close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Ацилирование мезо-фенилзамёщенных порфиринов.

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Сальникова Мария Александровна
Ацилирование мезо-фенилзамещённых порфиринов
Специальность 02.00.03 – Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Иваново – 2014
1
Работа выполнена на кафедре органической химии Федерального государственного
бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования
«Ивановский государственный химико-технологический университет»
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор
Семейкин Александр Станиславович
Официальные оппоненты:
Березин Михаил Борисович доктор химических
наук, профессор (ФГБУН «Институт химии
растворов им. Г. А. Крестова РАН»)
Тюрин Владимир Сергеевич кандидат
химических наук, старший научный сотрудник
(ФГБУН «Институт физической химии и
электрохимии им. А. Н. Фрумкина РАН»)
Ведущая организация:
ФГБУН «Институт химии Коми научного центра
Уральского отделения РАН».
Защита
диссертации
состоится
«___»_________2014г.
в___часов
на
заседании
диссертационного совета Д 212.063.01 при Ивановском государственном химикотехнологическом университете по адресу:
153000, г. Иваново, пр. Шереметевский, д. 7. Тел. (4932)-32-54-33.
Факс (4932)-32-54-33 e-mail: dissovet@isuct.ru
С диссертацией можно ознакомиться в Информационном центре и на сайте Ивановского
государственного химико-технологического университета http://www.isuct.ru по ссылке:
http://www.isuct.ru/book/archive/xmlui/handle/123456790/10460.
Автореферат разослан «__» ________2014 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
Данилова Елена Адольфовна
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Порфирины – это соединения, обладающие уникальными
свойствами, определяющими их применение в различных областях науки и техники.
Порфирины, имеющие фенильные кольца в мезо-положениях (мезо-фенилпорфирины),
наиболее известны и доступны, так как их можно получить с высокими выходами конденсацией
альдегидов с пирролом или его линейными производными (дипирролилметанами или
биладиенами). Такие порфирины находят широкое применение в биологических исследованиях
и в качестве медицинских препаратов. В настоящее время многие порфирины рассматриваются
в виде препаратов, использующихся в фотодинамической терапии рака, как
фотосенсибилизаторы, для изучения биологических систем и при использовании в качестве
катализаторов.
Активные группы в фенильных кольцах фенилпорфиринов можно модифицировать, что
позволяет получать порфирины с заместителями способными к взаимодействию с внутренним
порфириновым реакционным центром, содержащим атом металла и привязки порфиринов к
различным носителям. Порфирины с активными группами являются основой для образования
разнообразных наноструктур и сложных супрамолекулярных ансамблей.
Модификация амино-, окси- и карбоксигрупп в фенильных кольцах замещенных
порфиринов может осуществляться их ацилированием. Процесс ацилирования может идти по
амино- или оксигруппе или в качестве ацилирующего средства может выступать сам порфирин,
где в качестве активной выступает карбоксигруппа.
В реакции ацилирования могут использоваться различные ацилирующие агенты,
например, хлорангидриды, ангидриды или сами кислоты. Применение в качестве
ацилирующего средства кислот позволяет избежать дополнительной стадии получения их
производных. Однако, этот (кислотный) метод требует использования в синтезе активирующих
реагентов, в качестве которых могут выступать различные диимиды или другие соединения.
В связи с большим разнообразием существующих методов нам представляется важным
разработать общие методы ацилирования порфиринов с активными группами, позволяющие
получать соединения, содержащие порфириновые остатки с различными свойствами.
Работа выполнялась в соответствии с основным научным направлением Ивановского
государственного химико-технологического университета – (синтез и исследование
макрогетероциклических и высокомолекулярных соединений и композиционных материалов на
их основе) в рамках Государственного задания Министерства образования Российской
Федерации и при поддержке гранта Президента Российской Федерации на государственную
поддержку ведущих научных школ (проект № НШ-6245.2014.3), гранта РНФ (соглашение №1423-00204).
Цели и задачи. Целью настоящей работы является разработка методов ацилирования
мезо-фенилпорфиринов с различными заместителями. Достижение поставленной цели
включает решения ряда задач:
1. Синтез исходных порфиринов с активными группами.
2. Подбор условий реакции ацилирования β-незамещенных и β-алкилзамещенных
порфиринов:
а. по оксигруппе мезо-фенильного остатка.
б. по аминогруппе мезо-фенильного остатка.
3
3. Подбор условий реакции ацилирования β-незамещенными и β-замещенными
карбоксифенилпорфиринами спиртов.
Научная новизна. С использованием реакции ацилирования синтезирован ряд новых
порфириновых соединений. Подобраны условия проведения реакции ацилирования по амино-,
окси- и карбоксигруппам мезо-фенилпорфиринов (время, температура, растворитель,
количество катализатора и активирующего реагента).
Теоретическая и практическая значимость. Изучены методы ацилирования для амино-,
окси- и карбоксигрупп порфиринов, подобраны условия проведения реакции. Применение
данного метода позволило получить новые ацилпорфирины.
Методология и методы исследования. При получении порфиринов и других соединений
были использованы методы классического органического синтеза. Для характеристики этих
соединений в данной работе использовались спектроскопические методы исследования (ЭСП,
ИК и 1H ЯМР спектроскопия). Чистота и индивидуальность соединений доказаны методом
ТСХ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 134 страницах машинописного
текста и содержит 11 таблиц, 113 схем, 19 рисунков и список литературы из 118 наименований.
Положения, выносимые на защиту. Подбор общих условий проведения реакции
ацилирования окси, аминофенилпорфиринов карбоновыми кислотами и ацилирования
карбоксифенил-порфиринами спиртов и аминов.
Степень достоверности и апробация результатов. Основные результаты работы были
представлены на международной конференции в Корее (7 International Conference on Porphyrins
and Phthalocyanines (ICPP-7)). Korea. Jeju.2012), Международной молодежной научной школе
«Химия порфиринов и родственных соединений» в рамках фестиваля науки (Иваново 2012), на
9-ой всероссийской конференции «Химия Фтора» (Москва 2012), на научной конференции
молодых ученых «Жидкие кристаллы и наноматериалы» (Иваново 2013) и региональной
студенческой научной конференции ДНИ НАУКИ – 2013 «Фундаментальные науки –
специалисту нового века» (Иваново 2013), на ΙX научной конференции молодых ученых
«Жидкие кристаллы и наноматериалы» (Иваново 2014), на Российском семинаре по химии
порфиринов и их аналогов (Иваново 2014).
Личный вклад автора состоит в постановке цели и задач исследования, проведении
эксперимента, обсуждении результатов и формулировке выводов.
Публикации. Материалы диссертационной работы отражены в 2 статьях, напечатанных в
изданиях рекомендованных ВАК, а также 8 тезисах докладов конференций различного уровня.
ОСНОВНЫЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во введении обоснована актуальность работы, сформулированы цель и основные задачи,
представлены научная новизна, практическая и теоретическая значимость работы, методология и
методы исследования. Также приводятся объем и структура работы, основные положения,
выносимые на защиту, определен личный вклад автора и перечислены опубликованные работы.
Глава 1. Литературный обзор состоит из трех частей, в которых приведено описание
основных способов получения мезо-фенилпорфиринов, особенностей реакции ацилирования
(активирующие реагенты, используемые в пептидном синтезе, механизмы реакции). Также
представлены основные методы ацилирования фенилпорфиринов по активным группам (амино-,
окси- и карбокси-). Методы ацилирования включают в себя хлорангидридный, ангидридный
метод и метод ацилирования карбоновыми кислотами.
4
Глава 2. Обсуждение результатов. Изначально в рамках нашей работы по изучению
условий реакции ацилирования мезо-амино- и оксифенилпорфиринов и ацилирования мезокарбоксифенилпорфиринами были синтезированы соответствующие мезо-моноамино-, окси- и
карбоксифенилпорфирины. Монопроизводные тетрафенилпорфина были получены в одну
стадию «смешанноальдегидной» конденсацией смеси двух бензальдегидов и пиррола. Реакция
проводилась одноколбовым, двухстадийным методом, когда конденсация пиррола (1) со смесью
двух бензальдегидов (2, 3) в соотношении (4 : 1 : 3) при катализе сильной органической кислотой
проводилась в инертной атмосфере с целью получения «смешанного» порфириногена (4),
который далее окислялся кислородом воздуха до соответствующего порфирина (5) (схема 1).
Схема 1
R
R
Ph
4
N
H
+
+
3
Ph
H
CHO
CHO
N
H
H+
ксилол
R
NH
N
H
O2
HN
H
N
Ph
H
NH
HN
N
H
Ph
Ph
Ph
1
2
3
4
5
Изомерные 5-оксифенил-10,15,20-трифенилпорфины 5 (R = OH) были синтезированы
конденсацией орто-, мета- и пара-оксибензальдегидов с пирролом в присутствии
трифторуксусной кислоты с последующим окислением кислородом воздуха с выходом 5,3%,
11,2% и 9,2% соответственно. Нами была предпринята попытка повысить выход 5-(4’оксифенил)-10,15,20-трифенилпорфина при использованием двухстадийного метода синтеза
(схема 2). В качестве исходного был использован 4-метоксибензальдегид 6, который имеет
защищенную гидроксигруппу. Полученную смесь метоксифенилпорфиринов 7 деметилировали
трибромидом бора и хроматографически ее разделяли. Следует отметить, что, как оказалось,
данный способ не дает преимуществ перед одностадийным методом (7,2% против 9,2%) (схема
1), однако, позволяет получить порфирины с большим, чем одна количеством
гидроксифенильных групп, которые трудно выделить из реакционной смеси в одностадийном
методе.
Схема 2
OCH3
4
N
H
+
+ 3
OCH3
Ph
Ph
CHO
CHO
N
H+; O2
NH
ксилол
N
BBr3
HN
NH
CH2Cl2
N
Ph
OH
Ph
HN
N
Ph
Ph
1
6
3
7
8
5-Аминофенил-10,15,20-трифенилпорфирины 11 как и оксифенилпорфирины невозможно
получить в одну стадию (схема 1) из-за крайней неустойчивости исходных
аминобензальдегидов. Поэтому их синтез осуществлялся по двухстадийной схеме получением
первоначально нитрофенилпорфиринов 10 конденсацией нитробензальдегидов 9 и бензальдегида 3 с пирролом 1 и последующим восстановлением их, без выделения из смеси порфи-
5
ринов, дихлоридом олова(II) в присутствии соляной кислоты. Суммарный выход соответствующих пара-, мета- и орто-изомеров 11 15,0%, 16,0% и 2,4% соответственно (схема 3).
Схема 3
NO2
4
N
H
N
H+; O2
+ 3
+
Ph
Ph
CHO
CHO
NH2
N
NH
ксилол
SnCl2
HN
N
NO2
NH
H+
HN
N
Ph
Ph
Ph
Ph
1
9
3
10
11
5-(4’-аминофенил)-10,15,20-трифенилпорфин
(11
пара)
был
также
получен
электрофильным нитрованием образующегося в реакции «смешанноальдегидной» конденсации
побочного тетрафенилпорфина нитритом натрия в трифторуксусной кислоте (схема 4), что
позволило увеличить суммарный выход аминофенилпорфирина до 26,5% в расчете на пиррол.
Схема 4
NH2
NO2
Ph
Ph
Ph
N
NH
NaNO2
HN
NH
CF3CO2H
N
Ph
N
HN
NH
H+
N
Ph
Ph
N
SnCl2
Ph
HN
N
Ph
Ph
H2ТФП
10 (пара)
11 (пара) (56,7%)
Карбоксифенилпорфирины [12 (X = 0), 12 (X = OCH2), 13] были также получены методом
«смешанноальдегидной» конденсации. Однако, из-за сильной полярности карбоксигруппы, что
исключает их хроматографическую очистку, синтезы проводили с эфирами карбоновых кислот
соответствующих бензальдегидов (14, 15), а также бензальдегида 16 с дальнейшим щелочным
гидролизом полученных эфиров 17 (X = 0; R = Me), выход 8,1%; 17 (X = OCH2; R = Et) выход
10%, порфирина 18 - 9,6% (схемы 5, 6).
Схема 5
XCOOR
4
N
H
1
H+; O2
+ 3
+
ксилол
X = 0; OCH2
Ph
R = Me; Et
XCOOR
14
3
Ph
Ph
CHO
CHO
N
NH
XCOOH
N
1. OH-
HN
NH
2. H+
N
HN
N
Ph
17
Ph
Ph
12
6
Схема 6
COOMe C16H33O
C16H33O
CHO
CHO
+
COOMe
3
+
NH
2. O2
N
H
OC16H33
N
1. H+
4
COOH
N
1. OH-
HN
NH
2. H+
N
HN
N
C16H33O
OC16H33 C16H33O
OC16H33
15
16
1
18
13
Кроме того, конденсацией 3- и 4-карбоксибензальдегидов (19) с пирролом (1) в смеси
пропионовая кислота – нитробензол нами были синтезированы симметрично замещенные
5,10,15,20-тетракис(3’- и 4’-карбоксифенил)порфины (20) с выходами 55,6% и 43,0%
соответственно (схема 7)
Схема 7
HOOC
COOH
CHO
+
N
H
N
H+; O2
NH
EtCO2H
С6H5NO2
Ac2O
HOOC
HN
N
HOOC
COOH
1
19
20
Неудобством представленных методов синтеза, при их относительной простоте, являются
низкие выходы синтезированных порфиринов. Кроме того, их структура значительно
отличается от структуры природных порфиринов. Поэтому представляет интерес получение
моно-фенилзамещенных порфиринов 21 конденсацией замещенных бензальдегидов с
линейными тетрапиррольными соединениями, например с относительно доступными 1,19динезамещенными биладиенами-а,с 22 (схема 8).
Схема 8
Me
Me
Alk
Me
NH
+
NH
Alk
Me
2
Me
Alk
+
H
N
H
CHO
Alk = Me, Et, Am
Me
NH HN
CHO
Me
+
Me
R Alk
Me
Me
NH
N
R
+
NH HN
Alk
Me
Me
Me
N
HN
Alk
Me
Me
Me
22
21
По разработанной методике были синтезированы изомерные пара-, мета- и ортооксифенилпорфирины 21 (R = ОН) с выходами 46%, 38% и 35% соответственно, а также
изомерные нитрофенилпорфирины 21 (R = NO2) с выходами 35%, 26% и 11% соответственно.
Если выхода оксифенилпорфинов мало зависят от положения заместителей в фенильном
кольце, то в случае нитрофенилпорфиринов эта зависимость значительная.
Изомерные аминофенилзамещенные порфирины 21 (R = NH2) были синтезирован с
высокими выходами восстановлением нитрофенилпорфиринов 21 (R = NO2) хлоридом олова(II)
7
в смеси метанол – соляная кислота, в которой хорошо растворяются получаемые
аминопорфирины.
Кроме того двухстадийным методом были синтезированы карбоксипорфирины 23
конденсацией промежуточного биладиена 22 с бензальдегидами 14 (X = 0; R = Н и X = OCH2; R
= Et) в бутаноле с последующим гидролизом полученных эфиров 24 (X = 0; R = Ме и X = OCH2;
R = Bu). Выход 20,8% и 45,6% соответственно (схема 9). Полученные эфиры далее
гидролизовали с почти количественным выходом в требуемые карбоксипорфирины 23.
Схема 9
XCOOH
XCOOR
Me
Me
+
Me
Me
Me
NH HN
CHO
Me
Am
H
XCOOR
NH
HN
Am
Me
N
1. OH
2. H+
Me
Me
N
Me
Me
-
Me
X = 0; OCH2
R = H; Me; Et; Bu
Am
Me
N
BuOH
NH HN
Me
Me
+
+
+
Me
Me
NH
N
Me
Am
Am
HN
Am
22
14
24
23
Исследование реакции ацилирования порфиринов с амино- и окси- группами (25, X = O;
NH) первоначально проводилось с использованием в качестве модельных пальмитиновой и 11бромундекановой
кислот.
Было
установлено,
что
ацилирование
аминои
оксифенилпорфиринов удается осуществить при использовании в качестве ацилирующего
средства хлорангидридов или самих кислот в присутствии ДЦГК как активирующего агента.
Причем оказалось, что если ацилирование аминогруппы хлорангидридом или карбоновой
кислотой дает сравнимые результаты, то ацилирование оксигруппы карбоновой кислотой дает
значительно меньший выход ацилированного продукта 26 (схема 10).
Схема 10
Me
Me
Me
Me
Am
NH
Me
Me
Am
N
NH
A. RCOCl
N
XH
N
HN
Me
Am
Me
Me
B. RCOOH
ДЦГК
Am
X = NH; O
R = -(CH2)14CH3; -(CH2)10Br
25
XCOR
N
HN
Me
Me
Me
26
X = NH; R = -(CH2)14CH3 выход 73,2% (A); 70,0% (B)
X = O; R = -(CH2)14CH3 выход 70,8% (A); 41,9% (B)
X = NH; R = -(CH2)10Br выход 71,0% (A); 65,0% (B)
Была изучена реакция ацилирования окси- и аминопорфиринов 27 карбоновыми
кислотами в присутствии в качестве активатора производных карбодиимида 28 (схема 11). В
литературе описывается два эффективных карбодиимида: N,N’-дициклогексилкарбодиимид 28
(R’ = R” = -C6H11) (ДЦГК) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид 28
(R’ = -(CH2)3NH+(CH3)2•Cl-; R” = C2H5) (ДЭКГ). Каждое соединение имеет ряд достоинств и
недостатков. Исходя из полученных экспериментальных данных, мы установили, что для
полного прохождения реакции ацилирования количества ДЦГК требуется несколько больше,
8
чем ДЭКГ. С другой стороны ДЦГК является более доступным и дешёвым, по сравнению с
ДЭКГ.
Схема 11
R COOH +
R' N C N R"
ДМАП R' NH C N R"
O C R
O
+
O
XCOR + R'NHCNHR"
XH
28
o-ацилизомочевина
27
30
29
При одинаковом мольном соотношении порфирин/реагент выход с ДЭКГ получается
несколько выше. Кроме того, следует учитывать, что в случае ДЦГК второй продукт реакции –
дициклогексилмочевина 29 (R’ = R” = C6H11) может загрязнять целевой продукт при его
хроматографической очистке. Исходя из всего выше перечисленного, можно сделать вывод, что
наилучшим вариантом является использование в реакции ацилирования амино- и
оксифенилпорфиринов ДЭКГ.
В качестве катализатора был использован ДМАП, т.к. он является наиболее доступным и
эффективным из представленных в литературе. Без ДМАП реакция ацилирования не идёт, но
его количество играет определенную роль. Было установлено, что оптимальное его молярное
отношение к порфирину составляет около ~0,6 для оксифенилпорфиринов и ~1,1 для
аминофенилпорфиринов.
Реакция ацилирования проводилась последовательно взаимодействием карбодиимида с
кислотой при охлаждении до 0°С в течение 1,5 часов, а затем, при комнатной температуре.
Ясно, что количество карбодиимида должно быть не менее 1 экв. на 1 экв. ацилируемой
оксигруппы. Проверенное соотношение показывает, что количество карбодиимида, а,
соответственно, и карбоновой кислоты должно быть несколько выше (~1,5 экв для
оксифенилпорфиринов и ~2,0 экв. для аминофенилпорфиринов). За прохождением реакции
следили по данным тонкослойной хроматографии. Оказалось, что время полного ее
прохождения составляет около 3 часов для оксифенилпорфиринов и сутки и более для
аминофенилпорфиринов.
В качестве реакционного растворителя был выбран хлористый метилен, т.к. практически
все порфирины и другие реагенты хорошо в нём растворимы. Кроме того, можно
непосредственно хроматографировать реакционную смесь, что позволяет избежать
дополнительных манипуляций. Использование других растворителей, таких как ТГФ или
ДМФА также приводит к положительным результатам и применимо при ацилировании мало
растворимых в хлористом метилене порфиринов, однако реакция ацилирования проходит
намного медленнее и, кроме того, эти растворители требуют тщательной трудоемкой осушки.
В ходе эксперимента были выявлены особенности ацилирования окси- и
аминофенилпорфиринов карбоновыми кислотами (схема 12, 13).
Схема 12
O
XCR
XH
Ph
Ph
N
NH
N
+
HN
N
Ph
RCOOH
ДЭКГ
NH
ДМАП
CH2Cl2
HN
N
Ph
Ph
31
Ph
32
9
Схема 13
Me
Me
Me
Me
Am
NH
N
N
HN
Me
Am
Me
Me
XH
ДЭКГ
+ RCOOH
ДМАП
CH2Cl2
Me
Me
Am
NH
N
N
O
XCR
HN
Me
Am
X = NH; O
Me
Me
33
34
Реакция ацилирования аминофенилпорфиринов кислотами при активации ДЭКГ в
присутствии ДМАП проводиться аналогичным образом, как и для оксифенилпорфиринов.
Однако здесь имеются свои особенности. Если при образовании сложных эфиров требуется
небольшой избыток кислоты и ДЭКГ (~1,1 экв) и время реакции составляет обычно 3 часа, то
для образования амидов приходится использовать двойной избыток кислоты и ДЭКГ (~2,0 экв),
а время синтеза значительно увеличивается (сутки и более). Выход амидов обычно выше, чем
выход сложных эфиров (на ~15%), что связано, по-видимому, с большей устойчивостью
амидов.
Изучено влияние применяемой для ацилирования кислоты на время образования и выход
амидов. Так, алифатические и ароматические карбоновые кислоты дают примерно одинаковый
выход амидов, однако введение в алифатическую цепь электроноакцепторных атомов фтора
приводит к значительному увеличению времени синтеза и резкому уменьшению выхода, а
использование стерически напряженных α-аминокислот приводит к увеличению времени
синтеза при неизменном выходе. Кроме того, в последних двух случаях приходится
увеличивать количество используемой кислоты и активатора.
Положение замещаемой аминогруппы в фенильном кольце сильно влияет на выход
амидов. Он уменьшается при переходе от наиболее реакционнодоступных пара- и метаположений к стерически затрудненному орто-положению, причем в случае 33 (X = 2-NH)
реакция вообще не идет. Переход от 31 (R = 4-NH) к 33 (R = 4-NH) мало влияет на выход
амидов, однако 33 (R = 3-NH) дает почти в два раза меньший выход амида при значительном
увеличении времени синтеза.
В случае оксифенилпорфиринов замена алифатической карбоновой кислоты на
ароматическую приводит к существенному повышению выхода в реакции ацилирования,
возможно из-за повышения устойчивости полученного ацилоксипорфирина к процессу
гидролиза. Напротив, снижением устойчивости продуктов к процессу гидролиза можно
объяснить уменьшение выхода и увеличение времени реакции при ацилировании
оксифенилпорфиринов N-БОК защищенными аминокислотами.
При ацилировании моноаминофенилпорфиринов ароматическими кислотами выходы по
сравнению с ацилированием алифатическими кислотами отличались не очень сильно. Они
варьировались от 72% до 85%. Не существует зависимости выхода продуктов ацилирования от
электронного эффекта заместителя в пара-положении бензойной кислоты. Однако, при наличии
заместителей, вне зависимости от их природы, значительно увеличивается время прохождения
реакции.
Ацилирование мезо-тетракис(окси-, аминофенил)порфиринов 38 приводит к крайне
низкому выходу полностью ацилированных порфиринов (10-20%) 39 (схема 14). Реакция не
доходит до конца ни с увеличением времени реакции, ни с ростом мольного соотношения
10
ацилирующей смеси по отношению к исходному порфирину, так как во всех случаях
образуется сложная трудноразделимая смесь не до конца ацилированных порфиринов.
Схема 14
HX
RCOX
XH
N
N
NH
XOCR
+
HN
RCOOH
N
ДЭКГ
NH
ДМАП
CH2Cl2
HN
N
X = NH; O
HX
RCOX
XH
XOCR
38
39
Ацилирование карбоксифенилпорфиринами спиртов и аминов осуществляли
разработанным способом (схема 11), однако в данном случае ацилирующим агентом выступал
порфирин (схема 15).
Схема 15
COOH
+
R' N C N R"
ДМАП R' NH C N R"
O C
O
+
O
COOR + R'NHCNHR"
R OH
Изучение особенностей проведения реакции ацилирования 5-(4’-карбоксифенил)2,3,7,8,12,18-гексаметил-13,17-ди-н-амилпорфином 40 (R = COOH) н-перфтор-1,1,9-Hнонилового спирта с образованием 41 показало, что эти условия совпадают с таковыми для
ацилирования аминофенилпорфиринов карбоновыми кислотами (табл. 1).
Таблица 1
Зависимость выхода 41 от количества н-перфтор-1,1,9-H-нонилового спирта, ДЭКГ и ДМАП.
спирт (экв)
1,1
1,1
1,5
1,5
1,5
2
1,5
1,5
1,5
ДЭКГ (экв)
2
1,5
1,5
2
1,1
2
1,5
2
2,5
ДМАП (экв)
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
1
1
0,6
Выход,%
50,8
52,5
54,6
66,1
33,5
64,4
47,2
57,5
65,7
Данным методом были синтезированы порфирины, содержащие полифторированные
заместители 42 (схема 16), (выхода 63% и 45% соответственно), а также порфирин 43 (выход
содержащие остаток холестерина (выход 12%)).
Схема 16
COOCH2(CF2)7CHF2
COOH
R=
;
OC16H33
HN
N
R
R
NH
+
CHF2(CF2)7CH2OH
N
ДЭКГ
ДМАП
CH2Cl2
HN
N
R
R
NH
R
R
42
11
N
COOCH2(CF2)7CHF2
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Am
Me
N
Me
NH
HN
NH
Me
OCH2CОO
N
N
Me
Me
HN
Am
Me
Am
N
Me
Am
Me
Me
43
41
Нами в три стадии был получен порфирин-холестериновый коньюгат 44, который имеет
сложные остатки, соединенные длинным декаметиленовым спейсером (схема 17).
Алкилирование оксифенилпорфирина 45 метиловым эфиром 11-бромундекановой кислоты
(нами было установлено, что сама 11-бромундекановая кислота не вступает в эту реакцию) дает
эфир 46 (выход 84%), который после щелочного гидролиза до карбоксипорфирина 47 (выход
67%) и взаимодействия с холестерином дает требуемый коньюгат 44. Выход 32%, а при
попытке синтеза через хлорангидрид выход лишь 13%.
Аналогичным образом, взаимодействием 47 с аминофенилпорфирином 11 (R = 4-NH2) был
синтезирован димерный порфирин 48 с выходом 35%.
Схема 17
OC16H33
R=
HN
N
R
R
NH
N
O(CH2)10COOH
O(CH2)10COOMe
OH
HN
N
Br(CH2)10CO2Me
R
K2CO3
ДМФА
R
NH
N
1. OH+
2. H
HN
N
R
R
NH
R
R
R
45
46
47
O(CH2)10CОO
Me
N
холестерин
ДЭКГ
ДМАП
O(CH2)10COHN
Me
Me
N
Me
HN
N
R
R
NH
N
Me
NH
HN
N
R
R
NH
HN
N
N
R
R
44
48
Также были получены симметричные порфирины содержащие сложноэфирные группы с
длинноцепочечными заместителями различной природы (алифатические и перфторированные
остатки) 49, ацилированием соответствующих спиртов мезо-тетракарбоксифенилпорфиринами
20 (схема 18).
Низкие выхода порфиринов 49 обусловлены, на наш взгляд, очень низкой
растворимостью исходных карбоксифенилпорфиринов в хлористом метилене, что затрудняет
образование промежуточных О-ацилмочевин. На это указывает повышение выхода при
предварительном измельчении исходного порфирина под действием ультразвука (повышение
12
выхода на ~6%). Кроме того, наличие четырех карбокси- групп приводит к образованию смеси
порфиринов, из которых только тетразамещенные порфирины хроматографически подвижны.
Схема 18
HOOC
ROOC
COOH
N
NH
HN
+ ROH
N
HOOC
COOR
N
ДЭКГ
NH
ДМАП
CH2Cl2
R = (CH2)nCH3 n = 2-6
HN
R = CH2(CF2)nСHF2 n = 1,7
N
ROOC
COOH
COOR
20
R = -(CH2)nCH3
положение
n
выход
замест.
(%)
пара2
26,2
пара3
26,2
пара5
23,2
пара6
22,4
пара15
11,4
49
R = -СН2(CF2)nCHF2
положение
n
выход (%)
замест.
пара1
64,8
пара7
27,2
33,0% (УЗ)
мета7
25,2% (УЗ)
Для идентификации полученных соединений были использованы электронные спектры
поглощения (ЭСП), инфракрасные спектры (ИК) и спектры протонного магнитного резонанса
(1Н ЯМР).
ЭСП порфиринов имеют четыре полосы поглощения в видимой области спектра и одну
полосу Соре в ближней ультрафиолетовой области. Все полосы в ЭСП порфиринов вызваны ππ*-переходами. Интенсивная полоса Соре обусловлена электронным переходом на двукратно
вырожденную наиболее высокую по энергии вакантную π-орбиталь. Полосы видимой части
спектра I и III относятся к квазизапрещенным электронным переходам, а полосы II и IV имеют
колебательное происхождение, т.е. являются колебательными спутниками полос I и III
соответственно.
На рис. 1 приведены ЭСП 5-(4′-аминофенил)-10,15,20-трифенилпорфина (1) и 5-(4’аминофенил)-2,3,7,8,12,18-гексаметил-13,17-ди-н-амилпорфина (2). Следует отметить, что
положение полос в ЭСП этих соединений практически идентичны, за исключением небольшого
батохромного сдвига (~15 нм) всех полос для мезо-тетрафенилпорфирина 1 по отношению к βоктаалкилпорфиринам 2. Замена аминогруппы на окси- практически не влияет на ЭСП, также
как и ацилирование исходных групп.
Рисунок 1. ЭСП 5-(4′-аминофенил)-10,15,20-трифенилпорфина (1) и
5-(4’-аминофенил)-2,3,7,8,12,18-гексаметил-13,17-ди-н-амилпорфина (2)
13
ИК-спектроскопия дает возможность определять замещающие группы в фенильных
кольцах порфиринов. Так легко определяются нитрогруппы (~1500см-1 и ~1300 см-1), амидные
(~1650 см-1) и сложноэфирные (~1750 см-1) остатки. В ИК-спектрах перфторированных
производных появляются интенсивные полосы валентных колебаний связей C-F около 1200 см-1.
На рис. 2 приведен ИК спектр 5-[4’-(8”-H-перфтороктилкарбониламидо)фенил]-2,3,7,8,12,18гексаметил-13,17-ди-н-амилпорфина.
Рисунок 2. ИК-спектр 5-[4’-(8”-H-перфтороктилкарбониламидо)фенил]-2,3,7,8,12,18гексаметил-13,17-ди-н-амилпорфина
Наиболее полной информации о структуре синтезированных соединений удается достичь
при анализе спектров 1Н ЯМР. В спектрах 1Н ЯМР порфиринов наблюдается смещение
сигналов β- и мезо-протонов в слабое поле обусловленное дезэкранирующим действием
кольцевого тока в сопряженной системе макро кольца, а смещение сигналов NH-протонов в
сильное поле его экранирующим действием, так как NH-протоны расположены внутри кольца.
Сигналы протонов замещающих групп также в большинстве случаях легко определяются.
Рисунок 3. Спектры 1Н ЯМР: 5-[2’-(10”-бромдекаметиленкарбонилокси)фенил]2,3,7,8,12,18-гексаметил-13,17-ди-н-амилпорфин.
14
Глава 3. Экспериментальная часть. В данном разделе описаны характеристики приборов,
используемых для идентификации синтезируемых соединений. Детально описаны методики
получения всех синтезируемых нами соединений и приведены их спектральные данные.
Выводы
1.
Методом «смешанноальдегидной» конденсации получены порфирины с
активными группами в фенильных кольцах. Установлено, что выходы таких порфиринов
зависят от положения активной группы в бензальдегиде: уменьшаются при переходе от пара- и
мета- к орто- изомеру. п-Аминофенилпорфирины получаются с наибольшим выходом
нитрованием тетрафенилпорфирина с последующим восстановлением нитрофенилпорфирина.
2.
Разработаны методы синтеза β-алкилзамещенных фенилпорфиринов с активными
группами в фенильных кольцах одностадийной конденсацией дипирролилметана с
формилпирролом и последующим взаимодействием полученного биладиена без выделения с
бензальдегидами.
3.
При изучении условий реакции ацилирования амино- и оксифенилпорфиринов
установлено, что лучшие результаты дает использование в качестве ацилирующих агентов
карбоновых кислот в присутствии активатора 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
гидрохлорида (ДЭКГ). Доказано, что при образовании сложных эфиров требуется небольшой
избыток кислоты и ДЭКГ (~1,1 экв) и время реакции составляет обычно 3 часа, в то время как
для образования амидов приходится использовать двойной избыток кислоты и ДЭКГ (~2,0
экв), а время синтеза значительно увеличивается (сутки и более). Выход амидов обычно выше,
чем выход сложных эфиров, что связано, по-видимому, с большей их устойчивостью.
4.
Установлено, что без ДМАП, используемого в качестве катализатора, реакция
ацилирования не идёт, но его количество играет определенную роль. Оптимальное его
молярное отношение к порфирину составляет около ~0,6 для оксифенилпорфиринов и ~1,1 для
аминофенилпорфиринов.
5.
Разработанными методами впервые получен ряд сложных эфиров и амидов с
остатками различных карбоновых кислот (алифатических, ароматических, перфторзамещенных
и аминокислот).
6.
Впервые были изучены особенности проведения реакции ацилирования 5-(4’карбоксифенил)-2,3,7,8,12,18-гексаметил-13,17-ди-н-амилпорфином н-перфтор-1,1,9-H-нонилового спирта с образованием сложного эфира. Доказано, что эти условия совпадают с таковыми
для ацилирования аминофенилпорфиринов карбоновыми кислотами.
7.
Низкие выходы сложных эфиров тетракарбоксифенилпорфиринов обусловлены
очень низкой растворимостью исходных карбоксифенилпорфиринов в хлористом метилене,
что затрудняет образование промежуточных О-ацилмочевин. На это указывает повышение
выхода при предварительном измельчении исходного порфирина под действием ультразвука.
Наличие четырех карбоксигрупп приводит к образованию смеси порфиринов, из которых
только тетразамещенные порфирины хроматографически подвижны.
8.
Синтезированные порфирины всесторонне охарактеризованы спектральными
данными, а их чистота и индивидуальность доказана данными ТСХ.
Выражаю благодарность своему научному руководителю Семейкину Александру
Станиславовичу за неоценимую поддержку при выполнении работы, Сырбу Сергею
Александровичу за всестороннюю помощь, а также сотрудникам кафедры органической химии
Любимовой Т. В и Глазунову А. В.
15
Основные результаты диссертации опубликованы в работах:
1. Salnikova, M.A. Phenyl Substituted Porphyrins. Part 4. Acylation of Hydroxyphenylporphyrins /
M.A. Salnikova, T.V. Lubimova, A.V. Glazynov, S.A. Syrbu, A.S. Semeikin, O.I. Koifman //
Macroheterocycles – 2013. – V. 6. – N. 1. – P. 53 – 58.
2. Сальникова, М. А. Синтез Фторалкильных производных тетрафенилпорфина / М. А.
Сальникова, Г. А. Приголелов, С. А. Сырбу, О. А. Голубчиков, А. С. Семейкин. // Химия и
химическая технология – 2013. – Т.56. – вып. 11. – С.38 – 41.
3. Syrbu S. A., Semeikin A. S., Salnikova M. A., Lyubimova T. V., Glazunov A. V. Application of
Acylation Reaction for Modification of Active Groups of Phenylporphyrins // 7 International
Conference on Porphyrins and Phthalocyanines (ICPP-7). Abstracts. Jeju, Korea. 2012. – P. 578.
4. Пригорелов Г. А., Сальникова М.А., Семейкин А. С., Комарова О. А., Голубчиков О. А.
Фторалкильные производные тетрафенилпорфиринов // Международная молодежная
научная школа «Химия порфиринов и родственных соединений». Тезисы докладов,
Иваново, Россия, 2012 г. – С. 109.
5. Сальникова М. А., Сырбу С. А., Семейкин А. С. Синтез конъюгатов аминокислотапорфирин ацилированием окси и аминофенилпорфиринов N-Бок защищёнными
аминокислотами // Международная молодежная научная школа «Химия порфиринов и
родственных соединений». Тезисы докладов, Иваново, Россия, 2012 г. – С. 116 – 117.
6. Сальникова М.А., Семейкин А.С. Ацилирование гидроксифенилпорфиринов // Молодая
наука в классическом университете: тезисы докладов научных конференций фестиваля
студентов, аспирантов и молодых ученых. Тезисы докладов, Иваново, Россия, 2013 г. – C 84
– 85.
7. Сальникова М. А., Семейкин А. С. Влияние различных факторов на реакцию ацилирования
аминофенилпорфиринов // Региональная студенческая научная конференция ДНИ НАУКИ –
2013 «Фундаментальные науки – специалисту нового века». Тезисы докладов, Иваново,
Россия, 2013 г. – Т.1. – С. 177.
8. Пригорелов Г. А., Сальникова М. А., Семейкин А.С., Голубчиков О. А. Фторалкильные
производные тетрафенилпорфирина // 9-ая всероссийская конференция «Химия Фтора».
Тезисы докладов, Москва, Россия, 2012 г.
9. Сальникова М. А., Семейкин А. С. Ацилирование окси- и аминофенилпорфиринов // ΙX
научная конференция молодых ученых «Жидкие кристаллы и наноматериалы». Тезисы
докладов, Иваново, Россия, 2014. – С. 20.
10. Сальникова М. А., Семейкин А. С. Ацилирование карбоновыми кислотами амино- и
оксифенилпорфиринов и карбоксифенилпорфиринами спиртов // Российский семинар по
химии порфиринов и их аналогов XXXI научная сессия. Тезисы докладов, Иваново, Россия,
2014. – С. 32.
16
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
17
Размер файла
492 Кб
Теги
порфиринов, ацилирование, фенилзамёщенных, мезо
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа