close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Синтез и антивирусная активность новых полиядерных производных урацила

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Бабков Денис Александрович
СИНТЕЗ И АНТИВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ
ПОЛИЯДЕРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛ А
03.01.03 – Молекулярная биология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Волгоград – 2015
2
Работа выполнена на кафедре фармацевтической и токсикологической химии
Государственного
бюджетного образовательного учреждения
высшего
профессионального образования Волгоградский государственный медицинский
университет Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Научный руководитель:
доцент
кафедры
фармацевтической
и
токсикологической
химии
Государственного бюджетного образовательного учреждения
высшего
профессионального образования Волгоградский государственный медицинский
университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, доктор
фармацевтических наук Новиков Михаил Станиславович
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Готтих Марина Борисовна, главный
научный сотрудник Отдела химии нуклеиновых кислот НИИ физико-химической
биологии им. А.Н. Белозерского МГУ им. М.В. Ломоносова
доктор химических наук Формановский Андрей Альфредович, заведующий
лабораторией органического синтеза ФГБУН Института биоорганической химии
имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии
наук
Ведущая организация: Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ
«ФНИЦЭМ имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи Минздрава РФ».
Защита диссертации состоится «___» _________ 2016 г. в _____ на заседании
Диссертационного совета Д 002.235.01 при Федеральном государственном
бюджетном учреждении науки Институте молекулярной биологии им. В.А.
Энгельгардта Российской академии наук по адресу: 119991, Москва, ул. Вавилова,
д.32.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального
государственного бюджетного учреждения науки Института молекулярной
биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук по адресу: 119991,
Москва, ул. Вавилова, д.32. и на сайте ИМБ РАН www.eimb.ru.
Автореферат разослан «___» __________ 2015 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета,
кандидат химических наук
А.М. Крицын
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность темы. В течение последнего столетия наблюдается
существенный прогресс в борьбе с инфекционными заболеваниями. Это было
достигнуто благодаря улучшению санитарных условий, качества водоснабжения,
развитию химиотерапии и вакцин и улучшению медицинской помощи, что резко
снизило угрозу для здоровья человека, особенно в развитых странах. В первую
очередь это справедливо для инфекций бактериальной природы. В тоже время,
вирусные инфекции остаются серьезной проблемой для современного
здравоохранения в силу высокой генетической изменчивости вирусов и
сложности разработки этиотропных противовирусных агентов.
Учитывая широкую распространенность вирусных инфекций и
экономические потери, связанные с расходами на лечение, очевидно, что поиск
соединений, обладающих противовирусной активностью, является крайне
актуальной задачей. Особое значение придается поиску противовирусных агентов
широкого спектра действия, способных подавлять репликацию различных
вирусов. Создание на их основе препаратов, которые будут использованы в
терапии социально значимых инфекционных заболеваний вирусной этиологии,
является важнейшей задачей современной медицины.
Цели и задачи диссертации. Целью настоящего исследования является
разработка на основе полиядерных производных урацила новых противовирусных
агентов, эффективно ингибирующих репликацию различных вирусов, таких как
ВИЧ-1, ВГС, ЦМВ, ВЗВ, РСВ. В соответствии с целью работы были поставлены
следующие задачи:
1.
Разработать эффективные и доступные методы синтеза целевых
соединений – полиядерных ароматических производных урацила.
2.
Охарактеризовать физико-химические и спектральные свойства
синтезированных соединений, подтвердить идентичность их структуры и чистоту.
3.
Изучить противовирусную активность целевых соединений на
инфекционных клеточных культурах и в отношении вирусных ферментов;
параллельно определить их цитотоксичность.
4.
На основе полученных данных выявить закономерности структурапротивовирусная активность в рядах синтезированных соединений.
Научная новизна. Синтезированы не описанные ранее производные 2-(2((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)метил)фенокси)-N-фенилацетамида
и 2-(3-бензил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-N-фенилацетамида.
Синтезированы не описанные ранее производные 1-(3-бензоилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона. Найдено, что данные соединения проявляют
некоторую анти-ВИЧ-1 и анти-ВГС активность.
Разработан синтез производных 2-(3-бензил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-N-фенилацетамида. Обнаружено, что данные соединения
проявляют выраженную анти-ВИЧ-1 активность.
4
Синтезирован
ряд
производных
3-бензил-1-циннамилпиримидин2,4(1H,3H)-диона. Показано, что они проявляют выраженную активность как в
отношении ВИЧ-1, так и в отношении ЦМВ.
Осуществлен синтез ранее не описанных производных 2-(3-бензил-2,6диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-N-(4-феноксифенил)ацетамидов. Найдено, что данные соединения проявляют заметную ингибиторную активность в
отношении ЦМВ и ВГС.
Синтезированы
ранее
не
описанные
производные
2-(3-(ω-(4бромфенокси)алкил)-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-N-(4феноксифенил)ацетамидов. Обнаружено, что данные соединения обладают
широким спектром противовирусной активности и блокируют репликацию ВГС,
ЦМВ, ВЗВ и РСВ в микро- и наномолярном диапазоне. Предварительные данные
показывают, что их мишенью не являются вирусные ферменты.
Практическая ценность результатов. Разработанные синтетические
подходы и данные биологических испытаний позволили выявить ряд соединенийлидеров, которые могут послужить основой для создания прототипов
противовирусных препаратов широкого спектра действия для лечения
заболеваний, вызываемых ВИЧ-1, ВГС и ЦМВ.
Методы исследования. В данном исследовании применяются классические
методы и подходы медицинской химии, молекулярной биологии и вирусологии.
При осуществлении химического синтеза соединений-лидеров применялись как
известные методы, так и неописанные ранее синтетические подходы, что
подразумевало исследование реакционной способности промежуточных
соединений и селективности протекания химических процессов. Структура
полученных соединений исследована с помощью методов 1H ЯМР, 13C ЯМР, а
также масс-спектроскопии высокого разрешения.
Активность в отношении широкой панели оболочечных и безоболочечных
вирусов в культурах эукариотических клеток и изолированных вирусных
ферментов изучена в соответствии с известными методами. Кроме того, изучена
токсичность синтезированных соединений в релевантных культурах
эукариотических
клеток.
Результаты
биологического
скрининга
рационализированы с привлечением молекулярного докинга.
Положения, выдвигаемые на защиту:
1.
Синтез соединений ряда 2-(2-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин1(2H)-ил)метил)фенокси)-N-фенилацетамидов, 2-(3-бензил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-N-фенилацетамидов,
1-(3-бензоилбензил)пиримидин2,4(1H,3H)-дионов, 2-(3-бензил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-Nфенилацетамидов, 3-бензил-1-циннамилпиримидин-2,4(1H,3H)-дионов, 2-(3бензил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-N-(4-феноксифенил)ацетамидов,
2-(3-(ω-(4-бромофенокси)алкил)-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин1(2H)-ил)-N-(4-феноксифенил)ацетамидов.
2.
Некоторые 2-(3-бензил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)N-фенилацетамиды проявляют выраженную анти-ВИЧ-1 активность.
5
3.
Некоторые 3-бензил-1-циннамилпиримидин-2,4(1H,3H)-дионы проявляют выраженную активность как в отношении ВИЧ-1, так и в отношении ЦМВ.
4.
Некоторые 2-(3-(ω-(4-бромофенокси)алкил)-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-N-(4-феноксифенил)ацетамиды имеют широкий спектр
противовирусной активности и блокируют репликацию ВГС, ЦМВ, ВЗВ и РСВ в
микро- и наномолярном диапазоне.
Достоверность научных положений. Строение и чистота соединений,
обсуждаемых в диссертационной работе, подтверждены данными 1Н ЯМР, 13С
ЯМР, масс-спектрометрией высокого разрешения. Использованы современные
системы сбора и обработки научно-технической информации: электронные базы
данных Reaxys (Elsevier), SciFinder (Chemical Abstracts Service) и Web of Science
(Thomson Reuters), а также полные тексты статей и книг.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных
работ: 11 статей, в том числе 7 в изданиях из перечня ВАК, включая Химикофармацевтический журнал (Фолиум), Bioorganic & Medicinal Chemistry (Elsevier),
Tetrahedron Letters (Elsevier), MedChemComm (Royal Society of Chemistry),
Synthesis (Thieme), и 3 тезиса докладов.
Апробация работы. Отдельные части работы докладывались на IV
Всероссийском
научно-практическом
семинаре
молодых
ученых
с
международным участием «Современные проблемы медицинской химии.
Направленный поиск новых лекарственных средств» (Волгоград, 2012 г.), V
Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых с
международным участием «Геномные и протеомные технологии при создании
новых лекарственных средств» (Волгоград, 2013 г.), Международном конгрессе
Федерации европейских биохимических обществ FEBS «Mechanisms in Biology»
(Санкт-Петербург, 2013 г.), ежегодных научных конференциях Волгоградского
государственного медицинского университета (2013-2015 гг.).
Структура и объем диссертации. Материал диссертации изложен на 134
страницах и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части,
обсуждения полученных результатов и выводов. Материал проиллюстрирован 18
таблицами и 23 рисунками. Список литературы включает 165 наименований.
6
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Введение
Во введении кратко обозначена проблема поиска новых противовирусных
средств, сформулированы основные цели и задачи исследования, обоснована его
актуальность и практическая значимость.
1. Литературный обзор
В данном разделе описана значимость вирусных инфекций и борьбы с ними
для современного здравоохранения, рассмотрена природа вирусов как
инфекционных агентов. Подробно рассмотрен жизненный цикл ВИЧ и разработка
ингибиторов ОТ ВИЧ в качестве иллюстрации традиционного структурноориентированного подхода разработки противовирусных средств. Также описаны
успехи в создании ингибиторов широкого спектра действия.
2. Обсуждение полученных результатов
Раздел содержит подробное описание синтетических подходов и методик,
разработанных для получения каждого ряда целевых соединений. Приведены
новые методы и модификации существующих препаративных походов, а также
характеристика свойств целевых продуктов.
2.1. Синтез 2-(2-(урацил-1-ил)метил)фенокси)-N-фенилацетамидов
Синтез целевых соединений 7a-k представлен на Схеме 1. Использование
силильного
варианта
реакции
Гилберта-Джонсона
между
2,4бис(триметилсилил)пиримидинами 3а-d и бромидом 2 при кипячении в среде
безводного 1,2-дихлорэтана вело к соединениям 4a-d с выходами 51-67%. При
этом не было выявлено образования N3-замещенных продуктов. Cоединения 7a-k
были синтезированы из кислот 6a-f с хорошими выходами на две стадии после
перевода в хлорангидриды и последующей конденсации с соответствующими
замещенными анилинами в присутствии пиридина в безводном 1,2-дихлорэтане.
2.2. Синтез 2-(1-бензил-урацил-3-ил)-N-фенилацетамидов
Синтез целевых соединений ряда требовал удобного метода получения 2хлорацетанилидов. Образование амидной связи может быть достигнуто путем
расщепления связи N-Si в триметилсилил-защищенных алкиламинах и анилинах
ацилирующими агентами. В результате мы разработали новое практическое
применение данной методики.
Как показано на Схеме 2, исходные анилины были переведены в Nтриметилсилилпроизводные кипячением с обратным холодильником в избытке
7
гексаметилдисилазана. Последующая обработка хлорацетилхлоридом в
безводном 1,2-дихлорэтане привела к 2-хлорацетанилидам 9a-e с выходом 8298%. Примечательно, что образования побочных продуктов, типичных для
традиционных методов, обнаружено не было.
Схема 1. Реагенты и условия: a) BrCH2CO2Et, K2CO3, Me2CO, 56 °С; b) NBS, CCl4, 77 °C; c) 2,
ДХЭ, 85 °С; d) (CH3)2SO4, Me2CO; или алкилгалогенид, K2CO3, ДМФА, 22 °С; e) LiOH,
EtOH/H2O, 22 °C; f) SOCl2, ДХЭ, 85 °С; g) ArNH2, Py, -10 °С.
Схема 2. Реагенты и условия: a) ClCH2COCl, ДХЭ, 0 °С; b) ArCH2Br, ДХЭ, 85 °C; c) K2CO3,
ДМФА, 22 °C.
2.3. Синтез 2-(3-бензил-урацил-1-ил)-N-фенилацетамидов
Синтез целевых соединений ряда изображен на Схеме 3. Следует отметить,
что конечные стадии синтеза включают работу с чувствительными к влаге
интермедиатами и использование избытка основания. Для того чтобы обойти эти
недостатки, мы отработали альтернативный подход – прямое амидирование
кислоты амином, катализируемое борной кислотой. Метод оказался удобным и
более экологичным, однако конверсия исходных соединений не превышала 50%
(соединения 14e и 14h).
8
Схема 3. Реагенты и условия: a) BrCH2CO2Et, ДХЭ, 85 °С; b) i. ArCH2Br, K2CO3, ДМФА, 80 °С;
ii. LiOH, EtOH/H2O, 22 °C; c) i. SOCl2, ДХЭ, 85 °С; ii. ArNH2, Py, 10 °С; d) ArNH2, 20 mol%
H3BO3, PhMe, 110 °C.
2.4. Синтез 3-бензил-1-циннамилурацилов
Получение аналогов ряда 14a-j, содержащих ненасыщенный фрагмент
вместо амидной функции, изображен на Схеме 4. Первоначально, был получен 1циннамилурацил (15) путем конденсации 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидина (10a) и циннамилбромида. Реакция проводилась в среде безводного
1,2-дихлорэтана при кипячении в течение 20 ч. Согласно ТСХ, 1-циннамилурацил
(15) являлся единственным продуктом и был выделен с выходом 90%. Таким
образом, нами показано отсутствие необходимости в катализе данного рода
реакций кислотами Льюиса или иодом, как это описано в литературе ранее.
Введение бензильного заместителя в положение N3 позволило получить целевые
соединения ряда 16a-g с выходами 71-81%.
Схема 4. Реагенты и условия: a) ДХЭ, 85 °С; b) ArCH2Br, K2CO3, ДМФА, 80 °С.
9
2.5. Синтез 2-(1-бензил-урацил-3-ил)-N-(4-феноксифенил)ацетамидов
Целевые соединения ряда были получены аналогично соединениям ряда
12a-i, исходя из 1-бензилурацилов 10a-c и 2-хлорацетанилидов 9f и 9g (Схема 5).
Схема 5. Реагенты и условия: a) K2CO3, ДМФА, 22 С.
2.6. Синтез 2-[1-(ω-феноксиалкил)урацил-3-ил]-N-(4феноксифенил)ацетамидов
Синтетический подход к получению целевых соединеий ряда представлен
на Схеме 6. Модифицированная силильная реакция Гилберта-Джонсона, т.е.
конденсация эквимолярных количеств 2,4-бис(триметилсилил)пиримидина с
бромидами 18a-e, проводилась при 160-170 С в отсутствие растворителя с
получением целевых соединений 19a-e с выходом 76-88%.
Схема 6. Реагенты и условия: a) Br(CH2)5Br, K2CO3, Me2CO,
бис(триметилсилилокси)-пиримидин, 160-170 °С; c) 9f, K2CO3, ДМФ, 22 °С.
кип.;
b)
2,4-
Синтез производных 20f-h потребовал применения различных подходов.
Так, катализируемое купратом лития сочетание фенилмагний бромида с избытком
1,6-дибромгексана в абсолютном ТГФ использовалось для получения бромида 21
(Схема 7), который далее конденсировался с 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидином (3а) с получением соединения 19f, однако с неожиданно
низким выходом (30%). Одним из объяснений может служить отсутствие
анхимерного содействия со стороны атома кислорода, которое, скорее всего,
имеет место в случае бромидов 18a-e.
Хлорметиловый эфир 23 синтезировался по классическому методу Генри.
Будучи более реакционноспособным, чем бромиды 18a-e и 21, он конденсируется
с 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидинами в 1,2-дихлорэтане при комнатной
температуре. Для получения соединения 20h мы выбрали алкилирование урацила
10
в присутствии карбоната калия тозилатом 24, который был получен с помощью
синтеза Вильямсона между 1,4-бутандиолом и 4'-бромбензилбромидом с
последующей конденсацией с 4-толуолсульфонилхлоридом в присутствии
пиридина.
Схема 7. Реагенты и условия: a) Li2[CuICl2], ТГФ; b) HO(CH2)2OH, KOH; c) (CH2O)n, HCl; d)
CHCl3, HO(CH2)4OH, KOH; e) TsCl, Py, ДХЭ.
Схема 8. Реагенты и условия: a) BrCH2CO2Et, ДХЭ, 85 °С; b) i. LiOH, EtOH-H2O, 22 °C; ii.
SOCl2, ДХЭ, 85 °С; iii. N-триметилсилил-4-(бензоил)анилин, -10 °С; с) MeI, NaH, ДМФА, -10°C.
Третья серия модификаций сосредоточена в боковой ацетамидной цепи.
Чтобы избежать возможного замещения йода в производном 20m, в качестве
основания был успешно применен гидрид натрия. Получение производного
бензофенона 20q потребовало другого синтетического подхода. Во-первых,
исходя из 19c, был получен эфир 25 (Схема 8). Последующий гидролиз до
кислоты и обработка ее хлорангидрида N-триметилсилил производным 4(бензоил)анилина в соответствии с ранее опубликованной методикой дала
целевой аналог 20q. Формирование амидной связи в отсутствии основания
позволило избежать образования побочных продуктов, возникающих вследствие
конденсации Кневенагеля между карбонилом бензофенона и CH-кислотным
метиленом остатка уксусной кислоты.
11
2.7. Синтез 1-(3-бензоилбензил)урацилов
Синтез целевых структур заключался в двух основных стадиях: синтезе
замещенных 3-метилбензофенонов и их введении по атому азота
соответствующего гетероцикла (Схема 9). Карбонильные группы исходных
бензойных кислот были активированы превращением в соответствующие
хлорангидриды, которые легко образовывали амиды Вейнреба 26a-f при
обработке N,O-диметилгидроксиламина гидрохлоридом в условиях межфазного
катализа (K2CO3, вода-толуол 1:1). Последующее сочетание с мета-толилмагния
бромидом было успешно выполнено в абсолютном ТГФ при –5 °С в атмосфере
аргона. Оригинальная методика предписывает использовать 3 эквивалента
реактива Гриньяра для реакции с 1 эквивалентом амида. Чтобы выяснить
необходимость этого условия, мы провели ряд экспериментов. Результаты
показали, что избыток металлоорганического реагента действительно ведет к
увеличению выхода кетона, однако он становится количественный уже при 1,5кратном избытке.
Схема 9. Реагенты и условия: a) SOCl2, ДХЭ, 85 °C; b) NHMe(OMe)·HCl, K2CO3, PhMe-H2O, 22
°C; c) m-MeC6H4MgBr, THF, -5 °C; d) Br2, CCl4, 77 °C; e) 2,4-бис(триметилсилилокси)-5-R2пиримидин, ДХЭ, 85 °C; f) Br2, NaOAc, AcOH, 60 °C; g) Me2SO4, K2CO3, Me2CO, 22 °C.
Далее,
был
необходим
удобный
способ
получения
3бромометилбензофенонов 28a-f. В результате был отработан ряд методик
проведения реакции. Использование брома в четыреххлористом углероде
позволило получить целевые продукты 28a-f со средним выходом около 70%.
Синтез 1-[3-(3,5-дихлорбензоил)бензил]урацила 29m и производного
гидантоина 29n представлен на Схеме 10. Бензилоксиметильная защитная группа
гладко снималась при кипячении с обратным холодильником в смеси
хлористоводородной кислоты и этанола.
12
Схема 10. Реагенты и условия: a) 28f, K2CO3, ДМСО, 60 °C; b) 28f, K2CO3, ДМФА, 22 °C; c)
HCl, EtOH, 90 °C; d) 28c, NaOMe, MeOH, 60 °C; BOM = CH2OCH2Ph.
3. Экспериментальная часть
В данном разделе подробно описаны материалы и методы, применявшиеся
для выполнения исследования. Приведено детальное описание синтетических
методик для всех промежуточных и целевых веществ, а также их аналитическая
характеристика, полученная с использованием методов тонкослойной
хроматографии, 1Н и 13С ЯМР-спектроскопии (эксперименты проводились в
лаборатории химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова в
сотрудничестве с Н.Е. Борисовой) и масс-спектроскопии высокого разрешения
(эксперименты проводились в лаборатории ИОХ РАН им. Н.Д. Зелинского в
сотрудничестве с А.О. Чижовым).
4. Биологическая активность
На начальном этапе работы были отобраны три ряда целевых соединений
(ряды А, В и С, Рисунок 1), основанием для чего послужила модификация
структруры разработанных ранее ингибиторов репликации ВИЧ-1 – производных
1-(2-(2-бензоилфенокси)этил)урацила. Дальнейшее развитие исследования
привело к дизайну, синтезу и оценке антивирусного потенциала четырех
дополнительных рядов производных, полученных на основе ряда В – рядов В1,
В2, В3 и В4, что описывается ниже.
4.1. Ряд А
Антиретровирусная активность целевых соединений оценивалась на
рекомбинантной обратной транскриптазе ВИЧ-1 и в культуре клеток MT-4. К
сожалению, соединения 7a-k, отличающиеся терминальным расположением
урацильного фрагмента, оказались неактивными.
13
Ряд A
Ряд B
Ряд C
Ряд B1
Ряд B3
Ряд B2
Ряд B4
Рисунок 1. Взаимосвязь рядов целевых соединений.
Рисунок 2. Модель связывания соединения 7с с ОТ ВИЧ-1. T-образное π-π взаимодействие:
слабая водородная связь С-Н···π и взаимодействие электронные пары – π.
Исследования модели связывания с ОТ ВИЧ-1 посредством докинга
прогнозируют водородную связь между C4-карбонилом и пиррольным азотом
боковой цепи Trp229 (Рисунок 2). В свете экспериментальных данных, более
вероятно неблагоприятное взаимодействие неподеленных электронных пар
14
кислорода с π-системой Trp229, что противоположно типичному для ННИОТ Тобразному C–H···π стэкингу.
4.2. Ряд B
Целевые соединения ряда 11a-i также не проявили ингибиторной
активности относительно ОТ ВИЧ-1 и репликации ВИЧ-1 в клеточной культуре.
Для выявления возможных причин была тщательно исследована предсказанная
докингом конформация связывания. Анализ взаимодействий ингибитор-фермент
показал ряд благоприятных нековалентных связей. В тоже время, было выявлено
наличие энергетически невыгодного контакта карбонильных функций урацила
11с и Lys101 (Рисунок 3).
Моделирование связывания изомерного соединения, содержащего
ацетанилидный фрагмент в положении N1 урацила, показало сохранение всех
ключевых взаимодействий с аминокислотами кармана связывания. При этом
также предсказано наличие слабой водородной связи между карбонилом Lys101 и
C6H остатка урацила. По этой причине мы приняли решение синтезировать и
оценить ингибиторные свойства серии изомерных соединений, которые составили
ряд B1.
Рисунок 3. Предсказанная модель связывания для соединения 11а (слева) и 14а (справа).
Красным отмечено неблагоприятное кислород-кислородное взаимодействие.
4.3. Ряд B1
Как показали последующие биологические испытания, анилиды 14а-к
действительно обладают значительными антиретровирусными свойствами, за
исключением аналога 14g, который оказался полностью неактивным (IC50 > 300
мкм). При этом ОТ ВИЧ-1 ингибирующая активность и противовирусная
активность в клетках МТ-4 тесно коррелируют (Таблица 1).
Исходная структура 14а обладает умеренной активностью в
микромолярном диапазоне концентраций. Введение электронодонорной
метоксигруппы в орто-положение анилина (соединение 14с) оказалось наиболее
15
благоприятным, но в тоже время привело к увеличению цитотоксичности. Замена
одной из метильных групп бензила 14d на атом брома, схожий по ковалентному
радиусу, привела к более активной молекуле 14j по данным, полученным в
клетках МТ-4.
Таблица 1. Анти-ВИЧ-1 активность соединений ряда B1
Соед.
R1
R2
X
EC501, мкM
IC502, мкM
CC503, мкM
SI4
14a
3,5-Me2
H
NH
9.68 0.58
79.28 6.42
241.72 48.43
25
14b
3,5-Me2
2-Me
NH
7.68 0.79
68.77 1.59
291.78 21.54
38
14c
3,5-Me2
2-MeO
NН
1.71 0.45
15.68 2.85
28.48 4.12
17
14d
3,5-Me2
2-Cl
NH
14.54 3.58
210.96 133.01
227.41 45.14
16
14e
3,5-Me2
3-Cl
NH
29.50 3.04
114.15 17.22
167.00 75.50
6
14f
3,5-Me2
4-Cl
NH
7.29 2.84
62.90 9.17
77.49 79.70
11
14g
3,5-Me2
2,3-Me2
NH
35.84 7.61
>300
275.74 43.32
8
14h
3,5-Me2
H
NCH2
>190.84
193.87 33.72
190.84 28.38
<1
14i
3,5-Cl2
2-Cl
NH
3.26 2.64
12.67 1.00
31.09 6.54
10
14j
3-Br-5-Me
2-Cl
NH
2.01 0.71
12.08 0.11
33.14 4.26
17
14k
-
-
-
7.94 1.43
44.54 5.04
207.40 56.07
26
0.31 0.06
1.15 0.51
>15
>50
Невирапин
Эфавиренц
>6
>1000
0.006 0.001
0.022 0.009
Концентрация, необходимая для ингибирования ВИЧ-индуцированного цитопатогенного
действия на 50%.
2
Концентрация соединения, необходимая для ингибирования активности ОТ ВИЧ-1 на 50%.
3
Концентрация, необходимая для снижения жизнеспособности клеток МТ-4 на 50%.
4
Индекс селективности, или отношение CC50/EC50.
Таблица 2. Активность соединения 14i на мутантных формах ОТ ВИЧ-1
1
PDB
ОТ ВИЧ-1
Ki*, мкM
3DLG
WT
4.5
3DOL
L100I
15.9
3DOK
K103N
63.3
3DMJ
V106A
67.6
1JLA
Y181C
15.4
G190A
20
2IC3
K103N+Y181C
69.9
*
Константа ингибирования ДНК-полимеразной активности ОТ ВИЧ-1.
Падение, раз
4
14
15
3
4
16
16
Соединение 14i оказалось одним из наиболее активных, поэтому оно было
также протестировано относительно ряда рекомбинантных ОТ, содержащих
ассоциированные с устойчивостью к ННИОТ мутации (Таблица 2). Было
выявлено существенное падение ингибиторной активности 14i при наличии
мутаций K103N, V106A и K103N/Y181C. Умеренное снижение активности
наблюдается по отношению к ОТ с заменами L100I и G190A. Тем не менее,
профиль резистентности 14i аналогичен ННИОТ первого поколения.
Конформация связывания наиболее активного соединения 14с в кармане ОТ
дикого типа соответствует типу "морской конек" (Рисунок 4). Бензильный
фрагмент связывается с ароматическим дном кармана благодаря стэкингвзаимодействиям с боковыми цепями Trp229 и Tyr188, в то время как контакты с
Tyr181 незначительны. Ключевая водородная связь с участком главной цепи
фермента Lys103 формируется анилидным карбонилом. Фрагменты анилина и
урацила зажаты между остатками Leu100, Val106 и Pro236. Дополнительные
гидрофобные взаимодействия наблюдаются с боковой цепи Leu234, также
отмечена слабая водородная связь между протоном С6H урацила и карбонилом в
составе Lys101.
a
b
Рисунок 4. Предсказанные модели связывания: 14с с ОТ ВИЧ-1 дикого типа (слева), 14i с
мутантом ОТ ВИЧ-1 K103N (справа). Длины связей указаны в ангстремах.
Модели связывания 14i были исследованы на кристаллографических
структурах мутантных ОТ. Результаты, полученные на разных мутантах,
показывают незначительные различия между конформациями ингибитора со
значениями RMSD от 0.25 до 2.37 Å. Следовательно, объяснением наблюдаемых
различий в значениях Ki может служить реорганизация кармана связывания
мутировавшего фермента. Атом хлора в положении 2 анилина окружен рядом
гидрофобных аминокислотных остатков. Примечательно, что он расположен на
расстоянии 2.98 Å от кислорода карбонила главной цепи Lys/Asn103. Это делает
вероятным формирование галогеновой связи, что не только объясняет
положительное влияние этого заместителя на анти-ВИЧ активность, но и
объясняет цис-конформацию амидной связи.
17
4.4. Ряд B2
Соединения ряда В1 показали высокий антиретровирусный потенциал. По
этой причине они стали объектом дальнейшей модификации. Замена амидной
функции в боковой цепи соединений 14a-k на этиленовый фрагмент в трансконфигурации привела к соединениям 16a-g. Они также демонстрируют
существенные ОТ- и ВИЧ-1-ингибиторные свойства (Таблица 3).
Таблица 3. Анти-ВИЧ-1 активность соединений ряда B2
ВИЧ-1 (IIIB)
ОТ
EC50, мкM
SI
Ki, мкM
H
160
7.85
20
29
16a
3,5-Me2
257
1.27
202
0.55
16b
3,5-F2
31
8.4
4
12
16c
3,5-Cl2
49
1.99
24
0.67
16d
3,5-Br2
231
1.72
134
0.31
16e
3-Br-5-Me
100
1.36
73
0.31
16f
293
13
22
6.6
16g
Невирапин
>4
0,048
>400
7.2
Таблица 4. Активность некоторых соединений ряда В2 на мутантных формах ОТ ВИЧ-1
Соед.
R1
CC50, мкM
Ki, мкМ
16b
16d
16e
16f
WT
0.55
0.67
0.31
0.31
L100I
0.76
0.92
0.36
0.24
K103N
12
15.5
9.4
6.9
V106A
2.9
11
4.2
2.3
Y181C
75
43
25
20
G190A
0.4
0.55
0.3
0.18
K103N/Y181C
>100
>100
>100
85
Таблица 5. Анти-ЦМВ активность соединений ряда В2
ОТ ВИЧ-1
Соед.
16c
16d
16f
16g
Ганцикловир
Цидофовир
IC50, мкM (SI)
AD169
37 (1.38)
9.4 (11)
16 (6)
14 (7)
6.3 (21)
0.98 (64)
Davis
45 (1.13)
12 (9)
≥20 (5)
6.4 (16)
5.7 (23)
1.0 (63)
NVP
7.2
273
>2000
>2000
>2000
>2000
>2000
EFV
0.01
0.08
0.58
0.05
0.03
0.06
0.14
CC50 , мкM
51
≥100
≥100
≥100
132
63
18
Лидером
ряда
является
соединение
16b,
содержащее
3,5диметилбензильный радикал. Являясь прямым аналогом соединения 14а, оно
обладает активностью большей в 7,6 раза и селективностью большей в 8 раз.
Также для данного ряда был исследован профиль резистентности к
мутациям ОТ ВИЧ-1 (Таблица 4). Было обнаружено, что все исследованные
соединения сохраняют высокий уровень активности относительно ОТ,
содержащих мутации аминокислот на входе в карман связывания (L100I, V106A и
G190A). Некоторое падение отмечено для мутанта K103N, выраженное – для
Y181C. В целом, несмотря на невозможность формирования водородных связей
за счет замены амидного фрагмента алифатическим, соединения ряда показали
лучший генетический барьер к развитию резистентности по сравнению с
исходным рядом В1.
Кроме того, четыре соединения неожиданно проявили некоторую
активность относительно репликации цитомегаловируса человека (Таблица 5).
Однако механизм действия в данном случае остается неизвестным.
4.5. Ряд B3
Противовирусная активность производных урацила 17a-e была изучена в
культуре HEL клеток в отношении ЦМВ (штаммы AD-169 и Davis, Таблица 6).
Было обнаружено, что некоторые соединения данной серии проявляют мощную
ингибиторную активность в отношении ЦМВ, сравнимую с действием
ганцикловира. Так, наиболее активными соединениями оказались производные
урацила, содержащие в положении 1 пиримидинового кольца бензильный (17a) и
3,5-диметилбензильный (17c) заместители.
Помимо этого, было обнаружено, что соединения 17a и 17c проявляют
заметную активность в отношении вируса вариселлы-зостер (ВЗВ). Следует
отметить тот факт, что дефицитный по тимидинкиназе мутантный штамм ВЗВ
(07-1), устойчивый к действию ацикловира и бривудина, чувствителен к 1-бензил3-ацетанилид-производным урацила: ЕС50 6.68 мкМ (17a) и 16.1 мкМ (17c).
Также, соединение 17a проявило достаточно высокую активность
относительно репликации вируса гепатита С (ВГС) в инфекционной системе.
Данные об анти-ВГС активности других соединений ряда пока не получены.
4.6. Ряд B4
Неожиданный и многообещающий спектр активности, проявленный
соединениями ряда В3, побудил нас к углубленному изучению взаимосвязи
структура – противовирусная активность для родственных им соединений. В ходе
биологического скрининга было выявлено новое семейство ингибиторов
вирусной репродукции – производные урацил-1-ил-N-(4-феноксифенил)ацетамида, соединенные с ароматическим фрагментом длинноцепочечными
линкерами различной природы (ряд В4).
19
Таблица 6. Антивирусная активность соединений ряда В3
Соед.
ЦМВ EC50, мкМ
ВЗВ IC50, мкМ
R
AD-169
Davis
TK+ (OKA)
TK (07-1)
CC50, мкМ
ВГС IC50, мкМ
17a
H
8.9
4
8.18
6.68
100
1,34
17b
4-Me
14.5
4
>4
>4
20
н.д.
17c
3,5-Ме2
3.06
7.61
17
16.1
>100
н.д.
17d
-
>20
4
>20
20
100
н.д.
17e
-
>20
>100
>20
>20
>100
н.д.
Ганцикловир
6,5
7.0
-
-
>140.7
-
Цидофовир
0,79
0.51
-
-
93.0
-
Ацикловир
-
-
1.33
36.9
>440
-
Бривудин
-
-
0.026
12
>300
-
Было найдено, что соединения 20a-v обладают выраженной способностью
ингибировать репликацию ВГС в инфекционной системе HCVcc (Таблица 7).
Природа линкерного фрагмента Х имеет наиболее выраженный эффект на
биологические свойства данных производных. Самые интересные результаты
были получены при увеличении длины метиленовой цепочки. Соединения 20k и
20j, содержащие шесть и восемь метиленов соответственно, активнее
пятиметиленового аналога 20с в 34 и 13 раз. Также, они показали лучший индекс
селективности среди остальных соединений серии.
Также было изучено влияние природы заместителей R1 и R2. Изучение
влияния природы линкерного фрагмента Y показало, что оптимальные вирусингибиторные свойства обеспечивает метиленовая группа (20p). Введение паразаместителей в ядро R3 также имело благоприятный эффект. Атом хлора
увеличивает активность в 6 раз (20r), метильная группа – в 10 раз, однако при
этом отмечается двухкратное увеличение цитотоксичности (20t).
20
Таблица 7. Активность соединений ряда B4 в отношении вируса гепатита С
Соед.
R1
20a
X
IC50, мкМ CC50, мкМ
R2
Y
R3
H
H
O
H
3.62
13
3.6
20b
3-Br
H
O
H
1.16
44.6
38.5
20c
4-Br
H
O
H
3.1
56.3
18.2
20d
4-CN
H
O
H
1.85
10.5
5.7
20e
4-Ph
H
O
H
1.74
9.6
5.5
20f
H
H
O
H
2.93
14.7
5
20g
4-Br
H
O
H
20
24.9
1.2
20h
4-Br
H
O
H
1.29
19.2
14.9
20i
4-Br
H
O
H
2.95
61.1
20.7
20j
4-Br
H
O
H
0.243
66.5
274
20k
4-Br
H
O
H
0.0924
22.6
244
20l
4-Ph
H
O
H
14.8
19.6
1.3
20m
4-Br
5-I
O
H
3.72
29.7
8
20n
4-Br
5-Me
O
H
2.18
69.2
31.8
20o
4-Br
5-Me-6-Et
O
H
0.991
23.7
23.9
20p
4-Br
H
CH2
H
0.712
132
186
20q
4-Br
H
CO
H
0.941
11.5
12.2
20r
4-Br
H
O
Cl
0.585
59.2
101
20s
4-Br
H
O
F
0.627
30.5
48.6
20t
4-Br
H
O
Me
0.315
27.4
87.2
20u
4-Br
H
OCH2
H
2.98
18.4
6.2
20v
-
-
-
-
0.5
2.67
5.3
-
SI
Целевые соединения также оценивались как ингибиторы репликации ЦМВ,
ВЗВ, ВПГ-1 и ВПГ-2 в культурах клеток HEL. Результаты приведены в Таблице 8.
Для большинства синтезированных соединений отмечена существенная
противовирусная анти-ЦМВ и анти-ВЗВ активность. В тоже время, они
неактивны в отношении ВПГ-1 и ВПГ-2. Это несколько удивительно, так как
практически все анти-герпес препараты, ингибирующие вирусную ДНКполимеразу, обладают широким спектром активности против различных типов
герпесвирусов. Поэтому механизм действия данных соединений остается неясным
и требует тщательного изучения.
В целом, анти-ЦМВ и анти-ВЗВ свойства данных соединений показали
аналогичную взаимосвязь со структурой, как это наблюдается для анти-ВГС
21
свойств. 4-Бром замещенное соединение 20c блокирует репликацию ВЗВ на
уровне 1.14 мкМ (штамм ОКА), что сравнимо с ацикловиром, использованным в
качестве стандарта. В то же время, дефицитный по тимидинкиназе штамм 07-1
также чувствителен к 20c. Соединение 20k, содержащее 8 метиленовых групп,
является наиболее активным с ЕС50 0.084 мкМ и 0.16 мкМ для ОКА и 07-1
штаммов, соответственно. Повышение активности отмечено более высокой
цитотоксичностью для произодных 20j и 20k.
Кроме того, для некоторых соединений ряда В4 была отмечена активность
относительно репликации респираторно-синцитиального вируса (РСВ), сравнимая
с препаратом сравнения рибавирином (Таблица 9). Наибольшей ингибиторной
способностью обладают феноксипентильные производные, содержащие в
качестве заместителя R1 4-фенил (20e) или 4-циано-группу (20d). Несколько
меньшую активность проявили производные 5-иодурацила (20m), тимина (20n) и
5-метил-6-этилурацила (20o).
Таблица 8. Активность соединений ряда B4 в отношении вирусов Herpesviridae
Соед.
R1
20a
H
3Br
4Br
4CN
4Ph
H
4Br
4Br
4Br
4Br
4-
20b
20c
20d
20e
20f
20g
20h
20i
20j
20k
X
ЦМВ IC50, мкМ
ADDavis
169
4.0
6.0
ВЗВ IC50, мкМ
TK+
TK(OKA)
(07-1)
>100
>100
CC50,
мкМ
Y
R2
O
H
O
H
1.79
4
>100
>100
-
O
H
0.4
0.3
1.14
2.47
>100
O
H
0.61
0.51
>100
>100
-
O
H
0.51
1.27
>20
>20
-
O
H
>20
>20
>100
>100
-
O
H
>20
>20
>100
>100
-
O
H
1.59
1.64
>100
>100
-
O
H
1.79
1.64
3.06
3.23
>100
O
H
0.25
0.072
0.8
0.44
4
O
H
<0.032
<0.032
0.08
0.16
>0.8
-
22
Соед.
R1
X
Y
R2
Продолжение
Таблицы 8
Br
ЦМВ IC50, мкМ
ADDavis
169
ВЗВ IC50, мкМ
TK+
TK(OKA)
(07-1)
CC50,
мкМ
20m
-
-
-
-
>20
>20
>100
>100
-
20n
4Br
4Br
4Br
4Br
4Br
4Br
-
-
-
-
1.46
0.8
>10
>10
>100
CH2
H
0.36
0,33
0,8
4
>100
CO
H
1.79
1.64
>100
>100
-
O
Cl
0.36
0,29
4
0,42
>4
O
F
0.36
0,33
>0,8
0,8
4
O
Me
0.29
0,29
>20
>20
>100
OCH2
H
>20
4
4
11,7
>20
-
-
1.64
2.19
7.71
8.75
-
Ганцикловир
3.15
9.21
-
-
>350
Цидофовир
1.49
1.49
-
-
>350
Ацикловир
-
-
1.16
42.3
>440
Бривудин
-
-
0.0072
21.3
300
20p
20q
20r
20s
20t
20u
20v
-
Таблица 9. Активность ряда B4 в отношении респираторно-синцитиального вируса
Соед.
R1
R2
EC50, мкМ
CC50, мкМ
20d
4-CN
H
0.8
4
20e
4-Ph
H
0.8
>4
20m
4-Br
5-I
2.3
>100
20n
4-Br
5-Me
4
>100
20o
4-Br
5-Me-6-Et
4
>100
DS-10.000
2
>100
Рибавирин
5
>250
X
4.7. Ряд С
23
Целевые соединения ряда были испытаны на ингибирование РНКзависимой ДНК-полимеразной активности обратной транскриптазы ВИЧ-1. К
сожалению, несмотря на многообещающие прогнозы, полученные с помощью
докинга, только два соединения проявили умеренную активность (29j и 29l, IC50
7.6 мкМ и 7.3 мкМ, соответственно, Таблица 10).
Таблица 10. Антивирусная активность соединений ряда С
Соед.
R1
R2
29d
29m
29c
29f
29n
29i
29b
29h
29e
29a
29g
29j
29k
29l
3-CF3
3-Br
3,5-Cl2
3-Cl
3,5-Cl2
3-CN
H
3,5-Cl2
3,5-Cl2
-
H
H
H
H
CO2H
H
H
Me
Br
-
ОТ ВИЧ-1
IC50, мкM
>10
>10
>10
>10
>10
>10
>10
>10
>10
>10
>10
7.6 ± 2.5
>10
7.3 ± 0.8
IC50, мкM
12.02
15.13
17.78
18.2
25.12
26.3
38.02
64.56
83.18
>100
>100
н.д.
н.д.
н.д.
ВГС
CC50, мкM
81.28
43.65
38.02
30.2
67.61
18.62
72.44
>100
83.18
н.д.
н.д.
н.д.
SI
6.76
2.88
2.14
1.7
2.7
0.71
1.9
>1.55
1
н.д.
н.д.
н.д.
24
Рисунок 5. Предсказанная модель связывания для соединения 29j с ОТ ВИЧ-1, показаны
ключевые водородные связи и стэкинг-взаимодействия (слева); наложенные конформации
связывания 29f – желтый – и 29j (справа).
Пересматривая результаты моделирования в свете результатов
биологических испытаний, необходимо отметить крайне малые различия между
конформациями двух активных соединений по сравнению с неактивными.
Единственное отличие наблюдалось в размещении карбонильных групп боковой
цепи (Рисунок 5). В результате, мы можем предположить, что различия в
активности являются следствием небольших изменений в общей третичной
структуре, которые, в свою очередь, влияют на ориентацию молекулы в сайте
связывания. В целом, вполне вероятно, что низкая активность серии связана с
конформационными ограничениями, накладываемыми карбонильным линкером.
Также было обнаружено, что соединения ряда обладают некоторыми
ингибиторными свойствами относительно репликации вируса гепатита С в
инфекционной системе HCVcc. Исходное соединение ряда 29а и тиминовый
аналог 29g лишены анти-ВГС свойств. Остальные протестированные соединения
показали умеренную активность. Среди наиболее перспективных следует
отметить 3,5-дихлорбензоил производное 29f и его изомер 29m, несущий боковую
цепь у атома азота урацила N3. Наименьшую ингибиторную концентрацию имеет
3-трифторметил аналог 29d (IC50 12.02 мкМ), также он обладает наименьшей
цитотоксичностью. В целом, соотношение структура-активность для данного ряда
остается неясной и требует дополнительного изучения.
25
ВЫВОДЫ
1.
В целях разработки новых противовирусных агентов, эффективно
ингибирующих репликацию различных вирусов, включая ВИЧ-1, ВГС, ЦМВ,
ВЗВ, РСВ, на основе полиядерных производных урацила синтезировано 11
соединений
ряда
2-(2-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)ил)метил)фенокси)-N-фенилацетамидов и 9 соединений ряда 2-(3-бензил-2,6диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-N-фенилацетамидов.
Осуществлен
синтез 14 соединений ряда 1-(3-бензоилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов.
Найдено, что данные соединения проявляют некоторую анти-ВИЧ-1 и анти-ВГС
активность. Также разработан синтез 11 соединений ряда 2-(3-бензил-2,4-диоксо3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-N-фенилацетамидов.
Обнаружено,
что
соединения проявляют выраженную анти-ВИЧ-1 активность.
2.
Синтезировано 7 соединений ряда 3-бензил-1-циннамилпиримидин2,4(1H,3H)-дионов, Показано, что они проявляют выраженную активность как в
отношении ВИЧ-1, так и в отношении ЦМВ.
3.
Разработаны условия и осуществлен синтез 5 соединений ряда 2-(3бензил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-N-(4-феноксифенил)ацетамидов. Найдено, что соединения проявляют заметную ингибиторную активность
в отношении ЦМВ и ВГС.
4.
Синтезировано 22 соединения ряда 2-(3-(ω-(4-бромофенокси)алкил)2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-N-(4-феноксифенил)ацетамидов.
Обнаружено, что данные соединения имеют широкий спектр противовирусной
активности и блокируют репликацию ВГС, ЦМВ, ВЗВ и РСВ в микро- и
наномолярном диапазоне. Предварительные данные показывают, что их мишенью
не являются вирусные ферменты.
26
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Статьи
1.
M.S. Novikov, V.T. Valuev-Elliston, D.A. Babkov, M.P. Paramonova, A.
V. Ivanov, S.A. Gavryushov, A.L. Khandazhinskaya, S.N. Kochetkov, C. Pannecouque,
G. Andrei, R. Snoeck, J. Balzarini, K.L. Seley-Radtke N1,N3-Disubstituted uracils as
nonnucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase // Bioorg. Med. Chem. – 2013.
– Vol. 21. – P. 1150-1158.
2.
M.S. Novikov, D.A. Babkov, M.P. Paramonova, A.O. Chizhov, A.L.
Khandazhinskaya, K.L. Seley-Radtke A highly facile approach to the synthesis of novel
2-(3-benzyl-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin-1-yl)-N-phenylacetamides //
Tetrahedron Lett. – 2013. – Vol. 54. – P. 576-578.
3.
E.S. Matyugina, V.T. Valuev-Elliston, D.A. Babkov, Novikov M. S.,
Ivanov A. V., Kochetkov S. N., Balzarini J., Seley-Radtke K. L., Khandazhinskaya A.
L. 5′-Nor carbocyclic nucleosides: unusual nonnucleoside inhibitors of HIV-1 reverse
transcriptase // MedChemComm. – 2013. – Vol. 4. – P. 741–748.
4.
M.S. Novikov, D.A. Babkov, M.P. Paramonova, A.L. Khandazhinskaya,
A.A. Ozerov, A.O. Chizhov, G. Andrei, R. Snoeck, J. Balzarini, K.L. Seley-Radtke
Synthesis and anti-HCMV activity of 1-[ω-(phenoxy)alkyl]uracil derivatives and
analogues thereof // Bioorg. Med. Chem. – 2013. – Vol. 21. – P. 4151-4157.
5.
M.P. Paramonova, D.A. Babkov, V.T. Valuev-Elliston, A. V. Ivanov, S.N.
Kochetkov, C. Pannecouque, A.A. Ozerov, J. Balzarini, M.S. Novikov Synthesis and
Anti-HIV-1 Activity of 1-[ω-(Phenoxy)Alkyl and -Alkenyl]Uracil Derivatives // Pharm.
Chem. J. – 2013. – Vol. 47. – P. 459-463.
6.
D.A. Babkov, V.T. Valuev-Elliston, M.P. Paramonova, A.A. Ozerov, A.
V. Ivanov, A.O. Chizhov, A.L. Khandazhinskaya, S.N. Kochetkov, J. Balzarini, D.
Daelemans, C. Pannecouque, K.L. Seley-Radtke, M.S. Novikov Scaffold hopping:
Exploration of acetanilide-containing uracil analogues as potential NNRTIs // Bioorg.
Med. Chem. – 2015. – Vol. 23. – P. 1069-1081.
7.
D.A. Babkov, A.O. Chizhov, A.L. Khandazhinskaya, A. Corona, F.
Esposito, E. Tramontano, K.L. Seley-Radtke, M.S. Novikov An Efficient Route to
Novel Uracil-Based Drug-Like Molecules // Synthesis. – 2015. – Vol. 47. – P. 14131422.
Тезисы конференций
1.
Д.А. Бабков, М.П. Парамонова Синтез производных 1циннамилурацила как потенциальных противовирусных агентов // Сборник IV
Всероссийского
научно-практического
семинара
молодых
ученых
с
международным участием «Современные проблемы медицинской химии.
Направленный поиск новых лекарственных средств», Волгоград, 29–31 октября
2012 г.
27
2.
Д.А. Бабков, М.П. Парамонова, В.Т. Валуев-Эллистон Синтез и
антиретровирусная активность N-фенилацетамидных производных урацила //
Вестник ВолгГМУ. – 2013.
3.
V.T. Valuev-Elliston, D.A. Babkov, M.P. Paramonova, A.V. Ivanov, S.N.
Kochetkov Disubstituted uracils as novel nonnucleoside inhibitors of HIV-1 reverse
transcriptase inhibitors // Federation of European Biochemical Societies Journal. –
2013. – Vol. 280 (Suppl. 1), 3–617. – P. 370.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВГС
ВЗВ
ВИЧ-1
ВПГ
ДМФА
ДХЭ
НИОТ
ННКС
НкИОТ
ННИОТ
НтИОТ
ОТ
РСВ
СПИД
ТГФ
ЦМВ
ЯМР
NBS
вирус гепатита С;
вирус варицелла-зостер;
вирус иммунодефицита человека 1-ого типа;
вирус простого герпеса;
N,N-диметилформамид;
1,2-дихлорэтан;
нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы;
ненуклеозидный карман связывания;
нуклеотид-конкурирующие ингибиторы обратной транскриптазы;
ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы;
нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы;
обратная транскриптаза;
респираторно-синцитиальный вирус;
синдром приобретенного иммунодефицита;
тетрагидрофуран;
цитомегаловирус человека;
ядерный магнитный резонанс;
N-бромсукцинимид.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
3
Размер файла
1 136 Кб
Теги
антивирусных, синтез, активности, полиядерных, производной, новый, урацила
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа