. Stolovic, S. Dollberg [et al.] // Pediatrics. –
2005. – Vol. 116, № 5. – P. 619-622.
290.
Maconi, M. Reticulocyte count and reticulocyte maturation profile in
human umbilical cord blood from healthy newborns / M. Maconi, D. Formisano,
L. Cavalca [et al.] // Lab Hematol. – 2010. – Vol. 16, № 1. – P. 3-7.
291.
Maier, R.V. Pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome--
endotoxin, inflammatory cells, and their mediators: cytokines and reactive
oxygen species / R.V. Maier // Surg Infect (Larchmt). – 2000. – Vol. 1, № 3. – P.
197-204.
292.
Maillett, D.H. Interfacial and distal-heme pocket mutations exhibit additive
effects on the structure and function of hemoglobin / D.H. Maillett, V.
Simplaceanu, T.J. Shen [et al.] // Biochemistry. – 2008. – Vol. 47, № 40. – P.
1051-1063.
293.
Mаkelа, E. Hematological parameters in preterm infants from birth to 16
weeks of age with reference to iron balance / E. Mаkelа, T.I. Takala, P. Suominen
[et al.] // Clin Chem Lab Med. – 2008. – Vol. 46, № 4. – P. 551-557.
294.
Marik, P.E. Efficacy of red blood cell transfusion in the critically ill: a
systematic review of the literature / P.E. Marik, H.L. Corwin // Crit Care Med. –
2008. – Vol. 36, № 9. – P. 2667-2674.
295.
Marquart, G.J. Failure to recover somatotropic axis function is associated
with mortality from pediatric sepsis-induced multiple organ dysfunction
syndrome / G.J. Marquart, N.L. Knatz, L.A. Wetterau [et al.] // Pediatr Crit Care
Med. – 2010. – Vol. 11, № 1. – P. 18-25.
296.
Marshall, J.C. Multiple organ dysfunction score: a reliable descriptor of a
complex clinical outcome / J.C. Marshall, D.J. Cook, N.V. Christou [et al.] // Crit
Care Med. – 1995. – Vol. 23, № 10. – P. 1638-1652.
297.
Marshall, J.C. Organ dysfunction as an outcome measure in clinical trials /
255
J.C. Marshall // Eur. J. Surg Suppl. – 1999. – Vol. 584. – P. 62-67.
298.
Marshall, J.C. Inflammation, coagulopathy, and the pathogenesis of
multiple organ dysfunction syndrome / J.C. Marshall // Crit Care Med. – 2001. –
Vol. 29, № 7). – p. S99-106. – Suppl.
299.
Martin, C.M. Characteristics and outcomes for critically ill patients with
prolonged intensive care unit stays / C.M. Martin, A.D. Hill, K. Burns [et al.] //
Crit Care Med. – 2005. – Vol. 33, № 9. – P. 1922-1927.
300.
McGhan, L.J. The role of toll-like receptor-4 in the development of multi-
organ failure following traumatic haemorrhagic shock and resuscitation / L.J.
McGhan, D.E. Jaroszewski // Injury. – 2012. – Vol. 43, № 2. – P. 129-136.
301.
Meem, M. Biomarkers for diagnosis of neonatal infections: A systematic
analysis of their potential as a point-of-care diagnostics / M. Meem, J.K. Modak,
R. Mortuza [et al.] // J. Glob Health. – 2011. – Vol. 1, № 2. – P. 201-209.
302.
Michie, H.R. Metabolism of sepsis and multiple organ failure / H.R.
Michie // World J. Surg. – 1996. – Vol. 20, № 4. – P. 460-464.
303.
Millot, S. Erythropoietin stimulates spleen BMP4-dependent stress
erythropoiesis and partially corrects anemia in a mouse model of generalized
inflammation / S. Millot, V. Andrieu, P. Letteron [et al.] // Blood. – 2010. – Vol.
116, № 26. – P. 6072-6081.
304.
Mongardon, N. Is MOF an outcome parameter or a transient, adaptive state
in critical illness? / N. Mongardon, A. Dyson, M. Singer // Curr Opin Crit Care. 2009. – Vol. 15, № 5. – P. 431-436.
305.
Morceau, F. Pro-inflammatory cytokine-mediated anemia: regarding
molecular mechanisms of erythropoiesis [Electronic resource] / F. Morceau, M.
Dicato, M. Diederich // Mediators Inflamm. - 2009;2009:405016. - Mode of
access: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2830572/ (15.03.2013).
306.
Mosler, D. Erythroblasts in the peripheral blood of adult patient as an
adverse prognostic sign--a case report / D. Mosler, G. Carvic, S. NaumovskiMihalic [et al.] // Acta Med Croatia. – 2011. – Vol. 65. – P. 183-187. – Suppl. 1.
307.
Motoyama, T. Possible role of increased oxidant stress in multiple organ
256
failure after systemic inflammatory response syndrome / T. Motoyama, K.
Okamoto, I. Kukita [et al.] // Crit Care Med. – 2003. – Vol. 31, № 4. – P. 10481052.
308.
Mshvildadze, M. The infant intestinal microbiome: friend or foe? / M.
Mshvildadze, J. Neu // Early Hum Dev. – 2010. – Vol. 86. – P. 67-71. – Suppl. 1.
309.
Murakami, Y. Changes of cerebral hemodynamics and oxygenation in
unstable septic newborns during exchange transfusion / Y. Murakami, Y.
Yamashita, T. Nishimi [et al.] // Kurume Med J. – 1998. – Vol. 45, № 4. – P. 321325.
310.
Murray, M.J. Multiple organ dysfunction syndrome / M.J. Murray, D.B.
Coursin // Yale J. Biol Med. – 1993. – Vol. 66, № 5. – P. 501-510.
311.
Narli, N. The activity and kinetics of pyruvate kinase in hypoxic newborns
/ N. Narli, M. Satar, L. Kayrin [et al.] // Pediatr Hematol Oncol. – 2005. – Vol. 22,
№ 7. – P. 567-573.
312.
Nassi, N. Anti-oxidant enzymes and related elements in term and preterm
newborns / N. Nassi, V. Ponziani, M. Becatti [et al.] // Pediatr Int. – 2009. – Vol.
51, № 2. – P. 183-187.
313.
Nast-Kolb, D. Multiple organ failure still a major cause of morbidity but
not mortality in blunt multiple trauma / D. Nast-Kolb, M. Aufmolk, S. Rucholtz
[et al.] // J. Trauma. – 2001. – Vol. 51, № 5. – P. 835-841.
314.
Nguyen, H.B. Critical care in the emergency department: A physiologic
assessment and outcome evaluation / H.B. Nguyen, E.P. Rivers, S. Havstad [et
al.] // Acad Emerg Med. – 2000. – Vol. 7, № 12. – P. 1354-1361.
315.
Nguyen, L.N. Characteristics and outcomes of multiple organ dysfunction
syndrome among severe-burn patients / L.N. Nguyen, T.G. Nguyen // Burns. –
2009. – Vol. 35, № 7. – P. 937-941.
316.
Nieuwenhuijzen, G.A. The gut: the 'motor' of multiple organ dysfunction
syndrome? / G.A. Nieuwenhuijzen, R.G. Goris // Curr Opin Clin Nutr Metab
Care. – 1999. – Vol. 2, № 5. – P. 399-404.
317.
Nystrom, P.O. The systemic inflammatory response syndrome: definitions
257
and aetiology / P.O. Nystrom // J. Antimicrob Chemother. – 1998. – Vol. 41. – P.
1-7. – Suppl. A.
318.
O'Donnell, R.K. Overexpression of MyrAkt1 in Endothelial Cells Leads to
Erythropoietin- and BMP4-Independent Splenic Erythropoiesis in Mice / R.K.
O'Donnell, W.E. Goldstein, C. Perruzzi [et al.] // PloS One. – 2013. – Vol. 8, № 1.
– P. e55095.
319.
Ochoa, J.J. Araujo-Nepomuceno E, Bonillo A, Molina-Carballo A, Munoz-
Hoyos A. Fluidity and oxidative stress in erythrocytes from very low birth weight
infants during their first 7 days of life / J.J. Ochoa, F. Contreras-Chova, S. Munoz
[et al.] // Free Radic Res. – 2007. – Vol. 41, № 9. – P. 1035-1040.
320.
Oda, S. Comparison of Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA)
score and CIS (cellular injury score) for scoring of severity for patients with
multiple organ dysfunction syndrome (MODS) / S. Oda, H. Hirasawa, T. Sugai
[et al.] // Intensive Care Med. – 2000. – Vol. 26, № 12. – P. 1786-1793.
321.
Oiu, L.S. Evaluation on the early hemodynamic changes after cardiac
surgery for congenital heart diseases in neonates / L.S. Oiu, J.F. Liu, L.M. Zhu
[et al.] // Zhonghua Er Ke Za Zhi. – 2009. – Vol. 47, № 9. – P. 662-666.
322.
Olah, V.A. Erythrocyte damage in newborn
babies caused
by
hyperbilirubinaemia and hypoxia / V.A. Olah, L. Csathy, L. Karmazsin // Acta
Paediatr Hung. – 1991. – Vol. 31, № 3. – P. 357-364.
323.
Omahoni, D.S. Mechanical ventilation interacts with endotoxemia to
induce extrapulmonary organ dysfunction / D.S. Omahoni, W.C. Liles, W.A.
Altemier [et al.] // Crit Care. – 2006. – Vol. 10, № 5. – P. R136.
324.
Pachl, J. Apoptosis as an early event in the development of multiple organ
failure? / J. Pachl, F. Duska, P. Waldauf [et al.] // Physiol Res. – 2005. – Vol. 54,
№ 6. – P. 697-699.
325.
Parry, G. CRIB II: an update of the clinical risk index for babies score / G.
Parry, J. Tucker, W. Tarnow-Mordi // Lancet. – 2003. – Vol. 361, № 9371. – P.
1789-1791.
326.
Patel, K.V. Red cell distribution width and mortality in older adults: a meta-
258
analysis / K.V. Patel, R.D. Semba, L. Ferrucci [at al.] // J. Gerontol A Biol Sci
Med Sci. – 2010. – Vol. 65, № 3. – P. 258-265.
327.
Paulus, P. Biomarkers of endothelial dysfunction: can they help us
deciphering systemic inflammation and sepsis ? / P. Paulus, C. Jennewein, K.
Zacharowski // Biomarkers. – 2011. – Vol. 16. – P. S11-21. – Suppl. 1.
328.
Peres Bota, D. The Multiple Organ Dysfunction Score (MODS) versus the
Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score in outcome prediction / D.
Peres Bota, C. Melot, F. Lopes Ferreira [at al.] // Intensive Care Med. – 2002. –
Vol. 28, № 11. – P. 1619-1624.
329.
Petakov, M. The influence of acute sterile inflammation on erythropoiesis
in rats / M. Petakov, L. Biljanovic-Paunovic, G. Jovcic [at al.] // Exp Hematol. –
1998. – Vol. 26, № 3. – P. 222-227.
330.
Philichi, L.M. Multiple system organ failure in the pediatric population /
L.M. Philichi // Crit Care Nurs Q. – 1994. – Vol.16, № 4. –P. 96-105.
331.
Piazza, A.J. Postasphyxial management of the newborn / A.J. Piazza // Clin
Perinatol. – 1999. – Vol. 26, № 3. – P. 749-765.
332.
Pierro, A. Intestinal ischemia reperfusion injury and multisystem organ
failure / A. Pierro, S. Eaton // Semin Pediatr Surg. – 2004. – Vol. 13, № 1. – P. 1117.
333.
Plotti, A. Bench-to-bedside review: potential strategies to protect or reverse
mitochondrial dysfunction in sepsis-induced organ failure / A. Plotti, M. Singer //
Crit Care. – 2006. – Vol. 10, № 5. – P. 228.
334.
Plotz, F.B. Ventilator-induced lung injury and multiple system organ
failure: a critical review of facts and hypotheses / F.B. Plotz, A.S. Slutsky, A.J.
van Vught [et al.] // Intensive Care Med. – 2004. – Vol. 30, № 10. – P. 1865-1872.
335.
Ponted, J. Heart rate variability as early marker of multiple organ
dysfunction syndrome in septic patients / J. Ponted, P. Contreras, A. Curbelo [et
al.] // J. Crit Care. – 2003. – Vol.18, № 3. – P. 156-163.
336.
Prolux, F. The pediatric multiple organ dysfunction syndrome / F. Prolux,
J.S. Jouyal, M.M. Mariscalco [et al.] // Pediatr Crit Care Med. – 2009. – Vol. 10,
259
№ 1. – P. 12-22.
337.
Pu, H. Characteristics and treatment of multiple organ dysfunction
syndrome in patients with trauma in the Wenchuan earthquake on 12th May, 2008
/ H. Pu, X.D. Jin, Y.Y. Deng [et al.] // Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. – 2009. –
Vol. 21, № 1. – P. 29-31.
338.
Reid, C.L. Genetic variation in proinflammatory and anti-inflammatory
cytokine production in multiple organ dysfunction syndrome / C.L. Reid, C.
Prrey, V. Pravica [et al.] // Crit Care Med. – 2002. – Vol. 30, № 10. – P. 22162221.
339.
Richards, R.S. The role of erythrocytes in the inactivation of free radicals /
R.S. Richards, T.K. Roberts, N.R. McGregor [et al.] // Med Hypotheses. – 1998.
– Vol. 50, № 5. – P. 363-367.
340.
Richardson, D.K. Birth weight and illness severity: independent predictors
of neonatal mortality / D.K. Richardson // Pediatrics. – 1993. – Vol. 91, № 5. – P.
969-975.
341.
Rivera, H. Marked mitochondrial DNA depletion associated with a novel
SUCLG1 gene mutation resulting in lethal neonatal acidosis, multi-organ failure,
and interrupted aortic arch / H. Rivera, B. Merinero, M. Martinez-Pardo [et al.] //
Mitochondrion. – 2010. – Vol. 10, № 4. – P. 362-368.
342.
Roberts, I. Human albumin solution for resuscitation and volume expansion
in critically ill patients / I. Roberts, K. Blackhall, P. Alderson [et al.] // Cochrane
Database Syst Rev. – 2011. – Vol. 9, № 11. – (CD001208).
343.
Robinson, Y. Erythropoiesis in multiply injured patients / Y. Robinson, A.
Hostmann, A. Matenov [et al.] // J. Trauma. – 2006. – Vol. 61, № 5. – P. 12851291.
344.
Robinson, Y. Impaired erythropoiesis after haemorrhagic shock in mice is
associated with erythroid progenitor apoptosis in vivo / Y. Robinson, A. Matenov,
S.K. Tschoke [et al.] // Acta Anaesthesiol Scand. – 2008. – Vol. 52, № 5. – P. 605613.
345.
Rodl, S. Prospective evaluation of clinical scoring systems in infants with
260
bronchiolitis admitted to the intensive care unit / S. Rodl, B. Resch, N. Hofer [et
al.] // Eur. J. Microbiol Infect Dis. – 2012. – Vol. 21. – Р. 2667-72.
346.
Rodrigues, C.E. Effects of continuous erythropoietin receptor activator in
sepsis-induced acute kidney injury and multi-organ dysfunction / C.E. Rodrigues,
T.R. Sanches, R.A. Volpini [et al.] // PloS One. – 2012. – Vol. 7, № 1. – P.
e29893.
347.
Romero, R. Hematologic profile of the fetus with systemic inflammatory
response syndrome / R. Romero, Z.A. Savasan, T. Chaiworapongsa [et al.] // J
Perinat Med. – 2011. – Vol. 40, № 1. – P. 19-32.
348.
Ronco, C. CA. R.PE.DI.E.M. (Cardio-Renal Pediatric Dialysis Emergency
Machine): evolution of continuous renal replacement therapies in infants. A
personal journey / C. Ronco, F. Garzotto, Z. Ricci [et al.] // Pediatr Nephrol. –
2012. – Vol. 27, № 8. – P. 1203-1211.
349.
Rouette, J. Red blood cell transfusion threshold in postsurgical pediatric
intensive care patients: a randomized clinical trial / J. Rouette, H. Trottier, T.
Ducruet [et al.] // Ann Surg. – 2010. – Vol. 251, № 3. – P. 421-427.
350.
Ruef, P. Shear stress and force required for tether formation of neonatal and
adult erythrocytes / P. Ruef, J. Gehm, L. Gehm [et al.] // Clin Hemorheol
Microcirc. – 2011. – Vol. 48, № 1. – P. 119-128.
351.
Sanchez
Luna,
M.
Bronchopulmonary
dysplasia:
definitions
and
classifications / M. Sanchez Luna, J. Moreno Hernando, F. Botet Mussons [et al.]
// An Pediatr (Barc). – 2013. – Vol. 10. – P. S1695-4033.
352.
Sarkar, S. Effects of therapeutic hypothermia on multiorgan dysfunction in
asphyxiated newborns: whole-body cooling versus selective head cooling / S.
Sarkar, J.D. Barks, I. Bhagat [et al.] // J. Perinatol. – 2009. – Vol. 29, № 8. – P.
558-563.
353.
Satar, M. Neonatal sepsis: a continuing disease burden / M. Satar, F. Ozlu //
Turk J Pediatr. – 2012. – Vol. 54, № 5. – P. 449-457.
354.
Saukkonen,
K.
Heme
oxygenase
1
polymorphisms
and
plasma
concentrations in critically ill patients / K. Saukkonen, P. Lakkisto, M.A.
261
Kaunisto [et al.] // Shock. – 2010. – Vol. 34, № 6. – P. 558-564.
355.
Sawada,
K.
Inhibition
of
GM-CSF
production
by
recombinant
human interleukin-4: negative regulator of hematopoiesis / K. Sawada, N. Sato, T.
Koike // Leuk Lymphoma. – 1995. – Vol. 19, № 1-2. – P. 33-42.
356.
Scharte, M. Red blood cell physiology in critical illness / M. Scharte, M.P.
Fink // Crit Care Med. – 2003. – Vol. 31, № 12. – P. S651-657. – Suppl.
357.
Schiza, V. Serum transferrin receptor, ferritin, and reticulocyte maturity
indices during the first year of life in 'large' preterm infants / V. Schiza, V.
Giapros, K. Pantou [et al.] // Eur. J. Haematol. – 2007. – Vol. 79, № 5. – P. 439446.
358.
Schlag, G. The cell in shock: the origin of multiple organ failure / G.
Schlag, H. Redl, S. Hallstrom // Resuscitation. – 1991. – Vol. 21, № 2-3ю – Зю
137-180.
359.
Schmidt, H. The alteration of autonomic function in multiple organ
dysfunction syndrome / H. Schmidt, D. Hoyer, J. Wilhelm [et al.] // Сrit Care
Clin. – 2008. – Vol. 24, № 1. – P. 149-163.
360.
Seely, K.A. Hemodynamic changes in the kidney in a pediatric rat model of
sepsis-induced acute kidney injury / K.A. Seely, J.H. Holthoff, S.T. Burns [et al.]
// Am. J. Physiol Renal Physiol. – 2011. – Vol. 301, № 1. – P. F209-217.
361.
Shah, P. Multiorgan dysfunction in infants with post-asphyxial hypoxic-
ischaemic encephalopathy / P. Shah, S. Riphagen, J. Beyene [et al.] // Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed. – 2004. – Vol. 89, № 2. – P. F152-155.
362.
Shah, R. Getting back to zero with nucleated red blood cells: following
trends is not necessarily a bad thing / R. Shah, S. Reddy, H.M. Horst [et al.] //
Am. J. Surg. – 2012. – Vol. 203, № 3. – P. 343-345.
363.
Sharma, R. Neonatal gut barrier and multiple organ failure: role of
endotoxin and proinflammatory cytokines in sepsis and necrotizing enterocolitis /
R. Sharma, J.J. Tepas, M.L. Hudak [et al.] // J. Pediatr Surg. – 2007. – Vol. 42, №
3. – P. 454-461.
364.
Sharron, M. Platelets induce apoptosis during sepsis in a contact-dependent
262
manner that is inhibited by GPIIb/IIIa blockade / M. Sharron, C.E. Hoptay, A.A.
Wiles [et al.] // PloS One. – 2012. – Vol. 7, № 7. – P. e41549.
365.
Shiao, S.Y. Accurate measurements of fetal hemoglobin for neonates with
different gestational ages / S.Y. Shiao, C.N. Ou // Hemoglobin. – 2006. – Vol. 30,
№ 4. – P. 419-435.
366.
Sihler, K.C. Anemia of inflammation in critically ill patients / K.C. Sihler,
L.M. Napolitano // J. Intensive Care Med. – 2008. – Vol. 23, № 5. – P. 295-302.
367.
Signorini, C. Plasma esterified F2-isoprostanes and oxidative stress in
newborns: role of nonprotein-bound iron / C. Signorini, S. Perrone, C. Sgherri //
Pediatr Res. – 2008. – Vol. 63, № 3. – P. 287-291.
368.
Silveira, R.C. Predictive value of SNAP and SNAP-PE for neonatal
mortality / R.C. Silveira, M. Schlabendorff, S. Renato [et al.] // J. Pediatr (Rio J).
- 2001. – Vol. 77, № 6. – P. 455-460.
369.
Simionatto, M., de Paula JP, Chaves MA, Bortoloso M, Cicchetti D,
Leonart MS, do Nascimento AJ. Manual and automated reticulocyte counts/ M.
Simionatto, J.P. de Paula, M.A. Chaves, [et al.] // Hematology. - 2010. - Vol.15,
№ 6. - Р. 406-409.
370.
Singer, M. Management of multiple organ failure: guidelines but no hard-
and-fast rules / M. Singer // J. Antimicrob Chemother. – 1998. – Vol. 41. – P.
103-112. – Suppl. A.
371.
Singer, M. Multiorgan failure is an adaptive, endocrine-mediated,
metabolic response to overwhelming systemic inflammation / M. Singer, V. De
Santis, D. Vitale [et al.] // Lancet. – 2004. – Vol. 364, № 9433. – P. 545-548.
372.
Singer, M. Mitochondrial function in sepsis: acute phase versus multiple
organ failure / M. Singer // Crit Care Med. – 2007. – Vol. 35, № 9. – P. S441448. – Suppl.
373.
Smith, S.D. Characterization of neonatal multisystem organ failure in the
surgical newborn / S.D. Smith, E.P. Tagge, C. Hannakan [et al.] // J. Pediatr Surg.
– 1991. – Vol. 26, № 4. – P. 494-497.
374.
Stachon, A. Nucleated red blood cells in the blood of medical intensive care
263
patients indicate increased mortality risk: a prospective cohort study / A. Stachon,
E. Segbers, T. Holland-Letz [et al.] // Сrit Care. – 2007. – Vol. 11, № 3. – P. 62.
375.
Stachon, A. Re-evaluation of established risk scores by measurement of
nucleated red blood cells in blood of surgical intensive care patients / A. Stachon,
A. Becker, R. Kempf [et al.] // J. Trauma. – 2008. – Vol. 65, № 3. – P. 666-673.
376.
Stein D.M. Risk factors for organ dysfunction and failure in patients with
acute traumatic cervical spinal cord injury / D.M.
Stein, J. McQuillan, C.
Handley [et al.] // Neurocrit Care. – 2010. – Vol. 13, № 1. – P. 29-39.
377.
Steinau, G. Abdominal compartment syndrome in childhood: diagnostics,
therapy and survival rate / G. Steinau, T. Kaussen, B. Bolten [et al.] // Pediatr
Surg Int. – 2011. – Vol. 27, № 4. – P. 399-405.
378.
Steiner, L.A. Erythrocyte disorders in the perinatal period / L.A. Steiner,
P.G. Gallagher // Semin Perinatol. – 2007. – Vol. 31, № 4. – P. 254-261.
379.
Stocker, M. Antibiotic surveillance on a paediatric intensive care unit: easy
attainable strategy at low costs and resources / M. Stocker, E. Ferrao, W. Banya
[et al.] // BMC Pediatr. – 2012. – Vol. 21, № 12. – P. 196.
380.
Strauss, R.G. Anaemia of prematurity: pathophysiology and treatment /
R.G. Strauss // Blood Rev. – 2010. – Vol. 24, № 6. – P. 221-225.
381.
Subramanian, D.N. Microcytosis and possible early iron deficiency in
paediatric inpatients: a retrospective audit / D.N. Subramanian, S. Kitson, A.
Bhaniani // BMC Pediatr. – 2009. – Vol. 29, № 9. – P. 36-40.
382.
Sundaram, V. Score for neonatal acute physiology II predicts mortality and
persistent organ dysfunction in neonates with severe septicemia / V. Sundaram, S.
Dutta, J. Ahluwalia [et al.] // Indian Pediatr. – 2009. – Vol. 46, № 9. – P. 775-780.
383.
Surbatovic, M. New strategies in multiple organ dysfunction syndrome
therapy for sepsis / M. Surbatovic, S. Radakovic, K. Jovanovic [et al.] // Srp Arh
Celok Lek. – 2005. – Vol. 133, № 7-8. – P. 379-383.
384.
Szemraj, J. Magnesium sulfate effect on erythrocyte membranes of
Asphyxiated newborns / J. Szemraj, B. Sobolewska, E. Gulczynska [et al.] // Clin
Biochem. – 2005. – Vol. 38, № 5. – P. 160-172.
264
385.
Takala, T.I. Blood cell and iron status analytes of preterm and full-term
infants from 20 weeks onwards during the first year of life / T.I. Takala, E.
Makela, P. Suominen [et al.] // Clin Chem Lab Med. – 2010. – Vol. 48, № 9. – P.
1295-1301.
386.
Tamura, D.Y. Acute hypoxemia in humans enhances the neutrophil
inflammatory response / D.Y. Tamura, E.E. Moore, D.A. Partrick [et al.] //
Shock. – 2002. – Vol. 17, № 4. – P. 269-273.
387.
Tantalean, J.A. Multiple organ dysfunction syndrome in children / J.A.
Tantalean, R.J. Leon, A.A. Santors [et al.] // Pediatr Crit Care Med. – 2003. – Vol.
4, № 2. – P. 181-185.
388.
Tarnow-Mordi, W. Adjunctive immunologic interventions in neonatal
sepsis / W. Tarnow-Mordi, D. Isaacs, S. Dutta // Сlin Perinatol. – 2010. – Vol. 37,
№ 2. – P. 481-499.
389.
Taylor-Robinson, D. Mycoplasmas in pregnancy / D. Taylor-Robinson,
R.F. Lamont // BJOG. – 2011. – Vol. 118, № 2. – P. 164-174.
390.
Thian, L.H. Value of monitoring oxygen metabolism in multiple organ
dysfunction syndrome after severe trauma / L.H. Thian, W. Gao, D. Hu [et al.] //
Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. – 2007. – Vol. 19, № 1. – P. 21-24.
391.
Thiemermann, C. Beneficial effects of erythropoietin in preclinical models
of shock and organ failure / C. Thiemermann // Crit Care. – 2007. – Vol. 11, № 3.
– P. 132.
392.
Thyoka, M. Advanced necrotizing enterocolitis part 1: mortality / M.
Thyoka, P. de Coppi, S. Eaton [et al.] // Eur. J. Pediatr Surg. – 2012. – Vol. 22, №
1. – P. 8-12.
393.
Tibby, S.M. Paediatric sepsis and multiple organ failure / S.M. Tibby //
Hosp Med. – 2005. – Vol. 66, № 3. – P. 152-157.
394.
Tilney, N.L. Sequential system failure after rupture of abdominal aortic
aneurysms: an unsolved problem in postoperative care / N.L. Tilney, G.L. Bailey,
A.P. Morgan // Ann Surg. – 1973. – Vol. 178, № 2. – P. 117-122.
395.
Tonbul, A. Red cell distribution width (RDW) in the newborn: normative
265
data / A. Tonbul, C. Tayman, F. Catal [et al.] // J. Clin Lab Anal. – 2011. – Vol.
25, № 6. – P. 422-425.
396.
Tripathi, N. Antibiotic use and misuse in the neonatal intensive care unit /
N. Tripathi, C.M. Cotton, P.B. Smith // Clin Perinatol. – 2012. – Vol. 39, № 1. – P.
61-68.
397.
Tritipsombut, J. Hemoglobin profiles and hematologic features of
thalassemic newborns: application to screening of alpha-thalassemia 1 and
hemoglobin E / J. Tritipsombut, K. Sanchaisuriya, S. Fucharoen [et al.] // Arch.
Pathol. Lab. Med. – 2008. – Vol. 132, № 11. – P. 1739-1745.
398.
Tse, K.F. Reconstitution of erythroid, megakaryocyte and myeloid
hematopoietic support function with neutralizing antibodies against IL-4 and
TGFbeta1 in long-term bone marrow cultures infected with LP-BM5 murine
leukemia virus / K.F. Tse, M.S. Inayat, J.K. Morrow [et al.] // Virus Res. – 2005.
– Vol. 113, № 1. – P. 1-15.
399.
Tsuchihashi, S. Heme oxygenase system in ischemia and reperfusion injury
/ S. Tsuchihashi, C. Fondevila, J.W. Kupiec-Weglinski // Ann Transplant. – 2004.
– Vol. 9, № 1. – P. 84-87.
400.
Tsukamoto, T. Current theories on the pathophysiology of multiple organ
failure after trauma / T. Tsukamoto, R.S. Chanthaphavong, H.C. Pape // Ihjury. –
2010. – Vol. 41, № 1. – P. 21-26.
401.
Typpo, K.V. Day 1 multiple organ dysfunction syndrome is associated with
poor functional outcome and mortality in the pediatric intensive care unit / K.V.
Typpo, N.J. Petersen, D.M. Hallman [et al.] // Pediatr Crit Care Med. – 2009. –
Vol. 10, № 5. – P. 562-570.
402.
Typpo, K.V. Children with chronic illness return to their baseline functional
status after organ dysfunction on the first day of admission in the pediatric
intensive care / K.V. Typpo, N.J. Petersen, L.A. Petersen [et al.] // J. Pediatr. –
2010. – Vol. 157, № 1. – P. 108-113.
403.
Tzialla, C. Use and misuse of antibiotics in the neonatal intensive care unit
/ C. Tzialla, A. Borghesi, G.F. Perotti [et al.] // J. Matern Fetal Neonatal Med. –
266
2012. – Vol. 25. – P. 35-37. – Suppl. 4.
404.
Ura, H. Mechanism of the development of organ failure / H. Ura, K. Hirata,
K. Yamaguchi [et al.] // Nihon Geka Gakkai Zasshi. – 1998. – Vol. 99, № 8. – P.
485-489.
405.
Van de Watering, L. Red cell storage and prognosis / L. Van de Watering //
Vox Sang. – 2011. – Vol. 100, № 1. – P. 36-45.
406.
Venkatesh, V. How we decide when a neonate needs a transfusion / V.
Venkatesh, R. Khan, A. Curley [et al.] // Br. J. Haematol. – 2013. – Vol. 160, № 4.
– P. 421-433.
407.
Villar, J. Bench-to-bedside review: understanding genetic predisposition to
sepsis / J. Villar, N. Maca-Meyer, L. Perez-Mendez [et al.] // Crit Care. – 2004. –
Vol. 8, № 3. – P. 180-189.
408.
Villela, N.R. Microcirculatory
effects of changing blood hemoglobin
oxygen affinity during hemorrhagic shock resuscitation in an experimental model
/ N.R. Villela, P. Cabrales, A.G. Tsai [et al.] // Shock. – 2008. – Vol. 23, № 1. – P.
378-384.
409.
Vincent, J.L. Prevention and therapy of multiple organ failure / J.L.
Vincent // Word J. Surg. – 1996. – Vol. 20, № 4. – P. 465-470.
410.
Vincent, J.L. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to
describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on SepsisRelated Problems of the European Society of Intensive Care Medicine / J.L.
Vincent, R. Moreno, J. Takala [et al.] // Intensive Care Med. – 1996. – Vol. 22. –
P. 707–710.
411.
Vincent, J.L. Anemia and blood transfusion in critically ill patients / J.L.
Vincent, J.F. Baron, K. Reinhart [et al.] // JAMA. – 2002. – Vol. 288, № 12. – P.
1499-1507.
412.
Vincent, J.L. The PIRO concept: O is for organ dysfunction / J.L. Vincent,
J. Wendon, J. Groeneveld [et al.] // Сrit Care. – 2003. – Vol. 7, № 3. – P. 260-264.
413.
Vincent, J.L. Organ dysfunction in patients with severe sepsis / J.L.
Vincent // Surg Infect (Larchmt). – 2006. – Vol. 7. – P. S69-72. – Suppl. 2.
267
414.
Vincent, J.L. Why do patients who have acute lung injury/acute respiratory
distress syndrome die from multiple organ dysfunction syndrome? Implications
for management / J.L. Vincent, M. Zambon // Clin Chest Med. – 2006. – Vol. 27,
№ 4. – P. 725-731.
415.
Vincent, J.L. Metabolic support in sepsis and multiple organ failure: more
questions than answers / J.L. Vincent // Crit Care Med. – 2007. – Vol. 35, № 9. –
P. S436-440. – Suppl.
416.
Visser, T. Postinjury immune monitoring: can multiple organ failure be
predicted? / T. Visser, J. Pillay, L. Koenderman [et al.] // Сurr Opin Crit Care. –
2008. – Vol. 14, № 6. – P. 666-672.
417.
Vlahakos, D. Deferoxamine attenuates lipid peroxidation, blocks
interleukin-6 production, ameliorates sepsis inflammatory response syndrome,
and confers renoprotection after acute hepatic ischemia in pigs / D. Vlahakos, N.
Arkadopoulus, G. Kostopanagiotou [et al.] // Artif Organs. – 2012. – Vol. 36, № 4.
– P. 400-408.
418.
Volosnikov, D.K. Point Mutation That Reduce Erythrocytes Resistance to
Oxidative Stress Point Mutation / D.K. Volosnikov, E.N. Serebryakova // Point
Mutation / ed. by C. Logie. – Rijeka (Croatia): InTech, 2012. – Р. 255-284.
419.
Von Dessauer, B. Oxidative stress as a novel target in pediatric sepsis
management / B. Von Dessauer, J. Bongain, V. Molina [et al.] // J. Crit Care. –
2011. – Vol. 26, № 1. – P. 103.
420.
Vouloumanou, E.K. Serum procalcitonin as a diagnostic marker for
neonatal sepsis: a systematic review and meta-analysis / E.K. Vouloumanou, E.
Plessa, D.E. Karageorgopoulos [et al.] // Intensive Care Med. – 2011. – Vol. 37,
№ 5. – P. 747-762.
421.
Waites, K.B. Mycoplasmas and ureaplasmas as neonatal pathogens / K.B.
Waites, B. Katz, R.L. Schelonka // Clin Microbiol Rev. – 2005. – Vol. 18, № 4. –
P. 757-789.
422.
Wang, H. The cytokine storm and factors determining the sequence and
severity of organ dysfunction in multiple organ dysfunction syndrome / H. Wang,
268
S. Ma // Am. J. Emerg Med. – 2008. – Vol. 26, № 6. – P. 711-715.
423.
Ware, L.B. Plasma biomarkers of oxidant stress and development of organ
failure in severe sepsis / L.B. Ware, J.P. Fessel, A.K. May [et al.] // Shock. –
2011. – Vol. 36, № 1. – P. 12-17.
424.
Warwood, T.L. Very low birth weight infants qualifying for a 'late'
erythrocyte transfusion: does giving darbepoetin along with the transfusion
counteract the transfusion's erythropoietic suppression? / T.L. Warwood, D.K.
Lambert, E. Henry [et al.] // J. Perinatol. – 2011. – Vol. 31. – P. S17-21. – Suppl.
1.
425.
Watterberg, K. Evidence-based neonatal pharmacotherapy: postnatal
corticosteroids / K. Watterberg // Clin Perinatol. – 2012. – Vol. 39, № 1. – P. 4759.
426.
Weimann, A. Laboratory haematological changes in the field of intensive
care medicine--the extended differential blood count / A. Weimann, K. Weimann,
A.Lun // Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. – 2009. – Vol. 44, №
3. – P. 164-170.
427.
Weitzel, L.R. Glutamine in critical illness: the time has come, the time is
now / L.R. Weitzel, P.E. Wischmeyer // Crit Care Clin. – 2010. – Vol. 26, № 3. –
P. 515-525. Kim, M. Glutamine / M. Kim, P.E. Wischmeyer // World Rev Nutr
Diet. – 2013. – Vol. 105. – P. 90-96.
428.
Wendel, M. Pathomechanisms of organ failure. Mitochondrial dysfunction
in sepsis / M. Wendel, A.R. Heller, T. Koch // Anaesthesist. – 2009. – Vol. 58, №
4. – P. 343-352.
429.
Wheeler, D.S. The impact of molecular biology on the practice of pediatric
critical care medicine / D.S. Wheeler, H.R. Wong // Pediatr Crit Care Med. 2001. – Vol. 2, № 4. – P. 299-310.
430.
Wilkinson, J.D. Outcome of pediatric patients with multiple organ system
failure / J.D. Wilkinson, M.M. Pollack, U.E. Ruttimann [et al.] // Crit Care Med.
– 1986. – Vol. 14, № 4. – P. 271-274.
431.
Wilson, J.X. Vitamin C in sepsis / J.X. Wilson, F. Wu // Subcell Biochem.
269
– 2012. – Vol. 56. – P. 67-83.
432.
Wynn, J.L. Pathophysiology and treatment of septic shock in neonates / J.L.
Wynn, H.R. Wong // Clin Perinatol. – 2010. – Vol. 37, № 2. – P. 439-479.
433.
Xanthoz, T. The potential role of erythropoietin as a pleiotropic agent in
post-cardiac arrest syndrome / T. Xanthoz, P.V. Vasileiou, S. Kakavas [et al.] //
Curr Pharm Des. – 2011. – Vol. 17, № 15. – P. 1517-1529.
434.
Xiong, Y. The expression and clinical implication of advanced oxidized
protein products in patients with multiple organ dysfunction syndrome / Y. Xiong,
H. Tang, X. Li [et al.] // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. – 2008. – Vol.
20, № 9. – P. 542-545.
435.
Yamada, Y. Recent understanding of sepsis: mechanisms of organ
dysfunction and advances in treatment --preface and comments / Y. Yamada //
Masui. – 2008. – Vol. 57, № 3. – P. 276-277.
436.
Yasuhara, H. Ischemia/reperfusion injury and organ failure / H. Yasuhara,
T. Muto // Nihon Geka Gakkai Zasshi. – 1998. – Vol. 99, № 8. – P. 510-517.
437.
Yu, Z. The accuracy of the procalcitonin test for the diagnosis of neonatal
sepsis: a meta-analysis / Z. Yu, J. Liu, Q. Sun [et al.] // Scand J. Infect Dis. –
2010. – Vol. 42, № 10. – P. 723-733.
438.
Zani, A. Does intestinal permeability lead to organ failure in experimental
necrotizing enterocolitis? / A. Zani, M. Ghionzoli, G. Lauriti [et al.] // Pediatr
Surg Int. – 2010. – Vol. 26, № 1. – P. 85-89.
439.
Zhang, M. Invasive infection and multiple organ dysfunction syndrome
(MODS) in burns / M. Zhang, P. Zhang, Y. Wang // Zhonghua Zheng Xing Shao
Wai Ke Za Zhi. – 1997. – Vol. 13, № 3. – P. 191-194.
440.
Zhang, S.W. Multi-center clinical study on the diagnostic criteria for
multiple organ dysfunction syndrome with illness severity score system / S.W.
Zhang, C. Wang, C.H. Yin [et al.] // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. –
2004. – Vol. 16, № 6. – P. 328-332.
441.
Zhang, S.W. Clinical epidemiology of 1,087 patients with multiple organ
dysfunction syndrome / S.W. Zhang, H. Wang, Q. Su [et al.] // Zhongguo Wei
270
Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. – 2007. – Vol. 19, № 1. – P. 2-6.
442.
Zhou, W.Q. Neonatal outcomes of very preterm infants from a neonatal
intensive care center / W.Q. Zhou, Y.B. Mei, X.Y. Zhang [et al.] // World J
Pediatr. - 2014. - Vol. 10, №1. - Р. 53-58.
443.
Zygun, D. SOFA is superior to MOD score for the determination of non-
neurologic organ dysfunction in patients with severe traumatic brain injury: a
cohort study / D. Zygun, L. Berthiaume, K. Laupland [et al.] // Crit Care. – 2006.
– Vol. 10, № 4. – P. R115.
Документ
Категория
Биологические науки
Просмотров
31
Размер файла
3 639 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа