close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

113

код для вставкиСкачать
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Российский национальный
исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»
На правах рукописи
АНИКИНА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА
Роль дисбиоза кишечника в прогрессировании цирроза печени и развитии
нарушений внутрисердечной гемодинамики
14.01.04 - внутренние болезни
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
профессор Э. П. Яковенко
Москва – 2015
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
стр. 4 - 5
ВВЕДЕНИЕ…………………………………………..….................…стр. 6 – 11
ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Характеристика цирроза печени
стр. 12 – 13
1.2. Современные представления о дисбиозе кишечника
стр. 13 – 18
1.3. Нарушение микрофлоры кишечника при циррозе печени.
Бактериальная транслокация
стр. 18 – 20
1.4. Провоспалительные цитокины
стр. 20 – 24
1.5 Нарушение внутрисердечной гемодинамики
при циррозе печени
стр. 24 - 33
ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиническая характеристика основной и контрольной групп стр. 34
2.2. Методы диагностики цирроза печени
стр. 35 – 42
2.3. Метод оценки цитокинового статуса
стр. 43
2.4. Методы оценки состояния кишечной микрофлоры
при циррозе печени
стр. 43 – 45
2.5. Методы оценки внутрисердечной гемодинамики
стр. 45 – 48
2.6. Статистическая обработка результатов исследования
стр. 48
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ
ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Общая характеристика больных циррозом печени
стр. 49 – 50
3.1.1. Клиническая характеристика больных циррозом печени,
включенных в исследование
стр. 51– 54
3.1.2. Лабораторная характеристика больных циррозом печени, включенных в
исследование
стр. 54 - 60
3.1.3. Результаты ультразвукового исследования больных циррозом печени,
включенных в исследование
стр. 60 - 62
3
3.1.4. Результаты эндоскопического исследования больных циррозом печени,
включенных в исследование
стр. 62 - 64
3.2. Состояние кишечной микрофлоры у больных
циррозом печени
стр. 64 - 69
3.2.1 Результаты исследований по изучению влияния состояния кишечной
микрофлоры на формирование синдромов желудочной и
кишечной диспепсии
стр. 69 - 80
3.2.2 Результаты исследований по изучению влияния состояния кишечной
микрофлоры на течение цирроза печени
стр. 80 - 87
3.3. Цитокиновый статус у больных циррозом печени
стр.87 - 91
3.4. Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных
циррозом печени
стр.91 - 105
ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
стр. 106 – 112
ГЛАВА 5. ВЫВОДЫ
стр. 113
ГЛАВА 6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
стр. 115
ГЛАВА 7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
стр. 116 – 139
4
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АлАТ
аланиновая аминотрансфераза
АсАТ
аспарагиновая аминотрансфераза
БТ
бактериальная транслокация
ВРВ
варикозное расширение вен
ВРВЖ
варикозно расширенные вены желудка
ВРВП
варикозно расширенные вены пищевода
ГГТП
гаммаглутамилтранспептидаза
ЖКТ
желудочно-кишечный тракт
ЗСТ
задняя стенка левого желудочка
ИЛ
интерлейкин
ИБР
избыточный бактериальный рост
КДР/КДО
конечный диастолический размер/объем левого желудочка
КСР/КСО
конечный систолический размер/объем левого желудочка
ЛЖ
левый желудочек
ЛП
левое предсердие
ЛСК
линейная скорость кровотока
МЖП
межжелудочковая перегородка
ПГ
портальная гипертензия
ПЖ
правый желудочек
ПП
правое предсердие
ПТИ
протромбиновый индекс
СО
слизистая оболочка
СРК
синдром раздраженного кишечника
ЦП
цирроз печени
УО
ударный объем
УЗИ
ультразвуковое исследование
ФВ
фракция выброса
ЩФ
щелочная фосфатаза
5
ЭГДС
эзофагогастродуоденоскопия
ЭХО-КГ
эхокардиография
DT
время раннего диастолического наполнения
NF-kB
фактор транскрипции
NO
оксид азота
TNF-α
фактор некроза опухоли альфа
6
Введение
Актуальность проблемы
Цирроз печени (ЦП) является одной из основных причин роста
заболеваемости и смертности в развитых странах. ЦП находится на 9-ом месте
среди причин смерти людей старше 40 лет во всем мире и на 6-ом - в России (15,
24, 121). С усовершенствованием методов диагностики и лечения заболевания
продолжительность жизни данных пациентов существенно возросла.
В течение последних лет уточняются факторы риска прогрессирования и
декомпенсации ЦП и разрабатываются методы их коррекции. Одним из таких
факторов, по мнению отечественных и зарубежных авторов (27, 106, 114),
является нарушение состава кишечной микрофлоры, которое играет роль в
формировании симптомов диспепсии, в прогрессировании ЦП и развитии
осложнений портальной гипертензии (ПГ). Еще в 1907 году И.И. Мечников
сказал, что «многочисленные ассоциации микробов, населяющие кишечник
человека, в значительной мере определяют его духовное и физическое здоровье».
Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника - это клинико-лабораторный синдром,
связанный с изменением количественного и (или) качественного состава
микрофлоры
кишечника
с
последующим
развитием
метаболических
и
иммунологических нарушений с возможным развитием желудочно-кишечных
расстройств (14, 78). Дисбиоз кишечника является основным источником
эндотоксемии. Бактериальные эндотоксины не просто участвуют во вторичном
повреждении печени, но и стимулируют печеночные макрофаги к избыточной
выработке провоспалительных цитокинов: интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6, фактора
некроза опухоли альфа (TNF-α), которые в свою очередь оказывают местное и
системное действие на организм. Не исключено опосредованное действие
дисбиоза кишечника на сердечно-сосудистую систему, что требует уточнения (21,
119, 186).
В 50-х годах 20 века было установлено, что у большинства больных ЦП
алкогольной этиологии выявляется гипердинамический тип кровообращения с
7
повышенным ударным объемом и сниженным периферическим сопротивлением
(113, 142, 183). Однако механизмы этих нарушений до сих пор не уточнены.
В последующем у значительного числа больных ЦП различной этиологии
были обнаружены нарушения внутрисердечной гемодинамики, такие как
снижение фракции выброса менее 55% в покое, недостаточное повышение
сердечного
выброса
при
физической
или
фармакологической
нагрузке,
уменьшение отношения E/А менее 1,0 и увеличение более 200 мс времени
раннего диастолического наполнения (DT). В 2005 г. на заседании Всемирного
съезда гастроэнтерологов в Монреале данные изменения были обозначены как
цирротическая
кардиомиопатия
(113,
115,
142,
224).
Однако
критерии
диагностики цирротической кардиомиопатии постоянно дополняются. Некоторые
авторы к ним относят также увеличенный ударный объем (118, 133, 172),
гипертрофия левого желудочка (ЛЖ) и расширение камер сердца (146, 172).
Следовательно, критерии диагностики цирротической кардиомиопатии у больных
ЦП требуют уточнения.
Механизмы формирования цирротической кардиомиопатии недостаточно
изучены. Выдвигаются теории связанные с дисфункцией β-рецепторов, с
выделением кардиодепрессивных субстанций - цитокинов, эндотоксинов, оксида
азота
(NO).
Особый
интерес
представляет
гипотеза
о
выработке
кардиодепрессивных веществ у больных ЦП с дисбиозом кишечника. Считается,
что избыточный бактериальный рост (ИБР) в тонкой кишке и наличие условнопатогенных бактерий при дисбиозе толстой кишки являются одними из факторов,
ответственных за повышенный синтез NO и цитокинов, в частности ИЛ-1β, ИЛ-6,
TNF-α (21, 119, 186).
Цель исследования: определить роль нарушения состава кишечной
микрофлоры в прогрессировании ЦП, формировании диспепсических расстройств
и нарушений внутрисердечной гемодинамики.
8
Задачи исследования:
1. Изучить частоту выявления ИБР в тонкой кишке и дисбактериоза толстой
кишки у больных ЦП;
2. Оценить влияние дисбиоза кишечника на течение ЦП и развитие
осложнений ПГ;
3. Уточнить роль нарушений кишечной микрофлоры в формировании
функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта при ЦП;
4. Определить концентрацию провоспалительных цитокинов: ИЛ-1β, ИЛ-6,
TNF-α при ЦП в зависимости от состава кишечной микрофлоры;
5. Исследовать показатели внутрисердечной гемодинамики у больных ЦП;
6. Уточнить
роль
кишечного
дисбиоза
в
патогенезе
нарушений
внутрисердечной гемодинамики у больных ЦП.
Научная новизна
Впервые было показано, что по мере увеличения частоты выявления
сочетанного дисбиоза (ИБР в тонкой кишке и толстокишечного дисбактериоза)
нарастала декомпенсация ЦП.
Впервые было обнаружено, что сочетанное нарушение микрофлоры
кишечника играет ведущую роль в формировании абдоминального болевого
синдрома и диспепсических расстройств у больных ЦП.
Впервые был изучен профиль провоспалительных цитокинов при ЦП в
зависимости от состояния кишечной микрофлоры. У всех больных ЦП было
обнаружено
повышение
концентрации
сывороточных
провоспалительных
цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α), однако при наличии дисбиоза кишечника их
уровень оказался наиболее высоким.
Было показано, что у большинства больных ЦП выявлены изменения
внутрисердечной гемодинамики и морфометрических показателей, в тоже время
впервые было отмечено, что лишь у незначительной части наблюдаемых они
соответствовали
кардиомиоапатии.
общепринятым
критериям
диагностики
цирротической
9
Впервые было обнаружено, что нарушение кишечной микрофлоры при ЦП
и
ассоциированный
с
ним
повышенный
уровень
сывороточных
провоспалительных цитокинов играют роль в патогенезе формирования
нарушений внутрисердечной гемодинамики.
Практическая значимость
Абдоминальный болевой синдром и синдромы желудочной и кишечной
диспепсии у больных ЦП являются косвенными признаками кишечного дисбиоза.
В комплексное исследование пациентов ЦП необходимо включать тесты для
оценки состава микрофлоры тонкой и толстой кишки.
Наличие у больных ЦП ИБР в тонкой кишке и толстокишечного
дисбактериоза,
которые
сопровождаются
повышенным
уровнем
провоспалительных цитокинов в крови (ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α), является
показанием для проведения исследования внутрисердечной гемодинамики.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У большинства больных ЦП выявляется сочетанный тип нарушения
кишечной микрофлоры (ИБР в тонкой кишке и дисбактериоз толстой
кишки). Дисбиоз кишечника усугубляет тяжесть ЦП и увеличивает риск
развития осложнений портальной гипертензии.
2. Нарушение
кишечной
микрофлоры
играет
существенную
роль
в
формировании абдоминального болевого синдрома и диспепсических
расстройств у пациентов ЦП.
3. У больных ЦП обнаруживается повышенный уровень провоспалительных
цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α), концентрация, которых существенно
возрастает при наличии дисбиоза кишечника.
4. У
84,9%
пациентов
ЦП
выявляются
нарушения
внутрисердечной
гемодинамики, тяжесть, которых нарастает по мере декомпенсации ЦП,
повышения уровня провоспалительных цитокинов и наличия дисбиоза
кишечника.
10
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в лечебную практику:
- 2 терапевтического отделения филиала № 4 ГБУЗ «ДЦ № 5 ДЗМ» (ГП № 190) г.
Москвы,
- гастроэнтерологического отделения ФГБУ «Клиническая больница» Управления
делами Президента РФ,
- гастроэнтерологического отделения НХМЦ им. Пирогова г. Москвы.
Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на
кафедре гастроэнтерологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Минздрава
России
и
на
кафедре
внутренних
болезней
института
усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Минздрава
России».
Апробация работы
Апробация состоялась 5 сентября 2014года на совместной научной
конференции коллективов кафедры гастроэнтерологии ФДПО ГБОУ ВПО
РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, кафедры общей терапии ФДПО
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России и кафедры внутренних
болезней института усовершенствования врачей ФГБУ «Национального медикохирургического центра им. Н.И. Пирогова Минздрава России».
Материалы диссертации доложены на ХХ Российском национальном
конгрессе "Человек и лекарство" (2013 г), на ХХIII съезде научного общества
гастроэнтерологов России (2013 г.), XIX конгрессе ЦНИГ "Гепатология сегодня"
(2014г.), на 16-й международном Славяно-Балтийском научном форуме «СанктПетербург - Гастро-2014», школе терапевтов НХМЦ им. Пирогова 2014, на ХХIIII
съезде научного общества гастроэнтерологов России (2014 г.).
Публикации:
По результатам диссертации опубликовано 6
рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
работы в изданиях,
11
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 139 страницах и состоит из введения, обзора
литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований,
обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы,
включающего отечественных - 109 и 121 - зарубежных источников. Работа
содержит 29 таблиц и 12 рисунков.
12
Глава 1.Обзор литературы
1.1. Характеристика цирроза печени
Цирроз печени - это финальная стадия диффузных воспалительных
процессов печени, характеризующаяся нарушением её долькового строения в
результате прогрессирующего фиброза и образования узлов регенерации (107).
ЦП является одной из причин роста заболеваемости и смертности в
развитых странах мира. В России ежедневно от ЦП умирает 150 человек, из них
100 в трудоспособном возрасте (15). Ежегодная смертность от ЦП в мире
составляет 1,03 млн. человек (177), в Европе - 170 тыс. (121) и в США - 33 539
(164). ЦП является основным показанием для проведения в Европе 5500 операций
по пересадке печени в год (121). Заболеваемость ЦП в Великобритании и Швеции
15,3-132,6 на 100 000 человек в год (121), а в США 360 на 100 000 в год (179).
ЦП преимущественно диагностируется у лиц старше 40 лет. Мужчины
болеют в 2 раза чаще женщин, вероятно, в связи с большей склонностью к
алкоголизму.
Обычно
заболевание
развивается
медленно,
однако
при
неблагоприятных обстоятельствах возможно быстрое формирование ЦП за 6-18
месяцев. Продолжительность жизни больных ЦП составляет 15 и более лет при
условии раннего выявления и своевременного лечения.
Самыми частыми причинами развития ЦП считаются употребление
алкоголя (по разным данным от 40–50% до 70–80%) и вирусные гепатиты В, С и
D (30–40%). Причем в развитых странах основными причинами ЦП являются
инфицирование вирусом гепатита С, злоупотребление алкоголем, тогда как в
странах Африки и большей части Азии - инфицирование вирусом гепатита В. У
части больных цирроз печени может развиваться в исходе неалкогольного
стеатогепатита, аутоиммунного гепатита, длительно существующего внутри- и
внепеченочного холестаза. Редкие формы ЦП обусловлены генетическими
факторами,
приводящими
к нарушению обмена
веществ
(гемохроматоз,
гепатолентикулярная дегенерация, недостаточность альфа 1 - трипсина), и
13
окклюзионными процессами в системе воротной вены (флебопортальный цирроз).
Приблизительно у 10–35% больных причину ЦП выявить не удается (82, 99).
Развитие и прогрессирование ЦП обусловлено некрозом гепатоцитов,
диффузным
фиброзом
с
формированием
ложных
долек
и
нарушением
архитектоники печени. Клинико-лабораторная картина заболевания во многом
обуславливается
печеночно-клеточной
недостаточностью,
стадией
ПГ
и
развитием ее осложнений (31, 205, .214). В зависимости от тяжести
цирротического процесса ежегодная смертность от ЦП может колебатся в
широких пределах: от 1% до 57% (215).
По данным некоторых авторов у пациентов ЦП существует повышенный
риск нозокомиальной инфекции. У больных ЦП, госпитализированных в
стационар, частота бактериальных инфекций составляет 30-50%. Подавляющее
большинство этих инфекций вызваны грамотрицательной Escherichia coli (178,
223). Инфекционные осложнения являются одними из причин декомпенсации
цирротического процесса и увеличивают смертность у больных ЦП в 4 раза,
причем 30% пациентов умирают в течение 1-го месяца после заражения, а другие
30% после 1- го года (116).
1.2. Современные представления о дисбиозе кишечника.
В организме человека живет 100 триллионов кишечных бактерий.
Желудочно-кишечный тракт площадью эпителиальной поверхности 400 м2
находится в постоянном взаимодействии с живыми микроорганизмами (223).
Кишечная микрофлора - это сложная экосистема, состоящая из более 1000
видов микроорганизмов. Кишечная микрофлора представлена преимущественно
анаэробной флорой, из них род Firmicutes и Bacteroidetes представляют более 90%
от общего числа (158, 216).
Состав кишечных бактерий каждого биотопа пищеварительного тракта
остается постоянным, в связи с их способностью фиксироваться к строго
определенным рецепторам энтероцитов и колоноцитов слизистой оболочки (СО).
В норме в проксимальном отделе тонкой кишки содержится относительно
14
небольшое количество грамположительных факультативных аэробов устойчивых
к действию кислоты (стрептококки, стафилококки, энтерококки, лактобактерии) в
сочетании с малым числом анаэробов и грибов - в концентрации до 104
колониеобразующих единиц на 1 г (КОЕ/г) тонкокишечного содержимого. Здесь
также транзиторно могут присутствовать колиформные бактерии, число которых
редко достигает 103 КОЕ/г содержимого. В дистальных отделах тонкой кишки
концентрация
микроорганизмов,
представленная
грамотрицательными
энтеробактериями и колиформными бактериями, возрастает до 105-109 КОЕ/г (39,
50, 103).
Толстая кишка является основным местом обитания нормальной кишечной
флоры. В ней содержится до 60 % общего количества микроорганизмов, что
соответствует
1011-1012
КОЕ/г
кишечного
содержимого,
и
составляет
приблизительно 1/3 сухой массы фекалий (27, 105, 223).
Основными представителями толстокишечной микрофлоры являются
строгие неспорообразующие анаэробы, которые составляют 96 - 99% всех
микроорганизмов
(грамположительные
бактерии
рода
Bifidobacter
и
грамотрицательные бактерии семейства Bacteroidaceae, непатогенные штаммы
Clostridium); факультативные аэробы 1 - 4% всех микроорганизмов (E. Coli,
Enterococcus, молочнокислые палочки рода Lactobacillus и др.); остаточная флора
0,01 - 0,001% всех микроорганизмов толстой кишки (Staphylococcus, Proteus,
Candida, Clostridium, Pseudomonas) (7, 88).
Кишечные бактерии по функциональной активности разделяются на три
группы:
нейтральные
потенциально
микроорганизмы
патогенные
пробиотики,
содействующие
включающие
определенные
(например,
микроорганизмы
(например,
палочка);
бактероиды)
и
здоровья
макроорганизма
и
лактобактерий,
бифидобактерий
и
поддержанию
штаммы
кишечная
кишечную палочку. Определенные штаммы одного вида кишечных бактерий
обладают разными функциями и могут относиться как к нормальной, так и к
потенциально патогенной микрофлоре (39, 50).
15
В организме человека нормальная микрофлора, выполняет ряд важных
функций:
- защищает от патогенных и условно-патогенных бактерий, участвуя в
формировании колонизационной резистентности;
- синтезирует витамины (В1, В2, В6, К, фолиевую, никотиновую кислоту и
др.);
- участвует в процессах пищеварения (в гидролизе углеводов, белков,
жиров, нуклеиновых кислот и других соединений);
- разрушает пищеварительные ферменты, различные стеролы и стероиды
(холестерин, желчные кислоты, андрогены и эстрогены);
- участвует в активации защитных местных и общих иммунных реакций, а
также в создании иммунологической толерантности макроорганизма;
- разрушает экзогенные и эндогенные токсические субстраты и метаболиты;
- поддерживает водно-солевой баланс и физиологическое рН;
-
обеспечивает
энергией
эпителиальные
клетки
ЖКТ
(за
счет
короткоцепочечных жирных кислот);
- участвует в продукции биологически активных соединений (летучих
жирных кислот, витаминов, дефензинов, гормонов, нейропептидов и др.);
- регулирует газовый состав кишечника и других полостей организма;
-
обеспечивает
гомеостаз
симбиотических
взаимоотношений
прокариотических и прокариото-эукариотических клеток;
- принимает участие в модуляции функций цитохромов Р450 в печени и
продукции Р450-подобных цитохромов;
- регулирует поведенческие реакции (аппетит, настроение, сон, циркадные
ритмы);
- является одним из хранилищ микробного генетического материала;
- участвует в регуляции репликации и фенотипической экспрессии генов
прокариотических и эукариотических клеток;
- выполняет антимутагенную роль;
- регулирует аппоптоз;
16
- участвует в этиопатогенезе заболеваний (3, 10, 13, 163).
Таким образом, микрофлора кишечника определяет взаимосвязь состояния
здоровья кишечника и организма человека в целом. Еще Гиппократом (460 - 370
до нашей эры) было высказано предположение, что «все болезни начинаются в
кишечнике».
Качественный
и
количественный
состав
нормальной
микробиоты
кишечника находится в динамическом равновесии, изменяющемся под влиянием
возраста, пищевых привычек, стресса, различных заболеваний, проводимой
терапии и других факторов внешней и внутренней среды (6, 65, 117).
Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника - это клинико-лабораторный синдром,
связанный с изменением количественного и (или) качественного состава
микрофлоры
кишечника
с
последующим
развитием
метаболических
и
иммунологических нарушений с возможным развитием желудочно-кишечных
расстройств (14, 78). Факторами, участвующими в развитии дисбиоза кишечника,
являются: снижение кислотности желудочного сока; уменьшение секреции и
выделения сока поджелудочного железы и желчи; ослабление моторики
кишечника; нарушение функции или резекция илеоцекального клапана (105, 204).
Топографически дисбиоз подразделяют на дисбиоз тонкого отдела
кишечника (ИБР в тонкой кишке) и дисбактериоз толстого отдела кишечника.
ИБР в тонкой кишке диагностируется при наличии в аспирате более 105
КОЕ/г и заселение тонкого отдела кишечника фекальной микрофлорой (кишечная
палочка и штаммы облигатных анаэробов: бактероидов и клостридий) (9, 27, 223).
В развитии ИБР в тонкой кишке большое значение придается транслокации
фекальной микрофлоры из толстой кишки, обусловленной копростазом и/или
несостоятельностью илеоцекального клапана (71, 88). Клинически ИБР в тонком
отделе кишечника характеризуется развитием синдромов мальдегистии и
мальабсорбции,
(секреторной
сопровождающиеся
и
осмотической)
недостаточности (8, 204, 223).
с
метеоризмом,
возможным
хронической
развитием
диареей
нутритивной
17
Различают три степени выраженности ИБР на основании качественного и
количественного состава микрофлоры тонкой кишки:
1 степень – увеличение нормальной аэробной кишечной микрофлоры
(обсемененность 105 –106 КОЕ/г);
2 степень - увеличение нормальной аэробной кишечной микрофлоры /г и
появление анаэробных бактерий (обсемененность менее 107 –108 КОЕ/г);
3 степень – преобладание анаэробной флоры (обсемененность более 10 9
КОЕ/г) (9).
Для дисбактериоза толстого отдела кишечника характерно изменение
количественного состава, а также качественных свойств микроорганизмов с
повышением их инвазивности и агрессивности.
В клинической практике используется классификация дисбактериоза
толстого отдела кишечника (по Бондаренко В.М. 1998г.) (17, 22):
1-я
степень
(латентная,
компенсированная
форма)
характеризуется
незначительными изменениями в аэробной части микрофлоры (увеличение или
уменьшение количества кишечной палочки). Бифидо- и лактобактерии в норме.
Условно-патогенная флора отсутствует.
2-я степень (субкомпенсированная форма) – на фоне незначительного
снижения
содержания
бифидобактерий
выявляются
количественные
и
качественные изменения кишечной палочки и увеличивается число атипичных
штаммов, могут появиться гемолизирующие колонии кишечной палочки и
стафилококка, возрастает количество условно-патогенных микроорганизмов.
З-я степень – отмечается исчезновение аэробной нормальной микрофлоры,
уменьшение числа бифидобактерий и лактобактерий; кишечная палочка почти вся
представлена атипичными штаммами, что приводит к резкому увеличению
условно-патогенной микрофлоры.
4-я степень – отсутствуют бифидобактерии, значительно уменьшается
количество
лактобактерий
и
изменяется
содержания
кишечной
палочки
(снижение или увеличение), возрастает число облигатных, факультативных и не
характерных для здорового человека видов условно-патогенных микроорганизмов
18
в ассоциациях, хотя может доминировать один штамм (гемолизирующий
стрептококк, стафилококк, протей и др.).
При дисбиозе нормальная микрофлора частично утрачивает способность
выполнять физиологические присущие ей функции, в том числе защитную,
дезинтоксикационную, иммунную и другие (95).
С конца 20 века дисбиоз кишечника рассматривается, как фактор риска
формирования и прогрессирования таких сердечно-сосудистых патологий, как
хроническая сердечная недостаточность, острый коронарный синдром, мозговые
инсульты (28, 44, 100). Но особо значимую роль проблема дисбиоза играет у
больных хроническими заболеваниями печени.
1.3. Нарушение микрофлоры кишечника при циррозе печени.
Бактериальная транслокация
В организме человека существует две системы детоксикации: печень и
микрофлора пищеварительного тракта. Печень в эмбриогенезе развивается из
передней кишки и поддерживает тесную двустороннюю связь с желудочнокишечным трактом на протяжении всей жизни. Венозная кровь из ЖКТ,
несущая бактерии и продукты их жизнедеятельности, поступает в печень
через портальную вену. Печень является фильтром между кишечником,
заселенным микрофлорой, и стерильной системой кровотока. Нарушение
взаимодействия кишечника и печени приводит к взаимным структурным и
функциональным изменениям в них самих и в организме в целом. Сниженная
детоксикационная функция микробиоты при дисбиозе кишечника повышает
нагрузку
на
ферментативные
системы
печени,
что
обуславливает
возникновению в ней метаболических и структурных изменений. При ЦП с
наличием дисбиоза кишечника происходит усугубление вышеупомянутых
изменений и печень не справляется с ролью фильтра (150).
Основными причинами развития дисбиоза кишечника при ЦП являются
замедление гастроинтестинальной моторики, снижение секреции желудочного
сока, изменение количества и качества желчи, нарушение гидролиза компонентов
19
пищи с образованием избыточного количества нутриентов для кишечных
бактерий (130, 191, 209).
В норме защитный барьер СО кишечника позволяет предупредить
трансэпителиальную миграцию бактерий. Бактериальная транслокация (БТ) это
перенос жизнеспособных микроорганизмов или бактериальных продуктов
(бактериальных
липополисахаридов,
пептидогликанов,
и
липопептидов,
бактериальной ДНК) из просвета кишечника в мезентеральные лимфатические
узлы, селезенку, печень, почки и кровеносную систему (148). У здоровых людей
возможен низкий уровень БТ. При значительном количестве адгезируемых
бактерий и их продуктов БТ приобретает патологический характер. Основными
факторами, способствующими развитию БТ при ЦП являются ИБР в тонкой
кишке, сниженный иммунный статус ЖКТ, повышенная проницаемость СО
кишечника, в том числе и в результате формирования ПГ (110, 112, 152). БТ
является ключевым звеном в патогенезе спонтанной бактериемии и спонтанного
бактериального перитонита при ЦП (154).
При ЦП значительный объем портальной крови сбрасывается в системный
кровоток, минуя печень, по портокавальным и печеночным анастомозам,
вследствие повышенного портального давления, в результате чего увеличивается
число микроорганизмов и их токсинов, циркулирующих в крови (48, 185).
Наиболее
часто
проникают
через
СО
кишечника
и
приводят
к
БТ
грамотрицательные члены семейства Enterobacteraceae (Escherichia coli и
Klebsiella spp.), энтерококки и другие стрептококки (110, 114, 206). Особое
значение имеют липополисахариды клеточной стенки грамотрицательных
бактерий, которые взаимодействуют с компонентами неспецифической иммунной
защиты CD14 и CD284 и индуцируют посредством активаторов транскрипции
NF-kB выработку макрофагами цитокинов и энзимов (29, 219). Печеночноклеточный ответ на циркуляцию микробов в системном кровотоке проявляется
продукцией и высвобождением острофазных протеинов, угнетением синтеза
белков, ингибированием глюконеогенеза и выходом кислых органических
анионов (лактата) в кровь (199). В свою очередь активированные печеночные
20
макрофаги в значительном количестве синтезируют TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6, которые
участвуют в формировании некрозов гепатоцитов, воспалительных реакциях и
прогрессировании фиброза печени (85, 209, 213).
1.4. Провоспалительные цитокины
Цитокины - это эндогенные биологически активные медиаторы, которые
представляют собой обширную гетерогенную группу низкомолекулярных белков.
Цитокины образованы одной, двумя, реже более, полипептидными (гомо- и
гетерологичными) цепями (мономеры, димеры, тримеры) с молекулярной массой
от 8 до 90 кД, в основном 15-35 кД (98).
Цитокинам принадлежит важная роль в развитии и течении заболеваний
различных органов и систем, в том числе и органов пищеварения. Они
синтезируются
активированными
клетками,
в
основном
моноцитами,
лимфоцитами и тканевыми макрофагами в ответ на внешний, внеклеточный
раздражитель (86). Цитокины также могут вырабатываться фибробластами,
эндотелиальными, эпителиальными и другими клетками. В зависимости от типа
продуцирующих клеток (лейкоциты, моноциты) цитокины обозначают как
интерлейкины, монокины и др. В настоящее время выявлено более 100 цитокинов
и их число продолжает расти. Среди них выделяют следующие группы:
интерлейкины (ИЛ-1-25), интерфероны (а, β, γ), факторы некроза опухоли (а, ),
колониестимулирующие факторы, факторы роста, хемокины (80, 129). Между
отдельными цитокинами может существовать определенное сходство на уровне
ДНК и аминокислотных последовательностей, вместе с тем они представлены
рядом изоформ.
Цитокины осуществляют передачу сигнала, обмен информацией между
клетками внутри одного органа, связь между органами и системами, как в
физиологических условиях, так и при действии различных патогенных факторов
инфекционных микроорганизмов, механических, термических, химических травм.
У здоровых людей уровень цитокинов минимален. Они определяются лишь в
следовых
количествах,
микрообъемах,
достаточных
для
проявления
21
биологического эффекта. При патологических состояниях общее число и
содержание цитокинов резко возрастает. Индукторами повышенного синтеза
цитокинов являются условно-патогенные или патогенные микроорганизмы
(вирусы,
бактерии,
паразиты,
грибки),
продукты
их
жизнедеятельности,
(метаболиты, токсины), а также измененные, модифицированные клетки,
некоторые белки растительного происхождения, лекарственные, пищевые
аллергены и др (60, 81, 108, 139).
В патогенезе заболеваний печени особую роль играют цитокины – ИЛ 1, 6,
TNF-α.
Семейство ИЛ-1 включает: ИЛ-1α, ИЛ-1β и антагонист ИЛ-1 рецепторов
(ИЛ-1ра). ИЛ-1α существует преимущественно в мембраносвязанной форме, а
ИЛ-1β может циркулировать во внеклеточном пространстве. ИЛ-1α обладает
аутокринным и паракринным действием, активируя преимущественно Тлимфоциты. Тогда как ИЛ-1β - многофункциональный цитокин широкого спектра
действия играет ключевую роль в развитии и регуляции специфического и
неспецифической иммунитета. Он одним из первых реагирует при появлении
патогенных факторов и включается в ответную защитную реакцию организма (68,
84). ИЛ-1 a и ИЛ-1β продуцируются макрофагами и моноцитами, а также
клетками сосудистого эндотелия, фибробластами, клетками эпителия СО ЖКТ,
активированными Т-лимфоцитами и др. Клетками-мишенями для ИЛ-1β являются
иммунокомпетентные, эндотелиальные, эпителиальные клетки, фибробласты и
др. ИЛ-1β активирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы;
инициирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты; стимулирует синтез белков острой
фазы, цитокинов (ИЛ-2, 3, 6, TNF-α), прокоагулянтов, простагландинов, молекул
адгезии
(Е-селектинов).
цитотоксическую
и
ИЛ-1β
бактерицидную
повышает
фагоцитоз,
активность,
гемопоэз,
хемотаксис,
проницаемость
сосудистой стенки, оказывает пирогенный эффект и др. (32, 37, 97).
ИЛ-1 запускает воспалительно-регенераторный каскад в роли одного из
индукторов пролиферации эпителиоцитов, стимулирует синтез коллагена,
ускоряет
созревание
фибробластов,
грануляционной
ткани,
увеличивает
22
регенераторный потенциал эндотелия, эпителия слизистой оболочки желудочнокишечного тракта (85, 98).
ИЛ-6 - многофункциональный цитокин с системным действием, который
вырабатывается макрофагами, клетками Купфера, а также эпителиальными
клетками внутрипеченочных желчных протоков, эндотелиальными клетками.
Клетками-мишенями для ИЛ-6 являются В-, Т-лимфоциты, фибробласты, клетки
печени.
ИЛ-6
активирует
и
регулирует
воспалительные,
иммунные,
метаболические процессы. Он обладает как про-, так и противовоспалительным
эффектом. ИЛ-6 стимулирует синтез белков острой фазы печенью, завершает
острую фазу воспаления, ингибирует синтез провоспалительных цитокинов.
Данный цитокин служит фактором роста для Т-лимфоцитов, индуцирует
экспрессию ИЛ-2 и рецепторов для него на клетках-мишенях, стимулирует рост и
дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающих
антитела (51, 68).
ИЛ-6 регулирует пролиферацию эпителиальных клеток желчных протоков,
клеток печени, образование гранулем, фиброгенный потенциал синусоидных
клеток, участвует в прогрессировании фиброза при ЦП. Кроме того, он может
оказывать гормоноподобное действие на печень, обеспечивая гомеостаз глюкозы.
TNF-α является ключевым провоспалительным цитокином системного
действия. Он продуцируется в организме человека в виде мономера, который в
результате целого ряда превращений преобразуется в гомотример. TNF-α
продуцируется макрофагами, клетками Купфера, моноцитами, лимфоцитами,
фибробластами, а также и эпителиальными, эндотелиальными, ацинарными и
другими специализированными клетками. Молекула TNF-α имеет на своей
поверхности участки для связывания с рецепторами тканевых клеток. Клеткамимишенями для него являются лейкоциты, макрофаги, клетки эндотелия, эпителия,
гладкой мускулатуры, печени и других тканей.
TNF-α играет доминирующую роль в развитии местных и общих,
системных патологических процессов, запускает каскад воспалительных и
регенераторных реакций. Данный цитокин регулирует интенсивность воспаления,
23
иммунного ответа, активирует Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез
провоспалительных интерлейкинов, пролиферацию клеток эндотелия и гладкой
мускулатуры, регулирует тонус кровеносных сосудов. Кроме того, TNF-α
повышает фагоцитарную активность моноцитов, гранулоцитов (прежде всего
нейтрофилов),
их
дегрануляцию,
синтез
NO,
увеличивает
активность
циклооксигеназы с последующим внутриклеточным образованием свободных
радикалов. Продукция NO многими клетками эндотелия и эпителия слизистой
оболочки органов пищеварения происходит при участии TNF-α и под
воздействием интерферона. Эти цитокины оказывают мощный синергичный,
прямой цитотоксический и цитолитический эффекты на паренхиматозные клетки,
прежде всего, на гепатоциты, а также повышают цитотоксическую активность Тлимфоцитов (98). TNF-α индуцирует некроз инфицированных, опухолевых и
других поврежденных модифицированных клеток. Он вызывает гибель клеток не
только путем некроза, но
и
запускает процесс апоптоза, увеличивает
оксидативный стресс, дегрануляцию тучных клеток, выделение ими гистамина.
TNF-α может оказывать как позитивный, протективный, так и негативный эффект
в зависимости от его концентрации, продолжительности действия, локализации,
соотношения с другими цитокинами и биологически активными веществами.
Избыточное количество TNF-α может способствовать развитию токсического и
септического шока, гипертермии, коагуляции, расстройству гемодинамики,
полиорганной недостаточности. Дефицит TNF-α сопровождается нарушением
функций В-лимфоцитов. Так как TNF-α повышает устойчивость к действию
инфекционных микроорганизмов, нейтрализует бактериальные токсины, то его
недостаток сопровождается повышенной восприимчивостью к инфекциям. TNF-α
оказывает значимое влияние на развитие и течение патологического процесса в
органах пищеварения при действии различных патогенных факторов. Данный
цитокин участвует в формировании защитной реакции организма, стимулирует
процессы воспаления, фагоцитарную, цитотоксическую активность клеток,
инициирует
апоптоз
избыточного
количества
инфильтрирующих
и
пролиферирующих клеток (97, 212). TNF-α играет значительную роль в
24
формировании специфического иммунного ответа, развивающегося при действии
различных патогенных агентов, носителей чужеродной генетической информации
(4, 57, 184).
TNF-α вместе с ИЛ-1, 6, 8, 12, 15, 18, ИФ составляют группу
многофункциональных
провоспалительных
цитокинов,
инициирующих
и
регулирующих воспалительные реакции, взаимоусиливающих, дополняющих и
дублирующих
увеличенный
биологическое
синтез
действие
вышеупомянутых
друг
друга.
цитокинов
Продолжительный
способствует
развитию
системных воспалительных реакций, синдрому полиорганной недостаточности (1,
68, 94).
Кроме того провоспалительные цитокины TNF-α, ИЛ-1 и ИЛ-6, обладая
вазодепрессорным действием
принимают
участие
в развитии
сердечной
недостаточности и формировании гипердинамического типа кровообращения
(112, 154, 202, 206).
1.5. Нарушение внутрисердечной гемодинамики при циррозе печени
В 1953 году Кowalcki H. и Abelmann W. описали формирование
гипердинамического типа кровообращения при ЦП (167). Данный феномен
характеризуется снижением периферического сосудистого сопротивления и
систолического артериального давления, но увеличением ударного объема и
частоты сердечных сокращений (58, 210, 224).
В механизме развития гипердинамического типа кровообращения при ЦП
большое значение имеют циркулирующие вазоактивные вещества, которые не
полностью разрушаются гепатоцитами из-за печеночной дисфункции. К
циркулирующим вазоактивным веществам относятся глюкагон, вазоактивный
кишечный пептид, эндотоксины, TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, простациклин, соли
желчных кислот, эндотелины 1 и 3, натрийуретический пептид и NO (146, 201).
Повышенный синтез NO, простациклина, глюкагона, субстанции Р,
адреномодулина приводит к периферической вазодилатации, в частности
висцеральной, являющейся патофизиологической основой гипердинамического
25
типа кровообращения (11, 61). NO раскрывает не функционирующие в норме
артериовенозные анастомозы. Еще в 1991г. основным вазодилататором был
назван NO, который вырабатывается в избыточном количестве из L-аргинина с
помощью NO-синтетазы в клетках сосудистого эндотелия, особенно в большом
количестве при эндотоксинемии у больных ЦП (146). Эндотоксины являются
прямыми индукторами избыточной выработки NO, что подтверждается работами
ряда авторов (20, 155, 176). Так, Guarner C. в 1993г. (155) и Lopez-Talavera J.C. в
1996г. (176) получили прямую зависимость между эндотоксемией и уровнем
метаболитов азотной кислоты в сыворотки крови у больных ЦП с асцитом. В
работе Albillos A. с соавторами (2003г.) у больных ЦП с асцитом при наличии
высокого уровня липополисахаридов и нитратов сыворотки крови были
обнаружены
гемодинамические
нарушения,
которые
устранялись
после
антибактериального лечения норфлоксацином (111). Кроме того развитию
периферической вазодилятации и гипердинамического типа кровообращения при
дисбиозе кишечника у больных ЦП способствует избыточная выработка TNF-α,
ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 печеночными макрофагами в ответ на стимуляцию
эндотоксинами (209). Так, у больных ЦП с повышенным сердечным выбросом
обнаруживается высокая концентрация TNF-α (154).
Артериальная вазодилатация, вызывая снижение сердечной постнагрузки,
активирует симпатическую и ренин-ангиотензин-альдостероновую системы.
Эффективный объем крови поддерживается альдостероном, который повышает
реабсорбцию воды и натрия почками. Возросший объем циркулирующей крови
повышает ударный объем (УО) и способствует перегрузке миокарда (144, 162,
181, 195).
Гипердинамическое кровообращение у больных ЦП с периферической
вазодилатацией
и
сниженной
постнагрузкой
сердца
может
субклинической
манифестацией
цирротической
кардиомиопатии.
являться
Хотя
в
настоящее время цирротическая кардиомиопатия считается достаточно полно
описанным феноменом, его клиническое значение у больных ЦП остается
неясным (146).
26
Еще в 1969 году Guld L. и др. обнаружили у больных алкогольным ЦП
высокий базальный сердечный выброс и субнормальный его ответ на
раздражители. Аналогичные результаты были получены в 1972 году Limas C.J. и
соавторами. Поскольку эти исследования проводились у больных с алкогольным
ЦП, то данные изменения учеными связывались со скрытой алкогольной
кардиомиопатией. Лишь в 1980-х годах в исследованиях на крысах с
экспериментальным ЦП, обусловленным перевязкой желчного протока и
воздействием четыреххлористого углерода, были получены доказательства
дисфункции ЛЖ. Полученные результаты опровергли ранее существовавшее
мнение о том, что поражение сердца у больных ЦП связано с токсическим
действием алкоголя.
Накопленный опыт ряда исследований позволил в 1989г. Lee S.S.
сформулировать
термин
«цирротическая
кардиомиопатия»
для
описания
совокупности изменений со стороны сердца при ЦП вне зависимости от
этиологии (115, 128, 169, 172).
В 2005 г. на заседании Всемирного съезда гастроэнтерологов были
определены
основные
диагностические
критерии
цирротической
кардиомиопатии, для которых характерны:
- систолическая дисфункция ЛЖ, включающая снижение фракции выброса левого
желудочка в покое <55%, недостаточное повышение сердечного выброса при
физической нагрузке, нагрузке объемом или при проведении фармакологических
проб, например, с допамином;
- диастолическая дисфункция ЛЖ, включающая отношение E/А <1,0, увеличение
времени раннего диастолического наполнения >200 мс, удлинение времени
изоволюмического расслабления >80 мс.
В ряде случаев предлагается учитывать дополнительные диагностические
критерии, спектр которых чрезвычайно разнообразен, и количество их
увеличивается.
К
ним
относятся:
электрофизиологические
нарушения;
неадекватный хронотропный ответ на физическую или фармакологическую
нагрузку;
электромеханическая
диссинхрония
(разобщение)
желудочков;
27
удлинение интервала QT; расширение левого предсердия (ЛП); повышение массы
сердца; увеличение уровней BNP и прогормон мозгового натрийуретического
пептида; увеличение уровня тропонина I (43, 145, 183).
Некоторые
исследователи
к
основным
критериям
также
относят
увеличенный ударный объем (118, 133), гипертрофию ЛЖ, расширение камер
сердца: ЛЖ, ЛП, правого желудочка (ПЖ), правого предсердия (ПП) (146, 172).
По данным большинства литературных источников у пациентов ЦП в покое
ударный объем повышается или остается в пределах нормы (141, 153).
У
45-56%
больных
ЦП
диастолическая
дисфункция
предшествует
систолической, которая, как правило, проявляется только в условиях физического
или медикаментозного стресса (118, 145, 182). Косвенными признаками
диастолической дисфункции по некоторым литературным источникам являются
гипертрофия стенок ЛЖ, дилатация ЛЖ и ЛП (193, 196, 225). Давление в
легочной артерии, а также давление заклинивания легочных капилляров
находятся на верхней границе нормы (146, 201). В тоже время увеличение правых
отделов сердца чаще наблюдалось при портопульмональном синдроме (201). Он
встречается у 2–5% больных ЦП и составляют до 8% всех случаев легочной
гипертензии
в Регистре
Национального
института
здоровья
больных
с
портопульмональным синдромом (34).
Патогистологические изменения цирротической кардиомиопатии включают
субэндокардиальный
и
миокардиальный
отек,
сегментарный
фиброз,
гипертрофию миокарда, вакуолизацию ядер кардиомиоцитов, экссудацию и
пигментацию кардиомиоцитов (120, 147, 187).
Патогенез цирротической кардиомиопатии еще не до конца изучен, хотя
можно предположить, что он тесно связан с развитием гипердинамического
кровообращения, но является более многофакторным и сложным.
В развитии систолической дисфункции при цирротической кардиомиопатии
играют
роль
рецепторов,
нарушение
ухудшение
функциональной
текучести
активности
клеточных
мембран
ß-адренэргических
кардиомиоцитов,
изменение чувствительности мускариновых рецепторов, нарушение работы
28
калиевых
и
кальциевых
каналов,
повышение
уровня
циркулирующих
катехоламинов, воздействие эндогенных каннабиноидов, NO, монооксида
углерода, желчных кислот и провоспалительных цитокинов (TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6)
(79, 142, 210).
Дисфункция ß-адренэргических рецепторов обусловлена уменьшением их
количества и нарушением их функционального состояния. В норме сократимость
кардиомиоцитов определяется в основном стимулирующим характером βадренергических рецепторов. Под воздействием норадреналина или адреналина
образуется β-адренергический комплекс рецептор-лиганд с стимулирующем Gsбелком, для активации мембраной аденилатциклазы, которая фосфорилирует ряд
белков
и
приводит
к
внутриклеточным
кальциевым
потокам.
Кальций
впоследствии приводит к актин-миозин миофибриллярному сшиванию и
клеточному сокращению. Нарушение функции β-адренергических рецепторов
обусловлено снижением уровня стимулирующего белка Gs, подавлением
аденилатциклазы и соответствующем уменьшением образования циклического
аденозин монофосфата (115, 172). Не малую роль в нарушении функции
рецепторов и кальциевых каналов кардиомиоцитов играет изменение текучести и
биохимических свойств клеточной мембраны, вследствие нарушения липидного
обмена, в частности увеличения содержание холестерина.
Ингибирующее
влияние
на
кардиомициты
также
оказывают
эндоканнабиноиды, NO и монооксид углерода, желчные кислоты и цитокины ИЛ -1, ИЛ -6, TNF-α.
Эндоканнабиноиды - группа соединений, действующих в основном через
каннабиноиды 1 подтипа и каннабиноиды 2 подтипа рецепторы. Синтез
эндоканнабиноидов может быть увеличен в ответ на повышение частоты
сердечных сокращений и гемодинамическую перегрузку. В кардиомиоцитах
эндоканнабиноиды 1 подтипа, действующие через соответствующие рецепторы,
оказывают
отрицательный
инотропный
эффект
посредством
активации
ингибирующего Gi белка, который подавляет активность аденилатциклазы,
уменьшая продукцию циклического аденозин монофосфата (118, 127, 190).
29
NO и монооксид углерода подавляют сократимость кардиомиоцитов путем
стимуляции растворимой гуанилатциклазы, производящей циклический гуанозин
монофосфат, который фосфорилирует протеинкиназу Gi, ингибирующую приток
кальция в цитозоль кардиомиоцитов. Избыточное количество NO и монооксида
углерода обусловлено повышенной индукцией NO-синтетазы и гемоксигеназы-1.
Стимуляция
NO
пути,
возможно,
связана
с
избыточной
выработкой
провоспалительных цитокинов TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6 в ответ на гиперактивацию
бактериальными продуктами печеночных макрофагов (161, 173, 192). Кроме того,
цитокины TNF-α, ИЛ-1ß, ИЛ-6 оказывают прямой отрицательный инотропный
эффект на функцию сердца (68). ИЛ-1ß обладает способностью блокировать
вольтаж-зависимый кальциевый потенциал в кардиомиоцитах желудочках крыс
(174) и снижать сократительную способность миокарда (137, 222). Кроме того,
ИЛ-1ß
в
физиологических
концентрациях
подавляет
экспрессию
гена
фосфоламбана - пентамерного белка, ключевого регулятора сократимости
кардиомиоцитов (180).
Предполагают, что TNF-α вызывает депрессию миокарда за счет влияния на
поступление кальция в клетку (229). TNF-α в низких концентрациях вызывает
быстрое, обратимое снижение внутриклеточного кальция, независимое от NO и
простагландинов (229), а в высоких концентрациях он же приводит к быстрому и
обратимому снижению сократительной способности кардиомиоцитов, причем
этот эффект блокируется ингибиторами NO-синтетазы (151).
В опытах на крысах B.Bozkurt и соавт. (123) было установлено, что TNF-α в
низких дозах вызывает зависимую от времени депрессию функции ЛЖ на уровне,
как всего желудочка, так и изолированных кардиомиоцитов. Важно, что этот
эффект не был связан с NO-синтетазой, поскольку не блокируется антагонистами
NO-синтетазы. Установлено, что отрицательный инотропный эффект TNF-α
полностью обратим, что ранее было продемонстрировано и другими авторами
(188, 229). B.Bozkurt и соавт. (1998г.) (123) было выявлено, что продолжительное
действие
TNF-α
приводит
к
зависимому
от
времени
нарушению
ремоделированию ЛЖ, проявляющемуся увеличением дилатации ЛЖ в сочетании
30
с уменьшением толщины стенок ЛЖ, причем данные изменения не были
полностью обратимы после прекращения введения TNF-α. Получены интересные
данные, что введение TNF-α крысам в концентрации, соответствующей уровню
TNF-α в сыворотках больных сердечной недостаточностью, вызывает развитие
«фенотипа сердечной недостаточности», проявляющегося прогрессирующей
дисфункцией и ремоделированием ЛЖ, деградацией фибриллярного коллагена и
гипертрофией сердечных миоцитов (68).
Bryant D.с соавт. (124) было установлено, что гиперэкспрессия TNF-α в
сердце трансгенных мышей приводит к развитию у последних дилатации
желудочков, систолической дисфункции и миокардита. TNF-α способствует
ремоделированию сердца, вызывая апоптоз кардиомиоцитов и активируя
металлопротеиназы, параллельно нарушая экспрессию их ингибиторов (211).
По последним сведениям в исследованиях на крысах с лигированием
желчных протоков выделили новый механизм ингибирующего влияния на
кардиомиоциты через ядерный фактор транскрипции kB (NF-kB). Белки NF-kB
представляют собой семейство транскрипционных факторов, регулирующих
клеточный ответ (175). Этот фактор связывается с промоторными участками ряда
генов, обеспечивая их экспрессию и синтез различных биоактивных веществ, в
том числе TNF-α (18). В опытах с ингибированием NF-kB происходило снижение
активности TNF-α и восстановление сократительной функции кардиомиоцитов
(175).
Получены интересные сведения о сопоставимости повышенного уровня
желчных солей в плазме у больных ЦП с желтухой и сердечной дисфункцией,
даже в отсутствие ЦП. Механизм их действия связывают с ингибированием
желчными солями кальциевых каналов и с влиянием на ß-адренэргические
рецепторы кардиомиоцитов.
Диастолическая дисфункция при циррозе печени развивается из-за
повышенной
жесткости
миокарда,
субэндотелиального отека (146).
вследствие
гипертрофии,
фиброза
и
31
Нарушение диастолической функции миокарда может быть связано с
задержкой натрия и соответственно воды; увеличением объема циркулирующей
крови и активации нейрогуморальных систем. Считается, что диета с высоким
содержанием натрия приводит к гипертрофии кардиомиоцитов. Высокая
концентрация натрия в фибробластах может значительно увеличить их
митогенный потенциал, способствуя активации фиброза (170). В формировании
диастолической дисфункции так же значимую роль играют цитокины (TNF-α,
ИЛ-1ß, ИЛ-6), которые обладают способностью усиливать синтез белка в
миокарде и вызывать гипертрофию кардиомиоцитов посредством индукции
фетальных геновт (189, 208, 229). Избыточная выработка цитокинов с участием
эндотелина оказывает прямое трофическое действие на миокард (218, 221, 226).
Перегрузка объемом также снижает постнагрузку стимулирует ренинангиотензиновую систему с образованием внутрисердечного ангиотензина II
(198). Связывание ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами I типа в
миокарде активирует каскад внутриклеточных реакций, результатом, которого
является гипертрофия миокарда (134). Установлено, что ангиотензин II
стимулирует рост миоцитов и пролиферацию фибробластов (122).
Увеличенный
сердечный
выброс
приводит
к
повышению
внутрисосудистого объема циркулирующей плазмы, и тем самым индуцирует
объемную перегрузку сердца, которая впоследствии может способствовать
гипертрофии миокарда. Но сниженная постнагрузка вследствие периферической
вазодилатации скрывает сердечную дисфункцию. Периферическая вазодилатация
позволяет длительное время оставаться цирротической кардиомиопатии скрытой
(118, 142, 210).
Клинический диагноз цирротической кардиомиопатии основывается на
подробном анамнезе пациента, физикальном обследовании, инструментальных
данных:
электрокардиографии,
эхокардиографии
(ЭХО-КГ),
стресс-
эхокардиографиии (стресс-ЭХО-КГ), магнито-резонансной томогафии сердца,
сцинтиграфии сердца и коронарной ангиографии.
32
В
последнее
исследованию
время
крови.
большое
Для
значение
цирротической
придают
биохимическому
кардиомиопатии
характерен
повышенный уровень тропонина I , что говорит о повреждение миокарда у
больных ЦП (146).
Маркерами сердечной дисфункции считаются натрийуретический пептид и
его прогормон. Повышение этих показателей связывают с увеличением
сердечного выброса. Уровень натрийуретического пептида и его прогормона
растет с усугублением тяжести цирротического процесса печени, присоединения
систолической дисфункции и увеличения массы миокарда (43, 228, 230).
Точная
распространенность цирротической
кардиомиопатии
остается
неизвестной (140). Возможность ее оценки затруднена из-за не выраженной
симптоматической картины и отсутствия высокочувствительных скрининговых
методов для выявления ранних стадий процесса. Но в тоже время считается, что.
по крайней мере, один признак цирротической кардиомиопатии, такой как
электрокардиографическое
удлинение
интервала
QT
или
диастолическая
дисфункция, присутствует у большинства пациентов ЦП класса В и С по шкале
Child-Pugh. Есть предположение, что диастолическая функция нарушена
практически у всех больных ЦП с периферическими отеками и асцитом, что
подтверждается либо снижением отношения E/A меньше 1,0 либо увеличением
времени раннего диастолического наполнения (>200 мс) даже в состоянии покоя
(217). Удлинение интервала QT по электрокардиографии встречается только у 3060% пациентов ЦП (115, 118, 146).
Тяжелая сердечная недостаточность при ЦП встречается редко. В
определенных условиях, таких как, например, при трансплантации печени,
инфекционном процессе и трансъюгулярном шунтировании цирротическая
кардиомиопатия может себя проявить или усугубиться (194, 203, 210).
Цирротическая
кардиомиопатия
может
также
играть
роль
в
патогенез
гепаторенального синдрома (115, 133, 142). Точный прогноз летальности
цирротической кардиомиопатии не известен (118).
33
Таким образом, механизмы цирротической кардиомиопатии остаются не
достаточно изученными. До конца не установлена роль нарушений кишечной
микрофлоры и индуцированной ими продукции сывороточных цитокинов на
внутрисердечную гемодинамику.
34
Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиническая характеристика основной и контрольной групп
Нами было обследовано 134 пациента ЦП и 20 здоровых лиц, которые были
распределены в 2 группы: основную и контрольную. Набор основной и
контрольной групп проводился в гастроэнтерологических отделениях ФГБУ
«Клиническая больница» Управления делами Президента РФ и НХМЦ им.
Пирогова города Москвы.
В основную группу было включено 134 больных ЦП вирусной и
алкогольной этиологии. Среди обследованных было 97 мужчин и 37 женщин в
возрасте от 29 до 75 лет (средний возраст 53,6+0,92).
В контрольную группу вошли 20 человек (12 мужчин и 8 женщин) без
органических заболеваний печени и сердца в возрасте от 18 до 45 лет (средний
возраст 29,6+1,02).
Критерии включения пациентов в исследование: 1) ЦП алкогольной
этиологии при воздержании от приема алкоголя в течение 6 и более месяцев до
включения в исследование; 2) ЦП вирусной этиологии; 3) информированное
согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения пациентов из исследования: 1) наличие ЦП другой
этиологии; 2) наличие самостоятельных заболеваний кишечника и заболеваний
других органов и систем, которые могут сопровождаться моторно-секреторными
нарушениями ЖКТ с развитием диспепсических нарушений и абдоминального
болевого синдрома; 3) наличие эрозивно-язвенных поражений СО пищевода,
желудка
и
луковицы
двенадцатиперстной
кишки,
рубцовые
изменения
пилоробульбарной зоны; 4)наличие опухолевых процессов любой локализации; 5)
наличие
у
пациентов
сопутствующих
сердечно-сосудистых
заболеваний
(гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, недостаточности
кровообращения, пороков сердца).
35
2.2.Методы диагностики цирроза печени
Диагноз ЦП основывался на основании данных анамнеза, результатов
физикального,
лабораторно-инструментального
и
в
ряде
случаев
морфологического исследований.
В ходе объективного обследования были выделены ряд клинических
синдромов (табл. 1) характерных для ЦП различной этиологии: астенический
синдром; отечно-асцитический синдром; гепатомегалия; спленомегалия; синдром
желтухи; синдром малых печеночных знаков; печеночная энцефалопатия;
геморрагический синдром; трофологическая недостаточность; кожный зуд;
гинекомастия; контрактуры Дюпюитрена.
Таблица 1
Характеристика основных клинических синдромов при ЦП
Синдромы
Астенический
Признаки
- общая слабость
- быстрая утомляемость
- увеличение живота в объёме
Отёчно-асцитический
- отёки ног
- уменьшение количества отделяемой
мочи (олигоурия)
Гепатомегалия
Спленомегалия
Геморрагический
- увеличение печени в размерах
- увеличение селезенки в размерах
-
подкожные
кровоизлияния,
возникающие без видимых причин
- кровотечения из носа
- кровоточивость дёсен
36
- изменчивость настроения
Печёночная энцефалопатия
- заторможенность
- эйфоричность
- бессонница ночью и сонливость
днём
- хлопающий тремор рук
Желтуха
- жёлтая окраска кожных покровов и
слизистых
- обесцвечивание кала
- потемнение мочи
Малые печеночные знаки
- пальмарная эритема
- телеангиоэктазии
Трофологическая недостаточность
Кожный зуд
- снижение массы тела
- кожный зуд
- следы расчесов
Гинекомастия
Контрактура Дюпюитрена
- гинекомастия
- сгибательная контрактура пальцев
кисти,
обусловленная
рубцовым
перерождением ладонных сухожилий
Особое внимание уделялось клиническим проявлениям, связанным с
нарушением функции желудка и кишечника. При наличии у больных ЦП
симптомов, характерных для синдрома раздраженной кишки (СРК), нами, как и
рядом других авторов, использовался термин «СРК - подобные нарушения» по
аналогии с Римскими критериями III, применяемыми для классификации
функциональных расстройств ЖКТ (33, 75, 138). В зависимости от характера
нарушения стула нами выделялись СРК - подобные нарушения с запором,
диареей и смешанного типа. Синдром метеоризма и абдоминальный болевой
37
синдром анализировались самостоятельно, если они не сочетались с изменениями
частоты стула и консистенции кала. Отдельно выделялись также синдромы
функциональной
желудочной
диспепсии:
эпигастральные
боли
и
постпрандиальный дистресс-синдром (19, 93, 135) (табл.2).
Таблица 2
Клинические синдромы, связанные с нарушением функции желудка и
кишечника
Синдром
Признаки
СРК-подобные нарушения с запором - частота стула менее 3 раз в неделю;
- твердый или комковатый кал (тип 12 по Бристольской шкале кала);
- напряжение при акте дефекации
СРК-подобные нарушения с диареей
- частота стула более 3 раз в неделю;
-
жидкий
водянистый
(кашицеобразный)
кал
(тип
или
6-7
по
Бристольской шкале кала);
- неотложные позывы на дефекацию
СРК-подобные нарушения
- твердый или комковатый стул при
смешанного типа
>25% и жидкий или водянистый стул
при >25% дефекаций
Абдоминальный болевой синдром
- ощущение дискомфорта в животе;
- боли тупые, ноющие, колющие
схваткообразные
различной
локализации;
- болезненность при пальпации
Синдром метеоризма
- вздутие;
-
урчание
или
«переливание»
животе;
- обильное отхождение газов;
в
38
- воздушная отрыжка
Желудочная диспепсия по типу
постпрандиального дистресссиндрома
Наличие несколько раз в неделю
следующих симптомов:
переполнения
-чувство
эпигастральной
области
в
после
приема обычного объема пищи;
и/или чувство раннего насыщения;
-могут
сочетаться
с
тошнотой,
воздушной отрыжкой, вздутием.
Желудочная диспепсия по типу
эпигастральной боли
Наличие несколько раз в неделю
следующих симптомов:
- умеренные/выраженные боли или
чувство жжения в эпигастральной
области, связанные с приемом пищи
или возникающие натощак не менее 1
раза в неделю;
- боль не связана с отхождением
газов и стула;
- боль не сопровождается признаками
дисфункции желчного пузыря или
сфинктера Одди.
В ходе исследования оценивались частота выявления клинических
синдромов в зависимости от этиологии, от стадии компенсации ЦП по шкале
Child-Pugh и в зависимости от состояния кишечного биоценоза.
ЦП вирусной этиологии подтверждался обнаружением сывороточных
маркеров (вирус гепатита В - НвsAg, HBeAg, анти-НВс, ДНК HBV; гепатита Д
НBsAg, анти-HDV, РНК HDV; гепатита С - анти-HCV, РНК HCV) методом
твёрдофазного иммуноферментного анализа с помощью тест-системы Vector Best.
ЦП алкогольной этиологии устанавливался на основании анамнестических
39
данных
употребления
алкоголя
и
косвенных
лабораторных
признаков
(повышения ГГТП и индекса де Ритиса АсАТ/АлАТ более 1, макроцитоза,
лейкоцитоза, анемии, повышения скорости оседания эритроцитов).
Лабораторные исследования выполнялись с использованием аппарата
Hitachi 902 (табл. 3), которые включали в себя: клинический анализ крови с
акцентом на наличие анемии, лейкопении и тромбоцитопении; комплекс
биохимических тестов, позволяющих оценить снижение синтетической функции
гепатоцитов (гипоальбуминемию), активность процесса (повышение уровня
аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ)), наличие
холестаза
(повышение
гаммаглютамилтрасферазы
уровня
щелочной
(ГГТП))
и
фосфатазы
иммунологические
(ЩФ)
и
нарушения
(гипергаммаглобулинемия).
Таблица 3
Лабораторные показатели, отражающие функциональное состояние печени
Лабораторные показатели
Нормальные значения
Цитолитический синдром:
АлАТ
5-40 ед/л
АсАТ
5-37 ед/л
Синдром холестаза:
Билирубин:
- общий
1,5-20 мкмоль/л
- конъюгированный
0,1-5,1 мкмоль/л
ГГТП
ЩФ
10-60ед/л
60-240 ед/л
Печёночно-клеточная недостаточность:
Альбумин
34-48г/л
Протромбиновый индекс (ПТИ)
90-110%
40
Мезенхемально-воспалительный синдром
Гаммаглобулины
12-19%
Синдром гиперспленизма:
Эритроциты
Муж. 4-5,5 х 1012 /л
Жен. 3,9-4,7 х 1012 /л
Лейкоциты
4-9 х 109 /л
Тромбоциты
Портальная
180-320 х 109 /л
гипертензия
при
ЦП
подтверждалась
клинически,
данными
эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), ультразвукового исследования (УЗИ) и
компьютерной томографией органов брюшной полости.
УЗИ органов брюшной полости выполнялось с использованием аппарата
Hitachi Vision-900, Siemens Sonoline G60S, TOSHIBA APLO в триплексном и Врежимах
реальном
масштабе
времени
с
использованием
импульсной
допплерографии и цветового допплеровского картирования сосудов портальной
системы. По данным УЗИ оценивались размеры и контуры печени, ее эхогенность
и структура, состояние сосудистой сети в В-режиме, диаметр основных венозных
сосудов системы воротной вены, наличие портосистемных коллатералей,
особенности кровотока в венах портальной системы, площадь селезёнки.
Эхографическими
признаками
ЦП
считали:
неровность
контуров,
пониженную или повышенную эхогенность, неоднородность структуры и
обеднение сосудистого рисунка печени (101).
При
проведении
УЗИ
брюшной
полости
ПГ
у
больных
ЦП
диагностировалось на основании (5, 63, 64): расширения воротной и селезёночной
вен (диаметр воротной вены у здоровых людей составляет 9 - 14 мм, селезёночной
4 - 9 мм); наличия портосистемных коллатералей; реканализации пупочной вены.
При выполнении УЗИ брюшной полости определялась площадь селезенки (64). У
41
здоровых людей она составляет около 45 см 2, тогда как при ПГ ее размер
увеличивается (35, 74).
При
ультразвуковой
допплерографии
измерялась
средняя
линейная
скорость кровотока (ЛСК) - это скорость движения потока крови по сосуду в
единицу времени. Нормальные значения ЛСК воротной вены 26,2+/-1,2 см/сек.,
ЛСК селезеночной вены ЛСК – 20,3+/-1,6 см/сек.. Для ПГ характерно снижение
ЛСК в воротной вене до 22,4+/-1,6 см/сек. и селезеночной вене до 17,6+/-1,9
см/сек..
Для
подтверждения
ПГ
всем
больным
ЦП
выполнялась
эзофагогастродуоденоскопия с использованием эндоскопов японской фирмы
«Olympus»: эзофагогастродуоденоскоп GIF-1T30, GIF-N180, видеогастроскопы
GIF-V70, GIFQ150.
При выполнении ЭГДС ПГ оценивалась на основании следующих
признаков (96):
1) Определение распространенности варикозно расширенных вен (ВРВ) по
пищеводу (ВРВП) и ВРВ желудка (ВРВЖ).
2) Форма (внешний вид и размер) ВРВ.
3) Цвет как косвенный признак толщины стенок ВРВ.
4) «Красные маркеры» — телеангиоэктазии, пятна «красной вишни».
5) Изменение слизистой оболочки пищевода.
Степень ВРВП оценивалась по классификации предложенной N.Soehendra,
K.Binmoeller в 1997г..
ВРВ пищевода: 1 степень - вытянутые, в диаметре до 5 мм, расположены
только в нижней трети пищевода, полностью спадаются при инфлювации;
2 степень - в диаметре от 5 до 10 мм, извитые, распространяются до средней
трети пищевода, частично спадаются при инфлювации;
3 степень - напряженные, с тонкой стенкой, в диаметре более 10 мм, с
«красными маркерами» на поверхности, расположены вплотную друг к другу, при
инфлювации не спадаются.
42
ВРВЖ: 1 степень - в диаметре до 5 мм, плохо различимы над слизистой
желудка; 2 степень – в диаметре от 5 до 10 мм, единичные, полипоидного вида; 3
степень – в диаметре более 10 мм, в виде обширных конгломератов узлов
полипоидного вида под слизистой оболочкой.
Гистологически ЦП верифицировался при выполнении пункционной
биопсии печени при отсутствии противопоказаний. Морфологически ЦП
подтверждался на основании: нарушения долькового строения печени с
появлением ложных долек, фиброзных септ и узлов регенерации; отсутствия
регулярно расположенных портальных трактов и центральных вен; преобладания
деструктивных
процессов;
появления
большого
количества
ступенчатых
некрозов, резко выраженной гидропической дистрофии, большого количества
очаговых скоплений гистиолимфоидных инфильтратов в различных участках
узлов-регенератов (54).
Стадия компенсации ЦП оценивалась на основании клинико-лабораторных
данных по шкале Child-Pugh (197), которая представлена в таблице 4.
Таблица 4
Оценка стадии компенсации ЦП по шкале Child-Pugh
Баллы
Признаки
1
2
3
Билирубин (мкмоль/л)
< 34
34-51
> 51
Альбумин (г/л)
> 35
35-28
< 28
Протромбиновый индекс >60 (1-4)
60-40 (4-6)
< 40 (более 6)
(%) или протромбиновое
время (сек)
Асцит
нет
мягкий
напряжённый
Энцефалопатия
нет
1-2 стадии
3-4 стадии
Примечание: стадии компенсации ЦП по Child-Pugh: ЦП класса А
(компенсированный) 5-6 баллов, ЦП класса В (субкомпенсированный) – 7-9
баллов, ЦП класса С (декомпенсированный)– 10-15 баллов.
43
2.3 Метод оценки цитокинового стутуса
Оценка цитокинового статуса, а именно определение количественного
содержания сывороточных провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α
проводилось иммуноферментным методом с использованием тест-систем ООО
«Протеиновый контур», «Цитокин» (С.-Петербург) и DiaMed, (Швейцария).
Цитокины были исследованы у 40 больных ЦП и 10 здоровых людей.
2.4. Методы оценки состояния кишечной микрофлоры при циррозе печени
Оценка состояния микробиоценоза тонкой и толстой кишки выполнялась
пациентам ЦП и здоровым людям. Для выявления дисбиоза толстой кишки
проводилось бактериологическое исследование кала.
Посев кала на дисбактериоз проводился по общепринятой методике, а
интерпретация полученных результатов осуществлялось в соответствии с
Российским отраслевым стандартом (78). При анализе посевов кала основное
внимание уделялось выявлению условно-патогенной микрофлоры. Условнопатогенная
флора
представлена
гемолитическими
и
лактозанегативными
штаммами кишечных бактерий, клебсиеллами, цитробактерами, протеями,
стафилококками, дрожжевыми грибами. К нормальным штаммам кишечной
микрофлоры относятся бифидобактерии, лактобактерии, энтерококки и эшерихии
с нормальной ферментативной активностью (72) (табл. 5).
Таблица 5
Нормальная микрофлора толстой кишки
Название микроорганизма
Норма
Bifidobacter
108–1010
Lactobacillus
106–109
Escherichia coli,
107 –108
44
нормальные штаммы
Escherichia coli, гемолитические
отсутствуют
штаммы
Escherichia coli, лактозонегативные
106 – 107
штаммы
Enterococcus
107-108
Staphylococcus
102-104
Грибы рода Candida
отсутствуют
Proteus
не более 103
Citrobacter
не более 103
Klebsiella
не более 104
Для определения ИБР в тонкой кишке был выполнен водородный
дыхательный тест с лактулозой с использованием анализатора концентрации
ионов водорода в выдыхаемом воздухе EC60 Gastrolyzer (Bedfont Tech. Inst.,
Великобритания).
При проведении данного теста за сутки до исследования из рациона
больных были исключены медленно перевариваемые продукты (бобы, отруби,
зерновые), все добавки с волокнами и слабительные препараты; за 12 часов
исключалось употребление любых продуктов питания, в течение 1 месяца до
исследования пациент нельзя было принимать антибактериальные препараты. За
30 минут до проведения исследования пациент не должен курить, спать и делать
физических упражнений. Пациенту необходимо было почистить зубы до взятия
первой пробы. Далее давали 10 г лактулозы, разведенной в 400 мл воды, после
45
чего пациент повторно чистил зубы перед взятием второй пробы для
предотвращения активации бактерий в ротовой полости, способных дать ложный
положительный результат.
Используя аппарат Gastrolyzer, брали образцы воздуха в конце выдоха
каждые 15 минут в течение первого часа и каждые 30 минут в течение
следующего часа. Критерием избыточного бактериального роста в тонкой кишке
считалось превышение базального уровня концентрации ионов водорода или
нарастание ее в выдыхаемом воздухе в двух последовательных измерениях после
приема лактулозы более 20 ppm (220).
2.5. Методы оценки внутрисердечной гемодинамики
Внутрисердечная
гемодинамика
оценивалась
при
выполнении
эхокардиографического исследования сердца (ЭХО-КГ) у 53 больных ЦП и 20
здоровых лиц.
ЭХО-КГ проводилось с помощью аппарата «Vivid-7», PHILIPS-IE33,
SONOS-5500 по общепринятой методики. Стандартное ЭХО-КГ исследование
включало одно- и двухмерное сканирование с использованием допплерографии в
импульсном и непрерывном режимах, а также цветное картирование кровотока.
При
проведении
ЭХО-КГ
изучались
основные
параметры
центральной
внутрисердечной гемодинамики, размеры полостей, толщину стенок (89,168).
При анализе эхокардиограмм учитывали показатели, приведенные в
таблице 6.
Таблица 6
Значения параметров, оцениваемых при ЭХО-КГ
Параметры
Норма
Конечный диастолический
3,5-5,6 см/ 51-154 мл
размер/объем ЛЖ (КДР/КДО)
Конечный систолический
2,5-4,0 см/ 22-70 мл
размер/объем ЛЖ (КСР/КСО)
Диастолический размер ПЖ
1,2-3,0 см
46
Диастолический размер ЛП/
2,1-4,0 см/ до 65 мл
диастолический объем ЛП
Диастолический размер ПП/
2,1-4,0 см/ до 65 мл
диастолический объем ПП
Ударный объем (УО) ЛЖ
45-90 мл
Фракция выброса (ФВ) ЛЖ
55-75 %
Диастолическая толщина
0,6-1,2 см
межжелудочковой перегородки
(МЖП)
Диастолическая толщина задней
0,6-1,1 см
стенки (ЗСТ) ЛЖ
Систолическое давление в легочной
до 30 мм рт. ст.
артерии (ЛА)
Отношение максимальных скоростей
1,5-1,6
(или интегралов скорости) раннего и
позднего наполнения (Е/А)
Время замедленного раннего
200мс
диастолического наполнения (DT)
К морфометрическим показателям относятся размеры и объемы камер
сердца ЛЖ, ПЖ, ПП, ЛП; толщина ЗСТ ЛЖ и МЖП. Состояние центральной
внутрисердечной гемодинамики отражают ударный объем ЛЖ, фракция выброса
ЛЖ и систолическое давление в ЛА.
Ударный объем ЛЖ - это объем крови, выбрасываемый желудочком в
кровеносную систему за одну систолу. Он характеризует тип гемодинамики
47
большого круга кровообращения. При значении УО выше 90 мл расценивается,
как гипердинамический (гиперкинетический) вариант. Систолическое давление в
ЛА является маркером состояния гемодинамики малого круга кровообращения.
Значение систолического давления в ЛА выше 30 мм рт. ст. расценивается как
легочная гипертензия (89, 168).
ФВ ЛЖ отражает сократимость ЛЖ, а именно систолическую функцию
сердца. Снижение ФВ ЛЖ менее 55% ассоциировано с увеличением КСО и КДО
ЛЖ оценивается как систолическая дисфункция.
Диастолическая функция отражается показателями E/А и DT. Показатель
отношения
Е/А
образуются:
волной
Е
-
максимальной
скоростью
трансмитрального потока в ранней фазе (в начале диастолы) и волной А максимальной скоростью трансмитрального потока в конце диастолы (в фазу
систолы
предсердий).
Время
DT
–
это
время
замедленного
раннего
диастолического наполнения.
Диастолическая функция – это способность ЛЖ наполняться кровью,
притекающей к нему под низким давлением в период диастолы.
Нарушение расслабления и растяжимости миокарда в диастолу является
дистолической дисфункцией.
Выделяют 3 типа диастолической дисфункции:
1 тип «замедленной релаксации»: отношение Е/А<1,0 и повышение DT >
200 мс.;.
2 тип псвевдонормального расслабления – «псевдонормализации» :
отношение E/A > 1 - 1,5 и DT >240 мс.;
3тип рестриктивный: отношение Е/А>1,6-1,8 снижение DT <160 мс; размер
левого предсердия > 5 см (58)
В проведенном нами исследовании при анализе результатов ЭХО-КГ
основное внимание уделялось соответствию наиболее важным показателям,
которые соответствуют критериям цирротической кардиомиопатии от 2005г:
- фракция выброса ЛЖ в покое ниже 55%;
- отношение E/А <1,0;
48
- увеличением времени раннего диастолического наполнения DT - (>200) мс
(113, 142, 183, 224).
2.6. Статистическая обработка результатов исследования
Статистическая
обработка
средних
величин
проводилась
методом
вариационной статистики, с использованием критерия Стьюдента (уровень
достоверности p<0,05). Выполнялось вычисление показателей описательной
статистики: среднее арифметическое (M) и стандартное отклонение (m).
Статистическая обработка относительных величин осуществлялась с
помощью критерий Х2 с применением программы STATISTICA Application
версия 7.0610.
49
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение
3.1. Общая характеристика больных циррозом печени
Обследовано 134 больных ЦП, из них 97 (72,4%) мужчин и 34 (27,6%)
женщины. Распределение пациентов ЦП по этиологии и полу представлено в
таблице 7.
Таблица 7
Распределение пациентов ЦП по этиологии и полу
Этиология ЦП
Мужчины
Женщины
n - 97
n - 37
Всего
p
пациентов
n - 134
n
%
n
%
n
%
Алкогольная
65
67,0
24
64,9
p>0,05
89
66,4
Вирусная, всего
32
33,0
13
35,1
p>0,05
45
33,6
Вирус гепатита В
15
15,5
4
10,8
p>0,05
19
14,2
Вирус гепатита С
17
17,5
9
24,3
p>0,05
26
19,4
Примечание: p<0,05- уровень достоверности различий результатов у
мужчин и женщин.
Как следует из результатов, представленных в таблице 7, ЦП алкогольной
этиологии был диагностирован у 89 (66,4%), вирусной этиологии – у 45 (33,6%)
пациентов. При вирусном ЦП основным этиологическим фактором являлся вирус
гепатита С.
ЦП значительно чаще выявлялся у мужчин. ЦП алкогольной и вирусной
этиологии наблюдался одинаково часто у мужчин и женщин.
50
Наши результаты соотносятся с данными других авторов (33, 38, 59). Так,
Максимовым В.А. (2013г.) опубликовано соотношение мужчин и женщин 3:1 у
больных ЦП (56), тогда как у Левитана Б.Н. (2010г.) данное соотношение
составило 3,6:1 при алкогольном ЦП, 1,2:1 - при вирусном ЦП (48).
Из 134 наблюдаемых 11 (8,2%) пациентов ЦП было в возрасте до 40 лет, 96
(71,6%) – от 41 до 60 лет, 27 (20,1%) – старше 60 лет.
Распределение больных ЦП по возрасту и этиологии представлено в
таблице 8.
Таблица 8
Распределение больных ЦП по возрасту и этиологии
Этиология
Возрастные группы
ЦП
≤ 40
41-60
≥ 61
n - 11
n - 96
n - 27
n
Номер графы
%
n
1
%
n
2
%
3
Алкогольный
4
36,4
72
75,0
13
48,1
Вирусный
7
63,6
24
25,0
14
51,9
Из результатов таблицы 8, следует, что ЦП алкогольной этиологии чаще
наблюдался в возрастном диапазоне от 41 до 60 лет, тогда как ЦП вирусной
этиологии - в возрасте до 40 лет.
Наши результаты соответствуют данным других авторов (36, 56, 82). Так, в
работах Каграмановой А.В. (2010г.) и Мардарьевой С.В. (2006г.) ЦП также чаще
встречался в возрасте от 41 до 60 лет (33,59).
51
3.1.1. Клиническая характеристика больных циррозом печени,
включенных в исследование
У пациентов ЦП были выявлены ряд клинических синдромов, которые
представлены в таблице 9.
Таблица 9
Основные клинические синдромы, связанные с поражением печени у
наблюдаемых пациентов
Синдромы
Количество больных
(n – 134)
n
%
Астенический
107
79,8
Отёчно-асцитический синдром
117
87,3
Гепатомегалия
103
76,9
Желтуха
93
69,4
Малые печеночные знаки
81
60,5
Печёночная энцефалопатия
79
58,9
Спленомегалия
50
37,3
Геморрагический синдром
47
36,6
Кожный зуд
20
14,9
Трофологическая недостаточность
19
14,2
Гинекомастия
12
8,9
Контрактура Дюпюитрена
7
5,2
У обследованных нами пациентов наиболее часто встречались астенический
79,8% и отечно-асцитический 87,3% синдромы, а так же гепатомегалия 76,9% и
52
желтуха 69,4%. Кроме того, у больных ЦП выявлялись следующие синдромы:
малые печеночные знаки 60,5%, печеночная энцефалопатия 58,9%, спленомегалия
37,3%,
геморрагический
36,6%,
кожный
зуд
14,9%,
трофологическая
недостаточность 14,2%, гинекомастия 8,9%, контрактура Дюпюитрена 5,2%.
В целом, клиническая картина ЦП обследованных нами пациентов
соответствует данным других авторов, хотя процентное соотношения частоты
выявления синдромов широко варьирует, что связано с различной степенью
тяжести заболевания больных ЦП, включенных в исследование (33, 38, 59, 109).
ПГ была диагностирована у 100% обследованных нами пациентов ЦП.
Угрожающими жизни больных ЦП, прежде всего, являются осложнения ПГ.
Осложнения ПГ у наблюдаемых пациентов представлены в таблице 10.
Таблица 10
Осложнения ПГ у больных ЦП
Осложнения ПГ
Количество больных
(n - 134)
n
%
Асцит или отёчно-асцитический синдром
117
87,3
Печёночная энцефалопатия
79
58,9
Гиперспленизм
70
52,2
Гепаторенальный синдром
13
9,7
Асцит-перитонит
12
8,9
Кровотечения из варикозных вен
28
20,9
пищевода, желудка в анамнезе
Как следует из результатов, представленных в таблице 10, наиболее часто у
пациентов
ЦП
с
ПГ
выявлялись
гиперспленизм
(52,2%),
печеночная
энцефалопатия (58,9%) и отечно-асцитический синдром (87,3%).
Согласно литературным данным основными осложнениями ПГ являются
отечно-асцитический
синдром,
печеночная
энцефалопатия,
синдром
гиперспленизма, кровотечения из ВРВ пищевода и желудка, гепаторенальный
53
синдром и асцит-перитонит (40, 56, 74). Однако сведения о частоте их выявления
противоречивы, что, по-видимому, связано с различной степенью компенсации
больных ЦП на момент обследования авторами (33, 109).
Отдельно был произведен анализ клинических проявлений, вызванных
нарушением функции желудка и кишечника, результаты, которого представлены
в таблице 11.
Таблица 11
Клинические синдромы, связанные с нарушением функции желудка и
кишечника при ЦП
Синдромы
Количество больных (n=134)
n
%
СРК - подобные нарушения всех типов
26
19,4
СРК - подобные нарушения с запором
13
9,7
СРК - подобные нарушения с диареей
9
6,7
СРК - подобные нарушения смешанного
4
3,0
Абдоминальный болевой синдром
47
35,1
Синдром метеоризма
26
19,4
Желудочная диспепсия по типу
34
25,4
4
3,0
30
22,4
типа
постпрандиального дистресс-синдрома
Желудочная диспепсия по типу
эпигастральной боли
Отсутствие симптомов, связанных с
нарушением функции желудка и
кишечника
Как следует из данных, представленных в таблице 11, у 104 (77,6%)
больных ЦП были обнаружены клинические проявления, обусловленные
нарушением функции желудка и кишечника, и из них у 35,1% пациентов
54
выявлялся абдоминальный болевой синдром, у 19,4% - синдром метеоризма и у
19,4% - СРК-подобные нарушения. При этом СРК-подобные нарушения с запором
имели место у 9,7% обследованных, СРК-подобные нарушения с диареей - у 6,7%,
СРК-подобные нарушения смешанного типа - у 3%. Из клинических синдромов,
обусловленных нарушением функции желудка, у больных ЦП чаще наблюдался
постпрандиальный дистресс-синдром (25,4%).
Результаты наших исследований по изучению клинических синдромов,
связанных с нарушением функции кишечника у больных ЦП, отличаются от
данных некоторых авторов. Так, в работе Каграмановой А.В (2010г.) частота
выявления СРК-подобных нарушений достигает 61,6%, причем доминируют СРКподобные нарушения смешанного типа (41,4%). Изолированные синдромы
абдоминальный болевой и метеоризма встречаются у 18,8% и 19,5% больных ЦП
соответственно
(33).
Литературных
данных
по
изучению
клинических
проявлений, обусловленных нарушением функции желудка, а именно синдромов
желудочной диспепсии, у больных ЦП найдено не было.
3.1.2. Лабораторная характеристика больных циррозом печени, включенных
в исследование
Результаты лабораторных исследований наблюдаемых больных ЦП отражены в
таблице 12.
Таблица 12
Характеристика лабораторных показателей у больных ЦП
Показатели
Количество больных
(n - 134)
Гипербилирубинемия с преобладанием
n
%
83
61,9
75
55,9
62
46,3
коньюгированной фракции при
нормальном уровне ЩФ
Печёночно-клеточная недостаточность:
- гипоальбуминемия;
55
- гипопротромбинемия;
45
33,6
Цитолитический синдром:
124
92,5
- повышение уровня АЛТ;
68
50,7
- повышение уровня АСТ
95
70,9
47
35,1
- повышение уровня ЩФ;
27
20,1
- повышение уровня ГГТП;
45
33,6
- повышение уровня общего
10
7,5
- повышение гаммаглобулинов
42
31,3
Гиперспленизм:
70
52,2
- анемия
52
38,8
- тромбоцитопения;
70
52,2
- лейкопения
55
41,0
Изолированный анемический синдром
30
22,4
21
15,7
Холестатический синдром:
билирубина ассоциировано с
повышением ГГТП и ЩФ
Мезенхимально-воспалительный синдром
Лейкоцитоз
Результаты исследования, представленные в таблице 12, свидетельствуют о
том, что у больных ЦП имели место следующие лабораторные синдромы:
гипербилирубинемия
с
преобладанием
коньюгированной
фракции
при
нормальном уровне ЩФ 61,9%, печеночно-клеточная недостаточность 55,9%,
цитолитический
92,5%,
гиперспленизма
52,2%,
холестатический
35,1%,
мезенхимально-воспалительный 31,3%, изолированный анемический 22,4% и
лейкоцитоза 15,7%.
Полученные нами лабораторные данные соответствуют клинической
картине обследованных пациентов ЦП и результатам исследований приведенных
другими авторами (33, 59, 109).
56
Гипербилирубинемия с преобладанием коньюгированного билирубина была
обнаружена у 93 больных, из них у 10 в сочетании с повышением уровня ЩФ и
ГГТП, что расценивалось как проявление желтушного холестаза. У остальных 83
пациентов коньюгированная гипербилирубинемия рассматривалась в рамках
проявления активности, печеночно-клеточной недостаточности, цитолиза и
декомпенсации ЦП (35, 56).
У 55,9% больных ЦП был выявлен синдром печеночно-клеточной
недостаточности,
представленный
снижением
продукции
протромбина
и
альбумина, которые свидетельствуют об уменьшении объема функционирующей
паренхимы (74).
У 92,5% больных ЦП встречался цитолитический синдром, обусловленный
повреждением гепатоцитов и выходом аминотрансфераз в кровеносное русло.
Данный синдром является индикатором активности воспалительного процесса в
печени (40, 55). При этом важно отметить, что нормальный уровень
сывороточных АсАТ и АлАТ не исключает наличие некроза гепатоцитов, а в
сочетании с гипербилирубинемией относится к прогностически неблагоприятным
признакам, указывающим на критическое уменьшение функционирующей
паренхимы (99).
У 35,1% пациентов ЦП наблюдался внутрипеченочный синдром холестаза,
обусловленный задержкой компонентов желчи в гепатоцитах и/или в желчных
протоках с повреждением и последующей регенерацией холангиоцитов (107).
У
31,3%
гаммаглобулинов
иммунологических
воспалительного
обследованных
-
маркеров
нарушений
синдрома
больных
было
выявлено
мезенхимально-воспалительной
при
ЦП.
обусловлено
Развитие
повышенной
повышение
реакции
и
мезенхимильноактивностью
мезенхимально-стромальных элементов печени.
Синдром гиперспленизма основным критерием диагностики, которого
является наличие тромбоцитопении в различном сочетании с анемией и
лейкопенией, был обнаружен у 52,2% обследованных. Данный синдром отражает
избыточное разрушение тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов, обусловленное
57
компенсаторным повышением функции селезенки у пациентов ЦП. В тоже время
у 22,4% больных ЦП была выявлена анемия без тромбоцитопении. Анемия может
быть обусловлена оккультным кровотечением из ЖКТ, недостатком железа,
витамина В12 и фолиевой кислоты (66).
Лейкоцитоз был обнаружен у 15,7% пациентов ЦП. Возможными
механизмами его развития являются транслокация кишечных бактерий или
кишечных пирогенов (бактериальных липополисахаридов) и присоединение
воспалительного процесса, в первую очередь асцит-перитонита (35).
Особое значение в оценки лабораторных тестов имеет уровень в крови
общего билирубина, протромбинового времени (или ПТИ) и альбумина, которые
отражают функциональное состояние печени и используются в оценке стадии
компенсации ЦП по шкале Child-Pugh (99).
С учетом вышеизложенных клинико–лабораторных данных из 134
пациентов, включенных в исследование у 31(23,1%) был установлен ЦП класс А,
у 66 (49,3%) - В и у 37 (27,6%) – С по шкале Child-Pugh.
Распределение возрастных групп по стадии компенсации согласно градации
Child-Pugh представлено в таблице 13.
Таблица 13
Распределение больных ЦП по возрасту и стадии компенсации по
шкале Child-Pugh
Возраст
(лет)
≤ 40
41-60
≥ 61
(n - 11)
(n - 96)
Всего
пациентов
(n - 27)
(n - 134)
n
%
n
%
n
%
n
%
А
4
36,4
25
26,0
2
7,4
31
23,1
В
5
43
44,8
18
66,7
66
49,3
Стадии
компенсации
по Child-Pugh
45,5
58
С
2
18,1
28
29,2
7
25,9
37
27,6
Во всех возрастных группах преобладали пациенты ЦП класса В.
В ходе исследования была произведена оценка частоты выявления
клинических проявлений, связанных с нарушением функции желудка и
кишечника в зависимости от стадии компенсации ЦП, что отражено в таблице 14.
Таблица 14
Частота выявления клинических проявления кишечной и желудочной
диспепсии в зависимости от стадии компенсации ЦП по шкале Child-Pugh
Количество больных
Синдромы
А
В
С
Всего
(n – 31)
(n – 66)
(n – 37)
(n-134)
n
n
Номер графы
СРК - подобные
%
1
%
n
2
%
n
%
3
4
12,9
13
19,7
9
24,3
26
19,4
0
0
8
12,1
5
13,5
13
9,7
3
9,7
2
3,0
4
10,8
9
6,7
1
3,2
3
4,5
0
0
4
3,0
12
38,7
24
36,4
11
29,7
47
35,1
Синдром метеоризма
6
6,5
13
19,7
7
18,9
26
19,4
Желудочная диспепсия
9
29,0
14
21,2
11
29,7
34
25,4
нарушения всех типов
СРК - подобные
нарушения с запором
СРК - подобные
нарушения с диареей
СРК - подобные
нарушения смешанного
типа
Абдоминальный
болевой синдром
по типу
постпрандиального
59
дистресс-синдрома
Желудочная диспепсия
2
6,5
1
1,5
1
2,7
4
3,0
8
25,8
17
25,8
5
13,5
30
22,4
по типу эпигастральной
боли
Отсутствие симптомов,
связанных с
нарушением функции
желудка и кишечника
Примечание. В данной и последующих таблицах верхний индекс обозначает
номера граф, с показателями которых имеются статистически достоверные
различия.
Из данных, представленных в таблице 14, следует, что частота клинических
проявлений, отражающих нарушение кишечной и желудочной функции, не
зависит от стадии компенсации ЦП. СРК-подобные нарушения всех типов
выявлялись у 12,9%, 19,7% и 24,3% больных ЦП класса А, В, С по шкале ChildPugh соответственно. В тоже время СРК-подобные нарушения с запором не
обнаруживались у пациентов ЦП класса А. СРК-подобные нарушения с диареей и
смешанного типа наблюдались у единичных больных с одинаковой частотой
независимо от стадии компенсации ЦП. Абдоминальный болевой синдром
выявлялся значительно чаще - у 1/3 пациентов ЦП независимо от стадии
компенсации. Синдром метеоризма был обнаружен чаще у больных ЦП класса В
и С по шкале Child-Pugh, хотя эти различия статистически не достоверны.
Желудочная
диспепсия
по
типу
постпрандиального
дистресс-синдрома
наблюдалась у 29,0%, 21,2% и 29,7% пациентов ЦП класса А, В, С
соответственно. Желудочная диспепсия по типу эпигастральной боли была
обнаружена у единичных больных ЦП независимо от стадии компенсации.
Литературные данные о частоте выявления клинических проявлений,
обусловленных нарушением кишечной и желудочной функции, у наблюдаемых
пациентов в зависимости от стадии компенсации ЦП малочисленны и
60
противоречивы. По данным Синичевой Ю.И. (2011г.) частота выявления
диспепсических нарушений не зависит от класса ЦП по шкале Child-Pugh (87).
В тоже время в работе Овсянниковой В.В. (2011г.) указывается на то, что
диспепсические расстройства по мере декомпенсации ЦП встречались чаще (69).
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что стадия
компенсации ЦП не оказывает прямого влияния на патогенез формирования
вышеупомянутых клинических проявлений.
3.1.3. Результаты ультразвукового исследования больных ЦП, включенных в
исследование
Всем
больным
ЦП
было
проведено
УЗИ
брюшной
полости
с
допплерографией сосудов портальной системы. Результаты УЗИ брюшной
полости представлены в таблице 15.
Таблица 15
Результаты УЗИ органов брюшной полости у больных ЦП
Показатели
Количество больных (n=134)
n
%
- увеличены
98
73,1
- уменьшены
3
2,2
- не изменены
33
24,6
- ровные
26
19,4
- неровные
108
80,6
- повышенная
125
93,3
- пониженная
4
3,0
- средняя
5
3,7
0
0
Размеры печени:
Контуры печени:
Эхогенность:
Структура печени:
- однородная
61
- диффузно неоднородная
134
100
- обеднён
126
94,0
- не изменён
8
6,0
- имеются
28
20,9
- отсутствуют
106
79,1
- увеличен
80
59,7
- не увеличен
54
40,3
- увеличен
98
73,1
- не увеличен
36
26,9
- увеличена
122
91
- не увеличена
12
9
Сосудистый рисунок печени:
Портосистемные коллатерали:
Диаметр воротной вены:
Диаметр селезёночной вены:
Площадь селезёнки:
При выполнении УЗИ брюшной полости было выявлено увеличение печени
у 73,1% больных ЦП со средними размерами левой доли 7,4±0,1 мм, правой доли
14,5±0,24мм и следующие изменения печени: неровные контуры у 80,6%
пациентов, повышенная эхогенность у 93,3%, диффузно-неоднородная структура
у 100%, обедненный сосудистый рисунок у 94%. Увеличение размера селезенки
наблюдалось у 91% больных ЦП со средней площадью 78,15±3,5 см².
Портосистемные
коллатерали
преимущественно
спленоренальные
были
обнаружены у 20,9% пациентов ЦП. Увеличение диаметра v. portae имело место у
59,7%, v.lienalis - у 73,1% больных ЦП.
Дополнительно в В-режиме при допплерографическом исследование
установлено среднее значение ЛСК в воротной вене 16,8±0,94см/сек, в
селезеночной вене - 19,2±1,19 см/сек. Снижение ЛСК воротной вены наблюдалось
у 50,5%, а снижение ЛСК селезеночной вены – у 57,2% пациентов ЦП.
62
Таким образом, у всех наблюдаемых нами больных при УЗИ брюшной
полости были выявлены структурные изменения печени в различных сочетаниях.
Степень их изменений зависела от тяжести цирротического процесса (74).
Один или несколько признаков ПГ в различных сочетаниях определялись у
100% наблюдаемых пациентов ЦП. Однако у значительной части пациентов ЦП
не наблюдалось увеличения воротной и селезеночной вен, не были обнаружены
портосистемные коллатерали, а у незначительной части оказалась нормальная
площадь селезенки. Известно, что признаки ПГ могут отсутствовать у больных
ЦП при незначительном повышении портального давления в воротной и
селезеночной венах, обусловленного стадией ПГ. Нормальный диаметр воротной
и селезеночной вен наблюдается при появлении дополнительных сосудистых
коллатералей или за счет наличия асцита, который сдавливает v. portae, а также
приводит к плазматическому пропитыванию ее стенки (12, 91).
В нашей работе средний уровень ЛСК в воротной вене оказался ниже
нормы, тогда как в селезеночной вене - в пределах нормы. Согласно
литературным данным у здоровых лиц ЛСК в воротной и селезеночной венах
колеблется в широком диапазоне и зависит от различных факторов. Например,
нормальными значениями считаются ЛСК по воротной вене от 12-16 см/сек
(D`Amico G. et. al., 2001) до 23 см/сек и более (Кунцевич Г.И. и соавт., 1998) (46,
131).
3.1.4. Результаты эндоскопического исследования больных циррозом печени,
включенных в исследование
При выполнении ЭГДС у 96 (71,6%) больных ЦП было выявлено ВРВ
пищевода и желудка. Частота выявления ВРВП и ВРВЖ у обследованных нами
пациентов представлена таблице 16.
63
Таблица 16
Состояние вен пищевода и желудка у больных ЦП
Эндоскопические признаки ПГ
Количество больных
(n=134)
n
%
ВРВП всего
89
66,4
ВРВП первой степени
34
25,4
ВРВП второй степени
40
29,9
ВРВП третьей степени
15
11,2
ВРВЖ
7
5,2
Отсутствует ВРВП и ВРВЖ
38
28,4
Как следует из данных, представленных в таблице 16, ВРВП было
обнаружено у89 (66,4%), ВРВЖ - у 7 (5,2%) больных ЦП. Причем первая степень
ВРВП была выявлена у 43 (48,3%), вторая степень - у 40 (44,9%) и третья степень
- у 15 (16,8%) больных.
Таким образом, в нашем исследовании было установлено, что ВРВП
наблюдалось у 66,4%, ВРВЖ - у 5,2%пациентов ЦП.
Согласно литературным данным частота выявления ВРВП и ВРВЖ широко
варьирует и зависит от стадии компенсации ЦП. Так, по данным Каграмановой
А.В. (2010г.) ВРВП и ВРВЖ были выявлены у 51,9% и 2,3%, а в работе
Мардарьевой С.В. (2006г.) - у 55% и 1% больных ЦП (33, 59).
При выполнении ЭГДС нами также оценивалось состояние СО желудка и
двенадцатиперстной кишки у пациентов ЦП, что отражено в таблице 17.
Таблица 17
Состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у
пациентов ЦП
Количество больных
Признаки
(n-134)
64
n
%
7
5,2
Эрозии желудка
0
0
Язва желудка
0
0
0
0
0
0
Варикозное
расширение
кардиального отдела желудка
Язва луковицы
кишки
вен
двенадцатиперстной
Постязвенная рубцовая
пилоробульбарной зоны
деформация
Как следует из результатов, представленных в таблице 17, ВРВЖ было
обнаружено у 7 (5,2%) больных ЦП. Эрозивно-язвенных поражений СО желудка и
двенадцатиперстной
кишки
и
постъязвенной
рубцовой
деформации
пилоробульбарной зоны нами выявлено не было.
3.2. Состояние кишечной микрофлоры у больных циррозом печени
Всем больным ЦП и здоровым людям были выполнены водородный
дыхательный
тест
и
анализ
кала
на
дисбактериоз.
При
оценке
микробиологического анализа кала основное внимание уделялось наличию
условно-патогенной флоры. У здоровых людей контрольной группы не было
обнаружено нарушений состояния микробиоценоза тонкой и толстой кишки. Из
134 обследованных нарушение кишечной микрофлоры было выявлено у 105
(78,4%) больных ЦП. У 70 (66,7%) больных ЦП при выполнении водородного
дыхательного теста был выявлен ИБР в тонкой кишке, а у 85 (80,9%) толстокишечный дисбактериоз.
Состав
толстокишечной
представлен в таблице 18.
микрофлоры
у
наблюдаемых
пациентов
65
Таблица 18
Состав толстокишечной микрофлоры у больных ЦП
Микроорганизмы
Общее количество пациентов
n - 134
n
%
28
20,9
106
79,1
37
27,6
97
72,4
нормальное
94
70,1
сниженное
40
29,9
нормальное
58
43,3
сниженно
41
30,6
повышенно
35
26,1
E.coli гемолитические
25
18,7
36
26,9
Staphylococcus
50
37,3
Грибы
38
28,4
7
5,2
Bifidobacter, количество:
- нормальное
- снижено
Lactobacillus, количество:
- нормальное
- снижено
E.coli нормальные
штаммы,количество:
Enterococcus, количество:
штаммы
E.coli лактозонегативные
штаммы
рода Candida
Proteus
66
Citrobacter
11
8,2
Klebsiella
19
14,2
Из таблицы 17 следует, что уменьшение бифидобактерий наблюдалось у
79,1%, лактобактерий у 72,4%, эшерихий у 29,9%, энтерококков 30,6% у больных
ЦП. При бактериологическом исследовании кала больных ЦП было выделено 7
штаммов условно-патогенных бактерий: Staphylococcus - у 37,3%, грибы рода
Candida - у 28,4%, E.coli лактозонегативные - у 26,9% и гемолитические - у18,7%,
Klebsiella - у 14,2%, Citrobacter - у 8,2%, Proteus - у 5,2% больных ЦП. Однако у
многих пациентов ЦП они были обнаружены в различных сочетаниях.
Дисбактериоз толстого отдела кишечника с наличием условно-патогенных
микроорганизмов выявлялся у 85 (80,9%) обследованных, из них у 35 (33,3%)
имел место изолированный толстокишечный дисбактериоз и у 50 (47,6%) –
сочетанное изменение микрофлоры толстой и тонкой кишки. ИБР встречался у 70
(66,7%) больных ЦП, из них у 20 (19,1%) изолированно (рис. 1).
%
%
%
Рисунок 1. Структурный состав дисбиоза кишечника
67
При
анализе
результатов
исследования
состояния
микробиоценоза
кишечника наблюдаемых больных нами были выделены два типа нарушений:
изолированный тип (толстокишечный дисбиоз или ИБР в тонкой кишке) и
сочетанный тип (толстокишечный дисбиоз и ИБР в тонкой кишке).
Нами была изучена частота выявления кишечного дисбиоза в зависимости
от этиологии ЦП, что представлено на рисунке 2.
%
80
70
60
50
40
30
20
10
0
78,6
77,8
p>0,05
22,2
21,4
Алкогольной
этиологии
Вирусной этиологии
с дисбиозом кишечника
с нормальным составом кишечной микрофлоры
Рисунок 2. Состояние кишечной микрофлоры в зависимости от
этиологии ЦП
При анализе результатов исследования оказалось, что дисбиоз кишечника
был обнаружен у 70 (78,6%) из 89 пациентов ЦП алкогольной этиологии и у 35
(77,8%) - из 45 вирусной этиологии (р>0,05). Таким образом, частота выявления
дисбиоза кишечника не зависит от этиологии ЦП.
Характер нарушений кишечного микробиоценоза в тонкой и толстой кишке
в зависимости от этиологии ЦП представлен в таблице 19.
68
Таблица 19
Состояние кишечного биоценоза тонкой и толстой кишки в зависимости от
этиологии ЦП
Состояние
Этиология ЦП
Р
кишечной
ЦП алкогольный
ЦП вирусный
микрофлоры
n - 89
n - 45
n
%
n
%
Норма
19
21,3
10
22,2
Сочетанный
35
39,3
15
35
39,3
20
дисбиоз:
ИБР
Всего
n - 134
n
%
>0,05
29
21,6
33,3
>0,05
50
37,3
44,4
>0,05
55
41,0
в
тонкой кишке и
толстокишечный
дисбактериоз
Изолированный
дисбиоз:
толстокишечный
дисбактериоз или
ИБР тонкой кишки
Примечание: P <0,05 достоверность различий показателей при алкогольной
и вирусной этиологии ЦП.
Сочетанное и изолированное нарушение микробиоценоза тонкой и/или
толстой кишки встречались одинаково часто у пациентов ЦП алкогольной и
вирусной этиологии.
Таким образом, в нашей работе было установлено, что дисбиоз кишечника
имел место у 78,4% больных ЦП. В доступной литературе имеется достаточно
большое количество работ, посвященных изучению состояния кишечного
микробиоценоза преимущественно тонкой кишки (ИБР). Частота выявления ИБР
в тонкой кишке при ЦП колеблется от 30% до 73% (26, 119, 125, 227). Имеются
69
единичные публикации, посвященные состоянию толстокишечной микрофлоры у
больных ЦП, где частота выявления дисбактериоза толстой кишки составляет
61% и 75,9% (27, 33). В тоже время практически отсутствовали работы, где
выполнялось параллельное изучение тонко- и толстокишечной микрофлоры. В
доступной литературе нами найдена лишь одна публикация, в которой было
отражено состояние микрофлоры тонкой и толстой кишки у больных ЦП. По
данным Яковенко Э.П. с соавторами (2011г.) кишечный дисбиоз был выявлен у
70% больным ЦП (106).
Согласно результатам собственных исследований частота выявления и
характер нарушений кишечного микробиоценоза не зависели от этиологии ЦП. В
тоже время в работе Жданова К.В. с соавторами (2012г.) у больных ЦП вирусной
этиологии частота выявления дисбиоза была выше в сравнении с алкогольной
этиологией (27).
3.2.1 Результаты исследований по изучению влияния состояния
кишечной микрофлоры на формирование синдромов желудочной и
кишечной диспепсии
Для оценки роли кишечного дисбиоза в формировании синдромов
кишечной и желудочной диспепсии нами был произведен анализ клинических
проявлений у пациентов ЦП в зависимости от состояния кишечной микрофлоры.
Нами проанализирована частота выявления СРК-подобных нарушений в
зависимости от состояния кишечной микрофлоры. Результат данного анализа
представлен на рисунке 3.
70
%
p<0,05
23,8
25
20
15
12,4
p<0,05
10
7,6
3,4
3,4
5
0
3,8
0
0
СРК-подобные СРК-подобные СРК-подобные СРК-подобные
нарушения нарушения с нарушения с нарушения
всех типов
запором
диареей
смешанного
типа
с дисбиозом кишечника
с нормальным составом кишечной микрофлоры
Рисунок 3. Частота выявления СРК-подобных нарушений в зависимости от
состояния кишечной микрофлоры
СРК-подобные нарушения всех типов (СРК-подобные нарушения с
запором, СРК-подобные нарушения с диареей, СРК-подобные нарушения
смешанного типа) наблюдались чаще у больных ЦП с дисбиозом кишечника. Так,
лишь у 3,4% пациентов ЦП с нормальным составом кишечной микрофлоры были
обнаружены СРК-подобные нарушения всех типов, а именно СРК-подобные
нарушения с диареей.
Частота выявления абдоминального болевого синдрома и синдрома
метеоризма в зависимости от состояния кишечного микробиоценоза отражена на
рисунке 4.
71
%
p<0,05
p<0,05
Рисунок 4. Частота выявления абдоминального болевого синдрома и
синдрома метеоризма в зависимости от состояния кишечной микрофлоры
Абдоминальный болевой синдром и синдром метеоризма были выявлены у
40,9% и 23,8% больных ЦП с наличием дисбиоза кишечника и у 13,8% и 3,4% с
отсутствием
дисбиоза
кишечника
соответственно.
Таким
образом,
абдоминальный болевой синдром и синдром метеоризма встречались достоверно
чаще у пациентов ЦП с дисбиозом кишечника.
Частота выявления синдромов желудочной диспепсии в зависимости от
состояния кишечного микробиоценоза представлено на рисунке 5.
72
%
30
29,5
p<0,05
25
20
15
10,3
10
2,9
5
3,4
0
постпрандиальный
дистресс-синдром
по типу эпигастральной
боли
с дисбиозом кишечника
с нормальным составом кишечной микрофлоры
Рисунок 5. Частота выявления синдромов функциональной жедудочной
диспепсии в зависимости от состояния кишечной микрофлоры
Из данных, представленных на рисунке 5, следует, что функциональная
желудочная
диспепсия
по
типу
постпрандиального
дистресс-синдрома
наблюдалась значительно чаще у 29,5% больных ЦП с дисбиозом кишечника, в
сравнении с пациентами ЦП с нормальным составом кишечной микрофлоры
(10,3%). Тогда как частота выявления желудочной диспепсии по типу
эпигастральной боли оказалась идентичной у пациентов с наличием и
отсутствием нарушений состава кишечной микрофлоры.
73
Синдромы желудочной и кишечной диспепсией отсутствовали у 30 (22,4%)
больных ЦП, из них у 9,5% пациентов был выявлен дисбиоз кишечника и у 68,9%
определялся нормальный состав кишечной микрофлоры.
Нами проводился анализ распространенности клинических проявлений,
обусловленных нарушением функции желудка и кишечника, в зависимости от
типа нарушений микрофлоры у пациентов ЦП.
Частота выявления СРК-подобных нарушений различных вариантов в
зависимости от типа нарушения кишечной микрофлоры у больных ЦП
представлена на рисунке 6.
%
30
28
25
20
20
16
15
9,1
8
10
3,4
7,2
3,4
5
4
0
0
3,6
0
СРК-подобные СРК-подобные СРК-подобные СРК-подобные
нарушения всех нарушения с нарушения с
нарушения
типов
запором
диареей
смешанного
типа
Сочетанный тип дисбиоза
Изолированный тип дисбиоза
нормальный состав кишечной микрофлоры
Рисунок 6. Частота выявления СРК-подобных нарушений различных
вариантов в зависимости от типа кишечного дисбиоза
74
СРК-подобные нарушения различных типов чаще наблюдались у пациентов
ЦП с сочетаным дисбиозом кишечника (толстокишечном дисбактериозе и ИБР в
тонкой кишке).
Частота выявления абдоминального болевого синдрома и синдрома
метеоризма в зависимости от типа кишечного дисбиоза у больных ЦП
представлена на рисунке 7.
%
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
46
36,4
34
14,5
13,8
3,4
абдоминальный
болевой синдром
синдром
метеоризма
сочетанный тип дисбиоза
изолированный тип дисбиоза
нормальный состав кишечной микрофлоры
Рисунок 7. Частота выявления абдоминального болевого синдрома и
синдрома метеоризма в зависимости от типа кишечного дисбиоза
Абдоминальный болевой синдром наблюдался у 46% пациентов ЦП с
сочетанным типом дисбиоза кишечника и у 36,4% с изолированным типом
дисбиоза. Синдром метеоризма был выявлен у 34% больных ЦП с сочетанным
типом дисбиоза и у 14,5% с изолированным типом дисбиоза. Таким образом,
75
абдоминальный болевой синдром и синдром метеоризма встречались чаще у
пациентов ЦП с сочетанным типом дисбиоза кишечника.
Частота выявления синдромов, обусловленных нарушением функции
желудка, в зависимости от типа дисбиоза кишечника у больных ЦП отражена на
рисунке 8.
%
40
38
30
21,8
20
10,3
10
0
2 3,6 3,4
постпрандиальный
по типу
дистресс-синдром эпигастральной
боли
сочетанный тип дисбиоза
изолированный тип дисбиоза
нормальный состав кишечной микрофлоры
Рисунок 8. Частота выявления синдромов желудочной диспепсии в
зависимости от типа кишечного дисбиоза
Из результатов, представленных на рисунке 8, постпрандиальный дистресссиндром чаще наблюдался у 38% пациентов ЦП при сочетанном типе нарушения
кишечной микрофлоры. Частота наблюдения синдрома эпигастральной боли не
зависела от типа нарушений кишечной микрофлоры.
76
Синдромы кишечной и желудочной диспепсии отсутствовали у 8% больных
ЦП с сочетанным типом дисбиоза и у 14,4% с изолированным типом дисбиоза.
Полученные нами данные свидетельствую о том, что кишечный дисбиоз
является одним из факторов развития синдромов желудочной и кишечной
диспепсии.
СРК является психосоциальным расстройством с нарушением висцеральной
чувствительности и двигательной активности кишечника, обусловленных или
увеличением интенсивности ощущения болевых импульсов при нормальном
пороге их восприятия или снижением порога восприятия боли.
Симптомы, которые свойственны СРК, но выявляются при органических
заболеваниях ЖКТ, в том числе заболеваниях печени обозначаются как СРКподобные расстройства. Основой патогенеза СРК и СРК-подобных нарушений
являются висцеральная гиперчувствительность, гипермоторная и гипертоническая
кишечная дискинезия, расстройства взаимодействия в системе "головной мозг–
кишка", вегетативные и гормональные сдвиги, генетические факторы и факторы
окружающей
среды,
последствия
перенесенных
кишечных
инфекций
и
психосоциальные нарушения (2). За последнее время накоплено большое
количество данных, свидетельствующих о значительной роли дисбиоза в
формировании
СРК
и
СРК-подобных
нарушений
(23,
70).
Нарушение
качественного и количественного состава кишечной микрофлоры приводит к
изменению двигательной активности и сенсорной чувствительности кишечника,
за счет способности кишечной флоры вырабатывать нейротрансмиттеры (126,
207). Также о роли микрофлоры кишечника в развитии постинфекционного СРК
свидетельствуют
повышенный
уровень
провоспалительных
цитокинов,
в
частности ИЛ 1β, ИЛ-10 и TNF-α, в биоптатах СО прямой кишки и обнаружение в
крови и копрофильтратах кала данных больных антигенов ряда патогенных и
условно патогенных кишечных бактерий (53, 70, 160).
В литературе приводятся различные данные по частоте выявления
нарушений нормального состава кишечной микрофлоры при СРК. Так, в работе
Lin, H.C. (2004г.) было приведены данные, что частота ИБР в тонкой кишке
77
варьирует в диапазоне от 4 до 84% у пациентов с СРК (171), тогда как в работе
Лаврентьевой
О.А.
(2013г.)
дисбиоз
толстого
отдела
кишечника
был
диагностирован у 60,7% больных СРК (47).
Абдоминальный болевой синдром является одним из ведущих среди
клинических проявлений функциональных и органических заболеваний ЖКТ.
Боль - это субъективное ощущение, которое возникает вследствие поступления в
центральную нервную систему импульсов с периферии. По механизму развития
выделяют
два
типа
болей:
нейропатическую
(соматопариетальную),
обусловленную повреждением рецепторов чувствительных нервных волокон, и
висцеральную (ноцицептивную), связанную с активацией рецепторов двух типов
волокон: толстых миелизированных (А-8) и тонких демиелизированных (С). Для
обследованных нами больных ЦП была характерна висцеральная боль.
Висцеральная боль возникает при наличии патологических стимулов во
внутренних органов и проводится симпатическими волокнами. Основными
пусковыми факторами для ее возникновения являются внезапное повышение
давления в полом органе и растяжение его стенки, растяжение капсулы
паренхиматозных органов, натяжение брыжейки, сосудистые нарушения. В
ноцицептивной
передаче
нейротранcмиттеры
участвуют
(норадреналин,
алгогены
(химические
серотонин,
гистамин,
медиаторы):
вазоактивный
интерстициальный пептид); NO; тахикинины (субстанция Р, нейрокинины А и В);
тканевые медиаторы (брадикинин, коллидин); простагландины; ионы водорода;
аденозинтрифосфат; молочную кислоту; ионы калия и др (102).
Ведущим механизмом в формировании висцерального абдоминального
болевого синдрома является гастроинтестинальная дисмоторика. В последнее
время в развитии моторных нарушений ЖКТ важная роль придается дисфункции
интерстициальных клеток Каяла, локализующихся на протяжении всего ЖКТ от
пищевода до ануса, и от функционального состояния которых зависит процесс
сокращения
мышечных
волокон.
Также
на
моторику
ЖКТ
оказывают
разнонаправленное влияние опиоидные пептиды (эндорфины, энкефалины) при
действии на три типа опиоидных рецепторов - дельта, каппа и мю, которые
78
локализуются на всех типах интерстициальных клеток Каяла, в ганглиях, в
нейронах энтеральной нервной системы, окончаниях чувствительных нервов и
мембранах гладкомышечных клеток ЖКТ. Результаты экспериментальных
исследований показали, что интестинальные опиоидные дельта, каппа и мю
рецепторы участвуют как в антиноцицептивных механизмах, так и в стимуляции
мышечной активности. В свою очередь энкефалины способны стимулировать
моторику в результате блокады высвобождения вазоактивного интерстициального
пептида из межмышечных нервных сплетений ЖКТ. В регуляции моторики ЖКТ
значимую роль придают серотонину, который при связывании с 5-МТ3
способствует расслаблению, а с 5-МТ4 - сокращению мышечного волокна.
В патогенезе абдоминального болевого синдрома большая роль отводится
висцеральной
гиперчувствительности,
которая
формируется
в
результате
действия сенсисбилизирующих факторов, таких как перенесенная кишечная
инфекция, психоэмоциональный стресс, хронические физические перегрузки,
нарушение нормального состава кишечного микробиоценоза. Клинические
проявления
висцеральной
гиперчувствительности
обусловлены
эффектами
гипералгезии и аллодинии. В основе гипералгезии лежит снижение порога
болевой чувствительности, в результате чего даже подпороговые стимулы
вызывают болевые ощущения при нормальном пороге ее восприятия. Аллодинией
является боль, возникающая вследствие воздействия раздражителей, обычно её не
вызывающих. В патогенезе висцеральной гиперчувствительности ведущую роль
отводят опиоидной системе, а также нейромедиаторам, в частности, серотонину,
который может вырабатываться кишечной микрофлорой (102).
Синдром метеоризма - это субъективное чувство распирания, вздутия
живота, обусловленное избыточным содержанием газа (более чем 200 мл) в
тонкой
и
толстой
кишке.
Основными
источниками
поступления
гастроинтестинального газа в ЖКТ являются: заглатывание атмосферного
воздуха; продукция газа в просвете пищеварительных органов; диффузия газа
между просветом полых органов пищеварительного тракта и сосудами слизистой
оболочки по градиенту давления. Избыточное содержание газа в ЖКТ
79
обусловлено: увеличением количества заглатываемого воздуха и нарушением его
срыгивания; гиперпродукцией газа в результате избыточной секреции соляной
кислоты, при наличии в составе пищи большого количества кислот, а главное,
вследствие ИБР в тонкой и толстокишечного дисбактериоза; нарушением
диффузии газа между просветом и кровеносными сосудами при наличии
патологических изменений слизистой оболочки ЖКТ и сосудистых нарушениях
(изменения сосудистой стенки, нарушения микроциркуляции, повышение
давления в сосудах, например, при портальной гипертензии); наличием
функциональных (нарушение моторной функции желудка и кишечника) или
органических препятствий для отхождения газов (102).
В доступной литературе нами были найдены работы по изучению
синдромов кишечной диспепсии (СРК-подобных нарушений, абдоминального
болевого синдрома, синдрома метеоризма) у больных ЦП в зависимости от
состояния кишечной микрофлоры. Так, в работе Каграмановой А.В. (2010г.) было
отражено, что СРК-подобные нарушения, абдоминальный болевой синдром и
синдром метеоризма были характерны для больных ЦП с дисбиозом кишечника,
но частота их выявления не зависела от степени толстокишечного дисбактериоза
(33). В работе Яковенко Э.П. с соавторами (2011г.) при сочетанном дисбиозе
кишечника чаще встречались СРК - подобные нарушения смешанного типа и
синдром дуоденальной гипертензии, тогда как абдоминальный болевой синдром и
синдром метеоризма не зависели от состояния кишечной микрофлоры (106).
Работ, посвященных анализу синдромов желудочной диспепсии у больных
ЦП в зависимости от состояния кишечного микробиоценоза, нами найдено не
было.
В
патогенезе
постпрандиального
дистресс-синдрома
основными
механизмами являются нарушение аккомодации (способности фундального
отдела желудка расслабляться после приема пищи), ослабление моторики
антрального отдела желудка, нарушение миоэлектрической активности желудка и
антро-дуоденальной координации (синхронного расслабления привратника при
сокращении
антрального
отдела
желудка),
а
также
висцеральная
80
гиперчувствительность.
Одним
из
пусковых
факторов
вышеупомянутых
механизмов считается перенесенная пищевая токсикоинфекция. Вследствие
дисфункции NO-зависимых нейронов дисбиоз кишечника приводит к замедлению
эвакуации пищевого комка из желудка и нарушению аккомодации фундального
отдела желудка (30, 52).
Важно отметить, что для ЦП характерно нарушение вегетативной нервной
системы в виде замедления моторики желудка и нарушения аккомодации,
которые могут формировать постпрандиальный дистресс-синдром (73).
Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что
нарушение
микробиоценоза
кишечника
является
одним
из
факторов
формирования синдромов кишечной и желудочной диспепсии у больных ЦП.
3.2.2 Результаты исследований по изучению влияния состояния
кишечной микрофлоры на течение цирроза печени
Патогенетическими механизмами прогрессирования ЦП являются: действие
этиологических факторов; повышение функциональной нагрузки на гепатоциты;
формирование
внутрипеченочного
холестаза;
нарушение
кровоснабжения
паренхимы печени (узлов регенерации); включение аутоиммунных механизмов и
прогрессирование фиброза (107).
В оценке тяжести ЦП ориентируются на три лабораторных показателя:
общий билирубин, альбумин и протромбиновое время (или ПТИ) по шкале ChildPugh. В тоже время другие показатели позволяют выявить у данных пациентов
синдром холестаза, мезенхимально-воспалительный синдром, гиперспленизм и
определить степень активности. Однако до настоящего времени не изучена роль
дисбиоза кишечника в течение ЦП. В связи с этим был проведен анализ частоты
выявления патологических изменений лабораторных показателей в зависимости
от состояния кишечного микробиоценоза, что отражено в таблице 20.
Таблица 20
81
Лабораторные показатели у больных ЦП в зависимости от состояния
кишечного микробиоценоза
Показатели
Состояние кишечного биоценоза
Норма
Сочетанный
Изолированные
(n – 29)
тип: ИБР в
толстокишечный
тонкой кишке и
дисбактериоз
толстокишечны
или ИБР тонкой
й дисбактериоз
кишки
(n – 50)
(n – 55)
n
Номер графы
%
n
1
%
n
2
%
3
Гипербилирубинемия
102,3
34,5
471,3
94
361,2
65,5
Гипоальбуминемия
52
17,2
361,3
72
212
38,2
Гипопротромбинемия
42
13,8
251,3
50
162
29,1
Повышение уровня
192,3
65,5
501
100
551
100
12
3,4
201,3
40
62
10,9
32
10,3
271,3
54
152
27,3
22
6,9
271,3
54
132
23,6
Анемия
102,3
34,5
401,3
80
321,2
58,2
Тромбоцитопения
22,3
6,9
391,3
291,2
52,7
Лейкопения
42
13,8
331,3
182
32,7
трансаминаз
Повышение уровня
ЩФ
Повышение уровня
ГГТП
Гипергаммаглобулинемия
78
66
82
Представленные в таблице 20 данные свидетельствуют о том, что
гипербилирубинемия,
гипоальбуминемия,
гипопротромбинемия,
повышение
уровня трансаминаз, синдром холестаза, гипергаммаглобулинемия, анемия,
лейкопения и тромбоцитопения наиболее часто встречались у пациентов ЦП с
сочетанным дисбиозом кишечника.
Таким образом, в нашей работе было установлено, что для больных ЦП с
сочетанным типом дисбиоза кишечника характерны более выраженные изменения
лабораторных показателей. В доступной литературе имеются единичные работы
по изучению корреляции между лабораторными тестами и состоянием кишечной
микрофлоры у пациентов ЦП. Так, в работе Селиверстова П.В. (2011г.) показано,
что прогрессирование нарушений микробиоценоза толстой кишки при ЦП
сопровождалось нарастанием уровня общего билирубина и его фракций,
активности ЩФ и ГГТП, гамма-глобулинов, снижение альбумина и ПТИ (83), а в
работе Жданова К.В. с соавторами (2012г.) были выявлены более выраженные
изменения
показателей
белкового,
пигментного
и
азотистого
обмена,
цитопенического и цитолитического синдромов у больных ЦП вирусной
этиологии с наличием условно-патогенных бактерий в кишечнике (27). Однако,
авторы вышеуказанных работ не анализировали лабораторные показатели у
пациентов ЦП в зависимости от типа нарушений кишечной микрофлоры.
Для уточнения роли нарушений кишечной микрофлоры в развитии
осложнений ПГ нами проводилось изучение частоты их выявления у больных ЦП
в зависимости от состояния кишечного микробиоценоза, что отражено в таблице
21.
Таблица 21
Частота выявления осложнений ПГ в зависимости от состояния
кишечного микробиоценоза
Осложнения ПГ
Состояние кишечной микробиоты
Норма
Сочетанный ИБР в
Изолированные
(n - 29)
тонкой кишке и
толстокишечный
83
n
Номер графы
Печеночная
%
толстокишечный
дисбактериоз или
дисбактериоз
ИБР тонкой кишки
(n - 50)
(n – 55)
n
1
%
n
2
%
3
62,3
20,7
401,3
80
291,2
52,7
Асцит
102
34,5
331,3
66
212
38,2
Асцит перитонит
02
0
91,3
18
32
5,5
Гепаторенальный
02
0
101,3
20
32
5,5
Гиперспленизм
62,3
20,7
371,3
74
271,2
49,1
Кровотечение из
02,3
0
191
38
91
16,4
энцефалопатия
2 – 3 степень
синдром
ВРВП в анамнезе
Как следует, из представленных в таблице 21 данных, у пациентов ЦП
осложнения ПГ обнаруживались значительно чаще при сочетанном типе дисбиоза
кишечника.
Известно, что значительная часть осложнений ПГ тесно связаны с
нарушением кишечной микрофлоры.
Так, одним из основных патогенетических факторов в развитии печеночной
энцефалопатии является дисбиоз кишечника. Важным механизмом в развитии
печеночной энцефалопатии является гипераммониемия. Аммиак образуется в
кишечнике под действием уреазы бактерий толстого отдела кишечника и в
результате дезаминирования глутамина тонкой кишки. Аммиак является
ключевым субстратом для синтеза мочевины и глутамина в печени. В результате
снижения детоксицирующей функции печени у больных ЦП с азотемией и при
избыточном росте условно-патогенной флоры большое количество газообразного
аммиака и конечных продуктов метаболизма белка, поступая в кровеносное
84
русло,
проникают
нейротоксический
через
гематоэнцефалический
эффект
на
астроциты,
барьер
которые
и
оказывают
тесно
связаны
с
функционированием нейронов. Также под воздействием кишечных бактерий из
пищевых жиров, вследствие неполного их распада в печени при печеночноклеточной
недостаточности,
образуются
нейротоксичные
коротко-
и
среднецепочечные жирные кислоты (49). К развитию печеночной энцефалопатии
могут приводить ГАМК, серотонин, которые вырабатываются кишечной
микрофлорой, выступают в роли нейротрансмиттеров при ЦП (67, 90).
Асцит-перитонит чаще всего развивается вследствие бактериальной
транслокации
условно-патогенных
бактерий
из
ЖКТ
в
мезентеральные
брыжеечные лимфатические узлы и в кровеносное русло с последующим
переходом их в асцитическую жидкость (132, 154, 209).
В
основе
развития
гепаторенального
синдрома
лежит
снижение
артериального давления и нарушение микроциркуляции почек. В патогенезе
гепаторенального синдрома при ЦП определенная роль отводится бактериальной
инфекции, включая асцит-перитониту. По данным некоторых авторов у трети
пациентов
со
спонтанным
бактериальным
перитонитом
развивается
гепаторенальный синдром. Бактериальные эндотоксины приводят к избыточной
выработки NO и провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и вызывают
периферическую вазодилатацию сосудов почек (143, 154, 156).
По данным ряда авторов одним из факторов, провоцирующих развитие
кровотечения из ВРВП и ВРВЖ, является нарушение состава кишечной
микрофлоры.
При
микробной
транслокации
бактериальные
эндотоксины
вызывают дальнейшее повышение портального давления посредством синтеза NO
и эндотелина, в частности эндотелина-1. Кроме того, эндотоксины ингибируют
агрегацию тромбоцитов с участием эндотоксин, индуцированных NO и
простациклина,
а
простагландина
F2a
также
путем
провоцируют
активации
выработку
тромбоксана
циклооксигеназы.
А2
и
Таким образом,
бактериальные эндотоксины за счет повышения портального давления и
85
нарушения первичного звена гемостаза способствуют развитию кровотечений из
ВРВП и ВРВЖ (152, 209).
Большое количество работ посвящено изучению роли дисбиоза кишечника
в формировании и прогрессирование осложнений ПГ. Однако в доступной
литературе эти сведения касаются изолированного дисбиоза (или ИБР в тонкой
кишке, или дисбактериоза толстой кишки). Так, в работе Жарковой М.С. (2012г.)
было показано, что ИБР в тонкой кишке при ЦП коррелирует с наличием асцита и
у 44,8% пациентов с ИБР значительно чаще наблюдались эпизоды печеночной
энцефалопатии в анамнезе (26). В публикации Тетериной Л.А. с соавторами
(2012г.) отражена зависимость стадии печеночной энцефалопатии от степени
дисбиоза толстой кишки (90). В тоже время нами не найдено работ, посвященных
изучению частоты развития осложнений ПГ при сочетанном типе дисбиоза. В
нашей работе было показано, что частота осложнений ПГ у больных ЦП была
существенно выше у пациентов ЦП с сочетанным нарушением состава
микрофлоры кишечника.
С учетом клинико-лабораторной картины нами было изучено состояние
компенсации ЦП в зависимости от типа нарушений кишечного микробиоценоза,
что представлено в таблице 22.
Таблица 22
Стадии компенсации ЦП по шкале Child-Pugh в зависимости от
состояния кишечного микробиоценоза
Стадия
Состояние кишечной микробиоты
ЦП по шкале
Норма
Сочетанный ИБР в Изолированные
Child-Pugh.
(n – 29)
тонкой
кишке
и толстокишечный
толстокишечный
дисбактериоз или
дисбактериоз
ИБР
(n – 50)
кишки
тонкой
(n – 55)
n
%
n
%
n
%
86
Номер графы
1
ЦП класс А
172,3
58,6
61
12
81
14,6
ЦП класс В
72,3
24,1
241
48
351
63,6
ЦП класс С
52
17,2
201,3
40
122
21,8
2
3
Представленные в таблице 22 результаты исследования свидетельствуют о
том, что у пациентов ЦП с сочетанным дисбиозом кишечника наблюдается
нарастание тяжести ЦП. В группе больных ЦП с нормальным составом кишечной
микрофлоры преобладают пациенты ЦП класса А (58,6%), в группе с
изолированным дисбиозом кишечника - класса В (63,6%), в группе с сочетанным
дисбиозом – класса С (40%).
Состояние кишечной микрофлоры у больных ЦП довольно широко
освящено в литературе. Полученные нами результаты соответствуют данным ряда
авторов (125, 159, 191). Например, в работе Овсянниковой В.В. (2012г.) при
оценке
микробиоценоза
толстой
кишки
нормальный
состав
кишечной
микрофлоры встречался только у 8% больных ЦП класса А и по мере нарастания
степени дисбактериоза толстой кишки усугублялась тяжесть ЦП (69). В работе
Жарковой М.С. (2012г.) ИБР в тонкой кишке у больных ЦП класса А был выявлен
у 46,7%, класса В – у 60%, класса С у 94,1% (26). Однако эти данные касаются
изолированного дисбиоза, тогда как комплексного исследования микрофлоры и
тонкой и толстой кишки не проводилось.
Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры оказывает влияние
на декомпенсацию ЦП, являясь дополнительным фактором риска развития
печеночно-клеточной
дисфункции,
неалкогольной
жировой
дистрофии
гепатоцитов, внутрипеченочного интралобулярного холестаза, воспалительных и
дискинетических изменений внепеченочного билиарного тракта, а также ряда
87
осложнений
асцит-перитонита,
-
печеночной
энцефалопатии,
эпизодов
бактериемии, бактериальной инфекции и др. При этом основным фактором,
способствующим
вызывает
прогрессированию ЦП,
активацию
клеток
является
Купффера
с
эндотоксемия,
избыточной
которая
продукцией
провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α.). В тоже время бактерии и
их метаболиты способствуют усилению оксидативного стресса и включению
клеточных и гуморальных иммунных реакций (104).
3.3. Цитокиновый статус у больных циррозом печени
В развитии и прогрессировании заболеваний различных органов и систем, в
том числе и органов пищеварения, важная роль принадлежит цитокинам.
Цитокины, продуцируемые макрофагами, запускают цитокиновый каскад с
формированием системного воспалительного процесса. Повышенные уровни ИЛ1, ИЛ-6, TNF-α, которые обнаруживаются в периферическом кровотоке, являются
предикторами неблагоприятного прогноза при заболеваниях печени. В тоже время
не раскрыты механизмы их избыточной продукции у больных ЦП. Поэтому нами
была поставлены задачи, изучить уровень сывороточных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6,
TNF-α у пациентов ЦП и уточнить их роль в прогрессировании данного
заболевания. Для решения поставленных задач, из 134 больных ЦП было
отобрано 40 пациентов - 16 (40%) вирусной и 24 (60%) алкогольной этиологии, из
них 29 (72,5%) мужчин и 11 (27,5%) женщин в возрасте от 29 до 69 лет (средний
возраст 51,4+0,68). У 9 (22,5%) был выявлен ЦП класса А, у 21 (52,5%) - класса В,
у 10(25%) - класса С. В контрольную группу вошли 10 здоровых добровольцев в
возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 25,4+1,07) 7 мужчин и 3 женщины.
Цитокиновый статус больных ЦП представлен в таблице 23.
88
Таблица 23
Уровень сывороточных провоспалительных цитокинов у больных ЦП
Показатели,
Концентрация сывороточных цитокинов
пг/мл
Р
ЦП
Контроль
(n – 40)
(n – 10)
ИЛ 1β
165,8±23,4
20,2 ±3,7
P <0,05
ИЛ 6
130,5±19,2
5,3 ±1,03
P <0,05
TNF-α
261,7±32,0
26,4 ±2,8
P <0,05
Примечание: В данной и последующих таблицах P <0,05 свидетельствует о
достоверности сравниваемых показателей.
Как следует из данных, представленных в таблице 23, средняя концентрация
ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α у больных ЦП существенно превышала значения
контрольной группы.
Таким
образом,
полученные нами
результаты
свидетельствуют
об
увеличении уровня сывороточных провоспалительных цитокинов при ЦП, что
согласуется с данными других авторов (41, 98, 209). Так, в работах Genesca J. с
соавторами (1999г.), Trautwein, C. с соавторами (2006г.) было отражено
повышение ИЛ-6 и TNF-α у больных ЦП (149, 213).
Нами была произведена оценка уровня сывороточных ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α в
зависимости от стадии компенсации ЦП по шкале Child-Pugh. Результаты данного
анализа отражены на рисунке 9.
89
пг/мл
Рисунок 9. Уровень провоспалительных цитокинов у больных ЦП в
зависимости от стадии компенсации по шкале Child-Pugh
Как следует из результатов, представленных на рисунке 9 отмечается
повышение концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов ИЛ-1β,
ИЛ-6, TNF-α по мере декомпенсации ЦП. Так, уровень ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α у
больных ЦП класса А составил 76,5пг/мл, 58,9пг/мл, 104,5пг/мл; класса В –
163,1пг/мл, 131,7пг/мл, 265,7пг/мл; класса С – 264,5пг/мл, 199,6 пг/мл, 410,3 пг/мл
соответственно.
В
доступной
посвященных
литературе
изучению
имеется
содержания
достаточное
сывороточных
количество
работ,
провоспалительных
цитокинов у пациентов ЦП в зависимости от стадий компенсации. Так, по данным
Genesca J. с соавторами (1999г.) с усугублением тяжести ЦП возрастала
концентрация провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и TNF-α (149). Аналогичные
результаты были получены в работах Умеровой А.Р. (2004г.) и Левитана Б.Н.
(2010г.) при изучении TNF-α у больных ЦП (48, 92), а также Мироджева Г.К. с
соавторами ( 2012г.) при исследовании ИЛ-6 у данных пациентов (62).
90
Повышенная продукция провоспалительных цитокинов при ЦП может быть
обусловлена некрозом гепатоцитов, нарушением клеточного иммунитета и
воздействием бактериальных эндотоксинов при кишечном дисбиозе. Однако
точные механизмы повышенной выработки провоспалительных цитокинов у
больных ЦП не достаточно изучены. Нами выяснялась роль кишечного дисбиоза
в
их
избыточной
продукции.
Было
выполнено
исследование
уровня
сывороточных ИЛ-1, ИЛ-6, TNF-α у больных ЦП в зависимости от состояния
кишечного микробиоценоза, что представлено в таблице 24.
Таблица 24
Уровень сывороточных провоспалительных цитокинов у больных ЦП
в зависимости от состояния кишечного микробиоценоза
Показатели,
пг/мл
Концентрация сывороточных цитокинов
Контрольная
ЦП с дисбиозом,
ЦП с нормальной
группа
кишечника
микрофлорой,
(n – 10)
(n – 30)
(n – 10)
Номер графы
1
2
3
ИЛ-1β
20,22,3 ±3,7
254,61,3±20,1
76,81,2±3,5
ИЛ-6
5,32,3 ±1,03
198,91,3±16,1
60,81,2±2,5
TNF-α
26,42,3 ±2,8
413,71,3±25,0
106,51,2±6,4
Из результатов исследования, представленных в таблице 24, следует, что
содержание сывороточных провоспалительных цитокинов у пациентов ЦП с
нормальным составом кишечной микрофлоры было выше, чем у контрольной
группы. Уровень сывороточных провоспалительных цитокинов у больных ЦП с
дисбиозом кишечника оказался более высоким, чем у больных ЦП с нормальным
составом кишечной микрофлоры и у контрольной группы.
Литературные данные, посвященные изучению цитокинового статуса в
зависимости от состояния кишечного микробиоценоза малочисленны (209, 213).
91
Так, работе Селиверстова П.В. (2011г.) было обнаружено повышение уровня ИЛ1, ИЛ-6, TNF-α в сыворотки крови по мере нарастания степени тяжести
дисбактериоза толстой кишки (83).
Избыточная выработка провоспалительных цитокинов у больных ЦП с
дисбиозом кишечника приводит к некрозам гепатоцитов и активизации
стеллатных клеток с гиперпродукцией компонентов соединительной ткани и
развитием фиброза, что усугубляет течение ЦП. Таким образом, на основании
существенного повышения уровня сывороточных провосполительных цитокинов
у больных ЦП с кишечным дисбиозом можно предположить, что нарушение
нормального состава кишечной микрофлоры является важным фактором
декомпенсации цирротического процесса и формирования системного воспаления
(104).
3.4. Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных циррозом печени
Для анализа структурного и функционального состояния сердца было
проведено ЭХО-КГ с оценкой систолической и диастолической функции
миокарда и морфометрических показателей. Для решения поставленных задач из
134 больных ЦП было отобрано 53 пациента (38 мужчин и 15 женщин) в возрасте
от 32 до 72 лет (средний возраст 50,3 + 0,95года), из них ЦП алкогольной
этиологии был выявлен у 37 (69,8%), вирусной - у 16 (30,2%) больных. ЦП класса
А имел место у 11 (20,8%), класса В - у 24 (45,3%), класса С - у 18 (33,9%)
пациентов. В контрольную группу входили 20 человек (12 мужчин и 8 женщин)
без органических заболеваний печени и сердца в возрасте от 18 до 45 лет (средний
возраст 29,6+1,02).
Нами был проведен сравнительный анализ показателей ЭХО-КГ больных
ЦП с контрольной группой, результаты которого представлены в таблице 25.
92
Таблица 25
Сравнительная характеристика показателей ЭХО-КГ больных ЦП и
контрольной группы
Показатели
ЦП
Контрольная
n - 53
группа
Р
n - 20
КДР ЛЖ,см
4,73+0,08
4,41+0,13
P <0,05
КДО ЛЖ,мл
113,9+3,29
96,7+7,16
P <0,05
КСР ЛЖ, см
2,95+0,08
2,76+0,09
P <0,05
КСО ЛЖ, мл
38,7+1,28
32,1+2,87
P <0,05
Диастолический
2,99+0,08
2,5+0,11
P <0,05
4,01+0,1
3,4+0,13
P <0,05
68,0+4,39
45,8+2,09
P <0,05
3,87+0,04
3,2+0,1
P <0,05
52,1+2,13
38,0+2,45
P <0,05
УО ЛЖ, мл
75,9+2,58
63,4+2,99
P <0,05
ФВ ЛЖ, %
66,9+1,71
70,4+1,18
P <0,05
Диастолическая
1,04+0,03
0,93+0,04
P <0,05
1,03+0,03
0,82+0,03
P <0,05
Давление в легочной 27,5+1,59
15,5+1,19
P <0,05
размер ПЖ, см
Диастолический
размер ЛП, см
Диастолический
объем ЛП, мл
Диастолический
размер ПП, см
Диастолический
объем ПП, мл
толщина МЖП, мм
Диастолическая
толщина ЗСТ ЛЖ,
мм
артерии, мм рт. ст.
93
Е/А
1,23+0,06
1,66+0,06
P <0,05
DT, мс
190+4,98
182+4,5
P <0,05
Как следует из результатов исследования, представленных в таблице 25 у
пациентов ЦП в отличие от здоровых лиц отмечалось значительная дилатация
камер сердца (ЛЖ, ПЖ, ЛП, ПП), ударного объема ЛЖ, толщины МЖП и ЗСТ
ЛЖ, давления в легочной артерии и время DT и уменьшение ФВ ЛЖ и отношение
Е/А.
Достоверные различия средних значений показателей ЭХО-КГ больных ЦП
и контрольной группы свидетельствуют о наличии патологических изменений
структуры и функции сердца у пациентов ЦП. Аналогичные результаты получены
в работах Берестень Н.Ф. (2000г.), Крутовой Т.В. (2003г.), Жариковой М.А
(2004г.), Конышевой А.А. (2013г.). (16, 25, 42, 45). Однако в этих работах
изучались не все исследуемые нами параметры, а только часть.
Патологические изменения показателей ЭХО-КГ были выявлены у 45
больных ЦП из 53 наблюдаемых (84,9%) в различном сочетании. Особое
внимание нами уделялось показателям, которые используются как основные
диагностические критерии цирротической кардимиопатии, принятые на съезде
гастроэнтерологов в Монреале в 2005 году, а именно основной триаде: снижению
фракции выброса ЛЖ менее 55% в покое, уменьшению отношения Е/А менее 1,0
и увеличению DT более 200 мс (113, 142, 224).
Патологические
изменения
показателей
ЭХО-КГ,
соответствующие
основным критериям цирротической кардиомиопатии, представлены в таблице
26.
94
Таблица 26
Частота выявления патологических изменений показателей ЭХО-КГ,
соответствующие основным критериям цирротической кардиомиопатии у
больных ЦП
Показатели
Больные ЦП
n - 53
n
%
ФВ ЛЖ менее 55% в покое
5
9,4
Е/А менее 1,0
11
20,8
DT более 200 мс
11
20,8
Основные критерии цирротической
4
7,5
кардиомиопатии одновременно
(ФВ ЛЖ менее 55% в покое +
Е/А менее 1,0 + DT более 200 мс)
Как следует из данных, представленных в таблице 26, снижение ФВ ЛЖ
менее 55% в покое было обнаружено только у 5 (9,4%) пациентов, уменьшение
отношение Е/А менее 1,0 и увеличение времени DT более 200 мс - у 11 (20,8%)
больных ЦП. Основные критерии цирротической кардиомиопатии, которые
исследовались в нашей работе, имели место в совокупности у 7,5% пациентов
ЦП.
Помимо вышеуказанных критериев цирротической кардиомиопатии нами
изучались показатели, которые рядом авторов оценивались как основные
критерии цирротической кардиомиопатии. К ним относятся
расширение
различных камер сердца у 66%, гипертрофия стенок ЛЖ у 20,8% больных ЦП.
Диастолическая дисфункция была диагностирована у 15 (28,4%) пациентов
ЦП. Наше внимание было акцентировано также на выделение степеней
диастолической дисфункции: 1 степень тяжести (замедленная релаксация) - у 13
(86,7%), 2 степень (псевдонормального расслабления) - у 2 (13,3%).
95
При оценке давления в легочной артерии признаки легочной гипертензии
были выявлены у 33,9% пациентов ЦП.
Таким
образом,
по
результатам
нами
проведенного
исследования
классические критерии цирротической кардиомиопатии встречались крайне
редко, в совокупности были выявлены лишь у 7,5% больных ЦП, тогда как в
работах иностранных авторов они были обнаружены у 44,6% пациентов ЦП (203).
Снижение фракции выброса ЛЖ менее 55% в покое, как маркер
систолической дисфункции, в нашем исследовании наблюдалось только у 9,4%, а
диастолическая дисфункция - у 28,4% больных ЦП. В тоже время по данным
Kazankovа K. с соавторами (2011г.) систолическая дисфункция встречалась у
100%, а диастолическая - у 54% наблюдаемых (166). Низкую частоту выявления
систолической дисфункции можно объяснить тем, что она проявляется позже
диастолической
дисфункции,
и
обусловлена
чаще
всего
физической
и
эмоциональной нагрузкой (118).
Некоторые авторы утверждают, что истинные цифры диастолической
недостаточности дисфункции занижены и необходимы более точные методы
диагностики (140). По-видимому, используемые в настоящее время критерии
диастолической дисфункции при цирротической кардиомиопатии (отношение E/А
<1,0 и увеличение времени раннего диастолического наполнения более 200 мс)
требуют уточнения.
По полученным нами данным повышенное давление в легочной артерии
было обнаружено у 33,9% больных ЦП. В тоже время по данным Калачевой Т.П.
(2011г.) с соавторами (2011г.) частота выявления легочной гипертензии
колебалась в пределах 2 - 5% (34). Прибылов С.А (2006г.) в своей работе показал,
что повышенное давление в легочной артерии может являтся маркером
субклинической дисфункции сердца (76).
Таким образом, полученные нами результаты позволяют высказать
предположение
цирротической
формирования.
о
необходимости
кардиомиопатии,
а,
уточнения
возможно,
критериев
и
выделения
диагностики
стадий
ее
96
Нами оценивалась роль этиологических факторов ЦП в развитии
нарушений внутрисердечной гемодинамики.
Сравнительный анализ показателей ЭХО-КГ у пациентов ЦП алкогольной и
вирусной этиологии представлен в таблице 27.
Таблица 27
Показатели ЭХО-КГ больных ЦП в зависимости от этиологии
заболевания
Показатели
ЦП, этиология
Алкогольная
Вирусная
Р
n - 37
n - 16
КДР ЛЖ,см
4,76+0,06
4,69+0,09
Р>0,05
КДО ЛЖ,мл
112,1+3,19
114,2+3,4
Р>0,05
КСР ЛЖ, см
3,0+0,05
2,89+0,09
Р>0,05
КСО ЛЖ, мл
38,6+1,14
38,7+1,42
Р>0,05
Диастолический
2,96+0,08
3,03+0,09
Р>0,05
4,04+0,08
3,98+0,13
Р>0,05
69,1+3,11
66,9+5,67
Р>0,05
3,91+0,04
3,82+0,05
Р>0,05
53,6+2,13
50,6+2,13
Р>0,05
УО ЛЖ, мл
75,4+2,17
76,4+2,98
Р>0,05
ФВ ЛЖ, %
65,9+1,15
68,2+2,27
Р>0,05
Диастолическая
1,047+0,02
1,025+0,04
Р>0,05
размер ПЖ, см
Диастолический
размер ЛП, см
Диастолический
объем ЛП, мл
Диастолический
размер ПП, см
Диастолический
объем ПП, мл
97
толщина МЖП, мм
Диастолическая
1,035+0,02
1,025+0,04
Р>0,05
27,4+1,42
27,6+1,77
Р>0,05
Е/А
1,22+0,06
1,23+0,06
Р>0,05
DT, мс
194+4,29
186+5,67
Р>0,05
толщина ЗСТ ЛЖ,
мм
Давление в легочной
артерии, мм рт. ст.
При анализе результатов исследования, представленных в таблице 27,
достоверных различий между показателями ЭХО-КГ в зависимости от этиологии
ЦП выявлено не было, следовательно, полученные нами гемодинамические
изменения связанны не с причиной заболевания, а собственно с ЦП.
Полученные нами данные согласуются с данными других авторов (128, 146,
201). В тоже время известно о прямом повреждающем действии алкоголя на
сердце и его участии в формировании алкогольной кардиомиопатии. Основой
патогенеза алкогольной кардиомиопатии является нарушение сократительной
функции миокарда за счет: прямого токсического действия ацетальдегида и
этанола на синтез белка, свободнорадикального повреждения клеток, влияния на
метаболизм и энергообеспечение клеток, нарушения липидного обмена, ионного
дисбаланса, разобщения процессов возбуждения и сокращения кардиомиоцитов,
дисбаланса катехоламинов и других гормонов, изменение процессов возбуждения
и проведения в сердечной мышце в результате токсического действия спиртных
напитков, обусловленное примесями металлов (например, кобальта) (165).
Однако алкогольная кардиомиопатия обратима при воздержании от
алкоголя в течение 6 месяцев (77, 157).
Таким образом, можно предположить, что полученные в ходе нашей работы
данные об идентичных нарушениях внутрисердечной гемодинамики у пациентов
ЦП вирусной и алкогольной этиологий, возможно, обусловлены тем, что больные
алкогольным ЦП, включенные нами в исследование, не употребляли алкоголь не
98
менее 6 месяцев, а значит в момент исследования не подвергались его
токсическому
действию.
Отсутствие
различий
между
показателями
внутрисердечной гемодинамики позволило нам для дальнейшего анализа
результатов исследования объединить всех пациентов ЦП независимо от
этиологии в одну группу.
Нами была произведена оценка состояния внутрисердечной гемодинамики
в
зависимости
от
стадии
компенсации
ЦП.
Результаты
исследования
представлены в таблице 28.
Таблица 28
Показатели ЭХО-КГ больных ЦП в зависимости от стадии
компенсации по шкале Child-Pugh
Показатели
ЦП, класс
А
(n – 11)
Номер графы
1
Контроль
В
С
(n – 24)
(n – 18)
2
3
(n – 20)
4
КДР ЛЖ,см
4,613+0,11
4,623+0,1
4,931,2,4+0,08
4,413+0,13
КДО ЛЖ,мл
109,13+3,9
104,43+4,26
122,21,2,4+3,5
96,73+7,16
КСР ЛЖ, см
2,733+0,09
2,883+0,07
3,21,2,4+0,07
2,763+0,09
КСО ЛЖ,мл
35,13+1,8
36,03+1,37
42,01,2,4+1,36
32,13+2,87
2,994+0,08
3,141,4+0,12
2,51,2,3+0,11
3,923,4+0,08
4,311,2,4+0,1
3,41,2,3+0,13
63,23,4+4,0
851,2,4+4,87
45,82,3+2,09
3,913,4+0,05
4,11,2,4+0,07
3,21,2,3+0,1
52,91,4+1,58
55,81,4+3,31
382,3+2,45
Диастолический 2,753,4+0,11
размер ПЖ, см
Диастолический 3,863,4+0,13
размер ЛП, см
Диастолический 54,63+4,29
объем ЛП, мл
Диастолический 3,783,4+0,09
размер ПП, см
Диастолический 36,42,3+1,71
объем ПП, мл
99
УО ЛЖ, мл
71,7+3,43
74,84+2,89
79,04+2,47
63,42,3+2,99
ФВ ЛЖ, %
66,8+2,69
67,5+1,53
66,8+1,62
70,4+1,18
Диастолическая
1,0554+0,06
1,0224+0,02
1,064+0,04
0,931,2,3+0,04
1,0364+0,04
1,0134+0,02
1,0494+0,03
0,821,2,3+0,03
в 21,52,3,4+2,0
28,31,4+1,47
31,31,4+2,21
15,51,2,3+1,2
толщина МЖП,
мм
Диастолическая
толщина
ЗСТ
ЛЖ, мм
Давление
легочной
артерии, мм рт.
ст.
Е/А
1,174+0,1
1,254+0,05
1,244+0,08
1,661,2,3+0,06
DT, мс
181,1+9,5
197,84+3,2
192,5+7,1
182+4,5
Из результатов, представленных в таблице 28, следует, что фракция
выброса ЛЖ, отношение Е/А и время DT не изменялись в зависимости от стадии
компенсации ЦП. Размеры камер сердца и давление в легочной артерии
увеличивались по мере декомпенсации ЦП. Толщина МЖП и задней стенки ЛЖ
не менялась в зависимости от класса ЦП по Child-Pugh. Ударный объем ЛЖ,
отражающий формирование гипердинамического типа кровообращения, нарастал
по мере прогрессирования цирротического процесса.
У пациентов ЦП класса В и С в сравнении с контрольной группой выявлены
существенные различия большинства показателей ЭХО-КГ. В тоже время
значения большей части показателей у больных ЦП класса А были в пределах
нормы. Эти результаты соотносятся с данными Firlinger F. с соавторами (2006г.)
(142). Однако, при анализе показателей, формирующих критерии цирротической
кардиомиопатии, нами не наблюдалось уменьшения ФВ ЛЖ и отношения Е/А и
увеличения времени DT по мере прогрессирование тяжести ЦП. Тогда как в
работах Eldeeb M. с соавторами (2012г.), Salari A. с соавторами (2013г.),
100
Касьяновой Т.Р. (2014г.) было отмечено, что с усугублением тяжести ЦП
выявлялось уменьшение ФВ ЛЖ и Е/А и увеличение времени DT (36, 136, 200).
В свою очередь размеры камер сердца, толщина стенок ЛЖ, давление в легочной
артерии, ударный объем ЛЖ изменялись в зависимости от стадии компенсации по
шкале Child-Pugh, что свидетельствуют о взаимосвязи между тяжестью
заболевания и формированием нарушений внутрисердечной гемодинамики. Наши
результаты подтверждаются литературными данными (136, 146).
Механизмы развития и прогрессирования нарушений внутрисердечной
гемодинамики до сих пор являются предметом дискуссий. Особый интерес
вызывает гипотеза о выработке кардиодепрессивных субстанций у пациентов ЦП
с дисбиозом кишечника. Нами изучены показатели ЭХО-КГ 53 больных ЦП, из
которых у 41 (77,4%) пациентов был выявлен сочетанный дисбиоз кишечника.
Изменения внутрисердечной гемодинамики по ЭХО-КГ больных ЦП в
зависимости от наличия и отсутствия дисбиоза кишечника представлены в
таблице 29.
Таблица 29
ЭХО-КГ показатели больных ЦП в зависимости от состояния
кишечного микробиоценоза
Показатели
Номер графы
Больные ЦП
Контроль
С дисбиозом
С нормальной
кишечника
микрофлорой
(n – 41)
(n – 12)
1
2
(n – 20)
3
КДР ЛЖ,см
4,822,3+0,06
4,481+0,07
4,411+0,13
КДО ЛЖ,мл
116,92,3+2,82
99,61+4,02
96,71+7,16
КСР ЛЖ, см
3,032,3+0,04
2,771+0,08
2,761+0,09
КСО ЛЖ,мл
40,32,3+0,95
34,11+2,14
32,11+2,87
Диастолический
3,042,3+0,07
2,81,3+0,098
2,51,2+0,11
размер ПЖ, см
101
Диастолический
4,112,3+0,07
3,731+0,12
3,41+0,13
74,32,3+2,93
55,01+7,05
45,81+2,09
3,982,3+0,03
3,591,3+0,02
3,21,2+0,1
57,72,3+1,87
40,61+2,59
38,01+2,45
УО ЛЖ, мл
77,972,3+1,98
67,81+4,02
63,41+2,99
ФВ ЛЖ, %
66,33+1,07
68,0+2,41
70,41+1,18
Диастолическая
1,072,3+0,02
0,951+0,05
0,931+0,04
1,052,3+0,02
0,961,3+0,03
0,821,2+0,03
25,03+2,41
15,51,2+1,19
размер ЛП, см
Диастолический
объем ЛП, мл
Диастолический
размер ПП, см
Диастолический
объем ПП, мл
толщина МЖП, мм
Диастолическая
толщина ЗСТ ЛЖ,
мм
Давление
в 28,33+1,21
легочной артерии
Е/А
1,142,3+0,05
1,431,3+0,09
1,661,2+0,06
DT, мс
1943+4,1
186+3,6
1821+4,5
Из результатов исследования, представленных в таблице 29, следует, что
размеры левого и правого желудочка, левого и правого предсердий оказались
существенно больше у пациентов ЦП с дисбиозом кишечника. При оценке типа
кровообращения выявлено, что ударный объем оказался достоверно выше у
пациентов с дисбактериозом кишечника, тогда как значения ФВ практически не
различались у пациентов ЦП обеих групп. Давление в легочной артерии оказалось
более высоким у больных ЦП с наличием дисбиоза кишечника. При анализе
диастолической функции ЛЖ более низким показателем оказался Е/А, который у
пациентов ЦП с дисбиозом составил 1,14, без дисбиоза - 1,43 и контрольной
группы - 1,66. В тоже время DT у пациентов с дисбиозом было 194, без дисбиоза –
102
186 мс и контрольной группы – 182 мс. Из 13 человек с диагностированной
диастолической дисфункцией той или иной степени у 12 (92,3%) больных ЦП был
выявлен дисбиоз кишечника.
Значения всех показателей ЭХО-КГ пациентов ЦП с дисбиозом кишечника
достоверно отличались от значений контрольной группы. То есть у пациентов ЦП
с дисбиозом были выявлены изменения структуры и функции сердца более
выраженные, чем у пациентов без дисбиоза. У больных ЦП с наличием
нормальной кишечной микрофлоры показатели ЭХО-КГ существенно не
различались в сравнении с контрольной группой, за исключением дистолической
толщины ЗСТ, диастолического размера ПЖ, дистолического размера ПП,
давления в легочной артерии, отношения Е/А.
Таким образом, у пациентов ЦП с дисбиозом были выявлены изменения
структуры и функции сердца более выраженные, чем у пациентов без дисбиоза.
В проведенном нами исследовании была произведена оценка роли
цитокинов в нарушении систолической функции сердца, что отражено на рисунке
10.
пг\мл
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
386,1
200,8
*
125,6
176,5
ИЛ 1β
ФВ ЛЖ менее 55% в покое
*
87,3
ИЛ6
*
137,8
TNF-α
ФВ ЛЖ более 55% в покое
Рисунок 10. Уровень провоспалительных цитокинов в зависимости от
состояния систолической функции сердца у больных ЦП
103
Из данных, представленных на рисунке 10, следует, что у больных ЦП с
признаками систолической дисфункции наблюдается значительное увеличение
сывороточных провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α в сравнении с
пациентами ЦП с сохранной систолической функцией. Так, уровень ИЛ-1β, ИЛ-6,
TNF-α у пациентов ЦП с ФВ ЛЖ менее 55% составил 200,8пг/мл, 176,5 пг/мл,
386,1пг/мл, а с ФВ более 55% - 125,6 пг/мл, 87,3 пг/мл, 137,8 пг/мл
соответственно.
Уровень провоспалительных цитокинов в крови пациентов ЦП в
зависимости от отношения Е\А представлен на рисунке 11.
пг/мл
369,6
400
350
300
250
221,5
187,1
200
150
*
157,1
*
*
119,6
80,2
100
50
0
ИЛ 1β
ИЛ 6
Е/А менее 1,0
TNF-α
Е/А более 1,0
Рисунок 11. Уровень провоспалительных цитокинов в зависимости от
отношения Е/А у больных ЦП
Как следует из результатов, представленных на рисунке 11, уровень
сывороточных
провоспалительных
цитокинов
ИЛ-1β,
ИЛ-6,
TNF-α
был
максимальный у больных ЦП при отношении Е/А менее 1,0 (221,5 пг/мл; 187,1
104
пг/мл; 369,6 пг/мл), в сравнении с Е/А более 1,0 - (119,6 пг/мл; 80,2 пг/мл; 157,1
пг/мл).
Уровень провоспалительных сывороточных цитокинов пациентов ЦП в
зависимости от времени DT отражен на рисунке 12.
пг/мл
400,1
450
400
350
300
233,7
250
200
*
150
100,9
180,5
*
*
120,8
92,3
100
50
0
ИЛ 1β
ИЛ 6
DT более 200 мс
TNF-α
DT менее 200 мс
Рисунок 12. Уровень провоспалительных цитокинов в зависимости от
времени DT у больных ЦП
Из данных, представленных на рисунке 12, следует, что у больных ЦП
уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α отмечался наиболее
высокий при DT более 200мс (233,7 пг/мл; 180,5 пг/мл; 400,1 пг/мл) в сравнении с
DT менее 200мс (100,9 пг/мл; 92,3 пг/мл; 120,8 пг/мл).
Таким образом, уровень провоспалительных цитокинов был наиболее
высоким у пациентов ЦП с признаками систолической (снижение ФВ ЛЖ менее
55% в покое) и диастолической (отношение Е/А менее 1,0 и время DT более 200
мс) дисфункции.
105
Следовательно, полученные нами результаты исследования подтверждают
роль дисбиоза кишечника в развитии нарушений внутрисердечной гемодинамики
посредством избыточной выработки провоспалительных цитокинов.
106
Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ЦП является одной из причин роста заболеваемости и смертности в
развитых странах. ЦП находится на 9-ом месте среди причин смерти людей
старше 40 лет во всем мире и на 6-ом - в России (15, 24, 121).
Несмотря на то, что ЦП является одной из самых серьезных патологий
ЖКТ, причины его развития и механизмы прогрессирования до сих пор остаются
неясными. Одним из факторов усугубления течения ЦП считают дисбиоз
кишечника (27, 106, 114). Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника - это клиниколабораторный синдром, связанный с изменением количественного и (или)
качественного состава микрофлоры кишечника с последующим развитием
метаболических и иммунологических нарушений с возможным развитием
желудочно-кишечных расстройств (14, 78).
Дисбиоз
кишечника
является
основным
источником
эндотоксемии.
Бактериальные эндотоксины не просто участвуют во вторичном повреждении
печени, но и стимулируют печеночные макрофаги к избыточной выработке
провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α), которые в свою очередь
оказывают местное и системное действие на организм. Не исключено
опосредованное действие провоспалительных цитокинов на сердечно-сосудистую
систему (21, 119, 186).
Нарушения внутрисердечной гемодинамики при ЦП были выявлены
впервые в середине 20 века и рассматривались в рамках гипердинамического
кровообращения
с
повышенным
ударным
объемом
и
пониженным
периферическим сосудистым сопротивлением (113, 142, 183). В последующем
были
установлены
нарушения
внутрисердечной
гемодинамики
сердца
у
значительного числа больных ЦП различной этиологии, такие как снижение
фракции выброса менее 55% в покое, недостаточное повышение сердечного
выброса при физической или фармакологической нагрузке,
уменьшение
отношения E/А менее 1,0 и увеличение более 200 мс времени раннего
диастолического наполнения. В 2005 г. на заседании Всемирного съезда
107
гастроэнтерологов в Монреале данные изменения были обозначены как
цирротическая кардиомиопатия (113, 146, 172).
В тоже время механизмы формирования поражения сердца при ЦП
остаются
недостаточно
изученными.
Выдвигаются
теории
связанные
с
дисфункцией β-рецепторов, с выделением кардиодепрессивных субстанций цитокинов, эндотоксинов, NO. Особый интерес представляет гипотеза о
выработке кардиодепрессивных веществ у больных ЦП с дисбиозом кишечника.
Считается, что ИБР в тонкой кишке и наличие условно-патогенных бактерий при
дисбиозе толстой кишки являются одними из факторов, ответственных за
повышенный синтез NO и цитокинов, в частности ИЛ 1β, ИЛ 6,TNF-α (21, 119,
186).
Целью нашей работы явилось определение роли дисбиоза кишечника в
прогрессировании ЦП, формировании диспепсических расстройств и нарушений
внутрисердечной гемодинамики.
Перед нами стояли задачи: изучить частоту выявления ИБР в тонкой кишке
и дисбактериоза толстой кишки у больных ЦП; оценить влияние дисбиоза
кишечника на течение ЦП и развитие осложнений ПГ; уточнить роль нарушений
кишечной микрофлоры в формировании функциональных нарушений ЖКТ при
ЦП; определить концентрацию провоспалительных цитокинов: ИЛ-1β, ИЛ-6,
TNF-α при ЦП в зависимости от состава кишечной микрофлоры; исследовать
показатели внутрисердечной гемодинамики у больных ЦП; уточнить роль
кишечного дисбиоза в патогенезе нарушений внутрисердечной гемодинамики у
больных ЦП.
Нами было обследовано 134 пациента ЦП и 20 здоровых лиц, которые были
распределены в 2 группы: основную и контрольную.
В основную группу были включены больные ЦП алкогольной и вирусной
этиологии (97 мужчин и 37 женщин) в возрасте от 29 до 75 лет (средний возраст
53,6+0,92).
Критериями включения пациентов в исследование были: 1) ЦП алкогольной
этиологии при воздержании от приема алкоголя в течение 6 и более месяцев до
108
включения в исследование; 2) ЦП вирусной этиологии 3) информированное
согласие на участие в исследовании.
Из исследования исключались больные с наличием ЦП другой этиологии;
самостоятельными заболеваниями кишечника; заболеваниями других органов и
систем, которые могут сопровождаться моторно-секреторными нарушениями
ЖКТ с развитием диспепсических нарушений и абдоминального болевого
синдрома; с эрозивно-язвенными поражениями СО пищевода, желудка и
луковицы
двенадцатиперстной
пилоробульбарной
сопутствующими
зоны;
кишки,
опухолевыми
рубцовыми
процессами
сердечно-сосудистыми
изменениями
любой
заболеваниями
локализации;
(гипертонической
болезнью, ишемической болезнью сердца, недостаточностью кровообращения,
пороками сердца).
В контрольную группу вошли здоровые лица без органических заболеваний
печени и сердца (12 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 18 до 45 лет (средний
возраст 29,6+1,02).
Диагноз ЦП устанавливался на основании данных анамнеза, результатов
физикального
и
лабораторно-инструментального
и,
в
ряде
случаев,
морфологического исследования биоптатов печени. Вирусная этиология ЦП была
подтверждена выявлением сывороточных маркеров вирусов гепатита В, С, а
алкогольная
этиология
–
анамнестически
и
косвенными
лабораторными
признаками. Портальная гипертензия при ЦП подтверждалась клинически,
данными ЭГДС, УЗИ и компьютерной томографией органов брюшной полости.
Стадии компенсации ЦП определялась по шкале Child-Pugh (197).
Состояние
микробиоценоза
кишечника
оценивалось
с
помощью
лактулозного водородного дыхательного теста для определения ИБР в тонкой
кишке и бактериологического исследования кала. При анализе посевов кала
особое внимание уделялось выявлению условно-патогенной микрофлоры, что
являлось несомненным признаком толстокишечного дисбактериоза.
109
В исследование было включено 89 (66,4%) больных ЦП алкогольной и 45
(33,6%) вирусной этиологии. ЦП диагностировался чаще у мужчин в возрастном
диапазоне от 41 до 60 лет.
Клиническая картина ЦП характеризовалась наличием у 87,3% пациентов
отечно-асцитического, у 79,8% - астенического синдромов, 76,9% - гепатомегалии
и 69,4% - желтухи.
У 77,6% больных ЦП имели место клинические симптомы, обусловленные
нарушением функции желудка и кишечника. Из них абдоминальный болевой
синдром был обнаружен у 35,1%, метеоризма - у 19,4%, СРК-подобные
нарушения - у 19,4% и постпрандиальный дистресс-синдром - у 25,4% пациентов
ЦП.
Наиболее частыми осложнениями ПГ являлись отечно-асцитический
синдром, печеночная энцефалопатия и гиперспленизм.
Из лабораторных синдромов наиболее часто выявлялись цитолитический
(92,5%), гиперспленизма (58,2%) и печеночно-клеточной недостаточности
(55,9%), что соотносится с приведенными выше клиническими проявлениями.
При оценке стадии компенсации по шкале Child-Pugh у 23,1% больных был
выявлен ЦП класса А, у 49,3% - класса В и у 27,6% - класса С.
С нарастанием тяжести ЦП не наблюдалось увеличения частоты выявления
симптомов кишечной и желудочной диспепсии. Полученные результаты можно
объяснить тем, что цирротический процесс не оказывает прямого влияния на их
механизмы формирования.
У 78,4% больных ЦП был обнаружен дисбиоз кишечника. Из 105 больных
ЦП с дисбиозом у 35 (33,3%) был выявлен изолированный толстокишечный
дисбактериоз, у 20 (19,1%) – изолированный ИБР в тонкой кишке, а у 50 (47,6%) сочетанный дисбиоз (толстокишечный дисбиоз и ИБР в тонкой кишке).
Частота выявления дисбиоза кишечника у 78,6% пациентов алкогольным
ЦП и 77,8% вирусным существенно не различалась, причем сочетанное и
изолированное нарушение микробиоценоза кишечника выявлялись одинаково
часто вне зависимости от этиологии.
110
У 91,3% больных ЦП с симптомами желудочной и кишечной диспепсии
был обнаружен дисбиоз кишечника, что доказывает роль нарушения кишечной
микрофлоры в формировании данных клинических проявлений.
У пациентов ЦП с дисбиозом кишечника наиболее часто выявлялись СРК подобные нарушения, постпрандиальный дистресс-синдром, абдоминальный
болевой синдром и синдром метеоризма. Данные синдромы встречались чаще у
больных ЦП с сочетанным типом дисбиоза кишечника. Синдром эпигастральной
боли наблюдался одинаково часто у пациентов ЦП с дисбиозом кишечника и без
дисбиоза кишечника.
У больных ЦП с сочетанным дисбиозом кишечника наблюдались более
выраженные
изменения
показателей
клинического
анализа
крови
и
биохимических проб печени, отражающие более тяжелое течение цирротического
процесса.
Цитокиновый
статус
оценивался
по
содержанию
сывороточных
провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α у 40 пациентов ЦП и 10
практически здоровых людей.
У больных ЦП концентрация ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α была значительно выше
по сравнению с контрольной группой и с усугублением декомпенсации ЦП их
уровень достоверно повышался.
У пациентов ЦП с нарушением микробиоценоза кишечника уровень ИЛ-1β,
ИЛ-6, TNF-α достигал максимальных значений, что, по-видимому, обусловлено
избыточной стимуляцией их выработки макрофагами в ответ на персистенцию
бактериальных продуктов и антигенов в кровеносном русле (209, 213).
Исследование внутрисердечной гемодинамики проводилось с помощью
аппарата ЭХО-КГ 53 больным ЦП и 20 практически здоровым людям.
При сравнении показателей ЭХО-КГ больных ЦП и контрольной группы
были выявлены достоверные различия. У пациентов ЦП в отличие от здоровых
лиц отмечалось значительное увеличение размеров камер сердца (ЛЖ, ПЖ, ЛП,
ПП), ударного объема ЛЖ, толщины МЖП и ЗСТ ЛЖ, давление в легочной
артерии и время DT и уменьшение фракция выброса ЛЖ и отношение Е/А, что
111
позволяет утверждать о наличие патологических изменений структуры и функции
сердца у пациентов ЦП.
При оценке результатов ЭХО-КГ изменения показателей в различном
сочетании были выявлены у 45 человек (84,9%). Основные критерии
цирротической кардиомиопатии (снижение фракции выброса менее 55% в покое;
уменьшение отношения E/А менее 1,0 и увеличение времени раннего
диастолического наполнения DT (>200 мс) (113, 146, 182) в совокупности были
диагностированы у 7,5% больных ЦП. Снижение ФВ ЛЖ менее 55% в покое было
обнаружено у 5 (9,4%) пациентов, тогда как показатели, отражающие нарушение
диастолической функции, уменьшение отношение Е/А менее 1,0 - у 11 (20,8%) и
увеличение времени DT более 200 мс - у 11 (20,8%) больных ЦП. Диастолическая
дисфункция
была
диагностирована
у
28,4%
пациентов
ЦП.
Причем
диастолическая дисфункция 1 степени тяжести (замедленная релаксация) была
выявлена у 86,7%, 2 степени (псевдонормальное расслабление) – у 13,3% больных
ЦП. Расширение камер сердца было обнаружено у 66% больных ЦП, гипертрофия
стенок ЛЖ - у 20,8%. У 33,9% больных ЦП имело место легочная гипертензия
ЛА.
Достоверных различий между показателями ЭХО-КГ в зависимости от
этиологии получено не было, следовательно, можно предположить, что
гемодинамические изменения сердца обусловлены не причиной заболевания, а
собственно ЦП.
При оценке состояния сердечно-сосудистой системы по мере усугубления
тяжести ЦП наблюдалось дилатация камер сердца, увеличение ударного объема
ЛЖ, повышение давления в легочной артерии, тогда как толщина МЖП и задней
стенки ЛЖ не менялась. Однако показатели, отражающие диастолическую
функцию, (Е/А и DT) и систолическую функцию (ФВ ЛЖ), не изменялись в
зависимости от степени тяжести ЦП.
Из 53 больных ЦП, с выполненным ЭХО-КГ, у 77,4% был диагностирован
дисбиоз кишечника. При сравнении показателей ЭХО-КГ в зависимости от
состояния микробиоценоза были диагностированы изменения структуры и
112
функции сердца более выраженные у больных ЦП с дисбиозом кишечника, чем
без дисбиоза и контрольной группы. У больных ЦП с наличием нормальной
кишечной микрофлоры показатели ЭХО-КГ существенно не различались в
сравнении с контрольной группой, за исключением дистолической толщины ЗСТ
ЛЖ, диастолического размера ПЖ, дистолического размера ПП, давления в
легочной артерии, отношения Е/А. На основании чего можно говорить о роли
дисбиоза
кишечника
в
формировании
нарушений
внутрисердечной
гемодинамики.
Роль провоспалительных цитокинов в нарушении систолической и
диастолической функций сердца была подтверждена максимальными значениями
ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α у больных ЦП со снижением ФВ ЛЖ менее 55% в покое,
отношением Е/А менее 1,0 и времем DT более 200 мс
На основании всего вышеизложенного можно утверждать, что дисбиоз
кишечника является фактором прогрессирования ЦП, увеличения частоты
осложнений ПГ, формирования симптомов желудочной и кишечной диспепсии и
нарушений внутрисердечной гемодинамики.
113
Глава 5. ВЫВОДЫ:
1. Дисбиоз кишечника был обнаружен у 82,4% больных ЦП, из них сочетанный
тип нарушения микрофлоры кишечника (избыточный бактериальный рост в
тонкой кишке и толстокишечный дисбактериоз) - у 47,6%, изолированный
избыточный бактериальный рост в тонкой кишке - у 19,1%, изолированный
толстокишечный дисбактериоз - у 33,3%.
2. У пациентов с сочетанным типом дисбиоза кишечника значительно чаще
выявлялся субкомпенсированный и декомпенсированный ЦП и увеличивалась
частота осложнений ПГ.
3. Ведущая роль в патогенезе развития диспепсических нарушений у пациентов
ЦП принадлежит нарушению нормального состава кишечных бактерий.
Синдромы желудочной и кишечной диспепсии имели место у 93% больных ЦП с
наличием дисбиоза кишечника и у 7% - с нормальной микрофлорой ( р <0,05), в
тоже время частота их выявления не зависела от этиологии и степени
компенсации ЦП.
4. У всех больных ЦП было обнаружено повышение уровня сывороточных
провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α). Однако их концентрация
существенно возрастала у больных ЦП с нарушением состава кишечной
микрофлоры и пациентов с признаками систолической и диастолической
дисфункции.
5.
Изменения
показателей
ЭХО-КГ,
свидетельствующие
о
нарушении
внутрисердечной гемодинамики были выявлены у 84,9% больных ЦП, с
одинаковой частотой при алкогольной
и вирусной этиологии. При этом
показатели, отражающие систолическую и диастолическую дисфункцию, не
зависели от стадии компенсации ЦП, тогда как изменения морфометрических
параметров усугублялись с нарастанием декомпенсации заболевания.
6. Наличие кишечного дисбиоза у больных ЦП ассоциировалось с нарушением
всех
изучаемых
показателей
внутрисердечной
гемодинамики,
включая
систолическую и диастолическую функцию ЛЖ, а также морфометрические
114
параметры, что позволяет рассматривать его в качестве одного из механизмов
формирования цирротической кардиомиопатии.
7. У пациентов ЦП с наличием фракции выброса менее 55% в покое, Е/А менее
1,0, DT более 200мс (признаков, входящих в основные критерии цирротической
кардиомиопатии) был выявлен наиболее высокий уровень провоспалительных
цитокинов, что подтверждает их роль в развитии нарушении внутрисердечной
гемодинамики.
115
Глава 6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Выявление у больных ЦП синдромов желудочной и кишечной диспепсии
следует рассматривать как скрининговый метод диагностики кишечного
дисбиоза.
2. В программу обследования больных ЦП необходимо включить
исследование состояний кишечной микрофлоры с целью уточнения механизмов
формирования синдромов желудочной, кишечной диспепсии и абдоминального
болевого синдрома.
3. При ведении пациентов ЦП необходимо учитывать, что наличие
дисбиотических процессов ассоциировано с повышением уровня цитокинов,
которые в свою очередь влияют на показатели внутрисердечной гемодинамики.
4. Больным ЦП с наличием дисбиоза кишечника необходимо проведение
оценки показателей ЭХО-КГ для раннего выявления нарушений внутрисердечной
гемодинамики.
116
Глава 7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Авдеева, Ж.И. Цитокины и иммунный ответ на вакцины против вирусных
гепатитов / Ж.И. Авдеева, Н.А. Алпатова, Н. В. Медуницын и др. //
Медицинская иммунология. - 2002.-Т.4.-№2.-С.225.
2. Агафонова, Н.А. Роль кишечной микрофлоры в формировании синдрома
раздраженной кишки (СРК) и СРК - подобных нарушений. Вопросы терапии
/ Н.А. Агафонова, Е.В. Попова, Э.П. Яковенко // Фарматека. – 2012. - №2. С.18 – 23.
3. Аджигайтканова, С.К. Подходы к медикаментозному лечению дисбактериоза кишечника. / С.К. Аджигайтканова // Болезни органов пищеварения
приложение Русский Медицинский журнал.- 2007. - №2.- С.73-76.
4. Адлер, Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Г. Адлер. - М.: «ГЭОТАРМЕД», 2001. - 500 с.
5. Аленьтьев, С.А. Состояние регионального кровообращения до и после
лечения портальной гипертензии: Автореферат дисс… канд. мед. наук. / С.А.
Аленьтьев - Санкт-Петербург, 1997. - 18с.
6. Ардатская, М.Д. Дисбактериоз кишечника: понятие. Диагностические
подходы и пути коррекции. Возможности и преимущества биохимического
исследования кала: пособие для врачей. / М.Д. Ардатская, О.Н. Минушкин,
Н.С. Иконников - М., 2004. – 25с.
7. Ардатская,
М.Д.
Дисбактериоз
кишечника:
эволюция
взглядов.
Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции / М.Д.
Ардатская,
О.Н.
Минушкин
//
Consilium
medicum.
Приложение.
Гастроэнтерология. – 2006. - №2 – с.4-18.
8. Ардатская, М.Д. Синдром избыточного бактериального роста и нарушение
процессов пищеварения и всасывания.// Поликлиника. -2009.-№2.-С.38-40.
9. Ардатская, М.Д. Синдром избыточного бактериального роста: определение,
современные подходы к диагностике и лечебной коррекции./ М.Д.
Ардатская,
О.Н.
Минушкин
//
Consilium
Гастроэнтерология. – 2012. - №2 – С.45-49.
medicum.
Приложение.
117
10.
Арутюнов,
Г.П.
Биоценоз
кишечника
и
сердечно-сосудистый
континуум / Г.П. Арутюнов, Л.И. Кафарская, В.К. Власенко и др. //
Сердечная недостаточность. - 2004. - Т. 5, № 5. - С.224–229.
11.
Бабак,
О.Я.
Современные
представления
о
цирротической
кардиомиопатии / О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова, К.Ю. Дубров // Украинский
терапевтический журнал. - № 2. – 2009. - С.102-108.
12.
Бацков, С.С. Клинико-инструментальная диагностика неопухолевых
заболеваний гепатобилиарной системы (Ультразвуковой метод иследования,
допплерография): Автореф. дисс… . док. мед. наук. / С.С. Бацков. - СПб.,
1996.- 45с.
13.
Белоусова, Е.А. Возможности лактулозы в коррекции нарушений
кишечной микрофлоры / Е.А. Белоусова, Н.А. Морозова // Фарматека. – 2005.
- №1. - С.44-47.
14.
Белоусова, Е.А. Синдром избыточного бактериального роста тонкой
кишки в свете общей концепции о дисбактериозе кишечника. Взгляд на
проблему / Е.А. Белоусова // Фарматека. - 2009. - №2. - С.8 -16.
15.
Белякин, С.А. Первичная и вторичная профилактика алкогольного
цирроза печени / С.А. Белякин, С.В. Плюснин, А.Н. Бобров // Военномедицинский журнал. - 2013. - С.15-19.
16.
Берестень, Н.Ф. Допплерография в комплексной оценке нарушений
печеночной и сердечной гемодинамики : Автореф. дисс… . док. мед. наук. /
Н.Ф. Берестень - М., 2000. - 42 с.
17.
Бондаренко, В.М. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта / В.М.
Бондаренко, Б.В. Боев, Е.А. Лыкова, А.А. Воробьёв // Российский журнал
гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии – 1998. – Т. 8, № 1. – С.6670.
18.
Бондаренко, В.М. Роль эндотоксина кишечной микрофлоры в
физиологии и патологии человека / В.М. Бондаренко, В.Г. Лиходед //
Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал)
– 2012. - №3. – С.1-5.
118
19.
Буторова,
Л.И.
Основные
принципы
диагностики
и
лечения
функциональной диспепсии в поликлинических условиях: Учебное пособие /
Л.И. Буторова, Г.М. Токмулина – М., 2014. – 60с.
20.
Гарбузенко, Д.В. Патогенез портальной гипертензии / Д.В. Гарбузенко
// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - № 5. - С.23-28.
21.
Гарбузенко, Д.В. Мультиорганные гемодинамические нарушения при
циррозе печени / Д.В. Гарбузенко // Терапевтический архив. – 2007. – Т.79,
№2. – С.73-77.
22.
Гранитов, В.М. Классификация кишечного дисбактериоза / В.М.
Гранитов, И.А. Хорошилова // Успехи современного естествознания.-2002. №3. - С.6-10.
23.
Григорьев,
П.Я.
Синдром
раздраженного
кишечника,
ассоциированный с дисбактериозом / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко //
Consilium medicum. - 2003. - Т. 2, №7. - С.305 – 307.
24.
Гусев, Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение
больных в военно-медицинских учреждениях: Автореф. дисс…. док. мед.
наук. - Санкт-Петербург, 2009. - 46с.
25.
Жарикова, М.А. Клинико-эхокардиографические аспекты изменений
сердечно-сосудистой системы при хронических диффузных заболеваниях
печени: Автореферат дисс… канд. мед. наук. / М.А. Жарикова – М., 2004. –
24с.
26.
Жаркова,
М.С.
Бактериальная
транслокация
в
патогенезе
инфекционных осложнений у больных циррозом печени: Автореф. дис…
канд. мед. наук / М.С. Жаркова – М., 2012. - 18с
27.
Жданов, К. В. Особенности микроэкологии кишечника у больных
циррозом печени/ Жданов К. В., Захаренко С. М., Гусев Д. А. //Лечение и
профилактика. – 2012. - Т.3, №4 - C.36-49.
119
28.
Егорова, Е.Н. Системное воспаление в патогенезе хронической
сердечной недостаточности / Е.Н. Егорова, С.И. Сергеева, М.Н. Калинкин, Е.
С. Мазур // Верхневолжский медицинский журнал. – 2012. – Т.10, №1. –
С.16–19.
29.
Ивашкин, В.Т. Основные понятия и положения фундаментальной
иммунологии / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии,
гепатологии, колопроктологии. – 2008. – Т.18., №4. – С.4-13.
30.
Ивашкин, В.Т. Функциональная диспепсия / В.Т. Ивашкин, А.А.
Шептулин, В.А. Киприанис. – М.:МЕДпресс, 2011. - 112с.
31.
Ильченко, Л.Ю. Проблемы диагностики и лечения основных
осложнений цирроза печени / Л.Ю. Ильченко, Е.В. Винницкая, О.С. Васнев //
Фарматека. – 2007.- №2. – С.71-78.
32.
Казаков,
А.А.
Влияние
Интерлейкина-1
на
функциональную
активность фагоцитов / А.А. Казаков, М.А. Анциферова // Медицинская
иммунология. - 2002. - Т. 4., № 2. - С.122-123.
33.
Каграманова, А.В Портальная гипертензионная колонопатия у
больных
циррозом
печени:
клинико-морфологическое
исследование:
Автореферат дисс… канд. мед. наук. / А.В. Каграманова – М., 2010. – 24с.
34.
Калачева, Т.П. Взгляд на проблему портопульмональной гипертензии
/ Т.П. Калачева, Е.В. Белобородова, Э.И. Белобородова и др. // Клинические
перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2011. - №1. – С.13-19.
35.
Калинин, А.В. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и
лечение / А.В. Калинин, А.И. Хазанов, С.А. Булгаков и др. – М.:Миклош,
2009. – 602с.
36.
Касьянова, Т. Р. Гемодинамические нарушения и дисфункция
миокарда при хронических гепатитах и циррозах печени: Автореферат дис. ...
доктора мед. наук / Т.Р. Касьянова - Астрахань, 2015. – 19с..
37.
Кашкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и
иммунобиологическая активность // Клиническая лабораторная диагностика.
– 1998. – №11. – С.21–32.
120
38.
Кислая, С.Н. Диагностика нарушений водного баланса и оценка
эффективности
терапии
отечно-асцитического
синдрома
методом
мультичастотной биоимпедансной спектрометрии у больных алкогольным
циррозом печени: Автореферат дисс… канд. мед. наук. / С.Н. Кислая – М.,
2013. – 18с.
39.
Ковтун, А.В. Использование пробиотиков в клинической практике /
А.В. Ковтун, А.В. Яковенко, Э.П. Яковенко и др. // Лечащий врач. - 2011. ­
№10.­ С.74­78.
40.
Комаров, Ф.И. Руководство по гастроэнтерологии / Ф.И. Комаров,
А.Л. Гребенев. - М.: Медицина, 1996. - Том 3. - 720с.
41.
Конопля, А.И. Системная продукция цитокинов при развитии
дисфункции миокарда у больных с циррозом печени / А.И. Конопля, С.А.
Прибылов // Вестник новых медицинских технологий. - 2006. - Т.13., №3. с.72-74.
42.
Конышева, А.А. Поражение сердца при циррозе печени вирусной
(HCV) этиологии: Автореферат дисс… канд. мед. наук. / А.А. Конышева –
М., 2013. – 27с.
43.
Конышева, А.А. Цирротическая кардиомиопатия / А.А. Конышева,
С.В Моисеев, Е.А. Сагинова и др. // Клиническая фармакология и терапия.2012. - №4. - С.63-68.
44.
Костюкевич, О.И Влияние кишечной микрофлоры на здоровье
человека. От патогенеза к современным методам коррекции дисбиоза / О.И
Костюкевич // Человек и лекарство приложение Русский Медицинский
журнал. – 2011. - Т.19, №5. – С.304-308.
45.
Крутова, Т.В. Значение тканевой допплерэхокардиографии у больных
с диффузными поражениями печения: Автореферат дисс… канд. мед. наук. /
Т.В. Крутова – М., 2003. – 21с.
46.
Кунцевич, Г.И. Оценка состояния портального кровотока у больных
циррозом печени по данным дуплексного сканирования / Г.И. Кунцевич, Е.А.
121
Белолапотко, Г.В. Сидоренко // Визуализация в клинике. - 1994. - №5. - с.3338.
47.
Лаврентьева, О.А. Особенности микрофлоры желудочно-кишечного
тракта при различных клинических формах синдрома раздраженного
кишечника: Автореферат дис. ... канд. мед. наук / О.А. Лаврентьева. – М.,
2013. - 26с.
48.
Левитан,
Б.Н.
Хроническая
патология
печени
и
кишечный
микробиоценоз (клинико-патогенетические аспекты) / Б.Н. Левитан, А.Р.
Умерова, Н.Н. Ларина. – Астрахань: АГМА, 2010. - 135с.
49.
Лопаткина, Т.Н. Печеночная энцефалопатии в реальной клинической
практике: диагностика и принципы лечения / Т.Н. Лопаткина, Е.Л. Танащук //
Медицинский совет в поликлинике. – 2013. - №1. – С. 32-38.
50.
Лоранская, И.Д. Функциональный анализ микробиоценоза желудочно
кишечного тракта / И.Д. Лоранская, О.А. Лаврентьева // Болезни органов
пищеварения приложение Русский Медицинский журнал. - 2011. - том 19,
№17. - С.1057-1061.
51.
Ляшенко, А.А. Цитокины и факторы роста: вопросы классификации /
А.А Ляшенко., В.Ю. Уваров // Доказательная медицина: молекулярная
терапия в клинике внутренних болезней. - М., 1999. - С.150-168.
52.
Маев, И.В. Современный алгоритм диагностики и лечения синдрома
функциональной диспепсии / И.В. Маев, А.А. Самсонов, Д.Н. Андреев и др.
// Медицинский совет. – 2013. - №10. – С.6–10.
53.
Маев,
И.В.
Психосоциальные
факторы
в
развитии
синдрома
раздраженной кишечника, возможности терапии / И.В. Маев, С.В.
Черемушкин // Consilium medicum. - 2006. - №7. - С.34-42.
54.
Маколкин, В.И. Внутренние болезни / В.И. Маколкин, С.И.
Овчаренко. - М.:«Медицина», 2005. – 592с.
122
55.
Максимов, В.А. Диагностические тесты при заболеваниях органов
пищеварения / В.А. Максимов, К.К. Далидович, А.Л. Чернышев, В.Л.
Мельников. – Пенза, 2005. - 228с.
56.
Максимов, В.А. Патология гепатобилиарной системы и билиарная
недостаточность / В.А.Максимов. - М.: «АдамантЪ», 2013. - 496 с.
57.
Маммаев, С.Н. Продукция цитокинов у больных хроническим
вирусным гепатитом С на фоне терапии интерфероном / С.Н. Маммаев,
Е.А. Лукина, В.Т. Ивашкин и др. // Клиническая и лабораторная
диагностика. - 2001. - №8. - С. 45—17.
58.
Маммаев, С.Н. Цирротическая кардиомиопатия. / С.Н. Маммаев, А.М.
Каримова,
Т.Э.
Ильясова,
А.Ш.
Хасаев
//
Российский
журнал
гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - №3. - С.19-28.
59.
Мардарьева, С.В. Портальная гипертензионная гастропатия как
проявление портальной
гипертензии
при циррозе печени (клинико-
лабораторные и инструментальные корреляции, особенности терапии):
Автореферат дисс… канд. мед. наук. / С.В. Мардарьева. – М., 2006. – 26с.
60.
Медуницын,
Н.В.
Медиаторы
иммунной
системы
/
Н.В.
Медуницын // Российская иммунология. - 1999. - № 4. - С.234-236.
61.
Мехтиев, С.Н. Патогенетические подходы к диуретической терапии
асцита / С.Н. Мехтиев, Ю.А. Кравчук, И.В. Субботина и др. // Лечащий врач.
– 2008. - №7. - С.16-21.
62.
Мироджев, Г.К. Интерлейкин-6 и оксид азота в патогенезе портальной
гипертензии и декомпенсации цирроза печени / Г.К. Мироджев, С.А. Авезов,
М.М. Гиясов, З.М. Абдуллаева // Клиническая медицина. – 2012. - №1. С.4749.
63.
Митьков, В.В. Допплерография в диагностике заболеваний печени,
желчного пузыря, поджелудочной железы и их сосудов / В.В. Митьков. - .М.:
Видар, 2000. - 152с.
64.
Митьков,
В.В.
Практическое
руководство
диагностике / В.В. Митьков. - М.: Видар, 2005. – 32с.
по
ультразвуковой
123
65.
Мулухова, Э.В. Особенности состояния микробиоценоза тонкой
кишки при хроническом панкреатите: Автореферат дисс… канд. мед. наук. /
Э.В. Мулухова. – М., 2014. – 24с.
66.
Мухин, Н.А. Цирроз печени с синдромом портальной гипертензии,
осложненный кишечной лимфангиэктазией / Н.А. Мухин, Л.В.Козловская,
Т.Н.Лопаткина и др. // Клиническая гепатология, 2008. - №3. – С. 28-32.
67.
Надинская, М.Ю. Лечение печеночной энцефалопатии у больных
циррозом с позиции доказательной медицины: мифы и реальность / М.Ю.
Надинская // Consilium medicum приложение Гастроэнтерология. 2006. - № 1.
- С.17-28.
68.
Насонов,
Е.Л.
Иммунопатология
застойной
сердечной
недостаточности: роль цитокинов / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, В.Г.
Наумов, Ю.Н. Беленков // Кардиология. - 1999. - № 3. - С. 66-73.
69.
Овсянникова, В.В. Клинические особенности и диагностические
критерии патологии толстой кишки при циррозах печени: Автореферат дис.
... канд. мед. наук / В.В. Овсянникова - Саратов, 2011. - 23 c.
70.
Парфенов, А.И. Висмута трикалия дицитрат в лечении больных
постинфекционным синдромом раздраженного кишечника / А.И. Парфенов,
И.Н. Ручкина, Г.А. Осипов // Рус. мед. журн. – 2006. – Т. 8, № 2. – С. 78 – 81.
71.
Парфенов, А.И. Мальабсорбция / А.И. Парфенов // Российский журнал
гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999. – Т. 9, №1. - С.6266.
72.
Парфенов, А.И. Теоретические и прикладные вопросы дисбактериоза
кишечника / А.И. Парфенов, Г.А. Осипов, И.Н. Ручкина // Consilium
medicum. – 2003. – Т.5, № 6. – С.328-330.
73.
Плотникова, Е.Ю Состояние вегетативной нервной системы при
циррозе печени вирусной этиологии / Е.Ю. Плотникова, Е.Н. Баранова,
М.В.Краснова и др. // Лечащий врач. – 2013. - №2.-С.38-44.
74.
Подымова, С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. М.: Медицина,
2005. - 768с.
124
75.
Попова, Е.В. Нарушение состава кишечной микрофлоры в механизмах
формирования
клинико-морфологических
проявлений
у
больных
дивертикулярной болезнью толстой кишки: Автореферат дисс… канд. мед.
наук. / Е.В. Попова. – М., 2012. – 24с.
76.
Прибылов, С.А. Дисфункция миокарда у больных циррозом печени:
клиническое значение предшественника мозгового натрийуретического
пептида / С.А. Прибылов // Кардиология. - 2006. - Т.7, №8- С.67-72.
77.
Прибылов, С.А. Дисфункция миокарда у больных циррозами печени с
портальной гипертензией / С.А. Прибылов // Сердце. - 2006. - Т.5., № 6. - С.
305- 307.
78.
Приказ Mинистерства здравоохранения Российской федерации .№231
от 9 июня 2003 года утвержден отраслевой стандарт ≪Протокол ведения
больных. Дисбактериоз кишечника≫ (ОСТ 91500.11.0004-2003).
79.
Раевнева, Т.Г. Цирротическая кардиомиопатия / Т.Г. Раевнева, Н.И.
Артишевская, А.А. Савченко // Медицинский журнал. - 2013. - №: 3. - С. 119122.
80.
Рабсон, А. Основы медицинской иммунологии / А. Рабсон, А. Ройт, П.
Делвз // Основы медицинской иммунологии. - М.: Мир. 2006. - С.240.
81.
Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. -
М.:Мир, 2000. - 592с.
82.
Садовникова, И.И. Циррозы печени. Вопросы этиологии, патогенеза,
клиники,
диагностики,
лечения
/
И.И.
Садовникова
//
Российский
медицинский журнал. – 2003. – Т.5, №2. – С.18-22
83.
Селиверстов, П.В. Дисбиоз кишечника и пути коррекции у больных с
хроническими заболеваниями печени: Автореферат дисс… канд. мед. наук. /
П.В. Селиверстов. – Санкт-Петербург, 2011. – 24с.
84.
Серебренникова, С.Н. Влияние цитокинов на клетки очага воспаления
/ С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский, Н.В. Семенов // Проблемы и
перспективы современной науки:
Сб. научных трудов // Под ред. Н.Н.
Ильинских - 2009. - Т. 2, № 1. - С.20-22.
125
85.
Серебренникова, С.Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе
(сообщение 1) / С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский // Сибирский
медицинский журнал. - 2008. -№6.-С. 5-8.
86.
Серебренникова, С.Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе
(сообщение 2) / С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский // Сибирский
медицинский журнал. - 2008. -№8.-С. 5-8.
87.
Синичева,
Ю.И.
Клинические
и
гемодинамические
аспекты
прогрессирования циррозов печени : автореф. дис. … канд. мед. наук / Ю. И.
Синичева. - Томск, 2011. - 22с.
88.
Скрыпник, И.Н. Роль нарушений микробиоценоза кишечника в
патогенезе заболеваний внутренних органов / И.Н. Скрыпник, А.С. Маслова
// Лики Украины. – 2009. – № 6 (132). – С.65-71.
89.
Струтынский, А.В. Эхокардиограмма. Анализ и интерпретация / А.В.
Струтынский– Медпресс-информ, 2014 - 208с.
90.
Тетерина, Л.А. Роль микрофлоры толстой кишки в развитии
латентной печеночной энцефалопатии / Л. А. Тетерина, Е. А. Чихачева, П. В.
Селиверстов и др. // Лечащий врач. – 2012. - №9. – С.73-78.
91.
Тюрютиков, А.Е. Клинико-диагностическое значение исследования
портального кровотока при хронических диффузных заболеваниях печени:
Автореф. дис.…канд. мед. наук / А. Е. Тюрютиков. - Астрахань, 2002. – 23с.
92.
Умерова, А.Р. Клинико-диагностическое значение антител к
микробным эндотоксинам при хронических гепатитах и циррозах печени:
Автореф. дис. …канд. мед. наук / А.Р. Умерова – Астрахань, 2004. - 19 с..
93.
Успенский, Ю.П. Функциональная диспепсия в свете современных
представлений / Ю.П. Успенский, Е.В. Балукова // Concilium medicum. –
2012. - Т.14, № 8. ­ С.72­75.
94.
Фаизова, Л.П. Цитокиновый профиль больных с различными
этиологическими вариантами хронического рецидивирующего панкреатита /
Л.П. Фаизова, В.И. Никуличева, С.Т. Трубицына и др. // Российский
126
журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. – Т.12, №
5. – С.77.
95.
Федоскова, Т.Г. Взаимосвязь нарушений микробиоциноза желудочно-
кишечного тракта и аллергических заболеваний / Т.Г. Федоскова // Трудный
пациент. 2004. - Т.2, №2. - С. 6-9.
96.
Филин, А.В. Эндоскопическая диагностика, первичная и вторичная
профилактика кровотечений из расширенных вен пищевода и желудка. / А.В.
Филин, Л.М. Мяукина, Е.В. Ким, А.А. Филин // Практическая медицина. –
2008. - №26. – С.37 -40.
97.
Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, ГЛ. Игнатьева, И.Г.
Сидоровач. - М.: Медицина, 2000. - 432с.
98.
Царегородцева,
Т.М.
Цитокины
в
гастроэнтерологии
/
Т.М.
Царегородцева, Т.И. Серова М.: Анахарсис, 2003. - 96 с.
99.
Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей / Шерлок Ш., Дули
Д. Пер. с англ. Под редакцией З.Г. Апросиной, И.А. Мухина. - М: Гэотар
медицина, 1999. – 864с.
100.
Шилов, А.М. Место дисбиоза пищеварительного тракта в сердечно-
сосудистом континууме / А.М. Шилов, Л.Г. Агасаров, Петрухина Н. Б.,
Зорина О. А. // Вестник новых медицинских технологий. – 2014. - №1.
101.
Шипов,
О.Ю.
Диагностика
портальной
гипертензии
при
ультразвуковой ангиографии печени: Автореф..дис…. канд. мед. наук / О. Ю.
Шипов. - М., 2002. – 23с.
102.
Яковенко, Э.П. Абдоминальные боли: механизмы формирования,
рациональный подход к выбору терапии / Э.П. Яковенко, А.В. Яковенко,
Н.А. Агафонова и др. // Болезни органов пищеварения приложение Русский
Медицинский журнал. - 2009.-N 2.-С.48-53.
103.
Яковенко, Э. П. Инновационные пробиотики ­ ключ к управлению
функциями нормальной кишечной микрофлоры / Э. П. Яковенко, С. А.
Лаврентьева, А. В. Яковенко // Лечащий врач. - 2012. ­ №7. - С.30­32.
127
104.
Яковенко, Э.П. Метаболические заболевания печени как системные
проявления дисбактериоза кишечника. Роль пробиотиков в нормализации
кишечной микрофлоры / Э.П. Яковенко, А.В. Яковенко, Н.А. Агафонова //
Русский медицинский журнал. - 2008. – Т.16, №6. - С. 396-401.
105.
Яковенко, Э.П. Нарушение нормального состава кишечных бактерий:
клиническое значение и вопросы терапии / Э.П. Яковенко, А.Н. Иванов, А.В.
Казарина и др. // Болезни органов пищеварения приложение Русский
Медицинский журнал.- 2008. - Т. 10, № 2. - С.41-46.
106.
Яковенко,
Э.П
Нарушение
состава кишечной
микрофлоры
в
механизмах формирования функциональных расстройств кишечника у
больных циррозом печени / Э.П Яковенко, А.В. Каграманова, А.В. Яковенко
и др. // Терапевтический архив. - 2012. - №2. - С.41–45.
107.
Яковенко, Э.П. Цирроз печени, клинико – патогенетические аспекты /
Э.П. Яковенко, А.В. Яковенко // Фарматека. – 2012. - №13 – С.32-36.
108.
Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования
в норме и патологии / Иммунология. - 1997. - №5. - С.7-13.
109.
Ярошенко, Е.Б. Сравнительная клиническая характеристика цирроза
печени различной этиологии: Автореф..дис…. канд. мед. Наук / Е.Б.
Ярошенко. - М., 2010. – 23.
110.
Al-Bader, A. A. Bacterial translocation in thioacetamide induced liver
cirrhosis in rats / A. A. Al-Bader, T. C. Mathew, H. Abul et al. // J R Coll Surg
Edinb. – 1998. - Vol. 43, №4, P.278-282.
111.
Albillos, A. Increased lipopolysaccharide binding in cirrhotic patines with
marked immune and hemodynamic derangement / A. Albillos, A. De la Hera, M.
González, et al. // Hepatology. – 2003. – №37. – P.208-217.
112.
Albillos, A. Serum lipopolysaccharide-binding protein prediction of severe
bacterial infection in cirrhotic patients with ascites / A. Albillos, A. De-la-Hera, M.
Alvarez-Mon // The Lancet. – 2004. Vol. 363 - P.1608-1610.
128
113.
Alexander, J. Cirrhotic cardiomyopathy: Indian scenario. / J. Alexander, P.
Mishra, N. Desai et al. // J. Gastroenterol. Hepatol.. – 2007. - Vol. 22, - P. 395–
399.
114.
Almeida, J. Gut flora and bacterial translocation in chronic liver disease / J.
Almeida, S. Galhenage, J. Yu et al. // World J. Gastroenterol.. – 2006. - Vol. 12, №10
- P. 1493-1502.
115.
Alqahtani, S. Cirrhotic cardiomyopathy / S. Alqahtani, T. Fouad, S. Lee. //
Semin. Liver Dis.. – 2008. - Vol. 28, №1. - P.59-69.
116.
Arvaniti, V. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-
fold and should be used in determining prognosis / V. Arvaniti, G. D`Amico, G.
Fede et al. // Gastroenterol.. – 2010. - Vol. 139, №4. - P.1246-1256.
117.
Bäckhed, F. Defining a healthy human gut microbiome: current concepts,
future directions, and clinical applications / F. Bäckhed, C.M. Fraser, Y. Ringel et
al. // Cell Host Microbe. – 2012. - Vol. 12, №5 - P.611-622.
118.
Baik, S.K. Cirrhotic cardiomyopathy / S.K. Baik, T.R. Fouad, S. Lee //
Orphanet Journal of Rare Diseases – 2007. - Vol. 2. – P.15.
119.
Bauer, T.M. Small intestinal bacterial overgrowth in human cirrhosis is
associated with systemic endotoxaemia / T.M. Bauer, H. Schwacha, B. Steinbruckner
et al. // Am J Gastroenterol.. – 2002. - Vol.97, - P.2364-2370.
120.
Bernardi, M. Cirrhotic cardiomyopathy / M. Bernardi // Clinical Liver
Disease. – 2013. - Vol.2, №3, P.99–101.
121.
Blachier, M. The burden of liver disease in Europe: a review of available
epidemiological data / M. Blachier, H. Leleu, M. Peck-Radosavljevic et al. // J.
Hepatology. – 2013. - Vol.58. - P.593–608.
122.
Booz, G.W. Paracrine actions of cardiac fibroblasts on cardiomyocytes:
implications for the cardiac renin-angiotensin system / G.W. Booz, D.E. Dostal,
K.M. Baker // Am J Cardiol.. – 1999. - Vol. 83. - P.44H–47H.
123.
Bozkurt, B. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis
factor-alfa promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats
129
/ B. Bozkurt, S.B. Kribbs, F.J. Clubb et al. // Circulation. – 1998. - Vol.97 P.1382-1391.
124.
Bryant, D. Cardiac failure in transgenic mice with myocardial exppression
of tumor necrosis factor-alfa / D. Bryant, L. Becker, J. Richardson et al. //
Circulation. – 1998. - Vol.97- P.1375-1381.
125.
Bures, J. Small intestinal bacterialovergrowth syndrome / J. Bures, J.
Cyrany, D. Kohoutova et al. // World J. Gastroenterol. – 2010. - Vol.16, №24. P.2978–2990.
126.
Camilleri, M. Serotonin in the gastrointestinal tract / M. Camilleri // Curr.
Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. - 2009. - №16. - P.53-59.
127.
Caraceni. P. The endocannabinoid system and liver diseases / P. Caraceni,
M. Domenicali, M. Bernardi // J. Neuroendocrinol.. – 2008. - Vol.20 (Suppl. 1). P. 47–52.
128.
An
Castellanos-Pallares, G. Anatomical cardiac alterations in liver cirrhosis:
autopsy study /
G. Castellanos-Pallares, N.X. Ortiz-Olvera, L.M.
GómezJiménez et al. // Ann. Hepatol. – 2011. - Vol.10, №3. - P.321-326.
129.
Cohen, M.C. Cytokine function / M.C. Cohen, S. Cohen // Amer. J.
Clin. Pathol. - 1996. - Vol.105. - P.589-598.
130.
Corfield, A.P. Mucins and mucosal protection in the gastrointestinal tract:
new prospects for mucins in the pathology of gastrointestinal disease / A.P.
Corfield, N. Myerscough, R. Longman et al. // Gut. - 2000. - Vol.47. - P.589–594.
131.
D`Amico, G. Diagnosis of Portal Hypertension : How and When // Baveno
International Consensus Worcshop on Definitions, Methodology and Therapeutic
Strategies / Portal Hypertension III: Proceedings of the Third
International
Consensus Worcshop on Definitions, Methodology and Therapeutic Strategies //
G. D`Amico, G. Garsia-Tsao, P. Calès et.al. - Edited by R. Franchis- Blackwell
Scince. - 2001. - P.36-65.
132.
Desai, A.P. Persistent spontaneous bacterial peritonitis: a common
complication in patients with spontaneous bacterial peritonitis and a high score in
130
the model for end-stage liver disease / A.P. Desai, N. Reau, K.G. Reddy et al. //
Therap Adv Gastroenterol.. – 2012. - Vol.5, №5 - P. 275-283.
133.
Desai, M.S. Hypertrophic cardiomyopathy and dysregulation of cardiac
energetics in a mouse model of biliary fibrosis / M.S. Desai, Z. Shabier, M. Taylor
et al. // J. Hepatology. – 2010. - Vol.51, №6. - P.2097-2107.
134.
Dostal, D.E. Molecular mechanisms of angiotensin II in modulating cardiac
function: intracardiac effects and signal transduction pathways / D.E. Dostal, R.A.
Hunt, C.E. Kule, G.J. Bhat et al. // J. Mol Cell Cardiol. – 1997. - Vol.29. - P.2893–
2902.
135.
Drossman, D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome
III Process / D. A. Drossman // Gastroenterology. – 2006. - Vol. 130, №5 –
P.1377–1390.
136.
Eldeeb, M. Echocardiographic Evaluation of Cardiac Structural and
Functional Changes in Hepatitis C Positive NonAlcoholic Liver Cirrhosis Patients
and Their Plasma NT-ProBNP Levels / M. Eldeeb, R.M.F.R. Fouda, M.M.R.
Hammady, L. Rashed // Life Science Journal. – 2012. - Vol. 9, № 1. - P.786 - 792.
137.
Evans, H. Interleukin 1 beta modulates myocardial contraction via
dexamethasone sensitive production of nitric oxide / H. Evans, M.J. Lewis, A.
Shah // Cardiovasc.Res. – 1993. - Vol.27. - P.1486-1490.
138.
Farrokhyar, F. Functional Gastrointestinal Disorders and Mood Disorders
in Patients with Inactive Inflammatory Bowel Disease: Prevalence and Impact on
Health / F. Farrokhyar, J.K. Marshall, B. Easterbrook et al. // Inflamm Bowel Dis.
– 2006. - Vol.12, №1 – P.38-45.
139.
Feghali, C.A. Cytokines in acute and chronic inflammation / C.A. Feghali,
T.M. Wright // Frontiers in Bioscience. 1997. - Vol.2. - P. 12-26.
140.
Figueiredo, A. The end-organ impairment in liver cirrhosis: appointments
for critical care / A. Figueiredo, F. Romero-Bermejo, R. Perdigoto et al. // Critical
Care Research and Practice. - 2012; 2012: 539412 [DOI:10.1155/2012/539412]
131
141.
Finucci, G. Left ventricular diastolic function in liver cirrhosis // G.
Finucci, A. Desideri, D. Sacerdoti et al. // Scand. J. Gastroenterol. – 1996. – Vol.
31. – P. 279–284.
142.
Firlinger, F. Congestive heart failure with liver failure - Сirrhotische
Cardiomyopathy / F. Firlinger, R. Buder, C. Kapral et al. // Journal of
Gastroenterology. and Hepatologische diseases. – 2006. - Vol. 4, №4. – P.5-9.
143.
Follo, A. Renal impairment after spontaneous bacterial peritonitis in
cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors and prognosis / A. Follo,
J.M. Llovet, M. Navasa et al. // Hepatology. – 1994. - Vol.20. - P.1495-1501.
144.
Ford, W.R. Evidence of a novel site mediating anandamide_induced
negative inotropic and coronary vasodilatator responses in rat isolated hearts /
W.R. Ford, S.A .Honan, R. White et al. // Br. J. Pharmacol. - 2002. - Vol.135. - P.
1191—1198.
145.
Fouad. Y.M. Hepato-cardiac disorders / Y.M. Fouad, R. Yehia // J.
Hepatology. – 2014. – 27. - Vol.6, №1. - P.41-54.
146.
Fourlas, C.A. Cirrhotic Cardiomyopathy / C.A. Fourlas, A.A. Alexopoulou
// J. Cardiol. – 2004. - Vol.45. - P.114-120.
147.
Gassanov, N. Cirrhotic cardiomyopathy: A cardiologist’s perspective / N
Gassanov, E. Caglayan, N. Semmo et al. // World J Gastroenterol. – 2014. - Vol
20, №42. - P.15492-15498.
148.
Gautreaux, M.D. Bacterial translocation from the gastrointestinal tract to
various segments of the mesenteric lymph node complex / M.D. Gautreaux, E.A.
Deitch, R.D. Berg // Infect Immun. – 1994. - Vol.62, №5. - P.2132–2134.
149.
Genesca, J. Interleukin-6, nitric oxide, and the clinical and hemodynamic
alterations ofpatients with liver cirrhosis / J. Genesca, A. Gonzalez, R. Segura et al.
// Am J Gastroenterol.. – 1999. - Vol. 94. - P.169-177.
150.
Goel, A. Gut microbiota and liver disease / A. Goel, M. Gupta, R.
Aggarwal // Journal of Gastroenterology and Hepatology. – 2014. - Vol.29,
№6. - P.1139.
132
151.
Goldhaber, J.L. Effects of TNF-alpha on [Ca2+] ans contractility in
isolated adults rabbit ventricular myocytes / J.L. Goldhaber, K.H. Kim, P.D.
Natterson et. al. // Am. J. Physiol. – 1996. - Vol.271. - P.1449-1455.
152.
Goulis, J. Bacterial infection in the pathogenesis of variceal bleeding. Is
there any role for antibiotic prophylaxis in the cirrhotic patient / J. Goulis // Annals
of Gastroenterology. – 2001. - Vol. 14,№3. - P.205-211.
153.
Grose, R. Exercise-induced left ventricular dysfunction in alcoholic and
non-alcoholic cirrhosis / R. Grose, J. Nolan, J. Dillon et al. // J. Hepatol.. – 1995. Vol.22, №3. - P.326-332.
154.
Guarner, C. Bacterial translocation and its consequences in patients with
cirrhosis / C. Guarner, G. Soriano // European Journal of Gastroenterology &
Hepatology. - 2005 - Vol.17, №1. - P.27-31.
155.
Guarner, C. Increased serum nitrite and nitrate in patients with cirrhosis of
the liver: relationship to endotoxemia / C. Guarner, G. Soriano, A. Tomas et al. //
Hepatology. - 1993. - Vol.18, №5. - P.1139–1143.
156.
Guevara, P. Hepatorenal syndrome / P. Guevara, M. Arroyo, J. Rodés // J.
Lancet. – 2003. - Vol. 362. - P.1819-1827.
157.
Guillo, P. Long-term prognosis in patients with alcoholic cardiomyopathy
and severe heart failure after total abstinence / P. Guillo, J. Mansourati, B. Maheu
et al. // Am J. Cardiol. - 1997. - Vol.79. - P.1276-1278.
158.
Guinane, C.M. Role of the gut microbiota in health and chronic
gastrointestinal disease: understanding a hidden metabolic organ / C.M. Guinane,
P.D. Cotter // Therap Adv Gastroenterol. – 2013. - Vol.6. - P.295-308.
159.
Gupta, A. Role of small intestinal bacterial overgrowth and delayed
gastrointestinal transit time in cirrhotic patients with minimal hepatic
encephalopathy / A. Gupta, R.K. Dhiman, S. Kumari et al. // J. Hepatology. –
2010. – Vol.53. - P.849–855.
160.
Gwee, K.A. Increased rectal mucosal expression of interleukin 1 beta in
recently acquired post-infectious irritable bowel syndrome / K.A. Gwee, S.M.
Collins, N.W. Read et al. // Gut. – 2003. - Vol.52. - P.523–526.
133
161.
Habib, F. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in
dilated cardiomyopathy / F. Habib, D. Springall, G. Davies et al. // Lancet. – 1996.
- Vol.93. - P.704-711.
162.
Henriksen, J.H. Acute non_selective beta_adrenergic blockade reduces
prolonged frequency_adjusted Q—T interval (QTc) in patients with cirrhosis / J.H.
Henriksen // J. Hepatol. - 2004. - Vol.40. - P.239-246.
163.
Holmes, E. Gut microbiota composition and activity in relation to host
metabolic phenotype and disease risk / E. Holmes, J.V. Li, J.R. Marchesi, J.K.
Nichols // Cell Metabolism. - 2012. - Vol.16, №5. - P.559–564.
164.
Hoyert, D.L. Deaths: preliminary data for 2011 / D.L. Hoyert, J. Xu // Natl
Vital Stat Rep. – 2012. - Vol.61. - P.1–52.
165.
Huonker, M. Cardiac function and haemodynamics in alcoholic cirrhosis
and effects of the transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt. / M.
Huonker, Y. Schumacher, A. Ochs et al. // Gut. - 1999. - Vol.44, №5. - P. 743-748.
166.
Kazankov, K. Resting myocardial dysfunction in cirrhosis quantified by
tissue Doppler imaging / K. Kazankov, P. Holland-Fischer, N.H. Andersen et al. //
Liver International. – 2011. - Vol.31, №4. - P.534–540.
167.
Кowalcki, H. The cardiac output at rest in Laennec's cirrhosis / H.
Кowalcki, W. Abelmann // J. Clin. Invest.. – 1953. - Vol.32, №10. - P.1025-1033.
168.
Lang, R.M. Рекомендации по количественной оценки структур и
функции камер сердца / R. M. Lang, M. Bierig, R. B. Devereux et al. //
Российский кардиологический журнал. – 2012. – Том 3, № 95. – С. 1-28.
169.
Lee, S.S. Cardiac abnormalities in liver cirrhosis / S.S. Lee // West. J. Med.
– 1989. – Vol. 151. – P. 530–535.
170.
Leenen,
F.H.H.
Dietary-sodium-induced
cardiac
remodeling
in
spontaneously hypertensive rat versus Wistar-Kyoto rat / F.H.H. Leenen, B. Yuan
// J. Hypertens. – 1998. - Vol.16. - P.885–892.
171.
Lin, H.C. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for
understanding irritable bowel syndrome / H.C. Lin // JAMA. - 2004. - Vol. 292. Р.852-858.
134
172.
Liu, H. Cirrhotic cardiomyopathy / H. Liu, D. Song, S. Lee //
Gastroentérologie Clinique et Biologique. – 2002. - Vol. 26, N 10. - P.842-847.
173.
Liu, H. Contribution of nitric oxide to the pathogenesis of cirrhotic
cardiomyopathy in bile duct-ligated rats / H. Liu, Z. Ma, S. Lee //
Gastroenterology. – 2000. – Vol.118. - P.937-944.
174.
Liu, S. G-protein-mediated supression of L-type C++ current by
interleukin-1 beta in cultured rat ventricular myocytes / S. Liu, K.D. Schreur //
Am.J.Physiol. – 1995. - Vol.268. - P.339-C349.
175.
Liu, H. Nuclear factor-kappaB inhibition improves myocardial contractility
in rats with cirrhotic cardiomyopathy / H. Liu, S.S. Lee // Liver Int. – 2008. Vol.28. - P.640–648.
176.
Lopez-Talavera, J.C. Thalidomide inhibits tumor necrosis alpha, cedreases
nitric oxide synthesis and ameliorates the hyperdynamic circulatory syndrome in
portal-hypertensive rats / J.C. Lopez-Talavera, G. Cadelina, J. Olchowski et al. //
Hepatology. – 1996. - Vol.23. - P.1616-1621.
177.
Lozano, R. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20
age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of
Disease Study2010 / R. Lozano, M. Naghavi, K. Foreman // Lancet. – 2012. Vol.380. - P. 2095-2128.
178.
Mahmoud, H.S. Role of Portal Hypertension in Prediction of Bacterial
Infection in Decompensated Cirrhosis / H.S. Mahmoud, S.E. El-Din, S. Bazeed //
Journal of Gastroenterology. – 2014. - Vol.4. - P.97-104.
179.
Mendez, C. Alcoholic liver disease. Advanced Therapy in gastroenterology
and liver disease / C. Mendez, L. Marsano, D.B. Hill, C.J. McClain // T.M.
Bayless, A.M. Diehl - 2005. - Vol.115. - P.665–670.
180.
McTiernan,
C.F.
Interleukin-1-beta
inhibits
phospholamban
gene
expression in cultured cardiomyocytes / C.F. McTiernan, B.H. Lemster, C. Frye et
al. - Circ. Res. – 1997. - Vol.81. - P.493-503.
135
181.
Milani, A. Cirrhotic cardiomyopathy / A. Milani, R. Zaccaria, G.
Bombardier et al. // Dig. Liver Dis. - 2007. - Vol.39. - P.507—515.
182.
Moller, S. Cardiovascular complications of cirrhosis / S. Moller, J.
Henriksen // Gut. – 2008. - Vol.57, №2. - P.268-278.
183.
Moller, S. Cirrhotic cardiomyopathy: a pathophysiological review of
circulatory dysfunction in liver disease / S. Moller, J.H. Henriksen // Heart. – 2002.
- Vol.87, № 1. – P.9–15.
184.
Nelson, D.R. Activation of tumor necrosis factor a svstem in chronic
hepatitis С infection / D.R. Nelson, H.L. Lim, C.G. Marousis et al. // Dig. Dis.
Sci. 1997. - №42. - P.2487-2494.
185.
Nikaido, H. Permeability of the lipid domains of bacterial membranes / H.
Nikaido // Advances in Membrane Fluidity. – 1990. - Vol.4. - P.165–190.
186.
Noack, F. Zirrhotische cardiomyopathy / F. Noack, A. Zipprich, M.
Dollinger // Hepatitis&more. – 2011. - №1. - P. 45-47.
187.
Ocel, J.J. Heart and liver disease in 32 patients undergoing biopsy of both
organs, with implications for heart or liver transplantation / J.J. Ocel, W.D.
Edwards, H.D. Tazelaar et al. // Mayo Clin. Proc. – 2004. – Vol. 79. – P. 492–450.
188.
Pagani, F.D. Left ventricular systolic and dyastolic disfunction after
infusion of tumor necrosis factor-alfa in conscious dogs / F.D. Pagani, L.S. Baker,
C. Hsi et al. // J.Clin.Invest. – 1992. – Vol. 90. - P. 389-398.
189.
Palmer, J.N. Interleukin-1 beta induces cardiac myocyte growth but inhibits
fibroblast proliferation in culture / J.N. Palmer, W.E. Hartogensis, M. Patten et al.
// J. Clin. Invest. – 1995. - Vol.95. - P.2555-2564.
190.
Parfieniuk, A. Role of cannabinoids in chronic liver diseases / A.
Parfieniuk, R. Flisiak // World J. Gastroenterol. – 2008. - Vol.14, №40. - P.61096114.
191.
Pinzone, M.R. Microbial translocation in chronic liver diseases. M.R.
Pinzone, B.M. Celesia, M.Di Rosa et al. // Int. J. Microbiol. – 2012. - Vol. 2012. -.
(DOI: 10.1155/2012/694629).
136
192.
Piper, R.D. Myocardial dysfunction in sepsis / R.D. Piper // Clin. Exp.
Pharmacol. Physiol. – 1998. - Vol.25. - P.951–954.
193.
Piscaglia, F. Left ventricular volumes in liver cirrhosis / F. Piscaglia, M.
Valgimigli, C. Rapezzi et al. // Digestive and Liver Dis.. – 2000. - Vol.32, №5. P.392-397.
194.
Piscaglia, F. Systemic and splanchnic hemodynamic changes after liver
transplantation for cirrhosis: a long-term prospective study / F. Piscaglia, G.
Zironi, S. Gaiani et al. // Hepatology, - 1999. - Vol.30, №1. - P.58-64.
195.
Pozzi, M. Cardiac, neuroadrenergic, and portal hemodynamic effects of
prolonged aldosterone blockade in postviral child A cirrhosis / M. Pozzi // Am. J.
Gastroenterol. - 2005. - Vol.100, №5. - P.1110—1116.
196.
Pozzi, M. Time-course of diastolic dysfunction in different stages of
chronic HCV related liver diseases / M. Pozzi, E. Redaelli, L. Ratti et al. //
Minerva Gastroenterologica e Dietologica. – 2005. - Vol.51, №2. - P.179-186.
197.
Pugh, R.N. Transection of the esophagus for bleeding esophageal varices /
R.N. Pugh, I.M. Murray-Lyon, J.L. Dawson et al. // Br. J. Surg. - 1973. - Vol.60,
№8. - P.646-649.
198.
Raizada, V. Intracardiac and intrarenal renin-angiotensin systems:
mechanisms of cardiovascular and renal effects / V. Raizada, B. Skipper, W. Luo,
J. Griffith // J. Investig Med. – 2007. - Vol.55. - P.341–359.
199.
Ruan, P. Changes of plasma D(−)-lactate, diamine oxidase and endotoxin
in patients with liver cirrhosis / P. Ruan, Z.J. Gong, Q.R. Zhang // Hepatobiliary &
pancreatic diseases international. – 2004. - Vol.3, №1. - P.58–61.
200.
Salari, A. Diastolic Dysfunction and Severity of Cirrhosis in Nonalcoholic
Cirrhotic Patients / A. Salari, A. Shafaghi, M. Ofoghi et al. // International J. of
Hepatology. - Vol. 2013 (2013). - (DOI:10.1155/2013/892876).
201.
Sawant, P. Management of cardiopulmonary complications of cirrhosis. / P.
Sawant, C. Vashishtha, M. Nasa // International Journal of Hepatology. – Vol.2011
(2011), (DOI:10.4061/2011/28056).
137
202.
Seta, Y. Basic mechanisms in herart failure: the cytokine hypothesis / Y.
Seta, K. Shan, B. Bozkurt et al. // J.Cardiac Failure. – 1996. - Vol.2. - P.243-249.
203.
Shaikh, S. Frequency of cirrhotic cardiomyopathy in patientswith cirrhosis of liver: A
tertiary care hospital experience / S. Shaikh, M . Ab r o , I. Qazi, A. Yousfani //
Pakistan Journal of Medical Sciences. – 2011. - Vol.27, №4. - P.744-748.
204.
Singh, V.V. Small bowel bacterial overgrowth: presentation, diagnosis, and
treatment / V.V. Singh, P.P. Toskes // Curr Treat Options Gastroenterol. – 2004. Vol.7, №1. - P.19–28.
205.
Schuppan, D. Liver cirrhosis / D. Schuppan, N.H. Afdhal // - Lancet. –
2008. - V.371, №9615. – P.838-851.
206.
Sogni, P. Endotoxemia: an unnecessary but aggravating condition in portal
hypertension? / P. Sogni, R. Moreau, D. Lebrec // Journal of Hepatology. – 1999. –
Vol.30, №6. - P.1160-1162.
207.
Spiller, R.С. Postinfectious irritable bowel syndrome / R.С. Spiller
//
Gastroenterology. - 2003. -Vol. 124. - Р.1662-1671.
208.
Thaik, C.M. Interleukin-1beta modulates the growth and phenotype of
neonatal rat cardiac myocytes / C.M. Thaik, A. Calderone, N. Takahashi, W.S.
Colucci // J. Clin. Invest. – 1995. - Vol.96. - P.1093-1099.
209.
Thalheimer, U. Infection, coagulation and variceal bleeding in cirrhosis /
U. Thalheimer, C.K. Triantos, D.N. Samonakis et al. // Gut. – 2005. - Vol.54, №4. P.556-563.
210.
Theocharidou, E. Cardiac dysfunction in cirrhosis – does adrenal function
play a role? A hypothesis / E. Theocharidou, A. Krag, F. Bendtsen, S. Møller //
Issue Liver International. – 2012. - Vol.32, №9, P.1327–1332.
211.
Torre-Amione, G. Overexpression and functional significance of tumor
necrosis factor receptors in human myocardium / G. Torre-Amione, S. Kapadia, J.
Lee et al. // Circulation. – 1995. - Vol.92. - P.1487-1493.
138
212.
Torre-Amione, G. Tumor necrosis factor-α and tumor necrosis factor
receptors in the failing heart / G. Torre-Amione, S. Karadia, Lee J. et al. //
Circulation. – 1996. - Vol.93. - P.704-711.
213.
Trautwein, C. Cytokines: Interleukin-6 and TNF signaling / C. Trautwein //
Liver Cirrhosis: From Pathophysiology to Disease Management. // International
Congress Center Dresden. Falk Symposium 162. Abstracts of Invited Lectures. October 13– 14, 2007. - P.23-24.
214.
Tsochatzis, E.A Liver cirrhosis / E.A Tsochatzis, J. Bosch, A.K.
Burroughs // The Lancet. – 2014. - Vol.383, №9930. - P.1749–1761.
215.
Tsochatzis, E.A. New therapeutic paradigm for patients with cirrhosis /
E.A. Tsochatzis, J. Bosch, А.К. Burroughs // Hepatology. – 2012. - Vol.56, №5. P.1983-1992.
216.
Vajro, P. Microbiota and Gut–Liver Axis: Their Influences on Obesity and
Obesity-Related / P. Vajro, G. Paolella, A. Fasano // Liver Disease. – 2012. - Vol.
12, №5. – P.611–622.
217.
Valeriano, V. Modifications of cardiac function in cirrhotic patients with
and without ascites / V. Valeriano, S. Funaro, R. Lionetti // Am. J. Gastroenterol. –
2000. – Vol.95. - P.3200-3205.
218.
growth
van Wamel, A.J. The role of angiotensin II endothelin-1 and transforming
factor-beta
as
autocrine/paracrine
mediators
of
stretch-induced
cardiomyocyte hypertrophy / A.J. van Wamel, C. Ruwhof, L.E. van der ValkKokshoom et al. // Mol Cell Biochem. – 2001. - Vol.218. - P.113–124.
219.
von Hahn, T. Relevance of endotoxin receptor CD14 and TLR4 gene
variants in chronic liver disease / T. von Hahn, J. Halangk, H. Witt et al. //
Scandinavian journal of gastroenterology. – 2008. - Vol.43, №5. - P.584-592.
220.
Walters, B. Detection of bacterial overgrowth in IBS using the lactulose H2
breath test: comparison with 14C-Dxylose and healthy controls / B. Walters, S.J.
Vanner // Am J Gastroenterol. – 2005. - Vol.100 – P.1566-1570.
139
221.
Weber, K.T. Collagen network of the myocardium: function, structural
remodeling and regulatory mechanisms / K.T. Weber, Y. Sun, S.C. Tyagi, J.P.
Cleutjens // Mol Cell Cardiol. – 1994. - Vol.26. - P.279–292.
222.
Weisensee, D. Effects of cytokines on the contractility of cultured cardiac
myocytes / D. Weisensee, J. Bereoter-Hahn, W. Schoeppe, I. Low-Friedrich // Int.
J. Immunopharmacol. – 1993. - Vol.15. - P.581-587.
223.
Wiest, R. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis / R. Wiest,
M. Lawson, M. Geuking // Journal of Hepatology. – 2014. - Vol.60. - P.197–209.
224.
Wong, F. Cirrhotic cardiomyopathy / F. Wong // Hepatol. Int.. – 2009. -
Vol.3. - P.294–304.
225.
Wong, F. Role of cardiac structural and functional abnormalities in the
pathogenesis of hyperdynamic circulation and renal sodium retention in cirrhosis /
F. Wong, P. Liu, L. Lilly et al. // Clinical Science. – 1999. - Vol.97, №3. - P.259–
267.
226.
Yamazaki, T. Endothelin-1 is involved in mechanical stress-induced
cardiomyocyte hypertrophy / T. Yamazaki, I. Komuro, S. Kudoh et al. // J Biol
Chem. – 1996. – Vol.271. - P.3221–3228.
227.
Yang, C.Y. Small-intestinal bacterial overgrowth in patients with liver
cirrhosis, diagnosed with glucose H2 or CH4 breath tests / C.Y. Yang, C.S. Chang,
G.H. Chen // Scand. J. Gastroenterol. – 1998. - Vol.33. - P.867–871.
228.
Yilmaz, V.T. The relationship of increased serum brain natriuretic peptide
levels with hepatic failure, portal hypertension and treatment in patients with
cirrhosis / V.T. Yilmaz, C. Eken, A.B. Avci et al. // Turk J Gastroenterol. – 2010. Vol.21. - P.381-386.
229.
Yokoyama, T. Tumor necrosis factor-alfa provokes a hypertrophic growth
response in adult cardiac myocytes / T. Yokoyama, M. Nakano, J.L. Bednerczyk et
al. // Circulation. – 1997. – Vol.95. - P.1247-1252.
230.
Ziada, D. Predictive value of N-terminal pro B-type natriuretic peptide in
tissue doppler-diagnosed cirrhotic cardiomyopathy / D. Ziada, R. Gaber, N. Kotb
et al. // Heart Mirror Journal. - 2011. - Vol.5, № 1. - P.264–270.
Документ
Категория
Биологические науки
Просмотров
65
Размер файла
1 975 Кб
Теги
113
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа