close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

614

код для вставкиСкачать
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Инфекционные
болезни
2 0 0 7 • íéå 5 • ‹ 2
Н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й
ж у р н а л
Р о с с и й с к о г о о б щ е с т в а и н ф е к ц и о н и с т о в
Ç ÌÓÏÂÂ:
●
å‡ÎflËfl Û ‰ÂÚÂÈ
●
èË‚ÂÊÂÌÌÓÒÚ¸ ‡ÌÚËÂÚÓ‚ËÛÒÌÓÈ ÚÂ‡ÔËÂ
●
ëÂÓÔÓÔÛÎflˆËÓÌÌ˚È ËÏÏÛÌËÚÂÚ Í Í‡ÒÌÛıÂ
●
éÒÎÓÊÌÂÌËfl ËÌÚÂÙÂÓÌÓÚÂ‡ÔËË
●
ã˜ÂÌË ıÓÌ˘ÂÒÍÓ„Ó „ÂÔ‡ÚËÚ‡ ë
On-line ‚ÂÒËfl ÊÛ̇·
·Û‰ÂÚ ‰ÓÒÚÛÔ̇ ‚ 2007 „Ó‰Û
ISSN 1729-9225
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Инфекционные
болезни
Н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й ж у р н а л
Российского общества инфекционистов
Главный редактор
В.И.Покровский
Заместитель главного редактора
В.В.Малеев
Научный редактор
С.В.Шабалина
Секретариат редакции
А.В.Горелов (ответственный секретарь),
Д.В.Усенко
Редколлегия
Е.И.Беляев
В.И.Лучшев
А.К.Токмалаев
Б.П.Богомолов
Ю.В.Лобзин
В.Ф.Учайкин
Н.М.Грачева
Г.Г.Онищенко
Л.В.Феклисова
В.В.Иванова
С.Г.Пак
Н.Д.Ющук
Б.С.Каганов
В.В.Покровский
Редакционный совет
Н.А.Благов (Ярославль)
Б.С.Нагоев (Нальчик)
Ларс Блад (Швеция)
В.А.Петров (Волгоград)
А.Л.Бондаренко (Киров)
Л.И.Ратникова (Челябинск)
В.Н.Дроздов (Омск)
Франко де Розе (Италия)
О.А.Дунаевский (Тверь)
Н.В.Скрипченко (Санкт-Петербург)
Ю.В.Золотарев (Орел)
Т.В.Сологуб (Санкт-Петербург)
Ю.А.Ильинский (Москва)
В.К.Таточенко (Москва)
Э.А.Кашуба (Тюмень)
В.Н.Тимченко (Санкт-Петербург)
Г.М.Кожевникова (Москва)
Н.П.Толоконская (Новосибирск)
В.В.Лебедев (Краснодар)
С.Г.Чешик (Москва)
И.В.Малов (Иркутск)
И.В.Шахгильдян (Москва)
М.И.Михайлов (Москва)
Учредитель и издатель
© ООО Издательство «Династия»
Журнал входит в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК,
в которых должны быть опубликованы основные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора наук
Почтовый адрес
Издательства «Династия»:
119019, Москва, Г-19, а/я 229
Телефон: (495) 414-9835,
факс: (495) 414-8947
e-mail: red@mm-agency.ru
Отдел рекламы:
Телефон: (495) 414-9835, 517-7055,
факс: (495) 414-8947
E-mail: reklama@mm-agency.ru
Журнал зарегистрирован
Федеральной службой по надзору
за соблюдением законодательства
в сфере массовых коммуникаций
и охране культурного наследия.
Регистрационный номер
ПИ №ФС 77-25043
от 20.07.2006 г.
Журнал «Инфекционные болезни»
является рецензируемым изданием.
Редакция не несет ответственности
за содержание рекламных материалов.
Тираж 5100 экз. Цена свободная
Подписные индексы по каталогу
«Роспечать:
для юридических лиц – 46343
для физических лиц – 46342
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Инфекционные
болезни
2007 • том 5 • №2
CОДЕРЖАНИЕ
Н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й ж у р н а л
Российского общества инфекционистов
Оригинальные статьи
Динамика провоспалительных и противовоспалительных цитокинов
у больных хроническим гепатитом С
А.В.Баранов, В.В.Малеев . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Динамика цитокинов при вакцинации против вирусных гепатитов А и В
у детей с заболеваниями печени
Т.Б.Сенцова, Б.С.Каганов, Е.Л.Королькова, Т.В.Строкова, Г.С.Мамаджанова, Т.Н.Короткова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Критерии оценки эндогенной интоксикации у больных острым гепатитом В
и их клиническое значение
Н.И.Хохлова, Н.П.Толоконская, Н.М.Лапицкая, А.Б.Пупышев, И.А.Гончарова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных ВИЧ-инфекцией
на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии
А.Р.Черноусова, П.Г.Филиппов, Е.Л.Голохвастова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Эффективность и безопасность антиретровирусной терапии
М.Д.Голиусова, Л.А.Иванова, Д.С.Коннов, О.Г.Юрин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Серопопуляционный иммунитет к краснухе
Л.В.Феклисова, И.Б.Репина, Г.Ф.Лазикова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Некоторые патогенетические аспекты рожи
Д.А.Валишин, Р.Х.Абдулов, Р.Я.Мухаметов, Г.Р.Абдулова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Состояние иммунной системы и микробиоценоза кишечника у детей раннего возраста,
инфицированных микобактериями туберкулеза
Л.М.Куртасова, Н.А.Шакина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Опыт применения Церебролизина в лечении бактериальных гнойных менингитов у детей
Н.В.Скрипченко, Ю.А.Росин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
Значение исходного статуса пациентов в течении клещевого энцефалита и его прогнозе
Н.П.Толоконская, Ю.В.Казакова, В.В.Проворова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Обзоры литературы
Антиретровирусная терапия: вопросы приверженности лечению
Д.А.Бикмухаметов, В.А.Анохин, Г.Р.Хасанова, О.А.Назарова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
Психосоматические аспекты инфекционной патологии человека
М.С.Григорович, М.В.Злоказова, Л.П.Мариничева, М.А.Мамаева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
Роль воспалительных процессов у больных с неинфекционными заболеваниями
И.И.Чукаева, В.А.Алешкин, А.А.Александров, Н.В.Орлов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Обмен опытом
Тиреоидная дисфункция как осложнение интерферонотерапии гепатита С
Л.С.Нечаева, И.В.Малов, Л.Ю.Хамнуева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Опыт комбинированной интерферонотерапии хронического гепатита С
Г.В.Мельник, В.И.Пляц, В.Н.Городин, Г.А.Еремина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Эффективность применения Tамерита в комплексной терапии ВИЧ-инфекции
Б.С.Нагоев, Ж.Х.Сабанчиева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Применение пробиотического продукта, содержащего Lactobacillus casei Imunitass,
в профилактике и лечении инфекционных заболеваний у детей
Д.В.Усенко . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Современная клинико-эпидемиологическая характеристика рожи
(по данным исследований, проведенных в Майкопе)
В.В.Лебедев, М.А.Жаров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Малярия у детей
Н.М.Ходжаева, Н.Ф.Файзуллоев, А.К.Токмалаев . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Лечение гранулоцитарного анаплазмоза человека
М.В.Афанасьева, Н.Н.Воробьева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
Юбилей
К 110-летию А.Ф.Билибина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
Памяти коллеги
Памяти Олега Арсеньевича Дунаевского (1928–2007). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Infectious
diseases
Scientific and Practical Journal
of Russian Society of Infectionists
Editor-in-Chief
V.I.Pokrovsky
Deputy Editor-in-Chief
V.V.Maleev
Associate Editor
S.V.Shabalina
Editorial Staff
A.V.Gorelov (secretary)
D.V.Usenko
Editorial Board
E.I.Belyaev
B.S.Kaganov
V.V.Pokrovsky
B.P.Bogomolov
Yu.V.Lobzin
A.K.Tokmalаev
N.M.Gracheva
V.I.Luchshev
V.F.Uchaikin
V.V.Ivanova
G.G.Onishchenko
N.D.Yushchuk
L.V.Feklisova
S.G.Pak
Editorial Council
L.Blad (Sweden)
B.S.Nagoev (Nalchik)
N.A.Blagov (Yaroslavl)
V.A.Petrov (Volgograd)
A.L.Bondarenko (Kirov)
L.I.Ratnikova (Chelyabinsk)
S.G.Cheshik (Moscow)
F. de Rose (Italy)
V.N.Drozdov (Omsk)
T.V.Sologub (St. Petersburg)
O.A.Dunaevsky (Tver)
N.V.Skripchenko (St. Petersburg)
Yu.A.Il’insky (Moscow)
I.V.Shakhgil’dyan (Moscow)
E.A.Kashuba (Tyumen)
V.K.Tatochenko (Moscow)
G.M.Kozhevnikova (Moscow)
V.N.Timchenko (St. Petersburg)
V.V.Lebedev (Krasnodar)
N.P.Tolokonskaya (Novosibirsk)
I.V.Malov (Irkutsk)
Yu.V.Zolotarev (Orel)
M.I.Mikhailov (Moscow)
Founder and Publisher
© «Dynasty» Publishing House
Editorial Office:
«Dynasty» Publishing House
p/o box 229,
Moscow, 119019, Russia
Phone: +7 495 414 9835
e-mail: red@mm-agency.ru
Advertising Department:
Phone: +7 495 517 7055
E-mail: reklama@mm-agency.ru
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Infectious
diseases
2007 • volume 5 • No 2
C O N T E N T S
Scientific and Practical Journal
of Russian Society of Infectionists
Original Articles
The dynamics of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines
in patients with chronic hepatitis C
A.V.Baranov, V.V.Maleyev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
The dynamics of cytokines in vaccination against
viral hepatites A and B in children with diseases of the liver
T.B.Sentsova, B.S.Kaganov, E.L.Korol’kova, T.V.Strokova, G.S.Mamadjanova, T.N.Korotkova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Evaluation criteria for endogenous intoxication in patients
with acute hepatitis B and their clinical implications
N.I.Khokhlova, N.P.Tolokonskaya, N.M.Lapitskaya, A.B.Pupyshev, I.A.Goncharova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
The functional state of the cardiovascular system in patients
with HIV-infection during highly active anti-retroviral therapy
A.R.Chernousova, P.G.Filippov, E.L.Golokhvastova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
The efficacy and safety of schemes of antiretroviral therapy
M.D.Goliusova, L.A.Ivanova, D.S.Konnov, O.G.Yurin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Seropopulation immunity to rubella
L.V.Feklisova, I.B.Repina, G.F.Lazikova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Some pathogenetic aspects of erysipelas
D.A.Valishin, R.Kh.Abdulov, R.Ya.Mukhametov, G.R.Abdulova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
The state of immune system and intestinal microbiocenosis in infants infected
with Mycobacterium tuberculosis
L.M.Kurtasova, N.A.Shakina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
An experience of using Сerebrolysin for treatment of bacterial pyogenic meningites in children
N.V.Skripchenko, Yu.A.Rosin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
The role of the initial status of patients in course and prognosis of tick-borne encephalitis
N.P.Tolokonskaya, Yu.V.Kazakova, V.V.Provorova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Reviews
Antiretroviral therapy: issues of adherence to treatment
D.A.Bikmukhametov, V.A.Anokhin, G.R.Khasanova, O.A.Nazarova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
Psychosomatic aspects of human infectious pathologies
M.S.Grigorovich, M.V.Zlokazova, L.P.Marinicheva , M.A.Mamaeva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
The role of inflammatory processes in patients with non-infectious diseases
I.I.Chukaeva, V.A.Aleshkin, A.A.Aleksandrov, N.V.Orlova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Clinical and Laboratory Observations
Thyroid dysfunction as a complication of interferon therapy of hepatitis C
L.S.Nechaeva, I.V.Malov, L.Yu.Khamnueva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
An experience of combined interferon therapy of chronic hepatitis C
G.V.Mel’nik, V.I.Plyats, V.N.Gorodin, G.A.Yeremina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
The efficacy of Tamerite in a complex therapy of HIV-infection
B.S.Nagoev, Zh.Kh.Sabanchieva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Use of the probiotic product containing Lactobacillus casei Imunitass for prevention
and treatment of infectious diseases in children
D.V.Usenko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
The modern clinicoepideiological characteristic of erysipelas
(based on an investigation provided in Maykop city)
V.V.Lebedev, M.A.Zharov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Malaria in children
N.M.Khodzhaeva, N.F.Fayzulloev, A.K.Tokmalaev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Treatment of human granulocytic anaplasmosis
M.V.Afanasyeva, N.N.Vorobyeva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
Jubilee
To 110 anniversary of A.F.Bilibin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
Obituary
Oleg Arsen’evich Dunaevsky (1928–2007). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Оригинальная статья
Динамика провоспалительных
и противовоспалительных цитокинов
у больных хроническим гепатитом С
Ä.Ç.Ň‡ÌÓ‚1, Ç.Ç.å‡Î‚2
1
ïÓÎÏÒ͇fl ñÂÌÚ‡Î¸Ì‡fl ‡ÈÓÌ̇fl ·ÓθÌˈ‡;
ñÂÌÚ‡Î¸Ì˚È çàà ˝ÔˉÂÏËÓÎÓ„ËË êÓÒÔÓÚ·̇‰ÁÓ‡, åÓÒÍ‚‡
2
В статье представлены результаты исследования количественного содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ЦК) в сыворотках крови 126 больных хроническим гепатитом С в зависимости от результатов
определения РНК HCV, определено их качественное взаимодействие в процессе иммунорегуляции при хроническом
персистировании HCV-инфекции. Результаты позволили констатировать более высокие уровни цитокинемии у больных хроническим гепатитом С, а имевшееся качественное изменение профиля ЦК, отмеченное при корреляционном
анализе их взаимного баланса, не выявившее тесной корреляционной связи противовоспалительного IL-4 с провоспалительными ЦК, позволяет предположить его стабилизирующую, а IL-6 – противовоспалительную функцию в разнонаправленном процессе иммунорегуляции ЦК при хроническом течении заболевания.
Ключевые слова: цитокины, интерлейкины, вирусный гепатит С, HCV
The dynamics of pro-inflammatory and anti-inflammatory
cytokines in patients with chronic hepatitis C
A.V.Baranov1, V.V.Maleyev2
1
Kholmsk Central District Hospital;
Central Research Institute of Epidemiology, Federal Surveillance Service for Consumer Rights Protection
and People’s Well-Being, Moscow
2
The article presents the results of a study of the quantitative contents of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines (CKs)
in blood serum of 126 patients with chronic hepatitis C depending on the results of detecting HCV RNA, their qualitative interaction in the process of immune regulation in chronic persistent HCV-infection has been determined. The results permitted to
establish higher levels of cytokinemia in patients with chronic hepatitis C, and the qualitative change of CK profile observed in
a correlation analysis of their mutual balance that did not reveal a close correlation between the anti-inflammatory IL-4 and proinflammatory CKs permits to presume its stabilizing and – for IL-6 – anti-inflammatory function in the multi-directed process of
immune regulation of CKs in a chronic course of disease.
Key words: cytokines, interleukines, hepatitis C, HCV
И
звестно, что эрадикация вируса гепатита С из организма, в том числе при терапии интерферонами, на современном этапе, представляется практически невозможной, а
эффективность противовирусного иммунитета связывается,
в первую очередь, с активностью клеточного звена иммунитета, которое регулируется преимущественно Т-хелперами
первого типа (Th-1) путем продукции соответствующих ЦК
[1, 2]. В настоящее время результаты оценки профиля цитокинов при гепатите С неоднозначны [3, 4]. Хроническое течение HCV-инфекции является доказательством того, что противовирусный иммунитет даже при явном доминировании
влияния Th-1 оказывается недостаточным для естественного
завершения инфекции. Тем не менее, в обосновании тера-
Для корреспонденции:
Баранов Александр Викторович, кандидат медицинских наук, заведующий
инфекционным отделением Холмской Центральной районной больницы
Адрес: 694620, Сахалинская область, Холмск, ул. Советская, 103
Телефон: (42433) 53-412
Статья поступила 20.02.2007 г., принята к печати 25.05.2007 г.
пии, в частности, применения интерферонов, считается, что
необходимо усиление влияния Th-1 в целях достижения развития наиболее эффективного противовирусного иммунитета, но и рассматривать однозначно как положительный факт
преимущественную активацию Th-1 нельзя, в связи с доказанной ролью именно этих реакций в повреждении печени,
что и демонстрирует отсутствие единой закономерности в
формировании иммунного ответа при HCV-инфекции [5, 6].
Наиболее важным, в связи с этим, представляется изучение
взаимосвязей в функционировании отдельных звеньев системы защиты, что необходимо для поиска перспективных методов лечения, способных влиять на течение болезни и ее исходы на фоне персистирования инфекции.
Целью настоящего исследования было определение содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотках крови больных хроническим гепатитом С (ХГС), изучение их взаимодействия и роли в иммунопатогенезе этого заболевания в зависимости от репликативной активности вируса.
5
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Ä.Ç.Ň‡ÌÓ‚, Ç.Ç.å‡Î‚ / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 5–7
Пациенты и методы
Проведено обследование 126 больных ХГС (76 мужчин и
50 женщин – 60,3% и 39,7% соответственно), средний возраст
34,1 ± 0,8 года (мужчины 33,1 ± 1,1 и женщины 35,7 ± 1,2 лет),
находившихся на обследовании и лечении в инфекционном
отделении Холмской Центральной районной больницы в
2006–2007 гг. Клинический диагноз больным устанавливался
на основании комплексной оценки, включающей в себя тщательный сбор эпидемиологического анамнеза заболевания,
клиническую картину, данные объективного осмотра, определение биохимических параметров, ультразвуковую характеристику паренхимы печени и селезенки, а также подтверждался выявлением специфических серологических маркеров методом иммуноферментного анализа с использованием
тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск) – наличие анти HCV IgM и G, анти HCV core IgM и G, NS3, NS4, NS5 при отсутствии маркеров вирусов гепатита А и В: Ig M к ВГА, HBsAg,
анти-HВs, анти-HBcor Ig M и G, анти-HBe, анти-HDV Ig M и G.
Наряду с этим у всех больных проводилось качественное определение РНК HCV в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Комплексное обследование пациентов включало исследование в сыворотке крови количественного содержания интерферона-альфа (IFN-α), провоспалительных – фактора некроза
опухоли-альфа (TNF-α), интерферона-гамма (IFN-γ), интерлейкина-1бета (IL-1β), интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-8 (IL-8)
и противовоспалительного интерлейкина-4 (IL-4) в сыворотке крови с использованием твердофазного иммуноферментного метода в соответствии с рекомендациями изготовителя
(ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск), качественное определение РНК HCV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) –
РНК HCV выявлена в 92 (73%), не выявлена в 34 (27%) случаев, из них положительный результат детекции был у мужчин и
женщин 61 (66,3%) и 31 (33,7%) соответственно, отрицательный результат – 15 (44,1%) и 19 (55,9%) соответственно.
Группу сравнения составили 30 практически здоровых
кадровых доноров, сопоставимых с группой обследованных
больных по возрасту – средний возраст 32,7 ± 0,9 года,
р > 0,05 (мужчины 33,5 ± 1,3 и женщины 31,6 ± 0,9 лет) и полу (18 мужчин и 12 женщин – 60 и 40% соответственно), с отсутствием жалоб и клинических проявлений каких-либо заболеваний, без наличия в анамнезе хронических заболеваний, в том числе инфекционных, с отсутствием специфических серологических маркеров вирусных инфекций, что позволило установить нормальные значения исследуемых показателей и оценить характер их изменений.
Результаты исследования и их обсуждение
Содержание ЦК в сыворотках крови группы больных ХГС
вне зависимости от результатов детекции РНК HCV было
достоверно выше, чем в группе здоровых людей. Содержание TNF-α составило 0,5 ± 0,15 пг/мл (р < 0,05), IFN-γ –
5,21 ± 1,36 пг/мл (р < 0,01), IL-1β – 3,97 ± 1 пг/мл (р < 0,01),
IL-4 – 15,44 ± 5,51 пг/мл (р < 0,05), IL-6 – 10,13 ± 2,66 пг/мл
(р < 0,01), IL-8 – 13,02 ± 5,23 пг/мл (р < 0,05). При сравнении
не было установлено значимой разницы только в показателях IFN-α (р > 0,05).
6
Таблица. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных
ХГС и группы сравнения
Параметры
Больные ХГС, n = 126
Группа
Показатели
Результат детекции РНК НСV сравнения
достоверности
РНК НСV +
РНК НСV –
n = 30
n = 92 (пг/мл) n = 34 (пг/мл)
(пг/мл)
р1
р2
р3
TNF-α
0,57 ± 0,2
0,32 ± 0,15 0,11 ± 0,05 > 0,05 < 0,05 > 0,05
IFN-α
7,91 ± 1,57
3,41 ± 1,2
5,5 ± 1,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05
IFN-γ
5,89 ± 1,84
3,39 ± 0,82 1,46 ± 0,39 > 0,05 < 0,05 < 0,05
IL-1β
4,51 ± 1,36
2,53 ± 0,49 1,01 ± 0,2 > 0,05 < 0,05 < 0,01
IL-4
17,67 ± 7,36
9,01 ± 2,56 2,63 ± 1,09 > 0,05 < 0,05 < 0,05
IL-6
10,4 ± 5,51
9,49 ± 2,77 1,45 ± 0,43 > 0,05 < 0,05 < 0,01
IL-8
17,9 ± 7,42
2,06 ± 1,14 0,98 ± 0,56 > 0,05 < 0,05 > 0,05
р1 – между больными с НСV РНК + и больными с НСV РНК –;
р2 – между больными с НСV РНК + и контрольной группой;
р3 – между больными с НСV РНК – и контрольной группой.
Количественное содержание ЦК в HCV РНК положительных сыворотках крови больных ХГС было более высоким,
чем в сыворотках крови больных с отрицательным результатом ПЦР, но статистически значимы эти различия были получены лишь в отношении IL-8 и IFN-α (р > 0,05). Содержание в сыворотках крови других ЦК из исследованного профиля (TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-4, IL-6) в зависимости от определения HCV РНК не было достоверно значимым (р > 0,05).
Это, вероятно, связано с одинаковым иммунологическим
взаимодействием провоспалительных и противовоспалительных ЦК, их способностью к дублирующим и перекрывающим эффектам в каскадах единой регуляторной сети в
условиях персистирования HCV вне зависимости от репликативной активности. Данные, полученные при сравнении
количественного содержания исследованного спектра ЦК в
зависимости от результатов ПЦР в сравнении с группой здоровых людей представлен в таблице.
В зависимости от результата определения РНК HCV в сыворотке крови больных ХГС, в сопоставлении с группой
сравнения было установлено, что содержание ЦК значительно и статистически достоверно было более высоким и
сопряженным с выраженной репликативной активностью вируса, за исключением IFN-α (р > 0,05) и отрицательных при
проведении ПЦР сывороток, в которых исследовали концентрацию IL-8 (р > 0,05). Это свидетельствует о дисбалансе
межклеточных взаимодействий, снижении иммуномодулирующих свойств и демонстрирует несостоятельность стимуляции собственного адекватного иммунного ответа в ответ
на HCV-инфекцию, согласуется с полученными данными количественного содержания в сыворотках крови этих ЦК
только больных ХГС в зависимости от определения HCV
РНК, где они были достоверно выше в положительных образцах. И, хотя репликативная активность HCV должна является индуктором IFN-α, этого не происходит, ввиду недостаточно эффективного иммунологического ответа на различные стимулы, включая провоспалительные ЦК – IL-1β и
TNF-α, собственно HCV и продукты его метаболизма, что,
возможно, и приводит к хронизации и продолжающейся активности процесса, а концентрация этих ЦК может являться
его предиктором.
В результате исследования качественного взаимодействия ЦК, инициирующих реакцию воспаления и блокирующих
воспалительный процесс, были выявлены умеренные корреляционные связи между IL-4 и IL-6 (р < 0,01), TNF-α и IFN-γ
(р < 0,001). Отсутствовала или была слабой, недостоверной
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ÑË̇ÏË͇ ÔÓ‚ÓÒÔ‡ÎËÚÂθÌ˚ı Ë ÔÓÚË‚Ó‚ÓÒÔ‡ÎËÚÂθÌ˚ı ˆËÚÓÍËÌÓ‚ Û ·ÓθÌ˚ı ıÓÌ˘ÂÒÍËÏ „ÂÔ‡ÚËÚÓÏ ë
при статистическом анализе корреляция содержания IL-4
с IFN-α, IL-1β и IL-8 (р > 0,05). В зависимости от детекции
РНК HCV отмечена умеренная корреляционная связь
(r = 0,25–0,48) IL-4 с IL-1β (р < 0,001), IL-6 (р < 0,05), TNF-α и
IFN-γ (р < 0,001) в фазе активной репликации вируса и с
TNF-α (р < 0,01). Тесная корреляционная связь выявлена
IL-4 и IL-6 (р < 0,001) в образцах сыворотки крови группы
больных хроническим вирусным гепатитом С с отрицательным результатом при проведении ПЦР (r = 0,78). Слабая,
статистически недостоверная корреляционная связь была
выявлена в зависимости от определения РНК HCV между
противовоспалительным IL-4 и провоспалительными: IL-8
(r = –0,11; р > 0,05), IFN-α (r = –0,08; р > 0,05) в положительных и с IL-1β, IL-8 (r = 0,15; р > 0,05) и практически ее отсутствие с IFN-α (r = –0,12; р > 0,05) и IFN-γ (r = –0,25; р > 0,05)
в отрицательных образцах. Это показывает, что повышение
концентрации противовоспалительного IL-4 носит скорее
компенсаторный, чем активный контррегуляторный характер по отношению к провоспалительным ЦК, что больше
предполагает его стабилизирующую функцию в реакции
воспаления, а тесная, статистически достоверная взаимосвязь с провоспалительным IL-6, наоборот, на определенное
противовоспалительное действие последнего. Вместе эти
выявленные особенности демонстрируют сложность и разнонаправленность процессов иммунорегуляции ЦК при хроническом течении HCV-инфекции.
Заключение
В результате проведенного исследования количественного
содержания в сыворотке крови больных ХГС провоспалительных и противовоспалительных ЦК установлено, что концент-
рация ЦК не зависела от выявления репликативной активности HCV, но уровень их содержания был значительно и достоверно выше, чем у здоровых лиц контрольной группы, за исключением IFN-α, вне зависимости от детекции РНК HCV и
IL-8, имевшего более высокий уровень при положительном
результате детекции РНК HCV. Более высокие уровни цитокинемии у больных ХГС в сравнении с контрольной группой
можно объяснить иммуновоспалительным ответом на персистирование HCV, а качественное изменение статуса ЦК, отмеченное при корреляционном анализе их взаимного баланса, не выявившее тесной корреляционной связи противовоспалительного IL-4 с провоспалительными ЦК, позволяет предположить его стабилизирующую, а IL-6 – противовоспалительную функцию в разнонаправленном процессе иммунорегуляции ЦК при хроническом персистировании HCV-инфекции.
Литература
1. Cristea V., Monica C., Costin N., Olinescu A. Imunologie clinica Cluj-Napoca
2002; 39-40.
2. Freeman A.G., Marinos G., French R.A., Lloyd A.R. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection Immunology and Cell Biology 2001; 79: 515–36.
3. Fabris C., Soardo G., Falleti E. et al. Relationship among hepatic inflammatory
changes, circulating levels of cytokines, and response to IFN-alpha in chronic
hepatitis C. J Interferon Cytokine Res 1998; 18(9): 705–09.
4. Cribier B., Schmitt C., Rey D. et al. Production of cytokines in patients infected by
hepatitis C virus. J.. Med Virol 1998; 55(2): 89–91.
5. Chang K.M. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection Clin. Liver Dis 2003;
7: 89–105.
6. Царегородцева Т.М., Зотина М.М., Серова Т.И. Интерлейкины при хронических
заболеваниях органов пищеварения. Терапевтический архив 2003; 2: 7–9.
МЕЖДУНАРОДНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПЕЧАТЬ
Рекомбинантные лактобактерии, экспрессирующие фрагменты антител
против ротавирусов, защищают от ротавирусной инфекции
Диарея, вызываемая ротавирусами, в развивающихся странах является частым инфекционным заболеванием и характеризуется высокой летальностью у детей. Шведские ученые разработали систему пассивной иммунотерапии, в которой рекомбинантные лактобактерии конститутивно экспрессируют нейтрализующие фрагменты вариабельного домена тяжелой
цепи (VHH) антител против ротавирусов. VHH экспрессировались Lactobacillus paracasei как в свободной, так и связанной с
поверхностью клетки форме. Эффективность связывания экспрессирующих VHH лактобактерий с ротавирусами оценивалась с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) и электронной микроскопии. Для оценки эффекта лактобактерий
in vivo использовалась модель ротавирусной инфекции на молодых мышах.
Твердофазный ИФА и электронная микроскопия показали эффективное связывание фрагментов вариабельного домена
тяжелой цепи антител с ротавирусами. Лактобактерии, экспрессирующие VHH, значительно препятствовали инфекции в
культуре клеток. При введении как живых, так и убитых замораживанием бактерий через рот мышам с диареей, вызванной
ротавирусами, отмечалось значительное уменьшение длительности заболевания, его тяжести и вирусной нагрузки.
Таким образом, рекомбинантные лактобактерии могут явиться основой нового метода профилактики ротавирусной инфекции и других диспептических заболеваний. Данное направление является весьма перспективным, так как возможно добавление убитых лактобактерий в растворы для пероральной регидратации и безалкогольные напитки. Производство рекомбинатных лактобактерий является недорогим, препарат имеет длительный срок хранения, а его распространение и применение не вызывает затруднений.
Pant N., Hultberg A., Zhao Y., Svensson L., et al. Lactobacilli expressing variable domain of llama heavy-chain antibody
fragments (lactobodies) confer protection against rotavirus-induced diarrhea.
J Infect Dis 2006; 194(11): 1580–8.
http://www.antibiotic.ru/index.php?article=1500
7
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Оригинальная статья
Динамика цитокинов при вакцинации
против вирусных гепатитов А и В
у детей с заболеваниями печени
í.Å.ëÂ̈ӂ‡, Å.ë.䇄‡ÌÓ‚, Ö.ã.äÓÓθÍÓ‚‡, í.Ç.ëÚÓÍÓ‚‡, É.ë.å‡Ï‡‰Ê‡ÌÓ‚‡, í.ç.äÓÓÚÍÓ‚‡
ç‡Û˜Ì˚È ˆÂÌÚ Á‰ÓÓ‚¸fl ‰ÂÚÂÈ êÄåç, åÓÒÍ‚‡
Исследованы концентрации цитокинов ( IL-4, IL-6, IL-8, TNF-α) у 159 детей с заболеваниями печени (гликогеновая болезнь, хронические гепатиты С и В, болезни Вильсона–Коновалова, Гоше) в возрасте от 1 года до 15 лет. Установлено, что изменения цитокинового статуса соответствуют основным патологическим механизмам каждой нозологической формы заболевания. Проведение иммунопрофилактики вирусных гепатитов А и В приводило к интенсификации
иммунорегуляторных процессов.
Ключевые слова: вирусный гепатит А и В, вакцины, цитокины, заболевания печени
The dynamics of cytokines in vaccination against
viral hepatites A and B in children with diseases of the liver
T.B.Sentsova, B.S.Kaganov, E.L.Korol’kova, T.V.Strokova, G.S.Mamadjanova, T.N.Korotkova
Scientific Center of Children’s Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Cytokine concentrations (IL-4, IL-6, IL-8, TNF-α) were studied in 159 children with diseases of the liver (glycogenic disease,
chronic hepatites C and B, Konovalov-Wilson’s disease, Gaucher’s diseases) aged from 12 months to 15 years. It was found
that changes of the cytokine status corresponded to basic pathologic mechanisms of each nosological form of the disease.
Immunoprophylaxis of viral hepatites A and B brought about intensification of immunoregulatory processes.
Key words: viral hepatitis A and B, vaccines, cytokines, diseases of the liver
настоящего времени вакцинация является основным
Д ометодом
иммунопрофилактики вирусных гепатитов А
и В [1]. Особую значимость вакцинация приобретает у детей
с заболеваниями печени, которые рассматриваются, как
группа риска по инфицированию вирусными гепатитами [2].
Исследования в области экспериментальной иммунологии установили, что специфический иммунный ответ при
вакцинации осуществляется в виде последовательных эффектов:
• стадия индукции, то есть захват антигена, презентация
его Т-клеткам и расщепление на пептидные фрагменты, доступные для иммуногенеза [3];
• стадия иммунорегуляции: активная пролиферация и
дифференцировка иммунокомпетентных клеток, в результате чего формируются клетки памяти [4];
• эффекторная стадия с образованием циркулирующих
антител [5];
• стадия иммунологической памяти (как клеточного, так и
гуморального звеньев иммунитета), которая определяет
Для корреспонденции:
Сенцова Татьяна Борисовна, доктор медицинских наук, профессор,
руководитель лаборатории вирусологии и серологической диагностики
Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский пр., 2/62
Телефон: (495) 134-0350
Статья поступила 10.01.2006 г., принята к печати 23.03.2007 г.
8
способность организма быстро реагировать на повторный
контакт с вирусным антигеном [6].
Оценка эффективности вакцинации традиционно проводится выявлением эффекта сероконверсии; вместе с тем
ряд иммунологических процессов, происходящих при введении антигенов вакцинальных штаммов, остаются малоизученными; в частности, не до конца расшифровано участие
цитокинов в механизмах противовирусного иммунитета. Не
определены также иммунологические маркеры активации
эффекторных механизмов при иммунопрофилактике.
Целью настоящей работы явилось изучение динамики
уровней цитокинов при вакцинации детей с заболеваниями
печени против вирусных гепатитов А и В.
Пациенты и методы
Перед вакцинацией было обследовано 159 детей с заболеваниями печени в возрасте от 1 года до 15 лет: из них
41 ребенок с хроническим гепатитом С, 20 – болезнью Гоше, 26 – с болезнью Вильсона–Коновалова, 36 пациентов
с гликогеновой болезнью и 36 – с хроническим гепатитом
В. Контрольную группу составили 15 здоровых детей того
же возраста, проходивших диспансеризацию в условиях
Консультативно-диагностического Центра РАМН. Всем детям проводили общепринятые биохимические исследования, включавшие определение билирубина, активности
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ÑË̇ÏË͇ ˆËÚÓÍËÌÓ‚ ÔË ‚‡ÍˆË̇ˆËË ÔÓÚË‚ ‚ËÛÒÌ˚ı „ÂÔ‡ÚËÚÓ‚ Ä Ë Ç Û ‰ÂÚÂÈ Ò Á‡·Ó΂‡ÌËflÏË Ô˜ÂÌË
трансаминаз, белковых фракций, церулоплазмина и т.д.
Инструментальные методы предусматривали проведение
ультразвукового исследования печени и желчных путей,
сканирование печени, рентгенографию вен пищевода и
желудка, спленопортографию и т.д. Молекулярно-генетические исследования с использованием ПЦР-анализа проведены у всех детей с хроническим гепатитом В и С.
У всех обследованных детей определялись серологические маркеры вирусных гепатитов (HbsAg, анти-HBeAg, анти-HBcor, IgGHCV и др.).
Иммунопрофилактику вирусных гепатитов А (ВГА) и В (ВГВ)
проводили лишь тем детям, у которых отсутствовали IgG антитела к указанным вирусам.
Вакцинация против вирусного гепатита А и В проводилась
в соответствии с основными документами, принятыми в Российской Федерации [7]. Определение уровней цитокинов
(IL-4, IL-6, IL-8 и TNF-α) проводилось с помощью метода
ИФА; использовались коммерческие тест-системы «Biosource» (USA), «Bender Medsystems» (USA) на анализаторе
«CODA» (USA).
Результаты исследования и их обсуждение
Известно, что процессы иммунорегуляции являются одним из важнейших механизмов функционирования противовирусного иммунитета [8].
Участие каждого интерлейкина отражает активацию как
Th-1 и Th-2 хелперов, так и макрофагально-моноцитарных
составляющих фагоцитоза, а также инициацию нейтрофильного хемотаксиса [9]. Поэтому, изменения в интерлейкиновом статусе характеризуют патогенез каждой из болезней
печени, а также напряженность противовирусного иммунитета за счет интенсификации иммунорегуляторных процессов. Для каждого из исследованных заболеваний печени
был характерен свой спектр содержания противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-6, IL-8, TNF-α).
У детей с хроническим гепатитом С до вакцинации отмечалось достоверное увеличение концентрации IL-6 и IL-8
(табл. 1). По-видимому, это явилось следствием прямого
цитопатического действия гепатита С, а также активацией
нейтрофильного хемотаксиса и печеночных макрофагов,
направленных на элиминацию вирусного возбудителя. Отсутствие динамики со стороны IL-4 свидетельствует, веро-
ятно, об ареактивности Th-2 хелперов, результатом которой
была недостаточная выработка специфических антител к
вирусу гепатита С. Незначительное повышение содержания
TNF-α, возможно, явилось следствием некоторой активации фагоцитарных реакций, осуществляемых моноцитами.
Таким образом, развитие хронического гепатита С сопровождалось нарушением баланса интерлейкинов: повышением
нейтрофильного хемотаксиса и стимуляцими белков острой
фазы воспаления, и недостаточностью антигензависимой
пролиферации Th-2 хелперов и моноцитарно-макрофагальной составляющей фагоцитоза. После I этапа вакцинации
против вирусных гепатитов А и В у детей этой группы отмечалось некоторое увеличение, а после I этапа – значительное повышение уровня уровня IL-4. Концентрация IL-6 после первого введения вакцинального антигена снижалась и
увеличивалась по завершении II этапа вакцинации. Динамика изменений в содержании IL-8 выражалась в постепенном снижении его уровня в процессе проведения иммунопрофилактики.
Процессы макрофагального фагоцитоза значительно интенсифицировались после первого курса вакцинации; значения TNF-α были максимальными и, несмотря на снижение
его уровня к окончанию вакцинации, превышали данные
контрольной группы.
Таким образом, введение вакцин против ВГА и ВГВ у детей с хроническим гепатитом С вызвало выраженный иммуномодулирующий эффект, который проявился в увеличени
синтеза IL-4, IL-6, TNF-α и снижении уровня IL-8.
У детей с гликогеновой болезнью (табл. 2) цитокиновый
статус характеризовался дисбалансом иммунорегуляторных процессов: достоверным увеличением уровня IL-8,
TNF-α и снижением уровня IL-6; активация Th-2 хелперов
и нейтрофильного хемотаксиса сочеталась с недостаточным синтезом острофазных белков и участием печеночных макрофагов. Проведение I этапа вакцинации у детей
приводило к снижению уровня IL-4 и значительному повышению содержания IL-6 и IL-8. Таким образом, введение
вакцин Хаврикс и Энджерикс детям с гликогеновой болезнью способствовало активации процессов фагоцитоза, в
том числе и нейтрофильного хемотаксиса, а также печеночных макрофагов. Позитивный иммунологический эффект от введения вакцин заключался в увеличении синтеза интерлейкинов, в то же время, активация иммунорегу-
α у детей с хроническим гепатитом С в процессе вакцинации против вирусных
Таблица 1. Динамика содержания IL-6, IL-8, TNF-α
гепатитов А и В
Группы
Этапы вакцинации
IL-4, пг/мл
IL-6, пг/мл
IL-8, пг/мл
TNF-α, пг/мл
Дети с хроническим гепатитом С (n = 41)
Исходный уровень
3,3 ± 1,1*, #
90,5 ± 18,5*
142,7 ± 43,7*
6,3 ± 1,4*
После I этапа
15,1 ± 6,8*, #
47,5 ± 17,4*, #
118 ± 29,8*, #
54,5 ± 18,4*, #
После II этапа
70,4 ± 54,2*, #
65,7 ± 28,4*, #
64,5 ± 24,5*, #
11,8 ± 71*, #
Здоровые дети (n = 15)
–
20,8 ± 0,22
32,3 ± 0,41
3,61 ± 0,42
3,03 ± 1,13
Здесь и в табл. 2–5: * различия достоверны по сравнению со здоровыми детьми; # различия достоверны у пациентов на разных этапах вакцинации.
α у детей с гликогеновой
Таблица 2. Динамика содержания IL-4, IL-6, IL-8, TNF-α
гепатитов А и В
Группы
Этапы вакцинации
IL-4, пг/мл
Дети с гликогеновой болезнью (n = 36)
Исходный уровень
30,8 ± 8,6*
После I этапа
9,7 ± 5,0*, #
После II этапа
27,6 ± 10,6
Здоровые дети (n = 15)
–
20,8 ± 0,22
болезнью в процессе вакцинации против вирусных
IL-6, пг/мл
13,2 ± 7,9*
146 ± 78,9*, #
160 ± 34,1*, #
32,3 ± 0,41
IL-8, пг/мл
91,6 ± 27,4*
150 ± 51,0*, #
184 ± 88,5*, #
3,61 ± 0,42
TNF-α, пг/мл
6,5 ± 1,4
13 ± 6,2*, #
29 ± 11,1*, #
3,03 ± 1,13
9
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
í.Å.ëÂ̈ӂ‡ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 8–10
α у детей с хроническим гепатитом В в процессе вакцинации против вирусТаблица 3. Динамика содержания IL-4, IL-6, IL-8, TNF-α
ных гепатитов А и В
Группы
Этапы вакцинации
IL-4, пг/мл
IL-6, пг/мл
IL-8, пг/мл
TNF-α, пг/мл
Дети с хроническим гепатитом В (n = 36)
Исходный уровень
27,6 ± 10,6
18,1 ± 40,6*
81,9 ± 36,1*
66,8 ± 27,1*
После I этапа
43,3 ± 20,5
126,5 ± 50,1*, #
105,3 ± 44,7*, #
386,6 ± 154,3*, #
,
,
#
#
После II этапа
49,8 ± 27,1
140,3 ± 53,6*
161,6 ± 81,2*
354,1 ± 161,1*, #
Здоровые дети (n = 15)
–
20,77 ± 0,21
32,3 ± 0,41
3,61 ± 0,42
3,03 ± 1,31
α у детей с болезнью Вильсона–Коновалова в процессе вакцинации против
Таблица 4. Динамика содержания IL-4, IL-6, IL-8, TNF-α
вирусных гепатитов А и В
Группы
Этапы вакцинации
IL-4, пг/мл
IL-6, пг/мл
IL-8, пг/мл
TNF-α, пг/мл
Дети с болезнью Вильсона–Коновалова
Исходный уровень
12,3 ± 6
48,3 ± 2,1*
16,6 ± 5,8*
18,5 ± 5,2*
(n = 26)
После I этапа
24,5 ± 6,8*, #
42,4 ± 1,6*, #
14,6 ± 6,5*, #
23,8 ± 11,2*
После II этапа
42,9 ± 2,1*, #
106,6 ± 2,81*, #
77,5 ± 2,21*, #
52,3 ± 13,6*
Здоровые дети (n = 15)
–
20,77 ± 0,21
32,3 ± 0,41
3,61 ± 0,42
3,03 ± 1,31
α у детей с болезнью Гоше в процессе вакцинации против вирусных гепатиТаблица 5. Динамика содержания IL-4, IL-6, IL-8, TNF-α
тов А и В
Группы
Этапы вакцинации
IL-4, пг/мл
IL-6, пг/мл
IL-8, пг/мл
TNF-α, пг/мл
Дети с болезнью Гоше (n = 20)
Исходный уровень
2,6 ± 0,2*
28,2 ± 2,6
7,4 ± 0,4*
11,4 ± 0,1*
После I этапа
5,7 ± 0,3*, #
16,1 ± 0,1*, #
14,3 ± 0,2*, #
18,4 ± 0,2*, #
После II этапа
13,1 ± 0,4*, #
34,3 ± 0,5*, #
21,2 ± 0,4*, #
29,4 ± 0,3*, #
Здоровые дети (n = 15)
–
20,77 ± 0,21
32,3 ± 0,41
3,61 ± 0,42
3,03 ± 1,31
ляторных процессов, по-видимому, способствовала стабилизации патогенетических механизмов при гликогеновой болезни.
В настоящее время доказано, что хронический гепатит В
является заболеванием, которое характеризуется постоянным или периодическим выделением вируса, поэтому одной
из особенностей его противовирусного иммунитета следует
считать иммунопатологические процессы различной степени выраженности (табл. 3). Как следует из таблицы, до вакцинации имело место достоверное повышение уровней IL-8,
TNF-α в сыворотке крови; то есть при хроническом гепатите В макрофагально-нейтрофильный фагоцитоз функционировал адекватно в сочетании с недостаточной активацией
Th-2 хелперов.
Проведение 1-го этапа, и особенно 2-го этапа, иммунопрофилактики ВГА приводило к значительному увеличению
синтеза практически всех (кроме IL-4) исследуемых интерлейкинов. Интенсивность иммунорегуляторных процессов
отражала адаптационные возможности реагирования иммунной системы на введение антигена вакцинальных штаммов, что позитивно влияло на состояние противовирусного
иммунитета при хроническом вирусном гепатите В.
У детей с болезнью Вильсона–Коновалова (табл. 4) отмечалось недостоверное уменьшение уровня IL-4; недостаточное функционирование Th-2 хелперов может свидетельствовать о нарушениях в системе гуморального иммунитета.
Гиперпродукция TNF-α и IL-8 свидетельствует об участии
макрофагально-моноцитарного комплекса в патогенезе метаболических болезней, одним из проявлений которых является болезнь Вильсона–Коновалова. Напряженность синтетических процессов печеночных макрофагов за счет увеличения синтеза IL-6 возможно является следствием избыточного накопления меди. Проведение вакцинации против вирусных гепатитов А и В у детей с болезнью Вильсона–Коно-
10
валова приводило к увеличению содержания IL-4, IL-6, IL-8,
THF-α к концу II этапа.
У детей с болезнью Гоше выявлено снижение IL-4 (табл. 5)
и повышение содержания IL-8, TNF-α в сыворотке крови.
Иммунопрофилактика вирусных гепатитов А и В у детей
с болезнью Гоше способствовала увеличению синтеза IL-8,
IL-4 и TNF-α.
Таким образом, проведение вакцинации против ВГА и
ВГВ у детей с заболеваниями печени приводило к активации
иммунорегуляторных процессов и расценивалось как инициация адекватной реакции функционирования противовирусного иммунитета.
Литература
1. Попова О.Е. Оценка гуморального иммунного ответа на вакцинацию против гепатита А и В. Автореф. дисс. …. канд. мед наук, 2004.
2. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. М., 2001;
84–104.
3. Gamvreltis A., Leong D., Hanley J.C. Vaccines that facilate antigen entry into dendric cells.Immunol. and Cell Biol. 2004; 82(5); 506–616.
4. Астахина А.В., Левитин Б.Н., Дудина О.С. Концентрация фактора некроза опухоли – А при хронических гепатитах. Эксперимент. и клин. гастроэнтерол.
2003; 1; 122–6.
5. Jegerlehner A., Schmitz N., Storni T.,et al. Influenza A vaccine based on the extracellular domain of activity. 2004; 172(9); 5598–605.
6. Welsh R.M., Selin L.K., Szomoloanyi – Tsuda E. Immunological memory to viral
infections. Annual Review of Immunology. 2004; 22; 711–43.
7. Иммунопрофилактика-2003, под редакцией В.К.Таточенко и Н.А.Озерецковского, М., 2003; 1–174.
8. Wang X.-Y., Xu Z., Yoo X. Immune responses of anti – HAV in children vaccinated
with attenuated and inactivated hepatitis A vaccines. Vaccine. 2004; 22; 15–6.
9. Wen X.-Y., Xaiang C.-Y., Yuan Ji-R. Change of serum TNF-α, IL-6, IL-8, IL-12,
IL-18 in patients with hepatitis B. China J. Med. 2004; 14(3): 54–6.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
оригинальная статья
Критерии оценки эндогенной интоксикации
у больных острым гепатитом В
и их клиническое значение
ç.à.ïÓıÎÓ‚‡1, ç.è.íÓÎÓÍÓÌÒ͇fl1,2, ç.å.ã‡Ôˈ͇fl1,2, Ä.Å.èÛÔ˚¯Â‚1, à.Ä.ÉÓ̘‡Ó‚‡3
1
çÓ‚ÓÒË·ËÒÍËÈ „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌÌ˚È Ï‰ˈËÌÒÍËÈ ÛÌË‚ÂÒËÚÂÚ;
çàà „ËÓ̇θÌÓÈ Ô‡ÚÓÎÓ„ËË Ë Ô‡ÚÓÏÓÙÓÎÓ„ËË ëé êÄåç, çÓ‚ÓÒË·ËÒÍ;
3
åÛÌˈËԇθ̇fl ËÌÙÂ͈ËÓÌ̇fl ÍÎËÌ˘ÂÒ͇fl ·ÓθÌˈ‡ №1, çÓ‚ÓÒË·ËÒÍ
2
С целью совершенствования критериев оценки эндогенной интоксикации (ЭИ) при остром гепатите В (ОГВ) изучены
интегральные лабораторные показатели ЭИ в контексте данных о предшествующих гепатиту видах заболеваний и настоящих проявлениях болезни у 102 пациентов. В динамике заболевания в сыворотке крови исследованы уровень малонового диальдегида, эффективная концентрация альбумина (ЭКА) и резерв связывания альбумина (РСА). Более
значимые изменения этих показателей выявлены в подгруппах больных с предшествующими гепатиту заболеваниями, свидетельствующими об исходной ЭИ. Снижение ЭКА менее 35 г/л и РСА менее 0,80 усл. ед. в ранний период заболевания позволяет прогнозировать медленное разрешение ЭИ в течение острого ГВ. Использование многофакторной клинической оценки ЭИ позволяет осуществить дифференцированный подход к лечению пациентов при сходных
основных проявлениях острой фазы ВГ.
Ключевые слова: острый гепатит В, эндогенная интоксикация
Evaluation criteria for endogenous intoxication in patients
with acute hepatitis B and their clinical implications
N.I.Khokhlova1, N.P.Tolokonskaya1,2, N.M.Lapitskaya1,2, A.B.Pupyshev1, I.A.Goncharova3
1
Novosibirsk State Medical University;
Research Institute of Regional Pathology and Pathomorphology, Siberian Branch
of the Russian Academy of Medical Sciences;
3
Municipal Infectious Diseases Clinical Hospital No 1, Novosibirsk
2
With the aim to improve the criteria for evaluating endogenous intoxication (EI) in acute hepatitis B (AHB) the integral laboratory
indices of EI were studied in the context of evidence on pre-hepatitis diseases and current manifestations of disease in 102 patients.
The levels of malonic dialdehyde, effective albumin concentration (EAC) and reserve albumin binding capacity (RAB) of blood
serum were examined dynamically. More significant changes of these indices were revealed in the subgroups of patients with prehepatitis diseases, which is indicative of primary EI. A decrease of EAC to below 35 g/L and of RAB to below 0.80 units in the early
period of disease permits to predict a slow resolution of EI in the course of acute HB. A multifactor clinical evaluation permits to
apply a differential approach to treatment of patients with similar basic manifestations of the acute phase of viral hepatitis.
Key words: acute hepatitis B, endogenous intoxication
В
ажной проблемой клинической диагностики при острых вирусных гепатитах (ВГ) остается отсутствие четких клинико-лабораторных критериев оценки степени тяжести болезни и прогнозирования неблагоприятного ее течения. При известной однородности основных клинических
и биохимических проявлений острой фазы ВГ формальное
объединение симптомов болезни является малоинформативным для полного понимания патологических изменений,
происходящих в организме больного.
Для корреспонденции:
Хохлова Наталья Игоревна, кандидат медицинских наук, доцент
кафедры инфекционных болезней Новосибирского медицинского
государственного университета
Адрес: 630099, Новосибирск, ул. Семьи Шамшиных, 40
Телефон: (383) 218-1995
E-mail: talitas@bk.ru
Статья поступила 20.11.2006 г., принята к печати 26.03.2007 г.
Общепризнано, что основным критерием тяжести при
острых ВГ является выраженность эндогенной интоксикации (ЭИ). На практике ее оценка до сих пор осуществляется лишь с учетом клинических признаков интоксикационного синдрома, что предполагает большую долю субъективизма [1]. Стандартные биохимические и гематологические исследования при острых ВГ не отражают выраженности ЭИ.
В развитии ЭИ у больных ВГ наряду с метаболическими
нарушениями, обусловленными острым инфекционным
процессом, значимую роль играет исходная несостоятельность дезинтоксикационных систем организма. Прояснению этих обстоятельств, а также характера нарушения реактивности организма может послужить изучение качества и взаимосвязи различных видов заболеваний, предшествующих острому ВГ. Таким образом, можно рассчитывать на существенную помощь в оценке тяжести острого
гепатита многофакторной клинической оценки, дополнен-
11
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ç.à.ïÓıÎÓ‚‡ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 11–15
ной информативными интегральными лабораторными показателями.
Целью нашего исследования является совершенствование критериев оценки ЭИ у больных острым гепатитом В.
Пациенты и методы
Обследовано 102 больных острым ГВ в возрасте от 17 до
67 лет (средний возраст 30,1 ± 0,85 лет), госпитализированных в Муниципальную инфекционную клиническую больницу №1 Новосибирска, диагноз у которых был подтвержден
выявлением HbsAg и IgM к HBcorAg методом ИФА. Среди
исследованных было 62 мужчины, 40 женщин. У 64 человек
была диагностирована среднетяжелая форма ВГВ, у 38 –
тяжелая. У 11 больных ВГВ протекал на фоне хронического
гепатита С.
Наряду с детальной оценкой выраженности и продолжительности клинических симптомов острой фазы и стандартных функциональных проб печени в динамике болезни, нами была использована система совокупной расширенной клинической оценки [2–4], разработанная на основе
теории гомотоксикологии [5]. Она предусматривает изучение у пациентов всех видов заболеваний и неблагоприятных факторов, в том числе и не имеющей известного отношения к острому ВГ, на протяжении всей жизни больного;
установление клинических взаимосвязей и закономерностей в ходе их развития. В качестве клинических критериев, косвенно свидетельствующих о несостоятельности дезинтоксикационных систем организма и высоком исходном
уровне ЭИ, мы рассматривали наличие заболеваний дегенеративного характера, длительных токсических воздействий на организм, хронических очагов эндогенной инфекции, а также сочетанной патологии системы пищеварения.
В изучении некоторых аспектов реактивности организма
оценивали способность к возникновению острых воспалительных заболеваний (ОРЗ, острые тонзиллит, пневмония,
бронхит, конъюнктивит и др.), сопровождающихся фебрильной температурой.
Для оценки гидрофильного компонента токсичности определяли в сыворотке крови уровень малонового диальдегида (МДА) [6], являющегося одним из результирующих показателей состояния прооксидантно-антиоксидантного равновесия в организме. Гидрофобные токсины в плазме крови практически полностью сорбируются альбумином, который обеспечивает их доставку в печень для последующей
элиминации. При недостаточности систем детоксикации
значительная часть его центров занята молекулами гидрофобных веществ. Нагрузку альбумина метаболитами, как
показатель выраженности ЭИ, характеризует снижение
связывающей способности альбумина или, по-другому, эффективной концентрации альбумина (ЭКА). По соотношению ЭКА и общей концентрации альбумина (ОКА) можно
судить о доле свободных центров альбумина – резерве связывания альбумина (РСА). ЭКА и ОКА сыворотки крови определяли флюоресцентным методом [7, 8] на флюориметре
«Hitachi MPF-4» c использованием набора реактивов «Альбумин-Зонд» (Москва).
Исследование указанных показателей ЭИ проводили
в динамике заболевания: 1-е исследование – на 2-4-й день
12
периода разгара ОВГ, 2-е – через 8–10 дней, в период угасания клинических проявлений, 3-е – еще через 8–10 дней,
в период ранней реконвалесценции. Группу сравнения составили 20 клинически здоровых лиц в возрасте от 22 до 56
лет (средний возраст 27,1 ± 2,1 лет), у которых не были выявлены маркеры ВГ.
Использованы методы параметрической и непараметрической статистики с применением прикладной программы
STATISTICA-5,5.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ изученных показателей ЭИ в динамике заболевания (табл. 1) показал, что в периоде разгара ГВ, когда
клинические проявления интоксикации отмечались
у 85,2% больных, средние уровни МДА были достоверно
повышены, а ЭКА и РСА понижены по сравнению с контроТаблица 1. Показатели эндогенной интоксикации у больных гепатитом В в динамике заболевания
Подгруппы
Показатели
1-е
2-е
3-е
исследованных
исследование исследование исследование
А) Группа
МДА
2,8 ± 0,2
сравнения
(мкмоль/л)
n = 20
ЭКА (г/л)
44,3 ± 1,6
РСА
(усл.ед.)
0,89 ± 0,02
Б) Больные ГВ
МДА
8,6 ± 0,2**
6,9 ± 0,2** 5,2 ± 0,3*
n = 102
ЭКА
34,6 ± 0,6**
37,3 ± 0,7* 38,5 ± 1,0*
РСА
0,78 ± 0,01** 0,79 ± 0,01** 0,81 ± 0,01*
А) Тяжелый ГВ
МДА
9,3 ± 0,3*
7,6 ± 0,4*
5,6 ± 0,6
n = 38
ЭКА
32,1 ± 0,8**
35,5 ± 0,7* 35,2 ± 0,8**
РСА
0,74 ± 0,01** 0,78 ± 0,01* 0,75 ± 0,02**
Б) СреднеМДА
8,2 ± 0,3
6,6 ± 0,3
5,0 ± 0,3
тяжелый ГВ
ЭКА
36,1 ± 0,7
38,5 ± 0,8
40,7 ± 0,7
n = 64
РСА
0,81 ± 0,01
0,82 ± 0,01 0,84 ± 0,02
А) Больные
с симптомами
интоксикации
при 2-м
МДА
9,4 ± 0,4*
8,6 ± 0,7*
5,7 ± 0,6
исследовании
ЭКА
32,7 ± 0,8*
33,5 ± 0,8** 36,5 ± 0,9*
n = 27
РСА
0,75 ± 0,03*
0,73 ± 0,01** 0,77 ± 0,02*
Б) Больные
без симптомов
интоксикации
при 2-м
МДА
8,4 ± 0,2
6,5 ± 0,4
5,2 ± 0,8
исследовании
ЭКА
35,4 ± 0,7
38,9 ± 0,8
40,2 ± 0,8
n = 75
РСА
0,79 ± 0,01
0,81 ± 0,01 0,83 ± 0,02
А) Больные
с уровнем
МДА 8 и более
МДА
9,9 ± 0,2**
7,7 ± 0,4*
5,5 ± 0,4
мкмоль/л
ЭКА
32,9 ± 0,7**
36,0 ± 0,8* 38,5 ± 0,9
n = 64
РСА
0,75 ± 0,01** 0,77 ± 0,01* 0,80 ± 0,02
Б) Больные
с уровнем МДА
МДА
6,3 ± 0,2
5,7 ± 0,3
4,7 ± 0,5
менее 8 мкмоль/л ЭКА
37,4 ± 0,8
39,7 ± 0,7
38,5 ± 0,9
n = 38
РСА
0,82 ± 0,01
0,83 ± 0,01 0,82 ± 0,03
А) Больные
МДА
9,2 ± 0,3*
7,6 ± 0,4*
5,1 ± 0,4
с ЭКА < 35 г/л
ЭКА
29,5 ± 0,5**
34,6 ± 0,8** 36,6 ± 0,8*
n = 51
РСА
0,72 ± 0,01** 0,76 ± 0,01** 0,78 ± 0,02*
Б) Больные
МДА
8,0 ± 0,3
6,3 ± 0,3
5,5 ± 0,5
с ЭКА 35 г/л
ЭКА
39,8 ± 0,6
40,2 ± 1,0
40,6 ± 0,8
и более n = 51
РСА
0,86 ± 0,02
0,82 ± 0,01 0,84 ± 0,02
А) Больные с РСА МДА
9,4 ± 0,3*
7,3 ± 0,4
4,9 ± 0,4
< 0,80 усл. ед.
ЭКА
30,5 ± 0,6**
35,7 ± 0,9* 37,3 ± 0,9
n = 50
РСА
0,70 ± 0,01** 0,77 ± 0,01* 0,80 ± 0,02
Б) Больные с РСА МДА
7,9 ± 0,3
6,6 ± 0,4
5,5 ± 0,5
0,80 и более
ЭКА
38,9 ± 0,8
39,0 ± 1,0
39,6 ± 0,7
усл. ед. n = 52
РСА
0,87 ± 0,02
0,81 ± 0,01 0,82 ± 0,02
достоверность различий между показателями в подгруппах А и Б: *p < 0,05,
**p < 0,01.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
äËÚÂËË ÓˆÂÌÍË ˝Ì‰Ó„ÂÌÌÓÈ ËÌÚÓÍÒË͇ˆËË Û ·ÓθÌ˚ı ÓÒÚ˚Ï „ÂÔ‡ÚËÚÓÏ Ç Ë Ëı ÍÎËÌ˘ÂÒÍÓ Á̇˜ÂÌËÂ
лем (p < 0,01). Значения этих показателей не возвращались к нормальным при 2-м исследовании, когда клинические симптомы интоксикации выявлялись лишь у 26,4%
больных, и даже при 3-м исследовании, когда пациенты
в большинстве своем (94,2%) были клинически здоровы
(p < 0,05). Полученные данные свидетельствуют о большой продолжительности метаболических нарушений
у больных острым ГВ.
С целью анализа взаимосвязи клинических и лабораторных проявлений ЭИ было проведено сравнение биохимических показателей ЭИ в подгруппах больных с различной
динамикой ее клинических проявлений. В подгруппах больных с наличием клинических симптомов интоксикации и отсутствием таковых в периоде разгара ГВ средние значения показателей ЭИ существенно не отличались (МДА –
8,5 ± 0,2 и 9,0 ± 0,7 ммоль/л соответственно, ЭКА – 35,0 ± 0,7
и 33,2 ± 1,3 г/л, РСА 0,79 ± 0,02 и 0,78 ± 0,03 усл. ед.). Однако при 2-м исследовании подгруппа пациентов с сохранившимися клиническими симптомами ЭИ (27 чел.) характеризовалась небольшой положительной динамикой уровней МДА и ЭКА по сравнению с исходными значениями
и отрицательной динамикой РСА (табл. 1), что свидетельствовало о значительной загруженности альбумина токсичными лигандами в этот период заболевания. Лишь в период реконвалесценции отмечено некоторое улучшение этих
показателей. В подгруппе больных, у которых к моменту
2-го исследования не было клинических проявлений ЭИ,
отмечалась положительная динамика лабораторных ее показателей (МДА, ЭКА и РСА), которые достоверно отличались от первой подгруппы.
При сопоставлении лабораторных показателей ЭИ со степенью тяжести острого ГВ, диагностированной на основании
общепринятых критериев [1], выявлено, что у больных тяжелым ГВ в период разгара средние значения МДА были достоверно выше, а ЭКА и РСА достоверно ниже, чем при среднетяжелой форме болезни. Различия уровней ЭКА и РСА,
свидетельствующие о большей выраженности ЭИ при тяжелом ГВ, сохранялись и в динамике болезни (табл. 1). Причем
при тяжелой форме ГВ после некоторого улучшения показателей ЭКА и РСА в период угасания клинических симптомов
вновь произошло их ухудшение в периоде ранней реконвалесценции.
У больных ГВ в период разгара изученные показатели ЭИ
имели значительные пределы колебаний – уровень МДА – от
4 до 15 ммоль/л, ЭКА – от 22 до 51 г/л, РСА – от 0,50 до
0,98 усл. ед. Тогда как в контрольной группе значения МДА
варьировали от 1,4 до 3,8 ммоль/л, ЭКА от 35 до 51 г/л, РСА –
от 0,8 до 0,98 усл. ед., что согласуется с данными литературы [9, 10]. Значения МДА при 1-м исследовании были
повышены у всех больных. Подгруппа пациентов, у которых показатели МДА превышали нормальный его уровень
в 2 раза и более (62,7%), характеризовалась по сравнению
с оппозитной подгруппой более существенными изменениями всех показателей ЭИ при 1-м и 2-м исследовании, однако к периоду ранней реконвалесценции эти отличия
сглаживались.
Снижение уровня ЭКА менее 35 г/л (нижней границы
нормы) отмечалось у половины (50,0%) больных, уровня
РСА ниже 0,80 усл. ед. – у 45,1%. Представляло интерес
оценить, какую прогностическую роль играет снижение
данных показателей в ранний период болезни. В период
разгара ГВ в подгруппе больных с уровнем ЭКА менее
35 г/л и в подгруппе с нормальным ее уровнем симптомы
интоксикации регистрировались с одинаковой частотой
(86%). Однако 1-я подгруппа отличалась большей продолжительностью клинических проявлений интоксикации (лихорадки, слабости, анорексии, головной боли) и желтухи
(p < 0,05), при сопоставимых показателях функциональных
проб печени во все периоды болезни. В этой подгруппе отмечалась более медленная динамика средних значений
ЭКА и РСА, которые вплоть до периода реконвалесценции
были достоверно ниже, чем в оппозитной группе. Аналогичные закономерности были выявлены и при сравнении
подгруппы пациентов со сниженным в период разгара показателем РСА (менее 0,80 усл. ед.) и подгруппы с нормальным его уровнем. Таким образом, показатели ЭКА
и РСА оказались информативными в плане выделения из
числа больных со сходными клиническими и биохимическими проявлениями острой фазы ГВ болезни пациентов
с более выраженной и продолжительной ЭИ, которые требуют особых подходов к проведению патогенетической,
в частности, дезинтоксикационной терапии.
Известно, что выраженность ЭИ и ход ее развития при
патологических состояниях зависит не только от интенсивности процессов, ведущих к накоплению первичных и вторичных токсических субстанций, но и от эффективности
механизмов детоксикации (биотрансформации, иммобилизации и выведения токсинов), играющих защитно-компенсаторную роль [11]. В процессе развития ЭИ при остром ВГ наряду с поражением печени, обусловленным
вирусной инфекцией и метаболическими нарушениями,
приводящим к снижению ее барьерной функции, существенная роль принадлежит исходной несостоятельности
дезинтоксикационных систем организма, что можно предполагать уже на основании наличия хронической соматических заболеваний у большинства (72%) пациентов исследованной группы.
Нами был проведен анализ динамики показателей МДА,
РСА и ЭКА у больных ГВ с учетом наличия тех или иных заболеваний, косвенно свидетельствующих об исходной ЭИ
(табл. 2).
У 7 пациентов ГВ из числа нами исследованных имелись новообразования, сахарный диабет, артрозы, ишемическая болезнь сердца, развившиеся в большинстве случаев в молодом возрасте, что уже предполагает наличие
исходной глубокой ЭИ на уровне матрикса. В данной подгруппе больных в период разгара ГВ изменения показателей МДА, ЭКА и РСА были более значительными,
чем у других пациентов. Во все периоды болезни средний
уровень ЭКА был достоверно ниже, чем в оппозитной
группе. Отличие показателя РСА у пациентов с предшествующими заболеваниями оказалось менее существенным,
что может быть объяснено снижением у них не только связывающей способности альбумина, но и общей его концентрации.
У немалой части пациентов (45) в предшествующий гепатиту 10-летний период не отмечалось острых воспалительных заболеваний, сопровождавшихся фебрильной темпера-
13
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ç.à.ïÓıÎÓ‚‡ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 11–15
Таблица 2. Показатели эндогенной интоксикации у больных гепатитом В с учетом исходных видов патологии
Подгруппы
Показатели
1-е
2-е
3-е
исследованных
исследование исследование исследование
больных
А) С дегенеративными
МДА
9,7 ± 0,7*
8,0 ± 0,8
4,2 ± 0,9
заболеваниями
ЭКА
31,3 ± 1,0*
34,2 ± 1,1* 36,0 ± 0,9*
n=7
РСА
0,75 ± 0,03*
0,78 ± 0,04 0,80 ± 0,02
Б) Без
выявленных
дегенеративных МДА
8,5 ± 0,2
6,9 ± 0,3
5,2 ± 0,3
заболеваний
ЭКА
35,1 ± 0,7
37,9 ± 0,7
38,8 ± 0,9
n = 95
РСА
0,80 ± 0,01
0,80 ± 0,01 0,81 ± 0,02
А) С эпизодами
фебрильной
температуры
МДА
8,3 ± 0,3
6,8 ± 0,3
5,5 ± 0,5
в анамнезе
ЭКА
36,8 ± 0,7*
38,3 ± 1,0
40,5 ± 0,7*
n = 57
РСА
0,83 ± 0,02*
0,81 ± 0,01 0,84 ± 0,02*
Б) Без
фебрильной
МДА
8,9 ± 0,4
7,1 ± 0,5
4,6 ± 0,4
температуры
ЭКА
32,8 ± 0,8
37,0 ± 0,8
36,6 ± 0,6
n = 45
РСА
0,76 ± 0,02
0,78 ± 0,01 0,79 ± 0,02
А) С токсическими
МДА
9,9 ± 0,7*
7,8 ± 0,8
7,2 ± 0,8*
воздействиями
ЭКА
31,2 ± 0,8*
36,9 ± 1,1
33,8 ± 1,1*
n = 15
РСА
0,72 ± 0,02*
0,79 ± 0,02 0,77 ± 0,02
Б) Без
токсических
МДА
8,4 ± 0,2
6,8 ± 0,3
5,1 ± 0,3
воздействий
ЭКА
35,1 ± 0,6
37,4 ± 0,7
38,9 ± 1,3
n = 88
РСА
0,79 ± 0,01
0,79 ± 0,02 0,81 ± 0,02
А) С очагами
МДА
9,0 ± 0,3
7,2 ± 0,4
5,3 ± 0,4
инфекции
ЭКА
33,5 ± 0,9
36,8 ± 0,8
38,7 ± 0,7
n = 43
РСА
0,77 ± 0,01
0,79 ± 0,01 0,81 ± 0,02
В том числе –
с очагами
инфекции
без фебрильной МДА
9,8 ± 0,4*
7,1 ± 0,7
4,8 ± 0,4
температуры
ЭКА
31,1 ± 0,7*
35,3 ± 0,8* 35,7 ± 1,0*
n = 17
РСА
0,76 ± 0,02
0,77 ± 0,02 0,78 ± 0,02*
Б) Без
выявленных
МДА
8,3 ± 0,3
6,7 ± 0,3
4,7 ± 0,4
очагов инфекции ЭКА
35,4 ± 0,9
38,1 ± 0,8
38,0 ± 0,8
n = 59
РСА
0,79 ± 0,01
0,79 ± 0,01 0,82 ± 0,02
А) С сочетанной
патологией
органов
МДА
9,2 ± 0,7
7,9 ± 0,4*
5,1 ± 0,4
пищеварения
ЭКА
33,8 ± 0,9
35,0 ± 0,8* 33,0 ± 0,9**
n=7
РСА
0,80 ± 0,02
0,78 ± 0,03 0,71 ± 0,03**
Б) Без сочетанной
патологи органов МДА
8,5 ± 0,2
6,8 ± 0,3
5,1 ± 0,3
пищеварения
ЭКА
34,8 ± 0,6
37,8 ± 0,7
39,3 ± 0,8
n = 95
РСА
0,78 ± 0,01
0,79 ± 0,01 0,83 ± 0,01
виями на организм в анамнезе. Свидетельством быстрого
истощения резервов функциональной системы детоксикации у таких больных является выявленное своеобразие динамики показателей ЭИ в подгруппе больных ГВ, страдающих алкоголизмом, наркоманией или получавших длительную лекарственную терапию (11 чел.). В этой подгруппе
средние уровни ЭКА и РСА после некоторого улучшения
в период угасания клинических симптомов вновь снижались
к периоду ранней реконвалесценции.
Наличие исходной ЭИ можно было предполагать и у пациентов с выявленными хроническими очагами эндогенной инфекции: хронический пиелонефрит, холецистит, тонзиллит
и др. (43 чел.). Особый интерес представляли пациенты
(17 чел.), у которых формирование хронических очагов инфекции сопровождалось существенным снижением реактивности организма, о чем мы судили по утрате способности
к развитию фебрильной температуры. Данная подгруппа характеризовалась медленной положительной динамикой
уровней ЭКА и РСА в течение ГВ и сохранением отличий
этих показателей от оппозитной группы даже в периоде ранней реконвалесценции.
В осуществлении экскреторных механизмов детоксикации немаловажная роль принадлежит системе желчеотделения и нормальному функционированию кишечника. В связи
с этим был проведен анализ динамики показателей ЭИ
у больных ГВ, имевших предшествующие заболевания желчевыводящей системы в сочетании с длительными запорами (7 чел.). В период разгара ГВ отличия в показателях ЭИ
в данной подгруппе не было выявлено. Однако в дальнейшем течении болезни у этих пациентов наблюдалась неблагоприятная динамика показателей ЭКА и РСА: средний уровень ЭКА после некоторого повышения в периоде угасания
симптомов вернулся к исходным значениям в периоде ранней реконвалесценции, а уровень РСА даже снизился по
сравнению с исходным. Такой ход развития ЭИ в данной
подгруппе больных может быть объясним длительными, уже
предшествовавшими гепатиту нарушениями функций печени и кишечника, в отличие от оппозитной подгруппы, где эти
нарушения, обусловленные течением острого ВГ, носили обратимый характер.
Заключение
турой. Этот факт расценивался нами как свидетельство
снижения реактивности организма, что является основой
для развития дистрофических, склеротических и метапластических процессов и формирования высокого уровня ЭИ
[12]. Подгруппа больных с утраченной способностью к развитию фебрильной температуры отличалась от оппозитной
подгруппы особой динамикой показателей ЭИ: более низкими средними уровнями ЭКА и РСА в перио разгара ОГВ, некоторым улучшением их в период угасания клинических
симптомов и повторным снижением уровня ЭКА в период
ранней реконвалесценции, что вероятно объясняется быстрым истощением компенсаторных механизмов организма
у этих больных.
Напряженное функционирование органов дезинтоксикации
и прежде всего процессов биотрансформации токсических
субстанций в печени, в течение острой фазы гепатита В можно было предполагать у больных с токсическими воздейст-
14
Оценка лабораторных показателей ЭИ у больных острым
ГВ в контексте клинических данных, касающихся предшествующих заболеваний и настоящих проявлений болезни, позволила более глубоко интерпретировать полученные биохимические данные. Проведена многофакторная оценка ЭИ,
включающая сочетание определенных причин ее генеза,
не только в период острого инфекционного процесса,
но и исходной несостоятельностью дезинтоксикационных
систем организма. Большая выраженность ЭИ, медленная,
а иногда и отрицательная ее динамика установлены у больных ГВ с предшествующими заболеваниями, токсическими
воздействиями, нарушениями экскреторной функции пищеварительной системы.
Более информативными в оценке ЭИ у больных острым
ГВ оказались интегральные показатели состояния молекулы альбумина (ЭКА и РСА), отражающие напряженность
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
äËÚÂËË ÓˆÂÌÍË ˝Ì‰Ó„ÂÌÌÓÈ ËÌÚÓÍÒË͇ˆËË Û ·ÓθÌ˚ı ÓÒÚ˚Ï „ÂÔ‡ÚËÚÓÏ Ç Ë Ëı ÍÎËÌ˘ÂÒÍÓ Á̇˜ÂÌËÂ
метаболических процессов и реакции системы гомеостаза. Их диагностическая и прогностическая ценность ранее
показана в реаниматологии, хирургии, онкологии, токсикологии [9, 10]. Снижения уровня ЭКА и РСА в ранний период острого ГВ позволяет прогнозировать медленную динамику разрешения ЭИ у этих больных. Использование системы многофакторной клинической оценки ЭИ позволяет
обеспечить дифференцированный терапевтический подход к пациентам уже в ранний период острого ВГ, несмотря на сходство клинических и биохимических проявлений
болезни. Применение более совершенной регулирующей
терапии в остром периоде инфекции может обеспечить
долгосрочный благоприятный прогноз в отношении здоровья пациента.
Литература
1. Фарбер Н.А., Кетиладзе Е.С., Малышев Н.А., Саврасова Н.М. Критерии тяжести вирусного гепатита. Тер. архив. 1979; 2: 82–8.
2. Чабанов Д.А. Реактивность организма и эффективность антигомотоксической терапии при хроническом описторхозе: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Новосибирск, 2004; 30.
3. Литвинова М.А. Эффективность антигомотоксической терапии в сочетании
с малыми дозами бильтрицида при хроническом описторхозе: Автореф.
дис. … канд. мед. наук. Новосибирск, 2005; 27.
4. Толоконская Н.П., Казакова Ю.В., Проворова В.В., Дружинина Е.В. Значение
оценки исходного статуса в прогнозировании развития клинических вариантов
клещевого энцефалита. Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения
и военной медицины. Материалы Рос. науч.-практ. конф. СПб., 2006; 291–2.
5. Reckeweg H.-H. Homotoxikologie. Baden-Baden: Aurelia, 1976.
6. Esterbauer H., Cheeseman K.H. Determination of aldehydic peroxidation products:
malonaldehyde and 4-hydroxynonenal. Methods Enzymol 1990; 186: 407–20.
7. Грызунов Ю.А., Миллер Ю.И., Добрецов Г.Е., Пестова А.Б. Флюоресцентный
способ определения массовой концентрации альбумина сыворотки крови
человека. Клиническая лабораторная диагностика 1994; 5: 27–30.
8. Миллер Ю.И., Добрецов Г.Е. Молекулярные основы флуоресцентного метода определения связывающей емкости альбумина сыворотки крови. Клиническая лабораторная диагностика 1994; 5: 20–2.
9. Афанасьева А.Н., Евтушенко В.А. Клиническое значение определения альбуминовых показателей у онкологических больных. Анестезиология и реанимация 2004; 6: 64–7.
10. Грызунов Ю.А., Закс И.О., Мороз В.В., Добрецов Г.Е., Комарова М.Н., Мещеряков Г.Н. Сывороточный альбумин: свойства, функции и их оценка при критических состояниях. Анестезиология и реанимация 2004; 6: 68–73.
11. Костюченко А.Л., Гуревич К.Я., Беляков Н.А. Повышение активности защитных механизмов детоксикации при эндотоксикозе. Сообщение 1. Обоснование активной интракорпоральной детоксикациии. Эфферентная терапия
2002; 3: 3–9.
12. Серов В.В. Общепатологические подходы к познанию болезни. М.: Медицина, 1999; 303.
15
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Оригинальная статья
Функциональное состояние
сердечно-сосудистой системы у больных
ВИЧ-инфекцией на фоне высокоактивной
антиретровирусной терапии
Ä.ê.óÂÌÓÛÒÓ‚‡1, è.É.îËÎËÔÔÓ‚1, Ö.ã.ÉÓÎÓı‚‡ÒÚÓ‚‡2
1
åÓÒÍÓ‚ÒÍËÈ „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌÌ˚È Ï‰ËÍÓ-ÒÚÓχÚÓÎӄ˘ÂÒÍËÈ ÛÌË‚ÂÒËÚÂÚ;
åÓÒÍÓ‚ÒÍËÈ „ÓÓ‰ÒÍÓÈ ˆÂÌÚ ÔÓ ÔÓÙË·ÍÚËÍÂ Ë ·Ó¸·Â ÒÓ ëèàÑÓÏ
2
Проведена оценка морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы у 78 пациентов с ВИЧ-инфекцией в возрасте от 22 до 45 лет без сердечно-сосудистых и хронических декомпенсированных заболеваний в анамнезе. Пациенты находились на разных стадиях ВИЧ-инфекции и получали высокоактивную антиретровирусную терапию
по различным схемам в течение 8 мес – 8 лет. При обследовании до начала терапии и на ее фоне выявлено, что функциональное состояние сердечно-сосудистой системы ухудшилось в случае позднего начала приема антиретровирусных препаратов и/или снижения приверженности к ним. В случае успешного проведения антиретровирусной терапии
гемодинамические показатели достоверно улучшились и были сопоставимы с контрольными значениями.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, высокоактивная антиретровирусная терапия, гемодинамические показатели
The functional state of the cardiovascular system in patients
with HIV-infection during highly active anti-retroviral therapy
A.R.Chernousova1, P.G.Filippov1, E.L.Golokhvastova2
1
Moscow State University of Medicine and Dentistry;
Moscow Municipal Center for AIDS Control and Prevention
2
The authors evaluated the morphofunctional indices of the cardiovascular system in 78 patients with HIV-infection aged from
22 to 45 years without a history of cardiovascular and chronic decompensated diseases. The patients were at different stages
of HIV-infection and received high-activity antiretroviral therapy with different regimens for 8 months to 8 years. An examination
before and during therapy showed that the functional state of the cardiovascular system worsened in case of a late beginning
of the intake of antiretroviral drugs and/or decreased adherence to them. In case of successful administration of antiretroviral
therapy the hemodynamic indices improved reliably and were comparable with the control ones.
Key words: HIV-infection, high-activity antiretroviral therapy, hemodynamic indices
П
оражения сердца при ВИЧ-инфекции касаются всех
его структур и сопровождаются изменениями центральной гемодинамики, развитием легочной (сосудистой)
гипертензии и нарушениями микроциркуляции [1, 2]. Выявлено, что иммуносупрессия и вирусемия являются факторами, влияющими на тяжесть поражения ССС при ВИЧ-инфекции [1, 3, 4–7]. С внедрением в лечебную практику высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) существенно
снизилась смертность ВИЧ-инфицированных больных [3, 8,
9]. Доказано, что именно комбинация трех и более антиретровирусных препаратов полностью подавляет репликацию
ВИЧ [9, 10]. В то же время выявлено большое количество побочных эффектов ВААРТ, в числе которых и влияние на сердечно-сосудистую систему. [11–13]. В литературе приведены
противоречивые данные о влиянии ВААРТ на сердечно-сосудистую систему: одни источники свидетельствуют об относительно высокой вероятности развития стенокардии или
инфаркта миокарда на фоне лечения ингибиторами протеазы, ухудшения вентрикулярной функции, развития кардиомиопатий, другие приводят данные о положительном влиянии антиретровирусной терапии на сердце [14–18]. Недавние исследования показали, что применение «усиленных»
ИП (в комбинации с ритонавиром) либо более современных
ИП (атазанавир) не оказывают влияния на показатели липидного обмена и, как следствие, на риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [19].
Целью нашего исследования было изучение влияния различных схем ВААРТ на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы ВИЧ-инфицированных пациентов.
Для корреспонденции:
Черноусова Анна Рустэмовна, аспирантка кафедры инфекционных болезней
Московского государственного медико-стоматологического университета
Адрес: 105275, Москва, 8-я ул. Соколиной горы, 15
Телефон: (495) 365-2485
Статья поступила 20.11.2006 г., принята к печати 26.03.2007 г.
16
Пациенты и методы
Обследовано 78 ВИЧ-инфицированных на разных стадиях
ВИЧ-инфекции (2Б, 3А, 3Б – по классификации В.И.Покров-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
îÛÌ͈ËÓ̇θÌÓ ÒÓÒÚÓflÌË ÒÂ‰Â˜ÌÓ-ÒÓÒÛ‰ËÒÚÓÈ ÒËÒÚÂÏ˚ Û ·ÓθÌ˚ı Çàó-ËÌÙÂ͈ËÂÈ Ì‡ ÙÓÌ ‚˚ÒÓÍÓ‡ÍÚË‚ÌÓÈ ‡ÌÚËÂÚÓ‚ËÛÒÌÓÈ ÚÂ‡ÔËË
50
Таблица 1. Динамика количества CD4- и CD8-лимфоцитов и вирусной нагрузки на фоне высокоактивной антиретровирусной
терапии
Параметры
До терапии На фоне терапии
Медиана абсолютного количества
CD4-лимфоцитов, клеток/мкл
180
293 *
Медиана абсолютного количества
CD8-лимфоцитов, клеток/мкл
765
919
Медиана соотношения CD4к CD8-лимфоцитам
0,3
0,4 *
Медиана концентрации РНК ВИЧ,
копий/мл
154500
400 *
*достоверное отличие по сравнению с показателями до терапии (p < 0,001).
%
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
ННИОТ + 2НИОТ
ИП + 2НИОТ
3НИОТ
2ИП + 2НИОТ
Рис. 1. Распределение ВИЧ-инфицированных по схемам высокоактивной антиретровирусной терапии.
ского, 1989 г.) и 30 здоровых добровольцев без сердечно-сосудистых и хронических декомпенсированных заболеваний
в анамнезе. Первую группу составляли 36 ВИЧ-инфицированных (18 мужчин и 18 женщин; средний возраст 29,2 ± 3,8 лет).
Среди обследуемых 16 человек находились на стадии 2Б, 11 –
на стадии 3А, 9 – на стадии 3Б. Все больные обследовались до
начала ВААРТ и через 8 мес приема антиретровирусных препаратов. Вторую группу составляли 42 ВИЧ-инфицированных,
получающих ВААРТ от 1 года до 8 лет (25 мужчин и 17 женщин, средний возраст 30,6 ± 5,3 года). В данной группе 13 человек находились на стадии ВИЧ-инфекции 2Б, 16 – на стадии
3А, 7 – на стадии 3Б, 6 – на стадии 3В. Все обследованные пациенты получали ВААРТ по различным схемам (рис. 1):
1) ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы
ВИЧ (ННИОТ) + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ);
2) ингибитор протеазы ВИЧ (ИП) + 2 НИОТ;
3) 3 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы
(3 НИОТ);
4) 2 ИП + 2 НИОТ.
Обследование больных включало эхокардиографическое
исследование, ЭКГ, клинический и биохимический анализы
крови, оценку количества CD4-, CD8- лимфоцитов и их соотношения, оценку вирусной нагрузки на плазму крови.
По данным эхокардиографии оценивались морфометрические показатели сердца и показатели центральной гемодинамики. С помощью ультразвукового дупплексного сканирования сонных артерий определялась толщина комплекса
intima media.
Всем больным из первой группы ВААРТ была назначена
впервые по клиническим и/или лабораторным показаниям.
Перед терапией все больные прошли тест на чувствительность к антиретровирусным препаратам и подписали информированное согласие на лечение. Поскольку все пациенты
были заинтересованы в улучшении своего состояния, приверженность лечению была высокая, что отразилось в динамике иммунологических показателей и вирусной нагрузки
(табл. 1).
Переносимость терапии была удовлетворительная. Среди
побочных явлений чаще отмечалась диспепсия, проходив-
шая самостоятельно через 2–4 нед. Двоих больных (5,6%) на
фоне приема ИП (нелфинавир) в комбинации с НИОТ стали
беспокоить неприятные ощущения в области сердца, которые самостоятельно прошли через 2 нед. У двоих больных
отмечалась депрессия на фоне приема НИОТ, что потребовало изменения схемы терапии.
Вторая группа пациентов получала ВААРТ от 1 года до
8 лет. Переносимость терапии была в основном хорошая,
среди побочных явлений диспепсия в начале приема, периферическая нейропатия у 1 пациента (2,4%) на фоне 4 лет
приема комбинации 2 НИОТ с ИП. У двоих пациентов, получающих препараты по этой же схеме в течение 1,5 и 5 лет,
выявлено утолщение интимы сонной артерии до 1,2–1,5 мм
(до терапии не обследовались).
Результаты исследования и их обсуждение
В первой группе до начала ВААРТ было отмечено увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) по сравнению
с контрольным значением; на фоне терапии динамики этого
показателя не выявлено. До начала терапии сердечный (СИ)
и ударный индексы (УИ) были ниже, чем в контрольной группе. Толщина комплекса intima media сонной артерии также
была ниже контрольных значений, и в отношении данного
показателя динамики не выявлено. Через 8 мес ВААРТ на
фоне достоверного снижения вирусной нагрузки ВИЧ и повышения уровня CD4-лимфоцитов произошло достоверное
увеличение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ),
минутного объема (МО), сердечного и ударного индексов за
счет увеличения ударного объема (УО), и снижение общего
периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) до
значений, сопоставимых с контрольными (табл. 2).
Нами проведено сравнение морфо-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы до начала ВААРТ
и на ее фоне в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции. Результаты отражены в таблицах 3 и 4. По сравнению с группой контроля ВИЧ-инфицированные пациенты на стадии 2Б
до начала ВААРТ имели более низкие значения конечно-систолического размера (КСР ЛЖ) и конечно-систолического
объема левого желудочка (КСО ЛЖ), меньший минутный
объем и сердечный индекс, несмотря на большую частоту
сердечных сокращений; меньший ударный индекс. ОПСС
превышало контрольные значения. У данной группы пациентов на фоне ВААРТ достоверно увеличились МО, СИ и УИ за
счет увеличения ударного объема. ОПСС имело тенденцию
к снижению (недостоверное отличие). Толщина комплекса
intima media была меньше как до терапии, так и на ее фоне.
17
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Ä.ê.óÂÌÓÛÒÓ‚‡ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 16–19
Таблица 2. Морфофункциональные показатели сердечно-сосудистой системы ВИЧ-инфицированных пациентов до начала
высокоактивной антиретровирусной терапии и на фоне ее
приема
Показатели
До терапии
На фоне терапии
Контроль
n = 32
n = 32
n = 30
ЧСС, уд/мин
70,9 ± 4,4
72 ± 7,2
67,5 ± 2,6
КДР ЛЖ, см
4,9 ± 0,3
4,9 ± 0,3
4,9 ± 0,2
КСР ЛЖ, см
3,2 ± 0,3
3,2 ± 0,2
3,1 ± 0,1
КДР ПЖ, см
2,7 ± 0,3
2,8 ± 0,3
2,8 ± 0,1
КДО ЛЖ, мл
112,5 ± 14,5
116,4 ± 14,4
114,4 ± 9,3
КСО ЛЖ, мл
43,0 ± 8,5
43,3 ± 7,3
45,4 ± 1,9
ФВ, %
62,0 ± 3,6
63,8 ± 2,3*
63,4 ± 0,9
∆S ЛЖ, %
33,3 ± 2,5
33,8 ± 2,5
34,3 ± 2,1
МО, л/мин
4,8 ± 0,7
5,3 ± 0,8
5,1 ± 0,2
СИ, л/мин/м2
2,8 ± 0,4#
3,0 ± 0,4#
3,4 ± 0,1
#
2
УИ, мл/м
38,5 ± 4,8
42,4 ± 5*
42,6 ± 5,1
ИММЛЖ, гр/м2
83,2 ± 10,9
86,4 ± 11,6
82,9 ± 4,1
ОПСС, дин × см × с–5
1525,4 ± 251,1#
1343,1 ± 201,8* 1282,1 ± 46,1
толщина комплекса
intima media, мм
0,60 ± 0,09#
0,58 ± 0,08#
0,7 ± 0,06
*достоверное отличие по сравнению с показателями на фоне ВААРТ (p < 0,05);
#
достоверное отличие по сравнению с группой контроля (p < 0,05).
При сравнении ВИЧ-инфицированных пациентов на стадии 3А до начала ВААРТ с группой контроля выявлено, что
конечно-диастолический размер правого желудочка (КДР
ПЖ), ОПСС достоверно превышают контрольные значения,
а ФВ ЛЖ и СИ достоверно ниже их. На фоне ВААРТ отмечено уменьшение полости правого желудочка, увеличение ФВ
ЛЖ и УО, что нашло отражение в сердечном и ударном индексах. Достоверно снизилось ОПСС.
До начала ВААРТ выявлено, что на стадии 3Б размеры
и объемы желудочков сердца превышают таковые на стадиях
2Б и 3А; ОПСС превышает контрольные значения; показатели
глобальной систолической функции левого желудочка достоверно ниже по сравнению с другими группами. ИММЛЖ на
стадии 3Б при нормальном индексе относительной толщины
стенок достоверно превышает показатели на стадиях 2Б, 3А
и контрольной группы. Несмотря на отсутствие явной гипертрофии левого желудочка и нарушения систолической функции на стадии ВИЧ-инфекции 3Б представляется возможным
расценивать данные гемодинамические параметры как пограничные, отражающие влияние вируса иммунодефицита человека на миокард и другие отделы сердечно-сосудистой системы. На фоне проводимой в течение 8 месяцев антиретровирусной терапии у пациентов в стадии ВИЧ-инфекции 3Б сохраняется тенденция к дилятации полостей сердца и гипертрофии
миокарда левого желудочка, что вероятно, обусловлено прогрессией ВИЧ-инфекции. ОПСС имело тенденцию к снижению, но различие недостоверно. В то же время показатели
глобальной систолической функции левого желудочка на стадии 3Б стали достоверно выше, их значения находятся в пределах нормы и не имеют достоверных отличий от других групп.
При сравнении ВИЧ-инфицированных пациентов с различным стажем ВААРТ достоверные различия (p < 0,05) выявлены лишь по сердечному и ударному индексам, что является следствием меньшей величины ударного объема
в группе с малым стажем ВААРТ. Но по показателям глобальной сократимости левого желудочка достоверных раз-
Таблица 3. Сравнение морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы ВИЧ-инфицированных пациентов до
начала высокоактивной антиретровирусной терапии
Показатели
2Б, n = 16
3А, n = 11
3Б, n = 9
Контроль, n = 30
ЧСС, уд/мин
71,3 ± 3,56
73,6 ± 8,0***
70,2 ± 1,1***
67,5 ± 2,6
КДР ЛЖ, см
4,9 ± 0,2**
5,0 ± 0,4
5,2 ± 0,2*,***
4,9 ± 0,2
#
КСР ЛЖ, см
3,2 ± 0,2**,***
3,2 ± 0,3**
3,6 ± 0,2 *, ,***
3,1 ± 0,06
КДР ПЖ, см
2,7 ± 0,3**
2,9 ± 0,1***
2,9 ± 0,1*
2,8 ± 0,1
КДО ЛЖ, мл
111,5 ± 11,2**,***
113,6 ± 20,0 **
131,9 ± 11,1*,#,***
114,4 ± 9,3
КСО ЛЖ, мл
42,3 ± 7,6**
42,1 ± 7,5 **,***
55,4 ± 7,8*,#,***
45,4 ± 1,9
#
ФВ, %
62,3 ± 4,3**
62,6 ± 0,6 **,***
58,2 ± 3,0*, ,***
63,4 ± 0,9
#
∆S ЛЖ, %
33,4 ± 3,0**
33,2 ± 0,8 **
31,0 ± 1,8*, ,***
34,3 ± 2,1
МО, л/мин
4,8 ± 0,5**,***
5,3 ± 1,5
5,3 ± 0,4*,***
5,1 ± 0,2
СИ, л/мин/м2
2,7 ± 0,2**,***
2,9 ± 0,7 #,***
3,0 ± 0,4*,***
3,4 ± 0,1
#
#
2
УИ, мл/м
38,1 ± 4,9 ,***
40,0 ± 4,7 *,**
41,7 ± 3,1
42,6 ± 5,1
#
ИММЛЖ, гр/м2
81,3 ± 8,6**
84,3 ± 16,7**
93,3 ± 8,2*, ,***
82,9 ± 4,1
ОПСС, дин × см × с–5
1480 ± 177***
1516 ± 452***
1552 ± 133***
1282 ± 46
Толщина комплекса intima media, мм
0,56 ± 0,09#,***
0,67 ± 0,08*
0,61 ± 0,1***
0,70 ± 0,06
Здесь и в табл. 4: *достоверное отличие от стадии 2Б; #достоверное отличие от стадии 3А; **достоверное отличие от стадии 3Б; ***достоверное отличие от группы контроля.
Таблица 4. Сравнение морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы ВИЧ-инфицированных пациентов на
фоне 8 мес высокоактивной антиретровирусной терапии
Показатели
2Б, n = 16
3А, n = 11
3Б, n = 9
Контроль, n = 30
ЧСС, уд/мин
71,8 ± 6,8#,**,***
75,7 ± 4,8*,**,***
64,2 ± 3,4*,#,***
67,5 ± 2,6
КДР ЛЖ, см
4,9 ± 0,2 **
4,8 ± 0,4**
5,2 ± 0,2*,#,***
4,9 ± 0,2
КСР ЛЖ, см
3,2 ± 0,2**
3,1 ± 0,1**
3,5 ± 0,2*,#,***
3,1 ± 0,06
#
КДР ПЖ, см
2,7 ± 0,2**
2,8 ± 0,2**
3,0 ± 0,1*, ,***
2,8 ± 0,1
КДО ЛЖ, мл
116,9 ± 12,5**
110,5 ± 20,2**
133,7 ± 10,1*,#,***
114,4 ± 9,3
КСО ЛЖ, мл
43,8 ± 7,0**
39,7 ± 5,6**,***
51,1 ± 7,9*,#,***
45,4 ± 1,9
ФВ, %
63,9 ± 2,2
63,8 ± 2,6
62,6 ± 2,3
63,4 ± 0,9
∆S ЛЖ, %
33,9 ± 2,5
34,1 ± 2,1
33,8 ± 1,6
34,3 ± 2,1
МО, л/мин
5,3 ± 0,7
5,6 ± 1,4
5,1 ± 0,1
5,1 ± 0,2
СИ, л/мин/м2
3,1 ± 0,4**,***
3,1 ± 0,6***
2,7 ± 0,2*,***
3,4 ± 0,1
УИ, мл/м2
43,4 ± 5,4
41,3 ± 3,1**
44,6 ± 0,4#
42,6 ± 5,1
ИММЛЖ, гр/м2
84,9 ± 9,5**
78,5 ± 13,7**
97,9 ± 4,4*,#,***
82,9 ± 4,1
ОПСС, дин × см × с–5
1327 ± 156**
1335 ± 333**
1498 ± 79*,#,***
1282 ± 46
Толщина комплекса intima media, мм
0,54 ± 0,07#,**,***
0,64 ± 0,08
0,61 ± 0,04*,***
0,70 ± 0,06
18
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
îÛÌ͈ËÓ̇θÌÓ ÒÓÒÚÓflÌË ÒÂ‰Â˜ÌÓ-ÒÓÒÛ‰ËÒÚÓÈ ÒËÒÚÂÏ˚ Û ·ÓθÌ˚ı Çàó-ËÌÙÂ͈ËÂÈ Ì‡ ÙÓÌ ‚˚ÒÓÍÓ‡ÍÚË‚ÌÓÈ ‡ÌÚËÂÚÓ‚ËÛÒÌÓÈ ÚÂ‡ÔËË
Таблица 5. Морфофункциональные показатели сердечно-сосудистой системы ВИЧ-инфицированных пациентов, утративших в процессе лечения приверженность терапии
Показатели
1-е исследование 2-е исследование
контроль
ЧСС, уд/мин
79,0 ± 9,8#
82,3 ± 6,8#
67,5 ± 2,6
КДР ЛЖ, см
4,5 ± 0,2#
4,8 ± 0,2*
4,9 ± 0,2
КСР ЛЖ, см
2,8 ± 0,3
3,0 ± 0,2
3,1 ± 0,06
КДР ПЖ, см
2,7 ± 0,1
2,9 ± 0,1*
2,8 ± 0,1
КДО ЛЖ, мл
94,5 ± 10,3
103,8 ± 5,3*
114,4 ± 9,3
КСО ЛЖ, мл
32,3 ± 6,3
41,5 ± 5,3*
45,4 ± 1,9
ФВ, %
65,8 ± 3,8#
62,0 ± 2,8*,#
63,4 ± 0,9
∆S ЛЖ, %
35,6 ± 3,1
32,3 ± 3,0*,#
34,3 ± 2,1
МО, л/мин
5,1 ± 0,6
5,7 ± 0,4*,#
5,1 ± 0,2
#
#
2
СИ, л/мин/м
2,9 ± 0,4
3,1 ± 0,2
3,4 ± 0,1
УИ, мл/м2
40,9 ± 2,4
38,7 ± 5,1*
42,6 ± 5,1
ИММЛЖ, гр/м2
75,7 ± 11,0
88,8 ± 16,1*
82,9 ± 4,1
ОПСС, дин × см × с–5
1250,8 ± 93,6
1419,6 ± 180,8*,# 1282 ± 46
Толщина комплекса
intima media, мм
0,73 ± 0,09
0,75 ± 0,10
0,70 ± 0,06
*достоверное отличие от 1-го исследования; #достоверное отличие от группы
контроля.
личий не получено. При сравнении с группой контроля достоверные различия касаются многих параметров в обеих
группах, но они отличаются не в худшую сторону, при этом
у пациентов с более длительным стажем ВААРТ достоверно
выше уровень CD4- и CD8-лимфоцитов и ниже уровень вирусной нагрузки на плазму.
Среди пациентов 2-й группы проведено сравнение в зависимости от уровня CD4-лимфоцитов до ВААРТ. Независимо
от исходного уровня CD4-лимфоцитов, до лечения частота
сердечных сокращений была достоверно выше контрольных
значений. Самые высокие показатели глобальной систолической функции левого желудочка наблюдались во 2-й подгруппе (100–200 CD4-лимфоцитов до терапии), и во всех
трех подгруппах они были достоверно выше, чем в контрольной. Первая подгруппа обследуемых (< 100 CD4-лимфоцитов до терапии) имела более высокие значения КДР ПЖ,
ИММЛЖ, ОПСС и толщины комплекса intima media сонных
артерий по сравнению с контрольными. При этом 6 из 10 человек в этой подгруппе находились на стадии 3В. Такие данные позволяют предположить, что функциональное состояние сердечно-сосудистой системы ВИЧ-инфицированных
ухудшает не ВААРТ, а ее позднее начало.
Во время исследования были выявлены 8 человек, утративших в процессе лечения приверженность терапии и как
следствие, чувствительность к антиретровирусным препаратам по причине нерегулярного приема лекарств, приема наркотиков, алкоголя. Эти пациенты на фоне депрессии иммунитета и повышении вирусной нагрузки демонстрируют ухудшение по многим показателям: в динамике увеличились КДР
ЛЖ, КДР ПЖ, КДО ЛЖ, уменьшились фракция выброса левого желудочка и индекс сокращения миокарда, снизился ударный индекс, увеличился индекс массы миокарда левого желудочка, и возросло общее периферическое сосудистое сопротивление. При сравнении с группой контроля выявлены меньшие значения показателей глобальной сократительной функции левого желудочка и более высокие ЧСС и ОПСС (табл. 5).
Выводы
1. Полученные данные свидетельствуют об отрицательном влиянии вируса иммунодефицита человека на миокард
и сосудистую стенку, что отражается на морфофункциональных показателях сердечно-сосудистой системы.
2. Нарушения морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы являются обратимыми на ранних стадиях ВИЧ-инфекции; на поздних стадиях болезни даже при
адекватной антиретровирусной терапии отсутствует положительная динамика со стороны сердечно-сосудистой системы.
3. Современные антиретровирусные препараты не оказывают негативного влияния на липидный обмен и, как следствие, на функциональное состояние сердечно-сосудистой
системы.
4. Назначение ВААРТ на более ранних стадиях ВИЧ-инфекции не только не влияет отрицательно на гемодинамические показатели, но и предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений, что, по всей видимости, может увеличивать продолжительность жизни и улучшать ее качество
у ВИЧ-инфицированных больных.
Литература
1. Ющук Н.Д., Филиппов П.Г., и др. Поражение сердечно-сосудистой системы
при инфекционных болезнях. Сердце. 2003; 6(2): 280–4.
2. Чайка Н.А. Судьба ВИЧ-инфицированного ребенка зависит от левого желудочка сердца. СПИД. Секс. Здоровье. 2003; 46: 10.
3. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика, лечение. 2-е изд. М.: Гэотар Мед., 2003.
4. Adam E., Melnick J.L., Pelrie B.L., et al. High levels of CMV antibody in patients
requiring vascular surgery for atherosclerosis. Lancet. 1987; 2: 291–3.
5. Benditt E.P., Barret Т., McDougall J.K. Viruses in the citology of atherosclerosis.
Proc Natl Acad Sci USA. 1983; 80: 6386–9.
6. Gratton M.T., Moreno-Cabral C.E., Stames Y.A., et al. CMV infection is associated with cardiac allograft rejection and atherosclerosis. JAMA. 1989; 26: 3561–6.
7. Hajjar D.F. Viral pathogenesis of atherosclerosis. Am J Pathol. 1991; 139:
1993–211.
8. Белозеров К.С., Змушко Е.И. ВИЧ-инфекция. 2-е изд. СПб.: Питер, 2002.
9. Кравченко А.В. Антиретровирусная терапия взрослых, инфицированных
ВИЧ. Фарматека. 2003; 13(76): 73–4.
10. Ledergerber B., Egger M., Opravil M., et al. Clinical progression and virological failure
on HAART in HIV-1 patients: a prospective cohort study. Lancet. 1999; 353: 863–84.
11. Щекина Е.Г., Шараева М.Л. Осложнения антиретровирусной терапии. Провизор. 2003; 8: 26–34.
12. Hoffmann C., Kamps B.S. HIV Medicine. Paris: Flying Publisher, 2003.
13. Dr. Priscilla Hsue et al. Progression of atherosclerosis in patients with HIV infection. Amer Heart Ass J. 2004; 10: 1161–1.
14. Barbaro G. HIV-associated cardiomiopathy ethiopathogenesis and clinical
aspects. Herz. 2005; 30(6): 486–92.
15. Dakin C.L., O`Connor C.A., Patsdaughter C.A. HAART to Heart: HIV-related
Cardiomiopathy and other cardiovascular complications. AACN Clin Issues. 2006;
17(1): 18–29.
16. Reiss P. How bad is HAART for the HEART? Editorial Comment. AIDS. 2003; 17:
2529–31.
17. Кравченко А.В. Новые возможности схем высокоактивной антиретровирусной терапии, содержащих ингибиторы протеазы ВИЧ. Фарматека 2005;
19(114): 73–7.
18. Fichtenbaum C., Lee D., Broderick W., et al. Selected hospital admission rates for
patients who received HAART. 9th European AIDS Conference. Warsaw. October
25-29, 2003. Abstract 9.5/3.
19. Кравченко А.В. Упрощение схемы ВААРТ – путь повышения эффективности
и безопасности лечения. Фарматека 2006; 16(131): 32–6.
19
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Оригинальная статья
Эффективность и безопасность
антиретровирусной терапии
å.Ñ.ÉÓÎËÛÒÓ‚‡, ã.Ä.à‚‡ÌÓ‚‡, Ñ.ë.äÓÌÌÓ‚, é.É.ûËÌ
ñçàà ˝ÔˉÂÏËÓÎÓ„ËË êÓÒÔÓÚ·̇‰ÁÓ‡, åÓÒÍ‚‡
В данном исследовании представлены результаты изучения опыта применения отечественного препарата фосфазид в
составе схем антиретровирусной терапии первого и второго ряда для лечения больных ВИЧ-инфекцией и с целью химиопрофилактики передачи ВИЧ от матери ребенку во время беременности и родов. В исследование включены 56 пациентов. Из них 36 человек получали фосфазид в составе различных схем высокоактивной антиретровирусной терапии и 20 женщин – в составе схем химиопрофилактики передачи ВИЧ ребенку. Обсуждаются вопросы эффективности и безопасности применения фофазида, как для лечения, так и с целью химиопрофилактики передачи ВИЧ ребенку во время беременности и родов.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, высокоактивная антиретровирусная терапия
The efficacy and safety of schemes of antiretroviral therapy
M.D.Goliusova, L.A.Ivanova, D.S.Konnov, O.G.Yurin
Central Research Institute of Epidemiology, Federal Surveillance Service for Consumer Rights Protection
and People’s Well-Being, Moscow
The article presents the results of studying an experience of using the Russian drug phosphazide as part of an antiretroviral
first- and second-line therapy scheme for treatment of patients with HIV-infection and for chemoprophylaxis of transmission of
HIV from mother to child during pregnancy and childbirth. The study involved 56 patients. Of them, 36 patients received phosphazide as part of various schemes of highly active antiretroviral therapy and 20 women received schemes of chemoprophylaxis of HIV transmission to the child. The article discusses the issues of the efficacy and safety of using phosphazide for both
treatment and chemoprophylaxis of transition of HIV to the child during pregnancy and childbirth.
Key words: HIV-infection, highly active antiretroviral therapy
В
ИЧ-инфекция – длительно текущее инфекционное заболевание, развивающееся в результате инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [1]. Важной
особенностью ВИЧ является способность поражать и вызывать гибель некоторых клеток иммунной системы, в результате чего развивается и медленно прогрессирует состояние
иммунодефицита. Через несколько лет после заражения
этот иммунодефицит приводит к появлению у больного заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами или злокачественных опухолей. По мере прогрессирования иммунодефицита эти заболевания становятся все более тяжелыми и, при отсутствии лечения, приводят к гибели
больного [1, 2, 4].
Этиотропной терапией ВИЧ-инфекции, направленной на
подавление размножения вируса иммунодефицита человека, является антиретровирусная терапия (АРТ). В настоящее
время АРТ не может обеспечить полное излечение ВИЧ-инфекции, основной ее задачей является максимально долгое
сохранение качества жизни и увеличение ее продолжительности [1, 3, 6].
Для корреспонденции:
Голиусова Марина Дмитриевна, младший научный сотрудник
Федерального научно-методического центра по борьбе и профилактике СПИД
Центрального НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора
Адрес: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, 3а
Телефон: (495) 365-3009
Статья поступила 18.01.2007 г., принята в печать 23.05.2007 г.
20
Применение препаратов, подавляющих размножение
ВИЧ (антиретровирусных препаратов), приводит к восстановлению иммунной системы, что в свою очередь предотвращает развитие оппортунистических заболеваний. Однако на фоне АРТ часто развивается лекарственная непереносимость, большое количество нежелательных явлений,
кроме того, возможно развитие резистентности ВИЧ к проводимой терапии. Поэтому для успешной терапии ВИЧ-инфекции необходима возможность периодической смены
применяемых препаратов (замены препаратов, к применению которых у пациента имеются противопоказания или
появились побочные реакции) [1, 3, 5, 6, 13].
В настоящее время в России зарегистрированы и применяются 16 противоретровирусных препаратов, в их числе
оригинальный препарат из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ – фосфазид. В ходе клинических испытаний, проводившихся в режиме монотерапии, были показана достаточная эффективность, хорошая
переносимость и низкая токсичность препарата [7– 9]. Впоследствии были проведены исследования, показавшие эффективность и безопасность применения фосфазида в схемах высокоактивной противоретровирусной терапии и для
профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку [1, 10, 14].
В результате фосфазид был включен в отечественные руководства и стандарты лечения больных ВИЧ-инфекцией и химиопрофилактики передачи ВИЧ от матери ребенку [7, 12,
14]. Вместе с тем, в связи с широким внедрением АРТ в Рос-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ùÙÙÂÍÚË‚ÌÓÒÚ¸ Ë ·ÂÁÓÔ‡ÒÌÓÒÚ¸ ‡ÌÚËÂÚÓ‚ËÛÒÌÓÈ ÚÂ‡ÔËË
сии и появлением новых противоретровирусных препаратов,
изучение эффективности и безопасности применения фосфазида в составе схем противоретровирусной терапии остается актуальным.
Целью данного исследования является оценка эффективности фосфазида в составе схем антиретровирусной терапии первого и второго ряда для лечения больных ВИЧ-инфекцией и с целью химиопрофилактики передачи ВИЧ от
матери ребенку во время беременности и родов.
Пациенты и методы
Объект исследования – больные ВИЧ-инфекцией, получающие противоретровирусную терапию на базе Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе
со СПИДом. У всех пациентов диагноз ВИЧ-инфекции подтверждался серологическим методом иммунного блота.
В исследование, продолжающееся и в настоящее время,
включены 56 пациентов. Из них 36 человек получали фосфазид в составе различных схем высокоактивной АРТ в период с января 2003 года по сентябрь 2006. Из них 24 мужчины (66%) и 12 женщин (33%), в возрасте от 23 до 50 лет,
средний возраст 26 лет. У 17 (47%) пациентов заражение
ВИЧ произошло при внутривенном употреблении психоактивных веществ, у 7 (19%) при гомосексуальном половом
контакте, у 12 (33%) при гетеросексуальном половом контакте. Почти у половины пациентов – 19 человек (53%), констатирована субклиническая стадия ВИЧ-инфекции (стадия
3), остальные 17 человек (47%) находилось в стадии вторичных заболеваний (стадия 4) – 4А – 8 человек, 4Б – 4 человека, 4В – 5 человека.
Оценка клинического состояния пациента (стадии и фазы
заболевания) осуществлялась с помощью Российской классификации ВИЧ-инфекции, утвержденной приказом Минздравсоцразвития России от 17.03.2006 г. №166. Пациенты
были поделены на две группы: 1 группа – «наивные» пациенты, то есть не получавшие ранее противоретровирусных
препаратов, и 2 группа – пациенты, ранее получавшие различные схемы противоретровирусной терапии, без применения фосфазида.
В 1-ю группу вошли 14 пациентов в возрасте (на момент
начала приема терапии) от 23 до 36 лет, средний возраст
25 лет, 9 мужчин и 5 женщин. Из них в стадии 3 (субклиническая стадия) – 9 человек, в стадии 4 (вторичных заболеваний) – 5 человек (4А – 1 человек, 4Б – 2 человека, 4В – 2 человека). Минимальный срок наблюдения в данной группе составил 6 месяцев (1 пациент), а максимальный 2,5 года
(2 пациента) В данной группе пациенты получали следующие схемы антиретровирусной терапии:
• эфавиренз + фосфазид + диданозин – 6 человек;
• невирапин + фосфазид + диданозин – 3 человека;
• лопинавир/ритонавир + фосфазид + диданозин – 3 человека;
• нелфинавир + фосфазид + диданозин – 2 человека.
Фосфазид в составе высокоактивной противоретровирусной терапии применялся в суточной дозе 0,8 г в сут (по 0,4 г
2 раза день).
Продолжительность наблюдения пациентов первой группы составила: в течение 6 месяцев – 1 человек; в течение
1 года – 4 человека, в течение 1,5 лет – 3 человека, в течение 2 лет – 3 человека и в течение 2,5 лет – 3 человека.
Во 2-ю группу вошли 22 человека в возрасте от 23 до
50 лет (средний возраст 26 лет), 15 мужчин и 7 женщин. Из
них в стадии 3 – 10 человек, в стадии 4А – 7 человек, в стадии 4Б – 2 человека, в стадии 4В – 3 человека. Пациенты
данной группы до назначения фосфазида уже получали противоретровирусную терапию по следующим схемам:
• эфавиренз + зидовудин + диданозин, 3 человека;
• невирапин + зидовудин/ламивудин – 3 человека;
• атазанавир + ламивудин/зидовудин – 4 человека;
• лопинавир/ритонавир + ставудин + ламивудин – 8 человек;
• нелфинавир + ставудин + диданозин – 2 человека;
• нелфинавир + зидовудин/ламивудин – 2 человека.
Смена схемы комбинированной терапии у двух пациентов была связанна с потерей эффективности применяемых ранее схем (нелфинавир + зидовудин/ламивудин и
эфавиренз + зидовудин/ламивудин). Из-за побочных явлений терапия была изменена у 5 пациентов (у 2 пациентов
при применении схемы: лопинавир/ритонавир + ставудин +
ламивудин, развивалась крапивница, тошнота, рвота, у
2 пациентов при применении этой же схемы развивалась
диарея более 5 раз в сут, у 1 пациента развилась крапивница при применении схемы невирапин + зидовудин + диданозин). У остальных пациентов изменения в схеме терапии были обусловлены необходимостью замены устаревших препаратов или препаратов, поставка которых была
прекращена.
В данной группе пациенты получали следующие схемы
антиретровирусной терапии:
• эфавиренз + фосфазид + диданозин – 8 человек;
• невирапин + фосфазид + диданозин – 4 человека;
• лопинавир/ритонавир + фосфазид + диданозин – 3 человека;
• нелфинавир + фосфазид + диданозин – 3 человека;
• нелфинавир + фосфазид + ламивудин – 2 человека;
• индинавир + ритонавир + фосфазид + эфавиренз – 2 человека.
Продолжительность наблюдения во второй группе пациентов составила: 6 месяцев – 2 человека; 1 год – 11 человек;
1,5 года – 3 человека; 2 года – 5 человек; 2,5 года – 1 человек.
Третью группу составили 20 женщин, получавших схемы
высокоактивной АРТ, в состав которой входил фосфазид, с
целью химиопрофилактики передачи ВИЧ ребенку во время
беременности и родов. Препараты назначались на сроке беременности 28 нед. Контрольные исследования проводились перед назначением противоретровирусных препаратов
и через 8 нед после ее начала. Средний возраст пациенток
третьей группы – 25 лет (от 18 до 35). У всех у них ВИЧ-инфекция была в субклинической стадии.
Эффективность терапии оценивалась по следующим критериям:
• клиническим – переход ВИЧ-инфекции в более позднюю
стадию, гибель больного вследствие прогрессирования заболевания или отсутствие прогрессирования болезни;
• иммунологическим – изменение уровня CD4-лимфоцитов в крови (подсчет количества CD4-лимфоцитов в крови
осуществлялся методом проточной цитометрии на приборе
Fac Scan – Becton Dickenson, США) с использованием мо-
21
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
å.Ñ.ÉÓÎËÛÒÓ‚‡ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 20–24
ноклональных антител Simulteосst IMK Plus (Becton Dickenson, США);
• вирусологическим – измерение вирусной нагрузки (концентрации РНК ВИЧ в крови) методом RT-PCR на анализаторе Pevkon Eimler 2400 (США), с использованием тест-систем «Amplicor» (Гофман Ла Рош, Швейцария).
Для оценки безопасности терапии осуществлялась регистрация возникающих в процессе лечения клинических и лабораторных (выявленных при гематологическом или биохимическом исследовании крови, общем анализе мочи) нежелательных явлений и оценка их связи с проводимой терапией, тяжести и степени токсичности.
Оценка статистической достоверности полученных результатов осуществлялась с помощью непараметрических
критериев (критерий знаков, критерий Вилкоксона для сопряженных совокупностей, формулы Фишера).
Результаты исследования и их обсуждение
Прогрессирования ВИЧ-инфекции за время наблюдения
не было отмечено ни у одного больного, как первой, так и
второй группы.
В первой группе (пациенты, ранее не получавшие противоретровирусную терапию) медиана концентрации РНК ВИЧ
в сыворотке крови (вирусная нагрузка) перед началом лечения составила 100 000 копий/мл (5,0 log10), минимум –
10 200 копий/мл (4,0 log10), максимум – > 750 000 копий/мл
(> 5,9 log10). Статистически достоверное снижение медианы
вирусной нагрузки в сравнении с исходным уровнем в первой группе больных отмечено уже на 4-й нед лечения. К этому сроку вирусологический эффект отмечался у всех 12 пациентов, которым это исследование проводилось. У половины пациентов (6 человек) оно выражалось в снижении «вирусной нагрузки» до неопределяемого уровня, а у другой половины в ее снижении минимум на 1,8 log10 (признаком эффективности терапии на этом сроке лечения является снижение «вирусной нагрузки не менее чем на 0,7 log10). Данные
о частоте достижения на фоне лечения неопределяемого
уровня РНК ВИЧ представлены на рис. 1.
Устойчивого подавления репликации ВИЧ (после снижения РНК ВИЧ до неопределяемого уровня его подъемов не
%
100
80
60
40
20
0
0
4
12
24
36
48
60
72
84
96 108 120
Недели лечения
Рис. 1. Число пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ
в процессе лечения.
22
Таблица 1. Изменение уровня CD4-лимфоцитов при лечении
схемами, включающими фосфазид, в группе пациентов, ранее
не получавших АРТ
Статистический
Уровень CD4-лимфоцитов, млрд/л
показатель
недели
0
4 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Медиана
0,13 0,17 0,21 0,25 0,24 0,28 0,28 0,33 0,34 0,40 0,45 0,45
Максимум
0,46 0,35 0,43 0,46 0,7 0,56 0,61 0,6 0,46 0,56 0,59 0,49
Минимум
0,02 0,03 0,02 0,15 0,14 0,23 0,17 0,32 0,27 0,35 0,32 0,40
Изменение
медианы
в сравнении
с уровнем перед
началом лечения 0 0,42 0,81 0,12 0,12 0,15 0,15 0,2 0,21 0,27 0,32 0,32
наблюдалось) удалось добиться у 10 (71%) пациентов. У 4 пациентов отмечались подъемы «вирусной нагрузки», не превышающие 5180 копий в мл.
Данные об изменении уровня CD4 клеток на фоне лечения у пациентов первой группы представлены в табл. 1. Медиана уровня CD4 лимфоцитов перед началом лечения в
этой группе составила 0,13 × 109/л (минимум – 0,022 × 109/л,
максимум – 0,46 × 109/л). Отмечается тенденция к повышению уровня CD4-лимфоцитов, которая к 12-й нед терапии
становится статистически достоверной.
Данные о распределении пациентов первой группы в зависимости от уровня CD4 лимфоцитов приведены на рис. 2.
В процессе лечения отмечено статистически достоверное
(с 24 нед лечения) снижение доли пациентов с низким (менее 0,2 млрд/л) уровнем CD4-лимфоцитов. То есть, снижение доли пациентов, имеющих высокий риск развития оппортунистических заболеваний и которым показана химиопрофилактика пневмоцистной пневмонии.
Во второй группе 8 пациентам терапия, включающая фосфазид, была назначена через некоторое время после прекращения предыдущей схемы, то есть после перерыва в лечении. Медиана концентрации РНК ВИЧ в сыворотке крови
этих пациентов перед началом терапии составила 72 650 копий/мл (4,86 log10) минимум – 2400 копий/мл (3,38 log10), максимум – > 750 000 копий/мл (> 5,9 log10). У 6 из этих 8 пациентов к 4 нед лечения уровень РНК ВИЧ в крови был ниже
уровня определения, однако его снижение более чем на
1 log10 отмечалось у всех пациентов.
У 13 из 14 пациентов, которые начинали новую схему терапии сразу после прекращения приема предыдущей, концентрация РНК ВИЧ в крови перед началом терапии была
< 500 копий/мл (< 2,7 log10), у одного пациента этот уровень
был 2400 копий в мл (3,38 log10).
В дальнейшем у 13 пациентов произошло стойкое снижение «вирусной нагрузки» ниже уровня определения, у 3 были единичные подъемы уровня РНК ВИЧ, не превышавшие
1000 копий в мл (3 log10), у 4 – подъемы, превышающие
1000 копий в мл, у 1 пациента снижение РНК ВИЧ ниже определяемого уровня произошло лишь на 36-й нед лечения.
У одного пациента, получавшего схему нелфинавир + фосфазид + диданозин, на 36-й нед развилась резистентность к
получаемым препаратам, из за чего данную схему пришлось
заменить.
Данные об изменении распределения пациентов второй
группы в зависимости от уровня концентрации РНК ВИЧ в
сыворотке крови в процессе лечения представлены на
рис. 3. Как видно из таблицы и диаграммы, повышение доли
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ùÙÙÂÍÚË‚ÌÓÒÚ¸ Ë ·ÂÁÓÔ‡ÒÌÓÒÚ¸ ‡ÌÚËÂÚÓ‚ËÛÒÌÓÈ ÚÂ‡ÔËË
Таблица 2. Изменение уровня CD4-лимфоцитов при лечении
схемами, включающими фосфазид, в группе пациентов, ранее
получавших АРТ
Статистический
Уровень CD4-лимфоцитов, млрд/л
показатель
недели
0
4
12
24
36
48
60
72
Медиана
0,3 0,355 0,378 0,32 0,378 0,419 0,386 0,284
Максимум
0,49 0,399 0,25 0,282 0,281 0,0
0,0
0,0
Минимум
0,002 0,01 0,024 0,154 0,018 0,16 0,0 0,178
Изменение
медианы
в сравнении
с уровнем перед
началом лечения
0
0,055 0,078 0,02 0,078 0,119 0,086 – 0,16
пациентов с низким (менее 1000 копий в мл) или неопределяемым уровнем «вирусной нагрузки» отмечается уже начиная с 4-й нед лечения.
Медиана уровня CD4-клеток перед началом лечения у пациентов второй группы составила 0,3 × 109/л (минимум –
0,002 × 109/л, максимум – 0,49 × 109/л). Данные об его изменении на фоне лечения у пациентов данной группы представлены в табл. 2. Отмечается тенденция к повышению уровня CD4-лимфоцитов, которая становится достоверной
к 4 нед лечения.
Данные о распределении пациентов второй группы в зависимости от уровня CD4 лимфоцитов на разных сроках лечения приведены на рис. 4.
Наиболее частым осложнением комбинированной терапии, включающей фосфазид, является гастритический
синдром, проявляющийся тошнотой, рвотой, тяжестью в
эпигастрии, сопровождающийся слабостью. В 1-й группе
он отмечался у 4 человек, во 2-й группе у 3 человек. Он
возникал в первую неделю после начала лечения, интенсивность его была не высока, и в течение недели его проявления исчезали. У 2 пациентов в обеих группах лечение
было начато при уровне гемоглобина, соответствующем
второй степени токсичности, что не привело к нарастанию
анемии. У обоих пациентов на фоне приема фосфазида
уровень гемоглобина в крови повысился до исчезновения
признаков токсичности. У 5 пациентов лечение фосфазидом было назначено на фоне тромбоцитопении, соответствующей первой (4 пациента) и четвертой степени (1 пациент) токсичности. У четырех пациентов на фоне лечения
уровень тромбоцитов повышался до уровня исчезновения
токсичности. У одной пациентки уровень тромбоцитов не
изменился и на фоне терапии и остался на уровне четвертой степени токсичности. У 2 пациентов лечение было начато на фоне гранулоцитопении, соответствующей первой
степени токсичности. Прогрессирования изменений не было отмечено ни в одном случае.
Результаты биохимического исследования побочных реакций на проведение терапии не выявили. Ни в одном случае нежелательные явления не стали причиной прекращения терапии.
В 3-й группе случаи прогрессирования ВИЧ-инфекции за
время наблюдения не наблюдались. Медиана уровня РНК
ВИЧ до начала применения противоретровирусных препаратов составляла в этой группе 48 800 копий в миллилитре
(минимум – 31 900, максимум – 116 000). К 8-й нед лечения
у 16 пациентов (80%) уровень РНК ВИЧ снизился ниже уровня определения (500 копий в мл), у 1 (5%) был в интервале
100
%
80
60
40
20
0
0
4
> 0,5
12
24
36
0,35–0,49
48
60
72
0,2–0,34
84
96 108 120
Недели лечения
0,05–0,19
< 0,05
Рис. 2. Изменение распределения пациентов в зависимости от
уровня CD4-лимфоцитов при лечении схемами, включающими
фосфазид, в группе пациентов, ранее не получавших АРТ.
100
%
80
60
40
20
0
0
4
12
> 500
24
36
48
500–999
10 000–99 999
60
72
84
96 108 120
Недели лечения
1000–9999
> 100 000
Рис. 3. Изменение распределения пациентов в зависимости от
уровня РНК ВИЧ в сыворотке крови, при лечении схемами,
включающими фосфазид, в группе пациентов, ранее получавших АРТ.
100
%
80
60
40
20
0
0
> 0,5
4
12
24
0,35–0,49
36
48
60
0,2–0,34
72
84
96 108 120
Недели лечения
0,05–0,19
< 0,05
Рис. 4. Изменение распределения пациентов в зависимости от
уровня CD4-лимфоцитов при лечении схемами, включающими
фосфазид, в группе пациентов, ранее получавших АРТ.
23
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
å.Ñ.ÉÓÎËÛÒÓ‚‡ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 20–24
500–1000 копий в мл, у 3 (15%) в интервале 1000–5000 копий
в мл. При этом у всех пациенток к 8-й нед лечения произошло снижение уровня РНК ВИЧ более чем на 1 log10, то есть
отмечен выраженный терапевтический эффект.
Медиана уровня CD4-лимфоцитов до начала приема противоретровирусных препаратов составила 0,381 млрд/л (минимум 0,261, максимум 0,596). К 8-й нед лечения этот показатель составил 0,528 млрд/л (минимум 0,301, максимум
0,931), разница статистически достоверна. Нежелательных
явлений, связанных (или возможно связанных) с применением фосфазида у пациентов этой группы не отмечено.
Заключение
Применение фосфазида в составе схем АРТ у больных
ВИЧ-инфекцией оказало терапевтический эффект, выражающийся в отсутствии клинических признаков прогрессирования ВИЧ-инфекции, снижении уровня РНК ВИЧ в крови до
неопределяемого уровня и повышении количества CD4-клеток. Терапевтический эффект выявлялся при применении
всех изучаемых схем терапии, как в группе «наивных» пациентов (ранее не получавших противоретровирусную терапию), так и в группе пациентов, которым фосфазид был подключен при изменении схемы лечения.
Противоретровирусная терапия схемами, включающими
в себя фосфазид, хорошо переносилась. Наиболее частым
побочным эффектом, возможно связанным с применением
фосфазида, был слабо выраженный гастритический синдром (проявляющийся тошнотой, тяжестью в эпигастрии).
Эти явления отмечались у 7 пациентов в первые 2 нед лечения. Применение схем терапии, включающих в себя фосфазид у пациентов с умеренно выраженной анемией, тромбоцитопенией и гранулоцитопенией не только не приводило к
прогрессированию этих проявлений, но и у большинства пациентов на фоне лечения уровень тромбоцитов повышался
до уровня исчезновения токсичности. Также была доказана
эффективность при применении схем высокоактивной противоретровирусной терапии, в состав которой входил фосфазид, с целью химиопрофилактики передачи ВИЧ ребенку
во время беременности и родов.
Литература
1. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение. ГЭОТАР МЕД 2003; 8–9, 375–90.
2. Покровский В.В., Кравченко А.В., Юрин О.Г. Клинические рекомендации:
ВИЧ-инфекция и СПИД. ГЭОТАР Медиа 2006; 10–15.
3. Покровский В.В., Кравченко А.В., Юрин О.Г. Краткое руководство по лечению
ВИЧ-инфекции 2005; 8–10.
4. Bartlett J.G. Medical Management of HIV Infection. Baltimore USA 2003; 313.
5. Кравченко А.В. Антиретровирусная терапия взрослых, инфицированных
ВИЧ. Фарматека 2003; 13: 76.
6. Кравченко А.В. Новые возможности схем высокоактивной антиретровирусной терапии, содержащих ингибиторы протеазы ВИЧ. Фарматека 2005; 19:
114.
7. Серебровская Л.В. Первая фаза клинических испытаний Фосфазида. Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции 1997; 154–55.
8. Yurin O., Kravtchenko A., Afonina L., Burova N., Voronin E., Pokrovsky V. Treatment of the patients with intolerance to AZT by Phosphazid AIDS 2000; 14(4): 20.
9. Юрин О.Г., Краевский А.А., Афонина Л.Ю. и др. Фосфазид – новый отечественный противоретровирусный препарат. Эпидемиология и инфекционные
болезни. 2001; 43–5.
10. Приказ Министерства Здравоохранения России от 16 сентября 2003 г. №442
«Об утверждении учетных форм для регистрации детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями».
11. «Клиническая классификации ВИЧ-инфекции», Приложение к Инструкции
по заполнению годовой формы федерального государственного статистического наблюдения №61 «Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией», утвержденной приказом Минздравсоцразвития России от
17.03.2006 г. №166.
12. Галегов Г.А. Никавир (фосфазид) – антиретровирусный препарат: анти ВИЧактивность, токсикология, фармакокинетика и некоторые перспективы клинического применения. Антибиотики и химиотерапия 2004; 49: 7.
13. Практическое руководство для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов и врачей всех специальностей. Москва. ГОУ ВУНМЦ. Покровский В.В.,
Юрин О.Г., Беляева В.В. и др. Клиническая диагностика ВИЧ-инфекции МЗ,
2002; 91.
14. Рекомендации по профилактике вертикальной передачи ВИЧ от матери ребенку. Покровский В.В., Юрин О.Г., Беляева В.В. и др., Москва 2003; 20.
15. Покровский В.И., Покровский В.В., Юрин О.Г. Клиническая классификация
ВИЧ-инфекции. Эпидемиология и инфекционные болезни 2001; 1: 7–10.
Научная жизнь
8-я Европейская ассоциация
клинических фармакологов и
терапевтов
The 8th European Association for Clinical
Pharmacology and Therapeutics
(EACPT) Congress on Clinical
Pharmacology
29 августа – 1 сентября, 2007 г.
Амстердам, Нидерланды
Телефон: +31 24 3613691
Факс: + 31 24 3614214
E-mail: E.Triebels@pharmtox.umcn.nl
Internet: www.eacpt2007.nl
24
Третий европейский конгресс
по вирологии
Third European congress of virology
1–5 сентября, 2007 г.
Нюрнберг, Германия
Телефон: +49 911 3931 610
Факс: +49 911 3931 655
E-mail: eurovirology@mcnag.info
Internet: www.eurovirology.org
5-й конгресс Всемирного общества
по детским инфекционным
заболеваниям
5th World Congress of the World Society
for Pediatric Infectious Diseases (WSPID)
15–18 ноября, 2007 г.
Бангкок, Тайланд
Телефон: +41 22 908 0488
Факс: +41 22 732 2850
E-mail: wspid@kenes.co
Internet: www.kenes.com/wspid/
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Оригинальная статья
Серопопуляционный иммунитет к краснухе
ã.Ç.îÂÍÎËÒÓ‚‡, à.Å.êÂÔË̇, É.î.ã‡ÁËÍÓ‚‡
åÓÒÍÓ‚ÒÍËÈ Ó·Î‡ÒÚÌÓÈ Ì‡Û˜ÌÓ-ËÒÒΉӂ‡ÚÂθÒÍËÈ ÍÎËÌ˘ÂÒÍËÈ ËÌÒÚËÚÛÚ ËÏ. å.î.Ç·‰ËÏËÒÍÓ„Ó
Статья посвящена изучению иммунитета к краснушной инфекции у различных контингентов, значимых для оценки
эпидемической ситуации и проводимых профилактических мероприятий, прежде всего, вакцинопрофилактики. Выявлены особенности формирования противокраснушного иммунитета в зависимости от вакцинации, сроков ее проведения, перенесенной ранее инфекции. Определены контингенты, где доля серонегативных существенна – беременные,
подростки, особенно юноши, женщины детородного возраста. Показана роль вакцинации как одного из ведущих факторов создания иммунитета, при этом наличие серонегативных при однократной вакцинации свидетельствует о необходимости повторной вакцинации у девушек и женщин фертильного возраста.
Ключевые слова: иммунитет, краснуха, инфекция, эпидемия, вакцинация
Seropopulation immunity to rubella
L.V.Feklisova, I.B.Repina, G.F.Lazikova
M.F.Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute
The article studies immunity to rubella infection in various cohorts, significant for evaluation of the epidemic situation and
the administered preventive measures, first of all, vaccine prophylaxis. Specific features of the formation of anti-rubella
immunity depending on vaccination, its schedules, and previous infection have been found. Cohorts have been determined,
where the percentage of seronegative individuals is considerable – pregnant women, adolescents, especially youths,
women of child-bearing age. The role of vaccination is shown as one of the leading factors of the formation of immunity;
the presence of seronegative individuals in case of a single vaccination necessitates a repeat vaccination in girls and
women of child-bearing age.
Key words: immunity, rubella, infection, epidemic, vaccination
Н
есмотря на достигнутые успехи по снижению заболеваемости краснушной инфекцией, сохраняется ее
социальная и эпидемиологическая значимость [1]. Показатели заболеваемости не отличаются стабильностью, что
связано с наличием большого числа бессимптомных
форм, отсутствием лабораторного подтверждения краснухи. Сохраняется опасность широкой циркуляции вируса
с поражением взрослых, прежде всего беременных женщин, то есть угроза рождения детей с СВК достаточно вероятна, хотя четкие статистические показатели в пользу
этого синдрома единичны, несмотря на высокие показатели летальности у детей с врожденными пороками развития без уточнения их этиологии [1, 2]. Несомненно, только
проведение вакцинопрофилактики, тщательный эпиднадзор за краснушной инфекцией с лабораторным подтверждением, мероприятия по ведению и обследованию беременных позволят достигнуть необходимый показатель
заболеваемости и предотвратить вероятность рождения
детей с СВК. На решение всех перечисленных задач направлены усилия по проведению дополнительной иммунизации. Вместе с тем нет уточнения, в каком порядке необ-
Для корреспонденции:
Феклисова Людмила Владимировна, доктор медицинских наук, профессор,
руководитель отделения детских инфекций Московского областного
научно-исследовательского клинического института им. М.Ф.Владимирского
Адрес: 129110, Москва, ул. Щепкина 61/2
Телефон: (495) 268-2226
Статья поступила 20.01.2007 г., принята к печати 23.05.2007 г.
ходимо проводить вакцинацию и каким контингентам. Содействие в решении этого вопроса могут оказать исследования, направленные на изучение особенностей формирования популяционного иммунитета в условиях уже проведенной ранее вакцинации и снижения заболеваемости
в России, на отдельных территориях [1, 3–7].
Пациенты и методы
Проведено лабораторное обследование с анализом анамнестических данных о перенесенной краснухе, вакцинации,
их сроках, об экзантемных заболеваниях, в ряде случаев –
о сопутствующих соматических нарушениях у различных
контингентов – у 461 подростка, у 74 вакцинированных девушек, у 55 беременных женщин и 15 женщин детородного
возраста, сотрудниц детских инфекционных стационаров.
Лабораторное подтверждение краснухи заключалось
в обнаружении специфических антител IgG. В нашем исследовании проводилось количественное определение иммуноглобулинов класса IgG непрямым методом твердофазного
иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью тест-систем
Platelia Rubella IgG, производства Франция фирмы Bio-RadLaboratories и «ВектоРубелла – IgG – стрип» ЗАО ВекторБест, Новосибирск.
Для количественного определения IgG использовался
контрольный образец с известной концентрацией IgG, откалиброванной по стандарту ВОЗ [4]. Определяемая величина оптической плотности пересчитывалась на титры в ед/мл
25
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ã.Ç.îÂÍÎËÒÓ‚‡ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 25–28
Результаты исследования и их обсуждение
300
250
Число подростков
по калибровочной кривой. Титр равный или превышающий
10 ед/мл (для ВектоРубелла – IgG – стрип) и 15 ед/мл (для
Platelia Rubella IgG) показывает наличие антител IgG к вирусу краснухи и расценивается как положительный результат. Общепринятых количественных критериев для оценки
напряженности иммунитета нет. В нашем исследовании условно выделили несколько групп. Титр от 0 до 15 (до 10 для
ВектоРубелла – IgG) оценивали как отрицательный результат, от 16 до 50 – низкий, от 51 до 100 – слабоположительный, от 101 до 150 – положительный и от 151 до 200 и более 200 – высокий.
Далее материалы будут излагаться по мере наблюдения
и обследования представленных контингентов.
200
150
100
50
0
МЕ/мл
Отрицат.
16–50
51–100
101–150 151–200 Серая зона
> 200
Рисунок. Распределение подростков по титру антител.
Наиболее весомая доля среди обследованных подростков
(461 человек) была представлена девушками – 61,6%, половину из которых составили девушки в возрасте 15–16 лет.
Все подростки из организованных коллективов – школа, техникум. На время обследования эпидемиологическая ситуация по краснухе в этих коллективах была спокойной.
Сведения о перенесенной краснухе содержались в невысоком проценте случаев – 9,8%. Подавляющее большинство
(89,2%) отрицали заболевание и незначительная часть однозначно не могла утверждать, что перенесли инфекцию. Точно указать дату перенесенной краснухи смогла половина обследованных, в 40% случаев утверждали, что переболели
в возрасте 10–15 лет и в 11% – в 5–9 лет. Ни одного лабораторного обследования для подтверждения диагноза краснухи не проводилось.
Доля вакцинированных среди подростков составила 49%,
среди девушек этот показатель достигал 79,6%. Показатель
охвата прививками против краснухи по возрастам был разнородным с максимумом вакцинированных девушек в возрасте 14 лет (92,5%), 15 лет (91,9%), с меньшими показателями в 16, 17, 18 лет – 81,6, 61,6 и 63,2%, соответственно.
19-летних было трое, все вакцинированы.
Лишь в единичных случаях (у 3) было указание на одновременно проведенную вакцинацию и краснуху.
Таким образом, анализ анамнестических данных позволил сделать предварительные выводы, что у подростков
14–19 лет доля лиц, иммунных к краснухе, составляет 58,8%
(привитые и переболевшие). Уровень иммунологической защищенности девушек выше и достигает 88,4% и незначителен среди юношей – 10,2%. Охват вакцинацией ни в одной
из возрастных групп не достигал 95%. Указанные сроки перенесенной краснухи в возрасте 5–15 лет косвенно позволяют судить о взрослении инфекции.
Результаты серологического обследования подростков
показали наличие специфических антител к краснухе в подавляющем большинстве – в 89,9% случаев. Основное значение в формировании специфического иммунитета принадлежит вакцинации – 53,4% и в меньшей степени – перенесенной краснушной инфекции – 9,9%. Распределение обследованных с положительными значениями IgG позволило
установить, что более чем в половине случаев значения антител находились в высоких титрах (более 151 МЕ/мл),
в 23,9% определялись слабоположительные значения анти-
26
тел. Положительные и низкие значения иммуноглобулинов
выявлены, соответственно, у 5,4 и 3,4% обследованных,
в одном случае результат оценен как «серая зона». Распределение подростков в зависимости от уровня антител представлено на рисунке.
Доля лиц с отрицательными значениями составила 9,9%,
среди них преобладали юноши (8,0%). В число серонегативных вошли девушки, у которых в 1,1% после вакцинации не
определялись IgG к краснухе и четверо подростков с указанием на перенесенную инфекцию. Давность вакцинации составила от 6 мес до 3,4 лет, что не повлияло на формирование иммунного ответа.
Вклад вакцинации и инфекции на формирование иммунной защиты в группах подростков с различными уровнями
антител не был однотипным. Так, у подростков с низкими
значениями IgG доля переболевших достигала трети, со слабоположительными и положительными составляла от 11%
до 16% и наименьшая их часть регистрировалась среди лиц
с высокими значениями антител (6,2%). Зависимости от сроков давности перенесенной инфекции не установлено. Таким образом, по полученным в исследовании результатам
роль краснушной инфекции в формировании иммунной защиты не является ведущей, можно предположить снижение
иммунной защиты с возрастом.
Представлялось интересным сопоставление анамнестических данных и полученных результатов серологического
обследования. Доля подростков с положительными значениями антител на 40% превысила предполагаемый уровень
иммунной защиты по данным анамнеза. Наибольшая разница отмечалась у юношей – лишь в 10,2%, имея указание на
краснуху, иммунитет сформировался в 78,8%, то есть, юноши активно участвуют в эпидемическом процессе. Полученные данные свидетельствуют о гиподиагностике краснушной инфекции с одной стороны, а с другой – указание на перенесенную инфекцию не сопровождалось в ряде случаев
(у 4) выработкой специфического иммунитета, что ставит
под сомнение этиологию экзантемного заболевания в пользу краснухи и достоверность представленных сведений.
Сравнительная оценка лабораторных показателей в нескольких группах, различимых по данным о вакцинации, заболевании, от титров антител позволило выявить, что максимальные значения IgG-антител наблюдаются среди деву-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ëÂÓÔÓÔÛÎflˆËÓÌÌ˚È ËÏÏÛÌËÚÂÚ Í Í‡ÒÌÛıÂ
Таблица 1. Результаты ИФА в зависимости от групп обследованных
Группы
Тест-система
Тест-система
обследованных
Вектор Бест (МЕ/мл) Bio-Rad (МЕ/мл)
Девушки
214,1 ± 7,9
173,0 ± 5,81
Девушки вакцинированные
220,4 ± 9,1
175,5 ± 6,1
Девушки болевшие
и невакцинированные
249,7 ± 23,5
158,5 ± 27,9
Девушки невакцинированные
и неболевшие
177,0 ± 20,7
156,9 ± 24,6
Юноши
114,3 ± 1,6
122,5 ± 9,63
Юноши болевшие
65,7 ± 7,1
101,0 ± 24,2
Юноши неболевшие
124,4 ± 13,6
121,0 ± 10,0
шек, у вакцинированных, у вакцинированных и переболевших (табл. 1). Минимальные – отмечены у юношей, у юношей переболевших. Если первое вполне согласуется с данными, приводимыми в других источниках, то второе позволяет думать о давности перенесенной инфекции с угасанием протективности против краснухи (табл. 1).
У однородного возрастного контингента (подростки) было
применено обследование различными системами, которое
показало, что имеется несовпадение данных, как по оптической плотности, так и пересчете на МЕ/мл (табл. 2). Полученные сведения требуют дальнейшего продолжения исследований для сравнения сопоставимости полученных результатов при использовании двух различных систем. Поскольку
обе системы при обследовании подростков были применимы в двух различных коллективах, то это частично может
обусловить различие полученных результатов. Вместе с тем
сопоставимость многих показателей (возраст, анамнестические данные) предполагало бы получить схожие результаты.
Наибольшие различия выявлены в числе отрицательных
и слабоположительных ответов, что имеет важное значение
в оценке противокраснушного иммунитета, поэтому эти исследования должны быть продолжены для получения окончательного ответа с обследованием двумя системами одних
и тех же лиц.
Таким образом, результаты обследования одной из индикаторных групп – подростков – свидетельствует о наличии незащищенности против краснухи в 10,1% с преобладанием среди них юношей. Наибольшее значение в формировании иммунитета у лиц с высокими титрами антител
принадлежит вакцинации. Обращает на себя внимание наличие вакцинированных серонегативных девушек (1,1%)
в составе всех незащищенных против краснухи подростков. Сравнение данных анамнеза и обследования показало, что краснуха остается распространенной инфекцией,
протекающей чаще инаппарантно с активным участием
в эпидемическом процессе юношей. Серонегативный ре-
зультат после вакцинации девушек предусматривает целесообразным проведение у них вакцинации при достижении
активного детородного возраста. Уровень охвата вакцинацией девушек-подростков на сегодняшний момент не соответствует требуемым показателям – 95%, что диктует необходимость координации при проведении профилактических мероприятий.
Возрастной состав вакцинированных девушек находился в пределах от 15 до 17 лет, применялась вакцина против краснухи живая аттенуированная лиофилизированная
(Индия) со сроками вакцинации от 4 до 31 мес, в среднем
20,6 ± 1, 3 мес. Указания на одновременно проведенную
вакцинацию и ранее перенесенную краснуху в детстве отмечены у 2 девушек.
Обследование напряженности противокраснушного иммунитета в зависимости от сроков вакцинации позволило
установить, что 84% девушек имеют достаточно высокий
уровень иммунологической защиты. Вместе с тем выявлено,
что у 5,4% лиц IgG- антитела не определяются, давность вакцинации колебалась от 6 мес до 2,5 лет, в среднем 1,5 года.
В 2,6% установлено содержание IgG- антител в слабоположительных значениях (табл. 3).
При изучении зависимости сроков вакцинации и степени иммунологической защиты получены данные, что более
половины девушек, вакцинированных 2–2,5 года назад
имеют IgG в высоких и средних значениях в 95,6% случаев. По уровню защищенности вакцинированные и переболевшие вошли в группу с высокими титрами антител. Вместе с тем у 4,3% девушек с этими же сроками вакцинации
антитела не определялись. У девушек, вакцинированных
год назад, высокие и положительные значения антител выявлены в меньшем числе – 85,2%, а показатель отрицательных значений достигал 7,4%. Таким образом, не завися от представленных сроков вакцинации, в 85,2 и 95,6%
девушки достаточно хорошо защищены от краснушной инфекции после однократного введения вакцины. Наличие
отрицательных значений в ранние периоды после вакцинации диктует необходимость рассмотрения причин ее неэффективности и проведение исследования продолжительности сроков сохранения иммунитета в более отделенный срок.
Группу беременных составили до 70% женщины наиболее активного детородного возраста – 21–30 лет, в 85,5%
проживающие в городской местности, единичные – в селе
и в воинской части. Срок беременности составил 7–40 нед,
в среднем 30,4 ± 0,9. У трети из них отмечались отклонения
в состоянии здоровья в виде ожирения, миопии, вегето-сосудистой дистонии, патологии щитовидной железы, желу-
Таблица 2. Число совпадений результатов, полученных при тестировании сывороток крови подростков в ИФА с двумя тест-системами
Содержание АТ
Число результатов
Число результатов
Число результатов
Число результатов
против краснухи,
при применении тест-системы
при применении тест-системы
при применении тест-системы
при применении тест-системы
МЕ/мл
Вектор Бест, МЕ/мл, абс.
Вектор Бест, МЕ/мл, относ. %
Bio-Rad, МЕ/мл, абс.
Bio-Rad, МЕ/мл, относ. %
Отр.
20
7,0
26
14,8
15–50
8
2,8
8
4,6
151–100
92
32,2
7
4,0
101–150
15
5,2
11
6,3
151–200 и более
150
52,4
123
70,3
Серая зона
1
0,4
Всего
286
100
175
100
27
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ã.Ç.îÂÍÎËÒÓ‚‡ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 25–28
Таблица 3. Распределение обследованных девушек в зависимости от полученных результатов IgG к краснухе после вакцинации
IgG
Всего Из них Всего Из них Среднее
Срок
к краснухе,
абс. болело отн., % болело, значение от вакцинации,
МЕ/мл
отн., %
IgG
мес
До 15
4
–
5,4
–
отр.
17,7 ± 6,7
16–50
–
–
–
–
–
–
51–100
2
–
2,6
–
69,8 ± 16,2
5,0 ± 1,0
101–150
5
–
8,0
–
126,5 ± 7,7
16,6 ± 5,5
151–200
и более 200
63
2
84
3,1 195,8 ± 1,2
21,6 ± 1,4
Всего
74
2
100
5
дочно-кишечного тракта, аллергических заболеваний кожи, инфекции мочевыводящих путей и хронического тонзиллита. Представленная группа не является выборочной
по преморбидному состоянию, а соответствует всей популяции женщин. В четверти случаев беременность протекала на фоне железодефицитной анемии, с угрозой выкидыша и фето-плацентарной недостаточностью. Рецидивирующий герпес, уреаплазмоз и хламидийная инфекция отмечались в 18% случаев. Экзантемные заболевания в виде
ветряной оспы, скарлатины, аллергические сыпи зарегистрированы у половины обследованных. Сведения о перенесенной краснухе содержались у одной 23-летней женщины
(в возрасте 13 лет). Ранее вакцинирована против краснухи
одна женщина, лабораторное обследование на напряженность иммунитета проведено в 30 нед беременности также
в одном случае.
Результаты обследования беременных женщин показали
наличие положительных значений в 78,1%. Низкие значения (15–60 МЕ/мл) IgG выявлены у 43,6% обследованных,
в 21,9% антитела не определялись. Достаточно хорошо защищены 34,5% беременных, имеющих антитела в высоких
и положительных значениях (51–100 МЕ/мл). Обследованная ранее женщина 23 лет с отсутствием IgG, в нашем исследовании при сроке 30 нед беременности также оказалась серонегативной. После вакцинации в одном случае
уровень антител превысил 200 МЕ/мл. Таким образом, каждая пятая женщина активного детородного возраста иммунологически незащищена против краснухи или недостаточно защищена (43,6%) и необходимость наблюдения и серологического обследования, вакцинации этой категории лиц
является актуальной.
В 96,6% случаев возраст женщин инфекционных стационаров не превысил 30 лет, в среднем составив 27,5 ± 0,6
лет. Высока доля женщин, указавших на экзантемные заболевания, прежде всего – в 60% на краснуху, в 26,6% на
корь, ветряную оспу, аллергические заболевания и скарлатину в 86,6, 60 и 6,6% соответственно. До 10-летнего возраста краснуху перенесла одна женщина, остальные семь
указали возраст от 11 до 25 лет. Лабораторного обследования ранее для подтверждения диагноза краснухи не проводилось.
28
При обследовании женщин – сотрудников инфекционных
стационаров положительные результаты получены в 100%,
средний уровень антител составил 100,0 ± 7,2 МЕ/мл. Эти
данные при отсутствии вакцинации позволяют сделать вывод, что они все переболели краснухой. В 73,3% значения
антител не превысили 50 МЕ/мл, среднее значение IgG составило 19,5 ± 1,2 МЕ/мл, то есть степень протективности
невысока. Сравнение показателей напряженности в группе
переболевших и в группе не имеющих указаний на инфекцию не выявило отличий, что косвенно подтвердило постинфекционный характер иммунитета. Важно, что инфицирование могло проходить в период работы в инфекционных стационарах при инаппарантных формах, что представляло угрозу, если бы женщины были беременными. Эти данные
свидетельствуют о высоком распространении краснушной
инфекции в условиях инфекционных отделений, диктуют необходимость серологического обследования этой категории
женщин перед беременностью или вакцинацию девушек
медучилищ и медвузов.
Выводы
Проведенный клинико-лабораторный анализ с целью изучения состояния противокраснушного иммунитета в нескольких значимых категориях позволил установить значительно высокий процент серонегативных в популяции подростков, беременных женщин, юношей. Введение серологического обследования выявило различный уровень защиты по
анамнестическим и лабораторным данным, что чрезвычайно важно для беременных и женщин детородного возраста.
Полученные результаты позволяют считать, что первоочередной задачей на текущий период (2007–2008 гг.) является
плановое проведение вакцинации женщин до 25 лет, юношей до 25 лет. Задачей последующего исследования представляется актуальным выявление сопоставимости применяемых тест-систем, изучение продолжительности сохранения вакцинального иммунитета.
Литература
1. Stephen L., Cochi M. Теоретические и практические аспекты элиминации кори.
2005; 179.
2. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю. Детская смертность. М., 2001; 21–7.
3. Филатов Н.Н., Шаханина И.Л. Инфекционные болезни в Москве. 2005; 207.
4. Цвиркун О.В, Чава О.О., Герасимова А.Т. и др. Сб. научных трудов «Теоретические и практические аспекты элиминации кори». М., 2005; 157–9.
5. Gennifer M Best. Врожденные перинатальные и неонатальные инфекции. М.,
2000; 192–204.
6. Icenogle Y, Abermathy. Теоретические и практические аспекты элиминации кори. 2005; 169.
7. Piekering L.K. Report of the Committee on InfectionsDeeseases, Red Book
American Academy of Pediatrics. 2000.
8. Bio-Rad Laboratories. Platelia Rubella IgG TMB: 2–3.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Оригинальная статья
Некоторые патогенетические аспекты рожи
Ñ.Ä.LJÎ˯ËÌ1, ê.ï.Ä·‰ÛÎÓ‚2, ê.ü.åÛı‡ÏÂÚÓ‚2, É.ê.Ä·‰ÛÎÓ‚‡1
1
Ň¯ÍËÒÍËÈ „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌÌ˚È Ï‰ˈËÌÒÍËÈ ÛÌË‚ÂÒËÚÂÚ, ìÙ‡;
ÉÓÓ‰Ò͇fl ÍÎËÌ˘ÂÒ͇fl ËÌÙÂ͈ËÓÌ̇fl ·ÓθÌˈ‡ №4, ìÙ‡
2
Рожистое воспаление не имеет тенденции к снижению, при часто рецидивирующей роже формируется состояние вторичного комбинированного иммунодефицита. Рожистое воспаление в остром периоде сопровождается снижением абсолютного числа Т-лимфоцитов, субпопуляций хелперов/индукторов, супрессоров/цитотоксических лимфоцитов, натуральных киллеров, В-лимфоцитов, увеличением уровня провоспалительнх цитокинов (IL – 1 и TNFα) соответственно
тяжести инфекционного процесса с последующей нормализацией их концентраций в периоде реконвалесценции. Снижение абсолютного числа Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, субпопуляций хелперов/индукторов, супрессоров/цитотоксических лимфоцитов, натуральных киллеров и высокие показатели IL – 1 и TNFα в периоде реконвалесценции являются показателями, говорящими о возможности рецидивирования.
Ключевые слова: рожистое воспаление, иммунитет, провоспалительные цитокины
Some pathogenetic aspects of erysipelas
D.A.Valishin1, R.Kh.Abdulov2, R.Ya.Mukhametov2, G.R.Abdulova1
1
Bashkirsky State Medical University, Ufa;
Municipal Clinical Infectious Diseases Hospital No 4, Ufa
2
Erysipelas does not show a tendency to decrease, in frequently recurring erysipelas the state of a secondary combined immune
deficiency is formed. In the acute period, erysipelas is accompanied by a decrease of the absolute number of T-lymphocytes,
subpopulations of helpers/inductors, suppressors/cytotoxic lymphocytes, natural killers, B-lymphocytes, increased levels of antiinflammatory cytokines (IL-1 and TNFα) in compliance with the severity of the infectious process with a subsequent normalization of their concentrations during the convalescence period. The decrease of the absolute number of T-lymphocytes and
B-lymphocytes, subpopulations of helpers/inductors, suppressors/cytotoxic lymphocytes, natural killers, and high indices of
IL-1 and TNFα during the convalescence period are indicative of the possibility of a relapse.
Key words: erysipelas, immunity, anti-inflammatory cytokines
Актуальность проблемы
Пациенты и методы
Рожистое воспаление (РВ) в общей структуре инфекционной патологии взрослых занимает значительное место и
характеризуется частым (35–45 %) переходом в рецидивирующую форму с последующим развитием осложнений
(лимфостаз, слоновость, гиперкератоз). В настоящее время
заболеваемость не имеет тенденции к снижению и составляет 1,4–2,2 на 1000 населения [2, 8, 12, 15]. Установлено,
что при часто рецидивирующей роже формируется состояние вторичного комбинированного иммунодефицита, включающее снижение клеточного, гуморального иммунитета и
факторов естественной антиинфекционной резистентности
[1, 6, 11, 20].
Цель исследования – изучить патогенетическую и прогностическую роль изменения субпопуляций СD3+, СD4+,
СD8+, СD16+, СD72+ лимфоцитов и содержание провоспалительных цитокинов: IL-1, TNFα в сыворотке крови у больных рожей.
Нами обследовано 110 больных рожей, находившихся на
стационарном лечении в ГКИБ № 4 г. Уфы. Среди заболевших, преобладали женщины – 68%, что, по мнению ряда исследователей, связано с анатомофизиологическими особенностями строения венозной сети у женщин [4, 12]. Большинство заболевших (80%) было старше 40 лет. При анализе заболеваемости выявлена четкая сезонность, пик заболеваемости регистрировался в конце лета и начале осени (август,
сентябрь, октябрь) 38% больных госпитализирован в стационар в это время. У обследованных пациентов преобладала
эритематозная и эритематозно-буллезная форма (85,4%)
с преимущественной локализацией на нижних конечностях
(у 84,6% больных). Клинические проявления рожи характеризовались симптомами общей интоксикации, лихорадкой и
местными воспалительными изменениями кожи. Наблюдавшаяся нами клиническая картина заболевания в целом не
отличалась от описанной ранее в литературе [4, 12, 15].
Для корреспонденции:
Валишин Дамир Асхатович, доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой инфекционных болезней с дерматовенерологией
Башкирского государственного медицинского университета
Адрес: 450015, Уфа, ул. Запотоцкого, 37
Телефон: (3472) 502–896
Статья поступила 20.12.2006 г., принята к печати 23.05.2007 г.
Результаты исследования и их обсуждение
Динамика показателей клеточного иммунитета зависела
от периода и тяжести течения заболевания. Как видно из
табл. 1, в остром периоде заболевания наблюдается тенденция к уменьшению абсолютного числа показателей кле-
29
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Ñ.Ä.LJÎ˯ËÌ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 29–31
Таблица 1. Динамика основных субпопуляций лимфоцитов
в периферической крови у больных рожей
Субпопуляции
Периоды болезни
Контроль
лимфоцитов (× 109)
острый
ранней
реконвалесценции
Число исследований (n)
I
12
12
30
II
39
39
III
14
14
СD3+
I
1,1 ± 0,17
1,23 ± 0,2
1,2 ± 0,15
II
0,79 ± 0,10*
0,97 ± 0,12
III
0,71 ± 0,09*
0,95 ± 0,14
СD4+
I
0,78 ± 0,15
0,85 ± 0,17
0,87 ± 0,12
II
0,56 ± 0,06*
0,75 ± 0,10
III
0,50 ± 0,05*
0,74 ± 0,11
СD8+
I
0,37 ± 0,16
0,47 ± 0,17
0,48 ± 0,1
II
0,21 ± 0,05*
0,43 ± 0,10
III
0,19 ± 0,04*
0,41 ± 0,11
СD16+
I
0,33 ± 0,14
0,39 ± 0,13
0,40 ± 0,06
II
0,20 ± 0,04*
0,36 ± 0,07
III
0,18 ± 0,05*
0,35 ± 0,10
СD72+
I
0,27 ± 0,11
0,23 ± 0,09
0,22 ± 0,05
II
0,18 ± 0,06
0,21 ± 0,04
III
0,10 ± 0,04*
0,19 ± 0,06
р – достоверность различий с контролем; *– р < 0,05;
I – легкая форма; II – среднетяжелая форма; III – тяжелая форма.
точного звена иммунитета: общих Т-клеток (СD3+), хелперов/индукторов (СD4+), супрессоров и цитотоксических
лимфоцитов (СD8+), естественных киллеров (СD16+) и показателей гуморального звена иммунитета, абсолютного
числа В-лимфоцитов (СD72+). В период ранней реконвалесценции у больных с легкой формой рожи, независимо
от кратности заболевания, показатели клеточного и гуморального звена иммунитета приходили в норму в сравнении с группой контроля. В остром периоде болезни при среднетяжелой форме рожи, при максимально выраженных
клинических проявлениях наблюдается угнетение клеточного и гуморального звена иммунитета, характеризующиеся статистически значимым (р < 0,05) уменьшением абсолютного числа Т-клеток (СD3+), субпопуляции хелперов/индукторов (СD4+), супрессоров и цитотоксических лимфоцитов (СD8+), естественных киллеров (СD16+) и тенденцией к
уменьшению числа В-лимфоцитов (СD72+). В периоде ранней реконвалесценции уровень В-лимфоцитов восстанавливался и отмечалась тенденция к нормализации абсолютного числа Т-клеток (табл. 1).
Таким образом, при среднетяжелой форме рожи иммунный ответ характеризовался более выраженным угнетением
Т-клеточного звена иммунитета в остром периоде болезни в
сравнении с легкой формой и группой контроля.
Полученные данные о характере изменений показателей
клеточного и гуморального иммунитета у больных тяжелой
формой рожи показали что, в остром периоде болезни (максимально выраженных клинических проявлений и патологических изменений в органах и системах) наблюдается статистически значимое уменьшение абсолютного числа всех
субпопуляций лимфоцитов (р < 0,05). В периоде ранней реконвалесценции наблюдается тенденция к нормализации
всех субпопуляций лимфоцитов. Уменьшение абсолютного
числа субпопуляций лимфоцитов в остром периоде болезни,
по-видимому, связано с их активной миграцией в очаги воспаления, где они обеспечивают антибактериальную защиту.
При анализе динамике основных субпопуляций лимфоцитов у больных с первичной, повторной и рецидивирующей рожей, было выявлено (табл. 2) в остром периоде заболевания отмечалось уменьшение абсолютного числа
лимфоцитов (р < 0,05) у всех больных в сравнении с контролем. В периоде реконвалесценции у больных с первичной и повторной рожей, наблюдалось восстановление абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов в сравнении с контролем. В то время как у пациентов с рецидивирующей рожей наблюдалось стойкое (р < 0,05) уменьшения
числа Т- и В-клеток, с тенденцией к увеличению в сравнении с контролем, а так же достоверное (р < 0,05) уменьшение числа СD3+ – клеток в сравнении с больными первичной и повторной рожей.
Таким образом, у больных с рецидивирующим течением
рожи наблюдаются более глубокие изменения показателей
клеточного и гуморального иммунитета, в остром периоде
болезни, которые не восстанавливаются и в периоде ранней
реконвалесценции.
Содержание провоспалительных цитокинов изучено в динамике у 49 больных рожей. Как видно из табл. 3, у больных
легкой формой рожистого воспаления в острый период болезни отмечается тенденция к увеличению уровня IL-1 и
TNFα, с последующей нормализацией в периоде ранней реконвалесценции в сравнении с контрольной группой. При
анализе динамики противовоспалительных цитокинов IL-1,
TNFα у больных среднетяжелой и тяжелой формой рожи в
остром периоде болезни на высоте интоксикации определяется статистически значимое (р < 0,05) увеличение содержа-
Таблица 2. Динамика основных субпопуляций лимфоцитов в периферической крови у больных с первичной, повторной и рецидивирующей рожей
Периоды заболевания
Число исследований
Субпопуляции лимфоцитов (х109 /л)
СD3+
СD4+
СD8+
СD16+
СD72+
Острый
I
23
0,88 ± 0,10*
0,60 ± 0,07*
0,21 ± 0,05*
0,20 ± 0,04*
0,10 ± 0,04*
II
17
0,78 ± 0,11*
0,58 ± 0,06*
0,19 ± 0,04*
0,18 ± 0,05*
0,09 ± 0,03*
III
25
0,69 ± 0,08*
0,49 ± 0,05*
0,14 ± 0,04*
0,12 ± 0,05*
0,07 ± 0,03*
Ранней реконвалесценции
I
23
1,1 ± 0,12
0,77 ± 0,10
0,41 ± 0,10
0,35 ± 0,07
0,20 ± 0,06
II
17
0,99 ± 0,11
0,74 ± 0,08
0,40 ± 0,11
0,34 ± 0,07
0,18 ± 0,05
III
25
0,73 ± 0,07**
0,52 ± 0,05*
0,20 ± 0,04*
0,15 ± 0,05*
0,09 ± 0,04*
Контроль
1,20 ± 0,15
0,87 ± 0,12
0,48 ± 0,10
0,40 ± 0,06
0,22 ± 0,05
I – первичная рожа; II – повторная; III – рецидивирующая.
р – достоверность различий: с контролем * – р < 0,05, ** – р < 0,05 достоверность различий между группами.
30
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
çÂÍÓÚÓ˚ ԇÚÓ„ÂÌÂÚ˘ÂÒÍË ‡ÒÔÂÍÚ˚ ÓÊË
Таблица 3. Содержание провоспалительных цитокинов (IL-1,
α) у больных рожей в различные периоды заболевания
TNFα
Периоды
Число
IL-1, пкг/мл TNFα, пкг/мл
заболевания
исследований
Острый
I
12
43,4 ± 15,3
29,1 ± 7,4
II
25
113,9 ± 21,45* 73,3 ± 4,7*
III
12
124,4 ± 24,3*
89,6 ± 15,6*
Ранней реконвалесценции
I
12
31,8 ± 10,4
24,7 ± 6,9
II
25
42,3 ± 9,5
26,5 ± 7,1
III
12
44,5 ± 11,2
29,8 ± 8,2
Контроль
20
29,4 ± 10,5
22,5 ± 8,4
I – легкая форма; II – среднетяжелая форма; III – тяжелая форма.
p – достоверность различий с контролем; * – р < 0,05.
ния медиаторов воспаления. По мере уменьшения интоксикации, улучшения общего самочувствия, стихания местных
воспалительных реакций в периоде ранней реконвалесценции происходит нормализация уровней IL-1 и TNFα (p > 0,05).
Сравнение динамики провоспалительных цитокинов у
больных первичной, повторной и рецидивирующей рожей
(табл. 4) показал, что в остром периоде заболевания у всех
больных наблюдается увеличение уровня IL-1 и TNFα на
высоте интоксикации. В периоде ранней реконвалесценции
по мере стихания воспалительных реакций у больных первичной и повторной рожей отмечается нормализация содержания цитокинов, а при рецидивирующей роже уровень
IL-1 и TNFα. оставался достоверно выше (р < 0,05) в сравнении с контролем. Следует отметить, что изменение содержания IL-1 и TNFα при роже характерно для «острой
фазы» бактериальной инфекции, с максимальным увеличением уровня провоспалительных цитокинов в остром периоде заболевания. Повышение содержания интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-α в период разгара болезни свидетельствует о формировании активной антибактериальной защиты, так как данные цитокины обеспечивают
активацию нейтрофилов, цитотоксических лимфоцитов,
натуральных киллеров, повышают экспрессию рецепторов,
опосредующих фагоцитоз, способствуют миграции иммунокомпетентных клеток в очаги воспаления [9, 14, 16, 21].
Тем не менее, сохраняющийся высокий уровень цитокинов у больных с рецидивирующей рожей в периоде ранней
реконвалесценции, может свидетельствовать о сохраняющейся антигенемии, неполноценности защитных механизмов, что и приводит в дальнейшем к возникновению рецидива. Данные показатели можно использовать для прогноза
развития рецидива заболевания.
Выводы
1. Рожистое воспаление в остром периоде сопровождается нарушением иммунного статуса, характеризующегося
снижением абсолютного числа Т-лимфоцитов, субпопуляций
хелперов/индукторов, супрессоров/цитотоксических лимфоцитов, натуральных киллеров, В-лимфоцитов.
2. В остром периоде заболевания наблюдается увеличение
уровня провоспалительных цитокинов (IL-1 и TNFα) соответственно тяжести инфекционного процесса с последующей нормализацией их концентраций в периоде реконвалесценции.
3. Снижение абсолютного числа Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, субпопуляций хелперов/индукторов, супрессо-
Таблица 4. Содержание провоспалительных цитокинов (IL-1,
α) у больных первичной, повторной и рецидивирующей
TNFα
рожей
Периоды
Число
IL-1, пкг/мл TNFα, пкг/мл
заболевания
исследований
Острый
I
20
133,4 ± 25,2*
87,4 ± 13,5*
II
12
125,1 ± 22,3*
78,6 ± 4,8*
III
17
128,5 ± 23,4*
79,2 ± 5,1*
Ранней реконвалесценции
I
20
32,7 ± 10,4
25,1 ± 6,7
II
12
34,1 ± 11,7
24,6 ± 7,2
III
17
77,8 ± 8,4*
54,5 ± 3,3*
Контроль
20
29,4 ± 10,5
22,5 ± 8,4
I – первичная; II – повторная; III – рецидивирующая.
p – достоверность различий с контролем; * – р < 0,05.
ров/цитотоксических лимфоцитов, натуральных киллеров и
высокие показатели IL-1 и TNFα в периоде реконвалесценции являются показателями, свидетельствующими о возможности рецидивирования.
Литература
1. Амбалов Ю.М. Иммунологические аспекты рожистой инфекции. Рос. сб. науч. тр. Сиб., 1992; 128–33.
2. Анализ современной клиники рожи в Москве. Еровиченков А.А., Брико Н.И.,
Горобченко А.Н. и др. VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Тез.
докл. СПб., 2003; 123.
3. Бунин К.В. Основы патогенетической иммунологии инфекционных болезней.
Клиническая медицина 1979; 2: 3–11.
4. Гальперин Э.А., Рыскинд Р.Р. Рожа. М.: Медицина, 1975; 175.
5. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1987; 367.
6. Поляк А.И., Амбалов Ю.М., Коваленко А.П. Роль иммунных механизмов в
развитии рожистого воспаления. Иммунология. 1991; 3: 72–4.
7. Райт А. Основы иммунологии. М.: Мир, 1991; 327.
8. Фазылов В.Х. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и коррекция
его нарушений при роже: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Л., 1990; 25.
9. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной
сети. Иммунология 1995; 3: 44–8.
10. Фролов В.М., Пересадин Н.А., Баскаков И.Н. и др. Значение аутоиммунных
реакций при лечении рожи. Врач. дело 1988; 9: 107–10.
11. Фролов В.М., Пересадин Н.А., Гайдаш И.С., Гаврилова Л.А. Регуляторные субпопуляции лимфоцитов у больных рожей и их динамика при лечении тактивином. Иммунология 1990; 2: 69–70.
12. Черкасов В.Л. Рожа. Л.: Медицина, 1986; 198.
13. Черкасов В.Л., Белецкая Л.В., Анохин Г.И. и др. Иммунологические механизмы поражения кожи у больных рожей. Журн. микробиол. 1989; 11: 64–7.
14. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой /антицитокиновой терапии. Иммунология. 1997; 6: 9–13.
15. Шувалова Е.П. Инфекционные болезни. М.: Медицина, 2001; 656.
16. Besedovsky E.L., del Rey A. Neuroendocrine and metabolic responses in-duced by
interleukin-1. J.Neurosci. Res. 1987; 18: 172–8.
17. Bisno A.L., Stevens D.L. streptococcal infections of skin and soft tissnes. N. Eugl.
J. Med. 1996; 334: 240–5.
18. Brautigan C.O., Senkowsky J. Group A beta hemolitik streptococcal nec-; totizing
fascutis. Wounds - Cjmpend Clin Res Pract 1995; 7(Jfs 2): 62–8
19. Bronze M.S., Dol J.B. The reemerdence of serions group A streptococcal in testions and oeute rhentatic Fevor. Am. J. Med. Sci. 1996; 311: 41–54.
20. Busila V., Andelescu M., Dradomirescu M., Novak E.Imunoglobulmele serice in
erizipelul cronikc recidivant. -Dermat. -Venerol. (Buc.), 1971; 16: 5.
21. Dinarello C.A. Interleukin-1. Rev. Infec. Dis. 1984; 6: 51–95.
31
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Оригинальная статья
Состояние иммунной системы
и микробиоценоза кишечника
у детей раннего возраста, инфицированных
микобактериями туберкулеза
ã.å.äÛÚ‡ÒÓ‚‡1, ç.Ä.ò‡ÍË̇2
1
ä‡ÒÌÓflÒ͇fl „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌ̇fl ωˈËÌÒ͇fl ‡Í‡‰ÂÏËfl;
ä‡Â‚ÓÈ ˆÂÌÚ ÔÓ ÔÓÙË·ÍÚËÍÂ Ë ·Ó¸·Â ÒÓ ëèàÑ Ë ËÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ÏË Á‡·Ó΂‡ÌËflÏË, ä‡ÒÌÓflÒÍ
2
Проведены наблюдения за 60 детьми, в возрасте 3–5 лет инфицированными микобактериями туберкулеза в период
до проведения химиопрофилактики. Результаты исследования установили у этого контингента детей изменения иммунофенотипического спектра лимфоцитов крови и нарушения в гуморальном звене иммунитета. Обнаружена несостоятельность киллинговой активности нейтрофильных гранулоцитов крови. Изменениям иммунитета способствовали нарушения микроэкологии кишечника.
Ключевые слова: туберкулез, иммунитет, микробиоценоз
The state of immune system and intestinal
microbiocenosis in infants infected with
Mycobacterium tuberculosis
L.M.Kurtasova1, N.A.Shakina2
1
Krasnoyarsk State Medical Academy;
Regional Center for Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases, Krasnoyarsk
2
The authors carried out an observation of 60 children aged from 3 to 5 years, infected with tuberculosis mycobacteria, prior to
administration of chemoprophylaxis. The study found changes of the immunophenotypic spectrum of lymphocytes in this cohort
of children and compromised humoral immunity. A failure of the killing activity of neutrophil granulocytes was discovered.
Impaired intestinal microecology contributed to immunity changes.
Key words: tuberculosis, immunity, microbiocenosis
В
настоящее время в России выявилась весьма тревожная тенденция роста заболеваемости туберкулезом
детей. При этом около 2% всего детского населения нашей
страны наблюдается в противотуберкулезных диспансерах
как группа риска по заболеваемости туберкулезом [1, 2].
Дети с положительной туберкулиновой пробой не считаются больными активным туберкулезом, но имеют, дополнительные факторы риска, которые могут при снижении защитных сил организма способствовать переходу носительства микобактерий туберкулеза к заболеванию. Вместе с
тем, основное положение в учении о патогенезе туберкулеза основывается на признании его иммунозависимым заболеванием [1–3].
Как известно, имеет место тесная взаимосвязь иммунной
системы и микрофлоры кишечника. Последняя, сложившаяДля корреспонденции:
Куртасова Людмила Михайловна, доктор медицинских наук,
профессор кафедры клинической иммунологии
Красноярской государственной медицинской академии
Адрес: 660040, Красноярск, ул. Карла Маркса, 45
Телефон: (3912) 233-468
Статья поступила 10.01.2007 г., принята к печати 23.05.2007 г.
32
ся в процессе эволюции человека, выполняет в организме
защитную функцию, стимулируя его иммунологическую реактивность.
Установлено, что нормальная микрофлора, являясь постоянным обитателем кишечника, способствует выработке
секреторных иммуноглобулинов, поддерживает высокие
уровни лизоцима, интерферона и биоцидную способность
нейтрофильных гранулоцитов, обеспечивающих неспецифическую резистентность организма [4–6].
Доказано, что состав микроорганизмов в просвете толстого кишечника играет роль в формировании вторичной
иммунной недостаточности [5, 7]. Нарушение количественного и качественного состава микрофлоры кишечника оказывает негативное влияние на защищенность организма от
инфекций и состояние местного иммунитета, способствует
возникновению аллергических реакций [4–11].
Целью данного исследования явилось изучение взаимосвязи количественных параметров клеточного и гуморального иммунитета, показателей функциональной активности
нейтрофильных гранулоцитов периферической крови и микробиоценоза кишечника у детей раннего возраста, инфицированных микобактериями туберкулеза.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ëÓÒÚÓflÌË ËÏÏÛÌÌÓÈ ÒËÒÚÂÏ˚ Ë ÏËÍÓ·ËÓˆÂÌÓÁ‡ Í˯˜ÌË͇ Û ‰ÂÚÂÈ ‡ÌÌÂ„Ó ‚ÓÁ‡ÒÚ‡, ËÌÙˈËÓ‚‡ÌÌ˚ı ÏËÍÓ·‡ÍÚÂËflÏË ÚÛ·ÂÍÛÎÂÁ‡
Пациенты и методы
Проведены наблюдения за 60 детьми в возрасте 3–5 лет,
имеющими «вираж туберкулиновых проб» с нормергической
реакцией Манту с 2 ТЕ ППД-Л (основная группа). Исследования проводились до назначения химиопрофилактики. Группу
сравнения составили 24 практически здоровых ребенка того
же возраста.
Лимфоциты периферической крови выделяли по общепринятому методу в градиенте плотности фиколл-верографин [12]. Методом непрямой иммунофлюоресценции с моноклональными антителами серии CD фирмы «ДАКО» определяли CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD19+-лимфоциты. Содержание
иммуноглобулинов классов А, М, G в сыворотке крови изучалось методом радиальной иммунодиффузии в геле [13].
Концентрация циркулирующих иммунных комплексов
(ЦИК) в сыворотке крови определялась в реакции с полиэтиленгликолем [14]. Фагоцитарная активность нейтрофилов
периферической крови исследовалась в тесте с латексом.
Оценка спонтанной и индуцированной люминолзависимой
хемилюминесценции проводилась по методу De Sole P. et al.
(1983) в течение 90 мин на 36-канальном хемилюминесцентном анализаторе «CL3604» (Россия) [15]. Определяли следующие параметры: время выхода на максимум (Тmax), максимальное значение (Imax) и площадь (S) хемилюминесцентной
кривой. Регистрацию результатов и управление хемилюминесцентным анализатором осуществляли через микроЭВМ
IBM/PC/AT. В качестве индуктора «дыхательного взрыва» использовали опсонизированный зимозан в дозе 2 мг/мл
(«Sigma», США). Усиление хемилюминесценции, индуцированной зимозаном, относительно спонтанной оценивали соотношением S2зим./S2спон. и определяли как индекс стимуляции.
Исследование количественного и качественного состава
микрофлоры толстого кишечника проводили в соответствии
с методическими рекомендациями НИИЭМ им. Г.Н. Габричевского [16].
Полученные данные обрабатывали статистически общепринятыми методами с вычислением средней арифметической (М) и ошибки средней арифметической (± m). Достоверность различий между средними величинами оценивали
с помощью парного критерия t Стьюдента для связанных выборок. Достоверность различия определяли доверительным
интервалом более 95%. Расчеты проводили с использованием пакета прикладных программ «STATISTICA 6.0».
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ параметров, определяющих состояние иммунной
системы, показал, что у детей, инфицированных микобактериями туберкулеза на фоне относительной лимфопении
(29,08 ± 2,64; против – 40,04 ± 1,36 в группе сравнения;
p < 0,01) отмечается снижение процентного содержания
зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) в периферической крови
(48,35 ± 5,2 и 60,04 ± 1,36 соответственно; p < 0,05). При
сравнении количества В-лимфоцитов, экспрессирующих
CD19+-антиген у детей в основной группе и в группе сравнения, достоверных изменений не наблюдалось.
Необходимо отметить, что в основной группе имелись изменения субпопуляционного состава Т-лимфоцитов крови,
которые выражались статистически значимым уменьшением относительного содержания CD4+-клеток (31,42 ± 3,12%)
по сравнению с показателями контрольной группы (42,0 ±
± 1,44%; p < 0,01). В то же время число цитотоксических клеток (CD8+) достоверно не отличалось от контрольных значений. Это сказывалось на показателях иммунорегуляторного
индекса CD4+/CD8+, который в основной группе был ниже,
чем в группе сравнения (2,31 ± 0,22 и 2,86 ± 0,23 соответственно; p < 0,05).
Реакция гуморального звена иммунитета у детей основной группы выражалась снижением содержания иммуноглобулинов класса А в сыворотке крови относительно показателей в группе контроля (0,8 ± 0,07; 1,15 ± 0,07 г/л, p < 0,001 соответственно). Обращает на себя внимание тот факт, что
среди детей с пониженным содержанием IgA 1/3 пациентов
(33,33% – 20 чел.) имели показатели ниже 0,5 г/л.
Уровни иммуноглобулинов классов М и G (1,15 ± 0,09;
9,77 ± 0,96 соответственно), а также концентрация ЦИК в сыворотке крови (38,81 ± 3,79) не имели статистически значимых различий в основной и группе сравнения (0,95 ± 0,07;
9,56 ± 0,4; 41,07 ± 2,31 соответственно).
Широко известно, что нейтрофильные гранулоциты осуществляют первую линию антимикробной защиты и от их
функционального потенциала во многом зависит течение и
исход воспалительного процесса.
Учитывая, что микробицидная функция нейтрофилов в
значительной степени связана с генерацией активных форм
кислорода, одним из современных методов, позволяющих
оценить функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, является хемилюминесцентный анализ. Уровень
хемилюминесценции при фагоцитозе характеризует интенсивность «респираторного взрыва» в клетках с продукцией
активных форм кислорода, оказывающих бактерицидное
действие. В настоящее время доказан высокий уровень корреляции между хемилюминесценцией фагоцитов и киллингом. Установлено, что уровень хемилюминесценции фагоцитов отражает их способность к завершенному фагоцитозу
[6, 17–20].
При исследовании показателей фагоцитарной активности
нейтрофилов крови у детей, инфицированных микобактериями туберкулеза, выявлено снижение процента клеток, вступивших в фагоцитоз (34,18 ± 2,02) относительно аналогичных величин контроля (58,75 ± 2,71, p < 0,001). При этом параметры фагоцитарного числа в основной группе не имели
статистически значимых различий с показателями группы
сравнения (5,94 ± 0,31; 6,09 ± 0,29 соответственно).
В табл. 1 представлены среднестатистические показатели хемилюминесцентных кривых нейтрофильных гранулоцитов периферической крови у пациентов основной и контрольной групп. Результаты исследования значений фоновой
хемилюминесценции установили, что у детей, инфицированных микобактериями туберкулеза, площадь хемилюминесцентной кривой уменьшена в 2,82 раза (p < 0,001) по сравнению с параметрами контрольной группы.
При индукции хемилюминесцентной реакции опсонизированным зимозаном у пациентов основной группы статистически значимо удлиняется время реагирования на стимул
(2851,73 ± 74,2; 2460,0 ± 81,2; p < 0,001 соответственно),
в 3,2 раза (p < 0,001) уменьшается площадь хемилюминес-
33
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ã.å.äÛÚ‡ÒÓ‚‡, ç.Ä.ò‡ÍË̇ / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 32–35
Таблица 1. Показатели хемилюминесценции нейтрофилов крови у детей основной и группы сравнения
Показатели
Контрольная
Инфицированные микогруппа, n = 24
бактериями туберкулеза, n = 28
Хемилюминесценция
спонтанная
Tmax, сек.
2220,6 ± 181,6
2548,15 ± 209,4
Imax, o.e. × 103
2,99 ± 0,24
2,71 ± 0,27
S2, o.e. × 105
3,58 ± 0,35
1,27 ± 0,11
p < 0,001
Хемилюминесценция
индуцированная
Tmax, сек.
2460,0 ± 81,2
2851,73 ± 74,2
p < 0,01
Imax, o.e. × 103
11,51 ± 1,07
7,55 ± 0,74
p < 0,01
S2, o.e. × 105
11,27 ± 1,08
3,50 ± 0,34
p < 0,001
S2зим./ S2спон.
3,94 ± 0,26
2,97 ± 0,22
p < 0,05
p – достоверные различия с показателями контрольной группы.
центных кривых и на 34,4% (p < 0,01) снижается максимум
дыхательной вспышки относительно аналогичных показателей у здоровых детей. Кроме того, в основной группе отмечено достоверное понижение индекса стимуляции по сравнению с показателями контроля. Данные литературы свидетельствуют, что именно нагрузочные пробы позволяют выявить компенсаторные возможности клетки [3, 19, 20]. Следовательно, обнаруженное нами снижение индекса стимуляции в группе детей, инфицированных микобактериями туберкулеза, отражает пониженные метаболические возможности нейтрофильных гранулоцитов.
Микробиологическое исследование выявило изменения
микрофлоры кишечника у всех обследованных пациентов
(31 чел.) основной группы. Согласно классификации, I степень дисбактериоза кишечника установлена в 3,33%
(1 чел.), II степень – 83,87% (26 чел.) и III степень – в 13,3%
(4 чел.) [16]. Нарушение биоценоза кишечника у большинства было обусловлено стафилококками и микробными ассоциациями (у 66,67%). Наиболее часто наблюдались ассоциации Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumoniae, которые
Таблица 2. Микробный пейзаж кишечника у детей, инфицированных микобактериями туберкулеза
Микроорганизмы
Количество наблюдений
абс.
%
Staphylococcus aureus
9
29,03
Klebsiella pneumoniae
4
12,9
Klebsiella oxytoca
3
9,68
Enterobacter cloacae
3
9,68
Enterobacter aerogeues
2
6,45
Citrobacter freundii
3
9,68
Hafnia alvei
2
6,45
Serratia marcesceus
2
6,45
Proteus mirabilis
1
3,22
Грибы рода Candida
6
19,35
Bifidobacterium (< 107)
7
22,58
Lactobacillus (< 104)
10
32,25
E. coli сниж.
15
48,39
E. coli гемол.
9
29,03
E. coli лакт.
2
6,45
E. coli мал.
4
12,9
Микробные ассоциации
11
35,43
E. coli сниж. – со сниженными ферментативными свойствами;
E. coli гемол. – гемолизирующие формы;
E. coli лакт. – лактозонегативные формы;
E. coli мал. – малое количество (< 10–6).
34
составили 36,36% (4 чел.) от числа всех микробных ассоциаций (11 чел.).
Среди транзиторных представителей микрофлоры кишечника в количестве, превышающем допустимые значения (104)
в 29,03% случаев (9 чел.) выявлялись стафилококки, в 9,35%
(3 чел.) грибы рода Candida (табл. 2). Klebsiella обнаружена у
22,58% (7 чел.) обследованных, реже выявлялись Enterobacter
(5 чел. – 16,12%) и Citrobacter (3 чел. – 9,68%), в двух наблюдениях высевалась Hafnia alvei и в 1 – Proteus mirabilis.
Из индигенных микроорганизмов установлено снижение
содержания бактерий рода Е. coli (< 106) у 4 (12,9%) обследованных. Почти у половины обследованных пациентов (15 чел.
– 48,39%) обнаружено увеличение количества биоваров эшерихий со сниженными ферментативными свойствами.
Снижение количества Е. сoli, а также присутствие в толстой кишке малоактивных ее штаммов способствует усиленному росту условно-патогенной флоры, что и отражают полученные нами данные. Так, при исследовании микроэкологии толстого кишечника у 74,19% (23 чел.) обследованных
детей обнаружена условно-патогенная флора в количестве
превышающем допустимые значения (104–106). На этом фоне у 9 (29,03%) детей высевались гемолизирующие кишечные палочки, а у 2 – лактозонегативные Е. coli.
Как известно, в составе облигатной микрофлоры содержимого толстого кишечника у детей раннего возраста преобладают бифидобактерии, которые участвуют в энтеральном
синтезе витаминов, способствуют «правильной» работе кишечника, регулируют его перистальтику. Продуцируя молочную кислоту, бифидобактерии создают в кишечнике кислую
реакцию и тем самым подавляют гнилостную и патогенную
микрофлору. Кроме того, кислая среда в кишечнике способствует всасыванию кальция, витамина D и железа [8, 16]. У 7
(22,58%) обследованных нами детей обнаружено снижение
количества Bifidobacterium в микробном пейзаже кишечника.
Значительная роль в поддержании нормального биоценоза кишечника принадлежит лактобактериям. Сложный состав продуктов метаболизма молочнокислых бактерий служит фактором регуляции биоценоза и морфофункционального состояния слизистой оболочки кишечника. Считается,
что лактобактерии являются мукозоассоциированными микроорганизмами и, во многом благодаря этому, вносят определенный вклад в колонизационную резистентность кишечника [21]. Между тем каждый третий обследованный ребенок (32,25%), инфицированный микобактериями туберкулеза, имел пониженное их содержание.
Таким образом, результаты проведенных исследований
установили у детей раннего возраста, инфицированных микобактериями туберкулеза, изменения в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы, а так же в функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов крови.
Кроме того, выявлены значительные нарушения микрофлоры кишечника, обусловленные угнетением роста нормальных симбионтов, особенно анаэробов и размножением условно-патогенных видов бактерий. Данное обстоятельство
свидетельствует о том, что у детей раннего возраста, инфицированных микобактериями туберкулеза наряду с иммунокоррекцией, в комплекс реабилитационных программ необходимо включение мероприятий, нормализующих микроэкологию толстого кишечника.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ëÓÒÚÓflÌË ËÏÏÛÌÌÓÈ ÒËÒÚÂÏ˚ Ë ÏËÍÓ·ËÓˆÂÌÓÁ‡ Í˯˜ÌË͇ Û ‰ÂÚÂÈ ‡ÌÌÂ„Ó ‚ÓÁ‡ÒÚ‡, ËÌÙˈËÓ‚‡ÌÌ˚ı ÏËÍÓ·‡ÍÚÂËflÏË ÚÛ·ÂÍÛÎÂÁ‡
Литература
1. Аксенова В.А. Инфицированность и заболеваемость туберкулезом детей как
показатель общей эпидемиологической ситуации по туберкулезу в России.
Проблемы туберкулеза 2002; 1: 6–9.
2. Перельман М.И. Туберкулез в России. Вакцинация 2002; 1(19): 3–5.
3. Vuotto M.L., Ielpo M.T., Liguori G., et al. Activation of peripheral phagocytes in
BCG-vaccinated subjects. Luminescence 2000; 3(15): 11–20.
4. Долгушин И.И. Роль нейтрофилов в регуляции антимикробной резистентности. Вестник РАМН 2002; 3: 16–21.
5. Стенина М.А., Воеводин Д.А., Скрипник А.Ю. Уровень сывороточных антител
к условно-патогенной микрофлоре как маркер процесса формирования вторичного иммунодефицита у детей. Журнал микробиологии эпидемиологии и
иммунобиологии 2001; 5: 50–4.
6. Hofman P., Piche M., Far D.F., et al. Increased Escherichia coli phagocytosis in
neutrophils that have transmigrated across a cultured intestinal epithelium. Infect.
Immun 2000; 2(68): 449–55.
7. Федотова Т.А., Михайленко А.А., Сергеева С.Ф. Роль дисбактериоза кишечника в формировании иммунной недостаточности у детей. Иммунология
2001; 3: 341–5.
8. Парфенов А.И., Осипов Г.А., Ручкина И.Н. Дисбактериоз кишечника. Справочник поликлинического врача. 2003; 3: 14–6.
9. Малиновская В.В., Коровина Н.А., Захарова И.Н. и др. Коррекция нарушений
местного иммунитета при дисбиозе кишечника у детей. Русский медицинский журнал 2006; 1(14): 57–62.
10. Akiyama H., Yamasaki O., Tada J., Arata J. Adherence characteristics and susceptility to antimicrobial agents of Staphyilococcus aureus strains isolated from skin
infections and atopic dermatitis. J Dermatol Sci 200; 3(23): 155–60.
11. Wehner J., Neuber K. Staphylococcus aureus enterotoxins induce histamine and
leukotriene release in patients with atopic eczema. Br. J Dermatol 2001; 2(145):
302–5.
12. Boyum A. Isolation of lymphocytes from blood and bone marroow. Scand. J. Clin.
Lab. Invest. 1968; 21(97): 77–80.
13. Mancini G., Carbonaro A.O., Haremans J.F. Immunochemical quantitation of antigens by single radial diffusion. Immunochemistry 1965; 2(3): 235–55.
14. Haskova V., Kaslik J., Riha J., Rovensky J. Simple method of circulating immune
complex detection in human sera by polyethylene glycol precipitation. J Immunol
1978; 154: 399–406.
15. De Sole P., Lippa S., Lixxarru G. Whole blood chemiluminescence: a new technical approach to assess oxygen-dependent microbial activity of granulocytes. J
Clin Lab Autom 1983; 3: 391–400.
16. Применение бактерийных биологических препаратов в практике лечения
больных кишечными инфекциями, Методические рекомендации НИИ ЭМ им.
Г.Н. Габричевского. М., 1986; 41.
17. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма
от инфекции. Иммунология 2000; 1: 61–4.
18. Иванова В.В., Железникова Г.Ф., Шилова И.В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей. Детские инфекции 2005; 1(4): 6–11.
19. Crocker I.P., Baker P.N. Fletcher J. Neutrophil function in pregnancy and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000; 7(59): 555–64.
20. Jackson J.K., Springate C.M.K., Hunter W.L., Burt H.M. Neutrophil activation by
plasma opsonized polymeric microspheres: inhibitory effect of pluronic F 127.
Biomaterials 2000; 14(21): 1483–91.
21. Битиева Р.Ф., Евстифеева Е.В., Усенко Д.В. Горелов А.В. Возможности использования пробиотических продуктов в лечении и профилактике кишечных инфекций у детей. Инфекционные болезни 2005; 4(3): 56–60.
МЕЖДУНАРОДНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПЕЧАТЬ
Лейкоцитарные антигены человека и восприимчивость к туберкулезу:
результаты мета-анализа
Целью мета-анализа исследований случай-контроль, проведенного А. Kettaneh и соавт. (Франция), являлось определить
взаимосвязь между лейкоцитарными антигенами человека (HLA) главного комплекса гистосовместимости (MHC) и развитием легочной формы туберкулеза у взрослых иммунокомпетентных лиц.
Авторами работы проводился поиск в базах данных Medline, Pascal, Pascal Biomed и Francis за все доступные годы по
ключевым словам «tuberculosis» и «HLA». Двумя независимыми экспертами были отобраны исследования типа случай-контроль, в ходе которых с использованием серологических методик определялась частота выявления для полного спектра антигенов у здоровых лиц контрольной группы и взрослых пациентов с микробиологически или гистологически подтвержденной легочной формой туберкулеза, не получавших терапию глюкокортикоидами и иммуносупрессантами, не инфицированных ВИЧ и не страдающих тяжелой хронической сопутствующей патологией.
В анализ вошли результаты изучения 60 HLA антигенов, описанных в по меньшей мере 4 из 22 исследований, включавших 1988 пациентов и 2897 лиц контрольных групп. Низкий риск развития легочной формы туберкулеза отмечался у носителей B13 (отношение шансов 0,64; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,50–0,81; р < 0,0001), DR3 (ОШ 0,72; 95% ДИ
0,59–0,89; р = 0,002) и DR7 антигенов (ОШ 0,65; 95% ДИ 0,53–0,80; р < 0,0001), тогда как для носителей антигенов DR8 данный показатель был более высоким (ОШ 1,72; 95% ДИ 1,21–2,46; р = 0,003). Отмечалось также некоторое увеличение риска развития легочного туберкулеза у носителей DR2 антигена (ОШ 1,67; 95% ДИ 1,16–2,41; р = 0,006), однако степень риска варьировала в различных исследованиях (p для гетерогенности < 0,0001).
Таким образом, восприимчивость к туберкулезной инфекции модулируется антигенами HLA I и II классов. Использование
методов ДНК-анализа, по мнению авторов работы, позволит подтвердить полученные результаты и выявить вовлеченные в
данный процесс аллели.
Kettaneh A., Seng L., Tiev K.P., et al. Human leukocyte antigens and susceptibility to tuberculosis:
a meta-analysis of case-control studies. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10(7): 717–25.
http://www.antibiotic.ru/index.php?article=1508
35
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Оригинальная статья
Опыт применения Церебролизина в лечении
бактериальных гнойных менингитов у детей
ç.Ç.ëÍËÔ˜ÂÌÍÓ, û.Ä.êÓÒËÌ
çàà ‰ÂÚÒÍËı ËÌÙÂ͈ËÈ, ë‡ÌÍÚ-èÂÚÂ·Û„
В статье обобщен многолетний опыт применения Церебролизина в периоде ранней реконвалесценции у детей, больных
бактериальными гнойными менингитами. Длительность клинических проявлений менингита и средних сроков пребывания больных в стационаре в группе больных, получавших Церебролизин, была значительно меньше. Достоверно быстрее исчезали воспалительные изменения в крови и нормализовались показатели неспецифической резистентности,
а также биоэлектрической активности головного мозга; более благоприятное течение заболевания, снижение частоты
некоторых резидуальных неврологических проявлений менингита (церебрастенического и гипертензионного синдромов, органических нарушений в 3,7 раза), позволяет рекомендовать Церебролизин для лечения нейроинфекций.
Ключевые слова: бактериальные гнойные менингиты, дети, терапия, нейропептиды, Церебролизин
An experience of using Cerebrolysin for treatment
of bacterial pyogenic meningites in children
N.V.Skripchenko, Yu.A.Rosin
Research Institute of Children’s Infections, St.Petersburg
The article summarizes a many years experience of using Cerebrolysin during the period of early convalescence in children with
bacterial pyogenic meningites. The duration of clinical manifestations of meningitis and the patients’ average stay at hospital
was considerably less in the group of patients who received Cerebrolysin. Inflammatory changes in blood disappeared and the
indices of nonspecific resistance, and also the bioelectric activity of the brain normalized reliably faster; a more favorable course
of disease, a decreased occurrence of some residual neurological manifestations of meningitis (cerebral-asthenic and hypertension syndromes, organic disorders - by 3.7 times) permit to recommend Cerebrolysin for treatment of neuroinfections.
Key words: bacterial pyogenic meningites, children, therapy, neuropeptides, Cerebrolysin
Б
актериальные гнойные менингиты (БГМ), протекающие с клинической картиной субарахноидального воспаления, отека головного мозга и нередко сопровождающиеся инфекционно-токсическим шоком, составляют значительную часть (30–40%) острых нейроинфекций детского
возраста [1, 2]. Тяжесть течения таких менингитов, частое
органическое поражение ЦНС (у каждого третьего пациента)
с последующей интеллектуальной недостаточностью имеют
важное социальное значение. Несмотря на совершенствование этиотропной терапии, бактериальные гнойные менингиты являются причиной смерти 20–40% детей раннего возраста [3, 14]. На течение и исход заболевания существенно
влияют как выраженность интратекального воспаления (обуславливающего гемоликвороциркуляторные расстройства
и ишемию мозга), так и бактерицидные свойства цереброспинальной жидкости, опосредованные собственными иммуноглобулинами, интерфероном, компонентами системы комплемента, поступающими в нее в результате повышения
проницаемости гематоэнцефалического барьера [2, 3].
Для корреспонденции:
Скрипченко Наталья Викторовна, доктор медицинских наук,
профессор, заместитель директора по научной работе
НИИ детских инфекций Росздрава
Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, 9
Телефон: (812) 234-1038
Статья поступила 13.06.2006 г., принята к печати 20.02.2007 г.
36
Цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) – это биологически
активная среда, в состав которой входят различные белковые компоненты (высоко- и низкомолекулярные пептиды, гипоталамические гормоны и др.) [5].
Высокомолекулярные пептиды выполняют функции ферментативного катализа, транспорта, иммунологической защиты и гуморальной регуляции; низкомолекулярные пептиды регулируют взаимодействия нервной и иммунной систем,
контролируют процессы боли и аналгезии, двигательные
и эмоциональные функции [2]. Комплекс белковых компонентов поддерживает интратекальный гомеостаз и функциональную активность ЦНС.
Следует отметить ведущую роль глютаминовой кислоты
(и ее производных – глютамина и гамма-аминомасляной
кислоты) в поддержании физиологических процессов, происходящих в ткани мозга. Уровень этих аминокислот (особенно в ЦСЖ), косвенно отражающий характер и степень
повреждений тканей мозга, значительно изменяется при
БГМ [6]. Одной из важных биологических функций глютаминовой кислоты является связывание аммиака, в результате которого образуется глютамин, не оказывающий токсического влияния на ткани мозга. Бурякова А.В. еще
в 1973 г. доказала, что уровень глютамина в ЦСЖ является показателем насыщения нервной системы аммиаком,
а применение глютаминовой кислоты и ее производных
(в частности, Церебролизина) при патологических процес-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
éÔ˚Ú ÔËÏÂÌÂÌËfl ñÂ·ÓÎËÁË̇ ‚ ΘÂÌËË ·‡ÍÚÂˇθÌ˚ı „ÌÓÈÌ˚ı ÏÂÌËÌ„ËÚÓ‚ Û ‰ÂÚÂÈ
сах в ЦНС является одним из ведущих направлений патогенетической терапии.
В настоящее время патогенез БГМ представляется следующим образом [1, 3, 5]. Бактериальная инвазия через слизистые назофарингеального тракта и последующие бактериемия и токсинемия обусловливают гиперпродукцию цитокинов (клетками эндотелия мозговых сосудов, микроглии и астроцитов). Цитокины активируют фосфолипазу А2 и рецепторы адгезии на эндотелии, что приводит к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера и проникновению лейкоцитов и белков в ЦСЖ. Одновременно цитокины,
повреждая эндотелий микроваскулярного русла, индуцируют хемотаксис и цикл метаболизма арахидоновой кислоты,
продукты которого (лейкотриен В4 и простагландины) способствуют развитию патологических процессов (воспаления
в ЦСЖ, повышения внтуричерепного давления, развития вазогенного отека головного мозга и церебрального васкулита). Следствием последних является снижение церебрального кровотока и мозговой перфузии, приводящие к острой
ишемии и метаболическим нарушениям в ткани мозга (накоплению внутриклеточного Са2+, свободных радикалов, оксида азота и продуктов протеолиза и катаболизма). Дальнейшее развитие цитотоксического отека головного мозга еще
больше нарушает цереброваскулярную ауторегуляцию, усугубляет ишемию и вызывает повреждение мозговой ткани,
гибель нейронов и апоптоз. Следствием перечисленных выше патобиохимических и патофизиологических процессов
является усиленное поступление в ЦСЖ высоко- и низкомолекулярных пептидов, которые устраняют токсины микроорганизмов и патологические продукты метаболизма и регулируют кровоток и трофику нервной ткани. В то же время избыточное их поступление оказывает не компенсаторное,
а повреждающее действие, способствуя чрезмерному неконтролируемому воспалению, отеку головного мозга и повреждению мозговой паренхимы [1, 2, 5].
Исходя из изложенного выше, эффективным и перспективным патогенетическим методом лечения гнойных менингитов
является применение нейропротекторов (предотвращающих
тяжелые и необратимые повреждения нейронов). Церебролизин, обладающий выраженной нейропротективной активностью, применяется в клинике нейроинфекций НИИ детских
инфекций уже около 30 лет. Вновь вспыхнувший интерес
к Церебролизину и его возможностям в терапии различных
заболеваний ЦНС побудил нас опубликовать результаты исследования, проведенного еще в начале 90-х гг. 20-го века.
В настоящее время доказано, что пептидная фракция Церебролизина проявляет нейрон-специфическую нейротрофическую активность [7, 8]. Нейротрофические факторы – секреторные белки, действующие непосредственно на нейроны;
фактор роста нервов – белок, стимулирующий рост нейронов, отличается специфическим действием на холинергические нейроны базальных отделов переднего мозга. В эксперименте было доказано, что действие Церебролизина сходно
с эффектом фактора роста нервов, поскольку он увеличивает переживание и реакцию спраутинга нейронов ствола мозга. Вместе с тем Церебролизин стимулирует в ткани мозга
аэробный путь метаболизма (что сопровождается активизацией строго специфичного белкового синтеза и функций ионных насосов) [9]. Основные свойства Церебролизина (орга-
нотропность, адресность, нормализующее воздействие на
нейрометаболизм, совместимость со всеми медикаментозными средствами, оптимальная фармакокинетика, отсутствие побочных эффектов и противопоказаний) явились основанием для широкого его применения в неврологической
практике (при ишемических инсультах, черепно-мозговой
травме, артериальной гипертонии и атеросклерозе, деменции, дисциркуляторной энцефалопатии, диабетической нейропатии, минимальной мозговой дисфункции у детей) [4, 7, 9].
Единого мнения о применении Церебролизина при нейроинфекциях у детей до настоящего времени нет.
Цель исследования – обобщение опыта клиники нейроинфекций НИИ детских инфекций по применению Церебролизина в период ранней реконвалесценции при бактериальных
гнойных менингитах у детей.
Пациенты и методы
Первоначально в исследование вошли 111 детей, в возрасте от 1,5 мес до 14 лет, страдающих бактериальными гнойными менингитами, поступившие в отделение реанимации и интенсивной терапии НИИ детских инфекций. У 73 больных заболевание было вызвано менингококками, у 15 – пневмококками, у 12 пациентов – другими бактериальными агентами;
еще в 11 случаях этиологию определить не удалось. У 12 больных (11%) заболевание имело затяжной характер, и после
проведения им в остром периоде ЭЭГ и эхо-ЭГ они были из
дальнейшего исследования исключены. Детей до 3 лет было
79 (71,2%), из них до 1 года – 43 ребенка (54,5%).
Лечение пациентов начиналось с момента поступления
больных в отделение реанимации и носило общепринятый
комплексный характер (этиотропное, патогенетическое
и симптоматическое). Антибактериальная терапия проводилась в течение 12–14 дней антибиотиками пенициллинового
ряда (при необходимости – цефалоспоринами 3-го поколения); дальнейшая коррекция терапии зависела от чувствительности выделенного возбудителя. Дезинтоксикационная,
дегидратационная терапия, коррекция водно-электролитных
и метаболических нарушений сочетались с комплексом мероприятий по снижению и ликвидации внутричерепной гипертензии (ВЧГ), а также нормализации нейрометаболизма
(пирацетам) и мозгового кровотока (трентал).
Больные в периоде ранней реконвалесценции были поделены на две группы, сопоставимых по этиологии, тяжести заболевания и возрасту: в 1-ю (основную) группу вошли 53 пациента, которым с 10–14-го дня заболевания дополнительно
к комплексной терапии был назначен Церебролизин (внутримышечно, ежедневно в дозе 0,1 мл на кг массы тела/сут 1 раз
в день в течение 10 дней); 2-ю группу (сравнения) составили
46 детей. Терапевтическая эффективность Церебролизина
оценивалась по динамике неврологических симптомов и исходам заболевания. Кроме мониторинга клинического анализа периферической крови, определялась также фагоцитарная активность нейтрофильных гранулоцитов (НГ) в крови
(в спонтанном и стимулированном тестах с нитросиним тетразолием и лизосомально-катионном тесте) при поступлении, на 5–7-е сут лечения и на 20-й день (после курса Церебролизина). Всем пациентам проводилась электроэнцефалография (ЭЭГ) и эхоэнцефалография (эхо-ЭГ).
37
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ç.Ç.ëÍËÔ˜ÂÌÍÓ, û.Ä.êÓÒËÌ / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 36–41
Результаты исследования и их обсуждение
Течение заболевания во всех случаях было тяжелым
и имело выраженные интоксикационные, общемозговые
и менингеальные симптомы. Заболевание начиналось остро, с подъема температуры тела до 38–39°С, нарастания
симптомов интоксикации; через 12–24 ч у 2/3 пациентов появлялась мелкоточечная геморрагическая сыпь, сочетавшаяся с розеолезной, полиморфной. Очаговая неврологическая
симптоматика проявлялась «мерцанием» очаговых симптомов в виде гемисиндрома, пареза черепно-мозговых нервов
и патологических рефлексов. В 61,6% случаев развивался
инфекционно-токсический шок.
В ликворе имел место нейтрофильный плеоцитоз в среднем 7286 ± 211,4 клеток в 1 мкл; уровень белка (в среднем
составивший 3,66 ± 1,71 г/л) колебался от 1,0 до 6,6 г/л.
Изменения в периферической крови характеризовались
лейкоцитозом в среднем до 20 × 109/л, сдвигом лейкоцитарной формулы влево до 15% палочкоядерных форм (у 39 больных), и до 55% – юных (у 25 детей).
В половине наблюдений в клинике превалировали симптомы отека головного мозга, проявлявшиеся нарушением
сознания различной степени от сомноленции до комы. Ригидность мышц затылка отмечалась у 95% больных и была
особенно выражена на 2–4-е сут от начала болезни. Очаговая неврологическая симптоматика в остром периоде менингита определялась в 28% случаев и была обусловлена
следующими осложнениями: отеком-набуханием головного
мозга, синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона, инфарктом мозга, субдуральным выпотом.
У 16 пациентов (16%) заболевание дебютировало судорожным синдромом; еще у 2 (при пневмококковом менингите) –
острой нейросенсорной тугоухостью 3-й–4-й степени.
При сопоставлении длительности клинических проявлений БГМ (табл. 1) обнаружено, что у детей, получавших Церебролизин, достоверно быстрее нормализовались показатели крови и сокращалась продолжительность пребывания
больных в стационаре (за счет более благоприятного течения заболевания).
При катамнестическом наблюдении (в течение 6–12 мес)
обнаружено, что у детей, получавших в период ранней реконвалесценции Церебролизин, резидуальные неврологические последствия встречались значительно реже (табл. 2):
церебрастенический и гипертензионный синдромы – в
4 раза, органические нарушения – в 3,7 раза реже. Процент
выздоровевших без остаточных явлений детей также был
выше в группе, получавшей Церебролизин (72,7 и 44,1% соответственно). Следует также отметить, что ни у одного пациента основной группы не наблюдалось симптоматической
эпилепсии, тогда как в группе сравнения она имела место
у двух детей. Никаких побочных эффектов при введении Церебролизина отмечено не было, переносимость препарата
была хорошей.
Вероятно, в условиях гнойного интратекального воспаления, когда имеет место высокая проницаемость ГЭБ, Церебролизин, содержащий биологически активные аминокислоты и пептиды с низким молекулярным весом, особенно хорошо проникает и уменьшает церебральные нарушения. Препарат также оказывает антиапоптотический эффект, с чем
38
может быть связано и его противовоспалительное действие.
Кроме того, пролонгированное благоприятное влияние Церебролизина связано с его способностью ускорять дифференциацию нервных клеток и процесс формирования их отростков, увеличивать количество дендритных шипиков
и плотность самих дендритов, оказывая положительное влияние на синаптическую пластичность. Важным следствием
нейрональной пластичности, а именно увеличения площади
отростков дендрита и числа синапсов на нейроне является
повышение потребности в росте окружающей глии, в частности астроцитарной, и в васкуляризации.
Динамика показателей клинического анализа периферической крови представлена в табл. 3. При поступлении у 76%
детей в крови отмечались выраженные воспалительные изменения: лейкоцитоз (18,1 ± 0,28) × 109/л со сдвигом влево
вплоть до миелоцитов, повышенное содержание палочкоядерных форм, относительная лимфоцитопения и резко ускоренная. У 24% пациентов на фоне тяжелого общего состояния в крови были умеренные воспалителъные изменения при
нормальном количестве лейкоцитов или же тенденции к лейкоцитопении. В результате включения в комплексную терапию БГМ Церебролизина выявлены достоверные изменения:
снижение общего лейкоцитоза, палочкоядерного сдвига,
прирост числа лимфоцитов и уменьшение СОЭ.
Таблица 1. Средняя длительность основных клинических симптомов бактериальных гнойных менингитов у детей
Средняя длительность
Группы больных
клинических проявлений (в днях)
1-я (n = 53)
2-я (n = 46)
Интоксикация
8,8 ± 0,41
8,3 ± 0,57
Лихорадка
7,1 ± 0,34
7,1 ± 0,45
Симптомы
Общемозговые
4,7 ± 0,02
4,8 ± 0,05
Менингеальные
9,0 ± 0,05
9.2 ± 0,01
Изменение Периферическая кровь 15,6 ± 0,31*
21,3 ± 0,57
показателей Ликвор
10,5 ± 0,45
10,2 ± 0,84
Средняя длительность пребывания
в стационаре
21,4 ± 0,25*
27,5 ± 0,94
*различия между группами достоверны.
Таблица 2. Резидуальные неврологические проявления у больных бактериальными гнойными менингитами через 6–12 мес
после окончания стационарного лечения
Количество больных
Группы пациентов
1-я (n = 22)
2-я (n = 34)
Практически здоровы
16
15
Синдромы
церебрастенический
4
17
гипертензионный
2
8
органических нарушений
2
11
Симптоматическая эпилепсия
–
2
Таблица 3. Динамика показателей периферической крови у детей, страдающих бактериальными гнойными менингитами
10 день болезни
20 день болезни
1-я группа 2-я группа 1-я группа 2-я группа
(n = 22)
(n = 16)
(n = 22)
(n = 16)
Лейкоциты ×109/л
11,3 ± 0,23 10,2 ± 0,20
7,1 ± 0,09 13,1 ± 0,15*
Палочкоядерные
нейтрофилы, %
9,0 ± 0,11
8,6 ± 0,13
5,0 ± 0,11 6,0 ± 0,12*
Сегментоядерные
нейтрофилы, %
53,0 ± 0,49 56,1 ± 0,36 51,0 ± 0,49 43,0 ± 0,27*
Лимфоциты, %
29,0 ± 0,27 31,1 ± 0,31 54,0 ± 0,61 35,0 ± 0,41*
СОЭ, мм/час
27,0 ± 0,49 25,0 ± 0,44 11,0 ± 0,15 18,0 ± 0,12*
*различия между показателями обеих групп достоверны.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
В группе сравнения на 20-й день болезни хотя и отмечены
достоверные положительные сдвиги в крови, однако сохранялись лимфоцитопения и ускоренное СОЭ, что указывает на
наличие транзиторного иммунодефицита (который и служит
причиной развития интеркуррентных заболеваний у больных
нейроинфекциями в стадии реконвалесценции). Возможно,
за счет того, что Церебролизин препятствует патологической
активации клеток микроглии и индукции астроглиоза, ослабляются процессы высвобождения этими клетками воспалительных цитокинов (IL-1a, IL-1b, IL-6 и др.). Достоверная нормализация числа лимфоцитов, вероятно, связана с центральным иммунокорригирующим действием пептидов.
Динамика основных клеточных факторов неспецифической резистентности представлена в табл. 4. У всех больных
гнойными менингитами при поступлении в клинику выявлено относительное умеренное снижение показателей фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов (НГ); он носит незавершенный характер, что является следствием диссоциации
процессов поглощения и переваривания, когда наряду с повышением числа поглощаемых фагоцитами бактерий
в клетках быстро возникает дефицит ферментов, необходимых для их полного уничтожения. О воспалительном процессе свидетельствовало повышение показателей спонтанного
теста с синим тетразолием (НСТ-теста) до 30 ± 2,09% (в норме – 10–15%). У некоторых больных этот показатель повышался до 54–68%, что являлось отражением более активной
реакции НГ на внедрение чужеродного антигена и свидетельствовало об имеющихся резервах повышения функциональной активности фагоцитирующих клеток. Более объективно функциональный резерв НГ оценивался по величине
стимулированного НСТ-теста, который был также повышен
до 40,6 ± 1,38% при БГМ. Уровень бактерицидных катионных
белков в НГ периферической крови (по показателям лизосомально-катионного теста – ЛКТ-теста) у всех больных при
поступлении был существенно снижен (при норме у детей –
1,74–1,95 усл. ед.). В основной группе достоверное увеличение показателей неспецифической резистентности до нормальных значений имело место уже к 15–20-му дню лечения,
тогда как в группе сравнения – лишь к 25–30-му дню. Нельзя исключить, что составляющие пептидные компоненты Церебролизина способствуют активации показателей неспецифической резистентности (повышая фагоцитарную активность нейтрофилов, уровень бактерицидных катионных белков в НГ и способствуя завершенности фагоцитоза и полной
санации организма от микробов).
У всех 111 детей в остром периоде заболевания имела место внутричерепная гипертензия (ВЧГ), вследствие гиперсекреции ликвора и нарушения венозного оттока [10]. У 32% пациентов, по данным Эхо-ЭГ ВЧГ находилась в стадии компенсации; у них же на электроэнцефалограммах регистрировалась полиритмическая активность с обилием высокочастотных компонентов, без значимого повышения мощности медленных вол и расширение эффективной частотной полосы
спектра до 11,4 ГЦ. При ВЧГ в стадии субкомпенсации (в 41%
случаев) на ЭЭГ определялось диффузное нарастание медленноволновой активности со смещением пика доминирующей активности в тета- и дельта-диапазоны спектра ЭЭГ
(табл. 5). При декомпенсации ВЧГ с развитием височно-тенториального вклинения в ЭЭГ на фоне полиморфной медленно-
39
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ç.Ç.ëÍËÔ˜ÂÌÍÓ, û.Ä.êÓÒËÌ / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 36–41
Таблица 4. Динамика показателей функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов в крови у больных бактериальным
гнойным менингитом
Показатели
Исходные
5–7-й день
15–20-й день
I
II
I
II
I
II
А (n =11/10)
64,7 ± 1,57
66,0 ± 2,09
79,5 ± 0,70
69,0 ± 1,18
87,2 ± 0,58
78,0 ± 2,09**
Б (n = 11/10)
6,4 ± 0,12
6,5 ± 0,24
8,1 ± 0,22
6,7 ± 0,16
9,5 ± 0,12
7,4 ± 0,17**
В (n = 11/10)
30,0 ± 0,63
30,0 ± 2,09
15,8 ± 0,24
25,0 ± 1,91
8,9 ± 0,21
18,0 ± 1,90**
Г (n = 5/5)
41,3 ± 1,56
40,6 ± 1,38
34,4 ± 0,83
29,2 ± 0,65
22,5 ± 1,12
20,6 ± 0,64
Д (n = 11/10)
1,53 ± 0,04
1,56 ± 0,03
1,74 ± 0,07
1,67 ± 0,02
1,95 ± 0,08
1,77 ± 0,02**
1) А – фагоцитарная активность, %; Б – индекс фагоцитоза, усл.ед; В – спонтанный тест с нитросиним тетразолием, %; Г – стимулированный тест с нитросиним
тетразолием, %; Д – лизосомально-катионный тест, усл.ед;
2) для моделирования фагоцитарных реакций in vitro использована взвесь золотистого стафилококка;
3) первая цифра дроби – количество больных 1-й группы, вторая – больных 2-й группы.
Таблица 5. Возраст-зависимые коэффициенты спектральной
мощности частотных диапазонов ЭЭГ у больных в остром периоде бактериальных гнойных менингитов
Частотные
Группы больных
диапазоны
Показатели
Стадия
Стадия
Стадия
здоровых компенсации субкомпенсации декомпенсации
детей
ВЧГ (n = 35)
ВЧГ (n = 46)
ВЧГ (n = 30)
Дельта
1,00 ± 0,11 0,95 ± 0,08
1,16 ± 0,14
1,94 ± 0,20*
Тета
1,00 ± 0,09 1,07 ± 0,09
1,25 ± 0,13
0,52 ± 0,04*
Альфа
1,00 ± 0,08 0,86 ± 0,09
0,53 ± 0,07*
0,23 ± 0,02*
Бета-1
1,00 ± 0,12 1,33 ± 0,11*
0,91 ± 0,14
0,33 ± 0,03*
Бета-2
1,00 ± 0,11 1,20 ± 0,19
0,79 ± 0,09
0,68 ± 0,08*
*показатели достоверно отличаются от показателей здоровых детей.
волновой активности регистрировались асимметричные высокоамплитудные вспышки тета-волн с более чем двукратным преобладанием по амплитуде в височных отведениях на
стороне, противоположной вклинению (альтернирующий паттерн, характерный для начинающейся дислокации) [7].
На фоне интенсивной терапии в острый период заболевания у детей с компенсированной и, особенно, субкомпенсированной ВЧГ в ЭЭГ имело место увеличение мощности альфаи бета-диапазонов в целом более 26%. Критерием эффективности проводимой терапии у больных с вклинением было восстановление спонтанных и вызванных флуктуаций амплитуды
биоэлектрической ритмики, повышение относительной мощности бета-диапазона спектра ЭЭГ более 9%. В периоде ранней реконвалесценции у больных с БГМ в ЭЭГ наблюдалось
уменьшение выраженности генерализованной медленноволновой активности, причем у 1/4 пациентов определялись очаговые изменения в лобно-височных областях.
Особенности биоэлектрической активности головного мозга детей, перенесших гнойный бактериальный менингит, через 6–12 мес после окончания лечения (с учетом преобладающего неврологического синдрома) представлены в табл. 6.
Так, вне зависимости от терапии, проводимой в период
ранней реконвалесценции, характерной особенностью биоэлектрической активности головного мозга у детей с органическими нарушениями в катамнезе было преобладание
средне- и низкоамплитудных тета- и дельта-волн, снижение
мощности альфа-диапазона, тогда как при гипертензионном синдроме во всех случаях превалировали умеренно выраженные диффузные изменения с полиритмической активностью. В спектре ЭЭГ имело место повышение относительной мощности дельта- и тета-волн, снижение относительной мощности альфа-диапазона. У 14 больных с эпилептическим синдромом на ЭЭГ на фоне диффузных изменений различной степени выраженности регистрировались
острые волны меняющейся локализации, а при гипервентиляции определялась генерализованная пароксизмальная
активность; подобные изменения у больных, получавших
Церебролизин, сохранялись в течение 3, а в группе сравнения – 8 мес. У двух детей 2-й группы через 8 и 11 мес обнаруживались очаги эпилептиформной активности или локальные острые волны в височной и теменно-височной областях, что указывало на формирование у них симптоматической эпилепсии.
Изложенное выше свидетельствует, что Церебролизин,
являясь средством трофической поддержки нервных клеток
и нейропротектором, обладает нормализующим эффектом
на биоэлектрическую активность головного мозга и не увеличивает его пароксизмальную активность.
Заключение
Таким образом, проведенное клинико-лабораторное исследование показало положительное комплексное действие Церебролизина в периоде ранней реконвалесценции у больных
Таблица 6. Возраст-зависимые коэффициенты спектральной мощности частотных диапазонов ЭЭГ у больных бактериальными
гнойными менингитами через 6–12 мес от начала заболевания
Частотные диапазоны
Группы
Показатели
Группы больных с учетом преобладающего синдрома
здоровых детей
1 (n = 2/11)
2 (n = 2/8)
3 (n = 0/2)
4 (n = 4/17)
5 (n = 16/15)
Дельта
I
1,00 ± 0,11
1,25 ± 0,13
1,16 ± 0,02
–
0,94 ± 0,02
1,06 ± 0,09
II
1,34 ± 0,12*
1,19 ± 0,01
1,06 ± 0,01
0,96 ± 0,06
1,07 ± 0,08
Тета
I
1,00 ± 0,09
1,35 ± 0,13*
1,30 ± 0,02*
–
1,05 ± 0,02
1,10 ± 0,09
II
1,42 ± 0,12*
1,32 ± 0,02*
1,24 ± 0,01
1,08 ± 0,02
1,08 ± 0,08
Альфа
I
1,00 ± 0,08
0,66 ± 0,08*
0,71 ± 0,01*
–
0,75 ± 0,03
0,90 ± 0,07
II
0,58 ± 0,06
0,69 ± 0,03*
0,79 ± 0,02
0,88 ± 0,02
0,94 ± 0,10
Бета–1
I
1,00 ± 0,12
0,94 ± 0,11
0,74 ± 0,01
–
1,06 ± 0,02
0,95 ± 0,11
II
0,81 ± 0,09
0,86 ± 0,04
1,24 ± 0,01
1,18 ± 0,04
0,96 ± 0,09
Бета-2
I
1,00 ± 0,11
1,14 ± 0,12
0,83 ± 0,01
–
1,02 ± 0,01
1,10 ± 0,09
II
1,13 ± 0,11
0,98 ± 0,10
1,29 ± 0,02*
1,04 ± 0,03
1,12 ± 0,10
*показатель достоверно отличается от таковых здоровых детей; 1 – синдром органических нарушений, 2 – гипертензионный синдром, 3 – эпилептический синдром, 4 – церебрастенический синдром, 5 – полное выздоровление; первая цифра дроби означает количество больных 1-й группы, вторая – 2-й.
40
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
éÔ˚Ú ÔËÏÂÌÂÌËfl ñÂ·ÓÎËÁË̇ ‚ ΘÂÌËË ·‡ÍÚÂˇθÌ˚ı „ÌÓÈÌ˚ı ÏÂÌËÌ„ËÚÓ‚ Û ‰ÂÚÂÈ
с бактериальными гнойными менингитами. Отмечено достоверное сокращение длительности клинических проявлений
заболевания и пребывания больных в стационаре, а также более благоприятное течение восстановительных процессов
при наблюдении в катамнезе (снижение частоты церебрастенического и гипертензионного синдромов, а также органических нарушений в 4–3,7 раза). Выявлена достоверно более
быстрая нормализация показателей воспалительных изменений и неспецифической резистентности крови, а также биоэлектрической активности головного мозга при применении
Церебролизина. Положительный опыт позволяет рекомендовать Церебролизин для применения в периоде ранней реконвалесценции при бактериальных гнойных менингитах у детей.
Литература
1. Карасев В.В. Клинико-патогенетическое значение белково-пептидных компонентов цереброспинальной жидкости при бактериальных гнойных менингитах у детей. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. СПб., 2002; 18.
2. Сорокина М.Н., Иванова В.В., Скрипченко Н.В. Бактериальные гнойные менингиты у детей. М.: Медицина, 2003; 376.
3. Скрипченко Н.В. Применение лейкоцитарной взвеси в терапии тяжелых
форм бактериальных нейроинфекций у детей. Автореф. дисс. ... канд. мед.
наук. СПб., 1993; 15.
4. Тактика реабилитации и диспансеризации больных, перенесших острые нейроинфекции. Пособие для врачей. Под ред. Н.В.Скрипченко. СПб., 2005; 40.
5. Алексеева Л.А. Значение белков и пептидов цереброспинальной жидкости
в клинической лабораторной диагностике и патогенезе нейроинфекционных
заболеваний у детей. Автореф. дисс. … докт. биол. наук. СПб., 2003; 42.
6. Бурякова А.В. Содержание глутаминовой кислоты и ее производных
в спинномозговой жидкости у детей с острыми нейроинфекциями. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. Л.,1973; 16.
7. Верещагин Н.В., Суслина З.А., Тимербаева С.А. и др. Лечение и предупреждение расстройств познавательной функции у больных артериальной гипертонией и атеросклерозом. Тер. архив. 2001; 4: 1–8.
8. Громова О.А., Красных А.М., Гусев Е.И. и др. Витаминная активность Церебролизина. Журнал неврологии и психиатрии. 2005; 5: 59–61.
9. Использование Церебролизина в неврологической и психиатрической практике. Сб. статей. Унтерах, 1998; 129.
10. Росин Ю.А. Биоэлектрическая активность и гемодинамика головного мозга при
острых нейроинфекциях у детей: критерии диагностики и прогнозирования нейрологических осложнений. Автореф. дисс. … докт. мед. наук. СПб., 1999; 32.
МЕЖДУНАРОДНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПЕЧАТЬ
Клиническая шкала для оценки риска бактериального менингита у детей с плеоцитозом
Дети с плеоцитозом (повышенным содержанием клеточных элементов в спинномозговой жидкости) обычно подлежат госпитализации и получают парентеральную антибактериальную терапию, хотя только у небольшой части из них диагностируется бактериальный менингит. Разработанная ранее клиническая шкала для диагностики бактериального менингита
(Bacterial Meningitis Score) позволяет выделить пациентов, имеющих низкий риск бактериального менингита. Указанная группа пациентов не имеет ни одного из следующих критериев: положительный результат при окрашивании спинномозговой
жидкости (СМЖ) по Граму, абсолютное количество нейтрофилов в СМЖ не менее 1000 клеток/мкл, уровень белка в СМЖ
не менее 0,8 г/л, абсолютное количество нейтрофилов в периферической крови не менее 10 000 клеток/мкл, судороги в
анамнезе или на момент обращения за медицинской помощью. Для оценки достоверности шкалы для диагностики бактериального менингита в эру широкого применения пневмококковой конъюгированной вакцины проведено многоцентровое ретроспективное когортное исследование с участием 20 отделений неотложной помощи.
В исследовании, проводившемся с 1 января 2001 г. по 30 июня 2004 г., участвовали обратившиеся в отделения неотложной помощи дети в возрасте от 29 дней до 19 лет с плеоцитозом (количество лейкоцитов в СМЖ ≥ 10 клеток/мкл), не получавшие антибактериальной терапии до люмбальной пункции. Оценивались чувствительность шкалы для диагностики бактериального менингита и прогностическая значимость отрицательного результата.
Из 3295 пациентов с плеоцитозом у 121 ребенка (3,7; 95% доверительный интервал [ДИ] 3,1–4,4%) был диагностирован
бактериальный менингит и 3174 (96,3; 95% ДИ 95,5–96,9%) — асептический менингит. В соответствии со шкалой для диагностики бактериального менингита 1714 пациентов были классифицированы, как имеющие очень низкий риск бактериального менингита. Только у 2 из них имелся бактериальный менингит (чувствительность 98,3; 95% ДИ 94,2–99,8%; прогностическая значимость отрицательного результата 99,9; 95% ДИ 99,6–100%), при этом оба пациента были младше 2 мес. В общей сложности 2518 (80%) пациентов с асептическим менингитом были госпитализированы.
В данном крупном многоцентровом исследовании подтверждена достоверность шкалы для диагностики бактериального
менингита, как точного вспомогательного инструмента принятия решения в эру широкого использования пневмококковой
конъюгированной вакцины. Риск бактериального менингита очень низок (0,1%) у пациентов, не имеющих ни одного из критериев шкалы.
Таким образом, шкала для диагностики бактериального менингита является для врачей полезным вспомогательным инструментом при принятии решений, касающихся ведения детей с плеоцитозом, обратившихся в отделения неотложной помощи. Необходимо учитывать, что для детей младше 2 месяцев шкала является менее надежной.
Nigrovic L.E., Kuppermann N., Macias C.G., et al. Clinical prediction rule for identifying children with cerebrospinal fluid
pleocytosis at very low risk of bacterial meningitis. JAMA 2007; 297(1):52-60.
http://www.antibiotic.ru/index.php?article=1515
41
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Оригинальная статья
Значение исходного статуса пациентов
в течении клещевого энцефалита
и его прогнозе
ç.è.íÓÎÓÍÓÌÒ͇fl1, û.Ç.ä‡Á‡ÍÓ‚‡1, Ç.Ç.èÓ‚ÓÓ‚‡2
1
çÓ‚ÓÒË·ËÒ͇fl „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌ̇fl ωˈËÌÒ͇fl ‡Í‡‰ÂÏËfl;
çàà „ËÓ̇θÌÓÈ Ô‡ÚÓÎÓ„ËË Ë Ô‡ÚÓÏÓÙÓÎÓ„ËË ëË·ËÒÍÓ„Ó ÓÚ‰ÂÎÂÌËfl êÄåç, çÓ‚ÓÒË·ËÒÍ
2
На клиническом материале по Новосибирской области в масштабе 10 лет показана вариабельность уровня заболеваемости от 5,5 на 100 тыс. населения до 26,8 и своеобразие клиники КЭ в каждый из эпидсезонов как результат быстро меняющихся во времени и в масштабах популяций вариантов естественной резистентности человека и факторов агрессии вируса. При выборочных исследованиях 145 образцов сыворотки крови методом ПЦР в 14 положительных результатах идентифицирован дальневосточный генотип вируса клещевого энцефалита (штамм Софьин), соответствующий различным клиническим вариантам болезни: от иннапарантной, лихорадочной до полиоэнцефаломиелитической с летальным исходом.
Среди заболевших клещевым энцефалитом в масштабах последних 5 лет увеличивается доля лиц, получавших экстренную профилактику иммуноглобулином, от 6,2% в 2001 г до 18,1% в 2003 г. и 26,4% в 2005 г. Выявленная в исследовании
у большинства заболевших клещевым энцефалитом сочетанная соматическая патология дегенеративного характера,
включающая чаще исходное поражение центральной нервной системы, в условиях установленной измененной реактивности организма рассматривается одним из ведущих мотивов в формировании клинического варианта и тяжести болезни. Целостная многофакторная клиническая диагностика, учитывающая взаимосвязи различных видов патологии в масштабе
жизни пациента, дает врачу серьезные аргументы для прогноза и дифференцированного планирования эффективной регулирующей терапии в ранний период при внешне сходной симптоматике острой фазы клещевого энцефалита.
Ключевые слова: клещевой энцефалит, течение, исход
The role of the initial status of patients in course
and prognosis of tick-borne encephalitis
N.P.Tolokonskaya1, Yu.V.Kazakova1, V.V.Provorova2
1
Novosibirsk State Medical Academy;
Research Institute of Regional Pathologies and Pathomorphology, Siberian Branch, Russian Academy of Medical
Sciences, Novosibirsk
2
On the clinical material obtained in the Novosibirsk region for a 10-year period, the authors demonstrated the variability of the morbidity ranging from 5.5 to 26.8 per 100,000 of the population and the specificity of the clinical picture of TE in each epidemic season resulting from variations of natural human resistance and virus aggression factors that change quickly in time and through the
populations. In selective examination of 145 blood serum samples by the method of PCR, the Far-Eastern genotype of the virus of
tick-borne encephalitis was identified in 14 positive results (strain Sof’in) that corresponds to various clinical forms of disease: from
unapparent, feverish forms to polyencephalomyelitic ones with lethal outcomes. For the past 5 years, among patients with tickborne encephalitis the percentage of people who received urgent immunoglobulin prophylaxis increased - from 6.2% in 2001 to
18.1% in 2003, and 26.4% in 2005. In the majority of patients with tick-borne encephalitis, the study revealed combined somatic
pathologies of degenerative character that most often included initial damage of the central nervous system, which under the conditions of the established altered reactivity of the organism is regarded as one of the leading factors in the formation of the clinical
variant and severity of disease. The integral multifactor clinical diagnosis that takes into consideration the interrelations of various
pathologies during the patient’s life, provides a physician with serious evidence for prognosis and differential planning of an effective regulatory therapy in the early period in case of outwardly similar symptoms of the acute phase of tick-borne encephalitis.
Key words: tick-borne encephalitis, course, outcome
Р
егион Западной Сибири представляет собой природный очаг клещевого энцефалита (КЭ), что делает невозможным управление этой инфекцией человеком (а также
объясняет отсутствие результатов от мер, проводимых по ее
Для корреспонденции:
Толоконская Наталья Петровна, доктор медицинских наук, профессор,
заведующая кафедрой инфекционных болезней с курсом эпидемиологии
Новосибирской государственной медицинской академии
Адрес: 630091, Новосибирск, Красный проспект, 52
Телефон: (383) 218-1995
Статья поступила 20.09.2006 г., принята к печати 23.03.2007 г.
42
профилактике). Постоянные жители природных очагов имеют значительно большую устойчивость к заболеванию, чем
приезжие, хотя оценка истинной картины заболеваемости
становится все более затрудненной в связи с иммунизацией
населения. Чувствительность (естественная резистентность)
популяции к вирусу может меняться (не только в разные годы, но даже в периоды эпидемиологического сезона) в зависимости от условий внешней среды (в первую очередь, планетарного характера) и иммунобиологического статуса человека [1]. Сочетание быстро меняющихся во времени и в масштабах популяций резистентности человека и факторов аг-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
á̇˜ÂÌË ËÒıÓ‰ÌÓ„Ó ÒÚ‡ÚÛÒ‡ Ô‡ˆËÂÌÚÓ‚ ‚ Ú˜ÂÌËË ÍÎÂ˘Â‚Ó„Ó ˝ÌˆÂÙ‡ÎËÚ‡ Ë Â„Ó ÔÓ„ÌÓÁÂ
рессии вируса определяет значительную вариабельность
уровня заболеваемости и своеобразия клинической картины
КЭ в каждый из эпидсезонов. Эффективная профилактика
и лечение требуют необходимость их изучения.
Не вызывает сомнений роль вируса, как пускового фактора в развитии болезни. По данным литературы, в Западной
Сибири преобладает урало-сибирский генотип вируса КЭ
(генотип 3), но встречаются и штаммы дальневосточного
и западного генотипов в разных пропорциях. Однако даже
при одном и том же генотипе вируса могут наблюдаться разные формы болезни (от иннапарантной до полиоэнцефаломиелитической) вследствие вариабельности факторов его
агрессии. Изложенное выше определяет необходимость поиска причинных факторов в формировании клинической
формы и тяжести болезни [2].
Проблемой является невозможность прогнозировать характер течения болезни, который дает возможность дифференцировать терапию на ранних стадиях заболевания. Так
как совокупность симптомов болезни в острой фазе не является информативной, очевидна необходимость дополнительных клинических критериев оценки адекватного ответа организма на инфекционный агент. Исследование осуществлялось в рамках интегральной программы по изучению клещевых инфекций, утвержденной в Сибирском отделении РАМН.
Цель исследования – изучить закономерности и взаимосвязь различных видов исходного состояния здоровья человека и сопоставить его с клиническими вариантами клещевого энцефалита.
Пациенты и методы
Изучены эпидемиологические показатели КЭ в г. Новосибирске за период с 1990 по 2005 гг.; проведен анализ историй болезней 697 взрослых пациентов, лечившихся в инфекционной клинической больнице №1 г. Новосибирска в эпидемические сезоны 2001–2005 г. У всех пациентов, кроме
обычных клинических и иммунологических анализов, проводилась идентификация РНК вируса КЭ в крови и спинномозговой жидкости (методом ИФА), а у погибших больных (в гистологических препаратах головного мозга) – методом ПЦР
с обратной транскрипцией. У всех заболевших методом
ИФА исследовался уровень антител класса М и G к вирусу
КЭ на 1–7, 14, 21-й день болезни. С целью выявления взаимосвязей и оценки реактивности организма пациентов была
применена разработанная нами на основе теории гомотоксикологии система расширенной совокупной клинической
оценки случая, что предполагает учет всего спектра патологических проявлений, в том числе и не имеющих явного отношения к клещевому энцефалиту [3].
Результаты исследования и их обсуждение
Заболеваемость КЭ в г. Новосибирске с 1990 по 2005 гг.
варьировала от 5,5 на 100 тыс. населения (79 случаев
в 2003 г.) до 26,8 (367 – в 1992 г.) (рис. 1). Доля КЭ с поражением ЦНС составила 50,7% от общего числа заболевших
(менингеальная форма – 799 случаев, очаговые – 202); доля
очаговых форм в отдельные годы варьировала от 4,3%
в 1998 г. до 22,1% – в 2004. Анализ показал и вариабель-
350
300
250
200
150
100
50
0
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Лихорадочная
Очаговая
Менингеальная
Летальность
Рис. 1. Заболеваемость клещевым энцефалитом по формам г. Новосибирска (1995–2005 гг.).
ность их клинических проявлений в разные годы. Так,
в 1999 г. доминировал менингоэнцефалополиомиелитический вариант болезни с геморрагическим синдромом, ставший причиной смерти у 6 из 7 умерших пациентов; при исследовании 6 гистологических препаратов головного мозга
был идентифицирован дальневосточный генотип субтипа 2а
ВКЭ (штамм Софьин) [4]. В другие годы (особенно в 2004 г.)
в рамках менингоэнцефалитической формы превалировали
явления мозжечковых расстройств или отека и набухания
головного мозга. Летальность при КЭ варьировала от 0,8%
в 1998 г, 3,9% в 2001 г. до 8,1% в 2004 г. Число детей среди
заболевших не превышало 15–30 человек, случаи очаговых
форм болезни у них наблюдались крайне редко и завершались благоприятным исходом.
Более детальное изучение характера КЭ у взрослых
в эпидемические сезоны 2001–2005 гг., показало распределение клинических форм, примерно совпадающее с таковым по г. Новосибирску. При исследовании в 2003–2004 гг.
145 образцов крови методом ПЦР у 14 пациентов был обнаружен РНК вируса КЭ (дальневосточный генотип). Особенно
важно, что этот генотип выявлен у пациентов, перенесших
различные клинические варианты клещевого энцефалита:
от иннапарантной до полиоэнцефаломиелитической.
В эпидсезон 2004 г. у 5 привитых пациентов была зарегистрирована лихорадочная форма КЭ, в 2003 г. – у 2. Следует
отметить, что ежегодно в Новосибирске подвергаются вакцинации против КЭ менее 1% населения: в 2004 г. привито 8772
человека, ревакцинировано – 10 060. Учитывая высокую естественную устойчивость постоянных жителей города к заболеванию, отсутствие случаев КЭ у вакцинированных не может
рассматриваться однозначно, как результат прививки.
В 1996–1997 гг. количество больных, получивших (с целью экстренной профилактики) противоклещевой иммуноглобулин, не превышало 6%; в 2001 г. оно составило 6,2%
(табл. 1). В 2002 г. у 4 из привитых пациентов развилась лихорадочная форма, у 5 – менингеальная, еще у 1 – менингоэнцефалитическая. В 2003 г. в 4 из 13 случаев было зареги-
43
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ç.è.íÓÎÓÍÓÌÒ͇fl Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 42–47
Таблица 1. Количество пациентов, получавших экстренную иммунопрофилактику (период с 2001 по 2005 гг.)
2001 2002 2003 2004 2005
Общее число заболевших в сезон
113
76
72
109
72
Среди них: число получивших
7
10
13
28
19
специфическую иммунопрофилактику 6,2% 13,5% 18,1% 25,7% 26,4%
в том числе: число больных
с менингеальными
1
6
4
13
12
и очаговыми формами
0,9% 7,9% 5,6% 11,9% 16,7%
стрировано поражение ЦНС (в 2 – менингеальная форма энцефалита, в 1 – менингоэнцефалитическая, в 1 – менингоэнцефалополиомиелитическая, также закончившаяся летальным исходом). В 2004 г. профилактику иммуноглобулином
получил каждый четвертый заболевший; у 13 из них также
развились формы с серьезным поражением ЦНС (у 9 – менингеальная, у 1 – менингоэнцефалитическая, еще у 3 – менингоэнцефалополиомиелитическая, 2 из которых закончились летальным исходом). В 2005 г. у 19 пациентов, получавТаблица 2. 6 фаз гомотоксикозов
Гуморальные фазы
Ткань
Фазы экскреции
1. Эктодерма
Пот, ушная сера,
а) эпидерма
жир и т.д.
Фазы реакции
Фурункулы, эритема,
дерматит,
нейродермит и т. д.
б) ородерма
Слюна, выделения
Стоматит афтозный,
из носа и т.д.
ринит, т.д.
в) нейродерма
Клеточный
Полиомиелит
нейрогормональный в стадии лихорадки,
секрет и т.д.
лишай
опоясывающий
и т.д.
г) симпатикодерма Клеточный
Невралгия, лишай
нейрогормональный опоясывающий и т.д.
секрет и т.д.
2. Энтодерма
ЖелудочноФарингит, ларингит,
а) мукодерма
кишечный секрет,
энтерит, колит и т.д.
углекислый газ,
стеркобилин и т.д.
б) органодерма
Желчь, желудочный Паротит, пневмония,
сок, гормоны
гепатит, холангит
щитовидной
железы и т.д.
3. Мезенхима
Мезенхимальное
Абсцессы, флегмоны,
а) промежуточная промежуточное
карбункулы и т.д.
ткань
вещество,
гиалуроновая
кислота
б) остеодерма
Гемопоэз и т.д.
Остеомиелит и т.д.
в) гемодерма
г) лимфодерма
д) каводерма
4. Мезодерма
а) нефродерма
б) серодерма
в) герминодерма
г) мускулодерма
44
ших иммуноглобулин, было зарегистрировано 12 случаев
поражения мозга (5 – менингеальная, 4 –менингоэнцефалитическая, 3 – менингоэнцефалополиомиелитическая форма). Доля очаговых форм была существенно выше в подгруппе больных, получавших противоклещевой иммуноглобулин (35% и 23,1% соответственно).
Предложенная нами расширенная совокупная система
клинического анализа подразумевала не только оценку характера острой фазы болезни, но и (в соответствии с теорией гомотоксикологии) изучение закономерности и взаимосвязи всего спектра патологических проявлений, в том числе и не имеющих явного отношения к клещевому энцефалиту, в масштабе всей жизни пациентов (табл. 2) [5].
Из 109 заболевших в 2004 г. преобладали мужчины
(66%), а также пациенты старше 40 лет (59,6%). Пик заболеваемости пришелся на июнь; бóльшая часть тяжелых
форм КЭ и 5 из 7 летальных исходов регистрировалась
именно в этом месяце. Укусы клещей отмечены только
Фазы матрикса
Фазы депонирования
Фазы насыщения
Атерома, бородавки,
Пигментация,
кератоз, мозоли
«татуировка» и т.д.
и т.д.
Б
Носовые полипы,
Лейкоплакия и т.д.
кисты и т.д.
и
Доброкачественные
Мигрень, тик и т.д.,
о вирусные инфекции
нейромы,
невралгия
(полиомиелит)
л
Доброкачественные
нейромы, невралгия
о
г
Клеточные фазы
Фазы дегенерации
Псориаз, волчанка,
проказа и т.д.
Озена, атрофический.
ринит и т.д.
Парез,
множественный
склероз, атрофия
зрительного нерва
и т.д.
Астма, язва желудка Нейрофиброматоз
и двенадцатии т.д.
перстной кишки и т.д.
Астма, язва желудка, Туберкулез легких
карциноидный
и толстого кишечника
синдром
и т.д.
Фазы новообразований
Трофическая язва,
базалиома и т.д.
Рак слизистой
оболочки носа и рта
Нейрома,
глиосаркома и т.д.
Глиосаркома и т.д.
Полипы слизистой
оболочки, запоры,
мегаколон и т.д.
и
Силикоз, зоб,
холелитиаз и т.д.
е Токсическое
с поражение печени,
пневмоматия,
к вирусные инфекции
Начальные стадии
о элефантиаза и т.д.,
гриппозные
е инфекции
Цирроз печени,
гипертиреоз,
комбинированный
отек легких и т.д.
Склеродермия,
кахексия и т.д.
Рак печени,
желчного пузыря,
поджелудочной
железы, легких
Саркомы различной
локализации и т.д.
Остеомаляция
с и т.д.
Стенокардия,
е миокардит и т.д.
Спондилит
и т.д.
Инфаркт миокарда
Остеосаркомы
и т.д.
Миелоидная лейкемия,
ангиосаркома и т.д.
ч Лимфатизм и т.д.
Лимфогрануломатоз
и т.д.
Лейкемия,
лимфосаркома
и т.д.
Хондросаркома и т.д.
Ожирение, отек,
подагрические
отложения
Пяточная шпора
и т.д.
Менструация,
Эндокардит, тиф,
Варикозные вены,
образование крови сепсис, эмболия
тромбоз,
и антител
и т.д.
склероз и т.д.
Лимфа и т.д.,
Тонзиллярная ангина, Увеличение
образование антител аппендицит и т.д.
лимфатических
узлов и т.д.
Синовиальная
Полиартрит и т.д.
Водянка и т.д.
жидкость
Моча с конечными
Цистит, пиелит,
Гипертрофия
продуктами обмена пиелонефрит и т.д.
простаты,
почечнокаменная
болезнь и т.д.
Секрет серозных
Плеврит, перикардит, Экссудативный
мембран
перитонит и т.д.
плеврит, асцит и т.д.
Менструальный
Аднексит, нефрит,
Миомы, гипертрофия
секрет, семя,
овариит, сальпингит, простаты, гидроцеле,
жидкость простаты простатит и т.д.
киста яичников и т.д.
и яичников
Молочная кислота, Мышечный
Миогелоз,
лактацидоген и т.д. ревматизм,
ревматизм и т.д.
мищзиты и т.д.
ч
е
н Гидроцефалия и т.д. Коксартрит и т.д.
и Альбуминурия,
гидронефроз и т.д.
е
Рак гортани,
желудка,
кишечника и т.д.
Нефроз,
сморщенная почка
и т.д.
Карцинома почек,
гипернефрома и т.д.
Начальные стадии
опухолей и т.д.
Начальные стадии
опухолей молочной
железы и т.д.
Туберкулез серозных
оболочек и т.д.
Мужская импотенция,
стерильность и т.д.
Рак серозной
оболочки и т.д.
Рак матки,
яичников, яичек и т.д.
Оссифицирующий
миозит и т.д.
Прогрессирующая
мышечная
дистрофия и т.д.
Миосаркома и т.д.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
á̇˜ÂÌË ËÒıÓ‰ÌÓ„Ó ÒÚ‡ÚÛÒ‡ Ô‡ˆËÂÌÚÓ‚ ‚ Ú˜ÂÌËË ÍÎÂ˘Â‚Ó„Ó ˝ÌˆÂÙ‡ÎËÚ‡ Ë Â„Ó ÔÓ„ÌÓÁÂ
у 60,5% заболевших; у 20% пациентов клещи были сняты
с одежды.
Преобладали также случаи заболевания с поражением
ЦНС: менингеальная форма была отмечена у 40,3% (44 чел),
очаговая – у 25,6% (27 чел); менингоэнцефалитическая –
у 15,5%, и менингоэнцефалополиомиелитическая – у 9,2%
пациентов. Следует отметить, что доля менингоэнцефалополиомиелитических форм в 2004 г. была выше в 2 раза чем
в 2003 г. Следует отметить, что развитие очаговых форм болезни было преимущественно в старшей возрастной группе
(старше 50–60 лет).
Двухволновое течение заболевания зарегистрировано
у 12 человек (11%); умерло 7 человек (6,4%).
Инкубационный период варьировал от 2 до 33 дней, в среднем составив 12,7 ± 2,3 дня.
Большинство пациентов (106 чел.) поступило в первые
дни болезни; у 82% из них (87 чел.) были обнаружены IgМ,
чаще (у 64,2%) в высоком титре – 1 : 400–1 : 800. Отрицательные результаты и низкие титры антител были зарегистрированы преимущественно у пациентов с лихорадочной
формой болезни; в итоге кратковременное появление IgM
было установлено у всех больных. У 84% (57 из 68) в первые
дни заболевания регистрировались достоверно высокие титры IgМ (р < 0,001), длительно сохранявшиеся у большинства из них (в течение 2–3 нед).
У каждого второго пациента при поступлении выявлялись
и антитела класса G, причем у 27,4% (29 из 106) – в высоком
титре (1 : 400–1 : 800), что в литературе рассматривается,
как следствие предшествующей экстренной профилактики
иммуноглобулином. Однако, у 60,7% (17 из 28) пациентов,
получавших иммуноглобулин, IgG обнаружены не были.
При лихорадочной форме они появлялись на короткое время
(через 2 или 3 нед от начала болезни); у части пациентов
в периоде острой фазы отсутствовали вообще.
У большинства пациентов с поражением ЦНС на всех этапах исследования обнаруживались высокие титры и IgМ,
и IgG. Возможно, IgМ являются всего лишь маркером выраженности воспалительного процесса, однако, решающего
значения для развития того или иного варианта течения инфекции и летальный исход не имеют. В типичных случаях КЭ
Ig М появляются уже на 1–4-й день болезни, а к 20-му дню
происходит снижение их концентрации; одновременно повышался и уровень IgG; длительность циркуляции антител и их
титр коррелируют с тяжестью клинического течения заболевания [5, 6].
У большинства пациентов болезнь начиналась остро
и в первые 2–3 дня имела сходные проявления у всех клинических форм. Повышение температуры имело место во всех
случаях, но при менингеальной и очаговой формах она всегда
достигала фебрильных цифр и чаще имела интермиттирующий характер; при лихорадочной форме у каждого третьего
пациента температура была субфебрильной. Продолжительность лихорадки при лихорадочной и менингеальной формах
не превышала недели, а у 8 (7,3%) пациентов с очаговой формой сохранялась в течение 2 нед. Умеренная головная боль
беспокоила каждого второго пациента с лихорадочной формой, а при менингеальной и очаговой формах все пациенты
жаловались на выраженную и продолжительную диффузную
головную боль, нараставшую к 3–5-му дню болезни.
У 17% пациентов с лихорадочной формой энцефалита на
3–4 день имела место одно-двухкратная рвота; у 21% – сомнительная ригидность затылочных мышц. Исследование ликвора подтвердило отсутствие менингита у этих пациентов.
При менингеальной форме рвота регистрировалась у каждого третьего (35%) пациента, нередко (в 26% случаев) была многократной и сохранялась в течение 1–6 дней.
Более чем у половины пациентов при всех формах клещевого энцефалита отмечались расстройства функций вегетативной нервной системы (гиперемия лица, верхней половины туловища, инъекция сосудов склер); катар верхних дыхательных путей наблюдался у 57% больных лихорадочной
и у 47% – менингеальной формами заболевания.
Клещевой энцефалит в менингеальной форме имел среднетяжелое течение у 86% пациентов, а тяжелое – у 14%.
В ликворе преобладал умеренный плеоцитоз (максимально до 500 клеток в 1 мм3), причем у большинства (64%) пациентов количество клеток в 1 мм3 не превышало 100.
У 20% больных плеоцитоз носил лимфоцитарный характер,
у 45% был смешанным и у 35% пациентов плеоцитоз – преимущественно нейтрофильным. При этом, лимфоцитарный
цитоз с равной частотой встречался при исследовании ликвора в различные сроки болезни (с 1-го по 7-й день), в то
время как нейтрофильный и смешанный чаще регистрировались в ранние сроки (1–3-й день болезни). Количество
белка в ликворе у 39% больных не превышало 0,5 г/л; у 47%
составляло от 0,63 до 1,26 г/л, у 14% превышало 1,26 г/л, максимально достигая 1,5 г/л. Более высокое содержание белка сочеталось с нейтрофильным или смешанным характером цитоза. Исследование ликвора в динамике у 22% пациентов (на 17–20-й день заболевания) обнаружило умеренный лимфоцитарный плеоцитоз (количество клеток не
более 58 в 1 мм3) у 5%.
Изменения периферической крови у 67% больных проявлялись лейкоцитозом (от 9,1 до 14,8 × 109г/л, составляя
в среднем 11,58 ± 2,27); нейтрофильного характера у 45% из
них. У 11% больных была зарегистрирована лейкопения (от
3,7 до 2,8 × 109г/л, в среднем – 3,2 ± 1,3), которая сочеталась
с относительным лимфоцитозом. СОЭ у 75% пациентов не
превышала нормальных значений.
Начальные проявления очаговых форм КЭ напоминали
таковые при лихорадочной и менингеальной формах,
но рвота появлялась раньше – на 1–2-й день болезни, а очаговые симптомы – на 3–7-й день.
Менингоэнцефалитическая форма была зарегистрирована у 17 человек (15,5%). У 12 из них она проявлялась
очаговой симптоматикой (мозжечковая и вестибулярная
атаксия) на фоне выраженных симптомов инфекционного
токсикоза. У остальных 5 пациентов диффузное поражение мозгового вещества проявлялось нарушением сознания различной степени выраженности (от сомноленции до
сопора), сменяющимся психомоторным возбуждением, судорожной готовностью, повышением мышечного тонуса,
оживлением сухожильных рефлексов, наличием пирамидной симптоматики с появлением патологических знаков
(симптом Бабинского, Оппенгейма, Россолимо). Очаговая
симптоматика нарастала до 16–17-го дня заболевания;
к моменту выписки (на 30–35-й день) у 98% пациентов
имел место цереброастенический синдром (быстрая утом-
45
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ç.è.íÓÎÓÍÓÌÒ͇fl Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 42–47
ляемость, снижение интеллектуальных способностей, памяти и внимания).
Менингоэнцефалополиомиелитическая форма была отмечена у 10 человек (7 из них умерли на 11–30-й день от
начала заболевания. У 6 погибших развились бульбарный
синдром и парез дыхательной мускулатуры, потребовавшие перевода больных на ИВЛ. У 3 остальных очаговые
симптомы проявлялись вялыми парезами мышц: шеи (симптом «свислой головы») и проксимальных мышц верхних
конечностей. Резкое ограничение объема движений сочеталось с быстрым развитием атрофии области дельтовидной, трапециевидной мышц, а также бицепсов и трицепсов
верхней конечности. Вялые парезы отличались выраженной мозаичностью, со снижением мышечной силы до
2–3 баллов в различных мышечных группах. Основные
симптомы заболевания исчезали к 20–28-му дню болезни,
но признаки вялых парезов верхнего плечевого пояса,
мышц шеи сохранялись к моменту выписки (30–35-й день);
через 3 мес мышечная сила частично восстанавливалась
(на 1–2 балла от исходной).
Необходимо учитывать особую роль множества других одновременно действующих факторов, способных трансформировать биологические возможности организма и определять вариант и исход болезни. Интересным было соотношение острых воспалительных и хронических дегенеративных
заболеваний. В анамнезе отмечались у 70% пациентов в дошкольном и у 50% в школьном возрасте отмечались ОРВИ
и пневмонии, сопровождавшиеся лихорадкой. Негативные
изменения реактивности организма подтверждались полным
отсутствием каких-либо острых заболеваний с лихорадкой
в течение предшествующих периоду наблюдения 10 лет. Так,
при лихорадочной и менингеальной формах клещевого энцефалита негативные изменения были выявлены у 55% и 71%
пациентов, при менингоэнцефалитической – у 80% (табл. 3).
У большинства пациентов имели место многообразные
заболевания и состояния с преобладанием дегенеративных
процессов (язвенная болезнь, ишемическая болезнь сердца,
гипертоническая болезнь, сахарный диабет, остеохондроз,
желчно-каменная болезнь, мочекаменная болезнь, хроническая почечная недостаточность и т.д.). Свидетельством глубоких нарушений в системе защиты являлось появление
этих заболеваний уже с молодого и даже школьного возраста (66%). У большинства больных соматические заболевания сочетались между собой.
Среди умерших больных 6 из 7 были старше 60 лет.
У всех в анамнезе выявлены черепно-мозговые травмы и сотрясения головного мозга (у 1 – эпилепсия), а также существовавшие длительное время дегенеративные заболевания:
язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет, гипертоническая болезнь; хроническим алкоголизмом
страдали 2 человека.
Частота встречаемости, %
100
90
80
ХДЗ
70
60
50
40
30
20
ОВЗ
10
0
7
17
31
41
Возраст
Рис. 2. Частота острых воспалительных и хронических дегенеративных заболеваний в различных возрастных периодах.
Такой резкий дисбаланс в пользу хронических дегенеративных заболеваний в возрасте 20–30 лет нельзя расценивать, как обыденный инволютивный процесс, а, безусловно
следует рассматривать, как признаки серьезных нарушений
в системе общей реактивности (рис. 2).
Наряду с этим при КЭ независимо от клинических форм
было установлено исходное поражение центральной нервной системы. Так, у каждого третьего пациента с лихорадочной и менингеальной формами в анамнезе было сотрясение
головного мозга и другие черепно-мозговые травмы, эпилепсия (31,5 и 38,6% соответственно). При очаговой форме
у 66,6% пациентов также имелось поражение ЦНС (сотрясение головного мозга, другие черепно-мозговые травмы
в анамнезе, эпилепсия, ишемический инсульт). У всех без
исключения умерших пациентов сочетались поражения центральной нервной системы и другие соматические дегенеративные заболевания.
Заключение
Таким образом, совокупность клинических симптомов
раннего периода клещевого энцефалита не позволяет определить клиническую форму заболевания, его тяжесть и прогноз. В то время как целостная многофакторная клиническая
диагностика, учитывающая закономерности и взаимосвязи
патологических состояний в масштабе жизни пациента, дает
врачу серьезные аргументы для прогноза и, таким образом,
дифференцированного планирования терапии в ранний период при внешне сходной симптоматике болезни. В соответствии с теорией гомотоксикологии, эпизоды острых заболеваний с лихорадкой учитывались как факт, свидетельствующий о сохранении организмом должной реактивности, способности к экскреции токсинов и рассматривались как важ-
Таблица 3. Исходный соматический статус пациентов и клинические формы клещевого энцефалита в 2004 г.
Лихорадочная Менингеальная Менингоэнцефалитическая Менингоэнцефалополиомиелитическая
форма
форма
форма
форма
Отсутствие острых заболеваний
в течение последних 10 лет
33%
42%
50%
Отсутствие эпизодов подъема температуры
55%
71%
80%
60%
Наличие дегенеративных заболеваний
33%
75%
80%
100%
Предшествующее поражение ЦНС
31,5%
38,6%
66,6%
46
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
á̇˜ÂÌË ËÒıÓ‰ÌÓ„Ó ÒÚ‡ÚÛÒ‡ Ô‡ˆËÂÌÚÓ‚ ‚ Ú˜ÂÌËË ÍÎÂ˘Â‚Ó„Ó ˝ÌˆÂÙ‡ÎËÚ‡ Ë Â„Ó ÔÓ„ÌÓÁÂ
ный аргумент для прогнозирования способности организма
к самоизлечению. Наличие заболеваний дегенеративного характера подразумевает несомненное поражение клеточных
ферментативных систем и нарушение соматической регуляции, что является неблагоприятным фактором.
Сочетанные соматические заболевания дегенеративного
характера (а у большинства – и исходное поражение центральной нервной системы) в условиях негативных изменений реактивности организма должна рассматриваться в качестве одного из ведущих мотивов формирования варианта
течения инфекции и тяжести болезни. Вирус клещевого энцефалита, как инфекционный агент, становится лишь фактором дополнительной агрессии при условии совокупности
других причинных биологических факторов, к числу которых
относится нарушение эндобиоценоза и физического состояния организма.
С этих позиций требует критического переосмысления
существующая система специфической профилактики КЭ;
при известной высокой естественной резистентности постоянных жителей природного очага стремление к расширению масштабов вакцинации и избыточное применение
иммуноглобулинов необоснованны, так как могут вызвать
ряд негативных явлений (иммуносупрессивное действие на
организм, «срыв» его механизмов адаптации). В условиях
существенного изменения эндоэкологии человека и низкого уровня его здоровья слишком высок риск иммунопрофилактики, так как она делает человека более уязвимым
к любым инфекционным агентам и находит в перспективе
свое отражение в неблагоприятном качестве развивающейся болезни.
Литература
1. Черешнев В.А., Иорова А.А., Рямзина И.Н. Биологические законы и жизнеспособность человека. Россия-Чехия, 2000; 168.
2. Леонова Г.Н. Влияние молекулярно-генетических свойств штаммов вируса
клещевого энцефалита на характер инфекционного процесса. Бюл. СО РАМН.
2002; 2: 30–5.
3. Reckeweg H.H. Homeopathia Antihomotoxica. Bd I. Eine gesichtete Arzneimittellehre. Baden-Baden: Aurelia, 1991.
4. Локтев В.Б. Влияние молекулярно-генетических свойств штаммов вируса
клещевого энцефалита на характер инфекционного процесса. Бюл. СО РАМН.
1999; 2.
5. Reckeweg H.H. Homotoxikologie. Ganzheitsschau einer Synthese der Medizin.
Baden-Baden: Aurelia, 1975.
6. Ратникова Л.И., Тер-Багдасарян Л.В., Миронов И.Л. Современные представления о патогенезе клещевого энцефалита. Эпидемиология и инфекционные
болезни 2002; 5: 41–6.
МЕЖДУНАРОДНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПЕЧАТЬ
Использование индекса тяжести пневмонии при выборе места лечения пациентов
Достоверность индекса тяжести пневмонии (Pneumonia Severity Index, PSI) проверена в многочисленных исследованиях,
однако до недавнего времени не было данных о возможности использования данного индекса как инструмента для принятия решения при выборе места лечения пациентов с пневмонией, обратившихся в отделения неотложной помощи. Оценить
такую возможность позволило проведенное во Франции проспективное аналитическое контролируемое когортное исследование. В исследовании участвовало 8 отделений неотложной помощи, в которых PSI использовался при выборе места лечения, и 8 отделений неотложной помощи, где PSI не использовался. Оценивались доля пациентов «низкого риска» (класс
I–III по PSI), которым было предписано амбулаторное лечение, 28-дневная летальность от всех причин, перевод госпитализированных пациентов в отделения неотложной терапии, последующая госпитализация амбулаторных пациентов.
В исследовании приняло участие 925 пациентов, из которых 472 (51,0%) обратились в отделения неотложной помощи, использовавшие PSI, а 453 (49,0%) – в отделения, где PSI не использовался. К группе низкого риска было отнесено 449 (48,5%)
пациентов. При использовании PSI 92 (42,8%) из 215 пациентов низкого риска назначено амбулаторное лечение, тогда как
при выборе места лечения без использования PSI амбулаторное лечение назначено 56 (23,9%) из 234 больных низкого риска. Стандартизованное отношение шансов назначения амбулаторного лечения было выше у пациентов I и II классов по PSI,
обратившихся в отделения неотложной помощи, применявшие индекс, по сравнению с отделениями, не применявшими индекс (стандартизованное отношение шансов 7,0 (95% доверительный интервал 2,0–25,0) и 4,6 (95% доверительный интервал 1,3–16,2), соответственно). Однако стандартизованное отношение шансов не зависело от использования отделением
индекса для пациентов III класса по PSI и пациентов высокого риска. После стандартизации по тяжести пневмонии летальность была ниже среди пациентов, обратившихся в отделения, использовавшие PSI. Другие исходы не зависели от использования отделением неотложной помощи индекса тяжести пневмонии.
Таким образом, рутинное использование индекса тяжести пневмонии при выборе места лечения пациентов с пневмонией
позволяет назначить амбулаторное лечение большему количеству пациентов I и II классов без негативного влияния на исход.
Renaud B, Coma E, Labarere J, et al. Routine use of the Pneumonia Severity Index for guiding
the site-of-treatment decision of patients with pneumonia in the emergency department:
a multicenter, prospective, observational, controlled cohort study. Clin Infect Dis 2007; 44(1): 41–9.
http://www.antibiotic.ru/index.php?article=1516
47
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Обзор литературы
Антиретровирусная терапия:
вопросы приверженности лечению
Ñ.Ä.ÅËÍÏÛı‡ÏÂÚÓ‚, Ç.Ä.ÄÌÓıËÌ, É.ê.ï‡Ò‡ÌÓ‚‡, é.Ä.ç‡Á‡Ó‚‡
ä‡Á‡ÌÒÍËÈ „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌÌ˚È Ï‰ˈËÌÒÍËÈ ÛÌË‚ÂÒËÚÂÚ
Внедрение антиретровирусной терапии в клиническую практику значительно снизило смертность от СПИД-ассоциированных заболеваний и увеличило продолжительность жизни ВИЧ-позитивных пациентов. Вследствие этого особое
значение приобретает строгое соблюдение пациентом назначенного режима лечения, или приверженность лечению.
Именно приверженность лечению, как показала практика последних лет, в значительной мере определяет успех проводимых терапевтических мероприятий. В настоящем обзоре рассматриваются вопросы значимости приверженности
для успешного контроля репликации ВИЧ и возможные стратегии повышения комплаентности.
Ключевые слова: ВИЧ, антиретровирусная терапия (АРВТ, ВААРТ), комплаентность, приверженность лечению
Antiretroviral therapy: issues of adherence to treatment
D.A.Bikmukhametov, V.A.Anokhin, G.R.Khasanova, O.A.Nazarova
Kazan State Medical University
Introduction of antiretroviral therapy in clinical practices has considerably decreased mortality from AIDS-associated diseases
and increased the duration of life in HIV-positive patients. In this connection, of special importance is the patient’s strict observance of administered regimens of treatment, or adherence to treatment. It is adherence to treatment, as showed the practice
of the past years, determines the success of the therapeutic measures to a considerable degree. The present review deals with
the importance of compliance in order to have a successful control over HIV replication and with the possible strategies of
increasing compliance.
Key words: HIV, antiretroviral therapy (ART, HAART), compliance, adherence to treatment
Э
пидемия ВИЧ-инфекции заставила человечество пересмотреть взгляды на многие вопросы, в том числе и
на проблему приверженности лечению. Проблема эта в медицине не нова. Еще Гиппократ говорил: «Врач должен быть
готов не только сам делать все нужное для лечения пациента, но и сделать так, что бы пациент был готов к сотрудничеству» [1]. А 23 столетия спустя, с появлением новых методов
терапии, позволивших перевести ранее неизлечимые заболевания в хронические, приверженность лечению (ПЛ) стала
ключевым моментом, определяющим эффективность многих терапевтических программ.
Что такое приверженность?
В зарубежной литературе проблема приверженности лечению активно обсуждается с 70-х годов прошлого столетия.
Для определения степени выполнения пациентом врачебных
назначений предлагалось множество терминов, но не все из
них были приняты. Первым появился термин «комплаентность», или «повиновение» медицинским назначениям [2].
Позднее, с учетом роли пациента в лечении было предложено несколько вариантов: «приверженность лечению», «соблюдение назначений», «конкордантность» и другие. В настоящее время в литературе чаще всего используются:
«приверженность лечению» и, реже, «комплаентность» (последний – в несколько ином, чем ранее, значении). По сути,
оба термина – синонимы, поскольку оба определяют степень
участия пациента в лечении (в том числе и в выборе его метода, в определении времени начала и окончания лечения и
т.п.) [3, 4]. Термин «приверженность лечению» рекомендован ВОЗ как наиболее удачный [5].
В количественном отношении приверженность лечению
чаще всего определяют как процентное отношение принятых пациентом доз лекарства к назначенным [5, 6]. Например, приверженность в 90% означает, что пациент принял
9 из 10 назначенных таблеток. Прекращение же лечения пациентом без медицинских рекомендаций представляет собой пример крайней неприверженности (принимается 0%
препаратов).
Значимость приверженности лечению
Для корреспонденции:
Анохин Владимир Алексеевич, доктор медицинских наук,
профессор, заведующий кафедрой детских инфекционных болезней
Казанского государственного медицинского университета
Адрес: 420012, Казань, ул. Бутлерова, 49
Телефон: (843) 236-0922
Статья поступила 20.07.2006 г., принята к печати 23.03.2007 г.
48
С появлением в 1996 году высокоактивной антиретровирусной терапии (АРВТ) резко сократилась смертность от
СПИДа, и увеличилась средняя продолжительность жизни
лиц, инфицированных ВИЧ [7]. Однако уже к тому времени
было известно, что вирус иммунодефицита человека обла-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ÄÌÚËÂÚÓ‚ËÛÒ̇fl ÚÂ‡ÔËfl: ‚ÓÔÓÒ˚ ÔË‚ÂÊÂÌÌÓÒÚË Î˜ÂÌ˲
дает высокой изменчивостью и, как следствие, очень быстро становится устойчивым к назначаемым противовирусным средствам.
Так, выяснилось, что монотерапия, равно как и лечение
ВИЧ-инфекции двумя антиретровирусными препаратами,
сравнительно малоэффективны, в течение короткого времени снижалась эффективность препаратов. А применение
комбинации из трех противовирусных средств хотя и приводит к подавлению репликации вируса, но требует постоянного поддержания уровня препаратов в крови. По данным исследования, проведенного D. Havlir и соавт., даже после пяти лет успешного лечения тремя противоретровирусными
препаратами в крови сохраняется минимальное (от 3 до
23 копий/мл) количество вируса, что позволяет ВИЧ, в случае снижения концентрации хотя бы одного препарата из
трех, быстро размножится (и повысить концентрацию в крови) [8]. Учитывая же принцип естественного отбора, скорость
репликации вируса и его исходно высокую гетерогенность,
становится понятно, что даже непродолжительное снижение
уровня препаратов в крови ниже минимальной подавляющей концентрации приводит к образованию новых устойчивых квазивидов вируса. Поэтому регулярные пропуски приема антиретровирусных препаратов больным приводят к
полному замещению так называемого «дикого» штамма
ВИЧ на резистентный.
Существенным моментом в развитии резистентности является тот факт, что, возникнув в организме, резистентный
штамм не только размножается в CD4+ клетках, находящихся в кровотоке, но и заражает клетки иммунной системы с
длительным периодом полужизни. В частности, резистентный вирус может сохраняться в неактивном состоянии в
Т-клетках памяти практически на протяжении всей жизни
человека. То есть, резистентность развивается по принципу
«раз и навсегда», иначе говоря, те препараты, к которым
штамм вируса пациента стал устойчив, едва ли когда-либо
будут снова эффективны у того же больного. И даже в случае прекращения АРВТ, когда через некоторое время в крови больного снова циркулирует «дикий», чувствительный ко
всем препаратам штамм ВИЧ, повторное назначение противовирусного препарата приводит к тому, что вслед за подавлением «дикого» штамма, резистентный вирус выходит из
места хранения и скоро становится преобладающей популяцией в крови больного.
Итак, резистентность является основной причиной неэффективности режима АРВТ, а пропуск приема лекарств (то
есть низкая приверженность лечению) – основа ее возникновения [9, 10].
Кроме вреда для самого пациента, резистентность вируса иммунодефицита человека имеет большое значение для
общества в целом: в странах, где антиретровирусная терапия применяется давно, а уровень распространенности и заболеваемости ВИЧ-инфекцией высок, на фоне низкой приверженности лечению (по аналогии с туберкулезом) распространение устойчивых штаммов ВИЧ становится все более и
более значимым [11]. Лечение пациентов, инфицированных
резистентными штаммами, помимо материальных затрат
(необходимость регулярных исследований на чувствительность вируса к АРТ, назначение более дорогостоящих препаратов последних поколений и др.) представляет собой не-
малые сложности и для врача, и для инфицированного человека. Неэффективность режимов АРВТ и частая их смена,
дорогостоящие обследования, неудобные схемы применения новых препаратов – все это подрывает веру пациента в
успех лечения, ухудшает его взаимоотношения с врачом.
Вследствие упомянутых выше причин снижается приверженность лечению и формируется замкнутый круг.
Исследования, проведенные в США и в странах Европы,
показывают, что для достижения длительной супрессии вируса необходим очень высокий уровень приверженности лечению – 95% и более [3, 12–14]. Так, по данным D.L. Paterson
с соавт., устойчивое снижение вирусной нагрузки до неопределяемой было достигнуто у 78% пациентов с приверженностью лечения более 95% [12]. Снижение ПЛ до 90% выражалось в том, что успешное подавление репликации вируса
произошло только у 45% пациентов. В пересчете на принятые в настоящее время режимы с приемом препаратов
2 раза в день приверженность в 95% означает, что пациент
может пропустить не более 3 приемов препарата в месяц.
А по данным изучения приверженности другим видам лечения (при гипертонической болезни, сахарном диабете, туберкулезе и др.) подобный уровень комплаентности достигается пациентами редко [6, 15, 16].
Рассматривая факторы, влияющие на приверженность
АРВТ, следует учитывать, что последняя не имеет немедленного субъективного положительного действия (как у нестероидных противовоспалительных средств), а побочные
эффекты, напротив, зачастую ощущаются вскоре после приема препарата. В результате получается, что приверженность лечению (а значит, и успех терапии) зависит не столько от противовирусной активности препарата, сколько веры
пациента в назначения врача, личной убежденности в необходимости лечения и от других, не всегда понятных, мало
предсказуемых и плохо контролируемых факторов.
Факторы, влияющие на приверженность антиретровирусной терапии, можно распределить на 3 группы:
• связанные с препаратами и режимом лечения;
• связанные с внешними для пациента условиями – социальное окружение, взаимоотношения с врачом и др.;
• связанные непосредственно с пациентом, личностными,
поведенческими особенностями и образом жизни.
Факторы, связанные с режимом лечения
Основным фактором, влияющим на приверженность лечению, является частота приема препарата в течение дня.
Исследование, проведенное V.L. Silveira et al. в Бразилии
обнаружило, что ПЛ у 69 пациентов, принимавших лекарства 2 раза в день, составляла в среднем 62,3%. Те 72 пациента, которые должны были принимать препараты 3 или 4 раза
в день, принимали только 45,6% от всех назначенных таблеток. В этом же исследовании было выявлено, что необходимость приема препарата на голодный желудок значительно
снижает приверженность; хотя прием препарата вместе с
едой или после нее существенно ПЛ не меняет. Тем не менее, по данным большинства исследований, общее количество таблеток, принимаемых пациентом за день, равно как и
количество препаратов в схеме лечения, достоверно на ПЛ
не влияют [17, 18]. Существует также мнение, что с повышением общего количества принимаемых таблеток ПЛ все же
49
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Ñ.Ä.ÅËÍÏÛı‡ÏÂÚÓ‚ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 48–54
снижается [19]. Не ухудшает показателей смена схемы антиретровирусной терапии (если режим приема таблеток не меняется), и наоборот при неоднократной смене режима, или
замене таблеток на жидкие лекарственные формы вызывает снижение ПВЛ [17, 20]. Последнее, очевидно, связано с
меньшими удобствами в хранении и приеме препарата.
ПЛ значительно снижается, если у пациента имеются в
анамнезе указания на побочные эффекты АРВТ [17, 21]. Так,
приверженность пациентов, испытывавших в процессе лечения побочные эффекты препаратов схемы ВААРТ, оказалась на 22,3% меньше (35,3%), чем у тех, кто их никогда не
имел (57,6%) [17, 22].
Внешние условия и приверженность АРВТ
Наличие поддержки среди ближайшего пациенту окружения значительно повышает ПЛ при многих других хронических заболеваниях (сахарный диабет и туберкулез), значительно улучшая прогноз заболеваний [23, 24]. Влияние микросоциума на ПЛ и прогноз ВИЧ-инфекции аналогичны
[25, 26]. Имеются лишь предварительные данные, выявляющие зависимость приверженности лечению от экономического благосостояния человека, его жилищных условий и качества медицинского обслуживания. Как достаточно сложные
для объективной оценки, эти факторы не всегда входят в
программы исследований по приверженности лечению. Кроме того, эти факторы оказывают не только непосредственное
влияние, но и ряд опосредованных воздействий на ПЛ; например, уровень дохода часто связан с уровнем образования
пациента, а условия жизни – с наличием химической зависимости и т.п. И, наконец, часто влияние внешних для пациента факторов на его комплаентность рассматривается как само собой разумеющийся факт, не требующий дальнейшего
изучения, с чем не всегда можно согласиться [2, 18, 25].
Отдельно следует выделить взаимоотношения пациента с
врачом и системой здравоохранения в целом. Исследования, посвященные данной теме, свидетельствуют о важной
роли отношений между врачом и пациентом в повышении
качества жизни и улучшения приверженности пациента лечебно-профилактическим мероприятиям [2, 27]. Так, в исследовании, проведенном во Франции среди получающих
ВААРТ, была обнаружена четкая прямая зависимость качества жизни пациентов от удовлетворенности медицинским
персоналом и получаемой от врача информацией, а также
степени доверия врачу [27].
Значительно повышает ПЛ пациентов наличие в группе,
оказывающей медицинскую помощь, социального работника или равного по статусу консультанта [28]. В группах,
имевших таких специалистов, пациенты демонстрировали
большую приверженность лечебно-профилактическим мероприятиям в целом, повышалась степень удовлетворенности потребностей пациента. Социальные работники помогают пациентам преодолеть страх и сомнения относительно
лечения, улучшают отношения между врачом и пациентом.
Влияние индивидуальных особенностей человека
на приверженность АРВТ
Как бы не были важны факторы, связанные с режимом
лечения и окружением пациента для формирования ПЛ,
перечисленные выше, основополагающим звеном, опре-
50
деляющим приверженность лечению, остается сам пациент, его личностные особенности. Опыт, особенности характера, наличия мотивации и многих других внутренних
факторов, руководствуясь внешними обстоятельствами,
приводят пациента к решению о продолжении терапии
(или о пропуске приема лекарств). Среди причин, по которым пациент пропускает прием препарата, на первом месте, безусловно, находятся те, которые так или иначе связаны с его индивидуальными, характерологическими особенностями. К примеру, наиболее частая причина пропуска приема лекарств: «был слишком занят или забыл» – так
ответили 62% из 140 респондентов; «был вдали от дома»
– 59%, «произошли изменения в планах» – 42% и т.д. [29].
Подобные ответы отражают психологические защитные
реакции, демонстрируя низкую мотивацию пациента и маскируя индивидуальные проблемы. Изучение влияния индивидуальных психологических особенностей пациента на
ПЛ задача непростая, и сведений в литературе по данному
вопросу представлено не много.
Подробнее всего изучено влияние депрессивных состояний на приверженность лечению. Так, в исследовании, проведенном среди 366 пациентов в Испании было выявлено,
что в группе пациентов (более 14 баллов по шкале Бека) с
умеренными или выраженными симптомами депрессии, с
вероятностью в 1,79 приверженность АРВТ была меньше
90%, чем в группе без признаков депрессии на момент обследования [26]. По данным R. Ickovics, пациенты, страдающие депрессией, чаще других отказываются от приема препаратов и уровень летальных исходов в этой группе больных
была значительно выше [30].
Одной из основных проблем для многих ВИЧ-инфицированных пациентов является проблема зависимости (как
наркотической, так и алкогольной). Потребление инъекционных наркотиков, являясь одним из эффективных путей
передачи ВИЧ-инфекции, влечет за собой целый комплекс
проблем, одна из которых – снижение приверженности лечению. Множество работ, опубликованных в мировой литературе, посвящено проблеме снижения ПЛ среди потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) [31]. Так, по данным
канадских исследователей, число пациентов с приверженностью лечению более 95% было значительно ниже среди
тех, кто потреблял наркотические вещества1 (44,6 против
61,7% у тех, кто их не употреблял). Это нашло свое отражение в показателях вирусной супрессии по истечении года
от начала лечения: 70,8% пациентов, не употреблявших
наркотики, достигли неопределяемого уровня вирусной нагрузки, в то время как среди пациентов, потреблявших психоактивные вещества, эта цифра составила 51,4% (различия статически достоверны; p < 0,001) [32]. Аналогичные
данные приводят и другие исследователи, что подтверждает гипотезу о меньшей эффективности АРВТ у потребителей инъекционных наркотиков [33].
Однако необходимо учитывать и достаточно очевидный
и неоднократно описываемый факт: потребители инъекционных наркотиков не являются однородной группой приме1
Пациента причисляли к группе ПИН, если имелось хотя бы одно
свидетельство этого рискованного поведения за весь период
наблюдения, начиная с включения в исследование.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ÄÌÚËÂÚÓ‚ËÛÒ̇fl ÚÂ‡ÔËfl: ‚ÓÔÓÒ˚ ÔË‚ÂÊÂÌÌÓÒÚË Î˜ÂÌ˲
нительно к приверженности антиретровирусной терапии
[34], что подтверждают результаты указанного выше исследования, проведенного в Британской Колумбии: в популяции потребителей инъекционных наркотиков можно выделить группу пациентов с высоким уровнем ПЛ, составляющую 44,6% от всей группы ПИН. Статистически достоверных различий в снижении вирусной нагрузки и вероятности рецидива активной репликации вируса в зависимости от потреблявших наркотиков выявлено не было. Таким
образом, факт потребления пациентом инъекционных наркотиков является в большей мере поводом к активному,
совместному с больным участию специалистов-кураторов
в разрешении проблем ПЛ, чем противопоказанием к назначению ВААРТ.
Злоупотребление алкоголем ухудшает течение ВИЧ-инфекции по целому ряду причин. Установлено также, что репликация ВИЧ ускоряется в присутствии алкоголя вследствие комплексного воздействия последнего на иммунную систему [35]. Кроме того, человек, находящийся в состоянии
измененного сознания под влиянием этанола и склонный к
необдуманным поступкам, соответственно больше подвержен риску заражения ВИЧ. Учитывая, что распространенность алкоголизма среди ВИЧ-позитивных как правило выше, чем в популяции в целом, снижение приверженности лечению у лиц, злоупотребляющих алкоголем представляется
актуальной проблемой [36].
Исследованию влияния алкоголизма на приверженность
ВААРТ была посвящена работа R. Cook из США. В этом исследовании (n = 212) подтверждаются предположения о том,
что комплаентность находится в обратной зависимости от
активности потребления алкоголя: у пациентов с высокой
активностью потребления алкоголя риск пропустить прием
антиретровирусных препаратов в течение недели был в
4,7 раза выше, чем у тех, кто не злоупотребляет алкоголем.
Для пациентов, активность потребления алкоголя которых
была расценена как средняя, этот показатель составил 2,64
(различия достоверны; p < 0,05 в обоих случаях). В упоминавшейся ранее работе C. Golin [29] выявлено, что любой
факт потребления алкоголя в течение месяца снижает приверженность в среднем на 8% [37].
Данные о влиянии уровня образования на ПЛ не однозначны. Имеются данные как о том, что уровень приверженности зависит от уровня образования пациента [38, 39], так
и о том, что корреляции между комплаентностью и образованностью пациента нет [26, 33]. Определенную ясность в
этот вопрос вносят результаты исследования, в котором были разделены понятия «общий уровень образования» и
«знания по ВИЧ и АРВТ» [39]. Согласно этим данным, корреляция между уровнем знаний по ВИЧ/АРВТ и приверженностью лечению гораздо более сильная, нежели между комплаентностью и общим уровнем образования. Кроме того, в
этом исследовании было выявлено, что пациенты с низким
уровнем образования и знаний по ВИЧ отказываются от терапии по иным причинам, нежели достаточно образованные
пациенты: так, первые чаще в качестве обоснования пропуска дозировки приводят такие аргументы, как «запутался»,
«хотел очистить организм», «был в депрессии (не было настроения)». В то время как пациенты с высоким уровнем образования и знаний по ВИЧ/АРВТ чаще пропускают дози-
ровки вследствие того, что «были заняты», «забыли», «не
было таблеток».
Практически все исследования, включавшие возраст как
исследуемую переменную по отношению к ПЛ, свидетельствуют о том, что комплаентность пациента напрямую зависит
от возраста [12, 26, 33, 37, 40]. Реже встречаются высказывания о том, что эффективность АРВТ не зависит от возраста [41]. Выявленный практически с самого начала изучения
вопроса приверженности антиретровирусной терапии феномен зависимости комплаентности от возраста имеет множество объяснений. В частности, чем старше пациент, тем
больше вероятность, что он будет более образован в вопросах ВИЧ и АРВТ, будет иметь более стабильный стиль и образ жизни [33]. Кроме того, молодые пациенты более склонны употреблять психоактивные вещества (алкоголь и наркотики) [37]. Таким образом, возможно, что степень влияния
возраста пациента на приверженность не будет столь значимой, если в процессе исследования будут учтены вышеназванные факторы.
Мифы и ложные убеждения относительно ВААРТ также
могут существенно снижать ПЛ. Об этом свидетельствуют результаты многих исследований и личный опыт авторов. Этот
вопрос требует дальнейшего, более подробного изучения.
Данные по экономически развитым странам свидетельствуют о том, что влияние мифов и ложных убеждений не
очень велико и порой не достигает статистически значимых
величин [29]. Но и в этих странах в определенных группах
влияние данного фактора на ПЛ реально имеет место [42].
Интересен тот факт, что влияние мифов и ложных убеждений в США было значительно выше и более значимо на ранних стадиях эпидемического процесса, что вполне сопоставимо с ситуацией, складывающейся на сегодняшний день в
нашей стране (низкий уровень знаний о ВИЧ-инфекции и
антиретровирусной терапии, а также стигматизирующее отношение к ВИЧ-положительным людям, как в обществе, так
и среди врачей и пр.). Так, приверженность к зидовудину на
ранних стадиях развития противовирусной терапии, по данным многих исследований того времени, базировалась преимущественно на вере в его эффективность, а отказ от лечения был связан преимущественно с разного рода ложными представлениями о характере его действия [43, 44].
Итак, приверженность АРВТ зависит от большого числа
факторов, а врачу, даже обладающему необходимыми
Таблица. Факторы, оказывающие влияние на приверженность
пациентов ВААРТ
Связанные с режимом
Частота приема препарата
лечения и препаратами
Необходимость приема на голодный желудок
Жидкие лекарственные формы
Побочные эффекты лечения
(в настоящее время и в анамнезе)
Связанные с внешними
Наличие поддержки в окружении
для пациента условиями
Хорошие взаимоотношения
с врачом/медицинским персоналом
Наличие равного консультанта и/или
социального работника
Индивидуальные
Наличие мотивации на прием препаратов
особенности пациента
Депрессия
Химическая зависимость
Уровень образования пациента, особенно
в области ВИЧ и АРВТ
Возраст пациента
Наличие мифов, ложных убеждений
51
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Ñ.Ä.ÅËÍÏÛı‡ÏÂÚÓ‚ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 48–54
знаниями, порой трудно оценить, какой из них является
для пациента наиболее значимым. Очевидно, что в данном
случае важно руководствоваться не шаблонами, а выяснить у пациента в ходе доверительной беседы, что именно
ему мешает следовать назначенному режиму лечения и
совместно выработать стратегию дальнейших действий
(см. таблицу).
Предикторы комплаентности и их оценка
Учитывая большой объем имеющихся сведений о факторах, оказывающих влияние на ПЛ, естественным является
желание применить их для прогноза комплаентности у пациентов, являющихся кандидатами на получение антиретровирусной терапии. Но не всегда рассмотренные выше факторы, оказывающие воздействие на приверженность, могут
быть рассмотрены в качестве предикторов, поскольку значимость каждого из них индивидуальна и различна для каждого отдельно взятого пациента.
Однозначных данных относительно достоверности предикторов приверженности нет. Но одними из самых надежных
предикторов комплаентности называются следующие: приверженность посещениям врача, отсутствие депрессии, отсутствие химической зависимости и вера пациента в то, что
он сможет принимать препараты АРВТ [18, 26, 29, 33].
Однако следует проявлять большую осторожность в оценке предикторов приверженности. Интересными представляются результаты исследования, проведенного в США
L. Miller: обнаружено, что такие параметры, как чувствительность и специфичность врачебных прогнозов по ПЛ (n = 464),
составляют 62 и 55%, соответственно [45]. Сходные данные,
свидетельствующие о том, что врач далеко не всегда способен определить и предсказать приверженность пациента к
лечению, получены в Италии (были оценены 320 пар врач-пациент); в клиническом центре социального работника точность врачебного прогноза снижалась в 2,11 раза; а если пациент безработный или имеет менее 8 классов образования
– в 2,05 и 2,18 раза, соответственно. Авторы предполагают,
что неверная оценка в ПЛ была связана с меньшим взаимопониманием между врачом и пациентом и трудностями в общении [46]. Интересна зависимость точности определения
приверженности лечения от графика работы врача: при жестком графике амбулаторного приема в одно и то же время все
дни недели врачи менее доступны для пациентов, что нарушает устоявшийся контакт пары врач–пациент и повышает
риск ошибки до 1,78.
Существует ли возможность реально повлиять на уровень
ПЛ пациента? Разностороннее исследование этой проблемы, включая и этическую сторону было проведено S.Sollitto
et al.: вывод авторов однозначен: если врач видит какие-либо причины снижения ПЛ, то он должен помочь пациенту в
разрешении всех проблем [47]. В большинстве случаев назначение ВААРТ не является неотложным мероприятием и
несколько недель или даже месяцев – это тот запас времени, который можно потратить на повышение уровня приверженности лечению. Однако для той (небольшой) части пациентов, для которых риск развития СПИД-ассоциированных
заболеваний очень высок (количество CD4+ клеток < 200 в
мл), антиретровирусная терапия должна быть предложена
немедленно практически в любой ситуации и одновременно
52
должны начаться действия по повышению уровня приверженности лечению.
Важность приверженности лечению должна обсуждаться
при любой консультации по АРВТ, и особенно в моменты назначения лечения, оценки его эффективности и решения о
смене препарата. В последнем случае консультирование по
приверженности проводится параллельно с назначением теста на резистентность возбудителя, и дальнейшая тактика
ведения учитывает не только данные о чувствительности вируса к препаратам АРВТ, но и проблемы пациента, снижающие его ПЛ.
Однозначного и универсального ответа на вопрос, что может сделать врач для повышения ПЛ, нет. В обзоре V.Stone
дан ряд рекомендаций, основанных на факторах влияния на
ПЛ уже упомянутых выше; нами внесены некоторые изменения и дополнения [48].
Режим лечения желательно максимально упростить, сохраняя при этом необходимый терапевтический потенциал:
частота приема медикаментов, число таблеток, ограничений
питания должны быть как можно меньше.
Подбирайте режим ВААРТ на индивидуальной основе,
привлекая пациента к обсуждению режима, учитывающего
стиль жизни; очень полезно «привязывать» прием препаратов к повторяющимся повседневным событиям.
Выбирайте режим лечения, при котором возможно развитие наименьшего количества побочных эффектов. Если есть
возможность, избегайте препаратов, известных неприятными побочными эффектами (например, диарея, вызванная
приемом нелфинавира). А если выбор ограничен, обсудите с
пациентом вероятность появления нежелательных побочных
реакций и возможности, имеющиеся для их устранения (например, прием имодиума), а так же соотношение пользы от
приема препаратов и тяжести побочных эффектов.
Убедитесь в том, что пациент четко понимает, когда и как
надо принимать препараты. Непонимание графика приема
лекарств зачастую является главной причиной снижения
приверженности. В этой связи очень полезным может быть
составление расписания приема препаратов, использование
«органайзеров» (коробочек, пеналов) для хранения заранее
распределенных на каждый прием дозировок АРВТ. Порекомендуйте их пациентам, и, если необходимо, помогите распределить препараты по коробочкам.
Будьте внимательны к просьбам пациента по изменению
режима терапии в случаях появления побочных эффектов
и/или неудобстве графика приема.
Медицинский персонал
Разработайте список мероприятий по повышению ПЛ, которые могут быть проведены с каждым пациентом, включая
оценку его готовности к приему АРВТ. Представьте информацию о необходимости соблюдения режима и последствиях его нарушения. Составьте для себя план последующей
оценки приверженности и возможные пути решения наиболее часто возникающих проблем.
Дайте пациенту время и возможность сформировать доверительные и партнерские отношения с Вами, даже если он
еще не получает ВААРТ или не чувствует себя готовым к
приему терапии. Назначение АРВТ редко является экстренным мероприятием.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ÄÌÚËÂÚÓ‚ËÛÒ̇fl ÚÂ‡ÔËfl: ‚ÓÔÓÒ˚ ÔË‚ÂÊÂÌÌÓÒÚË Î˜ÂÌ˲
Для пациентов, имеющих особые проблемы с приверженностью, например связанные с наркотической зависимостью
или бездомных, рассмотрите имеющиеся возможности направления в соответствующие службы.
Постарайтесь организовать работу таким образом, чтобы
быть максимально доступным и дружественным пациенту.
Убедитесь, что он может легко и быстро получить необходимую консультацию, в том числе и заочно, по телефону.
По возможности, создайте команду, в которую входили
бы и другие специалисты (медицинские сестры, социальные
работники, консультанты, провизоры), которые могут повысить ПЛ. При этом возрастает вероятность того, что пациент
найдет кого-то из команды, с кем ему будет комфортно взаимодействовать и получать необходимую информацию.
Запланируйте более длительные и более частые визиты
пациентов в первый месяц приема терапии. При консультировании сделайте акцент на выявлении и решении проблем,
связанных с приверженностью и побочными эффектами лечения. Кроме того, в это время производится ранняя оценка
ПЛ и корректируется график приема препаратов.
Рекомендуйте пациентам использование устройств, напоминающих о времени приема препаратов (будильники, «органайзеры» для медикаментов и прочие). Удостоверьтесь,
что пациенты знают, как их правильно использовать.
Продолжайте оценивать приверженность во время дальнейших визитов и не упускайте возможности обсуждать вопросы приверженности на каждом приеме. Помните, что после длительного приема антиретровирусных препаратов появляется «усталость от лечения».
Пациент
Перед началом ВААРТ необходимо оценить факт наличия
депрессии у пациентов; в случае ее обнаружения необходимо стабилизировать состояние больного до начала терапии.
Определяйте наличие наркотической или алкогольной зависимости у пациента и мотивируйте его на лечение. Если
пациент не проявляет желания получать наркологическое
лечение, но намерен получать ВААРТ, используйте другие
стратегии для повышения его приверженности терапии, например, мобильные пункты выдачи препаратов.
Постарайтесь оказать пациенту максимально возможную
помощь в стабилизации жизненной ситуации и улучшении
поддержки в окружении. Начните с составления четкого
представления об условиях его жизни, стабильности текущей ситуации и наличии значимых людей в окружении. Сотрудничайте с равным консультантом или социальным работником для эффективного решения этих вопросов.
Проанализируйте взгляды и представления пациента относительно АРВТ. Если у пациента сформировались негативные представления о терапии, или он не верит в эффективность лечения, рассмотрите возможность привлечения
групп поддержки, равных консультантов, особенно тех, кто
сам принимает терапию.
Проанализируйте настрой и готовность пациента начать
лечение, предоставьте ему информацию и время для преодоления имеющихся сомнений. Помните, назначение ВААРТ редко является неотложным мероприятием. Рациональнее отложить начало лечения до тех пор, пока пациент не будет к нему готов.
Предоставьте пациенту возможность принимать участие
в выборе и в формировании индивидуального режима терапии. Таким образом Вы сможете выбрать режим, который
будет наилучшим образом подходить его образу жизни.
Предоставляя образовательные материалы пациентам,
помните об их навыках чтения и родном языке. Перед тем,
как предоставлять пациенту информационные буклеты, убедитесь, что он способен прочесть и понять их. Старайтесь
максимально использовать наглядные пособия во время
консультаций, особенно рекомендуется использовать фотографии таблеток при разъяснении схемы лечения.
Многими исследователями была отмечена высокая эффективность индивидуальных и групповых образовательных
программ по вопросам АРВТ, механизмам их действия, необходимости приверженности лечению. Занятия может проводить как врач, так и медицинская сестра, фармаколог или
любой другой специалист.
С помощью пациента определите человека (члена семьи,
друга или партнера), который сможет помочь пациенту соблюдать режим лечения и возьмет часть ответственности за
ПЛ. Таким образом усиливается социальная поддержка, что
повышает приверженность лечению.
Во время консультации по ПЛ старайтесь оперировать
факторами, которые пациент способен изменить. Никогда
не фиксируйте его внимание на моментах, повлиять на которые в процессе принятия решений пациент не может (например, наличие маленьких детей или молодой возраст). Наоборот, при наличии такого рода особенностей, потенциально
снижающих приверженность, приложите максимальные усилия для повышения приверженности другими путями.
Заключение
Приверженность лечению – ключевой момент, определяющий успех высокоактивной антиретровирусной терапии.
К сожалению, как показала общемировая практика, высокий уровень комплаентности пациентов – явление нечастое,
что, безусловно, снижает эффективность лечения, приводит
к возникновению и распространению резистентных штаммов вируса и многим другим неблагоприятным последствиям. Приверженность пациента антиретровирусной терапии
зависит от множества факторов, связанных со свойствами
препаратов, с внешними для пациента условиями и личностными особенностями получающего терапию. В настоящее
время наработан ряд рекомендаций и стратегий, позволяющих повысить приверженность лечению, и результаты их
внедрения обнадеживают.
Литература
1. Turner B.J., Hecht F.M. Improving on a coin toss to predict patient adherence to
medications. Ann Intern Med. 2001; 134: 1004–6.
2. Garcia R., Schooley R., Barado R. An adherence trilogy is essential for long-term
HAART success. Braz J Infect Dis. 2003; 7(5): 307–14.
3. Flandre P., Peytavin G., Meiffredy V., et al. Adherence to antiretroviral therapy and
outcomes in HIV-infected patients enrolled in an induction/maintenance randomized trial. Antivir Ther. 2002; 7(2): 113–21.
4. Simoni J.M., Frick P.A., Pantalone D.W., et al. Antiretroviral adherence investigations:
a review of current literature and ongoing studies. Top HIV Med. 2003; 11(6): 185–98.
53
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Ñ.Ä.ÅËÍÏÛı‡ÏÂÚÓ‚ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 48–54
5. World Health Organization: Report on Medication Adherence. Geneva, World
Health Org., 2003.
6. Osterberg L., Blaschke T. Adherence to Medication. N Engl J Med. 2005; 353:
487–97.
7. Porter K., Babiker A., Bhaskaran K., et al. Determinants of survival following HIV1 seroconversion after the introduction of HAART. Lancet. 2003; 18; 362(9392):
1267–74.
8. Havlir D.V., Strain M.C., Clerici M., et al. Productive Infection Maintains a Dynamic
Steady State of Residual Viremia in Human Immunodeficiency Virus Type 1-Infected
Persons Treated with Suppressive Antiretroviral Therapy for Five Years. J Virol.
2003; 77(20): 11212–9.
9. Wodarz D., Nowak M.A. HIV therapy: Managing resistance. Proc Natl Acad Sci
USA. 2000; 97(15): 8193–5.
10. Ribeiro R.M., Bonhoeffer S. Production of resistant HIV mutants during antiretroviral therapy. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97(14): 7681–6.
11. Wensing A.M., van de Vijver D.A., Angarano G., et al. Prevalence of drug-resistant
HIV-1 variants in untreated individuals in Europe: implications for clinical management. J Infect Dis. 2005; 192(6): 958–66.
12. Paterson D.L., Swindells S., Mohr J., et al. Adherence to protease inhibitor therapy
and outcomes in patients with HIV infection. Ann Intern Med. 2000; 133(1): 21–30.
13. Casado J.L., Sabido R., Perez-Elias M.J., et al. Percentage of adherence correlates
with the risk of protease inhibitor (PI) treatment failure in HIV-infected patients.
Antivir Ther. 1999; 4(3): 157–61.
14. McNabb J., Ross J.W., Abriola K., et al. Adherence to highly active antiretroviral
therapy predicts virologic outcome at an inner-city human immunodeficiency
virus clinic. Clin Infect Dis. 2001; 33(5): 700–5.
15. Glasgow R.E., Anderson R.M. In diabetes care moving from compliance to adherence is not enough. Diabetes Care. 1999; 2: 2090–1.
16. Caminero J.A., Pavon J.M., Rodriguez de Castro F et al. Evaluation of a directly
observed six months fully intermittent treatment regimen for tuberculosis in
patients suspected of poor compliance. Thorax. 1996; 51: 1130–3.
17. Silveira V.L., Drachler M. de L., Leite J.C., et al. Characteristics of HIV antiretroviral regimen and treatment adherence. Braz J Infect Dis. 2003; 7(3): 194–201.
18. Chesney M.A. Factors Affecting Adherence to Antiretroviral Therapy. Clin Infect
Dis 2000; 30(Suppl 2): S171–6.
19. Maggiolo F., Ripamonti D., Arici C., et al. Simpler regimens may enhance adherence to antiretrovirals in HIV-infected patients. HIV Clin Trials. 2002; 3(5): 371–8.
20. Miller L.G., Golin C.E., Hays R.D., et al. Impact of antiretroviral regimen switches
on adherence. HIV Clin Trials. 2002; 3(5): 355–60.
21. Max B., Sherer R. Management of the adverse effects of antiretroviral therapy and
medication adherence. Clin Infect Dis. 2000; 30 Suppl 2: S96–116.
22. Ammassari A, Murri R, Pezzotti P et al. Self-reported symptoms and medication
side effects influence adherence to highly active antiretroviral therapy in persons
with HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001; 28(5): 445–9.
23. Fisher L., Chesla C.A., Bartz R.J., et al. The family and type 2 diabetes: a framework for intervention. Diabetes Educ. 1998; 24: 599–607.
24. Kaona F., Tuba M., Siziya S., et al. An assessment of factors contributing to treatment adherence and knowledge of TB transmission among patients on TB treatment. BMC Public Health. 2004; 4(1): 68.
25. Young J., De Geest S., Spirig R. et al. Stable partnership and progression to AIDS
or death in HIV infected patients receiving highly active antiretroviral therapy:
Swiss HIV cohort study. BMJ. 2004; 328(7430): 15.
26. Gordillo V., del Amo J., Soriano V., et al. Sociodemographic and psychological variables influencing adherence to antiretroviral therapy. AIDS. 1999; 13(13): 1763–9.
27. Preau M., Leport C., Salmon-Ceron D., et al. Health-related quality of life and
patient-provider relationships in HIV-infected patients during the first three years
54
after starting PI-containing antiretroviral treatment. AIDS Care. 2004; 16(5):
649–61.
28. Katz M.H., Cunningham W.E., Fleishman J.A., et al. Effect of case management on
unmet needs and utilization of medical care and medication among HIV-infected
persons. Ann Intern Med. 2001; 135: 557–65.
29. Golin C., Honghu L., Hays R., et al. A prospective study of predictors of adherence
to combination antiretroviral medication. J Gen Intern Med. 2002; 17: 756–65.
30. Ickovics J.R., Hamburger M.E., Vlahov D., et al. Mortality, CD4 cell count decline,
and depressive symptoms among HIV-seropositive women. Longitudinal analysis
from the HIV epidemiology research study. JAMA. 2001; 285: 1466–74.
31. Palepu A., Tyndall M., Yip B., et al. Impaired virologic response to highly active
antiretroviral therapy associated with ongoing injection drug use. J Acquir
Immune Defic Syndr. 2003; 32(5): 522–6.
32. Wood E., Montaner J., Yip B., et al. Adherence and plasma HIV RNA responses to
highly active antiretroviral therapy among HIV-1 infected injection drug users.
CMAJ. 2003; 169(7): 656–61.
33. Lucas G.M., Chaisson R.E., Moore R.D. Highly active antiretroviral therapy in a
large urban clinic: risk factors for virology failure and adverse drug reactions. Ann
Intern Med. 1999; 131: 81–7.
34. Shewan D., Dalgarno P. Evidence for controlled heroin use? Low levels of negative health and social outcomes among non-treatment heroin users in Glasgow
(Scotland). Br J Health Psychol. 2005; 10(Pt 1): 33–48.
35. Bagasra O., Kajdacsy-Balla A., Lischner H.W., et al. Alcohol intake increases
human immunodeficiency virus type 1 replication in human peripheral blood
mononuclear cells. J Infect Dis. 1993; 167(4): 789–97.
36. Fiellin D.A. Substance use of disorders in HIV-infected patients: impact and new
treatment strategies. Top HIV Med. 2004; 12(3): 77–82.
37. Cook R.L.,. Sereika S.M., Hunt S.C., et al. Problem Drinking and medication adherence among persons with HIV infection. J Gen Intern Med 2001; 16: 83–8.
38. Goldman D.P., Smith J.P. Can patient self-management help explain the SES
health gradient? Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 16(99): 10929–34.
39. Kalichman S.C., Ramachandran B., Catz S. Adherence to combination antiretroviral therapies in HIV patients of low health literacy. J Gen Intern Med. 1999;
14: 267–73.
40. Levine A.J., Hinkin C.H., Castellon S.A., et al. Variations in patterns of highly active
antiretroviral therapy (HAART) adherence. AIDS Behav. 2005; 9(3): 355–62.
41. Palella F.J., Chmiel J.S., Moormana A.C., et al. Durability and predictors of success of highly active antiretroviral therapy for ambulatory HIV-infected patients.
AIDS 2002 ; 16: 1617–26.
42. Kerr T., Palepu A., Barness G., et al. Psychosocial determinants of adherence to
highly active antiretroviral therapy among injection drug users in Vancouver.
Antivir Ther. 2004 Jun; 9(3): 407–14.
43. Perry S., Ryan J., Ashman T., Jacobsberg L. Refusal of zidovudine by HIV-positive
patients. AIDS. 1992; 6: 514–5.
44. Muma R.D., Ross M.W., Parcel G.S., et al. Zidovudine adherence among individuals with HIV infection. AIDS Care. 1995; 7(4): 439–47.
45. Miller L.G., Liu H., Hays R.D., et al. How well do clinicians estimate patient’s
adherence to combination antiretroviral therapy? J Gen Intern Med. 2002;
17: 1–11.
46. Murri R., Ammassari A., Trotta M.P., et al. Patient-reported and physician-estimated adherence to HAART. J Gen Intern Med. 2004; 19: 1104–10.
47. Sollitto S., Mehlmana M., Youngnerb S., et al. Should physicians withhold highly
active antiretroviral therapies from HIV-AIDS patients who are thought to be poorly adherent to treatment? AIDS. 2001, 15: 153–9.
48. Stone V. Strategies for optimizing adherence to highly active antiretroviral therapy: lessons from research and clinical practice. Clin Infect Dis. 2001; 33: 865–72.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Обзор литературы
Психосоматические аспекты инфекционной
патологии человека
å.ë.ÉË„Óӂ˘1, å.Ç.áÎÓ͇ÁÓ‚‡1, ã.è.å‡ËÌ˘‚‡2, å.Ä.å‡Ï‡Â‚‡3
1
äËÓ‚Ò͇fl „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌ̇fl ωˈËÌÒ͇fl ‡Í‡‰ÂÏËfl êÓÒÁ‰‡‚‡;
äËÓ‚Ò͇fl „ÓÓ‰Ò͇fl ‰ÂÚÒ͇fl ÍÎËÌ˘ÂÒ͇fl ·ÓθÌˈ‡;
3
äËÓ‚ÒÍËÈ ÎˈÂÈ ÂÒÚÂÒÚ‚ÂÌÌ˚ı ̇ÛÍ
2
Исследование роли психосоматических и соматопсихических соотношений при инфекционной патологии свидетельствует о неразрывности данных процессов. Инфекционная патология может рассматриваться, с одной стороны, как
результат воздействия эмоциональных факторов на организм, а с другой – как специфический стрессоген, способный вызывать психические отклонения разной степени выраженности. Для возникновения и течения инфекционных
заболеваний важно то, что универсальные, типичные для конкретной патологии связи проявляют свое специфическое содержание у каждого пациента прежде всего на фоне индивидуальных особенностей развития и функционирования его организма и специфики субъективных переживаний. В значительной степени является задействованной
и иммунная система. Многое из того, чего не хватает современной психосоматике в плане понимания инфекционной патологии, в патогенетическом плане может получить объяснение именно при изучении реакции иммунной системы на психические нагрузки.
Ключевые слова: психосоматические соотношения, инфекционная патология, иммунитет
Psychosomatic aspects of human infectious pathologies
M.S.Grigorovich1, M.V.Zlokazova1, L.P.Marinicheva2, M.A.Mamaeva3
1
Kirov State Medical Academy;
Kirov Municipal Pediatric Clinical Hospital;
3
Kirov College of Natural Sciences
2
The study of the role of psychosomatic and somatopsychic relations in infectious pathologies shows the inseparability of these
processes. Infectious pathologies can be regarded, on the one hand, as resulting from the action of emotional factors on the
body, and on the other, as a specific stressor capable of inducing mental deviations of various degree. The important fact for
the onset and the course of infectious diseases is that the universal relations, typical for a particular pathology, manifest their
specific contents in each patient mainly against the background of individual specific features of the development and functioning of the body and specificity of subjective experiences. The immune system, too, is involved considerably. Many things
that modern psychosomatic theories need to better understand infectious pathologies can be explained pathogenetically by
studying reactions of the immunity to psychic loads.
Key words: psychosomatic relations, infectious pathology
П
сихосоциальные факторы часто играют решающую
роль в возникновении, течении заболевания и его преодолении, поэтому все более широкое признание получает
психосоматическое направление в медицине [1–3]. В этой
связи отмечается изменение взглядов на природу возникновения целого ряда болезней, традиционно изучаемых в разделах педиатрии, неврологии, инфектологии и других медицинских дисциплин. Особого внимания заслуживает проблема соматогенных и психических нарушений, вызванных инфекционной патологией. Первые обобщающие работы, посвященные проблеме психосоматических соотношений при
инфекционной патологии, в нашей стране стали появляться
в 80–90 гг. прошлого столетия [4, 5]. Общеизвестно, что выраженность и характер течения инфекционной болезни за-
Для корреспонденции:
Григорович Марина Сергеевна, кандидат медицинских наук,
доцент кафедры семейной медицины Кировской государственной
медицинской академии
Адрес: 610002, г. Киров, ул. К.Маркса, 112
Телефон: (8332) 37-6614
Статья поступила 23.12.2006 г., принята к печати 26.05.2007 г.
56
висят от особенностей возбудителя (его вида, вирулентности, наличия токсинов, инвазивных факторов, механизмов
размножения) и состояния защитных сил организма человека. Различные психосоциальные факторы способны оказывать влияние на риск формирования инфекционной патологии и сопротивляемость организма [6, 7].
Подход к рассмотрению психосоматических и соматопсихических соотношений в настоящее время выходит за рамки
принятого в классической научной медицинской и психологической литературе XX в., в основном, относившего к психосоматическим три группы расстройств: конверсионные симптомы (например, истерические параличи, психогенная слепота,
глухота и т.д.); функциональные (соматоформные) расстройства (органные неврозы); психосоматические заболевания
в более узком смысле («классические» психосоматозы –
бронхиальная астма, язвенный колит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, нейродермит, гипертоническая болезнь и т.д.). Все большее число исследователей [4, 5, 8] признают взаимосвязь между психологическими и соматическими (в том числе, инфекционными) факторами при различных
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
èÒËıÓÒÓχÚ˘ÂÒÍË ‡ÒÔÂÍÚ˚ ËÌÙÂ͈ËÓÌÌÓÈ Ô‡ÚÓÎÓ„ËË ˜ÂÎÓ‚Â͇
патологических состояниях. Согласно М.Geider et al. (1999),
при рассмотрении связей между соматическим или инфекционным заболеванием и психическим расстройством целесообразно различать следующие пять типов связей: 1) психологические факторы как причина соматического заболевания;
2) психические расстройства, проявляющиеся соматическими симптомами; 3) психиатрические последствия соматического заболевания: а) органические нарушения; б) функциональные нарушения; 4) психическое расстройство и соматическое заболевание, случайно совпавшие во времени; 5) соматические осложнения психических нарушений (намеренное самоповреждение, злоупотребление алкоголем и некоторыми другими веществами и т.д.) [9].
Психическая патология, связанная с соматическим заболеванием, традиционно может быть представлена в рамках
двух клинических категорий: соматогений и психогений [1].
Основываясь на данных позициях, инфекционная патология
может рассматриваться, с одной стороны, как результат воздействия эмоциональных факторов на организм, а с другой –
как специфический стрессоген, способный вызывать психические отклонения разной степени выраженности. К группе
психогений относят расстройства, связанные с воздействием
стрессовых ситуаций. Многие авторы [1–3, 10] отводят основополагающее место в возникновении психогений психотравмирующим факторам, подчеркивая при этом существенное влияние биологически-конституционального типа эмоциональности и характера реагирования, социальных факторов и индивидуальных особенностей личности, наличия следового невротического фона и событий, вызывающих серьезные эмоциональные реакции. С точки зрения К.В.Судакова (1978), стрессовая реакция характеризуется широким
спектром действия. В экстремальных условиях и при воздействии повреждающих агентов в организме наблюдаются неспецифические, стандартные ответы более широкого диапазона: изъязвление желудочно-кишечного тракта и трофические расстройства, сопровождающиеся повышением активности коркового слоя надпочечников, инволюцией зобной
железы и лимфатического аппарата. В значительной степени является задействованной и иммунная система. Распространенность психогенных нарушений велика и, по данным
различных авторов, составляет от 15 до 90% при соматических и инфекционных заболеваниях [1, 2].
Среди других концепций в области психосоматики можно
упомянуть теоретическую модель «стресса и болезни» Г.Селье (1936). Автор описал наблюдающийся при этом адаптационный синдром, который в функциональном и морфологическом смысле представляет собой трехфазную адаптацию,
состоящую из фаз напряжения, тревожной резистентности
и истощения. По мнению автора, адаптационный синдром
осуществляется за счет реакции гипоталамо-гипофизарной
системы путем мобилизации кортиколиберина, АКТГ, соматотропного гормона, кортикостероидов, адреналина и тиреоидных гормонов.
Еще А.Д.Сперанским (1935) отмечено, что организм на
все многообразие повреждающих раздражителей отвечает
относительно небольшим набором стандартных форм реагирования [12]. Физиологическое значение стрессовых реакций
состоит в энергетическом обеспечении специфического компонента адаптации. Роль эмоционального компонента и соот-
ветствующих реакций гипоталамо-гипофизарной системы
и ретикулярной формации в возникновении психосоматических нарушений подчеркивалась многими исследователями.
Под влиянием чрезвычайных или длительно действующих
неблагоприятных факторов стрессовая реакция способна
превратиться из физиологического звена в патологическое,
когда количественные изменения приводят к формированию
нового качественного состояния, развитию «болезней адаптации», сопряженных с нарушением гомеостаза. Данный переход происходит тем позднее, чем выше адаптивность организма. В этой связи адаптоспособность можно рассматривать как меру здоровья организма, меру его резервных возможностей, которые определяются состоянием факторов,
лимитирующих стресс [13]. Сходных взглядов придерживаются и инфекционисты [14–16], отмечая, что оценка иммунологических и эндокринологических показателей у больных
острой инфекционной патологией с позиций общего адаптационного синдрома позволяет определить адекватность иммунного ответа. В случаях осложненного, ациклического течения у иммунокомпрометированных больных при неблагоприятных исходах нарушается фазность течения общего
адаптационного синдрома, длительно сохраняются отклонения со стороны иммунологических показателей, что можно
расценивать как неадекватный иммунный ответ.
В клинико-иммунологических работах все большее внимание уделяется данным, подтверждающим влияние эмоций, стресса, психологических особенностей и психических
расстройств на сопротивляемость организма [4, 6, 17, 18].
Тревожность, общее эмоциональное напряжение способствуют перенапряжению психофизиологических систем организма, ранние признаки которого проявляются в виде психосоматических синдромов, в том числе снижения реактивности и учащения возникновения заболеваний.
В ряде исследований [19, 20] установлено, что длительно
и интенсивно действующие стрессовые факторы сопровождаются нарушениями фагоцитарной активности лейкоцитов,
в том числе снижением их бактерицидных свойств и ослаблением завершенности фагоцитарных реакций. Дисбаланс клеточных и гуморальных факторов выявлен, в частности, у здоровых людей, находящихся в состоянии эмоционального напряжения, тревоги [6, 21]. У детей с частыми проявлениями
острых респираторных заболеваний определенные иммунодефицитные состояния могут быть связаны с патологией экстраиммунологической регуляции. В то же время состояние иммунной системы оказывает влияние на состояние психических
процессов [19, 22]. Таким образом, взаимосвязь между изменениями психического статуса и изменениями иммунореактивности, как фактора, способного предрасполагать к частым
инфекционным заболеваниям, становится очевидной.
В 1975 г. было впервые отмечено, что восприимчивость человека к респираторным вирусам зависит от его эмоционального состояния [22]. Личностные факторы, по данным разных исследователей, могут оказывать влияние на специфическую
картину болезни и течение инфекционного заболевания [23,
24]. Клинические наблюдения указывают на склонность к учащению ангин в подростковом и юношеском возрасте, когда наступают кризы в перегруженной конфликтами сексуальной
сфере [22]. Существуют факты, свидетельствующие о том, что
остро возникающие ангины могут быть связаны с кризисными
57
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
å.ë.ÉË„Óӂ˘ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 56–61
обострениями и потрясениями «генеративной сферы», т.е.
связаны с амбивалентными сексуальными желаниями [25, 26].
A.M.Вейном (1991) была предложена трехфазная формула, иллюстрирующая влияние психологического состояния
на соматическую сферу: психика–нейрогуморальная система–сома. Вместе с тем нейрогуморальная система выполняет для тела такую же регуляторную роль, как аффективная
сфера для психики. Поэтому А.Ю.Березанцев (2001) отмечает, что предложенную схему можно было бы уточнить введением еще одного звена: психика–аффективная сфера–нейрогуморальная система–соматика. Изменения в аффективной сфере реализуются в область соматики через эндокринную систему и вегетативную систему, которым принадлежит
основная регуляторно-гомеостатическая роль в организме.
Зачастую соматические нарушения рассматриваются в качестве неспецифических проявлений депрессии. Многие авторы указывают на частое сочетание тревожной и депрессивной
симптоматики с соматическими проявлениями [2, 4, 8, 22, 28].
Дети с психогенными субдепрессивными состояниями излишне чутко реагируют на изменения в окружающей среде.
У этих детей страдает иммунитет, степень угнетенности которого также зависит от характера депрессивных нарушений [29]. Как отмечают авторы, у детей со значительной продолжительностью субдепрессивных и депрессивных расстройств могут наблюдаться нарушения как со стороны дыхательной системы (кашель, одышка), так и со стороны желудочно-кишечного тракта (боли в животе, рвота, нарушение стула), субфебрилитет, реже – гипертермия. У детей
раннего возраста на фоне психогенной депрессии могут отмечаться апатия со слабостью побуждений, отказ от игровой деятельности, утрата аппетита, похудание, склонность
к «простудным» и инфекционным заболеваниям [4, 29–31].
Анализ анамнестических сведений больных пограничными расстройствами и психическими заболеваниями позволяет говорить о существенной роли неблагоприятных биологических факторов в возникновении различного рода отклонений в психическом здоровье, в том числе и соматической
ослабленности [4, 8]. Так, у 78% больных с истерическим
неврозом на протяжении всего препубертатного периода отмечена высокая заболеваемость, и, как правило, они относятся к группе часто болеющих [19].
Таким образом, признано, что защитная система представляет собой мультисистему, состоящую из нервной, эндокринной и собственно иммунной систем. Это дает основание
рассматривать ее как единый «треугольник гомеостаза»,
обеспечивающий неразрывность функционирования данных
систем организма [32, 33]. В последнее время иммунную систему определяют как «связующее звено в функциональной
психосоматической цепи» [22]. Интуитивные знания опытных
врачей о том, что характер реакции на инфекцию или на течение инфекционного заболевания зависит также от эмоциональных факторов, могут теперь опираться на дифференцированные исследования иммунной системы. Многое из того,
чего не хватает современной психосоматике в плане понимания инфекционных заболеваний, в патогенетическом плане
может получить объяснение именно при изучении реакции
иммунной системы на психические нагрузки. Существуют
также работы, доказывающие наличие влияния «иммунологического фона» на психический статус [34]. Не случайно у лиц
58
с признаками иммунологической недостаточности имеется
высокий риск развития нервно-психических расстройств.
Группа соматогений включает расстройства, возникающие
в результате действия «собственно соматической вредности»,
реализуемой на патогенетической основе этого соматического заболевания. Данная группа давно известна и при инфекционных заболеваниях. Первые описания психических расстройств при инфекционных заболеваниях появились еще
в XIX в. В этих работах основное место отводилось острым
психозам. Важное значение в понимании сущности инфекционных психозов сыграла концепция К.Бонгеффера об экзогенном типе реакции. В его работах высказывается мнение о том,
что в процессе филогенеза человеческий мозг выработал ограниченный спектр реакций на все возможные внешние воздействия. Клиническая картина этих психопатологических состояний представлена явлениями помрачения сознания, проявлениями спутанности или оглушенности, делириозными,
галлюцинаторными и конфабуляторно-бредовыми синдромами. Поскольку при любых инфекционных заболеваниях в патологический процесс вовлекается ЦНС, психические расстройства могут возникать при многих общих инфекциях и при инфекциях ЦНС. Клиническая картина психических нарушений
инфекционного происхождения крайне разнообразна. Однако,
по мнению М.В.Коркиной, В.В.Марилова и соавт. (1999), разделение психических расстройств на симптоматические и органические является весьма относительным. Среди инфекционных психозов описаны как нейроинфекции, так и другие инфекционные заболевания, например, кишечные инфекции, гепатиты, воздушно-капельные инфекции, ВИЧ-инфекция.
Между тем, патогенные микроорганизмы, вызывая инфекционное заболевание, оказывают на организм человека действие, аналогичное стрессовому. Проблема влияния инфекционного заболевания на психоэмоциональный статус больного привлекает внимание исследователей не случайно [8].
Известно, что на стрессовую реакцию, в том числе, связанную
с инфекционным заболеванием, в первую очередь отвечает
эмоциональный аппарат. Поэтому эмоциональная сфера является наиболее чувствительной к воздействию экстремальных и повреждающих факторов [36], активизируя вегетативные функциональные системы и специфическое эндокринное
обеспечение, регулирующее поведенческие реакции.
Психические расстройства при острых инфекционных заболеваниях часто возникают у детей, у лиц, перенесших
травму головного мозга или склонных к злоупотреблению алкоголем. Острые психотические нарушения обычно возникают на фоне астенического синдрома. Экзогенному психическому расстройству, как правило, предшествуют факторы,
ослабляющие организм, снижающие его реактивность. Это
особенности конституции, иммунной реактивности, состояния определенных отделов мозга, эндокринно-вегетативные,
сердечно-сосудистые расстройства, водно-электролитные
нарушения, перенесенные черепно-мозговые травмы, нейроинфекция и другая патология ЦНС [4, 9, 30]. По данным этого же автора, соматогенные депрессии невротического уровня у детей более чем в 20% случаев в первую очередь связаны с инфекциями, прививками и физическими травмами.
В наши дни распространенность соматогений, как при инфекционных заболеваниях, так и при другой соматической
патологии, невелика и составляет 10–12% [1, 4].
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
èÒËıÓÒÓχÚ˘ÂÒÍË ‡ÒÔÂÍÚ˚ ËÌÙÂ͈ËÓÌÌÓÈ Ô‡ÚÓÎÓ„ËË ˜ÂÎÓ‚Â͇
Примечательно, что соматогенные психические расстройства, как правило, определяются симптомами, вызванными
не только соматическим заболеванием, но и эндогенными,
субъективными факторами, и в клинической картине отражается реакция личности на патологический процесс. Некоторыми авторами отмечено, что психологические факторы
играют незначительную роль в этиопатогенезе таких соматических заболеваний, как инфекции, интоксикации, но также подчеркивается значимость психологического дискомфорта, психической травматизации в результате болезни
и связанным с этим разнообразием вариантов психологической личностной реакции на недуг.
Нозогении (нозогенные реакции) возникают в связи с соматическим или инфекционным заболеванием [1], которое
выступает как психотравмирующее событие и относится к категории реактивных состояний. Необходимо отметить, что
в последние десятилетия наряду с инфекционными заболеваниями существенный патоморфоз претерпели и психические
нарушения. Психотические формы по распространенности уступают место состояниям с ограниченными нарушениями
психики [2]. По сути своей нозогенные реакции – это расстройства адаптации, возникновение которых связано с соматическим или инфекционным заболеванием. Необходимость
пребывания в стационаре, соблюдения постельного режима,
изменение в связи с болезнью привычного образа жизни играют роль психогенных воздействий, в значительной мере
обусловливающих развитие психопатологических расстройств [29]. Рост инфекционной патологии с затяжным
и хроническим течением, способствует снижению качества
жизни не только больного, но и его окружения, в результате
чего медицинские проблемы трансформируются в социальные и психологические [37–39]. Например, у ВИЧ-инфицированных лиц, выявлено наличие высокого уровня стресса, существование взаимозависимости между характером течения
инфекционного процесса, уровнем вирусной нагрузки и появлением клинических признаков нарушения психической адаптации [40–42]. Авторы прослеживали у ВИЧ-инфицированных
признаки, характеризующие дезадаптивное поведение.
Характер течения психопатологического процесса отражается на личности больного, его эмоциональных переживаниях. Влияние личностных и психотравмирующих факторов,
принимающих участие в формировании соматогенных расстройств, может неблагоприятно сказаться на течении основного заболевания, что, в свою очередь, усиливает тяжесть
психогенных реакций (так называемая «циркуляторная зависимость»). По клиническим проявлениям психогенные состояния у больного крайне разнообразны. Часто они выражаются расстройствами настроения, общей угнетенностью, заторможенностью. Данные литературы свидетельствуют о психических расстройствах при хронических вирусных гепатитах,
в частности наличии у таких больных соматогенной депрессии [37, 41, 43, 44]. Общим в клинической картине у таких
больных является наличие психической астенизации [3, 43].
Астения – психопатологическое состояние (в переводе с греческого – бессилие, слабость), характеризующееся наличием слабости, психической утомляемости, эмоциональной
лабильности, гиперестезии, нарушениями сна. По происхождению астения может быть органическая, в том числе инфекционная и функциональная, реактивная, в т.ч. постинфекци-
онная [3, 4, 28, 45]. Нередко, являясь стержневым, астенический синдром сопровождается выраженными вегетативными
реакциями, сенестопатически-ипохондрическими навязчивыми явлениями, нарушениями сенсорного синтеза. Как отмечает Ю.Ф.Антропов (2003), больные при соматогенных психических расстройствах легко и часто астенизируются, быстро
устают, ограничивают себя в движениях.
При острых вирусных гепатитах наблюдаются психические
расстройства в виде астении, нарушений сна, внутреннего
беспокойства с гиперестезией и эмоциональной лабильностью, состояний с раздражительностью, злобностью, дисфоричностью [46]. Астения является наиболее постоянным, а зачастую и единственным, клиническим проявлением хронического гепатита С и приводит к развитию более тяжелых депрессивных и психоорганических расстройств [41, 47, 48]. Кишечные инфекции в начале характеризуются глубокой астенизацией, слабостью, вялостью, раздражительностью, а затем
подавленностью и тревогой. В одном случае астеническая
симптоматика полностью определяет клиническую картину,
в другом – на фоне психической астении возникают дополнительные психические расстройства в виде маниакальных или
параноидных включений, изредка – признаки нарушения сознания (брюшной тиф, грипп, тяжелая скарлатина, корь, паротит). Астенические расстройства при туберкулезе проявляются резкой раздражительной слабостью, слезливостью, беспомощностью [22, 46]. Течение бруцеллеза характеризуется
стойкой астенией с гиперестезией и аффективной лабильностью, снижением адаптивных возможностей организма. Возможны при бруцеллезе острые и протрагированные психозы.
Нередко развиваются психопатоподобные нарушения личности или выраженный психоорганический синдром [38, 46].
Нужно отметить, что развитие психических расстройств
не всегда коррелирует с тяжестью течения инфекционного
заболевания. Несмотря на доброкачественный и нетяжелый
характер течения некоторых инфекционных заболеваний,
нередко развивается постинфекционной синдром. Так,
по данным многих авторов, у 65% лиц, перенесших ОРВИ
и грипп, в течение одного месяца от начала болезни развивается синдром послевирусной астении. Последний сопровождается эмоциональными нарушениями, психическими
расстройствами и постоянной усталостью, ухудшающими
качество жизни и отрицательно влияющими на трудоспособность [50]. После перенесенной геморрагической лихорадки
с почечным синдромом астеновегетативные нарушения отмечаются у всех больных, часто и длительно сохраняются
неврологические проявления [51]. Общеизвестно значение
фактора соматической ослабленности у часто болеющих детей, перенесших «цепочку инфекций», способствующих возникновению пограничных расстройств преимущественно
с астеническим компонентом [17, 28].
Исследуя психоэмоциональное состояние больных серозным менингитом паротитной и Эпштейна-Барр-вирусной
этиологии, Н.Ю.Тарасова (2002), отмечает наличие у 85–90%
больных в конце острого периода сложного астенического
симптомокомплекса, включающего умеренно выраженные
депрессивные, тревожные и ипохондрические нарушения
[52]. Автор подчеркивает следующие особенности выявляемых расстройств: полиморфизм и тесная взаимосвязь с соматическим состоянием больных, тенденция к соматизации
59
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
å.ë.ÉË„Óӂ˘ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 56–61
астении, влияние тревожных и депрессивных переживаний
на степень выраженности болезненных ощущений.
Как правило, соматогенные психические расстройства
проявляются в виде либо изолированного астенического
симптомокомплекса, либо в сочетании с другими аффективными расстройствами – депрессивными, апатическими, эйфорическими включениями, тревогой, навязчивыми страхами, ипохондрическими проявлениями.
По данным авторов, аффективные расстройства при соматических, в том числе инфекционных, заболеваниях возникают довольно часто [28, 29]. Однако, как отмечает
В.Я.Гиндикин (1997), распознавание их нередко затруднено
в силу полиморфизма, замаскированности этих расстройств
другими симптомами заболевания. Для клиницистов особенно важны обусловливающие аффективную патологию поведенческие реакции. В некоторых случаях клиника психоэмоциональных расстройств имеет некоторые особенности.
При эндемических и других энцефалитах возможны тревожно-депрессивные состояния, протекающие циклически.
Эйфорические состояния могут возникать при туберкулезе
легких, при хронической пневмонии, в период реконвалесценции после тяжелых заболеваний (например, тифов),
при гриппе [4, 8, 22, 46]. При сосудистых заболеваниях часто возникает депрессия. Известна постгерпетическая астения [8, 53]. В целом у инфекционных больных преобладающими являются симптомы страха и тревоги, то есть, тревожно-фобический спектр расстройств.
Некоторые особенности психических нарушений, которые
в свою очередь имеются при ряде инфекций, могут являться
диагностическими. При скарлатине даже с легкой степенью
тяжести уже на второй день характерно развитие астенического симптомокомплекса, при тяжелых и среднетяжелых
формах характерно сочетание астенического синдрома с оглушенностью. Развитие психозов в виде делирия и онейроида происходит при тяжелых формах болезни. Астенические
расстройства после скарлатины у детей являются почвой для
формирования невротических реакций в детском возрасте
[28]. При кишечных инфекциях психические нарушения
включают в себя астенические расстройства с плаксивостью,
тоской, тревогой. Брюшной тиф сопровождается астенией,
адинамией, бессонницей, устрашающими галлюцинациями,
нередко тревогой и страхом. В остром периоде рожистого
воспаления характерен астенический синдром, астенодепрессивные и астеноипохондрические проявления, гипоманиакальный синдром [49]. При гриппе психозы в остром периоде характеризуются нарушениями сознания со зрительными галлюцинациями. При постгриппозном психозе развиваются аффективные расстройства, страхи, у детей появляются головные боли, анорексия, глубокая астения с расстройствами сна, психосенсорными нарушениями, угнетенностью.
При этом астения может сопровождаться выраженными вегетативными расстройствами. На более отдаленных этапах
болезни и в реабилитационном периоде в клинической картине гриппа преобладают интеллектуальные нарушения:
снижается внимание, способность к сосредоточению [46].
При кори, паротите в остром периоде может развиваться делирий, в том числе, и у взрослых. Ведущим в клинической
картине при ревматизме является астенический синдром.
Психические нарушения при малярии встречаются нечасто,
60
при тяжелых формах возможно развитие делириозного состояния, которому предшествуют астенические проявления.
Поражение желудочно-кишечного тракта при протозоозах
также сопровождается психоэмоциональными нарушениями,
как в детско-подростковом возрасте, так и у взрослых. К примеру, при лямблиозе описана невротическая симптоматика.
Еще Д.Ф.Лямбль отметил способность L. intestinalis угнетающе действовать на нервную систему. Причем многообразие
симптомов свидетельствует о поражении не только центральной, но и вегетативной нервной системы [54]. Результаты исследования личностного реагирования на болезнь при хронической форме описторхоза отражают черты дезадаптивного
комплекса эмоционально-аффективных расстройств [55] .
Представляют интерес психосоматические аспекты нарушения микроэкологии человека и роли пробиотических продуктов в регулировании соматической составляющей психоэмоцонального состояния и поведенческих реакций больного [56–58 ].
Таким образом, анализ литературы, посвященной роли
психосоматических и соматопсихических соотношений при
инфекционной патологии, свидетельствует о неразрывности
данных процессов (как и при прочей соматической патологии). Необходимо отметить, что в условиях увеличения среди населения численности иммунокомпрометированных
лиц, роста распространенности затяжных форм болезни
и «медленных инфекций» в настоящий момент все более актуальным становится проведение исследования в данном
направлении в целях повышения эффективности профилактических и лечебных мероприятий.
Литература
1. Смулевич А.Б., Тхостов А.Ш., Сыркин А.Л. и др. Клинические и психологические аспекты реакции на болезнь (к проблеме нозогений). Журнал невропатологии и психиатрии 1997; 2: 4–9.
2. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Козырев В.Н. и др. Психосоматические расстройства (клиника, эпидемиология, терапия, модели медицинской помощи). Журнал невропатологии и психиатрии 1999; 6: 4–16.
3. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства при соматических заболеваниях. Психиатрия и психофармакотерапия 2004; 4(1): 4–7.
4. Исаев Д.Н. Психосоматическая медицина детского возраста. СПб.: Специальная литература, 1996; 454.
5. Воронков Б.В. Инициальные нервно-психические расстройства при гепатитах у детей и влияние микросоциально-психологических факторов на их
возникновение. Журнал невропатологии и психиатрии 1984; 10: 1523–6.
6. Забродский П.Ф., Тимофеев Д.А. Взаимосвязь типов акцентуации характера
и показателей системы гуморального иммунитета. Бюлл. экспериментальной биологии и медицины 1997; 124(7): 70–2.
7. Навроцкий А.Н. Хронический стресс – неспецифическая основа развития
профессиональной патологии у медицинских работников. Сб. тез. VII Российского съезда инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней», Н.Новгород, 2006; 46.
8. Гиндикин В.Я. Клиника и лечение соматогенных аффективных расстройств.
Журнал невропатологии и психиатрии 1997; 11: 47–51.
9. Березанцев А.Ю. Психосоматика и соматоформные расстройства. М.: Информационные технологии, 2001; 191.
10. Судаков К.В. Системные механизмы эмоционального стресса. М.: Наука,
1981; 296.
11. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медицина, 1960; 254.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
èÒËıÓÒÓχÚ˘ÂÒÍË ‡ÒÔÂÍÚ˚ ËÌÙÂ͈ËÓÌÌÓÈ Ô‡ÚÓÎÓ„ËË ˜ÂÎÓ‚Â͇
12. Неудахин Е.В. Значение хронической стрессовой реакции в общей соматической патологии у детей. В кн.: Патология новорожденных и детей раннего
возраста. М., 2002; 1, 228–42.
13. Рашидов Н.Р. Психодиагностика, особенности терапевтического взаимодействия и некоторые сведения о лошадях. Научно-практический журнал 2004;
2(10): 178–84.
14. Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова О.А. и др. Общий адаптационный синдром – универсальный гомеостатический механизм при острых инфекционных заболеваниях. Сб. матер. 2-го конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». М., 2003; 79.
15. Котлярова С.И., Грицай И.В. Нейроэндокринная адаптация и иммунологическая защита при дизентерии, сальмонеллезе и их ассоциированной форме
у детей. Детские инфекции 2004; 4: 14–7.
16. Киклевич В.Т., Ильина С.В., Савилов Е.Д. Адаптационные состояния при инфекционных заболеваниях у детей. Сб. матер. 2-го конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей», М., 2003; 82.
17. Касаткин В.Н., Михеева А.А., Смирнова Е.О., Чичельницкая С.М. Оценка тревожности в группах часто болеющих детей и у пациентов с бронхиальной астмой. Школа здоровья 1998; 5(1): 49–56.
18. Джубатова Р.С., Умарова З.С., Валиева Ф.Т. и др. Психологический статус
часто болеющих детей по оценкам родителей. В сб. тез. Х Конгресса педиатров. М., 2006; 177–8.
19. Пикуза О.И., Менделевич В.Д., Генералова Е.В. Иммунологические нарушения у детей с пограничными нарушениями психического здоровья. Российский педиатрический журнал 2005; 5: 28–9.
20. Bartlett J.A., Demetrikopoulos M.K., Schleifer S.J., Keller S.E. Phagocytosis and
killing of Staphylococcus aureus: effects of stress and depression in children. Clin
Diagn Lab Immunol 1997; 4(3): 362–6.
21. Першин Б.Б., Кочугова Т.В. Стресс и иммунитет. М.: Медицина, 1996; 15–8.
22. Малкина-Пых И.Г. Психосоматика. Справочник практического психолога. М.:
Эксмо, 2005; 992.
23. Kugler J. Psychoter Psychosom Med Psychol 1991; 41(6): 232.
24. O’Leary A. Stress, emotion, and human immune function. Psychol Bull 1990;
108(3): 363–82.
25. Von Weizsacker V. Psychosomatich Medizin. Verb Dtsch Ges Inn Med 1949; 55: 13.
26. Любан-Плоцца В., Пельдингер В., Крегер Ф. Психосоматический больной на
приеме у врача. СПб., 1996; 37.
27. Вейн А.М. Заболевания вегетативной нервной системы. Психосоматические
отношения. М.: Медицина. 1991; 374–84.
28. Антропов Ю.Ф. Терапия психосоматических расстройств у детей. М.: Триадафарм, 2003; 238.
29. Ковалев В.В. Некоторые принципиальные вопросы взаимодействия биологического и социального при психических заболеваниях. В сб. матер. симпозиума «Вопросы методологии в психиатрии». М.: Медицина, 1984; 111–8.
30. Антропов Ю.Ф., Бельмер С.В. Клинико-патогенетические закономерности соматизации психических расстройств в детском возрасте. Педиатрия 2004; 57–61.
31. Качурина Д.Р., Саулебекова Л.О., Алмагамбетова А.Н. Российский вестник
перинатологии и педиатрии 2006; 2: 41–3.
32. Филаретов А.А. Функциональное значение многозвенного построения гипоталамо-гипофизарно-нейроэндокринных систем. Усп. физиологических наук 1996; 27(3): 3–11.
33. Jacobs D.V. Immunomodulatory effects of endotoxin. NY, London, 1983; 6: 307–25
34. Захаров А.И. Неврозы у детей и психотерапия. СПб.: Специальная литература, 2000; 47.
35. Коркина М.В., Марилов В.В. Роль психических циклов в генезе психосоматических заболеваний. Журн. невропатологии и психиатрии 1998; 11: 30–2.
36. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы. М.: Медицина, 1980; 197.
37. Лисукова Т.Е. Деонтологические проблемы при ведении больных хроническим
вирусным гепатитом. Эпидемиология и инфекционные болезни 2003; 1: 57.
38. Смагина А.Н., Ляпина Е.П., Шульдяков А.А. и др. Сб. тез. VII Российского
съезда инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней». Н.Новгород, 2006; 66.
39. Романцов М.Г., Коваленко С.Н., Сологуб Т.В. и др. Терапия хронического гепатита В и ее влияние на качество жизни больных. Сб. тез. VII Российского
съезда инфекционистов«Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней». Н.Новгород, 2006; 179.
40. Беляева ВВ Нарушения психической адаптации человека ВИЧ-инфекции. Автореф. дисс. … докт. мед. наук, М., 1999; 48.
41. Бешимов А.Т., Фазылов В.Х, Яхин К.К. Пограничные расстройства у ВИЧ-инфицированных и коинфицированных-HIV/HCV-пациентов. Практическая медицина 2006; 4(18): 31–2.
42. Коваленко С.Н. Психические расстройства у ВИЧ-позитивных пациентов. Сб.
тез. VII Российского съезда инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней», Н.Новгород, 2006; 156.
43. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. М.: Мединформагентство.
2001; 256.
44. Dwight M.M., Kowdleu K. V., Russo Y.E., et al. Depression, fatigue and functional
disability in patients with chronic hepatitis C. J Psychosom Res 2000; 49: 311–7.
45. Морозов П.В. Новое в лечении астении. Журнал психиатрии и психофармакологии 2005; 3: 154-6.
46. Снежневский А.В. Справочник по психиатрии. М.: Медицина. 1985; 144–95.
47. Петухова С.А., Шкляр Г.М., Невзоров А.В. и др. Лечение астении у больных
хроническим вирусным гепатитом С. Сб. тез. VII Российского съезда инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней», Н.Новгород, 2006; 174.
48. Романов А.О., Беляева Т.В., Эсауленко Е.В. Клинико-иммунологические аспекты синдрома слабости у больных хроническим вирусным гепатитом С.
Сб. тез. VII Российского съезда инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней», Н.Новгород, 2006; 179.
49. Дворкина Н.Я. Инфекционные психозы. М.: Медицина 1975; 184.
50. Карпухин Г.И. Грипп. СПб., 1996; 345.
51. Ахиева Л.Ю. Анализ периода реконвалесценции после перенесенной ГЛПС.
Сб. тез. VII Российского съезда инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней», Н.Новгород, 2006; 140.
52. Тарасова Н.Ю. Сравнительная характеристика психоэмоциональных нарушений при некоторых вирусных заболеваниях. Автореф. дисс. … канд. мед. наук, М., 2002; 24.
53. Арсененко Л.Д. Программы психоиммунореабилитации при рецидивирующем генитальном герпесе с невротическими расстройствами. Сб. тез. VII
Российского съезда инфекционистов «Новые технологии в диагностике
и лечении инфекционных болезней», Н.Новгород, 2006; 139.
54. Авдюхина Т.И., Константинова Т.Н., Кучеря Т.В. и др. Учебное пособие. М.,
РМАПО, 2003; 31.
55. Никулина М.А., Шевченко В.В., Гранитов В.М. и др. Типы отношения к заболеванию при хроническом описторхозе. Сб. тез. VII Российского съезда инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных
болезней», Н.Новгород, 2006; 46.
56. Толоконская Н. П. Биологическое явление диссимбиоза – основа общей патологии человека. Сб. тез. VII Российского съезда инфекционистов «Новые
технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней», Н.Новгород,
2006; 265.
57. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. М.: Грантъ, 1998; 1/2: 288/416.
58. Гриневич В.Б., Сас Е.И., Захарченко М.М. и др. Современные эффекты коррекции микробиоценоза человека. Вестник Российской военно-медицинской академии 2004; 2: 12: 12–5.
61
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Обзор литературы
Роль воспалительных процессов у больных
с неинфекционными заболеваниями
à.à.óÛ͇‚‡1, Ç.Ä.ÄίÍËÌ2, Ä.Ä.ÄÎÂÍ҇̉Ó‚3, ç.Ç.éÎÓ‚‡1
1
êÓÒÒËÈÒÍËÈ „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌÌ˚È Ï‰ˈËÌÒÍËÈ ÛÌË‚ÂÒËÚÂÚ, åÓÒÍ‚‡;
åÓÒÍÓ‚ÒÍËÈ çàà ˝ÔˉÂÏËÓÎÓ„ËË Ë ÏËÍÓ·ËÓÎÓ„ËË ËÏ. ç.É.ɇ·˘‚ÒÍÓ„Ó;
3
ù̉ÓÍËÌÓÎӄ˘ÂÒÍËÈ Ì‡Û˜Ì˚È ˆÂÌÚ êÄåç, åÓÒÍ‚‡
2
Многие годы воспаление рассматривалось как реакция, возникающая в ответ на воздействие повреждающих организм факторов и направленная на защиту организма и репарацию. В качестве провоцирующих агентов на первый
план выступали инфекция, травмы, ожоги и опухолевый рост, где объем повреждений значителен и ответная реакция
более выражена. В последние годы воспаление изучается при коронарной патологии – атеросклерозе, инфаркте миокарда, гипертонической болезни. В то же время в патогенезе этих заболеваний прослеживается роль сахарного диабета 2 типа и инсулинорезистентности. Выявление взаимосвязи инсулинорезистентности с реактантами воспалительной реакции (острофазовые белки, цитокины, клеточный иммунитет) позволяет расширить представление о патогенезе кардиоваскулярных заболеваний.
Ключевые слова: воспаление, сердечно-сосудистая система, заболевания
The role of inflammatory processes
in patients with non-infectious diseases
I.I.Chukaeva1, V.A.Aleshkin2, A.A.Aleksandrov3, N.V.Orlova1
1
Russian State Medical University, Moscow;
G.N.Gabrichevski Moscow Research Institute of Epidemiology and Microbiology;
3
Endocrinological Scientific Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
2
For many years inflammation has been regarded as a reaction arising in response to the action of damaging factors and aimed
at defending the body and its reparation. The offending agents are first of all infections, traumas, burns and neoplastic growths,
where the volume of involvement is considerable and a response is more marked. In the past years inflammation has been studied in coronary pathologies such as atherosclerosis, myocardial infarction, and hypertensive disease. On the other hand, the
role of diabetes mellitus type 2 and insulin resistance can be traced in this pathology. Relations between insulin resistance and
the inflammation response reactants (acute-phase proteins, cytokins, cellular immunity) have been revealed, which enhances
the understanding of the pathogenesis of cardiovascular diseases.
Key words: inflammation, cardiovascular system, diseases
П
оследнее десятилетие большое значение в патогенезе
развития сердечно-сосудистой патологии уделяется метаболическому синдрому. Одним из пусковых факторов, обуславливающих каскад метаболических расстройств является
инсулинорезистентность. В проводившихся исследованиях доказана роль инсулинорезистентности в развитии артериальной гипертонии, атеросклеротических поражениях сосудов
сердца, инфаркта миокарда и тяжести его течения. В то же
время, многие исследования указывают на роль воспаления
в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Изучение гуморального и клеточного иммунитета, острофазовых показателей воспаления подтверждают их значение
для течения и прогноза заболеваний сердца [4]. В свою очередь, в механизмах развития инсулинорезистентности так же
Для корреспонденции:
Алешкин Владимир Андрианович, доктор биологических наук,
профессор, директор Московского НИИ эпидемиологи и микробиологии
им. Н.Г.Габричевского
Адрес: 125212, Москва, ул. Адмирала Макарова, 10
Телефон: (495) 452-1816
Статья поступила 26.11.2006 г., принята к печати 27.03.2007 г.
62
определенную роль играют воспалительные факторы такие,
как цитокины (фактор некроза опухолей α), лейкоциты и острофазовые белки (С-реактивный белок и др.). Кажется целесообразным обобщение данных о значении воспаления и инсулинорезистентности в развитии артериальной гипертонии,
ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда.
Инсулинорезистентность и сердечно-сосудистые
заболевания
Первичная инсулинорезистентность встречается во много
раз реже, чем инсулинорезистентность на фоне сахарного
диабета. Сахарный диабет 2 типа может быть инсулиночувствительным и инсулинорезистентным. В случае инсулинорезистентного варианта диабета, в течение многих лет развивается гиперинсулинемия, приводящая к истощению резервных возможностей организма секреции инсулина. Инсулинорезистентный сахарный диабет встречается чаще, чем
инсулиночувствительный. Поражение сосудов остается одним из самых частых и значимых осложнений диабета. Факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений воз-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
êÓθ ‚ÓÒÔ‡ÎËÚÂθÌ˚ı ÔÓˆÂÒÒÓ‚ Û ·ÓθÌ˚ı Ò ÌÂËÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ÏË Á‡·Ó΂‡ÌËflÏË
растают при инсулинорезистентном диабете (синдром Х).
Многочисленные исследования указывают, что заболевания
сердца развиваются в 3 раза чаще у больных с сахарным диабетом, чем у пациентов без диабета. Гипертоническая болезнь и ИБС на фоне нарушений углеводного обмена развивается в более молодом возрасте. Течение ИБС и инфаркта
миокарда могут проявляться в безболевой форме и иметь
более неблагоприятный прогноз.
Для метаболического синдрома характерно генерализованное поражение сосудов. В последнее время поражение сосудов рассматриваются не как осложнение, а как одно из проявлений основного заболевания. Изменения в сосудах могут
наблюдаться как при явном диабете, так и при нарушенной
толерантности к глюкозе, и при потенциальном диабете.
Основные патологические процессы в сосудах выявляются на уровне базальной мембраны. В патогенезе ангиопатий
рассматриваются различные факторы: нарушения белкового, липидного и углеводного обменов, тканевая гипоксия, нарушения в свертывающей системе и повышение гемостатической активности крови, факторы иммунной системы, рассматривается роль генетического фактора. Сердечная мышца при сахарном диабете может страдать вследствие недостаточности кровоснабжения, а также в связи с нарушением
в ней обменных процессов [3].
Предполагают, что в основе ускоренного атерогенеза
у больных сахарным диабетом 2 типа может лежать инсулинорезистентность и сопутствующая ей гиперинсулинемия. Существует немало клинических доказательств тому, что гиперинсулинемия является самостоятельным фактором риска развития ИБС у лиц, не имеющих диабета. Исследования последних
лет свидетельствуют, что инсулин оказывает прямое атерогенное действие на стенки сосудов, вызывая пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, синтез липидов в гладкомышечных клетках, пролиферацию фибробластов [34].
Инсулинорезистентность периферических тканей имеет
важное значение в развитии сахарного диабета 2 типа.
При этом в мышечной ткани снижается поступление глюкозы из крови в миоциты и ее утилизация в мышечных клетках. Инсулинорезистентность жировой ткани проявляется
в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, приводящему к накоплению свободных жирных кислот
и глицерина. Свободные жирные кислоты поступают в печень, где становятся основным источником формирования
атерогенных липопротеинов очень низкой плотности. Повышение уровня триглицеридов усиливает инсулинорезистентность, так как триглицериды являются негормональными антагонистами инсулина [1].
В свою очередь, среди факторов риска по развитию сахарного диабета 2 типа значительное место имеют заболевания сердечно-сосудистой системы. ИБС и дислипопротеидемия увеличивает вероятность развития сахарного диабета
в 2 раза. Инсулинорезистентность и изменения в липидном
обмене могут иметь определенный параллелизм действия.
Артериальная гипертензия также является одним из существенных факторов риска диабета 2-го типа. Рядом авторов предлагалось рассматривать артериальную гипертензию как маркирующий признак нарушенной толерантности
к глюкозе и сахарного диабета 2-го типа [6]. Патогенез возникновения артериальной гипертензии обусловлен многими
факторами и основывается на хроническом нарушении метаболизма. Инсулин повышает реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах почек, что приводит к гиперволемии
и повышению содержания натрия и кальция в стенках сосудов, вызывая их спазм и повышение общего периферического сосудистого сопротивления. Инсулин повышает активность симпатической нервной системы, тем самым увеличивая сердечный выброс, а на уровне сосудов вызывает их
спазм и повышение опять же общего периферического сопротивления. Инсулин, как митогенный фактор, усиливает
пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, сужая их
просвет и еще более повышая общее периферическое сосудистое сопротивление. Повышенное общее периферическое сопротивление сосудов приводит к снижению почечного кровотока, что вызывает активацию ренин-ангиотензинальдостероновой системы и формирование артериальной
гипертонии. При метаболическом синдроме на фоне инсулинорезистентности происходит дисфункция эндотелия, что
приводит к усилению вазоконстрикторов и снижению вазодилататоров – простациклина и мощнейшего из них оксида
азота. Нарушение гемореологических свойств крови и микроциркуляции приводит в совокупности с другими нарушениями к более частым осложнениям со стороны других органов: острым нарушениям мозгового кровообращения и формированию нефропатии. Эти заболевания в свою очередь
усугубляют течение артериальной гипертонии [6].
Часто развитию нарушений углеводного обмена предшествует инфаркт миокарда. После тяжелой агрессии для поддержания жизненно важных функций организм переключает
обмен веществ в инсулинзависимых тканях на катаболические процессы с тем, чтобы за счет эндогенных резервов
обеспечить энергией все органы. Центральная стимуляция
симпатической и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем с выделением большого количества исключительно стрессорных гормонов приводит к относительной инсулиновой недостаточности с картиной декомпенсации обмена веществ по диабетическому типу. Инсулинорезистентность вызывается рядом причин: усилением липолиза с повышением концентрации свободных жирных кислот в плазме, иммобилизацией больного, нарушением микроциркуляции и баланса электролитов, тканевым ацидозом.
Воспаление
Воспаление является нормальной физиологической реакцией на воздействие различных патологических факторов,
таких как инфекция и повреждение ткани. Основная выработка сывороточных белков острой фазы происходит в гепатоцитах. Печеночные гены белков острой фазы воспаления разделяют на два класса в зависимости от того, какие цитокины являются их основными индукторами. Гены класса I регулируются интерлейкином-1 (IL-1) или фактором некроза опухолей-α
(TNF-α), причем транскрипция этих генов усиливается IL-6
и глюкокортикоидами. IL-6 (цитокины семейства IL-6) действуют на гены реактантов острой фазы класса II синергично с IL-1
и TNF-α . Для генов класса II основными активаторами являются IL-6 и глюкокортикоиды [2]. Часто мишенью этих процессов оказываются сосуды. В последнее десятилетие появляется все больше данных о роли воспалительных процессов в па-
63
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
à.à.óÛ͇‚‡ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 62–71
Повреждающий агент
• травма или ожог
• инфекция
• ишемический некроз
• химический ожог
• опухолевый рост
Местная реакция
• расширение
кровеносных
сосудов
• агрегация тромбоцитов
и образование сгустка
• скопление макрофагов
и нейтрофилов
• высвобождение
протеаз
и других
лизосомальных
ферментов
• образование
медиаторов
• стимуляция
фибробластов
Медиаторы
• интерлейкины
• простагландины
• гистамин
• серотонин
• кинины
• инсулин
Системная реакция
• лихорадка и боль
• лейкоцитоз
• увеличение
секреции
некоторых гормонов
• активация
комплемента
и свертывания крови
• снижение
концентрации в крови
железа
и цинка
• перенос аминокислот
из мышц в печень
• увеличение
синтеза БОФ
Острофазовый ответ
Смерть клеток и некроз
Процессы репарации
Рис. 1. Схема острофазового ответа.
тогенезе развития и прогрессировании таких заболеваний
сердца, как гипертоническая болезнь, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда (рис. 1).
Воспаление и атеросклероз
Многочисленные клинико-патологические и экспериментальные исследования свидетельствуют, что поражения артериальной стенки при атеросклерозе обусловлены воспалительной реакцией [6]. Профессор Katus (Любек) считает, что
в каждом и любом атеросклеротическом очаге обнаруживается воспаление, если понимать его как активацию лимфоцитов
и макрофагов. Воспаление следует рассматривать как решающую реакцию в патогенезе атеросклероза. Первым звеном
в цепи процессов, приводящих к развитию патологических изменений и воспаления стенки сосуда, является оседание комплекса антиген-антитело на поверхности сосудов. В результате быстро протекающих рецидивов воспаления происходит
утолщение внутреннего слоя артерии. Эпизоды воспаления
сопровождаются некрозом срединного слоя, сегментарной
клеточной пролиферацией внутреннего и среднего слоев, отложением липидов и кальция, образованием тромбов на патологически измененном сегментарном участке артерии. Среди
гемодинамических факторов, повреждающих эндотелий, рассматривают травматизацию эндотелия потоком крови в разветвлениях артериального русла, особенно выраженную
у больных с артериальной гипертонией. Повреждению эндотелиальных клеток способствует гиперхолестеринемия, гипергликемия, повышенное содержание катехоламинов, иммунных
комплексов, а также инфекция. В настоящее время проводятся крупные мультицентровые исследования, которые должны
прояснить патогенетическое значение инфекций. В частности,
предполагается выяснить, стимулируют ли инфекции дополнительно атеросклеротические изменения сосудов, играют они
64
роль в развитии нестабильной стенокардии, коронарных синдромов или это сосудистые изменения являются лишь следствием разрыва бляшки, из-за которого она становится более
уязвимой в отношении инфекционных агентов.
Результаты клинических исследований подтверждают, что
положительная реакция на антитела к хламидиям часто коррелирует с ишемической болезнью сердца, особенно при нестабильной стенокардии. Экспериментальные исследования показывают, что хламидии in vivo (у животных) вызывают атеросклеротические изменения стенки сосудов, кроме того хламидии обнаруживают в самих атеросклеротических бляшках [1].
Значительная роль в воспалении отводится эндотелиальным клеткам сосудов. Подобно лейкоцитам, эндотелиальные
клетки обладают высокопластичным рецепторным аппаратом, в котором представлены молекулы, управляющие адгезивными реакциями клеток. Адгезины, взаимодействуя между собой и с другими элементами плазматической мембраны
на поливалентной лиганд-рецепторной основе, влияют на секвестрацию лейкоцитов в определенных участках микроциркуляторного русла. Если флогогенные сигналы возникают
внутри сосудистого русла, активация эндотелиальных клеток
носит системный характер, создавая многочисленные очаги
адгезии лейкоцитов. Это служит предпосылкой для генерализованного поражения эндотелия активированными нейтрофилами. Эндотелиальные клетки являются инициирующими
в развитии коагулопатии. При активации эндотелиоцитов повышается прокоагулянт (внешний тромбопластин или тканевой фактор), содержащийся в клетках. Под воздействием
флогогенных цитокинов снижается поверхностный белок
тромбомодулин в эндотелиальных клетках. Эндотелиальные
клетки продуцируют ингибитор активатора плазминогена [21].
Таким образом при воспалительной реакции в сосудах на активированном эндотелии возникают зоны повышенного риска
тромбообразования.
Противовоспалительный ответ клеток эндотелия, макрофагов и гладкомышечных клеток сосудов представляет собой
неспецифическую реакцию местных клеток. Она может быть
вызвана различными раздражителями, такими как вирусы
и бактерии, а также холестерином, липопротеидами низкой
плотности и другими агентами. При длительном присутствии
в организме антигена развивается хроническое воспаление.
В развитии хронического воспаления центральную роль играют интерфероны (ИФН), а так же TNF-α и IL-1, которые секретируются Т-хелперными клетками и макрофагами соответственно [10]. Интерферон воздействует на макрофаги, усиливая экспрессию ими молекул МНС класса II, продукцию цитокинов, в частности TNF-α и IL-1, и бактерицидную активность.
IL-1, в свою очередь, активизирует Th1 клетки и секрецию
ими интерферона γ, а интерферон γ и TNF-α, действуя синергично, индуцируют ненормально высокую экспрессию молекул межклеточной адгезии, способствующих аккумуляции
большого количества Т-клеток в разных участках тела.
При этом активированные макрофаги вызывают многочисленные повреждения близлежащих тканей, особенно сосудов. Гиперпродукция TNF-α может играть патогенетическую
роль в регуляции продукции хемокинов и других цитокинов.
TNF-α оказывает влияние на липидный метаболизм всего
организма. TNF-α повышает уровни триглицеридов in vivo путем стимуляции выработки липопротеидов очень низкой плот-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
êÓθ ‚ÓÒÔ‡ÎËÚÂθÌ˚ı ÔÓˆÂÒÒÓ‚ Û ·ÓθÌ˚ı Ò ÌÂËÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ÏË Á‡·Ó΂‡ÌËflÏË
ности [26]. Гипертриглицеридемия наблюдается у больных
с хронической инфекцией, кистозным фиброзом, СПИДом, где
ее уровень коррелирует с уровнем цитокинов. В то же время,
выявлено неоднозначное влияние TNF-α на выработку холестерина. Так при хронических инфекциях, где наблюдается
значительное повышение концентрации TNF-α, последние могут активизировать пути метаболизма холестерина, такие как
увеличенная экспрессия рецепторов липопротеидов низкой
плотности. Это, в свою очередь, приводит к увеличению клиренса липопротеина, к увеличенному преобразованию вновь
синтезированного холестерина в желчные кислоты или усилению эстерификации и хранению холестерина [20]. При других
хронических заболеваниях, связанных с воспалением, может
наблюдаться обратное явление. Как было обнаружено, хламидии, индуцируя продукцию TNF-α , подавляют действие липопротеинлипазы, приводя к накоплению сывороточных триглицеридов и снижению холестерина [27]. Бактериальные липополисахариды связываются с холестерином, который оказывает
буферное действие на их токсичность. Однако в поздние сроки воспаления липиды низкой плотности становятся иммуногенными и токсичными к эндотелиальным клеткам. С увеличенным синтезом и освобождением TNF-α связано накопление холестеринэфиров в макрофагах, которые подвергаются
воздействию соединения иммунных комплексов с липидами
низкой плотности. Активизированные макрофаги образуют
пенистые клетки [20]. У здоровых субъектов пропорционально
общему холестерину циркулирует TNF-α и его растворимые
фракции рецепторов цитокинов, таких как растворимая эндотелиальная адгезивная молекула лейкоцитов и растворимая
внутриклеточная молекула 1, которая наблюдается в других
ситуациях гиперхолестеринемии. Одновременное повышение
холестерина, TNF-α и растворимых фракций рецепторов взаимосвязаны с дисфункцией эндотелия [34].
Недавние исследования показали, что цитокины обладают
важными аутокринными и паракринными свойствами, которые
влияют на функции жировой ткани и другие органы. IL-6 подавляет активность адипоцитов и вызывает увеличение секреции
триглицеридов у крыс [19]. У человека IL-6 приводит к увеличению концентрации свободных жирных кислот и триглицеридов
натощак. Жирные кислоты в пище модулируют освобождение
цитокинов. Продуцирование IL-1, TNF-α, IL-6, гранулоцитов
и фактора стимулирующего колонии макрофагов периферическими мононуклеарными клетками снижается после добавления полиненасыщенных жирных кислот в пище у женщин.
В противоположность этому, потребление пищи с высоким содержанием гидрогенизированных жиров увеличивает продуцирование TNF-α и IL-6. Следовательно, профиль жирных кислот
в пище значительно влияет на продуцирование цитокинов.
IL-6 может рассматриваться как играющий ключевую
роль в развитии коронарных заболеваний через метаболические, прокоагулянтные и эндотелиальные механизмы [42].
Повреждение стенки сосуда приводит к разрыву эндотелиальных клеток и воздействию на сосудистые гладкомышечные клетки. Эндотелиальные и гладкомышечные клетки
продуцируют IL-6, который обнаруживается в атеросклеротических поражениях человека. Многими исследователями
подтверждается прогностическая значимость IL-6, ЦРБ
и других белков острой фазы воспаления в развитии будущего инфаркта миокарда и сосудистой смертности [22].
Воспаление и инфаркт миокарда
Необратимые изменения ткани сердечной мышцы являются пусковым механизмом в возникновении сложного комплекса биохимических, гемодинамических и структурных
сдвигов, вовлекая в патологический процесс различные органы и системы. Поступление в кровоток продуктов аутолиза и денатурации белков, повышение проницаемости клеточных мембран, в результате чего происходит потеря ферментов, электролитов, нуклеотидов приводит к развитию общебиологических реакций, в частности реакции воспаления
с ее признаками. Усиление синтеза сывороточных протеинов и появление в крови межорганных белков может быть
связано с рядом причин: тканевой дезинтеграцией миокарда, гипоксией и нарушением процессов метаболизма как
в самом органе-мишени, так и в других органах, особенно
в печени, ответственной за синтез многих протеинов [1, 4].
Ряд исследователей считает, что повреждение миокарда
приводит к выходу антигенов. Из поврежденных миофибрилл
выходят миоглобин, кардиолипин и другие компоненты, которые становятся аутоантигенами. Концентрация этих аутоантигенов пропорциональна степени выраженности некроза.
Процессы некротизации протекают параллельно с воспалительной реакцией, которая направлена на очищение инфарктного очага от некротических масс и является адаптационной реакцией организма. Воспалительная реакция адекватна типу и силе раздражения, направлена на его нейтрализацию и создание механизмов защиты от последующего
воздействия. Регуляционные процессы обнаруживаются на
местном и системном уровнях. Системная модуляция проявляется в развитии лихорадки, боли, лейкоцитоза, стимуляции костного мозга, появлении аутокоидов (кинины, компоненты комплемента, простагландины, интерферон и т.д.),
белков острой фазы, антител, изменения концентрации гистамина. Модуляция охватывает гуморальные механизмы местного и общего действия, нервные и иммунные процессы.
Считают, что в ранних стадиях воспалительной реакции
происходит локальное выделение интерлейкина 1 клетками
соединительной ткани, что приводит к стимуляции выработки
белка сосудистым эпителием и увеличению адгезивных
свойств для циркулирующих лейкоцитов. IL-1 является медиатором синтеза белков острой фазы воспаления и стимулирует гепатоциты к их продукции. Однако способность IL-1 индуцировать синтез белков этой группы требует гормонов и других факторов, в то же время повреждение ткани также активирует гипофизарно-надпочечниковую систему и влияет тем
самым на синтез острофазовых белков. Белки острой фазы
являются прежде всего ингибиторами и дезактиваторами тех
ферментов, которые освобождаются при деструкции клеток
и могут приводить к вторичному повреждению ткани [43].
Острая воспалительная реакция инициируется вследствие
активации тканевых макрофагов и секреции воспалительных
цитокинов IL-1, TNF-α, IL-6, которые являются причиной многих локальных и системных изменений, обнаруживаемых при
развитии острого воспалительного ответа. В течение 12–24 ч
острофазного воспалительного ответа отмечается повышенный уровень IL-1, TNF-α, IL-6, а также острофазовых белков.
Течение и интенсивность воспалительного ответа регулируется некоторыми цитокинами. В частности трансформирую-
65
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
à.à.óÛ͇‚‡ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 62–71
щий фактор роста В участвует в ограничении воспалительного ответа, регулируя уровень тканевых повреждений. Он
также усиливает аккумуляцию и пролиферацию фибробластов и формирование внеклеточного матрикса, что необходимо для правильной регенерации поврежденной ткани [9].
Для острого воспалительного ответа характерно быстрое
развитие, причем локальная воспалительная реакция сопровождается системной реакцией (острофазовый ответ с гемато-ангиологическими повреждениями). Поврежденные
клетки выделяют ряд цитокинов: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, интерфероны α и β. Количество продуцируемых цитокинов определяется массивностью повреждения. Локально выделяемые цитокины выполняют несколько общих функций. Это
формирование клеточного микроокружения, которое позволяет ограничить очаг воспаления и вызывают миграцию
в очаг воспаления из кровеносных сосудов нейтрофилов,
моноцитов, лимфоидных клеток. В очаге повреждения проявляются такие важные свойства цитокинов, как костимуляция и каскадность [10]. Баланс цитокинов в очаге воспаления определяется количеством цитокинов воспаления
и синтезируемых противовоспалительных цитокинов (IL-4,
IL-13, TNF-α), а также иммуносупрессорных цитокинов
(IL-10, В-трансформирующий фактор роста).
Воспаление и артериальная гипертония
Механизм, с помощью которого происходят первичная, эссенциальная или идиопатическая форма гипертензии у человека – является многофакторным и основывается на хроническом нарушении метаболизма. Большинство больных гипертензией чувствительны к соли, что является одной из предпосылок развития гипертензии. Однако причина солевой чувствительности неизвестна. Зависимости от соли могут способствовать несколько механизмов гипертензии. В том числе система окиси азота (NO) играет одну из главных ролей. NO является важной молекулой мессенджером (или посылающей), которая играет главную роль в большом разнообразии физиологических функций, включая иммунную модуляцию, сосудистую
релаксацию, нейронную трансмиссию и цитотоксичность.
Активированные гамма-интерфероном и липополисахаридом макрофаги продуцируют высокие концентрации оксида
азота, которые не действуют через цАМФ, но проявляют прямое цитотоксическое и иммуногенное действие. Под влиянием оксида азота происходит резкая вазодилатация, усиливается сосудистая проницаемость, формируется отек и последующее развитие воспалительной реакции. При ряде воспалительных состояний, в том числе при кардиохирургических
операциях, конечные продукты оксида азота тесно коррелируют с показателями воспаления. По-видимому, повышение
их уровня играет важную роль в высвобождении IL-1β, IL-6,
IL-8, TNF-α и других индукторов воспалительной реакции.
Существует по крайней мере три изотипа NO синтазы
(NOS) а именно; NOS эндотелиальных клеток, нейронный тип
NOS и так называемая индуцируемая NOS или iNOS. INOS
участвует в защитных функциях организма и синтезируется
вновь в ответ на разные воспалительные стимулы. Исследования у человека показывают, что продуцирование NO снижается во время гипертензии. Полиморфизм внутри промоутера,
т.е. способствующего гена кандидата iNOS, а именно NOS2А,
66
выявляет как повышенное разделение аллеля среди пар сибленгов (сибленги – люди, имеющие одних родителей) и положительная связь NOS2А с эссенциальной гипертензией [36].
NO антагонизируют эффекты ангиотензина 2 на сосудистый тонус и рост, а также регулирует синтез ангиотензинпревращающего фермента в сторону уменьшения и рецепторов
типа 1 ангиотензина 2. Роль, которую воспаление играет при
атеросклерозе, усиливается системой ренин–ангиотензин через эффекты на адгезивные молекулы, факторы роста и молекулы хемоатрактанты, которые модулируют миграцию воспалительных клеток в субэндотелиальное пространство. Клинические и теоретические исследования о действиях вазоактивного гормона ангиотензина 2 показывают, что он имеет
многофункциональные свойства за пределами его гемодинамического эффекта. Новый аспект этого пептида проявляется
в качестве провоспалительного модулятора. Ангиотензин 2 является важным в стимуляции продуцирования реактивных видов кислорода и в активизации ранее проходивших механизмов воспаления через рецептор типа 1 ангиотензина 2 [28].
Иммунопатогенетические механизмы, как все больше
признается, участвуют в патогенезе гипертонии. Аномалии
функций иммунной системы в гуморальном и в клеточном
иммунитете и в воспалительных медиаторах являются ответственными за начало гипертензии [11]. Частой находкой
у пациентов с гипертензией является повышенный уровень
сывороточного иммуноглобулина, который обнаруживается
у 20–40% субъектов с гипертензией [24]. У пациентов с пограничной или установленной эссенциальной гипертензией
также выявляется гиперчувствительность замедленного типа на сосудистые антигены.
Система комплемента, которая играет важную роль в общей реактивности организма, инициировании и регуляции
воспаления, также видимо участвует в регуляции кровяного
давления. Значительная часть пациентов с эссенциальной
гипертензией экспрессирует протеин С3F(С3 fast) , который
связывается с большей готовностью с мононуклеарными
клетками, чем другой аллель С3S (C3 slow). Экспрессия протеина С3F более чем удваивает риск развития гипертензии
и увеличивает риск ишемической болезни сердца более чем
в 10 раз у пациентов с гипертензией [25].
Значение нарушений иммунной регуляции в развитии гипертензии изучалось в моделях у животных [13]. При этом
более важным наблюдением было то, что интерлейкин 2
значительно уменьшает повышенное артериальное давление у крыс со спонтанной гипертензией. Остается неясным,
являются ли иммунные изменения первичными совпадающими или вторичными с гипертензивным процессом.
Имеющаяся информация об эффектах TNF-α в экспериментальных моделях говорит о том, что он также участвует
в патофизиологии гипертензии. TNF-α стимулирует продуцирование эндотелина 1 и ангиотензиногена in vitro. В эксперименте на крысах со спонтанной гипертензией синтез TNF-α
и его секреция увеличиваются в ответ на стимуляцию липополисахаридами (LPS) по сравнению с показателями у негипертензивных контрольных крыс [30].
TNF-a проводит сигнал по крайней мере через 2 известных
клеточных поверхностных рецептора (TNFRs), TNFR1
и TNFR2. Растворимые фракции этих рецепторов sTNFR1
и sTNFR2, являются результатом протеолитического расщеп-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
êÓθ ‚ÓÒÔ‡ÎËÚÂθÌ˚ı ÔÓˆÂÒÒÓ‚ Û ·ÓθÌ˚ı Ò ÌÂËÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ÏË Á‡·Ó΂‡ÌËflÏË
Нарушения ренинангиотензиновой
системы
Чувствительность
к соли
Окислительный стресс
(активация NO)
Воспаление
Гуморальный иммунитет
Клеточный иммунитет
Система комплемента
Сывороточные
иммуноглобулины
Цитокины
С3 компонент
комплемента
IL-1B
TNF-α
IL-6
1.Окислительновосстановительные
процессы в сосудах
Ангиотензиноген 2.Увеличение коллагена
3.Индукция фибриногена
4.Экспрессия
ангиотензиногена
лептин
Стимуляция
ЦНС и СНС
Артериальная гипертония
Рис. 2. Связь воспаления с артериальной гипертонией.
ления клеточных поверхностных форм, когда TNF-α связывается со своими рецепторами [29]. Измерение концентрации
sTNFR у здоровых людей в разные временные промежутки показало, что уровни у одного и того же субъекта были абсолютно стабильны во времени. Соотношение растворимых рецепторов TNF-α (sTNFR2/sTNFR1) положительно коррелировали
с систолическим и диастолическим давлением (р < 0,01) [15].
Патогенетическую роль воспаления в развитии гипертензии подтверждает изучение IL-6 у пациентов с данной нозологией. IL-6 – это многофункциональный цитокин, продуцируемый многими разными типами клеток, включая иммунные
клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты, миоциты
и жировую ткань. Данный цитокин задействован как в воспалительных процессах, так и вызываемыми стрессом реакциях. В недавних исследованиях IL-6 был значительным и достоверным прогностическим показателем артериальной гипертонии у женщин [16]. IL-6 стимулирует центральную нервную систему и симпатическую нервную систему, что может
приводить в конечном счете к гипертензии. Введение IL-6
привело к возрастанию сердечных сокращений у здоровых
женщин и увеличенным уровням норадреналина и частоте
сердечных сокращений у женщин с фибромиалгией. Однако
не могут быть исключены и другие патомеханизмы. IL-6 может увеличиваться одновременно с модификацией окислительно-восстановительного состояния сосудистой стенки при
хронической гипертензии, как это происходит в некоторых
моделях гипертензии у животных [18]. В сосудистой стенке
IL-6 может также приводить к возрастанию коллагена. IL-6 –
это хорошо охарактеризованный острый индуктор фибриногена. А фибриноген является главным определителем вязкости крови. И, наконец, IL-6 может приводить в результате
к гипертензии через его эффекты на экспрессию ангиотензиногена [39], приводя к более высоким концентрациям ангиотензина II, который является мощным вазоконстриктором.
Интересно, что молекула, подобная цитокинам, все больше
признается как регулирующая некоторые пути воспаления, действуя на семью рецепторов IL-6, который, как представляется,
также связан с гипертензией. Сигнал лептина через центральные рецепторы лептина взаимодействует с центральной симпатической нервной системой. Инфузия лептина ведет к увеличению давления крови. Трансгенные мыши, которые сверхэкспрессировали лептин, имели повышенное давление, которое
нормализовалось под действием α-адренергической блокады
[7]. Недавние данные означают, что локус гена рецептора лептина участвует в регуляции давления крови у мужчин [35].
Другие цитокины могут также играть роль в гипертензии.
Секреция IL-1-В, была значительно увеличена в моноцитах
периферической крови, взятых у пациентов с гипертензией
по сравнению со здоровыми индивидуумами, после стимуляции LPS. Аналогичные данные наблюдались после стимуляции ангиотензином 11 [12]. Регуляция этого цитокина
в сторону увеличения также наблюдалась на уровне RNA
у пациентов с гипертензией. Протеин TGF-В1 может также
играть роль в регуляции давления у человека [26].
Потенциальная связь между гипертензией и механизмами воспаления суммированы в рис. 2.
Инсулинорезистентность и воспаление
В исследованиях последних лет установлена связь нарушения углеводного обмена с воспалением, что подтверждается корреляцией показателей чувствительности к инсулину, содержанием его натощак, уровнями гликемии и маркерами воспаления – С-реактивным белком, фибриногеном
и лейкоцитами. Поскольку тканями, чувствительными к инсулину являются жировая, мышечная и печень, рассмотрим
задействованность этих органов и тканей в воспалении.
Согласно последним данным, значительная роль в развитии нарушений липидного и углеводного обменов отводится
жировым клеткам. Помимо веществ, непосредственно регулирующих обменные процессы, адипоциты продуцируют эстрогены, цитокины, ангиотензиноген, ингибитор активатора
плазминогена 1, липопротеинлипазу, адипсин, адинопектин,
IL-6, TNF-α, трансформирующий фактор роста β, лептин и др.
TNF-α воздействует на инсулиновый рецептор и транспортеры глюкозы, способствуя развитию инсулинорезистентности.
Отмечается, что при ожирении в адипоцитах продуцируется
большее количество TNF-α. Предполагают, что локус гена
TNF-α влияет на распределение жира в организме в зависимости от пола. На развитие инсулинорезистентности также
оказывают влияние другие факторы – лептин, свободные
жирные кислоты и триглицериды, также одновременно вовлеченные в развитие патологического процесса. При патологическом ожирении уровни лептина коррелируют с повышенными уровнями факторов воспаления. В экспериментах
TNF-α и лептин оказываются в тесной взаимосвязи. В культивируемых адипоцитах TNF-α вызывает секрецию лептина,
а введение лептина крысам вызывало снижение продукции
TNF-α [37]. В свою очередь лептин способен самостоятельно
оказывать влияние на иммунную систему, повышая продуцирование цитокинов и усиливая фагоцитоз макрофагами.
У человека локус гена TNF-α предположительно участвует в гипертензии, связанной с резистентностью к инсулину.
67
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
à.à.óÛ͇‚‡ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 62–71
симпатического тонуса / парасимпатического тонуса
Метаболические
Трофические
1. Увеличение
катехоламинов
2. Увеличение
1. Инсулинорезистентность уровней ренина
2. Дислипидемия и ангиотензина
3. Метаболическая 3. Гиперинсулинемия
даун-регуляция 4. Напряжение
сосудистой стенки,
повышение АД
1. Диабет
2. Атеросклероз
3. Дисфункция
эндотелия
4. Увеличение
массы тела
1. Гипертрофия
сосудистой
стенки
2. ГЛЖ
3. Дисфункция
эндотелия
Гемодинамические
1. Тахикардия
2. Вазоконстрикция
3. Обеднение
микрососудистого
русла
1. Аритмия
2. Вазодилатирующего
и кислородного
резерва
3. Ишемия
тканей
Тромботические
1. Низкий объем
плазмы
2. Высокий
гематокрит
3. Прокоагуляция
4. Активация
тромбоцитов
1. Тромбозы
Рис. 3. Последствия автономного дисбаланса и прогрессирование артериальной гипертонии.
Однако в этом исследовании многофакторный анализ этого
эффекта локуса гена на ожирение и гипертензию не проводился и эффект, независимый от ожирения этого гена на артериальное давление все еще не ясен. Была обнаружена положительная корреляция сывороточной концентрацией TNF-α
и систолическим давлением крови и с инсулиновой резистентностью у субъектов с широким диапазоном ожирения.
Регуляция секреции TNF-α на увеличение также наблюдалась в моноцитах периферической крови от пациентов с гипертензией [29]. TNF-α так же определяет дисфункцию эндотелия, связанную с инсулинорезистентностью (рис. 3)
Жировой тканью секретируется так же IL-6, причем в адипоцитах сальника его продуцируется в 3 раза больше, чем
в подкожно-жировой клетчатке. Исследования показали, что
после приема пищи, подъем уровня IL-6 коррелировал
с уровнями глюкозы крови. Отмечаются более высокие
уровни IL-6 у лиц с ожирением, особенно абдоминальным.
Известно, что ингибиторами выработки IL-6 являются эстрогены. И действительно выявлено снижение уровней IL-6
у женщин в постменопаузе [29].
Связь TNF-α и IL-6 определяется также при ряде заболеваний, при которых поражается мышечная ткань, коррелируя при этом с инсулинорезистентностью. Признано благоприятное воздействие на организм физических нагрузок,
в том числе и влияние их на углеводный обмен. При этом
улучшается инсулиночувствительность и снижаются уровни
глюкозы. В то же время при чрезмерных нагрузках происходит активация иммунных и воспалительных процессов, которые происходят параллельно с инсулинорезистентностью.
Концентрации TNF-α повышаются аналогично сепсису или
травме. Была выдвинута гипотеза, что инсулинорезистентность в экстремальных условиях предотвращает расходование глюкозы мышцами, направляя ее более жизненноважным органам, в первую очередь в мозг [9].
После значительных физических нагрузок выявляется повышение и других цитокинов – IL-1, IL-6, IL-8, IL-10. Учитывая
68
наиболее значительное повышение IL-6, предполагается,
что одним из стимулов его высвобождения является истощение содержания гликогена и энергетический кризис в мышцах. Причем, необходимо отметить, что уровни IL-6 в ряде
исследований были выше после чрезмерных физических нагрузках, нежели при повреждении мышечной ткани [32].
Особую роль в формировании острофазовой воспалительной реакции играет печень. В ней происходит синтез большинства острофазовых протеинов. Сами гепатоциты способны
продуцировать острофазовые белки двумя путями. Это транскрипция белов 1 класса: С-реактивный белок, сывороточный
амилоид, С3-компонент комплимента, и белки 2 класс: α-1-антитрипсин, фибриноген. В то же время часть синтезируемых
цитокинов из адипозной ткани сальника через сосудистую сеть
также попадают в печень, влияя на конечный уровень реактантов острой фазы. В ответ на различные стимулы, гормональные и цитокиновые факторы действуют на гепатоцит, вызывая
экспрессию различного спектра белков острой фазы [13].
Одним из главных регуляторов, связанных с цитокинами
острой фазы является инсулин [5]. Клетки печени реагируют на
многие факторы через их клеточно-поверхностные рецепторы.
Воспалительные медиаторы можно разделить на 4 группы:
1) цитокины типа ИЛ-6, 2) цитокины типа ИЛ-1 (включая ИЛ-1α,
ИЛ-1β, TNF-α, TNF-β), 3) глюкокортикоиды и 4) факторы роста
(включая инсулин). Цитокины действуют, как первичные стимуляторы синтеза острофазовых белков, в то время, как глюкокортикоиды функционируют больше как модуляторы действия
цитокинов. Адекватный баланс между этими путями будет приводить к разрешению реакции острой фазы воспаления. Инсулин ослабляет стимуляцию выработки IL-1 и IL-6 гепатоцитами.
Таким образом, при недостаточности инсулина возникает пролонгированное действие цитокинов, увеличивая длительность
воспалительной реакции. Клинические и лабораторные данные свидетельствуют о более длительном и выраженном течении различных заболеваний, сопровождающихся воспалением, у больных сахарным диабетом. Неблагоприятное течение
коррелирует с более высокими показателями уровней С-реактивного белка, фибриногена, амилоида и других реактантов
острой фазы. Отмечено, что уровни С-реактивного белка и IL-6
коррелируют со степенью гипергликемии у больных с диабетом
2 типа, снижаясь при компенсации сахаров. Прогнозирование
развития сахарного диабета 2 типа у пациентов с инсулинорезистентностью связывают с амилоидом А, фибриногеном [17].
Определенный параллелизм действия могут иметь инсулинорезистентность и изменения в липидном обмене. В период острофазового воспаления цитокины вызывают реакцию в плазме и тканях, которые приводят к изменениям
в липопротеидах. Индуцированная гиперлипидемия может
представлять собой неспецифическую иммунную реакцию,
которая разными путями направлена на снижение вредных
биологических и химических агентов и служит для перераспределения поступления питательных веществ к клеткам. Гипертриглицеридемия описана при СПИДе, кистозном фиброзе и других воспалительных заболеваниях.
Установлено, что в механизмах повышения окислительного
стресса при диабете 2 типа участвует не только гипергликемия,
но и гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия активирует симпатическую нервную систему и вызванное катехоламином образование свободных радикалов. Свободные радикалы активи-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
êÓθ ‚ÓÒÔ‡ÎËÚÂθÌ˚ı ÔÓˆÂÒÒÓ‚ Û ·ÓθÌ˚ı Ò ÌÂËÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ÏË Á‡·Ó΂‡ÌËflÏË
руют транскрипционный фактор Nf-κB, ускоряют апоптоз и повышают образование липопротеидов низкой плотности. Фактор Nf-κB усиливает тромбогенную трансформацию эндотелия
сосудистой стенки, опосредует высвобождение TNF-α и ИЛ-1.
Связь между воспалением, инсулинорезистентностью
и заболеваниями сердечно-сосудистой системы может управляться через разные пути, включая метаболизм жирных кислот (рис. 4). Имеются исследования, указывающие на способность жирных кислот в пище модулировать освобождение разных цитокинов [3]. Продуцирование ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитов, фактора некроза опухоли, фактора стимулирующего колонии макрофагов периферическими мононуклеарными клетками снижается после добавления полиненасыщенных жирных кислот в пище у женщин.
Выделение TNFR1 и TNFR2, как было обнаружено, было
связано с инсулинорезистентностью и сосудистой дисфункцией у пациентов с диабетом 2 типа. После вызванного физической нагрузкой снижения давления наблюдалось сопутствующее снижение соотношения sTNFR2/sTNFR1. Авторы
пришли к заключению, что инсулинорезистентность и давление крови связаны с изменением выделения TNFR 1 и TNFR
2 при сахарном диабете 2 типа [8].
Хроническая инфекция
(перидонтит и др.)
Сильная физическая нагрузка
Травма
Курение
Повреждение
Сепсис
Старение
Ожирение
Провоспалительные цитокины
Выраженная
инсулинорезистентность
3
Острая фаза изменений
Инсулинорезистентность
Гиперлипидемия
Нарушение углеводного обмена
Репарация повреждения,
стойкая хроническая,
неконтролируемая стимуляция
Поражающие признаки
1
Признаки противодействия
Инсулинорезистентность,
диабет 2 типа, атеросклероз
Выводы
Рис. 4. Предполагаемые механизмы, ведущие к воспалению,
связанному с инсулинорезистентностью.
Сахарный диабет 2 типа и синдром инсулинорезистентности ведут
к наступающей реакции острой фазы через увеличение ИЛ-6, получаемого из жировой ткани или иммунной секреции, действующей на
сверхчувствительные гепатоциты (этап 3). Эта гипотеза получена на
основании данных увеличения концентрации в крови маркеров острой фазы, включая С-реактивный белок, сывороточный амилоид А,
α1-кислый гликопротеид, сиаловую кислоту и кортизол. В соответствии с противоположным взглядом, увеличенный ИЛ-6 и маркеры
острой фазы возможно противодействуют гипергликемии и инсулинорезистентности (этап 1). Когда провоспаление стойкое, хроническое или неконтролируемое, и когда стимуляция становится очень
сильной, неспособность достичь желаемого эффекта приводит в результате к ухудшению гипергликемии и инсулинорезистентности
(этап 2). Отсутствие воздействия будет приводить к провоспалению,
только когда инсулинорезистентность тяжелая (этап 3).
Действие TNF-α при инсулинорезистентности также привлекает внимание исследователей. TNF-α блокирует действие инсулина в культивируемых клетках и у животных. Индукция инсулинорезистентности управляется через ее способность продуцировать сывороточную фосфориляцию субстрата 1 рецептора инсулина, снижая активность тирозинкиназы инсулинового рецептора [23] .
Острые инфекции определяют инсулинорезистентность
даже после клинического выздоровления, когда продолжается некоторое ухудшение углеводного метаболизма. И действие ИЛ-6 и острые инфекции характеризуются дефектом в использовании инсулинстимулирующей глюкозы, несмотря на
нормальное окисление углеводов. Нельзя исключить, что хронические или субклинические инфекции могут способствовать одновременно увеличению уровня ИЛ-6 и инсулинорезистентности. Следует отметить, что более высокое число периферических лейкоцитов связано с инсулинорезистентностью
уже со времени предварительных наблюдений. В частности
наблюдалось, что число лейкоцитов периферической крови
значительно коррелировало с управляемым инсулином, выведением глюкозы во время эугликемического пережатия [14].
В последующих исследованиях было продемонстрировано,
что число нейтрофилов и лимфоцитов положительно коррелировали с несколькими компонентами синдрома инсулинорезистентности и что концентрация инсулина в плазме была
специфически связана с числом лимфоцитов и моноцитов.
Некоторые из известных факторов сердечно-сосудистого
риска (нарушения липидного метаболизма, функция тромбоцитов и сосудистой стенки) генетически определены,
но оценки этих известных наследуемых рисков объясняют
меньше половины общего наследуемого риска ишемической болезни сердца. Генетическая основа ИБС может быть
обусловлена геном, оказывающим прямой эффект на инициирование заболевания или на развитие процесса, после
того как он инициирован. Учитывая, что аномалии в функции
иммунной системы и воспалительные медиаторы взаимосвязаны с несколькими классическими факторами сердечнососудистого риска (гипертензия, дислипидемия, ожирение,
инсулинорезистентность, эндотелиальная дисфункция, активация свертывания), можно предположить, что, сердечно-сосудистые заболевания являются конечной точкой общей для
метаболических и воспалительных процессов (рис. 5).
Относительное значение TNF-α в действии инсулина проверялось путем вызывания целевых нулевых мутаций в гене
TNF-α. У мышей с этой мутацией было мало дефицитов, вызванных ожирением в проведении сигнала инсулинового рецептора в жировых и мышечных тканях [40]. Однако следует
признать, что инсулинорезистентность уменьшается, но не
устраняется совсем в этих моделях. У человека аналогичная
информация может быть получена, сравнивая индивидуумов
с разной частотой транскрипции гена TNF-α. Некоторые замещения гена TNF-α ведут к разным устанавливающим
и индуцируемым уровням транскрипции гена TNF-α по сравнению с аллелем дикого типа.
Другие компоненты оси TNF-α видимо генетически связаны с инсулинорезистентностью. Мыши, у которых отсутствует
ген TNFR2, а именно TNFR2(р75), которых кормили диетой
с высоким содержанием жира постоянно набирали меньший
вес и показывали сниженные уровни инсулина как выражение
69
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
à.à.óÛ͇‚‡ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 62–71
Старение
Курение
Ожирение
Слизистые ротовые
инфекции
Внесосудистые
стимулы
Внутриартериальное
воспаление
Провоспалительные цитокины
Хроническое субклиническое воспаление
Синдром инсулинорезистентности
Артериальная гипертензия
Гиперинсулинемия
Дислипидемия
Нарушение толерантности к глюкозе
Абдоминальное ожирение
Атеросклероз
Рис. 5. Возможные пути перехода хронического воспаления
в атеросклероз.
улучшения чувствительности к инсулину по сравнению с мышами дикого типа, которым давали такую же диету [38]. У людей мутация гена TNFR2 была связана с увеличением индекса массы тела и уровнями липтина параллельно с инсулинорезистентностью у субъектов без диабета и увеличенным индексом массы тела и концентрацией липтина у пациентов
с диабетом 2 типа, которых лечили диетой. Интересно, что
другие мутации в этом локусе были связаны с другими компонентами синдрома инсулинорезистентности, такими, как гипертензия, дислипидемия, и сердечно-сосудистые заболевания и другими дегенеративными заболеваниями, такими как
остеопороз. Этот локус также был связан с синдромом поликистозных яичников, нозологической единицей, которая как
известно имеет дефект действия инсулина.
Семейные исследования показывают, что до 60% разнообразия в продуцировании TNF-α между отдельными индивидуумами может определяться генетически. Аналогичные
пропорции определяются и другими цитокинами. Уилсон
и другие [41] предположили, что разные генотипы цитокинов
могут существовать в популяции как результат селективного
давления инфекционного заболевания. Возможно, специфические генотипы цитокинов способствуют повышению противо-инфекционной резистентности, но при этом, поддерживая
провоспалительный фенотип, они предрасполагают к хроническим воспалительным заболеваниям или к более тяжелой
форме воспалительного заболевания с худшим клиническим
исходом, независимо от того, является ли первичное пусковое явление инфекционным агентом, аутоиммунностью или,
действительно, любой причиной, достаточной, чтобы стимулировать воспалительную реакцию. Более того, пренатальное воздействие цитокинов может приводить в результате
к персистирующим метаболическим и гормональным изменениям у плода, вызывая программирование специфическое
для пола ведущее к инсулинорезистентности [31].
70
Коррекция инсулинорезистентности
В последние годы появилось большое количество средств
для коррекции инсулинорезистентности, направленные на
различные патофизиологические точки развития его развития. В связи с возникновением порочного круга при назначении препаратов сульфонилмочевины и инсулина, т.к. одновременно у пациентов имеет место и гиперинсулинемия,
и гипергликемия, они не были рекомендованы для терапии.
В настоящее время применяют препараты нескольких групп.
Вещества, повышающие чувствительность периферических
тканей к инсулину – бигуаниды и тиазолидиндионы, производные аденозина – агонисты аденозиновых А1-рецепторов,
замещенные арилэтаноламина – агонисты В3-адренорецепторов, N-ацилпроизводные пирролидин-2 – карбоновой кислоты – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
Ко второй группе можно отнести вещества с инсулиноподобным действием пептидной природы – IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста –1) и фрагмент соединения ванадия.
К третьей относятся ингибиторы контринсулиновых агентов
(глюкагона) – аналоги амилина. Самостоятельную группу составляют средства, стимулирующие периферический метаболизм глюкозы за счет конкурентного ингибирования окисления свободных жирных кислот в печени.
В то же время при наличии поражения органов-мишений
и развитии осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы данной группе пациентов назначается целый ряд препаратов, таких как ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов
ангиотензина II, В-адреноблокаторы, статины. В последние
годы появились работы, свидетельствующие о влиянии этих
препаратов, помимо прямого воздействия на сердечно-сосудистую патологию, на факторы внутрисосудистого воспаления и косвенно на инсулинорезистентность.
Заключение
Последние десятилетия все большая роль отводится воспалительным реакциям в развитии атеросклероза. Являясь
изначально как защитная реакция на воспаление и направленная в системе гомеостаза на восстановление повреждений, в свою очередь, в силу различных факторов, острофазовая реакция сама может способствовать развитию патологических процессов. Рассмотрев роль воспаления в развитии
факторов риска атеросклероза, инфаркта миокарда, гипертензии, сахарного диабета, дислипидемии и генетической
предрасположенности, можно выделить ряд общих и взаимосвязанных между собой элементов этих процессов. Ключевую роль в развитии повреждения сосудов, как нам кажется,
занимает инсулинорезистентность, являясь общим предшествующим фактором и атеросклероза, и гипертензии, и дислипидемии, и сахарного диабета. Нам представляется перспективным попытка использования, наряду с выявлением
нарушений толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности, также показателей острофазового воспаления для определения групп пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Учитывая, что для коррекции инсулинорезистентности и сопутствующих сосудистых осложнений метаболического синдрома проводится медикаментозная терапия, кажется целесообразным выявить синергичное
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
êÓθ ‚ÓÒÔ‡ÎËÚÂθÌ˚ı ÔÓˆÂÒÒÓ‚ Û ·ÓθÌ˚ı Ò ÌÂËÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ÏË Á‡·Ó΂‡ÌËflÏË
влияние этих препаратов на показатели воспалительной реакции и инсулинорезистентность, которые, как доказано,
имеют место при данных патологических процессах, для назначения более рационального лечения.
Литература
1. Иргашев Ш.Б. Особенности синтеза белка в сердце и печени при экспериментальном инфаркте миокарда. В кн. Актуальные вопросы кардиологии.
Ташкент,1980; 34–5.
2. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. 2001.
3. Мазовецкий А.Г., Беликов В.К. Сахарный диабет. М., 1987.
4. Орлова Н.В. Значение острофазовых белков и иммунологических показателей для диагностики и прогноза инфаркта миокарда. Автореф. дисс. … канд.
мед. наук, 1989.
5. Потапнев М.П. Значение иммунорегуляторных цитокинов в формировании
реакции воспаления. Здравоохранение 1996; 11: 50–4.
6. Чазов И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония. Артериальная гипертензия 2002; 8(1).
7. Aizawa-Abe М., Ogawa У., Masuzaki Н., Ebihara К., Satoh N., Iwai Н., Matsuoka N.,
Hayashi Т., Hosoda К., Inoue G., Yoshimasa У., Nakao К. Pathophysiological role
of lерtin in obesity-related sypertel1sion. J Clin Invest 2000; 105: 1243–52.
8. Besedovsky Н.О., Del Rey А. lmmune-neuro-endocrine interactions. Endocr Rev
1996; 17: 64–102.
9. Daly K., Nguyen P., Hankley D. J. Immunol 1995; 155(1): 27–34.
10. Dayer J., Burger D., Eur Citokine Netw 1994; 5(6): 563–71.
11. «Di koronare Herzerkrankung – entzuendung und lipide» GEMEINSAME Fortbidungsver-anstaltung der Universitaeten Aachen. Bonn. und Koeln, 20.
November 1999.
12. Dorffel У., Uitsch С., Stuhlmullеr В., Schreiber S., Scholze S., Bur mester G.R.,
Scholze J. Preactivated peripheral blood monocytes in patients with essential
hypertension. Hypertension 1999; 34: 113–7.
13. Dzielak D.J. The immune system and hypertension. Hypertension 1992; 19(Suppl):
36–44.
14. Facchini F., Hollenbeck С.В., Chen Y.N., Chen Y.D., Reaven Н.М. Demonstration of
а relationship between white blood се1l count, insulin resistance, and several risk
factors for coronary heart dis-ease in women. J intern Med 1992; 232: 267–72.
15. Femandez-Real J.M., Lainez В., Vendrell J., Rigla М., Castro А., Pefiarroja G.,
Broch М., Perez А., Richart С., Engel Р., Ricart W. Shedding of tumor necrosis
factor-a receptors, blood pressure and insulin sensitivity in type 2 diabetes mellitus. Ат J Physiol Endocrinol Metab 2002; 282: 952–59.
16. Fеmаndеz-Rеаl J.М., Vayreda М., Richart С., Gutierrez С., Broch М., Vendrell J.,
Ricart W. Circulating interleukin 6 levels, blood pressure and insulin sensitivity in
apparently healthy men and women J Clin Endocrinol. Metab 200; 86: 1154–59.
17. Festa А., О' Agostino R., Тmасу R.P., Наffnеr S.М. Elevated levels of acute-phase
proteins and plasminogen activator inhibitor-l pre-dict the development of type 2
diabetes. Тhe Insulin Resistance Atherosclerosis Study Diabetes 2002; 51: 1131–37.
18. Gonzalez W., Fontaine V., Рuеуо М.Е., Laquay N., Messika-Zeitoun D., PhiIippe
М., Аmаl J.F., Jacob М.Р., Michel J.B. Molecular plasticity of vascular wall during
N(G)-nitro-L-arginine methyl ester-induced hypertension: modulation of proinflammatory sig-nals. Hypertension. 2000; (36): 103–9.
19. Greenberg А.S., Nordan R.P., McIntosh J., Calvo J.C., 5cow R.O., Jablons
D. Interleukin-6 reduces lipoprotein lipase activity in adipose tisstleof mice in vivo
and in 3T3-Ll adipocytes: а possible role for interleukin-6 in cancer cachexia.
Cancer Res 1992; 52: 4113–16.
20. Grunfeld С., Feingold K.R. Regulation of lipid metabolism bу cytokines during host
defense Nutrition 1996; 12(Suppll): 524–6.
21. Jaffe E. A. Inflammation. Basic. Principles and Clinical Corelates Eds. J .I.Gallian,.I
M. Goldstein, R. Snyderman Ntw York 1988; 9: 559–76.
22. Harris Т.В., Ferrucci L., Tracy R.P., Corti М.С., Wacholder S., Ettinger Jr W.H.,
Heimovitz Н., Cohen H.J., Wallace R. Associations of elevated interleukin-6 and Creactive protein levels with morta1ity in the elderly Аm J Med 1999; 106: 506–12.
23. Hotamisligil G.S., Peraldi Р., Budavari А., White M.F., Spiegelman В.М. IRS-1mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinаbе activity in ТNF-a- and obesity-induced insulin resistance Science 1996; 271: 665–8.
24. Kristensen В.О. Increased serum levels of immunoglobulins in untreated and
treated essential hypertension Acta Med Scand 1978; 203: 49–54.
25. Kristensen В.О., Petersen G.B. Association between coronary heart disease and
the С3-F gene in essential hypertension Circulatiol 1978; 58: 622–5.
26. Li В., Khanna А., Sharma У., singh Т., 5uthanthiran М., August Р. TGF-j31 DNA
polymorphisms, protein levels and blood pressurе. Hypertension 1999; 33: 271–5.
27. Lopes-Virella М., Virella G. Cytokines, modified lipoproteins, and arteriosclerosis
in diabetes. Diabetes 1996; 45(suррl 3): 540–44.
28. Luft Р.С. Angiotensin, inflammation, hypertension, and car-diovascular disease.//
Curr. Hypertens. Rep. 2001; 3: 61–7.
29. Nophar Y., Kemper О., Brakebusch С., Englemann Н., Zwang R., Aderka D.,
Holtmann Н., Wallach D. soluble forms of tumor necrosis factors (ТNР-RБ). The
cDNA for the type 1 TNF-R, cloned using amino acid sequence data of its soluble
form, encodes both the сеll surface and а soluble form of the receptor. ЕМВО J
1990; 9: 3269–78.
30. Nyui N., Tamura К., Yamaguchi S., Nakamaru М., Ishigami Т., Kihara М., Ochiai Н.,
Miyazaki N., Umemura S., Ishii М. Tissue angiotensinogen gene expression induced
bу liроpolysaccharide in hypertensive rats. Hypertension 1997; 30: 859–67.
31. Oahlgren J., Nilsson С., Jennische Е., Но Н.Р., Eriksson Е., Niklasson А., Bjomtorp
Р., Albertsson Wikland К., Holmang А . Prenatal cytokine exposure results in obesity and gender-specific program-rning. Am J Physiol Endocrinol. Metab 2001;
281: 326–34.
32. Pedersen В.К., Steensberg А., Schjerling Р. Muscle-derived interleukin-6: possible biological effects. J Physiol 2001; 536: 329–37.
33. Pickup J.C., Mattock М.В., Chusney G.D., Burt D. NIDDM as а disease of the innate
immиne system: association of the acute-phase reactants and interleиkin 6 with
metabolic syndrome Х. Diabetologia. 1997; 40: 1286–92.
34. Renold E., Cahill G.F. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York Mc
Graw-Hill Book Co Inc 1979.
35. Rosmol1d R., Chagnon У.С., Holm G., Chagnon М., Perusse L., Lindell К.,
Carlsson B., Bоuсhаrd С., Bjorntorp Р. Hypertension in obesity and the lерtin
receptor gene loCt1s. J Clin Endocrinol. Metab 2000; 85: 3126–313.
36. Rutherford S., Johnson М.Р., Curtain R.P., Griffith L.R . Chro-mosome 17 and the
inducible nitric oxide synthase gene in human essential hypertension. Нum Genet
2001; 109: 408–15.
37. Sarraf Р., Frederich R.C., Tumer Е.М., Ма G., Jaskowiak N.Т., Rivet D.J., Flier J.S.,
Lowell В.В., Fraker D.L., Alexander H.R. Multiple cytokines and acute inflammation
raise mousе leptin levels: potential role in inflammatory anorexia. J Ехр Med 1997;
185: 171–5.
38. Schreyer S.A., Chua S.C., LeBoeuf R.C. Obesity and diabetes in ТNP-α receptordeficient mice. J. Clin Invest1998; 102: 402–11.
39. Takano М., Itoh N., Yауата К., Yamano М., Ohtani R., Okamoto Н. Interletlkin 6 аs
а mediator responsible for inflamrnation-induced increase in plasma
angiotensinogen. Biochem. Pharmacol 2000; 45: 201–06.
40. Uysal К.Т., Wiesbrock S.M., Marino M.W., Hotamisligil G.S. Protection from obesityinduced insulin resistance in miсе lacking TNF-α function. Nature. 1997; 389: 610–4.
41. Wilson A.G., Symons J.A., Mc.Dowell T.L., Mc. Devitt , Duff G.W. Effects of а polymorphism in the human tumour necrosis factor а promoter оn transcriptional activation. Proc Natl. Acad. Sci USA 1997; 94: 3195–99.
42. Woods А., Brull D.J., Humphries S.E., Montgomery Н.Е. Ge netics of nflammation
and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin 6. Eur Heart. J
2000; 21: 1574–83.
43. Zissel G., Schlaak J., Schlaak M. Eur. Cytokine Netw. 1996; 7(1): 59–66.
71
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Обмен опытом
Тиреоидная дисфункция как осложнение
интерферонотерапии гепатита С
ã.ë.瘇‚‡, à.Ç.å‡ÎÓ‚, ã.û.ï‡ÏÌÛ‚‡
àÍÛÚÒÍËÈ „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌÌ˚È Ï‰ˈËÌÒÍËÈ ÛÌË‚ÂÒËÚÂÚ
Статья посвящена возможным осложнениям со стороны щитовидной железы на фоне проводимой интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом С. Подробный клинический пример описывает деструктивный тиреоидит у больного с хроническим вирусным гепатитом на фоне интерферонотерапии.
Ключевые слова: интерферон, щитовидная железа, гепатит С
Thyroid dysfunction as a complication
of interferon therapy of hepatitis C
L.S.Nechaeva, I.V.Malov, L.Yu.Khamnueva
Irkutsk State Medical University
The article deals with possible complications on the part of the thyroid gland against the background of interferon therapy in
patients with chronic hepatitis C. A detailed clinical case describes destructive thyroiditis in a patient with chronic hepatitis in
the presence of therapy with Pegasys and ribavirin.
Key words: interferon, thyroid, hepatitis C
настоящее время с применением препаратов α-интерферона в лечении хронического вирусного гепатита С,
получены обнадеживающие результаты. В 1997 г. Национальный институт здоровья США в качестве основного средства лечения гепатита С предложил α-интерферон, через
2 года Европейская ассоциация по изучению болезней печени утвердила новую схему лечения – комбинацию α-интерферона и рибавирина, как более эффективную.. В 2002 г.
пегилированные интерфероны рекомендованы для лечения
хронического гепатита (ХВГ) С ведущими специалистами
США и Европы (Конференция-консенсус «Лечение гепатита С», 2002 г.).
Однако существует еще множество вопросов, требующих
своего разрешения, одним из которых являются побочные
эффекты интерферонотерапии, отличающиеся большим
разнообразием и часто являющиеся причиной, ограничивающей применение интерферонов.
Большинство побочных эффектов (гриппоподобный синдром, утомляемость, снижение аппетита, потеря веса) являются обратимыми и не требуют медикаментозной коррекции; однако иногда их развитие может быть причиной снижения дозы или полной отмены препарата даже несмотря на
вирусологический и биохимический ответы на лечение.
Одним из наиболее неблагоприятных побочных явлений
интеферонотерапии для больного является дисфункция
щитовидной железы, которая, по данным разных иссле-
В
Для корреспонденции:
Нечаева Лариса Сергеевна, ассистент кафедры инфекционных болезней
Иркутского государственного медицинского университета
Адрес: 664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, 1
Телефон: (3952) 30-3848
Статья поступила 10.01.2007 г., принята к печати 23.05.2007 г.
72
дователей, развивается у 3–15% больных [1–3]. Чаще
(в 2/3 случаев), развивается гипотиреоз в 1/3 гипертиреоз
[4, 5]. Встречаются также деструктивный тиреоидит, с преходящим тиреотоксикозом, с последующим исходом в гипотиреоз.
Клиническая картина варьирует от субклинических
форм до тяжелых проявлений; при легком течении тиреоидной дисфункции достаточно прекращения интерферонотерапии. Гипотиреоз, сопровождающийся выраженными
изменениями гормонального статуса или клинической картины, требует назначения заместительной терапии (L-тироксином). Тиреотоксикоз также требует наблюдения эндокринолога и, при необходимости, назначения корригирующей терапии.
Факторами риска развития дисфункции щитовидной железы при интерферонотерапии являются женский пол, возраст, наличие у пациентки в крови антител к тиреоидной пероксидазе и антимикросомальных антител, а также наличие
в анамнезе тиреоидита [6, 7].
Согласно современным представлениям, интерферон
стимулирует экспрессию молекул HLA 1-го типа на поверхности тиреоидных клеток. Образование аутоантител ведет
к развитию или обострению аутоиммунного уже имевшегося ранее тиреоидита. Появление антитиреоидных и других антител или увеличение их титров, наблюдающееся на
фоне интерферонотерапии, подтверждает существование
иммунологических механизмов в основе тиреоидной дисфункции [5, 6].
Наиболее вероятным объяснением тиреоидной дисфункции являются аутоиммунные механизмы у пациентов, с дисфункцией щитовидной железы без аутоиммунных нарушений можно предположить прямое воздействие интерферона
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
íËÂÓˉ̇fl ‰ËÒÙÛÌ͈Ëfl Í‡Í ÓÒÎÓÊÌÂÌË ËÌÚÂÙÂÓÌÓÚÂ‡ÔËË „ÂÔ‡ÚËÚ‡ ë
на тироциты, что сопровождается нарушениями синтеза гормонов и их секреции. Однако механизмы прямого повреждения щитовидной железы требуют дальнейшего изучения.
В настоящее время, в связи с широким применением препаратов интерферона в лечении различных заболеваний,
вероятно, назрела необходимость выделения в классификации заболеваний щитовидной железы цитокин-индуцированных тиреоидитов [8].
Под нашим наблюдением получили противовирусную
комбинированную терапию 40 больных с хроническим вирусным гепатитом С. Частота стойкого вирусологического
ответа при 1-м генотипе 50%, при не 1-м – 92% (рисунок).
Дисфункция щитовидной железы наблюдалась нами у
5 человек (3 женщины и 2 мужчины). 2 пациента получали
Пегасис (пегилированный α2а-интерферон, Roche) в дозе
180 мкг в нед, 3 – Роферон А (α2а-интерферон, Roche) по
3 млн. МЕ 3 раза в нед.
Оценка состояния щитовидной железы оценивалась по
уровню тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ). У всех больных до начала терапии уровень тиреотропного гормона в среднем был равен 1,38 ± 0,052 мкМЕ/мл (n = 0,27–4,2 мкМЕ/мл).
В различные сроки проведения противовирусной терапии
при наличии клинических показаний дополнительно определялся уровень ТТГ, свободный (св Т3) и общий (Т3) трийодтиронин, свободный (св Т4) и общий (Т4) тироксин, выполнялось ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы. Больные при необходимости консультировались эндокринологом.
Дисфункция щитовидной железы развилась через 12 нед у
2 пациентов, через 24 нед еще у 2 и через 36 нед у 1 больного.
На фоне интерферонотерапии у всех 5 больных наблюдалось значительное ухудшение самочувствия: пациенты жаловались на повышение температуры тела до 38–39°С, не
связанное с инъекциями интерферона, резкую слабость,
сонливость, боли в мышцах, костях, пояснице, а также на
боли в сердце, сердцебиения и появление отеков на лице.
В общем анализе крови у всех 5 больных имеет место повышение СОЭ до 35–52 мм/ч при отсутствии других выраженных изменений со стороны белого и красного ростков
крови.
У 3 пациентов (60%) отмечалось повышение функции
щитовидной железы: уровни ТТГ составляли 0,01, 0,027 и
менее 0,005 мкМЕ/мл. При более тщательном обследовании было обнаружено, что у одного из больных снижение
ТТГ не сопровождалось изменением показателей Т3, Т4; у
второго – был незначительно повышен Т4 до 193,2 нмоль/л
(норма 66–181,0), при неизменном уровне Т3 = 2,56 нмоль/л.
Таким образом, у одного больного гипертиреоз был субклиническим, а у другого – манифестным с легким вариантом течения. Обоим была продолжена противовирусная
терапия под динамическим контролем уровня гормонов.
В течение 2–3 мес показатели гормонального статуса нормализировались.
У третьего пациента (ТТГ менее 0,005 мкМЕ/мл) уровень
свободного Т4 составил 53,44 пмоль/л (при норме 12,0–22,0
пмоль/л). Эндокринолог диагностировал: диффузный токсический зоб, тиреотоксикоз средней степени тяжести. Противовирусная терапия была отменена, назначен тирозол в дозе по 5 мг 3 раза в день; через 5 нед уровень свободного ти-
%
100
80
60
40
20
0
12 нед терапии
1 генотип
Окончание лечения
24 нед наблюдения
не 1 генотип
Рисунок. Эффективность противовирусной терапии в зависимости от генотипа вируса гепатита С.
роксина составил 15,8 пмоль/л. Поддерживающую дозу тирозола (2,5 мг в сут) пациент получает по настоящее время
(в течение 5 мес).
У одного пациента отмечено снижение функции щитовидной железы: уровень ТТГ составил 14,6 мкМЕ/мл, св Т3 –
1,27 пмоль/л, св Т4 – 7,5 пмоль/л. Противовирусная терапия
отменена и назначен левотироксин 12,5 мкг, после чего
больной отметил улучшение самочувствия, а уровень св Т4
составил 12,96 пмоль/л, ТТГ снизился до 3,090 мкМЕ/мл.
Особого внимания заслуживает случай развития деструктивного тиреоидита. Приводим клиническое наблюдение.
Больной К., 39 лет. В 2003 г. впервые при обследовании
были выявлены антитела к вирусу гепатита С; хроническим
вирусным гепатитом С страдал родной брат. При дальнейшем исследовании был диагностирован хронический вирусный гепатит С, стадия репликации, 1в генотип, высокая степень виремии, с минимальной ферментативной активностью. От биопсии печени больной отказался. В период обследования пациент жалоб не предъявлял, состояние было
удовлетворительным.
В анамнезе: в детстве перенес желтуху; в 1998 году остеосинтез перелома бедренной кости. Вирусные гепатиты у
родителей отрицает.
Учитывая 1b генотип и минимальную ферментативную активность, было решено от противовирусной терапии временно воздержаться, назначена метаболическая терапия, проводилось динамическое наблюдение за активностью процесса.
С лета 2004 г. появились слабость, утомляемость, тяжесть в правом подреберье, отмечен рост активности аминотрансфераз (АЛТ – 267 Е/л, АСТ – 86 Е/л).
В октябре 2004 года больному была рекомендована противовирусная комбинированная терапия.
20.10.04 начато введение Пегасиса 180 мкг/нед и рибавирина 1200 мг/сут; уровень ТТГ 1.92 мкМЕ/мл. После первых
инъекций ПЕГ-интерферона отмечены повышение температуры до 39°С, разбитость, слабость, озноб, гриппоподобный
синдром, снижение аппетита, тошнота, снижение настроения. Через неделю появилась пятнисто-папулезная сыпь
сливного характера на локтях, коленях, тыльных поверхно-
73
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ã.ë.瘇‚‡ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 72–74
стях кистей и стоп, сопровождающаяся легким зудом, которая постепенно исчезла через 2–4 нед.
В связи с нарастающими явлениями депрессии и нарушениями сна в течение 2 нед, пациент принимал адеметионин
(гептрал) на фоне чего отмечено улучшение самочувствия,
настроения и сна.
Через 12 нед уровни аминотрансфераз снизились: аланиновой до 48 Е/л, аспарагиновой – до 27 Е/л; РНК HCV отрицательная. Учитывая биохимический и вирусологический ответ, интерферонотерапия была продолжена.
Через 24 недели: терапию переносит удовлетворительно,
но сохраняются слабость, подавленное настроение, периодически беспокойный сон. Температура поднимается после
инъекций до субфебрильных цифр.
Через 35–36 нед – резкое ухудшение самочувствия: усилилась слабость, появились боли в мышцах, костях, подъемы температуры до 38–38,5°С (не связанные с инъекциями
интерферона) боли в сердце, сердцебиение. За время лечения пациент похудел на 23 килограмма.
При контрольном обследовании: уровни аминотрансфераз в пределах норм, РНК вируса гепатита С отрицательная;
увеличение СОЭ до 52 мм/час.
При осмотре: щитовидная железа увеличена (I степень) неоднородная, уплотненная, резко болезненная при пальпации.
Уровни гормонов крови: ТТГ – 0,017 мкМЕ/мл, свободный
Т3 – 14,7 пмоль/л.
УЗИ щитовидной железы: размеры в пределах нормы,
эхогенность снижена, структура неоднородная, контуры ровные; очаговые изменения не выявлены, интенсивность кровотока в паренхиме железы обычная; регионарные лимфатические узлы не лоцируются. Заключение: признаки хронического тиреоидита.
Консультация эндокринолога: подострый тиреоидит, тиреотоксическая фаза. Назначено лечение: тирозол 5 мг по 2 табл.
3 раза в день, преднизолон 40 мг в сут, нимесил 100 мг
2 раза в день.
Вследствие резкого ухудшения состояния, выраженности
клинических проявлений противовирусная терапия отменена.
Общее состояние улучшилось. Преднизолон отменен постепенно; через 1,5 мес доза тирозола снижена до 5 мг в сут;
Через 3 мес от начала терапии отмечено повышение
уровня ТТГ, снижение уровней тироксина и трийодтиронина.
Тирозол был отменен, назначен левотироксин 12,5 мг/сут.
Левотироксин был отменен через 1,5 мес, в ноябре 2005 г.
Уровень гормонов крови в момент отмены препарата – в пределах нормы.
Пациент продолжает наблюдаться эндокринологом и инфекционистом. В январе 2006 г. уровень ТТГ – 3,010 мкМЕ/мл,
свободного Т4 – 11,44 пмоль/л; количество антител к тиреоидной пероксидазе 11,100 МЕ/мл (норма менее 34,0 МЕ/мл);
активность аминотрансфераз в пределах нормы, РНК HCV
отрицательная. В целом следует отметить высокую эффективность комбинированной противовирусной терапии Пега-
74
сиса и рибавирина с учетом 1b генотипа вируса (общий курс
терапии составил 36 нед).
В приведенном клиническом примере можно отметить характерное течение деструктивного тиреоидита: выраженный
тиреотоксикоз, сменившийся развитием гипотиреоза. Тиреоидит носил обратимый характер и имел благоприятный исход.
По мнению многих авторов, в большинстве случаев деструктивный тиреоидит не требует назначения больным тиреостатиков. Лечение цитокин-индуцированного деструктивного тиреоидита рекомендуется проводить глюкокортикостероидами и нестероидными противовоспалительными
препаратами на фоне отмены интерферона.
Заключение
У пациентов с хроническим гепатитом С, получающих
противовирусную терапию препаратами интерферона, целесообразно проведение контроля функция щитовидной железы. Каждый конкретный случай ее дисфункции должен рассматриваться отдельно; особо внимательного отношения
требуют пациенты, имеющие в анамнезе заболевание щитовидной железы.
С учетом различного генеза тиреоидной дисфункции необходимо проводить дифференциальную диагностику возникающих заболеваний, определять спектр аутоантител к
антигенам щитовидной железы. В зависимости от патогенеза дисфункций щитовидной железы прогноз и исходы заболевания будут различны.
Литература
1. Baudin E., Marcellin P., Pouteau M., et al. Reversibility of thyroid dysfunction
induced by recombinant alpha interferon in chronic hepatitis C. Clin Endocrinol
(Oxf) 1993; 39(6): 657–61.
2. Benelhadj S., Marcellin P., Castelnau C., et al. Incidence of dysthyroidism during
interferon therapy in chronic hepatitis C. Horm Res 1997; 48(5): 209–14.
3. Deutsch M., Dourakis S., Manesis E.K., et al. Thyroid abnormalities in chronic viral
hepatitis and their relationship to interferon-alfa therapy. Hepatology 1997; 26(1):
206–10.
4. Huy A. Tran, Tracey L. Jones, Robert G. Batey. The spectrum of thyroid dysfunction
in an Australian hepatitis C population treated with combination Interferon-α2β and
Ribavirin. BMC Endocr Disord 2005; 5: 8.
5. Monzani F., Caraccio N., Dardano A., et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction
associated with type I interferon therapy. Clin Exp Med 2004; 3(4): 199–210.
6. Watanabe U., Hashimoto E., Hisamitsu T., et al. The risk factor for development of
thyroid disease during interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 1994; 89(3): 399–403.
7. MoncouCy X., Leymarie F., Delemer B., et al. Risk factors and long-term course of
thyroid dysfunction during antiviral treatments in 221 patients with chronic hepatitis C. Gastroent_rologie Clinique et Biologique 2005; 29(4): 339 – 345.
8. Фадеев В.В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение. М.: Издательский дом «Видар»; 2005; 240.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Обмен опытом
Опыт комбинированной интерферонотерапии
хронического гепатита С
É.Ç.åÂθÌËÍ1, Ç.à.èÎflˆ1, Ç.ç.ÉÓÓ‰ËÌ2, É.Ä.ÖÂÏË̇2
1
äÛ·‡ÌÒÍËÈ „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌÌ˚È Ï‰ˈËÌÒÍËÈ ÛÌË‚ÂÒËÚÂÚ, ä‡ÒÌÓ‰‡;
ëÔˆˇÎËÁËÓ‚‡Ì̇fl ÍÎËÌ˘ÂÒ͇fl ËÌÙÂ͈ËÓÌ̇fl ·ÓθÌˈ‡ ä‡ÒÌÓ‰‡ÒÍÓ„Ó Í‡fl (ëäàÅ), ä‡ÒÌÓ‰‡
2
В статье обобщен опыт проведения стандартной комплексной интерферонотерапии (реаферон + рибавирин) у 35 пациентов в возрасте от 18 до 55 лет, с хроническим гепатитом С. По окончании курса лечения у всех больных отмечено увеличение иммунодефицита и снижение микробицидной активности нейтрофилов, а также обострение сопутствующих хронических заболеваний. Вирусологический ответ составил 46,87%. Резистентными к лечению оказались генотипы 1b и 3a вируса гепатита С. Дальнейшее применение комплексной интерферонотерапии в лечении больных
хроническим гепатитом С требует более глубокого научного обоснования.
Ключевые слова: хронический гепатит С, комбинированная интерферонотерапия
An experience of combined interferon therapy
of chronic hepatitis C
G.V.Mel’nik1, V.I.Plyats1, V.N.Gorodin2, G.A.Yeremina2
1
Kuban State Medical University, Krasnodar;
Specialized Clinical Infectious Hospital of the Krasnodar Region (SCIH), Krasnodar
2
The article summarizes an experience of administering standard complex interferon therapy (reaferon + ribavirin) in 35 patients
aged from 18 to 55 years with chronic hepatitis C. In all patients, after the termination of the course of treatment immune deficiency enhanced and the microbicidal activity of neutrophils decreased, and also exacerbation of concomitant chronic diseases
was observed. The virologic response was 46.87%. The genotypes 1b and 3a of hepatitis C virus proved to be resistant to treatment. The use of complex interferon therapy for treatment of patients with chronic hepatitis C requires further studying and scientific justification.
Key words: chronic hepatitis C, combined interferon therapy
П
родолжающийся в последние годы рост заболеваемости хроническим гепатитом С (ХГС), и увеличение числа неблагоприятных исходов существенно активизировал
научный поиск как в области профилактики, так и лечения
этой инфекционной болезни [1, 2]. В лечении больных ХГС
наиболее востребованной оказалась комбинированная интерферонотерапия (сочетание реаферона и рибавирина).
Подобный интерес вызван способностью вируса гепатита С
индуцировать пептиды – антагонисты Т-лимфоцитарных рецепторов и подавлять продукцию эндогенного интерферона – фактора, опосредующего невосприимчивость клеток к
повторной вирусной инфекции [3]. Кроме того, HCV блокирует функциональную активность T-хелперов и цитотоксических лимфоцитов – пусковых механизмов хронизации инфекционного процесса [4–6].
Нами проведена оценка эффективности комбинированной интерферонотерапии 35 больных ХГС в возрасте от
18 до 55 лет (из них мужчин – 21). Длительность наблюдения
Для корреспонденции:
Мельник Григорий Васильевич, доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой инфекционных болезней с курсом эпидемиологии
Кубанского государственного медицинского университета
Адрес: 350015, г. Краснодар, ул. Седина, 204
Телефон: (861) 268-1595
Статья поступила 06.12.2006 г., принята к печати 25.05.2007 г.
составила 12 мес. Распределение больных по полу и возрасту представлено в табл.1.
Диагноз хронической HCV-инфекции ставили на основании клинико-эпидемиологических, биохимических, серологических (ИФА), генетических (ПЦР) и инструментальных
методов исследования (УЗИ, сканирование печени, КТ печени). У отдельных больных проводились морфологические
исследования (прижизненная биопсия печени). Длительность течения заболевания составила от 2 до 6 лет.
Перед назначением, а также через 3, 6 и 12 мес комплексной интерферонотерапии у больных исследовали клинический и биохимический статус, показатели клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитарные функции, спонтанный
и стимулированный культурой St. aureus НСТ-тест, антитела
к HCV и его неструктурным белкам NS 3, 4, 5, характерные
для РНК HCV последовательности аминокислот.
В группу контроля (при проведении исследования показателей иммунитета) вошли 30 здоровых добровольцев. Группа была сопоставима по полу и возрасту с исследуемой
группой больных.
У 32 больных ИФА показал наличие в крови антител к
HCV и его неструктурным белкам: так, антитела к NS 3, 4, 5
были обнаружены у 20 пациентов, к NS 3, 4 – у 5, к NS 3 –
у 4, к NS 4 – у 2 и к NS 5 – у 1 больного. У трех пациентов антитела к неструктурным белкам не определяли.
75
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
É.Ç.åÂθÌËÍ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 75–78
По данным ПЦР, «пейзаж» генотипов HCV у наших пациентов до начала лечения распределился следующим образом: 1а генотип был обнаружен у 1 (3,85%) больного, 1b –
у 12 (34,28%), 2 – у 5 (14,28%), 3a – у 14 (40%) и существенно
не отличался от такового на территории Кубани (табл. 2, 3).
Как видно из таблиц 2 и 3, у больных ХГС, проживающих на
территории Кубани, преобладают генотипы вируса 1b и 3а;
значительный удельный вес последнего отличает наш регион от других [4].
При поступлении, 19 больных жаловались на постоянную
слабость различной интенсивности; 14 – на ноющие, тупые
боли и тяжесть в правом подреберье. Отдельные пациенты
предъявляли также жалобы на утомляемость, ломоту во
всем теле, сухость и горечь во рту, вздутие живота, дисфункцию кишечника, боли в поясничной области.
У 33 (94,3%) пациентов печень выступала из-под реберной дуги на 1,0–2,5 см, и имела плотно-эластическую консистенцию; у 3 больных селезенка находилась у края реберной
дуги. Отмечены также изменения со стороны почек, желчного пузыря и других внутренних органов. Таким образом, кроме хронической HCV-инфекции, пациенты имели и сопутствующие заболевания: хронический панкреатит – 6 больных,
холецистит – 4, гастродуоденит – 3, дуодено-гастральный
рефлюкс – 3; еще у 3 больных была обнаружена глистная инвазия; двое страдали наркоманией.
Уровень трансаминаз в среднем составлял 142,4 ± 11,4
ммоль/л для аланиновой и 85,0 ± 2,2 – для аспарагиновой;
билирубин, осадочные пробы и экскреторные ферменты соответствовали возрастным нормам.
Показатели клеточного иммунитета указывали на компенсированный иммунодефицит: коэффициент СД4/СД8
был значительно снижен, а количество В-лимфоцитов с рецепторами СД19 существенно превышало показатели группы контроля (табл. 4).
Имевший место иммунодефицит у больных ХГС способствовал активизации эндогенной микрофлоры, о чем свидетельствовали развившиеся у них сопутствующие заболевания воспалительного характера.
Отмеченное угнетение клеточного иммунитета в принципе было обратимым, в частности, нами выявлена активная продукция В-лимфоцитов, поддерживавшая на физиологическом уровне показатели гуморального иммунитета.
Не измененные тесты нитросинего тетразония свидетельствовали о не истощенной микробицидной системе нейтрофилов.
Таким образом, соматический, биохимический и иммунный статус больных позволял провести им комплексную интерферонотерапию, рекомендованную Европейской Ассоциацией по изучению печени [7], Международным Конгрессом
гепатологов (2002 г.) и Научно-практической программой
для врачей [7, 8].
Доза препаратов и курс лечения зависели от генотипа
HCV: больным с 1а и 1b генотипами реаферон назначали по
5 млн МЕ (первые 10 инъекций вводили ежедневно, а далее – через день в течение 12 мес;) + рибавирин (при массе
тела больного менее 65 кг назначали в дозе 800 мг, при
65–85 кг – 1000 мг, более 85 кг – 1200 мг). Аналогичную схему лечения применяли больным с 2 и 3a генотипами вируса
гепатита С; курс лечения составлял 6 мес. При непереноси-
76
Таблица 1. Распределение больных хроническим гепатитом С
по полу и возрасту
Пол
Возраст, годы
Всего
18–20
21–30
31–40
41–50
51–55
М
2
6
8
2
3
21
Ж
–
8
4
2
–
14
Всего
2
14
12
4
3
35
Таблица 2. Распределение генотипов HCV на территории Кубани по данным лаборатории СКИБ (2004–2007 гг.)
Генотипы HCV 2003 г.
2004 г.
2005 г.
Всего
1а
33 (10,4%)
12 (3,9%)
10 (5,2%)
55 (6,74%)
1b
122 (38,5%)
162 (52,9%)
85 (44,3%)
369 (45,28%)
2
29 (9,1%)
21 (6,9%)
16 (8,3%)
66 (8,11%)
3а
115 (36,3%)
89 (29,0%)
72 (37,5%)
276 (33,86%)
1b + 3а
5 (1,6%)
2 (0,7%)
–
7 (0,85%)
1а + 2
2 (0,6%)
–
–
2 (0,25%)
1а + 3а
1 (0,3%)
–
–
1 (0,12%)
1b + 2
–
2 (0,7%)
–
2 (0,25%)
Нетипир
10 (3,2%)
18 (5,9%)
9 (4,7%)
37 (4,54%)
Всего
317 (100%)
306 (100%)
192 (100%)
815 (100%)
Таблица 3. Генотипы HCV и комплексная интерферонотерапия
Генотипы
До лечения
Время, прошедшее от начала лечения
3 мес
6 мес
12 мес
1а
1 (3,1%)
–
–
–
1в
12 (34,3%)
4(12,5%)
6 (18,7%)
8 (25%)
2
5 (14,3%)
1 (3,1%)
1 (3,1%)
1 (3,1%)
3а
14 (40%)
2 (6,25%)
6 (18,7%)
8 (25%)
Итого
32 (91,4%)
7 (21,87%)
13 (40,62%)
17 (53,12%)
Не обнаружено 3 (9,37%)
–
–
15 (46,87%)
Таблица 4. Показатели иммунитета и фагоцитарных функций
у больных ХГС до и после комплексной интерферонотерапии
Показатели
Контроль
До лечения После лечения
CD3, кл/мкл
1,15 ± 0,11
1,16 ± 0,115
0,71 ± 0,096**
CD19, кл/мкл
0,21 ± 0,04
0,5 ± 0,05*
0,48 ± 0,064
CD16, кл/мкл
–
0,54 ± 0,049
0,38 ± 0,062**
CD4/CD8
2,41 ± 0,06
1,6 ± 0,067*
1,38 ± 0,026**
ЦИК, мкг/л
–
0,051 ± 0,017
0,13 ± 0,05
IgA, мкг/л
1,82 ± 0,2
1,66 ± 0,12
1,2 ± 0,011**
IgM, мкг/л
1,47 ± 0,18
1,28 ± 0,001
1,36 ± 0,14
IgG, мкг/л
12,22 ± 1,02
10,41 ± 0,93
10,17 ± 1,08
Фагоцитарный индекс
–
1,61 ± 0,2
1,68 ± 0,21
Индекс бактерицидности
–
0,99 ± 0,117
1,01 ± 0,16
Спонтанный тест
нитросинего тетразолия
(у.е.)
26,2 ± 2,1
22,37 ± 3,68
35,14 ± 2,24**
Стимулированный
культурой St. aureus
тест нитросинего
тетразолия (у.е.)
36,4 ± 2,3
31,87 ± 4,3
46,71 ± 6,73
* – различия достоверны по сравнению с группой контроля;
** – различия достоверны между показателем до и после лечения.
мости реаферона или при появлении его побочных действий
(изменения в гемограмме, в соматическом статусе), дозу
препарата снижали до 3 млн МЕ; продолжительность курса
лечения оставалась прежней.
После 3 месяцев комплексной интерферонотерапии результаты исследования показали, что число больных с жалобами на слабость и недомогание увеличилось до 28 (80%).
У 3 пациентов появились ранее отсутствовавшие боли в
правом подреберье и в суставах; часть больных отмечала
нарушение сна и головную боль; 6 больных (17,1%) указывали на повышение температуры до 37,3–38,5°С, 3 (5,71%)
– на снижение массы тела до 8–10 кг, 2 (5,7%) – на выпадение волос, 4 (11,4%) – на тошноту и 1 (2,8%) – на рвоту.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
éÔ˚Ú ÍÓÏ·ËÌËÓ‚‡ÌÌÓÈ ËÌÚÂÙÂÓÌÓÚÂ‡ÔËË ıÓÌ˘ÂÒÍÓ„Ó „ÂÔ‡ÚËÚ‡ ë
Отдельные больные жаловались на ранее отсутствовавшую дисфункцию кишечника и горечь во рту. У всех пациентов при пальпации определялась чувствительная, с плотноватым краем печень, выступавшая из-под реберной дуги
на 1,5–3,0 см. У 5 больных была увеличена селезенка. В
периферическом анализе крови у 8 (22,85%) пациентов
имели место анемия (2,5–2,8 × 1012/л ) и лейкопения
(2,8–4,1 × 109/л). Значимо снизилcя средний уровень аспарагиновой трансаминазы (до 62,1 ± 4,6 ммоль/л).
Таким образом, 3-месячная комплексная интерферонотерапия не оказала положительного клинического эффекта ни
у одного пациента. У 7 пациентов (21,9%) повторно был обнаружен РНК HCV, причем преобладал 1b генотип. У 8 (22,8%)
пациентов из-за выраженного побочного действия дозу реаферона снизили с 5 до 3 млн МЕ.
После 6 месяцев комплексной интерферонотерапии у
всех пациентов имела место слабость, еще у 1 было отмечено резкое (до 10 кг) снижение массы тела, а у трех – значительное облысение. У всех больных печень при пальпации
имела плотную консистенцию. Количество больных, у которых в крови повторно был обнаружен вирус, увеличилось
до 13 (40,62%).
Через 12 месяцев комплексной интерферонотерапии ни
субъективного, ни объективного улучшения состояния больных обнаружено не было, хотя трансаминазная активность
существенно уменьшилась: средний уровень аланиновой
трансаминазы снизился до 91,5 ± 8,1 ммоль/л, а аспарагиновой – до 53,02 ± ,8. В целом, результаты проведенного исследования по степени резистентности HCV к комплексной
интерферонотерапии соответствовали литературным данным [9–11].
В связи с изложенным выше, не понятна позиция Европейской ассоциации по изучению печени (ЕASL) и Международного Конгресса гепатологов от 2002 г., утвердивших
стандарт комплексной интерферонотерапии больных ХГС. В
основу лечения заболеваний печени положен клинический
принцип: «Hepatitis treatment non treatment», известный в
отечественной гепатологии, как «постель и ложка». Только
при угрозе развития острой печеночной энцефалопатии или
при ее наличии показана физиологически дозволенная и патогенетически обоснованная терапия с включением лекарственных препаратов.
Длительная медикаментозная терапия препаратами, с
выраженными побочными эффектами, которыми обладают
реаферон и рибавирин, по определению не может улучшить
качество жизни больных ХГС. Печень при их применении
подвергается дополнительной нагрузке. В сущности, у наблюдавшихся нами больных имела место метаболическая
интоксикация: повышение температуры, снижение массы
тела, облысение, тяжесть в правом подреберье в сочетании
с плотностью печени при пальпации. Постоянная слабость,
периодическое нарушение сна в процессе комплексной интерферонотерапии являются признаками прогрессирования
хронического патологического процесса.
Объективным подтверждением изложенного выше являются после годового курса комплексной интерферонотерапии значительное снижение индекса СД4/СД8 (свидетельствующее о прогрессировании иммунодефицита) содержания
нормальных киллеров (CD16) и «слизистых» иммуноглобу-
линов класса IgA. Существенное увеличение (по сравнению
с исходным) спонтанного НСТ-теста при практически не измененном стимулированном НСТ-тесте свидетельствует об
истощении компенсаторных возможностей организма в ответ на инфекцию.
Следовательно, цель комплексной интерферонотерапии – на повышение функции Т-хелперов, угнетаемых HCV –
не достигнута.
Следует добавить, что положительную оценку эффективность комплексной интерферонотерапии получала главным
образом по вирусологическому ответу что, по нашему мнению, недостаточно [9, 12, 13]. Оценка качества лечения
должна быть комплексной и обязательно учитывать клиническую картину и состояние иммунитета.
По данным некоторых исследователей, вирусологический
ответ после интерферонотерапии составлял менее 50%
[9, 12, 13]. Между тем, известно, что HCV и другие вирусы гепатита не покидают организм больного, периодически поступают в кровоток из разрушенных гепатоцитов и внедряются в неповрежденные клетки. Тот факт, что более резистентными к комплексной интерферонотерапии оказались генотипы 1b и 3а HCV, преобладающие в нашем регионе,
вполне закономерен.
Внедренная в практику, хоть и не повсеместно, комплексная интерферонотерапия не оказала сколько-нибудь сдерживающего влияния на прогрессирование хронического патологического процесса при вирусных гепатитах и формирование цирроза печени. В Краснодарском крае за последнее
пятилетие уровень смертности от фиброза и цирроза печени
вирусной этиологии увеличился на 50,5% и составил 23 человека на 100 тыс. населения [14].
Косвенным подтверждением недостаточной эффективности комплексной интерферонотерапии является появление в
клинической практике пегилированных интерферонов, вирусологический эффект которых составляет 39% [15, 16]. Повидимому, патогенетическое обоснование применения простых и пегилированных интерферонов небезупречно. Открытый в 1957 г. интерферон был испытан в эксперименте,
а спустя 10 лет – апробирован в клинике при гриппе. Положительную оценку препарат получил только при интраназальном введении. При этом способе лечения легче осуществляется контакт интерферона с инфицированным цилиндрическим эпителием, который становился резистентным к
внедрению вируса гриппа [2]. С вирусами гепатита ни эксперименты на животных, ни клинические испытания не проводились, поскольку гепатотропные вирусы, к сожалению, невозможно культивировать.
Оценивая патогенетическую обоснованность применения
рибавирина, включенного в состав комплексной интерферонотерапии, следует подчеркнуть, что препарат активен только в отношении респираторно-синтициальнного вируса, вируса гриппа А и В и вируса простого герпеса. Кроме того, рибавирин рекомендуют назначать только в стационаре из-за
его серьезных побочных действий [17].
Таким образом, результаты стандартной комплексной
интерферонотерапии (реаферон + рибавирин) у 35 пациентов с хроническим гепатитом С показали, что проведение
курса лечения вызвало увеличение иммунодефицита и
снижение микробицидной активности нейтрофилов. Реше-
77
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
É.Ç.åÂθÌËÍ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 75–78
ние вопроса о дальнейшем применении комплексной интерферонотерапии у больных ХГС должно основываться на
принципах доказательной медицины и исключительно в интересах больного.
Литература
1. Онищенко Г.Г. Ситуация и меры борьбы с вирусными гепатитами в Российской Федерации. Медицинская газета 2002; 2: 18–22.
2. Иоанниди Е.А., Чернявская О.А. Взаимозависимость течения хронических гепатитов С, В+С и ВИЧ-инфекции у наркопотребителей. Инфекционные болезни 2005; 3(2): 9–12.
3. 14. Кузнецов В.П. Современное состояние проблемы интерферона. Антибиотики и химиопрепараты 1989; 34(9): 646–52.
4. Дмитриева М.И., Рахманова А.Г., Смирнов В.С. Применение тимогена при лечении гепатита С у взрослых. СПб., 2005; 11.
5. Abrignasis S. Cellular immune reaction against hepatitis C cor antigen in chronic
hepatitis C. Gastroenter 1995; 108(6): 1957–58.
6. Wong V.S., Wight D.G., Palmer C.R., et. al. Fibrosis and other histological teatures
inchronic hepatitis C virus infection: a statisticae model. J Clin Pathol 1996; 49:
465–69.
7. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. 1999; February 26–28.
Paris. Consensus Statement J Hepatol 1999; 30: 956–61.
8. Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и D у детей. Научно-практическая программа для врачей. М., 2002; 60.
9. Younossi Z.M. Hepatology 1999; 30(5): 1318–24.
10. Shiffman M.L., Hofmann C.M., Contos M.J. et. al. A randomized, controlled trial of
maintenance interferon therapy for patients with chronic Hepatitis C virus and persistent viremia. Gastroenterology 1999; 117: 163–72.
11. Beld M., Penning M., van Putten M. et. al. Blood 1999; 94(4): 1183–91.
12. McHutschison J.G., Poynard T. Combination therapy with interferon plus ribavirin for
the inicial treatment of chronic hepatitis C Semin Liver Dis 1999; 19 (suppl t): 57–65.
13. Edwards- Smith C.J., Jonson J.R., Purdie D.M. et. al. Hepatology 1999; 30(5):
526–30.
14. Zeuzem S., Feinman S.V., Rosenack J. et. al. Peginterferon alfa-2a in patients with
chronic hepatitis C. N. England J Med 2000; 343: 1666–72.
15. Pockros P.J., Heathcote E.J., Shiffman M.L. et. al. Efficacy of pegylated (40 kDa)
interferon alfa-2a ( PEGASIS) in randomised trials of patients with chronic hepatitis C, with and Without cirrosis correlation of virological responses with baseline
liver histology and genotype. Hepatology 2000; 3214(pt 2): 442A.
16. Авдеева М.Г., Городин В.Н., Запашная О.В.,Кливак О.М. и др. Циррозы печени вирусной этиологии: тенденции и перспективы. Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России. Ростов-на-Дону – Краснодар – Майкоп.
2006; 12–4.
17. Рибавирин. Лекарственные препараты в России (Справочник ВИДАЛЬ). 2001;
АстраФармСервис. 3–312.
МЕЖДУНАРОДНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПЕЧАТЬ
Безопасность, переносимость и иммуногенность вакцины против гепатита А
при моновакцинации и в сочетании с другими детскими вакцинами
у здоровых детей старше 12 мес
Целью рандомизированного исследования, проведенного Guerra F.A. с соавт., являлась оценка иммуногенных свойств и
переносимости вакцины против гепатита А (ВПГА) у детей старше 12 мес при моноиммунизации и при совместном использовании с другими детскими вакцинами.
В исследование были включены 617 здоровых детей старше 12 мес, которые получали первую дозу ВПГА в виде моновакцины или в сочетании с вакциной против кори, эпидемического паротита и краснухи и вторую дозу ВПГА в виде моновакцины или в сочетании с коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакциной и/или оральной или инактивированной полиомиелитной вакциной. Участники исследования наблюдались с целью выявления нежелательных реакций. Иммунологические ответы были сопоставлены с имеющимися контрольными показателями.
Профиль безопасности при моновакцинации и одновременном применении нескольких вакцин был в целом сопоставим.
При проведении моновакцинации доля серопозитивных пациентов после введения первой и второй дозы составила 98,3 и
100%, соответственно, и после введения второй дозы была сходной с установленными контрольными значениями; среднее
геометрическое титров было сопоставимо между изначально серопозитивными и серонегативными пациентами (6207 и
6810 мМЕ/мл, соответственно). После сопутствующего применения ВПГА и других вакцин иммунный ответ на антигены кори, эпидемического паротита, краснухи, дифтерии, столбняка и филаментного гемагглютинина (98,8, 99,6, 100, 98,6, 100 и
83,3%, соответственно) был сопоставим с установленными значениями, подобно этому был продемонстрирован иммунный
ответ на антигены вируса полиомиелита.
Таким образом, ВПГА является высоко иммуногенной вакциной и в целом хорошо переносится здоровыми детьми старше 12 мес независимо от начального серостатуса в отношении ВПГА и может быть использована совместно с вакциной против кори, эпидемического паротита, краснухи и оральной или инактивированной полиомиелитной вакциной.
Guerra F.A., Gress J., Werzberger A., et.al.
Safety, tolerability and immunogenicity of VAQTA given concomitantly versus nonconcomitantly
with other pediatric vaccines in healthy 12-month-old children.
Pediatr Infect Dis J. 2006; 25(10): 912–9.
http://www.antibiotic.ru/index.php?article=1510
78
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
обмен опытом
Эффективность применения Tамерита
в комплексной терапии ВИЧ-инфекции
Å.ë.燄Ó‚, Ü.ï.뇷‡Ì˜Ë‚‡
䇷‡‰ËÌÓ-ŇÎ͇ÒÍËÈ „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌÌ˚È ÛÌË‚ÂÒËÚÂÚ ËÏ. ï.å.ÅÂ·ÂÍÓ‚‡, ç‡Î¸˜ËÍ
Изучена эффективность нового противовоспалительного и иммуностимулирующего препарата тамерит в комплексной терапии 21 больного ВИЧ-инфекцией. Проведенные клинико-биохимические и иммуноцитохимические исследования свидетельствуют о достаточно хорошей эффективности использования тамерита в терапии ВИЧ-инфекции. Полученные данные о закономерных изменениях интерлейкоцитарных компонентов микробицидной системы лейкоцитов в
динамике ВИЧ-инфекции в зависимости от методов лечения позволили охарактеризовать эффективность тамеритотерапии при различных стадиях болезни. Установлено значение определения концентрации молекул средней массы
как маркера эндогенной интоксикации.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, Тамерит
The efficacy of Tamerite in a complex therapy
of HIV-infection
B.S.Nagoev, Zh.Kh.Sabanchieva
Kh.M.Berbekov Kabardino-Balkarian State University, Nalchik
The efficacy of a new antiinflammatory and immunostimulating drug tamerite were studied in a complex therapy of 21 patient
with HIV-infection. The conducted clinical-biochemical and immunocytochemical investigations were indicative of a sufficiently
good effect of tamerite in a therapy of HIV-infection. The findings of regular changes in interleukocytic components of the leukocytic microbicidal system in the dynamics of HIV-infection depending on methods of treatment permitted to characterize the efficacy of tamerite therapy at various stages of the disease. The significance of determining the concentration of average-mass
molecules as markers of endogenous intoxication was demonstrated.
Key words: HIV-infection, tamerite
В
настоящее время важнейшей медико-социальной проблемой по-прежнему остается ВИЧ-инфекция. Это
связано не только с неуклонным ростом заболеваемости, но
и с тем, что несмотря на стремительное развитие исследований по данной проблеме, до сих пор дискуссионными остаются многие моменты патогенеза [1, 2]. Следствием этого является недостаточная эффективность терапевтических мероприятий, используемых для лечения ВИЧ-инфицированных больных. Существующая схема комбинированной терапии, включающая применение двух противовирусных препаратов и ингибитора протеаз, зачастую не дает желаемых результатов и вызывает, как правило, побочные нефро- и гепатотоксические эффекты из-за необходимости проведения длительных курсов лечения. Высокая
стоимость такого лечения делает комбинированную терапию малодоступной для большинства пациентов наших
клиник [3]. В связи с этим, а также учитывая нарастающую
в процессе прогрессирования ВИЧ-инфекции недостаточ-
Для корреспонденции:
Нагоев Беслан Сафарбиевич, доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой инфекционных болезней
Кабардино-Балкарского университета им. Х.М.Бербекова
Адрес: 360022, Кабардино-Балкарская Республика, Нальчик,
ул. Чернышевского, 171
Телефон: (8662) 77-5301
Статья поступила 13.05.2005 г., принята к печати 23.03.2007 г.
ность клеточного звена иммунной системы, в том числе
фагоцитарного, мы провели исследование с целью выяснения возможности использования иммуномодулятора – тамерита. Тамерит относится к группе фталгидрозидов и обладает иммуностимулирующим и противовоспалительным
свойствами. Механизм действия препарата заключается в
ингибировании гиперактивности макрофагов с последующим снижением синтеза реакционно-способных радикалов
и острофазных белков, ответственных за развитие токсического и воспалительного синдромов. Тамерит одновременно повышает функционально-метаболическую активность
лейкоцитов, тем самым усиливая неспецифическую реактивность организма. Препарат оказывает антиоксидантное
действие. С учетом этих свойств была поставлена цель определения эффективности тамерита в комплексном лечении больных ВИЧ-инфекцией.
Под наблюдением находилось 30 больных в возрасте
20–35 лет (преимущественно мужчины) в клинической стадии ВИЧ-инфекции IIIА–IIIБ по классификации В.В.Покровского (1989) [4].
Больные были разделены на две группы: в 1-ю группу
был включен 21 больной, у которых на фоне ВИЧ-инфекции отмечалось поражение бронхолегочного аппарата, в
частности, рентгенологически подтвержденная нижнедолевая пневмония абсцедирующего характера бактериальной этиологии. Пациенты этой группы наряду с базис-те-
79
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Å.ë.燄Ó‚, Ü.ï.뇷‡Ì˜Ë‚‡ / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 79–81
рапией (антибиотикотерапия) получали тамерит по 200 мг
1 раз в день в первые 2 дня, затем по 100 мг внутримышечно ежедневно или через день в течение 2 нед. Во 2-ю
контрольную группу вошли 9 ВИЧ-инфицированных больных в стадии IIIА–IIIБ с воспалительными заболеваниями
бронхолегочного аппарата, получивших только базис-терапию.
Об эффективности препарата судили по клинико-биохимическим показателям, результатам изучения иммунного
статуса и внутриклеточной микробицидной системы лейкоцитов. Определяли содержание лимфоцитов СD3, CD4,
CD8, CD16, CD95 методом проточной цитометрии. Исследовали также содержание IgA, IgM, IgG по Манчини и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по методу Ю.А.Гриневича. Определение катионного белка в лейкоцитах проводили по методике М.Г.Шубича [5] в модификации Б.С.Нагоева [6], миелопероксидазы – по A.Sato [7], гликогена – по
А.Л.Шабадашу [8], кислой фосфатазы – с помощью реакции
азотосочетания по А.Goldberg и T.Barka [9] в модификации
В.И.Дудецкого [10], активности НСТ-теста – по методу
J.Stuart et al. [11] в модификации Б.С.Нагоева [12] с полуколичественным учетом внутриклеточных компонентов по
L.Kaplow [13]. Содержание молекул средней массы в клетке
крови определяли по В.В.Николайчику в модификации
М.И.Габриловича [14]. Нормальные показатели внутриклеточных компонентов лейкоцитов установлены ранее нами
[15]. Исследования проводили 3 раза: до лечения, через 2 и
4 нед от начала лечения.
Содержание катионного белка, гликогена и активности миелопероксидазы у больных ВИЧ-инфекцией в сравниваемых
группах было максимально снижено до лечения. В дальнейшем у больных, получивших тамерит, отмечается более быстрое купирование пневмонии (в среднем через 24 ± 1,6 дня)
по сравнению с контрольной группой (35 ± 2,7 дня), нормализация температурной реакции наступает в более ранние сроки. При угасании клинических симптомов – через 2–4 нед после начала лечения происходило постепенное, ступенеобразное улучшение показателей. У больных 2-й группы отмечена
аналогичная закономерность в сдвиге интралейкоцитарных
компонентов, однако уровень этих изменений в лейкоцитах
был достоверно менее выражен, и нормализация показателей запаздывала или вовсе не наступала, что свидетельствовало о напряженности защитных сил организма (табл. 1).
При изучении активности кислой фосфатазы в лейкоцитах были получены другие данные. Так, было выявлено
повышение активности лизосомальной кислой фосфатазы
с максимумом в период вторичных заболеваний. У больных
1-й группы, получивших тамерит, активность кислой фосфатазы была существенно снижена по сравнению с больными
2-й группы, у которых даже через 1 мес после начатого лечения активность фермента не восстанавливалась (табл. 2).
Изучение спонтанного НСТ-теста в нейтрофильных лейкоцитах у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от проведенного лечения показало, что у больных 1-й группы нормализация НСТ-теста наступала раньше, чем у больных во 2-й
группе (табл. 3).
Установлено закономерное возрастание содержания
молекул средней массы в плазме крови с максимальным
значением в стадию СПИД. По мере угасания клиничес-
80
Таблица 1. Уровень гликогена и катионного белка (в усл. ед.) в
лейкоцитах у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от метода лечения (X ± m)
Группа
Период
Число
Гликоген
Число
Катионный
обследования обследованных
обследованных
белок
Здоровые
253
179 ± 1,2
213
123 ± 1,5
1-я – тамерит
I
21
92 ± 1,7
21
66 ± 1,1
II
21
166 ± 2,0
20
90 ± 1,7
III
20
170 ± 2,0
19
106 ± 1,7
2-я – контроль
I
9
92 ± 1,6
9
60 ± 1,1
II
8
110 ± 1,5
8
72 ± 1,3
III
8
160 ± 2,2
7
81 ± 1,4
Здесь и в табл. 2–4: I – до лечения, II – через 2 нед, III – через 4 нед от начала лечения; достоверность различия показателей 1-й и 2-й групп по отношению к группе здоровых p < 0,001; достоверность различия между показателями 1-й и 2-й групп p1 < 0,001.
Таблица 2. Активность миелопероксидазы и кислой фосфатазы лейкоцитов (в усл. ед.) у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от метода лечения (X ± m)
Группа
Период
Число
МиелоЧисло
Кислая
обследования обследованных пероксидаза обследованных фосфатаза
Здоровые
270
202 ± 1,0
90
60 ± 1,2
1-я – тамерит
I
21
134 ± 1,7
20
76 ± 0,9
II
21
148 ± 1,7
19
70 ± 0,8
III
19
178 ± 2,5
18
68 ± 1,3
2-я – контроль I
9
126 ± 2,5
9
92 ± 1,5
II
8
132 ± 1,0
8
72 ± 1,3
III
7
168 ± 1,4
7
70 ± 0,9
ких симптомов на фоне проводимых лечебных мероприятий отмечаются незначительные сдвиги показателей
средней массы. У больных 1-й группы снижение уровня
средней массы происходило более интенсивнее, чем у
больных 2-й группы, у которых концентрация молекул
средней массы в плазме оставалась повышенной через
1 мес после начала лечения, что, возможно, вызвано непрерывным патологическим процессом в организме
(табл. 4).
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о целесообразности включения тамерита в комплексную терапию больных ВИЧ-инфекцией, находящихся в стадии СПИД. Из полученных результатов видно, что тамерит
Таблица 3. Активность НСТ-теста лейкоцитов (в усл. ед.) у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от метода лечения (X ± m)
Группа
Период
Число
НСТ-тест
обследования
обследованных
Здоровые
240
13 ± 0,6
1-я – тамерит
I
21
36 ± 1,3
II
17
28 ± 0,8
III
17
18 ± 1,0
2-я – контроль
I
9
42 ± 1,1
II
8
34 ± 1,0
III
8
27 ± 1,2
Таблица 4. Уровень молекул средней массы у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от метода лечения (X ± m)
Группа
Период
Число
Уровень
обследования
обследованных
молекул
средней массы
Здоровые
70
1,18 ± 0,02
1-я – тамерит
I
21
1,84 ± 0,03
II
20
1,53 ± 0,02
III
17
1,28 ± 0,04
2-я – контроль
I
9
1,82 ± 0,02
II
8
1,71 ± 0,03
III
7
1,35 ± 0,04
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ùÙÙÂÍÚË‚ÌÓÒÚ¸ ÔËÏÂÌÂÌËfl í‡ÏÂËÚ‡ ‚ ÍÓÏÔÎÂÍÒÌÓÈ ÚÂ‡ÔËË Çàó-ËÌÙÂ͈ËË
способен повышать активность нейтрофильного звена и
стимулировать включение адаптационных ресурсов нейтрофилов. Следовательно, введение тамерита способствовало
не только более быстрому купированию бронхолегочной патологии, но и повышению адаптационных резервов фаготицитарного звена, стабилизации параметров иммунного статуса (несмотря на присоединение оппортунистических инфекций), замедляя, таким образом, течение основного патологического процесса.
Литература
1. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Голиусов и др. Е.В.Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции в России. Эпидемиология и инфекционные болезни 2001; (1): 10–5.
2. Денисенко В.Б. Клинико-иммунологическая характеристика ВИЧ-инфекции у
детей: Автореф. дис….канд. мед. наук. Ростов-н/Д., 1996.
3. Сизякина Л.П., Додукина И.Л., Шемшура А.Б. и др. Эффективность использования полиоксидония в терапии ВИЧ-инфекции. Иммунология 2000; (5): 9–11.
4. Покровский В.И., Покровский В.В. СПИД-Москва, 1989.
5. Шубич М.Г. Выявление катионного белка в цитоплазме лейкоцитов с помощью бромфенолового синего. Цитология 1974; 16(10): 1321–2.
6. Нагоев Б.С. Качественные и количественные показатели лизосомального катионного белка здоровых людей. Лабораторное дело 1983; (6): 6–10.
7. Sato A. The localization of a lesion in the braich by differential staining of blood
smears. Am J Dis Child 1925; 29(3): 311–6.
8. Шабадаш А.Л. Рациональная методика гистохимического обнаружения гликогена и его теоретическое обоснование. Изв. АН СССР. Сер. Биол. 1947; (6):
745–60.
9. Goldberg A., Barka T. Acid phosphatase activity in human blood cells. Nature
(London). 1962; 195(4838): 297–303.
10. Дудецкий В.И. К гистологическому выявлению кислой фосфатазы в лейкоцитах периферической крови человека. Материалы научной конференции молодых ученых Кубанского медицинского института. Краснодар; 1970: 62–5.
11. Stuart J., Gordon P.A., Lee T.R. Enzyme cytochemisty of blood and marrow cells.
Histochem J 1975; 7(5): 471–87.
12. Нагоев Б.С. Модификация цитохимического метода восстановления нитросинего тетразолия. Лабораторное дело 1983; (8): 7–11.
13. Kaplow L.S. Cytochemistry of leucocyte alkaline phoshatase. Am J Clin Pathol
1965; 5: 439–49.
14. Габрилович М.И. Определение концентрации молекул средней массы плазмы
крови скрининговым методом: Метод. указания. Нальчик, 1998.
15. Нагоев Б.С.Очерки о нейтрофильном гранулоците. Нальчик, 1986.
МЕЖДУНАРОДНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПЕЧАТЬ
Антибиотикорезистентность лакто- и бифидобактерий,
выделенных из молочных продуктов и лекарственных препаратов
В ходе микробиологического исследования, выполненного M.R. D’Aimmo и соавт. (Италия), изучалась чувствительность
бактерий-пробиотиков, входящих в состав ряда коммерческих молочных продуктов и лекарственных препаратов. Всего было выделено 34 штамма, расцененных как пробиотики (представители Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp.), и 21 штамм
микроорганизмов, использующихся для ферментирования молочных продуктов (закваски). Все выделенные бифидобактерии являлись Bifidobacterium animalis подвид lactis, за исключением одного штамма Bifidobacterium longum. Среди полученных штаммов лактобацилл выявлялись Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei и Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus.
Все протестированные в ходе исследования штаммы оказались чувствительными к ампициллину, бацитрацину, клиндамицину, диклоксациллину, эритромицину, новобиоцину, пенициллину, рифампицину (МПК90 = 0,01–4 мкг/мл) и резистентными
к азтреонаму, циклосерину, канамицину, налидиксовой кислоте, полимиксину B и спектиномицину. Чувствительность изолятов к цефалотину, хлорамфениколу, гентамицину, линкомицину, метронидазолу, неомицину, парамомицину, стрептомицину,
тетрациклину и ванкомицину варьировала в зависимости от вида.
На основании проведенного исследования можно предположить, что целесообразность одновременного применения пробиотиков (в частности, лакто- и бифидобактерий) с большинством используемых в клинической практике антибиотиков сомнительна, поскольку пробиотические микроорганизмы чувствительны ко многим антимикробным препаратам.
D’Aimmo M.R., Modesto M., Biavati B.
Antibiotic resistance of lactic acid bacteria and Bifidobacterium spp. isolated from dairy and pharmaceutical products.
Int J Food Microbiol 2006; 12. [Epub ahead of print]. http://www.antibiotic.ru/index.php?article=1494
81
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Обмен опытом
Применение пробиотического продукта,
содержащего Lactobacillus casei Imunitass,
в профилактике и лечении инфекционных
заболеваний у детей
Ñ.Ç.ìÒÂÌÍÓ
ñÂÌÚ‡Î¸Ì˚È çàà ˝ÔˉÂÏËÓÎÓ„ËË êÓÒÔÓÚ·̇‰ÁÓ‡, åÓÒÍ‚‡
В настоящей статье представлен обзор клинических исследований, в которых изучали эффективность включения в
рацион питания детей кисломолочного пробиотического продукта Actimel (компания Данон), созданного на основе молока, ферментированного Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophilus, и обогащенного штаммом Lactobacillus
casei DN-114001 (коммерческое название L. casei Imunitass). Отмечено, что использование данного продукта снижает
частоту острых кишечных инфекций, сокращает длительность основных симптомов. Также получены обнадеживающие данные влияния L.casei Imunitass на частоту респираторных инфекций у детей.
Ключевые слова: пробиотики, пробиотический продукт, Lactobacillus casei DN-114001, дети
Use of the probiotic product containing
Lactobacillus casei Imunitass for prevention
and treatment of infectious diseases in children
D.V.Usenko
Central Research Institute of Epidemiology, Federal Surveillance Service for Consumer Rights Protection
and People Well-Being, Moscow
The article presents a review of clinical studies dealing with the efficacy of including in children’s nutrition ration of the sour-milk
probiotic product Actimel (company Danone) created on the basis of milk fermented by Lactobacillus bulgaricus and Streptococcus
thermophilus, and enriched with the strain of Lactobacillus casei DN-114001 (brand name L. casei Imunitass). It has been noted
that the use of this product decreases the incidence of acute intestinal infections, reduces the duration of main symptoms. Also,
encouraging evidence has been obtained about the effect of L.casei Imunitass on the incidence of respiratory infections in children.
Key words: probiotics, probiotics product, Lactobacillus casei DN-114001, children
В
последние годы отмечен существенный рост интереса к
влиянию ферментированных молочных продуктов, содержащих особые пробиотические штаммы лактобактерий, на
здоровье человека. По данным экспертной комиссии LABIP на
сегодня получены достоверные данные о положительном влиянии употребления лактобактерий на усвоение лактозы, подавление некоторых возбудителей кишечных заболеваний,
снижение активности ферментов фекалий, которые могут играть роль в формировании рака толстого кишечника, а также
регуляторном влиянии на иммунную систему.
В значительной степени научный прогресс в данной области обусловлен новыми данными о составе и функции микрофлоры человека. Cовокупность биотопов организма человека
сегодня представляется своеобразным экстракорпоральным
органом [1]. В обычных условиях «полезная» кишечная микроДля корреспонденции:
Усенко Денис Валерьевич, кандидат медицинских наук,
старший научный сотрудник клинического отделения детей
Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора
Адрес: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, 3а
Телефон: (495) 182-0992
Статья поступила 14.01.2007 г., принята к печати 23.05.2007 г.
82
флора играет главную роль в предотвращении колонизации
кишечника болезнетворными микробами, а также выполняет
ряд других функций: является источником необходимых организму короткоцепочечных жирных кислот, снижает уровень
липидов крови и др. Нормальная микрофлора слизистых является одним из ключевых регуляторов иммунной системы организма. Так, например, стимуляция предшественников IgA
плазматических клеток в кишечнике ведет к диссеминации антигенспецифических В- и Т- лимфоцитов во все эффекторные
участки иммунной системы слизистых – в кишечнике, респираторном тракте, мочеполовой системе и др. [2, 3]. Вместе с
тем существует большое количество факторов, вызывающих
нарушение баланса микрофлоры. При этом формирование
дисбиотических нарушений на определенном участке слизистой неизбежно будет распространяться на другие отделы, нарушая функционирование системы иммунного гомеостаза и
повышая вероятность возникновения осложнений, становится
источником гнойно-септических инфекций, аллергизации, оказывает мутагенное воздействие на ткани организма и др. В
этой ситуации наиболее изученным и в определенной степени
реализованным на практике направлением поддержания и
восстановления микроэкологии кишечника человека является
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
èËÏÂÌÂÌË ÔÓ·ËÓÚ˘ÂÒÍÓ„Ó ÔÓ‰ÛÍÚ‡, ÒÓ‰Âʇ˘Â„Ó Lactobacillus casei Imunitass
использование микробных препаратов на основе как представителей нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта человека, так и микроорганизмов, выделенных из объектов
окружающей среды [4, 5].
Помимо традиционных форм пробиотиков – лекарственных
препаратов, в последние годы все большую популярность и
распространение получают пробиотические продукты, как одно из основных направлений функционального питания [6]. Основные требования, предъявляемые к пробиотическим продуктам – наличие в них большого количества живых и активных
пробиотических бактерий, сохраняющих жизнеспособность в
желудочно-кишечном тракте и стабильность при хранении; содержащиеся в них пробиотические микроорганизмы должны
быть безопасны и способны приносить пользу здоровью хозяина [4, 7].
Количество пробиотических продуктов увеличивается с каждым днем. В этой связи, научные доказательства их эффективности, полученные в качественно спланированных стандартизованных клинических исследованиях, позволят потребителям сделать правильный выбор. В настоящей обзорной статье
приводятся результаты нескольких клинических исследований,
в которых изучали эффективность включения в рацион питания детей кисломолочного продукта Actimel (компания Данон),
созданного на основе молока, ферментированного Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophilus и обогащенного
пробиотическим штаммом лактобактерий Lactobacillus casei
DN-114001 (коммерческое название L. casei Imunitass).
Для определения влияния L. casei DN-114001 и продукта
Actimel на частоту и течение у детей кишечных инфекций, занимающих одно из ведущих мест в структуре детской инфекционной патологии, был проведен ряд исследований [8, 9].
Первое рандомизированное исследование, проводившееся
в детских дошкольных учреждениях, длилось 6 мес и включало 287 детей в возрасте от 3 до 36 мес. Дети были разделены
на 3 группы: получавшие йогурт (1-я группа), желированное
молоко (2-я группа) и кисломолочный продукт, содержащий
L. bulgaricus, Str. thermophilus и обогащенный пробиотическим
штаммом L. casei Imunitass (3-я группа). Исследование проходило в зимние месяцы. В соответствии с дизайном исследования изучаемые продукты включались в рацион питания детей
в течение 1 мес, затем на протяжении 30 дней дети не употребляли данные продукты. Такое чередование периодов происходило в течение 6 мес.
Исследование показало, что в течение первых 3 мес наблюдения 69 (26%) детей перенесли острую кишечную инфекцию (ОКИ). У большинства детей (у 84%) был отмечен только
один эпизод диареи. Количество детей, перенесших ОКИ, существенно не различалось между группами: 26 (28,3%) детей
в 1-й группе, 23 (26,4%) во 2-й и 20 (23,3%) в 3-й группе. Продолжительность эпизодов диареи оценивалась у 62 из 69 детей, перенесших диарею. Во 2-й и 3-й группах эпизоды диарей
были достоверно короче (4,8 ± 2,3 и 3,9 ± 2,4 дня соответственно), чем в 1-й группе (6,9 ± 3,0 дня; р < 0,01). Сокращение
продолжительности диареи, наблюдавшееся в группе детей,
получавших продукт, содержащий L. casei DN-114001, было
статистически более значимым, чем в группе получавших
йогурт (р < 0,05).
Проведенное исследование показало, что включение в питание детей раннего возраста кисломолочного продукта, со-
держащего штамм лактобактерий L. casei DN-114001, значительно снижало продолжительность эпизодов диареи.
Другое многоцентровое исследование, было проведено
C.A.Pedone в 2000 г., имело целью подтвердить полезные свойства кисломолочного продукта, содержащего L. casei DN114001, L. bulgaricus и Str. thermophilus (Actimel), а также изучить влияние его регулярного употребления на частоту острых
диарей [9]. В исследовании принимали участие 928 детей в возрасте от 6 до 24 мес. В 1-ю группу, получавшую Actimel, были
включены 463 ребенка; во 2-ю, получавшую йогурт, содержащий L. bulgaricus и Str. thermophilus, – 465 детей. В течение 12недельного периода употребления изучаемых продуктов 148
детей перенесли по меньшей мере один эпизод диареи. Однако число детей, перенесших ОКИ, было значительно меньше в
группе, получавшей Actimel (15,9%), чем в группе, получавшей
йогурт (22%; р = 0,029). За 6-недельный период наблюдения,
после окончания употребления изучавшихся продуктов, только
1,9% детей из 1-й группы перенесли диарею, в то время как во
2-й группе – 3,8% (разница статистически не достоверна). Среди других изучавшихся показателей оценивались носительство
ротавирусов и уровень лактобактерий в кале. После 12 нед исследования количество детей, у которых обнаруживали антиген ротавируса в кале, уменьшилось с 5,21 до 0,29% в 1-й группе и с 4,81 до 2,2% во 2-й группе (различия достоверно значимы). У обследованных детей обеих групп отмечалось также
повышение уровня лактобактерий в толстой кишке; однако у
детей, получавших Actimel, оно было более выражено, чем у детей, употреблявших йогурт (количество лактобактерий выше
106 КОЕ/г у 48,44 и 28,47% детей в 1-й и во 2-й группах соответственно). Таким образом, настоящее исследование показало,
что регулярное употребление Actimel оказывает профилактический эффект в отношении кишечных инфекций у детей и положительно влияет на микрофлору толстой кишки.
Клиническая эффективность Actimel при ОКИ у детей была
продемонстрирована в исследовании, проведенном А.В.Гореловым и соавт. в 2002 г. [10]. Из 40 больных ОКИ детей в возрасте 3–8 лет, 21 ребенок получал в комплексной терапии
Actimel (основная группа), а 19 детей – только стартовую терапию (диета, сорбентные препараты, ферменты) (группа сравнения). Анализ эффективности лечения, о которой судили по
динамике основных клинических симптомов, показал, что у
больных детей, получавших Actimel, длительность периода лихорадки и диареи в сравнении с контрольной группой была
меньше (2,20 ± 0,24 против 2,46 ± 0,21 и 2,7 ± 0,35 против
3,6 ± 0,37 сут соответственно; p < 0,05). Также у них отмечалось восстановление нормального уровня лактобактерий
(у 66,6%) и бифидобактерий (у 75%) на фоне значительного
снижения уровня условно-патогенной микрофлоры, наиболее
выраженное в отношении грибов рода Candida и бактерий рода Clostridium.
Одной из новых сфер применения пробиотиков и пробиотических продуктов явилась профилактика широко распространенных «зимних» инфекций, обусловленных большой группой
респираторных вирусов. В 2003 г. в Москве в рамках международного многоцентрового проекта изучалась эффективность
продукта Actimel в зимний период у детей 3–8 лет [11]. В исследование были включены 399 детей, стратифицированных по
возрасту на 2 группы: в 1-ю группу (3–5 лет) вошли 244 участника, во 2-ю (6–8 лет) – 155. В течение 6 нед (с февраля по ап-
83
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Ñ.Ç.ìÒÂÌÍÓ / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 82–85
50
%
12
%
10
40
8
30
6
4
20
2
10
–2–0 нед
Всего
84
0–2 нед
3–5 лет
3–4 нед
6–8 лет
0
–2–0 нед
Всего
0–2 нед
3–5 лет
3–4 нед
6–8 лет
Рис. 1. Динамика заболеваемости детей респираторными инфекциями, во время употребления Actimel.
Рис. 2. Частота использования антибиотиков в случае заболевания.
рель 2003г.) участники ежедневно употребляли по 1 бутылочке
пробиотического продукта Actimel. Показатели заболеваемости острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) на фоне
регулярного приема пробиотического продукта сравнивались с
показателями перед началом исследования (рис. 1).
При анализе динамики заболеваемости респираторными
инфекциями было отмечено существенное сокращение их
числа уже через две недели после начала регулярного употребления продукта. Наиболее ярко это было выражено среди
детей 3–5 лет – 48,4% детей, заболевших ОРЗ в течение 2 нед
до приема продукта, до 25,8% – в течение первых 2 нед приема. В последующие 2 нед регулярного употребления продукта
продолжилось уменьшение заболеваемости.
Включение в рацион питания детей пробиотического продукта Actimel также оказывало положительное влияние на тяжесть и течение ОРЗ, при этом существенно сокращалась частота использования антибактериальных препаратов в терапии (рис. 2).
Таким образом, в данном исследовании было отмечено существенное сокращение числа инфекционных заболеваний
респираторного тракта в зимний период путем включения в рацион питания детей пробиотического продукта. Однако дизайн
проведенного исследования не позволял сделать однозначных
выводов, что потребовало дальнейшего проведения клинических исследований с более качественным планированием.
Логичным продолжением клинических исследований профилактического влияния пробиотического продукта Actimel
явилась работа испанских ученых (2006) [12]. В проспективном, рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом
параллельном плацебо-контролируемом исследовании принял
участие 251 ребенок в возрасте 3–12 лет. Дети, посещавшие
дошкольно-школьные учреждения, были рандомизированы на
две группы – основную (n = 109) и сравнения (n = 142). В соответствии с дизайном, все участники на протяжении 20 нед получали ежедневно по 2 бутылочки пробиотического продукта с
Lactobacillus casei Imunitass или продукт-плацебо. За время исследования побочных эффектов и нежелательных реакций на
прием исследуемого продукта не было. При анализе полученных данных у детей из группы, получавшей продукт без пробиотического штамма, общая продолжительность заболеваний
на одного участника была на 1 сут больше, чем в основной
группе. При этом, употребление 2 бутылочек Actimel ежедневно способствовало укреплению защитных сил организма, и
снижало на 17% частоту острых инфекционных заболеваний
нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония) (32% vs.
49%). Также статистически достоверно сокращалась продолжительность данной группы заболеваний.
Резюмируя представленные данные необходимо отметить,
что доказательства положительного влияния пробиотиков на
естественные защитные силы хозяина и снижение риска инфекционных заболеваний являются сегодня одними из самых
серьезных аргументов для их широкого использования среди
здорового населения. Приведенные данные наглядно демонстрируют эффективность применения пробиотического продукта Actimel и L. casei Imunitass в профилактике широко распространенных инфекционных заболеваний у детей и позволяют рекомендовать его широкое использование в педиатрической практике.
Литература
1. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание.
Т.2. Социально-экологические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных. М.: Грантъ, 1998; 420.
2. Беляев И.М. Иммунная система слизистых . Иммунология, 1997; 4: 7–13.
3. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммунная система желудочно-кишечного тракта:
особенности строения и функционирования в норме и при патологии. Иммунология, 1997; 5: 4–7.
4. Шевелева С.А. Медико-биологические требования к пробиотическим продуктам и биологически активным добавкам к пище. Инфекционные болезни 2004;
3: 86–90.
5. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника. СПб.,
2002; 224.
6. Salminen S., Bouley C., Boutron-Ruault M-C., et al. Functional food science and gastrointestinal physiology and function. Br J Nutr 1998; 80: 147–71.
7. Saavedra J.M., Tscherina A. Human studies with probiotics and prebiotics: clinical
implication. Br J Nutr 2002; 87(2): 241–6.
8. Pedone C.A., Bernabeu A.O., Postaire E.R., et al. The effect of supplementation with
milk fermented by Lactobacillus casei (strain DN-114 001) on acute diarrhoea in
children attending day care centres. Int J Clin Prac 1999; 53(3): 179–84.
9. Pedone C.A., Arnaud C.C, Postaire E.R., et al. Multicentric study of the effect of milk
fermented by Lactobacillus casei on the incidence of diarrhoea. Int J Clin Prac 2000;
54(9): 568–71.
10. Горелов А.В., Усенко Д.В., Мельникова Г.В. Actimel в комплексной терапии острых
кишечных инфекций у детей. Вопросы современной педиатрии 2002; 4: 78–80.
11. Горелов А.В., Усенко Д.В. Влияние пробиотического продукта «Актимель» на состояние здоровья детей. Вопросы современной педиатрии. 2003; 2(4): 87–90.
12. Cobo Sanz JM, Mateos JA, Munoz Conejo A. Effect of Lactobacillus casei on the incidence of infectious conditions in children. Nutr Hosp. 2006 Jul-Aug; 21(4): 547–51.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Обмен опытом
Современная клинико-эпидемиологическая
характеристика рожи (по данным
исследований, проведенных в Майкопе)
Ç.Ç.ã·‰‚, å.Ä.܇Ó‚
äÛ·‡ÌÒÍËÈ „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌÌ˚È Ï‰ˈËÌÒÍËÈ ÛÌË‚ÂÒËÚÂÚ
В статье представлены результаты анализа заболеваемости рожей в городе Майкопе за период 1995—2005 гг. Установлен рост первичных форм рожи, уменьшение рецидивирующих, увеличение удельного веса больных с тяжелыми и
среднетяжелыми формами болезни.
Ключевые слова: рожа, заболеваемость
The modern clinicoepideiological characteristic of erysipelas
(based on an investigation provided in Maykop city)
V.V.Lebedev, M.A.Zharov
Kuban State Medical University
The article presents the results of an analysis of the incidence of erysipelas in the city of Maykop for the period 1995—2005.
The authors established the growth of primary forms of erysipelas, a decrease of recurrent forms, an increase of the percentage of patients with severe and moderate forms of disease.
Key words: erysipelas, morbidity
Р
ожа является распространенным инфекционным заболеванием, регистрируется с частотой 1,4–2,2 на
1000 взрослого населения, наносит большой социальноэкономический ущерб, который обусловлен увеличением
числа больных с тяжелым и осложненным течением, преобладанием в клинической картине заболевания интоксикационного синдрома, вплоть до развития инфекционнотоксического шока, ростом геморрагических форм с медленной репарацией тканей и формированием осложнений
деструктивного характера в очаге воспаления [1–5]. Болезнь характеризуется преимущественной локализацией
патологического процесса на нижних конечностях, склонностью к рецидивированию (16–50%), формированием
хронической лимфовенозной недостаточности с длительной нетрудоспособностью, нередко инвалидизацией больных (17–28%) [1–6].
Классические методы лечения рожи в большинстве случаев не оправдали надежд, возлагаемых на них врачами и
больными. Это связано с недостаточной эффективностью
существующих в настоящее время методов лечения этого
заболевания, что заставляет пересмотреть терапию персистирующей инфекции, диктует необходимость поиска новых
лекарственных препаратов, способных воздействовать на
Для корреспонденции:
Жаров Михаил Афанасьевич, кандидат медицинских наук, профессор РАЕ,
главный врач Майкопской городской клинической инфекционной больницы
Адрес: 385017, Майкоп, ул. 2-я Короткая, 8
Телефон: (87722) 54-6762
Статья поступила 25.10.2006 г., принята к печати 21.03.2007 г.
86
синтез факторов регуляции клеточных взаимодействий в
процессе развития болезни. Исследования, имеющие своей
целью повышение эффективности лечения больных, совершенствуя при этом методы диагностики, прогнозирования,
профилактики развития рецидивов, проведения анализа качества жизни больных, представляют научный и практический интерес.
Под нашим наблюдением находились 1140 больных рожей, пролеченных в стационарах Майкопа с 1995 по 2005 гг.
В инфекционной больнице на лечении было 830, в хирургическом отделении городской больницы – 310 пациентов.
Клинический диагноз рожи устанавливался согласно общепринятой классификации Черкасова Б.Л. и Рыскинд Р.Р.,
представленной в методических рекомендациях Министерства здравоохранения СССР по клинике, диагностике, лечению и профилактике рожи (1975).
Анализ госпитальной заболеваемости выявил клиникоэпидемиологические особенности болезни. Заболеваемость составила – 7,2–9,4, болезненность – 9,6–13,1, обращаемость населения города – 20,2–20,8 обращений на
10 тыс. взрослого населения. В работах Пшеничной Н.Ю.
(2005) показано, что заболеваемость рожей в городе Ростове-на-Дону составила – 5,4–5,6%. Выявленная первичная
заболеваемость рожей жителей города Майкопа оказалась
в 2,1–2,7 раза меньше случаев обращаемости за консультативной или лечебной помощью. Следует подчеркнуть, что
один и тот же случай заболевания у 50–60% больных учитывался в разных ЛПУ дважды и более. Обращаемость пациентов в городе складывалась из всех случаев оказания ме-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ëÓ‚ÂÏÂÌ̇fl ÍÎËÌËÍÓ-˝ÔˉÂÏËÓÎӄ˘ÂÒ͇fl ı‡‡ÍÚÂËÒÚË͇ ÓÊË (ÔÓ ‰‡ÌÌ˚Ï ËÒÒΉӂ‡ÌËÈ, Ôӂ‰ÂÌÌ˚ı ‚ å‡ÈÍÓÔÂ)
Таблица. Клиническая характеристика больных рожей
Кратность
n
Степень тяжести
течения рожи
легкая среднетяжелая тяжелая
нижней
конечности
Первичная
Рецидивирующая
Итого
абс.
992
148
1140
%
87
13
100
абс.
185
14
199
%
18,6
9,5
17,5
абс.
652
116
768
%
65,8
78,4
67,4
абс.
155
18
173
%
15,6
12,1
15,1
дицинской помощи в поликлинике и стационаре, которая
другими авторами принята, по-видимому, за заболеваемость. Количество госпитализированных больных рожей
увеличивалось, так до 1999 г. количество этих больных составляло 92, а в 2005 г. – 142 человека. Средний возраст пациентов был равен 58,6 ± 0,6 года с преобладанием лиц
старше 40 лет (87,9%). В 533 (48%) случаях болезнь зарегистрирована у пенсионеров, из них в 29,4% в возрасте 61–70 лет.
В 38,9% случаев страдали лица активного трудового возраста. Соотношение мужчин и женщин составило 1 : 2,1. Городских жителей было 906 (79,5%) человек. Средняя продолжительность госпитализации составила 3,9 ± 0,17 дня.
Клиническая характеристика наблюдавшихся больных
рожей представлена в таблице. Первичная рожа зарегистрирована у 992 (87%) заболевших, из них негеморрагическая форма – у 832 (83,9%), геморрагическая форма –
у 160 (16,1%). Рецидивирующая рожа имела место у 148 (13%)
больных, из них негеморрагическая – у 140 (94,6%), геморрагическая – у 8 (5,4%). Заболевание протекало в легкой
форме у 199 (17,5%), среднетяжелой – у 768 (67,4%), тяжелой – у 173 (15,1%) пациентов.
Эритематозная форма рожи была диагностирована у
772 (67,7%), эритематозно-буллезная – у 200 (17,5%), эритематозно-геморрагическая – у 99 (8,7%), буллезно-геморрагическая – у 69 (6,0%) больных. Местные осложнения зарегистрированы у 60 (5,3%) больных, общие – острая сердечно-сосудистая недостаточность – у 2 (0,18%).
Местный воспалительный процесс локализовался на нижних конечностях в 923 (80,9%) случаях, на лице – в 121 (10,6%),
на верхних конечностях – в 92 (8,1%), имел другую локализацию в 4 (0,4%) случаях. При различной локализации рожи клиническое течение болезни и ее прогноз имели свои
особенности. Для рожи нижних конечностей были характерны геморрагические формы с развитием геморрагий,
пузырей и последующим образованием эрозий, осложнений в виде лимфангитов, паховых лимфаденитов, флегмон. Этому способствовали фоновые состояния – хроническая венозная недостаточность, нарушения лимфообращения, микозы и др.
Рожа лица чаще наблюдалась при первичной и повторной
формах болезни, протекала легче, чем при других ее локализациях. Нередко заболеванию предшествовали ангины,
острые респираторные заболевания, обострения хроничес-
абс.
803
120
923
%
80,9
81,1
80,9
Локализация
лицо,
голова
абс.
111
10
121
%
11,1
6,8
10,6
верхняя
конечность,
туловище
абс.
%
77
7,8
15 10,1
92
8,1
другие
абс. %
2 0,2
2 1,4
4 0,4
Характер местных
проявлений
негеморра- геморрагическая
гическая
форма
форма
абс.
% абс.
%
832 83,9 160 16,1
140 94,6
8
5,4
972 85,3 168 14,7
ких синуситов, отитов, кариес. Рожа верхних конечностей
чаще возникала на фоне послеоперационного лимфостаза у
женщин, оперированных по поводу опухоли молочной железы, имела склонность к рецидивирующему течению.
У всех больных был выражен синдром интоксикации. При
первичной роже на фоне лихорадки наблюдались ознобы в
66%, слабость – в 95,2%, снижение аппетита – в 76,7% случаев. У 81,4% пациентов заболевание протекало в среднетяжелой и тяжелой формах. Появление гиперемии в очаге воспаления в первые сутки отмечено у 86,6% человек. При рецидивирующем течении интоксикация проявлялась в виде
лихорадки у 95,5%, слабости – у 85,1%, снижения аппетита –
у 66,0%, болей в мышцах – у 59,6% больных. Среднетяжелая
и тяжелая формы заболевания зарегистрированы в 90,6%
случаев. В течение первых суток гиперемия появлялась в
очаге воспаления у 70,4% больных.
Из предрасполагающих факторов развития рожи в 44,1%
случаев выявлено повреждение кожных покровов (при первичной – в 49,8%, при рецидивирующей – в 6,1%). У 70,6%
пациентов отмечен микоз стоп и ногтевых пластинок. Хронические очаги инфекции имелись у 46,0% больных.
За время наблюдения с 1995 по 2005 гг. установлен рост
первичных форм рожи с 75,6 до 87,0%, уменьшение рецидивирующих – с 24,4 до 13,0%, увеличение удельного веса
больных с тяжелыми формами болезни с 4,7 до 15,1%, среднетяжелыми – с 67,5 до 78,7%.
Литература
1. Черкасов Б.Л. Патогенез и лечение различных клинических форм рожи и бициллинопрофилактика ее рецидивов: Автореф. дисс. … докт. мед. наук,
М., 1977; 22.
2. Еровиченков А.А. Клинико-патогенетическое значение нарушений гемостаза и
их коррекция у больных геморрагической рожей. Автореф. дисс. … докт. мед.
наук, М., 2003; 41.
3. Лебедев В.В. Клиника и лечение рожи. Краснодар, 2003; 47.
4. Дунаевский О.А., Поставит В.А.. Особенности течения инфекционных болезней у лиц пожилого и старческого возраста. Л.: Медицина, 1982; 272.
5. Пшеничная Н.Ю. Рожа: программа оптимизация диагностики и лечения, фармакоэкономический анализ. Автореф. дисс. … докт. мед. наук. Ростов-на-Дону 2005; 38.
6. Geyer H., Geyer A., Schubert J. Erysipelas and elephantiasis of the scrotum.
Surgical and dr. therapy Urology A 1995; 34(1): 59–61.
87
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Обмен опытом
Малярия у детей
ç.å.ïӉʇ‚‡1, ç.î.î‡ÈÁÛÎÎÓ‚1, Ä.ä.íÓÍχ·‚2
1
퇉ÊËÍÒÍËÈ „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌÌ˚È Ï‰ˈËÌÒÍËÈ ÛÌË‚ÂÒËÚÂÚ ËÏ. Ä·Û‡ÎË Ë·ÌË ëËÌÓ;
êÓÒÒËÈÒÍËÈ ÛÌË‚ÂÒËÚÂÚ ‰ÛÊ·˚ ̇Ó‰Ó‚, åÓÒÍ‚‡
2
Статья посвящена особенностям клинического течения трехдневной малярии у детей разных возрастных групп, основным принципам ее диагностики и лечения в эндемичном по малярии регионе – Республике Таджикистан. Малярия,
вызванная P. vivax, у детей старших возрастных групп имеет доброкачественное течение с редкими осложнениями,
типичные клинические проявления; у детей в возрасте до 3 лет ранняя диагностика затруднена. Своевременное лечение больных противомалярийными препаратами при соблюдении стандартной схемы терапии, предложенной ВОЗ, остается высокоэффективным.
Ключевые слова: трехдневная малярия, дети, особенности течения
Malaria in children
N.M.Khodzhaeva1, N.F.Fayzulloev1, A.K.Tokmalaev2
1
Abu Ali Ibn Sino Tadjik State Medical University;
People’s Friendship University of Russia, Moscow
2
The article deals with specific features of the clinical course of P.vivax malaria in children from various age groups, the main
principles of its diagnosis and treatment in the malaria-endemic region – the Republic of Tajikistan. In senior children, malaria
caused by P.vivax takes a benign course with rare exacerbations and typical clinical manifestations; in children under 3 an early
diagnosis is difficult. An early treatment of patients with antimalaria drugs remains highly effective in case of observance of the
standard therapeutic schemes recommended by WHO.
Key words: P.vivax malaria, children, specific course
М
алярия до сих пор остается одной из серьезнейших
проблем здравоохранения многих стран мира: на
территориях, где она была ликвидирована в XX в., возрастает число «завозных» ее случаев; так, например, в Российской Федерации за последние 10 лет «завоз» малярии
из эндемичных стран увеличился в 5 раз [1–4]. Причина
этого – практически неконтролируемая миграция в РФ жителей некоторых стран СНГ, охваченных эпидемией трехдневной малярии. В ряде регионов РФ, включая Московский, восстановилась местная передача P. vivax через комаров. В 2000–2004 гг. в Москве было зарегистрировано
793 случая малярии (из них 89,2% составила трехдневная), причем в 186 случаях трехдневная малярия передавалась комарами [5].
Среди выявленных больных последней группы детей –
было 64 (34,2%), чего ранее не наблюдалось при «завозной»
малярии. С 2005 г. участились случаи рецидива трехдневной
малярии у ранее переболевших, в том числе и среди детей.
Как и в других регионах, в лечебно-профилактических учреждениях Москвы нередки случаи поздней и ошибочной диагностики заболевания. Поздняя диагностика тропической ма-
Для корреспонденции:
Такмалаев Анатолий Карпович, доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой инфекционных болезней с курсом эпидемиологии
Российского университета дружбы народов
Адрес: 111123, Москва, 8-я ул. Соколиной горы, 15, кор. 5
Телефон: (495) 365-2533
Статья поступила 23.01.2007 г., принята к печати 25.05.2007 г.
88
лярии приводит к развитию тяжелых осложнений (вплоть до
летальных исходов), а трехдневной – и к серьезным эпидемиологическим последствиям [4].
Цель исследования – изучение клинических особенностей трехдневной малярии у детей в эндемичных районах
Республики Таджикистан, где сохраняются активные ее
очаги, наблюдается рост паразитоносительства среди населения, а также появились возбудители, резистентные к
традиционным этиотропным химиотерапевтическим препаратам.
Особое внимание в этом аспекте привлекает Хатлонская
область, где до 1992 г. заболеваемость малярией находилась на уровне 200–300 случаев в год; после гражданской
войны и массового возвращения беженцев из Афганистана
эпидемия приобрела «взрывной» характер – в 1997 г. было
зарегистрировано 29 794 случая. В последующий период, в
результате проведенных профилактических мероприятий,
заболеваемость малярией несколько снизилась, но тем не
менее ее уровень остается по-прежнему высоким. Появились случаи заболевания тропической малярией, доля которой в настоящее время уже достигает 3–5%.
Под наблюдением находились 570 детей с трехдневной
малярией, лечившихся в 2000–2005 гг. в ГКИБ, ДКИБ, ГМЦ
г. Душанбе, а также в Центральной районной больнице Хатлонской области. Диагноз малярии верифицирован клиническими, эпидемиологическими и паразитологическими
данными; проводилась микроскопия препаратов крови в
мазках и «толстой капле».
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
å‡ÎflËfl Û ‰ÂÚÂÈ
Детей в возрасте до 1 года было 56 (9,8%), от 1 до 3 лет –
108 (18,9%), от 4 до 7 лет – 120 (21,1%), от 7 до 14 лет –
286 (50,2%).
Легкая форма трехдневной малярии была зарегистрирована у 312 (54,7%) детей, средняя степень тяжести –
у 200 (35,1%), тяжелая форма – у 58 (10,2%) больных.
Приведенные нами данные свидетельствуют о том, что
малярией страдают дети всех возрастных групп. Болезнь
протекает у них преимущественно в легкой и среднетяжелой
формах, что, в основном, согласуется с результатами исследований других авторов [1, 2. 6, 7].
С подтвержденным лабораторными методами диагнозом
трехдневной малярии на госпитализацию были направлены
всего 70 детей (12,3% от общего числа больных); при этом у
55 (78,6%) из них диагноз был установлен на основании
классических малярийных пароксизмов после первых 2–3
приступов, у 9 (12,8%) – после 4–5 приступов; 6 (8,6%) пациентов с установленным диагнозом поступили на лечение
уже после 10 приступов. Кроме этого, еще 140 детей поступили с подозрением на малярию. Большинство детей направлялись в стационар с ошибочными диагнозами, среди которых часто встречались: тифо-паратифозное заболевание
(160 больных), грипп (58) и ОРВИ (142). Определенное значение для поздней диагностики имело невыполнение медицинскими работниками ЛПУ обязательной в условиях эндемичного района рекомендации исследования крови на малярию у больных при любом повышении температуры тела.
Особенно важно это для диагностики малярии у детей, так
как чем меньше возраст ребенка, тем чаще наблюдается
ацикличность лихорадочных пароксизмов: первые приступы
нередко происходят ежедневно, а затем могут повторяться с
неравномерными интервалами [3–5].
Трехдневная малярия с длительным инкубационным периодом наблюдалась у 186 (32,6%) больных, с коротким – в
384 (67,4%) случаях.
Клиническая картина vivax-малярии у детей до 3 лет
проявлялась преимущественно (85,9%) острым началом
заболевания с повышения температуры тела до фебрильных цифр, ремиттирующей лихорадкой, ежедневными приступами различной продолжительности, возникающими в
разное время суток. Симптомы интоксикации сопровождались вялостью, капризами, отсутствием аппетита, рвотой.
У 23 из 164 детей этого возраста (14%) лихорадка была
гектической. Озноб часто отсутствовал, приступ начинался с побледнения, затем появления синюшности кожи, у
половины больных отмечалось похолодание конечностей.
У 2 (3,5%) детей грудного возраста наблюдались судороги
и повторная рвота, у 1 – симптомы менингизма. Следует
отметить, что такая симптоматика была свойственна детям с неблагоприятным преморбидным фоном – с перинатальной энцефалопатией и родовой травмой ЦНС. Снижение температуры тела у детей сопровождалось потливостью головки и шеи. Боли в животе различной интенсивности и диарея, сопровождавшиеся вздутием и чувствительностью живота при пальпации отмечены у 46 (28%) пациентов. Спленомегалия у 98 (59,7%) больных была выявлена с 4–5-го дня болезни, у 120 (73,1%) – с 7–8-го дня. Среди детей грудного возраста увеличение селезенки констатировано лишь у половины наблюдавшихся больных, в то
время как увеличение печени и болезненность ее при
пальпации отмечались чаще – у 42 (68,3%) больных. Желтуха в этой возрастной группе зарегистрирована только
при тяжелой форме болезни у 24 (14,6%) пациентов.
Вследствие нарастающей анемии кожные покровы и видимые слизистые оболочки приобретали выраженную бледную окраску. У 6 (10,7%) детей грудного возраста развилась дистрофия.
В периферической крови детей раннего возраста была
выражена анемия: уровень гемоглобина колебался в пределах 70–90 г/л и имел обратную связь с интенсивностью
паразитемии, число эритроцитов быстро уменьшалось
(до 2,5 × 1012–1,8 × 1012/л), особенно при тяжелом течении
болезни; у 28 (17%) пациентов выявлялся ретикулоцитоз.
С большим постоянством отмечались лейкопения, эозинопения, относительные моно- и лимфоцитоз. В период разгара
заболевания у 64 (39,1%) больных наблюдался лейкоцитоз с
нейтрофильным сдвигом в формуле.
Как известно, большое влияние на течение малярии у детей оказывают сопутствующие заболевания и состояние питания. Так, у 28 (17,1%) больных раннего возраста были выявлены хронические расстройства питания, пневмония,
гельминтозы. При своевременно проведенной противомалярийной терапии каких-либо особенностей в клиническом течении болезни не отмечено.
Через 2–3 мес после прекращения лечения у 5 (3,0%) детей в возрасте до 3 лет возникли рецидивы малярии, протекавшие с повышением температуры тела до фебрильных
цифр, гепатоспленомегалией с первых дней заболевания,
значительной бледностью кожи и слизистых оболочек, нарастающей анемией и, в отличие от первичной атаки, более высоким уровнем паразитемии. Последнее, видимо,
связано с повышением пирогенного порога, обусловленного определенной степенью приобретенного нестерильного
иммунитета [1, 2, 7, 10]. Температура тела с первых дней
болезни становилась типичной, интермиттирующей. Селезенка начинала пальпироваться раньше, уплотнение ее было более выраженным. Кроме того, при рецидивах в периферической крови раньше и чаще (в 80 и 51,2%, соответственно) обнаруживались гамонты, причем в большем количестве, чем при первичном заболевании. Число пароксизмов было меньше, температурный максимум ниже, чем при
первичной атаке. На фоне лечения хлорохином приступы
купировались, плазмодии исчезали на 3-и сутки. Следует
отметить, что при первичной атаке возбудитель исчезал из
крови у всех больных, как правило, уже в 1-е сутки лечения. Назначение делагила по схеме в общепринятых дозах
(в соответствии с возрастом больного) во всех случаях оказывало купирующее действие. Анализ показал, что все
имевшие место ранние рецидивы малярии были связаны с
нарушением предписанного лечения: как с неадекватными
дозами хлорохина, так и с преждевременным прекращением приема примахина.
У детей старшего возраста трехдневная малярия протекала преимущественно с типичными клиническими проявлениями. У части больных (40,2%) заболевание начиналось
с продромальных явлений продолжительностью 2–4 дня
(субфебрильная температура тела, головная боль, недомогание, ломота в конечностях и спине, тошнота), но у боль-
89
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ç.å.ïӉʇ‚‡ Ë ‰. / àÌÙÂ͈ËÓÌÌ˚ ·ÓÎÂÁÌË, 2007, Ú. 5, ‹2, Ò. 88–91
шинства пациентов начало болезни и в этой возрастной
группе было острым. В первые дни чаще возникала инициальная лихорадка, постепенно переходящая в трехдневную
интермиттирующую (54,5%). Это, как известно, обусловлено неодновременным выходом мерозоитов из разрушенных эритроцитов в кровь на начальном этапе болезни; с
формированием ведущей генерации паразитов лихорадка
приобретает ярко выраженный интермиттирующий тип
[1, 2]. Следует помнить, что у детей при трехдневной малярии сравнительно часто наблюдаются ежедневные лихорадочные пароксизмы, поэтому температурная кривая не
всегда может учитываться как опорный дифференциальнодиагностический признак.
Малярийный пароксизм у старших детей сопровождался четко выраженными фазами озноба, жара и пота с типичными клиническими проявлениями. Пароксизмы у
большинства больных (62,2%) начинались в дневное время, но примерно у трети из них – во второй половине дня –
с 15 до 19 ч. Четкой синхронности приступов не отмечалось, у трети пациентов они возникали раньше ожидаемого срока. Типичный признак малярийного пароксизма –
озноб – продолжался обычно от 5 до 45, в среднем –
25–30 мин. У 114 детей озноб был потрясающим. Лицо ребенка приобретало страдальческий вид, бледнело, конечности холодели. Дыхание в это время, как правило, было
учащено, отмечалась тахикардия. Температура тела быстро достигала максимальных цифр (39–40°С). Лицо становилось гиперемированным, кожа – сухой и горячей на
ощупь. Большинство больных жаловались на головную
боль, ломоту в конечностях и боли животе. Продолжительность гипертермии была различной – от 1 до 2 и более
часов, затем температура тела снижалась критически, появлялось обильное потоотделение. Следует отметить, что
температура тела у наблюдаемых нами больных никогда
не снижалась до субнормальных цифр. Общая продолжительность пароксизма составляла в среднем 5–6 ч. В период апирексии состояние детей чаще было удовлетворительным, некоторые пациенты (8,7%) отмечали общую
слабость и субфебрилитет. Уровень паразитемии при первых пароксизмах достигал 100–300 в 1 мкл крови с тенденцией к нарастанию при последующих приступах – до
10 000 паразитов и выше в 1 мкл.
Спленомегалия выявлялась уже с 1-й недели болезни после первых пароксизмов. У детей, поступивших в стационар
после серии пароксизмов (15 случаев), нижний полюс селезенки определялся между реберным краем и пупком. В этой
возрастной группе увеличение селезенки констатировано у
204 (71,3%) детей, причем у 154 (76,5%) из них селезенка
выступала из-под края реберной дуги не более чем на 3 см,
но у 12 (5,9%) достигала больших размеров (+5 и больше
см). Практически у всех наблюдаемых больных выявлялось
увеличение и уплотнение печени, но биохимические показатели обычно не отклонялись от нормы. Печень определялась
чаще на 1,5–2 см ниже края реберной дуги; у 44 (15,4%)
больных она выступала из подреберья на 3–5 см. Печень была чувствительна при пальпации у 36 (12,6%) пациентов.
Слабо выраженная желтуха, видимо, была связана с гемолизом. Только при тяжелом течении болезни (у 4 больных)
было отмечено умеренное повышение уровня связанного
90
билирубина без существенных изменений показателей аминотрансфераз.
У 75 (26,2%) больных наблюдались герпетические высыпания на губах и крыльях носа.
Изменения периферической крови в группе старших детей
также проявлялись в первую очередь анемией (со снижением уровня гемоглобина и числа эритроцитов ниже нормы),
обнаруживаемой чаще после нескольких пароксизмов
(на 2-й нед болезни); степень анемии зависела как от интенсивности паразитемии, так и от продолжительности болезни.
У большинства больных развивалась также лейкопения; так,
число лейкоцитов менее 6,0 × 109/л было у 198 (69,2%) больных, нейтропения с палочкоядерным сдвигом – у 205 (71,6%),
относительный лимфоцитоз – у 78 (27,3%), моноцитоз –
у 14 (4,9%), эозинофилия – у 12 (4,2%). При ранней госпитализации и своевременном лечении СОЭ у большинства больных оставалась в пределах нормы; у пациентов, поступивших
после 10 пароксизмов, СОЭ повышалась до 20–28 мм/ч, что
было связано со степенью анемии. Восстановление крови до
нормальных показателей происходило обычно в течение нескольких недель после выздоровления.
У 5 (1,7%) больных через 10–12 дней после первичной
атаки пароксизмы (ранние рецидивы) возобновились. Как
было установлено, у всех этих пациентов лечение шизонтоцидными препаратами проводилось в недостаточных дозах,
что создало условия для сохранения эритроцитарных стадий
паразитов. Отдаленные рецидивы (через 6–8 мес) возникли
у 14 (4,9%) детей, вследствие активации «дремлющих» тканевых форм. Некоторые исследователи допускают возможность существования штаммов P.vivax, имеющих определенную резистентность к примахину в стандартных дозах
[1, 2]. Отдаленные рецидивы у наблюдавшихся больных протекали более легко, с острым началом, интермиттирующим
типом температурной кривой, ранним увеличением селезенки, меньшим числом пароксизмов, меньшей интенсивностью паразитемии, присутствием гаметоцитов в крови.
У 22 детей (7,8%) старшего возраста малярия сочеталась
с другими инфекционными заболеваниями: у 10 – с брюшным тифом, у 8 – с паратифом В, у 4 – с пневмонией. У 20
(6,9%) больных трехдневная малярия осложнилась токсическим нефрозом.
Летальных исходов среди наблюдавшихся нами больных
не было.
Лечение проводилось в условиях стационара с использованием общепринятой схемы, рекомендованной Научной
группой ВОЗ. Применяли препараты – производные 4-аминохинолина – делагил, хлорохин, активные в отношении бесполых эритроцитарных форм и гистошизотропный препарат – примахин, действующий и на тканевые формы плазмодия. Терапия в подавляющем большинстве случаев была
эффективной: температура тела снижалась, общее состояние больных улучшалось в течение 1-х суток после приема
делагила и других препаратов.
Таким образом, наблюдения, проведенные в условиях эндемичного региона, показали, что трехдневная малярия у
детей регистрируется во всех возрастных группах. Течение
болезни в основном доброкачественное, осложнения редки.
У детей раннего возраста vivax-малярия имеет клинические
особенности, которые затрудняют раннюю диагностику бо-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
å‡ÎflËfl Û ‰ÂÚÂÈ
лезни. Своевременное адекватное лечение существующими
противомалярийными препаратами по стандартным схемам,
предложенным ВОЗ, остается высокоэффективным.
Литература
1. Лысенко А.Я., Кондрашин А.В., Ежов М.Н. Маляриология (2 издание) ВОЗ,
2003; 512.
2. Попов А.Ф., Токмалаев А.К., Никифоров Н.Д. Малярия. М., 2004; 271.
3. Иванова Т.Н. Возвращение инфекции. Малярия в Москве. Эпидемиология и
вакцинопрофилактика. 2005; 4(23): 40–2.
4. Иванова Т.Н., Токмалаев А.К., Малышев Н.А. Малярия в г. Москве и Московском регионе: современные проблемы и решения. Материалы четвертой научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные
средства». М., 2006; 20–1.
5. Иванова Т.Н., Петрова Г.Н., Тимошенко Н.И. Маляриологическая ситуация в
Москве 2000-2004 гг. Медицинская паразитология и паразитарные болезни.
2005; 4: 3–7.
6. Баранова А.М. Малярия: возврат через 40 лет после ликвидации. Качество
жизни. Медицина 2005; 1(8): 51–7.
7. Лобан К.М., Полозок Е.С. Малярия. М., 1995; 288.
8. Абрамова А.Б., Чудинов О.С., Гордеев М.И. и др. RAPD-анализ популяций малярийных комаров Anopheles superpictus и An.pulcherrimus в очагах малярии
Средней Азии. Медицинская паразитология и паразитарные болезни.
М., 2005; 3: 5–8.
9. Бронштейн А.М., Токмалаев А.К. Паразитарные болезни человека: протозоозы и гельминтозы. М., 2002; 207.
10. Шарипов М.Ш.., Джурабекова Д.Х., Орипова С.А. Особенности клинического
течения малярии у детей. Материалы 4 съезда педиатров Таджикистана, Душанбе, 1998; 109–10.
МЕЖДУНАРОДНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПЕЧАТЬ
Метронидазол vs ванкомицин в терапии Clostridium difficile-ассоциированной диареи
Согласно международным рекомендациям, препаратом выбора в терапии Clostridium difficile-ассоциированной диареи или
антибиотикассоциированной диареи (ААД) является метронидазол, тогда как ванкомицин считается альтернативным препаратом, предпочтительным при тяжелом течении инфекции, неэффективности предшествующей терапии и рецидиве ААД. В то же
время информация о сравнительной эффективности указанных препаратов при данной патологии является ограниченной.
Целью ретроспективного исследования, выполненного B.J. Lahue и соавт. (США), являлось провести сравнительную оценку эффективности метронидазола и ванкомицина в терапии ААД. В работу вошли данные обо всех случаях ААД, при которых использовалась монотерапия метронидазолом или ванкомицином per os, выявленных в базах данных 460 лечебных учреждений США за период с января 2004 г. по июнь 2005 г.
Всего было проанализировано 32325 эпизодов вышеуказанной инфекции. При этом частота использования метронидазола в качестве средства начальной терапии была значительно более высокой по сравнению с таковой для ванкомицина
(89% vs 11%, соответственно). 15% пациентов, получавших ванкомицин, был в последующем назначен метронидазол и 12%
пациентов, изначально получавшим метронидазол, был назначен ванкомицин. Средний возраст пациентов групп сравнения
составлял 70,2 года для метронидазола и 70,5 лет для ванкомицина; 42,1% и 37,3% пациентов, соответственно, являлись
мужчинами (р < 0,0001).
Сравнение пациентов по степени тяжести инфекции показало значимую тенденцию к использованию метронидазола при
более тяжелом течении ААД (р < 0,0001). Так, пациенты с крайне тяжелым течением инфекционного процесса составляли
30,5% в группе метронидазола по сравнению с 24,1% в группе ванкомицина. В то же время у больных, которым был назначен ванкомицин, значимо чаще отмечались эпизоды ААД в анамнезе (10,4% vs 30,7%, соответственно; р < 0,0001) и была
выше частота предшествующего назначения препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты (42,1% vs 53,1%, соответственно; р < 0,0001).
Согласно полученным результатам, в группе пациентов, получавших терапию метронидазолом, были выше средняя длительность пребывания в стационаре (12,8 vs 11,5 дней; р < 0,0001), частота госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (23,2% vs 17,7%; р < 0,0001), уровень внутрибольничной летальности (7,9% vs 6,8%; p < 0,02) и потребность в дополнительной терапии на момент выписки из стационара (31% vs 29,4%; р = 0,049). Значимых различий в частоте проведения колэктомии (1% vs 0,8%, соответственно; p = 0,37) не отмечалось. Отсутствие учета сопутствующей патологии у пациентов при проведении анализа рассматривается как ограничение исследования.
Хотя стоимость метронидазола является более низкой по сравнению с таковой для ванкомицина ($90 vs $375), общие фармацевтические затраты на проведение терапии в группах сравнения оказались практически одинаковыми ($2439 vs $2492),
тогда как общие затраты на эпизод госпитализации были значительно более высокими у пациентов, получавших метронидазол ($16953 vs $14718; р < 0,0001).
Таким образом, метронидазол является на сегодняшний день основным препаратом начальной терапии КАД. При этом его
использование сопровождается увеличением длительности пребывания в стационаре, более высокой частотой развития неблагоприятных исходов и большими экономическими затратами по сравнению с альтернативным режимом терапии ванкомицином.
Lahue B.J., Davidson D.M. Metronidazole and vancomycin outcomes for Clostridium difficile-associated diarrhoea in a US hospital database. Proceedings of the 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International
Congress of Chemotherapy; 2007 Mar31 v Apr3; Munich, Germany. Abstract O 331.
http://www.antibiotic.ru/index.php?article=1558
91
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Обмен опытом
Лечение гранулоцитарного анаплазмоза
человека
å.Ç.Äه̇Ҹ‚‡1, ç.ç.ÇÓÓ·¸Â‚‡2
ÉÓÓ‰Ò͇fl ÍÎËÌ˘ÂÒ͇fl ËÌÙÂ͈ËÓÌ̇fl ·ÓθÌˈ‡ №1, èÂϸ;
èÂÏÒ͇fl „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌ̇fl ωˈËÌÒ͇fl ‡Í‡‰ÂÏËfl ËÏ. ‡Í‡‰. Ö.Ä.LJ„ÌÂ‡
1
2
На территории Пермского края выявлена новая для России инфекция, передающаяся клещами – гранулоцитарный анаплазмоз человека. Заболевание может протекать как изолированно, так и в сочетании с клещевым энцефалитом, иксодовыми клещевыми боррелиозами и моноцитарным эрлихиозом человека. У 112 пациентов с гранулоцитарным анаплазмозом было проведено сравнительное исследование клинических проявлений заболевания на фоне и без применения антибактериальной терапии (пенициллина и доксициклина). Доказано, что
доксициклин способствует более быстрому исчезновению общеинфекционного синдрома и облегчает течение
заболевания.
Ключевые слова: гранулоцитарный анаплазмоз человека, доксициклин
Treatment of human granulocytic anaplasmosis
M.V.Afanasyeva1, N.N.Vorobyeva2
1
Municipal Clinical Infectious Diseases Hospital No 1, Perm;
E.A.Vagner Perm State Medical Academy
2
On the territory of the Perm Area, a tick-borne infection has been found that is new for Russia, namely, human granulocytic anaplasmosis. The disease might be either isolated or combined with tick-borne encephalitis, Ixodes tick borrelioses
and human monocytic ehrlichiosis. In 112 patients with granulocytic anaplasmosis, a comparative examination of the clinical manifestations of disease was carried out in the presence of and without antibacterial therapy (penicillin and doxycycline). It has been demonstrated that doxycycline promotes a faster disappearance of generalized infection syndrome and
relieves the course of disease.
Key words: human granulocytic anaplasmosis, doxycycline
Д
о недавнего времени в Российской Федерации из природно-очаговых заболеваний, передающихся иксодовыми клещами, диагностировались лишь клещевой энцефалит (КЭ), иксодовые клещевые боррелиозы (ИКБ) и моноцитарный эрлихиоз человека (МЭЧ) [1]. В последние годы на
территории Пермского края (до 2006 г. – Пермская область)
выявлено новое «клещевое» инфекционное заболевание –
гранулоцитарный анаплазмоз человека (ГАЧ) [2, 3]. Его возбудитель – Anaplasma phagocytophilum, облигатно-внутриклеточная грамотрицательная риккетсия, относящаяся к семейству Anaplasmataceae, трибу Ehrlichia, роду Anaplasma,
локализуется в цитоплазматических вакуолях зрелых нейтрофилов [4].
Заболевание имеет острое течение без патогномоничных признаков; клиническая картина включает общеинфекционный синдром, безжелтушный гепатит, поражение
почек и характерные изменения в гемограмме (лейкопе-
Для корреспонденции:
Воробьева Наталья Николаевна, доктор медицинских наук,
профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней
Пермской государственной медицинской академии
им. акад. Е.А.Вагнера
Адрес: 614000, Пермь, ул. Куйбышева, 39
Телефон: (342) 236-4639
Статья поступила 16.06.2006 г., принята к печати 20.03.2007 г.
92
ния, палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы влево, повышение СОЭ) [5]. В отличие от США и стран Европы, в России гранулоцитарный анаплазмоз протекает благоприятно, тяжелые формы и осложнения развиваются
редко [5–7].
В настоящее время методы серологической диагностики
позволяют более широко выявлять и регистрировать это заболевание в эндемичных для «клещевых» инфекций регионах Российской Федерации.
Несмотря на уже известную клиническую картину, в отечественной литературе отсутствуют сведения об антибактериальной терапии этого заболевания. Имеются данные зарубежных авторов, свидетельствующие о терапевтической эффективности при анаплазмозе антибиотиков тетрациклиновой группы (тетрациклин, доксициклин) [8]. Вместе с тем некоторые исследователи отмечают благоприятный исход болезни и без назначения этиотропного лечения у лиц с неотягощенным анамнезом [9, 10].
Нами проведен анализ использования различных методов терапии гранулоцитарного анаплазмоза, в том числе антибактериальной.
В городской клинической инфекционной больнице №1
в эпидемические сезоны (с апреля по сентябрь) 2003–2004 гг.
гранулоцитарный анаплазмоз был серологически верифицирован у 112 пациентов. У 32 из них заболевание протекало
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ã˜ÂÌË „‡ÌÛÎÓˆËÚ‡ÌÓ„Ó ‡Ì‡Ô·ÁÏÓÁ‡ ˜ÂÎÓ‚Â͇
в виде моноинфекции, у остальных наблюдалось сочетание
анаплазмоза с другими заболеваниями, передающимися клещами (КЭ, ИКБ, МЭЧ).
54 пациента (47,8%), имевших в анамнезе температуру
выше 37,5°С, факт присасывания клеща или указание на
пребывание в лесной зоне, были госпитализированы с первичным диагнозом клещевой энцефалит, поэтому антибактериальная терапия им не назначалась. Этим больным вводился противоэнцефалитный иммуноглобулин, что при анаплазмозе можно рассматривать как средство неспецифической терапии. В случаях получения отрицательного результата в ИФА на клещевые энцефалиты и сохраняющейся лихорадке начинали применять антибактериальные
средства. Ввиду того, что при гранулоцитарном анаплазмозе наблюдался значительный полиморфизм клинических
проявлений, лечение проводилось различными антибактериальными препаратами в зависимости от предполагаемого диагноза (ГАЧ, безэритемная форма ИКБ, лептоспироз,
пиелонефрит).
Таким образом, доксициклином (0,1 г 2 раза в день внутрь)
было пролечено 55 пациентов с ГАЧ (1-я группа), пенициллином (1 млн. ЕД 5 раз в день внутримышечно) – 28 больных
(2-я группа), а 29 человек (3-я группа) получали лишь патогенетическую и симптоматическую терапию.
Анализ результатов различных методов терапии позволил установить следующее.
У больных 1-й группы (таблица) заболевание протекало
легко – нормализация температуры тела наблюдалась через 2–4 дня от начала лечения. Примерно в те же сроки исчезали симптомы интоксикации: недомогание, слабость.
Известно, что помимо общеинфекционного синдрома,
для анаплазмоза характерны поражение печени (с превышением нормального уровня аланинаминотрансферазы
в 3–8 раз) и изменения в гемограмме (лейкопения, палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы влево, нейтропения) [5, 6]. При назначении пациентам доксициклина аланинаминотрансфераза (АЛТ) в крови достигала нормального
уровня на 6–12-й день лечения, а показатели гемограммы –
на 6–9-й дни.
У пациентов 2-й и 3-й групп нормализация температуры
тела и регрессия общеинфекционного синдрома происходили в достоверно более длительные сроки от начала лечения.
Изменения гемограммы и повышение уровня АЛТ сохранялись в среднем одинаково длительное время у пациентов
всех трех групп.
Таким образом, пациенты, леченные доксициклином,
имели легкое течение заболевания с нормализацией температуры и регрессией симптомов интоксикации в более короткие сроки, чем лица, получавшие пенициллин или только
Таблица. Средняя длительность клинических симптомов
у больных гранулоцитарным анаплазмозом в зависимости от
методов лечения
Средняя длительность
1-я группа 2-я группа 3-я группа
симптомов (в днях)
Повышенная температура
2,1 ± 0,7
4,5 ± 1,6 4,8 ± 1,9
Интоксикация (слабость, недомогание) 2,4 ± 1,2
5,0 ± 1,5 5,2 ± 2,0
Повышенный уровень АЛТ
6,8 ± 2,3
8,2 ± 2,9 8,7 ± 3,6
Изменения гемограммы
7,0 ± 2,1
9,3 ± 2,7 8,9 ± 2,1
патогенетическую и симптоматическую терапию; динамика
изменений гемограммы и уровня АЛТ от избранного лечения не зависела.
Доксициклин (представитель тетрациклиновой группы антибиотиков) может использоваться при гранулоцитарном
анаплазмозе человека как средство этиотропной терапии,
способствующее более быстрому выздоровлению и обеспечивающее благоприятное течение заболевания без осложнений и рецидивов.
Литература
1. Vorobyeva N.N., Korenberg E.I., Grigoryan Y.V. Diagnostics of tick-borne diseases in the endemic region of Russia. Wien Klin Wochenschr 2002; 114:
610–2.
2. Telford III S.R., Коренберг Э.И., Goethert и др. Выявление в России природных
очагов бабезиоза и гранулоцитарного эрлихиоза. Журнал микробиологии,
эпидемиологии и иммунобиологии. 2002; 6: 21–5.
3. Афанасьева М.В., Фризен В.И., Коренберг Э.И. и др. Клиническо-лабораторная апробация новых отечественных рекомбинантных тест-систем для серологической верификации моноцитарного эрлихиоза человека и гранулоцитарного анаплазмоза человека. Эпидемиология и вакцинопрофилактика.
2005; 1: 45–8.
4. Dumler J.S., Brouqui P. Molecular diagnosis of human granulosytic anaplasmosis. Emerging molecular diagnosis 2004; 4: 559–69.
5. Афанасьева М.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика гранулоцитарного анаплазмоза человека в России (на примере Пермского края). Автореф. … канд. мед. наук. 2006; 20.
6. Bakken J.S., Dumler J.S. Human Granulosytic Ehrlichiosis. Clinical Infectious
Diseases 2000; 31: 554–60.
7. Lotric-Furlan S., Rojko T., Petrovec M. et al. Human granulosytic anaplasmosis in
Slovenia (abstract). Materials of 10th Internat. Conference on Lyme borreliosis
and other tick-borne diseases, 2005: 98.
8. Сидельников Ю.Н., Медянников О.Ю., Иванов Л.И. и др. Клинико-лабораторная характеристика гранулоцитарного эрлихиоза человека на юге Дальнего
Востока России. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002; 3: 28–68.
9. Dumler J.S., Bakken J.S. Ehrlichial diseases of humans: emerging tick-borne
infections. Clin. Infect. Dis. 1995; 20: 1102–10.
10. Gewirtz A., Cornbleet A., Vugia D.J., et al. Human granulocytic ehrlichiosis: report
of a case in northern California. Clin. Infect. Dis. 1996; 23: 653–4.
93
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Юбилей
К 110-летию А.Ф.Билибина
А
лександр Федорович Билибин родился 28 марта 1897 г.
В 1950–1978 гг. заведовал кафедрой инфекционных болезней 2-го МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова. Эти годы характеризуются особенно заметным ростом авторитета кафедры как
научного коллектива, чему также способствовала организация
двух научно-исследовательских лабораторий – бактериологической и биохимической, а в 1957 г. ему была выделена научно-исследовательская академическая группа АМН СССР.
Широк и многогранен круг научных интересов А.Ф.Билибина. Под его руководством разрабатывались вопросы патогенеза, диагностики и лечения целого ряда заболеваний: кишечных инфекций, риккетсиозов, столбняка, стафилококковых заболеваний, орнитоза, атипичной пневмонии, вирусных гепатитов, неспецифического язвенного колита, лекарственной болезни, дисбактериоза.
А.Ф.Билибин осветил роль и задачи кабинетов инфекционных заболеваний (КИЗ) с подробной разработкой метода лечения больных на дому, разработал схемы лечения, наиболее
удобные в условиях поликлиники. Это позволило разгрузить
коечную сеть от инфекционных больных. Им изучались различные методы вакцинотерапии, сравнивались их эффективность, влияние кишечных простейших и гельминтозов на течение дизентерии. А.Ф.Билибин разработал по патогенетическому принципу общепризнанную, развернутую классификацию хронической дизентерии. Большое практическое значение получил метод лечения по укороченной двухдневной схеме приема антибактериальных препаратов при острой дизентерии, снижение процента лекарственной болезни.
А.Ф.Билибин разработал классификацию и номенклатуру
кишечных заболеваний как основу систематизации и упорядочения группы желудочно-кишечных заболеваний и выяснения роли дизентерии среди них.
А.Ф.Билибин разработал классификацию клинических
форм сальмонеллеза, дал анализ клинической картины гастроинтестинальной и генерализованной форм, отметил
значение и роль нозопаразитизма и субклинических форм.
На основании проведенных исследований по проблеме
брюшного тифа и паратифов разработаны схемы наиболее
рационального комбинированного лечения брюшного тифа
антибиотиками и средствами стимулирующего воздействия.
Разрабатывались методы раннего лабораторного исследования тифопаратифозных заболеваний: реакция титра фага,
методы люминесцентных исследований, установлено значение атипичных вариантов возбудителя в патогенезе хронического бактерионосительства и состоянии реактивности
организма при брюшном тифе.
Результаты исследований позволили подтвердить концепцию, высказанную Александром Федоровичем, о патогенезе формирования брюшнотифозного носительства, ключевые позиции которой состоят в генетической неполноценности ретикулоэндотелиальной системы, порочности клеток
94
фагоцитов, являющихся местом первичного размножения
палочек брюшного тифа. Накопленный опыт показал, что
профилактику формирования бактерионосительства следует проводить с первых дней болезни, т.к. лечение уже сформировавшегося бактерионосительства безуспешно. Разработанные схемы лечения больных брюшным тифом антибиотиками и вакциной позволили значительно снизить процент
рецидивирующего течения заболевания и формирования
хронического бактерионосительства.
Научно-исследовательские работы по эпидемическому
гепатиту (1950–1960 гг.) были направлены в основном на углубленное изучение различных сторон патогенеза болезни,
клиники, усовершенствования и методов ее диагностики и
разработку наиболее рациональной терапии. Изучению роли бактериальной инфекции (стрептококковой) в патогенезе
болезни Боткина.
Для дифференциальной диагностики желтух различной
этиологии рекомендованы экспресс-методы, проба Иргла,
определение уровня серомукоида, вязкости сыворотки, лапароскопия и прижизненная игловая пункция печени.
Разработаны новые методы лечения тяжелейшего заболевания – столбняка, летальность при этом снизилась с 40–60
до 17,2%.
Значителен вклад А.Ф.Билибина в изучение клиники и лечения неспецифического язвенного колита, в методы консервативной терапии и показания к хирургическому лечению. Для
уточнения поражения толстого кишечника на кафедре была
внедрена эндоскопическая биопсия слизистой кишечника.
Большое внимание на кафедре уделялось вопросам медицинской деонтологии, по которым академик АМН СССР
А.Ф.Билибин неоднократно выступал на страницах различных журналов.
Под непосредственным руководством А.Ф.Билибина защищено 17 докторских и 34 кандидатских диссертации. Из
школы, созданной А.Ф.Билибиным, вышло много высококвалифицированных специалистов-инфекционистов, 12 из
них стали во главе кафедр вузов или отделов НИИ: академик АМН СССР К.В.Бунин, профессора М.А.Зейтленок,
Е.С.Кетиладзе, К.М.Лобан, М.Ф.Растопшов, И.В.Сеппи и др.
А.Ф.Билибиным опубликовано 9 монографий, учебников
и руководств. Учебник Александра Федоровича «Инфекционные болезни» переиздавался трижды. Долгие годы он являлся единственным учебником по инфекционным болезням
в нашей стране, а также в ряде зарубежных странах.
А.Ф.Билибин – яркая личность с философским складом
ума, всегда являлся активным общественником и организатором здравоохранения страны, неоднократно награжден
правительственными орденами и медалями.
Сотрудники кафедры инфекционных болезней, тропической медицины и эпидемиологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Памяти коллеги
Памяти Олега Арсеньевича Дунаевского
(1928–2007)
28
апреля 2007 г. на 80 году жизни скончался Олег
Арсеньевич Дунаевский – заслуженный деятель
науки РФ, член-корреспондент Российской академии медицинских наук, профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой инфекционных болезней с курсом
эпидемиологии Тверской государственной медицинской
академии.
О.А.Дунаевский родился 18 февраля 1928 г. в городе Белый Тверской области. В 1955 г. после окончания Ленинградского санитарно-гигиенического института был принят в
клиническую ординатуру кафедры инфекционных болезней.
С 1957 по 1962 гг., работая врачом инфекционной больницы
им. С.П.Боткина, успешно защитил кандидатскую диссертацию. С 1962 г. работал ассистентом кафедры инфекционных
болезней Ленинградского института усовершенствования
врачей, а в 1968 г. был избран на должность заведующего
кафедрой инфекционных болезней с курсом эпидемиологии
Калининского государственного медицинского института
(ныне Тверская медицинская академия), которую возглавлял до 2005 г. В 1969 г. защитил докторскую диссертацию.
В 1974 г. был назначен ректором института и руководил им
в течение 13 лет.
Олег Арсеньевич являлся ведущим инфекционистом
России. Его труды посвящены различным аспектам инфекционной патологии, однако наибольшее внимание он
уделял вирусным гепатитам. Он одним из первых в стране в шестидесятые годы стал использовать математические методы, ЭВМ в изучении инфекционной патологии.
В дальнейшем на основе компьютерных технологий им были
разработаны экспертные системы «Гепатит», «Холестаз»
и др., которые неоднократно экспонировались на всесоюзных, российских и международных выставках и до настоящего времени широко применяются на практике с целью
дифференциальной диагностики патологии печени. В ре-
96
зультате многолетнего изучения особенностей течения вирусных гепатитов, поражения печени при алкоголизме, новообразованиях гепатодуоденальной зоны Олег Арсеньевич разработал новый алгоритм дифференциальной диагностики, реализуемый с использованием информационных технологий. Его монография «Дифференциальная диагностика заболеваний печени и желчных путей» выдержала 5 изданий и переведена на монгольский язык. Он являлся ведущим автором единственного в стране руководства «Особенности течения инфекционных болезней у лиц
пожилого и старческого возраста». В последние годы особое внимание О.А.Дунаевский уделял вопросам профилактики, диагностики и терапии ВИЧ-инфекции. Его перу
принадлежит более 190 научных и учебно-методических
публикаций, включая 8 монографий, под его руководством
выполнены и защищены 2 докторских и 14 кандидатских
диссертаций.
Организаторские способности Олега Арсеньевича особенно ярко проявились на посту ректора Калининского государственного медицинского института, который благодаря
его усилиям стал ведущим в стране по подготовке кадров
для практического здравоохранения.
О.А.Дунаевский входил в правление Всесоюзного и
Российского общества врачей-инфекционистов, был экспертом ВАК, являлся председателем областного отделения Российского детского фонда, почетным гражданином
города Твери. Его заслуги отмечены правительственными
наградами – орденами «Дружбы», «Знак Почета», «Трудового Красного Знамени», а также Золотой медалью Правительства ГДР.
Светлая память об Олеге Арсеньевиче Дунаевском, известном ученом, педагоге, враче, организаторе здравоохранения и прекрасном человеке навсегда сохранится в сердцах и памяти его учеников, коллег и друзей.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
171
Размер файла
1 024 Кб
Теги
614
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа