close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

2947

код для вставкиСкачать
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ
АКАДЕМИИ
МЕДИЦИНСКИХ НАУК
Ежемесячный научно-теоретический журнал
Основан в 1946 г.
Входит в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК
Учредитель — Роcсийская академия медицинских наук
Главный редактор И.И. ДЕДОВ
РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ:
Э.К. АЙЛАМАЗЯН, А.И. АРЧАКОВ, Л.И. АФТАНАС, А.А. БАРАНОВ, В.В. БЕРЕГОВЫХ (зам. гл. редактора),
Л.А. БОКЕРИЯ, Н.Н. ВОЛОДИН, Н.Ф. ГЕРАСИМЕНКО, Е.К. ГИНТЕР, П.В. ГЛЫБОЧКО, Е.З. ГОЛУХОВА,
В.В. ЗВЕРЕВ, Р.С. КАРПОВ, С.И. КОЛЕСНИКОВ, В.В. КУХАРЧУК. Е.В. ЛУГИНИНА (отв. секретарь),
Г.А. МЕЛЬНИЧЕНКО. Н.А. МУХИН, Е.Л. НАСОНОВ, Г.Г. ОНИЩЕНКО, В.И. ПЕТРОВ, В.И. ПОКРОВСКИЙ,
В.П. ПУЗЫРЕВ, В.С. САВЕЛЬЕВ, В.Г. САВЧЕНКО, В.И. СЕРГИЕНКО, Г.А. СОФРОНОВ, В.И. СТАРОДУБОВ,
З.А. СУСЛИНА (зам. гл. редактора), Г.Т. СУХИХ, В.А. ТУТЕЛЬЯН (зам. гл. редактора), И.Б. УШАКОВ. Р.М. ХАИТОВ,
Е.И. ЧАЗОВ. В.П. ЧЕХОНИН, В.И. ЧИССОВ, Е.В. ШЛЯХТО
НАУЧНЫЙ РЕДАКТОР: Д.А. НАПАЛКОВ
3/2013
Журнал «Вестник Российской академии медицинских наук» зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи,
информационных технологий и массовых коммуникаций 16.09.1992 г. Регистрационный номер №01574.
Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов.
Воспроизведение или использование другим способом любой части издания без согласия редакции
является незаконным и влечет за собой ответственность, установленную действующим законодательством РФ
Подписные индексы: в агентстве Роспечать – 71488, в агентстве «Пресса России» – 38814
Издательство «ПедиатрЪ»: 119991, Москва, Ломоносовский пр-т, 2/62, тел./факс: (499) 132-30-43, e-mail: www.spr-journal.ru
Адрес редакции: 109240, Москва, ул. Солянка, 14, тел.: (495) 698-52-59, e-mail: luginina@ramn.ru, vestramn@mail.ru
Отпечатано ООО «Ларго», 117342, Москва, Севастопольский проспект, 56/40
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
THE RUSSIAN ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES
ANNALS OF THE RUSSIAN
ACADEMY
OF MEDICAL SCIENCES
Published monthly
Founded in 1946
The Journal is in the List of the leading scientific journals and publications
of the Supreme Examination Board (VAK)
Founder – The Russian Academy Of Medical Sciences
Editor-in-chief I.I. Dedov
EDITORIAL BOARD:
E.K. AILAMAZYAN, A.I. ARCHAKOV, L.I. AFTANAS, A.A. BARANOV, V.V. BEREGOVYKH (deputy editors-in-chief),
L.A. BOKERIYA, N.N. VOLODIN, N.F. GERASIMENKO, E.K. GINTHER, P.V. GLYBOCHKO, L.Z. GOLUKHOVA,
V.V. ZVEREV, R.S. KARPOV, S.I. KOLESNIKOV, V.V. KUKHARCHUK, E.V. LUGININA (editorial secretary),
G.A. MELNICHENKO. N.A. MUKHIN, E.L. NASONOV, I.I. ONISHCHENKO, V.I. PETROV, V.I. POKROVSKII,
V.P. PUZYREV, V.S. SAVELIEV, V.G. SAVCHENKO, V.I. SERGIENKO, G.A. SOFRONOV, V.I. STARODUBOV,
Z.A. SUSLINA (deputy editors-in-chief), G.T. SUKHIKH, V.A. TUTELYAN (deputy editors-in-chief), I.B. USHAKOV,
R.M. KHAITOV, E.I. CHAZOV, V.P. CHEKHONIN, V.I. CHISSOV, E.V. SHLYAKHTO
RESEARCH EDITOR: D.A. NAPALKOV
3/2013
Mass media registration certificate dated September, 16, 1992. Series № 01574 Federal service for surveillance over non-violation
of the legislation in the sphere of mass communications and protection of cultural heritage.
Editorial office takes no responsibility for the contents of advertising material.
No part of this issue may be reproduced without permission from the publisher. While reprinting publications one must make reference
to the journal « Annals Of The Russian Academy Of Medical Sciences »
Subscription indices are in the catalogue «Rospechat» 71488
Publisher «PEDIATR»: 2/62, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, tel./fax: (499) 132-30-43, e-mail: www.spr-journal.ru
Correspondence address: 14, Solyanka, Moscow, 109240, tel.: (495) 698-52-59, e-mail: luginina@ramn.ru; vestramn@mail.ru
Printed in the printing-office «Largo», 56/40, Sevastopolsky prospect, Moscow, 117342
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
СОДЕРЖАНИЕ
CONTENTS
МАТЕРИАЛЫ СЕССИИ РАМН
MATERIALS OF THE RAMS SESSION
Постановление ХХVII (90-й) сессии РАМН
4 The resolution of the XXVII (90th) session of the RAMS
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ
EDITORIAL
В.И. Стародубов, С.Л. Кузнецов, Н.Г. Куракова, Л.А. Цвет- 8 V.I. Starodubov, S.L. Kuznetsov, N.G. Kurakova, L.A. Tsvetkova,
кова, П.Г. Арефьев, А.В. Иванов, О.А. Еремченко
P.G. Arefiev, A.V. Ivanov, O.A. Eremchenko Publication
Публикационная активность российской медицинactivity of the Russian medicine in focus of national
ской науки в фокусе актуальной научной политики:
science policy: estimating the feasibility of policy
оценка достижимости целевых показателей
targets
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
РATHOPHYSIOLOGY: CURRENT ISSUES
Е.С. Куликов, Л.М. Огородова, М.Б. Фрейдин, И.А. Деев, 15 Kulikov E.S., Ogorodova L.M., Freidin M.B., Deev I.A.,
П.А. Селиванова, С.В. Федосенко, Н.А. Кириллова
Selivanova P.A., Fedosenko S.V., Kirillova N.A. Molecular
and pharmacogenetic mechanisms of severe asthma
Молекулярные и фармакогенетические механизмы
тяжелой бронхиальной астмы
Н.В. Яглова Синдром нетиреоидных заболеваний при 24 N.V. Yaglova Nonthyroidal illness syndrome in acute bacterial
endotoxicosis: pathogenesis and methods of correction
остром бактериальном эндотоксикозе: патогенетические механизмы и методы коррекции
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИЧЕСКИХ
БОЛЕЗНЕЙ
SURGICAL PATHOLOGY: CURRENT ISSUES
С.В. Лебедев, А.В. Карасев, В.В. Кунгурцев, А.В. Лохонина, 33 S.V. Lebedev, A.V. Karasev, V.V. Kungurtsev, A.V. Lokhonina,
Е.Б. Клейменова Клеточная терапия критической ишеE.B. Kleymenova Cell therapy of critical limb ischemia
мии нижних конечностей (проблемы и перспективы)
(problems and prospects)
А.Н. Бакланов, С.В. Колесов, И.А. Шавырин Многоэтапная 45 A.N. Baklanov, S.V. Kolesov. I.A. Shavyrin Staged correction
коррекция деформации позвоночника у пациентки
of spinal deformity in a patient with incontinentia pigmenti
с синдромом недержания пигмента
syndrome
Л.А. Бокерия, О.Л. Бокерия, А.А. Фадеев, О.А. Махачев, 51 L.A. Bockeria, O.L. Bockeria, A.A. Fadeev, O.A. Makhachev,
Т.И. Косарева, И.И. Аверина Оценка конструктивноT.I. Kosareva, I.I. Averina The assessment of mechanical
го стеноза механических клапанов сердца у взрослых
heart valves stenosis in adults after Aortic Valve Replacement:
в аортальной позиции: преимущество полнопроточthe advantage of full-flow design of mechanical valve
ного протеза клапана сердца
SCIENTIFIC REPORTS
НАУЧНЫЕ СООБЩЕНИЯ
И.М. Макеева, Ф.Ю. Даурова, Н.В. Пятигорская Особен- 59 I.M. Makeeva, F.U. Daurova, N.V. Pyatigorskaya Dental
diseases prevention and treatment among foreign students
ности оказания стоматологической помощи иноfrom different regions of the world
странным студентам, прибывшим из различных климатогеографических регионов мира
Д.В. Кулеш, С.И. Колесников, В.В. Долгих, С.В. Шойко, 62 D.V. Kulesh, S.I. Kolesnikov, V.V. Dolgikh, S.V. Shoyko,
N.N. Abashin, A.G. Cherkashina, L.N. Lebedevа Regional
Н.Н. Абашин, А.Г. Черкашина, Л.Н. Лебедева Региональecological and social and economic aspects of morbidity
ные экологические и социально-экономические асof the teenage population in the conditions of accommodation
пекты заболеваемости подросткового населения
in industrial centre
в условиях проживания в промышленных центрах
PHARMACOLOGY: CURRENT ISSUES
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОЛОГИИ
А.Л. Штробля, Л.С. Фира, П.Г. Лихацкий, В.П. Пыда, 68 A.L. Stroblia, L.S. Fira, P.G. Likhatskiy, V.P. Pyda,
E.M. Vashkeba1, I.I. Medvid Studying of hepatoprotective
Э.М. Вашкеба, И.И. Медвидь Изучение гепатозащитproperties of dry extract from apricot leaves on the model
ных свойств сухого экстракта из листьев абрикоса
of liver lesion by tetrachloromethane
обыкновенного на модели поражения печени тетрахлорметаном
ANNIVERSARIES, CONGRATULATIONS
ЮБИЛЕИ, ПОЗДРАВЛЕНИЯ
Леонид Андреевич Ильин
Виктор Павлович Колосов
Юрий Павлович Лисицын
Игорь Вениаминович Маев
Геннадий Иванович Румянцев
73
74
76
78
79
Leonid Andreevich Il'in Ильин
Viktor Pavlovich Kolosov
Yurii Pavlovich Lisitsyn
Igor' Veniaminovich Maev
Gennadii Ivanovich Rumyantsev
3
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МАТЕРИАЛЫ СЕССИИ РАМН
Постановление ХХVII (90-й) сессии РАМН
Отчет Президиума РАМН за 2012 г.
4
Деятельность Российской академии медицинских
наук в отчетном периоде осуществлялась в соответствии
с законодательными и нормативными документами.
Это Указы Президента Российской Федерации от 7 мая
2012 г. № 597 «О мероприятиях по реализации государственной социальной политики», № 598 «О совершенствовании государственной политики в сфере здравоохранения», № 599 «О мерах по реализации государственной
политики в области образования и науки», Указы 2011 г.
№ 606 «О мерах по реализации демографической политики Российской Федерации» и № 899 «Об утверждении
приоритетных направлений развития науки, технологии
и техники в РФ и перечня критических технологий РФ»,
а также Стратегия инновационного развития РФ на период до 2020 года, утвержденная Распоряжением Правительства РФ 8 декабря 2011 г. за № 2227-р.
В деятельности РАМН реализовывались положения
федеральных законов «О науке и государственной научнотехнической политике», «О высшем и послевузовском профессиональном образовании», «Об основах охраны здоровья граждан в РФ», «О внесении изменений в отдельные
законодательные акты РФ в связи с совершенствованием
правового положения государственных (муниципальных)
учреждений», «Об основах охраны здоровья граждан в России», «Об обязательном медицинском страховании», «Об
обращении лекарственных препаратов», «О Федеральном
бюджете на 2012 и последующие годы» и другие федеральные законы; послания, указы и поручения Президента РФ,
постановления и распоряжения Правительства РФ, Устав
РАМН, постановления сессий Общего собрания РАМН.
Деятельность РАМН основывается также на Программе фундаментальных научных исследований в РФ
на долгосрочный период (2013–2020 годы), Комплексной программе развития биотехнологий в РФ на период
до 2020 года, Комплексном плане мероприятий по реализации Основ государственной политики РФ в области
развития науки и технологий на период до 2020 года
и дальнейшую перспективу, Госпрограмме «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности», федеральной целевой программе «Исследования и разработки
по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007–2013 годы».
РАМН объединяет в своем составе 52 научно-исследовательских учреждения (с коечным фондом более чем
8,4 тыс. коек), которые были реорганизованы в 2012 г.
в федеральные государственные бюджетные учреждения.
В ФГБУ РАМН работает 25241 человек, из них 5952 научных сотрудника, в том числе 1572 доктора и 2810 кандидатов наук. Ученую степень доктора и кандидата наук имеют
свыше 73% научных работников.
В Российской академии медицинских наук состоит
468 членов академии, в том числе 239 действительных
членов и 229 член-корреспондентов. Благодаря активной
работе руководства РАМН Правительство РФ в 2012 году
увеличило численность членов академии.
Наибольшее внимание учеными РАМН уделялось таким разработкам по приоритетным направлениям развития науки, технологий и техники РФ, как «Науки о жизни»,
«Рациональное природопользование», «Индустрия наносистем и материалов», «Информационно-телекоммуникационные системы», «Безопасность и противодействие терроризму», а также следующим критическим технологиям:
• технологии снижения потерь от социально значимых
заболеваний;
геномные, протеомные и постгеномные технологии;
клеточные технологии;
биомедицинские и ветеринарные технологии;
биокаталитические, биосинтетические и биосенсорные технологии;
• компьютерное моделирование наноматериалов, наноустройств и нанотехнологий;
• нано-, био-, информационные, когнитивные технологии;
• технологии биоинженерии и др.
В развитие указанных направлений в НИУ РАМН велись фундаментальные научные исследования в области
геномики, протеомики, метаболомики, клеточных технологий в медицине, биобезопасности; совершенствования
диагностики, профилактики и лечения наиболее социально-значимых заболеваний, особенно онкологических
и сердечно-сосудистых.
Особое внимание уделялось стратегиям, доктринам
и программам, утвержденным Правительством РФ,
а именно: «Стратегия национальной безопасности РФ
до 2020 г.», «Доктрина продовольственной безопасности
РФ», «Программа фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2008–2012 гг.» и программе РАМН «Нанотехнологии и наноматериалы в медицине на 2008–2015 гг.», вошедшей в «Программу развития
наноиндустрии в РФ до 2015 года», а также федеральным
целевым программам «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007–2012 гг.)», «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России, научно-исследовательские работы на 2009–2013 годы»,
«Развитие фармацевтической и медицинской промышленности РФ на период до 2020 г. и дальнейшую перспективу», «Национальная система химической и биологической безопасности РФ (2009–2013 годы)», «Исследования
и разработки по приоритетным направлениям развития
научно-технологического комплекса России на 2007–
2012 годы», «Развитие физической культуры и спорта в РФ
на 2006–2015 годы». Итоговые аналитические материалы по указанным программам ежегодно представлялись
в установленном порядке Правительству РФ.
Президент и руководство РАМН неоднократно лично
и в более широких форматах встречались с руководителями страны, руководителями министерств и федеральных
служб, руководителями регионов.
РАМН активно участвовала в формировании новых
стратегических документов России в профильной области:
Государственной программы «Развитие здравоохранения
России до 2025 г.», «Стратегии развития медицинской науки до 2025 г.», «Программы развития фундаментальных
исследований Государственных академий наук» и ряда
других документов. РАМН активно принимает участие
в формировании законодательства, участвуя в работе парламентских слушаний, круглых столов и рабочих групп.
НИУ РАМН выполняли также фундаментальные научные исследования по ряду других программ (подпрограмм) различного уровня: федерального, отраслевого,
регионального, ведомственного и др., а также по грантам
научных фондов (в т.ч. международных) в рамках договоров с отдельными учреждениями и организациями.
Приоритетами РАМН в 2012 году были создание, развитие и трансляция эксклюзивных инновационных технологий в областях предсказательной, персонализированной и профилактической медицины.
Всего учреждениями РАМН выполнялось 1630 научных тем, из которых 661 была завершена в 2012 г.
•
•
•
•
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МАТЕРИАЛЫ СЕССИИ РАМН
Разработка инновационных технологий в диагностике и лечении социально-значимых заболеваний проводилась в области акушерства и педиатрии, кардиологии
и кардиохирургии, онкологии, неврологии и нейрохирургии, а также в области профилактики неинфекционных
и инфекционных заболеваний, безопасности биотехнологий, наноматериалов и нанотехнологий и др.
В области предсказательной медицины исследованы генетические особенности, эпидемиология и популяционные
(этнические) характеристики ряда аутосомно-рецессивных
заболеваний. Это позволило сфокусировать профилактические мероприятия, выработать концепцию современной
пренатальной диагностики нарушений развития ребенка и
генетически детерминированных аритмий сердца; создать
инновационную технологию анализа генетической патологии и предрасположенности к ряду соматических заболеваний на биочипах, технологию диагностики и прогнозирования онкологических заболеваний, а также «ответа»
пациента на лечение (Медико-генетический центр, НИИ
медицинской генетики СО РАМН, Научный центр здоровья
детей, НЦ проблем здоровья семьи и репродукции человека
СО РАМН, НИИ биомедицинской химии, НЦССХ, РОНЦ,
НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН,
НИИ глазных болезней, НИИ ревматологии и др.).
Разработаны методы прогнозирования течения и терапии ряда заболеваний нервной системы и сосудистых
катастроф (НЦ неврологии РАМН), профессиональных
заболеваний (НИИ медицины труда, НИИ комплексных
проблем гигиены и профзаболеваний СО РАМН, ВСНЦ
экологии человека СО РАМН), депрессивных состояний
(НИИ физиологии СО РАМН) и др.
Особое значение имеет предсказательная медицина
в нутрициологии, которая позволила выявить генетические детерминанты предрасположенности к ожирению
(НИИ питания).
В области персонализированной медицины создана программа индивидуализации диагностики и лечения врожденных пороков сердца у новорожденных, хирургического лечения ишемической болезни сердца (НЦССХ);
разработаны индивидуализированные реконструктивнопластические операции и методы реабилитации и лечения ряда онкологических, сердечно-сосудистых, ортопедических и других заболеваний (РОНЦ, НИИ онкологии
СО РАМН, РНЦХ, НЦ РВХ СО РАМН, НИИ кардиологии СО РАМН, НИИ нейрохирургии, НИИ клинической иммунологии СО РАМН), а также подготовлены
отечественные материалы и изделия (НИИ комплексных
проблем ССЗ СО РАМН, НЦССХ и др.).
Особую значимость имеют работы по профилактике
и лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза, основанные на персонализированном анализе взаимодействия
макро- и микроорганизма, их генетических сочетаний и
разработке новых подходов к химиотерапии (ЦНИИ туберкулеза, НЦ ПЗСРЧ СО РАМН, НЦ КЭМ СО РАМН).
Разработаны инновационные методы метаболомного
анализа для диагностики различных злокачественных
опухолей (НИИ БМХ), индивидуальной оценки метаболома в нутрициологии с персонализированной коррекцией питания (НИИ питания).
Разработаны уникальные методики визуализации
проводящих путей мозга и нейрореабилитации (НЦ неврологии, НИИ нейрохирургии), коррекции иммунометаболических дисфункций с помощью регулирования
циркадианных ритмов (НИИ физиологии СО РАМН),
персонализированной генетически обоснованной терапии артериальной гипертензии у детей (НЦ ПЗСРЧ СО
РАМН).
Особую роль в 2012 году стали играть исследования
в области клеточных технологий (НЦ неврологии, НЦ
ССХ, НИИ иммунологии СО РАМН, РНЦХ, РОНЦ и др.)
В программу импортозамещения включен разработанный в НИИ фармакологии СО РАМН низкочастотный пьезоэлектрический тромбоэластограф (АЗП-01М)
для лекарственного мониторинга фармакокинетики
и фармакодинамики лекарственных средств.
В сфере профилактической медицины особое внимание
уделялось работам по охране здоровья детей: разработаны инновационный многопрофильный лечебно-восстановительный комплекс, эффективное светодиодное
освещение школьных классов (НЦЗД РАМН, в том числе
совместно с РОСНАНО), программы адаптации к школьному обучению, профилактики и коррекции психосоматических расстройств (НЦЗД, НЦ ПЗСРЧ СО РАМН,
ИМПС СО РАМН и др.).
Разработаны новые технологии идентификации вредных химических веществ и их метаболитов для биологического мониторинга (ВСНЦ ЭЧ СО РАМН), набор
для мониторинга вирусов (НИИ вакцин и сывороток);
ведется мониторинг и разработка методов диагностики
гепатитов В и С (мутантные лекарственно-устойчивые
штаммы), популяционного иммунитета и эффективности
вакцинопрофилактики гепатита В, его скрытых форм
(ИПВЭ им М.П. Чумакова, НИИ БМХ). Первую фазу
клинических испытаний прошла кандидатная анти-ВИЧ
вакцина ВИЧРЕПОЛ (Р.В. Петров, Р.М. Хаитов).
Разработаны 3 антибиотика, проходящие клинические испытания (НИИ по изысканию новых антибиотиков) и новые динамические системы in vitro для прогнозирования эффективности антибиотикотерапии и прогноза
эффективности новых лекарств.
Разработаны новые генно-инженерные вакцины против синегнойной инфекции, для профилактики геморрагической лихорадки с почечным синдромом, бесклеточная коклюшная вакцина (НИИ ВС, НИИ ПВЭ).
Сотрудниками РАМН опубликовано 4662 статьи, 390 монографий, получено 348 охранных документов и разработано 33 СНиПа.
РАМН реализует также ряд общегосударственных
образовательных программ в области последипломной
подготовки высококвалифицированных медицинских
и научных кадров через докторантуру, аспирантуру
и клиническую ординатуру. Подготовка докторантов,
аспирантов и ординаторов осуществляется в соответствии
с утвержденными планами. В аспирантуре обучается
904 человека, в ординатуре — 813. Докторантов всего 7,
причем в 2012 г. принят лишь один.
За 2012 г. в РАМН защищено 408 докторских
и кандидатских диссертаций.
Впервые в российской истории РАМН была проведена 1-я Всероссийская конференция молодых ученыхмедиков: 770 участников из 61 организации по 50 специальностям.
В 2012 г. заключены соглашения о сотрудничестве
с рядом компаний и структур, таких как Сколково, «РоснаноМедИнвест», «Sanofi» и др. С компанией «Merck»
достигнуто соглашение по включению РАМН в деятельность образовательного портала для врачей «Univadis».
Получен доступ к международным базам данных научных
публикаций и использованию ресурсов РИНКЦЭ и «Web
of Science», «Scopus» и др. В 2011–2012 гг. проводилась
оценка научного потенциала и эффективности научных
исследований с использованием международных и российских баз данных. Запланирована оценка деятельности
и реорганизации филиалов ФГБУ.
5
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
В клиниках РАМН пролечено более 150 тыс. больных,
из них более 40 тыс. по высоким технологиям, а остальным оказана специализированная помощь. Амбулаторная
помощь в 2012 г. была оказана примерно 700 тыс. пациентов, а консультативная — более миллиону.
К сожалению, в структуре финансирования НИУ более 60% составляют затраты на заработную плату, что затрудняет модернизацию клиник и научного оборудования
РАМН. В то же время серьезный шаг в плане модернизации был сделан в связи с включением РАМН в программу
модернизации, на которую было дополнительно получено 3,9 млрд руб.
Международное сотрудничество
6
50 НИУ РАМН участвовали во всех формах международного научного сотрудничества. Партнерами российских ученых выступали 190 зарубежных организаций
33 стран по 230 темам.
Основными партнерами НИУ РАМН остаются, как
и в предыдущие годы, коллеги из США, Германии, Великобритании, Франции, Швейцарии и др.
Тематика сотрудничества: молекулярная биология, биохимия, протеомика, генетика и геномика, эпидемиология,
медицинская вирусология, микробиология и инфекционная иммунология, кардиология и кардиохирургия, фармакология (в том числе нанофармакология и поиск новых
антибиотиков), неврология и нейрохирургия, психиатрия,
онкология и онкогематология, физиология, эндокринология, нутрициология, нейрофизиология и патофизиология.
Материально-технические и финансовые вопросы
Основным источником финансирования деятельности
научно-исследовательских учреждений за отчетный период
являлись средства федерального бюджета, которые утверждаются Российской академией медицинских наук согласно
Федеральному закону о федеральном бюджете по разделам:
«Фундаментальные исследования», «Здравоохранение»,
«Образование», «Международное сотрудничество», а также
инвестиции (государственные капитальные вложения).
Выделенные на 2012 год ассигнования из федерального бюджета по всем разделам финансирования были значительно ниже рассчитанных Академией потребностей.
Однако, в целом бюджетных ассигнований, выделяемых РАМН по подразделу «Фундаментальные исследования», недостаточно, необходимая потребность учреждений удовлетворялась ежегодно только на 47%.
Финансирование РАМН из федерального бюджета
в 2012 г. составляло 24,7 млрд руб., из них по различным
статьям раздела «Здравоохранение» 18,7 млрд руб. и по
разделу «Наука» 6 млрд руб. В целом рост финансирования РАМН в 2012 г. составил 20,3% за счет программы
модернизации здравоохранения (наука — 4,5%, ниже
уровня инфляции).
На капитальное строительство было выделено
6,34 млрд руб., что на 1 млрд руб. больше по сравнению
с 2011 г. Это позволило ввести 6 новых объектов, а также провести часть реконструкции здания Президиума
РАМН. Выделено также 135 млн руб. на приобретение
жилья молодым ученым, что позволило улучшить жилищные условия 63 из них.
Существуют определенные проблемы с оформлением
федерального имущества: только на 48,2% (535 объектов)
оформлено право собственности. Арендные договоры
заключены на 4,3% общей площади подведомственных
РАМН организаций.
За отчетный период проведено 3 сессии Общего собрания РАМН, которые были посвящены актуальным научным
проблемам современности.
В ближайшем будущем предстоит выполнение правительственных распоряжений по реализации следующих
документов:
• программы фундаментальных научных исследований
государственных академий наук на период 2013–2020 гг.;
• стратегии развития медицинской науки в Российской
Федерации на период до 2025 г.;
• программы развития здравоохранения;
• проекта закона о биомедицинских клеточных технологиях.
Важным направлением работы Президиума являлась
координация исследований по комплексным проблемам
медицины Российской Федерации, которую осуществляли 57 научных советов.
Одной из основных задач является формирование
базы данных по учету объектов интеллектуальной собственности и иных результатов интеллектуальной деятельности, полученных за счет бюджетных средств и иных
источников научными организациями РАМН, а также
содействие вовлечению результатов интеллектуальной
деятельности в хозяйственный оборот.
Значительный вклад ученых РАМН в развитие медицинской науки и здравоохранения был отмечен государственными и правительственными наградами: 3 премии
Правительства, государственные награды (ордена, медали, почетные звания) получили 34 ученых Академии.
Президиум РАМН уделял большое внимание правовому обеспечению деятельности РАМН и подведомственных организаций.
Значительное место в работе Президиума занимала
подготовка аналитических материалов в области медицинской науки по поручениям Правительства, обеих
палат Федерального Собрания, Минобрнауки, Минфина,
Минэкономразвития, Минпромторга, Минздрава.
В целом Академия строила свою деятельность, исходя
из научно-отраслевого и регионального принципа организации и развития медицинской науки, работая в тесном контакте с Правительством Российской Федерации,
палатами Федерального Собрания, Министерством образования и науки РФ, Минфином России, Российской
академией наук, отраслевыми академиями, научными
организациями других государств.
Важно отметить, что в 2012 г. Президиумом РАМН
успешно выполнялись все рекомендации постановления
предыдущей отчетно-перевыборной XХIV (87-й) сессии
Общего собрания РАМН.
В то же время Общее собрание отмечает ряд недостатков в деятельности Президиума РАМН, а именно: не
налажена система отбора новых технологий диагностики
и лечения, а также их внедрения в широкую практику
здравоохранения. Не в полном объеме осуществляется
координация научных исследований в рамках научных
советов, в том числе с Минздравом России. По-прежнему
остро стоят проблемы информационного обеспечения
ученых и научных учреждений. Часть учреждений и унитарных предприятий РАМН работает недостаточно продуктивно, что определяет задачу проведения реорганизации структуры и функций ряда подразделений.
Отмеченное выше свидетельствует о необходимости
дальнейшего совершенствования деятельности руководства РАМН в сохраняющихся сложных для науки условиях.
Российская академия медицинских наук в значительной степени определяет приоритеты в области фундаментальных и прикладных исследований по проблемам
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МАТЕРИАЛЫ СЕССИИ РАМН
медицины и биологии в России, осуществление которых
направлено на сохранение здоровья, улучшение качества
и продолжительности жизни человека. Среди важнейших
задач совместной деятельности государства и научного сообщества — формирование эффективной инновационной среды, поддержка перспективных разработок,
передовых научных центров, привлечение талантливой
молодежи в сферу науки.
Академия имеет серьезные резервы и благодаря тесному сотрудничеству с Минздравом России может значительно повысить потенциал учреждений РАМН как
федеральных центров высоких медицинских технологий,
доступных для граждан страны и вносящих значительный
вклад в решение первоочередных задач здравоохранения
в рамках приоритетного национального проекта «Здоровье».
РАМН готова включиться в выполнение инновационных проектов и поддержать программу модернизации
российского здравоохранения.
Сегодня нужно консолидировать потенциал и структуры, которые работают в системе РАМН, Минздрава,
медицинских вузах, с целью реального решения инновационных проектов, направленных на модернизацию
здравоохранения. При этом качество исследований, качество принимаемого конечного научного продукта должно пройти через экспертный механизм Академии, а не
только научный аудит зарубежной аудиторской компании
«Price Waterhouse Coopers».
Общее собрание РАМН постановляет:
I. Утвердить отчет Президиума РАМН о работе Академии за 2012 год. Признать научно-организационную
деятельность Президиума удовлетворительной.
II. Поручить Президиуму РАМН:
1. Разработать реальные, аргументированные и экономически просчитанные комплексные программы,
включающие полную инновационную цепочку: от фундаментальных проектов до новейших высоких технологий
в медицине.
2. Считать ключевыми научными направлениями, которые должны стать «точками роста» в ближайшие годы
и обеспечить конкурентоспособность отечественного
здравоохранения и медицинской науки на мировой арене, следующие:
• мониторирование и сохранение здоровья населения
России;
• клеточные технологии в эксперименте и клинической
практике;
• биомедицинские исследования в области разработки
регенеративных технологий;
• геномные и постгеномные технологии в биологии
и медицине;
• новые технологии в фармакологии и фармацевтической индустрии;
• технология реабилитации детей с экстремально низкой массой тела при рождении;
• определение превентивной тактики и обоснование
предикторов онкологических, сердечно-сосудистых
заболеваний, сахарного диабета и других социально
значимых заболеваний;
• диагностика, профилактика и лечение возраст-зависимых патологических состояний;
• биомедицинские исследования, направленные на предупреждение, выявление и лечение инфекционных заболеваний (в частности, туберкулеза), особо
опасных вирусных заболеваний (в том числе ВИЧинфекции и вирусных гепатитов) ;
• разработка и реализация национальной стратегии
в области вакцинопрофилактики;
• другие актуальные и инновационные направления.
3. Cоздать банк данных инновационных разработок
и высоких медицинских технологий НИУ РАМН, организовать их ежегодный мониторинг и внедрение совместно с Минздравом России и другими ведомствами.
Содействовать вовлечению результатов интеллектуальной деятельности в хозяйственный оборот, в том числе
путем создания хозяйственных обществ в НИУ РАМН
в соответствии с ФЗ № 217 от 02.08.2009 г.
4. Совместно с Минздравом России рассмотреть наиболее важные вопросы тесного взаимодействия, в первую
очередь в формировании единой государственной системы внедрения медицинских наукоемких разработок
(в том числе НИУ РАМН); в совершенствовании системы
оказания высокотехнологичной медицинской помощи;
в паритетном сотрудничестве при принятии решений по
проблемам развития медицинской науки и здравоохранения в Российской Федерации.
5. Продолжить работу по проведению оценки результативности НИУ РАМН в соответствии с порядком,
установленным Правительством Российской Федерации.
6. Провести работу по оптимизации структуры РАМН
и аппарата Президиума РАМН, а также определить возможность создания Национального института здоровья,
Центра персонализированной медицины, фармацевтического кластера РАМН и др.
7. Определить кадровую политику РАМН, направленную на пополнение РАМН, включающей следующие
этапы: разработку программ непрерывного образования
от студента до профессора, в том числе постдипломную
подготовку научных специалистов по высокотехнологичной медицинской помощи; подготовку первичного
звена по специализированной и высокотехнологичной
медицинской помощи; проведение тьюторства и отбора
претендентов в фундаментальную науку и в клиники.
8. Обратить внимание на решение приоритетных проблем в социальной сфере для сотрудников РАМН, а также
обучающихся в ординатуре, аспирантуре и докторантуре
НИУ РАМН: зарплата, стипендии, обеспечение жильем и др.
9. Продолжить практику выездных заседаний Президиума и отделений РАМН и сессий общего Собрания
РАМН с предварительной комиссионной оценкой состояния НИУ в месте проведения: фундаментальных проектов,
эффективности лечебной деятельности, кадровой политики, состояния материально-технической базы, эффективности использования дорогостоящего оборудования и т.д.
10. Активизировать сотрудничество РАМН с НИУ
Минздрава России, Минобрнауки России, РАН, Росатома и других министерств и ведомств, в т.ч. по организации
Федерального фонда инновационного развития медицинской науки и Национального института здоровья.
11. Поднять международное сотрудничество РАМН
со странами СНГ (Украина, Беларусь, Казахстан и др.)
и странами дальнего зарубежья (США, Европа, Китай,
Япония и др.), с которыми ученые-медики СССР и России имели прочные связи, на качественно новый уровень.
12. Осуществить подготовительные мероприятия
к проведению аудита научной деятельности НИУ РАМН
с учетом законодательства об охране государственной
тайны и возможной ответственности руководителей НИУ.
13. Завершить мероприятия по программе модернизации здравоохранения.
Президент Российской академии медицинских наук,
академик РАН и РАМН
И.И. ДЕДОВ
Главный ученый секретарь Президиума РАМН,
академик РАМН
В.А. ТУТЕЛЬЯН
7
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ
В.И. Стародубов1,2, С.Л. Кузнецов2, Н.Г. Куракова2,3, Л.А. Цветкова3,4, П.Г. Арефьев5, А.В. Иванов1,
О.А. Еремченко3
1 Центральный
НИИ организации и информатизации здравоохранения, Москва, Российская Федерация
академия медицинских наук, Москва, Российская Федерация
3 Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ, Москва,
Российская Федерация
4 Всероссийский институт научной и технической информации РАН, Москва, Российская Федерация
5 Национальный фонд подготовки кадров, Москва, Российская Федерация
2 Российская
Публикационная активность российской
медицинской науки в фокусе актуальной
научной политики: оценка достижимости
целевых показателей
8
Проведен анализ государственных программных документов по научной политике, в которых использовались индикаторы публикационной активности и прогнозные оценки роста результативности отечественных научных исследований. Рассчитаны основные показатели
публикационной активности, которые должны быть достигнуты профессиональным медицинским сообществом, чтобы соответствовать
целевым библиометрическим индикаторам, заявленным в Указе Президента № 599 от 7 мая 2012 г. (увеличение доли российских публикаций
в «Web of Science» до 2,44% к 2015 г.) и в «Стратегии развития медицинской науки до 2025 г.». Показано, что глобальная наука, в сложившейся структуре которой на биомедицинские статьи приходится около 1/3 публикационного мирового потока, ставит перед российским
медицинским сообществом очень сложную задачу: удвоить за 3 года число публикаций, индексируемых в «Web of Science». Рассмотрены первоочередные и необходимые меры для выполнения этой задачи.
Ключевые слова: научная политика, российская медицинская наука, международные индексы научного цитирования, библиометрические
индикаторы, публикационная активность.
V.I. Starodubov1,2, S.L. Kuznetsov 2, N.G. Kurakova2,3, L.A. Tsvetkova3,4, P.G. Arefiev5, A.V. Ivanov1,
O.A. Eremchenko3
1 Federal
Research Institute for Health Organization and Informatics, Moscow, Russian Federation
2 Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation
3 The Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration, Moscow,
Russian Federation
4 All-Russian Institute of Scientific and Technical Information RAS, Moscow, Russian Federation
5 National Training Foundation, Moscow, Russian Federation
Publication activity of the Russian medicine in focus of national science
policy: estimating the feasibility of policy targets
A comprehensive review of National research policy papers issued over the past 6 years was carried out. A set of problems concerning the quality
of predicted values of some bibliometric indicators reflecting the level of research performance and publication activity that were declared in
governmental documents was discussed. Basic metrics of scientific performance that should be required to achieve the goals declared in the recent
governmental policy papers including President’s Executive Order № 599 of May 7, 2012 (increasing the share of Russian researchers’ publications
in the total number of publications in international scientific journals indexed in the Web of Science up to 2,44% in 2015). Taking into account the
current structure of modern global science in which papers in biomedical subjects make up for approximately one third of the total world scientific
output, it becomes obvious how difficult is the governmental task set up to the researchers — to double the number of journal publications indexed in
Web of Science in the short-term period of the nearest three years. The priorities and reasonable goal-oriented efforts to meet the targets are proposed
in the paper.
Key words: science policy, Russian medical science, international citation indices, bibliometric indicators, publication activity.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ
быть достигнут. Любопытно отметить, какие метаморфозы происходили с данной метрикой: с течением времени
числовое значение постоянно уменьшалось, оставаясь
при этом невыполнимым, дата исполнения показателя
«дрейфовала» между 2015 и 2020 гг. Сводные данные
по количественным значениям целевого индикатора доли
российских публикаций представлены в табл. 1.
Как показывает 6-летний практический опыт реализации подобных программ, библиометрические индикаторы, используемые в официальных публикациях, играют
скорее индикативную, нежели директивную роль. Достаточно красноречиво свидетельствует о, мягко говоря, необязательном характере библиометрических показателей
из программных документов факт полного несовпадения
прогнозируемых значений доли публикаций России в WoS
(см. табл. 1) с реальными значениями этого показателя,
полученными в самой системе WoS. Более того, построенная на основе библиометрического анализа за период
с 1980 по 2011 гг. оптимистическая модель перспективного
роста отечественной публикационной активности в WoS
в 2012–2015 гг. дает мало оснований надеяться на достижение заявленных показателей. Если информационный массив
WoS останется неизменным (незначительно увеличится или
уменьшится в объеме обрабатываемой информации), если
темпы ежегодного прироста российских научных статей не
превысят 2%, а темпы прироста всех статей в мире останутся на уровне не выше 4% в год, то в 2015 г. Россия сможет
опубликовать порядка 30,5 тыс. исследовательских статей,
что составит всего 2,10% от общего мирового объема (рис. 1).
В середине 2000-х гг. в российских государственных
документах, относящихся к сфере организации и управления наукой, впервые начали использовать данные, связанные с количественным анализом результатов научной
деятельности. После публикации в 2006 г. «Стратегии
развития науки и инноваций в Российской Федерации
на период до 2015 г.» [1] во многих программных документах, связанных с научной политикой, — постановлениях Правительства РФ, государственных программах
и стратегиях развития, отраслевых подзаконных актах —
в качестве средств контроля реализации и достижения
планируемого уровня развития российской науки появились целевые библиометрические индикаторы (например, «число публикаций в мировых научных журналах,
индексируемых в базах данных «Web of Science», «Scopus»
и РИНЦ», «индекс Хирша», «число цитирований в расчете на 1 публикацию российских исследователей в научных журналах» и другие метрики). Пожалуй, одним
из наиболее часто употребляемых в отечественном политическом лексиконе индикаторов, имеющем прямое
отношение к статистическим методам измерения результативности науки, становится показатель удельного
веса (или доли) российских публикаций по отношению
к мировому публикационному потоку, индексируемому
в международной информационно-аналитической системе по научному цитированию «Web of Science» (далее WoS).
Начиная с 2006 г. выпускались доклады, стратегии, указы,
которые содержали все новые показатели данного целевого индикатора с указанием даты, когда показатель должен
Таблица 1. Числовые значения целевого индикатора доли российских публикаций по отношению к мировому публикационному потоку
в системе «Web of Science», включенные в российские программные документы
Название официального документа, содержащего
индикатор
Год издания
документа
Стратегия развития науки и инноваций в Российской
Федерации на период до 2015 г. [1]
Доклад Минобрнауки России «О результатах и основных
направлениях деятельности на 2010–2012 г.» [2]
Стратегия инновационного развития РФ на период
до 2020 г. [3]
Указ Президента РФ от 7 мая 2012 г. № 599 «О мерах
по реализации государственной политики в области
образования и науки» [4]
Государственная программа Российской Федерации
«Развитие науки и технологий на 2013–2020 г.» [5]
2006
2010
4,00%
2009
2,40% 2,44% 2,50%
2011
2,08%
–
2012
–
–
2012
Числовые значения целевого индикатора по годам
2011 2012 2013 2014 2015 2016 2020
–
–
–
–
4,70%
–
–
–
–
–
2,30%
–
–
–
–
3,10%
–
–
2,50% 3,00%
2,44%
–
–
2,06% 2,12% 2,21% 2,30% 2,44% 2,44% 2,50% 3,00%
120%
4,00%
3,38%
3,50%
100%
80%
60%
3,16% 3,15%
2,94%
2,63%
2,80%
2,43%
3,00%
2,45%
2,42%
2,46%
2,27%
2,27%
2,22%
2,18%
2,10%
2,14%
2,00%
1,50%
40%
20%
2,50%
Мир – все журнальные статьи
Доля журнальных статей россии в WOS
1,00%
0,50%
0,00%
0%
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
Доля журнальных статей России в WOS
Мир – все журнальные статьи
Примечание. Курсивом указаны доли полного несовпадения прогнозируемых значений публикаций России в WoS по годам.
Рис. 1. Доля журнальных статей России в системе «Web of Science» по отношению к общемировому массиву за период 2000–2011 гг.
и прогноз на период 2012–2015 гг.
9
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
1 600 000
40 000
1 400 000
1 000 000
35 000
35 514
32 883
30 000
30 447
28
724
28 161
25 000
800000
20 000
600000
15 000
1 200 000
400000
200000
Мир – журнальные статьи
Россия – журнальные статьи
0
10 000
5 000
0
Россия – журнальные статьи
Мир – журнальные статьи
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
Рис. 2. Прогнозируемый рост числа журнальных статей России в системе «Web of Science» в 2012–2015 гг., необходимый для достижения
показателя 2,44%.
10
Для вывода показателя доли российских статей в WoS
на уровень 2,44% по отношению к общемировому массиву
в 2015 г., как заявлено в Указе Президента РФ от 7 мая
2012 г. № 599 [4], необходимо увеличить публикационный
массив научных статей России в 2015 г. не менее чем на
27%, или на 7,5 тыс. статей в абсолютном исчислении по
сравнению с уровнем 2011 г. (рис. 2).
Будет ли императивным и действенным Указ Президента РФ, покажет ближайшее будущее. Пока документальный анализ научной политики России свидетельствует, что использование библиометрических метрик,
не подтвержденных точными расчетами, постановка заведомо недостижимых задач определенно формируют тупиковую ситуацию, при которой заявленный рост доли
публикаций российских исследователей в общем числе
публикаций в мировых научных журналах, индексируемых в WoS, до 2,44% не может быть достигнут в 2015 г.
С этой точки зрения следует дать самую высокую оценку
разработчикам «Стратегии развития медицинской науки до
2025 г.» (далее Стратегия), которые исключительно осторожно и обоснованно подошли к расчету индикативных показателей при разработке документа, определяющего основные
направления отраслевой научной политики [6].
Так, согласно Стратегии, российским исследователям
предстоит увеличить долю статей в общемировом потоке
по медицине к 2013 г. до 0,6%, и в последующие 10 лет
ежегодно увеличивать этот показатель приблизительно
на 0,09%, чтобы достичь к 2025 г. 1,5% общемирового публикационного потока в данной области. Иными словами, разработчики программного документа вместо 2,44% к 2015 г.
по Указу Президента устанавливают индикатор 1,5% к 2025 г.
для журнальных публикаций по медицине, что, конечно
же, является более реальным и выполнимым показателем.
Вместе с тем большая часть российского профессионального медицинского сообщества затрудняется оценить абсолютные показатели публикационной активности, стоящие
за этими долевыми характеристиками. Сделать подобные
расчеты различных библиометрических метрик применительно к различным областям отечественной клинической
медицины было целью настоящего исследования.
В табл. 2 представлена в абсолютном выражении динамика числа публикаций российских исследователей
в области медицины, которые должны быть проиндексированы в WoS для достижения прогнозных показателей
Стратегии. Методология расчета состояла в следующем.
При изучении динамики публикационного потока
по клинической медицине в WoS в мире были отмечены
довольно существенные колебания в публикационной
активности, связанные с финансовым кризисом 2008 г.,
поэтому мы использовали средний показатель за последние 5 лет (с 2007 по 2011 г.), который составил 14 065 публикаций. Если допустить, что такая динамика роста останется неизменной (а это маловероятно, поскольку публикационный поток по клинической медицине имеет
устойчивый во времени тренд роста за последние 30 лет),
можно прогнозировать, что к 2015 г. общее число публикаций по клинической медицине, индексируемых
в WoS, составит 323 423 статьи, а в 2025 г. — 464 073 статьи
(см. табл. 2). Таким образом, если к 2015 г. публикационную активность российских исследовательских центров,
ведущих работы в области биомедицины, нужно увеличить лишь в 1,1 раза, то к 2025 г. — уже в 4 раза (табл. 3).
Доля российских публикаций по клинической медицине
в WoS составила в 2011 г. 0,56% от общемирового потока
медицинских журнальных статей. По этому показателю
Россия уступила не только всем странам-научным лидерам и странам БРИКС (группа из пяти быстроразвивающихся стран: Бразилия, Россия, Индия, Китай, ЮжноАфриканская Республика), но даже такими государствам,
как Турция, Иран, Греция, Тайвань, заняв 34-ю позицию
по числу национальных публикаций (рис. 3).
Однако вклад отдельных областей клинической медицины в этот интегральный публикационный поток сильно
дифференцирован. В табл. 4 представлены данные, свидетельствующие о высокой публикационной активности
отечественных кардиологов, психиатров, неврологов на
фоне практически полного отсутствия в WoS публикаций
отечественных ортопедов, отоларинголов, стоматологов.
Индикаторы публикационной активности по отдельным предметным областям российской клинической
медицины должны стать предметом особенно тщательного изучения при оценке и принятии управленческих
решений. Например, хирургия, которая занимает верхние
позиции по доле публикаций во всех развитых странах,
в российском публикационном потоке представлена всего 114 публикациями в WoS за 5 лет. Российские хирурги
написали в 460 раз меньше статей за 5 лет, чем их американские коллеги (табл. 5).
Аналогичная ситуация с падением отечественной
публикационной активности наблюдается и в онкологии (табл. 6). В предыдущих работах мы отмечали, что за
последние 30 лет число российских журнальных статей
в области онкологии, представленных в WoS, сократилось с 280 в 1987 г. до 75 в 2011 г., т.е. в 3,73 раза [7].
Это произошло на фоне 300-кратного роста публикаций онкологов Китая за тот же период. Из упомянутых
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ
Таблица 2. Реальная и прогнозируемая динамика публикационного потока по клинической медицине в России и в мире в системе
«Web of Science» (данные InCites: раздел «National Comparisons», актуальны на 29.11.2012 г.)
Год
Россия
Изменение числа
статей в WoS
по отношению
к предыдущему году
Реальные показатели
2001
169 221
–
1008
–
2002
166 688
(-2533)
1226
(+218)
2003
181 532
(+14844)
1294
(+68)
2004
171 718
(-9814)
1195
(-99)
2005
199 722
(+28004)
1315
(+120)
2006
196 838
(-2884)
1059
(-256)
2007
203 441
(+6603)
1082
(+23)
2008
244 452
(+41011)
1633
(+551)
2009
244 118
(-334)
1323
(-310)
2010
250 930
(+6812)
1350
(+27)
2011
267 163
(+16233)
1484
(+134)
Ожидаемые (расчетные) показатели
Год
Мир
Россия
Ожидаемое среднее
Необходимое число
Изменение числа
Ожидаемое
увеличение числа статей
документов в WoS для
статей в WoS
число
документов
в WoS по отношению
достижения индикативных
по отношению
к предыдущему году
показателей
в мире
к предыдущему году
2012
281 228
(+14 065)
1687
(+203)
2013
295 293
(+14 065)
1771
(+84)
2014
309 358
(+14 065)
1856
(+85)
2015
323 423
(+14 065)
1940
(+84)
2016
337 488
(+14 065)
2362
(+422)
2017
351 553
(+14 065)
2812
(+452)
2018
365 618
(+14 065)
3290
(+478)
2019
379 683
(+14 065)
3796
(+506)
2020
393 748
(+14 065)
3937
(+141)
2021
407 813
(+14 065)
4485
(+548)
2022
421 878
(+14 065)
5062
(+577)
2023
435 943
(+14 065)
5667
(+605)
2024
450 008
(+14 065)
6300
(+633)
2025
464 073
(+14 065)
6961
(+661)
Число
документов
в мире
Мир
Изменение числа статей
в WoS по отношению
к предыдущему году
Число
документов
в WoS
Доля документов России в мировом
публикационном потоке WoS, %
0,60
0,74
0,71
0,70
0,66
0,54
0,53
0,67
0,54
0,54
0,56
Индикативные показатели Стратегии
по доле публикаций российской
медицинской науки в мировом
публикационном потоке WoS, %
0,6
0,6
0,6
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1,0
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
Таблица 3. Количественное выражение индикативных показателей публикационной активности в «Стратегии развития медицинской
науки до 2025 г.»
Индикативные показатели
Удельный вес научных публикаций российской медицинской науки в общемировом
числе публикаций, % к общему
числу публикаций, индексируемых в «Web of Science»
Объем публикационного потока России по клинической
медицине (число статей)
2013
2014
2015
2016
2017
2018
2019
2020
2021
2022
2023
2024
2025
0,6
0,6
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1,0
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
1771
1856
1940
2362
2812
3290
3796
3937
4485
5062
5667
6300
6961
75 статей 2011 г. 59 работ (почти 79%) были созданы в
международных авторских коллективах, в то время как
в 1987 г. из 327 работ при международном участии было
опубликовано всего 13 статей, или 4% публикаций.
Таким образом, число международных статей по онкологии, в которых указаны российские авторы и организации, выросло в 20 раз за почти 25-летний период, но
при этом общий объем российских статей в этой области
медицины уменьшился в 4,36 раза.
Нейронауки и клиническая неврология являются основополагающим направлением современной глобальной
биомедицины и одной из самых сильных областей национальной науки, своего рода биомедицинским «мейнстримом». Однако и здесь российские публикации едва заметны для международного научного сообщества (табл. 7).
В последние годы в наукометрических исследованиях
широко используют такой показатель, как нормированное цитирование статей, который рассчитывается как
среднее цитирование статьи по определенной предметной области в определенном году. Этот усредненный показатель по публикациям в конкретной дисциплинарной
области во всем мире принимается за единицу. Из данных
11
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
0
12
USA
GERMANY
ENGLAND
JAPAN
CHINA MAINLAND
ITALY
FRANCE
CANADA
AUSTRALIA
NETHERLANDS
SPAIN
SOUTH KOREA
BRAZIL
TURKEY
SWITZERLAND
SWEDEN
INDIA
TAIWAN
BELGIUM
DENMARK
AUSTRIA
POLAND
GREECE
SCOTLAND
ISRAEL
IRAN
NORWAY
FINLAND
IRELAND
SINGAPORE
NEW ZEALAND
RUSSIA
PORTUGAL
EGYPT
CZECH REPUBLIC
SOUTH AFRICA
THAILAND
MEXICO
ARGENTINA
SAUDI ARABIA
WALES
SERBIA
HUNGARY
MALAYSIA
CHILE
PAKISTAN
NIGERIA
CROATIA
NORTHERN IRELAND
ROMANIA
5
10
15
7,96
7,80
20
25
30
35
40
33,51
6,52
5,78
5,38
5,24
4,95
3,90
3,82
3,28
3,27
2,91
2,59
2,33
2,14
2,05
1,75
1,68
1,41
1,23
1,20
1,20
1,06
1,05
0,97
0,94
0,89
0,61
0,60
0,57
0,56
0,52
0,50
0,50
0,49
0,43
0,42
0,39
0,38
0,35
0,34
0,33
0,33
0,32
0,32
0,25
0,23
0,20
0,19
Рис. 3. Топ-50 стран мира с самым крупным удельным весом публикаций по клинической медицине в 2011 г. в системе «Web of Science»
(данные InCites: раздел «National Comparisons», актуальны на 12.10.2012 г.).
табл. 8 видно, что в 2011 г. статьи отечественных онкологов имеют показатель цитируемости, в 3 раза превосходящий среднемировой. Столь же высокие показатели
цитируемости отличают публикации отечественных пульмонологов, урологов, инфекционистов, эндокринологов.
Однако следует отметить, что столь впечатляющие
результаты связаны с тем, что в знаменателе у россиян
стоят небольшие величины. Например, в 2011 г. было
опубликовано всего 75 статей отечественных онкологов,
большинство работ написано в составе международных
авторских коллективов, что резко повышает их цитируемость, особенно в случае публикации в составе исследовательской коллаборации.
Отсутствие значимой доли национальных публикаций
в таких областях, как тканевая инженерия, клеточные
и генные технологии, медицинская информатика, также
говорит о том, что в России необходимо интенсивно на-
ращивать число научных заделов для развития медицины
будущего (табл. 9).
Полученные в ходе исследований данные показывают, что целевые библиометрические индикаторы,
заявляемые в программных документах Правительства
РФ, отраслевых органов государственного управления в качестве прогнозируемых показателей, далеко
не всегда основаны на корректных и проверенных
расчетах. Основными ошибками в планировании таких показателей следует считать явную недооценку
опережающих темпов развития научных исследований
в ряде стран, ранее считавшихся аутсайдерами в области производства научного знания (Китай, Южная
Корея, Индия, Бразилия, Иран, Турция и другие государства). Кроме того, имеет место явно завышенная
оценка публикационных возможностей отечественной
науки, которая только сейчас начинает восстанавли-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ
Таблица 4. Доля российских публикаций по отдельным областям клинической медицины в публикационном потоке «Web
of Science» в 2011 г. (данные InCites: раздел «National Comparisons»,
актуальны на 06.08.2012 г.)
Предметная область
Доля российских
публикаций в WoS
в данной области, %
Клиническая медицина
0,56
Кардиология
2,12
Психиатрия
1,78
Клиническая неврология
1,21
Инфекционные болезни
0,57
Фармакология
0,56
Иммунология
0,35
Ревматология
0,32
Онкология
0,28
Пульмонология
0,24
Дерматология
0,16
Гинекология
0,11
Хирургия
0,11
Урология
0,11
Педиатрия
0,08
Стоматология
0,04
Отоларингология
0,02
Медицинская информатика
0,00
Ортопедия
0,00
Таблица 7. Число российских публикаций в системе «Web
of Science» по нейронаукам за 2006–2010 гг. (с международными сопоставлениями) (данные InCites: раздел «National
Comparisons», актуальны на 06.08.2012 г.)
Страна
США
Германия
Великобритания
Канада
Китай
Австралия
Израиль
Россия
Число публикаций в WoS
по нейронаукам
63 993
15 887
13 489
10 226
6813
5808
2297
1158
ваться после затяжного кризиса 1990-х гг., связанного
с чрезмерно затянувшейся трансформацией централизованной системы организации и управления научными исследованиями, функционировавшей в СССР,
а также хронического дефицита бюджетного финансирования отечественной науки.
Тем не менее, можно прогнозировать достижение некоторых показателей, в т.ч. увеличение доли российских
публикаций в общемировом потоке научной информации при условии реализации комплекса эффективных
и действенных мероприятий, направленных на рост публикационной активности отечественных исследователей
за счет системы академических надбавок за публикацию
в международных журналах, увеличения числа публикаций на иностранных языках, в первую очередь на
английском языке, создания открытых источников
(журналов), соответствующих мировому уровню, росту
профессиональной квалификации российских научных
Таблица 5. Число российских публикаций в системе «Web
of Science» по хирургии за 2006–2010 гг. (с международными сопоставлениями) (данные InCites: раздел «National Comparisons»,
актуальны на 06.08.2012 г.)
Страна
США
Германия
Великобритания
Канада
Китай
Австралия
Израиль
Россия
Число публикаций в WoS по хирургии
46 686
11 028
9808
4959
4045
3065
1065
114
Таблица 6. Число российских публикаций в системе «Web
of Science» по онкологии за 2006–2010 гг. (с международными сопоставлениями) (данные InCites: раздел «National
Comparisons», актуальны на 06.08.2012 г.)
Страна
США
Германия
Великобритания
Китай
Канада
Австралия
Израиль
Россия
Число публикаций в WoS по онкологии
52 722
11 252
9043
7295
6615
3482
1483
353
Таблица 8. Нормированное цитирование публикаций Россией
в системе «Web of Science» в 2011 г. в различных областях клинической медицины (данные InCites: раздел «National Comparisons»,
актуальны на 06.08.2012 г.)
Область российской клинической
медицины
Нормированное цитирование
публикаций российских
ученых в WoS в 2011 г.
Онкология
3,34
Пульмонология
2,10
Урология
1,42
Инфекционные болезни
1,34
Радиология и ядерная медицина
1,34
Эндокринология
1,32
Гастроэнтерология
0,74
Педиатрия
0,60
Иммунология
0,59
Хирургия
0,55
Лечебное питание
0,45
Гематология
0,40
Трансплантология
0,33
Неврология
0,18
Психиатрия
0,13
Кардиология
0,11
Стоматология
0
Дерматология
0
Медицинская информатика
0
кадров. Однако все перечисленные мероприятия приведут к достижению положительных результатов только
в случае реализации целенаправленного и публично
контролируемого бюджетного финансирования со стороны государства.
13
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
Таблица 9. Число российских публикаций в системе «Web of Science» за 2006–2010 гг. по клеточной биологии, клеточной и тканевой
инженерии, биомедицинской инженерии, медицинской информатике (с международными сопоставлениями) (данные InCites: раздел
«National Comparisons», актуальны на 25.07.2012 г.)
Страна
Число публикаций в WoS
по клеточной биологии
США
Германия
Великобритания
Китай
Канада
Австралия
Израиль
Россия
44 634
10 552
7984
6810
5494
3061
1519
944
Число публикаций в WoS
по клеточной и тканевой
инженерии
2582
535
458
378
314
226
124
11
Предметом активного обсуждения в начале 2013 г.
стали индикаторы публикационной активности, установленные для НИУ РАМН «Программой фундаментальных научных исследований государственных академий
наук на 2013–2020 гг.». Поэтому темой заключитель-
Число публикаций в
WoS по биомедицинской
инженерии
12 799
2874
2779
2795
2191
1163
412
121
Число публикаций в
WoS по медицинской
информатике
3501
859
721
639
421
202
93
9
ной статьи цикла станет анализ публикационного потока РАМН за 2011 г. и перспектив увеличения его
объемов, определенных индикаторами этого нового документа, утвержденного Распоряжением Правительства
3 декабря 2012 г.
ЛИТЕРАТУРА
14
1.
2.
3.
4.
Стратегия развития науки и инноваций в Российской Федерации на период до 2015 г. (Утверждена Межведомственной
комиссией по научно-инновационной политике, протокол
от 15 февраля 2006 г. № 1). Министерство образования и науки
Российской Федерации. М. 2012. URL: http://www.sci-innov.ru/
files/material-static/66/str_2015.doc.
Доклад «О результатах и основных направлениях деятельности
на 2010–2012 г.». Официальный сайт Министерства науки
и образования РФ. М. 2009. URL:http://ext.mon.gov.ru/files/
materials/6511/drond2009.pdf.
Стратегия инновационного развития Российской Федерации
на период до 2020 г. (Утверждена Распоряжением Правительства Российской Федерации от 8 декабря 2011 г. № 2227-р).
М. 2011. URL: http://government.ru/media/2011/12/21/46988/
file/2227-pril.doc.
Указ Президента РФ от 7 мая 2012 г. № 599 «О мерах по
реализации государственной политики в области обра-
5.
6.
7.
зования и науки». Официальный сайт Президента России. М. 2012. URL: http://graph.document.kremlin.ru/
page.aspx?1;1610850.
Программа фундаментальных научных исследований в Российской Федерации на долгосрочный период (2013–2020 гг).
(Утверждена Распоряжением Правительства Российской
Федерации от 27 декабря 2012 г. № 538-р). М. 2012. URL:
http://government.ru/media/2012/12/27/54214/file/2538.doc.
Стратегия развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 г. Официальный сайт Министерства
здравоохранения Российской Федерации. М. 2012. URL:http://
www.rosminzdrav.ru/health/62/Strategiya_razvitiya_meditcinskoj_
nauki.pdf.
Стародубов В.И., Кузнецов С.Л., Куракова Н.Г., Цветкова Л.А.
Представленность публикаций ученых РАМН в Web of Science:
оценка текущих показателей и перспектив их увеличения.
Вестник РАМН. 2012; 9: 59–64.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Стародубов Владимир Иванович, доктор медицинских наук, академик РАМН, вице-президент РАМН, директор
ФГБУ «ЦНИИОИЗ» МЗ РФ
Адрес: 127254, Москва, ул. Добролюбова, д. 11; тел.: (495) 619-00-70
Кузнецов Сергей Львович, доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, начальник Управления инновационного развития науки РАМН
Адрес: 109240, Москва, ул. Солянка, д. 14; тел.: (495) 698-56-31; e-mail: kuznetsov@ramn.ru
Куракова Наталия Глебовна, доктор биологических наук, заместитель начальника Управления инновационного развития науки РАМН, заведующая отделением научно-технического прогнозирования в области биомедицины ФГБУ
«ЦНИИОИЗ» МЗ РФ
Адрес: 109240, Москва, ул. Солянка, д. 14; тел.: (495) 618-07-92; e-mail: idmz@mednet.ru
Цветкова Лилия Анатольевна, кандидат биологических наук, заведующая сектором научно-информационного обеспечения региональных отделений РАН, ВИНИТИ РАН, главный специалист ФГБУ «ЦНИИОИЗ» МЗ РФ
Адрес: 127254, Москва, ул. Добролюбова, д. 11; тел.: (495) 618-07-92; e-mail: idmz@yandex.ru
Арефьев Павел Геннадьевич, главный специалист Департамента развития профессионального образования и науки
Национального фонда подготовки кадров
Адрес: 123022, Москва, ул. 1905 года, д. 7, стр. 1; тел.: (495) 937-43-50 (доб. 129); e-mail: arefiev@ntf.ru
Иванов Алексей Викторович, кандидат медицинских наук, главный специалист ФГБУ «ЦНИИОИЗ» МЗ РФ
Адрес: 127254, Москва, ул. Добролюбова, д. 11; тел.: (495) 618-07-92
Еремченко Ольга Андреевна, научный сотрудник Центра научно-технологичексой экспертизы РАНХиГС при
Президенте РФ
Адрес: 119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 82; тел.: (495) 553-74-89
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Е.С. Куликов1, Л.М. Огородова1, М.Б. Фрейдин2, И.А. Деев1, П.А. Селиванова1, С.В. Федосенко1,
Н.А. Кириллова1
1 Сибирский
2
государственный медицинский университет, Томск, Российская Федерация
ФГБУ «НИИ медицинской генетики» СО РАМН, Томск, Российская Федерация
Молекулярные и фармакогенетические
механизмы тяжелой бронхиальной астмы
В обзоре обобщены результаты исследований по определению доминирующих механизмов формирования и персистенции воспаления при
тяжелой бронхиальной астме и результаты фармакогенетических исследований детерминации ответа на лекарственные средства. Данные
механизмы в перспективе могут быть использованы как в диагностических целях, так и стать новыми таргетными мишенями терапии
бронхиальной астмы. Применение фармакогенетической информации сделает возможным использование персонифицированного подхода
к терапии бронхиальной астмы, что позволит скорректировать технологии ведения пациента и повысить вероятность достижения
контроля болезни.
Ключевые слова: бронхиальная астма, терапия, тяжелая бронхиальная астма, терапевтическая резистентность, молекулярные
механизмы.
15
Введение
Согласно современной концепции астмы, тяжелая
форма болезни является гетерогенным заболеванием,
в структуре которого выделяют несколько клинических
вариантов течения (фенотипов), существенно различающихся по характеристике [1]. Первую успешную попытку
классифицировать тяжелую астму на фенотипы предпринял член экспертной группы Европейского респираторного общества по сложной астме S. Holgate в монографии
«Difficult asthma» в 1999 г. [2]. Необходимо отметить,
что данная клиническая группировка остается актуальной
и сегодня. Американское торакальное общество (American
Thoracic Society) в 2000 г. впервые опубликовало критерии
терапевтически резистентной астмы [3].
Однако, несмотря на существование достаточно четко
сформулированных клинических критериев отдельных
фенотипов, данные знания не позволяют с достаточной
степенью ясности определить фенотип-специфичный
подход к терапии болезни.
Основным принципом традиционной классификации GINA-2010, согласно степеням тяжести, является
то, что все пациенты, находящиеся «на одной ступени»
тяжести астмы, имеют сходные характеристики болезни
и риск будущих обострений астмы, которые должны
управляться аналогичными терапевтическими режимами. Данный классификационный подход не учитывает
подтипов внутри степеней тяжести, и особенно остро
это несоответствие проявляется при ведении пациентов
с тяжелыми формами болезни [4–6]. Важно, что предложенные клинические группировки фенотипов бронхиальной астмы (БА) не позволяют скорректировать фармакотерапевтический подход в связи с отсутствием знаний
о патофизиологических механизмах, лежащих в основе
формирования фенотипов тяжелой астмы [7].
На сегодняшний день накоплено достаточно данных,
чтобы утверждать, что в основе течения тяжелой астмы
лежат особенности формирования и персистенции воспаления, но при этом доминирующие механизмы пока не
определены [4].
Попытки группировки БА по клиническим признакам
предпринимались многими ведущими учеными как для
популяции астмы в целом, так и в структуре тяжелой БА,
и подобные исследования проводятся до сих пор. Наиболее известными являются результаты работ, выполненных
в 2006 и 2010 гг. Так, в 2006 г. S.E. Wenzel опубликовала
в журнале «Lancet» обзор, в котором были проанализированы все статьи по астме в рецензируемых журналах
Kulikov E.S.1, Ogorodova L.M.1, Freidin M.B.2, Deev I.A.1, Selivanova P.A.1, Fedosenko S.V.1, Kirillova N.A.1
1
2
Siberian State Medical University, Tomsk, Russian Federation
Research Institute of Medical Genetics, Tomsk, Russian Federation
Molecular and pharmacogenetic mechanisms of severe asthma
This review summarizes the results of studies to identify the dominant mechanisms of development and persistence of inflammation in severe asthma
and results of pharmacogenetic studies of determination response to drugs. These mechanisms could potentially be used for diagnostic purposes and
become the new targets of asthma therapy. Pharmacogenetic information will enable the use of a personalized approach to the asthma management
which will adjust the therapy technology and increase the possibility of achieving disease control.
Key words: asthma, therapy, severe asthma, therapy resistance, molecular mechanisms.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
16
за последние 20 лет, содержащие ключевые слова, определяющие фенотипическую принадлежность. Ею было
определено 13 фенотипов астмы, которые классифицированы в 3 категории: клинико-физиологические фенотипы; фенотипы, связанные с воздействием триггеров,
и фенотипы воспаления. Однако анализ полученных
данных показал, что каждый конкретный пациент имел
паттерны разных фенотипических вариантов, принадлежащих сразу к нескольким категориям, что не позволяло
четко разделить фенотипы и использовать данную классификацию на практике [8].
В 2010 г. был проведен неконтролируемый иерархический кластерный анализ данных по 726 пациентам из базы
данных «Severe Asthma Research Program» (Программа исследования тяжелой астмы). Пациенты, участвовавшие
в данной программе, имели детализированную фенотипическую характеристику [9]. В результате анализа было
выявлено 5 групп (фенотипов). Тем не менее, и в данном
исследовании, выполненном на высоком доказательном
уровне, все кластеры включали пациентов, которые соответствовали определению терапевтически резистентной
астмы по критериям American Thoracic Society (ATS), что
доказывает клиническую гетерогенность тяжелой астмы
и необходимость новых подходов к идентификации фенотипов тяжелой астмы с использованием молекулярных
паттернов.
С точки зрения изучения проблемы неконтролируемой БА и, в частности, терапевтической резистентности,
особый интерес представляет оценка роли генетических
факторов в детерминации ответа на лекарственные средства. Так, например, для ряда препаратов показано, что
20–95% доли межиндивидуальной изменчивости по эффективности их метаболизма объясняется генетической
вариабельностью [10]. Также установлено, что генетическая изменчивость может быть ответственна за 60–80%
вариабельности ответа на ряд противоастматических препаратов [10].
В связи с этим изучение изменчивости ответа на терапию является важной задачей, которая в ближайшей перспективе способна обеспечить персонифицированный
подход к лечению пациента.
Молекулярные механизмы
По данным современных исследований, наиболее
вероятные причинные факторы и молекулы, лежащие
в основе формирования тяжелой БА и терапевтической
резистентности, можно условно разделить на следующие
группы: дисбаланс цитокинового профиля, феномен резистентности к кортикостероидам, ангиогенез и ремоделирование бронхов, детерминация иммунного ответа
в направлении Th2-звена.
Экспрессия цитокинового профиля
У терапевтически резистентных пациентов, находящихся на терапии высокими дозами системных кортикостероидов, в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) зарегистрировано большое число нейтрофилов, в то время
как у пациентов, не получающих системные кортикостероиды, преобладает эозинофилия [11]. Наряду с повышенным содержанием эозинофилов в индуцированной мокроте регистрируют большое число нейтрофилов
и высокий уровень интерлейкина (IL) 8 [11]. Необходимо также отметить, что у тяжелых пациентов с частыми
обострениями имеют место достоверно более высокие
уровни проэозинофильных цитокинов по сравнению
с больными с фиксированной бронхиальной обструкцией
[12]. В период тяжелых обострений, фатальных атак преобладает нейтрофильное воспаление [11].
В исследовании Л.М. Огородовой и П.А. Селивановой
(2008) было показано, что в БАЛ пациентов с «brittle»фенотипом определяется более низкий общий цитоз за
счет сниженного содержания лимфоцитов, эозинофилов
и эпителиальных клеток по сравнению со среднетяжелой
астмой, а в БАЛ больных с фенотипом «астма с фиксированной обструкцией» преобладают нейтрофилы [13].
Таким образом, имеются различные паттерны воспаления
при астме с фиксированной бронхиальной обструкцией
и хаотичной нестабильной (brittle) астме.
Повышенные концентрации провоспалительных цитокинов, потенциально способные активировать каскад
воспалительных процессов, могут объяснить тяжесть
клинического течения заболевания. Так, у пациентов
с тяжелой астмой регистрируют более высокие уровни
IL 4, 5, 11, трансформирующего фактора роста (TGF) β,
эотаксина [14]. К интерлейкинам с наиболее выраженным провоспалительным эффектом можно отнести IL 4,
5, 10, 13. Адекватная противовоспалительная терапия
сопровождается снижением содержания провоспалительных цитокинов, медиаторов и эффекторных клеток, что
может подтверждать корреляцию повышенного уровня
цитокинов со степенью тяжести заболевания. Механизма, объясняющего повышенную интенсивность синтеза
провоспалительных медиаторов, на данный момент не
установлено. С другой стороны, сниженная экспрессия
противовоспалительных цитокинов также может играть
роль в формировании тяжелой астмы.
IL 13 и 4 опосредуют свои провоспалительные эффекты посредством взаимодействия с IL 13Rα1 и IL 4Rα.
Прямой эффект IL 13 на эпителий бронхов приводит
к повышению неспецифической бронхиальной гиперреактивности (БГР) и гиперпродукции слизи даже в отсутствии признаков воспаления [15]. Также экспрессируется
IL 13Rα2, который функционально не способен к передаче сигнала, но при этом обладает высоким аффинитетом
к IL 13. По последним данным, трансмембранная форма
IL 13Rα2 может ослаблять действие IL 13 и 4 [15]. Таким
образом, снижение уровня экспрессии IL 13Rα2 может
быть причиной персистенции воспаления у больных с тяжелой БА. Также IL 13 является важным Тh2-цитокином,
участвующим в эозинофильном воспалении и способствующим переключению В клеток на продукцию IgЕ.
Формирование резистентности
к кортикостероидам
В основе терапевтической эффективности кортикостероидов при лечении астмы лежит способность данной группы препаратов блокировать экспрессию провоспалительных цитокинов через подавление активности
NF-κB. Показано, что у пациентов, длительно принимающих системные кортикостероиды, экспрессия NF-κB
достоверно выше, чем у пациентов, получающих терапию
ингаляционными кортикостероидами (ИКС) (p <0,001),
пациентов, прежде не получавших терапию (p <0,04),
и в группе контроля (p <0,01) [16].
Понятие терапевтической резистентности неразрывно связано с чувствительностью к кортикостероидам. Кортикостероидная резистентность определяется
как отсутствие прироста объема форсированного выдоха
за 1-ю секунду (ОФВ1) или пиковой объемной скорости
выдоха (ПСВ) более чем на 15% по отношению к исходным значениям после назначения 30–40 мг преднизолона
в течение 2 нед.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Большая часть кортикостероид-резистентных пациентов приобретает резистентность в процессе заболевания. В процессе длительной иммуностимуляции, опосредованной цитокинами, развивается дефект связывания
кортикостероидного (глюкокортикоидного) рецептора
(ГКР) в Т клетках [17]. Лишь небольшая группа больных
обладает первичной резистентностью, которая характеризуется отсутствием побочных эффектов и изменений
утреннего уровня кортизола при применении высоких доз
кортикостероидов. Молекулярная основа данного типа
резистентности заключается в снижении числа центров
связывания внутри клетки [17].
Среди молекулярных механизмов формирования резистентности к кортикостероидам в настоящее время
рассматривают дефект связывания с лигандом, нарушение ядерной транслокации и альтернативный сплайсинг
рецепторов.
Установлено, что резистентные к терапии индивидуумы не имеют нарушений в секреции эндогенного кортизола и в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
системе [18]. По данным опубликованных исследований,
до сих пор не было выявлено мутаций ГКР у резистентных пациентов. Описано 2 типа дефектов связывания
с лигандом. Наиболее распространенным является дефект первого типа — снижение аффинитета ГКР. Данный
дефект является специфичным для Т клеток. Менее распространена сниженная плотность ГКР при нормальной
степени аффинитета — этот эффект специфичен для
мононуклеаров [19].
Механизмы нарушения ядерной транслокации ГКР
точно не установлены, но предполагается, что это может быть связано с нарушенным фосфорилированием ГКР системой МАРК (mitogen-activated protein
kinase) и частичным взаимодействием с транспортным
протеином — импортином. Анализ связывающей способности не показал нарушений аффинитета в комплексе
лиганд–рецептор, но установил сниженное число рецепторов, способных к связыванию с ДНК у резистентных
пациентов. У части резистентных больных наблюдается
нормальная ядерная транслокация ГКР, но воздействие
дексаметазона не приводит к достаточному стимулированию ацетиляции Н4-гистона [20]. Таким образом, кортикостероиды не способны активировать гены, отвечающие
за противовоспалительный эффект, и не могут подавить
экспрессию воспалительного каскада.
Причиной терапевтически резистентной астмы может
быть и альтернативный сплайсинг ГКР, который приводит к генерации ГКР-β, который не только не способен
образовывать с молекулой кортикостероида комплекс
лиганд–рецептор, но и препятствует активации нативного ГКР [21]. Так, у пациентов с резистентностью в БАЛ
регистрируют более высокие уровни ГКР-β по сравнению
с индивидуумами, чувствительными к терапии, и группой
контроля [21]. Более того, высокий уровень экспрессии
ГКР-β зафиксирован и в Т клетках дыхательных путей
[21]. Однако исследования экспрессии IL 8 и GM-CSF
в периферической крови у пациентов с резистентной
астмой не показали взаимосвязи между содержанием
данных цитокинов, снижением активности мРНК ГКР-α
и увеличением уровня экспрессии ГКР-β [21].
Таким образом, отсутствие дисбаланса ГКР-α, ГКР-β
в периферических мононуклеарах может свидетельствовать о нарушении внутриклеточного транскрипционного
комплекса — дисфункции транскрипционных факторов
NF-κB и AP-1 (activating protein-1), что в свою очередь может приводить к неспособности ГКР повышать/
подавлять активность кортикостероид-зависимых генов.
Увеличенная экспрессия и активация NF-κB в эпителии бронхов потенциально может подавлять противовоспалительный эффект глюкокортикоидов в условиях
ограниченного числа ГКР. Данный феномен можно отнести к потенциальному механизму формирования
резистентности.
Выраженное ремоделирование бронхов и ангиогенез
Важность ремоделирования бронхиальной стенки
как компонента тяжелой астмы доказана во многих исследованиях, демонстрирующих взаимосвязь процессов
ремоделирования с тяжестью заболевания и степенью
бронхиальной обструкции [22].
Для тяжелой астмы, по сравнению со среднетяжелой,
характерны некоторые особенности ремоделирования
стенки бронха. Так, при тяжелом течении заболевания
наблюдается достоверно более выраженное утолщение
базальной мембраны, гипертрофия эпителия и более
интенсивный ангиогенез [22–24]. При этом паттерн ремоделирования, по данным некоторых авторов, носит
фенотип-специфичный характер. Так, в слизистой оболочке бронхов пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА явления ремоделирования носят более
выраженный характер (снижение объемной плотности
и высоты покровного эпителия, уменьшение числа реснитчатых и бокаловидных эпителиоцитов, снижение относительного объема желез, значительное увеличение
толщины базальной мембраны и относительного объема
соединительной ткани) по сравнению с больными средней степени тяжести [25]. В свою очередь, фенотип «астма
с фиксированной обструкцией» отличается от «brittle»-БА
более выраженным утолщением базальной мембраны
и снижением высоты эпителиального пласта.
Наблюдается и более выраженная гипертрофия
гладкомышечных клеток, при этом в группе тяжелых
пациентов регистрируется достоверно более развитый
слой гладкомышечной ткани с характерным снижением
расстояния между слоем эпителия и мышечным слоем
[22]. Гипертрофированные миоциты при тяжелой БА
интенсивно экспрессируют IL 8 и эотаксин, обладающие
провоспалительным эффектом. Гиперплазия гладкомышечной ткани, истончение базальной мембраны служат
причиной комплексного взаимодействия между мезенхимальными факторами роста — TGF β, эпидермальным
фактором роста (EGF), инсулиноподобным фактором
роста (IGF) и их рецепторами [26].
По последним данным, гипоксия приводит к активации синтеза сосудистого эндотелиального фактора роста
(VEGF) и индуцированного гипоксией транскрипционного фактора-1α (HIF-1α), которые активируют ангиогенез, что приводит к нарушению микроциркуляции
и усилению интенсивности воздействия элементов воспалительного каскада [27].
Важную роль играет дисбаланс деградативных энзимов — металлопротеиназы 9 (MMP-9) и тканевого ингибитора металлопротеиназ TIMP-1. При тяжелой астме
обнаружено повышение экспрессии MMP-9 и снижение TIMP-1 [28]. Низкий коэффициент соотношения
MMP-9/TIMP-1 наблюдается у больных с терапевтической резистентностью как следствие того, что процессы бронхиального фиброгенеза у них преобладают над
воспалением.
Таким образом, ремоделирование бронха при тяжелой БА можно рассматривать не только как статический
компонент, формирующий бронхиальную обструкцию,
но и как компонент, участвующий в воспалительном каскаде, способствующий персистенции воспаления.
17
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
Модуляция иммунного ответа в направлении Th2
18
С позиции определения механизмов формирования
терапевтической резистентности перспективным представляется изучение роли транскрипционных факторов,
регулирующих воспаление. По современным представлениям, транскрипционные факторы играют ключевую
роль в детерминировании направления дифференцировки лимфоцитов и формирования Th1/Th2-дисбаланса
[29]. При этом во многих случаях экспрессия данных воспалительных белков индуцируется через транскрипционные факторы. Ключевыми транскрипционными факторами, определяющими направление дифференцировки
Th0 клеток, являются факторы GATA-3 и T-bet.
GATA-3 — первый клонированный (в 1991 г.) Т-специфичный транскрипционный фактор. GATA-3 является
ключевым регулятором дифференцировки CD4 клеток
в Th2 клетки [30].
Влияние GATA-3 на направление дифференцировки
Th0 клеток и уровень экспрессии Th2-цитокинов впервые
было описано M.D. Siegel и соавт. в 1995 г. [31]. У пациентов, страдающих астмой, зафиксирована повышенная
экспрессия GATA-3 в крови по сравнению с группой контроля. Определение уровня транскрипционного фактора
возможно и в индуцированной мокроте у пациентов с БА,
при этом регистрируемые показатели сопоставимы с содержанием данных факторов в ткани легких.
Согласно современным представлениям, GATA-3 оказывает свое влияние на Th2-ответ посредством нескольких механизмов: индукции продукции цитокинов Th2ряда, селективной дифференцировки Th0 клеток в Th2
и подавления Th1-специфичных факторов [32]. Продукция Th2-цитокинов у человека, в особенности IL 5
и 13, зависит от транскрипционной активности GATA-3.
Повышение активности данного фактора сопровождается
10-кратным увеличением промоутерной активности IL 5
и 13, в то время как активность промоутера IL 4 возрастает лишь в 2 раза [33]. Увеличенная экспрессия GATA-3
также достоверно связана с повышением экспрессии IL 5
и БГР [33].
Результаты последних исследований свидетельствуют
о том, что GATA-3 является ключевым фактором дифференцировки Th2 клеток не только благодаря способности определять направление трансформации в сторону Th2, но и возможности блокировать продукцию
цитокинов Th1-ряда через снижение активности STAT4
и уменьшение уровня экспрессии IL 12Rβ2. В качестве
ключевых продуктов экспрессии GATA-3 можно рассматривать IL 4, 5, 10, 13. GATA-3 также влияет на функциональную активность натуральных киллеров. Базальный
уровень экспрессии данного транскрипционного фактора
необходим для выживания, активации и эффекторных
функций натуральных киллеров [34]. Дефицит экспрессии GATA-3 сопровождается нарушениями дифференцировки натуральных киллеров. Также GATA-3 принимает участие в регуляции экспрессии гена рецептора
NKG2A, ответственного за распознавание антигена HLA-E
на таргет-клетках [35].
Помимо прямого влияния на дифференцировку
Th2 клеток и экспрессию провоспалительных цитокинов
Th2-ряда, GATA-3 оказывает влияние на такие компоненты клинического течения астмы, как БГР и ремоделирование стенки бронха.
Так, увеличенная экспрессия GATA-3 достоверно связана с повышением степени БГР у человека [33]. Исследования на трансгенных мышах также показали положительную ассоциацию уровня экспрессии GATA-3 с БГР
и инфильтрацией эозинофилами слизистой оболочки
бронхов [36]. На модели астмы у мышей воздействие
ингибитора экспрессии GATA-3 Imiquimod приводило
к достоверному снижению уровня гиперреактивности
дыхательных путей [37]. Повышенная экспрессия GATA-3
ассоциирована со степенью субэпителиального фиброза
и отека слизистой оболочки, что может свидетельствовать в пользу влияния данного фактора на формирование
и степень выраженности ремоделирования бронхов [36].
Другим ключевым транскрипционным фактором,
определяющим дифференцировку Th0 в Th1 клетки, является T-bet, который относится к семейству T-box. Контакт специфичного антигена с наивным T лимфоцитом
индуцирует синтез IL 12, что в свою очередь приводит
к транслокации T-bet из цитоплазмы в ядро с последующим связыванием с промоутерным регионом генов
Th2 цитокинов и активацией экспрессии целевых цитокинов. Экспрессия T-bet ограничена популяцией Th1 клеток, хотя исследования S.J. Szabo и соавт. (2000) показали,
что трансдукция данного фактора в клетки Th2-ряда модулирует их дифференцировку в направлении Th1-фенотипа
[38]. T-bet также экспрессируется на антигенпрезентирующих клетках, включая дендритные, и является необходимым транскрипционным фактором для оптимальной
продукции интерферона γ (IFN γ) дендритными клетками
и антигенспецифичной активации Th1-клеток in vivo [39].
Наряду с активацией Th1, T-bet оказывает супрессорный
эффект на линию Th2 и экспрессию цитокинов Th2-ряда.
При тяжелой БА регистрируют значительно сниженную
экспрессию T-bet по сравнению с группой контроля.
Помимо прямого влияния на дифференцировку
Th1-клеток и экспрессию провоспалительных цитокинов
Th1-ряда, T-bet воздействует на такие компоненты клинического течения астмы, как БГР и ремоделирование
стенки бронха.
На модели трансгенных животных, лишенных гена
T-bet, регистрируют развитие БГР к метахолину, признаки перибронхиального эозинофильного воспаления,
повышение отложения коллагена III под базальной мембраной эпителия бронхов, трансформацию миофибробластов. При этом степень снижения экспрессии T-bet
ассоциирована со степенью субэпителиального фиброза
и отека слизистой оболочки, что характеризует влияние
данного фактора на формирование и степень выраженности ремоделирования бронха [40]. Необходимо отметить,
что в данной модели нейтрализация IL 13 приводила
к снижению уровня БГР и уменьшению выраженности
признаков воспаления. Таким образом, IL 13 — это ключевой интерлейкин, контролирующий ремоделирование
бронхов [41]. Описано 24 варианта полиморфизма гена
T-bet. При этом установлено, что наличие генотипа
c._7947 ассоциировано с высокой степенью гиперреактивности к метахолину [42].
IFN γ и IL 2, продуцируемые Th1 клетками, занимают
центральное место в клеточном иммунном ответе, поскольку IFN γ является мощным активатором фагоцитоза. Данные цитокины можно рассматривать в качестве
ключевых продуктов экспрессии T-bet.
В последнее время в качестве потенциального фактора
риска формирования тяжелой БА и триггера обострения
у детей и взрослых активно обсуждается микоплазменная инфекция. При этом установлено, что дефицит экспрессии T-bet способствует колонизации дыхательных
путей инфекционными агентами (Mycoplasma pulmonis),
что может являться предиктором неконтролируемого течения заболевания и формирования терапевтической
резистентности [43]. Колонизация инфекционным агентом становится возможной в связи с неэффективным им-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
мунным ответом вследствие снижения продукции IFN γ
и недостаточной активацией альвеолярных макрофагов.
Также дефицит T-bet у мышей, лишенных гена данного
фактора, приводит к их большей подверженности инфицированием Mycobacterium tuberculosis [44].
Таким образом, транскрипционные факторы являются ключевыми в формировании Th1/Th2-дисбаланса,
лежащего в основе персистирующего воспаления.
Они оказывают влияние на степень ремоделирования
бронха, выраженность БГР. Дисбаланс экспрессии данных факторов лежит в основе снижения иммунитета,
способствующего колонизации дыхательных путей
M. pulmonis, что может оказаться патогенетической основой неконтролируемого течения астмы и формирования
терапевтической резистентности.
Генетическая изменчивость ответа на терапию
Наиболее востребованными фармакогенетическими
данными с позиции терапии БА в настоящее время можно
считать информацию об изменчивости ответа на такие
группы препаратов, как β2-агонисты и кортикостероиды.
Именно эти группы лекарственных средств в настоящее
время являются препаратами выбора с позиции эффективности и безопасности и назначаются на всех ступенях
терапии БА.
Бронходилататоры (β2-агонисты)
Ингаляционные β2-адреномиметики широко используют в терапии БА. Препараты данной группы применяют при лечении БА всех степеней тяжести, обострений,
в качестве компонента базисной и симптоматической
терапии. Действие β2-агонистов заключается в расслаблении гладких мышц бронхов посредством прямой стимуляции β2-адренорецепторов.
Исследования по анализу ассоциаций ответа на короткодействующие β2-агонисты и полиморфизма Arg16Gly
продемонстрировали, что пациенты, гомозиготные
по Arg16, имеют более выраженный бронходилатационный ответ, чем гомозиготы по Gly16. При этом контроль болезни при регулярном применении сальбутамола
у пациентов, гомозиготных по Arg16, хуже, чем у гомозигот по Gly16. Так, у больных, гомозиготных по Arg16,
регулярный прием сальбутамола (7,2 ингаляции в день)
по сравнению с его приемом по потребности (1,3 ингаляции в день) приводил к снижению утреннего и вечернего
значения ПСВ. В то же время у пациентов с аллелями
Gly16 и Gln27, принимавших сальбутамол регулярно или
по потребности, отсутствовали существенные изменения
ОФВ1 [45].
В большинстве исследований была доказана ассоциация полиморфизмов ADRB2 с бронходилатационным ответом на высокие дозы короткодействующих β2-агонистов
при лечении тяжелых обострений БА. Вероятно, такой эффект обусловлен наступлением более быстрой
десенситизации рецептора в случае Arg16. При отмене
сальбутамола и переводе больных на прием ипратропия
бромида отмечено снижение утренней ПСВ при генотипе
Arg16/Arg16 по сравнению с больными с Gly16/Gly16 [46].
Учитывая эти данные, можно предположить, что пациентам, гомозиготным по аллелю Arg16, следует избегать приема короткодействующих β2-агонистов и использовать
другие группы бронхолитиков [46].
В одном из крупнейших исследований K. Basu и соавт. (2009) установлено увеличение риска возникновения обострений астмы у носителей генотипа Arg16 при
применении β2-агонистов в режиме «по требованию»
на фоне регулярного применения ИКС (n =1182 в возрасте 3–22 лет; OR=1,30; 95% ДИ 1,09–1,55; p =0,003)
[47]. Важно отметить, что повышенный риск обострения регистрировали у пациентов, которые ежедневно
прибегали к использованию β2-агонистов. Несмотря
на то, что в таком крупном исследовании была показана
ассоциация полиморфизма ADRB2 с развитием нежелательных явлений, в других, еще более масштабных испытаниях, клинически значимые эффекты полиморфизмов
подтвердить не удалось.
С учетом того, что механизм действия β2-агонистов
является сложным и многофакторным, с высокой долей
вероятности можно предположить, что вклад в вариабельность ответа на препарат может оказать большое
число полиморфизмов других генов. Определение данных
межгенных взаимодействий также может представлять
перспективный интерес с позиции определения фармакогенетических эффектов.
В работе A.A. Litonjua и соавт. (2008) проанализированы ассоциации 844 однонуклеотидных полиморфизмов в 111 генах-кандидатах среди образцов, полученных
от 209 детей и их родителей в исследовании быстрого
ответа на ингаляцию β2-агонистов. В результате был
идентифицирован однонуклеотидный полиморфизм гена
Arginase 1 (ARG1), носительство которого было достоверно
ассоциировано с ответом на бронходилататоры (p =0,047)
[48]. Позднее ассоциация данного полиморфизма была
подтверждена и в другом исследовании генов-кандидатов, включавшем 221 пациента [49]. Механизм данной ассоциации состоит в уменьшении количества аргинина-1,
который служит субстратом для синтеза оксида азота, что
в свою очередь приводит к уменьшению расслабления
гладкой мускулатуры бронхов и повышению БГР [50].
Также продемонстрирована ассоциация полиморфизма rs1154400 гена GSNOR со сниженным ответом
на прием сальбутамола у 107 афроамериканских детей [51].
В результате post hoc-анализа данного исследования установлено, что сочетание полиморфизма генов GSNOR
и CPS1 с полиморфными вариантами Arg16Gly, Gly27Glu
гена ADRB2 позволяют с 70% вероятностью прогнозировать сниженный ответ на прием бронходилататоров [51].
Эти данные могут означать, что фармакогенетическая
регуляция ответа на β2-агонисты зависит от нескольких
локусов, функционирующих совместно через сложные
межгенные взаимодействия.
Позже эти данные были подтверждены и в других
работах [52]. Механизм ассоциации полиморфизма гена
GSNOR с ответом на бронходилататоры состоит в снижении содержания S-нитрозоглутатиона, который является эндогенным бронходилататором. Также было
установлено, что S-нитрозоглутатион через регуляцию
нитрозилирования белков способствует десенситизации
β2-адренорецепторов [53]. Таким образом, один и тот же
полиморфизм имеет фармакогенетический эффект, одновременно ассоциированный и с клинической эффективностью, и с нежелательными явлениями.
Кортикостероиды
Данная группа препаратов является «золотым стандартом» лечения БА с позиции эффективности и безопасности [54]. Именно ответ на терапию кортикостероидами
лежит в основе всех существующих определений как
неконтролируемой БА, так и классификаций терапевтической резистентности при БА. В связи с этим вклад
генетической составляющей в ответ на терапию кортикостероидами продолжает активно изучаться.
19
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
20
Первые фармакогенетические исследования были посвящены анализу гена глюкокортикоидного рецептора
(NR3C1), который расположен в хромосомном регионе
5q31. Для данного гена описано несколько функционально значимых полиморфизмов. К примеру, определен полиморфизм Val641Asp, ассоциированный со связывающей
способностью. Однако другие идентифицированные полиморфизмы встречались в популяции с низкой частотой,
и их функциональная значимость была сомнительна [55].
В связи с этим начались исследования ассоциаций полиморфизмов других генов с ответом на ИКС.
В частности, была установлена ассоциация между
полиморфизмом гена CRHR1, кодирующего рецептор
кортикотропин-рилизинг-гормона, с ответом на ИКС.
Замена G на T в интроне 2 гена CRHR1 ассоциирована
с большей чувствительностью к ИКС и увеличением
ОФВ1 в 1,5 раза в ответ на терапию ИКС [56]. Предполагается, что CRHR1 вовлечен в регуляцию эндогенного
уровня кортикостероидов, и поэтому может оказывать
влияние на ответ на кортикостероиды, назначаемые экзогенно. Необходимо отметить, что данное исследование
было первым, в котором продемонстрировали фармакогенетические эффекты кортикостероидов на популяции
астматиков.
Ген TBX21, кодирующий транскрипционный регулятор T-bet, также может вносить вклад в эффективность
ИКС. Показано, что наличие генотипа His33Gln служит
предиктором уменьшения БГР на фоне терапии ИКС
у детей (наличие аллеля G сопровождалось лучшим ответом), однако распространенность данного полиморфизма
в популяции европейцев достаточно низка (MAF~0,04),
и поэтому исследование было выполнено на маленькой
популяции больных (n =5) [56]. В другом, более крупном исследовании, выполненном Y.M. Ye и соавт. (2009),
эти данные подтвердились, и было продемонстрировано, что полиморфизм His33Gln достоверно ассоциирован
с более высоким контролем болезни на фоне терапии
ИКС [57].
Позднее идентифицировали ген рецептора нейрокинина 2 (NK2R), полиморфизм Gly231Glu которого ассоциирован с лучшим достижением контроля в присутствии
ИКС [57]. Механизм данной ассоциации, вероятно, состоит в модуляции активности нейрокинина А, который
индуцирует бронхоконстрикцию и воспаление.
В 2009 г. G.A. Hawkins и соавт. опубликовали результаты исследования, в котором было определено сразу
несколько однонуклеотидных полиморфизмов одного
гена, имеющих фармакогенетический эффект в ответ на
ИКС [58]. Объектом исследования оказался ген стрессиндуцированного фосфопротеина 1 (STIP1), полиморфизмы rs4980524 (интрон 1), rs6591838 (интрон 1)
и rs2236647 (интрон 5) которого были связаны со степенью увеличения ОФВ1 на фоне терапии флунизолидом
в течение 4 и 8 нед (n =382) [58]. Так, например, на фоне
терапии ИКС у носителей полиморфизма rs4980524 с генотипами AA, АС и СС было зарегистрировано увеличение
ОФВ1 через 4 нед терапии на 5,10±17,16%, 5,40±19,00%
и 11,03±24,03%, соответственно (p =0,044) [58]. Известно,
что стресс-индуцированный фосфопротеин 1 является
адаптером, который регулирует функцию HSP70 и участвует в формировании гетерокомплекса ГКР.
Показана ассоциация эффективности ИКС с изменчивостью гена FCER2. Так, замена A на G в интроне 9 гена
связана с повышенным риском обострений БА у детей,
получающих терапию ИКС (n =311) [59]. Риск развития
тяжелых обострений у гомозигот CC по этому варианту
составил 3,62 (95% ДИ 2,02–6,49) по сравнению с другими
генотипами. Важно отметить, что носительство аллеля С
ассоциировано с повышенным содержанием IgE. Данные
были получены в исследовании, включавшем 311 пациентов с астмой. Позже эти результаты были подтверждены
в 2 других более крупных исследованиях, в которые вошли 386 и 939 пациентов [60]. В работах было установлено,
что С-аллель ассоциирован с такими значимыми клиническими параметрами, как потребность в медицинской
помощи/госпитализации (OR 1,91; 95% ДИ 1,08–3,40)
и отсутствие контроля (OR 2,64; 95% ДИ 1,00–6,98)
в популяции пациентов, регулярно получающих ИКС [60].
Первичная резистентность к кортикостероидам ассоциирована с мутациями в гене рецептора глюкокортикоидов NR3C1 [55]. Показано, что полиморфизм Ile559Asn
в экзоне 5 гена NR3C1 даже в случае гетерозиготности
ассоциирован с терапевтической резистентностью, а полиморфизмы Val729Ile и Ile747Met экзона 9 ассоциируются со
снижением аффинности и транскрипционной активности
рецептора. В ряде зарубежных работ также показана связь
мутаций гена NR3C1 в экзоне 2 Asn363Ser и Arg23Lys с нарушением чувствительности к кортикостероидам.
Кроме данных о результатах анализа ассоциаций генных полиморфизмов, большой интерес вызывают результаты исследований генной экспрессии в отношении
эффективности ИКС. В работе H. Hakonarson И соавт.
у пациентов с терапевтически резистентной и чувствительной БА был проведен анализ уровня экспрессии
11 812 генов в мононуклеарах периферической крови [61].
Модель исследования построена на оценке предикторной
способности профилей генной экспрессии в отношении чувствительности к ИКС. По результатам анализа,
для 15 генов точность предсказания составила 84%.
Успех этого исследования продемонстрировал возможность и перспективы генетического подхода к классификации пациентов по чувствительности к ИКС, фенотипам
течения болезни и разработке персонифицированных
подходов к терапии БА.
Заключение
Анализ литературных данных показал, что прогресс
в изучении молекулярных механизмов тяжелой БА очевиден. Так, в доказательных исследованиях определены
наиболее вероятные причинные факторы и молекулы, лежащие в основе формирования тяжелой БА и терапевтической резистентности, которые могли бы быть использованы как в диагностических целях, так и стать новыми
таргетными мишенями терапии БА [62].
В то же время утверждать, что на сегодняшний день
имеется полное понимание механизмов формирования
тяжелой астмы и терапевтической резистентности к ней,
не представляется возможным.
Во-первых, существующие исследования достаточно
разнородны по своим целям и задачам и выполнены на
неоднородных выборках пациентов с точки зрения степени тяжести и/или уровня контроля болезни субъектов.
Все это не позволяет объединить их результаты и сформировать полную теоретическую концепцию. Во-вторых,
опубликовано ограниченное число работ, в которых в качестве субъектов выступали пациенты с тяжелой терапевтически резистентной БА или представители фенотипов
тяжелой астмы. В-третьих, подавляющее большинство
исследований являются одномоментными, что не позволяет определить динамику изменения молекулярных и генетических профилей в ответ на фармакотерапию астмы.
Также до сих пор остается открытым вопрос о ценности
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
этой информации с позиции клинического суждения
в выборе фармакотерапевтического режима.
Практическое применение фармакогенетической информации может состоять в прогнозировании более высокой эффективности, оценке вероятности развития тех
или иных нежелательных явлений и выборе оптимальной
суточной дозы препарата. Такой персонифицированный
подход позволит скорректировать терапию, что в конечном итоге будет способствовать повышению вероятности
достижения контроля болезни, снижению частоты нежелательных явлений и снижению непрямых затрат средств
системы здравоохранения [63].
Необходимо отметить, что ценность фармакогенетической информации может достаточно сильно различаться, и это определяется многими факторами [64, 65].
В частности, к ним относится распространенность аллеля
в популяции. Очевидно, что от данного показателя будет
зависеть экономический эффект применения информации. Имеет значительный вклад и выраженность ассоциации между полиморфизмом и фармакогенетическим
эффектом. Также многие ассоциации определяют лишь
незначительную часть изменчивости ответа. Так, например, для гена CRHR1 изменчивость составляет менее 3%.
Фармакогенетическая регуляция зависит от нескольких
или множества локусов, действующих совместно через
сложные межгенные взаимодействия [64, 65].
Отдельный вопрос состоит в применении фармакогенетической информации для комбинированных препаратов, к примеру, если пациент является носителем аллелей,
определяющих сниженный ответ на β2-агонисты, и одновременно полиморфизма гена CRHR1, ассоциированного
с лучшим ответом на ИКС, прогнозировать ответ на комбинацию длительно действующих β2-агонистов и ИКС
будет затруднительно [64, 65].
Необходимо также учитывать характеристику популяции пациентов с астмой в исследовании (степень тяжести, уровень контроля, выраженность клинических
проявлений и т.д.), на основе которой были показаны
эффекты. К примеру, фармакогенетическая информация,
полученная на когорте тяжелой астмы, не всегда применима к пациентам средней степени тяжести и больным
с легкими формами патологии.
В связи с этим особенно актуальным представляется
планирование и выполнение комплексного молекулярногенетического исследования тяжелой БА, которое позволит оценить динамику профилей молекулярных параметров и экспрессии генов в ответ на базисную терапию, что
даст возможность определить механизмы формирования
терапевтической резистентности, сформулировать единую концепцию и в итоге идентифицировать таргетные
мишени фенотип-специфичной (персонифицированной)
терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1.
Chung K.F., Godard P., Adelroth E. Difficult/therapy-resistant
asthma. Eur. Respir. J. 1999; 13: 1198–1208.
2. Difficult asthma. S. Holgate (ed.). Dunitz: Martin Ltd. 1999. 567 p.
3. American Thoracic Society. Proceedings of the ATS workshop
on refractory asthma: current understanding, recommendations,
and unanswered questions. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000;
162: 2341–2351.
4. Miller M.K., Johnson C., Miller D.P., Deniz Y., Bleecker E.R.,
Wenzel S.E.; TENOR Study Group. Severity assessment in asthma:
an evolving concept. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 116: 990–995.
5. Чучалин А.Г., Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Жестков А.В., Илькович М.М., Мартыненко Т.И., Реброва А.П.,
Реутова Л.Ю., Терещенко Ю.А., Фассахов Р.С., Черняк Б.А.
Мониторирование и лечение тяжелой бронхиальной астмы
у взрослых: результаты национального многоцентрового
исследования НАБАТ. Тер. архив. 2005; 77 (3): 36–42.
6. Чучалин А.Г., Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Жестков А.В., Илькович М.М., Мартыненко Т.И., Ребров А.П.,
Реутова Л.Ю., Терещенко Ю.А., Фассахов Р.С., Черняк Б.А.,
Куликов Е.С. Базисная терапия тяжелой бронхиальной астмы.
Данные национального исследования НАБАТ. Пульмонология.
2004; 6: 32.
7. Bel E.H. Clinical phenotypes of asthma. Curr. Opin. Pulm.
Med. 2004; 10: 44–50.
8. Wenzel S.E. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes.
Lancet. 2006; 26; 368 (9537): 804–813.
9. Moore W.C., Meyers D.A., Wenzel S.E. Identification of asthma
phenotypes using cluster analysis in the severe asthma research program. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 18: 315–323.
10. Evans W.E., McLeod H.L. Pharmacogenomics — drug disposition, drug targets, and side effects. N. Engl. J. Med. 2003; 348 (6):
538–549.
11. Turato G., Baraldo S., Zuin R. The laws of attraction: chemokines,
neutrophils and eosinophils in severe exacerbations of asthma. Thorax. 2007; 62 (6): 465–466.
12. Dente F.L., Carnevali S., Bartoli M.L. Profiles of proinflammatory cytokines in sputum from different groups of severe asthmatic
patients. Ann. All. Asthma Immunol. 2006; 97 (3): 312–320.
13. Огородова Л.М., Селиванова П.А., Геренг Е.А. Богамяков В.С.,
Волкова Л.И., Плешко Р.И. Патоморфологическая характеристика нестабильной бронхиальной астмы (фенотип brittle).
Тер. архив. 2008; 80 (3): 39–43.
14. Mukhopadhyay S., Hoidal J., Mukherjee T. Role of TNF α in pulmonary pathophysiology. Respir. Res. 2006; 7 (1): 125.
15. Kuperman D.A., Huang X., Koth L.L. Direct effects
of interleukin 13 on epithelial cells cause airway hyperreactivity and mucus overproduction in asthma. Nat. Med. 2002;
8 (8): 885–889.
16. Vignola A.M., Chiappara G., Siena L. Proliferation and activation
of bronchial epithelial cells in corticosteroid-dependent asthma.
J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 108 (5): 738–746.
17. Bonnans C., Chanez P., Meziane H. Glucocorticoid receptorbinding characteristics in severe asthma. Eur. Respir. J. 2003;
21: 985–988.
18. Lane S.J., Lee T.H. Corticosteroid resistance in other disease states
and tissues. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 154: 62–65.
19. Sher E.R., Leung D.Y., Surs W., Kam J.C., Zieg G., Kamada A.K.,
Szefler S.J. Steroid-resistant asthma. Cellular mechanisms
contributing to inadequate response to glucocorticoid therapy.
J. Clin. Investig. 1994; 93: 33–39.
20. Barnes P.J. Corticosteroid effects on cell signaling. Eur. Respir.
J. 2006; 27: 413–426.
21. Gagliardo R., Chanez P., Vignola A.M. Glucocorticoid receptor
alpha and beta in glucocorticoid dependent asthma. Am. J. Respir.
Crit. Care Med. 2000; 162 (1): 7–13.
22. Tillie-Leblond I., de Blic J., Jaubert F. Airway remodeling is correlated with obstruction in children with severe asthma. Allergy. 2008;
63 (5): 533–541.
23. Bourdin A., Neveu D., Vachier I. Specificity of basement membrane
thickening in severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119 (6):
1367–1374.
24. Cohen L., Tarsi J., Ramkumar T. Epithelial cell proliferation contributes to airway remodeling in severe asthma. Am. J. Respir. Crit.
Care Med. 2007; 176 (2): 138–145.
25. Геренг Е.А., Селиванова П.А. Морфофункциональная характеристика слизистой оболочки бронхов у больных различ-
21
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
22
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
ными формами тяжелой бронхиальной астмой. Сибирский
консилиум. 2007; 7 (62): 30–31.
Chen G., Khalil N. TGF-beta1 increases proliferation of airway
smooth muscle cells by phosphorylation of map kinases. Respir.
Res. 2006; 3: 7: 2.
Voelkel N., Spiegel S. Why is effective treatment of asthma so difficult? An integrated systems biology hypothesis of asthma. Immunol.
Cell Biol. 2009; 87 (8): 601–605.
Mattos W., Lim S., Russell R. Matrix metalloproteinase-9 expression in asthma: effect of asthma severity, allergen challenge,
and inhaled corticosteroids. Chest. 2002; 122 (5): 1543–1552.
Levine S.J., Wenzel S.E. Narrative review: the role of Th2 immune
pathway modulation in the treatment of severe asthma and its phenotypes. Ann. Intern. Med. 2010; 152 (4): 232–237.
Maneechotesuwan K., Xin Y., Ito K. Regulation of Th2 cytokine genes by p38 MAPK-mediated phosphorylation of GATA-3.
J. Immunol. 2007; 178 (4): 2491–2498.
Siegel M.D., Zhang D.H., Ray P., Ray A. Activation of the interleukin-5 promoter by cAMP in murine EL-4 cells requires the GATA-3
and CLE0 elements. J. Biol. Chem. 1995; 270: 24548–24555.
Zhu J., Yamane H., Cote-Sierra J. GATA-3 promotes Th2 responses through three different mechanisms: induction of Th2 cytokine
production, selective growth of Th2 cells and inhibition of Th1 cellspecific factors. Cell Res. 2006; 16 (1): 3–10.
Nakamura Y. Gene expression of the GATA-3 transcription factor is increased in atopic asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1999;
103: 215–222.
Kim P.J., Pai S.Y., Brigl M. GATA-3 regulates the development and function of invariant NKT cells. J. Immunol. 2006;
177 (10): 6650–6659.
Marusina A., Kim D., Lieto L. GATA-3 is an important transcription factor for regulating human NKG2A gene expression. J. Immunol. 2005; 174: 2152–2159.
Yamashita N., Tashimo H., Ishida H. Involvement of GATA-3-dependent Th2 lymphocyte activation in airway hyperresponsiveness.
Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006; 290: 1045–1051.
Bian T., Yin K.S., Jin S.X. Treatment of allergic airway inflammation and hyperresponsiveness by imiquimod modulating transcription factors T-bet and GATA-3. Chin. Med. J. (Engl.). 2006;
119 (8): 640–648.
Szabo S.J., Kim S.T., Costa G.L., Zhang X., Fathman C.G., Glimcher L.H. A novel transcription factor, T-bet, directs Th1 lineage
commitment. Cell. 2000; 100: 655–669.
Lugo-Villarino G., Maldonado-Lopez R., Possemato R., Penaranda C., Glimcher L.H. T-bet is required for optimal production
of IFN-gamma and antigen-specific T cell activation by dendritic
cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 7749–7754.
Kiwamoto T., Ishii Y., Morishima Y. Transcription factors T-bet and
GATA-3 regulate development of airway remodeling. Am. J. Respir.
Crit. Care Med. 2006; 174: 142–151.
Finotto S., Hausding M., Doganci A. Asthmatic changes in
mice lacking T-bet are mediated by IL-13. Int. Immunol. 2005;
17 (8): 993–1007.
Raby B., Hwang E., Steen K. T-bet polymorphisms are associated
with asthma and airway hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Crit.
Care Med. 2006; 173: 64–70.
Bakshi C., Malik M., Carrico P. T-bet deficiency facilitates airway
colonization by Mycoplasma pulmonis in a murine model of asthma.
J. Immunol. 2006; 177: 1786–1795.
Sullivan B., Jobe O., Lazarevic V. Increased susceptibility of mice
lacking T-bet to infection with Mycobacterium tuberculosis correlates with increased IL-10 and decreased IFN-gamma production.
J. Immunol. 2005; 175: 4593–4602.
Israel E., Drazen J.M., Liggett S.B., Boushey H.A., Cherniack R.M., Chinchilli V.M., Cooper D.M., Fahy J.V., Fish J.E.,
Ford J.G., Kraft M., Kunselman S., Lazarus S.C., Lemanske R.F.,
Martin R.J., McLean D.E., Peters S.P., Silverman E.K.,
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
Sorkness C.A., Szefler S.J., Weiss S.T., Yandava C.N. The effect
of polymorphisms on the β2adrenergic receptor on the response
to regular use of albuterol in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med.
2000; 162: 75–80.
Metzger N.L., Kockler D.R., Gravatt L.A. Confirmed beta16Arg/Arg polymorphism in a patient with uncontrolled asthma.
Ann. Pharmacother. 2008; 42 (6): 874–881.
Basu K., Palmer C.N., Tavendale R., Lipworth B.J., Mukhopadhyay S.
Adrenergic b(2)-receptor genotype predisposes to exacerbations
in steroid-treated asthmatic patients taking frequent albuterol
or salmeterol. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 124 (6): 1188–1194.
Litonjua A.A., Lasky-Su J., Schneiter K., Tantisira K.G., Lazarus R.,
Klanderman B., Lima J.J., Irvin C.G., Peters S.P., Hanrahan J.P.,
Liggett S.B., Hawkins G.A., Meyers D.A., Bleecker E.R., Lange C.,
Weiss S.T. ARG1 is a novel bronchodilator response gene: screening
and replication in four asthma cohorts. Am. J. Respir. Crit. Care Med.
2008; 178 (7): 688–694.
Vonk J.M., Postma D.S., Maarsingh H., Bruinenberg M., Koppelman G.H., Meurs H. Arginase 1 and arginase 2 variations associate
with asthma, asthma severity and b2 agonist and steroid response.
Pharmacogenet. Genomics. 2010; 20 (3): 179–186.
Maarsingh H., Zuidhof A.B., Bos I.S., van Duin M., Boucher J.L.,
Zaagsma J., Meurs H. Arginase inhibition protects against allergeninduced airway obstruction, hyperresponsiveness, and inflammation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 178 (6): 565–573.
Moore P.E., Ryckman K.K., Williams S.M., Patel N.,
Summar M.L., Sheller J.R. Genetic variants of GSNOR and
ADRB2 influence response to albuterol in African–American children with severe asthma. Pediatr. Pulmonol. 2009;
44 (7): 649–654.
Choudhry S., Que L.G., Yang Z., Liu L., Eng C., Kim S.O.,
Kumar G., Thyne S., Chapela R., Rodriguez-Santana J.R., Rodriguez-Cintron W., Avila P.C., Stamler J.S., Burchard E.G. GSNO
reductase and b2-adrenergic receptor gene–gene interaction: bronchodilator responsiveness to albuterol. Pharmacogenet. Genomics.
2010; 20 (6): 351–358.
Whalen E.J., Foster M.W., Matsumoto A., Ozawa K., Violin J.D.,
Que L.G., Nelson C.D., Benhar M., Keys J.R., Rockman H.A.,
Koch W.J., Daaka Y., Lefkowitz R.J., Stamler J.S. Regulation
of b-adrenergic receptor signaling by S-nitrosylation of G-proteincoupled receptor kinase 2. Cell. 2007; 129 (3): 511–522.
Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной
астмы. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера. 2007. 104 с.
Sayers I., Hall I.P. Pharmacogenetic approaches in the treatment of
asthma. Curr. Allergy Asthma Rep. 2005; 5 (2): 101–108.
Tantisira K.G., Lake S., Silverman E.S., Palmer L.J., Lazarus R.,
Silverman E.K., Liggett S.B., Gelfand E.W., Rosenwasser L.J.,
Richter B., Israel E., Wechsler M., Gabriel S., Altshuler D.,
Lander E., Drazen J., Weiss S.T. Corticosteroid pharmacogenetics:
association of sequence variants in CRHR1 with improved lung
function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids. Hum.
Mol. Genet. 2004; 13: 1353–1359.
Ye Y.M., Lee H.Y., Kim S.H., Jee Y.K., Lee S.K., Lee S.H.,
Park H.S. Pharmacogenetic study of the effects of NK2R G231E
G>A and TBX21 H33Q C>G polymorphisms on asthma control
with inhaled corticosteroid treatment. J. Clin. Pharm. Ther. 2009;
34 (6): 693–701.
Hawkins G.A., Lazarus R., Smith R.S., Tantisira K.G.,
Meyers D.A., Peters S.P., Weiss S.T., Bleecker E.R. The glucocorticoid receptor heterocomplex gene STIP1 is associated with
improved lung function in asthmatic subjects treated with inhaled
corticosteroids. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123 (6): 1376–1383.
Tantisira K.G., Silverman E.S., Mariani T.J., Xu J., Richter B.G.,
Klanderman B.J., Litonjua A.A., Lazarus R., Rosenwasser L.J.,
Fuhlbrigge A.L., Weiss S.T. FCER2: a pharmacogenetic basis for
severe exacerbations in children with asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120 (6): 1285–1291.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
60. Koster E.S., Maitland-van der Zee A.H., Tavendale R., Mukhopadhyay S., Vijverberg S.J., Raaijmakers J.A., Palmer C.N.
FCER2 T2206C variant associated with chronic symptoms and
exacerbations in steroid-treated asthmatic children. Allergy. 2011;
66 (12): 1546–1552.
61. Hakonarson H., Bjornsdottir U.S., Halapi E., Bradfield J.,
Zink F., Mouy M., Helgadottir H., Gudmundsdottir A.S.,
Andrason H., Adalsteinsdottir A.E., Kristjansson K., Birkisson I.,
Arnason T., Andresdottir M., Gislason D., Gislason T., Gulcher J.R.,
Stefansson K. Profiling of genes expressed in peripheral blood
mononuclear cells predicts glucocorticoid sensitivity in asthma
patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102 (41): 14789–14794.
62. Kowalski M.L., Cieslak M., Perez-Novo C.A. Clinical and immunological determinants of severe/refractory asthma (SRA): association with Staphylococcal superantigen-specific IgE-antibodies.
Allergy. 2011; 66 (1): 32–38.
63. Portelli M., Sayers I. Genetic basis for personalized medicine
in asthma. Exp. Rev. Respir. Med. 2012; 6 (2): 223–236.
64. Tse S.M., Tantisira K., Weiss S.T. The pharmacogenetics and
pharmacogenomics of asthma therapy. Pharmacogenomics J. 2011;
11 (6): 383–392.
65. Kazani S., Wechsler M.E., Israel E. The role of pharmacogenomics
in improving the management of asthma. J. Allergy Clin. Immunol.
2010; 125 (2): 295–302.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Куликов Евгений Сергеевич, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры общей врачебной практики с курсом
поликлинической терапии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России
Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 2; тел.: (3822) 51-49-67; e-mail: evgeny.s.kulikov@gmail.com
Огородова Людмила Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, заведующая кафедрой факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО СибГМУ
Минздрава России
Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 2; тел.: (3822) 51-49-67; e-mail: lm-ogorodova@mail.ru
Фрейдин Максим Борисович, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории популяционной генетики ФГБУ «НИИ медицинской генетики» СО РАМН
Адрес: 634050, Томск, ул. Набережная р. Ушайки, д. 10; тел.: (3822) 42-09-56; e-mail: mfreidin@medgenetics.ru
Деев Иван Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской педиатрии с курсом детских
болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России
Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 2; тел.: (3822) 51-49-67; e-mail: ivandeyev@yandex.ru
Селиванова Полина Александровна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии с курсом
физической реабилитации и спортивной медицины ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России
Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 2; тел.: (3822) 51-49-67; e-mail: p.selivanova@mail.ru
Федосенко Сергей Вячеславович, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии с курсом
физической реабилитации и спортивной медицины ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России
Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 2; тел.: (3822) 51-49-67; e-mail: s-fedosenko@mail.ru
Кириллова Наталья Александровна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры общей врачебной практики
с курсом поликлинической терапии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России
Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 2; тел.: (3822) 51-49-67; e-mail: kirillova.natalya@gmail.com
23
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Н.В. Яглова
НИИ морфологии человека РАМН, Москва, Российская Федерация
Синдром нетиреоидных заболеваний
при остром бактериальном эндотоксикозе:
патогенетические механизмы и методы
коррекции
24
Синдром нетиреоидных заболеваний — дисфункция щитовидной железы, развивающаяся в острой стадии соматических заболеваний различного
генеза у лиц, не страдающих заболеваниями щитовидной железы, и проявляющаяся снижением продукции тиреоидных гормонов. Патогенез
синдрома нетиреоидных заболеваний малоизучен, существует несколько гипотез его развития. В статье обобщены имеющиеся в научной литературе сведения о синдроме нетиреоидных заболеваний и результаты собственных исследований. Описаны патогенетические механизмы, лежащие в его основе при остром грамотрицательном эндотоксикозе. Периферический механизм развития синдрома нетиреоидных заболеваний наиболее ранний, обусловлен разобщением фаз синтеза, резорбции и расщепления тиреоглобулина в тироцитах. Его проявлением является снижение
в первую очередь продукции тироксина, а не трийодтиронина, и повышение секреции тиреотропного гормона. Центральный механизм связан
со снижением активности гипоталамо-гипофизарного комплекса. Темпы присоединения центрального механизма развития к периферическому
объясняют выявление разновидностей синдрома нетиреоидных заболеваний с повышенным, нормальным и пониженным уровнем тиреотропного
гормона в сыворотке крови. Также описаны биохимические и морфологические проявления синдрома нетиреоидных заболеваний при остром
эндотоксикозе. Показана роль выраженности реакций иммунной системы в развитии и регрессе синдрома. Предложен способ его коррекции,
восстанавливающий тиреоидный статус, оказывающий иммуномодулирующий и гепатотропный эффект.
Ключевые слова: синдром нетиреоидных заболеваний, тиреоидные гормоны, патоморфология, щитовидная железа, эндотоксикоз.
Введение
Синдром нетиреоидных заболеваний (СНТЗ) — малоизученная дисфункция щитовидной железы, развивающаяся в острой стадии соматических заболеваний различного генеза у лиц, ранее не страдавших заболеваниями
щитовидной железы, которая проявляется снижением
продукции тиреоидных гормонов. Первые сообщения
о СНТЗ в научной литературе появились около 30 лет
назад [1, 2]. Позднее в ряде работ были даны лаборатор-
ные характеристики синдрома при тяжелых формах инфекционных заболеваний, сепсисе, инфаркте миокарда,
тяжелых травмах, трансплантации внутренних органов
и ряде других заболеваний и состояний [3–6]. Открытие
СНТЗ было неоднозначно оценено научной общественностью. Некоторые исследователи полагали, что снижение функциональной активности щитовидной железы
при соматических заболеваниях — это реактивное изменение, направленное на минимизацию расходов энергии,
которое тем самым должно быть расценено как защитная
N.V. Yaglova
Institute of Human Morphology of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation
Nonthyroidal illness syndrome in acute bacterial endotoxicosis:
pathogenesis and methods of correction
Nonthyroidal illness syndrome is characterized by alterations of thyroid status in patients with severe nonthyroidal illness who are clinically euthyroid.
Mechanisms of nonthyroidal illness syndrome are poorly understood and controversial. Our investigations on nonthyroidal illness syndrome in acute
endotoxicosis revealed two principal mechanisms of its development. The peripheral mechanism is the first to develop and referred to disturbance
of thyrocytes secretory cycle due to increase of thyroglobulin synthesis, endocytosis and decrease of its proteolytic cleavage. It manifests with drop
of serum thyroxine, not triiodthyronine, and increase of serum thyroid stimulating hormone. The central mechanism is associated with hypothalamicpituitary hypofunction developed simultaneously with systemic inflammatory response. Rate of supplementation of the peripheral mechanism with the
central one accounts for different types of nonthyroidal illness syndrome with high, normal and low serum levels of thyroid stimulating hormone. Our
research showed that thyroid hormone replacement in nonthyroidal illness syndrome could only suppress thyroid function. Unlike thyroid hormones
administration of thyroid stimulating hormone restores thyroid hormone secretion in nonthyroidal illness syndrome, decreases endotoxinemia and
secretion of proinflammatory cytokines and improves liver function.
Key words: nonthyroidal illness syndrome, thyroid hormones, pathomorphology, thyroid gland,endotoxicosis.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
реакция организма [7]. Однако результаты клинических
исследований показали, что степень выраженности СНТЗ
напрямую коррелирует с уровнем смертности пациентов
реанимационных отделений и отделений интенсивной
терапии [8–10], а следовательно, СНТЗ — патологическое явление. Роль различных этиологических факторов
и патогенетические механизмы СНТЗ оставались неясными. Первые попытки изучения патогенеза СНТЗ
базировались на традиционном представлении о функционировании гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси,
в рамках которой синдром рассматривался как гипоталамо-гипофизарная дисфункция, приводящая к снижению
продукции тиреоидных гормонов, а также как нарушение
периферического превращения тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3) [1, 11–13]. Однако имеются данные клинических и экспериментальных исследований, противоречащие этим гипотезам, в частности, выявление СНТЗ
при нормальном и повышенном уровне тиреотропного
гормона (ТТГ) в сыворотке крови и высокая активность
дейодиназ, превращающих Т4 в Т3 при различных заболеваниях [14–16]. Наименее изученным аспектом проблемы остаются изменения секреторной деятельности
клеток щитовидной железы при СНТЗ. В современной
литературе отсутствуют данные о сопоставлении биохимических изменений, характеризующих деятельность
щитовидной железы, и морфологических проявлений
секреторной деятельности ее клеток при СНТЗ. В последние десятилетия было опубликовано большое число
экспериментальных работ по изучению влияния воздействия различных физических и химических факторов на
деятельность щитовидной железы [17–20]. Обнаружение
на мембранах фолликулярных тироцитов функционально
активных Toll-подобных рецепторов 3 и 4 [21, 22] указывает на возможность непосредственного регулирования
их секреторной активности патоген-ассоциированными
молекулярными паттернами. Работы в этой области представляют интерес для изучения внегипофизарных путей
регуляции деятельности щитовидной железы в норме
и при развитии патологии. Связь щитовидной железы
с органами иммунной системы, роль ее гормонов в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета представляют значительный интерес для исследователей, поскольку
открывают новые пути изучения молекулярных основ общепатологических процессов. Следствием недостаточной
изученности механизмов СНТЗ при различных патологических процессах является отсутствие патогенетически
обоснованных подходов к его коррекции. Особую важность патогенетически обусловленные методы коррекции
СНТЗ приобретают при лечении заболеваний, сопровождающихся синдромом полиорганной недостаточности.
К таким заболеваниям относится, в частности, сепсис
и тяжелые формы инфекционно-воспалительных заболеваний. Смертность при сепсисе в Российской Федерации
сохраняется на высоком уровне — 24–25%. Таким образом, изучение морфологических и биохимических основ
СНТЗ, его проявлений на разных структурно-функциональных уровнях, влияния на деятельность других органов и систем позволило бы оптимизировать методы
лечения тяжелых соматических заболеваний, а также
стало бы основой нового направления исследования роли
патоген-ассоциированных молекулярных паттернов,
в т.ч. и конститутивных, в регуляции секреторной деятельности щитовидной железы и других эндокринных
желез в норме и при патологии. Все вышесказанное
обусловило цель нашего исследования — изучить морфологические и биохимические изменения секретор-
ной деятельности щитовидной железы при СНТЗ и обосновать методы его коррекции. В серии экспериментов
с моделированием системного воспалительного процесса,
вызванного острым грамотрицательным эндотоксикозом,
путем однократного введения самцам крыс Wistar липополисахарида (ЛПС) Escherichia сoli в дозе 10 мг/кг нами
были получены новые данные, касающиеся патогенеза
СНТЗ и особенностей его развития и регресса у особей
с разной степенью выраженности иммунного ответа.
Патогенетические механизмы развития синдрома
нетиреоидных заболеваний и их морфологические
проявления
По литературным данным, наиболее ранний симптом
СНТЗ — снижение содержания Т3 в сыворотке крови
вследствие нарушения периферической конвертации Т4
в Т3 [14]. Исследования показали, что СНТЗ на фоне
системного воспалительного ответа, обусловленного
острым эндотоксикозом, характеризовался снижением
в первую очередь концентрации Т4 в сыворотке крови,
а не Т3 [23]. Это указывало на нарушение функции щитовидной железы. Сопоставление изменений тиреоидного статуса и морфологических проявлений секреторной деятельности фолликулярных тироцитов позволило
установить 2 последовательно включающихся механизма
развития СНТЗ.
Первый механизм развития СНТЗ — периферический. Он развивается еще до манифестации системного
воспалительного ответа и выражается в снижении продукции Т4 щитовидной железой и адекватной реакцией
гипоталамо-гипофизарного комплекса в виде повышения
секреции тиреотропного гормона. Гистологическое, гистохимическое и электронно-микроскопическое исследования щитовидной железы на данном этапе развития
СНТЗ показали, что нарушения секреторной деятельности фолликулярных тироцитов, лежащие в основе периферического механизма, заключаются в разобщении фаз
синтеза, резорбции и расщепления тиреоглобулина [24,
25]. Введение ЛПС вызывает не снижение, а, напротив,
повышение синтетической активности тироцитов, усиливает выделение тиреоглобулина в полость фолликулов, но
снижает его резорбцию и расщепление лизосомами, что
приводит к растяжению фолликулов. Усиление синтетической активности наблюдается в клетках центральной
и периферической зоны долей щитовидной железы,
а снижение резорбции и расщепления тиреоглобулина
имеет зональные особенности. В частности, в периферической зоне долей железы происходит подавление как
фазы резорбции, так и фазы расщепления. В центральной
зоне долей нарушение секреторной деятельности проявляется феноменом, названным нами «неэффективной
резорбцией», который характеризуется превалированием
резорбции тиреоглобулина над его расщеплением лизосомами, что морфологически выражается в скоплении
резорбированных коллоидных капель в цитоплазме фолликулярных тироцитов на фоне резкого уменьшения числа лизосом (рис. 1) [26].
Изучение зависимости изменения концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови и морфологических изменений щитовидной железы от уровня эндотоксинемии как в стадии развития, так и регресса СНТЗ
показало, что между этими показателями существует прямая зависимость (рис. 2) [23, 27]. Это позволяет сделать
вывод о том, что одной из основ периферического меха-
25
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
Мх
Мх
ПрК
гЭПС
Яд
Мх
Я
КК
гЭПС
Мх
КК
КК
Я
КК
КК
А
26
Б
Рис. 1. Ультраструктурные проявления нарушений секреторной деятельности фолликулярных тироцитов, лежащих в основе периферического механизма развития синдрома нетиреоидных заболеваний.
Примечание. А — усиление синтетической активности тироцитов периферической зоны долей щитовидной железы. Ядро (Я) тироцита
имеет глубокие инвагинации, придающие клетке на срезе двуядерный вид. В ядре преобладает эухроматин. Резко расширены канальцы
эндоплазматической сети. Между ними располагаются небольшого размера митохондрии (Мх). Б — проявления феномена «неэффективной резорбции» в тироцитах центральной зоны долей щитовидной железы. Множественные инвагинации ядра, гипертрофия и эктопия
ядрышка (Яд). В апикальной части цитоплазмы — множественные коллоидные капли (КК), число лизосом уменьшено. Стрелкой указано
слияние лизосомы с коллоидной каплей. К базальной части клетки прилежит капилляр с открытым просветом (ПрК). гЭПС — гранулярная эндоплазматическая сеть.
низма является взаимодействие ЛПС с Toll-подобными
рецепторами 4 фолликулярных тироцитов.
Второй механизм развития СНТЗ — центральный. Он
обусловлен снижением продукции ТТГ гипофизом на
фоне системного воспалительного ответа. Присоединение к периферическому центрального механизма развития СНТЗ проявляется разнонаправленностью морфодинамических процессов в центральной и периферической
зоне долей щитовидной железы. В периферической зоне
происходит увеличение размеров фолликулов, снижение высоты фолликулярных тироцитов и преобладание
процессов синтеза тиреоглобулина над его резорбцией.
В центральной зоне отмечается уменьшение размеров
фолликулов и высоты тироцитов с относительным балансом процессов синтеза и резорбции. Типичный признак
присоединения центрального механизма — гибель митохондрий и резкое усиление лизосомальной реакции.
Регресс СНТЗ происходит при снижении уровня
эндотоксинемии. Восстановление секреции ТТГ гипофизом на фоне повышенного содержания эндотоксина
в системном кровотоке не приводит к восстановлению
функциональной активности щитовидной железы, что
указывает на ведущую роль периферического механизма
в развитии СНТЗ. Морфологическими проявлениями
регресса СНТЗ служат уменьшение размеров фолликулов, усиление синтетической и резорбционной активности фолликулярных тироцитов как центральной, так
и периферической зоны щитовидной железы, а также
восстановление баланса между фазами синтеза, выделения, резорбции и расщепления тиреоглобулина [25].
Проведенное морфологическое исследование не позволяет согласиться с мнениями, что микрофолликулярная
перестройка паренхимы с уменьшением доли коллоида
в фолликулах щитовидной железы является морфологическим признаком СНТЗ [28], по следующим причинам.
Во-первых, появление микрофолликулов — характерная
черта строения щитовидной железы жителей крупных
городов, в определенной степени отражающая экологическую ситуацию в регионе проживания [29, 30]. Вовторых, микрофолликулярная перестройка паренхимы
является универсальной реакцией щитовидной железы,
направленной на увеличение функциональной активности путем увеличения «рабочей поверхности» [31]. Она
отражает компенсаторные процессы, направленные на
поддержание тиреоидного статуса, но никак не является
морфологическим признаком нарушения функциональной активности щитовидной железы и тем более не указывает на характер нарушений секреторной деятельности
фолликулярных тироцитов. В-третьих, по нашим данным, уменьшение размеров фолликулов в центральной
и периферической зоне долей соответствовало стадии
регресса СНТЗ. В-четвертых, уменьшение доли коллоида в фолликулах — это признак активной резорбции,
а в сочетании с увеличением числа фолликулов оно должно было привести к увеличению продукции гормонов.
Роль провоспалительных цитокинов и особенностей
их секреции в патогенезе синдрома нетиреоидных
заболеваний
Один из наиболее дискутабельных вопросов, касающихся патогенеза СНТЗ, — это роль провоспалительных
цитокинов в нарушении секреторной деятельности щито-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Эндотоксин
400,0
*
*
350,0
ТТГ
0,35
0,3
300,0
0,25
ЭЕ/мл
*
200,0
*
150,0
100,0
0,0
Контроль 1 ч
*
*
0,2
0,15
*
50,0
*
мкМЕ/мл
250,0
*
*
0,1
*
*
0,05
0
3ч
1ч
6 ч 12 ч 24 ч 27 ч 30 ч 36 ч 48 ч 72 ч
3ч
6ч
*
*
*
12 ч
24 ч
27 ч
Контроль
Т4
5,0
*
*
*
*
*
нг/дл
мкг/дл
72 ч
1,5
3,5
*
*
1,0
*
*
*
30 ч
36 ч
0,5
2,5
*
0,0
2,0
1ч
3ч
6ч
12 ч
24 ч
27 ч
Контроль
30 ч
36 ч
48 ч
1ч
72 ч
3ч
6ч
12 ч
24 ч
27 ч
Контроль
ЛПС
Т3
1,0
*
1,0
72 ч
27
*
2,5
0,9
48 ч
ЛПС
сТ3
3,0
0,9
2,0
0,8
*
0,8
пг/мл
нг/мл
48 ч
2,0
4,0
3,0
36 ч
ЛПС
сТ4
2,5
4,5
30 ч
0,7
1,5
0,6
*
*
1,0
0,7
*
0,5
0,6
0,0
0,5
1ч
3ч
6ч
12 ч
24 ч
Контроль
27 ч
30 ч
36 ч
48 ч
72 ч
ЛПС
1ч
3ч
6ч
12 ч
24 ч
Контроль
27 ч
30 ч
36 ч
48 ч
72 ч
ЛПС
Рис. 2. Изменения уровня эндотоксинемии и концентрации Т4, сТ4, Т3, сТ3 и тиреотропного гормона (ТТГ) при остром эндотоксикозе.
Примечание. * — различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой. ЛПС — липополисахарид.
видной железы и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной
оси в целом. В 90-е гг. зарубежными исследователями
была проведена серия исследований на мышах, нокаутированных по генам отдельных провоспалительных
и Т хелпер 1(Th1)-цитокинов [32–35]. Авторы пришли
к выводу, что основной причиной сниженной продукции гормонов при остром ЛПС-индуцированном
эндотоксикозе является усиление секреции провоспалительных и Th1-цитокинов. Было высказано предположение, что иммунонейтрализация фактора некроза опухолей α, интерлейкина 6 и основного цитокина,
инициирующего каскад вышеупомянутых цитокинов —
интерлейкина 1β, должна препятствовать развитию
СНТЗ. Однако экспериментального подтверждения эта
гипотеза не получила [36]. Авторы вынуждены были
признать, что дисфункция щитовидной железы развивается независимо от экспрессии провоспалительных
цитокинов. Аналогичные данные были получены и другими исследователями [37]. Нами было установлено,
что связь между усилением секреции провоспалительных
и Th1-цитокинов и степенью тяжести СНТЗ действительно существует, но демонстрирует лишь зависимость между
степенью тяжести воспалительного процесса в основных
органах-мишенях ЛПС (печени, легких) и степенью снижения продукции тиреоидных гормонов [27, 38, 39]. Роль
провоспалительных и Th1-цитокинов в развитии СНТЗ
заключается в ответе на введение ЛПС в зависимости от
индивидуальной выраженности продукции, а также способности влиять на темпы присоединения центрального
механизма развития СНТЗ к периферическому [25].
Изучение взаимосвязей между выраженностью проявлений СНТЗ и реакций иммунной системы позволило
объяснить формирование двух описанных ранее в научной литературе форм СНТЗ со сниженным и повышенным содержанием ТТГ в сыворотке крови [7, 15]. Исследование показало, что при более выраженной продукции
Тh1-цитокинов центральный механизм развития СНТЗ
включается в более поздние сроки, о чем свидетельствует
повышенный уровень ТТГ в сыворотке крови в сочетании со сниженным содержанием тиреоидных гормонов.
При менее выраженной продукции Тh1-цитокинов центральный механизм развития СНТЗ включается в более
ранние сроки, что и приводит к изменениям тиреоидного
статуса, характеризующегося в данном случае снижением
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
Т4
5,5
*
5,0
1,6
1,4
4,5
мкг/дл
3,5
*
*
0,6
2,5
0,4
2,0
0,2
25/1 ч
27/3 ч
30/6 ч
Контроль
36/12 ч
ЛПС
Т3
1,1
*
1,0
48/24 ч
25/1 ч
72/48 ч
27/3 ч
30/6 ч
Контроль
ЛПС+ТТГ
*
36/12 ч
ЛПС
48/24 ч
72/48 ч
ЛПС+ТТГ
сТ3
2,5
2,0
0,9
*
1,5
0,8
пг/мл
нг/мл
1,0
0,8
*
3,0
*
1,2
*
нг/дл
4,0
сТ4
1,8
0,7
1,0
0,6
*
0,5
*
*
25/1 ч
27/3 ч
0,5
0,4
25/1 ч
27/3 ч
30/6 ч
Контроль
28
36/12 ч
ЛПС
48/24 ч
72/48 ч
0,0
30/6 ч
Контроль
ЛПС+ТТГ
36/12 ч
ЛПС
48/24 ч
72/48 ч
ЛПС+ТТГ
ТТГ
0,25
мкМЕ/мл
0,2
0,15
0,1
0,05
*
*
0
25/1 ч
27/3 ч
30/6 ч
Контроль
36/12 ч
ЛПС
48/24 ч
72/48 ч
ЛПС+ТТГ
содержания ТТГ на фоне сниженных концентраций тиреоидных гормонов в крови [40].
Эти особенности развития СНТЗ отражаются и на морфологии щитовидной железы. При более выраженном
иммунном ответе по Тh1-типу наблюдаются меньшее увеличение размеров фолликулов и преобладание признаков
синтеза тиреоглобулина над его резорбцией, а при менее
выраженном иммунном ответе по Тh1-типу имеют место
более крупные размеры фолликулов, а также выраженные
проявления неэффективной резорбции тиреоглобулина
в центральной зоне долей щитовидной железы [25].
Выраженность реакций иммунной системы влияет
и на темпы регресса СНТЗ. У крыс с более высокой продукцией провоспалительных и Th1-цитокинов концентрации Т3 и сТ3 в сыворотке крови выше, чем у крыс
с менее выраженной продукцией провоспалительных
и Th1-цитокинов, а увеличение продукции Т4 происходит
при сниженной концентрации ТТГ. Восстановление баланса между фазами секреторного цикла фолликулярных
тироцитов при менее выраженной реакции иммунной
системы развивается в начале, преимущественно в центральной зоне щитовидной железы, а при более выраженной реакции иммунной системы — одновременно
в центральной и периферической зоне, что определяет
различия в сроках восстановления тиреоидного статуса
организма.
Рис. 3. Изменения концентрации Т4, сТ4, Т3, сТ3 и тиреотропного
гормона (ТТГ) в сыворотке крови крыс с острым эндотоксикозом
после введения супрафизиологической дозы ТТГ.
Примечание. * — различия статистически значимы по сравнению
с соответствующими значениями у крыс с острым эндотоксикозом, не получавших ТТГ. ЛПС — липополисахарид.
Направления патогенетически обоснованной
коррекции синдрома нетиреоидных заболеваний
Изучение механизмов развития СНТЗ и разобщающего действия ЛПС на фазы секреторного цикла фолликулярных тироцитов показывает, что коррекция синдрома
при помощи препаратов Т4 и Т3, предлагаемая рядом
авторов [41–43], является нецелесообразной и будет способствовать лишь усилению действия центрального механизма развития СНТЗ. Патогенетически обоснованным
можно считать введение вещества, синхронизирующего
фазы секреторного цикла, в первую очередь усиливающего процессы резорбции и расщепления тиреоглобулина. Такой субстанцией является ТТГ. Повышение
содержания ТТГ в сыворотке крови возможно как путем
введения тиролиберина, так и самого ТТГ. Ряд исследователей придерживаются мнения о том, что первопричиной СНТЗ служит поражение гипоталамуса [1, 2],
другие считают первичным поражение гипофиза [44],
третьи — одновременное поражение всей гипоталамогипофизарно-тиреоидной оси [13]. Таким образом, вне
зависимости от выработки тиролиберина гипоталамусом,
регуляторный каскад при воздействии ЛПС нарушается
на уровне гипофиза, а следовательно, именно он должен
быть точкой приложения корригирующего воздействия.
На этой гипотезе было основано наше предположение
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Эндотоксин
350,0
300,0
*
*
Фактор некроза опухолей α
30,0
25,0
*
ЭЕ/мл
200,0
20,0
пг/мл
250,0
35,0
150,0
*
15,0
100,0
10,0
50,0
5,0
0,0
*
*
Контроль 25/1 ч
27/3 ч
*
*
0,0
Контроль 25/1 ч
27/3 ч
30/6 ч
ЛПС
36/12 ч 48/24 ч 72/48 ч
Интерлейкин 2
250,0
30/6 ч
ЛПС
ЛПС+ТТГ
*
36/12 ч
48/24 ч
72/48 ч
ЛПС+ТТГ
Интерферон γ
140,0
120,0
200,0
100,0
пг/мл
пг/мл
150,0
100,0
80,0
60,0
40,0
50,0
**
**
0,0
Контроль 25/1 ч
27/3 ч
30/6 ч
ЛПС
*
36/12 ч 48/24 ч 72/48 ч
ЛПС+ТТГ
20,0
0,0
*
Контроль 25/1 ч
*
*
27/3 ч
ЛПС
30/6 ч
*
36/12 ч 48/24 ч 72/48 ч
ЛПС+ТТГ
Трансформирующий фактор роста β
160,0
140,0
120,0
нг/мл
100,0
80,0
60,0
*
*
40,0
20,0
0,0
Контроль 25/1 ч
27/3 ч
30/6 ч 36/12 ч 48/24 ч 72/48 ч
ЛПС
ЛПС+ТТГ
о предпочтительности выбора ТТГ для коррекции тиреоидного статуса перед тиролиберином, Т4 и Т3. Подбирая
дозу ТТГ, исходили из того, что она должна быть супрафизиологической, поскольку наблюдаемое увеличение концентрации ТТГ до нормальных значений при бактериальном эндотоксикозе через 36–48 ч после введения ЛПС
не оказывало стимулирующего эффекта на щитовидную
железу. В то же время она должна была быть меньшей,
чем обычно используют в экспериментах по стимуляции
щитовидной железы, т.к. при системном воспалительном
ответе большой выброс тиреоидных гормонов мог бы
привести к коллапсу, гиперазотемии и другим неблагоприятным последствиям.
Введение ТТГ в дозе 0,01 МЕ/кг через 1 сут после
введения эндотоксина привело к значительному росту
продукции Т4, более выраженному, чем у здоровых крыс
после введения аналогичной дозы ТТГ. В первые часы
увеличение продукции тиреоидных гормонов было умеренным, и лишь спустя 6 ч наблюдался значительный
рост концентрации Т4 и Т3 в сыворотке крови (рис. 3).
Возможным объяснением этому может быть усиление
не только синтеза тиреоглобулина, но и лизосомальных
протеаз. Это подтвердило наши предположения о более выраженной секреции Т4 щитовидной железой при
ЛПС-индуцированном эндотоксикозе и целесообразности применения ТТГ для разблокирования отдельных фаз
Рис. 4. Изменения уровня эндотоксинемии, концентрации
фактора некроза опухолей α, интерлейкина 2, интерферона γ
и трансформирующего фактора роста β в сыворотке крови крыс
с острым эндотоксикозом после введения супрафизиологической
дозы тиреотропного гормона(ТТГ).
Примечание. * — различия статистически значимы по сравнению
с соответствующими значениями у крыс с острым эндотоксикозом, не получавших ТТГ. ЛПС — липополисахарид.
секреторной деятельности тироцитов [45]. Наблюдаемый
эффект от однократного введения ТТГ продолжался до
48 ч. При коррекции СНТЗ на фоне острого эндотоксикоза
с помощью ТТГ наблюдали плавное повышение содержания гормонов от менее активных форм к более активным,
а также создание депо гормонов в системном кровотоке
в виде связи их с транспортными белками сыворотки
крови, что является наиболее благоприятной формой
коррекции СНТЗ, т.к. не приводит к резкому выбросу активных форм гормонов, а соответственно, снижает риск
осложнений, связанных с усилением процессов катаболизма и термогенеза. Полученные результаты позволили
опровергнуть еще одну гипотезу о механизмах развития
СНТЗ — о нарушении связывающей способности белков сыворотки крови по отношению к Т4 и появлении
в системном кровотоке т.н. ингибиторов связывания Т4
с транспортными белками [46]. Повышение концентрации связанного с транспортными белками Т4 свидетельствует об их нормальной связывающей способности.
Следовательно, в развитии СНТЗ при остром грамотрицательном бактериальном эндотоксикозе ведущую роль
играет снижение продукции тиреоидных гормонов щитовидной железой, а не снижение связывающей способности транспортных белков сыворотки крови.
Для оценки эффективности разработанного метода
коррекции СНТЗ было проведено изучение влияния су-
29
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
Х
Повышение
содержания
эндотоксина
в системном
кровотоке
Периферический
механизм развития
СНТ3
Усиление синтеза
и снижение резорбции
и расщепления
тиреоглобулина
Х
Синтез
провоспалительных
и Th1=цитокинов
Запуск системного
воспалительного
ответа
Депонирование
прогормонов
в щитовидной железе
Центральный
механизм
развития СНТ3
Снижение
продукции Т4
СНТ3
30
Гипоталамо=
гипофизарная
дисфункция
Х
Введение
ТТГ
Рис. 5. Схема развития и регресса синдрома нетиреоидных заболеваний при остром эндотоксикозе и точки приложения корригирующего воздействия тиреотропного гормона.
Примечание. Х — блокирование тиреотропным гормоном звеньев патогенеза синдрома нетиреоидных заболеваний и поражения печени, СНТЗ — синдром нетиреоидных заболеваний,
ТТГ — тиреотропный гормон.
прафизиологической дозы ТТГ на уровень эндотоксинемии, реакцию иммунной системы и органов-мишеней эндотоксина. Необходимость такого исследования
была продиктована наличием данных о связи между
иммунной системой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной осью, которые говорят о том, что ТТГ про-
дуцируется клетками иммунной системы и является,
по существу, цитокином [47–49]. Изучение иммунотропного и иммуномодулирующего действия ТТГ продемонстрировало, что оно может осуществляться как
непосредственно ТТГ, так и через тиреоидные гормоны
[50]. ТТГ увеличивает пролиферацию лимфоцитов,
вызванную конканавалином А [51], повышает фагоцитарную активность дендритных клеток селезенки,
потенцирует действие интерлейкинов 1β и 12 in vitro
[52], усиливает выделение биологически активных веществ тучными клетками [53].
По нашим данным, введение ТТГ при остром грамотрицательном бактериальном эндотоксикозе оказывает
иммуномодулирующее действие, снижая синтез провоспалительных и Th1-цитокинов и повышая интенсивность
выработки иммунорегуляторного противовоспалительного трансформирующего фактора роста β в сыворотке
крови (рис. 4) [46]. При изучении влияния ТТГ на морфофункциональное состояние печени при эндотоксикозе
было установлено, что он также оказывает гепатопротекторное действие, выражающееся в снижении активности
в сыворотке крови индикаторных и экскреторных и повышении активности секреторных ферментов, а также
в уменьшении степени выраженности дистрофических
изменений гепатоцитов [54].
Таким образом, введение ТТГ в супрафизиологической дозе является патогенетически обусловленным
и эффективным способом коррекции СНТЗ при грамотрицательном бактериальном эндотоксикозе и позволяет
модулировать иммунный ответ с целью предотвращения
гиперпродукции провоспалительных и Th1-цитокинов,
а также улучшает функциональные и морфологические
показатели состояния печени, являющейся основной
мишенью ЛПС (рис. 5).
Заключение
СНТЗ при тяжелом течении инфекционного заболевания является не только осложнением, но и одним из
механизмов патогенеза основного заболевания, своего
рода точкой пересечения нарушений взаимодействия
эндокринной и иммунной системы, а следовательно,
должен быть объектом корригирующего воздействия,
способного запустить гомеостатические и саногенетические механизмы.
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
De Groot L. Non-thyroidal illness syndrome is functional central
hypothyreoidism, and if severe, hormone replacement is appropriate
in light of present knowledge. J. Endocrinol. Invest. 2003;
26: 1163–1170.
De Groot L. Non-thyroidal illness syndrome is a manifestation
of hypothalamic-pituitary disfunction, and in view of current
evidence, should be treated with appropriate replasement therapies.
Crit. Care Clin. 2006; 22 (1): 57–86.
Eber B., Schumacher M., Langsteger W., Zweiker R., Fruhwald F.,
Pokan R., Gasser R., Eber O., Klein W. Changes in thyroid
hormone parameters after acute myocardial infarction. Cardiology.
1995; 66 (2): 152–156.
Joosten K., de Kleijn E., Westerterp M., de Hoog M., Eijck F.C.,
Hop W.C.J., Voort E.V., Hazelzet J.A., Hokken-Koelega A.C.
Endocrine and metabolic responses in children with meningococcal
sepsis: striking differences between survivors and nonsurvivors.
J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85 (10): 3746–3753.
5.
Phillips R., Valente W., Caplan E., Connor T., Wiswell J. Circulating
thyroid hormone changes in acute trauma: prognostic implications
for clinical outcome. J. Trauma. 1984; 24: 116–119.
6. Vexiau P., Perez-Castiglioni P., Socie G., Devergie A., Toubert M.,
Aractingi S., Gluckman E. The euthyroid sick syndrome: incidence,
risk factor and prognostic value soon after allogenic bone marrow
transplantation. Brit. J. Hematol. 1993; 85 (4): 778–782.
7. Warner M., Beckett G. Mechanism behind the non-thyroidal illness
syndrome: an update. J. Endocrinol. 2010; 205: 1–13.
8. Kaptein E. Clinical relevance of thyroid hormone alterations in
nonthyroidal illness. Thyroid Int. 1997; 4: 22–25.
9. Maldonado S., Murata G., Hershman J., Braunstein G. Do thyroid
function tests independently predict survival in the critically ill?
Thyroid. 1992; 2 (2): 119–123.
10. Peeters R., Wouters P., van Toor H. van Toor H., Kaptein E.,
Visser T., van der Berge G. Serum 3,3’,5’-triiodothyronone (rT3)
and 3,5,3’-triiodothronine/rT3 are prognostic markers in critically
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
ill patients and are associated with postmortem tissue deiodinase
activities. J. Clin. Endorinol. Metab. 2005; 90 (8): 4559–4565.
Fliers E., Guldenaar S., Wiersinga W., Swaab D. Decreased
hypothalamic thyritropine-releasing hormone gene expression in
patients with nonthyroidal illness. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997;
82: 4032–4036.
den Brinker M., Joosten C., Visser T., Hop W., de Rijke Y.,
Hazelzet J., Boonstra V., Hokken-Koelega A. Euthyroid sick syndrome in meningococcal sepsis: the impact of peripheral thyroid
hormone metabolism and binding proteins. J. Clin. Endorinol.
Metab. 2005; 90 (10): 5613–5620.
Boelen A., Kwakkel J., Thijssen-Timmer D., Alkemade A.,
Fliers E., Wiersinga W. Simultaneous changes in central and
peripheral components of the hypothalamus-pituitary-thyroid axis
in lipopolysaccharide induced acute illness in mice. J. Endocrinol.
2004; 182 (2): 315–323.
Docter R., Krenning E., de Jong M., Hennemann G. The sick
euthyroid syndrome: changes in thyroid hormone serum parameters and hormone metabolism. Clin. Endocrinol. (Oxf). 1993;
39: 499–518.
Adler S., Wartofsky L. The nonthyroidal illness syndrome. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2007; 36: 657–672.
Galton V., Schneider M., Clark A., St. Germain D. Life without
T4 to T3 conversion: studies in mice devoid of the 5’-deiodinases.
Endocrinology. 2009; 150 (6): 2957–2963.
Dumont J., Maenhaut C., Pirson I., Maenhaut C. Growth factors
controlling the thyroid gland. Baillieres Clin. Endocrinol. Metab.
1991; 5 (4): 727–754.
Thompson S., Franklyn J., Watkinson J., Verhaeg J., Sheppard M.,
Eggo M. Fibroblast growth factor 1 and 2 and fibroblast growh factor receptor 1 are elevated in thyroid hyperpasia. J. Clin. Endorinol.
Metab. 1998; 83: 1336–1341.
Derwahl M., Broecker M., Kraiem Z. Thyrotropin may not be the
dominant growth factor in benign and malignant thyroid tumors.
J. Clin. Endorinol. Metab. 1999; 84: 829–834.
Vella V., Pandini G., Sciacca L., Mineo R., Vigneri R., Pezzino V.
A novel autocrine loop involving IGF-II and the insulin receptor
isoform-A stimulates growth of thyroid cancer. J. Clin. Endorinol.
Metab. 2002; 87 (2): 245–254.
Yamazaki K., Suzuki K., Yamada E., Yamada T., Takeshita F., Matsumoto M., Mitsuhashi T., Obara T., Takao K., Sato K. Suppression
of iodide uptake and thyroid hormone synthesis with stimulation
of the type I interferon system by double-stranded ribonucleic acid
in cultured human thyroid follicles. Endocrinology. 2007; 148 (7):
3226–3235.
Nicola J., Velez M., Lucero A., Fozzati L., Pellizas C., MasiniRepiso A. Functional toll-like receptor 4 conferring lipopolysaccharide responsiveness is expressed in thyroid cells. Endocrinology.
2009; 150 (1): 500–508.
Яглова Н.В., Березов Т.Т. Регуляторная роль липополисахарида в функциональной деятельности щитовидной железы
и гипофиза. Биомед. химия. 2010; 56 (2): 179–186.
Яглова Н.В. Морфофункциональный анализ развития синдрома нетиреоидных заболеваний при экспериментальном эндотоксикозе. Бюлл. эксп. биол. и медицины. 2009; 148 (11): 584–588.
Яглова Н.В. Морфофункциональные изменения щитовидной
железы крыс при остром экспериментальном эндотоксикозе.
Арх. патол. 2010; 3: 24–27.
Яглова Н.В. Ультраструктурные изменения в фолликулярных
клетках щитовидной железы при воздействии липополисахарида. Клин. и эксп. морфол. 2012; 1: 47–53.
Яглова Н.В. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий
в механизмах регуляции тиреоидного статуса организма. Вопр.
питания. 2010; 3: 18–24.
De Jongh F., Jobsis A., Elte J. Thyroid morphology in lethal nonthyroidal illness: a post-mortem study. Eur. J. Endocrinol. 2001;
144: 221–226.
29. Хмельницкий О.К. Щитовидная железа жителей Санкт-Петербурга в норме и при патологии. С.-Пб.: СПбМАПО. 2003. 228 с.
30. Черенков И.А., Глумова В.А., Чучкова Н.Н. Морфологические
особенности щитовидной железы человека в различных экологических условиях. Совр. наукоемк. технол. 2005; 2: 48.
31. Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. Руководство.
С.-Пб.: СОТИС. 2002. 288 с.
32. Boelen A., Kwakkel J., Platvoet-Ter Schiphorst M., Baur A., Kohrle J.,
Wiersinga W. Contribution of interleukin-12 to the pathogenesis
of nonthyroidal illness. Horm. Metabol. Res. 2004; 36 (2): 101–106.
33. Boelen A., Kwakkel J., Platvoet-Ter Schiphorst M., Mentrup B.,
Baur A., Kohrle J., Wiersinga W. Interleukin-18, a proinflammatory
cytokine, contributes to the pathogenesis of nonthyroidal illness
mainly via the central part of the hypothalamus-pituitary-thyroid
axis. Eur. J. Endocrinol. 2004; 151 (4): 497–502.
34. Boelen A., Platvoet-Ter Schiphorst M., Bakker O., Wiersinga W.
The role of cytokines in the lipopolisaccharide-induced sick euthyroid syndrome in mice. J. Endocrinol. 1995; 146 (3): 475–483.
35. Boelen A., Platvoet-Ter Schiphorst M., Wiersinga W. Association between serum interleukin-6 and serum 3,5,3’-triiodothyronine in nonthyroidal illness. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993;
80 (6): 1695–1699.
36. Boelen A., Platvoet ter-Schiphorst M., Wiersinga W. Immunoneutralization of interleukin-1, tumor necrosis factor, interleukin-6 or
interferon does not prevent the LPS-induced sick euthyroid syndrome in mice. J. Endocrinol. 1997; 153 (1): 115–122.
37. van der Poll T., Van Zee K., Endert E., Coyle S., Stiles D.,
Pribble J., Catalano M., Moldawer L., Lowry S. et al. Interleukin-1
receptor blockade does not affect endotoxin-induced changes
in plasma thyroid hormone and thyrotropine concentration in man.
J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80 (4): 1341–1346.
38. Макарова О.В., Яблонская А.М., Михайлова Л.П.,
Яглова Н.В. Индивидуальные различия реакции органовмишеней и иммунной системы при экспериментальном эндотоксикозе. Арх. патол. 2009; 4: 37–43.
39. Яглова Н.В. Взаимосвязь функциональной активности щитовидной железы и уровня провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов при остром экспериментальном эндотоксикозе. Бюлл. эксп. биол. и медицины.2009; 49 (6): 635–638.
40. Яглова Н.В., Березов Т.Т. Роль поляризации иммунного ответа
в развитии синдрома нетиреоидных заболеваний. Вопр. биол.,
мед. и фармацевтической химии. 2009; 4: 17–20.
41. Siegel N., Gaudio K., Katz L., Reilly H., Ardito T., Hendler F.,
Kashqarian M. Beneficial effect of thyroxin on recovery from toxic
acute renal failure. Kidney Int. 1984; 6: 906–911.
42. Brent G., Herschman J. Thyroxine therapy in patients with severe
non-thyroidal illnesses and lower serum thyroxine concentration.
J. Clin. Endorinol. Metab. 1986; 63 (1): 1–8.
43. Chapital A., Hendrick S., Lloyd L., Pieper D. The effects of triiodothyronine augmentation on antithrombin III levels in sepsis. Am.
Surg. 2001; 67: 253–255.
44. Sumita S., Ujike Y., Namiki A., Watanabe H., Kawamata M.,
Watanabe A. Suppression of thyrotropine response to thyrotropinereleasing hormone and its association with severity of critical illness.
Crit. Care Med. 1994; 22: 1603–1609.
45. Яглова Н.В. Нарушения секреторного цикла фолликулярных
тироцитов и их коррекция тиреотропным гормоном при экспериментальном синдроме нетиреоидных заболеваний. Бюлл.
эксп. биол. и медицины. 2011; 152 (8): 215–219.
46. Яглова Н.В., Березов Т.Т. Роль тиреотропного гормона
в изменении гормонального и цитокинового профиля при
экспериментальном синдроме нетиреоидных заболеваний.
Иммунология. 2010; 3 (3): 146–151.
47. Klein J., Wang H. Characterization a novel set of resident intrathyroidal
bone marrow-derived hematopoietic cells: potential for immune-endocrine interactions in thyroid homeostasis. J. Exp. Biol. 2004: 207: 55–65.
31
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
48. Kruger T. Immunomodulation of peripheral lymphocytes by hormones of the hypothalamo-pitutary- thyroid axis. Adv. Neuroimmunol. 1996; 6: 387–395.
49. Scofield V., Montufar-Solis D., Cheng E., Estes M., Klein J.
Intestinal TSH production is localized in villus «hotblocks» and is
coupled to IL-7 production. Immunol. Lett. 2005; 99: 36–44.
50. Klein J. The immune system as a regulator of thyroid hormone
activity. Exp. Biol. Med. 2006; 231: 229–236.
51. Provinciali M., Di Stefano G., Fabris N. Improvement in the
proliferanive capacity of natural killer cell activity of murine
spleen lymphocytes by thyrotropin. Int. J. Immunopharmacol. 1992;
14: 865–870.
52. Bagriacik E., Klein J. The thyrotropin receptor is expressed on
murine dendritic cells and on a subset of CD43Rbhigh lymph node
T cells: functional role of thyroid stimulating hormone during
immune activation. J. Immunol. 2000; 164: 6158–6156.
53. Яглова Н.В., Яглов В.В. Секреция тучных клеток щитовидной
железы при воздействии тиреотропного гормона. Клин. и эксп.
морфол. 2012; 2: 36–40.
54. Яглова Н.В., Березов Т.Т. Регуляторное влияние тиреотропного и тиреоидных гормонов на функциональные показатели
состояния печени при остром экспериментальном грамотрицательном эндотоксикозе. Вопр. биол., мед. и фармацевтической химии. 2011; 10: 42–47.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Яглова Наталья Валентиновна, доктор медицинских наук, заведующая лабораторией развития эндокринной
системы ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН
Адрес: 117418, Москва, ул. Цюрупы, д. 3; тел.: (499) 120-80-65; е-mail: yaglova@mail.ru
32
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
С.В. Лебедев, А.В. Карасев, В.В. Кунгурцев, А.В. Лохонина, Е.Б. Клейменова
Медицинский центр Банка России, Москва, Российская Федерация
Клеточная терапия критической ишемии
нижних конечностей
(проблемы и перспективы)
Критическая ишемия нижних конечностей — синдром ряда различных по этиологии и патогенезу заболеваний периферических артерий.
Критическая ишемия нижних конечностей характеризуется неблагоприятным прогнозом, высоким уровнем инвалидизации и смертности.
Возможности хирургической и консервативной терапии критической ишемии нижних конечностей практически полностью исчерпаны.
Определенные надежды возникли в связи с достижениями в области клеточных технологий. В статье представлен критический анализ
патогенетических предпосылок применения стволовых/прогениторных клеток для лечения пациентов с критической ишемией нижних
конечностей, подробно рассмотрены основные результаты доклинических и клинических исследований безопасности и эффективности
клеточных технологий, перспективы их практического внедрения в клиническую практику, а также сформулированы нерешенные вопросы.
Ключевые слова: критическая ишемия нижних конечностей, патогенез, саногенез, терапевтический ангиогенез, тканевая репарация, клеточные технологии.
33
Введение. Актуальность внедрения новых технологий
для лечения критической ишемии нижних
конечностей
Термин «критическая ишемия нижних конечностей»
(critical limb ischemia, КИНК) был введен P.R. Bell для
обозначения больных с клиническими признаками крайней степени нарушения кровоснабжения конечности
и высокой вероятностью ее ампутации [1].
КИНК не является самостоятельной нозологической формой, а представляет собой синдром ряда хронических облитерирующих заболеваний периферических
артерий, различных по этиологии и патогенезу: таких
как облитерирующий атеросклероз, облитерирующий
тромбангиит (облитерирующий эндартериит и болезнь
Бюргера), диабетические ангиопатии и болезнь Рейно,
основным патогенетическим звеном которых является
ишемия тканей. КИНК — это состояние, когда локальные компенсаторные возможности во многом исчерпаны, но эффективное медицинское вмешательство еще
возможно [2].
Для хронической ишемии конечностей характерны
следующие клинические признаки:
• перемежающаяся хромота;
• боли в конечности в покое;
• трофические язвы и дистальные некрозы;
• снижение артериального давления, измеренного
на лодыжке и на первом пальце стопы;
• прогрессивное уменьшение дистанции безболевой
ходьбы и показателей тредмил-теста;
• снижение температуры кожи и транскутанного парциального давления кислорода тканей конечности;
• окклюзия магистральных сосудов и обеднение микрососудистого русла по данным рентгеноконтрастного
и ультразвукового исследования, лазерной допплеровской флоуметрии и др. [3].
Хроническую ишемию нижних конечностей регистрируют в 5–8% случаев у лиц старше 50 лет, при наличии факторов риска (курение, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертония) — примерно у 30%
[2, 4, 5], а по данным Европейского согласительного комитета (Second European Consensus Document on Chronic
Leg Ischemia, 1991) — у 500–1000 пациентов на 1 млн
S.V. Lebedev, A.V. Karasev, V.V. Kungurtsev, A.V. Lokhonina, E.B. Kleymenova
Medical Center of the Bank of Russia, Moscow, Russian Federation
Cell therapy of critical limb ischemia (problems and prospects)
Сritical limb ischemia is a syndrome that combines several peripheral artery diseases with different ethiology and pathogenesis but with similar
prognosis, high morbidity and mortality. Possibility of surgical and conservative treatment of critical limb ischemia almost completely exhausted.
Some hopes have arisen due to progress in cell technology. The article provides a critical analysis of pathogenic prerequisites of stem/progenitor cells
for the treatment of patients with a critical limb ischemia in detail the basic results of preclinical and clinical studies on the safety and efficacy of cell
technology. Unsolved problems and prospects of practical application are also discussed.
Key words: critical limb ischemia, pathogenesis, sanogenesis, therapeutic angiogenesis, tissue reparation, cell technologies.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
34
жителей [6]. Число больших ампутаций конечностей
в связи с КИНК в Евросоюзе и США превышает
100 тыс. в год [6, 7]. По данным отечественных авторов,
число ампутаций у этой категории больных достигает
10–20% [4]. После такой операции риск смертности достигает 15–30%, а ожидаемая 5-летняя выживаемость
не превышает 30% [4, 5, 8].
Основными методами терапии КИНК остаются хирургическая и эндоваскулярная реваскуляризация конечности. Несмотря на впечатляющие достижения в этих
областях [9], примерно у 20–40% пациентов с КИНК
такие технологии не могут быть применены вследствие
особенностей анатомической локализации поражений магистральных сосудов, длительности заболевания
или сопутствующей патологии [3, 10, 11]. Кроме того,
не всегда удается добиться адекватной перфузии ишемизированных тканей. Актуальной является проблема
раннего послеоперационного тромбоза шунтов и протезов. В силу этих причин ампутация конечности часто оказывается единственной возможностью продлить жизнь
больному с КИНК. Вместе с тем существующее консервативное (нехирургическое) лечение КИНК не обладает
необходимой эффективностью [7].
Прорывом в поиске новых способов лечения хронической ишемии конечностей стала разработка инновационных технологий терапевтического ангиогенеза — стимуляция роста кровеносных сосудов и коллатералей в зоне
ишемии с помощью фармакологических и иных средств,
в частности, путем введения:
• ангиогенных факторов в «чистом виде» (VEGF, FGF,
трансформирующий фактор роста — ТФР b, ГМ-КСФ
и др.) [12];
• генетических конструкций, способных обеспечить
синтез упомянутых факторов в ишемизированной
ткани конечности;
• имплантации стволовых (прогениторных) клеток, выделяющих в окружающую микросреду различные трофические, ростовые и в т.ч. ангиогенные
факторы.
Монотерапия ангиогенными факторами оказалась
малоэффективной. Результаты рандомизированных плацебоконтролируемых исследований пациентов с КИНК
после инъекции сосудистого фактора роста VEGF свидетельствуют об отсутствии достоверного улучшения заживления язв и переносимости физической нагрузки,
уменьшения частоты проведения ампутаций, хотя по
данным ангиографии отмечено усиление васкуляризации
пораженной конечности. Главная причина неудачи применения метода в том, что в организме эти молекулы быстро разрушаются, а повторное их введение вызывает ряд
побочных эффектов, к примеру, выраженную вазодилатацию с развитием системной гипотензии и возникновение
сосудистых новообразований — гемангиом [13, 14].
В настоящее время продолжается начатое в 1996 г.
J.M. Isner и соавт. активное изучение возможности лечения КИНК генетическими препаратами, создаваемыми
на основе плазмид, кодирующих один из ангиогенных
факторов [15–19]. Однако клинические испытания этой
технологии не оправдали оптимистических ожиданий.
Так, в контролируемых клинических испытаниях в США,
странах Европы и Азии препаратов, содержащих ген
VEGF, было зарегистрировано лишь некоторое ускорение
заживления язв, улучшение васкуляризации и повышение
дистального артериального давления крови (лодыжечноплечевой индекс, на 15%) [20, 21]. Другая генетическая
конструкция с геном фактора роста фибробластов FGF,
по результатам клинических исследований «TRAFFIC»
и «TALISMAN», оказалась полностью неэффективной
[18, 22]. В более раннем аналогичном исследовании отмечена высокая частота развития побочных эффектов [23].
Перспективы клинического применения ангиогенных генетических конструкций при КИНК в ближайшие
5–7 лет представляются сомнительными, поскольку данный подход имеет ряд существенных недостатков. К их
числу относятся быстрая деградация плазмид нуклеазами
крови и тканей, крайне низкая эффективность трансфекции (число плазмид, включившихся в клетки реципиента)
[4], отсутствие способов прекращения избыточного синтеза ангиогенного фактора трансфицированными клетками реципиента и высокий риск образования опухолей
вследствие неконтролируемого поступления ангиогенных факторов в системный кровоток [24]. Не исключен
и иммунный ответ организма на белок, синтезируемый
в организме с помощью плазмиды [25].
Следующее направление реализации идей терапевтического ангиогенеза при ишемии конечностей — применение препаратов стволовых и других прогениторных
клеток (далее СК) — базируется на выдающихся достижениях последних десятилетий в изучении биологии
и «поведения» СК в тканях макроорганизма [3, 26, 27].
Начатые клинические испытания клеточных препаратов
показали их безопасность. Однако эффективность такой
терапии оказалась не столь впечатляющей, как в экспериментах на животных.
В связи с вышесказанным целью обзора были детальный анализ патогенетических предпосылок результатов
доклинических и клинических исследований применения
СК при ишемии нижних конечностей и определение на
этой основе проблем и перспектив внедрения клеточных
технологий в клиническую практику лечения КИНК.
Доклинические исследования механизмов действия,
эффективности и безопасности стволовых клеток
при лечении ишемии нижних конечностей
Механизмы репаративного действия
стволовых клеток
Механизмы биологического действия СК обусловлены их свойствами пролиферации, миграции, тканеспецифической дифференцировки и способностью к синтезу
комплекса трофических/ростовых факторов и других биологически активных молекул. Специфичность действия
СК определяется их фенотипической принадлежностью
к тому или иному виду ткани и молекулярно-клеточными
характеристиками микроокружения. Реализация свойств
СК происходит на основе существующих (физиологических) механизмов развития ткани и восстановления после
повреждений. По современным представлениям, клеточная репарация повреждения в тканях осуществляется
двумя способами: встраиванием СК в элементы тканевых
структур (замещение клеток, утраченных вследствие повреждения) и саногенетическим паракринным действием
на микроокружение биологически активных молекул.
Возможность замещения погибших клеток введенными в организм СК извне пока не получила достаточного экспериментального подтверждения. Прежде всего
это касается высокоспециализированных клеток, таких
как нейроны, хотя отдельные доказательства «клеточного замещения» были опубликованы [4]. Напротив,
гипотеза трофической поддержки ишемизированной
ткани СК представляется достаточно обоснованной ре-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
зультатами многочисленных экспериментов in vitro и in
vivo, свидетельствующих о способностях СК к миграции
в очаг повреждения (хоуминг), пролиферации и выделению
трофических/ростовых факторов и других биологически
активных молекул — цито- и хемокинов. Это выражается
в феноменах цитопротекции, активации ангиогенеза
и нейрогенеза, стимуляции резидентных (тканеспецифичных) СК и включении их в репаративные процессы,
а также в противовоспалительном и иммуносупрессивном влиянии на микроокружение. В.И. Шумаков
и Н.А. Онищенко считают, что СК устраняют дисбаланс
про- и противовоспалительных цитокинов в поврежденной ткани [28].
Кинетика и сохранность стволовых клеток после
их введения в организм
«Судьба» СК, имплантированных в организм, напрямую связана с их терапевтической эффективностью.
Распределение клеток, меченных радиоактивным изотопом и введенных внутривенно, подробно исследовано
в ряде экспериментальных работ [29–31]. С помощью
интравитальной микроскопии мышц установлено, что
после внутриартериального или внутривенного введения
большая часть клеток задерживается в сосудистой сети на
прекапиллярном уровне (для мезенхимальных СК — 92%)
[29]. Это может привести к существенной блокаде кровотока (его снижению до 60%) [30].
D. Hou и соавт. (2005) показали, что через 1 ч после
имплантации меченных радиоактивным индием мононуклеарных клеток костного мозга в миокард лабораторным
животным с воспроизведенным инфарктом у них в сердце
обнаруживали 11% введенных клеток, а при инфузии
в коронарную артерию — только 2–3% [32]. В последующем факт быстрого исчезновения из миокарда клеток после внутримиокардиального, внутриартериального
и внутривенного введения был подтвержден в других лабораториях [33, 34].
В отличие от сердца, в скелетных мышцах имплантированные клетки сохраняются существенно дольше.
Так, по данным М.В. Калашникова и А.В. Белявского
(2009), сохранность мезенхимальных стволовых клеток
(МСК), полученных из жировой ткани после введения их
в икроножные мышцы мышей и крыс, составляла 50–70%
через 1 сут и 5–10% через 1 нед [4]. При этом ксенотрансплантация резко снижала этот показатель. Существенных различий в сохранности имплантированных клеток
в нормальных и ишемизированных мышцах не обнаружено. Последнее обстоятельство может быть аргументом
в пользу применения в клинической практике технологии
введения СК непосредственно в мышцы пораженных
нижних конечностей.
Патогенетические предпосылки применения
клеточных технологий при лечении ишемии
нижних конечностей
Ишемическое повреждение тканей конечности
и естественная их репарация характеризуются несколькими феноменами, сочетающими в себе патогенетические
и соответствующие саногенетические механизмы. В частности, к ним можно отнести снижение объема магистрального кровотока и артериогенез, уменьшение числа
кровеносных капилляров и ангиогенез, дистрофические
изменения и регенерацию тканей ишемизированной конечности [27]. Ниже рассмотрены все эти механизмы
с точки зрения предпосылок для применения терапевтических клеточных технологий.
Ремоделирование коллатеральных артериол дистальнее
мест окклюзии магистральных артерий
В ишемизированной конечности одновременно с облитерацией просвета магистральных артерий происходит
трансформация существующих коллатеральных артериол
в функционирующие коллатеральные артерии (артериогенез или коллатеральный рост). Исходный диаметр естественных коллатеральных артерий может возрастать до
20 раз [35] и до определенного предела увеличивать
суммарный диаметр артериального русла. Это позволяет
компенсировать функциональные потери [36] и даже
полностью восстановить кровоснабжение в поврежденной конечности после значительной окклюзии магистральных артерий. Однако, когда кровоток сокращается
до 40–50% от нормы, функционирование коллатералей
не компенсирует недостаточность кровоснабжения конечности, и у пациентов развивается КИНК (III–IV стадия ишемии) [2, 37, 38].
Коллатеральный рост не зависит от локальной тканевой гипоксии. Он запускается «стрессом растяжения» существующих коллатеральных артериол. Такой
стресс активирует экспрессию молекул адгезии (MCP-1,
ICAM-1) на поверхности эндотелия, что приводит
к рекрутированию из системного кровотока моноцитов
и других клеток воспаления [36, 39], которые продуцируют ангиогенные трофические факторы (VEGF, FGF,
PGF и др.), способствующие в свою очередь ремоделированию мелких артериол в широкие коллатерали [36].
Артериогенез активно протекает на начальных стадиях ишемии конечности (I–II стадии). Однако к моменту перехода патологии в финальные стадии (III–
IV) он практически завершается, и терапевтическая
стимуляция коллатерального роста артериол представляется патогенетически неоправданной [2]. Именно поэтому при поиске новых технологий лечения КИНК
усилия исследователей сосредоточены на саногенетических факторах, ассоциированных с восстановлением
микрососудистого русла (ангиогенеза) конечности и молекулярно-клеточных механизмах тканевой и внутриклеточной репарации.
Ангиогенез
Триггером ангиогенеза служит тканевая гипоксия,
приводящая к активации в эндотелии микрососудов ключевого фактора гипоксии (hypoxia inducible factor, HIF)
[5, 39] и усилению синтеза проангиогенных факторов
(VEGF, ангиопоэтин, индуцибельная синтетаза оксида
азота) [5, 36]. Эти стимулы инициируют рост (ветвление)
имеющихся капилляров за счет пролиферации их зрелых
эндотелиальных клеток.
Относительно недавно во взрослом организме был
обнаружен механизм ангиогенеза, характерный для эмбрионального периода, — васкулогенез (неоангиогенез),
представляющий собой формирование капиляров de novo
при непосредственном участии CD34+-гемопоэтических
эндотелиальных клеток-предшественников, мигрирующих в зону ишемии из системного кровотока. Показано
также, что МСК негемопоэтического происхождения
способны трансдифференцироваться в клетки с характеристиками эндотелиальных клеток-предшественников [40–45] и участвовать в процессах постнатальной
неоваскуляризации с помощью паракринных эффектов
и секреции ангиогенных факторов [46, 47]. Все эти данные положены в основу разработки стратегий терапевтического ангиогенеза и неоваскуляризации при лечении
ишемических повреждений [44, 48–53].
35
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
36
Проблемы тканевой репарации ишемических
повреждений
Снижение кровотока на участке периферического
сосудистого русла приводит к нарушениям иннервации,
венозного оттока, лимфодинамики и к дистрофическим
изменениям всех тканей конечности. Регенерация этих
повреждений осуществляется с помощью системных
и локальных иммуновоспалительных реакций.
В исследованиях J.G. Tidball показано, что острое повреждение мышц в экспериментах in vivo приводит к активации клеток иммунного воспаления: Th1 лимфоцитов,
нейтрофилов и CD68+ M1 макрофагов [54]. Макрофаги
типа M1, экспрессируя провоспалительные цитокины
фактор некроза опухолей (ФНО) α и интерлейкин (IL) 6,
стимулируют пролиферацию Th1 лимфоцитов и вызывают дальнейшее повреждение мышечной ткани через высвобождение оксида азота. Практически одновременно
с этим включаются механизмы стимуляции и регенерации мышц. Важную роль здесь играют М2 макрофаги, которые экспрессируют противовоспалительные цитокины,
включая IL 4, 10 и 13 [55], активируют Th2 лимфоциты
и ингибируют цитотоксическую активность М1 макрофагов, что приводит к уменьшению степени повреждения
мышц и активации их регенерации. М2 макрофаги имеют
3 фенотипические подкатегории — А, В и С, которые
характеризуются функциональной специализацией [56].
M2A CD206+ макрофаги экспрессируют IL 4 и 13,
способствуют заживлению ран и восстановлению тканей. M2В активируют иммунные комплексы или Tollподобные рецепторы и высвобождение Th2. M2C CD163+
CD206+ макрофаги активируют Th2 лимфоциты, экспрессируют IL 10 и ингибируют функциональную активность
М1 макрофагов. Активность регенерации мышц напрямую связана с функцией макрофагов M2А и M2C [54].
Такие механизмы характерны и для хронического
повреждения мышц. Однако в этом случае наблюдается определенная последовательность смены фенотипов
макрофагов М2: на ранней стадии хронического повреждения цитотоксичность макрофагов М1 подавляют
макрофаги фенотипа М2А, а затем активируются макрофаги М2С. Смена фенотипов макрофагов с М1 на М2А
и М2С является ключевым патогенетическим моментом перехода фазы повреждения мышечных волокон
в фазу их регенерации. Механизм такой смены фенотипов неизвестен. Экспериментальные данные свидетельствуют о возможной важной роли микросреды:
в частности, удалении посредством фагоцитоза продуктов
распада мышц из межклеточного пространства. Хотя общие механизмы репарации мышц с участием иммунной
системы и были сформулированы на основании исследований мышечной дистрофии Дюшенна, авторы относят
их к повреждениям любого типа [54].
О патогенетической роли иммунного воспаления
при ишемии нижних конечностей свидетельствуют
и результаты клинических исследований. В частности,
J. De Haro и соавт. (2009) проследили связь концентрации
С-реактивного белка в сыворотке крови (неспецифический показатель острого воспаления) с клинической
выраженностью заболеваний периферических артерий
у 3370 больных [57]. Оказалось, что в тяжелых случаях
хронической ишемии нижних конечностей (пациенты
с неоднократными хирургическими вмешательствами
на сосудах нижних конечностей) содержание
С-реактивного белка было достоверно выше, чем у пациентов, которые еще не нуждались в хирургической
реканализации артерий конечности. По данным В.Д. Самодай и соавт. при облитерирующем атеросклерозе ма-
гистральных артерий у пациентов с КИНК имеет место
супрессия Т-зависимых иммунных реакций на фоне лимфопении, а при облитерирующем тромбангиите — подавление клеточного и дисбаланс гуморального звена
иммунитета [2].
Представленные выше молекулярно-клеточные механизмы перехода повреждения мышечных волокон
в регенерацию стоит рассматривать в качестве патогенетических точек приложения возможного саногенетического действия СК, поскольку они обладают противовоспалительным и иммуносупрессивным действием
на тканевое микроокружение.
Результаты экспериментальных исследований
механизмов действия и эффективности применения
стволовых клеток на животных моделях ишемии
нижних конечностей
По современным представлениям, наиболее перспективными в плане практического клинического применения, в т.ч. и при заболеваниях периферических артерий,
представляются МСК и гемопоэтические СК [26].
Мезенхимальные стволовые клетки
МСК — это мультипотентные клетки стромы различных тканей [58]. Хотя костный мозг остается до сих
пор наиболее часто используемым источником МСК, они
могут быть получены из скелетных мышц [59], жировой
ткани [60], пульпы зуба [61] и др. МСК обладают рядом
особенностей влияния на иммунную систему, которые
делают их предпочтительными для практического применения в лечении многих заболеваний. В частности,
это противовоспалительное действие, подавление созревания дендритных клеток, пролиферации и дифференцировки Т лимфоцитов, снижение активности естественных киллеров и активация Т-регуляторных клеток. МСК
уменьшают секрецию Т-клетками провоспалительных
цитокинов (IL 10 и ФНО α) и увеличивают интенсивность секреции противовоспалительного IL 4 [62]. МСК
любого происхождения не экспрессируют МНС II класса
(HLA-DR) и обладают иммуносупрессивными свойствами
[62], поэтому они весьма перспективны для аллогенной
имплантации [58, 63–66].
Усиление реваскуляризации конечности после трансфузии МСК, полученных из костного мозга, в системный
кровоток или после введения клеток непосредственно
в мышцы неоднократно продемонстрировано на мышиной модели острой ишемии [67–69]. Получены сходные
ангиогенные эффекты после внутримышечного и внутриартериального введения клеток [70]. Внутриартериальная
инфузия МСК, преинкубированных в 1% О2, или внутримышечная имплантация клеток, предобработанных
2% О2, усиливали реваскуляризацию ишемизированных
задних лап крыс [71].
К перспективным технологиям восстановления поврежденных тканей относят трансплантации одного из
видов тканевых МСК — человеческих стромальных клеток жировой ткани (СКЖТ) [34, 72]. СКЖТ локализованы в стенках капилляров и артериол [73]. Они имеют
фибробластоподобную морфологию и экспрессируют на
поверхности те же антигены, что и МСК костного мозга:
CD105+, CD73+, CD146+, STRO-1 [61, 74, 75]. СКЖТ
обладают выраженной мультипотентностью, способны дифференцироваться как в клетки мезодермального
ряда (адипоциты, миоциты, остеоциты, хондроциты),
так и в нейроны, кардиомиоциты, гепатоциты и эндотелиальные клетки. Эти клетки участвуют в физиологическом обновлении жировой ткани, образуя адипозо-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
ангиогенные кластеры, стимулируют рост сосудов и нервов
в ишемизированных тканях [4, 34].
В экспериментах in vitro показано, что СКЖТ выделяют в культуральную среду широкий спектр различных
факторов, включая как ангиогенные факторы VEGF,
HGF, FGF, ТФР β, ГМ-КСФ, ангиопоэтин и другие,
так и ингибиторы ангиогенеза (эндостатин, тромбоспондин, ингибитор активатора плазминогена 1) [34, 76].
Культуральная среда, кондиционированная СКЖТ, стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток и образование капилляроподобных структур. При культивировании СКЖТ в условиях гипоксии уровень экспрессии
генов ангиогенных факторов существенно повышается.
Эти данные подтверждены в опытах in vivo при имплантации СКЖТ человека под кожу интактной мыши [69].
В ряде лабораторий на животных моделях ишемии
задних конечностей (иссечение бедренной артерии) зафиксирован достоверный терапевтический эффект (улучшение кровотока, отсутствие некроза стопы, увеличение
числа капилляров и др.) при локальном (внутримышечном) и внутривенном введении препаратов СКЖТ. При
этом полученный эффект был сопоставим с таковым
при использовании МСК из костного мозга [69, 77, 78].
Экспериментальные данные указывают на 2 механизма
активации ангиогенеза при имплантации СКЖТ: встраивание их в сосуды с дифференцировкой в эндотелиальном направлении [77, 78] и паракринный эффект за счет
секреции ангиогенных факторов [79, 80].
В экспериментах in vivo показано участие СКЖТ
в регенерации поврежденных скелетных мышц [81].
СКЖТ, благодаря своей способности синтезировать помимо ангиогенных ряд нейротрофических факторов
(BDNF, NGF и GDNF), рассматривают как адекватный
материал для стимуляции роста нервных волокон и окончаний, без чего невозможен ангиогенез [34]. Поскольку
СК жировой ткани, как и костного мозга, не экспрессируют МНС II (HLA-DR) и обладают иммуносупрессивными свойствами, их также считают перспективными
для аллогенной имплантации. Кроме того, следует отметить ряд преимуществ практического плана, существенно
упрощающих технологию клеточной терапии СКЖТ: доступность получения жировой ткани, выделения из нее
стромальных клеток, возможность достаточно быстрого
наращивания их ex vivo в необходимых количествах.
Гемопоэтические стволовые клетки
Изучение механизмов проангиогенного действия СК
было расширено после открытия в составе CD34+ гемопоэтических клеток мононуклеарной фракции костного
мозга относительно небольшой популяции эндотелиальных клеток-предшественников [44]. Полагают, что при
структурной перестройке сосудистой сети в поврежденной ткани, в основе которой лежит развитие коллатеральных артериол и ветвление капилляров, возможно
формирование микрососудов de novo с участием эндотелиальных клеток-предшественников, мигрирующих
из костного мозга в периферический кровоток и далее
в зоны ишемии [44, 48, 52, 82]. Показано, что в ответ
на ишемию увеличивается число циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников [38]. Имеются
доказательства возможности встраивания этих клеток
в стенку капилляра с последующей дифференцировкой
в зрелые эндотелиоциты. Однако доля клеток костномозгового происхождения, интегрированных в новообразованные сосуды скелетных мышц, пока не установлена,
хотя она может быть весьма существенной в других тканях
(например, в микрососудах головного мозга она составля-
ет 26–42%). Эндотелиальные клетки-предшественники,
как и другие CD34+ гемопоэтические клетки, способны
активировать резидентные эндотелиальные клетки действием ангиогенных факторов [53]. Существуют данные
об усилении неоваскуляризации после трансплантации
эндотелиальных клеток-предшественников на моделях
ишемии конечностей животных [38, 70, 83, 84].
Таким образом, в экспериментальных исследованиях механизмов действия и эффективности СК получены результаты, свидетельствующие о перспективности клеточных технологий для лечения ишемии нижних
конечностей. Вместе с тем остается нерешенным ряд
теоретических и методических вопросов, определяющих
стратегию терапевтического ангиогенеза, выбор клеточных препаратов и тактику их применения в зависимости
от стадий ишемии и других клинических особенностей
течения заболевания.
В частности, идея терапевтического ангиогенеза базируется на представлениях о том, что в тканях конечности,
ишемизированной вследствие окклюзии просвета магистральных артерий, число функционирующих кровеносных капилляров уменьшается, и постулируется необходимость его увеличения [3]. Трактовка такого механизма
саногенеза весьма затруднительна c физической точки
зрения. Согласно закону Пуазейля, увеличение площади
сечения за счет сосудов меньшего диаметра приводит
к росту сопротивления тока жидкости в системе и не результирует в увеличении объемной скорости кровотока,
т.е. в усилении кровоснабжения конечности.
Неясен и общий механизм восстановления микроциркуляции при КИНК, поскольку неизвестно, имеет ли место частичная гибель капилляров, или
некая их часть перестает функционировать из-за недостатка кровоснабжения. Резервные возможности мышц,
как и других тканей, во многом определяются наличием
т.н. молчащих, т.е. запасных, микрососудов и артериальных коллатералей, включающихся в кровоток
при усилении нагрузки и репарации повреждений, что
приводит в соответствие объем кровоснабжения потребностям тканей конечности. По-видимому, этот физиологический механизм работает и в патологических условиях, в частности при ишемии. Однако литературные
данные на этот счет также отсутствуют.
Регенерация поврежденных мышечных волокон инициируется воспалением [54]. Однако известно, что СК
оказывают противовоспалительное и локальное иммуносупрессивное действие, устраняя дисбаланс прои противовоспалительных цитокинов в поврежденной
ткани [34, 85]. С учетом этого факта, а также данных
о том, что при КИНК имеют место подавление клеточного и дисбаланс гуморального звена иммунитета [2],
в каждом конкретном случае применение СК для лечения КИНК должно быть аргументировано результатами
исследований соотношения воспалительных и противовоспалительных (репаративных) процессов в пораженной
конечности. На сегодняшний день такая методология
не разработана ни в эксперименте, ни в клинической
практике.
Окончательно не решены и вопросы безопасности
применения СК. Так, известно, что увеличение их концентрации в препарате усиливает адгезивность клеток
[86], а активация неоангиогенеза может иметь негативные
последствия в виде васкуляризации атеросклеротических
бляшек и риска тромбообразования [87].
С точки зрения объективной экспериментальной
практики, оценка результатов доклинических исследований эффективности СК при КИНК, их воспроизводи-
37
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
38
мость оказалась крайне затруднительной, прежде всего
из-за неадекватности моделей КИНК на лабораторных
животных. Эксперименты в основном выполнены на
моделях острого, полного нарушения кровотока по магистральным сосудам конечности (коагуляция, перевязка,
иссечение и пр.), а не при моделировании хронической
ишемии нижних конечностей. Известно, что с возрастом
в костном мозге прогрессивно уменьшается общее число
гемопоэтических СК, в особенности МСК [34]. Большинство исследований лечебных эффектов СК проведено
на молодых и взрослых грызунах, тогда как пациенты
с КИНК относятся преимущественно к старшей возрастной категории и, как правило, страдают сопутствующими
заболеваниями. Имеются и другие негативные аспекты:
ориентация исследователей преимущественно на измерение объема кровотока в поврежденной конечности,
а не на показатели интегральных (двигательных) функций; существенные различия в дизайне экспериментов,
к примеру, по составу испытуемых препаратов, срокам
и способам их введения, длительности лечения. Из-за недостаточной продолжительности мониторинга остается
неясным, какое время сохраняется достигнутый терапевтический эффект, и есть ли необходимость в повторном
введении клеточных препаратов. Неизвестно, является ли
селективное использование изолированных популяций
клеток более эффективным, чем их комбинация.
Клинические исследования безопасности
и эффективности применения клеточных препаратов
для лечения ишемии нижних конечностей
Клинические исследования клеточной терапии
при лечении заболеваний периферических артерий,
в т.ч. КИНК, впервые были проведены в японском
университете Кансаи коллективом E. Tateishi-Yuyama
(2002). У наблюдаемых пациентов через 4 недели после введения в ишемизированные мышцы пораженной
конечности аутологичных гемопоэтических СК уменьшилась интенсивность боли, улучшилось кровоснабжение, увеличились парциальное давление кислорода
в тканях конечности и дистанция безболевой ходьбы,
а также значительно повысилось качество жизни.
Эти результаты сохранялись не менее 6 мес. Осложнений
после имплантации клеток зарегистрировано не было
[88, 89]. К настоящему времени опубликовано более
120 работ, посвященных применению клеточной терапии при заболеваниях периферических артерий, из
них более 30 контролируемых клинических исследований закончены [57, 90, 91]. Наиболее подробный
мета-анализ опубликован G.P. Fadini и соавт. в 2010 г.
В нем проанализировано 108 публикаций, 42 из которых —
контролируемые клинические исследования, в т.ч.
38 — клеточная терапия, 3 — применение только гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ)
и 1 — сравнение применения СК и Г-КСФ [92].
Дизайн и методы оценки клеточной терапии ишемии
нижних конечностей
Испытывали преимущественно мононуклеарную
фракцию клеток аутологичного костного мозга или периферической крови. Первую получали путем центрифугирования аспирата костного мозга в градиентной среде.
Мононуклеарные клетки периферической крови выделяли методом афереза после курса применения Г-КСФ
для мобилизации СК из костного мозга в периферическую кровь. Суммарные дозы Г-КСФ существенно ва-
рьировали у различных авторов: от 200 до 4900 мг (5 мг/кг
в течение 4–5 сут подряд) [92].
По данным метаанализа G.P. Fadini и соавт. среднее
число введенных пациентам с КИНК мононуклеарных
клеток составило 3,56±2,81×109, при применении CD34+
клеток — 5,0±1,48×107 [92].
Принято считать, что альтернативой имплантации/
трансфузии клеточных препаратов является т.н. непрямая
клеточная терапия с помощью ростовых и трофических
факторов. В частности, используют метод мобилизации в кровоток гемопоэтических СК из костного мозга
с помощью инъекций Г-КСФ без каких-либо других
процедур [93].
Для лечения пациентов с ишемией нижних конечностей применяли 3 способа введения СК: чаще —
инъекции клеточных препаратов непосредственно
в ишемизированные мышцы конечностей в 10–30 точек [94], реже — инфузии в бедренную артерию [95]
и их сочетание [96].
Эффективность лечения оценивали путем измерения лодыжечно-плечевого индекса систолического артериального давления, транскутанного парциального
давления кислорода (ТсРО2), локальной температуры,
определения показателей кровотока (ультразвуковое допплеровское исследование), визуализации артериального
русла с применением контрастных веществ (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография
и др.). Решающее значение для принятия заключения
об эффективности клеточной терапии имело состояние
интегральных функций ишемизированной конечности,
таких как наличие болей в покое, дистанция безболевой
ходьбы, показатели тредмил-теста, сроки заживления язв
и сохранение конечности (устранение угрозы ампутации)
[2, 3]. Безопасность клеточных технологий терапии заболеваний периферических артерий оценивали по наличию
ближайших и отдаленных осложнений имплантации или
трансфузии клеточных препаратов.
Результаты клинических исследований клеточной
терапии ишемии нижних конечностей
Несмотря на относительно большое число исследований безопасности и эффективности клеточной терапии КИНК, рациональное обобщение их результатов не
всегда продуктивно, поскольку имеют место существенные различия в дизайне исследований, числе пациентов,
уровне статистической верификации, типах применяемых клеток, их количестве, способах введения препаратов
и комбинациях последних.
Результаты практически всех клинических исследований демонстрируют сходные данные по показателям
уменьшения интенсивности болевого синдрома в покое,
увеличения дистанции безболевой ходьбы, лодыжечноплечевого индекса, ТсРО2 [97]. Это касается применения
мононуклеарной фракции клеток аутологичного костного мозга или периферической крови [98] и высокоочищенных фракций эндотелиальных клеток-предшественников (CD133+ клетки) и CD34+ гемопоэтических
СК [99, 100]. Терапия заболеваний периферических артерий мононуклерными фракциями клеток костного
мозга или периферической крови (после мобилизации
Г-КСФ) оказалась более успешной, чем использование
вышеупомянутых высокоочищенных гемопоэтических
СК [100]. В отдельных исследованиях отмечена аналогичная эффективность клеточной терапии (мононуклеарной
фракцией клеток аутологичного костного мозга) и монотерапии Г-КСФ по показателям лодыжечно-плечевого
индекса и ТсО2 [93].
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
Имеются лишь единичные публикации, посвященные системному введению клеточных препаратов при
КИНК. Так, в исследованиях D.H. Walter (2011) пациентам с КИНК (20 наблюдений + 20 — контрольная
группа) внутриартериально вводили клетки мононуклеарной фракции аутологичного костного мозга. Через
3 мес был установлен достоверный эффект уменьшения
интенсивности болевого синдрома в покое и размеров язв
[95]. Детальный мета-анализ клинических исследований
[92], как и плацебоконтролируемое исследование N. Van
Royen и соавт. (2005) [101], показали, что улучшение
показателя лодыжечно-плечевого индекса, увеличение
дистанции безболевой ходьбы, уменьшение боли в покое и ускорение заживления язв пораженной конечности статистически не различаются при внутримышечном
и внутриартериальном пути введения.
Следует упомянуть и сообщения об отсутствии эффекта клеточной терапии. В частности, применение мононуклеарной фракции клеток периферической крови
пациента не приводило к достоверному улучшению заживления язв на ишемизированной конечности [89],
а введение только гемопоэтических СК с фенотипом
CD34+, выделенных из мононуклеарной фракции клеток
аутологичного костного мозга, не улучшало эффективности клеточной терапии КИНК [97].
Обобщенный анализ эффективности клеточной терапии КИНК аутологичными препаратами мононуклеарной фракции клеток аутологичного костного мозга или
периферической крови, по материалам законченных рандомизированных плацебоконтролируемых клинических
исследований, представлен в табл. В качестве критериев
включения в анализ мы использовали: наличие контрольной группы пациентов, внутримышечное введение
клеточного препарата в ишемизированную конечность
однократно, в несколько точек, определение интегральных показателей эффективности, наличие статистической достоверности различия показателей с группами
контроля, сроки оценки результатов более 6 месяцев
от начала лечения (см. табл.).
Данные таблицы свидетельствуют о доказанной эффективности клеточной терапии КИНК в случае использования внутримышечного введения в больную конечность аутологичного клеточного препарата, включающего
мононуклеарную фракцию клеток аутологичного костного мозга и/или периферической крови.
Практически во всех публикациях по клеточной терапии КИНК (контролируемые и неконтролируемые
испытания) с применением аутологичных препаратов
мононуклеарной фракции клеток аутологичного костного
мозга и периферической крови указывают на безопасность данного метода. Вместе с тем имеются сообщения
о некоторых негативных аспектах. Так, процедура забора
костного мозга нередко сопровождается локальными болевыми ощущениями, иногда после процедуры появляется анемия легкой степени. Введение Г-КСФ в большинстве случаев вызывает озноб, миалгии, лихорадку и боли
в костях, могут возникать боли за грудиной и даже анафилактические реакции [102], сообщается о случае развития
фибрилляции желудочков [93], а также о кровоизлиянии
в сетчатку сразу после введения Г-КСФ [103].
В литературе пока отсутствует систематический анализ безопасности, равно как и полноценные исследования, в которых бы оценивали уровень смертности
при проведении клеточной терапии КИНК. В работах
A.T. Hirsch (2006) и K. Miyamoto и соавт. (2006) дана
оценка безопасности клеточной терапии КИНК в отдаленном периоде (несколько лет после лечения) [104, 105].
Однако они выполнены на небольшом числе пациентов и
не позволяют сделать обоснованное заключение. Важно
иметь в виду, что пациенты, нуждающиеся в терапевтической неоваскуляризации, часто имеют сопутствующие
кардиоваскулярные факторы риска, и применение у них
клеточной терапии может сопровождаться негативными реакциями, такими как кровотечения или тромбообразование [98]. Клеточная терапия у таких больных
может не оказать ожидаемого положительного эффекта
вследствие снижения числа СК или их регенераторного
потенциала [106–108].
Заключение. Основные проблемы и перспективы
клеточной терапии критической ишемии нижних
конечностей
Актуальность проблемы разработки новых технологий оказания медицинской помощи пациентам с КИНК
определяется самим фактом наступления финальной стадии заболевания и необходимостью срочного врачебного
вмешательства, чтобы исключить или хотя бы отсрочить
ампутацию ишемизированной конечности.
Анализ патогенетических и саногенетических механизмов при КИНК позволяет сделать несколько обобщений, касающихся терапевтической активации роста
коллатеральных артерий (артериогенез) и кровеносных
капилляров (ангиогенез и неоангиогенез), а также достижений в области клеточной терапии КИНК.
Таблица. Эффективность клеточной терапии критической ишемии нижних конечностей по результатам контролируемых клинических
исследований
Интегральные
клинические
показатели
Дистанция
безболевой ходьбы
Боль в конечности
в покое
Заживление язв
Ампутация
конечности
Результаты лечения в сравнении с контрольной группой
Число
исследований
Изменение показателей
Уровень
достоверности, р
Увеличение на 312 м
Уменьшение по субъективной 10-балльной
шкале на 2,4 балла
OR =7,23; 95% ДИ 1,09–11,54
Полное заживление у 31% после лечения
и у 13% наблюдаемых контрольной группы
OR =0,09; 95% ДИ 0,02–0,44
Уменьшение числа случаев более чем в 2 раза
Ссылки
0,02
6
Fadini G.P. и соавт., 2010 [91]
0,02
6
Fadini G.P. и соавт., 2010 [91]
0,04
4
Fadini G.P. и соавт., 2010 [91]
–
1
Powell R.J. и соавт., 2011* [101]
0,0005
<0,05
2
1
Fadini G.P. и соавт., 2010 [91]
Powell R.J. и соавт., 2011* [101]
Примечание. * — многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование. OR — отношение рисков,
ДИ — доверительный интервал.
39
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
40
Результаты исследований с помощью методов контрастирования сосудистого русла у пациентов с КИНК
после клеточной терапии свидетельствуют о том,
что в финальной стадии ишемии конечности еще возможно увеличение объема коллатерального кровообращения за счет резерва функционально незадействованных
коллатеральных артерий. По-видимому, коллатеральный
рост в данной ситуации обусловлен паракринным действием имплантированных СК на те коллатерали, которые потеряли способность к расширению в ответ на
«стресс» гидродинамического растяжения из-за повышения артериального давления над местом окклюзии магистральной артерии, что имело место на ранних стадиях
окклюзии магистральных артерий конечности.
Вместе с тем объяснение терапевтического действия
СК стимуляцией ветвления кровеносных капилляров, т.е.
ангиогенезом, пока не получило прямых подтверждений
для условий хронической ишемии конечности, поскольку
доклинические исследования проводились, как правило, на животных моделях острой окклюзии магистральных артерий. Быстрое увеличение числа микрососудов
в ишемизированных конечностях (не позднее 5-х сут),
описанное, например, в экспериментах Е.В. Парфеновой
и соавт. (2006), могло быть вызвано развитием артериальных коллатералей и вследствие этого восстановлением
тока крови по сохраненным микрососудам [4]. Также
не существует прямых доказательств наличия феномена
неоангиогенеза в виде встраивания экзогенных эндотелиальных клеток-предшественников в стенку капилляра
с последующей дифференцировкой в зрелые эндотелиоциты при хронической ишемии конечности.
При трактовке результатов клеточной терапии недооценивается роль иммуновоспалительных реакций
в репарации ишемических повреждений. Физиологически число функционирующих микрососудов должно соответствовать потребностям в кровоснабжении, которое
в свою очередь определяется морфофункциональным состоянием клеток ишемизированной ткани и активностью
репарации дистрофических изменений в ней. Репарация
таких повреждений осуществляется в виде саморегуляции
интенсивности воспалительных реакций и активности
восстановления, в частности поврежденных мышечных
волокон, с помощью смены фенотипов провоспалительных макрофагов М1 на противовоспалительные макрофаги М2. Регенерация мышечных волокон инициируется
воспалением. Без активации воспаления структурного
восстановления ткани не происходит. Усиление воспалительного ответа стимулирует регенерацию в зоне по-
вреждения [54]. Эти механизмы можно рассматривать
в качестве патогенетических точек приложения терапевтической имплантации СК, обладающих способностью
поддерживать баланс про- и противовоспалительных
цитокинов.
В клинических испытаниях получены доказательства
безопасности и эффективности внутримышечного введения в пораженную конечность клеточных препаратов
аутологичных мононуклеарных фракций костного мозга
и периферической крови по физиологическим и, что
главное, по интегральным показателям восстановления
функций конечности и здоровья пациентов с КИНК
(увеличение дистанции безболевой ходьбы, ускорение
заживления язв, отсрочка ампутаций и сохранение конечности). Однако остается нерешенным ряд методических проблем, определяющих тактику клеточной терапии КИНК, выбор клеточных препаратов, а также
особенности их применения в зависимости от стадий
ишемии и течения заболевания; не разработаны критерии подбора дозы (концентрации клеток и число клеток на одну инъекцию). В частности, МСК, СКЖТ,
эндотелиальные клетки-предшественники, несмотря на
положительные результаты доклинических исследований, пока не стали предметом систематических клинических контролируемых исследований при КИНК. Такая
же ситуация складывается с применением аллогенных
СК, определением оптимальных путей введения клеточных препаратов и показаний к повторному курсу
клеточной терапии.
Ближайшие перспективы внедрения клеточных технологий лечения КИНК в реальную клиническую практику
напрямую связаны с результатами многоцентровых контролируемых исследований, которые закончатся в 2013
и 2014 гг. Отдаленные перспективы во многом зависят
от успехов фундаментальных исследований, касающихся,
в частности, поиска оптимальных вариантов клеточной
терапии, разработки протоколов раннего ее применения,
комбинирования факторов роста и СК [109], использования СК как средства доставки генов, ответственных
за синтез ростовых и трофических факторов [110, 111],
технологии еx vivo обработки СК некоторыми фармакологическими препаратами для лечения сердечно-сосудистой патологии (статины, антигипертензивные препараты) [112]. По-видимому, может оказаться перспективной
и комплексная клеточная терапия многокомпонентными препаратами, включающими прогениторные клетки
и клетки иммунной системы, с целью активации репаративных процессов в ишемизированных тканях.
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
5.
Bell P.F., Charlesworth D., DePalma R.G. The difinition of critical
ischemia of a limb. Brit. J. Surg. 1982; 69: 2.
Самодай В.Д., Пархисенко Ю.А., Иванов А.А. Нестандартная хирургия критической ишемии нижних конечностей.
М.: МИА. 2009. 240 с.
Bosiers M., Schneider P.A. Critical limb ischemia. N.-Y.: Informa
Healthcare USA. 2009. 352 p.
Аутологичные стволовые клетки. Экспериментальные исследования и перспективы клинического применения. Руководство для врачей. Под ред. В.А. Ткачука. М.: Литтерра.
2009. 448 с.
Hirsch A.T., Haskal Z.J., Hertzer N.R., Bakal C.W., Creager
M.A., Halperin J.L., Hiratzka L.F., Murphy W.R., Olin J.W.,
Puschett J.B., Rosenfield K.A., Sacks D., Stanley J.C., Taylor L.M.
Jr., White C.J., White J., White R.A., Antman E.M., Smith S.C. Jr.,
Adams C.D., Anderson J.L., Faxon D.P., Fuster V., Gibbons R.J.,
6.
Hunt S.A., Jacobs A.K., Nishimura R., Ornato J.P., Page R.L.,
Riegel B. Practice Guidelines for the management of patients with
peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and
abdominal aortic): a collaborative report from the American Association for Vascular Surgery Society for Vascular Surgery, Society for
Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular
Medicine and Biology, Society of Interventional Radiology, and the
ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With
Peripheral Arterial Disease): endorsed by the American Association
of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; National Heart,
Lung, and Blood Institute; Society for Vascular Nursing; Transatlantic Inter-Society Consensus; and Vascular Disease Foundation.
Circulation. 2006; 113: 463–654.
Second European Consensus Document on chronic critical leg
ischemia. Circulation. 1991; 84 (4): 16–26.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Lawall H., Bramlage P., Amann B. Stem cell and progenitor cell
therapy in peripheral artery disease. A critical appraisal. Thromb.
Haemost. 2010; 103: 696–709.
Adam D.J., Beard J.D., Cleveland T., Bell J., Bradbury A.W.,
Forbes J.F., Fowkes F.G., Gillepsie I., Ruckley C.V., Raab G.,
Storkey H. Bypass versus angioplasty in severe ischaemia of the leg
(BASIL): multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2005;
366: 1925–1934.
Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A., Nehler M.R., Harris K.A.,
Fowkes F.G., Bell K., Caporusso J., Durand-Zaleski I., Komori K.,
Lammer J., Liapis C., Novo S., Razavi M., Robbs J., Schaper N.,
Shigematsu H., Sapoval M., White C., White J., Clement D., Creager M., Jaff M., Mohler E. 3rd, Rutherford R.B., Sheehan P., Sillesen H., Rosenfield K. Inter-society consensus for the management
of peripheral arterial disease (TASC II). Eur. J. Vasc. Endovasc.
Surg. 2007; 33 (1): 1–75.
Guidelines for percutaneous transluminal angioplasty. Standards
of practice committee of the society of cardiovascular and interventional radiology. Radiology. 1990; 177: 619–626.
Valentine R.J., Myers S.I., Inman M.H., Roberts J.R., Clagett G.P.
Late outcome of amputees with premature atherosclerosis. Surgery.
1996; 119: 487–493.
Asahara T., Masuda H., Takahashi T. , Kalka C., Pastore C., Silver M., Kearne M., Magner M., Isner J.M. Bone marrow origin
of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization. Circ. Res.
1999; 85: 221–228.
Makinen K., Manninen H., Hedman M., Matsi P., Mussalo H.,
Alhava E., Yla-Herttuala S. Increased vascularity detected by digital
subtraction angiography after VEGF gene transfer to human lower
limb artery: a randomized, placebo-controlled, double-blinded
phase II study. Mol. Ther. 2002; 6: 127–133.
Rajagopalan S., Mohler E.R., Lederman R.J., Mendelsohn F.O.,
Saucedo J.F., Goldman C.K., Blebea J., Macko J., Kessler P.D.,
Rasmussen H.S., Annex B.H. Regional angiogenesis with vascular
endothelial growth factor in peripheral arterial disease: a phase II
randomized, double-blind, controlled study of adenoviral delivery
of vascular endothelial growth factor 121 in patients with disabling
intermittent claudication. Circulation. 2003; 108: 1933–1938.
Isner J.M., Walsh K., Symes J., Pieczek A., Takeshita S., Lowry J.,
Rosenfield K., Weir L., Brogi E., Jurayj D. Arterial gene transfer for
therapeutic angiogenesis in patients with peripheral artery disease.
Hum. Gene Ther. 1996; 7 (8): 959–988.
Khan T.A., Sellke F.W., Laham R.J. Gene therapy progress and
prospects: therapeutic angiogenesis for limb and myocardial ischemia. Gene Ther. 2003; 10: 285–291.
Maulik N. NV1FGF, a pCOR plasmid-based angiogenic gene
therapy for the treatment of intermittent claudication and critical
limb ischemia. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2009; 10 (3): 259–268.
Nikol S., Baumgartner I.,Van Belle E., Diehm C., Visona A.,
Capogrossi M.C., Ferreira-Maldent N., Gallino A., Wyatt M.G.,
Wijesinghe L.D., Fusari M., Stephan D., Emmerich J.,
Pompilio G., Vermassen F., Pham E., Grek V., Coleman M.,
Meyer F. Therapeutic angiogenesis with intramuscular NV1FGF
improves amputation-free survival in patients with critical limb
ischemia. Mol. Ther. 2008; 16 (5): 972–978.
Belch J., Hiatt W.R., Baumgartner I., Driver I.V., Nikol S., Norgren L., Van Belle E. Effect of fibroblast growth factor NV1FGF
on amputation and death: a randomised placebo-controlled trial
of gene therapy in critical limb ischaemia. TAMARIS Committees
and Investigators. Lancet. 2011; 377 (9781): 1929–1937.
Kusumanto Y.H., Van Weel V., Mulder N.H., Smit A.J., Van den
Dungen J.J., Hooymans J.M., Sluiter W.J., Tio R.A., Quax P.H.,
Gans R.O., Dullaart R.P., Hospers G.A. Treatment with intramuscular vascular endothelial growth factor gene compared with placebo for patients with diabetes mellitus and critical limb ischemia:
a double-blind randomized trial. Hum. Gene Ther. 2006; 17: 683–691.
21. Testa U., Pannitteri G. Vascular endothelial growth factors in cardiovascular medicine. J. Cardiovasc. Med. 2008; 9 (12): 1190–1221.
22. Lederman R.J., Mendelsohn F.O., Anderson R.D., Saucedo J.F.,
Tenaglia A.N., Hermiller J.B., Hillegass W.B., Rocha-Singh K.,
Moon T.E., Whitehouse M.J., Annex B.H. Therapeutic angiogenesis with recombinant fibroblast growth factor-2 for intermittent
claudication (the TRAFFIC study): a randomised trial. Lancet.
2002; 359 (9323): 2053–2058.
23. Comerota A.J., Throm R.C., Miller K.A., Henry T., Chronos N.,
Laird J., Sequeira R., Kent C.K., Bacchetta M., Goldman C., Salenius J.P., Schmieder F.A., Pilsudski R. Naked plasmid DNA encoding fibroblast growth factor type 1 for the treatment of end-stage
unreconstructible lower extremity ischemia: preliminary results
of a phase I trial. J. Vasc. Surg. 2002; 35: 930–936.
24. Leppanen P., Kholova I. Short and long-term effects of hVEGF-A
(165) in Creactivated transgenetic mice. PLoS One. 2006; 1: 13.
25. Tang, D.C., DeVit, M., Johnston S.A. Genetic immunization
is a simple method for eliciting an immune response. Nature. 1992;
356: 152–154.
26. Armstrong L., Lako M., Buckley N., Lappin T.R., Murphy M.J.,
Nolta J.A., Pittenger M., Stojkovic M. Our top 10 developments in
stem cell biology over the last 30 years. Stem Cells. 2012; 30 (1): 2–9.
27. Lawall H., Bramlage P., Amann B. Stem cell and progenitor
cell therapy in peripheral artery disease. Thromb. Haemost. 2010;
103: 696–709.
28. Биологические резервы клеток костного мозга и коррекция
органных дисфункций. Под ред. В.И. Шумакова, Н.А. Онищенко. М.: Лавр. 2009. 308 с.
29. Toma C., Wagner W.R., Bowry S., Schwartz A., Villanueva F.
Fate of cultured-expanded mesenchymal stem cells in the microvasculature: in vivo observations of cell kinetics. Circ. Res. 2009;
104 (3): 398–402.
30. Furlani D., Ugurlucan M., Ong L., Bieback K., Pittermann E.,
Westien I., Wang W., Yerebakan C., Li W., Gaebel R., Li R.K.,
Vollmar B., Steinhoff G., Ma N. Is the intravascular administration
of mesenchymal stem cells safe? Mesenchymal stem cells and intravital microscopy. Microvasc. Res. 2009; 77 (3): 370–376.
31. Konoplyannikov A.G., Petriev V.M., Konoplyannikova O.A. Effects
of (60)Сo whole-body gamma-irradiation in different doses on
the distribution of (188)Re-labeled autologous mesenchymal stem
cells in wistar rats after intravenous (systemic) transplantation
during different periods after exposure. Bull. Exp. Biol. Med. 2008;
145 (4): 520–525.
32. Hou D., Youssef E.A., Brinton T.J., Zhang P., Rogers P., Price E.T.,
Yeung A.C., Johnstone B.H., Yock P.G., March K.L. Radiolabeled
cell distribution after intramyocardial, intracoronary, and interstitial
retrograde coronary venous delivery: implications for current clinical trials. Circulation. 2005; 112 (Suppl. 9): 1150–1156.
33. Li S.H., Lai T.Y. Tracking cardiac engraftment and distribution
of implanted bone marrow cells: Comparing intra-aortic, intravenous and intramyocardial delivery. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2009;
137 (5): 1225–1233.
34. Пальцев М.А. Биология стволовых клеток и клеточные технологии. Под ред. М.А. Пальцева. М.: Медицина. 2009. 728 с.
35. Buschmann I., Schaper W. The pathophysiology of the collateral
circulation (arteriogenesis). J. Pathol. 2000; 190: 338–342.
36. Voskuil M., Van Royen N., Hoefer I. Buschmann I., Schaper W.,
Piek J.J. Angiogenesis and arteriogenesis; the long road from
concept to clinical application. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2001;
145: 670–675.
37. Zhou B., Poon M.C., Pu W.T., Han Z.C. Therapeutic neovascularization for peripheral arterial diseases: advances and perspectives.
Histol. Histopathol. 2007; 22: 677–686.
38. Kalka C., Masuda H., Takahashi T. , Kalka-Moll W.M., Silver M.,
Kearney M., Li T., Isner J.M., Asahara T. Transplantation of ex vivo
expanded endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97: 3422–3427.
41
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
42
39. Hirota K., Semenza G.L. Regulation of angiogenesis by hypoxiainducible factor 1. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2006; 59: 15–26.
40. Harraz M., Jiao C., Hanlon H.D., Hartley R.S., Schatteman G.C.
CD34+ blood-derived human endothelial cell progenitors. Stem
Cells. 2001; 19: 304–312.
41. Fernandez P.B., Lucibello F.C., Gehling U.M., Lindemann K., Weidner N., Zuzarte M.L., Adamkiewicz J., Elsasser H.P., Muller R.,
Havemann K. Endothelial-like cells derived from human CD14
positive monocytes. Differentiation. 2000; 65: 287–300.
42. Rehman J., Li J., Orschell C.M., March K.L. Peripheral blood
«endothelial progenitor cells» are derived from monocyte/macrophages and secrete angiogenic growth factors. Circulation. 2003;
107: 1164–1169.
43. Urbich C., Heeschen C., Aicher A., Dernbach E., Zeiher A.M.,
Dimmeler S. Relevance of monocytic features for neovascularization capacity of circulating endothelial progenitor cells. Circulation.
2003; 108: 2511–2516.
44. Asahara T., Murohara T., Sullivan A., Silver M., Van der Zee R.,
Li T., Witzenbichler B., Schatteman G., Isner J.M. Isolation of
putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science. 1997;
275: 964–967.
45. Rookmaaker M.B., Verhaar M.C., Loomans C.J., Verloop R.,
Peters E., Westerweel P.E., Murohara T., Staal F.J., Van
Zonneveld A.J., Koolwijk P., Rabelink T.J., Van Hinsbergh V.W.
CD34+ cells home, proliferate, and participate in capillary formation, and in combination with. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.
2005; 25: 1843–1850.
46. Ziegelhoeffer T., Fernandez B., Kostin S., Heil M., Voswinckel R.,
Helisch A., Schaper W. Bone marrow-derived cells do not
incorporate into the adult growing vasculature. Circ. Res. 2004;
94: 230–238.
47. Heil M., Ziegelhoeffer T., Mees B. A different outlook on the role
of bone marrow stem cells in vascular growth: bone marrow delivers
software not hardware. Circ. Res. 2004; 94 (5): 573–574.
48. Takahashi T., Kalka C., Masuda H., Chen D., Silver M.,
Kearney M., Magner M., Isner J.M., Asahara T. Ischemia- and
cytokine-induced mobilization of bone marrow-derived endothelial progenitor cells for neovascularization. Nat. Med. 1999;
5: 434–438.
49. Crosby J.R., Kaminski W.E., Schatteman G. Endothelial cells
of hematopoietic origin make a significant contribution to adult
blood vessel formation. Circ. Res. 2000; 87: 728–730.
50. Capla J.M., Ceradini D.J., Tepper O.M., Callaghan M.J.,
Bhatt K.A., Galiano R.D., Levine J.P., Gurtner G.C. Skin graft vascularization involves precisely regulated regression and replacement
of endothelial cells through both angiogenesis and vasculogenesis.
Plast. Reconstr. Surg. 2006; 117: 836–844.
51. Shi Q., Rafii S., Wu M.H., Wijelath E.S., Yu C., Ishida A.,
Fujita Y., Kothari S., Mohle R., Sauvage L.R., Moore M.A.,
Storb R.F., Hammond W.P. Evidence for circulating bone marrowderived endothelial cells. Blood. 1998; 92: 362–367.
52. Shintani S., Murohara T., Ikeda H., Ueno T., Sasaki K.,
Duan J., Imaizumi T. Augmentation of postnatal neovascularization
with autologous bone marrow transplantation. Circulation. 2001;
103: 897–903.
53. Kamihata H., Matsubara H., Nishiue T., Fujiyama S., Tsutsumi Y.,
Ozono R., Masaki H., Mori Y., Iba O., Tateishi E., Kosaki A.,
Shintani S., Murohara T., Imaizumi T., Iwasaka T. Implantation
of bone marrow mononuclear cells into ischemic myocardium
enhances collateral perfusion and regional function via side supply of angioblasts, angiogenic ligands, and cytokines. Circulation.
2001; 104: 1046–1052.
54. Tidball J.G, Villalta S.A. Regulatory interactions between muscle
and the immune system during muscle regeneration. Am. J. Physiol.
Regul. Integr. Comp. Physiol. 2010; 298 (5): 1173–1187.
55. Gordon S. Alternative activation of macrophages. Nat. Rev. Immunol. 2003; 3: 23–35.
56. Mantovani A., Sica A., Sozzani S., Allavena P., Vecchi A., Locati M.
The chemokine system in diverse forms of macrophage activation
and polarization. Trends Immunol. 2004; 25: 677–686.
57. De Haro, Acin F., Medina F.J., Lopez-Quintana A., March J.R.
Relationship between the plasma concentration of C-reactive protein and severity of peripheral arterial disease. Clin. Med. Cardiol.
2009; 3: 1–7.
58. Tolar J., Le Blanc K., Keating A., Blazar B.R. Concise review:
hitting the right spot with mesenchymal stromal cells. Stem Cells.
2010; 28: 1446–1455.
59. Williams J.T., Southerland S.S., Souza J., Calcutt A.F., Cartledge R.G.
Cells isolated from adult human skeletal muscle capable
of differentiating into multiple mesodermal phenotypes. Am. Surg.
1999; 65: 22–26.
60. Zuk P.A., Zhu M., Mizuno H., Huang J., Futrell J.W., Katz A.J.,
Benhaim P., Lorenz H.P., Hedrick M.H. Multilineage cells from
human adipose tissue: implication for cell-based therapies. Tissue
Engl. 2001; 7: 211–228.
61. Gronthos S., Arthur A., Bartold P.M., Shi S. A method to isolate and culture expand human dental pulp stem cells. J Methods
Mol. Biol. 2011; 698: 107–121.
62. Puissant B., Barreau C., Bourin P., Clavel C, Corre J., Bousquet C.,
Taureau C., Cousin B., Abbal M., Laharrague P., Penicaud L.,
Casteilla L., Blancher A. Immunomodulatory effect of human adipose tissue-derived adult stem cell: comparison with bone marrow
mesenchymal stem cells. Brit. J. Haematol. 2005; 129 (1): 118–129.
63. Singer N., Caplan A. Mesenchymal stem cells: mechanisms
of inflammation. Ann. Rev. Pathol. 2011; 6: 457–478.
64. Salem H. Mesenchymal stromal cells: current understanding and
clinical status. Stem Cells. 2010; 28: 585–596.
65. Bunnell B., Betancourt A., Sullivan D. New concepts on the
immune modulation mediated by mesenchymal stem cells. Stem
Cell Res. Ther. 2010; 1: 34.
66. Prockop D. Repair of tissues by adult stem/progenitor cells [MSCs]:
controversies, myths, and changing paradigms. Mol. Ther. 2009;
17: 939–946.
67. Miranville A., Heeschen C., Sengenes C., Curat C.A., Busse R.,
Bouloumie A. Improvement of postnatal neovascularization
by human adipose tissue-derived stem cells. Circulation. 2004;
110: 349–355.
68. Miyahara Y., Nagaya N. Monolayered mesenchymal stem cells
repair system scarred myocardium after myocardial infarction.
Nat. Med. 2006; 12 (4): 459–465.
69. Rehman J., Traktuev D., Li J., Merfeld-Clauss S., TemmGrove C.J., Bovenkerk J.E., Pell C.L., Johnstone B.H., Considine R.V., March K.L. Secretion of angiogenic and antiapoptotic
factors by human adipose stromal cells. Circulation. 2004;
109: 1292–1298.
70. YoshidaM., Horimoto H., Mieno S. Intra-arterial bone marrow
cell transplantation induces angiogenesis in rat hindlimb ischemia.
Eur. Surg. Res. 2003; 35: 86–91.
71. Rosova I. Hypoxic preconditioning results in increased motility and
improved therapeutic potential of human mesenchymal stem cells.
Stem Cells. 2008; 26: 2173–2182.
72. Zuk P.A., Zhu M., Ashjian P., De Ugarte D.A., Huang J.I.,
Mizuno H., Alfonso Z.C., Fraser J.K., Benhaim P., Hedrick M.H.
Human adipose tissue is a source of multipotent stem cells. Mol.
Biol. Cell. 2002; 13: 4279–4295.
73. Lin G., Garcia M., Ning H., Banie L., Guo Y.L., Lue T.F., Lin C.S.
Defining stem and progenitor cells within adipose tissue. Stem Cells
Dev. 2008; 17 (6): 1053–1063.
74. Lee R.H., Kim B., Choi I., Kim H., Choi H.S., Suh K., Bae Y.C.,
Jung J.S. Characterization and expression analysis of mesenchymal
stem cells from human bone marrow and adipose tissue. Cell Physiol.
Biochem. 2004; 14: 311–324.
75. Gimbl J.M., Katz A.J., Bunnell B.A. Adipose-derived stem cells
for regenerative medicine. Circ. Res. 2007; 100: 1249–1260.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
76. Peroni D., Scambi I., Pasini A., Lisi V., Bifari F., Krampera M.,
Rigotti G., Sbarbati A., Galie M. Stem molecular signature
of adipose-derived stromal cells. Exp. Cell Res. 2008; 314: 603–615.
77. Cao Y., Sun Z., Liao L., Meng Y., Han Q., Zhao R.C. Human
adipose tissue-derived stem cells differentiate into endothelial cells
in vitro and improve postnatal neovascularization in vivo. Biochem.
Biophys. Res. Commun. 2005; 332: 370–379.
78. Planat-Benard V., Menard C., Andre M., Puceat M., Perez A.,
Garcia-Verdugo J.M., Pеnicaud L., Casteilla L. Spontaneous cardiomyocyte differentiation from adipose tissue stromal cell. Circ.
Res. 2004; 94: 223–229.
79. Moon M.H., Kim S.Y., Kim Y.J., Kim S.J., Lee J.B., Bae Y.C.,
Sung S.M., Jung J.S. Human adipose tissue-derived mesenchymal
stem cells improve postnatal neovascularization in a mouse model of
hindlimb ischemia. Cell Physiol. Biochem. 2006; 17: 279–290.
80. Nakagami H., Maeda K., Morishita R., Iguchi S., Nishikawa T.,
Takami Y., Kikuchi Y., Saito Y., Tamai K., Ogihara T., Kaneda Y.
Novel autologous cell therapy in ischemic limb disease through
growth factor secretion by cultured adipose tissue-derived stromal
cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25: 2542–2547.
81. Di Rocco G., Iachininoto M.G., Tritarelli A., Straino S., Zacheo A.,
Germani A., Crea F., Capogrossi M.C. Myogenic potential
of adipose-tissue-derived cells. J. Cell Sci. 2009; 119: 2945–2952.
82. Chu K., Kim M., Chae S.H., Jeong S.W., Kang K.S., Jung K.H.,
Kim J., Kim Y.J., Kang L., Kim S.U., Yoon B.W. Distribution
and in situ proliferation patterns of intravenously injected immortalized human neural stem-like cells in rats with focal cerebral
ischemia. Neurosci. Res. 2004; 50 (4): 459–465.
83. Murohara T., Ikeda H., Duan J., Shintani S., Sasaki K., Eguchi H.,
Onitsuka I., Matsui K., Imaizumi T. Transplanted cord bloodderived endothelial precursor cells augment postnatal neovascularization. J. Clin. Invest. 2000; 105: 1527–1536.
84. Finney M.R., Greco N.J., Haynesworth S.E., Martin J.M.,
Hedrick D.P., Swan J.Z., Winter D.G., Kadereit S., Joseph M.E.,
Fu P., Pompili V.J., Laughlin M.J. Direct comparison of umbilical
cord blood versus bone marrow-derived endothelial precursor cells
in mediating neovascularization in response to vascular ischemia.
Biol. Blood Marrow Transplant. 2006; 12: 585–593.
85. Waterman R.S., Betancourt А.М. et al. Treating chronic pain with
mesenchymal stem cells: A therapeutic approach worthy of continued investigation. J. Stem Cell Res. & Ther. 2011; S2:1-9.
86. Ogawa R., Oki K., Hyakusoku H. Vascular tissue engineering and
vascularized 3D tissue regeneration. Regenerative Medicine. 2007;
2 (5): 831–837.
87. Dimmtlr S., Zeiher A.M. Vascular repair by circulation endothelial
progenitor cells: the missing link in atheroscrerosis. J. Mol. Med.
2005; 82: 671–677.
88. Tateishi-Yuyama E., Matsubara H., Murohara T., Ikeda U., Shintani S., Masaki H., Amano K., Kishimoto Y., Yoshimoto K.,
Akashi H., Shimada K., Iwasaka T., Imaizumi T. Therapeutic
angiogenesis for patients with limb ischemia by autologous transplantation of bone-marrow cells: a pilot study and a randomized
controlled trial. Lancet. 2002; 360 (9331): 427–35.
89. Sugihara S., Yamamoto Y., Matsubara K. et al. Autoperipheral blood mononuclear cell transplantation improved giant ulcers
due to chronic arteriosclerosis obliterans. Heart Vessels. 2006;
21: 258–262.
90. Matoba S., Matsubara H. Therapeutic angiogenesis for peripheral artery diseases by autologous bone marrow cell transplantation.
Curr. Pharm. Des. 2009; 15 (24): 2769–2777.
91. Di Stefano R., Limbruno U., Barone D. Therapeutic angiogenesis of critical lower limb ischemia. Review of the literature and
prospects of research on stem cells. Italian Heart J. Suppl. 2004;
5 (1): 1–13.
92. Fadini G.P., Agostini C., Avogaro A. Autologous stem cell therapy
for peripheral arterial disease meta-analysis and systematic review
of the literature. Atherosclerosis. 2010; 209 (1): 10–17.
93. Arai M., Misao Y., Nagai H., Kawasaki M., Nagashima K.,
Suzuki K., Tsuchiya K., Otsuka S., Uno Y., Takemura G.,
Nishigaki K., Minatoguchi S., Fujiwara H. Granulocyte colony-stimulating factor: a noninvasive regeneration therapy for
treating atherosclerotic peripheral artery disease. Circ. J. 2006;
70: 1093–1098.
94. Bartsch T., Brehm M., Zeus T., Strauer B.E. Autologous mononuclear stem cell transplantation in patients with peripheral occlusive
arterial disease. J. Cardiovasc. Nurs. 2006; 21: 430–432.
95. Walter D.H., Krankenberg H., Balzer J.O., Kalka C.,
Baumgartner I., Schluter M., Tonn T., Seeger F., Dimmeler S.,
Lindhoff-Last E., Zeiher A.M. Intraarterial administration of bone
marrow mononuclear cells in patients with critical limb ischemia:
a randomized-start, placebo-controlled pilot trial (PROVASA).
Circ. Cardiovasc. Interv. 2011; 4 (1): 26–37.
96. Van Tongeren R.B., Hamming J.F., Fibbe W.E., Van Weel V.,
Frerichs S.J., Stiggelbout A.M., Van Bockel J.H., Lindeman J.H.
Intramuscular or combined intramuscular/intra-arterial administration of bone marrow mononuclear cells: a clinical trial in
patients with advanced limb ischemia. J. Cardiovasc. Surg. (Torino).
2008; 49: 51–58.
97. Fadini G.P., Agostini C., Sartore S., Avogaro A. Endothelial progenitor cells in the natural history of atherosclerosis. Atherosclerosis.
2007; 194: 46–54.
98. Lawall H., Bramlage P., Amann B. Treatment of peripheral arterial disease using stem and progenitor cell therapy. J. Vasc. Surg.
2011; 53 (2): 445–453.
99. Kudo F.A, Nishibe T., Nishibe M., Yasuda K. Autologous transplantation of peripheral blood endothelial progenitor cells (CD34+)
for therapeutic angiogenesis in patients with critical limb ischemia.
Int. Angiol. 2003; 22: 344–348.
100. Canizo M.C., Lozano F., Gonzalez-Porras J.R., Barros M.,
Lopez-Holgado N., Briz E., Sanchez-Guijo F.M. Peripheral endothelial progenitor cells (CD133+) for therapeutic vasculogenesis
in a patient with critical limb ischemia (One year follow-up).
Cytotherapy. 2007; 9: 99–102.
101. Van Royen N., Schirmer S.H., Atasever B., Behrens C.Y., Ubbink D.,
Buschmann E.E., Voskuil M., Bot P., Hoefer I., Schlingemann R.O.,
Biemond B.J., Tijssen J.G., Bode C., Schaper W., Oskam J., Legemate D.A., Piek J.J., Buschmann I. START Trial: a pilot study
on stimulation of arteriogenesis using subcutaneous application
of granulocytemacrophage colony-stimulating factor as a new
treatment for peripheral vascular disease. Circulation. 2005;
112: 1040–1046.
102. Powell R.J., Comerota A.J., Berceli S.A., Guzman R., Henry T.D.,
Tzeng E., Velazquez O., Marston W.A., Bartel R.L., Longcore A.,
Stern T., Watling S. Interim analysis results from the RESTORECLI, a randomized, double-blind multicenter phase II trial comparing expanded autologous bone marrow-derived tissue repair cells
and placebo in patients with critical limb ischemia. J. Vasc. Surg.
2011; 54 (4): 1032–1041.
103. Arai M., Misao Y., Nagai H., Sogawa Y., Suwabe T., Higa Y.,
Nakanishi S., Sawa N., Katori H., Takemoto F., Fujimoto Y.,
Ohta E., Ohara K., Takaichi K. Quality of life improvement
and longterm effects of peripheral blood mononuclear cell transplantation for severe arteriosclerosis obliterans in diabetic patients
on dialysis. Circ. J. 2007; 71: 1193–1198.
104. Hirsch A.T. Critical limb ischemia and stem cell research: anchoring hope with Informed adverse event reporting. Circulation. 2006;
114: 2581–2583.
105. Miyamoto K., Nishigami K., Nagaya N., Akutsu K., Chiku M.,
Kamei M., Soma T., Miyata S., Higashi M., Tanaka R., Nakatani T.,
Nonogi H., Takeshita S. Unblinded pilot study of autologous
transplantation of bone marrow mononuclear cells in patients with
thromboangiitis obliterans. Circulation. 2006; 114: 2679–2684.
106. Fadini G.P., Sartore S., Albiero M., Baesso I., Murphy E., Menegolo M., Grego F., Vigili de Kreutzenberg S., Tiengo A., Agostini C.,
43
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
Avogaro A. Number and function of endothelial progenitor cells as
a marker of severity for diabetic vasculopathy. Arterioscler. Thromb.
Vasc. Biol. 2006; 26: 2140–2146.
107. Vasa M., Fichtlscherer S., Aicher A., Adler K., Urbich C.,
Martin H., Zeiher A.M., Dimmeler S. Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with
risk factors for coronary artery disease. Circ. Res. 2001; 89: 1–7.
108. Heeschen C., Lehmann R., Honold J., Assmus B., Aicher A.,
Walter D.H., Martin H., Zeiher A.M., Dimmeler S. Profoundly
reduced neovascularization capacity of bone marrow mononuclear
cells derived from patients with chronic ischemic heart disease. Circulation. 2004; 109: 1615–1622.
109. Chen F., Tan Z., Dong C. Y., Li X., Xie Y., Wu Y., Chen X., Guo S.
Combination of VEGF(165)/Angiopoietin-1 gene and endothelial
progenitor cells for therapeutic neovascularization. Eur. J. Pharmacol. 2007; 568: 222–230.
44
110. Bivalacqua T.J., Deng W., Kendirci M., Usta M.F., Robinson C.,
Taylor B.K., Murthy S.N., Champion H.C., Hellstrom W.J., Kadowitz P.J. Mesenchymal stem cells alone or ex vivo gene-modified with
endothelial nitric oxide synthase reverse age-associated erectile disfunction. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2007; 292: 1278–1290.
111. Kurozumi K., Nakamura K., Tamiya T., Kawano Y., Ishii K.,
Kobune M., Hirai S., Uchida H., Sasaki K., Ito Y., Kato K., Honmou O., Houkin K., Date I., Hamada H. Mesenchymal stem cells
that produce neurotrophic factors reduce ischemic damage in the rat
middle cerebral artery occlusion model. Mol. Ther. 2005; 11: 96–104.
112. Sasaki K., Heeschen C., Aicher A., Ziebart T., Honold J., Urbich C.,
Rossig L., Koehl U., Koyanagi M., Mohamed A., Brandes R.P.,
Martin H., Zeiher A.M., Dimmeler S. Ex vivo pretreatment of bone
marrow mononuclear cells with endothelial NO synthase enhancer
AVE9488 enhances their functional activity for cell therapy. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. 2006; 103: 14537–14541.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Клейменова Елена Борисовна, доктор медицинских наук, заведующая Центром доказательной медицинской практики и инновационных технологий стационара Медицинского центра Банка России
Адрес: 117593, Москва, Севастопольский проспект, д. 66; тел.: (495) 676-80-11; e-mail: e.kleymenova@gmail.com
Кунгурцев Вадим Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, сердечно-сосудистый хирург Медицинского
центра Банка России
Адрес: 117593, Москва, Севастопольский проспект, д. 66; тел.: (495) 676-83-16; e-mail: kung-vadim@yandex.ru
Лебедев Сергей Васильевич, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, врач Центра доказательной
медицинской практики и инновационных технологий стационара Медицинского центра Банка России
Адрес: 117593, Москва, Севастопольский проспект, д. 66; тел.: (495) 676-80-50; e-mail: lebedsv@mail.ru
Лохонина Анастасия Вячеславовна, биолог Центра доказательной медицинской практики и инновационных технологий стационара Медицинского центра Банка России
Адрес: 117593, Москва, Севастопольский проспект, д. 66; тел.: (495) 676-83-74; e-mail: anastasia.cell@gmail.com
Карасев Александр Владимирович, заведующий отделением молекулярно-клеточных технологий Медицинского
центра Банка России
Адрес: 117593, Москва, Севастопольский проспект, д. 66; тел.: (495) 676-80-50; e-mail: stemcell@inbox.ru
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
А.Н. Бакланов1, С.В. Колесов2, И.А. Шавырин3
1 Центр
патологии позвоночника и нейрохирургии, Салават, Республика Башкортостан, Российская Федерация
институт травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова, Москва, Российская Федерация
3 Научно-практический центр медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области
и врожденными заболеваниями нервной системы, Москва, Российская Федерация
2 Центральный
Многоэтапная коррекция деформации
позвоночника у пациентки с синдромом
недержания пигмента
Представлен клинический случай многоэтапного хирургического лечения пациентки с деформацией позвоночника на фоне синдрома недержания пигмента. В результате проведенных оперативных вмешательств восстановлен правильный сагиттальный баланс туловища.
Ключевые слова: сколиоз, коррекция и фиксация позвоночника, синдром недержания пигмента, сагиттальный баланс.
Введение
Синдром недержания пигмента (синдром Блоха–
Сульцбергера) — редкое наследственное заболевание,
характеризующееся нарушением пигментации кожи
в сочетании с различными экто- и мезодермальными дефектами, которое было описано B. Bloch и M. Sulzberger
в 1926–1928 гг. [1, 2].
Заболевание встречается преимущественно у лиц
женского пола и проявляется высыпаниями на коже,
локализующимися главным образом на боковых поверхностях туловища и проксимальных отделах конечностей.
Кожные признаки отмечаются с первых дней жизни ребенка, со временем преобразовываясь в очаги пигментации коричневатого или грязно-серого цвета в виде брызг,
полосок и завихрений, располагающихся неравномерно,
преимущественно в виде полос или отдельных групп [3].
У некоторых пациентов пигментация сменяется атрофическими изменениями, склерозом и депигментацией.
Помимо поражения кожи, имеют место различные эктои мезодермальные дефекты в виде расстройства деятельности центральной нервной системы (эпилептические
припадки, двигательные нарушения, умственная отста-
лость и др.), патологии глазных яблок (страбизм, нистагм,
катаракта, голубые склеры, пигментация сетчатки, атрофия зрительного нерва и др.), аномалий скелета, зубов,
почек, сердечно-сосудистой системы [4].
В доступной нам литературе отсутствовали материалы, посвященные сопутствующей ортопедической патологии у пациентов с синдромом Блоха–Сульцбергера.
В ретроспективном исследовании, проведенном Y.C. Chan
и соавт. и основанном на изучении 26 клинических случаев
данного синдрома [5], имеется упоминание лишь об одной
пациентке с выраженной деформацией позвоночника.
Клиническое наблюдение
Пациентка А., 21 год, находится под наблюдением
в ЦИТО им. Н.Н. Приорова с диагнозом «Синдром
недержания пигмента, тотальный правосторонний сколиоз 4 ст., состояние после многократных оперативных
вмешательств». Впервые деформация позвоночника отмечена в 9-летнем возрасте, наибольшее прогрессирование деформации — в возрасте 13–14 лет, в период
интенсивного роста.
A.N. Baklanov1, S.V. Kolesov2. I.A. Shavyrin3
1The
Center of а Pathology of а Backbone and Neurosurgery, Salavat, the Republic of Bashkortostan, Russian Federation
Central Institute of Traumatology and Orthopedy named after N.N. Priorov, Moscow, Russian Federation
3Scientific and Practical Center of medical care for children with developmental disabilities, craniofacial
and congenital diseases of the nervous system, Moscow, Russian Federation
2The
Staged correction of spinal deformity in a patient with incontinentia
pigmenti syndrome
Case presentation of staged surgical treatment of patients with spinal deformity in incontinentia pigmenti syndrome. As a result of surgical procedure
proper sagittal balance of the body was restored.
Key words: scoliosis, correction and fixation of the spine, incontinentia pigmenti syndrome, sagittal balance.
45
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
а
б
в
г
Рис. 1. Внешний вид (а, б) и рентгенограммы позвоночника (в, г) пациентки при поступлении.
46
Рис. 2. Кожные проявления
синдрома Блоха–Сульцбергера:
гиперпигментация кожи бедер
(а), очаговая алопеция (б).
а
а
а
б
в
г
Рис. 3. Внешний вид и рентгенограммы пациентки после первого оперативного вмешательства (2007 г.).
При поступлении: выраженная
кифосколиотическая деформация
позвоночника с перекосом таза
(25°), сагиттальный, фронтальный
дисбаланс (рис. 1).
По заключению невропатолога, имеется легкая форма умственной отсталости. Походка спастико-атактическая, обусловлена как
неврологической симптоматикой,
так и декомпенсацией туловища
вследствие сколиоза. На коже бедер
и живота пациентки обнаружены
очаги гиперпигментации в виде полосок и завихрений, очаговая алопеция (рис. 2).
17.01.07 г. проведено оперативное вмешательство: наложение
гало-аппарата, дорсальная коррекция и фиксация позвоночника
металлоконструкцией в условиях
интраоперационной гало-тракции.
Использована металлоконструкция крюковой компоновки, фиксирующая позвоночник на уровне
ThIII–LV. Коррекция деформации
составила 40% от 82 до 49°, устранен
дисбаланс туловища (рис. 3).
Послеоперационный период
протекал без осложнений, пациентка выписана на 15-е сут после вмешательства. При динамическом наблюдении в течение 2 лет, несмотря
на регулярно проводимые курсы реабилитационного лечения, которое
было затруднено вследствие низкого тонуса скелетной мускулатуры
и умственной отсталости, отмечена потеря коррекции на 20%, появление наклона туловища кпереди
(рис. 4).
В 2010 г. выполнено этапное оперативное вмешательство: демонтаж
нижнего полюса металлоконструкции, педикулярная субтракционная
вертебротомия LIII-позвонка, коррекция деформации, фиксация металлоконструкцией. Во время оперативного вмешательства отмечена
выраженная кровопотеря (1 ОЦК),
повлекшая за собой нарушение ритма сердца и явления сердечной недостаточности. Операция по жизненным показаниям завершена,
фиксация таза не проводилась.
Педикулярная субтракционная
вертебротомия (PSO) заключается
в расширенной ламинэктомии,
трансверзэктомии (уровень LIII
и частично LII), клиновидной резекции тела позвонка (основание клина
кзади) [6–8]. Затем путем контракции на транспедикулярные винты, проведенные в позвонки выше
и ниже вертебротомии, проводится ремоделирование позвоночного столба [9], устраняется наклон
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
грудопоясничного отдела кпереди
[10, 11], увеличивается антеверсия
таза [12] (рис. 5).
В состоянии коррекции проводится дорсальная фиксация позвоночника. Данный вид корригирующей остеотомии позволяет
сформировать поясничный лордоз
и устранить сагиттальную декомпенсацию (рис. 6).
После оперативного вмешательства отмечено уменьшение наклона
туловища кпереди, однако по прошествии 2 лет при динамическом
осмотре зарегистрирован вторичный рецидив сагиттального баланса
с формированием порочного положения туловища (рис. 7).
В 2012 г. выполнено очередное оперативное вмешательство:
полный демонтаж крюковой металлоконструкции, фиксация коротким стержнем параапикальной
зоны деформации ThV–LI, много-
а
б
в
г
Рис. 4. Динамическое нарастание сагиттального дисбаланса и потеря коррекции
(а –2008 г., б – 2010 г.).
47
а
б
в
Рис. 5. Схема педикулярной субтракционной вертебротомии (а, б) и интраоперационное фото (в). Белой стрелкой указан уровень
вертебротомии: в ране после резекции задних элементов позвонка LIII визуализирован дуральный мешок.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
а
б
в
г
Рис. 6. Рентгенография позвоночника до (а, б) и после (в, г) проведения корригирующей вертебротомии на уровне LIII.
48
а
б
в
г
Рис. 7. Внешний вид пациентки после операции PSO-вертебротомии в 2010 г. (а, б) и через 1,5 года после вмешательства (в, г).
Отмечается рецидив сагиттальной декомпенсации туловища.
уровневая мобилизационная вертебротомия по Смит–
Петерсену [13], установка транспедикулярных фиксаторов в грудном и поясничном отделах, SI-позвонке
и в крыльях подвздошных костей. Проведен непрямой
деротационный маневр: после инструментации вогнутой и выпуклой стороны деформации осуществлена деротация стержней, «подтягивание» короткого стержня
к фиксированному стержню сначала вогнутой, а затем
выпуклой стороны деформации. Окончательный этап —
фиксация таза посредством соединения стержней металлоконструкции через коннекторы с винтами, проведен-
ными в подвздошные кости таза и SI-позвонок, задний
спондилодез (рис. 8).
По данным послеоперационных рентгенограмм, отмечено устранение дисбаланса туловища, коррекция перекоса таза с 25 до 10°, значительное улучшение профиля.
По данным скиаграммы, выполненной через 6 мес после
выписки (рис. 9), угол грудного кифоза после операции
составляет 30°, глобальный поясничный лордоз (угол
между верхней поверхностью тела LI и верхней поверхностью тела SI) — 40°, улучшена сагиттальная компенсация
туловища.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
Обсуждение
При проведении предоперационного планирования
необходимо учитывать состояние сагиттального профиля позвоночника и положение таза. По данным боковых
спондилограмм пациентки, при поступлении отмечалась
сглаженность физиологических изгибов (гипокифоз 10°
и гиполордоз 15°) и перекос таза (25°).
Первое оперативное вмешательство улучшило баланс туловища, однако использование ламинарных
фиксаторов в краниальном и каудальном отделах, отсутствие инструментации параапикальной зоны наряду
с отсутствием фиксации таза не позволило провести
адекватную коррекцию сагиттального профиля позвоночника [14], что привело к потере достигнутой коррекции и развитию антефлексии туловища.
Проведение субтракционной вертебротомии на уровне LIII во время второго вмешательства на позвоночнике
устранило антефлексию туловища путем формирования
поясничного лордоза, однако значительная интраоперационная кровопотеря, повлекшая за собой нарушение сердечной деятельности, не позволила провести
операцию в полном объеме (нижний уровень инструментации — LV-позвонок, фиксация крестца и таза снова не проведены).
Через 18 мес отмечен рецидив сагиттальной декомпенсации, возникший в результате нефиксированного
пояснично-крестцового и крестцово-тазового отделов.
Последнее вмешательство от 2012 г. проведено с использованием только винтовых фиксаторов (all-screw
fixation). Выполнена стабилизация параапикальной
зоны при помощи дополнительного стержня, фиксация
подвздошных костей таза и крестца (сакро-пельвик
фиксация). На контрольных скиаграммах через 3 мес
после выписки пациентки металлоконструкция стабильна, потери коррекции не отмечено.
Заключение
Стабилизация поясничного отдела при коррекции
деформаций позвоночника должна осуществляться
а
б
а
б
в
Рис. 8. Интраоперационное фото (а), спондиллограмы после операции (б, в). Тотальная транспедикулярная инструментация ThI-SI
с фиксацией гребней подвздошных костей.
транспедикулярными фиксаторами, которые позволяют
формировать полноценный поясничный лордоз и проводить надежную фиксацию.
PSO-остеотомия позволяет устранять сагиттальную декомпенсацию за счет лордозирования поясничного отдела, однако при наличии перекоса таза после проведения вертебротомии для предотвращения
рецидива сагиттального дисбаланса, который возникает
приемущественно за счет пояснично-крестцового отдела, металлоконструкцию необходимо дополнять узлом
сакро-пельвик.
в
г
Рис. 9. Внешний вид пациентки после операции PSO-вертебротомии в 2010 г. (а, б) и через 1,5 года после вмешательства (в, г).
Отмечается рецидив сагиттальной декомпенсации туловища.
49
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Bloch B. Eigentumliche, bisher nicht beschriebene Pigmentaffektion (incontinentia pigmenti). Schweizerische medizinische Wochenschrift. Basel. 1926; 56: 404–405.
Sulzberger M.B. Uber eine bisher nicht beschriebene kongenitale
Pigmentanomalie (incontinentia pigmenti). Archiv fur Dermatologie
und Syphilis. Berlin. 1927; 154: 19–32.
Lehner T., Barnes C.G. Behcet’s syndrome: clinical and immunological features. London, UK: Ann. Acad. Press. 1979. P. 74–77.
Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы
и медико-генетическое консультирование. М. 2007. 448 с.
Chan Y.C., Giam C. A retrospective study of incontinentia pigmenti
seen at the National Skin Center, Singapore over a 10-year period.
Ann. Acad. Med. Singapore. 2001; 6: 1210–1217.
Bridwell K.H., Lewis S.J., Lenke L.G., Baldus C., Blanke K.
Pedicle subtraction osteotomy for the treatment of fixed sagittal
imbalance. J. Bone Joint Surg. Am. 2003; 85: 454–463.
Ikenaga M., Shikata J., Takemoto M., Tanaka C. Clinical outcomes
and complications after pedicle subtraction osteotomy for correction of thoracolumbar kyphosis. J. Neurosurg. Spine. 2007; 6:
330–336.
Mummaneni P.V., Dhall S.S., Ondra S.L., Mummaneni V.P.,
Berven S. Pedicle subtraction osteotomy. Neurosurgery. 2008; 63:
171–176.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Meiss W.C. Spinal osteotomy following fusion for paralytic scoliosis.
J. Bone Joint Surg. Am. 1955; 37: 73–77.
Cho K.J., Bridwell K.H., Lenke L.G., Berra A., Baldus C. Comparison of Smith–Petersen versus pedicle subtraction osteotomy for
the correction of fixed sagittal imbalance. Spine (Phila Pa 1976).
2005; 30: 2030–2037.
Kim Y.J., Bridwell K.H., Lenke L.G., Cheh G., Baldus C. Results
of lumbar pedicle subtraction osteotomies for fixed sagittal imbalance: a minimum 5-year follow-up study. Spine (Phila Pa 1976).
2007; 32: 2189–2197.
Yang B.P., Ondra S.P., Chen L.A., Jung H., Koski T., Salehi S.
Clinical and radiographic outcomes of thoracic and lumbar pedicle
subtraction osteotomy for fixed sagittal imbalance. J. Neurosurg.
Spine. 2006; 5: 9–17.
Burton D.C. Smith–Petersen osteotomy of the spine. Instr. Course
Lect. 2006; 55: 577–582.
Lagrone M.O., Bradford D.S., Moe J.H., Lonstein J.E.,
Winter R.B., Ogilvie J.W. Treatment of symptomatic flatback after
spinal fusion. J. Bone Joint Surg. Am. 1988; 70: 569–580.
50
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Андрей Николаевич Бакланов, к.м.н., врач травматолог-ортопед, руководитель центра патологии позвоночника
и нейрохирургии
Адрес: 453250, Республика Башкортостан, Салават, ул. Губкина, д. 21а; тел.: (916) 616-16-03; e-mail: bakl10@mail.ru
Сергей Васильевич Колесов, д.м.н., профессор, заведующий отделением патологии позвоночника ЦИТО
им. Н.Н. Приорова
Адрес: 125299, Москва, ул. Приорова, д. 10; тел.: (916) 686-93-50; e-mail: dr-kolesov@ya.ru
Илья Александрович Шавырин, к.м.н., старший научный сотрудник группы вертебрологии и ортопедии НПЦ медицинской помощи детям
Адрес: 119620, Москва, ул. Авиаторов, д. 38; тел.: (926) 156-43-20; факс: (499) 730-98-27;
e-mail: shailya@yandex.ru
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
Л.А. Бокерия, О.Л. Бокерия, А.А. Фадеев, О.А. Махачев, Т.И. Косарева, И.И. Аверина
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН, Москва, Российская Федерация
Оценка конструктивного стеноза
механических клапанов сердца у взрослых
в аортальной позиции: преимущество
полнопроточного протеза клапана сердца
Количественный анализ транспротезной гемодинамики протезов клапанов сердца у взрослых пациентов, перенесших протезирование аортального клапана в НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН в 2007–2010 гг., продемонстрировал функциональное преимущество первой конструктивной версии полнопроточного протеза «КорБит». При одинаковых по сравнению с другими типами механических протезов посадочных размерах и геометрических площадях отверстия значения транспротезных градиентов и скоростей на протезах «КорБит» показали тенденцию
к независимости от посадочного размера (p =0,63). При анализе эффективности новых протезов были впервые использованы нормативная
база геометрических значений проходной площади аортальных нормальных клапанов у взрослых, учитывающая пол пациента и площадь
поверхности тела, и стандартизированный параметр протеза Z-score, указывающий, на какое число среднеквадратичных отклонений
отличается площадь проходного отверстия протеза от площади нативного (нормального) аортального клапана. В работе подчеркивается
актуальность задачи персонального подбора размеров и типа протеза для каждого больного и подтверждается необходимость поиска новых
конструктивных решений протезов клапанов сердца.
Ключевые слова: механические протезы клапанов сердца, конструктивный стеноз, эффективность конструктивной формы протеза, запирающие элементы, полнопроточный аортальный механический протез клапана сердца.
Введение
При имплантации механического протеза клапана
сердца (ПКС) конструктивные элементы протеза —
пришивная манжета, стенки корпуса, запирающие элементы — занимают часть полезной площади отверстия
фиброзного кольца, что приводит к повышению транспротезных градиентов, скоростей кровотока и изменению
структуры течения крови. Названные виды гемодинамических возмущений характеризуют собой признаки
конструктивного стеноза. Они особенно заметны у протезов малых диаметров (<23 мм) в сочетании с большой
площадью поверхности тела пациента (ППТ >2,0 м2).
Конструктивный стеноз присущ всем типам механических клапанов сердца и наблюдается, прежде всего, в аортальной позиции. Выраженность гемодинамических признаков стеноза может быть снижена путем оптимизации
конструктивного решения ПКС: увеличения площади
проходного отверстия (Аотв.ПКС, см2) за счет уменьшения
толщины стенок корпуса протеза и изменения формы
L.A. Bockeria, O.L. Bockeria, A.A. Fadeev, O.A. Makhachev, T.I. Kosareva, I.I. Averina
Bakoulev Center for Cardiovascular Surgery, Moscow, Russian Federation
The assessment of mechanical heart valves stenosis
in adults after Aortic Valve Replacement: the advantage
of full-flow design of mechanical valve
The analysis of transprosthetic hemodynamics in adults after aortic valve replacement in the Bakoulev Center for Cardiovascular Surgery in 2007–
2010 demonstrated the hemodynamic advantage of the concept of new full-flow mechanical aortic valve prosthesis «CorBeat». Having the same size
of internal orifice and tissue annulus diameters, the values of transprosthetic parameters (peak and mean gradients, blood flow velocities) through
«CorBeat» were close to physiological values of transvalvular native aortic parameters and had a tendency to be not dependent on the size of prosthesis
(p =0,63). In the article for the first time a morphometric database of geometric values of internal orifice area of normal native aortic valves in adults
was used taking into account both the gender and the body surface area’s of a patient. There was also used the standardized prosthesis size Z-score
which represents the number of SDs by which the internal prosthesis area differs from the mean normal native aortic valve area for the patient’s body
surface area. The article emphasizes the need of the personal selection of the size and the type of prosthesis for any patient as well as the need for new
design development of prosthetic heart valves.
Key words: mechanical heart valve prostheses, prosthetic stenosis, prosthesis design efficiency, heart valves occluders, full-flow aortic mechanical
heart valve prosthesis.
51
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
52
пришивной манжеты. Таким путем были разработаны
модели протезов «SJM Regent» (St. Jude Medical, Inc.,
США), «Sorin Bicarbon Slimline» (Sorin Biomedica Cardio
S.p.I., Италия) и др. В новом трехстворчатом полнопроточном аортальном протезе «КорБит»* (Россия) наряду
с увеличенной площадью отверстия Аотв.ПКС принят иной
способ размещения и крепления запирающих элементов: шарнирные узлы крепления створок расположены
по периметру корпуса, что обеспечивало протезу свободу
просвета при полностью открытых створках [1].
Необходимость в разработке усовершенствованных
моделей ПКС в первую очередь продиктована исследованиями по анализу результатов повторного протезирования [2] и оценке риска последствий несоответствия
размеров протеза размеру тела пациента [3–5].
В работах по оценке качества жизни пациентов после
аортального протезирования зачастую подчеркиваются
гемодинамические преимущества других видов протезов
над механическими [6]. Задачу предупреждения проявлений конструктивного стеноза механических видов ПКС
можно решить не только путем поиска новых форм протеза, но и более продуманным, аналитическим подходом
к его выбору.
Свой способ предупреждения стеноза практикуют
хирурги: при помощи хирургического расширения корня
аорты у пациентов детского возраста можно имплантировать протез т.н. взрослого диаметра [7]. Это эффективный
способ предупреждения стеноза протеза не только у детей, но и у взрослых.
У взрослых пациентов при дилатированном фиброзном кольце аортального клапана хирург может имплантировать протез большего размера и обеспечить наименьшие возможные значения градиентов. Однако у больных
с узкими фиброзными кольцами гемодинамические свойства протеза, и без того уступающие нативному клапану,
могут оказаться критически недостаточными для обеспечения требуемых параметров кровотока.
Установлено, что чем больше диаметр корня аорты
и ниже значения среднего транспротезного градиента
давления в ранние сроки после протезирования, тем
лучшим оказывается прогноз [8]. Тем не менее, никакой
современный протез с улучшенными функциональными
свойствами не в состоянии обеспечить низкие значения
градиента, если при выборе размера протеза не будет соответствия между геометрической площадью отверстия
протеза и площадью поверхности тела и пола пациента
[9]. Поэтому попытки создавать рейтинги механических
протезов только на основе их конструктивных характеристик не оправданы [10].
Протезы с малой площадью проходного отверстия
Аотв.ПКС коррелируют и с увеличением операционной
летальности после изолированного протезирования. При
выборе протезов с большей площадью летальность снижается по мере увеличения площади поверхности тела
больного [11, 12]. Также при этом снижаются транспротезные показатели гемодинамики. На выбор размера
протеза могут повлиять кальциноз фиброзного кольца
и предпочтения хирурга.
Цель исследования: оценить конструктивный стеноз
механических протезов клапанов сердца у взрослых пациентов путем сопоставления величин геометрических пло-
щадей проходного отверстия протезов с нормативными
величинами площади проходного отверстия аортального
нативного клапана человека, исходя из значений площади поверхности тела и последующего анализа транспротезной гемодинамики.
Пациенты и методы
Участники исследования
Исследование проводилось в НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН на базе отделения хирургического лечения
интерактивной патологии в 2007–2010 гг. Взрослым пациентам в возрасте 49,7±14,6 лет в аортальную позицию имплантировали механические дисковые «МИКС»
(n =34), двустворчатые «ATS» (n =8) и новые полнопроточные трехстворчатые протезы «КорБит» (n =17). Группа
сравнения пациентов (n =5) была сформирована по базе
данных 2007 г. из пациентов с субаортальным мембранозным стенозом без протезирования аортального клапана.
После хирургического устранения причины стеноза за
пациентами группы сравнения проводили динамическое
наблюдение, фиксируя градиенты и максимальную скорость кровотока на аортальном клапане.
Методы исследования
Для оценки значений Аотв.ПКС (см2) протеза в процентном отношении от нормативных значений площадей
проходного отверстия аортального нативного клапана
были использованы морфометрическая база данных Scott
B. Capps, Ronald C. Elkins, David M. Fronk, 2000 [13] для
аортальных и легочных клапанов сердца и безразмерный
параметр протеза Z-score, равный числу стандартных отклонений, на которые отличается площадь проходного
отверстия выбранного для пациента протеза от среднего
арифметического значения площади отверстия нативного
клапана в норме, Аотв. АК (см2):
Z-score = (Аотв.ПКС – Аотв.АК) SD,
где SD — величина одного стандартного отклонения
от среднего значения Аотв.АК [14].
Значения Z-score и величины площадей проходного
отверстия исследуемых механических протезов «МИКС»
и «ATS» (в % от нормы) с учетом пола и площади поверхности тела пациента выбирали по таблицам значений
Z-score и площадей проходного отверстия для механических аортальных протезов [15, 16]. Для протезов «КорБит» характеристики проходного отверстия определяли
по конструкторской документации изготовителя; значения параметра Z-score принимали по таблицам значений
Z-score для дисковых протезов «МИКС» (геометрические
размеры клапанов практически одинаковы для всех размеров).
Тяжесть состояния пациентов оценивали по шкале
EuroSCORE [17].
Эхокардиографическая оценка
Обследование больных проводили на ультразвуковых
сканерах «Vivid S6» и «Vivid 7» (GE, США). Измерение
диаметра фиброзного кольца аортального клапана вы-
* В лаборатории полимеров НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН в 2005–2007 гг. проводились работы по созданию новых конструктивных решений протезов клапанов и стендовые испытания моделей клапана со свободным просветом, послужившие, по предложению
акад. Л.А. Бокерия, основой для разработки аортального механического полнопроточного трехстворчатого клапана «КорБит» (патент
РФ № 2370245 от 19.11.2007).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
полняли по стандартной методике ультразвуковой диагностики: по длинной оси левого желудочка (ЛЖ) в фазу
систолы при полностью открытых створках клапана.
Максимальные, средние и интегральные линейные
скорости кровотока на выводном отделе ЛЖ и аортальном протезе (VTIволж, VTIпротез), пиковые и средние значения градиентов давления определяли в импульсном
волновом (PW) и постоянном волновом (CW) допплеррежиме. Функциональное состояние ЛЖ оценивали по
значениям конечносистолического (КСО) и конечнодиастолического (КДО) объемов. Фракцию выброса (ФВ)
левого желудочка (в %) определяли по формуле:
ФВ = (КДОЛЖ – КСОЛЖ)/КДОЛЖ
Хирургическая техника
Протезирование аортального клапана всем пациентам
выполнялось в отделении хирургического лечения интерактивной патологии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН
в период с 2007 по 2010 гг. по стандартной методике: путем срединной стернотомии, канюлирования полых вен
и восходящей аорты. Доступ к аортальному клапану осуществлялся через аортотомный разрез выше комиссур
с продолжением к середине некоронарного синуса. После иссечения пораженного клапана и наложения швов
измеряли диаметр фиброзного кольца с помощью набора
обтураторов. Имплантацию протезов осуществляли интрааннулярным способом; протезы через пришивную манжету
подшивали к фиброзному кольцу П-образными швами.
Механические протезы
Было имплантировано 34 дисковых клапана «МИКС»
(1 протез размером 19 мм, 2 — 21 мм, 13 — 23 мм, 17 —
25 мм и 1 протез — 27 мм), 8 двустворчатых протезов
«ATS» размером 23 мм (по базе данных 2007 г.) и 27 полнопроточных «КорБит» (по базе данных 2008–2010 гг.).
Для целей настоящего исследования были отобраны 17
пациентов с протезом «КорБит» (8 протезов размером
25 мм, 6 — 23 мм и 3 — 21 мм).
Антикоагулянтная терапия назначалась больным после экстубации из расчета ежедневного приема варфарина в дозе, необходимой для достижения целевых значений Международного нормализованного отношения
(МНО) 2,5–3,0.
Оценку результатов протезирования аортальных клапанов сердца после выписки производили через 1, 6
и далее через каждые 12 мес. Изучали динамику значений
транспротезных градиентов и максимальной скорости
кровотока через отверстие аортального протеза. Дополнительно оценивали структурно-геометрические показатели ЛЖ: линейные размеры, объем, массу миокарда, толщины задней стенки и межжелудочковой перегородки,
систолической функции ЛЖ в динамике относительно
исходных значений.
Статистическая обработка данных
Результаты клинических исследований, соответствующие ранним (при выписке) и отдаленным (по истечении
1 года) срокам наблюдений больных, были обработаны
с помощью описательного статистического анализа. Полученные средние значения (M) и стандартные отклонения (SD) характеристик пациентов, протезов и параметров транспротезной гемодинамики в группах больных
с протезами «МИКС», «ATS», «КорБит» и группе сравнения больных без протезирования анализировали внутри каждой из групп и между группами. Для оценки
значимости различий проводился однофакторный дисперсионный анализ. Вычисления выполняли с помощью программы «Biostatistics for Windows v. 4.03».
При значениях p <0,05 различия значений анализируемых
параметров считали статистически значимыми. Протезы
«МИКС» размером 27 (n =1), 21 (n =2) и 19 (n =1) мм
не были включены в статистическую обработку ввиду
малого объема выборок.
Результаты
В группах пациентов площади отверстия протезов
в % от нормы среднего значения площади отверстия аортального нативного клапана и соответствующие значения
Z-score оказались заметно ниже для протезов малых размеров (менее 25 мм). Так, названные показатели в группах пациентов с полнопроточным протезом «КорБит»
(табл. 1–4; рис. 1–4) имели следующие значения:
• «КорБит 25» (n =8) — Аотв.25 =95,3±5,2%,
ППТ =1,9±0,1 м2, Z-score = -0,6;
Таблица 1. Характеристики пациентов и протезов «КорБит» 21, 23 и 25 мм, параметры транспротезной гемодинамики
Характеристики
«КорБит 21»
«КорБит 23»
Пациенты:
Число пациентов
3
6
Мужчин (женщин)
3
6
Средний возраст, лет
50±13,2
40±16,9
Площадь поверхности тела, ППТ, м2
1,87±0,12
1,9±0,3
Протезы:
Диаметр отверстия протеза, мм
18
20
Геометрическая площадь отверстия протеза, ГПО, см2
2,54
3,14
то же, % от нормы
66,1±3,4
79,3±10,9
*Z-score протеза
3,7 (-4,9; -3,2)
-2,9 (-3,5; -0,6)
Транспротезные параметры кровотока:
Пиковый градиент транспротезный, мм рт.ст.
14,4±6,3
13,2±3,7
Средний градиент транспротезный, мм рт.ст.
7,0±1,4
7,1±2,2
Максимальная скорость, кровотока, м/с
1,7±0,2
1,9±0,3
«КорБит 25»
p
8
7 (1)
49,7±14,6
1,9±0,1
0,47
0,97
22
3,8
95,3±5,2
-0,6 (-1,54; +0,6)
0,42
<0,001
12,4±4,2
6,5±1,7
1,8±0,3
0,8
0,82
0,61
Примечание (здесь и в табл. 2–4). * — значение Z-score (МЕ, 95% ДИ) равняется числу стандартных отклонений (SD), на которые
площадь проходного отверстия выбранного для пациента протеза отличается от среднего значения площади отверстия нормального
нативного аортального клапана.
53
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
Таблица 2. Характеристики пациентов и протезов «КорБит 21» и «МИКС 23», параметры транспротезной гемодинамики
Характеристики
«КорБит 21»
«МИКС 23»
p
Пациенты:
Число пациентов
3
13
Мужчин (женщин)
3
10 (3)
50±13,2
44,3±14,2
0,54
1,87±0,12
1,8±0,2
0,57
Средний возраст, лет
Площадь поверхности тела, ППТ, м2
Протезы:
Диаметр отверстия протеза, мм
18
Геометрическая площадь отверстия протеза, ГПО,
см2
2,54
2,54
66,1±3,4
68,9±5,0
3,7 (-4,9; -3,2)
-3,7 (-4,9; -2,53)
то же, % от нормы
*Z-score протеза
18
0,38
Транспротезные параметры кровотока:
Пиковый градиент транспротезный, мм рт.ст.
<0,001
14,4±6,3
27,1±3,8
Средний градиент транспротезный, мм рт.ст.
7,0±1,4
12,2±2,9
0,01
Максимальная скорость, кровотока, м/с
1,7±0,2
2,6±0,2
<0,001
Таблица 3. Характеристики пациентов и протезов «КорБит 23» и «МИКС 25», параметры транспротезной гемодинамики
Характеристики
«КорБит 23»
54
«МИКС 25»
p
Пациенты:
Число пациентов
6
Мужчин (женщин)
Средний возраст, лет
Площадь поверхности тела, ППТ,
м2
17
6
17
40±16,9
45,9±16,2
0,45
1,9±0,3
2,0±0,2
0,37
Протезы:
Диаметр отверстия, мм
Геометрическая площадь отверстия протеза, ГПО, см2
то же, % от нормы,
*Z-score протеза
20
20
3,14
3,14
79,3±10,9
76,3±4,9
-2,9 (-0,6; -3,5)
-2,9 (-1,44; -3,5)
0,36
Транспротезные параметры кровотока:
<0,001
Пиковый градиент транспротезный, мм рт.ст.
13,2±3,7
20,9±3,2
Средний градиент транспротезный, мм рт.ст.
7,1±2,2
10,9±3,0
0,01
Максимальная скорость, кровотока, м/с
1,9±0,3
2,3±0,2
0,002
Таблица 4. Характеристики пациентов и протезов «КорБит» 21и ATS 23 параметры транспротезной гемодинамики
Характеристики
«КорБит 21»
ATS 23
p
Пациенты:
Число пациентов
3
Мужчин (женщин)
3
7 (1)
50±13,2
30,7±14,7
0,07
1,87±0,12
1,8±0,2
0,59
18,8
0,78
Средний возраст, лет
Площадь поверхности тела, ППТ,
м2
8
Протезы:
Диаметр отверстия протеза, мм
18
Геометрическая площадь отверстия протеза, ГПО,
то же, % от нормы
*Z-score протеза
см2
2,54
2,56
0,45
66,1±3,4
68,6±9,1
0,66
- 3,7 (-4,9; -3,2)
-3,6 (-0,88; -4,9)
0,38
Транспротезные параметры кровотока:
Пиковый градиент, мм рт.ст.
14,4±6,3
24,5±6,0
0,036
Средний градиент, мм рт.ст.
7,0±1,4
14,0±4,5
0,03
Максимальная скорость кровотока, м/с
1,7±0,2
2,3±0,2
0,002
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
1,4
«ATS 22»
80
2,2
2,4
75
70
«МИКС 25»
65
-2
-3
р=0,38
-4
«МИКС 23»
60
«ATS 23»
-5
55
«МИКС 21»
-6
50
1,6
1,8
2
2,2
2,4
Площадь поверхности тела, м2
2,6
Площадь поверхности тела, м2
«МИКС 23»
«КорБит 21»
Рис. 1. Зависимости «площадь проходного отверстия протеза
в % от нормы – площадь поверхности тела, м2» после замены
аортального клапана у взрослых больных протезами «МИКС»
и «ATS».
«ATS 23»
Рис. 2. Зависимости «Z-score механического клапана – площадь
поверхности тела, м2» после замены аортального клапана у взрослых больных протезами «КорБит 21», «МИКС 23» и «ATS 23».
4
60
р=0,037
50
40
30
20
10
0
1,6
1,8
2
2,2
2,4
Площадь поверхности тела, м2
«КорБит 21»
«МИКС 23»
Максимальная скорость транспротезного
потока, м/с
Пиковый транспротезный градиент, mmHg
2
-1
85
1,4
1,8
«МИКС 27»
90
1,4
1,6
0
95
Значения Z-score
Площадь отверстия протеза (% от нормы)
100
55
3
1
2
2
3
р=0,63
1
17
19
4
32
23
25
27
28
Размер протеза, мм
«ATS 23»
Рис. 3. Зависимости «пиковый транспротезный градиент,
mmHg – площадь поверхности тела, м2» после замены аортального клапана у взрослых больных протезами «КорБит 21»,
«МИКС 23» и «ATS 23».
Рис. 4. Зависимости «максимальная скорость транспротезного
кровотока, м/с – посадочный размер протеза, мм» после замены
аортального клапана у взрослых больных дисковыми протезами
«МИКС» (1), двустворчатыми «ATS» (2), полнопроточными
протезами «КорБит» (3) и у больных без протезирования после
устранения субаортального стеноза (4).
• «КорБит 23» (n =6) — Аотв.23 =79,3±10,9%,
• «МИКС 21» — Аотв.21 =55,2% ППТ =1,92 м2,
• «КорБит 21» (n =3) — Аотв.21 =66,1±3,4%,
• «МИКС 27» — Аотв.27 =91,6% ППТ =2,02 м2,
ППТ =1,9±0,3
м2,
Z-score = -2,9;
ППТ =1,87±0,12 м2, Z-score = -3,7.
В группах с дисковым протезом «МИКС» (см. табл. 2, 3;
рис. 1–4):
• «МИКС 25» (n =17) — Аотв.25 =76,3±4,9%,
ППТ =1,9±0,1 м2, Z-score = -2,9;
• «МИКС 23» (n =13) — Аотв.23 =68,9±5,0%,
ППТ =1,8±0,2 м2, Z-score = -3,7;
В группе с двустворчатым протезом «ATS» (см. табл. 4;
рис. 1–4):
• «ATS 23» (n =8) — Аотв.23 =68,6±9,1%,
ППТ =1,8±0,2 м2, Z-score = -3,6.
Те же показатели для протезов, не включенных в статистическую обработку ввиду недостаточности объемов
выборок, составили следующие значения:
• «МИКС 19» — Аотв.19 =51,1% ППТ =1,57 м2,
Z-score = -5,07;
Z-score = -6,67;
Z-score = -1,09;
Зависимости значений площади (в % от нормы) проходного отверстия протезов «МИКС» и «ATS» от площади
поверхности тела пациентов представлены на рис. 1.
Сравнение характеристик протезов и показателей
транспротезной гемодинамики в настоящей работе проводили для протезов с одинаковой (или близкой к таковой) геометрической площадью Аотв. ПКС, что позволило
более точно определить роль запирающих элементов
в оценке конструктивного стеноза разных типов ПКС.
Так, например, в одну группу входили пациенты с протезами «КорБит 21», «МИКС 23» и «ATS 23».
На рис. 2 представлены кривые «Z-score – ППТ
(м2)», свидетельствующие о том, что протезы «КорБит
21», «МИКС 23» и «ATS 23» располагаются в одной области значений Z-score при значениях ППТ от 1,75 до
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
Таблица 5. Параметры кровотока у пациентов с протезами «КорБит 21, 23, 25» и в группе сравнения после устранения субаортального
мембранозного стеноза
Характеристики
Число пациентов
Мужчин (женщин)
Средний возраст, лет
Площадь поверхности тела, ППТ, м2
Группа сравнения
(без протезирования)
Пациенты:
5
4 (1)
25±11,9
1,76±0,13
Параметры кровотока до/после операции:
Пиковый градиент, мм рт.ст.
69,2±40,9 / 15,8±4,7
Средний градиент, мм рт.ст.
32,6±19,4 / 7,9±3,1
Максимальная скорость кровотока, м/с
56
2,0 м2. Значения площадей отверстия для этих клапанов
(в % от нормы) практически не отличаются между собой:
при межгрупповом сравнении протезов «КорБит 21» и
«МИКС 23» (табл. 2; р =0,38), «КорБит 21» и «ATS 23»
(табл. 4; р =0,66). Характеристики пациентов и параметры
транспротезной гемодинамики протезов «КорБит 23» и
«МИКС 25» приведены в табл. 3.
При оценке транспротезных параметров кровотока
установлено, что кривые зависимостей «пиковый транспротезный градиент (мм рт.ст.) – ППТ (м2)» отличаются
существенно и формой и значениями пикового градиента
в интервале значений ППТ от 1,5 до 2,3 м2. Из рис. 3
видно, что в интервале общих значений ППТ пиковый
градиент составил 14,4±6,3; 24,5±6,0 и 27,1±3,8 мм рт.
ст., соответственно, для протезов «КорБит 21», «ATS
23» и «МИКС 23» («КорБит»–«МИКС» — р =<0,001;
«КорБит»–«ATS» — р =0,036) при одинаковой геометрической площади проходного отверстия.
Группа сравнения пациентов (без протезирования)
после удаления субаортального мембранозного стеноза
продемонстрировала идентичные с полнопроточными
клапанами «КорБит» гемодинамические параметры кровотока (табл. 5). Значения пиковых (р =0,3), средних
градиентов давления (р =0,35) и максимальной скорости
кровотока в м/с (р =0,5) оказались достоверно близкими.
На рис. 4 представлены кривые зависимостей «максимальная скорость транспротезного кровотока (м/с) —
посадочный размер протеза (мм)» через 12 мес после
замены аортального клапана у больных механическими
протезами «МИКС», «ATS» и «КорБит» и после устранения мембранозного стеноза (прямая 4 в виде точек,
см. рис. 4).
Обсуждение
Новое конструктивное решение протеза «КорБит»
предоставило редкую возможность понять роль запирающих элементов в оценке эффективности протеза у
индивидуального пациента с определенной площадью
поверхности тела. Назначение протеза клапана сердца —
беспрепятственно пропускать кровоток без потерь энергии и увеличения постнагрузки на миокард ЛЖ. Важно,
чтобы при этом максимальные значения скоростей были
4,2±1,6 / 1,7±0,3
Пациенты с протезами
«КорБит 21, 23 и 25»
17
16 (1)
46,5±14,9
1,89±0,17
14,4±6,3
13,2±3,7
12,4±4,2
7,0±1,4
7,1±2,2
6,5±1,7
1,8±0,3
1,9±0,3
1,7±0,2
p
0,13
0,31
0,35
0,52
близки к нормальным физиологическим, а возможность
возникновения турбулентных течений крови была минимизирована [18]. Основные требования к протезам
клапанов сердца, как они формулируются сегодня, заключаются в том, чтобы сберегать структуру транспротезного потока, учитывая тем самым необходимость создания благоприятных условий для ремоделирования ЛЖ и
регресса массы миокарда [19].
В работе, посвященной сравнительной оценке функциональной эффективности полнопроточного механического протеза «КорБит» и двустворчатого механического
протеза «Sorin Bicarbon», за критерий эффективности
ПКС принимали величину эффективной площади отверстия протеза (ЭПО, см2) [20]. Ее значения определяли как
на доклиническом этапе при испытании ПКС на стенде,
так и при эхокардиографическом обследовании пациентов после аортального протезирования.
В настоящей работе для всех исследуемых протезов
принят критерий фиксированных значений геометрической площади отверстия (ГПО, см2). При этом размер
Аотв. ПКС каждого из протезов соотносили с нормативным
размером Аотв. АК аортального нативного клапана в соответствии с ППТ пациента. Площадь поверхности тела —
именно тот показатель физического развития человека,
с которым может быть соотнесен размер (диаметр, площадь) отверстия нативного клапана [14]. Этот показатель
учитывался и при анализе транспротезных параметров
гемодинамики.
Выбор геометрической характеристики площади отверстия ПКС был продиктован известными причинами:
зависимостью значений ЭПО от характера и формы кровотока; отсутствием фиксированных значений ЭПО; большим разбросом их значений даже для одного типа протеза клапана; различиями клинических значений ЭПО
в покое и при нагрузке; ограниченностью имеющихся
in vitro данных ЭПО по каждому виду протеза и размеру,
их недостаточной точностью и пр. Выбор геометрической
характеристики облегчал и оценку статистической значимости различий между параметрами транспротезной
гемодинамики в исследуемых группах пациентов. Наконец, выбор геометрических значений площади ПКС был
оправдан еще и тем, что в здоровой популяции размеры
Аотв. АК нативных клапанов отличаются вариабельностью
именно геометрических значений [11, 12].
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
При анализе данных пациентов с протезами «КорБит»
21, 23 и 25 мм (см. рис. 4) была обнаружена тенденция
к относительной независимости параметров транспротезной гемодинамики от посадочного размера, диаметра внутреннего отверстия и площади отверстия нового
типа механического протеза. Этот результат объясняется
способом крепления запирающих элементов в новом
клапане — по периметру выходного отверстия протеза,
что позволило обеспечить ему необходимую полноту просвета в аортальной позиции в систолическую фазу работы
левого желудочка.
Ограничения и преимущества исследования
В настоящем исследовании использованы существующие базы данных, содержится общепринятый набор идентично измеряемых параметров, применяются схожие методики оценки результатов и формы их
представления. Существующая база данных по протезам МИКС и ATS послужила источником сведений
для гемодинамической оценки новых протезов. Характеристики пациентов, этиология клапанных пороков, диагностические профили больных сопоставимы.
Все пациенты проходили диагностику, хирургическое
лечение и послеоперационные наблюдения в одном и том
же клиническом отделении НЦССХ им. А.Н. Бакулева
РАМН.
Ограничением настоящего исследования является
малое число пациентов, в первую очередь пациентов
с малыми размерами протезов. Тем не менее, при оценке
результатов исследования единичные значения транспротезных параметров кровотока, полученные для пациентов с дисковыми протезами МИКС размером 19, 21
и 27 мм, оказались клинически значимыми. Несмотря
на малые объемы выборок при построении графических
зависимостей, транспротезные параметры этих протезов
располагались на той же кривой, что и протезы размерами
23 и 25 мм с большими объемами выборок. Это позволило
при анализе зависимостей, представленных на рис. 4, всетаки учесть их в качестве данных, характеризующих проявления стеноза протезов МИКС по мере уменьшения
посадочного размера.
Преимущество исследования состоит в том, что для
оценки протезов впервые была использована наиболее
полноценная в медицинской литературе база морфометрических данных о нормальных размерах нативного аортального клапана здорового человека. Особенностью этой
базы является то, что среднее нормальное значение M каж-
дого размера клапана и величина стандартного отклонения SD оценены с помощью регрессионного анализа данных нормального пациента с учетом площади поверхности
его тела.
Хотя общее число протезов «КорБит» и номенклатура их размеров были ограничены рамками клинических
исследований, тем не менее ряд пациентов пришлось
исключить из исследования еще на ранних сроках после
протезирования ввиду несоответствий между размерами
ППТ пациента и протеза. Часть пациентов с протезами
«КорБит» оказались потерянными для исследования изза отдаленности мест их проживания, отсутствия связи
и невозможности получения персональных данных.
Заключение
Механические протезы обладают геометрическими
характеристиками, приводящими к гемодинамическим
признакам конструктивного стеноза, который характеризуется дефицитом геометрической площади проходного отверстия ПКС, что является причиной повышения
значений градиентов, скорости кровотока через протез
и может приводить к ухудшению клинического состояния
больного после протезирования.
Для нового типа механических полнопроточных протезов «КорБит» значения транспротезных градиентов
и максимальных скоростей кровотока оказались достоверно ниже (р =0,037) по сравнению с традиционными
дисковыми и двустворчатыми протезами, что позволяет
рекомендовать хирургу не стремиться к выбору максимально возможного размера нового типа протеза «КорБит» при замене аортального клапана.
Критериями выбора размеров и типа протеза рекомендуется считать площадь поверхности тела и размер
Z-score. Перед имплантацией хирургу важно знать посадочный размер, диаметр отверстия и площадь отверстия
протеза в процентах от нормального значения.
Благодарности
Авторы выражают признательность Татьяне Юрьевне
Филиппкиной, старшему научному сотруднику отдела оптимизации диагностики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы за помощь в обработке данных и анализе
результатов исследования.
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
Патент RU 2370245 С2. Протез клапана сердца. Бокерия Л.А., Агафонов А.В., Мельников А.П., Фадеев А.А., Махачев О.А., Кузнецов В.О., Мельников Д.А. Патентообладатели
ГУ НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН (РФ), Закрытое акционерное общество «ТРИ Карбон» (РФ). Заявка № 2007142378/14;
заявл. 19.11.2007; опубл. 20.10.2009. Бюллетень изобретений
и полезных моделей. 2009; 29. 4 с.
Бокерия Л.А., Скопин И.И., Ступаков И.Н., Гудкова Р.Г.
Повторные операции на клапанах сердца. Грудная и сердечнососудистая хирургия. 2010; 6: 69–72.
Бокерия Л.А., Махачев О.А., Фадеев А.А., Нарсия Б.Е., Бондаренко И.Э., Хириев Т.Х., Панова М.С., Мельников А.П.
Соответствие/несоответствие протеза клапана сердца параметрам физического развития у детей: новый взгляд на проблему
и алгоритмы решения. Часть 2. Протезирование аортального
клапана. Детские болезни сердца и сосудов. 2009; 2: 47–53.
4.
5.
6.
7.
Дземешкевич С.Л., Стивенсон Л.У., Алекси-Месхишвили В.В.
Болезни аортального клапана. Функция, диагностика, лечение. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2004. 328 с.
Pibarot P., Dumesnil J.G. Hemodynamic and clinical impact
of prosthesis-patient mismatch in the aortic valve position and its
prevention. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 36: 1131–1141.
Орлинская В.А., Муратов Р.М., Соболева Н.Н., Бабенко С.И.,
Мацонашвили Т.Р. Сравнение качества жизни пациентов после
протезирования аортального клапана механическими протезами и аллографтами. Клин. физиол. кровообращ. 2010; 2: 35–38.
Подзолков В.П., Чиаурели М.Р., Кокшенев И.В., Самсонов В.Б., Данилов Т.Ю., Носачев А.М., Донцова В.И., Землянская И.В., Иванова О.И., Сулейманов Р.Х. Новый подход
к выполнению операции Manouguian–Seybold–Epting у больных с врожденными пороками аортального клапана. Детские
болезни сердца и сосудов. 2011; 4: 35–42.
57
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Тураев Ф.Ф. Влияние исходных анатомо-функциональных
показателей на прогнозирование результатов протезирования
аортального клапана. Клин. физиол. кровообращ. 2010; 2: 22–27.
Цискаридзе И.М., Фарулова И.Ю., Мурысова Д.В. Эхокардиографическая оценка результатов применения двустворчатых низкопрофильных протезов On-X. Непосредственный
послеоперационный период. Бюлл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева
РАМН. 2010; 11 (1): 26–34.
Akins C.W., Cary W. Results with mechanical cardiac valvular prostheses. Ann. Thorac. Surg. 1995; 60: 1836–1844.
Blackstone E.H., Cosgrove D.M., Jamieson W.R., Birkmeyer N.J., Lemmer J.H., Miller C., Butchart E.G., Rizzoli G.,
Yacoub M., Chai A. Prosthesis size and long-term survival after
aortic valve replacement. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2003;
126: 783–793.
Medalion B., Blackstone E.H., Lytle B.W., White J., Arnold J.H.,
Cosgrove D.M. Aortic valve replacement: is valve size important?
Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000; 119: 963–974.
Capps S.B., Elkins R.C., Fronk D.M. Body surface area as a predictor of aortic and pulmonary valve diameter. J. Thorac. Cardiovasc.
Surg. 2000; 119 (5): 975–982.
Kirklin J.W., Baratt-Boyes B.G. Anatomy, dimensions and terminology. In: Cardiac surgery, 2nd edition. N.-Y.: Churchill Livingstone.
1993. P. 3–60.
15. Бокерия, Л.А., Фадеев А.А., Махачев О.А., Мельников А.П.,
Бондаренко И.Э. Механические протезы клапанов сердца.
Справочн. пос. М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2012.
141 с.
16. Бокерия Л.А., Махачев О.А., Панова М.С., Филиппкина Т.Ю. Нормативные параметры клапанов сердца и магистральных сосудов (по данным морфометрических исследований). Уч. пос. для врачей. М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.
2010. 52 с.
17. Nashef S.A.M., Roques F., Michel P., Gauducheau E., Lemeshow S.,
Salamon R., the EuroSCORE study group. European system for
cardiac operative risk evaluation (EuroSCORE). Eur. J. CardioThorac. Surg. 1999; 16: 9–13.
18. Nyboe C., Funder J.A., Smerup M.H., Nygaard H., Hasenkam J.M.
Turbulent stress measurements downstream of three bileaflet heart valve
designs in pigs. Eur. J. Cardio-Thorac. Surg. 2006; 29: 1008–1013.
19. Vlahakes G.J. Mechanical heart valves: the test of time. Circulation.
2007; 116: 1759–1760.
20. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Фадеев А.А., Махачев О.А.,
Базарсадаева Т.С., Косарева Т.И., Газал Белал, Коасари А.К.
Замена аортального клапана механическим полнопроточным протезом «КорБит»: оценка его функциональной
эффективности. Бюлл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2012;
13 (2): 57–64.
58
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Бокерия Леонид Антонович, директор ФГБУ «НЦССХ им. А.Н. Бакулева» РАМН, академик РАН и РАМН
Адрес: 121552, Москва, Рублевское шоссе, д. 135; тел.: (495) 414-75-71; e-mail: leoan@heart-house.ru
Бокерия Ольга Леонидовна, доктор медицинских наук, профессор, заместитель руководителя отделения хирургического лечения интерактивной патологии ФГБУ «НЦССХ им. А.Н. Бакулева» РАМН, главный научный сотрудник
Адрес: 121552, Москва, Рублевское шоссе, д. 135; тел.: (495) 414-77-91; e-mail: soleo2003@gmail.com
Фадеев Александр Алексеевич, кандидат технических наук, заведующий лабораторией по применению полимеров
в сердечно-сосудистой хирургии ФГБУ «НЦССХ им. А.Н. Бакулева» РАМН
Адрес: 121552, Москва, Рублевское шоссе, д. 135; тел.: (495) 414-75-76; e-mail: ilissh@mail.ru
Махачев Осман Абдулмаликович, доктор медицинских наук, заведующий отделом оптимизации, диагностики
и лечения заболеваний сердечно сосудистой системы ФГБУ «НЦССХ им. А.Н. Бакулева» РАМН
Адрес: 121552, Москва, Рублевское шоссе, д. 135; тел.: (495) 414-75-61; e-mail: oamakhachev@mail.ru
Косарева Татьяна Ивановна, кандидат медицинских наук, врач лучевой диагностики рентгено-диагностического
отдела ФГБУ «НЦССХ им. А.Н. Бакулева» РАМН
Адрес: 121552, Москва, Рублевское шоссе, д. 135; e-mail: dr.cowax@rambler.ru
Аверина Ирина Ивановна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения хирургического
лечения интерактивной патологии ФГБУ «НЦССХ им. А.Н. Бакулева» РАМН
Адрес: 121552, Москва, Рублевское шоссе, д. 135; тел.: (495) 414-78-23; e-mail: averinaii@mail.ru
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
НАУЧНЫЕ СООБЩЕНИЯ
И.М. Макеева1, Ф.Ю. Даурова2, Н.В. Пятигорская1
1 Первый
Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Российская Федерация
2 Российский университет дружбы народов, Москва, Российская Федерация
Особенности оказания стоматологической
помощи иностранным студентам, прибывшим
из различных климатогеографических
регионов мира
На основании данных стоматологического обследования 420 студентов РУДН, прибывших из различных климатогеографических регионов,
разработаны рекомендации по проведению лечебных и профилактических мероприятий. При работе со студентами из стран Африки ведущая
роль отводилась профилактике кариеса. При работе со студентами из стран Ближнего Востока и Латинской Америки оказалось необходимым скорейшее лечение кариеса и его осложнений. При работе со студентами из стран Азии следовало уделить внимание профилактике
и лечению заболеваний пародонта.
Ключевые слова: распространенность и интенсивность кариеса зубов, распространенность и интенсивность заболеваний пародонта,
профилактика стоматологических заболеваний.
59
Введение
Благодаря активной интеграции российских вузов
в международную систему высшего образования, в последнее десятилетие имеет место тенденция к увеличению числа
иностранных граждан, получающих образование в Российской Федерации [1]. Большинство иностранных студентов
приезжают в Россию из развивающихся стран — Азии,
Африки, Ближнего Востока и Латинской Америки, где отмечается высокая распространенность стоматологических
заболеваний. При этом в каждом регионе имеются свои
особенности стоматологической заболеваемости, которые
необходимо учитывать при планировании лечебных и профилактических мероприятий среди иностранных студентов.
Цель исследования: провести комплексное динамическое стоматологическое обследование иностранных
студентов, прибывших из различных климатогеографических регионов мира, и определить основные направления профилактики стоматологических заболеваний
в данной группе.
Пациенты и методы
Участники исследования
В ходе исследования было проведено комплексное клинико-социальное обследование 420 иностранных студентов,
обучающихся в РУДН, в возрасте от 18 до 24 лет.
Методы исследования
Стоматологическое обследование проводили согласно
рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения (Женева, 1975). Определяли основные эпидемиологические показатели: распространенность кариеса,
индекс интенсивности кариеса (индекс КПУ, определяющий
среднее количество кариозных, запломбированных и удаленных зубов в группе), распространенность заболеваний
пародонта и индекс CPI (коммунальный пародонтальный
индекс, отражающий наличие кровоточивости, зубного камня и пародонтальных карманов). Уровень гигиены полости
рта определяли при помощи упрощенного индекса гигиены
полости рта J.C. Green, J.R. Vermillion (OHI-S). Посредством
I.M. Makeeva1, F.U. Daurova2, N.V. Pyatigorskaya1
1 I.M.
Sechenov First Moscow State Medical University, Russian Federation
Friendship University of Russia, Moscow, Russian Federation
2 Peoples’
Dental diseases prevention and treatment among foreign students
from different regions of the world
420 foreign first year students of Peoples’ Friendship University of Russia from different regions of the world were examined for oral health status.
The main dental indexes were analyzed and recommendations for dental diseases prevention and treatment were given for each region group.
For students from Africa the leading direction is caries prevention. Students from Middle East and Latin America need in caries treatment and
endodontic treatment. The main problem of students from Asia is periodontal diseases.
Key words: dental caries prevalence and intensity, periodontal disease prevalence and intensity, dental diseases prevention.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
анкетирования выявляли изменение привычного пищевого
рациона и образа жизни.
Статистическая обработка данных
Для обобщения результатов в каждой группе вычисляли
среднее значение и стандартное отклонение среднего значения для каждого индекса. Для сравнения средних значений индексов между группами рассчитывали коэффициент
Стьюдента на уровне значимости р=0,05.
Результаты
Ниже будут рассмотрены особенности стоматологической заболеваемости иностранных студентов в зависимости
от региона постоянного проживания.
Стоматологический статус студентов
из стран Африки
60
По данным зарубежных исследователей, интенсивность кариеса в странах Африки невелика. Это объясняется тем, что традиционная диета в этих странах основана на
растительной пище с низким содержанием кариесогенных
продуктов. Однако отмечается и ряд неблагоприятных
факторов: отсутствие у населения элементарных знаний
по профилактике стоматологических заболеваний, низкий
уровень гигиены полости рта, недоступность стоматологической помощи для большей части населения, недостаточное питание и снижение иммунитета [2].
По результатам нашего исследования, среднее значение
индекса КПУ у студентов из Африки составило 2,9±1,2
(К 1,8±1,3; П 0,9±0,2; У 0,2±0,1). Однако уже через 1 год
после начала обучения значение индекса КПУ возросло до
4,9±0,8. Распространенность кариеса в течение первого года
обучения возросла с 56 до 67%. Нуждаемость в эндодонтическом лечении составляла при первичном обследовании 19%,
через 1 год — 28%. Рост интенсивности и распространенности кариеса можно объяснить изменением привычного
рациона питания. Студенты отмечают уменьшение в рационе
доли свежих овощей и фруктов, увеличение частоты употребления хлеба и кондитерских изделий, полуфабрикатов, частые перекусы между основными приемами пищи. На фоне
неудовлетворительного уровня стоматологической грамотности и низкого уровня гигиены полости рта (значение индекса
OHI-S — 2,3±0,4 при первичном обследовании и 3,3±0,5 через 1 год) употребление большого количества кариесогенных
продуктов неизбежно приводит к развитию кариеса.
Распространенность заболеваний пародонта у студентов
из Африки составила 59%. Среднее значение индекса CPI в
группе — 1,0±0,1 (интактный пародонт — 41%, кровоточивость десен — 18%, зубной камень — 23%, пародонтальные
карманы до 4–5 мм — 16%, пародонтальные карманы 6 мм
и более — 2%). Через 1 год после начала обучения распространенность заболеваний пародонта достигла 72%, индекс
CPI =1,7±0,1. Увеличение распространенности заболеваний
пародонта можно связать с ухудшением гигиены полости рта
и негативным влиянием на местный иммунитет факторов
акклиматизации и адаптации.
Стоматологический статус студентов
из стран Ближнего Востока
По данным зарубежной литературы, уровень гигиены
полости рта в большинстве стран Ближнего Востока признан
неудовлетворительным. Значительная часть населения не
чистит зубы вообще, а около 50% используют традиционное
средство гигиены полости рта мисвак — палочки, изготавливаемые из корней дерева арак. Традиционная диета пред-
полагает употребление большого количества сахара, причем
повышение уровня благосостояния приводит к увеличению
ежедневного потребления кариесогенных продуктов. В большинстве стран отмечен низкий уровень знаний в области
профилактики стоматологических заболеваний, а также недостаточное стремление родителей к повышению стоматологической грамотности детей [3]. В южной части Аравийского
полуострова (особенно в Йемене) и некоторых странах Африканского Рога (Сомали, Эфиопия) распространено жевание
листьев ката, что приводит к дисфункции височно-нижнечелюстного сустава, гиперкератозу и лейкоплакии слизистой
оболочки щек [4].
При оценке уровня гигиены полости рта в начале обучения индекс OHI-S в группе студентов из ближнего Востока был равен 2,2±0,8. По данным анкетирования, только 60% студентов чистили зубы 2 раза в день. При этом
всего 5% из них использовали все обязательные средства
гигиены полости рта (зубную щетку, пасту и флосс);
8% постоянно использовали щетку и пасту и лишь изредка пользовались флоссом; 12% пользовались только щеткой и пастой; 35% респондентов использовали для чистки
зубов только мисвак. 40% респондентов чистили зубы
1 раз в день и реже, причем некоторые из них считали
применение зубного эликсира или жевательной резинки
полноценной заменой зубной щетки. Через год показатель OHI-S составил 3,1±0,6. Ухудшение гигиенического
состояния полости рта студенты объясняют недостатком
времени для ухода за полостью рта.
По результатам эпидемиологического обследования,
распространенность кариеса в группе студентов РУДН
из стран Ближнего Востока составила 87%, что соответствует высокому уровню по критериям Всемирной организации здравоохранения. Значение КПУ при первичном
обследовании — 4,9±0,8, спустя 1 год — 5,6±1,0. Незначительный прирост интенсивности кариеса объясняется тем,
что студенты из стран Ближнего Востока традиционно употребляют много кариесогенных продуктов, и принципиального изменения пищевого рациона при переезде в Россию
не происходит. Следует особенно отметить, что в структуре индекса КПУ превалирует составляющая «К» (2,3±1,1),
а нуждаемость в эндодонтическом лечении составляет 40%.
Распространенность заболеваний пародонта среди студентов из стран Ближнего Востока при первичном осмотре была равна 60%, среднее значение индекса
CPI =1,1±0,1. В течение первого года обучения значение
данного индекса возросло до 1,7±0,1.
Стоматологический статус студентов
из Юго-Восточной Азии
По данным эпидемиологических обследований, основной стоматологической проблемой в странах Юго-Восточной
Азии являются воспалительные заболевания пародонта, обусловленные неудовлетворительной гигиеной полости рта
[5]. В большинстве стран Юго-Восточной Азии имеет место
низкий уровень знаний в области профилактики стоматологических заболеваний, распространено лечение стоматологических заболеваний методами народной медицины [6].
При анализе результатов стоматологического обследования студентов из Юго-Восточной Азии был отмечен
крайне низкий уровень гигиены полости рта. Индекс
OHI-S =3,2±0,7 при первичном обследовании и 4,1±0,7
через 1 год после начала обучения. У 56% обследованных
присутствовал зубной камень. При этом всего 51% студентов соблюдали правила гигиены полости рта и чистили зубы 2 раза в день. Только 22% опрошенных хотя бы раз
в жизни обращались к врачу-стоматологу для проведения
профессиональной гигиены полости рта.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
НАУЧНЫЕ СООБЩЕНИЯ
Распространенность кариеса зубов при первичном обследовании составила 49%, что соответствует среднему уровню стоматологической заболеваемости по критериям Всемирной организации здравоохранения. Значение индекса
КПУ — 2,6±1,1. Однако в течение первого года обучения
в результате изменения привычного пищевого рациона и
увеличения частоты употребления кариесогенных продуктов
распространенность кариеса увеличилась на 9%, а его интенсивность (КПУ) — на 1,5 единицы и составила 4,1±0,9.
При первичном обследовании распространенность заболеваний пародонта была равна 68%, причем у 32% обследуемых был диагностирован пародонтит различной степени тяжести. В течение первого года обучения распространенность
и интенсивность заболеваний пародонта заметно возросла.
Так, значение индекса CPI увеличилось с 1,4±0,2 до 1,9±0,1.
детельствует о низком уровне стоматологической помощи
в данной группе. Нуждаемость в эндодонтическом лечении
составила 43%, при этом 15% обследованных требовалось
эндодонтическое лечение 4 и более зубов.
Необходимо отметить относительно высокую распространенность эрозий зубов в данной группе (10%), что
связано с традиционно высокой частотой употребления
цитрусовых.
Распространенность гингивита и пародонтита среди
студентов из Латинской Америки и Карибского региона
составила 58%. Среднее значение индекса CPI =1,2±0,1.
В течение первого года интенсивность заболеваний пародонта возросла до 1,6±0,2.
Заключение
Стоматологический статус студентов
из стран Латинской Америки и Карибского региона
По литературным данным, показатель интенсивности
кариеса в большинстве стран Латинской Америки и Карибского региона признан достаточно высоким. При этом
увеличение частоты употребления сахара и полуфабрикатов в развивающихся странах является дополнительным
фактором риска развития кариеса. Неудовлетворительная
гигиена полости рта также служит причиной высокой интенсивности заболевания пародонта в данном регионе [7].
Употребление большого количества цитрусовых в сочетании
с кислотосодержащими напитками приводит к росту распространенности эрозий зубов у детей и подростков [8].
В результате обследования студентов из стран Латинской Америки и Карибского региона уровень гигиены
полости рта в данной группе был признан удовлетворительным (OHI-S =2,0±0,7). Однако в течение первого
года обучения из-за недостатка времени и отсутствия
родительского контроля отмечается снижение уровня
гигиены полости рта (OHI-S =3,2±0,6).
У студентов из стран Латинской Америки отмечена самая высокая распространенность кариеса — 91,5%
(высокий уровень по критериям Всемирной организации
здравоохранения) и максимальное значение индекса интенсивности кариеса КПУ (7,8±1,4). При этом в структуре
индекса преобладает компонент «К» (3,6±0,9), также отмечено большое число удаленных зубов («У»=2,1), что сви-
Учитывая результаты стоматологического обследования иностранных студентов, можно дать следующие
рекомендации по оказанию стоматологической помощи
иностранным студентам из различных климатогеографических регионов.
• При работе со студентами из стран Африки необходимо уделить особое внимание профилактике кариеса.
Повышение уровня стоматологической грамотности студентов, обучение правилам гигиены полости рта и разъяснение роли рационального питания в профилактике
кариеса позволит избежать резкого роста распространенности и интенсивности кариеса после переезда в Россию.
• При работе со студентами из стран Ближнего Востока
и Латинской Америки в связи с высокой интенсивностью кариеса и его осложнений необходимо провести
скорейшую санацию полости рта и в ряде случаев
рациональное протезирование. Также следует снизить
частоту потребления кариесогенных продуктов и нормализовать уровень гигиены полости рта.
• При работе со студентами из стран Азии нужно уделять
особое внимание профилактике и лечению заболеваний
пародонта. В первую очередь, необходима нормализация
уровня гигиены полости рта. Важно разъяснить студентам
роль зубных отложений в развитии заболеваний пародонта и необходимость профессиональной гигиены полости
рта при наличии зубного камня и кровоточивости десен.
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
Письменная Е.Е. Миграция иностранных студентов в Россию.
Народонаселение. 2008; 1: 77–84.
Enwonwu C.O., Phillips R.S., Ibrahim C.D., Danfillo I.S. Nutrition
and oral health in Africa. Int. Dent. J. 2004; 54 (6, Suppl. 1): 344–351.
Cleaton-Jones P. Dental caries trends in 5 to 6 year-old and 11 to 13
year-old children in two UNICEF designated regions: Sub-Saharan
Africa, and Middle East and North Africa, 1970–2000. Refuat
Hapeh Vehashinayim. 2001; 18 (1): 11–22, 75.
El-Wajeh Y.A., Thornhill M.H. Qat and its health effects. Brit.
Dent. J. 2009; 206 (1): 17–21.
5.
6.
7.
8.
Corbett E.F., Zee K.Y., Lo E.C. Periodontal diseases in Asia and
Oceania. Periodontol. 2000. 2002; 29: 122–152.
Zhu L., Petersen P.E., Wang H.Y., Bian J.Y., Zhang B.X. Oral health
knowledge, attitudes and behaviour of children and adolescents in
China. Int. Dent. J. 2003; 53 (5): 289–298.
Gjermo P., Rоsing C.K., Susin C., Oppermann R. Periodontal diseases
in Central and South America. Periodontol. 2000. 2002; 29: 70–78.
Kunzel W., Cruz M.S., Fischer T. Dental erosion in Cuban children
associated with excessive consumption of oranges. Eur. J. Oral Sci.
2000; 108 (2): 104–109.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Макеева Ирина Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапевтической стоматологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ
Адрес: Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; тел.: (499) 248-34-57; е-mail: irina_makeeva@inbox.ru
Даурова Фатима Юрьевна, кандидат медицинских наук, заведующая кафедрой терапевтической стоматологии
ГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»
Адрес: Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8, к. 1; тел.: (495) 433-27-94; е-mail: 7338246@mail.ru
Пятигорская Наталья Валерьевна, доктор фармацевтических наук, профессор, заместитель директора по научной
работе НИИ фармации ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ
Адрес: Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; тел.: (499) 128-57-55; е-mail: irina_makeeva@inbox.ru
61
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
НАУЧНЫЕ СООБЩЕНИЯ
Д.В. Кулеш1, С.И. Колесников1, В.В. Долгих1, С.В. Шойко2, Н.Н. Абашин1, А.Г. Черкашина1, Л.Н. Лебедева1
1
Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН,
Иркутск, Российская Федерация
2 Территориальный фонд обязательного медицинского страхования граждан Иркутской области,
Российская Федерация
Региональные экологические
и социально-экономические аспекты
заболеваемости подросткового населения
в условиях проживания
в промышленных центрах
62
Представлена характеристика изменений загрязнения атмосферного воздуха и показателей заболеваемости подростков в возрасте
15–17 лет, проживающих в условиях города с различной спецификой промышленных предприятий за 10-летний период. Исследована связь
динамики показателей здоровья современных подростков с социально-экономическими показателями регионального развития. Разработана
регрессионная прогностическая модель для показателя числа абсолютно здоровых подростков (I группа здоровья), установлен удельный вес
влияния на данный показатель факторов, вошедших в регрессионную модель.
Ключевые слова: загрязнение атмосферы, подростки, заболеваемость, экономические показатели, факторы.
Введение
Окружающая среда играет существенную роль в формировании здоровья населения. Для каждого возрастного периода характерны свои уровни заболеваемости
и ее структура, и это касается в первую очередь детей
и подростков в связи с онтогенезом основных регуляторных систем и интенсивностью метаболических процессов
в растущем организме [1].
Как известно, показатели состояния здоровья населения определяются экономическим, социальным положе-
нием региона, наследственными факторами и экологическими условиями жизни [2]. Вклад различных факторов
зависит от возраста, пола, индивидуальных особенностей.
Доля техногенных факторов в формировании популяционного здоровья может достигать, по мнению разных
авторов, от 15 [2] до 57% [3, 4]. Нарушения формирования
и становления различных систем детского организма, связанные с техногенным воздействием окружающей среды,
исследованы преимущественно в городах с крупными металлургическими или химическими производствами [3, 5].
Подростки составляют основной социально-экономический, трудовой, интеллектуальный и репродуктив-
D.V. Kulesh1, S.I. Kolesnikov1, V.V. Dolgikh1, S.V. Shoyko2, N.N. Abashin2, A.G. Cherkashina1, L.N. Lebedevа1
1 Scientific
Centre of the Family Health and Human Reproduction Problems, Siberian Branch of the RAMS,
Irkutsk, Russian Federation
2 Regional Fund of Obligatory Medical Insurance (Irkutsk region), Russian Federation
Regional ecological and social and economic aspects of morbidity
of the teenage population in the conditions of accommodation
in industrial centres
It is presented the characteristic changes of atmospheric air pollution and morbidity of adolescents aged 15-17 years living in urban environments
with different specificity of industrial enterprises for the 10-year period. We investigated the relationship dynamics of the indicators of the health of
modern teenagers with socio-economic indicators of regional development. A predictive model for the regression rate of absolutely healthy adolescents
(group healt I) is worked out and set the share of influence on this indicator factors included in the regression model.
Key words: atmospheric pollution, teenage population, morbidity, economic indicators, factors.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
НАУЧНЫЕ СООБЩЕНИЯ
ный резерв общества. Между тем, несмотря на относительное снижение суммарного загрязнения атмосферного
воздуха за последние годы, негативная динамика показателей состояния здоровья подрастающего поколения
в промышленных регионах является острой медикосоциальной проблемой.
Характер загрязнения атмосферного воздуха, водоисточников и почвенного покрова городов ксенобиотиками
обусловлен спецификой промышленных предприятий,
размещенных в разных климатогеографических и экономических зонах, что диктует необходимость регионального подхода при изучении степени воздействия техногенных загрязнителей и является основанием для анализа
влияния ряда социально-экономических факторов на состояние здоровья подрастающего поколения.
Если проанализировать период рождения подростков,
достигших возраста 15–17 лет в 2001–2010 гг., становится
понятно, что формирование их здоровья сопровождалось
событиями и изменениями социально-экономического
характера, начавшимися в стране более 20 лет назад.
Стало классическим утверждение о том, что преимущественное влияние на здоровье населения оказывают
условия и образ жизни (более 50%), к которым относят и социально-экономические факторы. Это позволяет
нам предположить, что события периода 1986–1995 гг.
могут влиять на формирование здоровья современных
подростков.
Цель исследования: изучить динамику показателей
заболеваемости подростков в возрасте 15–17 лет с учетом экологической характеристики атмосферного воздуха
3 промышленных центров Восточной Сибири с оценкой
доли вклада различных социально-экономических факторов в формирование показателя абсолютно здоровых
подростков на региональном уровне за 10-летний период.
Материалы и методы
Анализ уровня загрязнения атмосферного воздуха
за исследуемый период в промышленных центрах — Ангарске, Усолье-Сибирском и Шелехове — был проведен
с учетом статистических данных Росгидромета и Росстата. Анализ показателей заболеваемости осуществляли по
основным классам болезней в соответствии с МКБ-10
по данным ежегодных статистических отчетов Министерства здравоохранения Иркутской области и территориального органа Федеральной службы госстатистики
по Иркутской области. Статистически значимые различия показателей заболеваемости как по классам болезней, так и по городам выявляли при помощи критерия
χ2 (р <0,05). Установление связей уровня загрязнения атмосферы с показателями заболеваемости подростков осуществлено посредством корреляционного анализа. Для
сравнительной характеристики показателей заболеваемости проведено их ранжирование по методике 5-балльной
шкалы, предложенной в 2011 г. Е.И. Болотиным и соавт.
[6]. Установлена и оценена взаимосвязь динамики показателей здоровья современных подростков с социально-экономическими показателями развития Иркутской
области периодов 1986–1995 и 2001–2010 гг.
Для оценки степени значимости экономического аспекта в формировании показателей здоровья подросткового населения региона выполнен многофакторный регрессионный анализ с использованием методики
В.И. Юнкерова и С.Г. Григорьева [7], которая позволила
разработать прогностическую математическую регрессионную модель, отражающую влияние социально-эко-
номических факторов на показатель численности подростков-школьников I группы здоровья (абсолютно
здоровые).
Необходимо отметить, что современные подростки
рождены в период 1986–1995 гг. и на момент 2001–2010 гг.
им исполнилось 15–17 лет, что совпадает с периодом
нашего наблюдения. Период их рождения и развития
сопровождался интенсивными процессами социальных
и экономических потрясений, присущих концу 80-х –
началу 90-х гг. В исследовании также учтено обстоятельство, что с середины 80-х и до начала 90-х гг. произошли изменения в государственном статистическом
учете. Трансформировались методологические подходы
к расчету ряда показателей, характеризующих социально-экономические процессы в обществе, были введены
новые коэффициенты для их характеристики. В связи с этим при анализе использовали только социально-экономические коэффициенты с учетом периода
1986–1995 гг., сопоставимые с современным периодом.
Результаты
Краткая характеристика загрязнения
атмосферного воздуха (на примере 3 крупных
промышленных центров)
Города Ангарск, Усолье-Сибирское и Шелехов —
это населенные пункты с развитой промышленной инфраструктурой и высоким индексом загрязнения атмосферы. В течение 2010 г. значение индекса варьировало на
указанных территориях от 7 до 13 [8]. Города существенно
различаются по уровням и спектру загрязнения атмосферного воздуха [8, 9]. В Ангарске основными загрязнителями являются предприятия топливно-энергетического
комплекса и нефтехимии (окись углерода, оксиды азота,
сероводород, фенол, аммиак, углеводороды, формальдегид, бензапирен). В Усолье-Сибирском — ООО «Усольехимпром» (взвешенные вещества, сернистый газ, аммиак,
оксиды азота, фенол, бензапирен). В Шелехове ведущие
загрязнители атмосферы — предприятия по производству
алюминия и кристаллического кремния (ОАО «ИрказСуал»), а также предприятие теплоэнергетики (ТЭЦ), на
долю которых приходится до 96% суммарных выбросов
от стационарных источников города. Среди основных
примесей можно выделить вещества с преимущественно
общетоксическим действием — фтористые соединения,
диоксиды азота и серы, взвешенные вещества, оксид
углерода, формальдегид; канцерогены — бензапирен,
формальдегид; аллергены — формальдегид. Значительный вклад в потенциал опасности общетоксического
действия в окружающей среде Шелехова вносят фтористый водород (75%), фториды (16,4%), примеси тяжелых
металлов (кадмий, бериллий и др.).
Характер изменения среднегодовых показателей загрязнения атмосферного воздуха от стационарных источников указывает на увеличение степени загрязнения
в Ангарске и Шелехове и снижение объема выбросов
в Усолье-Сибирском к 2010 г. (табл. 1). Наибольший
прирост объема выбросов загрязняющих веществ из анализируемых территорий за 10-летний период (59,7%)
зарегистрирован в Ангарске, где количество суммарных
выбросов в атмосферу в 2010 г. достигло 207,4 тыс. тонн.
В Шелехове произошел прирост данного показателя на
20,2% при увеличении его в целом по Иркутской области
на 15,3%, по России — на 1,6%. В Усолье-Сибирском отмечено существенное уменьшение суммарных выбросов
за анализируемый период (на 29,9%).
63
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
Таблица 1. Динамика показателей объема выбросов в атмосферу загрязняющих веществ от стационарных источников
Территория
Выбросы в атмосферу
в 2001 г., тыс. тонн
129,9
33,9
27.7
499,2
18,8 млн тонн
Ангарск
Усолье-Сибирское
Шелехов
В целом по Иркутской области
В целом по Российской Федерации
По данным проведенного гигиенического ранжирования административных территорий с учетом
степени загрязнения среды обитания и уровня общественного здоровья, Шелехов характеризуется критической степенью напряжения гигиенической ситуации,
Ангарск — напряженной, а Усолье-Сибирское — неудовлетворительной [7, 8].
Анализ показателей и экономические аспекты
заболеваемости подростков
64
Анализ показателей первичной заболеваемости подростков в возрасте 15–17 лет, проживающих в 3 указанных муниципальных образованиях в начале исследуемого
периода (2001 г.), продемонстрировал наиболее высокий
ее уровень в Усолье-Сибирском (1238,8 на 1000 подростков в возрасте 15–17 лет, ‰), статистически значимо превышающий таковой в Ангарске (920,2‰)
и Шелехове (746,6‰) (рис. 1). Уровень общей заболеваемости подростков в данном муниципальном образовании
в 2001 г. по своей частоте превышал таковой у подростков
в 2 других исследуемых городах, а также среднеобластные
значения (рис. 2).
На первом ранговом месте в 2001 г. как в первичной, так и общей заболеваемости подростков во всех
3 промышленных центрах находились болезни органов дыхания. При этом не выявлено статистически
значимых различий между Ангарском и Усолье-Сибирским (396; 475,5‰ и 446,7; 475,1‰, соответственно), однако данные показатели статистически значимо
превышали соответствующие уровни заболеваемости
подростков в Шелехове (325,3; 349,3‰). Характерной
особенностью первичной заболеваемости подростков
г. Ангарска в 2001 г. было наиболее высокое значение
показателя числа впервые зарегистрированных случаев болезней мочеполовой системы, занимающее второе ранговое место (109,2‰), в 4,7 раза превышающее
таковое в Усолье-Сибирском (23,1‰), в 3,7 раза —
в Шелехове (29,5‰), в 1,8 раза — среднеобластной по-
1800
1557,1
1512,8
1600
1380,7
1400
1238,8
1200
990,3
1000 920,2
800,2
746,6
800
600
400
200
0
Ангарск
Усолье
Шелехов Иркутская
обл.
2001
2010
Рис. 1. Динамика показателей первичной заболеваемости подростков (на 1000 соответствующего населения).
Выбросы в атмосферу
в 2010 г., тыс. тонн
207,4
26,0
33,3
575,4
19,1 млн тонн
Темп прироста (убыли)
по сравнению с 2001 г., %
59,7
-29,9
20,2
15,3
1,6
казатель (59,3‰). По остальным анализируемым классам болезней в 2001 г. подростки Ангарска отличались
низкими, по сравнению с 2 другими городами, показателями первичной заболеваемости болезнями крови
(0,6‰), нервной системы (26,8‰) и системы кровообращения (5,0‰). На втором ранговом месте в 2001 г.
у подростков Усолья-Сибирского регистрировали болезни кожи (88,4‰), в Шелехове — болезни органов
пищеварения (51,2‰); на третьем — болезни нервной
системы (76,1‰) и системы кровообращения (31,6‰),
соответственно.
Анализ темпов роста коэффициентов первичной заболеваемости подростков к 2010 г. показал следующие
тенденции. Значение показателя впервые выявленной
заболеваемости за 10 лет в Ангарске снизилось на 13%
и составило 800,2‰, являясь наиболее низким относительно такового по Усолью-Сибирскому, Шелехову
и в целом по Иркутской области (см. рис. 1). Наибольший
прирост (в 2 раза) данного показателя был зарегистрирован для подростков Шелехова и составил 1512,8‰
в 2010 г. Первичная обращаемость с заболеваниями органов дыхания оставалась на первом ранговом месте
при максимальных ее значениях в Усолье-Сибирском
(695,36‰). По остальным анализируемым классам заболеваний число впервые зарегистрированных случаев
в 2010 г. у подростков Усолья-Сибирского оказалось
относительно низким по сравнению как с Ангарском
и Шелеховым, так и со среднеобластными значениями.
Результаты сравнительного анализа динамики показателей первичной заболеваемости подростков позволили
установить самую неблагоприятную тенденцию и значительный их рост по всем основным классам заболеваний
за 10-летний период в Шелехове. Так, болезни кожи,
органов пищеварения, нервной и мочеполовой системы
участились за данный период более чем в 5 раз. Следует
отметить, что в 2010 г. в Шелехове регистрировался высокий уровень первичной заболеваемости подростков
новообразованиями, который был значительно выше,
2500
1988,5
1893,3
2000
1500 1456,81225,4
1000
2042,7
2165,4
1570,5
1091,9
500
0
Ангарск
Усолье
2001
Шелехов
Иркутская
обл.
2010
Рис. 2. Динамика общей заболеваемости подростков (на 1000
соответствующего населения).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
НАУЧНЫЕ СООБЩЕНИЯ
чем в Ангарске и Усолье-Сибирском (10,6‰ — в Шелехове, 3,0‰ — в Ангарске и 0,3‰ — в Усолье-Сибирском),
как и болезнями мочеполовой системы (в 3,1 раза
чаще, чем в Ангарске — 154,5 и 49,3‰, соответственно;
в 6,1 раза чаще, чем в Усолье-Сибирском — 25,4‰).
При анализе показателей болезненности подростков в 2010 г. во всех исследуемых муниципальных образованиях выявлена аналогичная тенденция динамики
и уровня показателей по тем же классам заболеваний,
что и при анализе показателей впервые установленной
заболеваемости.
Результаты анализа суммарных уровней заболеваемости подростков по 5-балльной шкале за 2001 г. не продемонстрировали статистически значимых различий по
исследуемым территориям. Однако на конец исследуемого периода (2010 г.) регистрировали максимальные
значения по общему числу баллов у подростков Шелехова
(42,8 баллов), что статистически значимо выше, чем в Ангарске (24,8 баллов) и Усолье-Сибирском (16,8 баллов).
Корреляционный анализ показал наиболее тесные
связи между уровнями загрязнения атмосферного воздуха и показателями общей заболеваемости подростков,
проживающих в Шелехове. Установлены сильные положительные связи по классам болезней нервной системы (r =0,84), кожи (r =0,80), органов пищеварения
(r =0,79), мочеполовой (r =0,79) и костно-мышечной
системы (r =0,84). Для показателей общей заболеваемости подростков Ангарска отмечена прямая связь средней
силы с загрязнением атмосферного воздуха по классам болезней системы органов кровообращения (r =0,46)
и органов пищеварения (r =0,40). Сильная обратная связь
у подростков Ангарска установлена для болезней кожи
(r = -0,90), средняя обратная — для болезней органов
дыхания (r = -0,52) и слабая обратная — для новообразований (r = -0,24). У подростков Усолья-Сибирского имела
место средняя отрицательная связь по классам болезней
крови (r = -0,50), системы кровообращения (r = -0,40),
новообразований (r = -0,31) и слабая обратная связь —
для болезней органов дыхания (r = -0,26).
Таким образом, формирование здоровья подростков,
проживающих в промышленных центрах Иркутской области, в значительной степени зависит от степени загрязнения атмосферы. Это подтверждается корреляциями
показателей заболеваемости подростков и загрязнения
атмосферного воздуха за период 2001–2010 гг.
На основании данных регрессионного анализа нами
был определен удельный вес влияния и связь некоторых социально-экономических факторов с динамикой показателей заболеваемости подростков. В табл. 2
для них представлены коэффициенты корреляции показателей распространенности болезней с региональ-
ными социально-экономическими показателями 2 периодов (на момент рождения — период 1986–1995 гг.
и на момент достижения ими возраста 15–17 лет — период 2001–2010 гг.). Установлено, что на момент достижения
подростками указанного возраста, наиболее негативные
значения показателей распространенности болезней отмечены в динамике за 2005–2010 гг. Путем корреляционного анализа также обнаружена прямая средняя связь
динамики данных показателей с темпами роста доходов
на душу населения и среднемесячной номинальной заработной платы в период 1986–1995 гг. Установлено,
что сила и направленность связи в период 2001–2010 гг.
меняются на сильную и обратную, соответственно.
Эти данные свидетельствуют об инерционности процессов формирования здоровья современных подростков,
что выражается в динамике современных показателей,
распространенности болезней под влиянием различных
социально-экономических факторов. Причем сила и направление связи на момент рождения трансформируется
на противоположную по направленности и на более сильную на современном этапе.
Другая группа показателей, демонстрирующая инерционность процессов формирования здоровья подростков, — это объем основных фондов в здравоохранении,
характеризующий капиталоемкость отрасли в целом.
Чем он выше, тем отрасль наиболее обеспечена материальными ресурсами. Обнаружена прямая слабая
корреляция динамики показателей основных фондов
здравоохранения и предоставления социальных услуг
с показателями распространенности болезней у современных подростков, рожденных в период 1986–1995 гг.
Данная связь при достижении ими возраста 15–17 лет
(2001–2010 гг.) меняется на прямую сильную. В данном
случае увеличение основных фондов ведет к росту показателей общей заболеваемости, что объясняется, вероятно, расширением возможностей выявления накопленной
в предыдущие годы патологии современными методами
диагностики.
Вместе с тем необходимо отметить, что рост ресурсной
базы в регионе сопровождается ростом показателя объема реализации платных медицинских услуг в среднем
на 1 жителя. За период 2001–2010 гг. было зарегистрировано повышение данного показателя более чем в 4 раза:
1335,0 руб. в 2010 г. против 324,0 руб. в 2001 г. В период
же рождения изучаемой группы населения данный показатель увеличился в 25,4 раза. При этом корреляция
динамики данных показателей с показателями распространенности болезней у подростков за оба исследуемых
периода имела прямую направленность, а ее сила на период достижения изучаемой группой населения возраста
15–17 лет изменилась от средней к сильной.
Таблица 2. Корреляция показателей распространенности болезней у подростков в возрасте 15–17 лет, рожденных в период 1986–
1995 гг., с социально-экономическими показателями в Иркутской области в периоды их рождения (1986–1995 гг.) и достижения возраста 15–17 лет (2001–2010 гг.) (p 0,05)
Показатель
Темп роста доходов на душу населения в месяц,
в % к предыдущему году
Темп роста среднемесячной номинальной
заработной платы, в % к предыдущему году
Объем реализации платных медицинских услуг
в среднем на 1 жителя, руб.
Основные фонды здравоохранения и
предоставления социальных услуг, млн руб.
Динамика, 1986–1995 гг.
Коэффициент
Направление
корреляции, r
и сила связи
Динамика, 2001–2010 гг.
Коэффициент
Направление
корреляции, r
и сила связи
0,48
Прямая, средняя
-0,71
Обратная, сильная
0,42
Прямая, средняя
-0,77
Обратная, сильная
0,53
Прямая, средняя
0,97
Прямая, сильная
0,28
Прямая, слабая
0,96
Прямая, сильная
65
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
Данные свидетельствуют о том, что повышение показателей распространенности болезней у подростков
региона связано в т.ч. и с увеличением объема платных
услуг в здравоохранении. В данном случае необходимо
отметить, что повышение частоты оказания платных услуг ограничивает доступность медицинской помощи для
населения, что в свою очередь может послужить причиной повышения показателей, характеризующих ухудшение здоровья граждан. Причем сила данной корреляции
у изучаемого контингента населения при достижении
ими 15–17 лет увеличивается.
Данные регрессионной статистики свидетельствуют
об адекватности разработанной нами математической
модели, характеризующей формирование показателя
числа подростков-школьников I группы здоровья (абсолютно здоровые) на региональном уровне. Уравнение, описывающее данный процесс выглядит следующим
образом:
Число подростков I группы здоровья (абс.) =
-30555,1–95,7 × (X2) –721,8 × (X3) –107,0 × (X4) +
1273,5 × (X5) +1,7 × (X6) +55,1 × (X7) –23,5 × (X8)
66
В результате распределение и удельный вес влияния
на показатель абсолютно здоровых подростков в Иркутской области выглядят следующим образом: расходы
на здравоохранение из средств консолидированного бюджета на душу населения, руб. (36,3%) — прямая связь; объем реализации медицинских платных услуг в среднем на
1 жителя, руб. (34,3%) — обратная связь; темп роста численности безработных в % к предыдущему году (8,4%) —
обратная связь; степень износа основных фондов
в здравоохранении и предоставлении социальных услуг
в % (7,3%) — обратная связь; численность населения
трудоспособного возраста (4,7%) — прямая связь; численность врачей на 10 тыс. населения (4,5%) — прямая связь;
показатель инфляции (2,6%) — обратная связь; темп роста расходов на здравоохранение из средств системы ОМС
на душу населения в % к предыдущему году (1,8%) —
прямая связь.
Необходимо отметить, что влияние факторов, характеризующих расходы на здравоохранение, в данной модели превалирует, и по совокупности их доля
влияния составила 38,1%; удельный вес влияния других экономических показателей (инфляция и рост
объемов платных услуг в отрасли) — 36,9%; факторов социального характера (связанных с безработицей
и численностью трудоспособного населения) — 13,1%;
а факторов, отражающих ресурсную составляющую
в здравоохранении — 11,8%.
Обсуждение
Окружающая среда является динамичной системой, в
которой происходят качественные и количественные изменения, сопровождающиеся, в частности, уменьшением
или увеличением количества и качества загрязняющих
веществ в различных средах. Эти изменения требуют
комплексного изучения всех параметров воздействия на
состояние здоровья различных групп населения. Анализ
показателей динамики объема выбросов в атмосферу
загрязняющих веществ по 3 муниципальным образованиям Иркутской области с развитой промышленной
инфраструктурой продемонстрировал негативную тен-
денцию увеличения выбросов загрязняющих веществ
в атмосферу в Ангарске и Шелехове. Анализ показателей
заболеваемости подростков, проживающих в 3 промышленных центрах Иркутской области, позволил установить
неблагоприятные уровень и темпы роста, характерные
преимущественно для подростков Шелехова. Нарастание
негативных тенденций в состоянии здоровья подростков, проживающих в данном муниципальном образовании, за 10-летний период проявилось в существенном
статистически значимом росте показателей первичной
и общей заболеваемости, в особенности по классам новообразований, болезней костно-мышечной и мочеполовой системы. Специфика состава загрязняющих веществ
в данном населенном пункте выражается в значительном поступлении в окружающую среду фторидов и тяжелых металлов. Накопление тяжелых металлов и соединений фтора в отдельных средах и поступление их в
организм в течение длительного времени могут оказаться
одним из определяющих факторов развития патологии
мочеполовой и костно-мышечной системы. Так, при
действии кадмия критическим органом являются почки, а фтористые соединения вызывают многочисленные
нарушения формирования костно-мышечной системы
у детей и подростков.
Полученные результаты указывают на накопление
в настоящем и последующих поколениях нарушений здоровья подростков. Данная проблема является не только
медицинской, но имеет важную социально-экономическую направленность.
Установленные корреляции свидетельствуют об определенной инерционности формирования показателей,
характеризующих здоровье изучаемого контингента населения. Понимая, что современные подростки в своем развитии наряду с текущим периодом подвержены
и влиянию более ранних социально-экономических явлений в обществе, можно предвидеть последствия текущих социально-экономических процессов в будущем.
Инерционность влияния факторов социального и экономического характера на здоровье может быть различной. В итоге превалирующий удельный вес влияния
на здоровье населения старшей подростковой группы
(15–17 лет) оказывают факторы, отражающие финансовую составляющую в виде расходов на отрасль в целом, затем инфляционные процессы и объемы реализации платных медицинских услуг, социальные факторы и ресурсы
здравоохранения.
Заключение
Установленные негативные тенденции динамики
и значений показателей состояния здоровья детей подросткового возраста, особенно проживающих на территории с высокой техногенной напряженностью, требуют
пристального внимания органов власти и здравоохранения. Все более явной становится необходимость дополнительной разработки срочных и конкретных региональных программ в области сохранения, укрепления
и восстановления здоровья детей и подростков, в частности
на территориях с развитой промышленной инфраструктурой. Создание данных программ должно осуществляться
с учетом зависимости здоровья подрастающего поколения молодежи от довольно широкого спектра социальных
и экономических факторов, в т.ч. действовавших в период
раннего онтогенеза.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
НАУЧНЫЕ СООБЩЕНИЯ
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
5.
Кучма В.Р., Сердюковская Г.Н., Демин А.К. Рук-во по гигиене
и охране здоровья школьников. М.: Росс. Ассоциац. обществ.
здоровья. 2000. 152 с.
Лисицин Ю.П., Полунина Н.В. Общественное здоровье
и здравоохранение. М.: Медицина. 2002. 416 с.
Баранов А.А., Ильин А.Г. Основные тенденции динамики
состояния здоровья детей в Российской Федерации. Пути
решения проблем. Вестник РАМН. 2011; 6: 12–18.
Онищенко Г.Г. Критерии опасности загрязнения окружающей
среды. Гигиена и санитария. 2003; 6: 3–4.
Кулеш Д.В., Черкашина А.Г. Оценка риска для здоровья подростков в промышленных центрах Иркутской области. Эко-
6.
7.
8.
9.
логические проблемы больших городов: сб. научных трудов. Ч. 1.
Саратов. 2009. С. 85–88.
Болотин Е.И., Лубова В.А. Современные особенности состояния здоровья населения российского Дальнего Востока. Здравоохранение Российской Федерации. 2011; 6: 14–17.
Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистические
методы обработки данных медицинских исследований.
С.-Пб: ВМедА. 2011. 266 с.
Государственный доклад «О состоянии окружающей среды
Иркутской области в 2010 году». Иркутск. 2011. С. 50–59.
Государственный доклад «О состоянии окружающей среды
Иркутской области в 2001 году». Иркутск. 2002. С. 64–66.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Кулеш Дмитрий Владимирович, кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией проблем общественного
здоровья ФГБУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения РАМН
Адрес: 664003, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16; тел.: (83952)20-73-67; e-mail: iphr@sbamsr.irk.ru
Колесников Сергей Иванович, доктор медицинских наук, академик РАМН, главный научный сотрудник лаборатории
вспомогательных репродуктивных технологий и перинатальной медицины ФГБУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения РАМН
Адрес: 664003, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16; тел.: (83952) 20-76-36; e-mail: iphr@sbamsr.irk.ru
Долгих Владимир Валентинович, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора ФГБУ «Научный
центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения РАМН
Адрес: 664003, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16; тел.: (83952)20-73-67; e-mail: iphr@sbamsr.irk.ru
Шойко Сергей Валентинович, кандидат экономических наук, директор ГУ «Территориальный фонд обязательного
медицинского страхования граждан Иркутской области»
Адрес: 664035, Иркутск, ул. 3 Июля, д. 20; тел.: (83952) 34-19-02; e-mail: irotfoms@mccirk.ru
Абашин Николай Николаевич, кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории проблем общественного
здоровья ФГБУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения РАМН
Адрес: 664025, Иркутск, ул. Карла Маркса, д. 3; тел.: (83952) 24-03-34; e-mail: iphr@sbamsr.irk.ru
Черкашина Анна Глебовна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории проблем общественного здоровья ФГБУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения РАМН
Адрес: 664025, Иркутск, ул. Карла Маркса, д. 3; тел.: (83952) 24-03-34; e-mail: anna_glebovna@mail.ru
Лебедева Людмила Николаевна, лаборант-исследователь лаборатории проблем общественного здоровья ФГБУ
«Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения РАМН
Адрес: 664025, Иркутск, ул. Карла Маркса, д. 3; тел.: (83952) 24-03-34; e-mail: leb_46@mail.ru
67
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОЛОГИИ
А.Л. Штробля1, Л.С. Фира2, П.Г. Лихацкий2, В.П. Пыда2, Э.М. Вашкеба1, И.И. Медвидь2
2 Тернопольский
1 Ужгородский национальный университет, Украина
государственный медицинский университет им. И.Я.Горбачевского, Украина
Изучение гепатозащитных свойств
сухого экстракта из листьев абрикоса
обыкновенного на модели поражения печени
тетрахлорметаном
68
В статье приведены результаты исследования фармакологических свойств сухого экстракта из листьев абрикоса обыкновенного. Доказано,
что экстракт относится к группе «относительно безвредных» веществ, отсутствует его ульцерогенное влияние на слизистую оболочку
желудка, местнораздражающее и аллергенное действие на животных. Установлена минимально действующая доза экстракта, которая
составляет 70 мг/кг массы тела. На модели тетрахлорметанового поражения печени доказаны антиоксидантные свойства экстракта, которые выражаются в снижении активности окислительных процессов и возобновлении активности эндогенной антиоксидантной
системы. При изучении желчеобразующей и желчевыделительной функции печени в условиях токсического поражения тетрахлорметаном
подтвержден гепатопротекторный эффект данной лекарственной формы, который реализуется через повышение скорости секреции желчи
и ее объема. Доказано положительное влияние экстракта на детоксикационную функцию печени, что подтверждается сокращением длительности гексеналового сна у крыс после отравления токсикантом.
Ключевые слова: печень, сухой экстракт из листьев абрикоса, тетрахлорметан, антиоксидантные свойства, гепатопротекторная
активность.
Введение
В настоящее время большое внимание уделяют поиску и разработке высокоэффективных гепатопротекторов
среди лекарственного растительного сырья [1]. Учитывая
распространенность токсических поражений печени [2],
целесообразным и обоснованным в их лечении считают использование гепатопротекторных лекарственных
средств, которые проявляли бы антиоксидантное действие [3], корректировали нарушение метаболических
процессов и повышали активность эндогенной антиоксидантной системы.
Поскольку среди медиков и фармацевтов существует
возрастающий интерес к лекарственным растениям, наше
внимание привлек сухой экстракт из листьев абрикоса
обыкновенного, который был изготовлен, исследован
A.L. Stroblia1, L.S. Fira2, P.G. Likhatskiy2, V.P. Pyda2, E.M. Vashkeba1, I.I. Medvid2
1
2
Uzhgorod National University, Ukraine
I.Ya. Horbachevsky Ternopil State Medical University, Ukraine
Studying of hepatoprotective properties of dry extract from apricot
leaves on the model of liver lesion by tetrachloromethane
The results of the pharmacological investigation of the properties of apricot leaves dry extract are indicated in the article.
It is proved that the extract belongs to the group of «relatively harmless» substances, exclusion of the ulcerogenic effect
on the stomach, local irritating and allergenic effect on animals. It is found minimal reacting dose of the extract, which
is 70 mg/kg of body weight. On the model of liver lesion by tetrachlormethane it is proved the antioxidant properties
of the extract, which is manifested by the decreasing of the activity of oxidative processes and the resumption of the
activity of the endogenous antioxidant system. At the studying of the bile formation and bile secretion functions in the
conditions of the toxic tetrachlormethane lesion the hepatoprotective effect of the dosage form was confirmed, which was
realized by the increasing of the speed of bile secretion and its volume. It is proved a positive effect of the extract on the
detoxification function of the liver, that is confirmed by the reducing of the hexenal sleep in rats after toxicant exposure.
Key words: liver, dry extract of the apricot leaves, carbon tetrachloride, antioxidant, hepatoprotective activity.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОЛОГИИ
на содержание биологически активных веществ и стандартизирован на кафедре химии природных соединений
Национального фармацевтического университета Украины (г. Харьков) под руководством проф. В.С. Кисличенко.
Цель исследования: изучить гепатопротекторные свойства сухого экстракта из листьев абрикоса на модели тетрахлорметанового поражения печени животных.
ные тетрахлорметаном животные, получавшие экстракт из
листьев абрикоса; 4-я — пораженные тетрахлорметаном
животные, получавшие экстракт плодов расторопши .
Эвтаназию осуществляли с использованием тиопентала натрия на 4-е и 7-е сут после последнего введения
тетрахлорметана. Кровь забирали из сердца животных.
Статистическая обработка данных
Материалы и методы
Обязательной характеристикой нового лекарственного препарата являются результаты по изучению его
безвредности, что обусловило начальный этап наших исследований — изучение острой токсичности сухого экстракта из листьев абрикоса обыкновенного. Установлено,
что исследуемый экстракт по классификации токсичности веществ К.К. Сидорова [4] относится к группе
«относительно безвредных» при однократном внутрижелудочном введении (ЛД50 >15 000).
Исследования показали отсутствие ульцерогенного
воздействия сухого экстракта на слизистую оболочку
желудка и любого другого вредного влияния на состояние
желудочно-кишечного тракта.
При исследовании местнораздражающего эффекта
экстракта из листьев абрикоса было отмечено, что внесение в конъюнктивальный мешок глаза кролика 1 капли
водного раствора экстракта не вызывало видимой реакции со стороны слизистой оболочки глаза, что подтвердило отсутствие местнораздражающего действия.
В опыте на морских свинках, которым в течение 10 сут
вводили 10% водный экстракт и на 14-е сут закапывали
исследуемое средство под верхнее веко глаза, доказано отсутствие аллергической реакции при применении данной
лекарственной формы.
В эксперименте на модели тетрахлорметанового поражения печени крыс установлена минимальная действующая доза сухого экстракта из листьев абрикоса — 70 мг
экстракта на 1 кг массы тела для крысы, в пересчете
для человека она составляет 17 мг/кг массы тела.
Экспериментальные данные анализировали с помощью статистической программы «Statistica 6.0». Для
получения выводов при сравнении статистических выборок относительных переменных, после того, как однофакторный дисперсионный анализ (или дисперсионный анализ для экспериментов с данными, которые
повторяются ANOVA MR) выявил различия между экспериментальными группами, использовали критерий
Ньюмана–Кейлса [7]. Различия считали статистически
значимыми при р < 0,05, если расчитанное значение коэффициента Стьюдента превышало критическое значение
(t(95%, n=12)крит. = 2,654).
Результаты и обсуждение
Результаты исследований показали, что острое отравление животных тетрахлорметаном приводит к активации процессов свободнорадикального окисления, что
подтверждается повышением в сыворотке крови и печени
содержания ТБК-активных продуктов (ТБК — тиобарбитуровая кислота). Наивысшие показатели были зафиксированы на 7-е сут исследования, что можно объяснить
гепатотоксическими свойствами СС14, поскольку именно
этот период считается токсикогенной фазой развития
гепатита [8].
После применения экстракта содержание ТБКактивных продуктов к концу исследования в сыворотке
крови составляло 189% от нормы, что оказалось на 67%
ниже, чем у пораженных животных. Использование экстракта плодов расторопши оказалось еще более эффективным (рис. 1).
Методы исследования
С целью установления фармакологических свойств сухого экстракта из листьев абрикоса обыкновенного проводили исследования антиоксидантной и гепатопротекторной активности на модели тетрахлорметанового гепатита
у крыс. Животные получали тетрахлорметан двукратно, через день, внутрижелудочно в виде 50% масляного раствора
в дозе 1,0 мл/кг массы животного, согласно методическим
рекомендациям ГФЦ МЗ Украины [5]. Сухой экстракт из
листьев абрикоса обыкновенного животные получали ежедневно внутрижелудочно в дозе 70 мг/кг массы тела.
В качестве препарата сравнения был выбран Силибор
(экстракт плодов расторопши пятнистой производства
«Фармацевтическая компания «Здоровье», Украина), который вводили в дозе 50 мг/кг на 1% крахмальной суспензии. Значение дозы препарата сравнения выбирали,
опираясь на инструкцию к применению и используя
коэффициенты видовой чувствительности Ю.А. Рыболовлева и его метод пересчета дозы для человека на дозу
для крысы [6]. Инъекции выполняли внутрижелудочно
ежедневно в течение всего эксперимента.
Животные были разделены на 4 группы: 1-я — здоровые
животные, которым ежедневно вместо корригирующих
препаратов вводили физиологический раствор (контрольная группа; норма); 2-я — животные, которым вводили
тетрахлорметан (пораженные животные); 3-я — поражен-
300
250
200
150
100
50
0
4-е сут
7-е сут
Контрольные
Пораженные СС l4
Пораженные СС l4+экстракт
абрикоса
Пораженные СС l4+Силибор
Рис. 1. Содержание ТБК-активных продуктов в сыворотке крови
крыс после поражения тетрахлорметаном и применения корригирующих средств, %.
69
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
70
Активация процессов свободнорадикального окисления приводит к воздействию активных форм кислорода
и токсических продуктов метаболизма на белковые компоненты мембран и другие белки организма, что вызывает их деградацию и изменения в структуре [9].
Полученные результаты указывают на достоверное
увеличение в сыворотке крови содержания 2,4-динитрофенилгидразина (ДНФГ) как основного (370 нм),
так и нейтрального (430 нм) в течение всего эксперимента. Исследуемый нами сухой экстракт из листьев абрикоса
положительно повлиял на содержание продуктов окислительной модификации белков, предохраняя последние
от переокисления. На 7-е сут исследования содержание
2,4-ДНФГ (370 нм) в сыворотке крови снизилось
в 1,3 раза относительно пораженных животных, а содержание 2,4-ДНФГ (430 нм) — в 1,4 раза.
Также отмечено увеличение содержания 2,4-ДНФГ
в печени после попадания в организм животных тетрахлорметана в течение 7 сут наблюдения. К концу эксперимента содержание 2,4-ДНФГ (370 нм) под влиянием
экстракта из листьев абрикоса снизилось до 108%, после
введения в пораженный организм экстракта плодов расторопши этот показатель оказался на уровне 111%.
Известно, что активация процессов свободнорадикального окисления сопровождается глубокими изменениями в антиоксидантной системе, в частности
нарушениями ее ферментативного и неферментативного звена.
Полученные данные показали, что поступление
в организм тетрахлорметана вызывает угнетение активности ферментативного звена антиоксидантной системы. Это подтверждается снижением активности каталазы
и супероксиддисмутазы в сыворотке крови пораженных
животных (табл. 1).
На 7-е сут применения экстракта из листьев абрикоса
и Силибора активность каталазы была практически на
одном уровне и достоверно отличалась от таковой у пораженных тетрахлометаном животных.
Кроме того, нами было изучено содержание церулоплазмина и восстановленного глутатиона в сыворотке
крови крыс экспериментальных групп. К концу исследования концентрация церулоплазмина в сыворотке крови
пораженных животных выросла в 1,25 раза, содержание
восстановленного глутатиона снизилось в 1,3 раза.
После применения сухого экстракта из листьев абрикоса было зарегистрировано снижение содержания церулоплазмина на 7-е сут исследования на 10% по сравнению
с пораженными крысами. Введение в пораженный тетрахлорметаном организм экстракта плодов расторопши
привело к снижению содержания данного энзима в сыворотке крови на 16%.
Более эффективное воздействие экстракт листьев абрикоса продемонстрировал на содержание восстановленного
глутатиона — этот показатель вырос на 17% в конце эксперимента по сравнению с пораженными животными
и практически достиг уровня контрольной группы.
Данные свидетельствуют о выраженной антиоксидантной активности сухого экстракта из листьев абрикоса обыкновенного, который находится практически
на одном уровне по эффективности с известным гепатопротектором и антиоксидантом Силибором. Данное
предположение подтверждается угнетением активности
свободнорадикальных процессов в пораженном тетрахлорметаном организме и восстановлением активности
антиоксидантной системы, одной из причин которого
может быть значительное количество биологически активных веществ (фенольные соединения, каротиноиды,
органические кислоты) с антиокислительными свойствами в листьях абрикоса [10].
Установлено, что поражение крыс тетрахлорметаном
вызывает активацию процессов перекисного окисления
липидов и окислительной модификации белков, в результате чего образуется значительное количество эндогенных
токсинов. Все эти продукты оказывают токсическое влияние на клетки различных органов. В частности, изменяется
проницаемость плазматических мембран гепатоцитов. Это
подтверждается повышением в сыворотке крови активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы (табл. 2).
Поражение печени тетрахлорметаном привело к цитолизу плазматических мембран гепатоцитов, на что указывает повышение активности аланинаминотрансферазы
(АЛТ) в сыворотке крови на 27 и 50% на 4-е и 7-е сут исследования, соответственно.
Введение в организм сухого экстракта из листьев
абрикоса индуцировало нормализацию данного показателя, и к концу эксперимента активность АЛТ лишь на 13%
превышала данный показатель у животных в контрольной группе. Аналогичное по эффективности действие
на активность энзима демонстрировал экстракт плодов
расторопши.
Тенденция к повышению активности наблюдалась
после поражения тетрахлорметаном и для щелочной фосфатазы: ее активность как на 4-е, так и на 7-е сут превышала таковую у контрольных животных в 1,4 и 1,5 раза,
соответственно.
Экстракт из листьев абрикоса обыкновенного достоверно уменьшал активность щелочной фосфатазы
в сыворотке крови после поражения тетрахлорметаном во
все сроки наблюдения (на 4-е сут на 18%, на 7-е — на 40%).
Обнаруженное нами повышение активности мембранозависимых ферментов в сыворотке крови указывало
на целесообразность исследования данных показателей
Таблица 1. Активность супероксиддисмутазы и каталазы в сыворотке крови крыс, пораженных тетрахлорметаном, и после введения
экстракта из листьев абрикоса и Силибора (М±m; n =6)
Группы животных
Контрольная группа
Пораженные тетрахлорметаном
Пораженные + экстракт абрикоса, 70 мг/кг
Пораженные + Силибор, 50 мг/кг
Каталаза, мкмоль/л·с
Супероксиддисмутаза, мкмоль/л
Сроки исследования, сут
4-е
7-е
4-е
7-е
5,60±0,25
45,50±1,90
4,20±0,20*
4,00±0,18*
35,20±1,50*
32,40±1,60*
4,50±0,22
5,15±0,20**
38,50±1,65
41,60±2,00**
4,65±0,17
5,20±0,23**
40,20±1,90
43,50±2,15**
Примечание. * — достоверные различия между животными контрольной группы и пораженными тетрахлорметаном (р<0,05);
** — достоверные различия между животными, пораженными тетрахлорметаном, и животными, которые получали корригирующие
средства (р<0,05).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОЛОГИИ
Таблица 2. Активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови крыс, пораженных тетрахлорметаном, и после
введения экстракта из листьев абрикоса и Силибора (M±m; n =6)
Группы животных
Аланинаминотрансфераза,
мкмоль/л /ч
4-е
Контрольная группа
Пораженные тетрахлорметаном
Пораженные + экстракт, 70 мг/кг
Пораженные + Силибор, 50 мг/кг
7-е
0,30±0,02
0,38±0,03
0,45±0,02*
0,35±0,02
0,34±0,03**
0,32±0,02
0,31±0,03**
Аспарагинаминотрансфераза,
мкмоль/л /ч
Сроки исследования, сут
4-е
7-е
0,26±0,02
0,32±0,03
0,36±0,03*
0,32±0,02
0,30±0,03
0,30±0,03
0,30±0,03
Щелочная фосфатаза,
ммоль/л
4-е
7-е
3,55±0,16
4,85±0,12*
5,20±0,13*
4,20±0,15
3,75±0,12**
4,45±0,12
3,65±0,14**
Примечание. * — достоверные различия между животными контрольной группы и пораженными тетрахлорметаном (р<0,05);
** — достоверные различия между животными, пораженными тетрахлорметаном, и животными, которые получали корригирующие
средства (р<0,05).
в печени пораженных животных, поскольку в гепатоцитах
происходит их синтез, и основная масса энзимов локализуется именно в них.
Установлено, что после поражения ССl4 в печени
животных значительно уменьшается активность органоспецифического фермента АЛТ и составляет 64% относительно уровня контрольных животных. Введение сухого
экстракта из листьев абрикоса повысило активность АЛТ
в печени к концу эксперимента до 91% по сравнению
с нормой. Применение экстракта обусловило повышение активности щелочной фосфатазы в печени, которая
на 5% отличалась от таковой у контрольных животных
на 7-е сут исследования. Силибор проявил аналогичную
тенденцию.
Большинство поражений гепатобилиарной системы,
независимо от этиологических факторов, приводит к
значительным изменениям секреции желчи, которые усугубляются за счет повреждения мелких желчных ходов
[11]. Тетрахлорметановый гепатит сопровождался выраженным нарушением желчевыделительной функции
печени у крыс.
После поражения крыс тетрахлорметаном скорость
секреции и объем желчи у животных достоверно снижались (р <0,05), что может указывать на нарушения процессов образования желчи, связанных с цитолитическим
синдромом в печени.
Использование экстракта из листьев абрикоса обыкновенного привело к восстановлению желчевыделительной функции у крыс. Скорость секреции желчи у таких животных составляла 85% от уровня контрольной
группы, что на 20% выше показателя у пораженных
крыс (65%). Объем желчи после применения экстракта
достоверно увеличился и достиг уровня 90% от нормы, тогда как у пораженных крыс он составлял 75%
(рис. 2).
В качестве препарата сравнения при исследовании
желчевыделительной функции печени мы выбрали классический желчегонный препарат Аллохол, в составе которого присутствуют растительные биологически активные
вещества. При его использовании объем желчи у крыс,
пораженных тетрахлорметаном, находился на уровне
контрольных животных. Скорость секреции желчи при
этом незначительно отличалась от контроля.
Известно, что холестерин является предшественником желчных кислот — физиологических регуляторов
внешнесекреторной функции печени. Нарушения обмена
холестерина и образования желчных кислот наряду со
снижением транспортной способности мембран гепатоцитов считают важными причинами нарушения процессов желчеобразования и желчевыделения [12].
Через 4 сут после поражения тетрахлорметаном
в желчи животных отмечалось достоверное снижение содержания холестерина (р <0,05), которое составляло 78%
от уровня у животных контрольной группы. В сыворотке
крови данный показатель в этот же срок исследования на
62% превысил нормальные значения. Гиперхолестеринемия на фоне снижения содержания холестерина в желчи
свидетельствует о развитии синдрома холестаза в пораженном организме [13].
Применение сухого экстракта из листьев абрикоса
обыкновенного оказало эффективное влияние на процессы желчеобразования, в частности на содержание
холестерина: в сыворотке крови он оказался на 37% меньше, чем у пораженных животных, в желчи на 9% вырос
по сравнению с этими же крысами.
При изучении содержания желчных кислот в желчи
пораженных животных достоверных изменений не наблюдалось (содержание желчных кислот уменьшилось
на 10%), после применения исследуемого экстракта оно
составило 96% от нормального уровня, после применения
Аллохола — 98%.
Таким образом, поражение животных тетрахлорметаном приводит к нарушению процессов желчевыделения
и желчеобразования в организме. Сухой экстракт из
листьев абрикоса оказывает корригирующее воздействие
на эти процессы, что может быть подтверждением проявления гепатопротекторной активности данной лекарственной формы.
Учитывая важную роль процессов детоксикации
с участием монооксигеназ в обезвреживании токсических
метаболитов, мы исследовали состояние микросомальной системы окисления в условиях тетрахлорметанового
поражения печени.
120
100
80
60
40
Объем желчи
20
Скорость
секреции желчи
0
Контрольные Пораженные
Пораженные Пораженные
ССI4
ССI4 + экстракт ССI4+Аллохол
абрикоса
Рис. 2. Скорость секреции и объем желчи у крыс, пораженных тетрахлорметаном, после использования корригирующих
средств, %.
71
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
Одним из показателей функционального состояния
печени является гексеналовый сон [14]. После развития
токсического гепатита и использования корригирующих
средств регистрировали продолжительность сна животных (в мин). За окончание сна принимали переход подопытного животного из бокового положения в обычное.
Исследования проводили на 4-е сут развития гепатита.
Установлено, что на 4-е сут после последнего введения гепатотоксина время биотрансформации гексенала в
печени (продолжительность сна) было на 22 мин больше,
чем у крыс контрольной группы.
Применение сухого экстракта из листьев абрикоса
приводит к достоверному сокращению (р <0,05) продолжительности гексеналового сна. Это указывает на
восстановление активности микросомальных монооксигеназ и, как следствие, активацию дезинтоксикационной
функции печени. Применение Силибора оказало аналогичное воздействие на активность дезинтоксикационной
функции печени после поражения тетрахлорметаном;
эффективность данного препарата находилась на одном
уровне с исследуемым экстрактом.
Полученные результаты свидетельствуют о корригирующем воздействии экстракта на активность микросомальных монооксигеназ, что выражается в сокращении
гексеналового сна у животных.
Заключение
Проведенные исследования позволяют утверждать,
что сухой экстракт из листьев абрикоса нормализует
окислительные процессы в организме пораженных тетрахлорметаном животных, оказывает стабилизирующее
влияние на плазматические мембраны гепатоцитов, положительное действие на антиоксидантную систему. Все
это указывает на то, что экстракту присущи гепатопротекторные свойства. Полученные результаты могут быть
использованы в дальнейшем доклиническом изучении
сухого экстракта из листьев абрикоса с целью создания
на его основе новых гепатопротекторных средств, активность которых будет реализоваться через антиоксидантный эффект данной лекарственной формы.
ЛИТЕРАТУРА
1.
72
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Грицик А.Р., Гузьо Н.М., Посацька Н.М. Пошук лікарських
рослин, які застосовуються для лікування захворювань
гепатобіліарної системи. Фітотерапія. Часопис. 2007; 2: 47–51.
Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени.
Современные классификация, диагностика и лечение. Донецк:
Лебедь. 2002.166 с.
Королева Л.Р. Современные гепатопротекторы. Клин. фармакол. и лек. средства. 2005; 2: 35–37.
Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. Токсикология новых промышленных химических веществ. 1973; 13: 47–57.
Стефанов А.В. Доклинические испытания лекарственных
средств. Метод. рекомендац. К.: Авиценна. 2002. 568 с.
Рыболовлев Ю.Р., Рыболовлев Р.С. Дозирование веществ для
млекопитающих по константам биологической активности.
Докл. АН СССР. 1979; 247 (6): 1513–1516.
Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы
в медико-биологических исследованиях с использованием
Excel. 2001. 320 с.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Блюгер А.Ф., Карташева О.Я. Моделирование патологических процессов в печени. Упехи гепатол. Рига: Зинатне.
1983. С. 7–16.
Дубинина О.Ю. Окислювальний стрес і окислювальна
модифікація білків. Медична хімія. 2001; 3 (2): 5–12.
Пузак О.А., Упир Л.В., Кисличенко В.С. Дослідження вуглеводів листя абрикоса звичайного (Armeniaca vulgaris Lam.).
Український журнал клінічної та лабораторної медицини. 2009;
4 (2): 30–34.
Ивашкина В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей.
М.: Вести. 2002. 416 с.
Иванченкова Р.А. Хронические заболевания желчевыводящих
путей. М.: Атмосфера. 2006. 416 с.
Калинин А.В., Хазанова А.И. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. М.: Миклош. 2007. 602 с.
Гижларян М.С. Исследование функций печени методом
«гексеналового сна». Фармакология и токсикология. 1976;
3: 13–14.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Штробля Анжела Ласловна, ассистент кафедры фармацевтических дисциплин Ужгородского национального
университета, соискатель кафедры фармацевтической химии Тернопольского государственного медицинского
университета
Адрес: 88000, Украина, Ужгород, пл. Народная, д. 1; тел.: 380 (312) 61-24-36; e-mail: Angela19.12.00@mail.ru
Фира Людмила Степановна, доктор биологических наук, профессор, заведующая кафедрой фармацевтической химии
ГВУЗ «Тернопольский государственный медицинский институт им. И.Я. Горбачевского МОНмолодежьспорта
Украины»
Адрес: 46000, Украина, Тернополь, майдан Воли, д. 1; тел.: 380 (352) 52-43-37; e-mail: ludafira@mail.ru
Лихацкий Петр Григорьевич, кандидат биологических наук, доцент кафедры фармацевтической химии ГВУЗ
«Тернопольский государственный медицинский институт им. И.Я. Горбачевского»
Адрес: 46000, Украина, Тернополь, майдан Воли, д. 1; тел.: 380 (352) 52-43-37; e-mail: luhatsky@mail.ru
Пыда Виктор Петрович, кандидат фармацевтических наук, ассистент кафедры фармакологии ГВУЗ «Тернопольский
государственный медицинский институт им. И.Я. Горбачевского»
Адрес: 46000, Украина, Тернополь, майдан Воли, д. 1; тел.: 380 (352) 52-39-87; e-mail: pyda_vp@mail.ru
Вашкеба Эвелина Михайловна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры фармацевтических дисциплин
Ужгородского национального университета
Адрес: 88000, Украина, Ужгород, пл. Народная, д. 1; тел.: 380 (312)61-24-36; e-mail: vevi@meta.ua
Медвидь Ирина Игоревна, ассистент кафедры фармацевтической химии ГВУЗ «Тернопольский государственный
медицинский институт им. И.Я. Горбачевского»
Адрес: 46000, Украина, Тернополь, майдан Воли, д. 1; тел.: 380 (352) 52-43-37; e-mail: irunamedvid@mail.ru
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ЮБИЛЕИ, ПОЗДРАВЛЕНИЯ
Леонид Андреевич Ильин
Леонид Андреевич Ильин родился на Украине
(Харьков) 15 марта 1928 г.
В 1953 г. с отличием окончил военно-морской факультет 1-го Ленинградского медицинского института.
В период службы на Черноморском флоте Л.А. Ильин
был начальником медицинской службы боевого корабля, где создал первую радиологическую лабораторию.
После демобилизации работал в Ленинграде старшим
научным сотрудником медико-биологического отдела
научно-исследовательского института Военно-морского
флота СССР, затем был избран по конкурсу руководителем лаборатории радиационной защиты Ленинградского
научно-исследовательского института радиационной гигиены Минздрава РФ, а через год работы назначен заместителем директора по научной работе этого института.
По инициативе заместителя Министра здравоохранения СССР А.И. Бурназяна, Леонид Андреевич был
назначен директором и научным руководителем Государственного научного центра — Института биофизики
Минздрава СССР. За успехи, достигнутые в развитии
медицинской науки, здравоохранения и подготовке кадров, был удостоен высшей правительственной награды
СССР — ордена Ленина.
Академик РАМН Л.А. Ильин — один из наиболее
компетентных и признанных мировых авторитетов в области радиационной медицины и противорадиационной
защиты.
Основные научные исследования академика посвящены важнейшим направлениям радиационной медицины: изысканию и созданию лекарственных препаратов
и средств защиты организма от воздействия гамма-нейтронного излучения; инкорпорации радионуклидов
в организме и контактного радиоактивного загрязнения
кожных покровов, ран и ожогов; разработке медико-гигиенических проблем защиты профессионалов и населения при создании, освоении новых атомных технологий
и в случае радиационных аварий; регламентации допустимых уровней облучения человека; радиобиологии
низкоинтенсивного излучения и прогнозирования стохастических последствий радиоактивного облучения людей.
В результате научных исследований Леонида Андреевича, его учеников и сотрудников созданы, испытаны
и внедрены в отечественную практику высокоэффективные препараты для профилактики и лечения острых
радиационных поражений: например, радиопротектор
индралин в качестве средства профилактики гамма-нейтронного облучения принят в атомной промышленности
и энергетике, на атомном флоте и в других профильных
организациях. Препарат Дезоксинат рекомендован в качестве одного из эффективных средств лечения острых
радиационных поражений. В результате исследований
Л.А. Ильина для борьбы с инкорпорацией различных
радионуклидов в организме разработаны и выпускаются
лекарственные средства Альгисорб, Ферроцин, препараты стабильного йода и группа комплексонов. Известный
практикам препарат Защита является одним из наиболее эффективных средств для деконтаминации кожных
покровов от продуктов деления урана, плутония и др.
С именем Л.А. Ильина связаны разработка и внедрение в практику атомной промышленности и энергетики
специальных портативных аптечек для профессионалов
и населения с соответствующими противорадиационными препаратами для применения в случае радиационных
аварий. За идею и непосредственное участие в разработке
медико-биологических средств и специальной системы
защиты личного состава от одного из видов ядерного
оружия Леониду Андреевичу присуждена Ленинская премия (1985). Л.А. Ильин неоднократно принимал участие,
в том числе в качестве научного руководителя, в испытаниях разработанных препаратов в полигонных условиях.
Он ветеран подразделений особого риска.
Под руководством и при непосредственном участии
Л.А. Ильина разработаны отечественные регламенты аварийного облучения людей и впервые в мировой практике
(1971) — методические рекомендации по защите населения в случае аварии на ядерных реакторах. Эти разработки и дальнейшая их модификация (1983) стали основополагающими в обосновании мероприятий по защите
людей во время и после аварии на Чернобыльской АЭС.
С первых дней и в течение наиболее тяжелого периода
этой катастрофы ученый работал в очаге поражения, был
одним из руководителей медико-биологических и гигиенических работ по ослаблению последствий аварии, принимал принципиальные решения по стратегии и тактике
защиты людей.
Л.А. Ильин стал первым в мире ученым, разработавшим и обосновавшим прогноз радиологических последствий этой катастрофы, который в последующем был
подтвержден ведущими зарубежными и отечественными
специалистами.
Теоретические работы Леонида Андреевича посвящены одной из наиболее актуальных проблем радиационной медицины и гигиены — оценке реальных рисков
облучения людей и на ее основе регламентации уровней
73
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
74
низкоинтенсивного хронического облучения. Л.А. Ильиным разработана концепция «практического порога»
в радиационной эпидемиологии и гигиеническом нормировании.
Леонид Андреевич — автор и соавтор 20 монографий,
учебников, руководств и более 400 научных публикаций. Среди них такие фундаментальные монографии,
как «Основы защиты организма от воздействия радиоактивных веществ» (1977), «Радиоактивный йод в проблеме радиационной безопасности» (1972; переведена
на английский язык в 1975 г.), «Крупные радиационные
аварии: последствия и защитные меры» (2001; переведена
на японский язык в 2002; издана на английском языке
в 2004); он также является научным редактором 4-томного издания «Радиационная медицина» (1998, 2001, 2002,
2004). Монография Л.А. Ильина «Ядерная война: медико-биологические последствия» (1982, 1984), написанная
в соавторстве с Е.И. Чазовым и А.К. Гуськовой, вышла
двумя изданиями и переведена на пять языков. Эта книга
сыграла важную роль в мировой политике предотвращения ядерной катастрофы в качестве одного из первых
научных обоснований и расчетных оценок последствий
термоядерной войны, свидетельствующих о невозможности достижения победы в такой войне. Е.И. Чазов,
Л.А. Ильин и А.М. Кузин вместе с тремя американскими
учеными — Б. Лауном, Г. Миллером и Э. Чевианом —
в декабре 1980 г. в Женеве создали международное движение «Врачи за предотвращение ядерной войны». В 1985 г.
это движение было удостоено Нобелевской премии мира.
Научно-публицистическая книга Л.А. Ильина «Реалии и мифы Чернобыля» вышла двумя изданиями
в России, издана на английском и японском языках.
В этой монографии на основании собственных исследований и опыта работы в Чернобыле автор впервые
представил объективную картину медико-биологических
и психосоциальных последствий катастрофы. Учебник
Л.А. Ильина «Радиационная гигиена» (в соавторстве
с В.Ф. Кирилловым и И.П. Коренковым) стал настольной
книгой врачей и студентов, а по заключению известных
физиков, работающих в атомной области, этот учебник
может с успехом использоваться в технических вузах при
подготовке специалистов в области радиоэкологии, дозиметрии и защиты населения (премия Правительства
Российской Федерации).
Многогранна и плодотворна деятельность ученого
Л.А. Ильина: он действительный член Академии медицинских наук СССР (1978), член Президиума АМН
(1980–1984), вице-президент Академии медицинских
наук СССР (1984–1990). В течение двух сроков (1993–
2000) Л.А. Ильин избирался членом Главного комитета Международной комиссии по радиационной защите
(МКРЗ). На протяжении почти 40 лет являлся представителем СССР, затем Российской Федерации в Научном
комитете по действию атомной радиации ООН. В течение
20 лет был председателем МКРЗ СССР.
Л.А. Ильин — лауреат Ленинской премии (1985),
государственных премий СССР (1977) и Российской
Федерации (2000), дважды лауреат премий Правительства Российской Федерации в области науки и техники
(2001, 2006).
За заслуги перед страной и выдающиеся достижения
в развитии науки о действии излучения на человека Л.А. Ильин удостоен звания Героя Социалистического Труда.
До сегодняшнего дня академик РАМН Л.А. Ильин
является Почетным президентом Федерального государственного бюджетного учреждения «Государственный
научный центр Российской Федерации — Федеральный
медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна» (до 2008 г. «Государственный научный Центр — Институт биофизики» и «Клиническая больница № 6 имени
А.И. Бурназяна» Федерального медико-биологического
агентства).
Редколлегия журнала «Вестник РАМН», ученики, друзья
и коллеги сердечно поздравляют Леонида Андреевича с юбилеем и желают ему крепкого здоровья, долгих лет активной
творческой жизни и новых успехов на благо российской науки, здравоохранения и медицинского образования.
Виктор Павлович Колосов
23 марта 2013 г. исполняется 60 лет крупному ученому, одному из ведущих специалистов страны в области
пульмонологии, директору Федерального государственного бюджетного учреждения «Дальневосточный науч-
ный центр физиологии и патологии дыхания» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук,
член-корреспонденту РАМН, доктору медицинских наук,
профессору Виктору Павловичу Колосову.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ЮБИЛЕИ, ПОЗДРАВЛЕНИЯ
Виктор Павлович родился и всю жизнь прожил
на Дальнем Востоке. В 1976 г. он с отличием окончил Благовещенский государственный медицинский институт.
После обучения в клинической ординатуре (1978) и очной
аспирантуре (1983) при этом вузе досрочно защитил кандидатскую диссертацию на тему «Сравнительная оценка
эффективности различных способов бронхоскопической
санации при хроническом бронхите». Его докторская
диссертация была посвящена теме профилактики неспецифических заболеваний легких в сельской местности
Дальневосточного региона.
Почти 30 лет Виктор Павлович работает в Дальневосточном научном центре физиологии и патологии
дыхания Сибирского отделения Российской академии
медицинских наук (ранее Институт физиологии и патологии дыхания СО РАМН), занимая последовательно должности руководителя лаборатории дифференциально-диагностических методов исследования неспецифических
заболеваний легких, заместителя директора по научной
и лечебной работе и с 2005 г. — директора.
В.П. Колосов — один из лидеров отечественной
клинической и экологической пульмонологии, внесший большой вклад в развитие медицинской науки
в Дальневосточном регионе. Научные труды В.П. Колосова свидетельствуют о его широкой эрудиции, способности формировать актуальные научные программы
и организовывать работоспособные коллективы для
их эффективного решения. Результаты исследований
В.П. Колосова и его учеников, имеющие фундаментальный характер и большое прикладное значение, посвящены изучению особенностей реакции дыхательной
системы на сочетанное воздействие техногенных и экстремальных природных факторов в условиях Дальневосточного региона.
Научные изыскания В.П. Колосова по изучению
этиопатогенетических особенностей формирования
и течения неспецифических заболеваний легких
у фермеров легли в основу комплексной технологии, широко использующейся в практическом
здравоохранении при организации специализированной медицинской помощи по профилактике
и лечению болезней органов дыхания работникам данной отрасли сельского хозяйства. Под руководством
В.П. Колосова выполнены широкомасштабные исследования по эпидемиологии болезней органов дыхания
в Дальневосточном регионе, в результате которых
установлены закономерности влияния экологических и социальных факторов на состояние здоровья
и особенности клинического течения заболеваний
органов дыхания. Профессор В.П. Колосов внес большой вклад в разработку и внедрение специализированной пульмонологической помощи в сельской
местности с низкой плотностью населения, совершенствование выездных ее форм, обеспечивших решение
организационных вопросов диспансеризации пульмонологических больных и существенное повышение доступности специализированной пульмонологической
помощи. За достигнутые результаты в этой области
научных исследований и внедрение их в практику
В.П. Колосов награжден Почетной грамотой Министерства здравоохранения РФ (2000).
Виктору Павловичу удалось сформировать представление о важной роли измененной реактивности
дыхательных путей, опосредующей негативное влияние
техногенных факторов на дыхательную систему человека. В его работах убедительно показано, что частота рас-
пространенности синдрома гиперреактивности бронхов в различных популяционных группах населения
может служить критерием мониторинга экологической
напряженности и уровня резистентности организма.
Ученым установлено, что гиперреактивность дыхательных путей может запускать процесс формирования
цепи кардиореспираторных нарушений (обструкции,
ремоделирования дыхательных путей, артериальной гипертензии в малом круге кровообращения и легочного
сердца, дыхательной недостаточности), определяющих
особенности клинического течения, темпы прогрессирования, степень тяжести и исходы заболевания.
В.П. Колосов сформировал в пульмонологии новое направление, связанное с системным анализом и моделированием экзогенных влияний на дыхательную систему
человека, в рамках которого разработаны принципиально новые подходы к прогнозированию кардиореспираторных нарушений в клинической пульмонологии,
предложены технологии клинико-физиологического
прогнозирования, профилактики и лечения, защищенные патентами РФ.
В результате совместных фундаментальных исследований в области молекулярно-клеточной биологии с учеными КНР, проведенных в рамках межправительственного соглашения по научно-техническому сотрудничеству,
профессором В.П. Колосовым установлены новые механизмы гиперсекреции слизи и формирования мукоцилиарной недостаточности при хронической обструктивной
болезни легких и бронхиальной астме.
Виктор Павлович обладает крупным исследовательским потенциалом, о чем свидетельствует его высокая
научная продуктивность. Он автор более 300 научных работ, в том числе 7 методических рекомендаций для практического здравоохранения, 5 из которых утверждены
Министерством здравоохранения РФ. Им опубликовано
15 монографий. Он соавтор 40 патентов РФ на изобретения и полезные модели, 8 программ для ЭВМ,
3 информационных баз данных. Научные исследования
В.П. Колосова отмечались грантами Российского фонда
фундаментальных исследований и Министерства образования РФ.
Результаты исследований В.П. Колосова неоднократно докладывались им на крупнейших научных форумах,
в частности на ежегодных конгрессах Европейского респираторного общества, Национальных конгрессах
по болезням органов дыхания, Национальном конгрессе «Человек и лекарство», Международном конгрессе
по приполярной медицине и многих других.
В.П. Колосов обладает незаурядными организаторскими способностями, эффективно сочетает административную работу с научной и практической деятельностью.
Он является членом Европейского респираторного общества, членом исполкома Евро-Азиатского респираторного
общества, сопредседателем научной секции Российского
респираторного общества, членом Проблемной комиссии
55.11 «Физиология и патология дыхания» Научного совета по медицинским проблемам Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера РАМН, членом диссертационного
Совета ДМ 208.003.01 при Амурской государственной
медицинской академии, членом редакционных советов
научных журналов «Бюллетень физиологии и патологии дыхания», «Дальневосточный медицинский журнал»,
членом редколлегии международного журнала «Респираторная медицина». В.П. Колосов постоянно участвует
в научных форумах национального и международного
уровня. Результаты его научных исследований были пред-
75
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
ставлены, в частности, на ежегодных конгрессах Европейского респираторного общества (2006, 2009–2012),
Международном конгрессе по приполярной медицине
(Новосибирск, 2006), Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (2006–2012). В.П. Колосов является организатором крупных научных конференций
и проводимых на регулярной основе съездов врачей-пульмонологов Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера
(2007–2013).
В.П. Колосовым создана дальневосточная научная
школа пульмонологов, которая занимается вопросами
клинического моделирования и прогнозирования течения болезней органов дыхания, изучением механизмов их
формирования под влиянием факторов окружающей среды. Под научным руководством В.П. Колосова защищены
7 докторских и 29 кандидатских диссертаций.
Виктору Павловичу присущи высокая научная активность и целеустремленность. Он пользуется большим
уважением и авторитетом в научной среде и практическом здравоохранении. За заслуги в области организации и оказания лечебно-профилактической помощи
пульмонологическим больным ученому присвоено почетное звание «Заслуженный врач Российской Федерации» (2004). Научные достижения В.П. Колосова отмечены почетным званием «Заслуженный деятель науки
РФ» (2011).
Администрация и научные сотрудники Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания
СО РАМН, друзья и коллеги, редколлегия журнала «Вестник
РАМН» сердечно поздравляют Виктора Павловича и желают ему крепкого здоровья, дальнейших успехов в его многогранной деятельности.
76
Юрий Павлович Лисицын
12 марта празднует свой юбилей действительный член
Российской академии медицинских наук, доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ, почетный профессор РНИМУ им. Н.И. Пирогова, профессор кафедры общественного здоровья
и здравоохранения, экономики здравоохранения ГБОУ
ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России
Юрий Павлович Лисицын.
Юрий Павлович родился в г. Клин Московской
области. Окончил в 1952 г. лечебный факультет Первого Московского ордена Ленина медицинского института (ныне Первый Московский государственный
медицинский университет им. И.М. Сеченова). После защиты кандидатской диссертации (1955, научный
руководитель — профессор Ф.Р. Бородулин) работал
в институте организации здравоохранения и истории
медицины имени Н.А. Семашко (ныне Национальный
НИИ общественного здоровья РАМН), пройдя путь от
младшего научного сотрудника до заместителя директора по науке.
В 1963 г. Юрий Павлович был избран заведующим
кафедрой социальной гигиены и организации здравоохранения 2-го Московского ордена Ленина медицин-
ского института (ныне РНИМУ им. Н.И. Пирогова),
где трудится до настоящего времени. Работу на кафедре
Ю.П. Лисицын успешно совмещал с постами директора
Всесоюзного института научной медицинской информации — ВНИИМИ (1972–1981), директора Центрального
издательства «Медицина» (1981–1988), директора НИИ
истории медицины РАМН (1995–2000); со всей ответственностью подходит к должности консультанта в отделе
истории медицины Большой медицинской энциклопедии
(с 2001 года).
В 1966 г. Ю.П. Лисицын защитил докторскую диссертацию, в 1967 г. ему присвоено ученое звание профессора, в 1975 г. избран член-корреспондентом АМН СССР
(ныне РАМН), в 1986 г. — академиком той же академии по
отделению профилактической медицины.
Академик РАМН Ю.П. Лисицын избран почетным
и иностранным членом 9 международных и зарубежных
академий наук и обществ.
С 1957 г. Юрий Павлович является экспертом
Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), принимал участие в 23 всемирных ассамблеях здравоохранения, многих исполкомах, семинарах, конференциях этой и других национальных и международных
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ЮБИЛЕИ, ПОЗДРАВЛЕНИЯ
организаций. Ю.П. Лисицын был советником Министров здравоохранения СССР — С.В. Курашова,
Б.В. Петровского, выполнял поручения и задания Министерства здравоохранения РФ и СССР по вопросам
организации и перспектив развития медицинской помощи, участия в деятельности ВОЗ и международного
сотрудничества.
Главным делом своей жизни академик Ю.П. Лисицын продолжает считать формирование, развитие и преподавание науки и дисциплины о социальных основах здравоохранения на до- и последипломном уровнях.
По предложению Юрия Павловича, внесенному им еще
в 1973 г. и принятому на совещании заведующих профильными кафедрами в 2000 г., в соответствии с приказом Министра здравоохранения руководимая им кафедра
была переименована в кафедру общественного здоровья и здравоохранения. С этой дисциплиной органически сочетаются научные исследования Ю.П. Лисицына
по истории медицины и клиническим направлениям
(клинико-социальные исследования).
Бесспорным вкладом академика Ю.Л. Лисицына
в общественное здоровье и здравоохранение, историю
медицины стали фундаментальные труды, в том числе
в виде отдельных изданий, многие главы, разделы руководств, коллективных монографий, энциклопедий
(БМЭ, БСЭ и др.) по проблемам здоровья населения
и его обусловленности, организации медицинской помощи, анализу современных медико-биологических
и медико-социальных теорий, деятельности международных медицинских организаций, истории нервизма
и других направлений развития медицины, страхования
здоровья, ОМС, экономики, менеджмента и маркетинга
здравоохранения, социально-гигиенических аспектов
психологии, биоэтики и др.
Ю.П. Лисицыным создано учение об обусловленности здоровья на индивидуальном, групповом и популяционном уровнях, сформированы понятия «санология»
и «валеология», разработаны методология и методика
комплексных социально-гигиенических и клинико-социальных исследований, внесены предложения по совершенствованию системы первичной медико-санитарной
помощи населению и профилактики наиболее значимых
хронических заболеваний.
Ю.П. Лисицын обосновал концепцию эволюции типов и профилей патологии, социальной неоднородности
здоровья, выдвинул теорию эволюции типов патологии (эпидемического, неэпидемического, промежуточного), санологии (направления медицины о сохранении
и укреплении здоровья здоровых), зависимости здоровья
от факторов образа жизни (формирование модели обусловленности здоровья факторами риска образа жизни
(55% влияния), состояния окружающей среды (20% влияния), генетического риска (15% влияния), служб здравоохранения (10% влияния).
Юрий Павлович провел глубокий критический анализ существующих теорий медицины и здравоохранения.
Труды академика по изучению опыта зарубежного здравоохранения, деятельности ВОЗ и других международных
медицинских организаций способствовали разработке
мероприятий по оптимизации отечественной системы
здравоохранения. Юрий Павлович участвовал в разработке правительственных документов, комплексных программ и концепций развития здравоохранения.
Академиком Ю.Л. Лисицыным создана крупная
научная школа в области социальной гигиены (медицины), организации здравоохранения и истории
медицины. Под его руководством защищено более
120 кандидатских и проконсультировано свыше 65 докторских диссертаций.
Общее число научных работ Ю.П. Лисицына, включая
доклады, лекции, тезисы докладов на съездах и конференциях, превышает 720 публикаций. Среди них более
35 монографий, в том числе такие широко известные,
как «Социальная гигиена и организация здравоохранения», «Современные теории медицины», «Здоровье населения и современные теории медицины», «Алкоголизм
как социально-гигиеническая проблема», «Руководство
по социальной гигиене и организации здравоохранения», «Демографический взрыв и народонаселение»,
«Теории медицины в ХХ веке», «Здравоохранение
в ХХ веке», «Медицина и гуманизм», «Слово о здоровье», «Детерминационная теория медицины», «Страховая
медицина» и др.
Юрий Павлович всегда много внимания уделял педагогическому процессу: под его руководством и непосредственном участии подготовлена программа по дисциплине, написаны учебные пособия и опубликованы
учебники. Среди трудов Ю.П. Лисицына все основные
учебники, учебные руководства, пособия по предмету,
начиная с лекций по социальной гигиене и организации
здравоохранения, учебные руководства для студентов
и врачей, учебники последних лет, по которым с 70-х
годов обучаются студенты медицинских вузов страны и
слушатели курсов усовершенствования.
В разных медицинских вузах и РМАПО работают ученики и последователи Ю.П. Лисицына.
Академик Ю.П. Лисицын выполняет большую общественную работу: он президент конфедерации историков
медицины (преемницы Всесоюзного общества с 1973 г.),
академик и председатель Московского отделения Петровской академии наук и искусств, председатель Всероссийской независимой ассоциации по социальной медицине и организации здравоохранения, главный редактор
редакции истории медицины БМЭ, член редколлегий
2 журналов, член диссертационных Советов по защите докторских и кандидатских диссертаций по общественному здоровью и здравоохранению при ГБОУ ВПО
РНИМУ им. Н.И. Пирогова и ФБГУ «Национальный
НИИ общественного здоровья».
Ю.П. Лисицын — всемирно известный ученый, высококвалифицированный педагог, широко эрудированный
человек и выдающийся общественный деятель.
Ю.П. Лисицын удостоен государственных наград (орден Трудового Красного Знамени, два ордена «Знаки
Почета», ряд медалей), звания Заслуженного деятеля
науки Российской Федерации, дипломов, премий РАМН
имени Н.А. Семашко, Министерств здравоохранения
СССР и РФ, медалей и дипломов ВДНХ и других организаций. В 2011 г. Ученым советом ГБОУ ВПО РНИМУ
им. Н.И. Пирогова академику РАМН, профессору Лисицыну Юрию Павловичу присвоено звание «Почетный
профессор РНИМУ».
Друзья, коллеги, ученики, а также редакция журнала
«Вестник РАМН» и его читатели желают Юрию Павловичу долгих лет жизни, здоровья и дальнейших успехов
на благо медицинской науки.
77
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
Игорь Вениаминович Маев
78
27 марта 2013 года исполнилось 50 лет заведующему
кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Московского государственного медикостоматологического университета им. А.И. Евдокимова, директору Департамента медицинского образования
и кадровой политики Министерства здравоохранения
РФ, члену- корреспонденту РАМН, профессору Маеву
Игорю Вениаминовичу.
Вся трудовая деятельность И.В. Маева связана с научно-педагогической работой. В 1987 г. он с отличием
окончил лечебный факультет Московского медицинского
стоматологического института (ММСИ), защитил кандидатскую и докторскую диссертацию по современным
методам диагностики и лечению внутренних болезней.
Последовательно занимал должности ассистента, а затем
профессора кафедры пропедевтики внутренних болезней
ММСИ (ныне Московский государственный медикостоматологический университет, МГМСУ). После присвоения ученого звания профессора по кафедре пропедевтики внутренних болезней И.В. Маев избирается
на должность заведующего кафедрой гастроэнтерологии, а затем кафедры пропедевтики внутренних болезней
и гастроэнтерологии, научная школа которой сыграла
особую роль в становлении терапии как учебного предмета и направления научных исследований университета.
Основные направления научных исследований
И.В. Маева посвящены проблемам гастроэнтерологии — патологии желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, печени и билиарного аппарата. Им
предложены и внедрены в практику принципиально новые методы диагностики и лечения кислотозависимых
заболеваний — гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки и их осложнений, основанные на количественной
оценке кислотопродуцирующей функции и моторнотонических нарушений желудочно-кишечного тракта,
а также высокоинформативные критерии ультразвуковой
и молекулярно-генетической диагностики и прогноза
развития хронического панкреатита, позволившие разработать индивидуальные программы его профилактики
и лечения.
И.В. Маев провел крупные эпидемиологические исследования распространенности и особенностей течения
инфекции Helicobacter pylori в России; изучил молекулярно-генетические механизмы развития гастритических
изменений при данной патологии; разработал и внедрил
комплекс организационных и лечебных мероприятий
по совершенствованию диагностики, лечения и профилактики заболеваний, ассоциированных с возбудителем хронического гастрита и язвенной болезни, что
позволило существенно снизить показатели заболеваемости и смертности от данной патологии в России.
Приоритетными являются исследования И.В. Маева в
области диагностики H. pylori, генетических предикторов
его вирулентности, клинико-морфологических особенностей поражения различных отделов желудочно-кишечного тракта. Им были изучены основные методы
выявления бактерии, разработан и внедрен в практику
простой и высокоинформативный экспресс-метод его
обнаружения в мазках биоптатов слизистой оболочки
желудка. Профессор И.В. Маев показал, что метод полимеразной цепной реакции, по сравнению с другими
методиками, является наиболее рациональным для первичной диагностики H. pylori и контроля эффективности
эрадикации. Приоритетный характер имеют исследования по вопросам эрадикационной терапии (премия
Правительства Российской Федерации в области науки
и техники за 2006 г.). Игорем Вениаминовичем разработаны и внедрены в практическое здравоохранение методы
преодоления имеющейся у ряда штаммов антибиотикорезистентности, резервные эрадикационные схемы,
им также изучены особенности действия антисекреторных препаратов, определены прогностические критерии
их эффективности и методы индивидуального подбора
(патент РФ № 2223028 от 10.02.2004). И.В. Маев разработал и внедрил в клиническую практику лечебно-профилактических учреждений г. Москвы, МВД и ОАО РЖД
научно-обоснованную систему диагностики и лечения
заболеваний, ассоциированных с H. pylori. Результаты
клинического исследования используются при обучении
студентов и врачей на кафедрах МГМСУ.
Продолжая научные традиции кафедры, И.В. Маев
вывел кафедру в число ведущих панкреатологических
школ страны, не забывая при этом и о других направлениях гастроэнтерологии и гепатологии, на которых
кафедра также добилась определенных успехов. Подтверждением тому являются сотни научных публикаций в ведущих отечественных и зарубежных медицинских изданиях по самым актуальным вопросам медицинской науки и педагогики.
И.В. Маев — организатор и активный участник российских и международных форумов гастроэнтерологов
и гепатологов, крупный организатор научных исследований в области гастроэнтерологии в России.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ЮБИЛЕИ, ПОЗДРАВЛЕНИЯ
Отдельным научно-педагогическим достижением кафедры является выпуск в свет большого количества научных монографий, учебников и практических
руководств, среди которых следует выделить монографию в двух томах «Болезни поджелудочной железы»
(И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый; 2008), одноименное практическое руководство под редакцией тех же авторов (2009),
монографию «Хронический панкреатит» (И.В. Маев,
А.Н. Казюлин, Ю.А. Кучерявый; 2004), монографию
«Болезни двенадцатиперстной кишки» (И.В. Маев,
А.А. Самсонов; 2005), двухтомный учебник по пропедевтике внутренних болезней (2012), учебник по внутренним
болезням для стоматологов в соавторстве с Р.И. Стрюк.
Изданием указанных фундаментальных трудов, как ни чем
иным, подтверждается неразрывная связь научной школы,
возглавляемой И.В. Маевым, и истории отечественной
гастроэнтерологии.
Под руководством и при непосредственном участии
Игоря Вениаминовича разрабатывается и успешно внедряется преподавание новой учебной дисциплины —
нутрициологии.
Под его руководством сотрудниками кафедры осуществляется высококвалифицированная педагогическая,
лечебная и научная работа. На кафедре создается мощная научно-методическая база преподавания пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии (издаются
учебники и учебно-методические пособия, создается банк
данных новых контрольно-измерительных материалов).
В Игоре Вениаминовиче удачно сочетаются вдумчивость исследователя-клинициста, тонкость психолога и научная продуктивность, работоспособность,
энергия, чрезвычайная организованность, характеризующие весь его творческий путь. Данные качества позволили ему проявить себя не только как имеющего
высокий научный рейтинг блестящего клинициста,
но и как талантливого организатора, администратора
в должности проректора по учебной работе университета
и в Минздраве РФ.
Научные исследования профессора И.В. Маева неотделимы от плодотворной повседневной практической
деятельности. В качестве консультанта он оказывает научно-методическую помощь пяти клиническим базам
кафедры, на которых осуществляется проведение педагогического и лечебного процесса, а также Департаменту
здравоохранения г. Москвы и округов, где расположены
данные клинические базы.
И.В. Маев имеет звания «Заслуженный врач РФ»
(2004), «Заслуженный деятель науки РФ» (2008),
«Заслуженный работник здравоохранения» (2012), является лауреатом премии Правительства Российской Федерации в области науки и техники (2006), лауреатом
премии им. С.П. Боткина РАМН (2009).
Он автор 325 опубликованных научных работ, в том
числе 7 монографий, 7 книг, 2 учебников, 6 руководств,
9 изобретений. Под руководством И.В. Маева выполнены
и защищены 9 докторских и 62 кандидатских диссертаций.
Профессор И.В. Маев — заместитель председателя
Научного совета по терапии РАМН, председатель Совета
молодых ученых РАМН, член экспертного совета по терапевтическим наукам ВАК, член Президиума Российской
гастроэнтерологической ассоциации. Он является членом
редколлегий журналов «Клиническая медицина», «Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии», «Российский медицинский вестник», «Российский
журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», «Фарматека», «Экспериментальная и клиническая
гастроэнтерология».
Президиум и Отделение клинической медицины РАМН,
редколлегия журнала «Вестник Российской АМН» от всей
души поздравляют Игоря Вениаминовича Маева с юбилеем
и желают ему крепкого здоровья, счастья и дальнейших
творческих успехов.
Геннадий Иванович Румянцев
31 марта 2013 г. исполняется 85 лет со дня рождения
и 62 года научно-педагогической деятельности академика
Российской академии медицинских наук, Заслуженного
деятеля науки Российской Федерации, главного редактора журнала «Гигиена и санитария», доктора медицинских
наук, профессора Геннадия Ивановича Румянцева.
Г.И. Румянцев родился в деревне Покровское-Жуково
Клинского района Московской области. После окончания средней школы поступил на санитарно-гигиенический факультет I Московского медицинского института
им. И.М. Сеченова, а после окончания обучался в аспирантуре того же института на кафедре гигиены труда.
79
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3
80
После успешной защиты кандидатской диссертации
Геннадий Иванович последовательно работал младшим
и старшим научным сотрудником Московского научноисследовательского института гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана.
В середине–конце 50-х годов молодой ученый провел
комплексные исследования по изучению действия общей
вибрации на организм человека, научно обосновав допустимые уровни этого фактора производственной среды.
После защиты докторской диссертации Геннадий
Иванович был избран на должность заведующего кафедрой общей гигиены I Московского медицинского института им. И.М. Сеченова, которой он успешно руководил
более 40 лет. В 1969 г. ему было присвоено ученое звание
профессора на кафедре «Общая гигиена». В 1984 г. он был
избран член-корреспондентом АМН СССР, а в 1991 г. —
действительным членом РАМН.
Под руководством Геннадия Ивановича были выполнены крупные научные исследования по общесоюзным
проблемам: «Научные основы гигиены труда и профпатологии» и «Научные основы гигиены окружающей среды».
Материалы этих исследований легли в основу разработки
более 50 гигиенических нормативов (для воздуха рабочей
зоны, воды, атмосферного воздуха населенных мест)
и более 30 законодательных нормативных и методических
документов (санитарные правила, методические указания
и рекомендации), направленных на охрану окружающей
и производственной среды и здоровья населения. Среди
них гигиенические исследования в области производства и применения полимерных материалов и изделий в
различных отраслях народного хозяйства. Академиком
Г.И. Румянцевым изучены и установлены закономерности поведения системы «искусственные материалы —
окружающая среда», разработаны гигиенические сертификаты качества изделий из полимерных материалов
бытового и промышленного назначения.
На протяжении нескольких десятилетий под руководством Геннадия Ивановича Румянцева были изучены
и регламентированы условия труда на крупнейших предприятиях химической и текстильной промышленности, производств химических удобрений, синтетических
моющих средств, красителей, полимерных материалов
и др. На его кафедре были начаты научно-методические
исследования по разработке расчетных и экспресс-экспериментальных методов ускоренного изучения и гигиенического нормирования новых химических веществ.
Результаты этих исследований послужили основой для
разработки ряда методических рекомендаций и указаний
по ускоренному гигиеническому нормированию вредных промышленных веществ, лекарственных средств
и полупродуктов их синтеза, гигиенической оценке новых
полимерных материалов, изучению особенностей комбинированного и сочетанного действия химических соединений и физических факторов с целью их гигиенического
нормирования, разработке теоретических и методических
основ прогнозирования токсичности и опасности химических веществ.
Приоритетными направлениями научных работ Геннадия Ивановича являлись комплексные исследования
по установлению связи между воздействием различных
факторов окружающей среды и состоянием здоровья отдельных групп населения, проживающих в крупных промышленных городах, с целью обоснования методологических подходов к социально-гигиеническому мониторингу
в условиях разных регионов страны. Под руководством
ученого выполнено более 50 диссертационных работ,
в том числе 26 докторских.
Наряду с подготовкой специалистов высшей квалификации, Геннадий Иванович много сил и энергии отдавал
учебно-методической работе. Возглавляемая им кафедра
общей гигиены всегда являлась авторитетным учебно-методическим центром страны, активно разрабатывающим
новые направления в обучении студентов медицинских
вузов. Под его руководством и при непосредственном
участии были созданы новые учебные планы и программы преподавания общей и радиационной гигиены на медико-профилактических, лечебных и фармацевтических
факультетах, разработана модель и квалификационная
характеристика специалиста, проведена большая работа
по оптимизации и интеграции учебного процесса. Под
руководством Г.И. Румянцева были созданы учебники
по гигиене для студентов лечебных и медико-профилактических факультетов, многие из которых неоднократно
переиздавались.
Особо следует отметить вузовско-административную деятельность Геннадия Ивановича. Будучи деканом
санитарно-гигиенического факультета в течение почти
20 лет, он всегда пользовался высоким доверием, уважением и любовью студентов за справедливое и внимательное к ним отношение. Многие выпускники I Московского медицинского института с благодарностью
вспоминают его.
Г.И. Румянцев — автор более 300 научных работ
(20 монографий, учебники, руководства, учебные пособия). Он избирался действительным членом Международной академии наук, Международной академии наук
Евразии, Российской академии медико-технических
наук, заслуженным профессором и председателем Совета старейшин Московской медицинской академии им.
И.М. Сеченова и др. Многие годы был членом президиума Всероссийского научного общества гигиенистов
и санитарных врачей, заведующим редакционным отделом Большой медицинской энциклопедии, председателем Центральной проблемной учебно-методической комиссии по гигиене Минздрава России. За большой вклад
в развитие гигиенической науки и медицинской экологии
ему была присуждена премия им. В.А. Рязанова. Серьезную научно-организационную работу Геннадий Иванович Румянцев проводил в Отделении профилактической
медицины Российской академии медицинских наук, исполняя обязанности заместителя академика-секретаря
этого отделения. Многие годы являлся председателем
Экспертного совета ВАК России.
Заслуги Геннадия Ивановича Румянцева в развитии
науки, подготовке кадров и научно-общественной деятельности высоко оценены государством. Он награжден 6 правительственными наградами, в том числе орденом Трудового Красного Знамени, медалью ордена
«За заслуги перед Отечеством» II степени и медалями. Его
деятельность была отмечена благодарностью Президента
Российской Федерации.
Редколлегия журнала «Вестник РАМН», многочисленные
ученики, друзья и коллеги сердечно поздравляют глубокоуважаемого Геннадия Ивановича с юбилеем и желают ему
крепкого здоровья, долгих лет активной творческой жизни
и новых больших успехов на благо российской науки, здравоохранения и медицинского образования.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
119
Размер файла
1 777 Кб
Теги
2947
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа