close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

126

код для вставкиСкачать
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА» МИНИСТЕРСТВА
ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
Лебедева Татьяна Михайловна
Клинико-патогенетическое значение герпеcвирусов при
длительных субфебрилитетах у детей
14. 00. 08 — Педиатрия
Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
академик РАН, доктор медицинских наук,
профессор В.Ф. Учайкин
Москва–2014
2
Содержание:
ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................. 6
ГЛАВА 1. ДЛИТЕЛЬНЫЙ СУБФЕБРИЛИТЕТ: ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА.
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ................................................................................... 11
1.1. Понятие длительного субфебрилитета, распространенность длительного
субфебрилитета у детей....................................................................................... 11
1.2. Представления о причинах длительного субфебрилитета у детей:
субфебрилитет инфекционной, неинфекционной, смешанной природы....... 15
1.3. Спектр заболеваний, при которых (или в исходе которых) может
наблюдаться длительный субфебрилитет ......................................................... 16
1.4. Состояние иммунитета у пациентов с герпесвирусной инфекцией ........ 19
1.5. Возможные пути воздействия вирусов герпеса на терморегуляцию ...... 26
1.6. Цитокины, влияющие на терморегуляцию, механизм их воздействия ... 28
1.7. Современные методы диагностики ГВИ .................................................... 30
1.8. Заключение .................................................................................................... 31
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ...................... 33
2.1. Общая характеристика больных .................................................................. 33
2.2. Методы обследования .................................................................................. 39
2.3. Критерии диагностики герпесвирусных инфекций .................................. 41
2.4. Методы терапии ............................................................................................ 45
2.5. Статистические методы исследования ....................................................... 47
ГЛАВА 3. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ГЕРПЕСВИРУСНЫХ
ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ ..... 48
3.1. Маркерный спектр герпесвирусных инфекций, у детей с длительным
субфебрилитетом. ................................................................................................ 48
3.2. Клинические формы герпесвирусных инфекций у детей с длительным
субфебрилитетом ................................................................................................. 51
3
ГЛАВА 4. АКТИВНАЯ ПЕРВИЧНАЯ ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ
У ДЕТЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ .............................. 52
ГЛАВА 5. РЕАКТИВИРОВАННАЯ ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИИ У
ДЕТЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ .................................. 66
ГЛАВА 6. ЛАТЕНТНАЯ ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ С
ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ. .................................................... 86
ГЛАВА 7. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ
ДЕТЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ .................................. 99
7.1. Клиническая характеристика больных активной первичной ГВИ после
лечения. ................................................................................................................. 99
7.2. Клиническая характеристика больных с длительным субфебрилитетом
при реактивированной ГВИ после лечения .................................................... 102
ГЛАВА 8. ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ
РЕЗУЛЬТАТОВ) ................................................................................................ 112
Выводы ................................................................................................................ 120
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ........................................................ 121
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................... 122
4
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ — антиген
АлАТ — аланинаминотрансфераза
АМ — атипичные мононуклеары
АНФ - антинуклеарный фактор
АсАТ — аспартатаминотрансфераза
АСЛ-О — антистрептолизин
АТ — антитело
ВГЧ-6 — вирус герпеса человека VI типа
ВГЧ-6И — инфекция, вызванная вирусом герпеса человека VI типа
ВГЧ-6М — мононуклеоз, вызванный вирусом герпеса человека VI типа
ВПГ — вирус простого герпеса
ВПГИ I, II — инфекция, вызванная вирусом простого герпеса I, II типов
ГВ — герпес-вирусы
ГВИ — герпесвирусная инфекция
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ДС — длительный субфебрилитет
ЖКТ — желудочно — кишечный тракт
ИМ — инфекционный мононуклеоз
ИФА — иммуноферментный анализ
НРИФ — реакция непрямой иммунофлюоресценции
ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция
ОРЗ — острое респираторное заболевание
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РФ- ревматоидный фактор
СОЭ — скорость оседания эритроцитов
СРБ-с- реактивный белок
ЦМВ — цитомегаловирус
ЦМВИ — цитомегаловирусная инфекция
ЦНС — центральная нервная система
5
ФЭГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия
ЭБВ — Эпштейна–Барр вирус
ЭБВИ — Эпштейна–Барр вирусная инфекция
ЭКГ — электрокардиограмма
ЭхоКГ — эхокардиограмма
anti CMV IgM, Ig A, IgG — антитела к ЦМВ — иммуноглобулиныкласса M,
A, G
anti EA EBV IgM, IgG — антитела к раннему антигену вирусаЭпштейна–
Барр — иммуноглобулины класса М, G
anti HHV– 6 IgM,6 Ig A,6 IgG — антитела к вирусу герпеса человека VI типа — иммуноглобулины класса M, A, G
anti VCA EBV IgM, IgG — антитела к капсидному антигену вируса Эпштейна–Барр — иммуноглобулины класса М, G
CMV — цитомегаловирус
EA — early antigen(маркер репликации вируса Эпштейна-Барр)
EBNA-I — Epstein–Barrnuclearantigen-1(маркер персистенции вируса Эпштейна–Барр)
HHV-6 — вирус герпеса человека VI типа
IFN — интерферон
IL — интерлейкин
NK–клетки — естественные киллеры
TNF-α — фактор некроза опухолей альфа
VCA — viral capsid antigen (капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр)
6
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
В связи с высокой частотой встречаемости и важностью задач, решаемых на практике, проблему длительного субфебрилитета можно считать актуальной в педиатрии.
По данным многих отечественных клиницистов, в структуре всех обращений в детскую поликлинику число детей с синдромом длительного субфебрилитета имеет тенденцию к росту и составляет не менее 15% среди всех обращений в поликлинику и около 6% среди госпитализированных в стационары
[13,35,67,74]. Лечение таких больных часто приводит к необоснованной полипрагмазии, применению антибактериальных средств, в том числе длительными и повторными курсами, возникновению дисбиоза, росту токсикоаллергических состояний и может являться причиной снижения состояния
здоровья и комплаентности жизни.
Природа длительного субфебрилитета остается не изученной. Большинство авторов придерживается точки зрения о полиэтиологичности длительного
повышения температуры тела, рассматривая в качестве причины патологию
эндокринной, нервной, иммунной систем [6,47,83].
По ходу исследования этой проблемы неоднократно возникали основания думать и о роли инфекционных патогенов (вирусы Коксаки А, В, ECHO,
аденовирусы, стрептококки, стафилококки), но многочисленные исследования
в разные годы в этом направлении не увенчались полным успехом [13,62].
Сведений о роли вирусов семейства Herpesviridae в формировании синдрома длительного субфебрилитета у детей в настоящее время практически
нет.
А между тем, персистирующая герпесвирусная инфекция (ГВИ) в современных условиях рассматривается, как одна из форм взаимодействия макро- и микроорганизма на клеточном уровне; такая форма позволяет возбудителю не только длительное время находиться в организме в латентном состоя-
7
нии, но и активно репродуцироваться, приводить к срывам механизмов адаптации, нарушая, тем самым, гомеостаз организма, одним из основных составляющих которого является терморегуляция, быть причиной формирования
вторичных иммунодефицитов, аутоиммунной патологии, обладать онкогенным действием [16,47].
В связи с изложеным, возникла необходимость проведения настоящего
исследования, посвященного выявлению роли герпесвирусной инфекции в
формировании синдрома длительного субфебрилитета.
Цель исследования:
Установить частоту встречаемости герпесвирусных инфекций у больных
с длительным субфебрилитетом. Оценить их клиническое и патогенетическое
значение и обосновать принципы лечения на основании использования этиотропных и иммунокоррегирующих средств.
Задачи исследования:
1)
Дать определение синдрома «длительный субфебрилитет».
2)
Выявить формы герпесвирусных инфекций у детей с длительным
субфебрилитетом.
3)
Определить этиологическую структуру активной первичной и ре-
активированной герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом.
4)
Исследовать варианты течения и клинические особенности актив-
ной первичной, реактивированной и латентной герпесвирусной инфекции у
детей с длительным субфебрилитетом.
5)
Патогенетически обосновать применение этиотропной и иммуно-
коррегирующей терапии.
Научная новизна
Впервые представлены научные данные, позволяющие рассматривать
длительный субфебрилитет симптомом инфекционного заболевания, протекающего в форме как активной, так и латентной инфекции на примере герпесвирусных инфекций.
8
Определен удельный вес первичных активных (13,3%), реактивированных (30,4%), и латентных форм (56,3%) инфекции, чаще протекающей, как
смешанные инфекции (75%), реже как моно-инфекция (25%).
Выявлены клинические особенности, в том числе характер температурных кривых, при первичной активной, реактивированной и латентной герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом.
Установлена взаимосвязь выявления антигенов герпесвирусов в лейкоцитах крови у детей с длительным субфебрилитетом, с формированием сопутствующей соматической патологии (церебро-астенического синдрома — у
30%, патологии ЖКТ — у 50%, сердечно-сосудистой системы — у 50%).
Патогенетически обоснована необходимость этиопатогенетической терапии у детей с длительным субфебрилитетом. Показана клиническая эффективность этиотропной и иммунокоррегирующей терапии при длительном субфебрилитете у больных с активной герпесвирусной инфекцией.
Практическая значимость
Определены особенности клинико-лабораторных проявлений ГВИ, по
которым можно предположить, является ли ГВИ этиологическим фактором
синдрома ДС. Практическим результатом проведенного исследования явились
рекомендации по улучшению диагностики ГВИ у детей с синдромом ДС, ее
этиологической расшифровке путем комплексного обследования больных с
ДС на маркеры активной репликации ВПГ I, ЭБВ, ЦМВ и ВГЧ-6: вирусные
антигены в лейкоцитах крови, ДНК вирусов в крови, слюне и моче, антитела к
вирусам классов IgM и IgG, для доказательства наличия у больного активного
вируса. Показано, что важно выявить не сам факт присутствия ГВ в организме, о чем косвенно свидетельствуют АТ к вирусу класса IgG в крови, а принципиально выявить маркеры его активной репликации: антигены в лейкоцитах
крови, которые являются ранними маркерами ГВИ и/или ДНК вируса в крови.
Имеет значение так же и обнаружение ДНК ГВИ в моче и слюне, антител к
вирусу класса Ig М, и нарастание уровня АТ класса Ig G в крови выше диагностических значений в 4 раза.
9
Предложенная схема комплексной этиопатогенетической терапии ГВИ у
детей с ДС будет способствовать сокращению сроков клинических проявлений, в том числе и субфебрилитета, что способствует сокращению койко-дня
для больных и уменьшению пребывания на больничном листе матерей, ухаживающих за больным ребенком.
Внедрение в практику
Результаты диссертации внедрены в практику работы Морозовской детской городской клинической больницы и Центральной Клинической больницы
УПД РФ. Основные положения работы используются при проведении занятий
и чтении лекций студентам на кафедре инфекционных болезней у детей педиатрического факультета с курсом вакцинопрофилактики № 1 и № 2, ГОУ ВПО
Российского национального исследовательского медицинского университета
Росздрава, а также включены в методические пособия для студентов, интернов, ординаторов и врачей.
Апробация диссертации
Материалы диссертации были доложены на ХII конгрессе педиатровинфекционистов России (Москва, 2012 г.); ХIII конгрессе педиатровинфекционистов России (Москва, 2013 г.); на V Всероссийской научнопрактической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии
у детей» (Москва, 2012 г.); на IV Всероссийском конгрессе по инфекционным
болезням (2014 г.), на секции педиатров-инфекционистов (2014 г.), на совместном заседании совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета с
курсом вакцинопрофилактики ГОУ ВПО РНИМУ № 1 и № 2, сотрудников лаборатории эпидемиологии оппортунистических инфекции НИИ Эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи и врачей Морозовской детской городской клинической больницы (Москва,2013, 2014 г.).
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав собственных
исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка ли-
10
тературы, включающего 82 отечественных и 134 зарубежных источника. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 3 выписки из историй болезни,22 таблицы,12 рисунков.
11
ГЛАВА 1. ДЛИТЕЛЬНЫЙ СУБФЕБРИЛИТЕТ: ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА.
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Понятие длительного субфебрилитета, распространенность длительного субфебрилитета у детей.
Синдром длительного субфебрилитета разной этиологии среди детей
встречается часто. Колебаниям температуры тела дети, как здоровые, так и
больные подвержены в большей степени, чем взрослые [6].
Существуют расхождения в понимании нормы температуры: большинство клиницистов придерживается мнения, что нормальная температура, измеренная в подмышечной впадине, составляет 36,6°С ± (0,2–0,3°С) [5]. По
мнению P. B. Beeson [90], днем температура не должна составлять более
37,0°C. По данным И. С. Вайнберг [14], А. А. Баранова [5], у подавляющего
большинства людей нормальная температура колеблется от 36,0 до 37,0°C; у
7,5% — в пределах 35,0–36,0°C; у 2,5% — в пределах 36,5–37,5°C.
Однако, показатели зависят от возраста, места и способа измерения. Так,
температура, измеренная в полости рта, подмышечной впадине, в наружном
слуховом проходе и ректальная могут значительно отличаться друг от друга
[162]. При этом важно учитывать и особенности методов измерения: например, при среднем отите температура, измеренная в наружном слуховом проходе на стороне поражения, будет значительно выше реальной из-за воспалительного процесса в барабанной полости; измерение температуры во рту
должно проходить при закрытом рте и строго под языком. Считается, что у
детей до 3–х лет наиболее точной будет ректальная температура; у детей от 5
лет возможно использование измерения во рту, а у детей от 3 до 5 лет — в
подмышечной впадине [162].
В отечественной литературе длительным субфебрилитетом принято
называть повышение температуры до 38°С в течение двух–трех недель и более, нередко длительный субфебрилитет присутствует в течение нескольких
месяцев или лет и является единственной жалобой пациента [6,12,33,35].
12
В зарубежной литературе для определения субфебрилитета используют
ряд терминов — «low grade fever», «subfebrile temperature», «prolonged fever» и
др., под которыми понимают температуру тела в подмышечной впадине 37,5–
38,3ºC [83].
Близок к этим понятиям термин «поведенческое повышение температуры», который трактуют как повышение температуры не более, чем до 38,3°C, с
нарушением ритма сердца [141]. В работе D. C. Knockaert et al. [155] продемонстрировано, что среди пациентов с длительными субфебрилитетами поведенческое повышение температуры встречается с частотой 2,5% [155]. В ряде
работ показано влияние стресса на развитие субфебрилитета [157,182]. Так, T.
Oka et al. [183] привели клинический пример, где пациентка с синдромом хронической усталости на фоне физиологического стресса продемонстировала
повышение температуры тела с 37,2 до 38,2°С, измеренной в подмышечной
впадине. E. Briese [99] в своей работе проводил мониторинг температуры, измеренной в ротовой полости у студентов 18–27 лет до экзамена и после него,
на следующий день. Автором было показано, что в среднем до экзамена температура была выше на 0,18°С, чем после него.
Термин «prolonged fever» — длительная лихорадка, которая определяется как повышение температуры тела выше 37,5 С в течение 14 дней [109]. Согласно A. Bourrillon [97], prolonged fever определяется как лихорадка в течение
5 дней при отсутствии выявленного этиологического фактора, по мнению же
M. L. Miller et al. [167], данный термин применим при лихорадке не более двух
недель при отсутствии диагноза.
G. S. Marshal (2014) [162] наблюдал пациентов с длительным повышением температуры, у которых при тщательном расспросе, осмотре, в результате
применения инструментальных и лабораторных методов, удалось установить
диагноз. Обычно, речь шла о часто встречающихся заболеваниях с нетипичным течением (например, пневмония при отсутствии кашля, синусит без типичных выделений из носа) или о типичных проявлениях, редко встречающихся, заболеваний (болезнь Кавасаки, подострый бактериальный эндокардит,
13
опухоли и др.) [153,162]. В работах иностранных авторов подчеркивается, что
необходимо тщательно оценивать жалобы пациента, т. к. в некоторых случаях
в действительности может и не быть патологических подъемов температуры, а
температурные изменения, регистрируемые пациентами, могут быть связаны с
приемом пищи, физическими нагрузками; также, необходимо учитывать способ и место измерения температуры [153,162].
Огромное число работ посвящено такой проблеме, как лихорадка неясного генеза («fever of unknownorigin», «unexplain ed pyrexia»). У данного состояния большое число определений: такие как, повышение температуры тела
свыше 38,1 °С в течение 14 дней [144], наличие задокументированной лихорадки в течение 7–10 дней и отсутствии диагноза после одной недели обследования пациента [84], повышение температуры свыше 38,3 °С несколько раз
в течение более трех недель без выявленной причины [93,128,191]. P.O.
Dienye, P.K. Gbeneol [114] в своей работе дают схожее определение данному
состоянию, однако указывают, что свыше 38,3 °С должна быть ректальная
температура.
Данные литературы показывают, что частота обращений к врачу по поводу длительного субфебрилитета возрастает. Достоверных сведений о частоте субфебрильных состояний у детей различного возраста и пола нет. И. П.
Брязгунов [13] наблюдал 540 детей с длительным субфебрилитетом, среди них
было 48,1% мальчиков и 51,9% девочек, а в структуре преобладали дети от 6
до 16 лет. Другими авторами было установлено, что длительный субфебрилитет неясной этиологии вдвое чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, что
авторы связывают с особенностями эндокринно-гуморальных и метаболических процессов в организме мальчиков [47,61]. Однако, в серии наблюдений
Н. В. Рудковской [56] у девочек хронические температурные состояния
наблюдались почти в 2 раза чаще, чем у мальчиков.
O. Cogulu et al. [109] проанализировали 17490 историй болезней детей
и выявили длительную лихорадку в 80 случаях, что составило 0,46%; из них
мальчиков было 55%, девочек — 45%. Большинство детей (55%) было в воз-
14
расте 1 мес–2 года, в возрасте 3–6 лет — 26,25%, от 7 до 10 лет — 8,75%,
старше 10 лет — 10%. Длительность повышенной температуры составляла 15–
30 дней у 57,5% детей, от 31 до 60 дней — у 22,5% и более 60 дней — у 20%.
Лихорадка в пределах 37,5–37,9 °С регистрировалась в 1,25% случаев,38–
38,9 °С — в 36,25%, 39–39,9 °С — в 50% и свыше 39,9 °С — в 12,5% случаях.
Диагноз удалось установить в 87,5% случаев, из них инфекции в 58,75% случаев (в том числе инфекционный мононуклеоз в 2,5% случаев), заболевания
иммунной системы — в 7,5%, коллагеновые болезни — в 6,25%, опухоли — в
2,5%, прочие — в 12,5%.
По данным S.L. Ingarfield et al. [142], частота выявления лихорадки неясного генеза у детей в скоропомощном учреждении составляет 1,5%.
O. Mourad et al. [171] провели систематический анализ публикаций, посвященных лихорадке и субфебрилитета неясного генеза с 1966 по 2000 гг., авторы указывают, что распространенность данной патологии составляет 2,9%.
Частота длительного лихорадочного состояния составляет 0,5–3% [107].
При этом, в большинстве случаев, когда ставится диагноз «Длительная
лихорадка неясного генеза», этот генез известен. Так, по данным разных авторов, у 22–47,4% детей причиной длительной лихорадки является инфекция, из
них у 25,3–41,6% — вирусной этиологии (в т. ч. ЭБВ, ЦМВ). Реже встречаются коллагеновые и васкулярные заболевания (6–16,7%), новообразования (2–
12%).
Причину
не
удается
выяснить
в
13–67%
случаев
[91,160,166,186,187,201].
S. Pasic et al. [185] приводит данные обследования 185 детей с лихорадкой неясного генеза, среди которых 85 мальчиков,100 девочек в возрасте от 6
мес. до 18 лет (средний возраст 6 лет). В 70% случаев удалось установить диагноз, из них в 37,8% этиологическим фактором была инфекция, в 12,9% —
аутоимунные заболевания, в 6,4% — болезнь Кавасаки, в 6,4% — опухоли, в
8,1% — другие причины. Важно отметить, что среди инфекционных заболеваний наиболее часто встречался инфекционный мононуклеоз (22,9%); цитомегаловирусная инфекция была зарегистрирована в 1,4% случаев.
15
Во многих работах указываются герпесвирусы (в основном ЦМВ и
ЭБВ), как возможные этиологические факторы возникновения длительного
повышения температуры тела (prolonged fever) [84, 109, 185, 207], однако работ зарубежных авторов, где бы изучалась связь субфебрилитета и герпесвирусов нам найти не удалось. Мы провели поиск зарубежной литературы в Pub
Med с 1950 г. по 2014 г. Результатами поиска по терминам «subfebrile
temperature», «subfebrile fever», «subfebrile condition» явились единичные зарубежные статьи [12, 129, 143, 148], датированные до 1980 года, и публикации
отечественных авторов.
1.2. Представления о причинах длительного субфебрилитета у детей: субфебрилитет инфекционной, неинфекционной, смешанной природы
Еще в начале XX века были предприняты первые попытки установить
природу длительного субфебрилитета. Наибольшее распространение получило мнение о том, что причиной стойкого повышения температуры являются
латентные воспалительные очаги хронической инфекции [12, 32]. И, действительно, среди причин длительного субфебрилитета наиболее распространенной является инфекционная.Так, по результатам клинико-биохимического и
инструментального обследования 540 детей с длительным субфебрилитетом
выявлены очаги хронического воспаления или воспалительные заболевания в
60,8% случаев, из них в 8,2% случаев инфекционный процесс сочетался с рядом неинфекционных заболеваний: ревматизмом, тиреотоксикозом, диэнцефальным синдромом, шизофренией и рядом других патологических состояний. У остальных 39,2% детей очагов инфекции не было выявлено [13]. В исследованиях Ижевской Государственной Медицинской Академии при проведении иммуноферментного анализа крови на инфекции (хламидийная, микоплазменная, герпетическая, цитомегаловирусная) среди 129 детей установлена
активация инфекционного процесса у 24 детей (19%), реактивация инфекционного процесса у 17 детей (13%) [62].
16
В формировании длительного субфебрилитета в некоторых случаях играет роль повреждение гипоталамуса, который занимает центральное место в
терморегуляции. Причиной поражения гипоталамуса могут быть опухоли различной локализации, поражения диэнцефальной области головного мозга, системные заболевания. При переломе основания черепа может быть прямое повреждение гипофизарной ножки, при формировании гематомы в непосредственной близости от гипоталамуса возможно вентральное смещение гипоталамуса, что приводит к локальному нарушению кровообращения, которое может затронуть супраоптические ядра. В этом случае возникают преходящий
несахарный диабет, сочетающийся с лихорадкой центрального типа [152, 206].
По мнению ряда авторов, синдром длительного субфебрилитета является широким понятием и включает гипертермические состояния пирогенной
(инфекционные заболевания дыхательной системы, желудочно-кишечного
тракта (ЖКТ) и др.) и непирогенной природы (заболевания эндокринной,
нервной, иммунной систем и др.) [43, 44, 56, 98, 199, 205, 210].
1.3. Спектр заболеваний, при которых (или в исходе которых) может
наблюдаться длительный субфебрилитет
Спектр заболеваний, которые могут манифестировать в форме длительного субфебрилитета, очень широк и разнообразен. Г.И. Сторожаков и И.И.
Чукаева [66], а также, Безкаравайний Б.О.[6], Братанов Б.Ц [12], Брязгунов
И.П. [13] считают целесообразным сгруппировать заболевания, характеризующиеся субфебрилитетом, следующим образом:
1.) Заболевания, сопровождающиеся воспалительными изменениями.
1. 1.) Инфекционно-воспалительный субфебрилитет.
1.1.1.) Малосимптомные (асимптомные) очаги хронической инфекции:
•
тонзиллогенные;
•
одонтогенные;
•
отогенные;
17
•
локализованные в носоглотке;
•
урогенитальные;
•
локализованные в желчном пузыре;
•
бронхогенные;
•
эндокардиальные и др.
1.1.2.) Трудновыявляемые формы туберкулеза:
•
в мезентериальных лимфоузлах;
•
в бронхопульмональных лимфоузлах;
•
другие внелегочные формы туберкулеза (урогенитальные,
костные).
1.1.3.) Трудно выявляемые формы более редких, специфических
инфекций:
•
некоторые формы бруцеллеза;
•
некоторые формы токсоплазмоза;
•
некоторые формы инфекционного мононуклеоза, в том числе формы, протекающие с гранулематозным гепатитом.
1.2.) Субфебрилитет патоиммуновоспалительной природы (имеет место
при заболеваниях, временно манифестирующих только субфебрилитетом с четким патоиммунным компонентом патогенеза):
•
хронический гепатит любой природы;
•
воспалительные заболевания кишечника (неспецифический
язвенный колит (НЯК), болезнь Крона);
•
системные заболевания соединительной ткани;
•
ювенильная форма ревматоидного артрита, болезнь Бехтерева.
1.3.) Субфебрилитет как паранеопластическая реакция:
•
на лимфогранулематоз и другие лимфомы;
•
на злокачественные новообразования любой неустановленной локализации (почки, кишечник, гениталии и др.).
18
2.) Заболевания, как правило, не сопровождающиеся изменением в крови
показателей воспаления (скорости оседания эритроцитов (СОЭ), фибриногена, a2–глобулинов, С-реактивного белка (СРБ)):
•
нейроциркуляторная дистония (НЦД);
•
термоневроз постинфекционный;
•
гипоталамический синдром с нарушением терморегуляции;
•
гипертиреоз;
•
субфебрилитет неинфекционного происхождения при некоторых внутренних заболеваниях;
•
при хронических железодефицитных анемиях, Бездефицитной анемии;
•
при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
•
субфебрилитет при глистных инвазиях и паразитарных заболеваниях;
•
ложный субфебрилитет: под ним в основном подразумеваются случаи симуляции у больных с истерией, психопатией;
для выявления последних следует обращать внимание на
несоответствие температуры тела и частоты пульса, характерна нормальная ректальная температура.
Лишь после тщательного исключения связи ДС с текущим инфекционным или аллергическим процессом можно предположить функциональное
расстройство терморегуляции в результате перенесенного острого (обычно
вирусного) заболевания, но и в этих случаях необходимо наблюдение за динамикой состояния больного в течение 6–12 мес., за которые длительный субфебрилитет такого генеза обычно исчезает. По данным проведенной термометрии оценивают субфебрилитет, как низкий или высокий и определяют суточные колебания температуры тела, с преимущественным ее повышением
утром, днем или вечером, без связи или в связи с приемом пищи, физической
нагрузкой, эмоциями. Высокий субфебрилитет возможен при системных ин-
19
фекционных процессах (туберкулез, бактериальный эндокардит), наличии
гнойных очагов хронической инфекции, обострении диффузных заболеваний
соединительной ткани, лимфопролиферативных заболеваниях (особенно при
лимфогранулематозе), аденокарциноме почки, выраженном тиреотоксикозе.
Суточные колебания температуры, свыше 1 °C, наиболее характерны для инфекционных процессов (особенно при максимальных значениях температуры
в вечерние часы), но возможны и при других формах патологии, однако, чем
меньше диапазон суточных колебаний температуры, тем меньше вероятность
инфекционной этиологии ДС. Следует учитывать также, что ДС, особенно высокий, обычно намного легче переносится больными с неинфекционной природой лихорадки, чем инфекционной, а ДС. при туберкулезе часто переносится легче, чем при неспецифических бактериальных инфекциях [67].
В настоящее время существует множество работ, в которых показано,
что целый ряд известных возбудителей инфекционных заболеваний способен
к персистенции в организме носителя, при этом не развивается типичная для
данного возбудителя инфекция, однако, происходят те или иные изменения,
которые являются свидетельством пребывания инфекционного агента. Такие
работы описывают аденовирусы, вирусы гриппа, кори, полиомиелита, хламидии, микоплазмы, Эбштейна–Барр вирус, цитомегаловирус, вирусы герпесов
6,7,8 типов, гепатита B и C, ВИЧ [16, 17, 21, 22, 23, 57, 63, 80, 113, 120, 125,
139, 156, 184, 189, 214].
1.4. Состояние иммунитета у пациентов с герпесвирусной инфекцией
В свете современных данных, одной из причин длительного субфебрилитета рассматриваются персистирующие герпесвирусные инфекции [28, 58,
81, 82].
Феномен вирусной персистенции является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. В ее основе лежит способность вирусов
в течение длительного времени, иногда в течение всей жизни, сохраняться в
модифицированном виде в клетках хозяина, с использованием для этого раз-
20
нообразных приемов — от включения генов вируса в ДНК хозяина до изменения способности к реагированию иммунной системы [42]. Природа вирусного
персистирования подразумевает наличие у возбудителей механизмов, направленных на модулирование иммунного ответа и активное ускользание вирусов
от действия защитных сил организма [53, 68, 69, 70, 71, 72]. Понятие «персистенция» включает, как и длительное бессимптомное пребывание возбудителя
в организме с незначительным выделением вирусов, так и длительное пребывание возбудителя в организме или клеточной системе с регулярным выделением вируса и периодической манифестацией [2, 10, 24]. При этом, вируснейтрализующие антитела присутствуют пожизненно, но не обладают протективным действием и не предупреждают возникновение рецидивов [8, 9].
Около шестидесяти лет назад была сформулирована концепция, согласно которой подверженность той или иной болезни обусловлена сочетанием в
генотипе индивида определенных аллельных вариантов генов, формирующих
соответствующий наследственный фон, реализующийся при взаимодействии с
инфекционными агентами [124]. В соответствии с этим, одни индивиды обладают относительной резистентностью к инфицированию вирусами, тогда как
другие — подвержены развитию болезни при контакте с ее возбудителем. Переход вирусного инфекционного заболевания в хроническую форму может
быть вызван нарушением генетического контроля над иммунным ответом. На
сегодняшний день картирован ряд генов, непосредственно определяющих высокую или низкую чувствительность организма к инфекционным агентам [158,
172, 200]. В свою очередь, и вирусы обладают способностью модулировать
иммунный ответ хозяина, что помогает избегать его [50, 168, 188].
Одним из ведущих аспектов в патогенезе формирования персистирования вирусов является изменение цитокин-продуцирующей способности иммунокомпетентных клеток [3, 211]. Длительная персистенция герпесвирусов сопровождается дефектом Т-клеточного звена и выраженным нарушением продукции иммуннорегуляторных цитокинов с преобладанием Т-хелперов 2 типа
[42, 49]. Наоборот, уменьшается количество цитокинов, вырабатываемых Т-
21
хелперами
1
типа
(ИФ-γ
и
ИЛ-2),
которые
принимают
участие
в клеточном иммунном ответе и ассоциируются с защитным антивирусным
эффектом
[70].
Недостаток
продукции
ИЛ-2
способству-
ет хронизации вирусной инфекции [72, 118].
Наиболее подробно описаны в литературе ВПГ 1 и 2. Клинический исход первичной ГИ, в значительной мере, зависит от иммунного статуса организма. В то же время, характер патогенетических изменений в организме
больных ГИ обусловлен интеграцией генома вируса с ядром клетки-хозяина, в
частности, в паравертебральных ганглиях, а также тропностью ВПГ к форменным элементам крови и иммуноцитам. ВПГ можно обнаружить на поверхности эритроцитов, тромбоцитов, гранулоцитов, макрофагов, лимфоцитов. Кроме того, вирус способен персистировать внутри лейкоцитов, изменяя их геном
и функциональную активность. Это способствует пожизненной персистенции
структур ВПГ в организме человека и обусловливает изменение клеточного и
гуморального иммунитета [24, 25, 26, 59]. Сегодня ГИ рассматривается как
инфекционная (приобретенная) болезнь иммунной системы, при которой персистенция вируса в ряде случаев сопровождается реактивацией ВПГ практически во всех видах клеток иммунной системы, что проявляется их функциональной недостаточностью и способствует формированию иммунодефицита.
Клинически это может проявляться хроническим герпетическим энцефалитом.
В основе иммуносупрессии при ВПГИ лежат отклонения в работе системы интерлейкинов, контролирующей функциональную активность и взаимодействие иммунокомпетентных клеток, как между собой, так и с другими
клетками организма. Нарушение способности инфицированных иммунокомпетентных клеток синтезировать интерлейкины и изменение реакции на них
клеток-мишеней, подавление синтеза различных интерлейкинов, снижение
способности чувствительных клеток экспрессировать рецепторы к интерлейкинам, повышение уровня ингибиторов различных интерлейкинов — вот
наиболее известные механизмы нарушений в работе иммунной системы [165,
212]. Активация латентно существующей инфекции, а также инфицирование
22
новыми штаммами ВПГ приводят к постепенному прогрессированию иммуносупрессии. Это способствует экспансии инфекции с захватом все новых нервных ганглиев и увеличением количества очагов поражения и их площади с последующими присоединениями симптомов эндогенной интоксикации, такими
как длительный субфебрилитет, немотивированная слабость [161, 197].
Иначе действует ЭБВ. При попадании ЭБВ в организм происходит заражение эпителия слизистых оболочек, преимущественно миндалин, с последующим или, возможно, одновременным заражением лимфоцитов. Проникновение ЭБВ в В-лимфоциты происходит через СD21–рецептор клеток к С3 dкомпоненту комплемента. С инфицированными клетками ЭБВ распространяется по другим лимфоидным тканям и периферической крови.
В классификации Эпштейна-Барр вирусной инфекции выделяют первичную активную инфекцию, реактивацию ЕВV-инфекции, хроническую персистирующую. К первичной - относят асимптомную ЕВV-инфекцию с сероконверсией, острый инфекционный мононуклеоз (ИМ), первичную атипичную
ЕВV-инфекцию[85].
Затяжные и рецидивирующие формы характеризуются длительным
течением и клинически проявляются длительной субфебрильной температурой, астеновегетативным синдромом, фарингитом, гепатитом, депрессией. Ряд авторов расценивают данную симптоматику как проявление хронического активного мононуклеоза [145].
При манифестной форме болезни отмечаются лихорадка, интоксикация,
астеновегетативный синдром, острый тонзиллит, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия, изменение в гемограмме.
У больных с первичной острой ЭБВИ наблюдаются разнообразные типы
лихорадок: постоянная, волнообразная, интермиттирующая, неправильная,2–
х, 3–х волновая с периодической апирексией в течение нескольких дней [54].
Исследователи указывают на различный характер тонзиллита при этом
заболевании: фолликулярный, пленчатый, язвенно-некротический, катаральный. Тонзиллит связывают с непосредственным действием ЭБВ, а также с ак-
23
тивацией собственной и присоединением вторичной бактериальной флоры
[1].
У части больных отмечается сыпь различного характера: пятнистопапулезная, мелкоточечная, мелкопятнистая, розеолезная, петехиальная. Возможно развитие медикаментозной экзантемы, особенно часто после приема
препаратов группы аминопенициллинов (инфекционно-аллергическая реакция) [55].
В связи с увеличением лимфатических узлов (мезентериальных, кардиальных) возможны задержка или жидкий стул, вздутие и боли в животе, а
также боли в сердце [15, 33]. Нередко увеличение лимфатических узлов выявляют только при рентгенографическом и ультразвуковом исследовании органов грудной клетки и брюшной полости. Изменения гепатобилиарной системы проявляются гепатомегалией и встречаются в 60–98% случаев.
В последние годы в имеющихся работах большое внимание уделяется
хронической ЕВV-инфекции. Хроническая ЕВV-инфекция (ХЭБВИ) регистрируется при персистировании клинической симптоматики более 6 месяцев
после манифестного острого ИМ [154].
При ХЭБВИ, наряду с длительным субфебрилитетом, определяются
умеренная генерализованная лимфоаденопатия, боли в мышцах и суставах,
головные боли, рецидивирующий фарингит. Симптомы могут наблюдаться в
периоде обострения или сохраняться постоянно [154].
Течение ХЭБВИ зависит от преморбидного фона: состояния иммунного
статуса организма, нарушений в системе неспецифической защиты, сопутствующих заболеваний (патологии ЖКТ и др.), если какой-либо элемент иммунного ответа нарушен, маленький пул ЭБВ-инфицированных клеток может
расширяться. Это приводит к развитию лимфопролиферативного синдрома,
лимфомы при сниженном иммунном ответе [11]. При этом активность мононуклеаро-фагоцитарной системы, ответственной за выведение иммунокомплекса из кровотока, снижается, увеличивая депонирование комплексов в тка-
24
нях, что может проявляться в виде продолжительного субфебрилитета и клиники вторичного иммунодефицит [105].
Для понимания патогенеза ЦМВИ состояние латенции является крайне
важным. По своей сути латенция — это персистирование вирусного генома в
клетках хозяина без каких-либо признаков репликации или инфекционного
процесса [196].
ЦМВ может находиться в латентном состоянии, в стадии активной репликации без развития органных поражений и быть причиной тяжелой клинически выраженной патологии: ретинита, пневмонии, гепатита, энцефалита,
синдрома хронической усталости. Обязательным условием реактивации ЦМВ,
находящегося в латентном состоянии, а также для интенсивной репликации
вируса при первичном или повторном инфицировании, является нарушение в
клеточном звене иммунитета, прежде всего снижение количества СД4– лимфоцитов хелперов [36]. Как стало очевидно на сегодняшний день, ключевую
роль в процессе аутоиммунного повреждения клеток при ЦМВИ играют два
фактора. Первый — это запуск цитокинового каскада, в состав которого входят фактор некроза опухолей-альфа (TNF-α), интерферон (IFN)-гамма и интерлейкин (IL)-2, приводящий к цитотоксическому эффекту прямым или иммуноопосредованным путем. Второй — это иммуноопосредованное повреждение тканей, вызываемое СД8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL),
вырабатывающимися против инфицированных ЦМВ клеток-мишеней [100].
Продолжительный субфебрилитет у больных с ЦМВИ может быть объяснен
слабой иммуногенностью ЦМВ длительной репликацией с запуском цитокинового каскада, в состав которого входят TNF-α, интерферон (INF)-гамма и IL2 — эндогенные пирогены [35, 100].
Инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6 типа, занимает особое
место в структуре инфекционных поражений герпесвирусной этиологии. Вопервых, это один из наиболее распространенных в человеческой популяции
герпесвирусов, которым инфицировано от 60 до 100% населения различных
регионов планеты. Во-вторых, HHV-6 был открыт совсем недавно, поэтому на
25
сегодняшний день мы располагаем довольно ограниченной информацией о
патогенезе и клинике заболеваний, вызванных этим инфекционным агентом,
можно обоснованно утверждать, что в нашей стране имеет место значительная
гиподиагностика болезней, вызванных HHV-6 [28].
Ряд авторов сообщают о способности ВГЧ-6 активировать другие герпесвирусы (ЦМВ, ЭБВ, ВГЧ-7), находящиеся в организме в латентном состоянии, вплоть до активной репликации и развитии манифестных форм [29].
После первичной инфекции вирус персистирует в организме длительное
время в латентной форме, реактивация его может наступить при иммуносупрессии и при инфицировании другими вирусами (аденовирус, ВПГ-1, ВГЧ-7,
ЦМВ, ЭБВ) [25, 26]. HHV-6–инфекция может проявляться в виде хронического субфебрилитета, причем, длительно существующая субфебрильная температура тела зачастую является единственным клиническим проявлением персистирующей или реактивированной инфекции. При наличии дополнительных
симптомов обычно диагностируют мононуклеозоподобный синдром, который
также может быть ассоциирован с HHV-6. Всегда необходимо тщательное дообследование пациента, чтобы не пропустить признаков скрытого органного
поражения.
HHV-6 может вызывать резкое повышение сывороточной концентрации
некоторых цитокинов, таких как TNF-α, IL-1,6,8, что способствует развитию
энцефалопатии вследствие реализации нейротоксических эффектов этих цитокинов.
Как было сказано выше, HHV-6 индуцирует высокий уровень продукции
провосполительных цитокинов, инфицирует и разрушает все типы лимфоцитов, обладает прямым цитопатическим действием на клетки центральной
нервной системы (ЦНС), обусловливая, таким образом, все разнообразие клинической патологии, в том числе, и длительный субфебрилитет.
Ряд исследователей указывает на преобладание в популяционном отношении инфицирования человека не одним, а сразу несколькими вирусами.
Так, при обследовании детей с длительным субфебрилитетом и лимфаденопа-
26
тией после перенесенных острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ),
было отмечено, что генез этих состояний в 34,7% случаев связан со смешанной герпетической инфекцией (ЭБВИ + ЦМВИ — этиологии) [31].
В качестве показателей, характеризующих выраженность иммунодефицита, ряд отечественных и зарубежных авторов рекомендуют оценивать частоту острых респираторных заболеваний и частоту ангин в год [46, 48, 130,
159]. Так же оцениваются динамика лабораторных показателей (титр специфических антител классов IgM и IgG, антигенемия, обнаружение ДНК герпесвирусов в крови, слюне, моче).
1.5. Возможные пути воздействия вирусов герпеса на терморегуляцию
Различные лаборатории проводили исследования цитокинового спектра
у пациентов с хронической герпесвирусной инфекцией [78, 79, 86, 89]. Цитокины — это вещества, синтезируемые иммунокомпетентными клетками, посредством которых осуществляется межклеточное взаимодействие в рамках
иммунной системы. Показано, что цитокины также могут синтезироваться в
ЦНС глиальными и нервными клетками. Некоторые провоспалительные цитокины действуют как эндогенные пирогены, другие — как антипиретические
вещества. Наиболее известны и изучены провоспалительные цитокины с пирогенным эффектом — это ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, и цитокины-антипиретики —
это ИЛ-1ра, ИЛ-10 [110].
Результаты проведенных исследований отличаются значительной вариабельностью [7, 34, 42, 75, 121, 140]. Одни исследователи отмечают, что существует три типа реакции в ответ на присутствие в организме герпесвирусов.
При первом типе повышена концентрация в крови ИФН-α, ИФН-γ, ИЛ-1β, ИЛ6 и ФНО- α, что, по мнению авторов, является показателем первичной реакции
организма на внедрение антигена. Второй тип реакции характеризуется понижением концентрации ИФН-γ, ИЛ-6 и ИЛ-8, что приводит к подавлению
внутриклеточных противовирусных механизмов. При третьем типе реакции
наблюдается повышение уровня ИФН-α, ИФН- γ, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α, что
27
идентично первому типу, но, по утверждению авторов исследования, свидетельствует о синтетической активности инфицированных лейкоцитов, в которых осуществляется персистенция вируса [78, 103, 106, 108].
В более ранних исследованиях те же авторы показали усиление продукции ИФ-α/β, ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6 при хронической герпесвирусной инфекции
[79].
Другие авторы, напротив, подчеркивают, что уровень ИЛ-1β у некоторых больных с хронической герпесвирусной инфекцией не превышал нормативные значения, также не изменялась и концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови [65]. О.О. Обухова [45] в своей работе показала, что средний уровень ИЛ1β повышается только при обострении хронической герпетической инфекции.
Уровень ИЛ-1β в исследовании обострений хронической герпетической инфекции был высок и значимо отличался от средних показателей. В то же время
этот показатель очень широко варьировал у разных пациентов и колебался от
7 пг/мл до 2000 пг/мл, то есть присутствовали пациенты и с показателями ниже нормы. Многократное превышение нормы ИЛ-1β отмечались у 68,52% пациентов [45]. Следующие данные приводит R. A. Seder [195] и ряд других авторов: по результатам их исследования момент перехода герпесвирусной инфекции в персистирующую форму характеризуется увеличением синтеза цитокинов Т-хелперами 2 типа: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-10, что приводит к усилению гуморального ответа и трансформации острой формы заболевания в латентное персистирование вируса [146, 195].
Продукция ИФ-γ разными авторами оценивается или как сниженная,
или, наоборот, повышенная [7, 39, 111].
Остается неясным, каким образом формируется именно субфебрильный
уровень температуры, а не происходит более выраженного повышения температуры, возможно, это связано с повышением и антипирогенного цитокина
ИЛ-10, которое имеется наравне с повышением пирогенных цитокинов, а также двойственностью действия ФНО, который может выступать не только в
роли пирогенного фактора, но и препятствовать повышению температуры.
28
Таким образом, можно заключить, что наиболее характерным для персистирующих герпесвирусных инфекций является повышение концентрации
ИЛ-6, ИФ-α, β и ФНО-α. Таким образом, сравнивая спектр пирогенных цитокинов с цитокинами, которые повышаются при хронической герпесвирусной
инфекции, можно сделать вывод, что длительный субфебрилитет может быть
обусловлен, именно, постоянно повышенными цитокинами в периферическом
кровотоке. Было показано, что все они способны воздействовать на гипоталамус посредством стимуляции синтеза ПГЕ-2 и, таким образом, стимулировать
повышение температуры [147].
1.6. Цитокины, влияющие на терморегуляцию, механизм их воздействия
Контроль терморегуляции осуществляют нейроны медиальной и латеральной части преоптической области гипоталамуса и переднего гипоталамуса
[96, 149]. При лихорадке центр терморегуляции устанавливается на поддержание более высокой, чем в норме температуры. Перестройка центра терморегуляции происходит под влиянием эндогенных пирогенов: цитокинов (ИЛ 1β,6,
ФНО-α. ИФ-α, β) и не зависит от причины лихорадки (инфекция, ревматическая болезнь или злокачественная опухоль. Усиление синтеза цитокинов происходит под влиянием продуктов, выделяемымых клетками организма при их
инфицировании вирусами, при воспалении, распаде тканей [5].
В качестве основного медиатора лихорадки рассматривают ПГЕ-2. Он
синтезируется ЦОГ-2 в эндотелиоцитах сосудов мозга, периваскулярной микроглией, менингеальными макрофагами в ответ на введение липополисахарида в периферический кровоток, а также микросомальной ПГЕ-синтазой [101,
102, 122, 202]. Ряд работ подтверждают выброс ПГЕ-2 из эндотелиальных клеток, участвующих в формировании гематоэнцефалического барьера, и увеличение его концентрации в ликворе при появлении воспалительных цитокинов
в периферическом кровотоке [203, 112, 115, 116, 117, 123].
Цитокины способны регулировать образование других цитокинов. Так,
например, ИЛ-1β является одним из наиболее мощных индукторов синтеза
29
ФНО и ИЛ-1, в свою очередь ФНО стимулирует образование ИЛ-1β; и ИЛ-1β,
и ФНО способны увеличивать количество ИЛ-6 [215, 216].
Существует несколько теорий механизма действия периферических цитокинов [92, 180]. Первая заключается в том, что существуют переносчики,
которые осуществляют транспорт периферических цитокинов через гематоэнцефалический барьер. Такие переносчики обнаружены для ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ1ра [87, 88, 132], но не найден переносчик для ИЛ-10 [150]. Такой транспорт
должен быть медленным даже при очень высокой исходной концентрации цитокинов и не объясняет быстрый ответ мозга на введение аллогенного пирогена.
Вторая теория предполагает, что цитокины проникают в центральную
нервную систему в тех участках, где отсутствует гематоэнцефалический барьер, а именно через OVLT преоптической области. Существуют данные, подтверждающие, что эндотелиальные клетки OVLT связывают циркулирующие
цитокины рецепторами на своей поверхности [193, 209]. Эта гипотеза подтверждается тем, что нанесение провоспалительных цитокинов или ПГЕ-2 на
OVLT вызывает лихорадку [136, 164, 169, 175, 176, 177].
Третья гипотеза заключается в том, что центральная терморегуляция
опосредуется нервными волокнами блуждающего нерва [192, 204, 213]. Несколько исследователей показали, что пересечение блуждающего нерва вызывает уменьшение или полное отсутствие повышения температуры, вызванной
введением ИЛ-1β или бактериального липополисахарида [133, 193], однако,
неизвестно, какая именно часть блуждающего нерва ответственна за этот эффект. Известно, что на периферических нервных клетках присутствуют цитокиновые рецепторы, которые способны изменять сигнал, проходящий через
нервную клетку, что свидетельствует в пользу возможной передачи сигнала от
периферических цитокинов через блуждающий нерв. Его сенсорные волокна
экспрессируют рецепторы к ИЛ-1 и ПГЕ-2, и циркулирующий ИЛ-1 стимулирует сенсорную активность как через простагландин-зависимый, так и через
простагландин-независимый пути [119, 127].
30
Следующая теория объясняет связь периферических цитокинов с центральной терморегуляцией тем, что они воздействуют на эндотелиальные
клетки головного мозга, вызывая в них синтез своих цитокинов [163]. Данное
предположение подтверждается тем, что на эндотелиальных клетках присутствуют рецепторы к ИЛ-1 [131, 134].
1.7. Современные методы диагностики ГВИ
Диагностика герпесвирусной инфекции включает в себя интерпритацию
клинической картины, вирусологические и иммунологические методы исследования [9, 15, 18, 26, 28, 29, 30]. Общепринятый метод диагностики - определение титров специфических Ig M и Ig G.Однако для определения стадии
инфекции основополагающим является исследование различных сред организма больного (слюны, мочи, крови) с целью детекции вируса методом ПЦР.
«Золотой стандарт» диагностики – вирусологический метод. Его отличительные особенности: высокая степень достоверности, высокая чувствительность
(85–100%) и специфичность (100%), возможность получения чистой культуры
возбудителя; недостаток – длительность проведения (от 2 до 5–14 дней). В лаборатории эпидемиологии оппортунистических инфекций НИИЭМ им. Н.Ф.
Гамалеи Минздрава РФ была создана экспериментальная тест-система на основе метода НРИФ. Иммунофлюоресцентный метод (НРИФ) основан на обнаружении светящихся комплексов антигена возбудителя (липополисахарида
или основного белка наружной мембраны) со специфическими антителами с
использованием люминисцентного микроскопа. При люминисцентной микроскопии вирусы герпесов имеют специфическое, интенсивное изумруднозеленое свечение. Вирусная инфекция должна быть верифицирована, как минимум, двумя методами [26, 30].
На основании многолетних клинико-лабораторных наблюдений Н.В.
Каражас и соавт. (2012) предложили алгоритм диагностики стадий инфекций,
ассоциированных с вирусами герпетической группы.
Первичная острая инфекция, она развивается при первом контакте
восприимчивого организма с возбудителем и может приобретать скрытое
31
(бессимптомное), стертое, клинически манифестное (классическое) течение. У
таких больных критериями диагностики служат:
Идентификация ДНК вируса в крови, ПЦР (+); Выявление вирусспецифических IgM; Детекция антигенов герпесвирусов в лейкоцитах крови,
НРИФ (+); Обнаружение IgG в титрах, превышающих диагостические в 2–4
раза.
Хроническая персистирующая инфекция в стадии обострения (реактивировация) она является результатом возобновления полноценной репликациивирусной ДНК и интенсивной репродукции популяций дочерних вирионов после различного по продолжительности периода латентности или
персистенции. У таких больных критериями диагностики служат:
Наличие специфических антител класса IgG в титрах, превышающих диагностические в 4 и более раз, НРИФ (+), ПЦР (+).Возможно выявление специфических IgM.
Хроническая персистирующая инфекция (латентная форма) — при
отсутствие специфических IgM и наличии титра специфических IgG в сыворотке крови, в низких диагностических титрах.
Нет встречи с возбудителем — при отсутствии маркеров герпесвирусных инфекций.
1.9. Заключение
Обобщая данные литературы, можно сказать, что длительный субфебрилитет — одна из распространенных жалоб в детском возрасте, которая является свидетельством возможного нарушения терморегуляции и реактивности
иммунной системы ребенка. Причинами длительного субфебрилитета могут
являться различные состояния - от травм ЦНС до аутоиммунных заболеваний.
Описан алгоритм диагностики ряда причин длительного субфебрилитета, однако, он не охватывает всего спектра возможных этиологических факторов.
В настоящее время происходит накопление принципиально новых сведений о роли герпесвирусов в патологии человека.
32
Несмотря на большое количество клинических работ по субфебрилитету, вопрос о роли персистенции герпесвирусов в структуре длительного субфебрилитета остается открытым.
Сообщений о клинических особенностях течения герпесвирусных инфекций у детей с длительным субфебрилитетом мы не встретили.
Вышеуказанное диктует необходимость проведения исследования, целью которого явилось выявление больных с герпесвирусной инфекцией, описание клинико-лабораторных проявлений и определение критериев диагностики герпесвирусных инфекций для дифференцированного подхода к больным с длительным субфебрилитетом различной этиологии.
33
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней у детей № 1 педиатрического факультета ГОУ ВПО РНИМУ (зав. кафедрой — академик
РАН, доктор медицинских наук, профессор В. Ф. Учайкин) в 2009–20013 гг.
Клиническое наблюдение за детьми осуществлялось на базе Морозовской детской клинической больницы (МДГКБ) г. Москвы (главный врач д. м.
н., профессор И. Е. Колтунов), на базе 19–го инфекционно-боксированного
отделения Российской Детской Клинической Больницы (главный врач д. м. н.,
профессор Н. Н. Ваганов),5–го детского инфекционного отделения Центральной Клинической Больницы УДП РФ (главный врач д. м. н., профессор Н. К.
Витько).
2.1. Общая характеристика больных
Наблюдение осуществлялось в период нахождения больных в стационаре, а также, во время катамнестического периода (через 3 и через 6 месяцев
после выписки из стационара)
Критериями отбора явились: дети в возрасте от 6 месяцев до 15 лет с
субфебрильной температурой тела ребенка (37,10С – 37,90С), длительностью
от 21 дня. О длительном субфебрилитете судили на основании диагноза при
поступлении: « длительный субфебрилитет», или, когда пациенты поступали с
другими направительными диагнозами, при сборе анамнеза уточнялось, что
одной из основных жалоб родителей или ребенка была длительно сохраняющаяся субфебрильная температура тела. Наличие субфебрилитета у детей
устанавливалось на основании измерения температуры тела на коже подмышечной впадины ртутным термометром каждые 3 часа, с ночным перерывом.
По результатам заполнялась таблица средним медперсоналом отделения и/или
родителями. После выписки из стационара родители заполняли таблицу самостоятельно.
34
Критериями исключения явились случаи, когда длительный субфебрилитет был обусловлен подтвержденным генетическим заболеванием или
органической патологией центральной нервной системы
Под наблюдением находилось 127 детей в возрасте от 6 месяцев до
15 лет с длительным субфебрилитетом от 21 дня до 4-х лет, госпитализированных в инфекционные отделения МДГКБ, РДКБ, ЦКБ.
Возрастной состав детей представлен в таблице 1.
Таблица 1
Возрастной состав детей с длительным субфебрилитетом n=127
Возраст детей
Количество
От 6 мес. От 3лет От 6 лет 1 От 10 лет 1 Всего
до
1 мес.
мес.
мес. до 15
3 лет
до
до
лет
6 лет
10 лет
де- 42 (33%)
28 (22%) 28 (22%)
29 (23%)
тей
127
(100%)
Как видно из таблицы 1, наиболее часто длительный субфебрилитет
встречается у детей до 3 лет жизни (33%), в остальных возрастных группах
отмечается примерно одинаковое распределение детей (по 22% и 23% соответственно). Мальчиков было 84 (66%), девочек — 43 (34%).
127 детей с длительным субфебрилитетом поступили в стационар с различными диагнозами (табл. 2).
35
Таблица 2
Диагнозы детей c длительным субфебрилитетом при поступлении в стационар (n=127)
№ Диагноз
N=
%
1
Длительный субфебрилитет неясного генеза
33
26%
2
Лихорадка неясного генеза
40
31,5%
3
термоневроз
4
3%
4
Реконвалесцент мононуклеоза
2
1,6%
5
Острое респираторное заболевание (ОРЗ), в том числе с со-
35
27,5%
путствующими диагнозами, такими как:
+ постинфекционный субфебрилитет
7
+ обструктивный бронхит
9
+ пневмония
2
+ герпетический кератит
2
+ краснуха
1
+ поствакцинальный период
5
+ лакунарная ангина
5
+ гнойный отит
2
+ острый аппендицит
2
6
Иммунодефицитное состояние
2
1,6%
7
Острый пиелонефрит
1
0,8%
8
Остеомиелит правой бедренной кости
1
0,8%
9
Рецидивирующая герпетическая инфекция
3
2,4%
10 Синдром вегетативной дисфункции
3
2,4%
11 Цефалгии неясной этиологии
2
1,6%
12 Лимфопролиферативное заболевание
1
0,8%
ВСЕГО
127 100%
36
Эти данные свидетельствуют о трудностях этиологической расшифровки длительного субфебрилитета на догоспитальном этапе, что в значительной
степени определяет актуальность нашего исследования.
По данным анамнеза и медицинской документации, первое появление
длительного субфебрилитета у 44 из 127 детей (34,6%) отмечалось после перенесенной инфекции, в том числе — в 14 из 44 (31,8%) случаях, после острых
респираторных заболеваний, в 9 случаях (20,4%) — после ангины, в 5
(11,4%) — после пневмонии, в 5 (11,4%) — после гнойного отита, в 5
(11,4%) — после перенесенного ИМ, в 5 (11,4%) — после ветряной оспы, у 1
ребенка (2,2%) — после ротавирусной инфекции.
После вакцинации субфебрилитет отмечен у 2 из 127 (1,6%) детей, после
перенесенного эмоционального стресса — у 28 из 127 (22%), не отмечено четкой причинно-следственной связи у 53 из 127 (41,8%) детей (таблица 3).
Таблица 3
Причины возникновения длительного субфебрилитета,
по данным анамнеза (n=127)
Причина
Число детей (%)
После перенесенной инфекции
44 (34,6%)
После перенесенного эмоционального стресса
28 (22%)
После вакцинации
2 (1,6%)
Не отмечено четкой причинно-следственной связи
53 (41,8%)
Всего
127 (100%)
Таким образом, у большинства детей (58,2%) на догоспитальном этапе
имелись причины длительного субфебрилитет.
В зависимости от длительности субфебрильного состояния дети были
разделены на 4 группы (табл. 4). За продолжительность повышения температуры принимали отрезок времени от клинической манифестации субфебрилитета до момента обследования.
37
Таблица 4
Длительность субфебрилитета у обследованных детей (n=127)
N группы
Длительность субфебрилитета
Число больных (%)
1
От 2 нед. до 3 мес.
36 (28,3%)
2
От 3 мес до 6 мес.
30 (23,6%)
3
От 6 мес. до 12 мес.
30 (23,6%)
4
Более 1 года
31 (24,5%)
Дети, имевшие субфебрилитет от 2 недель до 3 месяцев 36 (28,3%) составили 1 группу, от 3 месяцев до 6 месяцев — 30 (23,6%) — 2 группу, от 6
мес. до 12 мес. — 30 (23,6%) — 3 группу, с субфебрилитетом, длящимся более
1 года — 31 (24,5%) — 4 группу.
Анализируя сезонность поступления в стационар, отмечено, что зимой в
стационар поступило 44 ребенка (34,6%), весной — 39 (30,7%), летом — 16
(12,5%), а осенью — 28 (22,2%). Сезонная заболеваемость, наблюдаемых
больных, с длительным субфебрилитетом представлена на рисунке 1.
22,20%
34,60%
ЗИМА
ВЕСНА
ЛЕТО
12,50%
ОСЕНЬ
30,70%
Рис. 1.Сезонная заболеваемость детей с длительным субфебрилитетом (n=127)
38
Как видно на рис. 1, заболеваемость зимой и весной была приблизительно одинаковой (время частых вирусных инфекций и стрессовых ситуаций в
школе), летом отмечался спад, а осенью — подъем заболеваемости.
При анализе антенатального анамнеза установлено, что течение беременности было осложнено у 114 (90%) матерей больных детей. Чаще встречались угроза прерывания беременности — у 114 (90%), анемия — у 42 матерей
(33%). ОРВИ во время беременности перенесли 32 матери (25,2%). У детей в
46 случаях (36,2%) — недоношенность, в 73 случаях (57,5%) — перинатальное
поражение ЦНС. Гипоксия в родах в анамнезе в 29 случаях (22,8%), потребность в искусственной вентиляции легких — в 8 (6,3%).
У 97 (76,4%) детей — оно было отягощено разнообразной инфекционной и соматической патологией: у 63 (65%) детей наблюдались частые ОРВИ,
хронический тонзиллит — у 27, рецидивирующий отит — у 4, тубинфицирование — у 5, рецидивирующий герпетический стоматит — у 3; бронхиальная
астма диагностирована у 5 детей. У 65 (67%) детей патология ЖКТ (хронический гастродуоденит, хронический холецистит, дисфункция желчевыводящих
путей, лямблиоз), у 45 (46,4%) детей патология сердечно-сосудистой системы
(вегетативная дисфункция — 36, функциональная кардиопатия — у 9, врожденный порок сердца — у одного ребенка), у 16 (16,5%) пациентов патология
эндокринной системы (постифекционный гипотериоз— у 6, ожирение — у 2,
гипоталамический синдром — у 8). Хроническая инфекция мочеполовой системы была в анамнезе у трех детей. Среди других сопутствующих состояний
были: атопический дерматит (5), детский церебральный паралич (2), гистиоцитарная саркома в стадии ремиссии (1), анемия (12), гипотрофия I-II степени
(3). Только у 30 детей из 127 (23,6%) в анамнезе не отмечались факторы, отягощающие преморбидное состояние
Учитывая изложенное, можно заключить, что почти две трети детей с
длительным субфебрилитетом имели в анамнезе факторы, отягощающие преморбидное состояние.
39
2.2. Методы обследования
Обследование больных носило комплексный характер и включало: изучение анамнеза (семейный анамнез, с учетом его отягощенности, учет места
жительства, поездки в области с другим климатом, сведения о выполнении календаря прививок и результатах реакции Манту, предшествующие субфебрилитету факторы: ОРВИ, травмы, оперативные вмешательства, укус клеща,
контакт с животными), оценка жалоб ребенка и его родителей, клинический
осмотр (наличие изменений со стороны кожных покровов и слизистых оболочек, состояние дыхательной, сердечно – сосудистой системы, органов желудочно – кишечного тракта, мочеполовой, эндокринной системы, неврологическая симптоматика), оценка вариантов температурной кривой, лабораторные
исследования (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови);
При наличии жалоб и изменений со стороны верхних и нижних дыхытельных путей проводились: R- графия органов грудной клетки- проведена у –
43 больных, R – графия придаточных пазух носа – у 7– детей.
Определялись маркеры хламидийной, микоплазменной, пневмоцистной
инфекции. Кровь на антигены к респираторным вирусам ( адено -, РС-вирус,
ГРИПП, парагрипп) - у – 82 детей. Исследование хлоридов пота -2 детям при
подозрении на муковисцедоз.
При наличии изменений в зеве (тонзиллите, наложениях на миндалинах)
выполнялось бактериологическое исследование на флору и чувствительность
к антибиотикам у 47 детей.
Состояние сердечно - сосудистой системы оценивалось у – 89 детей.
ЭКГ было выполнено – 69 детям,
наряду с ЭХО - КГ- 39 пациентам,
транскраниальное дуплексное сканирование сосудов головы и шеи выполнено
у 12 детей, которые предъявляли жалобы на длительную головную боль, головокружения, обмороки, нарушение сна. Реоэнцефалограмма – у 8 пациентов.
Оценка особенностей состояния желудочно- кишечного тракта проведена- 98 детям, с жалобами на боли в животе, диспептические явления. УЗИ органов брюшной полости выполнено – 98 пациентам, ФЭГДС- 17.Также прово-
40
дились бактериологические и иммунологические исследования: исследования
кала на дисбиоз кишечника( 27),на энтеро- и аденовирус ( 14),при указании на
пребывание в в сельской местности, лесных массивах, контакта с животными кровь на определение специфических антител к боррелиям (7), бартонеллам (
18),лямблиям ( 37), реакция Райта – Хеддельсона (бруцеллез) - ( 11), РПГА с
иерсиниозным и псевдотуберкулезным (22), сальмонеллезным и дизентерийным диагностикумами (31), при сопутствующей эозинофилиии – определение
специфических антител к антигенам токсокар и описторхиса (4).
Исследование мочевыводящей системы выполнено – 17 детям, с субфебрилитетом без видимого очага инфекции или, при рецидивирующих заболеванииях мочевых путей. Бакттериологическое исследование мочипроведено17 пациентам. Цистография -7 детям.
Для диагностики тиреотоксикоза у 6 пациентов с жалобами на похудание, жидкий стул, слабость, выпадение волос, периодический субфебрилитет
до 37,10- 37,50С, было выполнено УЗИ щитовидной железы, исследование
крови на гормоны щитовидной железы ТТГ, Т3, Т4.
При подозрении на ревматические заболевания у 46 пациентов осуществлялось обследование с определением СРБ, РФ, АНФ, Ig A, Ig M, Ig G, а также
различного спектра антител (анти – ДНК – АТ и др.).
При исследовании крови на ВИЧ, HBs Ag, НСV у 37 детей – все маркеры были отрицательные.
.Больные были консультированы специалистами: фтизиатром, ревматологом,
иммунологом, неврологом, кардиологом, паразитологом, гастроэнтерологом.
За время катамнестического наблюдения 24 ребенка были госпитализированы
повторно.У 16 пациентов было диагностировано ОРВИ, в том числе- у 12 детей с осложнениями( пневмония-у 3, обструктивный бронхит – у 4, лакунарная
ангина-у 3, пататонзиллярный абсцесс-у 1, гнойный отит- у 1 ребенка, госпитализированного для проведения парацетеза). У 3 пациентов – острый гастроэнтерит неуточненной этиологии. Внезапная экзантема (3). Перекрут гидати-
41
ды яичка (1), фелиноз (1), диагностированный после укуса и оцарапывания
кошки.
2.3. Критерии диагностики герпесвирусных инфекций
Выявление антигенов ГВ в клетках крови проводили непрямой реакцией
иммунофлюоресценции (НРИФ), с помощью разработаных экспериментальных тест-систем для определения антигенов ВПГ I, II, ЭБВ, ЦМВ, ВПГ-6, используя высокотитражную сыворотку, в лаборатории эпидемиологии оппортунистических инфекций ФГБУ НИИЭМ им. Гамалеи, (заведующая лабораторией - профессор д.б.н. Н.В. Каражас).
Наличие свечения антигена в ядре и в цитоплазме клеток свидетельствовало о законченной репликации вируса, т. е об активном инфекционном процессе. Мы считали положительными результаты внутриклеточной флюоресценции при наличии не менее трех светящихся антигенсодержащих клеток в
поле зрения.
Диагностически значимым образцом считается наличие более 3 светящихся клеток в лунке как при постановке НРИФ (рис. 2,3,4) .
Рисунок 2. Лейкоциты, пораженные ЦМВ
42
Рисунок 3. Лейкоциты, пораженные ВЭБ
Рисунок 4. Лейкоциты, пораженные ВГЧ 6 типа.
Определение серологических маркеров ГВ методом ИФА, осуществлялось в
ФГБУ НИИЭМ им. Гамалеи, в лаборатории эпидемиологии оппортунистических инфекций (заведующая лабораторией — профессор д. б. н. Н. В Каражас)
и включало в себя определение антител классов Ig M и Ig G к ВПГ I, II типов,
антител классов IgM и IgG раннему (ЕА) антигену ЭБВ, антител класса Ig G к
ядерному антигену (anti VCA IgM, anti VCA IgG. аnti EBV NA IgG), антител
классов IgM и IgG к ЦМВ (anti CMV IgM, anti CMV IgG), антител классов IgG
43
к ВГЧ-6 (anti HHV-6 IgG). Исследование проводилось с использованием тест системы «Векто-стрип», (ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск, № Гос.Рег.
42/055/2001).
Методом ПЦР определяли ДНК герпесвирусов в крови, слюне, моче. Объем
проведенных исследований представлен в таблице 5.
Таблица 5
Метод
диагно- Определяемые
стики
маркеры
Количество обследо- Количество
ванных детей
проведенных
исследований
ИФА
1)Ig M и Ig G к
162
330
37
104
ВПГ I, II, 2)IgM и
IgG
(ЕА
(VCA
ЭБВ,
IgM,
IgG,EBNA IgG)
3) IgM и IgG к
ЦМВ
(anti
4)антител классов
IgG к ВГЧ-6
ПЦР кровь
ДНК герпесвирусов
ПЦР
кровь, ДНК герпесвиру-
слюна, моча
сов
НРИФ
Антигены герпе-
67
147
311
свирусов в лейкоцитах крови
По совокупности обнаруженных маркеров определяли форму герпесвирусной инфекции. Различали:
Активную первичную инфекцию, она развивается при первом контакте восприимчивого организма с возбудителем и может приобретать скрытое (бес-
44
симптомное), стертое, клинически манифестное (классическое) течение. У таких больных критериями диагностики были:
1. Идентификация ДНК вируса в крови, при помощи ПЦР, ПЦР (+);
2. Выявление вирус-специфических IgM;
3. Детекция антигенов герпесвирусов в лейкоцитах крови, НРИФ (+);
4. Обнаружение IgG в титрах, превышающих диагостические в 2–4 раза,
диагностический титр 1:1000– для ВПГ, ЭБВ, ЦМВ, для ВГЧ 6– 1:250.
Реактивированную ГВИ, она является результатом возобновления полноценной репликациивирусной ДНК и интенсивной репродукции популяций дочерних вирионов после различного по продолжительности периода латентности или персистенции. У таких больных критериями диагностики были:
1. Наличие специфических антител класса IgG в титрах, превышающих
диагностические в 4 и более раз
НРИФ (+).
2. ПЦР (+).
3. Возможно выявление специфических IgM
Латентную персистирующую инфекцию — при отсутствие специфических
IgM и наличии титра специфических IgG в сыворотке крови, в низких диагностических титрах.
Нет встречи с возбудителем — при отсутствии маркеров герпесвирусных
инфекций.
Критерии диагностики герпетической инфекции представлены в таблице
6.
45
Таблица 6
Критерии диагностики герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом
Клинические формы ГВИ
Маркеры инфекции
НРИФ
ПЦР
Ig M
Ig G
(ИФА)
(ИФА)
+
-
+
-
+
-
+
+
+
+
-
+
+
+
+
+
-
++/+++
+
+
+
+ +/+++
+
+
-
+ +/+++
+
-
-
+ +/+++
-
+
-
++/+++
-
-
Латентная персистирующая
-
+
-
-
Нет встречи с возбудителем
-
-
-
-
Активная первичная
инфек-
ция
Реактивированная
(кровь)
2.4. Методы терапии
При разработке программы лечения больных герпесвирусной инфекцией с длительным субфебрилитетом использовали патогенетический подход.
Эффективность использования этиотропной терапии оценивалась по регрессу
клинических симптомов, таких как: изменение характера температурной кривой, тонзиллит, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия., частоту заболеваний
ОРВИ и тонзиллитами за время наблюдения.
Эффект от проводимой терапии оценивали по динамике клинических
проявлений, серологических маркеров, по наличию или отсутствию антигенемии, а также, ДНК герпесвирусов в крови, слюне, моче. Исследования проводили через 3 и 6 месяцев.
46
Этиопатогенетическая терапия проводилась в 2 этапа.
На первом этапе лечения, который проводился в стационаре, больным
активной герпесвирусной инфекцией с длительным субфебрилитетом назначали 2 группы препаратов:
1) Зовиракс в дозе 5 мг/ кг массы тела, в сутки, разделив на 4 приема – детям
до 2-ух лет, а у детей старше 2- ух лет доза составила 10 мг/ кг при пероральном приеме.
2) Виферон (суппозиторий) 150 000 МЕ детям до 7-ми лет, старше 7-ми лет 500 000 МЕ. По схеме: ежедневно по 1 суппозиторию х 2 раза в день – 10
дней.
Второй этап лечения проводился в амбулаторных условиях.
Назначали Виферон в возрастных дозировках по альтернирующей схеме, на 2
месяца: по 1 суппозиторию х 2 раза в сутки- 3 раза в неделю, в течение 2-х
недель, далее, по 1 суппозиторию х 2 раза в неделю, в течение 2 – х недель,
далее по 1 суппозиторию на ночь – 2 недели, далее 1 раз в неделю по 1 суппозиторию на ночь, в течение 2-х недель. Терапия «Вифероном» проводилась в
соответствии с рекомендациями профессора В. В. Малиновской с соавторами
[37].
Для профилактики реактивации герпесвирусной инфекции назначали циклоферон в дозе 6 -10 мг/ кг в сутки 2 раза в неделю os и антиоксидантные препараты ( витамины группы А, Е, С).
Индукторы ИФН обладают антивирусными, иммуномодулирующими и
другими, характерными для интерферона эффектами [25, 26]. Их противовирусная активность совпадает с активностью экзогенных интерферонов [20].
У детей на этапах реабилитации проводилась терапия, направленная на
восстановление метаболической функции поврежденных клеток. О необходимости проведения метаболическойтерапии указано в работах Г. А. Самсыгиной [57], М. В. Федоровой, Т. Г. Тареевой (1997) и др. В комплекс метаболической терапии входили витамины группы В: В1, В2, В6, В12, препараты
кальция и калия (пантотенат кальция, панангин), антиоксиданты, которые
47
назначали ввозрастных дозировках одновременно с циклофероном на этапах
реабилитации.
При реактивации герпесвирусной инфекцииназначали повторный курс
аномальных нуклеозидов и препараты интерферона.
Для оценки эффективности патогенетической терапии, в исследование
были включены 35 пациентов с длительным субфебрилитетом, (15 детей – с
первичной активной ГВИ, и 20 детей с реактивированной ГВИ), получавших
общепринятую для отделения терапию (антибактериальную, симптоматическую). Обе группы были репрезентативны по возрасту, нозоформам, тяжести
заболевания, клиническим проявлениям и срокам начала лечения.
2.5. Статистические методы исследования
Статистический анализ данных проводился с помощью программ
MicrosoftExcel и STATISTICA 7. 0. Результаты исследований обработаны с
использованием непараметрических методов вариационной статистики. Средние величины представлены с указанием стандартных отклонений (М±SD).
Для анализа статистической значимости различий между группами по клиническим и лабораторным проявлениям болезни использовался двусторонний
критерий Манна-Уитни (р <0,05). Для определения статистической значимости различий в частоте встречаемости анализируемых признаков в изучаемых
группах использовался критерий хи-квадрат (р < 0,05).
48
ГЛАВА 3. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ГЕРПЕСВИРУСНЫХ
ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ
3.1. Маркерный спектр герпесвирусных инфекций, у детей с длительным субфебрилитетом.
По совокупности клинико-лабораторных данных, у 112 детей из 127 обследованых (88,2%) — были выявлены маркеры ГВ. У 15 детей из 127
(11,8%) — маркеры ГВ обнаружены не были ( рис. 5).
11,80%
15 человек
без маркеров
герпетических инфекций
с маркерами
герпетических инфекций
88,20%
112 человек
Рисунок 5. Выявление маркеров герпетических инфекций у детей с ДС
(n=127)
По совокупности клинико-лабораторных данных, 15 детям с ДС без
маркеров ГВИ, были поставлены диагнозы: Панникулит (1). Парагрипп (2).
Тонзиллит стрептококковой этиологии (Streptococcus pneumonia) (1). Энтеровирусная инфекция (1). ГРИПП - А (2), пневмоцистоз на фоне течения ОРВИ
(2), респираторный хламидиоз (1). Хронический энтероколит, анемия. Гастроэзофагальный рефлюкс. Гипоталамический синдром. Гормонально субкомпенсированный гипотириоз (1). Цереброастенический синдром (2). Долихосигма, лямблиоз (1), тубинфицированность (1). Эти данные подтверждают литературные сведения о полиэтиологичности длительного субфебрилитета.
У 112 (88,2%)- были выявлены маркеры ГВИ, свидетельствовавшие о
различных формах инфекции. Частота обнаружения маркеров моно и микст
49
герпетических инфекций у детей с длительным субфебрилитетом представленана рисунке 6.
25%
29 человек
моно-ГВИ
75%
83 человек
микст ГВИ
Рисунок 6. Частота обнаружения маркеров моно- и смешанных герпетических вирусов у детей с длительным субфебрилитетом (n=112)
Как видно на рис. 6, при ДС у детей смешанная герпесвирусная инфекция встречается в 3 раза чаще (83 больных из 112 (75%), чем моноинфекция —
у 29 пациентов (25%). В группе с моно - маркерами ГВИ преобладали дети с
ЦМВИ — 13 из 29 больных (44,8%), с ЭБВ-инфекцией — 12 из 29 больных
(41,8%). Другие вирусы в виде моноинфекции выявлялись значительно реже:
ВГЧ-6 у 3 из 29 больных (10,3%) и ВПГ I и II типов у 1 из 29 больных (3,1%).
На рис. 7 представлены варианты сочетаний маркеров герпетических
инфекций у детей с ДС.
50
ВПГ+ЭБВ
14,30%
ЦМВ+ЭБВ
7,80%
5,30%
3,90%
6,50%
24,60%
ЦМВ+ВПГ
ЭБВ+ВГЧ-6
7,80%
9,00%
ЦМВ+ВГЧ-6
14,30%
6,50%
ЦМВ+ЭБВ+ВГЧ-6
ВПГ+ЦМВ+ВГЧ-6
ВПГ+ЦМВ+ЭБВ
ВПГ+ЭБВ+ВПГ-6
ВПГ+ЦМВ+ЭБВ+ВГЧ-6
Рисунок 7. Варианты сочетаний маркеров герпетических вирусов у
больных с длительным субфебрилитетом, n=83
Как видно из рис. 4, у 1/4 детей с длительным субфебрилитетом было
выявлено сочетание ЦМВ и ЭБВ — 20 из 83 больных (24,1%). В любых сочетаниях чаще встречался ЦМВ (44,35%) и ВЭБ (53,41%). Одинаково часто отмечено сочетание ЦМВ + ВГЧ 6 и ВПГI, II+ЦМВ+ЭБВ+ВГЧ6– по 12 больных
из 83 (14. 4%); реже ЭБВ+ВГЧ6 у 8 больных из 83 (9,6%); ВПГI, II+ЭБВ и
ЦМВ+ЭБВ+ ВГЧ6 по 7 больных из 83 (8,4%);ВПГ I, II +ЦМВ и ВПГ I, II
+ЦМВ+ВГЧ6 по5 больных из 83 (6. 1%);ВПГI, II+ЭБВ+ ВГЧ6 у 4 больных
из83 (4,8%);ВПГ I, II +ЦМВ+ЭБВ у 3 из 83 (3. 6%).
Таким образом, маркеры ЭБВ и ЦМВ в различных сочетаниях встречались у более, чем половины детей (73 ребенка и 64 детей соответственно, что
составило 57,4% и 50%, соответственно). Более чем у 1/3 детей была выявлена
инфекция ВГЧ 6 типа в различных сочетаниях (48 детей– 37,8%). Реже всех
встречался ВПГ 1 типа — в 28,3% случаев (38 детей).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что маркеры ЦМВ и
ЭБВ приблизительно с одинаковой частотой определяются в случае моно- и
смешанной инфекции и превалируют над маркерами ВГЧ- 6 и ВПГ.
51
Маркеры ВГЧ 6 и ВПГ I в группе моно инфекции выявлялись в 5 раз
реже, чем в группе смешанных инфекций, когда их участие определялось почти в половине случаев.
3.2. Клинические формы герпесвирусных инфекций у детей с длительным субфебрилитетом
Лабораторное обследование детей с синдромом ДС выявило высокую
частоту латентных форм ГВИ, в моно - и смешанных вариантах, на что указывают низкие уровни антител к вирусам класса IgG в крови.
Выявление клинических форм ГВИ у детей с длительным субфебрилитетом представлено в таблице 7.
Таблица 7
Выявление форм ГВИ у детей с длительным субфебрилитетом. n=112
Клинические формы
Абс.
%
Активная первичная инфекция
15
13,3
Реактивированная
34
30,4
Персистирующая латентная
63
56,3
Всего
112
100
Таким образом, использование комплекса современных методов диагностики позволило диагностировать у 112 детей следующие клинические формы
ГВИ: у 15 (13,3%) из 112–активную первичную ГВИ, у 34 (30,4%) из 112–
реактивированную, у 63 (56,3%) из 112 – нерсистирующую латентную.
52
ГЛАВА 4. АКТИВНАЯ ПЕРВИЧНАЯ ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ
У ДЕТЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ
Под наблюдением находилось 15 детей с длительным субфебрилитетом
с первичной острой герпесвирусной инфекцией. Среди детей с синдромом
длительного субфебрилитета, переносящих активную первичную ГВИ, преобладали дети младшего возраста, мальчиков было в 2 раза больше чем девочек
(10 и 5 соответственно).
Детей до 1 года- 2, пациентов от 1 года до 3 лет было 7, от 3 до 6 лет – 4,
от 10 до 11лет- 2 ребенка.
Дети поступали в стационар с различными диагнозами. У 13 из 15 детей
был диагноз ОРВИ, в том числе с осложнениями (пневмония 4,обструктивный
бронхит - 4, гнойный шейный лимфаденит - у 1 пациента), сопутствующие
диагнозы: экзантема неуточненной этиологии — у 2, отек Квинке — у 2. Инфекционный мононуклеоз был диагностирован у 2 из 15 детей.
Таким образом, на догоспитальном этапе герпетическая инфекция была
заподозрена только у 2 детей с диагнозом « Инфекционный мононуклеоз».
Этиологическая структура первичной острой ГВИ у детей с ДС представленана рисунке 8.
9
ЦМВ+Э
БВ
2
ЦМВ
2
ЭБВ
2
ВГЧ-6
Рисунок 8. Этиологическая структура первичной активной ГВИ у
детей с ДС (n=15)
Как видно на рис. 8, у детей с ДС при первичной острой ГВИ, превалирует ЦМВИ и ЭБВИ, как при моно-инфекции, так и при смешанной инфекции.
Только у 2 детей диагностирована ВГЧ 6 моно-инфекция.
53
Рассмотрим диагностические маркеры ГВИ, которые позволили нам
установить этиологию длительного субфебрилитета у детей.
У 2 детей диагностирована острая ЦМВИ, подтвержденная обнаружением ДНК ЦМВ в крови и слюне, наличием специфических антител класса
IgM и IgG в диагностических титрах; острая ЭБВИ (2) -подтвержденная
наличием ДНК ЭБВ в крови и обнаружением антигенов в лейкоцитах крови и
специфических антител EA EBV IgG, VCA IgM; у 2 пациентов — острая ВГЧ
6 И, на основании обнаружения ДНК ВГЧ 6 в крови и слюне, обнаружением
генома вируса в лимфоцитах крови и наличием специфических антител класса
и IgG; у 9 детей диагностирована смешанная ЭБВИ+ЦМВИ на основании
обнаружения ДНК ЦМВ в крови (8) и антигенов ЦМВ в лейкоцитах крови (5),
ЦМВ IgМ (9), ЦМВ IgG (7) превышающие диагностический уровень в 2–3 раза, ДНК ЭБВ в крови (9) и антигенов ЭБВ (4), VCA EBV IgM (9), VCA EBV
IgG (9), EA EBV IgG (7).ПЦР на наличие ДНК вируса в крови проведена всем
больным, на наличие ДНК вируса в слюне и моче проведена 13 больным.
НРИФ для детекции антигенов вируса в лейкоцитах проведена всем 15 больным. ИФА сыворотки крови на наличие АТ класса IgM, и IgG к указанным вирусам проведена всем 15 больным.
Таким образом, при первичной активной ГВИ, АТ класса IgM к ЦМВ и
ЭБВ; выявлялись у всех 15 детей, у половины пациентов АТ класса IgG выявлялись в низком диагностическом титре, а у второй половины детей не определялись.
При ВГЧ 6 — у 2 детей IgG в низком диагностическом титре, выявлялись наряду с IgM.
Частота выявления антигенов в лейкоцитах методом НРИФ и ДНК вирусов
методом ПЦР представлена на рисунке 9.
54
НРИФ ВГЧ-6 2 чел.
2
ПЦР ДНК ВГЧ-6 в крови
2 чел.
2
НРИФ ЦМВ 9 чел.
9
ПЦР ДНК ЦМВ в крови
11 чел.
11
НРИФ ЭБВ 11 чел.
11
ПЦР ДНК ЭБВ в крови
11 чел.
11
0
2
4
6
8
10
12
Рисунок 9. Частота выявления ДНК ГВИ в биологических средах и
антигенов в лейкоцитах крови при острой ГВИ у детей с ДС (n=15)
Как видно на рис. 9, при первичной активной ЭБВИ, ДНК ЭБВ определялась в крови у всех пациентов, а антигенемия — в 2,5 раза реже; ДНК ЦМВ
в крови определялась у 11 детей, а антигенемия ЦМВ-у 9 больных, у 2 детей с
ВГЧ 6И была выявлена одновременно и ДНК в крови и антигенемия.
Таким образом, с целью повышения эффективности лабораторного подтвеждения активной первичной ГВИ у детей с длительным субфебрилитетом,
необходимо использовать комплекс лабораторных методов для выявления инфекционно активного вируса и стадии заболевания.
Преморбидное состояние было отягощено у 4 детей. Дети наблюдались
с увеличенными аденоидными вегетациями (2), открытым овальным окном
(2), тимомегалией (2), врожденной кистой печени (1). У 2 детей отмечалось 2–
3 отягощающих фактора. Из анамнеза заболеваний известно, что у всех детей
развитию синдрома длительного субфебрилитета предшествовала клиника
ОРВИ, на фоне проводимой терапии полного выздоровления от респираторной инфекции не наступало, сохранялся субфебрилитет 37,4–37,80С, в течение
55
28–58 дней, а затем, состояние ребенка вновь ухудшалось, появлялась фебрильная лихорадка, симптомы интоксикации и клиника осложнений и сопутствующих заболеваний, таких как: обструктивный бронхит (4), пневмония (4),
афтозный стоматит (1), гингивит (1), появление пятнисто- папулезной сыпи
(3), отек Квинке (1), интерстициальный поствирусный нефрит (1), что и служило поводом к госпитализации. На момент госпитализации у 12 детей субфебрилитет длился 4–5 недель, у 3 детей — 2 месяца.
При первичной острой ВГЧ 6И, ЦМВИ и ЭБВИ, а также при сочетании
ЦМВИ и ЭБВИ, наблюдалась полиморфная симптоматика: фебрильная лихорадка, на фоне субфебрилитета и увеличение лимфатических узлов - у всех 15
пациентов, затруднение носового дыхания, боль в горле и умеренная гепатомегалия - у 13 пациентов, кашель - у 12 детей, спленомегалия — у 10 больных. Из других симптомов наблюдались: боль в животе — у 8, пастозность
лица, экзантема — у 6 пациентов, ринорея и осиплость голоса — у 4 детей,
жидкий стул и рвота — у 3, отечность и шелушение ладоней и стоп — у 3,
артрит коленного сустава — у 1 ребенка.
Характеристика клинических симптомов первичной острой ГВИ у
детей с длительным субфебрилитетом.
Температура. У детей этой группы длительность субфебрилитета составила 22–58 дней.
При оценке особенностей температурных реакций при субфебрилитете
отмечено, что у всех 15 детей отмечалось повышение температуры в вечернее
время и ночное время, ни у одного ребенка утренняя температура тела не была
выше вечерней.
У 12 из 15 детей субфебрильная температура тела отмечалась ежедневно, у 3 — эпизодическое повышение температуры (в течение 3–5 дней температура была субфебрильной, затем снижалась до 36,7–36,9 °С, а затем- вновь
повышалась до субфебрильных цифр). У 11 детей регистрировались неоднократные подъемы температуры в течение дня, у 10 из них субфебрилитет от-
56
мечался, преимущественно, вечером. Низкий субфебрилитет отмечен у 3
больных, размах температуры до 38 °С — у 4.
Повышение температуры тела до фебрильных цифр на фоне субфебрилитета отмечено у всех 15 больных (табл. 8).
Таблица 8
Особенности температурных реакций n=15
Особенности температурых реакций
Преимущественно вечерние подъемы
температуры
Количество детей
15
Неоднократные подъемы в течении дня
11
Монотонная температура
0
Низкий субфебрилитет (максимальное
повышение температуры до 37,5 С)
Размахи температуры до 380С
Подъемы температуры до фебрильных
цифр на фоне субфебрилитета
Ежедневные подъемы температуры
Эпизодическое повышение температуры
4
8
15
12
3
Лихорадка от 38,10С-390С
13
Лихорадка от 39. 10С- 400С
2
Как видно из таблицы 7, у 13 больных температура тела повышалась до
39°С, а у 2 детей –до 400С. У 6 детей температура тела была фебрильной только один день, а затем, сохранялась субфебрильной на протяжении всего заболевания. Средняя значение лихорадки составило 38±0,76°С.
Продолжительность фебрильной лихорадки у 6 детей составила —
3 дня, у 9 пациентов — 4–5 дней (3,25±1,5).
Таким образом, при оценке температурных кривых, можно отметить, что
для первичной активной ГВИ, характерно: ежедневный высокий субфебрили-
57
тет, с неоднократным повышением в течение дня, преимущественно в вечернее время, а также непродолжительное повышение температуры до фебрильных цифр на фоне длительного субфебрилитета. Монотонной температурной
кривой и утренних подъемов температуры не отмечено ни у одного больного.
Интоксикация. В большинстве случаев, у 13 больных, наблюдались
выраженные симптомы интоксикации (головная боль, вялость, отказ от еды), у
2 детей симптомы интоксикации были выражены умеренно, в течение всего
острого периода заболевания, токсико-аллергические реакции наблюдались у
5 пациентов, что потребовало проведение инфузионной терапии.
Лимфаденопатия. У всех больных были увеличены лимфатические узлы, в том числе: у 5 — до 1,5 см, у 4 — до 2 см, у 6 — до 3–4 см. Средние размеры лимфатических узлов составили 2,14±1,21 см. Чаще всего увеличивались
лимфатические лимфоузлы заднешейной, тонзиллярной и подчелюстной
групп. Заднешейные лимфатические узлы пальпировались в виде цепочки,
расположенной по заднему краю m. sternoclaidomastoideus. Все группы лимфатических узлов были подвижные, эластичной консистенции, безболезненные
при пальпации, при этом у 1 пациента, пальпировался болезненный подмышечный лимфоузел размером 8 мм×4 мм, при иссечении которого был получен гной, и еще у 1 больного — конгломерат переднешейных лимфоузлов,
умеренно болезненных при пальпации.
Таким образом, исследования показали, что течение первичной ГВ у детей с ДС сопровождается увеличением заднешейных, тонзиллярных и подчелюстных лимфоузлов у всех наблюдаемых пациентов, у 9 больных до умеренных размеров (не более 2 см), у 6 детей до 3–4 см.
Поражение носоглотки и зева. Носовое дыхание у 13 из 15 детей было
затруднено в связи с увеличением размеров носоглоточной миндалины. У 4
детей заложенность носа была незначительной, в остальных случаях — у 9 пациентов отмечалось выраженное храпящее дыхание, одутловатость лица, пастозность век. У всех детей затрудненное носовое дыхание появлялось уже на
первой неделе от начала заболевания. У 9 детей с ДС одновременно с зало-
58
женностью носа, мы наблюдали катаральные явления в виде ринита - у 4 и
кашля у 12 детей. Маркеры вирусов гриппа, парагриппа, адено-, РС-, в парных
сыворотках крови были отрицательные. Из 13 больных у 9 пациентов носовое
дыхание оставалось затрудненным в течение 10 дней, у 3 — дольше 10 дней, а
у 1- заложенность носа сохранялась до месяца.
При фарингоскопии у всех детей отмечены следующие изменения: увеличение миндалин и гиперемия слизистых, дужек, мягкого неба, «зернистость» задней стенке глотки. У 13 из 15 больных тонзиллит был катаральный.
Наложения на миндалинах встречались у 6 детей, были необильные, по типу
лакунарной ангины, беловато-желтого цвета. Этим больным было проведено
бактериологическое исследование мазков из зева на флору. Из них у 2 были
выделены Candida albicans, у 4 — Streptococcus viridance. Ни в одном случае
дифтерийная палочка выделена не была. Наложения на миндалинах сохранялись, в среднем, 3–5 дней. После исчезновения наложений гиперемия и разрыхленность миндалин оставались в течение 10–15 дней. У 2 детей отмечены
явления гингивита, у 3 — афтозного стоматита.
Таким образом, из особенностей поражения носоглотки и зева при первичной острой ГВИ у детей с ДС можно отметить длительное затруднение носового дыхания, тонзиллит, наложения на миндалинах, возможны явления ринита, стоматита, гингивита.
Гепатомегалия. Увеличение печени наблюдалось у 13 из 15 детей с ДС
при активной первичной ГВИ. У 10 из 13 детей печень выступала из под края
реберной дуги на 3 см, у 2 пациентов - на 5 см, у 1 из 13 детей гепатомегалия
была значительной, до 7 см. Печень была плотно-эластичной консистенции,
безболезненная при пальпации. Изменние цвета кожных покровов не отмечено
ни у одного больного. Биохимическое исследование крови было проведено
всем детям. У 5 из 15 детей было отмечено повышение АлАт и АсАт. При
этом повышение уровня трансаминаз было незначительным в 1,5 раза выше
нормы (уровень АлАТ колебался от 57 до 62 ед/л, АсАт — от 61 до 77 ед/л
59
(64,25±8,77). Маркеры вирусных гепатитов В и С были отрицательные. Уровни билирубина у всех больных находились в пределах нормы.
Спленомегалия. Увеличение селезенки у больных активной первичной
ГВИ выявлено у 10 из 15 больных. У 6 детей селезенка увеличивалась умеренно, выступая из-под реберного края на 1–2 см, у 4 пациентов увеличение
было 3 см. При пальпации селезенка была умеренной плотности, безболезненная. Увеличение размеров селезенки достигало максимума во время повышения температуры тела до 38–39 oС. По мере исчезновения симптомов интоксикации, снижении температуры, восстановления носового дыхания, наступало
и уменьшение размеров селезенки.
Таким образом, клиника первичной активной ГВИ у детей с длительным
субфебрилитетом сопровождается увеличением печени, и селезенки в большинстве случаев (у 13 и 10 детей соответственно). Эти изменения носят умеренный характер, максимально проявляя себя уже на 14–18 день субфебрилитета. Увеличение печени сопровождается умеренным повышением трансаминаз в 1,5 раза выше нормы у 2 из 6 больных.
Экзантема. У 6 из 15 детей на коже отмечались высыпания. У 2 из 6 детей элементы сыпи были обильные мелкоточечные, а у 4 других — сыпь была
обильная пятнисто-папулезная, склонная к слиянию. Сыпь у них появлялась
после приема аугментина, располагалась на различных участках кожи (лицо,
шея, туловище, конечности), не имела этапности и излюбленной локализации,
появлялась в разное время длительности субфебрилитета. Приведенные данные показывают, что сыпь при первичной активной ГВИ связана не только с
прямым цитопатическим действием вируса на эндотелий сосудов, но и с повреждением эндотелия сосудов иммунными комплексами, образующимися
при назначении антибиотиков на фоне ГВИ.
В качестве примера приводим следующее наблюдение:
Мадина А., 3 года (07.06.2008) история болезни №34021 поступила в
19 отделение МДГКБ с диагнозом: ОРВИ, Краснуха? Токсико-аллергическая
реакция. Отек Квинке. Постинфекционный субфебрилитет.
60
Девочка от первой беременности, протекавшей с преждевременным
старением плаценты на 8 месяце беременности, оперативных родов из-за узкого таза, на 39 неделе. Масса=3750, рост=52см. Оценка по шкале Апгар 8/9
баллов. Росла и развивалась нормально. Профилактические прививки выполнены в срок по календарю. Перенесенные заболевания: ОРВИ 2 раза в год с проявлениями афтозного стоматита. Девочка посещает детский сад.
Заболела 09.11.11 остро с лихорадки до 39 °С, появился кашель,
насморк, девочка осмотрена педиатром, который поставил диагноз: ОРВИ.
Острый бронхит. Назначен аугментин, симптоматическая терапия. К 14–
15.11.11 –самочувствие девочки хорошее, но сохранялся кашель и субфебрильная температура (37,3–37,4 °С), в течение 14–15 дней, антибактериальная
терапия была продолжена. 30.11– появилась необильная сыпь на лице, груди.
Педиатром был назначен зиртек, смекта, к вечеру отметилась заложенность носа без отделяемого, сыпь нарастала, появилась отечность лица. Девочка была госпитализирована в МДГКБ.
При поступлении 1.12.2011. (21 день болезни), состояние ребенка средней тяжести, температура 37,3 °С, жалобы на боли при глотании, заложенность носа. Кожные покровы бледно-розовые, на щеках, коже груди, в области живота, на конечностях пятнисто-папулезная, местами сливная, с экссудативным компонентом. Отмечалась пастозность, отечность лица. Зев
гиперимирован, миндалины отечны, в лакунах белый налет. Носовое дыхание
затруднено значительно, отделяемого нет, язык обложен белым налетом.
Пальпируются множественные лимфатические узлы тонзиллярные, подчелюстные, заднешейные в виде цепочки до 2,0–3,0 см, подвижные, безболезненные. В легких дыхание жесткое, проводится во все отделы, рассеянные проводные хрипы. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, умеренно болезненный, без четкой локализации. Печень выступает из-под края реберной
дуги на 2,5+3,0см, селезенка - на 1,5 см. Стул кашицеобразный. Мочеиспускание не нарушено.
61
На 4–е сутки заболевания сыпь стала угасать, уменьшилась отечность
лица.
Анализ крови на 21день от момента регистации
субфебрилитета:
Нb — 132 г/л, Эритр. — 5,26×1012/л, Лейкоц. — 10,0×109/л, Тромбоц. —
188х109/л, n/я — 1, с/я — 30, мон. — 11, лимфоц. -58, СОЭ — 10 мм/час., атипичных мононуклеаров– нет.
На 25 день- температура тела нормализовалась, сыпь в стадии угасания, побледнела на 4–е сутки нахождения в стационаре. Наложения на миндалинах были в течение 5 дней.
К моменту выписки из стационара (29 день болезни): заложенность носа уменьшилась, тонзиллярные лимфоузлы — до 1,5 см, печень сократилась до
1 см, сыпь на коже в стадии пигментации, в общем анализе крови - без патологии.
В бактериологическом посеве мазка из зева на флору на 22 день регистрации субфебрилитета выделялась Candida albicans. В биохимическом анализе отмечалось умеренное повышение уровня трансаминаз АлАТ- 42, АсАТ52 ед. Посев на дифтерийную палочку отрицательный. В ИФА антитела к
хламидиям и микоплазме также не определялись.
ПЦР: ДНК ЭБВ; ВПГ I, II, ЦМВ, ВГЧ-6– отрицательны;
НРИФ: обнаружен антиген ЦМВ и ЭБВ в лейкоцитах крови; ВПГ I,
II, ВГЧ-6– отрицательны;
ИФА: антитела EBV VCA IgM, EA IgG –положительно; антитела
Ig М к ЦМВ — положительно; антитела Ig М и IgG к ВПГ I, II, ВГЧ 6 — не
определялись.
Заключение: На основании клинико-лабораторных данных был поставлен диагноз: смешанная герпесвирусная инфекция Эпштейна — Барр вирусной
и цитомегаловирусно этиологии. Токсико- аллергическая реакция по типу крапивницы и отека Квинке. Комбинированное лечение с применением противовирусных и иммуномодулирующих препаратов привело к значительному кли-
62
ническому улучшению, купированию субфебрилитета на 8 - й день пребывания в стационаре.
Другие симптомы первичной активной ГВИ у детей с длительным
субфебрилитетом. Из других симптомов ГВИ были отмечены: кашель - у 12
детей, осиплость голоса – у 4, ринорея – у 4, боль в животе – у 8, жидкий стул,
без выявления возбудителя – у 4, артрит коленного сутава (1). В связи с гиперплазией лимфоидных элементов носоглотки, развивался лимфостаз, приводящий к отеку и одутловатости лица – у 6 пациентов, отечность и шелушение ладоней и стоп – у 3, отек Квинке (1).
Изменения со стороны крови
В течение первичной активной ГВИ, клинически, мы предлагаем выделить следующие клинические стадии: стадия начальных проявлений (5–7
дней), стадия развития вторичной инфекции — разгар болезни (с 7–14 дней),
стадия стихания клинических проявлений.
Клинически, разгар болезни у наблюдаемых больных проявлялась наличием вторичных бактериальных осложнений (пневмония — у 4 детей, тонзиллит с наложениями -3, острый гнойный лимфаденит — 1, гингивит) и реактивными изменениями формулы крови (нейтрофильный лейкоцитоз, высокая
СОЭ).
Гематологические показатели у детей с длительным субфебрилитетом в
разгар болезни и стадии стихания клинических проявлений приведены в таблице 9.
Лейкоцитарная формула оценивалась раздельно, у 11 детей в возрасте до
5 лет и 4-х детей, старше 5 лет. У детей до 5 лет считался патологическим
лимфоцитоз более 60%, старше 5 лет — более 45%, повышение сегментоядерных лейкоцитов более 50% и 65% соответственно.
63
Таблица 9
Гематологические показатели у детей с длительным субфебрилитетом в
разгаре первичной активной ГВИ (n=15)
Показатели
Количество детей, n=15
Разгар болезни
Стихание клиниче-
( 7- 14 день нахож-
ских проявлений
дения в стационаре)
Гемоглобин 110–140 г/л
13
14
< 110
2
1
Эритроциты 4,0 — 5,0·1012/л
15
15
Лейкоциты 4,0–10,0·109/л
7
15
15–20·109/л
8
0
п/я >6
3
0
нейтрофилез
8
0
лимфоцитоз
7
3
Моноциты > 10%
6
0
Атипичные мононуклеары
2
0
Тромбоциты 150–360 ·109/л
11
15
> 360 ·109/л
4
0
Плазматические клетки
4
0
СОЭ до 15 мм/час
4
11
> 15
11
4
из их: до 20
6
4
21–30
3
0
31–40
2
0
Как видно из таблицы 8, количество эритроцитов и показатели гемоглобина у большинства детей были в пределах нормы, у 2 больных отмечалось
незначительное снижение гемоглобина до 105 г/л. У 1 пациента на 28 день бо-
64
лезни, с длительностью субфебрилитета 22 дня отмечалось снижение гемоглобина до 100 г/л.
Количество лейкоцитов у половины больных оставалось нормальным на
протяжении всего заболевания, у 8 - первичная острая ГВИ протекала с повышенным содержанием лейкоцитов, лейкоцитоз был умеренным до 20·109/л.
Лейкоцитоз выявлялся у половины детей на второй неделе болезни. Нормализация количества лейкоцитов у всех детей происходила на 3–4 неделе болезни.
В начале болезни у 8 детей отмечался нейтрофилез и у 1 из 8 детей сдвиг
формулы влево, в то время как в разгаре болезни – лимфомоноцитоз выявлялся у половины пациентов, достигая максимальных цифр, на второй и третьей
неделе заболевания.
Атипичные мононуклеары (АМ) были обнаружены лишь у 2 детей, — на
второй неделе болезни, определялись в количестве 18–24%. АМ исчезли из
периферической крови к 16–24 дню болезни.
У большинства больных, уровень тромбоцитов был в норме. Изменение
числа тромбоцитов было отмечено у 4
больных, и составило 559×109/л–
693×109/л. Тромбоцитоз выявлялся на второй неделе болезни.
У 4 больных в периферической крови обнаруживались плазматические
клетки от 2% до 6%, на второй неделе болезни.
Таким образом, у большинства детей с длительным субфебрилитетом в
разгар первичной активной ГВИ в общем анализе крови показатели красной
крови оставались в пределах нормы, более чем у половины детей отмечался
умеренный лейкоцитоз, с лимфомоноцитозом, ускорение СОЭ отмечалось в
трех четвертых случаев от общего количества детей. Атипичные мононуклеары выявлялись на 2–ой неделе заболевания у 2 детей. Начало заболевания
могло сопровождаться, у большинства, детей нейтрофилезом.
В заключении следует сказать, что проведенные нами комплексные клинико-лабораторные исследования детей с длительным субфебрилитетом показали, что чаще первичная острая ГВИ у детей с ДС, диагностируется у детей
младшего возраста от 1 до 6 лет, среди которых преобладают мальчики. В
65
большинстве случаев, заболевание протекает по сценарию тяжелого ОРВИ сочетанной вирусно-бактериальной этиологии, с присоединением вторичных
бактериальных осложнений (которые обуславливают выраженные симптомы
интоксикации и изменения в гемограмме), а так же симтомами активной репликации герпесвирусов: фебрильной лихорадкой на фоне субфебрилитета,
затруднением носового дыхания, увеличением лимфатических узлов, острым
тонзиллитом с наложениями на миндалинах, гепатомегалией, спленомегалией,
экзантемой. В общем анализе крови, следует отметить выявления лимфомоноцитоза у половины наблюдаемых детей. Таким образом, дифференцировать
первичную острую ГВИ ЦМВ, ЭБВ или ВГЧ 6 — этиологии по клиниколабораторным признакам, а также по характеру температурной кривой, не
представляется возможным. Однако, выявление ДНК ЦМВ, ВГЧ и ЭБВ в крови и / или детекцией антигенов ЦМВ, ЭБВ и ВГЧ 6 в лейкоцитах крови,
наряду с наличием антител класса IgM у всех пациентов к указанным вирусам, при низких диагностических титрах IgG к этим же вирусам, позволяют
диагностировать первичную активную герпесвирусную инфекцию. Поэтому
при купировании острых бактериальных осложнений, несмотря на клиническое улучшение состояния, сохраняется течение первичной активной ГВИ, что
и может обуславливать сохраняющийся субфебрилитет у этих детей.
66
ГЛАВА 5. РЕАКТИВИРОВАННАЯ ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИИ У
ДЕТЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ
Под наблюдением находилось 34 ребенка с ДС, у которых мы диагностировали реактивированную ГВИ.
Среди заболевших, преобладали дети раннего и младшего возраста, которых было в 2,4 раза больше, чем старшеклассников (24 и 10 соответственно). Детей от 6 месяцев до 1 года — было 2, от 1 года до 3 лет — 15, от 3 лет
до 6 лет — 7, от 6 до 10 лет — 3, от 10 до 15 лет — 7 пациентов.
Мальчиков было в 1,6 раз больше, чем девочек (21 и 13 соответственно).
В этиологической структуре реактивированной герпесвирусной инфекции у
детей с длительным субфебрилитетом, так же как и при первичной ГВИ, смешанные формы инфекции встречаются в 3 раза чаще, чем моно – герпесвирусная инфекция. Среди смешанных форм лидируют сочетания ЦМВИ+ЭБВИ (12
детей) и ЦМВИ+ ВГЧ 6И (6человек), (табл. 10).
Таблица 10
Этиологическая структура реактивированной герпесвирусной инфекции
у детей с длительным субфебрилитетом(n=34)
Этиология
Моно-инфекция n=8
Абс. n=34
ЭБВИ
5
ЦМВИ
2
ВГЧ-6И
1
Смешанная инфекция ЭБВИ+ЦМВИ
n=26
12
ЦМВИ+ВГЧ-6И
6
ЭБВИ+ВГЧ-6И
3
ЦМВИ+ЭБВИ+ВГЧ 6И
3
ЭБВИ+ВПГИ
2
ВСЕГО
34
67
Рассмотрим маркеры ГВИ, которые позволили нам диагностировать реактивированную ГВИ. АТ класса IgG к герпесвирусам, в титрах, превышающих диагностические в 4–18 раз были обнаружены у всех 34 детей, в то время
как АТ класса IgM выявлены лишь у 1/8 детей (у 3-х пациентов IgM к ЦМВ и
у 2 –х - Ig M VCA).
У 5 из 34 детей реактивированная ЭБВИ, на основании обнаружения
IgG VCA и IgG EBNA в титрах, превышающих диагностические в 4–12 раз, из
них ДНК ЭБВ в крови, слюне и моче — у 2, детекции антигенов в лейкоцитах — у 3. У 2 из 34 — реактивированная ЦМВИ, подтвержденная выявлением генома вируса в крови - у 1 и выявлением антигена в лейкоцитах крови — у второго, наряду с обнаружением IgG, превышающий диагностический
титр в 8 раз. Реактивировация ВГЧ 6 встречалась у 1 из 34 больных, что
подтверждалось выявлением генома вируса в крови и слюне, наряду с IgG,
превышающий диагностический в 5 раз.
У 26 из 34 подтверждены смешанные формы герпесвирусных инфекций: у 12 из 26 детей — ЭБВ+ЦМВ, на основании обнаружения маркеров активной репликации ЦМВ и ЭБВ. ДНК вирусов в крови была положительной у
4 детей, детекции антигенов вирусов в лейкоцитах крови у 7 пациентов. В сыворотке крови детей определялись специфические антитела VCA IgM у 2 детей, VCA IgG — у 8 детей. Также определялись АТ класса IgG к ядерному антигену ЭБВ — у всех детей, в титрах превышающих диагностический в 4–15
раз. Антитела класса IgM к ЦМВ определялись у 3, IgG в высоких диагностических титрах — у всех детей. У 6 из 26 детей — ЦМВИ+ВГЧ 6 при выявлении маркеров активной репликации ВГЧ-6 и ЦМВ: ДНК ЦМВ и ВГЧ-6 в крови и слюне определялась у 2 больных, антигены этих вирусов обнаружены у 3
больных. Повышенный уровень АТ в крови класса Ig М ЦМВ — у 2 детей, АТ
класса IgG к ЦМВ и к ВГЧ-6 у всех детей превышали диагностический уровень в 4–17 раз. У 3 из 26 больных - ЭБВИ+ ВГЧ 6 диагностирована при выявлении маркеров активной репликации ВГЧ-6 и ЭБВ. Положительный результат НРИФ на наличие антигенов ВГЧ-6 и ЭБВ в лейкоцитах крови полу-
68
чен у всех больных. В сыворотке крови детей определялись специфические
АТ к ЭБВ: VCA IgG и АТ класса IgG к ядерному антигену ЭБВ (EBNA) у всех
детей в титрах, превышающих диагостический в 7–12 раз. У одного ребенка
были обнаружены антитела класса IgG к ЦМВ, при этом у него отсутствовали
маркеры
активной
репликации
ЦМВ.
У
3
из
26
больных —
ЦМВИ+ЭБВИ+ВГЧ 6 с маркерами активной репликации ВГЧ-6, ЭБВ и ЦМВ:
антигены в лейкоцитах крови были обнаружены у 2 детей. АТ классов IgG к
ЦМВ и к ВГЧ-6 определялись у всех детей, VCA IgM к ЭБВ — у 1 ребенка, и
VCA IgG и EBNA IgG — у всех детей. У 2 из 26 детей — ЭБВИ+ВПГ с маркерами активной репликации ЭБВ и ВПГ: ДНК ЭБВ в крови и слюне — у 1
ребенка, антигены в лейкоцитах ВПГ- у 1 ребенка, IgG к ВПГ и EBNA IgG в
высоких диагностических титрах — у обоих детей.
Частота выявления антигенов в лимфоцитах методом НРИФ и ДНК вирусов методом ПЦР представлена на рисунке 10.
НРИФ ВГЧ-6 13 чел.
ПЦР ДНК ВГЧ-6 в крови 13 чел.
НРИФ ЦМВ 23 чел.
ПЦР ДНК ЦМВ в крови 23 чел.
НРИФ ЭБВ 25 чел.
ПЦР ДНК ЭБВ в крови 25 чел.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Рисунок 10. Частота выявления ДНК ГВИ в биологических средах и
антигенов в лимфоцитах крови приреактивированной ГВИ у детей с ДС
(n=34)
Как видно на рис. 10, при реактивированной ГВИ, детекция антигенов
ГВ методом НРИФ, отмечалась в 3 раза чаще, чем выявление ДНК ГВ в крови.
69
Вышеперечисленное свидетельствует о целесообразности параллельного использования прямых методов ( НРИФ и ПЦР) и ИФА для выявления Ig M и Ig
G.
Дети поступали в стационар с различными диагнозами (таблица 11). Диагнозы «лихорадка неясного генеза» и «субфебрилитет неясного генеза» отмечались у 2/3 детей из 34 поступивших в стационары.
Таблица 11
Диагнозы при поступлении в стационар детей с длительным субфебрилитетом при реактивированной герпесвирусной инфекции (n=34)
Диагноз
Число
Длительный субфебрилитет неясного генеза
13
Лихорадка неясного генеза. Термоневроз.
9
ОРВИ
6
В том числе: ОРВИ+трахеит
1
ОРВИ+обструктивный синдром. ДН I степени.
1
ОРВИ+ гепатомегалия.
1
ОРВИ+ лимфаденопатия
2
Инфекционный мононуклеоз
3
КИНЭ
2
Лимфопролиферативное заболевание
1
Энтеровирусная инфекция
1
Лакунарная ангина
1
Наши исследования, совпадают с литературными данными и дают основания полагать, что всех детей (особенно раннего возраста) с диагнозами «лихорадка неясного генеза, субфебрилитет неясного генеза, термоневроз, энтеровирусная инфекция, а также детей с невыраженными кишечными расстройствами, протекающими на фоне указанных диагнозов, нужно обследовать не
только на наличие вирусных и бактериальных инфекций, но также провести
полное обследование на выявление маркеров ГВИ [8].
70
Дети поступали в разные сроки от манифестации длительного субфебрилитета, у большинства детей (27 из 34 больных) с реактивированной
герпесвирусной инфекцией, длительность субфебрилитета составляла от 3 месяцев до 1 года. Более продолжительный субфебрилитет у больных с реактивированной ГВИ, чем при активной первичной ГВИ, мы объясняем тем, что
длительная персистенция герпесвирусов в организме ребенка приводит к выраженному синтезу провоспалительных цитокинов, являющихся ключевыми в
формировании хронического системного воспаления и длительного субфебрилитета.
Более, чем у 2/ 3 детей, преморбидное состояние было отягощено разнообразной инфекционной и соматической патологией: гипотрофия I-II степени (4), анемия I степени (5), отставание в нервном и психическом развитии на
1–2 эпикризных срока (5), тимомегалия, по данным УЗИ (6), лимфаденопатия
(25), хронический тонзиллит (18), длительная гепатоспленомегалия (13), проявления атопического дерматита (10), поллиноза (9), бронхиальная астма (2),
гастроэнтеропатия с дисбактериозом (8), тубинфицирование (4), ревматоидный артрит (2), гломерулонефрит (2), пиелонефрит (1), Т- клеточная лимфома
(1). На фоне острых ОРВИ отмечалось развитие бронхообструктивного синдрома (18), гнойного отита (6), гингивостоматита (5). ИМ за 1–4 года до
настоящей госпитализации (3), ветряную оспу в возрасте 3–6 месяцев (3).
У половины пациентов возникновению синдрома длительного субфебрилитета предшествовала ОРВИ, в том числе с ангиной — у 6 из 18, с обструктивным бронхитом – у 4 из 18, с афтозным стоматитом — у 3 из 18, с
гнойным отитом- у 2 из 18, двоим детям за 7–10 дней до ОРВИ была выполнена вакцинация АКДС; у 3 детей после перенесенного ИМ (ЭБВ и
ЭБВ+ЦМВ — этиологии); еще у 3 детей появление субфебрилитета отмечалось в 2–3 месячном возрасте, у их родителей отмечалась рецидивирующая
ЦМВИ и ВПГИ; у 2 из 34 пациентов появление субфебрилитета отмечено после КИНЭ, протекавшей с энтероколитом; у 2 из 34 - после перенесенного пиелонефрита, у 1 из 34 –после гломерулонефрита. У 3 детей субфебрилитет был
71
выявлен случайно, без каких- либо других клинических проявлений. У 1 ребенка - появление субфебрильной температуры отмечено после длительной
инсоляции (ребенок находился в Гане). У одного мальчика появление субфебрилитета было сопряжено с усилением учебной нагрузки в школе.
Результаты анализа анамнестических данных больных этой группы, показал, что при реактивации ГВИ, наблюдается более длительное течение субфебрилитета, чем при первичной острой ГВИ (от 3х месяцев до 1 года), что
преморбидный фон достоверно чаще (р<0,003), отягощен у детей с реактивированной ГВИ, чем при активной первичной ГВИ. И при первичной острой
ГВИ, и при реактивации, манифестация синдрома ДС чаще отмечена после
перенесенной ОРВИ. Можно полагать, что заболевание ОРВИ реактивирует
латентно персистирующую ГВИ и, таким образом, клинические проявления
могут быть обусловлены вирусно-вирусной микст-инфекцией.
Характеристика клинических симптомов реактивированной герпесвирусной инфекции при длительном субфебрилитете у детей.
При реактивации ГВИ, у детей, помимо симптомов, присущих первичной острой ГВИ при ДС, наблюдались: судороги, срыгивания, рвота, иктеричность кожи, длительная интоксикация, потливость, которых мы не наблюдали
у больных с первичной активной ГВИ (рис. 11).
72
гингивит
1
иктеричность кожи
1
судороги
1
одутловатость лица
4
боли в животе
4
наложения на миндалины
5
афтозный стоматит
5
7
сыпь
7
лихорадка
7
спленомегалия
8
затруднения носового
дыхания
9
кашель
13
катаральный тонзиллит
13
боль в горле
19
22
гастроинтерстициальные
расстройства
22
лимфаденопатия
28
0
5
10
15
20
25
гепатомегалия
30
интоксикация
Рисунок 11. Основные клинические симптомы реактивированной
ГВИ у детей с длительным субфебрилитетом (n = 34)
Характеристика клинических симптомов реактивированной герпесвирусной инфекции при длительном субфебрилитете у детей.
Симптомы интоксикации — вялость, недомогание, снижение аппетита, головная боль отмечены более чем у 2\3 детей (у 28 из 34 больных). У по-
73
ловины больных они были ярко выражены и сохранялись весь период пребывания в стационаре, до нормализации температуры. В 1/4 случаев симптомы
были умеренными, а у 1/4 пациентов жалобы на слабость оставались и после
купирования клинических симптомов.
Температура. У 13 из 34 детей отмечались, преимущественно, вечерние
подъемы температуры тела, утренних подъемов температуры не было ни у одного ребенка. У 9 из 34- наблюдались неоднократные подъемы температуры в
течение дня, когда субфебрильная температура снижалась до 36,5– 36,90С, а
затем, вновь повышалась до субфебрильной. Постоянный низкий субфебрилитет в течение дня регистрировался у 4 пациентов. Постояный высокий субфебрилитет наблюдался у 1/3 детей, размахи температуры до 380С отмечались
у половины больных. Ежедневные подъемы температуры были у 20 пациентов, а у 14 из 34 - отмечались периодические подъемы температуры, когда в
течение 3–15 дней отмечалась нормальная температура тела, а затем, вновь —
подъем до субфебрильных цифр. Фебрильная лихорадка отмечена у 1/5 больных, причем у 1 ребенка отмечалось повышение температуры выше 390С. У
большинства детей реактивация ГВИ протекала на фоне постоянной субфебрильной температуры (табл. 12).
74
Таблица 12
Характеристика температурных кривых у больных с реактивированной ГВИ при ДС (n=34)
Особенности температурых кривых
Абс.
Преимущественно вечерние подъемы температуры
13
Неоднократные подъемы в течении дня
9
Монотонная температура
4
Низкий субфебрилитет (максимальное повышение температуры до 37,50
4
С)
Высокий субфебрилитет (повышение температуры 37,7–37,90С)
11
Размахи температуры до 380С
19
Подъемы температуры до фебрильных цифр на фоне субфебрилитета
7
Ежедневные подъемы температуры
20
Эпизодическое повышение температуры
14
Лихорадка от 38,10С-390С
6
Лихорадка от 39. 10С- 400С
1
Таким образом, из особенностей температурных кривых у детей с ДС
при реактивации ГВИ, следует отметить: ежедневные вечерние подъемы температуры тела до 37,7–37,90С или размахи температуры до 380С.
Лимфаденопатия. У 22 из 34 больных увеличивались лимфатические
узлы, у половины больных - до 1,5 см, а у другой половины - до 2 см, у 1 ребенка- до 3 см. Средние размеры лимфатических узлов составили 1,85±0,63
см. Чаще всего увеличивались лимфоузлы заднешейной, тонзиллярной и подчелюстной групп. Заднешейные лимфатические узлы пальпировались в виде
цепочки, расположенной по заднему краю m. sternoclaidomastoideus. Все группы лимфатических узлов были подвижные, эластичной консистенции, безболезненные при пальпации. Уменьшение размеров лимфоузлов происходило по
мере исчезновения других клинических симптомов, однако с небольшим
опозданием, но у всех детей они оставались увеличенными до 1,0–1,5 см
75
вплоть до выписки из стационара (наблюдаемые дети находились на стационарном лечении от 5 до 33 дней).
Таким образом, исследования показали, что длительный субфебрилитет
при реактивированной ГВИ сопровождается умеренным (не более 2 см) увеличением заднешейных, тонзиллярных и подчелюстных лимфоузлов более,
чем в половине случаев.
Поражение носоглотки, зева и полости рта. Носовое дыхание у 13 из
34 детей было затруднено в связи с увеличением размеров носоглоточной
миндалины. У 2/3 детей заложенность носа была незначительной, а у 1/3 отмечалось храпящее дыхание, одутловатость лица, пастозность век. У всех детей затруднение носовое дыхания отмечалось все время, пока длился субфебрилитет, одновременно с заложенностью носа, мы наблюдали катаральные явления в виде ринита у 6 и кашля у 3 больных. Маркеры вирусов гриппа, парагриппа, адено -, РС-, энтеровирусов в парных сыворотках крови были отрицательные. Из 13 больных у половины детей - носовое дыхание оставалось затрудненным в течение 9–20 дней, а у других - заложенность носа сохранялась
до 1 месяца. Длительное время затруднение носового дыхания наблюдалось у
детей с бронхиальной астмой, поллинозом, атопическим дерматитом, аденоидными вегетациями в анамнезе.
При фарингоскопии у всех 34 детей отмечены следующие изменения:
увеличение миндалин и гиперемия слизистых, дужек, мягкого неба, «зернистость» задней стенки глотки. У 13 из 34 больных тонзиллит был катаральный.
В 1/4 случаев из 34 наблюдались наложения на миндалинах, они были необильные, « нитевидные» беловато-желтого цвета, у 2 детей - по типу лакунарной ангины. Им было проведено бактериологическое исследование мазков
из зева на флору. Из них у 3 были выделены Candida albicans, у 1 Streptococcus viridance, у 1- Streptococcus pneumonia, у-1–Acinetobacter baumani
и у 1 — непатогенная Nesseria. Ни в одном случае дифтерийная палочка выделена не была. Наложения на миндалинах сохранялись в среднем 5,56±3,46
76
дней. После исчезновения наложений гиперемия и разрыхленность миндалин
оставались в течение 5–18 дней.
У 5 из 34, мы наблюдали афтозный стоматит, проявляющийся в виде
округлых множественных язвочек диаметром до 5 мм, что сопровождалось
резкой болезненностью, жжением во рту. Афты заживали бесследно через 7–
11 дней. У 2 детей из 5 афтозный стоматит повторялся 2– 4 раза в год. У 1 ребенка мы наблюдали гингивит.
Таким образом, из особенностей поражения носоглотки, зева и полости
рта при длительном субфебрилитете, во время реактивации ГВИ, можно отметить незначительное затруднение носового дыхания, возможны явления ринита, наложения на миндалинах выявляются в 1/6 случаев. Поражение слизистой
полости рта проявлялось в виде афтозного стоматита, гингивита.
Гастроинтестинальные расстройства отмечались у половины пациентов с ДС при реактивации ГВИ. У 2\3 детей отмечались боли в животе, которые длились от нескольких часов до нескольких суток. У четверти детей боли
были более выражены после приема пищи, носили тупой, ноющий характер. У
2 детей были положительными симптомы Щеткина-Блюмберга и Образцова,
что потребовало исключение острого аппендицита.
Более чем у половины наблюдаемых детей, отмечался неустойчивый
стул от одного до 8 месяцев: у трети детей он был энтероколитический с примесью крови и зелени, что сопровождалось потерей массы тела на 2– 6 кг. У
1/3 детей кашицеобразный стул был после каждого приема пищи, у четверти
пациентов – периоды жидкого стула сменялись запорами, отмечалось вздутие
живота. При микробиологическом исследовании кала отмечались дисбиотические нарушения, были выделены: гемолизирующая кишечная палочка, энтерококки, грибы рода Кандида, клостридии.
У одной трети из 19 детей отмечалась периодическая тошнота; у 2 детей
из 19, в возрасте 9 месяцев и 1г. 5 мес.- обильные срыгивания «фонтаном».
Поражение ЖКТ может быть связано с прямым цитопатическим действием
77
ЦМВ и ЭБВ на стенки кишечника, повреждение его иммунными комплексами
и активацией патогенной флоры.
Гепатомегалия. Увеличение печени наблюдалось у 22 из 34 детей с
длительным субфебрилитетом при реактивации герпесвирусной инфекции.
В половине случаев увеличение печени было умеренным, т. е. печень
выступала из-под края реберной дуги на 1–2 см; у 8 из 22 детей гепатомегалия
была более 3 см. Только у одного ребенка печень выступала из под края реберной дуги на 6 см. (у него была диагностирована Т- клеточная лимфома и
реактивация ЦМВИ+ЭБВИ+ВГЧ6 И), также у него наблюдалась иктеричность
кожных покровов. В среднем печень увеличивалась на 2,52±1,32см ниже реберного края. Печень была плотно-эластичной консистенции с слегка закругленным краем, безболезненная при пальпации.
Биохимическое исследование крови было проведено всем детям. У 2 из
22 детей было отмечено повышение АлАт и АсАт. При этом повышение уровня трансаминаз было незначительным в 1,5–3 раза выше нормы (уровень
АлАТ колебался от 54 до 77 ед/л, АсАт — от 62 до 122 ед/л). Маркеры вирусных гепатитов В и С были отрицательные. Уровни билирубина у всех больных
находились в пределах нормы. Уровни билирубина, тимоловой пробы у всех
больных находились в пределах нормы.
Спленомегалия. Увеличение селезенки у больных с ДС при реактивации ГВИ выявлено у 7 из 34 больных. У большинства детей селезенка увеличивалась умеренно, выступая из-под реберного края на 1–2 см, только у 1 ребенка увеличение было до 4 см (реактивация ЦМВ+ЭБВ+ВГЧ6 И у него происходила на фоне Т- клеточной лимфомы, диагностированной за время пребывания в стационаре). В среднем селезенка увеличивалась на 1,71±1,11см
ниже реберного края. При пальпации селезенка была умеренной плотности,
безболезненная. Обычно увеличение размеров селезенки достигало максимума
во время разгара клинических проявлений реактивированной ГВИ. По мере
исчезновения ангины, восстановления носового дыхания, наступало и уменьшение размеров селезенки.
78
Таким образом, клиника реактивации ГВИ у детей с длительным субфебрилитетом, сопровождается в половине случаев гастроинтестинальными
расстройствами, увеличением печени в большинстве случаев и увеличением
селезенки в 1/5 случаев. Эти изменения носят умеренный характер (не более 2
см). В сыворотке крови отмечалось умеренное повышение трансаминаз в 1,5–3
раза выше нормы лишь у 2 детей.
Другие симптомы реактивации ГВИ при длительном субфебрилитете. Из других симптомов реактивации ГВИ нами отмечены катаральные явления ( кашель, ринит - в четверти случаев из 34), у 3 пациентов отмечалась
осиплость голоса и обструктивный бронхит.
У 4 из 34 детей на коже отмечались высыпания. У 3 из 4 детей элементы
сыпи были мелкопятнистые, принимающие впоследствии сливной характер. У
1 из 4 детей высыпания были на фоне общей сухости и шелушения кожных
покровов. Сыпь располагалась на различных участках кожи (лицо, шея, туловище, конечности), не имела этапности и излюбленной локализации, появлялась: у 1 ребенка после приема амоксиклава, назначенного по поводу гнойного
отита, у 3 из 4– не было отмечено четкой причинно-следственной связи. Таким
образом, реактивированная ГВИ у детей с ДС чаще протекает с выраженной
интоксикацией, длительной гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, гастроинтерстинальными расстройствами.
Примером может служить следующее наблюдение.
Кристина,1г. 3 месяца. История болезни № 4290 поступила в 19 отделение РДКБ с диагнозом: Длительный субфебрилитет.
Ребенок от второй беременности, протекавшей с угрозой прерывания
на протяжении всей беременности. Умеренной анемией у матери и гипертонией в первой половине беременности, кольпитом и большой прибавкой веса
(21кг.). Самостоятельных родов на 38 неделе. Вес 3500г., длина 52 см. С рождения у ребенка отмечается одышка, невыясненной этиологии, нарушение
стула (в первый месяц- диарея, с 2–х до 6 месяцев-энтероколитический стул с
зеленью и примесью крови, на фоне антибактериальной терапии (Аугментин),
79
по поводу субфебрилитета, выявленного случайно в возрасте 2–х месяцев).
Диарея впоследствии сменилась запорами, с 7–ми месяцев стул – неустойчивый. С 3–х до 6–ти месяцев отмечалась малая прибавка в весе, до 9 – 10 месяцев заметно отставала в моторном развитии, наблюдалась у невролога с
диагнозом ПЭП. По поводу чего однократно проходила курс стационарного
лечения. Из перенесенных заболеваний: 10 раз переносила ОРВИ, из них, 3 раза с обструктивным бронхитом. Аллергический анамнез: появление сыпи при
употреблении коровьего молока, яиц, красных ягод, рыбы.
При поступлении (длительность субфебрилитета 15 месяцев) состояние ребенка средней тяжести. Температура тела 37,5ºС, отмечались симптомы интоксикации в виде вялости, снижения аппетита. Кожные покровы с
выраженным проявлением атопического дерматита, бледные. Периферические лимфатические узлы 1,0–1,5 см множественные, подвижные, безболезненные, кожа над лимфоузлами не изменена. Мышечный тонус несколько
снижен. Катаральных изменений со стороны носоглотки не отмечается. В
легких — дыхание жесткое, проводится во все отделы. Перкуторно — коробочный звук над всей поверхностью легких. Тоны сердца ясные ритмичные,
ЧСС 90 уд.в мин. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см, край плотный, безболезненный.
Селезенка — у края реберной дуги, край эластичный. Стул — оформленный.
Мочеиспускание свободное. В дальнейшем, состояние во время госпитализации было стабильным, девочка готовилась к выписке, однако, на 19 день пребывания в стационаре ее состояние ухудшилось, отмечалась фебрильная лихорадка до 38. 4 0С, отмечалась одышка, появился сухой кашель. В легких выслушивались мелкопузырчатые и сухие свистящие хрипы над всей поверхностью,что позволило диагностировать обструктивный бронхит. ( R- графия
органов грудной клетки позволила исключить пневмонию ). Назначенная комбинированная терапия (Максипим + Бисептол), Виферон, позволила купировать обструктивный бронхит, температура стойко нормализовалась, что
позволило выписать ребенка для продолжения амбулаторного лечения.
80
Анализ крови при поступлении: Нb — 115 г/л, эр — 4,77·1012/л, лейк. —
9,3·109/л, n/я-1, с/я — 23, лимф. — 58, м — 15, пл. клетки-2, эоз. -1, тромб. —
544х109/л, СОЭ — 5 мм/час.
Биохимический анализ крови при поступлении (04. 04.): АлАТ — 25 ед/л,
АсАт –32,1 ед/л, СРБ 014 н.г /.л, серомукоид — 0,25 ед.
Исследование крови на маркеры инфекций позволило исключить токсоплазменную, хламидофильную, микоплазменную инфекцию.
При исследовании хлоридов пота было исключено течение муковисцидоза.
Микробиологическое исследование кала – рост грибов рода Candida, гемолизирующя кишечная палочка, энтерококки.
Метод ПЦР: обнаружены ДНК ВГЧ-6 в крови, ДНК ЦМВ в слюне и
моче.
Метод НРИФ: обнаружены антигены ЦМВ в лимфоцитах крови.
Метод ИФА: антитела IgG 1:1200 к ВГЧ-6 ( N 1:250); IgM к ЦМВ —
отрицательные, IgG к ЦМВ - 1:8000 ( N 1: 1000); IgM и IgG антитела к капсидному антигену ЭБВ (VCA); IgG антитела к раннему антигену (EA) —
отрицательны; IgG к ядерному антигену (EBNA) — отрицательны.
В данном случае у ребенка, имеющего отягощенный анамнез, отмечалась реактивированная ГВИ вследствие одновременной реактивации двух
герпетических вирусов ВГЧ-6 и ЦМВ, о чем говорит обнаружение ДНК ВГЧ-6
методом ПЦР, а также антигенов ЦМВ в лимфоцитах крови методом
НРИФ, наряду с увеличенным титром антител класса IgG к ВГЧ-6 и ЦМВ,
при отсутствии IgM к обоим вирусам.При этом клиническая картина характеризовалась вариабильностью клинических проявлений: наряду с длительным субфебрилитетом отмечались симптомы интоксикации, частые ОРВИ,
в том числе с осложнением в виде обструктивного бронхита, гастроинтерстинальные расстройства, длительная умеренная гепатомегалия, лимфомоноцитоз в крови, присущий данному заболеванию.
81
На основании клинико-лабораторных данных был поставлен диагноз:
Персистирующая
герпесвирусная
инфекция
в
стадии
реактивации
(ЦМВ+ВГЧ 6) этиологии. Сопутствующий диагноз: Пищевая аллергия. Атопический дерматит. Реактивный панкреатит с экзогенной недостаточностью поджелудочной железы. Астено - невротический синдром.
Изменения со стороны крови
Гематологические показатели у детей с длительным субфебрилитетом
при реактивации ГВИ приведены в таблице 13.
Лейкоцитарная формула оценивалась раздельно, у 21 ребенка в возрасте
до 5 лет и 13 детей, старше 5 лет. У детей до 5 лет считался патологическим
лимфоцитоз более 60%, старше 5 лет — более 45%, повышение сегментоядерных лейкоцитов более 50% и 65% соответственно.
82
Таблица 13
Гематологические показатели у детей с ДС при реактивации ГВИ (n=34)
Показатели
количество детей, n=34
n
%
Гемоглобин 110–140 г/л
24
70,5
< 100
9
26,5
> 140
1
3
Эритроциты 4,0 — 5,0х1012/л
34
100
Лейкоциты 4,0–10,0·109/л
20
58,8
< 4,0х109/л
5
14,7
>10,0х109/л
9
26,4
нейтрофилез
5
14,7
нейтропения
5
14,7
лимфоцитоз
22
64,7
Моноциты > 10%
22
64,7
Атипичные мононуклеары
4
11,7
Тромбоциты 150 — 360х109/л
31
91,2
> 360х109/л
3
8,8
Плазматические клетки
3
8,8
СОЭ мм/час до 15
28
82,4
> 15
6
17,6
из их: до 20
4
66,6
21 — 30
2
33,4
Как видно из таблицы, количество эритроцитов и показатели гемоглобина у большинства детей были в пределах нормы. Анемия отмечена в четверти
случаев.
Количество лейкоцитов у 3/4 из 34 больных оставалось нормальным на
протяжении всего периода наблюдения, у 1/4 реактивация ГВИ протекала с
83
повышенным содержанием лейкоцитов (выше 10,0х109/л), причем у всех детей
лейкоцитоз был умеренным до 20х109/л. Нормализация количества лейкоцитов происходила на 2–ой неделе пребывания в стационаре. У 1 ребенка при
поступлении в стационар отмечалась лейкопения (3–3,5·109/л). В то время как,
при первичной ГВИ, лейкоцитоз отмечался в 2 раза чаще. Лимфомоноцитоз
отмечался более чем у половины детей. Атипичные мононуклеары (АМ) были
обнаружены у 4 из 34 детей, с реактивированной ЭБВИ+ ЦМВИ, у всех детей
АМ определялись в количестве до 10%-14%. Исчезновение АМ из периферической крови при реактивации ГВИ отмечалось на 2–й неделе пребывания в
стационаре. Таким образом, характерный для ГВИ лабораторный признак в
виде атипичных мононуклеаров в крови, появлялся при реактивации ГВИ в
11,7% случаев на 100 детей, а при первичной острой ГВИ недостоверно чаще,
( в 13,3% случаев на 100 детей), p < 0,301. Регистрировалась анемия и нейтропения. Чего не отмечено при первичной активной ГВИ.
Тромбоцитоз отмечался у 3 больных, когда количество тромбоцитов было в пределах 360–560·109/л.
У большинства больных, реактивация ГВИ протекала с нормальным
уровнем СОЭ. Менее, чем в 1/4 случаев СОЭ была ускорена, причем, только
у 2 пациентов ускорение было значительным, больше 20 мм/час.
Анализируя полученные нами данные по изменению в ОАК, можно сказать, что для детей с ДС при реактивации ГВИ наиболее характерен лимфомоноцитоз, что согласуется с литературными данными, где сообщается, что
лимфомоноцитоз при реактивации герпетической инфекции имеет сложный
генез. С одной стороны, увеличение уровня лимфоцитов связано с усилением
лимфопоэза в красном костном мозге, что может быть расценено как проявление иммунореактивности организма, также усиливается пролиферация лимфоцитов в периферических иммунных органах (селезенке, лимфатических узлах, миндалинах), что является следствием реализации иммунного ответа,
направленного против возбудителя. С другой стороны, герпетические вирусы
блокируют апоптоз (запрограммированную гибель) инфицированных лимфо-
84
цитов, что значительно удлиняет срок жизни этих клеток и является «выгодным» для инфекционного агента, так как способствует более длительному
воспроизводству вирусного потомства [28].
Тяжесть заболевания определялась с учетом выраженности симптомов
общей интоксикации, лихорадки, степени лимфопролиферативного синдрома,
характера поражения рото — и носоглотки, величины паренхиматозных органов, проявлений кожного васкулита, наличием ранних осложнений, а так же
на основании гематологических изменений. У половины детей с длительным
субфебрилитетом преобладали среднетяжелые формы герпесвирусной инфекции, легкая форма зарегистрирована в 44% случаев на 100 детей, тяжелая — в
6% случаев на 100 пациентов.
Таким образом, заканчивая характеристику клинических проявлений реактивированной ГВИ у детей с ДС, можно сделать следующее заключение.
Синдром длительного субфебрилитета — это одна из клинических форм реактивированной ГВИ. Реактивированная ГВИ чаще встречается у детей раннего
(до 3–х лет) и младшего (до 6 лет) возраста, среди которых преобладают мальчики. Клинические проявления реактивированной ГВИ связаны с пролиферативной реакцией лимфоидной и ретикулогистиоцитарной системы на активную репликацию ЦМВ, ЭБВ и ВГЧ 6 без развития грубых органных поражений.
Основными клиническими проявлениями реактивированной ГВИ у детей, наряду с длительным субфебрилитетом, являются: выраженная длительная интоксикация, непродолжительная фебрильная лихорадка на фоне длительного субфебрилитета, умеренный лимфопролиферативный синдром, тонзилофарингит, умеренное увеличение печени и селезенки, гастроинтерстинальные расстройства. Возможны высыпания на коже и катаральные явления
со стороны верхних дыхательных путей.
Важно подчеркнуть, что атипичные мононуклеары в ОАК выявляются
лишь в 11,7% случаев на 100 детей с длительным субфебрилитетом. Основными гематологическими изменениями в ОАК при реактивации ГВИ являют-
85
ся: ранний умеренный лейкоцитоз в 1/4 случаев, лимфомоноцитоз и умеренное ускорение СОЭ.
86
ГЛАВА 6. ЛАТЕНТНАЯ ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ С
ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ.
Среди 112 детей с длительным субфебрилиттетом, у которых были обнаружены маркеры герпесвирусов, у 63 (56,3%) была диагностирована латентная герпесвирусная инфекция.
Среди них: детей от 1 года до 3 лет было 16, от 3 лет до 6 лет — 12, от 6
лет до 10 лет — 8, подростков было большинство- 27 пациентов, детей до года не было. Мальчиков было больше, чем девочек в 1,4 раза (37 и 26 соответственно).
Этиологическая структура латентной герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом представлена на рисунке 12.
ЭБВ+ВГЧ-6
4,30%
6,60%
8,70%
6,50%
10,90%
ЦМВ+ВГЧ-6
21,70%
ЭБВ+ЦМВ+ВГЧ-6
ВПГ+ЭБВ
19,50%
10,90%
10,90%
ЭБВ+ЦМВ
ЭБВ+ВПГ+ВГЧ_6
ЦМВ+ВПГ
ЭБВ
Рисунок 12. Этиологическая структура латентной герпесвирусной
инфекции у детей с длительным субфебрилитетом (n=63)
Как видно на рис. 12, у детей с латентно- персистирующей ГВИ, также
как и при острой и при реактивированной ГВИ, превалирует смешанная ГВИ,
которая была выявлена в 84,7% случаев на 100 детей, моно- инфекция(ЭБВ и
ЦМВ) была диагностирована в 15,3% случаев на 100 детей. При анализе
структуры персистирующей ГВИ, мы отметили достоверное увеличение этиологической значимости ВГЧ 6 типа, в составе смешанной инфекции у детей.
87
Так, если при активной первичной ГВИ, ВГЧ6 И была диагностирована в
13,3% случаев на 100 детей, при реактивированной ГВИ — в 38% на 100 детей, то при латентной персистенции ГВИ, роль ВГЧ 6 типа составила 50,8%
на 100 детей. Роль ЭБВ и ЦМВ при всех вариантах инфекционного процесса,
имела тенденцию к снижению, хотя и не статистически значимую (p<0,09).
При первичной активной ГВИ и реактивации, этиологическая роль ЦМВИ, как
при моно — инфекции, так и в составе смешанной инфекции составила 3\4 от
всех наблюдений, а при латентной персистенции – у половины пациентов.
Значимость ЭБВИ составила: 3\4 случаев - при первичной острой ГВИ, при
реактивации ГВИ и при латенции ГВИ – у половины детей с длительным субфебрилитетом. Дети поступали в стационар с различными диагнозами (табл.
14)
Таблица 14
Диагнозы при поступлении в стационар детей с длительным субфебрилитетом при латентной герпесвирусной инфекции (n=63)
Диагнозы
Число
1. Субфебрилитет неясной этиологии
40
2. Лихорадка неясного генеза
4
3. Лимфаденопатия
5
4. Синдром вегетативной дисфункции
4
5. Астенический синдром
4
6. Анемия. Нейтропения
3
7. Хронический энтероколит неуточненной этиологии
2
8. Рецидивирующая крапивница
1
ВСЕГО
63
Дети с латентной персистирующей герепесвирусной инфекцией поступали в разные сроки от манифестации синдрома длительного субфебрилитета
(табл. 15).
88
Таблица 15
Длительность субфебрилитета у детей с латентной ГВИ (n=63)
Длительность субфебрилитета
Абс.
До 3 –х месяцев (I группа)
5
От 3 до 6 месяцев (II группа)
15
От 6 месяцев до 1 года (III группа)
17
Более 1 года (IVгруппа)
26
Всего
63
Как видно из таблицы, самой многочисленной группой, явилась группа
детей с длительностью субфебрилитета более 1 года-26человек.
Из-за малого количества наблюдений в I группе, для проведения дальнейшей клинико-лабораторной характеристики, пациенты I и II групп были
объединены в одну группу. Клинические особенности латентной персистирующей герпесвирусной инфекции с различной длительностью субфебрилитета
представлены в таблице 16.
89
Таблица 16
Клинические особенности латентной персистирующей ГВИ у детей с длительностью субфебрилитета до 6 месяцев, от 6 месяцев до 1 года и более
года (n=63)
Клинические проявления
до 6 мес. n=20
от 6 мес. до 1
Более 1года
года n=17
n=26
Частота об-
Частота обна-
Частота обна-
наружения
ружения, абс
ружения, абс
абс (%)
(%)
(%)
Симптомы интоксикации
12 (61,5%)
13(75%)
21 (81%)
46(73%)
Фебрильная температура
5(23%)
1(8,3%)
4 (14,3%)
10
тела на фоне субфебрили-
всего
n=63
(15,8%)
тета
Затрудненное носовое ды-
4(15,4%)
1 (8,3%)
5 (19%)
10(15,8%)
6(30,8%)
6 (33,3%)
17 (66,6%)
29(46%)
Лимфаденопатия
9 (38,5%)
8 (47%)
16(62%)
33(52%)
Гепатомегалия
8 (30,8%)
4 (25%)
3 (9,5%)
13(20,6%)
Спленомегалия
2(7,7%)
0
0
2(3%)
Артралгии, миалгии
4 (15,4%)
0
6 (23,8%)
10(15,8%)
Поражение ЖКТ
11 (53,8%)
8 (47%)
17 (66,6%)
36(57%)
Дисфункция ЦНС
2 (7,7%)
4(25%)
16(62%)
24(38%)
Частые ОРВИ
5(23%)
6 (33. 3%)
8 (33,3%)
19(30,4%)
Сыпь
2(7,7%)
1(5. 8%)
5(19%)
8(12,7%)
хание
Увеличение небных миндалин
Как видно из таблицы, у детей с ДС при персистирующей ГВИ, наблюдается полиморфность клинических проявлений, с длительностью субфебрилитета заболевание теряет специфические симптомы, характерные для ГВИ.
Интоксикация, которую мы наблюдали в большинстве случаев, характеризовалась: повышенной утомляемостью, потливостью, головными болями,
90
головокружением, тошнотой, снижением или отсутствием аппетита, нарушением сна, однако, чаще, но не достоверно (р<0,07) они регистрировались в III
группе в 81%случав на 100 детей, чем в I и II 61,5% и 75% случаев на 100 детей соответственно) и были более выражены, так только в III группе мы
наблюдали 4 детей, которые, из - за выраженной слабости были переведены на
домашнее обучение. Мы объясняем это тем фактом, что интоксикация, связанная с действием экзотоксинов, как правило, вызывает определенную клиническую картину болезни, как в случае первичной острой ГВИ. Интоксикация, обусловленная действием эндотоксинов, которые появляются в условиях
длительной антигенной нагрузки, вызывает менее дифференцированные клинические признаки, нередко сходные при различных нозологических формах.
Температура. Сравнительная характеристика температурных кривых в
зависимости от длительности субфебрилитета представлена в таблице 17.
91
Таблица 17
Сравнительная характеристика температурных кривых у детей с персистирующей ГВИ в зависимости от длительности субфебрилитета (n=63)
Особенности температурных реакций
до 6
от 6 мес. до 1
Более
Всего
мес.
года n=17
1года
n=63
n=20
абс. %
n=26
абс. %
Преимущественно утренние подъемы
абс. %
4 (20%)
6(35,2%)
3(11,5%)
13 (20,6%)
4(20%)
3(17,6%)
4(15,4%)
11(17,4%)
12
7 (41,2%)
12 (46,1%)
31(49,2%)
температуры
Преимущественно вечерние подъемы
температуры
Низкий субфебрилитет (максимальное
повышение температуры до 37,5 С)
(60%)
Высокий субфебрилитет (37,60С-380С)
8(40%)
10(58,8%)
14(53,8%)
32(50,8%)
Неоднократные подъемы в течении
8 (40%)
8 (47%)
6 (23, %)
22(35%)
Монотонная температура
12(60%)
9(53%)
20 (77%)
41(65%)
Ежедневные подъемы температуры
9(45%)
4 (23,5%)
15(57,7%)
28(44,4%)
Эпизодическое повышение темпера-
11
13 (76,5%)
11 (42,3%)
35(55,6%)
1(5,8%)
4(15,4%)
10(15,8%)
дня
туры
(55%)
Подъемы температуры до фебрильных
5 (25%)
цифр на фоне субфебрилитета
Характеризуя температурные кривые при латентной персистирующей
ГВИ, следует отметить, что для нее наиболее характерно: монотонная температурная кривая, причем, низкий и высокий субфебрилитет регистрировался
одинаково часто, в половине случаев. Число детей, с утренними и вечерними
подъемами температуры тела до субфебрильных цифр, было, практически
одинаковым.
Таким образом, статистически значимых отличий в особенностях температурных кривых, в зависимости от длительности субфебрилитета, при латентной ГВИ не получено. Однако, анализируя особенности температурных
92
реакций, в зависимости от формы инфекционного процесса, достоверно чаще
фебрильная лихорадка регистрировалась у детей с первичной острой ГВИ (у
всех детей), чем при реактивации ГВИ (у 1\5 пациентов) и при латенции ГВИ
(у 1\6 пациентов), (р<0,0004). Также, при активной ГВИ, достоверно чаще регистрировались вечерние подъемы температуры, чем при рактивации и латенции.
Носовое дыхание было свободным у большинства детей, у 1/6 пациентов отмечалось затруднение носового дыхания, оно чаще регистрировалось у
пациентов I и III группы и в 2 раза реже наблюдалось у детей из II группы. У 1
пациента из III группы отмечалось храпящее дыхание во сне.
Увеличение небных миндалин наблюдалось у половины пациентов.
Достоверно чаще этот признак регистрировался в III группе (более, чем у половины детей), а в I и II — у одной трети больных (р<0,04). Наложений на
миндалинах не отмечалось ни у одного ребенка.
Лимфаденопатию мы наблюдали у половины больных, причем, было
отмечено, что с длительностью течения субфебрилитета, увеличивается, но не
статистически значимо, (p>0,05) число детей с лимфаденопатией, с 38,5% случаев — в I группе, до 47% случаев на 100 детей— во II группе, достигая 62%
- в III группе. Во всех группах, отмечалось умеренное увеличение заднешейных, переднешейных и подчелюстных групп лимфоузлов, генерализованная
полилимфаденопатия отмечалась у 4 подростков из III группы. Лимфоузлы
были подвижными, сочными, эластичной консистенции.
Гепатомегалия была выявлена у 1/5 пациентов. Более, чем у половины– отмечалась умеренная гепатомегалия (край печени выступал из подреберья на 1–2 см.), а у 5 детей печень выступала на 3–4 см. из под края реберной
дуги.Проведенное исследование показало, что частота увеличения размеров
печени у детей с ДС выявлялась несколько чаще в I группе, чем во II (30,8%
случаев против 25% случаев (p>0,05) и в 3 раза реже в III группе 9,5%случаев
на 100 детей. Печень имела эластичную консистенцию, край ее был закругленный, пальпация безболезненная. Желтуху мы не наблюдали ни у одного
93
больного. При проведении биохимического исследования крови повышение
активности АлАТ и АсАТ не отмечено ни у одного больного.
Проведенное исследование показало, что увеличение печени при латентной персистирующей ГВИ у детей с длительным субфебрилитетом
наблюдается в 1/5 случаев и носит умеренный характер, селезенка — не увеличивается.
Меньшая выраженность лимфаденопатии и гепатоспленомегалии при
персистирующей ГВИ у детей с ДС объясняется снижением активности репликации ЭБВ, ЦМВ и ВГЧ 6 в органах-мишенях.
Поражение ЖКТ. У половины больных отмечались боли в животе, у
четверти – неустойчивый стул, вздутие живота- отмечалось у 4 подростков,
субкомпенсированный дисбактериоз выявлялся у1/ 5 детей. На УЗИ органов
брюшной полости мене, чем у половины больных были выявлены признаки
панкреатопатии — увеличение размеров поджелудочной железы и умеренная
неоднородность ее эхоструктуры. У 1/6 диагностирована язва желудка,( при
этом анализ крови на антитела к хеликобактер пилори был отрицательным) и
хронический колит неуточненной этиологии. В III группе эти признаки регистрировались чаще, чем в I и II, хотя и недостоверно. Так как вирус ЦМВ, ЭБВ
обладает способностью поражать слизистые оболочки пищевода, желудка,
кишечника, то клинические проявления герпесвирусных инфекций могут сопровождаться заболеваниями органов желудочно-кишечного тракта — гастритом, холециститом, гастродуоденитом, колитом, дисбактериозом.
Дисфункцию ЦНС мы наблюдали более, чем у четверти детей. Все дети были старше 10 лет. У большинства подростков из III группы, длительность
субфебрилитета составила 23,54±12,41 месяцев. Все пациенты, наряду с длительным субфебрилитетом, предъявляли жалобы на повышенную утомляемость, головокружение, головные боли, чаще давящего характера (6), раздражительность (4), чувство нехватки воздуха (7), плаксивость (3), чувство жара в
груди (2).
94
Частые (до 7–9 раз в год) ОРВИ отмечались у трети детей, менее, чем
у половины ОРВИ протекали с ангинами, у четверти – с осложнениями в виде
обструктивного бронхита, пневмонией.
Проведенное исследование показало, латентная персистирующая ГВИ у
детей с длительным субфебрилитетом, чаще является смешанной (84,7% случаев на 100 детей), регистрируется преимущественно у подростков, среди которых преобладают мальчики. Особенности температурных кривых и клинических проявлений с длительностью течения субфебрилитета становятся не
характерными для какой-либо нозологической формы ГВИ. Обращает на себя
внимание увеличение количества детей с хроническим тонзиллитом, и дисфункцией ЦНС.
В качестве примера приводим следующее клиническое наблюдение.
Дмитрий,14 лет. История болезни № 124. Поступил в 19 отд. РДГКБ
с диагнозом: Гипертермия неясного генеза. С жалобами на длительный субфебрилитет (в течение 4–х лет), общую слабость. Из анамнеза известно,
что мальчик родился от III беременности, протекавшей с токсикозом в первой половине беременности и анемией у матери (Hb-66г\л),3–х срочных родов.
До года развивался согласно возрасту, отмечались проявления атопического
дерматита в легкой форме. Перенесенные заболевания: ветряная оспа – в 8
лет. До 9 лет — редкие ОРВИ.
В феврале 2009 г (в 9 лет) впервые, после перенесенного ОРВИ, осложненной синуситом, у ребенка наблюдался длительный (в течение 3–х недель)
субфебрилитет. В дальнейшем, с 9 лет, в холодное время года, у ребенка отмечались ежемесячные ОРВИ, часто осложненные синуситом, тонзиллитом,
которые сопровождались длительным субфебрилитетом. На этом фоне у
мальчика появились жалобы на общую слабость, головокружение, головные
боли, боли в коленных и голеностопных суставах, без нарушения их функции.
По поводу указанных жалоб мальчик неоднократно обследовался в различных
стационарах, где были поставлены диагнозы: вегетососудистая дистония
пубертатаного периода. Тубинфицирование. Функциональная кардиомиопа-
95
тия с пролапсом 3–х створчатого клапана. Хронический тонзиллит. По поводу тубинфицированности получил курс противотуберкулезной терапии в течение 3–х месяцев. Несмотря на проводимую терапию, у мальчика на фоне
повторных ОРВИ, участились головные боли, тошнота, головокружения,
слабость, появились эпизоды длительного фебрилитета, в связи с чем ребенок
переведен на домашнее обучение. Принимая во внимание плохое самочувствие
ребенка, выраженность церебрастенического синдрома, мальчик был госпитализирован в 19 отделение РДГКБ.
При поступлении состояние средней тяжести, жаловался на общую
слабость, повышенную утомляемость, периодические головные боли. При
ежедневном измерении температуры отмечался монотонный низкий субфебрилитет (37,20–37,40С). Кожные покровы бледные, с «мраморностью»,
влажные, на предплечьях отмечалась мелкая пятнисто- папулезная сыпь,
склонная к слиянию. Мальчик астенического сложения, пониженного питания. Суставы обычной конфигурации, но при пальпации в области левого коленного сустава отмечалась болезненность, без ограничения движения в суставе. Периферические лимфатические узлы, эластичные безболезненные,
пальпировались переднешейные и заднешейные до 1,0 см. Отмечалось умеренное затруднение дыхания через нос при отсутствии катаральных явлений.
Миндалины I-IIстепени, без наложений в лакунах. Тоны сердца громкие, ритмичные, в 3–ем межреберье выслушивается систолический шум. ЧСС 72–84,
АД 110\60 мм.рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка
пальпаторно не увеличены. Стул регулярный, оформленный. Мочеиспускание
не нарушено.
Проведенное обследование:
•
Общий анализ крови:Hb 154г/л, эр. 5,02, тромб. 217, лейк. 6,3, п/я 1%, с/я
33%, лф. 60%, мон. 6%, СОЭ 4.
•
Биохимический анализ крови: без патологии.
•
Посевы из зева: массивный рост Staphylococcus aureus, Streptococcus
viridians, грибы рода Candida.
96
•
Исследование крови на герпетические инфекции: IgM CMV –отрицат.,
IgG 1:3000 (норма 1:1000), НРИФ (-), ДНК(кровь, слюна- отрицат., моча- (+); EBV IgM-отрицат., IgG EBNA 1:2000, НРИФ (-), ДНК (кровь,
моча- отрицат., слюна (+); HHV 6 тип IgG 1: 600, (норма 1:200),
НРИФ (-), ДНК кровь, слюна, моча-отрицат.)
•
Эхо-кг, ЭКГ с последующей консультацией кардиолога: Миокардиодистрофия. Гидроперикард (выпот в полости перикарда в верхушке 7 мм).
•
Кардиоинтервалография с последующей консультацией невролога: Заключение: Синдром вегетативной дистонии по смешанному типу. Головные боли напряжения. Двусторонняя пирамидная недостаточность.
Церебрастенический синдром.
•
Рентгенография левого коленного сустава в двух проекциях с последующей консультацией ортопеда: Хондропатия мыщелков бедренных костей.
Заключение: Проведеное комплексное обследование позволило исклю-
чить течение системного заболевания соединительной ткани, персистирующую инфекцию хламидийной и микоплазменной этиологии, и окончательно
поставить диагноз: Персистирующая латентная смешанная герпетическая
инфекция (Эпштейна — Барр, цитомегаловирусной и ВГЧ 6– этиологии).
Хронический субкомпенсированный тонзиллит. Миокардиодистрофия. Гидроперикард. Хондропатия мыщелков бедренных костей. Фолликулярный гиперкератоз. Двусторонняя пирамидная недостаточность. Церебрастенический
синдром.
В данном случае длительный субфебрилитет у подростка обусловлен
продолжительной персистенцией смешанной ГВИ, о чем говорит обнаружение
специфических антител класса IgG, превышающих диагностические в 2–3 раза
и выявление ДНК ЦМВ и ЭБВ в моче и слюне. Периоды латенции сменяются
реактивацией, о чем говорят частые ОРВИ, рецидивирующие ангины, сформировавшаяся соматическая патология, что может служить клиническими
признаками вторичного иммунодефицита. Наблюдение через 6 месяцев после
97
проведенной комплексной иммуномодулирующей и метаболической терапии
показало снижение числа ОРВИ до 2 раз, и отсутствие длительного
субфебрилитета
после
болезни,
у
ребенка
значительно
улучшилось
самочувствие, он перевелся с домашнего обучения на школьное.
На основании проведенных клико- лабораторных сопоставлений, можно
сказать,что длительный субфебилитет является характерным клиническим
симптомом ГВИ, причем, в зависимости от активности процесса, клинические
проявления могут различаться. Так при активной первичной ГВИ, заболевание
протекает по сценарию тяжелого ОРВИ сочетанной вирусно-бактериальной
этиологии, с присоединением вторичных бактериальных осложнений (которые
обуславливают выраженные симптомы интоксикации и изменения в гемограмме), а так же, симтомами активной репликации герпесвирусов: фебрильной лихорадкой на фоне субфебрилитета, затруднением носового дыхания,
увеличением лимфатических узлов, острым тонзиллитом с наложения на миндалинах, гепатомегалией, спленомегалией, экзантемой. Поэтому при купировании острых бактериальных осложнений, несмотря на клиническое улучшение состояния, сохраняется течение первичной активной ГВИ, что и может
обуславливать сохраняющийся субфебрилитет у этих детей.
При реактивированной ГВИ, в отличие от активной первичной ГВИ,
клинические проявления связаны с выраженной пролиферацией лимфоидной
ткани на фоне продолжительного течения внутриклеточной инфекции и, как
следствие, длительного субфебрилитета, без развития грубых органных поражений.
Клиническая картина при латентной ГВИ представлена, преимущественно, астеновегетативными проявлениями, монотонным субфебрилитетом,
вследствии пролонгированной антигенемии и цитокинемии, оказывающей
вторичное повреждающее действие на органы и ткани, трансформируя ифекционную патологию в соматическую.
Высокая частота регистрации, часто болеющих детей, преобладание в
клинической картине, наряду с длительным субфебрилитетом, симптомов ак-
98
тивной репликации герпесвирусов, таких как, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, тонзиллит, длительный интоксикационный синдром, лабораторные
подтверждения активности ГВИ, служили обоснованием к проведению этиопатогенетической и иммунокоррегирующей терапии.
99
ГЛАВА 7. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ДЕТЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ
7.1. Клиническая характеристика больных активной первичной
ГВИ после лечения.
Под наблюдением находились 30 детей в возрасте от 1 года до 11 лет.
I группу составили 15 больных, получавших, помимо общепринятой терапии, комплексную противовирусную и иммуномодулирующую терапию.
II группу – группу сравнения, составили 15 пациентов, получавших общепринятую для отделения терапию (антибактериальную, симптоматическую). Обе группы были репрезентативны по возрасту, нозоформам, тяжести
заболевания, клиническим проявлениям и срокам начала лечения.
В приведенной таблице 18 представлены основные клинические проявления активной ГВИ до и после лечения в сравнительном аспекте у пациентов
на фоне общепринятойи патогенетической терапии, через 3 и через 6 месяцев
наблюдения. В качестве показателей, характеризующих клиническую выраженность иммунодефицитного состояния, оценивалось число острых респираторных вирусных заболеваний и частота возникновения тонзиллита.
100
Таблица 18
Частота встречаемости основных клинических проявлений у больных,
получавших и не получавших патогенетическую терапию.
Больные
Патогенетическая противовирус-
Общепринятая терапия
ная терапия
n=15, II группа
n=15 , I группа
До тера-
Через
Через
До тера-
Через
Через
пии
3 мес.
6 мес.
пии
3 мес.
6 мес.
4
0
2*
4
0
8*
3
0
0
2
0
2
Субфебрилитет
15
7
2*
15
7
9*
Лимфаденопатия
15
7
3
15
10
6
Гепатомегалия
13
1
0
12
4
2
Спленомегалия
10
3
0
8
5
1
Патологические
состояния
Частота ОРЗ более 5
раз в год
Частота тонзиллита
более 5 раз в год
Примечание: достоверное различие в сравнимаемых группах *(р<0,05)
Наблюдение за детьми после перенесенной активной первичной ГВИ в динамике, позволило выявить, что у детей, получавших общепринятую терапию,
достоверно чаще, чем у детей, получавших комплексную противовирусную
терапию, регистрировались ОРЗ, причем, в 4-х лучаях отмечено осложнение
течения заболевания, потребвавшее назначения антибактериальной терапии.
Максимальная частота ОРЗ отмечалась через 6 месяцев наблюдения, так же,
как и заболевания тонзиллитом.
После проводимой этиопатогенетичекой терапии, достоверно чаще ( р =
0,023) было отмечено исчезновение субфебрилитета у детей I группы, однако,
у 2 детей сохранялся периодический низкий ( до 37,50С) субфебрилитет, что
потребовало дальнейшего наблюдения за этими пациентами. Симптомы интоксикации, через 3 месяца наблюдения, отмечались лишь у 2 детей из II
группы в виде бледности кожи и умеренного орбитального цианоза. Через 6
месяцев- симптомов интоксикации не отмечено ни у кого.
101
Выраженность лимфаденопатии уменьшилась в обеих группах, однако, увеличение подчелюстных и переднешейных лимфоузлов до 2 см, сохранилось менее, чем у половины детей II группы.
Степень гепатомегалии уменьшилась в обеих группах. Длительная (до 6
месяцев), умеренная спленомегалия сохранялась только у детей I группы.
Таким образом, анализ полученных данных свидетельствует о значительном улучшении состояния больных с длительным субфебрилитетом при
активной герпетической инфекции после проведения курса противовирусной
терапии.
В нашем исследовании был проведен сравнительный анализ определения ДНК герпесвирусов в крови, слюне, моче, уровня специфических противовирусных антител и определение, антигенов герпесвирусов в лейкоцитах
крови (табл.19).
Таблица 19
Результаты исследований на ГВИ у больных активной ГВИ получавших
и не получавших этипатогенетическую терапию n=15
Группы
Этиопатогенетическая
Симптоматическая терапия n=15
терапия n=15 (Iгр).
(II гр.)
Выявление маркеров
Выявление маркеров
До ле-
Через 3
Через 6
До ле-
Через 3
чения
мес.
мес.
чения
мес.
IgM(+)
15
4*
0*
15
8*
3*
IgG(+)
15
15
15
15
15
15
1:6000–1:8000
Показатели
ИФА
Через 6 мес
Титр,
1:1000– 1:4000– 1:1000–
1:1000–
1:6000–
норма
1:3000
1:5000
1:4000
1:3000
1:12000
кровь
7
3*
0*
8
5*
3*
слюна
11
6*
3*
7
10*
8*
моча
12
6*
3*
10
10 *
8*
6
3*
3*
5
11*
9*
до1:1000
ПЦР(+)
НРИФ (+)
Примечание: достоверное различие в сравнимаемых группах *(р<0,05)
102
При сравнительном исследовании уровня специфических антител к герпесвирусам, было установлено, что у детей получавших общепринятую терапию,
уровень IgG имел тенденцию к нарастанию за все время наблюдений, с максимальным уровнем через 3 месяца наблюдений. Тогда как у детей I группы
через 6 месяцев наблюдений уровень IgG был достоверно ниже, что наряду с
отсутствием ДНК вируса в крови и лейкоцитов, пораженных герпесвирусами,
позволило диагностировать латентную инфекцию у 12 из 15 детей.
У детей II группы, выявление антигенов герпесвирусов в лимфоцитах
крови, в динамике наблюдения, оказалось достоверно выше (p<0,001), чем у
больных, получавших этиопатогенетическую терапию, и через 3 и через 6 месяцев наблюдения, что говорило о сохраняющейся инфекционной активности
вируса, даже после стихания основных клинических симптомов.
Полученные
результаты
свидетельствует
о
высокой
клинико-
лабораторной эффективности применения комплексной противовирусной и
иммуномодулирующей терапии (ацикловира и виферона), при первичной активной ГВИ, с пролонгацией интерферонотерапии до 6 месяцев, с целью снижения вирусной нагрузки и перевода ГВИ в латентную форму течения. В стадии разгара заболевания была подключена антибактериальная терапия, ввиду
выявления реактивных изменений в общем анализе крови. На фоне лечения
отмечалось ускорение сроков выздоровления, исчезновение субфебрилитета,
элиминация антигенов герпесвирусов из лейкоцитов крови.
7.2. Клиническая характеристика больных с длительным субфебрилитетом при реактивированной ГВИ после лечения
Клиническая характеристика больных с длительным субфебрилитетом
при реактивированной ГВИ после лечения показана на примере 40 детей в
возрасте от 6 месяцев до 15 лет с длительностью субфебрилитета от 3 месяцев
до 1 года.
I группу составили — 20 больных, получавших, помимо общепринятой, комплексную патогенетическую терапию. II группа (группа сравненеия) — 20 больных, которые получали общепринятую для отделения терапию.
103
Обе группы были репрезентативны по возрасту, нозоформам, тяжести заболевания, клиническим проявлениям и срокам начала лечения.
В приведенной таблице 20 представлены основные клинические проявления, в обеих группах, реактивированной ГВИ до лечения. В качестве показателей, характеризующих выраженность иммунодефицита, также, как и при
первичной активной, оценивалось число острых респираторных вирусных заболеваний и частота возникновения тонзиллита.
104
Таблица 20
Клинические симптомы и синдромы у детей с длительным субфебрилитетом при реактивированной ГВИ до лечения, n=40
Больные
Этиопатогенетическя терапия
Общепринятая тера-
n=20 (Iгруппа)
пия n=20
(II группа)
Абс.
Абс.
%
%
Патологические
состояния
Частота ОРВИ более 5 раз в
15
75
15
75
6
30
5
25
гипотрофия
4
20
2
10
Обструктивный бронхит
12
60
10
50
Интоксикация
16
80
10
50
Субфебрилитет
20
100
20
100
Тонзиллит
8
40
8
40
Заложенность носа
5
25
3
15
Лимфаденопатия
13
65
9
45
Гепатомегалия,
13
65
11
55
Спленомегалия
4
20
6
30
Патология ЖКТ
7
35
8
35
Патология сердечно- сосу-
2
10
3
15
1
5
2
10
год
Частота тонзиллита более 5
раз в год
дистой системы
Патология нервной системы
Примечание: по всем признакам р> 0,05
Этиопатогенетическая терапия назначалась больным после подтверждения реактивированной ГВИ. В обеих наблюдаемых группах больных к моменту назначения этиопатогенетической терапии отмечались частые ОРВИ, обструктивные бронхиты, признаки интоксикации (повышенная утомляемость,головная боль, слабость, потливость, нарушение сна), субфебрилитет
105
более 3-х месяцев, гепатоспленомегалия, у трети детей отмечалась сопутствующая соматическая патология.
Частота встречаемости основных клинических проявлений у детей с длительным субфебрилитетом, при реактивированной ГВИ, в основной и контрольной
группе, отражена в таблице 21.
Таблица 21
Частота встречаемости основных клинических симптомов и синдромов у детей с реактивированной ГВИ, получавших и не получавших
этиопатогенетическую терапию, в динамике лечения, n=40
Больные
Этиопатогенетическая тера-
Общепринятая тера-
пия n=20
пия n=20
(I группа), Абс.
(II группа), Абс.
Патологические
Через
Через
Через
Через
3 мес.
6 мес.
3 мес.
6 мес.
состояния
Частота ОРВИ более 5 раз в
11
5*
11
11*
0
1*
0
4*
гипотрофия
1
0
1
0
Обструктивный бронхит
3
3
2
7
Интоксикация
10
2*
9
8*
Субфебрилитет
11
4*
12
12*
Тонзиллит
4
3
7
6
Заложенность носа
0
0*
5
3*
Лимфаденопатия
9
4*
11
9*
Гепатомегалия,
4
0
6
0
Спленомегалия
0
0
0
0
Патология ЖКТ
7
2*
11
13*
Патология сердечно- сосуди-
3
2*
6
10*
1
1*
3
6*
год
Частота тонзиллита более 5
раз в год
стой системы
Патология нервной системы
Примечание: достоверное различие в сравнимаемых группах *(р<0,05)
106
У пациентов I группы в течение 3 месяцев было зарегистрировано 11
эпизодов ОРВИ, они протекали без осложнений и не потребовали проведения
антибактериальной терапии. В последующие 3 месяца.в этой группе зафиксировано еще 5 случаев ОРВИ, антибактериальная терапия была использована
только у 1 ребенка с обструктивным бронхитом.
В группе сравнения ОРВИ регистрировалось также часто, как и в I
группе, однако, этот показатель не менялся все 6 месяцев наблюдения. У 5 детей за этот период ОРВИ регистрировалось дважды, а у трех – трижды. Антибактериальная терапия была использована у 7 детей с обструктивным бронхитом.
Таким образом, использование этиопатогенетической терапии у детей с
длительным субфебрилитетом, при реактивированной ГВИ, способствовало
более гладкому течению ОРВИ, через 3 месяца, частота регистрации ОРВИ
оставалась высокой в обеих группах, однако, через 6 месяцев, у детей I группы, отмечалось достоверное снижение частоты заболеваний ОРВИ, до четверти случаев заболеваний, тогда как на фоне общепринятой терапии этот показатель оставался прежним и наблюдался у половины пациентов,(р=0,002).
Применение противовирусной и иммуномодулирующей терапии у детей с
длительным субфебрилитетом, при реактивированной ГВИ, способствовало
достоверному исчезновению субфебрилитета у большинства больных через 6
месяцев наблюдения. Только у 4 детей из I группы, был отмечен низкий непостоянный субфебрилитет, на фоне хорошего самочувствия, а во II группе этот
признак регистрировался в 3 раза чаще, причем, все время наблюдения.
В обеих группах, через 6 месяцев после наблюдения, у детей нормализовывались массо-ростовые показатели.
По сравнению с больными, получавшими общепринятую терапию, у пациентов I группы, наряду с длительным субфебрилитетом, более динамично
происходит купирование основных клинических симптомов реактивирован-
107
ной ГВИ. Только у 2 пациентов сохранялись проявления интоксикации, в тот
время, как, у детей II группы в 4 раза чаще отмечались жалобы на слабость,
головокружение, нарушение сна, тошноту, 2 ребенка были переведены на домашнее обучение.
Тонзиллит выявлен у трети больных в обеих группах, но на фоне патогенетической терапии, не отмечено частоты увеличения этого симптома, а у
детей II группы, через 3 месяца наблюдений, отмечено увеличение частоты
встречаемости в 1,5 раза, а через 6 месяцев- в 2 раза увеличилось число пациентов с гипертрофией миндалин.
Выраженность лимфаденопатии значительно уменьшилась во I-ой группе, в II-ой - сохранялась в половине случаев.
У детей на фоне патогенетической терапии отмечалась к снижению частота выявления гепатолиенального синдрома, патологии ЖКТ (с 1/2 до 1/10).
Не отмечено увеличения частоты регистрации патологии ССС и ЦНС.
При наблюдении за детьми с длительным субфебрилитетом при реактивированной ГВИ, на фоне общепринятой терапии, отмечено, что с длительностью
течения субфебрилитета, не изменяется количество часто болеющих детей, в
6 раз увеличивается частота регистрации гастроэнтерологической патологии,
также отмечалось увеличение количества детей с патологией сердечно — сосудистой системы (с 1/10 до 1/2), количество детей с патологией нервной системы (церебрастенический, гипоталамический, астеновегетативный синдром), также, возрастает в 6 раз, эти изменения регистрировались наряду с
увеличением обнаружения количества антигенов герпесвирусов в лейкоцитах
крови с 1/2 -до лечения, до 3/5 - через 3 месяца наблюдения, а через 6 месяцев
наблюдения на фоне общепринятой терапии, уже у 3/4 детей выявлялись антигены ГВ в лейкоцитах крови. Тогда как у детей, в лечении которых использовалась этиопатогенеическая терапия, наблюдалось достоверное снижение числа инфицированных герпесвирусами клеток с 3/4 до 1/4, через 3 месяцев
108
наблюдения, а через 6 месяцев, только у 2 больных были обнаружены антигены в лейкоцитах. Наряду с этими изменениями, отмечалось отсутствие ДНК
герпесвирусов в крови, а также, достоверное снижение количества детей с выявленными ДНК герпесвирусов в слюне и моче. Динамика обнаружения маркеров при реактивированной ГВИ представлена в таблице 22.
109
Таблица 22
Результаты повторного исследования маркеров ГВИ у детей с длительным субфебрилитетом при реактивированной ГВИ,
получавших и не получавших, этиотропную терапию, n=40
Группы
После этиопатогенетической терапии n=20 (Iгр.) После симптоматической терапии n=20 (IIгр.).
До Лечения
Через 3 мес.
Через 6 мес.
До лечения
Через 3 мес.
Через 6 мес
ИФА IgM(+)
7
2
0
6
3
1
IgG(+)
20
20
20
20
20
20
1:4000–1:8000
1:6000–1:8000
1:2000–1:4000
1:4000–1:8000
1:6000–1:12000
1:6000–1:8000
Кровь (+)
6
2*
0
8
5*
2
Слюна (+)
16
9
4*
15
12
9*
Моча (+)
17
9
2*
13
12
9*
13
5*
2*
11
12*
15*
Показатели
титр
ПЦР
НРИФ(+)
Примечание: достоверное различие в сравниваемых группах, р< 0,05
110
У детей II группы случаев выявления антигенов герпесвирусов в лейкоцитах крови, в динамике наблюдения, оказалось достоверно выше, чем у
больных, получавших этиопатогенетическую терапию.
Фомирование у детей с ГВИ хронических форм инфекции с частой реактиваций, зависит в первую очередь от начального состояния их иммунной
системы. Мы считаем, что основополагающем в терапии этой группы детей
является длительная иммунокоррегирующая терапия, а назначение препаратов с прямым противовирусным действием (аномальные нуклеозиды), является необходимым только при подтверждении процесса реактивации вируса
в лимфоцитах. Поэтому необходимо строгое диспансерное наблюдение этой
группы детей, с лабораторным контролем рутинных показателей и активности маркеров ГВИ.
Кроме того, учитывая длительную вирусную нагрузку на организм ребенка, высокую частоту формирования сопутствующей соматической патологии (церебро-астеническогосиндрома, гастро- и кардиопатологии) необходимо подключать курсы метаболической терапии.
Клинико-лабораторные наблюдения, полученные в результате нашего
исследования, позволили сформулировать и рекомендовать к применению в
практической медицине следующую тактику ведения детей с длительным
субфебрилитетом в зависимости от формы ГВИ (схема1).
Предложенная схема терапии способствует купированию клинических
проявлений ГВИ, наряду с длительным субфебрилитетом, а также, уменьшению вирусной нагрузки на организм ребенка и предотвращению формирования соматической патологии у детей с длительным повышением температуры тела.
111
ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ДЕТЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ в зависимости от формы ГВИ
ПРЯМАЯ ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ
АКТИВНАЯ ГВИ
ВИФЕРОН 3 МЕС.
(аномальные нуклеозиды
10 мг\кг\прием)
РЕАКТИВИРОВАННАЯ
ГВИ
ЛАТЕНТНАЯ ГВИ
ВИФЕРОН 6 МЕС.
ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ
ТЕРАПИЯ
(интерфероны и интерфероноиндукторы)
ЦИКЛОФЕРОН
МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
(витаминотерапия, L-карнитин, мембраностабилизаторы)
112
ГЛАВА 8. ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ)
По данным многих авторов, частота обращений к врачу по поводу ДС
возрастает. Однако, не только высокая частота обращаемости за медицинской помощью определяет актуальность этой проблемы. Сложность еще и в
том, что спектр заболеваний, при которых длительный субфебрилитет является одним из ведущих симптомов, достаточно широк. В настоящее время,
большинство авторов придерживаются точки зрения о полиэтиологичности
длительного повышения температуры, включая как инфекционный фактор,
так и патологию эндокринной, нервной и иммунной систем [13, 81, 82]. Сегодня появилось больше оснований подозревать роль вирусов семейства герпесов в формировании длительного субфебрилитета у детей. Персистирующие герпетические инфекции, в современных условиях, рассматриваются как
одна из форм взаимодействия макро - и микроорганизма на клеточном
уровне, позволяющая возбудителю не только длительное время находиться в
организме человека в латентном состоянии, но и активно репродуцироваться,
быть причиной формирования вторичных иммунодефицитов, аутоиммунной
патологии, обладать онкогенным действием, приводить к срывам механизмов
адаптации, нарушая тем самым гомеостаз организма, одним из составляющих
которого является терморегуляция [16].
В связи с выше изложенным, возникла необходимость проведения
настоящего исследования, целью которого явилось, изучение частоты встречаемости герпесвирусных инфекций у больных с длительным субфебрилитетом.Оценка их клинического и патогенетического значения в формировании
ДС и обоснование принципов этиопатогенетической терапии. Задачами
нашего исследования было: дать определение синдрома «длительный субфебрилитет»; выявить формы герпесвирусных инфекций у детей с длительным субфебрилитетом; определить этиологическую структуру активной первичной и реактивированной герпесвирусной инфекции у детей с длительным
113
субфебрилитетом; исследовать варианты течения и клинические особенности
активной первичной, реактивированной и латентной герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом; патогенетически обосновать
применение этиотропной и иммунокоррегирующей терапии.
Под нашим наблюдением находилось 127 детей в возрасте от 6 месяцев
до 15 лет, с длительностью субфебрилитета от 3–х недель до 4– х лет. В
группе обследованных детей мальчиков было в 2 раза больше, чем девочек
(66% и 34% соответственно). Наиболее часто длительный субфебрилитет
встречается у детей до 3 лет жизни (33%), в остальных возрастных группах
отмечается примерно одинаковое распределение детей (22,2% и 23% соответственно).
Из 127 детей, поступивших в стационар, больше половины детей
(58%), госпитализированы с диагнозом: «Лихорадка неясного генеза» и
«Длительный
субфебрилитет
неустановленной
этиологии»,
а
также.
«Постинфекционный субфебрилитет». Остальные дети поступали с диагнозами «ОРВИ» или « ОРВИ с осложнениями» (обструктивный бронхит, пневмония, гнойный отит, и другие) «Рецидивирующая герпетическая инфекция»
(2,4%), «Синдром вегетативной дисфункции» (2,4%), «Иммунодефицитное
состояние» (1,6%), «Цефалгии неясной этиологии» (1,6%), «Лимфопролиферативное заболевание» (0,8%). Эти данные подтверждают трудности клинической диагности на догоспитальном этапе.
Возникновение ДС у (34,6%) детей отмечалось после перенесенной
инфекции. В том числе, в половине случаев (54,5%) после ОРВИ, после перенесенного инфекционнго мононуклеоза (11,4%), после ветряной оспы
(9%), после ротавирусной инфекции (4,5%).
Диагностика герпесвирусной инфекции основывалась на комплексной оценке
клинической картины заболевания и результатах лабораторных исследований.
По совокупности обнаруженных маркеров и клинических проявлений у
112 (88,2%) из 127 детей была диагностирована герпесвирусная инфекция в
114
различных формах: у 15 (13,4%) из 112 была диагностирована активная герпесвирусная инфекция, у 34 (30,3%) — реактивированная, у 63 (56,3%) — латентная форма инфекции.
У 15 (11,8%) — маркеры ГВИ не были обнаружены.
При анализе этиологической структуры герпесвирусов при ДС у детей
было установлено, что чаще выявлялись смешанные формы ГВ. Так, ЭБВ и
ЦМВ в различных сочетаниях встречалось более чем у половины детей, что
составило 57,4% и 50%, соответственно. Более чем у 1/3 детей был выявлен
ВГЧ 6 типа в различных сочетаниях. Реже всех встречался ВПГ 1 типа — в
28,3% случаев.
Клиническое наблюдение пациентов включало изучение анамнеза заболевания, выявление клинических диагностических критериев.
Было установлено, что выраженность клинических проявлений герпесвирусной инфекции, у детей с длительным субфебрилитетом, варьирует от
ярких манифестных форм до субклинических и зависит от формы ГВИ.
При активной ГВИ, у всех детей развитию синдрома длительного
субфебрилитета предшествовало ОРВИ, на фоне проводимой терапии полного выздоровления от респираторной инфекции не наступало, сохранялся
субфебрилитет 37,4–37,8 °С, в течение 28–58 дней, а затем, состояние ребенка вновь ухудшалось, появлялась фебрильная лихорадка, симптомы интоксикации и клиника осложнений, что и служило поводом к госпитализации.
Анализируя полученные клинико-лабораторные данные, мы установили следующие особености первичной активной герпесвирусной инфекции у детей с
длительным субфебрилитетом: в большинстве случаев заболевание протекает
по сценарию тяжелого ОРВИ, сочетанной вирусно-бактериальной этиологии,
с присоединением вторичных бактериальных осложнений (которые обуславливают выраженные симптомы интоксикации и изменения в гемограмме), а
так же, симптомами острой ГВИ.
При первичной активной ВГЧ 6, ЦМВИ и ЭБВИ, а также, при сочетании ЦМВИ и ЭБВИ, наблюдалась полиморфная симптоматика: у всех детей -
115
фебрильная лихорадка, не более 5 дней, на фоне субфебрилитета, увеличение
лимфатических узлов, у большинства пациентов-затруднение носового дыхания, умеренная гепатомегалия, спленомегалия. Из других симптомов
наблюдались: кашель — у детей с обструктивным бронхитом, боль в животе,
менее чем у половины – тонзиллит, пастозность лица, экзантема, у четверти
детей-ринорея, осиплость голоса, рвота, осиплость голоса, отечность и шелушение ладоней и стоп.
У большинства детей с длительным субфебрилитетом, в разгар первичной активной ГВИ в общем анализе крови показатели красной крови оставались в пределах нормы, более чем у половины детей отмечался умеренный
лейкоцитоз, с лимфомоноцитозом, ускорение СОЭ в 3/4 случаев. Атипичные
мононуклеары выявлялись только у 2 детей. Начало заболевания могло сопровождаться у большинства детей нейтрофилезом, в 1/5 случаев со сдвигом
формулы влево.
Установлено, что дифференцировать первичную острую ГВИ ЦМВ,
ЭБВ или ВГЧ 6 — этиологии по клинико-лабораторным признакам, а также
по характеру температурной кривой, не представляется возможным. Однако,
выявление ДНК ЦМВ, ВГЧ и ЭБВ в крови и / или детекцией антигенов
ЦМВ, ЭБВ и ВГЧ 6 в лейкоцитах крови, наряду с наличием антител класса
IgM у всех пациентов к указанным вирусам, при низких диагностических
титрах IgG к этим же вирусам, позволяют диагностировать первичную активную герпесвирусную инфекцию. Поэтому при купировании острых бактериальных осложнений, несмотря на клиническое улучшение состояния, сохраняется течение первичной активной ГВИ, что и может обуславливать сохраняющийся субфебрилитет у этих детей.
Реактивированая герпесвирусная инфекция была у 34 (30,3%) детей
с длительным субфебрилитетом. Среди заболевших преобладали дети раннего и младшего возраста, которых было в 2,4 раза больше, чем старшеклассников. Мальчиков было в 1, 6 раз больше, чем девочек. У большинства из 34
116
детей преморбидное состояние было отягощено разнообразной инфекционной и соматической патологией, что мы объясняем более длительным периодом инфицирования герпесвирусами, в сравнении, с активной первичной
ГВИ. Проведенное исследование показало, что при реактивации ГВИ,
наблюдается более длительное течение субфебрилитета, чем при первичной
острой ГВИ (от 3х месяцев до 1 года и от 3х недель до 2х месяцев соответственно). И при первичной острой ГВИ, и при реактивации, манифестация
синдрома ДС чаще отмечена после перенесенной ОРВИ. Можно полагать,
что заболевание ОРВИ реактивирует латентно персистирующую ГВИ и, таким образом, клинические проявления могут быть обусловлены вирусновирусной микст-инфекцией.
У детей с реактивированной ГВИ отмечалась вариабельность клинических проявлений: наряду с длительным субфебрилитетом, слабостью, потливостью, головокружением, эмоциональной лабильностью, наблюдались судороги, обильные срыгивания, рвота, иктеричность кожи, которых мы не
встретили у больных с первичной острой ГВИ. Вялость, недомогание, снижение аппетита, головная боль отмечены почти у всех больных.
Из особенностей температурных кривых у детей с ДС, при реактивированной ГВИ, следует отметить, так же как и при активной, ежедневные вечерние подъемы температуры тела до 37,7–37,90С. Фебрильная температура
отмеченалишь в 1/ 5 случаев.
Обобщая вышеизложенное, можно сказать, что наиболее типичными
клиническими симптомами реактивированной ГВИ у детей с длительным
субфебрилитетом являются: в половине случаев - сочетание астеновегетативного синдрома с лимфаденопатией, с гастроинтерстинальными расстройствами, которых мы не встретили при первичной острой ГВИ, гепатомегалией и умеренным увеличением селезенки в 1/5 случаев. В сыворотке
крови отмечалось умеренное повышение трансаминаз в 1,5–3 раза выше
нормы в 1/10 случаев.
117
При анализе частоты изменений лабораторных показателей при реактивированной ГВИ различной этиологии, у трети детей была выявлена анемия и нейтропения, чего мы не наблюдали при активной ГВИ. Важно подчеркнуть, что атипичных мононуклеаров в ОАК отмечается лишь в 1/10 случаев. Основными гематологическими изменениями в ОАК при реактивации
ГВИ являются: ранний умеренный лейкоцитоз в 1/4 случаев, на первой неделе часто нейтрофильного характера, лимфомоноцитоз в разгаре болезни, и
умеренное ускорение СОЭ.
Таким образом, у детей с активной первичной ГВИ, на фоне антигенной нагрузки срабатывает система иммунной адаптации, что выражается в
более кратковременном течении субфебрилитета (у всех детей длительность
субфебрилитета не превышала 3–х месяцев). У больных наблюдалась клиника мононуклеозоподобного синдрома, реактивные изменения в гемограмме.
Реактивированная ГВИ протекала на фоне сниженной иммунологической реактивности, о чем свидетельствует наличие в этой группе большого
количества ЧБД, у большинства детей отмечается отягощенное преморбидное состояние, (задержка психомоторного развития, гипотрофия I-II степени), сопутствующая соматическая патология, а также, более длительное течение субфебрилитета, преимущественное течение в виде смешанных форм.
При наблюдении за детьми с латентной ГВИ было установлено, что
она в половине случаев регистрируется у подростков; в 1,4 раза чаще у мальчиков, чем у девочек. В этиологической структуре, так же как и при других
формах инфекционного процесса преобладает смешанная ГВИ, причем отмечается увеличение этиологической значимости ВГЧ 6 типа.
Характеризуя температурные кривые, при латентной ГВИ, следует отметить, что для нее наиболее характерно: монотонная температурная кривая,
причем, низкий и высокий субфебрилитет регистрировался одинаково часто.
Число детей с утренними и вечерними подъемами температуры тела до субфебрильных цифр было, практически, одинаковым .
118
При оценке температурных кривых статистически значимых отличий в особенностях температурных кривых, в зависимости от длительности субфебрилитета, при латентной ГВИ, не получено. Однако, анализируя особенности
температурных реакций, в зависимости от формы инфекционного процесса,
достоверно чаще фебрильная лихорадка регистрировалась у детей с первичной острой ГВИ, чем при реактивации ГВИ и при персистенции ГВИ,
(р<0,0004).
Меньшая выраженность лимфаденопатии и гепатоспленомегалии при
персистирующей латентной ГВИ у детей с ДС объясняется снижением активности репликации ЭБВ, ЦМВ и ВГЧ 6 в органах- мишенях.
Проведенное исследование показало, что латентная ГВИ у детей с длительным субфебрилитетом, почти всегда является смешанной, регистрируется преимущественно у подростков, среди которых преобладают мальчики.
Особенности температурных кривых и клинических проявлений с длительностью течения субфебрилитета становятся не характерными для какой либо
нозологической формы ГВИ. Обращает на себя внимание увеличение количества детей с хроническим тонзиллитом, и дисфункцией ЦНС.
Изучение температурных кривых у детей с длительным субфебрилитетом с различными клиническими вариантами герпесвирусных инфекций, закономерных колебаний температуры тела, позволяющих судить о генезе длительного повышения температуры тела, не выявило, что подтверждает тот
факт, что для выявления генеза длительного субфебрилитета и определения
стадии инфекционного процесса, необходимо использовать комплексную лабораторную диагностику, включающую в себя: ИФА, для определения IgM и
IgG ко всем указанным герпетическим вирусам, ПЦР для выявления ДНК в
биологических средах, а также НРИФ для детекции антигенов вирусов в лейкоцитах крови.
Полученные данные, в сочетании с клинико- анамнестическими данными, могут быть использованы не только для обоснования противовирус-
119
ной терапии и иммуномодулирующей терапии, но и в качестве диагностических критериев.
При оценке клинических проявлений заболевания у больных ГВИ до и
после лечения было установлено, что через 3 месяца от начала лечения уполовины больных исчезал субфебрилитет, а через 6 месяцев у большинства
детей температура нормализовалась, также, значительно уменьшались симптомы интоксикации, купировались клинические симптомы активной ГВИ.
Симптомы реактивированной ГВИ исчезали медленнее, но через 6 месяцев
наблюдения, субфебрилитет регистрировался лишь у 1/5 детей, и температура тела имела тенденцию к нормализации. Таким образом, комплексная реабилитационная программа ведения больных герпесвирусной инфекцией,
включающая: противовирусную терапию, интерферонотерапию, терапию индукторами интерферонов, метаболическую терапию, симптоматическое лечение, привела к улучшению состояния больных и купирования длительного субфебрилитета у большинства пациентов.
120
Выводы
1.
Длительный субфебрилитет следует считать клинической формой герпесвирусной инфекции, протекающей в форме активного, реактивированного или латентного персистирующего процесса.
2.
Среди 127 больных с длительным субфебрилитетом у 112 (88,2%) были
выявлены маркеры текущей герпетической инфекции, протекавшей у
13,3% в форме первичной активной, у 30,4% — реактивированной и у
56,3%-латентной форме.
3.
Наиболее частыми клиническими симптомами герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом являются: лимфаденопатия, тонзиллит, умеренная гепатомегалия, спленомегалия, возможны
высыпания на коже, реже встречаются афтозный стоматит, гломерулонефрит, пневмония, гастроинтерстинальные расстройства.
4.
В этиологической структуре герпесвирусов при ДС у детей преобладают смешанные формы (75%), среди которых лидируют сочетания:
ЦМВ+ ЭБВ (20,6%) и ЦМВ+ ВГЧ 6типа (15,5%); ГВИ в моновариантах
встречается в 25% случаев.
5.
У больных с длительным субфебрилитетом при активной и реактивированной герпесвирусной инфекции патогенетически обоснованы
этиотропные противовирусные и иммунокоррегирующие препараты.
121
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
У детей с длительным субфебрилитетом рекомендуется прово-
дить комплексное клинико-лабораторное обследование с включением методов ИФА, ПЦР и НРИФ на маркеры активной репликации вирусов ВПГ I,
ЭБВ, ЦМВ и ВГЧ-6.
2.
При диагностике ГВИ при длительном субфебрилитете необхо-
димо оценивать следующий симптомокомплекс: острое начало с развертыванием клинических симптомов уже на 1 неделе, фебрильная и непродолжительная (до 7 дней) лихорадка, умеренные симптомы интоксикации, умеренное увеличение лимфоузлов (не более 2 см), печени и селезенки, ангина; возможны высыпания на коже. В общем анализе крови характерен нейтрофилез,
на первой неделе, и лимфоцитоз в разгаре болезни. Атипичные мононуклеары выявляются в 1/10 случаев.
3.
В патогенетическую терапию у больных с длительным субфебри-
литетом, при выявлении маркеров активной репликации герпесвирусов,
необходимо включать противовирусные препараты (аномальные нуклеозиды), проводить интерферонотерапию (сроком не менее, чем на 1–3 месяца),
индукторы интерферонов, метаболическую терапию.
122
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Адеишвили П. С. Этиопатогенез поражений ротоглотки и обос-
нование терапии при инфекционном мононуклеозе у детей: автореф. дис….
канд. мед.наук:14.00.08/ Адеишвили Пикрия Соломоновна .М.,- 2003.- С.2.
2.
Алгол В. И. Разнообразие вирусов / Алгол В. И.// Соровский об-
разовательный журнал. — 1997. С. 11–16.
3.
Антонов П. В. Современное состояние проблемы хронических и
медленных нейроинфекций / Антонов П. В. Цинзерлинг В. А.// Архив патологии. — 2001. - №1. - С. 47–50.
4.
Банников А. И. Длительное носительство геномных структур ви-
руса гриппа в лейкоцитах крови детей с врожденной патологией центральной
нервной системы / Банников А. И., Родионова В. Б., Гринбаум Е. Б. [и др.] //
Вестн. РАМН. — 1994. - №9. — С. 25–27.
5.
Баранов А. А Лихорадочные синдромы у детей./ Баранов А. А
//Клинические рекомендации для педиатров. - 2011. С 7–8.
6.
Безкаравайний Б. О. Алгоритм діагностики при субфебрилітеті в
дітей/ Безкаравайний Б. О., Волошин О. М. // Здоровье ребенка. — 2007. —
№ 4 (7). — С. 100—105.
7.
Белоконь В. В. Нарушения цитокинпродуцирующей функции
мононуклеаров крови при персистентных вирусных инфекциях: Автореф.
Дис. … канд. мед.наук: 14. 00. 16 / Белоконь В. В. — Томск,2005. - 25 с.
8.
Боковой А. Г. Герпесвирусные инфекции у детей. / Боковой
А.Г — М.2008. — 31 с.
9.
Боковой А. Г. Клиническое значение определения маркеров гер-
песвирусной инфицированности у детей, поступающих с острыми респираторными заболеваниями в инфекционный стационар. Современные подходы
к профилактике, диагностике и лечению детей в амбулаторных условиях /
Боковой А. Г., Маккавеева Л. Ф., Дегтярева В. А.[и др.]// Сборник научно-
123
практических работ к 30–летию ФГУ «Поликлиника консультативнодиагностическая». — Москва. — 2006. — С. 112–126.
10.
Борисов, Л. Б. Медицинская микробиология, вирусология и им-
мунология / Борисов, Л. Б. - М. : «Мед.информ. агенство»,2001. -736 с.
11.
Блохина Е. Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом
Эпштейна–Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний/ Блохина
Е. Б. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. —
2003. — Т. 2, № 3. — С. 65–70.
12.
Братанов Б.Ц., Станчев З. Хронические температурные состояния
в детском возрасте / Братанов Б. Ц., Станчев З.// — М.: Медицина и физкультура,1963. - 340 с.
13.
Брязгунов И. П. Длительные субфебрилитеты у детей (клиника,
этиология, патогенез и лечение) / Брязгунов И. П — 2–е изд. — М.: 2008. —
240 с.
14.
Вайнберг И. С. Роль нервной системы в терморегуляции / Вайн-
берг И. С. - Л.: Ин-т усоверш. врачей,1946. - 159 с.
15.
Васильев
А.
Н.
Совершенствование
диагностики
герпес-
вирусных инфекций / Васильев А. Н., Федорова Н. Е., Климова Р. Р.// Клиническая лабораторная диагностика. — 2012. — №6. — С. 46–47.
16.
Гранитов В. М. Герпесвирусная инфекция / Гранитов В. М. - М:
Медицинская книга,2001. — 82 с.
17.
Гранитов В. М. Хламидиозы / Гранитов В. М. - М.: Медицина,
2000. - 48 с.
18.
Дюдюн А. Д. Герпесвирусная инфекция: современные аспекты
клиники, диагностики и лечения/ Дюдюн А. Д., Полион Н. Н., Полишко Т.
Н.[и др.] // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. —
2007. — №2. — С. 150–154.
19.
Егорова Н. Ю. Цитомегаловирусный мононуклеоз. Клиника, диа-
гностика, дифференциальный диагноз: автореф. дисс. … канд. мед. наук: 14.
00. 09/ Егорова Наталья Юрьевна.- Москва, 2006. — 189 с.
124
20.
Ершов Ф. И. Современный арсенал антигерпетических лекар-
ственных средств / Ершов Ф. И., Оспельникова Т. П. // Consilium medicum. —
2001. — №4. — С. 8–14.
21.
Жукова О. Б. Вирусная персистенция: иммунологические и моле-
кулярногенетические аспекты патогенеза /Жукова О. Б., Рязанцева Н. В., Новицкий В. В. // Бюллетень сибирской медицины. — 2003. — №4. — С. 113–
120.
22.
Замахина Е.В. Клинико-патогенетическое значение персистенции
респираторных вирусов у часто болеющих ОРЗ детей: автореф. дисс. … канд.
мед.наук: 14. 01. 08. /Замахина Евгения Викторовна - М.,2010.-с.7
23.
Исаева Е. И. Длительность выявления в лимфоцитах крови чело-
века маркеров вируса гриппа / Исаева Е. И., Ровнова З. И., Алипова Т. А. [и
др. ] // Вопросы вирусологии. - 1994. - № 6. - С. 262–265.
24.
Исаков В. А. Герпесвирусные и папилломавирусные инфекции
/Исаков В. А., Ермоленко Д. К., Ермоленко Е. И. // Инфекции, передаваемые
половым путем. — М.: Медиа Сфера,2007. — Гл. 5. — С. 448–513.
25.
Исаков В. А. Терапия герпетической инфекции. Антивирусные
препараты / Исаков В. А., Ермоленко Д. К., Черных М. Д. — СПб.: Гиппократ,1993. — 40 с.
26.
Исаков В. А. Герпесвирусная инфекция: Рекомендации для вра-
чей./ Исаков В. А., Рыбалкин С. Б., Романцов М. Г. — СПб.,2006. — 96 с.
27.
Казанцев А. П. Инфекционный мононуклеоз /Казанцев А. П. Ру-
ководство по инфекционным болезням. - СПб. - 1996. - С. 293–296.
28.
Казмирчук В. Е. Диагностика и лечение инфекции, вызванной
вирусом герпеса человека 6 типа. / Казмирчук В. Е., Мальцев Д. В. // Клиническая иммунология, аллергология, инфектология. — 2011. — №5. — С. 33–
40.
29.
Калугина М. Ю. Эпидемиологические характеристики инфекции,
вызванной вирусом герпеса человека 6–го типа: автореф. дисс. … канд.
мед.наук: 14. 00. 30 / Калугина Мария Юрьевна - М.,2009. — 169с.
125
30.
Каражас Н. В. Герпесвирусная инфекция: методические рекомен-
дации./ Каражас Н. В., Малышев Н. А., Рыбалкина Т. Н. -М. : 2007. - 120 с.
31.
Карпухина О.А. Клиническая характеристика и дифференциаль-
ная диагностика заболеваний, протекающих с мононуклеозоподобным симптомом у детей. // автореф. дис….канд. мед. наук:14.00.08/ Карпухина Оксана
Александровна – 2011.-с.3
32.
Кизева А. Г. Клинико- психологические особенности детей с дли-
тельным субфебрилитетом. // автореферат на соискание канд. мед.наук:
14.00.08./ Кизева Алла Григорьевна. – 1997.-с.4
33.
Комаров Ф. И. Длительный субфебрилитет/ Комаров Ф. И., Суч-
ков А. В. // Клин.мед. — 1998. — №2. — С. 47—50.
34.
Кравченко Л. В. Состояние иммунной системы у детей первых
месяцев жизни с герпесвирусной инфекцией/ Кравченко Л. В.// Педиатрия. —
2008. — Т. 87. — С. 52–58.
35.
Лобзин И. В. Руководство по инфекционным болезням/ Лобзин
И. В. // - СПб. - 2003. - 1040 с.
36.
Литвинова Н. Г. Поражения нижних дыхательных путей у боль-
ных ВИЧ- инфекцией./ Литвинова Н. Г., Кравченко А. В., Шахгильдян В. И.
[и др.] // Эпид. и инф. болезни. 2004.-с. 5.
37.
Малой В. П. Новейший справочник. Герпесвирусная инфекция./
Малой В. П. — М.: Эксмо,2009. — 304 с.
38.
Малиновская В. В. Иммуномодулирующийи противовирусный
препарат ВИФЕРОН в лечении детей и взрослых часто болеющих вируснобактериальными инфекциями /Малиновская В. В.- Москва,2005.
39.
Мезенцева М. В. Оценка интерферонового профиля у больных
генитальным герпесом/ Мезенцева М. В. // Rus. J. Immunol. - 2002. - Vol. 7.,
№ 2. - P. 167–173.
40.
Мельник О. В. Роль вируса Эпштейн-Барр и цитомегаловируса в
поражении респираторного тракта у часто болеющих детей /Мельник О. В.,
126
Бабаченко И. В., Левина А. С. // Вопросы практической педиатрии. —
2011. — №3. — С. 30–34.
41.
Молчанов В. И. Пропедевтика детских болезней/ Молчанов В.
И. — М., Л.: Биомедгиз,1936. — 390 с.
42.
Наследникова И. О.Дисбаланс иммунорегуляторных th1– и th2–
цитокинов при персистентных вирусных инфекциях/ Наследникова И. О., Рязанцева Н. В., Новицкий В. В [и др.]// Медицинская Иммунология. — 2007. Т. 9, № 1. - С. 53–60.
43.
Никольский И. С. Ассоциированный с активной хронической
Эпштейн-Барр инфекцией клинико-иммунологический синдром/ Никольский
И. С. Юрченко В. Д., Никольская К. И.
// Современные инфекции. —
2003. — №3. — С. 60–62.
44.
Никольский М. А. Сероконверсия и нарастание концентрации
IgG-антител при инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6–го типа у
детей / Никольский М. А. // Эпидемиол. и инфекц. Болезни. — 2011. — № 3.
— С. 15–18.
45.
Обухова О. О.Провоспалительные цитокины при герпетической
инфекции/ Обухова О. О., Башур Г. В., Трунова Л. А. [и др.]// Проблемы
клинической медицины. — 2005. — №3. — С. 96–99.
46.
Осидак Л. В. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих
детей /Осидак Л. В., Зарубаев В. В., Образцова Е. В. [и др.] //Дет. Инф.
2008;7(4):35–41.
47.
Осокина Г. Г. Психовегетативный синдром при инфекционном
субфебрилитете у детей/ Осокина Г. Г., Токарева Н. В., Белоконь И. А. [и др.]
// Педиатрия. - 1989. - № 9– с. 54–59.
48.
Парамонова Н. С. Проблемы острых респираторных вирусных
заболеваний в педиатрии/ Парамонова Н. С., Волкова О. А. // Медицина 2006;
4: 66–67
49.
Пашанина Т. П. Основные параметры иммунного статуса у лиц с
герпетической и цитомегаловирусной инфекциями/ Пашанина Т. П., Козырев
127
О. А., Мананков В. В. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2004. № 3. - С. 32–34.
50.
Петров Р. В. Основы иммунитета и иммунная биотехнология /
Петров Р. В., Хаитов Р. М. // Вестник РАМН. — 2000. — №11. — С. 18–21.
51.
Петров Р. В. Контроль и регуляция иммунного ответа/ Петров Р.
В.[и др.]— JI.: Медицина,1981. — 311 с.
52.
Покровский В. И. Приобретенный иммунитет и инфекционный
процесс/ Покровский В. И.[и др.]— М.: Медицина,1979. — 279 с.
53.
Покровский В. И., Иммунология инфекционного процесса / По-
кровский В. И.[и др.] - М.: Медицина,1993. - 345 с.
54.
Постовит В. А. Руководство по инфекционным болезням / Посто-
вит В. А. - СПб. - 1997. - 501с.
55.
Руденская И. М. Аллергическая реакция на ампициллин при ин-
фекционном мононуклеозе / Руденская И. М. // Вопросы охраны материнства и детства. -1981. - т. 26. - №2. -С. 71–72.
56.
Рудковская Н. В. Теплообмен и биоэлектрическая активность го-
ловного мозга у детей при хронических температурных состояниях: автореф.
дис. канд. мед. наук:14.00.08/ Рудковская Наталья Валентиновна — 1974. -19
с.
57.
Самсыгина Г. А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, ди-
агностики и терапии / Самсыгина Г. А // Педиатрия. - 2004. - № 1. -С. 66–73.
58.
Санталова Г. В. Формирование соматической патологии у детей с
персистирующими инфекциями/ Санталова Г. В.[и др.] — Самара: Содружество Плюс,2005 г. — 88 с.
59.
Сапкина М. Р. Лабораторная диагностика вируса простого герпе-
са первого и второго типов у новорожденных в стационаре методом полимеразной цепной реакции / Сапкина М. Р. // Клин. лаб. диагностика. — 2011. —
№ 9. — С. 47
128
60.
Семененя И. Н. Эксперементальная модель субфебрилитета цен-
трального происхождения/ Семененя И. Н. // Российский физиологический
журнал. - 1998. -N 12. -С. 1428–1431
61.
Семененя И. Н. Субфебрилитет и лихорадка: сравнительно-
физиологический аспект / И. Н. Семененя // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 1999. - Т. 35, № 4. С. 324–329
62.
Семенова Л. Ю. Роль инфекционного фактора в возникновении
длительного субфебрилитета у детей /Семенова Л. Ю., Колесникова М. Б //
Сборник аннотированных докладов «Инфекционные аспекты соматической
патологии у детей». — 2009.
63.
Симованьян Э. Н. Часто болеющие дети: оптимизация програм-
мы лечения/ Симованьян Э. Н., Денисенко В. Б., Григорян А. В. // Педиатрия.
- 2007. - №4. - С. 79–85.
64.
Симованьян Э. Н. Хроническая Эпштейна—Барр вирусная ин-
фекция у детей/ Симованьян Э. Н., Сизякина Л. П., Сарычев A. М // Доктор.
Ру. —2006. — № 2. — С. 34—42.
65.
Соловьева Н. Ю. Провоспалительные и иммунорегуляторные ци-
токины у больных с синдромом вторичного иммунодефицита при рецидивирующей герпетической инфекции / Соловьева Н. Ю., Сенникова Ю. А., Гришина Л. В., // Мед.иммунол. - 2003. - Т. 5. - № 5–6. - С. 583–590.
66.
Сторожаков Г. И. Поликлиническая терапия. /Сторожаков Г. И.,
Чукаева И. И.М. -2009. –С. 704.
67.
Тимченко В. Н. Инфекционные болезни у детей /Тимченко В. Н.
// Руководство для педиатрических факультетов медицинских ВУЗов под.ред.
проф. В. Н Тимченко и Л. В. Быстряковой. - СПб. - 2001. - 560 с.
68.
Учайкин В. Ф. Решенные и нерешенные проблемы инфекционной
патологии у детей /Учайкин В. Ф. //Детские инфекции. -2003. -№4. -С. 3–8.
69.
Хаитов P. M. Генетика иммунного ответа/ Хаитов P. M., Алексеев
Л. П. // Иммунология. — 1998. — № 5. — С. 11–15.
129
70.
Хаитов P. M. Оценка иммунного статуса человека в норме и при
патологии /Хаитов P. M., Пинегин Б. В. // Иммунология. - 2001. - №4. - С. 4–
6.
71.
Хаитов Р. М., Современные представления о защите организма от
инфекции /Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. // Иммунология. - 2000. № 1. - С. 61—
64.
72.
Харламова Ф. С., Егорова Н. Ю., Гусева Л. Н. Вирусы семейства
герпеса и иммунитет /Харламова Ф. С., Егорова Н. Ю., Гусева Л. Н. [и др.] //
Детские инфекции. — 2006. — Т. 5, №3. — С. 3–10.
73.
Хахалин Л. Н. Герпес-вирусные инфекции в амбулаторной прак-
тике /Хахалин Л. Н. // Consilium medicum. Инфекции и антимикробная терапия. — 2000. — №2. — С. 6–9.
74.
Чебуркин А. В. Клиническое значение температурной реакции у
детей/ Чебуркин А. В. Учебное пособие. — М.: Центральный институт усовершенствования врачей,1982. — 28 с.
75.
Черевко Н. А. Особенности цитокинового профиля при различ-
ных типах клинического течения герпесвирусной инфекции /Черевко Н. А.,
Огородова Л. М., Климов В. В. // Врач . — 2010. — N4 . — С. 45–46.
76.
Черешнев В. А. Иммунология воспаления: роль цитокинов
/Черешнев В. А., Гусев Е. Ю. //Мед.иммунология. - 2001. - Т. 3., № 3. - С.
361–368
77.Чучалин А. Г., Цитомегаловирусная пневмония. /Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Страчунский Л. С. М.- 2006, с. 360–382.
78.
Щегловитова О. Н. Спектр цитокинов, продуцируемых лейкоци-
тами крови, при инфекции вирусом простого герпеса типа 1 /Щегловитова О.
Н., Максянина Е. В. // Вопросы вирусологии. — 2004. - № 4. - С. 39–43.
79.
Щегловитова О. Н. Инфицированные вирусом простого герпеса 1
типа эндотелиальные клетки человека индуцируют продукцию противовирусных и провоспалительных факторов лейкоцитами периферической крови
130
in vitro /Щегловитова О. Н., Романов Ю. А., Максянина Е. В. [и др] // Rus. J.
of Immunol. - 2002. - Vol. 7, № 2. - P. 115–122.
80.
Щеплягина JI. A. Возрастные особенности иммунитета у детей
/Щеплягина JI. A., Чернов В. М., Круглова И. В.// лекция для врачей. - М.:
ООО «Анита Пресс,2008. - 36 с.
81.
Юлиш Е. И. Клінічні лекції /Юлиш Е. И. // Здоровье ребенка. —
2009. — №4. — с. 44–50.
82.
Юлиш Е. И. Длительный субфебрилитет у детей. Возможные
причины и подходы к терапии /Юлиш Е. И., Чернышева О. Е., Сорока Ю. А.
// Актуальные вопросы педиатрии. — 2011. — №1 (35). — С. 67–72.
83.
Affronti M. Low-grade fever: how to distinguish organic from non-
organic forms/ Affronti M., Mansueto P., Soresi M.[et al] // J. Clin. Pract. —
2010. — №3. — P. 316–321.
84.
Akpede G. O. Management of children with prolonged fever of un-
known origin and difficulties in the management of fever of unknown origin in
children in developing countries /Akpede G. O., Akenzua G. I. // Paediatr
Drugs. — 2001. — Vol. 3, N4. — P. 247–262.
85.
Anderson J. Management of Epstein-Barr virus in infections/ Ander-
son J., Ernberg I. // Am. J. Med. - 1988. - 85. -P. 115.
86.
Atkins M. B. Phase I evaluation of recombinant interleukin-2 in pa-
tients with advanced malignant disease /Atkins M. B., Gould J. A., Allegretta M.[et
al] // J Clin Oncol. — 1986. — Vol. 4. — P. 1380–1391.
87.
Banks W. A. Penetration of interleukin-6 across the murine blood-
brain barrier /Banks W. A., Kastin A. J., Gutierrez E. G. // Neurosci Lett. —
1994. — Vol. 179. — P. 53–56.
88.
Banks W. A. Human interleukin (IL) 1 alpha, murine IL-1 alpha and
murine IL-1 beta are transported from blood to brain in the mouse by a shared saturable mechanism /Banks W. A., Ortiz L., Plotkin S. R., // J Pharmacol Exp
Ther. — 1991. - Vol. 259. - P. 988–996.
131
89.
Baumgartner R. A. Constitutive and inducible mechanisms for synthe-
sis and release of cytokines in immune cell lines /Baumgartner R. A., Deramo V.
A., Beaven M. A. // J Immunol. — 1996. — Vol. 157. — P. 4087–4093.
90.
Beeson P. B. Epidemiological Study of Lymphogranuloma Venereum,
Employing the Complement-Fixation Test/ Beeson P. B., Miller E. S. // Am. J.
Public Health Nations Health. — 1953. — №34. — P. 1076–1082.
91.
Blatteis C. M. Fever: pathological or physiological, injurious or bene-
ficial? /Blatteis C. M. // J. Therm. Biol. - 2003. - Vol. 28. - P. 1–13.
92.
Blatteis C. M. The afferent signalling of fever/ Blatteis C. M. // J
Physiol. — 2000. — Vol. 526. - P. 470.
93.
Bleeker-Rovers C. P., Fever of unknown origin /Bleeker-Rovers C. P.,
van der Meer J. W., Oyen W. J. // Seminars in Nuclear Medicine. — 2009. — Vol.
39, N2. — P. 81–87.
94.
Boulant J. A. Hypothalamic neurons regulating body temperature
/Boulant J. A. // APS handbook of physiology, section 4: environmental physiology. - N. Y. : Oxford Press,1996. — P. 105–126.
95.
Boulant J. A. Hypothalamic neurons. Mechanisms of sensitivity to
temperature /Boulant J. A. // Ann NY Acad Sci. — 1998. — Vol. 856. — P. 108–
115.
96.
Boulant J. A. Role of the preoptic-anterior hypothalamus in ther-
moregulation and fever/ Boulant J. A. // Clin Infect Dis. — 2000. — Vol. 31,
Suppl 5. - S157–161.
97.
Bourrillon A. Management of prolonged fever in infants/ Bourrillon
A. // Arch Pediatr. — 1999. — Vol. 6. — P. 330–335.
98.
Bressan S. Predicting severe bacterial infections in well-appearing fe-
brile neonates: laboratory markers accuracy and duration of fever/ Bressan S., Andreola B., Cattelan F., [et al]// Pediatr. Infect. Dis. J. - 2010. - Vol. 29, №3. - P.
227–232.
99.
Briese E. Emotional hyperthermia and performance in humans/ Briese
E. // Psysiol Behav. — 1995. — Vol. 58. — P. 615–618.
132
100. Bruggeman C.A. Pathogenicity: Animal models. Bruggeman C.A Scand J Inf Dis.-1999.-P.43.
101. Cao C.Induction of cyclooxygenase-2 in the brain by cytokines/ Cao
C., Matsumura K., Watanabe Y.// Ann NY Acad Sci. — 1997. — Vol. 813. — P.
307–309.
102. Cao C.Induction by lipopolysaccharide of cyclooxygenase-2 mRNA
in rat brain; its possible role in the febrile response/ Cao C., Matsumura K., Yamagata K.// Brain Res. — 1995. — Vol. 697. - P. 187–196.
103. Cartmell T. Role of endogenous interleukin-1 receptor antagonist in
regulating fever induced by localized inflammation in the rat/ Cartmell T., Luheshi
G. N., Hopkins [et al.] // J Physiol. — 2001. — Vol. 531. — P. 171–180.
104. Cartmell T. Circulating interleukin-6 mediates the febrile response to
localised inflammation in rats/ Cartmell T., Poole S., Turnbull A. [et al] // J. Physiol. — 2000. — Vol. — Vol. 526. — P. 653–661.
105. Cohen J. I. Epstein¬Barr virus infection/ Cohen J. I. // N. Engl. J.
Med. — 2000. — 343. — 481–92.
106. Chai Z. Interleukin (IL)-6 gene expression in the central nervous system is necessary for fever response to lipopolysaccharide or IL-1 beta: a study on
IL-6–deficient mice/ Chai Z., Gatti S., Toniatti C.[et al] // J Exp Med. — 1996. —
Vol. 183. — P. 311–316.
107. Chouchane S. Prolonged fever in children. Retrospective study of 67
cases/ Chouchane S., Chouchane C. H., Ben Meriem C. H.[et al.] // Arch Pediatr. — 2004. — Vol. 11, N11. — P. 1319–1325.
108. Coceani F. Interleukin-6 and tumor necrosis factor in cerebrospinal
fluid: changes during pyrogen fever/ Coceani F., Lees J., Mancilla J[et al.]// Brain
Res. — 1993. — Vol. 612. — P. 165–171.
109. Cogulu O. Evaluation of 80 children with prolonged fever / Cogulu
O., Koturoglu G., Kurugol Z. [et al.] // Pediatrics Intern. — 2003. — Vol. 45. — P.
564–569.
133
110. Conti P. Activation of human natural killer cells by lipopolysaccharide
and generation of interleukin-1 alpha, beta, tumour necrosis factor and interleukin6. Effect of IL-1 receptor antagonist./ Conti P., Dempsey R. A., Reale
M.//Immunol -73,450–456 (1991).
111. Cunningham A. L. The Holy Grail: immune control of human herpes
simplex virus infection and disease/ Cunningham A. L., Mikloska Z. // Herpes. —
2001. - Vol. 8, Suppl. 1. - P. 6A-10A.
112. Davidson J.Cytokines and cytokine inducers stimulate prostaglandin
E2 entry into the brain/ Davidson J., Abul H. T., Milton A. S.// Eur J Physiol. —
2001. — Vol. 442. — P. 526–533.
113. Davies K. A. Complement deficiency and immune complex disease/
Davies K. A., Schifferli J. A., Walport M. J // Springer Semin. Immunopathol. 1994. -Vol. 15. - P. 397–416.
114. Dienye P. O. Fever of unknown origin in an infant with an unexpected
blood film report: a case report/ Dienye P. O., Gbeneol P. K. // Rural Remote
Health. — 2010. — Vol. 10, N1. — P. 1242.
115. Dinarello C. A Cytokines as endogenous pyrogens/ Dinarello C. A // J
Infect Dis. — 1999. - Vol. 179, Suppl 2. - S. 294–304.
116. Dinarello C. A., Bernheim H. A., Duff G. W. Mechanisms of fever induced by recombinant human interferon/ Dinarello C. A., Bernheim H. A., Duff
G. W[et al.] // J Clin Invest. — 1984. — Vol. 74. — P. 906–913.
117. Dinarello C. A. Tumor necrosis factor (cachectin) is an endogenous
pyrogen and induces production of interleukin 1/ Dinarello C. A., Cannon J. G.,
Wolff S. M.[et al.] // J Exp Med. — 1986. — Vol. 163. — P. 1433–1450.
118. Eckels D.D., Tabatabail N, Bian T.H/ In vitro human Th-cell responses to a recombinant hepatitis С virus antigen: failure in IL-2 production despite
proliferation/ Eckels DD, Tabatabail N, Bian TH [et al] // Hum. Immunol. - 1999. Vol. 60. - P. 187–199.
134
119. Ek M. Distribution of the EP3 prostaglandin E (2) receptor subtype in
the rat brain: relationship to sites of interleukin-1–induced cellular responsiveness/
Ek M., Arias C., Sawchenko P. // J Comp Neurol. — 2000. - Vol. 428. — P. 5–20.
120. Ekdahl К. Immunoglobulin deficiencies and impaired immune response to polysaccharide antigens in adult patients with recurrent communityacquired pneumonia/ Ekdahl К., Braconier J. H, Braconier C // Scand. J. Infect.
Dis. -1997. - Vol. 29. - P. 401–407.
121. Ellermann-Eriksen S. Macrophages and cytokines in the early defence
against herpes simplex virus/Ellermann-Eriksen S. // Virol J. — 2005. — №2. —
P. 59.
122. Elmquist J. K. Intravenous lipopolysaccharide induces cyclooxygenase 2–like immunoreactivity in rat brain perivascular microglia and meningeal
macrophages/ Elmquist J. K., Breder C. D., Sherin J. E.,// J Comp Neurol. —
1997. — Vol. 381. — P. 119–129.
123. Engblom D., Ek M., Saha S. Prostaglandins as inflammatory messengers across the blood-brain barrier/ Engblom D., Ek M., Saha S. [et.al] // J Mol
Med. — 2002. — Vol. 80. — P. 5–15.
124. Falconer D. S. The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives / Falconer D. S. // Ann. Hum. Genet. —
1965. — Vol. 29. — P. 51–76.
125. Feigin R. D., Cherry J. D. Textbook of Pediatric Infectious Deseases. 4 ed. - Vol. 1. W. B. Saunders Company,1998. — 1980 p.
126. Fish K. N. Cytomegalovirus persistence in macrophages and endothelial cells / Fish K. N. // Scand J Inf Dis Suppl. — 1995. — Vol. 99. — P. 12–15.
127. Frei K., Malipiero U. V., Leist T. P. On the cellular source and function of interleukin 6 produced in the central nervous system in viral diseases/ Frei
K., Malipiero U. V., Leist T. P [et al.] // Eur J Immunol. — 1989. — Vol. 19. — P.
689–694.
135
128. Gaeta G. B. Fever of unknown origin: a stystematic review of the literature for 1995–2004/ Gaeta G. B., Fusco F. M., Nardiello S.// Nucl Med Commun. — 2006. — Vol. 27, N3. — P. 205–211.
129. Godonneche J. The problem of prolonged subfebrile states of nasopharyngeal origin in children/ Godonneche J // Lyon Med. — 1962. — Vol. 94. —
P. 303–309.
130. Golebiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K, Kozar A, Derentowicz
P, Siwinska-Golebiowska H. The study on therapeutic efficacy of inosine pranobex
in children. Pol. J. Food Nutr Sci. 2004; 46(13/54 SI2): 33–36
131. Goldstein D. A. Betrayal by the brain: The neurologic basis of chronic
fatigue syndrome, fibromyalgia syndrome, and related neural network disorders. /
Goldstein D. A. — New York: Haworth Medical Press,1996. — 60 p.
132. Gutierrez E. G. Blood-borne interleukin-1 receptor antagonist crosses
the blood-brain barrier/ Gutierrez E. G., Banks W. A., Kastin A. J. // J Neuroimmunol. — 1994. — Vol. 55. — P. 153–160.
133. Hansen M. K., O'Connor K. A., Goehler L. E. The contribution of the
vagus nerve in interleukin-1beta-induced fever is dependent on dose / Hansen M.
K., O'Connor K. A., Goehler L. E. [et al.] // Am J Physiol - Regul Integr Comp
Physiol. — 2001. — Vol. 280. — P. 929–934.
134. Hashimoto M. Action site of circulating interleukin-1 on the rabbit
brain / Hashimoto M., Ishikawa Y., Yokota S., // Brain Res. — 1991. - Vol.
540. — P. 217–223.
135. Hayani A. Role of bone marrow examination in the child with prolonged fever/ Hayani A., Mahoney O. H., Ferbach D. J.// J Pediatr. — 1990. —
Vol. 16. — P. 19–20.
136. Hori T. Effects of temperature and neuroactive substances on hypothalamic neurones in vitro: possible implications for the induction of fever/ Hori T.,
Kiyohara T., Nakashima T.[et al.] // Physiol Res. — 1992. — Vol. 41. — P. 77–
81.
136
137. Hori T. Effects of interleukin-1 and arachidonate on the preoptic and
anterior hypothalamic neuron / Hori T., M. Shibata, T. Nakashima, M. [et al.]//
Brain Res Bull. — 1988. — Vol. 20. — P. 75–82.
138. Horning S. J. Clinical and immunologic effects of recombinant leukocyte A interferon in eight patients with advanced cancer/ Horning S. J., Levine J.
F., Miller R. A // JAMA. — 1982. — Vol. 247. — P. 1718–22.
139. Horton M. Adenovirus E314. 7K protein functions in the absence of
other adenovirus proteins to protect transfected cells from tumor necrosis factor
cytolysis/ Horton M., Ranheim T. S., Aquino L. et al.// J. Virol. - 1991. - Vol. 65. P. 2629–2639.
140. Hukkanen V. Cytokines in experimental herpes simplex virus infection/ Hukkanen V., Broberg E., Salmi A.,// Int Rev Immunol. — 2002. — Vol. 21,
№4–5. — P. 355–371.
141. Iandolo C. Patogenesi e significato biologico e clinico della febbre/
Iandolo C., Manfellotto D. // Le Febbri di Origine Oscura, una Guida Alla Diagnosi. — Roma,1987. — C. 1. — P. 5–23.
142. Ingarfield S. L. Outcomes in patients with an emergency department
diagnosis of fever of unknown origin/ Ingarfield S. L., Celenza A., Jacobs I. G.//
Emerg Med Australas. — 2007. — Vol. 19, N2. — P. 105–112.
143. Isac B. Prolonged subfebrile states/ Isac B., Jipa G // Med Interna
(Bacur). — 1957. — Vol. 9, N10. — P. 1554–1564.
144. Jacobs R. F. Bartonella henselae as a cause of prolonged fever and fever of unknown origin in children/ Jacobs R. F., Schutze G. E. // Clin Infect
Dis. — 1998. — Vol. 26, N1. — 80–83.
145. Jocobson E. F. Chronic mononucleosis it almost never happens/Jocobson E. F. I I Postgrad. Med. - 1988. -Vol. 83. - P. 56.
146. Jia H. Clinical observation of serum IL-18, IL-10 and sIL-2R levels in
patients with chronic hepatitis С pre- and post antiviral treatment / Jia H, Du J.,
Zhu S., Ma Y., Cai H. // Chin. Med. J. - 2003. - Vol. 116, № 4. - P. 605–608.
137
147. Juttler E. Interleukin-6 (IL-6): a possible neuromodulator induced by
neuronal activity/ Juttler E., Tarabin V., Schwaninger M // Neuroscientist. —
2002. — Vol. 8. — P. 268–275.
148. Kaderávek F. Subfebrile temperatures — comprehensive thermometric analysis (author's transl)/ Kaderávek F., Kulhavá, Polák J.// Cas Lek Cesk. —
1978. — Vol. 117, N29–30. — P. 901–905.
149. Kanosue K., Niwa K., Andrew P. D. Lateral distribution of hypothalamic signals controlling thermoregulatory vasomotor activity and shivering in
rats/ Kanosue K., Niwa K., Andrew P. D[et al.] // Am J Physiol. — 1991. — Vol.
260. — P. 486–493.
150. Kastin A. J. Interleukin-10 as a CNS therapeutic: the obstacle of the
blood-brain/blood-spinal cord barrier/ Kastin A. J., Akerstrom V., Pan W. // Brain
Res Mol Brain Res. — 2003. — Vol. 114. — P. 168–171.
151. Keefer C. S. Prolonged and Perplexing Fevers./ Keefer C. S., Leard S.
E — Boston: Little Brown,1955. — 65 p.
152. Kilpatrick M. L. Hyperthermia in the Neurosurgical Intensive Care
Unit/ Kilpatrick M. L., David W., Firlik, A. D[et al.] // Neurosurgery. — 2000. —
Vol. 47, № 4. — P. 850–856.
153. Kleiman M. B. The complaint of persistent fever: recognition and
management of pseudo fever of unknown origin/ Kleiman M. B. // Pediatr Clin
North Am. — 1982. — Vol. 29, N1. — 201–208.
154. Knecht H. Deletions within the LMP 1 oncogene of Epstein-Barr virus
are clustered in Hodgkin's disease and identical to those observed in nasopharyngeal carcinoma/ Knecht H., Bachmann E., Brousset P. // Blood. - 1993. - 82. - P.
2937–2942.
155. Knockaert D. C. Fever of unknown origin in the 1980s. An update of
the diagnostic spectrum/ Knockaert D. C., Vanneste L. J., Vanneste S. B // Arch.
Int. Med. — 1992. — Vol. 152. — P. 51–5.
138
156. Koffron A. J. Direct evidence using in situ PCR that the endothelial
cell and T lymphocyte harbor latent murine: cytomegalovirus/ Koffron A. J. Scand J Inf Dis Suppl. — 1995. — Vol. 99. — P. 61.
157. Komaroff A. L. An examination of the working case definition of
chronic fatigue syndrome/ Komaroff A. L., Fagioli LR., Geiger A. M.[et al.] // Am
J Med. — 1996. — Vol. 100. — P. 56–64.
158. Lio D. IL-10 and TNF-alpha polymorphisms and the recovery from
HCV infection/ Lio D., Caruso C., Di Stefano R. // Hum. Immunol. — 2003. Vol. 7. - P. 674–680.
159. Litzman J. Isoprinosine does not protect against frequent respiratory
tract infections in childhood / Litzman J, Lokaj J, Krejci M. // Eur J Pediatr 1999;
158:35
160. Lohr J. A. Prolonged fever of unknown origin: a record of experiences
woth 54 childhood parents/ Lohr J. A., Hendley J. O. // Clin Pediatr (Phila). —
1977. — Vol. 16. — P. 768–773.
161. Lokensgard J. R. Microglial cells initiate vigorous yet non-protective
immune responses during HSV-1 brain infection./ Lokensgard JR. Marques C.P.,
Hu S. // 2006 Oct;121(1):1–10. Epub 2006 Apr 18.
162. Marshal G. S. Prolonged and recurrent fevers in children/ Marshal G.
S. // J Infection. — 2014. — Vol. 68. — S83–S93.
163. Matsumura K. Brain endothelial cells express cyclooxygenase-2 during lipopolysaccharide-induced fever: light and electron microscopic immunocytochemical studies/ Matsumura K., Cao C., Ozaki M.[et al.] // J Neurosci. —
1998. — Vol. 18. — P. 6279–6289.
164. Matsumura K. High density of prostaglandin E2 binding sites in the
anterior wall of the 3rd ventricle: a possible site of its hyperthermic action/
Matsumura K., Watanabe Y., Onoe H. // Brain Res. — 1990. — Vol. 533. — P.
147–151.
139
165. Mettenleiter T. C. The way out: what we know and do not know about
herpesvirus nuclear egress / Mettenleiter T. C. Müller F. // Cellular Microbiology. 2013. -Vol. 15, P. 170–178.
166. Mc. Chung H. J. Prolonged fever of unknown origin in children / Mc.
Chung H. J. // Am J Dis Child. — 1972. — Vol. 124. - P. 544–550.
167. Miller M. L. Fever of unknown /Miller M. L., Szer I., Yogev R.,
Bernstein B. origin // Ped Clinics North Am. — 1995. — Vol. 42. — P. 999–
1015.
168. Mondelli M. U. Clinical significance of hepatitis C virus genotypes/
Mondelli M. U., Silini E. // J. Hepatol. — 1999. — Vol. 31. — P. 65–70.
169. Morimoto A. Characteristics of fever and acute-phase response induced in rabbits by IL-1 and TNF/ Morimoto A., Sakata Y., Watanabe T. // Am J
Physiol. — 1989. — Vol. 256. — P. 35–41.
170. Morrison S. F. Central neural pathways for thermoregulation/ Morrison S. F., Nakamura K. // Front Biosci. — 2011. — Vol. 16. — P. 74–104.
171. Mourad O. A comprehensive evidence-based approach to fever of unknown origin/ Mourad O., Palda V., Detsky A. S. // Arch Intern Med. — 2003. —
Vol. 163, N5. — P. 545–551.
172. Mueller T.Influence of interleukin 12B (IL12B) polymorphisms on
spontaneous and treatment-induced recovery from hepatitis C virus infection /
Mueller T., Mas-Marques A., Sarrazin C. // J. Hepatol. — 2004. - Vol. 4. — P.
652–658.
173. Muller W. J. Immunobiology of Herpes simplex virus and cytomegalovirus infections of the fetus and newborn/ Muller W. J., Jones C. A., Koelle D. M.
// Current immunology. — 2010. — №6. — P. 38–55.
174. Nagashima K. Neuronal circuitries involved in thermoregulation / Nagashima K., Nakai S., Tanaka M., Kanosue K. // Auton Neurosci-Basic Clin. —
2000. — Vol. 85. P. 18–25.
140
175. Nakamura K. The rostral raphe pallidus nucleus mediates pyrogenic
transmission from the preoptic area/ Nakamura K., Matsumura K., Kaneko T.[et
al.] // Journal of Neuroscience. — 2002. — Vol. 22. - P. 4600–4610.
176. Nakamura Y. Direct pyrogenic input from prostaglandin EP3 receptorexpressing preoptic neurons to the dorsomedial hypothalamus/ Nakamura Y.,
Nakamura K., Matsumura K. [et.al.] // Eur J Neurosci. — 2005. — Vol. 22. - P.
3137–3146.
177. Nakamura Y. Different populations of prostaglandin EP3 receptorexpressing preoptic neurons project to two fever-mediating sympathoexcitatory
brain regions/ Nakamura Y., Nakamura K., Morrison S. F. // Neuroscience. —
2009. — Vol. 161. — P. 614–620.
178. Nandakumar S. Natural killer cells as novel helpers in anti-herpes
simplex virus immune response / Nandakumar S., Woolard S. N., Yuan D. // J. Virol. — 2008. — Vol. 82. — Р. 10820–10831.
179. Narumiya S. Prostanoid receptors: structures, properties, and functions/ Narumiya S., Sugimoto Y., Ushikubi F.// Physiol Rev. — 1999. — Vol.
79. — P. 1193–1226.
180. Netea M. G. Circulating cytokines as mediators of fever/ Netea M. G.,
Kullberg B. J., Van der Meer J. W. // Clin Infect Dis. — 2000. — Vol. 31, Suppl
5. — P. 178–184.
181. Nishimura N. In vitro and in vivo analysis of human herpesvirus 6
U90 protein expression / Nishimura N., Yoshikawa T., Ozaki T // J. Med. Virol. —
2005. — Vol. 75. — P. 86–92.
182. Oka T. Stress-induced hyperthermia observed in chronic fatigue syndrome patients and its treatment/ Oka T. // Nihon Hirou Gakkaishi. — 2012. —
Vol. 7. — P. 42–48.
183. Oka T. Psychological stress contributed to the development of lowgrade fiver in a patient with chronic fatigue syndrome: a case report / Oka T.,
Kanemitsu Y., Sudo N. // Biopsychosocial Med. — 2013. — Vol. 7, N1. — P. 7.
141
184. Ozkan H. IgA and/or IgG subclass deficiency in children with recurrent respiratory infections and its relationship with chronic pulmonary damage/
Ozkan H, Atlihan F., Genel F. [et al.]// J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2005. - Vol. 15. - P. 69–74.
185. Pasic S. Fever of unknown origin in 185 paediatric patients: a singlecentre experience/ Pasic S., Minic A., Djuric P.[et al.] // Acta Paediatrica. —
2006. — Vol. 95. — P. 463–466.
186. Pela I. R. Evidence that platelet-derived growth factor may be a novel
endogenous pyrogen in the central nervous system/ Pela I. R., Ferreira M. E., Melo
M. C. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2000. - Vol. 278, №5. - P.
1275–1281.
187. Pizzo P. A. Prolonged fever inchildren: review of 100 cases/ Pizzo P.
A., Lovejoy F. H., Smith D. H. // Pediatrics. — 1975. — Vol. 55. — P. 468–473.
188. Ploegh H. L. Viral strategies of immune evasion / Ploegh H. L. // Science. — 1998. — Vol. 280. — P. 248–253.
189. Pора, V. Immediate hypersensitivity in adults with IgG deficiency and
recurrent respiratory infections / Pора, V., Nagy S. M. // Ann. Allergy Asthma
Immunol. - 1999. -Vol. 82. - P. 567–573.
190. Ranels H. J. The effects of prostaglandin E2 on the firing rate activity
of thermosensitive and temperature insensitive neurons in the ventromedial preoptic area of the rat hypothalamus/ Ranels H. J., Griffin J. D. // Brain Res. —
2003. — Vol. 964. — P. 42–50.
191. Rigante D. A roadmap for fever of unknown origin in children/ Rigante D., Esposito S. // Int J Immunopathol Pharmacol. — 2013. — Vol. 26,
N2. — P. 315–326.
192. Romanovsky A. A. Neural route of pyrogen signaling to the brain/
Romanovsky A. A., Ivanov A. I., Szekely M. // Clin Infect Dis. — 2000. — Vol.
31, Suppl 5. - P. 162–167.
142
193. Roth J. Fever induction pathways: evidence from responses to systemic or local cytokine formation / Roth J., De Souza G. E. // Braz J Med Biol Res. —
2001. — Vol. 34. — P. 301–314.
194. Schindler R. A method for removing interleukin-1– and tumor necrosis factor–inducing substances from bacterial cultures by ultrafiltration with polysulfone/ Schindler R., Dinarello C. A. // J Immunol Methods. — 1989. — Vol.
116. — P. 159–65.
195. Seder R. A. Acquisition of Iymphokine produsing phenotype by
CD4+ T cells / Seder R. A., Paul W. E. // Ann. Rev. Immunol. - 1994. - Vol. 12. P. 635–673.
196. Soderberg - Naucler C. Reactivation of latent cytomegalovirus by allogeneic stimulation of blood cells from healthy donors./ Soderberg - Naucler C
[et al] -Cell 91: 119,1997.
197. Shcraft K. A. Psychological stress impairs the local CD8+ cell response to mucosal HSV-1 infection and allows for increased pathogenecity via a
glucocortocoid receptor-mediated mechanism / Shcraft K. A., Ashcraft K. A.,
Hunzeker J. // Psychoneuroendocrinology. — 2008. — Vol. 33. — Р. 951–963.
198. Soderberg–Naucler C. Reactivation of latent cytomegalovirus by allogeneic stimulation of blood cells from healthy donors. /Soderberg–Naucler C [et
al] /Cell 91: 119,1997.
199. Stadman E. R. Protein oxidation and aging / Stadman E. R. // Free
Radic. Res. - 2006. - Vol. 40. - №12. - P. 1250–1258.
200. Stark G. R. How cells respond to interferons./ Stark G. R., Kerr I. M.,
Williams B. R // Annu. Rev. Biochem. 1998. - Vol. 67. - P. 227 - 264.
201. Steele R. W. Uselfulnessof scanning procedures for diagnosis of fever
of unknown origin in children/ Steele R. W., Jones S. M., Lowe B. A. [et al ]// J
Pediatr. — 1991. — Vol. 119. — P. 526–530.
202. Stichtenoth D. O. Microsomal prostaglandin E synthase is regulated
by proinflammatory cytokines and glucocorticoids in primary rheumatoid synovial
143
cells / Stichtenoth D. O., Thoren S., Bian H.[et al] // J Immunol. — 2001. — Vol.
167. — P. 469–474.
203. Stitt J. T. Passage of immunomodulators across the blood-brain barrier
/ Stitt J. T. - Yale J Biol Med. — 1990. — Vol. 63. — P. 121–131.
204. Szekely M. Peripheral neural inputs. Their role in fever development/
Szekely M., Balasko M., Romanovsky A. A. // Ann. NY Acad Sci. — 1997. —
Vol. 813. — P. 427–434.
205. Tatro J. B. Endogenous antipyretics/ Tatro J. B. // Clin. Infect. Dis. 2000. -Vol. 31. - P. 190–211.
206. Thompson H. J. Hyperthermia following traumatic brain injury: a critical evaluation/ Thompson H. J., Tkacs N. C., Saatman K. E. // Neurobiol. Dis. —
2003. — Vol. 12, №3. — P. 163–73.
207. Tolan R. Fever of unknown origin: a diagnostic approach to this vexing problem/ Tolan R. W. Jr // Clin Pediatr (Phila). — 2010. — Vol. 49, N3. — P.
207–213.
208. Ueno Y.The acute phase nature of interleukin 6: studies in Kawasaki
disease and other febrile illnesses / Ueno Y., Takano N., Kanegane H.[et al] // Clin
Exp Immunol. — 1989. — Vol. 76. — P. 337–342.
209. Vallieres L. Regulation of the genes encoding interleukin-6, its receptor and gp130 in the rat brain in response to the immune activator lipopolysaccharide and the proinflammatory cytokine interleukin-1beta/ Vallieres L., Rivest S. //
J Neurochem. — 1997. — Vol. 69. — P. 1668–1683.
210. Vonderweid P. Y. Endothelium-dependens modulation of pacemaking
in lymphatic vessels of the guinea-pig mesentery/ Vonderweid P. Y, Crowe M. J.,
Vanhelden D. F. // J. Physiol. - 1996. - Vol. 493. - P. 563–575.
211. Wakimoto H. Effects of innate immunity on herpes simplex virus and
its ability to kill tumor cells / Wakimoto H., Johnson P. R., Knipe D. M., Chiocca
E. A. // J. Gene Therapy. - 2003. - Vol. 10, № 11. - P. 983–990.
144
212. Waschmann M. B. Enterocin CRL35 inhibits late stages of HSV-1 and
HSV-2 replication/ Waschmann M. B., Castilla V., Holgado A. P. // Antiviral Res.
— 2003. — Vol. 58, N 1. — P. 17–24.
213. Watkins L. R. Cytokine-to-brain communication: a review & analysis
of alternative mechanisms/ Watkins L. R., Maier S. F., Goehler L. E. // Life Sci. —
1995. — Vol. 57. — P. 1011–1026.
214. Whitney J. B. Evolutionary mechanisms of retroviral persistence
/Whitney J. B., Lim S. Y., Wainberg M. A. // AIDS Rev. — 2011. — Vol. 13. —
P. 234–239.
215. Zetterstrom M. Delineation of the proinflammatory cytokine cascade
in fever induction/ Zetterstrom M., Sundgren-Andersson A. K., Ostlund P., Bartfai
T. // Ann NY Acad Sci. — 1998. -Vol. 856. — P. 48–52.
216. Zhang Y. H. Interleukin-6 induction by tumor necrosis factor and interleukin-1 in human fibroblasts involves activation of a nuclear factor binding to a
kappa B-like sequence/ Zhang Y. H., Lin J. X., Vilcek J // Mol. Cell. Biol. —
1990. - Vol. 10. — P. 3818–3823.
Документ
Категория
Медицинская газета
Просмотров
41
Размер файла
1 471 Кб
Теги
126
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа