close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Роль матриксных металлопротеиназ в оценке раннего и отдаленного прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Печерина Тамара Борзалиевна
РОЛЬ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ В ОЦЕНКЕ
РАННЕГО И ОТДАЛЕННОГО ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ
ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST
14.01.05  кардиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Кемерово − 2015
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Кемеровская государственная
медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор
Барбараш Ольга Леонидовна
Официальные оппоненты:
Гарганеева Алла Анатольевна – доктор медицинских наук, профессор,
федеральное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский
институт
кардиологии»
руководитель
отделения
амбулаторной
и
профилактической кардиологии
Лифщиц Галина Израилевна – доктор медицинских наук, профессор, институт
химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, заведующая
лабораторией персонализированной медицины
Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования «Кубанский государственный
медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской
Федерации
Защита состоится «____» __________ 2015 г. в ______ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.035.02 при ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава
России по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА
Минздрава России и на сайте www.kemsma.ru
Автореферат разослан «_____» _______________2014 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Разумов Александр Сергеевич
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования
Сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему остаются основной причиной
смертности и инвалидизации в большинстве развитых европейских странах, а также
и в России, где смертность от сердчено-сосудистых заболеваний составляет 55 %, в
2-4 раза превышая аналогичные показатели западноевропейских стран, США,
Канады. При этом ежегодно в России с инфарктом миокарда госпитализируются 252
тысячи пациентов, из которых 16% умирают за время пребывания в стационаре
(Аронов Д. М., 2009; Байцов С.А., 2014; Оганов Р. Г., 2011).
Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпSТ),
имеют высокий риск развития осложнений: внезапной смерти, повторных инфарктов
миокарда, нарушений ритма, сердечной недостаточности. Несмотря на применение
высокотехнологичных методов диагностики и лечения больных c ИМпSТ, частота
осложнений острого инфаркта миокарда в периоде госпитализации остается
стабильно высокой, суммарно достигая 40% (Руда М. Я., 2013). Неутешительной
остается выживаемость пациентов в течение года после инфаркта миокарда: по
результатам ряда многоцентровых исследований отдаленная сердечно-сосудистая
смертность пациентов с ИМпSТ достигает 12-20% (Hoye A., 2004).
Поскольку в настоящее время кардиоваскулярные события оказывают
серьезное влияние на клинические исходы и прогноз в различных популяциях
пациентов, идентификация индивидуального риска рассматривается как один из
основных компонентов в проведении стратегии профилактики и лечения
возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.
В крупных международных рандомизированных исследованиях доказана роль
биологических маркеров [Тропонина Т (ТнТ), С-реактивного белка (СРБ), Nтерминального фрагмента натрийуретического пептида (NT-proBNP)] как
независимых предикторов неблагоприятного прогноза у больных острыми формами
ишемической болезни сердца. Однако неоднозначность имеющихся результатов
диктует необходимость поиска новых биомаркеров, имеющих еще более высокую
предсказательную ценность в отношении риска развития фатальных и нефатальных
осложнений, течения заболевания, мониторинга медикаментозной терапии у
больных ИМпST (Alan S., 2012; Hongxia Chu, 2012; Shifang Din, 2013).
В
настоящее
время
активно
дискутируется
роль
матриксных
металлопротеиназ (ММП) как независимых предикторов повторных сердечнососудистых событий у пациентов со стабильными формами ишемической болезни
сердца и у больных острым коронарным синдромом (Березин А.Е., 2013; Chu JW,
2012; Shifang Din, 2013 ).
4
Степень разработанности темы исследования
В ряде исследований ММП активно рассматриваются в качестве независимых
маркеров краткосрочного прогноза при остром коронарном синдроме,
ассоциирующихся с высоким риском повторных ишемических событий (Лупач
Н.М., 2010; Kelly D., 2008). Активно дискутируется роль повышенной экспрессии
ММП-2, -3, -9, -7 в риске развития фатальных и нефатальных осложнений в течение
года после перенесенного инфаркта миокарда (Гайковая Л. Б., 2010; Onkar S. Dhillon,
2010).
Существенный вклад в изучение роли ММП у больных острым коронарным
синдромом внесли работы Phatharajaree W. (2007), Wang J. (2011), Abilleira S. (2006).
Однако до сих пор нет убедительных данных о прогностической ценности ММП в
отношении риска развития сердечно-сосудистых событий у больных после
перенесенного ИМпST, что определяет актуальность проведения новых
исследований возможности использования биомаркеров и их комбинации для
проведения наиболее эффективной риск-стратификации у пациентов с ИМпST.
Цель исследования
Изучить роль матриксных металлопротеиназ в оценке прогноза новых
сердечно-сосудистых событий в раннем и отдаленном периоде, а также установить
их взаимосвязь с параметрами патологического постинфарктного ремоделирования
миокарда у больных инфарктом миокaрда с подъемом сегмента ST.
Задaчи исследования
1. Оценить динамику концентраций матриксных металлопротеиназ (-1, -3,
-9) в сыворотке крови в период госпитализации, а также их связь с некоторыми
клинико-анамнестическими факторами у больных инфарктом миокарда с
подъемом сегмента ST.
2. Определить наличие и характер взаимосвязи маркеров воспаления и
матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9) в сыворотке крови у больных
инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
3. Оценить различия концентраций матриксных металлопротеиназ (-1, -3, 9) в сыворотке крови у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в
зависимости от наличия сахарного диабета 2-го типа.
4. Оценить зависимость концентраций матриксных металлопротеиназ (-1,
-3, -9) в сыворотке крови от характера и степени поражения коронарного русла у
больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
5. Оценить роль лабораторных коррелятов (матриксных металлопротеиназ
(-1, -3, -9), N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида и
5
предсердного натрийуретического пептида) в формировании патологического
постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных
инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
6. Определить возможность использования матриксных металлопротеиназ
(-1, -3, -9) в оценке раннего и отдаленного прогноза у больных инфарктом
миокарда с подъемом сегмента ST.
Научная новизна исследования
Определена высокая клиническая и прогностическая значимость высоких
концентраций матриксных металлопротеиназ (-3 и -9) в сыворотке крови, оцененных
в первые 12 суток ИМпST, в отношении рисков развития сердечно-сосудистых
событий на госпитальном этапе, а также в течение одного года после перенесенного
ИМпST.
Доказано,
что
высокие
концентрации
изучаемых
матриксных
металлопротеиназ, оцененных на первые и 12-е сутки ИМпST, ассоциируются с
увеличением возраста пациента, а также с наличием сахарного диабета, факта
курения, наличием в анамнезе стенокардии и инфаркта миокарда, отсутствием
приема статинов на догоспитальном этапе и II-IV классом острой сердечной
недостаточности по классификации Killip.
Определено, что существует корреляция между показателями воспаления
(концентрация в сыворотке крови интерлейкина-6, интерлейкина-10, фактора
некроза опухоли-α) и концентрацией изучаемых матриксных металлопротеиназ, что
указывает на их патогенетическое единство в процессах атерогенеза.
Теоретическая и практическая значимость исследования
Использование анализа уровней матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9) в
клинической практике позволит повысить эффективность прогнозирования и
стратификации риска больных в раннем и отдаленном периоде после ИМпST.
Определено, что наличие таких факторов сердечно-сосудистого риска, как возраст
старше 65 лет, курение, дислипидемия, наличие предшествующей стенокардии и
инфаркта миокарда, отсутствие догоспитального приема статинов, а также наличия в
остром периоде инфаркта миокарда высокого класса острой сердечной
недостаточности по Killip, ассоциировано с более высокими значениями ММП в
сыворотке крови на протяжении госпитального периода. Существует взаимосвязь
между
активностью
воспалительной
реакции,
оцененной
уровнем
провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и содержанием ММП, что
свидетельствует о важной роли процессов воспаления в развитии атеротромбоза и
процессов патологического постинфарктного ремоделирования миокарда. Доказано,
что в группе пациентов с сахарным диабетом 2-го типа регистрируются достоверно
6
более высокие концентрации ММП-3 и ММП-9 в течение госпитального периода.
Выявлена взаимосвязь концентраций ММП-9 в сыворотке крови, которые были
определены на первые сутки инфаркта миокарда, с тяжестью коронарного
атеросклероза и риском смерти больных ИМпST в период пребывания в стационаре.
Доказана высокая прогностическая значимость уровня ММП-3, определенной на
первые сутки инфаркта миокарда, в оценки риска развития патологического
постинфарктного ремоделирования левого желудочка. Неблагоприятные исходы на
годовом этапе наблюдения у больных после ИМпST ассоциируются с высокими
концентрациями ММП-3 и ИЛ-12 в сыворотке крови, определенными на 12-е сутки
госпитального периода.
Полученные результаты являются теоретическим обоснованием для
использования изучаемых маркеров в качестве новых молекулярно-терапевтических
мишеней, воздействие на которые может способствовать решению проблем
повышения эффективности вторичной профилактики у больных после
перенесенного инфаркта миокарда.
В соответствии с целью работы и поставленными задачами в исследование
включено 175 пациентов с диагнозом ИМпST. Объект исследования – пациенты,
которые находились на лечении в МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер»
в период с 01.10.2009 по 30.03.2010 годы. Предмет исследования – изучение роли
ММП в прогнозировании неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в раннем
и отдаленных периодах у больных ИМпST. Единица наблюдения – пациент с
ИМпST. Достоверность полученных данных подтверждена непараметрическими
методами статистического анализа.
Положения, выносимые на защиту
1. Степень повышения матриксных металлопротеиназ, определенных в
госпитальный период у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST,
ассоциируется с наличием и степенью выраженности факторов сердечнососудистого риска (возраст, курение, сахарный диабет, наличие предшествующих
инфаркта миокарда и стенокардии), а также тяжестью инфаркта миокарда,
оцененной классом Killip.
2. Высокие концентрации матриксных металлопротеиназ (-3 и -9) могут
выступать в качестве маркера неблагоприятного течения постинфарктного периода.
Оценка сывороточных концентраций матриксных металлопротеиназ в периоде
госпитализации эффективна в отношении групп высокого риска развития летального
исхода в периоде госпитализации, а также риска сердечно-сосудистых событий в
течение одного года после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента
ST.
7
Внедрение результатов исследования
Основные результаты работы были внедрены в практику МБУЗ
«Кемеровский кардиологический диспансер», г. Кемерово и Федерального
государственного бюджетного научного учреждения «НИИ Комплексных
проблем
сердечно-сосудистых
заболеваний»,
г.
Кемерово
в
виде
рационализаторского предложения и трех программ для ЭВМ.
Степень достоверности и апробация результатов
Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на VIII
городской
научно-практической
конференции
«Актуальные
вопросы
муниципального здравоохранения» (г. Кемерово, 2010 г.), на Первой ежегодной
научной сессии молодых ученых "Наука-практике" НИИ КПССЗ СО РАМН (г.
Кемерово, 2011 г.), на XV Юбилейной Всероссийской научно-практической
конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (г. ЛенинскКузнецкий, 2011 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов (г.
Москва, 2011 г.), на XVII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов
России (г. Москва, 2011 г.), на XVI Юбилейной
Всероссийская научнопрактической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (г.
Ленинск-Кузнецкий, 2012 г.), на Отчетной научной сессии НИИ кардиологии СО
РАМН «Актуальные проблемы кардиологии» (г. Томск, 2012 г.), на Международном
конгрессе «ESC Congress 2012» (г. Мюнхен, 2012 г.), на Второй научной сессии
молодых ученых Кузбасса «Наука - Практике» НИИ КПССЗ СО РАМН (г.
Кемерово, 2012 г.)6 на Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва,
2012 г.), на XVIII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов в НЦССХ
им. Бакулева(г. Москва, 2012 г.), на Международном конгрессе «Acute Cardiac Care
2012» (г. Стамбул, 2012 г.), на XVII Ежегодной сессии Научного Центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева (г. Москва, 2013г), на Международном
конгрессе «Heart Failure 2013» (г. Лиссабон, 2013), на Международном конгрессе
«Acute Cardiac Care 2013» (г. Мадрид, 2013).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ, из них 4 статьи в
журналах, рекомендуемых ВАК, 1 статья в зарубежном журнале. Получено 3
авторских свительства о государственной регистрации программы для ЭВМ.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 180 страницах машинописного текста и
состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, материал и методы исследования,
результаты собственных исследований и их обсуждение), заключения, выводов,
практических рекомендаций и указателя литературы, включающий 48
отечественных и 210 зарубежных источников. Работа содержит 39 таблиц и 17
рисунков.
8
Личный вклад автора
Разработка дизайн исследования, анализ данных литературы по теме
диссертации, сбор первичного материала, анализ и статистическая обработка
полученных результатов и написание диссертации проведена лично автором.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
В рамках проспективного когортного исследования, организованного на базе
МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» (регистр острого коронарного
синдрома г Кемерово), последовательно с 01.10.2009 г. по 30.03.2010 г. включены
175 пациентов с диагнозом ИМпST. Исследование было выполнено в соответствии
со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practive) и
принципами Хельсинской Декларации. Протокол диссертационного исследования
был одобрен локальным этическим комитетом учреждения. До момента проведения
исследования у всех пациентов было получено письменное информированное
согласие. Критерии включения: 1) подписанное пациентом информированное
согласие; 2) возраст старше 18 лет; 3) установленный диагноз ИМпST согласно
критериям ВНОК (2007 г.) и европейского общества кардиологов (2007 г.):
ангинозный болевой синдром в грудной клетке длительностью ≥20 минут или его
эквиваленты, подъем сегмента ST минимум в двух последовательных отведениях,
который оценивается на уровне точки J, и составляет ≥0,2 мВ у мужчин и ≥0,15 мВ у
женщин или впервые возникшей блокады левой ножки пучка Гиса, диагностически
значимое повышение маркеров некроза миокарда [миоглобиновой фракции
креатинфосфокиназы (КФК-МВ) или тропонина Т/I]; 4) длителность от начала
симптомов заболевания ≤12 часов. Критерии исключения: 1) наличие клинически
значимой сопутствующей патологии [печеночной недостаточности, острой или
хронической почечной недостаточности, хронической обструктивной болезни
легких,
острого
инфекционного
заболевания
или обострения
хронических,
психических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, заболеваний надпочечников
и щитовидной железы]; 2) ИМпST, возникший как осложнение чрескожного
коронарного вмешательства или коронарного шунтирования; 3) смерть больного в
первые сутки госпитализации. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
9
Благоприятный исход,
(n=131)
Больные без диастолической
дисфункции Е/А ≥1, (n=63)
Больные c диастолической
дисфункцией Е/А<1, (n=112)
n=175 больных
с ИМпST
Госпитальный
этап
Благоприятный
исход (n=128)
Годовой этап
(n=156)
Больные без систолической
дисфункции ФВ≥55%, (n=47)
Больные с систолической
дисфункцией ФВ<55%,
(n=128)
Неблагоприятный
исход (n=28)
Неблагоприятный исход
(n=44)
I этап
I этап
II этап
В первые сутки госпитализации: инструментальные методы
обследования (ЭКГ, ЭхоКГ, КАГ), лабораторные методы
обследования (КФК, КФК-МВ, ТнТ, глюкоза, HbA1c, креатинин,
гемоглобин, ММП-1, ММП-3, ММП-9; СРБ; ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12;
ФНО-α; NT-proBNP, proANP)
На 10-12-е сутки госпитализации: инструментальные методы
обследования (ЭхоКГ), лабораторные методы обследования (ОХС,
ЛПНП, ЛПВП, ТГ, ММП-1, ММП-3, ММП-9; СРБ; ИЛ-6, ИЛ-10,
ИЛ-12; ФНО-α; NT-proBNP, proANP)
Оценка «конечных точек» госпитального периода: смерть,
рецидив инфаркта миокарда, ранняя постинфарктная стенокардия,
острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторной
ишемической атаки, жизнеугрожающие нарушения ритма; оценка
объема проводимого лечения.
II этап
Оценка «конечных точек» годового этапа: смерть, повторный
инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острое нарушение
мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки,
госпитализация по поводу декомпенсации хронической сердечной
недостаточности; оценка объема принимаемой медикаментозной
терапии.
Рисунок 1 − Дизайн исследования
10
При поступлении в стационар у всех больных проводился сбор
демографических,
клинических,
анамнестических
данных.
В
рамках
диагностического стандарта в течение госпитального периода проводились
лабораторные обследования: общий анализ крови, биохимический анализ
(креатинина, глюкозы), липидограмма, определение уровня кардиоспецифических
маркеров некроза миокарда [креатинфосфокиназы (КФК), КФК-МВ, TнТ], оценка
показателей коагуляционного гемостаза, гликированного гемоглобина (HbA1c).
Проведение эхокардиографического (ЭхоКГ) исследования производилось на
первые и 10-12-е сутки инфаркта миокарда. Большинству пациентов (n=156;
89,0%) проводили коронарографическое исследование по стандартной методике
Джадкинса.
У всех пациентов при поступлении в стационар и в динамике на 12-е сутки
от начала заболевания проводилось определение содержания в сыворотке крови
биологических маркеров: ММП (-1, -3, -9); С-реактивного белка (СРБ);
интерлейкина-6, -10, -12 (ИЛ-6, -10, -12); фактора некроза опухоли-α (ФНО-α); NTproBNP, предсердного натрийуретического пептида (proANP).
В госпитальном периоде оценивалась частота развития неблагоприятных
сердечно-сосудистых событий: смерти, рецидивов инфаркта миокарда, ранней
постинфарктной стенокардии, острых нарушений мозгового кровообращения или
транзиторных ишемических атак, жизнеугрожающих нарушений ритма,
кардиогенного шока.
После выписки из стационара наблюдение за пациентами проводили один
год, в течение которого оценивали частоту развития «конечных точек»: смерти,
повторного ИМ, повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии
и декомпенсации хронической сердечной недостаточности, острых нарушений
мозгового кровообращения или транзиторных ишемических атак, а также
проводилась оценка объема принимаемой медикаментозной терапии.
Группа контроля была представлена 87 здоровыми добровольцами в
возрасте 59 (43; 68) лет, в анамнезе которых ранее не прослеживалось
артериальной гипертензии, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, а
также клинически значимой сопутствующей патологии, из них 52 (59,8%)
мужчины и 35 (40,2%) женщин. Медикаментозное лечение эти лица не получали.
Средний возраст пациентов в общей группе больных ИМпST составил 61
(33; 89) год, из 175 больных - 116 (66,3 %) были мужского пола. Превалирующими
анамнестическими факторами сердечно-сосудистого риска явились: артериальная
гипертензия – у 133 (76,0%) пациентов, сахарный диабет 2 типа встречался у 34
11
(19,4%) больных. Средняя продолжительность госпитального периода у
обследованных больных составила 15 (12; 18) дней.
Все пациенты на этапе стационарного лечения получали терапию согласно
рекомендациям ВНОК (2007 г.).
Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с
помощью программы STATISTICA версии 8.0.360.0 компании StatSoft, Inc (США,
серийный номер STA862D175437Q). Применялись стандартные методы
описательной статистики при распределении, отличном от нормального. Проверка
статистической гипотезы о нормальности распределения осуществлялась с
использованием критерия Шапиро-Уилка. Использованы следующие методы
статистического анализа: 1) U-критерий Манна-Уитни или метод КолмогороваСмирнова использованы с целью сравнения двух независимых групп по
количественному признаку; 2) критерий Фишера с двусторонней доверительной
вероятностью и критерий Пирсона χ² с поправкой Йетса использованы для анализа
различия частот в двух независимых группах; 3) критерий Краскела-Уоллиса
использован для сравнения нескольких независимых групп; 4) оценка значимости
динамики количественных признаков в исследуемой выборке проводилась с
помощью критерия Вилкоксона; 5) корреляционный анализ по Спирмену
использован для выявления связи между изучаемыми величинами; 6) проводили
регрессионный анализ с использованием модели пропорционального риска Кокса;
7) строили ROC-кривую, значение площади под которой (С-статистика)
использовано для определения диагностической силы предложенной модели
оценки риска неблагоприятного исхода у больных ИМ; диагностически значимым
считали значение этого показателя, превышающее 0,70 (с помощью программы
MedCalc Statistical Software версии 9.3.0.0, Бельгия); 8) расчет медианы и
интерквартильного размаха - Ме (25-й и 75-й процентили) или Ме (min и max)
использован для описания центральных тенденций и дисперсий. Во всех
процедурах статистического анализа уровень значимости р принимался менее
0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Определено, что пациенты с ИМпST характеризуются достоверно более
высокими значениями ММП-1, -3 и -9 на протяжении всего госпитального периода
заболевания по сравнению с группой здоровых лиц соответствующего возраста.
При этом для всех анализируемых ММП было характерно повышение их
концентрации к 12-м суткам госпитального периода заболевания (таблица 1).
12
Таблица 1 – Концентрации ММП (-1, -3, -9) в сыворотке крови у больных
ИМпST в сравнении с результатами лиц контрольной группы
Показатели
ММП-1,
пг/мл
ММП-3,
пг/мл
ММП-9,
пг/мл
Контрольная
группа,
n=87
1
Больные с ИМпST
1-е сутки,
12-е сутки,
n=175
n=175
2
3
р
р1,2=0,002
0,9 (0,5: 18,6)
1,5 (0,3; 19,5)
2,4 (0,2; 24,0)
р1,3=0,0001
р2,3=0,0001
р1,2=0,03
12,5 (0,2; 65,0)
15,0 (1,2; 86,9)
17,5 (3,8; 208,3)
р1,3=0,04
р2,3=0,0001
р1,2=0,03
86,0 (15,2; 200,0) 109,0 (14,2; 1496,0) 121,6 (1,8; 1868,0) р1,3=0,03
р2,3=0,045
Анализ различий концентраций ММП у больных ИМпST c учетом пола и
возраста продемонстрировал, что у мужчин старшей возрастной группы
концентрация ММП-3 достоверно превышала соответствующие показатели
мужчин в возрасте менее 65 лет - на 25,6% (первые сутки) и на 31,1% (12-е сутки)
соответственно. Среди женщин концентрация ММП-1 (первые сутки) в старшей
возрастной группе в 2 раза превышала аналогичные показатели женщин в возрасте
менее 65 лет. Концентрация ММП-3 в группе женщин старше 65 лет превышала
аналогичные концентрации в группе более молодых женщин на 25,6% (первые
сутки) и на 31,1% (12-е сутки).
Как на первые, так и 12-е сутки ИМпST в группе курящих пациентов
регистрировались более высокие значения ММП-3 и ММП-9 (р<0,05), наряду с
более высокими концентрациями ИЛ-6 и СРБ.
У пациентов с предшествующей клиникой стенокардии концентрация
ММП-9 на 12,4% (первые сутки) и 25,4% (12-е сутки) достоверно превышала
аналогичные показатели в группе больных без предшествующей клиники
стенокардии. Аналогичные результаты выявлены в группе пациентов с ранее
перенесенным инфарктом миокарда. Так, концентрация ММП-3 и -9 в группе
больных с инфарктом миокарда в анамнезе достоверно превышала на первые
(р=0,04) и на 12-е (р=0,04) сутки соответствующие значения пациентов без
инфаркта миокарда в анамнезе.
13
Таблица 2 – Концентрации биологических маркеров в сыворотке крови у
пациентов с ИМпST в зависимости от тяжести ОСН
Класс Killip
Показатели
I класс,
n=144 (82,3%)
1-е сутки
12-е сутки
1
2
II-IV класс,
n=31 (17,7%)
1-е сутки
12-е сутки
3
4
ММП-1,
пг/мл
1,3
(0,28; 14,72)
2,38
(0,21; 23,0)
ММП-3,
пг/мл
ММП-9,
пг/мл
ФНО-α,
пг/мл
ИЛ-10,
пг/мл
ИЛ-6,
пг/мл
ИЛ-12,
пг/мл
СРБ,
мг/л
15,0
(1,2; 86,88)
120,5
(23,3; 1625,0)
1,44
(0,61; 2,8)
0,9
(0,2; 10,6)
15,92
(0,65; 73,8)
88,99
(17,6; 994,0)
23,0
(0,56; 95,0)
17,5
15,3
15,1
(3,8; 208,3)
(1,18; 37,75)
(4,2; 76,2)
107,0
145,1
119,0
(20,0; 1228,0) (1,81; 1868,0) (14,16; 1496,0)
1,88
1,72
1,84
(0,64; 3,36)
(0,65; 2,68)
(0,84; 3,12)
0,7
1,1
0,4
(0,1; 4,4)
(0,2; 1,7)
(0,3; 1,4)
8,86
20,7
6,9
(0,1; 115,0)
(0,7; 57,16)
(0,5; 46,8)
134,75
55,63
121,75
(24,98; 1068,0) (9,8; 646,0)
(26,7; 924,8)
9,66
25,3
15,19
(1,3; 92,0)
(4,36; 62,0)
(2,18; 100,0)
2,22
(0,58; 19,54)
2,6
(0,44; 24,0)
р
р1,3=0,005
р2,4>0,05
р1,3>0,05
р2,4>0,05
р1,3=0,003
р2,4=0,04
р1,3>0,05
р2,4>0,05
р1,3>0,05
р2,4>0,05
р1,3>0,05
р2,4>0,05
р1,3>0,05
р2,4>0,05
р1,3>0,05
р2,4>0,05
Определена достоверная корреляционная связь между максимальными
значениями КФК-МВ и ММП-9 на 12-е сутки течения ИМпST (r=0,47; р=0,02).
Кроме того, выявлены более высокие концентрации ММП-9 и ИЛ-12 у пациентов
с передней локализацией ИМ.
Во все сроки госпитального периода инфаркта миокарда имела место
взаимосвязь между уровнями ММП и маркеров воспаления. Показано, что чем
выше уровень ИЛ-6 на первые сутки ИМпSТ, тем выше концентрация ММП-3 как
на первые (r=0,23, p=0,01), так и на 12-е сутки (r=0,21, p=0,02). Определена также
достоверная корреляционная связь между концентрациями ИЛ-6 и ММП-9 на 12-е
сутки ИМпST (r=0,37; р=0,03), а также между уровнем ФНО-α, измеренным на 1-е
сутки, и ММП-1, -3, -9, оцененных на первые и 12-е сутки ИМпST (р<0,05).
Напротив,
концентрация
противовоспалительного
ИЛ-10
отрицательно
коррелировала с концентрацией ММП-1. Так, на первые сутки инфаркта миокарда
14
снижение концентрации ИЛ-10 ассоциировалось с повышением концентрации
ММП-1 (r=-0,35; р=0,03).
Наличие сахарного диабета 2-го типа у больных ИМпST ассоциировалось с
более высокими значениями ММП-1 и -9. Концентрации ММП-1 в группе
больных ИМпST с сахарным диабетом в первые сутки госпитализации в 1,53 раза
(р=0,02) и на 12-е сутки - в 2,35 раза (р=0,001) превышали таковые у больных
ИМпST без сахарного диабета (таблица 3). Концентрация ММП-9 в первые сутки
у пациентов с ИМпST в сочетании с сахарным диабетом в 1,3 раза превышала
концентрацию у больных без сахарного диабета (р=0,0001).
Таблица 3 – Концентрации МПП (-1, -3, -9) у больных ИМпST в
зависимости от наличия сахарного диабета 2-го типа.
Точки забора крови
1-е сутки, пг/мл
12-е сутки, пг/мл
1-е сутки, пг/мл
12-е сутки, пг/мл
1-е сутки, пг/мл
12-е сутки, пг/мл
С СД 2-го типа
(n=34)
ММП-1
2,3 (0,3; 10,6)
5,17 (0,21; 15,7)
ММП-3
9,4 (2,9; 42,3)
16,2 (4,6; 33,0)
ММП-9
145,09 (23,0; 477,3)
105,43 (26,0; 651, 5)
Без СД 2-го типа
(n=141)
р
1,50 (0,28; 19,54)
2,2 (0,26; 24,0)
р=0,02
р=0,001
16,3 (1,2; 86,88)
17,69 (3,8; 208,3)
p>0,05
p>0,05
111,48 (21,4; 1868,0)
111,9 (14,16; 1496,0)
р=0,0001
p>0,05
По результатам корреляционного анализа HbA1c и ММП (-1, -3, -9)
определена достоверная прямая связь между уровнями HbA1с и ММП-3 на первые
сутки (r=0,29, р=0,03) и на 12-е сутки (r=0,38, р=0,007), а также между уровнем
глюкозы при поступлении в стационар и ММП-1 как на первые, так и на 12-е
сутки течения ИМпST: первые сутки - r=0,19, р=0,014; 12-е сутки - r=0,17, р=0,03.
Выявлена также положительная корреляционная зависимость между уровнями
глюкозы при поступлении в стационар и ММП-9 на первые сутки течения ИМпST
(r=0,15, р=0,04). Достоверной связи между уровнями ММП-3 и глюкозы крови
натощак, измеренной на 10-12-е сутки ИМпST, определено не было.
Выявлены различия в значениях концентраций ММП в зависимости от
степени выраженности коронарного атеросклероза. В группе пациентов с
трехсосудистым поражением коронарных артерий концентрации ММП-9 были в
2,97 раза (первые сутки; р=0,03) и в 1,79 раза (12-е сутки, р=0,03) выше по
сравнению с пациентами с поражением одной коронарной артерии, а также в 2,06
15
раза (первые сутки, р=0,04) и в 1,49 раза (12-е сутки, р=0,034) выше, по сравнению
с пациентами с поражением двух коронарных артерий.
По результатам регрессионного анализа выявления независимых факторов,
ассоциированных с тяжестью поражения коронарного русла, были определены
такие факторы, как: курение (ОШ=1,4; р=0,045), возраст >65 лет (ОШ=2,7,
р=0,0045), сахарный диабет 2-го типа (ОШ=2,6; р=0,0321) и концентрация ИЛ-12
(первые сутки) ≥87,1 пг/мл (ОШ=3,1, р=0,0032), ММП-9 (первые сутки) >220
пг/мл, а также СРБ (1-е сутки) >2,5 мг/л (ОШ=3,2; р=0,007).
Анализ связи процессов патологического ремоделирования с госпитальной
динамикой концентраций ММП (-1, -3, -9), а также NT-proBNP и proANP показал,
что в группе пациентов с фракцией выброса левого желудочка <55% (n=128)
регистрировались сравнительно более высокие концентрации изучаемых
маркеров. Однако, статистически значимые различия определены только для
ММП-3, а также для NT-proBNP и proANP как на первые, так и на 12-е сутки
инфаркта миокарда, концентрация их в группе пациентов с систолической
дисфункцией левого желудочка в 2-3 раза превышали аналогичные значения в
группе больных без систолической дисфункции левого желудочка.
Сравнительный анализ концентраций ММП (-1, -3, -9), а также NT-proBNP и
proANP в зависимости от наличия признаков диастолической дисфункции левого
желудочка продемонстрировал, что в группе пациентов с отношением пиковой
скорости раннего диастолического (Е) и предсердного (А) наполнения
(отношение Е/А) <1 (n=112) также регистрируются более высокие концентрации
всех изучаемых маркеров. Однако, статистически значимые различия определены
только для ММП-9 и proANP как на первые, так и на 12-е сутки инфаркта
миокарда, концентрация их в группе пациентов с диастолической дисфункцией
левого желудочка в 1,5-2 раза превышала аналогичные значения в группе больных
без диастолической дисфункции левого желудочка. Достоверных различий
концентраций ММП-3, ММП-1 и NT-proBNP в изучаемых группах выявлено не
было.
Определено, что пациенты с концентрациями ММП-3 (первые сутки) >18,0
пг/мл (ОШ=2,5; 95% ДИ 0,2-0,5), а также при значениях NT-proBNP >79,1
фмоль/мл (ОШ=2,4; 95% ДИ 0,3-0,5) имеют большую вероятность развития
патологического постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка к
10-12-м суткам инфаркта миокарда.
При оценки конечных точек в периоде пребывания в стационаре
определено, что у 44 (25,2%) пациентов были зарегистрированы неблагоприятные
сердечно-сосудистые исходы, структура которых представлена в таблице 4.
16
Таблица 4 – Структура неблагоприятных исходов на госпитальном этапе у
пациентов с ИМпST
Конечные точки
Количество больных, n
%
Смерть
12
6,9
Рецидив инфаркта миокарда
10
5,7
Ранняя постинфарктная стенокардия
14
8,0
Отек легких
4
2,28
Кардиогенный шок
7
4,0
Жизнеугрожающие нарушения ритма
7
4,0
ОНМК
1
0,6
Острая аневризма ЛЖ
2
1,1
Кровотечение
5
2,86
С целью определения предикторной роли ММП в возникновении
неблагоприятных сердечно-сосудистых событий все пациенты в зависимости от
исхода заболевания на госпитальном этапе были разделены на две группы: 1
группа (с благоприятным исходом) - 131 пациент (74,8%), 2 группа (с
неблагоприятным исходом) – 44 больных (25,2%). При сравнении двух групп по
клинико-анамнестическим данным в зависимости от прогноза в период
пребывания в стационаре установлено, что среди больных ИМпST с
неблагоприятным госпитальным исходом достоверно чаще встречались пациенты
старше 65 лет (52,27% vs 32,82%; р=0,01), с наличием стенокардии в анамнезе
(70,45%; vs 48,09%; р=0,03), с II—IV классом острой сердечной недостаточности
по Killip при поступлении (31,81% vs 12,98%; р=0,009). Также в группе пациентов
с неблагоприятным госпитальным исходом достоверно реже проводились
чрескожные коронарные вмешательства, а также реже назначались адреноблокаторы, вместе с тем достоверно чаще назначались нитраты и
диуретики. Определено, что в группе пациентов с неблагоприятным госпитальным
исходом концентрации ММП-9 на первые сутки оказались на 19,4% (р=0,04), а на
12-е сутки – на 48,8% (р=0,03) выше, чем у пациентов с благоприятным исходом.
Анализ различий между группами по уровню маркеров воспаления показал, что
концентрация СРБ в группе пациентов с неблагоприятным исходом на первые
сутки в 1,8 раза (р=0,001), и на 12-е сутки – в 2,1 раза (р=0,001), превышала
аналогичные показатели в группе больных с благоприятным исходом. Для оценки
прогноза с использованием биологических маркеров были определены
пограничные значения СРБ и ММП-9, при которых в период пребывания в
стационаре возрастает частота конечных точек. Доказано, что при уровне ММП-9
17
≥267 пг/мл частота развития конечных точек составила 68,2%, в то время как при
уровне ММП-9 <267 пг/мл – 38,1%, при этом относительный риск составил 1,79.
Для СРБ пограничное значение составило ≥4,36 мг/л, при котором частота
развития конечных точек – 71,1%, при СРБ <4,36 мг/л – 45,2% (относительный
риск = 1,57). По результатам регрессионного анализа определено, что пациенты с
ИМпST старше 65 лет, курящие, имеющие в анамнезе артериальную гипертензию,
инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, стенокардию,
проявления хронической сердечной недостаточности, а также с II—IV классом
острой сердечной недостаточности по Killip, без чрескожных коронарных
вмешательств в периоде госпитализации, с уровнем ММП-9 ≥267 пг/мл (в первые
сутки) и СРБ ≥4,36 мг/л (в первые сутки), характеризовались наибольшей частотой
развитиях нежелательных событий в период пребывания в стационаре.
При проведении ROC-анализа для ММП-9 (в первые сутки), а также СРБ (в
первые сутки) и всех неблагоприятных исходов в период пребывания в стационаре
площадь под ROC-кривой не превышала 0,5. Однако при учете лишь смертельных
исходов χ2 для ММП-9 (в первые сутки) составил 14,3 (р<0,0001), в то время как
площадь под ROC-кривой − 0,72 (95% ДИ: 0,64-0,78; р=0,02), где
чувствительность – 88,4 и специфичность – 58,3. При этом для СРБ (первые сутки)
значение χ2 составило 3,6 (р=0,045), а площадь под ROC-кривой – 0,52 (95% ДИ:
0,42-0,61; р=0,94). Чувствительность и специфичность составили – 69,7 и 54,1
соответственно (рисунок 2).
Рисунок 2 − Характеристические ROC-кривые ММП-9 и СРБ в сыворотке
крови в определении риска смертельного исхода в течение госпитального периода
у больных ИМпST
18
Таким образом, продемонстрировано, что высокие концентрациями ММП-3
и ИЛ-12, определенные на 12-е сутки госпитального периода, ассоциируются с
неблагоприятными исходами на годовом этапе наблюдения у больных после
ИМпST.
При анализе конечных точек на годовом этапе наблюдения (жив/умер,
нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового
кровообращения или транзиторной ишемической атаки, декомпенсации
хронической сердечной недостаточности) неблагоприятный исход определен у 28
(17,95%) пациентов (таблица 5).
Таблица 5 – Структура неблагоприятных исходов в течение
наблюдения у больных после ИМпST
Конечные точки
Количество больных
Повторный ИМ
2
Госпитализации по поводу нестабильной
19
стенокардии
Госпитализации по поводу декомпенсации
13
хронической сердечной недостаточности
Смерть
2
Острое нарушение мозгового
7
кровообращения/транзиторная ишемическая атака
года
%
1,6
15,2
10,4
1,6
5,6
При сравнении двух групп по клинико-анамнестическим данным в
зависимости от исхода на годовом этапе наблюдения установлено, что среди
больных ИМпST с неблагоприятным исходом на годовом этапе достоверно чаще
встречались пациенты старше 65 лет (50,0% vs 25,78%; р=0,001), с наличием
стенокардии в анамнезе (67,86% vs 43,75%; р=0,02), с клиникой хронической
сердечной недостаточности в анамнезе (57,14% vs 35,16%; р=0,005) с классом
острой сердечной недостаточности по Killip II-IV при поступлении (21,43% vs
7,81%; р=0,003), чем в группе больных с благоприятным исходом. Также в группе
больных
с
неблагоприятным
прогнозом
реже
проводились
чрескожные
коронарные вмешательства (57,14% vs 75,0%; р=0,02). При сравнении групп по
медикаментозной терапии на амбулаторном этапе после выписки из стационара, в
группе с неблагоприятными исходами пациенты достоверно чаще принимали
статины, диуретики, а также иАПФ (р<0,05), вместе с тем достоверно реже –
нитраты и блокаторы кальциевых каналов (р<0,05). При оценке исходных уровней
ММП и маркеров воспаления в периоде госпитализации в первые и 12-е сутки
19
перенесенного инфаркта миокарда установлено, что в группе пациентов с
повторными сердечно-сосудистыми событиями в течение года после инфаркта
миокарда концентрации ММП-3, а также ИЛ-12 достоверно превышали
аналогичные показатели пациентов с благоприятным исходом. Так, в группе с
неблагоприятным годовым исходом концентрации ММП-3 на первые сутки
составили 17,0 (2,9; 62,5) vs 14,6 (1,2; 51,0) пг/мл, р=0,03; на 12-е сутки - 19,0 (3,8;
76,2) vs 16,9 (4,2; 83,9) пг/мл, р=0,04. Такая же закономерность выявлена для
ММП-9 на 1-е сутки ИМ 120,0 (43,2; 394,2) vs 103,0 (21,4; 766,4) пг/мл, однако
различия между группами были статистически не значимы. Статистически
значимые различия определены для ИЛ-12 на 12-е сутки инфаркта миокарда. Так,
в группе пациентов с неблагоприятными исходами на годовом этапе наблюдения
концентрация ИЛ-12 составила: 101,21 (14,1; 756,0) vs 156,7 (21,7; 980,0) пг/мл,
р=0,04. Для оценки годового прогноза с использованием биологических маркеров
определены пограничные значения ИЛ-12 и ММП-3, при которых возрастает
частота конечных точек в течение года после перенесенного ИМпST. При уровне
ММП-3 ≥18,1 пг/мл частота развития конечных точек составила 71,9%, в то время
как при уровне
ММП-3 <18,1 пг/мл – 36,1%, при этом относительный риск
составил 1,99. Для ИЛ-12 пограничное значение составило ≥55,3 пг/мл, при
котором частота развития конечных точек – 67,5%, при ИЛ-12 <55,3 мг/л – 39,8%
(относительный
риск=1,69).
По
результатам
регрессионного
анализа
неблагоприятные исходы на годовом этапе у больных после инфаркта миокарда
ассоциировались с возрастом ≥ 65 лет, курением, стенокардией и проявлениями
хронической сердечной недостаточности в анамнезе, тяжестью острой сердечной
недостаточности II-IV класса по Killip, отсутствием чрескожных коронарных
вмешательств на стационарном этапе, а также с уровнем ММП-3 ≥18,1 пг/мл и
ИЛ-12 ≥55,3 пг/мл, определенными на 12-е сутки госпитального периода. По
результатам ROC-анализа площадь под ROC-кривой для жестких конечных точек
(инфаркта миокарда или смерти) не превышала 0,5 (рисунок 3). Однако, при учете
всех неблагоприятных исходов годового этапа наблюдения значение χ2 для ММП3 составило 15,3, а площадь под ROC-кривой — 0,82 (95% ДИ: 0,75 - 0,87;
р=0,0001), где чувствительность – 61,9 и специфичность – 90,9. В то же время для
ИЛ-12 значение χ2=11,9, а площадь под ROC-кривой – 0,79 (95% ДИ: 0,69 - 0,87;
р=0,0001), где чувствительность – 85,7 и специфичность – 73,9.
20
Рисунок 3 − Характеристические ROC-кривые ММП-3 и ИЛ-12 в сыворотке
крови в определении риска смертельного исхода в течение госпитального периода
у больных ИМпST
Таким образом, высокие концентрации ММП-9, оцененные в первые сутки
ИМпST, могут выступать в качестве одного из маркеров высокого риска смерти
больных ИМпST в период пребывания в стационаре. Неблагоприятные исходы на
годовом этапе наблюдения у больных после ИМпST ассоциируются с высокими
концентрациями ММП-3 и ИЛ-12, определенными на 12-е сутки госпитального
периода.
ВЫВОДЫ
1. Существует госпитальная динамика матриксных металлопротеиназ с
максимальными их концентрациями на 12-е сутки инфаркта миокарда с подъемом
сегмента ST. Более высокие концентрации матриксных металлопротеиназ (-1, -3, 9) в сыворотке крови как на первые, так и на 12-е сутки развития инфаркта
миокарда с подъемом ST регистрируются у пациентов в возрасте 65 лет и старше,
а также при наличии в анамнезе факта курения, стенокардии, перенесенного ранее
инфаркта миокарда, при отсутствии на догоспитальном этапе приема статинов, и
при наличии класса острой сердечной недостаточности >II по Killip.
21
2. У пациентов в острой стадии инфаркта миокарда существует прямая
корреляционная связь между активностью воспаления, оцененной концентрацией
провоспалительных маркеров (интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α) и
уровнем матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови, а также обратная
корреляционная связь между значениями противовоспалительного интерлейкина10 и уровнем матриксной металлопротеиназы-1.
3. Наличие сахарного диабета 2-го типа у больных острым инфарктом
миокарда ассоциируется с более
высокими
концентрациями
матриксных
металлопротеиназ-1 и -9. Существует корреляционная связь между степенью
компенсации сахарного диабета, оцененной гликемией при поступлении в
стационар,
уровнем
гликированного
гемоглобина,
с
одной
стороны,
и
концентрацией матриксных металлопротеиназ-1 и -3 в сыворотке крови, с другой.
4. Пациенты с инфарктом миокарда и многососудистым гемодинамически
значимым поражением коронарных артерий (стенозы >50%) в остром периоде
заболевания характеризуются более высокими концентрациями матриксной
металлопротеиназы-9 в сыворотке крови. У больных с поражением трех
коронарных сосудов содержание матриксной металлопротеиназы-9 на первые
сутки инфаркта миокарда - в 3 раза выше, а при поражении двух коронарных
сосудов - в 2 раза выше по сравнению с пациентами с однососудистым
поражением.
5. Высокие сывороточные концентрации матриксной металлопротеиназы3, наряду с высокими концентрациями N-терминального фрагмента мозгового
натрийуретического пептида, оцененные в первые сутки инфаркта миокарда,
коррелируют с эхокардиографическими признаками ремоделирования миокарда
левого
желудочка
патологического
и
ассоциируются
постинфарктного
с
высоким
риском
ремоделирования в
развития
его
период пребывания
пациента в стационаре.
6. Высокие концентрации матриксной металлопротеиназы-9, оцененные в
первые сутки заболевания, могут выступать в качестве одного из маркеров риска
смерти больных инфарктом миокарда в период их пребывания в стационаре.
Неблагоприятные исходы на годовом этапе наблюдения ассоциируются с
высокими концентрациями матриксной металлопротеиназы-3 и интерлейкина-12,
определяемых на 12-е сутки заболевания.
22
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Для более эффективной стратификации риска развития неблагоприятных
исходов как в раннем, так и отдаленном периоде у больных после перенесенного
инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST целесообразно определение
концентраций матриксных металлопротеиназ-3 и -9, а также интерлейкина-12,
фактора некроза опухоли-α в первые и 12-е сутки от начала заболевания. При
выявлении сывороточных значений матриксной металлопротеиназы-9 ≥267 пг/мл,
определенной на первые сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, а
также матриксной металлопротеиназы-3 ≥18,1 пг/мл, определенной на 12-е сутки,
пациент должен быть отнесен в группу высокого риска развития неблагоприятных
событий в периоде госпитализации и в течение года после перенесенного ИМ.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Статьи в журналах, рекомендованных ВАК
1. Роль матриксных металлопротеиназ в оценке прогноза у больных
инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в период пребывания в стационаре /
Т. Б. Печерина, О. В. Груздева, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш // Кардиология. –
2013. – Т. 53, № 6. – С. 18-24.
2. Взаимосвязь
маркеров
инсулинорезистентности
и
воспаления
при
инфаркте миокарда / О. В. Груздева, О. Л. Барбараш, О. Е. Акбашева, Е. И.
Паличева, Ю. А. Дылева, В. В. Кашталап, Е. Г. Учасова, Т. Б. Печерина, Е. В.
Сионина, А. А. Силонова // Цитокины и воспаление. – 2012. – Т. 11, № 2. – С. 44-50.
3. Значимость мультифокального атеросклероза для модификации шкалы
риска отдаленной смертности GRACE у больных острым коронарным синдромом с
подъемом сегмента ST / М. В. Зыков, Д. С. Зыкова, В. В. Кашталап, Т. Б. Печерина,
О. Л. Барбараш // Атеросклероз. – 2012. – Т. 7, № 2. – С. 11-17.
4. Степень приверженности к выполнению руководств по лечению острого
коронарного синдрома в клинической практике российских стационаров и исходы в
период госпитализации (данные регистра «РЕКОРД-2») / А. Д. Эрлих, М. С.
Харченко, О. Л. Барбараш, В. В. Кашталап, М. В. Зыков, Т. Б. Печерина, И. И.
Шевченко, Р. Р. Исламов, Е. Д. Космачева, Л. К. Круберг, О. А. Позднякова, Н. Г.
Горошко, В. А. Марков, А. Г. Сыркина, Н. В. Белокопытова, В. В. Горбунов, Л. С.
Провоторов, Н. А. Грацианский // Кардиология. – 2013. – № 1. – С. 14-22.
23
Публикации в рецензируемых журналах
5. The Prognostic Value of Peripheral Artery Diseases in Patients with ST-Segment
Elevation Myocardial Infarction / O. L. Barbarash, M. V. Zykov, T. B. Pecherina, V. V.
Kashtalap, L. S. Barbarash, A. G. Kutikhin // Disease Markers. – 2013. – Vol. 35, № 6. P.
877-882.
Свидетельства о государственной регистрации программы для ЭВМ
6. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №
2012611495. КемРЕКОРД / Т. Б. Печерина, В. В. Кашталап, Д. Ю. Кувшинов, О. Л.
Барбараш. – Заявка № 2011617762; Зарегистр. в реестре программ для ЭВМ
09.02.2012.
7. Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ №
2012612068. Стратификация риска развития сердечно-сосудистых заболеваний / Т.
Б. Печерина, В. В. Кашталап, Д. Ю. Кувшинов, О. Л. Барбараш. – Заявка №
2011617848; Зарегистр. в реестре программ для ЭВМ 24.02.2012.
8. Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ №
2011616064. Электронный регистр острого коронарного синдрома / Т. Б. Печерина,
В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш. – Заявка № 2011616064; Зарегистр. в реестре
программ для ЭВМ 03.08.2011.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
иАПФ – ингибитор ангиотензин превращающего фермента
ИЛ - интерлейкин
ИМпST- инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST
КАГ - коронароангиография
КФК - креатинфосфокиназа
ЛПВП – липопротеины высокой плотности
ЛПНП – липопротеины низкой плотности
ММП – матриксная металлопротеиназ
ОХС – общий холестерин
ОШ – отношение шансов
СД – сахарный диабет
СРБ - С-реактивный белок
ТГ - триглицериды
ТнТ - Тропонин Т
ФНО-α - фактор некроза опухоли альфа
ЭКГ – электрокардиография
ЭхоКГ – Эхокардиография
HbA1c – гликозилированный гемоглобин
NT-proBNP - N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида
proANP – предсердный натрийуретический пептид
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа