close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

66

код для вставкиСкачать
ЦЕНТР ТЕОРЕТИЧЕСКИХ ПРОБЛЕМ
ФИЗИКОХИМИЧЕСКОЙ
ФАРМАКОЛОГИИ
РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
На правах рукописи
СОРКИНА ИРИНА ЛЕОНИДОВНА
РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ
РОЗАЦЕА С УЧЕТОМ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ
КОЖИ И МИКРОБНОГО ПЕЙЗАЖА
14.01.10. – кожные и венерические болезни
Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор Корсунская И.М.
г.Москва, 2014 г.
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
Введение……………………………………………………………………… 4
Глава 1. Обзор литературы………………………………………………... 9
1.1 Этиология и патогенез…………………………………………………… 10
1.2 Клиническая картина…………………………………………………….. 24
1.3 Лечение……………………………………………………………………. 33
Глава 2. Материалы и методы исследования…………………………… 50
2.1 Методика культурального исследования……………………………….. 55
2.2 Методика дерматоСИАскопического исследования…………………… 57
2.3 Медикаментозные препараты, использовавшиеся в исследовании…… 63
2.4 Оценка качества жизни пациентов – участников исследования………. 64
2.5 Статистическая обработка материалов исследования…………………. 67
Глава 3. Результаты собственных исследований………………………… 70
3.1 Анализ данных обследования на Demodex folliculorum………………… 70
3.2 Анализ данных бактериологического исследования…………………….. 71
3.3 Оценка эффективности лечения…………………………………………… 82
3.4 Результаты исследования дерматологического индекса качества жизни.. 95
3
Заключение……………………………………………………………………… 97
Практические рекомендации (алгоритм лечения розацеа)………………. 102
Выводы………………………………………………………………………….. 103
Список сокращений……………………………………………………………. 104
Список литературы…………………………………………………………….. 105
4
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
Розацеа – хроническое рецидивирующее заболевание преимущественно кожи
лица,
имеющее полиэтиологическую природу и характеризующееся четким
стадийным течением.
Актуальность проблемы обследования и лечения пациентов с розацеа
обусловлена высокой частотой встречаемости данного дерматоза (от 2 до 5% от
всех
дерматологических
диагнозов)
и
выраженным
физическим
и
психологическим дискомфортом, испытываемым больными (Потекаев Н.Н., 2007,
Gupta M.A. и др., 2005).
Розацеа, как правило, страдают пациенты среднего возраста. В структуре
заболеваемости розацеа превалируют женщины, что может быть обусловлено их
более высокой обращаемостью к дерматологам. Встречается у всех рас, но
преимущественно страдают светлокожие пациенты.
По данным K.Kiriakis и др. (2005), у мужчин частота встречаемости розацеа
резко возрастает после 50 лет и достигает пика в возрастной группе 76-80 лет. У
женщин розацеа проявляется значительно раньше (после 35 лет), достигая пика
встречаемости к 61-65 годам.
Несмотря на многочисленные исследования отечественных и зарубежных
авторов, этиология розацеа остается неизвестной.
В современных работах выделены возможные провоцирующие факторы и
предполагаемые механизмы патогенеза розацеа. Их можно разделить на
следующие группы:
- экзогенные факторы
- нарушения микроциркуляции кожи лица
- воздействие микроорганизмов
- нарушения функционирования сально-волосяных фолликулов
- патология желудочно-кишечного тракта
5
- иммунные нарушения
- гормональный дисбаланс
- эмоциональные стрессы
-нарушения в калликреин-кининовой и свертывающей системе крови.
В связи с тем, что этиология розацеа остается неизвестной, в клинической
практике возникают проблемы с лечением данного дерматоза. Традиционно для
лечения розацеа используются препараты метронидазола и различные группы
антибактериальных препаратов, как правило, без определения чувствительности к
данным препаратам микрофлоры кожи пациентов, страдающих этим дерматозом.
Недостаточная изученность микробного пейзажа кожи у пациентов с розацеа,
отсутствие единого комплексного подхода к терапии этого заболевания с учетом
основных
патогенетических
факторов,
таких
как
микроциркуляция
и
микробиоценоз, послужили предпосылкой для проведения настоящей работы.
Цель исследования: разработать алгоритм фармакотерапии различных
клинических
форм
розацеа
с
учетом
особенностей
микробиоценоза
и
микроциркуляции кожи пациентов.
Задачи исследования
1. Изучить микробиоценоз кожи пациентов с различными формами розацеа до
и после лечения с помощью культурального исследования;
2. Изучить особенности микроциркуляции кожи пациентов с различными
формами розацеа до и после лечения с помощью дерматосиаскопии;
3. Разработать рациональную фармакотерапию различных клинических форм
розацеа с учетом особенностей микробиоценоза и микроциркуляции.
4. Проанализировать эффективность алгоритма фармакотерапии с учетом
клинических изменений и показателей качества
жизни на основе
дерматологического индекса качества жизни.
Научная новизна
Проведено исследование микробного пейзажа кожи пациентов с розацеа до и
после комплексной терапии в сочетании с изучением микроциркуляции кожи.
6
Для оценки особенностей микроциркуляции кожи у пациентов с розацеа
использован метод дерматосиаскопии.
В комплексной терапии розацеа использован препарат на основе итраконазола.
С поверхности кожи у пациентов с розацеа выделен Грам-отрицательный
микроорганизм Pantoea agglomerans.
После проведения клинического и лабораторного обследования с учетом
особенностей микрофлоры и микроциркуляции разработан алгоритм комплексной
терапии различных форм розацеа.
Теоретическая и практическая значимость
Разработан алгоритм рациональной фармакотерапии пациентов с различными
формами розацеа с учетом микробиоценоза и микроциркуляции кожи.
Доказана
необходимость тщательного бактериологического обследования
пациентов, исследования микроциркуляции кожи для последующего выбора
рационального метода фармакотерапии и оценки эффективности лечения.
Показана необходимость индивидуализации подхода в лечении пациентов с
розацеа с учетом микроциркуляции и микрофлоры кожи.
Методология и методы исследования
Методология данного исследования спланирована, исходя из современных
принципов научного познания, и организована в соответствии с поставленной целью. В
работе использованы современные методы
клинического (сбор анамнестических и
клинических данных, оценка качества жизни с помощью дерматологического индекса
качества жизни), лабораторного (проведение бактериологического исследования) и
инструментального (дерматосиаскопия) обследования пациентов. Оценка эффективности
терапии проведена согласно показателям, принятым в доказательной медицине.
Статистическая обработка данных проводилась в соответствии с точным
тестом Фишера для таблиц сопряженности и
по методу Клоппера-Пирсона.
Статистическая обработка материалов исследования проводилась
компьютерных программ EXCEL и STADIA.
с использованием
7
Положения, выносимые на защиту
1. При культуральном исследовании отмечалось преобладание в посевах
бактериальной, преимущественно кокковой флоры, в том числе и таких
нехарактерных
для
нормального
микробиоценоза
кожи
Грам-
отрицательных микроорганизмов, как Pantoea agglomerans.
2. Учитывая обнаружение в посевах у части пациентов микроорганизмов,
устойчивых к традиционно применяемым антибиотикам,
для лечения
розацеа был успешно применен итраконазол.
3. Проведение
дерматосиаскопического
исследования
позволило
индивидуализировать применение у пациентов с розацеа препаратов,
воздействующих на сосудистую стенку.
4. Разработанный
алгоритм
лечения
розацеа
показал
достоверную
эффективность и улучшил качество жизни пациентов.
Внедрение в практику полученных результатов
Результаты работы внедрены в клиническую практику ГБУЗМ МНПЦДК ДЗМ
Филиала «Клиника им.В.Г.Короленко», БУЗ ВО «Воронежская Городская
Клиническая Больница № 7»
Степень достоверности результатов работы
Научные положения и практические рекомендации, сформулированные
автором в диссертации, основаны на изучении достаточного объема клинического
материала. В работе использованы современные методы исследования, полностью
соответствующие поставленным задачам. Выводы аргументированы и вытекают
из проведенных автором исследований.
Апробация работы
Основные материалы доложены 3 февраля 2014 года на заседании научнопрактической-конференции сотрудников лаборатории генетических и физикохимических проблем дерматологии ЦТП ФХФ РАН. Результаты исследования
представлены и обсуждены на Рахмановских чтениях 28-29 января 2010 года, VI
8
научно-практической конференции, посвященной памяти А.Л.Машкиллейсона,
2010, I Московский Форум «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и
практики».
9
ГЛАВА I
Обзор литературы
Розацеа – хроническое рецидивирующее заболевание преимущественно кожи
лица,
имеющее полиэтиологическую природу и характеризующееся четким
стадийным течением.
Принято считать, что розацеа впервые была описана французским хирургом
Guy de Chauliac под названием “Goutta rose” (розовая капля) в XIV в. Также
использовался термин “Pustule de vin” (пустулы от вина), поскольку причиной
заболевания считалось злоупотребление спиртными напитками. В привычном нам
понимании розацеа подробно описал великий английский дерматолог R.Willan
под названием “Acne rosacea” (1813 г.) Данный термин R.Willan предложил,
чтобы показать отличие розацеа от Acne vulgaris (Самцов А.В., 2009). В
современной дерматологической практике общепринятым является термин
«Розацеа» (от латинского rosaceus – розовый).
Розацеа, как правило, страдают пациенты среднего возраста. В структуре
заболеваемости розацеа превалируют женщины, что может быть обусловлено их
более высокой обращаемостью к дерматологам. Встречается у всех рас, но
преимущественно страдают светлокожие пациенты. Так по данным Doe P.T. и др.
(2001), ни одного случая розацеа не было зарегистрировано в Республике Гана
[17]. Ринофима также является редкостью среди африканцев и афроамериканцев.
В Индии розацеа встречается чаще, хотя и не всегда диагносцируется (Wollina U.
и др. 2009).
По данным K.Kyriakis и др. (2005), у мужчин частота встречаемости розацеа
резко возрастает после 50 лет и достигает пика в возрастной группе 76-80 лет. У
женщин розацеа проявляется значительно раньше (после 35 лет), достигая пика
встречаемости к 61-65 годам [19].
В Швеции при обследовании лиц от 20 до 60 лет розацеа была выявлена у 10%,
соотношение женщин к мужчинам составляло 3:1 (Berg M. и др., 1989).
10
Частота встречаемости розацеа среди 48665 служащих в Германии (52,8%
мужчин, средний возраст 43,2 года) составила 2,2% (Shaefer I. и др., 2008).
Клиническая значимость розацеа подтверждается не только высокой частотой
встречаемости этого дерматоза, но и статистически значимой подверженностью
этой группы больных депрессивным расстройствам (Gupta MA и др., 2005).
1.1. Этиология и патогенез
Несмотря на многочисленные исследования отечественных и зарубежных
авторов, этиология розацеа остается неизвестной.
В современных работах выделены возможные провоцирующие факторы и
предполагаемые механизмы патогенеза розацеа. Их можно разделить на
следующие группы:
- экзогенные факторы
- нарушения микроциркуляции кожи лица
- воздействие микроорганизмов
- нарушения функционирования сально-волосяных фолликулов
- патология желудочно-кишечного тракта
- иммунные нарушения
- гормональный дисбаланс
- эмоциональные стрессы
- нарушения в калликреин-кининовой и свертывающей системе крови
Экзогенные факторы
К основным типам экзогенных факторов, существенных при розацеа, относят
алиментарные и климатические влияния.
Существуют пищевые продукты, традиционно относимые к провоцирующим
развитие и отягчающим течение розацеа, - это горячая, острая пища и алкоголь,
цитрусовые, глютамат натрия. Считается, что избыточное употребление мяса
провоцирует развитие ринофимы (Powell F, 2009). Однако описано развитие
ринофимы и у вегетарианцев, что опровергает это предположение.
11
Причиной негативного влияния всех этих пищевых продуктов считают
стимуляцию
слизистой
оболочки
желудка
и
последующее
расширение
кровеносных сосудов лица за счет рефлекторного действия. Предполагается
также, что раздражение слизистой оболочки желудка приводит к высвобождению
катехоламинов (норадреналин, адреналин, дофамин) из энтероэндокринных
клеток кишечника (Потекаев Н.Н., 2007).
Ряд исследователей показали, что при злоупотреблении кофе и чаем к
приливам крови к коже лица приводит температура воды свыше 60◦ С, а не
собственно продукты, содержащие кофеин (Wilkin JK,1980).
Так же не выявлено достоверной связи между реакциями приливов и
употреблением пищи, содержащей глютамат натрия (так называемый «синдром
китайских ресторанов») (Адаскевич В.П., 2003).
К климатическим факторам принято относить инсоляцию, воздействие тепла и
холода.
Солнечный свет утяжеляет течение розацеа, запуская каскад биохимических и
иммунологических реакций. Вскоре после воздействия ультрафиолета происходит
истощение эндогенных антиоксидантов, таких как α-токоферола, витамина С и
глютатиона. Образование активных форм кислорода может привести к
воспалительным процессам в дерме, что, в свою очередь, приводит к деструкции
коллагена (Chang H и др., 2003; Thiele JJ и др. , 2001).
При розацеа повышается продукция антимикробного пептида кателицидина,
что возможно вызвано увеличением содержания витамина Д3 после инсоляции и
повышением активности калликреина 5, о чем будет сказано ниже (Shauber J и
др., 2009; Yamasaki K и др., 2007).
Потекаев Н.Н. (2007) приводит данные о повышении содержания порфиринов
в секрете сальных желез кожи лица при розацеа, что может вызвать
фотодинамическое поражение структурных элементов кожи [2].
Все приведенные выше данные свидетельствуют об определенной роли
инсоляции в развитии заболевания.
12
Нарушения микроциркуляции кожи лица
Широко известен характерный для прерозацеа феномен так называемой
«эритемы стыда» или преходящей эритемы.
Самцов А.В. приводит данные G.Burnstock (1971) о том, что преходящая
эритема обусловлена двумя механизмами вазодилатации: влиянием на сосуды
гуморальных факторов и нервных импульсов [1, 29]. T.Ryan (1976) установил, что
сосуды в области лица крупнее, многочисленнее и ближе расположены к
поверхности, чем на других участках [30].
Более поздние исследования посвящены влиянию вазоактивных субстанций на
патологический процесс при розацеа.
Так,
по
данным
Smith
JR,
2007,
экспрессия
рецепторов
фактора
эндотелиального сосудистого роста увеличивается, но не в эндотелии. Фактор
эндотелиального сосудистого роста представлен в эпидермисе и эпителии, и
продуцируется клетками воспаления [30]. В данном случае, по мнению авторов,
связывание рецепторов с лигандом может вызывать сосудистые изменения и
клеточную инфильтрацию, которые наблюдаются при розацеа.
Также при данном дерматозе отмечается увеличение количества рецепторов в
сосудах кожи и сыворотке крови к вазоактивному интестинальному пептиду,
вызывающему приливы крови к коже лица (Wollina U., 1996, Lange D. и др.,
1999).
Помимо вазоактивного интестинального пептида приливы способны вызывать
пентагастрин, эндорфины, брадикинин, серотонин, гистамин, субстанция Р. О
воздействии на микроциркуляцию компонентов калликреин-кининовой системы
подробнее будет сказано ниже.
По мнению Потекаева Н.Н. (2007), сосудистые изменения при розацеа скорее
всего
вызваны
двумя
взаимосвязанными
патологическими
процессами:
нарушением тонуса и целостности сосудистой стенки и дезорганизации
соединительной ткани [2]. Результатом этих процессов является формирование
стойкого расширения кровеносных сосудов кожи, клинически проявляющегося
эритемой и телеангиэктазиями.
13
Особое патогенетическое значение отводится нарушению регуляции мозгового
влияния на кровеносные сосуды кожи лица, в частности на лицевую вену.
Вследствие этого возникает замедление перераспредления кровотока и венозный
стаз в области
оттока лицевой вены, соответствующей наиболее частой
топографии розацеа. В область оттока лицевой вены включается также
конъюнктива, что может объяснять частое вовлечение глаз при этом заболевании.
По данным Панкиной Е.С., 2008, при розацеа отмечаются аномалии эндотелия
капилляров, представленные его утолщением, разрывами базальной мембраны и
недостаточно плотным сочленением клеток эндотелиального слоя [4]. Согласно
показателям, приведенным в этой работе, объемная скорость кровотока на
пораженных участках при эритематозной розацеа на 25% выше, чем на
непораженных участках, а при папулезной и гипертрофической стадиях розацеа
на 10% ниже чем в непораженных зонах. Кроме того, автор указывает на
нарушения микроциркуляции в различных областях, в том числе коже тыла кисти,
что свидетельствует, по мнению автора, о системных сосудистых нарушениях при
розацеа.
Однако, по данным Fonseca G.P. и др.(2011), капилляроскопия ногтевого ложа
при розацеа не выявляет каких-либо специфических изменений [34].
Что касается поражения кожи лица при розацеа, P.Rosina и др. (2005) с
помощью видеокапилляроскопии установили, что у больных с розацеа, по
сравнению с больными себорейным дерматитом лица, отмечаются неоангиогенез,
более выраженные телеангиэктазии и больший диаметр сосудов [35].
Воздействие микроорганизмов
Микробный пейзаж кожи пациентов с розацеа
Роль патогенной и условно-патогенной микрофлоры в развитии розацеа до сих
пор не была убедительно доказана, и содержимое пустул считалось стерильным.
Однако выраженная клиническая эффективность применения антибактериальных
препаратов, частая встречаемость папуло-пустулезной стадии заболевания,
14
заставляет продолжать изучение микробного пейзажа очагов поражения, проводя
тщательное бактериологическое обследование пациентов.
Kaszuba-Bartkowiak K., Goś R. (2007) в своей работе показали, что
бактериальная колонизация конъюнктивального мешка, кожи век и очагов
высыпаний на лице наиболее часто встречается при розацеа и вульгарных угрях
[36]. В связи с частой встречаемостью устойчивости бактерий к антибиотикам,
определяли антибиотикочувствительность выделенных бактерий. В проведенном
исследовании
у
здоровых
лиц
выделялись
практически
исключительно
сапрофитирующие микроорганизмы - S.epidermidis и S.viridans. У пациентов с
вульгарными угрями и розацеа выделялась патогенная флора – S. aureus, P.
fluorescens,
P.
acnes,
P.
aeruginosa.
При
тяжелых формах
розацеа
из
конъюнктивального мешка выделялись следующие бактерии: S.aureus, S.pyogenes,
P.aeruginosa, E.faecalis, A.baumanii, P. fluorescens. По мнению авторов в связи с
меняющейся
антибиотикочувстительностью
бактериальных
штаммов,
необходимо выделение чистой культуры и проведение антибиотикограммы у
пациентов с воспалительными заболеваниями кожи лица, особенно розацеа и
вульгарными угрями.
По данным Powell FC (2004) продолжающиеся исследования показали, что
бактерии у пациентов с розацеа могут менять свое поведение при повышении
температуры кожи [37].
Dahl MV с соавторами (2004) установлено, что кожа лица у больных с розацеа
имеет более
высокую температуру, чем
особенностями
кровоснабжения
[38].
у здоровых, что обусловлено
Авторами
было
доказано,
что
коагулазонегативные стафилококки на коже или в волосяных фолликулах
секретируют
в
условиях
повышенной
температуры
белки,
вызывающие
воспаление с формированием папул и пустул. По мнению исследователей,
бактерии не одинаково реагируют на различную температуру и у больных розацеа
высевается исключительно бета-гемолитический эпидермальный стафилококк, в
то время как в группе контроля – негемолитический.
По данным Самцова А.В. (2009) в содержимом пустулезных элементов
преобладает золотистый гемолитический стафилококк [1].
15
Whitfeld M. и др. (2011) предполагают существенную патогенетическую роль
эпидермального стафилококка в развитии пустулезной и офтальморозацеа [39].
Другая группа исследователей выделила бактерии с элементов демодекса, эти
бактерии могут играть патогенетическую роль при папуло-пустулезной розацеа,
облегчая процесс воспаления в волосяных фолликулах (Powell F.C., 2004).
Что касается выявления в посевах с кожи лица грам-негативной флоры, то в
зарубежной и отечественной литературе в основном фигурирует ее описание при
грам-негативном фолликулите (грам-негативной розацеа), как осложнения после
нерациональной антибиотикотерапии розацеа и вульгарных угрей.
Neubert U., Jansen T., Plewig G. (1999) сообщают о грам-негативных
микроорганизмах, наиболее часто выделяемые из ноздрей, с кожи лица и из
пустул: Klebsiella spp., Esherichia coli, Enterobacter spp. и Proteus spp. [40].
Все
вышесказанное
свидетельствует
о
необходимости
тщательного
бактериологического обследования пациентов с розацеа.
Роль Demodex folliculorum
Долгое время роль клеща Demodex folliculorum (угревой железницы) в
развитии розацеа являлась предметом дискуссий дерматологического сообщества.
Некоторые ученые считали, что у больных розацеа возникает аллергическая
реакция на клеща (Pinkus H. и Mehregan A., 1976).
По другим данным, клещ играет провоцирующую роль в развитии дерматоза
(Beerman H. и Stokes G., 1946).
Braun-Falko
O.
и
соавторы
(1995)
считали,
что
Demodex
играет
патогенетическую роль в развитии розацеа [43].
Е.И.Рыжкова (1976) рассматривала Demodex в качестве не этиологического, а
отягчающего фактора [5].
Wollina U. (2011) полагает возможным, что атипичность клинической картины
и устойчивость к традиционным методам терапии могут быть спровоцированы
Demodex [44].
16
Casas C., Paul S. и соавторы (2012) провели исследование обсемененности
кожи лица Demodex folliculorum методом количественного ПЦР анализа, который
показал достоверно большую степень колонизации кожи лица больных розацеа по
сравнению с группой здоровых добровольцев (96% и 74% соответственно) [45].
По мнению В.П.Адаскевича (2003), эффективность акарицидных препаратов
(гексахлорциклогексана, кротамитона, бензилбензоата), метронидазола и серы
при розацеа подтверждают роль Demodex folliculorum в развитии заболевания [3].
Однако возможность достижения клинического излечения у больных розацеа при
использовании терапии, не включающей акарицидные средства, свидетельствует
о непричастности Demodex folliculorum к возникновению розацеа (Потекаев Н.Н.,
2007).
Самцов А.В. (2009) в своей монографии приводит данные клиники кожных и
венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, где у
больных
с
розацеа
после
исследование на Demodex
эффективного
лечения
проводили
повторное
с остаточных очагов поражения, и при этом
определялись клещи, иногда в большом количестве, что свидетельствует об
отсутствии патогенетической роли демодекса в развитии розацеа [1].
В целом же, в современной дерматологической литературе преобладает
мнение, что Demodex является комменсалом кожи лица и существенной роли в
развитии розацеа не играет (Powell FC, 2004).
Роль Helicobacter pylori
Сообщения о роли Helicobacter pylori в развитии розацеа также противоречивы.
Так, Crawford GH и соавторы (2004) сообщили о потенциальной роли Helicobacter
pylori в развитии розацеа и эффективности лечения, направленного на
эрадикацию Helicobacter pylori [46].
Связь между инфекцией Helicobacter pylori и розацеа объясняют повышенной
выработкой вазоактивных пептидов (простагландин Е2), способствующих
возникновению приливов и расширению сосудов (Кузина З.А. и др., 2011).
В некоторых исследованиях приводятся данные о том, что инфицированность
слизистой желудка Helicobacter pylori чаще встречается у больных с розацеа, но
17
тройная
эрадикационная
терапия
не
у
всех
пациентов
приводит
к
положительному результату (Slichcic A., 2002).
Другие данные не подтверждают частую встречаемость хеликобактерной
инфекции у больных с розацеа (Abram K. и др, 2010, Lazaridou E. и др, 2010).
В своей работе J.Bamford и соавторы (1999) показали, что лечение инфекции
H.pylori не излечивает розацеа за 60 дней, и активная терапия не дает более
значимого эффекта, чем плацебо [50]. Активная инфекция H.pylori не является
определяющим фактором для возникновения тяжести и продолжительности
розацеа. Лечение пациентов по поводу хеликобактерной инфекции не избавляет
их от розацеа и не уменьшает ее тяжести.
Нарушения функционирования сально-волосяных фолликулов
Нередко розацеа ассоциируют с
заболеваниями себорейной природы,
болезнями фолликулов и сальных желез. Значение себореи как элемента
патогенеза розацеа поддерживается за счет преимущественной локализации
заболевания
в
себорейных
местах
и
эффективности
изотретиноина
и
антиандрогенов (Адаскевич В.П., 2003).
Однако, по данным Потекаева Н.Н. (2007), количественного изменения секрета
сальных желез при розацеа не наблюдается [2]. Что касается качественного
состава кожного сала, то за исключением повышенного содержания порфиринов,
другие изменения не обнаруживаются. Это подтверждается данными M. Gloor и
соавт. (1974), R. Pye и G. Meyrick (1976), которые в своих исследованиях
сообщали о том, что у больных розацеа нормальный уровень кожного сала и
жировой состав кожи лица, и следовательно, заболевание не имеет отношения к
себорее [51, 52].
Тем не менее, невозможно отрицать роль фолликулярного аппарата в развитии
розацеа.
Так,
Marks
R.
и
Harcourt-Webster
J.
(1969)
при
изучении
патогистологических изменений у больных розацеа выявили изменеия волосяных
фолликулов в 20% папул и папулопустул, при этом перифолликулярная
инфильтрация отмечалась в 51% случаев [53].
18
Powell F.C. (2004) полагает, что главным в развитии розацеа может являться
воспаление
сально-волосяного
фолликула,
наряду
с
нарушениями
микроциркуляции [37].
Патология желудочно-кишечного тракта
Обсуждению роли патологии желудочно-кишечного тракта при розацеа
традиционно отводится существенное место в современных исследованиях. В
1980-ые годы роль Helicobacter pylori в возникновении язвы желудка была
предложена скептически настроенному медицинскому сообществу (Marshall B.,
Warren J., 1984). К 1994 году две согласительные конференции подтвердили роль
H.pylori в патогенезе гастродуоденальных язв и рака желудка (Bamford J. и др,
1999). Через 2 года было высказано предположение о роли H.pylori при
крапивнице, синдроме Шегрена, пурпуре Шонлейн-Геноха (Tebbe B. и др., 1996).
Исследователи в разных странах, включая США, Италию, Россию и Германию
рассматривали роль желудочно-кишечного тракта в возникновении розацеа.
Имеются ссылки на взаимосвязь с заболеваниями желудочно-кишечного тракта у
Barber H. и Ryle J. в 1920 году [56] и данные о вовлечении желудочно-кишечного
тракта у Marks R. и др. в 1967 году [57]. К 1994 году Rebora A. и коллеги в
Италии предложили причинную взаимосвязь, сообщив, что из 31 пациента с
розацеа у 28 (90%) были гастроскопические признаки H.pylori, в сравнении с 50%
частотой встречаемости во всей итальянской популяции [58]. В Украине
Абрамович Л. в 1996 году сообщил о 160 пациентах с розацеа, 158 (98,8%) из
которых имели эндоскопические признаки заболеваний желудка, а 134 из этих
пациентов имели гистологическое
и дыхательным
тестом
с
мочевиной
подтверждение инфекции H.pylori [59]. В 1996 году Колибасова К.
и др.
наблюдали 1 пациента, у которого розацеа исчезла только после эрадикации
H.pylori [60]. В Германии в 1995 году Jansen T. и Plewig G. сообщили о связи
между розацеа и H.pylori [61]. В США одно из первых сообщений о
серологических находках H.pylori у пациентов с розацеа было сделано Shneider M.
и др. в 1992 году [62]. Более недавно, в 1998 году, Sharma и др. сообщили, что
только 12 (27%) из 45 пациентов с розацеа были серопозитивны к H.pylori в
19
сравнении с 15 (35%) из 43 здоровых лиц из группы контроля [63]. Другой
североамериканский исследователь выявил более высокую предрасположенность
к
H.pylori инфекции (12/52[23%]) у пациентов с розацеа, чем у пациетов,
прошедших эндоскопию в связи с гастроинтестинальными симптомами (Jones M
и др, 1998).
Адаскевичем
В.П.
и
соавторами
(2001),
при
проведении
фиброэзофагогастродуоденоскопии с прицельной гастробиопсией и определением
H.pylori с помощью уреазного теста и гистологического исследования биоптатов
из антрального и фундального отделов желудка, у 18 из 20 больных розацеа
обнаружена хеликобактерная инфекция [7].
Однако, как уже упоминалось выше, J.Bamford и соавторы (1999) показали,
что лечение инфекции H.pylori не излечивает розацеа за 60 дней, и активная
терапия не дает более значимого эффекта, чем плацебо [50]. Активная инфекция
H.pylori не является определяющим фактором для возникновения тяжести и
продолжительности розацеа. Лечение пациентов по поводу хеликобактерной
инфекции не избавляет их от розацеа и не уменьшает ее тяжести.
Таким образом, по имеющимся в настоящее время данным невозможно
определить, значима или нет роль патологии желудочно-кишечного тракта в
развитии розацеа.
Иммунные нарушения
По
последним
данным,
врожденные
иммунные
нарушения
играют
определенную роль в развитии розацеа. Продукция антимикробных пептидов,
таких как кателицидин, увеличивается при розацеа (Wollina U., 2011).
По данным, приведенным Shaubert J. и Gallo R. в 2008 г., проводилось
обследование пациентов с розацеа, так как это заболевание проявляется
патологическим воспалением и реактивностью сосудов кожи лица, что сходно с
воздействием кателицидина [65]. Было выяснено, что у пациентов с розацеа
определяется патологически высокое содержание кателицидина в форме пептида
LL-37. К тому же выяснилось, что протеолитические формы кателицидина,
обнаруживаемые у пациентов с розацеа, значительно отличались от таких форм у
20
здоровых лиц, у которых LL-37 встречается редко и доминируют более короткие
формы.
У пациентов с розацеа пептиды кателицидина возникают в результате
патологии посттрансляционной процессии, связанной с увеличением протеазной
активности эпидермиса.
У мышей увеличение протеазной активности или введение определенных
пептидов кателицидина приводят к воспалению, эритеме и телеангиэктазии, что
напоминает картину заболевания у человека.
Центральная роль кателицидина была далее показана на мышах при помощи
прицельной делеции гена кателицидина CAMP: у этих мышей увеличение
активности сериновой протеазы не вызывало воспаления.
Другие недавние исследования (Gallo R. и Yamasaki K., 2011) показали, что в
коже лица пациентов с розацеа продуцируется повышенное количество сериновой
протеазы калликреина 5 (KLK 5) и патологические формы антимикробного
пептида кателицидина (CAMP). У мышей введение патологического CAMP и
KLK 5 вызывает воспаление, а введение форм человеческого CAMP, выделенного
у пациентов с розацеа, вызывает воспаление, ангиогенез и эктазию сосудов.
В экспериментах на животных было показано, что активность кателицидина
приводит к вызванному KLK 5 воспалению кожи. При розацеа KLK 5
экспрессируется во всех слоях эпидермиса в отличие от здоровых лиц, у которых
экспрессия
KLK
взаимодействует
5
с
происходит
различными
только
в
субстратами,
верхних
такими
слоях.
как
Калликреин
кателицидин,
десмоплакин 1, десмоглеин 1, ламинин, фибронектин и коллаген. (Yamasaki K. и
соавт., 2007).
По данным Morizane S. и соавт., 2010, калликреин 5 и 7 контролируют
ферментирование предшественника кателицидина в коже и регулируют действие
конечных форм этого пептида [67] . Калликреин 5 и 7 регулируются
внеклеточным кальцием, 1,25(ОН)2 витамином D3, 9-цис ретиноевой кислотой и
13-цис ретиноевой кислотой.
При розацеа
изменяется
экспрессия
Toll-подобного
рецептора
(TLR).
Кортикостероиды могут стимулировать TLR-2 в присутствии Propionibacterium
21
acnes, что может, по мнению авторов, провоцировать развитие стероидной
розацеа (Shibata M. и соавт., 2009).
По данным исследования Yamasaki K. и соавт., 2011, ненормальное
функционирование TLR-2 объясняет патологический воспалительный ответ на
внешние стимулы и может являться критическим элементом в патогенезе розацеа
[68].
Что касается возможной роли других компонентов иммунной системы при
розацеа, то, по данным Потекаева Н.Н., 2007, достоверно установлено, что у всех
больных розацеа обнаружено увеличение всех 3-х классов иммуноглобулинов: A,
M и G [2]. Почти у 70% больных содержание в крови циркулирующих иммунных
комплексов повышено практически в 3 раза.
По данным Самцова А.В., 2009, у подавляющего большинства больных
отмечается активация гуморального иммунитета (гипергаммаглобулинемия при
нормальном содержании общего комплемента крови) [1]. Одновременно
выявляются выраженное снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, что, по
мнению автора, способствует частому проявлению стафилококковой инфекции
при розацеа.
Важными представляются приведенные данные о том, что экзацербация
розацеа у ВИЧ-инфицированных больных также свидетельствуют об участии
иммунной системы в развитии дерматоза (Потекаев Н.Н., 2007).
Гормональный дисбаланс
В отечественной и зарубежной литературе дискутируется роль эндокринной
патологии при розацеа.
Некоторые исследователи расценивают наличие сахарного диабета и снижение
секреции липазы на 15% как доказательство патогенетического значения
нарушения обмена веществ у больных с розацеа. (Powell F.C., 2000).
Вместе с тем, Потекаев Н.Н., 2007, считает, что несмотря на то, что
разнообразные
эндокринопатии
могут
способствовать
аггравации
и
возникновению рецидивов розацеа, патологию желез внутренней секреции нельзя
рассматривать в качестве основной причины заболевания [2].
22
Согласно мнению других авторов (Кузина З.А. и др., 2011), эндокринные
нарушения играют существенную роль в развитии розацеа, особенно дисфункция
половых желез, климактерический период.
Доказано, что у женщин чаще после 35 лет, когда нарастает доброкачественная
гормональная
реакция
приливов,
формируются
легкие
формы
розацеа.
Эритематозная реакция, вызванная менопаузой, в патофизиологическом смысле
представляет собой увеличение кровотока в капиллярах поверхностной дермы.
Таким образом, функциональная дисфункция капиллярного сосудистого русла,
проявляющаяся в виде прилива крови к лицу,- неизменный клинический спутник
менопаузы, является одним из ранних видимых симптомов розацеа (Потекаев
Н.Н. 2000, 2007).
Исследование Моргулис Ю.А. (2010) показали, что уровень качества жизни у
женщин в менопаузе, страдающих розацеа, и получавших заместительную
гормональную терапию в сочетании с традиционным наружным лечением
улучшился в среднем в 3 раза по сравнению с исходным периодом [8]. Эти
данные также косвенно подтверждают роль гормонального дисбаланса в
патогенетическом механизме развития розацеа.
Эмоциональные стрессы
Психовегетативным нарушениям долгое время приписывали первостепенную
роль в развитии розацеа.
Потекаев
Н.Н.
(2007)
приводит
наблюдение
Klaber
и
Wittkover,
харктеризующее психоэмоциональный статус больных с розацеа: «…тихие и
скрытные, неброско одевающиеся люди, избегающие всеобщего внимания при
каждом удобном случае» [2].
Проведенный психологический скрининг с использованием теста СМОЛ
выявил у больных с розацеа эмоционально-вегетативную неустойчивость с
тенденцией к подавлению поведенческого отреагирования эмоционального
напряжения (Черкасова М.В., Сергеев А.Ю., 1995).
23
Адаскевич В.П. (2003) считает, что роль невротических факторов при розацеа
сводится к влиянию обезображивающего косметического дефекта на психику
больного [3].
Вместе с тем Потекаев Н.Н. (2000,2007) предполагает, что высокая степень
неврастении и депрессии, патологический тест Роршаха, использующийся в
неврологической практике,
а
также
эмоциональные
нарушения,
нередко
наблюдаемые у некоторых лиц, страдающих розацеа, нельзя сводить лишь к
воздействию косметического дефекта на психику [9,2].
Нарушения в калликреин-кининовой и свертывающей системе крови
Активация калиикреин-кининовой системы и усиление кининогенеза играет
существенную роль в развитии розацеа.
Выше в разделе Иммунные нарушения приводились данные о предполагаемой
роли калликреина 5 и 7 и кателицидина при этом дерматозе.
В
дополнение
ответственной
за
следует
отметить,
клинические
что
систему
калликреина
признаки приливов.
считают
Бактерии кишечника
вызывают активацию калликреин-кининовой системы плазмы крови, что
приводит к реакциям приливов, а развитие других характерных клинических
признаков розацеа может происходить за счет частых эпизодов нейрогенного
воспаления,
спровоцированных
брадикининовой
гиперчувствительностью
лицевых афферентных нейронов ( Kendall S.N., 2004).
Потекаевым
Н.Н.
(2007)
были
приведены
собственные
наблюдения,
касающиеся состояния свертывающей системы крови, свидетельствующие о
наличии у больных
розацеа сдвига функциональной активности системы в
сторону гиперкоагуляции [2].
Из 30 больных у 24 отмечалось отклонение от нормы параметров системы
гемостаза. Наибольшим изменениям были подвержены следующие показатели:
время и процент агрегации, тромбоэластограмма, фибринолитическая активность
крови. В несколько меньшей степени были изменены активированное частичное
тромбопластиновое время, фибриноген, протамин-сульфатный тест, активность
антитромбина III, протромбиновый индекс.
24
Автор предполагает следующие возможные причины изменения показателей
гемостаза у больных розацеа:
- гиперпродукция компонентов калликреин-кининовой системы, т.к. эти две
системы имеют тесную взаимосвязь
- длительно существующая дилатация сосудов и повреждение их стенки
Кроме того, компоненты измененной системы гемостаза спосбны вызывать
дилатацию сосудов опосредованно, активируя вазоактивные пептиды.
Все
вышесказанное
подтверждает
возможную
патогенетическую
роль
калликреин-кининовой и свертывающей систем крови в развитии розацеа.
1.2. Клиническая картина
В настоящее время не существует единой общепринятой классификации
розацеа.
В России наиболее
часто
применяется
классификация,
предложенная
Рыжковой Е.И. в 1976 году [5], где выделяют 4 стадии заболевания:
1. Эритематозная
2. Папулезная
3. Пустулезная
4. Инфильтративно-продуктивная (ринофима).
Как своеобразный вариант пустулезной розацеа автор выделяет кистозную
форму.
В 1975 году немецкий исследователь Steigleder G.K. предложил следующую
классификацию розацеа [72]:
1. Ограниченная форма розацеа
а) классическая форма с поражением только лица
б) обостренная форма
в) розацеа с вовлечением глаз
2. Распространенная форма розацеа
3. Изолированные формы розацеа
а) розацеа волосистой части головы
б) pseudo-granulosis rubra nasi
25
в) односторонняя розацеа лица
4. Ринофима
5. Эритроз лица
По
мнению
Самцова
А.В.
(2011),
целесообразность
выделения
в
классификации изолированных форм розацеа вызывает сомнение, поскольку, по
данным литературы, они представляют собой казуистические случаи [1].
Удачной является классификация, предложенная Wilkin J.K.(1994) с учетом
этиологических и патогенетических факторов [73], также обозначающая 4 стадии:
1. Прерозацеа – периодические приливы
2. Сосудистая розацеа – эритема и телеангиэктазии
3. Воспалительная розацеа – папулы и пустулы
4. Поздняя розацеа – ринофима.
В качестве особой формы была выделена офтальморозацеа.
Наиболее удачным, на наш взгляд, является подразделение розацеа на
классическое стадийное течение с учетом многообразных клинических вариантов,
предложенное Plewig G. и Kligman A.M. в 1994 году [74]. Согласно этой
классификации выделяется:
Классическая розацеа:
Эпизодические приливы – розацеа-диатез
Стадия
I: Эритематозно-телеангиэктатическая
(персистирующая
умеренная
эритема и редкие телеангиэктазии)
Стадия II: Папулопустулезная (персистирующая эритема, многочисленные
телеангиэктазии, папулы и пустулы)
Стадия III: Пустулезноузловатая (персистирующая эритема, многочисленные
телеангиэктазии, папулы, пустулы, отечные узлы)
Особые формы розацеа:
- стероидная
- гранулематозная или люпоидная
- грамнегативная
- фульминантная (молниеносная)
- конглобатная
- офтальморозацеа
26
- персистирующий отек лица (болезнь Морбигана)
- фима при розацеа: ринофима, гнатофима, метафима, блефарофима, отофима
Национальное общество розацеа США опубликовало собственные стандарты в
классификации и стадировании розацеа (Wilkin J., Dahl M. и др., 2004):
- Стадия 0: характеризуется приливами и преходящей эритемой после
определенной пищи, алкоголя, специй, воздействия жары и холода, продуктов по
уходу за кожей, нахождения под воздействием УФ дольше обычного. Затем
преходящая эритема становится стойкой
- Стадия I: сочетание стойкой эритемы с воспалительными папулами и
телеангиэктазиями, кожа очень чувствительна
- Стадия II: воспалительные папулы и пустулы как основной симптом
- Стадия III: воспалительные узлы и фимы, среди которых наиболее часто
встречается ринофима.
В 2004 г. Wilkin J. и соавторы предложили следующие диагностические
критерии для постановки диагноза розацеа [75]:
1. Наличие одного или более первичных признаков: преходящая эритема, стойкая
эритема, папулы и пустулы, телеангиэктазии
2. Возможно наличие одного или более вторичных признаков: жжение или
болезненность,
бляшки,
сухость,
отек,
поражение
глаз,
периферическая
локализация очагов поражения, фиматозные изменения.
Эритематозно-телеангиэктатическая розацеа
Дебютом розацеа обычно служит ливидная приливная эритема кожи лица,
длительностью от нескольких минут до нескольких часов, сопровождается
ощущением жара или жжения, затем бесследно исчезает, но под влиянием
провоцирующих факторов или спонтанно возникает вновь. В виде подобных,
достаточно частых рецидивов, процесс может продолжаться месяцы или даже
годы. В дальнейшем уже на фоне стойкой застойной эритемы с различной
интенсивностью окраски появляется умеренная инфильтрация, формируются
ветвистые, переплетающиеся капиллярные телеангиэктазии ярко- или темнокрасного цвета (Потекаев Н.Н..2007).
27
По
мнению
других
авторов,
диагностической
для
розацеа
является
длительность эритемы не менее 10 минут, что позволяет дифференцировать
начинающееся
заболевание
от
физиологических
реакций.
Наличие
же
телеангиэктазий характерно, однако их отсутствие не противоречит диагнозу
розацеа (Самцов А.В., 2011).
По данным Powell F. (2009), следующие факторы обостряют эритематознотелеангиэктатическую розацеа [23]:
- алкогольные напитки
- горячая пища и напитки
- солнечные лучи, ветер
- очищающие средства, содержащие ацетон или алкоголь
- абразивные или отшелушивающие средства для лица
- медикаменты, вызывающие «воспламенение лица»
- сауны
- стрессы
- физические нагрузки.
Гистологически на этой стадии в слегка отечном сосочковом слое дермы
преобладают расширенные, с утолщенной стенкой кровеносные и лимфатические
сосуды без резкого воспалительного компонента. Иногда выявляются начальные
дистрофические изменения эластических и коллагеновых волокон (Потекаев
Н.Н.,2007).
Папулопустулезная розацеа
Эта стадия розацеа характеризуется стойкой эритемой центральной части лица,
на фоне которой располагаются папулы и пустулы.
Возможны периоральная, периназальная или периокулярная локализация
поражений. В некоторых случаях может встречаться отек. Телеангиэктазии
характерны, однако могут быть плохо заметны из-за интенсивной гиперемии
(Самцов А.В., 2011).
Папулы и пустулы обычно возникают в зоне эритемы, однако возможно их
появление и за ее пределами.
28
Гистологически в дерме помимо изменения сосудов и фолликулярного
аппарата, в содержимом которого выявляются многочисленные полиморфноядерные лейкоциты, отмечается спонгиоз фолликулярной воронки, наблюдается
интенсивная
воспалительная
реакция.
Воспаление
выражается
массивной
инфильтрацией дермы лимфоцитами, с примесью нейтрофильных лейкоцитов,
плазматических и гигантских клеток. В эпидермисе могут отмечаться явления
паракератоза, гиперкератоза или атрофии (Потекаев Н.Н., 2007).
Инфильтративно-прдуктивная розацеа (ринофима)
Вследствие
длительного
проградиентного
течения
розацеа,
возможно
формирование ринофимы (от греч. rhis, rhinos – нос, phyma – шишка). Иногда в
отсутствии характерного анамнеза возможно возникновение ринофимы как
самостоятельного заболевания.
Редко встречаются «фимы» других локализаций: метафима – лоб, гнатофима –
подбородок, отофима – мочки ушей, блефарофима – веки.
Общепринятой является клинико-гистологическая классификация ринофим,
предложенная Plewig G. и Jansen Th. в 1998 г. [76] :
1. Гландулярная ринофима – характеризуется гиперплазией долек сальных
желез
2. Фиброзная ринофима – характерна диффузная гиперплазия соединительной
ткани, сальных желез
3. Фиброангиоматозная ринофима – характеризуется медно- или темнокрасной окраской и обилием многочисленных ветвистых телеангиэктазий
на поверхности
4. Актиническая ринофима – проявляется гиперплазией сальных желез и
эластических волокон.
В 2009 г. Powell F. предложил выделить следующие формы ринофимы [23]:
1. Гландулярная
2. Ангиоматозная
29
3. Актиническая
4. Акнеформная
5. Фиброзная
6. Обструктивная.
Особые клинические формы розацеа
Офтальморозацеа (окулярная розацеа)
Офтальморозацеа является наиболее частым сопутствующим внекожным
поражением при этом дерматозе.
Частота
встречаемости
этого
патологического
процесса
разнится
в
зависимости от источника. Так, по данным Wollina U. (2011), от 6 до 18%
пациентов, страдающих розацеа, имеют симптомы окулярной розацеа [44].
Адаскевич В.П. (2003) сообщает, что у каждого третьего пациента розацеа
протекает с поражением глаз [3]. Потекаев Н.Н. (2007) говорит о вовлечении в
патологический процесс глаз, по разным данным, у 20-60% пациентов с розацеа
[2]. По другим данным, частота офтальморозацеа варьирует от 3 до 58% (Самцов
А.В., 2009).
Последние исследования предполагают роль бактериальных липаз в патогенезе
окулярной розацеа, интерлейкина-1α при блефарите и металлопротеиназ матрикса
при эпителиопатии роговицы (Stone D.U., Chodosh J., 2004).
Офтальморозацеа может проявляться в виде блефарита, конъюнктивита, ирита,
иридоциклита, гипопионирита или кератита. Типичным для офтальморозацеа
является
циклически
протекающий,
сухой
кератоконъюнктивит,
который
характеризуется ощущением инородных частиц в глазах и светобоязнью
(Адаскевич В.П., 2003).
В результате дисфункции мейбомиевых желез может встречаться халазион или
хроническая стафилококковая инфекция (Самцов А.В., 2009).
Bamford J. и соавторы (2006) приводят собственное наблюдение из 200
человек, у которых в детстве диагностировали ячмень века [78]. Во взрослом
30
возрасте розацеа развилась у 5,5% пациентов, в то время как в группе котроля – у
1,5%, что несомненно является статистически значимым различием.
Стероидная розацеа
Стероидной называют розацеа, аггравация в клинической картине которой
наступила после лечения наружными высокоактивными кортикостероидными
препаратами или впервые развившуюся вследствие длительного применения
последних по поводу других дерматозов (Потекаев Н.Н., 2007). В результате
возникает феномен «стероидной кожи» с легкой субатрофией и обширной темнокрасной эритемой, на поверхности которой расположены телеангиэктазии и
папулопустулезные элементы. После отмены местных кортикостероидов, как
правило, отмечается реакция обострения (Адаскевич В.П., 2003).
Гранулематозная розацеа
Гранулематозная розацеа – это папулезная, реже папуло-пустулезная форма
розацеа, для которой характерно появление желтовато-коричневатой окраски при
диаскопии папул, а для гистологической картины – хроническое воспаление с
эпителиоидно-клеточной реакцией. Преимущественная локализация высыпаний –
щеки и периоральная область. Размеры папул варьирают, однако у одного
больного они одинаковы.
Ранее
это
заболевание
описывали
как
розацеаподобный
туберкулид
Левандовского или микропапулезный туберкулид по Леверу (Самцов А.В., 2009).
Конглобатная розацеа
Конглобатная розацеа развивается на месте уже существующей розацеа и
характеризуется образованием крупных шаровидных абсцедирующих узлов и
индуцированных фистул (Адаскевич В.П., 2003). Подобная аггравация изредка
наступает после приема препаратов, в состав которых входят галогены (йод,
бром).
31
Возникновение конглобатной розацеа на фоне беременности послужило
поводом к предположению о влиянии гормональной перестройки организма, а
также взаимосвязи с гинекологическими заболеваниями (Потекаев Н.Н., 2007).
Фульминантная (молниеносная розацеа)
Это патологическое состояние было впервые описано в 1940 году O`Leary и
Kierland, и получило название pyoderma faciale [79]. Однако, через годы Plewig G.,
Jansen T. и Kligman A.M. пришли к выводу, что это заболевание является
наиболее тяжелым вариантом розацеа, и предложили называть его rosacea
fulminans (Plewig G. и др., 1992, Jansen T. и др., 1993).
Эта форма розацеа наблюдается только у молодых женщин, начинается остро,
высыпания локализуется только в области лица, отсутствуют признаки себореи.
Причины неизвестны. Предполагается влияние психоэмоциональных факторов,
гормональных нарушений, беременности.
Заболевание начинается внезапно. Общее состояние, как правило, не страдает.
На коже лба, щек и подбородка образуется выраженный отек и застойная эритема,
папулы и пустулы, узлы. Узлы быстро сливаются в мощные конгломераты,
появляется флюктуация, образуются синусы и фистулы. При пальпации
отмечается гипертермия.
При
бактериологическом
исследовании
содержимого
пустул
и
флюктуирующих узлов обычно выделяется Staphylococcus epidermidis (Адаскевич
В.П., 2003).
Потекаевым Н.Н. было описано появление пузырей при молниеносной розацеа
в 1999 [11].
Грамнегативная розацеа
Наиболее подробное наблюдение представили Neubert U, Jansen T, Plewig G. в
1999 г. [40].
32
Грам-негативный фолликулит представляет собой инфекцию, вызванную
Грам-негативной
флорой,
которая
наиболее
часто
рассматривается
как
осложнение терапии антибиотиками широкого спектра действия у пациентов,
страдающих акне и розацеа.
Грам-негативные микроорганизмы наиболее часто выделяемые из ноздрей, с
кожи лица и из пустул: Klebsiella spp., Esherichia coli, Enterobacter spp. и Proteus
spp. У всех пациентов отмечались отклонения по одному или нескольким
иммунологическим параметрам, в том числе снижение концентрации в сыворотке
Ig M и альфа-1-антитрипсина и повышение уровня Ig E.
По мнению авторов грам-негативный фолликулит является не только
осложнением длительной антибиотикотерапии акне и розацеа, но может
возникать и самопроизвольно. Иммунологические факторы, возможно, играют
критическую роль в развитии грам-негативного фолликулита.
Необходимо добавить, что в зависимости от клинических особенностей
выделяют 2 типа грам-негативной розацеа – собственно фолликулиты и кисты.
При первом типе в области подбородка, носощечных складок и щек
локализуются мелкие многочисленные пустулы с ярко-желтым содержимым,
венчиком гиперемии по периферии. При бактериологическом исследовании
наиболее часто выделяются бактерии семейства Enterobacteriaceae, а также рода
Acinetobacter и Pseudomonas.
При втором типе, вызываемом, как правило, Proteus mirabilis, в периназальной
и периоральной областях формируются синюшно-красные и красно-бурые
отечные папулы, небольшие узлы и кистозные образования (Потекаев Н.Н., 2007).
Персистирующий отек лица (болезнь Морбигана)
Заболевания представляет собой очень редкую форму розацеа. Впервые
описано французским дерматологом Degos R. в 1957 г., название заболевание
получило по региону Франции, где наблюдался первый пациент [2].
Клинически наблюдается крепкий, не сохраняющий ямки при надавливании
отек на лбу, подбородке, веках, носу, щеках. Патологический процесс
представляет собой не собственно отек, а увеличение соединительной ткани и
33
сопутствующий этому фиброз, возникающий на фоне хронического воспаления и
лимфостаза. Типична темно-красная окраска с фиолетовым оттенком.
Гистологически определяется фиброз, отек с расширением лимфатических
сосудов, периваскулярный и перифолликулярный гистиоцитарный инфильтрат.
Увеличено количество тучных клеток.
Диагностическими критериями при болезни Морбигана являются, помимо
характерной
клинической
лабораторных
изменений,
картины,
хроническое
относительно
течение,
специфические
отсутствие
гистологические
изменения, устойчивость к терапии.
1.3. Лечение
Лекарственная терапия
Лекарственная терапия розацеа может быть наружной, системной или
комплексной.
Системная терапия
По данным Sheinfeld N., Berk T. (2010) в прошлом, а иногда и по сей день, для
системной терапии розацеа чаще всего использовался метронидазол, макролиды и
препараты тетрациклинового ряда [82].
В настоящее время применение антибиотиков тетрациклинового ряда яляется
«краеугольным камнем» в системной терапии розацеа (Wollina U., 2011). Однако
назначение самого тетрациклина, хотя и является эффективным лечением, но
абсорбция лекарства может уменьшаться в зависимости от съедаемой пищи.
Нельзя не отметить, что тетрациклин при длительном применении может
вызывать
повышение
фоточувствительности,
изменение
окраски
кожных
покровов и ногтевых пластин, а так же изменения формулы крови.
Van Zuuren E.J., Kramer S. и соавторы в 2011 году провели анализ 58
опубликованных клинических исследований и пришли к выводу, что в качестве
34
системной терапии розацеа в большинстве из них предлагается доксициклин в
дозе 40 мг/сут [83].
Доксициклин и миноциклин в дозе от 50 до 100 мг 1-2 раза в сутки являются
наиболее эффективными и часто назначаемыми во всем мире системными
антибиотиками при розацеа (Sapadin A.N., Fleishmajer R., 2006).
Согласно некоторым данным, терапия миноциклином безопаснее терапии
доксициклином (Sheinfeld N., Berk T., 2010, Sapadin A.N., Fleishmajer R., 2006).
Новые пролонгированные формы миноциклина (Solodyn, Medicis) в настоящее
время рекомендованы исследователями для лечения средней и тяжелой степени
вульгарных угрей, однако по мнению некоторых авторов могут использоваться в
терапии розацеа при отсутствии эффекта от других методов (Fleisher Jr A.B. и
соавт., 2006).
Более недавно в Западной Европе и США появились пролонгированные
препараты доксициклина моногидрата.
Так, Webster G.F. (2010) сообщает
данные клинического исследования эффективности и безопасности назначения
монотерапии 40 мг доксициклина (30-мг быстро высвобождающегося и 10-мг
пролонгированного действия – препарат Oracea) в течение 12 недель [86]. В
исследовании
участвовали
1197
пациентов.
826
пациентов
закончили
исследование, из них у 75% отмечалось полное или практически полное
исчезновение папул и пустул. Отмечались такие побочные эффекты как диарея
(1,2%), носовые кровотечения (1.3%) и головные боли (1,0%). Таким образом,
длительное назначение доксициклина в дозе 40 мг/сут признано эффективным и
безопасным при папуло-пустулезной розацеа, но не дает выраженного эффекта
при эритематозном подтипе розацеа.
Лечение
пролонгированными
препаратами
показывает
большую
эффективность и безопасность, чем классическое лечение доксициклином.
Клинические
исследования
показывают
меньшую
частоту
возникновения
побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (Theobald K. и др,
2007, Del Rosso J.Q. и др., 2008).
Возможно, при применении пролонгированных препаратов клинический
эффект развивается чуть медленнее, чем при классических схемах назначения
35
доксициклина (100 мг 2 раза в сутки) или миноциклина (50 мг 2 раза в сутки)
(Wollina U., 2011).
В последнее время появились и другие препараты с меньшим количеством
побочных эффектов на основе доксициклина гиклата – Atridox, Doryx (Sloan B.,
Sheinfeld N., 2008).
Помимо антибиотиков тетрациклинового ряда при розацеа могут применяться
макролиды. Bakar O. и соавторы (2007) предложили для лечения розацеа
использовать азитромицин (Zytromax) в дозе 250 мг 3 раза в неделю [90]. В связи
с
минимальными
побочными
эффектами
и
отсутствием
лекарственных
взаимодействий, азитромицин может быть хорошей альтернативой в системной
терапии больных розацеа.
В соответствии с другими схемами азитромицин может назначаться в дозе 500
мг/сут в течение 2х недель с выраженным клиническим эффектом (Kim J.H. и др.,
2011).
Потекаев Н.Н. (2007) сообщает об убедительном эффекте, полученном при
применении других препаратов класса макролидов: эритромицина по 500-1500
мг/сут, кларитромицина (клацид) по 150 мг 2 раза в сутки, рокситромицина
(рулид) по 150 мг 2 раза в сутки и джозамицина (вильпрафен) по 500 мг 2 раза в
сутки [2].
По данным Rebora A. (2002) кларитромицин следует назначать по 250 мг 2 раза
в сутки [92]. Согласно этому исследованию, эффект наступает на 6-ой неделе
терапии.
Интересным является тот факт, что в литературе терапевтический эффект
антибиотиков при розацеа, как правило, связывают не с их антибактериальным
действием, а с другими механизмами. Объяснение успеха антибиотикотерапии
воздействием
на
флору
желудочно-кишечного
тракта
представляется
сомнительным, так как положительный эффект при розацеа оказывает и
назначение антибактериальных препаратов наружно.
Предполагается, что антибактериальные препараты способны оказывать
противовоспалительное
действие
за
счет
ингибирования
интерлейкина-2 и интерлейкина-4 (Потекаев Н.Н., 2007).
протеинкиназ,
36
Положительный эффект тетрациклинов при розацеа объясняется их свойством
накапливаться в сальных железах, избирательно проникать в участки воспаленной
ткани, угнетать действие липазы коринебактерий, что снижает уровень свободных
жирных кислот в кожном сале, поддерживающих перифолликулярное воспаление
(Адаскевич В.П., 2003).
По мнению Rosso J. (2002) эффективность терапии доксициклином связана с
ингибицией
активности
противовоспалительных
цитокинов,
ингибицией
металлопротеиназ, уменьшением воспалительной активности фосфолипазы А2
[93].
По данным Sheinfeld N., Berk T., 2010, все тетрациклины в какой-то мере
являются
акцепторами
кислородных
радикалов,
что
объясняет
их
противовоспалительное действие [82].
Метронидазол традиционно использовался в России для системной терапии
розацеа.
Метронидазол
представляет
собой производное
нитроимидазола,
является препаратом выбора в лечении трихомониаза, лямблиоза и амебиаза.
Единого мнения о механизме действия метронидазола при розацеа не существует.
Основные гипотезы таковы:
- препарат усиливает защитные и регенераторные функции слизистой оболочки
желудка
и
кишечника,
оказывает
выраженное
противоотечное
действие
(Адаскевич В.П., 2003). Этот механизм действия правомерен, если считать роль
патологии желудочно-кишечного тракта существенной при розацеа.
- метронидазол обладает бактериостатическими свойствами в отношении
грамотрицательных палочек, а также антипаразитарным в отношении Demodex
folliculorum (Самцов А.В., 2009). Так как в последнее время Demodex folliculorum
принято считать сапрофитом (см. выше), антипаразитарная роль терапии
метронидазолом при розацеа вызывает сомнения.
- воздействуя на вегетативную нервную систему и стимулируя ее адренергические
структуры,
препарат
уменьшает
застойные
явления,
эритему
и
даже
телеангиэктазии (Потекаев Н.Н.,2007).
- метронидазол в синергизме с пальмитоевой кислотой, содержащейся в коже
человека, подавляет функциональную активность нейтрофилов, тем самым
снижая подукцию последними медиаторов воспаления (Akamatsu H. и др., 1990).
37
- метронидазол, как и тетрациклины, является акцептором свободных радикалов
(Sheinfeld N., Berk T., 2010).
Зарубежом препараты метронидазола используются в основном для наружной
терапии розацеа (Wollina U., 2011).
Самцов А.В. предлагает назначать метронидазол при неэффективности или
непереносимости антибиотиков в дозе 400 мг/сут в течение 20-30 дней (2009) [1].
По мнению других авторов терапия метронидазолом должна ограничиваться 10
днями (Jansen T., Plewig G., 1996).
Помимо метронидазола при розацеа иногда назначается другой имидазольный
препарат – орнидазол (тиберал) (Черкасова М.В., 1997).
Кузина З.А. и соавторы (2011) описывают успешное применение для
системной
терапии
розацеа
комбинированного
препарата,
содержащего
азитромицин, секнидазол и флуконазол (торговое название – сафоцид) [6].
Препарат назначали однократно, затем прием повторяли через 3-4 недели.
Для лечения тяжелых форм розацеа используются системные ретиноиды.
Имеются многочисленные сообщения об эффективности изотретиноина при
инфильтративно- продуктивной, фульминантной и неподдающейся другим видам
терапии розацеа. Дозы изотретиноина могут варьировать от 0.5 до 1.0 мг/кг
(классическое дозирование) или от 0.1 до 0.3 мг/кг (лечение микродозами). По
мнению ряда авторов, в первые недели терапии изотетиноин может назначаться
совместно с преднизолоном внутрь при фульминантной розацеа для ускорения
наступления терапевтического эффекта. При розацеа других показаний для
назначения преднизолона нет. (Jansen T., Regele D. и др., 1998, Fender A.B.,
Ignatovich Y. и др., 2008, Sobottka A., Lehmann P., 2009).
По данным Gollnick H., Matthies C., van der Weth R. (2010), назначение
изотретиноина внутрь в дозе 0.3 мг/кг является эффективным и хорошо
переносимым лечением при розацеа 2 и 3 подтипа и может использоваться как
альтернатива стандартной терапии системными антибиотиками [99].
В работе Перламутрова Ю.Н., Ольховской К.Б., Сайдалиевой В.К. (2011)
показана эффективность применения изотретиноина в дозе 10 мг в сутки при
лечении розацеа средне-тяжелого течения [13].
38
Имеются единичные, но вызывающие большой интерес сообщения о
назначении системного антимикотика итраконазола пациентам с розацеа.
Препарат назначали по 100 мг 2 раза в день в течение 14 дней (Remmling R. и др.,
2001).
В 2004 году Choczaj-Kukula A. и Kwasniewska J. отметили, что в добавление к
противогрибковому эффекту некоторые антимикотики, такие как итраконазол,
кетоконазол и тербинафин оказывают противовоспалительное действие за счет
подавления метаболитов 5-липооксигеназы [124]. Так как эти метаболиты
вовлечены в большое число воспалительных и иммунореактивных процессов,
двойное действие этих препаратов можно использовать при заболеваниях, трудно
поддающихся другой терапии, в том числе и при розацеа.
Эти данные показывают необходимость дальнейшего изучения системной
терапии антимикотиками при розацеа.
Адаскевич В.П. (2003) приводит данные о целесообразности проведения
тройной эрадикационной терапии первой линии у пациентов с розацеа,
ассоциированной с хеликобактерной инфекцией [3].
Однако, по мнению других авторов, лечение инфекции H.pylori не излечивает
розацеа за 60 дней, и активная терапия не дает более значимого эффекта, чем
плацебо (Bamford J.T., Tilden R.L. и др., 1999).
Довольно давно начата разработка использования в комплексной терапии
розацеа заместительной гормональной терапии. Самцов А.В. приводит данные
Spirov A. и соавт. (1973), проводивших лечение 30 женщин, страдавших розацеа,
оральными контрацептивами в виде монотерапии, и получивших положительный
эффект у 60% пациенток к 4 месяцу терапии [1].
Потекаев Н.Н. приводит данные Aizawa H. и Niimura M. (1992), которые указав
на роль изменения метаболизма половых стероидных гормонов в патогенезе
розацеа, проводили лечение 13 мужчин спиронолактоном по 50 мг в сутки в
течнение 5 недель и получили убедительные результаты [125].
В своей диссертационной работе Моргулис Ю.А. (2009) применяла для
лечения розацеа препарат заместительной гормональной терапии
(ЗГТ)
низкодозированный гестагенный препарат, состоящий из 1 мг 17 эстрадиола
гемигидрата и 2 мг дроспиренона [8]. По этим данным, уровень качества жизни у
39
лиц, получающих ЗГТ, повысился в среднем в 2 раза, при этом у пациентов,
применяющих ЗГТ в сочетании с традиционным наружным лечением в
комплексной терапии розацеа, данный показатель улучшился в среднем в 3 раза
по сравнению с исходным периодом.
Ранее, учитывая патогенетическую роль инсоляции, для лечения розацеа
широко использовались такие антималярийные препараты как резохин, терапия
которым приводила к отчетливому улучшению у большинства пациентов. Однако
теперь этот препарат для лечения розацеа практически не применяется
(Адаскевич В.П., 2003).
Описан положительный эффект от применения при папулопустулезной
розацеа диаминодифенилсульфона (дапсона) (Wilkin J.K., 1983).
Потекаевым Н.Н. (2007) предложен плазмаферез в качестве метода системной
терапии розацеа [2]. За 1 сеанс пациентам удаляли около 700 мл плазмы. Для
достижения убедительных результатов автор рекомендует проведение 5-10
процедур. При необходимости курс повторяют через 3-6 месяцев.
Также Потекаевым Н.Н. для коррекции нарушений калликреин-кининовой
системы при розацеа было предложено включение в комплексную терапию
розацеа ингибиторов протеолитических ферментов – Е-аминокапроновой и
мефенаминовой кислот.
В диссертационной работе Панкиной Е.С. (2008) показана эффективность
применения беллотаминала и ксантинола никотината при эритематозной розацеа
[4]. Также Панкина Е.С. предложила использовать сулодексид в лечении розацеа
в связи с тем, что препарат оказывает эндотелиопротективное действие. Автор,
для индивидуализации лечения розацеа, рекомендует выполнять диагностику
состояния микроциркуляции сосудов кожи лица
пациентов посредством
допплерографического исследования с оценкой скорости кровотока.
Имеются работы о применении при розацеа аспирина, β-адреноблокаторов,
ингибиторов циклооксигеназы-2 (Wollina U., 1999).
Антигистаминные Н1-блокаторы второго поколения показаны при остром
течении розацеа, зуде, так как они снижают проницаемость капилляров,
предупреждают и уменьшают отек тканей, влияют на гиперемию (Самцов А.В.,
2009).
40
Павлов С.Т. и соавторы считали эффективным при розацеа применение
витаминов группы В и никотиновой кислоты (1975) [16].
Поскольку роль эмоционального стресса существенна при розацеа, некоторым
пациентам требуется назначение седативной терапии.
Черкасовой М.В. и Сергеевым Ю.В. (1995) предложено лечение эритематозной и
папулезной формы розацеа препаратом эглонил (по 0.05-0.1 г в течение 1-2 мес, 23 цикла в год) [10].
Возможно также назначение седуксена, новопассита (Потекаев Н.Н., 2007).
Наружная терапия
В отечественной дерматологии для наружного лечения розацеа традиционно
применяются в зависимости от стадии процесса примочки с 1-2% раствором
борной кислоты, 1-2% раствором резорцина, холодные растительные примочки с
шалфеем, ромашкой, чаем.
После стихания острвоспалительных явлений традиционно применялись
противопаразитарные средства, такие как наружные препараты серы, 10%
суспензия бензилбензоата, мазь «Ям», мазь Вилькинсона, спрегаль, а также
разрешающие и отбеливающие пасты и мази.
Однако, несмотря на то, что применение части пречисленных препаратов
остается оправданным у ряда больных, нельзя не отметить, что возросшие в
последние годы требования к комплаентности и эффективности лекарственных
препаратов, заставляют посвятить этот раздел анализу более современных
методов наружной терапии.
В России, как и во всем мире в последние годы золотым стандартом наружного
лечения розацеа приято считать метронидазол в концентрации между 0,7 и 2% в
виде кремов и гелей. По мнению ряда авторов, применение наружного
метронидазола
после
прекращения
системной
терапии
предотвращает
возникновение рецидивов (Dahl M.V., Katz H.I. и др., 1998).
Некоторые исследователи считают, что эффективность наружных препаратов
метронидазола настолько высока, что не только не уступает его пероральному
41
приему, но и конкурирует по эффективности с тетрациклинами (Адаскевич В.П.,
2003). Beutner K.(2006) в своей работе показал, что эффект от метронидазола в
виде 1% крема сопоставима с эффектом от применения внутрь тетрациклина в
течение 6 мес [129].
Хамаганова И.В. (1992) отметила эффективность применения примочек с
раствором клиона, в 100 мл которого содержится 500 мг метронидазола [3].
По данным, приведенным Самцовым А.В.(2009), эффективность метронидазола
при наружном применении впервые была доказана в 1980 г. [1]. В последующие
годы было проведено более 20 двойных слепых плацебоконтролируемых
исследований, доказавших хорошую переносимость и эффективность топического
метронидазола.
В целом, видимо, следует согласиться с мнением Leyden J. и Shalita A. (2004),
что, хотя метронидазол и является эффективным средством для лечения розацеа,
механизм его действия при этом дерматозе не ясен [130].
Между тем, в проведенном van Zuuren E.J., Kramer S. и соавторами в 2011 году
анализе, из 58 опубликованных клинических исследований, посвященных розацеа
средней
и
тяжелой
степени,
только
в
3х
исследованиях
приводились
подтвержденные врачами данные о более высокой эффективности наружного
метронидазола, чем плацебо [133].
В последнее время с большим успехом в наружной терапии розацеа
применяется 15% гель азелаиновой кислоты (van Zuuren E.J. и др. 2005, 2007,
2011, Thiboutot D.M., Fleischer Jr. A.B., 2008).
По данным Yentzer B. и Fleischer A., приведенным в их отчете в 2010 году,
дерматологи уменьшают назначение системных антибиотиков при розацеа и чаще
применяют такие препараты как азелаиновая кислота, которые не вызывают
устойчивости у бактерий и имеют другие неантибактериальные эффекты [135].
Азелаиновая кислота (скинорен) представляет собой природную насыщенную
дикарбоновую кислоту, обнаруживаемую в пшенице, рже и ячмене. По мнению
ряда
авторов,
неспецифическим
механизм
действия
препарата
противовоспалительным
при
действием,
розацеа
связан
с
заключающимся
в
ингибировании ряда ферментов (в частности, оксидоредуктазы) и образования
гидроксильных радикалов нейтрофилами. Также обращает на себя внимание, что
42
азелаиновая кислота ингибирует синтез белков в S.epidermidis и изменяет
внутриклеточное и кислотно-основное состояние S.epidermidis и P. acnes, что
приводит
к
антибактериальному
эффекту
и,
следовательно,
повышает
эффективность терапии розацеа (Gupta A., Gover M., 2007). Эти исследователи
считают, что 15% гель азелаиновой кислоты относится к препаратам первой
линии в лечении папуло-пустулезной розацеа.
Gollnick H. и Layton A. в 2008 году подтвердили высокую эффективность и
безопасность азелаиновой кислоты у 900 пациентов, страдающих папулопустулезной розацеа [137].
Для наружного лечения розацеа используются антибактериальные препараты,
такие как клиндамицин, эритромицин в концентрации от 0.5 до 2% в виде
растворов, гелей и кремов (Wollina U., 2011). Дальнейшую разработку наружной
антибактериальной терапии необходимо проводить с учетом определения
микробного пейзажа кожи пациентов с розацеа и чувствительности выделенных
микроорганизмов к антибиотикам.
Есть некоторые данные об эффективности топического перметрина при
розацеа II степени (Slawson D., 2003).
Применение топических ретиноидов при розацеа распространено не столь
широко, хотя наружный адапален великолепно зарекомендовал себя в лечении
угревой болезни. Местное использование синтетических ретиноидов исключает
развитие их системных побочных эффектов.
Имеются сообщения об успешном применении при розацеа третиноина в виде
0.025% крема и 0.2% изотретиноинового крема (Адаскевич В.П., 2003). По
мнению авторов, длительное использование (32 нед) третиноина не уступает по
эффективности 16-недельному пероральному приему изотретиноина. Третиноин
приводит к активному восстановлению дермального коллагена, что может
приостанавливать дистрофический процесс в поверхностном слое дермы при
розацеа.
Pelle K. (2004) считает применение топических ретиноидов показанным при
эритематотелеангиэктатическом подтипе розацеа, поскольку эти средства влияют
на состояние соединительной ткани дермы, нормализуя эластин, увеличивая
43
количество коллагена, повышая уровень гликозаминогликанов и уменьшая тем
самым выраженность телеангиэктазий [100].
В то же время, нельзя не отметить, что при терапии розацеа наружным
третиноином весьма вероятно развитие местных реакций в виде выраженного
покраснения и ангиогенеза. В этой связи необходимо рассмотреть назначение
более современных ретиноидов с меньшим количеством побочных эффектов для
наружной терапии розацеа.
Так, в своей работе Корсунская И.М. и соавт. (2010) показали на примере 10
пациентов с папуло-пустулезной формой розацеа, что назначение адапалена в
виде 0,001% геля 1 раз в сутки в сочетании с медицинской косметикой и
системной терапией антибиотиками вызывало регресс высыпаний в течение
месяца после начала терапии [14].
Иногда при розацеа назначается бензоилпероксид. Между тем, Pelle K. (2004)
справедливо полагает, что у больных телеангиэктатическим подтипом розацеа
отмечается повышенная чувствительность кожи лица к различным экзогенным
агентам,
поэтому
необходимо
избегать
назначения
таких
потенциально
раздражающих средств, как бензоилпероксид [100].
В небольших исследованиях и многих описаниях клинических случаев
демонстрируется эффективность топических ингибиторов кальциневрина, таких
как пимекролимус и такролимус (Wollina U., 2007, Chu C.Y., 2007, Kevin K. и др.,
2005, Cuncha P., Rossi A., 2006).
Стоит обратить внимание, что по некоторым сообщениям алкоголь в сочетании
с наружными ингибиторами кальциневрина может утяжелять течение розацеа
(Ogunleye T., James W.D., 2008).
Пациентам с ксеродермической экземаподобной картиной или атопическим
дерматитом, ассоциированными с розацеа, назначение топических ингибиторов
кальциневрина
наиболее
оправдано,
так
как
применение
наружных
кортикостероидов ухудшит течение розацеа (Wollina U., 2011).
Имеются сообщения об успешном применении при розацеа аэрозоля
«Скинкап» (Адаскевич В.П., 2003).
Большой интерес представляет исследование, опубликованное Serdar Z.A. и
Yasar S. в 2011 г., посвященное применению наружно 1% крема тербинафина в
44
сравнении с 0.75% гелем метронидазола у пациентов с папуло-пустулезной
розацеа [107]. Известно, что тербинафин помимо противогрибковой обладает
противовоспалительной активностью. Из 40 пациентов, участвовавших в
исследовании, 20 наносили на лицо 1% крем тербинафина, а 20 – 0.75% гель
метронидазола. В результате процент очищения кожи лица от высыпаний в
группе, получавшей тербинафин, составил 55%, а в группе, получавшей
метронидазол – 45%. Эти результаты позволили авторам предположить, что
применение наружно 1% крема тербинафина может стать эффективным и
безопасным альтернативным методом лечения розацеа.
Нефармакологические методы лечения розацеа
Огромную роль в комплексной терапии розацеа играет специальный уход за
кожей лица. Чтобы восстановить защитную функцию кожного барьера при
розацеа, необходимо использовать нераздражающее очищение кожи лица и
подходящие увлажнители, что позволит уменьшить такие симптомы как чувство
жжения и стянутости кожи (Hawkins S.S., Subramanyan K. и др., 2004).
Pelle K. и соавторы (2004), во избежании воздействия на кожу больных розацеа
каких-либо
негативных
экзогенных
факторов,
рекомендуют
пациентам
специфический режим ухода за кожей [100]. Пациентам необходимо умываться
очищающими средствами без мыла; избегать инсоляции, на лицо ежедневно
наносить фотозащитные средства против лучей спектра А и В, содержащие
физические фильтры; 1-2 раза в день применять «мягкие» увлажняющие средства
для лица; применять косметические и фотозащитные средства, содержащие
защитные силиконы, не обладающие раздражающим действием; избегать
применения ментола, камфоры, веществ, содержащих лаурил сульфат соды; не
пользоваться водостойкой косметикой, требующей удаления раздражающими
растворителями.
В настоящее время на фармацевтическом рынке присутствует большое
количество специализированных очищающих и увлажняющих средств для кожи
лица пациентов, страдающих розацеа. Так, например, по некоторым данным,
45
хорошо себя зарекомендовало средство для очишения лица Сетафил (Laqueize S.,
Czernieleski J. и др., 2007).
В России популярными средствами за кожей, склонной к эритеме, являются
препараты линий Розалиак, Сенсибио, Розельян, Дирозеаль.
Крем
Розалиак,
помимо
сосудосуживающего,
оказывает
и
некоторое
противовоспалительное воздействие за счет наличия в составе витамина В3,
снижающего реактивность кровеносных сосудов и редуцирующего эритему,
уменьшающего воспаление, стимулирующего репаративные процессы в коже, и
витамина
CG,
являющегося
предшественником
витамина
С,
который,
активизируя синтез коллагена укрепляет стенки сосудов. В гамме средств
Розалиак также имеется крем Розалиак
UV, содержащий солнцезащитные
фильтры, и очищающий гель.
В состав крема Дирозеаль входят ретинальальдегид, который, укрепляя
соединительнотканный каркас дермы, препятствует пассивному расширению вен
лица, угнетает пролиферацию эндотелия капилляров и мелких артериол, и
комбинация сульфата декстрана и гесперидин метил халькона, обладающая
противоотечным эффектом (Потекаев Н.Н., 2007).
Имеются работы о применении кинетина (N6-фурфуриладенина), который,
являясь растительным цитокином, помогает восстанавливать защитную функцию
кожного барьера и может улучшить клиническую картину розацеа. Wu J.J.,
Weistein G.D. и др. в 2007 г в своей работе показали, что нанесение 0.1% лосьона
кинетина 2 раза в день является хорошим методом увлажнения для больных с
легкой и средней степенью тяжести розацеа [110].
В 12-недельном исследовании, проведенном Ortiz A., Elkeeb L. и др. в 2009
году, пациентам, страдающим легкой и средней степенью тяжести розацеа, на
лицо дважды в день наносился увлажняющий лосьон, содержащий фурфурил
тетрагидропираниладенин [111]. Из 21 пациента, закончившего исследование,
выраженный клинический эффект наблюдался у 80%. Интенсивность эритемы,
количество
папул
и
телеангиэктазий
уменьшилось.
Сокращение
трансэпидермальной потери жидкости стало значительным к 4-ой, 8-ой и 12-ой
неделе лечения. Симптомы розацеа (жжение, сухость, стянутость) прогрессивно
46
уменьшались. Лечение было хорошо переносимым и косметически приемлемым.
Никакого раздражения кожи, вызванного нанесением препарата, не отмечалось.
Weber T.M., Ceilley R.I. и др. (2006) в течение 8 недель назначали 62 пациентам
с легкой и средней степенью эритемы кожи лица косметический уход,
содержащий антиирритантный агент ликохалкон А, выделенный из растения
солодка (Glycyrrhiza inflata) [112]. Клиническая картина, мнения пациентов и
фотографии подтвердили хорошую переносимость этих средств и эффективную
нейтрализацию покраснений продуктами, содержащими пигменты. Значительное
улучшение при среднем уровне эритемы было достигнуто к 4 и 8-ой неделям,
улучшение качества жизни было подтверждено опросом пациентов.
Медицинский
камуфляж
помогает
некоторым
пациентам
скрыть
косметические дефекты при розацеа (Gupta A.K., Chaudhry M.M., 2005).
При розацеа применяется ротационный массаж для усиления лимфодренажа, и
он эффективен в случаях с выраженным отеком, однако малоэффективен при
болезни Морбигана (Jansen T., Plewig G., 1997).
В связи с негативным влиянием инсоляции при розацеа, фотозащита является
одним из ведущих направлений в ведении больных, страдающих этим
дерматозом. Однако, по данным Hawkins S.S., Subramanyan K. и др.( 2004), из-за
повышенной чувствительности кожи пациентов не все наружные солнцезащитные
средства могут быть хорошо переносимы [108].
Существует точка зрения о возможности использования пероральных
антиоксидантов, таких как экстракт Polypodium leucotomos в капсулах (Capote R.,
Alonso-Lebrero J.L. и др, 2006, Gonsalez S., Alonso-Lebrero J.L. и др., 2007). Эти
натуральные антиоксиданты также могут сокращать экспрессию и активность
металлопротеиназ матрикса и воспаление дермы.
47
Физиотерапия
При розацеа применяется криотерапия, электрокоагуляция, микротоковая
терапия.
Рыжкова Е.И. (1976) отметила, что наиболее эффективными методами
являются криотерапия (массаж снегом угольной кислоты, жидким азотом),
электрокоагуляция и дермабразия [5].
Низомаддинова З.А. (2005) в диссертационной работе показала, что
криотерапия
является
эффективным
методом
лечения
розацеа,
оказывая
противовоспалительное и антимикробное действие [15].
Адаскевич В.П. (2003) предлагает проводить аппликации жидкого азота через
день или ежедневно до глубокого отшелушивания [3]. Метод показан больным
независимо от стадии заболевания.
Тот же автор сообщает о применении электрокоагуляции для разрушения
телеангиэктазий, папулезных и папулопустулезных элементов. Рекомендуемое
количество процедур – от 20 до 100 – в зависимости от стадии и
распространенности процесса.
Панкина Е.С. (2008) в своей диссертации показала, что применение
микротоковой терапии сопровождается исчезновением признаков системной
эндотелиальной дисфункции на всех стадиях розацеа [4].
Лечение лазером
Сосудистые лазеры в течение долгого времени применяются для лечения
телеангиэктазий в области лица (Bernstein E.F., 2009).
Myers P., Bowler P. и др. (2005) представили ретроспективное исследование,
включавшее 107 пациентов, получавших лечение методом интенсивного
импульсного излучения (IPL) в течение 12 месяцев [118]. Основной категорией
пациентов были больные, страдающие розацеа, телеангиэктазиями лица и
звездчатой гемангиомой; пигментными расстройствами и другими проблемами,
48
такими как рубцы и пойкилодермия. Хорошие результаты были достигнуты у
80% пациентов, побочные эффекты отмечались крайне редко.
По данным Bernstein E.F. и Kligman A. (2008), 20 пациентов с розацеа были
пролечены
высокоэнергетическим
с
импульсом
большой
длительности
импульсным лазером на красителе (PDL) [119]. Эллиптические вспышки и
длительные импульсы использовались для лечения линейных телеангиэктазий,
тогда как циркулярные вспышки и короткие импульсы использовались для
лечения всего лица. Средняя степень тяжести розацеа, установленная лечащими
врачами, варьировала от 2.7 до 1.4 по шкале от 0 до 6 баллов, где 0 – отсутствие
розацеа, а 6 – наиболее тяжелая форма розацеа. Средняя степень тяжести розацеа
составляла 2.3 балла до лечения и 1.4 балла через 8 недель после лечения.
Neuhaus I.M., Zane L.T. и др. (2009) привели данные о 29 пациентах,
получавших лечение методами IPL и PDL [120]. В результате лечения было
достигнуто значительное улучшение в виде уменьшения интенсивности эритемы,
телеангиэктазий и сопутствующих симптомов. Методы IPL и PDL показали
сравнимую эффективность при телеангиэктатической розацеа.
По некоторым данным, применение мультиплексного лазера сокращает
явления эритемы и телеангиэктазии (Larson A.A., Goldman M.P., 2007).
В некоторых работах описано предварительное нанесение на кожу крема,
содержащего кожный вазодилятатор ниацин, перед сеансами PDL. Этот метод
может быть полезен для увеличения эффективности метода PDL у лиц со смуглой
кожей (Kim T.J., Roh H.J. и др., 2011).
В некоторых работах сообщалось о применении фотодинамической терапии
(PDT) при розацеа. При назначении лечения методами PDL, IPL, PDT пациентам,
получающим системную терапию, необходимо тщательно изучить вероятность
возникновения побочных эффектов, таких как гиперпигментация на фоне приема
миноциклина (Wollina U., 2011).
При ринофиме применяются различные хирургические методы, однако этот
вопрос не является предметом нашего исследования.
Таким
образом,
представленные
в
литературном
разборе
этиопатогенетические, клинико-диагностические аспекты розацеа, отсутствие
единой общепринятой тактики терапии этого дерматоза, показывают, что вопрос
49
о выработке рационального подхода к фармакотерапии розацеа с учетом
микрофлоры кожи и микроциркуляции, поставленный нами в диссертационном
исследовании, является актуальным и обоснованным.
50
ГЛАВА 2
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клинические и лабораторные исследования проводились в период с 2009 по
2011 год. Исследования проводились на базе ГКБ № 14 им. В.Г. Короленко,
Лаборатории
генетических
Учреждения
РАН,
и
Центра
физико-химических
теоретических
проблем
проблем
дерматологии,
физико-химической
фармакологии РАН.
Под наблюдением находились 218 больных с розацеа, из них 39 (28,2%)
пациентов,
страдающих
эритематозной
розацеа,
178
(71,8%)
пациентов,
страдающих папуло-пустулезной розацеа.
120
Количество пациентов
100
80
60
40
20
0
эритематозная
папулопустулезная
Форма болезни
Рисунок 1 – Распределение форм болезни.
В группу были включены пациенты возраста от 19 до 73 лет, средний возраст
больных составил 42,4±12,2 лет.
Под наблюдением находились 41
мужчина
51
(19%) (средний возраст 36,3±14,2 лет) и 177 (81%) женщин (средний возраст
37,5±15,0 лет).
19%
мужчины
женщины
81%
Рисунок 2 – Распределение пациентов по полу.
На гистограмме (рисунок 3) представлен половозрастной состав пациентов,
включенных в наше исследование, с разделением по 5-летним возрастным
группам.
52
14
12
Количество пациентов
10
8
Мужчины
6
Женщины
4
2
0
16-20 21-25 26-30 30-35 36-40 41-45 46-50 51-55 56-60 61-65 66-70 71-75
Возрастные группы
Рисунок 3 – Половозрастной состав.
Встречаемость
сопутствующей
образом: патологией ЖКТ
патологии
распределилась
следующим
страдали 122 пациентов (52,6%), из них язвенная
болезнь двенадцатиперстной кишки диагносцирована у 11 пациентов (5,2%),
гастродуоденальный рефлюкс у 5 пациентов (2,6%), хронический гастрит у 39
пациентов (28,2%), хронический колит у 3 пациентов (1,3%), гепатит у 2
пациентов (1,3%), хронический холецистит у 25 пациентов (11,8%), хронический
гастродуоденит у 11 пациентов (5,2%), хронический панкреатит у 11 пациентов
(5,2%), жировая дистрофия печени у 5 пациентов (2,6%); сердечно-сосудистая
патология отмечалась у 57 пациентов (26,3%), из них ишемическая болезнь
сердца у 11 пациентов (5,2%), гипертоническая болезнь у 19 пациентов (9,2%),
варикозная болезнь у 14 пациентов (6,5%), тромбофлебит у 2 пациентов (1,3%),
тахиаритмия у 2 пациентов (1,3%), нарушения мозгового кровообращения у 6
пациентов (2,6%); эндокринная патология выявлялась у 28 пациентов (13,1%), из
них сахарный диабет 2 типа у 8 пациентов (3,9%), ожирение у 5 пациентов (2,6%),
метаболический синдром у 2 пациентов (1,3%), узловой зоб у 5 пациентов (2,6%),
53
гипотиреоз у 5 пациентов (2,6%); патологией мочевыводящих путей страдали 23
пациента (10.5%), из них 14 – мочекаменной болезнью (6,5%), 6- хроническим
пиелонефритом (2,6%),3 – кистой почки (1,3%). 20 пациенток наблюдались по
поводу гинекологических заболеваний (9,5%), из них 16 страдали миомой матки
(7,9%) и 4 – эндометриозом (2,1%). Так же обращали на себя внимание псориаз у
5 пациетов (2,6%), экзема у 2 пациентов (1,3%), спаечная болезнь у 2 пациентов
(1,3%), остеопороз у 2 пациентов (1,3%), киста головного мозга у 2 пациентов
(1,3%), диафрагмальная грыжа у 2 пациентов (1,3%), рак молочной железы в
анамнезе у 2 пациенток (1,3%).
60,00%
50,00%
40,00%
30,00%
Ряд1
20,00%
10,00%
0,00%
патология жкт
сердечнососудистая
патология
эндокринная
патология
патология
мочевыводящ их
путей
Рисунок 4 – Структура сопутствующей патологии.
Длительность заболевания составляла от 2 недель до
20 лет , средняя
длительность заболевания составила 3,54±5,42 года. На гистограмме (рисунок 5)
показано распределение пациентов по длительности заболевания на момент
начала лечения.
54
20
18
Количество пациентов
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,8 1 1,5 2 2,5 3
4
5
6
7 10 14 15 16 20 23 27
Длительность заболевания, годы
Рисунок 5 - Длительность заболевания.
Большинство пациентов, как показано на рисунке 4, до обращения к нам
получали разнообразную терапию, в том числе : антибиотики
системно - 6
человек (2,6%), и наружно 20 человек (9,2%) , топические кортикостероиды 106
(48,7%) человек, метронидизол
(32,8%)
человек
без
системно 43 человек (19,7%) и наружно 71
выраженного
положительного
эффекта.
Вероятно,
нерациональная предшествующая терапия явилась одной из причин нарушения
микробиоценоза кожи пациентов.
На рисунке 6 показано распределение пациентов по типам и эффективности
предыдущего лечения.
55
45
40
Количество пациентов
35
30
не лечился
25
неэффективно
20
эффективно
15
10
5
0
не лечился
стероиды
антибиотики Метронидазол
Рисунок 6 – Предыдущее лечение.
Вероятно, нерациональная предшествующая терапия явилась одной из причин
нарушения микробиоценоза кожи пациентов.
Больным проводилось исследование на наличие клеща Demodex folliculorum с
очагов поражения путем световой микроскопии секрета сальных желез,
содержимого пустул, фолликулов, чешуек эпидермиса.
Всем пациентам проводились тщательное бактериологическое обследование с
проведением культурального исследования и определения чувствительности к
антибиотикам.
Части пациентов было проведено дерматоСИАскопическое исследование
(спектрофотометрический интрадермальный анализ).
2.1 Методика культурального исследования
Пустулу вскрывали стерильным скарификатором. Содержимое пустул или при
их отсутствии чешуйки с эритематозных очагов забирали стерильным тампоном
на пластиковой палочке и помещали в транспортную систему со средой Амиеса,
содержащей активированный уголь. Образец доставляли в лабораторию в течение
48 часов.
56
Среда создана Амиесом на основе среды Stuart. В составе среды произвелена
замена глицерофосфата на неорганический фосфатный буфер, придающий ей
буферные свойства. Низкий редокс-потенциал создается за счет присутствия
тиогликолята натрия и небольшого количества агар-агара. Соли кальция, магния,
калия и натрия способствуют поддержанию в среде жизнеспособности
бактериальных клеток.
Для проведения исследований на анаэробную инфекцию образец материала
помещали в анаэробную транспортную среду без кислорода (BD Port-A-Cul) и
доставляли в лабораторию в течение 2-3 часов либо замораживали.
Для выделения и идентификации микроорганизмов образец доставляли в
бактериологическую лабораторию ГКБ № 14 им. В.Г. Короленко, асептично
извлекали из пробирки и производили посевы на кровяном агаре, среде Сабуро
(производство
Hi-Media,
Индия)
и
среде
для
выращивания
анаэробов
(производство Becton Dickinson, США). Чашки Петри, содержащие кровяной агар
и среду Сабуро, помещали в термостат на 24 часа при температуре 37° С. Чашку
Петри
с
анаэробной
представляющую собой
средой
инкубировали
в
системе
BBL
Газпак,
одноразовый конверт, генерирующий водород и
двуокись углерода в присутствии палладиевого катализатора. В пакете
создавалась атмосфера, необходимая для поддержания первичных изолятов и
культивирования анаэробных, микроаэрофильных и капнофильных бактерий.
Через 24 часа проводили микроскопию окрашенных по Граму препаратов,
приготовленных из выращенных культур. При необходимости выделяли чистую
культуру. Из чистой культуры через 24 часа культивирования готовили взвесь
микроорганизмов соответствующей мутности по МакФарланду и заливали ее в
соответствии с результатами микроскопии в аппарат Crystaltm для идентификации
грамположительных,
грамотрицательных
и
анаэробных
микроорганизмов.
Результат учитывали на автоматизированном бактериологическом анализаторе
BD BBL “Crystal” Autoreader.
Для определения чувствительности к антибактериальным препаратам дискодиффузионным методом, из чистой свежей культуры, выращенной на кровяном
57
агаре, готовили суспензию с мутностью 0,5
чашки
Петри
со
средой
по МакФарланду и заливали ее в
Мюллера-Хинтона.
Для
нанесения
дисков
с
антибиотиками (производство Hi-Media, Индия) использовали соответствующий
диспенсер. Учет результатов проводили через 24 часа с помощью линейки для
измерения зон подавления роста микроорганизмов вокруг диска с антибиотиком.
Для выделения из исследуемого материала грибов использовали среду Сабуро с
хлорамфениколом. При выявлении роста грибов описывали внешний вид
колоний, их структуру, характер роста, цвет, оценивали скорость роста на
питательной среде. Затем стерильной одноразовой петлей диаметром 20 мм
забирали часть колонии и помещали материал на предметное стекло в каплю 10%
щелочи, накрывали покровным стеклом и микроскопировали при спущенном
конденсоре в проходящем свете (об.- план 40х10.65, ок.-нс план s 10х20).
При подозрении на наличие грибов рода Candida (вид колоний и их текстура)
использовали хромогенную питательную среду Candiselect (производство BioRad). Для тестирования устойчивости
Candida к полиеновым (амфотерицин В и
нистатин) и имидазольным производным (клотримазол, эконазол, кетоконазол,
миконазол) использовали казитоновый агар и набор дисков.
Для идентификации грибов при микроскопии пользовались «Определителем
патогенных и условно-патогенных грибов» (Д. Саттон, А. Фотердилл, М.
Ринальди, 2001).
2.2
Методика дерматоСИАскопического исследования
Аббревиатура СИАскопия расшифровывается как Спектрофотометрический
Интрадермальный Анализ.
Для обследования пациентов мы использовали диагностический сканер
СИАскоп V (Великобритания).
58
В технологии СИАскопии автоматически анализируется взаимодействие света
с кожей человека — рассеяние, отражение и поглощение света клетками кожи и
другими ее структурами с изменениями длины волны света (или его цвета). С
помощью
анализа
этих
взаимодействий,
а
также
сравнения
света,
возвратившегося в СИАскоп V, дерматоСИАскопия может определять природу и
состояние многих различных компонентов кожи. СИАскопия определяет
различные хромофоры кожи, а именно гемоглобин, меланин и коллаген.
Ручной
СИАскоп V сканирует кожу 4 видами поляризованного света,
некоторая часть света отражается и рассеивается от ее поверхности, оставшаяся
часть проходит в верхние слои кожи. Различное количество света, поступающего
в кожу, во-первых, поглощается гемоглобином в кровеносных сосудах. Рассеяние
света происходит в дерме при взаимодействии света с коллагеном, приводя к
тому, что часть света возвращается назад к поверхности кожи.
Интерпретация отображения структуры кожи по спектральному составу света,
принимаемого сканером
СИАскоп V, происходит с помощью встроенной
запатентованной математической модели оптики кожи. При этом формируется 5
отображений (СИАсканов) участков кожи (дерматоскопическое, меланина,
дермального меланина, гемоглобина и коллагена), которые мы в дальнейшем
интерпретировали.
Для проведения исследования нами использовалось оборудование MoleMate:
1. V-образный сканер Siascope с базой;
2. програмное обеспечение MoleMate
3. Руководство пользователя по клинической справочной информации
4. Руководство пользователя MoleMate
5. Кабель интерфейса USB 2.0
6. Лицензионный ключ USB
7. Иммерсионная жидкость (для уменьшения влияния рассеянного света на
результат сканирования)
8. персональный компьютер.
59
При обследовании пациентов методом дерматосиаскопии мы отметили
расширение диаметра и увеличение количества кровеносных сосудов, как
показано на рисунках 7-13.
Рисунок 7 – Результаты дерматосиаскопии.
60
Рис
Рисунок 8 - Результаты дерматосиаскопии.
Рисунок 9 - Результаты дерматосиаскопии.
61
Рисунок 10 - Результаты дерматосиаскопии.
Рисунок 11 – Результаты дерматосиаскопии.
62
Рисунок 12 – Результаты дерматосиаскопии.
Рисунок 13 – Результаты дерматосиаскопии.
63
Таким образом, выявляемое при дерматосиаскопии расширение капиллярной
сети, увеличение диаметра и количества сосудов, позволило выделить группу
пациентов с эритематозной розацеа, которым были назначены препараты,
нормализующие тонус сосудистой стенки (витамины группы В).
2.3 Медикаментозные препараты, использовавшиеся в исследовании
Для системной терапии пациентов использовались следующие препараты:
- поливитамины, содержащие витамины группы В
ретинола ацетат (вит. А)
1500 МЕ
бетакаротен (вит. А)
900 мкг
токоферола ацетат (вит. Е)
9 мг
колекальциферол (вит. D3)
50 МЕ
аскорбиновая кислота (вит. С)
75 мг
тиамина мононитрат (вит. B1)
1.2 мг
рибофлавин (вит. B2)
1.6 мг
кальция пантотенат (вит. В5)
3 мг
пиридоксина гидрохлорид (вит. B6)
1.2 мг
цианокобаламин (вит. B12)
2 мкг
никотинамид (вит. PP)
10 мг
биотин (вит. Н)
10 мкг
железа фумарат
20 мг
цистин
30 мг
дрожжевой экстракт
100 мг
- доксициклина моногидрат, 100 мг в пересчете на доксициклин (таблетки
диспергируемые)
- итраконазол, 100 мг, в капсулах
- таблетки гомеопатические, содержащие
Kali bromatum (кали броматум) D1
Natrum bromatum (натрум броматум) D2
Niccolum sulphuricum (никколум сульфурикум) D6
Sulfur (сульфур) D6
Hepar sulfuris calcareum (хепар сульфурис калькареум) D9
12 мг
1.2 мг
0.02 мг
0.02 мг
0.2 мг
64
- комбинированный оральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиола 30
мкг, дроспиренона 3 мг (таблетки, покрытые пленочной оболочкой).
Следует отметить, что препарат итраконазола был выбран для лечения
больных в связи с появившимися в зарубежной литературе работами о том, что в
добавление
к
противогрибковому
противовоспалительное
действие
за
эффекту
счет
итраконазол
подавления
оказывают
метаболитов
5-
липооксигеназы. Так как эти метаболиты вовлечены в большое число
воспалительных и иммунореактивных процессов, двойное действие этого
препарата можно использовать при формах розацеа, трудно поддающихся другой
терапии (Remmling R. и др., 2001, Choczaj-Kukula A. и Kwasniewska J., 2004).
Для наружной терапии использовались следующие препараты:
- адапален 0,1% (гель для наружного применения)
- адапален 1 мг, клиндамицин (в форме фосфата) 10 мг в 1г (гель для наружного
применения)
- азелаиновая кислота (гель для наружного применения) 15%
- фузидовой кислоты гемигидрат (крем для наружного применения) 2%
- метронидазол (крем для наружного применения) 1%
2.4
Оценка качества жизни пациентов – участников исследования
Для оценки качества жизни пациентов мы использовали Дерматологический
индекс качества жизни (ДИКЖ), называемый в англоязычной практике
Dermatology Life Quality Index (DLQI).
Данный индекс представляет собой
специальное анамнестическое анкетное средство, разработанное F.Y.Finlay
(Уэльский университет, Великобритания). Применяется дерматологами для
оценки степени негативного влияния кожного заболевания на различные аспекты
жизни больного, характеризующие в целом его качество жизни. ДИКЖ может
быть использован как один из критериев оценки эффективности терапии кожного
заболевания у конкретного больного. Русифицированная версия индекса Finlay
подготовлена и апробирована на валидность отечественными дерматологами
Н.Г.Кочергиным и Е.П.Буровой.
65
Опросник включает 10 вопросов, адресованных самому больному и
сформированных таким образом, чтобы охватить разные аспекты снижения
качества жизни. Анкета включает в себя оценочные показатели от 0 до 30 баллов.
Максимальное
значение
достигает
30-ти
баллов,
что
соответствует
существенному снижению качества жизни за счет болезни. Качество жизни
оценивается по 6 основным параметрам: 1,2 вопросы – симптомы/самочувствие,
3,4 – ежедневная активность, 5,6 – досуг, 7 – работа/учеба, 8,9 – личные
отошения, 10 – лечение. На каждый вопрос дается один из четырех предложенных
ответов, а каждый ответ оцениается по четырехбальной шкале Likert в формате
«очень сильно», «сильно», «незначительно», «совсем нет».
Между значениями индекса ДИКЖ и уровнем качества жизни существует
обратная зависимость – чем выше ДИКЖ, тем более тяжелые расстройства
наблюдаются у данного пациента. Цифровой индекс, получаемый в результате
ответов на все вопросы анкеты, отражает степень негативного влияния симптомов
болезни на качество жизни больного: чем выше индекс, тем сильнее болезнь
ухудшает качество жизни.
66
Таблица 1
Анкета
по
оценке
качества
жизни
пациентов
заболеваниями (Dermatology life quality index, DLQI).
с
дерматологическими
67
2.5
Статистическая обработка материалов исследования
Статистическая
обработка
материалов
исследования
проводилась
в
соответствии с точным тестом Фишера для таблиц сопряженности и по методу
Клоппера-Пирсона.
Точный тест Фишера для таблиц сопряженности 2*2 используется для
проверки гипотезы о том, что две выборки, полученные в двух экспериментах по
схеме Бернулли, происходят из распределений с одной и той же вероятностью
«успеха».
Схема Бернулли состоит в том, что проводится N испытаний, результат
каждого испытания бинарен – либо «успех», либо «неуспех», испытания
статистически независимы друг
от
друга,
вероятность
«успеха»
P
(и,
соответственно, вероятность «неуспеха» P-1) одинакова для всех испытаний в
рамках одного эксперимента. Классическим примером экспериментом по схеме
Бернулли является подбрасывание монеты N раз и ассоциация «успеха» и
«неуспеха» с выпадением «орла» или «решки». Также экспериментом по схеме
Бернулли можно считать проведение лечения N пациентов с бинарным
результатом (например, «излечен»/«не излечен»), если мы предположим, что
исход лечения носит чисто вероятностный характер и его не обуславливают
какие-либо другие факторы. Случайная величина количества «успехов» k в
эксперименте
B(k , N , P) 
по
схеме
Бернулли
имеет
биномиальное
распределение
N!
P k (1  P) N k .
( N  k )!k!
Два эксперимента по схеме Бернулли, сравниваемые при помощи точного
теста Фишера, обычно соответствуют двум однотипным экспериментам,
проведенным в двух разных условиях или при наличии и отсутствии какого-то
воздействующего бинарного фактора (например, подбрасыванию двух разных
мотет или лечению пациентов с наличием и отсутствием отягощающего фактора).
При такой постановке задачи точный тест Фишера проверяет гипотезу о
68
независимости вероятности «успеха» от воздействующего бинарного фактора
(т.е., для наших примеров, это гипотезы «монеты одинаковы» и «отягощающий
фактор не влияет на эффективность лечения»).
Отклонение нулевой гипотезы о равенстве вероятностей «успеха» в двух
экспериментах трактуется как обнаружение статистически значимой зависимости
вероятности «успеха» от воздействующего фактора.
Для реализации точного теста Фишера составляется таблица сопряженности
2*2:
"Успех"
"Неуспех"
Фактор 1 Фактор 2
a
c
b
d
В этой таблице записываются количества «успехов» и «неуспехов» в
эксперименте при действии «фактора 1» (a и b соответственно), и количества
«успехов» и «неуспехов» в эксперименте при действии «фактора 2» (с и d
соответственно).
В предположении справедливости нулевой гипотезы о равенстве вероятностей
«успеха» в двух «факторных группах» вероятность получить любую такую
таблицу (при условии сохранения строчных и столбцовых сумм таблицы) есть
pˆ 
(a  b)!(c  d )!(a  c )!(b  d )!
.
(a  b  c  d )!a!b!c!d !
Достигнутый уровень значимости теста p (p-value) определяется как суммарная
вероятность полученной в эксперименте выборки (т.е. конкретной таблицы
сопряженности) и всех «более экстремальных» выборок. В случае точного теста
Фишера «более экстремальные» варианты таблицы сопряженности определяются
как таблицы, которые еще более «перекошены», чем полученная в эксперименте
таблица, но при этом имеют те же строчные и столбцовые суммы.
Перечисление
всех
«более
перекошенных»
таблиц
и
вычисление
и
суммирование их вероятностей слишком трудоемко для ручного вычисления даже
при небольших значениях a, b, c и d, а поэтому производится при помощи
специализированных компьютерных программ.
69
В случае, если достигнутый уровень значимости p оказывается меньше
заданного (обычно 5%), то нулевая гипотеза отклоняется и делается вывод о
значимом различии вероятностей «успеха» в «факторных группах».
Преимуществом
точного
теста
Фишера
перед
другими
тестами
для
исследования связей в таблицах сопряженности является то, что он не использует
никаких приближений распределений «успехов» в подгруппах, а потому не имеет
ограничений на минимальное количество отсчетов a, b, c и d. В отличие от него,
часто используемый критерий  2 опирается на приближение биномиального
распределения нормальным, а потому обычно требуется, чтобы a, b, c и d имели
значение не менее 10.
Метод Клоппера-Пирсона служит для вычисления доверительного интервала
для вероятности «успеха» p в испытаниях по схеме Бернулли (распределение
количества успехов в ней является биномиальным). Метод Клоппера-Пирсона
использует точное выражение для вероятностей биномиального распределения, а
поэтому его покрытие гарантированно не меньше заданного уровня (в нашем
исследовании – 95%). Однако в силу дискретности биномиального распределения
точное соответствие доверительного интервала заданному уровню значимости
невозможно.
отличается
Известно,
от
других
что
доверительный
доверительных
интервал
интервалов
Клоппера-Пирсона
для
биномиального
распределения некоторой консервативностью (т.е. он несколько шире, чем
большинство других доверительных интервалов), но это является «платой» за
гарантию покрытия не ниже заданного уровня.
Для вычисления доверительного интервала используются квантили бетараспределения, которое тесно связано с биномиальным распределением:
B(α/2;x;n-x+1)<p<B(1-α/2;x+1;n-x),
где B(y;v;w) – y-ая квантиль бета-распределения с параметрами v и w. Квантили
бета-распределения вычисляются при помощи библиотечных функций или
соответствующих таблиц.
В качестве прикладных средств использовались компьютерные программы
EXCEL и STADIA.
70
ГЛАВА 3
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Анализ данных обследования на Demodex folliculorum
На рисунке 14 представлено распределение больных по наличию Demodex
folliculorum до курса лечения.
У 70,97% пациентов Demodex folliculorum
обнаружен не был, у 29,03% был обнаружен.
60
Количество пациентов
50
40
30
20
10
0
не обнаружен обнаружен исследование
не
проводилось
Рисунок 14 – Исследование на Demodex.
На рисунке 15 показаны распределения эффекта лечения по группам в
зависимости от выявления Demodex
в долях от соответствующей группы.
Среди пациентов, у которых Demodex не был обнаружен,
4,5% достигли
улучшения, 72,7% достигли значительного улучшения и 22,7% достигли
клинического выздоровления. Среди пациентов, у которых Demodex был
обнаружен, 11,1%
достигли улучшения,
72,2% достигли значительного
улучшения и 16,7% достигли клинического выздоровления. Проведенное с
71
помощью точного теста Фишера попарное сравнение вероятностей достижения
клинического
излечения
между
всеми
группами
показало
отсутствие
статистической значимости различий (все p>0,35), что косвенно подтверждает
отсутствие существенной роли Демодекса в патогенезе и клинической тяжести
розацеа.
100%
80%
клиническое
выздоровление
60%
значительное
улучшение
40%
улучшение
20%
0%
не обнаружен
обнаружен
Рисунок 15 – Эффективность лечения в зависимости от выявления Demodex.
3.2 Анализ данных бактериологического исследования
Всем 110 пациентам – участникам основной группы исследования было
проведено микробиологическое исследование чешуек с поверхности кожи и
содержимого пустул до и после лечения.
На рисунке 16 показано количество обнаружений микроорганизмов до начала
лечения. На рисунке 17 приведены те же данные с более грубой группировкой (по
близкородственным видам).
72
70
60
50
40
Кол-во обнаружений
30
20
10
s_
ep
id
s_ erm
sa
pr
o
s_ ph
au
r
s_ eus
ha
em
pa ol
nt
o
c a ea
nd
id
pr a
ot
en eus
te
ro
s_ c_f
int
er
m
s_
sc
s_ hl
co
h
s_ nii
ca
p
en it is
te
r
en oc_
te s
ro
b_
c
0
Рисунок 16 - Количество обнаружений микроорганизмов до начала лечения.
70
60
50
40
30
Кол-во обнаружений
20
10
er
s_
ot
h
en
t
er
o
a
co
cc
i
ca
nd
id
Gr
am
m
em
ol
+h
a
h
eu
s
au
r
s_
sa
pr
op
s_
ep
id
er
m
0
Рисунок 17 - Количество обнаружений микроорганизмов до начала лечения с
группировкой.
73
На основании этих данных нами (при помощи метода Клоппера-Пирсона для
биномиального распределения) были оцены 95%-ые доверительные интервалы
(ДИ) распространенности соответствующих микроорганизмов среди больных
розацеа в г.Москва, как показано на таблице 2.
Таблица 2
Распространенность встречаемости микроганизмов среди больных розацеа.
Виды
микроорганизмов
S.epidermidis
S.saprophyticus
S.aureus
S.haemolyticus
Pantoea
agglomerans
Candida albicans
Proteus inconstans
Enterococcus
faecalis
S.intermedius
S.schleiferi
S.cohnii
S.capitis
Enterococcus
saprophyticus
Enterobacter
cloacae
Таким
Количество
пациентов
60
32
6
5
7
Количество
пациентов (%)
54.5%
29.1%
5.45%
4.55%
6.36%
95% ДИ
распространенности
44.8%-64.1%
20.8%-38.5%
2.03%-11.5%
1.49%-10.3%
2.6%-12.7%
2
1
3
1.82%
0.909%
2.73%
0.22%-6.41%
0.023%-4.96%
0.566%-7.76%
1
1
1
1
1
0.909%
0.909%
0.909%
0.909%
0.909%
0.023%-4.96%
0.023%-4.96%
0.023%-4.96%
0.023%-4.96%
0.023%-4.96%
1
0.909%
0.023%-4.96%
образом,
преимущественно
мы
видим
кокковой
преобладание
флоры.
в
Значительный
посевах
интерес
бактериальной,
представляет
присутствие в микрофлоре кожного покрова Pantoea agglomerans, что не
описывалось ранее в доступной нам литературе.
Pantoea agglomerans – грам-отрицательный микроорганизм, относящийся к
семейству Enterobacteriacae, ранее называвшийся Enterobacter agglomerans.
Является оппортунистическим патогеном для иммунокомпрометированных лиц,
74
вызывая инфекционные поражения легких, крови и мочевыводящих путей.
Определяется на поверхности растений, в фекалиях человека и животных.
Обнаружение этого микроорганизма в бактериологических посевах с кожи
пациентов, страдающих розацеа, может объясняться нарушением барьерного
иммунитета кожи вследствие неадекватной предшествующей терапии, в том
числе топическими стероидами.
Нами был проведен анализ влияния лечения до обращения к нам на
высеваемость тех или иных микроорганизмов. На гистограммах показана связь
между предшествующим лечением пациентов и результатами посева на
микроорганизмы (перед началом нашего лечения). Пациенты делятся на четыре
группы по предшествующему лечению: без предшествующего лечения (26
человек), лечение стероидами (40 человек), лечение антибиотиками (19 человек) и
лечение Метронидазолом (24 человека). Для изучения выбраны четыре наиболее
многочисленных
группы
пациентов
по
обнаруженным
микроорганизмам:
«обнаружен S. epidermidis» (60 человек), «обнаружен S. saprophyticus» (32
человека), «обнаружены Pantoea» (7 человек), «микроорганизмы не обнаружены»
(10 человек).
На рисунке 18 показано распределение пациентов по основным классам по
предшествующему лечению и выявлению микроорганизмов. На рисунке 19 те же
данные представлены в долях от соответствующего класса по предшествующему
лечению.
В группе без предшествующего лечения у 16 человек был выявлен S.
epidermidis, у 5 человек – S. saprophyticus, у 2 человек – Pantoea, у 3 человек – не
обнаружено ничего. В группе с предшествующим лечением стероидами у 19
человек был выявлен S. epidermidis, у 16 человек – S. saprophyticus, у 2 человек –
Pantoea, у 3 человек – не обнаружено ничего. В группе с предшествующим
лечением антибиотиками у 12 человек был выявлен S. epidermidis, у 5 человек – S.
saprophyticus, у 2 человек – Pantoea. В группе с предшествующим лечением
Метронидазолом у 13 человек был выявлен S. epidermidis, у 6 человек – S.
saprophyticus, у 1 человека – Pantoea, у 4 человек – не обнаружено ничего.
75
Сравнения между группами проводилось по вероятности выявления S.
saprophyticus и по вероятности отсутствия микроорганизмов (использовался
точный тест Фишера для таблиц сопряженности 2*2). Статистически значимых
попарных различий между группами по предшествующему лечению обнаружено
не было (все p>0.10 и все p>0.11). По обнаружению S. saprophyticus наибольшие
различия были между группами без предшествующего лечения и ранее
лечившихся
стероидами
микроорганизмов
(p=0.106).
наибольшие
По
различия
вероятности
наблюдались
необнаружения
между
группами
Количество пациентов
лечившихся ранее антибиотиками и Метронидазолом (p=0.118).
50
40
30
20
10
0
не обнаруж.
pantoea
s_saproph
s_epiderm
не лечился
стероиды
антибиотики
Метронидазол
Рисунок 18 – Основные результаты посева в зависимости от предыдущего
лечения.
100%
Доля
80%
не обнаруж.
60%
pantoea
40%
s_saproph
20%
s_epiderm
0%
не лечился
стероиды
антибиотики
Метронидазол
Рисунок 19 - Основные результаты посева в зависимости от предыдущего
лечения.
76
Нами была определена чувствительность выделенных в бактериологических
посевах микроорганизмов к ряду антибактериальных препаратов (таблица 3).
Таблица 3
Чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам.
антибактериальный
препарат
цефалотин
распространенность
чувствительности
81.82%
ДИ
цефазолин
89.39%
79.36%-95.63%
цефалексин
74.24%
61.99%-84.22%
цефуроксим
90.91%
81.26%-96.59%
цефотаксим
69.70%
57.15%-80.41%
канамицин
42.42%
30.34%-55.21%
гентамицин
78.79%
69.42%-86.36%
рифампицин
83.84%
75.09%-90.47%
ципрофлоксацин
76.77%
67.21%-84.67%
ванкомицин
84.85%
76.24%-91.26%
клиндамицин
59.60%
49.26%-69.34%
эритромицин
18.18%
11.15%-27.20%
линкомицин
24.24%
14.54%-36.36%
оксациллин
49.49%
39.29%-59.73%
офлоксацин
71.43%
29.04%-96.33%
доксициклин
46.15%
30.09%-62.82%
бензилпенициллин
8.08%
3.55%-15.30%
амоксициллин
57.14%
18.41%-90.10%
левофлоксацин
78.79%
61.09%-91.02%
котримаксазол
57.58%
39.22%-74.52%
линезалид
87.88%
71.80%-96.60%
левомицетин
57.58%
39.22%-74.52%
фуцидин
60.61%
42.14%-77.09%
70.39%-90.24%
77
Исходя из полученных данных микробиологического исследования, все
пациенты были разделены на 3 группы по проводимой наружной терапии:
I группу – 48 человек составили пациенты, применявшие наружно препарат
адапалена и комбинированный препарат адапалена и клиндамицина (1 раз в
сутки)
II группу – 49 человек составили пациенты, применявшие наружно препарат
азелаиновой кислоты (1 раз в сутки)
III группу – 13 человек составили пациенты, применявшие наружно препараты
метронидазола и фузидовой кислоты (1 раз в сутки).
В зависимости от формы заболевания, возраста пациентов, результатов
посевов, пациентам назначалась следующая системная терапия: витамины группы
В по 2 драже в сутки в течение 6 месяцев - 32 человека, доксициклин по 100мг 2
раза в сутки в течение 2х недель, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение 2х
недель - 43 человека, итраконазол по 100 мг 2 раза в сутки в течение 2х недель,
затем двухнедельный перерыв, затем аналогичный повторный курс -16 человек,
серосодержащий препарат по 2 таблетки в сутки в течение 3х месяцев - 16
человек, комбинированный оральный контрацептив по 1 таблетки в сутки
21дневными турами с 7 дневными перерывами в течение 6 месяцев -3 человека.
Группу контроля составили 98 пациентов с розацеа, которым не проводилось
бактериологическое
исследование,
назначалось
стандартное
лечение
антибиотиками внутрь (преимущественно доксициклином) и препаратами
метронидазола наружно.
По окончании лечения всем пациентам было проведено контрольное
микробиологическое исследование.
На рисунке 20 показаны количества обнаружений некоторых микроорганизмов
до и после лечения. Для сравнения были выбраны те микроорганизмы, которые
достаточно часто встречались у пациентов, включенных в наше исследование.
S.epidermidis был обнаружен у 60 пациентов до лечения и у 18 после (снижение на
70,0%). S.saprophyticus был обнаружен у 32 пациентов до лечения и у 5 после
(снижение на 84,4%). S.aureus был обнаружен у 6 пациентов до лечения и ни у
78
одного после (снижение на 100,0%). S.haemolyticus был обнаружен у 5 пациентов
до лечения и у 1 после (снижение на 80,0%). Pantoea agglomerans
была
обнаружена у 7 пациентов до лечения и у 1 после (снижение на 85,7%).
Таким образом, полученные данные говорят о достоверной нормализации
микрофлоры кожи лица пациентов в результате лечения.
70
60
50
40
Кол-во обнаружений (до лечения)
30
Кол-во обнаружений (контроль)
20
10
0
s_epid_ks_sapr_ks _haem_kcand_k l_lach_ks_cohn_k pant_k
Рисунок 20 – Сравнение обнаружения микроорганизмов до и после лечения.
На гистограмме показаны частоты (доли) выявления чувствительных к
антибиотикам микроорганизмов до и после лечения (рисунок 21). Сравнение пар
столбцов
«до»
и
«после»
позволяет
зрительно
оценить
изменения
чувствительности в результате лечения. На представленной гистограмме мы
видим увеличение чувствительности к основным антибиотикам после лечения.
На основании тестов чувствительности микроорганизмов до начала лечения
была
оценена
популяционная
распространенность
чувствительности
соответствующих микроорганизмов у больных розацеа, а также вычислены 95%ые доверительные интервалы распространенности (при помощи метода КлоппераПирсона для биномиального распределения), как показано на таблице 3.
79
1
0,9
0,8
0,7
Доля
0,6
0,5
Доля устойчивых (до лечения)
0,4
Доля устойчивых (контроль)
0,3
0,2
0,1
ce
c efalo
f t
ce azo in
c e fale lin
f
c e uro xin
fo x
ca taxim
he namim
n
rif ta myc
ci am yc
va pro pic
n f
cly comlox
er nd yc
y am
lintrom y
oxcom yc
of acil yc
lo li
do xa cn
be xy in
n cy
amzylp cl
ox en
colevo ic il
t r fl
linim aox
lev ez xa
oma lid
fu yc e
zid t
in
0
Антибиотик
Рисунок 21 – Эволюция устойчивости.
В этом разделе демонстрируется
изменение распространенности ряда
микроорганизмов у пациентов в результате лечения различными наружными
препаратами. Исследовалась распространенность S. epidermidis, S. saprophyticus и
Pantoea. Пациенты были разделены на три группы по применявшимся наружным
препаратам: I группа – адапален и адапален с клиндамицином (48 человек), II
группа - азелаиновая кислота (49 человек), III группа – метронидазол и фузидовая
кислота (13 человек).
На рисунках 22 и 23 в абсолютных и относительных величинах показаны
распространенности
S.
epidermidis
по
Распространенность S. epidermidis в I группе
группам
наружного
лечения.
составляла 56.25% (27 чел.) до
лечения и 16.67% (8 чел.) после; во II группе 55.10% (27 чел.) до лечения и 16.33%
(8 чел.) после; в III группе 46.15% (6 чел.) до лечения и 15.38% (2 чел.) после.
80
30
25
20
s_epiderm ДО
15
s_epiderm ПОСЛЕ
10
5
0
I группа
II группа
III группа
Рисунок 22 – Распространенность S. epidermidis.
0,6
0,5
0,4
Доля ДО
0,3
Доля ПОСЛЕ
0,2
0,1
0
I группа
II группа
III группа
Рисунок 23 - Распространенность S. epidermidis.
На рисунках 24 и 25 в абсолютных и относительных величинах показаны
распространенности
S.
saprophyticus
по
группам
наружного
лечения.
Распространенность S. saprophyticus в I группе составляла 35.42% (17 чел.) до
лечения и 8.33% (4 чел.) после лечения; во II группе 22.45% (11 чел.) до лечения и
2.04% (1 чел.) после лечения; в III группе 30.77% (4 чел.) до лечения и 0.00% (0
чел.) после лечения.
81
18
16
14
12
10
s_saproph ДО
8
s_saproph ПОСЛЕ
6
4
2
0
I группа
II группа
III группа
Рисунок 24 – Распространенность S. Saprophyticus.
0,4
0,35
0,3
0,25
Доля ДО
0,2
Доля ПОСЛЕ
0,15
0,1
0,05
0
I группа
II группа
III группа
Рисунок 25 –Распространенность S. Saprophyticus.
На рисунках 26 и 27 в абсолютных и относительных величинах показаны
распространенности Pantoea по группам наружного лечения. Распространенность
Pantoea в I группе составляла 8.33% (4 чел.) до лечения и 0% (0 чел.) после
лечения; во II группе 6.12% (3 чел.) до лечения и 0% (0 чел.) после лечения; в III
группе 0% (0 чел.) до лечения и 7.69% (1 чел.) после лечения.
82
4,5
4
3,5
3
2,5
pantoea ДО
2
pantoea ПОСЛЕ
1,5
1
0,5
0
I группа
II группа
III группа
Рисунок 26 – Распространенность Pantoea.
0,09
0,08
0,07
0,06
0,05
Доля ДО
0,04
Доля ПОСЛЕ
0,03
0,02
0,01
0
I группа
II группа
III группа
Рисунок 27 - Распространенность Pantoea.
3.3 Оценка эффективности лечения
Проведена оценка эффективности лечения в основной группе пациентов. На
рисунках 28, 29 и 30 представлена динамика эффекта лечения (через 1, 3 и 6
месяцев). На
рисунках 28 и 30 данные представлены в долях от общей
численности пациентов (в виде гистограммы и графика соответственно), а на
рисунке 29 – в виде абсолютных численностей.
83
После 1 месяца терапии отсутствие эффекта наблюдалось у 2 больных (1,82%),
у 106 больных (96,4%) отмечалось улучшение, а у 2 (1,82%) – значительное
улучшение. После 3 месяцев терапии у 12 больных (10,9%) отмечалось
улучшение, у 96 (87,3%) – значительное улучшение, а у 2 (1,82%) – клиническое
выздоровление. После 6 месяцев терапии у 5 больных (4,55%) отмечалось
улучшение, у 77 (70,0%) – значительное улучшение, а у 28 (25,45%) –
клиническое
выздоровление.
Предполагая простую вероятностную модель процесса излечения (т.е. что
существуют фиксированные вероятности достичь каждого из вариантов исходов
лечения),
при
помощи
метода
Клоппера-Пирсона
для
биномиального
распределения можно оценить 95%-ые доверительные интервалы на вероятности
исходов
ДИ
(после
вероятности
ДИ
6
отсутствия
вероятности
ДИ
вероятности
месяцев
эффекта
улучшения
значительного
–
–
улучшения
терапии):
[0%,
[1,49%,
–
[60,52%,
3,30%],
10,29%],
78,37%],
ДИ вероятности клинического излечения – [17,63%, 34,65%].
Доля пациентов
100%
80%
60%
клиническое выздоровление
40%
значительное улучшение
улучшение
20%
эффекта нет
0%
1 месяц
3 месяца
Длительность терапии
Рисунок 28 – Эффект лечения
6 месяцев
84
Количество пациентов
120
100
80
эффекта нет
60
улучшение
40
значительное улучшение
20
клиническое выздоровление
0
1 месяц
3 месяца
Длительность терапии
6 месяцев
Рисунок 29 – Эффект лечения
100
Доля, %
80
60
эффекта нет
улучшение
40
значительное улучшение
20
клиническое выздоровление
0
1 месяц
3 месяца
Длительность терапии
6 месяцев
Рисунок 30 – Эффект лечения
На рисунке 31 показана динамика эффекта лечения с накоплением, то есть по
категориям «эффекта нет», «улучшение+» (улучшение, значительное улучшение
или клиническое выздоровление), «значительное улучшение+» (значительное
улучшение или клиническое выздоровление) и «клиническое выздоровление».
Количество пациентов
120
100
80
эффекта нет
60
улучшение+
40
значительное улучшение+
20
клиническое выздоровление+
0
1 месяц
3 месяца
6 месяцев
Длительность терапии
Рисунок 31 – Эффект лечения с накоплением
85
Был проведен анализ связи между результатами тестов на наличие
микроорганизмов до начала лечения и эффективностью последующего лечения.
Для изучения выбраны четыре наиболее многочисленных группы пациентов по
обнаруженным микроорганизмам: «обнаружен S. epidermidis» (60 человек),
«обнаружен S. saprophyticus» (32 человека), «обнаружены Pantoea» (7 человек),
«микроорганизмы не обнаружены» (10 человек). Эффективность лечения
описывалась динамикой достижения клинического результата через 1, 3 и 6
месяцев лечения. Группы пациентов по динамике лечения кодируются
трехзначными числами, каждая цифра в которых кодирует результат лечения на
соответствующем этапе. «0» означает «нет эффекта» , «1» – «улучшение» , «2» –
«значительное улучшение» , «3» – «клиническое излечение». Таким образом,
группа «динамика 123», например, соответствует пациентам, достигшим
улучшения через один месяц, значительного улучшения через три месяца и
клинического излечения через шесть месяцев лечения.
На рисунке 32 показано распределение пациентов по основным классам по
выявлению микроорганизмов и динамике лечения. На рисунке 33 те же данные
представлены
в
долях
от
соответствующего
класса
по
выявлению
микроорганизмов.
В группе с выявлением S. epidermidis 4 человека имели динамику 111, 2
человека динамику 112, 38 человек – динамику 122, 15 человек – динамику 123, 1
человек – динамику 233. В группе с выявлением S. saprophyticus 1 человек имел
динамику 012, 1 человек – динамику 111, 23 человека – динамику 122, 6 человек –
динамику 123, 1 человек – динамику 233. В группе с выявлением Pantoea 1
человек имел динамику 111, 2 человека – динамику 122, 3 человека – динамику
123, 1 человек – динамику 233. В группе без выявления микроорганизмов 3
человека имели динамику 112, 6 человек – динамику 122, 1 человек – динамику
123.
Для оценки различий между группами использовался точный тест Фишера для
таблиц сопряженности 2*2. Все группы были попарно сравнены по вероятности
86
достижения «3» (клинического излечения) через 6 месяцев лечения, но
статистически достоверных отличий не было обнаружено (все p>0.08). Также
было проведено попарное сравнение всех групп по вероятности достижения «2»
(значительного
улучшения)
через
3
месяца
лечения,
но
статистически
достоверных отличий также не было обнаружено (все p>0.12).
40
Количество пациентов
35
30
Динамика 012
25
Динамика 111
20
Динамика 112
Динамика 122
15
Динамика 123
10
Динамика 233
5
0
s_epiderm
s_saproph
pantoea
не обнаруж.
Риснок 32 – Эффективность лечения в зависимости от обнаружения
микроорганизмов.
100%
90%
Доля
80%
70%
Динамика 233
60%
Динамика 123
50%
Динамика 122
40%
Динамика 112
30%
Динамика 111
20%
Динамика 012
10%
0%
s_epiderm
Рисунок
33
s_saproph
- Эффективность лечения
микроорганизмов.
pantoea
не обнаруж.
в зависимости от обнаружения
87
Проводилось исследование связи между предшествующим лечением и
эффективностью нашего лечения. Группы по предшествующему лечению
совпадают с использованными ранее («не лечился», «стероиды», «антибиотики»,
«метронидазол»).
Для
оценки
эффективности
лечения
применялась
использованная ранее трехцифровая кодировка динамики лечения.
На первой гистограмме представлены абсолютные количества пациентов с
различными вариантами динамики лечения по группам предшествующего
лечения (рисунок 34). На второй диаграмме те же данные показаны в
относительных величинах по группам предшествующего лечения (рисунок 35). В
группе без предшествующего лечения 1 человек имел динамику 012, 1 человек –
динамику 111, 1 человек – динамику 112, 21 человек – динамику 122, 3 человека –
динамику 123. В группе с предшествующим лечением стероидами 1 человек имел
динамику 012, 1 человек – динамику 111, 3 человека – динамику 112, 22 человека
– динамику 122, 10 человек – динамику 123, 2 человека – динамику 233. В группе
с предшествующим лечением антибиотиками 10 человек имели динамику 122, 11
человек – динамику 123. В группе с предшествующим лечением метронидазолом
3 человека имели динамику 111, 1 человек – динамику 112, 17 человек – динамику
122, 2 человека – динамику 123.
Для сравнения групп между собой при помощи точного теста Фишера для
таблиц сопряженности 2*2 был проведен попарный анализ частот достижения
результата «3» (клиническое излечение) после 6 месяцев терапии и достижения
результата «2» (значительное улучшение) после 3 месяцев терапии.
По доле достигших результата «3» через 6 месяцев статистически значимые
различия (p=0.0033) имеются между группами ранее не лечившихся (доля
клинически излеченных = 11.1%) и лечившихся антибиотиками (доля клинически
излеченных = 52.4%). Также статистически значимые различия (p=0.0024)
имеются между группами ранее лечившихся метронидазолом (доля клинически
излеченных = 8.7%) и лечившихся антибиотиками (доля клинически излеченных
= 52.4%).
Различие между группами ранее лечившихся
стероидами и
88
метронидазолом, хотя и не является значимым на принятом уровне значимости
5%, но близко к нему (p=0.061).
По доле достигших результата «2» через 3 месяца статистически значимых
Количество пациентов
различий между группами предыдущего лечения не наблюдается (все p>0.16).
45
40
35
30
25
Динамика 233
Динамика 123
Динамика 122
20
15
10
5
0
Динамика 112
Динамика 111
Динамика 012
не лечился
стероиды
антибиотики Метронидазол
Рисунок 34 – Эффективность лечения в зависимости от предшествовавшего
лечения.
100%
Динамика 233
Доля
80%
Динамика 123
60%
Динамика 122
40%
Динамика 112
Динамика 111
20%
Динамика 012
0%
не лечился
стероиды антибиотикиМетронидазол
Рисунок 35 - Эффективность лечения в зависимости от предшествовавшего
лечения.
Была исследована связь между назначенным для лечения препаратом
системного действия и эффектом от лечения.
Группировка
пациентов
по
эффективности
лечения
совпадает
использованной ранее трехцифровой кодировкой динамики лечения.
с
89
На рисунке 36 представлены абсолютные количества пациентов с различными
вариантами динамики лечения по назначенным системным препаратам. На
рисунке 37 те же данные показаны в относительных величинах с группировкой по
системным препаратам.
В группе с лечением витаминами группы В 1 человек имел динамику 111, 2
человека – динамику 112, 21 человек – динамику 122, 7 человек – динамику 123, 1
человек – динамику 233. В группе с лечением доксициклином 2 человека имели
динамику 012, 2 человека – динамику 111, 2 человека – динамику 112, 24 человека
– динамику 122, 12 человек – динамику 123, 1 человек – динамику 233. В группе с
лечением итраконазолом 2 человека имели динамику 111, 1 человек – динамику
112, 11 человек – динамику 122, 2 человека – динамику 123. В группе с лечением
препаратом брома и серы 14 человек имели динамику 122, 2 человека – динамику
123. В группе с лечением комбинированным оральным контрацептивом (КОК) 3
человека имели динамику 123.
Для сравнения групп между собой при помощи точного теста Фишера для
таблиц сопряженности 2*2 был проведен попарный анализ частот достижения
результата «3» (клиническое излечение) после 6 месяцев терапии и достижения
результата «2» (значительное улучшение) после 3 месяцев терапии.
По доле достигших результата «3» через 6 месяцев статистически значимые
различия наблюдаются между группами, лечившихся КОК, и группами,
лечившихся другими препаратами, кроме доксициклина: 100% лечившихся КОК
достигли клинического излечения через 6 месяцев, тогда как среди лечившихся
препаратами витаминов группы В таковых было только 25,0% (достигнутый
уровень значимости отличия от лечившихся КОК p=0.036), среди лечившихся
итраконазолом
таковых
было
12,5%
(p=0.012)
и
среди
лечившихся
серосодержащим препаратом таковых так же было 12,5% (p=0.012). Различие
между группами лечившихся КОК и доксициклином близко к выбранному
уровню значимости 5%, но не достигает его (p=0.06). Повторно отметим, что
кажущееся преимущество препарата КОК вызвано
группы (3 пациента).
малой численностью его
90
По доле достигших результата «2» через 3 месяца статистически значимых
Количество пациентов
различий между группами по системным препаратам не наблюдается (все p>0.33).
50
Динамика 233
40
Динамика 123
30
Динамика 122
20
Динамика 112
10
Динамика 111
0
Динамика 012
сп.драже
Мерц
Юнидокс
Кандитрал
Акнемол
Ярина
Рисунок 36 – Эффективность лечения по системным препаратам.
100%
Динамика 233
80%
Доля
Динамика 123
60%
Динамика 122
40%
Динамика 112
20%
Динамика 111
0%
Динамика 012
сп.драже
Мерц
Юнидокс
Кандитрал
Акнемол
Ярина
Рисунок 37 - Эффективность лечения по системным препаратам.
Также исследовалась связь между назначенным для лечения наружным
препаратом и эффектом от лечения.
На рисунке 38 представлены абсолютные количества пациентов с различными
вариантами динамики лечения по назначенным наружным препаратам. На
рисунке 39 те же данные показаны в относительных величинах с группировкой по
наружным препаратам.
В группе пациентов, лечившихся препаратом азелаиновой кислоты, 1 человек
имели динамику 111, 4 человека – динамику 112, 34 человека – динамику 122, 8
91
человек – динамику 123, 2 человека – динамику 233. В группе пациентов,
применявших препарат адапалена с клиндамицином, 3 человека имели динамику
111, 1 человек – динамику 112, 17 человек – динамику 122, 12 человек – динамику
123. В группе пациентов, лечившихся препаратом метронидазола, 1 человек имел
динамику 012, 4 человека – динамику 122. В группе пациентов, применявших
препарат адапалена, 1 человек имел динамику 111, 10 человек – динамику 122, 4
человека – динамику 123. В группе пациентов, лечившихся препаратом
фузидовой кислоты, 1 человек имел динамику 012, 5 человек – динамику 122, 2
человека – динамику 123.
Для сравнения групп между собой при помощи точного теста Фишера для
таблиц сопряженности 2*2 был проведен попарный анализ частот достижения
результата «3» (клиническое излечение) после 6 месяцев терапии и достижения
результата «2» (значительное улучшение) после 3 месяцев терапии. Однако ни по
первому, ни по второму критерию статистически значимых различий не было
обнаружено (все p>0.15 и все p>0.53 соответственно).
Количество пациентов
60
50
Динамика 233
40
Динамика 123
30
Динамика 122
20
Динамика 112
Динамика 111
10
Динамика 012
0
Азелаиновая Адапален сМетронидазол Адапален
кислота клиндамицином
Фузидовая
кислота
Рисунок 38 - Эффективность лечения по наружным препаратам.
92
100%
Доля
90%
80%
70%
Динамика 233
60%
50%
Динамика 123
Динамика 122
40%
Динамика 112
30%
Динамика 111
20%
10%
Динамика 012
0%
Азелаиновая Адапален сМетронидазол Адапален Фузидовая
кислота клиндамицином
кислота
Рисунок 39 - Эффективность лечения по наружным препаратам.
Была проведена оценка эффективности лечения по сравнению с контрольной
группой. На рисунке 40 показана доля пациентов, достигших в результате курса
лечения как минимум клинической ремиссии. В нашем исследовании ремиссии
соответствуют результаты лечения «2 – значительное улучшение» и «3 –
клиническое
излечение».
В контрольной группе ремиссия была достигнута в 48 случаях из 98 пациентов
(частота
Результаты
48,98%).
основной
группы
нашего
исследования
.
представлены
по
состоянию через 3 месяца терапии (98 случаев ремиссии среди 110 пациентов,
частота 89,1%) и через 6 месяцев терапии (105 случаев ремиссии среди 110
пациентов, частота 94,5%).
93
100,00
80,00
60,00
40,00
20,00
0,00
контрольная
группа
Наш результат
(через 3 мес)
Наш результат
(через 6 мес)
Рисунок 40 – Доля пациентов, достигнувших клинической ремиссии.
При помощи точного теста Фишера для таблиц сопряженности 2*2 проведено
попарное сравнение частот достижения ремиссии для контрольной группы и
обеих групп нашего исследования. Все
попарные сравнения подтвердили
статистическую значимость отличий (p<0.001). Таким образом, была показана
достоверно
большая
эффективность
терапии,
разработанной
на
основе
результатов бактериологического и дерматосиаскопического исследования, по
сравненинию с контрольной группой.
В качестве примера приводим фотографии некоторых пациентов из основной
группы нашего исследования.
Пациентка А., розацеа, 59 лет.
До начала лечения
Через 3 мес от начала лечения
94
Пациентка Б., розацеа 35 лет.
До начала лечения
Через 1 мес от начала лечения
Пациентка Е., розацеа, 57 лет.
До начала лечения
Через 6 мес от начала лечения
Пациент З., розацеа, 45 лет.
До начала лечения
Через 3 мес от начала лечения
95
Пациентка И., розацеа, 23 года.
До начала лечения
Через 1 мес от начала лечения
Пациент К., розацеа, 55 лет.
До начала лечения
Через 1 мес от начала лечения
3.3 Результаты исследования дерматологического индекса качества жизни.
Анализ проведенного исследования дерматологического индекса качества
жизни (ДИКЖ) показал достоверное снижение индекса, то есть улучшение
качества жизни, в процессе лечения у всех 3х групп пациентов основной группы
исследования (таб.4 и рис. 41).
96
Таблица 4.
Изменение Дерматологического Индекса Качества Жизни (ДИКЖ) в процессе
терапии
ДИКЖ
1 группа
До
лечения
26,7
± 3,8
После
лечения
17 ±
2,1 *
ДИКЖ
ДИКЖ
2 группа
3 группа
До
лечения
26,5 ±
2,9
После
лечения
10,3 ±
2,5 *
До
лечения
26,7 ±
2,2
После
лечения
22,1 ±
2,1 *
Р
р<0,05
*
Р - достоверность различий между показателями ДИКЖ после
лечения в группах.
30
26,7
26,7
26,5
25
20
22,1
17
до лечения
15
после лечения
10,3
10
5
0
1 группа
2 группа
3 группа
Рисунок 41 - Изменение ДИКЖ в процессе терапии
97
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Актуальность проблемы обследования и лечения пациентов с розацеа
обусловлена высокой частотой встречаемости данного дерматоза (от 2 до 5% от
всех
дерматологических
диагнозов)
и
выраженным
физическим
и
психологическим дискомфортом, испытываемым больными.
Целью
натоящего
исследования
явилась
разработатка
алгоритма
фармакотерапии различных клинических форм розацеа с учетом особенностей
микробиоценоза и микроциркуляции кожи пациентов.
В соответствии с задачами исследования нами был изучен микробиоценоз кожи
пациентов с различными формами розацеа до и после лечения с помощью
культурального
исследования.
Также
были
изучены
особенности
микроциркуляции кожи пациентов с различными формами розацеа до и после
лечения
с
применением
метода
дерматосиаскопии.
Разработан
метод
рациональной фармакотерапии различных клинических форм розацеа с учетом
особенностей
микробиоценоза
и
микроциркуляции.
Проанализирована
эффективность алгоритма фармакотерапии с учетом клинических изменений и
показателей качества жизни на основе дерматологического индекса качества
жизни.
Всего в исследовании приняло участие 218 больных с розацеа, из них 39
(18,2%) пациентов, страдающих эритематозной розацеа, 178 (81,8%) пациентов,
страдающих папуло-пустулезной розацеа (рисунок 1). Из всех пациентов 110
больных составили основную группу исследования, а 98 человек – контрольную
группу.
Средний возраст больных составил 42,4±12,2 лет.
Средняя длительность заболевания составила 3,54±5,42 года.
Исходя из полученных данных микробиологического исследования, все
пациенты были разделены на 3 группы по проводимой наружной терапии:
98
I группу – 48 человек составили пациенты, применявшие наружно препарат
адапалена и комбинированный препарат адапалена и клиндамицина
II группу – 49 человек составили пациенты, применявшие наружно препарат
азелаиновой кислоты
III группу – 13 человек составили пациенты, применявшие наружно препараты
метронидазола и фузидовой кислоты.
В зависимости от формы заболевания, возраста пациентов, результатов
посевов, пациентам назначалась следующая системная терапия: витамины группы
В - 32 человека, доксициклин - 43 человека, итраконазол - 16 человек, препарат с
содержанием брома и серы - 16 человек, комбинированные оральные
контрацептивы - 3 человека.
Препарат итраконазола был выбран для лечения больных в связи с
появившимися в зарубежной литературе работами о том, что в добавление к
противогрибковому эффекту
итраконазол оказывают противовоспалительное
действие за счет подавления метаболитов 5-липооксигеназы. Так как эти
метаболиты вовлечены в большое число воспалительных и иммунореактивных
процессов, двойное действие этого препарата можно использовать при формах
розацеа, трудно поддающихся другой терапии (Remmling R. и др., 2001, ChoczajKukula A. и Kwasniewska J., 2004).
Следует
отметить,
что
при
обследовании
пациентов
методом
дерматосиаскопии мы выявили расширение диаметра и увеличение диаметра
кровеносных сосудов. Таким образом, определяемое при дерматосиаскопии
расширение капиллярной сети, увеличение диаметра и количества сосудов,
позволило выделить группу пациентов с эритематозной розацеа, которым были
назначены препараты, нормализующие тонус сосудистой стенки (витамины
группы В).
Группу контроля составили 98 пациентов с розацеа, которым не проводилось
бактериологическое
исследование,
назначалось
стандартное
лечение
антибиотиками внутрь (преимущественно доксициклином) и препаратами
метронидазола наружно.
В ходе исследований получены следующие результаты.
99
При обследовании пациентов основной группы исследования на Demodex
folliculorum у 44 Demodex folliculorum обнаружен не был, у 18 был обнаружен и
48 пациентам анализ на Demodex folliculorum не проводился. Проведенное с
помощью точного теста Фишера попарное сравнение вероятностей достижения
клинического излечения при обнаружении и необнаружении Demodex folliculorum
соответственно показало отсутствие статистической значимости различий (все
p>0,35), что косвенно подтверждает отсутствие существенной роли Демодекса в
патогенезе и клинической тяжести розацеа.
В результате проведенного культурального исследования было выявлено
преобладание в посевах бактериальной, преимущественно кокковой флоры, в том
числе и таких нехарактерных для нормального микробиоценоза кожи Грамотрицательных микроорганизмов, как Pantoea agglomerans, что может объясняться
нарушением
барьерного
иммунитета
кожи
вследствие
неадекватной
предшествующей терапии, в том числе топическими стероидами.
По окончании лечения всем пациентам было проведено контрольное
микробиологическое исследование, в результате которого было выявлено
достоверное
снижение
высеваемости
по
наиболее
часто
выявлявшимся
микроорганизмам: S.epidermidis – на 70,0%, S.saprophyticus – на 84,4%, S.aureus –
на 100,0%, S.haemolyticus - на 80,0%, Pantoea agglomerans - на 85,7%. Таким
образом, полученные данные говорят о достоверной нормализации микрофлоры
кожи лица пациентов в результате лечения.
Была определена чувствительность выделенных в бактериологических посевах
микроорганизмов
к
ряду
антибактериальных
препаратов.
Наибольшая
чувствительность, свыше 50%, была установлена к следующим препаратам (по
убыванию): cefuroxim – 90,91%, cefazolin – 89,39%, linezalid – 87,88%, vancomycin
– 84,85%, rifampicin – 83,84%, cefalotin – 81,82%, hentamycin – 78,79%, levofloxacin
- 78,79%, ciprofloxin – 76,77%, cefalexin – 74,24%, ofloxacin – 71,43%, cefotaxim 69,70%, fuzidin – 60,61%, clyndamycin – 59,60%, levomycetin – 57,58%,
cotrimaxazol - 57,58%, amoxicillin – 57,14%. Средняя чувствительность (от 40 до
50%) была выявлена к следующим препаратам: oxacillin – 49,49%, doxycyclin –
100
46,15%, canamycin – 42,42%. Низкая чувствительность (ниже 40%) показана к:
lincomycin – 24,24%, erythromycin – 18,18%, benzylpenicillin – 8,08%. Очевидно,
что целесообразно выбирать для системной и наружной терапии пациентов с
розацеа препараты из групп средней и высокой чувствительности.
исследовании было выявлено
увеличение
В нашем
чувствительности к основным
антибиотикам после проведенного лечения.
Проводилось исследование связи между предшествующим лечением и
эффективностью
нашего
лечения.
По
доле
достигших
результата
«3»
(клиническое излечение) через 6 месяцев статистически значимые различия
(p=0.0033) имеются между группами ранее не лечившихся (доля клинически
излеченных = 11.1%) и лечившихся антибиотиками (доля клинически излеченных
= 52.4%). Также статистически значимые различия (p=0.0024) имеются между
группами ранее лечившихся метронидазолом (доля клинически излеченных =
8.7%) и лечившихся антибиотиками (доля клинически излеченных = 52.4%).
Различие между группами ранее лечившихся стероидами и метронидазолом, хотя
и не является значимым на принятом уровне значимости 5%, но близко к нему
(p=0.061).
По доле достигших результата «2» (значительное улучшение) через 3 месяца
статистически значимых различий между группами предыдущего лечения не
наблюдается (все p>0.16).
Была проведена оценка эффективности лечения по сравнению с контрольной
группой. В контрольной группе ремиссия была достигнута в 48 случаях из 98
пациентов
(частота
Результаты
основной
группы
48,98%).
нашего
исследования
.
представлены
по
состоянию через 3 месяца терапии (98 случаев ремиссии среди 110 пациентов,
частота 89,1%) и через 6 месяцев терапии (105 случаев ремиссии среди 110
пациентов,
частота
94,5%).
Все
попарные
сравнения
подтвердили
статистическую значимость отличий (p<0.001). Таким образом, была показана
достоверно
большая
эффективность
терапии,
разработанной
на
основе
101
результатов бактериологического и дерматосиаскопического исследования, по
сравненинию с контрольной группой.
Анализ проведенного исследования дерматологического индекса качества
жизни (ДИКЖ) показал достоверное снижение индекса, то есть улучшение
качества жизни, в процессе лечения у всех 3х групп пациентов основной группы
исследования.
102
Практические рекомендации
Результаты проведенных исследований позволили нам составить алгоритм
ведения пациентов с розацеа.
Рисунок
42
–
Алгоритм
рациональной
фармакотерапии
Эритематозная
форма
Папулопустулезная
форма
Дерматосиаскопия
Проведение
бактериологическ
ого исследования
Расширение
сосудистой сети
Витамины
группы В
системно,
азелаиновая
кислота наружно
Г+коккова
я флора
Доксицикл
ин
системно,
антибиоти
ки
(фузидова
я кислота)
наружно
Г- ,
грибковая
или
устойчивая
к а/б флора
Итраконазол
системно,
адапален,
азелаиновая
кислота
наружно
Нет роста
культуры в
посеве
Муж
чины
женщ
ины
стар
ше 35
лет
Серосоде
ржащий
препарат
системно
,
адапален,
азелаино
вая
кислота
наружно
Жен
щин
ы до
35
лет
КОК
системн
о,
адапале
н,
азелаино
вая
кислота
наружно
.
розацеа.
103
ВЫВОДЫ
1. В результате проведенного культурального исследования было выявлено
преобладание в посевах бактериальной, преимущественно кокковой флоры,
в том числе и таких нехарактерных для нормального микробиоценоза кожи
Грам- отрицательных микроорганизмов, как Pantoea agglomerans, что может
объясняться
нарушением
барьерного
иммунитета
кожи
вследствие
неадекватной предшествующей терапии, в том числе топическими
стероидами.
2. Учитывая
частоту
традиционно
выявленной
применяющимся
устойчивости
для
лечения
к
наиболее
розацеа
часто
и
антибиотикам,
обнаружение в ряде посевов грибов рода Candida впервые в России для
лечения розацеа был успешно применен итраконазол.
3. Наличие или отсутствие Demodex folliculorum существнно не влияет на
результат лечения розацеа.
4. При сравнительнном исследовании предложенный алгоритм лечения
розацеа показал свою достоверную эффективность, что доказывает
необходимость индивидуализации подбора терапии для пациентов с розацеа
с учетом клинической картины и состояния микрофлоры кожи лица.
5. Впервые для ндивидуализации подбора терапии пациентам с розацеа было
проведено дерматосиаскопическое исследование, что позволило назначить
пациентам с розацеа препараты, воздействующие на сосудистую стенку, с
учетом выраженности сосудистых изменений.
6. Лечение
пациентов,
проведенное
в
соответствии
с
предложенным
алгоритмом, показало достоверное улучшение качества жизни у больных с
розацеа.
104
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ДИ
доверительный интервал
ДИКЖ
дерматологический индекс качества
жизни
ЖКТ
желудочно-кишечный тракт
КОК
комбинированный
оральный контрацептив
S.
staphylococcus
105
Список литературы
1. Самцов А.В. Акне и акнеформные дерматозы: монография/ А.В.Самцов. –
Москва: ЮТКОМ, 2009. – 287 с.
2. Потекаев
Н.Н.
Е.Р.Аравийская,
и
др.
Акне
и
Е.В.Соколовский,
розацеа:
монография/
Н.Н.Потекаев,
Т.В.Красносельских,
Г.Н.Михеев,
С.Б.Ткаченко. – Москва: Бином, 2007. – 216 с.
3. Адаскевич В.П. Акне вульгарные и розовые: иллюстрированное руководство/
В.П.Адаскевич. – Москва, Н.Новгород: НГМА, 2003. – 160 с.
4. Панкина Е.С. Нарушения микроциркуляции кожи лица при розацеа и методы
их коррекции: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.11/ Панкина Елена
Сергеевна. - Спб.,2008. – 20 с.
5. Рыжкова Е.И. Клинико-морфологические особенности, патогенез и лечение
розацеа : автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.11/ Рыжкова Елена Ивановна. М., 1976. – 28 с.
6. Кузина З.А., Данилевская Р.С., Гребенников В.А. К вопросу о терапии розацеа/
З.А.Кузина, Р.С.Данилевская, В.А.Гребенников// Клиническая дерматология и
венерология. - 2011. - №2. – С.60-62.
7. Адаскевич В.П., Пиманов С.И., Аль-Бадани Р.Х. и др. Хеликобактерная
инфекция у больных розацеа/ В.П.Адаскевич, С.И.Пиманов, Р.Х. Аль-Бадани //
Патогенез, диагностика, терапия и профилактика инфекций, передаваемых
половым путем, и кожных болезней. - Материалы IV съезда дерматологов и
венерологов Республики Беларусь. – Минск. - 2001. - С.257-259.
8. Моргулис Ю.А. Гормональная заместительная терапия в лечении себорейного
дерматита, розацеа и преждевременного выпадения волос у женщин в периоде
менопаузы: автореф. …
дис. канд. мед. наук: 14.00.11./ Моргулис Юлия
Аркадьевна. - М., 2010. – 26 с.
9. Потекаев Н.Н. Розацеа: монография/ Н.Н.Потекаев. Невский диалект, 2000. – 144 с.
М., Спб.: Бином,
106
10. Черкасова М.В., Сергеев Ю.В. Эглонил в патогенетической терапии розацеа/
М.В.Черкасова, Ю.В.Сергеев// Вестник дерматологии и венерологии. - 1995. №5. – С.40-43.
11. Потекаев Н.Н. Фульминантная розацеа/ Н.Н.Потекаев// Вестник дерматологии
и венерологии. - 1999. - №4. – С.30-32.
12. Черкасова М.В. Новые аспекты патогенеза и лечения розацеа (клиникоэпидемиологическое и иммунологическое исследование): автореф. дис. …
канд. мед. наук: 14.00.11/ Черкасова Марина Васильевна. - М.,1997. – 21 с.
13. Перламутров Ю.Н., Сайдалиева В.Ш., Ольховская К.Б. Сравнительная оценка
эффективности различных методов терапии розацеа/ Ю.Н.Перламутров,
В.Ш.Сайдалиева, К.Б.Ольховская// Вестник дерматологии и венерологии. 2011. - №3. – С.73-79.
14. Корсунская И.М., Соркина И.Л. Опыт применения топических ретиноидов в
наружной терапии папуло-пустулезной формы розацеа/ И.М.Корсунская,
И.Л.Соркина//
Материалы
VI
научно-практической
конференции,
посвященной памяти профессора А.Л.Машкиллейсона. – Москва. - 2010. С.46-47.
15. Низомаддинова З.А. Розацеа у жителей жаркого климата: автореф. дис. …
канд. мед. наук: 14.00.11/ Низомаддинова Зульфия Абдулажановна. – Душанбе,
2005. – 22 с.
16. Павлов С.Т., Шапошников О.К., Самцов В.И., Ильин И.И. Кожные и
венерические болезни/ С.Т.Павлов, О.К.Шапошников, В.И.Самцов, И.И.Ильин.
- 3-е изд. - М.: Медицина, 1975. – С.234-44.
17. Doe PT, Asiedu A, Acheampong JW, et al. Skin diseases in Ghana and the UK/
P.T.Doe, A.Asiedu, J.W.Acheampong// Int J Dermatol. – 2001. – Vol. 40. – P.323326.
18. Wollina U, Verma SB. Rosacea and rhinophyma: not curse of the Celts but Indo
Eurasians/ U.Wollina, S.B.Verma// J Cosmet Dermatol. - 2009. – Vol. 8. – P.234235.
107
19. Kyriakis K, Palamaras I, Terzoudi S, et al. Epidimiologic aspects of rosacea/
K.Kyriakis, I.Palamaras, S.Terzoudi// J Am Acad Dermatol. – 2005.- Vol.53. –
P.918-919.
20. Berg M, Liden S. An epidemiological study of rosacea/ M.Berg, S.Liden// Acta
Dermatol Venereol. - 1989. – Vol.69. – P.419-423.
21. Shaefer I, Rustenbach SJ, Zimmer L, et al. Prevalence of skin diseases in a cohort of
48,665
employees
in
Germany/
I.Shaefer,
S.J.Rustenbach,
L.Zimmer//
Dermatology. - 2008. – Vol.217. – P.169-172.
22. Gupta MA, Gupta AK, Chen SJ, et al. Comorbidity of rosacea and depression: an
analysis of the National Ambulatory Medial Care Survey and National Hospital
Ambulatory Care Survey – Outpatient Department data collected by the U.S.
National Center for Health Statistics from 1995 to 2002/ M.A.Gupta, A.K.Gupta,
S.J.Chen// Br J Dermatol. - 2005. – Vol.153. – P.1176-1181.
23. Powell F. Rosacea Diagnosis and Management/ F.Powell. - New York, London:
Informa Healscare,2009. – 140 p.
24. Wilkin JK. Epigastric roscea/ J.K.Wilkin// Arch Dermatol. – 1980. – Vol.116(5). –
P.584.
25. Chang H, Oehrl W, Elsner P, et al. The role of H2O2 as a mediator of UVB-induced
apoptosis in keratinocytes/ H.Chang, W.Oehrl, P.Elsner// Free Rafic Res. - 2003. –
Vol.37. – P.655-663.
26. Thiele JJ, Schroeter C, Hsieh SN, et al. The antioxidant network of the stratum
corneum/ J.J.Thiele, C.Schroeter, S.N.Hsieh// Curr Probl Dermatol. – 2001. –
Vol.29. – P.26-42.
27. Shauber J, Gallo RL. Antimicrobial peptides and the skin immune defense
system/J.Shauber, R.L.Gallo// J Allergy Clin Immunol. - 2009. – Vol.124 (Suppl 2).
– P.13-18.
28. Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, et al. Increased serine protease activity and
cathelicidin promotes inflammation in rosacea/K.Yamasaki, A.Di Nardo, A.Bardan//
Nat Med. - 2007. – Vol.13. – P.975-980.
108
29. Burnstock G. Fine structural identification of autonomic nerves and their relation to
smooth muscle/ G.Burnstock// Prog Brain Res. - 1971. –Vol.34. – P.389-404.
30. Ryan T. The blood vessels of the skin/ T. Ryan// J Invest Dermatol. - 1976. –
Vol.67. – P.110-118.
31. Smith JR, Lanier VB, Braziel RM, et al. Expression of vascular endothelial growth
factor and its receptors in rosacea/ J.R.Smith, V.B.Lanier, R.M.Braziel//
Br J
Ophtalmol. - 2007. – Vol.91. – P.226-229.
32. Wollina U. Rhinophyma – unusual expression of simple-type keratins and S100A in
sebocytes and abundance of VIP receptor-positive dermal cells/ U.Wollina// Histol
Histopathol. - 1996. – Vol.11. – P.111-115.
33. Lange D, Funa K, Ishisaki A, et al. Autocrine endothelial regulation in brain stem
vessels of newborn piglets/ D.Lange, K.Funa, A.Ishisaki// Histol Histopathol. 1999. – Vol.14. – P.821-825.
34. Fonseca GP, Brenner FM, Muller CS, et al. Nailford capillaroscopy as a diagnostic
and prognostic method in rosacea/ G.P.Fonseca, F.M.Brenner, C.S. Muller// An.
Bras. Dermatol. – 2011. - Vol.86 (1). - P.87-90.
35. Rosina P., Zamperetti MR, Giovanni A, et al. Videocapllaroscopic alterations in
erhytematoteleangiectatic rosacea/ P.Rosina, M.R.Zamperetti, A.Giovanni// J Am
Acad Dermatol. - 2005. – Vol.54. – P.100-104.
36. Kaszuba-Bartkowiak K, Gos R. The assessment of bacterial flora and antibioticsensitivity of bacteria isolated from conjunctival sac, skin of the eyelids and
inflammatory lesions in patients with acne vulgaris and rosacea/ K.KaszubaBartkowiak, R.Gos// Przegl Lek. - 2007. – Vol.64(12). – P.991-996.
37. Powell FC. Rosacea and the pilosebaceous follicle/ F.C. Powell// Cutis. – 2004. Vol.74 (3 Suppl). – P.9-12, 32-34.
38. Dahl MV, Ross AJ, Schlievert PM. Temperature regulates bacterial protein
production: Possible role in rosacea/ M.V.Dahl, A.J.Ross, P.M.Schlievert// J Am
Acad Dermatol. - 2004. – Vol.50. – P.266-272.
109
39. Whitfeld M, Gunasingam N, Leow LJ et al. Staphylococcus epidermidis: a possible
role in the pustules of rosacea/ M.Whitfeld, N.Gunasingam, L.J.Leow// J Am Acad
Dermatol. - 2011. - Vol.64(1). – P.49-52.
40. Neubert U, Jansen T, Plewig G. Bacteriologic and immunologic aspects of gramnegative folliculitis: a study of 46 patients/ U.Neubert, T.Jansen, G.Plewig// Int J
Dermatol. – 1999. – Vol.38(4). – P.270-274
41. Pinkus H, Mehregan AH. A guide to dermatohistopathology/ H.Pinkus,
A.H.Mehregan. - 2 nd ed. – NY.: Appletone Century Crofts, 1976. – 275 p.
42. Beerman H, Stokes GH. Rosacea complex and Demodex folliculorum/ H.Beerman,
G.H.Stokes// Arch Dermatol. – 1946. – Vol.2. – P.135-138.
43. Braun-Falco O, Plewig G, Woff H. Dermatologie und Venerologie/ O.Braun-Falco,
G.Plewig, H.Woff. - Berlin: Springer-Verlag,1995 – P.963-968.
44. Wollina U. Rosacea and rhinophyma in the elderly/ U.Wollina// Clinics in
Dermatology. - 2011. – Vol.29. – P.61-68.
45. Casas C., Paul C., Lahfa M. et al. Quantification of Demodex folliculorum by PCR
in rosacea and its relationship to skin innate immune activation/ C.Casas, C.Paul,
M.Lahfa// Experimental Dermatology. – 2012. – Vol.21. – P.906-910.
46. Crawford GH, Pelle MT, James WD. Rosacea: I. Etiology, pathogenesis, and
subtype classification/ G.H.Crawford, M.T.Pelle, W.D.James// J Am Acad Dermatol.
- 2004. – Vol.51(3). – P.327-341, quiz P.342-344.
47. Slichnic A. The link between Helicobacter pylori infection and rosacea/ A.Slichnic//
J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2002. – Vol.16. – P.328-333.
48. Abram K, Slim H, Maaros HI, et al. Risk factors associated with rosacea/K.Abram,
H.Slim, H.I.Maaros// J Eur Acad Dermatol Venereol. – 2010. – Vol.24. – P.410-414.
49. Lazaridou E, Apalla Z, Sotiraki S, et al. Clinical and laboratory study of rosacea in
northern Greece/ E.Lazaridou, Z.Apalla, S.Sotiraki// J Eur Acad Dermatol Venereol.
– 2010. – Vol.24. – P.565-571.
50. Bamford JT, Tilden RL, Blankush JL. Effect of treatment of Helicobacter pylori
infection in rosacea/ J.T.Bamford, R.L.Tilden, J.L.Blankush// Arch Dermatol. 1999. – Vol.135. – P.659-663.
110
51. Gloor M, Wiegand J, Baumann C, et al. Uber Menge und Zusammensetzung der
Hautoberflache lipide bei Rosacea/ M.Gloor, J.Wiegand, C.Baumann// Dermatol
Mschr. – 1974. – Vol.160. – P.468-478.
52. Pye RJ, Meyrick G. Skin surface lipid composition in rosacea/ R.J.Pye, G.Meyrick//
Br J Dermatol. - 1976. – Vol.94(2). –P.161-164.
53. Marks R, Harcourt-Webster J.N. Histopathology of rosacea/ R.Marks, J.N.HarcourtWebster// Arch Dermatol. – 1969. – Vol.100(6). – P.683-691.
54. Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with
gastric and peptic ulceration/ B.J.Marshall, J.R.Warren// Lancet. – 1984. – Vol.1. –
P.1311-1315.
55. Tebbe B, Gellen CC, Orfanos CE. Identification of Helicobacter pylori in
dermatologic disorders: clinical incidental finding or pathogenetic association/
B.Tebbe, C.C.Gellen, C.E.Orfanos// Hautarzt. - 1996. – Vol.47. – P.587-590.
56. Barber HW, Ryle JA. Gastric analysis in rosacea (letter)/ H.W.Barber, J.A.Ryle//
Lancet. - 1920. – Vol.2. – P.1195.
57. Marks R, Bread RI, Clark ML, et al. Gastrointestinal observations in rosacea/
R.Marks, R.I.Bread, M.L. Clark// Lancet. - 1967. – Vol.1. – P.739-743.
58. Rebora A, Drago F, Piciotto A. Helicobacter pylori in patients with rosacea (letter)/
A.Rebora, F.Drago, A.Piciotto// Am J Gastroenterol. - 1994. – Vol.89 – P.16031604.
59. Abramovych
LY.
Clinical
and
morphofunctional
state
of
the
esophagogastroduodenal system in patients with rosacea: etiological, pathogenic and
therapeutic aspects/ L.Y.Abramovych// Lik Sprava. – 1996. – Vol.10. – P.84-85.
60. Kolibasova T, Tothova I, Baumgartner J, et al. Eradication of Helicobacter pylori as
the only successful treatment in rosacea (letter)/ T.Kolibasova, I.Tothova,
J.Baumgartner// Arch Dermatol. - 1996. – Vol.132. – P.1393.
61. Jansen T, Plewig G. Rosacea and Helicobacter pylori/ T.Jansen, G.Plewig// Hautarzt.
– 1995. – Vol.46. – P.675.
111
62. Schneider MA, Skinner RB, Rosenberg EW, et al. Serologic determination of
Helicobacter pylori in rosacea patients and controls/ M.A.Schneider, R.B.Skinner,
E.W. Rosenberg// Clin Res. - 1992. – Vol.4. – P.831A.
63. Sharma VK, Lynn A, Kaminski M. et al. A study of the prevalence of Helicobacter
pylori and other makers of upper gastrointestinal tract disease in patients with
rosacea/ V.K. Sharma, A.Lynn, M.Kaminski//
Am J Gastroenterol. -
1998. –
Vol.93. – P.220-222.
64. Jones MP, Knable A Jr, White MJ, et al. Helicobacter pylori in rosacea: lack of an
association (letter)/ M.P.Jones, A. Knable Jr, M.J.White// Arch Dermatol. - 1998. –
Vol.134. – P.511.
65. Shaubert J, Gallo R.L. Antimicrobial peptides and the skin immune defense system/
J. Shaubert, R.L. Gallo// J Allergy Clin Immunol. - 2008. – Vol.122(2). –P.261-266.
66. Gallo R.L., Yamasaki K, Kanada K et al. TLR2 expression is increased in rosacea
and stimulates enhanced serine protease production by keratinocytes/ R.L.Gallo,
K.Yamasaki// J Invest Dermatol. – 2011. - Vol.131(3). - P.688-697.
67. Morizane S,
Yamasaki K,
Kabigting FD et al. Kallikrein expression and
cathelicidin processing are independently controlled in keratinocytes by calcium,
vitamin D(3), and retinoic acid/ S.Morizane, K.Yamasaki, F.D.Kabigting// J Invest
Dermatol. - 2010. – Vol.130. – P.1297-1306.
68. Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A et al. Incresed serine protease activity and
cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea/ K.Yamasaki, A.Di Nardo,
A.Bardan// Nat Med. – 2007. – Vol.13. – P.975-980.
69. Shibata M, Katsuyama M, Onodera T et al. Glucocorticoids enhance Toll-like
recetor 2 expression in human keratinocytes stimulated with Propionibacterium
acnes or proinflammatory cytokines/ M.Shibata, M.Katsuyama, T.Onodera//
J
Invest Dermatol. - 2009. – Vol.129. – P.375-382.
70. Powell FC. What’s going on in rosacea/ F.C. Powell// J Eur Acad Dermatol
Venereol. - 2000. – Vol.14(5). – P.351-352.
71. Kendall SN. Remission of rosacea induced by reduction of gut transit time/
S.N.Kendall// Clin Exp Dermatol. – 2004. – Vol.29. – P.297-299.
112
72. Steigleder GK. Dermatologie und Venerologie/ G.K.Steigleder. - Stuttgart: Thieme,
1975. – P.476-481.
73. Wilkin JK. Rosacea. Pathophysiology and Treatment/ J.K. Wilkin// Arch Dermatol. 1994. – Vol.130. – P.359-362.
74. Plewig G, Kligman AM. Akne und Rozacea/ G.Plewig, A.M.Kligman. - Berlin:
Springer-Verlag, 1994. – 740 p.
75. Wilkin JK, Dahl M, Detmar M et al. Standard grading system for rosacea: report of
the National Rosacea Society Expert Commitee on the classification and staging of
rosacea/J.K.Wilkin, M.Dahl, M.Detmar// J Am Acad Dermatol. – 2004. – Vol.50. –
P.907-912.
76. Plewig G, Jansen Th. The Rosacea In Fitzpatrick’s dermatology in General
Medicine/ G.Plewig, Th.Jansen. - 5th Ed. – NY, 1999. – P.785-99.
77. Stone DU, Chodosh J. Ocular rosacea: an update on pathogenesis and therapy/ D.U.
Stone, J.Chodosh// Curr Opin Ophthalmol. - 2004. – Vol.15. – P.499-502.
78. Bamford J. et al. Rogers Childhood stye and adult rosacea/ J.Bamford// J Am Acad
Dermatol. – 2006. – Vol.55. – P.951-955.
79. O’Leary PA, Kierland RR. Pyoderma faciale/ P.A.O’Leary, R.R.Kierland// Arch
Dermatol Syph. – 1940. – Vol.41. – P.451.
80. Jansen T, Plewig G. Clinical and histological variants of rhinophyma, including
nonsurgical treatment modalities/ T.Jansen, G.Plewig// Facial Plast Surg. - 1998. –
Vol.14. – P.241-253.
81. Jansen T et al. Rosacea fulminans triggered by high-dose vitamins B6 and B12/
T.Jansen// J Eur Acad Dermatol Venereol. – 2001. – Vol.15. – P.484-485.
82. Scheinfeld N, Berk T. A review of the diagnosis and treatment of rosacea/
N.Scheinfeld, T.Berk// Postgrad Med. – 2010. – Vol.122. – P.139-143.
83. van Zuuren EJ, Kramer S, Carter B et al. Interventions for rosacea/ E.J.van Zuuren,
S.Kramer, B.Carter// Cochrane Database Syst Rev. - 2011 Mar 16. - 3:CD003262.
84. Sapadin AN, Fleischmajer R. Tetracyclines: nonantibiotic properties and their
clinical implications/ A.N.Sapadin, R.Fleischmajer// J Am Acad Dermatol. - 2006. –
Vol.54. – P.258-265.
113
85. Fleisher Jr AB, Dinehart S, Stough D et al. Safety and efficacy of a new extendedrelease formulation of minocycline/ A.B.Fleisher Jr, S.Dinehart, D.Stough// Cutis. 2006. – Vol.78 (4 Suppl). – P.21-31.
86. Webster GF. An open label, community-based, 12-week assessment of the
effectiveness and safety of
monotherapy with doxycycline 40 mg (30 mg
immediate-release and 10 mg delayed-release beads)/ G.F.Webster// Cutis. - 2010. Vol.86 (5 Suppl). – P.7-15.
87. Theobald K, Bradshaw M, Leyden J. Anti-inflammatory dose doxycycline (40 mg
controlled-release) confers maximum anti-inflammatory efficacy in rosacea/
K.Theobald, M.Bradshaw, J.Leyden// Skinmed. – 2007. – Vol.6. – P.221-226.
88. Del Rosso JQ, Shlessinger J, Werschler P. Comparison of anti-inflammatory dose
doxycycline versus 100 mg doxycycline in the treatment of rosacea/ J.Q.Del Rosso,
J.Shlessinger, P.Werschler// J Drugs Dermatol. – 2008. – Vol.7 – P.573-576.
89. Sloan B, Scheinfeld N. The use and safety of doxycycline hyclate and other secondgeneration tetracyclines/ B. Sloan, N.Scheinfeld// Expert Opin Drug Saf. - 2008. –
Vol.7. – P.571-577.
90. Bakar O, Demircay Z, Yuksel M. et al. The effect of azithromycin on reactive
oxygen species in rosacea/ O.Bakar, Z.Demircay, M.Yuksel// Clin Exp Dermatol. 2007. - Vol.32. – P.197-200.
91. Kim JH, Oh YS, Choi EH. Oral azithromycin for treatment of intractable rosacea/
J.H.Kim, Y.S.Oh, E.H.Choi// J Korean Med Sci. – 2011. – Vol.26(5). – P.694-696.
92. Rebora A. Management of rosacea/ A.Rebora// Am J Clin Dermatol. - 2002. –
Vol.317. – P.489-496.
93. Rosso J. A status report on management of rosacea/ J.Rosso// Cutis. - 2002. –
Vol.170. – P.271-275.
94. Akamatsu H, Oguchi M, Nishijima S. et al. The inhibition of free radical generation
by human neutrophils through the synergistic effects of metronidazole with
palmitoleic acid: a possible mechanism of action of metronidazole in rosacea and
acne/ H.Akamatsu, M.Oguchi, S.Nishijima// Arch Dermatol Res. Vol.282(7). – P.449-454.
1990. –
114
95. Jansen T, Plewig G. Pathogenesis and therapy of rosacea/ T.Jansen, G.Plewig//
Fortschr Med. – 1996. – Vol.114(35-36). – P.494-496.
96. Jansen T, Regele D, Schirren CG et al. Persistent erythema and edma of the face
associated with rosacea and lymph vessel dysplasia/ T.Jansen, D.Regele,
C.G.Schirren// Hautarzt. – 1998. – Vol.49(12). – P. 932-935.
97. Fender AB, Ignatovich Y, Mercurio MG. Pyoderma faciale/ A.B.Fender,
Y.Ignatovich, M.G.Mercurio// Cutis. – 2008. – Vol.81. – P.488-490.
98. Sobottka A, Lehman P. Rosacea 2009: new advances in pathophysiology, clinical
staging and therapeutic strategies/ A.Sobottka, P.Lehman// Hautarzt. - 2009. –
Vol.60. – P.999-1009.
99. Gollnick H, Matthies C, von der Weth R. Double-blind, double-dummy,
randomized, placebo-controlled, five-armed, multicenter phase II/III study to
evaluate the efficacy and safety of different concentrations of isotretinoin versus
doxycycline in the treatment of rosacea, subtype II and III/ H.Gollnick, C.Matthies,
R.von der Weth// J Am Acad Dermatol. - 2010. - Vol. AB41. – P.1162.
100. Pelle K. et al. Rosacea: Therapy/ K.Pelle// J Am Acad Dermatol. – 2004. –
Vol.51 – P.499-512.
101. Slawson D. Permetrin cream useful in the treatment of rosacea/ D.Slawson// Am J
Fam Physician. – 2003. – Vol.67. – P.1782,1784.
102. Wollina U. The role of topical calcineurin inhibitors for skin diseases other than
atopic dermatitis/ U.Wollina// Am J Clin Dermatol. – 2007. – Vol.8. – P.157-173.
103. Chu CY. An open-label pilot study to evaluate the safety and efficacy of topically
applied pimecrolimus cream for the treatment of steroid induced rosacea-like
eruption/ C.Y.Chu// J Eur Acad Dermatol Venereol. – 2007. – Vol.21. –P.484-490.
104. Kevin K, Russ B, Bostrom P. Pimecrolimus for treatment acne rosacea/ K.Kevin,
B.Russ, P.Bostrom// SKINmed. – 2005. – Vol.4. – P.147-150.
105. Cuncha P, Rossi A. Pimecrolimus cream 1% is effective in a case of
granulomatous rosacea/ P.Cuncha, A.Rossi// Acta Derm Venereol. – 2006. – Vol.86.
– P.71-72.
115
106. Ogunleye T, James WD. Ethanol-induced flushing with topical pimecrolimus use/
T.Ogunleye, W.D.James// Dermatitis. – 2008. - 19:E1-2.
107. Serdar ZA, Yasar S. Efficacy of 1% terbinafine cream in comparison with 0,75%
metronidazole gel for the treatment of papulopustular rosacea/ Z.A.Serdar, S.Yasar//
Cutan Ocul Toxicol. – 2011. – Vol.30(2). – P.124-128.
108. Hawkins SS, Subramanyan K, Liu D. et al. Cleansing, moisturizing,and sunprotection regimens
for
normal skin,
self-perceived sensitive
skin,
and
dermatologist-assessed sensitive skin/ S.S.Hawkins, K.Subramanyan, D.Liu//
Dermatol Ther. - 2004. - 17(Suppl 1). – P.63-68.
109. Laqueize S, Czernieleski J, Baltas E. Beneficial use of Cetaphil moisturizing
cream as part of a daily skin care regimen for individuals with rosacea/ S.Laqueize,
J.Czernieleski, E.Baltas// J Dermatol Treat. - 2007. – Vol.18. – P.158-162.
110. Wu JJ, Weinstein GD, Kricorian GJ, et al. Topical kinetin 0,1% lotion for
improving the signs and symptoms
of rosacea/ J.J.Wu, G.D.Weinstein,
G.J.Kricorian// Clin Exp Dermatol. - 2007. – Vol.32. – P.693-695.
111. Ortiz A, Elkeeb L, Truitt A, et al. Topical PRK 124(0,125%) lotion for improving
the signs and symptoms of rosacea/ A.Ortiz, L.Elkeeb, A.Truitt// J Drugs Dermatol. 2009. – Vol.8. – P.459-462.
112. Weber TM, Ceilley RI, Buerger A, et al. Skin tolerance, efficacy, and quality of
life of patients with red facial skin using a skin care regimen containing Licochalone
A/ T.M.Weber, R.I.Ceilley, A.Buerger //J Cosmet Dermatol. – 2006. – Vol.5. –
P.227-232.
113. Gupta AK, Chaudhry MM. Rosacea and its management: an overview/
A.K.Gupta, M.M.Chaudhry// J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2005. – Vol.19. –
P.273-285.
114. Jansen T, Plewig G. The treatment of rosaceous lymphoedema/ T.Jansen,
G.Plewig// Clin Exp Dermatol. - 1997. – Vol.22. – P.57.
115. Capote R, Alonso-Lebrero JL, Garcia F, et al. Polypodium leucotomos extract
inhibits trans-urocanic acid photoisomerization and photodecomposition/ R.Capote,
116
J.L.Alonso-Lebrero, F.Garcia// J Photochem Photobiol B. - 2006. – Vol.82. – P.173179.
116. Gonsalez S, Alonso-Lebrero JL, Del Rio R, et al. Polypodium leucotomos
extract: a nutraceutical with photoprotective properties/ S.Gonsalez, J.L.AlonsoLebrero, R.Del Rio// Drugs Today (Barc). - 2007. – Vol.43. – P.475-485.
117. Bernstein EF. The pulsed-dye laser for treatment of cutaneous conditions/ E.F.
Bernstein. - G Ital Dermatol Venereol. – 2009. – Vol.144. – P.557-72.
118. Myers P, Bowler P, Hills S. A retrospective study of the efficacy of intense
pulsed light for the treatment of dermatologic disorders presenting to a cosmetic skin
clinic/ P.Myers, P.Bowler, S.Hills// J Cosmet Dermatol 2005. – Vol.4. – P.262-266.
119. Bernstein EF, Kligman A. Rosacea treatment using the new-generation, highenergy, 595 nm, long pulse-duration pulsed-dye laser/ E.F.Bernstein, A.Kligman//
Laser Surg Med. – 2008. – Vol.40. – P.233-239.
120. Neuhaus IM, Zane LT, Tope WD. Comparative efficacy of nonpurpuragenic
pulsed dye laser and intense pulsed light
for erythematotelangiectatic rosacea/
I.M.Neuhaus, L.T.Zane, W.D.Tope// Dermatol Surg. - 2009. – Vol.35. - 920-928.
121. Larson AA, Goldman MP. Recalcitrant rosacea successfully treated with
multiplexed pulsed dye laser/ A.A.Larson, M.P.Goldman// J Drugs Dermatol. 2007. – Vol.6. – P.843-845.
122. Kim TG, Roh HJ, Cho SB, et al. Enhancing effect of pretreatment with topical
niacin in the treatment of rosacea-associated erythema by 585-nm pulsed dye laser in
Koreans: a randomized, prospective, split-face trial/ T.G.Kim, H.J.Roh, S.B.Cho// Br
J Dermatol. – 2011. - Vol.164(3). -573-579.
123. Klaber R. Psychological factors in the aetiology of certain skin diseases/
R.Klaber// Br J Dermatol Syph. – 1947. – Vol.59 (1). – P.1-6.
124. Choczaj-Kukula A, Kwasniewska J. Current possibilities of using antimycotic
drugs
in
the
treatment
of
various
skin
disorders/
A.Choczaj-Kukula,
J.Kwasniewska// Wiad Parazytol. – 2004. – Vol.50(2). – P.125-33.
125. Aizawa H, Niimura M. Oral spironolactone therapy in male patients with rosacea/
H.Aizawa, M.Niimura// J Dermatol. – 1992. – Vol.19(5). – P.293-297.
117
126. Wilkin JK. Rosacea/ J.K.Wilkin// Int J Dermatol. – 1983. – Vol.22(7). – P.393400.
127. Wollina U. The response of erythematous rosacea to ondansteron/ U.Wollina// Br
J Dermatol. – 1999. – Vol.140. – P.561-562.
128. Dahl MV, Katz HI, Krueger GG, et al. Topical metronidazole maintains
remissions of rosacea/ M.V.Dahl, H.I.Katz, G.G.Krueger// Arch Dermatol. - 1998. –
Vol.134. – P.679-683.
129. Beutner KR, Lemke S, Calvarese B. A look at the safety of metronidazole 1%
gel: cumulative irritation, contact sensitization, phototoxicity and photoallergy
potential/ K.R.Beutner, S.Lemke, B.Calvarese// Cutis. – 2006. – Vol.77(Suppl). –
P.12-17.
130. Shalita A, Leyden J. Mechanism-based selection of pharmacologic agents for
rosacea/ A.Shalita, J.Leyden// Cutis. – 2004. – Vol.73(1 Suppl). – P.15-18.
131. van Zuuren EJ, Graber MA, Hollis S, et al. Interventions for rosacea/ E.J.van
Zuuren, M.A.Graber, S. Hollis// Cochrane Database Syst Rev. – 2005. -CD003262.
132. van Zuuren EJ, Gupta AK, Gover MD, et al. Systemic review of rosacea
treatments/ E.J.van Zuuren, A.K.Gupta, M.D.Gover// J Am Acad Dermatol. - 2007.
– Vol.56. – P.107-115.
133. van Zuuren EJ, Kramer S, Carter B, et al. Interventions for rosacea/ E.J.van
Zuuren, S.Kramer, B.Carter// Cochrane Database Syst Rev. – 2011. - 3:CD003262.
134. Thiboutot DM, Fleisher Jr AB, Del Rosso JQ, et al. Azelaic acid 15% gel once
daily versus twice daily in papulopustular rosacea/ D.M.Thiboutot, A.B.Fleisher Jr,
J.Q.Del Rosso// J Drugs Dermatol. - 2008. – Vol.7. – P.541-546.
135. Yentzer B, Fleisher A. Changes in rosacea comorbidities and drug utilization over
time/B.Yentzer, A.Fleisher// J Am Acad Dermatol. - 2010. – Vol.AB37. – P.1144.
136. Gupta A, Gover M. Azelaic acid (15% gel) in the treatment of acne rosacea/
A.Gupta, M.Gover// Int J Dermatol. – 2007. Vol.1. – P.1-6.
137. Gollnick H, Layton A. Azelaic acid 15% gel in the treatment of rosacea/
H.Gollnick, A. Layton// Expert Opin Pharmacother. – 2008. – Vol.9(15). – P.26992706.
118
Документ
Категория
Медицина
Просмотров
41
Размер файла
5 032 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа