close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Эффективность и безопасность персонализированной терапии антидепрессантами основанной на результатах фармакогенетического тестирования по cyp2d6 и cyp2c19 у пациентов с депрессивными расстройствами

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Псарева Нелли Александровна
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ
ТЕРАПИИ АНТИДЕПРЕССАНТАМИ, ОСНОВАННОЙ НА РЕЗУЛЬТАТАХ
ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ ПО CYP2D6 И CYP2C19, У
ПАЦИЕНТОВ С ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ
14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология
14.01.06 – психиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2016
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего
профессионального образования Первый Московский государственный медицинский
университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научные руководители:
академик РАН, доктор медицинских наук, профессор Кукес Владимир Григорьевич;
член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор Иванец Николай
Николаевич.
Официальные оппоненты:
Хохлов Александр Леонидович – доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО
Ярославский государственный медицинский университет Минздрава России, кафедра
клинической фармакологии с курсом института последипломного образования, заведующий
кафедрой;
Аведисова Алла Сергеевна – доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный врач
Российской Федерации, ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр
психиатрии и наркологии имени В. П. Сербского» Минздрава России, отдел терапии
психических и поведенческих расстройств, руководитель отдела.
Ведущая организация:
ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени
Н.И. Пирогова Минздрава России.
Защита диссертации состоится «
»______________2016 года в_________часов
на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.13 при ГБОУ ВПО Первый Московский
государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России
(119991, г. Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр. 2)
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке
ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (119034, г. Москва,
Зубовский бульвар, дом 37/1) и на сайте ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Минздрава России (www.mma.ru).
Автореферат разослан «_____»______________________2016 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д.208.040.13
к.м.н.
Архипова Дария Евгеньевна
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Интенсивное развитие фармакогенетики
применению ее достижений в
обоснования
тактики
способствовало
практике психиатрических лечебных учреждений для
фармакологической
коррекции
психических
нарушений
и
индивидуализации лечения больных с психическими рассиройствами [Балашов A.M., 2006;
Кукес В.Г. и др., 2008; Clark S.L., Adkins D.E., 2012; Drago A. et al., 2009; Ellsworth K.A. et
al., 2013]. Но несмотря на наличие ряда достижений в этой области, на сегодняшний день
попытки применения получаемой информации в стандартах и рекомендациях по лечению
больных с психическими
расстройствами единичны
и
не систематизированы.
специалистов отсутствует должное понимание функциональной вариабельности
У
систем
ферментов, обусловливающих метаболизм лекарственных препаратов, а подход «одна доза
для всех»
на сегодняшний день
представляется
существенным недостатком оказания
психиатрической помощи [Кукес В.Г. и др., 2008; Koski A. et al., 2006].
В психиатрической практике выбор лекарственных средств (ЛС) - антидепрессантов,
как правило, сопряжен с длительным пребыванием пациента
необходимости
подбора
наиболее
эффективного
и
в стационаре из-за
безопасного
ЛС
для
лечения
депрессивного расстройства либо замены препарата вследствие его неэффективности или
плохой переносимости [Barnett J.H. et al., 2011; Ellsworth K.A. et al., 2013; Owley T. et al.,
2010]. В связи с этим проблема оценки индивидуальной чувствительности к лечению весьма
актуальна, поскольку ее решение позволило бы обосновать принципы персонализированного
подхода к фармакотерапии конкретного пациента [Barnett J.H. et al., 2011; Noro M. et al.,
2010].
Степень разработанности исследования. В качестве перспективного направления,
которое может повысить
эффективность и безопасность лечения антидепрессантами,
рассматривается персонализация выбора ЛС, основанная на результатах генотипирования,
то
есть
проведения
фармакогенетического
тестирования.
К
настоящему
времени
накапливаются данные в первую очередь о результатах такого тестирования по генотипам
генов СУР2D6, CYP2C19, ABCB1
[Mrazek D.A. et al., 2011; Gvozdic K. et al., 2012;
Rosenhagen M.C., Uhr M., 2011]. Подобные исследования проводятся за рубежом, однако в
России работы в области клинической фармакогенетики антидепрессантов единичны [Кукес
В.Г. и др., 2008], хотя в настоящее время общепризнанно, что одним из путей увеличения
эффективности фармакотерапии антидепрессантами, а также повышения безопасности
лечения,
является
персонализация
выбора
антидепрессантов
в
зависимости
от
индивидуальных особенностей фармакокинетики препаратов у конкретного пациента.
Применение этого подхода помогает специалисту предвидеть потенциальные лекарственные
взаимодействия и прогнозировать риск развития нежелательных лекарственных реакций при
4
использовании антидепрессантов в клинической практике [Кукес В.Г., Сычев Д.А., 2007;
Gvozdic K.
et al., 2012]. Наличие такого рода сведений, предположительно, будет
способствовать отсутствию необходимости продолжительного подбора антидепрессанта, что
в свою очередь должно уменьшить частоту нежелательных лекарственных реакций,
сократить время пребывания больного в стационаре и снизить затратную составляющую
медицинской помощи. Особую актуальность персонализация терапии приобретает в случае
применения препаратов с узким терапевтическим диапазоном, а также при выраженных
межиндивидуальных различиях по показателям фармакокинетики ЛС.
Однако следует отметить, что результаты подобного рода исследований, особенно в
отечественной психофармакологии, единичны и не систематизированы. Отсутствуют
общепризнанные
алгоритмы
подбора
антидепрессантов
на
основании
данных
фармакогенетического тестирования. Все это свидетельствует о высокой актуальности темы
исследования.
Цель
исследования
–
научное
обоснование
персонализации
терапии
антидепрессантами с учетом данных фармакогенетического тестирования.
Задачи исследования:
1.
Проанализировать результаты клинической эффективности лечения больных
депрессивными расстройствами с учетом полиморфизмов генов, кодирующих ферментные
системы
СYP2D6, СYP2C19,
участвующие в метаболизме антидепрессантов, а также
полиморфизма гена ABCB1, участвующего в трансмембранном транспорте лекарственных
средств.
2.
Изучить зависимость безопасности применения антидепрессантов от генотипа
пациентов, а также ассоциацию аллельных вариантов полиморфных генов СYP2D6, ABCB1,
СYP2C19 с частотой и выраженностью нежелательных лекарственных реакций.
3.
Изучить влияние полиморфизмов генов СYP2D6, ABCB1, СYP2C19 на
длительность госпитализации пациентов, получающих антидепрессивную терапию.
4.
Исследовать особенности фармакокинетики амитриптилина при различных
полиморфизмах генов СYP2D6, ABCB1, СYP2C19.
5.
Изучить влияние сочетания различных комбинаций генотипов по CYP2D6 и
CYP2C19, CYP2D6 и ABCB1 на параметры эффективности и безопасности терапии
антидепрессантами.
Научная новизна исследования.
генетических
полиморфизмов
СYP2D6,
Получены
ABCB1,
новые данные об ассоциации
СYP2C19
с
эффективностью
и
безопасностью терапии антидепрессантами в условиях психиатрического стационара.
Впервые
показана
более
высокая
эффективность
лечения
депрессии
(с
использованием трициклических антидепрессантов) по шкалам MARDS, Гамильтона и
5
шкале общего клинического впечатления
у больных с генотипом СYР2D6*1/*1 по
сравнению с пациентами с генотипами СYР2D6*1/*4 и СYР2D6*4/*4. Наряду с этим
выявлено отсутствие статистически значимых различий по эффективности терапии
антидепрессантами в зависимости от вариантов генотипов по ABCB1 и СYP2C19.
Впервые продемонстрировано, что при лечении больных депрессией с генотипом
СYР2D6*1/*1 ниже, чем у больных с генотипами СYР2D6*1/*4 и СYР2D6*4/*4, частота
нежелательных лекарственных реакций, как общая, так и в отдельных группах в зависимости
от приема различных групп лекарственных средств, за исключением азафена. Также
показано, что у больных с генотипом СYР2D6*1/*1 реже, чем у больных с генотипами
СYР2D6*1/*4 и СYР2D6*4/*4 отмечаются
побочные явления по шкале UKU, что
свидетельствует о большей безопасности терапии антидепрессантами.
Впервые показаны различия фармакокинетического показателя (средней равновесной
концентрации, отнесенной к дозе принимаемого препарата) амитриптилина у пациентов в
зависимости от полиморфизмов генов СYP2D6, ABCB1, СYP2C19.
Впервые
разработаны
математические
модели
зависимости
клинической
эффективности лечения депрессивных расстройств от сочетаний полиморфизмов СYP2D6,
ABCB1, СYP2C19, при этом показано значимое совместное влияние сочетаний различных
аллельных вариантов генов CYP2D6 и CYP2C19, CYP2D6 и ABCB1 на выраженность ответа
на лечение по шкалам MARDS и Гамильтона.
Теоретическая и практическая значимость работы. Представленные результаты
позволяют утверждать, что показатели эффективности и безопасности антидепрессантов, а
также особенности режима их дозирования зависят от полиморфизма гена CYP2D6. В то же
время установлено, что характеристики антидепрессивной терапии не зависят от аллельных
вариантов генов CYP2C19, ABCB1 и сочетаний различных вариантов полиморфизмов этих
генов.
Показано, что длительность стационарного лечения больных с депрессией при
использовании трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного
захвата серотонина выше при генотипах СYР2D6*1/*4 и СY2D6*4/*4, чем у пациентов с
генотипом СYР2D6*1/*1, что свидетельствует о большей эффективности и безопасности
специфической лекарственной терапии у пациентов последней группы.
Установлено, что более выраженные различия по эффективности и безопасности
лечения у больных в зависимости от аллельных вариантов гена СYР2D6 характерны для
лечения с использованием трициклических антидепрессантов, менее выраженными являются
различия при использовании селективных ингибиторов обратного захвата серотонина,
практически отсутствуют различия при использовании в лечении азафена.
6
Полученные данные позволили разработать предложения по совершенствованию
персонализированного подбора антидепрессантов и их дозы на основании результатов
фармакогенетического тестирования по CYP2D6, CYP2C19 и ABCB1.
Оптимизация алгоритма подбора терапии позволяет повысить эффективность и
безопасность применения антидепрессантов, что, в свою очередь, способствует снижению
затрат на пребывание пациентов в стационаре.
Положения, выносимые на защиту
1.
Эффективность медикаментозного лечения депрессивных расстройств с
использованием трициклических антидепрессантов в значительной степени определяется
генотипом больных
по CYP2D6: у пациентов с генотипом
CYP2D6*1/*1 показатели
эффективности антидепрессивной терапии значимо превышают соответствующие значения
у больных с генотипами CYP2D6*1/*4 /CYP2D6*4/*4 (по шкалам MARDS, Гамильтона и
шкале
общего
клинического
впечатления).
При
этом
эффективность
терапии
антидепрессантами не зависит от вариантов генотипов по ABCB1 и СYP2C19.
2.
Безопасность применения антидепрессантов зависит от аллельных вариантов
полиморфного
гена СYP2D6, что подтверждается более высокой
частотой и
выраженностью нежелательных лекарственных реакций, оцениваемых по шкале UKU, у
пациентов с генотипами СYP2D6*1/*4 и СYP2D6*4/*4 по сравнению с соответствующими
показателями у пациентов с генотипом СYP2D6*1/*1. В то же время отсутствуют различия
по показателям безопасности антидепрессивной терапии в зависимости от аллельных
вариантов генов CYP2C19 и ABCB1.
3.
Более
выраженные
различия
по
эффективности
и
безопасности
антидепрессивной терапии в зависимости от генотипа по СYР2D6 характерны для лечения с
использованием трициклических антидепрессантов, менее выраженными являются различия
при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, практически
отсутствуют различия при использовании азафена.
4.
Различия по
фармакокинетическим
характеристикам
амитриптилина у
больных с депрессивными расстройствами с различными генотипами по СYР2D6, могут
существенно влиять на эффективность и безопасность проводимой терапии, а также на
длительность стационарного лечения больных депрессивными расстройствами.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в учебный процесс
обучения студентов
и
обучающихся
по программам
высшего
профессионального
образования (подготовка кадров высшей квалификации – ординатура и аспирантура) на
кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, а также на
кафедре психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова.
7
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены в материалах
Общероссийской конференции с международным участием совместно с Совещанием
главных специалистов и Пленумом Правления Российского общества психиатров:
«Трансляционная медицина – инновационный путь развития современной психиатрии»
(Самара, 2013); ХХI Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014);
Всероссийской
научно-практической
конференции
с
международным
участием
«Междисциплинарный подход к психическим расстройствам и их лечению: миф или
реальность?» (Санкт-Петербург, 2014); Результаты исследования доложены и обсуждены на
совместной конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних
болезней и кафедры психиатрии и наркологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый
МГМУ им. И.М. Сеченова (2015 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 статьи
в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией
Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на
соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления
исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в
соавторстве, автором лично проведено клиническое обследование и мониторинг состояния
пациентов с депрессивными расстройствами, аналитическая и статистическая обработка,
научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является
определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от
постановки задач, их теоретического обоснования, клинического исследования пациентов с
депрессивными расстройствами до обсуждения результатов в научных публикациях и
докладах и их внедрения в практику.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация
соответствует шифру специальности 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология, а
также области исследования согласно пунктам 4, 11, 14 и 18 и шифру специальности
14.01.06 – психиатрия, а также области исследования согласно пункту 4.
Объем
и
структура
работы.
Диссертация
изложена
на
174
страницах
машинописного текста, включающего 161 страницу основного текста, состоящего из обзора
литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных
исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной
литературы и приложение на 13 страницах. Работа иллюстрирована 40 таблицами и
20 рисунками. Указатель использованной литературы содержит 241 библиографический
источник, в том числе 47 отечественных и 194 иностранные публикации.
8
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общая характеристика клинических наблюдений и методы исследования.
В проспективное исследование были включены 128 больных депрессией обоего пола 32 мужчины (25,0 %) и 96 женщин (75,0 %) в возрасте 18-65 лет, средний возраст - 45,8±12,1
лет, госпитализированных в клинику психиатрии им. С.С. Корсакова ГБОУ ВПО Первый
МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России в период с 2011 по 2014 гг. Проведение
исследования было одобрено Межвузовским Комитетом по этике (протокол № 11-11 от
15.12.2011 г.).
Больные, включенные в исследование, принимали в течение не менее 8 недель
препараты: амитриптилин - от 50 до 175 мг/сут, кломипрамин - от 25 до 150 мг/сут;
флуоксетин - от 20 до 60 мг/сут, венлафаксин – от 75 до 150 мг/сут, пароксетин - от 20 до
40 мг/сут, флувоксамин - от 50 до 150 мг/сут; азафен - от 50 до 175 мг/сут.
Наряду с клиническим методом для оценки выраженности депрессивного состояния и
его
динамики
в
процессе
терапии
использовали
объективный
психометрический
инструментарий: шкалу Монтгомери–Асберг (Montgomery–Asberg Depression Rating Scale,
MARDS), которая позволяет оценить степень тяжести депрессии, а также шкалу Гамильтона
и шкалу общего клинического впечатления (GCI).
Изучение безопасности терапии выполняли с помощью оценки переносимости ЛС на
основании шкалы Udvald for Kliniske Undersogelser Scale (UKU), модифицированной для
данного исследования. Шкала включает перечень из 27 побочных явлений, а также графу
«другие побочные эффекты» [Lingjarde O. et al., 1987]. Наличие и выраженность симптомов
оценивали по балльной шкале от 0 до 3.
Тестирование было выполнения на 0 сутки и затем, после начала лечения на 7, 14,
21, 28, 35, 42, 49 сутки – весь этот срок пациенты находились в клинике.
У пациентов с разными генотипами и в зависимости от принимаемых групп
препаратов рассчитывали среднюю длительность госпитализации, которая зависела как от
эффективности лечения – времени наступления терапевтического эффекта, так и от
безопасности терапии – частоты и выраженности побочных явлений проводимой
фармакотерапии.
Забор крови для фармакогенетического исследования производили из локтевой вены в
количестве 5 мл в пробирки с ЭДТА. Образцы цельной крови и плазмы замораживали и
хранили при температуре -20°С до проведения количественного анализа.
Для фармакокинетического исследования забор венозной крови в количестве 5 мл
производили через 2 недели непрерывного приема постоянных доз препарата через
одинаковые промежутки времени в пробирки, содержащие литий гепарин.
9
Количественное определение
препаратов в крови обследованных больных
производили с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (LCMS8040, система Nexera с тройным квадрупольным масс-спектрометром) (Shimadzu, Япония),
разработанного и выполненного профессором кафедры клинической фармакологии и
пропедевтики внутренних болезней, д.б.н., Соколовым А. В. и старшим научным
сотрудником ФГБУ НЦ ЭСМП, к.х.н., Родиной Т. А. в лаборатории фармакокинетики
Центра персонализированной медицины.
Рассчитывали среднюю равновесную концентрацию препаратов в крови.
Полиморфизм генов изучали с использованием методов, описанных в работах Сычева
Д.А. (2006, 2007, 2010), Игнатьева И.В. (2007), Казакова Р.Е. (2009), Савельевой М.И. (2009).
Исследование проводилось
начальником отдела персонализированной медицины и
клинической фармакологии ФГБУ НЦ ЭСМП, к.б.н., Казаковым Р. Е.
Определяли: CYP2D6*4 – нефункциональный аллельный вариант гена CYP2D6
(полиморфный маркер G1846А), обусловливающий замедленный метаболизм ЛС; CYP2D6*1
– другие аллельные варианты гена CYP2D6, не являющиеся аллельным вариантом
CYP2D6*4;
CYP2D6*4/*4 – гомозиготное носительство по аллельному варианту CYP2D6*4 гена
CYP2D6; CYP2D6*1/*4 – гетерозиготное носительство по аллельному варианту CYP2D6*4
гена CYP2D6; CYP2D6*1/*1 – гомозиготное носительство по аллельному варианту
CYP2D6*1 гена CYP2D6;
Для гена ABCB1: генотипы CC, CT, TT по полиморфному маркеру С3435Т;
CYP2C19*2 – нефункциональный аллельный вариант гена CYP2C19 (полиморфный
маркер G681A); CYP2C19*1 – другие аллельные варианты гена CYP2C19, не являющиеся
аллельным вариантом CYP2C19*2;
CYP2C19*2/*2 – гомозиготное носительство по аллельному варианту CYP2C19*2 гена
CYP2C19;
CYP2C19*1/*2
–
гетерозиготное носительство по
аллельному варианту
CYP2C19*2 гена CYP2C19; CYP2C19*1/*1 – гомозиготное носительство по аллельному
варианту CYP2C19*1 гена CYP2C19.
ДНК выделяли из цельной крови с использованием наборов «Fermentas». Праймеры
были подобраны с помощью компьютерной программы «PrimerSelect» версия 4.05 ©
DNAStar Inc. Подбор проводили на матрице из банка данных NCBI, содержащей полную
последовательность генов ABCB1, CYP2D6, CYP2C19, включая все экзоны и интроны.
Аллели различных полиморфных маркеров генов CYP2D6, CYP2C19 и ABCB1
идентифицировали путем обработки продуктов ПЦР соответствующими рестриктазами.
Рестриктаза MboI опознавала и разрезала амплифицированный фрагмент аллеля 3435С гена
10
ABCB1 с образованием двух фрагментов. Рестриктаза PspN4I опознавала и разрезала
амплифицированный фрагмент аллеля 1846G гена CYP2D6 на фрагменты 116 и 242 п.н., а
при расщеплении аллеля 1846А – 116, 220 и 22 п.н. Полученные фрагменты разделяли с
помощью электрофореза в вертикальном полиакриламидном геле. Гели анализировали в
ультрафиолетовом свете (312 нм) после окрашивания бромистым этидием (50 нг/мл).
Статистическая обработка выполнена с использованием пакетов программ Instat
Graf, Microsoft Excel и STATISTICA 8.0. Оценку достоверности различий между
качественными показателями сравниваемых групп проводили с помощью критерия χ2 (хиквадрат). Оценку различий количественных показателей в группах больных (после проверки
распределения признаков на соответствие закону нормального распределения по критерию
Колмогорова-Смирнова) осуществляли с помощью непараметрического U-критерия МаннаУитни.
Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали
равным 0,05.
Оценку выраженности связи между
показателями клинической эффективности и
безопасности лечения больных и характеристиками генотипа больных
осуществляли с
помощью корреляционного анализа - применяли ранговый коэффициент корреляции
Спирмена, R. Для углубленной оценки взаимосвязи изучаемых признаков был проведен
также одно- и многофакторный ANOVA-анализ для оценки влияния
на клинические проявления психической
патологии в
полиморфизма генов
ходе лечения больных с
депрессивными расстройствами. Исследование проводили с помощью метода логистической
регрессии с бинарной зависимой переменной. Логистический регрессионный анализ
осуществляли путем пошагового отбора в модель статистически значимых факторов с
заданным порогом значимости.
Результаты исследования
Анализ распределения по генотипам по СYP2D6 показал, что доля пациентов с
генотипом CYP2D6*1/*1
была максимальной и составила 72,7 % (93 больных), в то время
как пациентов с генотипом CYP2D6*1/*4 было менее четверти – 23,4 % (30 пациентов).
Минимальной
была
доля
больных
депрессивными
расстройствами
с
генотипом
CYP2D6*4/*4,
- 3,9 % (5 пациентов). Изучение распределения больных по частоте
встречаемости генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1 выявило генотип
СС у 26 (20,3%) пациентов, генотип СТ – у 68 (53,1 %) больных, генотип ТТ - у 34 (26,6 %)
пациентов. Доля лиц с генотипом CYP2C19*1/*1 составила 69,5 % (89 больных), генотип
CYP2C19*1/*2 был выявлен у 36 (28,2 %) пациентов, CYP2C19*2/*2 - только в 3 случаях (2,3
%).
11
Оценка показателя шкалы Монтгомери-Асберга показала, что если до начала лечения
у пациентов с генотипами CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4 и с генотипом CYP2D6*1/*1 его
значения были на одном уровне (соответственно 26,1±3,7 и 27,9±3,1 балла), то через 7
недель от начала терапии показатели существенно снизились (p<0,0001) в обеих группах
относительно исходного уровня и составили у больных с генотипами CYP2D6*1/*4 и
CYP2D6*4/*4 - 7,0±1,2 балла, а у пациентов с генотипом CYP2D6*1/*1 - 4,9±0,5 балла, что
было значимо меньше (p<0,05), чем в группе больных с генотипами CYP2D6*1/*4
и
CYP2D6*4/*4.
Изучение динамики показателя шкалы Монтгомери-Асберга у больных в зависимости
от генотипа ABCB1 показало, что после антидепрессивной терапии (через 7 недель) значения
показателя существенно уменьшились (p<0,0001) в обеих группах по сравнению с исходным
уровнем: до 6,1±1,9 балла у пациентов с генотипом CT/TT, что было несколько выше, чем
в группе больных с генотипом СC - 5,3±2,6 балла. Также не было выявлено значимых
межгрупповых отличий показателя данной шкалы после окончания курса лечения в течение
7 недель в зависимости от генотипа по CYP2C19.
Изучение динамики показателя шкалы Гамильтона у больных с ДР также показало
существенное снижение данного параметра после курса терапии (p<0,001) в обеих группах
относительно исходного уровня. Значения этого параметра у пациентов
CYP2D6*1/*4
и
CYP2D6*4/*4
с генотипами
составили 5,8±1,2 балла, а в группе с генотипом
CYP2D6*1/*1 были значимо ниже (p<0,05) - 4,1±0,5 балла (рисунок 1).
Рисунок 1. Динамика показателя шкалы депрессии Гамильтона у больных с
депрессивными расстройствами на фоне терапии антидепрессантами (в течение 7
недель) в зависимости от генотипов по СYP2D6
Аналогичными были динамика и соотношение долей респондеров по данной шкале у
больных с различными аллельными вариантами генов ABCB1 и СYP2C19.
Оценка показателя шкалы Гамильтона в зависимости от генотипов по ABCB1
и
СYP2C19 также не выявила значимых межгрупповых отличий уровней этого параметра
12
после окончания лечения. Аналогичными были соотношения значений показателя шкалы
общего клинического впечатления (GCI) в зависимости от генотипов больных с
депрессивными расстройствами после проведенной в течение 7 недель антидепрессивной
терапии.
Исследование динамики показателя шкалы Монтгомери-Асберга у 48 пациентов,
которые получали трициклические антидепрессанты амитриптилин и кломипрамин,
показало, что после окончания лечения значения этого показателя существенно снизились
(p<0,001)
относительно исходного уровня
и составили у больных с генотипами
CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4 -7,4±0,7 балла, а у пациентов с генотипом
CYP2D6*1/*1 -
4,8±0,8 балла, что было значимо меньше (p<0,05), чем в группе больных с генотипами
CYP2D6*1/*4 / CYP2D6*4/*4 (таблица 1).
Таблица 1
Динамика показателя шкалы MARDS у больных с депрессивными расстройствами на фоне
терапии ТЦА (n=48) (в течение 7 недель) в зависимости от генотипов по СYP2D6
До лечения
После лечения
CYP2D6*1/*4
CYP2D6*1/*4
Показатели
CYP2D6*1/*1
CYP2D6*1/*1
CYP2D6*4/*4
CYP2D6*4/*4
(n=34)
(n=34)
(n=14)
(n=14)
Шкала MARDS,
28,7±1,9
27,9±3,2
7,4±0,7*
4,8±0,8*#
баллы
Примечание: * – различия достоверны (при p<0,05) относительно соответствующих
показателей до лечения по критерию Вилкоксона
# – различия достоверны (при p<0,05) относительно соответствующих показателей в группе
СYP2D6*1/*4, СYP2D6*4/*4 по U-критерию Манна-Уитни
Оценка показателя шкалы Гамильтона у больных, принимавших ТЦА, показала, что
если до начала лечения уровни этого показателя не различались, то после окончания терапии
уровни этого параметра существенно уменьшились в разной степени в зависимости от
генотипа: у пациентов с генотипами CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4 до 6,0±0,6 балла, а в
группе с генотипом CYP2D6*1/*1 - до 4,2±1,5 балла (p<0,05) (таблица 2).
Таблица 2
Динамика показателя шкалы Гамильтона у больных с депрессивными расстройствами на
фоне терапии ТЦА (n=48) (в течение 7 недель) в зависимости от генотипов по СYP2D6
До лечения
После лечения
CYP2D6*1/*4
CYP2D6*1/*4
Показатели
CYP2D6*1/*1
CYP2D6*1/*1
CYP2D6*4/*4
CYP2D6*4/*4
(n=34)
(n=34)
(n=14)
(n=14)
Шкала
депрессии,
26,2±2,9
25,5±2,1
6,0±0,6*
4,2±1,5*#
баллы
Примечание: * – различия достоверны (при p<0,05) относительно соответствующих
показателей до лечения по критерию Вилкоксона
# – различия достоверны (при p<0,05) относительно соответствующих показателей в группе
СYP2D6*1/*4, СYP2D6*4/*4 по U-критерию Манна-Уитни
13
Исследование динамики показателя шкалы GCI у больных, в лечении которых были
использованы ТЦА, показало, что после антидепрессивной терапии в течение 7 недель
значение показателя GCI уменьшилось в обеих группах относительно исходного уровня и
составило у больных с генотипами CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4 - 2,57±0,14 баллов, а у
пациентов с генотипом
CYP2D6*1/*1 было достоверно ниже (p<0,05), составив 1,78±0,36
балла.
Изучение
динамики
показателя
шкалы
Монтгомери-Асберга
у
больных
с
депрессивными расстройствами, в лечении которых использовали селективные ингибиторы
обратного захвата серотонина, показало, что начальные значения данного параметра у
пациентов с генотипами CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4 составили 25,9±1,6, а у пациентов с
генотипом CYP2D6*1/*1 -
26,8±2,1 балла.
Спустя 7 недель после окончания
антидепрессивной терапии значения этого показателя существенно снизились (p<0,0001) в
обеих группах по сравнению с исходным уровнем и составили у больных с генотипами
CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4 - 5,2±0,6 балла,
в группе с генотипом
CYP2D6*1/*1 -
5,7±1,0 балла; таким образом, значимых межгрупповых отличий выявлено не было.
Аналогичными были динамика и соотношение долей респондеров по шкалам
Гамильтона и GCI.
Исследование динамики показателей эффективности лечения у пациентов, которые
принимали азафен, не выявило значимых различий в зависимости от изучаемых генотипов
по всем шкалам.
Оценку безопасности лечения депрессивных расстройств в зависимости от
генотипа больных осуществляли по степени выраженности побочных эффектов на разных
сроках лечения. Установлено, что значения шкалы UKU у пациентов с генотипом
СYP2D6*1/*1 во все сроки наблюдения были значимо (p<0,05) ниже таковых в группе
пациентов с генотипами СYP2D6*1/*4 и СYP2D6*4/*4 (рисунок 2).
Так, в конце 6 недели терапии у больных с депрессией с генотипами СYP2D6*1/*4 и
СYP2D6*4/*4 данный показатель составил 4,85±1,22 балла, в то время как в группе
пациентов с генотипом СYP2D6*1/*1 значение показателя было почти в 2 раза ниже (p<0,05),
составив 2,79±0,46 балла. Аналогичным было соотношение показателей и через 7 недель от
начала терапии: у больных с генотипами СYP2D6*1/*4 и СYP2D6*4/*4 значение параметра
этой шкалы составило 4,61±0,87 балла, в то время как в группе пациентов с генотипом
СYP2D6*1/*1 было значимо меньше (p<0,05) - 2,65±0,37 балла.
14
Баллы
6
5
4
3
5,11
5,34
2,74
2,89
1
2
4,71
5,09
4,91
4,85
4,61
3,05
2,95
2,87
2,79
2,65
3
4
5
6
7
2
1
0
CYP2D6*1/*1
неделя лечения
CYP2D6*1/*4, CYP2D6*4/*4
Рисунок 2. Динамика показателя шкалы UKU у больных депрессией в процессе
лечения в зависимости от генотипа по CYP2D6
Оценка динамики показателей шкалы UKU в зависимости от генотипа по маркеру
С3435Т гена ABCB1 не выявила значимых отличий между группами пациентов с генотипами
CC и CT/TT по данному показателю во все сроки наблюдения. При изучении динамики
выраженности
побочных
эффектов
у
пациентов
с
генотипами
СYP2C19*1/*1
и
СYP2C19*1/*2 / *2/*2 также не было выявлено статистически значимых межгрупповых
различий.
Установлено, что значения шкалы UKU у пациентов с генотипом СYP2D6*1/*1,
получавших ТЦА, во все сроки наблюдения были значимо (p<0,05) ниже таковых в группе
пациентов с генотипами СYP2D6*1/*4 и СYP2D6*4/*4 (4,44±0,56 балла и 8,68±1,42 балла
соответственно) (рисунок 3).
Рисунок 3. Динамика показателя шкалы UKU у больных депрессией в на фоне приема
ТЦА в зависимости от генотипа по CYP2D6
15
Уровни данного показателя у больных, принимавших СИОЗС, также были у
пациентов с генотипом СYP2D6*1/*1 значимо (p<0,05) ниже, чем у больных с генотипами
СYP2D6*1/*4 и СYP2D6*4/*4 во все сроки наблюдения
(2,39±0,21 баллов у пациентов с
генотипом CYP2D6*1/*1 и 3,67±0,28 баллов у пациентов с генотипами CYP2D6*1/*4, *4/*4,
p<0,05 в конце второй недели) (рисунок 4).
Сравнение частоты нежелательных лекарственных реакций (НЛР) в общей выборке
больных в зависимости от генотипа СYP2D6, показало, что у пациентов
СYP2D6*1/*1 значимо (p<0,05) реже,
чем у больных с генотипом
группы
CYP2D6*1/*4
и
CYP2D6*4/*4 отмечались психопатологические (сонливость, астения) и неврологические
(гипокинезия, нарушения аккомодации) нежелательные лекарственные реакции. Реже
отмечались и другие НЛР -
сердечно-сосудистые (в частности, ортостатизм)
и иные
осложнения (таблица 3).
Баллы
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
3,67
3,46
3,21
2,39
2,21
1
2,14
2
3
CYP2D6*1/*1
3,02
2,91
2,89
2,85
1,87
1,92
1,77
1,67
4
5
6
7
неделя лечения
CYP2D6*1/*4, CYP2D6*4/*4
Рисунок 4. Динамика показателя шкалы UKU у больных депрессией на фоне приема
СИОЗС в зависимости от генотипа по CYP2D6
Анализ частоты НЛР у больных, которые получали ТЦА, в зависимости от генотипа
СYP2D6, показал, что в группе пациентов с генотипом СYP2D6*1/*1 значимо (p<0,05) реже,
чем
у
больных
психопатологические
с
генотипами
НЛР
CYP2D6*1/*4
(сонливость,
астения)
и
и
CYP2D6*4/*4
неврологические
отмечались
(гипокинезия,
нарушения аккомодации) (таблица 4). Отмечена также достоверно более высокая частота
(p<0,05) ортостатизма, тахикардии, усиленного потоотделения,
запоров у пациентов с
генотипами CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4.
Сравнение частоты НЛР у
пациентов, в лечении которых были использованы
СИОЗС, в зависимости от генотипа СYP2D6, показало, что в группе с генотипом
16
СYP2D6*1/*1 значимо (p<0,05) также реже, чем у больных с генотипами CYP2D6*1/*4 и
CYP2D6*4/*4 наблюдались психопатологические НЛР (сонливость и астения).
Оценка частоты НЛР у больных
азафен,
депрессивными расстройствами, принимавших
в зависимости от генотипа СYP2D6
показала, что у пациентов
группы
СYP2D6*1/*1 несколько чаще, чем у больных с генотипом CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4
отмечались
астения (вялость),
сниженное слюноотделение,
при
этом значимых
межгрупповых отличий по данному показателю выявлено не было.
Таблица 3
Частота НЛР у больных с депрессивными расстройствами на фоне терапии
антидепрессантами (в течение 7 недель) в зависимости от генотипов по СYP2D6
CYP2D6*1/*4
СYP2D6*1/*1
CYP2D6*4/*4
(n=93)
НЛР
(n=35)
Абс.
%
Абс.
%
Психопатологические
Сонливость
23
24,7
17
47,2*
Астения / вялость / повышенная
16
17,2
13
37,1*
утомляемость
Нарушения концентрации
11
11,8
6
17,1
Увеличение интенсивности
1
1,1
1
2,9
сновидений
Напряжение / внутреннее
1
1,1
6
17,1*
беспокойство
Увеличение продолжительности
8
8,6
9
25,7*
сна
Неврологические
Гипокинезия / акинезия
8
8,6
9
25,7*
Тремор
4
4,3
3
8,6
Парестезии
4
4,3
2
5,7
Нарушения аккомодации
8
8,6
7
20,0*
Сердечно-сосудистые
Ортостатизм
4
4,3
7
20,0*
Учащенное сердцебиение /
7
7,5
8
22,9*
тахикардия
Головокружение
1
2,9
Желудочно-кишечные
Сниженное слюноотделение
25
26,9
13
37,1
(сухость во рту)
Запоры
13
14
10
28,6*
Диарея
2
2,2
Диспепсия/изжога
4
4,3
1
2,9
Тошнота / рвота
4
4,3
2
5,7
Другие
Нарушения мочеиспускания
6
6,5
4
11,4
(задержка)
Усиленное потоотделение
9
9,7
5
14,3
Прибавка в весе
15
15,7
7
20,0
17
Головные боли
Нарушения менструального цикла
Инверсия аффекта
7
2
3
7,5
2,2
3,2
6
4
5
17,1
11,4
16,7*
Примечание: * – различия достоверны (при p<0,05) относительно соответствующих в группе
СYP2D6*1/*1 по критерию χ2
Таблица 4
Частота НЛР у больных с депрессивными расстройствами на фоне терапии ТЦА
(в течение 7 недель) в зависимости от генотипов по СYP2D6
CYP2D6*1/*4
СYP2D6*1/*1
CYP2D6*4/*4
(n=34)
НЛР
(n=14)
Абс.
%
Абс.
%
Психопатологические
Сонливость
13
38,2
10
71,4*
Астения / вялость / повышенная
10
29,4
8
57,1*
утомляемость
Нарушения концентрации
7
20,6
5
35,7
Увеличение интенсивности
1
2,9
1
7,1
сновидений
Увеличение продолжительности
6
17,6
8
57,1*
сна
Неврологические
Гипокинезия / акинезия
8
23,5
7
50,0*
Тремор
4
11,8
3
21,4
Парестезии
2
5,9
Нарушения аккомодации
8
23,5
7
50,0*
Сердечно-сосудистые
Ортостатизм
4
11,8
7
50,0*
Учащенное сердцебиение /
7
20,6
8
57,1*
тахикардия
Желудочно-кишечные
Сниженное слюноотделение
21
61,8
12
85,7*
(сухость во рту)
Запоры
13
38,2
10
71,4*
Диспепсия/изжога
2
5,9
1
7,1
Другие
Нарушения мочеиспускания
6
17,7
4
28,6
(задержка)
Усиленное потоотделение
8
57,1
5
35,7*
Прибавка в весе
6
17,7
4
28,6
Потеря веса
Головные боли
2
5,9
2
14,3
Нарушения менструального цикла
2
5,9
4
28,6*
Инверсия аффекта
1
2,9
3
21,4
Примечание: * – различия достоверны (при p<0,05) относительно соответствующих в группе
СYP2D6*1/*1 по критерию χ2
18
в зависимости от генотипов
Оценка длительности стационарного лечения
проводили на основании сведений о 92 пациентах, принимавших в ходе лечения ТЦА и
СИОЗС. Оценка этого показателя в зависимости от генотипа по СYP2D6 показала, что в
группе пациентов с генотипом СYP2D6*1/*1 средний койко-день составил 44,9±13,2 сут, что
было ниже соответствующего значения для пациентов с генотипами СYP2D6*1/*4 и
СYP2D6*4/*4 – 54,1±12,2 сут, хотя значимых отличий при этом выявлено не было (рисунок
5).
Сут
70
54,1
60
44,9
50
40
30
20
10
0
CYP2D6*1/4
CYP2D6*1
Рисунок 5. Длительность стационарного лечения больных депрессией в
зависимости от генотипа по CYP2D6
Оценка длительности лечения больных в зависимости от генотипов по ABCB1
и
CYP2C19 не выявила значимых межгрупповых отличий по данному показателю.
Установлено, что у больных с генотипами CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4 повышение
дозы антидепрессантов в процессе лечения происходит медленнее, при этом суточная доза
используемых ЛС несколько меньше в связи с большей частотой НЛР. Это в свою очередь
проявляется
меньшей
эффективностью
лечения
и
большей
продолжительностью
госпитализации больных с генотипамим CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4.
Результаты изучения фармакокинетики препаратов, использованных в лечении
депрессивных
расстройств.
Исследование
средних
равновесных
концентраций
амитриптилина, отнесенных к принимаемой дозе препарата, в зависимости от генотипа
СYP2D6 показало, что в группе пациентов с генотипом СYP2D6*1/*1 значение этого
показателя было минимальным
- 0,39±0,11 нг/мл/мг, что было значимо ниже (p<0,05)
соответствующего значения у пациентов с генотипами СYP2D6*1/*4 и СYP2D6*4/*4 –
0,84±0,29 нг/мл/мг.
Сравнение значений этого показателя в группах пациентов в зависимости от генотипа
по ABCB1 показало, что у больных с генотипом СС средняя равновесная концентрация,
19
отнесенная к принимаемой дозе препарата, составила 0,52±0,05 нг/мл/мг, что было
достоверно ниже (p<0,05), чем в группе пациентов с генотипом СТ/ТТ - 0,72±0,04 нг/мл/мг.
Оценка уровней амитриптилина у больных с депрессивными расстройствами в
зависимости от генотипа по CYP2С19 показала, что в группе с генотипами СYP2C19*1/*2 и
СYP2C19*2/*2 значение этого показателя было на уровне 0,64±0,11 нг/мл/мг, тогда как у
пациентов с генотипом СYP2C19*1/*1 уровень концентрации препарата был ниже 0,56±0,09 нг/мл/мг, но достоверных межгрупповых отличий выявлено не было.
Результаты корреляционного анализа свидетельствовали о том, что длительность
госпитализации больных с ДР ассоциирована с более высокими значениями шкальных
оценок MARDS, Гамильтона, CGI, UKU (таблица 5).
Таблица 5
Влияние различных факторов на эффективность лечения пациентов с депрессией
(ранговый непараметрический коэффициент корреляции Спирмена, R)
Показатели
Оценка по
Оценка по шкале
Оценка по
Оценка по
Гамильтона в
шкале CGI в
шкале UKU в
шкале MARDS
в конце лечения
конце лечения
конце лечения конце лечения
Возраст, лет
0,130
0,107
0,088
0,083
Пол
0,052
0,032
-0,015
0,053
Образование
0,044
0,038
0,041
0,095
Занятость
0,004
-0,032
0,000
0,006
Семейное
0,016
0,062
-0,010
0,085
положение
Сопутствующая
-0,034
-0,041
-0,115
0,070
патология
Длительность
0,133
0,052
0,186*
0,193*
заболевания
Срок
0,604*
0,611*
0,571*
0,591*
госпитализации
Различия генотипа
0,365*
0,364*
0,320*
0,410*
по CYP2D6
Различия генотипа
-0,035
-0,077
-0,147
-0,008
по CYP2C19
Различия генотипа
0,038
0,024
-0,034
-0,015
по ABCB1
Также установлено наличие значимых связей умеренной силы наличия тех или иных
генотипов по CYP2D6 с показателями эффективности лечения депрессии – шкалы MARDS
(R=0,365), Гамильтона (R=0,364), CGI (R=0,320),
а также безопасности применения
антидепрессантов, оцененной по шкале UKU (R=0,410).
Безопасность лечения, оцененная по количеству зарегистрированных НЛР у больных
депрессией в процессе лечения, умеренно коррелировала с такими параметрами, как срок
госпитализации (R=0,59) и различия по генотипу CYP2D6 (R=0,403). Корреляции с
остальными оцениваемыми характеристиками, в том числе особенностям генотипов по
CYP2C19 и ABCB1, были слабой силы, незначимы.
20
Результаты ANOVA-факторного анализа совместного влияния генотипов CYP2D6 и
CYP2C19
на эффективность лечения депрессии, оцененную по шкале Гамильтона,
свидетельствовали о том, что этот фактор статистически значимо (p=0,026) влияет на
эффективность лечения спустя 8 недель после его начала, как и вариант генотипа CYP2D6
(<0,001) (таблица 6).
Таблица 6
Модель, описывающая совместное влияние генов CYP2D6 и CYP2C19 на эффективность
лечения депрессии (оценка по шкале Гамильтона)
Univariate Tests of Significance for HAM 8
Параметр
Sigma-restricted parameterization
Effective hypothesis decomposition; Std. Error of
Estimate: 3,081508
SS
Степени
MS
F
P
свободы
Свободный член
2958,72
1 2958,72 311,59 <0,001*
CYP2D6
293,73
1 293,73
30,93 <0,001*
CYP2C19
13,68
1
13,68
1,44
0,232
Совместное влияние CYP2D6 и CYP2C19
48,28
1
48,28
5,09 0,026*
Ошибка
1158,47
122
9,49
Оценка совместного влияния генотипов CYP2D6 и ABCB1 на эффективность лечения
депрессии, оцененную по шкале Гамильотна, свидетельствовала о статистически значимом
влиянии этого фактора (p=0,048), как и варианта генотипа CYP2D6 (p<0,001) (таблица 7).
В то же время ANOVA-факторный анализ совместного влияния
трех генотипов
CYP2D6, CYP2C19 и ABCB1 на эффективность лечения депрессии, оцененную по шкалам
MARDS и Гамильтона не выявил значимого влияния этого фактора на величины этих
показателей через 8 недель после начала лечения.
Таблица 7
Модель, описывающая совместное влияние генов CYP2D6 и ABCB1 на эффективность
лечения депрессии (оценка по шкале Гамильтона)
Параметр
Univariate Tests of Significance for HAM 8
Sigma-restricted parameterization
Effective hypothesis decomposition; Std. Error of
Estimate: 3,094782
SS
Степени
MS
F
p
свободы
Свободный член
2429,83
1 2429,83 253,69 <0,001*
CYP2D6
265,34
1 265,34
27,70 <0,001*
ABCB1
8,09
1
8,09
0,85
0,360
Совместное влияние CYP2D6 и ABCB1
38,15
1
38,15
3,98 0,048*
Ошибка
1168,48
122
9,578
21
ВЫВОДЫ
1.
Установлена
зависимость
параметров
эффективности
антидепрессивной
терапии от аллельных вариантов полиморфного гена CYP2D6. У пациентов с генотипом
CYP2D6*1/*1 показатели эффективности антидепрессивной терапии значимо превышают
(p<0,05) соответствующие значения у пациентов с генотипами CYP2D6*1/*4 / CYP2D6*4/*4:
значения шкалы MARDS после 7-недельного курса лечения составили соответственно
4,9±0,5 и 7,0±1,2 баллов. Значимых различий эффективности лечения этого контингента
больных при проведении антидепрессивной терапии в группах с различными генотипами по
ABCB1 и СYP2C19 не выявлено.
2.
Эффективность лечения при использовании трициклических антидепрессантов
у больных с генотипом CYP2D6*1/*1 существенно выше по сравнению с пациентами с
генотипами CYP2D6*1/*4, *4/*4: значения шкалы MARDS по окончанию лечения составили
соответственно 4,8±0,8 и
7,4±0,7 баллов (p<0,05). У больных, получавших селективные
ингибиторы обратного захвата серотонина и азафен, значимых различий в зависимости от
генотипа по CYP2D6 выявлено не было.
3.
Установлено, что частота и выраженность нежелательных лекарственных
реакций у пациентов с генотипами СYP2D6*1/*4 и СYP2D6*4/*4 во все сроки наблюдения
были значимо (p<0,05) выше таковых в группе пациентов с генотипами СYP2D6*1/*1,
составив соответственно 4,85±1,22 и 2,79±0,46 балла по шкале оценки побочных явлений
UKU. У пациентов с генотипами CYP2C19*1/*1 и CYP2C19*1/*2 / *2/*2 не выявлено
статистически значимых межгрупповых различий по безопасности антидепрессивной
терапии. Не выявлено ассоциации аллельных вариантов гена ABCB1 с параметрами
безопасности терапии антидепрессантами.
4.
Безопасность антидепрессивной терапии в группе больных, принимающих
трициклические антидепрессанты, достоверно выше у больных с генотипом CYP2D6*1/*1,
по сравнению с пациентами, у которых были определены генотипы CYP2D6*1/*4, *4/*4
(4,44±0,56 и 8,68±1,42 балла по шкале UKU соответственно, p<0,05). В группе пациентов,
принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, также выявлены
значимые отличия по данному показателю
(2,39±0,21 балла у пациентов с генотипом
CYP2D6*1/*1 и 3,67±0,28 балла у пациентов с генотипом CYP2D6*1/*4, *4/*4, p<0,05). У
пациентов, принимающих азафен, статистически значимых различий по данному показателю
в зависимости от генотипов по CYP2D6 не отмечено.
5.
Длительность стационарного лечения пациентов с генотипами СYP2D6*1/*4 и
*4/*4 была выше, чем у носителей генотипа CYP2D6*1/*1: соответственно 54,1±12,2 против
22
44,9±13,2 дней (p>0,05). При сравнении длительности лечения больных в зависимости от
генотипов по ABCB1 и CYP2D19 отличий не выявлено.
6.
У пациентов с аллельными вариантами гена СYP2D6*1/*4 и *4/*4 показатель
равновесной концентрации амитриптилина, отнесенной к дозе принимаемого препарата, был
достоверно выше, чем у больных с генотипом СYP2D6*1/*1: соответственно 0,84±0,29 и
0,39±0,11 нг/мл/мг (p<0,05). При оценке зависимости данного показателя от генотипа АВСВ1
выявлены достоверно более высокие концентрации амитриптилина в группе пациентов с
аллельными вариантами ТТ/СТ по сравнению с соответствующими уровнями у больных с
вариантом СС:
0,72±0,04
и
0,52±0,05 нг/мл/мг соответственно (p<0,05), однако на
параметры безопасности терапии эти показатели влияния не оказали. Не выявлено
зависимости равновесной концентрации амитриптилина от аллельных вариантов гена
CYP2C19.
7.
Сочетания различных комбинаций генотипов полиморфных генов CYP2D6 и
CYP2C19, CYP2D6 и ABCB1 являются значимым фактором, определяющим эффективность
применения антидепрессантов при оценке по шкалам MARDS и Гамильтона через 8 недель
после начала терапии.
В то же время не выявлено влияния сочетаний
генотипов по
CYP2D6, CYP2C19 и ABCB1 на эффективность лечения депрессии, оцененную по шкалам
MARDS и Гамильтона.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Рекомендуется
внедрять
в
практику
психиатрических
ЛПУ
методы
фармакогенетического тестирования для повышения эффективности антидепрессивной
терапии и прогнозирования риска развития нежелательных лекарственных реакций.
2.
У больных депрессивными расстройствами при выборе антидепрессивной
фармакотерапии
представляется
целесообразным
проводить
типирование
генов,
кодирующих изофермент CYP2D6, для выявления аллельных вариантов СYP2D6*1 и *4 гена
СYP2D6.
3.
В первую очередь проведение типирования генов, кодирующих изофермент
CYP2D6, рекомендуется проводить при планировании лечения больных депрессией путем
использования трициклических антидепрессантов.
4.
Рекомендуется включить информацию о фармакогенетических подходах к
выбору психотропных препаратов при лечении депрессий в образовательные программы для
студентов медицинских вузов и программы последипломного образования врачей.
23
Публикации по теме диссертации:
1.
Н. А. Псарева. Роль фармакогенетики в психиатрии // Журнал прикладной
фармакологии и персонализированной фармакотерапии «Лекарственные препараты и
рациональная фармакотерапия». – 2012. - № 1. - С.9-12.
2.
В. Г. Кукес, Н. Н. Иванец, Д. А. Сычев, Р. Е. Казаков, Н. А. Псарева. Влияние
генетического полиморфизма CYP2D6 и MDR1 на эффективность и безопасность терапии
антидепрессантами
у
пациентов
с
депрессивными
расстройствами
в
условиях
психиатрического стационара // Психиатрия и психофармакотерапия. Журнал имени
П.Б. Ганнушкина. – 2013. – Т.15, № 5. - С.11-15.
3.
М. Ю. Герасимчук, Д. А. Сычев, В. А. Бунятян, Н. А. Псарева. Клиническая
фармакогенетика антидепрессантов // Ведомости научного центра экспертизы средств
медицинского применения. – 2013. - № 2. - С.15-20.
4.
Псарева Н. А., Иванец Н. Н., Алеева Г. Н., Казаков Р. Е., Сычев Д. А., Кукес
В.Г. Влияние полиморфизма гена CYP2D6 на эффективность и безопасность амитриптилина
и азафена у пациентов с депрессивными расстройствами: имеются ли различия? // Журнал
прикладной фармакологии и персонализированной фармакотерапии «Лекарственные
препараты и рациональная фармакотерапия». – 2013. - № 2. - С.27-33.
5.
Псарева Н. А., Сычев Д. А., Казаков Р. Е., Иванец Н. Н., Кукес В. Г. Влияние
генетического полиморфизма CYP2D6 и MDR1 на эффективность и безопасность терапии
антидепрессантами
у
пациентов
с
депрессивными
расстройствами
в
условиях
психиатрического стационара // Тез. докл. общероссийской конференции с международным
участием совместно с Совещанием главных специалистов и Пленумом Правления
Российского общества психиатров «Трансляционная медицина - инновационный путь
развития современной психиатрии». – Самара, 2013. - С.145-146.
6.
В. Г. Кукес, Н. Н. Иванец, Д. А. Сычев, Н. А. Псарева. Фармакогенетика
системы цитохрома Р-450 и безопасность терапии антидепрессантами // Биомедицина. –
2014. - № 1. - С. 67-80.
7.
Псарева Н. А., Сычев Д. А., Иванец Н. Н., Кукес В. Г. Влияние полиморфизма
гена CYP2D6 на параметры эффективности и безопасности терапии антидепрессантами у
пациентов с депрессивными расстройствами // Тез. докл. XXI Российского национального
конгресса "Человек и лекарство". - Москва, 2014. – С.186.
8.
Иванец Н. Н., Псарева Н. А., Сычев Д. А., Кукес В. Г. Применение
антидепрессантов
с
«Персонализированная
позиции
фармакогенетики
медицина:
(глава
в
клинико-фармакологические
монографии,
аспекты»,
с.
(под
55-72)
ред.
24
В.Г.Кукеса). – Москва: АНО Международная ассоциация клинических фармакологов и
фармацевтов, 2014. – 268 с.
9.
Псарева Н. А., Сычев Д. А., Казаков Р. Е., Иванец Н. Н., Кукес В. Г.
Фармакогенетическое тестирование как инструмент персонализированной медицины (на
примере индивидуализации фармакотерапии депрессий) // Тез. докл. Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием «Междисциплинарный подход в
понимании и лечении психических расстройств: миф или реальность?» - Санкт-Петербург,
2014. - С.65-66.
10.
Н. А. Псарева, В. Г. Кукес, Р. Е. Казаков, Д. А. Сычёв, Н. Н. Иванец.
Фармакотерапия депрессии с позиции персонализированной медицины // Клиническая
фармакология и терапия. – 2015. - № 3. - С. 62-65.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ДР – депрессивные расстройства
ЛС - лекарственные средства
НЛР – нежелательная лекарственная реакция
СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
ТЦА - трициклические антидепрессанты
GCI - шкала общего клинического впечатления.
MARDS - шкала Монтгомери-Асберга
Подписано в печать: 10.02.2016
Объем: 1,2 п.л.
Тираж 100 экз. Заказ № 527
Отпечатано в типографии «Реглет»
119526, г.Москва, пр-т Вернадского, д.39
(495) 363-78-90; www.reglet.ru
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа