close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

108

код для вставкиСкачать
Министерство здравоохранения Российской Федерации
Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«Российский национальный исследовательский
медицинский университет имени Н.И. Пирогова»
На правах рукописи
ПОХИЛЬЧЕНКО МАРИЯ ВИКТОРОВНА
ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК У ПАЦИЕНТОВ
С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ 1–2 СТЕПЕНИ
МОЛОДОГО ВОЗРАСТА
14.01.04 — внутренние болезни
Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Оксана Андреевна КИСЛЯК
Москва — 2015
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................... 4
ГЛАВА 1 Обзор литературы ................................................................................. 9
1.1 Сердечно-сосудистые заболевания, распространенность в структуре
заболеваемости, смертность в мире и Российской Федерации.
Современные представления о сердечно-сосудистом континууме,
факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний. Артериальная
гипертензия как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний,
распространенность, вклад в ССЗ и смертность ......................................... 9
1.2 Хроническая болезнь почек и поражение органов-мишеней
при артериальной гипертензии...................................................................... 11
1.3 Артериальная гипертензия и хроническая болезнь почек,
особенности гормонального статуса............................................................. 21
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования.................................................. 33
2.1 Материалы исследования............................................................................... 33
2.2 Методы исследования .................................................................................... 36
2.3 Статистическая обработка материала........................................................... 44
ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований и их обсуждение............. 45
3.1 Клиническая характеристика пациентов с артериальной
гипертензией, распределение по группам .................................................... 45
3.2 Метаболические факторы риска и ХБП у пациентов
с артериальной гипертензией ........................................................................ 48
3.3 Результаты СМАД .......................................................................................... 56
3.4 Результаты ЭХО-КГ........................................................................................ 62
3.5 Результаты прочих инструментальных и лабораторных
методов исследования .................................................................................... 64
3.6 Результаты оценки гормонального статуса.................................................. 67
3.7 Результаты оценки трансформирующего фактора роста β1 ...................... 70
3
ГЛАВА 4 Заключение и обсуждение полученных результатов..................... 75
ВЫВОДЫ .................................................................................................................. 85
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................................. 88
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ................................................................................... 89
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ..................................................................................... 90
4
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы Основной целью контроля артериального давления (АД) является обеспечение максимально возможного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, предполагающее не только снижение АД до нормального уровня, но и коррекцию всех модифицируемых факторов риска, профилактику или обеспечение
обратного развития поражения органов-мишеней и лечение ассоциированных
клинических состояний [1, 5, 113]. Это обусловлено современными представлениями о прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в рамках сердечно-сосудистого и почечного континуума. Оба этих континуума берут свое начало от состояний, связанных с сердечно-сосудистым риском, а затем наблюдается процесс прогрессирования патологических изменений от стадии поражения органов-мишеней до конечной стадии заболевания. Не вызывает сомнений, что и
ССЗ, и многие хронические заболевания почек являются исходами одних и тех же
первичных нарушений, прежде всего артериальной гипертензии (АГ) [15, 31, 94,
192].
Особый интерес к патологии почек при АГ связан с тем, что почки являются органом непосредственно участвующим в регуляции АД, прежде всего через
ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, которая представляет собой ряд
гормональных превращений, направленных на контроль функции почек, АД, баланса жидкости и электролитов. Известно, что РААС обеспечивает контроль АД в
ситуациях, когда почечный кровоток или объем крови существенно снижается, и
РААС находится в относительно стабильном состоянии у здоровых людей с нормальной степенью гидратации [24, 49, 100, 120]. Данные о частоте ренинзависимой и объем-зависимой АГ варьируют от популяции к популяции. В Российской Федерации объем-зависимая АГ встречается в 69 % случаев, ренинзависимая в 31 % случаев [21]. С другой стороны именно почки при возникновении АГ наряду с сердцем и головным мозгом, являются главными органами-
5
мишенями для проявления распространенной сосудистой патологии [3, 33, 50,
182]. Наличие АГ приводит к последовательным структурным и морфологическим изменениям в почках, таким как расширение внутриклубочковых капилляров, пролиферации клеток мезангия, отложение фибрина, редукция капиллярного
русла, накопление экстракапиллярного матрикса и, в конечном счете, ведет к прогрессированию гломерулосклероза и интерстициального фиброза.
Следствием структурного и морфологического изменения почек и развития гломерулосклероза является прогрессирующее нарушение функции почек
вплоть до развития терминальной почечной недостаточности. По данным Европейской ассоциации нефрологов АГ как причина терминальной почечной недостаточности обнаруживается в 7–13 % случаев ХПН [98, 99, 179].
В последнее время поражение почек как органов-мишеней при АГ привлекает внимание большого числа исследователей. Согласно современным рекомендациям было введено понятие ХБП (I–IV ст.) [35, 148]. Было показано, что имеется высокая частота сочетания хронической болезни почек с артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом. Отмечены ассоциации ХБП с возрастом и женским полом [13, 44, 83]. В то же время в
литературе недостаточно освещены вопросы, касающиеся развития ХБП у пациентов молодого возраста при АГ 1–2 степени, не изучены и факторы, влияющие
на развитие ХБП у этих больных.
Цель
Выявить особенности хронической болезни почек у пациентов молодого
возраста с артериальной гипертензией 1–2 степени и определить факторы, оказывающие влияние на развитие ХБП у этой категории больных.
Задачи исследования
1.
Оценить наличие хронической болезни почек на разных стадиях у
пациентов молодого возраста с АГ 1–2 степени, не получающих
антигипертензивную терапию.
6
2.
Выявить факторы, влияющие на развитие ХБП у молодых пациентов с АГ
1–2 степени.
3.
На основании результатов СМАД определить характеристики АД,
ассоциированные с наличием ХБП, у пациентов молодого возраста.
4.
Провести оценку наличия ГЛЖ у пациентов молодого возраста с АГ 1–2
степени и оценить наличие связи ГЛЖ и ХБП.
5.
Оценить
состояние
РААС,
уровня
альдостерона,
активности
плазматического ренина (АПР), отношение альдостерона к активности
плазматического ренина (А/АПР), уровень трансформирующего фактора
роста β1 и определить их влияние на развитие ХБП у лиц молодого
возраста.
Научная новизна
Впервые были изучены факторы, влияющие на формирование ХБП у пациентов молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной гипертензией 1 и 2
степени, длительностью АГ не более 10 лет, не получающих регулярной лекарственной терапии.
Выявлено влияние возраста, метаболических факторов риска (абдоминальное ожирение, уровень гликемии натощак, наличия дислипидемии) на развитие
ХБП у пациентов данной группы. Установлено, что у большинства пациентов молодого возраста с АГ 1–2 степени с ХБП 3 стадии имеется снижение уровня
ЛПВП.
Была обнаружена достоверно тесная связь между наличием и стадийностью ХБП, ИММЛЖ и наличием гипертрофии левого желудочка у данной категории пациентов.
Установлено, что для большинства пациентов (75 %) молодого возраста с
АГ 1–2 степени уровень суточной протеинурии не превышает 11,6 мг, а частота
выявления микроальбуминурии составляет 12,5 %.
Впервые выявлено, что у пациентов данной группы (75 %) уровень трансформирующего фактора роста β1 составляет ≤29443,2 pg/ml. Выявлено, что в
7
группе пациентов с АГ 1–2 степени молодого возраста повышение активности
плазматического ренина встречается редко (5,7 %), а повышение уровня альдостерона часто (32,7 %). У пациентов с ХБП 3 стадии активность плазматического
ренина достоверно ниже, чем при отсутствии ХБП и ХБП 1–2 стадии.
Практическая значимость
В результате работы показана необходимость комплексного обследования
пациентов молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной гипертензией 1 и 2
степени, длительностью АГ не более 10 лет, не получающих регулярной лекарственной терапии, для выявления стадийности ХБП, нарушений углеводного обмена, гормонального статуса, определения уровня микроальбуминурии с целью их
последующей коррекции и профилактики поражения органов-мишеней.
Установлена необходимость количественной оценки суточной альбуминурии у пациентов молодого возраста с артериальной гипертензией для определения
риска развития ХБП при суточной альбуминурии более 11,6 мг/сутки. Показано,
что пациенты с АГ и ХБП III ст. нуждаются в определении уровня липидов для
решения вопроса о медикаментозной коррекции дислипидемии. Апробация работы
Основные положения работы были представлены на 22 конгрессе Европейского Общества по Артериальной Гипертензии (Лондон, 2012), XV Юбилейной всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей
(с международным участием) (Санкт-Петербург, 2012), 5 конференции молодых
врачей-исследователей «Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 2014). По теме диссертации опубликовано 4 работы в центральной
печати.
Внедрение результатов в практику
Результаты исследований используются в работе кардиологического, терапевтического отделений Городской Клинической Больницы № 5 Департамента
8
здравоохранения г. Москвы и ГБУЗ городской поликлиники № 66 Департамента
здравоохранения г. Москвы.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, иллюстрирована 6 рисунками и 9 таблицами. Работа состоит из введения, четырех глав,
выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 67 отечественных и 157 зарубежных источников.
9
ГЛАВА 1
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Сердечно-сосудистые заболевания, распространенность
в структуре заболеваемости, смертность в мире и Российской
Федерации. Современные представления о сердечно-сосудистом
континууме, факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Артериальная гипертензия как фактор риска сердечнососудистых заболеваний, распространенность, вклад в ССЗ
и смертность
Сердечно-сосудистые заболевания, особенно среди лиц старшего возраста,
широко распространены. От 1/3 до 2/3 людей старше 60 лет страдают АГ. По данным статистического анализа, показатели сердечно-сосудистой заболеваемости
зависят от возрастной структуры населения. В Российской Федерации в областях,
где доля населения пожилого и старческого возраста превышает 25 % (например,
Владимирской, Рязанской, Тульской), показатель сердечно-сосудистой заболеваемости превышает среднероссийское значение в 1,2 раза [1, 54, 66]. Учитывая
современные тенденции старения населения, которые характеризуются удлинением продолжительности жизни и ростом в структуре населения доли лиц пожилого
и старческого возраста, прогнозируется дальнейшее увеличение числа пациентов
с сердечно-сосудистой патологией. По прогнозу ООН к 2050 г. численность людей старше 60 лет в России составит около 33 %, а 80-летних и старше — 6,6 % от
общего населения страны [13, 34].
Сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди причин
общей смертности населения развитых и большинства развивающихся стран [37,
86]. Показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда, максимальны в старших возрастных группах. Среди всех умер-
10
ших от ИБС люди старше 65 лет составляют 70–80 %. В возрасте 60–69 лет в течение первого месяца после инфаркта миокарда умирает 33,6 % больных,
в 70–79 — 44,4 %, в 80–89 — 56,7 %, в течение года 39,8; 54,4 и 69,4 %, соответственно [3, 66, 86].
ССЗ являются главной причиной смерти больных с ХБП. Ретроспективный
анализ причин смерти большой группы нефрологических больных показывает,
что смертность пациентов от сердечно-сосудистых причин более чем в 4,1 превышает число случаев смерти от всех болезней почек, включая терминальную почечную недостаточность [12, 22, 42].
Современные представления о сердечно-сосудистом континууме предполагают этапность развития повреждений в сердечно-сосудистой системе [5, 15, 56,
168]. Считается, что в начале сердечно-сосудистого континуума у пациентов
имеются только факторы риска ССЗ, затем под влиянием ФР формируется поражение органов-мишеней: сердца, сосудов, головного мозга, почек. В последующем на основании имеющихся поражений органов-мишеней возникают такие заболевания как коронарная болезнь, ЦВБ, ХБП. Из всех факторов риска ССЗ основной вклад в развитие и прогрессирование ХБП вносит артериальная гипертензия [31, 39, 56, 94]. Мировая популяция становится старше, а возраст является известным фактором риска развития АГ и ХБП [102, 203].
Несмотря на усилия ученых, врачей и органов управления здравоохранением, артериальная гипертензия в Российской Федерации (РФ) остается одной из
наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено как широким
распространением данного заболевания [около 40 % взрослого населения РФ имеет повышенный уровень артериального давления (АД)], так и тем, что АГ является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний —
инфаркта миокарда и мозгового инсульта, главным образом определяющих высокую смертность в нашей стране [50]. Прогноз жизни больных артериальной гипертонией регламентируется уровнем подъема артериального давления и вовлеченностью в патологический процесс органов-мишеней [17]. По материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы «Профилак-
11
тика и лечение АГ в Российской Федерации», распространенность АГ среди населения в 2009 г. составила 40,8 % (у мужчин 36,6 %, у женщин 42,9 %). Осведомленность больных АГ о наличии заболевания составляет 83,9–87,1 %. Принимают
антигипертензивные препараты (АГП) 69,5 % больных АГ, из них эффективно лечатся 27,3 %, а контролируют АД на целевом уровне 23,2 % пациентов [67]. Высокое АД > 140/90 мм рт.ст. сегодня имеют около 1 миллиарда человек.
1.2 Хроническая болезнь почек и поражение органов-мишеней
при артериальной гипертензии
АГ тесно связана с прогрессирующим поражением органов-мишеней:
сердце, мозг, сосуды, почки. В последние годы значительное число исследований
было посвящено оценке поражения почек у пациентов с АГ [19].
Рост числа больных с хронической болезнью почек в мире в настоящее
время рядом авторов расценивается как пандемия. По данным крупных популяционных регистров, распространенность ХБП составляет в общей популяции не
менее 10 %, достигая 20 % у отдельных категорий лиц (пожилые, пациенты с сахарным диабетом II типа) [35].
Снижение СКФ и наличие микроальбуминурии ассоциируется с высокой
сердечно-сосудистой летальностью вне зависимости от других факторов и сопутствующих заболеваний, как в общей популяции, так и у больных с установленной
сердечно-сосудистой патологией [39] и рассматривается как общепопуляционные
маркеры неблагоприятного прогноза [15, 68].
Под термином «хроническая болезнь почек» стоит понимать наличие любых маркеров повреждения почек, персистирующих в течение трех месяцев вне
зависимости от нозологического диагноза. Среди маркеров повреждения почек
отмечаются такие показатели, как альбуминурия, стойкие изменения в осадке мочи, результаты данных визуализирующих методов исследования, снижение скорости клубочковой фильтрации, а также результаты прижизненного морфологи-
12
ческого исследования нефробиопсий. Термин ХБП появился в 2002 году, когда
официально был опубликован новый раздел Рекомендаций DOQI (Dialysis
OutcomeQualityInitiative) [148], названный Рекомендациями по хроническим болезням почек [16, 42]. Появление этого термина стало необходимым, так как в
нефрологии сложилась ситуация, когда, по сути, развившееся последствие какойлибо патологии почек стало играть роль основного заболевания и потребовало соответствующих лечебных мероприятий.
Современные международные рекомендации предлагают классифицировать ХБП с учетом категории СКФ и уровня альбуминурии, поскольку СКФ и определение экскреции альбумина с мочой имеют важное диагностическое и прогностическое значение. Рекомендации предполагают разделение 3 стадии ХБП по
уровню СКФ на стадии 3а и 3б, поскольку почечный и сердечно-сосудистый прогнозы не одинаковы в группах лиц с ХБП 3 стадии с СКФ от 59 до
45 мл/мин/1,73 м2 и от 44 до 30 мл/мин/1,73 м2. Если в подгруппе лиц с СКФ от 59
до 45 мл/мин/1,73 м2 весьма высоки сердечно-сосудистые риски при умеренных
темпах прогрессирования ХБП, то у пациентов с уровнем СКФ в пределах от 44
до 30 мл/мин/1,73 м2 риск развития ТПН оказывается выше, чем риск летальных
сердечно-сосудистых осложнений [19, 35, 148].
Основанием для введения классификации хронической болезни почек по
уровню альбуминурии послужили убедительные данные о том, что риски общей и
сердечно-сосудистой смертности, развития терминальной хронической почечной
недостаточности, острого повреждения почек и прогрессирования ХБП существенно отличаются в зависимости от уровня экскреции альбумина с мочой в любом
диапазоне СКФ. Анализ имеющихся данных о взаимосвязях между рСКФ, альбуминурией и исходами ХБП в общей популяции, среди пациентов высокого риска
и с диагностированной ХБП (всего более миллиона человек) подтвердил ассоциацию низкого уровня СКФ и повышенной мочевой экскреции альбумина с повышением общей и сердечно-сосудистой смертности, которая не зависела от основных сердечно-сосудистых факторов риска и возраста. Таким образом, расчет СКФ
13
и определение экскреции альбумина с мочой имеют самостоятельное диагностическое и прогностическое значение.
В настоящее время в научных публикациях активно обсуждается тема механизма развития и прогрессирования ХБП. Вместе с широко распространенной
теорией В.М. Brenner [98] о первостепенной роли в прогрессировании ХБП
уменьшения массы действующих нефронов, а также «гипоксической теории»
L.C. Fine, в последнее десятилетие стал рассматриваться вопрос о первостепенной
роли изменений тубулоинтерстициальной зоны в развитии и прогрессировании
ХБП и возникновении терминальной ее стадии. Роль канальцевого эпителия в
формировании тубулоинтерстициальных изменений обусловлена несколькими
механизмами. С одной стороны, цитокины, продуцируемые клетками, инфильтрирующими почечные клубочки, способны проникать в тубулоинтерстициальное
пространство и активировать синтез тубулярными клетками хемокинов, вызывающих, в свою очередь, клеточную воспалительную реакцию в интерстиции [16,
21]. С другой стороны, повышенная продукция цитокинов, секретируемых эпителиальными клетками, непосредственно способствует повреждению клубочков [9,
16]. Кроме того, эпителиальные клетки не только опосредуют интерстициальное
воспаление, но также стимулируют секрецию интерстициальными фибробластами
таких цитокинов, как тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF-2) и трансформирующий фактор роста (ТФР β1). Кроме того, канальцевые эпителиальные клетки принимают участие в синтезе экстрацеллюлярного матрикса как напрямую, так и в результате эпителиально-мезенхимальной
трансформации [16, 91, 106].
В настоящее время эпителиально-мезенхимальная трансформация является
новым аспектом реакции почек на повреждение и демонстрирует способность
гломерулярных и канальцевых клеток к фенотипическим изменениям в процессе
ремоделирования. Эпителий почечных канальцев имеет мезенхимальное происхождение, поэтому он может иметь некоторые общие фенотипические характеристики с фибробластами. Видимо, что при определенных обстоятельствах фенотипическое сходство канальцевых эпителиоцитов с фибробластами может усили-
14
ваться, в связи, с чем они начинают экспрессировать ряд экстрацеллюлярных
матриксных белков, в т. ч. проколлагены типа I и III, а также фибронектин и ламинин. По мнению ряда авторов, нельзя исключать также и возможность наличия
на территории почечного тубулоинтерстиция определенного количества недифференцированных мезенхимальных клеток, которые могут активироваться и непосредственно модулировать фиброгенез [26, 91, 212].
Ряд исследователей считает, что эпителиально-мезенхимальная трансформация стимулирована группой биологически активных веществ, которые продуцируют активированные эпителиоциты [16, 156]. Такими веществами являются
ТФР β1, эпителиальный фактор роста, интерлейкин-1, ангиотензин II, матриксная
металлопротеиназа-2 [16, 28]. К примеру, ангиотензин II вызывает фенотипические изменения фибробластов, превращая их в миофибробласты (гладкомышечные актин-позитивные клетки). Пролиферирующие активизированные фибробласты могут занимать перигломерулярные и перитубулярные пространства, способствуя отложению матрикса в тубулоинтерстициальной зоне. Видимо, присутствие
миофибробластов в интерстиции тесно коррелирует с распространенностью тубулоинтерстициального склероза и прогнозом состояния функций почек при различных повреждениях [16, 69]. Процесс ЭМТ формально делят на 4 составляющих, включающих потерю адгезивных свойств, экспрессию de novo альфа-актина
гладкомышечными клетками, деструкцию базальной мембраны канальцев и растущую клеточную трансформацию из эпителиального в мезенхимальный фенотип
[16, 122, 141].
Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) рассматривается в качестве маркера неблагоприятного прогноза распространенных в популяции заболеваний, прежде всего ССЗ, что вполне соответствует утвердившейся концепции
кардиоренальных взаимоотношений. В последние годы обосновано и введено
надназологическое понятие «хроническая болезнь почек» [18, 19, 20, 34]. Классификация ХБП основана на СКФ, рассчитанной по формуле MDRD, и наличии повреждения почек. Расчет СКФ по формуле MDRD рекомендуется в качестве классифицирующего показателя функционального состояния почек, т.к.
15
•
формула MDRD наиболее надежно позволяет оценить СКФ у взрослых;
•
для расчета СКФ этим методом используются легко доступные параметры
(элементарные демографические данные и Кр сыворотки);
•
показатель может быть рассчитан автоматически и представлен в лабораторном отчете.
СКФ может измеряться с применением эндогенных (инулин) и экзогенных
маркеров фильтрации, рассчитываться по клиренсу эндогенных маркеров фильтрации (Кр) или по формулам, основанным на сывороточном уровне эндогенных
маркеров (Кр, цистатин С).
Определение клиренса эндогенных и экзогенных маркеров
фильтрации
Золотым стандартом измерения СКФ является клиренс инулина, присутствующий в стабильной концентрации в плазме. Инулин физиологически инертен,
свободно фильтруется в клубочках, не секретируется, не реабсорбируется, не синтезируется, не метаболизируется в почках. Определение клиренса инулина, также
как и клиренса экзогенных радиоактивных меток (125I-иоталамата и 99mTcDTPA) сопряжено с высокой стоимостью и труднодоступно в рутинной практике.
Кроме этого разработан ряд альтернативных методов оценки СКФ.
Измерение 24-часового клиренс-креатинина (ККр) (проба Реберга-Тареева)
требует сбора мочи за определенный промежуток времени, что часто сопровождается ошибками и обременительно для пациента. Этот метод оценки СКФ не имеет
преимуществ перед расчетом по формуле. Исключением является определение
СКФ у лиц с необычной диетой или отклонениями в мышечной массе, так как эти
факторы не были приняты во внимание во время разработки формул. Использование Кр сыворотки для оценки СКФ предполагает стабильное состояние пациента,
поэтому результаты будут ненадежными, если уровень СКФ быстро меняется —
при острой почечной недостаточности (ОПН), если мышечная масса необычно
16
велика или мала, или если потребление креатина с пищей необычно велико или
мало.
Таким образом, проба Реберга — Тареева может дать лучшую оценку
СКФ, чем расчетные методы в следующих клинических ситуациях:
•
Беременность
•
Крайние значения возраста и размеров тела
•
Тяжелая белково-энергетическая недостаточность
•
Заболевания скелетных мышц
•
Параплегия и тетраплегия
•
Вегетарианская диета
•
Быстро меняющаяся функция почек
•
Перед назначением нефротоксичных препаратов
Расчетные методы оценки СКФ и ККр
Формулы для расчета СКФ учитывают различные влияния на продукцию
Кр, просты в применении, валидированы: их значения достаточно точно совпадают со значениями эталонных методов оценки СКФ. У взрослых наиболее широко
используются формула Кокрофта — Гаулта (Cockroft — Gault) [54] и формула,
полученная в исследовании MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study)
[103].
Преимущества формулы MDRD состоят в том, что она выведена на основании определения почечного клиренса 125I-иоталамата у большой группы пациентов как белой, так и негроидной рас, с широким диапазоном заболевания почек.
Формула позволяет оценить СКФ, стандартизованную по площади поверхности
тела.
Существуют полная и сокращенная формулы MDRD. Для расчета СКФ по
полной (оригинальной) формуле наряду с сывороточным Кр требуется еще ряд
биохимических показателей. Для использования сокращенной формулы MDRD
нужны только демографические данные (пол, возраст, раса) и уровень Кр сыворотки. Результаты, полученные при применении обеих формул, сопоставимы.
17
Формула MDRD валидирована (т.е. СКФ, полученная с ее помощью, соответствует «золотому стандарту» — значению почечного клиренса 125Iиоталамата) и может быть использована у пациентов среднего возраста с ХБП
(средняя СКФ — 40 мл/мин/1,73 м2). Формулу не следует использовать у детей
(< 18 лет), беременных, пожилых (> 70 лет) и ряда этнических групп, а также у
людей с нормальной функцией почек. Недостаточная точность расчета СКФ у пациентов с нормальной или незначительно сниженной функцией почек — основной недостаток формулы MDRD. При скрининге использование формулы MDRD
завышает количество пациентов с ХБП. Обращает внимание, что у пациентов с
дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), СКФ < 60 мл/ мин/1,73 м2, рассчитанная по
формуле MDRD, является независимым ФР летального исхода.
Формула Кокрофта — Гаулта была разработана для оценки ККр, а не для
СКФ. ККр всегда выше СКФ; следовательно, формулы, оценивающие ККр, могут
недооценивать истинное состояние СКФ [34, 163, 176]. В исследовании MDRD,
оценившем формулу Кокрофта — Гаулта, она завышала СКФ на 23 %, а также
формула Кокрофта — Гаулта завышала ККр при уровне СКФ < 60 мл/мин.
Таким образом, обе формулы позволяют выявить незначительные нарушения функции почек даже при нормальном уровне Кр. Общим недостатком приведенных формул является их неточность при нормальных или незначительно сниженных значениях СКФ.
Еще в 1999 г. Всемирная Организация Здравоохранения определила микроальбуминурию в качестве одного из компонентов метаболического синдрома,
что отражало существенный вклад этого фактора риска в кардиоваскулярную заболеваемость и смертность у больных сахарным диабетом (СД). В соответствии с
этим изменилось и определение метаболического синдрома. Однако вскоре стало
ясно, что микроальбуминурия встречается не только при диабетической нефропатии, она является чувствительным и ранним предиктором кардиоваскулярного
риска в целом у пациентов с артериальной гипертензией вне зависимости от наличия сахарного диабета или прежде существующей патологии почек.
18
Микроальбуминурией (МАУ) сегодня принято считать уровень экскреции
альбумина с мочой от 30 до 300 мг/сут. (или от 20 до 200 мкг/мин). В странах Европы для определения потерь белка с мочой также нередко используют величину
отношения альбумин/креатинин в моче — на микроальбуминурию указывают
цифры 2,5–30 мг/ммоль у мужчин и 3,5–30 мг/ммоль у женщин (нижний предел
этого отношения у женщин отличается в связи с более низким уровнем экскреции
креатинина) [25, 71, 111, 217]. Тем не менее, существуют свидетельства тому, что
даже еще более низкие уровни экскреции альбумина с мочой также указывают на
повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и/или кардиоваскулярной
смерти (по данным исследования Copenhagen City Heart-3) [113].
Известно, что АГ является весьма распространенным заболеванием. Согласно отчету American Heart Association за 2008 г. [146] у каждого третьего
взрослого человека отмечается повышенное АД. При этом приблизительно у 3040 % всех больных АГ наблюдается микроальбуминурия, вероятность наличия
которой определяется длительностью и степенью тяжести гипертензии (Bramlage
P. et al., 2007). Имеются данные, указывающие на еще большую распространенность микроальбуминурии у больных АГ (до 72 %); вероятнее всего, это зависит
от продолжительности и тяжести АГ, а также наличия сопутствующих заболеваний и других факторов риска [161, 168, 217]. Особенно высок риск поражения почек при плохом контроле АД (например, при АГ, резистентной к лечению, или
вследствие других причин). Об этом свидетельствует недавно завершившееся
масштабное международное исследование i-SEARCH (2007), в котором приняли
участие около 22 тыс. больных из 1750 центров. По результатам исследования
МАУ была выявлена у большинства пациентов с АГ — от 53 до 71 %, самые же
высокие уровни экскреции белка с мочой регистрировались при неконтролируемой АГ.
Кроме того, микроальбуминурия ассоциирована с рядом дополнительных
факторов риска — ожирением (особенно по центральному типу), курением, синдромом инсулинорезистентности, гипертрофией левого желудочка (ЛЖ), дисфункцией ЛЖ, повышенным уровнем С-реактивного протеина, дислипидемией.
19
Из немодифицируемых факторов риска микроальбуминурии следует назвать
мужской пол и пожилой возраст.
При сочетании различных факторов риска, особенно на фоне АГ и/или СД,
вероятность нарушения функции почек возрастает еще больше. Так, в исследовании P. Valensi et al. (1996) [90, 159] изучалась распространенность микроальбуминурии у больных, страдающих ожирением (при отсутствии СД и патологии почек). Оказалось, что уровень суточной экскреции альбумина у таких пациентов в
среднем был гораздо выше, чем у лиц с нормальной массой тела. И если у больных с ожирением микроальбуминурия встречалась в 12,1 % случаев, то при сочетании ожирения с АГ ее распространенность возрастала до 19,2 %.
Данные литературы о частоте обнаружения МАУ среди больных АГ без
СД немногочисленны и противоречивы. Распространенность МАУ у таких больных варьирует в довольно широких пределах: 3–72 %, в зависимости от степени
повышения АД и наличия сопутствующих заболеваний [92, 140].
Ряд авторов отмечает, что среди нелеченных больных с мягкой и умеренной АГ распространенность МАУ варьирует от 15 до 40 %, составляя в среднем
около 25 %. Частота обнаружения МАУ выше у больных с впервые выявленной
АГ и при неадекватной гипотензивной терапии. Основной механизм, определяющий повреждение почек при АГ, — это перегрузка давлением, от величины которого зависит почечная микроциркуляция. В норме, при неповрежденных ауторегуляторных механизмах, величина почечного кровотока изменяется незначительно при весьма выраженных колебаниях среднего АД (от 80 до 160 мм рт.ст.). Увеличение АД в пределах этого интервала приводит к вазоконстрикции приносящих
клубочковых артериол, поддерживая постоянство почечного кровотока и клубочкового капиллярного давления. Когда среднее АД превышает 160 мм рт.ст. или
когда ауторегуляторные механизмы повреждены, соотношение между уровнем
АД и капиллярным давлением в клубочках приобретает линейный характер. Это
означает, что при любом повышении АД выше оптимального происходит увеличение клубочкового капиллярного давления. Повышение нагрузки давлением на
сосуды почек приводит к механическому повреждению клубочковых капилляров
20
и мезангиальных клеток, что активирует репаративные процессы, опосредованные ангиотензином II и цитокинами. Повторные повреждения и восстановления
со временем приводят к гломерулосклерозу.
О значительно более низкой частоте МАУ у больных гипертонической болезнью сообщают такие исследователи, как R. Pontremoli et al. (1998) [145, 165],
обследовавшие преимущественно больных среднего возраста и выявившие МАУ
у 6,7 % из 787 больных гипертонической болезнью (ГБ), причем у мужчин и
женщин распространенность МАУ была практически одинаковой (6,4 и 7,1 % соответственно).
Выявлена значимая корреляция МАУ с систолическим артериальным давлением (САД), в том числе c его уровнем, вариабельностью, а также с суточным
индексом и индексом времени ночного САД. Более высокий уровень МАУ обнаружен у больных АГ, отнесенных к категориям «night-peaker» и «non-dipper», как
по уровню систолического артериального давления (САД), так и по уровню диастолического артериального давления (ДАД). Рост кардиоваскулярных рисков начинается с уровня МАУ более 4,8 мкг/мин. Исследование HOPE демонстрирует,
что повышение соотношения альбумин/креатинин в моче на каждые 0,4 мг/ммоль
выше нормы увеличивает риск серьезных сердечно-сосудистых событий на 5,9 %.
Поэтому на сегодняшний день предложена градация на оптимальную МАУ (менее 10 мг/сут.), нормомикроальбуминурию (10–20 мг/сут.) и нормально повышенную МАУ (20–30 мг/сут.). Судя по всему, идеальным является минимальный уровень альбуминурии или ее отсутствие [7, 24].
В субисследовании LIFE [167] было показано, что повышенная экскреция
белка с мочой четко ассоциирована с гипертрофией ЛЖ, причем независимо от
возраста, пола, расы, уровня АД, наличия сахарного диабета, приверженности к
курению, содержания креатинина в сыворотке крови.
В качестве альтернативного маркера функционального состояния почек и
сердечно-сосудистого риска в последние годы рассматривается цистатин С — белок с низкой молекулярной массой, ингибитор протеаз.
21
Цистатин С характеризуется свободной клубочковой фильтрацией, не
подвергается канальцевой секреции. Разрабатываются формулы для расчета СКФ
на основании уровня цистатина С [107, 119]. В ряде исследований показана эквивалентность цистатина С и Кр в оценке функции почек. Опубликованы данные,
свидетельствующие о превосходстве цистатина С в отношении оценки СКФ, особенно при нормальной и незначительно сниженной СКФ [63]. У больных пожилого возраста цистатин С оказался лучшим предиктором развития сердечной недостаточности по сравнению с уровнем Кр. Однако образование цистатина С не является строго постоянным, а среди факторов, влияющих на концентрацию цистатина С, указываются возраст, пол, рост, вес, курение, сывороточный уровень
С-реактивного белка, терапия стероидами, ревматоидный артрит. Из этого следует, что в настоящее время нельзя считать доказанными преимущества определения цистатина С для оценки СКФ [55, 107].
1.3 Артериальная гипертензия и хроническая болезнь почек,
особенности гормонального статуса
На сегодняшний день идентифицировано множество факторов риска развития и прогрессирования ХБП, причем большинство из них одновременно являются таковыми в отношении кардиоваскулярных заболеваний. Имеется тесная
связь между АГ и функциональным состоянием почек [42, 44]. Дефект функции
почек, проявляющийся в недостаточном выведении натрия и воды, считают важнейшим патогенетическим звеном повышения АД. В свою очередь, АГ способствует поражению почек вследствие вазоконстрикции, структурных изменений в
почечных артериолах, ишемизации паренхимы. По образному выражению
N.M. Kaplan, почки являются и жертвой и виновником АГ [10].
Однако частота явного повреждения почек у людей с гипертонической болезнью невысока. В связи с этим представляет интерес расхождение между результатами ретроспективных эпидемиологических исследований и проспектив-
22
ных испытаний. Ретроспективно гипертония представляется явным «виновником»
развития конечной стадии заболевания почек, особенно у пожилых людей [59].
По мере снижения функции почек частота АГ резко возрастает, достигая
уровня 85–70 % в стадии почечной недостаточности, вне зависимости от нозологии почечного процесса [8, 102, 145]. Сама АГ может быть причиной поражения
почек и развития нефроангиосклероза (первично сморщенной почки), а АГ, развившаяся на фоне уже имеющейся почечной патологии, усугубляет поражение
почек и ускоряет развитие почечной недостаточности. Это происходит за счет нарушений внутрипочечной гемодинамики — повышения давления внутри почечных капилляров (внутриклубочковой гипертензии) и развития гиперфильтрации.
Эти факторы (внутриклубочковая гипертензия и гиперфильтрация) сейчас рассматриваются в качестве основных факторов неиммунного гемодинамического
прогрессирования почечной недостаточности [57]. Стандартные лабораторные
методы оценки функционального состояния почек становятся информативными,
когда нефункционирующими оказываются уже 60–70 % нефронов [25]. Учитывая
этот факт, доклинические маркеры поражения почек при АГ приобретают большое значение [102, 203, 209].
Снижение депрессорной гормональной активности часто является ведущей
причиной АГ при болезнях почек, активация ренин-ангиотензиновой системы характерна для гломерулярных болезней почек, основная причина АГ у больных с
ХПН — задержка натрия и воды [24, 120, 189]. Однако чаще патогенез АГ у больных с заболеваниями почек связан с воздействием нескольких факторов. Нейрогуморальный дисбаланс, проявляющийся в гиперактивности РААС, САС и других
сосудосуживающих, антинатрийуретических нейрогуморальных систем, оказывающих индуцирующие влияния на пролиферативную активность клеток и ремоделирование сердца, сосудов, рассматривается сейчас как патогенетическая основа прогрессирования ССЗ. Эти нейрогуморальные системы непосредственно вовлечены также в механизм дисфункции и склеротического повреждения почек у
больных с ХБП. Не исключается тот факт, что почки являются при этом не только
«жертвой», но и причиной избыточной активности САС и РААС, которые не
23
только участвуют в повреждении почек и формировании ХПН, но и одновременно ускоряют процессы сердечно-сосудистого континуума, увеличивая риск летального исхода от сердечно-сосудистых осложнений [60, 86, 120, 126].
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система имеет исключительное значение в регуляции многих параметров сердечно-сосудистой системы и функции
почек, включая поддержание артериального давления и водно-солевого обмена.
Активность РААС в кровообращении главным образом зависит от активности ренина, который рассматривают как ключевой регулятор системы. Физиологическая
роль РААС заключается в сохранении целостности сердечно-сосудистой системы
[14].
Ренин, найденный в кровеносном русле, преимущественно синтезирован
клетками юкстагломерулярного аппарата почек. Эти клетки расположены в среднем
слое
приносящих
артерий
почечных
клубочков.
Клетки
юкста-
гломерулярного аппарата (ЮГА) развиваются от сосудистых гладких клеток реверсивным метапластическим превращением. В каждой клетке вырабатывается
ренин, который накапливающийся в виде гранул, после чего поступает в ткань
почки или общий кровоток. Участки почечной ткани, не содержащие гломерул,
практически лишены ренина, то есть исключительным местом его образования
являются клетки ЮГА. Секреция ренина значительно возрастает в результате повышения тонуса симпатической нервной системы, мелкие веточки которой достигают зоны ренинобразующих эпителиоидных клеток ЮГА [14].
В регуляции активности ренина большую роль играют клетки плотного
пятна ЮГА, улавливающие уровень концентрации натрия в жидкости дистальных
отделов канальцев и передающие информацию об этом эпителиоидным клеткам,
которые при повышенной концентрации натрия в канальцевой жидкости реагируют уменьшением образования ренина, а при пониженном — усилением секреции ренина. При этом изменение активности ренина зависит от усиления или
уменьшения секреции альдостерона надпочечниками. Стимулирует секрецию ренина и повышает его активность в плазме крови снижение содержания натрия и
калия в крови, которое наступает из-за недостатка этих ионов. В то же время ги-
24
пернатриемия и увеличение объема плазмы крови тормозят выработку ренина и
снижают его активность в плазме крови. Избыточную секрецию ренина подавляют ангиотензин II и альдостерон [8, 14, 76, 155]. Многочисленные работы, посвященные изучению роли ренина подтвердили, что он является одним из важнейших почечных факторов, принимающих участие в регуляции артериального давления, однако сам по себе не обладает прессорными свойствами [14, 81].
Это
протеолитический
фермент,
который
при
взаимодействии
с альфа-2-глобулином (ангиотензиногеном или гипертензиногеном), синтезирующимся в печени и всегда содержащимся в плазме крови, приводит к образованию ангиотензина I, который, так же не обладая вазопрессорной активностью, под
воздействием специфического фермента диспептидилкарбоксипептидаза, быстро
превращается в ангиотензин II, являющийся самым мощным из всех известных
прессорных факторов [14, 158]. Синтез ангиотензина II представляет собой цепь
последовательных реакций: преобразование ангиотензиногена до ангиотензина I,
а затем, под воздействием ренина и ангиотензинпревращающего фермента
(АПФ), ангиотензин I преобразовывается в ангиотензин II [163]. Ангиотензин II
обладает мощным вазоконстрикторным действием на мускулатуру гладкомышечных клеток, усиливает сократимость миокарда, стимулирует продукцию альдостерона, экскрецию катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и из
симпатических нервных окончаний, симпатическую нервную систему, усиливает
жажду, и желание употреблять соленую пищу. Ангиотензин II также регулирует
транспорт натрия с помощью эпителиоцитов кишечника и почек [14].
Гемодинамический эффект ангиотензина II возникает путем регуляции сосудистого тонуса, в частности модуляции тонуса приносящей и выносящей артериол клубочка, чем поддерживает клубочковую фильтрацию в нефроне, а не гемодинамические эффекты обеспечивают действие ангиотензина II как мощного
индуктора факторов роста. Была доказана важная роль в пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и мезангиальных клеток почечных клубочков. Ангиотензин II индуцирует синтез гладкомышечными клетками сосудов профиброзирующих факторов роста, таких как ТФР β1, PDGF, FGF, а также активирует
25
ТФР β1, переводя его из латентной формы в активную. Индуцируя синтез остеопонтина, ангиотензин II также способствует развитию тубулоинтерстициального
фиброза, пролиферации мезангия и фиброзированию клубочков [14, 135, 212].
Наряду с ангиотензином II альдостерон является не менее значимой частью РААС. Альдостерон — это стероид, синтезируемый клубочковой зоной коры надпочечников. Альдостерон синтезируется в результате ферментного каскада. Регуляция синтеза альдостерона в коре надпочечников осуществляется преимущественно калием и более слабо натрием, и адренокортикотропным гормоном. Альдостерон регулирует факультативную реабсорбцию натрия в дистальных
отделах почечных канальцев, способствует перераспределению натрия из внеклеточной жидкости внутрь клеток в результате повышения проницаемости клеточных мембран, в том числе и гладкомышечных волокон стенок периферических
артерий. В связи с этим концентрация натрия в них возрастает. Поскольку ион натрия обладает гидрофильными свойствами, то он привлекает в избыточном количестве и воду, в результате чего происходит набухание сосудистой стенки и сужение просвета сосудов, что сопровождается повышением сопротивления току
крови в них и увеличением диастолического артериального давления в них.
Кроме того, задержка натрия в сосудистой стенке артерий повышает чувствительность заложенных в них нервных рецепторов к циркулирующим в плазме крови
прессорным веществам (ангиотензин II, катехоламины) даже при незначительном
увеличении их концентрации. Все это способствует еще большему усилению сосудистого тонуса, приводящего к повышению артериального давления. Альдостерон, взаимодействуя с рецепторами эпителия барорефлекторных зон, способен
уменьшать их чувствительность и снижать барорефлекторный контроль артериального давления. Это может быть механизмом, посредством которого альдостерон способен моделировать локальную симпатическую активность сердца [14,
32, 49].
Состояние РААС-системы оценивается путем определения ее компонентов. В настоящее время наиболее часто определяют активность плазматического
ренина и альдостерона радиоиммунным методом. Данный метод определения
26
гормонов, способных вызывать образование специфических антител, основан на
явлении конкурентного связывания с антителом меченного и немеченого изотопом исследуемого гормона. Метод АПР имеет потенциально неограниченную
чувствительность, так как возможно инкубировать плазму неограниченно долго.
Существуют, по меньшей мере, две причины, по которым наиболее точным будет
измерение активности ренина плазмы крови, а не прямое измерение концентрации ренина в сыворотке: во-первых, каждая молекула ренина способна активировать несколько молекул ангиотензина I, во-вторых, это более точно отражает возможность образования ангиотензина II в плазме испытуемого [14, 76, 215].
Изменение содержания натрия, связанное с диетой пациента, до тестирования может повлиять на уровень ренина: ограничение потребления поваренной
соли, как правило, вызывает увеличение активности ренина и снижает информативность исследования. Для исключения этого фактора возможно одновременно с
АПР определять уровень экскреции натрия в суточной моче и корректировать полученные результаты [14].
Значение активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
в прогрессировании ХБП, развитии АГ и кардиоваскулярных осложнений является ведущей и хорошо изученной. В многочисленных исследованиях доказана роль
РААС, особенно ее локальной почечной экспрессии, в прогрессировании ХПН.
Различные гемодинамические и негемодинамические эффекты РААС, включая
повышение системного и интергломерулярного давления, активацию роста и воспаление в почечных тканях, повышение реабсорбции натрия и мезангиальной
проницаемости для макромолекул, принимают участие в прогрессировании заболевания. Основные почечные эффекты РААС реализуются путем следующих механизмов: регуляция ренальной гемодинамики и скорости гломерулярной фильтрации за счет вазоконстрикции афферентной и эфферентной артериол, редукции
мезангиума, изменение коэффициента проницаемости фильтрующей мембраны,
увеличение канальцевой реабсорбции натрия, влияние на концентрационный механизм, модуляция ренальной симпатической активности, медиация воспаления,
27
влияние на гипертрофию и гиперплазию, взаимодействие с почечными простагландинами [5, 13, 84, 136].
Значению альдостерона, как независимому фактору развития и прогрессирования кардиоваскулярных и почечных повреждений, стали уделять внимание
сравнительно недавно [2].
В то же время повышение уровня альдостерона приводит к росту сердечно-сосудистых и почечных осложнений [77]. В настоящее время можно говорить
о кардиоренальном континууме: ССЗ путем гиперактивации РААС приводят к
поражению почечных клубочков и развитию гломерулосклероза, в свою очередь,
нефропатия усугубляет течение ССЗ [19, 31]. Поскольку АГ является основным
фактором прогрессирования ХПН любой этиологии, соответственно, раннее и
эффективное лечение АГ предупреждает формирование почечной дисфункции,
замедляет ее прогрессирование и даже может способствовать обратному развитию нефропатии. При этом нефропротективные свойства препаратов являются
одним из немаловажных требований в терапии [12].
Нейрогуморальный дисбаланс, проявляющийся в гиперактивности САС,
РАСС и других сосудосуживающих антинатрийуретических нейрогуморальных
систем, вызывающих пролиферацию клеток и ремоделирование сердца, сосудов и
почек, рассматривается сейчас как патогенетическая основа прогрессирования
сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Эти нейрогуморальные системы непосредственно вовлекаются в механизм дисфункции и склеротического повреждения
почек у больных с ХБП. Очевидно, что почки являются при этом не только
«жертвой», но и причиной избыточной активности САС, РААС и, возможно, эндотелиновой системы, которые не только участвуют в повреждении почек и формировании ХПН, но и одновременно ускоряют процессы сердечно-сосудистого
континуума, увеличивая риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений [11].
Дисфункция и повреждение почек у большинства больных с ХПН сопровождаются активацией циркулирующией (плазменной) РААС, играющей важную
роль в процессах сердечно-сосудистого континуума. Существенное увеличение
активности ренина и концентрации альдостерона в крови выявляется уже при лег-
28
кой и умеренной степени ХПН, особенно у пациентов, имеющих повышенное АД
[141]. Избыточное накопление в крови и тканях ангиотензина II (АНГ II) и альдостерона, основных эффекторных гормонов РААС, является одним из главных патогенетических факторов развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Хорошо известно, что АНГ II прямо участвует в механизмах эндотелиальной дисфункции, артериальной гипертонии, ускоряет процессы оксидативного стресса и воспаления, лежащие в основе атеросклероза коронарных и периферических сосудов, способствует гиперкоагуляции и тромбозам, вызывает повреждение кардиомиоцитов и развитие ХСН [11, 166, 210]. Не менее серьезные
последствия возникают и при чрезмерном длительном возбуждении альдостероном неэпителиальных минералокортикоидных рецепторов, экспрессированных в
различных структурах сердечно-сосудистой системы. Это касается рецепторов
кардиомиоцитов и миофибробластов, которые непосредственно вовлекаются в
процессы гипертрофии и фиброза миокарда, связанного с участием гормона в регуляции структурной композиции внеклеточного матрикса. Избыточная стимуляция альдостероном минералокортикоидных рецепторов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток вызывает также системную дисфункцию эндотелия и вялотекущее воспаление сосудистой стенки, которое способствует атеросклеротическому повреждению сосудов и повышению АД [11, 147, 181]. По мере прогрессирования ХБП у больных развивается дисбаланс нейрогуморальных систем, который может участвовать в патогенетическом механизме, ускоряющим прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее чувствительным звеном, повидимому, является САС, гиперактивность которой наблюдается на ранних этапах ХБП. Включение циркулирующей РААС в этот механизм происходит не ранее III стадии заболевания и характерна для больных с артериальной гипертонией.
На это указывает отсутствие участия РААС в нарушении функционального состояния периферических сосудов у нормотензивных больных с легкой дисфункцией почек [11, 160].
В этом отношении незаменимыми являются антигипертензивные препараты, главной мишенью которых является активность компонентов РААС, такие как
29
ингибиторы АПФ (ИАПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), (бетаадреноблокаторы (БАБ) и прямой ингибитор ренина (ПИР). Изменение активности РААС влияет не только непосредственно на АД, но также и на другие неблагоприятные патофизиологические процессы — эндотелиальную дисфункцию, ремоделирование сосудов и миокарда, поражение органов/тканей-мишеней. Однако,
ИАПФ и БРА по принципу обратной связи, приводят к увеличению выброса ренина в кровь и повышению АРП. Необходимость применения ИАПФ, БРА и ПИР
основывается, прежде всего, ролью локальной РААС в прогрессировании нефропатии. По выражению В.М. Brenner (2000) [51, 57], РААС — не только один из
важнейших эффекторов в развитии и прогрессировании ХБП, но и приоритетная
цель корректирующих терапевтических вмешательств, направленных на улучшение течения, прогноза и замедления прогрессирования хронических заболеваний
почек [12].
Трансформирующий фактор роста бета ТФР β принадлежит к семейству
димерных полипептидов с молекулярной массой 25 кДа, которые широко распространены в тканях и синтезируются многими клетками [115, 212, 224].
У млекопитающих существуют три изоформы ТФР β (ТФР β1, ТФР β2,
ТФР β3). Эти белки имеют важнейшее значение для регуляции роста и развития.
Каждая изоформа кодируется своим уникальным геном, расположенным на различных хромосомах. ТФР β проявляют три основных типа биологической активности: они ингибируют пролиферацию большинства клеток, но могут стимулировать рост некоторых мезенхимальных клеток; обладают иммуносупрессорным
эффектом и усиливают формирование межклеточного матрикса.
ТФР β участвуют в репарационных процессах при ранениях, с начала воспалительной реакции и затем вплоть до прекращения воспалительных явлений,
посредством хемотаксиса, привлечения воспалительных клеток и фибробластов
[212].
ТФР β1 был первой обнаруженной изоформой трансформирующего фактора роста [121, 129], две субъединицы, входящие в его состав, каждая по
12,5 кДа, связаны дисульфидными мостиками. ТФР β1 обладает ингибиторной ак-
30
тивностью по отношению к T-and B клеточной пролиферации, а также к созреванию и активации макрофагов. Он ингибирует активность NK-клеток, лимфокинактивированных киллеров и блокирует выработку цитокинов.
Измерение ТФР β1 в крови рекомендуется при диагностике различных заболеваний. Было показано, что ТФР β1 участвует в организации ответов при нейродегенерации [126]. В связи с этим, определение ТФР β1 должно быть интересно
при мониторинге болезни Альцгеймера, синдроме Дауна, СПИДе, болезни Паркинсона [94].
Было показано, что определение уровня ТФР β1 в сыворотке и спинномозговой жидкости при рассеянном склерозе имеет большое значение для мониторинга ремиссии и активной фазы заболевания [53, 136]. ТФР β1 участвует в патогенезе гломерулярных заболеваний [48, 184] таких, как нефропатия при диабете
или гломерулосклероз [171].
Появляется все больше свидетельств тому, что ТФР β1 является главным
посредником в патогенезе фиброза почек, как в экспериментах, так и при реальных заболеваниях почек у человека, потому что в больных почках с тяжелым почечным фиброзом обнаруживается высокое содержание ТФР β1 [168, 169]. ТФР
β1 также выполняет роль посредника при фиброзе почек, вызывая трансформацию трубчатых эпителиальных клеток (ТЕС) в миофибробласты через эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) [119]. Функциональная роль ТФР β1
в эпителиально-мезенхимальном переходе и фиброзе почек демонстрируют способностью блокирования ТФР β1 с нейтрализацией антител ТФР β, декорина и
антисмысловых олигонуклеотидов для предотвращения или смягчения фиброза
почек в естественных условиях и in vitro [142]. ТФР β1 принимает участие в патогенезе нефропатии, также вовлечен в процесс развития фиброза при заболеваниях
почек и других органов, стимулирует синтез различных компонентов внеклеточного матрикса, блокирует деградацию протеазных ингибиторов, стимулирует
продукцию эндотелина-1, мощного вазоконстриктора с ключевой ролью в контролировании сосудистого тонуса и с потенциальной ролью в развитии хронической почечной недостаточности.
31
Известно, что в процессе развития АГ в ответ на повышение тонуса симпатической нервной системы возникает активация циркулирующей и тканевой ренин-ангиотензиновой системы. Трансформирующий фактор роста β1 считается
первичным медиатором кардиоваскулярных эффектов ангиотензина II [30, 138].
В сердце присутствует три изоформы ТФР-β, наиболее изученный и наиболее активный в миокарде ТФР-β1. Большая часть данных литературы о роли ТФР β1 в
ремоделировании миокарда вследствие развития реактивного фиброза посвящена
результатам инструментальных исследований. Считается, что длительное угнетение синтеза NO приводит к повышению синтеза ангиотензинпревращающего
фермента в сердце и к формированию миокардиального фиброза. Также имеются
данные о роли ТФР β1 в ремоделировании миокарда левого желудочка сердца человека.
Принято считать, что у больных с нормальным типом геометрии ЛЖ уровень ТФР β1 остается таким же, как у здоровых лиц.
Нами была изучены работы, посвященные оценке связи ТФР β1 в крови со
структурно-функциональными параметрами сердца у больных эссенциальной артериальной гипертензией. В результате этого исследования авторы пришли к выводу, что повышение уровня ТФР β1 у больных эссенциальной артериальной гипертензией I–II степени ассоциируется с большей выраженностью увеличения
ИММЛЖ, абсолютной и относительной толщины стенок ЛЖ и его диастолической дисфункции по гипертрофическому типу. При этом уровень ТФР β1 находился в обратной корреляционной связи с величиной соотношения максимальных
скоростей раннего и позднего диастолического наполнения, как у здоровых лиц,
так и у больных артериальной гипертензией. К сожалению, мы вынуждены отметить, что клинических исследований, в которых изучали содержание в сыворотке
крови ТФР β1 у больных артериальной гипертензией проведено не так много, как
при изучении патогенетической роли ТФР β1 при ишемической болезни сердца,
инфаркте миокарда, и полученные данные довольно часто противоречат друг
другу.
32
Для замедления прогрессирования заболеваний почек наиболее эффективны ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, однако, блокада
РААС в лучшем случае замедляет, но не предотвращает развитие ХПН [23, 45].
Для достижения более полной и долговременной ренопротекции на конгрессе в
Берлине в 2012 году была предложена стратегия, использующая многосторонние
подходы к терапии, направленная на различные аспекты патогенеза прогрессирующего повреждения почек. Были определены основные подходы к ренопротекции: антибактериальная и противовирусная терапия, назначение иммуномодуляторов при необходимости, ингибиторы АПФ или БАР, дополнительная гипотензивная терапия, антиангинальные средства, ограничение приема белка с пищей,
ограничение потребления соли, строгий гликемический контроль при наличии сахарного диабета, гиполипидемическая терапия, коррекция анемии, прекращение
курения, контроль за уровнем массы тела. Кроме того, уже в начале лечения необходимо определение целевых показателей (контроль АД, протенинурии, уровня
клубочковой фильтрации и т.д.), при этом необходимо использовать различные
средства, корректирующие установленные факторы риска, а лечение основного
заболевания должно продолжаться до состояния ремиссии. В настоящее время
продолжается ряд многоцентровых исследований по уточнению эффективности
лечения данной категории больных антагонистами кальция и бета-блокаторами,
антиоксидантами и гиполипидемическими средствами, донаторами и стимуляторами оксида азота, антагонистами эндотелина, супрессорами факторов роста и
другими фармакологическими средствами [81].
33
ГЛАВА 2
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Диссертационная работа проведена на базе кафедры факультетской терапии лечебного факультета ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Набор тематических больных осуществлялся в терапевтических отделениях ГКБ № 5 Департамента здравоохранения города Москвы с 2011 по 2013 гг.
2.1 Материалы исследования
При выполнении диссертационной работы был проведен отбор пациентов
из всех больных артериальной гипертензией, которые проходили обследование и
лечение в отделениях ГКБ № 5. За период с 2011 по 2013 гг. в терапевтическое
отделение ГКБ № 5 было госпитализировано 448 пациентов с диагнозом гипертоническая болезнь. За этот же период в отделении кардиологии было 629 пациентов с диагнозом гипертоническая болезнь.
Из числа этих пациентов в исследование включено 72 пациента с артериальной гипертензией, из них 44 пациента в возрасте от 18 до 29 лет были направлены районными военкоматами для обследования и выдачи заключений, 28 пациентов были госпитализированы либо по направлению поликлиник г. Москвы, либо доставлены по каналу скорой медицинской помощи с повышением АД.
Критериями включения пациентов в исследование являлось наличие артериальной гипертензии 1 и 2 степени, возраст от 18 до 40 лет, длительность АГ не
более 10 лет, не получающие регулярную антигипертензивную терапию.
34
Критерии исключения пациентов из исследования:
•
Инфаркт и инсульт в анамнезе
•
Хронические заболевания почек в анамнезе: мочекаменная болезнь, пиелонефрит, гломерулонефрит
•
Хронические заболевания печени
•
Анемии тяжелого течения и средней степени тяжести (уровень гемоглобина менее 90 г/л)
•
Онкологические заболевания
•
Вторичная артериальная гипертензия
•
Врожденные и приобретенные пороки сердца.
•
Заболевания щитовидной железы
•
Сахарный диабет 1 и 2 типа
•
Хроническая сердечная недостаточность (NYHA I-IV)
•
Регулярный прием антигипертензивных препаратов
Характеристика пациентов, вошедших в исследование, представлена в таб-
лице 2.1.
В исследование было включено 60 мужчин и 12 женщин, средний возраст
обследуемых составил 27,8±0,92 лет. Среди обследуемых пациентов нормальная
масса тела наблюдалась у 25 пациентов, избыточная — у 33, ожирение — у 14.
У всех пациентов артериальная гипертензия была 1 и 2 степени (1 степень — 64 человека, 2 степень — 8 человек). Длительность гипертензии до 5 лет
была выявлена у 58 пациентов, 5 и более лет у 14 пациентов. Среди сопутствующих заболеваний отмечались болезни желудочно-кишечного тракта: язвенная болезнь желудка (3 пациента), хронический гастрит (15 пациентов), хронический
панкреатит (4 пациента), хронический холецистит (3 пациента) и хронические
заболевания органов дыхания (5 пациентов), остеохондроз позвоночника (9 пациентов).
35
Таблица 2.1 — Общая характеристика пациентов с АГ, вошедших
в исследование
Характеристики
1
2
3
4
5
6
Показатель
Всего пациентов
72
Мужчины
60
Женщины
12
Возраст (лет)
АГ
Длительность АГ (лет)
ИМТ (кг/м2)
27,8±0,92*
1 степени
64
2 степени
8
< 5 лет
58
≥ 5 лет
14
Нормальная (18,5-24,9 кг/м2)
25
Избыточная (25-29,9 кг/м2)
33
Ожирение I (30-34,9 кг/м2)
14
Сопутствующие заболевания
39
Язвенная болезнь желудка
3
Хронический гастрит
15
Хронический панкреатит
4
Хронический холецистит
3
Хронический бронхит
5
Остеохондроз позвоночника
9
* р<0,05
В момент обследования пациенты не имели обострения и не получали лекарственной терапии, направленной на лечение этих заболеваний. Все пациенты,
включенные в исследование, подписывали информированное согласие, за сутки
до исследования отменялся прием любых препаратов.
36
2.2 Методы исследования
Общеклиническое обследование больного включало в себя клиническую
оценку состояния, сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование.
При оценке общеклинического состояния здоровья проводилось измерение
антропометрических показателей (рост, вес, определение индекса массы тела, измерение окружности талии и бедер с определением показателя ОТ/ОБ), измерение
частоты сердечных сокращений и артериального давления. Масса тела и рост измерялись на медицинских весах со встроенным ростомером фирмы SECA (Германия).
Измерение АД — измерение проводилось в положении сидя с расположением руки на уровне сердца. Перед измерением АД пациенты отдыхали не менее
5 минут, не употребляли кофеинсодержащие напитки, по меньшей мере, в течение
30 минут, предшествующих измерению АД. Повторное измерение АД проводилось через 3–5 минут. Если различие диастолического АД при этих двух измерениях было не менее 5 мм рт.ст. — производилось третье измерение АД и вычислялась средняя величина между тремя измерениями. При различии диастолического АД при первых двух измерениях более 5 мм рт.ст., то измерения проводились не менее чем через 15-минутный отдых пациента.
Всем пациентам проводились лабораторные исследования, включающие в
себя клинический анализ крови (лейкоциты, эритроциты, гемоглобин, тромбоциты, СОЭ, палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы), биохимический анализа крови (мочевина, креатинин,
глюкоза, общий белок, билирубин общий, АСТ, АЛТ, КФК, холестерин, триглицериды, ЛПВП).
Оценка структурно-функционального состояния почек включала в себя
общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, анализ мочи по Зимницкому,
определение экскреции натрия с мочой (прибор Architect i2000/c8000, метод ионселективный).
37
Определение скорости клубочковой фильтрации по формуле MDRD проводилось
с
помощью
электронного
калькулятора
(http://atio-
irk.ru/viewdownload/5/3.html).
Наличие микроальбуминурии определялось с помощью количественной
оценки, мы использовали прибор Architect i2000/c8000, метод иммунотурбидиметрический, Albumin in Urine/CSF FS* (Microalbumin)
Принцип определения заключался в определение концентрации альбумина
по конечной точке путём фотометрического измерения реакции антиген–антитело
между антителами против человеческого альбумина и присутствующим в образце
альбумином, с использованием реагентов (таблица 2.2).
Таблица 2.2 — Реагенты, используемые для определения альбумина в моче
Реагенты
R1
Компоненты
Концентрация
Трис, ммоль/л
Ph 7,5 100
NaCl, ммоль/л
50
Полиэтиленгликоль (ПЭГ), детергенты, стабилизаторы
R2
Трис, ммоль/л
Ph 8,0 83
NaCl, ммоль/л
165
Козьи антитела к человеческому альбумину со стабилизаторами
Определение концентрации альбумина было возможно в пределах
3–350 мг/л.
Для калибровки при тестировании мочи использовали набор калибраторов
DiaSys TruCal Albumin U/CSF. Значения калибраторов определялись по эталонному препарату IFCC/BCR/CAP для 14 белков плазмы CRM 470. Для внутреннего
контроля качества при тестировании мочи с каждой серией образцов проводилось
измерение контрольной сыворотки DiaSys TruLab Albumin U/CSF.
38
Сравнение реагента Albumin in Urine/CSF FS DiaSys (y) и нефелометрических тестов (x) с использованием 123 образцов дало следующие результаты:
y = 1,01x – 0,30 мг/л; r = 0,998.
Сравнение реагента Albumin in Urine/CSF FS DiaSys (y) и иммунотурбидиметрических тестов (x) с использованием 139 образцов дало следующие результаты:
y = 1,23x + 0,61 мг/л; r = 0,994.
Исследование уровня альдостерона, активности плазматического ренина
было проведено 52 пациентам. Исследование проводилось на базе ООО Лаборатория «Литех», с соблюдением требований, предъявляемых к забору крови и доставке образцов. Нормальными значениями при определении уровня альдостерона
считалось в любом положении 40–310 пг/мл, активности плазматического ренина
0,8–5,0 нг/мл/час.
Образцы собирались, с соблюдением следующих условий:
•
Поза: пациент находился в положении лежа не менее 1 часа
•
Отбор проб проводился в период с 7 утра до 10 утра
•
В рационе находилось известное количество натрия
•
Лекарственные препараты отменялись за сутки до исследования
•
У женщин забор образцов крови осуществлялся в первую фазу менструального цикла.
Все образцы хранились закрытыми при комнатной температуре до 4 часов,
так как при 2–8 °C возможна криоактивация из проренина, что может привести к
ложноположительному результату значения активного ренина.
Тест «Рениновая активность» (ренин+ангиотензин 1) выполнялся на установке для радиоиммунологических исследований «АРИАН», Витако, РФ. Реактивы фирмы Immunotech, A Beckman Coulter Company, США.
Метод радиометрический, прибор гамма счетчик, набор производства
Becman Coulter.
39
Радиоиммунологическое определение ангиотензина I для оценки активности плазматического ренина (АПР) in vitro в плазме было основано на измерении
количества образовавшегося продукта ферментативной реакции — ангиотензин I.
Образование ангиотензина I в образцах плазмы крови, являющееся результатом
ферментативного расщепления субстрата ренина — ангиотензиногена, проводился в присутствии ингибитора, блокирующего превращение ангиотензиногена I в
ангиотензиноген II.
Для проведения данного анализа кровь собиралась в охлажденные пробирки с ЭДТА, затем отделялась плазма путем центрифугирования при 2–8 С, образцы плазмы разделялись на аликвоты и замораживались при температуре < минус
18 С.
Полученные результаты рассчитывались методом интерполяции по калибровочной кривой, полученной одновременно с анализом неизвестных образцов.
Антитела, используемые в данном наборе, обладали высокой специфичностью к ангиотензину I. Перекрестная реакция с ангиотензином II чрезвычайно мала (<0,001 %). Кроме того, проводилось вычитание базового уровня ангиотензина
I, исключающего влияние посторонних факторов на оценку АПР.
Определение уровня альдостерона проводилось с помощью прибора —
фотометр для микропланшет модель 680 Bio-Rad, метод иммуноферментный
анализ).
Для прямого количественного определения альдостерона методом иммуноферментного анализа в сыворотке и моче, использовался Aldosterone, direct
(EIA-4128).
Сыворотка: на одно определение в дублях требовалось приблизительно
0,2 мл сыворотки. Отбиралось 4–5 мл крови помеченную пробирку и давалось
свернуться. Затем центрифугировалось и осторожно отделялся слой сыворотки.
Хранились при 4 oC до 24 часов или при минус 10 oC или ниже, если анализ был
запланирован на более позднюю дату.
Чувствительность — минимальный определяемый уровень рассчитывается
по стандартной кривой определением концентрации среднего значения ОП ка-
40
либратора А (по результатам 10 постановок) за вычетом 2 СО. Чувствительность
«прямого» набора альдостерона равна 10,0 пг/мл.
Специфичность (способность к перекрестной реакции)
Следующие составляющие были протестированы на кросс реактивность с
«прямым» набором Aldosterone ELISA, где кросс-реакция альдостерона составила
100 %.
Таблица 2.3 — Тестирование на кросс-реактивность с «прямым» набором
Aldosterone ELISA
Стероиды
Кросс-реакция ( %)
Aldosterone
100 %
11-Deoxycorticosterone
1.1 %
Androsterone
< 0,001 %
Cortisone
< 0,001 %
11-Deoxycortisol
< 0,001 %
21-Deoxycortisol
< 0,001 %
Dihydrotestosterone
< 0,001 %
Estradiol
< 0,001 %
Estriol
< 0,001 %
Estrone
< 0,001 %
Testosterone
< 0,001 %
Трансформирующий фактор роста β-1 был определен у 34 пациентов.
ТФР β1 определялся с помощью иммуноферментного набора для количественного
определения человеческого ТФР β1 в человеческой сыворотке.
Образцы, содержащие видимый преципитат, отделялись от него до анализа. Не использовались сильно гемолизированные или липемические образцы. Об-
41
разцы хранились при температуре 2–8 °C и были отделены в течение 24 часов для
предотвращения потерь активности.
Принцип метода заключался в том, что антитела специфичные к ТФР β1
адсорбированы в ячейках планшета. ТФР-β1, присутствующий в образцах, стандартах и контролях, внесенных в ячейки планшета связывается с антителами, адсорбированными в ячейках. Конъюгат моноклональных анти-ТФР β1 антител с
пероксидазой хрена (HRP) связывает молекулы ТФР β1, захваченные первыми антителами. После инкубации и промывки из ячеек удалялся не связавшийся конъюгат, и в ячейки добавляли субстратный раствор, который взаимодействовал с
ферментным комплексом с образованием окрашенного раствора. Реакция останавливалась добавлением кислоты. Интенсивность окраски, измеренная при длине волны 450 нм, прямо пропорциональна концентрации ТФР β1, присутствующего в образцах. Концентрация ТФР β1 в образцах определяется по стандартной
кривой по 7 приготовленным разведениям стандарта ТФР β1.
Суточный мониторинг артериального давления (СМАД) был проведен
всем пациентам на аппарате «BPLab МнСДП-2» фирмы «Петр Телегин». Метод
измерения АД — осциллометрический. Монитор полностью соответствовал международным нормам безопасности согласно стандарту МЭК 60601-2-30-1999.
Монитор прошел испытания точности по международному протоколу ESH-2001.
Компетентность суточного монитора АД МнСДП-2 признана международной организацией Dabl Educational Trust, деятельность которой заключается в обучении
специалистов и пациентов корректному измерению АД, монитор включен в европейский перечень приборов стандарта BHS, прошедших испытания в полном
объеме.
При проведении СМАД анализировали следующие количественные показатели:
1.
Средние значения САД, ДАД, ПАД за определенные промежутки времени
(день и ночь). В период бодрствования нормальным уровнем АД считалось
<135/85 мм рт. ст., в период сна <120/70 мм рт. ст. ПАД рассчитывалось
как разность между САД и ДАД. За нормальное значение ПАД за день или
42
ночь принималось ≤ 46 мм рт. ст., пограничными значениями ПАД считалось ≥ 46 мм рт.ст., а, несомненно, повышенным ПАД ≥ 53 мм рт.ст.
2.
Максимальные и минимальные значения АД в различные периоды суток и
интервалы между максимальными и минимальными значениями АД (систолического, диастолического и среднего АД).
3.
Гипертоническую нагрузку, которая оценивалась по следующим показателям: индекс времени (ИВ) АГ — процент времени, в течение которого АД
превышает пороговый уровень. В соответствии с рекомендациями Американского гипертонического общества ИВ одинаковы для дневного и ночного времени и не превышает 15 %. Значения ИВ до 30 % диагностируют
при несомненном повышении АД. При ИВ более 50 % (днем и/или ночью)
говорят о стабильной АГ.
4.
Суточный ритм АД оценивался на основании определения степени ночного снижения АД или суточного индекса (СИ). СИ АД — разница средних
значений АД, рассчитанных за период бодрствования и сна и выраженных
в процентах. СИ рассчитывается отдельно для САД и ДАД.
Согласно уровню снижения САД и ДАД в ночные часы выделяют 4 типа
суточных кривых («dipper», «non-dipper», «over-dipper», «night peaker»).
5.
Вариабельность АД — это среднеквадратическое отклонение значений АД
(САД, ДАД) от среднего за ночь и день. Нормальные значения вариабельности САД 15 мм рт. ст. днем и 12 мм рт. ст. ночью, ДАД — 14 мм рт. ст.
днем и 12 мм рт. ст. ночью.
6.
Утреннюю динамику АД. Для оценки динамики АД в утреннее время (от 4
до 10 часов) используют расчет абсолютной величины утреннего подъема
(ВУП) АД и скорости утреннего подъема (СУП) АД.
ВУП определяют, как разницу между максимальным и минимальным зна-
чением АД. Время утреннего подъема находят по разнице времени максимального и минимального АД. ВУП САД не должна превышать 56 мм рт. ст., ДАД —
30–36 мм рт. ст.
43
СУП АД — это отношение ВУП к времени подъема АД. СУП САД не
должна превышать 10 мм рт. ст./час, СУП ДАД — 6 мм рт. ст./час.
Ультразвуковое исследование сердца всем пациентам осуществлялось на
аппарате VIVID 7 Dimention фирмы GENERAL ELECTRIC CO по стандартной
методике с использованием рекомендаций Американского Эхокардиографического общества. Эхокардиография проводилась в В- и М-модальных режимах с использованием датчика с частотой 2,5 МГц. Оценивались размеры левого предсердия (ЛП), правого желудочка (ПЖ), аорты (Ао), конечный диастолический и систолический размеры левого желудочка (КДР и КСР), толщина межжелудочковой
перегородки в диастолу (МЖП), толщина задней стенки ЛЖ в диастолу (ЗС) в
сантиметрах, масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) в граммах и индекс
массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) в г/м2. Вычислялись показатели
центральной гемодинамики: конечный диастолический объем (КДО), конечный
систолический объем (КСО), ударный объем ЛЖ (УО) в мл, фракция выброса
(ФВ) в %. Одновременно проводилось допплеровское исследование внутрипредсердных потоков и цветное допплеровское карирование для оценки степени митральной и трикуспидальной регургитации. Измерение толщины стенок и размеров
полостей в фазах систолы и диастолы, ФВ ЛЖ проводилось в М-режиме, корригированном В-режимом, по формуле L. Teicholz, при параллельной записи ЭКГ, с
использованием рекомендаций Американского Эхокардиографического общества.
Индекс массы миокарда (ИММЛЖ) определялся как отношение ММЛЖ к
площади поверхности тела (г/м2). За нормальные значения принимали цифры менее 115 г/м2 у мужчин и 95 г/м2 у женщин. ММЛЖ считалась нормальной при
значениях менее 215 г. Для оценки геометрии ЛЖ рассчитывали относительную
толщину стенок левого желудочка по формуле: ОТС= (МЖП+ЗС) /КДР. Повышенными считались значения ОТС 0,45 и более.
Для диагностики типа ремоделирования левого желудочка использовалась
классификация A. Genau: нормальная геометрия левого желудочка, концентрическая гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) (увеличение ИММЛЖ более 115 г/м2 у
44
мужчин и 95 г/м2 у женщин и ОТС более 0,45), концентрическое ремоделирование
ЛЖ (ИММЛЖ в норме и ОТС более 0,45, эксцентрическая ГЛЖ (повышение
ИММЛЖ, при нормальных значениях ОТС).
УЗИ почек на аппарате SIEMENS SONOLINE OMNIA VCR (SVO-9500)
было проведено всем пациентам. УЗИ почек проводилось с целью исключения
наличия конкрементов, кист, расширения чашечно-лоханочной системы по стандартным методикам.
35 пациентам проводилась сцинтиграфия почек на 2-детекторной гаммакамеры Infinia, производство Израиль, с использованием Тс99m пентатех
300 МБк, эффективная доза излучения 1,8 мЗв, при проведении которой оценивалось функционирование каждой почки в отдельности.
2.3 Статистическая обработка материала
Статистическая обработка материала проведена в соответствии с параметрическими методами традиционной статистики с вычислением средних значений
(М), средней ошибки выборки (м) и критерия достоверности Стьюдента (t) с использованием программы Excel для Microsoft Office 2007, компьютерной программы STATISTICA 6,0 для Windows. Оценка достоверности различий проводилась с использованием критерия Стьюдента (t) для зависимых и независимых параметров, уровень статистической достоверности оценивался по значению р <
0,05. Для выяснения взаимосвязей между показателями применяли метод корреляционного анализа по Пирсону. Если распределение признаков отличалось
от нормального, данные представлялись в виде медианы и интервартильного размаха (Ме).
45
ГЛАВА 3
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ
3.1 Клиническая характеристика пациентов с артериальной
гипертензией, распределение по группам
В исследование было включено 72 пациента с артериальной гипертензией
1–2 степени, длительностью артериальной гипертензии не более 10 лет в возрасте
от 18 до 40 лет, не получающие регулярной лекарственной терапии. Средний возраст пациентов составил 27,8±0,92 лет, длительность гипертонии 3,38±0,41 лет.
В группе было 12 женщин (16,7 %) и 60 мужчин (83,3 %).
Распределение больных по группам было проведено на основании определения уровня креатинина и СКФ по формуле MDRD, с учетом площади поверхности тела, в соответствии с критериями хронической болезни почек, согласно
рекомендациям, разработанным в 2008 году Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов и Научным обществом нефрологов России
(Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска). Все пациенты с АГ были разделены на 3 группы.
В первую группу вошло 20 пациентов (28 %) без ХБП с СКФ>90
мл/мин/м2. Во вторую группу были включены пациенты с ХБП 1–2 стадии с СКФ
60–89 мл/мин/м2, таких пациентов было 45 (63 %). Пациентов с ХБП 3 стадии с
СКФ 30 59 мл/мин/м2 было 7 (9 %). В исследованной нами группе не было пациентов с ХБП 4 и 5 стадии (таблица 3.1)
46
Таблица 3.1 — Распределение по группам пациентов с АГ
Критерий
Все пациенты
n=72 (100 %)
1 группа
без ХБП
n=20 (28 %)
2 группа
ХБП 1-2 ст.
n=45 (63 %)
3 группа
ХБП 3 ст.
n= 7 (9 %)
Женщины
12 (16,7 %)
1 (6,7 %)
8 (17,6 %)
3 (40 %)
Мужчины
60 (83,3 %)
19 (93,3 %)
37 (82,4 %)
4 (60 %)
Средний возраст (лет)
27,8±0,92
24,6±1,65*
28,7±1,12**
34,2±1,91***
Длительность АГ (лет)
3,38±0,41
3,07±0,47
3,47±0,49
4,0±0,45
Курящие пациенты
27 (37 %)
8 (40 %)
16 (35,2 %)
3 (40 %)
Прием алкоголя
60 (83,3 %)
20 (100 %)
36 (79,4 %)
4 (60 %)
Наличие сопутствующей патологии
39 (53,7 %)
19 (93,3 %)
13 (29,4 %)
7 (100 %)
* р <0,05 между группами 1–2
** р <0,05 между группами 2–3
*** р <0,05 между группами 1–3
Средний возраст пациентов составил 27,8±0,92 лет. Несмотря на то, что
обследованная группа пациентов была строго ограничена по возрасту от 18 до 40
лет, были обнаружены значимые различия между группами. Пациенты 1 группы
(без ХБП) были достоверно моложе, чем пациенты 2 группы (ХБП 1–2 стадии) и 3
группы (ХБП 3 стадии). Мы так же выявили достоверные различия по возрасту
между 2 и 3 группами. Достоверных отличий по длительности существования АГ
у пациентов всех трех групп выявлено не было.
27 пациентов (37 %) в обследованной группе курили. Стаж курения у пациентов составлял от года до 15 лет (средний стаж курения составил 5±0,72 лет).
Процент курильщиков во всех 3 выделенных группах достоверно не отличался.
Был проведен опрос пациентов в отношении употребления алкоголя. В качестве критерия нами были взяты международные рекомендуемые нормы в отношении употребления алкоголя (ICAP Report № 14 декабрь 2003 г.) в соответствии
47
с которыми, выделяются три уровня риска: «ответственный» или «низкий»,
«опасный», «вредный».
«Дозой» как единицей измерения являлось 8 граммов этанола.
Для мужчин «ответственный» риск составляет 3 порции в день, при максимуме в 21 порцию в неделю с распределением по всей неделе, включая 2 дня
без алкоголя, для женщин 2 порции в день и 14 порций в неделю.
«Опасный» уровень употребления предполагает повышение риска возникновения проблем, например, связанных с повышением артериального давления, и
устанавливается в пределах 3–7 порций в день и 22–49 порций в неделю для мужчин и 2–5 порций в день и 15–35 порций в неделю для женщин.
«Вредный» уровень, при котором «постоянное употребление алкоголя может вызывать проблемы, связанные с физическим состоянием и психикой, а также
проблемы социального характера» составляет 7 и более порций в день или более
50 порций в неделю для мужчин и более 5 порций в день или более 35 порций в
неделю для женщин.
Среди всей наблюдаемой группы пациентов с «опасным» и «вредным»
уровнем риска употребления алкоголя выявлено не было.
Регулярное употребление алкоголя «ответственный» риск был отмечен у
(83,3 %) пациентов. Такой высокий процент пациентов можно объяснить тем, что
в группе пациентов преобладали мужчины в возрасте от 18 до 40 лет, имеющие
среднее образование, не осознающие степень наносимого вреда алкоголем, в связи с недостаточно развитой антиалкогольной политикой на территории РФ.
В подгруппах частота выявления лиц, употребляющих алкоголь, отличалась:
в 1 группе — 100 % пациентов, во 2 группе — 79,4 % пациентов, в 3 группе — 60
% пациентов.
39 пациентов (53,7 %) имели сопутствующие хронические заболевания.
Среди сопутствующих заболеваний отмечались болезни желудочно-кишечного
тракта: язвенная болезнь желудка (3), хронический гастрит (15), хронический
панкреатит (4), хронический холецистит (3), хронические заболевания органов
дыхания (хронический бронхит) (5), остеохондроз позвоночника (9). В момент
48
обследования пациенты не имели обострения и не получали лекарственной терапии, направленной на лечение этих заболеваний. Сопутствующие заболевания
встречались во всех группах, однако больше было в 1 и 3 группах и меньше во 2
группе.
Таким образом, в нашем исследовании было установлено, что у пациентов
молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной гипертензией 1 и 2 степени,
длительностью АГ не более 10 лет, не получающих регулярной лекарственной терапии частота выявления ХБП 1, 2, 3 стадии составила 72 %, только 28 % не имели ХБП, 4–5 стадии ХБП в данной группе выявлено не было.
Наличие и стадия ХБП не зависели от длительности АГ, статуса курения,
употребления алкоголя и наличия сопутствующей патологии. Достоверные отличия между группами без ХБП и наличием ХБП, отмечались только в отношении
возраста пациентов. Пациенты с ХБП 1, 2, 3 стадии были достоверно старше, чем
пациенты без ХБП. Достоверные отличия по возрасту отмечались и между 2 (ХБП
1–2 стадии) и 3 группой (ХБП 3 стадии). Пациенты с ХБП 3 стадии были достоверно старше. Длительность АГ до 10 лет, в группах не влияла на развитие ХБП.
Наличие сопутствующих хронических заболеваний не оказывало влияние на развитие ХБП. Курение так же не влияло на развитие ХБП.
3.2 Метаболические факторы риска и ХБП у пациентов
с артериальной гипертензией
В процессе обследования нами определялись антропометрические параметры, связанные с метаболическими характеристиками пациентов: ИМТ (кг/м2),
ОТ (см), ОБ (см), ОТ/ОБ, а также лабораторные характеристики углеводного и
липидного обмена: глюкоза в венозной крови натощак (ммоль/л), ОХС (ммоль/л),
ТГ (ммоль/л), ЛПВП (ммоль/л).
Результаты обследования пациентов представлены в таблице 3.2.
49
Таблица 3.2 — Антропометрические данные и показатели углеводного
и липидного обмена в группах пациентов
Критерий
Все пациенты n=72
1 группа
Без ХБП
n= 20
2 группа
ХБП 1-2 ст.
n= 45
3 группа
ХБП 3 ст.
n= 7
T
M1M2
T
M2M3
T
M1M3
ИМТ кг/м2 26,5±0,49
25,72±0,96
26,8±0,65
26,8±0,90
0,93
0,00
0,82
ОТ см
89,69±1,14
89,53±2,86
90,32±1,24
85,8±2,94
0,25
1,42
0,91
ОБ см
90,41±1,32
85,60±3,68
92,72±1,12
88,6±2,87
1,87
1,36
0,64
ОТ/ОБ
0,99
1,04
0,97
0,96
Глюкоза
ммоль/л
4,92±0,08
5,05±0,17
4,77±0,08
5,54±0,25
1,45
2,87* 1,67
ОХС
ммоль/л
4,72±0,12
4,50±0,26
4,85±0,15
4,52±0,26
1,16
1,10
0,06
ЛПВП
ммоль/л
1,22±0,04
1,24±0,07
1,23±0,05
1,04±0,13
0,12
1,40
1,42
ТГммоль/л 1,27±0,07
0,98±0,10
1,30±0,09
1,47±0,23
2,51* 0,69
2,00*
* р <0,05 между группами
В целом по группе ИМТ составил 26,5±0,49 кг/м2, достоверных отличий по
ИМТ во всех 3 выделенных группах не было. Распределение пациентов по категориям нормальная до 25 кг/м2, избыточная масса тела от 25 до 29,9 кг/м2, и ожирение > 30 кг/м2 представлено на рисунке 3.1.
50
без ХБП(n=20)
50%
ХБП 1-2 ст(n=45)
44%
35%
ХБП 3 ст(n=7)
40%
15%
0%
10%
20%
29%
57%
16%
30%
40%
нормальная масса тела
избыточная масса тела
ожирение
50%
14%
60%
70%
80%
90% 100%
Рисунок 3.1 — Распределение пациентов по категориям ИМТ
в группах обследования
При оценке показателей ОТ, ОБ, ОТ/ОБ, было выявлено, что в среднем в
группе ОТ составил 89,69±1,14 см и достоверных отличий между группами по
этому показателю получено не было.
Однако нас интересовала не только величина ОТ, но и наличие абдоминального ожирения, которое по критериям IDF 2005 определяется как объем талии у женщин ≥80 см и у мужчин ≥94 см. В результате было установлено, что в
целом по группе АО по показателям ОТ, было выявлено у 30 пациентов, 20 мужчин, 10 женщин. Частота выявления АО в 3 группах обследования представлена в
таблице 3.3. В последние годы было показано, что у некоторых групп пациентов
более точным критерием АО является отношение ОТ/ОБ, у женщин менее 0,85,
а у мужчин менее 1,0. В нашем исследовании АО по показателям ОТ/ОБ было выявлено у 40 пациентов (28 мужчин, 12 женщин). Частота АО по данному показателю представлена в таблице 3.3.
51
Таблица 3.3 — Частота выявления АО у пациентов с АГ и ХБП
Все
пациенты
n=72
1 группа
без ХБП
n= 20
2 группа
ХБП 1–2
ст. n= 45
3 группа
ХБП 3 ст.
n= 7
Мужчины ≥94 см
33 %
40 %
26 %
0%
Женщины ≥80 см
83,3 %
0%
15 %
100 %
Всего пациентов с абдоминальным
ожирением
41,6 %
40 %
42,2 %
42,8 %
Мужчины >1,0
46,6 %
60 %
35 %
0%
Женщины >0,85
100 %
100 %
100 %
100 %
55,5 %
65 %
53,3 %
42,8 %
Абдоминальное ожирение
По ОТ (см)
По ОТ/ОБ (см)
Всего пациентов с абдоминальным
ожирением
АО по критерию ОТ (см) в 1 группе пациентов без ХБП встречалось у 8
пациентов, что составило 40 %, женщин с АО по показателю ОТ в данной группе
не было, во 2 группе пациентов с ХБП 1–2 ст. наблюдалось у 12 мужчин (26 %) и
7 женщин (15 %), в 3 группе мужчин с АО выявлено не было, но были 3 женщины
(40 %). При оценке АО по критерию ОТ/ОБ (см) в 1 группе мы наблюдали
12 мужчин (60 %) и 1 женщину (6,7 %), что, несомненно, чаще, чем при оценке
критерия ОТ, во 2 группе пациентов было 16 мужчин (35 %) и 8 женщин (18 %),
а в 3 группе пациентов мужчин с АО так же не отмечалось, женщин было 3, что
составило 40 %. При сравнении наличия АО у пациентов по критерию ОТ/ОБ (см)
получены результаты, что АО встречается чаще, чем, если оценивать по показателю ОТ (см).
Оценка углеводного обмена проводилась только по показателю уровня
гликемии
натощак.
В
результате
уровень
глюкозы
натощак
составил
4,92±0,08 ммоль/л. При оценке уровня глюкозы в группах сравнения мы обнаружили, что достоверные отличия наблюдались только межу пациентами 2 группы
(ХБП 1–2 стадии) и 3 группы (ХБП 3 стадии), так как в 3 группе уровень глюкозы
был достоверно больше и составил 5,54±0,25 ммоль/л (t 2,87, p <0,05).
52
Нас не только интересовал вопрос о том, отличаются ли средние показатели глюкозы в группах между, но и выявление пациентов с нарушениями углеводного обмена в виде нарушения уровня гликемии натощак. Как известно, критерием выявления данного нарушения углеводного обмена является повышение уровня глюкозы в крови более 5,6 ммоль/л. Оказалось, что в целом по группе таких
пациентов было 8 (11,1 %). В группе пациентов без ХБП отмечалось 4 (20 %) пациента с уровнем гликемии натощак более 5,6 ммоль/л, а во второй (4,4 %) и
третьей группе по 2 пациента (28,5 %).
Таким образом, наличие такого нарушения углеводного обмена как нарушение гликемии натощак не влияло на наличие ХБП у пациентов 1–2 ст.
Оценку липидного обмена мы проводили по показателям уровня общего
холестерина, липопротеинов высокой плотности, триглицеридов.
В целом по группе ОХС составил 4,72±0,12 ммоль/л, достоверных различий в группах сравнения не было. Тоже можно сказать и о ЛПВП. Средний уровень в целом по группе составил 1,22±0,04 ммоль/л и достоверных различий в
группах сравнения не было. Однако необходимо отметить, что в третьей группе
пациентов с ХБП 3 стадии уровень ЛПВП был ниже, чем в других группах.
Уровень ТГ составил в целом по группе 1,27±0,07 ммоль/л, при этом удалось установить, что у пациентов 1 группы без ХБП, уровень ТГ был достоверно
ниже, чем у пациентов 2 группы с ХБП 1–2 стадии (t 2,51, p <0,05), и чем у пациентов 3 группы с ХБП 3 стадии (t 2,00, p < 0,05). Максимальное среднее значение
ТГ наблюдалось в 3 группе пациентов. Таким образом, нам удалось установить,
что у пациентов с АГ 1–2 ст. без ХБП уровень ТГ был достоверно ниже, чем в
группе с ХБП 1–2 ст. и в группе с ХБП 3 ст.
Мы так же решили оценить частоту выявления в группах дислипидемии по
уровню ОХС, ТГ и ЛПВП, используя для этого критерии дислипидемии, представленные в Рекомендациях НОА Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации V пересмотр. Москва 2012 г.
53
Среди всех обследованных пациентов, увеличение уровня ОХС более
5,0 ммоль/л (по данным НОА, 2012), было выявлено у 35 пациентов (48 %), повышение уровня ТГ≥1,7 ммоль/л у 16 пациентов (22 %), и снижение уровня
ЛПВП у мужчин ≤1,0, у женщин ≤1,2 ммоль/л было выявлено у 24 (33,3 %) пациентов. Частота выявления дислипидемии в группах сравнения представлена на
рисунке 3.2.
%
90
80
80
70
55,8
60
50
48
40
40
30
33,3
33,3
29,4 29,4
22
20
20
20
6,6
10
0
Все (n=72)
без ХБП (n=20)
Повышение уровня ОХС
ХБП 1-2 ст. (n=45)
Повышение уровня ТГ
ХБП 3 ст. (n=7)
Снижение уровня ЛПВП
Рисунок 3.2 — Частота выявления дислипидемий в группах сравнения
Таким образом, мы видим, что частота выявления дислипидемии по уровеню ОХС≥5,0 ммоль/л была наибольшей во 2 группе пациентов (ХБП 1–2 стадии)
(55,8 %). В этой же группе была и максимальной частота выявления уровня
ТГ≥1,7 ммоль/л (29,4 %). Частота со снижением уровня ЛПВП была больше в 3
группе (ХБП 3 стадии) и составляла 80 %.
Согласно рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертензии (47) при стратификации общего сердечно-сосудистого риска у пациентов с
АГ все пациенты с 1, 2 степенью АГ, в случае если у них выявляется 3 стадия
54
ХБП (в нашем исследовании 7 таких пациентов), относятся к пациентам высокого
риска.
Для этой категории пациентов (высокого риска) оптимальными значениями уровня ОХС следует считать уровень ≤ 4,5 ммоль/л (НОА 2012).
При анализе 3 группы пациентов было выявлено, что ОХС ≥ 4,5 ммоль/л
у 3 пациентов, из них ОХС ≥ 5,0 ммоль/л у 1 пациента.
Таким образом, в 3 группе у 3 пациентов (40,3 %) было выявлено отсутствие оптимальных значений ОХС, требующее по современным представлениям
коррекции по модификации образа жизни и приему гиполипидемических препаратов. Важно отметить, что ни один из пациентов этой группы не получал гиполипидемических препаратов и им никогда не было дано рекомендаций по медикаментозной и немедикаментозной коррекции дислипидемий.
В группе пациентов с ХБП 3 стадии, мы обнаружили, что ОХС ≥ 4,5
ммоль/л отмечался у 3 пациентов, уровень ТГ ≥ 1,7 ммоль/л было выявлено у 1
пациента, а снижение уровня ЛПВП отмечалось у 6 пациентов из группы.
Нас так же интересовало наличие в обследованной группе и группах сравнения пациентов с метаболическим синдромом по критериям IDF 2005. Как известно для диагностики метаболического синдрома требуется наличие у пациентов АО, по показателю ОТ у мужчин > 94 см, а у женщин > 80 см, в сочетании
еще с двумя критериями (АГ, гипертриглицеридемия, снижение уровня ЛПВП,
повышение уровня глюкозы ≥ 5,6 ммоль/л). В результате проведенного анализа,
оказалось, что в обследованной группе было 6 мужчин (10 %) и 3 женщины
(25 %) с метаболическим синдромом. Если рассмотреть распределение по группам, то в 1 группе пациентов (без ХБП) было выявлено 2 мужчины с метаболическим синдромом, во 2 группе пациентов (ХБП 1–2 ст.) была 1 женщина и 4 мужчины, а 3 группе (ХБП 3 ст.) было 2 женщины.
Таким образом, при анализе влияния метаболических факторов риска на
развитие ХБП у пациентов с АГ 1–2 степени, в возрасте от 18 до 40 лет, длительностью АГ не более 10 лет, без лекарственной терапии мы обнаружили следующее: несмотря на то, что достоверных отличий по ИМТ не было и частота выяв-
55
ления пациентов с ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) так же не отличалась, оказалось,
что наибольший процент пациентов с нормальной массой тела был в группе пациентов без ХБП, а наименьший в группе пациентов с ХБП 3 стадии.
При оценке влияния абдоминального ожирения на наличие ХБП, мы обнаружили, что в целом процент пациентов с абдоминальным ожирением составил от
35 до 42 % и не отличался у пациентов без ХБП и с разными стадиями ХБП. В
тоже время следует отметить, что в исследуемой нами группе пациентов были
выявлены гендерные различия по частоте выявления АО. Так в группе мужчин,
вошедших в исследование, пациентов с абдоминальным ожирением по объему талии было 33 % и 46,6 % по отношению ОТ/ОБ. В тоже время женщин с абдоминальным ожирением по объему талии было 83 %, а по отношению ОТ/ОБ 100 %,
что подтверждает мнение ряда авторов, о том, что для женщин в молодом возрасте наличие артериальной гипертензии более характерно при абдоминальном ожирении.
Мы так же увидели гендерные различия в том, что в группе пациентов без
ХБП абдоминальное ожирение по объему талии у женщин не выявлялось, а в
группе с ХБП 1–2 стадии составило 15 % и 100 % в группе с ХБП 3 стадии. В то
время как у мужчин никакой связи наличия абдоминального ожирения и развития
ХБП обнаружено не было.
При оценке углеводного обмена по показателю уровня гликемии натощак
было выявлено, что в 3 группе уровень глюкозы был больше, чем в 1 и 2 группах,
причем сравнение со 2 группой показало достоверность.
Мы так же выявили, что в целом среди пациентов молодого возраста (от 18
до 40 лет) с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, длительностью АГ не более
10 лет, не получающих регулярной лекарственной терапии, был высок процент
пациентов с нарушением гликемии натощак. Таких пациентов было 8 (11,1 %),
однако достоверных отличий по частоте выявления пациентов с нарушением гликемии натощак в группах без ХБП и ХБП 1–3 стадии выявлено не было.
Нами были выявлены особенности липидного обмена у пациентов молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, длитель-
56
ностью АГ не более 10 лет, не получающих регулярной лекарственной терапии.
Прежде всего, следует отметить, что в целом по группе процент пациентов с дислипидемиями был значительный и составил 22 %, что свидетельствует о большой
распространенности дислипидемий в качестве факторов риска у молодых пациентов с АГ. Мы выявили, что в группе без ХБП пациенты с дислипидемиями встречались реже (13,3 %), а в группах с ХБП 1–2 стадии чаще (55 %), у пациентов с
ХБП 3 стадии (80 %) дислипидемий.
Исходя из современных представлений о целевых уровнях липидов у пациентов высокого и очень высокого риска требуется снижение уровня ОХС ≤ 4,4
ммоль/л. В нашем исследовании оказалось, что практически половина пациентов
с ХБП 3 стадии несмотря на то, что являются пациентами высокого и очень высокого риска имели уровень ОХС ≥ 4,5 ммоль/л, а коррекция уровня липидов не
проводилась.
Несмотря на то, что в нашем исследовании выявлялись пациенты как с АО,
так и как пациенты с нарушением углеводного и липидного обмена, тем не менее
нами было диагностировано всего 9 пациентов (12,5 %) с метаболическим синдромом полностью соответствующие критериям IDF. Столь небольшое число пациентов с метаболическим синдромом не позволило выявить связи между метаболическим синдромом и развитием ХБП.
3.3 Результаты СМАД
Всем 72 пациентам, вошедшим в исследование, проводилось СМАД для
оценки влияния уровня АД на формирование ХБП. Необходимо отметить, что
всем пациентам был выставлен диагноз: Артериальная гипертензия, не только на
основании офисного измерения АД, но и по полученным результатам суточного
мониторирования артериального давления.
Возможность используемой программы для СМАД предполагала отдельно
оценку измерений: день, ночь.
57
Результаты суточного мониторирования представлена в таблице 3.4.
Таблица 3.4 — Результаты СМАД у пациентов с АД и ХБП
T
T
T
M1-M2 M2-M3 M1-M3
1 группа
без ХБП
n= 20
2 группа
ХБП 1-2 ст.
n= 45
3 группа
ХБП 3 ст.
n= 7
Ср САД
137,67±4,56
136,68±2,51
140,80±2,13
0,19
1,25
0,62
Макс
177,80±6,42
176,24±4,47
172,20±2,18
0,20
0,81
0,83
Мин
110,80±3,86
105,88±2,38
105,60±6,15
1,08
0,04
0,72
Вариабельность
САД
14,27±1,26
14,68±0,73
13,40±1,21
0,28
0,90
0,50
Индекс времени
САД
43,27±9,04
42,71±5,85
51,00±10,82
0,05
0,67
0,55
Ср ДАД
87,07±3,52
85,26±1,41
88,00±4,11
0,47
0,63
0,17
Макс
124,60±4,78
122,59±2,96
119,40±2,50
0,36
0,82
0,96
Мин
63,33±3,15
58,32±1,87
61,80±5,72
1,37
0,58
0,23
Вариабельность
ДАД
12,20±0,86
12,47±0,55
11,40±1,12
0,27
0,86
0,57
Индекс времени
ДАД
36,00±9,11
36,82±4,66
44,00±15,33
0,08
0,45
0,45
Ст ночного снижения САД
8,64±1,65
5,00±0,74
7,40±2,48
2,01*
0,93
0,42
Ст ночного снижения ДАД
11,73±1,90
8,97±0,92
11,80±2,87
1,31
0,94
0,02
Ср ПАД
50,47±2,27
51,53±1,79
53,20±4,16
0,37
0,37
0,58
Величина утреннего подъема
САД
50,73±5,99
48,32±3,14
43,40±3,97
0,36
0,97
1,02
Скорость утреннего подъема
САД
29,67±6,51
15,21±2,27
23,60±5,13
2,10*
1,50
0,73
Критерий СМАД
ДЕНЬ
58
2 группа
ХБП 1-2 ст.
n= 45
3 группа
ХБП 3 ст.
n= 7
T
T
T
M1-M2 M2-M3 M1-M3
Критерий СМАД
1 группа
без ХБП
n= 20
Величина утреннего подъема
ДАД
38,93±3,14
42,12±2,58
28,80±4,19
0,78
2,71*
1,93
Скорость утреннего подъема
ДАД
18,30±3,54
25,38±5,88
9,55±2,62
1,03
2,46*
1,99
Ср САД
126,40±4,31
129,24±2,66
130,40±4,62
0,56
0,22
0,63
Макс
149,40±5,25
153,94±3,72
156,60±6,37
0,71
0,36
0,87
Мин
108,53±3,61
109,15±2,80
107,80±4,07
0,13
0,27
0,13
Вариабельность
САД
11,27±1,17
13,12±0,81
12,40±0,98
1,30
0,56
0,74
Индекс времени 53,07±10,32
САД
56,56±5,75
61,40±13,77
0,30
0,32
0,48
Ср ДАД
76,80±3,06
77,56±1,50
77,20±3,06
0,22
0,11
0,09
Макс
96,13±5,16
95,74±2,50
94,60±4,72
0,07
0,21
0,22
Мин
63,80±2,74
61,29±1,59
63,80±2,33
0,79
0,89
0,00
Вариабельность
ДАД
9,27±1,18
11,26±0,72
8,70±0,68
1,45
1,97
0,42
56,15±5,39
63,40±10,50
0,53
0,61
0,92
НОЧЬ
Индекс времени 50,60±9,04
ДАД
*р <0,05 между группами
При оценке средних показателей САД в дневные и ночные часы нами не
было выявлено различий во всех 3 группах сравнения. Аналогичные результаты
были получены и по средним показателям ДАД в дневные и ночные часы, что,
скорее всего, связано с тем, что в наше исследование включались пациенты с АГ
1–2 степени.
59
Известно, что имеется связь между поражением органов-мишеней и такими характеристиками АД, как: вариабельность АД, индекс времени гипертензии,
пульсовое АД, а также величина и скорость утреннего подъема АД. В связи с
этим мы отдельно проанализировали эти показатели и сравнили их во всех трех
группах. Мы не выявили влияния пульсового давления на наличие и стадию ХБП.
Нами так же не было обнаружено влияние на наличие и стадию ХБП, таких показателей, как индекс времени гипертензии во все периоды суток как по уровню
САД, так и по уровню ДАД.
То же можно сказать и о вариабельности САД в дневные и ночные часы. А
так же вариабельности ДАД в дневные часы. Единственное достоверное отличие
между 2 группой (ХБП 1–2 стадии) и 3 группой (ХБП 3 стадии) были обнаружены
по показателю вариабельности ДАД, однако следует отметить, что вариабельность ДАД во 2 группе оказалась выше, чем в 3 группе, а достоверных отличий
между группами без ХБП и с разными стадиями ХБП выявлено не было, что делает сомнительным наличие связи между данным показателем и наличием ХБП.
При оценке суточного индекса, а именно степени ночного снижения САД
было выявлено, что у пациентов 1 группы (без ХБП), степень ночного снижения
САД была достоверна выше, чем у пациентов 2 группы (ХБП 1–2 стадии). Она так
же была выше, чем у пациентов 3 группы (ХБП 3 стадии), однако в этом случае
достоверности достигнуто не было.
Эти данные позволяют говорить о том, что определенное влияние на формирование ХБП оказывает степень ночного снижения САД, в отличие от степени
ночного снижения ДАД.
Дополнительное свидетельство этому мы получили, когда проанализировали количество пациентов категории non-dipper по систолическому АД в 1 группе (пациентов без ХБП) и у пациентов с ХБП 1–3 стадии (пациенты 2 и 3 групп),
рисунок 3.3.
60
Пациенты c ХБП 1-3 ст Пациенты без ХБП
19 %
37 %
dipper
dipper
non-dipper
63 %
non-dipper
81 %
Рисунок 3.3 — Степень ночного снижения АД у пациентов
без ХБП и с ХБП 1–3 стадии
Оказалось, что в целом у обследованных пациентов имелась очень высокая
распространенность категории профиля non-dipper, и она составила 52 пациента
(72 %). При этом в группе без ХБП профиль non-dipper был обнаружен у 63 % пациентов, а с ХБП 1, 2, 3 стадии (2–3 группы) он составил 81 %.
По данным С.В. Ляминой [10], в работе по изучению диагностически значимых маркеров эндотелиальной дисфункции у больных молодого возраста с артериальной гипертонией было обследовано 97 пациентов мужского пола в возрасте от 20 до 45 лет (по возрастной шкале ВОЗ это лица молодого возраста), не
имеющих признаков ожирения, с ИМТ <29,9 при оценке суточного профиля были
получены следующие данные: у 41,5 % (27) больных молодого возраста с АГ I
степени регистрировалось нарушение суточного ритма АД: у 16,9 % — nondipper, у 9,2 % — night-picker и 15,4 % — over-dipper.
Мы считаем, что в нашем исследовании высокий процент пациентов с
профилем non-dipper был связан с тем, что СМАД проводился в первые сутки после поступления пациента в стационар.
Наибольшие отличия по группам были получены по таким показателям как
величина утреннего ДАД и скорость утреннего подъема САД и ДАД. Оказалось,
что различия между 2 и 3 группами (пациенты с ХБП 1–2 стадии и ХБП 3 стадии)
в основном касались величины скорости утреннего подъема ДАД, причем инте-
61
ресно, что и величина, и скорость утреннего подъема ДАД были больше
во 2 группе.
Таким образом, результаты суточного мониторирования пациентов
с АГ 1–2 степени в возрасте от 18 до 40 лет, длительностью АГ не более 10 лет,
без лекарственной терапии показали, что по большинству показателей между
группами без ХБП, с ХБП 1–2 стадии, ХБП 3 стадии достоверных различий получено не было. Возможное влияние на наличие и стадийность ХБП оказывали
только следующие показатели: степень ночного снижения САД, вариабельность
ДАД, а также величина и скорость утреннего подъема ДАД.
При проведении СМАД у пациентов молодого возраста (от 18 до 40 лет)
с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, длительностью АГ не более 10 лет, не
получающих регулярной лекарственной терапии, нами не было выявлено достоверных отличий в группах с ХБП 1–3 стадии и без ХБП, таких важнейших показателей, характеризующих АД, как: среднее САД и ДАД в период бодрствования и
сна, вариабельность САД и ДАД, индекс времени САД и ДАД. При этом следует
отметить, что все пациенты, вошедшие в исследование, имели большое сходство
по характеристикам АГ (1–2 степень, без медикаментозной коррекции), что отразилось в очень высоком индексе времени САД и ДАД как у пациентов без ХБП,
так и с ХБП 1–3 стадии.
Нами были выявлены отличия, которые можно оценить как значимые
только в отношении ночного снижения САД. Наименьшим оно оказалось в группе
пациентов с ХБП 1–2 стадии, что касается выявленных достоверных отличий по
величине и скорости утреннего подъема ДАД и скорости утреннего подъема САД,
то трактовка этих данных затруднительна. В тоже время интерес представляет
высокая распространенность категории профиля non-dipper, как в целом в группе,
так особенно у пациентов с ХБП.
62
3.4 Результаты ЭХО-КГ
Всем пациентам проводилось ЭХО-КГ, результаты представлены в таблице 3.4.
Таблица 3.4 — Результаты эхокардиографического обследования
пациентов
Критерий
ЭХО-КГ
1 группа
без ХБП
n= 20
2 группа
ХБП 1-2 ст.
n= 45
3 группа
ХБП 3 ст.
n= 7
T
M1-M2
T
T
M2-M3 M1-M3
Аорта см
3,19±0,04
3,33±0,04
3,24±0,12
2,52*
0,72
0,43
ЛП см
3,49±0,09
3,51±0,07
3,84±0,26
0,16
1,20
1,25
КДР см
4,86±0,13
4,91±0,09
5,26±0,30
0,33
1,10
1,20
КСР см
3,21±0,12
4,83±1,14
3,28±0,42
1,40
1,27
0,15
Т мжп см
0,97±0,04
0,97±0,02
1,07±0,02
0,08
3,38*
2,37*
Т зс см
0,96±0,04
0,99±0,02
1,08±0,02
0,81
3,05*
2,89*
ОТСЛЖ гр/м2
0,38±0,02
0,40±0,01
0,39±0,03
1,05
0,48
0,29
ФВ %
64,53±0,97
64,26±1,03
54,40±4,65
0,19
2,07*
2,13*
105,27±5,01
140,00±18,15
2,03*
1,84
2,68*
ИММЛЖгр/м2 88,18±6,76
* р <0,05 между группами
При анализе полученных результатов были выявлены следующие отличия
в группах обследования, диаметр аорты у пациентов без ХБП был меньше, чем во
2 и 3 группах, но достоверно различался только со 2 группой (ХБП 1–2 стадии).
Толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки была максимальной у
пациентов 3 группы с ХБП 3 стадии и достоверно отличалась от 1 и 2 групп.
В 3 группе (ХБП 3 стадии) по сравнению с 1 и 2 группой была достоверна ниже
фракция выброса.
В тоже время следует отметить, что все эти показатели в группах пациентов не отличались от нормальных значений. Для оценки наличия гипертрофии
63
миокарда левого желудочка нами определялся ИММЛЖ, который в целом по
группе составил 104,2±4,37 гр/м2, обнаружилась явная тенденция к выявлению
более высокого ИММЛЖ в группе пациентов с ХБП, по сравнению с 1 группой
(без ХБП). Эти различия были достоверны и при сравнении 1 и 2 групп, и при
сравнении 1 и 3 групп, что свидетельствует о том, что у пациентов с ХБП, особенно 3 стадии, имеется более высокий ИММЛЖ по сравнению с пациентами без
ХБП. Используя критерии гипертрофии ЛЖ (у мужчин более 115 грамм/м2, у
женщин более 95 грамм/м2) мы установили, что в целом в группе было 15 пациентов с ГЛЖ (20,8 %).
%
42,8
45
40
35
30
25
20
17,8
16,6
14,3
15
10
5
4,2
5
4,4
0
0
Все (n=72)
без ХБП (n=20)
Мужчины
ХБП 1-2 ст. (n=45)
ХБП 3 ст. (n=7)
Женщины
Рисунок 3.4 — Распределение пациентов по группам с ГЛЖ
Внутри групп распределение было следующим: у пациентов без ХБП 5 %,
у пациентов с ХБП 1–2 стадии 22,2 %, у пациентов с ХБП 3 стадии 57,1 %.
Таким образом, нами выявлена достоверная и тесная связь между основными характеристиками ГЛЖ, ТЗС, ТМЖП и ИММЛЖ с наличием и стадийностью ХБП. Нами так же установлено, что при наличии ХБП 1–2 стадии у пациентов с АГ 1–2 степени, в возрасте от 18 до 40 лет, не принимающих лекарственной
64
терапии, ГЛЖ выявлена в 22,2 % случаев, а у пациентов с 3 стадией ХБП в
57,1 %, в то время как для аналогичных пациентов без ХБП наличие ГЛЖ было не
характерно, встречалось в 5 % случаев.
3.5 Результаты прочих инструментальных и лабораторных методов
исследований
Всем пациентам проводилось определение уровня альбумина в моче, применяемая нами методика оценки МАУ представляла собой точный количественный анализ уровня альбумина в моче, поэтому нам удалось в целом по группе выявить разную степень альбуминурии у пациентов с АГ 1–2 степени. Оказалось,
что количество альбумина в моче у пациентов без ХБП составляло 8,92±11,23
мг/л, с ХБП 1–2 ст. 20,59±7,63 мг/л, ХБП 3 ст. 59,76±39,45 мг/л, однако при сравнении этих показателей достоверных различий получено не было. Таким образом,
оказалось, что несмотря отсутствие достоверных различий, у пациентов с АГ 1–2
степени среднее количество альбумина в моче было наименьшим в 1 группе и
наибольшим в 3 группе.
Нас так же интересовал вопрос о том, у какого процента пациентов с АГ 1–
2 степени выявляется микроальбуминурия более 30 мг/л, что относится к критериям поражения органов-мишеней, в данном случае почек.
Всего было выявлено 9 (12,5 %) пациентов из 72 с МАУ:
•
в группе пациентов без ХБП МАУ>30 мг/л наблюдалась у 1 (6,7 %) пациента из 20.
•
в группе пациентов с ХБП 1–2 ст. МАУ>30 мг/л наблюдалась у 5 (11,7 %)
пациентов из 45.
•
в группе пациентов с ХБП 3 ст. МАУ>30 мг/л наблюдалась у 3 (40 %) пациентов из 7.
65
Таким образом, явно наблюдалась тенденция увеличения числа пациентов
с МАУ по мере нарастания стадийности ХБП. Следует отметить, что в целом для
пациентов с АГ 1–2 степени молодого возраста наличие МАУ > 30 мг/л как критерия поражения органов-мишеней не характерно и встречается только у 12,5 %
больных этой группы.
Результаты представлены на рисунке 3.5.
45
%
40
40
35
30
25
20
15
12,5
10
11,7
6,7
5
0
Все (n=72)
без ХБП (n=20)
ХБП 1-2 ст. (n=45)
ХБП 3 ст. (n=7)
Микроальбуминурия
Рисунок 3.5 — Процентное соотношение пациентов с МАУ,
распределение пациентов по группам
При анализе выраженности альбуминурии в группе пациентов с АГ мы использовали статистический метод с оценкой интерквартильного размаха. Удалось
установить, что 75 % пациентов этой группы имели ≤ 11,6 мг белка в суточной
моче, и только 25 % пациентов имели> 11,6 мг белка в суточной моче. Таким образом, квартильное распределение дало нам цифру 11,6 мг в сутки, что можно
применить как характерное число для данной группы. Соответственно 25 %, относящиеся к 4 квартиле, имеют уровень альбуминурии не характерный для этой
группы в целом.
66
75 % пациентов данной группы, что соответствует 3 квартиле, имеют белок в моче менее 11,6 мг/сутки. В тоже время существует отличие между группами без ХБП, ХБП 1–2 стадии, с ХБП 3 стадии по принадлежности к квартилям
микроальбуминурии. Оказалось, что среди пациентов с ХБП 3 стадии — 80 % относятся к 4 квартиле, то есть имеют альбуминурию > 11,6 мг/сутки. В группе с
ХБП 1–2 стадии к 4 квартиле с уровнем протеинурии > 11,6 мг/сутки относится
29,9 % пациентов. А в группе без ХБП к 4 квартиле относится лишь 13,3 % пациентов. Все остальные пациенты входят в 75 % квартиле — 3 квартиль.
Всем пациентам так же определялся уровень экскреции натрия с мочой.
Перед исследованием пациенты вели обычный образ жизни, ограничений в диете
не наблюдалось. Достоверные различия были получены между пациентами без
ХБП, среднее значение экскреции натрия с мочой составило 95,07±11,23 ммоль/л
и у пациентов с ХБП 3 стадии 64±10,42 ммоль/л, t M1–M3 составил 2,03, при
р <0,05.
Так же пациентам проводилось УЗИ почек, анализ мочи по Нечипоренко и
анализ мочи по Зимницкому, сцинтиграфия почек. Среднее значение объема почек: правая 125,9±38,5 мм, левая 146,7±56,2 мм. Толщина паренхимы правая
16,2±1,63 мм, левая 15,9±2,02 мм. Достоверных различий между группами у пациентов без ХБП и с ХБП 1–2 ст. и ХБП 3 ст. получено не было. При анализе данных, полученных по результатам анализов мочи по Нечипоренко и Зимницкому,
сцинтиграфии почек отклонений от нормы выявлено не было.
Таким образом, нами обнаружено, что в группе пациентов без ХБП количество альбумина в моче минимально, а в группе пациентов с ХБП 3 стадии максимальное. Так же выявлено, что в группе пациентов без ХБП частота выявления
МАУ более 30 мг/л была минимальной и нарастала по мере увеличения стадийности ХБП. Хотя в целом во всей группе процент пациентов с МАУ был невелик и
составил всего 12,5 %.
67
3.6 Результаты оценки гормонального статуса
У 52 пациентов с артериальной гипертензией 1–2 степени молодого возраста мы проводили определение уровня альдостерона (пг/мл) и активности плазматического ренина (нг/мл/час). На основании результатов этих исследований нами определялся показатель отношения альдостерона/активности плазматического
ренина (нг/дл/нг/мл/ч). За нормальные показатели уровня альдостерона и активности плазматического ренина принимались следующие значения по данным лаборатории «Литех»: при определении уровня альдостерона 40–310 пг/мл, активности плазматического ренина 0,8–5,0 нг/мл/час. Что касается отношения альдостерона/активности плазматического ренина (нг/дл/нг/мл/ч) то, с одной стороны,
известно, что у здоровых людей этот показатель, как правило, ниже 10, но с другой стороны более высокие значения этого показателя варьируют в широких пределах у пациентов АГ, а также у пациентов с первичным и вторичным альдостеронизмом.
В нашем исследовании средний уровень альдостерона в группе пациентов
с АГ 1–2 степени молодого возраста составил 236,27±16,47 пг/мл, а медиана составила 193,2. Данные об уровне альдостерона в группах больных без ХБП, с ХБП
1–2 стадии и ХБП 3 стадии представлены в таблице 3.5. Как видно из данных таблицы достоверных отличий в группе без ХБП и с ХБП различных стадий выявлено не было. Притом, что в группе пациентов с ХБП 3 стадии уровень альдостерона был несколько выше, чем в других группах.
68
Таблица 3.5 — Результаты оценки гормонального статуса
Критерий
Альдостерон, пг/мл
1 группа
без ХБП
n=15
2 группа
ХБП
1-2 стадии
n=32
3 группа
ХБП
3 стадии
n=5
Т
М1М2
255,75±35,15 224,61±20,01 261,04±54,20 0,08
Т
М2М3
Т
М1М3
0,63
0,08
3,57*
3,20*
Активность плазматиче- 2,35±0,41
ского ренина, нг/мл/час
2,81±0,50
0,64±0,34
Альдостерон/
19,24±3,48
37,95±19,53 1,24
0,94
1,24
53,67±13,57 2,35*
1,92
2,35*
13,6±1,66
3,20*
Активность плазматического ренина
нг/дл/нг/мл/ч
Экскреция натрия с мо- 95,07±11,23 82,44±6,34
чой, ммоль/л
* P <0,05 между группами
Мы также определили в каждой из групп количество больных с превышением нормальных значений уровня альдостерона, более 310 пг/мл. В 1 группе таких пациентов было 4, что составило 26,6 % , во 2 группе с ХБП 1–2 ст. ⎯ 10 человек (31,25 %), в 3 группе ⎯ 3 из 5 (60 %). Таким образом, оказалось, что у пациентов с АГ 1–2 степени молодого возраста повышение уровня альдостерона
выявляется часто (17 пациентов 32,7 %). Мы так же обнаружили, что частота выявления пациентов с повышенным уровнем альдостерона была максимальной в
группе пациентов с ХБП 3 стадии. В этой группе повышение уровня альдостерона
отмечалось у большинства пациентов.
Активность плазматического ренина в среднем по всей группе пациентов
составила 2,48±0,35 нг/мл/час, медиана АПР 1,78. Повышение уровня активности
плазматического ренина более 5 нг/мл/час было выявлено только у 3 пациентов
(5,7 %), один из которых был в группе пациентов без ХБП, а 2 в группе с ХБП 1–2
стадии. В группе больных с ХБП 3 стадии пациентов с превышением нормальных
значений АПР выявлено не было. Крайне низкие значения АПР, менее 0,8
нг/мл/час, были выявлены у 12 пациентов (23,07 %): у одного в группе без ХБП
69
(0,74 нг/мл/час), 3 в группе с ХБП 3 стадии (0,10–0,12 нг/мл/час), и у 8 пациентов
с ХБП 1–2 стадии (0,15–0,64 нг/мл/час). Таким образом, среди пациентов с АГ 1–2
степени молодого возраста выявлено снижение АПР у 12 пациентов (23,07 %),
причем наиболее значительное снижение отмечено в группе пациентов с ХБП 3
стадии. При сравнении средних значений АПР в 3 группах (таблица 3.5) было обнаружено достоверно более низкие показатели АПР в группе с ХБП 3 ст., по
сравнению со всеми другими пациентами.
Таким образом, определение двух показателей, характеризующих состояние РААС системы, позволило нам сделать заключение о том, что у пациентов с
АГ 1–2 степени молодого возраста с ХБП 3 стадии чаще, чем у пациентов без
ХБП И ХБП 1–2 стадии встречается повышение уровня альдостерона и снижение
уровня активности плазматического ренина.
На следующем этапе мы определили отношение А/АПР. В группе пациентов без ХБП среднее отношение А/АПР составило 13,6±1,66 (нг/дл/нг/мл/ч).
По мнению некоторых авторов, в том случае, если А/АПР более 20 нг/дл/нг/мл/ч,
при условии повышения уровня альдостерона выше нормальных значений, может
свидетельствовать о наличии первичного альдостеронизма. В группе пациентов
без ХБП в нашем исследовании А/АПР > 20 нг/дл/нг/мл/ч было выявлено
у 3 пациентов, но при этом у них не отмечалось абсолютного повышения уровня
альдостерона. В группе пациентов с ХБП 1–2 стадии А/АПР составило 19,24±3,48
нг/дл/нг/мл/ч, в этой группе А/АПР более 20 было выявлено у 11 пациентов
(34,37 %), однако только у 4 из них одновременно выявлялось абсолютное повышение уровня альдостерона. В группе пациентов с ХБП 3 стадии АГ 1–2 степени
оказалось 3 пациента со значениями А/АПР, превышающие 20 нг/дл/нг/мл/ч, из
них у 2 было абсолютное увеличение уровня альдостерона и крайне низкая активность плазматического ренина. Таким образом, среди пациентов с АГ 1–2 степени
молодого возраста было выявлено 6 пациентов (11,5 %), у которых высокий уровень альдостерона сочетался с крайне низкой активностью плазматического ренина, что привело к повышению отношения А/АПР у этих пациентов. Необходимо
отметить, что все эти пациенты были выявлены в группе с ХБП 1–3 стадии. При
70
этом клинические проявления первичного альдостеронизма (резистентность гипертензии, гипокалиемии, судорожного синдрома и др.) выявлены не были.
Мы также определяли уровень экскреции натрия с мочой, которая оказалась у пациентов с ХБП достоверно ниже, чем у пациентов без ХБП. Необходимо
отметить у пациентов с ХБП 3 стадии натрийурез был достоверно ниже, чем у пациентов в группе без ХБП, что представлено в таблице 3.5.
3.7 Трансформирующий фактор роста β1 у пациентов
с АГ 1–2 степени и ХБП
Оценка трансформирующего фактора роста β1 была проведена у 34 пациентов. В обследованной группе пациенты без ХБП составили 23,5 % (8 пациентов). У 20 пациентов (58,8 %) была выявлена ХБП 1–2 стадии. ХБП 3 стадии определялась у 6 пациентов (17,6 %).
В целом по группе уровень ТФР β1 колебался от 18013pg/ml до 50259
pg/ml. Следует отметить, что за нормальные значения ТФР β1 в лаборатории «Литех», где проводилось исследование, принят уровень 4639-14757 pg/ml. Таким образом, при анализе обследованной нами группы пациентов с АГ 1–2 степени молодого возраста, без медикаментозной терапии, ни в одном случае не было выявлено нормального или сниженного уровня ТФР β1. При сравнении групп пациентов без ХБП, с ХБП 1–2 стадии и ХБП 3 стадии нами было установлено, что среднее значение ТФР β1 в группе без ХБП составило 26916,23±1551,28 pg/ml, с ХБП
1–2 ст. 23323,88±852,50 pg/ml, ХБП 3 ст.30895,20±7634,88 pg/ml. Распределение
по группам представлено на рисунке 3.6.
71
pg/ml
35000
30000
30895,2
26916,23
23323,88
25000
20000
15000
10000
5000
0
без ХБП (n=8)
ХБП 1-2ст (n=20)
ХБП 3ст (n=6)
ТФР β1
Рисунок 3.6 — Распределение значений ТФР β1 в группах сравнения
Достоверных отличий в группах выявлено не было, однако мы отметили,
что в группе с ХБП отмечались самые высокие уровни значения ТФР β1, что косвенно подтверждает данные некоторых авторов о роли повышения ТФР β1 в формировании ХБП при АГ.
Учитывая отсутствие достоверных отличий между группами, мы, для более точной оценки полученных данных, использовали метод определения интерквартильного размаха. Оказалось, что 75 центиль (3 квартиле) соответствует уровень ТФР β1≤29443,2 pg/ml.
По нашему мнению, это может означать, что для группы пациентов с АГ
1–2 степени молодого возраста характерно повышение ТФР β1 относительно
нормы, но в пределах уровня 3 квартиле. В то же время мы установили, что наименьший ТФР β1 ≤ 20738,2 pg/ml, соответствующий 1 квартиле выявлялся у 8 пациентов, а наибольший уровень >29443,2 pg/ml, соответствующий 4 квартиле, у 6
пациентов.
Оказалось, что максимальные уровни (4 квартиль) имели 2 пациента с ХБП
3 ст., 4 пациента без ХБП и 1 с ХБП 1–2 ст. Что касается минимального уровня
ТФР β1, то он был выявлен у 2 пациентов с ХБП 3 ст. и у 6 пациентов с ХБП 1-2
ст. Интересно, что у пациентов без ХБП нами не были установлены минимальные
72
значения ТФР β1. В связи с этим мы не получили данных, которые свидетельствовали о том, что повышение уровня ТФР β1 у пациентов с АГ 1–2 ст. молодого
возраста коррелирует с ХБП или ее стадийностью.
На следующем этапе мы решили оценить некоторые характеристики пациентов, касающиеся уровня АД по данным СМАД, уровню липидов и другие в
группах пациентов с наименьшим значением ТФР β1 (<20738,2 pg/ml), с наибольшим значением ТФР β1 (>29443,2 pg/ml) и пациентов, вошедших в 3 квартиль. Несмотря на имеющиеся в литературе данные, которые в основном носят экспериментальный характер, мы не выявили достоверных различий во всех трех группах
по всем оцениваемым показателям. Результаты представлены в таблице 3.6.
Таблица 3.6 — Характеристики пациентов в зависимости от значения ТФР
β1 в группах сравнения
Значения
ТФР β1
ТФР
ТФР
ТФР
β1 <20738,2 pg/ml β1 ≤29443,2 pg/ml β> 29443,2 pg/ml
n=8
n=20
n=6
Т
М1М2
Т
М2М3
Т
М1М3
Длительность АГ,
лет
6±1,33
4±0,77
2,75±0,41
1,30
1,43
1,56
Возраст,
лет
33±2,83
30,62±1,74
29,75±2,56
0,85
0,28
0,85
ИМТ,
кг/м2
24,92±0,73
26,74±1,26
26,10±1,06
1,25
0,39
0,92
ОХС,
ммоль/л
4,79±0,46
4,8±0,23
5,33±0,37
0,01
1,24
0,92
ЛПВП,
ммоль/л
1,314±0,12
1,24±0,11
1,34±0,14
0,44
0,55
0,15
ТГ,
ммоль/л
1,326±0,18
1,35±0,12
1,24±0,17
0,11
0,52
0,35
Глюкоза,
ммоль/л
4,58±0,33
4,85±0,20
5,2±0,40
0,69
0,79
1,20
Креатинин,
мкмоль/л
90,8±5,45
97,69±4,02
91,25±4,70
1,02
1,04
0,06
73
Значения
ТФР β1
ТФР
ТФР
ТФР
β1 <20738,2 pg/ml β1 ≤29443,2 pg/ml β> 29443,2 pg/ml
n=8
n=20
n=6
Т
М1М2
Т
М2М3
Т
М1М3
МАУ,
мг/л
16,28±7,41
25,44±13,94
7,05±0,73
0,58
1,32
1,24
СКФ
MDRD
73,24±6,58
77,77±4,70
86,47±9,29
0,56
0,84
1,16
ИММЛЖ,
гр/м2
113,38±16,19
115,02±8,69
107,53±8,78
0,09
0,61
0,32
Среднее
САДдень
140±2,99
139,77±4,21
136,75±8,25
0,04
0,33
0,37
Среднее
ДАДдень
88,6±1,95
89,08±3,63
79,25±3,15
0,12
1,14
1,26
Среднее
САДночь
131,8±4,39
131,15±4,01
130,5±7,65
0,11
0,08
0,15
Среднее
ДАДночь
79,8±3,08
80,38±3,25
71,75±2,25
0,13
1,34
1,46
Альдостерон, пг/мл
270,90±58,48
226,18±32,77
183,25±9,92
0,67
1,25
1,48
Активность 2,97±0,98
плазматического ренина, нг/мл/час
2,26±0,53
1,47±0,17
0,64
1,42
1,52
Альдосте15,87±6,98
рон/ Активность плазматического
ренина
17,88±4,76
13,04±1,53
0,24
0,97
0,40
Экскреция
Na с мочой,
ммоль/л
99,69±13,34
92,25±21,31
0,94
0,30
0,50
78,2±18,57
* р <0,05 между группами
Интересно, что в группе с наибольшим значением ТФР β1 у пациентов были наименьшими объем МАУ и ИММЛЖ. Мы также обратили внимание на то,
что в группе с наивысшим уровнем ТФР β1 были наименьшие значения АПР и
74
альдостерона. Что касается соотношения А/АПР, то группы также не отличались.
В связи с этим мы пришли к заключению, что по нашим данным у пациентов с АГ
1–2 ст. молодого возраста без медикаментозной коррекции, несмотря на то, что
уровень ТФР β1 в целом повышен, нами не установлена корреляция этого показателя ни с поражением почек, ни с поражением сердца.
75
ГЛАВА 4
ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ
ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ХБП при АГ является одним из важнейших поражений органов мишеней,
влияющих на прогноз и ведение пациентов. Оценка наличия ХБП в разных группах пациентов с АГ представляет большой интерес, так как эти вопросы изучены
недостаточно. В связи с этим нами было предпринято исследование, ставившее
своей целью изучение факторов, влияющих на развитие ХБП у лиц молодого возраста с АГ 1–2 степени.
Нами было обследовано 72 пациента в возрасте от 18 до 40 лет, имеющих
АГ 1–2 степени, длительностью не более 10 лет, не получающих лекарственную
терапию. Данные возрастные рамки были выбраны в связи с тем, что исследования, касающиеся развития ХБП при АГ, в основном содержат данные о пациентах
старших возрастных групп, притом, что в России, по данным исследования
ЭПОХА (1) и других исследований, распространенность АГ в молодом возрасте
достаточно высока [19, 50, 65, 66]. Для формирования групп мы использовали
классификацию ХБП при сердечно-сосудистых заболеваниях 2008 года, что позволило нам выделить группы пациентов без ХБП (n=20), с ХБП 1–2 стадии
(n=45), ХБП 3 стадии (n=7). Распределение проводилось по расчету СКФ по формуле MDRD (данная формула валидирована, то есть СКФ, полученная с ее помощью, соответствует «золотому стандарту» — значению почечного клиренса 125Iиоталамата). Необходимо отметить, что АГ трудно распознаваема на ранних стадиях заболевания, особенно у молодых людей трудоспособного возраста. В нашем исследовании все пациенты достоверно страдали артериальной гипертензией, что подтверждалось данными, полученными при проведении суточного мониторирования артериального давления. Данная группа не получала лечения по поводу артериальной гипертензии, что было обязательным условием, так как при-
76
менение антигипертензивной терапии могло повлиять на формирование и развитие ХБП. За период с 2011 по 2013 гг. в терапевтическое отделение ГКБ № 5 было
госпитализировано 3233 пациента, из них с диагнозом гипертоническая болезнь
448 пациентов, что составило 13,8 %. За этот же период в отделении кардиологии
был пролечен 2661 пациент, с диагнозом гипертоническая болезнь 629 пациентов,
что составило 23,6 %. Из числа этих пациентов в наше исследование было включено 72 пациента, которые соответствовали критериям включения и исключения
из исследования, то есть были в возрасте от 18 до 40 лет, степень АГ у них не
превышала 2 степени и они не получали регулярной антигипертензивной терапии.
В обследованной группе пациентов было установлено частое вовлечение
почек в процесс, выражающееся в том, что 72,2 % пациентов имели ХБП 1–3 стадии и только 27,8 % не имели ХБП. В то же время ни в одном случае мы не выявили наличие 4–5 стадии ХБП, что, вероятно, связано с тем, что такие пациенты
не могли быть включены в наше исследование, так как, скорее всего, находятся
под динамическим наблюдением и получают фармакотерапию, что является критерием исключения из исследования.
При анализе анамнеза с учетом характеристик АГ, пола, возраста, мы не
выявили связи развития ХБП с такими факторами как употребление алкоголя, курение, наличие сопутствующей патологии. По данным некоторых авторов известно, что чрезмерное потребление алкоголя может повышать уровень АД [7, 12, 46,
64]. Так было показано, что лица, злоупотребляющие алкоголем, могут немного
снизить высокое давление (систолическое примерно на 4–5 мм рт.ст., а диастолическое — на 2 мм рт.ст.), сократив прием алкоголя до умеренных количеств [27].
Мы считаем, что отсутствие связи наличия ХБП с приемом алкоголя в обследуемой группе пациентов было связано с тем, что уровень приема алкоголя был «ответственный». Для мужчин «ответственный» риск составляет 3 порции в день,
при максимуме в 21 порцию в неделю с распределением по всей неделе, включая
2 дня без алкоголя, для женщин 2 порции в день и 14 порций в неделю. Среди
всей наблюдаемой группы пациентов с «опасным» и «вредным» уровнем риска
употребления алкоголя выявлено не было.
77
По результатам нашего исследования курение так же не является фактором,
оказывающим влияние на формирование ХБП у пациентов молодого возраста с артериальной гипертензией 1–2 степени. Имеются публикации, в которых отмечено
возможное влияние курения на связь с развитием и прогрессированием патологии
почек [64]. Так было показано, что имеется связь между курением и некоторыми
показателями нарушения функции почек, в частности снижением СКФ и альбуминурией у здоровых людей. Причем, чем больше были продолжительность и интенсивность курения на протяжении всей жизни, тем меньше была СКФ и больше соотношение альбумин/креатинин в моче. Был сделан вывод о том, что даже при отсутствии таких факторов риска ХПН, как АГ или сахарный диабет, курение оказывает значимое повреждающее воздействие на почки. В нашем исследовании у пациентов молодого возраста таких закономерностей выявлено не было.
Сопутствующая патология у пациентов обследуемой группы была представлена гастроэнтерологическими заболеваниями, остеохондрозом, хроническим
бронхитом вне обострения, не требующими медикаментозной коррекции, не
влияющая на течение артериальной гипертензии и хронической болезни почек.
Нами не было выявлено достоверной связи с длительностью течения болезни. Возможно, это связано с тем, что мы сознательно ограничили продолжительность заболевания 10 годами, а также тем, что у подавляющего числа пациентов (58 человек) длительность гипертонии составила менее 5 лет. В связи с этим
во всех группах мы не получили достоверных отличий без ХБП. ХБП 1–2 стадии,
ХБП 3 стадии.
Достоверные отличия в этих группах были получены по возрасту пациентов, несмотря на то, что в наше исследование входили только пациенты молодого
возраста от 18 до 40 лет, тем не менее, даже в этом узком возрастном диапазоне
нам удалось установить, что пациенты с ХБП 3 стадии, были достоверно старше
пациентов без ХБП и с ХБП 1–2 стадии. Проблема влияния возраста на формирование ХБП у пациентов с АГ обсуждалась в целом ряде работ. Крупных исследований, позволяющих оценить распространенность ХБП в российской популяции,
не проводилось. По данным исследований в отдельных группах населения с по-
78
вышенным риском поражения почек также отмечается увеличение количества
больных ХБП с возрастом и при наличии сердечно-сосудистой патологии [6, 55,
56]. Однако в нашем исследовании мы показали, что даже в молодом возрасте
имеется взаимосвязь с АГ.
В последние годы много внимания уделяется влиянию метаболических
факторов на течение АГ и формирование поражения органов-мишеней. Так было
показано, что наличие метаболического синдром и низкого уровня ЛПВП могут
рассматриваться как факторы риска развития ХБП при АГ [178, 191, 207].
При анализе метаболических факторов риска (ИМТ, ОТ, уровень глюкозы,
ОХС, ТГ, ЛПВП), мы установили, что в целом в группе были представлены и пациенты с нормальной массой тела (34,7 %), и с избыточной массой тела (45,8 %), и с
ожирением (19,4 %). Пациентов с АО по критерию ОТ было 41,6 %, при этом достоверных отличий по наличию АО между группами пациентов без ХБП, с ХБП 1–2 ст.,
ХБП 3 ст. получено не было. В то же время мы выявили интересную особенность, а
именно: только 33 % мужчин в обследуемой группе имели АО и никакой связи между наличием или отсутствием ХБП у мужчин выявлено не было, а вот у женщин АО
определялось в 83,3 %. У пациентов без ХБП АО не было выявлено. Среди пациентов с ХБП 1–2 ст. АО отмечалось только у 15 %, а в группе ХБП 3 ст. все женщины
имели АО. Таким образом, мы обнаружили связь с развитием ХБП при АО только у
женщин, в тоже время следует отметить, что эти данные нельзя считать окончательными, так как в наше исследование было включено всего 12 женщин. Наши данные
подтверждают мнение авторов о том, что увеличение массы тела за счет высокой
пропорции висцеральной жировой ткани в значительной степени связано с развитием АГ и целого ряда других метаболических факторов риска ССЗ [4, 13, 33, 37]. Зависимость между ожирением и АГ была документально подтверждена в Фрамингемском исследовании, которое показало, что по мере увеличения массы тела относительно роста значительно увеличивается распространенность АГ в различных возрастных группах населения у лиц, как женского пола, так и мужского.
Важным фактором, влияющим на развитие ХБП у пациентов молодого
возраста с АГ 1–2 степени, мы считаем уровень глюкозы в крови. При оценке
79
уровня глюкозы натощак, оказалось, что достоверно большие значения отмечались у пациентов с ХБП 3 ст. Кроме того, мы выявили в обследуемой нами группе
пациентов с нарушением углеводного обмена в виде нарушения уровня гликемии
натощак > 5,6 ммоль/л. Всего таких пациентов было 8 (11,1 % в группе), однако в
группе с ХБП 3 ст., таких пациентов в процентном отношении оказалось значительно больше (28,5 %).
Отдельно следует отметить особенности липидного профиля у пациентов
обследованной группы при наличии, или отсутствии ХБП.
Нами было установлено, что при ХБП 1–3 стадии уровень ТГ достоверно
выше, чем у пациентов без ХБП. Обращает на себя внимание тот факт, что практически у всех пациентов с ХБП 3 стадии определяется снижение уровня ЛПВП.
Таким образом, мы показали, что даже среди лиц молодого возраста с АГ
1–2 ст. длительностью не более 10 лет, наличие ХБП 3 ст. ассоциировано с пониженным уровнем ЛПВП [178, 191, 207].
Мы так же установили, что среди пациентов с ХБП 3 стадии чаще выявлялся повышенный уровень ОХС (более 4,5 ммоль/л). В нашем исследовании
уровень ОХС >5 ммоль/л был выявлен у 48 %. В группе с ХБП 3 ст. оказалось 2
пациента с ОХС >5 ммоль/л и 1 с ОХС> 4,5 ммоль/л. Учитывая тот факт, что наличие ХБП 3 ст. при АГ означает наличие у таких пациентов поражение органовмишеней и увеличивает риск ССЗ, таким пациентам должна проводится не только
коррекция уровней давления, но и коррекция дислипидемии с достижением целевых значений ОХС, как минимум 4,5 ммоль/л. Выявленные нами пациенты, относящиеся к группе ХБП 3 ст., не получали терапию статинами и им не проводилась
коррекция уровня липидов, что нам представляется целесообразным.
Существует много исследований, которые оценивают возможную связь
между особенностями характеристик АГ, в основном по результатам СМАД. Например, в работе А.А.Галушкина [9] по результатам исследования оказалось, что
высокие цифры САД и ДАД в ночные часы более выражено влияли на развитие
повреждения почек и ремоделирование миокарда, что в свою очередь приводило к
увеличению риска развития ССЗ. Повышенная вариабельность АД встречалась у
80
45,9 % обследованных. Такие показатели СМАД как повышение САД и ДАД, ИВ
АД в ночные часы, высокая вариабельность АД, способствуют увеличению риска
развития гипертрофической нефропатии. Повышение САД и ДАД в ночные часы,
увеличение ИВ АД в дневное время, высокая вариабельность АД и повышение
ПАД увеличивают риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
При анализе полученных нами результатов СМАД выявлена высокая распространенность профиля non-dipper (72 %). Столь высокий процент пациентов категории non-dipper, как нам кажется, не отражает истинного положения вещей с АГ
1–2 ст. у пациентов молодого возраста. Так по данным С.В. Ляминой [10], по изучению диагностически значимых маркеров эндотелиальной дисфункции у больных
молодого возраста с артериальной гипертонией было обследовано 97 пациентов
мужского пола в возрасте от 20 до 45 лет (по возрастной шкале ВОЗ это лица молодого возраста), не имеющих признаков ожирения, с ИМТ <29,9. При оценке суточного профиля были получены следующие данные: у 41,5 % (27) больных молодого возраста с АГ I степени регистрировалось нарушение суточного ритма АД: у
16,9 % — non-dipper, у 9,2 % — night-picker и 15,4 % — over-dipper.
Таким образом, автор показала, что 41,5 % молодых мужчин, имеющих АГ
1 ст., с непродолжительным гипертензивным анамнезом имеют патологический
суточный профиль АГ (non-dipper, night-picker, over-dipper). В то же время, как
видно в этой работе, только не более 1/5 пациентов имеют недостаточное снижение АД в ночные часы.
По данным И.Ю. Паниной [39] особый интерес представляет группа пациентов с начальным снижением СКФ (60–90 мл/мин), что соответствует ХБП I и II
ст. (96 человек). По данным СМАД было выявлено 38 (39,5 %) пациентов с адекватным снижением АД во время сна (dippers), 28 (29,5 %) больных без снижения
АД во время сна (non-dippers), 14 (15 %) больных с ночным подъемом АД (nightpeakers) и 16 (16 %) больных с чрезмерным ночным снижением АД (over-dippers).
Средние дневные значения АД у больных ХБП I и II ст. соответствовали целевым,
однако были достоверно выше у non-dippers (p<0,01).
81
Цифры, полученные в нашем исследовании, вероятно, связаны с особенностями обследования, а именно, с проведением СМАД в первые сутки после поступления в стационар. Тем не менее, хотелось бы отметить, что особенно часто
профиль non-dipper (81 %) выявлялся у пациентов с ХБП, в то время как у пациентов без ХБП, частота выявления профиля non-dipper была 63 %.
В обследованной группе пациентов не обнаружено влияние на развитие
ХБП таких характеристик СМАД, как средний показатель САД и ДАД, индекс
времени САД, индекс времени ДАД, вариабельность САД, вариабельность ДАД и
ПАД в различные периоды суток. Тем не менее, мы выявили, что у пациентов без
ХБП степень ночного снижения САД и скорость утреннего подъема ДАД была
достоверно больше, чем у пациентов с наличием ХБП. Достоверно и более низкой
скорость утреннего подъема ДАД и величины утреннего подъема ДАД были в
группе пациентов с ХБП 3 ст.
В процессе обследования пациентов проводилось ЭХО-КГ исследование.
В качестве критерия наличия такого поражения органов-мишеней, как ГЛЖ были
использованы критерии, представленные в рекомендациях ЕОАГ, 2013 год [52].
ГЛЖ у женщин была диагностирована при ИММЛЖ >95 гр/м2, а у мужчин при
ИММЛЖ >115 гр/м2. В целом в группе ГЛЖ была выявлена у 15 пациентов, что
составило 20,8 %. Эти данные соответствуют представлению о распространении
ГЛЖ при АГ 1–2 ст. [180, 181].
В то же время имеются данные о том, что имеется корреляция между частотой выявления ГЛЖ и ХБП как поражением органов-мишеней. Причем степень
снижения СКФ, а, значит, и стадия ХБП, может влиять на частоту выявления ГЛЖ.
По данным ряда авторов, она выявляется у 20 % больных при снижении
СКФ до 60–50 мл/мин, несколько чаще (31–35 %) — при снижении СКФ до 49–25
мл/мин и значительно чаще (42–45 %) при дальнейшем ухудшении функции почек, снижении СКФ до 25–16 мл/мин [172, 180]. К началу диализа ГЛЖ выявляется у 75–85 % пациентов.
В нашем исследовании мы также наблюдали сходную закономерность. Так
в группе без ХБП ГЛЖ выявлялась у 5 % пациентов, а в группе с ХБП 3 ст. у 57 %
82
пациентов. Эти данные позволяют утверждать, что у пациентов с АГ 1–2 ст. молодого возраста, возникновение ГЛЖ и формирование ХБП идет параллельно, хотя, конечно же, далеко не все пациенты с ХБП имеют ГЛЖ.
Так же нам показалось важным определить частоту выявления и объем
альбуминурии у пациентов обследуемой группы. В ходе исследования удалось
установить, что для пациентов молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной
гипертензией 1 и 2 степени, длительностью АГ не более 10 лет, не получающих
регулярной лекарственной терапии, не характерно наличие протеинурии более
300 мг/сутки, что касается МАУ (более 30 мг/сутки, но менее 300 мг/сутки), то
она встречается лишь у небольшого числа больных (12,5 %).
Однако нам все-таки удалось установить, что процент пациентов с МАУ
нарастал от группы пациентов без ХБП (6,7 %) к группе пациентов с ХБП 1–2 ст.
(11,7 %), и к пациентам с ХБП 3 ст. (40 %). В связи с тем, что мы определяли уровень альбуминурии с помощью количественного метода, нам удалось установить,
что для пациентов с АГ 1–2 ст. молодого возраста (75 центиль) данный показатель
составил ≤11,6 мг/сутки, что можно считать характерным для таких пациентов
уровнем альбуминурии. При этом мы установили, объем альбуминурии >11,6
мг/сутки соответствует 4 квартилю признака. Такой объем альбуминурии выявляется у 80 % пациентов с ХБП 3 ст., в то время как в группе пациентов с ХБП 1–2
ст. такие пациенты составляют 29,9 %, а в группе без ХБП лишь 13,3 %.
Экскреция натрия с мочой является важной характеристикой минерального обмена, в связи, с чем определялся данный показатель. Необходимо отметить,
что все пациенты находились в равных условиях: отсутствие приема лекарственных препаратов, отсутствие соблюдения бессолевой диеты, первые сутки нахождения в стационаре. Полученные нами идентичные результаты исследования не
позволили нам выявить взаимосвязь натрийуреза с развитием ХБП у пациентов
молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной гипертензией 1–2 степени.
Известно, что АГ в молодом возрасте является гиперрениновой. В нашем исследовании мы определяли активность плазматического ренина у 52 пациентов. Абсолютное повышение активности плазматического ренина, которое могло бы свиде-
83
тельствовать о гиперрениновой АГ, было выявлено только у трех пациентов (5,7 %
обследованных), причем все эти пациенты были в группе без ХБП и с ХБП 1–2 стадии. В группе больных с ХБП 3 стадии пациентов с превышением нормальных значений выявлено не было, то есть нам не удалось установить связи повышения активности плазматического ренина с таким поражением органов-мишеней, как развитие
ХБП. Напротив, в нашем исследовании оказалось, что в группе пациентов с ХБП 3
стадии активность плазматического ренина достоверно ниже, чем в группах без ХБП
и с ХБП 1–2 стадии. Более того, именно в группе с ХБП 3 стадии нами были выявлены пациенты с особенно низкими значениями АПР. Большой интерес для нас представляло и определение уровня альдостерона, а также А/АПР. Известно, что повышение уровня альдостерона ассоциировано с поражением сердца как органамишени, развитием фиброза миокарда, а также поражением почек и развитием ХБП
[114, 74, 75, 136, 205]. При сравнении уровня альдостерона в группах без ХБП, с
ХБП 1–3 стадии мы не обнаружили достоверных отличий, в том числе, и потому, что
показатели уровня альдостерона у наших пациентов различался значительно и стандартное отклонение признака было очень высоким. В то же время мы обнаружили,
что среди пациентов с АГ 1–2 степени, молодого возраста, повышение уровня альдостерона выявляется довольно часто. В нашем исследовании таких пациентов было
17, что составило 32,7 %. Мы так же обнаружили, что в группе с ХБП 3 стадии повышенный уровень альдостерона выявлялся у 60 % больных, в то время как в группе
без ХБП и с ХБП 1–2 стадии 26,6 % и 31,25 % соответственно, что может свидетельствовать о том, что у пациентов с АГ 1–2 степени молодого возраста ХБП 3 стадии
формируется в основном при наличии повышенного уровня альдостерона.
Определение А/АПР позволило нам выявить среди пациентов с АГ 1–2
степени молодого возраста 6 пациентов (11,5 %), у которых высокий уровень альдостерона сочетался с крайне низкой АПР. Кроме того следует отметить, что данный вариант с повышением А/АПР более 20 нг/дл/нг/мл/ч выявлялся только у пациентов с ХБП 1–3 стадии. Не исключено, что в молодом возрасте развитие ХБП
при АГ определяется с одной стороны повышенным уровнем альдостерона, а с
другой низкой активностью плазматического ренина.
84
В последнее время имеются публикации, в которых обсуждается возможность (особенно у пациентов молодого возраста с АГ) наличия скрытого гиперальдостеронизма [74, 120, 173, 215]. Результаты нашего исследования позволяют
считать, что в группе больных с АГ 1–2 степени молодого возраста, при наличии
ХБП, особенно ХБП 3 стадии, необходимо проводить весь комплекс обследования для исключения первичного альдостеронизма.
Существуют работы, направленные на сравнительное изучение информативности определения концентрации альдостерона, прямого ренина, и активности
ренина плазмы, и их соотношения при дифференциальной диагностике различных
форм гипертонии и выявления первичного альдостеронизма. Исследование, проведенное на базе ФБГУ ЭНЦ в 2012 г. профессором Гончаровым Н.П. и др. [38],
включало в себя обследование 119 больных с АГ. У всех больных определяли
концентрацию альдостерона, прямого ренина и активности ренина плазмы. Обращал внимание тот факт, что при АГ активность ренина плазмы колебалась в
значительных пределах — от минимальной (<0,1 нг/мл/ч) до значительно превышающей норму. В результате исследования определяющим диагностическим
гормональным критерием первичного альдостеронизма у больных АГ является
повышенный уровень альдостерона в крови, а адекватным методом его определения в настоящее время является только радиоиммунологический. Отсутствие
стандартизированных протоколов диагностического поиска приводит к существенным различиям величин альдостерон/активность ренина плазмы и альдостерон/прямой ренин в разных лабораториях.
Нами была проведена ТФР-β1 у 34 пациентов молодого возраста с АГ 1–2
степени. Обращает на себя внимание тот факт, что у всех пациентов этой группы
независимо от наличия или отсутствия ХБП уровень ТФР-β1 был повышен. Нами
не выявлено достоверных отличий ТФР-β1 у пациентов без ХБП, с ХБП 1–2 стадии и ХБП 3 стадии. При этом мы установили, что у большинства пациентов (3
квартиль) с АГ 1–2 степени молодого возраста уровень ТФР-β1 ≤ 29443,2 pg/ml,
что можно считать характерным уровнем для данной группы пациентов.
85
ВЫВОДЫ
1.
У пациентов молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, длительностью АГ не более 10 лет, не получающих регулярной лекарственной терапии, частота выявления ХБП 3 стадии составила 9 %. Умеренное снижение СКФ, соответствующее ХБП 1–2 стадии,
определяется у 63 %. Только 28 % пациентов данной группы не имеют
проявлений ХБП. Наличие ХБП 4–5 стадии для данной группы не характерно.
2.
У пациентов молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, длительностью АГ не более 10 лет, не получающих регулярной лекарственной терапии, наличие и стадия ХБП не зависели от
длительности АГ, статуса курения, употребления алкоголя и наличия сопутствующей патологии, но зависели от возраста пациентов. Пациенты с
ХБП 3 стадии достоверно старше пациентов без ХБП и с ХБП 1–2 стадии,
а пациенты с ХБП 1–2 стадии достоверно старше, чем пациенты без ХБП.
3.
На развитие ХБП у пациентов молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, длительностью АГ не более 10 лет,
не получающих регулярной лекарственной терапии, влияют такие метаболические факторы риска, как наличие абдоминального ожирения у женщин, уровень гликемии натощак, уровень триглицеридов.
4.
У пациентов молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, длительностью АГ не более 10 лет, не получающих регулярной лекарственной терапии, имеется высокий процент пациентов с
дислипидемиями, коррекция которых не проводится в соответствии с современными рекомендациями. Чаще всего у них определяется повышение
уровня ОХС> 5 ммоль/л (48 % пациентов), снижение уровня ЛПВП у муж-
86
чин ≤ 1,0 ммоль/л, у женщин ≤ 1,2 ммоль/л было выявлено (33,3 % пациентов), и гипертриглицеридемия более 1,7 ммоль/л (22 % пациентов).
У пациентов без ХБП дислипидемии встречались реже, чем у пациентов с
ХБП. В группе пациентов с ХБП 3 стадии отмечается особенно высокий
процент (80 %) дислипидемий за счет снижения ЛПВП.
5.
У пациентов молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, длительностью АГ не более 10 лет, не получающих регулярной лекарственной терапии, имеется высокая распространенность
профиля non-dipper. У пациентов с ХБП 1–3 стадии частота выявления
профиля non-dipper по СМАД выше, чем у пациентов без ХБП.
6.
У пациентов молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, длительностью АГ не более 10 лет, не получающих регулярной лекарственной терапии, имеется достоверная связь между наличием и стадийностью ХБП и ИММЛЖ, а также наличием гипертрофии левого желудочка. Наибольший ИММЛЖ определяется у пациентов с ХБП 3
стадии. При наличии ХБП 1–2 стадии ГЛЖ выявляется в 22,2 %, при ХБП
3 стадии в 57,1 % случаев. Для пациентов без ХБП наличие ГЛЖ не характерно и встречается только в 5 % случаев.
7.
Для пациентов молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, длительностью АГ не более 10 лет, не получающих
регулярной лекарственной терапии, не характерно наличие протеинурии
более 300 мг. МАУ (30–300 мг/сутки), встречается только у 12,5 % пациентов. У 75 % пациентов молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, длительностью АГ не более 10 лет, не получающих регулярной лекарственной терапии, уровень суточной альбуминурии составляет ≤ 11,6 мг, что можно считать характерным уровнем суточной альбуминурии для данной группы. У пациентов с ХБП 3 стадии
достоверно чаще выявляется уровень альбуминурии более 11,6 мг, а также
достоверно чаще выявляются пациенты с микроальбуминурией (30–300
мг/л).
87
8.
У пациентов молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, длительностью АГ не более 10 лет, не получающих регулярной лекарственной терапии, с ХБП 3 стадии определяется достоверно
более низкая активность плазматического ренина, повышение уровня альдостерона и достоверно более высокое отношение А/АПР как по сравнению с пациентами без ХБП, так и по сравнению с пациентами с ХБП 1–2
ст. У пациентов с ХБП 3 стадии, по сравнению с пациентами без ХБП достоверно снижена экскреция натрия с мочой.
9.
Для пациентов молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, длительностью АГ не более 10 лет, не получающих
регулярной лекарственной терапии, характерно повышение уровня ТФР β1
в сыворотке. 75 % пациентов имеют уровень ТФР β1 ≤ 29443,2 pg/ml,
что можно считать характерным уровнем ТФР β1 для данной группы пациентов.
88
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Всем пациентам молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной
гипертензией 1 и 2 степени, длительностью АГ не более 10 лет, не получающих регулярной лекарственной терапии, необходимо проводить
определение уровня СКФ по формуле MDRD и определение стадии
ХБП для более точной стратификации риска сердечно-сосудистых заболеваний.
2.
Всем пациентам молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной
гипертензией 1 и 2 степени, длительностью АГ не более 10 лет, не получающих регулярной лекарственной терапии, необходимо количественное определение суточной альбуминурии, при выявлении данного
показателя более 11,6 мг рекомендуется динамическое наблюдение с
повторным обследованием через 3–6 месяцев, также, как и у пациентов
с МАУ.
3.
Всем пациентам молодого возраста (от 18 до 40 лет) с артериальной
гипертензией 1 и 2 степени, длительностью АГ не более 10 лет, не получающих регулярной лекарственной терапии, необходимо определение уровня ОХС, ЛПВП и ТГ, и при наличии ХБП 3 стадии и повышения уровня ОХС ≥ 4,5 ммоль/л пациентам рекомендовано назначать
статины.
4.
При наличии ХБП 1–3 стадии у пациентов молодого возраста с АГ 1–2
степени необходимо проводить весь комплекс обследования для исключения первичного альдостеронизма с определением альдостерона,
активности плазматического ренина, отношения А/АПР.
89
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ — артериальная гипертензия
АД — артериальное давление
АО — абдоминальное ожирение
АПР — активность плазматического ренина
ГЛЖ — гипертрофия миокарда левого желудочка
ИАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИВ — индекс времени артериальной гипертензии за сутки
ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка
ИМТ — индекс массы тела
ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности
МАУ — микроальбуминурия
МЖП — толщина межжелудочковой перегородки
ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка
ОБ — окружность бедер
ОТ — окружность талии
ОХС — общий холестерин
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САД — систолическое АД
САС — симпато-адреналовая система
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
СМАД — суточное мониторирование АД
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ТГ — триглицериды
ТФР β1 — трансформирующий фактор роста β1
ХБП — хроническая болезнь почек
ХПН — хроническая почечная недостаточность
90
Список литературы
1.
Агеев, Ф.Т. Распространенность артериальной гипертонии в европейской
части Российской Федерации: данные исслед. ЭПОХА [Текст] / Ф.Т. Агеев,
В.Ю. Фомин, Ю.Н. Мареев // Кардиология. — 2004. — № 11. — С. 50–54.
2.
Артериальная гипертензия и приверженность терапии [Текст] / С.А. Шальнова [и др.] // Врач. — 2009. — № 12. — С. 39–42.
3.
Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием
антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения
Российской Федерации [Текст] / С.А. Шальнова [и др.] // Российский кардиологический журнал. — 2006. — № 4. — С. 45–50.
4.
Асташкин, Е.И. Ожирение и артериальная гипертония [Текст] / Е.И. Асташкин, М.Г. Глезер // Проблемы женского здоровья. — 2008. — № 4. —
С. 23–33.
5.
Беленков, Ю.Н. Сердечно-сосудистый континуум [Текст] / Ю.Н. Беленков,
В.Ю. Мариев // Сердечная недостаточность. — 2002. — № 3 (1). — С. 7–11.
6.
Бикбов, Б.Т. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998–2007 гг. (Аналитический отчет по данным Российского регистра заместительной почечной
терапии) [Текст] / Б.Т. Бикбов, Н.А. Томилина // Нефрология и диализ. —
2009. — № 3. — С. 144–233.
7.
Бойцов, С.А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии [Текст] /
С.А. Бойцов // Consilium medicum. — 2004. — Т. 6, № 5. — С. 315–319.
8.
Возможности ранней диагностики поражения почек у больных гипертонической болезнью [Текст] / М.Л. Нанчикеева [и др.] // Терапевт. архив. —
2004. — № 9. — С. 29–34.
9.
Галушкин, А.А. Пути повышения эффективности прогнозирования и профилактики гипертонической нефропатии при артериальной гипертензии
[Текст] : дис. … канд. мед. наук / Галушкин А.А. ; [Ростовский гос. мед. унт]. — Ростов н/Д., 2012. С. 3–5.
91
10.
Диагностически значимые маркеры эндотелиальной дисфункции у больных
молодого возраста с артериальной гипертонией [Текст] / С.В. Лямина [и др.]
// Регионарное кровообращение и микроциркуляция. — 2007. — № 3. —
С. 59–65.
11.
Дралова, О.В. Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у
больных артериальной гипертензией и хронической болезнью почек и возможности ее фармакологической коррекции [Текст] : дис. … канд. мед. наук
/ Дралова О.В. ; [Московская мед. акад. им. И.М. Сеченова]. — М., 2011.
С. 3–4.
12.
Европейские клинические рекомендации по профилактике сердечнососудистых заболеваний (пересмотр 2012 г.) [Текст] / М.Г. Бубнова [и др.] //
Российский кардиологический журнал. — 2012. — № 4 (96). — 41 с.
13.
Жернакова, Ю.В. Влияние числа одновременно встречающихся компонентов метаболического синдрома на тяжесть артериальной гипертонии, распространенность и выраженность поражения органов-мишеней у данных
больных [Текст] / Ю.В. Жернакова, И.Е. Чазова // Системные гипертензии. — 2011. — № 3. — С. 47–51.
14.
Земченков, А.Ю. К/ДОКИ обращается к истокам хронической почечной недостаточности (о новом разделе Рекомендаций K/DOQI по диагностике,
классификации и оценке тяжести хронических заболеваний почек) [Текст] /
А.Ю. Земченков, Н.А. Томилина // Нефрология и диализ. — 2004. — Т. 6,
№ 3. — С. 204–220.
15.
Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек [Текст] / Н.А. Мухин
[и др.] // Тер архив. — 2004. — № 6. — С. 39–46.
16.
Карпов, Ю.А. Исследование ПРОРЫВ 2: влияние фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин на артериальное давление, измеренное в кабинете врача с помощью суточного мониторирования и самоконтроля, у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией [Текст] / Ю.А. Кар-
92
пов, В.М. Горбунов, А.Д. Деев // Атмосфера. Новости кардиологии. —
2014. — № 1. — С. 1–7.
17.
Кобалава, Ж.Д. Клинико-прогностическое значение повышенной частоты
сердечных сокращений и ее коррекции при артериальной гипертонии
[Текст] / Ж.Д. Кобалава, Г.К. Киякбаев, А.А. Шаваров // Кардиология. —
2013. — Т. 53, № 10. — С. 60–70.
18.
Кобалава, Ж.Д. Комбинированная терапия артериальной гипертонии с использованием
фиксированной
комбинации
периндоприла
аргини-
на/амлодипина в реальной клинической практике: организация и основные
результаты программы КОНСТАНТА [Текст] / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Е.А. Лукьянова // Кардиология. — 2013. — Т. 53, № 6. — С. 25–34.
19.
Комитет экспертов Российского медицинского общества по артериальной
гипертензии и Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика
и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации. (Третий
пересмотр) [Текст]. — М., 2008. 64 с.
20.
Кононович, Ю.К. Структурно-функциональная характеристика миокарда
левого желудочка у практически здоровых лиц и у больных гипертонической болезнью [Текст] / Ю.К. Кононович, О.С. Остапущенко, М.Л. Нанчикеева // Материалы V съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики, 18–21 сентября 2007 г. — М., 2007. — С. 58.
21.
Кравцова, О.А. Значение активности ренина плазмы для профилирования и
оптимизации лечения артериальной гипертонии [Текст] : дис. … канд. мед.
наук / Кравцова О.А. ; [Российский ун-т дружбы народов]. — М., 2014.
С. 3–5.
22.
Кузьмин, О.Б. Хроническая болезнь почек и состояние сердечно-сосудистой
системы
[Текст]
/
О.Б.
Кузьмин
//
Нефрология.
—
2007.
—
Т. 11, № 1. С. 28–37.
23.
Кукес, В.Г. Проблемы взаимодействия лекарственных средств в кардиологической практике: антигипертензивные и гиполипидемические препараты
93
[Текст] / В.Г. Кукес, А.В. Семенов, Д.А. Сычев // РМЖ. — 2006. —№ 20. —
С. 1423–1428.
24.
Лабораторная
диагностика
активности
ренин-ангиотензин-альдостеро-
новой системы [Текст] / М.Л. Максимов [и др.] // Креативная кардиология. — 2010. — № 1. — С. 54–60.
25.
Литвин, А. Микроальбуминурия: клиническое значение [Текст] / А. Литвин
// Врач. — 2011. — № 9. — С. 7–13.
26.
Маслякова, Г.Н. Эпительиально-мезенхимальная трансформация как фактор
прогрессирования хронической болезни почек [Текст] / Г.Н. Маслякова,
А.Н. Россловский, А.М. Напшева // Бюллетень медицинских интернетконференций (ISSN 2224-6150). — 2014. — Т. 4, № 1. — С. 81.
27.
Международные рекомендуемые нормы в отношении потребления алкоголя
[Текст] // Международный центр алкогольной политики. — 2003. — ICAP
Report № 14. С. 3–5.
28.
Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое
значение (часть первая) [Текст] / Д.В. Преображенский [и др.] // Рус. кардиол. журн. — 2000. — № 3. — С. 79–86.
29.
Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое
значение (часть вторая) [Текст] / Д.В. Преображенский [и др.] // Рос. кардиол. журн. — 2000. — № 4. — С. 78–85.
30.
Микроальбуминурия и пути ее медикаментозной коррекции [Текст] / Г.П.
Арутюнов [и др.] // Клин. фармакол. и тер. — 1999. — № 3. — С. 23–28.
31.
Моисеев, В.С. Кардиоренальный синдром (почечный фактор и повышение
риска сердечно-сосудистых заболеваний) [Текст] / В.С. Моисеев, Ж.Д. Кобалава // Клин. фармак. тер. — 2002. — № 11(3). — С. 16–8.
32.
Мухин, Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации — общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза [Текст] / Н.А. Мухин // Тер.
архив. — 2007. — № 6. — С. 5–10.
33.
Нанчикеева, М.Л. Поражение органов сердечно-сосудистой системы и метаболические нарушения у пациентов с ранними признаками гипертониче-
94
ской нефропатии [Текст] / М.Л. Нанчикеева, Л.В. Козловская // Актуальные
проблемы современной нефрологии : материалы Российской науч.-практич.
конф. (Москва 17–18 октября 2007 г.). — М. : Печатный Двор, 2007. —
С. 52–54.
34.
Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией (Российский cогласительный документ). Ч. 1. Периферические артерии [Текст]. — М. : Изд-во НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН,
2010. — 176 с.
35.
Национальные рекомендации по сердечно-сосудистому риску и хронической болезни почек: стратегии кардио-нефропротекции [Текст]. — М.,
2008. — С. 1–20.
36.
Нефрология [Текст] : руководство для врачей / под ред. И.Е. Тареевой. —
М. : Медицина, 2000. — 688 с.
37.
Ожирение и артериальная гипертония. Ч. I: Снижение веса и нормализация
артериального давления [Текст] / С.В. Недогода [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008. — Т. 7, № 5. — С. 105–115.
38.
Оценка информативности определения активности ренина плазмы и прямого ренина при диагностике первичного альдостеронизма [Текст] / Н.П. Гончаров [и др.] // Проблемы эндокринологии. — 2012. — № 5. — С. 21–27.
39.
Панина, И.Ю. Кардеоренальные взаимоотношения у больных с ХБП
[Текст] : автореф. дис. … д-ра мед. наук / Панина И.Ю. — СПб., 2009.
С. 3–39.
40.
Папаян, А.В. Маркеры функции почек и оценка прогрессирования почечной
недостаточности [Текст] / А.В. Папаян, В.В. Архипов // Терапевт. арх. —
2004. — № 4. — С. 83–90.
41.
Подзолков, В.И. Гендерные особенности микроальбуминурии и ее взаимосвязь с показателями внутрипочечной гемодинамики у уровнем лептина у
больных артериальной гипертонией [Текст] / В.И. Подзолков, А.Е. Брагина,
Ю.Н. Родионова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. —
2012. — № 8 (1). — 34 с.
95
42.
Показатели внутрипочечной гемодинамики у больных с впервые выявленной артериальной гипертонией [Текст] / М.Н. Буланов [и др.] // Эхография. — 2002. — № 3. — С. 42–46.
43.
Полиморфизм генов РАС и структурно-функциональное состояние миокарда у больных ГБ [Текст] / В.А. Алмазов [и др.] // 100 лет кафедры факультетской терапии им. акад. Г.Ф. Ланга : сб. науч. тр. — СПб., 2000. —
С. 5–11.
44.
Поражение почек при эссенциальной артериальной гипертензии [Текст] /
М.М. Батюшин [и др.] // Нефрология. Национальное руководство ; под ред.
Н.А. Мухина. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. — С. 434–446.
45.
Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при хронической почечной недостаточности [Текст] / И.М. Кутырина [и др.] // Тер.
архив. — 2002. — № 6. — C. 34–39.
46.
Природа эссенциальной гипертензии [Текст] / Е.М. Евсиков [и др.] // Рос.
кардиол. журн. — 2000. — № 5. — С. 4–12.
47.
Проект рекомендаций экспертов Российского кардиологического общества
по диагностике и лечению метаболического синдрома (третий пересмотр)
[Текст]. — М., 2013. — С. 22–52.
48.
Раков, С.С. Лабораторная энзимология [Текст] / С.С. Раков. — СПб. : Изд.
«Витал Диагностикс», 2002. — С. 50–58.
49.
Распространенность факторов, влияющих на прогноз больных артериальной
гипертонией и оценка общего сердечно-сосудистого риска [Текст] / Т.Н.
Тимофеева [и др.] // Журнал кардиоваскулярная терапия и профилактика. —
2005. — Т. 1, № 6. — С. 15–24.
50.
Результаты второго этапа мониторинга эпидемиологической ситуации по
артериальной гипертонии в Российской Федерации (2005–2007 гг.), проведенного в рамках федеральной целевой программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» [Текст] : информационно-статистический сб. — М., 2008. — С. 224.
96
51.
Рекомендации ЕОК/ЕОА по лечению дислипидемий [Текст]. — 2012. —
С. 40–45.
52.
Рекомендации по лечению артериальной гипертонии Европейского общества по гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) 2013.
Клинические рекомендации [Текст] // Российский кардиологический журнал. — 2013. — № 1 (105). — С. 9–62.
53.
Сигитова, О.Н. Микроальбуминурия — диагностическое и прогностическое
значение при артериальной гипертонии [Текст] / О.Н. Сигитова, Э.И. Бикмухамметова, Р.А. Надеева // Артериальная гипертензия. — 2009. — Т. 15,
№ 6. — С. 628–632.
54.
Синькова, Г.М. Эпидемиология артериальной гипертензии [Текст] / Г.М.
Синькова // Сибирский медицинский журнал. — Иркутск, 2007. — Т. 75,
№ 8. — С. 5–10.
55.
Смирнов, А.В. Проблема оценки скорости клубочковой фильтрации в современной нефрологии: новый индикатор Цистатин С [Текст] / А.В. Смирнов, И. Г. Каюков // Нефрология. — 2005. — Т. 9, № 3. С. 16–27.
56.
Смирнов, А.В. Кардиоренальный континуум: патогенетические основы превентивной кардиологии [Текст] / А.В. Смирнов, В.А. Добронравов // Нефрология. — 2005. — Т. 9, № 3. С. 7–15.
57.
Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для
диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертензивной терапии [Текст] / А.Н. Рогоза [и др.]. — М. : Медика, 2007. —
76 с.
58.
Столин, А.Р. Роль ядерной медицины в дифференциальной диагностике и
прогнозе артериальной гипертензии [Текст] / А.Р. Столин // Новости лучевой диагностики. — 2002. — № 1–2. — С. 14–18.
59.
Титов, В.Н. Микроальбуминурия : патофизиология, диагностическое значение и методы исследования [Текст] / В.Н. Титов, А.В. Тарасов // Терапевт.
арх. — 1988. — № 60 (1). — С. 134–140.
97
60.
Томилина, Н.А. Механизмы нефросклероза и фармакологическая ингибиция
внтурипочечной ренин-ангиотензиновой системы как основа нефропротективной стратегии при хронических заболеваниях нативных почек и почечного трансплантата [Текст] / Н.А. Томилина, А.Р. Багдасарян // Нефрология
и диализ. — 2004. — Т. 6, № 3. С. 226–234.
61.
Хирманов, В.Н. Факторы риска : микроальбуминурия [Текст] / В.Н. Хирманов // Терапевт. арх. — 2004. — № 2. — С. 78–84.
62.
Чазова, И.Е. Значение микроальбуминурии у больных с артериальной гипертензией и возможности ее лечения [Текст] / И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова,
Л.Г. Амбатьелло // Системные гипертензии. — 2011. — Т. 8, № 2. —
С. 17–21.
63.
Чазова, И.Е. Метаболический синдром и артериальная гипертония [Текст] /
И.Е. Чазова, В.Б. Мычка // Consilium medicum. — 2002. — № 11. —
С. 587–590.
64.
Чазова, И.Е. От имени исследователей ИРИС, артериальная гипертония, курение, почки — что общего? [Текст] / И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова // Системные
гипертензии. — 2008. — № 2.— С. 60–64.
65.
Чазова, И.Е. Результаты реализации программы по борьбе с артериальной
гипертонией в России в 2002–2012 годах [Текст] / И.Е. Чазова, Е.В. Ощепкова // Терапевтический архив. — 2013. — № 1. — С. 4–10.
66.
Шальнова, С.А. Распространенность артериальной гипертонии в России:
информированность, лечение, контроль [Текст] / С.А. Шальнова, А.Д. Деев,
О.В. Вихирева // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. —
2001. — № 2. — С. 3–7.
67.
Шулутко, Б.И. Артериальная гипертензия [Текст] / Б.И. Шулутко, Ю.Л. Перов. — СПб., 1993. — 304 с.
68.
A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum
cretinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study
Group [Теxt] / A.S. Levey [et al.] // Ann Intern Med. — 1999. — Vol. 130. —
Р. 461–70.
98
69.
Age, gender, and race effects on cystatin C levels in US adolescents [Теxt] / D.
Groesbeck [et al.] // Clin J. Am Soc Nephrol. —2008. — Vol. 3. — P. 1777–85.
70.
Albuminuria and cardiovascular risk in hypertensive patients with left ventricular
hypertrophy: the LIFE study [Теxt] / K. Wachtell [et al.] // Ann. Intern. Med. —
2003. — Vol. 139, № 11. — P. 901–906.
71.
Albuminuria and renal insufficiency prevalence guides population screening; results from the NHANES III [Теxt] / X. Amit [et al.] // Kidney Int. — 2002. —
Vol. 61. — Р. 2165–2175.
72.
Albuminuria and renal insufficiency prevalence guides population screening: results from the NHANES III [Теxt] / A.X. Garg [et al.] // Kidney Int. — 2002. —
Vol. 61. — № 6. — P. 2165–2175.
73.
Aldigier, J.S. Regression of existing glomerulosclerosis by inhibition of aldosterone [Теxt] / J.S. Aldigier, T. Kanjanbuch, L.I. Ma // J. Am Soc Nephrol. —
2005. — Vol. 16. — P. 3306–3314.
74.
Aldosterone as a cardiovascular risk factor [Теxt] / G. Rossi [et al.] // Trends Endocrinol Metab. — 2005. — Vol. 16 (3). — P. 104–107.
75.
Aldosterone as a mediator in cardiovascular injure [Теxt] / C.T. Stier [et al.] //
Cardiol Rev. — 2002. — Vol. 10 (2). — P. 97–107.
76.
Aldosterone-to-renin ratio and home blood pressure in subject with higher and
lower sodium intake: the Ohasama study. Hypertension Research [Теxt] / M.
Satoh [et al.]. — 2011. — Vol. 34. — P. 361–366.
77.
Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study [Теxt] /
G.F. Mitchell [et al.] // Circulation. — 2010. — Vol. 4 (121). — P. 505–11.
78.
Assessing kidney Function — Measured and Estimated Glomerular Filtration
Rate [Теxt] / A.L. Stevens [et al.] // N Engl J. Med. — 2006. — Vol. 40. —
P. 221–6.
79.
Campese, V.M. Salt sensitivity in hypertension. Renal and cardiovascular
implications [Теxt] / V.M. Campese // Hypertension. — 1994. — Vol. 23. —
P. 531–550.
99
80.
Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative [Теxt] / C. Ronco [et al.] // Eur Heart J. — 2010. — Vol. 31.
P. 703–11.
81.
Casas, J.P. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on the renal outcomes: systematic review and meta-analysis
[Теxt] / J.P. Casas, W. Chua, S. Loukogeorgakis // Lancet. — 2005. — Vol. 366.
P. 2026–2033.
82.
Changes in albuminuria predict mortality and morbidity in patients with vascular
disease [Теxt] / R.E. Schmieder [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. — 2011. —
Vol. 22. — P. 1353–1364.
83.
Chronic kidney disease and mortality risk: a systematic review [Теxt] / M.
Tonelli [et al.] // J. Am Soc Nephrol. — 2006. — Vol. 17. — P. 2034–47.
84.
Clinical and genetic correlates of aldosterone-to-renin ratio and relations to blood
pressure in a community sample [Теxt] / C. Newton-Cheh [et al.] // Hypertension. — 2007. — Vol. 49. — P. 846–856.
85.
Cockcroft, D.W. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine [Теxt] /
D.W. Cockcroft, M.H. Gault // Nephron. — 1976. — № 16. — P. 31–41.
86.
Combined effects of systolic blood pressure and serum cholesterol on cardiovascular mortality in young (<55 years) men and women [Теxt] / F. Thomas [et al.]
// Eur Heart J. — 2002. — Vol. 23. — P. 528–535.
87.
Corticosteriods induce expression of transforming-growth-factor-beta1 m RNA in
peripheral blood mononuclear cells of patients with multiple sclerosis [Теxt] /
L.M. Ossege [et al.] // J Neuroimmunol. — 1998, Apr 1. — Vol. 84(1). — P. 1–6.
88.
Creatinine clearance during cimetidine administration for measurement of glomerular filtration rate [Теxt] / B.A. van Acker [et al.] // Lancet. — 1992. — Vol.
340. — P. 1326–9.
89.
Creatinine clearance in renal disease. A reappraisal [Теxt] / K.E. Kim [et al.] // Br
Med J. — 1969. — Vol. 4. — P. 11–4.
90.
Cystatin C as a risk factor for outcomes in chronic kidney disease [Теxt] / V.
Menon [et al.] // Ann Intern Med. — 2007. — Vol. 147(1). — P. 19–27.
1 00
91.
Cytokines in experimetal-mesenchymal transition: a new insight into obstructive
nephropathy [Теxt] / A.H. Bani-Hani [et al.] // J. Urol. — 2008. — № 180. —
P. 461–468.
92.
Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk
patients [Теxt] / K. Jamerson [et al.] // N Engl J Med. — 2008. — Vol. 359. —
P. 2417–2428.
93.
Biomarkers of acute renal injury and renal failure [Теxt] / R.J. Trof [et al.] //
Shock. — 2006. — Vol. 26. — P. 245–53.
94.
Bock, J.S. Cardiorenal syndrome: new perspectives [Теxt] / J.S. Bock,
S.S. Gottlieb // Circulation. — 2010. — Vol. 121. — Р. 2592–600.
95.
Bolder, W.A. Transforming growth factor-beta and the pathogenesis of glomerular diseases [Теxt] / W.A. Bolder // Curr Opin Nephrol Hyperetens. — 1994,
Jan. — Vol. 3(1). — P. 54–58.
96.
Border, W.A. TGF-beta: a cytokine mediator of glomerulosclerosis and a target
for therapeutic intervention [Теxt] / W.A. Border, N.A. Noble, M. Ketteler //
Kidney Int. Suppl. — 1995. — Vol. 49. — P. 59–61.
97.
Bottinger, E.P. TGF-beta in renal injury and disease [Теxt] / E.P. Bottinger //
Semin Nephrol. — 2007. — Vol. 27. — P. 309–20.
98.
Brenner, B.M. Hemodynamically mediated glomerular injury and progressive nature of kidney disease [Теxt] / B.M. Brenner // Kidney Int. — 1983. —
Vol. 23. — P. 647–55.
99.
De Leeuw, P.W. Renal involvement in essential hypertension and treatment effects [Теxt] / P.W. De Leeuw, W.H. Birkenhager // Neth. J. Med. — 1995. —
Vol. 47. — P. 199–204.
100. Delcayre, C. Molecular mechanisms of miocardial remodelling. The role of aldosterone [Теxt] / C. Delcayre, B. Swynghedauw // J. Mol. Cell. Cardiology. —
2002. — Vol. 34. — P. 1577–1584.
101. Devarajan, P. Emerging biomarkers of acute kidney injury [Теxt] / P. Devarajan
// Contrib Nephrol. — 2007. — Vol. 156. — P. 203–12.
1 01
102. Development of chronic kidney disease and cardiovascular prognosis in essential
hypertensive patients [Теxt] / J. Segura [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. —
2004. — Vol. 15. — P. 1616–1622.
103. Devereux, R.B. Left ventricular diastolic dysfunction: early diastolic relaxation
and late diastolic compliance [Теxt] / R.B. Devereux // J. Am. Coll. Cardiol. —
1989. — Vol. 13 (2). — P. 337–339.
104. Dharnidharka, V.R. Serum Cystatin C is superior to serum creatinine as a marker
of kidney function: a meta-analysis [Теxt] / V.R. Dharnidharka, C. Kwon,
G. Stevens // Am J. Kidney Dis. — 2002. — Vol. 40. — P. 221–6.
105. Direct renin in normal assay and plasma renin activity assay compared [Теxt] /
D. Hartman [et al.] // Clin. Chem. — 2004. — Vol. 50. — P. 2159–2161.
106. Doolan, P.D. A clinical appraisal of the plasma concentration and endogenous
clearance of creatinine [Теxt] / P.D. Doolan, E.L. Alpen, G.B. Theil // Am
J. Med. — 1962. — Vol. 32. — P. 65–79.
107. Early detection of acute renal failure by serum cystatin [Теxt] / S. HergetRosenthal [et al.] // C. Kidney Int. — 2004. — Vol. 66. — P. 1115–22.
108. Early diagnosis of acute kidney injury: the promise of novel biomarkers [Теxt] /
S.S. Soni [et al.] // Blood Purif. — 2009. — Vol. 28. — P. 165–74.
109. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings [Теxt] / R.B. Devereux [et al.] // Am. J. Cardiol. — 1986. —
Vol. 57. — P. 1550–1558.
110. Eddy, A.A. Chronic kidney disease progression [Теxt] / A.A. Eddy, E.G. Neilson
// J. Am Soc Nephrol. — 2006. — Vol. 17. — P. 2964–66.
111. Eddy, A.A. Molecular basis of renal fibrosis [Теxt] / A.A. Eddy // Pediatr.
Nephrol. — 2000. — Vol. 15. — P. 290–301.
112. Eddy, A.A. Plasminogen activator inhibitor-1 in chronic kidney disease: evidence
and mechanisms of action [Теxt] / A.A. Eddy, A.B. Fogo // J. Am. Soc.
Nephrol. — 2006. — Vol. 17. — P. 2999–3012.
1 02
113. Electrocardiographic strain pattern during antihypertensive treatment: the Losartan Intervention for End-Point Reduction in Hypertension Study [Теxt] (LIFE) //
Circulation. — 2009. — Vol. 119. — P. 1883–1891.
114. Epstein, M. Aldosterone as a mediator of progressive renal dysfunction: evolving
perspectives [Теxt] / M. Epstein // Intern Med. — 2001, Jul. — Vol. 40 (7). —
P. 573–83.
115. ESH-ESC Guidelines committee. 2007 guidelines for the management of arterial
hypertension [Теxt] // J. Hypertens. — 2007. — Vol. 25. — P. 1105–87.
116. ESH/ESC 2013 Guidelines for the management of arterial hypertension [Теxt] //
Eur Heart J. — 2013. — Vol. 34. — P. 2159–2219. doi:10.1093/eurheartj/eht151.
117. Essential role ofSmad3 in angiotensin II-induced vascular fibrosis [Теxt] /
W. Wang [et al.] // Circ Res. — 2006. — Vol. 98. — P. 1032–9.
118. Expression of transforming growth factor-beta isoforms in human glomerular diseases [Теxt] / T. Yamamoto [et al.] // Kidney Int. — 1996. — Vol. 49. — P. 461–9.
119. Factors influencing serum cystatin C levels other than renal function and the impact on renal function measurement [Теxt] / E.L. Knight [et al.] // Kidney Int. —
2004. — Vol. 65. — P. 1416–21.
120. Ferrario, C.M. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system and proinflammatory mediators in the cardiovascular disease [Теxt] / C.M. Ferrario,
W.B. Strawn // Am J Cardiol. — 2006. — Vol. 98 (1). — P. 121–128.
121. Flanders, K.C. Transforming growth factor-betas in neurodegenerative disease
[Теxt] / K.C. Flanders, R.F. Ren, C.F. Lippa // Prog Neurobiol. — 1998, Jan. —
Vol. 54(1). — P. 71–85.
122. Forman, J.P. Hypertension and microalbuminuria: the bell tolls for thee [Теxt] /
J.P. Forman, B.M. Brenner // Kidney Int. — 2006. — Vol. 69. — P. 22–28.
123. Frank, M. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the dietary
approaches to stop hypertension (dash) diet [Теxt] / M. Frank, M.D. Sacks,
P. Laura // n. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344. — P. 3–10.
124. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin-aldosterone system associated
with expression of left ventricular hypetrophy in hypertrophic cardiomiopathy:
1 03
a study of five polimorphic genes in family with a disease causing multation in
the miosin binding protein C gene [Теxt] / J.R. Ortlepp [et al.] // Heart. —
2002. — Vol. 87, № 3. — P. 270–275.
125. Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension [Теxt] / A. Jones [et al.] // Hypertension. — 2003. — Vol. 42, № 4. —
P. 500–506.
126. Genetic variants of RAS and ambulatory blood pressure in essential hypertension
[Теxt] / J. Beige [et al.] // J. Hypertension. — 1997. — Vol. 15 (Suppl. 4). —
P. 3–36.
127. Global burden of hypertension: analysis of world wide data [Теxt] / P.M. Kearney
[et al.] // The Lancet. — 2005. — Vol. 365. — P. 217–223.
128. Glomerular filtration rate estimated by cystatin C among different clinical
presentations [Теxt] / A.D. Rule [et al.] // Kidney Int. — 2006. — Vol. 69. —
P. 399–405.
129. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heat failure: Task Force for
the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology [Теxt] // Eur. Heat J. — 2001. — Vol. 22. — P. 1527–1560.
130. Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the
management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension
(ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) [Теxt] / G. Mancia
[et al.] // J Hypertens. — 2007. — Vol. 25. — P. 1105–87.
131. Haber, E. The role of renin in normal and pathological cardiovascular homeostasis [Теxt] / E. Haber // Circulation. — 1976. — Vol. 54. — P. 849–861.
132. Heart Disease and Stroke Statistics — 2008 Update. A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee
[Теxt] / W. Rosamond [et al.] // Circulation. — 2008. — Vol. 117. — P. 25–146.
133. Herget-Rosenthal, S. One step forward in the early detection of acute renal failure
[Теxt] / S. Herget-Rosenthal // Lancet. — 2005. — Vol. 365. — P. 1205–6.
1 04
134. Hewitson, T.D. Interstitial myofibroblasts in experimental renal infection and
scarring [Теxt] / T.D. Hewitson, H.L. Wu, G.J. Becker // Am. J. Nephrol. —
1995. Vol. 15. — P. 411–17.
135. Hocevar, B.A. Analysis of TGF-beta-mediated synthesis of extracellular matrix
components [Теxt] / B.A. Hocevar, P. Howe // Methods Mol. Biol. — 2000. —
Vol. 142. — P. 55–65.
136. Hollenberg, N.K. Aldosterone in the development and progression of renal injury
[Теxt] / N.K. Hollenberg // Kidney Int. — 2004. — Vol. 66. — P. 1–9.
137. Humen obesity: from lipid abnormalities to lipid oxidation [Теxt] / L.F. van Gaal
[et al.] // Int. J. Obesity. — 1995. — Vol. 19. — P. 521–526.
138. Immunological measurment of transforming growth factor-beta I (TGF-b1) in
blood; assay development and comparison [Теxt] / J. Kropf [et al.] // Clinical
Chemistry. — 1997. — Vol. 43. — P. 1965–1974.
139. Improving outcomes from acute kidney injury: report of an initiative [Теxt] /
A. Levin [et al.] // Am J Kidney Dis. — 2007. — Vol. 50. — P. 1–4.
140. Improving outcomes of acute kidney injury: report of an initiative [Теxt] /
B.A. Molitoris [et al.] // Nat Clin Pract Nephrol. — 2007. — Vol. 3. —
P. 439–42.
141. Incidence, predictors at admission, and impact of worsening renal function among
patients hospitalized with heart failure [Теxt] / D.E. Forman [et al.] // J Am Coll
Cardiol. — 2004. — Vol. 43. — P. 61–7.
142. Intersalt: an international study of electrolyte excretion and blood pressure results
for 24 hour urinary sodium and potassium excretion. intersalt Cooperative research group [Теxt] // br. Med. J. — 2003. — Vol. 297. — P. 319–328.
143. Interstitial fibrosis in obstructive nephropathy [Теxt] / A.K. Sharma [et al.] //
Kidney. Int. — 1993. — Vol. 44. — P. 774–88.
144. Interstitial myofibroblasts: predictors of progression in membranous nephropathy
[Теxt] / I.S. Roberts [et al.] // J. Clin. Pathol. — 1997. — Vol. 50. — P. 123–7.
1 05
145. Johannes, M. How Does Minor Renal Dysfunction Influence Cardiovascular Risk
and the Management of Cardiovascular Disease [Теxt] / M. Johannes // J. Am.
Soc. Nephrol. — 2004. — № 15. — P. 517–523.
146. Kairaitis, L.K. Tubular-Intersticial interactions in proteinuric renal diseases
[Теxt] / L.K. Kairaitis, D.C. Harris // Nephrology. — 2001. — Vol. 6. — P. 198–
207.
147. Karalliedde, J. Microalbuminuria and Cardiovascular risk [Теxt] / J. Karalliedde,
G. Viberti // Am J Hypertens. — 2004. — Vol. 17. — P. 986–93.
148. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group.
KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of
Chronic Kidney Disease. Kidney international, Suppl [Теxt]. — 2013. — Vol. 3.
P. 1–150.
149. Kingsley, D.M. The TGF-beta superfamily: new members, new receptors, and
new genetic tests of function in different organisms [Теxt] / D.M. Kingsley //
Genes. Dev. — 1994. — Vol. 8. — P. 133–46.
150. Knight, E.L. Nigh-normal blood pressure and microalbuminuria [Теxt] / E.L.
Knight, H.M. Kramer, G.C. Gurhan // Am. J. Kidney Dis. — 2003. — Vol. 41,
№ 3. — P. 588–595.
151. Kuncto, G.S. Mechanisms of tubulointerstital fibrosis [Теxt] / G.S. Kuncto,
E.G. Neilson, T. Haverty // Kidney Int. — 1990. — № 39. — P. 550–556.
152. Latent TGF-beta1 protects against crescentic glomerulonephritis [Теxt] /
X.R. Huang [et al.] // J. Am Soc Nephrol. — 2008. — Vol. 19. — P. 233–42.
153. Lawrence, D.A. Transforming growth factor-beta: a general review [Теxt] / D.A.
Lawrence // Eur Cytokine Netw. — 1996, Sep. — Vol. 7(3). — P. 363–374.
154. Lesley, A. Assessing Kidney Function — Measured and Estimated Glomerular
Filtration Rate [Теxt] / A. Lesley [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2006. —
№ 354. — Р. 2473–2483.
155. Levey, A.S. Measurement of renal function in chronic renal disease [Теxt] / A.S.
Levey // Kidney Int. — 1990. — Vol. 38. — Р. 167–84.
1 06
156. Liu, Y. Epithelial to mesenchymalrransition in renal fibrogenesis: Pathologic
sighificance, molecular mechanisms and therapeutic intervention [Теxt] / Y. Liu
// J. Am. Soc. Nephrol. — 2004. — № 25. — P. 1–9.
157. Luis, M. Renal function : the Cinderella of cardiovascular risk profile [Теxt] /
M. Luis // J. Am. Coll. Cardiol. — 2001. — № 38. — P. 1782–1787.
158. McMurray, J. Epidemiology, etiology and prognosis of heart failure [Теxt] /
J. McMurray // Heart. — 2000. — Vol. 83. — P. 596–602.
159. Mehta, R.L. Outcomes research in acute renal failure [Теxt] / R.L. Mehta //
Semin Nephrol. — 2003. — Vol. 23. — P. 283–94.
160. Mezzano, S. Overexpression of chemokines, fibrogenic cytokines and myofibroblasts in human membranous nephropathy [Теxt] / S. Mezzano, M.A. Droguett,
M.E. Burgos // Kidney Int. — 2000. — № 57. — P. 147–158.
161. Microalbuminuria, an integrated marker of cardiovascular risk in essential hypertension [Теxt] / R. Pedrinelli [et al.] // J. Hum Hypertens. — 2002. — Vol. 16. —
P. 79–89.
162. Microalbuminuria in the US population: third National Health and Nutrition Examination Survey [Теxt] / C.A. Jones [et al.] // Am. J. Kidney Dis. — 2002. —
Vol. 39, № 3. — P. 445–459.
163. Microalbuminuria in nondiabetic adulns: relation of blood pressure, body mass
index, plasma cholesterol levels, and smoking: the Gubbio Population Study
[Теxt] / M. Cirillo [et al.] // Arch. Interm. Med. — 1998. — Vol. 158, № 17. —
P. 1933–1939.
164. Microalbuminuria in normotensive with genetic risk of hypertension [Теxt] / J.P.
Fauvel [et al.] // Nephron. — 1991. — Vol. 57. — P. 375–376.
165. Microalbuminuria is an early marker of target organ damage in essential hypertension [Теxt] / R. Pontremoli [et al.] // Am. J. Hypertens. — 1998. — Vol. 11
(4). — P. 430–438.
166. Microalbuminuria predicts cardiovascular events and renal insufficiency in patients with essential hypertension [Теxt] / R. Bigazzi [et al.] // J. Hypertens. —
1998. — Vol. 16 (9). — P. 1325–1333.
1 07
167. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic
kidney disease: evaluation, classification, and stratification [Теxt] // Am J Kidney
Dis. — 2002. — Vol. 39. — P. 1–266.
168. Nguyen, G. The prorenin receptors: pathophysiological roles in cardiovascular
and renal pathology [Теxt] / G. Nguyen // Curr Opin Nephrol Hypertens. —
2007. — Vol. 16. — P. 129–133.
169. Nguyen, M.T. Biomarkers for the early detection of acute kidney injury [Теxt] /
M.T. Nguyen, P. Devarajan // Pediatr Nephrol. — 2008. — Vol. 23. —
P. 2151–7.
170. No correlation of polymorphism of angiotensin-converting enzyme genes with
left ventricular hypertrophy in essential hypertension [Теxt] / S. Wu [et al.] //
Hypertens. Res. — 2000. — Vol. 23, № 3. — P. 261–264.
171. Orth, S.R. Adverse effect of smoking on renal function in the general population:
are men at higher risk [Теxt] / S.R. Orth, E. Ritz // Am J Kidney Dis. — 2002. —
Vol. 40 (4). — P. 864–6.
172. Outcome and risk factors for left ventricular disorders in chronic uremia
[Теxt] / P.S. Parfrey [et al.] // Nephrol Dial Transpl. — 1996. — Vol. 11. —
P. 1277–1285.
173. Padmanabhan, N. Genetic basis of cardiovascular disease — the reninangiotensin-aldosterone system as a paradigm [Теxt] / N. Padmanabhan, S. Padmanabhan, J.M. Connel // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. — 2000. —
Vol. 1. — P. 316–324
174. Parikh, C.R. New biomarkers of acute kidney injury [Теxt] / C.R. Parikh,
P. Devarajan // Crit Care Med. — 2008. — Vol. 36. — P. 159–65.
175. Patients with renal dysfunction require a longer duration until blood pressure
dips during the night [Теxt] / M. Fukuda [et al.] // Hypertension. — 2008. —
Vol. 52. — P. 1155–1160.
176. Plasma catecholamines and autonomic nervous system function in patients with
early renal insufficiency and hypertension [Теxt] / D. Levitan [et al.] // Nephron.
1984. — Vol. 36 (1). — P. 24–29.
1 08
177. Possible role of transforming growth factor-beta in relapsing-remitting multiple
sclerosis
Neurol Res [Теxt] / P.B. Carrieri [et al.]. — 1997, Dec. — Vol.
19(6). — P. 599–600.
178. Predictors of new-onset kidney disease in a community-based population [Теxt] /
C.S. Fox [et al.] // JAMA. — 2004. — Vol. 291. — P. 844–850.
179. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult
US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey [Теxt] /
J. Coresh [et al.] // Am J. Kidney Dis. — 2003. — Vol. 41. — P. 1–12.
180. Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population: identifying
opportunities for intervention [Теxt] / A. Levin [et al.] // Am J Kidney Dis. —
1996. — Vol. 27. — P. 347–354.
181. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass
index in the Framingham Heart Study [Теxt] / D. Levy [et al.] // N Engl J Med.
1990. — Vol. 22. — P. 1561–1566.
182. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension [Теxt] / R.B. Devereux [et al.] // JAMA. — 2004. — Vol. 292. —
P. 2350–2356.
183. Prognostic value of changes in the electrocardiographic strain pattern during antihypertensive treatment: the Losartan Intervention for End-Point Reduction in Hypertension Study (LIFE) [Теxt] / P.M. Okin [et al.] // Circulation. — 2009. —
Vol. 119. — P. 1883–1891.
184. Recommendations of chambers quantification [Теxt] / R. Lang [et al.] // Eur.
J. Echocardiography. — 2006. — Vol. 7. — P. 79–108.
185. Reductions in albuminuria and in electrocardiographic left ventricular hypertrophy independently improve prognosis in hypertension: the LIFE study [Теxt] /
M.H. Olsen [et al.] // J. Hypertens. — 2006. — Vol. 24. — P. 775–781.
186. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive treatment and the prediction of major cardiovascular events [Теxt] /
P.M. Okin [et al.] // JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 2343–2349.
1 09
187. Renal function as a predictor of outcome in a broad spectrum of patients with
heart failure [Теxt] / H.L. Hillege [et al.] // Circulation. — 2006. — Vol. 113. —
P. 671–8.
188. Renal function reserve and microalbuminuria in offsprings of hypertensive patients [Теxt] / В. Grunfeid [et al.] // Hyperttension. — 1990. — Vol. 15. —
P. 257–261.
189. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: assessment of the risk of coronary heart disease [Теxt] / M. Buraczynska [et al.] // Kardiol. Pol. — 2003. —
Vol. 58, № 1. — Р. 1–9.
190. Reversing glomerular hypertension stabilizes established, glomer-ular injury
[Теxt] / T.W. Meyer [et al.] // Kidney Int. — 1987. — Vol. 31. — P. 752–759.
191. Risc factors for chronic kidney disease in a communiti-based population:
a 10-year follow-up study [Теxt] / K. Yamagata [et al.] // Kidney Int. — 2007. —
Vol. 71. — P. 159–166.
192. Rossario, R.F. Primary hypertension and nephropathy [Теxt] / R.F. Rossario,
D.E. Wesson // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 2006. — Vol. 15 (2). —
P. 130–134.
193. Saltis, J. TGF-beta: receptors and cell cycle arrest [Теxt] / J. Saltis // Mol. Cell.
Endocrinol. — 1996. — Vol. 116. — P. 227–32.
194. Sarafidis, P.A. Hypertension awareness, treatment and control in CKD [Теxt] /
P.A. Sarafidis, S. Li, S.C. Chen // Am J Med. — 2008. — Vol. 121. —
P. 332–340.
195. Sarnak, M. The effect of lower target blood pressure on the progression of kidney
disease: long-term follow-up of the MDRD study [Теxt] / M. Sarnak, T. Greene,
X. Wang // Ann Int Med. — 2005. — Vol. 142. — P. 342–351.
196. Schnaper, H.W. It's a Smad world: regulation of TGF-beta signaling in the kidney
[Теxt] / H.W. Schnaper, T. Hayashida, A.C. Poncelet // J. Am. Soc. Nephrol. —
2002. — Vol. 13. — P. 1126–8.
1 10
197. Schultz, J.E.J. ТФР β1 mediates the hypertrothic cardiomyocite growth induced
by angiotensin II [Теxt] / J.E.J. Schultz, S.A. Witt, B.J. Glascock // J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 109. — P. 787–796.
198. Seliger, S.l. Role of Cystatin C as a Marker of Renal Function and Cardiovascular
Risk Medscape 26 Oct 2006 [Теxt] / S.l. Seliger, C. DeFillipi //
www.medscape.com
199. Shankland, S.J. TGF-beta in glomerular disease [Теxt] / S.J. Shankland, R.J.
Johnson // Miner Electrolyte Metab. — 1998. — Vol. 24 (2–3). — P. 168–173.
200. Siffert, W. Sodium-Proton exchange and primary hypertension [Теxt] / W. Siffert, R. Dusing // J. Hypertension. — 1995. — Vol. 26. — P. 649–655.
201. Signaling mechanism of TGF-beta1 in prevention of renal inflammation: role of
Smad7 [Теxt] / W. Wang [et al.] // J Am Soc Nephrol. — 2005. — Vol. 16. —
P. 1371–83.
202. Skott, O. Renin [Теxt] / O. Skott // Am. J. Physiol. — 2002. — Vol. 282. —
P. 937–939.
203. Smith, H.W. The kidney: structure and function in health and disease [Теxt] /
H.W. Smith. — New York : Oxford University Press, 1951. — P. 764.
204. Steiner, R.W. Interpreting the fractional excretion of sodium [Теxt] / R.W.
Steiner // Am. J. Med. — 1984. — Vol. 77. — P. 699–702.
205. Strutz, F. New insights into mechanisms of fibrosis in immune injury [Теxt] /
F. Strutz, E.G. Nailson // Springer Seminars in Immunopathology. — 2003. Vol.
24, № 4. — P. 459–476.
206. Strutz, F. The role of the tubular epithelial cell in renal fibrogenesis [Теxt] /
F. Strutz, H. Okada, E.G. Neilson // Clin. Exp. Nephrol. — 2001. — Vol. 5. —
P. 62–74.
207. Taal, M.W. Predicting initiation and progression of chronic kidney disease: developing renal risc scores [Теxt] / M.W. Taal, B.M. Brenner // Kidney Int. —
2006. — Vol. 70. — P. 1694–1705.
1 11
208. The prognostic importance of different definitions of worsening renal function in
congestive heart failure [Теxt] / S.S. Gottlieb [et al.] // J. Card Fail. — 2002. —
Vol. 8. — P. 136–41.
209. The renin-angiotensin system as a risk factor and terapeutic target for cardiovascular and renal disease [Теxt] / M. Volpe [et al.] // J Am Soc Nephrol. — 2002.
Vol. 13 [Suppl 3]. — P. 173–178.
210. TGF-beta induces proangiogenic and antiangiogenic factors via parallel but distinct Smad pathways [Теxt] / T. Nakagawa [et al.] // Kidney Int. — 2004. — Vol.
66. — P. 605–13.
211. TGF beta1is an organizer of responses to neurodegeneration [Теxt] / C.E. Finch
[et al.] // J. Cell Biochem. — 1993, Dec. — Vol. 53 (4). — P. 314–322.
212. Transforming growth factor-beta regulates tubular epithelial-myofibroblast transdifferentiation in vitro [Теxt] / J.M. Fan [et al.] // Kidney Int. — 1999. Vol. 56.
P. 1455–67.
213. Ulmer, P.S. Sample requirements for plasma renin activity and immunoreactive
rennin [Теxt] / P.S. Ulmer, A.W. Meikle // Clin. Chem. — 2000. — Vol. 46,
№ 9. — P. 1442–1444.
214. Uttenthal, L.O. NGAL: a marker molecule for the distressed kidney? [Теxt] /
L.O. Uttenthal // Clin Lab Int. — 2005. — Vol. 29. — P. 39–41.
215. Variability in the renin/aldosterone profile under random and standardized sampling conditions in primary aldosteronism [Теxt] / A. Tanabe [et al.] // J. Clin.
Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88. — P. 2489–2494.
216. Vascular function and mild renal impairment in stable coronary artery disease
[Теxt] / P. van der Harst [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2006. —
Vol. 26 (2). — P. 379–384.
217. Volpe, M. Microalbuminuria screening in patients with hypertension: Recommendations for clinical practice [Теxt] / M. Volpe // Int J Clin Pract. — 2008. —
Vol. 62 (1). — P. 97–108.
1 12
218. Wang, W. Transforming growth factor-beta and Smad signalling in kidney diseases [Теxt] / W. Wang, V. Koka, H.Y. Lan // Nephrology (Carlton). — 2005,
Feb. — Vol. 10(1). — P. 48–56.
219. Weber, K.T. Targeting patological remodeling: concepts cardiopro-tection and
reparation [Теxt] / K.T. Weber // Circulation. — 2000. — Vol. 102. —
P. 1342–1345.
220. Weinberger, M.H. Salt-sensitive of blood pressure in humans [Теxt] / M.H.
Weinberger // Hypertension. — 1996. — Vol. 27. — C. 481–490.
221. World Healh Organization Internasional Society of Hypertension Guidelines for
the Management of Hypertension [Теxt] // J. Hypertens. — 1999. — Vol. 17. —
P. 151–185.
222. Yokoyama, H. Central role of TGF-beta in the pathogenesis of diabetic nephropathy and macrovascular complications: a hypothesis [Теxt] / H. Yokoyama, T. Decret // Diabet Med. — 1996, Apr. — Vol. 13 (4). — P. 313–320.
223. Zeisberg, M. Renal fibrosis: an update [Теxt] / M. Zeisberg, F. Strutz, G.A. Muller // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 2001. — Vol. 10. — P. 315–20.
224. Zhu, S. TGF-beta-1 is associated with kidney damage in patients with essential
hypertension: renoprotective effect of ACE inhibitor and/or AII receptor blocker
[Теxt] / S. Zhu, Y. Liu, L. Wang // NDT. — 2008. — Vol. 23. — P. 2941–2946.
Документ
Категория
Медицинская газета
Просмотров
54
Размер файла
839 Кб
Теги
108
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа