close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

270

код для вставкиСкачать
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
имени М.В. ЛОМОНОСОВА
Химический факультет
На правах рукописи
ПРЖЕВАЛЬСКИЙ Николай Михайлович
ПЕРИЦИКЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ
ПЕРЕГРУППИРОВКИ АЗА- И ТИАГЕКСАДИЕНОВ
02.00.03 — органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
ч. |.
диссертации на соискание ученой степени
доктора химических наук
Москва 2004
v
/
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Работа выполнена на кафедре органической химии Московской
сельскохозяйственной академии имени К.А. Тимирязева.
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор В.Г. Граник
доктор химических наук, профессор В.П. Литвинов
доктор химических наук, профессор П.Б. Терентьев
Ведущее предприятие:
Российский университет дружбы народов
Защита диссертации состоится «
12
» октября 2004 г. в
11°
аудитории « 446 » на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 при
Московском Государственном Университете им. М.В. Ломоносова по адресу:
Москва, 119899, ГСП-3, Воробьевы горы, химический факультет МГУ
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ
Автореферат разослан « 11 » сентября 2004 года
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат химических наук
//([ ^
Ю.С. Кардашева
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научноисследовательских работ кафедры органической химии Московской сельскохо­
зяйственной академии им. К. А. Тимирязева "Разработка теоретических основ,
методов анализа и синтеза веществ, имеющих сельскохозяйственное и биологи­
ческое значение" (номер государственной регистрации 8108550), поддержана
Грантами Международного научного фонда №5 Y0000 (1994-1995 гг.), Россий­
ского фонда фундаментальных исследований 93-03-32-095 (1996-1998 гг.) и
Фондом интеллектуального сотрудничества (проект №98098 "Цикл-2", 19982001 гг.).
Открытая в 1940 г. Коупом термическая перегруппировка гексадиена-1,5
(обратимая изомеризация, сопровождающаяся миграцией аллильной группы с
одновременным сдвигом двойной связи) явилась одной из основных реакций,
использованных Вудвордом и Хоффманом при создании теории перициклических реакций (1965 г.). Эта теория была разработана, главным образом, для уг­
леродных систем и включала только один пример [3,3]-сигматропных перегруп­
пировок с участием гетероатома (О) - перегруппировку Кляйзена.
Поэтому представлялась актуальной задача - расширить границы приме­
нения теории перициклических реакций за счет гетеросистем, включающих ато­
мы азота и серы. Многие молекулярные перегруппировки представляют собой
согласованные процессы, протекающие через циклическое переходное состоя­
ние. Однако, в каждом конкретном случае необходимы экспериментальные до­
казательства синхронности превращений. Это определяет постоянный интерес к
изучению таких процессов, что, в свою очередь, способствует развитию методов
направленного, в том числе регио- и энантиоселективного, синтеза гетероцикли­
ческих и ациклических соединений.
В качестве направления исследований было выбрано установление реак­
ционной способности полигетеро-1,5-гексадиенов и разработка приемов для доз
ЦНБ МСХА
Фонд научной литературы
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
казательства этого. Данная система потенциально способна к различным пере­
группировкам и трансформациям с образованием разнообразных соединений
(индолы, триптамшш, пирролы, пиразолы, тиазолы). Поэтому другой пробле­
мой, подробно проанализированной в работе, было выявление факторов,
влияющих на тот или иной вариант превращения гетерогексадиенов.
Цели исследования.
Главной задачей исследования явилось развитие теории перициклических
реакций: проверка возможности применения идей этой теории для гетеросистем
и разработка общего подхода к интерпретации механизма реакций с их участи­
ем.
С этой целью была изучена реакционная способность 3,4-диаза- и 1,6дитиа-3,4-диаза-1,5-гексадиенов. Обе структуры потенциально способны под­
вергаться [3,3]-сигматропной перегруппировке, аналогичной перегруппировке
Коупа. Однако,гс-электроныгетероатомов в 1,5-гексадиеновой системе могли
играть существенную роль и в согласованности процесса, и в разрешении или
запрете его по симметрии, и в катализе. Поэтому для установления механизма
перегруппировок были привлечены методы физической органической химии:
квантово-химические расчеты конкретных и модельных структур и реакций, ки­
нетические и изотопные исследования.
Второй целью работы было решение на развиваемой теоретической основе
ряда прикладных вопросов. Таких, как поиск новых реакций и перегруппировок
для гетерогексадиеновых систем, синтез новых потенциально биологически ак­
тивных веществ и их биотестирование.
Научная новизна.
Осуществлены реакции ари л гидразинов с у-хлоркарбонильными соедине­
ниями и солями пиперидинов и пирролидинов. Указанные реакции являются но­
выми методами синтеза триптаминов, гомотриптаминов и эзеринов. При изуче­
нии механизма данных реакций установлено, что они протекают через стадию
4
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
образования 3,4-диазагексадиенов (енгидразинов). Направление реакции суще­
ственно зависит от электронных и конформационных факторов, что позволяет
синтезировать гетероциклические системы типа тетрагидропиридазина, Л2пирролина, пиррола.
Впервые предложен единый подход к интерпретации механизма реакции
индолизации арилгидразонов по Фишеру. Подробное исследование региоселективности индолизации монозамещенных диарилгидразонов циклогексанона,
систематическое изучение кинетики термической и кислотно-катализируемой
перегруппировок арилгидразонов в индолы, а также влияние растворителей, за­
местителей и кислотности среды на скорость реакции, позволили сделать вывод
о согласованном характере образования связи С — С ([3,3]-сигматропная пере­
группировка). Эти данные подтверждены результатами квантово-химических
расчетов (методы MINDO/3 и связанный вариант теории возмущений в методе
МО ЛКАО ССП), впервые проведенных для модельных гетерогексадненовых
структур.
В результате выяснения деталей механизма реакции индолизации оказа­
лось возможным уточнить ряд общих закономерностей согласованных процес­
сов для гетеросистем и распространить найденные закономерности на другие
родственные реакции.
На основе [3,3]-сигматропной перегруппировки 3,4-диазагексадиенов раз­
работан удобный одностадийный метод синтеза новых перспективных произ­
водных индола, содержащих в 3-ем положении связь С(3) — гетероатом (N, S, О).
Показано, что термические перегруппировки моноацетил- и диацетилеигидразинов в индолы, а также азинов бензилалкилкетонов в пирролы, проте­
кают через стадию [3,3]-сигматропного сдвига.
Впервые обнаружена термическая [3,3]-сигматропная перегруппировка
1,2-диметил-1,2-ди(тиоароил)гидразинов в бис-(К-метиларилимидоил)дисульфиды. Данная реакция является первым примером перегруппировки Коупа, про­
исходящей в 1,6-дитиа-3,4-диаза-1,5-гексадиеновой системе.
5
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Найдена
новая
[3,3]-сигматропная
перегруппировка
бис-
тиоацилгидразинов в бис-тиоамиды янтарных кислот под действием литий гексаметилдисилазана. Показано, что эта перегруппировка может протекать и в
другом направлении, приводя к образованию производных пиразол-3-тиона.
Предложен новый общий метод синтеза бис-тетрафторборатов 2,3,4,5тетразамещенных 1,3,4-тиадиазолов из бис-(тиоацил)гидразинов. Одна из стадий
перегруппировки протекает по механизму 1,5-электроциклизации.
В результате цикла проведенных исследований развито самостоятельное
направление в химии гетерогексадиенов-1,5, связанное, во-первых, с использо­
ванием этих соединений в качестве ключевых исходных веществ, во-вторых, с
разработкой препаративных методов, позволяющих осуществлять различные
превращения этих соединений, и, в-третьих, с созданием теоретической базы
процессов, лежащих в основе этих методов.
Практическая значимость.
Разработаны новые методы синтеза функционально замещенных индолов,
триптаминов, гомотриптаминов, пирролов, пиразолов, пиразолтионов, тиадиазолов.
Найдены
условия
изомеризации
дитиоароилгидразинов
в
бис-
и
тиа-
имидоиддисульфиды и амиды дитиоянтарных кислот.
Кинетическое
и
квантово-химическое
исследование
аза-
перегруппировок Коупа расширило возможности для поисковых работ теорети­
ческого и практического характера: изучения новых перициклических реакций,
установления их механизмов, отыскания новых путей конструирования гетеро­
циклических соединений, которые могут представлять, интерес как для тонкого
органического синтеза, так и для практического использования.
Публикации и апробация работы.
Результаты работы докладывались и обсуждались на III Симпозиуме по
химии и технологии гетероциклических соединений горючих ископаемых (До6
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
нецк, 1978), II Всесоюзной конференции по химии гетероциклических соедине­
ний (Рига, 1979), III Всесоюзной конференции по химии гетероциклических со­
единений (Ростов-на-Дону, 1983), V Всесоюзном коллоквиуме и I Всесоюзной
конференции "Химия, биохимия и фармакология производных индола" (Тбили­
си, 1981, 1986), IV Московской конференции по органической химии и техноло­
гии (1985), 18 и 19 Всероссийских конференциях по химии и технологии орга­
нических соединений серы (Казань, 1992, 1995), 7th и 9th Blue Danube Symposi­
ums on Heterocyclic Chemistry (Eger, Hungary, 1998, Tatranska Lomnica, Slovak
Republik, 2002), Международной научной конференции "Органический синтез и
комбинаторная химия" (Звенигород, 1999), Всероссийской конференции "Азот­
содержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение" (Астрахань, 2000), 1ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста
(Суздаль, 2000), 1-ой международной конференции "Химия и биологическая ак­
тивность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001), XVII Менделе­
евском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003).
По теме диссертации опубликовано 26 статей, тезисы 14 докладов, полу­
чено 1 авторское свидетельство.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения трех глав: литературного обзора (глава
I), обсуждения результатов (глава II) и экспериментальной части (глава III). Ли­
тературный обзор посвящен использованию аза-перегруппировки Коупа в орга­
ническом синтезе. Во второй главе (разделы П.1-П.6) изложены результаты экс­
периментальных исследований, выполненных автором, и их обсуждение. Глава
III содержит экспериментальные данные по указанным выше разделам.
Материалы диссертации изложены на 382 стр., включая 25 рисунков и 65
таблиц. Библиография насчитывает 511 ссылок.
Отдельные части диссертации выполнены с участием аспирантов Л.Ю.
Костроминой (раздел II.2) и Н.С. Скворцовой (раздел Ш.З), которым автор при-
7
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
носит свою благодарность. Автор выражает искреннюю признательность про­
фессорам И.И. Грандбергу и JB.H. Дрозду] за неоценимую помощь в работе.
Содержание работы
Введение
На кафедре органической химии ТСХА И.И. Грандбергом с сотрудниками
в 1965 г. была открыта реакция образования триптаминов из арилгидразинов и угалогенкарбонильных соединений, оказавшаяся чрезвычайно перспективной для
синтеза целого ряда индольных систем. С помощью этой реакции сравнительно
легко были получены триптамины с разнообразными заместителями в любых
положениях ядра и боковой цепи.
Известно, что многие аналоги триптаминов - эзерины, эзеролины, триптофолы, гомотриптофолы и т.д. являются скелетной основой ряда крайне интерес­
ных природных физиологически активных веществ. Поэтому важным стимулом
для дальнейшего расширения сферы применения обнаруженной реакции и поис­
ка новых перегруппировок явилось изучение механизма процесса (раздел I).
В ходе исследований было установлено, что механизм реакции образова­
ния триптаминов имеет общие черты с механизмом реакции индолизации по
Фишеру. В частности, обе реакции протекают через стадию образования проме­
жуточного енгидразина [сравни (4), схема 2, раздел I и (Л), (М), схема 3, раздел
И].
Вместе с тем, ряд литературных данных противоречил общепринятой кон­
цепции об электрофильном характере основной стадии реакции Фишера — ста­
дии образования новой связи углерод - углерод.
В связи с этим было исследовано влияние заместителей в модельных диарилгидразонах на региоселективность процесса, изучена кинетика реакции Фи­
шера, выяснено влияние электронных факторов и кислотности среды на ско­
рость индолизации. Полученные результаты позволили отнести ключевую ста­
дию реакции к [3,3]-сигматропной перегруппировке (раздел II).
g
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Схема 1
-NH,
Триптамины
О
Пирролы
/ \
Y
- v - ^ \
Амиды
дитиоянтарных кислот
Пирролины
,N~
Тиопиразоловы
Пиридазины
Тритиоланы
Тиадиазолы
Развиваемая концепция согласованного процесса стадии разрыва связи ге­
тероатом - гетероатом и образования связи углерод - углерод была успешно
применена для предсказания новых реакций и интерпретации их механизма
(схема 1). Так, обнаружены превращения гексадиенов типа A (X=Y=N, 2=C) в
эзерины, триптамины, гомотриптамины, пирролины, пиридазины (раздел I),
пирролы, функционально замещенные индолы (раздел III), найдены перегруп­
пировки дитиоароилгидразинов и дитиоацилгидразинов (A, X=Y=N, Z=S) в ди9
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
сульфиды, амиды дитиояитарных кислот, тиопиразолоны (раздел III, IV). От­
крыта новая молекулярная перегруппировка гетерогексадиенов A (X=Y=N, Z=
S) в тиадиазолы, тритиоланы (раздел IV).
Раздел I. Механизм реакции образования триптаминов и их производных
Термическая перициклическая реакция гекса-1,5-диенов (Б) [(Б)з=£(Г)], на­
зываемая перегруппировкой Коупа, относится к классу [3,3]-сигматропных про­
цессов, протекающих через шестичленное переходное состояние (В).
ь
в
г
Замена одного или нескольких атомов углерода в диене (Б) на атомы азота
(X, Y) или серы (Z) приводит к соответствующим аза- или тиа-гексадиеновым
системам, а перегруппировки таких гетерогексадиенов [переход (А)гг(Д)] назы­
вают аза- или тиа-лерегруппировками Коупа.
Z
Z
n 31
AX_YA «
X
У
2—Z
-Ч Ух
А
у
Д
Когда в 3,4-диазагексадиене-1,5 A (X=Y=N, Z=C) одна двойная связь
включена в ароматическое ядро, возникают енгидразины (Е) и (Е'), перегруппи­
ровка которых в диенонимины (Ж) и (Ж') представляет стадию образования уг­
лерод — углеродной связи в синтезе индолов (3) по Фишеру, и в синтезе трипта­
минов (И) по Грандбергу.
Различие этих реакций заключается в дальнейшей судьбе диенониминов
(Ж) и (Ж'): в реакции Фишера индольяое ядро (3) образуется в результате отще-
ю
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
пления аммиака, а по Грандбергу (J-атом арилгидразона переходит в аминоэтильную часть молекулы триптамина (И).
II
-N-ГГ
R 3]_
ri?^-~,
,
J-
^ ^ N
E
ряд стадий
Ж
OA-CXCL^
Ж'
Образование триптаминов типа (И) по обычной схеме реакции Фишера
через стадию Р-хлорэтилиндола и последующей заменой в нем атома галогена
выделяющимся аммиаком представлялось маловероятным. Во-первых, процесс
проходил в нейтральной среде, которая и оставалась практически нейтральной в
течение всей реакции, тогда как известно, что у-хлоркарбонильные соединения
вступают в реакцию Фишера с образованием Р-хлорэтильных производных ин­
дола лишь в кислых средах. Во-вторых, процесс гладкой замены галоида на пер­
вичную аминогруппу требует значительного избытка аммиака и не проходит с
такими высокими (до 98%, как мы наблюдали) выходами.
Поэтому, исходя из общих положений о механизме реакции индолизации
по Фишеру, была предложена следующая схема процесса, которая хорошо объ­
ясняла экспериментальные факты (схема 2).
Как видно из схемы, арилгидразин (1) реагирует с карбонильной группой
альдегида или кетона (2), содержащего в у-положении галоген, с образованием
арилгидразона (3). Последний в условиях реакции изомеризуется' в енгидразин
и
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
(4) и циклизуется в гидрогалогенид N-анилинопирролина, существующий в виде
таутомерной емеси 2-х форм - Д1 (5) и Д2 (6). В структуре (6) происходит [3,3]сигматропный сдвиг, приводящий к диенонимину (7), который ароматизуется,
давая гидрогалогенид Р-(о-аминофенил)пирролина (8).
Далее происходит присоединение NR'H-группы по связи ^C=N—
и обра­
зование трициклической структуры эзерина (9), из которой путем отщепления
протона и раскрытия пирролидинового цикла возникает гидрогалогенид триптамина(Ю).
Доказательства в пользу предложенной схемы 2 получены в результате
выделения ряда промежуточных продуктов реакции, исследования процесса с
помощью изотопа 15N и изучения электронных и конформационных факторов,
влияющих на ход перегруппировки.
Схема 2
Механизм образования триптаминов и их производных
12
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
"NH R"^
~)
N
A'
HX
A
1 R
A •HX
NH2 • HX
X = CI, Br,
R = любой заместитель, кроме
аминогруппы
R1, R2 = H, алкил, арил
10
1.1. Промежуточные продукты реакции
В обычных условиях синтеза 2-метилтриптамина (кипячение фенилгидразина и у-хлорпропилметилкетона в водно-спиртовой среде) не удается выделить
какое-либо промежуточное соединение. Однако, при смешивании эквимолярных
количеств фенилгидразина и у-хлорпропилметилкетона в бензоле и выдержива­
нии при комнатной температуре в течение часа образуется продукт, оказавший­
ся,
по
данным
ЯМР,
ИК-
и
УФ-спектроскопии,
фенилгидразоном
у-
хлорпропилметилкетона (11) — промежуточным соединением типа (3) в схеме 2.
При нагревании гидразон
(11) быстро превращается в гидрохлорид 2-
метилтриптамина (12).
HCI
11
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Следующая, вторая стадия реакции, согласно предложенному механизму,
должна привести к N-анилинопирролину [(5)=*(6)]. Мы предположили, что за­
местители в орто-положениях бензольного ядра должны затруднить процесс пе­
рехода [(б)-»(7)]. Действительно, при кипячении мезитилгидразина с ухлорпропилметилкетоном в обычных условиях образуется Ы-мезидино-Д2-2метилпирролин (13) - промежуточное соединение типа (6).
При анализе УФ-спектров этого соединения в водном спирте при изме­
няющихся значениях рН было обнаружено, что в кислой среде (рН=3,5) появля­
ется дополнительный максимум в области 325 нм, который становится резко
выраженным при рН=1,6. При этом максимумы при 235 и 238 нм почти исчеза­
ют. Все это ясно указывает на переход М-мезидино-А2-2-метилпирролина (13) в Д'-форму (13а).
3
Н,с
Ц ^ ^ - NH
N H ,
-н+
сн,
сн,
н
няс
CI
3
N^N^
HCI
н,с
-н+
13а
Если в качестве карбонильной компоненты в синтезе триптаминов исполь­
зовать у-галогенкетон, содержащий в а-положении к карбонильной группе алкильный заместитель, то образуется соединение эзеринового ряда (14), являю­
щееся промежуточным продуктом типа (9) на схеме 2 в предпоследней стадии
реакции.
СН,
ы _~мн 3
~Э
ЛЖП
14
14
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
1.2. Исследование процесса с помощью изотопа ,SN
Согласно рассматриваемой схеме 2, в образовании аминогруппы аминоэтильной части молекулы триптамина участвует Р-атом азота фенилгидразина, а
а-атом азота фенилгидразина входит в пирролъный фрагмент индола.
С целью получить подтверждение этому, было проведено исследование
реакции образования 2-метилтриптамина из фенилгидразина, меченого изото­
пом 15N по а-атому азота.
Для этого анилин-15М по обычной реакции был превращен в фенилгидразин, в котором, таким образом, изотоп ,5N находился в а-положении (исходный
анилин СбН5-15ЫНг содержал 14.2% изотопа 15N). Нагревание данного гидразина
в обычных условиях с 7-хл°Р п Р опилметилк етоном в спирте привело к 2метилтриптамину. В случае правильности схемы 2, последний должен был бы
содержать изотоп 15N в положении 1 ядра индола.
Другой 2-метилтриптамин был синтезирован из фенилгидразина, получен­
ного при обработке обычного анилина нитритом натрия, содержащим 10.4%
изотопа I5N. В этом случае фенилгидразин имел изотоп I5N в р-положении и в
реакции с тем же хлоркетоном образовался бы (при условии достоверности схе­
мы 2) 2-метилтриптамин, меченный изотопом
I5
N в аминогруппе 3-(р-
аминоэтильного) остатка.
Ранее было показано, что основным процессом диссоциативной ионизации
триптаминов, в том числе 2-метилтриптамина, является распад по Р-связи аминоэтильной группы с отщеплением группы CH2-NH2 c образование иона хинолиния с т/е 144 (максимального в спектре).
С другой стороны, в этом варианте распада образуется и ион с т/е 30, со­
ответствующий иону [СНг-ИНг]*При изучении масс-спектра 2-метилтриптамина, полученного из меченно­
го в а-положении фенилгидразина, наблюдалось относительное увеличение пи­
ка иона с т/е 175 на 11.4% и для пика иона с т/е 145 на 11.3%, а интенсивность
пиков ионов с т/е 31 в обычном 2-метилтриптамине и его аналоге с атомом Т^
is
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
в ядре, остаются примерно одинаковыми (0.68-0.79). Это однозначно указывает
на то, что изотоп l5N находится в ядре индола.
о&
.сн,
+//
N
-CH,NH,
\
Н
m/el44
++
м
m/el74
-[CUH,„N]
*. [CHj-NH2]
m/еЗО
При рассмотрении масс-спектра 2-метилтриптамина, полученного из фенилгидразина-Р-15М, наблюдалось примерно двукратное увеличение интенсив­
ности пика иона с ш/е 31, соответствующего иону [CH2-NH2]+ (1.42%), по срав­
нению с интенсивностью аналогичного иона в немеченом 2-метилтриптамине
(0.68%) и триптамине, меченом по индольному азоту (0.79%), что указывает на
наличие изотопа N именно в аминоэтильной группе триптамина.
1.3. Электронные и конформационные факторы
Для получения некоторых количественных характеристик протекающих
процессов, проведены квантово-химические расчеты ряда исходных систем (со­
вместно с В .И. Минкиным, РГУ).
Согласно схеме 2, одной из основных стадий процесса является внутримо­
лекулярная кватернизация Р-атома азота [(4)~(5)]. Сравнение я-электронных
плотностей на а- и Р-атомах азота различных гидразинов ясно показывает, что
р-атом азота является гораздо более основным, поэтому образование при кватернизащга N-анилинопирролина (17), а не тетрагидропиридазиновой системы
типа (18), является вполне закономерным.
16
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
N—N
I
H
17
CH.
Полученные расчетные данные подтвердили также общепринятый теперь
вывод о существовании арилгидразонов в гидразонной (19), а не енгидразинной
(20) форме [сравни (19) и (20)].
-и
CH,R
N
I
н
CH,R
NH-NHr-
I
н
Д Е^ = 23 ккал/моль
19
20
Несмотря на то, что для образующегося анилинопирролина [(5)~(6)] гидразонная форма (5) является энергетически более выгодной [см. (19)^(20)] при­
мерно на 23 ккал/моль, в реакцию вступает таутомерная енгидразинная форма
(6), в которой атомы углерода 1 и 6 расположены достаточно близко для завязы­
вания связи С-С.
Наряду с электронными, значительное влияние на ход процесса оказывают
и конформационные факторы. Так, например, реакция фенилгидразина с ухлорпропилфенилкетоном, протекающая через стадию образования гидразона
(16), приводит к тетрагидропиридазину (18) вместо ожидаемого триптамина.
л-Электронные плотности на атомах азота в молекулах гидразонов (15) и
(16) не отличаются настолько, чтобы быть причиной переориентации при внут17
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
римолекулярнои кватернизации. Причину изменения направления реакции
удачно объяснил конформационный анализ молекул гидразонов, которые могут
существовать в син- или анти-формах.
Н
Н
N1
i
Л' Ч
°-V Г\
R
Ph
син-
Н* Н
H,C
3
5
анти-
В анти-форме имеются стерические предпосылки для удобной атаки фраг­
мента -СНг-О лишь на наиболее основный (З-атом азота.
В случае гидразона (16) в силу я, я-сопряжения фенильное ядро стремится
расположиться в плоскости фрагмента 2, 3, 4, вследствие чего становится стерически невозможным наличие анти-формы и гидразон практически может суще­
ствовать лишь в виде син-формы. В этой форме атаке группы —СН^-О может
подвергаться только а-атом азота , но не р-, хотя последний является более ос­
новным.
Правильность этих соображений подтвердило выделение в обычных усло­
виях проведения реакции дифенилгидразона фенил-у-хлорпропилкетона (22).
22
Пиридазин не образуется из-за сильно пониженной основности а-атома
азота, а триптамин - из-за существования гидразона в син-форме. Лишь в значи­
тельно более жестких условиях (160°С, 5 часов) идёт изомеризация син-формы в
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
анти-форму, и образуется соответствующий триптамин. Затрудненность кватернизации не вызывается наличием фенильного заместителя у ct-N-атома, так как
дифенилгидразин (21) с у-хлорпропилметилкетоном легко при 60°С даёт 1фенил-2-метилтриптамин.
1.4. Синтез 3-алкиламиноиндолов из арилгидразинов
и циклических виниламинов
Поскольку ключевым интермедиатом в схеме 2 синтеза триптаминов явля­
ется енгидразин (4) [или (6)], мы предположили, что он может возникнуть при
взаимодействии арилгидразинов с циклическими виниламинами — пирролином и
тетрагидропиридином.
Действительно, оказалось, что 3-х часовое нагревание смеси эквимолярных количеств гидрохлорида фенилгидразина (23) и а-метилпирролина (24) в
диметилформамиде
приводит
к
2-метил-3-(2'-этиламино)индолу
метилтриптамину) (30) с выходом 78%.
.XD
-NH' NH 3 CI
ucr
3
-мI
Н CI
Н Н нксуД
24
23
2CI
25
ж
^гО.
1 Д
СН3 NH3
Н
Cab
I J \ ~"* NH3
НН Н
2С1~
2CI
26
27
Н
^ Н . ыЫ 1
^N^CH3)
Н NH 3
28
2СГ
NH3
2СГ
29
19
-NH<
- HCI
(2-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
30
Вначале фенилгидразин присоединяется к пирролину с образованием соли
(25), в которой происходит раскрытие пирролидинового цикла и переход в енгидразин (26). Далее осуществляется [3,3]-сигматропная перегруппировка
[(26)—(27)], ароматизация диенонимина, циклизация анилина (28) в индолин
(29) и, наконец, превращение последнего в триптамин (30) с отщеплением ам­
миака.
По аналогичной схеме из фенилгидразина и тетрагидропиридинов (31 а, б)
образуются гомотриптамины (32а, б, выход 75 и 72%), содержащие алкильные
заместители как в боковой цепи, так и у атома азота аминопропильного фраг­
мента молекулы.
+
-
N H -NH 3 CI
+
^ ^
А
^
а
23
32 а, б
31а, б
31,32:
a ) R , = Mc,R 2 = H,X = CI;
б) R1 = R1 = Me, X = I
Таким образом, найден новый метод синтеза триптаминов и гомотриптаминов из арилгидразинов и циклических виниламинов. Получено еще одно под­
тверждение универсальной способности 3,4-диазагексадиеновой системы всту­
пать в перегруппировку по схеме сигматропного [3,3]-сдвига.
20
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Раздел II. Механизм индолизации арилгидразонов по Фишеру
Перегруппировка арилгидразонов (реакция Фишера) остается до настоя­
щего времени важнейшим методом построения иидольного ядра, являющегося
основным структурным фрагментом разнообразных биологически активных со­
единений.
Общепринятая схема реакции Фишера, впервые предложенная Г. и Р. Робинсами и в дальнейшем уточненная рядом исследователей, представлена на
схеме 3.
Схема 3
К началу наших исследований большинство промежуточных продуктов
[(Л) - (П)] перегруппировки [(К)—(Р)], а именно: енгидразин (Л), диенонимин
(Н), имин (О), амин (П), превращающихся далее в соответствующие индолы (Р),
были выделены и установлено их строение.
Вместе с тем, утвердившаяся гипотеза об электрофильном характере ста­
дии образования связи С-С [(Л)-*(М)т^(Н)] вызывала большие сомнения из-за
21
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
несоответствия ряду экспериментальных данных (анализ этих данных приведен
в работах, выполненных на кафедре органической химии ТСХА). Мы предложи­
ли рассматривать эту важнейшую стадию [(Л)-*(М)г=(Н)] с точки зрения прин­
ципа сохранения орбитальной симметрии как [3,3]-сигматропную перегруппи­
ровку 3,4-диазагексадиена (Л). Для подтверждения этой точки зрения были ис­
пользованы критерии, выработанные теорией перициклических реакций Вудворда-Хоффмана, и позволяющие отличить согласованные процессы ([3,3]сдвиг) от ступенчатых SE. ДЛЯ первых характерны: малое влияние заместителей
на региоселективность процесса, первый порядок реакции, сравнительно не­
большие изменения скорости при введении заместителей различной электрон­
ной природы или замене растворителя, большие отрицательные значения энтро­
пии активации.
Ниже изложены экспериментальные данные, полученные нами при изуче­
нии кинетики и механизма реакции индолизации.
IT.1. Прямое подтверждение протекания реакции индолизации по Фишеру
по схеме сигматропного [3,3]-сдвигя
С целью экспериментального подтверждения концепции о согласованном
характере стадии образования связи углерод-углерод в реакции индолизации
[(Л)—(М):=(Н), схема 3], мы исследовали циклизацию по Фишеру монозамещенных в одном из ядер а,а-дифенилгидразонов циклогексанона. Кроме этого,
для сравнения изучено поведение моно-меюа-замещенных хлорацетилдиариламинов в реакции Штолле.
П.1.1. Циклизация /tapa-замещенных а,а-дифенилгидразонов
циклогексанона
Данная модельная схема выбрана исходя из следующих соображений.
Ожидали обнаружить сильное влияние электронодонорных и электроноакцеп22
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
торных заместителей в гидразоне (33) на направление циклизации в том случае,
если образование связи С-С происходит по схеме электрофильного замещения;
другими словами, должен был преобладать один из тетрагидрокарбазолов [(34),
если R-донор, или (35), если R-акцептор].
^
34 а, 6
Вместе с тем, если рассматривать превращение [(Л)—(М)=*(Н)] с позиций
принципа сохранения орбитальной симметрии, то есть как согласованный про­
цесс, в котором шестичленное переходное состояние (М) имеет вид двух выс­
ших занятых молекулярных орбиталей типа аллильных радикалов (М„), то в
этом случае влияние радикала R в гидразоне (33) невелико и должны образо-
tt
N-N
м
Л
м.
ваться оба возможных изомера (34) и (35) примерно в равных соотношениях.
При исследовании циклизации гидразонов (33 а, б) в различных условиях
обнаружено, что в результате реакции всегда образуется смесь изомерных тетра­
гидрокарбазолов (34 а, б) и (35 а, б), причем их соотношение примерно равно.
23
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Циклизацию проводили нагреванием соответствующих исходных реагентов
(диарилгидразин и циклогексанон) в изопропиловом спирте в присутствии ки­
слот, термическую индолизацию — в диэтиленгликоле.
Таблица 1
Количественное соотношение
образующихся изомерных тетрагидрокарбазолов 34 а, б и 35 а, б
Масс
Среднее
Масс
ГЖХ
Среднее
Выход
суммы
изомеров,0/»
R=C1
Выход
суммы
изомеров,%
Условия
проведения реакции
Соотношение изомеров 34 а, б / 35 а, б
R=OCH3
7951
80:20
80:20
60
34:66
35:65
33:67
34:66
70
— "А о 76:24
78:22
77:23
65
32:68
33:67
30:70
32:68
72
62:38 62:38
62:38
40
32:68
32:68
31:69
32:68
55
i
S
'5
sis
Этиленгликоль
(термически)
о <59"
Количественное соотношение образующихся изомерных тетрагидрокарба­
золов (34 а, б) и (35 а, б) определяли независимо методами ГЖХ, ИК- и массспектрометрии. Все методы дали совпадающие результаты, приведенные в таб­
лице 1.
Как видно из данных таблицы 1, даже в случае такого сильного электронодонорного заместителя, как метокси-группа, в значительных количествах обра24
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
зуется изомер (35 а), то есть возникает новая связь С-С с незамещенным аро­
матическим ядром. В том случае, когда R=C1, образуется большее количество
изомера (34 б). Однако соотношение изомеров (34 б : 35 б) еще ближе к 1, чем
при R=OCH 3 . Вместе с тем, хорошо известно, что относительные скорости реак­
ций электрофильного замещения в анизоле примерно в 107 - 10 ш раз выше, чем
в хлорбензоле.
Эти данные подтверждают правильность концепции образования связи
С-С
на второй стадии реакции Фишера по схеме сигматропной [3,3]-
перегруппировки.
Строение изомерных тетрагидрокарбазолов (34 а, б) и (35 а, б) было под­
тверждено их встречным синтезом из карбазолов (36 а, б) и (37) по реакции
Ульмана.
С и * К,СО,
N
\
н
н
36 а, б
34 а, б
2*
Си г , К-,С03
'-0~ о м
37
ОМе
35 6
34-36:
a)R = OCR,;6)R = Cl
25
35 а
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
II.1.2. Циклизация мета-зямещенных а,а-дифенилгидразонов
циклогексанона
С целью устранить возражения об относительно слабом влиянии замести­
телей R в и-замещённых диарилгидразонах на сравнительные скорости реакции
электрофильного замещения (замещение идёт в .мелш-положение, считая от R),
мы исследовали циклизацию моно-.метоа-замещенных дифенилгидразонов цик­
логексанона, в которых донорный (К=ОСНз), либо акцепторный заместитель
(R=C1) находится в орто- или пора-положении относительно места атаки.
со
6
38 а, б
39 а, б
>
40 а, б
38-41:
а) Н = OCHj; б) R = CI
R
41 а, б
При реализации электрофильного механизма реакции Фишера должны
были бы образовываться лишь изомеры (39 а) и (40 a) (R=OCH3), либо соедине­
ние (41 б) (R=C1). При согласованном механизме среди продуктов реакции
должны присутствовать все 3 возможных изомера (39 а, б - 41а, б) в сравнимых
количествах.
Данные таблицы 2 показывают, что при наличии в бензольном ядре метокси-группы отношение суммы тетрагидрокарбазолов (39а + 40а) к изомеру (41а)
составляет 46:54 (среднее значение 3-х опытов, табл. 2). Если же R=C1, то анало­
гичное соотношение (396 + 40б):(41б) равно 26:74. Следовательно, образование
26
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
изомерных тетрагидрокарбазолов (39а, 6 - 41а, б) в близких соотношениях при
различных условиях опыта (количественное соотношение определяли независи­
мо методами ПМР, ПК- и масс-спектрометрии, ГЖХ) указывает на то, что ос­
новная стадия реакции индолизации осуществляется по механизму сигматропной [3,3]-перегруппировки.
Таблица 2
Количественное соотношение
образующихся изомерных тетрагидрокарбазолов 39 а, б — 41 а, б
Условия
проведепия реакции
Соотношение изомеров 39 а, б + 40 а, б / 41 а, б
Выход суммы
изомеров, %
Среднее
по 3-м методам
Выход суммы
изомеров, %
R=C1
Среднее
по 3-м методам
R=OCH 3
(20+321 (23+241 (14+271
48
53
59
43:57
85
17:83
(7+8)
80
(6+14}
80
17:83
70
8 О 5 (23+331 (30+341 (17+20)
36
63
и — с- 45
52:48
90
23:77
(8+11)
81
(15+251
60
27:73
70
53:47
48
32:68
(7+15)
' 78
(37+5)
58
35:65
40
а.
/-СзНтОН, на­
сыщенный
НС1
С
S
Я
С
3
+
-г"
*-^
Диэтиленгликоль
(термически)
. 1
(19+40) (12+44) (15+301
41
44
55
Исходные моно-лиеяю-замещенные диарилгидразины для проведения ин­
долизации синтезированы по схеме: анилин - • дифениламин (42) —»
нитрозодифениламин (43) -> а,а-диарилгидразин (44).
*
27
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
,NH,
^N=0
J
NH,
43
42
44
42 • 44:
a)R = OCH 3 ,6)R=Cl
Тетрагидрокарбазолы (39-41) получены встречным синтезом из тетрагидрокарбазолов (45, 46, 37) реакцией Ульмана.
R
JO*
N—N
I
Н
45 а, б
46 я, б
a)R = OCH 3 ;6)R = Cl
Си2* IC.CO,
Си 2 , KjC0 3
ь
6
39 а, б
2*
40 а, б
Си2! KgCO,
Си2, К,СР3
N
h
CI
41а
416
28
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
III. 1.3. Моно-дее/иа-замещенные хлорацетилдиариламины
в реакции Штолле
Как было показано в разделе II. 1.1, различие в скоростях реакций электрофильного замещения для монозамешенных бензолов с донорными и акцептор­
ными заместителями всегда больше 107. Однако, оставалось не ясным, сохраня­
ется ли такое различие и при внутримолекулярном электрофильном замещении.
Мы полагали, что для решения этого вопроса подходит реакция Штолле,
широко используемая для синтеза различных производных оксиндола. Вместе с
тем, данные о влиянии заместителей на соотношение изомерных Nарилоксиндолов, образующихся в условиях реакции Штолле (А1СЬ, 150-160°С)
монозамешенных хлорацетилдиариламинов (47), отсутствовали.
AICL
47 а, б
СХх
47-50: a)R = OCH3,6)R = CI
При нагревании .м-метоксихлорацетиддифениламина (47а) с двукратным
мольным количеством хлорида алюминия при 150-160°С в течение 2 часов обра­
зуются оксипроизводные оксиндолов (48) и (49) (R=OH), которые легко метили­
руются диметилсульфатом в щелочной среде, давая смесь изомеров (48а) и
(49а). В аналогичных условиях из jw-хлорацетилдифениламина (476) образуется
только оксиндол (506). Состав продуктов исследованных реакций установлен с
помощью методов ПМР и ГЖХ и подтвержден встречным синтезом. Специаль29
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ными опытами показано, что изомеры (49-50) не превращаются друг в друга в
условиях реакции и, следовательно, процесс идет в условиях кинетического кон­
троля. Эти данные ясно говорят о высокой селективности атаки карбкатиона на
фенильные ядра с донорными заместителями.
Таким образом, результаты, описанные в разделах II.1-II.1.3, явились пер­
вым прямым подтверждением концепции [3,3]-сдвига на стадии образования
связи углерод-углерод в реакции Фишера. В более общем плане этот вывод по­
зволил распространить критерии, применяемые для распознавания согласован­
ных процессов, происходящих в системах с углеродными атомами, на гетерогексадиеновые структуры.
II.2. Кинетика индолизации арилгидразонов по Фишеру
Объектами исследований были выбраны монозамещенные арилгидразоны
циклогексанона и циклогексенилгидразины, содержащие заместители различной
электронной природы в арильном ядре и при атомах азота. Схема синтеза ука­
занных соединений представлена ниже (схема 4).
Арилгидразоны циклогексанона, не содержащие заместителей при а-атоме •
азота (серия А, 53 а-л) и N-метиларилгидразоны циклогексанона (серия Б, 59 аж) синтезированы из соответствующих анилинов (51) через гидразины (52, 58);
последние, кроме того, непосредственно были превращены в эталонные тетра­
гидрокарбазолы (54, 55,60, 61).
Циклогексенилгидразин (65) синтезирован из N-метилфенилгидразина
(58а); енгидразин (68) получен из антипирина (66).
Выбор модельных соединений (53), (59), (65), (68) обусловлен тем, что, вопервых, они легко и с высоким выходом превращаются в тетрагидрокарбазолы
(54), (55), (60), (61). Во-вторых, перегруппировка енгидразинов (65), (68) позво­
ляет в "чистом виде" изучить основную стадию реакции Фишера [(65), (68) —•
(69)], так как она в этом случае является лимитирующей.
зо
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Схема 4
1.n-TsCl
2.MejS04
1.NaN02/HCI
2. SnCI2 • 2H20
NH-NH,
a
0
r^
NHCH,
NH,
56
R
NaN02
i HCI
"«"-He.
N-NO
IS—*r^^
p- a_r ^- coo
.. -NH
/ \
CH, CH3
н
CH3
CH,
сн э
68
Серия A: 51-53 R = H (а), 3-СН3 (б), 4-СН3 (в), 3-С1 (г), 4-С1 (д), 3-ОСНз (е), 4-ОСН3 (ж), 4-Br
(3), 4-C0 2 Et (и), 4-CN (к), 4-N0 2 (л);
54 R = H (а), 5-СНз (б), 6-СН3 (в), 5-С1 (r), 6-Cl (д), 5-ОСНз (е), 6-ОСН3 (ж), 6-Вг
(з), 6-COjEt (и), 6-CN (к), 6-N0 2 (л);
55 R = 7-СНз (б), 7-С1 (г), 7-ОСНз (е).
31
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Серия Б: 51,56-59 R = Н (а), 3-СН3 (б), 4-СН} (в), 3-С1 (г), 4-С1 (д), 3-ОСН3 (е), 4-ОСН3 (ж);
60 R = Н (а), 5-СН3 (б), б-CHj (в), 5-С1 (г), б-Cl (д), 5-ОСН3 (е), 6-ОСН3 (ж);
61 R = 7-СН3 (6), 7-С1 (г), 7-ОСН3 (е).
0^О - 5DuO
A'A
[3,3]
N-N
t
?UwkJ
R1
53 (R« - H)
59 (R> - CH,)
R'H
70
71
•NH,
X)
Кн
N-N
з
65 (R> = CHj)
68 (R> = H)
H
w^w^
J
N N^
- CH3NH2
4^
< t I
R CH,
69
54,55(R' = H)
60,61(R l = CH;,)
В качестве широко исследуемых моделей выбраны арилгидразоны, по­
скольку они более устойчивы и доступны в синтетическом плане, чем енгидразины, и, кроме того, именно гидразоны чаще всего служат исходным материа­
лом в препаративных синтезах индолов.
Спектрофотометрическим методом с использованием тестов на число
компонентов среды показано, что изучаемые системы (гидразон —> карбазол, енгидразин —* карбазол) являются двухкомпонентными закрытыми. Иными слова­
ми, константы скорости реакций (проводимых в безводных растворителях), рас­
считанные по убыванию исходного соединения и возрастанию продукта реак­
ции, совпадают.
Дифференциальным и интегральным методами был определен первый по­
рядок реакции в обеих изученных системах. Уравнение первого порядка для оп­
ределения констант скоростей спектрофотометрическим методом представлено
выражением (I). Для вычисления наблюдаемой константы скорости (К„„ал.) ис-
32
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
пользовано более универсальное уравнение (II), в котором концентрации (С) со­
единений определены номографическим способом.
Кш2Ж.ъ.&1&
(I)
К-_2Ш.1ё.^
(н)
где t - текущий момент времени (сек);
С и Дл - молярная концентрация (моль/л) и оптическая плотность:
Со и Д* ~ в н а ч а л е реакции,
Qt и д* — текущие,
Ст и д' - в конце реакции.
Относительная ошибка при вычислении (Кнабл.) не превышает 5%.
С помощью кинетического метода изучено влияние растворителей, элек• тронных факторов и кислотности среды на скорость реакции индолизации.
II.2.1. Влияние растворителей на скорость индолизации арилгидразонов
С целью количественной оценки влияния растворителей на скорость пере­
группировки арилгидразонов в тетрагидрокарбазолы была исследована кинетика
этого процесса в протонных и апротонных растворителях (этиленгликоль, декан,
диамиловый эфир); их выбор обусловлен прозрачностью в области 200-400 нм в
УФ области и возможностью проведения реакции в широком интервале темпе­
ратур (20-150°С). Данные о скоростях термической и кислотно-катализируемой
перегруппировках л*-замещенных арилгидразонов серий А и Б приведены в таб­
лице 3, енгидразина (65) - в таблице 4.
Полученные результаты (табл. 3 и 4) показывают, что для гидразонов (53),
(59) и енгидразинов (65) реакция индолизации мало чувствительна к ионизи­
рующей способности растворителя. Это означает, что в процессе реакции про­
исходит небольшое изменение в разделении зарядов между основным и пере­
ходным состояниями. Другими словами, переходное состояние ключевой стадии
33
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
реакции [(70) —* (71)], [(65), (68) —• (69)] является малополярным, что свиде­
тельствует в пользу согласованного характера этой стадии.
Таблица 3
Влияние растворителей на скорость индолизации гидразонов
(серия А - 53, серия Б - 59)
R1
Условия
реакции
Т
е
Р
м
и
ч
е
с
к
а
я
ов
№
соеди
не­
ния
Заместитель
R
R1
53а
Н
И
536
СН3
И
59а
Н
СН3
596
СН3
СН3
и
140°С
130°С
П0°С
14.1
16.3
25.0
26.7
120°
13.0
13.8
14.1
28.2
2.5
2.7*°
5.6*
4.6*
80°
1.2
1.1
1.2
3.2
25.1
7.9
10.9
15.4
14.9
110°
7.1
6.3
6.8*
17.8
16.4
17.1
Растворитель
этиленгликоль
декан
этиленгликоль
декан
этиленгликоль
декан
диамиловый эфир
этиленгликоль
без растворителя
2.5
53а
Н
СНз
100.0
89.2
56.2
48.3*
10.0
9.8
этиленгликоль
диамиловый эфир
59а
II
СН3
14.4
16.6
-
1.4
1.5
этиленгликоль
диамиловый эфир
44.7
39.8
25.9
20.4
4.5
4.7
этиленгликоль
декан
с/э о
О л
О ч
U 2
Константы скорости реакции,
К • 103, с"1
596
СН3
СНз
Здесь и далее константы, помеченные *, найдены экстраполяцией в координатах Аррениуса.
Количество моль катализатора по отношению к 1 молю исходного гидразона.
34
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Таблица 4
Влияние растворителей на скорость индолизации енгидразина 65
Условия
реакции
Термическая
Константы скорости, К 10\ с"'
Растворитель
80°С
5.7
4.9
4.1
70°С
2.9
2.5
2.1
60°С
1.5
1.3
1.1
этиленгликоль
диамиловый эфир
декан
'
27.2 (50°С)
18.8 (50°С)
56.1
39.7
этиленгликоль
диамиловый эфир
(СНзЬСС0 2 Н
2 моль
11.2.2. Влияние электронных факторов на скорость индолизации
Как было сказано выше, перициклические реакции сравнительно мало
чувствительны к эффектам заместителей; несмотря на то, что, как правило, электронодонорные группы ускоряют, а электроноакцепторные замедляют сигматропные перегруппировки в гексадиеновых системах, в целом это изменение
скорости не превышает 20-50 раз (для электрофильного замещения изменение
скорости достигает нескольких порядков).
Мы исследовали влияние заместителей, находящихся в м- и «-положениях
бензольного ядра, а также при атомах азота на скорости термической (таблица 5)
и кислотно-катализируемой (таблица 6) перегруппировок гидразонов (53, 59) и
енгидразинов (65,68).
Данные таблиц 5 и 6 показывают следующее:
1. Ускорение процесса индолизации наблюдается при введении в бен­
зольное ядро электронодонорных заместителей, замедление — при вве­
дении электроноакцепторных. Максимальное отношение констант ско­
ростей не превышает при термическом процессе 90-100 раз (R=CN,
СНз), при кислотно-катализируемом (2 моль H 2 S0 4 ) - 20-30 раз
(R=€H 3 , C1).
35
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Таблица 5
Кинетические параметры термической перегруппировки
арилгидразонов 53 серии А и арилгидразонов 59 серии Б
R
Соединение
№
53a
536
53в
53г
53д
53е
53и
53к
53л
R
II
3-СНз
4-СНз
3-С1
4-С1
3-ОСНз
4-Вг
4-С02С2Н5
4-CN
4-N0 2
59а
596
59в
59г
59д
59е
59а
596
59г
Н
3-СНз
4-СНз
3-С1
4-С1
3-ОСНз
Н
3-СНз
3-С1
53J
R
Раствори­
тель
Э
т
и
л
е
н
г
л
и
к
0
л
ь
Декан
'..
Константы скорости реакции,
К • 103, с - '
110°С
150°С
130°С
25.1
7.9
2.5
43.7
15.4
5.6
6.3
50.1
17.8
12.6*
3.5
0.9
17.8*
5.0
1.3*
13.7
3.9
0.9*
0.4*
9.0
2.2
2.5
0.4
0.06*
1.3
0.2
0.02*
Очень медленно
140°С
130°С
110°С
20.9
70.1
35.5*
44.7*
79.4*
17.8
125.9
79.4
31.6
17.8
10.1
208
22.4
14.1
4.5
56.2
89.1
20.0*
31.6*
17.8
6.3
63.0*
44.6*
17.1
2.2
1.0
-
Фактор
ускорения,
II=KR/KH
1
1.7-2.3
2.0-2.5
0.5-0.3
0.7-0.3
0.5-0.3
0.4-0.08
0.1-0.02
0.05-0.01
1
2.2-2.7
3.5-5.9
0.5-0.3
0.6-0.5
2.5-3.3
1
202-2.3
0.07-О.03
2. Скорости перегруппировок л<- и л-замещенных гидразонов близки, хо­
тя всегда наблюдается несколько большая скорость для и-изомеров.
3. Введение СНз-группы к а-атому азота увеличивает скорость индолизации как гидразонов (табл. 4,6), так и енгидразинов: константа скорости
36
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Таблица 6
Кинетические параметры кислотно-катализируемой перегруппировки
арилгидразонов 53, 59 (растворитель - этиленгликоль)
£XwO
5X^0
R
Соединение
№..
53а
536
53г
53ж
59а
596
59а
596
59в
59г
59д
59е
59ж
R
Н
3-СНз
3-CI
4-СН3
Н
3-ОСНз
II
R
Условия
реакции
H 2 S0 4
2моль
H 2 SO 4
0.1 моль
з-сн3
4-СН3
3-С1
4-С1
3-ОСНз
4-ОСИз"
H 2 S0 4
2моль
А,,
Константы скорости реакции,
К ' 105, с-1
80°С
110°С
60°С
19.0*
2.5
56.2 (130°С)
97.3
29.2
199.5 (130°С)
14.1
2.0
44.7* (130°С)
44.9 (40°С)
2.0
44.7*
7.9
79.4
12.6
3.2
2.5
56.2
10.0
17.0
251.4
58.8
28.2
398.1
89.1
1.4
39.8
6.3
2.0*
50.2
7.9
50.1
794.3*
167.8
482.8 (20°С)
Фактор
ускорения,
•2 = KR/KH
1
2.6-11.7
0.9-0.8
1
1.8
1
4.5-6.0
7.1-11.3
0.7-0.5
0.9-0.8
14.1-20.5
" Измерялась скорость реакции между n-метоксифенилгидразином и циклогексаноном (без
выделения гидразона)
(К ' 105, с"1) термической индолизации в этиленгликоле при 60°С ен­
гидразина (65) равна 1.5, а енгидразина (68) - 0.8. Одно из возможных
объяснений результатов, приведенных в п.п. 1-3, основано на различии
в основности арилгидразонов. Этот вывод подтверждается наличием
зависимости констант скоростей перегруппировки (pKi—lgK) гидразонов (53) серии А от констант ионизации анилинов (значения рК а взяты
из литературы). Коэффициент корреляции соответственно 0.97, 1.07
(110°С) и 0.98, 1.07 (150°С). Из наблюдаемой корреляции рК^ЯрК,)
37
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
следует, что скорость термической реакции тем выше, чем более силь­
ным основанием является соответствующий ариламин. Кроме того, на­
личие этой корреляции указывает на перенос протона в процессе пере­
группировки арилгидразонов, что подтверждает необходимость стадии
изомеризации арилгидразон-енгидразин.
11.23. Влияние кислотности среды на скорость индолизации
Основная цель данной части исследования заключалась в том, чтобы вы­
яснить возможность использования представлений о зарядно-индуцируемых перициклических реакциях в 3,4-диазагексадиеновой системе. С другой стороны,
задача имела и практическую направленность, поскольку в большинстве случаев
синтез индолов по Фишеру в препаративных целях осуществляется в кислой
среде.
Была проведена оценка влияния на скорость перегруппировки
N-
метиларилгидразонов (59) и енгидразинов (65, 68) как природы используемой
кислоты, так и ее молярной концентрации. Результаты представлены в таблицах
7 и 8. Из этих данных можно сделать такие выводы:
1. Триметилуксусная кислота (2 моль) в незначительной степени ускоряет
реакцию по сравнению с термической [для гидразонов (59) в 1.5-2.0
раза; для енгидразинов (65), (68) - в 20-50 раз], в то время как то же ко­
личество серной кислоты (2моль) вызывает ускорение в 10-20 раз и
300-400 раз, соответственно.
2. Скорость реакции индолизации возрастает при увеличении количества
добавляемой серной кислоты (от 0.1 моль до 20 моль) для гидразонов
(59) от 6-10 раз до 100-200 (табл. 7), в случае енгидразина (65) от 150
до 400 раз (2 моль H 2 S0 4 ) и более (20 моль H 2 S0 4 ) (табл.8).
Интерпретация полученных данных основана на том, что для арилгидра­
зонов циклогексанона кислота, присутствующая в реакционной смеси, катализи­
рует прежде всего скорость таутомерного равновесия [(53), (59) ^ (70)], что,
естественно, увеличивает и скорость всего процесса.
38
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Таблица 7
Влияние кислотности среды на скорость реакции индолизации
N-метиларилгидразонов 59 реакционной серии Б
Терми­
R
(СН3)зСС02Н
2 моль
ческая
H 2 SO 4
2моль
H 2 SO 4
0.1 моль
H2SO4
20моль
Константы скорости реакции,
К-103,с-'
а
б
а
б
а
б
а
' б
в
г
д
Н
3-СНз
II
3-СНз
Н
3-СНз
Н
3-СИз
4-СНз
3-С1
4-С1
14.4
44.7
7.3*
25.9
13.0
28.2
7.1
17.8
1.2
3.2
_
44.7*
79.4
7.9
12.6
20.
3.2
1.4
4.5
0.4
1.1*
0.3
0.7
31.3
2.8
4.5
-
100.0
446.7
56.2
251.4
~*
10.0
58.8
158.5
562.3*
44.8
199.5
2.5
17.0
398.1
39.8
50.2
-
°С
Условия реакции
Соединение
Температура
реакции,
(растворитель - этиленгликоль)
120
ПО
-
80
60
100
Известно, что протонирование енгидразинов (65), (68), (70) приводит к об­
разованию гидразониевых солей, которые в растворе находятся в равновесии с
солью енгидразина (72), причем в сильно кислой среде возможно образование
дипротонированной формы (73).
(Р 4 !
н*
Ph—N—N—Ч^
D 11 Q 2•*
R R
3=t
• Г^1
Ph—N—N^1^^1
О ll D *2
R
R
н*
+ [О
=5=^
Ph—N—N—K^>
E> l* О 2' LI
R R H
65 (R> = R 2 = CH3)
68 (R> = H,R 2 = CH3)
70 (Ri = H,CH 3 ,R 2 = H)
72
Ph _^4J
R'HR
2
73
3»
H
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Таблица 8
Влияние кислотности среды на перегруппировку
енгидразинов 65, 68
O.J0
R
68
65
Н
СНз
65
СНз
Раство­
ритель
Этиленгликоль
fit
№
Терми­
ческая
Условия реакции
(СН3)зСС02Н
H 2 SO,
H2SO4
H2SO4
2.моль
2моль
20моль
0.1 моль
Константы скорости реакции, К" 103, с'1
0.8
1.5
0.8*
42.0
56.1
27.2
1.3
39.7
0.7*
18.8
228.0
265.0
660.0
342.8
-
590.0
60
60
50
30
60
310.0
50
445.0
-
°С
Соединение
i
СН 3
Температура
реакции,
i
R
Известно также, что энергия связывающих молекулярных орбиталей 1или 2-азааллильных систем, имеющих положительный заряд, ниже энергии МО
незаряженной системы. Так как именно комбинация двух азааллильных радика­
лов
представляет
собой
переходное
состояние
перегруппировки
3,4-
диазагексадиеновй системы (аза-перегруппировка Коупа), которая ускоряется в
присутствии кислоты, то отсюда следует, что соединения типа (72), (73) являют­
ся более реакционноспособными, чем енгидразины (65), (68). Концентрация
протонированных форм (72), (73) и, следовательно, скорость реакции тем выше,
чем больше концентрация кислоты, что и наблюдается экспериментально (табл.
8). Триметилуксусная кислота не может так же эффективно протонировать енгидразин, как серная кислота, поэтому скорость реакции, катализируемой
(СНз)зСС0 2 Н, заметно ниже, чем скорости реакции в присутствии H2SO4. По­
скольку лимитирующей стадией перегруппировки енгидразинов является стадия
образования связи С-С, то заметное ускорение реакции в присутствии кислоты
40
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
(по сравнению с термической индолизацией) свидетельствует в пользу того, что
в данном случае осуществляется зарядно-индуцируемая перициклическая реак­
ция, протекающая через шестичленное переходное состояние с делокализованным зарядом.
П.2.4. Термодинамические параметры реакции нндолизации
Полученные
нами значения величин энтальпии активации (АН*,
ккал/моль) и энтропии активации (AS*, э.ед.) для всех исследованных перегруп­
пировок гндразонов (53), (59) (при 110°С) и енгидразина (65) (при 60°С) изме­
няются в пределах: ДН* от 12.9 (65, 2 моль H2SO4) до 31.2 (53к, терм.); AS* от 42.8 (536, 2 моль H2SO4) до -7.7 (53к, терм.). Невысокие значения ДН* и боль­
шие по абсолютной величине значения AS* свидетельствуют в пользу согласо­
ванного механизма основной стадии реакции Фишера (относительная ошибка в
определении АН* и AS* не превышает 5%).
Для изучаемого процесса выполняется принцип линейности свободных
энергий; наблюдается линейная зависимость д (J*
= f (AG'
I е коэффици-
ентом корреляции г=0.99. Для обеих исследованных реакционных серий А и Б
наблюдается превосходная корреляция энтальпии активации с энтропией акти­
вации ДН* = РАН* как для термической, так и для кислотно-катализируемой индолизаций. Изокинетическая температура (Р) и коэффициент корреляции (г)
равны соответственно 511К и 0.999 (серия А, кислотно-катализируемый про­
цесс); 600К, 0.997 (серия Б, термический процесс); 890К, 0.970 (серия Б, кислот­
но-катализируемый процесс). Выполнимость изокинетического соотношения
41
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
означает неизменность механизма реакции индолизации или идентичность пере­
ходных состояний для любых членов реакционных серий А и Б.
II.3. Квантово-химические расчеты
Для предсказания влияния электронных факторов на скорость реакции
Фишера, а также более обоснованной интерпретации экспериментальных дан­
ных, проведено квантово-химическое исследование термического процесса ин­
долизации (совместно с Ю.Б. Высоцким и Б.П. Земским, Донецк). Расчеты про­
водились на основе связанного варианта теории возмущений в методе МО
ЛКАО ССП. Данный подход был применен для рассмотрения стадии образова­
ния связи С-С, что сведено к описанию взаимодействия несвязанных (или слабо
связанных) между собой я-электронных систем.
В подтверждение экспериментальных данных квантово-химические расче­
ты енгидразина типа Л (схема 3, стр. 22) показали, что электрон одонорные за­
местители, находящиеся при атомах азота N a и/или Np, а также в о- и/или пположениях бензольного ядра (относительно фрагмента N-N), приводят к уско­
рению индолизации, действие акцепторных групп противоположно. Донорные
заместители в jn-положении арильного ядра облегчают реакцию в и-положение к
этому заместителю, а в случае акцепторных — в о-положение по отношению к
ним.
Для получения дополнительной информации о механизме перегруппиров­
ки 3,4-диазагексадиеновой системы были проведены квантово-химические рас­
четы этой перегруппировки на примере модельного дивинилгидразина (74) по
согласованному [(74) —» (75) —> (77)] и постадийному [(74) -» (76) —> (77)] меха­
низмам методом MINDO/3 в однодетерминантном приближении (совместно с
М.Е. Клецким, Ростов-на-Дону).
Расчеты позволили найти путь реакции с минимальной энергией [(74) —»
(75) —»(77)] (внутреннюю координату реакции) и показали, что переходное со-
42
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
стояние (75) [3,3]-сигматропной миграции имеет структуру "кресло" (симмет­
рия Cj). Анализ одно- и двухуровневых компонент полной энергии при переходе
[(74) — (77)] показал, что заместители, повышающие электроотрицательность
атомов шестицентрового цикла в (75) должны стабилизировать переходное со­
стояние и ускорять [3,3]-сдвиг. По данным расчетов MINDO/3 постадийный ме­
ханизм, включающий образование радикальной пары (76), а также согласован­
ный [1,3]-сдвиг (78) энергетически менее выгоден, чем [3,3]-сдвиг.
Приведенные в разделе II данные ясно говорят в пользу согласованного
характера стадии образования связи С-С в реакции индолизации по Фишеру, что
позволяет отнести эту реакцию (а также реакцию Грандберга) к перициклической ([3,3]-сигматропная перегруппировка 3,4-диазагексадиеновой системы).
Раздел III. Азагексаднены в синтезе пирролов и индолов
Развиваемый нами подход, рассматривающий стадию образования связи
углерод—углерод в процессе перегруппировки 3,4-диазагексадиена-1,5 (енгидразина) с точки зрения сигматропного [3,3]-сдвига, позволил объяснить механизм
синтеза пирролов из азинов, выяснить особенности термической перегрушш43
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ровки ацетилированных енгндразинов в N-ацетилиндолы, а также расширить
круг потенциально биологически активных индольных соединений за счет син­
теза новых 3-тио-, 3-окси- и 3-аминоиндолов.
ГОЛ. Азины бензилалкилкетонов в синтезе пнрролов
Мы показали (совместно с Ю.А. Ларшиным), что азины бензилалкилкето­
нов (79) (R1 = фенил, замещенный фенил) под действием гидрида натрия при на­
гревании (120-150°С) с хорошим выходом (60-80%) образуют пирролы (82). Ре­
акция протекает через стадию образования диенгидразинов (80), подвергающих­
ся [3,3]-сигматропному сдвигу в диенонимин (81). Последний через ряд стадий
(сравни со схемой 3, стр. 22) превращается в пиррол (82).
CH
PhCH
рисн.
CH2PII
>=N—N=<
CHPh
[3,3]
NaH
-,
-
pi
«
R
7»
I
I
H
H
R
80
Ph
— — —
J*
i l l,
I
H
82
Данная реакция является модификацией известного синтеза пирролов по
Пилоти.
Ш.2. Термическая перегруппировка моноацетил- н диацетиленгидразинов
Главная роль кислых катализаторов в реакции индолизации сводится к ус­
корению прототропного таутомерного превращения гидразона в енгидразин
(схема 3, стр. 22), который, являясь 1,5-гексадиеном, перегруппировывается да­
лее по схеме [3,3]-сдвига. Поэтому, если енгидразин является исходным соеди44
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
нением, перегруппировка возможна без участия кислых катализаторов. С целью
проверки этого положения мы использовали реакцию ацилировання фенилгидразона метилэтилкетона (83) уксусным ангидридом в присутствии каталитиче­
ских количеств n-толуолсульфокислоты. Эта реакция приводит к образованию 2(Н,К'-диацетил-Р-фенилгидразино)бутена-2 (84).
При нагревании до 250°С енгидразин (84) превращается в 1-ацетил-2,3диметилиндол (85), в реакционной смеси обнаружены также деацетнлированный
индол (87) и ацетамид (по данным ГЖХ).
Обработка енгидразина (84) спиртовым раствором щелочи приводит к моноацетшшрованному енгидразину (86), который также термически легко пре­
вращается в индол (87).
снсн э
АсОН
N—N
N—N^CH,
СН,
Н
Н,СОС
83
сосн,
84
СН,
V -сн,
150°С
СОСН,
85
87
Полученные данные дополнительно подтверждают концепцию образова­
ния связи С-С в реакции Фишера по схеме сигматропного сдвига.
HL3. Синтез новых 3-амино-, 3-тио- н 3-оксипроизводных индола
Индол и его производные обладают широким спектром биологической ак­
тивности. Известно, что ряд 3-амино-, 3-тио- и 3-оксипроизводных индола про­
являют активность в качестве антидепрессантов, транквилизаторов, антиаллергентов и т.п. В литературе отсутствовал единый подход к получению индолов,
имеющих в третьем положении амино-, тио- и окси-группы. Имелись лишь раз45
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
розненные сведения о применении реакции Фишера и других методов (как пра­
вило, многостадийных) для синтеза указанных соединений. Это связано, повидимому, с тем, что невозможно прямо функционализировать третье положе­
ние индола реагентами нуклеофильной природы (хорошо известно, что в это по­
ложение легко вводить только электрофильные заместители). Полученные нами
данные о влиянии различных факторов (электронные, стерические, кислотность
среды) на кинетику реакции Фишера существенно облегчают использование
этого метода для целенаправленного конструирования сложных индольных про­
изводных. Отметим, что преимущество метода индолизации по Фишеру заклю­
чается в том, что в одну стадию можно получать индолы, содержащие разнооб­
разные заместители одновременно в первом, втором, третьем положениях пиррольного кольца и любом положении бензольного ядра. Совокупность этих об­
стоятельств побудила нас к разработке на основе реакции Фишера удобного об­
щего способа получения индолов, содержащих в положении три связь С(3) - гетероатом (N, S, О), как потенциально биологически активных соединений. Об­
щая схема синтеза индолов со связью С(3)-тетероатом включает синтез кетонов
(94), арилгидразинов (95) и перегруппировку 3,4-диазагексадиенов (97) в индо­
лы (98) (ключевая стадия процесса).
Схема 5
»5
46
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
E—R
95
X
-E-FT
-N=
Ar
96
97
;= - N H ^
E-R J
[3,3]
r v«
, -S-{
•NH4
,
-Q^(
азотсодержащий гетероцикл
Индолы (98) получали непосредственно взаимодействием арилгидразинов
(95) с кетонами (94) в присутствии кислотного катализатора. В ряде случаев
предварительно синтезировали промежуточные арилгидразоны (96), а затем
превращали их в индолы (98). В качестве исходных кетонов (94) использовали
алкиларилкетоны, что исключало образование изомерных индолов. Для синтеза
кетонов (94) применяли известные методы, модифицированные в ряде случаев
для конкретных реакций. Арилгидразины (95) в большинстве примеров имели
заместители в ияр>а-положении к гидразинному фрагменту.
111.3.1. Синтез индолов со связью C(3)-N
Индолы, имеющие свободную амино-группу в пиррольной части молеку­
лы, являются малоустойчивыми, труднодоступными соединениями, сущест­
вующими обычно в виде солей. Мы решили использовать реакцию Фишера для
синтеза 3-(Ы-ациламино)производных индола, а также для получения таких 3аминоиндолов, в которых атом азота включен в гетероцикл.
111.3.1.1. Синтез 3-(1Ч-ацнламнно)-2-феннлиндолов
При
взаимодействии
эквимолярных
количеств
o-(N-
ациламино)ацетофенонов (99), имеющих разнообразные заместители в ацетиламино-группе, и арилгидразинов (95) в присутствии кислотного катализатора
(трехкратный мольный избыток тионилхлорида, кипячение реакционной смеси в
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
этаноле в течение 3-4 часов) с удовлетворительным и хорошим выходом обра­
зуются индолы (101).
°^ ^j - R^
NH
R2
ArfiH
ACOH,
С
Н
г 5
0Н
T
SOCL,
,
R
95
X.
100
H "O
R -
C6H5; 4-Br-C6H4; 4-С1-СбН,; 2-Br-C6H4; 4-С(Н5-СбН4; 3-(2-хлорфенил)-5-метил-4изоксазолил; 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метил-4-изоксазолил; 2-оксо-2Н-3-хроменил; 2фурил; CH2-C«,R,-Cl-4; СН2-0-С<,Н4-С1-4; (CH2)}-0-CbUs; (СН2)2-С<,Н4-ОСНз-4; CH2-SCHj-CsHs; СН2-С6Нз-(ОСНз)2-3,4; СН=СН-СбН+-С1-4; (СН2)2-циклогексил; 1-адамантил
R1 = Н, СНз, С6Н5, СН2-СбН5
R2 = Н, 5-СНз. 7-СНз, 5,6-(СН3)2,4,5-(СНз)2, 5-ОСНз, S-F, 5-C1
Арилгидразоны (100) представляют удобную модель для оценки влияния
заместителей на процесс превращения [(100) —• (101)]. Оказалось, что структур­
ные особенности алкильного заместителя в амидном фрагменте мало влияют на
выход индолов (101). Сравнивая выходы индолов (101) с арильными и алкильными радикалами R, можно сделать вывод, что арильная группа в большей сте­
пени благоприятствует индолизации. Выход индолов (101), имеющих в бензоль­
ном кольце радикала R атомы хлора и брома, ниже по сравнению с незамещен­
ным ядром. В целом, влияние заместителей R, R1 и R2 на реакцию образования
3-(№ациламино)индолов невелико и совпадает с наблюдавшимся для других
вариантов индолизации.
Мы не встретили принципиальных затруднений при циклизации гидразонов (100) с такими заместителями R, как арил, гетарил, алкил, циклоалкил, ал48
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
кокси,
алкилтио, алкенил,
поэтому
предлагаемый
метод
синтеза
3-(N-
ациламино)-2-фенилиндолов представляется достаточно общим.
IIL3.1.2. Синтез 2-арил(тиенил)-3-(3,5-диметил-1-пиразолил)индолов
Методика, разработанная для синтеза 3-(Ы-ациламино)индолов, была при­
менена для получения таких 3-аминоиндолов, в которых атом азота включен в
гетероцикл. В реакцию с арилгидразинами (95) мы ввели кетоны (102), которые
получены
алкилированием
3,5-диметилпиразола
соответствующими
ю-
бромкетонами.
Для получения индолов (104-106) использовали двухступенчатый процесс:
1) образование гидразонов (103); 2) циклизация гидразонов (103) в индолы (104106) согласно схеме 5. Отметим, что пиразолилиндолы (104-106) образуются в
виде гидрохлоридов, что значительно облегчало выделение этих кристалличе­
ских соединений. Предложенная схема позволила получить гетероциклы, со­
держащие в одной молекуле три важнейшие фармакофорные группы: индольную, пиразольную и тиофеновую (106). Этот способ, на наш взгляд, можно при­
менить для получения потенциально биологически активных веществ.
сн3
сн,
/?— СН3
АсОН,
сгН5ОН
<N "1"сн,
^N=<
-NH2
R1
102
95
Аг
103
сн,
н3с^^
N--Н • HCI
С)
- NH4
или
~\-)
R
\\
104
38-48%
R 1 = Н;СН 2 СбН 5 ;
R2 = Н; 5-СН3; 7-СН3; 5-ОСН3; 5-С1; 5-F; 5-Вг
49
БОС1г,
СгН5ОН
'
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Аг = С6Н5; 4-С1-С6Н4,- 2-тиенил
С
использованием
компьютерной
программы
PASS
(http://www.ibmhjnsk.su/PASS) мы получили прогноз, касающийся биологиче­
ской активности индолов (104-106). Согласно прогнозу, исследуемые индолы
могут проявлять с разной степенью вероятности до 50 различных видов биоло­
гической активности. Следует отметить, что пиразолилиндолы (104-106) с дос­
таточно высокой степенью вероятности (более 70%) могут проявлять гипотермическую активность и являться антагонистами интерлейкина и интерлейкина 1
- белков, участвующих в межклеточной передаче сигналов в ходе иммунного
ответа.
III.3.2. Синтез индолов со связью C(3)-S
Известно, что 3-тиоиндолы проявляют разнообразную биологическую ак­
тивность, а диалкилдитиокарбаматы успешно применяют в качестве фунгици­
дов, антибактериальных препаратов. Нам удалось с помощью индолизации гидразонов типа (96) получить по схеме 5 новые гетероциклические соединения,
сочетающие оба указанных структурных фрагмента (раздел Ш.3.2.1). Также ка­
залось интересным применить разработанную схему для синтеза новых тиоаналогов индолил-3-карбоновых кислот (ауксинов) (раздел Ш.3.2.2).
Ш.3.2.1. Синтез 8-(2-арилиндолил-3)-диалкил(циклоалкил)дитиокарбаматов
При нагревании фенациловых эфиров диэтилдитиокарбаминовой кислоты
(107) с арилгидразинами (95) в изопропаноле в присутствии кислоты образуются
с выходом 50-80% не описанные ранее дитиоиндолы (109). Реакция протекает
через промежуточный 3,4-диазагексадиен (97), перегруппировывающийся по
схеме [3,3]-сдвига (схема 5). Взаимодействие по этой же схеме арилгидразинов
(95) с циклическими дитиокарбаматами (108) (кипячение в этаноле с тионилхлоридом в качестве кислотного катализатора) приводит с хорошим выходом к ин50
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
долил-3-пиперидино- и морфолинодитиокарбаматам (110, 111 и 112 соответст­
венно).
Кетоны (108) получены алкилированием солей гетероциклических азотсо­
держащих дитиокарбаматов (114) и-бромфенацилбромидом в спирте. Соли (114)
синтезированы путем обработки гетероциклических аминов (113) сероуглеродом
в спиртовом растворе щелочи.
R1 = Н, СНгСвН5;
R2 = Н, СН,, ОСН3, CI, F
^-Y.
H
113
КОН
^ " \
KS^S
114
oX
a
108
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Разработанный метод синтеза новых индольных производных, содержа­
щих в положении 3 дитиокарбаматную группу, представляет интерес, поскольку
открывает путь к синтезу перспективного класса биологически активных ве­
ществ.1 Наличие карбэтокси-группы в дитиокарбаматном фрагменте позволяет
осуществить дальнейшую функционализацию таких индолов.
Ш.3.2.2. Синтез и ауксиновая активность индолил-3-тиогликолевых кислот
"Для получения новых тиоаналогов индолил-3-карбоновых кислот мы ис­
пользовали схему, разработанную и изложенную в разделах Ш.3.1-Ш.3.2.1. В
качестве кетонной компоненты выбраны S-фенацильные производные тиогликолевой кислоты (115), легко образующиеся в щелочных условиях при взаимо­
действии этой кислоты с фенацил- или я-бромфенацилбромидом. Нагревание
смеси арилгидразина (95) и кетона (115) в уксусной кислоте, либо в изопропаноле в присутствии двукратного мольного количества соляной кислоты или итолуолсульфокислоты приводит к индолил-3-тиогликолевым кислотам (116).
" ^
N -i>m 2
• г^ J L
cr^Ar
и- « ^
I.
95
R1
' s*
-н,о
7
...
115
о
ОН
Аг
Rp1i
v
-ОН
R2
V- A r
-NH4
^ ~ 1 ,
R
116а-д
R1, R2, Аг, выход (%) = (116а) Н, Н, С6Н5, 56; (1166) Н, СН3, С6Н5, 34; (116в) Н, С1, С6Н5, 30;
(116г) Н, СН3,4-Вг-СбН4,50; (116д) СН2С6Н5, Н, С6Н5
Индолил-3-тиогликолевые кислоты (116 а-в) подвергли предварительному
биотестированию на рострегулирующую активность. Тестирование проведено с
помощью колеоптильного теста (совместно с В.Н. Ложниковой, ИФР РАН) и
52
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
тестов, оценивающих прорастание пыльцевых зерен и длину пыльцевых трубок
(совместно с Е.Ю. Бахтенко, Вологодский гос. пед. университет). Биотестирова­
ние показало, что кислоты (116а) и (1166) проявляют ауксиновую активность
при концентрации 10"4 моль/л. Кислота (116а) дает 134%-ный прирост отрезков
колеоптилей, а кислота (Пбв) - 127%. Эталонный раствор индолилуксусной ки­
слоты (ИУК) в этой концентрации обеспечивает прирост 143%. Биотест на про­
растание пыльцевых зерен и изменение длины пыльцевых трубок показал, что
индолил-3-тиогликолевая кислота (116в) увеличивает процент прорастания
пыльцевых зерен гиппеаструма на 20% по сравнению с контрольным опытом.
Кислоты (116а) и (1166) не проявили какого-либо регуляторного действия.
Синтезированные 3-индолилтиогликолевые кислоты (116) являются изоэлектронными аналогами 3-индолилпропионовых кислот - известных ауксинов.
Разработанный способ синтеза кислот (116), по нашему мнению, можно приме­
нить для получения других гомологов и изомеров тиолкарбоновых кислот.
Ш.3.3. Синтез 3-(0-бензоилокси)-2-(4-бромфенил)индола
В литературе отсутствуют сведения о синтезе ацильных производных 3оксииндолов реакцией Фишера. В связи с этим мы синтезировали 3-(0бензоилокси)-2-(4-бромфенил)индол (119) по обычной схеме из кетона (117) и
фенилгидразина. Вначале по стандартной методике и-бромфенациловый эфир
бензойной кислоты (117) превратили в гидразои (118) (нагревание с фенилгидразином в спирте в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты в
течение 30 мин.). Далее гидразон (118) смешали с эквивалентным количеством
трихлорида фосфора в хлористом метилене и выдерживали при комнатной тем­
пературе 48 часов.
АсОН.
С,Н5ОН
NH
Вг
117
53
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
о
,!,
о
^
118
T ^ , 48ч.
^
"
ВГ
Итак, показана принципиальная возможность осуществления индолизации
кетонов типа (117) с арилгидразинами с образованием 3-(0-ацилокси)индолов.
Таким образом, результаты исследований, описанные в разделах Ш.1-Ш.З,
существенно расширили область использования азагексадиенов в синтезе гетероциклов. Предложен удобный одностадийный общий метод построения индольного ядра со связью С(3)-гетероатом.
Ш.4. Перегруппировка ]ЧЛЧ'-диметил- 1Ч,М'-ди(тиофенилацетил)гидразина
под действием литийгексаметилднсилазана
Учитывая способность полигексадиеновых систем вступать в сигматропные перегруппировки, мы решили изучить возможность осуществления такой
реакции на примере дитиоацилгидразинов. В молекулах этих соединений при­
сутствуют 4 гетероатома, что позволяет рассчитывать на протекание реакции по
нескольким направлениям.
Действительно, нам удалось показать, что при действии на Ы^'-диацетилМ,г>('-ди(тиофенилацетил)гидразин (120) литийгексаметилдисилазаном (121) в
ТГФ образуются ди-(К-метиламид)трео-2,3-дифенил-1,4-дитиоянтарная кислота
122 и 5-бензил-1,2-диметил-4-фенил-Ш-пиразол-3(2Я)-тион (123).
Механизмы превращений [(120) — (122)] и [(120) — (123)], вероятно, ана­
логичны предложенным ранее для кислородных производных (120).
Возникающий под действием амида (121) дитиоенолят А (схема 6 ) пре­
терпевает [3,3]-сигматропную перегруппировку в дитиоенолят амида В. Движу54
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
щей силой реакции является образование более прочной связи С-С. Диастереоселективность процесса связана с тем, что, во-первых, как правило, [3,3]- сигматропные перегруппировки протекают через переходное состояние кресло Б и ,
во-вторых, для енолятов амидов более устойчивой является Z-конфигурация. В
совокупности оба эти фактора обеспечивают диастереоселективное протекание
реакции, что приводит к амиду /ярео-дитиоянтарной кислоты (122).
Схема 6
I
PhCH/^^N
I
PhCH
ТГФ
гн
'
+
[(CH3)3],NLi
=Y^CH 3
s
Ph
-78°-20°С
Ph
121
^CH 3
^ Г
SLi
CH3
120
НгО,
T--^
LIS
Ph
SLi
H
CH
S
-^L ph-y*V »
CH,
Ph
Tpeo - 122
Ph
,CH,
Ph-^Y
'CH,
120 + 121
PhCH
-LLS
PhCH,-'
N
CH3
CH3
123
55
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Механизм образования тиопиразолона (123) (схема 6) включает следую­
щие стадии:
1) образование монотиоенолята (Г) из гидразина (120) под действием
1ЛГМДС;
2) внутримолекулярную альдольную конденсацию, образующую тиоалкоголят (Д);
. 3) депротонирование в дианион (Е);
4) отщеплепие сульфида лития и возникновение тиопиразолона (123).
Превращение [(120) —* (122)] — это перегруппировка 3,4-диаза-1,5гексадиеновой системы. В молекуле (120) присутствует также 1,6-дитиа-3,4диазагексадиеновая структура (см. раздел IV), однако осуществить переход,
гидразина (120) к бис(№алкиларилимидоил)дисульфиду не удалось. При нагре­
вании соединения (120) (150°С, Зч., Аг) был выделен только N-метиламид тиофенилуксусной кислоты (40%).
Раздел IV. Перегруппировка 1,2-диметил-1,2-ди(тиоароил)гидразинов
в бис(метиларилимидоил)дисульфиды
Известно, что ряд полигетеро-1,5-гексадиеновых структур достаточно лег­
ко подвергается перегруппировке Коупа. Нам удалось впервые осуществить та­
кую термическую перегруппировку для
1,6-дитиа-3,4-диаза-1,5-гексадиеновой
системы (124).
При нагревании ди(тиоацил)гидразидов (124 а, б) в запаянной ампуле
(190-200°С, Зч.) образуются дисульфиды (125 а, б), выделенные с выходом око­
ло
40%;
побочно
образуются
N-метиламиды
тиобензойной
и
п-
метокситиобензойной кислот (126 а, б) соответственно. Гидразиды (124 а, б) по­
лучены ароилированием 1,2-диметилгидразина с последующей обработкой 1,2диароил-1,2-диметилгидразинов реагентом Лоуссона. Дисульфиды (125 а, б)
синтезированы независимым способом путем окисления соответствующих тиоамидов (126 а, б) йодом в присутствии триэтиламина.
56
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Мы предполагаем, что указанная перегруппировка осуществляется по со­
гласованному механизму. Альтернативный механизм, например, гемолитиче­
ский разрыв связи N-N с образованием N-метиларилимидоилтиильных радика­
лов с последующей их димеризацией и образованием связи S-S с определенной
вероятностью можно исключить из рассмотрения на том основании, что в усло­
виях перегруппировки гидразидов (124 а, б) 2,3-диметилфталазидиндитион-1,4
(127) не претерпевает никаких изменений. В жесткой системе молекулы (127)
образование связи S-S по согласованному механизму неосуществимо, хотя пе­
регруппировка по гипотетическому радикальному механизму могла бы реализо­
ваться. Однако вполне возможно, что тиоамиды (126 а, б), наблюдаемые в реак­
ционной смеси, могут образовываться в результате такого радикального разрыва
связи N-N у соединений (124 а, б) или связи S-S у соединений (125 а, б).
HN
R
124 а, б
125 а, б
126 а, б
R1 = СН3 (а, б), R2 = R3 = Ph (а), р-СН30-С6Н4 (б)
Второй аргумент в пользу согласованного механизма - образование ди­
сульфида (125 в, R'=Me, R2=Ph, R3=p-MeO-C6H4) из "смешанного" гидразида
(124 в, R'=Me, R2=Ph, R3=/?-MeO-C6H4) в идентичных условиях (200°С, 3 ч.).
Картина реакции осложняется обнаружением среди продуктов реакции симмет­
ричных дисульфидов (125 я, б); одним из возможных каналов их образования
может быть описанная в литературе симметризация несимметричных дисульфи­
дов при повышенных температурах. Поскольку нагревание при этой температу57
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ре заведомой смеси дисульфидов (125 а, б) не приводит к появлению несиммет­
ричного дисульфида (125 в), следовательно, последний является первичным
продуктом перегруппировки. Доказательство наличия среди продуктов реакции
дисульфида (125 в) получено методами высокоэффективной жидкостной хрома­
тографии (ВЭЖХ) и масс-спектрометрии (выделить это соединение обычными
препаративными методами из смеси дисульфидов не удалось).
. Представлялось интересным теоретически интерпретировать перегруппи­
ровку [(124) —• (125)], в том числе и для полного гетероаналога 1,5гексадиеновой
системы
-
системы
1,б-дитиа-3,4-диаза-2,5-дифосфа-1,5-
гексадиена. С этой целью было проведено квантово-химическое исследование
модельных (М) молекул (124М) и (125М), R ^ R ^ R ^ H , а также (128М) и
(129М) (под структурами приведены значения теплот образования ДНт
кДж/моль). (Расчеты проведены совместно с И.В. Станкевичем, ИНЭОС РАН,
Москва).
- ыN'А ^S
н
>Г ^S
H
^Y
H ^[^
295,5
H
H
н
124 M
160,1
Y
V
H
289,6
125 M
H
S
.. V?
P^
H ^P^
H
128 M
N
408,8
H
H
129 M
Расчет равновесных геометрий этих систем выполнен методом MNDO с
полной оптимизацией межатомных расстояний, валентных и двугранных углов
при естественных ограничениях, определяемых симметрией задачи. Полученные
расчеты показали, что теоретически предсказываемое направление перегруппи­
ровки [(124) —> (125)] совпадает с реально наблюдаемыми превращениями [(124
а, б) —» (125 а, б)], в то время как для гидразидов (128) и дисульфидов (129) сле­
дует ожидать перегруппировки в обратном направлении.
58
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Раздел У. Новый общий метод синтеза бис-тетрафторборатов
2,3,4,5-тетразамещенных 1,3,4-тиадиазолов
Продолжая изучение реакционной способности дитиоацилгидразинов в
качестве гетерогексадиенов, мы обнаружили новый общий препаративный ме­
тод синтеза бис-тетрафторборатов
2,3,4,5-тетразамещенных 1,3,4-тиадиазолов
(134 а-д) из К,К'-диалкил-К,№-дитиоацилгидразинов (130 а-д) (схема 7)*.
Схема 7
3
И<
Et.O BF,,
\3 -X
N—N
20 , 8 ч
?<г
5
V
4
R
BF7
R
BF4
131 а-д
130 а-д
R3
ELO BF.
^
+
R
4
N—N
N—N
" "HJ
-EtjS,
57-80%
133 а-д
Д
R1
Me
Ph
4-МеО-С6Н4
Me
1-нафтилметил
Ь
R '
7 с-
2BF7
134 а-д
2BF 4
130-134
A
Б
В
Г
132 а-д
RJ
Me
Ph
4-MeO-C6H4
Me
Me
R3
Me
Me
Me
Ph
Me
R4
Me
Me
Me
Ph
Me
Обработка гидразинов (130) двумя эквивалентами тетрафторбората триэтилоксония приводит к тиадиазолам (134) с хорошим выходом. Мы предпола­
гаем, что циклизация [(130) —* (134)] включает следуквдие стадии:
Идея использовать тетрафторборат триэтилоксония в этой реакции и интерпретация ее меха­
низма принадлежат И.В. Магедову
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
- моноалкилирование гидразина (130);
- 1,5-электроциклизацию катиона (131) в тиадиазол (132);
- вторичное алкилирование ядра (132) по наиболее нуклеофильному цен­
тру с возникновением дикатиона (133);
- элиминирование диэтилсульфида с образованием тиадиазола (134).
Мы показали, что предложенный метод циклизации тиокарбонильных со­
единений имеет общий характер. Так, тетраметилтиурамдисульфид (135) был
превращен
в
тех
же
условиях
в
бис-тетрафторборат
3,5-6HC(N,N-
диметилиминий)1,2,4-тритиолана (136) с хорошим выходом.
S
Н,С
X
СН,
Е»з°
СН.
s
BF
СНгС
Г
S
4,
'^
н3с
65%
СН3
135
s-s
S
136
/СНз
СНз
2 BF<
Исходные соединения (130 а-д) ранее не были описаны и синтезированы
нами тионированием М,Ы'-диалкил-Ы,К'-диацетилгидразинов (137 а-д) реаген­
том Лоуссона (LR).
Q
?
,
"A^N^R
V
и
R3
О
LR,c6He
s — •
130 а-д
80 c
65-92%
137 а-д
^^
LR=
SX
4
^OMe
S
\ S
MeO'
Описанная реакция является первым примером 1,5-электроциклизации,
ведущей к дикатионным гетероциклам. Ввиду доступности соединений (130) с
различными R'-R4 наш метод синтеза тиадиазолов (134) представляется общим.
60
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Выводы
1.
Установлен механизм образования триптаминов из арилгидразинов и угалогенкарбонильных соединений). Выделены основные промежуточные
продукты этой реакции - арилгидразон и N-анилинопирролин. Последний
является ключевым 3,4-диазагексадиеном, вступающим в необратимую [3,3]сигматропную перегруппировку с образованием новой углерод-углеродной
связи.
2. Проведен анализ электронных и конформационных параметров гидразонных
интермедиатов в синтезе триптаминов. На основе полученных данных пред­
сказано и объяснено образование гетероциклических структур типа тетрагидропиридазина, А2-пирролина, пиррола, эзерина.
3. Открыт новый способ синтеза 3-алкиламиноиндолов (триптаминов и гомотриптаминов) из арилгидразинов и циклических виниламинов.
4. Впервые предложен единый подход к объяснению механизма реакции индолизации арилгидразонов по Фишеру и других родственных реакций с точки
зрения теории согласованных процессов ([3,3]-сигматропная перегруппиров­
ка).
5. Впервые
изучена
региоселективность
индолизации
мета-
и
пара-
замещенных диарилгидразонов циклогексанона, а также циклизации метазамещенных хлорацетилдиариламинов по Штолле. В результате получено
первое прямое подтверждение согласованного характера стадии образования
связи углерод-углерод в реакции индолизации ([3,3]-сигматропный сдвиг).
6. Систематически изучена кинетика термической перегруппировки арилгидра­
зонов циклогексанона в индолы. Показано, что влияние растворителей и
электронные эффекты заместителей в бензольном ядре и при атомах азота
согласуются с концепцией [3,3]-сигматропного сдвига. Доказано, что и в
случае кислотно-катализируемой индолизации арилгидразонов (и енгидразинов) сохраняется согласованный механизм; процесс осуществляется по типу
зарядно-индуцируемой перициклической реакции.
61
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
7. Впервые проведены квантово-химические расчеты процесса индолизации.
Показано, что для модельного 3,4-диазагексадиена-1,5 легче реализуется со­
гласованный механизм перегруппировки, протекающей через шестичленное
переходное состояние (форма "кресло") и предсказано влияние электронных
факторов на ход этого процесса.
8. Показано, что термические перегруппировки азинов бензилалкилкетонов в
пирролы и моно- и диацетиленгидразинов в индолы протекают через стадию
[3,3]-сигматропного сдвига.
9. Разработан удобный одностадийный метод синтеза новых производных ин­
дола со связью С(3)-гетероатом (N, S, О) из арилгидразинов и арилалкилкетонов, содержащих в а-положении ациламино-, дитиокарбаминовую, карбалкокси-группы. Проведено первичное биотестирование ряда соединений.
10. Найдена
новая
[3,3]-сигматропная
перегруппировка
бис-
тиоацетилгидразинов в бис-тиоамиды янтарных кислот под действием литийгексаметилдисилазана. Показано, что эта перегруппировка приводит так­
же к образованию пиразол-3-тиона.
11. Впервые обнаружена термическая [3,3]-сигматропная перегруппировка 1,2диметил-1,2-ди(тиоароил)гидразинов
в
бис-(>Т-метиларилимидоил Ди­
сульфиды. Данная реакция является первым примером перегруппировки 1,6дитиа-3,4-диаза-1,5-гексадиеновой системы.
12. Разработан новый общий метод синтеза бис-тетрафторборатов 2,3,4,5тетразамещенных 1,3,4-тиадиазолов из бис-(тиоацил)гидразинов. Эта реак­
ция является первым примером 1,5-электроциклизации, ведущей к дикатионным гетероциклам.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М., Иванова Т.А., Зуянова Т.Н., Боброва
Н.И., Дашкевич СИ., Никитина СБ., Щербина Т.П., Ярышев Н.Г. Иссле­
дования в области физиологически активных производных индола // Изв.
62
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ТСХА. - 1969. - Вып.5. - С.208-220.
2. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. К вопросу о роли енаминов в реак­
ции Фишера // ХГС. - 1969. - №5. - С.943-945.
3. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М., Высоцкий Ю.Б., Хмельницкий Р.А.
Исследование механизма образования триптаминов с помощью фенилгидразина, меченного изотопом I5 N // ХГС. - 1970. - №4. - С.477-479.
4. Грандберг И.И., Зуянова Т.И., Пржевальский Н.М., Минкин В.И. Индолы.
VIII. Электронные и конформационные факторы в реакции синтеза трип­
таминов // ХГС. - 1970. - №8. - С.750-756.
5. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. Циклизация 5-хлорпентанона-2 с
производными гидразина // ХГС. - 1970. - №9. - С. 1273-1275.
6. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М., Высоцкий Ю.Б. Индолы. XV. Про­
межуточные соединения в реакции синтеза триптаминов // ХГС. - 1970. №11.-С.1499-1504.
•7. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М., Иванова Т.А. Способ получения 3алкиламиноиндолов или их моно- или дизамещенных // Авт. свид.
№248689 (1969). Бюллетень изобретений №24.
8. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. Механизм и кинетика реакции синте­
за триптаминов // Изв. ТСХА. - 1972. - Вып.2. - С.192-203.
9. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. Термическая перегруппировка 2(Ы,К'-диацетил-Р-фенилгидразино)-бутена-2 // Изв. ТСХА. -
1974. -
В ы п . 2 . - С . 177-180.
10. Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. Прямое доказательство протекания
синтеза индолов по Фишеру по схеме сигматропного [3,3]-ОДвига // ХГС. 1974.-Xsll.-C.1581.
11. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Клюев Н.А. Индолы. XLIX. Прямое
подтверждение протекания синтеза индолов по Фишеру по схеме сигматропной [3,3]-перегруппировки//ХГС.- 1976.-Х°8.-С.1065-1071.
12. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Клюев Н.А., Беликов А.Б. Индолы.
L. Моно-л»-замещенные диарилгидразины в синтезе индолов по Фишеру
63
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
(механизм реакции) / / Х Г С - 1 9 7 8 . - №10. -С.1349-1355.
13. Клюев Н.А., Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Перов А.А. Массспектры и строение изомерных фениламинопиразолов // ХГС. - 1978. №10.-С.1381-1388.
14. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И. Моно-л*-замешенные хлорацетилдиариламины в реакции Штолле // ХГС. - 1982. - №7. - С.940-943.
15. Пржевальский Н.М., Клецкий М.Е., Грандберг И.И., Костромина Л.Ю.
Механизм реакции Фишера. Перегруппировка N'-метилфенилгидразона
циклогексанона и К,К'-диметил-К-фенил-Ы'-(1-никлогексенил)гидразина
в 9-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол // ХГС. - 1985. - К°6. - С.779-787.
16. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Костромина Л.Ю. Механизм реак­
ции Фишера. Влияние электронных факторов на кинетику перегруппиров­
ки .м-замещенных арилгидразонов циклогексанона в тетрагидрокарбазолы
// ХГС. - 1985. - №9. - С.1207-1212.
17. Высоцкий Ю.Б., Пржевальский Н.М., Земский Б.П., Грандберг И.И., Кост­
ромина Л.Ю. К механизму синтеза индолов по Фишеру. Квантовохимическая трактовка перегруппировки замещенных арилгидразонов цик­
логексанона в тетрагидрокарбазолы // ХГС. - 1986. - №7. - С.898-907.
18. Пржевальский Н.М., Костромина Л.Ю., Грандберг И.И. Механизм реак­
ции Фишера. Зависимость скорости термической индолизации арилгидра­
зонов циклогексанона от природы заместителей в бензольном ядре // ХГС.
-1988.-№2.-С.188-192.
19. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И. Аза-перегруппировка Коупа в орга­
ническом синтезе (обзор) // Успехи химии. - 1987. — Т.56. - Вып.5. С.814-843.
20. Пржевальский Н.М., Костромина Л.Ю., Грандберг И.И. Новые данные о
механизме синтеза индолов по Фишеру (обзор) // ХГС. - 1988. - №7. С.867-880.
21. Пржевальский Н.М., Дрозд В.Н. Перегруппировка
ди(тиобензоил)гидразина
в
бис
64
1,2-диметил-1,2-
(№метилбензимидоял)дисульфид
//
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ЖОрХ.-1990.-Т.26.-Вып.1.-С.214-215.
22. Пржевальский Н.М., Станкевич И.В., Чистяков А.Л., Дрозд В.Н. Пере­
группировка
1,2-диметил-1,2-ди(тиоароил)гидразинов
в
бис
(N-
метиларилимидоил)дисульфиды // ЖОрХ. - 1993. - Т.29. - Вып.1. - С.7075.
23. Przheval'skii N.M., Magedov I.V., Drozd V.N. A new general synthesis of
bistetrafluoroborates of 2,3,4,5-tetrasubstituted 1,3,4-thiadiazoliums. Synthesis.
- 1993. - №5. - P.463-467.
24. Пржевальский Н.М., Магедов И.В., Дрозд В.Н. Перегруппировка N,N'диметил-Ы,Н'-ди(тиофенилацетил)гидразинов под действием литийгексаметилдисилазана // ЖОрХ. - 199S. - Т.ЗО. - Вып.6. - С.951-952.
25. Пржевальский Н.М., Магедов И.В., Дрозд В.П. Новые производные индо­
ла. Синтез 5-(индолил-3)диэтилдитиокарбаматов // ХГС. - 1997. - №12. С.1700-1701.
26. Пржевальский
Н.М., Скворцова Н.С., Магедов И.В. Синтез
3-(N-
ациламино)-2-фенилиндолов по Фишеру // ХГС. - 2002. - №9. - С.12101216.
27. Пржевальский Н.М., Скворцова Н.С., Магедов И.В. Синтез 1-, 5- и 7замещенных 3-(М-ациламино)-2-фенилиндолов по Фишеру. // ХГС. - 2003.
- № 2 . - С Л 89-195.
28. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Ларшин Ю.А. Синтез индолов по
Фишеру и пирролов из азинов как сигматропные [3,3]-перегруппировки //
III Симпозиум по химии и технологии гетероциклических соединений го­
рючих ископаемых. - Донецк, 1978. - Сб. тезисов. - С.26.
29. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Агафонов Н.Е. Кинетика и механизм
перегруппировки арилгидразонов циклогексанона в тетрагидрокарбазолы
// V Всесоюзный коллоквиум "Химия, биохимия и фармакология произ­
водных индола". - Тбилиси, 1981. - Сб. тезисов. - С.32.
30. Пржевальский Н.М. К вопросу о механизме реакции Фишера // II Всесо­
юзная конференция по химии гетероциклических соединений. - Рига,
65
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
1 979. - Сб. тезисов. - С.78.
31. Клецкий М.Е., Миняев P.M., Грандберг И.И., Пржевальский Н.М. Теоре­
тическое изучение лимитирующей стадии синтеза тетрагидрокарбазолов
по Фишеру // III Всесоюзная конференция по химии гетероциклических
соединений. - Ростов-на-Дону, 1983. - Сб. тезисов. - С. 183.
32. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Костромина Л.Ю. Исследование ме­
ханизма перегруппировки енгидразинов и арилгидразонов в тетрагидрокарбазолы (реакция Фишера) // IV Московская конференция по органиче­
ской химии и технологии. — Москва, 1985. — Сб. тезисов. — С.45.
33. Пржевальский Н.М., Костромина Л.Ю., Грандберг И.И. Влияние элек­
тронных факторов на скорость индолизации арилгидразонов циклогексанона по Фишеру // I Всесоюзная конференция "Химия, биохимия и фар­
макология производных индола". — Тбилиси, 1986. — Сб. тезисов. — С.133.
34. Пржевальский Н.М., Дрозд В.Н. Перегруппировки
1,2-диметил-1,2-
ди(тиоароил)гидразинов в бис(Ы-метиларилимидоил)дисульфиды / / 1 8
Конференция по химии и технологии органических соединений серы. Казань, 1992. - Сб. тезисов. - С.83.
35. Пржевальский Н.М., Магедов И.В., Дрозд В.Н. Превращение N,N'диалкил-К,М'-ди(тиофенилацетил)гидразинов в амиды 1,4-дитиоянтарной
кислоты и тиопиразолоны // 19 Всероссийская конференция по химии и
технологии органических соединений серы. — Казань, 1995. — Сб. тезисов.
-С.108.
36. Przheval'skii N.M., Magedov I.V. New derivatives of indole. Synthesis of S(indolyl-3)diethyldithiocarbamates. // 7lh Blue Danube Symposium on Hetero­
cyclic Chemistry, - Eger, Hungary, 1998. Book of abstracts. - P.0119.
37. Пржевальский Н.М., Магедов И.В. Синтез дитиопроизводных индола //
Всероссийская конференция "Азотсодержащие гетероциклы: синтез,
свойства, применение". — Астрахань, 2000. — Сб. тезисов. — С. 104.
38. Пржевальский
Н.М.,
Магедов
И.В.
Метод
синтеза
3-(Nf-
ациламино)индолов // 1-ая Всероссийская конференция по химии гетеро66
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
циклов памяти А.Н. Коста. - Суздаль, 2000. - Сб. тезисов. - С.322.
39. Пржевальский Н.М., Скворцова Н.С, Магедов И.В. Синтез новых 3-тиа,
окса- и аминопроизводных индола // 1-ая Международная конференция
"Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалои­
дов". - Москва, 2001. - Сб. тезисов. - С. 242.
40. Пржевальский Н.М., Скворцова Н.С, Вершинкин Д.А., Магедов И.В. Но­
вые производные индола. Синтез 8-(индолил-3)тиокарбоновых кислот. //
V Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург, 2002. - Сб. тезисов. - С. 362.
41. Przheval'skii N.M., Skvortsova N.S., Magedov I.V. New derivatives of 3aminoindole. Synthesis of 2-aryl(hetaryl)-3-[l-(3,5-dimethyl)pyrazolyl]indoles.
// 9th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. - Tatranska Lomnica, Slovak Republik, 2002. - Book of abstracts. - PO-124.
Объем 4,0 п. л.
Зак. 86
Тир. 100 экз.
Издательство МСХА
127S50, Москва, уя. Тимирязевская, 44
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
8
Размер файла
1 215 Кб
Теги
270
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа