close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Дифференциальная диагностика и течение низкоренинового гиперальдостеронизма

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
РЕБРОВА
Дина Владимировна
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И ТЕЧЕНИЕ НИЗКОРЕНИНОВОГО
ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМА
14.01.02 – эндокринология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург – 2015
2
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный
медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук профессор Ворохобина Наталья Владимировна
Официальные оппоненты:
Потин Владимир Всеволодович – заслуженный деятель науки Российской
Федерации, доктор медицинских наук профессор, руководитель отдела
эндокринологии репродукции Федерального государственного бюджетного научного
учреждения «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и
репродуктологии имени Д.О. Отта»
Краснов Леонид Михайлович – доктор медицинских наук профессор, начальник
учебно-образовательного отдела Санкт-Петербургского клинического комплекса
Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медикохирургический центр имени Н.И. Пирогова»
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный
педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Защита состоится «
»
2015 года в
часов на заседании
диссертационного совета Д 215.002.06 на базе Федерального государственного
бюджетного военного образовательного учреждения высшего профессионального
образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства
обороны Российской Федерации (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева,
дом 6, vmeda-dissovet@yandex.ru).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Федерального
государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего
профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М.
Кирова» Министерства обороны Российской Федерации и на сайте www.vmeda.org.
Автореферат разослан «____»
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук
2015 года.
Черкашин Дмитрий Викторович
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования
По
данным
разных
авторов,
низкорениновый
(первичный)
гиперальдостеронизм (ПГА) в мире встречается у 7–15% пациентов с повышенным
артериальным давлением (Дедов И.И. и соавт., 2000; Рогаль Е.Ю. и соавт., 2010;
Hannemann A. и соавт., 2012; Gouli A. и соавт., 2011). Преимущественно болеют лица
трудоспособного возраста. Позднее выявление заболевания приводит к развитию
осложнений со стороны сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, ранней
инвалидизации и смертности пациентов (Young W.F., 2007).
Алгоритм
диагностики
данного
заболевания,
рекомендованный
эндокринологическим обществом (The Endocrine Society) в 2008 году, является
предметом дискуссий в литературе (Arlt W., 2010; Funder J.W., 2012; Young W.F.,
2009). Большинство авторов сходятся во мнении по использованию альдостеронренинового соотношения (АРС) для скрининга ПГА (Hannemann A. и соавт., 2012;
Ducher M. и соавт., 2012). Для подтверждения диагноза необходимо проведение
нагрузочных тестов (Mulatero P. и соавт., 2006; Rossi G.P. и соавт., 2006). Однако у
ряда пациентов результаты функциональных проб не позволяют однозначно судить о
наличии
или
отсутствии
ПГА,
что
требует
проведения
дополнительного
обследования (Funder J.W. и соавт. 2008).
95% всех случаев ПГА составляют две основные формы: альдостеронпродуцирующая аденома надпочечника (синдром Конна, АПА) и идиопатический
гиперальдостеронизм (ИГА), связанный с двусторонней диффузной или диффузноузелковой гиперплазией надпочечников (Young W.F., 2007; Vonend O. и соавт.,
2011). Дифференциальная диагностика данных форм заболевания основана на
результатах сравнительного селективного забора крови из надпочечниковых вен
(ССЗВК). На настоящий момент нет единого стандартизированного протокола
выполнения данной манипуляции, что обуславливает высокую вариабельность в
оценке успешности забора образцов крови и затрудняет выбор оптимальной тактики
лечения (Ceral J. и соавт., 2010; Funder J.W., 2012; Vonend O. и соавт., 2011).
В настоящее время показано, что использование метода высокоэффективной
жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) позволяет улучшить диагностику врожденной
4
гиперплазии коры надпочечников и синдрома Иценко – Кушинга (Великанова Л.И. и
соавт., 2009; Галахова Р.К. и соавт., 2011). Возможности одновременного измерения
уровней ряда промежуточных продуктов стероидогенеза в сыворотке крови и моче
определяют ценность данного метода в диагностике патологии надпочечников.
Отсутствие единого подхода к диагностике ПГА и дифференцированию
основных его форм, а также недостаточная информативность используемых для этих
целей функциональных проб служат предпосылками для поиска новых методов
диагностики заболевания. Актуальной представляется оценка роли ВЭЖХ в
подтверждении гиперсекреции альдостерона и установлении ее природы.
Степень разработанности темы исследования
Ряд авторов опубликовали данные о роли различных промежуточных
продуктов стероидогенеза в диагностике ПГА. В исследованиях было выявлено
увеличение уровня 18-гидроксикортикостерона (18-ОН-В) в крови у обследованных
с гиперсекрецией альдостерона, причем его значение у больных с альдостеромой
значительно выше, чем у пациентов с ИГА (Biglieri E.G. и соавт., 1979; Phillips J.L. и
соавт., 2000; Mulatero P. и соавт., 2012). В работе S. Ulick и соавт. (1993) было
выявлено повышенние экскреции 18-гидроксикортизола и 18-оксикортизола с мочой
у пациентов с ПГА, тогда как по данным исследования Mulatero P. и соавт. (2012)
значимых различий содержания данных метаболитов в крови не было.
R.J. Auchus и соавт. (2007) использовали соотношения 18-ОН-В к кортизолу
более 2 и 18-ОН-В к альдостерону менее 0,5 в качестве дополнительных
коэффициентов
латерализации
для
подтверждения
стороны
гиперсекреции
минералкортикоидных гормонов при ССЗВК со стимуляцией синтетическим
аналогом кортикотропина.
Учитывая вышеизложенное, отличия в методах определения гормонов и
разрозненность результатов различных исследований не позволяют использовать их
в едином алгоритме диагностики ПГА.
Цель исследования
Усовершенствовать
тактику
обследования
больных
с низкорениновым
гиперальдостеронизмом с использованием метода высокоэффективной жидкостной
5
хроматографии
кортикостероидов
биологических
жидкостей
для
ранней
и
дифференциальной диагностики форм первичного гиперальдостеронизма.
Задачи исследования
1. Изучить функциональное состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы у больных с альдостеромами, идиопатическим гиперальдостеронизмом и с
низкорениновой артериальной гипертензией без патологии надпочечников.
2.
Установить
роль
определения
предшественников
альдостерона
в
биологических жидкостях методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
для диагностики основных форм первичного гиперальдостеронизма.
3. Определить чувствительность и специфичность метода высокоэффективной
жидкостной хроматографии кортикостероидов биологических жидкостей для ранней
диагностики низкоренинового гиперальдостеронизма.
4. Выявить дополнительные критерии для дифференциальной диагностики
различных форм первичного гиперальдостеронизма по данным содержания
предшественников
альдостерона
в
крови
из
надпочечниковых
вен
при
сравнительном селективном заборе.
5. Выяснить
показания к
использованию метода высокоэффективной
жидкостной хроматографии для определения содержания кортикостероидов в крови
и в моче для ранней и дифференциальной диагностики низкоренинового
гиперальдостеронизма.
Научная новизна
Изучена роль определения предшественников альдостерона в биологических
жидкостях методом высокоэффективной жидкостной хроматографии для ранней
диагностики низкоренинового гиперальдостеронизма и для дифференциальной
диагностики
альдостерон-продуцирующей
аденомы
коры
надпочечников
и
идиопатического гиперальдостеронизма. Впервые показано, что повышение уровней
кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона и 18-гидроксикортикостерона в крови,
экскреции 18-гидроксикортикостерона с мочой характерно для альдостеромы, а при
идиопатическом
гиперальдостеронизме
отмечается
снижение
соотношений
кортизола к кортизону и кортикостерона к 11-дегидрокортикостерону в крови,
свободного кортизола к свободному кортизону в моче по данным метода
6
высокоэффективной жидкостной хроматографии. Оценена чувствительность и
специфичность определения минералкортикоидов в биологических жидкостях
методом
высокоэффективной
жидкостной
хроматографии
для
диагностики
первичного гиперальдостеронизма, что играет важную роль при пограничных
значениях
альдостерон-ренинового
латерализации
по
данным
соотношения
сравнительного
в
крови
селективного
и
коэффициента
забора
крови
из
надпочечниковых вен.
Теоретическая и практическая значимость работы
В результате изучения особенностей стероидогенеза у пациентов с первичным
гиперальдостеронизмом методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
выявлены нарушения, проявляющиеся повышением минералкортикоидов в крови и в
моче, изменением хроматографического профиля кортикостероидов. Применение
данного вида обследования в дополнение к определению альдостерон-ренинового
соотношения
в
низкоренинового
крови
позволяет
сократить
сроки
постановки
диагноза
гиперальдостеронизма, а также провести предварительную
дифференциальную диагностику его основных форм. Использование определения
уровня предшественников альдостерона при пограничных значениях коэффициента
латерализации способствует усовершенствованию дифференциальной диагностики
первичного гиперальдостеронизма.
Методология и методы исследования
Материалом
исследования
послужили
пациенты,
направленные
в
эндокринологические отделения клиники им. Э.Э. Эйхвальда ГБОУ ВПО «СЗГМУ
им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ и ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая
больница» с 2012 по 2014 гг. для исключения эндокринного генеза артериальной
гипертензии (АГ). Всего обследовано 387 больных (135 мужчин и 252 женщины) в
возрасте от 18 до 65 лет.
У 79 из 387 больных с АГ был установлен синдром Иценко — Кушинга, у 46
был выявлен ПГА, у 31 — феохромоцитома, у 3 пациентов — диффузный
токсический зоб. У 54 обследованных АГ носила нефрогенный характер. Повышение
артериального давления (АД) у 197 пациентов было расценено как эссенциальная
7
артериальная гипертензия (ЭАГ), из них у 122 человек имелось гормональнонеактивное образование надпочечника. Для решения поставленных задач в нашем
исследовании выполнены статистическая обработка и анализ данных обследования
98 пациентов с ПГА и с ЭАГ без патологии надпочечников. Группу контроля
составили 30 здоровых человек.
Измерение концентрации альдостерона плазмы (КАП) и активности ренина
плазмы (АРП) выполнялось методом радиоиммунологического анализа с помощью
тест-наборов фирмы «Immunotech» (Чехия). Проводился расчет АРС по отношению
КАП
(нг/дл)
к
АРП
(нг/мл/час).
Уровень
ренина
определялся
методом
иммуноферментного анализа тест-наборами фирмы «DRG Instruments» (Германия)
на приборе STATFAX–2100 (США). Уровень калия крови измерялся методом
непрямой потенциометрии на аппарате RadiometerABL 555 (Дания).
Определение кортикостероидов в сыворотке крови и моче проводилось на базе
НИЛ хроматографии (заведующий – д.б.н. профессор Л.И. Великанова) ГБОУ ВПО
«СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ на жидкостном хроматографе фирмы
«Agilent 1200» (США). Методом ВЭЖХ измерялись в сыворотке крови уровни
кортизола (F), кортизона (E), кортикостерона (B), 11-дезоксикортикостерона (DOC),
11-дегидроксикортикостерона (А), 11-дезоксикортизола (S), 18-ОН-В, а также
экскреция с мочой свободного кортизола (UFF), свободного кортизона (UFE), 18гидроксикортикостерона (U18-ОН-В).
Для подтверждения диагноза ПГА использовалась проба с внутривенной
солевой нагрузкой и ортостатический («маршевый») тест.
Всем
обследованным
проводили
ультразвуковое
исследование
(УЗИ)
надпочечников на аппарате «Logiq 500» (Германия), компьютерную томографию
(КТ) надпочечников на аппарате «Somatomar» (Германия) с внутривенным
введением контрастного вещества. Выполнялось суточное мониторирование уровня
АД с использованием системы BPLab (Россия).
Пациентам с подтвержденным ПГА выполняли ССЗВК. Оценивалась
селективность катетеризации по градиенту уровней кортизола в образце крови из
центральных надпочечниковых вен и из нижней полой вены, рассчитывался
коэффициент латерализации по соотношению большего значения альдостерона,
8
корригированного по уровню кортизола, к меньшему. В образцах крови из
надпочечниковых вен, полученных при ССЗВК, методом ВЭЖХ измерялись уровни
F, E, B, DOC, А, S и 18-ОН-В.
Полученные
результаты
были
обработаны
с
помощью
программы
STATISTICA for Windows (версия 10). Для сравнения качественных показателей
использовались непараметрические методы: критерий хи-квадрат, расчет отношения
шансов (OR). Для сравнения количественных
параметров применялся критерий
Манна – Уитни. Количественные показатели в работе представлены в виде M±m, где
M — арифметическое среднее значение, а m — стандартная ошибка среднего.
Проводился корреляционный анализ с применением коэффициента корреляции
Спирмена.
Критерием
статистической
значимости
различий
мы
считали
общепринятую в медицине величину доверительной вероятности (p) менее 0,05.
Положения, выносимые на защиту
1. У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом выявлено повышение
уровней кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона, 18-гидроксикортикостерона в
крови
и
экскреции
18-гидроксикортикостерона с мочой
по
сравнению
с
обследованными с эссенциальной артериальной гипертензией, что является
информативным критерием для ранней диагностики заболевания.
2.
У
больных
с
альдостеромой
установлено
увеличение
уровней
кортикостерона и 18-гидроксикортикостерона, соотношений кортикостерона к 11дегидрокортикостерону, кортикостерона к кортизолу и 18-гидроксикортикостерона к
кортизолу в крови из надпочечниковой вены на стороне образования по сравнению с
аналогичными показателями у пациентов с идиопатическим гиперальдостеронизмом,
что является информативным критерием дифференциальной диагностики основных
форм низкоренинового гиперальдостеронизма.
3. Использование метода высокоэффективной жидкостной хроматографии в
комплексе обследования больных с низкорениновым гиперальдостеронизмом
целесообразно при значении альдостерон-ренинового соотношения в диапазоне от 30
до 50 нг/дл на нг/(мл в час) и при пограничных значениях коэффициента
латерализации
по
данным
надпочечниковых вен.
сравнительного
селективного
забора
крови
из
9
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность полученных автором результатов определяется достаточным
объемом и репрезентативностью выборок обследуемых, высокой информативностью
использованных
методик
обследования.
Методы
статистической
обработки
полученных данных адекватны поставленным задачам. Дизайн исследования и
задачи, поставленные в работе, соответствуют намеченной автором цели. Выводы и
практические рекомендации вытекают из полученных в работе результатов.
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на III
международном симпозиуме «Прогресс в первичном гиперальдостеронизме: от
научных исследований к клинической практике» (Мюнхен, 2013), на II немецкорусском форуме по эндокринологии и диабетологии (Санкт-Петербург, 2013), на I
международном съезде молодых европейских ученых – эндокринологов (Роттердам,
2013), на научно-практической конференции «Профилактическая медицина – 2013»
(Санкт-Петербург, 2013), на научно-практической конференции «Трансляционная
медицина» (Санкт-Петербург, 2014), на XXIII научном и клиническом конгрессе
Американской ассоциации клинических эндокринологов (Лас Вегас, 2014), на II
всероссийском конгрессе «Инновационные технологии в эндокринологии» (Москва,
2014), на международной конференции «Опухоли надпочечников: современные
достижения в диагностике и лечении» (Санкт-Петербург, 2014), на XXII российском
симпозиуме с международным участием «Эндокринная хирургия 2003–2014 гг.»
(Санкт-Петербург, 2014), на XVI международном съезде молодых активных
исследователей в области эндокринологии (Гамбург, 2014), на 97-ом Ежегодном
съезде эндокринологического общества (Сан-Диего, 2015).
Представленная работа явилась победителем конкурса грантов Правительства
Санкт-Петербурга для студентов, аспирантов, молодых ученых, молодых кандидатов
наук 2013 года.
Апробация диссертационной работы проведена на заседании кафедры
эндокринологии имени академика В.Г. Баранова ГБОУ ВПО «Северо-Западный
государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава РФ
(протокол №3 от 18.02.2015).
10
Внедрение результатов работы
Результаты
исследования
эндокринологических
отделений
внедрены
СПб
ГБУЗ
в
клиническую
«Городская
больница
практику
Святой
преподобномученицы Елизаветы», ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая
больница», клиники имени Э.Э. Эйхвальда ГБОУ ВПО «СЗГМУ имени И.И.
Мечникова» Минздрава РФ. Материалы исследования используются в учебном
процессе на кафедре эндокринологии имени академика В.Г. Баранова ГБОУ ВПО
«СЗГМУ имени И.И. Мечникова» Минздрава РФ.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Личное участие автора осуществлялось на всех этапах подготовки и
проведения научной работы, включавших определение основной идеи исследования
и методов его выполнения. Автором самостоятельно проведены аналитический обзор
современной зарубежной и отечественной литературы, оценка и анализ результатов
обследования пациентов.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 23 научных труда, в том числе 3 статьи в
рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 136 листах машинописного текста и состоит из
введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав,
посвященных результатам исследования и их обсуждению, выводов, практических
рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы.
Работа содержит 31 таблицу и 14 рисунков. Библиографический указатель включает
46 отечественных и 142 зарубежных источника.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В изученной нами выборке пациентов с АГ распространенность ПГА
составила 11,8%. У 27 из 46 (58,7%) пациентов с гиперсекрецией альдостерона
обнаружена АПА надпочечника, у остальных 19 (41,3%) был установлен диагноз
ИГА. Среди 52 обследованных с ЭАГ у 25 пациентов уровень ренина был в норме, у
11
27 – снижен. Средний возраст пациентов из групп с ПГА и с ЭАГ был сопоставим
(48,4±1,7 против 47,0±2,2 года соответственно).
Выявлено, что у пациентов с ПГА по сравнению с больными ЭАГ чаще
обнаруживаются общая слабость и утомляемость (OR=23,8±0,8, p<0,01), мышечная
слабость и парестезии нижних конечностей (OR=7,0±0,6, p<0,01), а также полиурия с
никтурией (p<0,05).
На момент направления на обследование 13 больных не получали постоянной
антигипертензивной терапии. 53 пациента (54,1%) принимали препараты из группы
ингибиторов
ангиотензинпревращающего
фермента,
31
(31,6%)
—
бета-
адреноблокаторы, 28 (28,6%) — блокаторы рецепторов к ангиотензину II, 14 (14,3%)
— антагонисты кальция, 47 (48,0%) — диуретики. Гипотензивная терапия больных с
ПГА включала значимо большее количество препаратов в сравнении со схемой
лечения у обследованных с ЭАГ (p<0,05). Учитывая, что уровень АД при первичном
осмотре в группах был сопоставим, можно говорить о резистентности к
антигипертензивной терапии у пациентов с гиперсекрецией альдостерона. За четыре
недели до обследования все пациенты были переведены на доксазозин и верапамил.
Для скрининга ПГА использовалась оценка АРС. Значение данного показателя
более 50 нг/дл на нг/(мл в час) является диагностическим критерием ПГА. АРС
менее 30 нг/дл на нг/(мл в час) исключает диагноз. Диапазон данного показателя от
30 до 50 нг/дл на нг/(мл в час) составляет так называемую «серую» зону, в которой
наличие автономной гиперсекреции альдостерона является вероятной. АРС было
выше 30 нг/дл на нг/(мл в час) у всех пациентов (100,0%) с ПГА и у 20 больных ЭАГ
(38,5%). В нашем исследовании различий в значениях АРС в подгруппах пациентов с
ИАГ и низкорениновой ЭАГ выявлено не было.
При проведении ортостатической пробы у пациентов с ПГА КАП составила
280,9±84,3 пг/мл, при этом у больных с АПА установлено снижение КАП на
22,4±2,8%, тогда как у обследованных с ИГА выявлено повышение данного
показателя на 12,7±1,5%. Тем не менее, у 7 пациентов с ПГА при проведении
«маршевой» пробы КАП увеличилась более чем на 30%, что должно исключать
диагноз. У всех пациентов с ЭАГ установлено повышение уровня альдостерона в
крови на фоне нахождения обследуемого в вертикальном положении до 180,1±19,4
12
пг/мл (на 57,4±3,6%). Однако увеличение данного показателя более чем на 30%
определялось лишь у 38 больных из 52 (73,0%), что не позволяло исключить
гиперсекрецию альдостерона.
По результатам пробы с внутривенной солевой нагрузкой у пациентов с ПГА
КАП составила 314,8±31,3 пг/мл, но у 6 больных с гиперсекрецией альдостерона
данный показатель оказался менее 100 пг/мл, что требовало
проведения
дополнительного
пробы
подтверждающего
теста.
При
проведении
с
физиологическим раствором КАП у обследованных с ЭАГ составила 40,5±5,2 пг/мл,
однако у 9 пациентов снижение уровня данного гормона менее 50 пг/мл не было
достигнуто, что не исключало наличия ПГА у данных больных. Недостаток пробы
состоит в том, что промежуточные значения КАП (от 50 до 100 пг/мл) не позволяют
подтвердить диагноз.
Методом ВЭЖХ определялись уровни предшественников альдостерона в
биологических жидкостях. Нами установлено повышение в крови уровня В у
пациентов с АПА и с ИГА в сравнении с уровнем данного показателя у больных ЭАГ
(p<0,05). Отмечена положительная корреляционная связь уровня В в крови с КАП (r=
+0,75; p<0,05).
При анализе показателей ВЭЖХ было зарегистрировано повышение уровня
DOC в крови пациентов с ПГА в сравнении с остальными обследованными (за счет
больных с АПА) (p<0,05). Чувствительность и специфичность оценки содержания
DOC в крови для установления диагноза ПГА, представленные в таблице 1,
характеризуют пробу как недостаточно точную (табл. 1). Однако для выявления
АПА чувствительность оказалась 74,1%, специфичность — 79,0%, что позволяет
использовать данный тест в качестве дополнительного критерия для ранней
дифференциальной диагностики форм ПГА.
По результатам нашего исследования получены данные о повышении
содержания 18-ОН-В у пациентов с ПГА в сравнении с больными ЭАГ (p<0,05). При
этом данный показатель при АПА был выше, чем при ИГА (p<0,05). Аналогичные
закономерности были обнаружены в отношении экскреции U18-ОН-В с мочой.
Таким образом, результаты нашей работы свидетельствуют об информативности
13
определения содержания 18-ОН-В В крови и экскреции U18-OH-B с мочой для
установления диагноза ПГА.
Таблица
1
–
Чувствительность
высокоэффективной
жидкостной
и
специфичность
хроматографии
для
различных
показателей
установления
диагноза
первичного гиперальдостеронизма
Диагностическое
пороговое
значение
Показатель
Чувствительность
Специфичность
Кортикостерон
5
71,7%
67,3%
(B), нг/мл
11-дезоксикортикостерон
4
51,9%
74,6%
(DOC), нг/мл
3
82,7%
80,9%
18-гидроксикортикостерон
(18-OH-B), нг/мл
5
70,4%
94,4%
Экскреция 18гидроксикортикострона с
30
71,7%
96,2%
мочой
(U18-OH-B), мкг/24ч
У пациентов с ИГА было обнаружено повышение содержания Е в крови и
снижение индекса F/E при сравнении со всеми остальными подгруппами (p<0,05). В
данной подгруппе было зарегистрировано снижение соотношения UFF/UFE в моче
(p<0,05).
Можно
предположить
уменьшение
активности
11β
–
гидроксистероиддегидрогеназы (11β-ГСДГ) 1 типа, осуществляющей конверсию E в
F у больных ИГА. Подтверждением этого служит обнаруженное нами статистически
значимое снижение индекса B/A в данной подгруппе (p<0,05), так как известно об
участии 11β-ГСДГ 1 типа в превращении A в B.
При сравнении подгрупп пациентов с ПГА и с ЭАГ с АРС от 30 до 50 нг/дл на
нг/(мл в час) было выявлено повышение B, DOC и 18-ОН-В в крови, а также
экскреции U18-ОН-В с мочой в первой подгруппе (p<0,05). Результаты нашего
исследования показывают, что изменения стероидогенеза в коре надпочечников при
ПГА, описанные нами ранее, сохраняются у пациентов независимо от АРС (табл. 2).
Таким
образом,
метод
ВЭЖХ
является
ценным
диагностическим
инструментом для ранней диагностики ПГА при показателях АРС, попадающих в
так называемую «серую зону». Применение данного метода также целесообразно
14
при промежуточных значениях пробы с физиологическим раствором (КАП от 50 до
100 пг/мл после теста).
Таблица 2 – Содержание кортикостероидов в сыворотке крови и моче у пациентов
с
первичным
гиперальдостеронизмом
и
с
эссенциальной
артериальной
гипертензией, имеющих альдостерон-рениновое соотношение в диапазоне от 30
до 50 нг/дл на нг/(мл в час), по данным высокоэффективной жидкостной
хроматографии
Группы
исследования
Кортикостерон
крови (В),
нг/мл
Показатели, M±m
18-гидрокси11-дезоксикоркортикостетикостерон
рон крови
крови (DOC),
(18-ОН-В),
нг/мл
нг/мл
6,8±1,0*
4,1±0,4**
18-гидроксикортикостерон мочи
(U-18-OH-B),
мкг/24ч
42,8±2,3*
1. Пациенты
с 6,2±0,7**
первичным
гиперальдостеронизмом (n=13)
2. Пациенты
с
3,7±0,5
3,0±0,7
2,2±0,5
22,5±2,7
эссенциальной
артериальной
гипертензией
(n=20)
Примечание: * – р<0,05; ** – р<0,01 при сравнении уровней гормональных
показателей с данными пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией.
По данным КТ с контрастированием для АПА был характерен малый размер (у
96,3% пациентов имелась опухоль до 4,0 см в диаметре), гомогенная структура
(89,0% случаев), невысокая рентгенологическая плотность ткани опухоли (только у
14,3% пациентов нативная плотность ткани превышала 15 HU), а также снижение
этого показателя на 50% и более через 10 минут после введения контрастного
вещества (у 100,0% больных).
Результаты ССЗВК позволили установить диагноз АПА у 27 пациентов.
Коэффициент латерализации составил 2,3±0,2. Заключения о наличии у пациентов
одно- или двухсторонней формы ПГА, полученные с использованием ССЗВК, были
сравнены с данными визуализирующих методов исследования. Чувствительность
УЗИ и КТ с контрастированием для дифференциальной диагностики АПА и ИГА
15
существенно различалась и составила 45,7 и 100% соответственно, тогда как
специфичность этих методов составила 94,5%.
Главным критерием, который позволяет проводить дифференциальную
диагностику различных форм ПГА при выполнении ССЗВК, является коэффициент
латерализации. Значение данного показателя более 2 свидетельствует о наличии
АПА.
Установленная
односторонняя
форма
ПГА
является
показанием
к
хирургическому лечению. Коэффициент латерализации менее 2 является критерием
двусторонней формы, что требует назначения длительной консервативной терапии.
При сомнительных данных ССЗВК с градиентом латерализации 2,00±0,03
необходимо
использование
дополнительных
методов
установления
стороны
гиперпродукции альдостерона. В нашем исследовании мы провели оценку
дополнительных коэффициентов латерализации с использованием данных ВЭЖХ.
При применении метода ВЭЖХ для исследования образцов крови, полученных
при ССЗВК, были выявлены более высокие уровни B, DOC и 18-OH-B в крови из
надпочечниковой вены на стороне гиперсекреции альдостерона, что подтверждает
обнаруженные и описанные ранее закономерности в отношении содержания в крови
минералкортикоидов у пациентов с ПГА. Результаты нашей работы свидетельствуют
о том, что определение стороны гиперпродукции альдостерона при ССЗВК может
быть подтверждена оценкой уровней в крови указанных веществ.
У больных с АПА установлено повышение уровней В более чем в 4 раза, DOC
– более чем в 2 раза и 18-ОНВ – более чем в 3 раза в крови надпочечниковой вены с
гиперсекрецией гормонов в сравнении с уровнями аналогичных показателей в крови
из противоположной надпочечниковой вены. Также у пациентов с альдостеромой
были повышены соотношения В/А более чем в 3 раза, В/F — более чем в 2 раза, 18ОН-В/F — более чем в 1,5 раза в крови из надпочечниковой вене со стороны
патологической гиперсекреции гормонов по сравнению с данными, полученными из
надпочечниковой вены с другой стороны. Для больных с ИГА установлены
соотношения между уровнями В в надпочечниковых венах менее 2,5, DOC – менее
1,4, 18-ОН-В – менее 0,4. Таким образом, выявленные закономерности позволяют
проводить дифференциальную диагностику различных форм ПГА с помощью
16
определения содержания кортикостероидов в крови из надпочечниковых вен при
ССЗВК.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Использование метода ВЭЖХ способствует получению информативных
критериев для ранней и дифференциальной диагностики ПГА. Применение данного
метода целесообразно при АРС от 30 до 50 нг/дл на нг/(мл в час), при
промежуточных
значениях
пробы
с
физиологическим
раствором
(уровень
альдостерона после теста от 50 до 100 пг/мл), при пограничных значениях
коэффициента латерализации по данным ССЗВК.
Перспективы дальнейшей разработки темы
В дальнейшем перспективой разработки данного направления является
определение метаболитов кортикостероидов в моче с помощью газовой хроматомасс-спектрометрии для выявления дополнительных критериев дифференциальной
диагностики различных форм низкоренинового гиперальдостеронизма и признаков
злокачественности альдостерон-продуцирующих образований коры надпочечников.
Выводы
1. У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом установлено повышение
уровней
альдостерона,
кортикостерона,
11-дезоксикортикостерона,
18-
гидроксикортикостерона в крови и экскреции 18-гидроксикортикостерона с мочой по
сравнению с обследованными с эссенциальной артериальной гипертензией по
результатам комплексного лабораторного обследования.
2. У пациентов с альдостерон-продуцирующей аденомой коры надпочечников
установлено
сочетанное
повышение
уровней
кортикостерона,
дезоксикортикостерона и 18-гидроксикортикостерона в крови,
гидроксикортикостерона
с
мочой,
у
обследованных
с
11-
экскреции 18идиопатическим
гиперальдостеронизмом выявлено снижение соотношений кортизола к кортизону и
кортикостерона к 11-дегидрокортикостерону в крови, свободного кортизола к
свободному кортизону в моче по данным метода высокоэффективной жидкостной
хроматографии.
3. Наиболее высокие чувствительность и специфичность для подтверждения
диагноза первичного гиперальдостеронизма были выявлены при определении
17
кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона и 18-гидроксикортикостерона в крови и
экскреции
18-гидроксикортикостерона
с
мочой,
что
свидетельствует
об
информативности и надежности данных показателей для ранней диагностики
заболевания.
4. У больных с альдостеромой выявлено увеличение уровней кортикостерона и
18-гидроксикортикостерона,
соотношений
кортикостерона
к
11-
дегидрокортикостерону, кортикостерона к кортизолу и 18-гидроксикортикостерона к
кортизолу в крови из надпочечниковой вены на стороне образования по сравнению с
аналогичными показателями у пациентов с идиопатическим гиперальдостеронизмом.
5. Использование метода высокоэффективной жидкостной хроматографии в
комплексе обследования больных с низкорениновым гиперальдостеронизмом
наиболее значимо при пограничных значениях альдостерон-ренинового соотношения
и коэффициента латерализации по данным сравнительного селективного забора
крови из надпочечниковых вен.
Практические рекомендации
1. При значении альдостерон-ренинового соотношения от 30 до 50 нг/дл на
нг/(мл в час) пациенту с артериальной гипертензией для подтверждения диагноза
первичного
гиперальдостеронизма
рекомендуется
измерение
содержания
кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона и 18-гидроксикортикостерона в крови,
оценка экскреции 18-гидроксикортикостерона с мочой методом высокоэффективной
жидкостной хроматографии.
2. При промежуточных значениях пробы с физиологическим раствором
(уровень альдостерона плазмы от 50 до 100 пг/мл после теста) для подтверждения
диагноза
первичного
гиперальдостеронизма
рекомендуется
оценить
уровни
кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона и 18-гидроксикортикостерона в крови,
экскрецию 18-гидроксикортикостерона с мочой методом высокоэффективной
жидкостной хроматографии.
3. У пациентов с пограничным коэффициентом латерализации 2,00±0,03 с
подозрением на альдостерому по данным сравнительного селективного забора крови
характерно
увеличение
соотношения
между
уровнями
кортикостерона
в
надпочечниковых венах более чем в 4 раза, 11-дезоксикортикостерона – более чем в
18
2 раза, 18-гидроксикортикостерона – более чем в 3 раза. Для больных с
идиопатическим
гиперальдостеронизмом
с
аналогичным
коэффициентом
латерализации соотношение между уровнями кортикостерона в надпочечниковых
венах
составляет
менее
2,5,
11-дезоксикортикостерона
–
менее
1,4,
18-
гидроксикортикостерона – менее 0,4.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Шафигуллина, З.Р. Хромотографические профили кортикостероидов и
состояние ренин–альдостероновой системы при первичном гиперальдостеронизме /
З.Р. Шафигуллина, Л.И. Великанова, С.Б. Шустов, Д.В. Протащик, Е.В. Объедкова //
VI Всероссийский конгресс эндокринологов. Сборник тезисов. – Москва, 2012. – С.
463.
2. Протащик, Д.В. Лабораторные критерии диагностики альдостеронпродуцирующей аденомы надпочечника / Д.В. Протащик // «Медицина завтрашнего
дня»:
Материалы
XII
межрегиональной
межвузовской
научно-практической
конференции молодых ученых, посвященной 60-летию Читинской государственной
медицинской академии, Чита, 23-26 апреля 2013 г. – Чита: РИЦ ЧГМА, 2013. – С. 3738.
3.
Шафигуллина,
З.Р.
Первичный
гиперальдостеронизм:
сложности
диагностики и лечения / З.Р. Шафигуллина, Н.В. Ворохобина, Д.В. Протащик //
Материалы
«Второго
немецко-русского
семинара
по
эндокринологии
и
диабетологии» / Балтийский форум современной эндокринологии. – 2013. – №10. –
С. 24-26.
4. Protashchik, D.V. 18-hydroxycorticosterone and 11-deoxycorticosterone in the
diagnosis of primary aldosteronism / D.V. Protashchik, Z.R. Shafigullina, L.I. Velikanova,
N.V. Vorokhobina // Progress in primary aldosteronism 3: From basic research to clinical
evidence. Conference program and abstracts. July 3rd-5th, 2013. Munich, Germany. – P. 48.
5. Протащик, Д.В. 18-гидроксикортикостерон в диагностике первичного
гиперальдостеронизма / Д.В. Протащик // Амбулаторная медицина XXI века:
сборник тезисов научно-практической конференции, 27 сентября 2013 года, СанктПетербург / Гл. мед. упр. Упр. делами Президента Рос. Федерации, Федер. гос.
бюджет. учреждение «Консультативно-диагност. центр с поликлиникой» Упр.
19
делами Президента Рос. Федерации. – СПб.: Президентская библиотека, 2013. – С.
39-40.
6.
Ворохобина,
Н.В.
Роль
метода
высокоэффективной
жидкостной
хроматографии в диагностике первичного гиперальдостеронизма / Н.В. Ворохобина,
Д.В. Протащик, Л.И. Великанова, З.Р. Шафигуллина // Актуальные проблемы
оказания
специализированной
медицинской
помощи
в
многопрофильном
стационаре. Сборник научно-практических работ. — СПб.: Изд-во "Человек и его
здоровье", 2013. — С. 206-207.
7. Ворохобина, Н.В. Информативность различных технологий в лабораторной
диагностике низкорениновой аретриальной гипертензии / Н.В. Ворохобина, Д.В.
Протащик, Л.И. Великанова, З.Р. Шафигуллина, Р.К. Галахова // Актуальные
проблемы оказания специализированной медицинской помощи в многопрофильном
стационаре. Сборник научно-практических работ. — СПб.: Изд-во "Человек и его
здоровье", 2013. — С. 209-210.
8.
Протащик,
Д.В.
Клинические
особенности
первичного
гиперальдостеронизма / Д.В. Протащик, Н.В. Ворохобина, З.Р. Шафигуллина,
А.А. Лисицын // Вестник Северо-Западного государственного медицинского
университета им. И.И. Мечникова. – 2013. – Т.5. – №4. – С. 114-119.
9. Протащик, Д.В. Дифференциальная диагностика и течение первичного
гиперальдостеронизма / Д.В. Протащик // Восемнадцатая Санкт-Петербургская
Ассамблея молодых ученых и специалистов. – СПб., 2013. – С. 178.
10. Протащик, Д.В. О влиянии избыточной продукции альдостерона на сердце
/ Д.В. Протащик // Наука и образование: проблемы и тенденции развития: материалы
Международной научно-практической конференции (Уфа, 20-21 декабря 2013 г.): в
3-х ч. Часть I. – Уфа: РИЦ БашГУ, 2013. – С. 142-146.
11.
Шафигуллина,
З.Р.
Информативность
различных
технологий
в
лабораторной диагностике первичного гиперальдостеронизма / З.Р. Шафигуллина,
Л.И. Великанова, Н.В. Ворохобина, Д.В. Протащик, Е.В. Объедкова // Клиническая
больница. – 2013. – Т.4 – №1. – С. 164.
12. Протащик, Д.В. Первичный гиперальдостеронизм и нарушение функции
почек / Д.В. Протащик // «Мечниковские чтения-2014»: Материалы 87-й
20
конференции
студенческого
научного
общества.
22-23
апреля
2014
года.
«Трансляционная медицина: от теории к практике»: Материалы 2-й научнопрактической конференции молодых ученых и специалистов. Часть II / под ред.
д.м.н. А.В. Силина и д.м.н. С.В. Костюкевича. – СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И.И.
Мечникова, 2014. – С. 232-233.
13. Протащик, Д.В. Роль измерения уровня 18-гидроксикортикостерона в
диагностике первичного гиперальдостеронизма / Д.В. Протащик // «Мечниковские
чтения – 2014»: Материалы 87-й конференции студенческого научного общества. 2223 апреля 2014 года. «Трансляционная медицина: от теории к практике»: Материалы
2-й научно-практической конференции молодых ученых и специалистов. Часть II /
под ред. д.м.н. А.В. Силина и д.м.н. С.В. Костюкевича. – СПб.: Изд-во СЗГМУ им.
И.И. Мечникова, 2014. – С. 243-244.
14. Protashchik, D.V. Aldosterone precursors in the diagnosis of primary
aldosteronism / D.V. Protashchik, N.V. Vorokhobina, Z.R. Shafigullina, L.I. Velikanova //
AACE 23rd Annual Scientific and Clinical Congress. Abstracts. May 14-18, 2014. Las
Vegas, NV, USA. – P. 4-5.
15.
Протащик,
Д.В.
Роль
метода
высокоэффективной
жидкостной
хроматографии кортикостероидов крови в сравнительном селективном заборе крови
из надпочечниковых вен / Д.В. Протащик, Н.В. Ворохобина, Л.И. Великанова, З.Р.
Шафигуллина // II Всероссийский конгресс «Инновационные технологии в
эндокринологии» с участием стран СНГ. Сборник тезисов. 25-28 мая 2014 г.
Москва.– С. 475.
16.
Протащик,
Д.В.
Метаболические
нарушения
при
первичном
гиперальдостеронизме / Д.В. Протащик, Н.В. Ворохобина, Л.И. Великанова, З.Р.
Шафигуллина // II Всероссийский конгресс «Инновационные технологии в
эндокринологии» с участием стран СНГ. Сборник тезисов. 25-28 мая 2014 г. Москва.
– С. 57.
17. Протащик, Д.В. Роль предшественников альдостерона в диагностике
первичного гиперальдостеронизма / Д.В. Протащик, Н.В. Ворохобина, Л.И.
Великанова, З.Р. Шафигуллина, А.А. Лисицын // Материалы международной
21
конференции «Опухоли надпочечников: современные достижения в диагностике и
лечении». – СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2014. – С. 40-42.
18. Великанова, Л.И. Стероидные профили у больных с различными
новообразованиями коры надпочечников / Л.И. Великанова, З.Р. Шафигуллина, Н.В.
Ворохобина, А.А. Лисицын, Д.В. Протащик, Е.Г. Стрельникова, Е.В. Объедкова,
Н.С. Кривохижина, А.Л. Москвин // Тезисы 22 (24) Российского симпозиума с
международным участием «Эндокринная хирургия 2003-2014 гг.». 11-13 сентября
2014 г., СПб. – С. 83-84.
19. Протащик, Д.В. Лучевые методы исследования в диагностике первичного
гиперальдостеронизма / Д.В. Протащик, А.А. Лисицын, Н.В. Ворохобина, З.Р.
Шафигуллина, Л.И. Великанова // Материалы Всероссийской научно-практической
конференции «Новые технологии в хирургии». – СПб., 2014. – С. 93-94.
20. Протащик, Д.В. Стероидные профили у пациентов с первичным
гиперальдостеронизмом / Д.В. Протащик, А.А. Лисицын, Л.И. Великанова, Н.В.
Ворохобина, З.Р. Шафигуллина // Материалы Всероссийской научно-практической
конференции «Новые технологии в хирургии». – СПб., 2014. – С. 94-95.
21. Реброва, Д.В. Значение метода высокоэффективной жидкостной
хроматографии в диагностике первичного гиперальдостеронизма / Д.В. Реброва,
Н.В.
Ворохобина,
Л.И.
Великанова
//
Вестник
Северо-Западного
государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. – 2014. – Т.
6. – №4. – С. 21-25.
22. Реброва, Д.В. Критерии латерализации при селективном заборе крови
из надпочечниковых вен у больных с первичным гиперальдостеронизмом по
данным высокоэффективной жидкостной хроматографии / Д.В. Реброва, З.Р.
Шафигуллина, А.А. Лисицын, Л.И. Великанова, Н.В. Ворохобина, Е.В.
Объедкова, Ш.М. Асадулаев // Вестник Северо-Западного государственного
медицинского университета им. И.И. Мечникова. – 2015. – Т. 7. – №1. – С. 21-25.
23. Ворохобина, Н.В. Особенности течения, диагностики и лечения первичного
гиперальдостеронизма в пожилом возрасте / Н.В. Ворохобина, Г.О. Остапенко, Д.В.
Реброва, К.А. Баландина, Н.В. Семенова // Особенности соматических заболеваний у
22
жителей блокадного Ленинграда и людей старших возрастных групп. Выпуск Х
(Юбилейный). – СПб.: СПб ГБУЗ «Больница №46», 2015. – С. 231-235.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ
артериальная гипертензия;
АД
артериальное давление;
АПА
альдостерон-продуцирующая аденома;
АРП
активность ренина плазмы;
АРС
альдостерон–рениновое соотношение;
ВЭЖХ
высокоэффективная жидкостная хроматография;
ИГА
идиопатический гиперальдостеронизм;
КАП
концентрация альдостерона плазмы;
КТ
компьютерная томография;
ПГА
первичный гиперальдостеронизм;
ССВЗК
сравнительный селективный забор крови из надпочечниковых вен;
ЭАГ
эссенциальная артериальная гипертензия;
А
11-дегидрокортикостерон;
В
кортикостерон;
DOC
11-дезоксикортикостерон;
Е
кортизон;
F
кортизол;
S
11-дезоксикортизол;
U18-ОН-В
18-гидроксикортикостерон мочи;
UFE
свободный кортизон мочи;
UFF
свободный кортизол мочи;
11β-ГСДГ
11β-гидроксистероиддегидрогеназа;
18-ОН-В
18-гидроксикортикостерон сыворотки крови.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
9
Размер файла
329 Кб
Теги
дифференциальной, диагностика, низкоренинового, гиперальдостеронизма, течение
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа