close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

96

код для вставкиСкачать
Государственное общеобразовательное учреждение
Высшего профессионального образования
«Российский национальный исследовательский медицинский
университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
На правах рукописи
Белоносов Денис Александрович
ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ УРОВНЕМ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА,
АГРЕГАЦИЕЙ ТРОМБОЦИТОВ И КЛИНИЧЕСКИМ СОСТОЯНИЕМ БОЛЬНЫХ
ПРИ ЭНДОВАСКУЛЯРНОМ ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА С
ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST НА ЭКГ
14.01.05 – Кардиология
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Лебедева А.Ю.
Москва 2014
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ................................................................................................... 4
Введение............................................................................................................................... 6
Актуальность проблемы ...........................................................................................................................................6
Цель исследования........................................................................................................................................................9
Задачи исследования...................................................................................................................................................9
Научная новизна ............................................................................................................................................................9
Практическая значимость работы .................................................................................................................. 10
Положения, выносимые на защиту................................................................................................................. 10
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................... 12
1.1 Тромбоцитарный гемостаз в патогенезе инфаркта миокарда............................................. 12
1.2 Роль воспаления в патогенезе ишемии и реперфузии миокарда....................................... 17
1.2.1 Патофизиология воспалительного ответа при инфаркте миокарда ................ 17
1.2.2 Роль воспалительного ответа в процессах заживления при реперфузии
миокарда................................................................................................................................................................ 27
1.2.3 Маркеры воспаления ......................................................................................................................... 29
1.2.4 Воспаление как фактор риска кардиоваскулярных событий после
чрескожных коронарных вмешательств ......................................................................................... 36
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.............................................. 42
2.1 Характеристика исследованных больных ..................................................... 42
2.2 Методы исследования............................................................................................ 47
2.2.1 Оценка клинического состояния ............................................................................................... 47
2.2.2 Электрокардиография...................................................................................................................... 47
2.2.3 Коронароангиография...................................................................................................................... 47
2.2.4 Эхокардиография................................................................................................................................. 50
2.2.5 Определение концентрации С-реактивного белка ....................................................... 51
2.2.6 Определение концентрации интерлейкина-1β в плазме крови........................... 51
2.2.7 Определение концентрации интерлейкина 6 в плазме крови.............................. 52
2.2.8 Определение количество лейкоцитов в крови ................................................................ 53
2.2.9 Определение скорости оседания эритроцитов................................................................ 53
2.2.10 Определение агрегационной способности тромбоцитов ...................................... 54
2.2.11 Определение концентрации фибриногена...................................................................... 55
2.2.13 Анализ конечных точек ................................................................................................................ 57
2.2.14 Статистическая обработка материала................................................................................ 57
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ................................ 59
3.1 Клиническая характеристика групп больных в зависимости от возникновения
осложнения инфаркта миокарда ..................................................................................................................... 59
3.2 Локализация инфаркта миокарда в исследуемых группах .................................................... 60
3.2.1 Группа неосложненного течения заболевания................................................................ 60
3.2.2 Группа осложненного течения заболевания ..................................................................... 60
3.3 Медикаментозное лечение пациентов до поступления в стационар и во время
госпитализации ........................................................................................................................................................... 62
3.4 Поражение коронарного русла у обследованных пациентов................................................ 65
3.5 Оценка риска эндоваскулярного вмешательства по шкале SYNTAX................................ 67
3.6 Методы эндоваскулярного лечения в группах пациентов. .................................................... 68
3.7 Оценка реперфузии после проведенного вмешательства....................................................... 69
3.8 Тромболитическая терапия ......................................................................................................................... 69
2
3.9 Динамика воспалительных маркеров в группах пациентов.................................................. 69
3.9.1 Уровень интерлейкина-1β в первые и на 7 сутки заболевания ........................... 69
3.9.2 Уровень интерлейкина-6 в первые и на 7 сутки заболевания .............................. 72
3.9.3 Уровень С-реактивного белка у обследованных пациентов................................... 73
3.9.4 СОЭ у пациентов в исследуемых группах............................................................................. 77
3.9.5 Количество лейкоцитов у исследованных пациентов ................................................ 79
3.9.6 Уровень фибриногена в исследованных группах........................................................... 82
3.10 Анализ показателей тромбоцитарного гемостаза..................................................................... 84
3.10.1 Агрегация тромбоцитов в исследованных группах ................................................... 84
3.10.2 Агрегация тромбоцитов у пациентов с острой аневризмой левого
желудочка и острой сердечной недостаточностью.................................................................. 90
3.11 Взаимосвязь между тромбоцитарным гемостазом и уровнем системного
воспаления у обследованных пациентов.................................................................................................... 92
3.12 Эхокардиографические показатели в группах пациентов ................................................... 94
3.13 Взаимосвязь уровня некоторых маркеров системного воспаления и
сократительной способности миокарда левого желудочка по данным
эхокардиографического исследования........................................................................................................ 96
3.14 Оценка прогностического значения маркеров воспаления в зависимости от
клинического течения инфаркта миокарда ............................................................................................. 97
3.14.1 Прогностическое значение ИЛ-1β в клиническом течении инфаркта
миокарда................................................................................................................................................................ 98
3.14.2 Оценка прогностического значения концентрации ИЛ-6 в клиническом
течении инфаркта миокарда ................................................................................................................... 99
3.14.3 Прогностическое значение концентрации С-реактивного белка и
клиническое течение инфаркта миокарда.................................................................................. 100
3.14.4 Прогностическое значение количества лейкоцитов и клиническое течение
инфаркта миокарда..................................................................................................................................... 102
3.15 Почечная функция у обследованных пациентов ..................................................................... 103
3.16 Оценка прогностического значения некоторых показателей тромбоцитарного
гемостаза у исследуемых групп больных ................................................................................................ 106
3.17 Отдаленные результаты исследования ......................................................................................... 109
3.18 Клинические примеры .............................................................................................................................. 116
Клинический пример № 1....................................................................................................................... 116
Клинический пример № 2....................................................................................................................... 121
Клинический пример № 3....................................................................................................................... 125
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ .................................. 131
ВЫВОДЫ.......................................................................................................................... 141
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ......................................................................... 143
Список литературы ..................................................................................................... 144
3
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АД – артериальное давление
АДФ – аденозиндифосфат
АКШ – аортокоронарное
шунтирование
АЧТВ – Активированное
частичное тромбопластиновое
время
ВОЗ – Всемирная Организация
Здравоохранения
ЖЭС – желудочковая
экстрасистолия
ИБС – ишемическая болезнь
сердца
ИВЛ – искусственная
вентиляция лёгких
ИЛ – интерлейкин
ИЛ-6R – рецептор ИЛ-6
ИМ – инфаркт миокарда
ИМТ – индекс массы тела
КАГ – коронароангиография
ЛЖ – левый желудочек
ЛКА – левая коронарная артерия
ЛПНП - Липопротеиды низкой
плотности
МКШ – маммарокоронарное
шунтирование
мРНК – матричная РНК
ОВ – огибающая ветвь левой
коронарной артерии
ОИМ – острый инфаркт
миокарда
ОНМК – острое нарушение
мозгового кровообращения
ПКА – правая коронарная
артерия
ПМЖВ – передняя
межжелудочковая ветвь левой
коронарной артерии
СД – сахарный диабет
СОД - супероксиддисмутаза
СОЭ – скорость оседания
эритроцитов
СРБ - С-реактивный белок
ТИА – транзиторная
ишемическая атака
ТЛАП – Транслюминальная
ангиопластика
ТЛТ – тромболитическая
терапия
4
ТФР-β1- Трансформирующий
ISR – in-stent рестеноз
фактор роста-β1
MDRD – Modification of Diet in
ФАТ - Фактор активации
Renal Disease
тромбоцитов
МСР – моноцитарный
ФВЛЖ – фракция выброса
хемоаттрактантный белок
левого желудочка
NF-kB – ядерный фактор каппа-
ФВ – фракция выброса
В
ФНО-α – фактор некроза
NYHA
опухоли альфа
Association,
ФП – фибрилляция предсердий
сердечной
ХОБЛ – хроническая
Нью-Йоркской
обструктивная болезнь легких
кардиологической ассоциации
ХСН – хроническая сердечная
ROS – активные формы
недостаточность
кислорода
ЧД – частота дыхания
TIMI – Thrombolysis In
ЧКВ – чрескожное коронарное
Myocardial Infarction
вмешательство
VCAM – Молекула адгезии
ЧСС – частота сердечных
сосудистого эндотелия
сокращений
VEGF – Эндотелиальный
ЭКГ – электрокардиограмма
фактор роста сосудов
ЭхоКГ – эхокардиография
VLA-5 – Очень поздний антиген-
bFGF – Основной фактор роста
5
–
New
York
Heart
классификация
недостаточности
фибробластов
GPIb-V-IX – гликопротеин Ib-VIX
I-kB – ингибитор каппа-В
ICAM-1 - Молекула
межклеточной адгезии-1
5
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
Болезни системы кровообращения занимают лидирующую позицию
среди причин смертности населения как в Российской Федерации, так и во
всем
мире.
Сердечно-сосудистые
заболевания
остаются
важнейшей
проблемой современности в медицинском и в социально-экономическом
отношении. Несмотря на постоянное совершенствование имеющихся и
появление новых лечебных и диагностических методик, создание более
современных алгоритмов и подходов к лечению, первичной и вторичной
профилактике, заболеваемость инфарктом миокарда (ИМ) и смертность от
него
продолжают
расти
[15].
По
данным
Всемирной
организации
здравоохранения, в 2008 году от сердечно-сосудистых заболеваний в мире
умерло 17,3 миллиона человек, а к 2030 году ожидаемая смертность
составляет 23,6 миллионов [14].
В России они составляют 56,8% от общей летальности и 31,7% от
смертности среди трудоспособного населения. В 2012 году 67414 человек
(6,1% смертности от болезней системы кровообращения) умерло от ИМ [7].
Поиск оптимизации лечения ИМ продолжается не одно десятилетие.
1980-е годы ознаменовались началом «тромболитической эры». В этот
период были проведены исторически важные исследования данной методики
(GUSTO-1, GISSI-1, HEPA, TIMI-1), было установлено существенное
снижение летальности при успешной реперфузии инфаркт-ответственной
артерии, достигаемой в 57-81% случаев. [105, 10].
Чрескожное коронарное вмешательство как методика восстановления
кровотока в инфаркт-ответственной артерии была введена в практику в 1977
году швейцарским рентгенологом Andreas Gruentzig, когда впервые была
применена транслюминальная ангиопластика левой коронарной артерии при
лечении ОИМ [72]. C середины 1990-х годов данная методика стала получать
все большее распространение. В странах Европы отмечалось почти
двукратное увеличение числа проведенных эндоваскулярных процедур
(более 200000 в год, что значительно превышало количество операций
коронарного шунтирования). [170].
В настоящее время чрескожное
коронарное вмешательство (ЧКВ) является предпочтительной тактикой
лечения ОИМ, количество процедур увеличивается с каждым годом,
расширяются показания для данного метода лечения [1]. В сравнении с
тромболитической терапией при первичном ЧКВ выше вероятность
эффективного восстановления кровотока в инфаркт-ответственной артерии
(около 95%), ниже частота реокклюзий и геморрагических осложнений [27].
Однако
несмотря
на
раннюю
реканализацию
окклюзированной
коронарной артерии при успешном ЧКВ, примерно у одной трети пациентов
не удается достичь полного эффекта процедуры вследствие реперфузионного
повреждения миокарда, одну из главных ролей в котором играет
воспалительный ответ. Если при продолжающейся ишемии воспаление
начинается с пограничной зоны и затем распространяется вглубь ткани, то
при резком возобновлении кровотока происходит быстрое распространение
воспалительных клеток и выделение биологически активных веществ в
пораженной зоне [158, 5]. Образование лейкоцитарно-тромбоцитарных
агрегатов, адгезия нейтрофилов к эндотелию, вазоконстрикция приводят к
нарушению микроциркуляции, продолжающейся ишемии и тканевому
некрозу [48, 116]. Несмотря на то, что механизмы реперфузионного
повреждения не до конца изучены, было показано, что в области реперфузии
происходит
интенсивная
лимфоцитарная
инфильтрация,
выделение
свободных радикалов и провоспалительных цитокинов [159,6,16,8]. При
изучении
патофизиологии
данных
явлений
остаетя
неясной
роль
предшествующего реперфузии уровня воспаления. Также окончательно не
7
определены
медиаторы
постишемического
воспалительного
ответа.
Проведен ряд исследований, сравнивающих системное воспаление при
проведении реперфузии и без нее. В одном из исследований было выявлено
повышение фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) при проведенной
реперфузии в сравнении с группой пациентов без реперфузии, корреляция
его уровня с реперфузионным повреждением миокарда [36]. В другом
исследовании было выявлено значимое повышение интерлейкина-6 (ИЛ-6),
ИЛ-8 и лейкоцитарная активация после проведенной реканализации в
сравнении с уровнем до нее, в то время как уровень ФНО-α не изменялся
[115]. Таким образом, имеющиеся
на данный момент сведения о
воспалительном ответе при реканализации инфаркт-ответственной артерии и
реперфузионном повреждении миокарда имеют неполный и противоречивый
характер.
Проводились исследования для определения биохимических маркеров
с целью стратификации риска у данной группы пациентов. Среди таких
маркеров
рассматривались
С-реактивный
белок
(СРБ),
гомоцистеин,
липопротеин А, провоспалительные цитокины и другие [175, 4, 24, 43,18].
Полученные в различных исследованиях данные разнятся. Также существует
ряд работ по исследованию тромбоцитарного гемостаза в связи с
воспалительным ответом при ЧКВ [17]. Воспаление может влиять на
активацию тромбоцитов, а также на эффект от антитромбоцитарной терапии,
однако
на
сегодняшний
день
имеется
недостаточное
количество
информации о взаимосвязи этих двух направлений при эндоваскулярном
лечении ИМ [112]. Кроме того, влияние системного воспаления на
долгосрочный прогноз не до конца изучено, и прогностическая ценность
воспалительных маркеров нуждается в дальнейшем исследовании.
8
Цель исследования
Изучить
взаимосвязь
между
уровнем
системного
воспаления,
тромбоцитарным гемостазом и клиническим состоянием у больных ОИМ с
подъемом сегмента ST после экстренного ЧКВ.
Задачи исследования
1) Изучить уровень системного воспаления в соотношении с
клиническим течением ОИМ с подъемом сегмента ST у пациентов,
подвергшихся экстренному ЧКВ.
2) Изучить состояние тромбоцитарного гемостаза в соотношении с
клиническим течением ОИМ с подъемом сегмента ST и у пациентов,
подвергшихся экстренному ЧКВ.
3) Изучить взаимосвязь между уровнем системного воспаления и
состоянием агрегационных свойств тромбоцитов в остром периоде ИМ с
подъемом сегмента ST.
4)
Изучить
прогностическую
ценность
маркеров
системного
воспаления и агрегационных свойств тромбоцитов у больных ОИМ с
подъемом сегмента ST во время госпитализации и в отсроченном периоде.
Научная новизна
Проведен анализ анамнестических, клинических, лабораторных и
инструментальных данных с целью обнаружить связь воспалительного
ответа и тромбоцитарного гемостаза с возникновением осложнений ОИМ у
представленной категории пациентов.
Впервые установлена взаимосвязь между концентрацией СРБ и
агрегационных свойств тромбоцитов у пациентов с ИМ с подъемом сегмента
ST, подвергшихся экстренному ЧКВ.
Впервые продемонстрировано, что у пациентов с острой аневризмой
левого желудочка и острой сердечной недостаточностью значимо выше
9
плазменная концентрация ИЛ-1 бета и СРБ и выше АДФ-индуцированная
агрегация тромбоцитов.
Впервые показана прогностическая ценность определения плазменной
концентрации
ИЛ-6
в
отношении
госпитальной
летальности
у
представленной категории больных.
Впервые показана прогностическая значимость оценки уровня ИЛ-1
бета в первые сутки в отношении отдаленного прогноза (госпитализации по
поводу декомпенсации хронической сердечной недостаточности).
Практическая значимость работы
Результаты
данного
исследования
позволяют
рекомендовать
определение маркеров воспаления и агрегации тромбоцитов в составе
комплексного обследования больных ОИМ с подъемом сегмента ST,
подвергшихся экстренному ЧКВ.
Исследование позволяет выявить больных с повышенным риском
госпитальной летальности, снижения сократительной способности миокарда
ЛЖ, а также таких осложнений ИМ, как острая аневризма левого желудочка
и острая сердечная недостаточность. Также исследование позволяет выявить
пациентов с риском повторных госпитализаций по поводу декомпенсации
хронической
сердечной
недостаточности
(ХСН)
и
назначить
им
дополнительное наблюдение кардиолога.
Положения, выносимые на защиту
1.
У пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ,
подвергшихся экстренному ЧКВ, имеется взаимосвязь между уровнем
системного
воспаления
и
агрегационными
свойствами
тромбоцитов.
Выявлена прямая корреляционная связь между плазменной концентрацией
СРБ и АДФ-зависимой агрегацией тромбоцитов c 5 мкМ АДФ (в первые
10
сутки r=0,336, p=0,007, на 7 сутки r=0,511, p=0,021), уровнем СРБ и
спонтанной агрегацией тромбоцитов на 7 сутки (r=0,579, p=0,009)
2.
У пациентов с более высоким уровнем маркеров воспаления
чаще развивается неблагоприятное течение ИМ.
У пациентов из группы осложненного течения ИМ количество
лейкоцитов было значимо выше, чем в группе неосложненного течения
(р=0,037). Также в группе неосложненного течения ИМ уровень СРБ значимо
снижается к 7 суткам в отличие от такового у больных с осложненным
течением
У
(р=0,019).
пациентов
со
сниженной
сократительной
способностью миокарда ЛЖ (ФВ<45%) отмечался более высокий уровень
СРБ на 7 сутки (р=0,012), ИЛ-1 бета в первые сутки (р=0,039), большее
количество лейкоцитов в первые и на седьмые сутки (р<0,05).
3.
У пациентов с ОИМ, осложненным острой аневризмой левого
желудочка
и
острой
сердечной
недостаточностью,
более
высокие
показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на 7 сутки
заболевания как при 5 мкМ АДФ (р=0,039), так и 0,5 мкМ АДФ (р=0,047).
4.
Маркеры
ближайшего
и
воспаления
отдаленного
имеют
прогноза
значение
при
при
ОИМ.
определении
ИЛ-6
имеет
прогностическую ценность в отношении госпитальной летальности, ИЛ-1
бета – в отношении повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией
ХСН.
11
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Тромбоцитарный гемостаз в патогенезе инфаркта миокарда
В последние годы накопленные данные о роли тромбоцитов в ишемии
и реперфузии при ОИМ позволяют разрабатывать новые, более эффективные
подходы к лечению.
Формирование тромбоцитарного тромба – ключевой момент в
патогенезе ИМ. Тромбоциты участвуют как в нарушении кровотока в
эпикардиальной коронарной артерии, так и в нарушении микроциркуляции
миокарда [20, 2, 12].
В области повреждения атеросклеротической бляшки происходит
прикрепление тромбоцитов к сосудистой стенке и начало формирования
окклюзии сосуда. Микроэмболизация с участием тромбоцитов приводит к
нарушению микроциркуляции и также вызывает тканевое повреждение [40,
11].
Основной целью
при лечении
ОИМ
является
восстановление
кровотока в инфаркт-ответственной эпикардиальной артерии. Однако после
возобновления кровотока возможно парадоксальное усиление повреждения
кардиомиоцитов
(реперфузионное
повреждение),
что
ведет
к
прогрессированию дисфункции миокарда [33,106]. Также в некоторых
случаях даже при восстановленном кровотоке в эпикардиальной артерии не
достигается нормальная перфузия, что носит название «феномен no reflow»
[129].
Понимание участия тромбоцитов в механизмах тромбообразования и
реперфузии может помочь в формировании лечебной тактики и уменьшении
объема некроза миокарда.
12
Основными тромбоцит-зависимыми процессами при ИМ являются:
1) тромботическая окклюзия эпикардиальной коронарной артерии в области
разрыва или эрозии атеросклеротической бляшки, 2) микроэмболизация
атеротромботическими
насыщенными
тромбоцитами
агрегатами,
3)
тромбоцит-опосредованная вазоконстрикция, 4) тромбоцит-опосредованный
воспалительный ответ в поврежденном миокарде [69]. Выраженность каждой
из этих стадий определяет степень повреждения миокарда и нарушения
сократительной
функции
сердца.
Трещины
или
разрывы
атеросклеротической бляшки ведут к оголению тромбогенной поверхности,
состоящей из субэндотелиального матрикса, и взаимодействию его с
кровотоком
инициируется
сосудистой
и
циркулирующими
рекрутирование
стенки.
тромбоцитами.
тромбоцитов
Субэндотелиальный
в
Таким
область
матрикс
образом,
поврежденной
состоит
из
сети
коллагеновых нитей, находящихся в геле из гликопротеидов, протеогликанов
и воды. Также там находится выделяемый эндотелием фактор Виллебранда.
Небольшое его количество выделяется в аблюминальное пространство, где
он взаимодействует с коллагеном, в то время как основная часть находится в
плазме [138].
Нити коллагена - компонент субэндотелиального матрикса, играющий
главную роль в адгезии и агрегации тромбоцитов в местах повреждения
эндотелия [13]. Первый контакт между циркулирующими тромбоцитами и
стенкой сосуда осуществляется при взаимодействии тромбоцитарных
рецепторов
GPIb-V-IX с фактором Виллебранда, иммобилизованного
коллагеном [122,44,122,49]. Соприкосновение нитей коллагена с кровотоком
после повреждения атеросклеротической бляшки инициирует связывание с
коллагеном
циркулирующего
фактора
Виллебранда
и
последующее
связывание с ним тромбоцитов. Данные процессы происходят с высокой
скоростью благодаря многомерной структуре фактора Виллебранда, его
13
высокой локальной плотности и образованию большого количества связей.
[146,25].
Некоторые
мембранного
исследования
рецептора
также
помимо
показали
GPIb-V-IX.
наличие
Было
и
другого
установлено,
что
тромбоцитарный рецептор гликопротеин-6 (GPVI) необходим для адгезии
тромбоцитов и их агрегации на иммобилизованном коллагене in vitro
[117,165,164]. В отличии от GPIb-V-IX, GPVI связывается непосредственно с
субэндотелиальным
коллагеном
и
регулирует
активацию
различных
рецепторов адгезии. GPVI – трансмембранный гликопротеин весом 60-65
кДа, принадлежащий к суперсемейству иммуноглобулинов. Он формирует
связь с
FcR-рецепторами тромбоцитов. Были проведены исследования,
доказывающие критическую роль GPVI в процессах адгезии и агрегации
тромбоцитов в области поврежденного эндотелия in vivo [66].
Известно, что GPIb-V-IX сам по себе не может обеспечивать
стабильную фиксацию тромбоцитов к субэндотелиальному матриксу.
Тромбоциты, связанные с фактором Виллебранда постоянно перемещаются
по ходу кровотока. Во время этого поверхностного перемещения GPIb-V-IX
передает сигнал для активации тромбоцитарных интегриновых рецепторов,
необходимых для прочной фиксации тромбоцитов. Возможно, связывание
рецепторов GPIb-V-IX и GPVI во время первого контакта тромбоцитов с
субэндотелиальным
матриксом
является
сигналом
активации
для
последующей адгезии и агрегации тромбоцитов.
Интегрины
aIIbβ3
and
a2β1
затем
способствуют
стабильному
закреплению тромбоцитов на коллагене [140,134]. Стабильная интегринопосредованная адгезия ведет к морфологическому изменению тромбоцитов.
Во время изменения формы появляются ложноножки, способствующие
эффективному закрытию дефекта сосудистой стенки. Активированные
тромбоциты начинают выделять тромбоксан А2 путем метаболизма
14
арахидоновой кислоты,
который затем связывается с тромбоксановыми
рецепторами, что усиливает процесс активации [26]. Кроме того, тромбоксан
А2
обладает
вазоконстрикторной
активностью,
что
способствует
тромбообразованию путем снижения скорости кровотока. Затем, выделяется
содержимое гранул тромбоцитов (в частности, АДФ, тромбоксан А2), что
усиливает процесс адгезии не только по аутокринному механизму, но и по
паракринному, путем стимуляции и рекрутмента неактивных тромбоцитов и
индуцирует их агрегацию с уже адгезированными тробмоцитами [23]. Таким
образом,
при
повреждении
бляшки
возникает
экспозиция
высокотромбогенного субстрата, что стимулирует дальнейшую агрегацию
тромбоцитов.
Взаимодействие
адгезированными
происходит
интегриновых рецепторов [130].
циркулирующих
посредством
тромбоцитов
активированных
с
aIIbβ3
Во время первой фазы (первичная
агрегация) тромбоциты нестойко связаны между собой «фибриногеновыми
мостиками».
В
обычном
состоянии
фибриноген
плазмы
не
может
связываться с тромбоцитами, так как сайты на их поверхности в области
комплексов гликопротеина IIb-IIIa становятся доступны только после
активации. Связывание GP IIb-IIIa ведет к формированию тромбоцитарных
агрегатов. Стоит отметить, что изначально связь фибриногена и GP IIb-IIIa
обратима в течение первых секунд (или минут), затем наступает прочное
необратимое связывание. Во время агрегации тромбоциты выделяют мощные
факторы активации, включая тромбин, АДФ и тромбоксан, вызывая
добавление к имеющемуся агрегату новых тромбоцитов. Активированные
тромбоциты отделяют от поверхности мембран микрочастицы с высокой
прокоагулянтной активностью. Эти микрочастицы ускоряют формирование
тромбина вокруг микроагрегата, таким образом индуцируя образование
фибрина и консолидацию коронарного тромба [69].
15
Повреждение атеросклеротической бляшки – основное звено острого
коронарного синдрома. Однако оно не всегда приводит к полной окклюзии
эпикардиальной коронарной артерии. Может происходить эмболизация
атеротромботических фрагментов или тромбоцитарных микроагрегатов в
микроциркуляторное коронарное русло [20, 144]. У пациентов с острым
коронарным
синдромом
часто
возникает
периодическое
нарушение
коронарного кровотока, что ведет к транзиторной ишемии миокарда. Это
вызвано периодическим тромбоцит-индуцированным тромбообразованием.
Затем
происходит
эмболизация
фрагментами
тромба
дистального
коронарного русла и таким образом внезапное возобновление кровотока.
Однако дистальная эмболия ведет к ухудшению регионарного кровотока
дистальнее стеноза, к транзиторной ишемии и острому коронарному
синдрому без элевации сегмента ST. При помощи таких методов
исследования, как магнитно-резонансная томография и миокардиальная
контрастная ЭхоКГ и благодаря появлению технических средств для захвата
тромбоэмболических
документироваться
субстратов,
случаи
стали
чаще
микроэмболизации
выявляться
и
и
микрососудистой
обструкции [79,139,154,134].
Кроме
того,
эмболизированных
тромбоциты
сегментах
могут
сосудов
вызывать
путем
вазоконстрикцию
выброса
в
серотонина,
тромбоксана А2 и свободных радикалов [75,110,71]. Таким образом,
тромбоциты вызывают микрососудистую обструкцию тромбоэмболами и
вазоспазм, что приводит к продлению ишемии несмотря на успешную
реваскуляризацию и нормальный кровоток в эпикардиальных артериях. Это
может приводить к расширению зоны инфаркта, повышению уровня
маркеров некроза миокарда, нарушению сократительной функции сердца
[145].
16
1.2 Роль воспаления в патогенезе ишемии и реперфузии миокарда.
ИМ
сопровождается
предпосылкой
для
воспалительной
процессов
реакцией,
заживления
и
являющейся
формирования
рубца
[54,56,58,109]. Окклюзия коронарной артерии резко снижает кровоток в
соответствующей части миокарда, существенно нарушая энергетический
метаболизм.
При
пятиминутной
окклюзии
коронарной
артерии
функциональные нарушения миокарда в зоне реперфузии наблюдаются в
течение 24-48 часов. Эти отклонения не влекут за собой необратимое
повреждение
клеток,
восстанавливается.
и
Такое
ишемизированный
транзиторное
миокард
полностью
функциональное
нарушение
(оглушенный миокард) связывают с формированием активных форм
кислорода [38, 37]. Однако длительная ишемия, способная вызвать некроз
миокарда, приводит к воспалительному ответу, и этот ответ усиливается при
реперфузии ишемизированной ткани.
При разработке подходов к лечению и стратегий вмешательства для
уменьшения воспалительного повреждения сердца при ранней реперфузии
необходимо понимание клеточных и молекулярных механизмов воспаления,
ишемии миокарда и реперфузии.
1.2.1 Патофизиология воспалительного ответа при инфаркте миокарда
Любое повреждение в организме, в том числе и ишемический некроз
кардиомиоцитов,
запускает
каскад
процессов,
составляющих
воспалительный ответ.
Наиболее древней системой защиты организма от повреждения
является система комплемента. Первыми продемонстрировали активацию
17
каскада комплемента при ишемическом повреждении миокарда Hill и Ward,
исследовавшие данный механизм на животных моделях [81].
Дальнейшие исследования показали, что при некрозе кардиомиоцитов
происходит выброс из клетки мембранных компонентов митохондрий, что в
дальнейшем
приводит
к
активации
первоначально
реагирующих
компонентов комплемента (С1, С4, С2, С3) [128].
Выдвигались теории, согласно которым при ишемии миокарда
проиcходил выход митохондрий через клеточные мембраны, которые затем
выделяли мембранные фрагменты, богатые кардиолипином и белками.
Данные
фрагменты,
связываясь с
С1
компонентом комплемента
и
обеспечивая формирование сайтов для взаимодействия с последующими
компонентами, способствуют распространению комплемент-опосредованной
воспалительной реакции [156,171]. Активация комплемента играет важную
роль в рекрутменте нейтрофилов и моноцитов в поврежденном миокарде
[51].
Комплемент-зависимые
хемотаксические
факторы
обладают
активирующим действием на полиморфноядерные лейкоциты и моноциты,
которые, в свою очередь, выделяют большие количества активных форм
кислорода (ROS).
Также было доказано увеличение продукции ROS в митохондриях в
условиях гипоксии [53]. В ряде исследований было показано, что ROS
являются не просто промежуточным продуктом метаболизма при клеточном
стрессе, а играют важнейшую роль в трансдукции сигналов, в том числе и в
процессах апоптоза и пролиферации, а также стимулируют выделение ИЛ-1
и ИЛ-6 [29,97,162,132]. Проведены исследования на животных, где выявлено,
что индукция синтеза ИЛ-6 минимальна при 4-часовой ишемии миокарда,
однако наблюдалось явное усиление его синтеза при 1-часовой ишемии и 3часовом периоде реперфузии. Недавние исследования говорят об индукции
активными формами кислорода ядерного фактора каппа-В
18
(NF-κB)
с
последующей
подтверждается
ядерной
выраженным
транскрипцией
увеличением
гена
количества
ИЛ-6,
ROS
что
после
реперфузии [163].
Большинство исследований роли ROS в патогенезе ИМ основывались
на применении акцепторов свободных радикалов. В исследованиях была
показана эффективность антиоксидантов в экспериментальных моделях ИМ,
когда было получено уменьшение рамеров некроза миокарда при ишемии и
реперфузии. В других исследованиях была выявлена эффективность
антиоксидантов, которая определялась лишь на ранних сроках ишемии и
уменьшалась при продлении реперфузии [155,62,135]. Однако в ранних
исследованиях человеческой супероксиддисмутазы (СОД) на пациентах с
ИМ, подвергшихся тромболитической терапии или ЧКВ, не было выявлено
ее эффективности [113,55]. В более поздней работе была выявлена
эффективность
внутрикоронарного
введения
СОД
в
уменьшении
реперфузионного повреждения при ОИМ [61]. Описанные работы имеют
противоречивый характер, и объем выборки во всех случаях был небольшим.
Ишемия и реперфузия миокарда запускают серию адаптивных реакций,
включающих в себя клеточную миграцию, пролиферацию, инфильтрацию
тканей и многие другие. В регуляции данных процессов ключевую роль
играет система цитокинов. Цитокины являются семейством пептидов с
низкой молекулярной массой (16-25 кДа), синтезируемых различными
типами клеток, включая нейтрофилы, макрофаги и моноциты [22]. Ключевую
роль в экспрессии генов цитокинов в иммунных клетках играют NF-kB и
ингибитор каппа-В (I-kB). NF-kB является транскрипционным регуляторным
белком и контролирует экспрессию генов иммунного ответа, клеточного
цикла и апоптоза. NF-kB находится в цитозоле в комплексе с ингибиторным
белком I-kB. Под воздействием внешнего стимула (включая цитокины и
факторы
стресса)
происходит
ферментативное
фосфорилирование
и
19
деградация I-kB. Таким образом, NF-kB освобождается от ингибирующего
комплекса, транслоцируется в ядро клетки и активирует транскрипцию генов
воспаления, в том числе цитокинов. [104].
Цитокины занимают особенно важное место в патофизиологической
цепи воспаления, так как они регулируют практически все процессы,
включенные в воспалительный ответ. При ИМ в ответ на тканевое
првреждение происходит бурное выделение провоспалительных цитокинов
как воспалительными клетками, так и кардиомиоцитами. В процессах
ишемии и реперфузии основными цитокинами “первой линии” являются ИЛ1β, ИЛ-6 и ФНО-α, выделяющиеся с первых часов заболевания и
принимающие участие в регулировании апоптоза, репарации и стимуляции
дальнейшего воспалительного ответа. Увеличение экспрессии мРНК данных
цитокинов в экспериментальных моделях ИМ наблюдалось от первых часов
до 1 суток как в пораженном миокарде (до 50 крат), так и в непораженном
(до 15 крат) [50,84]. При большом объеме поражения и высокой
воспалительной реактивности такое состояние цитокиновой системы может
не возвращаться на исходный уровень довольно долго, а также может иметь
место
вторая
волна
провоспалительной
стимуляции,
обусловленная
хронической фазой ремоделирования, затрагивающей также и непораженные
участки, вовлекая в процесс весь миокард [120]. Увеличение экспрессии
цитокинов приводит к последующему повышению активности матриксных
металлопротеиназ, расширению зоны инфаркта и увеличению экспрессии
коллагена [50].
Помимо ишемии существует такой мощный регулятор воспаления, как
механический стресс. Он обусловлен гемодинамическим перерастяжением
ткани миокарда и сильнее всего выражен в периинфарктной зоне. Было
доказано, что механическое растяжение миокарда увеличивает выделение
ФНО-α. Механический стресс, вызванный ИМ, вызывает усиленную
20
продукцию
ФНО-α
и
ИЛ-6
Механический
[74].
стимул
действует
посредством механосенсоров (интегрины, цитоскелет, белки сарколеммы),
активируя сигнальные пути с последующей активацией ядерных факторов
транскрипции,
таких
как
регулирующих
NF-κB,
индукцию
генов
большинства цитокинов, включая ФНО-α и ИЛ-6 [34].
Повреждение
миокарда
при
окклюзии
коронарной
артерии
с
последующей реперфузией в значительной мере зависит от нейтрофилов.
Данные клетки выделяют оксиданты и протеазы, а также экспрессируют
гены медиаторов, ответственных за рекрутирование воспалительных клеток
[88,60,77,9].
Одним
из
наиболее
ранних
осложнений
реперфузии
является
нейтрофильная окклюзия микроциркуляторного русла. Нейтрофилы имеют
большой размер и могут фиксироваться к эндотелию, препятствуя
реперфузии
после
ишемии.
Существует
несколько
механизмов,
способствующих данному явлению. Факторы хемотаксиса стимулируют
изменение формы нейтрофилами и уменьшают их способность к дальнейшей
деформации. Нейтрофилы также выделяют различные
активные
вещества,
индуцирующие
физиологически
вазоконстрикцию
и
агрегацию
тромбоцитов (тромбоксан В2 и лейкотриен В4). Посредством молекул
адгезии нейтрофилы взаимодействуют с эндотелиальными клетками. Один из
наиболее опасных и значимых патологических процессов, феномен no reflow,
также связывают с активностью нейтрофилов. Ambrosio и соавторы на
животных моделях продемонстрировали, что появление областей миокарда
со значительно нарушенной реперфузией не было полностью обусловлено
невозможностью восстановления коронарного кровотока в данных зонах.
Было
выявлено
изначально
прогрессирующее
получивших
снижение
адекватную
кровотока
реперфузию
и
в
областях,
не
имевших
коллатерального кровотока во время ишемии. Данное явление было связано с
21
аккумуляцией нейтрофилов и блокированием капилляров после поздней
реперфузии миокарда [30].
Изменения формы клеток и способности к деформации, а также
вазоконстрикция
являются
нейтрофилов
ишемизированном
в
важными
и
механизмами
аккумуляции
реперфузируемом
миокарде.
Проведенные исследования показывают, что после проведенной реперфузии
при ИМ у мышей в динамике отмечается значимо более высокое
содеражение нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов в периферической
крови, чем при сохраняющейся окклюзии коронарной артерии [157].
Существует
эндотелиальное
ряд
работ,
взаимодействие
доказывающих,
регулируется
что
каскадом
лейкоцитарномолекулярных
реакций, способствующих процессу адгезии. Данный каскад адгезии
разделен
на
последовательные
стадии
на
основании
визуального
исследования посткапиллярных венул на ранних стадиях острого воспаления.
При отсутствии воспаления редко наблюдается взаимодействие лейкоцитов и
эндотелия сосудов.
После запуска воспаления наблюдается качение
лейкоцитов по сосудистой стенке посткапиллярных венул (но не артериол и
артерий малого диаметра) со скоростью значительно меньшей скорости
кровотока в данных сосудах. Некоторые клетки останавливаются и через
несколько
минут
меняют
форму,
очевидно,
в
ответ
на
местные
хемотаксические стимулы. Далее следует экстравазация во внесосудистое
пространство. Для каждой из этих стадий необходимо участие определенных
видов молекул адгезии [98].
Селектины – семейство молекул адгезии, отвечающее за захват
лейкоцитов сосудистой стенкой из кровотока до их адгезии и диапедеза во
внесосудистое пространство. Семейство селектинов состоит из трех видов
молекул: L-селектины
(CD62L), E-селектины
(CD62E), и P-селектины
(GMP-140, CD62P). Префиксы названий данных
групп произошли от
22
названия клеток, в которых они были впервые выявлены. Экспрессия Lселектинов происходит в гемопоэтических клетках лейкоцитарного ряда. Еселектины экспрессируются только в клетках эндотелия после их активации
цитокинами (ФНО-α, ИЛ-1β) или бактериальными эндотоксинами. Рселектин находится в тельцах Вейбеля-Палада и α-гранулах тромбоцитов. В
течение
нескольких
минут
после
активации
тромбогенными
и
провоспалительными медиаторами, Р-селектин мобилизуется на клеточной
поверхности без необходимости в синтезе новых белков. Индуцирующими
агентами являются тромбин, гистамин, компоненты комплемента, свободные
радикалы, лейкотриен C4/D4 и цитокины [100].
Важным свойством
селектинов является то, что они способствуют прикреплению и роллингу
лейкоцитов в посткапиллярных венулах при условиях стресса. Все три
селектина способствуют выходу лейкоцитов в ткани. Недавние исследования
на трансгенных мышах помогли лучше понять роль селектинов в движении
лейкоцитов. Мыши с дефицитом L-селектинов имели замедленный транспорт
лейкоцитов к периферическим лимфатическим
узлам
и угнетенную
лейкоцитарную инфильтрацию воспаленных тканей. У мышей с дефицитом
Р-селектина
наблюдалось
лейкоцитов
в
практически
посткапиллярных
полное
венулах
отсутствие
брыжейки
и
роллинга
замедленное
рекрутирование нейтрофилов в брюшную полость в условиях искусственно
созданного воспаления [87]. Дефицит Е-селектина не приводил к явным
отклонениям в воспалительном ответе. Однако блокирование Р-селектина у
мышей с дефицитом Е-селектина мышиным антителом к Р-селектину
значительно снижало миграцию нейтрофилов, что свидетельствует о
перекрестных функциях Р- и Е-селектинов [82, 148].
Роль селектинов в ишемии-реперфузии до конца не определена. Lселектин, в основном экспрессируемый нейтрофилами, может иметь большое
значение в рекрутировании лейкоцитов. Экспрессия Р-селектина резко
23
повышается в клетках эндотелия при условиях ишемии и реперфузии. Он
накапливается в тельцах Вейбеля-Палада и быстро транспортируется к
клеточной поверхности при воздействии тромбина и/или оксидативного
стресса в условиях реперфузии, и гистамина, выделяемого в тех же условиях
тучными клетками. Эксперименты показали, что моноклональные антитела к
селектинам Р и L уменьшали некроз миокарда, сохраняли функцию
эндотелия коронарных сосудов и снижали аккумуляцию нейтрофилов в
ишемизированном миокарде кошек [167].
В настоящее время считается, что роль селектинов заключается в
поддержании краевого скопления лейкоцитов при гемодинамическом стрессе
вследствие ишемии и реперфузии. Транзиторная природа данного явления
важнее ввиду того, что это позволяет лейкоцитам определить присутствуют
ли в эндотелии специфические триггерные факторы, активирующие
интегрины и поддердживающие каскад воспаления.
Несмотря на то, что роллинг предшествует сцеплению лейкоцитов с
поверхностью сосудов в условиях кровотока, селектины не обеспечивают
стойкую адгезию и трансмиграцию до воздействия другого вида молекул
адгезии – интегринов.
Интегрины – семейство гетеродимерных мембранных гликопротеинов,
содержащие α- и β-субъединицы. Эти субъединицы связаны нековалентными
связями и транспортируются к клеточной поверхности в комплексе. Для
стойкой адгезии нейтрофилов требуется активация β2 (CD18) интегринов.
Неподвижные нейтрофилы, прикрепленные к поверхности эндотелия
часто изменяют форму и принимают черты биполярной конфигурации
мигрирующих клеток. Возможно, это происходит вследствие взаимодействия
с
поверхностными
хемокинами.
Затем
следует
трансэндотелиальная
миграция и инфильтрация нейтрофилов в воспаленные ткани.
24
Важной
комплемента.
частью
В
хемотаксиса
течение
последних
суперсемейство
полипептидных
известных
хемокины,
как
нейтрофилов
лет
10
является
было
лейкоцитарных
индуцируют
активация
выявлено,
что
хемоаттрактантов,
быструю
и
селективную
трансмиграцию лейкоцитов. Четыре подсемейства хемокинов (CXC, CC, C и
CX3C)
классифицированы
на
основе
их
аминокислотных
последовательностей. Хемокин СХС интерлейкин-8 (ИЛ-8) играет основную
роль в локализации нейтрофилов в ишемизированных тканях.
При реперфузии миокарда активность ИЛ-8 значительно повышается в
течение 1 часа и остается на высоком уровне в течение 24 часов. Кроме того,
рекомбинантный ИЛ-8 значительно усиливал адгезию нейтрофилов в
изолированных
кардиомиоцитах
собак.
Данная
адгезия
вызывала
цитотоксическое действие по отношению к кардиомиоцитам. В других
работах с использованием животных моделей ИМ, предлагается вариант
последовательного выделеня хемоаттрактантов: вначале С5 компонент
комплемента, образуемый в интерстициальной жидкости, затем ИЛ-8, в
основном синтезируемый инфильтрирующими нейтрофилами [85].
Медиаторы, синтезированные из липидов, также являются важными
факторами
в
регуляции
аккумулирования
нейтрофилов
при
ИМ.
Активированные нейтрофилы выделяют лейкотриен B4, который выступает в
роли хемоаттрактантного агента. Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) –
фосфолипидный медиатор, принадлежащий к семейству биологически
активных
структурно
родственных
алкил-1
фосфоглицеридов.
ФАТ
синтезируется эндотелиальными клетками в ответ на воздействие тромбина и
действует как сильный агент хемотаксиса, обеспечивающий адгезию
нейтрофилов к эндотелию [125].
Механизмы нейтрофил-индуцированного повреждения миокарда были
исследованы
относительно
недавно.
Помимо
нейтрофил-зависимой
25
микроциркуляторной
обструкции,
указанной
выше,
известно,
что
нейтрофилы способны напрямую повреждать паренхиму органов путем
выделения
специфических
токсических
продуктов.
Известно,
что
нейтрофилы, аккумулирующиеся в ишемизированной и реперфузируемой
зоне, выделяют протеолитические ферменты и активные формы кислорода,
повреждающие окружающие ткани. Однако в условиях in vivo эти продукты
синтезируются только адгезированными нейтрофилами. Таким образом,
лиганд-специфичная адгезия нейтрофилов к кардиомиоцитам может иметь
критическое значение в их ишемическом повреждении.
Основным
лигандом
интегринов
CD-18
является
молекула
межклеточной адгезии-1 (ICAM-1). Однако в отличие от β-2 интегринов с их
ограниченной
распространенностью
среди
клеток,
ICAM-1
может
экспрессироваться многими клеточными типами в зависимости от различных
условий. Проведен ряд работ по изучению адгезии нейтрофилов in vivo на
животных. Межклеточная адгезия возникала только в условиях стимуляции
миоцитов цитокинами, индуцирующими экспрессию ICAM-1, и активации
интегрина Mac-1. In vitro активация нейтрофилов достигалась стимуляцией
цитокинами ИЛ-1, ФНО-α и ИЛ-6 [68, 67]. Было выяснено, что связывание
нейтрофилов с активированными кардиомиоцитами имело специфичную
зависимость от взаимодействия Mac-1–ICAM-1 и полностью блокировалось
антителами к ICAM-1, CD11b and CD18. Адгезированные нейтрофилы
оказывали цитотоксический эффект, проявлявшийся длительным мышечным
сокращением. Нейтрофил-индуцированная цитотоксичность также изучалась
в других исследованиях, где было выявлено, что взаимодействие
Mac-
1/ICAM-1 активировало окислительный взрыв в нейтрофилах, что приводило
к оксидативному повреждению миоцитов [59].
26
1.2.2 Роль воспалительного ответа в процессах заживления при
реперфузии миокарда
Экспериментальные и клинические данные говорят о том, что после
открытия инфаркт-ответственного сосуда происходит заживление даже при
реперфузии необратимо поврежденного миокарда. Роль реперфузионного
воспаления в заживлении тканей выявлена в нескольких экспериментальных
моделях.
Инфильтрирующе пораженный миокард мононуклеары и тучные
клетки регулируют репаративные процессы путем сложного каскада,
включающего цитокины и факторы роста. Мононуклеары инфильтрируют
миокард в первые часы реперфузии. Механизмы, ответственные за
рекрутирование
моноцитов,
изучаются
Хемотаксическая активность моноцитов
практически
полностью
зависит
от
относительно
недавно.
в первые часы реперфузии
С5а
компонента
комплемента.
Трансформирующий фактор роста-β1 (ТФР-β1) значительно усиливает
хемотаксис моноцитов уже через 60-180 минут. После 180 минут хемотаксис
мононуклеаров стимулируется моноцитарным хемоаттрактантным белком
(МСР), действующим совместно с ТФР-β1. МСР усиленно экспрессируется в
эндотелии венул ишемизированных сегментов миокарда. При отсутствии
реперфузии значительной индукции МСР не наблюдается [96]. Усиленный
рекрутмент моноцитов может способствовать репаративным процессам, что
объясняет положительный эффект реперфузии даже на поздних сроках, когда
нет возможности спасти пораженный миокард.
Исследованы моноцитарно-тканевые взаимодействия, ответственные за
аккумуляцию моноцитов в зонах инфаркта. Реперфузия ишемизированного
миокарда стимулирует выделение различных фрагментов фибронектина в
межклеточное пространство миокарда.
27
Клеточно-связывающие фрагменты фибронектина, выделяемые в
данных условиях, индуцируют протеолиз моноцитарного поверхностного
клеточного очень позднего антигена-5 (VLA-5). Этот процесс регулируется
сериновыми протеазами, активируемыми в ответ на повреждение миокарда.
После рекрутирования моноциты дифференцируются в макрофаги.
Локальное индуцирование колониестимулирующего фактора может играть
большую роль в данном процессе, обеспечивая условия для созревания
моноцитов. Точная роль макрофагов в процессе заживления исследована не
полностью, однако известно, что они могут служить источником цитокинов и
факторов
роста.
Кроме
того,
они
могут
регулировать
метаболизм
внеклеточного матрикса через синтез матриксных металлопротеиназ и их
ингибиторов [64].
В репаративных процессах при инфаркте и реперфузии миокарда
важную роль играют тучные клетки. В ряде исследований обнаружена их
аккумуляция в ишемизированных сегментах миокарда в ранние сроки
инфаркта и на стадиях заживления. Дегрануляция тучных клеток ведет к
индуцированию пролиферации фибробластов и синтеза коллагена, что
говорит об их роли в процессе фиброзирования. Многие выделяемые
тучными клетками медиаторы могут потенциально влиять на функции
фибробластов. Было доказано, что гистамин стимулирует рост и хемотаксис
фибробластов и синтез коллагена. Кроме того, тучные клетки – важные
источники TGF-β, основного фактора роста фибробластов (bFGF) и
эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF), а также факторов,
регулирующих рост фибробластов, метаболизм межклеточного матрикса и
ангиогенез [95,199,101].
28
1.2.3 Маркеры воспаления
Интерлейкин-6 – секретируемый одноцепочечный белок массой 28
кДа, локализованный в 7 хромосоме у человека. ИЛ-6 – плюрипотентный
цитокин. Он синтезируется множеством типов клеток, включая моноциты
(макрофаги), фибробласты и эндотелиальные клетки. Было доказано, что ИЛ6 также экспрессируется гладкомышечными клетками сосудов в области
атеросклеротического
поражения
у
генетически
модифицированных
животных [78]. ИЛ-6 имеет множество биологических функций, включая
индукцию дифференцировки В-клеток при ответе острой фазы.
В ряде исследований показано, что ИЛ-6 играет роль в пролиферации
гладкомышечных
клеток.
Человеческие
гладкомышечные
клетки
экспрессируют и секретируют ИЛ-6 после стимуляции интерлейкином-1 и во
время их пролиферации. Доказано, что ИЛ-6 экспрессируется клетками
сердца на уровне мРНК, а его экспрессия зависит от выраженности
ишемии/реперфузии.
ИЛ-6, продуцируемый кардиомиоцитами в состоянии гипоксии,
вызывает систолическую дисфункцию левого желудочка после ишемии и
реперфузии миокарда. В настоящее время известно, что повышенное
сывороточное содержание ИЛ-6 может способствовать расширению зоны
инфаркта и тормозить процесс заживления. Недавно было выяснено, что
мРНК, кодирующая ИЛ-6 и ICAM-1, индуцируется в зоне инфаркта и
реперфузии, а также в прилегающих зонах миокарда, что свидетельствует о
высокой интенсивности процесса [95].
У пациентов с ОИМ выявляется значительное повышение уровней ИЛ6 и ИЛ-6R в плазме. Напротив, ни ИЛ-6, ни ИЛ-6R не повышается у больных
со стабильной стенокардией [91, 21]. В ишемизированном миокарде ИЛ-6
был выявлен путем гистохимического анализа [92]. Было выявлено, что
повышенный уровень ИЛ-6 является предиктором ранней коронарной
29
смерти. Подтверждающие данные были получены в исследовании, где
низкий
уровень
воспаления
(низкие
значения
ИЛ-6
и
количество
нейтрофилов) во время ОИМ был ассоциирован с долгосрочной (более 8 лет)
выживаемостью пациентов [86].
В связи со способностью ИЛ-6, содержащегося в постишемической
лимфе сердца, индуцировать экспрессию ICAM-1 в миоцитах, была
исследована
экспрессия
ИЛ-6
мРНК
ишемизированного
и
реперфузированного миокарда. Экспериментальным путем было показано,
что ИЛ-6 более выражено экспрессировался в тех же ишемизированных
сегментах миокарда, что и мРНК ICAM-1. Экспрессия мРНК ИЛ-6, как и
ICAM-1, зависит от реперфузии [95].
При проведении реваскуляризации реперфузия запускает каскад
цитокин-зависимых реакций, ведущих к экспрессии ИЛ-6 и последующей
индукции ICAM-1 мРНК в ишемизированном и реперфузированном
миокарде. Синтез ИЛ-6 резко повышен в клетках данных зон сердечной
мышцы. В мононуклеарах и миоцитах пограничных инфаркту зон
наблюдается зависимая от реперфузии экспрессия мРНК ИЛ-6. ФНО-α,
образованный в тучных клетках, также может играть ключевую роль в
регуляции активности ИЛ-6 в инфильтрирующих клетках и запуске каскада
цитокинов, индукцию ICAM-1 и нейтрофил-индуцированное повреждение
[57].
В
немногочисленных
работах
показана
различная
динамика
концентрации ИЛ-6 в зависимости от реперфузии. Было выявлено более
интенсивное его выделение в случая проведения реперфузии (ЧКВ или ТЛТ)
по сравнению со случаями без реперфузии, а также корреляция его
концентрации с риском сердечно-сосудистых осложнений [13, 90].
Кроме того, эффекты ИЛ-6 могут выходить за рамки индуцирования
лиганд-специфической адгезии нейтрофилов к кардиомиоцитам. Finkel и
соавторы показали, что ИЛ-6 может выступать в качестве NO-зависимого
30
кардиодепрессанта и быть ассоциированным с оглушенным миокардом.
Более того, в недавних исследованиях на животных была выявлена роль ИЛ6 в заживлении тканей [63].
Интерлейкин-1 (ИЛ-1) - многофункциональный цитокин, в основном
отвечающий за регулирование воспалительного процесса. Он участвует в
ответе острой фазы при инфекционных заболеваниях, включая индукцию
лихорадки.
В
недавних
исследованих
было
показано,
что
продуцируется в тканях, подверженных локальному воспалению.
ИЛ-1
Другие
данные говорят о способности ИЛ-1 индуцировать рост фибробластов и
дифференциацию В и Т-клеток. По генетическому происхождению выделяют
экспрессию ИЛ-1α и ИЛ-1β. Несмотря на то, что белки, кодируемые этими 2
генами гомологичны по аминокислотному составу только на 20-30%, они
связываются с одним и тем же высокоаффинным рецептором. ИЛ-1 также
может секретироваться внеклеточно путем ограниченного протеолиза его
высокомолекулярного предшественника массой 33 килодальтон до активной
формы
массой
17
килодальтон.
макрофагами/моноцитами,
ИЛ-1
Т-клетками,
продуцируется
В-клетками,
в
основном
фибробластами,
кератиноцитами, астроцитами и эндотелиальными клетками и имеет
широкий
спектр
клеток-мишеней,
включая
кардиомиоциты
и
гладкомышечные клетки сосудов [41].
ИЛ-1
также
индуцирует
простаноид-зависимую
гипотензию
у
животных и стимулирует выделение ИЛ-6 гладкомышечными клетками
сосудов
человека
[103].
При
хронической
ишемии
миокарда
с
диагностированными очагами некроза, был обнаружен повышенный уровень
ИЛ-1β мРНК, что говорит о роли данного цитокина в воспалении миокарда.
Также ИЛ-1β индуцирует синтез NO
кардиомиоцитами. Лечение ИЛ-1 у
животных приводило к чрезмерной экспрессии Mn2+ супероксиддисмутазы и
уменьшению ишемического и реперфузионного повреждения [118].
31
Фактор
молекулярной
некроза
массой
активированными
биологических
опухоли-α
17
килодальтон,
макрофагами,
процессах,
мультипотентный
–
продуцируемый
задействованный
включая
воспаление,
в
цитокин
в
с
основном
нескольких
иммунорегуляцию
и
ангиогенез. Он воздействует напрямую на эндотелий и на кардиомиоциты,
увеличивая адгезию лейкоцитов при воспалении. ФНО-α во многом похож на
ТФР-β, так как оба полипептида индуцируют ангиогенез in vivo,
но
ингибируют эндотелиальную клеточную пролиферацию. Это говорит о том,
что ФНО-α является непрямым ангиогенным фактором роста, который может
стимулировать клетки к продуцированию фактора роста эндотелия сосудов.
Биологические эффекты ФНО-α в клетках-мишенях (кардиомиоцитах)
начинаются с его
связывания с высокоаффинными поверхностными
клеточными рецепторами [169].
Рецепторы ФНО-α передают сигнал в цитоплазму и ядро, тем самым
инициируя серьезные изменения в метаболических процессах ядерной
тренскрипции. В ряде исследований было выявлено повышенное содержание
мРНК, кодирующей ФНО-α в ишемизированном миокарда в сравнении с
миокардом при нормальной перфузии [102].
Экспрессия ФНО-α и его рецепторов была обнаружена в миокарде
человека при сердечной недостаточности, что доказывает его важную роль в
ее патогенезе. Более того, в литературе есть данные о том, что мРНК ФНО-α
транскрибируется в сердце человека и играет роль в воспалительном
процессе, вызванном ишемией миокарда [73].
Дисфункция коронарного эндотелия, так же, как и повреждение
кардиомиоцитов, являются последствием ишемии и реперфузии миокарда.
Среди многих факторов ФНО-α также выделяется постишемическим
миокардом. Эти ишемия-индуцированные цитокины могут имитировать
местное
клеточное
повреждение
и
менять
молекулярный
фенотип
32
постишемического миокарда. Интересен факт, что предварительное введение
ФНО-α в экспериментах на животных уменьшало повреждение миокарда в
результате ишемии и инфаркта. Однако у нормального сердца ФНО-α может
вызвать снижение сократительной способности путем прямого нарушения
кальциевого гомеостаза [173].
Известно, что ФНО-α, так же как интерлейкины (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6)
индуцирует формирование белков стрессов в кардиомиоцитах. Человеческие
белки стрессов (ЧБС) участвуют в механизмах клеточной защиты и
позволяют клеткам выжить и восстановиться в критических уловиях.
Считается, что сердце имеет собственную эндогенную систему защиты от
ишемии-реперфузии.
Предполагается,
что
ряд
ЧБС
выполняет
роль
шаперонов при сохранении клеточных белков от деградации [47].
В моделях in vitro введение ФНО-α вызывало экспрессию генов
нескольких ЧБС. В этих моделя индуцировались нарушения ритма и
прекращение спонтанной сократительной активности.
В исследовании было показано, что экспрессия цитопротекторных
молекул, таких как белки стресса, в ответ на ФНО-α, может активировать
защитные и репаративные механизмы в кардиомиоцитах, что делает их более
устойчивым к таким условиям как ишемия. С одной стороны, ФНО-α
имитирует клеточное повреждение в сердце, а с другой стороны –
стимулирует синтез жизненно важных белков, таких как ЧБС и Mn2+ СОД,
что делает этот цитокин очень интересным в отношении сердечнососудистой системы. В кардиомиоцитах из группы ФНО-α ЧБС могут
противодействовать протеолизу и сохранять жизненно необходимые белки.
Таким
образом,
индукция
генов,
выполняющих
роль
защиты
от
цитотоксического действия ФНО-α может обеспечивать механизм клеточной
защиты от повреждения в условиях ишемии миокарда [52].
33
СРБ принадлежит к филогенетически древнему и неизменному
пентраксиновому семейству белков и является главным белком острой фазы
человека. Как и все белки пентраксинового семейства, СРБ состоит из 5
субъединиц, симметрично расположенных вокруг центральной поры. 5
протомеров массой 24 килодальтон состоят из 206 аминокислот, связанных
нековалентными связями. Кристаллическая структура СРБ и топология его
лиганд-связывающего сайта к настоящему моменту вполне изучены [126]. В
присутствии кальция СРБ связывается с фосфорилхолином с высокой
аффиностью.
Распространенность
фосфорилхолина
в
полисахаридах
патогенов и в мембранах клеток эукариотов позволяет СРБ связываться с
данными патогенами и с мембранами поврежденных и некротизированных
клеток [166]. В действительности, СРБ был открыт после обнаружения его
реактивности с фосфорилхолиновым остатком С-полисахарида Streptococcus
pneumoniae [150].
СРБ, связанный с мультивалентным лигандом, в свою очередь
связывается с С1q-субкомпонентом системы комплемента. Считается, что
несколько пентамеров СРБ на близком расстоянии друг от друга могут
инициировать формирование С3 конвертазы по классическому пути. В этом
случае СРБ-инициированная активация классического пути приводит к
фиксации опсониновых фрагментов С3 и С4 на поверхности патогенов или
поврежденных клеток с последующим запуском фагоцитоза. В этом пути
СРБ выступает в качестве опсонина.
СРБ подробно изучен при стабильной ИБС, в частности, его
взаимосвязь с атеросклерозом. Была доказана эффективность интенсивной
терапии статинами для снижения риска сердечно-сосудистых событий [136].
Раннее измерение СРБ в течение первых 6 часов после появления симптомов
ИМ, может отражать предшествующее воспаление вне зависимости от
воспаления, вызванного некрозом миокарда [121]. Период полужизни СРБ
34
составляет примерно 19 часов, и его уровень резко снижается с уменьшением
источника воспаления, стимулирующего его продукцию. После ИМ пиковая
концентрация СРБ достигается на 4 день и через 1 неделю начинает
снижаться. Также известно, что СРБ участвует в постинфарктном воспалении
и ремоделировании миокарда путем активации комплемента в зоне инфаркта
[127].
Уровень воспалительного ответа на 2 и 7 день после первичного ЧКВ
коррелирует с размером инфаркта,
измеренным путем МРТ и по
ферментодиагностике [145]. В то же время, корреляции с уровнем СРБ при
поступлении и через 2 месяца (перед и после инфаркт-индуцированного
воспаления) обнаружено не было [121]. В другом исследовании было
показано, что уровень СРБ, определенный при поступлении, был независимо
ассоциирован с большим размером инфаркта после первичного ЧКВ у
пациентов с началом симптомов более, чем за 24 часа до поступления. Это
позднее поступление может объяснить такие разнящиеся результаты [114].
Уровни СРБ и высокочувствительного СРБ (вчСРБ), определенные
перед тромболитической терапией, коррелируют с вероятностью удачной
реперфузиеи.
В
ряде
исследований
его
повышенные
уровни
были
ассоциированы с кровотоком ниже TIMI 3 после ЧКВ, а повышенный
уровень вчСРБ перед тромболизисом был ассоциирован с 3-кратным
увеличением риска неудачной реперфузии, оцениваемой по смещению
сегмента ST на ЭКГ. У пациентов с повышением СРБ наблюдалась худшая
реперфузия и умеренное увеличение частоты no-relow [114].
Связь
между
уровнями
СРБ
и
ранними
и
отдаленными
неблагоприятными исходами при ИМ довольно подробно изучены. Однако
не все диагностические аспекты до конца определены (в частности,
оптимальное время взятия анализа у пациентов, подвергшихся экстренному
ЧКВ).
35
Фибриноген - реактант острой фазы, активно влияющий на функции
эндотелия,
процессы
воспаления
и
тромбоза.
Фибриноген
является
независимым фактором сердечно-сосудистого риска. Также была выявлена
его роль в развитии механизмов резистентности к различным вариантам
антитромботической терапии. Причины, по которым уровень фибриногена
повышается при сердечно-сосудистых заболеваниях и атеросклерозе,
выяснены не до конца. Однако было доказано, что все клетки, вовлеченные в
атерогенный процесс, способны производить цитокины, индуцирующие
острофазовую реакцию, в результате которой повышается плазменное
содержание фибриногена. Возможные патофизиологические механизмы, по
которым повышение фибриногена изменяет сердечно-сосудистый риск,
весьма разнообразны. Фибриноген формирует субстрат для тромбина и
представляет собой финальную стадию каскада коагуляции. Также он
необходим для агрегации тромбоцитов, регулирует функции эндотелия,
стимулирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, влияет на
связывание плазмина с его рецептором и, наконец, представляет собой белок
острой
фазы.
В
эпидемиологических
исследованиях
доказано,
что
фибриноген является мощным системным и независимым фактором риска и
маркером сердечнососудистых заболеваний [45].
1.2.4 Воспаление как фактор риска кардиоваскулярных событий после
чрескожных коронарных вмешательств
Ответная реакция сосуда после стентирования зависит от строения,
длины и состава стента, способа доставки и метода позиционирования. Instent рестенозы (ISR) классифицируются на основании длины стеноза по
отношению к длине стента. 1 тип – фокальный (менее 10 мм), 2 – диффузный
36
(более 10 мм), 3 – пролиферативный (более 10 мм и распространяющийся вне
стента), 4 – окклюзия [1]. Воспаление сосудистой стенки в ответ на
повреждение
баллоном
или
стентом
запускает
формирование
гипертрофированной неоинтимы путем пролиферации гладкомышечных
клеток и ремоделирование сосуда. Этот процесс формирования неоинтимы и
сужение просвета сосуда рассматривается как процесс заживления после
воспалительного повреждения, специфический для сосудистых тканей.
Пролиферация гладкомышечных клеток и образование гипертрофированной
неоинтимы в подвергаемом вмешательству сегменте сосуда часто ведет к
рестенозам. Понимание патофизиологических факторов рестенозов – основа
для разработки стратегий улучшения исходов после эндоваскулярных
вмешательств [83].
Сосудистое воспаление вовлечено в развитие и прогрессирование
атеросклероза
Существует
и
рестенозов
систематическая
после
внутрисосудистых
классификация,
вмешательств.
отражающая
спектр
повреждения сосудистой стенки. Выделяют несколько типов такого
повреждения: тип I – функциональные нарушения
без значительных
морфологических изменений, II тип – денудация эндотелия без повреждения
интимы и медии, III тип – денудация эндотелия с повреждением интимы и
медии. При ангиопластике имеет место III тип повреждения артерий, при
котором повреждается эндотелий и медиа. Биологические механизмы ISR
отличаются от таковых при баллонной ангиопластике. После баллонной
ангиопластики наблюдается формирование тромба, развитие гиперплазии
интимы,
эластическое
спадение
стенки
сосуда
и
отрицательное
ремоделирование. Отрицательное ремоделирование – состояние, при котором
диаметр просвета сосуда уменьшается, часто в результате структурных
изменений в его стенке. Это главный фактор рестеноза после балонной
ангиопластики. Напротив, после имплантации стента эластическое спадение
37
и отрицательное ремоделирование невозможны, и формирование тромба с
последующей гиперплазией интимы – основные причины ISR [161].
Рестенозы
эластическим
после
стентирования
спадением
сосуда
после
сразу
пролиферацией
интимы
отрицательный
ремоделированием.
долгое
время
после
баллонной
повреждения
Несмотря
связывали
сосудистой
на
с
дилатации,
стенки
результаты
и
многих
исследований, патогенетические фаторы ISR полностью не определены.
Возможно,
частота
рестенозов
зависит
от
различного
уровня
воспалительного процесса в ответ на имплантацию стентов [141].
В настоящее время выделяют 3 типа главных патогенетических
факторов ISR: повреждение, или инвазивные факторы, пациент-зависимые и
генетические. Хроническое сосудистое воспаление играет роль в развитии
рестенозов после баллонной ангиопластики и стенирования. После травмы
вследствие имплантации стента возникает интенсивная воспалительная
реакция с адгезией полиморфноядерных нейтрофилов и моноцитов к
субэндотелиальному слою. Структура данного механизма да настоящий
момент полностью не определена.
Триггерным
событием
для
сосудистого
воспаления
является
механическое раздражение, стимулирующее продукцию провоспалительных
молекул и активацию циркулирующих моноцитов. По сравнению с
неповрежденным эндотелием, регенерирующие эндотелиоциты усиленно
экспрессируют молекулы адгезии сосудистого эндотелия (VCAM) и
молекулы межклеточной адгезии (ICAM) [172].
Проникнув в стенку артерии из кровотока, воспалительные клетки
запускают и поддерживают местное воспаление. Воспалительные клетки так
же, как и механическое повреждение во время эндоваскулярной процедуры
стимулируют миграцию гладкомышечных клеток из медии к внутренней
эластической пластинке, в интимальное и субэндотелиальное пространство.
38
Рекрутирование и пролиферация миофибробластов и синтез матричных
протеинов – ключевые факторы формирования неоинтимы и рестенозов.
Синтез гладкомышечными клетками компонентов экстрацеллюлярного
матрикса регулируется цитокинами и факторами роста. Основные механизмы
пролиферации
гладкомышечных
клеток
после
стентирования
и
ангиопластики аналогичны. Гиперпластический процесс в интиме при
стентировании
более
долгий
и
устойчивый,
чем
при
баллонной
ангиопластике и прямопропорционален глубине сосудистого повреждения и
силе воспалительного ответа. Данный процесс может быть более интенсивен
в краевых сегментах, чем в срединных [93].
Воспалительный
повреждением
при
ответ,
имплантации
инициированный
стента
может
травматическим
поддреживаться
цитотоксичностью хром-никелевого покрытия решетки стента. Разрыв
атеросклеротической бляшки при повреждении сосудистой стенки во время
процедуры также ведет к кровоизлияниям и выделению различных
провоспалительных цитокинов.
Измерение концентрации белков острой фазы в плазме крови является
чувствительным
методом
оценки
уровня
воспалительного
ответа.
Повышение СРБ является фактором сердечно-сосудистого риска у здоровых
людей и у больных атеросклерозом [89]. Повышенный перипроцедуральный
уровень CРБ может говорить о высокой активности заболевания и
повышенной склонности к гипертрофическому ремоделированию сосудов,
формированию неоинтимы после повреждения интимы и медии. Проведены
исследования, в которых выявлена тенденция к рестенозам в течение 6
месяцев после процедуры у пациентов с повышенным уровнем СРБ в течение
первых дней после эндоваскулярного вмешательства [142].
Активированные гладкомышечные клетки отвечают на местное
воспаление и мигрируют из медии в интиму сосуда, где пролиферируют и
39
синтезируют цитокины, на которые сами же отвечают по аутокринному типу,
обуславливая прогрессирование повреждения. Разрушительное действие
провоспалительных
цитокинов
на
физиологию
сосудов
и
развитие
патологических адаптивных процессов – мишень современных методов
лечения. С этими процессами связывают такие цитокины, как фактор некроза
опухоли-α (ФНО-α) и ИЛ-1. ФНО-α индуцирует экспрессию молекул адгезии
гладкомышечными клетками, их миграцию в интиму. Также ФНО-α был
локализован в областях повреждения сосудистых клеток [70].
ИЛ-1
выступает
в
роли
фактора
роста
для
фибробластов,
кератиноцитов, лейкоцитов и гладкомышечных клеток, а также стимулирует
активацию В- и Т-клеток и многих других клеточных элементов,
участвующих в воспалении и гиперплазии неоинтимы. Но более важно то,
что ИЛ-1 является активатором генной экспрессии эндотелия и регулирует
экспрессию молекул адгезии на его поверхности. ФНО- α и ИЛ-1
увеличивают связывание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с
эндотелием и гладкомышечными клетками и усиливают транскрипцию генов
рецепторов ЛПНП. [147]
ФНО-α и ИЛ-1 модулируют гиперплазию неоинтимы в ответ на
механическое повреждение, таким образом обеспечивая прямую связь между
биомеханическими
структурами,
ремоделированием
артерий.
локальную
экспрессию
стенкой
Механическое
обоих
цитокинов.
кровеносных
сосудов
и
повреждение
индуцирует
Гиперплазия
неоинтимы
подавляется без участия биологически активных ФНО-α и ИЛ-1 и
усиливается при чрезмерной экспрессии ФНО-α. ИЛ-6 – ключевой фактор
сосудистого воспалительного каскада при эндоваскулярном повреждении и
напрямую вовлечен в регуляцию острофазового ответа. Полиморфизм
промоутера ИЛ-6 был связан с риском рестенозов в течение 12 месяцев после
ангиопластики. Уровни ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α повышаются в течение 6 часов
40
после коронарного стентирования, а высокочувствительный СРБ значимо
повышается через 48 часов [151].
Местное
вызывает
воспаление,
системный
вызванное
имплантацией
воспалительный
ответ,
стентов,
также
регулируемый
провоспалительными цитокинами, такими как ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО- α. Эти
молекулы вызвают продукцию острофазовых реактантов, таких как СРБ,
уровень которого быстро растет и который может напрямую усиливать
местный ответ на воспалительный стимул.
1.3 Заключение
На
данный
момент
стратегии
эндоваскулярного
лечения
ИБС
сфокусированы на местном устранении поражений коронарного русла и на
антитромботической терапии. Однако воспалительный ответ играет важную
роль в патофизиологических процессах, следующих за эндоваскулярным
вмешательством, что подтверждено во множестве научных работ. Возможно,
благодаря дальнейшим исследованиям в данном направлении в клиническую
практику
будут
внедрены
стратегии
и
препараты,
модулирующие
воспалительный ответ, что позволит предотвратить осложнения и повысить
качество лечения данной группы пациентов.
41
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Характеристика исследованных больных
Был обследован 81 пациент с ОИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ в
возрасте от 35 до 89 лет, из них 47 мужчин и 34 женщины. Все пациенты
поступили в отделение кардиореанимации 15 ГКБ им. О.М. Филатова г.
Москвы.
Диагноз
был
поставлен
на
основании
клинических
данных,
электрокардиографической и ферментной диагностики. В исследование
включались пациенты, поступившие в стационар не позднее 12 часов от
начала заболевания и которым было показано выполнение экстренной
коронароангиографии (КАГ). По анамнестическим данным у обследованных
больных
было
выявлено
следующее:
44
пациента
(54%)
являлись
курильщиками, у 14 чел. (17%) данный ИМ был повторным, 6 (7%)
пациентов имели симптомы ХСН до поступления в стационар, у 11 больных
(14%) имелся сахарный диабет (СД) 2 типа, у 1 пациента (1%) - тромбоз
глубоких вен нижних конечностей, 1 пациент (1%) перенес тромбоэмболию
легочной артерии (ТЭЛА), 4 больных (5%) перенесли транзиторную
ишемическую атаку (ТИА) или инфаркт головного мозга, 58 пациентов (72%)
имели в анамнезе артериальную гипертензию, 64 пациента (82%) – ожирение
(индекс массы тела (ИМТ) ≥ 30). Также у 12 пациентов (15%) имелась
язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки, у 14 пациентов (17%) –
варикозное расширение вен нижних конечностей, у 11 больных (14%) –
постоянная или пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, у 7
больных (9%) – облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей,
у 11 больных (14%) – хроническая обструктивная болезнь лекгих (ХОБЛ).
42
Таблица 1.
Анамнестическая
пациентов
характеристика
Показатель
обследованных
Количество
больных
59,7±12,0
Возраст (M±SD)
Пол
мужчины (n, %)
47 (58)
женщины (n, %)
34 (42)
Вес, кг (M±SD)
85,1±16,9
ИМТ (M±SD)
29,9±5,76
Курение (n, %)
44 (54)
ИМ в анамнезе (n, %)
14 (17)
ХСН II-IV ФК по NYHA (n, %)
6 (7)
СД 2 типа (n, %)
11 (14)
Перенесенные ТИА и/или инфаркт головного 4 (5)
мозга (n, %)
Тромбоз глубоких вен н/к (n, %)
1 (1)
ТЭЛА (n, %)
1 (1)
Артериальная гипертензия (n, %)
58 (72)
Ожирение (n, %)
35 (43)
Язвенная болезнь желудка или 12-перстной
12 (15)
кишки (n, %)
Варикозное расширение вен нижних
14 (17)
конечностей (n, %)
Фибрилляция предсердий (постоянная или 11 (14)
пароксизмальная) (n, %)
Облитерирующий атеросклероз артерий
нижних конечностей (n, %)
7 (9)
Критериями включения в исследование являлись:
1)
Согласие на участие в исследовании
2)
Возраст старше 18 лет
3)
Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ
4)
Инвазивная тактика лечения в первые 12 часов заболевания
(ТЛАП и/или стентирование инфаркт-ответственных артерий)
5)
Двойная дезагрегантная терапия (аспирин и клопидогрел)
Критериями исключения являлись:
43
1)
Доказанный инфекционный процесс на момент поступления
(лихорадка более 38°С, известный инфекционный очаг, бактериемия)
2)
Злокачественные
новообразования
с
доказанным
метастазированием, паранеопластический синдром.
3)
Обострение хронических воспалительных заболеваний на момент
включения в исследование
4)
Отказ пациента от участия в исследовании
Производился сбор анамнеза. После оценки критериев включения и
исключения подписывалось информированное согласие на участие в
исследовании. Рассчитывался ИМТ по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост
(м)2.
Забор
периферической
венозной
крови
для
клинического,
биохимического анализов, а также определения уровней ИЛ-1 бета, ИЛ-6,
фибриногена,
СРБ,
количества
лейкоцитов,
спонтанной
и
АДФ-
индуцированной агрегации тромбоцитов, оцениваемых в исследовании,
производились после проведения КАГ и ЧКВ (как правило, наутро после
процедуры) и на 7 сутки заболевания.
Всем исследованным пациентам в течение часа после поступления в
стационар и 12 часов с момента возникновения симптомов ОИМ
проводилась КАГ и ЧКВ. 11 пациентам была проведена тромболитическая
терапия, и в связи с ее неэффективностью им были выполнены КАГ и ЧКВ.
Из 81 пациента, подвергшегося эндоваскулярному лечению, 1
больному была выполнена только механическая реканализация, 28 больным
– баллонная ангиопластика, 13 пациентам – прямое стентирование инфарктответственной артерии и 39 пациентам – ангиопластика и стентирование.
Также
исследованным
пациентам
проводилась
медикаментозная
терапия ОИМ, включающая в себя двойную антиагрегантную терапию
44
(аспирин
и
клопидогрел),
антикоагулянты,
статины,
бета-блокаторы,
антагонисты кальция, ингибиторы АПФ. При необходимости назначались
диуретики, антиаритмики. С целью купирования болевого синдрома
назначались наркотические анальгетики. При развитии тромботических
осложнений
при
выполнении
ЧКВ
назначались
блокаторы
IIb-IIIa
гликопротеиновых рецепторов.
Распределение пациентов согласно локализации ИМ представлено на
рисунке 1.
Рис. 1
пациентов
Локализация
инфаркта
миокарда
у
исследованных
Как видно из рисунка, среди исследованных пациентов у большинства
отмечалась передняя локализация ИМ (42 пациента, 51%). У 26 пациентов
отмечалась нижний ИМ (31%), у 12 пациентов – нижний с переходом на
правый желудочек (16%), у 1 пациента – задний (1%) и у 1 пациента (1%) –
циркулярный ИМ.
В зависимости от клинического течения ИМ пациенты были разделены
на 2 группы: в 1 группу вошли пациенты с неосложненным течением ИМ, во
2
группу
–
больные
с
осложненным
течением.
Первая
группа
45
(неосложненного течения) состояла из 37 пациентов (19 мужчин и 18
женщин).
Группа осложненного течения заболевания состояла из 44 пациентов.
Осложнения ИМ включали в себя: острую аневризму ЛЖ (у 16 пациентов),
дисфункцию папиллярных мышц (у 2 пациентов), отрыв хорды митрального
клапана (у 1 пациента), разрыв миокарда левого желудочка (у 1 пациента),
острую сердечную недостаточность II-IV функционального класса по Killip
(у 13 пациентов), фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию (у
11 пациентов), наджелудочковые аритмии (у 7 пациентов), АВ-блокады 2 и 3
степени (у 4 пациентов), рецидив ИМ (у 3 пациентов), раннюю
постинфарктную стенокардию (у 3 пациентов), синдром Дресслера (у 2
пациентов). Количественная характеристика осложнений ИМ показана на
рисунке 2.
Рис. 2 Количественная характеристика осложнений инфаркта
миокарда
Как видно из рисунка, основное количество осложнений относилось к
острой аневризме ЛЖ и острой сердечной недостаточности. Исходя из этого,
во второй группе была выделена подгруппа 2А, включающая больных с
46
данными осложнениями, в которую вошли 23 пациента (52% от группы
осложненного течения). Из них 11 имели острую аневризму левого
желудочка, 4 пациента – острую сердечную недостаточность и 8 пациентов
имели и аневризму левого желудочка, и острую сердечную недостаточность.
2.2 Методы исследования
2.2.1 Оценка клинического состояния
После подписания информированного согласия проводилась оценка
клинического состояния пациентов. Определялось наличие признаков острой
сердечной недостаточности и ее функциональный класс по Killip. За время
пребывания
в
стационаре
проводилось
ежедневное
наблюдение
за
пациентами. Отслеживалось наличие нарушений ритма и проводимости
сердца,
явления
механические
левожелудочковой
осложнения,
развитие
сердечной
рецидивов
недостаточности,
ИМ
и
ранней
аппарата
Schiller
постинфарктной стенокардии, госпитальная летальность.
2.2.2 Электрокардиография
Регистрация
(CARDIOVIT
ЭКГ
AT-2
проводилась
Plus,
при
помощи
Швейцария).
Электрокардиограмма
регистрировалась при поступлении в стационар, после проведения ЧКВ,
затем 1 раз в сутки (при отсутствии необходимости более частой
регистрации).
2.2.3 Коронароангиография
В первые сутки заболевания всем пациентам проводилась КАГ по
методике Judkiens с использованием аппарата «Bicor-TOP», Siemens.
47
Во время процедуры в обязательном порядке проводился мониторинг
артериального давления (АД), ЭКГ, пульсоксиметрия, оценка клинического
состояния пациента.
При
отсутствии
выраженной
артериальной
гипотензии
для
профилактики коронароспазма внутривенно вводился нитроглицерин со
скоростью
10-15
мкг/мин.
Для
дифференциальной
диагностики
коронароспазма внутрикоронарно вводился нитроглицерин в дозе 0,2 мг.
Медикаментозная
седация
достигалась
введением
2%
раствора
промедола перед процедурой.
Для профилактики тромботических осложнений внутрикоронарно
вводилcя нефракционированный гепарин в дозе 100 ед/кг (если до процедуры
не вводился низкомолекулярный гепарин).
Во время процедуры в операционной присутствовал анестезиолог и
врач отделения кардиореанимации.
Катетер вводился путем чрескожной пункции бедренной артерии по
Сельдингеру
под
местной
анестезией
0,5%
раствором
новокаина
односекционной остроконечной иглой 18 inch под углом 45º к поверхности
тела. В большинстве случаев проводилась пункция правой бедренной
артерии. Использовались интродьюсеры размером 7 или 8 Fr. При
проведении
селективной
коронароангиографии
применялись
катетеры
Джадкинса: для левой коронарной артерии (ЛКА) JL 3-4,5 6F, для правой
коронарной артерии (ПКА) JR 3,5-4,5 6F. В ЛКА катетер устанавливался в
передней проекции, в ПКА – в левой косой проекции под углом 40 - 55º.
Съемка ЛКА проводилась в 4 – 5 стандартных проекциях, ПКА – в 3
стандартных проекциях. При недостаточной информативности стандартных
проекций выполнялась дополнительная съемка в оптимальных проекциях для
левой и правой коронарной артерии.
48
В качестве контрастного вещества использовался Ультравист (Schering
AG) 370 мг/мл или Омнипак (Nycomed) 350 мг/мл. Контрастное вещество
через катетер вводилось в коронарные артерии в количестве 6-10 мл со
скоростью 3-4 мл/сек вручную или при помощи ангиографического шприца
Angiomat-600.
После окончания процедуры катетеры и интродьюсер удалялись.
Гемостаз производился мануальным путем с наложением давящей повязки на
область места пункции не менее, чем на 8 часов, либо с помощью устройства
закрытия пункции Angioseal.
По результатам диагностической КАГ проводилась оценка риска
эндоваскулярного вмешательства c использование шкалы SYNTAX. Для
расчета
использовалась
интернет-версия
калькулятора
по
адресу
http://www.syntaxscore.com.
При
оценке
кровотока
в
инфаркт-ответственной
артерии
использовалась классификация TIMI (Таблица 2).
49
Таблица 2.
Оценка
степени восстановления
коронарного
кровотока
по
данным коронарографии, предложенная в исследовании TIMI
Степень
Данные коронарографии
0
Отсутствие
антеградного
кровотока
дистальнее
окклюзии коронарной артерии
Минимальный антеградный кровоток, заполнение
1-я
дистального русла отсутствует
Частичный
2-я
кровоток:
контрастное
вещество
с
задержкой или медленно заполняет коронарную артерию,
кровоток в дистальном русле присутствует
Полное
3-я
восстановление
кровотока:
контрастное
вещество заполняет сосуд ниже места закупорки так же
быстро, как это происходит выше места окклюзии,
заполнение дистального русла нормальное
2.2.4 Эхокардиография
ЭхоКГ выполнялась по стандартной методике (Мухарлямов Н.М.,
Беленков Ю.Н., 1981) на аппарате Logic-400 (GE Healthcare, США) в 1-3
сутки
ИМ.
Оценивался
конечный
систолический
размер,
конечный
диастолический размер, фракция выброса левого желудочка, размеры левого
и правого предсердий, конечный диастолический размер правого желудочка,
толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, пиковое
давление в легочной артерии.
Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) рассчитывалась по
формуле Симпсона: ФВ=(EDV-ESV)/ED (%), где EDV, ESV – конечный
диастолический и систолический объемы соответственно.
50
Диастолическая дисфункция ЛЖ оценивалась методом Appleton C.
(1988). Определялись следующие показатели: максимальная скорость
кровотока в фазу быстрого наполнения (пик Е, см/с); максимальная скорость
кровотока в систолу предсердия (пик А см/с); отношение максимальных
скоростей раннего и позднего наполнения (Е/А); время замедления раннего
диастолического
наполнения
трансмитрального
(DT,
мсек).
допплеровского
Исходя
потока
все
из
параметров
пациенты
были
классифицированы как имеющие трансмитральный поток: 1 – с нарушенной
релаксацией, нерестриктивный (Е/А<1, DT>150 мсек.), 2 – рестриктивный
(Е/А≥1, DT<150 мсек.); 3 - псевдонормальный (Е/А>1, DT>150 мсек.).
2.2.5 Определение концентрации С-реактивного белка
Концентрация
СРБ
определялась
при
помощи
иммунотурбидиметрического латекс-теста на аппарате Dimension Xpand Plus,
Siemens healthcare diagnostics (Германия).
Принцип анализа основан на способности сывороточного СРБ белка
вызывать
агглютинацию
антителами к СРБ.
частиц
латекса,
покрытых
человеческими
Агглютинация прямопропорциональна концентрации
СРБ и измеряется турбидиметрией.
Нормальные значения СРБ находятся в пределах 6 мг/л.
2.2.6 Определение концентрации интерлейкина 1-бета в плазме крови
Для определения ИЛ 1-бета в крови использовался ИФА-набор «ООО
Цитокин» Интерлейкин-1 бета– набор для количественного определения
интерлейкина 1-бета в сыворотке и плазме.
Количественное определение ИЛ-1b основано на создании на твердой
фазе
96-луночной платы для иммуноферментного анализа комплекса,
состоящего
из
мышиных
моноклональных
антител,
специфически
51
связывающих ИЛ-1b из раствора, ИЛ-1b, кроличьих поликлональных
антител к ИЛ-1b, конъюгата пероксидазы хрена с козлиными антителами к
иммуноглобулинам кролика.
Комплекс формируется при последовательном внесении в плату
соответствующих реагентов, избыток которых после инкубации каждый раз
удаляется.
Количество
связавшегося
конъюгата,
определяющего
интенсивность развития окраски в каждой лунке после прибавления раствора
хромогена, пропорционально количеству ИЛ-1b в исследуемом образце.
После измерения оптической плотности раствора в лунках на основании
калибровочной кривой рассчитывается концентрация IL-1b в определяемых
образцах.
Референсные значения уровня ИЛ-1b: < 5 пг/мл
2.2.7 Определение концентрации интерлейкина 6 в плазме крови
Для определения интерлейкина 6 в крови использовался ИФА-набор
«ООО Цитокин» Интрелейкин 6.
Интерлейкин-6
–
набор
для
количественного
определения
интерлейкина 6 в сыворотке и плазме. В наборе “ИФА-IL-6” использован
“сэндвич”-вариант
твердофазного
иммуноферментного
анализа.
Для
реализации этого варианта использованы два моноклональных антитела с
различной эпитопной специфичностью к интерлейкину-6. Одно из них
иммобилизовано на твердой фазе (внутренняя поверхность лунок), второе
конъюгировано с биотином. На первой стадии анализа ИЛ-6, содержащийся в
калибровочных
и
исследуемых
пробах,
связывается
с
антителами,
иммобилизованными на внутренней поверхности лунок. На второй стадии
анализа иммобилизованный ИЛ-6 взаимодействует с коньюгатом вторых
антител
с
биотином.
Количество
связавшегося
коньюгата
прямо
52
пропорционально количеству ИЛ-6 в исследуемом образце. На последней
стадии анализа в лунки вносят авидин-пероксидазу.
Во время инкубации с субстратной смесью происходит окрашивание
раствора в лунках. Степень окраски прямо пропорциональна количеству
связавшихся меченных антител. После измерения оптической плотности
раствора в лунках на основании калибровочной кривой рассчитывается
концентрация ИЛ-6 в определяемых образцах.
Референсные значения уровня интерлейкина-6: < 5,9 пг/мл.
2.2.8 Определение количество лейкоцитов в крови
Для определения количества лейкоцитов использовался аппарат “MEK
6410K” («Nihon Kohden», Япония). В пробирку с кровью добавляют 0,1 мл
2% раствора сапонина. Эритроциты подвергаются гемолизу. Содержимое
пробирки переливают в емкость, куда добавляют 12 мл физиологического
раствора.
При
подсчете
количества
лейкоцитов
дискриминатор
устанавливают на значение 40 и показания счетчика прибора для выражения
числа лейкоцитов в 1 мм3 умножают на 100. Референсные значения: 4,59,0х109/л.
2.2.9 Определение скорости оседания эритроцитов
Скорость оседания эритроцитов определялась методом Панченкова.
Для него использовался аппарат Панченкова, состоящий из штатива и
капиллярных пипеток со шкалой 100 мм, шагом шкалы 1,0 мм и диаметром
отверстия 1,0 мм. Аппарат Панченкова представляет собой пластиковый
штатив с гнёздами для установки 20 капилляров. Время измерения - 1 час.
53
Методика. В капилляр набирали 5 %-ый раствор цитрата натрия до
метки Р, выдували на часовое стекло, затем кровь до метки К (0,2 мл) и также
выдували на часовое стекло. Промывали капилляр раствором цитрата натрия
и еще 1 раз наносли кровь, набранную до метки К. Кровь тщательно
перемешивали с раствором цитрата натрия и набирали в тот же капилляр до
метки 0. Учет вели через 1 час, результат определяют по высоте столба
прозрачной плазмы в мм.
Референсные значения скорости оседания эритроцитов составляли 2-15
мм/ч для мужчин и 2-20 мм/ч для женщин.
2.2.10 Определение агрегационной способности тромбоцитов
При
определении
использовался
агрегационной
гемолизат-агрегационный
Технология-Стандарт),
позволяющий
способности
тест
тромбоцитов
(Агрескин-тест
определить
фирмы
нарушения
количественного содержания тромбоцитов и их агрегации.
Принцип анализа основан на том, что гемолизат тромбоцитов является
индуктором
агрегации
тромбоцитов.
Определялось
время
появления
видимых агрегатов тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме при
добавлении к ней гемолизатов в различной концентрации.
Венозная кровь стабилизировалась 3,5% раствором цитрата натрия,
центрифугировалась, после чего отделялась богатая тромбоцитами плазма.
Эритроцитарный осадок отмывался физиологическим раствором хлорида
натрия и центрифуировался каждый раз в течение 10 минут при 1500 об/мин.
После удаления физиологического раствора 0,1 мл отмытых эритроцитов
гемолизировался в 1 мл дистиллированной воды. Затем из этого разведения
готовили растворы гемолизата. Исследуемую богатую тромбоцитами плазму
после термической обработки смешивали с каждым раствором гемолизата и
54
определяли время появления видимых в проходящем свете тромбоцитарных
агрегатов.
Для верной оценки проводился пересчет на количество тромбоцитов
плазмы по формуле: ААТ,%= К\Б*100, где К – нормальное количество
тромбоцитов, соответствующее полученному времени агрегации, Б –
истинное количество тромбоцитов в исследуемой плазме (подсчитывается в
камере Горяева).
Спонтанную
агрегацию
тромбоцитов
и
АДФ-индуцированную
агрегацию с 0,5 мкМ АДФ определяли по кривой среднего размера агрегатов,
оценивая степень агрегации в относительных единицах (максимальное
значение среднего размера агрегатов). Нормальными величинами считали
значения 1,0—1,4 отн.ед. для спонтанной агрегации тромбоцитов и 1,5-3,5
для АДФ-индуцированной агрегации с 0,5 мкМ АДФ. Референсные значения
индуцированной агрегации тромбоцитов при использовании 5 мкМ АДФ –
80-110%.
2.2.11 Определение концентрации фибриногена
Концентрация фибриногена плазмы определялась по методу Клаусса.
Метод основан на том, что при добавлении избытка тромбина к
разбавленной плазме (обычно 1:10) скорость образования сгустка прямо
пропорциональна концентрации фибриногена. В реактив добавляется
инактиватор гепарина, поэтому метод Клаусса может использоваться для
определения фибриногена и у больных находящихся на гепаринотерапии.
Перед регистрацией времени образования фибринового сгустка плазму
первоначально разводят буферным раствором в 10 раз.
Определяют время свертывания в исследуемом образце, при этом
смешивание образца и тромбина должно быть выполнено коагулометром в
следующем порядке: в измерительную кювету добавляется 0,1
мл
55
исследуемой плазмы, после чего происходит инкубация плазмы при температуре +37о С в течение 1 мин, затем добавляется 0,2 мл раствора тромбина.
По полученным данным и результатам определения времени свёртывания в
калибровочных
растворах
автоматический
коагулометр
вычисляет
концентрацию фибриногена в исследуемом образце.
Референсные значения концентрации фибриногена составляли 2-4 г/л.
2.2.12 Определение концентрации креатинина в сыворотке крови и
оценка почечной функции
При
определении
уровня
креатинина
сыворотки
использован
анализатор “Hitachi 902” («Roche diagnostics», Швейцария) с набором
реагентов “Diasys” (Германия). Концентрация креатинина определялась при
помощи кинетического теста без депротеинизации по методу Яффе. В
качестве реактивов применялась пикриновая кислота и гидроокись натрия. В
щелочном
растворе
пикрата
креатинин
образует
оранжево-красное
окрашенное соединение. Изменение окраски за фиксированный промежуток
времени пропорционально концентрации креатинина в образце.
Референсные значения креатинина: 44 – 80 мкмоль/л у женщин и 53 97 мкмоль/л – у мужчин.
При оценке почечной функции расчитывалась скорость клубочковой
фильтрации
по
формуле
MDRD
(СКФ=32788´креатитин
сыворотки(мкмоль/л)-1.154´возраст-0,203´[1,210 для чернокожих]´[0,742 для
женщин] и клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта
(
1,228 ´ [140 - возраст ] ´ [масса тела (кг ) ´ 0,85(для женщин )]
).
креатинин сыворотки ( мкмоль / л )
56
2.2.13 Анализ конечных точек
Через 12 месяцев после выписки из стационара посредством
телефонного звонка была собрана информация о наступлении конечных
точек, к которым относились: повторные госпитализации, сердечнососудистые события, повторные КАГ, ЧКВ, выполненные АКШ, а также
сердечная недостаточность и стенокардия.
Дизайн исследования представлен на схеме №1.
Схема № 1 Дизайн исследования
2.2.14 Статистическая обработка материала
Статистическая
обработка
производилась
при
помощи
интегрированных систем комплексного статистического анализа и обработки
57
данных STATISTICA 10 (Statsoft Inc, США) и IBM SPSS Statistics 20 (IBM,
США).
Графическое представление полученных результатов производилось
при помощи пакета программ Microsoft Office 2007 (Microsoft, США).
Нормальность распределения признаков оценивалась при помощи критерия
Колмогорова-Смирнова. В большинстве случаев распределение значений
признаков было ненормальным, и в связи с этим при сравнении различных
групп по данным признакам использовался непараметрический U-критерий
(Манна-Уитни). Результаты были представлены в виде медианы (Me) с
указанием 25 и 75 процентилей (межквартильного размаха) и величины р.
При сравнении групп по качественным признакам производилось
построение таблиц сопряженности с их последующим анализом. Для анализа
четырехпольных таблиц использовался критерий Фишера, и сравнении более
2
признаков
–
критерий
Пирсона.
Для
представления
полученных
результатов указывались абсолютные частоты, проценты и значение р.
Для оценки корреляционных связей между признаками использовался
коэффициент парной корреляции Спирмена.
При
сравнении
трех
и
более
групп
по
качествыенным
и
количественным признакаи использован критерий Крускала-Уоллиса.
При построении прогностических моделей при оценке предикторной
ценности признаков в определении течения и исходов заболевания
использовался метод бинарной логистической регрессии с графическим
построением в виде ROC-кривых.
Критических уровень значимости (р) во всех при всех статистических
расчетах принимался равным 0,05.
58
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Клиническая характеристика групп больных в зависимости от
возникновения осложнения инфаркта миокарда
При сравнении демографических (рост, вес, индекс массы тела,
степень ожирения) и анамнестических данных (наличие инфарктов миокарда
в анамнезе, артериальная гипертензия, курение, хроническая сердечная
недостаточность,
сахарный
диабет,
тромбоз
глубоких
вен
нижних
конечностей и ТЭЛА, ОНМК или ТИА в анамнезе, язвенная болезнь желудка
и 12-перстной кишки, варикозное расширение вен нижних конечностей,
пароксизмальная
и
постоянная
форма
фибрилляции
предсердий,
облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей) статистически
значимых различий между группами выявлено не было.
Таблица 3.
Характеристика групп пациентов
Показатель
Возраст (M±SD)
Пол (n)
мужчины (n, %)
женщины (n, %)
Вес, кг (M±SD)
ИМТ (M±SD)
Курение (n, %)
ИМ в анамнезе (n, %)
ХСН в анамнезе (n, %)
СД в анамнезе (n, %)
1-я группа
(n =37)
59,1±13,2
2-я группа
(n=44)
60±11,1
0,130
19 (51)
18 (49)
86 ±18,8
30,4±6,5
18 (49)
5 (14)
2 (5)
5 (14)
28 (64)
16 (36)
84,7 ±15,5
29,5±5,1
26 (59)
9 (20)
4 (9)
6 (14)
0,187
0,222
0,858
0,606
0,256
0,390
0,431
0,500
1 (2)
0,331
1 (2)
0,470
32 (72)
0,433
18 (41)
6 (14)
6 (14)
0,233
0,324
0,450
5 (11)
5 (11)
0,339
0,150
Перенесенные ТИА
и/или 3 (8)
ОНМК (n, %)
Тромбоз глубоких вен н/к, 1 (3)
ТЭЛА (n, %)
Артериальная гипертензия (n, 26 (70)
%)
Ожирение (n, %)
17(46)
ЯБЖ, ЯБДК
6 (16)
Варикозное расширение вен 8 (22)
н/к
Фибрилляция предсердий
6 (16)
Облитерирующий
2 (5)
атеросклероз артерий н/к
Р
59
3.2 Локализация инфаркта миокарда в исследуемых группах
3.2.1 Группа неосложненного течения заболевания
У больных ОИМ неосложненного течения передняя локализация
встречалась в 43% случаев (16 чел.). У 15 (41%) пациентов встречалась
нижняя локализация, у 6 (16%)– нижняя с переходом на правый желудочек.
6
16
15
Передний
Нижний
Нижний с переходом на ПЖ
Рис. 3. Локализация инфаркта миокарда в группе неосложненного
течения заболевания
3.2.2 Группа осложненного течения заболевания
В группе осложненного течения преобладала передняя локализация
инфаркта миокарда – 26 пациентов (59%.); нижний ИМ отмечался у 10
пациентов (23%), нижний с переходом на правый желудочек – у 6 пациентов
(14%) и по 1 пациенту (2% ) данной группы перенесли задний или
циркулярный ИМ (рисунок 4).
60
Рис. 4. Локализация инфаркта миокарда в группе осложненного
течения заболевания
Группы пациентов различались по локализации ИМ (рисунок 5).
Передняя локализация ИМ чаще встречалась в группе осложненного течения
ИМ, нижняя локализация – в группе неосложненного течения, (p>0,05).
Нижний с переходом на правый желудочек встречался в равной степени в
обеих
группах.
Циркулярный
ИМ
отмечался
у
одного
пациента,
принадлежавшего к группе осложненного течения.
Рис. 5. Сравнение групп пациентов по локализации инфаркта
миокарда
61
3.3 Медикаментозное лечение пациентов до поступления в
стационар и во время госпитализации
При сборе анамнеза учитывались препараты, регулярно принимаемые
пациентами до поступления в стационар. Результаты анализа данных
приведены ниже.
Статины принимали 8 пациентов (9%), ацетилсалициловую кислоту (АСК) 17 пациентов (20%), клопидогрель – 3 (4%), ингибиторы АПФ (ИАПФ) – 21
(26%), антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА) – 5 (6%), бета
адреноблокаторы (БАБ) – 12 (15%), антагонисты кальция – 5 (6%),
верошпирон – 4 (5%), варфарин – 0, дигоксин 1 пациент (1%), индапамид – 1
(1%). 14 пациентов не получали никакой терапии либо отсутствовали данные
о ней.
При сравнительном анализе догоспитальной медикаментозной терапии
между группами пациентов статистически значимых различий между
группами выявлено не было.
Таблица 4. Сравнение догоспитальной терапии между группами
1
2
р
Препарат
Статины
3
5
0,407
АСК
6
11
0,182
Клопидогрель
1
2
0,534
ИАПФ
9
12
0,391
АРА
2
3
0,543
БАБ
4
8
0,217
Антагонисты кальция
3
2
0,457
Верошпирон
1
3
0,342
Варфарин
0
0
1
Дигоксин
0
1
0,522
Индапамид
1
0
Группа
0,478
В качестве лечения ОИМ всем пациентам была назначена АСК (в
нагрузочной дозе 250 мг в случае, если пациент не принимал аспирин ранее,
и в поддерживающей дозе 125 мг) и клопидогрель (в нагрузочной дозе 300
или 600 мг, если пациент не принимал его ранее, и в поддерживающей дозе
75
мг).
В
качестве
антикоагулянтной
терапии
использовались
низкомолекулярные гепарины (надропарин, эноксапарин), ингибитор Xa
фактора фондапаринукс и нефракционированный гепарин. Статины были
назначены 79 пациентам, ИАПФ 67 пациентам, АРА - 2, БАБ – 69,
антагонисты кальция – 16, спиронолактон – 19, варфарин – 2, индапамид – 1.
Во
время
ЧКВ
7
пациентам
вводились
антагонисты
IIb/IIIa
гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов.
Таблица 5. Сравнение проводимой терапии между группами
Препарат
Группа 1
2
р
Статины
36
43
0,714
АСК
37
44
0,462
Клопидогрель
37
44
0,462
ИАПФ
32
34
0,284
АРА
2
0
0,211
БАБ
33
36
0,447
Антагонисты кальция
6
10
0,309
Спиронолактон
5
14
0,04*
Варфарин
0
2
0,286
Индапамид
1
0
0,462
Антагонисты
IIb/IIIa 3
гликопротеиновых
рецепторов
4
0,573
63
Как видно из приведенной выше таблицы, значимое различие между
группами получено только в отношении спиронолактона (р=0,04), что
объясняется
его
назначением
при
явлениях
недостаточности
кровообращения.
При анализе уровней маркеров воспаления и агрегации тромбоцитов в
соотношении с группами препаратов, принимавшихся пациентами до
поступления в стационар, статистически значимых различий выявлено не
было (при анализе всех показателей р>0,05 с использованием критерия
Манна-Уитни).
Проведено сравнение маркеров воспаления и показателей агрегации
тромбоцитов в зависимости от терапии за время госпитализации.
Уровень СРБ был значимо ниже среди больных, которым были назначены
БАБ (46,26 (31-126) пг/мл) в сравнении с остальными (21,3 (12,9-28,6) пг/мл),
р=0,001. Данное различие можно объяснить тем, БАБ не получала часть
пациентов со сниженной сократительной способностью ЛЖ и явлениями
левожелудочковой СН,
не
позволявшими
назначить данную группу
препаратов.
У пациентов, получавших в стационаре спиронолактон, был значимо выше
уровень ИЛ-1β как в первые сутки (31,65 (6-38,6) пг/мл против 6,11 (4,8-14,3)
пг/мл, р=0,003), так и на седьмые (14,72 (3,54-50,23) пг/мл против 5,68 (2,7525,76) пг/мл, р= 0,003), что связано с преимущественным назначением
данного препарата среди пациентов со сниженной фракцией выброса левого
желудочка, а также с острой аневризмой левого желудочка и соотносится с
соответствующими результатами данной работы. Статистически значимых
результатов при анализе назначения остальных групп препаратов не
получено.
64
3.4 Поражение коронарного русла у обследованных пациентов
Было проанализировано число пациентов в зависимости от количества
коронарных артерий с выявленным гемодинамически значимым поражением
(одно-, двух- и трехсосудистое поражение). Гемодинамически значимыми
считались поражения, приводившие более чем к 70 % сужению артерии.
Результаты представлены ниже.
Таблица 6. Распределение больных в зависимости от поражения
коронарных артерий
Группа 1
Группа 2
p
Количество
сосудов
1
19
19
0,373
2
11
17
0,637
3
6
9
0,779
Группы
Как видно из таблицы, статистически значимых различий между
группами не выявлено (р>0,05 с использованием критерия Хи-квадрат
Пирсона) (таблица 7).
65
Таблица
7.
Основные
осложнения
и
показатели
воспаления
в
зависимости от количества пораженных коронарных артерий
Количество 1
сосудов
2
3
р
Показатель
Аневризма
10
8
3
0,852
ОСН
7
5
1
0,581
Смерть
3
1
0
0,452
7,86 (5,33-24,95)
7,81
ИЛ-1 в 1 сутки (пг/мл) 10,15 (3,45-31,86)
(4,01- 0,99
70,72)
ИЛ-6 в 1 сутки (пг/мл) 7,53 (2,65-12,97)
5,44 (3,23-23,08)
12,09
(5,22- 0,539
16,9)
СРБ в 1 сутки (мг/л)
18,84 (11,73-28,5)
Фибриноген в 1 сутки 4,09 (2,31-4,92)
27,7 (20,05-51,6)
41,0 (23,5-46,1)
0,029
3,89 (3,0-5,22)
4,82 (1,7-5,21)
0,744
10 (6,5-20,7)
20(13-22)
0,378
12,8 (8,87-18,37)
11,3 (10,4-12,1)
0,511
(г/л)
СОЭ в 1 сутки (с)
8 (4-16)
Лейкоциты в 1 сутки 14,1 (10,65-15,65)
(109/л)
ИЛ-1
на
7
сутки 7,33 (5,34-11,93)
7,49 (4,15-41,99)
7,17 (3,12- 32,7) 0,169
на
7
сутки 3,64 (2,33-12,97)
3,41 (2,63-29,8)
2,25 (0,59-2,63)
0,199
9,55 (3,85-11,85)
35,6 (22,1-49,3)
0,745
7 5,39 (4,87-6,5)
4,25 (2,89-5,22)
5,08 (4,54-5,47)
0,494
27 (15-42)
20,5 (14,5-30,0)
36 (28-38)
0,284
(пг/мл)
ИЛ-6
(пг/мл)
СРБ на 7 сутки (г/л)
Фибриноген
на
8,1 (5,3-27,2)
сутки (г/л)
СОЭ на 7 сутки (с)
Лейкоциты на 7 сутки 7,5 (6,5-9,9)
10,15
(109/л)
11,45)
(7,20- 7,8 (7,3-11,25)
0,469
66
Значимых различий в частоте осложнений (острая аневризма ЛЖ,
острая сердечная недостаточность, смерть за время госпитализации)
получено не было (р>0,05). При анализе показателей воспалительного ответа
было выявлено, что уровень СРБ в первые сутки значимо различается в
прямой зависимости от количества пораженных сосудов (р=0,029). При
расчетах использовался критерий Крускала-Уоллиса.
Основное количество пациентов с острой аневризмой ЛЖ и ОСН
(подгруппа 2А) имели поражение ПМЖВ в качестве инфаркт-ответственной
артерии (14 пациентов). Поражение ПКА имелось у 7 пациентов данной
категории, ОВ – у 2.
Рис. 6. Пораженные артерии и основные осложнения инфаркта
миокарда (подгруппа 2А)
3.5 Оценка риска эндоваскулярного вмешательства по шкале
SYNTAX
По данным КАГ была произведена оценка риска эндоваскулярного
вмешательства по шкале SYNTAX. По результатам оценки, в группе
осложненного течения ИМ количество баллов равнялось 15,5±8, в группе
неосложненного течения – 16±11,3. Статистически значимых различий
между группами по данному показателю не выявлено (Р= 0,734).
67
Рис. 7. Оценка риска по SYNTAX при экстренной коронарографии
в группах пациентов
3.6 Методы эндоваскулярного лечения в группах пациентов.
В группе неосложненного течения 1 пациенту выполнена механическая
реканализация инфаркт-ответственной артерии, 13 пациентам выполнена
ангиопластика инфаркт-ответственной артерии, 7 пациентам – прямое
стентирование, 16 пациентам – ангиопластика и стентирование. В группе
осложненного течения ИМ 15 пациентам выполнена только ангиопластика
инфаркт-ответственных
артерий,
6
пациентам
выполнено
прямое
стентирование, 23 пациентам – ангиопластика и стентирование.
Таблица 8. Распределение видов эндоваскулярного вмешательства
в группах пациентов.
Группа
1
2
Всего
Только
мех. ТЛАП
реканализация
1
13
Прямое ТЛАП+стентирование
стентирование
7
16
0
15
6
23
1
28
13
39
68
Распределение методов эндоваскулярного лечения в группах больных
было сопоставимо (критерий Хи-квадрат Пирсона, р = 0,63).
3.7 Оценка реперфузии после проведенного вмешательства
В первой группе пациентов кровоток TIMI III после процедуры
отмечался у 33 пациентов (89%), во второй группе - у 37 пациентов (84%). По
данному показателю в исследованных группах значимых различий выявлено
не было (точный критерий Фишера, p = 0,18).
3.8 Тромболитическая терапия
11 обследованным пациентам была проведена тромболитическая
терапия (на догоспитальном этапе либо в стационаре, перед проведением
эндоваскулярного вмешательства). Из них 5 пациентов принадлежали к
первой группе, 6 – ко второй. Использованные препараты включали
стрептокиназу, актилизе и метализе.
Статистически значимых различий между группами больных по
данному показателю выявлено не было (точный критерий Фишера, p = 0,62).
3.9 Динамика воспалительных маркеров в группах пациентов
3.9.1 Уровень интерлейкина-1 бета в первые и на 7 сутки заболевания
Уровень ИЛ-1 бета оказался выше нормы (>5,0 пг/мл) у 31 человека
(84%) из группы неосложненного течения и у 34 человек (77%) из группы
осложненного течения в первые сутки заболевания (p = 0,46). На 7 сутки ИЛ1 бета был повышен у 27 (75%) пациентов
из группы неосложненного
течения и у 31 пациентов (84%) из группы осложненного течения (p = 0,72).
69
В группе неосложненного течения уровень ИЛ-1β в первые сутки
заболевания составила 6,11 пг/мл (медиана), межквартильный размах 5,3320,34 пг/мл. На 7 сутки уровень интерлейкина-1 в этой группе равнялся 6,5
пг/мл (медиана), межквартильный размах 2,49-9,97 пг/мл.
В первые сутки заболевания в группе осложненного течения медиана
уровня ИЛ-1β составила 13,7 пг/мл, межквартильный размах 4,01-32,5 пг/мл.
На 7 сутки в данной группе больных этот показатель составил 7,1 пг/мл,
межквартильный размах 3,12-33,33 пг/мл.
1 сутки
Критерии Манна-Уитни
7 сутки
p=0,921
Критерии Манна-Уитни p=0,466
Рис. 8. Сравнение уровня ИЛ-1 бета в группах пациентов в первые
и на 7 сутки заболевания.
70
Рис. 9. Динамика уровня ИЛ-1 бета в группах пациентов
Таким образом, при сравнении содержания ИЛ-1 бета в плазме между
группами больных значимых различий выявлено не было. Однако при оценке
динамики между 1 и 7 сутками видно, что данный показатель незначительно
повышается в первой группе и понижается во второй группе, однако
статистическая значимость недостаточная (р>0,05) (рис 9).
Был также проведен анализ уровня ИЛ-1 бета у пациентов со
сниженной фракцией выброса ЛЖ (менее 45%) в сравнении с остальными
больными. Данные показатели составили 17,99 (6,55-32,50) пг/мл у больных с
ФВ <45% и 5,96 (3,51-17,85) пг/мл у остальных больных (рис. 10).
Критерий Манна-Уитни
p=0,039
Рис. 10 Интерлейкин-1 бета в первые сутки заболевания и ФВЛЖ
71
Таким образом, было выявлено, что у пациентов со сниженной ФВЛЖ
(менее 45%) в первые сутки имелся значимо более высокий уровень ИЛ-1
бета в плазме (р=0,039).
3.9.2 Уровень интерлейкина-6 в первые и на 7 сутки заболевания
ИЛ-6 был повышен (более 5,0 пг/мл) в первые сутки у 19 пациентов
(51%) из 1 группы и у 25 пациентов (57%) из 2 группы (p = 0,79). На 7 сутки
ИЛ-6 был выше нормы у 16 пациентов (44%) из 1 группы и 20 пациентов
(54%) из 2 группы (p = 0,59).
Средние показатели в группах больных были следующие: в группе
неосложненного течения в первые сутки уровень ИЛ-6 составил 6,29 пг/мл
(медиана), межквартильный размах 3,01-12,2 пг/мл. На 7 сутки в данной
группе уровень ИЛ-6 равнялся 3,55 пг/мл (медиана), межквартильный размах
2,54-7,3 пг/мл. В группе осложненного течения в первые сутки уровень ИЛ-6
составил 7,57 пг/мл (медиана), межквартильный размах 3,63-20,5 пг/мл, на 7
сутки - 3,42 пг/мл (медиана), межквартильный размах 2,71-5,06 пг/мл (рис.
11).
1 сутки
Критерии Манна-Уитни
7 сутки
p=0,197
Критерии Манна-Уитни
p=0,808
Рис. 11 Сравнение уровня ИЛ-6 в группах пациентов в первые и на
7 сутки заболевания.
72
Рис. 12 Динамика уровня ИЛ-6 в группах пациентов
Уровень интерлейкина-6 в плазме был выше во второй группе
пациентов, однако статистическая значимость этого различия недостаточная.
На 7 сутки данный показатель между группами практически не различался.
При оценке динамики уровня ИЛ-6 было выявлено статистически
значимое снижение данного показателя к 7 суткам заболевания как в первой,
так и во второй группе пациентов (р=0,013 и 0,012 соответственно) (рис. 12).
3.9.3 Уровень С-реактивного белка у обследованных пациентов
В обеих группах пациентов уровень СРБ оказался выше нормы у
большинства больных. В первые сутки заболевания СРБ был выше 6 мг/л у
всех больных первой группы и у 42 больных (95%) из второй группы (p =
0,19).
На 7 сутки СРБ был повышен у 20 больных (55%) из первой группы и у
26 больных (70%) из второй группы. Несмотря на повышенные значения, в
обеих группах отмечается тенденция к снижению уровня СРБ на 7 сутки
заболевания (p = 0,11).
73
В первые сутки СРБ составил в первой группе 26,9 мг/л (медиана),
межквартильный размах 14,50-31,0 мг/л, во второй группе - 18,67 мг/л
(медиана), межквартильный размах 9,14-35,00 мг/л.
На 7 сутки уровни СРБ были следующие: в первой группе - 8,2 мг/л
(медиана), межквартильный размах 4,3-27,2 мг/л, во второй группе 10,7 мг/л
(медиана), межквартильный размах 7,3-29,27 мг/л.
1 сутки
Критерии Манна-Уитни
7 сутки
p=0,159
Критерии Манна-Уитни
p=0,496
Рис. 13 Сравнение уровня СРБ в группах пациентов в первые и на
7 сутки заболевания.
Рис. 14 Динамика СРБ у обследованных пациентов
74
При сравнении количества пациентов с уровнем СРБ выше нормы
между группами статистически значимых различий выявлено не было.
Однако при оценке динамики данного показателя было выявлено, что в
группе неосложненного течения к 7 суткам происходило значимое его
снижение (р=0,019), в то время как в группе осложненного течения
заболевания уровень СРБ значительно не изменялся (р=0,594) (рис. 14).
При исследовании СРБ у подгруппе 2А были получены следующие
результаты: в первые сутки в данной подгруппе уровень СРБ составил 26,44
мг/л (медиана), межквартильный размах 13,85-41,3 мг/л. У остальных
пациентов уровень СРБ составил 22,9 мг/л (медиана), межквартильный
размах – 18,57-28,35 мг/л. На 7 сутки данный показатель составил 18,65 мг/л
(медиана), межквартильный размах 9,2-52,5 мг/л для группы 2А, для
остальных пациентов - 8,1 мг/л (медиана), межквартильный размах 4,4-17,5
мг/л.
1 сутки
7 сутки
Критерий
р=0,344
Критерий Манна-Уитни
Манна-Уитни
р=0,012
Рис. 15 Уровень СРБ в подгруппе 2А в сравнении с остальными
пациентами
75
При сравнительном анализе выявлено, что на 7 сутки уровень СРБ в
подгруппе 2А статистически значимо выше, чем у остальных обследованных
пациентов (р=0,012) (рис. 15).
Был также проведен статистический анализ различий концентрации
СРБ в плазме у пациентов со сниженной ФВЛЖ в сравнении с остальными
пациентами. В первые сутки содержание СРБ у пациентов с ФВ<45%
равнялось 31,65 мг/л (медиана), межквартильный размах 19,6-42,7 мг/л), у
остальных - 22,3 (медиана), межквартильный размах 12,2-33,5 мг/л, р=0,222.
На 7 сутки уровень С-реактивного белка среди пациентов с ФВ<45%
составил 21,8 мг/л (медиана), межквартильный размах 11,3-46,8 мг\л. У
остальных пациентов концентрация СРБ на 7 сутки была равна 8,1 мг/л
(медиана), межквартильный размах 3,8-23,3 мг\л (p=0,004).
1 сутки
7 сутки
Критер
ий Манна-Уитни
р= 0,222
Критерий Манна-Уитни
p=0,004
Рис. 16 СРБ и сократительная способность миокарда ЛЖ
Проведенный анализ показал, что в первые сутки ИМ С-реактивный
белок был в равной степени повышен у больных как со сниженной ФВ, так и
76
с сохраненной, в то время как на 7 сутки заболевания уровень СРБ
статистически значимо выше у пациентов со сниженной ФВ (менее 45%) в
сравнении с остальными больными (р=0,004).
3.9.4 Скорость оседания эритроцитов у пациентов в исследуемых
группах
В первые сутки СОЭ была выше нормы (более 15 мм/ч у мужчин и
более 20 мм/ч у женщин) у 28 больных (76%) в первой группе и 27 больных
(61%) во второй группе (p = 0,17). На 7 сутки СОЭ была выше нормы у
значительно большего количества пациентов из 2 группы – 20 больных (54%)
в первой группе и у 32 больных (86%) во второй группе (p = 0,04).
В динамике данный показатель имел тенденцию к повышению от 1 дня
к 7 в обеих исследуемых группах. Однако статистически значимое
повышение наблюдалось только в группе осложненного течения ИМ
(р<0,0001), в то время как в первой группе динамика СОЭ была
незначительна (р=0,201).
Рис. 17. Динамика СОЭ в исследуемых группах
В группе неосложненного течения заболевания данный показатель
составил в первые сутки 15,00 мм/ч (медиана), межквартильный размах
77
10,00-20,00 мм/ч и на 7 сутки 21,00 мм/ч (медиана), межквартильный размах
11,00-35,00 мм/ч (рис 17).
В группе осложненного течения уровень СОЭ составил в первые сутки
9,00 мм/ч (медиана), межквартильный размах 7,00-18,00 мм/ч, на 7 сутки 24,00 мм/ч (медиана), межквартильный размах 18,00-36,00 мм/ч (рис. 18).
1 сутки
7 сутки
Критерий Манна-Уитни
Критерий Манна-Уитни
p=0,037
p=0,176
Рис. 18 Сравнение СОЭ в группах пациентов в первые и на 7 сутки
заболевания.
При сравнении двух групп было обнаружено, что в первые сутки
заболевания в группе неосложненного течения СОЭ выше, чем в 1 группе
(p=0,037), однако к 7 сутки данные показатели приближались друг к другу, и
статистически значимых различий между группами не наблюдалось.
78
3.9.5 Количество лейкоцитов у исследованных пациентов
В первые сутки заболевания лейкоцитоз наблюдался у большинства
пациентов (26 человек (70%) в группе неосложненного течения и 35 человек
(80%) в группе осложненного течения) (р=0,23). В динамике к 7 суткам
количество лейкоцитов имело значимую тенденцию к снижению в равной
степени в обеих группах (рис. 19). Лейкоцитоз наблюдался у 15 человек
(40%) в группе неосложненного течения и у 16 человек (36%) в группе
осложненного течения (р=0,54).
Рис. 19 Динамика количества лейкоцитов в исследуемых группах
У пациентов в группе осложненного течения количество лейкоцитов
составило 11,8*109\л (медиана), межквартильный размах 9,6-15,1*109\л, в
группе неосложненного течения – 10,2*109\л (медиана), межквартильный
размах 8,95-12,55*109\л.
На 7 сутки заболевания в группе осложненного течения количество
лейкоцитов было равно 7,9*109\л (медиана), межквартильный размах 6,911,45*109\л, в группе неосложненного течения – 8,6*109\л (медиана),
межквартильный размах 6,8-10,3*109\л.
79
1 сутки
Критерии Манна-Уитни
7 сутки
Критерии Манна-Уитни
p=0,037
p=0,621
Рис. 20. Сравнение количества лейкоцитов в группах пациентов в
первые и на 7 сутки заболевания.
Проведена оценка лейкоцитоза в первые сутки у пациентов из
подгруппы
2А
(с
острой
аневризмой
ЛЖ
и
острой
сердечной
недостаточностью). Было выявлено, что у таких пациентов количество
лейкоцитов было статистически значимо выше по сравнению с остальными и
составил 13,4 (9,7-18,3) *109\л; у остальных пациентов количество
лейкоцитов составило 10,8 (8,9-12,9)*109\л.
Критерий Манна-Уитни
p=0,022
Рис. 21 Лейкоцитоз у пациентов подгруппы 2А в сравнении с
остальными
80
Выявлено, что количество лейкоцитов в исследуемых группах значимо
различалось в первые сутки заболевания. Лейкоцитоз в 1 группе был значимо
выше, чем во 2 группе (р=0,037). В подгруппе 2А он также был выше, чем у
остальных пациентов (р=0,022). На 7 сутки значимых различий по данному
показателю не наблюдалось.
При исследовании количества лейкоцитов в зависимости от снижения
сократительной способности ЛЖ были получены следующие результаты:
лейкоцитоз в первые сутки 12,85 (10,40-18,30)*109\л у больных с ФВ<45%,
10,5 (8,9-12,9) *109\л у остальных больных; лейкоцитоз на 7 сутки - 10,7 (7,212,6) *109\л у больных со снижением ФВ и 7,8 (6,8-10,1)*109\л у остальных
больных.
1 сутки
Критерий Манна-Уитни
p=0,004
7 сутки
Критерий Манна-Уитни
p=0,031
Рис. 22. Количество лейкоцитов и сократительная способность
миокарда ЛЖ
Таким образом, значимо более высокий лейкоцитоз наблюдался у
пациентов со сниженной фракцией выброса (менее 45%) как в первые сутки
заболевания (р=0,004), так и на 7 сутки (р=0,031).
81
3.9.6 Уровень фибриногена в исследованных группах
При оценке уровня фибриногена в динамике было выявлено, что в
первые сутки заболевания у большинства больных данный показатель был в
пределах нормы, однако к 7 суткам отмечалось его повышение. В первые
сутки фибриноген был повышен у 9 пациентов (20%) из группы
осложненного течения и у 5 пациентов (13%) из группы неосложненного
течения заболевания (р=0,33). На 7 сутки повышенный фибриноген
отмечался у 29 пациентов (66%) из группы осложненного течения и у 25
пациентов (67%) из группы неосложненного течения заболевания (р=0,41).
Рис. 23 Динамика уровня фибриногена в исследуемых группах
При оценке динамики данного показателя, отмечается незначительное
повышение к 7 суткам у больных как с осложненным течением ОИМ, так и с
неосложненным, однако значимых различий в группах пациентов выявлено
не_было.
При сравнении уровня фибриногена в исследуемых группах больных были
получены следующие данные: в первые сутки в группе неосложненного
течения он составил 4,17 г/л (медиана), межквартильный размах 3,11-5,0 г/л,
82
в группе осложненного течения - 4,34 г/л (медиана), межквартильный размах
2,88-5,3 г/л,. На 7 сутки уровни данного маркера были следующие: в группе
неосложненного течения медиана равнялась 4,93 г/л, межквартильный
размах 2,95-5,50 г/л, в группе осложненного течения – 5,24 г/л,
межквартильный размах 3,28-6,5 г/л.
1 сутки
Критерии Манна-Уитни
7 сутки
p=0,639
Критерии Манна-Уитни
p=0,360
Рис. 24 Сравнение уровня фибриногена в группах пациентов в
первые и на 7 сутки заболевания.
Во второй группе уровень фибриногена был выше как в первые, так и
на 7 сутки заболевания, однако статистическая значимость различий
недостаточна.
83
3.10 Анализ показателей тромбоцитарного гемостаза
3.10.1 Агрегация тромбоцитов в исследованных группах
У исследуемых пациентов пациентов оценивался тромбоцитарный
гемостаз путем определения спонтанной и АДФ-зависимой (с двумя
концентрациями АДФ) агрегации тромбоцитов в первые и на 7 сутки
заболевания.
В первые сутки в группе 1 у 7 (18%) пациентов спонтанная агрегация
тромбоцитов была понижена, у 15 (41%) пациентов в пределах нормы и у 15
пациентов
выше
нормы.
Во
второй
группе
спонтанная
агрегация
тромбоцитов была ниже нормы у 8 пациентов (19%), в пределах нормы у 17
пациентов (40%), выше нормы у 19 пациентов (41%). На 7 сутки спонтанная
агрегация тромбоцитов была ниже нормы в первой группе у 8 (23%)
пациентов, в пределах нормы у 14 пациентов (40%), выше нормы у 13
пациентов (37%). Во второй группе данный показатель был выше нормы у 9
пациентов (24%), в пределах нормы у 10 пациентов (28%), выше нормы у 18
пациентов (48%) (рис. 25).
1 сутки
7 сутки
Группа
2
Группа
1
0%
50%
100%
Ниже нормы
В пределах нормы
Выше нормы
Метод Пирсона
р=0,987
Метод Пирсона
р=0,610
Рис. 25 Распределение пациентов в зависимости от уровня
спонтанной агрегации тромбоцитов
84
При статистической оценке значимых различий по распределению
больных относительно уровней спонтанной агрегации тромбоцитов получено
не было, однако видно, что к 7 суткам количество пациентов с повышенной
спонтанной
агрегацией
тромбоцитов
уменьшается
в
1
группе
и
увеличивается во 2 группе.
В группе
неосложненного течения в первые сутки спонтанная
агрегация составила 1,37 Ед (медиана), межквартильный размах 1,02-1,61 Ед,
в группе осложненного течения – 1,34 ед (медиана), межквартильный размах
1,07-1,63 Ед (р=0,548). На 7 сутки спонтанная агрегация составила в группе
неосложненного течения была равна 1,25 ед (медиана), межквартильный
размах 1,02-1,58 Ед. В группе осложненного течения – 1,35 (медиана),
межквартильный размах 1,06-1,63 Ед (р=0,993) (рис. 26).
1 сутки
Критерий Манна-Уитни
7 сутки
p=0,548
Критерий Манна-Уитни
p=0,993
Рис. 26 Сравнение спонтанной агрегации тромбоцитов
исследуемых группах в первые и на 7 сутки заболевания
в
85
Спонтанная
агрегация (Ед)
1,38
1,36
1,34
1,32
1,3
1,28
1,26
1,24
1,22
1,2
1,18
1 сутки
7 сутки
Неосложненное течение
Осложненное течение
Рис. 27 Динамика спонтанной агрегации тромбоцитов в исследуемых
группах
По данным показателям исследованные группы были сопоставимы.
При оценке динамики от 1 до 7 суток видно, что в группе
неосложненного течения отмечено более выраженное снижение, чем в
группе осложненного течения, однако статистическая значимость снижения
недостаточная (р=0,53 и р=0,19, соответственно).
Агрегация тромбоцитов также исследовалась с добавлением АДФ в
количестве 0,5 и 5,0 мкМ. Агрегация тромбоцитов с 0,5 мкМ АДФ в 1 группе
была ниже нормы у 18 пациентов (48%), в пределах нормы у 16 пациентов
(45%), выше нормы у 3 пациентов (7%). Во второй группе данный показатель
был ниже нормы у 13 пациентов (30%), в пределах нормы у 27 пациентов
(63%), выше нормы у 2 пациентов (7%). АДФ-индуцированная агрегация
тромбоцитов с 0,5 мкМ АДФ на 7 сутки была понижена в первой группе у 20
пациентов (57%), у 13 пациентов (37%) в пределах нормы у пациентов, выше
нормы у 2 пациентов (6%). Во второй группе данный показатель был
понижен у 14 пациентов (39%), в пределах нормы у 19 пациентов (58%),
повышен у 2 пациентов (3%) (рис. 26).
86
1 сутки
7 сутки
Группа 2
Группа 1
0%
50%
Ниже нормы
В пределах нормы
Выше нормы
Метод Пирсона
100%
р=0,340
Метод Пирсона
р=0,288
Рис. 26 Распределение пациентов в зависимости от уровня АДФиндуцированной агрегации тромбоцитов с 0,5 мкМ АДФ
При
статистической
оценке
распределения
больных
значимых
различий по уровню АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов выявлено не
было, однако обращает на себя внимание увеличение количества больных со
сниженной агрегацией тромбоцитов к 7 суткам в 1 группе и уменьшение во
второй.
АДФ-зависимая агрегация тромбоцитов с 5,0 мкМ АДФ в первые сутки
в первой группе была ниже нормы у 30 пациентов (80%), в пределах нормы у
7 пациентов (20%). Во второй группе этот показатель был ниже нормы у 37
пациентов (85%), в пределах нормы у 7 пациентов (15%). Повышения этого
показателя в первые сутки не было ни у одного больного. На 7 сутки АДФиндуцированная агрегация тромбоцитов с 5 мкМ АДФ в первой группе была
снижена у 32 пациентов (90%), в пределах нормы у 5 пациентов (10%), выше
нормы ни у одного больного. В второй группе данный показатель был
снижен у 30 больных (81%), в пределах нормы у 5 пациентов (15%), выше
нормы у 1 пациента (4%) (рис. 27).
87
1 сутки
7 сутки
Группа 2
Группа 2
Группа 1
Группа 1
0%
50%
100%
Ниже нормы
В пределах нормы
Выше нормы
Метод Пирсона
р=0,742
0%
50%
100%
Ниже нормы
В пределах нормы
Выше нормы
Метод Пирсона
р=0,452
Рис. 27 Распределение пациентов в зависимости от уровня АДФиндуцированной агрегации тромбоцитов с 5 мкМ АДФ
В первые сутки заболевания в группе неосложненного течения АДФиндуцированная агрегация тромбоцитов с 0,5 мкм АДФ составила 1,51 (1,022,14) Ед, с 5,0 мкМ АДФ - 7,55 (2,0-16,4)%. В группе осложненного течения
те же показатели равнялись 1,71 (1,12-2,25) Ед и 15,35 (4,24-25,9)%
соответственно. На 7 сутки заболевания в группе неосложненного течения
АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов с 0,5 мкм АДФ равнялась 1,33
(1,00-2,05) Ед, с 5,0 мкМ АДФ - 5,0 Ед (2,33-16,7)%. В группе осложненного
течения на 7 сутки те же показатели равнялись 1,54 (1,33-2,28)% и 4,1 (2,019,8)% соответственно (рис. 28-29).
88
1 сутки
Критерий Манна-Уитни
7 сутки
p=0,338
Критерий Манна-Уитни
p=0,129
Рис. 28 Сравнение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с
добавлением 0,5 мкМ АДФ в исследуемых группах в первые и на 7 сутки
заболевания
1 сутки
7 сутки
Критерий
Критерий Манна-Уитни
Манна-Уит
p=0,139
p=0,787
Рис. 29 Сравнение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (5,0
мкМ АДФ)
89
Агрегация
30
тромбоцитов
(Ед)
Агрегация
2
тромбоцитов
(Ед)
20
1,5
1
10
0,5
0
0
Осложненное
течение
1 сутки
Неосложненное
течение
Неосложненное
течение
1 сутки
7 сутки
Осложненное
течение
7 сутки
0,5 мкм АДФ
5,0 мкм АДФ
Рис. 30 Динамика АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в
исследуемых группах
Как видно из представленных данных, в первые сутки АДФ-зависимая
агрегация тромбоцитов несколько выше в группе осложненного течения
(p=0,139).
В динамике от 1 до 7 суток заболевания АДФ-индуцированная
агрегация тромбоцитов снижается как в случае с 0,5 мкМ АДФ, так и с 5,0
мкМ АДФ (р>0,05) (рис. 30).
3.10.2 Агрегация тромбоцитов у пациентов с острой аневризмой левого
желудочка и острой сердечной недостаточностью
Анализ тромбоцитарного гемостаза был также проведен среди
пациентов подгруппы 2 А в сравнении с остальными больными.
Спонтанная агрегация тромбоцитов в подгруппе 2 А в первые сутки
составила 1,25 ед ( 0,98-1,38) Ед против 1,39 (1,07-1,62) Ед, р=0,129. На 7
сутки данный показатель равнялся 1,06 Ед (0,9-1,56) Ед против 1,49 (1,071,71) Ед, р=0,287.
АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов с 0,5 мкМ АДФ в
90
подгруппе 2А в первые сутки составила 1,63 (1,13-2,09) Ед против 1,46 (1,101,94) Ед, р=0,052. На 7 сутки данный показатель составил в подгруппе 2А 1,9
Ед (медиана) межквартильный размах 1,5-2,8 Ед, у остальных пациентов –
1,47 Ед (медиана), межквартильный размах1,01-2,03 Ед, р=0,007.
При использовании 5 мкМ АДФ агрегация тромбоцитов в подгруппе
2А в первые сутки равнялась 9,6 (4,24-24,6) %, у остальных больных – 6,5%
(медиана), межквартильный размах ( 2,37-14,85)%,), р=0,254. На 7 сутки
данный
показатель
составил
в
подгруппе
2А
17,5%
(медиана),
межквартильный размах 4,1-29,2%, у остальных больных – 4,0% (медиана),
межквартильный размах – 2,33-10,15%, р=0,025.
0,5 мкМ АДФ
Критерий Манна-Уитни
5,0 мкМ АДФ
p=0,007
Критерий Манна-Уитни p=0,025
Рис. 31 Сравнение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов
на 7 сутки
При статистическом анализе в подгруппе 2А было выявлено, что АДФиндуцированная агрегация тромбоцитов в первые сутки не различалась,
однако на 7 сутки была статистически значимо выше, чем у остальных
пациентов.
91
3.11 Взаимосвязь между тромбоцитарным гемостазом и уровнем
системного воспаления у обследованных пациентов
Нами проведен корреляционный анализ уровня маркеров системного
воспаления и некоторыми показателями тромбоцитарного гемостаза у
исследованных больных в первые и на 7 сутки заболевания.
Таблица 9.
Коэффициент корреляции (r) Спирмена некоторых показателей
тромбоцитарного гемостаза и маркеров системного воспаления
1 сутки
Спонтанная
агрегация
тромбоцитов
АДФзависимая
агрегация
тромбоцитов
(0,5
мкМ
АДФ)
Количество
АДФтромбоцитов
зависимая
агрегация
тромбоцитов
(5,0
мкМ
АДФ)
ИЛ-1 бета
r=0,065
p= 0,701
r=-0,126
p=0,444
r=-0,043
p=0,778
r=0,025
p=0,853
r=0,400**
p=0,019
ИЛ-6
r=-0,063
p= 0,770
r=-0,081
p=0,552
r=0,247
p=0,051
r=-0,083
p=0,478
r=-0,01
p=0,951
СРБ
r=-0,060
p= 0,770
r=-0,105
p=0,595
r=0,336**
p=0,007
r=-0,213
p=0,186
Количество
лейкоцитов
r=0,148
p= 0,228
r=-0,040
p=0,768
r=-0,177
p=0,169
r=0,240*
p=0,034
r=0,165
p=0,309
СОЭ
r=0,11
p= 0,556
r=0,042
p=0,236
r=0,163
p=0,251
r=0,181
p=0,251
r=0,083
p=0,714
Фибриноген
r=0,077
p= 0,600
r=-0,092
p=0,578
r=-0,195
p=0,195
r=0,020
p=0,890
r=0,053
p=0,792
r
СРБ
92
Таблица 9 (продолжение)
7 сутки
Спонтанная
агрегация
тромбоцитов
АДФзависимая
агрегация
тромбоцито
в (0,5 мкМ
АДФ)
Количество
АДФтромбоцитов СРБ
зависимая
агрегация
тромбоцито
в (5,0 мкМ
АДФ)
ИЛ-1 бета
r=0,223
p=0,156
r=-0,176
p=0,194
r=-0,243
p=0,071
r=-0,156
p=0,322
r=0,024
p=0,931
ИЛ-6
r=0,178
p=0,202
r=-0,038
p=0,795
r=0,024
p=0,872
r=0,030
p=0,804
r=-0,028
p=0,913
СРБ
r=0,579**
p=0,009
r=0,069
p=0,651
r=0,511*
p=0,021
r=-0,031
p=0,833
Количество
лейкоцитов
r=-0,190
p=0,163
r=-0,051
p=0,710
r=-0,022
p=0,868
r=0,411*
p=0,013
r=0,201
p=0,371
СОЭ
r=0,150
p=0,286
r=0,232
p=0,094
r=0,071
p=0,615
r=-0,004
p=0,972
r=0,343
p=0,128
Фибриноге
н
r=-0,059
p=0,713
r=-0,163
p=0,300
r=0,090
p=0,545
r=-0,104
p=0,498
r=-0,293
p=0,289
r
*- корреляционная связь при р < 0,05, ** - корреляционная связь при р <0,01
Анализ показал, что имеется статистически значимая взаимосвязь
между уровнем СРБ и спонтанной агрегацией тромбоцитов на 7 сутки, а
также между СРБ и АДФ-зависимой агрегацией тромбоцитов на 1 и 7 сутки
заболевания. В первые и на 7 сутки количество тромбоцитов коррелировало с
количеством лейкоцитов.
93
3.12 Эхокардиографические показатели в группах пациентов
Сравнение эхокардиографических показателей в исследуемых группах
представлено в таблице 10.
Таблица 10. Сравнение эхокардиографических показателей в
исследуемых группах
Показатель
Группа 1
Группа 2
P
КДР ЛЖ (см)
4,65 (4,22-4,90)
4,85 (4,50-5,20)
p=0,065
КСР ЛЖ (см)
2,95 (2,60-3,27)
3,35 (2,85-3,78)
p=0,031*
ФВ ЛЖ (%)
59 (49,2-64)
46,5 (45-56)
p=0,030*
ЛП (см)
4,0 (3,60-4,20)
4,25 (3,90-4,72)
p=0,063
ПП (см)
3,80 (3,62-4,0)
3,85 (3,65-4,17)
p=0,798
ПЖ (см)
3,0 (2,70-3,17)
3,05 (2,82-3,20)
p=0,936
МЖП (см)
1,16(1,10-1,20)
1,15 (1,10-1,25)
p=0,556
ЗС ЛЖ (см)
1,20 (1,10-1,20)
1,19 (1,10-1,20)
p=0,575
Р пиковое ЛА
25,0 (23,0-30,0)
30 (20,7-31,0)
Р=0,882
*-статистически значимые различия
При сравнении групп 1 и 2 было выявлено, что в группе осложненного
течение заболевания фракция выброса левого желудочка составила 46,5 (4556)%, что значимо ниже данного показателя в группе неосложненного
течения (59 (49,2-64)%), р=0,030. КСР также статистически значимо
различался в группах 1 и 2: в группе неосложненного течения он составил
2,95 (2,60-3,27) см, в группе осложненного течения - 3,35 (2,85-3,78) см
(р=0,031). Остальные исследованные показатели (КДР, размеры ЛП, ПП, ПЖ,
толщина задней стенки ЛЖ, межжелудочковой перегородки, пиковое
давление в легочной артерии) были сопоставимы (р>0,05).
Также был проведен анализ диастолической дисфункции в группах
пациентов, результаты представленны на диаграмме ниже.
94
Рис. 32 Диастолическая дисфункция ЛЖ у обследованных пациентов
Нарушенная диастолическая функция ЛЖ наблюдалась у 27 пациентов из
группы 1 и у 27 пациентов из группы 2 (р=0,613).
Распределение пациентов согласно типам ДД показано в диаграмме ниже.
ДД 1 типа выявлена у 22 пациентов в группе 1 и у 21 пациента в группе
(р=0,430). ДД 2 типа выявлена у 4 пациентов в группе 1 и у 7 пациентов в
группе 2 (р=0,814). ДД 3 типа выявлена у 2 пациентов во второй группе и у 1
пациента в 1 группе (р=0,869).
95
3.13
Взаимосвязь
уровня
некоторых
маркеров
системного
воспаления и сократительной способности миокарда левого желудочка
по данным эхокардиографического исследования
Нами был проведен анализ корреляционных связей между маркерами
воспаления и эхокардиографическими показателями в исследованных
группах больных (таблица 11).
Таблица 11. Коэффициент корреляции (r) Спирмена некоторых
маркеров системного воспаления и эхокардиографических показателей
ИЛ-1 бета
Количество лейкоцитов СРБ
r=-0,401
r=-0,425*
r=-0,378*
p=0,078
ФВ p=0,015
p=0,013
r=-0,16
КДР r=0,31
r=0,51**
p=0,51
p=0,08
p=0,0006
r=-0,05
КСР r=0,422*
r=0,385*
p=0,822
p=0,016
p=0,012
r=-0,316
r=-0,426*
r=-0,685**
Группа
p=0,009
p=0,0003
осложненного
ФВ p=0,151
течения
r=-0,101
КДР r=0,447*
r=0,368*
(7сутки)
p=0,617
p=0,036
p=0,027
r=0,226
КСР r=0,239
r=0,461**
p=0,300
p=0,283
p=0,004
r=-0,233
r=-0,027
r=-0,069
Группа
p=0,114
p=0,764
неосложненного ФВ p=0,261
течения
r=-0,063
r=0,021
КДР r=0,108
(1сутки)
p=0,608
p=0,716
p=0,928
r=0,021
r=-0,042
КСР r=0,081
p=0,697
p=0,904
p=0,855
r=0,093
r=-0,060
r=-0,226
Группа
p=0,696
p=0,276
неосложненного ФВ p=0,687
течения
r=0,063
r=-0,249
КДР r=0,281
(7сутки)
p=0,213
p=0,715
p=0,143
r=0,070
r=-0,173
КСР r=-0,221
p=0,256
p=0,692
p=0,408
*- корреляционная связь при р < 0,05 ** - корреляционная связь при р <0,01
r
Группа
осложненного
течения
(1сутки)
Полученные данные говорят о том, что в группе осложненного течения
ИМ наблюдается отрицательная корреляция между лейкоцитозом и ФВЛЖ.
Между количеством лейкоцитов и размерами левого желудочка (КДР и КСР)
была
обнаружена
положительная
корреляционная
связь.
Подобные
96
корреляционные связи были обнаружены и при исследовании уровня ИЛ-1
бета (положительная связь с КСР ЛЖ и отрицательная связь с ФВ ЛЖ).
Статистические данные были значимы как в первые, так и на седьмые сутки
заболевания. В группе неосложненного течения подобные корреляции не
отмечались. На 7 сутки заболевания в группе осложненного течения также
появляется отрицательная
корреляционная
связь между уровнем
С-
реактивного белка и ФВ ЛЖ.
При
оценке
диастоличесой
функции
левого
желудочка
у
обследованных пациентов статистически значимых корреляционных связей с
показателями как воспаления, так и агрегации тромбоцитов, отмечено не
было (во всех случаях р>0,05).
3.14 Оценка прогностического значения маркеров воспаления в
зависимости от клинического течения инфаркта миокарда
С целью оценки прогностического значения маркеров воспаления и
показателей агрегации тромбоцитов использовался ROC-анализ. В качестве
регрессоров были выбраны ИЛ-1 бета, ИЛ-6, С-реактивный белок,
количество
лейкоцитов,
спонтанная
и
АДФ-зависимая
агрегация
тромбоцитов. В качестве зависимых переменных использовались острая
сердечная недостаточность, острая аневризма левого желудочка и смерть за
время госпитализации. В отношении госпитальной летальности и острой
сердечной
недостаточности
анализировались,
так
как
лабораторные
эти
события
данные
наступали
на
7
сутки
раньше
у
не
всех
обследованных больных.
97
3.14.1 Прогностическое значение ИЛ-1 бета в клиническом течении
инфаркта миокарда.
При оценке прогностической значимости ИЛ-1 бета, определенного в
первые сутки заболевания,
при развитии острой аневризмы левого
желудочка были получены следующие результаты: площадь под кривой
(AUC) составила 0,668, р = 0,049. Порогом отсечения для концентрации ИЛ-1
бета является 15,5 пг/мл, что является предиктором возникновения острой
аневризмы
левого
желудочка.
Чувствительность
модели
70%,
специфичность 76%. ROC-кривая представлена на рисунке 33.
Рис. 33 ROC-кривая прогностической модели концентрации ИЛ-1
бета в первые сутки ОИМ в отношении острой аневризмы левого
желудочка
Те же показатели на 7 сутки: AUC 0,516, р = 0,871, порог отсечения
14,5 пг/мл. Чувствительность модели 42%, специфичность 74%.
Качество прогностической модели для ИЛ-1 бета в первые сутки
оценивается как среднее, статистически значимое. На 7-е сутки данная
модель
имеет
неудовлетворительное
качество
и
недостаточную
98
статистическую значимость.
Проведена также оценка прогностической значимости концентрации
ИЛ-1, определенного в первые сутки заболевания, в отношении развития
острой сердечной недостаточности (функциональный класс по Killip II-IV).
AUC составила 0,566, р = 0,534, что указывает на неудовлетворительное
качество модели и недостаточную статистическую значимость данной
модели. Порог отсечения 15,5 пг/мл, чувствительность 55,6%, специфичность
66%.
Результаты ROC-анализа влияния концентрации ИЛ-1 бета в первые
сутки заболевания на риск смерти за время госпитализации были следующие:
площадь под кривой составила 0,536, р= 0,865, пороговая концентрация 40,5
пг/мл, чувствительность 50%, специфичность 89,3%.
Результаты говорят о неудовлетворительном качестве прогностической
модели и о недостаточной статистической значимости.
3.14.2 Оценка прогностического значения концентрации ИЛ-6 в
клиническом течении инфаркта миокарда
ROC-анализ
концентрации
ИЛ-6
в
первые
сутки
ОИМ
при
прогнозировании развития острой аневризмы левого желудочка дал
следующие результаты: AUC = 0,584, p=0,257. Порог отсечения 5,5 пг/мл,
чувствительность 76,2%, специфичность 48,2%.
Качество модели – неудовлетворительное, статистическая значимость
недостаточная.
При оценке прогностической значимости данного маркера в отношении
развития
острой
сердечной
недостаточности
получены
следующие
результаты: площадь под кривой = 0,576, р = 0,39.
Порог отсечения 25,6 пг/мл, чувствительность 30,8%, специфичность 7,6%.
99
Качество
модели
неудовлетворительное,
статистическая
значимость
недостаточная.
Однако в прогнозе летальности за время госпитализации ИЛ-6 играл
значимую роль. ROC-анализ дал следующие результаты: AUC = 0,902, p =
0,007. Порог отсечения 49,5 пг/мл, чувствительность 75%, специфичность
99%. ROC-кривая представлена на рисунке 34.
Рис. 34 ROC-кривая прогностической модели концентрации ИЛ-6
в отношении госпитальной летальности
Качество данной модели оценивается как отличное,
имеется
достаточная статистическая значимость.
3.14.3 Прогностическое значение концентрации С-реактивного белка и
клиническое течение инфаркта миокарда
ROC-анализ данного показателя в отношении развития острой
аневризмы левого желудочка дал следующие результаты: в первые сутки
AUC = 0,608, р=0,329, что говорит о среднем качестве модели, но
недостаточной статистической значимости. Пороговая концентрация 32,6
100
мг/л, чувствительность 55,6%, специфичность 78,1%.
На 7 же сутки результаты были следующие: AUC = 0,690, p=0,04.
Пороговая концентрация 24,25 мг/л, чувствительность 60%, специфичность
78%.
Качество данной модели оценивается как среднее, статистическая
значимость достаточная. ROC-кривая представлена на рисунке 35
Рис. 35. ROC-кривая прогностической модели концентрации СРБ в
первые (слева) и на седьмые (справа) сутки ОИМ в отношении острой
аневризмы левого желудочка
В
отношении
развития
острой
сердечной
недостаточности
концентрации С-реактивного белка в первые сутки
и
было выявлены
следующие результаты: площадь под кривой = 0,467, р = 0,811. Порог
отсечения 42 мг/л, чувствительность 40%, специфичность 86%. Качество
данной прогностической модели расценено как неудовлетворительное,
статистическая значимость недостаточная.
Была
также
проанализирована
реактивного белка в первые сутки
прогностическая
ценность
С-
в отношении риска смерти за время
101
госпитализации. Площадь под кривой составила 0,609, р=0,144, что говорит о
среднем качестве модели, но недостаточной статистической значимости.
Порог отсечения 29,6 мг/л, чувствительность 80%, специфичность 61%.
3.14.4 Прогностическое значение количества лейкоцитов и клиническое
течение инфаркта миокарда
При анализе прогностической значимости количества лейкоцитов в
первые сутки заболевания при формировании острой аневризмы левого
желудочка были получены следующие результаты: площадь под кривой
составила 0,671, р=0,029. Порог отсечения – 11,95*109\л, чувствительность
67%, специфичность 64%.
Рис.
36
ROC-кривая
прогностической
модели
количества
лейкоцитов в первые сутки в отношении острой аневризмы левого
желудочка
Качество данной модели расценивается как среднее, статистическая
значимость достаточная.
На 7 сутки заболевания при той же зависимой переменной AUC =
0,617, p = 0,149. Порог отсечения 9,1*109/л, чувствительность 59%,
специфичность 35,2%. Оценка качества модели – также средняя, но
102
статистическая значимость неудовлетворительная.
Относительно острой сердечной недостаточности уровень лейкоцитов
был прогностически значим: при анализе данных показателей в первые сутки
заболевания
площадь под кривой составила 0,747, р = 0,007. Пороговое
значение – 12,5*109/л, чувствительность 75%, специфичность 71%.
Рис.
37
ROC-кривая
прогностической
модели
количества
лейкоцитов в отношении острой сердечной недостаточности
Таким образом, данная модель обладает хорошим прогностическим
качеством и статистической значимостью.
При ROC-анализе уровня лейкоцитов в первые сутки в отношении
смертности за время госпитализации площадь под кривой составила 0,622, р
=
0,475.
Чувствительность
100%,
специфичность
44%.
Качество
прогностической модели оценивается как среднее, однако статистическая
значимость недостаточная.
3.15 Почечная функция у обследованных пациентов
При исследовании почечной функции использовалось определение
концентрации креатинина сыворотки крови, расчет клиренса креатинина и
скорости клубочковой фильтрации в первые и на 7 сутки заболевания.
103
Таблица 15. Сравнение почечной функции в группах пациентов
Группа
Группа 1
Группа 2
р
Показатель
1 сутки
Креатинин
(мкмоль/л)
сыворотки
95 (85-109)
98 (87,5-119,8)
0,054
СКФ по MDRD (мл/мин)
66,5 (57,1-82,7)
58,9 (46,9-76,4)
0,014
Клиренс креатинина по
формуле
КокрофтаГолта (мл/мин/1,73м2)
75,2 (52,2-110,5)
72,1 (60,3-94,2)
0,216
7 сутки
Креатинин
сыворотки
(мкмоль/л)
СКФ по MDRD (мл/мин)
Клиренс креатинина по
формуле
КокрофтаГолта (мл/мин/1,73м2)
104,0 (88,0-114,0)
100,6 (89,6-111,2)
0,817
62,7 (54,4-69,7)
60,1 (49,3-73,2)
0,537
73,9 (55,3-83,4)
78,8 (58,1-94,1)
0,684
Таблица 16. Почечная функция в подгруппе 2А в сравнении с
остальными пациентами
Группа
Подгруппа 2А
Остальные пациенты
р
Показатель
1 сутки
Креатинин сыворотки
(мкмоль/л)
95,0 (83,5-105,0)
104,5 (88,5-129,9)
0,018*
СКФ
по
MDRD
(мл/мин)
Клиренс креатинина по
формуле
КокрофтаГолта (мл/мин/1,73м2)
69,6 (55,3-79,7)
55,3 (42,9-68,3)
0,007**
77,0 (60,5-106,1)
69,8 (50,2-98,0)
0,037*
7 сутки
Креатинин
сыворотки
(мкмоль/л)
СКФ по MDRD (мл/мин)
Клиренс креатинина по
формуле
КокрофтаГолта (мл/мин/1,73м2)
·
104,0 (87,8-113,0)
100,6 (92,2-113,5)
0,815
62,2 (54,0-69,0)
60,1 (49,3-73,3)
0,531
77,2 (57,3-91,4)
72,6 (54,6-93,1)
0,865
- значимые различия при р<0,05. ** - значимые различия при р<0,01
Как видно из представленных данных, при сравнении групп пациентов
значимые различия были выявлены при расчете СКФ по MDRD в первые
сутки заболевания (69,6 (55,3-79,7) мл/мин в первой группе и 55,3 (42,9-68,3)
104
мл/мин во второй группе). При сравнении уровня креатинина сыворотки и
клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта различий не отмечалось.
Однако, при оценке этих показателей в подгруппе с острой аневризмой ЛЖ и
ОСН было выявлено, что у данных пациентов значимо выше креатинин
(104,5 (88,5-129,9) против 95,0 (83,5-105,0) мкмоль/л, р=0,018), ниже СКФ
(55,3 (42,9-68,3) против 69,6 (55,3-79,7) мл/мин, р=0,007) и клиренс
креатинина (69,8 (50,2-98,0) против 77,0 (60,5-106,1) мл/мин/1,73м2, р=0,037)
в первые сутки заболевания. Стоит отметить, что наибольший уровень
значимости выявлен при анализе расчетной СКФ по MDRD в сравнении с
уровнем креатинина сыворотки и клиренса креатинина по формуле
Кокрофта-Голта. На седьмые сутки этих различий не наблюдалось.
Был проведен анализ корреляции между показателями системного
воспаления, уровнем креатинина сыворотки, расчетными СКФ и клиренсом
креатинина. Результаты представлены в таблице ниже.
Таблица 17. Коэффициент корреляции (r) Спирмена показателей
системного воспаления и почечной функции
Креатинин
плазмы
СКФ (по MDRD)
Клиренс креатинина (по
формуле Кокрофта-Голта)
1 сутки
ИЛ-1 бета
ИЛ-6
СРБ
Количество
лейкоцитов
СОЭ
Фибриноген
r=0,817
p= 0,391
r=0,196
p= 0,874
r=-0,610
p= 0,582
r=-0,480
p= 0,681
r=-0,408
p= 0,732
r=0,790
p= 0,420
r=-0,770
p=0,440
r=-0,120
p=0,923
r=0,547
p=0,631
r=0,412
p=0,729
r=0,477
p=0,684
r=-0,741
p=0,468
r=0,858
p=0,343
r=-0,269
p=0,826
r=0,668
p=0,534
r=0,546
p=0,633
r=0,338
p=0,781
r=-0,834
p=0,372
7 сутки
ИЛ-1 бета
ИЛ-6
r=0,226
p= 0,855
r=0,785
r=0,189
p=0,879
r=-0,761
r=0,982
p=0,120
r=-0,649
105
СРБ
Количество
лейкоцитов
СОЭ
Фибриноген
p= 0,425
p=0,449
p=0,550
r=0,859
p= 0,342
r=0,008
p= 0,995
r=0,902
p= 0,284
r=0,166
p= 0,326
r=-0,839
p=0,366
r=-0,046
p=0,971
r=-0,885
p=0,308
r=-0,088
p=0,605
r=-0,544
p=0,633
r=0,020
p=0,878
r=-0,466
p=0,691
r=-0,010
p=0,994
Согласно проведенному анализу, статистически значимых корреляционны
связей выявлено не было как в первые, так и на 7 сутки заболевания. При
расчетах в группах и подгруппе 2А также корреляции показателей
воспаления и почечной функции не получено.
3.16 Оценка прогностического значения некоторых показателей
тромбоцитарного гемостаза у исследуемых групп больных
В работе также оценивались прогностические модели, основанные на
определении агрегации тромбоцитов (спонтанной и АДФ-зависимой), по
отношению к разным вариантам клинического течения ОИМ. В качестве
статистического метода использовался ROC-анализ. Как и в случае с
маркерами воспаления, в качестве зависимых переменных использовались
острая сердечная недостаточность, острая аневризма левого желудочка и
госпитальная смертность, причем в отношении госпитальной летальности и
острой сердечной недостаточности лабораторные данные на 7 сутки не
анализировались,
так
как
эти
события
наступали
раньше
у
всех
обследованных больных.
При анализе спонтанной агрегации тромбоцитов в первые сутки были
получены следующие данные: в модели прогнозирования острой аневризмы
левого желудочка AUC = 0,359, р = 0,127. Пороговое значение 0,96 Ед,
106
чувствительность 92%, специфичность 14%. Те же показатели на 7 сутки
составили:
AUC
0,403,
p
=
0,284.
Пороговое
значение
0,79
Ед,
чувствительность 100%, специфичность 10%.
В отношении острой сердечной недостаточности для спонтанной
агрегации тромбоцитов показатели ROC-анализа составили в первые сутки:
AUC 0,422, p = 0,445. Пороговое значение 0,97 Ед, чувствительность 100%,
специфичность 13%. Те же показатели на 7 сутки составили: AUC 0,460, p =
0,720. Пороговое значение 0,86 Ед, чувствительность 100%, специфичность
13%.
В отношении госпитальной смертности ROC-анализ спонтанной
агрегации тромбоцитов также не дал значимых результатов. Для первых
суток заболевания AUC = 0,442, p = 0,783. Пороговое значение 1,88 Ед,
чувствительность 50%, специфичность 86%.
Таким образом, при анализе прогностической ценности спонтанной
агрегации тромбоцитов видно, что все полученные модели имеют низкое
качество и недостаточную статистическую значимость.
При ROC-анализе АДФ–индуцированной агрегации тромбоцитов с 0,5
мкМ АДФ при прогнозировании острой аневризмы левого желудочка были
получены следующие результаты: в первые сутки AUC = 0,534, р = 0,697.
Порог отсечения 2,04 Ед, чувствительность 40%, специфичность 26%.
Данная модель имеет неудовлетворительное качество, обусловленное
недостаточной площадью под кривой и низкую статистическую значимость.
Однако те же показатели на 7 сутки для АДФ-инудцированной
агрегации тромбоцитов с 0,5 мкм АДФ составили: AUC 0,719, p = 0,015,
пороговое значение 1,50 Ед, чувствительность 80%, специфичность 60%. Для
5,0 мкМ АДФ на тех же сроках: AUC 0,680, р = 0,045, порог отсечения 6,25%,
чувствительность 71%, специфичность 65%. ROC-кривые представлены на
рис. 48.
107
Рис.
38
ROC-кривая
прогностической
модели
АДФиндуцированной агрегации тромбоцитов (0.5 мкМ АДФ слева, 5,0 мкМ
АДФ справа) на 7 сутки в отношении острой аневризмы левого
желудочка
Таким образом, прогностические модели с использованием АДФиндуцированной агрегации тромбоцитов на 7 сутки заболевания имеют
хорошее (0,5 мкМ АДФ) и среднее (5,0 мкМ АДФ) качество и обладают
достаточной статистической значимостью в отношении острой аневризмы
левого желудочка.
При создании прогностических моделей в отношении острой сердечной
недостаточности были получены следующие результаты: для 0,5 мкМ АДФ
AUC = 0,596, p = 0,315, пороговое значение 1,62 Ед, чувствительность 70%,
специфичность 57%. Для 5,0 мкМ АДФ: AUC 0,583, р = 0,388, порог
отсечения 22,4 %. Чувствительность 64%, специфичность 72%.
ROC-анализ
АДФ-индуцированной
агрегации
тромбоцитов
при
прогнозировании госпитальной летальности дал следующие результаты: для
0,5 мкМ АДФ - AUC = 0,537, р = 0,860, порог отсечения 2,52,
чувствительность 50%, специфичность 89%. Для 5,0 мкМ АДФ - AUC =
0,828, р = 0,117, порог отсечения 26,5%, чувствительность 100%,
специфичность 82%.
108
Таким образом, видно, что прогностические модели с использованием
спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов 0,5 мкМ АДФ
имеют неудовлетворительное качество и недостаточную статистическую
значимость. Прогностическая модель с использованием 5,0 мкМ АДФ имеет
очень хорошее качество, но недостаточную статистическую значимость.
3.17 Отдаленные результаты исследования
Таблица 18. Распределение конечных точек в группах пациентов
Событие
Группа 1
Смерть
0
Повторный
ИМ
или 1 (3%)
нестабильная стенокардия
Госпитализации по поводу 6 (19%)
ИБС
Группа 2
5 (13%)
2 (6%)
Р
0,06
1,0
6 (17%)
1,0
Госпитализации по поводу
ХСН
Госпитализации
из-за
некардиальной патологии
ОНМК
Повторные КАГ
Повторные ЧКВ
АКШ
ХСН
2 (5%)
4 (9%)
0,463
4 (13%)
3 (9%)
0,708
1 (3%)
7 (22%)
4 (13%)
2 (6%)
14 (44%)
0
2 (6%)
1 (3%)
2 (6%)
18 (53%)
0,486
0,079
0,19
1,0
0,473
Стенокардия напряжения
11 (35%)
11 (30%)
1,0
В течение года после выписки ИМ или нестабильная стенокардия были
диагностированы у 1 пациента (3%) из 1 группы и у 2 пациентов (6%) из 2
группы (р=1,0). Госпитализированы по поводу ИБС были 6 пациентов (17%)
из 1 группы и 6 пациентов (19%) из 2 группы (р=1,0). Госпитализированы по
поводу хронической сердечной недостаточности были 2 пациента (5%) из 1
группы и 4 пациента (9%) из 2 группы. ОНМК было диагностировано у 1
больного из 1 группы (3%) (р=0,486). Плановая повторная КАГ была
проведена 7 больным (22%) из 1 группы и 2 больным (6%) из 2группы
109
(р=0,079). Плановое повторное ЧКВ было проведено 4 больным (13%) из 1
группы и 1 больному (3%) из 2 группы (р=0,19). АКШ выполнена 2 больным
(6%) из 1 группы и 2 больным (6%) из 2 группы (р=1,0). Появление ХСН или
повышение ее функционального класса по NYHA было выявлено у 14
больных (44%) первой группы и 18 больных (53%0 второй группы (р=0,473).
Постинфарктная стенокардия возникала у 11 больных (35%) первой группы и
у 11 больных (30%) второй группы (р=1,0).
Как видно из полученных результатов, между группами больных
статистически значимых различий по конечным точкам не получено.
Проведен анализ прогностической ценности маркеров воспаления и
показателей агрегации тромбоцитов в отношении конечных точек. В качестве
зависимых
стабильной
переменных
использовались:
ишемической
болезни
госпитализации
сердца,
по
декомпенсации
поводу
ХСН,
некардиальных причин, возврат стенокардии, а также повторный ИМ и
нестабильная
стенокардия.
Результаты
статистической
обработки
представлены в таблицах ниже.
Таблица 19. ROC-анализ прогностического значения ИЛ-1 бета
110
Se
Sp
AUC
Р
Cut-off
50 %
71 %
0,456
p=0,753
2,5
Se
Sp
100 %
82 %
Возврат
стенокардии
Повторные ИМ
Госпитализации по
поводу ХСН
Повторные
госпитализации
(некардиальная
патология)
Повторные
госпитализации
по поводу ИБС
Первые сутки
0,806
p=0,017*
Седьмые
сутки
AUC
0,535
Р
p=0,756
Cut-off
20,5
0,896
p=0,022*
32,0
0,250
p=0,396
5,1
0,576
p=0,383
12,48
83%
76 %
0,735
p=0,129
14,4
100%
84 %
0,875
p=0,032*
28,3
100 %
23 %
0,554
p=0,799
90,9
58,8%
62,5%
0,630
0,203
4,49
75 %
79 %
100 %
83 %
50 %
94,6 %
91,7%
38,5%
19,5
При исследовании прогностической ценности ИЛ-1 бета в отношении
долгосрочного прогноза получены модели очень хорошего качества в
отношении госпитализации по поводу некардиальных причин (AUC=0,806,
p=0,017,
чувствительность
декомпенсации
83%,
хронической
специфичность76%),
сердечной
и
недостаточности
по
поводу
(AUC=0,896,
p=0,022, чувствительность 100%, специфичность 84% для ИЛ-1 бета в
первые сутки, AUC=0,875, p=0,032, чувствительность 100%, специфичность
83% для ИЛ-1 бета на 7 сутки).
Повторные
госпитализации
по поводу ИБС
Повторные
госпитализации
(некардиальная
патология)
Госпитализации
по поводу ХСН
Повторные ИМ
Возврат
стенокардии
Первые сутки
Таблица 20. ROC-анализ прогностического значения ИЛ-6
AUC
0,687
0,571
0,461
0,532
0,439
Р
Cut-off
p=0,052
p=0,541
6,7
11,9
p=0,753
8,8
p=0,879
3,70
p=0,429
5,26
Se
Sp
73 %
59 %
14 %
69 %
50 %
58 %
100 %
31,7 %
59%
45%
Таблица 20 (продолжение)
111
Седьмые сутки
AUC
Р
Порог
отсечения
0,611
p=0,302
8,6
0,329
p=0,151
1,6
0,596
p=0,483
3,0
0,489
p=0,960
8,6
0,492
0,924
3,65
Se
Sp
44%
86 %
100%
7,5 %
100 %
47 %
50 %
78,7 %
50%
60%
При анализе прогностической ценности ИЛ-6 в отношении отдаленного
прогноза были получены модели неудовлетворительного и среднего качества
с недостаточной статистической значимостью.
Госпитализации
по поводу ХСН
0,253
p=0,060
1,7
100 %
3,4 %
0,531
p=0,811
0,608
p=0,487
20,25
100%
43 %
0,621
p=0,347
0,392
p=0,482
11,8
100 %
22 %
0,601
p=0,559
Cut-off
7,8
24,25
Se
Sp
100%
34 %
67%
74 %
Возврат
стенокардии
Повторные
госпитализаци
и
(некардиальна
я патология)
AUC
Р
Cut-off
Se
Sp
AUC
Р
Повторные
ИМ
Повторные
госпитализаци
и по поводу
ИБС
Седьмые сутки
Первые
сутки
Таблица 21. ROC-анализ прогностического значения СРБ
0,411
p=0,382
11,55
92,9%
20%
0,606
p=0,272
24,2
0,076
p=0,05
1,7
100%
3%
0,302
p=0,50
3
7,83
66%
72 %
100 %
30,2 %
38,5%
83,3%
36,25
При исследовании прогностической ценности СРБ не было получено ни
одной модели с достаточной статистической значимостью.
Таблица 22. ROC-анализ прогностического значения фибриногена
112
p=0,273
3,7
1,44
Se
Sp
AUC
Р
Порог
отсечения
89 %
42 %
0,684
p=0,112
5,4
Se
Sp
75 %
69 %
Первые сутки
Седьмые сутки
Cut-off
Возврат
стенокардии
p=0,496
Повторные ИМ
Повторные
госпитализации
(некардиальная
патология)
0,359
Госпитализации по
поводу ХСН
Повторные
госпитализации
по поводу ИБС
0,574
AUC
Р
0,382
p=0,391
0,581
p=0,266
3,4
3,7
0,454
P=0,62
3
5,1
100 %
2,8 %
0,566
p=0,669
5,85
80 %
29 %
0,692
p=0,166
5,45
100 %
37,2 %
0,523
p=0,810
5,78
28,6%
76,7%
0,523
0,810
5,85
50%
79 %
80%
69 %
100 %
73,7 %
41,2%
66,4%
Прогностические модели с использованием фибриногена также не имели
достаточной статистической значимости, а качество моделей не было выше
среднего.
0,481
p=0,868
9,5
6,15
Se
Sp
AUC
Р
Порог
отсечения
83 %
30 %
0,528
p=0,767
7,45
Se
Sp
75 %
38%
Количество
лейкоцитов
Возврат
стенокардии
0,506
p=0,947
Повторные ИМ
Повторные
госпитализации
(некардиальная
патология)
AUC
Р
Cut-off
Госпитализации по
поводу ХСН
Повторные
госпитализации
по поводу ИБС
Седьмые сутки
Первые сутки
Таблица 23. ROC-анализ прогностического значения лейкоцитоза
0,582
p=0,506
15,45
0,466
p=0,841
9,75
0,465
0,654
14,45
71%
0%
0,514
p=0,726
10,9
50 %
86,1 %
0,618
p=0,342
7,35
63,5 %
36,5 %
0,656
p=0,365
7,95
33,3%
79,5%
0,486
p=0,860
16,6
42 %
78 %
100%
38,5 %
100 %
48,4%
0
100%
играло
роли
также
не
при
определении
долгосрочных прогнозов в данном исследовании. Не было получено ни
113
одной модели с достаточной статистической значимостью.
Седьмые сутки
Первые сутки
AUC
Р
0,291
0,483
p=0,136
p=0,896
29,5
6,45
Se
Sp
AUC
Р
20%
91 %
0,507
p=0,940
67%
59 %
0,604
p=0,377
Сut-off
14,5
Se
Sp
92 %
21 %
Cut-off
Возвр
ат
стено
карди
и
Повто
рные
госпи
тализ
ации
Повто
рные
госпи
тализ
ации
(нека
Госпитал
изации
по
Повто
рные
ИМ
Таблица 24. ROC-анализ прогностического значения СОЭ
0,490
p=0,9
49
19
0,130
p=0,1
0,505
p=963
48
16
0%
100 %
0,503
p=0,986
46,2%
68%
0,585
0,291
16,5
50 %
68 %
0,462
p=0,7
77
5,19
50,5
19
71%
29 %
100%
32 %
33,3 %
98,2 %
85%
42,1%
ROC-анализ СОЭ, как и большинства анализируемых маркеров воспаления,
не позволил получить статистически значимые прогностические модели для
определения долгосрочного прогноза у исследуемых больных.
0,561
p=0,663
1,03
1,07
Se
Sp
AUC
Р
Cut-off
100%
28 %
0,496
p=0,970
1,64
Se
Sp
33 %
69 %
Возврат
стенокардии
0,603
p=0,365
значения спонтанной
Повторные ИМ
AUC
Р
Cut-off
Госпитализации по
поводу ХСН
Повторные
госпитализации
(некардиальная
патология)
прогностического
Повторные
госпитализации
по поводу ИБС
Седьмые
сутки
Первые сутки
Таблица 25. ROC-анализ
агрегации тромбоцитов
0,650
p=0,323
1,35
0,978
p=0,105
3,2
0,417
P=0,351
8,74
63 %
37 %
0,597
p=0,741
6,45
100 %
51 %
0,461
p=0,408
1,77
100 %
97,8 %
0,140
p=0,221
0,886
9
100%
0,537
0,657
1,7
100 %
59,1 %
33%
92 %
100 %
14 %
25%
93%
Таблица
26.
ROC-анализ
прогностического
значения
индуцированной агрегации тромбоцитов (0,5 мкмАДФ)
АДФ114
p=0,481
1,14
1,57
Se
Sp
AUC
Р
88 %
69 %
0,375
p=0,223
60 %
50 %
0,597
p=0,741
Cut-off
0,7
Se
Sp
95 %
4,8 %
Первые сутки
Седьмые сутки
Cut-off
0,403
0,538
p=0,80
3
1,41
0,875
p=0,203
100 %
87,5 %
0,290
p=0,318
0,596
0,407
6,45
60 %
39,6 %
0,510
p=0,93
7
1,12
0,95
1,71
100 %
59,1 %
100 %
28 %
100 %
14 %
50%
74,2%
Повторные
ИМ, НС
Возврат
стенокардии
Госпитализации
по поводу ХСН
p=0,113
Повторные
госпитализаци
и
(некардиальна
я патология)
Повторные
госпитализаци
и по поводу
ИБС
0,454
AUC
Р
2,33
7,1
Se
Sp
AUC
Р
Cut-off
100 %
53 %
0,687
p=0,068
3,9
Se
Sp
90%
50 %
Возврат
стенокардии
7,1
АДФ-
ИМ,
0,726
p=0,075
Повторные
НС
Повторные
госпитализации
(некардиальная
патология)
0,454
p=0,113
Госпитализации по
поводу ХСН
Повторные
госпитализации
по поводу ИБС
AUC
Р
Cut-off
Седьмые
сутки
Первые сутки
Таблица
27.
ROC-анализ
прогностического
значения
индуцированной агрегации тромбоцитов (5,0 мкмАДФ)
0,639
p=0,305
8,73
0,132
p=0,08
0,36
0,446
H=0,514
0,945
100 %
53%
0,643
p=0,259
3,47
80%
49,2 %
0,583
p=0,508
13,8
100 %
1,9%
0,480
p=0,924
19,3
100%
6,6%
0,455
0,589
41,95
100 %
46 %
50 %
72 %
50 %
80 %
15%
96,8%
При расчете прогностических моделей и использованием показателей
тромбоцитарного гемостаза (спонтанная и АДФ-индуцированная агрегация
тробмоцитов с двумя концентрациями АДФ) в первые и на седьмые сутки
заболевания также не было получено значимых моделей определения риска в
115
отсроченном периоде.
Как видно из представленных данных, единственным показателем,
имевшим прогностическую ценность, являлся интерлейкин 1-бета.
3.18 Клинические примеры
Клинический пример № 1
Больной Н., 59 лет, поступил в 9 отделение кардиореанимации ГКБ
№15 24.06.2012.
Жалобы при поступлении: на давящую боль за грудиной без
иррадиации в течение 2 часов и 40 минут, общую слабость.
Анамнез заболевания: Повышение артериального давления в течение
жизни отрицает. В анамнезе – сахарный диабет 2 типа, хроническая болезнь
почек 3 стадии. Страдает ИБС с 1996 года, когда перенес ОИМ. В 1999 году
перенес повторный ИМ. В 2003 году была выполнена операция коронарного
шунтирования (МКШ ПМЖВ, АКШ ВТК, ОВ, ПКА). Амбулаторно
принимал кардикет, атенолол, аспирин. После проведенного коронарного
шунтирования ангинозные приступы не беспокоили. Ухудшение состояния с
23.06.12, когда впервые после операции примерно в 22:00, когда появилась
давящая боль за грудиной в покое, купировалась нитроглицерином. 24.06.12
в 6:00 болевой синдром рецидивировал, не купировался нитратами, в связи с
чем вызвал СМП, на ЭКГ выявлены признаки острого нижнего инфаркта
миокарда, по поводу чего был доставлен в 15 ГКБ. Терапия на
догоспитальном этапе: аспирин 250 мг, клопидогрель 300 мг, перлинганит 10
мг в\в капельно, нефракционированный гепарин 4000 ед в\в струйно,
фентанил 50 мкг в\в струйно.
При осмотре: состояние тяжелое. Сознание ясное. Кожные покровы
обычной окраски, повышенной влажности. Периферических отеков нет. Рост
180 см, вес 105 кг. Индекс массы тела 32,41 кг/м2. Дыхание спонтанное.
116
Аускультативно: дыхание везикулярное проводится во все отделы легких,
хрипы не выслушиваются. Тоны сердца приглушены, ритм правильный.
Частота сердечных сокращений 72 в минуту. Артериальное давление 130/80
мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не
увеличена. Селезенка не пальпируется. Почки не пальпируются. Симптом
поколачивания отрицателен с обеих сторон. Мочеиспускание свободное,
моча соломенно-желтая, прозрачная.
На ЭКГ при поступлении: синусовый ритм, ЧСС 68 в минуту.
Патологический зубец Q от отведениях II, III. aVF. Элевация сегмента ST в
отведениях II, III, aVF до 1 мм. Депрессия сегмента ST в отведениях V1-V3
до 2 мм. ЖЭС.
Клинический диагноз при поступлении: ИБС: повторный нижний ИМ с
подъемом сегмента ST от 24.06.2012, атеросклероз коронарных артерий. СН
Killip I. МКШ ПМЖВ, АКШ ВТК, ОВ, ПКА от 2003 года. Сахарный диабет 2
типа, тяжелого течения. Хроническая болезнь почек 3 стадии.
Терапия
при
поступлении:
нефракционированный
гепарин
внутривенно капельно под контролем АЧТВ, внутривенная инфузия
динисорба. Пациент направлен в ангиографическую операционную для
проведения экстренной коронароангиографии.
Коронароангиография в 1-е сутки ИМ: тип коронарного кровотока –
левый. Ствол ЛКА – стеноз среднего сегмента 50%, терминального отдела –
90%. Стеноз ПМЖВ 75%, окклюзия в средней трети. ОВ – стеноз в устье
90%,
в
проксимальном
отделе
75%,
далее
окклюзия,
заполнение
постокклюзионных отделов из системы ПМЖВ. ПКА – окклюзия в
проксимальном отделе с заполнением постокклюзионных отделов через
мостовые коллатерали.
Протокол ЧКВ: В устье ствола ЛКА установлен катетер-гид,
произведена механическая реканализация окклюзии ОВ, ТЛАП в месте
117
окклюзии баллоном 3,5х20 мм, Р = 20 атмосфер в течение 30 сек.
Восстановлен антеградный кровоток. Выполнено стентирование средней
трети ОВ стентом Cypher 3,5х23 мм, Р = 20 атмосфер в течение 30 сек. Далее
выполнено стентирование свола ЛКА и ОВ «стент в стент» Biomatrix 4,0x24
мм, Р = 20 атмосфер в течение 25 сек. На контрольной ангиограмме –
хороший эффект стентирования, стенты расправлены полностью, кровоток в
стволен ЛКА и ОВ TIMI 3.
В
конце
процедуры
и
после
транспортировки
в
отделение
кардиореанимации отмечается одышка в покое с переходом в удушье, в
легких – влажные мелкопузырчатые хрипы в нижних и средних отделах с
обеих сторон, снижение сатурации крови по данным пульсоксиметрии до
80%. Артериальное давление 110/60 мм рт. ст, ЧСС 84/мин. Клиническая
картина соответствовала отеку легких. Назначена терапия: фуросемид 100 мг
внутривенно струйно, морфин 10 мг внутривенно струйно, инфузия
динисорба со скоростью 10 мкг/мин, масочная оксигенотерапия. В течение
30 минут наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения одышки
и количества хрипов в легких, повышение сатурации крови по данным
пульсоксиметрии.
ЭКГ после КАГ: синусовый ритм, ЧСС 88 в минуту. Патологический
зубец Q от отведениях II, III. aVF. Элевация сегмента ST в отведениях II, III,
aVF менее 0,5 мм (уменьшение элевации сегмента ST более, чем на 50%).
Депрессия сегмента ST в отведениях V1-V3 до 1 мм.
118
Рис. 39 ЭКГ больного Н.
Рис. 40 ЭКГ больного Н.
при поступлении
после ЧКВ
Лабораторные данные в первые сутки заболевания:
Общий анализ крови: гемоглобин 141 г/л, эритроциты 4,32*1012/л,
тромбоциты 163*109/л, лейкоциты 12,8*109/л.
Биохимический анализ крови: общий белок 64 г/л, альбумин 41 г/л,
креатинин 157 мкмоль/л, СКФ (MDRD) 44,91 мл/мин, клиренс креатинина по
формуле Кокрофта-Голта 70,68 мл/мин/1,73 м2, мочевина 6,7 ммоль/л,
глюкоза 9,2 ммоль/л, холестерин 5,2 ммоль/л, общий билирубин 15,4
мкмоль/л, АЛТ 86 Ед/л, АСТ 182 Ед/л, ЛДГ 753 Ед/л, КФК 1197 Ед/л, КФКМВ 174 Ед/л. С-реактивный белок 30,5 г/л. ИЛ-1 бета 4,01 пг/мл, ИЛ-6 34,34
пг/мл. Фибриноген 3 г/л. Калий 4,2 ммоль/л, натрий 142 ммоль/л.
Агрегация тромбоцитов: спонтанная 1,25 Ед, АДФ-индуцированная с
0,5 мкМ АДФ 1,63 Ед, АДФ-индуцированная с 5,0 мкМ АДФ 25,9%.
Лабораторные данные на 7 сутки заболевания:
Общий анализ крови: гемоглобин 148 г/л, эритроциты 4,94*1012/л,
тромбоциты 205*109/л, лейкоциты 6,8*109/л.
Биохимический анализ крови: общий белок 74 г/л, альбумин 42,5 г/л,
креатинин 126 мкмоль/л, СКФ (MDRD) 54,07 мл/мин, клиренс креатинина по
формуле Кокрофта-Голта 83,03 мл/мин/1,73 м2 мочевина 5,9 ммоль/л,
119
глюкоза 8,6 ммоль/л, холестерин 5,1 ммоль/л, общий билирубин 10 мкмоль/л,
АЛТ 19,5 Ед/л, АСТ 20,4 Ед/л, КФК 76,5 Ед/л. С-реактивный белок 35,6 г/л.
ИЛ-1 бета 3,12 пг/мл, ИЛ-6 0,59 пг/мл. Фибриноген 5,08 г/л. Калий 4,73
ммоль/л, натрий 149 ммоль/л.
Агрегация тромбоцитов: спонтанная 1,24 Ед, АДФ-индуцированная с
0,5 мкМ АДФ 1,9 Ед, АДФ-индуцированная с 5,0 мкМ АДФ 29,2%.
ЭХОКГ на 2-е сутки ИМ: створки аортального клапана уплотнены.
Корень аорты 3,8 см, восходящий отдел аорты3,6 см, амплитуда раскрытия
аортального клапана 2,3 см. Аортальная регургитация не определяется.
Полости предсердий, выносящий тракт правого желудочка расширены. ЛП
4,8 см, ПП 4,2 см, КДР ЛЖ 5,2 см, КСР ЛЖ 3,9 см. ПЖ 3,2 см, ВТПЖ 3,1 см.
Стенки ЛЖ незначительно утолщены. Снижение сократимости боковой
стенки левого желудочка, базальных и средних сегментов задней и нижней
стенок левого желудочка. Фракция выброса левого желудочка 45%. Пиковое
давление в легочной артерии 34 мм рт. ст. Митральная и трикуспидальная
регургитация не определяются. Псевдонормальный тип диастолической
дисфункции. Незначительное количество жидкости в полости перикарда.
Суточное монитрирования ЭКГ: за время регистрации ритм синусовый.
Максимальная ЧСС 110/ мин, минимальная – 56/мин. Средняя ЧСС 73/ мин.
Зафиксировано 26 наджелудочковых экстрасистол. Пауз более 2 сек,
значимых смещений сегмента ST не выявлено.
На
фоне
проводимой
терапии
состояние
больного
оставалось
стабильным, болевой синдром не рецидивировал, явления недостаточности
кровообращения не прогрессировали. Пациент выписан на 11 сутки ОИМ.
При выписке было рекомендовано: ацетилсалициловая кислота 100 мг в
сутки, клопидогрель 75 мг в сутки, бисопролол 5 мг в сутки, эналаприл 5 мг 2
раза в сутки, аторвастатин 20 мг в сутки, гликлазид 30 мг в сутки.
120
Через год после выписки состояние пациента стабильное. Экстренных
госпитализации, повторных ОИМ, КАГ не было. Рекомендованную при
выписке терапию принимает.
Таким образом, в данном примере представлен пациент с ОИМ,
осложненным острой сердечной недостаточностью. Лейкоцитоз в первые
сутки хаболевания составил 12,8*109/л, что превысило порог отсечения
12,5*109/л согласно прогностической модели развития острой сердечной
недостаточности.
Клинический пример № 2
Больная Ф. 79 лет, поступила в 9 отделение кардиореанимации ГКБ №
15 28.11.2012.
Жалобы при поступлении: на давящую боль за грудиной с иррадиацией
в левую руку длительностью более 1 часа.
Анамнез заболевания: много лет страдает ишемической болезнью
сердца, стенокардией напряжения на фоне артериальной гипертензии с
максимальным АД до 180/80 мм рт. ст. Адаптирована к АД 140/80 мм рт. ст.
ИМ, ОНМК в течение жизни отрицает. Регулярной терапии не получала.
Ухудшение состояния в день поступления с 10:00, когда в покое появилась
давящая боль за грудиной с иррадиацией с левую руку длительностью более
1 часа, сопровождаемая потливостью, без эффекта от нитратов. Терапия на
догоспитальном этапе: аспирин 250 мг, клопидогрель 300 мг, гепарин 4000
Ед в/в струйно, морфин 10 мг в/в струйно. С направительным диагнозом
«ИБС: передний инфаркт миокарда от 28.11.2012» доставлена в 15 ГКБ.
При осмотре: состояние тяжелое. Кожные покровы обычной окраски и
влажности. Периферических отеков нет. Рост167 см, масса тела 78 кг, индекс
массы тела 27,97 кг/м2. Дыхание спонтанное. Аускультативно: дыхание
жесткое, проводится во все отделы обоих легких, хрипы не выслушиваются.
121
ЧД 15/мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Частота сердечных
сокращений (ЧСС) 90 в минуту. Артериальное давление (АД) 110/70 мм рт.
ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не увеличена.
Селезенка
не
пальпируется.
Почки
не
пальпируются.
Симптом
поколачивания отрицателен с обеих сторон. Мочеиспускание свободное,
моча соломенно-желтая, прозрачная.
На ЭКГ при поступлении: синусовый ритм, ЧСС 88/мин, элевация
сегмента ST в отведениях V1-V4 2 мм, снижение амплитуды зубца R V2-V6.
Наджелудочковая экстрасистолия.
Клинический диагноз при поступлении:
ИБС: передний ИМ с подъемом сегмента ST от 25.11.2011. СН Killip I.
Артериальная гипертензия 3 степени.
Терапия
при
поступлении:
нефракционированный
гепарин
внутривенно капельно под контролем АЧТВ, внутривенная инфузия
динисорба. Пациентка направлена в ангиографическую операционную для
проведения экстренной коронароангиографии.
Коронароангиография в 1-е сутки ИМ: окклюзия ПМЖВ. Стеноз ВТК
более 75%. Стеноз дистальной части ПКА более 75%. Выполнена
механиеская реканализация ПМЖВ и дилатация баллоном DURA STAR
2,0x10,0. Получен антеградный кровоток TIMI III.
Введено контраста:
Омнипак 350 200 мл.
ЭКГ после КАГ: синусовый ритм, ЧСС 100 в минуту, элевация
сегмента ST до 2 мм, патологический зубец Q V2-V4. Двухфазный зубец Т в
отведениях V1-V4. Блокада правой ножки пучка Гиса.
122
Рис. 41 ЭКГ больной Ф.
Рис. 42 ЭКГ больной Ф.
при поступлении
после ЧКВ
Лабораторные данные в первые сутки заболевания:
Общий анализ крови: гемоглобин 178 г/л, эритроциты 6,47*1012/л,
тромбоциты 296*109/л, лейкоциты 22,3*109/л.
Биохимический анализ крови: общий белок 63 г/л, альбумин 37 г/л,
креатинин 111 мкмоль/л, СКФ (MDRD) 47,89 мл/мин, клиренс креатинина по
формуле Кокрофта-Голта 55,4 мл/мин/1,73 м2 мочевина 11,7 ммоль/л,
глюкоза 6,2 ммоль/л, холестерин 8,5 ммоль/л, общий билирубин 14,2
мкмоль/л, АЛТ 112 Ед/л, АСТ 499 Ед/л, КФК 3140 Ед/л, КФК-МВ 550 Ед/л,
С-реактивный белок 33,6 мг/л. ИЛ-1 бета 32,5 пг/мл, ИЛ-6 4,79 пг/мл.
Фибриноген 3,3 г/л. Калий 4,8 ммоль/л, натрий 143 ммоль/л.
Агрегация тромбоцитов: спонтанная 1,25 Ед, АДФ-индуцированная с
0,5 мкМ АДФ 1,63 Ед, АДФ-индуцированная с 5,0 мкМ АДФ 25,9%.
Лабораторные данные на 7 сутки заболевания:
Общий анализ крови: гемоглобин 138 г/л, эритроциты
4,93*1012/л,
тромбоциты 306*109/л, лейкоциты 11*109/л.
Биохимический анализ крови: общий белок 80 г/л, альбумин 46 г/л,
креатинин 88 мкмоль/л, СКФ (MDRD) 57,01 мл/мин, клиренс креатинина по
123
формуле Кокрофта-Голта 61,2 мл/мин/1,73 м2 мочевина ммоль/л, глюкоза 7
ммоль/л, холестерин ммоль/л, общий билирубин мкмоль/л, АЛТ 27 Ед/л,
АСТ 28 Ед/л, КФК 71 Ед/л, С-реактивный белок 24,5 мг/л. ИЛ-1 бета 33,3
пг/мл, ИЛ-6 3,46 пг/мл. Калий 5,0 ммоль/л, натрий 142 ммоль/л.
Фибриноген 4,1 г/л.
Агрегация тромбоцитов: спонтанная 0,81 Ед, АДФ-индуцированная с
0,5 мкМ АДФ 1,57 Ед, АДФ-индуцированная с 5,0 мкМ АДФ 30,40%.
ЭХОКГ:
створки
аортального
клапана
уплотнены.
Амплитуда
раскрытия створок аортального клапана 2,2 см. Фракция выброса левого
желудочка 30%. ЛП 4,5 см, КДР ЛЖ5,8 см, КСР 5 см, ПП 3,2 см, ПЖ 2,5 см,
толщина МЖП 1,1 см, толщина ЗСЛЖ 1,1 см. Митральная регургитация 3 ст,
аортальная регургитация 2 ст. Акинез межжелудочковой перегородки,
апикальной и средней трети передней стенки левого желудочка, аневризма
верхушки
левого
желудочка.
Диастолическая
дисфункция
1
типа.
Незначительное количество жидкости в полости перикарда.
Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру: за время регистрации
ритм синусовый, минимальная ЧСС 68,мин, максимальная 101, мин, средняя
74, мин. Пауз более 2 сек, значимых смещений сегмента ST не выявлено. 196
наджелудочковых экстрасистол за сутки.
На
фоне
проводимой
терапии
состояние
больной
оставалось
стабильным, болевой синдром не рецидивировал; периодически беспокоила
одышка
в
горизонтальном
положении,
что
являлось
признаком
левожелудочковой сердечной недостаточности, без значимой динамики за
время госпитализации. Пациентка выписана на 18 сутки ОИМ. При выписке
было рекомендовано: клопидогрель 75 мг в сутки, ацетилсалициловая
кислота 100 мг в сутки, бисопролол 5 мг в сутки, рамиприл 2,5 мг в сутки,
верошпирон 25 мг в сутки, фуросемид 20 мг в сутки, аторвастатин 20 мг в
сутки.
124
Через год после выписки состояние пациентки стабильное. Имеются
явления
хронической
левожелудочковой
сердечной
недостаточности,
соответствующие 2 функциональному классу по NYHA. Рекомендованные
при выписке препараты принимает. Однократно была госпитализирована по
поводу декомпенсации хронической сердечной недостаточности.
Таким образом видно, что у пациентки с ОИМ, осложненным
формированием острой аневризмы левого желудочка уровень ИЛ-1 бета в
первые сутки превысил 15,5 пг/мл (32,5 пг/мл), количество лейкоцитов
превысило 11,95*109/л (22,3*109/л), уровень СРБ на 7 сутки превысил 24,25
мг/л (24,5 мг/л), АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов на 7 сутки
превысила 6,25% (30,4%), что соответствуют полученным прогностическим
моделям. Уровень ИЛ-1 бета в первые сутки также превысил 32 пг/мл, что
соответствует прогностической модели госпитализации в течение года по
поводу декомпенсации ХСН.
Клинический пример № 3
Пациент С. 65 лет поступил в 15 ГКБ 27.11.2012.
Жалобы при поступлении: на давящую боль за грудиной.
Анамнез заболевания: Длительно страдает артериальной гипертензией
с максимальным АД 200/100 мм рт. ст., адаптирован к АД 140/80 мм рт. ст.
ИМ ранее в течение жизни отрицает. Эпизодически принимал эналаприл.
Ухудшение состояния 27.11.2012 в 16:00, когда в покое ощутил давящую
боль за грудиной, без иррадиации, продолжительностью более 2 часов.
Вызвал СМП, госпитализирован в 15 ГКБ с клинической картиной переднего
распространенного ИМ. Терапия на догоспитальном этапе: аспирин 250 мг,
клопидогрель 300 мг, нефракционированный гепарин 4000 ед внутривенно
струйно, морфин 10 мг внутривенно струйно, изокет 1 доза сублингвально.
125
При осмотре: состояние тяжелое. Кожные покровы обычной окраски и
влажности. Периферических отеков нет. Рост 180 см, масса тела 115 кг.
Индекс массы тела 33,95 кг/м2. Дыхание спонтанное. Аускультативно:
дыхание жесткое, проводится во все отделы обоих легких, небольшое
количество влажных мелкопузырчатых хрипов в нижних отделах с обеих
сторон. ЧД 18/мин. Тоны сердца приглушены, ритмичные, шумов нет. АД
165/90
мм
рт.
ст.
ЧСС
70/мин.
Живот
при
пальпации
мягкий,
безболезненный. Печень не увеличена. Почки не пальпируются. Симптом
поколачивания отрицателен с обеих сторон.
На ЭКГ при поступлении: синусовый ритм, ЧСС 70/мин, элевация
сегмента ST в отведениях I, aVL, V1-V6 до 5 мм, QS в отведениях V2-V6,
депрессия сегмента ST в отведениях III, aVF.
Клинический диагноз при поступлении: ИБС: Q-образущий передний
распространенный ИМ от 27.11.2012. СН Killip II. Артериальная гипертензия
3 степени.
Терапия при поступлении: клопидогрель 300 мг, эналаприл 5 мг,
аторвастатин
20
мг,
инфузия
нитроглицерина
10
мкг/мин,
нефракционированный гепарин – внутривенная инфузия. Пациент направлен
в
ангиографическую
операционную
для
проведения
экстренной
коронароангиографии.
Коронарография: Тип коронарного кровотока – левый. ПКА –
неровность контуров. Ствол ЛКА не изменен. ПМЖВ окклюзирована в
проксимальной трети. В устье ЛКА установлен катетер-гид. Выполнено
проводниковая реканализация проксимальной трети ПМЖВ с последующей
ТЛАП баллоном 3,5х20 мм под давлением 8 атмосфер, после которой
произошла эмболия средней и дистальной трети ПМЖВ тромботическими
массами из зоны окклюзии. Проведена тромбэкстракция и чередующаяся
ТЛАП средней и дистальной третей ПМЖВ.
Получено антеградное
126
заполнение
на
всем
протяжении
ПМЖВ.
Остаточный
стеноз
в
проксимальной трети ПМЖВ более 75%, в связи с чем было выполнено
стентирование данного сегмента стентом Nobori 3,5x28 мм под давлением 10
атмосфер, оптимизация под давлением 14 атмосфер. Получен хороший
ангиографический результат.
Во время проведения процедуры отмечалась артериальная гипотензия
до 70/40 мм рт. ст., брадикардия до 42/мин, что потребовало введения 1 мг
атропина, инфузионной терапии 0,9% раствором хлорида натрия, в
результате чего гемодинамика была стабилизирована. Во время процедуры
начато введение эптифибатида (180 мкг/кг внутривенно болюсно 2-кратно с
интервалом 10 минут, инфузия 2 мкг/кг/мин). Пациент доставлен в отделение
кардиореанимации.
На ЭКГ после ЧКВ: синусовый ритм, ЧСС 78/мин. Элевация сегмента
ST до 2,5 мм и отрицательный зубец Т в отведениях I, aVL, V2-V6, QS в
отведениях V2-V6. Закономерная динамика переднего распространенного
ИМ.
Рис. 43 ЭКГ больного С
Рис. 44 ЭКГ больного С
при поступлении
после ЧКВ
127
Лабораторные данные при поступлении.
Общий анализ крови: гемоглобин 107 г/л, эритроциты 4,04*1012/л,
тромбоциты 292*109/л, лейкоциты 7,6*109/л.
Биохимический анализ крови: общий белок 71,6 г/л, альбумин 38,7
г/л, креатинин 140 мкмоль/л, СКФ (MDRD) 46,95 мл/мин, клиренс
креатинина по формуле Кокрофта-Голта 75,8 мл/мин/1,73 м2 мочевина 6,7
ммоль/л, глюкоза 6,5 ммоль/л, холестерин 5,2 ммоль/л, общий билирубин 9,7
мкмоль/л, АЛТ 44Ед/л, АСТ 135 Ед/л, КФК 1575 Ед/л, КФК-МВ 215 Ед/л,
ИЛ-1 бета 3,29 пг/мл, ИЛ-6 153,39 пг/мл. Калий 4,2 ммоль/л, натрий 138
ммоль/л.
На ЭХОКГ, выполненном после проведенного ЧКВ: аневризма
верхушки ЛЖ, акинез МЖП, верхушки ЛЖ, гипокинез боковой стенки ЛЖ.
Выраженная гипертрофия миокарда ЛЖ (боковая стенка 2 см). Небольшое
количество жидкости в полости перикарда (по передней стенке3 мм, по
задней стенке 5 мм).
После проведенного ЧКВ состояние пациента оставалось тяжелым, с
отрицательной динамикой: 28.11.2012 с 4:00 отмечается артериальная
гипотензия 70/40 мм рт. ст., что потребовало введения допамина с начальной
скоростью 5 мкг/кг/мин. В 6:20 произошла остановка дыхания и сердечной
деятельности с явлениями электромеханической диссоциации (на ЭКМ
синусовый ритм с переходом в идиовентрикулярный ритм с частотой
20/мин). Начаты реанимационные мероприятия (ИВЛ через эндотрахеальную
трубку, непрямой массаж сердца, введение атропина до суммарной дозы 3
мг, введение адреналина в дозе 1 мг каждые 3 минуты). На повторном
ЭХОКГ – сепарация листков перикарда до 15 мм по всем стенкам.
Проведены реанимационные мероприятия в полном объеме в течение 30
минут без эффекта. 28.11.2012 в 6:50 констатирована биологическая смерть.
128
Рис. 45 ЭХОКГ больного С: гемотампонада сердца
Заключительный
диагноз:
ИБС:
передний
Q-образующий
распространенный ИМ от 27.11.2012, атеросклероз коронарных артерий.
Осложнения:
механическая
реканализация,
тромбэкстракция,
ТЛАП,
стентирование ПМЖВ от 28.11.2012. Разрыв миокарда. Гемотампонада
сердца. Кардиогенный шок. Реанимационные мероприятия 28.11.2012.
Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия 3 степени.
Патологоанатомический
диагноз:
Острый
трансмуральный
ИМ
передней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегеродки.
Атеросклероз коронарных артерий 3 степени IV стадии со стенозом левой
коронарной артерии и ПМЖВ до 30%. Фоновое заболевание: артериальная
гипертензия (масса сердца 730 г, толщина стенки левого желудочка 2,2 см),
артериолонефросклероз.
Осложнения: Разрыв верхушки левого желудочка. Гемоперикард (170
мл). Застойное венозное полнокровие внутренних органов: печень, почки,
селезенка, легкие. Острое венозное полнокровние и отек головного мозга.
Сопутствующие
заболевания: Атеросклероз
аорты,
почечных
и
подвздошных артерий 3 степени, IV cтадии. Атеросклероз сонных артерий и
артерий основания головного мозга 2 степени, II стадии. Хронический
бронхит. Эмфизема легких, пневмосклероз.
129
Таким образом, в данном примере представлен пациент с ОИМ,
осложненным разрывом верхушки левого желудочка, гемотампонадой
сердца, что привело к летальному исходу во время госпитализации. У
пациента
отмечено
выраженное
повышение
ИЛ-6
в
первые
сутки
заболевания (до 153,39 пг/л), т.е. более 49,6 пг/мл, что соответствует
полученной прогностической модели госпитальной летальности.
130
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Инвазивная тактика при лечении ИБС в последние годы получает все
большее
распространение.
Несмотря
на
высокую
эффективность
эндоваскулярных вмешательств как при стабильных формах ИБС, так и при
остром коронарном синдроме, поиск подходов для прогнозирования риска
осложнений является одним из приоритетных направлений в современной
кардиологии.
Роль системного воспаления и тромбоцитарного гемостаза в патогенезе
и клиническом течении ОИМ остается актуальной проблемой не первое
десятилетие. Распространение различных лечебных и диагностических
методик заставляет рассматривать данные патофизиологические направления
с новых точек зрения. Массивная многокомпонентная антитромбоцитарная
терапия, баротравма сосудов при баллонной ангиопластике, реакция
сосудистой
стенки
на
имплантацию
стентов
–
неполный
список
этиопатогенетических факторов, способных существенно влиять на течение
заболевания и развитие осложнений.
В нашей работе мы исследовали некоторые маркеры системного
воспаления и показатели тромбоцитарного гемостаза у узкой группы
пациентов (больных ИМ с подъемом сегмента
экстренному
эндоваскулярному
лечению)
и
ST, подвергшихся
попытались
установить
взаимосвязь этих показателей между собой и с клиническим течением
заболевания.
При анализе уровня системного воспаления нами было обнаружено
значимое повышение некоторых маркеров у пациентов со сниженной
сократительной способностью миокарда ЛЖ (ФВ<45%) в сравнении с
остальными пациентами. Так, концентрация ИЛ-1 бета в первые сутки
131
заболевания в группе с ФВ менее 45% составила 17,99 (6,55-32,50) пг/мл, у
остальных больных - 5,96 (3,51-17,85) пг/мл, р=0,039. Уровень С-реактивного
белка на 7 сутки в группе со сниженной ФВ составил 21,8 мг/л (медиана),
межквартильный размах 11,3-46,8 мг\л, у остальных больных - 8,1 мг/л
(медиана), межквартильный размах 3,8-23,3 мг\л. Количество лейкоцитов у
данной категории пациентов различалось в первые и на 7 сутки. В первые
сутки лейкоцитоз был равен 12,85 (10,40-18,30)*109\л у больных с ФВ<45%,
у остальных больных - 10,5 (8,9-12,9) *109\л. На 7 сутки у пациентов с
ФВ<45% лейкоцитоз составил 10,7 (7,2-12,6) *109\л, у остальных - 7,8 (6,810,1)*109\л. Р= 0,004 и 0,031 соответственно.
При анализе корреляционных связей уровней маркеров воспаления с
эхокардиографическими
показателями
была
выявлена
отрицательная
взаимосвязь между ФВЛЖ и концентрациями СРБ (r=-0,685, p=0,0003), ИЛ-1
бета (r=-0,425, p=0,015) и количеством лейкоцитов (r=-0,426, p=0,009).
Полученные результаты находят подтверждение в литературных
данных. В работе Raposeiras Roubín S и соавторов было показано, значимое
повышение уровня СРБ у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST c ФВЛЖ
менее 45% [133]. В работе Nozari Y и Geraiely B. Была выявлена
отрицательная корреляционная связь между концентрацией СРБ и фракцией
выброса ЛЖ у пациентов с ОИМ [119]. Работа Uesugi T. et al описывает
обратную корреляционную взаимосвязь между количеством лейкоцитов в
периферической крови и ФВЛЖ у пациентов с ОИМ после удачного ЧКВ
[153]. Однозначных данных относительно связи концентрации ИЛ-1 бета и
сократительной способностью ЛЖ при остром инфаркте миокарда на сегодня
в литературе нет. Однако, в последние годы активно ведутся исследования
антагонистов рецепторов интерлейкина-1 бета (anakinra, canacinumab,
rilonacept). На данный момент продолжается исследование VCU-ART, в
котором
изучается
эффективность
anakinra
для
предотвращения
132
ремоделирования сердца в постинфарктном периоде. По результатам
пилотного исследования достигнуто значимое уменьшение размеров ЛЖ
(LVESVi) по сравнению с контрольной группой [28].
Положительный результат дал ROC-анализ прогностической ценности
концентрации ИЛ-1β в отношении формирования острой аневризмы левого
желудочка. Пороговая концентрация равнялась 15,5 пг/мл, чувствительность
модели 70%, специфичность 70%, р=0,049. В настоящий момент в литературе
существуют противоречивые данные о влиянии ИЛ-1β на процессы
заживления и ремоделирования при остром инфаркте миокарда. В одних
исследованиях
были
показаны
положительные
результаты
при
ингибировании рецепторов ИЛ-1, когда отмечалось подавление процессов
фиброзирования и ремоделирования миокарда после ишемии-реперфузии у
мышей. В другом исследовании при применении антагониста рецепторов к
ИЛ-1 было отмечено уменьшение апоптоза и ремоделирования миокарда
после лигирования коронарных артерий. В другом исследовании, при
котором применялись анти-ИЛ-1 бета антитела было показано усиление
процессов ремоделирования и увеличения риска разрыва миокарда у мышей
после лигирования коронарных артерий. При исследовании «ловушек» для
ИЛ-1 у мышей также было выявлено уменьшение апоптоза кардиомиоцитов
и ремоделирования миокарда. Таким образом, видно, что в настоящее время
однозначных данных о роли этого цитокина в процессах клеточного апоптоза
и ремоделирования при ОИМ нет. Большинство исследований проведены на
животных, завершенных исследований среди людей недостаточно, однако
основная часть результатов говорит об отрицательном влиянии ИЛ-1β на
процессы репарации после ишемии-реперфузии и увеличении риска разрыва
миокарда [160].
При оценке роли концентрации ИЛ-6 в плазме статистически значимых
различий между группами получено не было, однако при
прогнозе
133
госпитальной летальности была получена прогностическая модель с
отличным качеством и достаточной статистической значимостью. Пороговая
концентрация ИЛ-6 равнялась 49,6 пг/мл, что является предиктором
госпитальной смертности у данной категории пациентов.
AUC 0,902,
чувствительность модели 75%, специфичность 99%, р=0,007, качество
модели среднее. Полученные результаты согласуются с имеющимися в
литературе данными [39].
При оценке прогностической ценности С-реактивного белка было
выявлено различие в динамике данного маркера между группами пациентов:
статистически значимое снижение СРБ от 1 к 7 суткам наблюдалось только в
группе неосложненного течения ИМ (р=0,019), что согласуется с данными
некоторых исследований. В работе Berton et al, где серийно был исследован
уровень СРБ у пациентов с ОИМ после тромболитической терапии в
динамике на 3-5 сутки отмечалась тенденция к снижению СРБ, однако более
высокий уровень С-реактивного белка был у больных с острой сердечной
недостаточностью [35].
Были получены положительные результаты при определении риска
формирования острой аневризмы левого желудочка. Пороговая плазменная
концентрация СРБ на 7-е сутки заболевания составляла 24,25 мг/л. AUC
0,690, чувствительность модели 60%, специфичность – 78%. Р=0,04.
Качество модели – среднее. Полученные результаты соотносятся с
многочисленными литературными данными. В работе Anzai T и соавторов
была установлена связь концентрации С-реактивного белка плазмы с риском
разрыва миокарда, объемом его поражения миокарда и смертностью в
течение 1 года после перенесенного ИМ [31].
В работе Takahashi T и
соавторов также была показана связь плазменной концентрации СРБ со
снижением сократительной способности миокарда и развитием острой
аневризмы ЛЖ среди пациентов, подвергшихся первичному ЧКВ [149].
134
При сравнении количества лейкоцитов между первой и второй
группами больных было получено статистически значимое различие в
первые сутки заболевания. У пациентов в группе осложненного течения
количество лейкоцитов составило 11,8*109\л (медиана), межквартильный
размах 9,6-15,1*109\л, в группе неосложненного течения – 10,2*109\л
(медиана), межквартильный размах 8,95-12,55*109\л.
На 7 сутки заболевания в группе осложненного течения количество
лейкоцитов было равно 7,9*109\л (медиана), межквартильный размах 6,911,45*109\л, в группе неосложненного течения – 8,6*109\л (медиана),
межквартильный размах 6,8-10,3*109\л, р=0,037.
На 7 сутки значимых различий не наблюдалось в связи со снижением
количества лейкоцитов в обеих группах (р=0,621).
Сравнении
лейкоцитоза
в
подгруппе
2А
(острая
сердечная
недостаточность и острая аневризма левого желудочка) также было получено
статистически значимо большее количество лейкоцитов в сравнении с
остальными пациентами (13,4 (9,7-18,3) *109\л; у остальных пациентов
количество лейкоцитов составило 10,8 (8,9-12,9)*109\л, р=0,022).
При оценке прогностического значения лейкоцитоза в первые сутки
заболевания
были
получены
несколько
моделей
с
достаточной
статистической значимостью. Пороговое количество лейкоцитов 11,95*109\л
является предиктором возникновения острой аневризмы левого желудочка.
AUC 0,671, чувствительность модели 67%, специфичность 64%, р=0,029.
В литературе в настоящее время мало данных о предиктивной ценности
количества лейкоцитов в отношении острой аневризмы левого желудочка.
Zheng и соавторы описывают уровень системного воспаления как предиктор
формирования аневризмы левого желудочка при ОИМ. В группе с острой
аневризмой ЛЖ в данной работе количество лейкоцитов также было значимо
135
выше, чем в группе пациентов без аневризмы [46]. Данная патогенетическая
связь, возможно, осуществляется благодаря цитотоксической активности
нейтрофилов в области некроза за счет выделения протеолитических
ферментов и активных форм кислорода. Моноцитарная инфильтрация также
может вносить вклад в тканевое повреждение и формирование аневризмы
сердца путем синтеза ФНО-альфа, вызывающего апоптоз кардиомиоцитов,
дисфункцию миокарда и его ремоделирование. ФНО-альфа также повышает
активность матриксных металлопротеиназ в пораженном миокарде.
При анализе уровня фибриногена в первые и на 7 сутки заболевания
значимых различий между группами не выявлено. Прогностическая ценность
по оцениваемым зависимым переменным моделей удовлетворительного
качества также получено не было. Исходя из результатов работы,
фибриноген имеет низкое прогностическое значение у больных ИМ,
подвергшихся экстренному эндоваскулярному лечению.
При
сравнительном
анализе
тромбоцитарного
гемостаза
между
группами статистически значимых различий получено не было, вероятно в
связи с массивной двойной дезагрегантной терапией, применявшейся у всех
пациентов. Однако при анализе диагностической ценности агрегации
тромбоцитов были получены следующие результаты: АДФ-индуцированная
агрегация тромбоцитов на 7 сутки заболевания имела прогностическую
значимость в отношении формирования острой аневризмы левого желудочка
у обследованных пациентов при использовании обеих концентраций АДФ
(как 0,5 мкМ, так и 5,0 мкМ). Для 0,5 мкМ АДФ AUC = 0,719,
чувствительность 80%, специфичность 60%, статистическая значимость
0,015, качество модели хорошее. Для 5,0 мкМ АДФ AUC = 0,680,
чувствительность 71%, специфичность 65%, качество модели среднее. В
литературе на данный момент отсутствует достаточное количество сведений
о непосредственной связи АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с
136
возникновением острой аневризмы левого желудочка при ОИМ. Можно
предполагать, что при назначении комбинированной антиагрегантной
терапии (включавшей клопидогрель в данном исследовании), блокироване
P2Y рецепторов играло определенную роль в подавлении воспалительного
ответа, и тем самым в торможении процессов деградации коллагена,
апоптоза кардиомиоцитов, дисфункции миокарда и его ремоделировании.
Активация
тромбоцитов
P2Y-рецепторов
тромбоцитарного
Р-селектина
и
ведет
формированию
к
экспрессии
лейкоцитарно-
тромбоцитарных комплексов, являющихся обязательным компонентом при
любом воспалительном процессе. Проведен ряд исследований, в которых
показано подавление образования лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов
и экспрессии Р-селектинов клопидогрелом [131]. Кроме того, известно, что
P2Y-рецепторы присутствую также на поверхности лимфоцитов, моноцитов
и дендритных клеток. Противовоспалительный эффект блокирования данных
рецепторов заключается в подавлении клеточной миграции и выброса
провоспалительных цитокинов, участвующих в патогенезе формирования
острой аневризмы сердца.
Для исследования взаимосвязи уровня системного воспаления и
тромбоцитарного
гемостаза
был
использован
коэффициент
ранговой
корреляции Спирмена. При данном анализе была выявлена прямая
корреляционная связь уровня С-реактивного белка с АДФ-индуцированной
агрегацией тромбоцитов, прямая корреляция количества лейкоцитов и
тромбоцитов. Данная связь была статистически значимой как в первые
(r=0,336, p=0,007), так и на 7 сутки заболевания (r=0,511, p=0,021).
Корреляция СРБ со спонтанной агрегацией тромбоцитов выявлена на 7 сутки
(r=0,579, p=0,009).
На настоящий момент нет исследований, описывающий механизм
влияния СРБ на агрегацию тромбоцитов в подобной группе пациентов.
137
Однако есть ряд работ, результаты которых подтверждают связь системного
воспаления и повышенного риска атеротромботических событий как в
нативных артериях, так и после имплантации стентов. В ряде исследований
обнаружено более частое возникновение тромбозов и рестенозов в стентах
среди пациентов с повышенным уровнем СРБ при стабильном течении ИБС
и
длительном
приеме
клопидогреля
[65,
123].
Путей
прямого
взаимодействия тромбоцитов и СРБ на данный момент не выявлено, но
известно о прямом влиянии СРБ на моноциты, которые затем оказывают
влияние на тромбоциты. Один из путей такого влияния – усиление
экспрессии мРНК ИЛ-1β в тромбоцитах под действием С-реактивного белка
[76]. В подтверждение этому по результатам нашего исследования была
выявлена прямая корреляционная связь между уровнем СРБ и ИЛ-1β в
первые сутки заболевания (r=0,400, p=0,019).
Прямая корреляционная связь также была выявлена между числом
тромбоцитов и лейкоцитов как в первые, так и на седьмые сутки заболевания,
что находит подтверждение в проведенных исследованиях. Например, в
исследовании EXCITE оценивался клеточный состав периферической крови
больных стабильной стенокардией и острым коронарным синдромом. В
обеих группах была выявлена прямая корреляция между количеством
тромбоцитов и лейкоцитов [42].
При
исследовании
отсроченных
результатов
была
выявлена
прогностическая ценность ИЛ-1β в отношении госпитализаций по поводу
декомпенсации хронической сердечной недостаточности и по поводу
некардиальных причин (в обоих случаях качество модели оценивается как
очень хорошее). Относительно остальных маркеров воспаления при ROCанализе прогностическая ценность в отношении отдаленных конечных точек
выявлена не была. В настоящее время проведено нескольких исследований,
дающие противоречивые результаты. В исследовании PROSPER ИЛ-6,
138
фибриноген и С-реактивный белок были независимыми предикторами
сердечно-сосудистой
смерти,
однако
данные
маркеры
не
имели
прогностической ценности в отношении нефатальных сердечно-сосудистых
событий [111]. В работе Whitely et al лейкоцитоз, повышенный СРБ, ИЛ-6 и
фибриноген были предикторами неблагоприятных исходов при ишемическом
инсульте [168]. В другом исследовании Tuomisto et al ИЛ-6 был признан
слабым предиктором сердечно-сосудистых событий [152].
Полученные в
нашем исследовани результаты относительно ИЛ-1 находят подтверждение в
большинстве литературных данных. Так, в исследовании Parthenakis et al
повышенный
уровень
ИЛ-1
был
ассоциирован
с
более
высокими
функциональными классами хронической сердечной недостаточности [124].
Также была выявлена взаимосвязь с уровнем рецепторов к ИЛ-1β и
выраженностью сердечной недостаточности у пациентов с ОИМ [143].
Различия же наших результатов в данной статистической обработке с
литературными данными можно связать с относительно небольшим объемом
выборки и с различными сроками наблюдения (например, в исследовании
PROSPER период наблюдения составлял 3,2 года).
Во многих исследованиях было показано, что нарушенная функция
почек является предиктором смертности и осложнений у больных острым
коронарным синдромом [32,174,107]. Данные явления частично обсуловлены
менее успешным восстановление коронарного кровторока после процедуры,
более частыми нежелательными эффектами антитромботических препаратов.
Также пациенты с почечной недостаточностью более подвержены контрастиндуцированной нефропатии, снижению функции почек при использовании
ИАПФ.
Традиционно для оценки почечной функции помимо уровня
креатинина
сыворотки
используется
расчет
скорости
клубочковой
фильтрации по формуле MDRD, CKD-EPI, расчет клиренса креатинина по
формуле Кокрофта-Голта. Имеющиеся на сегодняшний день существует
139
недостаточное количество сравнительных исследований данных методов
оценки функции почек у пациентов с острым коронарным синдромом, и они
разнятся в своих результатах. В данной работе при исследовании функции
почек было получено значимое снижение СКФ, расчитанной по формуле
MDRD в группе осложненного течения заболевания в первые сутки (69,6
(55,3-79,7) мл/мин в первой группе и
55,3 (42,9-68,3) мл/мин во второй
группе, р=0,014). При этом, уровень креатинина плазмы и клиренс
креатинина,
расчитанный
по
формуле
Кокрофта-Голта
значимо
не
различались. В подгруппе 2А значимые различия наблюдались по всем трем
показателям. Данное явление может быть обусловлено значимо более
выраженными явлениями недостаточности кровообращения и преренальной
этиологии повреждения почек среди данных пациентов.
140
ВЫВОДЫ
1. У пациентов из группы осложненного течения ИМ количество
лейкоцитов в крови было значимо выше (на 16%), чем в группе
неосложненного течения, р=0,037. Также в группе неосложненного течения
ИМ уровень СРБ значимо снижается к 7 суткам в отличие от такового у
больных с осложненным течением (р=0,019).
2. У пациентов со сниженной сократительной способностью миокарда
ЛЖ (ФВ<45%) отмечался в 2,6 раза более высокий уровень СРБ на 7 сутки
(р=0,012), в 1,8 раза более высокий уровень ИЛ-1β в первые сутки (р=0,039),
на 22% большее количество лейкоцитов в первые сутки и на 37% на седьмые
сутки, р=0,004 и р=0,031, соответственно. У пациентов в подгруппе
аневризмы левого желудочка и острой сердечной недостаточности уровень
СРБ на 7 сутки заболевания, был значимо выше (в 2,3 раза) чем у остальных
больных (р=0,022).
2. АДФ-зависимая агрегация тромбоцитов на 7 сутки заболевания была
статистически значимо выше у пациентов с острой аневризмой левого
желудочка и острой сердечной недостаточностью при использовании как 5
мкМ АДФ (в 4,3 раза, р=0,039), так и 0,5 мкМ АДФ (на 30%, р=0,047).
3. Установлена взаимосвязь показателей системного воспаления и
тромбоцитарного гемостаза. Выявлена прямая корреляционная связь между
концентрацией
С-реактивного
белка
и
АДФ-зависимой
агрегацией
тромбоцитов c 5 мкМ АДФ (в первые сутки r=0,336, p=0,007, на 7 сутки
r=0,511, p=0,021), уровнем С-реактивного белка и спонтанной агрегацией
тромбоцитов на 7 сутки (r=0,579, p=0,009).
4. Концентрация ИЛ-6 в первые сутки заболевания, превышающая 49,5
пг/мл, с чувствительностью 75% и специфичностью 99% позволяет
141
прогнозировать госпитальную летальность у исследованной группы больных.
Уровень ИЛ-1β более 32 пг/мл является прогностическим признаком
госпитализации по поводу декомпенсации ХСН в течение года после
перенесенного ОИМ (чувствительность100%, специфичность 84%).
5. В группе пациентов с осложненным течением заболевания отмечено
значимое снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации по
формуле MDRD в первые сутки заболевания (69,6 (55,3-79,7) мл/мин в
первой группе и 55,3 (42,9-68,3) мл/мин во второй группе, р=0,014).
142
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Для определения пациентов с высоким риском госпитальной
летальности среди больных ОИМ с подъемом сегмента ST после
проведенного экстренного ЧКВ рекомендовано определение уровня ИЛ-6 в
первые сутки заболевания.
2.
У пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST после проведенного
экстренного ЧКВ с уровнем ИЛ-1β более 32 пг/мл в первые сутки и более
28,3 пг/мл на 7 сутки заболевания рекомендован более тщательный контроль
клинических проявлений хронической сердечной недостаточности и подбор
лекарственной терапии при амбулаторном наблюдении ввиду повышенного
риска госпитализации по поводу декомпенсации ХСН в течение года после
выписки из стационара.
3.
У больных с осложненным течением ОИМ с подъемом сегмента
ST после проведенного экстренного ЧКВ более предпочтителен контроль
почечной функции с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле
MDRD.
143
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1
увеличения
Аверков, О.В. Антитромбоцитарные препараты как средства
эффективности
и
обеспечения
безопасности
чрескожных
коронарных вмешательств у больных ишемической болезнью сердца //
Кардиология. – 2003. – № 11. – С. 66-75.
2
Ананьева,
Н.
Механизмы
формирования
тромба
при
атеросклерозе / Н. Ананьева, А. Хренов, Ш. Хаузер // Тромбоз, гемостаз и
реология. – 2002. – Т. 2, № 10. – С. 10 – 17.
3
Баркаган, З.С. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный
фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов / З.С.
Баркаган, Г.И. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова // Патол. кровообр. и
кардиохирургия. — 2002. — № 1. — С. 65-71.
4
Баркаган,
З.С.
Место
антитромбоцитарных
средств
в
комплексной профилактике и терапии атеротромбоза / З.С. Баркаган //
Сибирская
научно-практ.
конференция
по
актуальным
вопросам
фармакотерапии. — Новосибирск. — 1999. — С. 7-22.
5
Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения
органов. – М, 1989. – 125 с.
6
Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в живых системах //
Биофизика. – М., 1991. – Т. 29. – 252 с.
7
ГБУ
“ЦНИИОИЗ”
Минздравсоцразвития
России.
Медико-
демографические показатели российской федерации 2012 год. – Москва. –
2013.
8
Гусев, Е.Ю. Варианты развития острого системного воспаления /
Е.Ю. Гусев [и др.] // Цитокины и воспаление. – 2008. – Т. 7, № 2. – С. 9-19.
144
9
Гусев, Е.Ю. Системное воспаление с позиции теории типового
патологического процесса / Е.Ю. Гусев [и др.] // Цитокины и воспаление. –
2007. – Т. 6, № 4. – С. 9-21.
10
Довгалевский, Я.П. Современные методы реперфузии при остром
инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: преимущества и недостатки,
проблема выбора / Я.П. Довгалевский, Н.В. Фурман, О.С. Богомолова, А.В.
Панина // Кардиологический вестник. – 2012. – Т. 2. – С. 64-69.
11
Духанин,
А.С.
Современные
тенденции
в
применении
антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических
событий / А.С. Духанин, Н.Л. Шимановский // Международный медицинский
журнал. — 2011. — Т. 17, № 2. — С. 88-94.
12
Дыскин,
Ю.А.
Применение
клопидогреля
в сочетании с
тромболитической терапией у больных острым инфарктом миокарда с
подъемом сегмента ST / Ю.А. Дыскин, О.В. Макарычева, Е.Ю. Васильева [и
др.] // Кардиология. – 2004. – № 9. – С. 42-44.
13
Жаров, Е.И. Тромбоцитарно – сосудистый, плазменный гемостаз
и преходящая ишемия миокарда / Е.И. Жаров, Т.К. Стырова, А.Л. Верткин //
Кардиология. – 1991. – № 31. – С. 86 – 90.
14
Информационный бюллетень ВОЗ. – 2011. – № 317.
15
Иоселиани, Д.Г. Раннее поэтапное восстановление нарушенного
кровоснабжения сердца и улучшение ближайшего и средне-отдаленного
прогноза
у
больных
острым
инфарктом
миокарда
(клинико-
патофизиологические и фармакологические аспекты) / Д. Г. Иоселиани, А. П.
Сельцовский. – М., 2009. – 130 с.
16
Коган,
А.Х.
Фагоцитзависимые
кислородные
свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних
болезней / А.Х. Коган // Вестник РАМН. – 1999. – № 2. – С. 3-10.
145
17
Комаров, А.Л. Роль воспаления в развитии атеротромбоза:
«противовоспалительные» эффекты клопидогрела / А.Л. Комаров, Е.П.
Панченко // Фарматека. – 2007. – Т. 8, № 9. – С. 23–29.
18
Лебедева, А.Ю. Гипергомоцистеинемия: современный взгляд на
проблему / А.Ю. Лебедева, К.В. Михайлова //Российский кардиологический
журнал. – 2006 – внеочередной выпуск – с.149-157
19
Лукомский, П.Е. Гемостаз при ишемической болезни сердца /
П.Е. Лукомский, В.А. Люсов, Ю.Б. Белоусов // Кардиология. – 1971. – № 1. –
С. 5 – 13.
20
Люсов, В.А. Гемостаз и микроциркуляция при сердечно-сосудистых
заболеваниях / В.А. Люсов, Ю.Б. Белоусов // Терапевтический архив. – 1980. – Т. 52,
№ 5. – С. 5 – 14.
21
Мазуров, В.И. Динамика уровней провоспалительных цитокинов
у больных в зависимости от различных форм ИБС / В.И. Мазуров, C.B.
Столов, Н.Э. Липецкая // Клиническая медицина. – 1999. – № 11. – С. 23-27.
22
Матюшков
Н.С.
Взаимосвязь
выраженности
синдрома
системного воспаления и тактики лечения кардиогенного шока у больных
инфарктом миокарда / В.А. Люсов, Н.А. Волов, А.Ю. Лебедева //
Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. – 2009 – №19.
– С. 44-45.
23
Никонов, В.В. Тромбоцитарный гемостаз и антитромбоцитарная
терапия при остром коронарном синдроме / В.В. Никонов, Е.И. Киношенко //
Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции / Под ред.
В.В. Никонова, А.Э. Феськова, Б.С. Федака. – Донецк: ИД «Заславский»,
2007. – Т. 2. – С. 216-236.
24
Павликова, Е.П. Клиническое значение интерлейкина-6 и
фактора некроза опухоли при ишемической болезни сердца / Е.П. Павликова,
И.А. Мерай // Кардиология. — 2003. — № 8. — С. 68-72.
146
25
Петровский
Б.В.,
Чазов
Е.И.,
Андреев
С.В.
Актуальные
проблемы гемостазиологии. – М. : Наука, 1981. – 503 с.
26
Шалаев, С.В. Антитромбоцитарные средства в лечении острых
коронарных синдромов / С.В. Шалаев // Фарматека. – 2003. – № 12. – С. 3032.
27
Явелов, И.С. Российский регистр острых коронарных синдромов:
лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме с
подъемами сегмента ST / И.С. Явелов, Н.А. Грацианский // Кардиология. –
2004. – № 4. – С. 4-13.
28
Abbate, A. Interleukin-1 blockade with anakinra to prevent adverse
cardiac remodeling after acute myocardial infarction (Virginia Commonwealth
University Anakinra Remodeling Trial [VCU-ART] Pilot study) / A. Abbate, M.C.
Kontos, J.D. Grizzard, [et al.]; VCU-ART Investigators // Am J Cardiol. – 2010. –
Vol. 105, No. 10. – P. 1371-1377.
29
Abe, J. Reactive oxygen species as mediators of signal transduction in
cardiovascular disease / J. Abe, B.C. Berk. // Trendsin Cardiovascular Medicine. –
2002. – No. 8. – P. 59-64.
30
Ambrosio, G. Progressive impairment of regional myocardial
perfusion after initial restoration of postischemic blood flow / G. Ambrosio, H.F.
Weisman, J.A. Mannisi, [et al.] // Circulation. – 1989. – No. 6. – P. 1846-1861.
31
Anzai, T. C-reactive protein as a predictor of infarct expansion and
cardiac rupture after a first Q-wave acute myocardial infarction / T. Anzai, T.
Yoshikawa, H. Shiraki // Circulation. – 1997. – Vol. 96, No. 3. – P . 778-84.
32
Bae, E.H. GFR and cardiovascular outcomes after acute myocardial
infarction: results from the Korea Acute Myocardial Infarction Registry / E.H. Bae,
S.Y. Lim, K.H. Cho, [et al.] // Am J Kidney Dis. – 2012. – Vol. 59, No. 6. P. 795802.
147
33
Becker, L.C. Myocardial consequences of reperfusion / L.C. Becker,
G. Ambrosio // Prog. Cardiovasc. Dis. – 1987. – No. 30. P. 23–44.
34
Beg, A.A. An essential role for NF-kappaB in preventing TNF-alpha-
induced cell death / A.A. Beg, D. Baltimore // Science. – 1996. – No. 274. – P.
782–784.
35
Berton, G. C-reactive protein in acute myocardial infarction:
association with heart failure / G. Berton, R. Cordiano, R. Palmieri // Am Heart J.
– 2003. – Vol. 145, No. 6. – P. 1094-101.
36
Blancke, F. Systemic Inflammation and Reperfusion Injury in Patients
With Acute Myocardial Infarction / F. Blancke, M.J. Claeys, P. Jorens, [et al.]. //
Mediators Inflamm. – 2005. – No. 6. – P. 385–389.
37
Bolli, R. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning /
R. Bolli, E. Marban // Physiol Rev. – 1999. – No. 2. – P. 609-634.
38
Bolli, R. Oxygen-derived free radicals and postischemic myocardial
dysfunction (‘stunned myocardium’) / R. Bolli // J Am Coll Cardiol. – 1988. – No.
1. – P. 239-249.
39
Borrayo-Sánchez, G. Prognostic value of serum levels of interleukin-6
in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction / G. BorrayoSánchez, A. Pacheco-Bouthillier, L. Mendoza-Valdez // Cir Cir. – 2010. – Vol. 78,
No. 1. – P. 25-30.
40
Braunwald, E. The problem of persistent platelet activation in acute
coronary syndromes and following percutaneous coronary intervention / E.
Braunwald, D. Angiolillo, E. Bates // Clin Cardiol. – 2008. – Vol. 31, No 3, Suppl
1. – I17-20.
41
Bujak, M. The role of Interleukin-1 in the pathogenesis of heart
disease / M. Bujak, N.G. Frangogiannis // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). –
2009. – Vol. 57, No. 3. – P. 165–176.
148
42
Byrne, C.E. Elevated white cell count in acute coronary syndromes:
relationship to variants in inflammatory and thrombotic genes / C.E. Byrne, A.
Fitzgerald, C.P. Cannon // BMC Med Genet. – 2004. – No. 5. – P. 13.
43
C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predict future
risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men. Results from
the MONICA Augsburg Cohort Study, 1984 — 97 / W. Kocnig, M. Sund, M.
Frohlich, [et al.] // Circulation. – 1999. – Vol. 99, No. 2. P. 237-242.
44
Canobbio, I. Signalling through the platelet glycoprotein Ib-V-IX
complex / I. Canobbio, G. Balduini, M. Torti // Cell Signal. – 2004. – No. 12. – P.
1329-44.
45
Canseco-Avila, LM. Fibrinogen. Cardiovascular risk factor or
marker? / L.M. Canseco-Avila, C. Jerjes-Sánchez, R. Ortiz-López // Arch Cardiol
Mex. – 2006. – No. 76, Suppl 4. - S158-72.
46
CAO, Zheng. Clinical analysis of inflammation index levels in
patients with ventricular aneurysm formation after acute myocardial infarction /
Zheng CAO, Yi Ren, Cheng-gang ZHU, [et al.] // Chin J Geriatr Heart Brain
Vessel Dis. – 2008. – Vol. 10, No. 11. – P. 824-826.
47
Christians, E.S. Small heat shock proteins in redox metabolism:
implications for cardiovascular diseases / E.S. Christians, T. Ishiwata, I.J.
Benjamin // Int J Biochem Cell Biol. – 2012. – Vol. 44, No. 10. – P. 1632-45.
48
Claeys, M.J. Determinants and prognostic implications of persistent
ST-segment elevation after primary angioplasty for acute myocardial infarction:
importance of microvascular reperfusion injury on clinical outcome / M.J. Claeys,
J. Bosmans, L. Veenstra // Circulation. – 1999. – Vol. 99, No. 15. – P. 1972–1977.
49
David, T. Inhibition of adhesive and signaling functions of the platelet
GPIb-V-IX complex by a cell penetrating GPIbalpha peptide / T. David, P.
Ohlmann, A. Eckly, [et al.] // J Thromb Haemost. – 2006. – Vol. 4, No. 12. – P.
2645-55.
149
50
Deten, A. Cardiac cytokine expression is upregulated in the acute
phase after myocardial infarction. Experimental studies in rats / A. Deten, H.C.
Volz, W. Briest // Cardiovasc Res. – 2002. – No. 55. P. 329–340.
51
Dreyer, W.J. Kinetics of C5a release in cardiac lymph of dogs
experiencing coronary artery ischemia-reperfusion injury / W.J. Dreyer, L.N.
Michael, T. Nguyen, [et al.] // Circ Res. – 1992. – No. 6. – P. 1518-1524.
52
Durán W.N. The double-edge sword of TNF-α in ischemia-
reperfusion injury / W.N. Durán // Am J Physiol Heart Circ Physiol. – 2008. – Vol.
295, No. 6. – P. H2221–H2222.
53
Duranteau, J. Intracellular signaling by reactive oxygen species during
hypoxia in cardiomyocytes / J. Duranteau, N.S. Chandel, A. Kulisz // J Biol Chem.
– 1998. – Vol. 273, No. 19. – P. 11619-24.
54
Entman, M.L. Postreperfusion inflammation: a model for reaction to
injury in cardiovascular disease / M.L. Entman, C.W. Smith // Cardiovasc Res. –
1994. – No. 9. – P. 1301-1311.
55
Flaherty, J.T. Recombinant human superoxide dismutase (h-SOD)
fails to improve recovery of ventricular function in patients undergoing coronary
angioplasty for acute myocardial infarction / J.T. Flaherty, B. Pitt, J.W. Gruber, [et
al.] // Circulation. – 1994. – No. 5. – P. 1982-1991.
56
Frangogiannis, N.G. Cytokines and the microcirculation in ischemia
and reperfusion / N.G. Frangogiannis, K.A. Youker, R.D. Rossen, [et al.] // J Mol
Cell Cardiol. – 1998. – No. 12. – P. 2567-2576.
57
Frangogiannis, N.G. Resident cardiac mast cells degranulate and
release preformed TNF-alpha, initiating the cytokine cascade in experimental
canine myocardial ischemia/reperfusion / N.G. Frangogiannis, M.L. Lindsey, L.H.
Michael, [et al.] // Circulation. – 1998. – No. 7. – P. 699-710.
150
58
Frangogiannis, N.G. Role of inflammation following myocardial
ischemia and reperfusion / N.G. Frangogiannis, M. Entman // Textbook of
coronary thrombosis andthrombolysis / In:Becker R.C., editor. Frangogiannis
N.G., Entman M.L. – Dordrecht: Kluwer Academic. – 1997. – P. 569-584.
59
Frangogiannis, N.G. The inflammatory response in myocardial
infarction / N.G. Frangogiannis, C.W. Smith, M.L. Entman // Cardiovasc Res. –
2002. – Vol. 53, No. 1. – P. 31-47.
60
Frangogiannis, N.G. The role of the neutrophil in myocardial
ischemia and reperfusion / N.G. Frangogiannis, K.A. Youker, M.L. Entman //
EXS. – 1996. – P. 263–284.
61
Fukushima, S. Enhanced efficiency of superoxide dismutase-induced
cardioprotection by retrograde intracoronary administration // S. Fukushima, S.R.
Coppen, A. Varela-Carver // Cardiovasc Res. – 2006. – Vol. 69, No. 2. – P. 45965.
62
Gallagher, K.P. Failure of superoxide dismutase and catalase to alter
size of infarction in conscious dogs after 3 hours of occlusion followed by
reperfusion / K.P. Gallagher, A.J. Buda, D. Pace // Circulation. – 1986. – No. 5. –
P. 1065-1076.
63
Gallucci, R.M. Impaired cutaneous wound healing in interleukin-6-
deficient and immunosuppressed mice / R.M. Gallucci, P.P. Simeonova, J.M.
Matheson, [et al.] // FASEB J. – 2000. – No. 15. – P. 2525-2531.
64
Ganz, T. Macrophage function / T. Ganz // New Horiz. – 1993. – No.
1. – P. 23-27.
65
Gaspardone, A. C-Reactive protein, clinical outcome, and restenosis
rates after implantation of different drug-eluting stents / A. Gaspardone, F. Versaci,
F. Tomai, [et al.] // Am J Cardiol. – 2006. – No. 97. – P. 1311–1316.
151
66
Gawaz, M. A crucial role of glycoprotein VI for platelet recruitment
to the injured arterial wall in vivo / M. Gawaz, S. Grüner, [et al.] // J Exp Med. –
2003. – No. 197. – P. 41– 9.
67
Gawaz, M. Activated platelets induce monocyte chemotactic protein-1
secretion and surface expression of intercellular adhesion molecule-1 on
endothelial cells / M. Gawaz, F.J. Neumann, T. Dickfeld, [et al.] // Circulation. –
1998. – Vol. 98, No. 12. – P. 1164–1171.
68
Gawaz, M. Platelets induce alterations of chemotactic and adhesive
properties of endothelial cells mediated through an interleukin-1-dependent
mechanism. Implications for atherogenesis / M. Gawaz, K. Brand, T. Dickfeld, [et
al.] // Atherosclerosis. – 2000. – No. 148. – P. 75–85.
69
Gawaz, M. Role of platelets in coronary thrombosis and reperfusion
of ischemic myocardium / M. Gawaz // Cardiovasc Res. – 2004. – Vol. 61, No. 3.
–P. 498-511.
70
Gerthoffer, W.T. Mechanisms of Vascular Smooth Muscle Cell
Migration / W.T. Gerthoffer // Circulation Research. – 2007. – No. 100. – P. 600621.
71
Golino, P. Local platelet activation causes vasoconstriction of large
epicardial canine coronary arteries in vivo. Thromboxane A2 and serotonin are
possible mediators / P. Golino, J.H. Ashton, L.M. Buja, [et al.] // Circulation. –
1989. – Vol. 79, No. 1. – P. 154-66.
72
Grech E.D. Percutaneous coronary intervention. I: History and
development / E.D. Grech // BMJ. – 2003. – No. 326. – P. 1080.
73
Gullestad, L. Inflammatory cytokines in heart failure: mediators and
markers / L. Gullestad, T. Ueland, L.E. Vinge, [et al.] // Cardiology. – 2012. – Vol.
122, No. 1. – P. 23-35.
152
74
Gwechenberger, M. Cardiac myocytes produce interleukin-6 in
culture and in viable border zone of reperfused infarctions / M. Gwechenberger,
L.H. Mendoza, K.A. Youker // Circulation. – 1999. – Vol. 99, No. 4. – P. 546-551.
75
Halushka, P.V., Pawate S, Martin ML. Thromboxane A2 and other
eicosanoids. In: Bruchhausen F.V., Authi K.S., Walter U., editors. Platelets and
their factors // Heidelberg: Springer Verlag. – 1997.
76
Hanriot, D. C-reactive protein induces pro- and anti-inflammatory
effects, including activation of the liver X receptor alpha, on human monocytes /
D. Hanriot, G. Bello, A. Ropars, [et al.] // Thromb Haemost. – 2008. – Vol. 99, No.
3. P. 558-69.
77
Hansen, P.R. Role of neutrophils in myocardial ischemia and
reperfusion / P.R. Hansen // Circulation. – 1995. – No. 6. – P. 1872-1885.
78
myocardial
Hennein, H.A. Relationship of the proin ammatory cytokines to
ischemia
and
dysfunction
after
uncomplicated
coronary
revascularization / H.A. Hennein, H. Ebba, J.L. Rodriguez, [et al.] // J Thorac
Cardiovasc Surg. – 1994. – No. 108. – P. 626-635.
79
Heusch, G. Coronary Microembolization / Gerd H., P. Kleinbongard,
D. Böse // Circulation. – 2009. – No. 120. – P. 1822-1836.
80
Heusch, G. Coronary microembolization: from bedside to bench and
back to bedside / G. Heusch, P. Kleinbongard, D. Böse // Circulation. – 2009. –
Vol. 120, No. 18. – P. 1822-36.
81
Hill, J.H. The phlogistic role of C3 leukotactic fragment in myocardial
infarcts of rats / J.H. Hill, P.A. Ward // J Exp Med. – 1971. – 885–890.
82
Huang, R.B. Shear stress modulation of IL-1β-induced E-selectin
expression in human endothelial cells / R.B. Huang, O. Eniola-Adefeso // PLoS
One. – 2012. – Vol. 7, No. 2. – e31874.
153
83
Ip, J.H. Syndromes of accelerated atherosclerosis: role of vascular
injury and smooth muscle cell proliferation / J.H. Ip, V. Fuster, L. Badimon, [et al.]
// J Am Coll Cardiol. – 1990. – Vol. 15, No. 7. – P. 1667-87.
84
Irwin, M. Tissue expression and immunolocalization of tumour
necrosis factor-alpha in post infarction-dysfunctional myocardium / M. Irwin, S.
Mak, D. Mann // Circulation. – 1999. – Vol. 9, No. 9. – P. 1492–1498.
85
Ivey, C.L. Neutrophil chemoattractants generated in two phases
during reperfusion of ischemic myocardium in the rabbit. Evidence for a role for
C5a and interleukin-8 / C.L. Ivey, F.M. Williams, P.D. Collins, [et al.] // J Clin
Invest. – 1995. – Vol. 95, No. 6. – P. 2720-2728.
86
Jaremo, P. Interleukin-6 and neutrophils are associated with long-term
survival after acute myocardial infarction / P. Jaremo, O. Nilsson // Eur J Intern
Med. – 2008. – No. 19. – P. 330-3.
87
Johnson, R.C. Blood cell dynamics in P-selectin-deficient mice / R.C.
Johnson, T.N. Mayadas, P.S. Frenette, [et al.] // Blood. – 1995. – No. 86. P. 1106–
1114.
88
Jordan, J.E. The role of neutrophils in myocardial ischemia–
reperfusion injury / J.E. Jordan, Z.Q. Zhao, J. Vinten-Johansen // Cardiovasc Res.
– 1999. – No. 4. – P. 860-878.
89
Joviliano, E.E. Inflammatory markers and restenosis in peripheral
percutaneous angioplasty with intravascular stenting: current concepts / E.E.
Joviliano, C.E. Piccinato, R. Dellalibera-Joviliano // Ann Vasc Surg. – 2011. –
Vol. 25, No. 6. – P. 846-55.
90
Kaminski, K.A. Coronary sinus concentrations of interleukin 6 and its
soluble receptors are affected by reperfusion and may portend complications in
patients with myocardial infarction / K.A. Kaminski, M. Kozuch, T. Bonda //
Atherosclerosis. – 2009. – Vol. 206, No. 2. – P. 581-7.
154
91
Kanda, T. Interleukin-6 and cardiovascular diseases / T. Kanda, T.
Takahashi // Jpn Heart J. – 2004. – No. 45. – P. 183-93.
92
Kaneko, K. Expression of interleukin-6 in the ventricles and coronary
arteries of patients with myocardial infarction / K. Kaneko, T. Kanda, T.
Yokoyama, [et al.] // Res Commun Mol Pathol Pharmacol. – 1997. – No. 97. – P.
3-12.
93
Kibos, A. Pathophysiology of coronary artery in-stent restenosis / A.
Kibos, A. Campeanu, I. Tintoiu // Acute Card Care. – 2007. – Vol. 9, No. 2. – P.
111-9.
94
Kim, G.Y. Proinflammatory cytokine IL-1beta stimulates IL-8
synthesis in mast cells via a leukotriene B4 receptor 2-linked pathway, contributing
to angiogenesis / G.Y. Kim , J.W. Lee, H.C. Ryu // J Immunol. – 2010. – Vol. 184,
No. 7. – P. 3946-54.
95
Kukielka, G.L. Interleukin-8 gene induction in the myocardium after
ischemia and reperfusion in vivo / G.L. Kukielka, C.W. Smith, G.J. LaRosa, [et
al.] // J Clin Invest. – 1995. – No. 1. – P. 89-103.
96
Kumar, A.G. Induction of monocyte chemoattractant protein-1 in the
small veins of the ischemic and reperfused canine myocardium / A.G. Kumar,
C.M. Ballantyne, L.H. Michael, [et al.] // Circulation. – 1997. – No. 3. – P. 693700.
97
Lander, H.M. An essentialrole forfree radicals and derived species in
signal transduction / H.M. Lander // FASEB J. – 1997. Vol. 11, – No. 2. – P.
118-24.
98
Langer, H.F. Leukocyte-endothelial interactions in inflammation /
H.F. Langer, T. Chavakis // J Cell Mol Med. – 2009. – Vol. 13, No. 7. – P. 121120.
155
99
Lee, S.H. Early expression of angiogenesis factors in acute
myocardial ischemia and infarction / S.H. Lee, P.L. Wolf, R. Escudero, [et al.] //
New Engl. Med. – 2000. – No. 9. – P. 626-633.
100
Ley, K. The role of selectins in inflammation and disease / K. Ley //
Trends Mol Med. – 2003. – Vol. 9, No. 6. – P. 263-8.
101
Li, J. VEGF, flk-1, and flt-1 expression in a rat myocardial infarction
model of angiogenesis / J. Li, L.F. Brown, M.G. Hibberd, [et al.] // Am J Physiol. –
1996. – Vol. 5, No. 2. – H1803-H1811.
102
Li, T. The effect of polymerized placenta hemoglobin on renal
ischemia/reperfusion injury / T. Li, Z. Zhang, D. Liao, [et al.] // Artif Cells Blood
Substit Immobil Biotechnol. – 2012. – Vol. 40, No. 6. – P. 396-9.
103
Loppnow, H. Proliferating interleukin 1 activated human vascular
smooth muscle cells secrete copius interleukin 6 / H. Loppnow, P. Libby // J Clin
Invest. – 1990. – No. 85. – P. 731-738.
104
Malik, S. In vivo cardioprotection by pitavastatin from ischemic-
reperfusion injury through suppression of IKK/NF-κB and upregulation of pAkt-eNOS / S. Malik, A.K. Sharma, S. Bharti, [et al.] // J Cardiovasc Pharmacol. – 2011.
– Vol. 58, No. 2. – P. 199-206.
105
Maroo, A. The early history and development of thrombolysis in
acute myocardial infarction / A. Maroo, E.J. Topol // J Thromb Haemost. – 2004. –
No. 2. – P. 1867–70.
106
Maxwell, S.R. Reperfusion injury: a review of the pathophysiology
clinical manifestations and therapeutic options / S.R. Maxwell, G.Y. Lip // Int. J.
Cardiol. – 1997. – No. 58. – P. 95–111.
107
Medi, C. Reperfusion in patients with renal dysfunction after
presentation with ST-segment elevation or left bundle branch block: GRACE
156
(Global Registry of Acute Coronary Events) / C. Medi, G. Montalescot, A. Budaj,
[et al.] // JACC Cardiovasc Interv. – 2009. – Vol. 2, No. 1. – P. 26-33.
108
Mehran R. Pathophysiology of coronary artery in-stent restenosis. R.
Mehran, G. Dangas, A. Abizaid, G. Mintz. // Circulation. 1999 Nov 2; Vol.
100(18), P. 1872-8.
109
Mehta, J.L. Inflammation in ischemic heart disease: response to tissue
injury or a pathogenetic villain? / J.L. Mehta, D.Y. Li // Cardiovasc Res. – 1999. –
No. 2. – P. 291-299.
110
Michibayashi, T. Platelet aggregation and vasoconstriction related to
platelet cyclooxygenase and 12-lipoxygenase pathways / T. Michibayashi // J
Atheroscler Thromb. – 2005, Vol. 12, No. 3. – P. 154-62.
111
Mooijaart, S.P. Circulating interleukin-6 concentration and cognitive
decline in old age: the PROSPER study /S.P. Mooijaart, N. Sattar, S. Trompet, [et
al.], PROSPER Study Group // J Intern Med. – 2013. – Vol. 274, No. 1. – P. 77-85.
112
Müller, K. Impact of inflammatory markers on platelet inhibition and
cardiovascular outcome including stent thrombosis in patients with symptomatic
coronary artery disease / K. Müller, S. Aichele, M. Herkommer // Atherosclerosis.
– 2010. – Vol. 213, No. 1. – P. 256-62.
113
Murohara, Y. Effects of superoxide dismutase on reperfusion
arrhythmias and left ventricular function in patients undergoing thrombolysis for
anterior wall acute myocardial infarction / Y. Murohara, Y. Yui, R. Hattori // Am J
Cardiol. – 1991. – No. 8. – P. 765-767.
114
Ndrepepa, G. Predictive factors and impact of no reflow after primary
percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction /
G. Ndrepepa, K. Tiroch, D. Keta, [et al.] // Circ. Cardiovasc. Interv. – 2010. – Vol.
3, No. 1. – P. 27–33.
157
115
Neumann, F.J. Cardiac release of cytokines and inflammatory
responses in acute myocardial infarction / F.J. Neumann, I. Ott, M. Gawaz //
Circulation. – 1995. – Vol. 92, No. 4. – P. 748-55.
116
Neumann, F.J. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade on
platelet–leukocyte interaction and surface expression of the leukocyte integrin
Mac-1 in acute myocardial infarction / F.J. Neumann, D. Zohlnhofer, L. Fakhoury,
[et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. – 1999. – No. 34. – P. 1420–1426.
117
Nieswandt, B. Platelet collagen interaction: is GPVI the central
receptor? / B. Nieswandt, S.P. Watson // Blood. – 2003. – No. 102. – P. 449–61.
118
Nogae, C. Interleukin 1 alpha-induced expression of manganous
superoxide dismutase reduces myocardialreperfusion injury in the rat / C. Nogae,
N. Makino, T. Hata, [et al.] // J Mol Cell Cardiol. – 1995. – No. 27. – P. 20912099.
119
Nozari, Y. Correlation between the serum levels of uric acid and HS-
CRP with the occurrence of early systolic failure of left ventricle following acute
myocardial infarction / Y. Nozari, B. Geraiely // Acta Med Iran. – 2011. – Vol. 49,
No. 8. – P. 531-5.
120
Ono, K. Cytokine gene expression after myocardial infarction in rat
hearts: possible implication in left ventricular remodeling / K. Ono, A. Matsumori,
T. Shioi, [et al.] // Circulation. – 1998. – No. 98. – P. 149–156.
121
Ørn, S. C-reactive protein, infarct size, microvascular obstruction, and
left-ventricular remodelling following acute myocardial infarction / S. Ørn, C.
Manhenke, T. Ueland, [et al.] // Eur. Heart. J. – 2009. – Vol. 30, No. 10. – P.
1180–1186.
122
Ozaki, Y. Platelet GPIb-IX-V-dependent signaling / Y. Ozaki, N.
Asazuma, K. Suzuki-Inoue, [et al.] // J Thromb Haemost. – 2005. – Vol. 3, No. 8. –
P. 1745-51.
158
123
Park, D.W. C-reactive protein and the risk of stent thrombosis and
cardiovascular events after drug-eluting stent implantation / D.W. Park, S.C. Yun,
J.Y. Lee, [et al.] // Circulation. – 2009. – No. 120. – P. 1987–1995.
124
Parthenakis, F.I. Relation of cardiac sympathetic innervation to
proinflammatory cytokine levels in patients with heart failure secondary to
idiopathic dilated cardiomyopathy / F.I. Parthenakis, A. Patrianakos, V.
Prassopoulos, [et al.] // Am J Cardiol. – 2003. – Vol. 91, No. 10. – P. 1190-4.
125
Penna, C. Platelet activating factor: the good and the bad in the
ischemic/reperfused heart / C. Penna, E. Bassino, G. Alloatti // Exp Biol Med
(Maywood). – 2011. – Vol. 236, No. 4. – P. 390-401.
126
Pepys, M.B. C-reactive protein: a critical update / M.B. Pepys, G.M.
Hirschfield // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 111, No. 12. – P. 1805–1812.
127
Pepys, M.B. Targeting C-reactive protein for the treatment of
cardiovascular disease / M.B. Pepys, G.M. Hirschfield, G.A. Tennent, [et al.] //
Nature. – 2006. – Vol. 440, No. 7088. – P. 1217–1221.
128
Pinckard, R.N. Consumption of classical complement components by
heart subcellular membranes in vitro and in patients after acute myocardial
infarction / R.N. Pinckard, M.S. Olson, P.C. Giclas, [et al.] // J Clin Invest. – 1975.
– No. 3. – P. 740-750.
129
Piper, H.M. Cellular mechanisms of ischemia-reperfusion injury /
H.M. Piper, K. Meuter, C. Schafer // Ann Thorac Surg. – 2003. – No. 75. – P. 6448.
130
Plow, E.F. The biology of glycoprotein IIb – IIIa / E.F. Plow, T.
Byzova // Coron Artery Dis. – 1999. – No. 10. – P. 547– 51.
131
Rao, A.K. Effect of antiplatelet agents clopidogrel, aspirin, and
cilostazol on circulating tissue factor procoagulant activity in patients with
peripheral arterial disease / A.K. Rao, V.R. Vaidyula, S. Bagga, [et al.] // Thromb
Haemost. – 2006. – Vol. 96, No. 6. – P. 738-43.
159
132
Rao, G.N. Active oxygen species stimulate vascular smooth muscle
cell growth and proto-oncogene expression / G.N. Rao, B.C. Berk // CircRes. –
1992. – Vol. 70, No. 3. – P. 593-9.
133
Raposeiras, R.S. High-sensitivity C-reactive protein predicts adverse
outcomes after non-ST-segment elevation acute coronary syndrome regardless of
GRACE risk score, but not after ST-segment elevation myocardial infarction / R.S.
Raposeiras, P.C. Barreiro, F. Roubín-Camiña, [et al.] // Rev Port Cardiol. – 2013. –
Vol. 32, No. 2. – P. 117-22.
134
Rásó E. Ligand-mimetic anti-aIIbβ3 antibody PAC-1 inhibits tyrosine
signaling, proliferation and lung colonization of melanoma cells / E. Rásó, J.
Tóvári, A. Ladányi, [et al.] // Pathology & Oncology Research. – 2005. – Vol. 11,
Issue 4. – P. 218-223.
135
Richard, V.J. Therapy to reduce free radicals during early reperfusion
does not limit the size of myocardial infarcts caused by 90 minutes of ischemia in
dogs / V.J. Richard, C.E. Murry, R.B. Jennings, [et al.] // Circulation. – 1988. –
Vol. 2. – P. 473-480.
136
Ridker, P.M. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and
women with elevated C-reactive protein /P.M. Ridker, E. Danielson, F.A. Fonseca,
[et al.] // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359, No. 21. – P. 2195–2207.
137
Rossen, R.D. Cardiolipin–protein complexes and initiation of
complement activation after coronary artery occlusion / R.D. Rossen, L.H.
Michael, H.K. Hawkins, [et al.] // Circ Res. – 1994. – No. 3. – P. 546-555.
138
Ruggeri, Z.M. Platelets in atherothrombosis / Z.M. Ruggeri // Nat
Med. – 2002. – No. 8. – P. 1227–34.
139
Salinas, P. Update in pharmacological management of coronary no-
reflow phenomenon / P. Salinas, S. Jimenez-Valero, R. Moreno, [et al.] //
Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. – 2012. – Vol. 10, No. 3. – P. 256-64.
160
140
Schaff, M. β-arrestin-1 participates in thrombosis and regulates
integrin aIIbβ3 signalling without affecting P2Y receptors desensitisation and
function / M. Schaff, N. Receveur, C. Bourdon, [et al.] // Thromb Haemost. –
2012. – Vol. 107, No. 4, P. 735-48.
141
Schillinger, M. IInflammatory response to stent implantation:
differences in femoropopliteal, iliac, and carotid arteries / M. Schillinger, M.
Exner, W. Mlekusch, [et al.] // Radiology. – 2002. – Vol. 224, No. 2. – P. 529–535.
142
Schillinger, M. Inflammatory response to stent implantation:
differences in femoropopliteal, iliac, and carotid arteries / M. Schillinger, M.
Exner, W. Mlekusch, [et al.] // Radiology. – 2002. – No. 224. – P. 529-535.
143
Shimpo, M. Serum levels of the interleukin-1 receptor family member
ST2 predict mortality and clinical outcome in acute myocardial infarction / M.
Shimpo, D.A. Morrow, E.O. Weinberg, [et al.] // Circulation. – 2004. – Vol. 109,
No. 18. – P. 2186-90.
144
Skyschally, A. Coronary microembolization / A. Skyschally, R. Erbel,
G. Heusch // Circ. – 2003. – No. 67. – P. 279–86.
145
Smit, J.J. Comparison of usefulness of C-reactive protein versus white
blood cell count to predict outcome after primary percutaneous coronary
intervention for ST elevation myocardial infarction / J.J. Smit, J.P. Ottervanger,
R.L. Slingerland, [et al.] // Am. J. Cardiol. – 2008. – Vol. 101, No. 4. – P. 446–
451.
146
Spiel, A.O. Von Willebrand factor in cardiovascular disease: focus on
acute coronary syndromes / A.O. Spiel, J.C. Gilbert, B. Jilma // Circulation. –
2008. – Vol. 117, No. 11. – P. 1449-59.
147
Stopeck, A.T. Cytokine regulation of low density lipoprotein receptor
gene transcription in HepG2 cells / A.T. Stopeck, A.C. Nicholson, F.P. Mancini,
[et al.] // J Biol Chem. – 1993. – No. 268. – P. 17489-17494.
161
148
Subramaniam, M. Defects in hemostasis in P-selectin-deficient mice /
M. Subramaniam, P.S. Frenette, S. Saffaripour, [et al.] // Blood. – 1996. – No. 87.
– P. 1238–1242.
149
Takahashi, T. Serum C-reactive protein elevation in left ventricular
remodeling after acute myocardial infarction--role of neurohormones and
cytokines / T. Takahashi, T. Anzai, T. Yoshikawa // Int J Cardiol. – 2003. - Vol.
88, No. 2-3. – P. 257-65.
150
Tillet, W.S. Serological reactions in pneumonia with a non-protein
somatic fraction of pneumococcus / W.S. Tillet, T.Jr. Francis // J. Exp. Med. –
1930. – No. 52. – P. 561.
151
Toutouzasa K., Inflammation and restenosis after percutaneous
coronary interventions / K. Toutouzasa, A. Colombob, C. Stefanadisa // European
Heart Journal. – 2004. – No. 25. – P. 1679–1687.
152
Tuomisto, K. C-reactive protein, interleukin-6 and tumor necrosis
factor alpha as predictors of incident coronary and cardiovascular events and total
mortality. A population-based, prospective study / K. Tuomisto, P. Jousilahti, J.
Sundvall, [et al.] // Thromb Haemost. – 2006. – Vol. 95, No. 3. – P. 511-8.
153
Uesugi, T. Circulating white blood cell count correlates with left
ventricular indices independently of the extent of risk area for myocardial
infarction after successful reperfusion / T. Uesugi, K. Iwasaki, M. Murakami, [et
al.] // Acta Cardiol. – 2004. – Vol. 59, No. 5. – P. 533-9.
154
Update in pharmacological management of coronary no-reflow
phenomenon // Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. – 2012. – Vol. 10, No. 3.
– P. 256-64.
155
Uraizee, A. Failure of superoxide dismutase to limit size of
myocardial infarction after 40 minutes of ischemia and 4 days of eperfusion in
dogs / A. Uraizee, K,A. Reimer, C.E. Murry, [et al.] // Circulation. – 1987. – No. 6.
– P. 1237-1248.
162
156
Vakeva, A.P. Myocardial infarction and apoptosis after myocardial
ischemia and reperfusion: role of the terminal complement components and
inhibition by anti-C5 therapy / A.P. Vakeva, A. Agah, S.A. Rollins, [et al.] //
Circulation. – 1998. – No. 22. – P. 2259-2267.
157
Vandervelde,
S.
Increased
inflammatory
response
and
neovascularization in reperfused vs. non-reperfused murine myocardial infarction /
S. Vandervelde, M.J. van Amerongen, R.A. Tio, [et al.] // Cardiovasc Pathol. –
2006. – Vol. 15, No. 2. – P. 83-90.
158
Verma, S. Fundamentals of reperfusion injury for the clinical
cardiologist / S. Verma, P.W. Fedak, R.D. Weisel, [et al.] // Circulation. – 2002. –
Vol. 105, No. 20. – P. 2332–2336.
159
Vermeiren, G.L. Reperfusion injury after focal myocardial ischaemia:
polymorphonuclear leukocyte activation and its clinical implications / G.L.
Vermeiren, M.J. Claeys, D. Van Bockstaele, [et al.] // Resuscitation. – 2000. Vol.
45, No. 1. – P. 35–61.
160
Vicenová, B. Emerging role of interleukin-1 in cardiovascular
diseases / B. Vicenová, V. Vopálenský, L. Burýsek, [et al.] // Physiol Res. – 2009.
– Vol. 58, No. 4. – P. 481-98.
161
Virmani, R. Pathology of in-stent restenosis / R. Virmani, A. Farb //
Curr Opin Lipidol. – 1999. – No. 10. – P. 499–506.
162
Von
Harsdorf,
R.
Signaling
pathways
in
reactive
oxygen
species-induced cardiomyocyte apoptosis / R. von Harsdorf, P.F. Li, R. Dietz //
Circulation. – 1999. – Vol. 99, No. 22. – P. 2934-41.
163
Von Knethen, A. Superoxide attenuates macrophage apoptosis by NF-
kappa B and AP-1 activation that promotes cyclooxygenase-2 expression / A. Von
Knethen, D. Callsen, B. Brune // J Immunol. – 1999. – No. 163. – P. 2858–2866.
163
164
Watson, S. Phenotypic approaches to gene mapping in platelet
function disorders - identification of new variant of P2Y12, TxA2 and GPVI
receptors / S. Watson, M. Daly, B. Dawood, [et al.] // Hamostaseologie. – 2010. –
Vol. 30, No. 1. – P. 29-38.
165
Watson, S.P. GPVI and CLEC-2 in hemostasis and vascular integrity /
S. Watson, J.M. Herbert, A.Y. Pollitt // J Thromb Haemost. – 2010. – Vol. 8, No.
7. – P. 1456-67.
166
Westhuyzen, J. Review: biology and relevance of C-reactive protein
in cardiovascular and renal disease / J. Westhuyzen, H. Healy // Ann. Clin Lab Sci.
– 2000. Vol. 30, No. 2. – P. 133-43.
167
Weyrich, A.S. In vivo neutralization of P-selectin protects feline heart
and endothelium in myocardial ischemia and reperfusion injury / A.S. Weyrich,
X.Y. Ma, D.J. Lefer // J Clin Invest. - 1993. – Vol. 91, No. 6. – P. 2620–2629.
168
Whiteley, W. Inflammatory markers and poor outcome after stroke: A
prospective cohort study and systematic review of interleukin 6 / W. Whiteley, C.
Jackson, S. Lewis, [et al.] // PLoS Med. – 2009. – Vol. 6, No. 8. – e145.
169
Wiegmann, K. Human 55-kDa receptor for tumor necrosis factor
coupled to signal transduction cascades / K. Wiegmann, S. Schutze, E. Kampen,
[et al.] // J Biol Chem. – 1992. – No. 267. – P. 17997-18001.
170
Windecker, S. Working group report. Interventional cardiology in
Europe 1994 / S. Windecker, B.J. Meyer, Т. Bonzel, [et al.] // Eur. Heart J. – 1998.
– No. 19. – P. 40-45.
171
Yasojima, K. Complement gene expression by rabbit heart:
upregulation by ischemia and reperfusion – K. Yasojima, K.S. Kilgore, R.A.
Washington, [et al.] // Circ Res. – 1998. – No. 11. – P. 1224-1230.
172
Yasukawa H.I. Inhibition of intimal hyperplasia after balloon injury
by antibodies to ICAM-1 and LFA-1 / H.I. Yasukawa, T. Imaizumi, H. Matsuoka,
[et al.] // Circulation. – 1997. – No. 95. – P. 1515–1522.
164
173
Yokoyama, T. Cellular basis for the negative inotropic effects of
tumor necrosis factor-alpha in the adult mammalian heart / T. Yokoyama, L. Vaca,
R.D. Rossen, [et al.] // J Clin Invest. – 1993. – No. 92. – P. 2303-2312.
174
Zhao, L. Elevated admission serum creatinine predicts poor
myocardial blood flow and one-year mortality in ST-segment elevation myocardial
infarction patients undergoing primary percutaneous coronary intervention / L.
Zhao, L. Wang, Y. Zhang // J Invasive Cardiol. – 2009. – Vol. 21, No. 10. – P.
493-8.
175
Zhou, Y.F. Lack of association of restenosis following angioplasty
with elevated C-reactive protein levels or seropositivity to Chlamydia pneumoniae
/ Y.F. Zhou, G. Csako, J.T. Grayston, [et al.] // Am J Cardiol. – 1999. – No. 84. –
P. 595–598.
165
Документ
Категория
Биологические науки
Просмотров
27
Размер файла
2 784 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа