close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

6326.Строение и реакционная способность гетероцикличных соединений

код для вставкиСкачать
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Кемеровская государственная
медицинская академия
И. А. Балыкова, Г. А. Новикова
Строение
и реакционная способность
гетероцикличных
соединений
Кемерово 2008
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
2
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ГОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Кафедра истории и психологии
И. А. Балыкова, Г. А. Новикова
Строение
и реакционная способность
гетероцикличных
соединений
Учебное пособие для студентов 2-го курса
очного и заочного отделения
фармацевтического факультета
Кемерово 2008
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Балыкова, И. А., Новикова, Г. А. Строение и реакционная способность
гетероцикличных соединений: Учебное пособие для студентов 2-го курса очного и заочного отделения фармацевтического факультета. – Кемерово: КемГМА, 2008. – 75 с.
Методические указания составлены в соответствии с Государственным образовательным стандартом подготовки провизоров по специальности
060108 «Фармация» и соответствует программе 2002 г. По органической
химии утверждённой Всероссийским учебно-методическим центром по
непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию. Рекомендуется для студентов 2-го курса очного и заочного отделения фармацевтического факультета.
Рецензенты:
Кузнецов П. В. – д. ф. н., зав. кафедрой фармацевтической химии КемГМА;
Демидова Н. Г. – к. х. н., зав. кафедрой общей бионеорганической и органической химии КемГМА.
© Кемеровская государственная медицинская академия, 2008.
2
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
4
Номенклатура
5
Структура, свойства
10
Пятичленные гетероциклы
13
Реакции раскрытия цикла
17
Индол
21
1, 3-Азолы
23
1, 2-Азолы
27
Пиразолоны
28
Шестичленные гетероциклические соединения
с одним гетероатомом
30
Хинолин и изохинолин
38
Лекарственные производные хинолина
41
Изохинолин
44
Шестичленные гетероциклы с двумя атомами азота. Диазины
46
Азотистые бигетероциклы. Пурин и его производные
54
Птеридины
60
Гетероциклические соединения группы пирана
63
Вопросы для самоконтроля
71
ЛИТЕРАТУРА
75
3
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВВЕДЕНИЕ
Гетероциклической называется любая циклическая молекула, содержащая в цикле хотя бы один неуглеродный атом – гетероатом. Уже изученные соединения – окись этилена, янтарный и фталевый ангидриды, лактоны, лактамы
и т. д. – относятся к гетероциклам. Существуют гетероциклические соединения,
содержащие в своей структуре ароматический секстет электронов (4n+2 электрона), которым посвящен данный раздел органической химии.
В принципе любой атом, с валентностью не меньше двух, может
быть включен в состав гетероциклической молекулы. Особенно важны гетероциклы с O, S, N в качестве гетероатомов.
Гетероциклические соединения широко распространены в природе.
Около 50 % природных гетероциклов отличается высокой биологической активностью. Многие из них применяют в качестве лекарственных средств или
исходных веществ для их синтеза. Источниками биологически активных
природных гетероциклических соединений служат продукты растительного и
животного происхождения. За счет гетероциклических соединений непрерывно пополняется число синтетических лекарственных средств.
Гетероциклы классифицируют по следующим признакам:
а) общее число атомов в цикле (размер цикла);
б) природа гетероатома;
в) число гетероатомов в цикле;
г) количество гетероатомов в цикле.
По числу атомов в биологически активных гетероциклах различают
трех-, четырех-, пяти-, щести-, семичленные; по характеру гетероатома –
азот-, кислород-, серосодержащие. Число гетероатомов может быть от одного до четырех. Молекулы гетероциклов (биологически активных) содержат различные заместители. Среди лекарственных препаратов известны
системы, в которых гетероциклы конденсированы между собой и с другими ароматическими или алициклическими циклами.
Цель изучения темы: на основе знаний студентов теоретических основ
органической химии и реакционной способности функциональных групп:
– сформировать знания по номенклатуре и химической структуре;
– изучить особенности химического поведения гетероциклов как
ароматических соединений;
– выделять в молекуле гетероциклов реакционные центры (кислотные, основные, электрофильные, нуклеофильные).
4
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Учебно-целевые задачи: по окончании изучения данной темы студенты должны знать:
– закономерности электронного и пространственного строения;
– реакционную способность;
– типы возможных реакций;
– методы химической идентификации;
– электронные механизмы реакций.
Знания этой темы необходимы для умения использовать знания важнейших реакций гетероциклических соединений и входящих в них функциональных групп, которые входят в основу фармацевтического анализа.
Номенклатура
Наименования гетероциклов установились тривиальными:
N
N
H
Пиррол
Пиридин
Индол
N
N
H
H
Карбазол
Но они не отражают строение гетероциклов. Гетероциклы весьма
разнообразны по структуре. И потому комиссией «Международного союза
чистой и прикладной химии» введена специальная номенклатура.
Согласно номенклатуре ИЮПАК:
1) Названия строятся из префикса, обозначающего гетероатом (N –
аза-, O – окса-, S – тиа-); 2) Затем следует корень, обозначающий число
членов в цикле (трехчленный – -ир-, четырехчленный – -ен-, пятичленный
– -ол-, шестичленный – -ин-, семичленный – -епин-); 3) Далее следует
суффикс, разный для предельных и непредельных соединений, для предельных азотистых гетероциклов приняты суффиксы -ин или -идин.
Далее для некоторых гетероциклов приведены примеры корней +
суффиксы (число членов в цикле обозначено цифрой, в скобках дано обозначение для азотистых гетероциклов):
Предельные
3… -иран (N-иридин)
4… -етан (N-етидин)
5… -олан (N-олидин)
6… -ан (N-пергидро…ин)
5
Непредельные
-ирен (N-ирин)
-ет
-ол
-ин
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Приставки гетероатомов оканчиваются буквой «а», которая опускается перед следующей гласной буквой и сопровождается другим слогом,
указывающим на размер цикла. В некоторых случаях последний слог несколько видоизменяется, чтобы отразить степень гидрирования цикла, однако часто для этого используется префикс гидро-:
CH2
H2C
N
O
N
H
Оксиран
Азиридин
Диазирин
Азол
N
H
N
H
O
O
Оксол
Оксолан
Азолин
N
Азолидин
N
H
N
N
N
N
H
1, 2-диазол
O
S
1, 2-оксазол
1, 3-тиазол
O
N
N
N
H
Азин
Пергидроазин
N
O
1, 2-диазин
1, 4-диоксан
В гетероциклах с одним гетероатомом нумерацию начинают с этого
гетероатома. Если в цикле имеется несколько гетероатомов, то их нумеруют в следующем порядке: O, S, NH, N (по старшинству гетероатомов, т. е.
по возрастанию порядковых номеров). Например: «оксатиа», «тиаза», «оксаза» (обратите внимание на пропуск буквы «а»).
Для обозначения нескольких одинаковых гетероатомов используют
умножающие префиксы: ди-, три-, тетра-. Локанты предшествуют названию.
4
N
N3
N
2
5
S
1
N
1, 3-тиазол
1, 2, 4-тиразин
6
4
3S
N5
2
6
O
1
2Н,6Н–1, 3, 5-оксатиазин
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
В положениях 2 и 6 фиксируют «обозначенный» водород.
Названия конденсированных гетероциклов строятся следующим образом: если приконденсированной системой является бензол, то основным
компонентом считают гетероцикл. Атомы гетероцикла нумеруют, а связи
по ходу нумерации обознацают a, b, c и т. д. Название приконденсированной системы добавляют перед названием гетероцикла, указывая по какой
из обозначенных буквами связи приконденсирован дополнительный цикл.
3 c
b
2
a
1N
4
d
5
4
c
3
e
H
Пиррол
d
b
5
e
2 a
6
f
N1
Пиридин
5
N
4
6
3
7
N2
8
H
Бенз-[b]-пиррол
индол
1
Бенз-[с]-пиридин
изохинолин
Нумерация системы в целом производится независимо от нумерации
отдельных компонентов и начинается с одного из атомов гетероциклической
системы, ближайших к сочленению колец. Система должна быть пронумерована таким образом, чтобы гетероатомы получили наименьшие локанты.
При наименовании би- и полициклических систем устанавливают
основной компонент. Им может быть гетероцикл: а) содержащий атом азота, или б) содержащий старший гетероатом (O, S, NH, N), или в) с наибольшим размером цикла, или г) с большим числом гетероатомов.
Компоненты нумеруют так же, как и в предыдущем случае. В заключение приводят нумерацию всей системы в целом, не обращая внимания на
нумерацию отдельных компонентов, начинают от старшего компонента.
7
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
4
5
3
5
d
6
2
4c
N
1
Пиридин
6 f
e
N b
3
7
N
8
N
1
6
N3
1N
2
2
Пиридо-[2, 3-d]пиримидин
5
H
N1
2
4
Пиримидин
4
6
5
5
1N
d
a
4
2
c
b N3
N1
a
2
Пиримидин
5
6 e
f
N3
Имидазол
H
N7
8
N
4
3
N
9
Имидазоло-[4, 5-d]пиримидин
пурин
Обозначенный водород: для обозначения гетероциклов, различающихся только расположением одного или нескольких атомов водорода, перед названием гетероцикла ставят локант с символом каждого атома Н.
4
N
H
Пиррол
4
3
5
2
5
3
N
H
N
1
2
6
7
2Н-пиррол
Индол
N
1
6Н-индол
В химии гетероциклических соединений используется также заменительная номенклатура. По заменительной номенклатуре в качестве родоначального соединения выбирают соответствующий углеводород. Гетероцикл рассматривают как систему, в которой СН-группа ароматического
углеводорода или циклоалкана заменена на гетероатом. Название строится
как название углеводорода с приставками окса-, тиа-, аза-, обозначающими
замену СН-группы на O, S, N:
8
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
N
6
5
S1
2
4
N
N
N
H
Пиридин, или
азабензол
Пиримидин, или
1, 3-диазабензол
Азациклогексан
N3
H
1, 3-тиазациклогексан
Некоторые лекарственные производные гетероциклов:
5
N
4
H1
N
3
6
7
N
2
3
2
N
H
N4
N1
H
Диазепин
1, 4-бензодиазепин
Дибензодиазепин
7
1S
S
2
1
2
6
3
N4
H
3
5
N
1,4-тиазепин
6
5
S
5
4
1,5-бензотиазепин
1
5
2
6
9
S
4
3
3
2
7
N4
H
8
1,4-тиазин
N 10
H
Фенотиазин
9
1
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Структура, свойства
Большинство молекул гетероциклических соединений в большей или
меньшей степени обнаруживают в химическом и физическом поведении
ароматический характер, т. е. по свойствам сходны с бензолом. Молекулы
следующих гетероциклов:
xx
N
N
O
хх
N
H
S
xx
Фуран
Пиррол
1, 3-тиазол
N
H
Имидазол
N xx
N
xx
N
xx
Пиридин
Пиримидин
имеют плоское строение, и пара электронов на орбитали sp2 – гибридизованного гетероатома используется в них для дополнения секстета (обозначены точками), их орбитали перпендикулярны плоскости молекулы. Другие (свободные) электронные пары расположены на орбиталях, перпендикулярных π-системе (т. е. они расположены в плоскости молекулы), они
обозначены крестиками:
хх
N
Фуран
Пиррол
10
H
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Пиридин и пиримидин – ароматические гетероаналоги бензола.
N хх
N
xx
N
xx
N
xx
пиридин
xx
N
xx
N
xx
N
N
xx
N хх
N
xx
N
xx
хх N
пиримидин
Свободные электронные пары атомов азота в молекулах пиридина и
пиримидина не используются для дополнения секстета.
Хинолин и изохинолин – ароматические 10π-электронные системы,
являются азотными аналогами нафталина:
N xx
N
xx
Хинолин
Изохинолин
Пурин – ароматическая 10π-электронная система, состоящая из конденсированных имидазольного и пиримидинового колец, тоже является
ароматической системой:
.
x
xN
N
..N
N
xx
H
11
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
В отличие от бензола, где электронная плотность распределена равномерно, в ароматических гетероциклах наблюдается неравномерное распределение электронной плотности из-за наличия в цикле гетероатома. В
молекулах пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом на пяти ратомных орбиталях гетероцикла размещается шесть электронов, такие системы называются π-избыточными. В них электронная плотность смещена
от гетероатома к атомам углерода, и она наибольшая в α-положениях:
β
β'
α
α'
X
В молекулах шестичленных гетероциклов все атомы находятся в sp2гибридном состоянии. Замена =СН-групп на гетероатом нарушает равномерное распределение π-электронной плотности. Пиридиновый атом азота проявляет –М и –I-эффекты и ведет себя как электроноакцепторный заместитель.
N
N
N
Пиридин
Пиримидин
Электронная плотность на атомах углерода в этих циклах резко понижается в сравнении с бензолом. Это приводит к уменьшению реакционной способности к электрофильному замещению. Такие молекулы являются π-недостаточными системами. Но эти системы способны реагировать с
сильными нуклеофильными реагентами.
Для гетероциклических соединений характерны следующие превращения: 1) кислотно-основные превращения с участием гетероатома; 2) реакции присоединения; 3) реакции замещения; 4) реакции расширения цикла; 5) реакции замены гетероатома.
12
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Пятичленные гетероциклы
Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом π-избыточны. Для
них характерны реакции электрофильного замещения.
Ароматический характер пиррола, фурана и тиофена выражен слабее,
чем у бензола. Это подтверждается величинами их энергий делокализации:
β
β'
α'
Е, кДж/моль
~ 151
Бензол
α
S
N
H
O
~ 130,2
Тиофен
~ 109,2
Пиррол
~ 92,4
Фуран
Чем выше энергия делокализации, тем равномерней распределена
электронная плотность в молекуле, и можно говорить о большей ароматичности такого соединения.
В тиофене электронная плотность делокализована больше, чем у пиррола и особенно у фурана. Это обусловлено способностью серы как элемента
третьего периода принимать электроны на вакантные 3d- или 4s-орбитали.
Следовательно, тиофен в большей степени ароматичен, чем пиррол и фуран. Поэтому фуран и пиррол могут проявлять диеновый характер, т. е. вступать
в реакции электрофильного присоединения. К таким реакциям относится взаимодействие с сильными протонсодержащими кислотами и диенофилами.
Фуран и пиррол при действии кислот легко протонируются по αуглеродному атому, но при этом утрачивают ароматические свойства.
H
H
N
N
H
N
H
H
H
H
NH
N
H
H
Димер пиррола
13
H
N
H
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
При этом происходит либо разрыв цикла, либо полимеризация со
следующей молекулой пиррола. Таким образом, пиррол и фуран разлагаются в присутствии протонных кислот, т. е. являются «ацидофобными».
Для них необходимы иные условия проведения обычных реакций.
Для пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом характерны
реакции электрофильного замещения. Для пиррола и фурана в реакциях
сульфирования вместо дымящей серной кислоты используют комплекс,
образуемый пиридином и SO3:
N SO3
Пиридинсульфотриоксид
В качестве нитрующего реагента используют ацетилнитрат:
H3C
C
O
ONO2
Тиофен, как более ароматическая система, протонируется труднее,
поэтому он менее ацидофобен и его можно нитровать и сульфировать соответствующими кислотами:
H3C
C
O
ONO2
X
NO2
X
SO3H
N SO3
X
SO2Cl2
SO2Cl2 - хлористый
X
14
Cl
сульфурил
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
(CH3CO)2O
X
C
O
CH3
C6H5N2ClH
X
X
N
POCl3 + DMFA
X
C
N
C 6 H5
O
H
POCl3 + DMFА = трехокись фосфора с диметилформамидом, используется для формирования ароматических соединений (реакция Вильсмайера).
Реакции электрофильного замещения используются в синтезе производных фурана, тиофена, пирролидина и т. д.
Из фурфурола (получают из продуктов сельскохозяйственного
производства) нитрованием получают 5-нитрофурфурол. Первая стадия –
защита альдегидной группы от окисления:
(CH3CO)2O
C
O
O
CH(OCOCH3)2
O
H
Ацетат фурфурола
Вторая стадия – нитрование (электрофильное замещение):
HNO3
CH(OCOH3)2
O
O2N
O
CH(OCOCH3)2
Диацетат-5-нитрофурфурол
Третья стадия – гидролиз (освобождение альдегидной группы) разведенной серной кислотой:
H2SO4 / H2O
O2N
O
CH(OCOH3)2
O2N
O
C
O
H
5–нитрофурфурол
15
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Замещение в гетероциклических соединениях происходит в αположении. Это объясняют тем, что электронная плотность в гетероцикле
под влиянием гетероатома распределена не равномерно.
β'
β
α
α'
X
Наиболее обогащены α-положения, поэтому электрофильные реагенты атакуют в первую очередь α-положения.
Если оба α-положения заняты, то электрофильные реагенты направляются в β-положения.
Кроме того, замещение в α-положения происходит из-за большей стабильности катиона и стабилизации переходного состояния (динамический фактор).
C3
E
H
H
E
E
N
N
H
R
N
R
H
C2
N
H
N
E
R
R
E
H
N
E
R
В случае замещения С2 больше возможности для делокализации переходного состояния.
Введение электроноакцепторных заместителей (-С(О)Н, -СООН, -NO2
и др.) резко снижает способность производных фурана, пиррола и тиофена
протонироваться и уменьшает их ацидофобность.
Реакции восстановления (каталитическое гидрирование) характерны
для всех пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом:
X = NH пирролид
X = O тетрагидрофуран (оксолан)
X = S тетрагидротиофен (тиофан)
H2, kat., t0, P
X
X
16
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Атом азота в пирроле лишён основных свойств, но обладает очень
слабыми кислотными свойствами (рКа = – 0,3). Рядом реакций можно получить N-металлические производные пиррола:
KOH(тв)
+ H2 O
N K
пирролкалий
NaNH2
+ NH3
N Na
N
пирролнатрий
H
CH3MgI
+ CH4
N Mg I
пирролмагнийиодид
Реакции раскрытия цикла
Эта реакция характерна только для гетероциклов.
Фурановое кольцо расщепляется в кислой среде. С метанолом, насыщенным сухим хлороводородом, фуран образует ацеталь янтарного альдегида:
H2C
+
4 CH3OH; [H ]
- H2O
O
(CH3O)2HC
CH2
CH(OCH3)2
Пиррол и его производные при кипячении со спиртовым раствором
гидроксиламина превращаются в диоксимы 1,4-дикетонов:
R3
R2
4
R
+ 2NH2OH
4
R
N
H
R1
17
3
C
CHR
N
OH
2
CHR
1
C
R
N
OH
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Эта реакция обратна реакции замыкания цикла 1,4-дикарбонильных
соединений. Гидроксиламин сдвигает равновесие в сторону дикетона, удаляя его в виде оксима.
Реакции раскрытия цикла используются в фармацевтическом анализе.
Так, при нагревании нитрофурала в растворах гидроксидов щелочных металлов
происходит разрыв цикла фурана и образуется карбонат натрия, гидразин и аммиак, который обнаруживают по изменению окраски индикаторной бумаги:
O
+ NaOH
N
O2 N
NH
O
t0
NH2
нитрофурал
5 - нитрофурфурола семикарбазон
O
O
N
NH2 + Na2CO3 + NH3
+ H2 N
O
O
H
Лекарственные производные фурана – сильные бактерицидные препараты:
O
O2N
CH
N
NH
C
NH2 нитрофурал
фурациллин
5-нитрофурфурола семикарбазон
O2N
CH
N
N
O
фуразолидон
O
N-(5-нитро-2-фурфуролиден)-3-аминооксазолидон-2
18
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Производное пиррола (2-пирролиден) сильное психотропное (неотропное) средство:
2-(2-оксо-1-пирролидинил)-ацетамид
N
O
CH2
C
O
NH2
Аминокислота пролин
COOH
N
H
(родоначальная структура
N
H
пирролидин
) является основой химической структуры гипотензивных препаратов каптоприла и эналприла малеата:
каптоприл
1-[(2S)-3-меркапто-2-метилпропионил]-L-пролин
N
C
O
CH
H2 C
CH3
SH
19
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
H3C
O
O
H3C
H
N
H
H
.
N
COOH
HC
HC
COOH
COOH
эналаприла малеат
1-[N-[S]-1-карбокси-3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролин-1-этилового
эфира малеат
Тиофен вместе с пиперидином образуют конденсированную систему
тиенопиридин. Тиенопиридин с о-хлорфенолом образует лекарственное
соединение тиклопидин:
Cl
4
3
2
5
N
6
S
1
7
CH2
1'
2'
3'
6'
4'
. HCl
тиклопидина гидрохлорид
(тиклид)
5'
5-[(2-хлорфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2c]-пиридин
20
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Индол
Индол является бензольным производным пиррола:
4
5
3 (β)
6
2 (α)
7
N 1
N
бенз-[b]-пиррол
бензпиррол
радикал
β−индолил
H
H
Индол имеет циклическую сопряженную систему, в которой все атомы находятся в sp2-гибридном состоянии. Все атомы углерода и гетероатом со своей неподеленной парой электронов образуют ароматическую
систему, в которой выполняется правило Хюккеля (N = 4n + 2), исходя из
которого число π-электронов (N) при n = 2 равно 10. Поэтому для индола
характерно электрофильное замещение (SE). Пиррольный цикл более электрононасыщен, чем бензольный, поэтому реакции SE наиболее легко протекают в бензольном кольце.
Однако индол атакуется электрофилами в положение С3, что связано
с большей устойчивостью σ-комплекса.
Индол, как и пиррол, ацидофобен, поэтому реакции электрофильного
замещения проводят «мягкими» апротонными электрофилами. Например,
нитрозирование амилнитритом в щелочной среде:
δ+
C5H11N
C2H5ONa
- C2H5OH
N
N
H
O
- C5H11ONa
Na
H
N
NO
N
N
21
OH
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Водород индола может быть замещен на металл (слабое кислотное
свойство). Обычно проводят реакцию с реактивом Гриньяра:
CH3MgBr
+ CH4
N
N
H
MgBr
Молекула индола входит в состав важных природных соединений:
CH2
CH
COOH
NH3
HO
N
H
CH2
триптофан (β-индолиланилин)
незаменимая аминокислота
CH2
NH2
серотонин
5-гидрокси-3-аминоэтилиндол
5-гидрокситриптамин
N
H
Незаменимая аминокислота регулирует кровяное давление и деятельность головного мозга.
22
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
1, 3-Азолы
N
N
N
O
N
N
S
N
H
H
1, 3-диазол
имидазол
1, 3-оксазол
1, 3-тиазол
Бензимидазол
Все 1,3-диазолы обладают ароматическим характером. Химические
свойства 1,3-диазолов зависят от природы второго гетероатома. Все соединения этого ряда содержат «пиридиновый» атом азота и проявляют заметные основные свойства. Эти реакции протекают в мягких условиях с образованием солей:
N
H
H
N
CH3
X
N
I
CH3
I
X
X
N
(CH3CO)2O
- CH3COOH
C
O
CH3
X
Реакции электрофильного замещения происходят в положениях 4 и/или 5.
Атом азота в положении 3 – пиридиновый атом азота – электроноакцептор. Он
значительно уменьшает ацидофобные свойства азолов. Поэтому возможны реакции азолов с протонными кислотами в качестве электрофильных реагентов.
23
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
N
HNO3 / t0
4
O2N
N
N3
H
2
5
N
N1
H2SO4
H
HO3S
N
H
Br
N
Br2 / CHCl3
Br
N
Br
H
N
3
олеум, H2SO4, 2500
N
4
5
2
SO3H
1S
S
N
3
HNO3 (k), H2SO4 (k)
N
5
2
1S
S
4
NO2
Реакции нуклеофильного замещения для данных соединений малохарактерны.
24
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Имидазол относится к амфотерным соединениям:
N
H
H
N
H
N
N
CH 3MgI
- CH 4
N
N
MgI
H
N
OH
- H 2O
N
C 6 H 5N 2
N
N
N
N
C6H 5
H
Из 1,3-диазолов в медицинской практике применяют производные
имидазола, имидозолина и бензимидазола:
N
N
N
H
N
H
Имидазол
Имидазолин
4
N
5
O2N
3
2
N1
CH3
CH2
CH2
нитронидазол
1-(β−гидроксиэтил)-2-метил5-нитроимидазол
OH
25
N
N
H
Бензимидазол
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Противопротозойное средство, используется и для лечения алкоголизма:
4
N
3
2
5
. HCl
NH
N1
H
клонидина гидрохлорид (клофелин)
2-(2',6'-дихлорфениламино)-2-имдазолина
гидрохлорид
Cl
1'
2'
Cl
3'
6'
5'
4'
Гипотензивное средство, применяется при гипертонии:
N
CH2
. HCl
N
H
бендазола гидрохлорид (дибазол)
2-бензилбензимидазола гидрохлорид
Спазмолитическое средство, применяется при спазмах кровеносных сосудов.
26
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
1, 2-Азолы
1,2-азолы, как и изомерные им 1,3-азолы, изоэлектронны бензолу и,
следовательно, относятся к ароматическому ряду.
За счет «пиридинового» атома азота они проявляют основные свойства, но благодаря наличию непосредственной связи между двумя гетероатомами их основность значительно снижена.
Реакции электрофильного замещения идут труднее, чем у 1,3-азолов,
что объясняется их большей электрононасыщенностью, и ориентируются в
основном в положение 4:
2N
5
H3C
2N
3
N
N
H
H
SO3H
4
5
SO3, H2SO4 / t0
N
S
1S
H3C
4
HNO3, H2SO4 / t0
5
1O
Br2 / CH3COONa
1N
3
2N
Br
4
3
CH3
NO2
N
O
27
CH3
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Реакции нуклеофильного замещения у углеродных атомов не происходят. Однако, если ядра 1,2-азолов в положениях 3 или 5 содержат атомы
галогенов, то они могут быть замещены на нуклеофильные реагенты.
Подобно пирролу, пиразол очень слабая кислота, дает металлические
производные и, подобно имидазолу, является амфотерным соединением:
NaNH2
- NH3
N
N
Na
N
N
H
CH3MgI
N
N
MgI
Пиразолоны
При взаимодействии ацетоуксусного эфира с фенилгидразином был
получен пиразолон-5, существующий в двух таутомерных формах [2]:
CH3
C
O
H2N
CH3
CH2
+ C
O
C 6H5
CH3
C
C
N
C
O
- C2H5OH
C6H5
CH3
CH2
N
CH2
NH OC2H5
OC2H5
NH
C
O
C
CH
N
C
N
N
C6H5
C 6H5
кетон
енол
28
OH
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Реакцией эфиров β-оксокислот с гидразинами получают ряд пиразолонов, обладающих анальгетическим действием:
CH3
N
O
CH3
N
феназон (антипирин)
1-фенил-2,3-диметил-пиразолон-5
C 6H5
CH3
NaO3S
H2 C
N
CH3
N
N
CH3
C6H5
метамизол-натрий (анальгин)
1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфонат натрия
CH3
CH3
H3C
O
N
N
CH3
пропифеназон
1-фенил-2,3-диметил-4-изопропилпиразолон-5
Применяется при головных болях, невралгиях, артритах и т. д.
29
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Шестичленные гетероциклические соединения
с одним гетероатомом
По электронному строению пиридин (азин) напоминает бензол, содержит 6 π-электронов, т. е. каждый из шести атомов цикла находится в
sp2-гибридном состоянии и отдает в общую электронную систему по одному электрону. Неподеленная пара электронов атома азота расположена в
плоскости гетероцикла и в сопряжении практически не участвует. В этом
заключается коренное отличие пространственного строения «пиррольного» и «пиридинового» атома азота.
N
Энергия делокализации в пиридиновом кольце (134,4 ккал/моль) мало отличается от таковой у бензола (151 ккал/моль), что указывает на значительный ароматический характер пиридинового кольца.
Пиридин изоэлектронен бензолу, но введение в цикл вместо группы
СH
атома азота приводит к неравномерному распределению πэлектронной плотности.
β'
бензол
γ
4
0,822
5
3
6 1 2α
α'
N
..
пиридин
β
0,947
0,849
0,947
N
..
1,586
0,849
Пиридиновый атом азота проявляет -M- и -I-эффекты. Полярность
молекулы пиридина проявляется и в наличии дипольного момента (2,25 Д).
Таким образом, электронная плотность на атомах углерода в цикле пиридина резко понижена (электронодефицитная система) в сравнении с бензолом, что приводит к уменьшению реакционной способности к электрофильному замещению.
При изучении реакций с электрофильными реагентами для пиридина
и его производных рационально выделить две группы реакций:
а) реакции пиридина как третичного амина;
б) реакции электрофильного замещения SE .
30
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
1) Реакции пиридина как третичного амина приводят к образованию
солей пиридиния. Эти реакции обычно протекают легко и обратимо.
N
H
пиридиний - катион
N
SO3
пиридинсульфотриоксид
N
N
CH3I
пиридиния N-метилиодид
2) Реакции электрофильного замещения (SE) протекают очень медленно и требуют жестких условий. Заместитель вступает в β-положение
как наиболее электроннонасыщенное. Таким образом, атом азота ведет себя как метаориентирующая дезактивирующая частица.
NO2
H2SO4 (k)/HNO3 (k)
N
γ
SO3H
β'
β
α'
α
N
H2SO4 / 3200C
N
Cl
Cl2 (Br2) / 2000C
N
Алкилирование пиридинового ядра не происходит.
31
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
3) Следует иметь в виду, что реакции нуклеофильного замещения
менее свойственны ароматическим соединениям. Для бензола реакции
нуклеофильного замещения не характерны. Нуклеофил может атаковать
только π-недостаточные ароматические системы (пиридин).
Пиридин и его производные взаимодействуют с сильными нуклеофилами образованием соответствующих продуктов замещения, в основном
у α-углеродного атома (реакции Чичибабина):
H2O /H+
KOH(тв) / to
N
OK
NaNH2 / to
N
2-гидроксипиридин
N
H2O
N
NHNa
OH
2-аминопиридин
N
C4H9Li
NH2
2-бутилпиридин
N
C4H9
Если положения 2 и 6 заняты, то реакции идут в положении 4.
Атомы галогенов в α- и γ-положениях пиридинового цикла также
легко замещаются нуклеофильными реагентами.
CH3ONa
2-метоксипиридин
N
NH3 / to
N
Cl
OCH3
2-аминопиридин
N
o
C6H5SH / t
NH2
2-фенилтиопиридин
N
32
SC6H5
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
4) При окислении пиридина и его производных образуются N-окиси пиридина:
H2O2 / CH3COOH, 65oC
N
N
O
5) При восстановлении пиридина образуется пиперидин:
H , Ni, to, P
N
H
N
6) Алкилпиридины, подобно алкилбензолам, окисляются до соответствующих карбоновых кислот:
CH3
COOH
O
N
γ-пиколин
N
изоникотиновая кислота
CH3
COOH
O
N
N
β-пиколин
никотиновая кислота
O
N
CH3
N
α-пиколин
COOH
пиколиновая кислота
33
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Особенностью пиридинового цикла является его способность размыкаться при нагревании в щелочной среде. Это свойство пиридинового цикла
используют в фарманализе для анализа производных никотиновой кислоты.
Реакцию проводят в присутствии 2,4-динитрохлорбензола в спиртовой среде при добавлении гидроксида натрия.
Cl
Cl
NO2
N
NO2
+
KOH
N
NO2
NO2
NO2
H2
C
NH
O
4
NH2
C
H
NO2
+
O 2N
NO2
2,4-динитроанилин
O
+
HO
C
H
C
H
C
H
C
H
C
глутаконовый альдегид
H
По желтой окраске глутаконового альдегида определяется окончание реакции.
34
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Реакцию расщепления пиридина можно провести с тиоцианатом брома:
Br2 + NH4NCS
BrNCS + NH4Br
роданид
аммония
тиоцианат
брома
+ BrNCS
Br
NaOH
2H2O
N
N
S
C
N
O
HO
C
H
C
H
C
H
C
H
+ HBr + NH4NCS
C
H
Образование глутаконового альдегида доказывается реакцией с ароматическими аминами – образуются основания Шиффа, окрашенные в
желтый, оранжевый или красный цвет:
R
O
HO
C
H
C
H
C
H
C
H
C
H
R
N
H
C
H
C
H
2
+
H2N
C
H
C
H
35
C
H
N
R + H2O
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
К лекарственным производным пиридина относят группу витаминов
В6 или гидроксиметилпиридиновые витамины общей формулы:
R
HO
3
4
CH2OH
5
2
H3C
Характерное свойство витаминов группы В6 способность взаимопревращаться друг в друга.
6
1N
C
CH2OH
CH2OH HO
HO
O
H
CH2OH
N
H3C
пиридоксин
(пиридоксол)
HO
CH2OH
H , NH3
O
H3C
CH2NH2
N
пиридоксаль
H3C
N
пиридоксамин
Основным лекарственным веществом является пиридоксина гидрохлорид-[2-метил-3-гидрокси-4,5-ди-(гидроксиметил)-пиридина гидрохлорид].
В медицинской практике применяют синтетические производные
никотиновой и изоникотиновой кислот. Они имеют различное применение:
O
C
N
OH
никотиновая кислота
3-пиридинкарбоновая кислота
O
C
NH2
никотинамид
амид никотиновой кислоты
Ν
Обе молекулы применяют как витаминные, противопеллагрические
и сосудорасширяющие препараты.
36
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
O
C
H2
C
N
H
2
H2
C
O
натриевая соль N-никотиноил
γ-аминомасляной кислоты (пикамилон)
C
ONa
N
Вазоактивное и ноотропное средство
O
C
N
никетамид, кордиамин,
диэтиламид никотиновой кислоты
C2H5
C2H5 Стимулятор центральной нервной системы
N
O
N
гидразид изоникотиновой кислоты
изониазид
C
HN
O
N
NH2
2
C
HN
N
OCH3
3
1
C
H
4
6
OH
H2 O
5
3-метокси-4-гидрокси-бензилиденгидразид
изоникотиновой кислоты, моногидрат, (фтивазид)
Противотуберкулезные средства
37
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Хинолин и изохинолин
6
5
4
5
7
N
1
8
4
3
6
3
2
7
N2
1
8
изохинолин
хинолин
Хинолин подобен пиридину по многим химическим превращениям.
Электроноакцепторность гетероатома проявляется в распределении электронной плотности:
0,989
0,958
0,772
1,003
N
1,633
0,978
0,947
0,789
1) В реакциях с электрофильными реагентами следует выделить две
группы реакций:
а) Реакции пиридинового атома азота, доказывающие основный характер этих соединений; подобно пиридину, хинолин образует соли с
сильными кислотами:
HSO4-
Cl
N
H
N
H
хинолиний гидрохлорид
гидросульфат пиридиния
б) Реакции с электрофильными реагентами. Реакции нитрования и
сульфирования, протекающие в жестких условиях.
Электрофильные реагенты атакуют бензольную половину молекулы
хинолина. Активными положениями здесь являются положения 5 и 8. Реакции с «мягкими» электрофильными реагентами (бромирование и нитрование ацетилнитратами) происходит в положении 3.
38
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
NO2
HNO3, H2SO4
to
4
5
6
+
7
N
1
8
N
N
3
2
Br NO2
Br2, CCl4
N
NO2
CH3COONO2
H2SO4
SO3H
220oC
HO3S
300oC
+
N
N
N
SO3H
Электрофильное замещение в молекуле изохинолина тоже происходит в положениях 5, 8 и в положении 4.
2) Реакции с нуклеофильными реагентами происходят в положении
2 в молекуле хинолина, в положении 1 в молекуле изохинолина.
KOH(тв)
220oC
N
N
N
OK
NaNH2
25oC
N
NH2
Атомы галогенов в положениях 1, 2, 5 перечисленных гетероциклов
также легко замещаются нуклеофильными реагентами.
39
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
3) Сильные окислители (KMnO4, НNO3) при нагревании окисляют
обычно бензольный цикл.
COOH
COOH
to
-CO2
O
N
N
N
COOH
никотиновая
кислота
хинолиновая
кислота
COOH
COOH
N
KMnO4 (OH)
-CO2
N
цинхомероновая кислота
Реакция окисления может быть использована для идентификации
данных гетероциклов.
4) Каталитическое гидрирование восстанавливает пиридиновый цикл:
H2, Ni, to, P
N
N
H
1,2,3,4-тетрагидрохинолин
5) При взаимодействии с пероксидом водорода образуются N-оксиды.
H2O2
N
N
O
40
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Лекарственные производные хинолина
Сульфируя хинолин получают 8-хинолинсульфокислоту, а из неё
щелочным плавлением 8-гидроксихинолин (оксин):
NaOH(тв)
сплавление
H2SO4
N
N
N
OH
SO3H
Производные 8-гидроксихинолина относятся к числу антибактериальных лекарственных средств.
H2SO4
N
OH
8-гидрохинолина сульфат (хинозол) настолько полно связывает ионный кобальт, что бактерии гибнут.
Такими же свойствами обладают нитроксолин (5-нитро-8гидроксихинолин); хлорхинальдол (5,7-дихлор-2-метил-8-гидроксихинолин).
Высокой антибактериальной активностью обладают фторхинолоны:
мефлоксацин, профлоксацина гидрохлорид, офлоксацин.
O
5
F
4
6
7
N
N1
8
HN
R
41
COOH
3
2
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Хинолин является основой алкалоидов, содержащихся в хинной корке. Общая формула:
4
3
2
HO
1N
5'
R1
7
8
5
R2
6
4'
3'
6'
7'
N
1'
8'
2'
В медицине используется хинин.
CH
HO
CH 2
N
2HCl
H 3CO
N
6’-метоксихинолил-(4’)-[5-винилхинуклидил(2)]-карбинола дигидрохлорид. Антималярийное средство.
Общей реакцией на хинин является талейохинная проба: хинин окисляют бромной водой до образования бесцветного раствора орто-хинона.
Действием аммиака орто-хинон превращается в дииминопроизводное ортохиноидной структуры изумрудно-зеленого цвета.
42
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
CH2
CH
HO
N
Br2
H3CO
N
H
C
Br
HO
CH2Br
N
O
NH4OH
O
N
орто-хинон
H
C
OH
HO
CH2OH
N
NH
HN
телейохин
N
Алкалоиды хинной корки, не содержащие метоксильной группы,
этой реакции не дают.
43
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Изохинолин
Изомер хинолина:
4
5
Изохинолин -
6
3
7
N2
1
8
В химическом поведении хинолина и изохинолина много общего.
Скелет изохинолина входит в структуру алкалоидов – морфина, папаверина, алкалоидов кураре и других производных морфина и их полусинтетических аналогов.
H3CO
6
4
5
3
7
N2
8
2'
H3CO
H3CO
Cl
1'
3'
4'
H3CO
1
папаверина гидрохлдорид
6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)
изохинолина гидрохлорид,
6'
5'
спазмолитическое средство
HO
O
HCl
3H2O
морфина гидрохлорид
N
CH3
обезболивающее средство
HO
44
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Для идентификации производных морфина используют цветные реакции. Реактивами являются окислители: смесь концентрированной серной и
азотной кислот (реактив Эрдмана). Получают продукт красного цвета:
HO
HO
[O], H+
O
HO
HNO3
N
N
CH3
HO
апоморфин
O
NO2
O
N
продукт красного цвета
45
CH3
CH3
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Шестичленные гетероциклы с двумя атомами азота.
Диазины
К диазинам относятся:
5
3
5
N3
5
6
N2
6
2
6
N1
4N
4
4
пиридазин
N1
N1
пиразин
пиримидин
6
3
2
1N
2
3N
5
4
пурин
N7
8
N9
H
Наибольший интерес представляют производные пиримидина и пурина.
Пиримидин и его изомеры (пиразин и пиридазин) изоэлектронны
бензолу, т. е. имеют общий ароматический секстет электронов, что является причиной ароматического характера диазинов. Два электроноакцепторных пиридиновых атома азота оттягивают π-электронную плотность от
атомов углерода, что понижает реакционную способность пиримидина с
электрофильными реагентами.
1) Протонирование атомов азота пиримидина протекает лишь в
очень сильных кислотах и приводит к образованию соли только с одним
атомом азота:
N
N
H
H
пиримидиний - катион
N
N
2) Электрофильное замещение протекает в положении 5, согласно
распределению электронной плотности в молекуле и как наиболее удаленное от электроноакцепторных атомов азота,
1
6
5
N
2
N3
46
4
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
и только в случае, если ядро пиримидина содержит сильные электронодонорные заместители (-NH2, -OH, -SH):
Br
N
Br2
N
N
H2N
N
H2N
2-амино-5-бромпиримидин
ICl
I
N
2-амино-5-иодпиримидин
H2N
N
Для галогенирования пиримидина достаточно одного электронодонорного заместителя. Для нитрования необходимы два.
OH
OH
N
HO
N
HNO3
HO
N
NO2
N
5-нитроурацил
урацил
В этих условиях могут пройти реакции нитрозирования и азосочетания:
OH
OH
N
HO
N
C 6H5N2+
N
N
HO
N
N
2,4-дигидрокси-5-фенилазопиримидин
47
C 6H5
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
OH
OH
N
HNO2
N
N
N
OH
O
OH
N
5-нитрозо-4,6-дигидроксипиримидин
4,6-дигидроксипиримидин
3) В реакциях с нуклеофильными реагентами пиримидин инертен.
6-метилпиримидин реагирует с амидом натрия; реакции происходят в наименее электрононасыщенных центрах 2 и 6.
NH2
N
NaNH2
N
CH3 H2N
N
N
NaNH2
N
N
CH3 H2N
2-амино-6-метилпиримидин
CH3
2,4-диамино-6-метилпиримидин
Для получения различных функциональных производных пиримидина используют его галогензамещенные в положениях 2, 4, 6. Некоторые
реакции протекают в мягких условиях:
N
Cl
N
C4H9NH2
C 4 H9
N
N
H
N
4-хлорпиридин не устойчив из-за высокой подвижности галогена.
Разная подвижность галогенов в положениях 2, 4 используются в синтезах:
CH3ONa / 20oC
N
OCH3
OCH3
Cl
N
H
N
Pd
Cl
N
Cl
N
48
N
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Для 2,4,6-трихлорпиримидина осуществляются постадийные реакции замещения галогена на аминогруппу:
NH2
160oC
N
N
H2N
Cl
Cl
NH3
NH2
Cl
N
NH3
Cl
NH2
Cl
N
200 C
N
N
H 2N
N
o
N
H2N
100oC
Cl
100oC
NH2
Cl
N
N
Cl
4) Пиримидин восстанавливается в обычных условиях гидрирования:
H2, Ni, P, to HN
N
гексагидропиримидин
N
H
N
5) Пиримидин стабилен к действию сильных окислителей. Алкилпиримидины при действии CrO3 или KMnO4 (оксид хрома [VI], перманганат калия) окисляются до карбоновых кислот:
CH3
KMnO4
N
N
N
N
5-метилпиримидин
COOH
5-пиримидинкарбоновая
кислота
49
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Замещенные пиримидины выделяют из продуктов гидролиза нуклеиновых кислот:
OH
OH
CH3
N
N
N
HO
N
HO
NH2
урацил
HO
тимин
N
N
цитозин
лактимная форма
Все эти соединения могут существовать в таутомерной форме. Гидрокси-производные существуют преимущественно в лактамной форме,
аминопиримидины – в енаминной:
O
O
NH2
H3C
NH
NH
N
H
урацил
N
H
O
тимин
лактамная форма
50
NH
O
N
H
цитозин
енаминная
форма
O
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Производные гидрокси-, амино- и меркаптопиримидинов входят в
состав лекарственных препаратов:
O
F
5-фторурацил
2,4-диоксо-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидропиримидин
противоопухолевое средство
NH
N
H
O
O
метилурацил
2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин
используют для увеличения количества лейкоцитов
(для повышения иммунитета)
NH
N
H
H3C
O
Барбитуровую кислоту (2,4,6-тригидроксипиримидин) получают, нагревая малоновую кислоту с мочевиной в присутствии хлороксида фосфора или уксусного ангидрида:
OH
OH
H2C
C
O
C
O
OH
4
H2N
+
H2N
O
C
O
N
POCl3
-H2O
6
HO
N
3 NH
5
OH HO
1
N
H
2
O
Барбитуровая кислота является уреидом малоновой кислоты и, вероятно, существует в форме 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-диона-2,4.
51
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Для барбитуровой кислоты свойственна кето-енольная и лактимлактамная таутомерия:
O
NH
O
O
OH
N
H
NH
N
O HO
N
лактим
лактам
OH
HO
N
H
O
енольно - лактамная
форма
Производные барбитуровой кислоты получают циклоконденсацией
замещенных эфиров малоновой кислоты с мочевиной или гуанидином в
присутствии этоксида натрия. Получают барбитураты, обладающие снотворным, успокаивающим действием и противосудорожным действием.
O
C 2 H5
барбитал
5,5-диэтилбарбитуровая кислота
NH
C2H5
O
N
H
O
O
C2H5
HN
C 6 H5
O
N
C 6 H5
C
бензобарбитал (бензонал)
1-бензоил-5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота
O
O
O
C 6 H5
HN
C 2 H5
N
H
примидон (гексамидин)
5-этил-5-фенилгексагидропиримидиндион-4,6
O
52
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Пиримидин входит в состав сульфаниламидного препарата сульфадиметоксина, а также в состав витамина В1 – тиамина:
O
O
S
N
N
H
OCH3
6-(п-аминобензолсульфамидо)-2,4-диметоксипиримидин
H2N
6'
H2
C
5'
1' N
2'
N
3'
CH3
H2
5 C
4
3N
4'
H3C
N
O
CH3
NH2
S
1
2
C
H2
OH
Br- HBr 0,5H2O
4-метил-5β-гидроксиэтил-N-(2'-метил-4'-амино-5'-метилпиримидил)
-тиазолий бромида гидробромид полугидрат
Азотистые бигетероциклы.
Пурин и его производные
Пурин представляет собой конденсированную систему пиримидина
и имидазола.
6
1N
2
N3
5
4
N7
8
имидазоло-[4,5-d]-пиримидин
N9
H
Наибольшее значение имеют гидрокси- и аминопроизводные пурина.
Одним из ключевых соединений в синтезе пуриновых производных служит мочевая кислота – конечный продукт азотистого обмена птиц и млекопитающих.
53
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Мочевая кислота существует в двух таутомерных формах:
O
OH
HN
NH
N
H
O
N
H
N
N
HO
O
N
лактам
N
H
OH
лактим
Мочевая кислота малорастворима в воде и является слабой двухосновной
кислотой. Она существует в форме 2,6-дигидрокси-7,9-дигидропуринон-8:
OH
H
N
N
O
N
H
N
HO
В имидазольном цикле водород свободно перемещается между обоими атомами азота. Пурин можно синтезировать по методу Э. Фишера из
барбитуровой кислоты, которую нитрозируют, восстанавливают в амин
(урамил), действием изоциановой кислоты получают псевдомочевую кислоту, которая при нагревании с HCl замыкается в мочевую кислоту:
O
O
H
HN
H
O
N
H
O
барбитуровая кислота
O
H
HO - NO HN
O
N
N
H
O
O
HN
O
виолуровая кислота
54
N
N
H
O
[H]
OH
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
O
O
H
HN
H
NH
C
N
H
O
HN
O
HN
O NH
2
C
O
NH2
N
H
O
псевдомочевая кислота
O
урамил
o
-H2O
HCl, t
O
N
NH
HN
O
OH
N
H
N
H
HO
O
N
N
N
H
OH
мочевая кислота
При действии пентахлорида фосфора на мочевую кислоту в тригидроксипуриновой таутомерной форме образуется 2,6,8-трихлорпурин:
Cl
OH
N
N
HO
N
N
H
PCl5
OH Cl
N
N
N
N
H
Cl
Три атома хлора проявляют разную подвижность по отношению к
нуклеофильным реагентам. Порядок их подвижности: 6 > 2 > 8. При действии щелочи (100º С) или аммиака на OH- и NH2-группу замещается только
хлор в положении 6. Далее действием иодоводорода можно заменить водородом остальные два атома хлора и получить важные производные пурина – 6-гидроксипурин – гипоксантин и 6-аминопурин – аденин, которые
входят в состав нуклеиновых кислот.
55
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Cl
N
NH3
N
N
Cl
N
H
Cl
KOH
Cl
Cl
N
Cl
N
N
Cl
Cl
N
H
N
N
HI
KI
OH
NH2
N
N
N
N
гипоксантин
аденин
N
Cl
N
H
N
N
N
H
N
H
Если на 6-гидрокси-2,8-дихлорпурин подействовать более сильным
нуклеофилом – алкоголятом натрия или аммиаком в жестких условиях, –
то заместится хлор в положении 2, и после действия иодоводорода образуются два важных производных пурина – ксантин и гуанин, также входящие в состав нуклеиновых кислот.
56
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
OH
N C2H5ONa
N
NH3
Cl
N
H
N
Cl
OH
OH
H2N
N
H
N
N
N
N
N
C2H5O
Cl
Cl
HI
HI
OH
OH
N
H2N
N
H
N
N
N
гуанин
N
N
H
N
N
HO
N
H
ксантин
O
N
HN
O
57
N
H
N
H
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Если нагреть мочевую кислоту с азотной кислотой, а после охлаждения обработать аммиаком, то раствор окрашивается в фиолетовый цвет
(мурексидная реакция).
O
O
O
OH
HN
NH
N
H
HN
N
H
HNO3 HN
O
O
N
H
O
NH
OO
N
H
O
аллоксантин
NH3 -H2O
O
O
O
O
H
HN
O
N
N
H
O
NH
N
H
HO
пурпурная кислота
(енольная форма)
HN
O O
N
H
OO
пурпурная кислота
NH3
O
HN
O
N
O
N
N
H
O
H4NO
мурексид
58
NH
N
H
O
NH
N
H
O
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Пурин является основой для синтеза ряда лекарственных препаратов.
Сюда входят пуриновые алкалоиды:
O
H3C
N
N
CH3
1,3,7-триметилксантин
кофеин
стимулятор ц.н.с., кардиотоническое
средство (при спазмах сосудов)
H2 O
O
N
N
CH3
O
N
HN
O
N
CH3
3,7-диметилксантин
теобромин
спазмолитическое средство
N
CH3
O
N
HN
H2N
N
9-[(2-гидрокси)этоксиметил]-гуанин
ацикловир (Зовиракс)
противовирусное средство
N
H2 C
O
H2
C
C
H2
OH
Синтетические 6,9-замещенные пурины обладают различным фармакологическим действием.
59
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
N
SH
N
N
NH
H 2O
N
CH3
O2 N
S
N
N
N
6-меркаптопурин
антилейкемическое средство
N
N
6-(1-метил-4-нитроимидозолил-5)меркаптопурин
азатиоприн
иммунодепрессант, используется
для подавления тканевой
несовместимости при пересадке органов
Птеридины
Птеридин представляет собой конденсированную систему пиразина
и пиримидина:
5
N
4
N
6
3
7
2
N
8
пиразино-[2,3-d]-пиримидин
1,3,5,8-тетраазанафталин
N
1
Птеридин входит в состав фолиевой кислоты (птероилглутаминовая
кислота). N-[4’-[(2-амино-4-гидрокси-6-птеридил)-метил]-амино]-бензоилL(+)-глутаминовая кислота.
OH
N
N
CH2
HN
H2N
N
C
N
O
60
H
N
H
C
H2
C
COOH
H2
C
O
C
OH
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Её строение доказано деструкцией, при которой были получены:
OH
N
N
H2N
NH2
N
COOH
CH3
H2 N
C
H2C
N
COOH
L(+)-глутаминовая
кислота
COOH
2-амино-4-гидрокси-6-метилптеридин
H
H2
C
4-аминобензойная кислота
Птеридин входит в состав витамина В2 (рибофлавина) в виде производного бенз-[q]-птеридина – изоаллоксазина:
5
N
6
7
4
N3
8
2
N
10
9
N
1
бенз[q]-птеридин
H
N
N
аллоксазин
N
C
H
N
C
H
N
O
NH
N
H
изоаллоксазин
O
61
C
O
C
NH
O
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
CH2OH
CH2OH
HO
H
HO
H
HO
H
HO
H
HO
H
HO
H
H2 C
H3 C
H 2C
N
N
N
H3 C
C
рибофлавин
(желтого цвета)
H3 C
C
N
O
N
NH
N
H3 C
C
лейкорибофлавин
(бесцветный)
O
C
O
NH
O
Витаминная активность во фламиновой системе связана с наличием
лабильной азадиеновой группировки (4, 10-атомы азота) с двумя сопряженными двойными связями. Эта группировка обусловливает окислительно-восстановительные свойства рибофлавина и многообразие биологических функций (метаболизм углеводов, липидов, белков).
Структурным аналогом и антагонистом фолиевой кислоты является метотрексат, обладающий цитостатическим (противоопухолевым) действием.
O
NH2
4
3N
2'
5
N
2
H2N
N
1
N
8
H2
3'
C 10
4'
6 9 N
7
CH
C
1'
6'
COOH
N
H
CH
C
H2
H2
C COOH
5'
3
4-дезокси-4-амино-N-10-метилфолиевая кислота
метотрексат
62
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Гетероциклические соединения
группы пирана
4
4
5
3
5
3
6
2
6
2
O
1
O
1
a-пиран
2Н-пиран
1,2-оксин
γ-пиран
4Н-пиран
1,4-оксин
Пираны – шестичленные гетероциклы, содержащие в цикле атом кислорода. Двойные связи либо сопряжены (α-пиран), либо изолированы (γ-пиран).
α-пиран известен только в виде производных, попытки его получения заканчивались неудачей из-за неустойчивости пиранового кольца. γ-пиран – бесцветная жидкость, быстро разлагается при комнатной температуре.
Тетрагидропирановое кольцо широко распространено в природе: например, гексозы являются шестичленными пиранозами.
Наиболее важными производными пиранов являются кетопираны –
α- и γ-пироны и их производные:
O
O
O
2-пирон
(α-пирон)
O
4-пирон
(γ-пирон)
O
5
4
6
7
3
8
O
1
2
O
O
бенз-γ-пирон
хромон
бенз-α-пирон
(кумарин)
63
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
O
5
4
2' 3'
3
2 1'
6
7
O
1
8
2-фенилхромон
(флавон)
6'
4'
5'
Эти соединения относят к так называемым псевдоароматическим
(квазиароматическим) соединениям. Все атомы этих гетероциклов sp2гибридизованы, однако правило Хюккеля для них не выполняется. Многие
из них склонны к реакциям электрофильного замещения.
Замечательной особенностью γ-пирона и его гомологов являются его
основные свойства, более резко выраженные, чем у обычных кислородных
функций. Объясняется это тем, что при превращении в пирилиевые соли,
под действием кислот или метилиодида, γ-пирон ароматизируется и вовлекает одну из свободных электронных пар эфирного кислорода (гетероатом)
в ароматический секстет:
O
OH
CH3I
HCl
H3C
Cl O
CH3
H3C
OCH3
O
64
CH3
H3C
IO
CH3
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Таким образом, хотя H+ или CH3+ атаковали кетонный кислород и
превратили его в гидроксил или алкоксил, роль основного кислорода выполнил эфирный кислород (гетероатом); он стал оксониевым положительно заряженным. Оксониевые соли этого типа получены и изучены. Строение таких солей доказывается их превращением под действием аммиака:
OCH 3
OCH 3
2NH 3
Cl O
H3C
+ H 2O + NH 4Cl
N
CH 3 H 3C
CH 3
С реактивами Гриньяра γ-пироны реагируют, как обычно, по карбонилу. Образуется алкоголят, который под действием кислоты образует пирилиевую соль. Такая соль под действием аммиака превращается в 2,4,6триметилпиридин.
O
H3 C
CH3
CH3MgI
H3 C
O
CH3
HCl
H3 C
O
CH3
CH3
2NH3
H3C
O
Cl
- MgClI
CH3 -H2O
CH3
+ H2O +NH4Cl
H3 C
N
CH3
Скелет γ-хромона лежит в основе важных природных веществ. Особенно распространены в растительном мире производные 2-фенилхромона –
флавона (витамины группы Р).
65
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
O
O
O
O
хромон
флавон
Природные производные флавона – гидроксипроизводные (флавонолы). Они окрашивают в желтый цвет цветы: лутеолин (красящее вещество
почек тополя и резеды), кверцетин (распространен в желтых цветах).
OH
HO
O
OH
O
лутеолин
OH
OH
5
O
OH
4
6
7
HO
6'
3
2
8
5'
4'
1'
O
1
2'
кверцетин
3,5,7,3',4'-пентагидроксифлавoн
66
3'
OH
OH
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
К группе витаминов Р относятся флавоноиды, которые находятся в
природе либо в свободном состоянии, либо в виде гликозидов. По химическому
строению флавоноиды являются производными флавона (2-фенилхромона), содержат в молекуле конденсированную систему хромон и бензольное кольцо в
положении 2.
5
4
3
2
6
7
O
O
1
8
хроман
(дигидробензо-γ-пиран
флаван
(2-фенилхроман)
К витаминам этой группы относится дигидрокверцетин (диквертин):
OH
5
O
4
OH
6'
3
2 1'
6
7
HO
8
O
1
5'
2' 3'
2,3-дигидро-3,5,7,3',4'-пентагидроксифлавон
67
4'
OH
OH
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Эти соединения находятся в растениях в свободном виде либо в виде
гликозидов. Флавоноиды малорастворимы в воде и спирте. Они являются
фенолами и растворяются в разбавленных растворах щелочей:
5'
HO
OH
Рутозид
(Рутин)
OH
OH
O
4'
6'
3'
1'
HO
2'
O CH2
OH
O
1
O
8
2
3
O
7
6
4
5
O
OH
OH
OH
OH
OH
3-рутинозид кверцитина
3-рамногликозил-3,5,7,3',4'-пентагидроксифлавон
Для испытания подлинности этих соединений используют цветные реакции:
OH
O
OR
HO
O
OH
OH
рутозид
NaOH
OH
O
ONa
HO
OH
O
R
халкон
желто-оранжевое окрашивание
68
ONa
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Окраска обусловлена раскрытием пиранового цикла и превращением
флавоноида в халкон.
Цветная реакция, которая происходит при действии на рутозид и
кверцетин порошком магния и концентрированной соляной кислотой в
спиртовом растворе, основана на образовании окрашенных пирилиевых
солей при восстановлении водородом флавоноидов – цианиновая реакция:
OH
O
OH
OR
H
HO
OH
O
рутозид
OH HO
H
OR
HO
O
хроменол
HCl
-H2O
OH
OH
OH
OR
HO
O
Cl
цианидхлорид
(пирилиевая соль)
69
OH
OH
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Бенз-γ-дигидропиран (хроман) является основной структурой токоферолов. Важный представитель – токоферола ацетат. Его назначают при
заболевании нервно-мышечной системы, атеросклерозе:
O
H3C
C
CH3
5
O
4
6
7
H3C
8
O
1
CH3
3 H2
H2
H2
2 C 1' C 3' C
C 2' CH 4' H
H2
3
CH3
CH3
2,5,7,8-тетраметил-2-(4',8',12'-триметилтридецил)-6-ацетоксихроман
70
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Вопросы для самоконтроля
1. Напишите формулы и электронное строение пятичленных гетероциклических соединений с одним и двумя гетероатомами, приведите нумерацию
атомов. Перечислите условия, по которым эти соединения удовлетворяют
требованиям ароматичности.
2. Сравните реакционную способность пиррола, фурана, тиофена и бензола в реакциях электрофильного замещения. Каково наиболее вероятное направление реакций в фуране, тиофене, пирроле?
3. В каких условиях осуществляют сульфирование и нитрование бензола,
фурана, тиофена и пиррола?
4. Охарактеризуйте кислотно-основные свойства фурана, тиофена, пиррола, индола.
5. Напишите схемы реакций пиррола, пиразола и имидазола с металлическим калием и амидом натрия. Ответ поясните.
6. Приведите таутомерные формы пиразолона-5 и структуры его производных: феназона (антипирин), пропифеназона, метамизол-натрия (анальгин).
7. Напишите схемы уравнений реакций ацетилирования 3-нитротиофена,
3-метилтиофена, 3-третбутилтиофена. Объясните направления реакций.
8. Приведите структуры пиридина, хинолина, изохинолина, пиримидина,
пиразина, укажите нумерации атомов. Покажите соответствие этих соединений критериям ароматичности.
9. Сравните реакционную способность в реакциях электрофильного и
нуклеофильного замещения пиридина, пиримидина и бензола.
10. Напишите схемы реакций нитрования, сульфирования, бромирования
пиридина и хинолина. Укажите условия реакций.
11. Напишите схемы реакций прямого аминирования и гидроксилирования
пиридина и хинолина. По какому механизму они протекают?
12. Напишите структуры производных α- и γ-пирана, α- и γ-пирона, γхромона, флавона и схемы реакций взаимодействия их с хлористоводородной кислотой.
13. Приведите схему синтеза барбитуровой кислоты, напишите ее таутомерные формы. Напишите таутомерные формы 5,5-диэтилбарбитуровой
кислоты и 5-фенил-5-этилбарбитуровой кислоты.
14. Приведите реакции солеобразования феназина, феноксазина, фентиазина с хлористоводородной кислотой.
15. Приведите структуры пурина и птеридина, укажите нумерации их атомов. Объясните их ароматический характер.
16. Напишите таутомерные формы гидроксипроизводных пурина.
17. Напишите схему синтеза пурина из мочевой кислоты.
18. Напишите схемы синтеза производных пурина (гипоксантин, аденин,
гуанин) из мочевой кислоты.
19. Напишите таутомерные формы метилированных ксантинов (пуриновые
алкалоиды) и качественную реакцию пуриновых алкалоидов.
71
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
20. Напишите таутомерные формы пуриновых и пиримидиновых нуклеиновых оснований.
21. Выполните схемы превращений. Какое применение находят конечные
продукты?
6) а) β-пиколин
KMnO4
KMnO4
А
PCl5
Б
PCl5
NH3
H 2N
В
NH2
7) б) γ-пиколин
А
Б
В
22. Напишите формулу соли никотина с лимонной кислотой.
23. Напишите уравнения реакций хинина с бромной водой с последующим
действием раствора аммиака.
24. Какая из двух гидроксильных групп молекулы морфина имеет более
кислый характер?
25. Какие продукты могут образоваться при взаимодействии хинина с
а) иодоводородной кислотой при нагревании, б) раствором KMnO4 на холоду, в) бромом? Напишите строение гидрохлорида хинина.
26. Какие продукты могут образоваться при взаимодействии морфина с
а) иодоводородной кислотой на холоду и при нагревании, б) уксусной кислотой при нагревании, в) бромной водой?
27. Какие продукты могут образоваться при взаимодействии пиридоксаля
(3-гидрокси-5-гидроксиметил-2-метил-5-формил-пиридина) с а) уксусной
кислотой при нагревании, б) гидразином, в) ацетилхлоридом?
28. Какие реакции можно предложить для идентификации функциональных
групп в молекуле папаверина гидрохлорида [6,7-диметокси-1-(3',4'диметоксибензил)-изохинолина гидрохлорид].
29. Какие из перечисленных соединений проявляют ациофобный характер?
1. Бензол
2. Имидазол
а) только 1 и 3
б) только 1, 2, 3, 4
в) только 3 и 4
3. Фуран
4. Пиразол
5. Пиррол
г) только 3
д) только 4
е) только 3 и 5
30. В какой последовательности снижается основность следующих гетероциклов?
1. Пиррол
2. Имидазол
3. Пирролидин
а) 1, 2, 3
г) 3, 1, 2
б) 1, 3, 2
д) 2, 1, 3
в) 2, 3, 1
Ответ подтвердите уравнениями реакций с соляной кислотой.
72
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
31. Сравните реакционную способность в реакциях электрофильного замещения:
1. Пиррол
2. Тиофен
а) 3, 2, 1
б) 2, 1, 3
3. Пиразол
в) 2, 3, 1
г) 1, 2, 3
32. Для сульфирования какого соединения необходимо использовать апротонные реагенты (пиридинсульфотриоксид)?
1. Бензол
2. Индол
а) только 4
б) только 1 и 2
в) только 2 и 3
3. Имидазол
4. Пиридин
г) только 2
д) только 3
33. Какие из приведенных гетероциклических соединений являются ароматическими?
1. Пиррол
2. Оксолан
а) только 1, 2, 3
б) только 2, 3, 4
в) только 2, 4, 5
3. Индол
4. Пирролидин
5. Пиридин
г) все
д) только 1, 3, 5
е) только 2, 3, 4
34. Какие из приведенных соединений являются n-избыточными ароматическими системами?
1. Бензол
2. Пиррол
а) только 1, 3, 4, 5
б) только 2 и 5
в) только 3 и 4
3. Хинолин 4. Пиримидин
5. Тиофен
г) только 1 и 5
д) только 1, 3, 5
35. Для каких из приведенных соединений характерна реакция Чичибабина?
1. Пиррол
а) только 1 и 2
б) только 2 и 3
в) только 3 и 4
2. Индол
3. Хинолин
г) только 1 и 4
д) только 1 и 3
73
4. Пиридин
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
36. Продуктами окисления каких соединений является никотиновая кислота:
1. 4-метилпиридин 2. 3-этилпиридин 3. 2-этилпиридин 4. 3-метилпиридин
пиридин
а) только 1, 2, 3
б) только 2 и 3
в) только 3 и 4
г) только 2 и 4
д) все
37. Какие утверждения в отношении пиридина правильны:
а) пиридин – жидкость с приятным запахом;
б) пиридин весьма неохотно реагирует с электрофильными реагентами;
в) пиридин способен к реакциям нуклеофильного замещения;
г) пиридин легко вступает в реакции с электрофильными реагентами;
д) пиридин – жидкость с неприятным запахом;
е) пиридин реагирует только с электрофильными реагентами.
38. Какое соединение преимущественно образуется при нитрировании хинолина?
а) 2-нитрохинолин г) 6-нитрохинолин
б) 4-нитрохинолин д) 3-нитрохинолин
в) 5-нитрохинолин
39. Какое соединение получится при алкилирования индола?
а) 2-метилиндол
б) 3-метилиндол
в) 5-метилиндол
г) 4-метилиндол
40. В какой таутомеронй форме существует преимущественно барбитуровая кислота?
а) лактамная
б) лактимная
в) енально-лактамная
Ответы на тестовые задания
1
2
3
4
5
6
е
д
в
г
д
б
7
8
9
10
11
12
74
в
б
б, в, д
в
б
в
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ЛИТЕРАТУРА
1. Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия. – Пятигорск, 2003.
2. Фармацевтическая химия: Учеб. пособие / под ред. А. П. Арзамасцева. –
М.: «ГЭОТАР-МЕД», 2004.
3. Несмеянов, А. Н., Несмеянов, Н. А. Начала органической химии. В. 2 т. –
М.: «Химия», 1970. – Т. 2.
4. Гауптман, З., Графе, Ю., Ремане, Х. Органическая химия. – М.: «Химия», 1979.
5. Терней, А. Современная органическая химия. В 2 т. – М.: «Мир», 1981. – Т. 1, 2.
6. Петров, А. А., Бальян, Х. В., Трощенко, А. Т. Органическая химия. – М.
«Высшая школа», 1981.
7. Канн, Р., Дермер, О. Введение в химическую номенклатуру. – М.: «Химия», 1983.
8. Солдатенков, А. Т., Колядина, Н. М., Шендрик, И. В. Основы органической химии лекарственных веществ. – М.: «Мир», 2003.
9. Евстигнеева, Р. П. Тонкий органический синтез. – М.: «Химия», 1994.
10. Общая органическая химия / под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса. В 12 т.
Т. 8. Азотсодержащие гетероциклы: [пер. с англ.] / под ред. П. Г. Сэммса.
Т. 9. Кислородсодержащие, серусодержащие и другие гетероциклы: [пер. с
англ.] / под ред. П. Г. Сэммса. – М.: «Химия», 1985.
75
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Отпечатано редакционно-издательским отделом
Кемеровской государственной медицинской академии
Подписано в печать 11.02.2008.
Гарнитура таймс. Тираж 200 экз.
Формат 21×30½ У.п.л. 4,4.
Печать трафаретная.
650029, Кемерово,
ул. Ворошилова, 22а.
Тел./факс. +7(3842)734856;
epd@kemsma.ru
Требования к авторам см. на http://www.kemsma.ru/rio/forauth.shtml
Лицензия ЛР № 21244 от 22.09.97
76
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
77
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
78
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
30
Размер файла
975 Кб
Теги
соединений, строение, способностей, реакционной, гетероцикличных, 6326
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа