close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Клинико-функциональные и патофизиологические критерии развития фибрилляции предсердий у больных хронической обструктивной болезнью легких

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ЛЕОНОВА ЕЛЕНА ИГОРЕВНА
Клинико-функциональные и патофизиологические критерии развития
фибрилляции предсердий у больных хронической
обструктивной болезнью легких
14.01.04 – «Внутренние болезни» (медицинские науки)
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2016 г.
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Московский государственный медико стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства
здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова
Минздрава России)
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ
Задионченко Владимир Семенович
Официальные оппоненты:
Дощицин Владимир Леонидович, доктор медицинских наук, профессор
Государственное
бюджетное
образовательное
учреждение
высшего
профессионального образования «Российский национальный исследовательский
медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения
Российской Федерации, кафедра кардиологии факультета дополнительного
профессионального образования, профессор кафедры
Шмелев Евгений Иванович, доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный
деятель науки РФ
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Центральный научноисследовательский институт туберкулеза» Федерального агентства научных
организаций,
отдел
дифференциальной
диагностики
туберкулеза
и
экстракорпоральных методов лечения, заведующий отделом
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение
дополнительного профессионального образования «Центральная государственная
медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации
Защита состоится « _____ » __________ 2016 г. в ____ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени
А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская д.20
стр.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ имени
А.И. Евдокимова Минздрава России (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а) и на сайте
http:// dissov.msmsu.ru/
Автореферат разослан ___ __________ 2016 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Лобанова Елена Георгиевна
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В настоящее время отмечается рост распространенности
хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и смертности, связанной с данной
патологией. Высокая смертность среди больных ХОБЛ часто обусловлена наличием
сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, такой как артериальная гипертензия,
ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, нарушения
ритма.
Поэтому особое внимание уделяется анализу факторов риска и предикторов
развития сердечно-сосудистых событий и смертности у больных ХОБЛ, так как поиск
взаимосвязи между сердечно-сосудистыми заболеваниями и ХОБЛ может помочь
предотвратить неблагоприятные исходы и улучшить прогноз жизни больных.
Известно, что примерно 10% пациентов с ХОБЛ страдает фибрилляцией (ФП),
угрожающей тромбоэмболическими осложнениями. При этом, риск развития
тромбоэмболических осложнений у больных ХОБЛ значительно выше, чем в общей
популяции [Nagorni-Obradovic L.M. et al.,2014], а наличие ФП повышает риск общей
смертности, особенно в первый год от начала данной аритмии [Andersson T. et
al.,2013].
Особенности патогенеза ФП у больных ХОБЛ недостаточно изучены, что
придает интерес данной проблеме. Уточнение патогенетических звеньев позволило
бы оценивать риски, связанные с возникновением ФП у этих больных, своевременно
диагностировать данный вид аритмии и профилактировать ее осложнения.
Известно, что степень ограничения скорости воздушного потока связана с
возникновением ФП у больных ХОБЛ [Yoko Shibata et al., 2011; Li J. et al., 2014].
Наиболее часто в литературе описываются изменения правых отделов сердца на
фоне ХОБЛ, которые рассматриваются в качестве предикторов развития ФП. Это
такие параметры, как размеры правого предсердия и повышение давления в легочной
артерии [Kang H. et al., 2009; Melnichenko O.V. et al., 2011]. Имеются данные о связи
развития диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) со степенью
бронхообструкции [Бродская Т. А., 2009; Caram L.M. et al., 2013]. А как взаимосвязано
ремоделирование левых отделов сердца с тяжестью ХОБЛ и какие
ее
4
функциональные характеристики, помимо бронхообструкции,
вносят вклад в
процессы ремоделирования миокарда в целом и влияют на развитие ФП остается
неясным.
Установлена связь между бронхообструкцией и жесткостью сосудистой стенки,
что дает основание предполагать влияние последней на развитие ФП у больных ХОБЛ
[Макарова М.А. и др., 2013; Кароли Н.А. и др., 2013]. При этом какое место занимает
жесткость сосудистой стенки в развитии ФП у больных ХОБЛ остается неизвестным.
Системное воспаление, гипоксия и оксидативный стресс, сопровождающие
ХОБЛ, связаны с развитием сердечно-сосудистой патологии и, в частности, ФП [Sin.
D.D. et al., 2003; Verdejo H., 2011; Zai-chun Deng, et al., 2014; Oktay V. et al., 2014],
однако их место в патогенезе ФП у больных ХОБЛ неясно. Также остается не
изученным, как взаимодействуют между собой системное воспаление, эндотелиальная
дисфункция, оксидативный стресс, жесткость сосудистой стенки, ремоделирование
миокарда у больных с ХОБЛ, и какой вклад вносят все эти факторы в развитие ФП.
Таким образом, в настоящее время не до конца изучены звенья патогенеза
развития ФП у больных ХОБЛ и остаются неясными многие вопросы, связанные с
возможностью прогнозирования столь неблагоприятного вида аритмии у данной
категории больных и своевременной диагностики и профилактики осложнений.
Цель исследования: изучить взаимосвязи между клинико-функциональными
характеристиками ХОБЛ и состоянием сердечно-сосудистой системы и выявить
факторы, влияющие на возникновение пароксизмов фибрилляции предсердий у
больных ХОБЛ,
а также определить клинический фенотип больных ХОБЛ в
сочетании с фибрилляцией предсердий.
Задачи исследования
1. Изучить клинико-функциональные характеристики больных ХОБЛ (клиническое
течение, спирометрические данные) при наличии фибрилляции предсердий и
определить их возможное влияние на развитие данной аритмии.
2. Изучить параметры центральной гемодинамики, свойственные для больных ХОБЛ
с фибрилляцией предсердий, и выявить их взаимосвязь с клинико-функциональными
характеристиками ХОБЛ и развитием данной аритмии.
5
3. Изучить состояние оксидативного стресса, системного воспаления, эндотелиальной
дисфункции у больных ХОБЛ и фибрилляцией предсердий и их взаимосвязь с
развитием аритмии.
4.
Определить состояние сосудистой стенки (толщину комплекса «интима-медиа»,
жесткость сосудистой стенки), а также функциональное состояние почек у больных с
ХОБЛ и фибрилляцией предсердий и их возможное влияние на развитие данной
аритмии.
5. С помощью построения моделей логистической регрессии определить главные и
второстепенные (зависимые) факторы, влияющие на развитие пароксизмов
фибрилляции предсердий у больных ХОБЛ.
6. Посредством применения кластерного анализа выявить фенотип больных ХОБЛ в
сочетании с пароксизмами фибрилляции предсердий, при котором необходимо
проведение суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру для своевременной
диагностики аритмии.
Научная
новизна
исследования.
Впервые
проведена
комплексная
оценка
возможных патогенетических звеньев возникновения ФП у больных ХОБЛ, таких как
клинико-функциональные характеристики ХОБЛ, морфофункциональное состояние
сердечно-сосудистой системы (эхокардиографические параметры, а также жесткость
сосудистой стенки, толщина комплекса интима – медиа сонных артерий), функция
почек, уровень оксидативного
стресса,
маркеров антиоксидантной защиты,
системного воспаления, выраженность дисфункции эндотелия. При этом впервые
оценен вклад каждого параметра в возникновение пароксизмов ФП у больных ХОБЛ,
а также проведен анализ взаимосвязей этих параметров друг с другом. Впервые
выявлены взаимосвязи частоты пароксизмов ФП у больных ХОБЛ и степени
бронхообструкции и уровня гипоксемии, жесткости сосудистой стенки. Установлено
влияние клинико-функциональных параметров ХОБЛ на ремоделирование как
правых, так и левых отделов сердца. Впервые показана зависимость жесткости
сосудистой стенки от степени ограничения скорости воздушного потока, гипоксии и
системного воспаления. Впервые с помощью построения моделей логистической
регрессии, определены главные (гипоксемия, ограничение скорости воздушного
6
потока, систолическое давление в легочной артерии, жесткость сосудистой стенки) и
второстепенные
факторы
(параметры
ремоделирования,
уровень
системного
воспаления), влияющие на развитие пароксизмов ФП у больных ХОБЛ. Впервые с
помощью кластерного анализа выделен фенотип больных ХОБЛ с высоким риском
развития пароксизмальной формы фибрилляции предсердий.
Теоретическая и практическая значимость. Работа расширяет понимание
механизмов развития ФП у больных ХОБЛ, с определением степени значимости
каждого параметра, участвующего в патогенезе данной аритмии. Главными
параметрами (согласно результатам логистической регрессии), способствующими
развитию ФП у больных ХОБЛ являются: гипоксемия, ограничение скорости
воздушного потока, систолическое давление в легочной артерии и сосудистая
жесткость. Параметры ремоделирования миокарда и уровень системного воспаления
являются зависимыми параметрами, участвующими в развитии ФП. Выявленные с
помощью кластерного анализа фенотипические характеристики больных ХОБЛ с ФП
позволили разработать критерии клинико-функциональных параметров ХОБЛ,
гемодинамических показателей, лабораторных показателей, сосудистой жесткости,
при которых необходимо проведение суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру,
что способствует улучшению своевременной диагностики бессимптомных эпизодов
ФП у больных ХОБЛ.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Для больных ХОБЛ с пароксизмами фибрилляции предсердий характерна более
выраженная бронхообструкция, гипоксемия по данным суточной пульсоксиметрии и
теста шестиминутной ходьбы, снижение толерантности к физической нагрузке и
повышение индекса BODE в сравнении с больными изолированной ХОБЛ. Для них
характерно большее количество обострений ХОБЛ за год, повышение показателей
вопросников mMRC и CAT. Низкие значения ограничения скорости воздушного
потока (FEV1) и сатурации кислородом крови (мин%SpO2/сут) вносят наибольший
вклад в развитие пароксизмальной формы фибрилляции предсердий.
2. Эхокардиографические параметры, характерные для больных
ХОБЛ и
фибрилляцией предсердий включают расширение обоих предсердий, увеличение
7
базального диаметра правого желудочка (БДПЖ) и систолического давления в
легочной артерии в сравнении с больными изолированной ХОБЛ, а также наличие
диастолической дисфункции левого желудочка по 1 типу. Индекс объема левого
предсердия (ЛП), систолическое давление в легочной артерии (сДЛА), время
изволюметрического расслабления левого желудочка (IVRT), площадь правого
предсердия (ПП), базальный диаметр правого желудочка взаимосвязаны с частотой
пароксизмов фибрилляции предсердий, ограничением скорости воздушного потока и
сатурацией кислородом крови (мин%SpO2/сут).
3. Повышение маркеров системного воспаления, эндотелиальной дисфункции,
оксидативного стресса, свойственно для больных с ХОБЛ и фибрилляцией
предсердий. Уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ)
взаимосвязан с ограничением скорости воздушного потока, сатурацией кислородом
крови (мин%SpO2/сут) и с частотой пароксизмов фибрилляции предсердий.
4. Для больных ХОБЛ с фибрилляцией предсердий характерно повышение жесткости
сосудистой стенки, которая зависит от ограничения скорости воздушного потока,
гипоксемии, а также от системного воспаления (вч-СРБ) и влияет на параметры
ремоделирования миокарда, чем способствует развитию фибрилляции предсердий у
этих больных.
5. Основными факторами, влияющими на развитие пароксизмов фибрилляции
предсердий у больных ХОБЛ являются гипоксемия, ограничение скорости
воздушного потока, жесткость сосудистой стенки, систолическое давление в легочной
артерии. Размеры правых отделов сердца, левого предсердия, диастолическая функция
левого желудочка и системное воспаление являются второстепенными (зависимыми)
параметрами, способствующими развитию фибрилляции предсердий у больных
ХОБЛ.
Количество
обострений
ХОБЛ,
гипоксемия,
системное
воспаление,
оксидативный стресс и сосудистая жесткость имеют решающее значение в развитии
фибрилляции предсердий при сопоставимых значениях бронхообструкции и
параметров ремоделирования миокарда.
6. Более выраженная бронхообструкция, гипоксемия, частые обострения, высокий
индекс симптомов ХОБЛ, снижение пройденной дистанции в тесте шестиминутной
ходьбы, повышение индекса BODE, повышение маркеров системного воспаления,
8
эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса, жесткости сосудистой стенки в
сочетании с расширением обоих предсердий, базального диаметра правого желудочка,
повышением систолического давления в легочной артерии, диастолической
дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) характерны для клинического фенотипа
больных ХОБЛ с фибрилляцией предсердий и диктуют необходимость проведения
суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (ХМ-ЭКГ) для своевременной
диагностики фибрилляции предсердий в связи с частым наличием бессимптомных
эпизодов данной аритмии у больных ХОБЛ.
Личный вклад автора. Личный вклад автора подтверждается представленным актом
проверки первичного материала, журналом клинических исследований 94 пациентов,
отчетом о проведении исследования. Автор лично проводила набор пациентов,
удовлетворяющих критериям включения и невключения, осмотр пациентов,
наблюдение,
вела
медицинскую
документацию.
Выполняла
суточную
пульсоксиметрию, тест 6 минутной ходьбы, анкетирование пациентов с помощью
опросников mMRC, CAT. Проводила забор крови, подготовку для исследования
уровня вч-СРБ, молекулы сосудистой адгезии 1 типа (vascular cell adhesion molecule
type 1 (VCAM)), показателей оксидативного стресса и антиоксидантной защиты.
Освоила методики определения оксидантов – ацилгидроперекисей (АГП) и
антиоксидантов супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГПО) в
сыворотке крови. Автор самостоятельно сделала обзор литературы по данной
проблеме как отечественных, так и зарубежных авторов, обработку и статистический
анализ полученных результатов, интерпретацию полученных результатов и
соответствующие выводы, разработала практические рекомендации.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования и практические
рекомендации внедрены в клиническую практику 2-го, 3-го, 5-го отделений
паллиативной медицинской помощи ГБУЗ «Центр паллиативной медицины» ДЗ г.
Москвы, лечебно-диагностическую работу 1-го терапевтического отделения, 1-го, 2го и 3-го участковых терапевтических отделений ГБУЗ МО «Красногорская городская
больница №1», а также в научно-педагогический процесс кафедры поликлинической
9
терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава
России.
Апробация материалов диссертации. Апробация результатов научной работы
проведена на совместном заседании кафедр поликлинической терапии лечебного
факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России,
госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.
Евдокимова Минздрава России, госпитальной терапии № 2 лечебного факультета
ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, паллиативной
медицины факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО
МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, отдела дифференциальной
диагностики туберкулеза и экстракорпоральных методов лечения Федерального
государственного
бюджетного
научного
учреждения
«Центральный
научно-
исследовательский институт туберкулеза» 20 апреля 2016 г., протокол № 4.
Результаты исследования доложены были доложены на 37 итоговой научной
конференции общества молодых ученых МГМСУ им. А.И. Евдокимова (Москва,
апрель 2015 г.); X Национальном конгрессе терапевтов (Москва, октябрь 2015 г.); V
Международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, март 2016 г.); на 38
итоговой научной конференции общества молодых ученых МГМСУ им. А.И.
Евдокимова (Москва, 2016 г.).
По теме диссертационного исследования было опубликовано 11 научных работ,
3 из них напечатано в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации
материалов на соискание ученой степени кандидата наук.
Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора
литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов,
выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа
представлена на 122 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами
и 1 клиническим примером. Библиографический список включает 163 источника (33
отечественных и 130 зарубежных).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Сравнительное открытое одномоментное исследование в параллельных
группах, проведенное на базе ГБОУ ВПО Московского государственного медико-
10
стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, ГКБ№11 г в период с ноября
2013 года по апрель 2015 года. Из 936 человек, проходивших обследование и лечение
в консультативно-поликлиническом отделении ГКБ №11 за указанный период
согласно критериям включения/невключения были отобраны 115 человек, из которых
21 человек отказался от исследования.
В исследование вошли 94 больных ХОБЛ,
GOLD 2-4 степени тяжести ограничения скорости воздушного потока, (по GOLD 2013
(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), в фазе стабильного течения, как
с пароксизмальной ФП в анамнезе, так и без нее. Все больные ХОБЛ имели
длительный стаж табакокурения. Все пациенты имели анамнестические указания на
артериальную гипертензию (АГ). Антигипертензивная терапия включала блокаторы
ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у некоторых больных в сочетании с
небольшими дозами тиазидовых диуретиков. Пациенты не имели нарушений функции
щитовидной железы, сахарного диабета, артериальной гипертензии 3 степени,
ишемической болезни сердца, постоянной и персистирующей ФП. До начала
исследования каждый больной в обязательном порядке подписывал информированное
согласие. Дизайн исследования был одобрен межвузовским комитетом по этике ГБОУ
ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России.
Выборка была поделена на группы по данным суточного мониторирования ЭКГ
по результатам которого оценивалось наличие и количество пароксизмов ФП за сутки.
Было сформировано 2 группы пациентов:
В первую группу вошли больные ХОБЛ с пароксизмами ФП 46 человек.
Во вторую группу вошли больные изолированной ХОБЛ 48 человек, у которых не
было аритмии по анамнезу и по суточному мониторированию ЭКГ. По дозировкам и
комбинациям применяемых бронхолитических препаратов пациенты с изолированной
ХОБЛ и с ХОБЛ и ФП были сопоставимы.
В работе использовались следующие методики:
1.
Общеклинические: сбор анамнеза, физикальный осмотр, анкетирование с
помощью вопросника CAT, шкалы mMRC, подсчет количества обострений, расчет
индекса массы тела, расчет индекса BODE, биохимический анализ и клинический
крови, анализ мочи, ЭКГ, расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-
EPI.
11
2.
ХМ-ЭКГ проводилось с помощью холтеровской системы регистрации ЭКГ
Microvit MT-101/200 (SCHILLER, Швейцария).
3.
Исследование
функции
внешнего
дыхания
на
бодиплетизмографе
волюметрического типа серии Elite компании Medical Graphics Corporations.
4.
Суточная пульсоксиметрия, тест с 6-ти минутной ходьбой (ТШМХ)
выполнялись с помощью пульсоксиметра MIROxi (Италия).
5.
Определение толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) осуществлялась
ультразвуковым сканнером MyLab70 фирмы Esaote MyLab.
6.
Эхокардиографическое исследование (ЭХО-КГ) проводилось с помощью
эхокардиографа Vivid 7 Expert фирмы «GE Medical Systems».
7.
Суточное мониторирование артериального давления с измерением параметров
жесткости сосудистой стенки и центрального давления в аорте (СМАД) с помощью с
помощью диагностической системы BPLab МнСДП-2 Vasotens «Петр Телегин»
(Россия).
8.
Определение вч-СРБ иммунотурбодиметрическим методом.
9.
Определение уровня VCAM-1 методом иммуноферментного анализа на
диагностических наборах sVCAM-1 BenderMedSystems (Австрия).
10.
Исследование
продуктов
перекисного
окисления
липидов
(АГП)
фотометрическим методом с использованием спектрофотометра SPECORD 205
фирмы AnalytikJena (Германия).
11.
Исследование антиоксидантов СОД и ГПО с помощью наборов реактивов
фирмы RANDOX на биохимическом анализаторе Сапфир 400.
12.
Для определения альбумина мочи использовали набор U-ALBUMIN (AXIS-
SHIELD, Норвегия). Исследование проводилось на приборе NycoCard Reader II (AxisShield PoC, Великобритания). Для определения микроальбуминурии подсчитывали
соотношение альбумин/креатинин мочи, мг/г.
Комплексное обследование выполнено всем больным.
Проводилось сравнение группы пациентов с ХОБЛ и ФП с группой больных
изолированной ХОБЛ.
Статистический расчет данных проводился в программе IBM SPSS Statistic
(версия 20.0). Межгрупповое сравнение осуществлялось с использованием U-
12
критерия
Манна-Уитни.
двухсторонний
точный
Для
анализа
критерий
качественных
Фишера.
признаков
Проводился
применялся
множественный
корреляционный анализ с поправкой на пол, возраст и артериальное давление с
использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена (R). Расчитывалась
логистическая регрессия с построением модели параметров, влияющих на наличие
пароксизмов ФП. Был проведен кластерный анализ по методу k средних МакКуина с
межкластерным и внутрикластерным сравнением. Определялись доверительные
интервалы для медианы с помощью t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми
являлись отличия при р≤ 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
По данным ХМ-ЭКГ, проведенного при включении в исследование, у 46
больных были выявлены пароксизмы ФП. При этом 22 пациента не имели
анамнестических указаний на пароксизмы ФП и не подозревали о наличии данной
аритмии, что говорит о частом бессимптомном течении ФП у больных ХОБЛ. У 24
пациентов пароксизмы ФП были в анамнезе, однако не принимали антиаритмической
и антикоагулянтной терапии. При сравнительном анализе группы значимо
различались по возрасту и были сопоставимы по полу, длительности течения ХОБЛ,
индексу курения (ИК), длительности течения АГ (таблица 1).
Таблица 1
Клинико-демографическая характеристика исследуемых групп
Группа
ХОБЛ+ФП (n=46)
ХОБЛ (n-48)
Р
Пол
40 муж/6 жен
43 муж/5 жен
0,474
Возраст, лет
67,5[62,0;74,0]
63,0[57,5;67,0]
0,032
Длительность ХОБЛ, лет
10,0[6,0;12,0]
8,5 [6,3;11,0]
0,137
40 [35;50]
41 [40;50]
0,206
Длительность АГ, лет
7 [5;10]
5 [3;12]
0,564
Обострения ХОБЛ/год
2[1;3]
1[1;2]
0,137
Индекс курения (пачка/лет)
Примечание: статистическая значимость различий (р) - двухсторонний U-критерий
Манна-Уитни и двухсторонний точный критерий Фишера.
13
По данным СМАД среднесуточные показатели статистически значимо не
различались, но значениям среднего систолического артериального давления (срСАД)
у больных с аритмией
были выше 134,0[126,0;138,0] в сравнении с группой
изолированной ХОБЛ 127 [120,5;141,5] (р=0,312). Также отмечалось более
выраженное повышение жесткости сосудистой стенки (скорости пульсовой волны в
аорте (срPWAo, м/с)) в группе с ХОБЛ и ФП (р ˂0,001).
При сравнении клинико-функциональных характеристик ХОБЛ были выявлены
статистически
значимые различия по FEV1,%, индексу Тиффно с меньшими
значениями в группе с ФП (0,032). Также выраженность симптомов по данным
опросников mМRС, САТ была большей в группе с аритмией (p<0,05). По данным
суточной пульсоксиметрии, а также в тесте с 6-ти минутной ходьбой значения
мин%SpO2 статистически значимо различались между группами с меньшими
показателями в группе с ХОБЛ и ФП (p<0,05). Также выявлялось снижение
пройденной дистанции (р ˂0,001), с повышением индекса ВОDЕ (р˂0,001) в группе с
аритмией.
При исследовании центральной гемодинамики были выявлены большие
размеры правого и левого предсердий, БДПЖ и сДЛА в группе с аритмией в сравнении
с группой изолированной ХОБЛ (р<0,05). У обеих групп наблюдалась диастолическая
дисфункция ЛЖ по 1 типу, с большими значениями показателей (времени замедления
раннего диастолического наполнения левого желудочка (DТe ЛЖ) и IVRT) в группе
с ФП (р<0,05).
Для группы с ХОБЛ и ФП были характерны большие значения по уровню
системного воспаления (вч-СРБ) (р ˂0,001), оксидативного стресса (АГП, СОД, ГПО)
(р<0,05), эндотелиальной дисфункции (VCAM-1) (р=0,028) в сравнении с больными
изолированной ХОБЛ. При исследовании ТКИМ статистически значимых различий
между группами выявлено не было.
При сравнении ренальной функции отмечалось значимое снижение СКФ в
группе с аритмией (р=0,027), при сопоставимых значениях по микроальбуминурии
между группами.
Так как по данным сравнительного анализа группы были несопоставимы по
возрасту и cрСАД (несмотря на статистическую незначимость различий), развитие ФП
14
могло быть связано как с влиянием ХОБЛ, так и с возрастом и уровнем артериального
давления (АД). В связи с этим, для дальнейшего исследования патогенетических
механизмов
ФП,
связанных
с
характеристиками
ХОБЛ,
был
применен
корреляционный анализ с поправкой на пол, возраст и уровень АД, а также были
построены модели логистической регрессии для оценки влияния каждого параметра
на развитие ФП у больных ХОБЛ.
Корреляционный анализ. В результате корреляционного анализа была выявлена
статистически значимая взаимосвязь частоты пароксизмов ФП с FEV1%, мин%SpO2 ,
системного воспаления, сосудистой жесткости (срPWAo, м/с), а также с
гемодинамическими параметрами (таблица 2).
Таблица 2
Корреляционный анализ параметров с количеством пароксизмов ФП
Показатель
Коэффициент корреляции, R
P (корреляции)
Индекс объема ЛП, мл/м2
0,518
<0,001
Площадь ПП, см2
0,520
<0,001
БДПЖ, см
0,478
<0,001
сДЛА, мм.рт.ст
0,530
<0,001
IVRT, мс
0,350
0,022
мин%SpO2
-0,356
0,011
вч-CРБ, нг/мл
0,442
0,001
срPWAo, м/с
0,446
0,001
FEV1,%
-0,348
0,013
При оценке смежных взаимосвязей параметров было выявлено, что уровень
гипоксемии коррелирует с системным воспалением, БДПЖ, сосудистой жесткостью
и диастолической функцией ЛЖ. Отмечалась взаимосвязь FEV1 с размерами обоих
предсердий, БДПЖ, сДЛА, диастолической функцией левого желудочка (IVRT),
сосудистой жесткостью и системным воспалением. При этом сосудистая жесткость
значимо коррелировала с ЛП, БДПЖ, а также вч-СРБ, Полученные взаимосвязи
позволили предположить влияние характеристик ХОБЛ (гипоксемии, ограничения
15
скорости воздушного потока и системного воспаления) на ремоделирование миокарда,
сосудистую жесткость и развитие ФП (таблица 3).
Таблица 3
Корреляционные связи параметров, взаимосвязанных с частотой
пароксизмов ФП
Показатель
Коэффициент корреляции, R
P (корреляции)
Взаимосвязь с мин%SpO2
вч-СРБ , нг/мл
-0,279
0,048
FEV1,%
0,276
0,050
БДПЖ,см
-0,346
0,014
срPWao,м/с
-0,290
0,041
IVRT, мс
-0,332
0,001
Взаимосвязь с FEV1,%
вч-СРБ, нг/мл
-0,332
0,017
срPWao, м/с
-0,327
0,020
сДЛА, мм.рт.ст.
-0,284
0,044
ЛП, мл/м2
-0,329
0,018
ПП, см2
-0,355
0,011
БДПЖ, см
-0,292
0,044
IVRT, мс
-0,317
0,023
Взаимосвязь с срPWAo, м/с
ЛП, мл/м2
0,326
0,021
БДПЖ, см
0,345
0,014
вч-СРБ, нг/мл
0,340
0,016
Так как корреляционный анализ позволяет выявить взаимосвязь признаков, но
не определяет степень их влияния, нами были построены модели логистической
регрессии. Логистическая регрессия – метод, позволяющий построить модель,
включающую
признаки,
которые
влияют
на
принадлежность
объекта
определенному состоянию (в частности, к наличию пароксизмов ФП).
к
Вклад
параметров, включенных в модель выражается в величине χ2 Вальда, со степенью
статистической вероятности этого параметра (р). При этом, предсказательная
16
мощность модели определяется % ее согласия, отражающим % между фактической
принадлежностью к группе и предсказанной согласно построенной модели.
В результате логистической регрессии была построена модель с наибольшим %
согласия (90,4%), которая включила параметры, определяющие наличие пароксизмов
ФП: срPWao (χ2 Вальда =10,9; p=0,001), FEV1% (χ2 Вальда=6,4;p=0,011), сДЛА (χ2
Вальда=6,2;р=0,013), мин%SpO2 (χ2 Вальда=4,1;р=0,041), согласие модели 90,4%. При
этом наибольший вклад (по уровню χ2 Вальда и статистической значимости) вносят
срPWao и FEV1%. Индекс объема ЛП, площадь ПП, БДПЖ, IVRT, вч-СРБ – это
параметры, которые не вошли в модель (зависимые переменные).
Учитывая взаимосвязь системного воспаления с сосудистой жесткостью и
большой вклад последнего параметра в развитие ФП, для определения влияния на
сосудистую жесткость (срPWao, м/с) была построена отдельная модель логистической
регрессии, которая включила: FEV1% (χ2 Вальда=4,933; р=0,026), мин%SpO2 (χ2
Вальда=5,397; р=0,02), вч-СРБ (χ2 Вальда=5,247; р=0,022), согласия модели 81,2%, что
указывает на влияние системного воспаления на развитие ФП посредством сосудистой
жесткости. Таким образом, были определены главные и второстепенные (зависимые
параметры), участвующие в развитии ФП у больных ХОБЛ.
Кластерный анализ. Для выявления возможного фенотипа больных ХОБЛ с ФП был
проведен кластерный анализ выборки. При кластеризации выборки наличие ФП не
учитывалось. В результате было получено 2 кластера: первый кластер (52 больных)
включил в себя всех пациентов с диагностированной ФП, а также 6 больных из группы
изолированной ХОБЛ. Второй кластер включил 42 пациента без аритмии. При
сравнительном анализе кластеры были сопоставимы по полу, возрасту, срСАД, ИМТ.
При этом, выявлено значимое различие по уровню FEV1 (p<0,001), индексу Тиффно
(р=0,030) с меньшими значениями в кластере с ФП; по количеству обострений ХОБЛ
/год (р=0,038), выраженности симптомов ХОБЛ по опросникам CAT (р<0,001) и
mMRC (р=0,007), значения которых также были выше в кластере с аритмией. Также
отмечались статистически значимые различия по уровню гипоксии в суточной
пульсоксиметрии (р<0,001) и в ТШМХ, а также по пройденной дистанции (р˂0,001) и
индексу Воде (р˂0,001) ( таблица 4).
17
Таблица 4
Сравнительная характеристика кластеров
Показатель
Кластер1 (n=52)
Кластер 2 (n=42)
ХОБЛ и ФП + ХОБЛ
ХОБЛ
45 муж/7 жен
38 муж/4 жен
0,465
Возраст, лет
66[61;73]
66[57;70]
0,459
ИМТ, кг/ м2
25,5[23,5;27,0]
25,0[23,0;28,0]
0,823
129,5[122,0;136,0]
129,0[127,0;135,0]
0,392
Пол
СрСАД, мм.рт.ст.
P
Клинико-функциональные характеристики ХОБЛ
FEV1%
47,0[40,0;56,0]
65,0[48,0;74,0]
<0,001
FEV1 / FVC,%
50,0[44,9;62,0]
55,0[47,0;62,0]
0,030
2[1;3]
1[0;1]
0,038
22[19;27]
15[10;21]
<0,001
mMRC, баллы
3,5[2,0;4,5]
1,5[1,0;2,0]
0,007
мин%SpO2 /сут
77,0 [74,0; 80,5]
84,0 [80,0;90,0]
<0,001
Кол-во обострений
ХОБЛ/год
CAT, баллы
Тест с 6-ти минутной ходьбой
81,0[77,5; 84,0]
86,0 [83,0;88,0]
0,012
Дистанция, м
264,0 [198,5;365,0]
485,0 [403,0;526,0]
˂0,001
Индекс BODE
5[4;5,5]
1[1;2]
˂0,001
мин%SpO2
Примечание: данные представлены в виде медианы и 25 и 75-го квартилей.
Статистическая достоверность различий рассчитана по критерию Манна-Уитни и
двухстороннему точному критерию Фишера.
Среди гемодинамических параметров кластеры различались индексом объема
ЛП (р=0,01), площадью ПП (р=0,008), БДПЖ (р=0,004), сДЛА (р=0,002), показателям
диастолической функции ЛЖ: DTe (р=0,03) и IVRT (р=0,02) с большими значениями
в кластере с аритмией.
Также для кластера с аритмией были характерными большие показатели
срPWao (р<0,001), большие значения вч-СРБ (р=0,023), VCAM-1 (р=0,03) и маркеров
оксидативного стресса (р<0,05) в сравнении с кластером без аритмии. Таким образом,
для выделенного кластера больных ХОБЛ с ФП были характерны более тяжелое
течение ХОБЛ (большее ограничение скорости воздушного потока, выраженная
18
гипоксемия, большее количество обострений), с большим индексом симптомов,
выраженное системное воспаление и эндотелиальная дисфункция, а также
наблюдались более высокие показатели сосудистой жесткости, увеличение размеров
обоих предсердий, БДПЖ, сДЛА.
Так как кластер с ФП включил в себя пациентов, у которых аритмии выявлено
не было был проведен сравнительный анализ внутри кластера, в результате которого
было выявлено, что при сопоставимых значениях ограничения скорости воздушного
потока подкластеры больных с ФП и без ФП различались по уровню мин%SpO2 в
суточной пульсоксиметрии, так и в ТШМХ (р<0,05), количеству обострений ХОБЛ
( р<0,001), по уровню вч-СРБ, маркерам оксидативного стресса. Также подкластеры
статистически значимо различались по уровню жесткости сосудистой стенки
(р=0,013), имея при этом сопоставимые значения по параметрам ремоделирования
миокарда, сДЛА.
Таким образом, больных с диагностированной ФП от больных без ФП,
распределенных в один кластер, отличали более выраженная гипоксия, большее
количество обострений ХОБЛ, более выраженное системное воспаление и
оксидативный стресс, а также большая жесткость сосудистой стенки. Это позволяет
сделать вывод, что при одинаковой выраженности бронхообструкции, параметрах
ремоделирования миокарда решающее значение в развитии ФП могут иметь
гипоксемия, количество обострений ХОБЛ, системное воспаление, оксидативный
стресс
и
сосудистая
жесткость,
что
придает
этим
факторам
возможную
прогностическую значимость.
С помощью определения доверительных интервалов для медианы значений в
кластере с ФП были разработаны клинико-функциональные критерии ХОБЛ,
параметров центральной гемодинамики, системного воспаления и сосудистой
жесткости при которых следует проводить суточное мониторирование ЭКГ для
своевременной диагностики дебюта пароксизмальной формы ФП.
ВЫВОДЫ
1.
Клинико-функциональными характеристиками больных ХОБЛ с пароксизмами
фибрилляции предсердий в сравнении с больными изолированной ХОБЛ являются
19
более выраженная бронхообструкция, гипоксемия, большее количество обострений,
высокий индекс симптомов ХОБЛ, снижение пройденной дистанции в тесте
шестиминутной ходьбы и повышение индекса BODE. Ограничение скорости
воздушного потока и гипоксемия вносят наибольший вклад в развитие фибрилляции
предсердий.
2.
Для больных ХОБЛ с фибрилляцией предсердий свойственны расширение
обоих
предсердий,
увеличение
базального
диаметра
правого
желудочка,
систолического давления в легочной артерии, наличие диастолической дисфункции
левого желудочка. Указанные параметры взаимосвязаны с частотой пароксизмов
фибрилляции предсердий и со степенью ограничения скорости воздушного потока и
гипоксемии.
3.
Для больных с ХОБЛ и фибрилляцией предсердий характерно наличие
выраженного системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного
стресса. Уровень высокочувствительного С-реактивного белка взаимосвязан с
частотой пароксизмов фибрилляции предсердий, а также с ограничением скорости
воздушного потока и гипоксемией.
4.
У больных ХОБЛ с фибрилляцией предсердий в сравнении с группой с
изолированной ХОБЛ имеет место повышение жесткости сосудистой стенки, при
сопоставимых значениях толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и
ренальной функции. Жесткость сосудистой стенки, зависимая от степени
бронхообструкции, гипоксемии и системного воспаления, является фактором,
способствующим развитию пароксизмов фибрилляции предсердий у больных ХОБЛ.
5.
Главными параметрами, влияющими на развитие фибрилляции предсердий у
больных ХОБЛ, по результатам логистической регрессии, являются ограничение
скорости
воздушного
потока,
гипоксемия,
жесткость
сосудистой
стенки,
систолическое давление в легочной артерии. Ремоделирование миокарда и системное
воспаление взаимосвязаны с частотой пароксизмов фибрилляции предсердий и
являются второстепенными (зависимыми) параметрами, участвующими в ее
развитии.
6.
Клинико-функциональными характеристиками фенотипа больных ХОБЛ с
пароксизмами фибрилляции предсердий согласно кластерному анализу, являются
20
увеличение количества обострений ХОБЛ ≥ 2 за
год,
снижение
объема
форсированного выдоха за первую секунду ≤ 41%, снижение минимальной
сатурации кислородом крови за сутки≤ 74%, повышение индекса BODE ≥ 3 баллов,
mMRC ≥ 2,0 и САТ ≥19 баллов, увеличение индекса объема левого предсердия,
времени изоволюметрического расслабления левого желудочка, площади правого
предсердия, базального диаметра правого желудочка и систолического давления в
легочной артерии, повышение высокочувствительного С-реактивного белка и
скорости распространения пульсовой волны в аорте.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
У пациентов с ХОБЛ целесообразно проведение суточной пульсоксиметрии,
теста с шестиминутной ходьбой, измерение параметров жесткости сосудистой
стенки, определение высокочувствительного С-реактивного белка, ЭХО-КГ для
выявления факторов, способствующих развитию фибрилляции предсердий у
больных ХОБЛ.
2.
У пациентов со следующими клинико-функциональными характеристиками
ХОБЛ: уменьшением объема форсированного выдоха за первую секунду≤ 41%,
снижением сатурации кислородом крови ≤74% по результатам суточной
пульсоксиметрии и ≤81% в тесте с шестиминутной ходьбой, снижением пройденной
дистанции в тесте с шестиминутной ходьбой ≤ 307,5 м и повышением индекса
BODE ≥ 3 баллов, баллов по вопросникам mMRC≥ 2,0 и CAT ≥ 19 и наличием
обострений ХОБЛ ≥ 2 за год необходимо проведение суточного мониторирования
ЭКГ по Холтеру для выявления бессимптомных эпизодов фибрилляции предсердий.
3.
Для выявления потенциального риска дебюта фибрилляции предсердий
больным ХОБЛ необходимо проведение ЭХО-КГ и при наличии следующих
показателей: индекса объема левого предсердия≥ 36 мл/м2, площади правого
предсердия≥ 66 см2, базального диаметра правого желудочка ≥ 3,5 см,
систолического давления в легочной артерии ≥ 35 мм.рт.ст. и диастолической
дисфункции левого желудочка целесообразно проводить суточное мониторирование
ЭКГ по Холтеру для выявления пароксизмов фибрилляции предсердий.
21
4.
Высокий
уровень
системного
воспаления
(высокочувствительного
С-
реактивного белка ≥ 9,2 нг/мл) и повышение жесткости сосудистой стенки (при
срPWao≥ 14,5 м/с) также требует исключения пароксизмов фибрилляции предсердий
у больных ХОБЛ.
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ
1.
Представляет интерес дальнейшее исследование пациентов с ХОБЛ и
фибрилляцией предсердий для определения не только факторов, влияющих на ее
возникновение, но и факторов, определяющих прогноз у данной категории больных.
2.
Необходимо изучение влияния ингибиторов фосфодиэстеразы -4 на развитие и
течение фибрилляции предсердий у больных ХОБЛ, так как эта группа препаратов
не применялась больными включенными в данное исследование.
3.
Важно также оценить влияние препаратов, снижающих выраженность
системного воспаления (статины) на развитие и течение фибрилляции предсердий у
больных ХОБЛ.
4.
Изучить насколько успешное лечение ХОБЛ (уменьшение ограничения
скорости воздушного потока, количества обострений и выраженности гипоксемии)
способно повлиять на риск развития фибрилляции предсердий.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГП – ацилгидроперекиси
АГ – артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
БДПЖ - базальный диаметр правого желудочка
вч-СРБ – высокочувствительный С-реактивный белок
ГПО- глутатионпероксидаза
ИК- индекс курения
Индекс BODE - Body mass index, Obstruction, Dyspnea, Exercise
ЛП - левое предсердие
22
ЛЖ - левый желудочек
мин%SpO2 – минимальная сатурация крови кислородом
ПП- правое предсердие
сДЛА – систолическое давление в легочной артерии
СКФ – скорость клубочковой фильтрации
СМАД – суточное мониторирование артериального давления
СОД – супероксиддисмутаза
СрСАД – среднее систолическое артериальное давление
СрPWao – средняя скорость пульсовой волны в аорте
ТКИМ – толщина комплекса интима-медиа
ТШМХ - тест 6 минутной ходьбы
ФП - фибрилляция предсердий
ХМ-ЭКГ – суточное мониторирование электрокардиографии
ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких
ЭХО-КГ - электрокардиография
CAT – Chronic obstructive pulmonary disease Assessment Test
DTe - время замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка
FEV1 – объём форсированного выдоха за 1 секунду
GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
IVRT - время изволюметрического расслабления левого желудочка
mMRC - modified Medical Research Council scale
VCAM-1 – vascular cell adhesion molecule type 1 – сосудистая молекула адгезии -1 типа
23
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Леонова Е.И. Фибрилляция предсердий у больных хронической обструктивной
болезнью легких / Е.И. Леонова, Г.Г. Шехян, В.С. Задионченко, К.М.
Багатырова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии.
– 2014. -
№10(3). - С. 328-333.
2. Леонова Е.И. Предикторы возникновения фибрилляции предсердий у больных
хронической обструктивной болезнью легких/ Е.И. Леонова, Г.Г. Шехян, В.С.
Задионченко // Доктор.ру. – 2015. - №3 (104) – 4(105). – С. 3-6.
3. Леонова
Е.И.
Кардиопульмональные
факторы,
ассоциированные
с
фибрилляцией предсердий у больных хронической обструктивной болезнью
легких/ Е.И. Леонова, Г.Г. Шехян, В.С. Задионченко [и др.]//Рациональная
фармакотерапия в кардиологии. – 2016. - №12(1). - С. 26-30.
4. Леонова
Е.И.
С-реактивный
рецидивирования
фибрилляции
белок
как
предиктор
предсердий
у
возникновения
больных
и
хронической
обструктивной болезнью легких / Е.И. Леонова, Г.Г. Шехян, А.А. Ялымов [и
др.] // Сборник материалов Российского национального конгресса кардиологов.
– 2014. - С. 289.
5. Леонова Е.И. Гипоксия, системное воспаление и параметры эластичности
сосудистой стенки как факторы риска развития фибрилляции предсердий у
больных хронической обструктивной болезнью легких/ Е.И. Леонова, Б.Е.
Яковлев, В.С. Задионченко // Профилактическая медицина. – 2015. – Т. 18
№2(2). - С.64-65.
6. Леонова Е. И. Ригидность сосудистой стенки и эхокардиографические
параметры как предикторы возникновения фибрилляции предсердий у больных
хронической обструктивной болезнью легких/ Е. И. Леонова, Б. Е. Яковлев, Г.
Г. Шехян // Сборник научных трудов XXXVI итоговой научной конференции
общества молодых ученых МГМСУ им. А.И. Евдокимова. - 2015. - С.137 - 138.
7. Леонова Е.И. Параметры жесткости сосудистой стенки как предикторы
развития фибрилляции предсердий у больных хронической обструктивной
болезнью легких / Е.И. Леонова, Г.Г. Шехян, В.С. Задионченко [и др.] //
24
Сборник материалов Российского национального конгресса кардиологов. 2015. - С. 400.
8. Леонова Е.И. Особенности течения хронической обструктивной болезни
легких, влияющие на развитие фибрилляции предсердий / Е.И. Леонова, Г.Г.
Шехян, В.С.Задионченко [и др.] // Сборник материалов X Национального
конгресса терапевтов. - 2015. - С. 95.
9. Леонова
Е.И.
Клинико-функциональные
характеристики
хронической
обструктивной болезни легких, влияющие на возникновение фибриллляции
предсердий/ Е.И. Леонова // Сборник материалов X национального конгресса
терапевтов. - 2015. - С.199.
10. Леонова Е.И. Гипоксемия
и
системное воспаление как
параметры
хронической обструктивной болезни легких, участвующие в развитии
фибрилляции предсердий / Е.И. Леонова // Сборник материалов научнопрактической конференции Актуальные вопросы терапии. – 2015. – С.51-52.
11. Леонова Е.И. Факторы, способствующие развитию фибрилляции предсердий у
больных хроничексой обструктивной болезнью легких / Е.И. Леонова, С.В.
Павлов, Б. Е. Яковлев [и др.]//Сборник материалов V международного форума
кардиологов и терапевтов. Специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная
терапия и профилактика. – 2016. – С.113.
Подписано в печать: 21.06. 2016
Тираж: 100 экз. Заказ № 230
Отпечатано в типографии «Реглет»
г. Москва, Новослободская, д.20 стр.4
+7(495)979-98-99, www.reglet.ru
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа