close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

672

код для вставкиСкачать
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
издается с 1952 года
ISSN 0367-3014
н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й
ж у р н а л
w w w. r u s v r a c h . r u
в номере:
● М Е Ж Д У Н А Р О Д Н Ы Е С ТА Н Д А Р Т Ы В Р О С С И И
● ЭКОНОМИЧЕСКИЕ РИСКИ В ФАРМАЦИИ
● Р Е А Л И З А Ц И Я П Р О Г РА М М Ы Д Л О ● А Н А Л И З
ЛИДОКАИНА ● ПИЛИНГ И ЛЕЙКОЦИТЫ ЧЕЛОВЕКА
4
2006
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
им. И.М. СЕЧЕНОВА
РОССИЙСКИЙ ЦЕНТР ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ
И МЕДИКО-ТЕХНИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ
4’2006
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАЦИЯ
н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й
ж у р н а л
С О Д Е Р Ж А Н И Е
ИЗДАТЕЛЬ —
ИЗДАТЕЛЬСКИЙ ДОМ
"РУССКИЙ ВРАЧ"
ОФИЦИАЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Проект фармакопейной статьи «Тальк». . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
И.А. САМЫЛИНА
Р.У. Хабриев, Е.А. Тельнова, И.Л. Вескер
Реализация программы дополнительного
РЕДАКЦИОННАЯ
лекарственного обеспечения населения России. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
КОЛЛEГИЯ:
Р.Н. АЛЯУТДИН
А.Д. АПАЗОВ
А.П. АРЗАМАСЦЕВ
В.Л. БАГИРОВА
В.В. БЕРЕГОВЫХ
В.А. БЫКОВ
Н.Н. ДЕМЕНТЬЕВА
Н.С. ЕВТУШЕНКО
А.В. КАТЛИНСКИЙ
И.И. КРАСНЮК
А.И. ЛУТЦЕВА
Л.В. МОШКОВА
Р.С. СКУЛКОВА
А.А. СОРОКИНА
А.И. ТЕНЦОВА
Н.А. ТЮКАВКИНА
Р.У. ХАБРИЕВ
Г.В. ШАШКОВА
РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ:
В.Г. БЕЛИКОВ
(Пятигорск)
Э.М. КАЗЬМИНА
(Москва)
П.В. ЛОПАТИН
(Москва)
Д.А. МУРАВЬЕВА
(Пятигорск)
Р.С. САФИУЛЛИН
(Казань)
А.В. СОЛОНИНИНА
(Пермь)
Т.И. ШЕЛАЕВА
(Москва)
Г.П. ЯКОВЛЕВ
(Санкт-Петербург)
НОМЕР ГОТОВИЛИ:
Зав. редакцией
Т.Л. Григорьева
Редактор
Т.C. Аверкина
Технический редактор
Л.Г. Юматова
Верстка
Р.Р. Саркисян
Компьютерный набор
Н.А. Куликова
А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Ю.Я. Харитонов
Валидация аналитических методов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ И ФАРМАКОГНОЗИЯ
О.А. Сараева, Д.Ф. Нохрин
Селективный метод определения лидокаина гидрохлорида . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
А.М. Власов, К.И. Эллер, Е.В. Чукарина, Н.А. Беседина
Индикаторные компоненты водных извлечений травы зверобоя . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Р.Дз. Кусова
Исследование ресурсов лекарственных растений
равнинно-предгорных районов Республики Северная Осетия — Алания. . . . . . . . . . . . . . . . 18
ОРГАНИЗАЦИЯ И ЭКОНОМИКА
К.А. Миннекеева, Р.С. Сафиуллин
Контрольно-аналитические лаборатории:
проблемы формирования штатов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
И.Б. Никулина, Г.Н. Андрианова
Структурный анализ экономических рисков
фармацевтической деятельности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Н.Д. Бунятян, Л.Б. Васькова, Р.М. Заславская, О.А. Овчинникова
Перспективы использования хронотерапии
при гипертонической болезни . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Н.В. Гергая, П.А. Явич, Д.А. Муравьева
Мушмула германская — перспективное сырье
для производства лекарственных средств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
ФАРМАКОЛОГИЯ: ЭКСПЕРИМЕНТ И КЛИНИКА
А.Н. Пужалин, Т.И. Пономарева, А.Н. Мурашев, М.Н. Ивашев
Моделирование сахарного диабета стрептозотоцином . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
А.М. Агларова, И.Н. Зилфикаров
Фармакологические свойства извлечений из травы полыни эстрагон. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
М.Ротанов, А.В. Майорова
Влияние кислот, применяемых
для химического пилинга, на лейкоциты человека . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
И.В. Воскобойникова, В.К. Колхир, М.Ф. Минеева,
Т.Е. Лескова, Т.А. Сокольская, Г.С. Сакович
«Тетралгин» — комплексный препарат
аналгезирующего и жаропонижающего действия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
КОМПЕТЕНТНОЕ МНЕНИЕ
Р.У. Хабриев, И.В. Сударев, Л.А. Кумышева
Как реализовать международные стандарты GMP в России. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
1
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
C O N T E N T S
OFFICIAL MATERIALS
The draft pharmacopoeial article «Talc» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
TOPICAL INFORMATION
R.U. Khabriyev, Ye.A. Telnova, I.L. Vesker
Implementation of the programme for additional
drug provision of the population of Russia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
A.P. Arzamastsev, N.P. Sadchikova, Yu.Ya. Kharitonov
Validation of analytical methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
PHARMACEUTICAL CHEMISTRY AND PHARMACOGNOSY
O.A. Sarayeva, D.F. Nokhrin
Selective method for determination of lidocaine hydrochloride . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
A.M. Vlasov, K.I. Eller, Ye.V. Chukarina, N.A. Besedina
Indicator components of aqueous St.-John's wort (Hypericum) extracts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
R.D. Kusova
Study of medicinal plant resources in the flat-piedmont areas
of the Republic of Northern Ossetia —Alania . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
ORGANIZATION AND ECONOMY
K.A. Minnekeyeva, R.S. Safiullin
Analytical laboratories: problems of staff formation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
I.B. Nikulina, G.N. Andrianova
Structural analysis of economic risks of pharmaceutical activities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
N.D. Bunyatyan, L.B. Vaskova, R.M. Zaslavskaya, O.A. Ovchinnikova
Prospects for use of chronotherapy for hypertensive disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
DRUG TECHNOLOGY
N.V. Gergaia, P.A. Yavich, D.A. Muravyeva
Mespilus germanica L. is a promising raw material for manufacture of medicines . . . . . . . . . . . . . . . 31
EXPERIMENTAL AND CLINICAL PHARMACOLOGY
АДРЕС РЕДАКЦИИ:
Москва, Трубецкая, 8
(7-й этаж)
Для корреспонденции:
119992, Москва,
Трубецкая, 8, стр. 2
Телефоны:
редакция: 242-9164
секретариат: 248-5727
отдел рекламы: 245-8626
E-mail:
pharmacia@mmascience.ru
Web-site:
www.rusvrach.ru
© " Фармация " , 2006
Подписной индекс
по каталогу Агентства
"Роспечать": 71477
A.N. Puzhalin, T.I. Ponomareva, A.N. Murashev, M.N. Ivashev
Streptosotocin-induced simulation of diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
A.M. Aglarova, I.N. Zilfikarov
Pharmacological properties of (Artemisia dracunculus L.) extracts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
M. Rotanov, A.V. Maiorova
Effect of acids used for chemical peeling on human white blood cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
I.V. Voskoboinikov, V.K. Kolkhir, M.F. Mineyeva,
T.Ye. Leskova, T.A. Sokolskaya, G.S. Sakovich
Tetralgin is a combined agent having analgesic and antipyretic effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
AUTHORITATIVE OPINION
R.U. Khabriyev, I.V. Sudarev, L.A. Kumysheva
How to implement the international GMP standards in Russia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
2
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
О Ф И Ц И А Л Ь Н Ы Е М АТ Е Р И А Л Ы
А.В.Титова
Е.В.Терещенко
Н.П.Садчикова
Т.Н.Боковикова
А.С. Сульдин
В.Л.Багирова
Московская
медицинская
академия
им. И.М. Сеченова,
НЦЭСМП
ПРОЕКТ
ФАРМАКОПЕЙНОЙ СТАТЬИ «ТАЛЬК»
Проект фармакопейной статьи (ФС) «Тальк» подготовлен вместо ФС-42-0066-01 «Тальк», срок действия которой истек, а также с целью гармонизации требований к качеству талька с международными фармакопеями. В проект статьи включена реакция,
выявляющая наличие в тальке кремния. Подтверждение подлинности талька не ограничивается только
функциональным анализом — реакциями на магний
и кремний. Структурный анализ талька проводится
методом инфракрасной спектроскопии, с помощью
которого тальк можно отличить от магния оксида
и кремния диоксида. В отличие от действующего документа в разработанной статье пересмотрена концепция чистоты талька: наличие асбестообразующих
веществ не допускается, включено нормирование
примеси алюминия, свинца. Изучены методики определения минеральных примесей в тальке и доказана
целесообразность использования для этой цели метода атомной абсорбции.
Настоящая фармакопейная статья распространяется на тальк, применяемый в качестве фармацевтической субстанции и вспомогательного вещества.
3MgO • 4SiO2 • H2O (М.м. 379,27)
Тальк может содержать различные количества связанных минералов: хлориты (гидратированный алюминия и магния силикат), магнезиты (магния карбонат), кальциты (кальция карбонат) и доломиты (кальция и магния карбонат).
Тальк, полученный из депозитов, которые содержат связанные асбесты, не должен использоваться для
фармацевтических целей (изготовление лекарственных препаратов). Изготовители талька несут ответственность за его испытание на амфиболы и серпентины
и отсутствие в нем асбестов.
Присутствие амфиболов и серпентинов выявляется инфракрасной спектроскопией (метод 1) или рентгеноструктурным анализом (метод 2). Если одним из
указанных методов обнаружено наличие в тальке амфиболов и/или серпентинов, то изучение специфических морфологических характеристик проводят с помощью оптической микроскопии (метод 3).
Метод 1. Инфракрасный спектр препарата снимается в диске с калия бромидом (2 мг в 300 мг калия
бромида) в области от 740 до 760 см-1. Полоса поглощения при длине волны 758 см-1 указывает на наличие в тальке тремолита или хлорита. Если после сжи-
3
гания образца при температуре 850°С в течение 30 мин
на спектре наблюдается полоса поглощения при названной длине волны, то в тальке присутствует тремолит. В области от 600 до 650 см-1 любая полоса поглощения или «плечо» свидетельствуют о наличии в тальке серпентинов.
Метод 2. Рентгеноструктурный анализ. Для определения асбестов в тальке используют следующие условия получения дифрактограммы: излучение Cu Kα
в режиме 40 kV, 24 — 30 mА; входная детектора
1°;щель 0,2°;скорость углового сканирования — 1/10°
2θ/мин; диапазон сканирования — от 10° до 13° при
угле 2θ и от 24° до 26° при угле 2θ; образец не ориентирован.
Образец помещают в держатель; разглаживают поверхность и накрывают полированным стеклянным
предметным стеклом для микроскопии и регистрируют дифрактограмму.
Присутствие амфиболитов определяют по наличию на дифрактограмме пиков при угле 2θ (10,5 ±
0,1)°, а присутствие серпентинов — при углах 2θ (24,3
± 0,1)° и (12,1 ± 0,1)°.
Если одним из вышеуказанных методов обнаружено наличие в тальке амфиболов и/или серпентинов,
то дальнейшее исследование проводят методом оптической микроскопии для определения характеристик
асбестов. Следующие критерии служат доказательством наличия асбестов: соотношение длины и ширины
должно быть в пределах от 20:1 до 100:1 или выше для
волокон длиной более 5 мкм; способность распадаться на очень тонкие волокна, а также если из 4 нижеперечисленных критериев наблюдаются 2: параллельные
волокна, встречающиеся в связках волокон; связки
волокон, имеющие потертые концы; волокна в форме
тонких игл; спутанные массы индивидуальных волокон и/или волокон с искривлениями.
Описание. Белый или почти белый легкий однородный порошок, жирный (неабразивный) на ощупь.
Растворимость. Практически нерастворим в воде,
95% спирте, разбавленных растворах кислот и щелочей.
Подлинность. Инфракрасный спектр препарата,
снятый в диске с калия бромидом (2 мг в 300 мг калия
бромида) в области от 4000 до 400 см-1 должен иметь
полосы поглощения при длинах волн 3677±2 см,
1018±2 см и 669±2 см.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Фармация
О Ф И Ц И А Л Ь Н Ы Е М АТ Е Р И А Л Ы
Раствор аммиака. 67 г концентрированного раствора аммиака разбавляют водой до 100 мл.
Раствор натрия фосфата двузамещенного. 9 г натрия фосфата двузамещенного 12-водного растворяют
в 100 мл воды.
0,2 г препарата сплавляют в платиновом тигле со
смесью, состоящей из 0,1 г натрия карбоната безводного и 0,8 г калия карбоната, при температуре от 850
до 900 °С. К сплаву осторожно небольшими порциями
прибавляют 10 мл кислоты хлористоводородной разведенной. Полученный раствор упаривают на водяной
бане досуха. К остатку прибавляют 20 мл воды, доводят до кипения и фильтруют через бумажный фильтр.
Осадок на фильтре используют для подтверждения
подлинности кремния.
К 5 мл фильтрата прибавляют 1 мл раствора аммиака, 1 мл раствора аммония хлорида и фильтруют через бумажный фильтр; при прибавлении к фильтрату
1 мл раствора натрия фосфата двузамещенного образуется белый кристаллический осадок.
Осадок на фильтре помещают в платиновый тигель, прибавляют 0,01 мг натрия фторида и 0,2 мл кислоты серной, накрывают тигель прозрачной плоской
крышкой из пластика, на которую с внутренней стороны помещают каплю воды, и осторожно нагревают;
вокруг капли образуется белое кольцо.
Вещества, растворимые в воде. Не более 0,2 %.
К 10,0 г препарата прибавляют 50 мл воды, свободной
от углерода диоксида, и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения раствор
фильтруют через бумажный фильтр в мерную колбу
вместимостью 50 мл и доводят объем раствора водой,
свободной от углерода диоксида, до метки. 25 мл
фильтрата выпаривают досуха, осадок высушивают
в сушильном шкафу при температуре 105°С в течение
1 ч и взвешивают.
Кислотность. К 2,5 г препарата прибавляют 50 мл
воды, свободной от углерода диоксида, и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения раствор фильтруют под вакуумом. К 10 мл
фильтрата прибавляют 0,1 мл раствор бромтимолового
синего; должно пойти не более 0,4 мл 0,01 М раствора
хлористоводородной кислоты до появления зеленого
окрашивания. К 10 мл фильтрата прибавляют 0,1 мл
раствора фенолфталеина; должно пойти не более 0,3 мл
0,01 М раствора натрия гидроксида до появления розового окрашивания.
Свинец. Не более 0,001 %.
Исходный стандартный раствор свинца (100 мкг/мл).
0,160 г свинца нитрата помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в 100 мл воды, прибавляют 1 мл кислоты азотной, доводят объем раствора
водой до метки и перемешивают.
Стандартный раствор свинца (10 мкг/мл). 10 мл
исходного стандартного раствора свинца помещают
в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем
раствора водой до метки и перемешивают. Срок годности раствора — 1 сут.
Растворы сравнения. В 4 мерные колбы вместимостью по 100 мл, содержащие по 50 мл 0,5 М раствора
кислоты хлористоводородной, прибавляют 5, 7,5, 10
и 12,5 мл стандартного раствора свинца-иона (10 мкг/мл),
соответственно, и доводят объем раствора водой до
метки. Срок годности растворов — 1 сут.
Примечание. Разбавление стандартного и испытуемого раствора производят в соответствии с инструкцией к прибору.
Около 10,0 г препарата помещают в коническую
термостойкую колбу, постепенно прибавляют 50 мл
0,5 М раствора кислоты хлористоводородной, интенсивно перемешивают и кипятят с обратным холодильником на водяной бане в течение 30 мин. После охлаждения и отстаивания раствор отделяют как можно
полнее от осадка и фильтруют через бумажный
фильтр, собирая фильтрат в мерную колбу вместимостью 100 мл. Осадок промывают водой 3 раза порциями по 10 мл, затем промывают фильтр 15 мл горячей
воды, после охлаждения доводят объем раствора водой
до метки (раствор А) и проводят определение содержания свинца методом атомной абсорбции при длине
волны 217,0 нм, используя воздушно-ацетиленовое
пламя.
Железо. Не более 0,25 %.
Стандартный раствор железа (250 мкг/мл). 2,5 мл
4,84% раствора железа (III) хлорида гексагидрата
в 15,0% растворе кислоты хлористоводородной доводят до 100 мл водой. Срок годности раствора — 1 сут.
Растворы сравнения. В 4 мерные колбы вместимостью по 100 мл, содержащие по 50 мл 0,5 М раствора
кислоты хлористоводородной, прибавляют соответственно 2; 2,5; 3 и 4 мл стандартного раствора железа
(250 мкг/мл железа-иона) и доводят объем раствора
водой до метки. Срок годности растворов — 1 сут.
К 2,5 мл раствора А, приготовленного для определения свинца, прибавляют 50 мл 0,5 М раствора кислоты хлористоводородной, доводят объем раствора
водой до 100 мл и определяют содержание железа методом атомной абсорбции при длине волны 248,3 нм,
используя воздушно-ацетиленовое пламя.
Кальций. Не более 0,9 %.
Стандартный раствор кальция (100 мкг/мл). 10 мл
раствора кальция хлорида, содержащего 0,2769% кальция хлорида безводного в 2 М растворе кислоты хлористоводородной, разбавляют водой до 100 мл. Раствор должен быть свежеприготовленным.
Растворы сравнения. В 4 мерные колбы вместимостью 100 мл, содержащие по 10 мл кислоты хлористоводородной концентрированной и 10 мл раствора лантана хлорида, прибавляют соответственно 1, 2, 3 и 4 мл
стандартного раствора кальция (100 мкг/мл кальцийиона) и доводят объем раствора водой до 100 мл. Срок
годности растворов — 1 сут.
4
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
О Ф И Ц И А Л Ь Н Ы Е М АТ Е Р И А Л Ы
Раствор лантана хлорида. К 58,65 г лантана триоксида медленно прибавляют 100 мл кислоты хлористоводородной концентрированной и нагревают до кипения. После охлаждения доводят объем раствора водой
до 1000 мл. Срок годности раствора — 1 мес.
Около 0,5 г препарата помещают в политетрафторэтиленовую чашу, прибавляют 5 мл кислоты хлористоводородной концентрированной, 5 мл кислоты
азотной, свободной от свинца, и 5 мл кислоты перхлорной, осторожно перемешивают, затем прибавляют 35 мл кислоты плавиковой и медленно выпаривают досуха. К остатку прибавляют 5 мл кислоты хлористоводородной концентрированной, прикрывают
часовым стеклом и нагревают до кипения. После охлаждения часовое стекло и чашку промывают водой,
помещая воду в мерную колбу вместимостью 50 мл,
содержащую 5 мл раствора цезия хлорида (25,34 г/л);
доводят объем раствора водой до метки (раствор Б).
К 5 мл раствора Б прибавляют 10 мл кислоты хлористоводородной концентрированной, 10 мл раствора
лантана хлорида; доводят объем раствора водой до 100
мл и определяют содержание кальция методом атомной абсорбции при длине волны 422,7 нм, используя
воздушно-ацетиленовое пламя.
Магний. От 17,0 до 19,5 %.
Стандартный раствор магния (10 мкг/мл). 1 мл
0,8365% раствора магния хлорида в 2 М растворе кислоты хлористоводородной разбавляют водой до 100 мл.
Раствор должен быть свежеприготовленным.
Растворы сравнения. В 4 мерные колбы вместимостью по 100 мл, содержащие по 10 мл кислоты хлористоводородной концентрированной и 10 мл раствора
лантана хлорида, прибавляют соответственно 2,5; 3; 4
и 5 мл стандартного раствора магния (10 мкг/мл магний-иона) и доводят объем раствора водой до метки.
Срок годности растворов — 1 сут.
Раствор лантана хлорида. См. описание в разделе
«Кальций».
0,5 мл раствора Б, приготовленного для определения кальция, разбавляют водой до 100 мл. К 4 мл полученного раствора прибавляют 10 мл кислоты хлористоводородной концентрированной, 10 мл раствора
лантана хлорида, разбавляют водой до 100 мл и определяют содержание магния методом атомной абсорбции при длине волны 248,3 нм, используя воздушноацетиленовое пламя.
Алюминий. Не более 2,0%.
Стандартный раствор алюминия (100 мкг/мл). 10 мл
0,8947% раствора хлорида алюминия разбавляют водой до 100 мл. Раствор должен быть свежеприготовленным.
5
Растворы сравнения. В 4 мерные колбы вместимостью по 100 мл, содержащие по 10 мл кислоты хлористоводородной концентрированной и 10 мл раствора
цезия хлорида (25,34 г/л), прибавляют соответственно
5, 10, 15 и 20 мл стандартного раствора алюминия
(100 мкг/мл алюминия-иона) и доводят объем раствора водой до метки. Срок годности раствора — 1 сут.
5 мл раствора Б, приготовленного для определения кальция, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 10 мл раствора цезия хлорида (25,34 г/л), 10 мл кислоты хлористоводородной
концентрированной, доводят объем раствора водой до
метки и определяют содержание алюминия методом
атомной абсорбции при длине волны 309,3 нм, используя воздушно-ацетиленовое пламя.
Сернистые соединения. Около 0,6 г препарата помещают в коническую колбу, прибавляют 100 мл кислоты хлористоводородной разведенной, накрывают
колбу фильтровальной бумагой, смоченной раствором
свинца ацетата, и кипятят в течение 1 ч; бумага не
должна темнеть.
Мышьяк. Не более 0,0005%. Около 1,5 г препарата
помещают в стакан, смачивают 3 мл спирта 95%, прибавляют 10 мл кислоты хлористоводородной разведенной, 20 мл воды, нагревают на водяной бане при температуре от 40 до 50°С в течение 15 мин и фильтруют
через бумажный фильтр «синяя лента» в мерную колбу
вместимостью 100 мл. Стакан и фильтр с остатком
промывают горячей водой, собирая промывные воды
в мерную колбу, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.
6,7 мл полученного раствора должны выдерживать
испытания на мышьяк (метод 1).
Карбонаты. При определении мышьяка прибавление кислоты к веществу не должно вызывать выделение пузырьков газа.
Потеря в массе при прокаливании. Не более 7,0%.
Около 1 г (точная навеска) препарата помещают
в фарфоровый тигель и постепенно нагревают при
температуре от 1050 до 1100°С в течение 1 ч.
Микробиологическая чистота. Испытание проводят в соответствии с требованиями Государственной
фармакопеи Х1 издания (ГФ XI), вып.2, с.193 и Изменения № 3 , категории 1.2 Б или 4.2.
Хранение. В сухом месте в плотно укупоренной таре.
Назначение. Вспомогательное вещество и фармацевтическая субстанция для изготовления препаратов
для местного применения.
Примечание. Методы анализа, реактивы и титрованные растворы, приведенные в настоящей фармакопейной статье, описаны в соответствующих разделах ГФ Х1.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Фармация
АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Р.У. Хабриев
Е.А. Тельнова
И.Л. Вескер
Федеральная
служба по
надзору в сфере
здравоохранения
и социального
развития
РФ, Москва
РЕАЛИЗАЦИЯ
ПРОГРАММЫ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО
ЛЕКАРСТВЕННОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ
НАСЕЛЕНИЯ РОССИИ
© Коллектив авторов, 2006
УДК 614.27+615.12](470)
Прошел год с начала реализации в Российской Федерации программы дополнительного лекарственного
обеспечения (ДЛО) граждан, имеющих право на государственную помощь в получении набора социальных услуг.
О масштабности проекта свидетельствует численность участников программы, в которой задействованы:
14 689 275 льготников; 233 698 врачей; 26 064 лечебнопрофилактических учреждений (ЛПУ);12 914 аптечных
организаций; 23 фармацевтических дистрибьютора федерального уровня, выигравшие конкурсный отбор; 86 региональных складов, работающих совместно с фармацевтическими дистрибьюторами федерального уровня; более
170 производителей лекарственных средств (ЛС), в том
числе более 60 отечественных и более 110 зарубежных.
Кроме того, участниками системы ДЛО являются:
Пенсионный фонд, Федеральный и территориальные
фонды ОМС, Росздравнадзор и его территориальные органы, а также органы управления здравоохранением
субъектов Российской Федерации.
Взаимодействие перечисленных участников представляет собой функционирование достаточно сложной систе-
мы (рис. 1), в которой каждый из участников выполняет
присущие ему функции: Минздравсоцразвития Российской
Федерации координирует деятельность участников, разрабатывает нормативные правовые документы; фармацевтические дистрибьюторы федерального уровня занимаются
закупкой и поставкой ЛС на региональные склады; региональные склады осуществляют хранение и доставку ЛС в аптечные организации и ЛПУ; врачи назначают ЛС и выписывают льготные рецепты; Росздравнадзор контролирует ход
реализации программы ДЛО; Федеральный фонд общего
медицинского страхования (ФФОМС) проводит экспертизу
отпущенных ЛС, оплачивает их стоимость и т.д.
Количество основных участников программы ДЛО за
год существенно возросло, так численность аптечных организаций (аптек, пунктов отпуска ЛС) с апреля по декабрь 2005 г. увеличилась на 28%, ЛПУ — на 77,6%; возросло и число самих льготников — на 490,7 тыс человек
(или на 3,5 %).
Для успешного функционирования программы проделана следующая подготовительная работа: составлены
регистры льготников, а также перечни ЛС по МНН, с по-
Минздравсоцразвития РФ (координация)
Пенсионный фонд
(регистр)
ФФОМС
(оплата)
ТФОМС (оплата
за отпущенные
лекарственные
средства)
90
Органы управления здравоохранением
субъектов РФ (координация на местах)
89
Росздравнадзор
(контроль)
Региональные склады
(хранение ЛС)
Территориальные органы
Росздравнадзора (контроль)
69
ЛПУ
(выписка рецептов)
26 064
Аптечные организации,
в т.ч. пункты отпуска ЛС
(отпуск ЛС)
12 914
Врачи
233 698
Производители
171
Фармацевтические дистрибьюторы
23
Отечественные
61
Рис. 1. Схема взаимодействия участников реализации программы ДЛО
6
Зарубежные
110
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
следующей регистрацией цен на торЧисло наименований
говые наименования; отработаны
2347
2500
2136
системы логистики поставок ЛС
1986
2000
и контроля за реализацией программы ДЛО, в рамках которой осущест1500
влялся постоянный мониторинг по1000
732
647
ставок ЛС, выписки льготных рецеп468
Утвержденные
тов и оплаты за поставленные
500
документы
и отпущенные ЛС; аптеки и ЛПУ ос0
нащены компьютерной техникой
МЗСР РФ
МЗСР РФ
МЗСР РФ
№ 296
№ 245
№ 601
и программным обеспечением.
от
02.12.2004
от
31.03.2005
от
28.09.2005
Перечень ЛС за год пересматриРосздравнадзор
Росздравнадзор
Росздравнадзор
вался несколько раз, что позволило
№ 702-П04 от 27.12.2004
№ 1137-Пр/05
№ 2578-Пр/05
расширить их ассортимент по срави № 168-Пр/05 от 04.02.2005
от27.05.2005
от 15.11.2005
нению с ранее используемым за счет
Рис. 2. Перечни ЛС, разрешенных к отпуску отдельным категориям граждан
введения в перечень более современных, инновационных ЛС (рис.2).
В 2005 г. оснащение компьютерами ЛПУ увеличилось и Приволжский Федеральные округа, где зарегистрировапо сравнению с 2004 г. более чем в 2 раза, а оснащение ап- на максимальная численность льготников (см. таблицу).
Сравнительный анализ выписки ЛС за 11 мес 2004 г.
тек — в 3 раза. Программное обеспечение в 2005 г. стало
использоваться в 2 раза чаще в ЛПУ и в 6 раз чаще в ап- и за тот же период 2005 г. позволил выявить, что в условиях достаточно широкого ассортимента поставленных ЛС
теках по сравнению с 2004 г.
Для стабильного функционирования системы ДЛО в ряде субъектов РФ объем их выписки увеличился в 2—
постоянно совершенствуется нормативно-правовая база. 7 раз (рис.4). При этом уровень удовлетворения потребБыло подготовлено и согласовано в установленном по- ности в необходимых ЛС повысился до 98%, а уровень
рядке с соответствующими организациями: 5 федераль- отказов снизился до 0,5%.
Благодаря прямым поставкам ЛС в рамках програмных законов; 10 постановлений Правительства Российской Федерации; 23 документа Министерства здравоох- мы реализации ДЛО не было выявлено недоброкачестранения и социального развития Российской Федерации венных ЛС и ЛС с признаками фальсификации.
Средняя стоимость рецепта в течение 9 мес 2005 г.
(приказы, методические рекомендации); 20 документов
Федеральной службы по надзору в сфере здравоохране- увеличилась со 184 до 262 руб., что свидетельствует о том,
ния и социального развития; 6 документов Федерального что пациенты получили возможность лечиться более дорогими и, следовательно, более эффективными и соврефонда обязательного медицинского страхования.
Требования перечисленных документов предусматри- менными ЛС, которые стали более доступными для этой
вают регулирование таких важных процессов реализации категории населения.
В ходе анализа результатов мониторинга и данных пропрограммы ДЛО, как: порядок ведения федерального регистра лиц, имеющих право на получение государствен- веденного социологического опроса респондентов (льготной социальной помощи; порядок выписки льготных ре- ников) по итогам первого года реализации программы
цептов и отпуска по ним ЛС; формирование ассортимент- ДЛО были выявлены следующие трудности: недостаточна
ной и ценовой политики; организация финансирования взаимная информированность всех участников реализальготного отпуска ЛС и формирование отчетности; ведеЧернобыльцы Другие
ние мониторинга по реализации программы ДЛО и т.п.
1%
7%
Ветераны боевых действий
Анализ результатов мониторинга по реализации проИнвалиды
1%
граммы ДЛО позволил установить, что численность лиц,
I—III групп
Участники ВОВ (члены
воспользовавшихся правом на льготное лекарственное
80%
их семей, блокадники)
обеспечение по состоянию на 01.10.2005, составила
7%
9,4 млн человек, или 64% от общей численности льготниИнвалиды ВОВ
ков. При этом максимальная доля (80%) в структуре чис(бывшие узники)
4%
ленности федеральных льготников приходится на инвалидов I—III групп (рис.3).
2005 г. был важным этапом в реализации программы
ДЛО по насыщению аптечных организаций и удовлетворению потребителей ЛС, что позволило более 95% пациентам обеспечить лекарственную помощь при первом обращении в аптеку. При этом максимальный объем постаРис. 3 . Структура льготных категорий населения в программе ДЛО
вленных и отпущенных ЛС пришелся на Центральный
7
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Фармация
АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
сами ЛС, методам определения потребности в ЛС, порядку составления
заявок на поставку ЛС, механизму перераспределения ЛС в регионе и т.п.;
Название
Число
Поставлено ЛС, Выписано ЛС Отпущено ЛС,
имеются сложности в получении ЛС
округа
льготников
тыс руб.
(рецептов)
тыс руб.
по льготным рецептам (очереди к вра4 521 244
14 717 578
55 562 390
12 745 735
Центральный
чу и в аптеке, в аптеке — в момент
1 782 680
5 363 415
14 164 552
4 582 924
Северо-Западный
первичного обращения, задержки
2 136 104
6 243 482
17 729 808
4 863 729
Южный
в оплате отпущенных ЛС и др.).
В целях совершенствования и бо3 076 058
8 664 129
31 841 019
7 436 297
Приволжский
лее
успешной
реализации программы
957 033
3 813 666
10 966 136
2 755 042
Уральский
ДЛО в 2006 г. в соответствии с распоря1 752 322
4 680 113
19 421 280
4 773 414
Сибирский
жением Правительства РФ от
463 419
1 325 490
4 611 271
1 252 923
Дальневосточный
03.10.2005 № 1558р был проведен конкурсный отбор среди 120 фармацевти14 688 860
44 807 873
154 296 456
38 409 066
Всего
ческих организаций, в ходе которого
3500000
отобрано 23 фармацевтические орга11мес 2004
низации и объединения партнеров
3000000
первого (федерального) уровня и 69
11 мес 2005
организаций второго (регионального)
2500000
уровня. Увеличение числа снабженческих организаций позволит улучшить
2000000
поставку необходимых ЛС в ЛПУ и ап1500000
теки, повысить доступность и качество
лекарственной помощи, оказываемой
1000000
на льготных условиях.
В целях оптимизации процесса
500000
оказания необходимой лекарственной помощи в рамках программы
0
ДЛО необходимо решить ряд других
Ставропольский
Калужская
Республика
Республика
край
область
Мордовия
Северная Осетия
проблем, в том числе по: закреплеАмурская
Кемеровская
Ростовская
нию границ ответственности властей
область
область
область
федерального и регионального уровней за успешную реализацию проРис.4. Объемы выписки лекарственных средств в ряде субъектов РФ в рамках программы ДЛО
граммы ДЛО; оптимизации системы
ции программы ДЛО; неполностью используются инфор- управления запасами ЛС; определению обоснованной
мационные технологии на различных этапах реализации потребности в ЛС и составлению заявок; дальнейшему
программы ДЛО (недостаточное техническое оснащение развитию информационных технологий и техническому
ЛПУ и аптек, отсутствие у них программного обеспечения оснащению ЛПУ и аптек; повышению доступности и каи т.п.); недостаточен уровень знаний участников реализа- чества лекарственного обеспечения отдельных категорий
ции программы ДЛО, в том числе по номенклатуре назна- граждан, проживающих в сельской местности и трудночаемых ЛС, нормативной правовой базе, управлению запа- доступных районах и т.д.
А.П. Арзамасцев
Н.П. Садчикова
Ю.Я. Харитонов
Московская
медицинская
академия
им. И.М.Сеченова
325593
44779
1216117
942884
224550
744934
345182
250644
440693
87730
614454
1601647
1833180
3088938
О Б ЕС П Е Ч Е Н И Е Л Ь ГОТ Н Ы М И Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы М И
С Р Е Д С Т ВА М И В Ф Е Д Е РА Л Ь Н Ы Х О К Р У ГА Х Р Ф В 2 0 0 5 г.
ВАЛИДАЦИЯ
АНАЛИТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ
Создание национальных стандартов качества лекарственных средств (ЛС) на основе объективных методов —
гарантия эффективности и безопасности ЛС. Установление соответствия качества ЛС регламентируемым нормам
предполагает применение различных аналитических методов. При этом окончательный вывод о качестве ЛС
© Коллектив авторов, 2006
УДК 615.21.3.074:543
в значительной степени зависит от качества самого метода, который должен отвечать определенным требованиям.
Общие принятые в мире рекомендации по производству лекарств в виде GMP-правил — надлежащая практика производства — содержат требования к методам испытаний, которые используются для оценки соответст-
8
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
вия фармацевтической продукции установленным спецификациям в отношении точности и достоверности.
Поэтому необходимо оценить пригодность тех или иных
аналитических методов для предполагаемого их применения в оценке качества ЛС.
Процесс лабораторного изучения степени пригодности аналитических методов получил название «валидация» (validation). Появились документы, регламентирующие этот процесс: общая фармакопейная статья в USP
[2], ОФС РФ «Валидация фармакопейных методов»,
ГОСТ РФ «Точность (правильность и прецизионность
методов и результатов измерений)» [1], ГОСТ Р ИСО
5725-1-2002 (является полным аутентичным текстом международного стандарта ИСО 5725-1-1994), документы
IUPAK (Международный союз фундаментальной и прикладной химии), ICН — международной конференции
по гармонизации технических требований к регистрации
лекарств для человека в странах ЕС, Японии и США [3].
К сожалению, до настоящего времени не удалось достичь полной гармонизации терминов, рекомендованных на международном уровне, а также перечня требований, применяемых к оценке российских фармакопейных
методов. Приводим синонимы некоторых терминов на
английском языке и указываем в основном на те из них,
которые используются для специальных целей в фармацевтическом анализе, и на некоторые различия в их применении.
Для аналитических методов, описанных в Государственной фармакопее РФ и в действующей в настоящее
время нормативной документации — НД (ФС и ФСП),
валидация не требуется. Валидация фармакопейных методов проводится на этапе подготовки НД на новые ЛС
или при пересмотре их в дальнейшем. Цель валидации —
подтверждение обоснованности выбора метода для определения показателей и норм качества фармацевтической
продукции по каждому разделу НД.
Валидации подвергаются аналитические методы,
применяемые для: идентификации лекарственного вещества; установления пределов содержания примесей родственных соединений, тяжелых металлов, остаточных органических растворителей; количественного определения
лекарственного вещества, лекарственного вещества (веществ) в составе лекарственных форм, индивидуальных
примесей, суммы примесных продуктов, консервантов.
Валидация аналитического метода предполагает его
оценку по следующим характеристикам: точность (правильность и прецизионность); прецизионность (повторяемость, сходимость, промежуточная точность, воспроизводимость); специфичность (селективность); предел
обнаружения; предел количественного определения; линейность и аналитическая область методики.
Валидация аналитического метода оформляется
в виде документа, в котором должны быть представлены:
• обоснование выбора метода для каждого раздела
НД с подтверждением его приемлемости для соответствующего вида испытаний, а также доказательства их пре-
9
имуществ, если метод планируется для замены ранее существовавшего;
• полное описание методики выполнения испытания, обеспечивающее его воспроизводимость специалистом, включая параметры и условия выполнения всех
аналитических процедур, тесты на пригодность системы,
меры предосторожности, расчетные формулы;
• экспериментальные данные и рассчитанные параметры валидации.
Аналитические характеристики метода
(Параметры валидации. Основные понятия и термины)
Method validation parameters (Definitions and Terminоlоgy)
Правильность (Accuracy, иногда — Trueness) аналитического метода характеризует близость результатов испытаний, полученных данным методом, к истинному значению. Показателем правильности метода обычно является
значение систематической погрешности (bias. Systematic
error). Систематическая погрешность выражается как
разность между математическим ожиданием результатов
измерений и истинным (или в его отсутствии — принятым опорным — accepted reference value) значением.
При количественном определении лекарственного
вещества этот параметр может быть установлен путем
применения аналитического метода к анализируемому
объекту с использованием стандарта известной степени
чистоты или путем сравнения результатов, полученных
предлагаемой аналитической методикой, с результатами,
которые получены другой независимой методикой, правильность которой известна. В случае количественного
определения вещества в лекарственной форме правильность аналитической методики устанавливается по результатам ее применения к анализу модельной смеси,
включающей все компоненты лекарственной формы
и известное количество определяемого вещества.
Правильность метода количественного определения
идентифицированных примесных соединений устанавливается по результатам анализа методом добавок.
При отсутствии образцов примесных соединений или
в тех случаях, когда структура их не установлена, правильность предлагаемой методики их определения должна
быть подтверждена результатами анализа другой аналитической методикой с охарактеризованной правильностью.
Правильность оценивается на основе не менее 9 результатов определений на минимум 3 уровнях концентраций в пределе аналитической области (например, 3 повторности определения для 3 аналитических концентраций).
Прецизионность (Precision) аналитического метода
характеризует степень близости независимых результатов индивидуальных испытаний, полученных в конкретных установленных условиях. Эта характеристика зависит только от случайных факторов и не связана с истинным значением измеряемой величины. Она выражается
величиной стандартного отклонения — коэффициентом
вариации. Экстремальные показатели прецизионности — повторяемость (сходимость) и воспроизводимость.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Сходимость, повторяемость (Repeatability) характеризует степень согласованности результатов измерений
(испытаний), полученных одним и тем же методом на
идентичных объектах испытаний, в одной и той же лаборатории, одним и тем же оператором, с использованием
одного и того же оборудования, в пределах короткого
промежутка времени.
Воспроизводимость (Reproducibility) характеризует меру совпадения результатов измерений, полученных одним и тем же методом, на идентичных образцах, в разных
лабораториях, разными операторами, с использованием
различного оборудования.
Прецизионность аналитического метода устанавливается по результатам определений такого количества
аликвот однородного образца, которое позволяет рассчитать величину стандартного отклонения или относительного стандартного отклонения (коэффициент вариации).
ICH рекомендует оценивать прецизионность по результатам определения не менее 9 аликвот образца (3 концентрации в 3 повторностях или не менее 6 определений при
анализе 100% концентрации), которые позволят статистически рассчитать эти параметры.
Термин «точность (аccuracy)» применительно к серии
измерений (испытаний) включает сочетание 2 составляющих: «правильность» и «прецизионность» (см.схему).
Специфичность, селективность (Specifity, иногда — Selectivity) аналитического метода определяется его способностью достоверно определять лекарственное вещество
в присутствии примесных соединений, продуктов деградации и вспомогательных веществ. Недостаток аналитического метода (обычно в случае количественного определения) может компенсироваться другими аналитическими
методами.Некоторые международные организации, например, Международный союз фундаментальной и прикладной химии предпочитают термин «селективность», относя
термин «специфичность» к методу, который обеспечивает
анализ через отклик только для анализируемого вещества.
Точность (Accuracy)
Прецизионность (Precision)
Правильность
(Trueness)
Систематическая
погрешность
(Bias)
Сходимость,
повторяемость
(Repeatability)
Воспроизводимость
(Reproducibility)
В одной
лаборатории
Между
лабораториями
Случайная погрешность
Структура термина «точность»
Фармация
Специфичность оценивается при валидации методов, применяемых для идентификации лекарственных
веществ, определения примесей (родственные соединения, тяжелые металлы, летучие органические примеси),
установления количественного содержания вещества
в образце и лекарственной форме.
При испытании на подлинность аналитический метод должен обеспечивать идентификацию определяемого вещества, в испытаниях на чистоту — точно установить содержание примесей в анализируемом образце (например, испытание на родственные соединения,
тяжелые металлы, летучие органические примеси),
при количественном определении — получение такого
результата, который позволит правильно установить содержание или активность вещества в образце.
В испытаниях на подлинность аналитический метод
должен обеспечивать идентификацию лекарственного
вещества в присутствии других соединений близкой химической структуры. Это должно быть подкреплено получением положительных результатов (путем сравнения
со стандартом) анализа образца, содержащего лекарственное вещество, а также отрицательными результатами
анализа образца, не содержащего такого вещества, для
подтверждения того, что положительный результат не
может быть обусловлен присутствием других, сходных по
строению с ним веществ.
В тех случаях, когда примесные соединения и продукты деградации не идентифицированы или их стандартные образцы отсутствуют, специфичность аналитического метода должна быть обоснована результатами определений другим, независимым валидированным методом.
В этом случае анализируемые образцы следует подвергать стрессовым воздействиям (свет, температура, влажность, кислотный/щелочной гидролиз, окисление).
При количественном определении примесей специфичность метода может быть доказана добавлением к лекарственному веществу соответствующих количеств
примесей или вспомогательных веществ для доказательства того, что присутствие этих веществ не влияет на результат анализа.
Согласно рекомендациям ICH, в случае использования хроматографических методов подтверждением специфичности (селективности) метода служат хроматограммы с обозначением соответствующих пиков. Тесты
на чистоту пика (например, при использовании массспектрометрии) дополнительно подтверждают, что пик
определяемого вещества не может быть отнесен более
чем к одному соединению.
Предел обнаружения (Limit of detection) характеризует
методы, предназначенные для лимитирующих тестов;
выражается минимальным содержанием анализируемого
вещества в образце, которое может быть обнаружено
данным методом. Эта величина выявляет способность
аналитической методики определять концентрации вещества выше и ниже требуемого уровня. Предел обнаружения обычно выражается как концентрация анализиру-
10
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
емого вещества (например, в % или долях на миллион —
ppm) в образце и используется главным образом для испытаний на чистоту.
Для неинструментальных методов предел обнаружения устанавливается путем анализа образцов с известными концентрациями определяемого вещества и установлением минимальной концентрации, которая может
быть определена данным методом. В случае использования инструментальных методов, имеющих фоновый сигнал, устанавливается минимальная концентрация,
при которой анализируемое вещество может быть достоверно обнаружено. В таких случаях соотношение аналитического сигнала анализируемой пробы и фона должно
составлять 2:1 или 3:1.
Предел обнаружения для инструментальных методов
может быть установлен расчетным путем с использованием величины стандартного отклонения и угла наклона
калибровочной кривой. Предел обнаружения должен
быть валидирован путем анализа необходимого числа образцов с концентрацией определяемого вещества, близкой к пределу обнаружения.
Предел количественного определения (Quantitation
limit) — это минимальное количество анализируемого вещества, которое может быть определено с приемлемой
правильностью и прецизионностью. Это характеристика
методов количественного определения малых концентраций веществ в образце (например, примесей или продуктов деградации в лекарственном веществе).Предел
количественного определения выражается как концентрация анализируемого вещества в образце (в % , ppm).
Для неинструментальных и инструментальных методов эта характеристика обычно устанавливается путем
анализа образца с известной концентрацией определяемого вещества и определением его минимального количества, которое может быть рассчитано с приемлемой
правильностью и прецизионностью. Для официальных
методов путем анализа образцов с известной концентрацией определяемого вещества выше и ниже требуемого
предела необходимо показать, что предел количественного определения достаточно низок. Например, если
требуется определить примесь на уровне 0,1 мг в таблетке, необходимо экспериментально доказать возможность
ее достоверного определения в таком количестве с использованием данного аналитического метода.
Для инструментальных методов, характеризующихся
фоновыми помехами, документы ICH рекомендуют
сравнивать сигналы образцов с известной минимальной
концентрацией вещества с сигналами от контрольных
проб. Устанавливается минимальная концентрация,
при которой определяемое вещество достоверно может
быть определено количественно. Допустимое отношение
«сигнал/помеха» 10 : 1.
Предел количественного определения должен быть
валидирован путем анализа необходимого числа образцов с концентрацией определяемого вещества, близкой
к значению этого параметра.
11
Линейность и аналитическая область методики (Linearity and Range) устанавливается на основании результатов испытаний, которые пропорциональны концентрации
анализируемого вещества в образце в пределах аналитической методики. Линейность результатов может быть представлена графически в виде зависимости аналитических
сигналов от концентрации вещества (не менее 5).
Для подтверждения линейности аналитической методики используются следующие параметры: коэффициент регрессии, угол наклона линии регрессии и остаточная сумма площадей.
Аналитическая область, в пределах которой соблюдается линейная зависимость, охватывает интервал между
верхним и нижним пределами анализируемого вещества
(включая эти пределы), в интервале которых данный метод
обеспечивает его определение с требуемыми прецизионностью и правильностью. Аналитическая область обычно выражается в тех же единицах, что и результаты испытаний,
полученные с помощью данной методики (в %, ppm).
ICH рекомендует использовать для установления линейной зависимости не менее 5 концентраций анализируемого вещества с учетом следующих оптимальных областей:
• для количественного содержания анализируемого
вещества в образце или лекарственной форме — 80—
120% от определяемой величины;
• для показателя «Однородность дозирования по содержанию» — 70—130% от определяемой величины; или более
широкий интервал в соответствии с природой дозированной формы (например, дозированный ингалятор);
• для показателя «Растворение» — ±20% от предела,
регламентированного НД (например, если для таблеток
с контролируемым высвобождением нормируется предел
от 20% — через 1 ч и до 90% — через 24 ч, то валидированная аналитическая область должна охватывать интервал
0 — 110% от регламентируемых норм);
• для содержания примесных продуктов — 50—120%
от нормируемых пределов.
Термины «прочность» и «надежность»
в фармакопейном анализе
В испытаниях на прочность (Robustness) исследуют
степень влияния отдельных параметров метода на результаты анализа. Способность аналитического метода
не реагировать на небольшие изменения параметров метода оценивается путем варьирования таких показателей,
как процентное содержание органических веществ, рН,
ионная сила, температура и определение степени их влияния на полученные результаты. Согласно рекомендациям ICH, прочность метода должна учитываться на стадии
разработки метода. Если такое влияние установлено,
то в дальнейшем соответствующие параметры метода
должны строго контролироваться и документироваться.
Аналогичные указания имеет фармакология США.
Надежность метода (Ruggedhess) определяется степенью воспроизводимости результатов, полученных в различных лабораториях и выражается в % RSD (стандартное
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Фармация
АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
П А РА М Е Т Р Ы ВА Л И Д А Ц И И А Н А Л И Т И Ч ЕС К И Х М Е ТО Д ОВ
Аналитические
характеристические
параметры
Категория 1
количественное
определение
Категория 2 (примеси)
количественное
лимитирующие
определение
тесты
Категория 3
Категория 4
растворение
идентификация
Правильность
Да
Да
*
*
Нет
Прецизионность
Да
Да
Нет
Да
Нет
Специфичность
Да
Да
Да
*
Да
Предел обнаружения
Нет
Нет
Да
*
Нет
Предел количественный
Нет
Да
Нет
*
Нет
Линейность
Да
Да
Нет
*
Нет
Аналитическая область
Да
Да
*
*
Нет
* Может быть необходим в зависимости от природы специфического теста.
отклонение воспроизводимости). Эти условия включают
требования к различным аналитикам, приборам, лабораториям, реактивам и дням анализа. ICH рассматривает надежность как часть раздела «Прецизионность (Precision)».
В фармакопее США чаще всего надежность метода
учитывается, например, при межлабораторной оценке
химических стандартных образцов.
Пригодность системы (System suitability) — интегральная часть многих аналитических методик, которая показывает надежность анализа в заданных условиях его проведения. Параметры пригодности системы обеспечивают соблюдение валидности метода в тех случаях, когда
в процессе анализа возможны некоторые внутрилабораторные изменения условий анализа. Например, для метода
высокоэффективной жидкостной хроматографии в наибольшей степени подвергаются изменениям стабильность
аналитических растворов, рН подвижной фазы, ее состав,
различные серии колонок, температура, скорость потока.
Для газовой хроматографии такими типичными изменениями являются разные серии или поставщики колонок, температура и скорость потока подвижной фазы.Тесты пригодности системы зависят от типа метода. Они особенно
важны для хроматографических методов и включены в соответствующий раздел общей статьи «Хроматография».
Ревалидация необходима в случаях, когда произошли
изменения в синтезе лекарственного вещества; составе
ЛС; аналитической методике.
Таким образом, фармакопейный анализ складывается из совокупности аналитических методов, изложенных
в фармакопее и используемых для: подтверждения подлинности исследуемого ЛС; определения примесей
и продуктов деградации; количественного определения
лекарственного вещества или ингредиентов лекарственных форм. Каждый метод, применяемый для стандартизации ЛС, требует различных схем валидации.
Категория 1 — аналитические методы для количественного определения лекарственных веществ или активных ингредиентов (включая консерванты) в готовых лекарственных формах.
Категория 2 — аналитические методы для определения примесей в лекарственных веществах или продуктов
деградации в готовых лекарственных формах. Эти методы включают количественную оценку и лимитирующие
тесты (limit tests).
Категория 3 — аналитические методы для определения характеристических параметров (например, растворение, высвобождение лекарственного вещества).
Категория 4 — методы для идентификации вещества.
Для каждой категории методов необходима различная аналитическая информация (см. таблицу).
Общие фармакопейные методы и тесты (например,
титриметрический метод определения воды, тест на бактериальные эндотоксины) необходимо повторно валидировать для подтверждения их точности в тех случаях, когда они используются для анализа новых ЛС или сырья.
Валидация аналитического метода может быть проведена только с помощью лабораторных исследований.
Результаты валидации документируются для последующего подтверждения пригодности метода в соответствии с предполагаемым применением. Соответствующая
документация должна сопровождать любое предложение нового или модифицированного аналитического
метода.
Оценка аналитических методов в зависимости от их
предполагаемого применения в фармакопейном анализе
по параметрам валидации служит основой для формирования системного подхода к выбору методов оценки качества ЛС и повышения уровня стандартизации ЛС, что
не может не отразиться на качестве НД, а следовательно,
и на качестве фармацевтической продукции.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Государственный стандарт Российской Федерации. Точность
(правильность и прецизионность) методов и результатов
измерений. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002.
2. The United States Pharmacopeia /The Nacional Formular ХХVII./19. —
2004. — Р. 2622—2625.
3. Validation of Analytical Procedures: Methodology. Recommended
for Adoption at. Step 4 of the ICN Process on 6 November 1996 by the
ICN Steering Committee.
12
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ И ФАРМАКОГНОЗИЯ
О.А. Сараева
Д.Ф. Нохрин
Тюменская
государственная
медицинская
академия
СЕЛЕКТИВНЫЙ
МЕТОД ОПРЕДЕЛЕНИЯ
ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИДА
© О.А. Сараева, Д.Ф. Нохрин, 2006
УДК 615.211.074
Лидокаина гидрохлорид — 2-диэтиламино-2',6'-аце- в кювету. Объем водной и органической фаз равен 5 мл.
токсилидида гидрохлорид моногидрат — сильное мест- Органический растворитель очищали перегонкой при
ноанестезирующее средство, вызывающее местную ане- Ткип = 62°С (хлороформ).
стезию следующих видов: терминальную, инфильтрациСостав продукта реакции устанавливали методом
онную, проводниковую. В настоящее время лидокаина изомолярных серий. Исследования показали, что лидогидрохлорид применяется в офтальмологической, стома- каина гидрохлорид взаимодействует с ионами меди (II)
тологической и хирургической практике, а также в виде и салицилат — с ионами в молярном соотношении 1:1:2.
глазных капель и инъекционных раствоМаксимум светопоглощения салицилатров. При анестезии лидокаином гидного комплекса меди (II) с лидокаина
Лидокаин можно
рохлоридом у пациентов нередко
гидрохлоридом находится в области
определять в присутствии
возникают побочные эффекты (го720 нм. Молярный коэффициент
продуктов его разложения светопоглощения равен 3449.
ловокружение, сонливость, потеря сознания), которые обусловлены токсичныНайдены оптимальные концентрации
ми продуктами разложения препарата (диэтиламиноук- сульфата меди (II) (0,20—0,32 моль/л) и салицилата насусная кислота, 2,6-диметиланилин). В литературе трия (0,25—0,40 моль/л), при которых в органическую
описан неселективный метод неводного титрования ли- фазу экстрагируется комплексное соединение одного содокаина гидрохлорида [1,5], но с его помощью нельзя оп- става. В ходе исследований установлено, что максимальределить препарат в присутствии продуктов его разложе- ный выход продукта реакции наблюдается при значениях
ния, которые также обладают основными свойствами рН = 3,7—4,0. Исследования показали, что время экси титруются хлорной кислотой наряду с неразложив- тракции изучаемого комплексного соединения хлорошимся лекарственным веществом.
формом при соотношении водной и органической фаз 1:1
Цель настоящего исследования — разработка селек- составляет 1 мин. Оптическая плотность извлечения остивного метода количественного определения лидокаина тается неизменной в течение 60 мин. Повторная экстракгидрохлорида в присутствии продуктов разложения на ция реакционного раствора хлороформом не обнаружиоснове реакции с салицилатным комплексом меди (II). вает в экстракте продукта реакции — оптическая плотВыбор реактивов объясняется их доступностью, неток- ность экстракта равна нулю, что дает возможность
сичностью, устойчивостью при хранении. Реакция с са- проводить его экстракцию однократно.
лицилатным комплексом меди (II) использовалась ранее
Экстракты продукта реакции подчиняются закону
разными авторами в количественном анализе органиче- Бугера—Ламберта—Бера в пределах концентрации лидоских лекарственных веществ [2—4, 6—8].
каина гидрохлорида 2—14 мг/5 мл. Коэффициент корреЭкспериментальная часть
ляции калибровочного уравнения равен 1,000.
В работе использовали 1 моль/л раствора сульфата
Для доказательства предположения о том, что промеди (II), 1 моль/л раствора салицилата натрия, которые дукты разложения изучаемого вещества не экстрагируготовили растворением соответствующих солей квали- ются в хлороформ в виде тройных комплексов, лидокаификации «Х.Ч.» в очищенной воде. 1% раствор лидокаи- на гидрохлорид в субстанции определяли экстракционна гидрохлорида готовили из субстанции, отвечающей но-фотометрическим методом на основе реакции
требованиям нормативной документации. рН среды соз- с салицилатным комплексом меди (II) после хранения
давали разбавленными растворами хлороводородной ки- в течение 60 сут при температуре 70°С и в субстанции
слоты и гидроксида натрия. Кислотность раствора конт- с просроченным на 1 год сроком ее годности. Паралролировали с помощью иономера универсального ЭВ-74. лельно измеряли оптическую плотность продукта реакСпектр светопоглощения соединения снимали на ции салицилатного комплекса меди (II) с субстанцией
СФ-46. Оптическую плотность измеряли на КФК-2 при лидокаина гидрохлорида (Д), хранившегося в соответстсветофильтре — 9 (750 нм), L = 5 мм. Оптическая плот- вии с требованиями нормативной документации.
ность экстракта является результатом трехкратного измеИсследования показали (табл.1), что оптическая
рения. Раствором сравнения служил хлороформ. Поря- плотность экстрактов продуктов реакции понижается
док сливания реактивов не влияет на оптическую плот- после хранения лидокаина гидрохлорида в течение 60 сут
ность экстрактов. Экстракцию проводили в делительной при 70°С и в субстанции с просроченным сроком годноворонке 5 мл хлороформа в течение 1 мин. После рассло- сти по сравнению с препаратом, хранившимся в соотения жидкости (1 мин) хлороформный слой сливали ветствии с требованиями нормативной документации.
13
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Фармация
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ И ФАРМАКОГНОЗИЯ
Таблица 1
О П Т И Ч ЕС К А Я П ЛОТ НО С Т Ь Э К С Т РА К ТОВ П Р О Д У К ТА
Р Е А К Ц И И С А Л И Ц И Л АТ НОГО К ОМ П Л Е К С А М Е Д И ( I I ) С Л И Д О К А И Н А
Г И Д Р О Х ЛОРИ Д ОМ П РИ РАЗ Л И Ч Н Ы Х УС ЛОВ И Я Х Х РА Н Е Н И Я
Лекарственный
препарат
Лидокаина
гидрохлорид
Срок
Введено
годности
по НД,
годы мг/5 мл D
2
10,0
0,440
Найдено
после хранения
в течение 3 лет
годы мг/5 мл D
после истечения срока
годности по НД
годы мг/5 мл D
%
2
10,0
0,439
99,77
3
8,50
0,417
%
94,87
после хранения
при температуре 70°°С
сутки мг/5 мл
D
%
60
8,31
0,406
С О Д Е Р Ж А Н И Е Л И Д О К А И Н А Г И Д Р О Х ЛОРИ Д А
В МО Д Е Л Ь НО Й С М ЕС И , В К Л Ю Ч А Ю Щ Е Й П Р О Д У К Т Ы РАЗ ЛО Ж Е Н И Я
Лекарственный
Модельная смесь
препарат
лекарственное вещество, % продукты разложения, %
Лидокаина
гидрохлорид
Лидокаина
гидрохлорид-90
Диэтиламино-уксусная
кислота-5,2,6-диметиланилин-5
Это свидетельствует об уменьшении содержания действующего вещества в лекарственном препарате. Можно
предположить, что продукты разложения лекарственного вещества (диэтиламиноуксусная кислота, 2,6-диметиланилин) в отличие от вещества, сохранившего
первоначальную химическую структуру, не экстрагируются в виде тройных комплексов в хлороформ, потому что имеют в своей структуре гидрофильные группы
(-NH2, -СООН).
На модельных смесях, содержащих продукты разложения, доказано, что предлагаемый метод определения
лекарственного вещества селективен в присутствии
продуктов деструкции. Этого нельзя сказать о методе
неводного титрования, приведенном в нормативной документации [1,5], где продукты разложения лидокаина
гидрохлорида титруются хлорной кислотой наряду с неразложившимся веществом (табл. 2).
На основании проведенных исследований разработана методика экстракционно-фотометрического определения лидокаина гидрохлорида в субстанции в присутствии продуктов разложения, которая позволяет объективно оценивать количественное содержание его
в субстанции.
Методика. Готовили 1% раствор лидокаина гидрохлорида из субстанции. Для этого 0,5 г субстанции помещали
в мерную колбу на 50 мл, добавляли 25 мл воды, взбалтывали, доводили объем раствора водой очищенной до мет-
92,31
Таблица 2
Найдено методом, %
экстракционно-фотометрическим по нормативной документации
91,68±1,18
98,13±1,19
ки. Брали микропипеткой 1 мл приготовленного раствора, помещали в делительную воронку, прибавляли 1 мл
1 моль/л раствора сульфата меди (II) и 1,5 мл 1 моль/л
раствора салицилата натрия; создавали оптимальное значение рН среды. Доводили объем водной фазы до 5 мл.
Смесь экстрагировали 5 мл хлороформа в течение 1 мин.
После расслоения жидкости (1 мин) хлороформный слой
сливали в кювету с рабочей длиной 5 мм. Измеряли оптическую плотность экстракта с помощью фотоэлектроколориметра КФК-2 при светофильтре 9 (750 нм). Раствором сравнения служил хлороформ.
Параллельно измеряли оптическую плотность окрашенного экстракта, полученного при проведении реакции с 1 мл раствора стандартного образца (СО) лидокаина гидрохлорида (1% раствор в воде).
Содержание лидокаина гидрохлорида в субстанции
в процентах (Х) рассчитывали по формуле:
Х=
D1 • V • a0
D0 • V 1 • a 1
• 100,
где D1 — оптическая плотность испытуемого раствора; D0 — оптическая плотность раствора стандартного образца; а1 — навеска субстанции, г; а0 —содержание лекарственного вещества в 1мл 1% раствора стандартного образца (0,01г); V — объем мерной колбы, мл;V1 — объем
испытуемого раствора, взятый для фотометрирования, мл.
Результаты определения содерТаблица
3
жания
лидокаина гидрохлорида
Р Е З УЛ ЬТАТ Ы К ОЛ И Ч ЕС Т В Е Н НОГО
в
субстанции
приведены в табл.3.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИДА В СУБСТАНЦИИ
Метрологическая характеристиЛекарственный
Найдено,
Абсолютное
Отклонение,
Допустимое
ка результатов количественного оппрепарат
%
отклонение
%
отклонение, %
ределения лидокаина гидрохлорида
в субстанции приведена в табл. 4.
Лидокаина
101,33
+1,33
1,33
гидрохлорид
99,42
-0,58
0,58
±1,00
Относительная ошибка опреде100,1
+0,1
0,1
ления не превышает ±1,23%.
14
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ И ФАРМАКОГНОЗИЯ
Выводы
Таблица 4
М Е Т Р ОЛОГ И Ч ЕС К А Я Х А РА К Т Е РИС Т И К А
1. Установлены оптимальные
К ОЛ И Ч ЕС Т В Е Н НОГО О П Р Е Д Е Л Е Н И Я
условия проведения реакции салиЛ
И
Д
О
К А И Н А Г И Д Р О Х ЛОРИ Д А В С У Б С ТА Н Ц И И
цилатного комплекса меди (II) с ли—
—
докаина гидрохлоридом (рН среды,
ε,%
±Δx
±—
n
X
P, %
t(p,f)
концентрация реактивов, время
10
101,12
95
2,262
1,25
1,23
и степень однократной экстракции). Экстракты продукта реакции подчиняются основ- кислота, 2,6-диметиланилин) не мешают количественному закону светопоглощения Бугера—Ламберта—Бера ному определению его в субстанции.
3. Разработан метод экстракционно-фотометричев пределах концентрации лидокаина гидрохлорида 2—
ского определения лидокаина гидрохлорида в субстан14 мг/5 мл.
2. Экспериментально доказано, что продукты разло- ции в присутствии продуктов его разложения; относижения лидокаина гидрохлорида (диэтиламиноуксусная тельная ошибка не превышает ±1,23%.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. ВФС 42-2080-91. Лидокаина гидрохлорид.
2. Жарская Е.Ю., Нохрин Д.Ф., Чурина Т.П. Количественное определение производных бензодиазепина в присутствии продуктов деструкции / Медицина и охрана здоровья: Тезисы докл. Междунар.
Симпозиума.. — Тюмень, 2000. — С. 5.
3. Жарская Е.Ю., Нохрин Д.Ф. Применение салицилатного комплекса меди (II) для количественного определения некоторых органических оснований в присутствии продуктов их разложения / Аналитика Сибири и Дальнего Востока: Тезисы докл. науч. конф. —
Новосибирск, 2000. — С. 112.
4. Калмакова Л.С., Нохрин Д.Ф., Чурина Т.П. Количественное определение дифенгидрамина гидрохлорида в присутствии продуктов
его разложения / Медицина и охрана здоровья: Материалы Междунар. Симпозиума. - Тюмень, 2003. — С. 26.
5. НД 42-11621-01. Лидокаина гидрохлорид.
6. Нохрин Д.Ф., Семерикова В.И., Шаламова Т.В. Определение лекарственных веществ в присутствии продуктов их разложения /Контроль
качества лекарств: Информ.-метод. бюлл. № 2.— М.,1992.— С.56.
7. Патент № 2240537 РФ МКИ G 01 № 21/78. Способ количественного
определения димедрола /Нохрин Д.Ф., Калмакова Л.С. (Россия)2002130850; заявлен 18.11.2002; опубликован 20.11.2004. Бюлл. № 32.
8. Патент № 2206079 РФ МКИ G 01 № 21/78. Способ количественного определения мезапама / Жарская Е.Ю., Нохрин Д.Ф., Колмаков Р.А. (Россия)-2000111059; заявлен 04.05.2000; опубликован 10.06.2003. Бюлл. № 16.
S U M M A R Y
Selective method for determination of
lidocaine hydrochloride
O.A. Sarayeva, D.F. Nokhrin
An extraction-photometric method has
been developed for quantitative determinaА.М. Власов
К.И. Эллер
Е.В. Чукарина
Н.А. Беседина
НИИ питания РАМН,
Москва, ММА
им. И.М. Сеченова
tion of lidocaine hydrochloride in the substance on the basis of a reaction with copper
(II) salicylate complex. Experiments have
provide evidence that lidocaine hydrochloride disintegration products in the quality of
10% (diethylethylamine acetic acid, 2,6dimethylanilin), without hindering its qualitative determination. The relative error of
the determination is not greater than
±1.23%.
ИНДИКАТОРНЫЕ КОМПОНЕНТЫ
ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ
ТРАВЫ ЗВЕРОБОЯ
Трава зверобоя содержит разнообразные биологически активные вещества (БАВ). Наиболее активные —
флавоноиды (рутин, гиперозид) — оказывают спазмолитическое действие на гладкие мышцы кишечника, увеличивают отток желчи, восстанавливают нормальную перистальтику кишечника, а также обладают капилляроукрепляющим эффектом, что улучшает кровоснабжение
внутренних органов. За счет наличия дубильных веществ
зверобой действует как легкое вяжущее, противовоспалительное и антимикробное средство. Кроме того, трава
зверобоя содержит гиперицин и псевдогиперицин — соединения, химически близкие к гематопорфирину. Гиперицин играет роль своеобразного катализатора некоторых внутриклеточных реакций, а также является фотодинамическим веществом, повышающим поглощение
ультрафиолетовых лучей кожей. В последнее время установлено антидепрессивное действие гиперицина [3,4,5].
Из травы зверобоя получают настои, настойки, экстракты, входящие в различные комплексные препараты.
15
© Коллектив авторов, 2006
УДК 615.322:582.824]:615.451
В настоящее время для приготовления водных извлечений используют сырье, измельченное до порошкообразного состояния с размером частиц менее 2 мм (фильтрпакеты — ФП). В настои переходят в основном гидрофильные группы БАВ (флавоноиды, дубильные вещества
и др.) Используя в анализе такие индикаторные компоненты, как гиперозид, кверцетин, гиперицин, псевдогиперицин, можно проследить переход данных групп веществ в извлечения.
Цель исследования — изучение влияния дисперсности лекарственного растительного сырья (ЛРС) и условий настаивания на выход конкретных соединений
и групп БАВ из сырья в водные извлечения.
Экспериментальная часть
Объектами исследования служили водные извлечения из травы зверобоя, фасованной в ФП и отдельных
фракций сырья. Фракционирование осуществляли просеиванием измельченной травы через набор сит с диаметром отверстий 2; 1; 0,5; 0,25; 0,16 мм. При этом руко-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ И ФАРМАКОГНОЗИЯ
Фармация
водили с помощью ВЭЖХ на хроматографе «Agilent 1100» (США),
со спектрофотометрическим детектором на основе диодной матрицы. НеФракция
Содержание
Содержание в фракциях, %
подвижная фаза: 250 × 4,6 мм «Pheсырья, мм
в ФП, %
стеблей
листьев
цветков
nomenex Luna 5u C18(2)» (США).
2,0—1,0
23,64
90
5
5
Для оптимизации разделения основ1,0—0,5
27,85
30
40
30
ных соединений зверобоя были подо0,5—0,25
31,78
10
50
40
браны условия градиентного элюирования: раствор А — 0,01М водный
0,25—0,16
12,47
5
45
50
раствор ацетата натрия с рН=5,0; расМенее 0,16
4,26
7
20
73
твор В — ацетонитрил.
водствовались требованиями общей фармакопейной стаДля приготовления рабочего стандартного образца
тьи «Определение измельченности порошков и сита» 10 мг каждого из стандартов помещали в мерную колбу
[1,2]. Каждую фракцию рассматривали как интервал ме- емкостью 50 мл, доводили объем до метки метанолом
жду верхним и нижним ситом и обозначали: 2,0—1,0 мм; и перемешивали; получали раствор А. 10 мл раствора
1,0—0,5 мм; 0,5—0,25 мм; 0,25—0,16 мм, менее 0,16 мм.
А помещали в мерную колбу объемом 50 мл, доводили
Установлено, что в ФП травы зверобоя в основном объем водой до метки и получали рабочий раствор Б
преобладают фракции с размером частиц 2,0—0,25 мм. с концентрацией 0,04 мг/мл.
Они представлены стеблями (2-я фракция) и листьями
С помощью ВЭЖХ-анализа идентифицировали сле(3-я фракция), содержание цветков наибольшее в более дующие индикаторные компоненты: рутин, гиперозид,
мелких фракциях (табл. 1). С увеличением дисперсности витексин, астрагалин, синенсетин из флавоноидной
сырья в нем уменьшается содержание стеблей (они труд- группы и антраценпроизводные — гиперицин (время
нее измельчаются), становится больше листьев и цвет- удерживания — 36,3 мин) и псевдогиперицин (время
ков, где выше содержание БАВ. При увеличении дис- удерживания — 25,4 мин). Хроматограммы представлены
персности листьев и цветков выход БАВ из них увеличи- на рисунке.
вается, что, в свою очередь, влияет на качество водных
Как показали результаты исследований, в водные изизвлечений, получаемых из данного вида сырья.
влечения лучше переходят гликозидированные формы
Из ФП и отдельных фракций сырья готовили водные флавоноидов (рутин, гиперозид), а конденсированные
извлечения по методике, приведенной в инструкции по антраценпроизводные (гиперицин и псевдогиперицин)
применению: 1,5 г (1 ФП) заливали 200 мл кипятка и на- в них практически отсутствуют. Наибольшее содержание
стаивали 15 мин при комнатной температуре. Анализ про- рутина и гиперозида наблюдается во фракциях c размеФ РА К Ц И ОН Н Ы Й С О С ТА В
Т РА В Ы З В Е Р О Б О Я В Ф И Л ЬТ Р - П А К Е ТА Х
Таблица 1
mAU
14
3
12
1
10
8
6
б
2
4
4
5
2
а
0
5
10
15
20
25
30
35
Хроматограмма основных флавоноидов зверобоя
(а): 1 — рутин, 2 — витексин, 3 — гиперозид, 4 — астрагалин, 5 — синенсетин; хроматограмма псевдогиперицина и гиперицина (б)
16
mk
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ И ФАРМАКОГНОЗИЯ
ром частиц 0,5—0,16 мм. Максимальный выход гиперицина и псевдогиперицина приходится на фракции с размером частиц 0,25—0,16 мм
и менее 0,16 мм, что может быть связано с содержанием в этих фракциях
до 70% цветков, которые богаты этими соединениями (табл.2).
Условия приготовления водных
извлечений на выход соединений существенно не влияют (табл.3).
Незначительное снижение выхода БАВ при использовании фармакопейной методики, возможно, обусловлено гидролизом соединений
под длительным воздействием температуры. Сравнение водных и спиртовых извлечений показало, что гликозиды флавоноидов лучше переходят в воду, конденсированные
производные антраценов — в спиртовую среду.
Для промышленного изготовления ФП используют 2 типа бумаги —
термосвариваемую и нетермосвариваемую. Они различаются по плотности, толщине, разрываемости,
пропуску воздуха, прочности, влажности, запаху. В сертификатах на бумагу не приводится химический состав. Мы изучали влияние бумаги на
выход БАВ из сырья (табл. 4).
Существенного влияния на переход изучаемых индикаторных компонентов из сырья используемая бумага
не оказывает. Однако в процессе изготовления извлечений под действием температуры бумага выделяет
в водную среду вещества окислительно-восстановительного характера.
Выводы
1. Изучен дисперсный состав
травы зверобоя в фильтр-пакетах.
Преобладающим является сырье
с размером частиц от 1,0 до 0,25 мм.
2. Установлен качественный состав фенольных соединений гидрофильной фракции травы зверобоя.
3. Определены фракции сырья,
которые обеспечивают максимальный переход БАВ в водные извлечения.
4. Выявлены оптимальные условия изготовления водных извлечений из травы зверобоя, фасованной
в фильтр-пакеты.
17
Таблица 2
В Л И Я Н И Е Д ИС П Е Р С НО С Т И С Ы Р Ь Я
Н А В Ы Х О Д Б И ОЛОГ И Ч ЕС К И А К Т И В Н Ы Х В Е Щ ЕС Т В
Фракция
сырья, мм
гиперицина
Содержание в настое, мг/г
псевдогиперицина
рутина
гиперозида
2,0—1,0
0,009
0,034
6,601
2,801
1,0—0,5
0,039
0,121
15,019
6,338
0,5—0,25
0,094
0,289
19,827
8,339
0,25—0,16
0,226
0,671
20,064
9,927
Менее 0,16
0,116
0,698
14,849
8,903
Таблица 3
В Л И Я Н И Е Р Е Ж И М А Н АС ТА И ВА Н И Я
Н А В Ы Х О Д Б И ОЛОГ И Ч ЕС К И А К Т И В Н Ы Х В Е Щ ЕС Т В
Режим
настаивания
Содержание, мг/г
гиперицина псевдогиперицина рутина
гиперозида
По методике ГФ: 1
ФП (1,5 г) на 200 мл воды
15 мин настаивали
на кипящей водяной бане
и в течение
45 мин охлаждали
0,056
0,236
13,704
6,158
По инструкции
на упаковке:
1 ФП (1,5 г) заливали
200 мл кипящей воды
и настаивали 15 мин
0,067
0,265
14,616
6,915
Водная экстракция сырья:
1 ФП (1,5 г) заливали
50 мл воды и кипятили
с обратным холодильником
15 мин на водяной бане
(4 раза), объем доводили
до 200 мл
0,070
0,283
13,941
6,290
Спиртовая экстракция сырья:
1 ФП (1,5 г) заливали
50 мл спирта и кипятили
с обратным холодильником
15 мин на водяной бане
(4 раза), объем доводили
до 200 мл
0,381
0,437
7,460
4,932
Таблица 4
В Л И Я Н И Е Б У М А Г И Ф И Л ЬТ Р - П А К Е ТОВ
Н А С О Д Е Р Ж А Н И Е Б И ОЛОГ И Ч ЕС К И А К Т И В Н Ы Х
В Е Щ ЕС Т В В Н АС ТО Е Т РА В Ы З В Е Р О Б О Я
Сырье в ФП (с бумагой)
Сырье без ФП (без бумаги)
Сухой остаток, %
Содержание веществ
0,4800
0,3310
Окисляемые вещества, %
0,0582
0,0471
Гиперицин, мг/г
0,0670
0,0690
Псевдогиперицин, мг/г
0,2650
0,2670
Рутин, мг/г
14,6160
13,5430
Гиперозид, мг/г
6,9150
6,2230
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ И ФАРМАКОГНОЗИЯ
Фармация
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Беседина Н.А., Сорокина А.А., Самылина И.А.. Дисперсность сырья в фильтр-пакетах и качество настоев. Материалы II Всероссийской научно-практической конференции «Фармобразование2005»: Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. — Воронеж, 2005. — С.296.
2. Бобкова Н.В., Ермакова В.А., Самылина И.А. Изучение влияния измельченности на анатомо-диагностические признаки лекарственного растительного сырья. В сб. научных трудов: Фармация на современном этапе. Проблемы и достижения. — М., 2000. — Т. XXXIX. — Ч. 2. — С. 204—209.
3. Кадацкая Д.В, Дубищев А.В., Куркин В.А., Бажмина М.Ю., Самок-
рутова О.В. Определение нейротропного действия биологически
активных соединений зверобоя продырявленного. В сб.: Тезисы
докладов XII Российского национального конгресса «Человек и
лекарство». — М.,2005 — С. 667.
4. Кашникова М.В., Лезова Е.В. Фармакогностическое изучение цветков зверобоя и порошка травы зверобоя. В сб. научных трудов:
Современные аспекты изучения лекарственных растений. —
М.,1995. — Т. XXXIV — С.90—92.
5. Соколов С.Я. Фитотерапия и фитофармакология. — М., 2000.—
С.214—216.
S U M M A R Y
Indicator components of aqueous St.John’s wort (Hypericum) extracts
A.M. Vlasov, K.I. Eller, Ye.V. Chukarina,
N.A. Besedina
High performance liquid chromatography (HPLC) with a diode matrix-based spectrophotometric detector was used to identify in
the aqueous St.-John’s wort (Hypericum)
extracts the following components: rutin,
Р. Дз. Кусова
СевероОсетинская
государственная
медицинская
академия,
Владикавказ
hyperoxide, vitexin, astragalin, sinensetin from
the flavonoid group and anthracene derivatives:
hypericin and pseudohypericin. The glycoside
formulations of flavonoids (rutin, hyperoside)
better passed into the aqueous extractions
while condensed anthracene derivatives
(hypericin and pseudohypericin) were virtually
absent in them. The highest content of rutin
and hyperoside was observed in the extracts
prepared from the fractions containing a particle size of 0.5-0.16 mm. The maximum yield of
hypericin and pseudohypericin was seen with
the fractions with particles measuring 0.250.16 mm and less than 0.16 mm. Comparison
of aqueous and alcoholic extractions indicated
that flavonoid glycosides better passed into
water whereas condensed anthacene derivatives did into the alcoholic medium.
ИССЛЕДОВАНИЕ РЕСУРСОВ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ
РАВНИННО-ПРЕДГОРНЫХ РАЙОНОВ
РЕСПУБЛИКИ СЕВЕРНАЯ ОСЕТИЯ — АЛАНИЯ
© Р.Д.Кусова, 2006
УДК 615.322.07(470.65)
Кировский район примыкает к северной границе СеРеспублика Северная Осетия — Алания расположена
на северных склонах центральной части Главного Кав- верной Осетии, на северо-западе граничит с Кабардиноказского хребта. У южной границы республики высятся Балкарской республикой.
Правобережный район расположен вдоль восточной
снежные вершины, а у северных границ простираются
сухие моздокские степи. Строго следуя за сменой высот- границы Северной Осетии по правому берегу реки Терек.
ных отметок, всю территорию Северной Осетии можно Он граничит с Моздокским и Кировским районами на севеусловно разделить на 3 части: горную, предгорную и рав- ре и западе, на юге — с Ардонским и Пригородным, а на востоке — с Ингушской Республикой. Территория
нинную [1,2].
района в его северной части пересекается
Равнинно-предгорные
районы
Полученные результаты
с Сунженским хребтом. Именно на
представлены 4 административными
позволяют составить
Сунженском хребте и его отрогах расрайонами: Моздокским (центр —
долгосрочные планы
пространены дикорастущие лекарстМоздок); Кировским (центр — Эльвенные растения. Южная часть района
хотово); Правобережным (центр —
заготовки сырья
спускается к Северо-Осетинской наклонБеслан) и Ардонским (центр — Ардон).
ной равнине, которая сильно освоена и не может слуМоздокский район расположен в северо-восточной части Северной Осетии, на Терско-Кумской рав- жить местом произрастания лекарственных растений.
Ардонский район расположен в степном поясе на Канине. Территория этого района издавна активно осваивается, в частности, большая его часть занята под сельско- бардино-Сунженском хребте, где также находятся основхозяйственные культуры. Исключение составляют ные пахотные угодья. Ардонский район граничит на севере
поймы рек и склоны Сунженского и Терского хребтов, и востоке с Правобережным, Кировским и Дигорским райа также малопригодные для сельскохозяйственного воз- онами, а на юге и востоке — с Алагирским и Пригородным.
делывания почвы. По поймам рек узкими полосами про- Значительная часть территории Ардонского района распотянулись припойменные леса. Природные условия сте- ложена на Северо-Осетинской наклонной равнине, заняпей Моздокского района ограничивают разнообразие ле- той сельскохозяйственными культурами. В связи с этим
карственной флоры. Районы массового произрастания места произрастания лекарственных растений очень огралекарственных растений — это пойма реки Терек и тер- ничены как по разнообразию, так и по площадям зарослей.
В республике в последнее время большое внимание
ритории, примыкающие к его притокам. В этом районе
выявлены участки, пригодные для заготовки сырья ле- уделяется программе «Горы Осетии». Для дальнейшего
совершенствования мероприятий по охране и рациокарственных растений.
18
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ И ФАРМАКОГНОЗИЯ
нальному использованию запасов сырья дикорастущих
лекарственных растений с 2000 по 2005 г. нами проведено
экспедиционное обследование этих административных
районов Республики Северная Осетия — Алания.
Цель исследований — выявление зарослей лекарственных растений равнинно-предгорных районов республики
и определение запасов сырья, в первую очередь — видов,
пользующихся наибольшим спросом в аптечной сети.
Экспериментальная часть
Обследование равнинно-предгорных районов Северной Осетии — Алании велось маршрутным методом —
пешком и на автомобилях. Был составлен предварительный первичный флористический список лекарственных
растений Северной Осетии и подготовлен необходимый
картографический материал для составления в дальнейшем карты-схемы лекарственных растений Республики
Северная Осетия — Алания. Рабочие маршруты экспедиции составлялись с таким расчетом, чтобы охватить все
имеющие характерные особенности геоботанические
подразделения обследуемой территории.
Учет запаса сырья проводили на конкретных зарослях с использованием метода определения урожайности
на учетных площадках и модельных экземплярах. Полученные данные обрабатывались статистически [3,4].
Кировский район обследовали от станицы Змейская
и до села Эльхотово. На отрогах Змейских гор, спускающихся к дороге, справа обнаружены заросли боярышника, часть которых расположена на откосах и осыпях, тру-
днодоступных для заготовки. На правом берегу реки Терек небольшими куртинами встречаются девясил высокий и крапива двудомная.
У села Карджин на южных отрогах Сунженского хребта выявлены заросли чабреца (ширина полосы 200—300 м,
протяженность — 4 км). Выезжая из села Комсомольского
на юго-восток в сторону северных отрогов Сунженского
хребта в сторону села Заманкул, мы обнаружили перспективные для заготовки заросли боярышника и шиповника.
От села Эльхотово до села Комсомольское, по каналу,
встречаются крапива двудомная, конский щавель, девясил
высокий, полынь горькая, пастушья сумка, ромашка аптечная и почечуйная трава. Заросли девясила высокого
и боярышника обнаружены на юго-западных отрогах Сунженского хребта. Дорога из села Заманкул в сторону села
Раздзог идет по гребню Сунженского хребта, северный
склон которого покрыт лесом. В подлеске встречается
ландыш майский, купена лекарственная, первоцвет крупночашечный, крапива двудомная; на солнечных опушках
и вдоль дороги — пижма обыкновенная, девясил высокий,
подорожник большой и другие лекарственные растения.
В степях Моздокского района нет особого разнообразия лекарственной флоры. Районы массового произрастания лекарственных растений — поймы Терека и его
притоков. На территории района выявлены участки,
пригодные для заготовки сырья таких лекарственных
растений, как зверобой, щавель конский; изредка встречаются шалфей эфиопский, лапчатка прямостоячая, ты-
Таблица 1
О Б Щ И Е З А П АС Ы И В О З МО Ж Н Ы Е З А ГОТОВ К И Л Е К А Р С Т В Е Н НОГО С Ы Р Ь Я
В РА В Н И Н НО - П Р Е Д ГОР Н Ы Х РА Й ОН А Х Р ЕС П У Б Л И К И С Е В Е Р Н А Я О С Е Т И Я — А Л А Н И Я
Район
Лекарственное
сырье
Урожайность,
г/м2
Площадь
зарослей, га
Биологический
запас, кг
Ардонский
Кировский
Моздокский
Правобережный
Трава
зверобоя
26,0 ± 1,2
15,0 ± 1,5
70,0 ± 1,1
15,0 ± 0,3
8,0
6,5
10,5
15,0
1125 — 1564
787 — 870
3553 — 4912
2925 — 2577
900 — 1252
630 — 936
2759 — 3846
1620 — 2062
100 — 140
70 — 100
315 — 440
180 — 320
Ардонский
Кировский
Моздокский
Правобережный
Трава
пустырника
92,0 ± 4,6
92,0 ± 6,4
280,0 ± 6,1
128,0 ± 7,8
0,7
0,8
2,3
0,7
542 — 663
666 — 970
1994 — 2556
811 — 1026
488 — 596
600 — 873
1796 — 2300
725 — 923
60 — 72
75 — 110
205 — 285
90 — 115
43,0 ± 0,8
22,0 ± 0,6
24,0 ± 0,7
2,0
1,0
8,0
399 — 441
280 — 318
1800 — 2023
360 — 397
252 — 287
160 — 1821
45 — 55
30 — 35
200 — 230
Трава
чабреца
36,0 ± 2,3
56,0 ± 2,4
17,0 ± 2,0
86,0
13,0
37,0
12380 — 18171
1800 — 3065
4454 — 4800
9904 — 14537
1440 — 2414
3840 — 6203
825 — 1205
120 — 205
320 — 515
Трава душицы
11,0 ± 0,5
6,0
600 — 720
480 — 576
40 — 50
Ардонский
Кировский
Моздокский
Правобережный
Лист
крапивы
45,0 ± 1,6
148,0 ± 2,4
269,0 ± 5,3
130,0 ± 7,1
0,7
1,0
1,2
0,7
300 — 330
700 — 790
2200 — 1124
812 — 1010
270 — 367
270 — 305
822 — 995
731 — 907
30 — 40
70 — 80
90 — 115
80 — 100
Кировский
Моздокский
Правобережный
Корневища
и корни
девясила
1320,0 ± 12,6
324,0 ± 14,6
47,7 ± 6,4
4,1
1,0
80,0
10158 — 12190
3350 — 3580
27822 — 48498
9144 — 10975
3015 — 3581
25040 — 43638
300 — 370
100 — 120
840 — 1310
Трава
Ардонский
тысячелистника
Моздокский
Правобережный
Кировский
Моздокский
Правобережный
Кировский
19
Эксплуатационный Объем возможных
запас, кг
ежегодных заготовок, кг
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ И ФАРМАКОГНОЗИЯ
Таблица 2
Л Е К А Р С Т В Е Н НО Е С Ы Р ЬЕ
Д Л Я З А ГОТОВ К И М А Л Ы М И П А Р Т И Я М И
В РА В Н И Н НО - П Р Е Д ГОР Н Ы Х РА Й ОН А Х
Р ЕС П У Б Л И К И С Е В Е Р Н А Я О С Е Т И Я — А Л А Н И Я
Наименование растения
Боярышник, виды
Жостер слабительный
Сырье
Плоды, цветки
Плоды
Козлятник
Трава
Горец почечуйный
Трава
Горец перечный
Трава
Омела белая
Листья
Шалфей эфиопский
Листья
Сухоцвет однолетний
Трава
Солодка голая
Корни
Подорожник большой
Листья
Горец птичий
Трава
Полынь обыкновенная
Трава
Шиповник, виды
Плоды
Полынь горькая
Трава
Лабазник шестилепестный
Корневища с корнями
Калина обыкновенная
Кора, плоды
Алтей лекарственный
Корни
Хвощ полевой
Трава
Ромашка аптечная
Цветки
Облепиха крушиновидная
Плоды
Василистник малый
Трава
Ландыш майский
Трава
Пижма обыкновенная
Цветки
Лох узколистный
Плоды, листья
Барбарис обыкновенный
Корни, листья
сячелистник обыкновенный, полынь горькая. У въезда
в село Киевское произрастает ромашка аптечная. Заросли девясила высокого обнаружены в селах Виноградное
и Раздольное. Изредка встречаются валериана лекарственная, лох узколистный, барбарис обыкновенный.
В окрестностях станицы Павлодольская есть зверобой, тысячелистник желтый, чабрец, крапива двудомная,
ромашка аптечная, пустырник пятилопастный. Кроме
того, заросли пустырника пятилопастного, чабреца
и зверобоя продырявленного обнаружены в станице Новоосетиновской, а также в районе села Хурикау. Здесь
вдоль реки Терек встречается лапчатка прямостоячая, лабазник шестилепестный и коровяк черный.
Фармация
При обследовании Правобережного района в селе
Батако обнаружены густые заросли крапивы двудомной
и пустырника пятилопастного. На въезде в село Батако
через Сунженский хребет на Малгобек дорога идет степной зоной, где произрастает шалфей эфиопский, пижма
обыкновенная, девясил обыкновенный (последний порой растет сплошными куртинами), а также фиалка полевая, зверобой. В лесной зоне часто встречаются тамус,
купена, реже — валериана лекарственная, зверобой продырявленный. Здесь можно производить заготовку корневищ с корнями девясила, травы зверобоя продырявленного, тысячелистника обыкновенного, чабреца.
В районе села Брут выявлены заросли чабреца.
Большая часть Ардонского района занята сельскохозяйственными культурами, так как территория его расположена на Северо-Осетинской наклонной равнине.
Поэтому места произрастания лекарственных растений
здесь очень ограничены. На границе Ардонского и Пригородного районов, а также в районе селений Кирово
и Мичурино, по правому и левому берегам реки Гизельдон, обнаружены крупные заросли зверобоя продырявленного, тысячелистника обыкновенного, крапивы двудомной и пустырника пятилопастного. По пути из села
Карджин в город Ардон дорогу пересекает река Ардон,
и слева от дороги произрастает девясил высокий.
Данные по выявленным запасам лекарственного сырья отражены в табл. 1.
На основании проведенных обследований лекарственной флоры равнинно-предгорных районов Северной
Осетии был составлен список растений, заготовку которых малыми партиями без ущерба для зарослей можно
производить силами сотрудников аптек или заготовителей, что позволит расширить ассортимент заготавливаемого лекарственного сырья (табл. 2).
Таким образом, полученные данные могут служить
основой 10-летнего плана заготовок лекарственного сырья в равнинно-предгорных районах Республики Северная Осетия — Алания. Уточнение в процессе экспедиционных исследований списка встречающихся лекарственных растений возможно в соответствии с составленными
картами данной территории.
Выводы
1. Проведены ресурсоведческие исследования природных зарослей лекарственных растений равнинно-предгорных районов Республики Северная Осетия — Алания.
2. Определены общие запасы и объемы возможных
ежегодных заготовок воздушно-сухого сырья травы зверобоя продырявленного, чабреца, тысячелистника обыкновенного, душицы обыкновенной, пустырника пятилопастного, листа крапивы двудомной, корневищ и корней
девясила высокого.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Атлас ареалов и ресурсов лекарственных растений СССР. — М.,
1983.— С.340.
2. Бероев Б.М. Склоновые земли Северного Кавказа: проблемы их рационального использования и охраны //Вестн. СООРГО. — 1996. — № 4.
3. Крылова И.Л., Шретер А.И. Методические указания по
определению запасов дикорастущих лекарственных растений. —
М., 1977. — 31с.
4. Шмидт В.М. Математические методы в ботанике. — Л., 1984. — 185 с.
20
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
О Р ГА Н И З А Ц И Я И Э К О Н О М И К А
К.А. Миннекеева
Р.С. Сафиуллин
Центр контроля
качества
и сертификации
лекарственных
средств РТ,
Казанский ГМУ
КОНТРОЛЬНОАНАЛИТИЧЕСКИЕ ЛАБОРАТОРИИ:
ПРОБЛЕМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ШТАТОВ
© К.А.Миннекеева, Р.С.Сафиуллин, 2006
УДК 615.12:658.562
В последние годы в системе государственного контроля
качества лекарственных средств (ЛС) Российской Федерации произошли кардинальные изменения. В связи с появлением на фармацевтическом рынке предприятий различных
форм собственности, а также ухудшением качества ЛС усиливается роль единого государственного подхода в области
регулирования эффективности и безопасности ЛС. С целью
проведения единой государственной политики в области
контроля качества ЛС огромная роль была отведена контрольно-аналитическим лабораториям и Центрам контроля
качества ЛС (ЦККЛС) в субъектах РФ. Рост числа дистрибьюторов, производителей, децентрализация лекарственного обеспечения потребовали существенного расширения
государственного контроля, что привело к увеличению штатов всех территориальных контрольно-аналитических лабораторий и ЦККЛС. Производственная деятельность таких
лабораторий и ЦККЛС является разносторонней и специфичной, что требует своеобразных подходов к ее оценке.
В последние годы произошли существенные изменения, заключающиеся в увеличении спроса на анализы отечественной и импортной продукции промышленного изготовления
и поступающей от коммерческих организаций.
Изучение архивных материалов по истории развития
контрольно-аналитических лабораторий в России, начиная с ХХ1 века, свидетельствует о том, что организация
государственного контроля качества ЛС в тот период находилась на низком уровне. К изготовлению ЛС допускались лица, не имевшие специальной подготовки, а анализ
ЛС производился лишь в случае отравления. Владельцы
аптек, пользуясь тем, что ЛС в большинстве случаев не
контролируются, в погоне за прибылью допускали их
фальсификацию. Для выхода из создавшегося положения
в 1898 г. было разрешено производство сложных фармацевтических препаратов только в лабораториях, на фабриках или в особых отделениях при химических заводах.
Начало организации контроля качества ЛС было положено Постановлением Народного комиссариата здравоохранения РСФСР ( НКЗ) от 30.12.1918 «О национализированных аптеках, аптечных предприятиях, об организации
управления ими и органах, их снабжающих». В соответствии
с этим документом общее руководство аптечной службы
страны, включая надзорные и контрольные функции, возлагалось на Фармацевтический отдел НКЗ. Начиная с 1923 г.
в крупных городах страны — Москве, Ленинграде, Свердловске и др. — организуются специальные контрольно-аналитические лаборатории для химического анализа ЛС. Лаборатории в основном размещались в одной или двух приспособленных
комнатах
и
были
оборудованы
соответствующими приборами. Для оценки качества ЛС ис-
21
пользовались физические (поляриметрические, рефрактометрические, микроскопические) и биологические методы
анализа. В лабораториях проводились научно-исследовательские изыскания и работа по повышению квалификации
работников аптек. В этот период для внутриаптечного контроля качества ЛС химические методы анализа не применялись, что приводило к отпуску из аптек некачественных ЛС.
В связи с этим было предложено расширить сеть контрольно-аналитических лабораторий и возложить на них функции контроля качества ЛС, изготавливаемых в аптеках [4].
Новый этап в развитии контрольно-аналитических
лабораторий начался с 1938 г. после Всесоюзного совещания по качеству аптечной продукции, проведение которого было организовано Аптечной инспекцией Наркомздрава СССР. В резолюции совещания отмечалось, что
случаи неудовлетворительного изготовления ЛС в аптеках являются также следствием отсутствия организационно-методической работы в контрольно-аналитических
лабораториях. Для устранения этих недостатков в 1939 г.
был издан приказ НКЗ РСФСР № 143 «Об организации
73 контрольно-аналитических лабораторий во всех краевых центрах для проверки качества аптечной продукции»,
и утверждено Положение о контрольно-аналитической
лаборатории. Указанными документами в обязанности
лабораторий вменялось руководство работой контрольно-аналитических кабинетов и столов аптек, оказание
консультативной помощи аптечным работникам, выполнение качественного и количественного анализа медикаментов, лекарственного растительного сырья, поступающих на аптечные склады, а также активное участие в проведении профилактических мероприятий, направленных
на улучшение качества аптечной продукции.
Данным приказом также утверждались примерные
штаты контрольно-аналитических лабораторий, которые
на практике определялись опытно-статистическим путем
без проведения специальных исследований. Для определения ориентировочного числа штатных единиц разработали
нормы труда в контрольно-аналитических лабораториях.
При этом в крупных городах (Ленинграде, Харькове и др.)
разрабатывались (местные) нормы нагрузки, которые служили основой для расчета численности сотрудников.
При обсуждении на Всесоюзном совещании по качеству
аптечной продукции учетных единиц фигурировали 2 системы исчисления: 1) учетная единица равна работе в течение 30 мин (Украина); 2) учетная единица равна работе в течение 20 мин (Ленинград). За основу с некоторыми изменениями приняли предложение ленинградских коллег. Таким
образом, учетная единица, принятая участниками совещания, равнялась работе в течение 20—22 мин. Таким обра-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
О Р ГА Н И З А Ц И Я И Э К О Н О М И К А
зом, при мощности контрольно-аналитической лаборатории по выполнению анализов до 3000 учетных единиц, были предусмотрены 1 ставка заведующей лабораторией
и 1 ставка уборщицы; при выполнении свыше 3000 учетных
единиц устанавливались дополнительно на каждые 4000
единиц ставки аналитиков, лаборантов, уборщиц и т. д. [4].
Приказом Минздрава СССР от 8 июля 1950 г. № 569
были утверждены типовые штаты административно-управленческого персонала контрольно-аналитических лабораторий и нормы нагрузки лаборантов (химиков-аналитиков). Выпущено циркулярное письмо Союзглаваптекоуправления от 3 октября 1950 г. № 47-1158 «О порядке
расчета штатов контрольно-аналитических лабораторий»
[1]. При расчете штатных должностей лаборантов (химиков-аналитиков) учитывали, что каждый химик-аналитик
за 7-часовой рабочий день (420 мин) должен выполнить 3
расчетных анализа, равных 21 условной аналитической
единице. Одна такая единица соответствует химическому
процессу, выполняемому в 20 мин (420:20=21), отсюда
в месяц 21 × 26=546, а в год 546 × 11,5=6279 или округленно 6300 аналитических производственных единиц.
Годовую норму выработки 1 аналитика выражали также
количеством проведенных анализов. Условно 1 анализ = 7
аналитическим производственным единицам. С учетом
этого устанавливали годовую норму 6300:7=900 расчетных
анализов. Анализы, выполняемые контрольно-аналитическими лабораториями, разнообразны по своей трудоемкости, поэтому их необходимо было оценивать аналитическими производственными единицами дифференцированно. Использовали коэффициенты перевода анализов
в условные единицы. 1 анализ химико-фармацевтического
препарата и препаратов, выпускаемых галеновыми лабораториями, оценивался на данном этапе производительности труда 7 аналитическими производственными единицами вместо прежней оценки 8—9 единицами.
Анализы рецептурных формул оценивались в зависимости от применяемых методов (макро- и экспрессных)
и количества определяемых ингредиентов. В среднем 1
анализ лекарства, изготавливаемого в аптеке, оценивался
на данном этапе производительности труда 3 аналитическими производственными единицами, что обусловливало ежедневное выполнение 1 аналитиком 7 полных анализов при условии применения частично экспрессных
методик и макрометодов с количественным определением всех входящих компонентов в сравнении с 4 анализами, что считалось прежде нормальной нагрузкой [5].
Чтобы установить штат аналитиков-лаборантов, необходимо было расчетные единицы перевести в расчетные анализы, имея при этом в виду, что расчетный анализ
условно оценивался аналитическими производственными единицами. Разделив количество расчетных анализов,
получали штатное количество аналитиков-лаборантов.
Аналогично рассчитывались штаты санитарок-мойщиц
(приказ Минздрава СССР № 664 от 7 августа 1950 г.).
При планировании работы аналитических лабораторий
принималось во внимание: количество анализов по меди-
Фармация
каментам, поступающим со склада аптекоуправления и заводов медицинской промышленности; количество анализов по препаратам, выпускаемым галеново-фасовочной лабораторией; количество анализов (0,3%) от изготовленной
экстемпоральной рецептуры и внутриаптечных хозрасчетных заготовок, а также в аптеках при лечебных учреждениях. В соответствии с установленными нормами выработки
и плановым заданием определялся и штат лаборатории.
В 1953 г. Минздравом СССР вновь утверждено Положение о контрольно-аналитической лаборатории, где акцент делался на оказании аптекам методической помощи
во внедрении достижений фармацевтической науки в области анализа лекарственных средств. Приказ Минздрава
СССР (1958 г.) утверждал нормы нагрузки химика-аналитика и инструкцию о порядке расчета штатов лабораторий.
Данный приказ был издан с целью дальнейшей рационализации работы контрольно-аналитических лабораторий и правильной расстановки сил, охватывая все области их деятельности.
Как и в предыдущем приказе (№ 569 от 1950 г.), оценка
работы контрольно-аналитических лабораторий проводилась в условных производственных аналитических единицах.
Порядок расчета штатных должностей лабораторий принципиально не изменился; однако за условную производственную аналитическую единицу принималась работа, выполняемая 1 химиком-аналитиком в течение 17 мин, в отличие от
ранее принятого времени при 6-часовом рабочем дне.
Начиная с 1960 г., в ряде лабораторий стали внедряться эффективные физико-химические методы анализа, бактериологический контроль ЛС, изготовленных в аптеке.
В последние годы функции контрольно-аналитических лабораторий стали более многогранными, значительно повысились требования к качеству лекарств, усложнилась номенклатура ЛС, их технология и методы
анализа. Но типовые штаты и штатные нормативы лабораторий не пересматривались почти 20 лет [8].
Наиболее значимые исследования в области нормирования труда были проведены во ВНИИФ (позднее —
НИИФ) в период 1975—1995 гг. Разработка нормативных
материалов базировалась на результатах комплексных
исследований, проводившихся во всех отраслях народного хозяйства согласно научной организации труда (НОТ).
При этом использовались данные социологического обследования, изучались ведомственные материалы, «фотографии рабочего дня» и хронометражные замеры, результаты количественной оценки санитарно-гигиенических и психофизиологических элементов условий труда
с применением для обработки материалов экономикостатистических методов и ЭВМ.
Изучение опыта работы химиков-аналитиков контрольно-аналитических лабораторий Ленинграда по обслуживанию аптек города и составлению рационального графика работы были включены в план мероприятий по НОТ.
Результаты показали, что 16% рабочего времени составляют
потери (по организационно-техническим причинам), связанные с переездами по обслуживаемым аптекам. Для со-
22
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
О Р ГА Н И З А Ц И Я И Э К О Н О М И К А
кращения этих потерь составлялись различные графики обслуживания аптек химиками-аналитиками лаборатории [6].
Контрольно-аналитическая лаборатория Аптечного
управления Исполкома Ленгорсовета разработала и внедрила для себя перфокартную систему по консультационно-информационной работе с аптечными организациями. Правила пользования перфокартами одновременно
служили подробной схемой обследования аптеки, были
разработаны коды и ключи. В результате этой работы потери рабочего времени сократились с 21 до 7,6 % [7].
Согласно новой номенклатуре должностей (1976 г.),
кроме должности провизора-аналитика, дополнительно
была предусмотрена должность лаборанта со средним
фармацевтическим образованием. С 1977 г. было запланировано 6 групп контрольно-аналитических лабораторий вместо 3 категорий [10].
В последние годы работа провизоров-аналитиков стала
более сложной и многогранной, что привело к увеличению
затрат времени на выполнение основных операций по проверке качества лекарств. Проведение предварительного анализа характера труда провизоров-аналитиков показало, что
учет их труда в производственно-аналитических единицах
является весьма сложным и в настоящее время не отражает
характера выполняемой ими работы по контролю различных видов продукции: лекарственных форм, медицинских
препаратов, продукции фармацевтических фабрик и др.
Провизорам-аналитикам нередко приходится выполнять неквалифицированную работу, отпускать реактивы и титрованные растворы для аптек, отвечать за их
хранение и т.д. Эти обязанности должны выполнять специалисты со средним образованием (лаборанты). Однако
в аналитических лабораториях не везде есть должности
лаборантов, отсутствуют научно обоснованные принципы исчисления их штатной численности. Таким образом,
назрела необходимость пересмотра норм нагрузки производственного персонала таких лабораторий.
Исследования проводили на базе 73 контрольно-аналитических лабораторий, участвовали сотрудники со стажем работы от 3 лет в возрасте от 25 до 50 лет. Изучение затрат времени на выполнение различных операций по контролю качества лекарств проводили с помощью
хронометражных замеров. Полученные данные явились основой для определения средних затрат времени на выполнение трудовой операции — контроля качества различных
ЛС. Эти показатели использовали для расчета среднего времени на проведение 1 анализа. Фактическое использование
рабочего времени провизорами-аналитиками изучали с помощью метода «фотографии рабочего дня». Как показали
результаты исследований, провизоры-аналитики не всегда
рационально используют рабочее время и не уделяют должного внимания основной работе по контролю качества.
С учетом современных предложений по наиболее рациональному использованию рабочего времени для повышения эффективности труда провизоров-аналитиков была
разработана модель проектируемых затрат рабочего времени [9]. Предусмотрены меры по освобождению провизора-
23
аналитика от неквалифицированного труда, ликвидации
нерегламентированных перерывов. Это позволило выделить необходимое время на подготовительно-заключительную и организационно-методическую работу, увеличить
регламентированные перерывы, согласно рекомендациям
НИИ труда, до 17 мин вместо прежних 4 мин, которых было явно недостаточно для отдыха и восстановления сил.
Исходя из этого, провизор-аналитик реально в смену
мог выполнять 5 анализов. При 6-дневной рабочей неделе
норма нагрузки в год на 1 должность составила 1405 анализов. При определении необходимой численности лаборантов было принято во внимание, что провизор-аналитик
10% времени затрачивает на фармацевтическую работу, которую должен выполнять лаборант. Поэтому при расчете
необходимой численности лаборантов с учетом полной загруженности их рабочего дня использовали в качестве показателя численность провизоров-аналитиков, освобожденных от выполнения неквалифицированной работы.
На основании этого численность лаборантов определена
из расчета: 1 лаборант на 10 провизоров-аналитиков.
При изучении работы санитарок-мойщиц установлено, что характер и объем их труда существенно не изменились. Экспертная оценка действующих норм показала
целесообразность установления единой нормы для санитарок-мойщиц во всех лабораториях. По результатам
расчетов наиболее приемлемой оказалась нагрузка из
расчета 6 тыс анализов в год на 1 санитарку-мойщицу.
Таким образом, в основу определения норм нагрузки
работников контрольно-аналитических лабораторий положен более простой метод расчета — по количеству анализов лекарственных форм, т.е. в натуральных показателях, которые являются более объективными учетными
показателями, полнее отражающими производственную
деятельность лабораторий [9].
В 1979 г. был введен в действие приказ № 84 «Положение о контрольно-аналитической лаборатории». Лаборатории создавались республиканскими, краевыми, областными, городскими аптечными управлениями. К началу
90-х годов в СССР насчитывалось 270 таких лабораторий.
Нормы технологического оснащения аналитических
лабораторий, утвержденные приказом Минздрава СССР
№ 1314 от 24. 07. 81, включали группы помещений с учетом функционального назначения и особенностей их оборудования. Штатная численность производственного и административно-управленческого персонала рассчитывалась в соответствии с приказом Минздрава СССР № 82 от
05. 02. 88. Численность персонала зависела от объема выполняемой работы и от группы лаборатории [10].
Изменившаяся в 90-е годы в России ситуация в сфере
лекарственного обращения явилась основанием реорганизации действовавшей ранее системы Государственного регулирования эффективности, безопасности и качества ЛС.
Контрольно-разрешительная система стала функционировать на 2 уровнях — федеральном и региональном. На федеральном уровне контрольно-разрешительная система
представлена Фармакологическим и Фармакопейным ко-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
О Р ГА Н И З А Ц И Я И Э К О Н О М И К А
митетами, ГНИИСКЛС, Бюро по регистрации новых ЛС,
медицинской технике и изделий медицинского назначения. Региональный уровень системы, выполняющий преимущественно контрольные функции, представлен территориальными контрольно-аналитическими лабораториями и ЦККЛС. Руководство контрольно-разрешительной
системой осуществляет Управление государственного контроля ЛС и медицинской техники Минздрава России.
Пострегистрационный контроль качества ЛС, поступающих непосредственно для употребления, ранее осуществлялся преимущественно территориальными лабораториями и ЦККЛС. Согласно приказу № 53 МЗ и МП
РФ от 25.03.94 все ЛС, отечественные и импортные, подлежат единому государственному контролю в посерийном режиме. В этом приказе содержится и Положение
о контрольно-аналитических лабораториях.
В 1994 г. была введена процедура аккредитации таких
лабораторий и ЦККЛС на техническую компетентность.
Аккредитация была необходима для формирования единой государственной политики в области обеспечения
качества реализуемых на территории страны ЛС. Проведение аккредитации оказало положительное влияние на
организацию работы и материально-техническую оснащенность лабораторий и ЦККЛС.
В целях обеспечения населения России качественными ЛС, создания условий для деятельности предприятий
и организаций на едином товарном рынке РФ, участия
в международном экономическом, научно-техническом
сотрудничестве и международной торговле Постановлением Госстандарта РФ № 26 от 24 апреля 1998 г. на территории РФ введена в действие Система сертификации ЛС
Системы сертификации ГОСТ России. Во многих регионах на базе ЦККЛС были организованы отделы сертификации, т. е. функции ЦККЛС стали значительно шире.
Постановлением Государственного комитета РФ по
стандартизации и метрологии № 36 от 24 мая 2002 г.
вновь утверждены «Правила проведения сертификации
в Системе сертификации ЛС Системы сертификации
ГОСТ России». Согласно этому постановлению, органы
по сертификации ЛС созданы и аккредитованы в установленном порядке в 7 столицах федеральных округов РФ.
И только лаборатории, аккредитованные на техническую
компетентность в Системе ГОСТ России, могут проводить испытания с целью сертификации. К компетентности испытательных лабораторий, согласно ИСО/МЭК
17025-2000, предъявляются общие требования.
В связи с вступлением в силу Федерального закона
№ 122-ФЗ от 1 января 2005 г. «О внесении изменений и дополнений в Федеральный закон «Об общих принципах организации законодательных и исполнительных органов государственной власти субъектов РФ» осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения ЛС
возложено на федеральные органы исполнительной власти
и их территориальные органы.
В настоящее время региональные контрольно-аналитические лаборатории и ЦККЛС (приказ № 137 от
Фармация
04.04.2003) привлекаются Росздравнадзором для проведения экспертизы качества и контроля ЛС выборочно
промышленного и аптечного производства, согласно
плану, утвержденному Федеральной службой.
Таким образом, пройдя длительный путь развития
и претерпев неоднократные изменения, в России в настоящее время действует единая контрольно-разрешительная система.
Значительные социально-экономические изменения
в стране, бурное развитие фармацевтического рынка потребовали новых методов организации работы. В последние годы во многих аналитических лабораториях
и ЦККЛС значительно повысился уровень технической
оснащенности, а следовательно, и профессиональной
компетентности. Потребность посерийного контроля ЛС
по всем показателям, согласно нормативной документации (НД), оказалась значительным стимулом для приобретения современных средств измерений и нового испытательного оборудования. Приборы с принципиально новыми качественными характеристиками и разрешающей
способностью (ГЖХ, ВЭЖХ, спектрофотометры с пишущим устройством, весы аналитические «Sartorius», автоматический титратор по методу К. Фишера, широкое использование ЛАЛ-тестов и т. д.) позволяют обеспечить посерийный контроль качества ЛС по всем показателям за
более короткое время. Естественно специалисты должны
постоянно учиться и повышать свою квалификацию. Практически все лаборатории имеют современную компьютерную сеть с базой данных по нормативным документам.
Нормативы времени на работы, выполняемые провизорами-аналитиками и лаборантами контрольноаналитических лабораторий (В/О «Союзфармация»
№ 293-2/18-18 28.08.90), были утверждены в период,
когда лаборатории в основном являлись структурным
подразделением территориальных ПО «Фармация».
В настоящее время лаборатории и ЦККЛС различной
формы собственности и подчиненности самостоятельно
рассчитывают штатную численность своих организаций.
Поскольку виды и методы контроля в последние годы принципиально изменились, назрела острая необходимость в пересмотре норм затрат времени на единицу
работы и коэффициентов трудоемкости производственного процесса.
Очень важно в зависимости от сложности методов
анализа и квалификации специалистов выделить следующие направления: химические и физико-химические
методы; хроматография; микробиология; биология.
Эффективность труда повышается при устранении
причин, влияющих на потери рабочего времени.
При нормировании определяется целесообразность тех
или иных затрат, выявляются резервы производства и намечаются пути экономии времени. Выбор наиболее рационального процесса производится с применением ранее установленных затрат труда и норм нагрузки. Важным моментом является рациональное распределение
рабочего времени специалистами.
24
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
О Р ГА Н И З А Ц И Я И Э К О Н О М И К А
Выводы
1. Для проведения комплексной экспертизы качества ЛС на соответствие НД по всем показателям необходимо участие нескольких специалистов.
2. При испытаниях на автоматическом приборе, где
не требуется участие человека, необходимо выделять «перекрываемое» время, когда специалист параллельно выполняет ручную работу.
3. Снижение удельного веса ЛС, изготовленных производственными аптеками, и, следовательно, уменьшение количества контрольно-аналитических кабинетов
и столов повлекло за собой резкое снижение отпуска реактивов и титрованных растворов для аптек. В то же время внедрение современных приборов невозможно без
участия лаборантов. Следовательно, требуется пересмотреть штатную численность лаборантов.
4. Для обеспечения надежной работы лабораторного
оборудования, компьютеров, компьютерной сети необходимо иметь в штате инженеров.
5. Внедрение прогрессивных методов работы диктует необходимость пересмотра и утверждения новых норм
нагрузки для специалистов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Аптечное законодательство. Сборник действующих постановлений, приказов и инструкций /Под ред. Е.К.Дунаева. — М.: Медгиз,
1952, — С.377—384.
2. Быгин В.Б., Малинин С.В., Шутенкова Е.В. Организация и нормирование труда. Учебное пособие для экономических вузов. — М.:
Экзамен, 2005. — С.92—143; 336—349.
3. Зверева Е.С.. Нормирование и оплата труда работников аптечных учреждений. М.: МУФЭР, 2002. — С. 13,23,34,80—81.
4. Инструктивные указания. Выпуск 2. — Харьков, 1939. — С.31—35.
5. Сборник нормативных актов по аптечной службе /Под ред.
М.А.Клюева. — М.: Медицина, 1979. — С.82—83; 272—279.
6. Синев Д.Н. Опыт организации труда в контрольно-аналитической
лаборатории Ленинграда // Фармация. — 1971 № 1. — С. 67—67.
7. Синев Д.Н. Использование перфокарт в контрольно-аналитической работе / Тезисы докладов на II съезде фармацевтов
И.Б. Никулина
Г.Н. Андрианова
Тюменская
государственная
медицинская
академия
Латвии. — Рига, 1974. — С. 314.
8. Скулкова Р.С., Мокроусова Л.А. Методика проведения исследований
по научной организации труда работников хозрасчетных аптек. Научно-методические материалы. Л.Н. Выпуск 3. — М. 1969. — С. 3—12.
9. Скулкова Р.С., Белоусова Л.Н., Ганич Г.Н.. Нормативы труда работников контрольно-аналитических лабораторий. — М.: ВНИИ Фармация, 1982. — С. 15—17.
10. Скулкова Р.С, Слывакова Г.Н., Нефедова В.В. Методические подходы к обоснованию оптимального состава помещений контрольноаналитических лабораторий // Фармация. — 1988, № 5 — С.15—18.
11. Тольцман Т.И., Косова И.В. О создании контрольно-аналитических
лабораторий на аптечных складах / Тезисы докладов на П съезде фармацевтов Латвии. — Рига, 1984. — С.105—106.
12. Фукс М.И., Гинис Р.Н. Роль контрольно-аналитических лабораторий
на местах // Аптечное дело. — 1953, № 6 — С.51—54.
СТРУКТУРНЫЙ АНАЛИЗ
ЭКОНОМИЧЕСКИХ РИСКОВ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
© И.Б.Никулина, Г.Н.Андрианова, 2006
УДК 615.1:339.13
В результате анализа экономической политики апФункционирование аптечных организаций в условиях жесткой конкуренции отличается сложностью проб- течных организаций и опыта организации фармацевтилем [5]. Так, в процессе выполнения аптеками социаль- ческой деятельности на примере аптечной сети Тюмени
ной и экономической функций успех зависит от учета установлен перечень возможных рисков (рис. 2). В число
последних входят: нерациональная политика формирои оценки различных рисков [2,3,6].
Цель нашего исследования — на основе анализа рис- вания аптечного ассортимента и управления товарными
ков хозяйственной деятельности апМаркетинговый аудит
Логистический аудит
Кадровый аудит
течной организации выявить экономические резервы для своевременной разработки стратегии, тактики,
Анализ внешней среды
Анализ внутренней среды
концепции управления согласно
сложившимся экономическим услоПредоставление собранной информации
виям. Для выявления рисков, влияв специальных формах отчетности для проведения анализа
ющих на эффективность фармацевтической деятельности, использоваВыявление возможных
Выявление риска в
Проведение детального анализа
ли маркетинговый и логистический
альтернатив решения
имеющихся
Выявление источников риска
конкретной проблемы альтернативных решениях
подходы. Алгоритм выявления и методика анализа рисков хозяйственОценка конкретного вида риска с использованием различных методик
ной деятельности аптечной организации представлены на рис.1. Выявление и прогнозирование величины
Качественная
Количественная
Разработка стратегии управления рисками в
экономических резервов осуществоценка риска
оценка риска
процессе фармацевтической деятельности
ляли с учетом ключевых звеньев тоРис. 1. Алгоритм выявления и анализа рисков хозяйственной деятельности аптечной организации
варопроводящей системы.
25
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
О Р ГА Н И З А Ц И Я И Э К О Н О М И К А
Риски
приемочного
контроля —
24,5%
Риск сбоя
поставки
товаров
— 20%
Риски наличия
дефектуры
— 5—15%
Риски списания
товара — 5—10%
Поставщик
Логистический подход
Экономическая
цель
Аптека
Социальная
цель
Риск
нерациональной
ассортиментной
политики —
30—50%
Риски
сбытовой
политики —
20—30%
Маркетинговый подход
Потребитель
Рис. 2. Экономические риски товаропроводящей
системы регионального фармацевтического рынка
запасами; непредвиденное снижение объема закупа по
вине поставщика; работа с недобросовестными поставщиками (нарушение условий и сроков поставки, сбои
в процессе передачи заказов-заявок); поставка некачественной продукции (отсутствие или несоответствие документов, регламентирующих качество продукции).
Мы провели маркетинговый анализ с использованием методов АВС- и XYZ-анализов и анкетирование 40 руководителей аптечных организаций Тюмени, из них частных — 70,5%, муниципальных — 18,5%, государственных — 11%. Как показали результаты этой работы,
только 14% наименований из перечня лекарственных
средств (ЛС) являются бизнес-активными. При формировании аптечного ассортимента в основном используют
данные мониторинга дефектурного журнала (43%).
Однако аналитические возможности автоматизированных программ применяют лишь 24% респондентов,
результаты анализа логистического потенциала — только
19% респондентов. Для формирования ассортимента
фармацевтических товаров аналитические данные АВСи XYZ-анализов используют лишь 4% руководителей.
Также установлено, что в 60% случаев закупом занимается заведующий аптекой или заместитель заведующего —
в 40% случаев, причем обработка данных происходит автоматизированно в 17% случаев. Данные обстоятельства
могут отрицательно сказываться на экономической ситуации аптечной организации.
Наличие дефектуры ассортиментных позиций групп
А и В, дающих наибольший вклад в товарооборот, может
вызвать снижение показателя валовой прибыли на 5—15%
для аптек с ассортиментом ЛС до 3 тыс наименований.
Весьма значимым риском для аптечной организации является ситуация, когда оптовое предприятие «уходит» на процедуру лицензирования. В этом случае возрастает нагрузка на
другого поставщика, что приводит к увеличению интервала
обработки заказа и доставки фармацевтических товаров в аптеку с 12 ч до 2—3 дней. В результате этого в аптеках наблюдается образование дефектуры, вследствие чего имеет место неудовлетворенный спрос в ЛС и потеря продаж. Установлено,
Фармация
что задержка и несвоевременность доставки товара может
привести к потере товарооборота аптеки на 20%.
Дополнительный риск для экономики аптечной организации — неудовлетворительные результаты приемочного контроля: несоответствие или отсутствие документов, подтверждающих качество товара (72,38%); нарушение целостности упаковки (7,98%); обнаружение
заводского брака (6,75%); несоответствие маркировки
товара (5,52%); расхождение фактического количества
товара с указанным в сопроводительных документах
(3,07%); поставка забракованной серии товара (3,07%);
наличие отказов в заказе-заявке (1,23%). По данным мониторинга, за 5 мес перечисленные выше причины могут
привести к потере товарооборота в аптеке на 24,5%.
Результаты исследования показывают, что случаи
порчи товара, изменения свойств лекарственных препаратов, истечение срока годности до момента их реализации, нерациональные и несвоевременные закупки товара, достаточно часто возникающие в процессе работы аптеки, также сокращают экономические резервы
аптечной организации на 5—10%.
Определяющее направление поиска резервов для современных аптечных организаций — это грамотное осуществление закупочной деятельности, правильный выбор поставщика. К наиболее значимым критериям выбора поставщика руководители аптек относят следующие:
• качество работы поставщика (82,3%);
• условия сертификации продукции (76,5%);
• скорость доставки (76,5%);
• точность и мобильность при выполнении заказов
(76,5%);
• финансовые условия — отсрочка платежа, скидки
по предоплате (70,6%);
• величина торговой наценки (64,7%);
• возможность возврата ЛС с ограниченным сроком
годности (64,7%);
• широта ассортимента ЛС (58,8%).
Другим направлением, позволяющим изыскать дополнительные экономические эффекты, является технология
мерчандайзинга [1,4]. По нашим расчетам, внедрение технологий мерчандайзинга в работу аптеки (эффективное
расположение торгового оборудования, рациональная выкладка товара, организация размещения рекламных материалов) позволяет увеличить ее доход за 3 мес на 20—25%.
Не менее важный метод повышения товарооборота —
методика проведения презентации группы препаратов. Так,
в период проведения презентации витаминных препаратов
товарооборот аптеки можно увеличить на 10,5%, при этом
скорость реализации группы витаминов может возрасти на
77%, что приводит к росту товарооборота с 0,99 до 8,73%.
В результате укрупненного и детального анализа фармацевтической деятельности аптечной организации на основе использования материалов бухгалтерской отчетности, инвентаризаций за ряд лет, заказов-заявок на поставку товара, прайс-листов и сопроводительных документов
поставщиков, мониторинга журналов дефектуры, данных,
26
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
О Р ГА Н И З А Ц И Я И Э К О Н О М И К А
С Т Р У К Т У Р Н Ы Й А Н А Л И З В О З Н И К НОВ Е Н И Я РИС К ОВ
В П Р О Ц ЕС С Е ФА Р М А Ц Е В Т И Ч ЕС К О Й Д Е Я Т Е Л Ь НО С Т И А П Т Е Ч НО Й ОР ГА Н И З А Ц И И
Причина риска
Последствия риска
Меры профилактики риска
Риски закупочной деятельности
Несовершенство методологии Ухудшение имиджа организации, снижение потребительской лояльности, наличие неудовлетворенного спроса
по изучению спроса
Нерациональная политика
формирования аптечного
ассортимента
Проведение маркетингового
аудита потребителей ЛС и конкурентов
Снижение экономических показателей аптечной ор- Использование современных методов анализа асганизации, ухудшение доступности лекарственной сортимента (АВС-, XYZ-анализы, маркетинговый
потенциал, логистическая ценность)
помощи населению
Нерациональная политика
управления товарными
запасами
Несоблюдение норматива товарного запаса,
снижение товарооборачиваемости, увеличение
издержек на хранение товара, появление
риска дефектуры либо затоваривания
Использование логистического подхода
при формировании оптимального товарного
запаса, мониторинг заказов-заявок, мониторинг
частоты и периодичности заказов
Непредвиденное снижение
объема закупа по вине
поставщика
Сбои в поставке товара, наличие дефектуры,
увеличение интервала обработки товара
и доведения до конечного потребителя
Разработка и оценка критериев
выбора поставщика
Работа с недобросовестными
поставщиками
Организационная работа с поставщиками,
Снижение доверия со стороны потребителей
и ухудшение имиджа аптечной организации, поставка увеличение доли поставщиков, имеющих стандарт
качества ИСО 9000, сотрудничество с контрольнонекачественной продукции с ненадлежащей
аналитической лабораторией, органами
маркировкой, отсутствие или несоответствие
по надзору, департаментом здравоохранения
документов, регламентирующих качество продукции
Некомпетентность
специалистов, занятых
закупом товаров
аптечного ассортимента
Нерациональная политика управления
ассортиментом и товарными запасами организации
Введение в штат менеджеров по закупу,
риск-менеджеров, логистов, либо разработка
программ дополнительной подготовки специалистов в данных областях. Внедрение в работу современных программных продуктов на базе ЭВМ
Риски сбытовой деятельности
Маркетинговые исследования потребителей,
конкурентов
Непредсказуемое
изменение уровня спроса
Снижение товарооборота, потока посетителей, наличие очередей и снижение потребительской лояльности
Нерациональная политика
ценообразования
Мониторинг цен конкурентов, поставщиков,
Снижение экономических показателей деятельности, доанализ эластичности спроса с целью
ступности лекарственной помощи населению, штрафные санкции со стороны государства, снижение спроса формирования оптимальной торговой надбавки
Отсутствие в штате
провизоров-консультантов,
прошедших курсы
искусства продаж
Высокий процент неудовлетворенного спроса,
снижение качества оказания фармацевтической
помощи, информированности посетителей,
снижение товарооборота организации
Организация тренингов, курсов,
самостоятельное обучение персонала навыкам
эффективных продаж, оказанию консультативной
помощи, психологии общения
Неэффективное использование
торговой площади, размещение
витринного оборудования.
Нерациональная организация
выкладки товара, размещение
рекламных материалов
Нерациональное использование витринного
оборудования, повышение издержек обращения,
снижение товарооборота, рост товарных
запасов, наличие очередей
Оценка коэффициентов выкладки,
установочной площади, емкости выкладки.
Обучение персонала правилам мерчандайзинга
Отсутствие разработанной рекламной стратегии организации
Снижение конкурентоспособности
аптечной организации
Разработка рекламной стратегии
полученных при анкетировании, наблюдения за работой
специалистов отдела готовых форм, отдела запасов нами
были выявлены возможные причины рисков в структуре
товародвижения на пути «дистрибьютор—аптека—потребитель», дана оценка последствий риска и разработаны
меры профилактики управления рисками (см. таблицу).
На основе результатов проведенного исследования раз-
работаны практические рекомендации, которые позволят
руководителям оперативно принимать оптимальные решения, минимизировать потери, своевременно обосновать
рациональную стратегию управления аптечной организацией, что повысит ее конкурентоспособность на фармацевтическом рынке и обеспечит создание условий для реализации доступности лекарственной помощи населению.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Баканова Е.П., Марченко Е.А. Некоторые аспекты
коммуникационных отношений аптечного предприятия —
поставщик // Новая аптека. — 2002. — № 7. — С.32—35.
2. Гранатуров В. М. Проблемы оценки и учета экономического риска
при принятии рыночных решений // Маркетинг в России и за
рубежом. —1998, — № 6.
3. Громовик Б.П. Логистические информационные технологии //
Провизор. — 2002. — № 6. — С.18—26.
27
4. Дорофеева В.В. Организация мерчандайзинга в аптеке //
Российские аптеки. — 2002. — № 5. — С.41—45.
5. Кузубова Ж.Л. Стратегии поведения фармацевтической
организации в условиях конкуренции // Новая аптека. — 2003. —
№ 2.— С. 36—43.
6. Рыжкова М.В., Сбоева С.Г. Закупочная логистика
фармацевтических организаций // Экономический вестник
фармации. — 2003. — № 3. — С. 47—54.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
О Р ГА Н И З А Ц И Я И Э К О Н О М И К А
Н.Д. Бунятян
Л.Б. Васькова
Р.М. Заславская
О.А. Овчинникова
ММА
им. И.М. Сеченова,
ГКБ № 60, Москва
Фармация
ПЕРСПЕКТИВЫ
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ХРОНОТЕРАПИИ
ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
© Коллектив авторов, 2006
УДК 615.225.2.03:616.12=008.331.1]:529
В структуре общей смертности населения России ле- парат в зависимости от времени суток. Физиологические
тальные исходы от болезней органов системы кровообра- процессы в организме человека протекают ритмично.
щения составляют около 60%. При этом на долю ишеми- Исследования ритмов физиологических процессов, проческой болезни сердца и цереброваскулярной патологии, текающих в организме человека, оформились в самостоосновных осложнений гипертонической болезни, прихо- ятельное научное направление — хронотерапию и хронодится соответственно 46,9 и 37,6% [4]. Гипертоническая фармакологию. Принцип хронотерапии основан на том,
болезнь — серьезный фактор риска развития таких пато- что больной получает лекарственный препарат в строгом
соответствии со своими биоритмами [6].
логий, как ишемическая болезнь сердца,
Преимущество хронотерапии можно
включая инфаркт миокарда, стеноХронотерапия — наиболее
выявить путем сравнительного анакардию и др., а также основная привыгодный метод лечения
лиза с традиционной терапией, исчина развития сосудистых заболевагипертонии
пользуя для этого метод фармакоэкононий мозга, в том числе инсульта.
мического анализа [3].
Стандартизованная по возрасту распростраЦель данного исследования — фармакоэкономичененность артериальной гипертензии среди женщин несколько выше, чем среди мужчин (41,1 против 39,3%). ская оценка эффективности традиционной и хронотераПри этом 37,1% мужчин и 58,9% женщин знают о нали- пии гипертонической болезни. Два альтернативных вида
чии у них заболевания; лечатся неэффективно соответст- терапии сравниваются с учетом изменения качества жизвенно 21,6 и 45,7%; контролируют свое давление только ни больных гипертонической болезнью, затрат на лекар5,7% мужчин и 17,5% женщин [5]. Более 60% мужчин ственную терапию на 1 больного в стационаре, а также
и 40% женщин вообще не знают о своем заболевании. с учетом различий в используемом ассортименте лекарЭффективность лечения артериальной гипертонии ственных препаратов [1].
Исследование проводилось на базе Городской клиу мужчин практически не зависит от возраста и колеблется в интервале от 4 до 7% в младшей и старшей возрас- нической больницы № 60 г. Москвы. Изучались результных группах соответственно. По данным Всероссийско- таты выкопировки из историй болезни стационарных
го научного общества кардиологов, женщины лучше ин- больных (женщин — 75%, мужчин — 25%) с диагнозом
формированы о наличии у них гипертонии, они получают гипертоническая болезнь II и III стадий. Для установлеантигипертензивную терапию чаще: 30% — в возрастной ния пика артериального давления у пациентов с ГБ применялось суточное мониторирование артериального давгруппе 20—29 лет, 58% — в возрастной группе 60—69 лет.
Фармакотерапию при гипертонической болезни фак- ления. В работе использовались: математические (корретически назначают пожизненно, что связано с ежеднев- ляционно-регрессионный метод), статистические,
ным приемом лекарств и дальнейшим привыканием фармакоэкономические методы, графический и струкк ним. Постоянно снижается гипотензивный эффект, и па- турный анализ.
В исследовании участвовали 2 клинико-статистичециенты вынуждены принимать комбинацию лекарственские группы больных, проходивших лечение по методу
ных средств, зачастую имеющих высокую стоимость [4].
Для достижения максимального терапевтического традиционной и хронотерапии соответственно. При анаэффекта актуально назначать антигипертензивный пре- лизе социально-демографической структуры и социального статуса больных гипертоничеТаблица 1
ской болезнью выявили, что в обеих
С Р Е Д Н И Е З АТ РАТ Ы Н А Л Е Ч Е Н И Е
группах преобладают женщины (73,7
1 Б ОЛ Ь НОГО Г И П Е Р ТОН И Ч ЕС К О Й Б ОЛ Е З Н Ь Ю
и 76,47% соответственно); большинП РИ ИС П ОЛ Ь З ОВА Н И И А Л ЬТ Е Р Н АТ И В Н Ы Х В И Д ОВ Т Е РА П И И
ство пациентов — пенсионеры, мноСтоимость лечения, руб. Удельный вес затрат, %
гие имеют инвалидность в связи со
Затраты
ХТ
ТТ
ТТ
ХТ
своим заболеванием. Средняя продолжительность госпитализации для
На лечение гипертонической болезни
46,57
116,82
15,81
25,18
мужчин при лечении по методу траНа лечение сопутствующих заболеваний 240,64
318,56
81,72
68,64
диционной терапии составила 30
На лечение побочных эффектов
7,25
28,7
2,47
6,18
дней, а при хронотерапии — 20 дней.
Общие затраты
294,46
464,08
100
100
Для женщин средняя продолжительП р и м е ч а н и е . Здесь и в табл.2: ХТ — хронотерапия; ТТ — традиционная терапия.
ность госпитализации оказалась
28
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
О Р ГА Н И З А Ц И Я И Э К О Н О М И К А
одинаковой и составила 22 дня. В целом средняя продолжительность госпитализации при лечении по методу хронотерапии оказалась меньше на 3 дня, чем при традиционной терапии.
Кроме того, определили затраты на фармакотерапию
больных, находящихся на стационарной ступени лечения при альтернативных видах лекарственной терапии
(табл. 1).
Согласно результатам анализа, затраты на терапию
гипертонической болезни превышают таковые на хронотерапию в 2,5 раза (116,82 и 46,57 руб. соответственно),
затраты на сопутствующие заболевания при лечении по
методу традиционной терапии превышают аналогичные
затраты при хронотерапии в 1,32 раза, затраты на побочные реакции (гипокалиемия при применении диуретиков, желудочно-кишечные расстройства, головные боли)
АС С ОР Т И М Е Н Т Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Х П Р Е П А РАТОВ , ИС П ОЛ Ь З У Е М Ы Х
П РИ А Л ЬТ Е Р Н АТ И В Н Ы Х В И Д А Х Т Е РА П И И Г И П Е Р ТОН И Ч ЕС К О Й Б ОЛ Е З Н И
Фармакотерапевтическая
группа
Удельный вес назначений, %
Σ
ХТ
ТТ
МНН
Таблица 2
Препараты
Частота назначений в группе, %
Σ
Торговое название
ХТ
ТТ
68,3
20,4
11,3
69,0
18,7
12,3
67,6
19,9
12,5
Капотен
Энаренал
5,6
94,4
9,5
90,5
7,7
92,3
Винпоцетин
Никотиновая кислота
Пирацетам
Циннаризин
Стугерон
Винпоцетин
Никотиновая кислота
Пирацетам
15,4
30,8
7,7
23,1
23,0
12,2
16,7
5,5
16,7
48,9
19,3
22,6
6,4
19,3
32,4
5,06
Раствор АТФ
Инозин
Метилурацил
Раствор АТФ
Рибоксин
Метилурацил
11,1
77,8
11,1
11,1
77,8
11,1
11,1
77,8
11,1
6,69
5,63
Фуросемид
Спиронолактон
Гидрохлортиазид
Индапамид
Лазикс
Верошпирон
Гипотиазид
Индапамид
50,0
33,3
0
16,7
28,6
35,7
7,1
28,6
35,0
35,0
5,0
25,0
4,79
4,77
5,16
Пропранолол
Атенолол
Метопролол
Соталол
Анаприлин
Атенолол
Метопролол
Соталекс
14,3
28,6
28,5
28,6
23,1
23,1
7,7
46,1
20,0
25,0
15,0
40,0
Антагонисты кальция
4,78
6,21
5,63
Амлодипин
Верапамил
Нифедипин
Норваск
Верапамил
Кордафен
42,8
14,4
42,8
38,5
23,0
38,5
40,0
40,0
20,0
Препараты калия
0,48
1,36
0,84
Калия и магния
аспарагинат
Аспаркам
Панангин
50,0
50,0
100,0
66,7
33,3
Сердечные гликозиды
0,48
0,68
0,56
Ландыша гликозиды
Коргликон
100
100
100
Препараты
миотропного действия
4,78
5,25
5,07
Аминофиллин
Раствор
магния сульфата
Раствор эуфиллина
Раствор
магния сульфата
14,3
71,4
9,1
63,6
11,1
66,7
Непрямые
антикоагулянты
3,41
4,3
3,99
Ацетилсалициловая
кислота
Дипиридамол
Пентоксифиллин
Аспирин
20,0
33,3
28,6
Курантил
Пентоксифиллин
20,0
60,0
22,2
44,5
21,4
50,0
Антиангинальные
препараты
13
14,83
27,83
Ингибиторы АПФ
12,28
10,05
10,91
Каптоприл
Эналаприл
Препараты,
улучшающие мозговое
кровообращение
7,64
8,89
7,59
Циннаризин
Средства,
улучшающие
метаболизм
4,3
6,15
Мочегонные
препараты
4,1
β-Блокаторы
Изосорбида динитрат Нитросорбид, кардикет
Мономак
Изосорбида мононитрат
Нитроглицерин
Нитроглицерин
Нестероидные противовоспалительные средства
1,37
0,48
0,84
Метамизол натрия
Анальгин
100
100
100
Снотворные средства
0,68
0,48
0,56
Фенобарбитал
Фенобарбитал
100
100
100
Противорвотные средства
0,48
0,68
0,56
Метоклопрамид
Церукал
100
100
100
0
1,43
0,84
Сеннозиды А и В
Сенаде
100
100
100
100
100
100
Слабительные средства
Всего, %
29
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Фармация
О Р ГА Н И З А Ц И Я И Э К О Н О М И К А
при традиционной терапии превышают таковые при хронотерапии в 3,96 раза. Таким образом, общие затраты
при хронотерапии в целом меньше, чем при традиционной терапии в 1,57 раза, следовательно, с фармакоэкономической точки зрения хронотерапия более выгодна.
Ассортимент лекарственных препаратов, используемых в больнице № 60* для медикаментозной терапии гипертонической болезни, представлен 51 лекарственным
препаратом из 21 фармакологической группы, которые
назначаются больным пожизненно при условии их ежедневного применения. В контрольной и экспериментальной группах наибольший удельный вес имеют антиангинальные препараты (13 и 14,83% соответственно)
и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
(12,28 и 10,05% соответственно). Затем следуют диуретики (4,1 и 6,69% соответственно), β-блокаторы (4,79
и 4,77% соответственно), препараты миотропного действия (4,78 и 5,25% соответственно), антагонисты кальция
(4,78 и 6,21% соответственно). Остальные препараты для
лечения гипертонической болезни в стационаре применялись как вспомогательные средства, а также с целью
предотвращения побочных эффектов фармакотерапии.
Как показали проведенные исследования, при хронотерапии не применялись слабительные лекарственные
средства, назначали меньше противорвотных средств,
антагонистов кальция, мочегонных препаратов, антиангинальных средств. Отмечено уменьшение доз основных
лекарственных препаратов, что снижало риск развития
побочных эффектов. Таким образом, хронотерапия более
выгодна в связи с меньшим потреблением лекарственных средств, т.е. меньшими расходами на них (табл. 2).
На основании проведенных исследований для оценки
эффективности альтернативных видов терапии сформулировали и определили систему показателей качества жизни
больных. В разработанные критерии вошли медицинские,
психоэмоциональные и социальные показатели качества
* Авторы статьи благодарят коллектив ГКБ № 60 за помощь
в проведении исследования.
жизни. Результаты продемонстрировали, что головная
боль в результате хронотерапии и традиционной терапии
уменьшалась на 54 и 42% соответственно, боли в сердце
в состоянии покоя — на 94 и 88% соответственно, чувство
подавленности — на 73,2 и 57,17%, головокружение — на
95,6 и 93,2%, одышка — на 65,43 и 54,9%. Таким образом,
показатели качества жизни при хронотерапии улучшались
в большей степени, чем при традиционной терапии.
С помощью коэффициента ранговой корреляции
Спирмэна установили, что при альтернативных видах терапии существует средняя корреляционная зависимость
между затратами на медикаментозную терапию и возрастом больного, а также длительностью госпитализации.
Тесная корреляционная зависимость существует также
между затратами на терапию гипертонической болезни
и изменениями показателей качества жизни больных
(коэффициент корреляции 0,87 при хронотерапии
и 0,82 при традиционной терапии).
И ходе проведенных исследований доказано, что возраст больного, длительность госпитализации и изменения показателей качества жизни необходимо учитывать
при проведении фармакоэкономического анализа, так
как они существенно влияют на затраты при лечении
больных гипертонической болезнью.
Кроме того, при лечении больных гипертонической болезнью в стационаре по методу хронотерапии затрачивалось
меньше лекарственных препаратов, сокращалась длительность госпитализации, что вело к снижению расходов стационара (общие затраты на традиционную терапию превышают общие затраты на хронотерапию в 1,57 раза), значительному снижению побочных эффектов фармакотерапии
при сочетанном использовании лекарственных препаратов,
а также улучшению показателей качества жизни пациентов.
Согласно результатам настоящего исследования,
хронотерапия является более выгодным методом лечения гипертонической болезни с фармакоэкономической
точки зрения по сравнению с традиционной терапией
и может быть успешно внедрена в практику для лечения
гипертонической болезни в стационарах.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Васькова Л.Б. Методика проведения фармакоэкономического
исследования // Материалы международной конференции
№Российская фармация от национализации к приватизации:
развитие по спирали№. — 1999. — С. 32.
2. Васькова Л.Б. Фармакоэкономика должна быть экономной //
Медицинская газета. — 2003. — № 8. — С.12.
3. Леонова М.В. Основы фармакоэкономического анализа артериальной гипертензии // Фарматека. — 2003. — № 6. — С. 33—38.
4. Леонова М.В., Захаревич О.А. Фармакоэкономическое
исследование сравнительной эффективности различных
гипотензивных средств // Проблемы стандартизации в
здравоохранении. — 2000. — № 4. — С. 118.
5. Распространенность артериальной гипертонии в России.
Информированность, лечение, контроль. Профилактика
заболеваний и укрепление здоровья / С.А. Шальнова, А.Д. Деев,
О.В. Вихирева и соавт. // РМЖ. —2001.— № 2. — С.3—7.
6. Халберг Ф., Заславская Р.М., Ахметов К.Ж. Хронотерапия
артериальной гипертонии. — М.: Квартет,1996.— 257 с.
S U M M A R Y
Prospects for use of chronotherapy for
hypertensive disease
N.D. Bunyatyan, L.B. Vaskova, R.M.
Zaslavskaya, O.A. Ovchinnikova
The purpose of this investigation was to
provide a pharmacoeconomic evaluation of
traditional therapy and chronotherapy for
hypertensive disease. Analysis of the list of
medicines used at City Clinical Hospital Sixty
to treat hypertensive disease indicated that the
list included 51 drugs from 21 pharmacotherapeutic groups. When chronotherapy was performed, the length of hospital stay was found
to be reduced by 3 days. Analyzing the costs of
alternative types of treatment modalities
ascertained that the total cost of treatment by
chronotherapy was generally 1.57 times less
than that by traditional therapy; in case of
adverse reactions due to traditional therapy
versus chronotherapy, the cost of the former
was 3.96 times greater. A system of indices of
life quality was formulated and established,
which was used to demonstrate the advantage
of chronotherapy over traditional therapy.
30
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Н.В. Гергая
П. А. Явич
Д.А. Муравьева
Институт
фармацевтической
химии
им. И.Г. Кутателадзе,
Грузия
МУШМУЛА ГЕРМАНСКАЯ —
ПЕРСПЕКТИВНОЕ СЫРЬЕ
ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
© Коллектив авторов, 2006
УДК 615.322:615.281/.282].076.7
Мушмула германская (Mespilus germanica L.) — ко- 24% дубильных веществ (СДВ), 4,5% водорастворимых
лючий кустарник или дерево высотой 1,5—6,0 м с крас- полисахаридов (СВП).
Изучение противомикробных и противогрибковых
но-бурыми, вначале опушенными побегами и серыми
ветвями. Листья — темно-зеленые эллиптические либо свойств проводили методом in vitro в чашках Петри с исзаостренные ланцетовидные. Длина листа — 3—10 см, пользованиeм следующих штаммов: 1) Staphylococcus
aureus 209-p; 2) Staphylococcus aureus «Макаширина 2—4 см. Листья обладают специфичеров»; 3) Staphylococcus aureus Type; 4)
ским запахом, вкус — немного вяжуПредложено новое сырье
Staphylococcus aureus Wood-46; 5)
щий, цветки — почти сидячие, бедля получения антигрибковых Scherichiae coli 675; 6) Echerichiae
лые. Плоды диаметром 1,5—2,5 см,
coli 055; 7) Paracoli; 8) Salmonella Busформа — от приплюснуто-шаровиди антимикробных средств
law; 9) Shigella Sonnei; 10) Bacillus anных до грушевидных, буроватые, почти
thracoides 96; 11) Bacillus anthracoides 1; 12)
голые. Цветет в мае, плодоносит в октябре. Родина растения — Иран. Разводят на Кавказе, в Крыму, Bacillus subtilus L2; 13) Candida albicans.
Согласно анализу полученных данных, густой эксСредней Азии, на юге Европы. По данным исследований [1,2], листья содержат фенольные соединения, по- тракт из листьев мушмулы германской имеет хорошо вылисахариды, экстрактивные вещества, органические раженную бактерицидную активность в отношении всех
кислоты и др. В настоящее время мушмула германская изученных микробов при разведении 1:10 (табл. 1).
При смешивании 10% густого экстракта с мазевой
применяется только в традиционной медицине в виде
отваров и настоев при диарее, дизентерии, болезнях по- основой микробиологическая активность идентична
чек, геморрое, бронхитах, при воспалительных заболе- вышеописанной. При подборе основ для мазей основваниях, для лечения инфицированных ран. В традици- ными тестами исследования являлись изучение коллоонной медицине экстракты и настои из листьев этого идной стабильности, термостабильности, высвобождерастения используют в течение многих веков [3—5]. Од- ния биологически активных веществ (БАВ) в агаровый
нако официальных средств на сегодняшний день нет. гель, реологические характеристики и высыхаемость
Как следует из описания свойств листьев мушмулы гер- мази.
манской, это сырье может служить
Таблица 1
источником для производства ряда
А Н Т И М И К Р О Б Н А Я И А Н Т И Г РИ Б К ОВА Я
препаратов противовоспалительноА К Т И В НО С Т Ь Г УС ТОГО Э К С Т РА К ТА И М АЗИ
го, антимикробного и антигрибкоМикроорганизмы
вого действия.
Показатель
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13
Цель настоящей работы — изуРазведение препарата
чение возможности создания лекар1:10
— — — — — — — — — — — — —
ственных средств (ЛС) из листьев
мушмулы германской для лечения
1:20
— — — — + + + + — — — — —
воспалительных и дерматологиче1:40
+ + + + + + + + + — — — —
ских заболеваний.
1:80
+ + + + + + + + + — — — —
Экспериментальная часть
Концентрация мази %
В ходе исследования использо2
+ + + + + + + + + + + + +
вали тесты, рекомендуемые при изучении физико-химических и струк5
+ + + + — — — — — + + + +
турно-механических свойств мазей
8
+ + + — — — — — — — — — —
и суппозиториев. Объектом исследо10
— — — — — — — — — — — — —
вания служил густой экстракт из ли15
— — — — — — — — — — — — —
стьев мушмулы германской, полуП р и м е ч а н и е . 1) Staphylococcus aureus 209-p; 2) Staphylococcus aureus «Макаров»;
ченный экстракцией сырья 20% эта3) Staphylococcus aureus Type; 4) Staphylococcus aureus Wood-46; 5) Scherichiae coli 675;
нолом с последующей сушкой под
6) Echerichiae coli 055; 7) Paracoli; 8) Salmonella Buslaw; 9) Shigella Sonnei; 10) Bacillus anthracoides 96;
11) Bacillus anthracoides 1; 12) Bacillus subtilus L2; 13) Candida albicans.
вакуумом. Густой экстракт содержит
31
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Фармация
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
В качестве компонентов основ использовали моноглицерид дистиллированный (МГД), вазелин, ланолин,
натрий-карбоксиметилцеллюлозу (Натрий-КМЦ), масло вазелиновое, глицерин. Стабилизатором служил метилпропилгаллат в количестве 0,05%. Исходя из физикохимических свойств веществ, входящих в состав густого
экстракта (растворимость, молекулярная масса и др.),
использовали только гидрофильные основы, содержащие воду. При хранении мазей, содержащих МГД, вазелиновое масло, эмульсионный воск и стабилизатор, в течение 2 лет изменений в химическом составе веществ,
входящих в густой экстракт, не наблюдалось.
Анализировали 15 вариантов мазевых основ. Оказалось, что наиболее коллоидно-стабильны мазевые основы с содержанием МГД. Подобного типа основы более
легко и полно эмульгируются при определенном содержании в них воды (табл. 2).
При проведении стандартного теста на термостабильность мази № 8—11 хорошо выдерживали разогрев
и охлаждение.
При изучении процесса высвобождения БАВ из мазей использовали композиции мазевых основ с наибольшей коллоидной стабильностью, высвобождение БАВ —
по методу диализа (диализная среда — вода t=37±1°С;
соотношение мазь/вода — 1:20). Исследовали величину
степени перехода СДВ в раствор в течение 6 ч с периодичностью анализа 1 раз в час. СВП не определяли, так
как их диффузия через подобную преграду практически
невозможна. В случае диффузии суммы БАВ в агаровый
гель использовали цветность экстракта, отмечали движение окрашенной зоны в течение 24 ч.
Судя по полученным данным, скорость диффузии
через полупроницаемую мембрану зависит как от состава основы, так и от концентрации в ней густого экс-
тракта. Увеличение содержания воды в основе мази отрицательно влияет на скорость диффузии СДВ через
полупроницаемую мембрану. Очевидно, это связано
с определенной разницей в осмотическом давлении по
обе стороны мембраны при разном соотношении водных фаз. При большей разнице процесс протекает более активно, хотя отличие незначительно. К окончанию 6-часового процесса из основ с использованием
МГД продифундировало от 69 до 74% СДВ, что является достаточно хорошим показателем. Определенный
эффект оказывает и содержание в мази густого экстракта из листьев мушмулы германской. Наблюдается повышение диффузионной активности при переходe через полупроницаемую мембрану СДВ с ростом концентрации в мази густого экстракта. Очевидно,
сказывается влияние разницы концентраций в процессе диффузии как следствие улучшения массообменных
характеристик.
Использование основ, содержащих Натрий-КМЦ
и глицерин, приводит к ухудшению диффузионных характеристик. Это связано в основном с сорбционными
свойствами КМЦ. Диффузия густого экстракта в агар для
мази, содержащей 10% густого экстракта, начиналась через 2—2,5 ч, в случае 20% содержания густого экстракта — раньше на 100—110 мин. Через 24 ч сдвиг фона от
центра чашки Петри достигал 20—22 мм.
При изучении структурно-механических свойств основ и мазей определялись основные параметры системы,
а именно: величина динамического предела текучести;
величина пластической вязкости; коэффициент пластичности.
Установлено, что основы, содержащие МГД и Натрий-КМЦ, имеют хорошие реологические показатели.
Основным показателем, характеризующим кремообраз-
К ОЛ ЛО И Д Н А Я С ТА Б И Л Ь НО С Т Ь М АЗ Е Й С Г УС Т Ы М Э К С Т РА К ТОМ
И З Л ИС Т ЬЕ В М У Ш М УЛ Ы , П РИ ГОТОВ Л Е Н Н Ы Х Н А РАЗ Л И Ч Н Ы Х О С НОВА Х
Компоненты
основ
1
2
Натрий-КМЦ
5,0
7,0
Вазелин
—
—
Ланолин безводный
—
—
4
5
—
—
—
—
—
—
—
15,0
60,0
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
10,0
10,0
7,0
—
5,0
25,0
25,0
МГД
—
—
—
—
—
15,0
Масло вазелиновое
—
—
—
—
—
Эмульгатор Т2
—
—
—
10,0
—
Эмульгатор № 1
—
—
—
—
Эмульсионный воск
—
—
—
85,0
83,0
78,0
Глицерин
Вода
3
Содержание компонентов в основе, %
№ мази
6
7
8
9
10
Таблица 2
11
12
13
14
15
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
15,0
70,0
—
—
—
—
—
—
21,0
—
—
—
—
—
—
15,0
—
15,0
12,7
7,0
7,0
8,2
9,3
11,6
—
—
15,0
25,0
27,2
10,0
15,0
17,6
20,0
22,4
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
18,0
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
5,0
5,0
5,4
3,0
3,0
3,7
4,7
5,0
—
—
30,0
77,0
40,0
30,0
54,7
80,0
75,0
70,0
66,0
61,0
70,0
9,0
0,5
10,0
0,3
Степень отслоения жидкой фазы, в % от исходного объема мази
4,0
5,0
14,0
2,0
18,0
12,0
2,0
0,0
0,0
0,0
32
0,0
0,5
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ную консистенцию, является величина пластической
вязкости. После введения в основы густого экстракта из
листьев мушмулы германской величина пластической
вязкости снижается. Причем с увеличением количества
экстракта тенденция к снижению этой величины нарастает. Очевидно, это связано с определенным уменьшением эффективности коагуляционной структуры.
При этом для мазей с содержанием в основе МГД этот
показатель снижается до вполне приемлемой величины — 5,1—5,2, что позволяет прогнозировать сохранeниe кремообразнoй консистенции при нанесении
мази на кожу (табл. 3).
Мазь, содержащая 10% густого экстракта листьев
мушмулы германской, прошла клинические испытания в НИИ дерматовенерологии Минздрава Грузии,
в которых участвовали 42 пациента (26 женщин и 16
мужчин). По данным лабораторных исследований
и клинических наблюдений, пациенты имели различные гнойничковые и грибковые заболевания кожи:
стрептостафиллодермия зафиксирована у 10 пациентов, микоз стоп — у 25, кандиломатозный кольпит
и вульвовагинит — у 3, микробная экзема — у 2, различные формы питириоза — у 2. В процессе лечения
мазь с содержанием 10% густого экстракта наносилась
2 раза в день. После 2-недельного курса лечения у всех
больных исчезли субъективные жалобы, клинически
наблюдалось выздоровление.
В качестве контроля действия мази с содержанием
10% густого экстракта из листьев мушмулы германской
параллельно проводилось лечение 2 групп больных с микозом стоп: в 1-й группе использовали мазь «Клотримазол», во второй — стрептоцитовую и цинковую мази.
У больных, которых лечили мазью «Клотримазол», результаты были близки к вышеописанным. При использо-
вании стрептоцитовой и цинковой мази положительных
результатов не наблюдалось.
Кроме того, мы разработали технологию получения
ректальных суппозиториев с содержанием 10% густого
экстрактa из листьев мушмулы германской. Заболевания
прямой кишки (геморрой, эрозии и др.) являются следствием воспалительных процессов, обусловленных наличием патогенной микрофлоры. Как показали микробиологические исследования, густой экстракт из листьев
мушмулы германской обладает достаточно высоким антибактериальным эффектом против ряда микроорганизмов бактериальной и грибковой природы. В экстракте
также имеются полисахариды, что предполагает возможность обволакивающего эффекта, позволяющего избежать раздражения при движении экскрементов по прямой кишке.
Лекарственный эффект суппозиториев во многом определяется их основой. При разработке технологии суппозиториев мы использовали следующие основы: масло
какао, глицерино-желатиновую, жир кондитерский. Суппозитории готовили методом выливания в формы с объемом гнезда 3,0 г. В процессе исследования использовали
эмульгаторы Т-2, эмульсионный воск, хостецерин, которые добавлялись в количестве 1, 3, 5% от массы основы.
Выбор оптимального состава суппозиториев определялся
по температуре плавления свечи, времени ее полной деформации. Для основ липофильного характера изучали
полноту высвобождения активного ингредиента методом
диализа через полупроницаемую мембрану в 1,5% раствор
натрия гидрокарбоната, так как рН такого раствора наиболее близок к физиологическому значению рН кишечного сока. Для основы гидрофильного типа определяли
также время растворения. Физико-химические свойства
суппозиториев приведены в табл. 4.
С Т Р У К Т У Р НО - М Е Х А Н И Ч ЕС К И Е
Х А РА К Т Е РИС Т И К И И З У Ч А Е М Ы Х О С НОВ
Наименование
Нагрузка,
соответствующая началу
пластического течения, г
Таблица 3
Динамический
предел текучести,
Па
Пластическая
вязкость,
Па • с
Коэффициент
пластичности,
с-1
Основа с МГД, содержащая
60—66% водной фазы (№ 12)
87,0
194
6,3
30,8
Основа с МГД, содержащая
70—75% водной фазы (№ 11)
89,2
198,4
6,1
32,52
Основа 12, содержащая
10% густого экстракта
87,0
174
5,3
33,3
Основа 12, содержащая
15% густого экстракта
68
136
5,11
26,6
Основа с Натрий-КМЦ
50
110
4,7
25,0
Основа 1, содержащая
10% густого экстракта
82
167
3,5
46,8
Основа с глицерином
72
144
2,49
57,8
Основа 5, содержащая
10% густого экстракта
73
146
0,92
158,6
33
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Фармация
Таблица 4
Ф И ЗИ К О - Х И М И Ч ЕС К И Е С В О Й С Т ВА С У П П О ЗИ ТОРИ Е В
С Г УС Т Ы М Э К С Т РА К ТОМ И З Л ИС Т ЬЕ В М У Ш М УЛ Ы
Количество густого
экстракта, %
tпл., °C
Т-2
5
10
15
35,0—36,0
35,2—36,0
36,0—36,5
Воск эмульсионный
5
10
15
Хостецерин
5
10
15
Эмульгатор
Время полной
деформации, мин
Время растворения,
мин
23,8—24,6
24,0—25,0
25,0—26,0
6,0—6,5
6,2—6,8
7,3—7,8
—
—
—
34,5—35,0
34,6—35,2
35,5—36,5
23,2—24,0
23,2—24,0
23,8—25,2
6,3—7,0
6,5—7,3
6,9—8,3
—
—
—
34,8—36,9
34,8—36,0
36,2—37,8
34,7—36,0
23,9—25,0
24,0—26,0
5,8—7,2
6,0—7,3
6,8—7,9
—
—
—
tзастыв., °С
Масло какао
Жир кондитерский
Т-2
5
10
15
34,6—35,6
34,8—35,8
35—36,5
31,2—32,0
31,4—32,1
32,0—33,5
11,0—11,3
11,5—12,6
12,9—13,5
—
—
—
Воск эмульсионный
5
10
15
34,5—35,5
34,5—35,6
36,0—37,2
31,0—32,4
31,4—32,6
32,0—33,9
11,2—12,3
11,5—12,6
12,8—14,1
—
—
—
Хостецерин
5
10
15
34,3—35,8
34,5—35,8
35,0—36,5
31,4—32,0
31,6—32,0
32,5—34,3
11,6—12,0
11,6—12,6
12,2—13,9
—
—
—
Глицерино-желатиновые
5
10
15
34,3—36,0
34,6—36,5
36,2—37,8
На основе полученных данных (см. табл. 4) предложена следующая рецептура суппозиториев: масса суппозитория — 3 г; состав: масло какао — 2,6 г, густого экстракта — 0,3 г, эмульгатора Т-2 — 0,1 г.
Суппозитории прошли клиническую апробацию на
группе добровольцев, была показана их высокая эффективность при воспалительных процессах прямой кишки.
Полученные данные легли в основу фармакопейных статей на мазь и суппозитории, которые утверждены Фармакопейным комитетом Минздрава Грузии и рекомендованы к внедрению.
26,5—30,0
27,0—30,0
29,0—32,0
23—25
25—28
29—34
Выводы
1. Изучены антимикробные и антигрибковые свойства 10% густого экстракта из листьев мушмулы германской.
2. Разработана и рекомендована к внедрению мазь
для лечения гнойничковых и грибковых заболеваний
с содержанием 10% густого экстракта из листьев мушмулы германской. Изучены ее физико-химические и структурно-механические свойства.
3. Разработана технология получения ректальных
суппозиториев с содержанием 10% густого экстракта из
листьев мушмулы германской. Изучены их физико-химические свойства.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Гергая Н.В., Кавтарадзе Н.Ш., Явич П.А., Муравьева Д.А. Изучение
качественного состава водорастворимых полисахаридов и
фенольных соединений из листа Mespilus germanica L. // Georgia
Chemical journal. — 2005. — Vol. 5, № 1. — Р. 74—75
2. Растительные ресурсы СССР. Цветковые растения, их химический
состав, использование. — Л.: Наука, 1987. — Т.3 — С.53—54
3. Корсунов В.Ф., Ситкевич А.В., Ефимов В.В. Лечение кожных заболеваний препаратами растительного происхождения. — Минск, 1995.
4. Котова А. Современная энциклопедия народной медицины. — М.,
1999.
5. Adams A.U. Pharmacology of loguorice. // Pharm. J. — 1983. — Vol.
271. — Р.37
S U M M A R Y
Mespilus germanica L. is a promising raw
material for manufacture of medicines
N.V. Gergaia, P.A. Iavich, D.A. Muravyeva
Ointment and suppositories have been
designed by using Mespilus germanica L.
extracts. Microbiological investigations have
indicated that the extract showed a high activity against microbes and Candida. These for-
mulations of the drug have undergone clinical
trials and they are recommended for the treatment of skin diseases caused by Candida and
microbes, as well as rectal inflammation.
34
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАКОЛОГИЯ: ЭКСПЕРИМЕНТ И КЛИНИКА
А.Н. Пужалин
Т.И. Пономарева
А.Н. Мурашев
М.Н.Ивашев
Филиал института
биоорганической
химии
им. М.М. Шемякина
и Ю.А. Овчинникова
РАН, Пущино;
ПГФА, Пятигорск
МОДЕЛИРОВАНИЕ
САХАРНОГО ДИАБЕТА
СТРЕПТОЗОТОЦИНОМ
Коллектив авторов, 2006
УДК 616.379=008.64=092.9=074:001.891.57
Информация об особенностях появления и развития сахар- совая смена освещения (день/ночь). Работа с лабораторными
ного диабета (СД) в настоящее время крайне противоречива. животными осуществлялась в соответствии с протоколом исОднако неоспоримо то, что СД типа 1 — аутоиммунное заболе- следования и согласовывалась с институтской комиссией по
вание, при котором собственная иммунная система пациента гуманному обращению с животными (IACUC) [2].
реагирует против антигенов островков Соболева—Лангенганса
Полученную модель СД оценивали по функциональным
и уничтожает β-клетки этого островка. СД типа 2 — патогенный (изменение веса животных, потребление корма и воды), биохисиндром, возникающий по разным причинам, а не вследствие мическим (кровь и моча) и морфологическим показателям (патоопределенной болезни. Поскольку гипергликемия при
морфологические изменения в органах). Ежедневно продиабете становится хронической, глюкоза, ководился клинический осмотр всех эксперименПредставлена
торая обычно служит основным источнитальных животных с целью оценки их
ком энергии, проявляет функции токсифизического состояния.В моче определяэкспериментальная
на. В настоящее время СД типа 2, а также
ли стандартные биохимические показатемодель сахарного диабета
снижение чувствительности к инсулину
ли: рН крови, кетоны, билирубин, уробидля фармакологических
развивается с возрастом [4, 7, 9, 14].
линоген, глюкоза, белок, нитриты, удельисследований
Высокое содержание липидов и жирных
ный вес (Cybow10, DFI, S.Korea). Измерение
кислот на фоне СД служит основой для липотоксичеуровня концентрации глюкозы в крови осуществляли
ской гипотезы. Замечено, что длительное воздействие высоких с использованием системы для контроля уровня глюкозы с помоконцентраций жирных кислот приводит к ингибированию гена щью тестовых полосок к этой системе Esprit (Bayer, Eikhart, IN).
инсулина в β-клетках. Однако высокий уровень жирных кислот
К симптомам сахарного диабета, отражающим состояние
способен вызвать развитие заболевания только в сочетании организма при развитии заболевания, относятся: повышенное
с высоким уровнем глюкозы. В случае СД типа 1 повышенное потребление жидкости на фоне выраженной полиурии, снижесодержание глюкозы связано с увеличенным содержанием ци- ние массы тела при неизменном или повышенном потреблении
токинов, которые являются прооксидантами [6, 13, 16].
пищи, ретинопатия, снижение двигательной активности и повыПри моделировании СД на животных следует учитывать все шенная утомляемость. Через 48 ч после начала эксперимента отвышесказанное. Различные представления о механизмах разви- метили достоверное снижение веса животных, получавших
тия и течения СД ставят перед исследователями задачу создания стрептозотоцин в дозах 40 и 50 мг/кг, через 72 ч — 60 мг/кг
устойчивых моделей заболевания с высоким процентом воспро- (p<0,05). В группе интактных животных снижение веса не наизводимости. В настоящее время не все модели СД отвечают блюдалось. В экспериментальных группах снижение веса животэтим требованиям, в частности не учитывается классическая ных наблюдалось на фоне выраженного увеличения потребления
спонтанная реверсия диабетического статуса и восстановление корма, в то время как в группе интактных животных при постоинсулинопродуцирующей активности собственного островко- янном весе потребление корма увеличивалось постепенно.На
вого аппарата у подопытных животных [3].
фоне данных изменений через 24—48 ч после введения стрептоЦель данной работы — оценка адекватного использования зотоцина достоверно увеличивалось потребление воды (p<0,001).
модели стрептозотоцинового сахарного диабета на лабораторБиохимический анализ мочи показал, что введение стрептоных животных, а также подтверждение этой модели биохимиче- зотоцина в исследуемых дозах вызывает глюкозурию (через 24 ч
скими и патоморфологическими методами.
более 500 мг/дл), кетонурию (через 48 ч — 15—40 мг/дл), а также
Экспериментальная часть
достоверное повышение концентрации белка (30—100 мг/дл)
Исследование проводилось на 40 самцах крыс линии Wis- и уробилиногена в моче (p<0,05). Появление в моче как целых,
tar, массой 390—410 г. Все животные были разделены на 4 груп- так и лизированных клеток крови свидетельствует об острых патопы. В 3 экспериментальных группах с целью моделирования логических процессах в почках, развивающихся на фоне диабета.
химического СД крысам вводили стрептозотоцин (Sigma, St.
Биохимический анализ крови показал значительное увелиLouis) однократно интраперитонеально в следующих дозах: 40, чение уровня глюкозы в крови через 24 ч после введения стреп50 и 60 мг/кг. Для контрольного исследования в 4-й группе жи- тозотоцина. Измерение уровня глюкозы через 12 дней исследовавотным вводили биоэквивалентный объем растворителя. Все ния после тотального забора крови при некропсии показало досэкспериментальные животные содержались в контролируемых товерное (p<0,05) увеличение уровня глюкозы — более 800 мг/дл
условиях окружающей среды: температура, влажность, 12-ча- по сравнению с показателями интактных животных (рис.1).
35
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАКОЛОГИЯ: ЭКСПЕРИМЕНТ И КЛИНИКА
Фармация
Клинический осмотр животных через 5 дней после введения
стрептозотоцина показал снижение двигательной активности,
проявление пассивности и вялости. К 12-му дню исследования
выявили несколько особей с нарушением зрения, возникшим
вследствие дисфункции микроциркуляторного русла сетчатки.
Отклонений по массе органов, взятых при некропсии,
в группах не наблюдалось, однако отмечались значительные патоморфологические изменения при проведении гистологического исследования.
Как показано на рис.2, при введении стрептозотоцина общее количество, размеры островков Соболева—Лангерганса значительно снизились относительно нормы, характерной для интактных животных. Большая часть клеток центральной части
островков подвержена выраженным деструктивным изменениям
некротического типа, о чем свидетельствует отсутствие ядер, набухание, резко выраженная вакуолизация цитоплазмы. Сохранившиеся клетки центральной части островков разбухшие, их
ядра выраженно гипертрофированные, хорошо просматриваются ядрышки. Представленные патоморфологические признаки
свидетельствуют о функциональных изменениях β-клеток (дистрофические изменения), связанных с гиперфункциональной
активностью. Патоморфологические изменения также были обнаружены в печени (выраженное расширение синусоидов с признаками васкуляризации, гиперплазия купферовских клеток).
Для СД характерно нарушение функционирования почек,
что подтвердили гистологическим способом. Эти дистрофические явления наблюдались в эпителии тубулярного аппарата
нефронов в виде набухания клеток, местами с последующими
деструктивными изменениями. В единичных участках присутствовали очаги фиброза. В пучковой зоне коркового вещества
надпочечников отмечались выраженные признаки светло-клеточной трансформации спонгиоцитов. Капиллярные синусы
расширены, васкуляризованы, в их просветах присутствуют
множественные клетки лейкоцитарного ряда. Секреторный
эпителий мозгового вещества без особенностей, в некоторых
случаях заметно умеренное количество пикнотических ядер.
Венозные синусы расширены, васкуляризованы.
Полученные результаты подтверждают выраженные изменения физиологических, биохимических и патоморфологических показателей при введении стрептозотоцина в разных дозах.
В настоящее время моделирование сахарного диабета основано на применении химических агентов (нитропруссид натрия, стрептозотоцин, аллоксан и др.), способных вызвать поражение панкреатического аппарата поджелудочной железы.
Основное влияние стрептозотоцина на β-клетки островкового аппарата основано на его алкилирующей способности.
Однако механизм поражения β-клеток стрептозотоцином в настоящее время не совсем понятен. Возможно, это связано
с экспрессией молекул 2-го типа главного комплекса гистосовКонцентрация глюкозы, мг/дл
местимости [12].
1200
В механизме возникновения аллоксанового диабета у животных важную роль играют свободнорадикальные процессы
Стрептозотоцин
1000
в дозе 40 мг/кг
[12]. Аллоксан после однократной внутривенной инъекции
восстанавливается в клетках поджелудочной железы в диалуроТо же 50 мг/кг
800
вую кислоту, которая в процессе автоокисления способна генерировать супероксидный анион-радикал О2 и другие продукты
То же 60 мг/кг
600
окисления. Нарушение регуляции свободнорадикальных проИнтактные
цессов отмечено также и при СД типа 2 [1, 11]. Кроме стрептоживотные
400
зотоцина и аллоксана, сходные результаты можно получить
при введении больших доз препарата «Vacor», который часто
используют при суицидах, а также препарата «Пентамидин»,
200
применяемого для профилактики пневмонии на фоне ВИЧинфекции [5, 10].
0
Экспериментальные группы
В нашем исследовании с индуцированным стрептозотоциновым СД наблюдались все признаки заболевания: гиперглиРис. 1. Уровень глюкозы в крови животных
кемия, глюкозурия, повышенное потребление жидкости на
в экспериментальных группах при введении стрептозотоцина
фоне выраженной полиурии, снижение массы тела при повыи у интактных животных на 12-й день исследования
шенном потреблении пищи, снижение
двигательной активности. Эти данные
а
б
подтверждают результаты, полученные
на модели стрептозотоцинового СД
у приматов [15].
Вывод
Моделируемый сахарный диабет
у белых крыс может использоваться для
изучения антидиабетической активности
новых лекарственных соединений. Тяжесть моделируемого заболевания у лабораторных животных зависит от вводиРис. 2. Патоморфологические изменения островкового аппарата
у интактных животных (а) и при введении стрептозотоцина (б)
мой дозы стрептозотоцина.
36
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАКОЛОГИЯ: ЭКСПЕРИМЕНТ И КЛИНИКА
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Зенков Н.К., Ланкин В.З.., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс.
Биохимические и патофизиологические аспекты — М., 2001.
2. Руководство по содержанию и использованию лабораторных
животных. — USA, 1996, National Academy Press. Р.137.
3. Шалимов С.А., Радзиховский А.П., Кейсевич Л.В. Руководство по
экспериментальной хирургии. — M.: Медицина, 1989. — 272 с.
4. Basu R., Breda E., Oberg A.L., Powell C.C., Dalla Man C., Basu A. et
al. Mechanisms of the age-associated deterioration in glucose tolerance: contribution of alterations in insulin secretion, action, and
clearance // Diabetes — 2003; 52: 1738—1748.
5. Bouchard P., Sai P., Reach G. et al. Diabetes mellitus Following pentamidine-induced hypoglycemia in humans // Diabetes. — 1982 — 31:40—45.
6. Briaud I., Harmon J. S., Kelpe C. L., Segu V. B. and Poitout V. //
Diabetes . — 2001 —50, 315—321.
7. Chronic Oxidative Stress as a Central Mechanism for Glucose Toxicity
in Pancreatic Islet Beta Cells in Diabetes. R. Paul Robertson // The
Journal of Biological Chemistry. — 2004. — Vol. 279, № 41, Issue of
October 8. — Р. 42351—42354.
8. Clevenger C.M., Parker Jones P., Tanaka H., Seals D.R., DeSouza C.A.
Decline in insulin action with age in endurance-trained humans. // J.
Appl Physiol.— 2002; 93 : 2105—2111.
9. Honeyman M.C., Harrison L.C. The immunologic insult in type 1 dia-
А.М. Агларова
И.Н. Зилфикаров
Горный
ботанический сад
Дагестанского
НЦ РАН,
ПГФА, Пятигорск
betes // Springer Semin Immunopathol. — 1993. — 14:253—274.
10. Karam J.H., Lewitt P.A., Young C.W. et al. Insulinopenic diabetes after
rodenticide (Vacor) ingestion: a unique model of acquired diabetes
in man // Diabetes. — 1980 — 29:971—978.
11. Lankin V.Z., Korchin V.I., Konovalova G.G. et al.// Free Radic Biol.
Med. — 1994.— Vol. 16.— Р.15
12. Like A.A., Appel M.C., Williams R.M., Rossini A.A.: Streptozotocininduced pancreatic insulitis in mice // Morphologic and physiologic
studies. — 1978 — Lab Invest 38:470—486,
13. Maedler K., Sergeev P., Ris F., Oberholzer J., Joller-Jemelka H. I.,
Spinas G. A., Kaiser N., Halban P. A., and Donath M. Y. // J. Clin.
Invest. — 2002. — 110, 851—860.
14. Rossini A.A., Greiner D.L., Friedman H.P, Mordes J.P. Immunopathogenesis
of diabetes mellitus // Diabetes Rev — 1993. — 1:43—75.
15. Theriault B.R., Thistlethwaite J.R. Jr, Levisetti M.G., Wardrip C.L., Szot
G., Bruce D.S., Rilo H., Li X., Gray G.S., Bluestone J.A., Padrid P.A.:
Induction, maintenance and reversal of streptozotocin-induced
insulin-dependent diabetes mellitus in the juvenile cynomolgus monkey (Macaca fascilularis) // Transplantation. — 1999. — 68:331—337.
16. Unger R. H. In Diabetes Mellitus: a Fundamental and Clinical Text
(LeRoith D., Olefsky J., and Taylor S. eds). Lippincott Williams &
Wilkins, Inc., Philadelphia. — 2004. — 3 rd Ed. — P. 141—149.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ
СВОЙСТВА ИЗВЛЕЧЕНИЙ
ИЗ ТРАВЫ ПОЛЫНИ ЭСТРАГОН
© А.М.Агларова, И.Н.Зилфикаров, 2006
УДК 615.322:635.741].015.4
Полынь эстрагон, или тархун (Artemisia dracunculus L. сем.
Asteraceae) — популярное пряно-ароматическое растение, культивируемое во многих странах мира, в том числе и в России. В народной медицине издавна применяется трава эстрагон. Ее лечебное действие обусловлено содержанием эфирного масла (метилхавикол, метилэвгенол), кумаринов, полиинов, флавоноидов
(пиноцембрин, эстрагонозид), фенилпропаноидов [3, 5]. Она используется в качестве общеукрепляющего, противовоспалительного, ранозаживляющего, спазмолитического, успокаивающего,
диуретического средства. Экспериментально у экстрактов травы
полыни эстрагон выявлены выраженные антибиотические свойства, противоопухолевая активность и способность влиять на деятельность центральной нервной системы (ЦНС).Однако в литературе нет подробного описания фармакологических свойств эстрагона. Сложность химического состава и многообразие его
свойств определили необходимость проведения данных фармакологических исследований. Цель работы — установление приоритетных направлений медицинского применения.
Экспериментальная часть
Материалом для исследования служила обмолоченная трава
эстрагона, заготовленная на плантациях Дербентской зональной
опытной станции ВИР в фазе цветения (август 2002 г.). Свежее сырье высушивали на воздухе при температуре 25—30 °С в тени до
воздушно-сухого состояния. Для фармакологических исследований использовали водные настои в соотношениях 1:10, 1:50 и настойки, приготовленные мацерацией со спиртом 20,40,70 и 90%
концентрации в соотношениях от 1:10 до 1:100. Исследования
проходили под руководством проф. Е.Е. Лесиовской (СПбХФА)
в соответствии с рекомендациями Государственного фармакологического комитета МЗ РФ [4]. Опыты проводили на экспери-
37
ментальных животных (белые нелинейные мыши-самцы массой
18—20 г и белые нелинейные крысы-самцы массой 150—200 г),
которых содержали в условиях вивария на стандартном рационе.
Острую токсичность определяли на 250 белых беспородных
мышах-самцах массой 16—20 г. Извлечения вводили внутрибрюшинно. Наблюдение вели в течение 14 дней. Оценивали внешний
вид, поведение и общее состояние животных, учитывали выживаемость. При определении токсичности водно-спиртовых извлечений учитывали токсичность растворителей. При максимальном
внутрибрюшинном введении (200 мл/кг) водного настоя 1:10 животные не гибли. Спиртовые извлечения не подвергали дезалкоголизации в целях сохранения эфирного масла, поэтому предварительно рассчитывали ЛД50 для разведений этилового спирта,
используемых для получения настоек. Как показали результаты
испытаний, экстракционные формы из травы полыни эстрагона
можно считать практически нетоксичными препаратами, а возможная токсичность спиртовых настоек определяется только токсичностью этанола. Следовательно, водные извлечения из травы
полыни эстрагон нетоксичные, а спиртовые — малотоксичные.
На моделях формалинового отека лапки крысы и адреналинового отека легких изучали противовоспалительную активность
спиртовых настоек. В результате установлено, что настойки на 40
и 70% спирте снижают степень развития отека на 80%, а их противовоспалительная активность сопоставима с фенилбутазоном.
Большой интерес на сегодняшний день представляет антигипоксическая активность растений. Кислородная недостаточность
лежит в этиопатогенезе целого ряда трудноизлечимых заболеваний человека, характеризуется снижением доставки кислорода
или его утилизации тканями, органами и всем организмом в целом, что в свою очередь приводит к нарушению обменных про-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАКОЛОГИЯ: ЭКСПЕРИМЕНТ И КЛИНИКА
Фармация
цессов и уменьшению биопотенциала клетки. Гипоксия развивается в организме под действием ряда экстремальных факторов
(гравитационные перегрузки, высокая или низкая температура,
гиподинамия), а также сопровождает различные патологические
состояния (шок, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, черепно-мозговые травмы, воспалительные и травматические повреждения нервной системы). Большое
значение в патогенезе процесса воспаления имеет гипоксия. Поэтому мы исследовали защитные свойства извлечений травы полыни эстрагон в условиях острого кислородного голодания.
Скрининговую оценку антигипоксической активности извлечений травы эстрагона определяли в опытах на 400 белых беспородных мышах-самцах массой 18—20 г (в каждой группе по 10
животных). Извлечения, полученные в соотношениях 1:10, 1:20,
1:30, 1:40, 1:50, 1:100, вводили однократно внутрибрюшинно из
расчета 25 мл/кг. Контрольные животные получали в том же объеме воду очищенную. Эффективность исследуемых извлечений
сравнивали с одним из наиболее известных отечественных антигипоксантов — гутимином в дозе 50 мг/кг, рекомендованном
в качестве эталона при исследовании антигипоксической активности веществ [2]. Через 30 мин после введения исследуемых извлечений животных помещали в барокамеру с приточно-вытяжной вентиляцией объемом 0,95 м3. Создавали разрежение воздуха, соответствующее подъему на высоту 11000 м над уровнем
моря. «Подъем» животных проводили с постоянной скоростью
50 м/с. Фиксировали выживаемость в течение 20 мин, а также
прирост времени жизни по отношению к контролю.
Полученные результаты (см. таблицу) показывают, что наиболее выраженную антигипоксическую активность проявляют
извлечения, приготовленные на 70% спирте в соотношениях от
1:10 до 1:40. Степень активности этих извлечений сравнима
(а в случае с извлечением 1:30 оказалась выше) с активностью гутимина. Водные извлечения ни в одном из опытов антигипоксическую активность не проявили. Результаты проведенных нами
микробиологических исследований показали отсутствие у водных извлечений анА Н Т И Г И П О К С И Ч ЕС К А Я А К Т И В НО С Т Ь
тимикробной активности. Настойки на
В О Д Н Ы Х И С П И Р ТОВ Ы Х И З В Л Е Ч Е Н И Й И З Т РА В Ы
40 и 70% спирте проявляют выраженное
П ОЛ Ы Н И Э С Т РА ГОН Н А МО Д Е Л И О С Т Р О Й Г И П О К С И И
антибактериальное действие в отношеСоотношение Продолжительность
Прирост
нии большинства использованных в раПрепарат
Выживаемость,
сырье/
жизни,
времени жизни
боте культур (кроме грамотрицательных).
(доза)
%
извлечение, г/мл
мин
к контролю, %
Изучение анальгетической активности
—
4,7±1,3
—
0
Контроль (вода)
спиртовых настоек травы эстрагон и их влияния на деятельность ЦНС проводили на
Гутимин (50 мг/кг)
—
18,36±1,3
850
80
100 белых беспородных мышах-самцах с
Настойка
1:10
13,9±1,1
296
60
массой тела 18—20 г на модели «уксуснона 20% спирте
1:20
7,46±1,5
149
0
кислых корчей», вызванных внутрибрю(25 мл/кг)
1:30
16,8±1,0
336
60
шинным введением 3% уксусной кислоты
1:40
16,7±1,8
327
60
в дозе 10 мл/кг [1]. Препаратом сравнения
1:50
14,8±2,1
132
40
1:100
3,0±1,4
103
0
служил 10% раствор анальгина (100 мг/кг).
Самой активной по аналгезирующему дейНастойка
1:10
13,3±2,1
283
40
ствию оказалась настойка на 70% спирте,
на 40% спирте
1:20
9,8±1,7
196
0
(25 мл/кг)
1:30
16,6±1,2
332
40
у которого латентный период увеличивался
1:40
17,0±1,5
333
60
на 312%, а количество корчей уменьшалось
1:50
12,3±1,0
110
40
на 93%. Влияние настоек травы эстрагона
1:100
5,2±1,4
179
0
на ЦНС оценивалось на моделях «норкоНастойка
1:10
17,1±2,1
364
80
вый рефлекс» и «поисковая активность» [4].
на 70% спирте
1:20
16,4±1,7
328
60
Его можно определить как умеренно седа(25 мл/кг)
1:30
20±0
384
100
тивное и стабилизирующее, поскольку при
1:40
18,0±2,5
352
80
применении настоек наблюдался выражен1:50
12,8±1,8
114
60
ный рост эмоциональной лабильности
1:100
3,8±1,9
130
0
(в 2,7—3 раза), повышение ориентационной
Настойка
1:10
10,4±1,2
371
0
активности, заметным было также снижена 90% спирте
1:20
12,2±1,8
244
20
ние поисковой активности.
(25 мл/кг)
1:30
16,2±1,0
311
40
Вывод
1:40
11,1±2,0
218
40
Наибольший интерес для разработки
1:50
10,0±1,8
357
20
суммарного
экстракционного препарата
1:100
6,8±1,2
243
20
травы эстрагона представляет извлечение,
Водный
1:10
4,7±1,9
261
0
приготовленное на 70% спирте, проявлянастой
1:20
5,6±1,1
311
0
ющее противовоспалительную, антигипо(25 мл/кг)
1:30
6,4±1,6
355
0
ксическую и аналгезирующую активность
1:40
2,2±1,3
122
0
в сочетании со стабилизирующим влия1:50
3,0±1,3
166
0
нием на ЦНС.
1:100
2,0±1,2
111
0
38
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАКОЛОГИЯ: ЭКСПЕРИМЕНТ И КЛИНИКА
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Дмитриев А.В. Оценка спектра активности болеутоляющих средств
с помощью многофакторного регрессионного анализа. — Л., 1984.
2. Методические рекомендации по экспериментальному изучению
препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве
антигипоксических средств. — М., 1990.
М. Ротанов
А.В. Майорова
Российский
университет
дружбы народов,
Москва
3. Онучак Л.А., Куркин В.А., Минахметов Р.А., Куркина А.В. Химия
природных соединений — 2000, № 2. — С.115—117.
4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под ред. В.П. Фисенко. — М., — 2000.
5. Супильникова А.В. Фармация. — 2002. — № 2. — С.11—14.
ВЛИЯНИЕ КИСЛОТ,
ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ХИМИЧЕСКОГО
ПИЛИНГА, НА ЛЕЙКОЦИТЫ ЧЕЛОВЕКА
© М.Ротанов, А.В.Майорова, 2006
УДК 615.31:[547.472.2+547.562].03:613.495].074
Метод пилинга в последнее десятилетие широко
используется для решения ряда дерматологических и
косметологических проблем.
В процедурах пилинга используют органические кислоты
различных химических классов, чаще всего карболовую, салициловую, бензойную, трихлоруксусную, ретиноевую, койевую,
азелаиновую, фитиновую кислоты и α-гидроксикислоты [1].
Однако единые принципы выбора химических агентов и их
концентраций для пилинга отсутствуют. Врачи-косметологи,
как правило, ориентируются только на клинический эффект,
поэтому в настоящее время актуально обосновать механизмы
действия кислот на клетки кожи.
На сегодняшний день детально исследована системная токсичность карболовой, трихлоруксусной и гликолевой кислот.
В раскрытии механизмов действия этих веществ на клетки кожи
изучены только следующие моменты: сравнение стимулирующего
и токсического эффектов гликолевой и трихлоруксусной кислот
на культуре человеческих фибробластов и кератиноцитов; продукция коллагена фибробластами после инкубации с гликолевой кислотой; комбинированное действие гликолевой и яблочной кислот на скорость синтеза коллагена; определение цитотоксичности
in vitro моно-, ди- и трихлорацетата относительно суспензии клеток печени. Особого внимания заслуживают сведения о функциональном сходстве кератиноцитов эпидермального слоя кожи и агранулоцитарной фракции лейкоцитов крови человека (лимфоциты и моноциты) — обнаружено однонаправленное воздействие
додецилсульфата натрия на активность ферментов супероксиддисмутазы и каталазы обеих групп клеток [3,7—9]. Это определило
выбор суспензии лимфоцитов и моноцитов в качестве модельной
системы для оценки влияния органических кислот на показатели
цитотоксичности и свободнорадикальные процессы в лейкоцитах.
Цель настоящего исследования — выявление различий
в механизмах действия на лейкоциты человека трихлоруксусной
и гликолевой кислот.
Экспериментальная часть
Выделение лейкоцитов из гепаринизированной венозной
крови [4] проводили центрифугированием (400 g, 40 мин) на градиенте плотности «Histopaque» 1,077 и 1,119. Клетки, образующие
верхнее кольцо взвеси (моноциты + лимфоциты), дважды промывали 0,9% раствором NaCl. Осадок ресуспендировали в 1 мл раствора Хенкса, и число клеток доводили до необходимого значения,
используя прямой подсчет в камере Горяева. С клетками работали
в течение 6 ч, сохраняли их при температуре тающего льда.
39
При определении жизнеспособности оценивали проницаемость мембран для красителя трипанового синего. При обработке
клеток кислотами и определении их жизнеспособности использовали пробы с содержанием живых клеток не менее 90%, с концентрацией 2,0 • 106 кл/мл. Готовили пробы объемом 100 мкл следующего состава: суспензия клеток, раствор кислоты, трипановый
синий в соотношении 4:1:5. Жизнеспособность клеток определяли после инкубации в течение 3 и 60 мин. Обработку проводили
растворами кислот в интервале концентраций, М: трихлоруксусная 4,9 • 10-5—0,6; карболовая 0,021—0,084; гликолевая 0,012—
4,0. Число живых клеток представляли как долю клеток в контроле (NM/NT — доля погибших клеток по отношению к контролю;
NL/NT — доля живых клеток по отношению к контролю). Определяли индексы цитотоксичности IC100, равные концентрации
кислоты, вызывающей гибель 100% клеток в пробе.
Для определения влияния кислот на функциональную активность клеток использовали растворы кислот в интервале
концентраций, М: трихлоруксусная 1,0 • 10-4—5,0 • 10-3; карболовая 0,021—0,12; гликолевая 0,01—0,026. Концентрации кислот в опыте подбирали на основании зависимости «доза—ответ»
(концентрация—гибель) из расчета, что после 20-минутной инкубации в пробе должно остаться около 50% живых клеток. Обработку клеток кислотами проводили, готовя пробы объемом
1250 мкл состава: раствор Хенкса, раствор кислоты, суспензия
клеток в соотношении 2:1:2 . Пробы инкубировали в течение
10 мин при комнатной температуре, центрифугировали 5 мин
при 5000 об/мин и дважды промывали в растворе Хенкса. Определяли долю живых клеток, готовя пробы объемом 100 мкл состава: раствор Хенкса, трипановый синий, суспензия клеток, обработанных кислотой, в соотношении 4:5:1. Все измерения и экспериментальные процедуры были повторены не менее 3 раз.
Суммарную радикалпродуцирующую способность лейкоцитов, обработанных исследуемыми кислотами, оценивали методом хемилюминесценции (ХЛ). Метод ХЛ позволяет оценить
величину метаболических резервов лейкоцитов после обработки кислотами, что является важным показателем функционального состояния клеток. Измерения проводили в режиме счета
фотонов с последующим преобразованием в электрический
сигнал (вмВ). В качестве активатора свечения использовали
раствор люминола (3-аминофталевый гидразид). Индукцию образования активных форм кислорода лейкоцитами осуществляли раствором форболмиристат-ацетата (ФМА). В кювету хемилюминометра вносили суспензию клеток, обработанных кисло-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАКОЛОГИЯ: ЭКСПЕРИМЕНТ И КЛИНИКА
той, с содержанием 5 • 107 живых клеток в 1 мл раствора Хенкса
(рН 7,4), и 0,2 мМ люминола (возбуждение клеток проводили
при λ = 427 нм). В течение 5 мин измеряли интенсивность спонтанной, люминолзависимой ХЛ клеток, затем добавляли раствор ФМА до концентрации 0,1 мкг/мл и измеряли интенсивность активированной ХЛ (амплитуда I). Контрольный опыт
проводили аналогично, обрабатывая клетки физиологическим
раствором (амплитуда I0). В том и другом случае регистрировали величину максимума интенсивности ХЛ. Результаты измерения выражали величиной индекса прайминга-активации (ИП),
как отношение I/I0, выраженное в процентах.
Оценку влияния кислот на антиоксидантную систему клетки
осуществляли спектрофотометрически. Метод основан на определении скорости утилизации пероксида водорода в реакционной
смеси при внесении биологического материала, содержащего антиоксидантные агенты, из которых каталаза является наиболее
специфичной. Для разрушения клеточных оболочек к 100 мкл
суспензии лейкоцитов, обработанных кислотами, добавляли по
10 мкл 2% раствора тритона и инкубировали 10 мин при комнатной температуре. Анализируемые суспензии клеток помещали
в кварцевые кюветы с длиной оптического пути 1 см и непосредственно перед измерением добавляли остальные реактивы, готовя
пробы объемом 1 мл (суспензия клеток, обработанных кислотой,
с содержанием не менее 1,0 • 106 живых клеток/мл; 0,02 М Н2О2;
калий-фосфатный буфер; рН 7,4 до 1 мл). Содержание пероксида
водорода в исходном растворе контролировали перманганатометрически. Об интенсивности утилизации пероксида водорода су-
Фармация
дили по скорости снижения экстинции при длине волны 240 нм,
при которой пероксид водорода имеет максимум светопоглощения [2]. Активность каталазы в исследуемых пробах оценивали относительно контрольной пробы, содержащей интактные клетки.
Кривые зависимости «доза-ответ» (концентрация—доля погибших клеток) для агранулоцитарной фракции лейкоцитов человека (рис.1) демонстрируют зоны токсического действия исследуемых веществ. Для трихлоруксусной кислоты характерна широкая
концентрационная область в 4 порядка: от 0,5 до 600 мМ. Для карболовой кислоты кривая представляет собой классическую сигмоиду, расположенную в узком интервале концентраций: от 20 до
80 мМ. Для гликолевой кислоты в интервале концентраций 0,02—
4 М наблюдаются 2 зоны токсического действия.
Первая зона насыщения обнаружена при 25 мМ, затем гибель клеток замедляется вплоть до 3 М и вновь резко возрастает
до 100% при концентрации 4 М. Объединение кривых в полулогарифмических координатах позволяет обнаружить, что индекс
токсичности IС100 (концентрация, вызывающая полную гибель
клеток) снижается в ряду кислот: карболовая — трихлоруксусная — гликолевая.
Поскольку длительность стандартных процедур пилинга 1 ч,
мы оценили влияние органических кислот на жизнеспособность клеток при экспозиции в 1 ч (рис. 2). Для исследуемых
концентраций трихлоруксусной кислоты характерно экспоненциальное снижение доли живых клеток. Для карболовой кислоты с концентрацией 21 и 42 мМ число клеток уменьшилось в течение 1 ч менее чем на 50%. При концентрации кислоты 53 мМ
Рис. 1. Кривые «доза—ответ» для лейкоцитов после инкубации в течение 3 мин с органическими кислотами:
1 — трихлоруксусная; 2 — карболовая; 3 — гликолевая; 4 — объединенный график в полулогарифмических координатах
(а — трихлоруксусная, б — карболовая, в — гликолевая кислоты)
Рис.2. Кинетика гибели лейкоцитов при действии кислот в арифметических координатах:
1 — трихлоруксусная; 2 — карболовая; 3 — гликолевая кислоты
40
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАКОЛОГИЯ: ЭКСПЕРИМЕНТ И КЛИНИКА
доля погибших клеток достигла 80%,
а при концентрации карболовой кислоты
63 мМ полная гибель клеток происходила
в течение 20 мин.
Для гликолевой кислоты в области
исследуемых концентраций наступала
полная гибель клеток в течение 1 ч.
Заметим, что гликолевая кислота
вызывает полную гибель клеток через
60 мин при концентрации 26 мМ, которая соответствует зоне задержки гибели
при 3-минутной экспозиции (см. рис.1).
Это позволяет предположить, что гликоРис. 3. Влияние концентрации кислот в среде Хенкса на рН среды (1)
левая кислота накапливается в клетке, со
и зависимость доли живых клеток от рН среды (2):
временем вызывая ее повреждение. Как
а — трихлоруксусная; б — карболовая; в — гликолевая кислоты
известно, трихлоруксусная кислота дейВидно, что функциональная активность клеток, обработанствует преимущественно путем коагуляции мембранных и внуных карболовой кислотой, выше контрольной пробы
триклеточных белков при длительной экспозиции.
Для карболовой кислоты характерны разнообразные меха- (ИП=164,6%), тогда как индекс прайминга клеток, обработанных
низмы цитотоксического действия, связанные с участием фенола трихлоруксусной кислотой, близок к контролю (ИП=83,2%).
Один из главных механизмов цитотоксичности карболовой
в окислительно-восстановительных процессах, включая свободнорадикальные реакции. Возможно, наибольший вклад в развитие кислоты — образование фенольных радикалов; этим и объяснятоксического эффекта вносит образование фенольных радикалов ется столь высокий показатель активации карболовой кислоты.
[5, 6, 10]. Кинетика гибели лейкоцитов свидетельствует о сложном Реакция между фенольными и пероксидными радикалами может быть источником хемилюминесцентного свечения, что
характере взаимодействия фенола с клеточными структурами.
Важным повреждающим фактором для клетки может быть вносит дополнительный вклад в интенсивность ХЛ-ответа.
повышенная кислотность среды. Изменение кислотности сре- Продукция свободных радикалов в клетках, обработанных глиды при добавлении трихлоруксусной кислоты соответствует ин- колевой кислотой, практически равна нулю (ИП=1,5%), что
тервалу рН от 7,2 до 2,1 (рис. 3). С увеличением концентрации свидетельствует об истощении функциональных резервов клетрихлоруксусной кислоты рН среды резко снижается, что соот- ток. Можно предположить, что, проникая внутрь клетки, гливетствует симбатному увеличению доли погибших клеток. Ве- колевая кислота способна истощать ее функциональный запас;
роятно, увеличение кислотности с ростом концентрации кисло- поэтому впоследствии гибель клетки будет опережать деструкцию ее мембраны. Такие клетки со временем окрашиваются
ты является основным повреждающим фактором для клеток.
Токсическое действие карболовой кислоты наблюдается в тесте с трипановым синим, однако их ХЛ-ответ существенно
при значениях, близких к рН биосреды (рН от 7,1 до 6,4), а для ниже ответа клеток, обработанных другими кислотами.
Известно, что активность каталазы отличается не только
гликолевой кислоты исследуемый интервал соответствует области с повышенной кислотностью (рН 2,0—3,0). Ход кривых «до- в разных организмах одного и того же вида, но и одного и того
за—ответ» позволяет предположить, что для карболовой и гли- же организма в различных его органах в зависимости от возрасколевой кислот концентрация ионов водорода в растворе не яв- та или стадии развития, от физиологического состояния и друляется главным звеном в формировании механизма гих причин. Согласно результатам исследования, отклонения от
цитотоксичности. Постоянство рН в среде Хенкса в интервале среднестатистического значения активности каталазы могут доисследуемых концентраций кислот наглядно демонстрирует это стигать 250%. Эти данные показывают, с какой осторожностью
предположение. Хемилюминесцентный ответ агранулоцитар- необходимо относиться к выводам об активности каталазы [2].
ной фракции лейкоцитов, вызванный добавлением ФМА, отраКонтроль (0,9% NaCl)
жает развитие «дыхательного взрыва» (респираторной вспыш0,5мМ трихлоруксусная кислота
ки), который сопровождается образованием активных форм ки21мМ карболовая кислота
слорода. Кинетика хемилюминесцентного ответа имела
26мМ гликолевая кислота
характерный вид (рис. 4). Добавление ФМА приводило к быстрому увеличению интенсивности ХЛ, что связано с активацией
NADPH-оксидазы — клеточной мембраны лейкоцитов. Максимум интенсивности ХЛ отмечался через 6,5—7,5 мин после добавления ФМА, затем наблюдалось экспоненциальное снижение ХЛ-сигнала, отражающее подавление продукции активных
форм кислорода лейкоцитами. Отличия в кинетике ответа укаРис.4.Кинетика хемилюминесцентного ответа клеток,
обработанных кислотами, в ответ на форболмиристат-ацетат
зывают на различия в механизмах действия кислот, в первую
в присутствии люминола
очередь — на различия в действии на клеточную мембрану.
41
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАКОЛОГИЯ: ЭКСПЕРИМЕНТ И КЛИНИКА
Фармация
Рис.5. Влияние органических кислот на активность внутриклеточной каталазы (а)
и жизнеспособность лейкоцитов (б): 1 — трихлоруксусная, 2— карболовая, 3 — гликолевая кислоты
Результаты проведенных опытов выявили разные механизмы воздействия исследуемых кислот на активность фермента.
Проведена оценка синхронности процессов гибели клетки
и инактивации каталазы (рис.5). Для трихлоруксусной кислоты
установлен сложный механизм воздействия на каталазу. Концентрация 1 мМ трихлоруксусной кислоты приводит к резкому
увеличению активности каталазы, после чего процессы гибели
клетки и инактивации фермента проходят синхронно. Резкий
скачок каталазной активности может быть связан с быстрым
истощением ферментативных резервов клетки при действии
кислоты. Видно, что в случае гликолевой кислоты гибель клетки происходит по мере инактивации фермента. Для карболовой
кислоты характерен еще более сложный механизм взаимодействия на каталазу, а гибель клетки происходит независимо от инактивации фермента.
Несмотря на большое количество повторов в опыте, для всех
исследуемых веществ характерны большие отклонения от среднего значения. Полученные результаты о влиянии токсикантов
на активность каталазы в системах, столь сильно зависящих от
индивидуальных особенностей организма, неоднозначны.
Выводы
1. Индекс токсичности IС100 (концентрация, вызывающая
полную гибель клеток) снижается в ряду кислот: карболовая —
трихлоруксусная — гликолевая, при 3-минутной экспозиции.
Трихлоруксусную кислоту характеризует самая широкая концентрационная область (4 порядка).
2. Увеличение кислотности с ростом концентрации кислоты вместе со способностью коагулировать белки является
основным повреждающим фактором для клеток. Для карболовой кислоты характерны сложные механизмы цитотоксического действия, которые связаны с очень узкой зоной безопасного действия, а также с участием фенола в окислительно-восстановительных процессах, включая свободнорадикальные
реакции.
3. Кинетика гибели лейкоцитов при различных концентрациях гликолевой кислоты позволяет предположить, что гликолевая кислота способна накапливаться в клетке, вызывая повреждение ее во времени, что способствует истощению функциональных резервов клетки. В результате гибель клетки будет
опережать деструкцию мембраны.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Марголина А. (ред.), Эрнандес Е., Крючкова М.и др.
Косметический пилинг, теоретические и практические аспекты.
— М.: Издательский дом «Косметика и медицина», 2003. — 223с
2. Подколзин А.А., Мегреладзе А.Г., Донцов В.И. и др. Система
антиоксидантной защиты организма и старение // Профилактика
старения. — 2000.— № 3. — С. 21—28.
3. Bruschi S.A., Bull R.J. In vitro cititoxicity of mono-, di-, and trichloracetate and its modulation by hepatic peroxisome proliferation //
Fundam. Appl. Toxicol. — 1993. — № 21(3). — Р. 366—375.
4. Camera E., Lisby S., Dell Anna M.L. et al. Levels of enzymatic antioxidants activities in mononuclear cells and skin reactivity to sodium
dodecyl sulphate // Int. J. of Immunopathol. and Pharmacol. —
2003. — № 16(1). — P. 49—54.
5. Goldman R., Moshonov S., Zor U. Lipid mediators Stimulate reactive
oxygen species formation in immortalized human keratinocytes //
Adv. Exp. Med. Biol.— 1999. — № 469. — Р. 413—418.
6. Hansch C., McKarns S.C., Smith C.J., et al. Comparative QSAR evidence for a free-radical mechanism of phenol-induced toxicity //
Chem. Biol. Interact.— 2000. — № 127 (1). — P. 61—72.
7. Kirn S.J., Won Y.H. The effect of glycolic acid on cultured human
skinfibroblaSrs: cell proliferative effect and increased collagen synthesis // J. Dermatol. — 1998. — № 25 (2). — Р. 85-89.
8. May L.S., Ho-we K., May R.L. Glycolic acid modulation of collagen
production in human skin fibroblasts cultures in vitro // Dermatol.
Surg. — 1996. — № 22 (5). — Р. 439—441.
9. Rakic L., Lapiere C.M., Nusgens B.V. Comparative cauSric and biological activity of trihloracetic and glycolic acids on keratinocytes
and fibroblasts in vitro // Skin. Pharmaco. Appl. Skin. Phisiol. — 2000.
— № 13 (1). — Р. 52—59.
10. Shvedova A.A., Kommineni C., Jeffries B.A. et al. Redox cycling of
phenol induces oxidative Srress in human epidermal keratinocytes //
J.InveSr. Dermatol. — 2000. — № 114 (2). — Р. 354—364.
S U M M A R Y
Effect of acids used for chemical peeling
on human white blood cells
M. Rotanov, A.V. Maiorova
Acids used for chemical peeling in dermal
beauty care, such as trichloroacetic, carbolic,
and glycolic acids, were compared by the
parameters of toxicity and on the basis of evaluation of the functional status of human leuko-
cytes. The findings indicate the existence of different mechanisms through which acids affect
the skin and may serve as the basis for scientific
substantiation of a chemical peeling procedure.
42
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАКОЛОГИЯ: ЭКСПЕРИМЕНТ И КЛИНИКА
И.В. Воскобойникова
В.К. Колхир
М.Ф. Минеева
Т.Е. Лескова
Т.А. Сокольская
Г.С. Сакович
ФПК «ФармВИЛАР»;
ВИЛАР, Москва
«ТЕТРАЛГИН» — КОМПЛЕКСНЫЙ
ПРЕПАРАТ АНАЛГЕЗИРУЮЩЕГО
И ЖАРОПОНИЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ
© Коллектив авторов, 2006
УДК 615.212.3.076.9
С целью повышения эффективности лечения заболеваний оценки эффективности тетралгина на этих моделях служил покас болевым синдромом широко используются комбинированные затель его влияния на порог болевой реакции, определявшийся на
препараты, содержащие в одной лекарственной форме анальгети- 1-й модели по времени наступления реакции дискомфорта на поки с различным механизмом действия, а также анальгетики в соче- стоянное термическое воздействие, а на 2-й — по минимальной
тании с лекарственными средствами (ЛС) других фармакотерапев- величине механического давления, вызывающей отдергивание
тических групп. Так, за рубежом при острой зубной боли, травмах, лапы. Уксусные корчи вызывали у мышей внутрибрюшинным
у онкологических больных и в ряде других случаев применяются введением 0,75% раствора уксусной кислоты в объеме 0,25 мл. Рекомбинированные препараты, содержащие сочетание неопиатно- гистрировали количество корчей за 20 мин наблюдения в разные
го анальгетика ацетаминофена (парацетамола) с гидрокодоном, сроки после введения тетралгина (в контроле — воды). Жаропооксикодоном или кодеином [6,4]. При простудных заболеваниях нижающее действие препарата изучалось по его влиянию на гиприменяются: препарат «Гриппостад» (Grippostad® C), содержа- пертермию, вызывавшуюся у мышей внутрибрюшинным введещий ацетаминофен, аскорбиновую кислоту, кофеин и хлорфени- нием пирогенала в дозе 2 мг/кг. Действие тетралгина на центральрамин [4] и комбинированный препарат, содержащий ацетамино- ную нервную систему изучали по его влиянию на спонтанную
фен, ацетилсалициловую кислоту, кофеин и фенобарбитал [5, 3].
двигательную активность мышей, регистрировавшуюся в актоВ России популярны комбинированные (4—5-компонент- графе, по показателям его влияния на эффекты фармакологиченые) кодеинсодержащие препараты обезболивающего действия, ских анализаторов снотворного действия, хлоралгидрата (350 мг/кг
например, «Седалгин»®, «Каффетин»®, «Пенталгин ICN»®, внутрибрюшинно) и барбитала натрия (120 мг/кг подкожно).
«Пенталгин Н»®, «Тетралгин»® и др. Так, пенталгин ICN или Влияние на тонус скелетных мышц и координацию движений испенталгин Н содержат парацетамол или напроксен, метамизол следовали в опытах на белых крысах (масса тела 180—200 г) по менатрия, кофеин, кодеин и фенобарбитал; их применяют при бо- тоду «Горизонтальный вращающийся стержень», используя соотлях разного генеза [2]. В то же время, несмотря на длительное ветствующую установку. Во всех экспериментах тетралгин (субприменение таких препаратов в широкой медицинской практи- станция препарата) вводили животным однократно,
ке, в литературе нет сведений об их экспериментальном изуче- внутрижелудочно в виде раствора в воде, в дозах 50 и 100 мг/кг.
нии, а также о проведенных исследованиях на предмет обосно- Контрольные группы животных получали воду в том же объеме.
ванности этих комбинаций, их эффективности и безопасности.
Статистическую обработку данных проводили параметрическими
«Тетралгин»® — 4-компонентный комбинированный пре- методами с использованием t-критерия Стьюдента или непарамепарат обезболивающего действия, содержащий метамизол на- трическими методами с использованием U-критерия.
трия (анальгин, 300 мг), кодеин (8 мг), фенобарбитал (50 мг)
Как показали результаты исследований, тетралгин в изуи кофеин (10 мг); в отличие от пенталгина (ICN или Н) не со- ченных дозах (50 и 100 мг/кг) обладает аналгезирующим дейстдержит парацетамол или напроксен [1]. Целесообразность вием. На модели «Горячая пластинка» он существенно повышал
именно такого сочетания активных компонентов для проявле- порог реакции мышей на боль, по сравнению с исходными пония препаратом выраженной анальгетической активности под- казателями, в обеих изученных дозах (табл. 1).
тверждена экспериментально; фармакологическое исследоваВ условиях модели «Давление на лапу крыс» тетралгин вызыние тетралгина проводилось по нескольким направлениям. вал существенное повышение порога болевой реакции (по сравнеВ настоящей работе представлены результаты изучения аналгезирующих, жаА Н А Л Г Е ЗИ Р У Ю Щ Е Е Д Е Й С Т В И Е Т Е Т РА Л Г И Н А Таблица 1
ропонижающих и нейротропных свойств
В УС ЛОВ И Я Х МО Д Е Л И « ГОР Я Ч А Я П Л АС Т И Н К А » , М ± m
препарата, а также его влияния на координацию движений и мышечный тонус
Номера
Порог болевой реакции (с)
лабораторных животных.
и варианты
n
до введения
после введения тетралгина
опытов
тетралгина
через 30 с
через 60 с
через 90 с
Экспериментальная часть
Обезболивающее действие тетралгина
Опыт 1
исследовалось на 3 известных моделях бо10
13,5±2,2
15,3±1,9
16,1±1,7
Контроль (вода)
13,6±1,2
ли: «Горячая пластинка», «Механическое,
13,3±1,8
16,9±1,0
Тетралгин 100 мг/кг 10
17,7±1,2
19,4±1,1**
возрастающее давление на лапу крыс»
Опыт 2
и «Уксусные корчи у мышей». Для воспро10
16,3±1,8
15,4±1,3
Контроль (вода)
17,5±1,8
16,6±0,7
изведения 2 первых моделей и регистра10
16,0±1,7
Тетралгин 50 мг/кг
20,2±1,2*
19,9±0,9
16,8±1,1
ции показателей использовали приборы
П р и м е ч а н и е . Здесь и в табл. 2—7: 1 звездочка — р<0,05; 2 звездочки — р<0,01 по сравнению с контролем.
фирмы «Ugo Basile» (Италия). Критерием
43
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАКОЛОГИЯ: ЭКСПЕРИМЕНТ И КЛИНИКА
Фармация
нию с контролем): через 60 мин после его введения в дозе 100 мг/кг
порог реакции повышался на 42%, через 120 мин — на 16% (табл. 2).
В условиях модели «Уксусные корчи» тетралгин уменьшал
болевую реакцию, в дозе 50 мг/кг — на 24,7%, по сравнению
с контролем, а в дозе 100 мг/кг — на 33,8% (табл. 3).
Тетралгин в дозе 100 мг/кг в условиях гипертермии, вызванной внутрибрюшинным введением пирогенала, существенно
снижал ректальную температуру у мышей. Достоверные различия с контрольной группой наблюдались через 30, 60 и 90 мин
после его введения (табл. 4).
Тетралгин вызывал кратковременное
снижение
спонтанной двигательной акТаблица 2
В Л И Я Н И Е Т Е Т РА Л Г И Н А Н А П ОР ОГ
тивности мышей: через 20 мин — на 27,5%;
Б ОЛ Е В О Й Р Е А К Ц И И К Р Ы С В УС ЛОВ И Я Х
через 40, 60 и 80 мин после введения препаМО Д Е Л И « Д А В Л Е Н И Е Н А Л А П У » , M ± m
рата исследовавшийся параметр в опытной
и контрольной группах был практически
Порог болевой реакции, г
Вариант
одинаковым (табл. 5). Полученные данные
n до введения тетралгина
после введения тетралгина
опыта
свидетельствуют о наличии у тетралгина
(воды — в контроле) через 60 мин
через 120 мин
слабых седативных свойств.
Контроль (вода)
10
8,45±0,74
8,55±1,04
9,35±1,08
Тетралгин в дозе 100 мг/кг практичеТетралгин 100 мг/кг
10
9,00±0,95
12,90±1,51**
11,4±1,6*
ски не влиял на латентный период и продолжительность сна, вызываемого барбиТаблица 3
В Л И Я Н И Е Т Е Т РА Л Г И Н А
талом натрия. В той же дозе он пролонгиН А Б ОЛ Е В У Ю Р Е А К Ц И Ю М Ы Ш Е Й
ровал латентный период и незначительно
В УС ЛОВ И Я Х МО Д Е Л И « У К С УС Н Ы Е К ОР Ч И »
(на 14%) сокращал продолжительность
сна, вызванного хлоралгидратом (табл. 6).
Опыт 1
Опыт 2
Тетралгин не оказывал существенного
варианты
количество корчей,
варианты
количество корчей,
влияния на продолжительность удерживаМ±m
М±m
ния крыс на вращающемся стержне
Контроль (вода)
33,25±1,48
Контроль (вода)
37,3±1,6
(табл. 7), т.е. у него отсутствуют миорелак(n= 10)
(n=10)
сантные свойства, а также он не влияет неТетралгин 50 мг/кг
25,25±2,24*
Тетралгин 100 мг/кг
24,7±1,8**
гативно на координацию движений.
(n=10)
Эффект — 24,0%
(n= 10)
Эффект — 33,8%
На основании результатов экспериментального
изучения тетралгина, а также
В Л И Я Н И Е Т Е Т РА Л Г И Н А Н А Г И П Е Р Т Е Р М И Ю Таблица 4
данных литературы о фармакологических
У М Ы Ш Е Й , В Ы З ВА Н Н У Ю П И Р ОГ Е Н А ЛОМ , M ± m
свойствах и опыте практического использования входящих в его состав компоненРектальная температура, °C
Экспериментальные
тов тетралгин рекомендован к применепосле введения тетралгина (в контроле — водa)
группы
исходная
нию в медицинской практике в качестве
через 30 мин через 60 мин через 90 мин через 120 мин
обезболивающего и жаропонижающего
Контроль
40,10±0,24 39,30±0,18 39,20±0,38 39,20±0,09 38,90±0,19
средства. Показания к его применению:
Тетралгин 100 мг/кг 40,30±0,25 37,7±0,4*
37,8±0,4* 37,70±0,32* 38,50±0,25
болевой синдром различной локализации
и различного генеза — боль головная, зубТаблица 5
В Л И Я Н И Е Т Е Т РА Л Г И Н А
ная, боли в мышцах и суставах, радикулит
Н А С П ОН ТА Н Н У Ю Д В И ГАТ Е Л Ь Н У Ю А К Т И В НО С Т Ь М Ы Ш Е Й
и др. Тетралгин может также применяться
с целью снижения температуры тела при
Спонтанная двигательная активность мышей (у. е.)
Вариант
простудных и других заболеваниях и патоn
после введения тетралгина (в контроле — водa)
опыта
через 20 мин
через 40 мин через 60 мин через 80 мин
логических состояниях, сопровождающихся высокой температурой.
Контроль (вода)
10
399,5
294,0
227,5
160,0
В течение 7 лет применения тетралТетралгин 100 мг/кг 10
289,5
304,5
239,5
159,5
гина мы исследовали его эффективность
П р и м е ч а н и е . 1) у. е.— условные единицы; 2) в таблице не представлены данные индивидуальи безопасность путем опроса врачей по
ного варьирования показателей, так как в использованном приборе предусмотрена регистрация суммарных показателей (в 2 камеры прибора помещаются по 5 мышей из опытной группы и контроля).
специально разработанной анкете в раз-
В Л И Я Н И Е Т Е Т РА Л Г И Н А Н А Л АТ Е Н Т Н Ы Й П Е РИ О Д И П Р О Д ОЛ Ж И Т Е Л Ь НО С Т Ь Таблица 6
С Н А М Ы Ш Е Й ( В М И Н ) , В Ы З Ы ВА Е МОГО Б А Р Б И ТА ЛОМ Н АТ РИ Я И Х ЛОРА Л Г И Д РАТОМ , M ± m
Вариант
опыта
n
Барбитал натрия 120 мг/кг подкожно
латентный период сна
продолжительность сна
Хлоралгидрат 350 мг/кг внутрибрюшинно
латентный период сна
продолжительность сна
Контроль (вода)
10
23,5±5,1
46,2±10,0
5,60±1,05
84,7±15,1
Тетралгин 100мг/кг 10
27,0±7,2
43,3±12,2
7,70±1,20
73,0±17,0
44
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ФАРМАКОЛОГИЯ: ЭКСПЕРИМЕНТ И КЛИНИКА
личных городах России — Москве, Санкт-Петербурге, Новосибирске, Курске, Пензе, Саратове, Томске и др. Всего нами были
опрошены более 6 тыс врачей различного профиля. Согласно
анализу результатов анкетирования, врачи (более 60%), применявшие «Тетралгин»® в своей лечебной практике как обезболивающее средство, считают его эффективным и высокоэффективным препаратом. При этом никаких побочных эффектов
у пациентов, принимавших препарат «Тетралгин»®, отмечено
не было.
Выводы
1. Тетралгин в изученных дозах оказывает обезболивающее
действие в условиях 3 экспериментальных моделей боли; проявляет анальгетическую активность на модели боли, не связанной с воспалением (тест «давление на лапу»).
2. Тетралгин обладает жаропонижающим действием, существенно снижая температуру тела мышей в условиях экспериментальной гипертермии.
3. Тетралгин проявляет небольшую седативную активность.
4. Тетралгин не оказывает существенного влияния на латент-
ный период и продолжительность сна мышей, не влияет на координацию движений и не обладает миорелаксантными свойствами.
5. Тетралгин рекомендован к применению в медицинской
практике в качестве обезболивающего и жаропонижающего
средства. Многолетнее применение препарата подтвердило его
высокую эффективность и безопасность.
1. Колхир В.К., Минеева М.Ф., Лескова Т.Е. и др. / Тезисы докладовVII
Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство». — М., 2000. — 506 с.
2. Пенталгин-ICN /Государственный реестр лекарственных средств.
— М., 2004, I: 850.
3. Franeta J.T., Agbaba D., Eric S. et al. // Farmaco. — 2002, 57: 709—713
(9).
4. Hermos J.A., Yong M.M., Gagnon D.R., Fiore L.D. //Arch. Intern.
Med.— 2004, 164: 2361—2366 (21).
5. Koutchev R. Vlahov V.Bacratcheva N. //Int. J. Clin. Pharmacol. Ther.—
2003, 41: 114—125 (3).
6. Malmstrom K., Ang J., Fricke J.R. et al. //Curr., Med. Res. Opin.— 2005,
21: 141—149 (1).
Таблица 7
В Л И Я Н И Е Т Е Т РА Л Г И Н А
Н А П Р О Д ОЛ Ж И Т Е Л Ь НО С Т Ь УД Е Р Ж И ВА Н И Я
К Р Ы С Н А В РА Щ А Ю Щ Е М С Я С Т Е Р Ж Н Е , М ± m
Сроки после
Время удерживания крыс на стержне, с
введения тетралгина
контроль
опыт
(в контроле — вода)
(вода)
(тетралгин)
Через 20 мин
44,2 (77,4÷11,0)
35,5 (68,4 ÷ 2,6)
Через 40 мин
96,1 (122,1÷70,1)
88,4 (164,8÷12,0)
Через 60 мин
82,9 (147,5÷18,3)
110,3 (135,3÷85,3)
Через 80 мин
113,6 (198,6÷28,6)
79,4 (146,8÷12,0)
Л И Т Е Р А Т У Р А
S U M M A R Y
Tetralgin is a combined agent having analgesic and antipyretic effects
I.V. Voskoboinikov, V.K. Kolkhir, M.F.
Mineyeva, T.Ye. Leskova, T.A. Sokolskaya,
G.S. Sakovich
The paper presents the results of an experi-
mental study of the pharmacological properties of
the four-component drug Tetralgin® containing
metamizole sodium (analgin, 300 mg), codein (8
mg), phenobarbital (50 mg), and caffeine (10
mg). When given in doses of 50 and 100 mg/kg,
tetralgin exerts a pronounced analgesic effect on
models of pain associated and unassociated with
inflammation. Tetralgin has a marked antipyretic
effect and a weak, short, sedative effect; it fails to
exert a substantial effect on the latent period and
duration of sleep in mice, to affect movement
coordination, and to have myorelaxant activity.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
КОМПЕТЕНТНОЕ МНЕНИЕ
Р.У. Хабриев
И.В. Сударев
Л.А. Кумышева
ММА
им. И.М. Сеченова
Фармация
КАК РЕАЛИЗОВАТЬ
МЕЖДУНАРОДНЫЕ
СТАНДАРТЫ GMP В РОССИИ
© Коллектив авторов, 2006
УДК 615.1: 006.35(100)]470
С января 2005 г. вступил в действие национальный стандарт новном — детей, от препарата «Эликсир сульфаниламида», коРФ ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля ка- торый содержал ядовитое вещество) убедили в необходимости
чества лекарственных средств»[1]. Что же произошло в фарма- принятия более строгого федерального закона, который обязыцевтической отрасли России после этого события?
вал производителей лекарственных препаратов проводить их
В связи с принятием и введением в действие этого доку- предпродажные испытания на безопасность.
мента особенно актуальными стали вопросы о том, каким путем
И в следующем, 1938 г., конгресс принял Закон «О продукдолжно идти внедрение ГОСТа в реальную повседневную прак- тах питания, лекарственных и косметических средствах». В сотику производства лекарственных средств (ЛС) в нашей стране, ответствии с этим законом компании впервые были обязаны
как урегулировать требования нового ГОСТа и отдоказывать безопасность новых лекарств перед их
раслевого стандарта ОСТ 42-510-98.
выпуском на рынок. Новый закон представВ ближайшее время
Необходимость реализации в полял собой обновленную версию предшенеобходимо завершить
вседневной деятельности фармацевтиствующего и включал правила, касающиразработку Технического
ческих предприятий требований ГОСТа
еся косметических средств и медицинрегламента
Р 52249-2004 подтверждается рядом докуского оборудования. Закон от 1938 г. призван
ментов. Во-первых, это Федеральный закон
был восстановить уверенность потребителей в том,
«О техническом регулировании», в соответствии с которым был что: продукты питания чисты и полезны, безопасны для употразработан и прошел публичное обсуждение проект националь- ребления и произведены в условиях, отвечающих санитарным
ного стандарта «Правила производства и контроля качества ле- требованиям; лекарства и медицинское оборудование безопаскарственных средств», получивший впоследствии номер ГОСТ ны и эффективны при использовании по назначению; то же отР 52249-2004 [1,2]. С момента принятия этого закона утратили носилось и к ветеринарным ЛС, входящим в состав лечебного
силу ряд законов и постановлений, в том числе Закон РФ корма для животных; косметические средства безопасны и име«О стандартизации», который отменил понятие «отраслевой ют надлежащую маркировку; упаковка и маркировка указанных
стандарт как нормативный документ по стандартизации».
продуктов правильная и содержит достаточную информацию.
Во-вторых, это «Перечень поручений, данных ПрезиденС 1938 г. Закон «О продуктах питания, лекарственных и котом Российской Федерации по итогам встречи с руководителя- сметических средствах» изменялся несколько раз. Изменения
ми предприятий и организаций перерабатывающих отраслей к закону (1962 г.) содержали требование, согласно которому непромышленности 13 августа 2003 г.» В соответствии с пунктом 5 обходимо подтверждать не только безопасность всех выпускаеПеречня необходимо «обеспечить с 1 января 2005 г. переход на мых на рынок лекарств, но и их эффективность, т.е. обеспечисистему международных стандартов по производству лекарст- валось право Администрации по контролю за продуктами питавенных препаратов (GMP) с учетом требований законодатель- ния и лекарствами (FDA) регламентировать рекламу лекарств,
ства о техническом регулировании». ГОСТ Р 52249-2004 «иден- отпускаемых по рецепту. Поправка 1976 г. в отношении медитичен Правилам производства лекарственных средств Европей- цинского оборудования и диагностических средств позволила
ского Союза (EC Guide to Good Manufacturing Practice for FDA гарантировать их безопасность и эффективность [4].
Medicinal Products)» и является единственным легитимным доНезависимо от внесенных изменений Закон «О продуктах
кументом, которым должны руководствоваться производители питания, лекарственных и косметических средствах» содержал
ЛС в настоящее время. Однако ГОСТ Р 52249-2004 содержит формулировки общего плана и не конкретизировал порядок их
только требования к различным аспектам производства ЛС, реализации. Соблюдение этого и других законов, защищающих
но здесь нет разъяснений, каким же образом эти требования вы- здоровье и безопасность потребителей, гарантировала созданная
полнить. В связи с этим целесообразно привести результаты организация — FDA. Сфера ответственности FDA определена
анализа внедрения Правил GMP в развитых странах. По наше- законами, которые в равной степени распространяются как на
му мнению, наиболее корректно этот вопрос решается в США.
национальные американские, так и импортируемые продукты.
В США важнейшим документом для фармацевтической В целях обеспечения соблюдения законов FDA публикует праи биофармацевтической промышленности и производства ме- вила или нормы. Они печатаются в виде «Свода федеральных
дицинского оборудования в настоящее время является приня- нормативных актов» (CFR) в Федеральном реестре и информитый конгрессом (высший орган законодательной власти США) руют общественность и промышленность о том, как происходит
Закон «О продуктах питания, лекарственных и косметических реализация законов [5]. Например, в Законе «О продуктах питасредствах».
ния, лекарственных и косметических средствах» имеется общее
Первый подобный закон был принят конгрессом еще заявление о том, что маркировка продуктов питания не должна
в 1906 г. Трагические события 1937 г. (гибель 107 человек, в ос- быть «ложной или вводящей в заблуждение» и что «название
46
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
КОМПЕТЕНТНОЕ МНЕНИЕ
и адрес производителя должны быть указаны на этикетке». В части 201 раздела 21 «Свода федеральных нормативных актов» четко указывается, какая информация должна присутствовать на
этикетке, а также ее размер и место; приводятся примеры различных этикеток. В отличие от законов, изменить которые может только конгресс, FDA может менять их в соответствии с установленным порядком нормы. Но это занимает определенное
время, поскольку FDA должна опубликовать «уведомление
о предлагаемой норме» и получить комментарии на него.
Наиболее известными нормами FDA являются «Правила
надлежащей лабораторной практики» и «Правила надлежащего
производства (GMP)», которые иногда называют «установленными правилами». Их FDA опубликовала в соответствии с Законом «О продуктах питания, лекарственных и косметических
средствах» и другими соответствующими законами в целях обеспечения контроля разработки, производства и хранения продуктов, повышая тем самым их безопасность, эффективность и качество. В большинстве случаев нормы не содержат детальной
информации, необходимой для инспекторов и предприятий
промышленности. Поэтому FDA разрабатывает так называемые
руководства, в одних из них объясняются требования конгресса
или правил GMP и каким образом предприятия могут обеспечить соответствие нормативным требованиям; в других содержится конкретная информация для сотрудников FDA о том, как
проводить инспекции и обеспечить соблюдение нормативных
документов. Руководства способствуют эффективному, честному и последовательному исполнению сотрудниками FDA своих
обязанностей в рамках предоставленных им полномочий. Таким
образом, руководства раскрывают суть политики FDA в отношении регуляторных норм, а также текущее видение данным ведомством конкретных проблем. Они посвящены вопросам разработки, производства, этикетирования, продвижения, изготовления и тестирования продуктов, а также содержания,
обработки и оценки или утверждения представляемых документов. Руководства не являются юридически обязательным документом ни для фармацевтических предприятий, ни для FDA.
Поэтому они не содержат таких слов, как «обязан», «должен»,
«требуется». Эти слова могут появиться в руководстве только
при описании нормативных требований. Это дает возможность
предприятиям использовать альтернативные подходы, которые
также обеспечивают соблюдение требований законов и правил.
Однако в случае использования альтернативных подходов они
должны быть обоснованы и правильно документированы [6].
Разработка руководств FDA регламентируется статьей
10.115 раздела 21 «Свода федеральных нормативных актов», называемой «Правила надлежащего составления руководящих документов». Данные Правила предусматривают двухуровневую
систему руководств.
Уровень 1: руководства объясняют смысл, заложенный
в требованиях законов или регулирующих документов, а также
существенные изменения политики. Они могут касаться сложных научных или спорных проблем.
Уровень 2: руководства объясняют действующие правила
или незначительные изменения в политике.
Согласно статье 10.115 раздела 21 «Свода федеральных нормативных актов», у предприятий промышленности есть возмож-
47
ность для оказания влияния на тип и содержание руководств.
Основные способы такого влияния: обозначение областей,
для которых нужны руководства, при этом предложения должны
содержать аргументированные доказательства необходимости
разработки руководств; предоставление проектов предлагаемых
руководств на рассмотрение FDA; предложение FDA провести
пересмотр или отзыв уже существующего руководства (в предложении должны содержаться причины пересмотра или отзыва и,
если возможно, рекомендации по пересмотру); высказывание
замечаний по списку возможных областей, для которых должны
быть разработаны или пересмотрены руководства в течение следующего года; эти замечания FDA опубликует в Федеральном
реестре (например, предложить альтернативные области или выдать рекомендации по областям, находящимся на рассмотрении
у FDA); участие в разработке руководства в случае принятия решения FDA о создании проекта руководства или пересмотре
действующего руководства; оказание информационной поддержки при подготовке проектов руководств.
Правила также описывают процедуры разработки и издания
руководств. Так, перед началом подготовки проекта руководства
1-го уровня FDA может организовать поиск или получение первичных данных и информации от отдельных лиц или групп,
не входящих в структуру FDA. Например, FDA может добиться
этого посредством участия или проведения отрытых совещаний
и семинаров. После завершения подготовки проекта руководства
1-го уровня FDA публикует уведомление в Федеральном реестре,
сообщая о готовности проекта руководства, и размещает его на
вэб-сайте FDA. Предприятиям промышленности предлагается
выдвинуть свои замечания по проекту руководства. После изучения всех полученных замечаний FDA готовит окончательную
версию руководства, максимально учитывающего предложенные
изменения [4,5]. Далее FDA публикует уведомление в Федеральном реестре, сообщая о готовности руководства. Примеры руководств: руководства по проведению инспекций; руководства по
политике соответствия требованиям FDA; руководства для промышленности; руководства по техническим инспекциям.
Руководства по проведению инспекций предназначены для
оказания помощи инспекторам, инспектирующим конкретные
производства. Ранее руководства по проведению инспекций
были известны под названием «Техническое руководство инспектора» (ITG). Оба типа этих документов содержат дополнительную техническую информацию, которая может быть полезна для инспекторов в случаях, когда они сталкиваются с техническими вопросами в ходе инспекционных проверок. Примеры
руководств по проведению инспекций: руководство по инспекциям фармацевтических лабораторий контроля качества; руководство по инспекциям зарубежных производителей фармацевтических препаратов.
Руководства по политике соответствия требованиям FDA
разъясняют политику FDA по нормативным вопросам, касающимся требований FDA. Они включают в себя требования действующих «Правил надлежащего производства» (GMP) и их обязательного применения, а также разъясняют инспекторам, проводящим проверки, как должны применяться стандарты FDA
при установлении соответствия предприятий требованиям этих
стандартов. Руководства по политике соответствия требованиям
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Фармация
КОМПЕТЕНТНОЕ МНЕНИЕ
FDA могут разрабатываться как ответ на просьбу о составлении
экспертного заключения, как ответ на просьбу или явную необходимость прояснения политики со стороны FDA. Целью руководств по политике соответствия требованиям FDA является создание удобной и организованной системы утверждений, касающихся политики соответствия FDA, включая те утверждения,
которые содержат информацию о регуляторных мерах. Примеры
таких руководств: программа проведения инспекций производств лекарственных средств; «Компьютеризированное изготовление лекарственных средств, входной/выходной контроль».
Руководства для промышленности адресуются отраслям,
выпускающим фармацевтическую продукцию и медицинское
оборудование. В этих руководствах представлено современное
видение FDA конкретных вопросов. Они не создают и не служат средством передачи каких-либо прав какому-либо лицу
и не являются обязательными документами ни для FDA, ни для
предприятий промышленности [3]. Допускается использование альтернативного подхода, если он удовлетворяет требованиям применимых законов и норм. Примеры руководств для
промышленности: «FDA. Общие принципы валидации программного обеспечения. Руководство для промышленности
и персонала FDA»; «Надлежащие правила клинической практики. Единое руководство».
Таким образом, при производстве ЛС и медицинского оборудования в США четко просматривается связь документов: основополагающий закон — правила (нормы) — руководства.
При этом основополагающий закон и правила (нормы) содержат требования, обязательные для выполнения предприятиями
промышленности, а руководства — разъяснения рекомендательного характера о том, каким образом эти требования должны выполняться.
При производстве ЛС в Европейском Союзе (ЕС) просматривается несколько иная связь: Директива 2001/83/EC, устанавливающая обязательные требования при производстве лекарственных средств для человека, — Правила GMP EC, носящие
рекомендательный характер. Отсутствие документов, принятых
на уровне ЕС и разъясняющих, каким образом Правила GMP
EC должны выполняться, заставляет производителей ЛС использовать для этого национальные руководства, рекомендации
ISPI, PDA, PIC/S и др., а также рекомендации FDA.
Для перехода Российской Федерации на международные
стандарты по производству ЛС необходимо в ближайшее время
завершить разработку Технического регламента (аналога, например, Директивы 2001/83/EC), устанавливающего обязательные для применения и исполнения требования к производству
ЛС. В настоящее время такая работа ведется c перманентным
успехом. Параллельно с этим, мы полагаем, необходимо решить
вопрос о том, кто и каким образом будет разрабатывать легитимные руководства, разъясняющие различные аспекты правил
производства и контроля качества ЛС. Затем следует осуществить формирование списка руководств, начать разработку
и публичное обсуждение их проектов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Национальный стандарт ГОСТ Р 52249-2004 «Правила
производства и контроля качества лекарственных средств». — М.:
Чебоксарская типография, 2004. — 211 с.
2. Федеральный закон «О техническом регулировании» —184-ФЗ от
27.12. 2002.
3. Уайт В. Технология чистых помещений. Основы проектирования,
испытаний и эксплуатации. — М.: Клинрум, 2002. — 304 с.
4. Federal Food, Drug and Cosmetic Act. http://www.fda.gov/opacom/laws/fdcact/fdctoc.htm.
5. FDA, Guide to Inscpections of Quality Systems.
http://www.fda.gov/ora/inspect ref/igs/qsit/
QSITGUIDE.PDF
6. FDA/ORA Regulatory Procedure Manual. Charter 6: Judicial Actions.
US FDA — 1997.
S U M M A R Y
How to implement the international
GMP standards in Russia
R.U. Khabriyev, I.V. Sudarev, L.A.
Kumysheva
The paper shows that the national stan-
dard GOST P 52249-2004 “Drug
Manufacture
and
Control
Quality
Regulations” is the only legitimate document
that determinates GMP in the Russian
Federation. By summing up the experience
with GMP regulations (21 CFR) being introduced in the USA, the ways of introducing
GOST P 52249-2004 in the Russian
Federation and the tasks to be first tackled
while doing this are determined.
Журнал зарегистрирован
Министерством РФ по делам печати,
телерадиовещания и средств
массовых коммуникаций
Редакция
рукописи не возвращает.
За содержание рекламных материалов
редакция ответственности не несет.
Сдано в набор 14.06.06
Подписано в печать 18.07.06
Формат 60х90/8
Регистрационный номер
77-11255 от 26 ноября 2001 г.
Выходит раз в два месяца
Полное или частичное воспроизведение
или размножение материалов,
опубликованных в журнале, допускается
только с письменного разрешения
Издательского дома "Русский врач"
Бумага мелованная 90 г/м2
Набор, верстка, дизайн, цветоделение,
вывод на пленки, печать выполнены
в Издательском доме "Русский врач"
Усл.-печ. л. 6.00
Заказ 55
Директор по рекламе и маркетингу
В.С. Моисеева
Тираж 3000 экз.
48
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
10
Размер файла
791 Кб
Теги
672
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа