close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

70

код для вставкиСкачать
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
«НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ УРОЛОГИИ»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
на правах рукописи
АЛЕКСАНДРОВ НИКОЛАЙ СЕРГЕЕВИЧ
Оптимизация антибактериальной терапии больных пиелонефритом на
фоне мочекаменной болезни
14.01.23 - урология
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Яровой Сергей Константинович
Москва – 2014
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений………………………………………………………………….5
Введение……………………………………………………………………………...6
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Определение пиелонефрита………………………………………………...…11
1.2. Социальная значимость пиелонефрита.…………………...............................11
1.3 Этиология и патогенез пиелонефрита…………………………….………..…12
1.4
Исследования
антибиотикорезистентности
основных
возбудителей
пиелонефрита…………………………………………………...………….…...15
1.5 Выбор антибактериального препарата для эмпирической терапии различных
форм пиелонефрита……....……………………..……………………….…......24
1.6 «Неантибактериальные» эффекты противомикробных средств ………..…..34
1.7 Иммунный ответ и роль цитокинов в его регуляции………………………..35
1.8
Иммуномодулирующая
активность
антибактериальных
препаратов………………………………………………………………………42
1.9
Противовоспалительная
активность
антибактериальных
препаратов………………………………………………………………………43
1.10
Детоксицирующая
активность
антибактериальных
препаратов……………………………………………………………………....47
1.11 Новые антибактериальные препараты в современной урологической
практике………………………..………………………………………………..48
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Сводные данные по числу включенных в исследования больных………..58
2.2. Описания материальной части отдельных исследований
2
2.2.1
Исследование
иммунотропных
свойств
типичных
представителей
основных групп антибиотиков у пациентов, страдающих хроническим
обструктивным
пиелонефритом,
осложненным
ХПН,
in
vitro…………………………………………………………………………..….61
2.2.2. Ретроспективный анализ скорости достижения ремиссии хронического
обструктивного
пиелонефрита
при
использовании
ципрофлоксацина,
цефтриаксона, меропенема……………………………………………………63
2.2.3. Исследование чувствительности основных возбудителей пиелонефрита к
тигециклину…………………………………………………………………….64
2.2.4. Исследование иммунотропных свойств тигециклина у пациентов,
страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным
ХПН, in vitro…………………………………………………………………….65
2.2.5. Влияние тигециклина на экспрессию гена p53 в мононуклеарах
периферической
крови
у
пациентов,
страдающих
хроническим
обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН……………………....66
Глава 3. Исследование иммунотропных свойств типичных представителей
основных групп антибиотиков у пациентов, страдающих хроническим
обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН, in vitro……………..68
Глава 4. Ретроспективный анализ скорости достижения ремиссии хронического
обструктивного
пиелонефрита
при
использовании
ципрофлоксацина,
цефтриаксона, меропенема……………………………………………………77
Глава 5. Исследование чувствительности основных возбудителей пиелонефрита
к тигециклину…………………………………………………………….…….83
Глава 6. Исследование иммунотропных свойств тигециклина у пациентов,
страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным
ХПН, in vitro………………………………………………………………....…90
3
Глава 7.
Влияние тигециклина на экспрессию гена p53 в мононуклеарах
периферической
крови
у
пациентов,
страдающих
хроническим
обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН………………………93
Выводы…………………………………………………………………………...…96
Практические рекомендации……………………………………………………...98
Список литературы……………………………………………………………......99
4
Список сокращений
COX-2 - Циклооксигеназа-2
G-CSF - Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
GMCSF - Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
IgG - Иммуноглобулины класса G
IgМ - Иммуноглобулины класса М
M-CSF - Макрофагальный колониестимулирующий фактор
MRCE - метициллинрезистентный эпидермальный стафилококк
mRNA - Матричная рибонуклеиновая кислота
MRSA метициллинрезистентный золотистый стафилококк
VRE – устойчивый к ванкомицину энтерококк
VRSA ванкомицинрезистентный золотистый стафилококк
VRSE ванкомицинрезистентный эпидермальный стафилококк
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ИЛ - интерлейкин
ПГ-Е2 - простагландин Е2
СПИД - Синдром приобретѐнного иммунного дефицита
ФНО-α Фактор некроза опухоли - альфа
ХПН - хроническая почечная недостаточность
5
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
Пиелонефрит — инфекционно-воспалительный процесс почек, когда
одновременно или последовательно поражаются паренхима и лоханка почки
[Лопаткин Н.А., 2009]. По данным ряда исследователей, острый пиелонефрит
диагностируется у 8-12% больных в урологическом стационаре [Локшин К.Л.,
2012; Шевяков М.А., 2013; Ragnarsdottir B, 2011]. Несмотря на разработку
новых лекарственных препаратов, медикаментозная терапия пиелонефрита
вплоть до настоящего времени остается одной из основных проблем урологии.
Если
тактика
хирургического
лечения
острого
обструктивного
пиелонефрита, а также гнойно-деструктивных форм этого заболевания
разработана детально и в целом никем не оспаривается, то с терапевтической
составляющей ситуация обратная. В основе медикаментозного лечения всех
форм пиелонефрита лежат антибактериальные препараты, обоснованный выбор
которых все еще является предметом непрекращающейся научной дискуссии
[Андрюхин М.И., 2011; Твердой В.Е., 2012; Li L, 2011; Melican K, 2011].
Можно
отметить
два
принципиально
разных
пути
повышения
эффективности антибактериальной терапии пиелонефрита: внедрение в
клиническую практику новых препаратов и совершенствование использования
уже имеющих лекарственных средств.
Одним из направлений, позволяющих повысить эффективность терапии, не
прибегая к новейшим препаратам резерва, является учет и использование
иммунотропных свойств антибиотиков.
В настоящее время установлено влияние противомикробных средств на
иммунную
систему.
Некоторые
из
иммунологических
эффектов
антибактериальных препаратов достаточно ярки и хорошо изучены, как,
например, иммуномодулирующие свойства макролидов и нитроимидазолов,
6
другие – все еще являются предметом изучения [Симонов С.С., 2007;
Giamarellos-Bourboulis E.J., 2008].
Основная проблема большинства исследований, посвященных этому
аспекту
фармакологии,
состоит
в
сложности
адаптации
полученных
результатов в клинической практике. Поэтому актуальным является изучение
связи
иммунологических
и
клинических
эффектов
наиболее
часто
применяемых в урологической практике антибактериальных средств.
Что касается разработки и внедрения в клиническую практику новых
антибактериальных средств, то, несмотря на очевидную необходимость и
клиническую
востребованность,
этот
процесс
идет
крайне
медленно.
Выпускаемые на рынок лекарственные препараты в большинстве случаев
относятся к уже известным фармакологическим группам, то есть представляют
собой более или менее усовершенствованные аналоги существующих
антибактериальных препаратов [McKeage K., 2008]. Поэтому особый интерес
представляют антибактериальные препараты новых фармакологических групп.
В 2010 году на отечественном рынке появился антибактериальный препарат
тигециклин, относящийся к новой фармакологической группе глицилциклинов
[Андреева И.В., 2010; James E., Monique P., 2005]. Сведения литературы по
применению этого препарата для лечения инфекционно-воспалительных
заболеваний органов мочеполовой системы ограничены, что свидетельствует о
целесообразности
проведения
дальнейших
исследований.
В
частности,
актуальным является изучение чувствительности основных уропатогенов к
данному препарату, а также исследование его иммунотропных свойств, что
может оказаться полезным при разработке схем персонализованной терапии
пациентов,
страдающих
пиелонефритом
и
другими
воспалительными заболеваниями органов мочеполовой системы.
7
инфекционно-
Цель исследования
Оптимизация терапии больных обструктивным пиелонефритом на фоне
мочекаменной
болезни
с
учетом
иммуномодулирующих
свойств
антибактериальных препаратов.
Задачи исследования:
1.
Провести
сравнительный
анализ
функциональной
активности
(цитокинопродукция) мононуклеарной фракции клеток периферической крови
у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов, страдающих
хроническим
пиелонефритом,
осложненным
хронической
почечной
недостаточностью (ХПН) на фоне мочекаменной болезни.
2. Определить влияние ряда антибактериальных препаратов (фторхинолон II
поколения - ципрофлоксацин, цефалоспорин III поколения - цефтриаксон,
аминогликозид III поколения - амикацин, карбапенем - меропенем, гликопептид
- ванкомицин) на цитокинопродукцию мононуклеаров периферической крови у
пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с хронической
почечной недостаточностью на фоне мочекаменной болезни.
3.
Провести
сравнительный
анализ
клинической
эффективности
антибактериальных препаратов с учетом их иммуномодулирующих свойств при
лечении обострения хронического пиелонефрита на фоне мочекаменной
болезни.
4. Изучить чувствительность основных возбудителей пиелонефрита к новому
препарату группы глицилциклинов - тигециклину.
5. Оценить
иммуномодулирующую активность тигециклина на модели
индуцированной цитокинопродукции мононуклеаров в периферической
крови у пациентов с пиелонефритом на фоне мочекаменной болезни.
8
Научная новизна
Впервые
оценено
влияние
ряда
антибактериальных
препаратов
(фторхинолон II поколения - ципрофлоксацин, цефалоспорин III поколения цефтриаксон, аминогликозид III поколения - амикацин, карбапенем меропенем, гликопептид - ванкомицин) на экспрессию и продукцию цитокинов
клетками мононуклеарной фракции периферической крови пациентов с
нормальной функцией почек и с хроническим обструктивным пиелонефритом,
осложненным ХПН.
Впервые выявлена достоверная корреляция между иммуномодулирущими
свойствами антибактериальных препаратов и временем достижения ремиссии у
пациентов, страдающих обострением хронического пиелонефрита на фоне
мочекаменной болезни.
Оценена
чувствительность
основных
уропатогенов
к
первому
представителю группы глицилциклинов тигециклину.
Практическая значимость
Выявлено снижение функциональной активности иммунокомпетентных
клеток при хроническом обструктивном пиелонефрите, осложненном ХПН, по
сравнению
с
пациентами,
имеющими
нормальную
функцию
почек
(контрольная группа), что должно учитываться при разработке тактики
медикаментозного лечения пиелонефрита на фоне сниженной функции почек.
При
лечении
пиелонефрита
на
фоне
мочекаменной
болезни
иммунологически обоснованным является применение фторхинолонов II
поколения по сравнению с цефалоспоринами III поколения.
Выявленная
высокая
чувствительность
основных
уропатогенов
к
тигециклину позволяет рекомендовать этот препарат для применения в
урологической практике.
9
Внедрение результатов работы
Разработанные схемы терапии внедрены в клиническую практику
городской клинической больницы №29 Департамента здравоохранения
города Москвы, Федерального государственного бюджетного учреждения
«Научно-исследовательский
институт
урологии»
Министерства
здравоохранения Российской Федерации.
Структура и объем диссрертации
Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит
из
введения,
обзора
литературы,
описания
материалов
и
методов
исследования, одной главы собственных экспериментальных и клинических
исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя
литературы, включающего 42 отечественных и 96 зарубежных источника
литературы, приложения. Работа иллюстрирована 3 таблицами и 10
рисунками.
10
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Определение пиелонефрита
В настоящее время существует несколько определений пиелонефрита. В
современной урологии наибольшей популярностью пользуются определение,
предложенное Н.А. Лопаткиным (1977). «Пиелонефрит – неспецифический
инфекционно-воспалительный процесс, при котором одновременно или
последовательно поражаются паренхима и лоханка почки (преимущественно
интерстициальная ткань)».
В нефрологической среде взгляд на сущность пиелонефрита несколько
иной. В частности, М.Я. Ратнер (1987) расценивала пиелонефрит как один из
вариантов тубулоинтерстициального нефрита, отличительным признаком
которого является бактериальная этиология [Цит. по: Шулутко Б.И., 2002].
Мнение М.Я. Ратнер (1987) в целом разделяет один из ведущих отечественных
патоморфологов В.В. Серов (1987), согласно которому пиелонефрит есть
«инфекционно
опосредованное
тубулоинтерстициальное
воспаление
при
персистировании инфекта».
1.2 Социальная значимость пиелонефрита
Острый пиелонефрит является самым частым заболеванием почек. В
Российской Федерации частота этого заболевания составляет 0,82-1,46 на 1000
взрослого населения при этом ежегодно в России регистрируется 0,9-1,3 млн
новых случаев. Женщины молодого и среднего возраста болеют примерно в 6
раз чаще мужчин аналогичного возраста. У женщин встречается как
первичный,
так
и
вторичный
пиелонефрит.
У
мужчин
первичный
необструктивный пиелонефрит представляет собой редкость, и, как правило,
отмечается у лиц, страдающих иммунодефицитами [Шилов Е.М., 2007; Chivima
B. 2014; Bhat RA 2013; Castner D. A 2013].
11
По оценкам НИИ урологии пиелонефрит занимает второе место в
структуре урологической заболеваемости - 11,1% [Лопаткин Н.А., Мартов А.Г.,
2002].
Сходное распределение заболеваемости пиелонефритом относительно
пола прослеживается в других странах. Так в США ежегодно выявляется 250
тыс. новых пиелонефрита среди женщин и лишь 10 тыс. среди мужчин [Talan
D.A., Stamm W.E., Hoton T.M., 2000, 1583-90].
В Корее уровень заболеваемости оценивается в 35,7 случаев на 10000
населения [Ki M. 2004], что существенно выше по сравнению с Россией.
По данным Европейской урологической ассоциации, острый пиелонефрит
является самой частой нозокомиальной инфекцией мочевых путей [Johansen
T.E., Cek M., Naber K., 2007, p.1100-11]. Смертность от острого пиелонефрита
составляет
0,7%,
существенно
уступая
смертности
от
внебольничной
пневмонии [Foxman B. 2003, Foxman B 2014]. Но если острый пиелонефрит
осложняется сепсисом или острой почечной недостаточностью, то, даже при
адекватном лечении, смертность достигает 20% [Tanner S.M., 1992; Robets F.J.
1991;
Ispahani
P.
эпидемиологических
1987].
Вообще
исследований
по
результатам
отечественных
гнойно-деструктивные
формы
пиелонефрита и их осложнения, главным образом, инфекционно-токсический
шок,
занимают
первое
место
среди
причин
смертности
пациентов
урологического профиля [Глыбочко П.В., Понукалин А.Н., 2007, с.32-33;
Prabhu A 2013].
1.3 Этиология и патогенез пиелонефрита
Существуют два пути проникновения возбудителя в почку – восходящий
(по просвету мочевых путей) и гематогенный. В подавляющем большинстве
случаев имеет место восходящий путь инфицирования. При этом главную роль
играют грамотрицательные возбудители – палочки семейства Enterobacteriacae,
реже Serratia spp., P aeruginosa [Lee YJ 2014; Foxman B 2014]. Последние чаще
выделяются при хроническом рецидивирующем пиелонефрите, развившемся на
12
фоне мочекаменной болезни, аномалий развития почки или мочевых путей,
нейрогенной дисфункции мочевого пузыря и мочеточников и т.д.[Гаджиева З.К
2013;
Cappuccino L 2014; Lagacé-Wiens P.2014]. Грамположительная флора
редко выступает в качестве возбудителя восходящего пиелонефрита, хотя стоит
отметить, что в последнее время возросла роль Enterococcus spp. как
возбудителя инфекции мочевых путей.
Гематогенный
пиелонефрит
в
реальной
урологической
практике
представляет собой редкое явление. Бактериемия, регулярно встречающаяся у
пациентов урологического профиля, сама по себе не способна вызвать
пиелонефрит в неизмененных почках. Нужны предрасполагающие факторы, в
частности, нарушение кровобращения в органе, значительное снижение
иммунитета и т.д[М.А. Шевяков 2013]. Однако результаты экспериментальных
исследований
свидетельствуют
о
возможности
развития
гематогенного
пиелонефрита в интактной почке, что имело место при введении в кровь
животного высокопатогенных штаммов Staphylococcus spp. [Лопаткин Н.А.,
1977, 2002; Урология. Национальное руководство, 2009]. Отсюда следует, что
при
решении
вопроса
об
эмпирической
терапии
пиелонефрита,
предположительно имеющего гематогенный генез, необходимо принимать во
внимание не только грамотрицательные палочки, но и Staphylococcus spp.
При снижении иммунологической реактивности организма закономерно
повышается вероятность инфекционно–воспалительных заболеваний любой
локализации [Aswani SM. 2014]. Например, декомпенсация сахарного диабета
привожит
к
пятикратному
росту
частоты
острого
необструктивного
пиелонефрита по сравнению с общей популяцией, причем воспалительный
процесс в почке протекает более активно, быстро переходя в гнойнодеструктивную фазу [Лопаткин Н.А., 1977; 2002; Урология. Национальное
руководство, 2009]. Другие заболевания, сопровождающиеся развитием
иммунодефицита также влияют на частоту пиелонефрита и изменяют характер
его течения [Spencer JD 2013].
13
При
сопутствующей
ВИЧ-инфекции
в
качестве
возбудителей
пиелонефрита наряду с грамотрицательными палочками, Staphylococcus spp.,
Enterococcus spp., могут выступать и совершенно экзотические для урологии
возбудители.
Особенностью
Streptococcus
spp.
и
является
Salmonella
повышенная
spp.
частота
Стрептококковые
выявления
и,
особенно,
сальмонеллезные поражения органов мочеполовой системы практически не
встречаются у пациентов с условно нормальным иммунитетом. Кроме того, в
литературе имеются описания инфекционных поражений почек (которые не
всегда правомерно трактовать как пиелонефрит), вызванных Cytomegalovirus,
Mycobacteriaceae, Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Aspergillus. Описан
случай быстро прогрессирующего кандидоза почки, который осложнился
обструкцией верхних мочевых путей массами грибка, в результате чего у
пациента
развился
предрасположенность,
гидронефроз.
Однако,
пиелонефрит
занимает
несмотря
всего
на
такую
6,5%
среди
оппортунистических инфекций у больных ВИЧ, не достигших стадии СПИД
(Kra O, Aba Y.T. et al, 2012). В отличие от сахарного диабета при ВИЧинфекции клиническая картина пиелонефрита смазана. У части пациентов
клинические проявления заболевания сводятся к неспецифическим симптомам
интоксикации, а непосредственно поражение почек обнаруживается лишь при
лабораторных исследованиях, что приводит в дальнейшем к формированию
явлений почечной недостаточности без клинической верификации [Гоженко
A.И. и соавт., 2010].
Стафилококковые абсцессы почки у ВИЧ-инфицированных пациентов
имеют склонность к длительному малосимптомному течению, при этом
эффективность антибактериальных препаратов зачастую оказывается ниже
ожидаемой. Иногда заболевание лишь снижает свою активность и медленно
прогрессирует, даже не смотря на адекватное дренирование почки и
проводимую
согласно
антибиотикограмме
14
противомикробную
терапию.
Развитие в исходе такого процесса пионефроза является абсолютным
показанием к нефрэктомии.
При наличии аномалий развития почек и мочевых путей, мочекаменной
болезни, нейрогенной дисфункции мочевого пузыря и других заболеваний,
нарушающих уродинамику, вероятность развития пиелонефрита повышается в
7–10 раз. Инструментальные инвазивные методы исследования, связанные с
катетеризацией мочевых путей, увелисивают риск острый воспалительных
(ятрогенных) осложнений [Лопаткин Н.А., 1977; Руководство по урологии,
1998,].
1.4 Исследования антибиотикорезистентности основных возбудителей
пиелонефрита
Возбудителем
первичного
(необструктивного)
пиелонефрита
в
большинстве случаев является E. Coli [Wi YM 2014; Лагун Л.В. 2013; Wang A
2013]. В Российской Федерации было проведено несколько крупных
исследований чувствительности E. coli к антимикробным препаратам. UTIAP-I
(1998 год) - исследование штаммов E. coli, выделенных у больных с
первичными циститами (130 пациенток). UTIAP-II и UTIAP-III (2005 год)
включали штаммы E. coli¸ выделенные у больных с циститом и пиелонефритом
(170 пациенток). Исследование ARIMB было посвящено изучению цистита у
беременных.
Во всех исследованиях отмечена высокий процент резистентности E. coli к
ампициллину (33,1%) и сульфаметоксазол/триметоприму (19,4%). При этом
резистентность к амоксициллину/клавуланату была на низком уровне - 0,8%.
Отмечен сравнительно высокий уровень резистентности к нефторированным
хинолонам - 8,9%. Другие антибактериальные препараты имели высокую
активность
в
отношении
E.
coli
[Практическое
руководство
по
антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.32-55; Рафальский В.В., Рохликов
И.М., 2006, с.95-99; 2007, с.114-115].
15
При осложненных инфекциях мочевых путей выявлен небольшой процент
штаммов, устойчивых к цефотаксиму (2,3%), цефепиму (1,4%) при этом не
отмечено
резистентности
к
карбапенемам,
цефоперазон/сульбактаму,
фосфомицину. При остром осложненном пиелонефрите выявлен сравнительно
высокий уровень устойчивости E. coli к фторхинолонам - к ципрофлоксацину
18,6%, к левофлоксацину - 15,7%, к норфлоксацину - 18,6% [Практическое
руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007; Рафальский В.В.,
Рохликов И.М., 2006, с.95-99; Рафальский В.В., Страчунский Л.С., 2006, с.3437; Wagenlehner F.M., Lunz J.C., Kees F., 2006].
В
2007
исследования
году
были
ARESC,
опубликованы
посвященного
результаты
изучению
международного
распространенности
и
антибиотикорезистентности микроорганизмов, вызывающих неосложненные
инфекции
мочевых
путей.
Отмечено
сохраняющееся
преобладание
грамотрицательных возбудителей над грамположительными. По данным
российских клиник, принимавших участие в исследовании, соотношение
составило 83,5%/16,5%. E. coli выявлялась в 72,3% случаев. Сводное
распределение выглядит следующим образом: E. coli 76,3%, S. saprophyticus
3,8%, Klebsiella spp. 3,5%, Proteus spp. 3,1%, Enterococcus spp. 3,0%, Citrobacter
1%, P. aeruginosa 0,2%. Сохраняется очень высокая чувствительность
негоспитальной E. coli к фосфомицину - 98,8%, в то время как в отношении
фторхинолонов ситуация складывается не столь благоприятно. В России
резистентность негоспитальной E. coli к ципрофлоксацину составила 8%,
однако за рубежом отмечается до 20,3% устойчивых штаммов. Эта тенденция
ставит
под
сомнение
целесообразность
очень
широкого
применения
фторхинолонов в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний органов
мочеполовой системы, особенно в режиме стартовой эмпирической терапии.
Результаты исследования ARESC свидетельствуют о нецелесообразности
применения для эмпирической терапии мочевых инфекций ампициллина,
сульфаниламидов и цефуроксима по причине повсеместного распространения
16
резистентных к ним штаммов [Аляев Ю.Л, Винаров А.З., 2007, с.15-16;
Перепанова Т.С., 2007, с.46-48].
В
2005
году
было
проведено
исследование
чувствительности
возбудителей, вызвавших поражение мочевых путей у пациентов, страдающих
сахарным
диабетом.
Основным
возбудителем
пиелонефрита
у
этой
осложненной категории больных, как и в общей популяции, является E. coli.
Данные
по
ее
чувствительности
также
оказались
соизмеримы
общепопуляционными. Резистентность к ампициллину составила 29,3,% к
сульфаметоксазол/триметоприму - 16%. Другие антибактериальные препараты
-
цефалоспорины
II-IV
поколений,
фторхинолоны,
карбапенемы,
аминогликозиды, фосфомицин - показали приемлемую для эмпирического
применения эффективность [Практическое руководство по антиинфекционной
химиотерапии, 2007, с.32-55].
Результаты
всех
антибактериальных
приведенных
препаратов
в
исследований
отношении
отражают
негоспитальных
активность
штаммов
возбудителей.
Как следует из многоцентровых исследований, уже более 20 лет P.
aeruginosa является одним из наиболее значимых возбудителей в отделениях
интенсивной
терапии.
Исследования
текущего
состояния
антибиотикорезистентности неферментирующей флоры, к которой относится P.
aeruginosa крайне актуальны и для урологии, так как эти возбудители нередко
выделяются из мочи пациентов, страдающих вторичным пиелонефритом, реже
циститом на фоне рецидивирующего нефролитиаза, нейрогенной дисфункции
мочевых путей, аномалий развития органов мочеполовой системы. Уровень
антибиотикорезистентности P. aeruginosa постоянно возрастает. Еще в 10 лет
назад (1995-1996 гг) результаты исследования NPRS свидетельствовали о
89,3%-ой
чувствительности
P.
aeruginosa
к
цефтазидиму,
84,8%-ой
чувствительности к ципрофлоксацину. Активность амикацина в отношении P.
aeruginosa (93,1%) даже несколько превосходила актиавность имипенема
17
(92,7%) [Состояние антибиотикорезистентности…, 1997]. Но уже через 6 лет
распространенность резистентных к имипенему штаммов возросла до 22,9%, а
к ципрофлоксацину - до 32,8%. Однако чувствительность P. aeruginosa к
цефтазидиму и амикацину сущемственно не изменилась [Страчунский Л.С. и
соавт., 2003, с.35-46].
Отечественное многоцентровое исследование «РЕЗОРТ», проведенное в
2002-2004 годах, подтвердило тенденцию к дальнейшему распространению
полирезистентных
штаммов
P.
aeruginosa
и
Klebsiella
spp.
Согласно
полученным результатам, P. aeruginosa, выделенная в реанимационных
отделениях стационаров высокой резистентностью ко всем антибактериальным
препаратам за исключением полимиксина В (5,8%), который в настоящее время
отсутствует на российском рынке. На втором месте по антисинегнойной
активности как были, так и остаются карбапенемы. Резистентность к
меропенему составила 41,4%, к имипенему - 39,0%. Цефалоспорины в целом
отличались весьма умеренной активностью в отношение P. aeruginosa.
Наиболее активным цефалоспорином оказался цефтазидим (III поколение),
однако практически половина штаммов P. aeruginosa к нем оказалась
устойчивой (резистентность 47,9%). Цефалоспорин более позднего, IV
поколения цефепим продемонстрировал даже более низкие результаты –
резистентсноть составила 58,6%. Активность фторхинолонов в отношение P.
aeruginosa оказалась низкой - менее 35% [Руднов В.А., 2005, с.485-490.;
Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.32-55].
В отношении госпитальных штаммов Klebsiella spp. высокую активность
показали только карбапенемы – более 98%. Резистентность Klebsiella spp. к
другим антибактериальным средствам в отделениях интенсивной терапии в
десятки раз выше. Сравнительно низок уровень резистентности госпитальных
штаммов Klebsiella spp. к цефоперазону/сульбактаму - 11,2%, к левофлоксацину
- 21,2% и к амикацину - 23,3%. Очень невысокую активность показали
цефалоспорины III-IV поколений - резистентны от 47,4% до 70,2% штаммов. К
18
ципрофлоксацину
устойчиво
амоксициллину/клавуланату
-
38,1%
штаммов
39,3%
[Практическое
Klebsiella
spp.,
руководство
к
по
антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.32-55; Решедько Г.К. и соавт., 2008,
с.96-112].
По данным В.А. Руднова доля штаммов P. aeruginosa с множественной
лекарственной
устойчивостью
в
отделениях
интенсивной
терапии
г.
Екатеринбурга резко возросла еще в 2005 году. К цефтазидиму было
резистентно до 42,8% штаммов, к имипенему - до 36%, к амикацину - до 56,2%.
Ципрофлоксацин практически потерял свое значение как препарат резерва - к
нему было устойчиво 82,1% штаммов. В.А. Руднов рекомендует начинать
терапию инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой
системы, в частности, пиелонефрита, предположительно вызванного P.
aeruginosa
или
другими
полирезистентными
грамотрицательными
возбудителями с цефтазидима, цефепима или с цефоперазона. Однако при
наличии признаков септического процесса препаратом выбора должен быть
меропенем. Автор рекомендует при отсутствии противопоказаний, таких как
тяжелая хроническая почечная недостаочность, применять антисинегнойные
препараты в максимально разрешенных – до 6 г/сут цефтазидима или
цефепима, до 3 г/сут меропенема [Руднов В.А., 2005, с.485-490.].
Аминогликозиды
грамотрицательных
традиционно
возбудителей,
в
применяются
том
числе
для
и
с
подавления
множественной
лекарственной устойчивостью, причем как в режиме монотерапии, так и в
составе комбинированной терапии. Однако рандомизированные исследования,
которые могли бы продемонстрировать преимущества аминогликозидов или
комбинированных схем с их участием перед монотерапией беталактамами,
отсутствуют. Отсутствуют четкие доказательства повышения выживаемости
пациентов и торможения формирования лекарственной устойчивости. По
мнению ряда авторов, комбинированная терапия, включающая аминогликозиды
и карбапенемы, может оказаться выходом из ситуации, когда выделенный
19
грамотрицательный возбудитель демонстрирует резистентность ко всем
карбапенемам, антисинегнойным цефалоспоринам и пенициллинам, а также к
аминогликозидам и фторхинолонам [Руднов В.А., 2005, с.485-490.; Попов С.В.
2013; Твердой В.Е. 2012; Zasloff M 2013].
Грамположительная флора обычно не определяет эпидемиологическую
обстановку в урологическом стационаре. Однако Staphylococcus spp. и
Enterococcus spp. могут выступать в роли суперинфекции у тяжелых больных.
Лечение
инфекционно-воспалительных
процессов,
вызванных
этими
возбудителями, сопровождается затрудняется необходимостью их четкой
диагностики, так как подавляющее большинство применяемых в урологической
практике антибиотиков, включая резервные, лишены антиэнтерококковой и
антиMRSA активности [Ahsaini M 2013; Takhar SS 2013]. Согласно данным
отечественного
отделениях
многоцентрового
интенсивной
исследования
терапии
штаммов
метициллино(оксациллино)резистентными,
причем
встречаемости
от
MRSA
в
зависимости
49,9%
S.
выделенных
aureus
колебания
в
в
были
частоте
лечебно-профилактического
учреждения были очень выраженными – от 0 до 86,7%. Высокую активность в
отношении Staphylococcus spp. продемонстрировали гликопептиды, мупироцин,
линезолид и фузидовая кислота. Однако штаммы S. aureus, выделенные в
стационарах оказались в значительной мере резистентным к линкозамидам
(57,9-60%), макролидам (52,8%) и фторхинолонам (59,2-75,5%) [Практическое
руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.32-55].
Отечественные исследования, проведенные в 2003-2004 годах, показали,
что абсолютной активностью в отношении Enterococcus spp. обладал только
линезолид,
препарат
из
группы
оксазалидинонов.
Промежуточная
чувствительность, а также устойчивость к терапевтическим дозировкам
ванкомицина отмечено лишь у единичных штаммов Enterococcus spp. Однако
резистентность к аминопенициллинам отмечена у 92% штаммов E. faecium и
лишь у 3% штаммов E. faecalis. В среднем к аминопенициллинам устойчиво
20
около
38%
выделенных
в
стационарах
штаммов
Enterococcus
spp.
[Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.3255].
Из всего разнообразия анаэробных микроорганизмов для урологии
наибольшее значение имеют Bacteroides spp. Эти неспорообразующие
грамотрицательные палочки крайне редко выступают в качестве основного или
единственного возбудителя воспалительного поражения мочевых путей (<1%).
Однако нормальная микрофлора мочи, по крайне мере у молодых женщин,
согласно
исследованиям
Набока
Ю.Л.
и
соавт.
(2010),
состоит
преимущественно из анаэробов, которые при снижении иммуннитета могут
принимать участие в инфекционном процессе [Набока и соавт., 2010, с.7-10].
Анаэробную флору необходимо учитывать при лечении пиелонефрита,
абсцессов почки у пациентов, перенесших кишечную пластику мочевого
пузыря. А главное, Bacteroides spp. по своему очень специфическому спектру
чувствительности могут выступать в качестве суперинфекции и быть причиной
неудачи при лечении цефалоспоринами, фторхинолонами II-III поколения и
некоторыми карбапенемами. Для выделения и исследования лекарственной
устойчивости анаэробов необходимы особые условия, которые достижимы
лишь в специализированных лабораториях.
В отечественном НИИ антимикробной химиотерапии было проведено
исследование резистентности анаэробных микроорганизмов, выделенных у
больных различного профиля. В отношении 100% штаммов B. fragilis оказались
чувствительны
к
моксифлоксацину,
нитроимидазолам.
Выявлено
4,3%
штаммов, устойчивых к амоксициллин/клавуланату и 21,7% штаммов,
резистентных
к
клиндамицину
[Практическое
руководство
по
антиинфекционной химиотерапии, 2007].
Зарубежные
исследования,
проведенные
в
последние
годы,
свидетельствуют о сохраняющихся негативных тенденциях к росту числа
полирезистентных штаммов возбудителей пиелонефрита. В 2009 году
21
университетом
исследование
Загреба
(Хорватия)
оказания
амбулаторной
было
проведено
медицинской
многоцентровое
помощи
больным,
страдающим инфекцией мочевых путей. В рамках данной работы произведена
оценка распространенности основных возбудителей пиелонефрита и оценка
реальной практики антибактериальной терапии врачами общей практики. Было
отмечено снижение частоты выделения E. coli до 77% при одновременном
возрастании роли грамположительных кокков, особенно Enterococсus spp. (9%)
и S. agalacticae (3%). Последний возбудитель вплоть по последнего времени из
мочи больных пиелонефритом выделялся лишь эпизодически. Наиболее часто
врачи общей практики для лечения осложненной инфекции мочевых путей у
женщин назначали амоксициллин/клавуланат, для терапии инфекционновоспалительных заболеваний органов мочеполовой системы у мужчин ципрофлоксацин, при неосложненной инфекции мочевых путей - цефалексин
[Skerk V. et al, 2009, p.625-31].
Согласно данным, опубликованным Афинским университетом (2010),
наиболее частым возбудителем острого пиелонефрита является E. coli (83%). К
аминопенициллинам
ингибитозащищенным
было
резистентно
аминопенициллинам
25,8%
-
5.2%
штаммов,
штаммов;
к
к
сульфометоксазол/триметоприму – 19,2% штаммов, к цефалотину – 14,9%
штаммов, к нитрофурантоину – 10,7% штаммов, к ципрофлоксацину – 2,2%
штаммов, к цефуроксиму – 1,7% штаммов. Реже всего отмечалась устойчивость
E. coli к фосфомицину – всего 1,6% штаммов [Katsarolis I. et al, 2010, p.62-67].
Результаты проведенного микробиологического исследования производят
весьма неоднозначное впечатление. Они достаточно сильно отличаются от
других многоцентровых исследований, в том числе и отечественных, причем в
сторону уменьшения частоты встречаемости резистентных штаммов. По всей
видимости,
это
связано
с
региональными
микроорганизмов.
22
особенностями
популяций
Исследование
антибиотикорезистентности
инфекционно-воспалительных
заболевания
основных
нижних
возбудителей
мочевых
путей,
проведенное в Гонконге (2010), в целом подтверждает общемировые
тенденции. E. coli выделена у 77% больных, другие представители семейства
Enterobacteriaceae – у 14,2%, Staphylococcus spp. – у 5,1% пациентов. 29,5%
штаммов
E.
демонстрировали
coli
устойчивость
к
сульфаметоксазол/триметоприму, 12,9% - ципрофлоксацину. 5,2% штаммов E.
coli продуцировали беталактамазы расширенного спектра действия, что сильно
затрудняет
применение
ингибиторзащищенных
аминопенициллинов
и
цефалоспоринов, в том числе и IV поколения [Ho P.L. et al, 2010, p.87-93].
В ряде зарубежных клиник частота выявления полирезистентных штаммов
еще выше. Например, R. DasGupta et al из Guy's Hospital of London (2009) на
основании результатов анализа 25000 бактериологического исследования мочи
отмечают возросшую частоту энтерококковой инфекции (до 40%). А может
быть суперинфекции? Enterococcus spp. малопатогенен и при отсутствии
иммунодефицита
редко
выступает
в
качестве
первого
возбудителя
пиелонефрита, но в условиях чрезмерно активной противомикробной терапии
благодаря отсутствию конкурентов и резистентности ко всем цефалоспоринам,
карбапенемам,
фторхинолонам
и
аминогликозидам,
этот
возбудитель
становится весьма актуальным. Неудивительно, что авторы рекомендуют
широкое применение аминопенициллинов как в режиме монотерапии, так и в
сочетании с аминогликозидами [DasGupta R. et al, 2009. p.760-764].
V. Chávez-Valencia et al из центрального госпиталя Мехико (Мексика)
(2010) сообщают о 50%-ой резистентности штаммов E. coli к фторхинолонам и
55%-ой – к сульфаниламидам (конкретные препараты не уточняются). 38%
штаммов P. aeruginosa демонстрировали устойчивость к карбапенемам. Об
эпидемическом неблагополучии стационара свидетельствует тот факт, что у
23% пациентов с неосложненной инфекцией мочевых путей выделены
культуры грибка [Chávez-Valencia V. et al, 2010, p.269-273]. Фунгурия, то есть
23
выделение грибка из мочи без клинических признаков микоза органов
мочеполовой системы, практически всегда является суперинфекцией. Может
быть за исключение отдельных пациентов с тяжелым дефектом иммунитета,
например, ВИЧ-инфицированных на стадии СПИД.
В
литературе,
акцентируется
посвященной
внимание
на
антимикробной
необходимости
терапии,
предотвращения
постоянно
селекции
госпитальных полирезистентных штаммов. Последние две работы убедительно
демонстрируют результат излишне широкого (правильнее сказать, бездумного)
применения
антибактериальных
препаратов
группы
резерва.
Хорошее
финансирование клиники не должно являться поводом к расширению
показаний к назначению дорогостоящих антисинегнойных антибиотиком, что в
реальной
жизни
наиболее
часто
создает
предпосылки
для
развития
вышеописанных проблем. Вместо дополнительных закупок цефтазидима и
карбапенемов
экономически
целесообразнее
вложить
средства
в
высококлассное терапевтическое сопровождение хирургических вмешательств,
в частности в профилактику послеоперационных стрессовых язв, тромбозов и
тромбоэмболических осложнений и т.д.
1.5 Выбор антибактериального препарата для эмпирической терапии
различных форм пиелонефрита
Вопросы лечения пиелонефрита в мировой литературе освещены широко.
Практически все руководства по урологии, нефрологии, общей терапии
болезням уделяют достаточно внимания этому заболеванию. Проведено много
исследований и опубликовано большое количество оригинальных статей.
Среди отечественных руководств заслуженным авторитетом пользуется
серия
«Рациональная
фармакотерапия»,
отражающая
мнение
ведущих
отечественных специалистов в отношении лекарственной терапии практически
во всех областях клинической медицины. Руководство «Рациональная
антимикробная фармакотерапия» (2003) для «госпитального пиелонефрита»
24
предлагает 5 лекарственных препаратов выбора и 8 альтернативных схем
лечения. Причем особо оговорено, что «в схемах терапии лекарственные
средства расположены в алфавитном порядке» [Рациональная антимикробная
фармакотерапия, 2003, с.270-279].
В качестве базовых препаратов рекомендованы цефотаксим, цефтриаксон,
ципрофлоксацин, офлоксацин и тикарциллин/клавуланат. Как альтернатива
предлагаются
гентамицин,
пиперациллин/тазобактам,
левофлоксацин,
моксифлоксацин, нетилмицин, пефлоксацин, тобрамицин, эртапенем. Может
быть, предлагаемые препараты совершенно равнозначны по эффективности и
безопасности? По крайне мере так и считает авторский коллектив Руководства
[Рациональная антимикробная фармакотерапия, 2003, с.30].
Гнойно-деструктивные формы пиелонефрита предполагают несколько
другой подход. В дополнение к уже упоминавшимся цефотаксиму и
пиперациллину/тазобактаму, авторский коллектив в качестве препаратов
первого
ряда
рекомендует
амоксициллин/клавуланат,
гентамицин,
тикарциллин/клавуланат, цефуроксим и даже цефазолин в сочетании с
гентамицином. Как альтернатива предлагаются карбапенемы и фторхинолоны.
Кроме того, «при неэффективности указанных режимов терапии к лечению
может быть присоединен ванкомицин».
Руководство «Рациональная фармакотерапия в урологии» (2006) в целом
содержит сходные рекомендации по антибактериальной терапии пиелонефрита.
Базовыми препаратами являются фторхинолоны.
Авторский
коллектив
издания
«Национальное
руководство
по
нефрологии» (2009) в качестве «основы антибактериальной терапии острого
пиелонефрита» рекомендует аминопенициллины как ингибиторзащищенные,
так и незащищенные, а также цефалоспорины всех поколений. Для лечения
осложненных
форм
пиелонефрита
рекомендованы
аминогликозиды
и
фторхинолоны. Обращается особое внимание на целесообразность ступенчатой
терапии, при которой препарат сначала назначают парентерально, а затем по
25
стабилизации состояния пациента переходят на пероральные лекарственные
формы [Национальное руководство по нефрологии, 2009].
Учебное издание «Нефрология» под редакцией Шилова Е.М. (2007) для
эмпирической
терапии
хронического
пиелонефрита
рекомендует
фторхонолоны - 5 препаратов II поколения и левофлоксацин, а также
амоксициллин/клавуланат.
Альтернативными
лекарственными
средствами
являются сульфаметоксазол/триметоприм и пероральные цефалоспорины II-III
поколения.
Лечение
«осложненных
форм
пиелонефрита»
требуется
тех
же
ингибиторзащищенных аминопенициллинов и фторхинолонов, но уже в
парентеральных лекарственных формах. Как альтернатива рассматриваются
антисинегнойные цефалоспорины пенициллины, карбапенемы и гентамицин в
режиме монотерапии [Нефрология, 2007, с.379-399].
Руководство «Рациональная фармакотерапия в нефрологии» (2006)
содержит практически идентичные с «Нефрологией» рекомендации по лечению
различных форм пиелонефрита.
«Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии» (2007)
выражает
мнение
Межрегиональной
ассоциации
по
клинической
микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ): для лечения
пиелонефрита препаратами выбора являются фторхинолоны II-III поколений.
Вероятно, все они равны по эффективности и безопасности.
В
списке
альтернативных
препаратов
представлены
большинство
цефалоспоринов от II до IV поколения, карбапенемы, включая эртапенем,
амоксициллин/клавуланат,
а
также
сочетание
ампициллина
с
аминогликозидами II-III поколения. Длительность терапии острого или
обострения хронического пиелонефита 10-14 сут.
Особые
пиелонефрита.
схемы
разработаны
Кортикальный
для
абсцесс
гнойно-деструктивных
почки
предполагается
форм
лечить
оксациллином или цефазолином, а при подозрении на MRSA - ванкомицином
26
или линезолидом. Абсцесс медуллярного вещества почки является показанием
к применению фторхинолонов. Как препараты резерва рассматриваются
цефалоспорины
II-IV
поколения,
карбапенемы,
аминопенициллины
ингибиторзащищенные и незащищеные, причем последние предполагается
использовать в сочетании с гентамицином или амикацином. [Практическое
руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007, с.285-289]. По мнению
авторов, схемы эмпирической терапии кортикального и медуллярного
абсцессов
должны
различаться
диаметрально.
Первая
имеет
четкую
антиграмположительную направленность, вторая - широкого спектра, однако с
выраженным антиграмотрицательным акцентом. Однако за кадром осталась
методика точной, быстрой и малоинвазивной диагностики вышеупомянутых
вариантов абсцесса почки. На сегодняшний день она разработана недостаточно,
поэтому в реальной клинической практике никто не лечит абсцесс почки
оксациллином и цефазолином. Остается второй путь, но выбор очень обширен
– от ампициллина до карбапенемов.
Обратим внимание на рекомендуемую длительность лечения – 4-6 недель.
Из этого следует, что больной после экстренного оперативного вмешательства
по
поводу
гнойно-деструктивного
пиелонефрита
должен
получать
антибактериальные средства в течение 28-42 суток. Может быть, авторы
рекомендуют абсцесс почки лечить консервативно?
Изданный в 2010 году под эгидой Межрегиональной ассоциации по
клинической микробиологии и антимикробной химиотерапиии (МАКМАХ) и
НИИ антимикробной химиотерапии «Справочник по антимикробной терапии»
в части терапии неспецифических инфекционно-воспалительных заболеваний
органов
мочеполовой
предыдущему
системы
Руководству
содержит
информацию.
практически
Отличия
идентичную
заключаются
в
рекомендации эртапенема для стартовой терапии уросепсиса, а также в
качестве препарата второго ряда при лечении острого неосложненного
27
пиелонефрита при неэффективности фторхинолонов и неантисинегнойных
цефалоспоринов [Справочник по антимикробной терапии, 2010].
В 2006 году вышло в свет практическое руководство «Сепсис в начале XXI
века» под редакцией Савельева В.С., Гельфанда Б.Р., изданное на основе
рекомендаций Российской
ассоциации
специалистов по хирургическим
инфекциям [Сепсис в начале XXI века, 2006]. Предусмотрено деление на
препараты выбора и альтернативные средства. Для лечения сепсиса,
являющегося осложнением пиелонефрита, в качестве базовых препаратов
рекомендуются фторхинлоны II поколения офлоксацин, пефлоксацин, а также
цефотаксим
и
цефтриаксон.
Как
альтернатива
рассматриваются:
левофлоксацин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин.
Нозокомиальный сепсис, имеющий источником почку, требует стартового
назначения только цефепима или карбапенемов [Сепсис в начале XXI века,
2006]. В отличие от Российской Межрегиональной ассоциации по клинической
микробиологии и антимикробной химиотерапиии, мнение которой отражено в
двух рассмотренных выше изданиях, Российская ассоциация специалистов по
хирургическим инфекциям, представляющая руководство «Сепсис в начале
XXI века» (2006), не считает целесообразным принимать во внимание
возможность грамположительного сепсиса, «имеющего источником почку».
Эта Ассоциация рекомендует в данной клинической ситуации только
антибактериальные средства, ориентированные против грамотрицательной
флоры – цефалоспорины III-IV поколения, фторхинолоны и карбапенемы.
В российском «Национальном руководстве по урологии» (2009) в качестве
базовых препаратов для лечения пиелонефрита предлагаются ципрофлоксацин,
левофлоксацин,
цефалоспорины
III
поколения,
ингибиторзащищенные
аминопенициллины. При лечении обструктивного пиелонефрита показаны
«антибиотики широкого спектра, активные против P. aerugenosa, семейства
Enterobacteriacae, Enterococcus spp.» Рекомендуются ингибиторзащищенные
28
аминопенициллины и антисинегнойные пенициллины в комбинации с
аминогликозидами,
цефалоспорины
III
поколения,
ципрофлоксацин,
левофлоксацин, карбапенемы и даже азтреонам,
Федеральное руководство по использованию лекарственных средств
пополняется и переиздается ежегодно, являясь по сути своей национальным
формуляром. В частности, ХIII выпуск Руководства (2012) для лечения
неосложненных
инфекций
мочевых
путей
предлагает
использовать
фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II–III поколений;
для лечения осложненных инфекций – цефалоспорины III-IV поколения в
сочетании с аминогликозидами, карбапенемы, [Федеральное руководство по
использованию лекарственных средств …, 2012].
Никаких существенных отличий от более ранних выпусков по вопросу
лечения пиелонефрита в этом издании не прослеживается [Федеральное
руководство по использованию лекарственных средств …, 2009].
Сложен вопрос о целесообразности применения фторхинолонов III-IV
поколения для лечения пиелонефрита. Они периодически фигурируют в
различные рекомендациях. Однако в качестве резервного антибиотика они
выступать не могут по причине недостаточно высокой активности в отношении
полирезистентных грамотрицательных палочек, для базового препарата неприемлемо
дорогостоящи.
Поэтому
их
фактическое
применение
в
повседневной урологической практике ограничено.
С.В. Сидоренко (2010) не разделяет мнение о целесообразности
применения «новых» фторхинолонов, в частности моксифлоксацина, для
лечения пиелонефрита. Согласно С.В. Сидоренко моксифлоксацин более
показан для эмпирической терапии пневмонии, обострений хронической
обструктивной болезни легких, синусита. Перспективы расширения показаний
для применения фторхинолонов IV поколения, к которым относится
моксифлоксацин, связаны с наличием у него антианаэробной активности, что
29
актуально, например, при интраабдоминальных инфекциях. [Сидоренко С.В.,
2010, с.29-34].
Яковлев С.В. и Яковлев В.П. (2009) в качестве эмпирической стартовой
терапии острого и обострения хронического пиелонефрита рекомендуют
фторхинолоны II поколения. Выбор альтернативных лекарственных средств
весьма широк: цефалоспорины III поколения, амоксициллин/клавуланат,
эртапенем [Яковлев С.В., Яковлев В.П., 2009, 82с.].
Большим авторитетом в среде урологов пользуются Рекомендации
Европейской урологической ассоциации. В Рекомендациях 2010 года для
стартовой эмпирической терапии неосложненного пиелонефрита выбор сделан
в пользу ципрофлоксацина, левофлоксацина и пероральных цефалоспоринов III
поколения, однако при «тяжелой степени» пиелонефрита также можно
воспользоваться
парентеральными
цефалоспоринами
III
поколения,
практически всеми антисинегнойными препаратами и ингибиторзащищенными
аминопенициллинами [Клинические рекомендации Европейской ассоциации
урологов, 2010].
Для лечения осложненных инфекций мочевых путей Европейская
урологическая ассоциация рекомендует фторхинолоны с преимущественно
почечным путем выведения, ингибиторзащищенные аминопенициллины,
цефалоспорины
II-III
поколений,
за
исключением
антисинегнойных,
аминогликозиды (без уточнения поколения) в режиме монотерапии, а также
эртапенем. Как препараты второго ряда при неэффективности базовых, а также
«в тяжелых случаях» могут рассматриваться фторхинолоны, если они ранее не
применялись, антисинегнойные цефалоспорины III поколения, карбапенемы, а
также
комбинации
аминогликозидов
с
ингибиторзащищенными
пенициллинами.
Европейские рекомендации 2010 года по сравнению с отечественными
имеют одно принципиально важной отличие. А именно негативный перечень,
30
то есть список препаратов, ни при каких обстоятельствах не рекомендованных
для использования. В данном случае, когда, речь идет об эмпирической терапии
осложненных инфекций мочевых путей, в негативный перечень включены
незащищенные
аминопенициллины,
сульфаметоксазол/триметоприм,
фосфомицина трометамол.
[Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов, 2010].
Справочник «Антимикробная терапия» (2007) представляет собой перевод
американских рекомендаций по лечению инфекционных заболеваний. Деления
препаратов на базовые и альтернативные не предусмотрено. Для лечения
пиелонефрита рекомендованы фторхинолоны (без уточнения поколения),
цефтриаксон и
гентамицин. В случае
выявления грамположительного
возбудителя показан амоксициллин или амоксициллин/клавуланат. При
стационарном лечении кроме уже отмеченных лекарственных средств
предложены цефалоспорины II поколения, ампициллин/сульбактам как в
режиме монотерапии, так и в сочетании с аминогликозидами [Бартлетт Дж.,
2007, 440с.].
Ежегодно обновляемое издание «The sanford guide to antimicrobal therapy»
отражает мнение Американской ассоциации по антимикробной терапии. В
сороковом
выпуске
фторхинолоны
II-IV
(2010) для
поколений.
лечения
пиелонефрита
При
«осложненном»
рекомендованы
пиелонефрите
дополнительно упомянуты цефтриаксон, пиперациллин/тазобактам, а также
комбинация ампициллина с гентамицином. Длительность терапии определена в
5-7 суток при «неосложненном», 14 суток при «осложненном» пиелонефрите и
2-3 недели при пиелонефрите на фоне почечной недостаточности и
пиелонефрите
трансплантата.
Достаточно
странная
на
первый
взгляд
рекомендация ампициллина с гентамицином объясняется высокой частотой
энтерококковой суперинфекции. На этом аспекте авторский коллектив особо
акцентирует внимание [Gilbert D.N. et al, 2010].
31
E. Hodson et al (2007) выполнили систематический обзор «Антибиотики
при остром пиелонефрите у детей». Были проанализированы 23 исследования
(3295 пациентов). В исследованиях применялись цефиксим, цефтибутен,
амоксициллин/клавуланат и аминогликозиды. Отметим, что фторхинолоны в
детской
урологической
практике
не
применяются
по
причине
артротоксичности. Кратность назначения аминогликозидов не влияла на
эффективность терапии, однако, однократное введение всей суточной дозы
аминогликозида оказалось более безопасным. Не выявлено достоверных
различий по эффективности и безопасности при применении ступенчатой
антибактериальной терапии по сравнению использованием только пероральных
лекарственных форм. [Hodson E. et al, 2007].
Сходные результаты получены и в более позднем систематическом обзоре,
выполненном
K.W.
эффективность
Dahl
и
B.
перорального
антибактериальных
препаратов,
(2010).
Als-Nielsen
и
парентерального
назначенных
для
Отмечена
равная
путей
введения
лечения
острого
пиелонефрита [Dahl K.W., Als-Nielsen B., 2010, p.2445-2448].
Однако коллектив исследователей из Японии по руководством T. Yasufuku
(2010) пришел к выводу о целесообразность именно внутривенного введения
антибактериальных препаратов, в частности пиперациллин/тазобактама, при
развитии
пиелонефрита
после
оперативных
вмешательств
на
органах
мочеполовой системы. Внутримышечный и, особенно, пероральный путь
введения антибактериального средства в организм в данной клинической
ситуации оказывается менее эффективным [Yasufuku T. et al, 2010].
В 2009 году в Нидерландах было проведено рандомизированное плацебоконтролируемое
многоцентровое
исследование
FUTIRST,
посвященное
определению оптимальной длительности антибактериальной терапии для
лечения инфекции мочевых путей, в частности пиелонефрита. Все пациенты
получали недельный курс ципрофлоксацина или цефалоспорина в сочетании с
гентамицином. Далее часть больных продолжали лечение пероральным
32
ципрофлоксацином еще в течение 7 суток, оставшиеся получали плацебо. В
результате оказалось, что недельный курс терапии вполне достаточен.
Продолженный прием антибактериальных средств не приводит к увеличению
эффективности лечения [Nieuwkoop C. et al, 2009].
Общая
картина
по
эмпирической
антибактериальной
терапии
пиелонефрита представляется неоднозначной.
Подавляющее
большинство
исследователей
считают
правильным
проведение стартовой эмпирической терапии фторхинолонами всех форм
пиелонефрита, за исключением гнойно-деструктивных.
Про цефалоспорины столь же однозначно сказать нельзя, так как у них нет
базового спектра активности. Однако цефалоспорины III поколения как в
сочетании с аминогликозидами, так и в режиме монотерапии, в рекомендациях
присутствуют часто.
Другие группы антибактериальных препаратов - ингибиторзащищенные
аминопенициллины,
гликопептиды,
антисинегнойные
фосфомицин
пенициллины,
периодически
фигурируют
карбапенемы,
в
списках
рекомендованных к применению лекарственных средств, однако их место в
терапии пиелонефрита четко не определено.
Отсутствие принятого научным сообществом консенсуса о выборе
антибактериальных средств для терапии пиелонефрита свидетельствует о
сложности, противоречивости и недостаточной изученности этого вопроса.
Решение данной задачи посредством клинических исследований не всегда
позволяет сделать обоснованный выбор в пользу того или иного препарата,
особенно если речь идет о представителях одной фармакологической группы.
Различия в клинической эффективности могут быть невелики и нивелироваться
различиями между пациентами, которые всегда имеются, несмотря на
огромные усилия, прилагаемые исследователями для достижения однородности
групп.
33
В последнее время в клинической фармакологии стал набирать обороты
альтернативный подход, носящий условное название «индивидуализированная
терапия», сущность которого заключается в обоснованном выборе конкретного
препарата для конкретного пациента с учетом его сопутствующих заболеваний,
особенностей метаболизма, иммунного ответа и т.д. При таком подходе
определенную роль в выборе лекарственного средства могут сыграть и
дополнительные,
«неантибактериальные»
эффекты
противомикробных
препаратов.
1.6 «Неантибактериальные» эффекты противомикробных средств
В настоящее время накоплено достаточно много данных об эффектах
антибактериальных препаратов, которые не относятся к их прямому влиянию
на микроорганизмы. Такие эффекты в зависимости от ситуации могут иметь
как позитивную, так и негативную окраску. Позитивные эффекты потенцируют
клиническую
эффективность
иммуномодулирующих
антибиотиков.
и
Речь
идет
не
противовоспалительных
только
об
свойствах
антибактериальных средств, но и о положительном влиянии на мукоцилиарный
клиренс, гиперактивность бронхов, что может иметь существенно значение при
лечении инфекционно-воспалительных заболеваний легких и дыхательных
путей.
Негативные
эффекты
антибактериальных
препаратов
существенно
известнее, так как встречаются чаще и нередко значимо отражаются на
состоянии пациента. Можно привести несколько примеров. Так, все известные
аминогликозиды
способны
вызывать
нарушение
нейромышечной
проводимости, что при вовлечении дыхательной мускулатуры угрожает
развитием острой дыхательной недостаточности. Отмеченное осложнение
более характерно для пациентов с предсуществующими нейро-мышечными
заболеваниями, однако, как казуистика, описано и у пациентов, с интактной
мышечной системой.
34
Некоторые пенициллины, реже цефалоспорины могут угнетать функции
тромбоцитов и, как следствие, вызывать повышенную кровоточивость. При
этом тромбоцитопения не развивается, что серьезно затрудняет диагностику,
так
как
функциональные
показатели
тромбоцитов
определяют
лишь
специализированные по этим заболеваниям клиники. Общеизвестным является
антабусоподобное
действие
цефамандол
и
цефоперазон.
Наконец,
карбенициллин и тикарциллин в больших дозах могут вызывать нарушения
электролитного обмена, такие как гипокалиемия, гипонатриемия), в том числе и
по выраженности своей опасные для жизни.
Таким образом, большинство широко применяющихся в клинической
практике антибактериальных средств имеют и неантибактериальные эффекты,
в том числе на иммунную систему, которые не всегда правомерно
рассматривать в качестве побочных. Необходимо помнить о них, минимизируя
и нивелируя негативные и используя благоприятные для улучшения
результатов лечения.
Учитывая недостаточную изученность, целесообразно более подробно
остановиться на иммунотропных свойствах антибактериальных препаратов.
1.7 Иммунный ответ и роль цитокинов в его регуляции
В широком смысле все разнообразные формы иммунного ответа можно
разделить на два типа - врожденные и приобретенные реакции. Воспаление это реакция организма на внедрение инфицирующего агента, введение антигена
или физическое повреждение тканей. Помимо усиленной клеточной миграции
воспаление вызывает приток различных растворимых молекул из плазмы крови
[Ройт А 2000].
Существуют 3 основные системы принимающие участие в защите
организма от инфекций:
фагоцитоз - явление поглощения и переваривания клетками, в частности,
макрофагами, корпускулярного материала - бактерий, крупных вирусов,
35
отмирающих собственных клеток организма или чужеродных клеток, таких,
например, как эритроциты различных видов, а также инертных частиц, таких
как липосомы, китайская тушь и т.п.;
Т-клеточное звено иммунитета, синтезирующее цитокины;
В-клеточное
звено
иммунитета,
синтезирующее
молекулы
иммуноглобулинов.
Гуморальный иммунный ответ (образование антител) представляет собой
кульминацию ряда клеточных и молекулярных взаимодействий, происходящих
в
определенной
последовательности.
T-клетки
распознают
антиген,
представленный им антигенпрезентирующими клетками, после чего они
переходят в активированное состояние. Хелперные T-клетки взаимодействуют
с B-клетками. Активированные B-клетки пролиферируют и дифференцируются
в антителообразующие клетки. Начинается синтез антител.
Первичный гуморальный ответ на T-независимые антигены обычно
несколько слабее, чем на T-зависимые, и достигает пика несколько раньше. В
обоих случаях продуцируется главным образом IgМ. Однако вторичные
иммунные ответы на антигены этих двух типов резко различаются. При
повторном введении T-независимого антигена ответ напоминает первичный,
тогда как вторичная реакция на T-зависимые антигены гораздо сильнее
первичной, и большую часть образующихся антител составляет IgG, т.е.
происходит переключение изотипа на IgG и повышение акинности антител.
Однако, следует при этом учесть, что T-независимая активация B-клеток
обеспечивает преимущество для выживания, поскольку позволяет организму
быстрее реагировать на микробные агенты. Многие бактериальные антигены
действуют независимо от T-клеточной помощи, так как являются чрезвычайно
сильными индукторами синтеза цитокинов макрофагами, в частности: ИЛ-1,
ИЛ-6, ФНО-α [http://medbiol.ru/medbiol/immunology/imm-gal/0005c409.htm].
36
Цитокины являются универсальными регуляторами клеточных функций.
Они секретируются различными типами клеток: лимфоцитами, моноцитами,
макрофагами, нейтрофилами, клетками эпителия, эндотелия, фибробластами
[Agace W.W. 1993; Ragnarsdottir B. 2011; Chromek M. 2006]. Цитокины при
иммунном ответе практически не поступают в кровоток, поэтому в сыворотке
крови они определяются в незначительных концентрациях. Особого внимания
заслуживает свойство цитокинов регулировать течение воспалительного
процесса. По основным механизмам действия цитокины можно разделить на:
ростовые факторы, контролирующие продукцию иммунокомпетентных
клеток;
провоспалительные
цитокины,
обеспечивающие
мобилизацию
и
активацию клеток - участников воспаления,
противовоспалительные цитокины ограничивающие развитие воспаления;
цитокины, регулирующие клеточный и гуморальный иммунный ответ;
цитокины,
обладающие
собственными
эффекторными
функциями
(противовирусным, цитотоксическим).
Однако этим перечислением не исчерпывается всѐ разнообразие эффектов
цитокинов, которые участвуют во многих других процессах - ангиогенеза,
тканевой регенерации и т.д. Максимальная конкретизация представлений о
каждом из цитокинов позволяет все шире использовать их при диагностике и
лечении заболеваний [Кетлинская С.А. 1992].
Провоспалительные цитокины контролируют клеточные взаимодействия
при воспалении. Они регулируют миграцию клеток в очаг воспаления, их
активацию и апоптоз. ИЛ-4 и ИЛ-10 способны подавлять секрецию
противовоспалительных цитокинов [Кетлинская С.А 1992; Tomasi T. 1992;
Hooton T.M. 2000; Javor J 2014]. Самыми мощными провоспалительными
цитокинами является ФНО-α и ИЛ-1β, которые вырабатываются в больших
титрах при бактериальных инфукциях, в частности, при менингите и при
септических состояниях [Abbas A.K. 1997; Gürgöze M.K. 2005; Sheu J.N. 2007].
37
ФНО-α также играет важную роль в патогенезе инфекций мочевых путей.
Повышение уровня этого цитокина было обнаружено как в сыворотке крови,
так и в моче больных острым пиелонефритом [Kassir K. 2001]. ФНО-α
стимулирует выработку других провоспалительных цитокинов, в частности,
ИЛ-1β.
Высокие
уровни
последнего
появляется
на
ранних
стадиях
воспалительного процесса. Считается, что ИЛ-1β отвечает за острую фазу
воспалительной реакции, включая лихорадку [Dуinarello C.A. 2005].
Группу провотивоспалительных цитокинов составляют: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8,
ИЛ-12. Также доказанной противовоспалительной активностью обладают: ИЛ4, ИЛ-10, ИЛ-13 и трансформирующийся ростовой фактор.
Многие цитокины активно участвуют в регуляции миелопоэза и
лимфопоэза: G-CSF, M-CSF, GMCSF, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9,
трансформирующийся ростовой фактор [Bona C 1996].
Патогены, особенно грамотрицательные, инициируют воспаление через
связывание липополисахаридов клеточной стенки с Toll-рецепторами на
поверхности стенки сосуда. Преходящее или постоянное выделение цитокинов
ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-17 и других поддерживает воспалительный
процесс через внутриклеточные сигнальные каскады. Эти каскады приводят к
транскрипционной и трансляционной модификации рецепторов, хемокинов и
ферментов (NOS и ММР) [Straub RH 2007].
NFB – ключевой фактор лимфоцитов и макрофагов, необходимый для
синтеза цитокинов. Воспалительный ответ может иметь положительное или
отрицательное значение в зависимости в частности от времени существования.
Защитное
действие
-
экспрессия
молекул
адгезии
на
поверхности
поврежденных клеток с последующим выделением цитокинов, дилатация
сосудов с увеличением тока крови в поврежденной области; увеличение
проницаемости и мобилизация лейкоцитов для фагоцитоза поврежденных
клеток и/или чужеродных организмов.
Что
касается
негативного
действия
38
–
цитокины
могут
вызвать
гиперсимуляцию деления фибробластов поврежденной ткани и синтез
компонентов
внеклеточного
матрикса,
что
способствует
чрезмерному
формированию фиброзной ткани (келоид) и хронизации процесса. Сдвиг
баланса процессов активации и торможения иммунных клеток в сторону
активации поддерживает дальнейшее воспаление.
В настоящее время считается, что специальных клеток, функциями
которых являлось бы только подавление иммунного ответа, не существует, при
этом из-за продукции медиаторов с противоположным характером действия Тх1 подавляют функции Тх-2 и сдерживают развитие гуморального иммунного
ответа, а Тх-2 подавляют проявление функций Тх-1 и поддержание реакций
хронического воспаления. Иными словами, Тх-1 являются супрессорами для
Тх-2 и наоборот. Это динамическое равновесие функций Тх-1 и Тх-2
обеспечивает большую гибкость и пластичность иммунного ответа, что
подтверждается многочисленными литературными данными и клиническими
наблюдениями.
С другой стороны, одновременное включение функций Тх-1 и Тх-2
тормозит развитие любой формы иммунного ответа и приводит к внешним
признакам недостаточности иммунной функции, либо иммунодефицита. TH-1
клетки продуцируют ИЛ-2, γ-интерферон и менее специфично ФНО-α, ИЛ-12,
ИЛ-18 (клеточный ответ), тогда как TH-2 клетки продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ6, ИЛ-10, TGF-b, ИЛ-13 (гуморальный ответ – продукция Ig) (Hackett T.L.,
2008). TH1 и TH2 клетки экспрессируют разные хемокиновые рецепторы: TH1
преимущественно CC-хемокиновые рецепторы - CCR1, CXCR3 и CCR5,
облегчающие их миграцию в район воспаления.
Успешное разрешение инфекционного процесса определяется не только
эрадикацией возбудителя, но и состоянием иммунитета хозяина. Нередко
тяжелые осложнения и даже летальный исход связаны с неадекватной реакцией
организма на инфекцию [Bergeron, Y., N. Ouellet, A. M. Deslauriers, M. Simard,
M. Olivier, and M. G. Bergeron. 1998. Cytokine kinetics and other host factors in
39
response to pneumococcal pulmonary infection in mice. Infect. Immun. 66:912-922.].
В норме ответ организма на возбудитель имеет бимодальный характер [Mira J.P, Max A., Burgel P.-R. The role of biomarkers in community-acquired
pneumonia:predicting mortality and response to adjunctive therapy //Critical Care
2008, 12(Suppl 6):S5 (doi:10.1186/cc7028).]. На ранней стадии инфекции
локальная генерация воспалительных цитокинов – ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-8, ИЛ12, интерферона γ и вероятно ИЛ-6 запускается бактериальными продуктами
[Pinsky, M. R. 2001. Sepsis: a pro- and anti-inflammatory disequilibrium syndrome.
Contrib. Nephrol. 132:354-366.]. Такими факторами являются эндотоксины липополисахариды грамотрицательных бактерий и липотейхоевая кислота
грамположительных микроорганизмов. Цитокины имеют короткий период
жизни и магнитуда цитокиновой секреции зависит от вида патогена. Тем не
менее, первая волна цитокинов ограничена во времени (24-48 часов), что, по
видимому, определяется их достаточно высокой токсичностью по отношению в
клеткам хозяина. С одной стороны, ФНО-α является критическим фактором
защиты от бактериальной инфекции, а с другой стороны, чрезмерная его
продукция может вызвать системный воспалительный синдром и полиорганное
поражение [Calbo E., Alsina M., Rodríguez-Carballeira M., Lite J., Garau J.
Systemic Expression of Cytokine Production in Patients with Severe Pneumococcal
Pneumonia: Effects of Treatment with a β-Lactam versus a Fluoroquinolone
Antimicrob Agents Chemother. 2008 July; 52(7): 2395–2402.]. В частности, ФНО-α
через собственные рецепторы (TNFR1) стимулирует NF-kB- и МАРК
сигнальные пути, что в итоге может приводить к нарушению функции
митохондрий, активации каспазы 3 и апоптозу. Кроме того, индуцированная
активация сфингомиелиназы вызывает накопление церамида и структурную
инволюцию клетки. Перечисленные события происходят как в резидентах
иммунной системы, так и в эпителиоцитах. К тому же, мобилизация
полиморфноядерных клеток в очаг воспаления сопровождается повышением
концентрации в ткани оксида азота и активных форм кислорода, с неминуемым
40
повышением перекисного окисления липидов, проницаемости мембран и
разрушением
клеток
[Gross,
S.
S.,
Wolin
M.S.
1995.
Nitric
oxide:
pathophysiological mechanisms.Annu. Rev. Physiol. 57:737–769]. Если последние
события проистекают преимущественно локально, то колебания уровня
цитокинов выявлены в периферической крови. Высокий уровень в плазме
ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-1ß связан с неблагоприятным прогнозом сепсиса.
При этом, некоторые авторы считают важным персистенцию повышенного
уровня провоспалительных цитокинов, а не их абсолютные значения [Gogos
C.A., 2004; Mahyar A 2013]. Следовательно, нормализация параметров
гуморального иммунитета является частью гомеостатического ответа на
инфекцию. В частности, только у погибших от пневмонии пациентов отмечен
персистентно высокий уровень ФНО-α и ИЛ-6 и резкое снижение ИЛ-10 и ИЛ1Ra [Gogos C. A., A. Skoutelis, A. Lekkou, E. Drosou, I. Starakis, M. N. Marangos,
and H. P. Bassaris Comparative Effects of Ciprofloxacin and Ceftazidime on
Cytokine Production in Patients with Severe Sepsis Caused by Gram-Negative
Bacteria \\ Antimicrobial Agents and Chemotherapy, August 2004, p. 2793-2798,
Vol. 48, No. 8.].
Терминацию первой волны продукции провоспалительных медиаторов
осуществляют противовоспалительные цитокины (прямая инактивация или
ингибиция их синтезов). В основном, это антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1Ra),
ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-11 и ИЛ-13 [Opal, S. M., and V. A. DePalo. 2000. Antiinflammatory
cytokines.
Chest
117:1162-1172.].
Баланс
между
про-
и
антивоспалительными медиаторами определяет тяжесть и исход инфекции.
Например, отношение уровня плазменного ИЛ-10 к ФНО-α N.C. Riedemann
рассматривает
в
качестве
индикатора
воспалительного
ответа
и
прогностического признака тяжести и исхода инфекционного процесса
[Riedemann, N. C., R. F. Guo, and P. A. Ward. 2003. The enigma of sepsis. J. Clin.
Investig. 112:460-467.; Javor J 2014; Chan CY 2013]. Наряду с существующими
маркерами – протеином С и прокальцитонином – уровень провоспалительных
41
цитокинов предлагается использовать для выделения группы пациентов с
неблагоприятным прогнозом антибактериального лечения.
Проведенное в 2010 году в США исследование по выявлению цитокинов в
плазме крови у больных с острым гестационным пиелонефритом показало, что
концентрация в плазме крови ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ и ФНО-α значительно
выше, чем у здоровых беременных женщин [Chaiworapongsa T. 2010].
1.8
Иммуномодулирующая
активность
антибактериальных
препаратов
Иммуномодулирующая
активность
-
достаточно
расплывчатое
определение, объединяющее противовоспалительный, детоксицирующий и
миелостимулирующий эффекты лекарственных средств. По механизмам
развития эти эффекты могут пересекаться, но в целом они направлены на
повышение
эффективности
лечения
инфекционно-воспалительного
заболевания.
Однако упомянутый аспект подразумевает большое число нерешенных
вопросов. В отличие от антимикробной активности иммуномодулирующие
свойства лекарственных средств сильно зависят от состояния макроорганизма.
Как изменяется иммуномодулирующая активность препарата в условиях
тяжелого заболевания сопровождающегося выраженным иммунодефицитом, то
есть в тот момент, когда этот эффект особенно желателен? И вообще, насколько
клинически значимы выявленные при фундаментальных исследованиях
иммуномодулирующие свойства антибактериальных препаратов? Ведь вполне
очевидно, что несмотря на экспериментально доказанную способность
ципрофлоксацина усиливать гемопоэз, эффект этот совершенно недостаточен
для лечения апластической анемии или агранулоцитоза.
Проблема рационального использования в широкой клинической практике
неантибактериальных
эффектов
противомикробных
препаратов
на
сегодняшний день представляется крайне сложной. Антибактериальные
42
средства назначаются для подавления микрофлоры, и спектр антимикробной
активности препарата является наиболее значимым критерием выбора. Второй
по важности пункт – фармакокинетические особенности и возможные
лекарственные взаимодействия. Это определяет безопасность проводимой
терапии. И только после учета всех вышеупомянутых критериев возможно
принять во внимание дополнительные, неантибактериальные эффекты. Вполне
очевидно, на самом последнем этапе принятия решения фармакологическая
группа уже определена, и речь идет о внутригрупповом выборе. Именно учет,
казалось бы, малозначимых, третьестепенных особенностей конкретного
препарата, определяющих внутригрупповой выбор лекарственного средства, и
является показателем класса работы специалиста – клинического фармаколога.
Поэтому для практической медицины более актуальными представляются
сравнительные исследования неантибактериальных эффектов в рамках одной
фармакологической
группы.
Однако
таких
работ
практически
нет.
Межгрупповые сравнения очень трудны в интрепретации, так как выявленные
различия скорее всего будут объяснены особенностями спектра антимикробной
активности и фармакокинетики.
Другим путем является обоснование выбора лекарственного препарата с
учетом его антимикробной активности и иммуномодулирующих эффектов
применительно к конкретной клинической ситуации. Но для этой цели
необходимо четко знать, как в зависимости от состояния макроорганизма
изменяются неантибактериальные эффекты. Второй путь нам представляется
предпочтительным, так как он на наш взгляд позволит более четко и
обоснованно принимать решение о выборе лекарственного препарата.
1.9
Противовоспалительная
активность
антибактериальных
препаратов
Фторхинолоны с циклопропильной группировкой в N-1 положении
гетероцикла, такие как ципро-, мокси-, грепа- и спарфлоксацин обладают
43
иммуномодулирующей активностью [Dalhoff A. 2005]. Свой вклад вносит и
пиперазиновая группа в С-7 (лево) [Ogino H. 2009].
Противовоспалительный дозозависимый эффект ципрофлоксацина показан
в опытах на животных и клеточных линиях. В частности, ципрофлоксацин:
уменьшает уровень ФНО-α и ИЛ-1α в лимфоцитах человека [Svanborg C, 2006],
ИЛ-1β в макрофагах [Ogino H. 2009; Riesbeck K. 1990] - важнейших медиаторов
TH1-ответа; снижает уровень ИЛ-8, тем самым тормозит привлечение
дополнительных нейтрофилов в очаг воспаления; ингибирует экспрессию NFB
–
ключевого
транскрипционного
фактора
лимфоцитов
и
макрофагов.
Ципрофлоксацин влияет на продукцию повоспалительных медиаторов как
иммунокомпетентными, так и другими заинтересованными клетками –
эпителия, эндотелия и фибробластами. Например, ципрофлоксацин не влияя на
базальный
уровень
NO-продукции,
дозозависимо
тормозит
цитокин-
индуцированную (ИЛ-1α, ФНО-α, γ-интерферон) активацию NO-продукции в
культуре клеток эпителия кишечника, ингибируя экспрессию индуцибельной
NOS [Kolios G 2006].
Ципрофлоксацин влияет на продукцию IL-10 и IL-12, которые участвуют в
функциональной
дифференцировке
Т-лимфоцитов.
ИЛ-12
вместе
с
γ-
интерфероном сдвигают дифференцировку Т0-клеток в направлении Th1 линии
[Trinchieri, G. 1995], тогда как ИЛ-10 ингибирует образование Th1 клеток
[Sutterwala F.S. 1997]. Ципро вызывает увеличение уровня ИЛ-10 и снижение
ИЛ-12, тем самым смещая иммунный ответ в сторону Th2 пути.
ИЛ-8
один
из
основных
хемоаттрактантов
нейтрофилов,
член
суперсемейства хемокинов и ключевой цитокин патогенеза нейтрофилдоминантных заболеваний легких. ИЛ-6 повышает синтез транскрипционного
фактора цитокинов NF, который усиливает и поддерживает воспалительный
процесс, удлиняет время жизни нейтрофилов. Ципрофлоксацин в высокой дозе
(50 мкг/мл) ингибирует секрецию ИЛ-6 и 8 в культуре клеток IB3
(альвеолярные эпителиальные клетки) [Hannah B 2007]. Однако, достижение
44
таких концентраций маловероятно, несмотря, на хорошую проницаемость и
показанное селективное накопление ципрофлоксацина в очаге воспаления (в
фибробластах) [Rawal SY 2005]. Тем не менее, в эндотелиоцитах человека
ципрофлоксацин в стандартной концентрации достоверно снижает секрецию
ИЛ-6 и ИЛ-8 [Galley H .F. 1997].
Еще один параметр иммунного ответа, на который влияет ципрофлоксацин
это уровень ПГ-Е2. ПГ-Е2, выделенный из антигенпрезентирующих клеток,
усиливает продукцию антивоспалительных цитокинов, которые, в свою
очередь, ингибируют синтез провоспалительных медиаторов. Активация
рецепторов PGE2 (EP2) прямо ингибирует пролиферацию Т-клеток, тормозит
экспрессию молекул адгезии ICAM-1, B7.2 и CD40 в моноцитах и продукцию
ИЛ-12, ФНО-альфа и интерферона в мононуклеарной фракции крови человека.
Кроме того, ПГ-Е2 стимулирует секрецию ИЛ-10 в мононуклеарной фракции
крови человека.. Ципрофлоксацин дозозависимо стимулирует продукцию ПГЕ2 в моноцитах (COX-2) и экспрессию его рецепторов. При этом
ципрофлоксацин не влияет на жизнеспособность клеток мононуклеарной
фракции крови человека. [Takahashi H.K. 2005].
Терапевтический эффект иммунотропных свойств ципрофлоксацина
продемонстрирован на модели экспериментального антифосфолипидного
синдрома у животных, отличающихся повышенным титром аутоантител,
цитокинов и числом цитокин-продуцирующих клеток. Ципрофлоксацин
снижает число абортов и клинической манифестации антифосфолипидного
синдрома у мышей, тогда как цефтазидим оказался не эффективным.
Эффективность терапии коррелировала с повышением уровня ИЛ-3 в плазме
крови и mRNA ИЛ-3 в спленоцитах, а также с увеличением экспрессии GMCSF и числом колоние-формирующих единиц в костном мозге [Blank M., 1998].
Известно, что связанный с генерализованной бактериальной инфекцией
синдром системного воспалительного ответа является основной причиной
летальных исходов в отделениях реанимации. Во многом это обусловлено
45
развитием так называемого «иммунного паралича» с персистированием
бактерий в клетках системы мононуклеарных фагоцитов, что обычно
ассоциируется с угрожающим прогнозом. Основным направлением лечения
тяжѐлых
форм
препаратов,
бактериальных
повышающих
инфекций
может
иммунорезистентность
быть
использование
организма
за
счѐт
элиминации возбудителей из клеток системы мононуклеарных фагоцитов, в
частности, фторхинолонов. А.Н. Кузнецовым и соавт. проведено исследование
функциональной активности фагоцитов периферической крови (в реакциях
спонтанного и индуцированного зимозаном НСТ-теста у 22 детей (12
мальчиков и 10 девочек) с системной воспалительной реакцией, развившейся на
фоне различных бактериальных инфекций. 18 детей получали ципрофлоксацин,
4 – норфлоксацин в дозе 30 мг/кг/сутки. За норму были приняты данные,
полученные при обследовании 30 здоровых детей. В работе показано, что при
системной воспалительной реакции отмечается повышенная окислительная
активность и низкий функциональный резерв фагоцитов, свидетельствующий о
вторичной иммунологической недостаточности. Терапия фторхинолонами у
большинства детей оказывает иммуномодулирующее влияние, проявляющееся
снижением чрезмерной окислительной активности фагоцитов с одновременным
повышением их функционального резерва.
Противовоспалительная активность ципрофлоксацина была изучена в 3
рандомизированных
контролируемых
исследованиях
и
показано,
что
эффективность комбинации ципрофлоксацина с метронидазолом в лечении
активной формы болезни Крона значительно превосходит монотерапию
метронидазолом [Prantera C 1994].
Таким образом, ципрофлоксацин способствует сдвигу иммунного ответа в
сторону Тх-2, предупреждая развитие хронической программы течения
воспалительного процесса, и может быть полезен в лечении заболеваний с
манифестацией Th1 пути. Надо помнить, что в случае бактериальной инфекции
максимально эффективная защита обеспечивается гуморальным иммунным
46
ответом, связанным с активацией CD4+ Тх2 и стимуляцией В-клеток к
продукции антител. Закладывающийся гуморальный иммунный ответ требует
секреции противовоспалительных медиаторов, главным из которых является
ИЛ-4.
Возможно,
что
иммуннотропный
компонент
механизма
действия
фторхинолонов вносит свой вклад в способность этих препаратов повреждать
механизм бактериальной коммуникации через активацию синтеза белков
аналогов SOS-сигнала эукариот
(кворум-чувствительность, пневмококки)
[Skindersoe M.E., 2008].
1.10 Детоксицирующая активность антибактериальных препаратов
Инфекционный процесс всегда сопровождается острым или хроническим
эндотоксикозом разной степени выраженности. Причиной его является
выделение большого количества липополисахаридов бактерий, их энзимов,
белковых компонентов, образующих совместно с биологически активными
веществами
повреждѐнных
тканей
макроорганизма
так
называемый
«суммарный токсин». Вопросы тактики терапии инфекций на фоне острого
эндотоксикоза не ограничиваются выбором антибактериального препарата.
Существует известное противоречие: с одной стороны, без антибиотиков
нельзя купировать инфекционный процесс, а, следовательно, и острый
эндотоксикоз. С другой стороны, активная терапия, особенно препаратами,
разрушающими бактериальную стенку (бета-лактамы и др.), с излитием
содержимого, высвобождением большого количества эндотоксина приводит к
прогрессированию острого эндотоксикоза.
Антитоксическая активность ципрофлоксацина показана в опытах на
животных,
получавших
летальную
дозу
липополисахарида.
Введение
ципрофлоксацина за час до введения липополисахарида защищает животных от
летальной дозы, при этом наблюдается снижение продукции ФНО-α и ИЛ-12,
то есть нарушается ранний цитокиновый ответ хозяина [Murli U 2002].
47
Детоксицирующие свойства ряда антибиотиков были исследованы А.Н.
Кузнецовым и соавт. в опытах in vitro по реакции нейтрализации. Для этого
смесь исследуемого антибиотика с дозой токсина, вызывающей 100% гибель
животных, инкубировали при температуре 37оС в течение 60 минут с
последующим
внутрибрюшинным
введением белым мышам.
Результат
оценивали по выживаемости через 24 часа и 48 часов. Изучались
антибактериальные препараты, характеризующиеся высокой проникающей
способностью внутрь клеток организма (левомицетин-сукцинат, рифампицин,
ципрофлоксацин,
спирамицин,
азитромицин,
доксициклин),
а
также
полимиксин-М-сульфат и гентамицин. При введении животным летальной дозы
термолизатов Shigella spp. и Salmonella spp. у животных развивался
патологический
процесс,
эндотоксиновый
шок:
который,
животные
по
сути,
становились
представляет
вялыми,
собой
адинамичными,
переставали поедать корм, отмечался озноб. Спустя 24-48 часов наступала
смерть на фоне тонико-клонических судорог. При оценке детоксицирующих
свойств антибиотиков в реакции нейтрализации липополисахарида было
установлено, что левомицетин-сукцинат, доксициклин и гентамицин не
оказывают антитоксического действия. Высокое детоксицирующее действие
показали ципрофлоксацин, а также рифампицин и все «новые» макролиды –
азитромицин и т.д.
1.11
Новые
антибактериальные
препараты
в
современной
урологической практике
Антимикробные препараты
являются
одной
из наиболее активно
развивающихся групп лекарственных средств. Важным стимулирующим
фактором выступает феномен приобретенной устойчивости микроорганизмов к
лекарственным средствам. Можно выделить два принципиально разных
направления разработки оригинальных антимикробных средств:
48
препараты, направленные против полирезистентной грамотрицальной
флоры;
препараты, направленные против полирезистентной грамположительной
флоры.
Для
пациентов,
страдающих
рецидивирующими
инфекционно-
воспалительными заболеваниями органов мочеполовой системы, наибольшую
проблему
представляет
полирезистентная
грамотрицательная
флора
[Рациональная фармакотерапия в урологии, 2006; Национальное руководство
по урологии, 2009]. Штаммы P. aeruginosa, Serratia spp., Proteus spp. и даже E.
coli, обладающие множественной лекарственной устойчивостью нередко
выделяются из мочи больных, страдающих рецидивирующим нефролитиазом,
аномалиями мочевых путей, нейрогенной дисфункцией мочевыводящих путей.
Выбор лекарственных средств, высокоактивных (то есть пригодных для
применения
в
эмпирическом
режиме)
в
отношении
резистентных
грамотрицательных микроорганизмов в настоящее время ограничен [Sammon
JD 2013; Beetz R 2013]. Это карбапенемы, антисинегнойные цефалоспорины,
амикацин. Резистентность P. aeruginosa, как классического представителя
госпитальной грамотрицательной инфекции, к этим лекарственным средствам
сравнительно высока и составляет не менее 30-40% даже к карбапенемам
[Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007].
Полимиксин, который отличается еще более высокой активностью в
отношении
настоящее
полирезистентной
время
недоступен.
неферментирующей
Кроме
того,
флоры,
высокая
в
России
в
нефротоксичность
существенно ограничивает его применение, особенно у пациентов, страдающих
заболеваниями почек.
Азтреонам, относящийся к группе монобактамов, после многолетнего
отсутствия на отечественном рынке возобновил регистрацию, но опыт его
применения в России на сегодняшний день практически отсутствует.
49
Антисинегнойная активность других антибактериальных средств, ранее
рекомендовавшихся для подавления полирезистентных грамотрицательных
возбудителей, в настоящее время значительно снизилась, что привело к
фактическому
отказу
антисинегнойных
позволяет
от
эмпирического
назначения
с
этой
целью
пенициллинов, цефоперазона, ципрофлоксацина и
пользоваться
ими
в
эмпирическом
режиме
не
[Практическое
руководство по антиинфекционной химиотерапии, 2007; Сидоренко С.В.,
Яковлев С.В., 2003]. Отмеченные препараты в этой клинической ситуации
должны применяться только согласно антибиотикограмме.
За последние годы на рынок выпущен только один новый препарат с
достаточно высокой антисинегнойной активностью – дорипенем, относящийся
к группе карбапенемов, разработанный японской компанией Shionogi & Co. Ltd.
Дорипенем обладает соизмеримым с имипенемом/циластатитном и
меропенемом спектром антибактериальной активности. Исследования in vitro
показали
несколько
неферментирующие
большую
способность
грамотрицательные
палочки,
дорипенема
однако
подавлять
последующие
испытания препарата не продемонстрировали достоверного увеличения
клинической эффективности [Roa-Neto A. et al, 2008, р.2113-2126.; Chastre J. et
al,
2008,
р.1089-1096]..
Закономерно
поднимается
вопрос
«почему
преимущества дорипенема не были выявлены?». На наш взгляд, здесь
сложилась нередкая в современной клинической фармакологии ситуация, когда
выбирать приходится между двумя близкими по своим характеристикам
лекарственными средствами - хорошим и очень хорошим. И «хороший»
препарат, и «очень хороший» в типичной ситуации равноэффективны. Но
«очень хорошему» для реализации своего потенциала необходимы особые
условия. В крупных рандомизированных исследованиях обычно отбираются
среднестатистические пациенты, а отвечающие «особым условиям», попросту
говоря, наиболее тяжелые и осложненные, из которых сложно составить
50
сколько-нибудь однородную группу достаточного объема, исключаются.
Очевидно, что при таком подходе преимуществ выявить не удается.
Вокруг дорипенема в реальной практике складывается следующая
ситуация: спектр у него действительно не отличается от такового у меропенема
и имипенема/цитастатина, но в рамках этого спектра способность подавлять
полирезистентные грамотрицательные штаммы у дорипенема кажется, что
выше. По крайней мере, при уверенности в грамотрицательном характере
возбудителя и неэффективности меропенема или имипенема/цитастатина
эмпирически назначить дорипенем больше смысла, чем менять местами
имипенем/циластатин и меропенем. Кроме того, в виду достаточно высокой
стоимости дорипенем применяется существенно реже других карбапенемов
(дженериков дорипенема на отечественном рынке пока нет), что несколько
повышает шансы на успех.
Как и другие карбапенемы, из эпидемиологических соображений
дорипенем не целесообразно назначать, если можно обойтись другими
антибактериальными средствами. Особенно это касается грамположительных
инфекций. По «уличным» или «домашним» штаммам Staphylococcus spp. и
Streptococcus
spp.
эффект
дорипенема
соизмерим
с
цефазолином
и
цефуроксимом, в то время как MRSA, MRSE, Enterococcus spp., то есть
актуальные
для
стационаров
грамположительные
возбудители,
вовсе
устойчивы.
Дорипенем не имеет принципиальных различий по фармакокинетическим
характеристикам с имипенемом/циластатином и меропенемом, что делает эти
препараты соизмеримыми по безопасности и удобству применения при
почечной и печеночной недостаточности.
В 2002 году в России был зарегистрирован и разрешен к применению
эртапенем, также относящийся к группе карбапенемов, но в реальной
урологической практике он применялся лишь эпизодически.
51
Этрапенем обладает довольно необычным спектром антибактериальной
активности. Он способен подавлять негоспитальные грамположительные кокки
наравне с цефалоспоринами I и II поколения (в отличие от других
карбапенемов, это свойство у данного препарата актуально для урологической
практики), грамотрицательные палочки, за исключением неферментирующих, и
B. fragilis, которая также является грамотрицательной палочкой, но анаэробной.
Отсутствие активности в отношении неферментирующих грамотрицательных
бактерий сильно обесценивает довольно высокую антиграмотрицательную
активность эртапенема, полностью исключая его применение в качестве
препарата резерва.
Если не вдаваться в подробности, то спектр антимикробной активности
эртапенема примерно соизмерим со спектром комбинированной схемы,
включающей цефтриаксон и метронидазол или цефоперазона в сочетании с
метронидазолом. Отличия есть, например, по антипротозойной активности, но
в большинстве клинических ситуаций они малозначимы. В литературе имеются
сведения о двух международных сравнительных исследованиях эффективности
эртапенема при лечении осложненных инфекций мочевых путей. По всей
видимости, речь шла об остром обструктивном пиелонефрите, так как наиболее
часто у пациентов выделялась E. coli и K. pneumoniae, которые являются
типичными «негоспитальными» возбудителями в урологии [Willems CS 2013;
Magistro G 2013]. Это предположение также подтверждают результаты
исследований. Клиническая и микробиологическая эффективность эртапенема
оказалась соизмеримой с цефтриаксоном, который выступал в качестве
препарата сравнения [Jimenez-Cruz F. et al, 2002, p.16-22; Tomera K.M. et al,
p.2895-2900].
Благодаря соизмеримой эффективности и возможности введения всей
суточной дозы единовременно, эртапенем вполне мог бы расцениваться как
более удобная альтернатива вышеупомянутым схемам терапии, однако
экономическая сторона такого решения совершенно не выдерживает никакой
52
критики. Проведенный А.С. Колбиным и соавт. клинико-экономическое
моделирование различных подходов к стартовой эмпирической терапии
осложненных
хирургических
инфицированный
инфекций
панкреонекроз,
продемонстрировало
(послеоперационный
панкреатогенный
достоверные,
хотя
и
перитонит,
абсцесс
небольшие
и
др.)
клинические
преимущества эртапенема перед комбинированной терапией, включающей
цефтриаксон или ципрофлоксацин в сочетании с метронидазолом. Однако
показатель приращения затрат при использовании эртапенема составил
астрономическую сумму - 2639591 рублей (во столько обойдется каждый
дополнительно вылеченный пациент при использовании более эффективной и
более дорогостоящей методики) [Колбин А.С. и соавт., 2009, с.26-36].
Кроме того, сочетание цефтриаксона с метронидазолом предполагает
уверенность в анаэробной этиологии инфекционно-воспалительного процесса,
иначе, зачем нужен метронидазол. Это классическая схема из абдоминальной
хирургии,
когда
вскрытие
просвета
желудочно-кишечного
тракта
автоматически подразумевает обсемененность раны анаэробами, но для
урологии анаэробные возбудители все же малохарактерны.
Отметим, где в урологии был бы востребован препарат со сверхшироким
спектром
действия
антибактериальная
в
отношении
профилактика
негоспитальных
при
штаммов.
Это
реконструктивно-пластических
операциях с применением сегмента кишки, пиелонефрит у пациентов, ранее
перенесших такое вмешательство (он очень часто анаэробный или, как
минимум, с участием анаэробного возбудителя), обширные травмы таза и
наружных
заболевания
половых
органов
органов
и,
мочеполовой
наконец,
системы
инфекционно-воспалительные
у
пациентов,
страдающих
иммунодефицитом, причем не зависимо от его этиологии – от ВИЧ-инфекции и
внутривенной наркомании до трансплантации органов и химиотерапии
злокачественных новообразований.
53
Проблема полирезистентной грамположительной инфекции долгое время
была малоактуальной. Устойчивость Staphylococcus spp. к антибактериальным
средствам связана с выработкой беталактамаз [Практическое руководство по
антиинфекционной химиотерапии, 2003]. При распространении штаммов
Staphylococcus
использовать
spp.,
устойчивых
к
полусинтетические,
а
природным
затем
пенициллинам
и
стали
антистафилококковые
цефалоспорины (I-II поколения). В этой ситуации препараты других
фармакологических
групп,
подчас
более
токсичные,
но
обладавшие
практически абсолютной антистафилококковой активностью, оказывались
лишенными своей ниши в клинической практике. Так открытый еще в 1950-х
годах гликопептид ванкомицин стал по настоящему востребован только в 1980х. То же самое можно сказать и про липопептид даптомицин, интерес к
которому
возобновился
только
после
распространения
ванкомицинрезистентных штаммов Staphylococcus spp.
Стоит обратить внимание и на Enterococcus spp., который отличается
необычным спектром чувствительности к антибактериальным препаратам.
Считается, что из «старых» антибиотиков Enterococcus spp. имеет природную
чувствительность
только
к
аминопенициллинам
и
гликопептидам
[Белобородова Н.В. и соавт., 1999.].
Появление ванкомицинрезистентных штаммов Staphylococcus spp. и
Enterococcus
spp.
(VRSA
и
VRE)
стимулировало
разработку
новых
антибактериальных средств. Среди последних предложений следует отметить
линезолид и тигециклин. Линезолид — единственный на сегодняшний день
препарат группы оксазолидинонов, активен почти исключительно в отношении
грамоположительных микроорганизмов, в том числе и устойчивых к
гликопептидам. Этот препарат уже нашел свое место в клинической практике,
например при лечении хронического остеомиелита или муковисцидоза, при
которых нередко высеваются VRSA и VRSE, однако в урологической практике
54
в виду крайней редкости VRSA и VRE, а также полного отсутствия
антиграмотрицательнгой активности, линезолид практически не используется.
Тигециклин
является
представителем
тетрациклинового
класса
антибиотиков. Он обладает широким спектром активности в отношении
аэробных
и
анаэробных
грамположительных
и
грамотрицательных
микроорганизмов, включая штаммы, резистентные к тетрациклину. Тигециклин
проявляет активность в отношение мультирезистентных микроорганизмов,
таких как MRSA, VRSA, VRE, энтеробактерий, продуцирующих беталактамазы расширенного спектра, большинства видов Acinetobacter spp. (но не
P. aeruginosa). Также тигециклин обладает активностью в отношении
внутриклеточных микроорганизмов бактерий, что характерно для всей группы
тетрациклинов [James E., Monique P., 2005, p.2623-2635].
Наличие
у
тигециклина
антиграмотрицательной
активности
имеет
принципиальное значение, так как в урологической практике именно
неспособность подавлять грамотрицательные палочки является самым главным
препятствием к эмпирическому применению препарата.
Клиническая эффективность тигециклина изучалась в нескольких крупных
исследованиях. В двух международных многоцентровых рандомизированных
двойных слепых исследованиях 3-й фазы изучалась эффективность и
безопасность тигециклина в сравнении с имипенемом/циластатином у взрослых
пациентов с интраабдоминальными инфекциями [Babinchak T. et al, 2005,
p.354–367]. Также были проведены два международных многоцентровых
рандомизированных
двойных-слепых
контролируемых
исследования
эффективность тигециклина для лечения осложнѐнных инфекций кожи и
мягких тканей в сравнении с комбинацией ванкомицин+азтреонам [Ellis-Grosse
E. et al, 2005, p.341–353] и для лечения внебольничной пневмонии. В последнем
исследовании препаратом сравнения был левофлоксацин [McKeage K. et al,
2008, p.2633-2644.]. Во всех исследованиях тигециклин продемонстрировал
равную эффективность с препаратами сравнения и высокую безопасность.
55
Результаты проведенных исследований побуждают к дискуссии. Как могло
получиться,
что
препараты
микробиологической
с
принципиально
активности
имеют
разным
одинаковую
спектром
эффективность?
Имипенем — классический антисинегнойный препарат, рассчитанный на
полирезистентную грамотрицательную инфекцию, демонстрирует одинаковую
клиническую эффективность с лекарственным средством, разработанным для
подавления
рассчитанный
госпитального
на
Staphylococcus
грамположительные
spp.
кокки
Почему
с
тигециклин,
высоким
уровнем
антибиотикорезистентности, в том числе и к ванкомицину, вдруг оказывается
равноэффективным последнему? А причем тут азтреонам — резервный
антисинегнойный
антибиотик,
единственный
представитель
группы
монобактамов? Инфекция мягких тканей почти всегда грамположительная.
Грамотрицательная встречается нечасто, как правило, при ожогах или при
нагноении послеоперационных ран, например в урологии, когда рана
контактирует с мочой, изначально инфицированной грамотрицательными
палочками. В эмпирическом режиме при инфекции мягких тканей ни
азтреонам, ни цефтазидим, ни другие им подобные препараты без крайних
показаний не назначаются [Практическое руководство по антиинфекционной
химиотерапии, 2007; Справочник по антимикробной терапии, 2010]. Это не
столько опасно, сколько малопродуктивно и неадекватно дорого. Что касается
левофлоксацина, то это вообще «респираторный» фторхинолон, рассчитанный
на
S.
pneumoniae,
внутриклеточные
негоспитальные
микроорганизмы
грамотрицательные
типа
Chlamydia
палочки
spp.
и
Против
полирезистентной флоры, как грамположительной, так и грамотрицательной он
неэффективен
[Практическое
руководство
по
антиинфекционной
химиотерапии, 2007; Справочник по антимикробной терапии, 2010].
Создается впечатление, что в ходе проведенных исследований ни один
препарат, может быть за исключением левофлоксацина, не попал в ту
клиническую ситуацию, для которой он создавался. Неоткуда взяться P.
56
aeruginosa при аппендиците или холецистите, значит, не нужен имипенем. Не
было VRSA при воспалительных заболевания мягких тканей, значит,
тигоциклин окажется равным ванкомицину, что собственно и случилось. Ну а
сравнение
препарата,
рассчитанного
на
госпитальную
инфекцию,
с
лекарственным средством, рассчитанным на «домашнюю» флору, можно не
комментировать.
Клиническая
оценка
проведенных
сравнительных
исследований
представляется сомнительной. Однако если принять во внимание тот факт, что
выполнялись они для регистрации нового лекарственного средства, все
становится на свои места. В качестве препаратов сравнения выбраны
общепризнанные «эталоны качества», и новый препарат оказался не хуже их, а
где-то может быть и лучше. Это открывает путь тигециклину в клиническую
практику. А новые исследования, уже для изучения его реальных возможностей
только предстоят.
Полирезистентная грамположительная инфекция малохарактерна для
урологической клиники. Однако есть области, где ее необходимо учитывать.
Это, прежде всего, антибактериальная профилактика при протезировании
полового члена и установке сфинктера мочевого пузыря, лечение инфекционновоспалительных
заболеваний
органов
мочеполовой
системы
на
фоне
иммунодефицита, в том числе и ВИЧ-инфекции. Кроме того, тигециклин
показан
в
ситуации,
когда
обострение
хронического
обструктивного
пиелонефрита обусловлено комбинацией возбудителей, один из которых
грамотрицательная палочка, а другой MRSA. Такое сочетание не характерно
для пиелонефрита, но и не является редкостью. Тигециклин практически лишен
нефротоксичности, что является существенным преимуществом при лечении
инфекционно-воспалительных заболеваний любой локализации на фоне
почечной недостаточности.
57
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Сводные данные по числу включенных в исследования больных
Работа выполнена на 1643 больных получавших лечение в Федеральном
государственном
бюджетном
учреждении
«Научно-исследовательский
институт урологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
и городской клинической урологической больнице №47 Департамента
здравоохранения города Москвы с 2010 года по 2012 год. Были проведены
исследования,
посвященные
различным
аспектам
антибактериальной
терапии хронического пиелонефрита на фоне мочекаменной болезни. Данные
по числу включенных в эти исследования пациентов представлены в табл. 1.
Таблица 1
Сводные данные по числу пациентов, включенных в исследования
Исследование
Число
включенных
пациентов
Исследование иммунологических свойств типичных
представителей основных групп антибиотиков у пациентов,
40
страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом,
осложненным ХПН, in vitro
Ретроспективный анализ скорости достижения ремиссии
хронического обструктивного пиелонефрита при
350
использовании ципрофлоксацина, цефтриаксона,
меропенема
Исследование чувствительности основных возбудителей
1210
пиелонефрита к тигециклину
Исследование иммунотропных свойств тигециклина у
пациентов, страдающих хроническим обструктивным
43
пиелонефритом, осложненным ХПН, in vitro
Всего
1643
Критерии включения и исключения пациентов в вышеперечисленные
исследования отражены в табл. 2.
58
Таблица 2
Критерии включения и исключения пациентов в проведенные
исследования
Исследование
Критерии включения
Критерии исключения
Исследование
Хронический
Пиелонефрит
на
фоне
иммунотропны
обструктивный
выраженного
иммунодефицита
х
свойств пиелонефрит на фоне любой этиологии (в том числе
типичных
мочекаменной
злокачественные новообразования,
представителей
болезни,
ВИЧ-инфекция,
основных групп осложненный ХПН декомпенсированный
сахарный
антибиотиков у (скорость
диабет,
иммуносупрессивная
пациентов,
клубочковой
терапия,
ионизирующее
страдающих
фильтрации
<25 облучение),
пиелонефрит
хроническим
мл/мин)
(основная беременных,
сопутствующие
обструктивным
группа);
энурез заболевания
инфекционной
пиелонефритом
(контрольная группа)
этиологии, требующие приема
, осложненным
противомикробных препаратов.
ХПН, in vitro
Ретроспективн
Эффективная
Пиелонефрит
на
фоне
ый
анализ
терапия обострения
выраженного
иммунодефицита
скорости
хронического
любой этиологии (в том числе
достижения
обструктивного
злокачественные
ремиссии
пиелонефрита
новообразования,
сахарный
хронического
ципрофлоксацином,
диабет, ВИЧ-инфекция и т.д.);
обструктивного
цефтриаксоном,
ХПН; тяжелых сопутствующих
пиелонефрита
меропенемом
заболеваний,
приводящих
к
при
изменению фармакокинетических
использовании
параметров
лекарственных
ципрофлоксаци
средств
(недостаточность
на,
кровообращения III-IV ст., цирроз
цефтриаксона,
печени и т.д.); сопутствующие
меропенема
заболевания
инфекционной
этиологии, требующие приема
противомикробных
препаратов;
гнойно-деструктивные
формы
пиелонефрита; использование для
терапии пиелонефрита других
антибактериальных препаратов,
неэффективность
стартовой
антибактериальной терапии вне
зависимости от причины
Исследование
Выделение
из
Выделение
из
мочи
59
чувствительнос
ти
основных
возбудителей
пиелонефрита к
тигециклину
мочи
микроорганизма,
обладающего
потенциальной
чувствительностью к
тигециклину
Исследование
Хронический
иммунотропны обструктивный
х
свойств пиелонефрит,
тигециклина у осложненный
ХПН
пациентов,
(скорость клубочковой
страдающих
фильтрации
15-35
хроническим
мл/мин)
(основная
обструктивным группа);
энурез
пиелонефритом (контрольная группа)
, осложненным
ХПН, in vitro
микроорганизма,
обладающего
природной
резистентностью
к
тигециклину (Pseudomonas spp.)
Пиелонефрит
на
фоне
выраженного
иммунодефицита
любой этиологии (в том числе
злокачественные новообразования,
ВИЧ-инфекция,
декомпенсированный
сахарный
диабет,
иммуносупрессивная
терапия,
ионизирующее
облучение),
пиелонефрит
беременных,
сопутствующие
заболевания
инфекционной
этиологии, требующие приема
противомикробных препаратов.
Статистическая обработка результатов исследований
В
работе
были
применены
следующие
методы
статистической
обработки данных:
критерий 2 для таблиц сопряженности признаков, в том числе с
использованием поправки Бонферрони в случае необходимости;
критерий
согласия
Пирсона
для
проверки
на
нормальность
распределений;
сравнительный анализ переменных с помощью критерия ВилкоксонаМанна-Уитни.
Для
автоматизации
статистической
обработки
статистический пакет БИОСТАТИСТИКА (BIOSTAT.EXE).
60
использовали
2.2. Описания материальной части отдельных исследований
2.2.1 Исследование иммунотропных свойств типичных
представителей основных групп антибиотиков у пациентов, страдающих
хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН, in
vitro
В качестве основной группы были отобраны 25 пациентов, страдающих
хроническим обструктивным пиелонефритом и имеющим снижение скорости
клубочковой фильтрации (15-35 мл/мин), то есть II стадию хронической
почечной недостаточности или IV стадию «хронической болезни почек», и
получавших
лечение
здравоохранения
в
ФГБУ
Российской
«НИИ
урологии»
Федерации.
Министерства
Причиной
почечной
недостаточности послужил хронический обструктивный пиелонефрит на
фоне
мочекаменной
болезни.
Контрольную
группу
составили
15
призывников, не имеющих соматических заболеваний, поступивших на
обследование в городскую клиническую урологическую больницу №47
Департамента здравоохранения г. Москвы по поводу энуреза.
Иммунологические
исследования
проводились
на
кафедре
молекулярной фармакологии и радиобиологии ГБОУ ВПО РНИМУ имени
Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации. Для
оценки влияния антимикробной терапии на продукцию цитокинов клетками
мононуклеарной фракцией было отобрано 5 антибактериальных препаратов,
являющиеся характерными представителями фармакологических групп фторхинолон II поколения ципрофлоксацин, цефалоспорин III поколения
цефтриаксон,
аминогликозид
III
поколения
меропенем, гликопептид ванкомицин (рис. 1).
61
амикацин,
карбапенем
Рисунок 1. Схема исследования влияния антибактериальных препаратов
на цитокинопродукцию мононуклеарной фракцией клеток периферической
крови.
Выделение мононуклеарной фракции крови по методу Boyum (1968)
Все операции проводились в температурном режиме 0-40С. Для инкубации
клеток мононуклеарной фракции периферической крови с антибактериальными
препаратами
исследуемые
препараты
вносили
в
лунки
96–луночного
стерильного плоскодонного планшета (COSTAR) кроме контроля так, чтобы их
конечная концентрация в инкубационной среде составила от 3 до 50 мкг/мл в
соответствии с Сmax препаратов. Суспензию клеток (~1 млн/лунку) помещали в
планшет и культивировали в стерильных условиях при 37 ºС в условиях 5% СО2
в течение 72 часов с использованием ламинарбокса ЛБ-В (Россия). При
культивировании клеток использовали стандартную среду RPMI-1640 с
добавлением
20
%
термоинактивированной
эмбриональной
телячьей
сыворотки, L-глутамина в концентрации 100 мкг/мл (НИИЭиМ им. Н.Ф.
Гамалеи).
Для
стимуляции
пролиферации
62
в
каждую
лунку
вносили
фитогемагглютинин до конечной концентрации в инкубационной среде 1
мкг/мл. Конечный объем инкубационной среды составил 200 мкл. Количество и
жизнеспособность клеток оценивали в камере Горяева в присутствии 0,1%
раствора трипанового синего. По окончании инкубации для анализа уровня
цитокинов иммуноферментным методом отбирали по 100 мкл инкубационной
жидкости из каждой лунки. Все исследования проводились в триплетах.
Иммуноферментный анализ проводили согласно инструкции, прилагаемой к
наборам
реагентов
фактор
некроза
опухоли-альфа,
интерлейкин-10,
интерлейкин-4, интерлейкин-1 бета («Вектор-БЕСТ», Россия). Регистрацию
результатов проводили с помощью планшетного фотометра («Униплан» АИФР01, Россия), измеряя оптическую плотность при длине волны 450 нм.
2.2.2. Ретроспективный анализ скорости достижения ремиссии
хронического обструктивного пиелонефрита при использовании
ципрофлоксацина, цефтриаксона, меропенема
Для поиска клинических эквивалентов выявленных иммунологических
феноменов был проведен ретроспективный анализ фармакотерапии 350
пациентов,
страдавших
обострением
хронического
обструктивного
пиелонефрита на фоне мочекаменной болезни, проходивших лечение ФГБУ
«НИИ урологии Минздравсоцразвития РФ» и городской клинической
урологической больницы №47 Департамента здравоохранения г. Москвы за
период 2010-2011гг. Пациенты были разделены на 3 группы согласно
назначенному
антибактериальному
препарату.
Выбор
лекарственных
препаратов для исследования осуществлялся по нескольким позициям:

широкое применение в реальной урологической практике;

высокая антиграмотрицательная активность;

доказанная
эффективность
для
лечения
неспецифических
инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы, в
том числе пиелонефрита (уровень доказательности А или B);
63

доступность (в том числе и экономическая) препарата на
отечественном рынке.
Проанализировав фармакологические свойства, а также доказательные
базы имеющихся на отечественном рынке антибактериальных препаратов,
мы пришли к выводу, что в наибольшей мере указанным требованиям
отвечают:

из группы цефалоспоринов - цефтриаксон (115 пациентов);

из группы фторхинолонов – ципрофлоксацин (120 пациентов);

из группы карбапенемов – меропенем (115 пациентов).
Данные препараты широко применяются в реальной урологической
практике в режиме монотерапии для лечения хронического пиелонефрита на
фоне мочекаменной болезни.
Объектом изучения было время, прошедшее с момента начала
антибактериальной
терапии
(эмпирической
или
согласно
антибиотикограмме) до достижения ремиссии, под которой подразумевалось
исчезновение
клинических
и
лабораторных
проявлений
активности
воспалительного процесса в почках – нормализация общего состояния
больного,
исчезновение
сканирования,
отека
лейкоцитоза,
почки
по
палочкоядерного
данным
сдвига
ультразвукового
лейкоцитарной
формулы влево и других гематологических индикаторов активности
воспалительного процесса, лейкоцитурии.
2.2.3. Исследование чувствительности основных возбудителей
пиелонефрита к тигециклину
Исследование чувствительности основных возбудителей пиелонефрита к
тигециклину основано на результатах 1210 бактериологических анализов
мочи, выполненных в ФГБУ «НИИ урологии Минздравсоцразвития РФ» за
период октябрь 2010–июль 2011 гг. Биоматериал забирался у 965 пациентов,
страдающих хроническим пиелонефритом на фоне мочекаменной болезни, у
64
154 пациентов с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, а также у 91
пациента с аномалиями развития органов мочеполовой системы.
Бактериологический анализ мочи с антибиотикограммой выполнялся с
использованием
полуавтоматического
анализатора
VIEMS
Labsistems,
Финляндия.
2.2.4. Исследование иммунотропных свойств тигециклина у
пациентов, страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом,
осложненным ХПН, in vitro
В исследование включено 43 пациента, в том числе 21 больной,
страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным
хронической почечной недостаточности II стадии (скорость клубочковой
фильтрации 40-15 мл/мин по пробе Реберга) на фоне мочекаменной болезни.
Клиническое обследование и лечение этих пациентов осуществлялось в
стационаре НИИ урологии в 2012 г. Контрольную группу пациентов с
нормальной функцией почек составили 22 призывника, не имеющих
соматических заболеваний, поступивших на обследование в городскую
клиническую урологическую больницу №47 Департамента здравоохранения
г. Москвы по поводу энуреза.
Иммунологические
исследования,
в
частности,
выделение
мононуклеарной фракции крови, иммуноферментный анализ, проводились на
кафедре молекулярной фармакологии и радиобиологии МБФ ГОУ ВПО
РНИМУ.
В качестве параметров для оценки состояния цитокинопродукции
мононуклеарной фракцией клеток периферической крови были выбраны
ФНО-α и ИЛ-8 - цитокины, обладающие способностью соответственно
усиливать и ослаблять воспалительные реакции (провоспалительный и
противовоспалительный цитокины).
65
Выделение мононуклеарной фракции крови осуществлялось по методу
Boyum (1968).
Воздействие препарата на выживаемость (пролиферативную активность,
цитотоксичность)
мононуклеарной
фракции
периферической
крови
определяли микроколориметрическим методом – МТТ-тестом, который
проводился по окончании 48 часовой инкубации клеток с препаратом.
Метод основан на редукции тетразолевого кольца 3-(4,5-dimethylthiazol2yl)-2,5-diphenyl-2H tetrazolium bromide) MTT-дегидрогеназами митохондрий
живых
пролиферирующих
клеток
с
образованием
нерастворимых
фиолетовых кристаллов формазана и является стандартным для оценки
токсичности соединений в культуре. Раствор МТТ (концентрация 10 мг/мл в
питательной среде) вносили по 10 мкл в лунки планшета с клетками. Среду
удаляли через 2 часа инкубации, фиолетовые кристаллы формазана,
выпавшие
на
дне
лунок,
растворяли
в
лунках
планшета
диметилсульфоксидом и измеряли оптическую плотность на планшетном
фотометре «Униплан» (Россия, «Пикон») при 530 нм.
Все исследования проводились в триплетах. Иммуноферментный анализ
проводили согласно инструкции, прилагаемой к наборам реагентов ФНО-α,
ИЛ-8 («Вектор-БЕСТ», Россия). Регистрацию результатов проводили с
помощью планшетного фотометра («Униплан» АИФР-01, Россия), измеряя
оптическую плотность при длине волны 530 нм 2-3 раза по 5 мин.
2.2.5.
Влияние
тигециклина
на
экспрессию
гена
p53
в
мононуклеарах периферической крови у пациентов, страдающих
хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН
Выделение мРНК клеток мононуклеарной фракции периферической
крови периферической крови проводили с помощью набора "Рибопреп""(AmpliSens) согласно инструкции производителя.
66
Получение кДНК на матрице мРНК проводили с использованием
комплекта готовых реагентов "Реверта-L"(AmpliSens) согласно инстукции
производителя.
Полимеразную цепную реакцию в реальном времени проводили с
набором "Реакционная смесь 2,5х для проведения ПЦР-РВ в присутствии
SYBR Green I"(Синтол) на приборе iCycler iQ5 real-time PCR (BioRad,
Германия). Соответствующие праймеры (Gapdh и p53)
подобраны и
синтезированы фирмой «Синтол», Москва.
Для оценки числа копий мРНК применялся ΔСt-метод относительного
определения количества по формуле (1/2)∆Ct, где ∆Ct= Ct(p53)−Ct(GAPDH)
и формуле (1/2)^ΔΔCt.
67
Глава 3
Исследование иммунотропных свойств типичных представителей
основных групп антибиотиков у пациентов, страдающих хроническим
обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН, in vitro
Основными продуцентами ИЛ-1β являются макрофаги, Т и В клетки. У
пациентов с нормальной скоростью клубочковой фильтрации амикацин и
ванкомицин стимулируют секрецию ИЛ-1β, в то время как меропенем
ингибирует продукцию этого интерлейкина (рис. 2).
Примечание: * - р≤0,05 по сравнению с ФГА (фитогемагглютинин) контролем.
Рисунок 2. Влияние антибактериальных препаратов на продукцию ИЛ-1β
клетками мононуклеарной фракции периферической крови при нормальной
функции почек и в условиях хронического обструктивного пиелонефрита,
осложненного ХПН.
При хроническом обструктивном пиелонефрите, осложненном ХПН,
функциональная активность мононуклеарной фракции клеток периферической
крови (цитокинопродукция) в целом значительно снижена по сравнению с
лицами,
имеющими
нормальную
функцию
68
почек.
В
этих
условиях
стимулирующее влияние на продукцию ИЛ-1β отмечено только у амикацина,
остальные препараты не вызвали значимых изменений.
Основными продуцентами ФНО-α являются макрофаги, Т- и В-клетки,
нейтрофилы. В исследовании активность нейтрофилов не учитывается, поэтому
уровень суммарного цитокина плазмы может отличаться от полученных
результатов. Продукцию ФНО-α у пациентов с нормальной скоростью
клубочковой фильтрации достоверно снижают меропенем, ванкомицин и
ципрофлоксацин.
При
хроническом
обструктивном
пиелонефрите,
осложненном ХПН, достоверного влияния исследуемых антибактериальных
препаратов на продукцию этого цитокина выявлено не было (рис. 3).
Однако можно отметить, что при хронической почечной недостаточности
не зависимо от присутствия антибактериальных препаратов продукция
мононуклеарами ФНО-α страдает еще в большей степени, чем ИЛ-1β.
Примечание: * - р≤0,05 по сравнению с ФГА-контролем
Рисунок 3. Влияние антибактериальных препаратов на продукцию ФНО-α
клетками мононуклеарной фракции периферической крови при нормальной
функции почек и в условиях хронического обструктивного пиелонефрита,
осложненного ХПН.
69
Таким образом, стимулированная продукция провоспалительных
цитокинов в в условиях хронического обструктивного пиелонефрита,
осложненного ХПН снижена.
ИЛ-10 синтезируется и секретируется макрофагами, Т-хелперами 2-го типа
и В-клетками. Противовоспалительный эффект ИЛ-10 заключается в блокаде
продукции провоспалительных цитокинов Т-хелперами 1-го типа.
У пациентов с нормальной функцией почек ванкомицин достоверно
подавляет выработку ИЛ-10 мононуклеарами; в то время как ципрофлоксацин и
амикацин стимулируют ее (р=0,048 и 0,052 соответственно). При хроническом
обструктивном
пиелонефрите,
осложненном
ХПН,
продукцию
этого
интерлейкина стимулируют амикацин, меропенем и ципрофлоксацин (рис. 4).
Примечание: * р≤0,05 по сравнению с ФГА-контролем.
Рисунок 4. Влияние антибактериальных препаратов на продукцию ИЛ-10
клетками мононуклеарной фракции периферической крови при нормальной
функции почек и в условиях хронического обструктивного пиелонефрита,
осложненного ХПН.
Основные продуценты ИЛ-4 тучные клетки и Т-хелперы 2-го типа. ИЛ-4
стимулирует активность тучных клеток, эозинофилов и антителопродукцию В70
клетками. Все исследуемые антибактериальные средства в разной степени
склонны подавлять продукцию ИЛ-4. При нормальной скорости клубочковой
фильтрации амикацин и в меньшей степени цефтриаксон уменьшают
выработку этого интерлейкина по сравнению с меропенемом, ванкомицином и
ципрофлоксацином.
При
хроническом
обструктивном
пиелонефрите,
осложненном ХПН, наименьшее влияние на продукцию ИЛ-4 оказывает
ципрофлоксацин (рис. 5).
Примечание: * - р≤0,05 по сравнению с ФГА-контролем.
Рисунок 5. Влияние антибактериальных препаратов на продукцию ИЛ-4
клетками мононуклеарной фракции периферической крови при нормальной
функции почек и в условиях хронического обструктивного пиелонефрита,
осложненного ХПН.
Отношение уровня плазменного ИЛ-10 к уровню ФНО-α является
индикатором воспалительного ответа и прогностическим признаком тяжести
и исхода инфекционного процесса [Riedemann N.C., 2003]. При нормальной
функции почек антибактериальные препараты не влияют на соотношение
71
уровней вышеуказанных интерлейкинов. При хроническом обструктивном
пиелонефрите,
осложненном
ХПН,
выявлено
достоверное
повышение
индикатора воспалительного ответа при использовании всех изучаемых
препаратов
–
цефтриаксона,
амикацина,
меропенема,
ванкомицина,
ципрофлоксацина (рис. 6).
Примечание: * - р≤0,05 по сравнению с ФГА-контролем
Рисунок 6. Влияние антибактериальных препаратов на индикатор
воспалительного ответа (ИЛ-10/ФНО-α) при нормальной функции почек и в
условиях хронического обструктивного пиелонефрита, осложненного ХПН.
Обсуждение
ИЛ-1β и ФНО-α являются провоспалительными цитокинами. Под их
влиянием усиливается активность воспалительного процесса, что проявляется
усилением экссудации. Высокие уровни этих цитокинов непосредственно после
воздействия
повреждающего
фактора
необходимы
для
формирования
адекватного воспалительного ответа, однако в дальнейшем их продукция
72
должна снижаться. В противном случае воспалительная реакция протекает
излишне
расторможенно,
со
склонностью
затяжному
течению
и
аутоиммунному повреждению тканей. В реальной клинической практике
необходимость
назначения
антибактериальных
препаратов
возникает
в
большинстве случаев при развернутой клинической картине инфекционновоспалительного заболевания, то есть на этапе, когда процесс экссудации в
самом разгаре, а уровни ИЛ-1β и ФНО-α закономерно высоки. Следовательно,
предпочтительнее, чтобы назначаемый препарат снижал продукцию указанных
интерлейкинов. При нормальной функции почек наиболее выраженное
подавляющее влияние на выработки ИЛ-1β и ФНО-α обладает меропенем, что
должно
существенно
дополнять
его
эффект
при
лечении
тяжелых
инфекционно-воспалительных заболеваний с высокой активностью процесса,
для которых он, собственно, и разработан. Изолированный депрессорный
эффект в отношении продукции ФНО-α также отмечен у ванкомицина и
ципрофлоксацина.
У больных, страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом,
осложненным ХПН, ситуация диаметрально противоположная. Сама по себе
ХПН
является
очень
значимым
фактором,
снижающим
уровень
провоспалительных цитокинов. В реальной клинической практике крайне редко
встречаются пациенты с аутоиммунными заболеваниями, тем более с высокой
активностью, возникшими на фоне предсуществующей тяжелой ХПН. Поэтому
для
формирования
адекватного
воспалительного
ответа
уровни
провоспалительных цитокинов могут оказаться недостаточными. Отсюда
следует, что подавлять их выработку в этой ситуации нежелательно. Изучаемые
препараты не оказали достоверного подавляющего влияния на выработку
провоспалительных
цитокинов
мононуклеарами
периферической
крови
условиях хронического обструктивного пиелонефрита, осложненного ХПН, а у
амикацина выявлен статистически подтвержденный стимулирующий эффект на
продукцию ИЛ-1β. Практическое значение этого эффекта невелико, так как в
73
связи с нефротоксичностью применение амикацина на фоне дефицита
фильтрации крайне нежелательно.
ИЛ-10
обладает
противовоспалительной
активностью
и
является
антагонистом ИЛ-1β и ФНО-α. В условиях высокоактивного инфекционновоспалительного процесса, когда назначаются антибактериальная терапия,
весьма
желательна
стимуляция
выработки
этого
цитокина.
Согласно
результатам проведенного исследования, этот эффект в наибольшей степени
присущ ципрофлоксацину и амикацину, причем независимо от функции почек.
Стимулирующий
эффект
меропенема
выражен
слабее,
статистически
достоверные различия выявлены только при хроническом обструктивном
пиелонефрите, осложненном ХПН. Также отмечено депрессорное влияние
ванкомицина на продукцию ИЛ-10, но только при нормальной функции почек.
Если обратить внимание на стимулирующее влияние ванкомицина в отношении
продукции провоспалительных цитокинов, то складывается впечатление, что
иммунотропные эффекты ванкомицина в условиях нормальной функции почек
неблагоприятны.
длительному
Они
усиливают
течению
воспаления
процесс
с
экссудации,
высокой
способствут
активностью,
создают
предпосылки для аутоиммунной агрессии. Однако на фоне хронического
обструктивного пиелонефрита, осложненного ХПН, в условиях интоксикации,
иммунодефицита эти же самые эффекты помогают сформировать нормальный
воспалительный ответ.
Под влиянием ИЛ–4 происходит сдвиг иммунного ответа в сторону
образования антител. На сегодняшний день литературных данных о корреляции
между уровнем ИЛ–4 и характеристиками воспалительного процесса мы найти
не смогли. Однако в условиях острого инфекционно-воспалительного
заболевания выработка антител к микроорганизму-возбудителю в высоком
титре - процесс безусловно желательный. Как уже было отмечено выше, все
исследуемые препараты вне зависимости от состояния почечной функции
склонны подавлять выработку этого интерлейкина. При нормальной функции
74
почек наименьшее влияние на выработку ИЛ–4 оказывает амикацин и
цефтриаксон, при хроническом обструктивном пиелонефрите, осложненном
ХПН, – ципрофлоксацин.
Изменения индикатора воспалительного ответа оказались достаточно
неожиданными. При нормальной функции почек создается впечатление, что он
вообще
не
зависит
препаратов.
В
от
иммунотропных
условиях
хронического
эффектов
антибактериальных
обструктивного
пиелонефрита,
осложненного ХПН, на наш взгляд, этот показатель практически лишен
смысла, так как он подразумевает высокий уровень провоспалительных
цитокинов
на
ранних
стадиях
воспалительного
процесса,
который
в
последующем при благоприятном течении заболевания должен сменяться
ростом концентрации противовоспалительных цитокинов. При почечной
недостаточности стимулированные эндотоксином уровни провоспалительных
цитокинов низки, что делает бессмысленным весь дальнейший расчет.
Резюме
При
1.
тяжелой
почечной
недостаточности
функциональная
активность мононуклеарной фракции клеток периферической крови снижена по
сравнению с лицами, имеющими нормальную функцию почек.
В
2.
связи
со
склонностью
к
сниженной
продукции
провоспалительных цитокинов на фоне стимуляции клеток мононуклеарной
фракции
периферической
недостаточности
крови,
индикатор
в
условиях
воспалительного
хронической
ответа
(ИЛ–
почечной
/ФНО–α)
неинформативен.
3.
Ванкомицин.
Иммунотропные
эффекты
ванкомицина
при
нормальной функции почек неблагоприятны (стимуляция провоспалительных и
подавление противовоспалительных цитонинов), однако при хроническом
обструктивном пиелонефрите, осложненном ХПН, эти же самые эффекты
позитивны.
75
Цефтриаксон. Цефтриаксон в наименьшей степени влияет на
4.
выработку цитокинов. В принципе это неплохо, так как эффект препарата от
этого становится более предсказуемым.
Ципрофлоксацин. Иммунотропные эффекты ципрофлоксацина в
5.
целом позитивны не зависимо от состояния почечной функции, хотя и не так
ярко выражены по сравнению ванкомицином. Это заключается подавлении
секреции
ФНО-α
при
нормальной
функции
почек,
стимуляции
противовоспалительных цитокинов вне зависимости от скорости клубочковой
фильтрации, незначительном подавлении ИЛ-4, особенно при хроническом
обструктивном пиелонефрите, осложненного ХПН.
6.
Амикацин. Иммунотропные эффекты амикацина неоднозначны. Он
стимулирует выработку как провоспалительных, так и противовоспалительных
цитокинов, этот эффект сохраняется и в условиях хронического обструктивного
пиелонефрита, осложненного ХПН. Амикацин слабо подавляет выработку ИЛ–
4.
7.
Меропенем.
нормальной
функции
Иммунологические
почек
позитивны.
эффектиы
Он
меропенема
подавляет
при
выработку
провоспалительных цитокинов, не влияя на выработку противовоспалительных.
При
хроническом
обструктивном
пиелонефрите,
осложненном
ХПН,
иммунотропные эффекты меропенема выражены в существенно меньшей
степени и имеют слабо негативную окраску. Он обладает стимулирующим
влиянием на выработку противовоспалительного ИЛ-10, что при изначально
низких провоспалительных цитокинах нежелательно.
76
Глава 4
Ретроспективный анализ скорости достижения ремиссии
хронического обструктивного пиелонефрита при использовании
ципрофлоксацина, цефтриаксона, меропенема
В настоящее время выходит огромное количество публикаций,
посвященных влиянию противомикробных средств на иммунную систему.
Некоторые из иммунологических эффектов антибактериальных препаратов
достаточно ярки и хорошо изучены, как, например, иммуномодулирующие
свойства макролидов и нитроимидазолов, другие все еще являются
предметом изучения и научной дискуссии.
Основная проблема едва ли не всех исследований, посвященных этому
аспекту фармакологии, - сложность применения результатов в реальной
клинической практике. В настоящей работе мы сделаем попытку связать
иммунологические клинические эффекты наиболее часто применяемых в
урологической практике антибактериальных средств.
Практическая
рекомендация
для
клинических
врачей
должна
представлять собой схему или обоснование выбора конкретного препарата
для конкретной клинической ситуации с учетом возможного влияния
предлагаемого лекарственного средства на иммунную систему пациента.
Вполне очевидно, что предлагаемая техника выбора препарата с учетом его
иммунологических эффектов не должна противоречить ранее разработанным
и
доказавшим
свою
клиническую
эффективность
методикам.
Учет
иммунологических эффектов может лишь дополнять имеющиеся критерии
выбора лекарственных средств, выполняя роль «тонкой настройки».
Для
«выхода
на
практику»
с
иммунологическими
свойствами
антибиотиков существует несколько путей. Первый путь «от препарата» тот, который наиболее часто встречается в научных публикациях.
Исследователь находит какие-либо иммунологические особенности у
препарата и согласно им дает рекомендации такого плана: «изучаемый
77
препарат при данной клинической ситуации предпочтительнее, потому что
он
стимулирует/подавляет/не
влияет
на
выработку
провоспалительных/противовоспалительных цитокинов» (в зависимости от
того, что в конкретный момент времени целесообразно). Вполне понятно, что
в таком режиме почувствовать иммунологический эффект затруднительно,
если вообще возможно, так как он слишком слаб по сравнению с прямым
антибактериальным.
Второй путь «от эффекта» значительно сложнее. Суть его в том, чтобы
искусственно создать ситуацию, в которой иммунологический эффект из
разряда умозрительных, предполагаемых (согласно исследованиям in vitro)
перешел бы в реальный клинический. Тогда появляется возможность найти
клинический эквивалент выявленных иммунологических феноменов. Для
этого нужно подобрать препараты, имеющие по результатам исследований in
vitro разные иммунологические эффекты, и назначать их при одном и том же
диагнозе.
Теперь обсудим, что можно оценивать в клинике. Самый показательный
вариант – процент достигнутых ремиссий или излечений. Однако, учитывая
достаточно
слабую
выраженность
иммунологических
эффектов
антибактериальных препаратов, для получения статистически значимых
результатов может потребоваться слишком большая выборка пациентов. При
этом
варианте
субъективного
построения
влияния
исследования
лечащих
врачей,
достаточно
особенно,
велик
если
вклад
препарат
назначается в эмпирическом режиме.
При втором варианте объектом оценки является время достижения
ремиссии или излечения. На наш взгляд, данный вариант лучше, так как
воздействие
на
иммунную
систему,
если
препарат
назначен
с
микробиологической точки зрения верно, может приблизить или отдалить
ремиссию, но не предотвратить или индуцировать ее. Такой подход
подразумевает жесткие критерии включения, которые должны обеспечить
78
максимальное нивелирование сопутствующих факторов, влияющих на
течение болезни. Другим положительным аспектом является низкий процент
субъективного участия, так как если обсуждается время достижения
ремиссии, значит, в исследование включаются только те пациенты, у
которых ремиссия рано или поздно развилась, а назначенный препарат был
эффективен. Выведение из исследования группы больных с неэффективной
терапией позволяет свести к минимуму влияние на результаты такого
параметра, как квалификация лечащих врачей.
При ретроспективном анализе лекарственной терапии хронического
обструктивного пиелонефрита на фоне мочекаменной болезни было
отмечено, что среднее время достижения ремиссии в группе пациентов,
получавших терапию ципрофлоксацином составило 8,5±2,2 суток, в группе
больных, получающих цефтриаксон - 11,0±3,4 суток, группе пациентов,
которым был назначен меропенем - 10,4±3,9 суток (рис. 7).
* - различия достоверны при p<0,05
Рисунок 7. Среднее время достижения ремиссии хронического
обструктивного пиелонефрита в зависимости от примененного
антибактериального препарата.
Статистический анализ показал достоверные различия (p<0,05) по
изучаемому показателю между группой пациентов, получаших терапию
79
ципрофлоксацином по сравнению группами больных, которым были
назначены беталактамные антибиотики. Достоверных различий между
группами больных, получавших цефтриаксон и меропенем не выявлено
(p>0,05).
Результаты проведенного анализа побуждают к дискуссии. С одной
стороны полученные данные подтверждают результаты исследований in
vitro, согласно которым иммунотропные эффекты ципрофлоксацина в целом
позитивны не зависимо от состояния почечной функции. Это заключается
подавлением секреции ФНО-α при нормальной функции почек, стимуляции
противовоспалительных
клубочковой
цитокинов
фильтрации,
вне
зависимости
незначительном
от
подавлении
скорости
ИЛ-4,
более
выраженном при ХПН.
В то время как меропенем имеет менее яркие по сравнению с
ципрофлоксацином, также позитивные иммунотропные эффекты, но лишь
при
нормальной
функции
провоспалительных
противовоспалительных.
почек.
цитокинов,
При
не
развитии
Он
подавляет
влияя
хронического
на
выработку
выработку
обструктивного
пиелонефрита, осложненного ХПН, иммунотропные эффекты меропенема
выражены в существенно меньшей степени и приобретают слабо негативную
окраску. Он обладает стимулирующим влиянием на противовоспалительный
ИЛ-10, что при изначально низких провоспалительных цитокинах в условиях
сниженной почечной функции нежелательно.
Цефтриаксон по сравнению с фторхинолонами, карбапененмами,
аминогликозидами и гликопептидами в наименьшей степени влияет на
выработку цитокинов. Можно считать его препаратом сравнения.
С другой стороны возможны и возражения, так как чувствительность
микроорганизма к антибактериальному препарату и скорость его эрадикации
в присутствии данного препарата величина непостоянная, колеблющаяся не
только в рамках семейств и родов микроорганизмов. Даже разные штаммы
80
одного вида возбудителя могут иметь радикальные отличия по этому
показателю. Отсюда следует, что назначение среднетерапевтической дозы
антибактериального
средства
в
ситуации,
когда
возбудитель
имеет
промежуточную чувствительность к нему, когда требуются высокие
дозировки или особые методики введения (например, длительная инфузия
карбапенемов)
может
приводить
к
замедленной
эрадикации
микроорганизмов и медленному развитию положительной динамики безо
всякого участия иммунологических эффектов.
Подобные сомнения были еще на этапе планирования исследования,
поэтому целесообразно обратить внимание на неслучайность выбора
нозологической
формы
для
изучения
–
обострения
хронического
обструктивного пиелонефрита. При отсутствии адекватной медицинской
помощи, в том числе и при ошибочном выборе антимикробных средств,
обструктивный
пиелонефрит
в
стадии
обострения
склонен
быстро
переходить из серозной формы в гнойную, что сопровождается резким
ухудшением состояния пациента, угрозой разрушения почки и развития
бактериотоксического
шока.
Поэтому
все
пациенты,
страдающие
обострением хронического обструктивного пиелонефрита, находятся под
пристальным вниманием медицинского персонала. Отсутствие явной
положительной динамики от назначенного антибактериального препарата в
течение 1-1,5 суток при условии адекватного дренирования почки в
большинстве
случаев
расценивается
лечащим
врачом-урологом
как
неэффективность проводимой терапии, что влечет за собой назначение
препарата резерва. То есть большая часть случаев замедленной эрадикации
возбудителя из исследования выпадает.
Вероятными
объяснениями
различий
во
времени
достижения
терапевтического эффекта от антибиотика может служить молекулярный
механизм их действия. Так меропенем и цефтриаксон относятся к беталактамам и вызывают гибель патогена разрушая его клеточную стенку. В то
81
время как гибель клетки под влиянием ципрофлоксацина не приводит к
разрушению клеток и внутриклеточное содержимое в кровь не попадает.
82
Глава 5
Исследование чувствительности основных возбудителей
пиелонефрита к тигециклину
В настоящее время наблюдается значительный рост числа возбудителей,
обладающих устойчивостью к противомикробным средствам. Между тем
разработка
новых
антибактериальных
препаратов
идет
сравнительно
медленными темпами. Выпускаемые на рынок лекарственные средства как
правило относятся к уже известным фармакологическим группам, то есть
представляют собой более или менее усовершенствованные аналоги
существующих антибактериальных препаратов. Госпитальная флора в ряде
случаев оказывается способной сравнительно быстро сформировать системы
защиты в отношении этих антибиотиков. Поэтому особый интерес
представляют антибактериальные препараты новых фармакологических
групп.
В 2010 году на рынке появился антибактериальный препарат тигециклин
(Тигацил, Phazer), относящийся к новой фармакологической группе
глицилциклинов. Он обладает широким спектром активности в отношении
аэробных
и
анаэробных
микроорганизмов.
грамположительных
Тигециклин
проявляет
и
грамотрицательных
активность
в
отношение
мультирезистентных штаммов, таких как MRSA, VRSA, VRE, Enterobacter
spp.,
продуцирующих
тигециклин
обладает
беталактамазы
активностью
расширенного
в
отношении
спектра.
Также
внутриклеточных
микроорганизмов [1,2]. Принципиальное значение для урологии имеет
наличие природной резистентности к тигециклину у P. aeruginosa.
Была исследована активность тигециклина в отношении основных
возбудителей пиелонефрита.
Enterococcus spp. были выявлены у 512 пациентов, при этом 67 (13,1%)
штаммов демонстрировали устойчивость к аминопенициллинам, 2 (0,4%) – к
83
гликопептидам (штамм VRE). Все выделенные штаммы Enterococcus spp.
(100%) оказались чувствительными к тигециклину.
Staphylococcus spp. выделены у 392 больных, из них 179 (45,7%) были
устойчивыми к метициллину (штаммы MRSA и MRSE), 2 (0,5%) – к
гликопептидам (штамм VRSA). В отношении выделенных штаммов
Staphylococcus spp. тигециклин продемонстрировал 100%-ю активность.
Streptococcus spp. отмечен у 89 пациентов. Все выделенные штаммы
Streptococcus spp. (100%) оказались чувствительными к тигециклину.
Таким образом, на сегодняшний день тигециклин демонстрирует
высокую, практически абсолютную эффективность в отношении основных
грамположительных
возбудителей
неспецифических
инфекционно-
воспалительных заболеваний, встречающихся в урологической практике
(табл. 3).
Чувствительность основных возбудителей пиелонефрита к тигециклину
Таблица 3
Выявленные возбудители
S
I
R
(n=1209)
Enterococcus spp. (n=512)
512 (100%)
0 (0%)
0 (0%)
Staphylococcus spp. (n=392)
392 (100%)
0 (0%)
0 (0%)
Streptococcus spp. (n=89)
89 (100%)
0 (0%)
0 (0%)
Escherіchіa coli (n=126)
125 (99,2%)
0 (0%)
1 (0,8%)
Klebsiella spp. (n=49)
43 (87,8%)
0 (0%)
6 (12,2%)
Enterobacter spp. (n=9)
8 (88,9%)
0 (0%)
1 (11,1%)
Proteus spp. (n=22)
21 (95,5%)
0 (0%)
1 (4,5%)
Providencia spp. (n=4)
3 (66,7%)
0 (0%)
1 (33,3%)
Morganella spp. (n=4)
3 (66,7%)
0 (0%)
1 (33,3%)
Citrobacter spp. (n=2)
1 (50,0%)
0 (0%)
1 (50,0%)
Среди
редко
встречающихся
в
урологической
клинике
грамположительных микрорганизмов, в нашем исследовании отмечены 3
штамма Corynebacterium amycolatum, также оказавшиеся чувствительными к
тигециклину. Наиболее известный представитель рода Corynebacterium spp. –
84
C. diphtheriae- является облигатным патогеном для человека и вызывает
острое инфекционное заболевание – дифтерию, лечение которой относится к
компетенции
инфекционистов.
Другие
представители
этого
рода
сравнительно маловирулентны, многие из них входят в состав нормального
микробиоценоза кожи, слизистой дыхательных путей и т.д., а при сниженной
иммунологической резистентности организма они же могут выступать
возбудителями различных инфекционных процессов, в том числе и
локализованных в мочевых путях [Сидоренко С.В., 2003].
Среди грамотрицательных возбудителей, потенциально чувствительных
к тигециклину, наибольшего внимания заслуживают E. coli и Klebsiella spp.
Среди 126 выделенных штаммов E. coli только один продемонстрировал
устойчивость к тигециклину, что составило 0,8%.
Klebsiella spp. в урологической клинике нередко выступает в роли
госпитальной
инфекции
и
имеет
множественную
лекарственную
устойчивость. Из 49 штаммов Klebsiella spp. 43 (87,8%) оказались
чувствительными к тигециклину, 6 (12,2%) – резистентными к нему.
Также
нами
были
выделены
отдельные
штаммы
других
грамотрицательных микроорганизмов – Enterobacter spp., Citrobacter spp.,
Proneus spp. и др., большая часть из которых продемонстрировала
чувствительность
к
тигециклину
(табл
2).
Однако
для
получения
достоверного вывода о текущем уровне резистентности этих возбудителей к
тигециклину требуются дополнительные исследования.
В настоящее время наблюдается значительный рост числа возбудителей,
обладающих устойчивостью к противомикробным средствам. Между тем
разработка
новых
антибактериальных
препаратов
идет
сравнительно
медленными темпами. Выпускаемые на рынок лекарственные средства в
большинстве случаев относятся к уже известным фармакологическим
группам, то есть представляют собой более или менее усовершенствованные
аналоги существующих антибактериальных препаратов. Госпитальная флора
85
в ряде случаев оказывается способной сравнительно быстро сформировать
системы защиты в отношении этих антибиотиков. Поэтому особый интерес
представляют антибактериальные препараты новых фармакологических
групп.
Обсуждение
Согласно
полученным
результатам
резистентность
микрофлоры,
выделенной у хронических урологических больных, к тигециклину на
сегодняшний день невысока. При первичных инфекциях она должна быть
еще ниже. Однако тигециклин, который по сути является препаратом
резерва, должен применяться только у осложненных пациентов, имеющих
полирезистентную флору.
На основании полученных микробиологических данных попробуем
определить место тигециклина в системе антибактериальной терапии в
урологии. Прежде всего, необходимо коротко сформулировать основные
свойства этого нового лекарственного средства. Итак, тигециклин –
антибактериальный
препарат
с
высокой
активностью
в
отношении
грамположительных кокков, в том числе и полирезистентных, в сочетании с
клинически
значимой
антиграмотрицательной
активностью,
но
не
действующей на P. aeruginosa, имеющий преимущественно печеночный путь
выведения и лишенный нефротоксичности.
Представляется очевидным, что тигециклин особо показан при микстинфекциях,
возбудителя
включающих
и
полирезистентного
грамотрицательную
палочку
с
грамположительного
умеренным
уровнем
резистентности. Такое сочетание для урологической клиники не является ни
характерным,
ни
казуистически
редким
[Урология.
Национальное
руководство. Под редакцией Лопаткина Н.А. Москва. ГЭОТАР-Медиа. 2009.
1021с; Рациональная антимикробная фармакотерапия. Под редакцией
Яковлева В.П. и Яковлева С.В. Москва. Литтерра. 2003. 1002с.]. Назначение
86
тигециклина в этой клинической ситуации позволяет уйти от полипрагмазии
и лучше контролировать лекарственную терапию.
Второе практически абсолютное показание к назначению этого
препарата – выделение у пациента ванкомицинрезистентных штаммов
грамположительных возбудителей (VRSA, VRE). На сегодняшний день такие
штаммы в урологических стационарах встречаются редко [Рациональная
антимикробная фармакотерапия. Под редакцией Яковлева В.П. и Яковлева
С.В. Москва. Литтерра. 2003. 1002с; Справочник по антимикробной терапии.
Под редакцией Козлова Р.С., Дехнича А.В. Смоленск. МАКМАХ. 2010.
416с.].
Особый интерес представляет возможность использования тигециклина
в эмпирическом режиме. Этот препарат полностью перекрывает спектр
активности гликопептидов, однако существенно безопаснее них и имеет
лучшую
субъективную
переносимость.
Поэтому
все
показания
к
эмпирическому гликопептидов в урологической практике могут быть
применены и к тигециклину. Это, главным образом, антибактериальная
профилактика при протезировании полового члена, лечение перипротезной
инфекции, острого кавернита, а также гематогенных абсцессов почек и
предстательной железы на фоне внутривенной наркомании, ВИЧ-инфекции,
хронического
остеомиелита
и
других
заболеваний
преимущественно
стафилококковой этиологии. Единственное что на сегодняшний день
позволяет гликопептидам удерживать позиции на рынке – это экономические
преимущества, во многих случаях являющиеся решающим аргументом.
Целесообразно исследовать возможность применения тигециклина для
лечения пневмонии, которую иногда приходится наблюдать у наиболее
тяжелых
урологических
оперативных
пациентов,
вмешательств
по
особенно
поводу
после
травматичных
новообразований
органов
мочеполовой системы. Российский опыт применения тигециклина пока
отсутствует. Зарубежные исследователи сообщают о высокой эффективности
87
этого препарата для лечения пневмонии [McKeage K., Keating G. Tigecycline
In Community-Acquired Pneumonia. Drugs 2008; 68 (18): 2633-2644.].
Что касается возможностей эмпирического использования тигециклина
для подавления грамотрицательных инфекции мочевых путей, то на наш
взгляд, они весьма ограничены. Лимитирующим фактором выступает
отсутствие антисинегнойной активности. P. aeruginosa является одним из
наиболее
часто
встречающихся
грамотрицательных
возбудителей
нозокомиальной инфекции в урологии, поэтому антибактериальный препарат
резерва ориентированный на полирезистнтную грамотрицательную флору
должен
обязательно
иметь
высокую
антисинегнойную
активность
[Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии. Москва.
Бионика. 2003. 208с; Урология. Национальное руководство. Под редакцией
Лопаткина Н.А. Москва. ГЭОТАР-Медиа. 2009. 1021с.]. Остальные
госпитальные грамотрицательные палочки в разной степени чувствительны к
антисинегнойным средствам [Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в
интенсивной терапии. Москва. Бионика. 2003. 208с.]. Эмпирическое
применение тигециклина в клинических ситуациях, предполагающих
наличие грамотрицательной флоры с низким и умеренным уровнем
резистентности (то есть у неосложненных пациентов), не отвечает
требованиям эпидемической безопасности, так как создает условия для
селекции устойчивых штаммов Staphylococcus spp. и Enterococcus spp., а
также чрезмерно затратно с экономической точки зрения.
Благоприятный профиль безопасности и отсутствие нефротоксичности
тигециклина приобретает особое значение при наличии у пациента почечной
недостаточности. Большинство антибактериальных средств, применяющихся
в урологической практике, имеют почечный путь выведения, что затрудняет
их использование в условиях ХПН. Особенно большие сложности
появляются при наличии у препарата нефротоксичности, как, например, у
88
ванкомицина. Применение тигециклина должно существенно упростить и
обезопасить оказание урологической помощи таким пациентам.
89
Глава 6
Исследование иммунотропных свойств тигециклина у пациентов,
страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом,
осложненным ХПН, in vitro
Уровень ФНО-α в группе пациентов, страдающих хроническим
обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН, в среднем составлял
105 пг/мл (рис. 8), что достоверно выше по сравнению с контрольной
группой (призывники, не имеющие соматических заболеваний, проходившие
обследование по поводу энуреза) – 51 пг/мл (p<0,05). На фоне инкубации
мононуклеарной фракции с тигециклином в группе пациентов с хроническим
обструктивным
пиелонефритом,
осложненным
ХПН,
было
отмечено
достоверное увеличение концентрации ФНО-α в среднем до 132 пг/мл по
сравнению с предсуществующим уровнем (p<0,05), а также по сравнению с
мононуклеарной
фракцией,
выделенной
из
крови
призывников
и
инкубированной с тигециклином – в среднем 45 пг/мл (p<0,05).
Примечание: * р <0,05 ТГ – тигециклин
Рисунок 8. Уровень секреции ФНО-α мононуклеарной фракцией клеток
периферической крови на фоне инкубации с тигециклином.
90
В контрольной группе
была отмечена прямо противоположная
тенденция – тигециклин вызывает не рост уровня ФНО-α, а его снижение в
среднем с 51 пг/мл до 45 пг/мл, однако изменения не достигли уровня
достоверности (p>0,05).
Уровень ИЛ-8 у всех включенных в исследование пациентов колебался в
промежутке 725-740 пг/мл, вне зависимости от почечной функции и
инкубации мононуклеарной фракции с тигециклином (рис. 9). Достоверных
закономерностей выявить не удалось (p>0,05).
Примечание: ТГ – тигециклин
Рисунок 9. Уровень секреции ИЛ-8 мононуклеарной фракцией клеток
периферической крови на фоне инкубации с тигециклином.
Обсуждение
ФНО-α является провоспалительным цитокином. Под его влиянием
усиливается
активность
воспалительного
процесса,
что
проявляется
усилением экссудации и мобилизации нейтрофилов в очаг воспаления.
Высокий уровень этого цитокина непосредственно после воздействия
91
повреждающего
фактора
необходим
для
формирования
адекватного
воспалительного ответа, однако в дальнейшем его продукция должна
снижаться. В противном случае воспалительная реакция протекает излишне
расторможенно, со склонностью к затяжному течению и аутоиммунному
повреждению тканей. В реальной клинической практике необходимость
назначения антибактериальных препаратов возникает в большинстве случаев
при
развернутой
клинической
картине
инфекционно-воспалительного
заболевания, то есть на этапе, когда процесс экссудации в самом разгаре, а
уровень ФНО-α закономерно высок. Следовательно, предпочтительнее,
чтобы назначаемый лекарственный препарат снижал продукцию указанного
цитокина. При нормальной функции почек тигециклин не оказывал
достоверного влияния на уровень ФНО-α, отмечена лишь некоторая
выраженная тенденция к подавлению его выработки, которая вряд ли будет
иметь клиническое значение.
У больных, страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом,
осложненным
является
ХПН,
очень
ситуация
диаметрально
значимым
фактором,
противоположная.
снижающим
ХПН
уровень
провоспалительных цитокинов, хотя данное исследование в отношении
ФНО-α это не подтверждает. Исследуемый препарат оказал достоверное
стимулирующее влияние на выработку ФНО-α, однако насколько этот
феномен будет иметь позитивное влияние при лечении инфекционновоспалительных заболеваний, сейчас сказать затруднительно. Стимуляция
хороша в условиях недостаточного уровня провоспалительного цитокина. В
ситуации, когда его уровень нормален или даже повышен, дальнейшая
стимуляция сомнительна. Здесь необходимы дальнейшие исследования.
ИЛ-8
обладает
антагонистом
противовоспалительной
ФНО-α.
В
условиях
активностью
высокоактивного
и
является
инфекционно-
воспалительного процесса, когда назначаются антибактериальная терапия,
весьма желательна стимуляция выработки этого цитокина. Согласно
92
результатам проведенного исследования, тигециклину этот эффект не
присущ как при нормальной функции почек, так и в условиях хронической
почечной недостаточности.
Резюме
Согласно результатам проведенного исследования можно сделать
заключение о стимулирующем влиянии тигециклина на выработку ФНО-α.
альфа
мононуклеарной
фракцией
периферической
крови
на
фоне
хронического обструктивного пиелонефрита, осложненного ХПН, что в
условиях изначально сниженной выработки провоспалительных цитокинов
может оказывать позитивное влияние на течение воспалительного процесса.
Достоверного влияния тигециклина на секрецию противовоспалительного
цитокина ИЛ-8 не отмечено.
Глава 7
Влияние тигециклина на экспрессию гена p53 в мононуклеарах
периферической
крови
у
пациентов,
страдающих
хроническим
обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН
Описан целый ряд состояний, при которых активируется белок p53. К ним
относится истощение запасов нуклеотидов, нарушения цитоскелета, биогенеза
рибосом, гипоксия, дефектные интегрины, появление полиплоидных клеток,
образование микроядер, гипер- и гипотермия, действие оксида азота [Laptenko
O., Prives C., 2012].
На уровне p53 сходятся сигналы об отклонениях от оптимума многих
процессов, а также о наличии структурных повреждений, что, в зависимости от
степени отклонения, приводит либо к ускорению процессов репарации и
защиты, либо к остановке клеточных делений или апоптозу [Han E.S. et al,
2008].
Поэтому активация экспрессии гена p53 в мононуклеарах периферической
крови считается маркером хронического стресса. Снижение этого показателя в
результате профилактического введения препарата с достижением нормального
93
уровня свидетельствует о наличии антистрессовых свойств препарата и
возможности его действия на генном уровне, изменяя биосинтез одного из
универсальных регуляторов клеточного цикла – белка p53.
Экспрессия
гена
p53
после
инкубации
мононуклеарной
фракции
периферической крови с тигециклином в группе пациентов, страдающих
хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН оказалась в
2,3 раза выше по сравнению с группой контроля (p<0,05). Показано наличие
тесной положительной корреляции между уровнем экспрессии гена р53 и
пролиферативной активностью мононуклеаров периферической крови (r=0,75,
р=0,05) на фоне антибиотика при хроническом обструктивном пиелонефрите,
осложненным ХПН (рис. 10).
Рисунок 10. Влияние тигециклина на экспрессию гена p53 в мононуклеарах
периферической крови у пациентов, страдающих хроническим обструктивным
пиелонефритом, осложненным ХПН.
Показано наличие тесной положительной корреляции между уровнем
экспрессии
гена
р53
и
пролиферативной
активностью
мононуклеаров
периферической крови (r=0,75, р=0,05) на фоне тигециклина хроническом
обструктивном пиелонефрите, осложненным ХПН.
Таким образом, можно сделать заключение о способности тигециклина
оказывать позитивное антистрессовое действие на генном уровне у пациентов,
страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, осложненным ХПН.
94
ВЫВОДЫ
1.
Цитокинопродукция
мононуклеарной
фракцией
клеток
периферической крови у пациентов при хроническом пиелонефрите на фоне
мочекаменной болезни, осложненном ХПН, снижена по сравнению с лицами,
имеющими нормальную функцию почек (ИЛ–1β – в 2,8 раза; ФНО-α – в 1,8
раза; ИЛ-4 – в 1,28 раза; ИЛ–10 - в 3,7 раза при р <0,05).
2.
Наличие ХПН у больных обструктивным пиелонефритом
изменяет направление цитокинопродукции мононуклеаров периферической
крови под действием цефтриаксона, меропенема, ципрофлоксацина на
противоположное. Направление влияния амикацина и ванкомицина на
цитокинопродукцию мононуклеаров периферической крови пациентов,
страдающих хроническим обструктивным пиелонефритом, не зависит от
функционального состояния почек.
3.
Ципрофлоксацин обладает прововоспалительной активностью
(тормозит
выработку
ФНО-α
и
стимулирует
выработку
ИЛ-10
мононуклеарными клетками крови) и сокращает сроки достижения ремиссии
хронического пиелонефрита на фоне мочекаменной болезни по сравнению с
цефтриаксоном и меропенемом в среднем на 2,2 сут.
4.
В НИИ урологии в 2010-2011 гг. выявлена высокая активность
тигециклина в отношении грамположительных кокков – Enterococcus spp.,
Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (100%чувствительных штаммов
вышеуказанных возбудителей, в том числе и полирезистентных - MRSA,
MRSE),
с
клинически
значимой
активностью
в
отношении
грамотрицательных возбудителей (E. coli - 99,2% чувствительных штаммов,
Klebsiella spp. - 87,8%, Proteus spp. - 95,5%).
5.
У
пациентов,
страдающих
хроническим
обструктивным
пиелонефритом, осложненным ХПН, тигециклин вызывает увеличение
продукции ФНО-α мононуклеарами периферической крови в 3 раза по
сравнению с предсуществующим уровнем, без достоверных изменений в
95
продукции ИЛ-6. Экспрессия гена p53 после инкубации с антибиотиком в
мононуклеарах пациентов с ХПН в 2,3 раза выше по сравнению с группой
контроля (p<0,05).
96
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Изучение цитокинопродукции мононуклеаров переферической
крови может быть полезным при разработке схем персонализованной
терапии пациентов страдающих хроническим пиелонефритом на фоне
мочекаменной болезни, осложненным ХПН.
2.
В терапии обострения хронического пиелонефрита на фоне
мочекаменной болезни при прочих равных условиях в связи с особенностью
иммуномодулирующей активности преимущество имеет ципрофлоксацин
перед цефтриаксоном.
3.
и
Учитывая высокую активность в отношение грамположительных
грамотрицательных
возбудителей
воспалительных
заболеваний
мочеполовой системы, тигециклин является препаратом выбора для лечения
пиелонефрита на фоне мочекаменной болезни при микст-инфекциях, а также
в эмпирическом режиме при высокой вероятности грамположительных
полирезистентных возбудителей (на фоне внутривенной наркомании, ВИЧинфекции,
хронического
остеомиелита
преимущественно стафилококковой этиологии).
97
и
других
заболеваний
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Авдошин В.П., Андрюхин М.И., Анненков А.В., Исрафилов М.Н. Оценка
клинической эффективности препарата трометамол-н в комплексном лечении
уратного и смешанного уролитиаза // Саратовский научно-медицинский
журнал, том 7, номер S2, год 2011.
2.
Бартлетт Дж. Антимикробная терапия. Москва. Практика. 2007, С.440.
3.
Белобородова Н.В., Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Алгоритмы
антибиотикотерапии. Москва. 1999. С.144.
4.
Гаджиева З.К. Особенности подхода к диагностике и лечению
рецидивирующих инфекций нижних мочевыводящих путей //Урология. 2013.
№3. С. 84-91
5.
Гоженко А.И. Структурные и функциональные изменения почек у
больных СПИДом /А.И. Гоженко, Б.А. Насибулин, О.П. Горобец и со-авт.
//Нефрология. 2010. - Т. 14. №4. С. 27-30.
6.
Кетлинская
С.А.,
Симбирцев
А.С.,
Воробьев
А.А.
Эндогенные
иммуномодуляторы. СПб:. Гиппократ, 1992, Т. Томази открытие секреторных
IgA и иммунной системы слизистой оболочки // Сегодня иммунология, 1992, Т.
13. С. 416 -421.
7.
Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов 2010.
Москва. ООО «Издательский дом «АБВ-пресс». 2010. 167 п.л.
8.
Коган М.И., Набока Ю . Л ., Гудима И.А. и др. Микробный спектр мочи
молодых здоровых женщин. // Урология. 2010. №5. С.7–10.
9.
О.А.,
Колбин А.С., Белоусов Ю.Б., Сидоренко С.В., Горячкина К.А., Королева
Белоусов
Д.Ю.,
Климко
Н.Н.
98
Клинико-экономический
анализ
использования
эртапенема
для
лечения
внебольничных
осложненных
абдоминальных инфекций. // Инфекции в хирургии. 2009. Т. 7. №3. С.26-36.
10.
Лагун Л.В., Атанасова Ю.В., Тапальский Д.В. Формирование микробных
биопленок у возбудителей острого и хронического пиелонефрита. // Журнал
микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2013. N 3. С.18-23.
11.
Летальность при остром гнойном пиелонефрите в общей структуре
причин смертности у урологических больных. / Глыбочко П.В., Понукалин
А.Н., Блюмберг Б.И., Храбров Т.Ю. // Всероссийская научно- практическая
конференция «Современные принципы диагностики, профилактики и лечения
инфекционно- воспалительных заболеваний почек, мочевыводящих путей и
половых органов.» 8-9 февраля 2007 года. Тезисы докладов. С.32-33.
12. Локшин К. Л., Геворкян А. Р., Евдокимов М. Е., Демидко Ю. Л. Анализ
эффективности стандартной антибиотикотерапии и риска рецидивирования
острых неосложненных циститов у женщин детородного возраста. Открытое
рандомизированное сравнительное исследование. // Consilium medicum. - 2012.
- Т. 14, № 4. - С.51-55.
13.
Лопаткин Н.А., Мартов А.Г. Отчет на Х Российском съезде урологов.
Москва. 2002.
14.
М.А. Шевяков. Иммунотерапия инфекционно-воспалительных
заболеваний мочевыводящих путей и ее эффективность. // Урология. 2013. №2.
С. 98-102.
15.
Нефрология 2002. Шулутко Б.И. Современное состояние проблемы.
Санкт-Петербург. Ренкор. 2002. С. 779.
16.
Нефрология. Национальное руководство. Под редакцией Н.А. Мухина.
Москва. ГЭОТАР–Медиа. 2009. С. 716.
17.
Нефрология. Под редакцией Шилова Е.М. Москва. ГЭОТАР-Медиа, 2007,
С. 683.
99
18.
Перепанова Т.С. Европейские стандарты лечения НИМП. Комментарий к
докладу Курта Набера. // Эффективная фармакотерапия в урологии. 2007. №2.
С.46-48.
19.
Попов С.В. Комбинированная антимикробная терапия урогенитальных
инфекций у мужчин. // Экспериментальная и клиническая урология. 2013. №2.
С. 116-120.
20.
Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под
редакцией Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н.. Смоленск.
МАКМАХ. 2007. С.464.
21.
Рафальский В.В., Довгань Е.В. Фторхинолоны в лечении инфекций
мочевыводящих путей: роль антибиотикорезистентности. // РМЖ. 2011. № 16.
С. 1006.
22.
Рафальский
возбудителей
В.В.,
острого
Рохликов
цистита
в
И.М.,
России
Малеев
и
ее
И.В.
Резистентность
влияние
на
выбор
антибактериальной терапии. // Российский медицинский журнал. 2006. Т. 14.
№2. С.95-99.
23.
Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Бабкин П.А. Резистентность
возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей в России. // Урология.
2006. №5. С.34-37.
24.
Рациональная антимикробная фармакотерапия. Под редакцией Яковлева
В.П и Яковлева С.В. Москва. Литтерра. 2003. С. 1002.
25.
Рациональная антимикробная фармакотерапия. Под редакцией Яковлева
В.П. и Яковлева С.В. Москва. Литтерра. 2003. С. 1002.
26.
Рациональная фармакотерапия в урологии. Под редакцией Лопаткина
Н.А., Перепановой Т.С. Москва. Литтерра. 2006. С.819.
27.
Решедько
Г.К.,
Антибиотикорезистентность
Рябкова
Е.Л.,
грамотрицательных
100
Кречикова
О.И.
нозокомиальных
возбудителей в отделениях реанимации и интенсивной терапии России. //
Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008. Т. 10. №2.
С.96-112.
28.
Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология 2000.
29.
Руднов В.А. Антибиотикотерапия госпитальных инфекций, вызванных P.
aerugenosa. // Российский медицинский журнал. 2005. Т. 13. №7. С.485-490.
30.
Сепсис в начале XXI века. Под редакцией Савельева В.С., Гельфанда Б.Р.
Москва. Литтерра. 2006. С. 172.
31.
Сидоренко С.В. Моксифлоксацин: место в ряду фторхинолонов и
клиническое значение. // Cosilium medicum. 2010. Том 12. №4. С.29-34.
32.
Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии. Москва.
Бионика. 2003. 208с.
33.
Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей
нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии.
Межведомственный научных совет по внутрибольничным инфекциям при
РАМН и Минздраве РФ, межрегиональная ассоциация по клинической
микробиологии и антимикробной химиотерапии, 1997.
34.
Справочник по антимикробной терапии. Под редакцией Козлова Р.С.,
Дехнича А.В. Смоленск. МАКМАХ. 2010. С. 416.
35.
Страчунский
Л.С.,
Решедько
Г.К.,
Стецюк
О.У.
Сравнительная
активность антисинегнойных антибиотиков в отношении нозокомиальных
штаммов Pseudomonas aerugenosa, выделенных в отделениях интенсивной
терапии. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003.
Т. 5. №1. С.35-46.
36.
Твердой В.Е., Осколков С.А., Жмуров В.А., Петрова Ю.А., Оборотова
Н.В. Сравнительная эффективность антибактериальных препаратов
101
фторхинолонового и β-лактамного рядов в комплексной терапии больных
хроническим пиелонефритом. // Урология. №4. 2012. С. 8-12.
37.
Урология. Национальное руководство. Под редакцией Лопаткина Н.А.
Москва. ГЭОТАР-Медиа. 2009. С.1021.
38.
Урология. Под редакцией Лопаткина Н.А. Москва. ГЭОТАР–Медиа.
2002. С. 519.
39.
Урология. Под редакцией Лопаткина Н.А. Москва. Медицина. 1977. С.
438.
40.
Федеральное руководство по использованию лекарственных средств
(формулярная система). Выпуск Х. 2009 год. Под редакцией Чучалина А.Г.,
Белоусова Ю.Б., Яснецова В.В. Москва. ЗАО РИЦ «Человек и лекарство». 2009.
С. 890.
41.
Федеральное руководство по использованию лекарственных средств
(формулярная система). Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Выпуск
13. 2012.
42.
Яковлев С.В., Яковлев В.П. Современная антимикробная терапия в
таблицах. // Consilium medicum. 2009. Т. 11. №4. С. 82.
43.
Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and Molecular Immunology. 3rd
edn. Saunders; Philadelphia: 1997. pp. 250–76; Curfs J, Meis M, HoogkampKorstanje A. A primer on cytokines: Sources, receptors, effects, and inducers. J Clin
Microbiol. 1997;10:742–80.
44.
Agace W.W., Hedges S. R ., Ceska M ., Svanborg C . Interleukin – 8
and the neutrophil response to mucosal gram–negative infection // J . Clin .
Invest ., 1993 , 92 (2):780–5.
102
45.
Javor J, Králinský K, Sádová E, Cerveňová O, Bucová M, Olejárová M, Buc
M, Liptáková A. Folia. Association of interleukin-10 gene promoter polymorphisms
with susceptibility to acutepyelonephritis in children. Microbiol (Praha). 2014 Jan 22.
46.
Aswani SM, Chandrashekar U, Shivashankara K, Pruthvi B. Clinical profile of
urinary tract infections in diabetics and non-diabetics. Australas Med J. 2014 Jan
31;7(1):29-34.
47.
Babinchak T., Ellis-Grosse E. et al. The Efficacy and Safety of Tigecycline for
the Treatment of Complicated Intra-Abdominal Infections: Analysis of Pooled
Clinical Trial Data. // Clinical Infectious Diseases 2005; 41:S354–67.
48.
Beetz R, Wagenlehner F. Diagnostics and therapy of urinary tract infections.
Urologe A. 2013 Jan;52(1):21-2, 24-8, 30-2. doi: 10.1007/s00120-012-3078-0.
49.
Bergeron, Y., N. Ouellet, A. M. Deslauriers, M. Simard, M. Olivier, and M. G.
Bergeron. 1998. Cytokine kinetics and other host factors in response to
pneumococcal pulmonary infection in mice. // Infect. Immun. 66:912-922.
50.
Bhat RA, Khan I, Khan I, Palla N, Mir T. Emphysematous pyelonephritis:
Outcome with conservative management. // Indian J Nephrol. 2013 Nov;23(6):444-7.
51.
Blank M., George J. , Fishman P., Levy Y., Toder V., Savion S., Barak V.,
Koike T., Shoenfeld Y. Ciprofloxacin immunomodulation of experimental
antiphospholipid syndrome associated with elevation of interleukin-3 and
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor expression Arthritis Rheum. 1998
Feb;41(2):224-32
52.
Bona C., Bonilla F. Textbook of immunology, second ed., Harwood Acad.
Publ., Amsterdam, 1996, 406 p.
53.
Calbo E., Alsina M., Rodríguez-Carballeira M., Lite J., Garau J. Systemic
Expression of Cytokine Production in Patients with Severe Pneumococcal
Pneumonia: Effects of Treatment with a β-Lactam versus a Fluoroquinolone. //
Antimicrob Agents Chemother. 2008 July; 52(7): 2395–2402.
54.
Castner D. A closer look at pyelonephritis. // Nursing. 2013 Oct;43(10):63.
doi: 10.1097/01.NURSE.0000434322.10150.26.
103
55.
Chaiworapongsa T, Romero R, Gotsch F, Kusanovic JP, Mittal P, Kim
SK, Erez O, Vaisbuch E, Mazaki-Tovi S, Kim CJ, Dong Z, Yeo L, Hassan SS.
Acute pyelonephritis during pregnancy changes the balance of angiogenic and antiangiogenic
factors
in
maternal
plasma.
//
J
Matern
Fetal
Neonatal
Med. 2010;23(2):167-78
56.
Chan CY, St John AL, Abraham SN. Mast cell interleukin-10 drives localized
tolerance in chronic bladder infection. // Immunity. 2013 Feb 21;38(2):349-59.
57.
Chastre J., Wunderink R., Prococimer P. Efficacy and safety of intravenous
infusion of doripenem versus imipenem in ventilator-ssociated pneumonia: a
multicenter, randomized study. // Crit. Care Med., 2008, 36 (4), 1089-1096.
58.
Chávez-Valencia V., Gallegos-Nava S., Arce-Salinas C.A. Bacterial drug
resistance and etiology of non-complicated urinary tract infections. // Gac Med Mex.
2010 Jul-Aug;146(4):269-73.
59.
Chivima B. Pyelonephritis. // Nurs Stand. 2014 Feb 5;28(23):61.
60.
Chromek M, Slamova Z, Bergman P, Kovacs L, Podracka L, et al. The
antimicrobial peptide cathelicidin protects the urinary tract against invasive bacterial
infection. // Nature medicine. 2006;12:636–641.
61.
Clinical profile of urinary tract infections in diabetics and non-diabetics.
Aswani SM, Chandrashekar U, Shivashankara K, Pruthvi B. // Australas Med J. 2014
Jan 31;7(1):29-34. doi: 10.4066/AMJ.2014.1906. eCollection 2014
62.
Dahl K.W., Als-Nielsen B. Oral versus intravenous antibiotic therapy for
pyelonephritis in the paediatric patient--a survey of a Cochrane review. // Ugeskr
Laeger. 2010 Sep 6;172(36):2445-8.
63.
DasGupta R., Sullivan R., French G., O'Brien T. Evidence-based prescription
of antibiotics in urology: a 5-year review of microbiology. // BJU Int. 2009
Sep;104(6):760-4. Epub 2009 Jul 31.
104
64.
Takhar SS, Moran GJ. Diagnosis and Management of Urinary Tract Infection
in the Emergency Department and Outpatient Settings. // Infect Dis Clin North Am.
2014 Mar;28(1):33-48. doi: 10.1016/j.idc.2013.10.003. Epub 2013 Dec 5. Review.
65.
Dуinarello C.A. Blocking IL-1 in systemic inflammation Published May 2,
2005 // JEM vol. 201 no. 9 1355-1359
66.
Ellis-Grosse E., Babinchak T., Dartois N. et al. The Efficacy and Safety of
Tigecycline in the Treatment of Skin and Skin-Structure Infections: Results of 2
Double-Blind Phase 3 Comparison Studies with Vancomycin-Aztreonam. // Clinical
Infectious Diseases 2005; 41:S341–53.
67.
Ahsaini M, Kassogue A, Tazi MF, Zaougui A, Elammari JE, Khallouk A, El
Fassi MJ, Farih MH. Emphysematous cystitis and emphysematous pyelitis: a
clinically misleading association. // Pan Afr Med J. 2013 Sep 17;16:18. doi:
10.11604/pamj.2013.16.18.2505. eCollection 2013.
68.
Foxman B, Klemstine KL, Brown PD. Acute pyelonephritis in U.S. hospitals in
1997: hospitalization and in-hospital mortality. // Ann Epidemiol 2003, 13 :144-150
69.
Foxman B. Urinary Tract Infection Syndromes: Occurrence, Recurrence,
Bacteriology, Risk Factors, and Disease Burden. // Infect Dis Clin North Am. 2014
Mar;28(1):1-13.
70.
Galley H.F., Nelson S.J., Dubbels A.M., Webster N.R. (1997). Effect of
ciprofloxacin on the accumulation of interleukin-6, interleukin-8, and nitrite from a
human endothelial cell model of sepsis. // Critical Care Medicine 25, 1392–5
71.
Gilbert D.N., Moellering R.C., Eliopoulos G.M., Saag M.S., Chambers H.F.
The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. // Antimicrobial Therapy 2010
72.
Gogos C. A., A. Skoutelis, A. Lekkou, E. Drosou, I. Starakis, M. N. Marangos,
and H. P. Bassaris Comparative Effects of Ciprofloxacin and Ceftazidime on
Cytokine Production in Patients with Severe Sepsis Caused by Gram-Negative
105
Bacteria // Antimicrobial Agents and Chemotherapy, August 2004, p. 2793-2798,
Vol. 48, No. 8.
73.
Gross, S. S., Wolin M.S. 1995. Nitric oxide: pathophysiological mechanisms. //
Annu. Rev. Physiol. 57:737–769
74.
Gürgöze M.K., Akarsu S., Yilmaz E., et al. Proinflammatory cytokines and
procalcitonin in children with acute pyelonephritis. // Pediatr Nephrol. 2005;20:1445–
8.
75.
Hackett
T.L., Shaheen
F., Johnson
A., Wadsworth
S., Pechkovsky
D.V., Jacoby D.B., Kicic A., Stick S.M., Knight D.A. Characterization of side
population
cells
from
human
airway
epithelium.
//
Stem
Cells. 2008
Oct;26(10):2576-85. doi: 10.1634/stemcells.2008-0171. Epub 2008 Jul 24.
76.
Han E.S., Muller F.L., Pérez V.I., Qi W., Liang H., Xi L., Fu C., Doyle
E., Hickey M., Cornell J., Epstein C.J., Roberts L.J., Van Remmen H., Richardson A.
The in vivo gene expression signature of oxidative stress. // Physiol Genomics. 2008
Jun 12;34(1):112-26. doi: 10.1152/physiolgenomics.00239.2007. Epub 2008 Apr 29.
77.
Blau H., Klein H., Shalit I., Halperin D., and Ina Fabian Moxifloxacin but not
ciprofloxacin or azithromycin selectively inhibits IL-8, IL-6, ERK1/2, JNK, and NFB activation in a cystic fibrosis epithelial cell line. // Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol 292: L343-L352, 2007.
78.
Ho P.L., Yip K.S., Chow K.H., Lo J.Y., Que T.L., Yuen K.Y. Antimicrobial
resistance among uropathogens that cause acute uncomplicated cystitis in women in
Hong Kong: a prospective multicenter study in 2006 to 2008. // Diagn Microbiol
Infect Dis. 2010 Jan;66(1):87-93. Epub 2009 May 15.
79.
Hodson E., Willis N., Craig J. Antibiotics for acute pyelonephritis in children.
// Cochrane Database Syst Rev. 2007; (4): CD003772.
106
80.
Hooton T.M., Scholes D., Stapleton A.E., Roberts P.L., Winter C., et al.
Prospective study of asymptomatic bacteriuria in sexually active young women. // N
Engl J Med 2000; ... 343 :992-997
81.
http://medbiol.ru/medbiol/immunology/imm-gal/0005c409.htm
82.
Ispahani P., Pearson N.J., Greenwood D. An analysis of community and
hospital-acquired bacteraemia in a large teaching hospital in the United Kingdom. //
Q J Med. 1987 May;63(241):427–440.
83.
James E., Monique P. Tigecycline. // Drugs 2005; 65 (18): 2623-2635.
84.
Javor J, Králinský K, Sádová E, Cerveňová O, Bucová M, Olejárová M, Buc
M, Liptáková A. Association of interleukin-10 gene promoter polymorphisms with
susceptibility to acute pyelonephritis in children. // Folia Microbiol (Praha). 2014 Jan
22.
85.
Jimenez-Cruz F., Jasovich A., Cajigsa J. et al. A prospective, multicenter,
randomized, double-blind study comparing ertapenem and ceftriaxone followed by
appropriate oral therapy for complicated urinary tract infections in adults. // Urology.
2002. 60:16-22.
86.
Johansen T.E., Cek M., Naber K. Prevalence of hospital-acquired urinary tract
infections in urology departments. // Eur. Urol. 2007; 51(4): 1100-11.
87.
Kassir K, Vargas-Shiraishi O, Zaldivar F, Berman M, Singh J, Arrieta A.
Cytokine profiles of pediatric patients treated with antibiotics for pyelonephritis:
Potential therapeutic impact. // Clin Diagn Lab Immunol. 2001;8:1060–3.
88.
Katsarolis I., Poulakou G., Athanasia S., Kourea-Kremastinou J., Lambri N.,
Karaiskos E., Panagopoulos P., Kontopidou F.V., Voutsinas D., Koratzanis G.,
Kanellopoulou M., Adamis G., Vagiakou H., Perdikaki P., Giamarellou H.,
Kanellakopoulou K.; Collaborative Study Group on Antibiotic Resistance in
Community-acquired Urinary Tract Infections. Acute uncomplicated cystitis: from
107
surveillance data to a rationale for empirical treatment. // Int J Antimicrob Agents.
2010 Jan;35(1):62-7. Epub 2009 Nov 10.
89.
Ki M , Park T , Choi B , Foxman B The epidemiology of acute pyelonephritis
in South Korea, 1997-1999. // Am J Epidemiol 2004;. 160 :985-993
90.
Kolios G, Manousou P, Bourikas L, Notas G, Tsagarakis N, Mouzas I,
Kouroumalis E. Ciprofloxacin inhibits cytokine-induced nitric oxide production in
human colonic epithelium. // Eur J Clin Invest. 2006 Oct;36(10):720-9.
91.
Kra O., Aba Y.T., Yao K.H., Ouattara B., Abouo F., Tanon K.A., Eholié
S., Bissagnené E. Clinical, biological, therapeutic and evolving profile of patients
with HIV infection hospitalized at Infectious and tropical diseases unit in Abidjan
(Ivory Coast). // Bulletin de la Societe de pathologie exotique, v.106, no.1, 2013 Feb,
p.37(6) (ISSN: 0037-9085)
92.
Lagacé-Wiens P., Walkty A., Karlowsky J.A. Ceftazidime-avibactam: an
evidence-based review of its pharmacology and potential use in the treatment of
Gram-negative bacterial infections. // Core Evid. 2014 Jan 24;9:13-25. eCollection
2014.
93.
Laptenko O., Prives C.
The p53-HAT connection: PCAF rules? // Cell
Cycle. 2012 Aug 15;11(16):2975-6.
94.
Laway B.A., Bhat M.A., Bashir M.I., Ganie M.A., Mir S.A., Daga R.A.
Conservative management of emphysematous pyelonephritis. // Indian J Endocrinol
Metab. 2012;16:303–5.
95.
Lee Y.J., Cho S., Kim S.R. Unilateral and bilateral acute pyelonephritis:
differences in clinical presentation, progress and outcome. // Postgrad Med J. 2014
Feb;90(1060):80-5.
96.
Li L., Parwani A.V. Xanthogranulomatous pyelonephritis. // Arch Pathol Lab
Med. 2011;135:671–4.
108
97.
Magistro G., Scherberich J.E., Bogner J.R., Schubert S., Stief C.G., Gratzke C.
Urinary tract infections. // MMW Fortschr Med. 2013 Mar 28;155 Spec No 1(1):659; quiz 70.
98.
Mahyar
A., Ayazi
P., Maleki
M.R., Daneshi-Kohan
M.M., Sarokhani
H.R., Hashemi H.J., Talebi-Bakhshayesh M. Serum levels of interleukin-6 and
interleukin-8 as diagnostic markers of acute pyelonephritis in children. // Korean J
Pediatr. 2013 May;56(5):218-23.
99.
McKeage K., Keating G. Tigecycline In Community-Acquired Pneumonia. //
Drugs 2008; 68 (18): 2633-2644.
100. McKeage K., Keating G. Tigecycline In Community-Acquired Pneumonia. //
Drugs 2008; 68 (18): 2633-2644.
101. Melican K, Sandoval RM, Kader A, et al. Uropathogenic Escherichia coli P
and type 1 fimbriae act in synergy in a living host to facilitate renal colonization
leading to nephron obstruction. // PLoS Pathogens. 2011;7(2)e1001298
102. Mira J.-P, Max A., Burgel P.-R. The role of biomarkers in communityacquired pneumonia:predicting mortality and response to adjunctive therapy //Critical
Care 2008, 12(Suppl 6):S5 (doi:10.1186/cc7028).
103. Murli U. Purswani, Susan J. Eckert, Harman K. Arora and Gary J. Noel Effect
of ciprofloxacin on lethal and sublethal challenge with endotoxin and on early
cytokine responses in a murine in vivo model. // Journal of Antimicrobial
Chemotherapy (2002) 50, 51–58.
104. Cappuccino L, Bottino P, Torricella A, Pontremoli R. Nephrolithiasis by
Corynebacterium urealyticum infection: literature review and case report. // J
Nephrol. 2014 Feb 22.
105. Nieuwkoop C., Wout J.W., Assendelft W.J., Elzevier H.W., Leyten E.M.,
Koster T., Wattel-Louis G.H., Delfos N.M., Ablij H.C., Kuijper E.J., Pander J., Blom
109
J.W., Spelt I.C., Dissel J.T. Treatment duration of febrile urinary tract infection
(FUTIRST trial): a randomized placebo-controlled multicenter trial comparing short
(7 days) antibiotic treatment with conventional treatment (14 days). // BMC
Infectious Diseases 2009, 9:131
106. Ogino H., Fujii M., Ono M., Maezawa K., Hori S., Kizu J. In vivo and in vitro
effects of fluoroquinolones on lipopolysaccharide-induced pro-inflammatory
cytokine production // J. Infect. Chemother., 2009; 15(3): 168-173.
107. Opal, S. M., and V. A. DePalo. 2000. Anti-inflammatory cytokines. // Chest
117:1162-1172.
108. Pinsky, M. R. 2001. Sepsis: a pro- and anti-inflammatory disequilibrium
syndrome. Contrib. // Nephrol. 132:354-366.
109. Prabhu A., Taylor P., Konecny P., Brown M.A. Pyelonephritis: what are the
present day causative organisms and antibiotic susceptibilities? // Nephrology
(Carlton). 2013 Jun;18(6):463-7.
110. Prantera C, Kohn A, Zannoni F, et al. Metronidazole plus ciprofloxacin in
treatment of active, refractory Crohn's disease: results of an open study. // J Clin
Gastroenterol. 1994; 19: 79-80.
111. Wi Y.M., Kim S.W., Chang H.H., Jung S.I., Kim Y.S., Cheong H.S., Ki H.K.,
Son J.S., Kwon K.T., Heo S.T., Yeom J.S., Ko K.S., Kang C.I., Chung D.R., Peck
K.R., Song J.H. Predictors of uropathogens other than Escherichia coli in patients
with community-onset acutepyelonephritis. // Int J Clin Pract. 2014 Jan 22.
112. Ragnarsdottir B, Lutay N, Grönberg-Hernandez J, Koves B, C Svanborg
(2011) The genetics of innate immunity and UTI susceptibility. // Nature Reviews
Urology 8. 449-468
113. Rawal S.Y., Walters J.D. Effect of biologic mediators on ciprofloxacin
accumulation by gingival fibroblasts. // J Periodontol. 2005 Dec;76(12):2254-9.
110
114. Riedemann, N. C., R. F. Guo, and P. A. Ward. 2003. The enigma of sepsis. // J.
Clin. Investig. 112:460-467.
115. Riesbeck K., Forsgren A. 1990. Selective enhancement of synthesis of
interleukin-2 in lymphocytes in the presence of ciprofloxacin. // European Journal of
Clinical Microbiology and Infectious Diseases 1990; 9, 409
116. Roa-Neto A., Niederman M., Lobo S. Efficacy and safety of doripenem versus
piperacillin/tazobactam in nosocomial pneumonia: a randomized, open - label,
multicenter study. // Curr. Med. Res. Opin., 2008, 24 (7), 2113-2126.
117. Robets FJ, Geere IW, Coldman A three-year study of positive blood cultures,
with emphasis on prognosis. // Rev Infect Dis 1991; 13. :34-46
118. Sammon J.D., Sharma P., Rahbar H., Roghmann F., Ghani K.R., Sukumar
S., Karakiewicz P.I., Peabody J.O., Elder J.S., Menon M., Sun M., Trinh Q.D.
Predictors of admission in patients presenting to the emergency department with
urinary tract infection. // World J Urol. 2013 Sep 27.
119. Sheu J.N., Chen M.C., Cheng S.L., Lee I.C., Chen S.M., Tsay G.J. Urine
interleukin-1beta in children with acute pyelonephritis and renal scarring. //
Nephrology.2007;12:487–93.
120. Skerk V., Jaksić J., Lakos A.K., Matrapazovski M., Maleković G., Andrasević
A.T., Radoaević V., Markotić A., Begovac J. Research of urinary tract infections in
family medicine physicians' offices empiric antimicrobial therapy of urinary tract
infections - Croatian experience. // Coll Antropol. 2009 Jun;33(2):625-31.
121. Skindersoe M.E., Alhede M., Phipps R., Yang L., Jensen P.O., Rasmussen
T.B., Bjarnsholt T., Tolker-Nielsen T., Hoiby N., Givskov M. Effects of antibiotics
on quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa. // Antimicrob Agents Chemother
2008, 52(10):3648–3663.
122.
Spencer J.D., Schwaderer A.L., Becknell B., Watson J., Hains D.S. The innate
immune response during urinary tract infection and pyelonephritis. // Pediatr
Nephrol. 2013 Jun 5.
111
123. Straub R.H. The complex role of estrogens in inflammation. // Endocr Rev
2007, 28:521–574
124. Sutterwala F.S., Noel G.J., Clynes R., Mosser D.M. Selective suppression of
interleukin-12 induction after macrophage receptor ligation. // Journal of
Experimental Medicine (1997) 185, 1977–85.
125. Svanborg C., Bergsten G., Fischer H., et al. Uropathogenic Escherichia coli as
a model of host-parasite interaction. // Curr Opin Microbiol. 2006;9:33–9.
126. Takahashi H.K., Iwagaki H., Xue D., Katsuno G., Sugita S., Mizuno K., Mori
S., Saito S., Yoshino T., Tanaka N., Nishibori M. Effect of Ciprofloxacin-Induced
Prostaglandin E2 on Interleukin-18-Treated Monocytes. // Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, August 2005, p. 3228-3233, Vol. 49, No. 8
127. Talan D.A. Stamm W.E., Hooton T.M., Moran G.J., Burke T., Iravani A., et
al.Comparison of ciprofloxacin (7 days) and trimethoprim-sulfamethoxazole (14
days) for acute uncomplicated pyelonephritis pyelonephritis in women: a randomized
trial. // JAMA 2000; 283(12): 1583-90.
128. Tanner S.M., Yadven M.W., Kimmel P.L. Acute pyelonephritis. Preventing
complications through prompt diagnosis and appropriate therapy. // Postgrad Med
1992; .. 91 :261-268
129. Tomasi T. The discovery of secretory IgA and the mucosal immune system //
Immunology Today, 1992, v. 13, P. 416 -421.
130. Tomera K.M., Burdmann E.A., Reyna O.G. Ertapenem versus ceftriaxone
followed by appropriate oral therapy for treatment of comclicated urinare tract
infections in adults: results of a prospective, randomized, double-blind study. //
Antimicrob. Agents Chemother. 2002. 46:2895-900.
131. Trinchieri,
G.
Interleukin-12:
a
proinflammatory
cytokine
with
immunoregulatory functions that bridge innate resistance and antigen-specific
adaptive immunity. // Annual Review of Immunology 1995. 13, 251–76
112
132. Foxman B. Urinary Tract Infection Syndromes: Occurrence, Recurrence,
Bacteriology, Risk Factors, and Disease Burden. // Infect Dis Clin North Am. 2014
Mar;28(1):1-13.
133. Wagenlehner F.M., Lunz J.C., Kees F., Wieland W., Naber K.G. Serum and
prostatic tissue concentrations of moxifloxacin in patients undergoing transurethral
resection of the prostate. // J Chemother. 2006 Oct;18(5):485-9.
134. Wang A., Nizran P., Malone M.A., Riley T. Urinary tract infections. // Prim
Care. 2013 Sep;40(3):687-706.
135. Wie S.H., Ki M., Kim J., Cho Y.K., Lim S.K., Lee J.S., Kwon K.T., Lee
H., Cheong H.J., Park D.W., Ryu S.Y., Chung M.H., Pai H. Clinical characteristics
predicting early clinical failure after 72 h of antibiotic treatment in women with
community-onset acute pyelonephritis: a prospective multicentre study. // Clin
Microbiol Infect. 2013 Dec 12.
136. Willems C.S., van den Broek D'Obrenan J., Numans M.E., Verheij T.J., van
der Velden A.W. Cystitis: antibiotic prescribing, consultation, attitudes and opinions.
// Fam Pract. 2013 Dec 7.
137. Yasufuku T., Shigemura K., Yamashita M., Arakawa S., Fujisawa M. Selection
of first-line i.v. antibiotics for acute pyelonephritis in patients requiring emergency
hospital admission. // J Infect Chemother. 2010 Sep 14.
138.
Zasloff M. The antibacterial shield of the human urinary tract. // Kidney
Int. 2013 Apr;83(4):548-50.
113
Документ
Категория
Медицинская газета
Просмотров
22
Размер файла
1 241 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа