close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

3029

код для вставкиСкачать
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
РОССИЙСКИЙ
КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ
ЖУРНАЛ
№ 5 (109) 2014
Научно-практический рецензируемый
медицинский журнал
Зарегистрирован Комитетом РФ по печати
06.04.1998 г. Регистрационный № 017388
Периодичность: 12 раз в год
Установочный тираж – 7 000 экз.
Журнал включен в Перечень ведущих научных
журналов и изданий ВАК
Российский индекс научного цитирования:
импакт-фактор (РИНЦ 2012) 0,502
Полнотекстовые версии всех номеров размещены
на сайте Научной Электронной Библиотеки:
www.elibrary.ru
Архив номеров: www.roscardio.ru, www.cardio.medi.ru
Правила публикации авторских материалов:
www.roscardio.ru, www.cardio.medi.ru
Информация о подписке: www.roscardio.ru,
www.cardio.medi.ru/6603.htm
Каталог “Роспечать”:
79210 – для индивидуальных подписчиков,
81196 – для предприятий и организаций
Объединенный каталог “Пресса России”:
42432 – для индивидуальных подписчиков,
42433 – для предприятий и организаций
Зарубежная подписка:
To enter subscription it is necessary to address
to one of the partners of JSC “MK-Periodica”
in your country or to JSC “MK-Periodica”
directly: www.periodicals.ru
Перепечатка статей возможна только
с письменного разрешения издательства
Ответственность за достоверность рекламных
публикаций несет рекламодатель
Отдел рекламы Леонтьева Е. В.
тел.: +7 (499) 323–53–88,
e-mail: leontyeva.silicea@yandex.ru
Отдел распространения Гусева А. Е.
тел.: +7 (499) 324–22–34,
e-mail: guseva.silicea@yandex.ru
Ответственный переводчик Таратухин Е. О.
Дизайн, верстка Андреева В. Ю.
© Российский кардиологический журнал
издается с 1996 г.
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Шляхто Е. В. (Санкт-Петербург)
РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ
Алекян Б. Г. (Москва)
Атьков О. Ю. (Москва)
Беленков Ю. Н. (Москва)
Бойцов С. А. (Москва)
Васюк Ю. А. (Москва)
Воевода М. И. (Новосибирск)
Галявич А. С. (Казань)
Карпов Р. С. (Томск)
Карпов Ю. А. (Москва)
Козиолова Н. А. (Пермь)
Конради А. О. (Санкт-Петербург)
Крюков Н. Н. (Самара)
Лопатин Ю. М. (Волгоград)
Мареев В. Ю. (Москва)
Недошивин А. О. (Санкт-Петербург)
Оганов Р. Г. (Москва)
Ревишвили А. Ш. (Москва)
Скибицкий В. В. (Краснодар)
Таратухин Е. О. (Москва)
Чазова И. Е. (Москва)
Чумакова Г. А. (Барнаул)
Шальнова С. А. (Москва)
Якушин С. С. (Рязань)
ОТВЕТСТВЕННЫЙ РЕДАКТОР
НОМЕРА
Дземешкевич С. Л. (Москва)
НАУЧНЫЙ РЕДАКТОР
Некрасова Л. И.
ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ
Таратухин Е. О.
ШЕФ-РЕДАКТОР
Родионова Ю. В.
ВЫПУСКАЮЩИЙ РЕДАКТОР
Рыжова Е. В.
РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ
Абдуллаев А. А. (Махачкала)
Арутюнов Г. П. (Москва)
Габинский Я. Л. (Екатеринбург)
Гафаров В. В. (Новосибирск)
Говорин А. В. (Чита)
Дземешкевич С. Л. (Москва)
Довгалевский П. Я. (Саратов)
Дупляков Д. В. (Самара)
Искендеров Б. Г. (Пенза)
Караськов А. М. (Новосибирск)
Колпаков Е. В. (Москва)
Концевая А. В. (Москва)
Лебедев Д. С. (Санкт-Петербург)
Либис Р. А. (Оренбург)
Недогода С. В. (Волгоград)
Недбайкин А. М. (Брянск)
Палеев Ф. Н. (Москва)
Покровский С. Н. (Москва)
Першуков И. В. (Воронеж)
Протасов К. В. (Иркутск)
Тюрина Т. В. (Ленинградская область)
Хлудеева Е. А. (Владивосток)
Шульман В. А. (Красноярск)
Щекотов В. В. (Пермь)
МЕЖДУНАРОДНЫЙ РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ
Карлен Адамян (Армения)
Стивен Ленц (США)
Стефан Анкер (Германия)
Жильбер Массад (Франция)
Салим Беркинбаев (Казахстан)
Маркку Ниеминен (Финляндия)
Владимир Габинский (США)
Питер Нильсон (Швеция)
Рихард Чешка (Чешская республика)
Джанфранко Парати (Италия)
Роберто Феррари (Италия)
Михаил Поповичи (Молдова)
Жан Шарль Фрушар (Франция)
Адам Торбицки (Польша)
Владимир Коваленко (Украина)
Ярле Вааге (Норвегия)
Равшанбек Курбанов (Узбекистан)
Маргус Виигимаа (Эстония)
Адрес Редакции:
115478, Москва, а/я 509
e‑mail: cardiojournal@yandex.ru
Издательство:
ООО “Силицея-Полиграф”
e‑mail: cardio.nauka@yandex.ru
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
RUSSIAN
JOURNAL OF
CARDIOLOGY
№ 5 (109) 2014
Scientific peer-reviewed medical journal
founded in 1996
Mass media registration certificate № 017388
dated 06.04.1998
EDITOR-IN-CHIEF
Shlyakhto E. V. (St-Petersburg)
ASSOCIATE EDITORS
Alekjan B. G. (Moscow)
At'kov O. Yu. (Moscow)
Belenkov Yu. N. (Moscow)
Boytsov S. A. (Moscow)
Vasyuk Yu. A. (Moscow)
Vojevoda M. I. (Novosibirsk)
Galjavich A. S. (Kazan’)
Karpov R. S. (Tomsk)
Karpov Yu. A. (Moscow)
Koziolova N. A. (Perm)
Konradi A. O. (St-Petersburg)
Kryukov N. N. (Samara)
Lopatin Yu. M. (Volgograd)
Mareev V. Yu. (Moscow)
Nedoshivin A. O. (St-Petersburg)
Oganov R. G. (Moscow)
Revishvili A. Sh. (Moscow)
Skibitsky V. V. (Krasnodar)
Taratukhin E. O. (Moscow)
Chazova I. E. (Moscow)
Chumakova G. A. (Barnaul)
Shalnova S. A. (Moscow)
Jakushin S. S. (Rjazan)
EXECUTIVE EDITOR OF THE ISSUE
Dzemeshkevich S. L. (Moscow)
SENIOR EDITOR
Nekrasova L. I.
EXECUTIVE SECRETARY
Taratukhin E. O.
Periodicity – 12 issues per year
Circulation – 7 000 copies
The Journal is in the List of the leading scientific
journals and publications of the Supreme Examination
Board (VAK)
Russian Citation Index (SCIENCE INDEX):
Impact-factor (RCI-2012) 0,502
Complete versions of all issues are published:
www.elibrary.ru
Archive: www.roscardio.ru, www.cardio.medi.ru
Instructions for authors: www.roscardio.ru,
www.cardio.medi.ru
Subscription: www.roscardio.ru/en/subscription.ru
Catalog ROSPECHAT:
79210 – Personal, 81196 – Corporate
Catalog PRESSA ROSSII:
42432 – Personal, 42433 – Corporate
Catalog MK-Periodica:
To enter subscription it is necessary to address
to one of the partners of JSC “MK-Periodica”
in your country or to JSC “MK-Periodica”
directly: www.periodicals.ru
For information on how to request permissions to
reproduce articles/information from this journal,
please contact with publisher
The mention of trade names, commercial products or
organizations, and the inclusion of advertisements in
the journal do not imply endorsement by editors,
editorial board or publisher
Advertising department Leontieva Elena
tel.: +7 (499) 323–53–88,
e‑mail: leontyeva.silicea@yandex.ru
Distribution department Guseva Anna
tel.: +7 (499) 324–22–34,
e‑mail: guseva.silicea@yandex.ru
Senior translator Taratukhin E. O.
Design, desktop publishing Andreeva Vladislava
© Russian Journal of Cardiology
MANAGING EDITORS
Rodionova Yu. V.
Ryzhova E. V.
ADVISORY BOARD
Abdullajev А. А. (Маkhachkala)
Arutyunov G. P. (Moscow)
Gabinskiy Ja. L. (Ekaterinburg)
Gafarov V. V. (Novosibirsk)
Govorin A. V. (Chita)
Dzemeshkevich S. L. (Moscow)
Dovgalevskiy P. Ja. (Moscow)
Dupljakov D. V. (Samara)
Iskenderov B. G. (Moscow)
Karaskov A. M. (Novosibirsk)
Kolpakov E. V. (Moscow)
Kontsevaya A. V. (Moscow)
Lebedev D. S. (St-Petersburg)
Libis R. А. (Orenburg)
Nedogoda S. V. (Volgograd)
Nedbaikin A. M. (Brjansk)
Paleev F. N. (Moscow)
Pokrovskyi S. N. (Moscow)
Pershukov I. V. (Voronezh)
Protasov K. V. (Irkutsk)
Tyurina Т. V. (Leningradskaya oblast)
Khludeeva Е. А. (Vladivostok)
Shulman V. A. (Krasnoyarsk)
Schekotov V. V. (Perm)
INTERNATIONAL ADVISORY BOARD
Karlen Adamjan (Armenia)
Stefan Anker (Germany)
Salim Berkinbajev (Kazahstan)
Vladimir Gabinskiy (USA)
Richard Ceska (Czech Republic)
Roberto Ferrari (Italy)
Jean Charles Fruchart (France)
Vladimir Kovalenko (Ukraine)
Ravshanbek Kurbanov (Uzbekistan)
Steven Lentz (USA)
Gilbert Massard (France)
Markku Nieminen (Finland)
Peter Nilsson (Sweden)
Gianfranco Parati (Italy)
Mihail Popovici (Moldova)
Adam Torbicki (Poland)
Jarle Vaage (Norway)
Margus Viigimaa (Estonia)
Editorial office:
115478, Moscow, а/ja 509
e‑mail: cardiojournal@yandex.ru
Publisher:
Silicea-Poligraf
e‑mail: cardio.nauka@yandex.ru
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
СОДЕРЖАНИЕ
Обращение к читателям
CONTENTS
5
нОВОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ
Обзор зарубежных новостей клинической медицины
Address to the readers
CLINICAL MEDICINE NEWS
6
Clinical medicine updates: a review of international news
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ MyocarditISes, valvular
ЗАБОЛЕВАНИЯand noncoronarogenic diseases
Сандриков В. А., Кулагина Т. Ю., Крылов А. С.,
Ятченко А. М.
Потоки крови в левом желудочке как предикторы
дисфункции миокарда у больных дилатационной
кардиомиопатией
7
Благова О. В., Недоступ А. В.
Современные маски миокардита (от клинических
синдромов к диагнозу)
13
Blagova O. V., Nedostup A. V.
Contemporary masks of the myocarditis (from clinical signs
to diagnosis)
Фролова Ю. В.
Значение функциональной и этиологической диагностики
в определении лечебной тактики у пациентов
с дилатационной кардиомиопатией
23
Frolova Yu.V.
The significance of functional and ethiological diagnostic
for treatment strategy decision in patients with dilated
cardiomyopathy
Крылова Н. С., Крылов А. Л., Потешкина Н. Г.
Дифференциальная диагностика гипертрофической
кардиомиопатии и гипертонического сердца с помощью
тестов с физической нагрузкой
29
Krylova N.S., Krylov A.L., Poteshkina N.G.
Differential diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy
and hypertensive heart disease by exercise testing
Ватутин Н. Т., Тарадин Г. Г., Марон М. С.
Гипертрофическая кардиомиопатия: генетические
изменения, патогенез и патофизиология
35
Vatutin N. T., Taradin G. G., Maron M. S.
Hypertrophic cardiomyopathy: genetic alterations,
pathogenesis and pathophysiology
Ван Е. Ю., Кулагина Т. Ю., Березина Е. В., Фролова Ю. В.,
Абугов С. А., Дземешкевич С. Л.
Современные методы оценки функции миокарда
у больных с гипертрофической кардиомиопатией до
и после хирургического лечения
43
Van E. Yu., Kulagina T. Yu., Berezina E. V., Frolova Yu.V.,
Abugov S. A., Dzemeshkevitch S. L.
Contemporary methods for myocardial function evaluation
in patients with hypertrophic cardiomyopathy before and after
surgical treatment
Дземешкевич С. Л., Иванов В. А., Чарчян Э. Р.,
Евсеев Е. П., Фролова Ю. В., Луговой А. Н., Федулова С. В.,
Ховрин В. В., Букаева А. А., Заклязьминская Е. В.
Двухстворчатый аортальный клапан (эволюция взглядов
на особый тип вальвулопатии)
49
Dzemeshkevitch S. L., Ivanov V. A., Charchian E. R.,
Evseev E. P., Frolova Yu.V., Lugovoy A. N., Fedulova S. V.,
Khovrin V. V., Bukaeva A. A., Zaklyazminskaya E. V.
Bicuspid aortic valve (a development of insight into
valvulopathies)
Румянцева В. А., Рогожина Ю. А., Котлукова Н. П.,
Заклязьминская E. В.
Неонатальная форма синдрома Марфана — клиническое
описание и комплексный подход к диагностике и лечению
55
Rumyantseva V. A., Rogozhina Yu.A., Kotlukova N. P.,
Zaklyazminskaya E. V.
Neonatal Marfan syndrome: clinical description and complex
approach to diagnostics and treatment
Шапиева А. Н., Заклязьминская Е. В., Фролова Ю. В.,
Нечаенко М. А., Шестак А. Г., Дземешкевич С. Л.
Аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка
в сочетании с гемодинамически значимым вторичным
дефектом межпредсердной перегородки
61
Shapieva A. N., Zaklyazminskaya E. V., Frolova Yu.V.,
Nechaenko M. A., Shestak A. G., Dzemeshkevich S. L.
Arrhythmogenic cardiomyopathy of the right ventricle
comorbid with hemodynamically significant secondary
interatrial septal defect
Сабер С., Fazelifar A. F., Haghjoo M., Emkanjoo Z.,
Alizadeh A., Shojaifard M., Dalili M., Houshmand M.,
Гавриленко A. B., Заклязьминская E. B.
Клинический полиморфизм и тактика лечения в большой
семье с синдромом Бругада
66
Saber S., Fazelifar A. F., Haghjoo M., Emkanjoo Z.,
Alizadeh A., Shojaifard M., Dalili M., Houshmand M.,
Gavrilenko A. V., Zaklyazminskaya E. V.
The clinical polymorphism and treatment strategy in a large
family with Brugada syndrome
Sandrikov V. A., Kulagina T. Yu., Krylov A. S., Yatchenko A. M.
The blood flows in the left ventricle as predictors for
myocardial dysfunction in dilated cardiomyopathy
3
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
СОДЕРЖАНИЕ
CONTENTS
Поляк М. Е., Подоляк Д. Г., Глазова О. В., Артюхина Е. А.,
Нечаенко М. А., Заклязьминская Е. В.
Жизнеугрожающая манифестация синдрома удлиненного
интервала qt
72
Polyak M. E., Podolyak D. G., Glazova O. V., Artyukhina E. A.,
Nechaenko M. A., Zaklyazminskaya E. V.
Life-threatening manifest of long-qt-syndrome
Баллюзек М. Ф., Ионова А. К.
Кардиоонкология в программах лечения и реабилитации
онкологических больных
75
Balluzek M. F., Ionova A. K.
Cardio-oncology in treatment and rehabilitation programs
of oncological patients
Нечаенко М. А., Кузнецова Л. М., Подоляк Д. Г.,
Кипренский А. Ю.
Диагностика и хирургическая тактика при
псевдоопухолевых объемных образованиях сердца
81
Nechaenko M. A., Kuznetsova L. M., Podolyak D. G.,
Kiprensky A. Yu.
Diagnostic and surgical tactics in pseudotumorous
voluminous heart formations
Шиленко А. Н., Бачинская И. Н., Матаев В. С.,
Урванцева И. А.
Клинический случай: гигантская миксома левого
предсердия
88
Shilenko A. N., Bachinskaya I. N., Mataev V. S.,
Urvantseva I. A.
A clinical case: a giant myxoma of the left atrium
Дземешкевич С. Л., Фролова Ю. В., Ризун Л. И.,
Дземешкевич А. С., Раскин В. В., Федулова С. В.,
Дзеранова А. Н., Миронович С. А.
Гигантская миксома левого предсердия в сочетании
с дисплазией митрального клапана
90
Dzemeshkevitch S. L., Frolova Yu.V., Rizun L. I.,
Dzemeshkevitch A. S., Raskin V. V., Fedulova S. V.,
Dzeranova A. N., Mironovich S. A.
A left atrial gigantic mixoma on background of mitral valve
dysplasia
Фролова Ю. В., Воронина Т. С., Цыпленкова В. Г.
Наблюдение за пациенткой в течение 24 лет после
ортотопической трансплантации сердца
93
Frolova Yu.V., Voronina T. S., Tsyplenkova V. G.
A 24-year lasting monitoring of the female patient after
orthotopic heart transplantation
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Шахбазова Н. А.
Оценка значимости факторов риска гипертензивных
состояний, вызванных беременностью
ORIGINAL ARTICLES
97
КЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Смирнова М. Д., Свирида О. Н., Агеев Ф. Т.,
Фофанова Т. В., Виценя М. В., Михайлов Г. В.,
Коновалова Г. Г., Тихазе А. К., Ланкин В. З.
Применение адаптогена в амбулаторной практике для
улучшения адаптации больных сердечно-сосудистыми
заболеваниями к воздействию аномальных климатических
условий (жары)
CLINIC AND PHARMACOTHERAPY
101
Обзор литературы
Теплова Н. В., Таратухин Е. О.
Актуальность тромболитической терапии при остром
инфаркте миокарда с подъёмом сегмента st
Shakhbasova N. A.
Evaluation of pregnancy associated hypertensive states
Smirnova M. D., Svirida O. N., Ageev F. T., Fofanova T. V.,
Vitsenya M. V., Mikhailov G. V., Konovalova G. G.,
Tikhaze A. K., Lankin V. Z.
An adaptogen usage in outpatient practice to improve
cardiovascular adaptation to abnormal climatic conditions
(the heat)
LITERATURE REVIEW
109
4
Teplova N. V., Taratukhin E. O.
The relevance of thrombolytic therapy in st elevation
myocardial infarction
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ОБРАЩЕНИЕ К ЧИТАТЕЛЯМ
Уважаемые коллеги!
рургов, специалистов по диагностике, аритмологов и генетиков. На мой взгляд, провести
в публикуемых исследованиях грань между прак­
тической и фундаментальной наукой очень
и очень сложно.
Современная медицина становится персонализированной, прежде всего, благодаря внедрению
в клиническую практику доказательной генной
диагностики. В ряде ситуаций это уже изменяет
лечебную практику (болезнь Фабри, семейная
гиперхолестеринемия) или определяет объем хирургического вмешательства (определенные варианты
дилатационной кардиомиопатии, генетически
детерминированные жизнеугрожающие аритмии,
дисплазии аорты, транстеритиновый амилоидоз
и другие). Этот список заболеваний стремительно
расширяется и те, что мы еще год назад относили
к редкой патологии, становятся хорошо узнаваемыми врачом общей практики.
Таков прогресс медицинской специальности,
и редколлегия, готовя настоящий выпуск журнала,
стремилась быть в русле этих тенденций.
Настоящий номер журнала содержит научные
и практические статьи, литературные обзоры и описания клинических наблюдений, посвященных одной
из наиболее интенсивно изучаемых проблем современной кардиологии, а именно – заболеваниям
серд­ца неишемического генеза.
Благодаря интенсивному внедрению в клиническую практику экспериментальных и поисковых
работ, а также практической реализации данных фундаментальных исследований, эта область становится
все более персонализированной как в плане диагностики, так и лечебных возможностей.
Эти практические возможности резко возрастают
при формирующейся на глазах положительной тенденции к объединению кардиологии и кардиохирургии (как активной части кардиологии) вокруг пациентов, страдающих некоронарогенными заболеваниями сердца: редкий кардиологический конгресс
не имеет в программе кардиохирургического симпозиума, и наоборот.
Так и наш журнал объединил на своих страницах практикующих кардиологов, кардиохиКардиохирург, профессор
Дземешкевич С. Л.
5
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
ОБЗОР ЗАРУБЕЖНЫХ НОВОСТЕЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ
Новые, обескураживающие данные получены
по поводу ассоциаций потребления поваренной соли
и сердечно-сосудистых заболеваний. По результатам
широкомасштабного мета-анализа 23 когортных
исследований, включавшего 274683 человека, зависимость риска смерти от причин, связанных с системой
кровообращения, от дневного количества соли имеет
U-образную форму. Как чрезмерное потребление, так
и жё­сткое ограничение одинаково вредны. Оптимальное количество соли, как указывают авторы Graudal et
al., составляет 2,6–4,9 граммов в сутки.
получавших аспирин и ОАК достоверно больше мужчин (66% и 53%, p<0,0001) и у них больше сопутствующих заболеваний. Более чем у 39% в анамнезе не было
атеросклероза, тогда как риск кровотечения по шкале
ATRIA был повышен (≥5). Как и ожидалось, риск кровотечения, как и частота госпитализаций, в группе
аспирин+ОАК был в 1,53 выше, чем в группе ОАК.
(По данным: Cardiovasc Quality and Outcomes, 2014)
Испанские исследователи рекомендуют применять
гериатрическую шкалу оценки CGA (Comprehensive
Geriatric Assessment) для стратификации риска больных сердечной недостаточностью старческого возраста. Шкала включает в себя данные по ряду медицинских, социальных, психологических аспектов, активность пациентов и условия их проживания. Показано,
что оценка по данной шкале (0–10) прямо коррелирует
с риском смерти в течение двух лет. Наиболее высокий
риск выявлен для высокого балла по поводу когнитивного дефицита (отношение рисков 2,48).
(По данным: Am J Hypert — Oxford Journals, 2014)
Проведён первый мета-анализ исследований 3 фазы
четырёх пероральных антикоагулянтов, применяемых
сегодня при мерцательной аритмии (варфарина, дабигатрана, ривароксабана и апиксабана). Включены данные 48 исследований с общим числом пациентов 71683,
из которых 29272 получали варфарин, остальные — тот
или иной не-витамин-К-зависимый антикоагулянт
(НОАК). По сравнению с варфарином, общий риск
системной эмболии и инсульта при приёме НОАК ниже
на 19%; риск геморрагического инсульта ниже на 51%;
общая смертность также ниже в группе НОАК на 10%
(p=0,0003). Выше оказался риск желудочно-кишечных
кровотечений (на 25%).
(По данным: Cardiovasc Quality and Outcomes, 2014)
Сообщается о преимуществах применения тромболитической терапии перед хирургическим лечением
при тромбозе протеза клапана. Castilho et al. проведён
мета-анализ 48 исследований, включавших 2302 пациента; все исследования были нерандомизированными
обсервационными. Смертность пациентов при хирургическом вмешательстве была 18,1%, тогда как при
тромболизисе – 6,6%. Напротив, частота эмболий
была существенно выше во второй группе (4,6%
и 12,8%), несколько выше и риск инсульта (4,3%
и 5,6%); процент успеха той или другой процедуры был
практически равным (81,9% и 80,7%). Авторы делают
вывод, что, хотя данные в целом не позволяют делать
однозначных выводов, важно, что смертность в группе
тромболизиса была существенно ниже.
(По данным: The Lancet, 2014)
Применение низких доз ацетилсалициловой кислоты при застойной сердечной недостаточности попрежнему остаётся вопросом обсуждаемым. Ирландские авторы Bermingham et al. сообщают об исследовании 1476 пациентов с сердечной недостаточностью
различной этиологии, из которых 60% получали
в течение 2,6 лет аспирин в дозе 50–75 мг в сутки.
За время наблюдения умерло 31,4% больных. Обнаружено, что риск смерти ниже у тех, кто принимал
аспирин в малой дозе (т. е. 50–75 мг/сут) по сравнению и с теми, кто его вообще не принимал, и с теми,
кто получал более 75 мг/сут. Соотношение рисков
оказалось равным 0,7. Различий в смертности между
группами без аспирина и с дозами выше 75 мг/сут
не было.
(По данным: J Thromb Haemost, 2014)
Сообщаются данные исследования методики модуляции сократимости миокарда (CCM — Cardiac
contractility modulation). Это – метод электростимуляции сердца, который не вызывает новое сокращение,
но усиливает собственное сокращение миокарда. Данная функция была добавлена к имплантированным
ресинхронизирующим устройствам. Обнаружено
улучшение функционального класса сердечной недостаточности (–0,7 по NYHA), прирост фракции
выброса левого желудочка (в среднем на 2%), уменьшение оценки по шкале Миннесоты (–15,6 баллов).
Авторы указывают, что такой метод следует рассматривать на индивидуальной основе больным тяжёлой
застойной сердечной недостаточностью.
(По данным: Circulation: Heart Failure, 2014)
Сообщаются результаты крупного исследованияреестра ORBIT-AF, связанного с сочетанным применением ацетилсалициловой кислоты и пероральных
антикоагулянтов (ОАК), — среди 7347 больных с мерцательной аритмией. Среди всех больных 35% получали дополнительно аспирин. Период наблюдения
в среднем был 6 месяцев; регистрировались в качестве
конечных точек кровотечения, госпитализации, ишемические события, смерть. Выяснилось, что среди
(По данным: Europace, 2014)
6
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
ПОТОКИ КРОВИ В ЛЕВОМ ЖЕЛУДОЧКЕ КАК ПРЕДИКТОРЫ ДИСФУНКЦИИ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ
ДИЛАТАЦИОННОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ
1
1
2
2
Сандриков В. А. , Кулагина Т. Ю. , Крылов А. С. , Ятченко А. М.
Цель. Оценить результаты лечения и определить ранние предикторы дисфункции миокарда у больных с ДКМП.
Материал и методы. Обследовано 69 пациентов с ДКМП (средний возраст —
42±14 лет) до и после операции. Пациенты с ДКМП были разделены на 3
группы: в 1-ю группу включены пациенты до хирургического лечения (69 больных), во 2-ю — пациенты, которые были обследованы через 9–12 мес. после
операции (41 пациент) и в 3-ю группу — пациенты, наблюдаемые более двух
лет после операции (24 пациента). Группу контроля составили 110 добровольцев, средний возраст — 37±8 лет.
Всем обследуемым выполняли трансторакальную ЭхоКГ на приборе экспертного класса Vivid E9 (GE Medical Systems, USA) с мультичастотным датчиком
3,5–5,0 МГц. Для получения потоков в ЛЖ выполнялась регистрация скорости
кровотока в области фиброзного кольца, срединной и верхушечной областях.
Результаты. При нарушении функции ЛЖ у больных с ДКМП увеличение постнагрузки и преднагрузки вызывает выраженные нарушения функции миокарда. Направление потока крови в ЛЖ значительно изменяется при гипертрофии миокарда, папиллярных мышц, дисфункции клапанного аппарата и других
изменениях в структурах сердца. Нами определено, что у пациентов с ДКМП,
наряду с высоким КДО и КСО, наблюдается. непрерывность кровотока, что
и определяет работу сердца, за счет постоянства движения крови, эластичности магистральных сосудов и сокращения миокарда.
По данным ЭхоКГ и компьютерной томографии определено, что ротация серд­ца
происходит последовательно, от правого к левому сегменту базального отдела,
затем к нисходящему и восходящему сегментам верхушки сердца.
Заключение. Таким образом, скорости смещения миокарда, потоки крови
в левом желудочке позволяют количественно оценивать функцию сердца
у пациентов с сердечной недостаточностью и оценить эффективность хирургического лечения в ближайшем и отдаленном послеоперационном периодах.
Основываясь на исследованиях потоков крови в полостях сердца и оценки
внутрижелудочковых градиентов давления (от верхушки до базального отдела)
удается проанализировать функцию миокарда и работу клапанного аппарата
у пациентов с ДКМП.
Появление в полости ЛЖ дополнительных турбулентных потоков, снижение
скорости потока во время сердечного цикла в том или ином отделе являются
ответственной характеристикой недостаточности и могут расцениваться как
ранние предикторы дисфункции миокарда.
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 7–12
Ключевые слова: эхокардиография, потоки крови в левом желудочке.
1
ФГБУ Российский научный центр хирургии им. академика Б. В. Петровского
2
РАМН, Москва; МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва, Россия.
Сандриков В. А.* — академик РАН, профессор, д. м.н., руководитель отдела
клинической физиологии, инструментальной и лучевой диагностики, Кулагина Т. Ю. — к. м.н., руководитель лаборатории электрофизиологии и нагрузочных тестов, Крылов А. С. — профессор, доктор физико-математических наук,
руководитель лаборатории математических методов обработки изображений
факультета ВМК, Ятченко А. М. — кандидат физико-математических наук, научный сотрудник лаборатории математических методов обработки изображений
факультета ВМК.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author):
sandrikov@mail.med.ru, takula@list.ru
ДКМП — дилатационная кардиомиопатия, ДАД — диастолическое артериальное давление, КДО — конечный диастолический объем, КСО — конечный
систолический объем, ЛЖ — левый желудочек, МН — митральная недостаточность, ППТ — площадь поверхности тела, САД — систолическое артериальное
давление, УВ — ударный выброс, ФИ — фракция изгнания, ЧСС — частота
сердечных сокращений, ЭхоКГ — эхокардиография, dVol/dt (d) — скорость
изменения объема ЛЖ в диастолу, dVol/dt (s) — скорость изменения объема
ЛЖ в систолу.
Рукопись получена 25.04.2014
Рецензия получена 28.04.2014
Принята к публикации 05.05.2014
THE BLOOD FLOWS IN THE LEFT VENTRICLE AS PREDICTORS FOR MYOCARDIAL DYSFUNCTION
IN DILATED CARDIOMYOPATHY
Sandrikov V. A., Kulagina T. Yu., Krylov A. S., Yatchenko A. M.
Aim. To evaluate the treatment results and to estimate the early predictors for
myocardial dysfunction in patients with DCMP.
Material and methods. Totally 69 patients with DCMP (median age 42±14) were
investigated before and after operation. Patients were divided into 3 groups: 1st —
69 patients before surgical treatment; 2nd — 41 patients those who were examined
in 9–12 months after operation; 3rd — patients being monitored for more than 24
months after operation. The control consisted of 110 volunteers with the menian age
37±8 y. o.
To all patients the echocardiography was applied using expert class Vivid E9 (GE,
USA) machine with multifrequency sensor 3,5–5,0 MHz. To visualize flows in the left
ventricle the flow velocity was registered in the areas of fiber ring, middle and apical
areas.
Results. With the LV function disturbing in DCMP patients the rise of pre- and
postload causes significant changes in myocardial functioning. The direction of
blood flow in the LV significantly changes with hypertrophy of myocardium and
papillary muscles, valve dysfunction and other disorders. We had concluded that in
DCMP, at the same time with high EDV and ESV there is incessance of blood flow
which determines heart work by continuous blood motion, elasticity of magistral
vessels and myocardium contraction.
By echocardiography and computed tomography it was found that heart rotation is
in order from the right to the left segments of basal area and then to descending and
ascending segments of the heart apex.
Conclusion. The velocity of myocardial shifts, of blood flows in the LV make
possible to evaluate heart functioning in patients with heart failure and to estimate
the effectiveness of surgical treatment in closer and further postoperational periods.
Basing on the measurements of blood flows in heart chambers and on estimation of
intraventricular pressure gradients (from the apex to basement) it is possible to
analyse the functioning and the performance of valves in patients with DCMP.
The appearance in LV of additional turbulent flows, the decrease of flow velocity
during the cardiac contraction cycle in one or another part are responsible for the
failure and can be regarded as early predictors of myocardial dysfunction.
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 7–12
Key words: echocardiography, flows in the left ventricle.
1
2
FSBI Petrovsky Russian Scientific Centre for Surgery, Moscow; Lomonosov
Moscow State University, Moscow, Russia.
7
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
которые были обследованы через 9–12 мес. после
операции (41 пациент), и в 3-ю группу — пациенты
со сроком наблюдения после операции более двух лет
(24 пациента). Группу контроля (практически здоровые лица) составили 110 добровольцев: 87 мужчин
(79%) и 23 женщины (21%), средний возраст —
37±8 лет.
Всем обследуемым до операции и в послеоперационном периоде по стандартной методике в состоянии покоя выполнялась трансторакальная эхокардиография на приборе экспертного класса Vivid E9
(GE Medical Systems, USA) с мультичастотным датчиком 3,5–5,0 МГц.
В основе анализа лежит информация в виде скорости кровотока, вектора скорости, линии оси кровотока, движения стенок и других переменных в течение сердечного цикла [6]. Регистрация потока выполняется в период раннего изгнания, в середине
и в конце изгнания крови из левого желудочка
во время систолы, а также в период диастолы. Особое
внимание уделяли получению качественных изображений (частота кадров не менее 48–50/с) для последующей обработки их на персональном компьютере.
Для получения потоков в левом желудочке выполнялась регистрация скорости кровотока в различных
отделах — в области фиброзного кольца, срединной
и верхушечной областях.
Статистический анализ полученных данных проводили с использованием прикладного пакета основных статистических программ Statistica 10 и JMP 5.1.
Определяли среднее (М), стандартное отклонение
(SD), медиану (Me), интерквартильный размах. Для
сравнения изучаемых групп при нормальном распределении признака использовали t-критерий Стьюдента. Для анализа взаимосвязи количественных нормально распределенных признаков использовали
параметрический корреляционный метод Пирсона.
Различия считали статистически достоверными при
p<0,05.
В последнее время ведущие клиники мира большое внимание уделяют вопросам этиологии и патогенеза развития хронической сердечной недостаточности. Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) попрежнему остается одним из наименее изученных
кардиологических заболеваний и является объектом
активного исследования в современной медицине [1,
2, 4]. Это объясняется не только этиологией и патогенезом заболевания, но и многообразием ее проявлений, значительными диагностическими трудностями
в определении тактики лечения. Основой нарушения
внутрисердечной и системной гемодинамики при
ДКМП является потеря эластических свойств миокарда, перегрузка сердца объемом, присоединение
патологии клапанного аппарата и, как результат
этого, значительные изменения центральной и периферической гемодинамики [3, 5]. Больших трудностей в диагностике изменения анатомических структур нет. Более сложно оценить функцию сердца, дать
оценку состояния миокарда и определить прогноз
заболевания и тактику лечения. В связи с этим, разработка диагностических методов, позволяющих прогнозировать течение заболевания, а также достоверно
оценивать результаты лечения и определить ранние
предикторы дисфункции миокарда остается стратегическим направлением в кардиологии и кардиохирургии.
Материал и методы
Обследовано 69 пациентов с ДКМП до и после
операции. Сроки заболевания варьировали от 3 до 36
месяцев (в среднем — 9,1±4,5 месяцев.). При поступлении в стационар состояние 75% пациентов соответствовало IV функциональному классу по NYHA.
Возраст пациентов варьировал от 20 до 61 года (средний возраст — 42±14 года). Женщин в обследуемой
группе было 22 (36%), мужчин — 47 (64%). У всех
пациентов были выявлены нарушения ритма по типу
желудочковой экстрасистолии: у 63% пациентов они
соответствовали 4б классу по Лауну, у 25% — 4а классу
по Лауну. По данным ЭКГ, 96% больных были с синусовым ритмом и в 4% — с мерцательной аритмией.
Для оценки функционального состояния миокарда
левого желудочка (ЛЖ) измеряли геометрию полостей
сердца и определяли основные показатели гемодинамики: объемные параметры камер сердца, скоростные
параметры кровотоков, длительность фаз сердечного
цикла, давление в малом круге крово­обращения.
Конечный систолический (КСО) и конечный диастолический (КДО) объемы ЛЖ и фракцию изгнания
(ФИ) определяли из апикальной четырехкамерной
и двухкамерной позиций по методу дисков или модифицированному методу Sуmpson.
Пациенты с ДКМП были распределены на 3
группы. В 1-ю группу включены пациенты до хирургического лечения (69 больных), во 2-ю — пациенты,
Результаты и обсуждение
Основными факторами, определяющими исход
заболевания, являются: обширность распространения поражения миокарда, нарушение функций органов на фоне гипоксии, а также сопутствующая патология. Однако первоначально — это, как правило,
перенесенные миокардиты, влияние токсических
веществ и др. Проявления механизмов компенсации
и декомпенсации кровообращения, наблюдающиеся
у ряда пациентов, не всегда являются ранними признаками в оценке недостаточности сердечной
мышцы. Дисфункция миокарда определяется рядом
факторов, которые сконцентрированы на изменении
силы сокращения сердечной мышцы, объемов желудочков и изменении периферического сопротивления. Направление потока крови в левом желудочке
8
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
значительно изменяется при гипертрофии миокарда,
папиллярных мышц, дисфункции клапанного аппарата и других изменениях в структурах сердца.
При нарушении функции ЛЖ, как это наблюдается у больных с ДКМП, увеличение постнагрузки
и преднагрузки вызывает выраженные нарушения
функции миокарда. Это, в первую очередь, приводит
к росту конечного диастолического давления и объема желудочка, увеличению среднего давления
в предсердиях, которое остается повышенным длительное время и, как результат этого, наблюдается
снижение производительности сердца. Возможно,
это связано с тем, что больное сердце уже использовало свой резерв мощности на существенное увеличение сократимости, и тогда увеличение напряжения
миокарда, которое необходимо для поддержания
ударного выброса (УВ) на адекватном уровне во время
нагрузок может быть осуществлено только за счет
увеличения конечно-диастолической длины волокон. При этом желудочек работает на максимуме
пика кривой Франка-Старлинга и увеличение
конечно-диастолической длины волокон, приводящее в нормальном сердце к увеличению силы сокращения, не вызывает этого в пораженном сердце.
Кроме того, дисфункция миокарда сопровождается
нарушением баланса между потреблением и доставкой кислорода к тканям. Если этот баланс нарушен
или находится на грани срыва вследствие патологии
(дилатированное или гипертрофированное сердце),
тогда кратковременное повышение потребления кислорода или снижение его доставки приводит к грубым нарушениям кровообращения. Это обстоятельство практически незамедлительно сказывается
на времени изгнания, которое сокращается с одновременным увеличением объема камер сердца и ростом
остаточного объема, что приводит к повышению
потребления миокардом кислорода, тем самым замыкая порочный круг.
В связи с этим есть все основания рассматривать
их как внешнее проявление универсального механизма нарушений деятельности сердца в целом. Универсальность механизма опосредованная, с одной
стороны, стандартным набором характеристик дисфункции миокарда, а с другой — многообразием причин, приводящих к одному конечному результату —
систоло-диастолической дисфункции миокарда
и вторичному изменению производительности
серд­ца, как насоса. Феноменологическая картина
дисфункции, интерпретируемая в таком отношении,
может рассматриваться как признак перегрузки,
напряжения локального или глобального характера.
Таким образом, в нашем понимании систоло-диастолическая дисфункция миокарда, как отражение
суммарного влияния различных патогенетических
факторов, проявляющаяся перегрузкой (напряжением) желудочка приводит к взаимодействию
нескольких механизмов компенсации кровообращения. В зависимости от превалирующего в каждом
конкретном случае патогенетического фактора, возможно существенно ослабить его патологическое
влияние на системную гемодинамику. Несомненно,
остается много вопросов и, в первую очередь, вопрос
об общих механизмах компенсации и декомпенсации
кровообращения при чрезмерных нагрузках, какие
наблюдаются у больных с дилатационной кардиомиопатией. В последнее время в литературе широко
освещаются работы, ориентированные на физическое моделирование биологических потоков (крови).
В частности, большое число исследований направлено на получение актуальных диагностических
инструментов и схем с целью анализа синтезированных данных и улучшения понимания патологических
процессов.
Ряд исследователей уделяет особое внимание
изучению диастолической фазы сердечного цикла.
Взаимоотношение размеров полости желудочка
и давления в раннюю фазу диастолы зависит от суммы
физиологических параметров, включая неполное
расслабление желудочка, вязкие и инерционные
свойства миокарда и эластические свойства желудочка [5, 8]. Если верно наше предположение,
то в фазу диастолического расслабления соотношения изменяющейся геометрии желудочка в виде кривой “объема — давления” являются экспоненциальными и представляют эффективную диастолическую
жесткость на тот объём, который измеряется в период
исследования. Измерение этого показателя даёт
характеристику всего графика “объём — давление”,
независимо от КДО. Увеличенная диастолическая
жесткость может иметь желательные и нежелательные клинические последствия. Отрицательное воздействие у пациентов с легочной гипертензией
(пороки митрального клапана, врожденные пороки
сердца) и благоприятное воздействие при аортальной
недостаточности, когда высокая диастолическая
жёсткость является буфером в дилатации ЛЖ, предотвращая, тем самым, прирост напряжения стенки ЛЖ
(уменьшение потребности миокарда в кислороде).
На основании полученных результатов нами предложен и разработан новый алгоритм неинвазивной
оценки дисфункции миокарда у больных, нуждающихся в хирургической коррекции. Наиболее информативными показателями служат динамика изменения потоков и объемов крови в желудочках сердца
с учетом векторов скорости смещения миокарда
(табл. 1). Современный методологический подход
в оценке функции миокарда базируется не только
на анатомических размерах полостей сердца,
но и на изменениях смещения (векторный анализ)
и напряжения миокарда. Такой подход характеризует
состояние миокарда, а также дает возможность приблизиться к оценке глобальной функции сердца через
9
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
Таблица 1
Динамика показателей гемодинамики у больных с ДКМП до и после операции
Параметры
ДКМП
1 группа
(n=55)
ДКМП
2 группа
(n=41)
ДКМП
3 группа
(n=24)
Контроль
4 группа
(n=35)
Возраст, лет
37±8
42±14
43±14
44±11
ППТ, м 1,9±0,3
1,9±0,3
1,85±0,2
1,9±0,2
ЧСС, уд/мин
82±10
80±12
84±12
69±12
САД, мм рт.ст.
132±13
112±13
110±15
120±12
2
p
0,01**; 0,0004***
ДАД, мм рт.ст.
72±19
71±10
84±8
76±8
МН, степень
3,0±0,2
0,6±0,1
2,1±0,3
0
0,0 (0) *; 0,001**; 0,004***; 0,001****
КДО, мл
293±99
202±50
240±29
97±16
0,0 (0) *; 0,0001**; 0,003***; 0,0001****
КСО, мл
220±69
122±40
160±43
38±8
0,0004*; 0,0001**; 0,0001****
ФИ,%
26±9
37±11
34±7
61±4
0,0004*; 0,0001***; 0,03****
dVol/dt (s), мл/c
212±13
354±24
202±46
260±76
0,004**; 0,0003****
dVol/dt (d), мл/c
187±16
367±21
195±31
265±76
0,0003*; 0,02***
Примечания: * — ДКМП 1 группа vs Контроль 4 группа, ** — ДКМП 1 группа vs ДКМП 2 группа, *** — ДКМП 1 группа vs ДКМП 3 группа, **** — ДКМП 2 группа
vs ДКМП 3 группа.
Сокращения: ППТ — площадь поверхности тела, ЧСС — частота сердечных сокращений, САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, МН — митральная недостаточность, dVol/dt (s) — скорость изменения объема левого желудочка в систолу, dVol/dt (d) — скорость
изменения объема левого желудочка в диастолу.
Таблица 2
Результаты пирсоновского корреляционного анализа для больных с ДКМП после операции
dVol/dt (s)
dVol/dt (d)
ЧСС
САД
Степень МН
КДО
КСО
УВ
0,5633
-0,0857
-0,4558
-0,6176
-0,4196
-0,8035
p=0,114
p=0,826
p=0,218
p=0,076
p=0,261
p=0,009
-0,3656
0,6101
-0,1376
0,8207
0,7842
0,5535
p=0,333
р=0,081
p=0,724
p=0,007
p=0,012
p=0,122
Примечание: цветом выделены достоверные коэффициенты корреляции.
построение обобщенных параметров, каковыми
являются диаграммы скорости смещения и деформации. Реконструкция трехмерного отображения и расчет работы сердца за цикл позволяет выполнять
оценку состояния кровообращения и характеризовать процессы адаптации и дезадаптации организма
в целом.
При турбулентном течении жидкости возрастают
силы трения, следовательно, и работа совершается
по преодолению сил трения. Динамическое изменение потоков крови и возникающих при этом градиентов давления обусловлено кинетической энергией.
Обращает на себя внимание тот факт, что у пациентов
с ДКМП, наряду с высоким конечным диастолическим и конечным систолическим объемом, наблюдается непрерывность кровотока, что и определяет
работу сердца за счет постоянства движения крови,
эластичности магистральных сосудов и сокращения
миокарда (рис. 1).
После устранения регургитации и ремоделирования полостей сердца корреляционная связь остается
высокой между dVol/dt (s) и dVol/dt (d) и степенью
выраженности КДО и КСО. Это свидетельствует
о ранней нормализации гемодинамических параме-
тров и эффективности проведенного лечения
(табл. 2).
Адекватная хирургическая коррекция в виде ремоделирования левого желудочка, левого предсердия,
устранения регургитации путем универсального хордосохраняющего протезирования митрального клапана механическим протезом сопровождается уменьшением объемной перегрузки и нормализацией геометрии полостей сердца. В результате такого
обратного ремоделирования удается значительно
уменьшить объемы сердца и устранить застойные
зоны в полостях, устранить клапанные дисфункции
и нормализовать форму желудочков, вернув их
из патологически шаровидных к нормальным конусовидным. Подход заключается в изменении геометрии полостей сердца, пластических операциях
на клапанах и подклапанных структурах, а также
на миокарде желудочков и предсердий. В основе
предложенного метода лежит концепция восстановления физиологической формы камер сердца.
В последнее время, выполняя исследования по регистрации скорости смещения миокарда в различные
фазы сердечного цикла [6, 7], мы обратили внимание
на тот факт, что наибольшие скорости смещения мио-
10
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
карда отмечаются и регистрируются в базальном
и срединном сегментах левого желудочка в период максимального изгнания.
Так, во время систолы срединный уровень миокарда
вращается в противоположную сторону по сравнению
с базальным отделом и верхушкой. При этом угол ротации в эндокардиальных и эпикардиальных слоях также
противоположно направлен. Верхушка смещается
минимально, тогда как движения основания сердца
достаточно велики. Этот феномен может показаться
парадоксальным, т. к. основание сердца, которое фиксировано к аорте, предсердиям и легочной артерии, смещается, а верхушка остается малоподвижной. По данным эхокардиографии и компьютерной томографии
определено, что ротация сердца происходит последовательно, от правого к левому сегменту базального
отдела, затем к нисходящему и восходящему сегментам
верхушки сердца. Такое сокращение миокарда приводит
к направленному изменения потоков крови во время
фазы сердечного цикла. Это приводит к возникновению
феномена турбулентности с очень высокими скоростями потока.
В период максимальной скорости изгнания крови
из левого желудочка в аорту в норме отмечается высокая скорость кровотока в области базального отдела
с направлением в аорту. При этом скорость потока
в области верхушки значительно меньше. В период
поздней систолы изгнания крови из ЛЖ вихрь турбулентности с высокой скоростью перемещается ближе
к основанию и еще в большей степени закручивается.
Таким образом, средний период систолы и ее окончание характеризуются концентрацией и нарастанием
турбулентности потока, направленного в выходной
тракт левого желудочка.
Диастолическая фаза сердечного цикла характеризуется максимальной скоростью заполнения желудочка в период ранней диастолы, и эта скорость
достаточно высока, как в области фиброзного кольца,
так и в срединной части желудочка. В период сокращения предсердия турбулентный поток полностью
перемещается к выходному тракту левого желудочка.
Поток крови в ЛЖ характеризуется сильной компактной струей, которая входит в камеру через
митральный клапан вовремя диастолической фазы.
Струя попадает в полость ЛЖ в течение двух различных импульсов: раннее наполнение (Е-волна), при
релаксации желудочка, а затем в период сокращения
предсердия [7,9]. В конце диастолы начинается
период изоволюмического сокращения. Левый желудочек приходит в активное состояние в результате
сокращения мышечных волокон миокарда. Во время
систолы повышается давление в камере, митральный
клапан закрывается, а аортальный клапан открывается и начинается активная систола.
Несмотря на кажущуюся простоту сердечного
цикла, динамика кровотока в полости желудочка
1А
1Б
1В
2А
2Б
2В
3А
3Б
3В
Рис. 1. Апикальная 4-х камерная позиция. Измерение потоков крови и внутрижелудочкового градиента давления в норме (1) и у пациентов с дилатационной
кардиомиопатией: (2) — до операции; (3) — после операции имплантации
кардиоресинхронизирующей системы, пластики трикуспидального клапана
по Де-Вега, ушивания дефекта межпредсердной перегородки, универсального хордосохраняющего протезирования митрального клапана протезом
“МИКС — 27”, пластики левого желудочка, параанулярной пластики левого
предсердия через 3 года. А — фаза изоволюмического напряжения; Б — фаза
максимального изгнания; В — максимальная диастола. Шкала градиента
давления: максимальное давление — красный цвет; минимальное давление —
фиолетовый цвет. (См. обложку журнала).
чрезвычайно интенсивна: импульсивная струя потока
открывает створки клапана и входит в полость длиной в несколько сантиметров со скоростью до 1 м/с,
почти мгновенно достигая стенки желудочка. Диастолический кровоток имеет вихревой характер,
направленный вдоль перегородки, а ядро потока
превращается в компактный кольцевой вихрь, который направлен к верхушке. Митральный клапан смещается, и поток крови направляется к передней
стенке. Длина струи потока крови и ее вихревая
структура во время сердечного цикла зависят от состояния миокарда и от ряда факторов. Основную роль
играет геометрия камеры, размеры и объемы полости, состояние клапанного аппарата и др.
Отдавая предпочтение новым направлениям
в исследовании функции сердца и современным
хирургическим технологиям по моделированию миокарда и геометрии полостей у больных с дисфунк-
11
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
цией миокарда, нами выбран подход по оценке турбулентных потоков в желудочках с последующим расчетом градиентов давления в полостях сердца и, как
следствие всего этого, расчет кинетической энергии
миокарда во время систолы и диастолы [6]. Измерение ускорения скорости потоков крови в полости
левого желудочка с целью оценки изменения направления кровотока есть не что иное, как силовая характеристика, отражающая кинетическую энергию.
Определение вихревых потоков и вектора скорости
характеризует ускорение изменения направления
кровотока.
собственной методики. Основываясь на исследованиях потоков крови в полостях сердца и оценки внутрижелудочковых градиентов давления (от верхушки
до базального отдела) удается проанализировать
функцию миокарда и работу клапанного аппарата
у пациентов с дилатационной кардиомиопатией.
По результатам клинического исследования
видно, что исследование потоков крови в полостях
сердца дает более глубокое понимание физических
явлений в оценке гемодинамики и функции миокарда. Это — один из подходов оценки сократительной функции миокарда через анализ градиента давления внутри полости с последующим расчетом потенциальной и кинетической энергий. Появление
в полости ЛЖ дополнительных турбулентных потоков, снижение скорости потока во время сердечного
цикла в том или ином отделе являются ответственной
характеристикой недостаточности и могут расцениваться как ранние предикторы дисфункции миокарда. Разумеется, что рассмотрение только одних
потоков крови в левом желудочке без учета скоростей
изменения объемов, а также частоты сердечных
сокращений и развиваемого внутрижелудочкового
давления может оказаться малоинформативным
и привнести неконтролируемую ошибку при трактовке полученных результатов. В связи с этим, алгоритм оценки функции миокарда, производительность сердца следует оценивать с учетом всех механизмов в регуляции сердечного выброса.
Заключение
Таким образом, скорости смещения миокарда,
потоки крови в левом желудочке позволяют количественно оценивать функцию сердца у пациентов
с сердечной недостаточностью и эффективность
хирургического лечения в ближайшем и отдаленном
послеоперационном периодах.
Формирование геометрии полостей сердца, основанное на анализе гемодинамики и структуры потоков крови в желудочках, предсердиях и крупных сосудах позволили нам планировать и оптимизировать
объем хирургического вмешательства с индивидуальным подходом в каждом конкретном случае.
Для исключения осложнений и оценки адекватности хирургической операции оценивали функцию
клапанного аппарата сердца и миокарда с помощью
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
Belenkov YuN. Left ventricular dysfunction in patients with coronary heart disease: modern
methods of diagnostics, treatment and non-pharmacological correction. Russian Med.
Journal 2000; 17: 685–93. Russian (Беленков Ю. Н. Дисфункция левого желудочка
у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции. Русский мед. журн. 2000; 17: 685–93).
Konstantinov BA, Sandrikov VA, Kulagina TYu. Myocardial deformation and the pumping
function of the heart. Clinical physiology of circulation. Strom, 2006, p. 295. Russian
(Константинов Б. А., Сандриков В. А., Кулагина Т. Ю. Деформация миокарда и насосная
функция сердца. Клиническая физиология кровообращения. M: Стром; 2006, с.295).
Pierrakos О. Vortex Dynamics and Energetics in Left Ventricular Flows. 2006 April 18.
Blacksburg, VA.
Braunwald E, Ross JJr, Sonnenblick EH. Mechanisms governing contraction of the whole
heart. In: Mechanisms of contraction of the normal and failing heart. Boston: Little Brown.
1976; 92–129.
6.
7.
8.
9.
12
Sugawara S, Tanaka M, Katahira Y, et al. Clinical significances of an arrangement pattern of
the tip of acceleration vector of the blood flow in left ventricle and aorta. J. Cardiol. 2004;
44 (Suppl): 464 [abstract in Japanese].
Sandrikov VA, Kulagina TYu, Van EYu, et al. “Flow-volume” loop in patients with aortic
stenosis (1 message). Ultrasonic and functional diagnostics 2010; 6: 56–64. Russian
(Сандриков В. А., Кулагина Т. Ю., Ван Е. Ю., и др. Диаграмма “поток-объем” у пациентов с аортальным стенозом (сообщение 1). 2010; 6: 56–64).
Yatchenko АM, Krylov AS, Gavrilov AV, et al. Building a Three dimensional Dynamic Model
of Left Cardiac Ventricle from Ultrasonic Data. Pattern Recognition and Image Analysis
2012; 22,3: 483–8.
Katz AV. Physiology of the heart 2000: 715.
Pierrakos О. Vortex Dynamics and Energetics in Left Ventricular Flows 2006; April 18.
Blacksburg, VA
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
СОВРЕМЕННЫЕ МАСКИ МИОКАРДИТА (ОТ КЛИНИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ К ДИАГНОЗУ)
Благова О. В., Недоступ А. В.
Современные классификации миокардита строятся, преимущественно,
по морфологическому принципу, что связано с решающей ролью биопсии
миокарда в его диагностике. Однако в повсеместной клинической практике
этот метод применяется недостаточно широко, в то время как с различными,
порой далекими от классических, проявлениями миокардита кардиологи
и интернисты сталкиваются все чаще.
Четкая связь дебюта кардиальных симптомов с перенесенной инфекцией
является наиболее специфичным признаком миокардита, но отсутствие этой
связи ни в коей мере не исключает диагноза. Применяя биопсию миокарда
и разработанный с ее помощью алгоритм комплексной диагностики миокардита, мы наиболее часто наблюдали следующие его варианты. 1. Латентный
(без декомпенсации и общевоспалительных изменений) миокардит у пациентов с т. н. идиопатическими нарушениями ритма и проводимости, включая
мерцательную аритмию. 2. Различные по течению и вкладу вирусных и иммунных механизмов типы миокардита у больных с синдромом ДКМП. 3. Паранеопластический миокардит. 4. Миокардит с инфарктоподобным началом (как
острый, благоприятный по течению и прогнозу, так и хронический с исходом
в тяжелую сердечную недостаточность), микроваскулярной стенокардией,
а также сочетания миокардита с коронарным атеросклерозом и истинным
инфарктом миокарда. 5. Миокардит у пациентов с различными генетическими
кардиомиопатиями (в том числе аритмогенной дисплазией правого желудочка
и некомпактным миокардом). 6. Миокардит как проявление латентных системных аутоиммунных заболеваний.
Приводится подробный перечень и анализ клинических ситуаций, в которых
необходимо подтверждать или исключать наличие миокардита, даются рекомендации по его дифференциальной диагностике, обсуждаются различные
патогенетические механизмы, выявление которых является основой для проведения базисной терапии.
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 13–22
Ключевые слова: миокардит, идиопатические аритмии, дилатационная кардиомиопатия, инфарктоподобный вариант, микроваскулярная стенокардия,
эндомиокардиальная биопсия.
Факультетская терапевтическая клиника им. В. Н. Виноградова Первого МГМУ
им. И. М. Сеченова, Москва, Россия.
Благова О. В. — д. м.н., доцент кафедры факультетской терапии, Недоступ А. В. — д. м.н., профессор кафедры факультетской терапии.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): blagovao@mail.ru
АВ — атриовентрикулярный(ая), АДПЖ — аритмогенная дисплазия правого
желудочка, АНФ — антинуклеарный фактор, ДКМП — дилатационная кардиомиопатия, ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота, ИБС — ишемическая
болезнь сердца, КДР — конечный диастолический размер, МРТ — магнитнорезонансная томография, МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография, ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция, СРБ — С-реактивный
белок, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ЭКГ — электрокардиограмма, ЭхоКГ — эхокардиография, ANCA — антитела к цитоплазме нейтрофилов, HBV — вирус гепатита В.
Рукопись получена 25.04.2014
Рецензия получена 28.04.2014
Принята к публикации 05.05.2014
CONTEMPORARY MASKS OF THE MYOCARDITIS (FROM CLINICAL SIGNS TO DIAGNOSIS)
Blagova O. V., Nedostup A. V.
Contemporary myocarditis classifications are usually made up by morphological
criteria due to a critical role of biopsy in its diagnostic. However in general medical
practice this method is quite rare, though in the real practice internists and
cardiologists meet this disease more and more ofted, including its non-classical
forms.
Clear connection of cardial symptomathic with an infection is the most specific sign
of myocarditis, though its absence does not rule out the diagnosis. Using biopsy and
complex algorhythm of diagnostics developed on the basis of biopsy we have
usually seen these types: 1. Latent (without decompensation and general
inflammatory changes) myocarditis in patients with so-called idiopathic rhythm and
conduction disorders including atrial fibrillation; 2. Various clinical course and
immunity-involvement types in patients with the dilated cardiomyopathy; 3.
Paraneoplastic myocarditis; 4. Myocarditis with infarction-like manifesting (as acute
and benevolent in its course and prognosis, as chronic with the outcome into severe
heart failure), microvascular angina, and combination of myocarditis with coronary
atherosclerosis and real MI; 5. Myocarditis it patients with different genetic
cardiomyopathies (including arrhythmogenic right ventricle dysplasia and noncompact myocardium); 6. Myocarditis as the sign of latent autoimmunity disorders.
The complete list and analysis of clinical situations is provided, in those it is
obligatory to confirm or rule out a myocarditis. The guidelines for differential
diagnosis are given with the discussion of various pathogenetic mechanisms
clarification of which makes possible a basis therapy.
Миокардит является одним из самых многоликих
и трудно распознаваемых заболеваний в клинике внутренних болезней. Не имея, по сути, ни одного специфичного симптома, он может имитировать как большинство распространенных заболеваний сердца, так
и некоторые относительно редкие формы кардиомиопатий. Вместе с тем, все клинические формы миокардита, безусловно, имеют общие черты и подразумевают
единство диагностического подхода.
Современные зарубежные классификации миокардита построены, главным образом, по морфологическому признаку, что связано с прочным утверждением
биопсии миокарда в роли “золотого стандарта” диагностики миокардита, несмотря на появление таких методов, как МРТ [1]. Выделяют лимфоцитарный, эозинофильный, гигантоклеточный, активный и пограничный, вирус-позитивный и вирус-негативный варианты
миокардита и пр. [1, 2]. Однако их идентификация
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 13–22
Key words: myocarditis, idiopathic arrhythmias, dilated cardiomyopathy, infarctionlike type, microvascular angina, endomyocardial biopsy.
The Faculty Therapeutic Clinic n. a. Vinogradov of the Sechenov First MSMU,
Moscow, Russia.
13
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
должна, на наш взгляд, лишь завершать клиническую
диагностику и уточнять агрессивность лечения.
Клиническое разнообразие миокардита наиболее
полно отражает отечественная классификация
Н. Р. Палеева и соавт. (1981), которая была уточнена
авторами в 2002г и не потеряла своей актуальности.
В частности, существенную помощь в доморфологической диагностике миокардита оказывает четко сформулированное представление об основных клинических
вариантах последнего: псевдокоронарном, декомпенсационном, псевдоклапанном, аритмическом, тромбоэмболическом, смешанном и малосимптомном. Именно
эти синдромы становятся поводом для обращения
к врачу и отправной точкой диагностики, в то время как
связь дебюта заболевания с перенесенной инфекцией —
наиболее специфичное для миокардита анамнестическое указание — неред­ко отсутствует или не очевидна.
Не менее важным является разнообразие вариантов
течения миокардита: от острого, с давностью симптомов до месяца и различной степенью их выраженности
(от малозаметных до катастрофических) и подострого
миокардита (давность симптомов от месяца до полугода) до хронического, который также может иметь
яркое начало, но особенно труден для диагностики при
первично хроническом течении, когда дебют трудно
бывает распознать во времени. Острые формы, как
и обострения хронического миокардита, могут заканчиваться спонтанной или достигнутой в результате лечения ремиссией, однако никогда нельзя полностью
исключить возможность повторного (в т. ч. более тяжелого) обострения.
Эти особенности в первую очередь и определяют
успешность диагностики миокардита в повседневной
практике интерниста и кардиолога. Алгоритм диа­
гностики миокардита, который был разработан нами
на основании сопоставления клинико-лабораторноинструментальных данных с биопсией миокарда, опубликован ранее [3], рисунок 1. Отметим, что одним
из наиболее значимых неинвазивных маркеров миокардита является, по нашим данным, уровень антикардиальных антител. Далее мы представим те варианты
миокардита, с которыми чаще всего сталкиваемся,
и дифференциальная диагностика которых имеет специфические особенности.
Клинические маски миокардита
Безусловно, четкая связь дебюта заболевания или
его обострений с перенесенной инфекцией (чаще
всего — ОРВИ, но также пневмонией, ангинами различной этиологии, герпетической инфекцией, фурункулезом, рожей и пр.) является наиболее специфичным
признаком миокардита, который присутствует во всех
диагностических алгоритмах, включая первые рекомендации европейских экспертов от 2013г [1]. Выявление
такой связи уже само по себе является поводом для
постановки вопроса о миокардите (табл. 1).
Вместе с тем, нарастание кардиологических симптомов на фоне острых инфекционных заболеваний
(например, утяжеление стенокардии и более частое
развитие инфаркта миокарда) может носить неспецифический характер. О возможности миокардита следует
думать при развитии симптомов с некоторым опозданием по отношению к ОРВИ (типично — через 2–4
Таблица 1
Клинические ситуации, в которых необходимо подозревать и активно выявлять или исключать миокардит
анамнестическая связь любых симптомов поражения сердца с перенесенной инфекцией
“идиопатические” аритмии
любые нарушения ритма и проводимости сердца неясной этиологии
синдром ДКМП (“большое сердце”)
систолическая дисфункция без выраженной дилатации камер сердца
микроваскулярная стенокардия
“инфаркт миокарда” при неизмененных коронарных артериях
“ишемическая кардиомиопатия” (ДКМП у больных с многососудистым атеросклерозом)
несоответствие степени декомпенсации объему перенесенного инфаркта миокарда
“необъяснимая” декомпенсация у больных с пороками сердца (врожденными и приобретенными), гипертонией, инфекционным эндокардитом
отсутствие улучшения на фоне стойкой абстиненции у больных с алкогольной ДКМП
развитие сердечной недостаточности у больных со злокачественными опухолями
быстрое нарастание сердечной недостаточности при генетических кардиомиопатиях
быстрое нарастание частоты и тяжести аритмий при генетических кардиомиопатиях
синдром некомпактного миокарда левого желудочка
вероятный и возможный диагноз АДПЖ
АДПЖ с прогрессирующей сердечной недостаточностью
преимущественно правожелудочковое поражение сердца (включая полную БПНПГ)
аритмии/ДКМП/микроваскулярная стенокардия у больных с отдельными системными проявлениями (васкулит, полинейропатия, эозинофилия и пр.)
появление признаков поражения сердца у пациентов с любыми аутоиммунными заболеваниями, включая бронхиальную астму
появление признаков поражения сердца у больных с вирусными гепатитами В и С
14
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Рис. 1. Алгоритм нозологической диагностики при “идиопатических” аритмиях и синдроме ДКМП (без учета данных биопсии).
Сокращения: АТ — антитела, АНФ — антинуклеарный фактор, КМП — кардиомиопатия, ЛЖ — левый желудочек, ПЖ — правый желудочек, ПНПГ — правая ножка
пучка Гиса, ППЖ — поздние потенциалы желудочков.
недели) и, особенно, их последующем прогрессировании; в то же время прямое вирусное повреждение миокарда может развиваться с первых дней болезни. Пусковая роль инфекции не вызывает сомнений. Однако
в качестве второй аксиомы диагностики миокардита
следует отметить, что отсутствие связи с инфекцией
ни в коей мере не исключает этого диагноза.
I. “Идиопатические” аритмии. Аритмии — одно
из основных проявлений любого заболевания сердца.
При этом бывает очень не просто оценить, в какой сте-
15
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
(рис. 1) у 190 больных с различными “идиопатическими” нарушениями ритма и проводимости, мы
поставили определенный диагноз миокардита 55%
из них и вероятный — 21%; еще у 9% диагностировано
сочетание миокардита с генетическими формами кардиомиопатий [3]. Таким образом, данные биопсии
и неинвазивной диагностики в значительной степени
совпали. Что же клинически характеризует пациентов
с аритмическим вариантом миокардита?
Среди них преобладали женщины (65%). От больных с первичными (генетическими) аритмиями пациенты с миокардитом отличались более широким возрастным диапазоном — от 17 до 76 лет (в среднем
46,0±14,7 лет). Типичны для миокардита сочетания
различных желудочковых и наджелудочковых аритмий
с нарушениями проводимости. Генетически детерминированные аритмии гораздо чаще носят изолированный характер (желудочковая экстрасистолия, тахикардия; АВ блокады высоких степеней) и манифестируют
до 40 лет.
Достаточно убедительная связь дебюта заболевания
с инфекцией отмечена у 41% больных с аритмическим
вариантом миокардита, острое начало (когда пациент
может выделить время появления аритмии) — у 42%,
давность симптомов менее года — у 31%; полная анамнестическая триада выявлена лишь у 12% больных.
В остальных случаях четких анамнестических оснований подозревать миокардит не было: возможно, это
связано с отсутствием декомпенсации и бессимптомным появлением аритмии. Средняя давность появления симптомов составила почти 5 лет (56,0 или 30 [10;
84] мес.). Практически у 60% больных диагностировано
первично хроническое течение миокардита.
Более четверти больных (28,8%) были вирус-позитивны по крови и/или миокарду, причем в крови выявлялся преимущественно геном вируса Эпштейна-Барр.
У большинства из них, как и у вирус-негативных пациентов, были повышены также титры антикардиальных
антител (включая специфический АНФ у 61%): изолированный вирусный миокардит составил 3,1% среди
больных с миокардитом (16,7% вирус-позитивных).
При этом высокая иммунная активность коррелировала с выраженностью аритмий (количеством разных
видов, частотой приступов и пр.).
В то же время острофазовые показатели встречались
редко (повышение СРБ и умеренный лейкоцитоз —
у 5%). Стоит отметить, что у 23,2% больных выявлено
умеренное увеличение левого предсердия, у 9% — обоих
предсердий, что согласуется с данными о возможности
изолированного увеличения предсердий вследствие
миокардита [12]. Отнесение изолированной атриомегалии к самостоятельным причинам мерцательной аритмии представляется нам необоснованным. Кстати,
среди пациентов с миокардитом отмечались случаи
типичной вагусной и эктопической мерцательной аритмии.
пени уже установленное заболевание сердца может
служить причиной имеющихся у пациента нарушений
ритма и проводимости. Наш опыт нозологической
диагностики у больных с аритмиями показывает, что
латентный миокардит (без признаков сердечной недостаточности) является не только одной из наиболее
частых причин “идиопатических” аритмий, но и нередко выявляется у пациентов с аритмиями и ИБС, гипертонией и пр.
В качестве идиопатических обычно рассматривают
аритмии с неустановленной причиной у больных без
структурных заболеваний (изменений) сердца. Под
последними понимают достаточно грубые изменения,
которые могут быть выявлены при ЭхоКГ, и с помощью
других визуализирующих методик. Вместе с тем, трактовка функциональных изменений (признаки стрессиндуцированной ишемии при неизмененных коронарных артериях, отрицательные зубцы Т на ЭКГ и пр.) уже
может вызывать суще­ственные сложности.
В литературе последних двух десятилетий типична
постановка вопроса о возможной связи “идиопатических” аритмий с общевоспалительными изменениями
(повышением уровня СРБ, интерлейкина-6, фактора
некроза опухолей-a и пр., [4]); делаются попытки выявить роль аутоиммунных механизмов (антител
к β1-адренорецепторам, М2-холинорецепторам, I типу
кальциевых каналов, нарушений клеточного иммунитета и пр., [5]). Однако природа болезни и причина
выработки цитокинов и аутоантител остаются неясными, что не дает оснований для лечения.
Лишь в единичных работах доказана связь аутоиммунных механизмов с морфологическими признаками
миокардита [6]. Той же группой авторов еще в 90-х годах
были выполнены пионерские работы, показавшие
высокую частоту миокардита (21–25% в биоптатах правого желудочка и 66% — в биоптатах межпредсердной
перегородки) у 11 и 14 пациентов с резистентной “первичной” мерцательной аритмией [7, 8]. Несколько чаще
миокардит удавалось морфологически верифицировать
у больных с “идиопатическими” желудочковыми нарушениями ритма и внезапной смертью [9, 10].
Однако эти работы остаются уникальными
и не получили выхода в клиническую практику. Выполнив биопсию правого желудочка у 19 пациентов с “идиопатическими” аритмиями (преимущественно мерцательной аритмией), мы выявили признаки активного
или пограничного лимфоцитарного миокардита в 78,9%
[11]. Его отличало выраженное разнообразие: в 3 случаях миокардит был вирус-позитивным (парвовирус
В19, вирус Эпштейна-Барр), у 2 пациенток отмечена
картина иммунного цитолиза (“люпус-миокардит”,
в т. ч. с митозом), еще у 3 преобладала картина васкулита
(в т. ч. с эозинофилами в инфильтратах), у 2 диагностирован активный эндокардит; маркером устойчивых
аритмий явился субэндокардиальный липоматоз.
Проведя комплексную нозологическую диагностику
16
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Таблица 2
Сравнительная характеристика больных с различными вариантами миокардита
и невоспалительным синдромом ДКМП
Признак
1 — тяжелый
миокардит с острым
началом
n
29
возраст, лет
37,8±11,9
18
2, 3, 4, 5
2, 3, 4, 5
ФК ХСН
3,3±0,7
давность менее 1 года
65,5%
2, 3, 4, 5
2, 3, 4, 5
острое начало
79,3%
1
11,1%
44,4%
5
55,6%
51,7%
стенокардия
17,2%
маркеры воспаления
50,0%
3, 4, 5
57,9%
2,4±1,0
1
22,2%
1
1
59,3%
1, 5
14,8%
1
73,7%
1
50,0%
1
31,6%
1
1, 5
1, 2
45,3±13,9
2,7±0,7
1
16,7%
31,6%
1, 2, 4
31,6%
1
5 — отсутствие
миокардита
27
1
50,4±8,8
1
2,6±0,9
1
38,9%
2, 3
анамнестическая триада
1
1
2,6±0,6
2, 3, 4, 5
37
50,2±10,7
50,0%
2, 3, 4, 5
3 — хронический
4 — прочие
вирусный миокардит миокардиты (без
вируса в крови)
19
1, 5
54,3±11,7
1
100%
связь дебюта с инфекцией
2 — иммунный
миокардит (системные
иммунные проявления)
1, 5
1
5,3%
1
36,8%
44,7%
33,3%
5
31,6%
28,9%
11,5%
2,6%
1
3
1, 2
1, 2, 4
0
1, 3
1, 2
1
вирусный геном в крови
32,0%
11,1%
100%
0
вирусный геном в миокарде
10 из 12 (83,3%)
1 из 5 (20,0%)
5 из 5 (100%)
9 из 10 (90,0%)
1 из 5 (20,0%)
специфический АНФ
10 из 27 (37,0%)
9 из 15 (60,0%)
7 из 18 (38,9%)
18 из 38 (47,4%)
3 из 20 (15,0%)
3
18,8%
11,1%
24,3%
4
5,6%
15,8%
2,6%
2, 4, 5
33,3%
36,8%
15,8%
полная блокада ЛНПГ
39,3%
наличие Q/QS
20,7%
гипертрофия ЛЖ (ЭКГ)
65,5%
КДР ЛЖ, см
6,7±1,6
ФВ ЛЖ,%
21,3±12,6
6,4±1,0
2, 3, 4, 5
коэффициент дисфункции
миокарда
2,8±1,3
индекс дисфункции миокарда
86,9±16,9
2, 3, 4, 5
6,5±0,6
1, 5
1, 4, 5
6,2±2,3
1
16,8±0,4
1,3±1,0
2,4±0,8
dp/dt, мм рт.ст.
620,2±263,7
Е/А
3,0±0,6
2, 3, 4, 5
2,8±0,5
2, 3, 4
0,7±0,9
1,9±0,9
СДЛА, мм рт.ст.
53,3±13,1
3, 4, 5
13 (44,8%)
2, 4, 5
1,7±0,9
1
2,9±0,9
1,1±1,0
1 (5,6%)
1, 3
14,1±5,0
1
1,7±1,0
683,6±216,3
926,9±525,2
1
3,3±0,9
1
1,7±1,0
2
3,3±0,8
1,2 [0,5; 2,0]
1
38,0±14,6
5 (26,3%)
1
97,2±7,7
1,5±1,0
1
1, 3
4,6±1,8
1
612,8±182,8
1, 4
1, 2
1
10,7±1,8
1, 4
1, 2
29,7±8,6
97,7±10,7
1
1,7±1,0
50,0±16,0
6,7±0,8
1
31,6±9,9
1, 2
1,3±0,9
1
1
29,6%
2, 5
9,4±3,1
920,2±174,1
2
3,4±0,6
1
1,9±1,2
1
4,9±1,8
95,6±10,9
1
25,9%
1, 2
4,7±2,0
101,2±8,4
2, 3, 4, 5
7,3±2,1
трикуспидальная
регургитация
1
1, 3, 4
митральная регургитация
ПЖ, см
30,2±11,0
2, 4
1
26,9%
1
6,6±1,0
1
36,6±10,3
2, 4, 5
VTI, см
Примечание:
1
1
2, 3, 4, 5
летальность за год
5
0
1,5±1,0
1
41,8±18,0
1, 2
5 (18,5%)
42,5±17,2
2 (5,4%)
1, 2
1
1
1, 2, 3, 4, 5
— достоверные различия между соответствующими подгруппами (p<0,05).
Наконец, следует сказать о том, что наличие активного миокардита было доказано морфологически
у пациентов с аритмиями в сочетании с 70% стенозом
правой коронарной артерии (n=1) и артериальной
гипертонией без выраженной гипертрофии левого
желудочка (n=5). Всего гипертония различной степени
имелась в анамнезе почти у половины больных с миокардитом, но она не могла в полной мере объяснить
развитие аритмий. То же касается коронарного атеросклероза. Наличие упорного и необъяснимого аритмического синдрома должно рассматриваться как повод
для исключения миокардита и у пациентов с уже диагностированными болезнями сердца (табл. 1).
II. Синдром ДКМП. Введение нами этого термина
обусловлено тем фактом, что диагноз ДКМП (дилатационной кардиомиопатии), по сути своей нозологический и в строгом смысле применимый лишь к генетическим и идиопатическим формам, фактически ставится
всем пациентам с дилатацией камер сердца и сниже-
нием его сократимости при отсутствии явных признаков ИБС, пороков и гипертонического сердца (а порой
и в этих случаях). Выявление синдрома ДКМП подразумевает дальнейший диагностический поиск, одной
из главных целей которого является миокардит.
Именно у этой категории больных с подозрением
на миокардит наиболее часто проводится биопсия миокарда, однако результаты ее по литературным данным
весьма разноречивы. Так, частота обнаружения морфологических признаков миокардита варьирует в пределах
от 0 (при наличии вирусов в миокарде у 2/3 больных,
[13]) до 47% [14] и выше, частота выявления вирусного
генома — от 11,8% (без определения парвовируса В19,
[15]) до 67,4% [13]. Различия во многом связаны с критериями отбора пациентов (острота процесса и пр.).
В этой ситуации особенно значимым становится анализ
клинической информации и особенностей течения
заболевания.
По нашим данным, при морфологическом исследо-
17
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
вании миокарда у 42 больных с синдромом ДКМП
признаки изолированного миокардита выявлены
в 66,7%, его сочетание с генетическими формами —
в 19%, вирусный геном в миокарде — у 66,7% (преимущественно в сочетании с признаками миокардита) [3].
Применение комплексного клинико-морфологического подхода у 130 пациентов с синдромом ДКМП
позволило поставить диагноз определенного миокардита 53% больных, вероятного — 10%, сочетания миокардита и различных генетических кардиомиопатий —
еще 17%. Таким образом, данные также фактически
совпали с биопсией.
Морфологическими особенностями миокардита,
протекающего под маской ДКМП, были, помимо обнаружения вирусов (парвовирус В19, вирусы герпеса 6
типа, простого герпеса, Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, в 36% — микст-инфекция) и соответствующих
маркеров (вирусных клеток с крупными ядрами по типу
койлоцитов, гидропической дистрофии), высокая
частота гипертрофии и дистрофии кардиомиоцитов
с перинуклеарным лизисом цитоплазмы, продуктивного васкулита, эндокардита и склероза, в т. ч. крупноочагового у 19% больных.
Возраст больных миокардитом с дилатацией серд­ца
(т. н. воспалительная кардиомиопатия) составил от 16
до 75 лет (в среднем — 47,3±12,2 лет), в 2/3 случаев это
были мужчины. Также отмечена невысокая частота
выявления полной анамнестической триады (18,4%),
что и создает основные диагностические трудности.
По отдельности давность симптомов до года, острое
начало и четкая связь с инфекцией отмечены примерно
у 40% больных. Средняя давность появления симптомов составила 3,5 года (43,9 или 18,0 [6,0; 60,0] мес.), что
несколько меньше, чем при аритмическом варианте
(и объясняется, вероятно, тяжестью течения и более
ранним обращением к врачу). В то же время первично
хроническое течение миокардита отмечено уже в 69%
случаев.
Закономерным представляется и более частое выявление острофазовых показателей у пациентов с декомпенсированным вариантом миокардита (лейкоцитоз —
у 11%, СРБ — более чем у 30%, хотя бы один из маркеров — у 39%); у 23% больных выявлено повышение
хотя бы одного из иммунных маркеров (γ-глобулины,
АНФ, антитела к ДНК, кардиолипину, снижение уровня
комплемента и пр.). Частота обнаружения вирусного
генома в крови не отличалась от пациентов с аритмиями (28,1%), однако вирус-позитивными по крови/
миокарду оказались 44,7% больных.
Изолированный вирусный миокардит составил
всего 4,9% (10,9% среди вирус-позитивных больных
с миокардитом): в подавляющем большинстве случаев
персистенция вируса сопровождалась выработкой
антикардиальных антител, в т. ч. специфического АНФ
в 49%. Эти данные расходятся с сообщениями европейских авторов о редкости одновременного обнаружения
18
вирусов и антикардиальных антител [16] и определяют
подходы к терапии (противовирусной и иммуносупрессивной одновременно). Интересно, что высокая иммунная активность миокардита коррелировала с меньшей
тяжестью сердечной недостаточности.
Необходимо отметить, что миокардит у пациентов
с синдромом ДКМП отличался выраженным клиническим полиморфизмом, что позволило выделить 4 его
варианта (табл. 2): тяжелый миокардит с острым началом, решающей ролью вирусной инфекции, относительно невысоким иммунным ответом и максимальной
летальностью (28,2%); наиболее благоприятный миокардит у больных с системными иммунными проявлениями, протекающий при относительно скромном участии вирусов, но с высокой частотой васкулита (17,5%);
хронический вирусный миокардит, длительно и неуклонно прогрессирующий в отсутствие терапии (18,4%);
прочие миокардиты, в т. ч. вирус-позитивные по миокарду, которые не могут быть отнесены к первым 3
вариантам (35,9%).
Вероятно, при сходных этиологических факторах
развитие миокардита по тому или иному сценарию
в наибольшей степени определяется реактивностью
макроорганизма (по И. В. Давыдовскому, “патогенез
есть свойство реагирующего субстрата”). В целом
неспособность организма элиминировать вирус является одним из главных факторов неблагоприятного
прогноза. Для части пациентов с тяжелым течением
миокардита была характерна повторная инфекция
(вирусная, вслед за бактериальной, и наоборот)
в дебюте.
В то же время преобладание иммунных механизмов
над инфекционными (определенная гиперреактивность) в целом отражает более благоприятное состояние макроорганизма и может рассматриваться как субстрат для эффективной иммуносупрессивной терапии.
Важно отметить: данный вариант миокардита нельзя
считать исключительно иммунным, поскольку у 1/2
больных имеется четкая связь с инфекцией, а у небольшой части выявлен вирусный геном в крови и миокарде
(табл. 2).
Все представленные варианты следует расценивать
как инфекционно-иммунный миокардит, практически
отсутствующий в зарубежных классификациях. Авторы
европейских рекомендаций выделяют вирусный миокардит и аутоиммунный (всегда вирус-негативный)
в рамках “больших” аутоиммунных заболеваний; при
этом все прочие случаи вирус-негативного миокардита
рассматриваются как идиопатические [1]. Такой подход
приводит, на наш взгляд, к неоправданному отказу
от иммуносупрессивной терапии у всех вирус-позитивных больных, независимо от степени иммунной активности.
При быстром развитии тяжелой дисфункции миокарда вследствие воспаления резкое снижение ФВ
левого желудочка существенно опережает его дилата-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
нефромы и рака желудка с метастазами в печень
(в последнем случае проведен также полный курс химиотерапии с предшествующей терапией ганцикловиром). На этом фоне состояние сердца стабильно улучшилось, пациент с раком желудка самостоятельно
отменил все кардиотропные препараты после операции, что не привело к ухудшению его состояния. После
химиотерапии отмечена полная нормализация ФВ ЛЖ
(с 30% до 55%), что позволяет думать не только
об эффекте подавления опухоли, но и о позитивном
влиянии цитостатиков на сердце.
Стоит упомянуть также больную, у которой после
радикального удаления миксомы левого предсердия
сохранялись устойчивые к лечению микроваскулярная
стенокардия и мерцательная аритмия, стабильно высокие титры антикардиальных антител, отмечен положительный ответ на мягкую иммуносупрессивную терапию. Кроме того, мы наблюдали выраженное обострение ранее успешно пролеченного аритмического
варианта миокардита у пациентки 38 лет на фоне развития рака молочной железы.
Во всяком случае, синдром ДКМП или иные проявления миокардита на фоне злокачественной опухоли
не должны становиться противопоказанием к радикальному лечению (при отсутствии критической дисфункции левого желудочка): напротив, есть основания
рассчитывать на их регресс после радикального лечения
опухоли.
IV. “Инфаркт миокарда” с неизмененными коронарными артериями и миокардит при ИБС. Вопросы соотношения миокардита, острых и хронических ишемических проявлений и собственно ИБС (коронарного атеросклероза) остаются в ряду наименее изученных
и одновременно наиболее актуальных в проблеме миокардита.
Инфаркт миокарда с неизмененными коронарными
артериями (Myocardial infarction with normal coronary
arteries, MINCA) — прочно устоявшееся в англоязычной литературе понятие; его частота оценивается
на уровне 5–25% [19]. В ряду заболеваний, с которыми
необходимо дифференцировать MINCA, миокардит
занимает одно из первых мест. По данным клиники
Шаритэ, среди 24 пациентов с инфарктоподобной клиникой (боли, подъем сегмента ST и повышение уровня
тропонина), вирусный геном в миокарде был выявлен
в 71% (парвовирус В19 у 12 больных) при наличии морфологических признаков миокардита лишь у 1 [20].
Возможно, в работах U. Kühl используются излишне
жесткие критерии миокардита: по другим данным, при
одновременном использовании МРТ и биопсии миокарда у 82 пациентов с острыми ангинозными болями,
положительным тропонином и интактными коронарными артериями диагноз миокардита был верифицирован в 95% случаев [21]; эксперты настоятельно рекомендуют проведение биопсии в подобных случаях [1]. Можно
думать о прямом (в т. ч. эндотелиотропном) повреждаю-
цию (табл. 1). Этот факт стал основанием для введения
нами двух расчетных показателей, которые оказывают
помощь в дифференциальной диагностике с невоспалительной ДКМП (табл. 2): коэффициента дисфункции
миокарда (ФВ/КДР, см; неблагоприятны значения
<4,0) и индекса дисфункции миокарда (ФВ+КДР, см;
неблагоприятны значения <90). Особенно ярко видны
различия по этим показателям между 1-м и 2-м вариантами миокардита.
Наконец, следует подчеркнуть, что миокардит может
вносить существенный вклад в прогрессирование дисфункции миокарда у пациентов с алкогольной ДКМП.
Об этом можно думать при развитии максимально
выраженной декомпенсации уже на фоне длительной
абстиненции. Известно, что сам алкоголь может выступать в роли индуктора миокардита, при котором антигенами становятся органеллы погибших вследствие
миолиза кардиомиоцитов. Кроме того, диагноз вирусного миокардита был нами морфологически подтвержден у больных с двустворчатым аортальным клапаном,
ДМПП, перенесенным инфекционным эндокардитом;
возможны и другие сочетания (табл. 1).
III. Паранеопластический миокардит? Данный клинический вариант миокардита отсутствует в наиболее
полной этиологической классификации Н. Р. Палеева
и соавт., в базовом американском руководстве по миокардитам [2], в отечественных работах по паранеопластическому синдрому (упоминается лишь в рамках вторичного дерматомиозита) и вынесен в подзаголовок
со знаком вопроса. Имеются лишь единичные описания подобных случаев в литературе: гигантоклеточный
миокардит у больного с раком легких [17]; кардиомиопатия Такотсубо при гипернефроме [18]. Тем не менее,
нам кажется исключительно важным привлечь внимание читателя к этой проблеме (табл. 1).
Среди 130 наших пациентов с синдромом ДКМП
злокачественные опухоли (легкого, почек, желудка)
были диагностированы в 4 случаях (3,1%), причем оба
заболевания были выявлены одновременно, поражение
миокарда не было связано с лечением опухоли. В результате дальнейшего нозологического поиска у 3 из них
диагностирован миокардит и лишь в одном случае
состояние расценено как первичная (идиопатическая)
ДКМП.
Ни в одном из 3 случаев миокардит не был подтвержден морфологически (в связи с чем мы сохраняем знак
вопроса), однако в его пользу свидетельствовали острота
развития дисфункции миокарда в относительно позднем возрасте (от 50 лет и старше), высокие титры антикардиальных антител, а также IgG к цитомегаловирусу.
В развитии миокардита могут играть роль паранеопластические иммунные реакции (особенно при гипернефроме) и активация вирусной инфекции на фоне опухолевой иммуносупрессии.
Эта связь подтверждается и катамнезом: два пациента были успешно прооперированы по поводу гипер-
19
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
У 2 пациентов (мужчин) мы наблюдали острый
инфарктоподобный дебют с формированием комплексов QS при саркоидозе сердца, на возможность которого
указывали нетипичная для миокардита блокада правой
ножки пучка Гиса, выраженное вовлечение в процесс
правого желудочка (табл. 1). У одного из пациентов поражение сердца в сочетании с упорным двусторонним
плевральным выпотом опережало поражение внутригрудных лимфоузлов и легких почти на 5 лет; еще
до начала стероидной терапии в крови был выявлен
вирус Эпштейна-Барр.
Кроме того, можно предполагать возможность вовлечения в воспалительный процесс при миокардите крупных коронарных артерий. При МСКТ/коронарографии
мы ни разу не наблюдали признаков коронариита, описанных при системных васкулитах, однако дважды столкнулись с осложнениями высокоактивного хронического
миокардита, причиной которых при доказанном отсутствии коронарного атеросклероза мог быть васкулит. В первом случае отмечались повторные эпизоды острого коронарного синдрома, один из которых протекал с диссекцией передней межжелудочковой артерии, ее тромбозом
и инфарктом (проведено экстренное стентирование);
во втором развился фатальный инфаркт миокарда вследствие тромбоза ствола левой коронарной артерии (на фоне
приема варфарина с оптимальным уровнем МНО).
Существенно чаще, чем инфарктоподобная симптоматика, у пациентов с миокардитом встречается микроваскулярная стенокардия, которая может лидировать
в клинической картине (табл. 1). Наконец, возможны
истинные сочетания миокардита с ИБС, а также артериальной гипертонией, что обусловлено высокой частотой этих заболеваний в популяции и развитием миокардита у пациентов средних и старших возрастных групп.
Среди наших больных с воспалительной природой
аритмий и синдрома ДКМП (в т. ч. морфологически
подтвержденным миокардитом) гемодинамически значимые стенозы коронарных артерий (>50%) выявлены
у 10,7% и 14,8% обследованных, артериальная гипертония 2–3 ст. без признаков гипертонического сердца —
у 24,1% и 37,5% пациентов.
Отметим, что даже наличие инфаркта миокарда
в анамнезе не исключает последующего развития миокардита, что подтверждают и наш анализ интраоперационных биоптатов у 2 пациентов с картиной “ишемической кардиомиопатии”. Природа этого миокардита
не вполне ясна. Нельзя исключить вторичную иммунную реакцию (миокардиальный вариант синдрома Дресслера), которая по каким-то причинам развивается
у небольшой части больных (что подтверждается у них
резким повышением титра антикардиальных антител
в сравнении с нормальными титрами у остальных) и приводит к неадекватно тяжелому течению постинфарктного периода. Возможно, причины банальны — в анамнезе у таких пациентов отмечена пневмония, а в миокарде мы находили вирусы (в т. ч. микст-инфекцию).
щем действии вируса. Во всяком случае, повышение
уровня тропонина говорит о развитии некроза миокарда,
хотя МР-изменения, в отличие от истинного инфаркта,
локализованы субэпикардиально.
По-видимому, необходимо различать две клинические ситуации, связанные с миокардитом. В первом
случае речь идет о воспалительном некрозе миокарда,
клинические проявления которого полностью соответствуют диагностическим критериям инфаркта миокарда, но при этом не формируются стойкие постинфарктные изменения на ЭКГ, отличны от инфаркта
данные МРТ, отсутствует рубцовое поражение по данным сцинтиграфии и стойкие гипо/акинезы при ЭхоКГ.
Мы наблюдали 10 пациентов с подобной клинической картиной. Их отличали молодой возраст (от 18
до 37 лет, в среднем — 25,6±6,0 лет), мужской пол (90%),
развитие симптомов на высоте ОРВИ, интенсивные
боли в грудной клетке, которые стали поводом для
обращения к врачу, постепенный (в течение нескольких
дней-недель) регресс исходных изменений на ЭКГ
(подъема сегмента ST, отрицательных зубцов Т). Одному
из пациентов на догоспитальном этапе был выполнен
системный тромболизис (без эффекта).
Лишь в двух случаях отмечалось выраженное снижение ФВ, которая в течение полугода полностью нормализовалась. Геном вируса Эпштейна-Барр в крови был
выявлен у 1 больного. Несмотря на остроту процесса,
значимое повышение титра антикардиальных антител
при первом исследовании отмечено в половине случаев.
Всем пациентам был поставлен диагноз “острый миокардит/миоперикардит”, иммуносупрессивная терапия
была достаточно мягкой (аминохинолины); в последующем рецидивов не отмечено.
Во втором случае мы имеем дело с развитием тяжелого некроза миокарда, который не только клинически,
но и, по данным инструментальных методов, практически неотличим от истинного инфаркта миокарда
(во всех случаях исключена патология коронарных
артерий): на ЭКГ формируются комплексы QS, при
ЭхоКГ выявляются зоны гипо/акинеза (в т. ч. с пристеночным тромбозом), при сцинтиграфии, МСКТ,
МРТ — необратимые рубцовые изменения. При этом
интерпретация отсроченного накопления контрастного
препарата в миокарде бывает сложна: может выявляться
субэндокардиальный (“коронарный”) паттерн.
Инфарктоподобная симптоматика развивается
в дебюте болезни и сразу приводит к тяжелой дисфункции миокарда со снижением ФВ и сердечной недостаточностью. В дальнейшем сохраняется картина ДКМП
(именно на этом этапе к нам обращались подобные
пациенты), хотя в результате базисного лечения миокардита и кардиотропной терапии, как правило, удается
достичь положительной динамики. Подобный дебют
хронического миокардита отмечен нами примерно у 8%
больных с картиной ДКМП и чаще свидетельствует
о неблагоприятном прогнозе.
20
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
V. “Необъяснимая” декомпенсация при генетических
кардиомиопатиях. Постановка диагноза той или иной
генетически детерминированной кардиомиопатии сама
по себе достаточно сложна и обычно рассматривается
врачом как окончательный результат диагностического
поиска. Однако даже после генетической верификации
диагноза вопросы, к сожалению, не заканчиваются.
На фоне медленного прогрессирования, свойственного
многим первичным болезням миокарда, могут возникать периоды резкого и необъяснимого ухудшения,
которые требуют исключения миокардита.
Несмотря на то, что сочетание миокардита и генетических кардиомиопатий кажется вполне естественным
(ускоренный запуск аномальной генетической программы под действием вирусов, облегченное развитие
воспаления в генетически неполноценном миокарде),
оно отсутствует в классификациях и удивительно редко
упоминается в литературе. Так, в единичных работах
с применением биопсии показана возможность развития миокардита при гипертрофической кардиомиопатии [22], миопатии Дюшена [23]. Лишь при аритмогенной дисплазии правого желудочка (АДПЖ) миокардит
рассматривается как типичный компонент болезни,
который вносит заметный вклад в клиническую картину, но, как считается, не требует лечения [24, 25].
Среди наших пациентов миокардит выявлен у 11 из 20
больных с АДПЖ (в т. ч. вирусный — у 3 и подтвержденный морфологически — у 2), у 21 из 40 больных с некомпактным миокардом (в т. ч. вирусный — у 12 и морфологически подтвержденный — у 10), по одному пациенту
имели сочетания миокардита и некомпактного миокарда
с АДПЖ и генетической миопатией неуточненного характера. Создается впечатление о повышенной тропности
вируса герпеса 6 типа к генетически неполноценному
миокарду. Диагностирован также фатальный вирус-негативный миокардит у пациента с десминопатией. В целом
такое сочетание чаще встречалось у пациентов с ДКМП,
чем с изолированными аритмиями.
Подробная характеристика миокардита у больных
с синдромом некомпактного миокарда и АДПЖ дана
в наших публикациях на эти темы (в т. ч. предложена
классификация АДПЖ с учетом наличия миокардита
[26, 27]). Отметим лишь, что подозревать присоединение миокардита следует во всех случаях быстрого нарастания сердечной недостаточности либо появлении
упорных нарушений ритма (в т. ч. устойчивой желудочковой тахикардии) при ранее стабильном течении
болезни (табл. 1). Кроме того, вирусный миокардит
может приводить к резкому усилению свойственной
этим больным микроваскулярной недостаточности
и вызывать развитие некроза с инфарктоподобной клиникой. При этом сам некомпактный слой может быть
впервые выявлен только после того, как пациент обратился к врачу с проявлениями миокардита.
При АДПЖ клиническая картина складывается из взаимодействия генетических факторов и воспаления: роль
21
патогенных мутаций максимальна при развернутом аритмическом варианте болезни (с пароксизмами устойчивой
желудочковой тахикардии), в то время как миокардит
вносит решающий вклад в развитие бивентрикулярной
формы с застойной сердечной недостаточностью; у таких
больных становится особенно трудна диагностика самой
АДПЖ, аритмии могут уходить на второй план. Подозревать это заболевание следует во всех случаях необъяснимого увеличения правого желудочка. С другой стороны,
любая дилатация правых отделов (в т. ч. при изолированном миокардите, саркоидозе) может имитировать большие ЭКГ-критерии АДПЖ, включая ε-волну.
Нам представляется несомненным, что верификация миокардита у больных с генетическими кардиомиопатиями не только имеет принципиальное значение
для понимания сути болезни, но и открывает перспективы поиска оптимальных методов их лечения.
VI. Латентные (мягкие) формы “больших” системных
болезней. Хорошо известна возможность развития аутоиммунного миокардита в рамках большинства диффузных болезней соединительной ткани, ряда системных
васкулитов: синдрома Черга-Стросс, болезни Такаясу,
синдрома Кавасаки, пурпуры Шенлейна-Геноха, гранулематоза Вегенера. Оговоримся лишь, что и у таких
пациентов миокардит может быть индуцирован вирусами (в т. ч. на фоне агрессивной иммуносупрессии),
а также применением антицитокиновых препаратов.
У части больных речь идет, по-видимому, о простом
сочетании разных болезней с аутоиммунным патогенезом (миокардит и бронхиальная астма, неспецифический язвенный колит, псориаз, тирео­идит и пр.). Вместе
с тем, встречаются пациенты с миокардитом, у которых
характер сопутствующих иммунных проявлений вызывает явные ассоциации и заставляет думать о единой
болезни, однако до критериев больших иммунных заболеваний они “не дотягивают”.
В частности, мы наблюдали случаи миокардита
с резким повышением лабораторных маркеров системной красной волчанки (АНФ, антител к ДНК, кардиолипину, LE-клеток), артралгиями и обратимым гломерулонефритом в одном случае и развернутым антифосфолипидным синдромом (с повторными венозными
тромбозами и некрозами кожи) в другом. У двух пациенток отмечен сходный симптомокомплекс, который
протекал волнообразно и мог расцениваться как мягкий вариант синдрома Черга-Стросс (неклассифицируемый васкулит?): умеренная эозинофилия, аритмии
и микроваскулярная стенокардия, полинейропатия,
геморрагическая сыпь, бронхиальная астма.
Одной из этих больных была выполнена биопсия
миокарда, при которой подтверждено наличие пограничного миокардита с продуктивным васкулитом. Системный васкулит был диагностирован и у пациента
с резистентной мерцательной аритмией (но без иных
клинических проявлений): в миокарде выявлен миоэндокардит с примесью эозинофилов и продуктивным
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
васкулитом, в биоптатах кожи — лейкокластический
васкулит. В то же время мы ни разу не наблюдали некротического васкулита, свойственного системным болезням; также ни в одном случае не были выявлены ANCA.
Вероятно, причина стертой клиники таких васкулитов
может лежать на генетическом уровне.
Отмечены также системные проявления вирусных
инфекций у пациентов с миокардитом. У больной с длительной персистенцией в крови вируса Эпштейна-Барр,
наряду с аритмическим миокардитом, отмечались тяжелый синдром хронической усталости, синдром Шегрена
и моноклональная гаммапатия. Противовирусная терапия оказала отчетливый положительный эффект. В 3
случаях инфекция вирусом Эпштейна-Барр и цитомегаловирусом сопровождалась тяжелым гепатитом. Кроме
того, для некоторых больных с тяжелым миокардитом
было характерно особенно быстрое прогрессирование
холестаза и печеночно-клеточной недостаточности:
с учетом высокого уровня антител к гладкой мускулатуре
нельзя исключить аутоиммунную природу поражения
печени.
Миокардит относится к известным иммунным
проявлениям вирусных гепатитов [28]. Маркеры
вирусных гепатитов В (n=9, в т. ч. ДНК HBV у 3)
и С (n=4) выявлены нами у пациентов как с аритмиче-
ским, так и с декомпенсированным вариантами миокардита, причем в одном случае миокардит верифицирован с помощью биопсии. Возможная этиологическая роль вирусов гепатита подтверждается тем, что
проводившееся у двух больных противовирусное лечение сопровождалось не только регрессом клинической
симптоматики (аритмии, сердечная недостаточность),
но и нормализацией ФВ. По-видимому, развитие миокардита должно быть одним из доводов в пользу противовирусной терапии у таких пациентов.
Заключение
Представлен анализ тех вариантов миокардита,
с которыми мы по преимуществу имеем дело в повседневной клинической практике сегодня: наряду с классическими проявлениями миокардита (острое появление симптомов после перенесенной ОРВИ), приходится видеть его первично хроническое течение
у пациентов с “идиопатическими” аритмиями и синдромом ДКМП, дифференцировать миокардит
с острыми и хроническими формами ИБС, выявлять
его сочетания с различными генетическими кардиомиопатиями и сталкиваться со стертыми формами “больших” системных васкулитов и болезней соединительной ткани.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14. Tsukada B, Terasaki F, Shimomura H, et al. High prevalence of chronic myocarditis in
dilated cardiomyopathy referred for left ventriculoplasty: expression of tenascin C as a
possible marker for inflammation. Hum Pathol. 2009; 40 (7): 1015–22.
15. Hufnagel G, Pankuweit S, Richter A, et al. The European Study of Epidemiology and
Treatment of Cardiac Inflammatory Diseases (ESETCID). First epidemiological results.
Herz. 2000; 25 (3): 279–85.
16. Frustaci A, Chimenti C, Calabrese F, et al. Immunosuppressive therapy for active
lymphocytic myocarditis: virological and immunologic profile of responders versus
nonresponders. Circulation. 2003; 107 (6): p. 857–63.
17. Benisch BM, Josephson M. Subacute (giant cell) thyroiditis and giant cell myocarditis in
patient with carcinoma of lung. Chest. 1973; 64 (6): 764–5
18. Vieira MS, Antunes N, Carvalho H, Torres S. Renal cell carcinoma presenting as a stress
cardiomyopathy. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2013; 14 (2): 192.
19. Niccoli G, Scalone G, Crea F. (Acute myocardial nfarction with angiographically normal
coronary arteries: what are we missing?). (Article in Italian). G Ital Cardiol (Rome). 2013;
14 (12): 817–27.
20. Kühl U, Pauschinger M, Bock T, et al. Parvovirus B19 infection mimicking acute myocardial
infarction. Circulation. 2003; 108 (8): 945–50.
21. Baccouche H, Mahrholdt H, Meinhardt G, et al. Diagnostic synergy of non-invasive
cardiovascular magnetic resonance and invasive endomyocardial biopsy in troponinpositive patients without coronary artery disease. Eur Heart J. 2009; 30 (23): 2869–79.
22. Frustaci A, Verardo R, Caldarulo M, et al. Myocarditis in hypertrophic cardiomyopathy
patients presenting acute clinical deterioration. Eur Heart J. 2007; 28 (6): 733–40
23. Mavrogeni S, Papavasiliou A, Spargias K, et al. Myocardial inflammation in Duchenne
Muscular Dystrophy as a precipitating factor for heart failure: a prospective study. BMC
Neurol. 2010; 10: 33.
24. Campuzano O, Alcalde M, Iglesias A, et al. Arrhythmogenic right ventricular
cardiomyopathy: severe structural alterations are associated with inflammation. J Clin
Pathol. 2012; 65 (12): 1077–83.
25. Fontaine G. The multiple facets of right ventricular cardiomyopathies. Eur Heart J. 2011;
32 (9): 1049–51.
26. Blagova OV, Nedostup AV, Morozova NS, et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia:
polymorphism of clinical manifestations. Kardiologiia. 2012; 52 (4): 85–94.
27. Blagova OV, Nedostup AV, Sedov VP, et al. Noncompaction myocardium as a primary
phenomenon or consequence of myocardial dysfunction: clinical masks of the syndrome.
Kardiologiia. 2012; 52 (11): 17–26.
28. Kawai C, Matsumori A. Dilated cardiomyopathy update: infectious-immune theory
revisited. Heart Fail Rev. 2013; 18 (6): 703–14.
Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, et al. Current state of knowledge on aetiology,
diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European
Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart
J 2013; 34 (33): 2636–48.
Myocarditis. From Bench to Bedside. Ed. by L. T. Cooper. — New Yersey: Humana Press,
2003, 634 p.
Blagova OV, Nedostup AV, Kogan EA, et al. Clinical and morphological approach
to diagnosis of “idiopathic” arrhythmias and dilated cardiomyopathy syndrome as a
basis for differentiated therapy. Part I (Diagnostics). Razionalnaya pharmacotherapiya
v cardiologii, 2014; 10 (1): 62–72. Russian. (Благова О. В., Недоступ А. В., Коган Е. А.
и др. Клинико-морфологический подход к диагностике “идиопатических” аритмий
и синдрома ДКМП как основа дифференцированной терапии. Часть I (диагностика).
Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2014; 10 (1): 62–72).
Gedikli O, Dogan A, Altuntas I, et al. Inflammatory markers according to types of atrial
fibrillation. Int J Cardiol. 2007; 120 (2): 193–7.
Bekbosynova MS, Nikitina TIa, Golitsyn SP, et al. C-reactive protein level and rate of
detection of autoantibodies to beta (1) -adrenoreceptors in patients with supraventricular
tachyarrhythmias. Kardiologiia, 2006; 46 (7):55–61. Russian. (Бекбосынова М. С.,
Никитина Т. Я., Голицын С. П. и др. Уровень С-реактивного белка и частота выявления
аутоантител к β1-адренорецепторам у больных с наджелудочковыми тахиаритмиями. Кардиология, 2006; 46 (7): 55–61).
Brisinda D, Sorbo AR, Venuti A, et al. Anti-β-adrenoceptors autoimmunity causing
“idiopathic” arrhythmias and cardiomyopathy. Circ J. 2012; 76 (6): 1345–53.
Frustaci A, Caldarulo M, Buffon A, et al. Cardiac biopsy in patients with “primary” atrial
fibrillation. Histologic evidence of occult myocardial diseases. Chest. 1991; 100 (2): 303–6.
Frustaci A, Chimenti C, Bellocci F, et al. Histological substrate of atrial biopsies in patients
with lone atrial fibrillation. Circulation. 1997; 96 (4): 1180–4.
Hosenpud JD, McAnulty JH, Niles NR. Unexpected myocardial disease in patients with life
threatening arrhythmias. Br Heart J. 1986; 56 (1): 55–61.
Fragkouli K, Vougiouklakis T. Sudden cardiac death: an 11-year postmortem analysis in
the region of Epirus, Greece. Pathol Res Pract. 2010; 206 (10): 690–4.
Blagova OV, Nedostup AV, Kogan EA, et al. Possibilities myocardial biopsy in the diagnosis
of myocarditis verification in patients with idiopathic arrhythmias. Kardiologiia. 2013; 53
(11): 21–30.
Habara M, Fujieda H, Nakamura Y. Images in cardiology. Atrial myocarditis: a possible
cause of idiopathic enlargement of bilateral atria. Heart. 2006; 92 (6): 842.
Kühl U, Pauschinger M, Noutsias M, et al. High prevalence of viral genomes and multiple
viral infections in the myocardium of adults with “idiopathic” left ventricular dysfunction.
Circulation. 2005; 111 (7): 887–93.
22
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
ЗНАЧЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ И ЭТИОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ В ОПРЕДЕЛЕНИИ ЛЕЧЕБНОЙ
ТАКТИКИ У ПАЦИЕНТОВ С ДИЛАТАЦИОННОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ
Фролова Ю. В.
Заключение. Приведенные данные свидетельствуют о том, что применение
комплексной этиологической и функциональной диагностики позволяет
не только поставить нозологический диагноз при ДКМП, но и определить вид
лечения и прогноз.
Цель. Оценить роль и значение функциональной и этиологической диагностики в определении тактики хирургического лечения пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП).
Материал и методы. Проанализировано 156 обследованных пациентов
(40 женщин и 116 мужчин) с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) в возрасте от 18 до 75 лет (средний возраст — 48,8±11,4 лет) за период с 2008
по 2013 гг. Анамнез заболевания составил от 4 месяцев до 12 лет, в среднем —
54,8±5,7 месяцев; во II ФК было 15 (10%) пациентов, в III ФК — 49 (31%) пациента, в IV ФК — 92 (59%) пациента.
Результаты. Средний конечный диастолический размер ЛЖ составил
7,45±1,2 см (от 6,0 — до 9,2 см), фракция выброса — 26,7±2,1% (от 11 —
до 44%). Всем пациентам выполняли исследование ПЦР-крови на геном кардиотропных вирусов: геном вируса простого герпеса 1 типа был отмечен у 14
(9%), 2 типа — у 7 (4%), герпеса 6 типа — у 12 (8%), цитомегаловируса — у 20
(13%), Эбштейн-Барра — у 24 (15%), парвовируса В19 — у 29 (19%); 66 пациентам было выполнено морфологическое исследование миокарда и на геном
кардиотропных вирусов, из них 35 — интраоперационная биопсия: геном
вируса герпеса 6 типа был выявлен у 13 (23%), цитомегаловируса — у 7 (12%),
Эбштейн-Барра — у 9 (15%), парвовируса В19 — у 24 (42%). В зависимости
от этиологических факторов, исходного функционального состояния пациента, а также степени выраженности клапанных регургитаций, степени межжелудочковой диссинхронии 62 пациентам с ДКМП был имплантирован
кардиовертер-дефибриллятор (24 пациента) или ресинхронизирующая система с функцией кардиовертера-дефибриллятора (38 пациентов); 24 пациентам была выполнена органосохраняющая операция обратного ремоделирования сердца на открытом сердце; 13 пациентам была произведена ортотопическая трансплантация сердца (1 пациентке имплантирован ЭКМО, как “бридж”
в период ожидания трансплантации сердца); терапевтическую группу составили 57 пациентов с ДКМП, которым по тем или иным причинам хирургическое
лечение было не показано или невозможно на момент обследования.
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 23–28
Ключевые слова: дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), сердечная недостаточность, обратное ремоделирование сердца, эндомиокардиальная биопсия, кардиовертер-дефибриллятор (ИКД), ресинхронизирующая терапия
(CRT-D).
ФГБУ Российский научный центр хирургии им. академика Б. В. Петровского
РАМН, Москва, Россия.
Фролова Ю. В. — к. м.н., кардиолог, в. н.с. отделения хирургического лечения
дисфункции миокарда и сердечной недостаточности.
Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): 7654348@mail.ru
ДКМП — дилатационная кардиомиопатия, ИКД — имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, КМП — кардиомиопатия, НК — недостаточность кровообращения, ПЦР — полимеразная цепная реакция, ФВ — фракция выброса,
ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ЭКМО — экстракорпоральная мембранная оксигенация, ЭхоКГ — эхокардиография.
Рукопись получена 05.02.2014
Рецензия получена 07.02.2014
Принята к публикации 14.02.2014
THE SIGNIFICANCE OF FUNCTIONAL AND ETHIOLOGICAL DIAGNOSTIC FOR TREATMENT STRATEGY
DECISION IN PATIENTS WITH DILATED CARDIOMYOPATHY
Frolova Yu.V.
Aim. To evaluate the role and importance of the functional and etiological diagnosis in
determining the surgical treatment of patients with dilated cardiomyopathy (DCM).
Material and methods. We examined 156 patients (40 women and 116 men) with
dilated cardiomyopathy (DCM) aged 18–75 (average age — 48.8+/- 11.4) for the period
from 2008 to 2013. The history of the disease averaging 54.8 +/-5.7 months; 15 (10%)
of patients were in functional class II, 49 (31%) — in class III, 92 (59%) — in class IV.
Results. The mean end-diastolic LV diameter was 7.45+/-1.2 cm, ejection
fraction — 26.7+/- 2.1%. We performed blood PCR analysis in all the patients:
Genome of herpes simplex virus type 1 was reported in 14 (9%), type 2 — in 7 (4%),
type 6 — in 12 (8%) patients; of cytomegalovirus — in 20 (13%), of Epstein-Barr
virus — in 24 (15%), of parvovirus B19 — in 29 (19%); we performed morphological
study of the myocardium to detect cardiotropic viruses genome in 66 patients:
genome of herpes simplex virus type 6 was found in 13 (23%), of cytomegalovirus —
in 7 (12%), of Epstein-Barr virus — in 9 (15%), of parvovirus B19 — in 24 (42%).
Depending on etiological factors, initial functional state of the patient as well as the
severity of valvular regurgitation and the degree of interventricular dyssynchrony, 24
patients were implanted with cardioverter defibrillator (ICD) and 38 patients — with
cardiac resynchronization therapy with cardioverter defibrillator function (CRT-D): in
total, 62 patients with DCM; 24 patients underwent organ conserving reverse
cardiac remodeling; orthotopic heart transplantation was performed in 13 patients;
conservative treatment group consisted of 57 patients with DCM for whom surgical
treatment was not recommended or impossible at the moment of the examination.
Conclusion. These data indicate that application of complex etiological and
functional diagnostics allows us not only to make nosological diagnosis of patients
with DCM but also to determine the type of treatment and prognosis.
Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) является наиболее часто встречаемой из всех видов
кардио­миопатий. Увеличение полостей и снижение
сократительной функции левого или обоих желудоч-
ков может наблюдаться при различных по этиологии
заболеваниях миокарда, поэтому термин ДКМП —
это синдром. В связи с неблагоприятным прогнозом
ДКМП еще не так давно фигурировала в наиболее
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 23–28
Key words: dilated cardiomyopathy (DCM), heart failure, reverse remodeling of the heart,
endomyocardial biopsy, cardioverter-defibrillator (ICD), resynchronization therapy (CRT-D).
FSBI Petrovsky Russian Scientific Centre for Surgery, Moscow.
23
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
нографию органов грудной клетки, ЭКГ+ФКГ, Холтер-ЭКГ, трансторакальную и/или чреспищеводную
ЭхоКГ, КАГ+эндомиокардиальную биопсию ПЖ и/
или интраоперационную биопсию ЛЖ с ПЦР-диагностикой и морфологией полученного материала,
МРТ или МСКТ сердца с контрастированием).
С помощью ПЦР в крови и биоптате миокарда выявляли ДНК следующих кардиотропных вирусов —
простого герпеса 1, 2, 6 типов, цитомегаловируса,
Эпштейн-Бара, парвовируса В19. Тяжесть ХСН оценивали по классификации NYHA.
В зависимости от окончательного диагноза состояния пациентам были предложены и реализованы
следующие протоколы лечения: CRT-D имплантированы 62 пациентам; операция обратного ремоделирования сердца выполнена 24 пациентам; операция
ортотопической трансплантации сердца сделана 13
пациентам; 57 пациентам, которым по тем или иным
причинам хирургическое лечение было не показано
или невозможно, была предложена консервативная
терапия.
частом определении показаний к ортотопической
трансплантации сердца [1, 2, 4]. Возможности современной кардиохирургии значительно изменили подход к лечению пациентов с ДКМП. При своевременной диагностике и точном определении этиологии
кардиопатии существует реальная возможность
выполнения органосохраняющих хирургических
вмешательств: ресинхронизирующая терапия,
с одновременной имплантацией дефибриллятора,
обратное ремоделирование сердца, имплантация диастолических корсетных протезов и искусственных
левых желудочков постоянного использования.
Одна из проблем в выборе требуемого и эффективного вида хирургического вмешательства лежит,
на наш взгляд, в трудностях этиологической диагностики и оценке состояния инвалидизированного
миокарда. Так, по данным Hazebroek М. [8] около
50% пациентов с синдромом ДКМП не имеют определенно установленной причины заболевания миокарда. При исследовании 296 эксплантированных
при ортотопической трансплантации сердец Luk A.
[9] выявил расхождение морфологического и клинического диагнозов при неишемических кардиопатиях
в 30% наблюдений.
В настоящем сообщении на основании 5-летнего
опыта РНЦХ им. академика Б. В. Петровского мы
хотим показать роль и значение такой диагностики
в определении тактики хирургического лечения
пациентов с ДКМП.
Результаты и обсуждение
Первые субъективные проявления заболевания
имели типичные клинические признаки хронической
сердечной недостаточности (ХСН): наиболее частыми
жалобами являлись одышка при минимальной физической нагрузке с прогрессирующим снижением
физической толерантности, ощущение сердцебиений
и перебоев в работе сердца, появление отеков на нижних конечностях (табл. 1).
Все пациенты получали кардиальную терапию
согласно рекомендациям ACCF/AHA, предложенным
в 2005г, национальным рекомендациям ВНОК
2010 года — 155 пациентов (99%) принимали селективные бета-блокаторы (карведилол, или бисопролол,
или метопролол), 153 пациента (98%) — спиронолактон (или инспра), 119 больных (76%) — петлевые диуретики (фуросемид или торасемид или урегит), 92
пациента (58%) получали антиаритмическую терапию
(сотагексал или амиодарон), 140 пациентов (90%) —
ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл) или антагонисты АРА (лозартан,
валсартан, кандесартан), 68 (44%) пациентов принимали сердечные гликозиды (дигоксин), 106 (68%)
пациентов — непрямые антикоагулянты (фенилин,
варфарин или синкумар), 30 (19%) пациентов принимали дезагрегантную терапию (тромбоасс или кардиомагнил). 36 пациентов (23%) получали этиотропную
и патогенетическую терапию — иммуномодулирующую, противовирусную, в/в левосимендан.
Основные нарушения ритма сердца и проводимости, зафиксированные у пациентов с синдромом
ДКМП, представлены в таблице 2.
При анализе показателей трансторакальной
ЭхоКГ выявлено достоверное увеличение размеров
Материал и методы
За период с 2008 по 2013гг включительно обследовано 156 пациентов с ДКМП в отделении дисфункций миокарда нашего Центра. Среди них 116 мужчин
(74%) и 40 женщин (26%) в возрасте от 18 до 75 лет,
(средний возраст — 48,8±11,4 лет). Анамнез заболевания составил от 4 месяцев до 12 лет (в среднем —
54,8±5,7 мес.). Критерием для включения в исследование служило наличие дилатации полости ЛЖ (КДР
ЛЖ >6,0 см) в сочетании с его систолической дисфункцией (ФВ <40%). Общими критериями исключения из группы явились — ишемическая КМП,
тиреотоксическое сердце, изолированные ревматические клапанные и врожденные пороки сердца,
инфекционный эндокардит, гипертоническое сердце.
Всем больным проводили общепринятое обследование, включающее клинический осмотр и 6-минутный тест, комплекс общеклинических лабораторных
исследований (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ, коагулограмму, проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР-диагностика)
в оценке наличия кардиотропных вирусов, иммунологическое исследование специфических антител
к кардиомиоцитам и проводящей системе сердца,
мозговой натрий-уретический пептид (BNP)
и инструментальные методы исследования (рентге-
24
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Таблица 1
левых отделов сердца, правого желудочка по сравнению с нормальными величинами (p<0,05). Относительная митральная недостаточность IV ст. была
выявлена у 43 (28%) пациентов, относительная
митральная недостаточность III ст. — у 51 (33%),
относительная митральная недостаточность II ст. —
у 22 больных (14%), относительная митральная недостаточность 0-I ст. — у 29 пациентов (19%). У 127
больных (81%) было диагностировано нарушение
диастолического расслабления миокарда левого
желудочка по рестриктивному типу. Относительная
трикуспидальная недостаточность III–IV ст. была
выявлена у 42 больных (27%), относительная трикуспидальная недостаточность 0-II ст. — у 98 (63%).
Легочная гипертензия (ЛГ) IV ст. отмечалась у 28
пациентов (18%), ЛГ III ст. — у 25 больных (16%), ЛГ
II ст. — у 66 (42%), ЛГ 0-I ст. — у 30 пациентов (19%).
Наличие межжелудочковой и/или внутрижелудочковой асинхронии выявлено у 43 (29%) больных. Тромбоз полостей сердца диагностирован у 44 (28%) больных. Признаки некомпактного миокарда левого
желудочка — у 21 (14%) пациента.
Основные эхокардиографические параметры
пациентов представлены в таблице 3.
По данным рентгенографии органов грудной
клетки у 141 (90%) пациента были выявлены признаки кардиомегалии и венозного застоя в малом
круге кровообращения, а также признаки одностороннего гидроторакса — у 29 (19%), двусторонний
гидроторакс — у 21 (13%). У 2 (1,3%) пациентов впервые диагностировано новообразование органов грудной клетки. Признаки перенесенной ТЭЛА — у 21
(13%) пациента.
Из лабораторных методов важнейшими были:
определение вирусов и уровня BNP. Показатель
уровня BNP составил в среднем по группе
1986,7±374,8, что достоверно выше нормальных значений (р<0,05).
Всем пациентам выполняли исследование ПЦРкрови на геном кардиотропных вирусов. Геном вируса
простого герпеса 1 типа был отмечен у 14 (9%) пациентов, 2 типа — у 7 (4%), герпеса 6 типа — у 12 (8%),
цитомегаловируса — у 20 (13%), Эбштейн-Барра —
у 24 (15%), парвовируса В19 — у 29 (19%) (табл. 4).
66 пациентам было выполнено морфологическое
исследование миокарда, 35 из них — интраоперационная биопсия, в т. ч. исследование миокарда на геном
кардиотропных вирусов. Геном вируса герпеса 6 типа
был выявлен у 13 (23%) пациентов, цитомегаловируса — у 7 (12%), Эбштейн-Барра — у 9 (15%), парвовируса В19 — у 24 (42%) (табл. 5).
У всех пациентов диагноз был подтвержден гистологически. В биоптатах миокарда были выявлены
гипертрофированные кардиомиоциты (рис. 1), как
признак дилатационной кардиомиопатии; лимфогистицитарные инфильтраты в интерстиции и перива-
Функциональное состояние пациентов
с синдромом ДКМП (n=156)
Функциональный класс (NYHA)
Количество пациентов
%
II
15
10
III
49
31
IV
92
59
НК
Таблица 2
Общие данные ЭКГ покоя
и суточного мониторирования (n=156)
ЭКГ изменения
Количество пациентов
%
Синусовый ритм
101
65
Суправентрикулярные тахиаритмии
62
40
Желудочковые тахиаритмии
131
84
Блокада ЛНПГ
121
78
Блокада ПНПГ
25
16
АV-блокада I степени
51
33
AV-блокада II степени
22
14
Нарушения ритма сердца:
Нарушения проводимости сердца:
Таблица 3
Эхокардиографические параметры у пациентов
с синдромом ДКМП (n=156)
Показатель
Значение
Норма
Левый желудочек (КДР ЛЖ), см
7,45±1,2
4,6–5,7
Левый желудочек (КСР ЛЖ), см
6,1±1,3
3,1–4,3
Левое предсердие (ЛП), см
5,2±1,1
2,0–4,0
Правый желудочек (ПЖ), см
3,5±0,88
0,7–2,6
Правое предсердие (ПП), см
4,8±1,13 х 5,7±1,15
3,4 х 5,0
Конечно-диастолический объем ЛЖ, мл
256,2±97,6
55–149
Конечно-систолический объем ЛЖ, мл
198,1±88,6
18–40
Ударный объем ЛЖ (УО), мл
63,1±23,5
60–100
Фракция выброса ЛЖ (ФВ),%
26,5±11,2
55–60
Межжелудочковая диссинхрония, м/сек
57,1±0,6
менее 40
Таблица 4
Частота встречаемости вирусного генома
в крови (n=156)
Тип вируса
Частота встречаемости в крови, %
Герпес I типа
9
Цитомегаловирус
13
Герпес VI типа
8
Парвовирус В 19
19
Эпштейн-Барра
15
скулярный фиброз (рис. 2), как признаки вирусного
миокардита; “пустые” кардиомиоциты с исходом в их
гибель и кардиосклероз без клеточной реакции, усиленная деградация компонентов цитоплазмы и ядер
25
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
Таблица 5
Частота встречаемости вирусного генома
в миокарде (n=66)
Тип вируса
Частота встречаемости в миокарде, %
Цитомегаловирус
12
Герпес VI типа
23
Парвовирус В 19
24
Эпштейн-Барра
9
Таблица 6
Распределение пациентов с ДКМП, перенесших
операцию обратного ремоделирования сердца,
в зависимости от причины возникновения КМП (n=24)
Рис. 1. Неравномерно выраженная гипертрофия и дистрофические изменения кардиомиоцитов.
Рис. 2. Периваскулярные скопления лимфоидных элементов, набухший эндотелий микрососудов, интерстициальный фиброз (вирусный миокардит).
Рис. 3. “Пустые” кардиомиоциты с исходом в их гибель и кардиосклероз,
усиленная деградация компонентов цитоплазмы и ядер кардиомиоцитов
(аутофагальная дегенерация).
Предположительный генез КМП
Количество пациентов
%
Поствоспалительные КМП
16
66,7
Вероятно генетические КМП
3
12,5
Поствоспалительные КМП+ИБС
5
20,8
кардиомиоцитов (рис. 3), как признак аутофагальной
дегенерации и липоматоз миокарда с полями кардиомиоцитов с “пустой” цитоплазмой, пикнотичными
и отдельными лизированными ядрами (рис. 4), как
признак аритмогенной дисплазии правого желудочка.
Согласно спектру выявленных этиологических
факторов возникновения и развития синдрома
ДКМП, пациенты разделились по неравнозначным
группам, причем даже при такой тщательной оценке
нередко не удавалось установить однозначный этиологический диагноз. Это подтверждает мнение
G. M. Felker et al. [7] о том, что диагностика причин,
обусловливающих возникновение некоронарогенных
ДКМП, является задачей значительно более сложной, чем разделение пациентов с сердечной недостаточностью на группы с ишемической и неишемической КМП.
Нередко этиология носила достоверно многофакторный прогноз. Особенно тщательно мы оценивали
роль и значение каждого фактора в группе пациентов,
которым предполагалось открытое хирургическое
вмешательство на сердце или трансплантация
(табл. 6).
В зависимости от этиологических факторов,
исходного функционального состояния пациента,
а также степени выраженности клапанных регургитаций, степени межжелудочковой диссинхронии, пациенты с синдромом ДКМП были распределены
на хирургическую и терапевтическую группы.
При подтверждении вирусного миокардита
по результатам клинического обследования, лабораторных и инструментальных данных (наличие вирусного генома в крови и/или миокарде, лимфогистиоцитарная или периваскулярная инфильтрации,
кардио­миоциты с ядерными включениями) —
в до­операционном периоде или при терапевтическом
26
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
протоколе лечения проводили специфическую противовирусную, иммуномодулирующую и/или иммупосупрессивную терапию.
Выявление аритмогенной дисплазии правого
желудочка, аутофагальной дисплазии, некомпактного миокарда, т. е. признаков генетически детерминированного заболевания (нередко осложненного
присоединившимся вирусным миокардитом), рассматривали как показание к ортотопической трансплантации сердца. Значимой информации в этом
разделе мы ожидаем от продолжающихся в настоящее время генетических исследований по материалам
созданного биобанка крови и тканей сердца всех
обследованных пациентов.
Вопросы функциональной диагностики и значение этих показателей в выборе лечебной тактики
более определены. Так, наличие выраженной и необратимой полиорганной недостаточности — противопоказание к открытой операции на сердце. Напротив, обратное ремоделирование сердца можно выполнять пациентам любой возрастной группы даже при
наличии исходно низкой ФВ левого желудочка
(но при наличии вирусного миокардита после предварительной специфической терапии), гемодинамически значимыми клапанными регургитациями, возможностью одномоментной имплантации CRT-D.
Пятилетние результаты такого хирургического лечения значительно превосходят изолированную медикаментозную тактику (рис. 5) [3].
При ретроспективной оценке на основании вида
лечебной тактики все пациенты разделились на следующие группы:
– 62 пациентам (мужчин 47, женщин 15; средний
возраст — 49,9±3,3 лет), был имплантирован кардиовертер-дефибриллятор (24 пациента) или ресинхронизирующая система с функцией кардиовертерaдефибриллятора (38 пациентов)
– 24 пациентам (мужчин 19, женщин 5; средний
возраст — 50,7± 2,5 лет) была выполнена органосохраняющая операция обратного ремоделирования
сердца: хордосохраняющее протезирование митрального клапана механическим протезом и пластика
трикуспидального клапана по Де-Вега или Амосову,
объемредуцирующая пластика левого (при необходимости и правого) желудочка, “мерседес” — пластика
левого предсердия и линейная пластика правого
предсердия на открытом сердце в условиях ИК и фармохолодовой кардиоплегии;
– 13 пациентам (мужчин 10, женщин 3; средний
возраст — 44,7±3,2 года) была произведена ортотопическая трансплантация сердца (1 пациентке имплантирован ЭКМО, как “бридж” в период ожидания
трансплантации сердца).
Наконец, терапевтическую группу составили 57
пациентов с ДКМП, которым по тем или иным причинам хирургическое лечение было не показано или
Рис. 4. Признаки липоматоза миокарда, поля кардиомиоцитов с “пустой”
цитоплазмой, пикнотичными и отдельными лизированными ядрами (признаки
аритмогенной дисплазии правого желудочка).
Рис. 5. Пятилетняя кривая выживаемости после операции обратного ремоделирования сердца.
невозможно на момент обследования (36 мужчин
и 21 женщина; средний возраст — 47,05±2,1 года).
Таким образом, применение комплексной этиологической и функциональной диагностики позволяет
не только поставить нозологический диагноз при синдроме ДКМП, но и определить вид лечения и прогноз.
Заключение
Наименее ясный вопрос в проблеме синдрома
ДКМП — это вопрос выбора правильной тактики
лечения, основанной на данных как функциональной, так и этиологической диагностики. Обоснованный выбор консервативного, а также того или иного
хирургического вида лечения играет решающую роль
в достижении эффективного и надежного результата.
Оценивая результаты хирургического лечения
пациентов с синдромом ДКМП, следует отметить,
что такую органосохраняющую операцию, как обратное ремоделирование сердца приходится выполнять
больным любой возрастной группы с исходно низкими показателями ФВ, гемодинамически значи-
27
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
мыми клапанными пороками сердца и клиническими
признаками бивентрикулярной недостаточности без
признаков активного вирусного миокардита и подозрения на генетическую природу ДКМП. Несмотря
на тяжесть исходного состояния, можно получить
удовлетворительный клинический результат и избежать трансплантации сердца.
Имплантацию CRT-D или ИКД необходимо
выполнять по принятым протоколам и рассматривать
как современный хирургический метод нормализации
внутрисердечной гемодинамики и профилактики внезапной смерти. Дальнейшее наблюдение необходимо,
чтобы более четко определить показания, противопоказания и прогноз к комбинированной электромоделирующей и медикаментозной терапии.
При наличии или большой вероятности генетической природы ДКМП показана трансплантация сердца.
В целом надо отметить, что прогностическая ценность более точной диагностики специфических причин кардиомиопатий на сегодняшний день детально
не просчитана. По сути, эта работа даже в исследовательских коллективах экспертного уровня, работающих в проблеме на уровне фундаментального поиска,
только начинается. Однако, дальнейший прогресс
в создании персонализированных, прежде всего,
генно-молекулярных вариантов терапии обещает
исключительные возможности в контроле за развитием болезни и ее лечением с использованием как
терапевтических, так и хирургических методов.
Литература
1.
2.
3.
Blagova O. V. Complex clinical-morphological approach to the nosological diagnosis
“idiopathic” arrhythmias and syndrome DC and their treatment. Avtoreferat Diss.
Prof. Madauk. M., 2013, 51p. Russian (Благова О. В. Комплексный клинико-морфологический подход к нозологической диагностике “идиопатических” аритмий
и синдрома ДКМП и их лечению. Автореферат Дисс. Докт. Мед.наук. М., 2013,
51 с).
Dzemeshkevich SL, Stevenson LY. Myocardial dysfunction and heart surgery. M: GEOTARMedia, 2009. Russian (Дземешкевич С. Л., Стивенсон Л. У. Дисфункции миокарда
и сердечная хирургия. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009).
Rizun LI, Abugov SA, Dzemeshkevich SL, et al. Coronarogenic dilated cardiomyopathy
after surgery reverse remodeling of the heart. Cardiology 2013; 12: 52–57. Russian
(Ризун Л. И., Абугов С. А., Дземешкевич С. Л. и др. Некоронарогенная дилатационная
кардиомиопатия после операции обратного ремоделирования сердца. Кардиология
2013; 12: 52–57).
4.
5.
6.
7.
8.
9.
28
Antunes MJ, Prieto D, Sola E, et al. Cardiac transplantation: five years’ activity. Rev Port
Cardiol. 2010; 29 (5): 731–48.
Cleland JGF, Daubert JC, Erdmann E, et al. Long-term effects of cardiac resynchronization
therapy on mortality in heart failure [the CArdiac REsynchronization-Heart Failure (CAREHF) trial extension phase]. Eur. Heart J. 2006; 27: 1928–32.
Elliot P. The 2006 American Heart Association Classification of Cardiomyopathies Is Not
the Gold Standard. Circulation. Heart Failure. 2008; 1: 77–80.
Felker GM, Thompson RE, Hate M, et al. Underlying causes and long-term survival in
patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med 2000; 342: 1077–84.
Hazebroek М, Dennert R, Heymans S. Idiopathic dilated cardiomyopathy: possible
triggers and treatment strategies Neth Heart J. 2012 August; 20 (7–8): 332–5.
Luk A, Metawee M, Ahn E, et al. Do clinical diagnoses correlate with pathological
diagnoses in cardiac transplant patients? The importance of endomyocardial biopsy. Can
J Cardiol. 2009; 25 (2): 48–54.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ
И ГИПЕРТОНИЧЕСКОГО СЕРДЦА С ПОМОЩЬЮ ТЕСТОВ С ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКОЙ
1
2
Крылова Н. С. , Крылов А. Л. , Потешкина Н. Г.
1
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 29–34
Цель. Изучить возможность применения пробы с физической нагрузкой
(ФН) на велоэргометре (ВЭМ) для дифференциальной диагностики
гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) и гипертонического сердца
(ГС).
Материал и методы. В исследование включены 42 больных ГКМП (средний
возраст — 49,8±15,3 лет, 28 мужчин) и 25 больных с ГС (средний возраст —
47,0±12,4 лет, 16 мужчин), которым была проведена ВЭМ.
Результаты. По данным ВЭМ были получены существенные различия
между больными ГКМП и ГС: толерантность к физической нагрузке (ФН)
у больных с ГС оказалась выше, чем при ГКМП (116,0±32,2 и 95,9±38,6 Вт;
p=0,028). Максимальное САД на пике ФН при ГКМП было существенно
ниже, чем при ГС (174,6±30,8 и 210,4±21,1 мм рт.ст.; p=0,000006), а время
восстановления гемодинамических параметров после ФН — выше (10,0±4,0
и 7,1±1,6 мин; p=0,007). Одышка как причина прекращения теста чаще
наблюдалась при ГКМП (38% и 4%; p=0,022). У 12,5% больных ГКМП
на высоте нагрузки возникала частая желудочковая или наджелудочковая
экстрасистолия (ЭС), а у пациентов с ГС нарушений ритма при ФН не зафиксировано. С помощью логистической регрессии отобраны предикторы
и получена формула, с высокой достоверностью отражающая изменения
клинико-инструментальных параметров больных ГКМП и ГС при ФН. Диа­
гноз = 0,41 × САДпик — 40,79–3,65 × ВВ — 13,34 × Одышка — 41,87 × ЭС —
1000 × Другое, где САДпик — САД на пике ФН (мм рт.ст.), ВВ — время восстановления гемодинамических показателей после ФН (мин). Одышка — наличие одышки, как критерия прекращения ФН — 1, отсутствие — 0. ЭС — ЭС
как критерий прекращения ФН — 1, отсутствие — 0. Другое — неадекватная
реакция АД на ФН, депрессия сегмента ST или приступ стенокардии
во время ФН.
Для больных ГКМП результат, получаемый по формуле меньше 0, а для пациентов с ГС — больше 0.
Заключение. Тест с ФН на велоэргометре дает ценную информацию для
дифференциальной диагностики ГКМП и ГС.
Ключевые слова: гипертрофическая кардиомиопатия, гипертоническое
серд­це, велоэргометрия, дифференциальная диагностика.
1
ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский уни2
верситет имени Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва; Институт безопасного развития атомной энергетики РАН, Москва, Россия.
Крылова Н. С.* — к. м.н., доцент кафедры общей терапии ФУВ, Крылов А. Л. — ст.
научный сотрудник, профессор, кандидат физико-математических наук, Потешкина Н. Г. — д. м.н., профессор, заведующая кафедрой общей терапии ФУВ.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): krylova_n@list.ru
АГ — артериальная гипертензия, ВВ — время восстановления, ВСС — внезапная
сердечная смерть, ВТЛЖ — выносящий тракт левого желудочка, ВЭМ — велоэргометрия, ГБ — гипертоническая болезнь, ГКМП — гипертрофическая кардиомио­
патия, ГС — гипертоническое сердце, ДАД — диастолическое артериальное
давление, ЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка, КАГ — коронароангиография, ЛЖ — левый желудочек, ЛП — левое предсерие, МЖП — межжелудочковая
перегородка, НРАД — неадекватная реакция артериального давления на физическую нагрузку, САД — систолическое артериальное давление, СВ — сердечный
выброс, СМАД — суточное мониторирование артериального давления, ТДИ —
тканевое допплеровское исследование, УО — ударный объем, ФН — физическая
нагрузка, ACCF/AHA — американское общество кардиологов/американская
ассоциации сердца, ESH — европейское общество артериальной гипертензии.
Рукопись получена 16.09.2013
Рецензия получена 16.10.2013
Принята к публикации 23.10.2013
DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY AND HYPERTENSIVE HEART
DISEASE BY EXERCISE TESTING
Krylova N.S., Krylov A.L., Poteshkina N.G.
Aim. Тo assess the effectiveness of a bicycle ergometer exercise test in differentiation
of hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and hypertensive heart disease (HHD).
Material and methods. 42 patients with HCM (mean age 49,8±15,3–28 male) and
25 patients with HHD (mean age 47,0±12,4–16 male) were studied. All patients
underwent upright bicycle ergometer exercise test after withdrawal of drug therapy.
Results. It is well-known that abnormal blood pressure response (ABPR) and ST
depression with angina during exercise are the criteria for the termination of test
(RTT) and are the HCM attributes (after ruling out the coronary atherosclerosis by
coronarography). With the use of nonparametric statistics we found significant
difference between HCM and HHD in systolic blood pressure (SBP) at the end of the
test (174,6±30,8 and 210,4±21,1 mmHg; p=0,000006), time recovery after test (TR)
(10,0±4,0 and 7,1±1,6 min; p=0,007), breathlessness as a RTT (38,4% and 4%,
p=0,022); extrasystole as a RTT (12,5% and 0%). With the use of logistic regression
we found a dependency for differential diagnosis of HCM and HHD:
Diagnosis = 0,41*SBPe–40,79–3,65*TR–13,34*BR-41,87*EXT–1000*OTH
Where SBPe is SBP at the end of the test; TR equals 1 if breathlessness was the RTT
and 0 otherwise; EXT equals 1 if extrasystole was the RTT and 0 otherwise; OTH
equals 1 if ABPR, ST depression or stenocardia were the RTT and 0 otherwise.
Diagnosis is greater than 0 for HHD and less than 0 for HCM patients. For all patients
included in our study the dependency provides correct result.
Conclusion. The exercise testing gives useful information and can be applied for
differential diagnosis of HCM and HDD.
Согласно классификации Американской ассоциации
сердца (AHA) от 2006г гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) относится к группе первичных кардиомиопатий, обусловленных генетическим дефектом, и мор-
фологически представляет собой “болезнь саркомера”
с аномалией сократительных белков миокарда и хаотическим, дезорганизованным расположением миокардиальных волокон с участками фиброза [1]. Необходимость
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 29–34
Key words: hypertrophic cardiomyopathy, hypertensive heart disease, exercise
test, differential diagnosis.
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; Institution
for the Safe Nuclear Energy Development of RSA, Moscow, Russia.
29
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
довано 42 больных ГКМП и 25 больных с ГС. Набор
пациентов осуществлялся из находившихся на стационарном лечении, а также больных ГКМП, направленных на консультацию из других лечебно-профилактических учреждений Москвы и Московской
области. Диагноз ГКМП устанавливался на основании клинико-анамнестических данных, ЭКГ и ЭхоКГ
согласно рекомендациям американского общества
кардиологов и американской ассоциации сердца
(ACCF/AHA) от 2011 года [3] при обнаружении
гипертрофии миокарда ЛЖ с максимальной толщиной стенок ≥15 мм без дилатации его полости в отсутствии других сердечных и системных заболеваний,
способных привести к развитию той степени гипертрофии, которая имеется у данного пациента.
Диагноз ГС устанавливался у пациентов c гипертрофией миокарда ЛЖ≥12 мм, обусловленной гипертонической болезнью (ГБ). ГБ выявляли согласно
совместным рекомендациям европейского общества
АГ (ESH) и европейского кардиологического общества (ESC) от 2013 года [11] по данным суточного
мониторирования АД (СМАД) при регистрации
во время бодрствования систолического АД (САД)
≥135 мм рт.ст. и/или диастолического (ДАД) ≥85 мм рт.ст.,
во время сна — САД ≥120 мм рт.ст. и/или диастолического (ДАД) ≥70 мм рт.ст.
В протоколе обследования больных не использовались генетическое тестирование и биопсия миокарда, в связи с чем пациенты с сомнительным диагнозом не включались в исследование.
Клинико-инструментальная характеристика больных представлена в таблице 1.
Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу
и возрасту. Масса миокарда ЛЖ, индекс массы миокарда ЛЖ, а также толщина МЖП в диастолу у больных ГКМП существенно превышали аналогичные
показатели у больных ГС. Толщина задней стенки
ЛЖ оказалась практически одинаковой в обеих группах. По данным СМАД, АГ выявлена у 29 (69%) больных ГКМП. Степень АГ была выше у больных ГС,
несмотря отсутствие значимых различий по уровню
среднего дневного САД (рис. 1).
Среди больных ГКМП у 13 человек, по данным
СМАД, АГ не выявлено. Хотя среди пациентов с ГС
количество больных с 1 и 2 степенью АГ было выше,
чем при ГКМП, эти различия были статистически
недостоверны (p=0,08). АГ 3 степени наблюдалась
с одинаковой частотой в обеих группах.
У 17 (40%) больных ГКМП выявлена обструктивная
форма заболевания, в том числе у 10 (59%) больных —
латентная обструкция выносящего тракта ЛЖ, с максимальным градиентом давления в покое от 9 до 115 мм рт.ст.
(среднее значение — 37,8±7,5 мм рт.ст.).
За 5–7 дней до исследования отменялись все сердечно-сосудистые препараты для исключения медикаментозного влияния на показатели гемодинамики.
дифференциальной диагностики ГКМП и гипертрофии
ЛЖ, обусловленной артериальной гипертензией (АГ),
вызвана существенным различием медикаментозной
терапии этих заболеваний. Лекарственные препараты,
назначаемые при АГ, в том числе вазодилататоры, ингибиторы АПФ нередко вызывают серьезные побочные
эффекты у больных ГКМП [2]. Необходимость стратификации риска внезапной сердечной смерти (ВСС) при
ГКМП и соответствующая тактика ведения пациентов
также обуславливают актуальность постановки верного
диагноза [3–5]. Попыткам разработать эффективный
и доступный способ разграничения ГКМП и гипертонического сердца (ГС) посвящено немалое количество
исследований [6–10]. Предложены таблицы для дифференциальной диагностики с использованием показателей эхокардиографии (характер гипертрофии, толщина
межжелудочковой перегородки (МЖП), размеры полости левого желудочка (ЛЖ), величина фракции выброса
ЛЖ, наличие обструкции выносящего тракта ЛЖ и реакции пациентов на прием вазодилататоров [2, 6]. В исследовании Гладышевой Е. П. предложена математическая
модель дифференциальной диагностики ГКМП и других
болезней, сопровождающихся гипертрофией ЛЖ, где
к факторам, определяющим наличие у пациента того или
иного заболевания, относятся пол и возраст больного,
выраженность сердечной недостаточности, наличие
нарушений реполяризации, ЭКГ-признаки гипертрофии ЛП, размер полости и масса миокарда ЛЖ. Точность
расчетов предложенной модели для ГКМП составляет
82,3% [8]. Nunez J. et al. использовали тканевое допплеровское исследование (ТДИ) с целью дифференциальной диагностики ГКМП и ГС [9]. Авторами был предложен индекс глобальной функции сердца — [E/E’] /s, где
Е/Е’ — отношение пика раннего диастолического наполнения трансмитрального потока к аналогичному показателю ТДИ, s — скорость систолического смещения септальной части митрального кольца по данным ТДИ.
Индекс глобальной функции сердца >1,77 с чувствительностью 85% и специфичностью 75% позволяет устанавливать диагноз ГКМП, что связано со значительным
снижением показателей ТДИ в базальных отделах МЖП
и септальной части МК у больных с данным диагнозом.
Таким образом, наличие многочисленных исследований
подчеркивает актуальность данной проблемы и необходимость дальнейшего поиска доступных и неивазивных
способов ее решения.
Цель исследования — изучить возможность применения пробы с физической нагрузкой (ФН)
на велоэргометре для дифференциальной диагностики ГКМП и ГС.
Материал и методы
Дизайн представлен проспективным одноцентровым нерандомизированным исследованием. Сотрудниками кафедры общей терапии ФУВ ГБОУ ВПО
РНИМУ им. Н. И. Пирогова на базе ГКБ № 81 обсле-
30
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Таблица 1
Клинико-инструментальная характеристика больных ГКМП и ГС
Показатель
Больные ГКМП (n=42)
Больные ГС (n=25)
р
мужчины, n (%)
28 (66,7%)
16 (64%)
0,96
средний возраст, годы
49,8±15,3
47,0±12,4
0,25
масса миокарда ЛЖ, г
338,9±121,9
257,5±52,7
0,003*
индекс массы миокарда ЛЖ, г/м 186,3±59,2
127,6±24,6
0,0001*
толщина МЖП, см
1,9±0,5
1,3±0,1
0,0001*
толщина ЗСЛЖ, см
1,2±0,3
1,2±0,1
0,25
среднее САД днем по данным СМАД, мм рт.ст.
136,2±17,9
147,0±9,7
0,06
степень АГ по данным СМАД
1,48±1,2
2,2±0,9
0,02*
2
Примечание: * — p<0,05, ** — p<0,005.
Проба с ФН выполнялась с помощью велоэргометра
фирмы “Schiller” в вертикальном положении со ступенчато-возрастающей непрерывной нагрузкой.
Начальный уровень нагрузки составлял 25 Вт и увеличивался на 25 Вт каждые 3 минуты при скорости
вращения педалей 60 оборотов в минуту. ЭКГ непрерывно контролировали в 3 отведениях на экране
монитора и ежеминутно регистрировали на бумагу
в 12 стандартных отведениях во время ФН. АД измеряли каждую минуту методом Короткова.
Больным ГКМП старше 40 лет, имеющим факторы
риска развития атеросклероза, в случае выявления преходящей депрессии сегмента ST при ВЭМ, проводилась
коронароангиография (КАГ) для исключения гемодинамически значимого стеноза коронарных артерий.
Статистическую обработку материала проводили
при помощи программы Statistica 6.0. Количественные
переменные представлены в виде M±σ. Для сопоставления переменных двух независимых групп, не соответствующих нормальному распределению, использовался
критерий Манна-Уитни. Различия между группами
считались достоверными при p<0,05 (двусторонний).
Для расчета функции, позволяющей проводить дифференциальную диагностику ГКМП и ГС, использовался
метод логистической регрессии. Достоверность предложенной функции оценивалась по критерию хи-квадрат
и точному критерию Фишера.
Рис. 1. Распределение больных ГКМП и ГС по степени АГ.
Результаты
Причины прекращения теста с ФН у больных
ГКМП и ГС представлены на рисунке 2.
Критерии прекращения ФН у больных ГКМП и ГС
существенно различались, что позволяет рассматривать
их в качестве признаков дифференциальной диагностики указанных заболеваний. Головокружение, неадекватная реакция АД (НРАД) на ФН в виде его снижения на ≥20 мм рт.ст. или отсутствие прироста, а также
депрессия сегмента ST в сочетании с приступом стенокардии или без болевого синдрома наблюдались только
у больных ГКМП. Наиболее частой причиной прекращения ФН у больных ГКМП явилась одышка, тогда как
у больных с ГС она зарегистрирована только у 1 боль-
Рис. 2. Причины прекращения ВЭМ у больных ГКМП и ГС.
Примечание: * – p<0,05, ** – p<0,005.
ного (p=0,002). Ведущим критерием прекращения ФН
у больных ГС было повышение АД до максимально допустимого уровня (230 мм рт.ст. — для САД и 110 мм рт.ст. —
для ДАД), а при ГКМП данный признак зарегистрирован только в 4% случаев (p=0,0001). Количество пациентов, достигших субмаксимального значения ЧСС,
а также прекративших тест из-за усталости, значимо
не отличалось в обеих группах (p=0,7).
31
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
Таблица 2
Изменения гемодинамических показателей больных ГКМП и ГС при ВЭМ
Показатели
ГКМП
ГС
p
ЧСС исходно
78,4±13,8
79,8±13,4
0,99
САД исходно
127,1±25,2
131,0±17,4
0,66
ДАД исходно
83,3±13,6
87,0±8,5
0,24
ПАД исходно
43,7±21,7
43,9±17,0
0,65
ЧСС, уд. в мин на пике ФН
131,0±20,7
138,0±15,1
0,23
САД, мм рт.ст. на пике ФН
174,6±30,8
210,4±21,1
0,000004*
ДАД, мм рт.ст. на пике ФН
88,7±14,5
93,0±15,3
0,23
Скорость роста ЧСС, уд. в мин/мин
6,5±4,5
5,0±1,6
0,15
Прирост ЧСС за 1 мин, %
8,9±7,2
6,4±2,3
0,21
Скорость роста САД, мм рт.ст. мин
5,5±3,3
7,0±2,7
0,016*
Прирост САД за 1 мин, %
4,3±2,6
5,5±2,6
0,029*
Скорость роста ДАД, мм рт.ст/мин
0,6±2
0,7±2,0
0,84
Прирост ДАД за 1 мин, %
1,1±3,5
0,9±2,2
0,84
Примечание: * — p<0,05, ** — p<0,005.
Низкая толерантность к ФН (25–50 Вт) выявлена
у 18,1% больных ГКМП и 4% — ГС (p=0,03), средняя
(75–100 Вт) — у 43% больных ГКМП и 44% — ГС
(p=0,5) и высокая (125 Вт и более) — у 30,5% больных
ГКМП и 48% — ГС (p=0,08). Среди больных ГКМП
преобладали пациенты со средним, а среди больных
с ГС — с высоким уровнем толерантности к ФН.
Динамика ЧСС и САД на каждом этапе ФН у больных обеих групп приведена на рисунках 3, 4.
На всех этапах ФН прослеживалась тенденция к более
высокому уровню ЧСС у больных ГКМП, однако данные различия были статистически незначимы. В отношении САД наблюдалась обратная ситуация — данный
показатель у больных с ГС был выше, чем при ГКМП,
достигнув достоверного различия к 5 ступени ФН.
В таблице 2 представлены данные гемодинамических показателей больных ГКМП и ГС до начала
ВЭМ и на пике ФН.
При анализе динамики ЧСС и АД за весь период
ВЭМ САД на пике ФН было достоверно выше у больных с ГС по сравнению с ГКМП. Эти данные подтверждались существенно более высокой скоростью роста
САД у больных ГС, определяемой по формуле (САДна
— САДв начале ФН) /время ФН в мин, а также статипике ФН
стически более значимым приростом данного показателя в%. Достоверных различий по ЧСС между группами выявлено не было, однако при ГКМП ЧСС
на пике ФН, а также прирост ЧСС за период теста
были несколько выше, чем у больных ГС.
Кроме того, существенные различия между больными ГКМП и ГС были получены по следующим
показателям: толерантность к ФН у больных с ГС оказалась выше, чем при ГКМП, а время восстановления
гемодинамических параметров после ФН — существенно ниже. Одышка как причина прекращения теста
достоверно чаще наблюдалась при ГКМП. У 12,5%
больных ГКМП на высоте нагрузки возникала частая
Рис. 3. Динамика ЧСС во время нагрузочной пробы у больных ГКМП и АГ.
Рис. 4. Динамика САД во время нагрузочной пробы у больных ГКМП и АГ.
Примечание: * — p<0,05.
32
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Таблица 3
Сопоставление показателей ВЭМ у больных ГКМП и ГС
Параметры
ГКМП
ГС
p
Пороговая мощность ФН, Вт
95,9±38,6
116,0±32,2
0,028 *
Продолжительность ФН, мин
9,6±4,0
12,4±3,9
0,005 *
Время восстановления, мин
10,0±4,0
7,1±1,6
0,007 *
Одышка, % больных
38%
4%
0,022 *
Экстрасистолия, % больных
12,5%
0
<0,0001**
НРАД,% больных
10%
0
<0,0001**
Примечание: * — p<0,05, ** — p<0,005.
до 62% случаев [12, 13], что усугубляет проблему дифференциальной диагностики. В данной работе АГ
выявлена у 29 (69%) больных ГКМП.
Безопасность нагрузочных тестов у больных
ГКМП продемонстрирована многими исследователями. Olivotto I, et al. выполнено 243 ВЭМ у 138 пациентов с ГКМП [14]. Причем у 53 больных в анамнезе
были обмороки, семейная форма заболевания,
обструкция ВТЛЖ в покое и другие факторы риска
ВСС. Не было зарегистрировано ни одного случая
обморока, жизнеугрожающего нарушения ритма или
других осложнений в ходе ВЭМ. В настоящем исследовании также не отмечалось осложнений во время
теста. В случае появления головокружения (наблюдалось у 14% пациентов c ГКМП), слабости при ФН
на фоне НРАД (у 10% пациентов), развития приступа
стенокардии с депрессией сегмента ST (у 26% пациентов) больные переводились в горизонтальное положение с быстрой нормализацией состояния. Желудочковая или предсердная экстрасистолия на пике
ФН зафиксирована у 12,5% больных. В связи с ее
прекращением в периоде восстановления, дополнительных лечебных мероприятий не потребовалось.
В исследовании Чернявской М. О. с соавт. нарушения ритма возникали в 9% случаев на фоне ФН и в 1,3%
случаев — в период восстановления при ВЭМ [6].
Нарушения ритма при ГКМП обусловлены несколькими механизмами. Вследствие генетического дефекта
нарушается обмен кальция внутри кардиомиоцитов,
что приводит к изменению процессов деполяризации
и реполяризации миокарда. Кроме того, хаотическое
расположение кардиомиоцитов с наличием участков
фиброза служит дополнительным фактором нарушения нормального хода возбуждения. Преходящая ишемия при ФН может усугублять электрическую нестабильность миокарда и выступать в качестве триггера
аритмий [7]. Поскольку у больных ГС отсутствуют
указанные изменения архитектоники миокарда, риск
возникновения аритмий в данном случае будет
намного ниже. В связи с чем, в качестве одного из предикторов диагноза, в настоящем исследовании использовано появление при ФН экстрасистолии.
Клинические признаки ишемии миокарда в виде
синдрома стенокардии выявляются у 26–30% больных
желудочковая или наджелудочковая экстрасистолия
(ЭС), в то время как у пациентов с ГС нарушений
ритма в ходе теста не зафиксировано (табл. 3).
С помощью логистической регрессии отобраны
наиболее значимые предикторы дифференциальной
диагностики с расчетом коэффициентов для каждого
из них. Была получена формула, с высокой достоверностью отражающая изменения клинико-инструментальных параметров больных ГКМП и ГС при ФН.
Диагноз = 0,41 × САДпик — 40,79–3,65 × ВВ — 13,34
× Одышка — 41,87 × Экстрасистолия — 1000 × Другое
где САДпик — САД на пике ФН (мм рт.ст.), ВВ —
время восстановления гемодинамических показателей после ФН (мин). Одышка — наличие одышки,
как критерия прекращения ФН — 1, отсутствие — 0.
Экстрасистолия — наличие частой желудочковой или
предсердной экстрасистолии на высоте ФН — 1,
отсутствие — 0. Другое — НРАД на ФН (поскольку
известно, что это атрибут ГКМП), депрессия сегмента ST или приступ стенокардии во время ФН,
(характерный признак ГКМП, после исключения
атеросклероза по данным КАГ).
Для больных ГКМП результат, получаемый по формуле, меньше 0, а для пациентов с ГС — больше 0.
Величина параметра хи-квадрат для данной функции составила 47,75, df=4 (p<0,00001). Тест Фишера
подтвердил достоверность формулы с уровнем p<0,0001.
С целью оценки влияния обструкции ВТЛЖ на предикторы, используемые в формуле, был проведен корреляционный анализ. Получена слабой силы положительная корреляция между обструкцией ВТЛЖ и экстрасистолией при ФН (r=0,31, p=0,053). С остальными
параметрами значимой взаимосвязи не выявлено, что
подтвердилось отсутствием достоверных различий
показателей ВЭМ у больных с обструктивной и необструктивной ГКМП. Экстрасистолия при ФН зарегистрирована у 1-го пациента (4,2%) с необструктивной
и у 4-х (23,5%) — с обструктивной формой ГКМП.
Малое количество наблюдений не позволяет судить
о достоверности различий наблюдаемого признака.
Обсуждение
Сочетание ГКМП и АГ по результатам исследований колеблется в значительных пределах — от 18,3%
33
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
ГКМП [6, 7]. В настоящем исследовании депрессия
сегмента ST в сочетании с ангинозным приступом или
без него наблюдалась у 26% пациентов. Больным
старше 40 лет с наличием факторов риска атеросклероза была выполнена КАГ. Гемодинамически значимого атеросклеротического поражения коронарных
артерий выявлено не было. Появление или усугубление на фоне ФН депрессии сегмента ST при отсутствии гемодинамически значимого стеноза коронарных
артерий по данным КАГ является атрибутом ГКМП,
что позволило использовать этот признак в качестве
предиктора диагноза.
Одним из механизмов НРАД на ФН является
падение ударного объема (УО) ЛЖ на фоне тахикардии в связи с выраженной диастолической дисфункцией ЛЖ, усугубляющейся при ФН [2, 6, 7]. В настоящем исследовании данный феномен зафиксирован
у 10% больных. Поскольку НРАД наблюдается только
при ГКМП, его обнаружение позволяет поставить
в сомнительных случаях правильный диагноз, что
отражено в предложенной формуле.
Время восстановления гемодинамических парамет­
ров после ФН (табл. 3) у больных ГКМП было выше,
чем при ГС. Данные различия можно объяснить более
выраженной диастолической дисфункцией ЛЖ, усугубляющейся при ФН у больных ГКМП в связи с дезорганизованным расположением кардио­миоцитов,
наличием фиброза и большей степенью гипертрофии
миокарда [2, 7]. В связи с чем в периоде восстановления долгое время сохраняется тахикардия для поддержания нормального уровня сердечного выброса при
невозможности адекватного увеличения УО ЛЖ.
Величина САД на высоте нагрузки у больных ГС
была существенно выше, чем при ГКМП. Данные
различия обусловлены патофизиологическими особенностями этих заболеваний, в частности, наличием
среди больных ГКМП пациентов с НРАД на ФН. При
ГС во время ФН происходит адекватное увеличение
УО ЛЖ для поддержания нормального СВ и, соответственно, увеличения АД, чего не происходит при
ГКМП из-за отсутствия прироста и даже снижения
УО ЛЖ [6, 15].
Несмотря на перечисленные различия между
больными ГКМП и ГС, выделить какой-то абсолютный признак или группу признаков, позволяющих
проводить дифференциальный диагноз, не представляется возможным. В связи с этим использован
метод логистической регрессии с целью определения оптимального количества предикторов и создания функции для определения пациента в ту или
иную группу. Отсутствие данных по использованию
тестов с ФН для дифференциальной диагностики
ГКМП и ГС позволяет говорить о новизне предложенного метода.
Заключение
Существенные различия клинико-инструментальных параметров у больных с гипертрофической
кардиомиопатией и гипертоническим сердцем
во время теста с физической нагрузкой, обусловленные их морфологическими и патофизиологическими
особенностями, позволили разработать математическую модель для дифференциальной диагностики
этих заболеваний.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, et al. Contemporary definitions and classification of the
cardiomyopathies: an AHA Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology,
Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research
and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and
Council on Epidemiology and Prevention. Circulation. 2006; 113: 1807–16.
Dzhanashija PH, Nazarenko VA, Nikolenko SA, et al. Hypertrophic cardiomyopathy.
Textbook for physicians — M.: GOU VPO RGMU Roszdrava, 2007–64 s. Russian
(Джанашия П. Х., Назаренко В. А., Николенко С. А. с соавт. Гипертрофическая кардиомиопатия. Учебное пособие — М.: ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, 2007–64 с.).
Gersh BJ, Maron BJ, Bonow RO, et al. 2011 ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and
Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the ACCF/AHA Association Task
Force on Practice Guidelines. Circulation 2011; 124: 783–831.
Vriesendorp PA, Schinkel AF, Van Cleemput J, et al. Implantable cardioverter-defibrillators
in hypertrophic cardiomyopathy: Patient outcomes, rate of appropriate and inappropriate
interventions, and complications. Am Heart J. 2013 Sep; 166 (3): 496–502.
O’Mahony C, Tome-Esteban M, Lambiase PD, et al. A validation study of the 2003 AHA/
ESC and 2011 ACCF/AHA risk stratification and treatment algorithms for sudden cardiac
death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart. 2013 Jan 22. [Epub ahead of
print]. PMID: 23339826.
Shaposhnik II, Bogdanov DV. Hypertrophic cardiomyopathy. M.: ID “Medpraktika-M”,
2008, 128 s. Russian (Шапошник И. И., Богданов Д. В. Гипертрофическая кардиомиопатия. — М.: ИД “Медпрактика-М”, 2008, 128 с.)
Belenkov JuN, Privalova EV, Kaplunova VJu. Hypertrophic cardiomyopathy: Textbook
for physicians. — M.: GEOTAR-Media, 2011. — 392 s. Russian (Беленков Ю. Н.,
Привалова Е. В., Каплунова В. Ю. Гипертрофическая кардиомиопатия: руководство
для врачей. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 392 с.).
Gladysheva EP. Comparative study of structure and function of the heart in patient
with hypertrophic cardiomyopathy, hypertension, ischemic heart disease and athletes:
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
34
abstract of dissertation… candidate of medical science. / E. P. Gladysheva. — Cheljabinsk,
2005. — 22 s. Russian (Гладышева Е. П. Сравнительное изучение особенностей структурно-функционального состояния сердца при гипертрофической кардиомиопатии,
гипертонической болезни, ишемической болезни сердца и “спортивном сердце”:
автореф. дис. … канд. мед. Наук. / Е. П. Гладышева. — Челябинск, 2005. — 22 с.).
Nunez J, Zamorano JL, Perez De Isla L, et al. Differences in regional systolic and diastolic
function by Doppler tissue imaging in patients with hypertrophic cardiomyopathy and
hypertrophy caused by hypertension. J Am Soc Echocardiogr. 2004 Jul; 17 (7): 717–22.
Hanatani S, Izumiya Y, Takashio S, et al. Growth differentiation factor 15 can distinguish
between hypertrophic cardiomyopathy and hypertensive hearts. Heart Vessels. 2013 Mar
23. [Epub ahead of print].
Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management
of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the
European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)
Journal of Hypertension 2013, 31:1281–1357.
Jakushin SS, Filippov EV. Hypertrophic cardiomyopathy: results of five years
observations. Heart and vascular diseases. 2006; 2, 2: 35–40. Russian (Якушин С. С.,
Филиппов Е. В. Гипертрофическая кардиомиопатия: результаты пятилетнего наблюдения. Болезни сердца и сосудов. 2006; 2, 2: 35–40).
Aslam F., Haque A., Foody J, et al. The frequency and functional impact of overlapping
hypertension on hypertrophic cardiomyopathy: a single-center experience. J Clin
Hypertens (Greenwich). 2010 Apr;12 (4):240–5.
Olivotto I, Montereggi A, Mazzuoli F, et al. Clinical utility and safety of exercise testing in
patients with hypertrophic cardiomyopathy. G Ital Cardiol. 1999 Jan; 29 (1): 11–9.
Chernjavskaja MO, Bogdanov DV. Dynamic exercise tolerance in patients with
hypertrophic cardiomyopathy. Heart Failure. 2, 2010. Russian (Чернявская М. О.,
Богданов Д. В. Переносимость динамической физической нагрузки при гипертрофической кардиомиопатии. Сердечная недостаточность 2, 2010).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ: ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ, ПАТОГЕНЕЗ
И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
1
1
2
Ватутин Н. Т. , Тарадин Г. Г. , Марон М. С.
1
Настоящий обзор посвящен описанию генетических изменений, патогенетических механизмов и патофизиологии гипертрофической кардиомиопатии
на основе анализа последних опубликованных данных. Приведены современные данные о роли выявленных многочисленных мутаций структурных, сократительных и регуляторных белков саркомера в патогенезе кардиомиопатии.
Освещены основные гипотезы патогенетического процесса, особое внимание
уделено нарушению регуляции обмена кальция. Подчеркнута важность проведения генетического тестирования у больных гипертрофической кардиомиопатией и их родственников.
В обзоре обсуждаются основные патофизиологические характеристики заболевания с позиции их диагностической, клинической и прогностической значимости. Кроме описания патофизиологических особенностей, в частности,
обструкции выносящего тракта левого желудочка, диастолической дисфункции, ишемии миокарда и нарушений ритма сердца, подчеркнута взаимосвязь
этих нарушений с клинической картиной, а также роль современных методов
исследования (позитронно-эмиссионная и компьютерная томография) в ранней диагностике и мониторировании клинического течения заболевания.
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Донецк,
2
Украина; Tuft University School of Medicine, Hypertrophic Cardiomyopathy Center,
Boston, Massachusetts, USA.
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 35–42
Рукопись получена 01.10.2013
Рецензия получена 11.11.2013
Принята к публикации 18.10.2013
Ватутин Н. Т. — д. м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренней медицины № 1, Тарадин Г. Г.* — к. м.н., доцент кафедры внутренней медицины № 1,
Марон М. С. (Martin S. Maron) — Assistant Professor, Director of Hypertrophic
Cardiomyopathy Center.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): taradin@inbox.ru
ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия, ЛЖ — левый желудочек,
MYH7 — тяжелая цепь β-миозина, MYBCP3 — миозин-связывающий про2+ теин С, ВСС — внезапная сердечная смерть, Са — кальций, ВТЛЖ — выносящий тракт левого желудочка, СН — сердечная недостаточность,
МК — митральный клапан, ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография,
ФП — фибрилляция предсердий.
Ключевые слова: гипертрофическая кардиомиопатия, генетические мутации, патогенез, патофизиология.
HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY: GENETIC ALTERATIONS, PATHOGENESIS AND PATHOPHYSIOLOGY
1
1
2
Vatutin N. T. , Taradin G. G. , Maron M. S.
The review is dedicated to the description of genetic alterations, pathogenetic
mechanisms and pathophysiology of hypertrophic cardiomyopathy, based on the
analysis of current up to date information. A contemporary data is provided on the
role a plenty discovered mutations of structural, contractile and regulatory
sarcomere proteins in cardiomyopathy. The main hypotheses of pathogenetic
processes are highlighted, especially the disordered calcium exchange. The
importance of genetic testing of patients with hypertrophic cardiomyopathy and
their relatives is underlined.
The review concerns the basic pathophysiologic characteristics of the disease
according to their diagnostic, clinical and prognostic value. Except the description
of pathophysiologic properties, as a matter of fact, the obstruction of outflow in the
left ventricle, diastolic dysfunction, myocardial ischemia and rhythm disorders, the
connection of these conditions is underlined to clinical picture, and the role of
contemporary instrumental diagnostic methods (positron-emission tomography,
computed tomography) in early diagnostic and monitoring of the disease.
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП)
представляет собой наследуемое заболевание сердечной мышцы, характеризующееся выраженной гипертрофией преимущественно левого желудочка (ЛЖ)
с отсутствием дилатации камер сердца без признаков
другой кардиальной патологии или системных заболеваний, ответственных за развитие гипертрофии
[1–4]. В среднем распространенность ГКМП оценивается как 1:500 человек [1, 4].
Несмотря на простое определение и относительно
несложную диагностику этой формы кардиомиопатии, интерес к её изучению продолжает расти, что
обусловлено целым рядом причин. В частности,
к настоящему времени у больных ГКМП идентифицировано более 1400 различных генных мутаций,
преимущественно белков саркомеров, что предполагает наличие генетической гетерогенности этого
заболевания [4–6]. С момента первого описания
мутации гена тяжелой цепи β-миозина, произошел
своеобразный “исследовательский прорыв, определяющий генетический субстрат заболевания, сопровождавшийся существенным оптимизмом и ожиданиями, что мутационный анализ сможет революционизировать представление о ГКМП в отношении
диагноза, предсказания клинического течения,
а также направления лечения этой патологии” [5].
Тем не менее, открытые многочисленные генные
мутации не позволяют ответить на целый ряд важных
вопросов. В частности, не обнаружено достоверных
корреляций между генетическими дефектами и вари-
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 35–42
Key words: hypertrophic cardiomyopathy, genetic mutations, pathogenesis,
pathophysiology
1
2
Donetsk State Medical University n. a. M. Gorkiy, Donetsk, Ukraine; Tuft University
School of Medicine, Hypertrophic Cardiomyopathy Center, Boston, Massachusetts,
USA.
35
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
Генетические изменения
В 1990г впервые была описана мутация гена тяжелой цепи β-миозина (MYH7), некоторое время считавшаяся единственной причиной развития этой
формы кардиомиопатии [9]. Спустя чуть меньше
четверти столетия интенсивных поисков обнаружена
весьма “обширная и ошеломительная гетерогенность
генетического субстрата ГКМП” [5]. К настоящему
времени у больных ГКМП выявлено как минимум 13
генов с более чем 1400 мутациями, экспрессированными преимущественно или исключительно в тканях
сердца, вызывающих это заболевание (табл. 1) [5, 8].
Генетическое тестирование 10 наиболее часто
встречаемых генов дает возможность поставить генетический диагноз примерно у 60% пациентов, членов
семей больных ГКМП, причем обнаруживаемые генные мутации ответственны за кодирование в основном протеинов толстых и тонких миофиламентов
саркомера или прилегающих Z-дисков (рис. 1) [6, 8,
10, 11].
У больных с позитивным генетическим тестом
примерно в 70–80% случаев обнаружены мутации
доказанной или сомнительной патогенности в двух
наиболее часто встречаемых генах — тяжелой цепи
β-миозина (MYH7) и миозин-связывающем протеине С (MYBCP3), в то время как мутации других
генов, включая тропонин Т, тропонин I, a-тропомиозин и a-кардиальный актин, ответственны за патологию лишь малой части больных (1–5%) [5, 6, 12, 13].
Интересно, что до настоящего времени не выявлено достоверных корреляций между генными мутациями и соответствующими фенотипическими проявлениями заболевания, что, вероятно, связано
с генетической и клинической гетерогенностью,
наблюдаемой при ГКМП [12, 14, 15]. Всё же полагают, что более тяжелое течение кардиомиопатии,
оцениваемое по частоте сердечно-сосудистой летальности, нарушений мозгового кровообращения, прогрессированию заболевания и выраженности систолической дисфункции ЛЖ, чаще наблюдается у больных ГКМП с мутациями саркомеров, чем среди
пациентов без выявленных генетических дефектов
[14, 16]. Причем, больные с более чем одной мутацией (примерно 5% всех случаев) имеют более тяжелое течение болезни, особенно при наличии тройных
мутаций и гомозиготности [17].
Мутации генов, кодирующих молекулы, которые
взаимодействуют с белками саркомера, в последние
годы детально изучаются на их взаимосвязь с ГКМП
[14]. При этом большое внимание сфокусировано
на протеинах, представленных в Z-диске, соединяющего саркомеры друг с другом. К настоящему времени уже идентифицированы изменения в генах,
кодирующих, в частности, титин (TTN), мышечный
протеин LIM (CSRP), телетонин (TCAP) и миозенин 2 (MYOZ2), вызывающие развитие заболевания
антами фенотипических проявлений заболевания.
До сих пор непонятно, почему, несмотря на наслед­
ственный тип кардиомиопатии, не во всех случаях
выявленных генетических дефектов и не у всех прямых родственников больных наблюдается развитие
ГКМП. Обозначена даже новая категория пациентов:
“генотип-позитивный и фенотип-негативный” [7, 8].
Более того, не выясненным остается вопрос времени
и факторов, определяющих клинические проявления
заболевания в случаях выявления генетически мутированных белков саркомера при рождении и в течение жизни.
Точное и полное представление о патофизиологических особенностях ГКМП необходимо для понимания клинической картины заболевания, своевременной его диагностики, мониторирования процесса
развития и, прежде всего, выработки адекватных
лечебных подходов.
Настоящий обзор посвящен описанию генетических изменений, патогенетических механизмов
и патофизиологии ГКМП на основе анализа последних опубликованных данных.
Таблица 1
Мутированные молекулярные субстраты при
гипертрофической кардиомиопатии
Доказанная патогенность мутаций
Код гена
Толстый филамент
Тяжелая цепь β-миозина
MYH7
Регуляторная легкая цепь миозина
MYL2
Основная легкая цепь миозина
MYL3
Тонкий филамент
Кардиальный тропонин Т
TNNT2
Кардиальный тропонин I
TNNI3
Кардиальный тропонин C
TNNC1
a-тропомиозин
TPM1
a-кардиальный актин
ACTC
Промежуточный филамент
Кардиальный миозин-связывающий протеин С
MYBCP3
Z-диск
a-актинин 2
ACTN2
Миозенин 2
MYOZ2
Предполагаемая патогенность мутаций
Толстый филамент
Тяжелая цепь a-миозина
MYH6
Титин
TTN
Z-диск
Мышечный протеин LIM
CSRP3
Телетонин
TCAP
Винкулин/метавинкулин
VCL
Регуляция кальция
Кальсеквестрин
CASQ2
Соединительный белок 2 (юнктофилин 2)
JPH2
Примечание: адаптировано из B. J. Maron et al. (2012) [5].
36
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
[6, 13, 18]. В некоторых случаях функциональные
исследования вновь обнаруженных вариантов
последовательности аминокислотных остатков
означают, что они нарушают взаимодействие в цепи
“протеин-протеин”. Например, поврежденные
остатки титина, обнаруженные при ГКМП, демонстрируют высокую связывающую аффинность
к актинину или кардиальному анкирину R, играющему важную роль в процессах восстановления
и регенерации мышечной ткани в ответ на стрессовое воздействие и повреждение [14].
Существует неопределенность в определении
соотношений специфических мутаций, главным
образом гена MYH7, с вариантами клинических проявлений заболевания. Какие бы термины этих мутаций ни использовались — “злокачественные”,
“доброкачественные”, “более тяжелый” фенотип при
дебюте кардиомиопатии в молодом возрасте, выраженная гипертрофия ЛЖ или высокий риск внезапной сердечной смерти (ВСС) — их широкое внедрение в клиническую практику считается преждевременным. Эти определения получены, в основном,
по данным проведенных исследований, выполненных с существенными ограничениями: малая популяция больных, низкая частота регистрации той или
иной мутации в соотношении с клинической группой, внутри — и межсемейная вариабельность экспрессии фенотипа, короткие сроки наблюдения течения болезни [19, 20].
Несмотря на огромное количество выявленных
мутаций у больных ГКМП и членов их семей, остается не выясненным вопрос, как эти изменения могут
вызывать развитие болезни. В частности, остаётся
загадкой, каким образом одиночная замена нуклеотида в белке саркомера приводит к развитию ГКМП.
Неясно также, почему клинические проявления заболевания наступают спустя многие годы, несмотря
на экспрессию мутированного белка уже при рождении или в начале жизни человека. Отмечено, что
у “генотип-позитивных” лиц, гипертрофия ЛЖ
может развиться к шестой или седьмой декаде жизни,
а у части носителей мутаций ГКМП не возникает
вообще [4, 7, 21].
Патогенетические механизмы
Предложено несколько патогенетических гипотез,
объясняющих взаимосвязь между генными мутациями саркомера и развитием ГКМП. Так, экспериментальные модели и недавно полученные анализы
участков кардиальной ткани здоровых волонтеров
и лиц, страдающих этой кардиомиопатией, указывают на снижение уровня миозин-связывающего
протеина С в сердечной ткани с миссенс-мутацией
аминокислотных остатков MYBPC3 или укороченной мутацией [22]. Эти данные позволяют предположить, что гаплонедостаточность MYBPC3 или уменьшение количества функционально полноценного
Рис. 1. Структура саркомера со схематическим указанием белков с выявленными мутациями.
Примечания: в скобках указан код гена и частота выявления мутированного
гена у больных с гипертрофической кардиомиопатией, в процентах случаев.
Адаптировано из B. J. Maron и M. S. Maron (2013) [6].
протеина вследствие доминирующего мутантного
гена, инактивирующего одну аллель, является одним
из патологических механизмов ГКМП.
С другой стороны, исследования большинства
других мутаций саркомера означают, что при нормальных уровнях белков их функция изменена. Биофизические свойства саркомеров, имеющих мутацию
MYH7, характеризуются значительным усилением их
функции. При этом белки миозина, содержащие
мутации, типичные для ГКМП, обусловливают увеличение АТФ-азной активности, генерированной
силы сокращения и усиление скольжения актиновых
филаментов [14]. Мутация кардиального тропонина 2
(TNNT2) оказывает аналогичный эффект: она сопровождается активацией АТФ-азы и усилением силы
сокращения саркомеров [23].
Последствия измененных биофизических свойств
сократительных белков могут непосредственно влиять на производительность саркомеров, клеточную
биологию миоцитов и энергетические процессы
в миокарде. Благодаря одновременному наличию как
мутированных, так и нормальных белков в саркомерах, регулируемая сократимость может стать дезорганизованной. Биофизические изменения в мутированных саркомерах вызывают нарушения внутрикле2+
точного обмена кальция (Са ), предрасполагая
к возникновению аритмий, что подтверждается экспериментальными и клиническими данными [24, 25].
Повышенная АТФ-азная активность из-за мутаций
саркомеров может также обусловливать более высокую потребность миокарда в энергии, при неадекватном восполнении которой происходит ускоренная
гибель миоцитов с образованием в миокарде фокальных рубцовых изменений [26].
2+
Нарушение регуляции внутриклеточного Са , как
основного модулятора сокращения и релаксации
миоцитов, может активировать гипертрофию и дисфункцию миокарда, подверженного стрессовому воз-
37
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
Основная проблема, связанная с приведенной
гипотезой, обусловлена тем, что не все мутации приводят к гипоконтрактильности миокарда, так как
дефекты регуляторных белков некоторых тонких
филаментов (например, тропонина I или a-тропомиозина) в действительности увеличивают силу сокращения. Таким образом, снижение контрактильности
per se не может быть единственным стимулом для
развития гипертрофии. В экспериментальных альтернативных моделях, при которых отмечалось увеличение силы сокращения, индуцированная гипертрофия
являлась прямым последствием состояния гиперконтрактильного состояния миокарда [32].
И, наконец, предложена модель, объясняющая
версии как гипо-, так и гиперконтрактильности миокарда, обнаруженные в предыдущих вариантах: гипотеза “энергетической недостаточности” (energy
compromise). Например, миозиновая АТФ-аза потребляет как минимум 70% гидролиза АТФ в кардиомио­
цитах и изменение либо самого механизма, либо его
регуляции может нарушать эффективность потребления АТФ саркомерами [33]. У больных ГКМП отмечено уменьшение соотношения креатинфосфата
к АТФ, являющегося индикатором энергетического
состояния сердечной мышцы. Такое неэффективное
потребление АТФ обусловливает необходимость
бόльшему количеству энергии генерировать ту же
силу сокращения [32].
Таким образом, открытие различных мутаций
у больных ГКМП предоставило не только дополнительную диагностическую возможность, но и расширило понимание молекулярного патогенеза заболевания [34]. Благодаря результатам экспериментальных
и клинических исследований, появляются представления, позволяющие установить взаимосвязь того
или иного варианта мутации с фенотипом кардиомио­
патии. Использование полученных знаний имеет
важное практическое значение в перспективе для
замедления развития и даже превентирования ГКМП
у лиц с выявленными мутациями.
Генетическое тестирование
При диагностике наследственных заболеваний
генетические тесты обладают рядом неоспоримых
преимуществ. Генетические тесты не требуют обработки образцов, полученных инвазивным методом,
имеют высокую точность и могут быть выполнены
в ситуациях вне зависимости от проявлений симптомов заболевания, что приобретает важное диагностическое значение в случаях без выраженной гипертрофии миокарда [35, 36].
Генетическое тестирование для постановки окончательного диагноза следует предлагать всем больным ГКМП, так как мутации генов, кодирующих
протеины саркомеров, идентифицируют у 60% больных с семейным анамнезом и у 40% — в спорадических случаях заболевания [36, 37].
действию [27]. Экспериментальные модели ГКМП
выявляют изменение содержания внутриклеточного
2+
Са , включая снижение его уровня в саркоплазматическом ретикулуме и увеличение концентрации кати2+
онов в диастолу [23, 28]. Нарушения регуляции Са в экспериментальных условиях предшествуют гипертрофическому ремоделированию миокарда, а результаты долгосрочных исследований свидетельствуют,
что ранние фармакологические коррекции, нормали2+
зующие дисрегуляцию обмена Са , замедляют развитие и выраженность гипертрофии миокарда [14].
Недавно F. Lan et al. (2013) предположили, что
2+
нарушение обмена Са в целом и повышение его
концентрации внутри клетки являются центральными механизмами в патогенезе ГКМП [24]. В связи
с этими биохимическими и клиническими данными
возникает вопрос, какие именно патогенетические
механизмы активируются вследствие нарушения
2+
регуляции Са в миоцитах при этом заболевании?
В последние годы накоплено множество научных
доказательств, подтверждающих, что мутации белков
саркомеров, в частности тонких филаментов (например, мутации кардиального тропонина Т), в действительности повышают чувствительность контрактиль2+
ных элементов к Са и усиливают силу сокращения
[29, 30]. Биофизический анализ мутированных белков саркомера, являющихся “гиперконтрактильными”, с завышенными энергетическими затратами
для продукции силы сокращения, привел исследователей к более специфической гипотезе: молекулярная
основа ГКМП представлена клеточным энергетическим дефицитом, в результате неэкономной функции
саркомеров [30, 31]. Измененные биофизические
2+
силы и дисбаланс внутриклеточного Са в миоцитах
наряду с возросшими энергетическими потребностями подвергают миоциты при ГКМП усиленному
стрессовому воздействию.
Среди гипотез, объясняющих взаимосвязь между
мутациями белков саркомера и развитием морфологических изменений при ГКМП, наиболее убедительной считается следующая. Мутации вызывают
нарушения контрактильности миоцитов, что приводит к диастолической и систолической дисфункции
миокарда, вызывая повышенный стресс стенок желудочков, снижение ударного объема и, в свою очередь,
активирует стресс-индуцированные трофические
и митотические факторы (ангиотензин-превращающий фермент 1, ангиотензин 2, инсулиновый фактор
роста 1, трансформирующий фактор роста-β, фактор
некроза опухоли-a, интерлейкин-6 и эндотелин). Эти
2+
факторы способствуют увеличению входа Са в клетку и активации транскрипционных путей, которые приводят к различным гистологическим и структурным фенотипам ГКМП, включая гипертрофию
миокарда, разнонаправленное расположение миоцитов и интерстициальный фиброз [32].
38
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Более того, тестирование, основанное на ДНКанализе, нередко позволяет выявить новые типы
последовательности аминокислотных остатков
с невыясненной патогенностью (“варианты неопределенной значимости”) [5, 6, 10, 11].
Многие авторы считают обоснованным проведение генетического тестирования всех членов семьи
больного ГКМП, даже без гипертрофии ЛЖ, но имеющих риск развития заболевания [6, 8, 38]. В случаях
выявления у больного патогенной мутации с фенотипическими признаками кардиомиопатии, одно­
значно необходимо определение генетического статуса остальных членов семьи. Такой подход позволяет
избежать обоснованной тревоги среди родственников, ассоциированной с вероятностью заболевания,
и исключить необходимость проведения генетического скрининга в будущем [5, 6, 10, 11, 39].
Патофизиология
Патофизиологические особенности течения
и прогрессии ГКМП представлены цепью взаимодействующих между собой событий и включают
(рис. 2) [40]:
• Обструкцию выносящего тракта ЛЖ (ВТЛЖ);
• Диастолическую дисфункцию;
• Ишемию миокарда и снижение коронарного
резерва;
• Нарушения ритма.
Обструкция выносящего тракта левого желудочка
Общепринято считать, что субаортальный градиент и связанное с ним увеличение внутриполостного
давления ЛЖ, отражает настоящий механический
импеданс к выносящему тракту, а обструкция ВТЛЖ
имеет важное прогностическое значение у больных
ГКМП [41, 42]. Проведенные многоцентровые исследования показали, что обструкция ВТЛЖ является
независимым, долгосрочным и решающим фактором
прогрессирования сердечной недостаточности (СН)
при этой кардиомиопатии, хотя и имеет слабую взаимосвязь с ВСС. Принципиальное решение вопроса
о выборе тактики лечения больных основывается
на выявлении наличия, степени выраженности субаортального градиента и симптомов СН [41, 43].
Значительная часть больных ГКМП восприимчивы к физиологически провоцируемому градиенту
ВТЛЖ при стрессовом воздействии, включая многих
лиц без систолического переднего движения митрального клапана (МК) или обструкции выносящего
тракта в состоянии покоя [41, 42].
С точки зрения гемодинамики ГКМП является
преимущественно необструктивным заболеванием,
при котором у большинства больных (примерно
70%) отсутствует градиент давления в ВТЛЖ
в состоянии покоя [2, 41, 43]. Таким образом,
у трети пациентов отмечается обструкция в базальном состоянии (значение градиента ≥30 мм рт.ст.).
Другая треть имеет лабильный, физиологически
Рис. 2. Патофизиологические и гемодинамические особенности при гипертрофической кардиомиопатии.
Примечание: адаптировано из L. C. Poliac et al. (2006) [40].
Сокращение: ЛЖ — левый желудочек.
Рис. 3. Схематическое изображение структурных и гемодинамических изменений при гипертрофической кардиомиопатии.
Примечание: при гипертрофической кардиомиопатии с обструкцией наблюдаются смещение папиллярных мышц кпереди, ослабление сухожильных
хорд, увеличение передней створки митрального клапана. Систолический
кровоток направлен в задне-латеральную сторону и, тем самым, вызывает
подтягивание передней створки в сторону выносящего тракта левого желудочка. А — норма; В — гипертрофическая кардиомиопатия; 1 — нормальное
направление кровотока; 2 — гипертрофия межжелудочковой перегородки;
3 — задне-латеральное направление кровотока; 4 — переднее смещение
папиллярной мышцы; 5 — ослабление натяжения сухожильных хорд; 6 — увеличение передней створки митрального клапана; 7 — ограничение подвижности задней створки митрального клапана.
Адаптировано из J. Ten Berg et al. (2010) [44].
провоцируемый градиент (≥30 мм рт.ст. в покое
и ≥30 мм рт.ст. после физиологической провокации). И, наконец, последняя треть больных имеет
необструктивную форму кардиомиопатии (значение градиента ≥30 мм рт.ст. как в покое, так и после
провокации). Значительный градиент давления
≥50 мм рт.ст. в покое или после проведенных проб
представляет критическое значение для решения
принципиального вопроса о хирургическом вмешательстве, особенно в тех случаях, если симптомы
39
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
нического течения заболевания, особенно в случаях
без обструкции ВТЛЖ [2].
Фаза изоволюмического расслабления в течение
диастолы существенно удлинена и сопровождается
снижением скорости и объема наполнения ЛЖ. Как
следствие, отмечается компенсаторное усиление
систолы предсердий к общему наполнению желудочков. Повышенное конечно-диастолическое давление
ЛЖ при любых показателях конечно-диастолического объема негативно отражается на градиенте давления коронарной перфузии в диастолу. В свою очередь, диффузная ишемия миокарда негативно влияет
на его релаксацию и увеличивает жесткость камер [4].
Парадоксально, но выраженность клинических симптомов СН вследствие диастолической дисфункции
не прямо взаимосвязаны со степенью гипертрофии
ЛЖ. У больных с массивной гипертрофией ЛЖ нарастающие симптомы кардиальной дисфункции выявляются не чаще, чем среди пациентов с меньшей
степенью гипертрофии [40].
При физической нагрузке или любом другом варианте катехоламиновой стимуляции, укорочение диастолического периода наполнения наряду с развитием ишемии миокарда нередко вызывают боль
в грудной клетке и/или увеличение давления в легочных венах, проявляющиеся симптомами левожелудочковой недостаточности [4].
В связи с важностью ранней диагностики ГКМП
особенно у “генотип-позитивных” пациентов
с семейным анамнезом без выраженной гипертрофии
ЛЖ, данные, свидетельствующие о нарушении диастолической функции, вместе с изменениями структуры, функции МК и подклапанных структур, дилатацией левого предсердия могут расцениваться
в качестве ценных диагностических маркеров начинающегося заболевания [21].
Ишемия миокарда и снижение коронарного резерва
Нарушения микроциркуляции и ишемия миокарда
отражают взаимосвязь различных механизмов, включая утолщение стенок интрамуральных сосудов с сужением просвета, сниженную артериолярную васкуляризацию по отношению к степени гипертрофии ЛЖ,
миокардиальный фиброз, хаотичное расположение
кардиомиоцитов и диастолическую дисфункцию [40,
42]. Неспособность коронарного кровотока увеличиваться в соответствии с возросшими потребностями
предрасполагает больных ГКМП к ишемии миокарда,
что может приводить к синкопальным состояниям,
неадекватному ответу артериального давления в ответ
на физическую нагрузку, систолической и диастолической дисфункции и ВСС (рис. 4) [45].
Ишемия миокарда, как общепризнанная составляющая патофизиологического процесса при ГКМП,
приводит к серьезным осложнениям, оказывающих
существенное влияние на клиническое течение,
включая ремоделирование ЛЖ и систолическую дис-
не поддаются коррекции терапевтическими методами [4, 43].
Обструкция при ГКМП определяется рядом
структурных изменений, включая уменьшение площади ВТЛЖ, выпячивание гипертрофированной
межжелудочковой перегородки по направлению
к выносящему тракту, смещение вперед створок МК
в сочетании с гипердинамичным изгнанием крови
из ЛЖ (эффект Вентури) и подтягиванием аппарата
МК к межжелудочковой перегородке (рис. 3) [44].
Градиент в ВТЛЖ при ГКМП может самопроизвольно меняться и существенно варьировать при
гидратации, приеме обильной пищи, а также после
умеренного количества алкоголя [41, 42]. Ранее было
установлено, что обструкция ВТЛЖ при ГКМП увеличивается при снижении постнагрузки, вызванной
приемом нитроглицерина, и усилении сократимости
миокарда при введении препаратов дигиталиса
и β-агонистов. C другой стороны, обструкция выносящего тракта уменьшается или даже нивелируется
за счет усиления постнагрузки (введение a-адреномиметиков, инфузий растворов и пр.). С диагностической точки зрения важно отметить, что фармакологические пробы для индукции градиента давления
не физиологичны и не получили широкого применения в клинической практике. На основании крупного
исследования M. Maron et al. (2006) сделали вывод,
что проба с физической нагрузкой является адекватным и клинически применимым методом для определения распространенности, клинического профиля
и выраженности обструкции ВТЛЖ [43].
Градиент обструкции обусловливает систолический шум изгнания крови, выслушиваемый у левого
края грудины и на верхушке сердца, который может
выявляться в положении лежа, при провокации
физической нагрузкой или пробе Вальсальвы,
а уменьшаться при приседании. Систолическое
переднее движение МК ответственно не только
за субаортальную обструкцию, но также и за сопут­
ствующую митральную регургитацию вследствие
неполного смыкания самих створок [42]. Осложнения заболевания, связанные с хроническим градиентом давления, такие как прогрессирующая СН, вероятно, опосредованы увеличенным стрессом стенок
ЛЖ, ишемией миокарда и, в конце концов, гибелью
кардиомиоцитов и замещением их фиброзной тканью [40].
Диастолическая дисфункция
Диастолическая дисфункция обусловлена многими причинами и представляет одну из главных
патофизиологических особенностей при ГКМП,
характеризующихся нарушением релаксации желудочков и увеличением жесткости стенок камер сердца
[4]. Нарушения диастолического расслабления
и наполнения наблюдаются примерно у 80% больных
ГКМП и представляют важный фактор оценки кли-
40
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
функцию [45, 46]. Тем не менее, за последние десятилетия, по сравнению с достаточно изученными —
обструкцией ВТЛЖ и диастолической дисфункцией — ишемия миокарда все еще не до конца
освещена у этой категории больных [4].
Результаты исследований с применением позитронно-эмиссионной (ПЭТ) и магнитно-резонансной томографии показали, что степень дисфункции
микроциркуляторного русла у больных ГКМП является независимым прогностическим критерием развития симптомов СН и смертности больных, а выявленные нарушения могут за много лет предшествовать клиническому ухудшению течения болезни [40,
47]. В связи с этим, интересными представляются
данные исследования P. Bravo et al. (2012), в котором
не обнаружено значимых корреляций между градиентом давления в ВТЛЖ и глобальными параметрами
ишемии миокарда, оцениваемых по значениям перфузии, пика миокардиального кровотока и миокардиального резерва на основании результатов ПЭТ.
В исследовании проводили сравнение указанных
параметров у больных с обструктивной и необструктивной формами ГКМП [48]. В качестве объяснения
этого неудивительного результата авторы полагают
отсутствие прямой взаимосвязи между миопатическим процессом (на макроуровне и уровне микрососудистого русла) и обструктивным градиентом давления в ВТЛЖ.
Нарушения ритма
У большинства больных ГКМП регистрируется
синусовый ритм, однако при амбулаторном мониторировании электрокардиограммы обычно выявляется высокая частота эпизодов суправентрикулярной
тахикардии (23–26%), желудочковой экстрасистолии
(77–86%), неустойчивой желудочковой тахикардии
(14–26%) [49, 50]. Фибрилляция предсердий (ФП)
регистрируется в 24–30% случаев и чаще наблюдается
у лиц старшего возраста и с увеличенным левым
предсердием [44, 50].
ФП является наиболее часто встречаемой
устойчивой аритмией при ГКМП и обычно ее
появление оправдывает применение агрессивных
терапевтических подходов. Эта аритмия относительно хорошо переносится приблизительно третью больных и не является независимым предвестником ВСС. В свою очередь, сама ФП независимо
ассоциируется
со смертностью,
обусловленной СН, ишемическими инсультами
Рис. 4. Каскад патофизиологических событий при гипертрофической кардиомиопатии, приводящих к ишемии миокарда и ее последствиям.
Примечание: адаптировано из M. S. Maron et al. (2009) [45].
Сокращения: СН — сердечная недостаточность, ЛЖ — левый желудочек.
и прогрессированием заболевания в долгосрочном
периоде. Эпизоды пароксизмов ФП могут быть
также ответственны за острое ухудшение клинической картины, синкопальные состояния или нарастание выраженности СН вследствие снижения
диастолического наполнения и сердечного
выброса в результате ускоренного желудочкового
ритма и отсутствия систолы предсердий в условиях гипертрофированного, неподатливого и ишемизированного ЛЖ [40, 44].
В заключение следует подчеркнуть, что прорыв
в изучении молекулярных особенностей генных мутаций, кодирующих белки саркомеров, приблизил нас
к пониманию патогенетического субстрата ГКМП.
Учитывая широкую гетерогенность выявленных
мутаций и разнообразие фенотипических проявлений, вполне возможно наличие нескольких вариантов одной нозологической сущности. В связи с этим
в последние годы большое внимание уделяется выявлению генных изменений у родственников больных
ГКМП и тщательному мониторированию структурных и функциональных особенностей сердца среди
пациентов с ранее выявленными генными мутациями
даже без выраженной гипертрофии миокарда. Следует также отметить важность понимания патофизиологических особенностей ГКМП с целью ранней
диагностики заболевания и выработки адекватной
лечебной тактики ведения больных.
Литература
1.
2.
Maron BJ, Gardin JM, Flack JM, et al. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a
general population of young adults: echocardiographic analysis of 4111 subjects in the
CARDIA Study Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. Circulation. 1995;
92: 785–9.
Maron BJ, McKenna WJ, Danielson GK, et al. American College of Cardiology/
European Society of Cardiology clinical expert consensus document on hypertrophic
cardiomyopathy. A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on
3.
4.
41
Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee
for Practice Guidelines. J. Amer. Coll. Cardiol. 2003; 42 (9): 1687–713.
Maron BJ, Seidman CE, Ackerman MJ, et al. What’s in a name? Dilemmas in nomenclature
characterizing hypertrophic cardiomyopathy and left ventricular hypertrophy. Circ.
Cardiovasc. Genet. 2009; 2: 81–6.
Gersh BJ, Maron BJ, Bonow RO, et al. 2011 ACCF/AHA guideline for the diagnosis and
treatment of hypertrophic cardiomyopathy. A report of the American College of Cardiology
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Amer. Coll.
Cardiol. 2011; 58 (25): 2703–38.
Maron BJ, Maron MS, Semsarian C. Genetics of hypertrophic cardiomyopathy after 20
years: clinical perspectives. J. Amer. Coll. Cardiol. 2012; 60 (8): 705–15.
Maron BJ, Maron MS. Hypertrophic cardiomyopathy. Lancet. 2013; 381 (9862): 242–55.
Ho CY. Hypertrophic cardiomyopathy: preclinical and early phenotype. J. Cardiovasc.
Trans. Res. 2009; 2: 462–70.
Ingles J, McGaughran J, Scuffham P, et al. A cost-effectiveness model of genetic testing
for the evaluation of families with hypertrophic cardiomyopathy. Heart. 2012; 98: 625–30.
Geisterfer-Lowrance AA, Kass S, Tanigawa G, et al. A molecular basis for familial
hypertrophic cardiomyopathy. New Engl. J. Med. 1990; 62: 999–1006.
Bos JM, Towbin JA, Ackerman MJ. Diagnostic, prognostic, and therapeutic implications of
genetic testing for hypertrophic cardiomyopathy. J. Amer. Coll. Cardiol. 2009; 54: 201–11.
Landstrom AP, Ackerman MJ. Mutation type is not clinically useful in predicting prognosis
in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2010; 122: 2441–9.
Ho CY. Hypertrophic cardiomyopathy in 2012. Circulation. 2012; 125: 1432–8.
Lopes LR, Zekavati A, Syrris P, et al. Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy
revealed by high-throughput sequencing. J. Med. Gen. 2013; 50 (4): 228–39.
Konno T, Chang S, Seidman JG, et al. Genetics of hypertrophic cardiomyopathy. Curr.
Opin. Cardiol. 2010; 25 (3): 205–9.
Pasquale F, Syrris P, Kaski JP, et al. Long-term outcomes in hypertrophic cardiomyopathy
caused by mutations in the cardiac troponin T gene. Circ. Cardiovasc. Genet. 2012; 5
(1): 10–17.
Olivotto I, Girolami F, Ackerman MJ, et al. Myofilament protein gene mutation screening
and outcome of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Mayo Clin. Proc. 2008; 83:
630–8.
Girolami F, Ho CY, Semsarian C, et al. Clinical features and outcome of hypertrophic
cardiomyopathy associated with triple sarcomere protein gene mutations. J. Amer. Coll.
Cardiol. 2010; 55 (14): 1444–53.
Ruggiero A, Chen SN, Lombardi R, et al. Pathogenesis of hypertrophic cardiomyopathy
caused by myozenin 2 mutations is independent of calcineurin activity. Cardiovasc. Res.
2013; 97: 44–54.
Christiaans I, Van Engelen K, Van Langen IM, et al. Risk stratification for sudden death in
hypertrophic cardiomyopathy: systematic review of clinical risk markers. Europace. 2010;
12: 313–21.
McKeown P, Muir AR. Risk assessment in hypertrophic cardiomyopathy: contemporary
guidelines hampered by insufficient evidence. Heart. 2013; 99 (8): 511–2.
Olivotto I, Cecchi F, Poggesi C, et al. Patterns of disease progression in hypertrophic
cardiomyopathy: an individualized approach to clinical setting. Circ. Heart Fail. 2012; 5:
535–46.
Marston S, Copeland O, Jacques A, et al. Evidence from human myectomy samples that
MYBPC3 mutations cause hypertrophic cardiomyopathy through haploinsufficiency. Circ.
Res. 2009; 105: 219–22.
Guinto PJ, Haim TE, Dowell-Martino CC, et al. Temporal and mutation-specific alterations in
2+
Ca homeostasis differentially determine the progression of cTnT-related cardiomyopathies
in murine models. Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009; 297: H614-H626.
Lan F, Lee AS, Liang P, et al. Abnormal calcium handling properties underlie familial
hypertrophic cardiomyopathy pathology in patient-specific induced pluripotent stem cells.
Cell Stem Cell. 2013; 12 (1): 101–13.
2+
Baudenbacher F, Schober T, Pinto JR, et al. Myofilament Ca sensitization causes
susceptibility to cardiac arrhythmia in mice. J. Clin. Invest. 2008; 118: 3893–903.
Lombardi R, Rodriguez G, Chen SN, et al. Resolution of established cardiac
hypertrophy and fibrosis and prevention of systolic dysfunction in a transgenic rabbit
model of human cardiomyopathy through thiol-sensitive mechanisms. Circulation.
2009; 119: 1398–407.
27. Backs J, Backs T, Neef S, et al. The delta isoform of CaM kinase II is required for
pathological cardiac hypertrophy and remodeling after pressure overload. Proc. Nat.
Acad. Sci. USA. 2009; 106: 2342–7.
28. Ashrafian H, McKenna WJ, Watkins H. Disease pathways and novel therapeutic targets in
hypertrophic cardiomyopathy. Circ. Res. 2011; 109: 86–96.
29. Tardiff JC. Sarcomeric proteins and familial hypertrophic cardiomyopathy: linking
mutations in structural proteins to complex cardiovascular phenotypes. Heart Fail. Rev.
2005; 10: 237–48.
30. Watkins H, Ashrafian H, McKenna WJ. The genetics of hypertrophic cardiomyopathy: Teare
redux. Heart. 2008; 94: 1264–8.
31. Ashrafian H, Redwood C, Blair E, et al. Hypertrophic cardiomyopathy: a paradigm for
myocardial energy depletion. Trends Genet. 2003; 19: 263–8.
32. Cambronero F, Marin F, Roldan V, et al. Biomarkers of pathophysiology: implications for
clinical management and prognosis. Eur. Heart J. 2009; 30: 139–51.
33. Crilley JG, Boehm EA, Blair E, et al. Hypertrophic cardiomyopathy due to sarcomeric gene
mutations is characterized by impaired energy metabolism irrespective of the degree of
hypertrophy. J. Amer. Coll. Cardiol. 2003; 41: 1776–82.
34. Wang L, Seidman JG, Seidman CE. Harnessing molecular genetics for the diagnosis
and management of hypertrophic cardiomyopathy. Ann. Intern. Med. 2010; 152 (8):
513–20.
35. Ho CY. Genetics and clinical destiny: improving care in hypertrophic cardiomyopathy.
Circulation. 2010; 122: 2430–40.
36. Muir AR, Menown IBA. Genetic biomarkers in cardiovascular disease. Biomarkers Med.
2013; 7 (4): 497–9.
37. Coats CJ, Elliott PM. Genetic biomarkers in hypertrophic cardiomyopathy. Biomarkers
Med. 2013; 7 (4): 505–16.
38. Charron P. Genetic analysis for predictive screening in hypertrophic cardiomyopathy.
Heart. 2012; 98 (8): 603–4.
39. Seidman CE, Seidman JG. Identifying sarcomere gene mutations in hypertrophic
cardiomyopathy: a personal history. Circ. Research. 2011; 108: 743–50.
40. Poliac LC, Barron ME, Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy. Anesthesiology. 2006;
104 (1): 183–92.
41. Maron MS, Olivotto I, Betocchi S, et al. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on
clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. New Engl. J. Med. 2003; 348: 295–303.
42. Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy. In: Braunwald’s Heart Disease: a Textbook of
Cardiovascular Medicine, 8th ed. Ed. by: P. Libby, R. O. Bonow, D. L. Mann, D. P. Zipes eds.
Philadelphia, PA, WB Saunders. 2007; 65: 1763–89.
43. Maron MS, Olivotto I, Zenovich A, et al. Hypertrophic cardiomyopathy is predominantly a
disease of left ventricular outflow tract obstruction. Circulation. 2006; 114: 2232–9.
44. Ten Berg J, Steggerda RC, Siebelink HMJ. The patient with hypertrophic cardiomyopathy.
Heart. 2010; 96: 1764–72.
45. Maron MS, Olivotto I, Maron BJ, et al. The case for myocardial ischemia in hypertrophic
cardiomyopathy. J. Amer. Coll. Cardiol. 2009; 54: 866–75.
46. Olivotto I, Cecchi F, Camici PG. Coronary microvascular dysfunction and ischemia in
hypertrophic cardiomyopathy. Mechanisms and clinical consequences. Ital. Heart J.
2004; 5: 572–80.
47. Petersen SE, Jerosch-Herold M, Hudsmith LE, et al. Evidence for microvascular
dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy: new insights from multiparametric magnetic
resonance imaging. Circulation. 2007; 115: 2418–25.
48. Bravo PE, Pinheiro A, Higuchi T, et al. PET/CT assessment of symptomatic individuals with
obstructive and nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. J. Nucl. Med. 2012; 53: 407–14.
49. Adabag AS, Maron BJ, Appelbaum E, et al. Occurrence and frequency of arrhythmias in
hypertrophic cardiomyopathy. J. Amer. Coll. Cardiol. 2008; 51: 1369–74.
50. Gu S, Liu Z, Liu Z. Prevalence and related factors of arrhythmias in patients with
hypertrophic cardiomyopathy. Heart. 2012; 98 (Suppl. 2): E248-E249.
42
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ФУНКЦИИ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ
КАРДИОМИОПАТИЕЙ ДО И ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Ван Е. Ю., Кулагина Т. Ю., Березина Е. В., Фролова Ю. В., Абугов С. А., Дземешкевич С. Л.
Цель. Разработать и оценить диагностический алгоритм оценки систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка у больных
с гипертрофической кардиомиопатией до и после хирургического лечения.
Материал и методы. В исследование были включены 88 человек, из них 54
пациента с гипертрофической кардиомиопатией (27 мужчин и 27 женщин),
средний возраст — 59±13 лет. У 41 пациента диагностирована обструктивная
форма ГКМП. Транслюминальная этаноловая септальная абляция была выполнена 17 пациентам. Операцию миоэктомии/миотомии выполнили 11 пациентам. В группу контроля вошли 34 здоровых добровольца, средний возраст
которых составил 36,7±8,3лет: 24 мужчины (70%) и 10 женщин (30%). Всем
обследуемым выполняли трансторакальную эхокардиографию на платформе
“VIVID E9” (GE Vingmed Ultrasound) с мультичастотным датчиком 3,5–5,0 МГц
с последующей обработкой полученных изображений в программе Multivox.
Петля “поток-объем” в течение одного кардиоцикла была сконструирована
по численным данным для каждого обследуемого, кроме того были исследованы данные по смещению сегментов миокарда левого желудочка.
Результаты. Показатели скорости изменения объемов (dVol/dt (s, d)) и показатели систолической и диастолической сумм нормальных скоростей (Ʃ Vɳ (s,
d)) служат сильными независимыми предикторами нарушения систолической
и диастолической функции миокарда ЛЖ, а также ранними маркерами восстановления нарушений функции ЛЖ у пациентов с ГКМП после оперативного
лечения. Показатели скорости изменения длинной оси в диастолу (dL/dt (d))
и скорости изменения объема в диастолу (dVol/dt (d)) наиболее точно отражают ранние изменения функции левого желудочка после хирургического
лечения у пациентов с ГКМП.
Заключение. Разработан и предложен новый оригинальный подход к оценке
систолической и диастолической функции миокарда у пациентов с обструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии до и после хирургического лечения с использованием собственного алгоритма, основанного
на изменении скоростей смещения миокарда по данным ЭхоКГ.
ФГБУ Российский научный центр хирургии имени академика Б. В. Петровского
РАМН, Москва, Россия.
Ван Е. Ю.* — врач ультразвуковой диагностики лаборатории электрофизиологии и нагрузочных тестов, Кулагина Т. Ю. — к. м.н., руководитель лаборатории электрофизиологии и нагрузочных тестов, Березина Е. В. — к. м.н.,
врач ультразвуковой диагностики лаборатории электрофизиологии
и нагрузочных тестов, Фролова Ю. В. — к. м.н., ведущий научный сотрудник
отделения хирургического лечения дисфункций миокарда и сердечной
недостаточности, Абугов С. А. — профессор, д. м.н., руководитель отдела
рентгенэндоваскулярных методов лечения, Дземешкевич С. Л. — профессор, д. м.н., директор РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского РАМН, руководитель отделения хирургического лечения дисфункций миокарда и сердечной
недостаточности.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): lena.van@mail.ru
ВТЛЖ — выходной тракт левого желудочка, ГКМП — гипертрофическая
кардио­миопатия, гр ВТЛЖ пик — пиковый градиент в выходном тракте левого
желудочка, ДАД — диастолическое артериальное давление, иММЛЖ — индекс
массы миокарда левого желудочка, КДО — конечный диастолический объем,
КСО — конечный систолический объем, МН — митральная недостаточность,
ОГКМП — обструктивная форма гипертрофической кардиомиопатии, САД —
систолическое артериальное давление, тМЖП — толщина межжелудочковой
перегородки, ФИ — фракция изгнания, ФК — функциональный класс, ЧСС —
частота сердечных сокращений, ЭхоКГ — эхокардиография, Ʃ Vɳ (d) — сумма
скоростей смещения миокарда в диастолу, dVol/dt (d) — скорость изменения
объема ЛЖ в диастолу, dL/dt (d) — скорость изменения длинной оси ЛЖ в диастолу, Ʃ Vɳ (s) — сумма скоростей смещения миокарда в систолу, dL/dt (s) —
скорость изменения длинной оси ЛЖ в систолу, dVol/dt (s) — скорость изменения объема ЛЖ в систолу.
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 43–48
Рукопись получена 25.04.2014
Рецензия получена 28.04.2014
Принята к публикации 05.05.2014
Ключевые слова: гипертрофическая кардиомиопатия, эхокардиография,
скорости смещения миокарда, миотомия, алкогольная аблация.
CONTEMPORARY METHODS FOR MYOCARDIAL FUNCTION EVALUATION IN PATIENTS WITH
HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY BEFORE AND AFTER SURGICAL TREATMENT
Van E. Yu., Kulagina T. Yu., Berezina E. V., Frolova Yu.V., Abugov S. A., Dzemeshkevitch S. L.
Aim. To invent and qualify a diagnostic algorhythm for systolic and diastolic
myocardium function evaluation in the left ventricle in patients with hypertrophic
cardiomyopathy before and after surgical treatment.
Material and methods. Totally 88 patients included, 54 with hypertrophic
cardiomyopathy (27 male, 27 female) with median age 59±13 y. o. Obstructive type
of HCMP was found in 41 pt. Transluminal ethanol-based septal ablation was done
for 17 pts. Myoectomy/myotomy was done for 11 pts. The control consisted of 34
healthy volunteers with medial age 36,7±8,3 y. o.: 24 men (70%) and 10 women
(30%). To everyone included the echocardiography was performed using the Vivid
E9 machine (GE, USA) with multifrequent sensor 3,5–5,0 MHz. The data was then
processed by computer-based Multivox program. The “flow-volume” loop of the
single cardiac cycle was reconstructed using numeric data for everyone of patients;
also the data on myocardium segment shift were used.
Results. The parameters of volume change rapidity (dVol/dt (s, d)) and the
parameters of systolic and diastolic summes of normal velocities (Ʃ Vɳ (s, d)) serve
as strict independent predictors of the impaired systolic and diastolic function of LV
myocardium and also as early markers of LV disordered function recovery in HCMP
after surgical treatment. The markers of long axis diastolic shift (dL/dt (d)) and
diastolic volume changes (dVol/dt (d)) are the most accurate in prediction of left
ventricle changes after surgical treatment in HCMP.
Conclusion. We have invented a novel and original approach to the evaluation of
systolic and diastolic myocardial function in patients with obstructive type
hypertrophic cardiomyopathy before and after surgical treatment using our own
algorhythm based on echocardiographical measurements of myocardium shift
rapidity.
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 43–48
Key words: echocardiography, hypertrophic cardiomyopathy, myocardium shift
rapidity, myotomy, alcohol ablation.
FSBI Petrovsky Russian Scientific Centre for Surgery, Moscow, Russia.
43
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) —
одна из самых распространенных разновидностей
наследственных кардиомиопатий — встречается
с частотой около 20 случаев на 10000 населения
в общей взрослой популяции (ESC, 2006). Заболевание является семейным, с аутосомно-доминантным
типом наследования, развивается вследствие мутации в гене, кодирующем синтез саркомерного белка
и обычно проявляется в виде асимметричной гипертрофии миокарда левого желудочка. ГКМП приводит
к развитию хронической сердечной недостаточности
в молодом возрасте (преимущественно обусловленной нарушением диастолической функции левого
желудочка), острых нарушений мозгового кровообращения, фибрилляции предсердий [1]. У 3,5% пациентов с ГКМП возможно развитие тяжелой систолической дисфункции, которая определяет крайне неблагоприятный прогноз этих больных — 11% смертность
в течение года [2]. Подобные варианты течения
ГКМП приводят к раннему развитию инвалидности
и вносят значительный вклад в структуру смертности
от сердечно-сосудистых заболеваний среди молодого
населения.
По данным крупных статистических обсервационных исследований, обструкция ВТЛЖ встречается
у одной трети пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Наличие обструкции ВТЛЖ является
одним из ведущих факторов, определяющих клиническую картину заболевания и функциональную
активность пациентов. Так, по данным M. Kofflard et
al. [3], ежегодная смертность больных ГКМП составляет около 1%. У пациентов с обструктивной формой
этого заболевания смертность увеличивается до 2%.
Современный алгоритм лечения больных с обструктивной формой ГКМП включает несколько этапов
и носит сугубо индивидуальный характер.
Разработано множество модификаций хирургических вмешательств при ГКМП со времени выполнения первой успешной операции чрезаортальной вентрикулотомии, выполненной в 1958г Cleland M. et
Bentall E., (пациент прожил после операции 25 лет).
В настоящее время наибольшее распространение
получила классическая методика в различных сочетаниях, предложенная Morrow A. в 1960 г. Наибольший,
25-летний опыт миоэктомии накоплен в клинике
Мейо [4].
Пациентам с ГКМП проводятся различные варианты септальной миотомии и миоэктомии, включающие, по показаниям, протезирование митрального
клапана, или других клапанов, при их поражении,
а у пациентов с сопутствующей ИБС — аортокоронарное шунтирование или стентирование коронарных артерий.
С развитием интервенционных методов лечения,
в качестве альтернативы септальной миоэктомии,
в 1995г была предложена чрескожная транслюми-
нальная септальная абляция, методика которой впервые была описана в 1989г Berghoefer, а впервые проведена Sigwart U. Для уменьшения обструкции выносящего тракта у больных алкогольная абляция МЖП
используется и в настоящее время, но с большей
осторожностью, с использованием малых и дробных
доз введения этанола и у ограниченного числа пациентов после тщательного отбора после проведения
коронарографии [5]. В последнее время, благодаря
появлению современных хирургических и интервенционных методов лечения, отмечена тенденция
к повышению выживаемости больных ГКМП. Операции, проводимые у пациентов с гипертрофической
кардиомиопатией, направлены на устранение препятствия кровотоку в ВТЛЖ, уменьшению локальной
систолической функции левого желудочка и, по сути,
являются парадоксальными в кардиохирургии.
Материал и методы
Всего по разработанной нами программе было
обследовано 88 человек, из них 54 пациента с ГКМП
(27 мужчин, 27 женщин), средний возраст которых
составил 59±13 лет. В группу контроля вошли 34 здоровых добровольца (24 мужчины, 10 женщин), средний возраст — 36±8 лет.
В группе больных с ГКМП у 13 человек была
выявлена необструктивная форма, и эти пациенты
не были включены в последующий анализ. В остальных случаях (41 больной) диагностирована обструктивная форма ГКМП (ОГКМП). Все пациенты относились к III–IV функциональному классу по NYHA.
Одним из показаний к хирургической коррекции
является превышение градиента в выходном тракте
ЛЖ свыше 30 мм рт.ст. в покое. В таких случаях
выполняется этаноловая септальная абляция или различные виды хирургической коррекции. Транслюминальная этаноловая септальная абляция выполнена
17 пациентам, у одного пациента в сочетании со стентированием передней нисходящей артерии. Всего
операцию миоэктомии/миотомии выполнили 11
пациентам, из них двум больным имплантировали
кардиовертер-дефибриллятор (обычно, имплантация
проводилась первым этапом, перед проведением операции); трем — в сочетании с протезированием
митрального клапана; пяти — в сочетании с протезированием митрального клапана и имплантацией кардиовертера-дефибриллятора; одному — в сочетании
с протезированием аортального клапана, протезированием митрального клапана и имплантацией
кардио­вертера-дефибриллятора.
Дооперационное и послеоперационное обследование было проведено в лаборатории электрофизиологии и нагрузочных тестов отдела клинической
физиологии, инструментальной и лучевой диагностики РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского РАМН
за период 2002–2013гг, хирургическое лечение выпол-
44
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Таблица 1
Показатели, полученные в результате постобработки серошкальных изображений у здоровых лиц
Параметр
Нормальные значения
Систола
-1
-75±21
-1
28,2±7,7
-1
79±25
Скорость изменения длинной оси ЛЖ dL/dt (s), ммс
3 -1
Скорость изменения объема ЛЖ dVol/dt (s), см с
-260±76
Сумма скоростей смещения миокарда Ʃ Vɳ (s), ммс
Диастола
Скорость изменения длинной оси ЛЖ dL/dt (d), ммс
3 -1
Скорость изменения объема ЛЖ dVol/dt (d), см с
265±76
Сумма скоростей смещения миокарда Ʃ Vɳ (d), ммс
-1
-30,7±7,6
Таблица 2
Эхокардиографические и гемодинамические показатели в исследуемых группах
Параметры
Норма
ОГКМП д/о
ОГКМП п/абл
ОГКМП п/опер
p
САД, мм рт.ст.
119 (±10,1)
120 (±17,9)
120 (±16,5)
126 (±11,9)
*0,597; **1; ***0,371
ДАД, мм рт.ст.
76 (±6,2)
73 (±10,3)
80 (±8,5)
78 (±3,7)
*0,034; **0,083; ***0,156
ЧСС, уд./мин.
67 (±6,3)
62 (±10,2)
84,5 (±27,4)
64 (±8,7)
*0,01; **0,003; ***0,665
КДО, мл
96 (±16,3)
79 (±26,3)
85 (±15,9)
99 (±19,5)
*0; **0,54; ***0,055
КСО, мл
38 (±8,8)
21 (±6,6)
35,1 (±9)
37 (±7,3)
*0; **0; ***0
ФИ, %
61 (±3,8)
73 (±6,1)
56,9 (±8,1)
62 (±0,7)
*0; **0; ***0
иММЛЖ
75,8 (±14,1)
199,6 (±47)
144,3 (±102,9)
176,3 (±34,7)
*0; **0,055; ***0,214
тМЖП, мм
0,9 (0,7;1,1)
2,3 (1,9;2,4)
0,7 (0,7;2)
1,7 (1,7;2)
**0,001; ***0,067
МН, ст.
-
2 (1,5;2)
1,25 (1;1,5)
1,75 (1,25;2)
**0,017; ***0,145
гр ВТЛЖ пик, мм рт.ст.
-
69 (42;104)
4 (3;7)
4,5 (4;5)
**0; ***0
ФК (NYHA), кл.
-
III–IV
II
II
-
Примечание: * — норма vs ОГКМП д/о; ** — ОГКМП д/о vs; ОГКМП п/абл; *** — ОГКМП д/о vs ОГКМП п/опер.
А
няли в отделе рентгенэндоваскулярных методов лечения (рук. проф. Абугов С. А.) и отделении хирургического лечения дисфункций миокарда и сердечной
недостаточности (рук. проф. Дземешкевич С. Л.).
Всем обследованным проводили ЭхоКГ на приборах экспертного класса “Vivid-7 Dimension”, “Vivid
E9” (GE Vingmed Ultrasound) с мультичастотным датчиком 3,5–5,0 МГц до хирургического лечения, в ближайшем (7–14 дней) послеоперационном и отдаленном периодах. Протокол исследования включал
ЭхоКГ в покое и последующую обработку полученных серошкальных изображений ЛЖ в программе
MultiVox.
ЭхоКГ выполняли с одновременной регистрацией
одного стандартного отведения ЭКГ. Измеряли
и оценивали следующие параметры: артериальное
давление систолическое (САД), диастолическое
(ДАД), частоту сердечных сокращений (ЧСС), конечный диастолический (КДО) и конечный систолический (КСО) объемы ЛЖ, фракцию изгнания (ФИ)
ЛЖ, индекс массы миокарда ЛЖ (иММЛЖ). У пациентов с ОГКМП с помощью непрерывно-волновой
допплерографии определяли степень выраженности
обструкции, с помощью импульсно-волновой — ее
локализацию, измеряли пиковый и средний градиент
давления в ВТЛЖ.
Б
Рис. 1. А. Векторы скоростей смещения миокарда левого желудочка в норме.
Апикальная 4-х камерная позиция, различным цветом обозначены сегменты
левого желудочка. Б. Диаграмма “поток-объем” (направление движения по
часовой стрелке) в норме. По горизонтальной оси – объем левого желудочка
(Vol), по вертикальной оси – скорость изменения объема (dVol/dt). Кривая
под горизонтальной осью отражает изменение потока в систолу, над осью –
в диастолу. Цветовая гамма: светло-серый и серый цвет – систола, светлоголубой и голубой – ранняя диастола, синий – поздняя диастола и сокращение
предсердий.
В базу данных заносили паспортные и антропометрические данные каждого больного. Серошкальные
изображения ЛЖ, сохраненные в цифровом формате
DICOM, экспортировали в базу данных стандартного
ПК для последующего (офф-лайн) анализа в разработанной нами программе MultiVox. После выбора
оптимального по качеству изображения одного кардиоцикла (в каждой из апикальных позиций) из числа
45
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
объем”, получаемым с помощью двухмерной ЭхоКГ,
и возможности применения диаграммного метода
для оценки систолической и диастолической функции у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией до и после различных методов хирургического
лечения.
Нами ранее были разработаны нормальные параметры, характеризующие систолическую и диастолическую функцию левого желудочка у группы здоровых лиц (табл. 1).
Было проведено сравнение пациентов с обструктивной формой ГКМП до и после лечения по данным
эхокардиографических исследований и по результатам постобработки серошкальных изображений. Анализ основных эхокардиографических и гемодинамических параметров (табл. 2) показал, что пациенты
с ОГКМП статистически значимо отличались
от группы нормы по некоторым параметрам. Так,
значения ТМЖП превышали нормальные более чем
в два раза, а иММЛЖ — в три раза, что свидетель­
ствовало о выраженной гипертрофии миокарда.
Пациенты с ОГКМП имели меньшие значения объемов левого желудочка по сравнению со здоровыми
лицами, практически у всех пациентов градиент
в ВТЛЖ превышал 30 мм рт.ст., что характеризовало
высокую степень обструкции. Митральная недостаточность, регистрируемая у пациентов с ОГКМП,
свидетельствует о значимом повышении конечного
диастолического давления в ЛЖ и выраженном нарушении его расслабления.
Пациенты с ОГКМП до и после операции
по основным параметрам практически не отличались. Показатель фракции изгнания, превышающий
до операции средние нормальные значения, достоверно снизился, также статистически значимо (более
чем в 7 раз после абляции и 14 после операции) снизился градиент в выходном тракте левого желудочка,
улучшилось функциональное состояние пациентов —
II ФК по NYHA.
Диаграммы, полученные по результатам обработки
двухмерных ультразвуковых изображений ЛЖ, выявили достоверные отличия по форме петли, скорости
изменения потока между здоровыми лицами и пациентами с гипертрофической кардиомиопатией (рис. 1,
2) как до, так и после хирургического лечения.
Диаграмма при ОГКМП отличается от нормальной низкими скоростями изменения объема в систолу
и диастолу, изменяется форма кривой в фазу поздней
систолы, когда возникает значимое препятствие
на пути оттока крови в аорту и характеризует наличие
обструкции, диаграмма меняется следующим образом: точка максимального изгнания dVol/dt (s) смещается по направлению движения кривой вправо,
кривая поздней систолы расположена под меньшим
углом к оси абсцисс и имеет неровности, диастола
характеризуется нарушением расслабления, умень-
А
Б
В
Рис. 2. Диаграммы “поток-объем” при обструктивной гипертрофической
кардиомиопатии до (А), после алкогольной аблации (Б), после хирургического
лечения (В).
записанных и сохраненных кинопетель выполняли
оконтуривание эндокарда ЛЖ, покадрово отслеживая соответствие проведенной оконтуривающей
линии с линией границы эндокарда. Затем разработанная программа автоматически выстраивала изображения скоростей смещения миокарда и диаграммы “поток-объем” [6]. На рисунке 1 представлены векторы скоростей смещения миокарда
и диаграмма “поток-объем” у здорового человека.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением прикладного пакета
статистических программ. Непрерывные данные
представлены как М±SD, для сравнения изучаемых
групп при нормальном распределении признака
использовали t-критерий Стьюдента. Для анализа
взаимосвязи количественных нормально распределенных признаков использовали параметрический
корреляционный метод Пирсона. Различия считали
статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Данное исследование посвящено оценке гемодинамики и функции ЛЖ по диаграммам “поток-
46
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Таблица 3
Результаты пирсоновского корреляционного анализа при сравнении изучаемых групп
норма
КДО
КСО
ОГКМП д/о
ОГКМП п/абл
ОГКМП п/опер
dVol/dt (s)
dVol/dt (d)
dVol/dt (s)
dVol/dt (d)
dVol/dt (s)
dVol/dt (d)
dVol/dt (s)
dVol/dt (d)
-0,2825
0,4226
-0,8405
0,8191
-0,6228
0,475
0,3286
0,0809
p=0,003
p=0,000
p=0,000
p=0,000
p=0,073
p=0,196
p=0,354
p=0,824
-0,1461
0,2847
-0,5923
0,6618
-0,7056
0,3673
0,316
0,0001
p=0,130
p=0,003
p=0,005
p=0,001
p=0,034
p=0,331
p=0,374
p=1,00
Таблица 4
Показатели, полученные в результате постобработки серошкальных изображений в исследуемых группах
Параметры
Норма
ОГКМП до ОГКМП п/абл
ОГКМП п/опер
p
dL/dt (s)
-75 (±21)
-39 (±20,4)
-59 (±19,7)
-40 (±18)
*0; **0,022; ***0,946
dVol/dt (s)
-260 (±76,2)
-162 (±79,2)
-193 (±69,3)
-210 (±77,4)
*0; **0,336; ***0,149
Ʃ Vɳ (s)
28 (±7,7)
20 (±6,4)
22 (±6,6)
24 (±6,2)
*0; **0,447; ***0,131
dL/dt (d)
79 (±25,3)
23 (±14,4)
55 (±26,6)
39 (±14,9)
*0; **0; ***0,013
dVol/dt (d)
265 (±75,7)
126 (±51,9)
173 (±48,3)
203 (±96)
*0; **0,034; ***0,009
Ʃ Vɳ (d)
-31 (±7,6)
-15 (±4,8)
-16 (±2,3)
-21 (±6,1)
*0; **0,584; ***0,008
Примечание: * — норма vs ОГКМП д/о; ** — ОГКМП д/о vs ОГКМП п/абл; *** — ОГКМП д/о vs ОГКМП п/опер.
шением величины диастолической dVol/dt (d) и увеличением вклада систолы предсердий в наполнение
ЛЖ. Диаграмма пациента после абляции характеризуется еще большим снижением скоростей изменения объема, кривая принимает зазубренный вид
в систолу, что свидетельствует о тяжести поражения
миокарда в раннюю стадию после септальной абляции (рис. 2б). Диастолическая составляющая кривой
также нарушается, скорости изменения объема снижаются с преобладанием наполнения левого желудочка в фазу поздней диастолы. После операции
протезирования митрального клапана и миоэктомии
межжелудочковой перегородки диаграмма меняется
в сторону увеличения площади, сглаживания петли,
что свидетельствует об устранении препятствия
оттоку левого желудочка и уменьшению перегрузки
объемом после протезирования митрального клапана
(рис. 2в).
Статистический анализ полученных данных,
представленный в таблице 3, не выявил взаимосвязи
между КДО и скоростью изменения объема ЛЖ dVol/
dt (d) в диастолу и dVol/dt (s) систолу у здоровых лиц,
тогда как у пациентов с ГКМП такая связь была
выявлена, кроме того в группе пациентов была выявлена связь с КСО. Рисунок 3 иллюстрирует фрагмент,
отражающий эти взаимоотношения. После коррекции патологии и изменения геометрии ЛЖ эта связь
пропадает, что также подтверждается статистическими выкладками.
В таблице 4 представлены результаты постобработки
эхокардиографических изображений у больных
с ОГКМП до и после лечения. Статистически значимые
отличия были получены при сравнении нормы и пациентов с ОГКМП и при сравнении пациентов до и после
А
Correlation: r=0,42263
Б
Correlation: r=0,81912
Рис. 3. Взаимосвязь между конечным диастолическим объемом и скоростью
изменения объема левого желудочка в диастолу в норме (А) и у пациентов
с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией (Б).
47
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
Заключение
Разработан и предложен новый оригинальный
подход к оценке систолической и диастолической
функции миокарда у пациентов с обструктивной
формой гипертрофической кардиомиопатии
до и после хирургического лечения, с использованием собственного алгоритма, основанного
на изменении скоростей смещения миокарда
по данным ЭхоКГ. Показатели, полученные
в результате постобработки серошкальных эхокардиографических изображений: диаграмма “потокобъем”; скорость изменения объема левого желудочка; скорость изменения длинной оси; сумма
скоростей смещения миокарда, могут быть
использованы для оценки восстановления функции миокарда левого желудочка у больных
с обструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии после различных видов хирургического лечения.
лечения. Так, у пациентов с ОГКМП наблюдалось снижение всех параметров, характеризующих как систолу,
так и диастолу, причем диастолические нарушения
были более значимыми. После коррекции патологии
нами отмечены следующие изменения: после абляции
повышение скорости изменения длинной оси как
в систолу dL/dt (s) (изменение параметра составило
52%), так и в диастолу dL/dt (d) (142%) и скорости изменения объема в диастолу dVol/dt (d) (38%); после операции повышение диастолических показателей — скоростей изменения длинной оси dL/dt (d) (71%), изменения объема dVol/dt (d) (62%) и суммы нормальных
скоростей в диастолу — Ʃ Vɳ (d) (42%). Наблюдаемая
динамика свидетельствует об изменении геометрии
ЛЖ, улучшении систоло-диастолических взаимодей­
ствий, первоначальном восстановлении диастолической функции левого желудочка. Таким образом, разработанные нами параметры могут являться маркерами
адекватной хирургической коррекции.
Литература
1.
2.
3.
4.
Maron MS, Olivotto I, Betocchi S, et al. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on
clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J 2003; 348: 295–303.
Harris KM, Spirito P, Maron MS, et al. Prevalence, clinical profile, and significance of
left ventricular remodeling in the end-stage phase of hypertrophic cardiomyopathy.
Circulation 2006, 114: 216–25.
Kofflard MJM, et al. Hypertrophic cardiomyopathy in a large community based population:
clinical outcome and identification of risk factors for sudden cardiac death and clinical
deterioration. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 987–93.
Ommen SR, Maron BJ, Olivio I, et al. Long-Term Effects of Surgical Septal Myectomy on
survival in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2005;
46: 15–22.
5.
6.
7.
48
Sigwart U. Non-surgical myocardial reduction for hypertrophic obstructive
cardiomyopathy. Lancet, 1995; Jul 22, 346 (8969): 211–4.
Sandrikov VA, Kulagina TYu, Van EYu, et al. “Flow-volume” loop in patients with aortic
stenosis (1 message). Ultrasonic and functional diagnostics 2010; 6: 56–64. Russian
(Сандриков В. А., Кулагина Т. Ю., Ван Е. Ю., и др. Диаграмма “поток-объем” у пациентов с аортальным стенозом (сообщение 1). 2010; 6: 56–64).
Van EYu, Kulagina TYu, Berezina EV, et al. Left Ventricle Systolic and Diastolic Function in
Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. Ultrasonic and functional diagnostics 2013; 2:
28. Russian. (Ван Е. Ю., Кулагина Т. Ю., Березина Е. В.и др. Систолическая и диастолическая функция левого желудочка у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2013; 2: 28).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
ДВУХСТВОРЧАТЫЙ АОРТАЛЬНЫЙ КЛАПАН (ЭВОЛЮЦИЯ ВЗГЛЯДОВ НА ОСОБЫЙ ТИП
ВАЛЬВУЛОПАТИИ)
Дземешкевич С. Л., Иванов В. А., Чарчян Э. Р., Евсеев Е. П., Фролова Ю. В., Луговой А. Н., Федулова С. В., Ховрин В. В.,
Букаева А. А., Заклязьминская Е. В.
Цель. Изучить варианты развития и сочетаемость сопутствующих патологических изменений при вальвулопатии аортального клапана, сформированного
по типу бикуспидального.
Материал и методы. В исследование включены 207 пациентов, которые в течение пяти лет были оперированы в связи с прогрессированием врожденного аортального порока. Возраст оперированных варьировал от 17 до 75 лет (средний
возраст — 49,6±0,9 лет), соотношение мужчин и женщин — 3:1. Сочетание с ревматизмом выявлено у 33 (15,9%) пациентов. Перенесенный инфекционный эндокардит отмечен у 45 (21,7%) пациентов. Пациентов с доминирующим стенозом было
111 (53,6%). Расширение восходящей аорты выявлено у 82 пациентов (39,6%).
Результаты. У большинства пациентов были использованы механические
протезы и только у 12 биопротезы; 13 пациентам сделали пластику клапана
либо вмешательства на створках не потребовалось. Треть пациентов (31,9%)
нуждались в протезировании восходящей аорты. Сочетанные дополнительные
процедуры (пластика или протезирование аортального клапана, пластика
трикуспидального клапана, пластика левого предсердия, ушивание септальных дефектов, аортокоронарное шунтирование) были нередкими — 57. Госпитальная летальность составила 2,9%.
Заключение. Бикуспидальный аортальный клапан является особым видом
вальвулопатии, нередко сочетающейся с аортопатией. Генез патологии носит,
вероятнее всего, генетический характер. Клинические проявления порока
развиваются со временем и могут быть ускорены при развитии ревматизма
или инфекционного эндокардита. Хирургическое лечение эффективно.
Дземешкевич С. Л.* — профессор, д. м.н., руководитель отделения хирургического лечения дисфункций миокарда и сердечной недостаточности, директор
ФГБУ РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского РАМН, руководитель отделения хирургического лечения дисфункций миокарда и сердечной недостаточности, Иванов В. А. — д. м.н., профессор, руководитель отделения хирургии пороков
сердца, Чарчян Э. Р. — д. м.н., руководитель отделения хирургии аорты и ее
ветвей, Евсеев Е. П. — к. м.н., в. н.с. отделения хирургии пороков сердца, Фролова Ю. В. — к. м.н., в. н.с. отделения хирургического лечения дисфункций
миокарда и сердечной недостаточности, Луговой А. Н. — аспирант отделения
хирургического лечения дисфункций миокарда и сердечной недостаточности,
Федулова С. В. — к. м.н., с. н.с. лаборатории интраоперационной диагностики,
Ховрин В. В. — к. м.н., руководитель отделением рентгенодиагностики и компьютерной томографии, Букаева А. А. — лаборант лаборатории медицинской
генетики, Заклязьминская Е. В. — д. м.н., профессор, руководитель лабораторией медицинской генетики.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): dzem@med.ru
КТ — компьютерная томография, МСКТ — мультисрезовая спиральная компьютерная томография, ЭХОКГ — эхокардиография, ЭКГ — электрокардиография, ФОНОКГ — фонокардиография, ACC/AHA — Американское общество
кардиологов/ Американская ассоциация сердца, ESC/EACTS — Европейское
общество кардиологов/ Европейская ассоциация кардиоторакальных хирургов, ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия, ИБС — ишемическая
болезнь сердца, ИЭ — инфекционный эндокардит, АК — аортальный клапан,
БАК — бикуспидальный аортальный клапан.
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 49–54
Ключевые слова. Бикуспидальный аортальный клапан, аортопатия, протезирование клапана, генетика соединительно-тканных дисплазий.
Рукопись получена 25.04.2014
Рецензия получена 28.04.2014
Принята к публикации 05.05.2014
ФГБУ Российский научный центр хирургии им. академика Б. В. Петровского
РАМН, Москва, Россия.
BICUSPID AORTIC VALVE (A DEVELOPMENT OF INSIGHT INTO VALVULOPATHIES)
Dzemeshkevitch S. L., Ivanov V. A., Charchian E. R., Evseev E. P., Frolova Yu.V., Lugovoy A. N., Fedulova S. V., Khovrin V. V., Bukaeva A. A.,
Zaklyazminskaya E. V.
Aim. To study different ways of development and combinational abilities of
pathological changes common for bicuspid aortic valvulopathy.
Material and methods. Totally 207 patients included, who had during previous 5
years been operated for progression of inherited aortic valve defect. The age varied
from 17 to 75 years (median 49,6±0,9 y.), men to women — 3:1. Comorbidities
included rheumatic fever in 33 (15,9%) patients and infectious endocarditis in the
past in 45 (21,7%). In 111 (53,6%) patients aortic stenosis dominated and
distension of ascending aorta — in 82 (39,6%) patients.
Results. For most of patients mechanical prostheses were used and only for 12 —
biological; 13 patients underwent valvulopastic or no any operation. One third of
patients (31,9%) required a prosthesis of ascending aorta. Combinations of
additional procedures (as aortic valve plastic or prosthesis, tricuspid plastic, left
atrium plastic, septal defects sewing, coronary bypass grafting) were not unusual —
in 57. In-hospital mortality reached 2,9%.
Conclusion. Bicuspid aortic valve is a specific kind of valvulopathy, commonly
combined with aortopathy. The development of this pathology is probably inherited.
Clinical picture of the defect develops during time and its exacerbation might be
accelerated by rheumathic fever and infectious endocarditis. Surgical treatment is
effective.
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 49–54
Key words: bicuspid aortic valve, aortopathy, valve prosthesis, the genetics of
connective tissue dysplasia.
FSBI Petrovsky Russian Scientific Centre for Surgery of the Academy of Medical
Sciences, Moscow, Russia.
Современная кардиохирургия — это научно-практическая дисциплина, становление которой произошло в течение профессиональной жизни одного
поколения хирургов во второй половине ХХ века.
За этот короткий период многие теории, концепции
и протоколы лечения претерпели столь значительные
изменения, что сегодня нуждаются в практически
новом осмыслении [1].
Один из ярких примеров подобной эволюции —
проблема диагностики, эпидемиологии, лечения
49
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
дящей аорты, превышающее 4,5–5 см, выявлено
у 82 пациентов (39,6%), причем у 11 (5,3%) из них
без клиники аортальной недостаточности при
нормально функционирующем двухстворчатом
клапане.
Сочетание с ишемической болезнью сердца, протекающей клинически значимо и имеющей анатомические обоснования для выполнения сочетанного
оперативного вмешательства на коронарных сосудах,
выявлено лишь у 18 пациентов (8,7%).
Анамнестическая, визуальная и морфологическая
оценки позволяют говорить о следующем распределении дополнительных этиологических факторов,
повлиявших на эволюцию бикуспидального аортального порока: 129 пациентов (62,3%) с инволюционным прогрессированием склероза створок и кальцификацией, 33 (15,9%) — с присоединением ревматической инфекции и 45 (21,7%) — с перенесенным
и пролеченным инфекционным эндокардитом.
Всем пациентам с указанием на расширение корня
аорты или восходящего отдела аорты выполняли КТ
или МСКТ в целях уточнения размеров аорты, левого
желудочка, аортальной регургитации (рис. 1). Пациентам старше 40 лет делали коронарографию. Интраоперационно обязательной была транспищеводная
ЭХОкардиография (рис. 2). Операции выполняли
по стандартной методике, в течение десятилетий
отработанных в нашем Центре протоколами анестезии и искусственного кровообращения [6, 7]. В качестве кардиоплегического раствора преимущественно
использовали разработанный в Центре “внеклеточный” коллоидный раствор Консол, реже — “внутриклеточный” Кустодиол [8].
Механические протезы клапанов использовали
у большинства пациентов (129 — двухстворчатые,
32 — дисковые моностворчатые, 2 — трехстворчатые), биопротезы применяли значительно реже —
у 12 пациентов; у 25 пациентов применили клапаносодержащие кондуиты и у 13 либо делали пластическую реконструкцию, либо вмешательства
на створках не понадобилось. Среди выбранных
протезов доминировали клапаны с посадочным
седлом протеза 19–23 мм, протезы больших размеров — 25–27 мм составили 35,1%. Треть пациентов
анализируемой группы, а именно 66 (31,9%),
нуждались в протезировании восходящей аорты,
из них у 7 пациентов выполнено экзопротезирование; одному пациенту сделано протезирование
также и дуги аорты. Сопутствующие операции,
выполненные наряду с протезированием аортального клапана и восходящей аорты, указаны в таблице 1.
Госпитальная летальность составила 2,9% (6 пациентов). Основные причины неудач имеют отношение
к общехирургическим проблемам и не связаны
с характером и особенностями патологии клапана.
и прогноза пациентов с бикуспидальным аортальным
клапаном. Взгляды на эту патологию изменились
радикально: от редко встречаемой до наиболее распространенной, от благополучно протекающей
до жизнеугрожающей, от спорадически возникающей до генетически обусловленной и семейно наследуемой [2–4].
Сегодня уже следует говорить не о “чистом” анатомически двухстворчатом клапане, а о сложном
комплексе анатомических, гистологических и молекулярных расстройств соединительно-тканных
структур сердца и крупных сосудов: вальвуло- и аортопатии наследственного генеза [5]. Соответственно
этому необходимо унифицировать и наши общие
кардиологические и кардиохирургические концепции, чтобы пациент встретился с необходимостью
принятия решения об операции “не позже, чем возможно, но и не раньше, чем необходимо”.
В настоящей статье изложен пятилетний опыт
(2009–2013, включительно) Российского научного
центра хирургии им. акад. Б. В. Петровского в лечении бикуспидальной патологии аортального клапана.
Не было специального отбора историй болезни — это
ретроспективная оценка всего хирургического потока
направленных в наш Центр аортальных пациентов
из различных регионов России.
Материал и методы
Всего за пятилетний период выполнено 207
операций у пациентов с диагнозом двухстворчатый аортальный клапан, что составляет примерно
пятую часть от всех аортальных протезирований,
выполненных за это же время в нашем Центре.
Гендерное соотношение мужчины/женщины оказалось 3:1. Возраст оперированных варьировал
от 17 до 75 лет, составив в среднем 49,6±0,9 лет.
Пациентов с “чистым” или доминирующим аортальным стенозом было 111 (53,6%), с аортальной
недостаточностью — 85 (41%). При этом возраст
их в группе с аортальным стенозом был выше
и составил в среднем 53±1,4. Расширение восхо-
Рис. 1. Мультиспиральная КТ пациента с бикуспидальным клапаном, аневризмой восходящего отдела аорты и коарктацией. Реконструкция VRT. Черная
стрелка — область гипоплазии грудной аорты. Пунктирная стрелка — аневризма восходящей аорты.
50
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Таблица 1
Сочетанные хирургические процедуры
при протезировании бикуспидального клапана
и восходящей аорты (n=207)
Вид операции
Количество
ПМК
10
ПлМК с декальцинацией
18
ПТК
3
ПлТК
6
АКШ
18
ДМПП
1
“Мерседес”- пластика ЛП
1
Сокращения: ПМК — протезирование митрального клапана, ПТК — протезирование трикуспидального клапана, Пл — пластика, ДмПП — дефект межжелудочковой перегородки, ЛП — левое предсердие, АКШ — аорто-коронарное
шунтирование.
Результаты и обсуждение
На поликлиническом этапе эти пациенты, как
правило, проходили с диагнозом аортальный порок
сердца, и клиническая картина не имела особых
отличий от пациентов с аортальными пороками
и трехстворчатым в исходе аортальным клапаном.
Одним из первых отличительных симптомов было
анамнестическое указание на шумы в сердце, выслушиваемые с детского или юношеского возраста.
ЭКГ и ФОНОКГ специальной диагностической ценности не имеют. Трансторакальная ЭхоКГ при “хорошем” доступе и отсутствии грубого кальциноза позволяет выявить наличие двухстворчатого клапана. УЗИскрининг ближайших родственников пациентов
с двухстворчатым аортальным пороком более информативен в силу меньшей выраженности патологии и рекомендован ACC/AHA в качестве обязательного протокола
[9], что подтверждено протоколом ESC/EACTS [10].
В диагностическом плане определенные трудности
возникают в дифференциальной диагностике двухстворчатого аортального порока и гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) у взрослых пациентов. Эпидемиологические исследования свидетель­ствуют о высокой частоте
ГКМП в популяции (не менее 1:500), при том, что треть
этих пациентов- люди пожилого возраста [11, 12]. При
латентной форме ГКМП без значимого перепада давления, при анамнестически известном факте внутрисердечных шумов с юношеского возраста, наличии левожелудочковой гипертрофии и, естественно, отсутствии специальной профессиональной настороженности кардиологов,
диагностические ошибки возможны.
Распределение пациентов по полу в настоящем
исследовании (мужчины/женщины 3:1) соответствует
эпидемиологической оценке других хирургических
коллективов. На преимущественное аномальное формирование бикуспидального клапана у лиц мужского
пола, в три раза по частоте превышающее такую патологию у женщин, указывают также и другие авторы [13].
Рис. 2. Транспищеводная ЭхоКГ бикуспидального аортального клапана:
а) 2D изображение продольного сечения аортального клапана, корня и восходящего отдела аорты (1 — диаметр фиброзного кольца, 2 — диаметр синусов
Вальсальвы, 3 — диаметр синотубулярного гребня или опорного кольца);
б) 2D изображение поперечного сечения бикуспидального аортального клапана — отверстие типа “рыбий рот”.
Рис. 3. Интраоперационное фото. Бикуспидальный клапан с двумя комиссурами и грубой кальцификацией.
51
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
гии следует помнить прежде всего об аневризме восходящей аорты и коарктации аорты в типичном
месте. Следует также помнить о том, что ствол левой
коронарной артерии у таких пациентов короткий
и может отходить от легочной артерии [14–16].
По нашим наблюдениям, у абсолютного большинства пациентов с бикуспидальным клапаном, створка
или ее часть, соответствующая правой коронарной,
практически всегда на 2–5 мм смещена по межжелудочковой перегородке в сторону левого желудочка:
таким образом, между линией фиксации части створки
и фиброзным кольцом часто видна узкая полоска
мышечной ткани (рис. 5). В какой-то мере это напоминает дислокацию задне-боковой створки трикуспидального клапана в правый желудочек при болезни
Эбштейна. Этот факт не описан в литературе и, на наш
взгляд, требует внимательной оценки и изучения.
Сочетание бикуспидальной вальвулопатии с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца
не частое, несмотря на то, что большинство наших
пациентов перешли “рубежный” для ИБС сорокалетний возраст. Лишь у 8,7% пациентов была необходимость в выполнении аорто-коронарного шунтирования (и, как правило, не множественного). Это
в какой-то мере совпадает с нашим интуитивным
ощущением, что все системные соединительно-тканные дисплазии и кардиомиопатии не очень “совместимы” с системным атеросклеротическим процессом [17].
Хирургическое лечение двухстворчатого аортального порока сердца у взрослых в тактическом плане
особых дискуссий не вызывает: в отличие от детей,
вопрос о тактике и методике операции решается значительно проще — абсолютное большинство пациентов нуждается в протезировании аортального клапана. Выбор типа протеза относится к области предпочтения оперирующего хирурга, но, как и при
любом другом вмешательстве, мы считаем неоправданным использование биопротезов у пациентов
моложе 70 лет. В нашем настоящем опыте частота
биопротезирования составила лишь 6,2%. В связи
с тем, что бикуспидальный клапан — это сочетание
генетически детерминированной вальвуло- и аортопатии, считаем использование процедуры Росса
нецелесообразной. Тем более, что речь в данном
сообщении идет о взрослых пациентах.
Возраст — основной предиктор прогрессирования
заболевания. Наряду с аномальными гемодинамическими потоками на функцию клапана влияют склеротические процессы, характерные для любого типа
соединительно-тканной дисплазии: процессы дистрофии, нередко переходящие в кальцификацию створок
(наиболее часто — в зоне ложной комиссуры). При
таком нарушенном морфогенезе понятно и сродство
с ревматической инфекцией и инфекционном эндокардитом. В нашем опыте причинные факторы
Рис. 4. Интраоперационное фото. Бикуспидальный клапан с ложной комиссурой.
Рис. 5. Схема бикуспидального клапана с ложной комиссурой в зоне между
левой и правой коронарными створками (1 — фиброзное кольцо, 2 — некоронарная створка, 3 — ложная комиссура, 4 — участок миокарда левого желудочка в зоне дислокации створки в левый желудочек).
По характеру расположения створок бикуспидальные клапаны неоднородны. К сожалению, мы
не зафиксировали статистически в протоколах операций частоту встречаемых анатомических вариантов,
но реже встречаются “чистые” двухстворчатые клапаны (рис. 3) и, преимущественно, у пациентов
с доминирующими гемодинамическими нарушениями по типу недостаточности. Клапаны с “ложной”
комиссурой наблюдаются чаще и, как правило, имеют
в этой зоне грубый фиброз, кальцификацию и протекают фенотипически по типу стеноза аортального
клапана (рис. 4). Ложная комиссура в зоне между
правой и левой коронарной створкой делает клапан
право-левым; встречается этот вариант чаще других
(рис. 5) и, по ряду наблюдений, это может указывать
на специфическое сочетание с другими пороками
сердца и крупных сосудов. Среди сочетанной патоло-
52
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
­ рогрессирования порока расположились следующим
п
образом: инволюционная дегенерация створок, ИЭ,
ревматизм — 62,3%, 21,7% и 15,9%, соответственно.
Сложным и нерешенным (с позиций вальвулогенеза, прогноза и объема хирургического вмешательства) является вопрос о расширении восходящей аорты.
Несмотря на однозначность названия патологии, пациенты с бикуспидальным клапаном не являются фенотипически однородной группой. Пациенты с аортальной
недостаточностью имеют, как правило, расширение
восходящей аорты вплоть до аневризмы. Пациенты
со стенозом клапана могут иметь как изолированную
клапанную патологию, так и в сочетании с “постстенотическим” расширением. Раньше такое сочетание
однозначно трактовалось как следствие гемодинамического воздействия ускоренного потока крови через
суженный двухстворчатый клапан [18, 19, 2]. Однако
сегодня эту концепцию стоит пересмотреть: у значительной части пациентов, имеющих критический стеноз клапана, диаметр корня аорты и восходящая аорта
обычных размеров. Генетические и морфологические
исследования свидетельствуют о том, что аневризмы
при двухстворчатом клапане есть следствие нарушенного строения и экспрессии ряда генов собственно
аортальной стенки: снижение количества фибриллина,
фрагментация эластина, изменение активности матриксных металлопротеиназ (ММР), особенно увеличение активности ММР2 и фермента TIMP1 (тканевой
ингибитор коллагеназы), и снижение активности
ММР1 [5, 20, 21]. Есть указания на тот факт, что подобные изменения могут являться следствием генных мутаций, поэтому представляет интерес изучение полиморфизма генов, кодирующих эти белки и регуляторы их
активности [22]. Интересно, что ген TIMP1, кодирующий ингибитор активности ММР1, локализован
на Х-хромосоме [23], и его генетическая вариабельность может отчасти объяснить наблюдаемое нами
преобладание больных мужского пола (3:1). В клетках
срединного слоя восходящей аорты у больных с двух­
створчатым аортальным клапаном обнаруживается
также снижение экспрессии гена фибриллина (FBN1),
мутации в котором приводят к синдрому Марфана [24].
В исследовании Pepe et al. (2014), у двух из десяти неродственных пациентов с двустворчатым аортальным клапаном и без характерных признаков синдрома Марфана, были обнаружены мутации в FBN1, причем один
из этих пациентов оказался носителем сразу двух мутаций: p.Arg2726Trp и p.Arg636Gly. У второго пациента
была найдена замена p.Arg529Gln, для которой ранее
была установлена корреляция с неполной манифестацией синдрома Марфана [24]. Эти данные представляют большой интерес, особенно в свете успешных
рандомизированных, плацебо-контролируемых мультицентровых исследований COMPARE и AIMS, свидетельствующих об эффективности блокаторов рецепторов к ангиотензину II (лозартана и ирбезартана) в пре-
дотвращении прогрессирования дилатации аорты
у больных с синдромом Марфана [25, 26]. Возможно,
что эти препараты будут также эффективны в предотвращении развития аортопатии у больных со сходной
генетической природой двухстворчатого аортального
клапана. По-видимому, патология строения аорты
в сочетании с двухстворчатым АК может быть связана
с полиморфизмом генов и других структурных белков
соединительной ткани. Так, в группе пациентов с дву­
створчатым аортальным клапаном и аневризмой грудного отдела аорты были найдены мутации в гене гладкомышечного альфа-2-актина (АСТА2) [5].
Представляется вероятным, что именно генетические аномалии ведут к патологическому морфогенезу
аорты и, в условиях нарушенной гемодинамики
в выходном тракте левого желудочка, к прогрессированию дилатации восходящей аорты во времени.
Интересно, что из 82 (39,6%) пациентов в нашей
серии наблюдений с расширением аорты только
у одного пришлось протезировать дугу аорты: у всех
остальных процесс дилятации не распространялся
дальше восходящего отдела.
Роль наследственной предрасположенности
в формировании бикуспидального АоК подтверждается семейными данными. У родственников первой
степени родства пациентов с ранее диагностированным БАК вероятность обнаружения той же патологии составляет около 10%, и до 24% семей имеют
более одного больного с бикуспидальной вальвулопатией [5]. Бикуспидальный аортальный клапан может
также быть частью наследственных синдромов как
моногенной (синдром Марфана, Льюиса-Дитца), так
и хромосомной (синдром Вильямса, синдром Шерешевского-Тернера) природы [23]. Для установления
доли семейных форм в нашей выборке больных
начато клинико-генеалогическое исследование.
Заключение
В заключение — основная информация о современных исследованиях генетических и молекулярных причин, ответственных за формирование и прогрессирование бикуспидального аортального порока,
т. к. именно эти результаты могут изменить всю парадигму лечебного процесса.
Формирование аортального клапана в эмбриональном периоде контролируют многие сигнальные пути
и транскрипционные факторы. Развитие сердца, клапанного аппарата и магистральных сосудов у человека
происходит на 2–3 неделе гестации. К концу 2-й
недели эмбрионального развития в мезодерме появляются скопления клеток, образующие кровяные
островки, которые в дальнейшем превращаются в первичные сосуды. Сердце развивается из удвоенной
складки мезодермы. Вначале формируются два самостоятельных зачатка — первичные эндокардиальные
трубки. В дальнейшем они сливаются в одну двухслой-
53
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
ную первичную сердечную трубку, из которой формируются желудочки. Дифференцировка сердечной
трубки происходит в условиях повышенной экспрессии компонентов экстрацеллюлярного матрикса.
Исходя из этого, интерес для изучения патогенеза
двухстворчатого аортального клапана представляют
гены, активно экспрессирующиеся в эмбриогенезе
и регулирующие функционирование клеточных сигнальных путей, дифференцировку клеток мезенхимы
и организацию внеклеточного матрикса. Многие
из них, к примеру, гены транскрипционных факторов
NOTCH1, GATA5, GATA6; гены TGFBR1 и TGFBR2, кодирующие рецепторы транскрипционных факторов,
напрямую вовлечены в развитие аортального клапана
и активно исследовались. Поскольку пути эмбриогенеза сердца и соединительной ткани имеют филогенетическую общность и регулируются перекрывающимися друг с другом сигнальными системами, роль
в формировании двухстворчатого аортального клапана
могут играть многие гены транскрипционных и росто-
вых факторов, в том числе NFATc1, Sox9, NF-kB, гены
фактора роста эндотелия сосудов, а также гены универсального сигнального пути Ras-MAPK [4]. Однако
убедительная связь с этим пороком развития была
доказана только для генов NOTCH1 и SMAD6, мутации
в которых были найдены в нескольких независимых
друг от друга работах [27, 28]. Находки в остальных
перечисленных генах к настоящему моменту носят
единичный характер.
Генетические аспекты патогенеза двухстворчатого
аортального клапана до сих пор не изучены в полном
объеме и представляют интерес как с научной, так
и с клинической точки зрения. Детальное изучение патогенеза этой вальвулопатии как изолированного порока
развития и как составной части врожденных синдромов,
может лечь в основу персонализированной оценки риска
прогрессирования патологии клапана и аорты, выбору
объема и тактики хирургического вмешательства, а также
новых подходов к терапии, направленной на предотвращение прогрессирования заболевания.
Литература
1. Dzemeshkevich S. L., Stevenson SL, Alexi-Meskhishvili VV. Disease aortic valve (function,
diagnostics, treatment). M., GEOTAR-MED, 2004, 325 C. Russian (Дземешкевич С. Л.,
Стивенсон Л. У., Алекси-Месхишвили В. В. Болезни аортального клапана (функция,
диагностика, лечение). М., ГЭОТАР-МЕД, 2004, 325 с).
2. Siu S, Silversides C. Bicuspid Aortic Valve Disease. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2789–800.
3. Mordi J, Tzemos N. Bicuspid Aorte Valve Disease: a comprehensive review. Cardiology
Research and Practice. Hindawi Publishing Corporation, volume 2012, p. 2–5.
4. Padang R, Bagnall R, Semsarian Ch. Genetic Basis of Familial Valvular Heart disease. Circ
Cardiovasc Genet, 2012, 5: 569–80.
5. Padang R, Bannon P, Jeremy R, et al. The genetic and molecular basis of bicuspid
aortic valve associated thoracic aortopathy: a link to phenotype heterogenecity. Ann
Cardiothorac Surg, 2013; 2 (1): 83–91.
6. Lokshin PS. Artificial circulation. In the book: National guide “Anesthesiology”, Ed. But,
GEOTAR, M,2011, s.626–48. Russian (Локшин Л. С. Искусственное кровообращение.
В кн.: Национальное руководство “Анестезиология”, ред. А. А. Бунятян, ГЭОТАР,
М.,2011, с.626–48).
7. Trekova NA. Anesthetic management operations on the heart and the aorta. Anesthesiology
and reanimatology) 2013, 2: 6–10. Russian (Трекова Н. А. Анестезиологическое обеспечение операций на сердце и аорте. Анестезиология и реаниматология 2013, 2:
6–10).
8. Dzemeshkevich SL, Dementieva II, Zhidkov IL, et al. Long-term conservation of the
heart in the solution of the Console and Custodial (experimental study). Transplantul.
and arts. bodies, 1996; 3–4: 67–74. Russian (Дземешкевич С. Л., Дементьева И. И.,
Жидков И. Л. и др. Длительная консервация сердца в растворе Консол и Кустодиол
(экспериментальное исследование). Трансплантол. и искусств. органы, 1996; 3–4:
67–74).
9. Warnes CA, Williams RC, Bashore TM, et al. ACC/AHA 2008 Guidelines for the management
of adult with congenital heart disease. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1–121.
10. Vahanian A, Alfieri O, Andreotti T, et al. Guidelines on the management of valvular heart
disease (version 2012) of the ESC and EACTS. European Heart Journal (2012); 33:
2451–96.
11. Krylova NS, Poteshkina N. G. Gipertrophy myopathy in the elderly. Heart failure, 2011; 12,
5: 309–11. Russian (Крылова Н. С., Потешкина Н. Г. Гипетрофическая кардиомиопатия у лиц пожилого возраста. Сердечная недостаточность, 2011; 12, 5: 309–11).
12. Maron B, Casey S, Hauser R, et al. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy with
survival to advanced age. J Am Coll Cardiol, 2003; 42 (5): 882–8.
13. Erscan T., Ekisi F., Atalay S. et al. The prevalence of bicuspid aortic valve in newborns by
echocardiographic screening. American Heart Journal, 2005; 150, 3: 513–5.
14. Stewart S., Ahmed R., Travill C. et al. Coarctation of the aorta life and health 20–44 years
after surgery repair. British Heart Journal, 1993; 69, 1: 65–70.
15. Fedak P, Verma S, David T, et al. Clinical and pathophysiological implications of a bicuspid
aortic valve. Circulation, 2002; 106, 8: 900–4.
16. Calloway T, Martin J, Zhang X, et al. Risk factors for aortic valve disease in bicuspid aortic
valve: a family-based study. Am J Med Genet A, 2011; 155, 5: 1015–20.
17. Dzemeshkevich A. S., Ruskin CENTURIES, Malikova MS et al. Dysplasia mitral valve
prolapse in adults: the choice of surgical technique. Surgery, 2013; 2: 40–5. Russian
(Дземешкевич А. С., Раскин В. В., Маликова М. С. и др. Дисплазии митрального клапана у взрослых: выбор хирургической методики. Хирургия, 2013; 2: 40–5).
18. Hahn R, Roman M, Mogtader A, et al. Association of aortic dilatation with regurgitant,
stenotic and functionally normal bicuspid aortic valves. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 283–8.
19. Bonderman D, Charchbaghi-Schnell E, Maurer G, et al. Mechanisms underlying aortic
dilatation in congenital aortic valve malformation. Circulation 1999; 99: 2138–43.
20. Fedak P, de Sa M, Verma S, et al. Vascular matrix remodeling in patients with bicuspid
aortic valve malformations: implications for aortic dilatation. J Thorac Catdiovasc Surg
2003; 126: 797–806.
21. Boyum J, Fellinger E, Schmoker J, et al. Matrix metalloproteinase activity in thoracic aortic
aneurisms associated with bicuspid and tricuspid aortic valves. J Thorac Cardiovasc.Surg,
2004; 127: 686–91.
22. Loscalzo M, Goh D, Loeys B, et al. Familial thoracic aortic dilatation and bicomissural aortic
valve: a prospective analysis of natural history and inheritance. Am J Med Genet A, 2007;
143A: 1960–7.
23. OMIM (On-line Mendelian Inheritance in Man) www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
24. Pepe G, Nistri S, Giusti B, et al. Identification of fibrillin 1 gene mutations in patients with
bicuspid aortic valve (BAV) without Marfan syndrome. BMC Medical Genetics 2014, 15:
23.
25. Groenink M, den Hartog AW, Franken R, et al. Losartan reduces aortic dilatation rate in
adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. Eur Heart J. 2013 Dec; 34
(45): 3491–500.
26. Mullen M, Flather M, Jin X, et al. A prospective, randomized, placebo-controlled, doubleblind, multicenter study of the effects of irbesartan on aortic dilatation in Marfan syndrome
(AIMS trial): study protocol. Mullen et al. Trials 2013, 14: 408.
27. Garg V, Muth AN, Ransom JF, et al. Mutations in NOTCH1 cause aortic valve disease.
Nature 2005; 437: 270–4.
28. Tan HL, Glen E, Topf A, et al. Nonsynonymous variants in the SMAD6 gene predispose to
congenital cardiovascular malformation. Hum. Mutat. 2012; 33: 720–7.
54
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
НЕОНАТАЛЬНАЯ ФОРМА СИНДРОМА МАРФАНА — КЛИНИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ И КОМПЛЕКСНЫЙ
ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ
1
1
2
Румянцева В. А. , Рогожина Ю. А. , Котлукова Н. П. , Заклязьминская E. В.
Цель работы. Молекулярно-генетические исследования при неонатальной
форме синдрома Марфана позволят провести уточняющую диагностику
у детей с множественными аномалиями развития внешности и выбора тактики
лечения.
Материал и методы. Медико-генетическое консультирование и данные
инструментальных методов (ЭХО-КГ, ДС сосудов, ЭКГ, рентгенография грудной клетки) дали возможность предположить диагноз неонатальной формы
синдрома Марфана. Прямая ДНК-диагностика СМ для этих больных, включающая прямое секвенирование по Сенгеру кодирующих участков и прилегающих
интронных областей экзонов 24–32 гена FBN1, полностью подтвердила предполагаемый диагноз.
Результаты. Впервые в России в двух неродственных семьях с детьми первого года жизни, с множественными аномалиями развития внешности был
поставлен диагноз синдрома Марфана на первом году жизни и подтвержден
молекулярно-генетическими методами.
Заключение. Результаты исследования должны быть внедрены в практическую работу специализированных педиатрических, кардиологических и кардиохирургических центров и отделений для оценки риска внезапной смерти,
выбора тактики лечения, назначении генноспецифической терапии.
1
Ключевые слова: синдром Марфана, фибриллин, ДНК-диагностика, генетическое консультирование в кардиологии.
1
2
ФГБУ РНЦХ имени академика Б. В. Петровского, Москва; Перинатальный
кардиологический центр, Москва, Россия.
Румянцева В. А.* — к. м.н., врач-генетик лаборатории медицинской генетики,
Рогожина Ю. А. — лаборант-исследователь лаборатории медицинской генетики, Котлукова Н. П. — д. м.н., профессор, Заклязьминская E. В. — д. м.н., профессор, руководитель лаборатории медицинской генетики.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author):
vicrumyan@gmail.com
ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота, МК — митральный клапан, СМ — Синдром Марфана, FBN1, FBN2 — гены фибриллина, ЦНС –центральная нервная
система.
Рукопись получена 25.04.2014
Рецензия получена 28.04.2014
Принята к публикации 05.05.2014
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 55–60
NEONATAL MARFAN SYNDROME: CLINICAL DESCRIPTION AND COMPLEX APPROACH TO DIAGNOSTICS
AND TREATMENT
Rumyantseva V. A., Rogozhina Yu.A., Kotlukova N. P., Zaklyazminskaya E. V.
Aim. Molecular-genetic tests for neonatal type of Mrfan syndrome make possible to
clarify a dignosis in children with multiple phenotype anomalies and to choose
correct treatment strategy.
Material and methods. Medical-genetic testing and instrumental diagnostics (echo,
Doppler, ECG, chest X-rays) made possible to guess the diagnosis of neonatal
Marfan syndrome (MS). Direct DNA-diagnostics of MS for these patients including
direct Senger-sequencing of the coding plots and neighbouring introne areas of
exones 24–32 gene FBN1 completely proved the diagnosis.
Results. First time in Russia in two non-relative families with newborns having
multiple phenotype anomalies the diagnosis of MS was set at the first year of life and
confirmed by molecular-genetic methods.
Conclusion. The results of the study must be introduced into practice at specialized
pediatric, cardiological and cardiosurgical centres and departments to estimate the
risk of sudden death, choose treatment strategy, prescribe gene-specific therapy.
Синдром Марфана (СМ) — одно из самых частых
заболеваний из группы наследственных дисплазий
соединительной ткани, которое встречается с частотой 2–3:10 000 населения и наследуется по аутосомнодоминантному типу [1]. Обычно диагноз синдрома
Марфана ставится на 2–3 десятилетии жизни. Неонатальный СМ — это редкий и чрезвычайно тяжелый
вариант манифестации, составляющий не более 14%
от общего числа случаев, со средней продолжительностью жизни около 4 лет [4–6]. Ранняя неонатальная смертность при СМ, в основном, связана с осложнениями со стороны сердечно-сосудистой (расслоение аорты, тяжелая митральная недостаточность)
и дыхательной (дыхательная недостаточность, ночные апное) систем, а также с полиорганной недостаточностью, обусловленной измененной соединитель-
ной тканью. Самое длительное наблюдение ребенка
с неонатальной формой СМ составило около 11 лет
и было опубликовано специалистами Федерального
университета Сан-Паулу — UNIFESP, Бразилия
(Federal University of Sao Paulo — UNIFESP, Sao Paulo,
Brazil) [7]. В возрасте 2-х лет ему была сделана операция протезирования восходящей аорты по методике
Bentall-Де Боно с заменой митрального клапана
(МК), а в возрасте 4 лет после отрыва хорд МК была
проведена повторная замена биопротезом с удовлетворительным клиническим эффектом [7].
Ряд специалистов, например, Putnam et al., считают
необходимым выделить неонатальный вариант СМ
отдельным диагнозом, как необычно тяжелую форму
заболевания, на основании сроков манифестации сердечно-сосудистых осложнений [2]. Критерием явля-
Russian Journal of Cardiology 2014, 5 (109): 55–60
Key words: Marfan syndrome, fibrilin, DNA-diagnostics, genetic consulting in
cardiology.
1
2
FSBI Petrovsky Russian Scientific Centre for Surgery, Moscow; Perinatal
Cardiovascular Centre, Moscow, Russia.
55
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
ются осложнения, требующие хирургического вмешательства в детском возрасте (до 16 лет). Помимо этого,
важные признаки этой формы — аномалии развития
лицевой части черепа, ушных раковин, арахнодактилия и врожденные контрактуры суставов.
Наиболее грозным симптомом неонатальной
формы СМ является тяжелая митральная недостаточность. Она выявляется у 82% детей, которым
диагноз СМ был поставлен в первые 3 мес жизни [3].
У детей, которые на момент постановки диагноза
были старше 4 лет, преимущественно имелось расширение корня аорты, но митральная недостаточ-
Рис. 1. Внешний вид пациента Ч.: долихоцефалия, ассиметрия лица, “глубокопосаженные глаза”, короткие глазные щели, микропрогнатия, диспластичные ушные раковины, врожденная ангиома на лбу.
Рис. 2. Внешний вид пациентки Р.: “глубокопосаженные глаза”, периоральный
и периорбитальный цианоз, микрогнатия, диспластичные ушные раковины.
56
ность была ведущей причиной смерти [3]. По данным ресурса Universal Database Марфана (www.umb.
be), существует обратная корреляция между возрастом постановки диагноза СМ и выраженностью
митральной недостаточности.
Как и при классическом варианте, у большинства
пациентов с неонатальной формой СМ мутации были
найдены в гене фибриллина FBN1 [3]. Проведение
поиска мутаций у пробанда, а также каскадный скрининг членов семьи являются необходимым этапом
подтверждения диагноза синдрома Марфана, в том
числе неонатальной формы заболевания. В настоящей
работе мы представляем первое в России клиническое
описание и результаты ДНК-диагностики двух неродственных пациентов с неонатальной формой СМ.
Клинические наблюдения
Под нашим наблюдением находились две неродственные семьи с детьми, которым был поставлен
диагноз СМ на первом году жизни. В обоих случаях,
у детей наблюдались множественные аномалии развития внешности: долихоцефалия, глубоко посаженные глаза, микрогнатия, арахнодактилия кистей
и стоп, врожденные контрактуры суставов (рис. 1–4).
Сравнительная характеристика клинических проявлений у пациентов представлена в таблице 1.
Пациенту Ч. каждые 3 месяца проводится контроль допплерэхокардиографией, осмотр кардиолога,
ортопеда, офтальмолога, невролога, генетика.
В настоящее время ребенок получает регулярные
курсы препаратов, направленных на улучшение метаболизма соединительной ткани: элькар, кудесан,
когитум, нейромультивит, магнерот (в возрастных
дозировках), курсы общеукрепляющего массажа.
Пациентка Р. с рождения находилась на стационарном лечении по поводу выраженных кардиореспираторных нарушений, неврологической симптоматики в виде синдрома угнетения ЦНС. В течение
первых двух месяцев получала поддерживающую
терапию (дигоксин, капотен, верошпирон) по поводу
митрально-трикуспидальной недостаточности 3 степени. В возрасте 4 месяцев состояние девочки ухудшилось, вследствие спонтанного пневмоторакса
левого легкого, прогрессировала дыхательная недостаточность. За время лечения в стационаре, на фоне
проводимого лечения (интратаксим в/в, ингаляции
с пульмикортом, фенибут, дигоксин, верошпирон,
виферон, аспаркам, оксигенотерапия) состояние
улучшилось, ребенок был выписан под наблюдение
по месту жительства. В возрасте 8 месяцев с клиникой дыхательной и сердечной недостаточности была
госпитализирована в отделении реанимации, проведенные реанимационные мероприятия — без
эффекта. При патологоанатомическом исследовании
были выявлены бронхолегочная дисплазия, кардиомегалия. Причиной смерти явилась тяжелая сердечно-лёгочная недостаточность.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
В лаборатории медицинской генетики РНЦХ
им. акад. Б. В. Петровского РАМН проведена прямая
ДНК-диагностика СМ для обоих больных, включающая прямое секвенирование по Сенгеру кодирующих
участков и прилегающих интронных областей экзонов 24–32 гена FBN1, в которых обнаруживается
большинство мутаций, приводящих к неонатальной
форме СМ.
У больного Ч. была выявлена известная мутация
p.I1048T в 26 экзоне гена FBN1, ранее также описанная у больного с неонатальной формой СМ [32].
ДНК-диагностика, проведенная родителям, подтвердила возникновение мутации de novo.
У пациентки Р. была обнаружена новая мутация
p.C1095S в 27 экзоне гена FBN1. Анализ при помощи
биоинформатического ресурса PolyPhen2 показал
высокую потенциальную патогенность изменения
выявленной замены. Семья информирована о необходимости проведения ДНК-диагностики родителям
и сестре больной.
Обсуждение
Диагноз СМ ставится на основании Гентских критериев, основанных на комбинации признаков вовлеченности в заболевание нескольких органов и систем
[32]. Главные клинические критерии затрагивают
сердечно-сосудистую систему (аневризма аорты),
патологию глаз (подвывих хрусталика), изменения
скелета (длинные конечности, деформация позвоночника и грудины). Тем не менее, на первом году
жизни этот диагноз может вызывать затруднения.
У ребенка с характерным для неонатальной формы
СМ фенотипом Гентские критерии могут не выполняться. С другой стороны, ребенок с аналогичными
внешними проявлениями может иметь другое наследственное заболевание. Как правило, внешние аномалии у детей с неонатальным СМ настолько выражены, что у них часто подозревают хромосомную
патологию. В представляемых наблюдениях, ранее
обоим больным в других лечебных учреждениях были
проведены исследования с целью исключения хромосомных синдромов и гомоцистинурии. В таблице 2
представлены наследственные заболевания, требующие дифференциальной диагностики с синдромом
Марфана, особенно у детей. Проведение ДНК-диагностики и выявление мутаций в гене FBN1 позволяют
своевременно подтвердить диагноз и помочь врачу
на этапе планирования лечебных мероприятий с учетом необычно тяжелого течения этой формы СМ.
Классический СМ наследуется по аутосомнодоминантному типу, вероятность передачи заболевания потомкам составляет 50%. Однако необходимо
помнить, что отсутствие отягощённого семейного
анамнеза не исключает наследственной природы
заболевания. Почти во всех случаях больные с неонатальным СМ имеют клинически здоровых родителей,
Рис. 3. Врожденная контрактура голеностопного сустава, мышечная гипотония, большой размер стопы для ребенка 7 мес, “дряблая” кожа.
Рис. 4. Арахнодактилия.
а их состояние обусловлено результатом мутаций de
novo [4–6]. При этом чаще дети с этим заболеванием
рождаются от отцов, возраст которых на момент
рождения ребенка превышал 45 лет [23, 26]. В настоящем наблюдении возраст отцов на момент рождения
ребенка составил 43 и 46 лет. Верификация происхождения мутации имеет важное значение для проведения медико-генетического консультирования
и дальнейшего планирования семьи. Зачастую страх
повторного рождения ребенка с тяжелым заболеванием приводит к тому, что родители отказываются
57
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
Таблица 1
Сравнение клинических особенностей двух больных с неонатальной формой синдрома Марфана
Клинические проявления
Пациент Ч.
Пациентка Р.
Мутация
экзон 26 гена FBN1, p.I1048T, de novo
экзон 27 гена FBN1, p.C1095S,
Возраст на момент постановки
диагноза, длительность наблюдения
С 4 месяцев по настоящее время (1 год 9 месяцев)
С 6 до 8 месяцев (умерла)
Вес/рост/оценка по Апгар
3420г/57см/8/9 баллов
3800г/62 см/7/7баллов
Клиническое здоровье родителей,
сибсов
Мать (36), отец (43) сестра (16) –
клинически здоровы, мутаций не обнаружено
мать (33), отец (?), брат (4) –клинически здоровы;
сестра (14) по матери — высокий рост, арахнодактилия,
нарушение ритма сердца (?)
Лицо
долихоцефалия, ассиметрия лица,
“глубокопосаженные глаза”, короткие глазные щели,
микропрогнатия, “готическое” небо, диспластичные
ушные раковины, врожденная ангиома на лбу
“глубокопосаженные глаза”, голубые склеры,
периоральный и периорбитальный цианоз, микрогнатия,
гиперплазия верхнего альвеолярного отростка,
“готическое” небо, диспластичные ушные раковины
Сердце: ЭхоКГ (7мес)
ЛЖ: КДР — 2,5 см (норма до 2,4 см), ФВ ЛЖ — 65%.
ПМК с регургитацией 1–1,5+ Ао К — трехстворчатый.
Регургитация –1+. ТК — створки тонкие, удлинены,
регургитацией до 1+. Удлинение и расширение
восходящего отдела аорты, особенно на уровнях
синусов Вальсальвы — 24 мм, восход. Аорта —
15 мм, нисх. Аорта — 13 мм. ООО — 2,0
праворасположенное, правосформированное сердце,
умеренная недостаточность атриовентрикулярных
клапанов, аортальная регургитация 1+. Левые отделы
сердца увеличены. ЛЖ: КДР — 3,12 см ФВ ЛЖ — 61%.
ФУ — 0,31. ПМК с регургитацией 2–2,5+ АоК —
трехстворчатый. Регургитация — 1+. ТК — створки
удлинены, ПТК с регургитацией до 2+. МЖП и МПП —
интактны. Обе коронарные артерии отходят от аорты.
Вегетаций на клапанах нет.
ЭКГ
ЧСС — 136, синусовый ритм, вертикальное
положение электрической оси сердца, неполная
блокада правой ножки пучка Гиса
ЧСС — 170, синусовая тахикардия, отклонение
электрической оси вправо, нарушение
внутрижелудочковой проводимости, преобладание
правого желудочка
Скелет: телосложение
астеническое телосложение, долихостеномилия,
арахнодактилия
астеническое телосложение, недостаточность питания 3
степени, долихостеномилия, арахнодактилия
Суставы
Гипермобильность суставов в одних суставах
и контрактуры в других
двусторонний вывих тазобедренных суставов,
гипермобильность суставов в одних суставах
и контрактуры в других
Мышечный тонус
снижен
Грудная клетка
Глаза
Бронхолегочная система
Психомоторное развитие
по возрасту
отставание
Цитогенетическое исследование
кариотип:46, ХУ
кариотип:46, ХХ
Сокращения: КДР — конечный диастолический размер, ЛЖ — левый желдудочек, МЖП — межжелудочковая перегородка, МПП — межпредсердная перегородка, ООО — открытое овальное отверстие, ПМК — порок митрального клапана, ТК — трикуспидальный клапан, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка,
ФУ — фракция укорочения, ЧСС — частота сердечных сокращений.
от дальнейшего рождения детей. В этой ситуации
важно объяснять, что в случае доказанного происхождения мутации de novo повторный риск иметь
ребенка с неонатальной формой СМ минимален,
и другие родственники также не имеют аналогичных
рисков.
Ген FBN1 расположен в локусе 15q21.1, занимает
участок геномной ДНК длиной 200 kb, содержит 65
экзонов и кодирует белок фибриллин-1 [2–4].
Фибриллины являются основным компонентом
соединительной ткани. Они входят в состав микрофибриллярных протеинов, формирующих основу
эластина. Предполагается, что фибриллин 2 выполняет функции регулятора образования эластических
волокон в раннем эмбриогенезе, в то время как
фибриллин 1 обеспечивает главные структурные
функции миофибрилл. Эластиновые волокна способны удлиняться при гидратировании и возвращаться к исходной длине. Они составляют значительную часть массы сухого вещества многих органов
(связки — до 70–80%; легкие и крупные кровеносные
сосуды — такие, как аорта, — 30–60%; кожа — 2–5%).
Эластин — полимер, состоящий из мономеров тропоэластина, который содержит 850 аминокислот, преимущественно валин, пролин, глицин и аланин. При
мутациях в генах FBN1 и FBN2 в эмбриогенезе нарушается процесс эластогенеза, т. к. микрофибриллы
являются предшественниками эластина и/или регулируют процесс осаждения аморфного предшественника эластина [25]. Дезорганизация эластиновых
волокон может вызывать как основные структурные
нарушения тканей сосудов и клапанов, так и умень-
58
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Таблица 2
Схема динамичного наблюдения пациентов с синдромом Марфана
Методы обследования
0–12 мес
1–5 лет
6–12 лет
13–20 лет
Старше 21 года
В периоды бурного роста чаще
Осмотр кардиолога
Каждый визит
но реже 1 раза в 3 мес
Каждый визит, но не
реже 1 раза в год
Каждый визит, но не
реже 1 раза в 6 мес
ежегодно
ежегодно
ЭхоКГ
Как указано
но не реже 1раза в 3 мес
ежегодно
ежегодно
ежегодно
ежегодно
Осмотр офтальмолога
ежегодно
ежегодно
ежегодно
ежегодно
Обследование всей костносуставной системы, особенно
позвоночника (сколиоз)
Каждый визит
ежегодно
1раз в 6мес
1раз в 6мес
ежегодно
Гипермобильность суставов
Каждый визит
ежегодно
1 раз в 6мес
1 раз в 6мес
Деформации грудины
Каждый визит
ежегодно
1 раз в 6мес
1 раз в 6мес
Костный возраст
При несоответствии возраста и ростовых показателей
Обследование семьи
Осмотр, ЭхоКГ
всем членам семьи
По мере необходимости
Группы поддержки
Психологическая помощь
Помощь родителям
в адаптации к факту
наследственного
заболевания
По мере
По мере необходимости. Обязательное участие в работе
необходимости
групп сверстников, также имеющих проблемы со здоровьем,
консультация психотерапевта, правильная профориентация
невролога,
корректирующего
педагога, дефектолога
Медико-генетическое
консультирование
Оценка риска рождения ребенка с данной патологией у родителей
Образ жизни
Репродуктивные планы, обсуждение ведения
беременности
Обсуждение образа жизни, физической активности, и возможных
ограничений
новых фармакологических подходов для уменьшения выраженности клинических симптомов [31].
В мультицентровых исследованиях при мутациях
в гене FBN1 наибольшая эффективность показана
для лозартана, бета-адреноблокаторов, доксициклина для снижения темпов нарастания расширения аорты у взрослых. Только в одном исследовании приводятся данные аналогичного лечения
у детей и подростков [31]. Для детей раннего возраста таких данных нет, но общность патогенетических механизмов позволяет предположить, что
такая терапия может иметь хороший клинический
эффект и у больных этой возрастной группы.
Основной задачей терапии неонатальной формы
СМ могла бы стать стабилизация состояния и отодвигание сроков хирургических вмешательств
к более старшему возрасту.
шение способности адаптации к гемодинамическому
стрессу и, возможно, предрасполагать к развитию
вторичного повреждения [26].
Некоторые авторы считают, что миссенс-мутации
при неонатальной форме СМ находят чаще в 25 и 26
экзонах. Катепсин К и V разрушает мутированный
фибриллин на несколько доменов. По сравнению
с классическим СМ, мутации в группе новорожденных
оказывали более сильное влияние на возможность
фибриллина-1 взаимодействовать с гепарином, сульфат
гепарином, которые играют роль в построении микрофибрилл. В первом наблюдении замена p.I1048T также
приводит к нечувствительности к гепарину, что необходимо учитывать, при проведении обязательной антикоагулянтной терапии у таких больных [32]. Установление
корреляции между генотипом и фенотипом при СМ
является трудной задачей. Тяжесть фенотипического
проявления болезни также часто не коррелирует
с характером изменения аминокислотной последовательности или положением мутации в гене, хотя отмечено кластерное расположение мутаций, ответственных
за неонатальную форму синдрома Марфана в экзонах
24–32. Это указывает на важную роль региона, кодируемого этими экзонами, в осуществлении функций
белка, а также важную роль фибриллина-1 в эмбриогенезе. Фенотипические проявления СМ во многом могут
зависеть от влияния эпигенетических факторов.
Современные исследования молекулярных
механизмов развития СМ направлены на поиск
Заключение
Cиндром Марфана — наследственное заболевание
соединительной ткани, затрагивающее практически
все органы и системы. Поэтому дети с СМ должны
находиться под мультидисциплинарным наблюдением таких специалистов, как кардиолог, офтальмолог, ортопед, невролог, генетик. В связи с выраженным клиническим полиморфизмом этого заболевания, некоторые признаки, входящие в Гентские
критерии, могут не проявляться при рождении,
а появиться позже в детском (эктопия хрусталика)
59
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
или даже в зрелом возрасте (дилатация аорты, эктазия твердой мозговой оболочки). Понимание генетической природы заболевания и знание спектра возможных осложнений может помочь в выборе тактики
наблюдения и лечения (табл. 2), в том числе хирургического. Даже в случае достоверного клинического
диагноза проведение ДНК-диагностики является
необходимым окончательным подтверждением диагноза наследственного заболевания, “золотым стандартом” обследования. Кроме того, выявление генетической причины заболевания позволяет перейти
к следующему этапу — обследованию членов семьи
первичного пациента и оптимальному медико-генетическому консультированию.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Faivre L, Paulet AM, Beroud GC, et al. Clinical and molecular study of 320 children with
Marfan syndrome and related type 1 fibrillinopathies in a series of 1009 probands with
pathogenic FBN1 mutations. Pediatrics 2009; 123: 391–8.
Ramaswamy P, Lytrivi ID., Nguyen K, et al. Neonatal Marfan Syndrome. In Utero
Presentation with Aortic and Pulmonary Artery Dilatation and Successful Repair of an
Acute Flail Mitral Valve Leaflet in Infancy, Pediatr Cardiol 2006, 27: 763–5.
Rozendaal L, Blom NA, Hilhorst-Hofstee Y, et al. Dilatation of the Great Arteries in an Infant
with Marfan Syndrome and Ventricular Septal Defect. Case Reports in Medicine е 2011,
172109.
Ghandi Y, Zanjani KS, Mazhari-Mousavi S. Neonatal Marfan Syndrome: Report of Two
Cases.Iranian Journal of Pediatrics 2013, 23: 113–7.
Brito-Filho SL, Oporto V, Campos O, et al. A case of neonatal Marfan syndrome with good
late follow-up: is it possible to avoid an early unfavourable outcome?, Brazil Cardiology in
the Young 2013, 23, 301–3.
Kirschner R., Hubmacher D, Reinhardt DP, et al. Classical and neonatal Marfan syndrome
mutations in fibrillin-1 cause differential protease susceptibilities and protein function. J.
of Biological Chemistry 2011, 286 (37): 32810–23.
Tiecke F, Katzke S, Booms P, et al. Classic, atypically severe and neonatal Marfan
syndrome: twelve mutations and genotype–phenotype correlations in FBN1 exons 24–40,
European Journal of Human Genetics 2001, 9, 13–21.
Sukhorukov VS, Klyuchnikov SO. Effective correction of metabolic disorders in children:
energotropic therapy. Russian journal of Perinatology and Pediatrics 2006, 51 (6): 79–87.
Russian (Сухоруков В. С., Ключников С. О. Рациональная коррекция метаболических
нарушений у детей: энерготропная терапия. Российский вестник перинатологии
и педиатрии 2006, 51 (6): 79–87).
Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan
syndrome.Journal of Medical Genetics 2010, 47: 476–85.
10. Elshershari H, Harris C..Paternal fibrillin-1 mutation transmitted to an affected son with
neonatal marfan syndrome: the importance of early recognition. Cardiology in the Young
2013, 1–4.
11. Tekin M, Cengiz F, Ayberkin E. Familial Neonatal Marfan Syndrome Due to Parental
Mosaicism of a Missense Mutation in the FBN1 Gene American Journal of Medical
Genetics 2007, 143A: 875–80.
12. Sıpek A, Grodecka L, Baxova A, et al. Novel FBN1 gene mutation and maternal germinal
mosaicism as the cause of neonatal form of Marfan syndrome. Am J Med Genet 2014,
Part A 9999: 1–6.
13. Olivieri J, Smaldone S, Ramirez F. Fibrillin assemblies: extracellular determinants of tissue
formation and fibrosis. Fibrogenesis & Tissue Repair 2010, 3–24.
14. Burchett ME, Ling IF, Estus S. FBN1 isoform expression varies in a tissue and
development-specific fashion. Biochemical and Biophysical Research Communications
2011: 323–8.
15. Summers KM, Bokil NJ, Baisden JM, et al. Experimental and bioinformatic characterisation
of the promoter region of the Marfan syndrome gene, FBN1. Hume Genomics2009, 94:
233–40.
16. Mullen MJ, Flather MD, Jin XY. A prospective, randomized, placebo-controlled, doubleblind, multicenter study of the effects of irbesartan on aortic dilatation in Marfan syndrome
(AIMS trial): study protocol, Trials 2013, 14: 408.
17. Lacro RV, Guey LT, Dietz HC. Characteristics of children and young adults with Marfan
syndrome and aortic root dilation in a randomized trial comparing atenolol and losartan
therapy. Am Heart J. 2013; 165 (5): 828–35.
18. Tinkle BT, Saal HM and the committee on genetics. Health Supervision for Children With
Marfan Syndrome, Pediatrics 2013, 132; 1059–72.
60
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
АРИТМОГЕННАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ ПРАВОГО ЖЕЛУДОЧКА В СОЧЕТАНИИ С ГЕМОДИНАМИЧЕСКИ
ЗНАЧИМЫМ ВТОРИЧНЫМ ДЕФЕКТОМ МЕЖПРЕДСЕРДНОЙ ПЕРЕГОРОДКИ
Шапиева А. Н., Заклязьминская Е. В., Фролова Ю. В., Нечаенко М. А., Шестак А. Г., Дземешкевич С. Л.
Врожденный дефект межпредсердной перегородки (ДМПП) является
довольно частым пороком сердца. Предметом дифференциальной диагностики с ДМПП, также ведущим к морфо-функциональным нарушениям в правых отделах, должны быть другие наследственные или приобретенные заболевания. Одним из таких заболеваний является аритмогенная кардиомиопатия
правого желудочка (АКПЖ), приводящая к высокому риску внезапной сердечной смерти (ВСС) у лиц молодого возраста.
В настоящей работе мы представляем наблюдение пациента с врожденным
пороком сердца, ДМПП оперированного в возрасте 19 лет. Ухудшение настоящего состояния было интерпретировано как последствия ДМПП. По результатам
дообследования в РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского было выявлено независимое
наследственное заболевание — АКПЖ. Данное заболевание было подтверждено
молекулярно — генетическими методами тестирования. Была выявлена новая
мутация p.S194L в гене DSG2 в гомозиготном состоянии. На основании диагностированной АКПЖ по данным физикального, инструментального и генетического обследования, принято решение об имплантации двухкамерного частотноадаптивного кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) для профилактики риска
ВСС. Дальнейшая тактика наблюдения за пациентом должна включать не только
регулярные методы ЭКГ, ЭхоКГ, тестирование функции ИКД, но и каскадный скрининг мутации, ответственной за развитие АКПЖ у членов семьи.
Шапиева А. Н.* — аспирант отделения дисфункции миокарда, Заклязьминская Е. В. — д. м.н., профессор, руководитель лаборатории медицинской генетики, Фролова Ю. В. — к. м.н., ведущий научный сотрудник отделения дисфункции миокарда, Нечаенко М. А. — д. м.н., главный научный
сотрудник отделения хирургического лечения сложных нарушений ритма
сердца и электрокардиостимуляции, Шестак А. Г. — аспирант лаборатории
медицинской генетики, Дземешкевич С. Л. — профессор, д. м.н., директор
РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского РАМН, руководитель отделения хирургического лечения дисфункций миокарда и сердечной недостаточности.
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 61–65
Рукопись получена 25.04.2014
Рецензия получена 28.04.2014
Принята к публикации 05.05.2014
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author):
Shapieva@gmail.com
АКПЖ — аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, ВПС — врожденный порок сердца, ВСС — внезапная сердечная смерть,
ДМПП — дефект межпредсердной перегородки, ЖТ — желудочковая тахикардия, ЖЭС — желудочковая экстрасистолия, ИКД — имплантируемый
кардиовертер-дефибриллятор, ЛЖ — левый желудочек, МЖП — межжелудочковая перегородка, ПЖ — правый желудочек, ПП — правое предсердие.
Ключевые слова: АКПЖ, вторичный ДМПП, ИКД, генетическое тестирование.
ФГБУ Российский научный центр хирургии имени академика Б. В. Петровского, Москва, Россия.
ARRHYTHMOGENIC CARDIOMYOPATHY OF THE RIGHT VENTRICLE COMORBID WITH
HEMODYNAMICALLY SIGNIFICANT SECONDARY INTERATRIAL SEPTAL DEFECT
Shapieva A. N., Zaklyazminskaya E. V., Frolova Yu.V., Nechaenko M. A., Shestak A. G., Dzemeshkevich S. L.
Congenital atrial septal defect (ASD) is a common heart defect. The subjects for
differential diagnosis of atrial septal defect, also leading to morpho-functional
disturbances in the right parts of the heart, must be either inherited or acquired
diseases. One such disease is arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy
(ARVC), which leads to higher risk of sudden cardiac death (SCD) in young people.
In the article we present the case of the patient with congenital heart disease: atrial
septal defect operated at the age of 19. Deterioration of the condition was interpreted
as a consequence of atrial septal defect. During examination at Russian scientific centre
of surgery named after B. V. Petrovsky an independent hereditary disease — ARVC was
dignosed. The disease was confirmed by molecular-genetic testing methods. A novel
mutation in the gene p.S194L DSG2 homozygous was identified. On the basis of ARVC
diagnosed on the base of physical, instrumental and genetic testing, the decision was
made to implant a dual-chamber frequency adaptive cardioverter-defibrillator (ICD) for
the prevention of SCD risk. The further tactics of patient monitoring must include not
only regular ECG, echocardiogram, ICD function testing, but also cascade screening
mutations responsible for the development of the ARVC in family members.
Врожденный ДМПП является довольно частым
пороком сердца. По различным оценкам он встречается у 1 из 1500 новорожденных, это также наиболее
частый ВПС, выявляемый у взрослых. Если этот
порок не был своевременно диагностирован в детском возрасте, признаки недостаточности крово­
обращения могут появиться уже в 16- летнем возрасте
в виде гипертрофии правых отделов сердца и в дальнейшем — легочных изменений и прогрессирующей
дилатации ПЖ и ПП.
Большинство ВПС являются спорадическими,
однако около 8–10% случаев имеют наследственную
природу. В настоящее время известны 9 хромосомных локусов, ассоциированных с развитием ДМПП.
Изолированные формы ДМПП — ASD1, картированный на хромосоме 5р, ASD3 и ASD5, которые
вызываются мутациями в генах MYH6 и ACTC1. При
мутациях в генах GATA4, TBX20, CITED2 и GATA6
(формы ASD2, ASD4, ASD8 и ASD9, соответственно)
ДМПП обычно сочетается с другими аномалиями
развития сердца. Сочетание ДМПП с интраатриальными аневризмами и нарушениями ритма сердца
часто наблюдаются при мутациях в гене TLLI
(ASD6). Нарушение атриовентрикулярного прове-
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 61–65
Key words: ARVC, secondary ASD, ICD, genetic testing.
FSBI Petrovsky Russian Scientific Centre for Surgery, Moscow, Russia.
61
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
дения и ДМПП характерно для ASD7 (мутации в гене
NKX2.5).
Предметом дифференциальной диагностики
с ДМПП, также ведущим к морфо-функциональным
нарушениям в правых отделах, должны быть другие
наследственные или приобретенные заболевания.
Одним из таких заболеваний, которое следует рассматривать в неясных ситуациях, является аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка.
Клиническое наблюдение
Пациент С., 25 лет, поступил в отделение хирургического лечения дисфункций миокарда РНЦХ
им. акад. Б. В. Петровского РАМН с жалобами
на перебои в работе сердца, общую слабость, повы-
шенную утомляемость, одышку при умеренных
физических нагрузках (подъем на 3–4 этаж).
Из анамнеза: в 2004г при плановом осмотре диагностирован врожденный порок сердца — вторичный
дефект межпредсердной перегородки, в связи с чем
пациент направлен в больницу по месту жительства,
где была выполнена операция: ушивание дефекта
межпредсердной перегородки. Послеоперационный
период протекал без осложнений. С 2006г отметил
ухудшение состояния в виде снижения толерантности
к нагрузкам, нарастания перебоев в работе сердца,
одышки, отеков. На основании проведенного неинвазивного обследования по месту жительства поставлен
диагноз: недостаточность трикуспидального клапана
2–3 степени. Недостаточность клапана легочной артерии 2 степени. Желудочковая экстрасистолия. На фоне
подобранной терапии, включавшей сотагексал и кардиомагнил, субъективное состояние пациента улучшилось. В дальнейшем проходил неоднократное стационарное лечение по месту жительства в связи
с декомпенсацией порока. В августе 2010 года при
обследовании в районной больнице был поставлен
диагноз: миокардический кардиосклероз; недостаточность трикуспидального клапана; нарушение ритма
сердца по типу частых желудочковых экстрасистол.
Было принято решение о госпитализации в стационар
для полного клинического обследования и решения
вопроса о хирургическом лечении. При поступлении
состояние пациента средней тяжести, кожные покровы
бледно-розовой окраски. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет; ЧДД — 18 в минуту. Тоны сердца приглушены, аритмичные, систолический шум в проекции трикуспидального клапана; ЧСС 110 уд/мин, АД
130/80 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный при
пальпации. Физиологические отправления в норме.
ЭКГ: ритм синусовый, вольтаж снижен; ЧСС 70
уд/мин, PQ 0,18 мс, QRS расширен до 0,12 мс. Продолжительность систолы QRST 0,38 мс. Блокада правой ветви пучка Гиса. Инверсия зубца Т в грудных
отведениях (V1-V6) (рис. 1).
Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру:
на синусовом ритме средняя ЧСС равна 70 уд./мин.,
ЧСС min 48 уд./мин., ЧСС max 108 уд./мин. Желудочковая эктопическая активность — 1315 полиморфных желудочковых экстрасистол (ЖЭС), до 256
в час (19–20:00), в том числе 43 парные и 1 эпизод
пробежки ЖТ из 8 сокращений, с максимальной ЧСС
150 уд./мин. — 4Б кл. по Лауну.
ЭхоКГ: левый желудочек (ЛЖ): КДР 4,3 см, ФИ
46,24%, отмечается парадоксальное движение межжелудочковой перегородки. Значительная дилатация
правых отделов сердца: правое предсердие (ПП)
7,1х5,8см, правый желудочек (ПЖ) 4 см. Выраженное
снижение глобальной и локальной систолической
и диастолической функции ПЖ. Левое предсердие
не расширено. Умеренное снижение глобальной
Рис. 1. Фрагмент ЭКГ с регистрацией инверсии зубца Т в грудных отведениях
(V1-V5).
62
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
систолической функции ЛЖ. Степень регургитации:
на митральном клапане — I; на трикуспидальном клапане — III (рис. 2 А, Б).
По данным магнитно-резонансной томографии
(МРТ) сердца с контрастированием визуализируется
дилатация правых камер сердца, (КДР ПЖ 6,6 см,
ПП 6,4х4,6 см, КСР ПЖ 5,6 см), фиброзная перестройка и истончение стенки правого желудочка
менее 2 мм. Отмечается отсроченное повышение
интенсивности сигнала от стенки ПЖ после в/в контрастирования. Определяется систолический реверсивный сигнал в полости расширенного до 6,4х4,6 см
ПП, повышение трабекулярности в полости ПЖ.
Межжелудочковая перегородка в средних сегментах
с атипичным движением (рис. 3 А, Б, В).
Генетическое обследование пациента включало
прямое секвенирование кодирующей последовательности и прилегающих интронных областей генов
PKP2 и DSG2 [1]. Частота встречаемости выявленных
редких генетических вариантов определяется методом ПЦР-ПДРФ анализа, при котором был выявлен
в 6 экзоне гена DSG2 новый генетический вариант
p.S194L в гомозиготном состоянии, приводящий
к замене аминокислоты серина на лейцин в полипептидной цепи (рис. 4). Данная замена не была выявлена в группе из 100 здоровых лиц (200 хромосом).
Прогностическое значение замены p.S194L оценивалось с помощью программы PolyPhen2, позволяющей
анализировать влияние аминокислотных замен
на структуру и функции белков человека. Данная
замена оценена как патогенная с высокой вероятностью. В большинстве случаев АКПЖ наследуется
по аутосомно-доминантному типу. Наличие мутации
в гомозиготном состоянии может быть результатом
общего происхождения аллелей (кровным родством
Рис. 2 (А, Б). Стрелками указаны расширенные полости ПЖ и ПП.
Таблица 1
Молекулярно — генетические варианты АКПЖ [11]
Фенотип
Тип наследования
Локус
Ген
Белок
Частота
мутаций
АКПЖ 1
А-Д
14q23-q24
TGFB3
трансформирующий фактор роста
бета-3
неизвестна
АКПЖ 2
А-Д
1q42.1–43
рианодиновый рецептор
(RyR2)
рианодиновый рецептор, тип 2
неизвестна
АКПЖ 3
А-Д
14q12-q22
неизвестный
-
неизвестна
АКПЖ 4
А-Д
2q32.1-q32.3
неизвестный
-
неизвестна
АКПЖ 5
А-Д
3p21.3–3p25
TMEM43
трансмембранный белок 43
частая в Канаде
АКПЖ 6
А-Д
10p12-p14
PTPLA
тирозинфосфатаза — подобный
белок
неизвестна
АКПЖ 7
А-Д
10q22.3
DES
десмин
неизвестна
АКПЖ 8
А-Д
6p24
DSP
десмоплакин
6–16%
АКПЖ 9
А-Д
12p11
PKP2
плакофиллин 2
25–40%
АКПЖ 10
А-Д
18q12.1-q12.2
DSG2
десмоглеин 2
12–40%
АКПЖ 11
А-Д
18q12.1
DSC2
десмоколлин 2
2–7%
АКПЖ 12
А-Р
17q21
JUP
плакоглобин
неизвестна
63
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
бриллятора. Послеоперационный период протекал
без осложнений, рана зажила первичным натяжением.
Обсуждение
В настоящем клиническом наблюдении имеется
указание на врожденный порок сердца — вторичный
дефект межпредсердной перегородки и развитие
легочной гипертензии, недостаточности трикуспидального клапана, дилатации правых отделов сердца,
как результат длительного существования этого
порока. Однако прогрессирующее нарастание желудочковой экстрасистолии и минимальный клинический эффект от подобранной антиаритмической
и кардиальной терапии, потребовали исключения
независимого аритмогенного субстрата.
В 1994г W.J.McKenna et al. предложили диагностические критерии аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка, среди которых выделяли большие
и малые. В 2010г эти критерии были пересмотрены,
что послужило улучшению диагностики заболевания
[2, 3]. Согласно пересмотру, диагноз АКПЖ считается достоверным при наличии 2-х больших критериев, вероятен при наличии 1-го большого и 2-х
малых и возможен при наличии 4-х малых критериев
из разных категорий.
После полного инструментального обследования
у пациента были выявлены 4 больших (инверсия зубцов Т в V1-V6; значительная дилатация с выраженным снижением глобальной и локальной систолической и функции ПЖ; фиброзная перестройка правого
желудочка на МРТ; выявленная генетическая мутация) и один малый диагностический критерий (1315
желудочковых экстрасистол, ЖЭС — 4Б кл. по Лауну).
Аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка — генетически гетерогенное заболевание,
характеризующееся фиброзно-жировым замещением
миокарда преимущественно правого желудочка, клинически манифестирующее нарушением ритма
серд­ца в виде желудочковой экстрасистолии и правожелудочковой тахикардии с высоким риском внезапной сердечной смерти у лиц молодого возраста [3].
В случае семейных форм, заболевание наследуется
с вероятностью 50%. Высокая вероятность передачи
заболевания потомкам связанна с аутосомно-доминантным типом наследования. Однако отсутствие
отягощенного анамнеза не исключает генетической
природы заболевания, наряду с прямым наследованием возможно возникновение мутации de novo [4].
Результаты комплексного исследования мутаций
пациентов с АКПЖ выявили частую встречаемость
у пациентов не только одной гетерозиготной мутации, но и случаи дигенных и компаунд-гетерозигот.
Распространенность АКПЖ мало изучена в связи
с тем, что начало заболевания часто протекает бессимптомно, но считается, что она варьирует от 1:5000
Рис. 3 (А, Б, В). МРТ сердца с в/в контрастированием (гадолиний-содержащий препарат). Стрелками отмечены участки фиброзной перестройки
стенки ПЖ.
Рис. 4. Замена p.S194L (с.581C>T) в гомозиготном состоянии в 6-м экзоне
гена DSG2 (показана стрелочкой, в норме С). Подтверждение мутации p.S194L
в DSG2 у пациента С. рестриктазой TaqI + проверка наличия мутации в выборке здоровых доноров.
родителей, эффектом основателя) или делеций второго аллеля, что подтверждается принадлежностью
пациента С. к кавказской популяции (Республика
Дагестан), в которой широко распространены близкородственные браки, в том числе между двоюродными
братьями и сестрами. На то же указывает и гомозиготность по всем выявленным генетическим вариантам у данного пациента.
На основании полученных данных физикального,
инструментального и генетического обследования,
было принято решение об имплантации двухкамерного частотно-адаптивного кардиовертера-дефи-
64
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
до 1:2000 в разных этнических группах [5–7]. Гендерное соотношение в пораженных АКПЖ семьях
составляет М: Ж=3:1 [5, 8]. Существует несколько
теорий возникновения АКПЖ: дизонтогенетическая,
дегенеративная, воспалительная, а также теория
апоптоза, предложенная D’Amati et al. [9, 10].
На сегодняшний день известны 12 молекулярногенетических вариантов АКПЖ (табл. 1), связанных
с мутациями в генах кодирующих структурные белки
десмосом миокарда [12]. В 25–40% случаев АКПЖ
обусловлена мутациями в гене PKP2, в 12–40% случаев — мутациями в гене DSG2. На долю других
известных генетических форм приходится менее 16%
случаев заболевания.
В связи с появлением нетипичных форм АКПЖ,
либо сочетанных с другой кардиальной патологией
(врожденные пороки, миокардит) включение молекулярно-генетических методов диагностики является
обязательным условием для точной диагностики
заболевания, как у пациента, так и у родственников.
Учитывая, что у пациентов с АКПЖ имеется высокий
риск развития желудочковой тахиаритмии и внезапной сердечной смерти, на начальных этапах обследования должна быть проведена стратификация риска
ВСС и выявлены эпизоды тахиаритмий с целью
выявления показаний к имплантации кардиовертерадефибриллятора (ИКД). ИКД, является наиболее
эффективной гарантией против внезапной смерти
у пациентов с АКПЖ, однако учитывая, что фиброзный и жировой характер миокарда правого желудочка
может препятствовать чувствительности ИКД, его
точная роль до сих пор нуждается в уточнении.
Заключение
В статье представлено описание сочетания частого
ВПС и редкого генетически гетерогенного заболевания АКПЖ у одного пациента. Учитывая прогрессирующий характер, опасные для жизни осложнения,
сложности диагностики связанные с разными генотипическими и фенотипическими вариациями,
а также широкий диапазон клинических проявлений,
необходима большая настороженность врачей первичного звена в отношении АКПЖ. Аритмогенная
кардиомиопатия правого желудочка может проходить
“под маской” других патологий со стороны сердца
и лечебная тактика, в случае неправильно поставленного диагноза, только усугубляет течение болезни,
вплоть до фатального исхода для пациента. Поэтому
так важна точная и своевременная диагностика заболевания, включающая, наряду с рутинными методами обследования, обязательное молекулярно-генетическое тестирование. Дальнейшая тактика наблюдения за пациентом должна включать не только
регулярные методы ЭКГ, ЭхоКГ, тестирование функции ИКД, но и каскадный скрининг мутации, ответственной за развитие АКПЖ у членов семьи.
Представленный клинический случай — яркий
пример того, как важно учитывать возможность сочетания у одного пациента двух независимых наслед­
ственных заболеваний.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1. Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, et al. HRS/EHRA expert consensus statement on
the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies. Europace,
2011; 13: 1077–109.
2. Marcus F, McKenna W, Sherrill D. Diagnosis of Arrhythmogenic Right Ventricular
Cardiomyopathy / Dysplasia: Proposed Modification of the Task Force Criteria. Circulation,
Journal of The American Heart Association, 2010; 121; 1535–6.
3. Zipes DP, Jalife J. Cardiac electrophysiology. From cell to bedside. Elsevier. Fifth edition.
Ventricular arrhythmias: mechanisms, features, and, management. 2010; pp 675–99,
723–79.
4. Zakljazminskaja EV, Shestak AG, Noskova MV, et al. ARVC: development of DNA —
diagnostic and clinical application // Clin. and Experimental Surgery, 2013; 1: 91–6.
5. Azaouagh A, Churzidse S, Konorza T, et al. Arrhythmogenic right ventricular
cardiomyopathy/dysplasia: a review and update/Clin Res Cardiol. 2011; 100 (5): 383–94.
6. McNally E, MacLeod H, Dellafave L. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/
cardiomyopathy, autosomal dominant.//Gene Reviews, NIH, first published 2005; revised
2008.
7.
7. Thiene G, Corrado D, Basso C. Arrythmogenic right ventricular cardiomyopathy/
dysplasia. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2007; 2 (45); 116.
8. 8. Warren Smith, FRACP, Members of the CSANZ Cardiovascular Genetics Working Group,
Guidelines for the Diagnosis and Management of A RVC. Heart, Lung and Circulation,
2011; 1–4.
9. 9. Amati G, Di Gioia C, Giordano C, et al. Myocyte transdifferentiation: a possible
pathogenic mechanism for arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Arch Pathol Lab
Med 2000; 124: 287–90.
10. 10. Corrado D, Buja G, Basso C, et al. Clinical diagnosis and management strategies in
arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. J Electrocardiol, 2000; 33 Suppl: 49–55.
11. 11. Bauce B, Nava A, Beffagna G, et al. Multiple mutations in desmosomal proteins
encoding genes in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Heart
Rhythm. 2010; 7: 22–9.
12. 12. Delmar M, William J. McKenna. The Cardiac Desmosome and Arrhythmogenic
Cardiomyopathies. From Gene to Disease// Circ. Res, 2010; 107: 700–14.
65
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ В БОЛЬШОЙ СЕМЬЕ
С СИНДРОМОМ БРУГАДА
1
2
2
2
2
2
2
3
1,4
Сабер С. , Fazelifar A. F. , Haghjoo M. , Emkanjoo Z. , Alizadeh A. , Shojaifard M. , Dalili M. , Houshmand M. , Гавриленко A. B. ,
1,4
Заклязьминская E. B.
Синдром Бругада (СБ) — наследственное нарушение ритма, характеризующееся элевацией сегмента ST в отведениях V1-V2, отрицательным зубцом Т
на стандартной ЭКГ, высоким риском развития желудочковой тахиаритмии
и внезапной сердечной смерти (BCC). Описан также широкий спектр наджелудочковых аритмий и нарушений проводимости. Заболевание считалось
частым только в регионах Юго-Восточной Азии, но, по современным оценкам,
его частота в других этнических группах также составляет около 1:10 000 населения. Известно не менее 17 генов, ответственных за синдром Бругада. Около
15–30% всех случаев заболевания являются результатом мутаций в гене
SCN5A. В настоящей работе мы представляем анализ клинического полиморфизма и хирургического лечения в большой семье с синдромом Бругада,
обусловленным мутацией p.A735V в гене SCN5A.
electrophysiology, Interventional Electrophysiologist, Emkanjoo Z. — Associate
professor of cardiac electrophysiology, Interventional Electrophysiologist,
Alizadeh A. — Associate professor of cardiac electrophysiology, Interventional
Electrophysiologist, Shojaifard M. — Associate professor of cardiac
Echocardiography, Dalili M. — Assistant Professor, Pediatric Cardiologist,
Interventional Electrophysiologist, Houshmand M. — Assistant Professor, Medical
Molecular Geneticist; Dept. of Medical Genetics, Гавриленко A. B. — д. м.н., членкорреспондент РАМН, Заклязьминская E. B. — д. м.н., доцент кафедры медицинской генетики, ведущий научный сотрудник медико-генетического научного центра, заведующая лабораторией медицинской генетики.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author):
s_saber2002@yahoo.com
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 66–71
Первый Московский государственный медицинский университет имени
2
И. М. Сеченова, Москва, Россия; Rajaie Cardiovascular Medical and Research
3
Center, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran; Dept. of Medical Genetics,
4
National Institute of Genetic Engineering and Biotechnology, Tehran, Iran; Российский научный центр хирургии имени академика Б. В. Петровского, Москва,
Россия.
СБ — cиндром Бругада, BCC — внезапная сердечная смерть, ПЖТ — полиморфная желудочковая тахикардия, СССУ — синдром слабости синусового
узла, АКПЖ — аритмогенная кардиомиопатия/дисплазия правого желудочка,
LQT3 — синдром удлинённого интервала QT тип 3, ИКД — имплантируемый
кардиовертер-дефибриллятор, УЗИ — ультразвуковое исследование, ЭФИ —
эндокардиальное электрофизиологическое исследование, HV интервал —
интервал между зубцами деполяризации пучка Гиса и желудочков, AВ — атриовентрикулярный, ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота, РЧА — радиочастотная абляция, ПДРФ-анализ — анализ полиморфизма длины
рестрикционных фрагментов, ФП — фибрилляция предсердий, ФЖ — фибрилляция желудочков, ЖТ — желудочковая тахикардия.
Сабер С.* — аспирант по специальностям “Сердечно-сосудистая хирургия”
и “Генетика”, Fazelifar A. F. — Associate professor of cardiac electrophysiology,
Interventional Electrophysiologist;, Haghjoo M. — Associate professor of cardiac
Рукопись получена 25.04.2014
Рецензия получена 28.04.2014
Принята к публикации 05.05.2014
Ключевые слова: синдром Бругада, фибрилляция/трепетание предсердий,
синдром слабости синусового узла, SCN5A, имплантация кардиовертерадефибриллятора (ИКД).
1
THE CLINICAL POLYMORPHISM AND TREATMENT STRATEGY IN A LARGE FAMILY
WITH BRUGADA SYNDROME
Saber S., Fazelifar A. F., Haghjoo M., Emkanjoo Z., Alizadeh A., Shojaifard M., Dalili M., Houshmand M., Gavrilenko A. V.,
Zaklyazminskaya E. V.
Brugada syndrome (BrS) is an inherited arrhythmia characterized by ST-segment
elevation in V1-V2 leads followed by negative T-wave on standard ECG, and high risk
of ventricular tachyarrhythmias and sudden cardiac death (SCD). A wide range of
supraventricular arrhythmias and conduction disturbances was described for BrS.
The disease was considered of the high frequency in Southeast Asia, but current
estimation of BrS is at least 1:10 000 in all ethnic groups. At least 17 genes are
known to be responsible for BrS. Approximately 15–30% of individuals with Brugada
syndrome cases are affected by mutations in SCN5A gene. In this study we discuss
the clinical polymorphism and surgical treatment in a large family with Brugada
syndrome caused by p.A735V mutation in SCN5A gene.
The Sechenov First State Medical University, Moscow, Russia; Rajaie
Cardiovascular Medical and Research Center, Iran University of Medical Sciences,
3
Tehran, Iran; Dept. of Medical Genetics, National Institute of Genetic Engineering
4
and Biotechnology, Tehran, Iran; FSBI Petrovsky Russian Scientific Centre for
Surgery, Moscow, Russia.
Cиндром Бругада (CБ) — наследственное нарушение сердечного ритма, впервые описанное П.
и Р. Бругада в 1992 году как самая частая причина
ВСС в странах Юго-Восточной Азии [1]. Долгое
время считалось, что СБ в других странах встречается исключительно редко. Однако в настоящее
время его частота оценивается 1–5:10000 во всех
этнических группах, в том числе и в России [1, 2].
Заболевание характеризуется блокадой правой
ножки пучка Гиса, элевацией сегмента ST≥2 мм
в отведениях V 1-V 2 c отрицательным зубцом Т
на стандартной ЭКГ, синкопальными состояниями вследствие развития эпизодов полиморфной
желудочковой тахикардии (ПЖТ) и высоким
риском внезапной сердечной смерти (ВСС) [3].
На сегодняшний день известны, по крайней мере,
17 генов, ответственных за развитие этого состояния, и этот список ещё не исчерпан [4]. Наиболее
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 66–71
Key words: Brugada syndrome, atrial fibrillation/flutter, sick sinus syndrome,
SCN5A, implantable cardioverter-defibrillator (ICD).
1
66
2
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
препараты классов Ia и Ic) была выполнена только
пробанду. Остальные члены семьи от проведения
нагрузочного теста отказались. Генетическое исследование включало забор венозной крови, выделение ДНК стандартным методом, поиск мутаций
в гене SCN5A. Поиск мутаций в кодирующих последовательностях и прилегающих регуляторных
областях гена SCN5A осуществлялся методом прямого секвенирования по Сенгеру с использованием
автоматического анализатора ABI300 (Life
Technology-USA) согласно протоколу фирмы-производителя. Частота выявленного генетического
варианта оценивалась в образцах ДНК здоровых
добровольцев (100 человек) той же этнической
принадлежности методом ПДРФ-анализа.
часто мутации у больных с СБ выявляются в гене
SCN5A, ответственном за 15–30% всех случаев
заболевания [5].
Ген SCN5A кодирует α-субъединицу белка потенциал-зависимого ионного канала NaV1.5. Мутации
в этом гене могут приводить к широкому спектру
клинических фенотипов, включающих, помимо
синдрома Бругада, синдром удлинённого интервала QT, тип 3 (LQT3), болезнь Лева-Ленегра, идиопатическую фибрилляцию желудочков, врождённый синдром слабости синусового узла (СССУ),
наследственную фибрилляцию предсердий, аритмогенную кардиомиопатию/ дисплазию правого
желудочка (АКПЖ), дилатационную кардиомиопатию [6, 7].
Единственным достоверным методом снижения
риска ВСС у больных с СБ является имплантация
кардиовертера-дефибриллятора (ИКД). Единичные публикации описывают примеры эффективности радиочастотной абляции при фибрилляции
желудочков при СБ. [9]. Однако стратификация
риска при СБ всё ещё остаётся предметом дискуссий [5]. В настоящей работе мы представляем
результаты клинико-генеалогического обследования и лечения большой иранской семьи с синдромом Бругада и другими нарушениями ритма.
Результаты
Клиническое исследование. Под нашим наблюдением находилась большая иранская семья (59 ее
членов) с 2006 по 2013 год (рис. 1), общий период
наблюдения составил 7 лет.
Впервые диагноз СБ был поставлен пробанду
(III.23) в 2006г и был опубликован как изолированное клиническое наблюдение [10]. Пробанд (III.23),
мужчина в возрасте 23 лет, впервые обратился
в клинику с жалобами на сердцебиение, одышку
и эпизоды потери сознания, случавшиеся преимущественно в утренние часы. При первом клиническом обследовании были выявлены трепетание
предсердий и СССУ. На УЗИ сердца структурных
изменений выявлено не было. Было также выполнено инвазивное эндокардиальное электрофизиологическое исследование (ЭФИ). Нарушений AВ
проводимости и желудочковых нарушений ритма
сердца выявлено не было, желудочковые нарушения сердечного ритма не индуцированы. Типичный
Бругада-паттерн на стандартной ЭКГ впервые был
зарегистрирован через 4 месяца после первого
обследования (рис. 2. А, Б).
Семейный анамнез был отягощен случаями внезапной смерти среди родственников (рис. 1). Вне-
Материал и методы
Исследование было проведено в соответствии
с положениями Хельсинской декларации и в соответствии с протоколом, утвержденным этическим
комитетом. Было получено письменное информированное согласие от каждого члена семьи на участие в исследовании. Обследование включало сбор
персонального и семейного анамнеза, полный клинический осмотр, 12-канальную ЭКГ, 24-ч Холтеровское мониторирование ЭКГ, УЗИ сердца. Диа­
гноз СБ и мерцательная аритмия были установлены
на основании общепринятых диагностических критериев [3, 8]. Фармакологическая проба с прокаинамидом или флекаинидом (антиаритмические
Таблица 1
Клиническая характеристика пациентов в семье № 10, носителей мутации р.A735V
Номер по родословной (рис. 1)
Возраст
Пол
Жалобы
Синдром Бругада
Наджелудочковые аритмии
II.8
62
Ж
Головокружения
-
+
II.10
65
Ж
Сердцебиения
-
-
III.1
44
М
Головокружения, синкопе
+
+
III.12
68
M
Головокружения, синкопе
+
+
III.23
(пробанд)
23
M
Головокружения, синкопе
+
+
IV.6
27
M
Сердцебиения
-
-
IV.8
28
Ж
Сердцебиения
-
-
IV.13
24
Ж
Сердцебиения
-
-
IV.16
34
M
Головокружения, синкопе
+
+
67
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
после первичного обследования у больного (III.1)
присоединился Бругада-паттерн на ЭКГ. У двоих
родственников (III.12 и IV.16) при первом обращении наблюдались СССУ, фибрилляция предсердий,
трепетание предсердий и Бругада-паттерн на ЭКГ.
Диагноз СБ был подтвержден у всех членов семьи
со спонтанным Бругада-паттерном на ЭКГ.
Ни у кого из обследованных членов семьи не было
выявлено признаков кардиомиопатии или других
структурных аномалий сердца. Продолжительность
QTc у всех членов семьи была в пределах нормы.
Нарушения сердечного ритма в семье наследовались по аутосомно-доминантному типу (рис.1).
Генетическое обследование. Была проведена
ДНК-диагностика с целью подтверждения синдрома Бругада.
У пробанда была выявлена мутация p.A735V
в гене SCN5A (рис. 3). Выявленный генетический
вариант не был обнаружен в контрольной группе
здоровых лиц той же этнической принадлежности.
При семейном обследовании эта мутация была
также диагностирована у 8 членов семьи. При тщательном клиническом обследовании носителей
мутации у четверых (II.8, III.1, III.12 и IV.16) были
выявлены нарушения ритма сердца. Еще четверо
носителей мутации (II.10, IV.6, IV.8 и IV.13) были
клинически асимптомными (табл. 1).
Лечение. Пробанду (23 года), после выявления
трепетания предсердий и СССУ, была выполнена
катетерная радиочастотная абляция (РЧА) (орошаемый катетер, 48 °C, 40w) и имплантирован двухкамерный ЭКС. Рецидив фибрилляции/ трепетания
предсердий развился через 4 месяца после вмешательства (рис. 2. Б). Во время обследования
по поводу рецидива фибрилляции/трепетания
предсердий, был также впервые зарегистрирован
спонтанный Бругада-паттерн на ЭКГ. Диагноз СБ
был подтвержден положительной фармакологической пробой с флекаинидом. Так как у пробанда
был верифицирован СБ, и в семейном анамнезе
имелись случаи ВСС, была произведена плановая
замена ЭКС на ИКД. В течение года после имплантации срабатываний не было. Через год после операции в месте имплантации ИКД развилось острое
воспаление, что потребовало удаления устройства.
Пациент отказался от антиаритмической терапии
по поводу фибрилляции предсердий, а также
от повторной имплантации ИКД. В течение последующих 6 лет синкопальных состояний и эпизодов
остановки сердца отмечено не было. Троим род­
ственникам мужского пола (III.1, III.12 и IV.16)
со спонтанным Бругада-паттерном и фибрилляцией/трепетанием предсердий были имплантированы ИКД без дополнительной антиаритмической
терапии. За 5 лет наблюдения срабатываний анти­
аритмических устройств не было. Единственной
Рис. 1. Родословная семьи № 10, пробанд указан стрелкой. Номер поколения
указан римскими цифрами, номер человека в поколении — арабскими.
1
Рис. 2. A) Фрагмент ЭКГ пробанда (III.23). Характерный Бругада паттерн (V 2
V ) указан стрелкой; Б) Фрагмент ЭКГ пробанда (III.23). Рецидив фибрилляции
предсердий через 4 месяца после РЧА с подъемом сегмента ST в отведениях
1
3
(V -V ) и отрицательный зубец Т.
Рис. 3. Фрагменты прямого секвенирования по Сенгеру ДНК пробанда (III.23).
Мутация p.A735V в гетерозиготном состоянии отмечена стрелкой.
Рис. 4. Молекулярная структура натриевого канала (альфа-субъединица).
Локализация мутации p.A735V отмечена стрелкой.
запно умерли 5 взрослых мужчин в возрасте до 45
лет (II.13, II.14, III.4, III.21 и IV.1), трое мальчиков
в возрасте от 2 до 4 лет (III.24, III.25 и III.26),
а также 3 случая внезапной смерти плода у облигатных носительниц мутации (рис. 1). Нарушения сердечного ритма были зарегистрированы у четырёх
членов семьи. У двоих родственников (II.8 и III.1)
был выявлен изолированный СССУ, а через год
68
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Таблица 2
Показания к имплантации ИКД у больных с синдромом Бругада
Имплантация кардиовертера-дефибриллятора показана:
Класс I: пациентам с синдромом Бругада,
1) Имеющим в анамнезе ВСC
2) C документированной спонтанной фибрилляцией желудочково/полиморфной желудочковой тахикардией.
Класс IIа: Пациентам с синдромом Бругада, имеющим два или более следующих трех факторов риска:
1) Синкопе в анамнезе
2) Семейный анамнез внезапной сердечной смерти
3) Фибрилляция желудочков (ФЖ), индуцируемая при электрофизиологическом исследовании
Класс IIb: Пациенты с синдромом Бругада, имеющие только один из трех перечисленных факторов риска ВСС.
Класс III: нет
симптомной носительнице мутации женского пола
(II.8), у которой был диагностирован СССУ в возрасте 62 лет, был имплантирован ЭКС. В течение 5
лет после имплантации ЭКС фибрилляция/трепетания предсердий, Бругада-паттерна, обмороков,
остановки сердца или других кардиальных событий
отмечено не было.
Лечение синдрома Бругада — хирургическое.
Лекарственная терапия СБ имеет ограниченную
эффективность, так до настоящее время нет
ни одного антиаритмического препарата, достоверно снижающего риск ВСС у этих больных [8].
Общепризнанной является эффективность ИКД
в снижении ВСС, однако отбор больных для
имплантации кардиовертера-дефибриллятора всё
ещё представляет серьезные трудности, так как нет
однозначного мнения о том, какие факторы вносят
наибольший вклад в оценку риска жизнеугрожающих желудочковых событий.
Наиболее очевидным фактором риска ВСС
является мужской пол. Синдром Бругада наследуется по аутосомно-доминантному типу, что предполагает равное поражение обоих полов. Хотя
к настоящему моменту не было выявлено ни одного
гена, сцепленного с полом и связанного с СБ, клинический фенотип проявляется у мужчин в 8–10
раз чаще, чем у женщин [1]. Природа такого выраженного неравновесия по полу до сих пор остается
Обсуждение
В большой иранской семье был выявлен синдром Бругада, обусловленный мутацией p.A735V
в гене SCN5A у пробанда и 8 членов семьи.
Замена локализована в домене DII натриевого
канала Na V1.5, во внеклеточной области между
субъединицами S1 и S2 (рис. 4). Электрофизиологическое исследование NaV1.5-р.A735V белка показало замедленное восстановление канала после
инактивации, что приводит к снижению натриевого тока INa в фазы 1 потенциала действия, аналогично другим миссенс-мутациям, описанным при
СБ [1].
Рис. 5. Алгоритм принятия решения об имплантации ИКД у больных с синдромом Бругада.
69
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
неясной. Независимыми предикторами риска являются нарушения проводимости и продолжительность интервала PR>200 мс, однако эти параметры
являются значимыми только для женщин [11].
В наблюдаемой семье соотношение полов носителей мутаций было 5:4 (М:Ж), а соотношение полов
у лиц, имеющих аритмии, составило 4:1 (М:Ж), что
соответствует ожидаемому. В нашем наблюдении
все мужчины-носители мутации, имели нарушения
ритма сердца, тогда как из четырех женщин признаки аритмии были выявлены только у одной.
Согласно имеющимся публикациям и собственным
наблюдениям, необходимость в интервенционном
лечении асимптомных женщин с синдромом Бругада не доказана. В наблюдаемой нами семье
имплантация кардиовертера-дефибриллятора женщинам не предлагалась.
Другим безусловным фактором риска ВСС
является документированная остановка сердца.
Частота срабатываний ИКД у перенесших ВСС,
составляет 3.7% в год [11]. Синкопальные состояния также являются фактором, существенно ухудшающим прогноз. Больные со спонтанным Бругада-паттерном на ЭКГ и обмороками имеют в 6
раз выше риск ВСС, чем бессинкопальные пациенты. При этом синкопе чаще наблюдаются
у пациентов с синдромом Бругада и документированной ФП (около 60%), чем у пациентов без признаков ФП (22%) [12].
Спонтанный Бругада-паттерн также является
неблагоприятным прогностическим фактором
по сравнению с появлением его на ЭКГ только
после проведения фармакологической пробы.
Вклад выявленных мутаций в гене SCN5A или других генах, ответственных за СБ, в оценку риска
ВСС в настоящее время дискутируется [12].
Принятие решения о хирургическом лечении
пациентов, имеющих только один фактор риска,
представляет сложность, так как асимптомные
больные с СБ, без отягощенного семейного анамнеза, необязательно имеют низкий риск ВСС.
Существуют два подхода к оценке показаний
к имплантации ИКД у больных с синдромом Бругада [12, 13]. Основное различие касается прогностического значения эндокардиального ЭФИ
(рис. 5, табл. 2).
Согласно одному подходу [12], отсутствие индуцируемой желудочковой тахикардии (ЖТ) при
эндокардиальном ЭФИ, не дает оснований для
хирургического лечения, и все больные в наблюдаемой семье нуждаются только в динамическом
наблюдении.
Согласно более радикальному алгоритму [13],
все члены семьи с СБ имеют не менее 2 независимых факторов риска ВСС, что является показанием к имплантации кардиовертера-дефибрилля-
тора (Класс IIa). В отношении наблюдаемой
семьи, мы приняли решение о хирургическом
лечении с учетом неоднократных ВСС в семье,
спонтанного характера Бругада-паттерна и сопутствующей ФП. Несмотря на отсутствие срабатываний устройств и документированных желудочковых событий в течение 6 лет, мы по-прежнему
считаем такую тактику оправданной, так как часто
первый эпизод ЖТ/ФЖ у больных с СБ заканчивается летально.
При СБ описаны высокая частота предсердных
аритмий, которые встречаются у 36% больных
и имеют зависимый от возраста рактер. Вклад ФП
в оценку риска ВСС и необходимость интервенционного лечения при синдроме Бругада однозначно
не определен, и для уточнения этого вопроса требуются дополнительные исследования. Существуют
данные, что при сочетании СБ и ФП частота мотивированных разрядов составляет около 4% в год,
тогда как уровень немотивированных шоков может
доходить до 20% и более [13].
Имеются лишь единичные публикации, посвященные эффективности РЧА при СБ с сопутствующей ФП. В исследовании A. Sairaku [14] была показана долговременная эффективность РЧА у 5 из 6
больных. Мы также полагаем, что проведение РЧА
у больных с СБ может снижать частоту немотивированных разрядов ИКД. Однако у нас был единственный опыт аблации в представленной семье
с кратковременным эффектом (не более 4 месяцев), что не позволяет сделать каких-либо выводов.
Синдром Бругада — это наследственное заболевание, однако его течение также подвержено модифицирущим воздействиям внешней среды. Поэтому чрезвычайно важной задачей является своевременное информирование больных о средовых
факторах риска желудочковых событий (повышение температуры тела, парасимпатические влияния, блокада натриевых и кальциевых каналов
в результате приема ряда лекарственных препаратов [15]).
Заключение
Пациенты с СБ и фибрилляцией/трепетанием
предсердий и семейным анамнезом ВСС нуждаются
в имплантации кардиовертера-дефибриллятора
с целью первичной профилактики внезапной
смерти. Настоящее наблюдение большой семьи
с выявленной мутацией p.A735V показало, что
фибрилляция предсердий и синдром слабости синусового узла могут быть первым проявлением синдрома Бругада или сопутствовать его классическим
электрокардиографическим проявлениям. По-видимому, одна и та же мутация в гене SCN5A может проявляться различными вариантами аритмий в зависимости от пола. Результаты генетических исследо-
70
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
ваний являются важным инструментом принятия
решений о выборе тактики наблюдения за пациентами с синдромом Бругада. Хотя значение выявленных мутаций в стратификации риска ВСС ещё
нуждается в уточнении, их роль в выявлении групп
риска по развитию клинически значимых нарушений ритма сердца несомненно. Фибрилляция пред-
сердий является частым симптомом при синдроме
Бругада, способным существенно модифицировать
течение и эффективность лечения заболевания. Требуются дополнительные исследования больших
групп больных, направленные на определение прогностического значения ФП при СБ и эффективности радиочастотной аблации.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Vatta M, Dumaine R, Varghese G, et al. Genetic and biophysical basis of sudden
unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS), a disease allelic to Brugada syndrome.
Hum Mol Genet 2002; 11: 337–45.
Duplyakov DV, Glukhova VL, Maksimova SV, et al.Частота of identification of signs of a
syndrome of Brugad during electrocardiogram registration. Cardiology 2007; 47 (11):
55–9. Russian (Дупляков Д. В., Глухова В. Л., Максимова С. В., др.Частота выявления
признаков синдрома Бругада в ходе регистрации ЭКГ. Кардиология 2007; 47 (11):
55–9).
de Luna AB, Brugada J, Baranchuk A, et.al. Current electrocardiographic criteria for
diagnosis of Brugada pattern: a consensus report. Journal of Electrocardiology 45 (2012)
433–42.
Nielsen MW, Holst AG, Olesen S-P, et.al. The genetic component of Brugada syndrome.
REVIEWARTICLE published: 15 July 2013.
Brugada P, Borggrefe M, Brugada J, et al. Brugada syndrome: Report of the Second
Consensus Conference: Endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart
Rhythm Association. Circulation. 2005; 111: 659–70.
McNair WP, Ku L, Taylor MR, et al. SCN5A mutation associated with dilated cardiomyopathy,
conduction disorder, and arrhythmia / Circulation. 2004; 110: 2163.
Olson T, Michels V, Ballew J, et al. Sodium channel mutations and susceptibility to heart
failure and atrial fibrillation; JAMA.2005; 293: 447–55.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
71
Francis J, Antzelevitch C. Atrial Fibrillation and Brugada Syndrome. Journal of the
American College of Cardiology 2008; 51: 12.
Nademanee K, et al. Prevention of Ventricular Fibrillation Episodes in Brugada syndrome
by Catheter Ablation Over the Anterior Right Ventricular Outflow Tract Epicardium.
Circulation. 2011; 123: 1270–9.
Fazelifar AF, Haghjoo M, Arya A, et al; Spontaneous Alternance in Brugada ECG
Morphology. J Interv Card Electrophysiol 2006; 15: 131–4.
Benito B, Brugada J, Brugada R, et.al. Brugada Syndrome. Rev Esp Cardiol. 2009; 62
(11): 1297–315.
Okumura K, Aizawa Y, Aonuma K, et al. Guidelines for Non-Pharmaco-therapy of Cardiac
Arrhythmias. JCS2011, /http://www.j-circ.or.jp/guidelineJCS2011.
Takagi M. Risk Stratification in Brugada Syndrome: Role of Programmed Electrical
Stimulation. J Clinic Experiment Cardiol 2013; S10: 004.
Sairaku A, Yoshida Y, Nakanob Y, et.al. Ablation of atrial fibrillation in Brugada syndrome
patients with an implantable cardioverter defibrillator to prevent inappropriate shocks
resulting from rapid atrial fibrillation. International Journal of Cardiology 2013; 168:
5273–6.
http://brugadadrugs.org
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩАЯ МАНИФЕСТАЦИЯ СИНДРОМА УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА QT
1
1
1
2
1
Поляк М. Е. , Подоляк Д. Г. , Глазова О. В. , Артюхина Е. А. , Нечаенко М. А. , Заклязьминская Е. В.
1
Ключевые слова: LQTS, KCNQ1, внезапная сердечная смерть, идиопатическая желудочковая тахикардия.
Цель. Проведение ДНК-диагностики пациентке с синкопальными состояниями, без клинически значимых нарушений ритма сердца и с отягощенным
по внезапной смерти семейным анамнезом.
Материал и методы. Клиническое наблюдение. Больная К., 22 года, обратилась в РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского с направляющим диагнозом “наследственная форма эпилепсии” и с жалобами на предобморочные состояния и головокружение. В ходе обследования данных в пользу наследственной эпилепсии,
а также клинически значимых нарушений ритма серд­ца, выявлено не было.
Учитывая отягощенный по ВСС семейный анамнез, был предположен диагноз
“идиопатическая желудочковая тахикардия” и имплантирован двухкамерный
частотно-адаптивный кардиовертер-дефибриллятор Maximo II DR D284DRG.
В ходе проведенной ДНК-диагностики была выявлена мутация p.R583H в гене
KCNQ1, описанная ранее как приводящая к синдрому удлиненного интервала
QT, тип 1. В течение 12 месяцев после имплантации у пациентки было зафиксировано 2 мотивированных срабатывания ИКД. Больная была консультирована
кардиологом с целью подбора терапии препаратами бета-блокаторов.
Обсуждение. Несмотря на отсутствие клинически значимых нарушений
ритма сердца, пациентке с подозрением на семейную форму идиопатической
желудочковой тахикардии был имплантирован кардиовертер-дефибриллятор.
Молекулярно-генетическими методами был верифицирован диагноз “синдром удлиненного интервала QT, тип 1”; начат каскадный скрининг семьи
с целью подбора тактики терапии для бессимптомных носителей мутации.
Заключение. На примере настоящего клинического наблюдения показана важность ДНК-диагностики в уточнении диагноза, выборе тактики лечения и корректного медико-генетического консультирования в отношении наследственного заболевания.
1
Российский научный центр хирургии имени академика Б. В. Петровского
2
РАМН, Москва; Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН, Москва, Россия.
Поляк М. Е.* — врач-генетик лаборатории медицинской генетики, Подоляк Д. Г. — к. м.н., отделение хирургического лечения сложных нарушений
ритма сердца и электрокардиостимуляции, Глазова О. В. — младший научный сотрудник лаборатории медицинской генетики, Артюхина Е. А. — к. м.н.,
кафедра сердечно-сосудистой хирургии № 2, Нечаенко М. А. — д. м.н., главный научный сотрудник отделения хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции, Заклязьминская Е. В. —
д. м.н.,, профессор, руководитель лаборатории медицинской генетики.
ВСС — внезапная сердечная смерть, КТ — компьютерная томография, ФЖ —
фибрилляция желудочков, ХМ — холтеровское мониторирование, ЭОС —
электрическая ось сердца, LQTS — синдром удлиненного интервала QT,
LQT1 — синдром удлиненного интервала QT, тип 1, LQT3 — синдром удлиненного интервала QT, тип 3.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author):
margaritapolyak@gmail.com
Рукопись получена 25.04.2014
Рецензия получена 28.04.2014
Принята к публикации 05.05.2014
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 72–74
LIFE-THREATENING MANIFEST OF LONG-QT-SYNDROME
Polyak M. E., Podolyak D. G., Glazova O. V., Artyukhina E. A., Nechaenko M. A., Zaklyazminskaya E. V.
Aim. To complete DNA-diagnostics for the patients with syncopes and not showing
clinically significant rhythm disorders, but with family anamnesis of sudden death.
Material and methods. Clinical case. The patient 22 y. o. consulted at RSCS n. a.Petrovsky
with the primary diagnosis of “inherited epilepsy” and complaints on presyncopes and
dizziness. During examination there was no data found to prove the inherited epilepsy and
clinically significant rhythm disorders. Taking into account the family anamnesis of sudden
death a dignosis of “idiopathic ventricular tachycardia” was suggested and the patient
underwent two-chamber rate-adaptive cardioverter-defibrillator Maximo II DR D284DRG
implantation. DNA-testing revealed a mutation of p.R583H in the gene KCNQ1, that had
been previously described as probable to cause type 1 long-QT-syndrome. During the next
12 month after implantation there were 2 proven strobes recorded. The patient was
consulted by cardiologist to prescribe beta-blocker therapy.
Results. Although there were no clinically significant heart rhythm disorders found,
the patient with suspected family type of idiopathic ventricular tachicardia underwent
cardioverter-defibrillator setting up procedure. Molecular-genetic methods helped to
prove the diagnosis of “long-QT-syndrome type 1” and the cascade family screening
was started to choose a treatment strategy for asymptopathic mutation bearers.
Conclusion. By the example of the clinical case described we showed a significance
of DNA-diagnostics in the diagnosis clarification, treatment strategy choice and
sufficient medical-genetic consulting for the disease mentioned.
Одна из частых некоронарогенных причин внезапной сердечной смерти у лиц со структурно нормальным
сердцем — острые желудочковые нарушения сердечного
ритма. При отсутствии других находок диагнозом исключения является идиопатическая желудочковая тахикардия, которая может быть первым и единственным проявлением целого ряда наследственных заболеваний
из группы сердечных каналопатий. Зачастую единственным методом верификации диагноза являются результаты ДНК-диагностики. В настоящей работе мы пред-
ставляем семейный случай синдрома удлиненного
интервала QT без существенного удлинения интервала
QTc на ЭКГ и высоким риском внезапной сердечной
смерти (ВСС) в молодом возрасте.
Клиническое наблюдение
Больная К., 22 года, обратилась за медико-генетическим консультированием и уточнением диагноза в лабораторию медицинской генетики РНЦХ им. акад.
Б. В. Петровского с направляющим диагнозом “наслед­
ственная форма эпилепсии”. Причиной обращения
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 72–74
Key words: LQTS, KCNQ1, sudden cardiac death, idiopathic ventricular
tachycardia.
1
2
FSBI Petrovsky Russian Scientific Centre for Surgery, Moscow; The Scientific
Centre for Cardiovascular Surgery n. a. Bakulev, Moscow, Russia.
72
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
стала внезапная смерть родной сестры в возрасте 19 лет,
которая считала себя здоровой, не имела обмороков,
хронических заболеваний, не состояла на учете у специалистов — неврологов, кардиологов, наркологов. Внезапная смерть наступила на улице, со слов свидетелей
“побежала за автобусом”. По результатам патологоанатомического исследования, убедительного объяснения
причин внезапной смерти получено не было, одним
из предположений был эпилептический статус, родственникам рекомендовали исключить идиопатические
формы эпилепсии.
Жалобы больной при обращении были на периодически возникающие головокружения, предобморочные
состояния, три перенесенных обморока, чувство тревоги.
Данные явления пациентка связывала с психоэмоциональным стрессом в результате смерти сестры. В семейном анамнезе были также отмечены другие случаи ВСС
в молодом возрасте: мать больной и брат матери умерли
внезапно в возрасте 25 и 20 лет, соответственно (рис. 1).
В пользу наследственной формы эпилепсии не было представлено убедительных данных, поэтому пациентка была
госпитализирована в отделение хирургического лечения
нарушений сердечного ритма РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского для обследования и исключения кардиогенных причин синкопальных состояний. Клиническое и инструментальное обследование включало общий осмотр, ЭКГ,
24-часовое ХМ ЭКГ, УЗИ сердца, эндокардиальное ЭФИ,
рентген грудной клетки, консультацию невролога, ЭЭГ,
КТ головного мозга. ДНК-диагностика включала в себя
секвенирование на платформе IonTorrent кодирующих
последовательностей и прилегающих интронных областей генов SCN5A, KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2,
KCNE3, SCN1B, SCN3B, SCN4B, SNT1A, KCHJ2.
На ЭКГ был зарегистрирован синусовый ритм
с частотой сердечных сокращений 57–60 уд/мин, отклонение ЭОС влево, блокада передней ветви левой ножки
пучка Гиса, продолжительность QTc = 460 мс (рис. 2).
Клинически значимых нарушений ритма на разовой
и суточной ЭКГ по Холтеру выявлено не было. При проведении эндокардиального ЭФИ тремя последовательными экстра-стимулами не удалось индуцировать ЖТ,
были выявлены единичные желудочковые эхо-ответы
в области верхушки и выводного отдела правого желудочка. В ходе остальных нарушений других органов
и систем выявлено не было.
Учитывая отягощенный по ВСС семейный анамнез,
был предположен диагноз “идиопатическая желудочковая тахикардия”. Несмотря на отсут­ствие индуцированной желудочковой тахикардии при проведении ЭФИ,
было принято решение об имплантации имплантируемого кардиовертер-дефибриллятора (ИКД). Пациентке
был имплантирован двухкамерный частотно-адаптивный кардиовертер-дефибриллятор Maximo II DR
D284DRG (фирма Medtronic).
В течение 12 месяцев после интервенционного лечения у больной были зафиксированы два мотивирован-
73
Рис. 1. Родословная больной К. (пробанда, или первого обратившегося).
Пробанд отмечена красной стрелкой. В семье на момент консультации — 3
случая внезапной смерти в возрасте 20–25 лет.
Рис. 2. Пациентка К., 22 года, ЭКГ в покое: синусовый ритм, частота сердечных сокращений 57 в минуту, интервал PQ — 0,10 сек, комплекс QRS — 0,09
сек, продолжительность QT — 0,42 сек; отклонение электрической оси сердца
влево; блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса.
Рис. 3. Пароксизм фибрилляции желудочков у пациентки К., купированный
ИКД.
ных шока по поводу спонтанной фибрилляции желудочков с частотой желудочковых сокращений 429/мин
и 230/мин (рис. 3). Оба эпизода спонтанной фибрилляции желудочков были купированы однократной дефибрилляцией с последующим восстановлением синусового ритма. При проведении ДНК-диагностики KCNQ1
была выявлена мутация p.R583H в гене KCNQ1 (рис. 4).
Эта мутация была ранее описана как причина синдрома
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
Рис. 4. Фрагменты хромотограмм — результатов секвенирования по Сенгеру
кодирующей последовательности 16 экзона гена KCNQ1 пациентки NRF6
(фрагмент I) и ее сына (фрагмент II). На хромограмме I стрелкой отмечена
мутация p.R583H в гетерозиготном состоянии; на хромограмме II показана
гомозиготность по нормальной последовательности в данной точке.
удлиненного интервала QT, тип 1 [1]. При этом молекулярно-генетическом варианте заболевания показана
максимальная эффективность бета-блокаторов в снижении риска ВСС. Пациентке был назначен кордарон
в дозировке 100 мг/2 раза в сутки. После трех месяцев
приема, в связи с развитием аллергической реакции
в виде кожной сыпи, кордарон был заменен на эгилок
в дозировке 12,5 мг/2 раза в сутки. На фоне приема бетаблокаторов срабатываний ИКД у пациентки не было.
Обсуждение
Согласно диагностическим критериям, диагноз синдрома удлиненного интервала QT считается высоковероятным при длительности QTc на ЭКГ свыше 470 мс, для
женщин — свыше 480 мс [3]. По результатам клинического и инструментального обследования пациентки
диагностически значимого удлинения интервала QTс
или других нарушений ритма выявлено не было, поэтому
диагнозом исключения оставалась идиопатическая
желудочковая тахикардия. Этот диагноз является феноменологическим, не отражающим этиологии заболевания, за которым могут скрываться разные первичные
и вторичные нарушения ритма сердца, в том числе синдром Бругада, синдром удлиненного и короткого интервала QT, требующие разных подходов к оценке риска
ВСС и лечению. Так, для синдрома Бругада и LQT3 бетаблокаторы малоэффективны, а для LQT1 препараты
являются основной линией терапии. У наблюдаемой
пациентки была выявлена мутация p.R583H в гене
KCNQ1, что является верификацией диагноза синдрома
удлиненного интервала QT, 1-го типа.
Мутация p.R583H ранее была выявлена у пациентов
с нарушениями ритма сердца, но детальных сведений
о фенотипе, обусловленного этой мутацией, приведено
недостаточно [5]. В семье пациентки К. в двух поколениях
наблюдались стабильные клинические проявления заболевания: случаи ВСС в возрасте 20–25 лет во время первого или второго синкопального эпизода при отсутствии
диагностически значимых нарушений ритма на ЭКГ.
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (HRS/EHRA/APHRS CONSENSUS STATEMENT,
2013), бета-блокаторы могут быть эффективны в снижении риска ВСС у больных с нормальной продолжительностью интервала QTc и только с молекулярно-генетическим диагнозом LQTS (класс рекомендаций IIa) [4].
Однако практическое выполнение этой рекомендации
часто ставится под сомнение из-за побочных эффектов
препаратов. Согласно рекомендации Европейского общества кардиологов по генетическому тестированию (HRS/
EHRA EXPERT CONSENSUS STATEMENT, 2011),
в семьях с выявленной мутацией рекомендуется проведение каскадного скрининга для установления генетического статуса бессимптомных членов семьи [2].
Начат каскадный скрининг членов семьи больной К.
К настоящему моменту ДНК-диагностика проведена для
клинически здорового двухлетнего сына пациентки.
Мутации выявлено не было, синдром удлиненного
интервала QT у него исключен. Другие родственники
также обратились за молекулярно-генетическим обследованием. Учитывая единообразие клинических проявлений мутации, всем родственникам — носителям мутации, будет также рекомендована терапия бета-блокаторами и будет решаться вопрос о целесообразности
интервенционного лечения.
Заключение
Приведенное клиническое наблюдение и результаты
лечения демонстрируют важность использования молекулярно-генетических методов в уточнении диагноза
и выборе тактики лечения. Выявление скрытой формы
синдрома удлиненного интервала QT методами ДНКдиагностики позволяет сформировать среди родственников группу особого риска ВСС и провести эффективную
профилактику ВСС. Кроме того, не менее важным является молекулярно-генетическое исключение диагноза
и верификация здоровья в отношении семейного заболевания, особенно у детей носителей мутаций.
Литература
1.
2.
3.
Kanters JK, Fanoe S, Larsen LA. T wave morphology analysis distinguishes between
KvLQT1 and HERG mutations in long QT syndrome. Heart Rhythm, 2004; 3: 285–92.
Ackerman MJ, Priori SG, Willems S. HRS/EHRA Expert Consensus Statement on the State of
Genetic Testing for the Channelopathies and Cardiomyopathies. Europace, (2011); 13: 1077–109.
Schwartz PJ, Crotti L. QTc Behavior During Exercise and Genetic Testing for the Long-QT
Syndrome. Circulation, 2011; 124: 2181–84.
4.
5.
74
Priori SG, Wilde AA, Horie M. Executive summary: HRS/EHRA/APHRS expert consensus
statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia
syndromes. Europace, (2013); 15: 1389–406.
Detta N. Molecular Basis of Cardiac Arrhythmias: Genetics of Natural Variants and
Electrophysiological Investigation of Mutant Proteins. University of Napoli Gederico II,
2010.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
КАРДИООНКОЛОГИЯ В ПРОГРАММАХ ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
Баллюзек М. Ф., Ионова А. К.
В процессе изучения ближайших и отдаленных последствий химио- и лучевой
терапии системного воздействия опухоли на организм человека, частую
коморбидность, становится необходимым контроль за состоянием сердечнососудистой системы на всех этапах медицинского наблюдения практически
за каждым больным, проходящим лечение по поводу онкологического заболевания. Представлена классификация не только кардиотоксических, но и других кардиологических событий, возникающих в связи с развитием и терапией
ракового заболевания. Обосновывается необходимость развития нового
междисциплинарного направления — кардиоонкологии в программах лечения
и реабилитации онкологических больных.
Баллюзек М. Ф.* — д. м.н., профессор, заместитель главного врача по медицинской части, заведующая кардиологическим отделением, профессор кафедры факультетской терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского
Государственного Университета, Ионова А. К. — врач-кардиолог кардиологического отделения.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author):
marina.ballyzek@mail.ru
ПХТ — полихимиотерапия, ЛТ — лучевая терапия, ВПХТ — высокодозная полихимиотерапия, ССС — сердечно-сосудистая система, АГ — артериальная
гипертония, СН — сердечная недостаточность, ЭКГ — электрокардиография,
ЭхоКГ — эхокардиография, ПНС — паранеопластические синдромы, ТЭЛА —
тромбоэмболия легочных артерий.
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 75–80
Ключевые слова: кардиоонкология, кардиотоксичность, раковая болезнь,
кардиологическая реабилитация онкологических больных.
Рукопись получена 16.09.2013
Рецензия получена 16.10.2013
Принята к публикации 23.10.2013
ФГБУЗ Санкт-Петербургская клиническая больница РАН, Санкт-Петербург,
Россия.
CARDIO-ONCOLOGY IN TREATMENT AND REHABILITATION PROGRAMS OF ONCOLOGICAL PATIENTS
Balluzek M. F., Ionova A. K.
While studying the nearest and distant consequences of chemo- and radiation
therapy, systemic effects of cancer on human, frequent comorbidity, a control of the
state of cardiovascular system in all of the stages of medical cancer treatment
become necessary. A classification of cardiological and cardiotoxic events, which
are common in treatment of cancer, is provided. The need of development of the
new interdisciplinary direction — cardio-oncology — in algorithm of treatment and
rehabilitation process is revealed.
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 75–80
Среди причин смерти населения планеты второе
место после сердечно-сосудистых заболеваний занимают злокачественные новообразования. Однако
в то время как с 1950г в США и странах Западной
Европы смертность от кардиологических заболеваний снизилась на 45% и продолжает снижаться,
онкологическая летальность растет [1]. По прогнозам
Всемирной организации здравоохранения, уровень
онкологической заболеваемости к 2030г может повыситься на 50% и тогда среди причин смерти злокачественные новообразования займут уже первое место
[2]. Если говорить о нашей стране, то, по данным
Росстата 2010г, с различными онкологическими заболеваниями в России зарегистрировано около 2,5 миллиона человек. В 2011г в РФ летальность от онкологических заболеваний составила 33,3%, что, к сожалению, заметно выше, чем в странах Европы
и Северной Америки [2, 3].
Однако нельзя отрицать, что и в отечественной
онкотерапии налицо весьма значительные успехи.
Благодаря внедрению высокотехнологичных методов, сегодня стало возможным радикальное лечение
многих пациентов, еще недавно считавшихся безнадежными. Правда, это часто достигается ценой инва-
лидизации больного после обширных органо-уносящих операций в комплексе с полихимио- и лучевой
терапией (ПХТ и ЛТ). На практике успехи в повышении выживаемости онкологических больных могут
означать, что в ближайшие годы существенно увеличится количество инвалидизированных людей в стадии достигнутой ремиссии или испытывающих грозные последствия высокодозной полихимиотерапии
(ВПХТ, и/или ЛТ в промежутках между курсами противоракового лечения. Решение проблем таких пациентов должна была бы взять на себя служба онкологической реабилитации, выделенная с 1971г в США
и многих странах Европы в отдельное междисциплинарное медицинское направление в составе системы
онкологической службы государственного здравоохранения [4]. К сожалению, в РФ подобной службы
нет.
Согласно современным данным, реабилитационные мероприятия должны начинаться на диагностическом этапе, продолжаться в условиях стационара
и после выписки на протяжении не менее 1–5 лет —
периода, течением которого определяются многие
показатели жизни больных в плане лечения по радикальной программе [5].
Key words: cardioncology, cardiotoxicity, cancer disease, cardiological
rehabilitation of cancer patients.
FSBH Saint-Petersburg city clinical hospital of Russian Scientific Academy, SaintPetersburg, Russia.
75
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
Сегодня, изучая ближайшие и отдаленные последствия ВПХТ и ЛТ, другие системные влияния рака
на организм человека, частую коморбидность, становится очевидным необходимость контроля за состоянием сердечно-сосудистой системы (ССС) на всех
этапах медицинского наблюдения практически
за каждым больным, проходящим лечение по поводу
онкологического заболевания. Между тем, внимание
онкологов, в основном, привлечено к проблеме кардиотоксичности ПХТ и ЛТ и другие возможные причины сердечно-сосудистых событий подчас игнорируются, а кардиологи зачастую воспринимают “раковых” больных только как пациентов онкологов,
и даже проблема кардиотоксичности им знакома
понаслышке. Вот почему в 2009г было организовано
Международное
общество
кардиоонкологов
(International Cardiooncology Society — ICOS) и его
Европейско-Азиатское подразделение, а также состоялся первый Конгресс кардиоонкологов в Милане.
Для лучшего понимания процессов, способных
существенно влиять на течение онкологического
заболевания, обуславливая, в том числе, и кардиальные события, следует вспомнить предложенную еще
в начале ХХ века “классиком онкологии” Н. Н. Петровым концепцию особой формы патологии, получившей название “раковая болезнь” [6, 7]. Под этим
условным термином понимают многочисленные
и разнообразные общие расстройства обмена веществ
и реактивности организма, которые закономерно
развиваются практически у всех пациентов со злокачественными опухолями на определенных этапах
прогрессирования заболевания вне зависимости
от локализации и характера первичного поражения.
Говоря о понятии “раковой болезни”, как о комплексе соматических нарушений, мы, на основании
более чем десятилетнего опыта работы с онкологическими больными в отделениях терапии и кардиологии СПб больницы РАН, условно классифицируем
эти патологические состояния в зависимости от причин, их вызвавших [8]:
I. Обусловленные наличием самой опухоли и/или
её метастазами;
II. Обусловленные лечебными воздействиями
на опухоль;
III. Непосредственно не связанные с локализацией опухоли системные нарушения;
IV. Возникшие у излечившихся от онкологического заболевания, но ошибочно расцененных как
его рецидив.
Внутри каждой из четырех, описанных выше,
групп могут быть выделены причины, способные
влиять на возникновение или прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний и кардиальных осложнений онкологического заболевания. Так, среди
состояний первой группы — сдавление органов, прорастание в них или перекрытие их просвета (осо-
бенно в средостении или грудной клетке при раке
легких, молочной железы, пищевода, лимфоме и др.)
могут привести к развитию вторичных перикардитов
и нарушениям функции сердца. Неопластические
перикардиты в этих случаях могут быть обусловлены
как метастазами, так и непосредственным прорастанием опухоли в перикард [9, 10].
Патологические состояния, обусловленные лечебными воздействиями по поводу опухолевого процесса, также разнообразны и требует не только проведения, так называемой, сопроводительной терапии,
направленной на борьбу с наиболее частыми и опасными осложнениями ПХТ (нейтропения, анемия,
тошнота и рвота) [11], но и на профилактику и лечение более редких, но не менее опасных, как немедленных, так и отсроченных осложнений. К таким
осложнениям как раз и относятся многие сердечнососудистые события, связанные с кардиотоксичностью [12, 13].
Почему проблема кардиотоксичности в современной медицине становится все более и более значимой? Причин довольно много.
Увеличивается количество онкопациентов, получающих ПХТ, в т. ч. препаратами антрациклинового
ряда, которым присуща высокая кардиотоксичность;
Появляются новые препараты с возможным кардиотоксичным эффектом, в том числе, описанным
и у таргетных средств [14, 15];
ПХТ становится все более агрессивной;
Многие онкологические заболевания, распространенность которых в последнее время особенно
возросла, — например, рак легких и молочной железы,
лечатся, в том числе, и с применением лучевой терапии на область грудной клетки [16];
Увеличивается многолетняя выживаемость пациентов, получавших ПХТ в детстве [17, 18];
Увеличивается число пациентов, вылеченных
от рака. Так, 25 млн. пациентов в США и Европе
живут после ПХТ, при этом одним из основных видов
их страданий становятся как раз кардиологические
проблемы [18].
В настоящее время доказано, что кардиологическая токсичность является одним из самых грозных
побочных эффектов противоопухолевой терапии
[19]. Наиболее изучена в онкологии проблема кардио­
токсичности, связанная с препаратами антрациклинового ряда (доксорубицин, эпирубицин, рубомицин) и целым рядом других цитостатиков. При этом
каждый цитостатик имеет свой собственный профиль
токсичности [19]. В основе повреждающего действия
на миокард антрациклинов лежит прямое повреждение миоцита [16]. Доксорубицин способен связываться с сократительными белками миоцитов, что,
в дополнение к лизису миофибрилл, может значительно снижать сократимость миокарда [20]. Наряду
с этим антрациклины повреждают митохондрии, что
76
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
приводит к нарушению энергетических обменов
в миоците [21]. Нарушение внутриклеточной концентрации кальция, связывание антрациклинов с мембранными липидами, гибель эндотелиальных клеток,
апоптоз кардиомиоцитов — это компоненты сложного прямого токсического действия. Нарушения
клеточных структур и функций приводят к снижению сократимости и растяжимости миокарда, что
усугубляется при увеличении длительности действия
препаратов. Факторами риска развития антрациклиновой кардиотоксичности являются: возраст старше
65 лет, наличие в анамнезе заболеваний сердца, артериальной гипертонии (АГ), предшествующее облучение области средостения или левой половины грудной клетки (молочная железа, легкое и т. д.), прием
антрациклинов в адъювантных режимах [22].
Большие надежды в плане отсутствия тяжелых
побочных реакций при проведении ПХТ возлагали
на таргетные препараты. Эти препараты действуют
посредством ингибирования специфических молекул-мишеней. В контексте противоопухолевой терапии наиболее привлекательными мишенями являются протеинкиназы, поскольку они играют ключевую роль в передаче клеточного сигнала.
В клинической практике существует два главных
класса этих препаратов: моноклональные антитела
(трастузумаб, бевацизумаб) и малые молекулы —
ингибиторы тирозинкиназ (лапатиниб, иматиниб,
сорафениб, сунитиниб). Однако и таргетная противоопухолевая терапия показывает значимую кардиотоксичность, особенно часто — венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии (бевацизумаб),
АГ и сердечную недостаточность (СН) — прежде
всего, у пациентов, страдающих гипертонической
болезнью и ишемической болезнью сердца [14, 15].
В зависимости от сроков развития и механизма
повреждающего действия, кардиотоксичность может
быть острая и хроническая (кумулятивная). Острая
кардиотоксичность развивается в момент введения
противоопухолевого препарата или в течение
нескольких часов после и характеризуется появлением неспецифических изменений на ЭКГ (изменения интервала S–T, уплощение зубца Т, удлинение
интервала Q–T, снижения вольтажа зубцов), развитием аритмий, острого перикардита, снижением
сократимости миокарда. Обычно эти изменения,
определяемые примерно у 30% больных, получающих
антрациклины, являются обратимыми и исчезают
в течение месяца [19], однако реалии таковы, что
мало кто из специалистов — как онкологов, так и кардиологов, прослеживают отдаленные результаты проведенной ПХТ, с учетом наличия таких преходящих
осложнений. Острая кардиотоксичность, вследствие
непосредственного введения антрациклинового
антибиотика, является редким, но потенциально
угрожающим жизни осложнением в связи с возмож-
ным развитием острой сердечной недостаточности
[23].
Хроническая кумулятивная кардиотоксичность
развивается в период от 1 месяца до 30 лет и подразделяется на раннюю, диагностируемую в течение
первого года, и позднюю — в период от 1 года до 30
лет (пик 7–10 лет). Основным проявлением кумулятивной токсичности является нарушение сократительной способности миокарда, развитие дегенеративной кардиомиопатии с левожелудочковой недостаточностью, вплоть до дилятационной застойной
кардиомиопатии [19].
Кардиомиопатии — это наиболее известный
побочный эффект доксорубицина, они могут возникать через годы после прекращения лечения, и их
развитие зависит от кумулятивной дозы антрациклина. Другой формой доксорубициновой кардиотоксичности являются различные нарушения ритма
и проводимости (вплоть до полной AV блокады),
которые могут проявиться в любое время и после
любой дозы препарата [24].
К отдаленным кардиологическим осложнениям
ПХТ относят внезапную смерть, развитие АГ, острых
коронарных синдромов, дислипидемий, острых
цереброваскулярных событий и, особенно, тромбоэмболий с формированием легочной гипертензии.
Тромбоэмболии, ввиду их чрезвычайно разнообразного клинического проявления, являются наиболее
часто “просматриваемым” фатальным осложнением
ПХТ.
Обобщенные данные встретившихся кардиальных
осложнений, которые были получены в ходе клинических испытаний различных химиопрепаратов и ЛТ
[25, 26], представлены в таблице 1.
Следует подчеркнуть, что приведенные данные
получены на выборках пациентов, при включении
в исследования имевших критерии исключения
по значимым заболеваниям сердечно-сосудистой
системы и, соответственно, не представляющих
реально всю популяцию онкобольных.
Прогнозируется, что быстро увеличивающееся
число лиц, излечившихся от злокачественных ново­
образований, в последующем имеют высокую вероятность заболеть и умереть уже не от рака, а от развития
антрациклинобусловленных сердечных заболеваний,
вызванных проведенной ВПХТ. Так, показано, что
более чем у 65% детей, получивших лечение по поводу
лейкоза, в будущем разовьются кардиальные изменения [27]. В связи с этим многие исследователи указывают на необходимость длительного кардиологического мониторинга после лечения антрациклиновыми антибиотиками [16].
Сегодня становится очевидным, что при проведении ПХТ и ЛТ необходим мониторинг сердечной
функции, так как своевременное назначение терапии позволяет во многих случаях снизить выражен-
77
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
Таблица 1
Кардиоваскулярная токсичность противоопухолевых препаратов
Группы препаратов
Тип кардиоваскулярного осложнения
Частота эффектов
Антрациклины и антрохинолоны (Doxarubicin,
Mitoxantrone и др.)
Застойная СН и левожелудочковая дисфункция СН, левожелудочковая
дисфункция
от 2+ до 3+
Алкилирующие агенты (Cyclophosphamide,
Cisplatin и др.)
Застойная СН, перикардиты/миокардиты, аритмии, АГ, кардиальная ишемия
(в т. ч. ОИМ, ОКС), эндомиокардиальный фиброз, тампонада сердца
от 1+ до 2+
Антиметаболиты (5-Fluorouracil, Cytorabine и др.)
Кардиальная ишемия (в т. ч. ОИМ, ОКС), перикардиты, застойная СН
от 1+ до 2+
Таргетные агенты (Paclitaxel)
Нарушения ритма и проводимости, артериальная гипотензия, застойная СН
2+
Винкоалкалоиды (Vincamycin, Bleomycin и др.)
Кардиальная ишемия (в т. ч. ОИМ, ОКС), артериальная гипотензия, перикардиты/
миокардиты, тромбозы и тромбоэмболии
от 1+ до 2+
Моноклональнальные антитела (Alemtuzumab,
Bevacizumab, Rituximab, Trastuzumab и др.)
АГ, гипотензия, застойная СН, тромбозы и тромбоэмболии, нарушения ритма,
ангиоэдема, левожелудочковая дисфункция
от 1+ до 3+
Ингибиторы тирозинкиназы (Imatinib, Sorafenib
и др.)
Отеки, перикардиальный выпот, застойная СН и левожелудочковая дисфункция,
АГ, кардиальная ишемия (в т. ч. ОИМ, ОКС), удлинение интервала QT
от 1+ до 4+
Цитокины (Interferon alpha, Interleukin-2)
АГ, гипотензия, тромбозы и тромбоэмболии, нарушения ритма,
левожелудочковая дисфункция, кардиальная ишемия
от 1+ до 4+
Другие (All-trans-retinoic acid, Arsenic trioxide,
Thalidomide)
Отеки, перикардиальный выпот, застойная СН и левожелудочковая дисфункция,
АГ, гипотензия, удлинение интервала QT, тромбозы и тромбоэмболии,
нарушения ритма и проводимости
от 1+ до 4+
Примечание: частота побочных эффектов: 1+ -редко; 2+ сравнительно редко; 3+ — часто; 4+ — очень часто.
Это признается наиболее надежным способом определения степени кардиотоксических нарушений [28].
Другие диагностические методы визуализации —
например, МРТ сердца, не является на сегодня методом скрининга, но именно на информативность этого
метода на всех этапах наблюдения за пациентами
в будущем возлагают большие надежды [29].
Мониторинг в процессе противоопухолевого
лечения должен состоять и из контроля сердечных
биомаркеров. Доказана информативность повышения уровня натрий-уретического пептида типа-В.
Уровень гормона может повыситься еще до появления симптомов СН и увеличиваться в дальнейшем
по мере ее нарастания [30]. Тропонин является чувствительным и специфичным маркером с доказанной
информативностью прогноза развития субклинических и клинических сердечно-сосудистых осложнений и даже смертности от них [31].
Все вышеизложенное убеждает, что ведение онкологических пациентов, согласно современным принципам противоопухолевой терапии, предполагает
неразрывное сотрудничество онколога со специалистом-кардиологом, что, к сожалению, еще не является обязательным, особенно в нашей стране.
Возникновению и прогрессированию кардиологических проблем онкологического пациента способствует не только кардиотоксичность, наиболее
полно изученная онкологами и, в меньшей степени, кардиологами, благодаря проведению лекарственных клинических испытаний. Еще одной
группой частых патологических проявлений опухоли являются системные реакции организма или,
так называемые, паранеопластические синдромы
(ПНС). Причины ПНС разнообразны, трудны для
ность острой и хронической кардиотоксичности.
Регулярное проведение обследования ССС после
окончания химиотерапии (неоадъювантной и адъювантной) позволяет своевременно выявить развитие
кардиомиопатии и назначить соответствующее
лечение [16].
На сегодняшний день разработаны рекомендации
по мониторингу состояния ССС до, в процессе
и после противоопухолевого лечения [16]. В обследование до начала лечения должны входить:
1. Тщательная клиническая оценка с выявлением
сердечно-сосудистых факторов риска и сопутствующих заболеваний (класс доказательности A).
2. Оценка витальных функций во время инфузий
химиопрепаратов (класс доказательности A).
3. ЭКГ с оценкой интервалов, в первую очередь
РQ и QТ (класс доказательности В).
4. ЭхоКГ и доплерография для оценки сердечной
функции (класс доказательности A). Например,
фракция выброса левого желудочка <54% оценивается как фактор риска развития СН у пациентов,
получающих трастузумаб.
Выполнение Эхо-кардиографии в режиме 2D
в программах наблюдения за онкопациентами, позволяет оценить размер камер, клапанную патологию,
массу миокарда, степень легочной гипертензии, дисфункции левого и правого желудочков. Однако сейчас Американская и Европейская ассоциации эхокардиографии все больше рекомендуют ориентироваться на использование ЗD режимов, где объем ЛЖ
реконструируется получением серии ротационных
картинок вдоль длинной оси ЛЖ и позволяет
в режиме реального времени получать пирамидальное объемное изображение на протяжении 1 цикла.
78
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
артерии, дистального русла легочной артерии на фоне
гиперкоагуляции).
Следует подчеркнуть, что все рассмотренные
выше патологические состояния, вызванные как
самой опухолью, так и методами борьбы с ней, могут
суммироваться, вызывая каскад гомеостатических
нарушений (особенно касающихся процессов коагуляции), требующих не только своевременной диагностики, но и взвешенной и тоже своевременной коррекции, что, безусловно, трудно сосредоточить
в руках только одного специалиста.
Последняя группа выделенных нами патологических состояний, при которых развившееся заболевание непосредственно не связано с онкологическим
процессом, является фоновым или просто возникает
у человека, в анамнезе которого стоял диагноз: “рак”.
Это подчас, “драматическая” медицинская коллизия,
иногда приводящая к непоправимой врачебной
ошибке, хотя состояние попавшего в эту коллизию
пациента по онкологическому статусу, в результате
проведенного в свое время противоопухолевого лечения, благоприятно. Причина в том, что, к сожалению, на практике мы наблюдаем “зависимость” врачей всех специальностей от онкологического диагноза, поэтому часто эта не онкологическая патология
у пациента с диагнозом “рак” в анамнезе расценивается как рецидив опухоли. Как следствие, больной
не получает своевременного и адекватного лечения,
а иногда — и вовсе никакой медицинской помощи.
К сожалению, об этой проблеме почти ничего не говорится, она не отражена даже в специализированной
медицинской литературе, поскольку онкологи преимущественно обсуждают специфические вопросы,
относящиеся к их специальности. А, между тем, клинические примеры наглядно свидетельствуют, что
под “флагом рака” могут совершаться тяжкие врачебные ошибки.
Демонстрацией возможностей терапевтической
реабилитации “приговоренного” онкопациента,
может служить следующий клинический пример:
Женщина 65 лет, перенесшая несколько лет назад
лечение по поводу рака молочной железы, была
госпитализирована в один из городских стационаров с нарастающей слабостью и одышкой. Рентгенологически выявлен двусторонний выпот в плевральные полости, а при цитологическом исследовании плевральной жидкости заподозрено наличие
клеток аденокарциномы. Пациентка была выписана с рекомендацией повторно обратиться к онкологам. При обследовании в нашем стационаре
впервые выявлена фибрилляция предсердий, высокий уровень D-димеров, признаки легочной гипертензии по данным ЭхоКГ, а при мультиспиральной
КТ с контрастированием органов грудной клетки
определены прямые признаки двухсторонней тромбоэмболии (ТЭЛА). Источником ТЭЛА явился
диагностики, особенно узким специалистам,
и могут быть след­ствием:
а) продукции, так называемой, апудной опухолью
различных веществ (гормоны, некоторые факторы
роста, цитокины, антитела);
б) поглощения опухолью необходимых организму
веществ;
в) развития противоопухолевого иммунного ответа
по аутоиммунному типу [32].
Среди наиболее значимых проявлений ПНС, следует выделить синдром кахексии/анорексии, который является одной из основных причин потери веса,
резко ухудшая прогноз болезни [32, 33]. Известно,
что у пациентов с потерей более 10% массы тела
от исходной, в процессе развития заболевания достоверно снижается выживаемость из-за присоединения
инфекции и плохого заживления ран. Кроме того,
у таких больных значительно ухудшается возможность проведения химиотерапии [32]. Это проявление “раковой болезни” является очевидным фактором развития дисметаболических кардиопатий
и также должно учитываться специалистами, наблюдающими онкопациента. В лечении данного синдрома чрезвычайно важно знание особенностей метаболических нарушений у онкологических больных
и современных методов нутритивной поддержки [33].
Среди изменений кроветворной ткани и системы
гемостаза у больных злокачественными опухолями
“некроветворной” локализации наиболее часто встречаются следующие: анемии, тромбоцитопении, эритроцитоз, тромбоцитоз, эозинофилия, гиперлейкоцитоз, плазмоцитоз костного мозга, лимфоаденопатия,
гиперкоагуляционный синдром (ДВС-синдром)
и синдром Труссо (избыточное образование тромбо­
образующих факторов под воздействием выработки
опухолью фибринопептида А, что клинически проявляется паранеопластическими тромбозами и тромбофлебитами). Классическим примером этой группы
ПНС является эритроцитоз и тромбоцитоз при раке
почки [34]. Как мы понимаем, такого рода процессы
являются еще одним механизмом (самостоятельным
или в сочетании с побочными реакциями ВПХТ и ЛТ)
развития, в первую очередь, тромбоэмболических
осложнений с формированием легочной гипертензии,
подострого или хронического легочного серд­ца.
В рамках ПНС, по нашему мнению, следует рассматривать следующие сердечно-сосудистые патологические состояния:
– специфические кардиопатии (анемическая,
дисметаболическая, дисгормональная смешанная);
– острые формы ишемической болезни сердца,
как следствие гиперкоагуляции, тромбозов, васкулитов коронарных артерий;
– вторичную легочную артериальную гипертензию (васкулиты легочных сосудов, тромбоэмболическая обструкция проксимальных ветвей легочной
79
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
тромбоз глубоких вен нижней конечности, возникшей после длительной автомобильной поездки.
Соответствующая терапия привела к разрешению
ТЭЛА и плеврита. Признаков рецидива онкозаболевания не выявлено.
На наш взгляд, приведенный случай является
примером устойчивого ошибочного мнения “онкологический пациент — это пациент онкологов”, тогда
как современная онкология уже должна работать
на стыке специальностей, переходя в разряд междис-
циплинарной науки. И, безусловно, кардиология
должна быть ее ближайшим соратником.
На сегодняшний день новая дисциплина —
кардио­онкология, призванная разрабатывать принципы и решать задачи кардиологической курации
и реабилитации онкологических больных, является
актуальной, и ее развитие требует пристального внимания медиков во многих странах мира и, безусловно,
в Российской Федерации. Надеемся, что здесь мы
не останемся аутсайдерами.
Литература
1. Chissov V. I., Starinskij V. V., Petrova T. V. red. Malignant tumors in Russia in 2011.
(morbidity and mortality). M.: FGBU “MNIOI im. P. A. Gercena” Minzdrava Rossii; 2013.
Russian (Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Т. В. ред. Злокачественные новообразования в России в 2011 г. (заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ “МНИОИ
им. П. А. Герцена” Минздрава России; 2013).
2. Informacionnyj bjulleten’ № 297 SMI VOZ Fevral’ 2012 g. Russian (Информационный
бюллетень № 297 СМИ ВОЗ Февраль 2012 г).
3. GLOBOCAN, 2008. — http://globocan.iarc.fr/ (дата обращения 19.04.2011)
4. Dietz JH. Rehabilitation oncology. New York: Wiley; 1981.
5. Michael D. Stubblefield, Michael O’Dell. Cancer Rehabilitation: Principles and Practice
(Hardback). New York: Demos Medical Publishing; 2009.
6. Petrov N. N. General study about tumors (pathology and clinic). Petrograd: Izdanie
zhurnala “Gigiena i sanitarija”; 1910. Russian (Петров H. H. Общее учение об опухолях
(патология и клиника) / H. H. Петров. СПб.: Издание журнала “Гигиена и санитария”;
1910).
7. Petrov N. N. Chemical and biological methods of the recognition of the cancerous disease.
Petrograd: Prakticheskaja medicina, 1914. Russian (Петров Н. Н. Химические и биологические способы распознавания раковой болезни. Петроград: Практическая
медицина; 1914).
8. Ballyuzek M. F., Stepanov B. P. Aims and opportunities of therapeutic rehabilitation
of oncology patients. Klinicheskaja medicina 2013; 9 Russian (Баллюзек М. Ф.,
Степанов Б. П. Задачи и возможности терапевтической реабилитации онкологических пациентов. Клиническая медицина 2013; 9).
9. Guidelines on the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases. European Heart
Journal. 2004; 1–28.
10. Marwan M. Refaat, William E. Katz. Neoplastic Pericardial Effusion. Clinical Cardiology.
2011; 34 (10): 593–8.
11. Zhukov V. N. Practical guide on the supporting therapy in oncology. Guideline for medical
general practitioners. M.: Litterra; 2008 Russian (Жуков В. Н. Практическое пособие
по сопроводительной терапии в онкологии. Руководство для врачей. М.: Литтерра;
2008).
12. Pai VB, Nahata MC. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and
prevention. Drug Saf. 2000; 22 (4): 263–302.
13. Yeh ET, Tong AT, Lenihan DJ, et al. Cardiovascular complications of cancer therapy:
diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation. 2004; 109 (25): 3122–31.
14. Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials
experience. J Clin Oncol 2002; 20: 1215–21.
15. Chubenko V. A. Complications of target therapy. Prakticheskaja onkologija 2010; 11 (3):
192–4 Russian (Чубенко В. А. Осложнения таргетной терапии. Практическая онкология 2010; 11 (3): 192–4).
16. Bovelli D. Plataniotis G., Roila F. Minimum Clinical Recommendations ESMO. M.,2010
Russian (Bovelli D. Plataniotis G., Roila F. Минимальные клинические рекомендации
Европейского общества медицинской онкологии. М., 2010).
17. Mulrooney DA, Yeazel MW, Kawashima T et al. Cardiac outcomes in a cohort of adult
survivors of childhood and adolescent cancer: retrospective analysis of the Childhood
Cancer Survivor Study cohort. BMJ. 2009; 339: 4606.
18. Tukenova M. Long term overall and cardiovascular mortality following childhood cancer:
The role of cancer treatment. Pediatric Blood and Cancer. 2009; 53 (5): 732.
19. Matyash M. G., Kravchuk T. L., Vysotskaya V. V. et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity:
mechanisms of development and clinical manifestations. Siberian journal of oncology.
Russian (Матяш М. Г., Кравчук Т. Л., Высоцкая В. В. и др. Сибирск. онкол. журн. 2008;
6 (30)).
20. Orel N. F. Cardiotoxicity of antracyclines: the opportunities of overcoming. Sovremennaja
onkologija. 2004; 6 (3):121–124. Russian (Орел Н.ф. Кардиотоксичность антрациклинов: возможности преодоления. Современная онкология. 2004; 6 (3):121–4).
21. Urbanova D., Urban l., Carter A. et al. Cardiac troponins– biochemical markers of cardiac
toxicity after cytostatic therapy. Neoplasma. 2006; 53 (3): 183–90.
22. lewisW., Kleinerman J., Puszkin S. Interaction of adriamycin in vitro with cardiac myofibril
proteins. Canc. Res. 1982; 50: 547–53.
23. Shujkova K. V., Emelina E. I., Gendlin G. E. et al. Cardiotoxicity of present-day chemotherapy
drugs. AtmоsferA. Novosti kardiologii 2012; 3: 9–11 Russian (Шуйкова К. В.,
Емелина Е. И., Гендлин Г. Е. и др. Кардиотоксичность современных химиотерапевтических препаратов. АтмосферA. Новости кардиологии 2012; 3: 9–11).
24. Semenova A. E. Cardio — and neurotoxicity of antineoplastic drugs (pathogenesis,
symptoms, prevention, treatment). Prakticheskaja onkologija. 2009; 10 (3): 169. Russian
(Семенова А. Е. Кардио- и нейротоксичность противоопухолевых препаратов (патогенез, клиника, профилактика, лечение). Практическая онкология. 2009; 10 (3): 169).
25. Yeh E., Tong A., Lenihan D. et al. Cardiovascular Complications of Cancer Therapy.
Diagnosis, Pathogenesis, and Management. Circulation. 2004; 109: 3122–31.
26. Senkus E., Jassem J. Complications of Treatment. Cardiovascular effects of systemic
cancer treatment. Cancer Treatment Reviews 2011; 37: 300–311.
27. Elliott P. Pathogenesis of cardiotoxicity induced by anthracyclines. Semin. Oncol. 2006; 3
(8): 2–7.
28. Curigliano G., Cardinale D., Suter T. et al. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy,
targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology.
2012; 23 (7): 155–66.
29. Myerson S., Francis J., Neubauer S. Cardiovacular magnetic resonance. New York: Oxford
University Press. 2010: 198–99.
30. Ballyuzek M. F., Grinenko T. N., Kvetnoj I.M Heart hormones in development
of cardiovascular pathology. Klinicheskaja medicina 2005; 11: 4–12 Russian
(Баллюзек М. Ф., Гриненко Т. Н., Кветной И. М. Гормоны сердца в формировании
сердечно-сосудистой патологии. Клин мед 2005; 11: 4–12).
31. Wallace KB, Hausner E, Herman E, et al. Serum troponins as biomarkers of drug-induced
cardiactoxicity. Toxicol Pathol 2004; 32: 106–21.
32. Dvoreckij L. I. Paraneoplastic syndromes. Consilium medicum. 2003; 3 (3). Russian (Двор
ецкий Л. И. Паранеопластические синдромы. Consilium medicum. 2003; 3 (3)).
33. Bozzetti F. Nutrition Support in Patients with Cancer. London: Greenwich Medical Media
Ltd; 2001.
34. Muhin N. A., Poljanceva L. R., Hasabov N. N. Paraneoplastic reactions with in malignant
tumors of parenchyma of kidneys. Urol. i nefrol. 1978; 4: 65–8 Russian (Мухин Н. А.,
Полянцева Л. Р., Хасабов Н. Н. Паранеопластические реакции при злокачественных
опухолях паренхимы почек. Урол. и нефрол. 1978; 4: 65–8).
80
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
ДИАГНОСТИКА И ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ПСЕВДООПУХОЛЕВЫХ ОБЪЕМНЫХ
ОБРАЗОВАНИЯХ СЕРДЦА
Нечаенко М. А., Кузнецова Л. М., Подоляк Д. Г., Кипренский А. Ю.
Цель. Изучить клинико-диагностические, хирургические и морфологические
особенности псевдоопухолевых новообразований сердца, возможность их
ранней диагностики и разработать оптимальную врачебную тактику.
Материал и методы. РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского располагает опытом
хирургического лечения 326 больных с новообразованиями сердца, наблюдавшимися с декабря 1962 по декабрь 2010 гг. Морфологически верифицированными первичными опухолями сердца страдали 259 пациентов (79,4%).
В настоящее исследование включено 67 больных с псевдоопухолевыми новообразованиями сердца, наблюдавшихся в Центре с февраля 1970 по декабрь
2010 гг. Среди них было 36 лиц мужского и 31 -женского пола, в возрасте 2,2–
74 лет (средний возраст — 34,1±2,1г).
Результаты. Общая выживаемость пациентов без учета госпитальной летальности, определявшаяся по методу E. Kaplan, P. Meier, составила к 1 и 24 годам
наблюдения, соответственно, 100% и 94,3%. Анализ “качества жизни” рассматриваемых пациентов в отдаленные сроки после операции свидетельствует
о его значимом улучшении. Результаты лечения оценены как хорошие в 62,8%;
удовлетворительные — в 31,4% случаев; неудовлетворительные зарегистрированы в 5,8% случаев. Врачебная тактика, предпринятая у пациентов с объемными образованиями морфологически неидентифицированного характера
(29,9%), была предопределена их небольшими размерами (4–10 мм в диаметре), отсутствием их подвижности, которая могла бы рассматриваться, как
опасность эмболического синдрома, однородной эхогенностью и четкими
контурами, отсутствием гемодинамических нарушений и клинических проявлений.
Заключение. Проведенный анализ показал, что своевременная диагностика
объемных образований сердца псевдоопухолевого и морфологически неидентифицированного характера чрезвычайно трудна. Клиническая настороженность в интерпретации короткого анамнеза заболевания и особенностей
их клинических проявлений позволили осуществлять индивидуальный выбор
алгоритма дальнейших диагностических мероприятий с учетом позиции онкологической детерминанты. Успех операций предопределялся их проведением
в условиях нормотермической/гипотермической перфузии и холодовой фармакологической кардиоплегии, обеспечивающих оптимальную экспозицию
и адекватную защиту миокарда, соблюдение мер по профилактике фрагментаций “новообразований” и последующей их эмболии, а также коррекцию
сопутствовавшей клапанной патологии, врожденных пороков сердца, ишемической болезни сердца.
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 81–87
Ключевые слова: псевдоопухолевые новообразования сердца, эхокардиография, хирургическая тактика.
ФГБУ Российский научный центр хирургии имени академика Б. В. Петровского, Москва, Россия.
Нечаенко М. А. — г. н.с., д. м.н. отделения хирургического лечения нарушений
ритма сердца, Кузнецова Л. М. — д. м.н., профессор, отд. лучевой диагностики,
Подоляк Д. Г.* — сердечно-сосудистый хирург отделения хирургического
лечения нарушений ритма сердца, Кипренский А. Ю. — аспирант отделения
хирургического лечения нарушений ритма сердца.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author):
dimap-cardio@mail.ru
ИБС — ишемическая болезнь сердца, ФК — функциональный класс, NYHA —
New-York Heart Association, ВПВ — верхняя полая вена, ЭхоКГ — эхокардиография, КТ — компьютерная томография, ВОЛЖ — выводной отдел левого желудочка, ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия, ЭКГ — электрокардиография, ФКГ — фонокардиография, МРТ — магнитно-резонансная томография,
ИК — искусственное кровообращение, ХФК — холодовая фармакологическая
кардиоплегия, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения.
Рукопись получена 25.04.2014
Рецензия получена 28.04.2014
Принята к публикации 05.05.2014
DIAGNOSTIC AND SURGICAL TACTICS IN PSEUDOTUMOROUS VOLUMINOUS HEART FORMATIONS
Nechaenko M. A., Kuznetsova L. M., Podolyak D. G., Kiprensky A. Yu.
Aim. To study clinical and diagnostic, surgical and morphological properties of
pseudotumorous heart formations, possibilities for early diagnostics and to invent
optimal treatment strategy.
Material and methods. Petrovsky Centre for Surgery has the heart tumours
treatment experience of 326 patients during the time from December 1962 till
December 2010. Morphologically confirmed were tumours of 259 (79,4%) patients.
At the current moment the study includes 67 patients with pseudotumorous
formations of the heart, continuously supervised at the Centre from February 1960
till December 2010. Of those 36 were males and 31 females at the age of 2,2–74
(median 34,1±2,1),
Results. Total survival not including in-hospital mortality, evaluated by Kaplan-Meier
method, gained 100% and 94,3% at the 1st and 24th year of observation, respectively.
Analysis of the “life quality” of these patients at the remote periods after operation
shows its significant improvement. Treatment results claimed as “good” were set for
62,8%; “satisfactory” for 31,4% and “nonsatisfactory” for 5,8% of cases. Treatment
strategy for the patients with morphologically not confirmed voluminous formations
(29,9%) was predestinated by smaller sizes (4–10 mm diameter), nonmobility that
could be regarded as the risk for embolism, smooth echogenity with sharp border,
absence of hemodynamical malfunction and clinical signs.
Conclusion. The analysis has shown that on-time diagnostics of voluminous
formations of the heart with pseudotumorous and morphologically non-recognizable
properties is very complicated. Clinical awareness while interpreting the short
clinical anamnesis and specificities of clinical picture made it possible to realise the
individualized choice for the algorhythm of further diagnostics taking into account
an oncological determinancy. The success of the operations was predicted by the
conditions of normo- or hypotermic perfusion and cold-pharmacological
cardioplegy, ensuring optimal exposition and adequate protection for the
myocardium, following the rules for prophylaxy of “tumours” fragmentation and
embolism, and correction of comorbid valve pathology, inherited valve defects and
ischemic heart disease.
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 81–87
Key words: pseudotumorous heart formations, echocardiography, surgical tactics.
81
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
259 пациентов (79,4%). В настоящее исследование
включено 67 больных (20,6%) с псевдоопухолевыми
новообразованиями сердца, наблюдавшихся с февраля 1970 по декабрь 2010 гг. Среди них 36 были
лицами мужского и 31 — женского пола, в возрасте
2,2–74 лет (средний возраст — 34,1±2,1г).
Объемные образования сердца были представлены различными морфологическими субстратами
(таблица 1), 47 больных (70,1%) страдали псевдоопухолевыми новообразованиями сердца.
Наиболее часто встречаемыми были: пристеночные/клапанные тромбы, составившие 34,3% случаев.
Последние локализовались чаще в правых и реже —
в левых отделах сердца; размеры колебались от 2,0 см
в диаметре до 2,5х8,0 см. Особо следует отметить:
фибрилляцию предсердий (3 наблюдения); врожденные пороки сердца (3 наблюдения); ИБС, стенокардию напряжения III /IV ФК (2 наблюдения); системную красную волчанку с антифосфолипидным синдромом (1 наблюдение); тромбоз глубоких вен голени
(1 наблюдение); инфекционный тромбэндокардит
(6 наблюдений); эмболический синдром (11 наблюдений); ятрогенные факторы (неудаленная часть центрального венозного катетера в устье ВПВ; дислокация кавафильтра из нижней полой вены в правый
желудочек с тромбозом его верхушки).
Эхинококковые/непаразитарные кисты сердца
были выявлены у 12 больных в возрасте 9–74 лет
(средний возраст — 37,1±5,9г, соотношение мужчин
и женщин — 1,0:1,2). Изолированное эхинококковое
поражение левого желудочка было у одного больного.
У 6 пациентов эта патология имела мультивисцеральный характер, поражая полость перикарда (3 наблюдения), левый желудочек, правое предсердие, межжелудочковую перегородку (по 1 наблюдению) в сочетании с эхинококкозом правой доли печени
Объемные образования сердца — редкая патология, представляющая собой разнообразные морфологические субстраты с плохим “естественным” прогнозом, своевременная диагностика которых предопределяет врачебную тактику и результаты лечения.
Первые успешные операции при первичных опухолях
сердца, осуществленных без или с использованием
искусственного кровообращения, были выполнены,
соответственно, E. R. Maurer в 1951 и C. L. Crafoord
в 1954гг [1]. В нашей стране подобные хирургические
вмешательства были проведены Б. В. Петровским,
а также С. А. Колесниковым и соавт. в 1962г [2].
К настоящему времени, благодаря совершенствованию диагностических методов обследования и кардиохирургии, как практической дисциплины, представилось возможным рассматривать преобладающую
часть новообразований сердца (преимущественно
доброкачественных первичных опухолей) как потенциально излечимых заболеваний. Однако, псевдоопухолевые новообразования сердца, объединяющие
разнообразную кардиальную или экстракардиальную
патологию, ошибочно интерпретируемую в практическом здравоохранении как неоплазии, представляют малоизученный раздел кардиохирургии. Целью
данного исследования является изучение клиникодиагностических, хирургических и морфологических
особенностей псевдоопухолевых новообразований
сердца, возможность их ранней диагностики и разработка оптимальной врачебной тактики.
Материал и методы
РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского располагает
опытом хирургического лечения 326 больных с новообразованиями сердца, наблюдавшимися с декабря
1962 по декабрь 2010 гг. Морфологически верифицированными первичными опухолями сердца страдали
Таблица 1
Разновидность и частота объемных образований сердца псевдоопухолевого и морфологически
неидентифицированного характера
Разновидность патологии
Количество
наблюдений
(N)
(%)
Пристеночные/клапанные тромбы
23
34,3
Эхинококковые /непаразитарные кисты
12
17,9
Сдавливающий/рецидивировавший экссудативный перикардит
5
7,4
Аномалии анатомических структур сердца
3
4,5
Прорыв аневризмы некоронарного синуса Вальсальвы в межжелудочковую перегородку с образованием ложной аневризмы
и тромбозом ее полости
1
1,5
Асимметричная гипертрофическая кардиомиопатия с рецидивировавшим экссудативным перикардитом и шаровидным тромбом
на эпикардиальной поверхности выводного отдела левого желудочка
1
1,5
Гипоплазия миокарда правого желудочка
1
1,5
Аневризма левого предсердия
1
1,5
Объемные образования сердца морфологически неидентифицированного характера
20
29,9
Всего
67
100
82
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Таблица 2
родку с образованием ложной аневризмы и тромбозом ее полости, гипоплазия миокарда правого желудочка, аневризма левого предсердия, асимметричная
ГКМП с рецидивировавшим экссудативным перикардитом и шаровидным тромбом размером 5,0х8,0 см
на эпикардиальной поверхности выводного отдела
левого желудочка.
У 20 неоперированных пациентов (29,9%) в возрасте 2,2–60 лет (средний возраст — 26,0±3,9г, соотношение женщин и мужчин — 1,0:1,0) морфологический характер объемных образований сердца не был
идентифицирован. Последние локализовались в правом/левом предсердиях (по 1 и 2 наблюдения) либо
желудочках (по 3 и 7 наблюдений), на аортальном/
митральном клапанах (по 3 и 4 наблюдения); размеры
их составляли 4–10 мм в диаметре.
Клиническая характеристика псевдоопухолевых
новообразований сердца
Клинические проявления
Недостаточность кровообращения
Боли в области сердца
Нарушения ритма
Эмболический синдром
Клинические признаки, имитировавшие
приобретенные или врожденные пороки сердца
Головокружение и/или синкопе
Лихорадка
Отсутствие симптомов заболевания
Количество наблюдений
(N)
(%)
45
19
19
11
9
7
1
20
67,1
28,4
28,4
16,4
13,5
10,4
1,5
29,9
(2 наблюдения), левой доли печени и диафрагмы,
левого полушария головного мозга, верхней доли
правого легкого, обоих легких (по 1 наблюдению). Их
размеры колебались от 3,0 см в диаметре
до 6,0х8,0 см. Непаразитарные кисты были представлены целомическими кистами перикарда (3 наблюдения) с размерами от 4,0х7,0 см до 6,0х8,0 см; кистой
задней створки митрального клапана и бронхогенной
кистой левого гемиторакса (по 1 наблюдению) с размерами, соответственно, 1,3 см в диаметре
и 10,0х12,0 см.
У пяти больных в возрасте 14–48 лет (средний возраст — 29,0±5,2г, соотношение женщин и мужчин —
1,0:1,5), страдавших сдавливающим/рецидивировавшим экссудативным перикардитом (по 4 и 1 наблюдению), подозревались “опухоли”, соответственно,
правого предсердия и желудочка (по 1 наблюдению)
либо верхушки сердца (3 наблюдения). Эта предоперационная интерпретация была инициирована данными ЭхоКГ и КТ, зарегистрировавшими не только
утолщение и кальциноз перикарда, но и деформацию
отдельных участков сердца размерами 1,5х2,0 см,
1,5х5,0 см и 2,0х6,0 см, локализовавшимися на боковой, передней или задней поверхностях его верхушки
(по 1 наблюдению), а также “дефекты наполнения”
правого предсердия и желудочка (по 1 наблюдению).
У трех больных в возрасте 12, 45, 64 лет, имитацией
“опухолей” сердца были его анатомические аномалии: миксоматозно измененная добавочная створка
митрального клапана размерами 1,7х4,0 см, создававшая градиент давления в ВОЛЖ, равный 40 мм рт.ст.;
гипертрофия пограничного гребня диаметром
до 1,0 см; аномалия развития коронарного синуса,
представленная новообразованием размерами
4,0х5,8 см, исходившим из верхней части его устья.
У четырех больных в возрасте 13–48 лет (средний
возраст — 38,5±8,5г, соотношение женщин и мужчин — 1,0:1,0) имитация “опухолей” сердца от 2,0 см
в диаметре до 5,0х8,0 см была обусловлена различной
патологией, как то: прорыв аневризмы некоронарного синуса Вальсальвы в межжелудочковую перего-
Результаты
Клиническая характеристика. Как видно из таблицы 2, многообразие клинической симптоматики
было представлено только при псевдоопухолевых
новообразованиях сердца; в то же время объемные
образования морфологически неидентифицированного характера (29,9%) характеризовались бессимптомным течением. Следует отметить, что регистрируемая клиническая картина была непатогномонична, у преобладающего большинства их
определялась зависимость от положения тела больного, аускультативная картина имитировала приобретенные или врожденные пороки сердца, эмболический синдром предшествовал диагностике заболевания на 10,4±1,5 мес, короткую продолжительность
анамнеза заболевания при объемных образованиях
сердца псевдоопухолевого и морфологически неидентифицированного характера, составившую, соответственно, в среднем 15,4±1,6 мес и 5,8±0,7 месяцев.
Инструментальная диагностика. ЭКГ и ФКГ симптоматика, зарегистрированная при объемных образованиях сердца псевдоопухолевого и морфологически неидентифицированного характера, была
не патогномонична для них, отражая лишь общий
характер гемодинамических нарушений при уже
больших размерах новообразований. Наши данные
продемонстрировали, что электрокардиографические изменения были зарегистрированы в 52,2%
(причем, они были представлены нарушениями
ритма, проводимости, гипертрофией различных
отделов сердца), а их отсутствие — в 47,8% случаев.
Фонокардиографические изменения были выявлены
в 37,9% и представлены: систолическим шумом во II–
III межреберье слева от грудины, диастолическим
шумом в области верхушки сердца, снижением
амплитуды и расщеплением I тона в области верхушки сердца; отсутствие упомянутых изменений
зарегистрировано в 62,1% случаев. Что же касается
рентгенологических изменений, то они также были
83
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
Таблица 3
Характер и частота хирургических вмешательств при псевдоопухолевых новообразованиях сердца
Разновидность операций
Количество
наблюдений
Тромбэктомия
Тромбэктомия в сочетании с:
- протезированием митрального клапана МИКС-27 или ЭМИКС–27
- протезированием трикуспидального клапана БАКС–29 или Био Лаб–33
- маммарокоронарным шунтированием передней нисходящей артерии
- удалением дислоцированного кавафильтра, протезированием трикуспидального клапана БАКС–31
- ушиванием вторичного дефекта межпредсердной перегородки, пластикой трикуспидального клапана по Де-Вега
- ушиванием открытого овального окна
- ангиопластикой и стентированием огибающей и правой коронарных артерий (двухэтапное лечение)
Вскрытие ложной аневризмы, удаление тромботических масс, ушивание ложной аневризмы и прорыва аневризмы некоронарного
синуса Вальсальвы в межжелудочковую перегородку
Протезирование трикуспидального клапана БАКС–29
Удаление аномалии развития коронарного синуса
Удаление миксоматозно измененной добавочной створки митрального клапана
Удаление аневризмы левого предсердия без использования искусственного кровообращения
Субтотальная перикардэктомия
Субтотальная перикардэктомия с удалением организованного фибрина в области верхушки сердца
Субтотальная перикардэктомия с удалением шаровидного тромба с эпикардиальной поверхности выводного отдела левого желудочка
Эхинококкэктомия (с использованием искусственного кровообращения)
Эхинококкэктомия (без использования искусственного кровообращения)
Трансторакальное удаление целомической кисты перикарда
Торакоскопическое удаление целомической кисты перикарда
Трансстернальное удаление бронхогенной кисты левого гемиторакса
Эндоваскулярное удаление венозного катетера из устья верхней полой вены, экстирпация матки (двухэтапное лечение)
Эксплоративная кардиотомия
11
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
3
1
3
1
2
1
1
1
2
Всего
42
непатогномомичны за исключением 1 наблюдения —
дислокации кавафильтра из нижней полой вены
в правый желудочек, а их отсутствие зарегистрировано в 50,8% случаев.
Зондирование камер сердца, ангиокардиография
и коронарография, позволяющие объективизировать
диагностику опухолей сердца, в рассматриваемых
клинических ситуациях могут не гарантировать
постановку правильного диагноза. Так, из 13 наблюдений только в 10 был поставлен правильный диагноз; у трех больных с объемными образованиями
сердца морфологически неидентифицированного
характера с размерами 8–10 мм в диаметре были зарегистрированы ложноотрицательные результаты.
ЭхоКГ, являясь высокоэффективным неинвазивным методом исследования при первичных опухолях
сердца, в то же время сопряжена с немалыми трудностями в дифференциальной диагностике между
вышеуказанной патологией и объемными образованиями сердца псевдоопухолевого и морфологически
неидентифицированного характера [3]. Так, из 67
больных только в 16,4% случаев был поставлен правильный диагноз, а в оставшихся 83,6% случаев
результаты диагностики рассматривались как “опухоли” сердца. Причем необходимо отметить, что
в 1,5% случаев регистрировались ложноотрицательные результаты, а в 3,0% случаев — ложноположительные результаты.
КТ и МРТ являются также эффективными неинвазивными методами диагностики опухолей сердца.
Однако, по нашим данным, изначально правильный
предоперационный диагноз при объемных образованиях сердца псевдоопухолевого и морфологически
неидентифицированного характера был поставлен
только в 15,4% случаев, а в оставшихся 84,6% случаев
результаты диагностики рассматривались, как “опухоли” сердца. Причем, в 8,4% случаев регистрировались ложноположительные, а в 21,0% случаев — ложноотрицательные результаты.
Хирургическое лечение. Врачебная тактика в отношении 20 больных с объемными образованиями
серд­ца морфологически неидентифицированного
характера была предопределена их небольшими размерами, колебавшимися. в среднем, от 6,9±0,4 мм;
отсутствием их подвижности, которая могла бы рассматриваться как опасность эмболического синдрома; однородной эхогенностью и четкими контурами; отсутствием гемодинамических нарушений
и клинических проявлений. Этим больным было
рекомендовано динамическое наблюдение каждые
6–12 месяцев с контролем клинического состояния
и эхокардиографических показателей.
Из оставшихся 47 больных с псевдоопухолевыми
новообразованиями сердца оперированы сорок два
(89,4%), объем операций которых представлен в таблице 3. В пяти наблюдениях (10,6%) операции не про-
84
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
(4,8%), прогрессирующая сердечно-легочная недостаточность (4,8%), неконтролируемое легочное кровотечение на фоне предшествовавших множественных тромбоэмболий легочной артерии и ее ветвей
(2,3%). Указанная летальность свидетельствует, о том,
что четверо из пяти умерших больных находились
в исходно крайне тяжелом состоянии, обусловленном одними и теми же факторами. Этими факторами
были: выраженный тромбоз правых отделов сердца,
осложненный многократными тромбоэмболиями
легочной артерии и ее ветвей, легочной гипертензией.
Среди других послеоперационных осложнений
имели место умеренная сердечная недостаточность
(2,3%) и нарушения ритма (11,9%), представленные
пароксизмальной формой фибрилляции предсердий,
стойкой синусовой тахикардией или желудочковой
экстрасистолией, купированные медикаментозной
терапией.
Морфологическая характеристика. Морфологическое исследование было выполнено у 39 оперированных больных, страдавших псевдоопухолевыми новообразованиями сердца и у одного больного, страдавшего тромбозом правого предсердия, умершего
на этапе госпитализации от тромбоэмболии легочной
артерии; в трех наблюдениях данное исследование
не проводилось.
Пристеночные/клапанные тромбы представляли
собой “новообразования” округлой или овальной
формы, желеобразной или плотно-эластической консистенции с гладкой или гофрированной поверхностью, желтовато-серой или бурой окраски. При
микроскопическом исследовании тромбы на разрезе
имели слоистость, напоминавшую коралловые структуры, состоявшие из балок, сформированных
частично разрушенными эритроцитами, снаружи
окруженными слоем фибрина. Между балками определялись волокна фибрина с участками скопления
нейтрофилов.
Эхинококковые кисты — округлые образования,
покрытые хитиновой оболочкой, заполненные жидкостью со сколексами различной степени зрелости.
Целомические кисты представляли собой округлые
тонкостенные, прозрачные образования, наполненные серозной жидкостью бесцветной или соломенножелтой окраски с осадком из разрушенных клеток.
Наружная поверхность стенки гладкая, местами
с жировыми скоплениями и определявшимися тонкими сосудами. Микроскопически стенка кист была
представлена волокнистой соединительной тканью
с эластическими волокнами. Внутренняя поверхность её выстлана плоскими или кубическими клетками мезотелия. Бронхогенная киста — образование
мягко-эластической консистенции, которое простиралось от корня левого легкого до диафрагмы
и на протяжении 5 см было сращено с перикардом.
водились в связи с исходным крайне тяжелым состоянием больных, обусловленным в одном наблюдении
сочетанием тромбоза правого предсердия с системной красной волчанкой и перенесенной спленэктомией до поступления; в других 3 случаях — мультивисцеральным характером эхинококкового поражения.
У 35 больных доступ к сердцу осуществлялся через
продольную срединную стернотомию. В пяти случаях
он проводился через левостороннюю (4 наблюдения)
или правостороннюю (1 наблюдение) торакотомию
по 4 межреберью. У двух больных операции ограничились использованием торакоскопической или
эндоваскулярной (по 1 наблюдению) техники.
У 11 больных, страдавших пристеночным/клапанным тромбозом, была выполнена тромбэктомия, в 4
наблюдениях — тромбэктомия с коррекцией клапанной патологии; в двух — коррекция врожденных
пороков сердца и удаление дислоцированного кавафильтра из правого желудочка с протезированием
трикуспидального клапана; тромбэктомия с ангиопластикой и стентированием или маммарокоронарным шунтированием (по 1 наблюдению), а в одном
наблюдении был выполнен лизис тромба устья ВПВ,
эндоваскулярное удаление части венозного катетера
и экстирпация матки.
Из девяти хирургических вмешательств при эхинококковых/непаразитарных кистах сердца, в трех
наблюдениях была выполнена эхинококкэктомия
в условиях ИК и ХФК, в пяти наблюдениях — удаление эхинококковой, целомических кист перикарда,
бронхогенной кисты левого гемиторакса без использования ИК. В одном наблюдении операция ограничилась эксплоративной кардиотомией.
Объем хирургических вмешательств при аномалиях развития и приобретенной патологии был представлен её коррекцией, проводимой в условиях ИК
и ФХК (4 наблюдения), или в одном наблюдении —
без использования ИК и у больного с гипертрофией
пограничного гребня ограничились эксплоративной
кардиотомией.
У шести больных были выполнены вмешательства
при сдавливающем/рецидивировавшем экссудативном перикардитах, а также асимметричной ГКМП
с рецидивировавшим экссудативным перикардитом
и шаровидным тромбом на эпикардиальной поверхности выводного отдела левого желудочка. Все операции выполнялись без использования ИК.
Анализ осложнений интраоперационного и ближайшего послеоперационного периодов, зарегистрированных в 26,1% случае, свидетельствует о том, что
в 11,9% они завершились летальными исходами
(из анализа исключен больной, умерший от тромбоэмболии легочной артерии при его госпитализации).
Этими фатальными осложнениями были: неконтролируемая острая сердечная недостаточность
85
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
ной капсулой, заполненной тромботическими массами желто-зеленого цвета. При микроскопическом
исследовании тромботические массы на разрезе
имели слоистость, напоминавшую коралловые структуры, состоявших из балок, сформированных
частично разрушенными эритроцитами с участками
скопления нейтрофилов, снаружи окруженных слоем
фибрина. У одного из оперированных больных
с подозрением на “опухоль” правого желудочка,
на аутопсии выявлена гипоплазия миокарда правого
желудочка, гистологически представленная его выраженной гипоплазией.
Отдаленные результаты хирургического лечения
изучены у тридцати пяти из 42 оперированных больных, наблюдавшихся от 6 месяцев до 24 лет после
выписки. Из анализа исключены 5 больных, умерших
в ближайшем послеоперационном периоде и двое
больных с эксплоративной кардиотомией.
Общая выживаемость рассматриваемых пациентов без учета госпитальной летальности, определявшаяся по методу E. Kaplan, P. Meier, составила к 1
и 24 годам наблюдения, соответственно, 100%
и 94,3%.
“Качество жизни” оперированных пациентов
также претерпело существенные изменения. Оно
оценено как хорошее в 62,8% случаев. Их состояние
стабилизировалось к 2–3 месяцу (в среднем — 2,4±0,1
мес) после операции, соответствуя I ФК NYHA. Особенность этих пациентов состояла в том, что в 14,3%
случаев они нуждались в постоянной антикоагулянтной терапии в связи с тем, что их исходной патологией был тромбоз правых/левых отделов сердца (по 3
и 2 наблюдения).
Удовлетворительные результаты лечения зарегистрированы в 31,4% случаев. Состояние пациентов
улучшилось к 6–8 месяцу (в среднем — 7,0±0,4 мес)
после операции, соответствуя II ФК NYHA. Это было
обусловлено декомпенсацией кровообращения, стойкими нарушениями ритма, зарегистрированными
во всех 11 наблюдениях, обусловившими необходимость проведения постоянной медикаментозной
терапии. А у двух из них остаточными явлениями
перенесенного ОНМК на фоне эмболического синдрома в сосуды головного мозга или левую нижнюю
конечность и селезенку (по 1 наблюдению) за 6 и 8
мес до поступления в наш Центр, что требовало
постоянного контроля невропатолога и проведение
антикоагулянтной, антиритмической, нейротропной
медикаментозной терапии.
Неудовлетворительные результаты лечения зарегистрированы у двух больных (5,8%), успешно оперированных по поводу тромбоза устья ВПВ или правого
предсердия, состояние которых в предоперационном
периоде соответствовало IV ФК NYHA. Их состояние
значимо улучшилось, соответствуя в одном случае I,
а в другом — II ФК NYHA уже через 2 и 6 мес после
Наружная поверхность кисты была гладкой, покрыта
густой сетью извитых сосудов. При микроскопическом исследовании стенка кисты состояла из соединительной ткани, содержавшей коллагеновые и эластические волокна. Внутренняя её поверхность была
выстлана плоским эпителием. Содержимым кисты
была прозрачная, бесцветная жидкость.
У больных со сдавливающим/рецидивировавшим
экссудативным перикардитом, а также асимметричной ГКМП с рецидивировавшим экссудативным
перикардитом и шаровидным тромбом на эпикардиальной поверхности ВОЛЖ, удаленный перикард
был утолщен до 3–8 мм, имел серую окраску, поверхность его была покрыта фибрином или с участками
кальциноза. Микроскопически перикард был резко
утолщен за счет развития грубоволокнистой ткани.
В отдельных участках определялись зоны разрастания
грануляционной ткани с признаками организации.
Вокруг сосудов выявлялись очаги лимфоцитарной
инфильтрации. Удаленный тромб на разрезе имел
слоистость, напоминавшую коралловую структуру,
состоявшую из балок, сформированных частично
разрушенными эритроцитами, снаружи окруженными слоем фибрина.
Больные с анатомическими аномалиями или
образованиями, имитировавшими “опухоль” сердца,
были представлены в 5 наблюдениях. Аномалия развития коронарного синуса, представляла собой
округ­лое кистоподобное образование с размерами
3,0х5,0 см, исходившее из верхнего края его устья
с фиксацией к межпредсердной перегородке. Микроскопически ткань образования имела строение
створки трикуспидального клапана с участками
фиброзных включений. Миксоматозно измененная
добавочная створка митрального клапана, создававшая градиент давления в ВОЛЖ, равный 40 мм рт.ст.,
представляла собой соединительно-тканное упругое,
подвижное образование с бугристой поверхностью,
размерами 1,7х4,0 см. Микроскопически отмечалось
скопление хаотично расположенных коллагеновых
волокон, снаружи покрытых эндотелиальными клетками; внутри которых определялось множество мелких кист. Имитацию объемного образования сердца
создавала аневризма левого предсердия, которая
макроскопически выглядела как округлое образование размером 8,0х8,0 см, располагавшееся между
межпредсердной бороздой и корнем правого легкого.
Гистологически фрагмент аневризмы был представлен измененной стенкой левого предсердия с атрофией мышечных волокон и участками хронического
воспаления. Другим субстратом, имитировавшим
“опухоль”, был прорыв аневризмы некоронарного
синуса Вальсальвы в межжелудочковую перегородку
с образованием ложной аневризмы и тромбозом ее
полости. Макроскопическая картина данного образования размером 3,5х9,0 см была представлена плот-
86
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
операции, соответственно. Однако, через 3 и 4 года,
соответственно, после хирургического лечения они
перестали проходить регулярные плановые обследования и контролировать адекватность проводившейся антикоагулянтной терапии, что послужило
причиной развития тромбоэмболии ветвей легочной
артерии и внезапной смерти.
Качество жизни всех 20 пациентов с объемными
образованиями сердца морфологически неидентифицированного характера соответствовало I ФК NYHA,
а продолжительность наблюдения за этими пациентами колебалась от 1 до 288 месяцев (в среднем —
135,4±16,8 мес) при отсутствии отрицательной эхокардиографической и клинической динамики.
чреспищеводной эхокардиографии, а также КТ
и МРТ [5].
Заключение
Проведенный анализ показал, что своевременная
прижизненная диагностика объемных образований
сердца псевдоопухолевого и морфологически неидентифицированного характера чрезвычайно трудна. Это
обусловлено многообразием клинических проявлений,
отсутствием патогномоничных для них признаков заболевания и возможностью бессимптомного течения,
что же касается традиционных методов обследования,
то они непатогномоничны, отражают лишь общий
характер гемодинамических нарушений. Специальные
методы исследования, в частности, такие как ЭхоКГ,
КТ и МРТ позволяют зарегистрировать дефекты наполнения и сопутствующие гемодинамические нарушения.
Однако, они не позволяют провести дифференциальный диагноз между истинной опухолью и псевдоопухолевыми новообразованиями сердца [6, 7]. Именно поэтому в основе предоперационной диагностики в подобных клинических ситуациях должен быть комплексный
подход к оценке регистрируемых клинико-инструментальных данных, а их интерпретация осуществляться
с позиции онкологической детерминанты для выработки обоснованной хирургической тактики. Успех
хирургического лечения в подобных клинических ситуациях предопределяется безотлагательностью их осуществления, проведением хирургических вмешательств
при сложных клинических ситуациях в условиях искусственного кровообращения и холодовой фармакологической кардиоплегии, обеспечивающих оптимальную
экспозицию и адекватную защиту миокарда, соблюдение мер по профилактике фрагментации новообразований и их эмболического синдрома, а также коррекцию
сопутствующей патологии [2].
Обсуждение
На сегодняшний день ЭхоКГ является “золотым
стандартом” кардиоонкологии. Данный метод,
обладая высокой степенью надежности и безопасности, позволяет уже в амбулаторных условиях
поставить предварительный диагноз [4]. Это достигается благодаря регистрации в реальном масштабе
времени размера и формы новообразования, его
подвижности и соотношения с клапанным аппаратом сердца, а также места его происхождения, что
с хирургической точки зрения особенно важно.
Однако и в этом случае морфологическая характеристика объемного образования остается неизвестной. Более того, необходимо отметить, что данный
метод исследования сопряжен с трудностями диа­
гностики внутриполостных объемных образований
сердца небольших размеров, как правило, не превышающих 1 см в диаметре. Именно поэтому в сомнительных случаях ультразвуковые исследования
следует проводить с особой тщательностью
и настойчивостью с обязательным использованием
Литература
1.
2.
3.
4.
Crafoord CL. Discussion on mitral stenosis and mitral insufficiency. Detroit. 1955; 202.
Petrovsky BV, Konstantinov, BA, Nechaenko MA. Primary cardiac tumors. M. Medicina.1997.
Russian (Петровский Б. В., Константинов Б. А., Нечаенко М. А. Первичные опухоли
сердца. М.: Медицина.1997).
Henein M, Sheppard M, Pepper J, et al. Clinical Echocardiography. Springer-Verlag
London Limited. 2004.
Esmaeilzadeh M. Echocardiographic Evaluation of Intracardiac Masses. J. Teh. Univ. Heart
Ctr. 2008; 2: 59–76.
5.
6.
7.
87
Altbach MI, Squire SW, Kudithipudi V, et al. Cardiac MRI is complementary to
echocardiography in the assessment of cardiac masses. Echocardiography: Am. J. CV.
Ultrasound and Allied Tech. 2007; 24: 3: 286–300.
Kirkpatrik JN, Wong T, Bednarz JE, et al. Differential diagnosis of masses using contrast
echocardiographic perfusion imaging. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43:1412–9.
Vaz D, Teague SD, Mahenthiran J. Сardiac tumor versus thrombus differentiation: role of
cardiac magnetic resonance imaging. Cardiol. Review. 2007; 12:14–8.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ: ГИГАНТСКАЯ МИКСОМА ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ
Шиленко А. Н., Бачинская И. Н., Матаев В. С., Урванцева И. А.
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 88–89
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): post@okd.ru
Ключевые слова: миксома, левое предсердие.
Рукопись получена 15.01.2014
Рецензия получена 21.01.2014
Принята к публикации 28.01.2014
БУ ХМАО-Югры Окружной кардиологический диспансер, Центр диагностики
и сердечно-сосудистой хирургии, Сургут, Россия.
Шиленко А. Н.* — врач, сердечно-сосудистый хирург, Бачинская И. Н. — врач
функциональной диагностики, Матаев В. С. — врач, сердечно-сосудистый
хирург, Урванцева И. А. — главный врач.
A CLINICAL CASE: A GIANT MYXOMA OF THE LEFT ATRIUM
Shilenko A. N., Bachinskaya I. N., Mataev V. S., Urvantseva I. A.
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 88–89
The District Cardiological Dispensary, The Centre for Diagnostics and Cardiovascular
Surgery, Surgut, Russia.
Key words: myxoma, left atrium.
По данным эхокардиографии — давление в легочной артерии по транстрикуспидальному кровотоку —
100 мм рт.ст, размер левого предсердия — 4,3 см.,
в полости левого предсердия гиперэхогенное подвижное образование с неровными контурами, прикреплённое к нижней части межпредсердной перегородки. В диастолу отмечается пролабирование образования в полость левого желудочка с обструкцией
митрального отверстия. Пациентке был поставлен
диагноз: Миксома левого предсердия, относительная
недостаточность трехстворчатого клапана, хроническая сердечная недостаточность 2Б, ФК 3–4 (NYHA).
25.01.13 пациентке выполнена операция иссечения миксомы эндокарда левого предсердия, пластика
межпредсердной перегородки в условиях искусственного кровообращения и кардиоплегии. Доступом
через правое предсердие вскрыта межпредсердная
перегородка, визуализирована гигантская миксома
размерами 8´5 см., частично пролабирующая в просвет левого желудочка. Миксома резецирована с участком межпредсердной перегородки (рис. 1).
На первые сутки после операции пациентка переведена на самостоятельное дыхание и, в последующем, переведена в профильное отделение. Послеоперационный период без осложнений, отмечен регресс
клиники сердечной недостаточности, субъективно
пациентка отмечает значительное улучшение самочувствия. По данным эхокардиографии — давление
в легочной артерии (по транстрикуспиальному
потоку) — 40 мм рт.ст., размер левого предсердия —
3,7 см.
На десятые сутки после операции пациентка
была выписана из стационара в удовлетворительном
состоянии.
Первичные опухоли сердца встречаются достаточно редко, их обнаруживают лишь в 0,001–0,03%
среди всей сердечной патологии [1]. Миксомы эндокарда — наиболее часто встречаемые доброкачественные опухоли сердца. Не имея патогномоничной
клинической картины, новообразование небольшого
или среднего размера может протекать бессимптомно,
или оказаться неожиданной находкой при обследовании пациентов с признаками недостаточности кровообращения. Однако крупные или гигантские миксомы могут стать причиной развития жизнеугрожающих
состояний,
требующих
неотложного
хирургического лечения. Представляем клинический
случай наблюдения гигантской миксомы левого
предсердия.
Описание клинического наблюдения
Пациентка А. 60 лет, поступила в отделение кардиохирургии Окружного кардиоцентра г. Сургута
22.01.13 с жалобами на одышку, возникающую при
незначительной физической нагрузке. Анамнез заболевания: описанные жалобы начали беспокоить
в течение последних трех лет, наблюдалась у терапевта по месту жительства с диагнозами: Ишемическая болезнь сердца, Гипертоническая болезнь, Бронхиальная астма. Эхокардиография не проводилась.
В течение последних месяцев отмечает нарастание
одышки, появление отеков на ногах.
При поступлении — состояние средней тяжести, нормостенического телосложения, рост
156 см, вес 60 кг. Гемодинамика стабильная, ЧСС
80 ударов в минуту, ритм синусовый, артериальное
давление 110/70 мм рт. ст. Выраженные отеки стоп
и голеней.
88
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Обсуждение
Предсердные миксомы представляют собой
медленно прогрессирующие новообразования,
происходящие из межпредсердной перегородки.
К моменту выявления предсердные миксомы, как
правило, достигают нескольких сантиметров,
однако, в литературе встречается описание гигантских миксом, сопровождающихся как выраженными явлениями недостаточности кровообращения, так и протекавших относительно бессимптомно [2–4]. Клиническая картина заболевания
достаточно разнообразна и в большинстве случаев
представлена общими симптомами недостаточности кровообращения [5]. В приведенном случае
длительность клинических проявлений заболевания составила более 3-х лет. Вероятно, именно
за это время опухоль достигла гигантских размеров
и когда обструкция митрального отверстия привела
к развитию выраженной правожелудочковой сердечной недостаточности (ФК 3–4 NYHA), пациентке было выполнено эхокардиографическое иссле-
Рис. 1. Общий вид миксомы резецированной у пациентки А. 60 лет.
дование, что является одним из информативных
методов обследования при подозрении на ново­
образование [6].
Литература
1.
2.
3.
Yang TY, Tsai JP, Chang CH, et al. Giant right atrial myxoma with pulmonary trunk
dislodgement causing intermittent tricuspid obliteration and clinical manifestations of right
heart failure. Echocardiography 2011; 28: E183–6.
Affronti A, Di Bella I, Prontera P, et al. Obstruction of the tricuspid valve orifice by a huge right atrial
myxoma associated with the Carney complex: a case report. J. Card. Surg. 2010; 25: 674–6.
Leonard S, Ryan JA. heavy heart; A massive right atrial myxoma causing fatigue and
short. — ness of breath. Ir. Med. J. 2010; 103: 83–4.
4.
5.
6.
89
Strecker T, Rösch J, Weyand M. Abbas Agaimy Primary and metastatic cardiac tumors:
imaging characteristics, surgical treatment, and histopathological spectrum: a 10-yearexperience at a German heart center Cardiovascular Pathology, 2012, vol. 21 (5):
436–43.
Dobarro D, Gómez-Rubín Mdel C, Sánchez-Re-calde A, et al. A huge atrial myxoma
causing severe double mitral lesions. Heart Lung Circ. 2009; 18: 131–2.
Reynen K: Cardiac myxomas. New Engl. J. Med. 1995, 333: 1610–7.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
ГИГАНТСКАЯ МИКСОМА ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ В СОЧЕТАНИИ С ДИСПЛАЗИЕЙ
МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА
Дземешкевич С. Л., Фролова Ю. В., Ризун Л. И., Дземешкевич А. С., Раскин В. В., Федулова С. В., Дзеранова А. Н., Миронович С. А.
Цель. Продемонстрировать клинический случай сочетания миксомы левого
предсердия с митральной недостаточностью.
Материал и методы. Выполнена операция: удаление объемного образования левого предсердия. Пластика митрального клапана опорным кольцом
Edwards Lifescience 32. Пластика межпредсердной перегородки заплатой
VASCUTEC в условиях искусственного кровообращения и фармако-холодовой
кардиоплегии.
Результаты. Полное удаление миксомы, отсутствие митральной недостаточности после операции.
Заключение. Радикальное удаление миксомы и коррекция митральной недостаточности позволяет достичь хорошего клинического результата.
ФГБУ РНЦХ им Б. В. Петровского, Москва, Россия.
Дземешкевич С. Л. — д. м.н., профессор, директор ФГБУ РНЦХ РАМН, заведующий отделением хирургического лечения дисфункций миокарда и сердечной
недостаточности, Фролова Ю. В. — в. н.с., к. м.н., Ризун Л. И. — врач-кардиолог,
Дземешкевич А. С. — н. с., Раскин В. В.* — с. н.с., к. м.н., Федулова С. В. —
в. н.с., к. м.н., Дзеранова А. Н. — аспирант, Миронович С. А. — аспирант.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): vr2500@mail.ru
Рукопись получена 25.04.2014
Рецензия получена 28.04.2014
Принята к публикации 05.05.2014
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 90–92
Ключевые слова: миксома сердца, левое предсердие, недостаточность
митрального клапана, дисплазия.
A LEFT ATRIAL GIGANTIC MIXOMA ON BACKGROUND OF MITRAL VALVE DYSPLASIA
Dzemeshkevitch S. L., Frolova Yu.V., Rizun L. I., Dzemeshkevitch A. S., Raskin V. V., Fedulova S. V., Dzeranova A. N., Mironovich S. A.
Aim. To demonstrate a clinical case of mixoma with mitral regurgitation
Material and methods. The operation performed: excision of voluminous formation
of the left atrium, mitral valve plastic with supporting ring Edwards Lifescience 32,
interatrial septum plastic with the VASCUTEC patch under conditions of artificial
circulation and pharmacy-cold cardioplegy.
Results. Complete myxoma excision, absence of mitral regurgitation after
operation.
Conclusion. Complete myxoma excision and mitral regurgitation correction lead to
a good clinical result.
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 90–92
Key words: cardiac myxoma, left atrium, mitral regurgitation, dysplasia.
FSBI Petrovsky Russian Scientific Centre for Surgery of the Academy of Medical
Sciences, Moscow, Russia.
Клинический пример
Пациентка А. 63 лет, поступила с DS: Объемное
образование (миксома?) левого предсердия. Атриомегалия. Митральная аннулоэктазия с развитием
митральной недостаточности 2 степени. Относительная недостаточность трикуспидального клапана 2
степени. Легочная гипертензия 2 степени. Нарушения ритма сердца: постоянная тахи-брадиформа
фибрилляции предсердий, ЖЭС-3 класс по ВольфуЛауну. НК- IV ФК (NYHA), 2А стадия по СтражескоВасиленко.
Анамнез: около 5 лет назад впервые появились
головокружения, сердцебиение, снижение толерантности к физической нагрузке. С 2012г — фибрилляция предсердий, постоянная форма, нормосистолический вариант. В январе 2014 года находилась на стационарном лечении, где, по данным ЭхоКГ, впервые
выявлено объемное образование левого предсердия
размером 71х56 мм, пролабирующее в полость левого
желудочка через переднюю створку митрального клапана. По данным суточного мониторирования —
постоянная форма фибрилляции предсердий с ЧСС
120–70 уд/мин.
Среди первичных опухолей сердца у взрослой
категории больных первое место занимают миксомы,
которые составляют 25–50%, по данным аутопсии,
и 83–96% в клинической практике среди всех первичных новообразований сердца. Миксома сердца —
это доброкачественная внутриполостная опухоль
сердца, наиболее часто встречающаяся у взрослой
категории пациентов [1–3].
Выраженное пролабирование миксомы через
митральный клапан в левый желудочек во время диастолы может приводить к стенозу митрального отверстия и развитию соответствующей клинической картины. Наличие и выраженность стенозирующего
эффекта и характер нарушений кровообращения
зависят от размера и локализации опухоли [3–6].
Недостаточность митрального клапана у больных
с миксомой встречается реже и чаще имеет характер
сочетанного порока сердца.
В настоящем наблюдении мы приводим историю
болезни пациентки, у которой гигантская миксома, оказывая стенозирующий эффект в диастолу, сочеталась
с истинной дисплазией митрального клапана и прогрессирующей митральной недостаточностью в систолу.
90
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
ность, степень которой достоверно было тяжело
оценить до операции из-за больших размеров
миксомы, которая занимала практически всю
полость левого предсердия (рис. 1). Кроме того,
при ревизии клапана выявлено расщепление
(cleft) в центральной части задней створки. При
интраоперационной гидропробе регургитация
оказалась не менее 3–4 степени, что потребовало
расширения первоначально планировавшегося
объема операции и выполнения реконструции
митрального клапана и имплантации опорного
кольца [7].
Результаты контрольных исследований после операции:
ЭКГ — фибрилляция предсердий с ЧСС 68–90 уд
в мин., нормосистолический вариант, комплекс
QRST без отрицательных изменений.
Данные проведенного обследования:
ЭКГ — ритм мерцательная аритмия (ЧСС 70–120
уд/мин), горизонтальное положение ЭОС, нарушение внутрижелудочковой проводимости (интервал
QRS 0,08 сек), изменения миокарда левого желудочка.
Холтер-ЭКГ — в период мониторирования регистрировалась тахи-брадиформа фибрилляции предсердий с паузами до 1,8 сек. Суточные колебания
ЧСС в пределах 51–176 уд/мин. Среднесуточная
ЧСС — 84 уд/мин.
ЭхоКГ — объемное образование левого предсердия (размерами 7,7х4,7 см, однородной плотности,
с ровными контурами, умеренно пролабирующее
в левый желудочек, прикрепляется к межпредсердной перегородке), митральная аннулоэктазия (диаметр ФКМК 46 мм), митральная недостаточность 2
степени (створки не связаны с объемным образованием), Vmax 1,5 м/с, PGr 9,4 / mmHg, регургитация
эксцентричная, поток регургитации направлен вдоль
боковой стенки левого предсердия), дилатация левого
предсердия 5,5 (6,0х5,7) см, трикуспидальная недостаточность 2 степени, увеличение правого предсердия (5,7х4,4 см), легочная гипертензия 1–2 степени
(диаметр ствола ЛА 22 мм, Vmax 0,87 м/с, Рла пик 37
mmHg).
Клинические анализы крови — повышение СОЭ
до 38 мм /час, С-реактивного белка — до 27,4 мг/л,
относительное повышение лимфоцитов до 46,5%,
моноцитов — до 9%, относительное снижение цветового показателя до 0,84 при нормальных показателях
уровня Hb-125г/л, Эр. — 4,47*10^12/л, в б/х анализе — отмечается умеренное снижение скорости
клубочковой фильтрации по MDRD-49,5 мл/
2
мин/1,73м , что соответствует 3 стадии хронической
болезни почек.
Иммунологическое исследование крови — по данным цитометрии показатели в пределах иммунограммы в пределах референсных значений, за исключением снижения содержания NK-клеток и активированных B+NK-лимфоцитов.
05.03.2014 выполнена операция: удаление объемного образования левого предсердия. Пластика
митрального клапана опорным кольцом Edwards
Lifescience 32. Пластика межпредсердной перегородки заплатой VASCUTEC в условиях искусственного кровообращения и фармако-холодовой кардиоплегии.
Удаление миксомы производили через правое
предсердие и межпредсердную перегородку.
В связи с наличием у миксомы широкой ножки
и большими размерами, иссечение перегородки
имело значительный объем и привело к необходимости пластики заплатой. После удаления
миксомы при ревизии митрального клапана была
выявлена значительная митральная недостаточ-
Рис. 1. Данные интраоперационной чреспищеводной эхокардиографии
(до основного этапа операции). Гигантская миксома левого предсердия,
заклинивающая клапан. Оценка степени митральной недостаточности затруднена, вследствие “размывания” струи регургитации (показана цветом) в ограниченном пространстве свободной полости предсердия.
Рис. 2. Данные интраоперационной чреспищеводной эхокардиографии
(после основного этапа операции). Миксома полностью удалена. В митральную позицию имплантировано опорное кольцо, клапан состоятелен.
91
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
ЭхоКГ — отмечается положительная динамика
в виде уменьшения размеров полости левого предсердия (с 5,5 (6,0х5,7) до 4,4 (4,5х5,5) см), отсутствие
образования в полостях сердца, межпредсердная
перегородка герметична. Восстановлена функция
митрального клапана (пластика на опорном кольце,
диастолический кровоток: Vmax 1,5 м/с, PGr 9 4/
ммHg. Sмо 4,2 см 2. При ЦДК: митральная недостаточность 1 степени). Регрессия легочной гипертензии
(легочная артерия Р ЛА по GP TR 28 ммHg).
По данным гистологического исследования удаленного объемного образования — миксома.
Рана зажила первичным натяжением, пациентка
выписана на 10-е сутки после операции.
Заключение
Описано редкое наблюдение сочетания миксомы
левого предсердия с дисплазией митрального клапана.
Данный клинический пример показывает, что при
больших размерах миксомы митральная недостаточность может быть более выраженной, чем предполагалось первоначально. Это связано с малым простран­
ством свободной полости левого предсердия и возможной недооценкой степени митральной регургитации.
В связи с этим, необходимо правильно оценить все
анатомические структуры сердца не только на этапе
подготовки пациента к операции, но и интраоперационно. Предпочтительный вид хирургии — клапанная
реконструкция с использованием опорного кольца.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Amano J, Kono T, Wada Y, et al — Cardiac Myxoma: Its Origin and Tumor Characteristics
Ann Thorac Cardiovasc Surg 2003; 9: 21521.
Blondeau P. Primary cardiac tumors: French studies of 533 cases. Thorac Cardivasc Surg
1990; 38 (Suppl 2): 192–5.
Petrovsky B. V., Konstantinov B. A., Nechaenko M. A. Primary tumors of the
heart, M: Medicine 1997. Russian (Петровский Б. В., Константинов Б. А.,
Нечаенко М. А. Первичные опухоли сердца, М: Медицина 1997).
Pucci A, Gagliardotto Р, Zanini C, et al. Histopatologic and clinical characterization of
cardiac myxoma: Review of 53 cases from a single institution. Am. Heart. J. 2000; 140,
1: 134–8.
Reynen K. Cardiac myxomas. N Engl J Med 1995; 333:1610–17.
Dzemeshkevich S. L., Stevenson LY. Disease mitral valve function, diagnostics, treatment.
7.
8.
9.
92
GEOTAR Medicine, 2000. Russian (Дземешкевич С. Л., Стивенсон Л. У. Болезни
митрального клапана: функция, диагностика, лечение. Гэотар Медицина, 2000).
Shinfeld A, Katsumata T, Westaby S. Recurrent cardiac myxoma: seeding or multifocal
disease? Ann. Thorac. Surg. 1998; 66: 285–8.
Konstantinov B. A., Knyazeva HD, Rabkin J. C. et al. Clinical and diagnostic aspects mix
heart. Clinical medicine 1986: 2: 63–70. Russian (Константинов Б. А., Князева Г. Д.,
Рабкин И. Х. и др. Клинические и диагностические аспекты миксом сердца.
Клиническая медицина 1986: 2: 63–70).
Carney JA, Ferreiro JA. The epitheloid blue nevus. A multicentric familial tumor with
important associations, including cardiac myxoma and psammomatous melanotic
schwannoma. Am J Surg Pathol 1996; 20: 259–72.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
НАБЛЮДЕНИЕ ЗА ПАЦИЕНТКОЙ В ТЕЧЕНИЕ 24 ЛЕТ ПОСЛЕ ОРТОТОПИЧЕСКОЙ
ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА
Фролова Ю. В.¹, Воронина Т. С.¹, Цыпленкова В. Г.²
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 93–96
ческого лечения дисфункции миокарда и сердечной недостаточности,
Цыпленкова В. Г. — д. м.н., чл. — корр. РАЕ (Российская Академия Естествознания), профессор кафедры морфологии медико-биологического факультета.
Ключевые слова: трансплантация сердца, иммуносупрессия.
1
2
ФГБУ — РНЦХ им. академика Б. В. Петровского РАМН, Москва; МБФ ГБОУ
ВПО — Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития России; лаборатория электронной микроскопии ФГБУ — Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития России, Москва, Россия.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author):
dr.voronina@gmail.com
КМЦ — кардиомиоциты, ТС — трансплантация сердца.
Рукопись получена 25.04.2014
Рецензия получена 28.04.2014
Принята к публикации 05.05.2014
Фролова Ю. В. — к. м.н., ведущий научный сотрудник отделения хирургического лечения дисфункции миокарда и сердечной недостаточности, Воронина Т. С.* — врач-кардиолог, младший научный сотрудник отделения хирурги-
A 24-YEAR LASTING MONITORING OF THE FEMALE PATIENT AFTER ORTHOTOPIC HEART
TRANSPLANTATION
Frolova Yu.V., Voronina T. S., Tsyplenkova V. G.
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 93–96
2
Medicine-Biology Department of FSBI PHE Pirogov Russian National Research
Medical University;
Key words: heart transplantation, immunosuppression.
1
Laboratory for Electron Microscopy at Russian Cardiological Scientific-Practical
Complex of the Ministry of Health, Moscow, Russia.
По данным официального отчёта Международного общества трансплантации сердца и легких
от октября 2012г в мире выполнено более 96000 операций трансплантации сердца (ТС). К настоящему
времени годичная выживаемость пациентов после
операции составляет 83,7%, пятилетняя — 68,8%,
более 10 лет — 51,7% [1]. Максимальный срок жизни
пациента с пересаженным сердцем приближается
к 30-летнему рубежу.
В данной статье мы представляем вниманию читателей журнала клинический пример пациентки,
живущей 24 года после трансплантации сердца.
Пациентке П. 19 лет в 1990г была выполнена операция ортотопической трансплантации сердца
(хирург — профессор С. Л. Дземешкевич) по поводу
дилатационной кардиомиопатии с преимущественным поражением правых отделов сердца (ФИ 12%,
выраженная клапанная регургитация, дилатация
камер сердца), сложными нарушениями ритма и проводимости сердца: дисфункция синусового узла:
пароксизмы суправентрикулярной тахикардии, синдром тахи-бради, политопная желудочковая экстрасистолия. Этиология заболевания расценена как
исход инфекционно-аллергического миокардита,
не исключалась также генетическая детерминированность заболевания. Операция выполнялась по жизненным показаниям, состояние пациентки оценива-
лось как критическое, характеризовалось симптомами НК 2Б по Стражеско-Василенко и высокой
толерантностью к проводимой интенсивной терапии.
02.10.1990г выполнена ортотопическая трансплантация сердца по стандартной методике Н. Шамвея.
Совпадение пары донор-реципиент по группе
крови, антропометрическим показателям, полу было
оптимальным. По гистосовместимости пара совпала
на 75%: определявшиеся HLA-антигены донора —
А2; В5, 14, DR 4,7, реципиента — А2, В5,14 DR 2,4.
В раннем послеоперационном периоде у пациентки отмечались явления умеренной правожелудочковой недостаточности, перикардита, сухого плеврита,
купированные медикаментозно.
Использован режим иммуносупрессивной терапии,
впервые
предложенный
профессором
R. M. Bolman III в 1985г [2] и ставший стандартным
для трансплантологов РНЦХ с 1989 г. Протокол представляет собой трехкомпонентную комбинацию препаратов: ингибитор кальцинейрина — циклоспорин,
антипролиферативный препарат — 6-меркаптопурин
(азатиоприн) и кортикостероид — метилпреднизолон. Циклоспорин применяется в виде препарата
сандиммун-неорал, его дозировка контролируется
за счет мониторинга концентрации в плазме крови
и поддерживается на уровне 200–300 нг/мл в течение
1-го месяца после трансплантации, далее —
FSBI Petrovsky Russian Scientific Centre for Surgery of the Academy of Medical
Sciences, Moscow;
93
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
1­ 00–150 нг/мл. Азатиоприн применяется в расчёте
на массу тела пациента: 2 мг/кг/сутки, контроль осуществляется по уровню лейкоцитов в крови, при его
снижении менее 4*10/9/л производится снижение
дозировки препарата. Метилпреднизолон использовался внутривенно интраоперационно в дозировке
500 мг, в дальнейшем — перорально с 28 мг/сут —
постепенное снижение дозировки до 4мг/сут. При
остром отторжении в первую очередь применяется
пульс-терапия высокими дозами кортикостероидов.
“Золотым стандартом” мониторинга отторжения
является эндомиокардиальная биопсия, которая
выполнялась в первый месяц еженедельно, далее —
ежемесячно в течение первого полугодия, затем — 1
раз в 2 месяца и в дальнейшем 1–2 раза в год.
При первом морфологическом исследовании
биоптата миокарда донорского сердца, выполненном
на 3-и сутки после операции, отмечались признаки
острого отторжения 4–5 степени по использовавшейся в тот период в нашем Центре Техасской классификации (gj Billinqham M. E. et al., 1990). Криз
отторжения сопровождался признаками умеренной
правожелудочковой недостаточности, снижением
темпа диуреза, купирован увеличением суточной
дозировки преднизолона до 30 мг/сутки: при повторной биопсии миокарда, выполненной на 20-е сутки
после операции, отмечена 1 степень трансплантационной реакции. Пациентка была выписана из стационара на 44-е сутки после операции в относительно
удовлетворительном состоянии. В течение первого
года после операции у нашей пациентки выявлялась
трансплантационная реакция до 2–3А степени, без
клинических проявлений дисфункции/недостаточности трансплантата. В течение 1-го послеоперационного года наиболее высок риск отторжения трансплантата, что делает необходимым использование
максимальных доз иммуносупрессоров, с постепенным их снижением под контролем морфологического
исследования биоптатов миокарда [3]. Из побочных
эффектов иммуносупрессивной терапии в 1991г
у нашей пациентки зафиксированы: дисфункция
яичников с маточными кровотечениями умеренной
интенсивности, купированные применением препаратов прогестерона, гирсутизм, синдром ИценкоКушинга.
В 1992–95гг на фоне применения препарата прогестерона отмечались явления гиперкоагуляции, потребовавшие назначения ацетилсалициловой кислоты.
В октябре 1993г впервые зафиксировано бессимптомное нарастание титров специфических антител
IgG, IgM к ЦМВ, что послужило поводом для проведения курса инфузионной терапии ацикловиром
с положительной динамикой: IgM исчезли, титр IgG
уменьшился.
В 1995г при проведении суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру нарушений ритма не было выяв-
лено, отмечалось отсутствие характерной для большинства трансплант-пациентов сглаженности графика ЧСС в течение суток. Впервые в течение
года — повторные эпизоды манифестации вируса
простого герпеса 1 типа, купированные пероральным
приемом и местным применением препаратов ацикловира.
Объём иммуносупрессивной терапии с 1995г был
постоянным: сандиммун-неорал 125 мг/сутки,
на этом фоне концентрация циклоспорина в крови
составляла 76–147 нг/мл, метипред 2 мг/сутки, азатиоприн по 12,5 мг/сут с периодическими отменами
при лейкопении ниже 4х10^9/л [4].
В 1996г впервые, по данным сцинтиграфии миокарда, отмечено снижение перфузии передней стенки
левого желудочка при выполнении пробы с физической нагрузкой. При обследовании в 1998 г. в покое
фиксировалось небольшое снижение перфузии в бассейне передней межжелудочковой артерии. При этом
при повторных исследованиях по данным биопсии
миокарда — реакция отторжения до 3 степени, при
коронарной ангиографии патологических изменений
сосудов выявлено не было.
С 1998 по 2010гг нами, наряду с обычным светооптическим исследованием биоптатов миокарда, проводилось ежегодное ультраструктурное их изучение
с применением светооптического исследования
полутонких срезов.
Ежегодные светооптические и электронномикроскопические исследования эндомиокардиальных
биоптатов пациентки показали, что длительное время
в миокарде значимых изменений не отмечалось. Светооптическое исследование полутонких срезов показало, что кардиомиоциты (КМЦ) длительное время
сохраняли нормальные размеры, плотно располагались друг к другу, отека и склероза интерстиция
не отмечалось (рис. 1).
Встречались отдельные КМЦ, ядра которых напоминали апоптотические по краевому расположению
хроматина. Длительная сохранность ультраструктуры
миокарда, по-видимому, была связана с отсутствием
значимых стенозов коронарных артерий у пациентки
и, соответственно, отсутствием гипоксии (ишемии)
миокарда. В дальнейшем, при возникновении стеноза одной из коронарных артерий, стали появляться
участки жировой ткани в миокарде, вероятно, замещающей отдельные погибшие КМЦ (рис. 2). При
электронной микроскопии обнаружено, что большинство митохондрий КМЦ на протяжении всего
времени исследования имели интактную ультраструктуру, встречались отдельные мультивезикулярные
тела, липидные включения, количество гликогена
в КМЦ соответствовало норме (рис. 3). Ядра часто
имели причудливую форму, большое количество пор,
иногда хроматин накапливался непосредственно под
ядерной мембраной (рис. 3).
94
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
МИОКАРДИТЫ, КЛАПАННЫЕ
ОБРАЩЕНИЕ
И НЕКОРОНАРОГЕННЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
С 2001г пациентка отмечала возникновение перебоев в работе сердца, одышку, усталость в ногах при
длительных физических нагрузках, при контрольном
обследовании нарушений насосной функции сердца,
гемодинамически значимых нарушений ритма
серд­ца, поражения коронарных артерий не выявлено, по органам и системам — без отрицательной
динамики.
В мае 2003г (13-й год после ортотопической ТС),
по данным КАГ, впервые выявлен стеноз проксимальной трети огибающей артерии 50–60%,
по результатам биопсии миокарда — реакция отторжения 2 степени. По данным суточного мониторирования ЭКГ, отмечались нарушения ритма сердца:
миграция водителя ритма по предсердиям со склонностью к брадикардии; по данным ЭхоКГ, размеры
камер сердца, глобальная и локальная систолическая
функция левого желудочка сохранны, отмечалась
умеренная недостаточность митрального и трикуспидального клапанов — до 2 степени. Проведена коррекция иммуносупрессивной терапии: увеличена
дозировка сандиммун-неорала до 137,5 мг/сутки, при
этом азатиоприн был отменен на фоне лейкопении.
В связи с отсутствием значимых нарушений липидного спектра и реологических свойств крови, сеансы
плазмафереза не проводились, статины не назначались, при этом продолжался прием аспирина 100мг/
сутки.
При повторных ангиографических исследованиях
коронарных артерий с 2003 по 2006гг степень стеноза
огибающей артерии постепенно регрессировала
до 20% и при обследовании в июне 2007г выявлена
лишь неровность контуров её проксимального отдела.
По данным морфологического исследования миокарда выявлялись умеренные склеротические,
дистрофические изменения кардиомиоцитов,
местами — легкая степень лимфоцитарной инфильтрации.
Также с 2003г, по данным выполняемого 2 раза/год
суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, у пациентки отмечаются нарушения проводимости сердца
по типу дисфункции синусового узла: миграция водителя ритма по предсердиям, выскальзывающие комплексы на фоне брадикардии до 37 уд/мин, паузы —
до 2,1 с. При дальнейшем наблюдении — в 2011г —
регистрировались паузы до 2,6 с в ночное время, при
этом синкопальных состояний пациентка не описывает до настоящего времени. По данным ЭхоКГ,
с 2006 г. регистрируется расширение размеров правого (3,9х7,4 см) и левого (4,0х7,9 см) предсердий,
митральная недостаточность I–II степени, трикуспидальная недостаточность I–II без значимого повышения давления в лёгочной артерии, с сохранными
локальной и глобальной систолической функцией,
размерами левого и правого желудочка, без динамики
до настоящего времени.
Рис. 1. Нормальная морфологическая картина миокарда трансплантированного сердца при отсутствии патологических изменений коронарных артерий.
Рис. 2. Участки жировой ткани в миокарде, замещающие отдельные погибшие
кардиомиоциты (КМЦ).
Рис. 3. При электронномикроскопическом исследовании отмечаются причудливые формы ядер КМЦ, накопления хроматина под ядерной мембраной.
95
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
Из сопутствующих заболеваний во втором
десятилетии после трансплантации у пациентки
отмечены: появление миомы матки небольших
размеров, аменорея, мочекаменная болезнь
(микролиты обеих почек), признаки пневмосклероза без значимого снижения показателей функций внешнего дыхания. Клинически состояние
пациентки по настоящее время остаётся удовлетворительным, она хорошо переносит физические
нагрузки, ведёт активный образ жизни, несмотря
на установленную 1 группу инвалидности, продолжает работать. Объем постоянно получаемой
лекарственной терапии: сандиммун-неорал
125 мг/сут (концентрация циклоспорина в крови
68–74 мг/л), азатиоприн 50 мг/сут 6 дней/неделю,
метипред 2 мг/сут., кардиомагнил 75 мг/сут.,
периндоприл 2,5 мг/сут., фамотидин 20 мг/сут.
В связи с отсутствием характерных для большинства пациентов после трансплантации сердца признаков васкулопатии коронарных артерий, дислипидемии, сеансы плазмафереза не проводились,
назначения
гиполипидемической
терапии
до настоящего времени не требуется.
Представленное описание клинического наблюдения является примером положительного отдалённого
результата у пациентки после ортотопической трансплантации сердца, что ещё раз подтверждает то значение, которое имеет этот радикальный метод лечения
терминальной стадии сердечной недостаточности
у пациентов с дилатационной кардиомиопатией.
Литература
1.
2.
3.
The Registry of The International Society for Heart and Lung Transplantation: 29th annual
report — J Heart Lung Transplant. 2012 Oct; 31 (10): 1045–95.
Bolman RMIII, Elick B, Olivari MT, et al. Improved immunosupression for heart
transplantation// Journal Heart. Transplantation, 1985; 4: 315.
Dzemeshkevich S. L., Stevenson LY. Dysfunction of myocardium and cardiac
surgery; M, ed. “GEOTAR-Media”, 2009: 224–8. Russian (Дземешкевич С. Л.,
4.
96
Стивенсон Л. У. Дисфункция миокарда и сердечная хирургия; М., изд. “ГЭОТАРМедиа”, 2009: 224–8).
Baran DA, Galin ID, Glass AL. Current Practices: immunosupression induction, maintenance
and regection regimens in contemporary post-heart transplant patient treatment. Current
Opinion in Cardiology, 2002; 17: 165.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ОБРАЩЕНИЕ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
СТАТЬИ
ОЦЕНКА ЗНАЧИМОСТИ ФАКТОРОВ РИСКА ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СОСТОЯНИЙ, ВЫЗВАННЫХ
БЕРЕМЕННОСТЬЮ
Шахбазова Н. А.
Цель. Целью настоящего исследования явилось изучение частоты и значимости различных факторов риска развития гипертензивных состояний, вызванных беременностью.
Материал и методы. Были изучены различные факторы риска у 120 беременных с гипертензивными состояниями, вызванными беременностью
(основная группа) и 50 здоровых беременных в эти же сроки гестации
(контрольная группа). У беременных оценивалось наличие или отсутствие
факторов риска развития преэклампсии: возраст, паритет, гипертензивные
нарушения при предшествующих беременностях, ожирение, отягощенный
семейный анамнез по гипертензии, временной интервал между беременностями, бесплодие, многоплодие, экстрагенитальные заболевания. Для
оценки связи между качественными признаками применялся критерий
2
Пирсона χ .
Результаты. В ходе исследования было установлено, что при гипертензивных
нарушениях наличие одного фактора риска определялось у 30 пациенток
(35,3%), сочетание двух факторов риска отмечалось у 29 беременных (34,1%),
трех и более — в 30,6% случаев (26 женщин). Установлено, что у 30% беременных с преэклампсией и гестационной гипертензией факторы риска отсут­
ствуют. Наиболее значимыми факторами риска гипертензивных расстройств
в период гестации являются первая беременность и наличие экстрагенитальной патологии беременной. Сочетание трех и более факторов риска является
анамнестическим маркером повышенного риска развития тяжелых форм
преэклампсии.
Заключение. Анализ факторов риска гипертензивных расстройств, вызванных беременностью, позволяет с первого триместра гестации определить
беременных в группу повышенного риска по развитию преэклампсии. Даль-
нейшее углубленное обследование этих женщин даст возможность начать
профилактику гипертензивных расстройств с начала беременности и вести
мониторинг системы гемостаза, состояния плода и улучшить исходы беременности. Отсутствие факторов риска не отрицает возможности развития
преэклампсии и требует поиска других ранних, патогенетически обоснованных маркеров этой патологии.
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 97–100
Ключевые слова: беременность, гестационная гипертензия, преэклампсия,
факторы риска.
НИИ акушерства и гинекологии, Баку, Азербайджан.
Шахбазова Н. А. — к. м.н., доцент, научный руководитель отдела “Акушерство”.
Автор, ответственный за переписку (Corresponding author):
shahbazova­­.70@mail.ru
АД — артериальное давление, АФА — антифосфолипидные антитела, ВОЗ —
всемирная организация здравоохранения, ИМТ — индекс массы тела, МКБ
–10 — международная классификация болезней, ОР — относительный риск.
Рукопись получена 07.07.2013
Рецензия получена 13.06.2013
Принята к публикации 20.06.2013
EVALUATION OF PREGNANCY ASSOCIATED HYPERTENSIVE STATES
Shakhbasova N. A.
Aim. The main aim of current study was to investigate the significance and
prevalence of the different risk factors for hypertension, caused by pregnancy.
Material and methods. We evaluated different risk factors in 120 pregnant women
with hypertensive states (main group) and in 50 healthy pregnant women at the same
gestation period (control group). In pregnant women we evaluated the absence either
presence of of pre-eclampsy risk factors: age, parity, hypertensive disorders during
previous pregnancies, time gone since previous pregnancy, obesity, hypertension
family anamnesis, inferlility, multiple precnancy, extragenital diseases. To calculate
2
the relations between different qualitative signs the Pirson χ used.
Results. During the study it was revealed that in hypertension disorders the women
had one risk factor in 30 (35,5%), two risk factors in 29 (34,1%), three and more risk
factors in 26 (30,6%). It was found that in 30% of pregnants with pre-eclampsy and
gestational hypertension there are no any risk factors. Most significant risk factors
were first pregnancy and extragenital pathology. Combination of three and more risk
factors is an anamnestic marker for higher risk of severe pre-eclampsy.
Conclusion. The analysis of hypertension risk factors in pregnant women makes
evidence-based the recognition of the high-risk group for pre-eclampsy. Further
detailed diagnostic investigation of these women provides the opportunity to start a
prophylaxy of hypertension disorders in pregnancy and to monitor the condition of
clotting system, fetus condition and to improve the outcomes of a pregnancy.
Absence of the risk factors does not decline a possibility of pre-eclampsy and
requires the search for additional markers that would be early and pathogenetically
proven signs.
Гипертензивные состояния относятся к наиболее
сложным и нерешенным проблемам современного
акушерства. Частота этой патологии довольно высока
(от 12 до 40%) и не имеет тенденции к снижению [1,
2]. Гипертензивные состояния во время беременности среди ведущих причин материнской смертности
занимают второе место. Ежегодно в мире от преэклампсии и эклампсии погибает примерно 63000
женщин, что, по данным ВОЗ (2006), в структуре
материнской смертности составляет 16% [1]. Растет
доля гипертензивных нарушений на фоне соматической патологии (70%) с ранними клиническими проявлениями и более тяжелым течением [2–4].
Преэклампсия осложняет течение от 3 до 5%
всех беременностей и представляет собой основную причину материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире [3]. Недо­
оценка степени тяжести патологии, а, следовательно, неадекватное лечение, запоздалое
родоразрешение и являются основными причи-
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 97–100
Key words: pregnancy, gestational hypertension, pre-eclampsy, risk factors.
SII for Ginaecology and Obstetrics, Baky, Azerbaijan.
97
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
нами материнской смертности при данном осложнении беременности.
Несмотря на современные успехи в профилактике, диагностике и лечении, перинатальная смертность при гипертензии беременных в 3–4 раза превышает популяционную и составляет от 18 до 30% [2, 3].
Перинатальная заболеваемость также не имеет устойчивой тенденции к снижению.
Актуальность проблемы обусловлена также
и тяжелыми последствиями этого заболевания.
У женщин, перенесших преэклампсию, формируется
хроническая патология почек и гипертоническая
болезнь [5–7].
На сегодняшний день существует множество различных теорий, объясняющих причины возникновения гипертензивных состояний при беременности —
эндотелиальная, нейрогенная, гормональная, иммунологическая, плацентарная, генетическая и др.
[8–12]. Однако окончательно этиология этой патологии не известна. Установлено, что основа для развития преэклампсии закладывается уже на начальных
стадиях беременности. В последние годы проводится
множество исследований, посвященных клиническим предикторам риска развития преэклампсии
[13]. Авторы задаются целью определить, какие данные анамнеза и осмотра при первом визите беременной могли бы быть расценены как предикторы риска
развития преэклампсии. В ходе метаанализа было
оценено влияние следующих факторов на риск развития преэклампсии: возраст, наличие родов и преэклампсии в анамнезе, преэклампсия у матери, многоплодная беременность, фоновые заболевания, временной интервал между беременностями, индекс
массы тела, уровень артериального давления (АД)
и подтвержденная протеинурия.
Возраст более 40 лет удваивал риск развития преэклампсии (ОР – 1,68) независимо от наличия родов
в анамнезе. Юный возраст беременных не влиял
на величину риска. По данным трех когортных исследований определено, что риск развития преэклампсии у первородящих в 3 раза выше, чем у повторнородящих (ОР – 2,91). По данным 6 исследований
“случай-контроль”, женщины, страдающие преэклампсией, в 2 раза чаще оказывались первородящими (ОР – 2,35). По данным 5 когортных исследований у женщин, имевших преэклампсию во время
первой беременности, в 7 раз повышается риск развития преэклампсии во время второй беременности
(ОР – 7,19). Эта закономерность подтверждена 7
исследованиями “случай-контроль”: женщины с преэклампсией во время второй беременности в 7 раз
чаще имели преэклампсию во время первой (ОР –
7,61). Наличие преэклампсии в анамнезе у матери
почти в 3 раза увеличивает риск преэклампсии
у дочери (ОР – 2,90), что подтверждено 2 когортными
исследованиями. Многоплодная беременность также
является фактором риска: наличие двойни почти
утраивает вероятность развития преэклампсии (ОР –
2,93), что показано в 5 когортных исследованиях.
По данным 3-х когортных исследований установлено, что наличие инсулин-зависимого диабета
повышает риск развития преэклампсии почти в 4 раза
(ОР – 3,56). Из фоновых хронических заболеваний
факторами риска являются также гипертоническая
болезнь, заболевания почек и аутоимунные заболевания.
В 2-х когортных исследованиях рассматривалось
влияние наличия антифосфолипидных антител
(АФА) на риск развития преэклампсии — он резко
повышался (ОР – 9,72). При этом среди беременных
с развившейся преэклампсией не было отмечено
большего количества АФА положительных, чем среди
беременных без преэклампсии (3 исследования “случай-контроль”).
В нескольких исследованиях было установлено,
что большая продолжительность промежутка времени между беременностями также является фактором риска преэклампсии: при интервале более 10 лет
риск развития преэклампсии приближается к риску
первородящих; в среднем ОР возрастает на 1,23 каждый год временного интервала между родами.
Повышенный индекс массы тела также значительно повышает риск преэклампсии (ОР – 2,47 —
на основании 6 когортных исследований).
В нескольких исследованиях определялось влияние уровня АД при первом визите беременной.
У женщин, имевших впоследствии преэклампсию,
и систолическо, и диастолическое давление были
выше во время первого визита. Диастолическое давление более 80 мм рт.ст. давало ОР развития преэклампсии, равный 1,38. Ни одно из исследований
не тестировало женщин без фоновых заболеваний
почек на наличие протеинурии на первом визите
беременной.
Обобщив данные многочисленных исследований
зарубежных и отечественных авторов, нами были
выявлены факторы риска развития гипертензивных
расстройств при беременности. К ним относятся:
первая беременность, наличие преэклампсии
и эклампсии в анамнезе, интервал между родами
до 2-х лет и свыше 10 лет, возраст беременных до 18
лет и свыше 35 лет, отягощенный семейный анамнез
по преэклампсии, многоплодная беременность, экстрагенитальные заболевания матери и др. Однако
надо отметить, что довольно часто гипертензивные
расстройства осложняют течение беременности
также и у женщин без факторов риска развития пре­
эклампсии.
В связи с этим, проблема охраны здоровья матери
и ребенка при гипертензивных состояниях требует
интенсификации научных исследований, направленных на совершенствование оценки риска развития
98
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ОБРАЩЕНИЕ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
К ЧИТАТЕЛЯМ
СТАТЬИ
Таблица 1
Частота факторов риска развития гипертензивных расстройств у обследованных пациенток
Факторы риска гипертензивных состояний
Основная группа (n=120)
Контрольная группа (n=50)
Абс.
%
Абс.
%
р
Первая беременность
85
70,8
22
44
Наличие преэклампсии и эклампсии в анамнезе
16
13,3
-
Интервал между родами до 2-х лет и свыше 10 лет
14
11,7
3
6
<0,05
Отягощенный семейный анамнез по преэклампсии
21
17,5
4
8
<0,05
Бесплодие в анамнезе
29
24,2
4
8
<0,05
Возраст беременных до 18 лет и свыше 35 лет
15
12,5
5
10
>0,05
ИМТ >35
26
21,7
3
6
<0,05
Многоплодная беременность
10
8,3
1
2
<0,05
Экстрагенитальные заболевания матери
34
28,3
7
14
<0,05
Отсутствие факторов риска
36
30,0
28
56
<0,05
<0,05
-
Таблица 2
Зависимость факторов риска преэклампсии и степени тяжести гипертензивных состояний
Факторы риска гипертензивных состояний
Гестационная гипертензия (n=58)
Преэклампсия (n=62)
Абс.
%
Абс.
%
Отсутствие факторов риска
17
29,3
19
30,6
>0,05
Наличие одного фактора
17
29,3
5
21
>0,05
Наличие двух факторов
14
24,1
15
24,2
>0,05
Наличие трех и более факторов
6
10,3
20
32.3
<0,01
гипертензии при беременности и разработку методов
ее профилактики и лечения.
Целью настоящего исследования явилось изучение частоты и значимости различных факторов риска
гипертензивных состояний, вызванных беременностью.
р
предыдущих беременностей. У беременных также
оценивалось наличие или отсутствие факторов риска
развития преэклампсии, в частности, возраст, паритет, гипертензивные нарушения при предшествующих беременностях, ожирение, отягощенный семейный анамнез по гипертензии, временной интервал
между беременностями, бесплодие, многоплодие,
экстрагенитальные заболевания. Исследование было
выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice).
Данные, полученные в исследовании, обрабатывались методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической исследуемой
выборки (М), минимального (min) и максимального
(max) значения ряда. Для оценки различий между
сравниваемыми группами использовался непараметрический критерий Уайта (W-критерий). Для оценки
связи между качественными признаками применялся
2
критерий Пирсона χ .
Материал и методы
В ходе работы нами было обследовано 120 женщин с гипертензивными состояниями, вызванными
настоящей беременностью в сроки гестации свыше
20 недель беременности (I группа — основная),
контрольную группу составили 50 беременных
в эти же сроки гестации с нормально протекающей
беременностью без гипертензивных нарушений.
Диагноз гипертензии беременных выставлялся
согласно МКБ 10-го пересмотра, применяемой
в Азербайджанской Республике с 2009 года.
Пациент­ки основной группы в зависимости от степени тяжести гипертензивных нарушений были разделены на две подгруппы:
1 группа — 58 беременных с гестационной гипертензией,
2 группа — 62 пациентки с преэклампсией.
У всех пациенток проводили сбор общего и акушерского анамнеза по общепринятым критериям.
Выявлялось наличие перенесенных заболеваний,
исследовалась репродуктивная функция, исходы предыдущих беременностей, характер и осложнения
Результаты и обсуждение
На основании проведенного анализа анамнестических данных было установлено, что возраст пациенток основной группы колебался от 18 до 40 лет.
Средний возраст составил 28,5 лет, причем 12,5%
обследованных были в возрасте старше 35 лет, 87,5%
пациенток находились в возрастном диапазоне от 18
до 35 лет. Первобеременные составили 70,8%, повторнобеременные — 29,2% обследованных. Изучение
99
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
акушерского и гинекологического анамнеза показало, что у 14,2% беременных отмечалось первичное,
в 10% случаев — вторичное бесплодие, отягощенный
акушерский анамнез имел место у 74,2% среди
повторнобеременных. Изучение соматического статуса выявило статистически достоверную (<0,05)
высокую частоту сопутствующей патологии: ожирение различной степени тяжести (ИМТ>35) — 21,6%,
заболевания почек и мочевыводящих путей — 9,2%,
гипертоническая болезнь и сердечно-сосудистая
патология — 6,7%, эндокринные заболевания — 8,3%,
хронический холецистит — 4,2%. Отягощенный
семейный анамнез по гипертензивным расстрой­
ствам был установлен в 17,5% случаев. Таким образом, подавляющее большинство женщин были первобеременными и каждая третья из них имела отягощенный соматический статус, что позволило отнести
их к группе повышенного риска развития гипертензивных состояний при беременности. В таблице 1
показана частота встречаемости отдельных факторов
риска гипертензивных расстройств у беременных.
Оказалось, что у каждой третьей пациентки
с гипертензивными нарушениями факторы риска
отсутствовали и, соответственно, развитие гестационной гипертензии, преэклампсии у них изначально
не предполагалось. Наличие одного фактора риска
определялось у 30 пациенток (35,3%), сочетание двух
факторов риска отмечалось у 29 беременных (34,1%),
трех и более — в 30,6% случаев (26 женщин).
Нами была изучена зависимость между частотой
факторов риска и степенью тяжести гипертензивных
нарушений (табл. 2).
Оказалось, что при отсутствии, наличии одного
или при сочетании двух факторов риска гестацион-
ная гипертензия и преэклампсия встречалась примерно с одинаковой частотой и статистически достоверных различий в группах выявлено не было
(р>0,05), т. е. эти параметры не влияют на степень
тяжести гипертензивных расстройств. Вместе с тем,
при сочетании трех и более факторов риска преэклампсия статистически достоверно в 3 раза превалирует над гестационной гипертензией.
Заключение
Гипертензивные состояния, вызванные беременностью, в 30% случаев отмечаются у женщин, не относящихся к группе риска по развитию этой патологии.
Наиболее значимыми факторами риска гипертензивных расстройств в период гестации являются первая беременность и наличие экстрагенитальной патологии у беременной.
Сочетание трех и более факторов риска развития
гипертензивных нарушений является анамнестическим маркером повышенного риска развития тяжелых форм заболевания.
Таким образом, анализ полученных данных позволил по наличию факторов риска гипертензивных
расстройств выделить анамнестические критерии
повышенного и низкого риска развития преэклампсии уже в первом триместре беременности. Дальнейшее углубленное обследование этих женщин даст
возможность начать профилактику гипертензивных
расстройств с начала беременности и вести мониторинг системы гемостаза, состояния плода и улучшить
исходы беременности. Отсутствие факторов риска
не отрицает возможности развития преэклампсии
и требует поиска других ранних и патогенетически
обоснованных маркеров этой патологии.
Литература
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. THE MANAGEMENT OF SEVERE
PREECLAMPSIYA/ECLAMP-SIYA. Guideline 10, RCOG Press, March 2006.
Сunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, et al. Hypertensive disorders in pregnancy. 22 ed.
New York, 2005: 761–808.
The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Diagnosis, Evaluation, and
Management of the Hypertensive Disorders of Pregnancy. Journal of Obstetrics and
Gynaecology Canada 2008; Volume 30, Number 3, Supplement 1, March.
Facchinetti F, Marozio L, Frusca T, et al. Maternal thrombophilia and the risk of recurrence
of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2009 Jan; 200 (1): 46.e1–5. Epub 2008 Oct 9.
Romundstad PR, Magnussen EB, Smith GD, et al. Hypertension in pregnancy and later
cardiovascular risk: common antecedents? J Circulation. 2010; Aug 3; 122 (5): 478–87.
Magnussek EB. Prepregnancy cardiovascular risk as predictors of preeclampsia:
population based cohort study. BMJ. 2007; 335: 978–86.
Vikse BE, Hallan S, Bostad L, et al. Previous preeclampsia and risk for progression of
8. 9. 10.
11.
12. 13. 100
biopsy-verified kidney disease to end-stage renal disease. J Nephrol Dial Transplant.
2010; Oct; 25 (10): 3289–96.
Bussen S. Influence of the vascular endothelial growth, factor on the development of
severe pre-eclampsia or HELLP syndrome. Arch. Gynecol Obstet. 2010; Oct 13: 24–32.
Drost JT, Maas AH, van Eyck J, et al. Preeclampsia as a female-specific risk factor for
chronic hypertension. J. Circulation. 20104 Aug 10; 122 (6): 579–584.
Hertig A, Liere P. New markers in preeclampsia. Clin. Chim. Acta. 2010; Nov 11; 411
(21–22): 1591–5.
Lorquet S, Pequeux C, Munaut C, et al. Aetiology and physiopathology of pre-eclampsia
and related forms. J Acta Clin. Belg. 2010; Jul-Aug; 65 (4): 237–241.
Mao D, Che J, Li K, et al. Association of homocysteine, asymmetric dimethylargi-nine, and
nitric oxide with preeclampsia. Arch. Gynecol. Obstet. 2010; Oct; 282 (4): 371–5.
Duckitt K. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of
controlled studies. BMJ 2005; Mar. 12; 330:565.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
КЛИНИКА
ОБРАЩЕНИЕ
И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
К ЧИТАТЕЛЯМ
ПРИМЕНЕНИЕ АДАПТОГЕНА В АМБУЛАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ АДАПТАЦИИ
БОЛЬНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ К ВОЗДЕЙСТВИЮ АНОМАЛЬНЫХ
КЛИМАТИЧЕСКИХ УСЛОВИЙ (ЖАРЫ)
Смирнова М. Д., Свирида О. Н., Агеев Ф. Т., Фофанова Т. В., Виценя М. В., Михайлов Г. В., Коновалова Г. Г., Тихазе А. К., Ланкин В. З.
Цель. Оценка влияния препарата, повышающего устойчивость организма
к стрессу (адаптогена), Кудесана® на состояние сердечно-сосудистой системы, психологический статус и качество жизни пациентов со средним
и высоким риском ССО в условиях экстремальных климатических воздей­
ствий (летней жары).
Материал и методы. В исследование было включено 60 больных; 30 больным к базовой терапии был добавлен Кудесан® 40 капель в сутки однократно, остальные 30 больных составили группу контроля. Проводилось,
измерение офисного АД, определение концентрации калия и натрия, малонового диальдегида (МДА) в плазме крови, активность супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах. На основании результатов анализов рассчитывали отношение МДА/СОД. Больные заполняли специально разработанный
опросник.
Результаты. У больных в группе Кудесана® в период жары отмечалось снижение САД (Δ –13,8 ммоль/л, р=0,02), ДАД (Δ –4,5 мм рт.ст., р=0,05) и СПВ
(Δ –0,8 м/с, р=0,05), отсутствовавшие в контрольной группе. Кроме того,
в группе Кудесана® уровень натрия начинает повышаться в период жары
(Δ +1,0 ммоль/л, р=0,008). Это повышение становится достоверным к сентябрю (+Δ 1,7 ммоль/л, р=0,008) и носит, по всей видимости, адаптивный характер. Уровень МДА (р<0,05) и отношение МДА/СОД, характеризующее “окислительный потенциал” крови достоверно возрастало в период летней жары
только в группе контроля. Жалобы на НРС (р=0,04) и на усиление проявлений
ХСН (р=0,09) после окончания жары чаще предъявляли пациенты группы
контроля. Таким образом, Кудесан® обладает адаптогенным действием
и может использоваться для улучшения адаптации к переходу от жары к более
низким температурам больных с компенсированными ССЗ.
Научно-диспансерный отдел НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ
РКНПК МЗ РФ, Москва, Россия.
Смирнова М. Д.* — к. м.н., научный сотрудник, Свирида О. Н. — к. м.н., младший научный сотрудник, Агеев Ф. Т. — профессор, д. м.н., руководитель НДО
НИИ кардиологии, Фофанова Т. В. — к. м.н., старший научный сотрудни,
Виценя М. В. — к. м.н., научный сотрудник, Михайлов Г. В. — аспирант, Коновалова Г. Г. — к. б.н., старший научный сотрудник лаборатории биохимии свободнорадикальных процессов, Тихазе А. К. — д. м.н., профессор, ведущий научный
сотрудник лаборатории биохимии свободнорадикальных процессов, Ланкин В. З. — д. б.н., профессор, руководитель лаборатории биохимии свободнорадикальных процессов.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): naliya1@yandex.ru
ССО — сердечно-сосудистые осложнения, ССЗ — сердечно-сосудистые заболева+
2+
ния, Ко Q10 — коэнзима Q10, К — калий, Nа — натрий, СПВ — скорость пульсовой
волны, ОКС — оксидативный стресс, ОИМ — острый инфаркт миокарда, ОНМК —
острое нарушение мозгового кровообращения, СМП — скорая медицинская
помощь, ЧСС — частота сердечных сокращений, САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давления, ХСН — хроническая
сердечная недостаточность, НРС — нарушение ритма сердца, Ж. — жара (показатели во время волны жары), После ж. — показатели после волны жары (климатическая норма), ИМТ — индекс массы тела, БАБ — бета-адреноблокаторы, ИАПФ —
ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, БРА — блокаторы рецепторов первого типа к ангиотензину II, АКК — антагонисты кальциевых каналов,
МДА — мало­новый диальдегид, СОД — супероксиддисму­таза.
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 101–108
Ключевые слова: волна жары, Кудесан®, адаптация к жаре, риск сердечнососудистых осложнений.
Рукопись получена 27.02.2014
Рецензия получена 03.03.2014
Принята к публикации 10.03.2014
AN ADAPTOGEN USAGE IN OUTPATIENT PRACTICE TO IMPROVE CARDIOVASCULAR ADAPTATION TO
ABNORMAL CLIMATIC CONDITIONS (THE HEAT)
Smirnova M. D., Svirida O. N., Ageev F. T., Fofanova T. V., Vitsenya M. V., Mikhailov G. V., Konovalova G. G., Tikhaze A. K., Lankin V. Z.
Aim. To evaluate the drug implied to improve the metabolic resistance to stress
(adaptogen), Qudesan®, on its influence on cardiovascular system, psychological
status and life quality of patients with average to high cardiovascular risk in the
extreme climatic conditions (the summer heat).
Material and methods. We included 60 patients; for 30 of those the Qudesan® 40
gtts. qd was added to standard drug therapy; other 30 patients were controls. We
measured office BP, potassium and sodium concentrations; malonic dialdehyde
(MDA), superoxidedysmutase (SOD) in erythrocytes. Then the relation of MDA/SOD
was calculate. Patients also completed the questionnaire made up for this study.
Results. In the Qudesan® group during the heat period we found lowering of SBP
(Δ -13,8 mmHg, p=0,02), DBP (Δ -4,5 mmHg, p=0,05) and PWV (Δ -0,8 m/s,
p=0,05) absent in the control. Also in Qudesan® group the concentration of sodium
starts to increase during the heat period (Δ +1,0 mM/l, p=0,008). This increase
becomes significant by september (Δ +1,7 mM/l, p=0,008) and is probably
adaptive. The level of MDA (p<0,05) and MDA/SOD relation, the signs of “antioxydant
potential”, in blood were increasing significantly during the summer heat only in
control group. The complaints on heart rhythm disorders (p=0,04) and on CHF
worsening (p=0,09) after the end of heat period were more common in control
group. That is the Qudesan® shows adaptogenic effect and can be used to improve
adaptability during the heat period and its switching to cloder time in patients with
compensated CVD.
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 101–108
Key words: the heat wave, Qudesan®, heat adaptation, cardiovascular risk.
Scientific and Dispensary Department of SII for Cardiology n. a.Myasnikov of FSBI
RCSPC MH RF Moscow, Russia.
101
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
В последние годы в Москве происходит постепенное повышение среднегодовых и среднемесячных
температур и, если за 1961–1990гг среднегодовая тем0
пература составляла 5,0 С, а среднемесячные темпе0
0
ратуры в июле и августе были равны 18,4 С и 16,6 С,
то с 2000 по 2005г соответствующие средние значения
0
0
температур достигли, соответственно, 6,3 С, 20,9 С
0
0
и 17,7 С, а с 2006 по 2011г, соответ­ственно, 6,6 С,
0
0
20,7 С и 18,5 С [1]. Происходит не только рост средних температур, но и увеличение числа дней с температурой выше пороговой для данного региона,
а также так называемых “волн жары” (heat wave) —
нескольких последовательных аномально жар­ких
дней. Между тем давно доказана связь между изменениями температуры воздуха, состоянием здоровья
и смертностью. Существует тот температурный порог,
за которым заболевае­мость и смертность резко растет.
Так, в Монреале смертность населения начинала воз0
растать при максимальной дневной температуре 29 C
[2]. Этот уровень был признан пороговым для северных территорий. Для Москвы и Московской области
0
определён порог +22,7 C [1]. В зоне особого риска
находятся больные сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). По мнению экспертов ВОЗ, “практически при всех хронических болезнях период аномальной жары сопряжен с дополнительным риском
смерти или обострения. Это в наибольшей степени
доказано для больных с … расстройствами функций
сердечно-сосудистой системы …” (ВОЗ, 2010) [3].
Больные ССЗ наиболее чувствительны к “капризам
погоды” не только в случае климатических аномалий,
но и при обычных для нашего климата резких перепадах температуры, летней жаре и зимнем холоде, переезде в южные широты на время отпуска. Вследствие
ослабления приспособительных сил организма, возможно проявление не только физиологической,
по и патофизиологической реактивности [4].
Воздействие экстремальных климатических ситуаций можно рассматривать как стрессовый фактор,
оказывающий влияние на течение основного заболевания. Следовательно, целесообразным представляется изучение эффективности дополнительного профилактического назначения препаратов, повышающих устойчивость организма к стрессу (адаптогенов).
В настоящее время в России создан и внедрен
в клиническую практику Кудесан® (ООО “Русфик”,
ГК Рекордати, Россия) — комплексный водорастворимый препарат, в 1 мл которого содержится 30 мг
коэнзима Q10 (Ко Q10) и 4,5 мг витамина Е. Кудесан®
используется, в частности, для улучшения адаптации
к повышенным физическим нагрузкам у спортсменов, в том числе при тренировках в жарком климате.
Однако остается неизученной эффективность
использования Кудесана® в качестве адаптогена
в условиях летней жары, в частности, у пациентов
с ССЗ.
Цель настоящей работы — изучение влияния летней жары на состояние сердечно-сосудистой системы, окcидативного стресса и течение заболевания
у больных ССЗ и оценка адаптогенных возможностей
Кудесана® в этих условиях.
Материал и методы
В исследование было включено 60 пациентов
со средним (15 чел.) и высоким/очень высоким
(45 чел) риском сердечно-сосудистых осложнений
(ССО) в возрасте 40–78 лет, постоянно проживающих в Москве и Московской области [5]. К пациентам с умеренным риском ССО были отнесены больные с риском смерти от ССЗ в ближайшие 10 лет
по шкале SCORE 1–4%. В исследование не включались больные с острым коронарным синдромом,
с хронической сердечной недостаточностью 3–4 ФК
(по NYHA), постинфарктным кардиосклерозом,
перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), злокачественными новообразованиями, эндокринными заболеваниями в стадии
декомпенсации, почечной и печеночной недостаточностью.
Методом таблиц больные были рандомизированы
в 2 группы:
• Пациенты группы активного ведения (“­Кудесан®”)
помимо базовой терапии (табл. 1), получали с 01.06.12
препарат “Кудесан®” по 40 капель во время приема
пищи в первой половине дня, предварительно растворив в небольшом количестве кипяченой воды
в течение трех летних месяцев
• Пациенты контрольной группы (“Контроль”)
получали обычную терапию.
Группы были сопоставимы по клинико-демографическим критериям (табл. 1).
Таким образом, в исследование были включены
больные ССЗ, средний возраст которых был немногим >60 лет, на подобранной гипотензивной, гиполипидемической и, при необходимости, антиангинальной терапии, без тяжелой сопутствующей патологии.
Такой контингент соответствует типичным пациентам амбулаторного звена здравоохранения.
Дизайн исследования. I этап (исходно). Май 2012г.
Отбор пациентов и их рандомизация в одну из двух
групп: приема Кудесана® и группу контроля.
С 01.06.12 — начало приема препарата. II этап (1 визит).
Был запланирован в случае наступления жары (макси0
мальная температура более 29 C). Максимальная дневная температура более удобна как “точка отсчета”, чем
среднесуточная, поэтому при составлении плана
исследования мы решили ориентироваться именно
на нее. За период с 9 июля по 9 августа 2012г температура равная и превышающая “пороговую” наблюдалась в течение 8 дней, причем зафиксирована была
одна волна жары — 3 дня — с 30.06.12 по 01.08.12
0
с максимальной температурой 32 С).
102
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
В этот период (ж — период жары) проводился
активный вызов участников исследования и их
повторное обследование.
III этап (2 визит). Заключительное обследование
в сентябре — октябре 2012г.
Всем больным проводилось комплексное обследование, включающее осмотр, сбор анамнеза, ЭКГ,
измерение офисного АД, биохимический анализ
крови, включая определение концентрации калия
+
2+
(К ) и натрия (Nа ), сфигмографию — определение
скорости пульсовой волны (СПВ). Больным также
предлагали опросник, специально разработанный
нами для пациентов, подвергшихся воздействию
жары. Для оценки уровня оксидативного стресса
(ОКС) содержание малонового диальдегида (МДА)
определяли в плазме крови, используя диагностические тест-наборы фирмы “АГАТ” (Россия). Активность супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах
определяли, используя диагностические тест-наборы
RANSOD фирмы RANDOX (USA). На основании
результатов анализов рассчитывали отношение МДА/
СОД, характеризующее “окислительный потенциал”
крови (для расчетов использовали показатели содержания МДА в нмоль/л и активности СОД в ед/гHb).
Как конечные точки рассматривались острые
инфаркты миокарда (ОИМ), ОНМК, госпитализации, вызовы скорой медицинской помощи (СМП),
дни нетрудоспособности, гипертонические кризы,
внеплановые визиты к врачу.
Статистический анализ проводился с помощью
пакета программ Statistica 6.0 for Windows. При анализе достоверности различий средних величин между
группами при условии нормального распределения
рассчитывали значения t-критерия Стьюдента для
независимых выборок. Сравнение значений с распределением признаков, отличных от нормальных,
проводился с помощью критерия Мак-Уитни. Различия считали статистически достоверными при p<0,05.
Корреляционный анализ проводили путем метода
Спирмена. Сравнение распределения качественных
признаков проводили с использованием точного критерия Фишера Непрерывные переменные, имеющие
нормальное распределение, представлены как М±σ,
где М — среднее и σ — стандартное отклонение.
Непрерывные переменные, распределение которых
отличалось от нормального, представлены медианой
при 95%-м доверительном интервале Mе
(–95%ДИ;95%ДИ). Для оценки динамики показателей проводился однофакторный анализ в контрольных и основных группах. Для критерия Даннета представлены p-значения.
Результаты
Исследование закончили 30 человек из группы
Кудесана®, и 27 — из группы контроля; 3 человека
из группы контроля отказались от участия в исследо-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
Таблица 1
Клинико-демографическая характеристика пациентов
Группа
Кудесан®
n=30
Группа
Контроль
n=30
р
Возраст, лет
64,8±7,5
61,3±11,3
нд.
Пол (мужчин/женщин)
11/19
13/17
нд.
Проживание
(Москва/МО)
28 (93,3%) /2 (6,7%)
29 (96,7%) /1 (3,3%)
нд.
Курение
3 (10,0%)
0
2
ИМТ, кг/м 27,5±5,8
29,5±5,6
нд.
Высшее образование
15 (50%)
15 (50%)
нд.
САД, мм рт.ст.
141,7 (130,9;152,6)
130,7 (124,2;137;2)
нд.
ДАД, мм рт.ст.
84,1 (79,2;89,1)
78,7 (75,9;81,4)
нд.
ЧСС, уд/мин
62,7 (58,7;65,3)
63,8 (56,4;69,3)
нд.
Больные ИБС,%
43,3% (13 чел.)
33,3% (10 чел.)
нд.
Больные АГ,%
90,0% (27 чел.)
93,3% (28 чел.)
нд.
Больные СД,%
16,7% (5 чел.)
6,7% (2 чел.)
нд.
Больные НРС,%
46,7% (14 чел.)
36,7% (11 чел.)
нд.
ВАШ, баллы
68,3±11,7
67,7±10,2
нд.
Нахождение в жаре, дней
13,8±17,5
13,9±14,7
нд.
Рабочий день в жару
3,1±4,0
3,8±4,1
нд.
Принимаемые препараты:
БАБ
ИАПФ
БРА
Диуретики
АКК
ААТ
Статины
Нитраты
18 (60%)
15 (50%)
10 (30%)
8 (26,7%)
6 (20%)
4 (13,3%)
18 (60%)
1 (3,3%)
15 (50%)
14 (46,7%)
6 (20%)
6 (20%)
11 (33,3%)
6 (20%)
17 (56,7%)
0
нд.
нд.
нд.
нд.
нд.
нд.
нд.
Сокращения: ИМТ — индекс массы тела, САД, ДАД — систолическое и диастолическое артериальное давление, ЧСС — частота сердечных сокращений,
БАБ — бета-адреноблокаторы, ИАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, БРА — блокаторы рецепторов первого типа к ангиотензину II,
АКК — антагонисты кальциевых каналов, НРС — нарушение ритма сердца, ВАШ — визуально-аналоговая шкала.
вании по причинам немедицинского характера.
У одного пациента Кудесан® был отменен из-за
побочных эффектов: тошноты, кашля. Других побочных явлений в ходе наблюдения не отмечалось.
На основании анкетирования установлено, что
длительность пребывания пациентов обеих групп
в условиях жары достоверно не отличалась. Следует
отметить, что значительная часть участников исследования в летний период покидала пределы региона,
выезжая в зону жаркого климата (тропики и субтропики). Таким образом, среднее время пребывания
0
в условиях жары (дневная температура 29 C и выше)
составила в среднем 13,8 дня в группе Кудесана®
и 13,9 дня — в группе контроля, что превышает
количество жарких дней в московском регионе
(табл. 1).
Влияние Кудесана® на динамику артериального давления, ЧСС и СПВ в летний период
В таблице 2 представлены изменения гемодинамических показателей в группах сравнения.
У пациентов, получавших Кудесан®, отмечалось
снижение систолического (САД) (Δ –13,8 мм рт.ст,
р=0,02) и диастолического (ДАД) (Δ –4,5 мм рт.ст.,
р=0,05) давления в период жары. По окончании
жары, на 2 визите, уровень АД возвратился практически к исходному уровню. В группе контроля достоверной динамики АД не было. Частота сердечных
сокращений (ЧСС) не изменялась в течение всего
исследования в обеих группах. В период жары отмечалось снижение СПВ у больных, принимавших
Кудесан® (Δ –0,8 м/с, р=0,05). В группе контроля
статистически значимого снижения СПВ достигнуто
не было. Необходимо особо подчеркнуть разнонаправленный характер динамики изучаемых парамет­
ров в группе принимающих адаптогенный препарат
и в группе контроля (рис. 1).
Влияние Кудесана® на динамику электролитного
баланса в летний период
У наших пациентов концентрация натрия
на 1 визите коррелировала с температурой воздуха
в день взятия крови (r=0,397, p=0,000). Динамика биохимических показателей представлена в таблице 3.
В группе Кудесана® уровень натрия начинает
повышаться на 1 визите (Δ +1,0 ммоль/л, р<0,1). Это
104
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
КЛИНИКА
ОБРАЩЕНИЕ
И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
К ЧИТАТЕЛЯМ
Таблица 2
Изменение гемодинамических показателей до, во время и после окончания жары у больных,
получавших адаптогенный препарат (Кудесан®) и не получавших его
Группы
САД,
мм рт.ст.
ДАД,
мм рт.ст.
ЧСС,
уд/мин
СПВ,
м/с
исходно
1 визит
(жара)
Δ исх-1 виз
р1
2 визит
(сентябрь 2012)
Δ
р2
исх-2 виз
Кудесан®,
n=30
141,7
(130,9;152,6)
128,8 (121,9;136,8) -13,8 (–21,5;-6,2)
0,001
136,0 (127,8;142,3)
-6,7 (–14,9;1,5)
нд.
Контроль,
N=30
130,7
(124,2;137;2)
128,7 (120,3;137,2) -4,9 (–11,4;1,6)
нд.
126,8 (118,6;135,6)
-5,2 (–14,5;4,1)
нд.
Кудесан®,
n=30
84,1 (79,2;89,1)
79,6 (75,2;84,0)
-4,5 (–6,4;2,7)
0,05
82,9 (79,6;86,3)
-1,2 (–5,6;3,1)
нд.
Контроль,
N=30
78,7 (75,9;81,4)
80,8 (76,0;84,5)
-1,7 (–7,2;3,7)
нд.
81,3±5,7
0,4 (–4,9;5,7)
нд.
Кудесан®,
n=30
62,7 (58,7;65,3)
60,7 (57,9;63,5)
-0,8 (–1,2;0,5)
нд.
64,7 (58,5;70,9)
2,6 (0,8;5,0)
нд.
Контроль,
N=30
63,8 (56,4;69,3)
62,4 (57,6;67,8)
-1,1 (–10,0;0,0)
нд.
64,3 (60,1;68,5)
1,2 (–5,0;4,0)
нд.
Кудесан®,
n=30
15,7 (14,2;17,2)
14,9 (13,6;16,2)
-0,8 (–1,4;-0,1)
0,05
15,1 (14,0;16,3)
-0,7 (–1,5;0,5)
нд.
Контроль,
N=30
13,6 (11,8;15,4)
13,2 (12,1;14,6)
-0,9 (–11,3;30,6)
нд.
13,6 (12,6;14,6)
-0,0 (–0,8;0,8)
нд.
Таблица 3
Динамика уровня электролитов и креатинина плазмы у больных,
получавших адаптогенный препарат (Кудесан®) и не получавших его
Группы
+
К , ммоль/л
2+
Nа Ммоль/л
Креатинин,
Ммоль/л
исходно
1 визит
(жара)
Δ исх-1 виз
р1
2 визит
(сентябрь 2012)
Δ
р2
исх-2 виз
Кудесан®,
n=30
4,6 (4,4;4,9)
4,5 (4,3;4,7)
-0,2
(0,4;0,0)
нд
4,5 (4,4;4,7)
-0,1 (–0,3;0,1)
нд.
Контроль,
N=30
4,5 (4,1;5,0)
4,3 (4,0;4,6)
-0,2 (–0,6;0,7)
нд.
4,7 (4,5;4,9)
0,1 (–0,1;0,4)
нд.
Кудесан®,
n=30
142,6
(141,6;143;7)
143,6 (141,6;144,7) 1,0 (0,0;2,0)
0,09
144,2 (143,5;144,8)
1,7 (0,7;2,7)
0,008
Контроль,
N=30
142,2
(143,6;143,7)
142,2 (140,6;143,7) 0,1 (–1,2;1,4)
нд.
143,6 (142,5;144,7)
0,8 (–0,1;2,8)
нд.
Кудесан®,
n=30
70,1 (55,4;84,7)
65,5 (58,9;78,0)
-4,1 (–7,3;-0,9)
нд.
66,0 (53,2;78,7)
-1,2 (–5,2;2,9)
нд.
Контроль,
N=30
70,6 (36,3;104,9)
67,4 (57,2;77,6)
-5,2 (–11,6;1,3)
нд.
69,6 (41,6;97,6)
-3,2 (–6,0;-0,3)
нд.
повышение становится достоверным ко второму
визиту (Δ +1,7 ммоль/л, р=0,008). В группе контроля
уровень натрия от визита к визиту не менялся.
Концентрация калия и креатинина в ходе исследования не изменялась в обеих группах.
Оксидативный стресс
Изучаемые показатели ОКС представлены в таблице 4.
В группе контроля в период жары повышается
уровень МДА с 2,6 нмоль/мг белка до 3,6 нмоль/мг
белка (р<0,05), что свидетельствует об активации карбонильного стресса в ответ на стрессогенное воздействие, причем после окончания жары его уровень
несколько снижается, приближаясь к исходному.
У пациентов, получавших Кудесан®, уровень МДА
во время жары не повышался. Динамика СОД статистически незначима в обеих группах. Отношение
МДА/СОД, характеризующее “окислительный
потенциал” крови достоверно возрастало в период
летней жары только в группе контроля, причем его
значение на пике жары достоверно отличалось
не только от исходного, но и зафиксированного после
сезонного похолодания. Это соотношение в период
жары в группе контроля было достоверно выше, чем
у пациентов получавших адаптогенный препарат
Кудесан®.
Осложнения в группах сравнения в летний период
во время жары и после ее окончания
Группы сравнения не отличались по количеству
серьезных ССО: как в период жары, так и по ее окончании (табл. 5). В обеих группах не было ни одного
ОИМ или ОНМК, равно как и госпитализаций.
Число гипертонических кризов, дней нетрудоспособности, вызовов СМП было одинаково в обеих груп-
105
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
Таблица 4
Показатели оксидативного стресса у больных, получавших адаптогенный препарат (Кудесан®) и не получавших его
МДА нмоль/мг
белка
СОД, ед/г Hb
МДА/СОД
Группы
исходно
1 визит (жара)
Δ исх-1 виз
р1
2 визит
Δ исх-2 виз
р2
Кудесан®,
n=30
2,9 (2,7;3,2)
3,6 (3,3;3,8)
0,5 (0,2;0,9)
нд
3,2 (3,1;3,4)
0,3 (–0,2;0,5)
нд.
Контроль,
N=30
2,6 (2,5;3,4)
3,6 (3,4;3,7)
0,4 (0,1;1,0)
0,03
3,3 (3,0;3,6)
0,7 (–0,2;1,0)
нд.
Кудесан®,
n=30
888,4 (760,1;1143,4)
953,1 (877,3;1100,8)
32,2 (–274,9;229,2)
нд.
1049,0 (919,8;1359,3)
177,6
(–147,9;359,48)
нд.
Контроль,
N=30
942,5 (723,5;1165,2)
802,4 (891,0;1090,9)
-42,2
(–445,2;226,3)
нд.
1011,4 (891,0;1268,2)
222,5
(–252,8;468,0)
нд.
Кудесан®,
n=30
3,2 (3,2;4,7)
3,7 (3,3;4,6) *
0,3 (–0,4;1,5)
нд
3,0 (2,8;3,6)
-0,5 (–1,7;0,3)
нд.
Контроль,
N=30
2,9 (2,9;4,8)
3,9 (3,2;6,5)
1,3 (–0,2;4,9)
0,049
3,3 (2,8;3,8) *
-0,2 (–0,8;0,7)
нд.
1
1 Примечание: * — р=0,02 по сравнению с группой контроля, * — р=0,04 по сравнению с периодом жары.
Таблица 5
Осложнения у больных, получавших адаптогенный препарат (Кудесан®) и не получавших его
(по данным опросников, заполняемых на 2 визите)
Кудесан®, n=30
Контроль, n=30
р
ОИМ/ОНМК
0/0
0/0
нд.
Обострение ХСН ж
7 (23,3%) *
6 (20,0%)
нд.
Обострение ХСН после ж
1 (3,3%)
5 (16,7%)
0,09
НРС ж
11 (36,7%) *
11 (36,7%)
нд.
НРС после ж
4 (13,3%)
7 (41,2%)
0,04
Гипертонические кризы, ж
0,47 (0,07;0,92)
0,46 (–0,4;1,3)
нд.
Гипертонические кризы после ж
0,06 (–0,07;0,18)
0,15 (–0,2;0,5)
нд.
Госпитализации ж
0,0
0,0
нд.
Госпитализации после ж
0,0
0,0
нд.
Госпитализации по другим причинам ж
0,0
0,0
нд.
Госпитализации по другим причинам после ж
0,0
0,0
нд.
Визиты в поликлинику, ж
0,29 (–0,32;0,91)
0,0
нд.
Визиты в поликлинику после ж
0,0
0,0
нд.
Вызов СМП ж
0,1 (–0,1;0,3)
0,3 (–0,1;0,8)
нд.
Вызов СМП после ж
0,0
0,3 (–0,1;0,8)
нд.
1
1
Примечание: * — р<0,05 между периодом жары и периодом “после жары”, — р=0,06 — между периодом жары и периодом “после жары”.
®
Рис. 1. Гемодинамические показатели в группах активной терапии и контроля
во время летней жары 2012г.
пах. В период жары пациенты, получавшие и не получавшие Кудесан®, субъективно чувствовали себя одинаково. Однако жалобы на сердцебиение и перебои
в период похолодания, наступившего после жары,
чаще предъявляли больные из группы контроля
(41,2% против 13,3%, р=0,04). На усиление проявлений ХСН (отеков, одышки) в период после жары
также чаще жаловались пациенты группы контроля
(16,7% против 3,3%, р=0,09).
В группе контроля больные одинаково часто жаловались на сердцебиение, перебои в работе сердца
и нарастание одышки и отеков, как в жару, так и после
ее окончания. В группе Кудесана® количество жалоб
с окончанием жары значимо уменьшалось. Та же тенденция касается количества гипертонических кризов.
Таким образом, больные ССЗ, получающие ­Кудесан®,
106
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
КЛИНИКА
ОБРАЩЕНИЕ
И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
К ЧИТАТЕЛЯМ
лучше адаптируются к переходу от жаркой погоды
к похолоданию.
Обсуждение
Для адекватной оценки полученных результатов
необходимо, прежде всего, иметь представление
о механизмах адаптации к экстремальным климатическим условиям — в частности, к жаркому климату,
у здоровых людей [4, 6, 7]. При повышении внешней
0
температуры до 30–31 C наблюдается расширение
артериол кожи и подкожной клетчатки, увеличивается их кровенаполнение и температура кожи. Это
способствует отдаче организмом тепла путём конвекции и радиации. При внешней температуре
0
32–33 C и выше прекращается отдача тепла конвекцией и радиацией и включается механизм повышения теплоотдачи путём потоотделения, испарения
влаги с поверхности тела и механизм учащения
дыхания. Наблюдается активация симпатико-адреналовой системы: увеличивается частота сердечных
сокращений и минутный выброс крови, возможно
повышение артериального давления. По мере адаптации в условиях жаркого климата отклонения
в нейроэндокринной регуляции выравниваются,
терморегуляционные процессы становятся более
стабильными и соответствующими интенсивности
термического воздействия. Выносливость к высоким температурам внешней среды у здоровых людей
становится достаточно высокой. В процессе адаптации происходит улучшение регуляции водного
баланса, снижается жажда. Обмен веществ устанавливается на нормальном уровне, то же относится
и к другим физиологическим функциям. Артериальное давление обычно устанавливается на более низких величинах нормального уровня, пульс при
физической работе снижается на 20–30 ударов
0
в 1 мин., а температура тела — на 0,5–1 C [4, 7]. При
понижении температуры воздуха все эти отклонения
быстро выравниваются, чем обеспечивается относительное постоянство внутренней среды и нормальная работоспособность.
У наших пациентов, входивших в группу конт­
роля, не прослеживается достоверной динамики АД
и ЧСС, что в данном контексте может говорить
о несовершенстве адаптации у больных сердечнососудистыми заболеваниями к жаркому климату.
У пациентов, получавших Кудесан®, напротив,
отмечалось снижение САД и ДАД в жару, что соответствует адаптивным реакциям здорового человека.
Гипотензивные свойства Кудесана® ранее были
подтверждены в целом ряде клинических исследований [8–10]. В нашем исследовании снижение цифр
АД сопровождалось снижением СПВ. В группе
контроля этот показатель не изменялся.
Известно [6], что у здоровых людей в ходе адаптации к жаре происходит увеличение концентрации
солей, прежде всего натрия, в крови и тканях,
в то время как изменения объема циркулирующей
крови незначительны. Это происходит вследствие
увеличения реабсорбции натрия в потовых железах
и почечных канальцах под действием альдостерона
и антидиуретического гормона, а также симпатического возбуждения, которое вызывает сужение почечных сосудов и, как следствие, уменьшение почечного
кровотока и скорости клубочковой фильтрации.
В результате выделительная функция почек снижается [4]. Многочисленные исследования, проведенные на здоровых добровольцах и спортсменах в условиях пустынного климата, показали, что под воздействием жары в потовых железах усиливается
реабсорбция натрия, что позволяет организму более
экономно его расходовать. В результате акклиматизированный человек теряет натрий с потом в несколько
раз меньше, чем неакклиматизированный. Причем
эти защитные механизмы включаются довольно быстро. Так, исследования финских ученых показали,
что уже через несколько минут нахождения в сауне
0
при 75 C уменьшается выделение натрия с мочой
до 54% от исходного. Оно сопровождается увеличением содержания катехоламинов в плазме и активности ренина и ангиотензина II [11]. Повышение секреции ангиотензина II приводит к снижению выделения почками натрия как непосредственно, так
и путем стимуляции секреции альдостерона. Концентрации альдостерона и кортизола в плазме повышены
после посещения сауны. Это может быть причиной
продолжительного снижения выделения натрия
почками, которое отмечается на протяжении 24 ч
после сауны [11–13].
У наших пациентов концентрация натрия на пике
жары коррелировала с температурой воздуха в день
взятия крови. Однако динамика концентрации
натрия, присущая нормальной адаптивной реакции,
прослеживалась только на фоне приема Кудесана®.
К моменту окончания жаркого периода уровень
натрия достоверно выше исходного (Δ +1,7 ммоль/л,
р=0,07), что свидетельствует об адекватном ответе
выделительной и гуморальной систем на экстремальные внешние воздействия. В группе контроля уровень натрия практически не изменился, что говорит
о недостаточной работе адаптационных механизмов,
описанных выше. Для больных с ССЗ часто опасна
не только и не столько сама жара, сколько следующие
за ней резкие перепады температуры и атмосферного
давления. Более совершенные адаптивные реакции
на фоне приема Кудесана® закономерно приводят
к лучшей адаптации при переходе от жары к холоду
в этой группе.
Одним из возможных механизмов адаптогенного
действия Кудесана® является его антиоксидантное
действие. Больные, принимавшие Кудесан®, показали резистентность к оксидативному стрессу
107
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
по такому показателю, как уровень МДА, соотношение МДА/СОД, тогда как пациенты группы контроля
были “чувствительны” к оксидативному стрессу.
Оксидативный стресс сопровождается избытком
активных форм кислорода в сосудистой стенке, что
ведет к окислению эндотелиального оксида азота
(NO) с образованием пероксинитрита, непригодного
для синтеза эндотелиального релаксирующего фактора, что, в свою очередь, способствует вазоконстрикции и повышению АД. Коэнзим Q10 приводит
к улучшению эндотелиальной функции за счет угнетения оксидативного стресса и усилению митохондриальной биоэнергетики [14].
Таким образом, использование Кудесана® позволило приблизить адаптивные реакции больных ССЗ
к реакциям здоровых людей. Благодаря этим факторам, больные, получавшие Кудесан®, лучше адапти-
ровались к перепадам температуры, что подтверждается меньшим количеством жалоб на НРС и обострения ХСН после окончания жары в группе Кудесана®
по сравнению с группой контроля. Кудесан® обладает
адаптогенным действием и может использоваться для
улучшения адаптации к жаре больных с компенсированными ССЗ.
Заключение
Кудесан® потенцирует действие гипотензивных
средств в период жары.
Прием Кудесана® способствует снижению СПВ
в период жары.
Кудесан® может быть использован в терапии больных ССЗ в период летней жары в качестве адаптогена, смягчающего реакцию организма больных ССЗ
на переход от жары к более низким температуры.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
Revich ВA, Maleev VV. Climate change and the health of the population of Russia:
situation analysis and forecast estimates M., Lenanl, 2011, 208 р. Russian (Ревич Б. А.,
Малеев В. В. Изменения климата и здоровье населения России: анализ ситуации
и прогнозные оценки. М., Ленанл, 2011, 208 с).
Revich Boris. Temperature curves of mortality and the area of thermal comfort:
heat waves and mortality: Hot summer of 2010 in Moscow ELECTRONIC VERSION
NEWSLETTER “Population and Society” of Polit.ru “NASELENIE I OBSHHESTVO”
POLIT.RU: http://www.polit.ru available 25/02/14. Russian (Ревич Борис.
Температурные кривые смертности и область температурного комфорта: волны
жары и смертность. Горячее лето 2010-го в Москве. ЭЛЕК­ТРОННАЯ ВЕРСИЯ
БЮЛЛЕТЕНЯ “НАСЕЛЕНИЕ И ОБЩЕСТВО” ПО­ЛИТ.РУ: http://www.polit.ru доступно
25.02. 2014 г.).
Wildfires and heat waves in the Russian Federation. Health rekomendatsii19 August 2010
Available 25/02/14. Russian (Природные пожары и аномальная жара в Российской
Федерации. Медико-санитарные рекомендации 19 августа 2010 г. Доступно http://
www.euro.who.int/PubRequest language=Russian. 25/02/14).
Agadzhanjanom HA, Elfimovym AI, Starshinovym JuP, et al. Features of regulation of human
cardiorespiratory system to adapt to the hot climate. Adaptation of humans and animals
to extreme climatic conditions-M.: Iz-vo UDN 1985: 82–98. Russian (Агаджанян H. A.,
Елфимов А. И., Старшинов Ю. П. и соавт. Особенности регуляции кардиореспираторной системы человека при адаптации к жаркому климату”. Адаптация человека
и животных к экстремальным условиям внешней среды. — М.: Из-во УДН 1985:
82–98).
Diagnosis and correction of lipid metabolism disorders prevention and treatment
of atherosclerosis. Russian Guidelines. Russ J Cardiol 2012; 4 (96), Suppl 2, 23
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
108
p. Russian (Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью
профилактики и лечения атеросклероза, Российские рекомендации, V пересмотр. Российский кардиологический журнал 2012; 4 (96), приложение 2,
23 с).
Hora EP. Human ecology. Drofa 2007, 145 p. Russian (Гора Е. П. Экология человека.
Дрофа, 2007, 145 с).
Umidova ZI. Physiology and pathology of the cardiovascular system in hot climates
-Tashkent, Gosizdat UzSSSR, 1949, 296p. Russian (Умидова З. И. Физиология и патология сердечно-сосудистой системы в условиях жаркого климата. Ташкент, Госиздат
УзСССР,1949, 296с).
Rosenfeldt FL, Haas SJ, Krum H, et al. Co-enzyme Q10 in the treatment of hypertension: a
meta-analysis of the clinical trials. J Hum Hypertens. 2007; 21 (4): 297–306.
Aronov DM. Coenzyme Q10 in cardiology practice. RMZh. 2004; 12 (15): 905–9. Russian
(Аронов Д. М. Применение коэнзима Q10 в кардиологической практике. РМЖ 2004;
12 (15): 905–9).
Adlercreutz H, Kosunen K, Kuoppasalmi K. Plasma hormones during exposure to intence
heat. 13 Int. Congr. Internal. Med. Helsinki, 1976. Karger, Bazel, 1977. p.346.
Lammintausta R, Syvalahti E, Pekkarinen A. The change in hormones reflecting
sympathetic activity in the Finnish sauna. Ann. Clin. Res., 1976; 8: 266–71.
Karvonen MJ, Friberg O, Anltila E. Urine flow and water balance in the sauna-bath. — Ann.
Med. exp. Fenn., 1955; 33: 326–36.
Tiano L, Belardinelli R, Carnevali P, et al. Effect of coenzyme Q10 administration on
endothelial function and extracellular superoxide dismutase in patients with ischaemic
heart disease: a double-blind, randomized controlled study. Еur Heart J. 2007; Sep. 28
(18): 2249–55.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ОБРАЩЕНИЕ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
К ЧИТАТЕЛЯМ
АКТУАЛЬНОСТЬ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА
С ПОДЪЁМОМ СЕГМЕНТА ST
Теплова Н. В., Таратухин Е. О.
Статья посвящена современным представлениям о применении тромболитических средств. Несмотря на достижения инвазивных методов лечения, системный тромболизис по-прежнему остаётся важнейшим подходом к ведению
пациентов с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST. Приводятся данные ряда исследований тромболитиков в сочетании с чрескожным
вмешательством, вместо него и в дополнение к нему. Указывается важность
фармакокинетического профиля фибринолитического препарата.
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 109–112
Ключевые слова: инфаркт миокарда, подъём сегмента ST, тромболизис,
чрескожное вмешательство, тенектеплаза.
Кафедра госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ
им.Н.И.Пирогова, Москва, Россия.
Теплова Н. В. — д. м.н., профессор кафедры, Таратухин Е. О.* — к. м.н., ассистент кафедры.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): cardio03@list.ru
Рукопись получена 22.03.2014
Рецензия получена 24.03.2014
Принята к публикации 31.03.2014
THE RELEVANCE OF THROMBOLYTIC THERAPY IN ST ELEVATION MYOCARDIAL INFARCTION
Teplova N. V., Taratukhin E. O.
The article is about contemporary views on thrombolytic drugs usage. Although there
is a great improvement in endovascular treatments, systemic thrombolysis is still one
of the most important approaches to MI with ST elevation. The data of a few studies of
thrombolytics with percutaneous intervention is provided, as with it or instead of it.
Also the importance of thrombolytic drug pharmacokynetic profile is underlined.
Key words: myocardial infarction, ST segment elevation, thrombolysis,
percutaneous intervention, tenecteplase.
The Department for Hospital Therapy №1 of Pirogov Russian National Research
Medical University, Moscow, Russia.
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 109–112
Тромболитическая терапия занимает прочное
место в ряду средств борьбы с ишемическими событиями, несмотря на достижения хирургических методов. При ишемическом инсульте рекомендуемый
период для введения рекомбинантных активаторов
плазминогена составляет от 3 до 4,5 часов (внутривенно) от появления симптоматики, и до 6 часов —
внутриартериально* [1]. При остром инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST на ЭКГ (STEMI) введение тромболитических средств рекомендуется во всех
случаях, когда нет возможности выполнить чрескожное эндоваскулярное лечение в течение 2 часов
от начала симптомов (класс рекомендации 1А), а при
низком риске кровотечения — в течение 90 минут
(класс 2В), то есть на догоспитальном этапе [16].
Существует ряд противоречий в представлениях
о приоритете чрескожного эндоваскулярного вмешательства или введения тромболитиков при инфаркте
миокарда. Кроме того, как указано в недавнем отчёте
Kristensen et al. (2014), в странах-членах Европейского кардиологического общества значительное
число пациентов, по состоянию на 2011 год, вообще
не получает какой-либо реперфузионной терапии.
В исследовании 37 стран Европы авторы провели
анализ данных национальных и региональных регистров, либо экспертных данных в странах с отсут­
ствием регистров. Число процедур чрескожного вме*Данный способ введения в РФ не зарегистрирован.
шательства при STEMI колеблется от 23 до 884
на 1 миллион населения; количество населения
на один круглосуточный центр — от 311400 (во Франции) до 1922000 в Боснии и Герцеговине. Тромболитическую терапию получает от 1 человека на миллион
населения (в Чехии) до 450 на миллион — на Кипре.
Совсем же без реперфузионной терапии оказывается
от 19 на 1 миллион (в Финляндии) до 428 на 1 миллион (в Болгарии). В Австрии, Хорватии, Германии,
Италии, Голландии и Сан-Марино все пациенты
со STEMI получают тот или иной вид реперфузии [2].
Таким образом, возможность восстановления гемоциркуляции по инфаркт-ответственной артерии,
имеющей принципиальное значение для прогноза
выживания и последующего качества жизни после
острого инфаркта миокарда, не всегда оказывается
реализованной.
Тромболитическая терапия даёт в руки врачам
преимущества реваскуляризации в моменты, когда
по тем или иным причинам разворачивание рентгенохирургической операционной невозможно. Однако
не следует рассматривать этот “консервативный”
метод как последний шанс и как альтернативный.
В опубликованных в апреле 2014 года результатах
Французского регистра инфаркта миокарда, учитывавшего 5-летнюю смертность в зависимости от стратегии реваскуляризации, было показано равенство
тромболитической терапии и первичного чрескож-
109
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
ного вмешательства. Всего было исследовано 1492
пациента со STEMI, получивших медицинскую
помощь в течение 12 часов от начала болевого синдрома. Тромболизис был проведён 30%, первичное
чрескожное вмешательство — 39% и никакой реперфузии не получил 31% пациентов. Отношение рисков
по показателю смерти после коррекции было 0,73
в пользу тромболизиса, в том числе 0,57 — при догоспитальном введении. В целом, при сравнении групп
пациентов 5-летняя выживаемость была практически
равной в группах тромболизиса и чрескожного вмешательства (88% и 85%, соответственно) [15].
Не только классический системный тромболизис
рассматривается как возможный метод. Bhatt et al.
(2013) в исследовании 374 пациентов со STEMI указывают, что помимо выбора между тромболизисом
и чрескожным вмешательством, перспективным
может быть их соединение. Стратегия FAST-PCI
предполагает догоспитальное введение низких доз
тромболитика, а по прибытии пациента в стационар — проведение малоинвазивного вмешательства
(PCI). Было проанализировано 253 случая пациентов,
пролеченных в соответствии с данной стратегией,
и 124 случая контроля (только рентгенохирургическое ведение). Основным параметром сравнения
(компаратором) была внутригоспитальная смертность; оценивались важные события (major events),
например, инсульт, кровотечение, рецидив инфаркта.
Различие по внутригоспитальной смертности было
четырёхкратным (2,77% в группе FAST-PCI
и 10,48% — PCI; p=0,0017). Частота нежелательных
явлений и важных событий была одинаковой. Среди
пациентов с предварительным тромболизисом случаев “no-reflow” после PCI было более чем в 2 раза
меньше (26,7% против 62,7%; p<0,0001), а развитие
кардиогенного шока происходило в 6 раз реже (3,1%
против 20,9%; p<0,0001). Как заключают авторы,
стратегия FAST-PCI оказалась весьма эффективной,
и её широкое внедрение в практику позволит улучшить результаты экстренной терапии больных
с инфарктом миокарда [3]. Хотя, безусловно, это требует подтверждения в широкомасштабных рандомизированных исследованиях.
Другое исследование подобной стратегии лечения
STEMI было проведено Solhpour et al. (2014) у больных старческого возраста (≥75 лет). Основной целью
была оценка риска кровотечений, который повышен
у этой категории больных. Исследовано 224 пациента, 120 из которых получили FAST-PCI, а 94 —
обычное чрескожное вмешательство. Группы совпадали по возрасту, полу, сердечно-сосудистым факторам риска и длительности ишемии. Тридцатидневная
смертность в основной группе была в 4,5 раза ниже,
чем в группе PCI (4,2% против 18,1%; p<0,01). Частота
кровотечений, инсультов и рецидива инфаркта оказалась сравнимой с недостоверным различием (4% про-
тив 2%; р=0,45). Ниже была частота развития кардио­
генного шока (15% против 26%; p=0,05) и невозобновления кровотока по открытой артерии TIMI 0
(35% против 61%; p<0,01). В старческой популяции
стратегия предварительного введения тромболитиков
в малых дозах оказалась не менее эффективной и безопасной, чем в общей [4].
Следует отметить, что само представление о стратегии FAST-PCI открывает новую роль тромболитических средств. И здесь важным фактором оказываются фармакокинетические и фармакодинамические
свойства тромболитического средства. В частности,
патогенетически объяснимо снижение риска невозобновления кровотока, феномена “no-reflow” при
применении фибринолитических средств.
Как указывают Infusino et al. (2014), чрескожное
вмешательство должно выполняться опытным оператором в кратчайшие сроки с минимальным временем
“дверь-баллон”, однако и при соблюдении всех условий неудача вполне возможна [5]. Риск развития данного состояния составляет от 5 до 50%. Механизмы
феномена “no-relow” до сих пор не совсем понятны
[6]. К ним относят образование лейкоцитарных
и тромбоцитарных “пробок”, вызванную лейкоцитами дисфункцию эндотелия, микроэмболию фрагментами массы тромба и атеросклеротической
бляшки в качестве механических факторов. Играют
роль и биохимические влияния, как выделение тромбоцитами серотонина, тромбоксана А2, фактора активации тромбоцитов. Выделение эндотелина-1, лейкотриенов, симпатическая активация (норадреналин)
и выделение ренина вносят вклад в стойкую вазоконстрикцию мелких резистивных сосудов [7, 8]. Разрыхление тромба, уменьшение плотно соединённых
нитей фибрина, ещё не подвергшихся модификации,
ведущей к устойчивости их к действию плазмина,
может позволить если не растворить тромб полностью, то значительно снизить степень микроэмболизации.
Однако на фоне новых представлений о лечении
STEMI нельзя забывать о прямой эффективности
тромболитических средств. Образование тромба
на атеросклеротической бляшке происходит в связи
с её эрозией или изъязвлением. Бляшки высокого
риска с большим активным липидно-некротическим
ядром имеют высокие шансы к истощению антитромботических механизмов на своей поверхности.
В норме от внутрисосудистого тромбообразования
человека защищает гликокаликс эндотелия, содержащий оксид азота, простациклин, гепарин, тромбомодулин, а также система естественных антикоагулянтов (гепарин, ингибиторы факторов свёртывания,
антитромбин, протеины С, S, Z и другие вещества).
При преобладании факторов риска (стрессов, курения, дислипидемии, высокого уровня липопротеина а, сахарного диабета и других) происходит акти-
110
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ОБРАЩЕНИЕ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
К ЧИТАТЕЛЯМ
вация гемостаза в области бляшки с сопутствующей
слабостью естественной антикоагулянтной и фибринолитической системы. В образовавшийся тромб
встраивается антиплазмин, модифицирует фибрин,
и последний становится устойчив к действию плазмина. Механизм действия фибринолитических
средств сходен: все они активируют естественный
плазминоген с образованием плазмина, который
и растворяет тромб [9, 10]. Но на этом сходство заканчивается.
Препараты первого поколения — стрептокиназа
и урокиназа —, как указывают Frendl et al. (2011),
имеют историческое значение. Они не фибрин-специфичны. Индуцируя фибринолиз, они снижают
уровень фибриногена, факторов свёртывания крови
и фактора фон Виллебранда. Стрептокиназа также
имеет ограничения, связанные с иммунизацией [11].
Препараты второго поколения — альтеплаза и проурокиназа — неиммуногенны, однако их важным
недостатком является короткий период полувыведения, составляющий 4–5 минут для альтеплазы и 7
минут — для про-урокиназы. Альтеплаза, к тому же,
обладает свойством модифицировать гематоэнцефалический барьер, что может повышать риск геморрагических инсультов. К третьему поколению фибринолитических средств (активаторов плазминогена)
относятся ретеплаза и тенектеплаза. Их самым заметным отличием является увеличенный период полувыведения, позволяющий применять их в виде
болюса, а не инфузии. Есть и более существенные
различия. Препарат четвёртого поколения — десмотеплаза — при лечении инфаркта миокарда не применяется [12].
Тенектеплаза — рекомбинантный фибринспецифический активатор плазминогена. Связывается
с фибриновым компонентом тромба и избирательно
катализирует превращение связанного с тромбом
плазминогена в плазмин, который разрушает фибриновую основу тромба. В сравнении с естественным
тканевым активатором плазминогена, тенектеплаза
обладает более высоким сродством к фибрину
и устойчивостью к инактивирующему действию
эндогенного ингибитора активатора плазминогена —
α2-антиплазмина. Снижение концентрации фибриногена происходит менее чем на 15%, а плазминогена — менее чем на 25% (в отличие от 50%, в обоих
случаях, — для альтеплазы). Профиль фармакокинетики тенектеплазы не зависит от дозы. Начальный
Т1/2 составляет 24±5,5 мин., что в 4 раза дольше, чем
у тканевого активатора плазминогена. Конечный
Т1/2 – 129±87 мин. Эффект препарата дозозависим.
Кроме того, благодаря устойчивости к действию
α2-антиплазмина, применение тенектеплазы после
6 часов от начала развития STEMI более эффективно,
нежели тканевого активатора плазминогена, по показателям 30-дневной смертности, частоты развития
инсульта и внутричерепных кровоизлияний [13].
Безусловно, основным показанием является
STЕMI. Armstrong et al. (2013) сравнивали чрескожное вмешательство и догоспитальное введение тенектеплазы у 1982 пациентов с картиной острого коронарного синдрома с подъёмом ST на ЭКГ в период
до 3 часов от начала болевого синдрома в случае, если
в течение 1 часа не было возможности выполнить
PCI. Все пациенты получали также клопидогрел
и эноксапарин. В случае безуспешного тромболизиса
пациентам проводилась экстренное PCI, в противном случае — спустя 6–24 часа. Первичными конечными точками считались смерть, шок, застойная
сердечная недостаточность, рецидив инфаркта
в течение 30 дней. Из 939 пациентов у 116 (12,4%)
в группе фибринолиза была достигнута первичная
конечная точка, тогда как в группе PCI — у 135 из 943
(14,3%) (p=0,21). Экстренная коронарография потребовалась 36,3% больных в группе тромболизиса.
Авторы заключают, что догоспитальное применение
тенектеплазы является эффективным средством
реперфузионной терапии STEMI для всех пациентов,
которым не может быть в течение 1 часа от начала
болей выполнено эндоваскулярное вмешательство.
Единственной оговоркой является недостоверное
различие в частоте внутричерепных кровоизлияний
в группе фибринолиза (0,5% и 0,3%; p=0,45) [17].
Несмотря на смещение акцента терапии острого
инфаркта миокарда с подъёмом ST на ЭКГ в сторону
эндоваскулярного лечения, актуальность фибринолитических препаратов продолжает оставаться
высокой. Период в значительной степени эмоционально обусловленного приоритета чрескожных
вмешательств перед тромболизисом, кажется, закончился. Современные данные, в том числе, данные
когортных исследований в реальной популяции
красноречиво свидетельствуют об эквивалентной
эффективности системного тромболизиса по сравнению с ЧКВ. Более того, стратегия FAST-PCI (введения “подготовительных” малых доз фибринолитических препаратов перед выполнением инвазивной процедуры) даёт ещё больше возможностей
по ведению больных, однако требует дальнейшего
изучения. Среди тромболитических препаратов
преимущество принадлежит новым поколениям —
сред­ствам с длительным периодом полувыведения
и устойчивостью к действию антиплазмина — в частности, тенектеплазе.
111
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Российский кардиологический журнал № 5 (109) | 2014
Литература
1. Lansberg MG, O’Donnell MJ, Khatri P, et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic
stroke: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest
Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012; 141: 601–36.
2. Kristensen SD, Laut KG, Kaifoszova Z, et al. Reperfusion therapy for ST elevation acute
myocardial infarction 2010/2011: current status in 37 ESC countries. Eur Heart J, 2014;
Feb 13 (PMID: 24419804).
3. Bhatt NS, Solhpour A, Balan P, et al. Comparison of in-hospital outcomes with lowdose fibrinolytic therapy followed by urgent percutaneous coronary intervention versus
percutaneous coronary intervention alone for treatment of ST-elevation myocardial
infarction. Am J Cardiol, 2013; 111 (11): 1576–9.
4. Solhpour A, Chang KW, Balan P et al. Comparison of outcomes for patients ≥75 years
of age treated with pre-hospital reduced-dose fibrinolysis followed by percutaneous
coronary intervention versus percutaneous coronary intervention alone for treatment of
ST-elevation myocardial infarction. Am J Cardiol, 2014; 113 (1): 60–3.
5. Infusino F, Nicoli G, Fracassi F, et al. The central role of conventional 12-lead ECG for the
assessment of microvascular obstruction after percutaneous myocardial revascularization.
J Electrocardiol, 2014; 47 (1): 45–51.
6. Magro M, Springeling T, van Geuns RJ, et al. Myocardial ‘no-reflow’ prevention. Curr Vasc
Pharmacol, 2013; 11 (2): 263–77.
7. Kloner RA. No-reflow phenomenon: maintaining vascular integrity. J Cardiovasc Pharmacol
Therap, 2011; 16: 244–50.
8. Grygier M, Araszkiewicz A, Lesiak M, et al. Role of adenosine as an adjunct therapy in the
prevention and treatment of no-reflow phenomenon in acute myocardial infarction with ST
segment elevation: review of the current data. Kardiol Pol, 2013; 71 (2): 115–20.
9.
10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 112
Lyusov VA, Taratukhin EO. New insight into Atherothrombosis. Russian Journal of
Cardiology, 2011; 2 (II): 5–15. Russian (Люсов В. А., Таратухин Е. О. Новый взгляд
на атеротромбоз. Российский кардиологический журнал, 2011; 2 (II): 5–15).
Gordeev IG, Taratukhin EO, Shaydyuk OYu. Clinical Physiology of Clotting.
M.: Silicea-Polygraph, 2013–128p. Russian (Гордеев И. Г., Таратухин Е. О.,
Шайдюк О. Ю. Клиническая физиология гемостаза. М.: Силицея, 2013–128 с).
Murray V, Norrving B, Sandercock PAG, et al. The molecular basis of thrombolysis and its
clinical application in stroke. J Intern Med, 2010; 267: 191–208.
Frendl A, Csiba L. Pharmacological and non-pharmacological recanalisation strategies in
acute ischaemic stroke. Front Neurol, 2011; 2:32.
Drug Information Sheet for Metalyse. [Инструкция к применению препарата тенектеплаза “Метализе”]; URL: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3313.htm
Boscarelli D, Vaquerizo B, Miranda-Guardiola F, et al. Intracoronary thrombolysis
in patients with ST-segment elevation myocardial infarction presenting with
massive intraluminal thrombus and failed aspiration. Eur Heart J, 2014; Mar 17
[PMID:24637066].
Danchin N, Puymirat E, Steg PG, et al. Five-Year Survival in Patients With ST-SegmentElevation Myocardial Infarction According to Modalities of Reperfusion Therapy: The
French Registry on Acute ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (FASTMI) 2005 Cohort. Circulation, 2014; 129 (16): 1629–36.
ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting
with ST-segment elevation. European Heart Journal, 2012; 33:2569–619.
Armstrong PW, Gershlick AH, Goldstein P, et al. Fibrinolysis or primary PCI in ST-segment
elevation myocardial infarction. N Engl J Med, 2013; 368 (15): 1379–87.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
149
Размер файла
2 922 Кб
Теги
3029
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа