close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ ПРИ ТЯЖЕЛЫХ ОСЛОЖНЕННЫХ ФОРМАХ ГРИППА A(H1N1).

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ТРУБИЦЫНА
Анна Юрьевна
БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ ПРИ ТЯЖЕЛЫХ
ОСЛОЖНЕННЫХ ФОРМАХ ГРИППА A(H1N1)
14.01.01 - акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Иркутск - 2013
1
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении
высшего профессионального образования "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор
Белокриницкая Татьяна Евгеньевна
Официальные оппоненты:
Дружинина Елена Борисовна доктор медицинских наук (Государственное
бюджетное учреждение здравоохранения "Иркутская ордена "Знак почёта"
областная клиническая больница" Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая отделением вспомогательных репродуктивных
технологий.
Артымук Наталья Владимировна доктор медицинских наук, профессор
(Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кемеровская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая
кафедрой акушерства и гинекологии №2.
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный
медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской
Федерации (г. Томск).
Защита диссертации состоится " 29 " марта 2013 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.038.02 при Федеральном государственном бюджетном учреждении "Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения "Научный центр проблем здоровья
семьи и репродукции человека" Сибирского отделения Российской академии
медицинских наук.
Автореферат разослан "
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук,
профессор
2
"
2013 г.
Шолохов Леонид Федорович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В 2009 году Всемирная организация здравоохранения объявила первую пандемию гриппа в XXI веке, вызванную "мексиканским" пандемическим подтипом H1N1 вируса гриппа А.
Вирус гриппа А(H1N1)09 является квадриреассортантным, так как включает
нуклеотидные последовательности (PB2, PA, NP, M генов) четырех серотипов вируса гриппа А: вируса гриппа H1N1, циркулирующего у североамериканских и азиатских свиней, североамериканских птиц и "сезонного гриппа", регистрирующегося
у человека (Scalera N.M., Mossad S.B., 2009). Ранее этот вирус никогда не циркулировал среди людей и не был связан с эпидемиями сезонного гриппа. Этим обусловлена высокая контагиозность вируса гриппа H1N1. Ключевую роль в патогенности
вирусов гриппа играют практически все гены и кодирующиеся ими вирус-специфические белки. Это гемагглютинин, нейраминидаза, белок М2, NS-1, белок РВ1F2. Изменения структуры гемагглютинина составляют основу ускользания вирусов гриппа от специфического иммунного ответа. Неструктурный белок NS-1 локализуется в ядре, контролирует вирусные мРНК, антагонист интерферона 1 типа.
РВ1-F2 (виропорин) индуцирует апоптоз. Перечисленные свойства позволяют отнести вирус к факторам патогенности 5-6 (Киселев О.И., 2008).
Согласно данным ВОЗ и CDC, пандемия гриппа А (H1N1)09 охватила 214
государств мира и стала причиной смерти 18449 человек по всему миру (по
состоянию на 22 апреля 2010 г.).
Беременные женщины входят в группу риска по заболеваемости вирусом
гриппа А(Н1N1). По сравнению с основным населением, большая часть беременных женщин, инфицированных вирусом гриппа А(Н1N1)09, была госпитализирована. Кроме того, среди беременных женщин отмечалась высокая частота тяжелого течения заболевания. Беременные в большей степени предрасположены к развитию осложнений, причем риск их развития увеличивается
пропорционально возрастанию срока гестации и при наличии хронических заболеваний. Риск летального исхода среди беременных существенно превышает
таковой в общей популяции (Jamieson D. J., Honein M. A., Rasmussen A.F., 2009;
Dede F.S., Celen S., Bilgin S. et al., 2011).
В октябре 2009 года Забайкальский край, один из первых на территории
Российской Федерации вступил в пандемию гриппа. С первых дней эпидемии
стало очевидно, что группу высокого риска тяжелого течения гриппа и развития его осложнений представляют беременные. По данным управления Территориального органа Роспотребнадзора Забайкальского края в период эпидемии
переболело гриппом 27,9% (2394/8570) беременных из числа состоявших на диспансерном учете в женских консультациях Забайкалья. Эта величина существенно превысила аналогичный показатель в общей популяции жителей Забайкальского края - 11,5% (128463/1117308, р2=0,001). У 9,4% (225/2394) беременных
инфекционное заболевание осложнилось вирусно-бактериальными пневмони3
ями, что в 2,5 раза больше частоты пневмоний среди всех заболевших пандемическим гриппом.
Несмотря на большое количество публикаций по проблеме высокопатогенного гриппа, влияние тяжелых форм гриппа A(H1N1)09 на течение и исходы
беременности, состояние плода и новорожденного, эффективность профилактических мероприятий остаются до конца не изученными.
Актуальность рассматриваемой проблемы определила цель нашего исследования: выявить группы риска среди беременных по развитию осложненных форм гриппа A (H1N1)09 и провести анализ клинического течения и исходов беременности и родов у женщин с пневмониями, ассоциированными с
гриппом A(Н1N1)09.
Задачи исследования:
1. Дать оценку факторов риска и эффективности профилактических мер у беременных с развившимися тяжелыми формами гриппа A(Н1N1)09.
2. Проанализировать течение пневмоний на фоне гриппа A(H1N1)09 у беременных.
3. Изучить течение и исходы беременности и родов у женщин с пневмониями,
вызванными пандемическим гриппом.
4. Оценить влияние тяжелых форм гриппа А(Н1N1)09 на внутриутробное состояние плода.
5. Провести анализ осложнений в послеродовом периоде и дать оценку течения раннего неонатального периода.
Научная новизна. Впервые дана оценка факторам, способствующим высокой заболеваемости вирусно-бактериальной пневмонией на фоне гриппа
A(H1N1)09 у беременных в Забайкальском крае.
Приоритетными являются выявленные особенности клинического течения
тяжелых осложненных форм гриппа у беременных в условиях пандемии.
Выяснено, что тяжелые осложненные формы гриппа A(H1N1)09 у беременных повышают риск таких акушерских и перинатальных осложнений, как преждевременные роды, преэклампсия, холестаз беременных, гестационная анемия, ХГП,
CЗРП, маловодие, ПОНРП, гибель плода, нарушение сократительной способности
матки, коагулопатические кровотечения на фоне ДВС-синдрома, гематомы малого таза и мягких тканей родовых путей, хроническая гематометра. Родоразрешение
в разгар заболевания сопряжено с прогрессированием синдрома полиорганной
недостаточности и риском материнской смертности.
Установлено, что высокий уровень заболеваемости новорожденных у матерей, перенесших вирусно-бактериальные пневмонии при беременности, является
как результатом осложнений периода гестации, так и нарушением трофической и
дыхательной функций плаценты вследствие её повреждения вирусом гриппа.
Новыми являются данные об эффективности фармакологической профилактики гриппа A(H1N1)09 у беременных и, особенно его осложненных форм,
интерфероном альфа-2b в форме назальных капель и умифеновиром.
4
Теоретическая и практическая значимость работы. Выявлены факторы
риска, способствующие возникновению, более тяжелому течению и неблагоприятному исходу пневмонии на фоне гриппа A(H1N1)09 у беременных, и определена их иерархическая значимость. Использование предложенной математической модели позволяет прогнозировать развитие тяжелых форм пандемического гриппа у беременных.
Определены наиболее эффективные методы фармакологической профилактики пандемического гриппа у беременных.
Установленная высокая частота заболевания тяжелыми формами гриппа у
беременных, увеличение репродуктивных нарушений и потерь после перенесенного гриппа A(H1N1)09 служит основанием для своевременного начала противовирусной, антибактериальной терапии и респираторной поддержки.
Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии, неонатологии, инфекционных болезней ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия", а также в практику работы
лечебно-профилактических учреждений Забайкальского края, оказывающих
помощь беременным и родильницам.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. В группу высокого риска по развитию тяжелых осложненных форм гриппа
A(H1N1)09 следует выделять беременных: курящих, с избытком массы тела,
ИППП в анамнезе, хронической патологией органов дыхания, игнорирующих профилактику гриппа. Медикаментозная профилактика гриппа интерфероном альфа-2b и умифеновиром, снижает заболеваемость гриппом беременных в очаге пандемии и частоту осложненных форм гриппа в 2-3 раза.
2. Типичными ранними клиническими проявлениями пневмонии на фоне гриппа
A(H1N1)09 у беременных являются: выраженные симптомы интоксикации,
сухой приступообразный кашель, одышка в покое и при физической нагрузке, диарея. ОРДС, осложнивший течение вирусно-бактериальной пневмонии
увеличивает риск летальных исходов (22,2%).
3. Течение беременности, родов и послеродового периода у женщин с вируснобактериальными пневмониями в разгар заболевания и в постэпидемический
период в 1,8 раз повышают риск акушерских и перинатальных осложнений. Родоразрешение в разгар заболевания по витальным показаниям, в связи с акушерскими и перинатальными осложнениями, сопряжено с прогрессированием
симптома полиорганной недостаточности и риском материнской смертности.
4. После вирусно-бактериальной пневмонии у матери возрастает частота осложнений раннего неонатального периода в 3,1 раза по сравнению с новорожденными от здоровых женщин и в 1,3 раза по сравнению с детьми от
беременных с неосложненными формами гриппа.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Всероссийском конгрессе Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты (Москва, 29.03-02.04.2010), IV Региональном научном фо5
руме "Мать и дитя" (Екатеринбург, 28-30.06.2010), XI Всероссийском форуме "Мать
и дитя" (Москва, 28.09-01.10. 2010), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Итоги эпидемии гриппа AH1N1" (Чита, 2627.10.2010), V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 24-26.11.2010), Международной конференции Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии (Москва, 24-26.02.2011), XV Международная научно-практическая конференция "Клинические и фундаментальные аспекты репродуктивных проблем и здоровья женщины" (Кемерово, 21-22.04.2011), XIV Международной молодежной научно-практической конференции "Молодежь Забайкалья: молодость, наука, прогресс" (Чита, 27-28.04.2011), III Международная конференция "Ранние сроки беременности" (Москва, 26-28.05.2011), XII Всероссийском научном форуме "Мать и дитя"
(Москва, 27-30.09.2011), IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным
болезням (Москва, 26-28.03.2012), Межрегиональной научно-практической конференции "Болезни органов дыхания: от ребенка к взрослому" (Чита, 24-25.05.2012), XIII
Всероссийском научном форуме "Мать и дитя" (Москва, 25-29.09.2012).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, из них
9 - в журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ для
публикации основных результатов диссертаций.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 188 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Текст иллюстрирован 25 таблицами и 57 рисунками. Список литературы включает 183 источника: 65 - на
русском и 118 - на иностранных языках.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В рамках нашего исследования проведено обследование 220 беременных и
родильниц города Читы и Забайкальского края, находящихся на лечении в ГУЗ
"Краевой Клинической Больнице" и "Краевом перинатальном центре" в ноябре - декабре 2009 года по поводу пандемического гриппа. У 50 (22,7%) человек
грипп A (H1N1) подтвержден вирусологически, посредством определения РНК
вируса гриппа А/2009 (H1N1) в носоглоточных смывах методом полимеразной
цепной реакции (ПЦР). У 170 (77,3%) - вирусологические исследования не проводились, так как имелось указание на заражение от лиц с подтвержденным
гриппом H1N1. При этом все заболевшие имели сходные симптомы и клинические проявления и за пределы Забайкальского края в доэпидемический период и в период эпидемии не выезжали, что согласно рекомендациям главного
санитарного врача России Г.Г. Онищенко во время его визита в Читу, послужило основанием для постановки им диагноза "пандемический грипп" и стало
причиной включения их в группу наблюдения.
6
Формирование групп беременных производилось на основании наличия
осложнений гриппа А(H1N1). Первую группу составили 120 беременных и родильниц с осложненными формами гриппа, вторую группу - 100 беременных и
родильниц с неосложненным течением гриппа. Группу сравнения составили
100 беременных, не заболевших пандемическим гриппом, состоявших на диспансерном учете в это же время, отобранных сплошным методом и сопоставимых по возрасту и паритету.
Обследование беременных выполнено по общепринятым схемам в соответствии со стандартами обследования больных гриппом и пневмониями. На
каждую пациентку заполнялась специально разработанная нами статистическая карта, в которой, помимо паспортных данных, фиксировалось социальное
положение, особенности анамнеза, акушерско-гинекологический анамнез (в том
числе, наличие генитальных инфекций), вредные привычки, данные эпидемиологического анамнеза, объективного обследования, результаты лабораторных
и инструментальных методов обследования.
Всем пациенткам проводились общеклинические, акушерские и клиниколабораторные методы исследования (общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови, коагулограмма, диагностика гриппа A(H1N1)09 методом ПЦР). Диагностика гипоксемических нарушений газообмена проводилась
с использованием метода пульсоксиметрии.
Оценка внутриутробного состояния плода производилась по данным ультразвукового, кардиотокографического исследований, допплерометрии кровотока в сосудах системы мать-плацента-плод.
Ультразвуковое исследование проводилось на аппарате "Logiq 900", "ALOKA
500". Оценивались основные фетометрические показатели, состояние и степень
зрелости плаценты, индекс амниотической жидкости (Медведев М.В., Юдина Е.В.,
2007; Краснопольский В.И. и соавт. 2006). Оценка эхоструктуры плаценты проводилась по классификации, предложенной P.A. Grannum et al. (1979).
Допплерометрическое исследование осуществлялось на аппарате "АLOKA
500". Степень тяжести гемодинамических нарушений в системе мать-плацентаплод оценивалась по классификации М.В. Медведева, Е.В. Юдиной (1999).
Кардиотокографическое исследование проводилось с использованием аппарата Sonicaid Team Fetal Monitor Oxford instrument (Great Britan) в динамике, с
интерпретацией данных согласно рекомендациям ВОЗ (2005).
В родах оценивали их динамику, продолжительность, время излития околоплодных вод и их характер, время отделения и выделения последа и объем кровопотери.
Обследование новорожденного проводилось врачом - неонатологом. Оценка новорожденного после рождения осуществлялась по шкале Апгар через 1 и
5 минут, исследовались основные антропометрические показатели новорожденных. Для оценки степени зрелости новорожденного использовали бальную
шкалу Ballard (1979). Для оценки физического развития новорожденного ис7
пользовались таблицы центильного типа (Мазурин А.В., Воронцов И.М., 2001)
и перцентильные кривые физического развития (Гомелла Т.Л., Каннигам М.Д.,
1998), для недоношенных детей использовались таблицы T.R. Fenton (2003).
Статистическую обработку данных осуществляли с использованием лицензионного пакета программ STATISTICA (версия 6.1, фирмы StatSoft.. Inc.). Оценка различий количественных показателей между изучаемыми группами при
нормальном распределении признаков и большой выборке проведена по параметрическому t-критерию Стьюдента. Для сравнения групп по качественным
бинарным признакам использовались непараметрический критерий Пирсона
(2), при необходимости с применением поправки Йетса на непрерывность (при
количестве степеней свободы=1), двусторонний точный метод Фишера. Статистически значимыми при сравнении одной пары величин считали различия при
значениях р<0,05. Прогностическую ценность изученных факторов риска оценивали с использованием пошагового дискриминантного анализа.
В работе использовали программное обеспечение операционной системы Mandrake Linux 10.1, текстовый процессор OpenOffice.org Writer, система
электронных таблиц OpenOffice.org Calc.
Результаты исследований и их обсуждение
В условиях эпидемии гриппа 2009 года в Забайкальском крае наибольшее
число беременных заболели пневмонией в III триместре гестации (55%), что
совпадает с данными ВОЗ и CDC (2010).
При ретроспективном анализе условий и образа жизни, включая социальный
статус и семейное положение, выявлено, что среди пациенток с пандемическим
гриппом почти в 4 раза чаще встречались одинокие женщины, по сравнению со
здоровыми беременными: 24,2% и 23% в 1 и 2 группах соответственно, против 6%
в группе сравнения (p21=0,0002, p22=0,001). Одинокие женщины чаще не соблюдали систему мер ограничения в эпидочаге, большая часть из них заразились гриппом в общественных местах.
При оценке источников инфицирования установлено, что заражение гриппом в большинстве случаев произошло в общественных местах и на работе: в 96,7%
- в первой и 87,9% - во второй группах, что требует строгого соблюдения системы
мер ограничений для беременных в условиях эпидемии.
При анализе социального статуса отмечено преобладание неработающих женщин в группе больных вирусно-бактериальной пневмонией - 50%, в группе беременных со среднетяжелым гриппом данный показатель составил 33% (p2=0,011), в
контрольной группе - 26% (p2=0,0002). Вероятно, определенную роль в развитии
заболевания играет психоэмоциональное напряжение вследствие неблагоприятного социального положения (беременность вне брака, низкий материальный уровень, отсутствие постоянной работы).
С целью выявления факторов, способствующих высокой заболеваемости
пневмонией у беременных, проанализирован характер соматической патологии. Установлено, что частота ежегодных простудных заболеваний в группе у
8
больных вирусно-бактериальной пневмонией в 11,5 раз превысила таковую в
группе здоровых беременных. У беременных с тяжелыми осложненными формами гриппа и гриппом средней степени тяжести на первом месте среди сопутствующей патологии оказались заболевания дыхательной системы.
Анализ вредных привычек показал высокий процент курящих женщин среди заболевших вирусно-бактериальной пневмонией (59,2%), в сопоставлении с
группами со среднетяжелым гриппом и сравнения: 26% и 24% (p21,2=0,000)
соответственно.
Беременные с тяжелыми осложненными формами гриппа A(H1N1)09 чаще
имели ожирение, что способствовало альвеолярной гиповентеляции и увеличивало риск развития пневмонии (Zammit С., Liddicoat Н., Moonsie I. et al., 2010).
При изучении гинекологического анамнеза у заболевших гриппом женщин выявлен высокий уровень ИППП, способствующих подавлению клеточного иммунитета и отсутствию адекватной реакции со стороны гуморального
иммунитета (Кузьмин В.Н., 2009) (рис.1).
Примечание: *- различия статистически достоверны (p2<0,05).
Рис. 1. Факторы риска развития тяжелых форм гриппа A(H1N1)09
В условиях пандемии гриппа в Забайкальском крае сотрудниками Читинской
государственной академии и Министерства здравоохранения Забайкальского края
был разработан "Клинический протокол по лечению гриппа и его осложнений у
беременных", согласно которому фармакологическая профилактика гриппа
A(H1N1) у беременных включала: умифеновир (арбидол®) 200 мг 2 раза в неделю
в течение 3 недель; интерферон альфа-2b в форме назальных капель (разовая доза
3000 МЕ, суточная 15000-18000 МЕ в течение 2 недель) и в форме суппозиториев
(150000 МЕ 2 раза в день, суточная доза 300000 МЕ в течение 5 суток).
Большинство беременных, перенесших пандемический грипп, не использовали мер профилактики: 60,8% (73/120) беременных с осложненными формами и
58% (58/100) заболевших неосложненными формами гриппа, в группе сравнения 19% (19/100 p21,2=0,000). При этом 9,2% заболевших гриппом беременных, зная о
профилактических мероприятиях, отказались от их проведения, опасаясь отрица9
тельного действия противовирусных препаратов на плод. Этот факт указывает на
необходимость проведения разъяснительной работы среди населения о целесообразности использования с профилактической целью противовирусных препаратов
и дополнительных исследований по изучению влияния противовирусных препаратов на плод.
Интерферон альфа-2b в форме назальных капель с профилактической целью у беременных, заболевших вирусно-бактериальной пневмонией, применялся в 2 раза реже. интерферон альфа-2b в форме суппозиторий в дозировке
300000 МЕ в сутки не оказал эффективность в профилактике гриппа. Умифеновир (арбидол®) по предписанной в клиническом протоколе схеме использовался только в группе здоровых женщин.
Учитывая аэрогенный механизм передачи вируса, для снижения риска инфицирования вирусом гриппа A(H1N1)09 в очаге эпидемии неспецифической
мерой профилактики гриппа является лицевая маска. По данным нашего исследования, правильное использование масок во время эпидемии снижает риск
заражения гриппом в 2 раза (рис.2).
ранними клиническими проявлениями тяжелых осложненных форм гриппа явились выраженные симптомы интоксикации (98,7%), сухой приступообразный
кашель (80,8%), одышка в покое и при физической нагрузке (85%), диарея (15%)
(рис. 4).
Патология
органов дыхания
Профилактика
гриппа
F-remove=13.727
p=0,000
F-remove=9.952
p=0,020
Курение
F-remove=7.393
p=0,007
Социальный статус
(отсутствие работы)
F-remove=2.913
p=0.009
Умифеновир с
целью
профилактики
F-remove=21.945
p=0,000
Группирующий признак:
Заболевания тяжелыми
осложненными формами гриппа
A(H1N1)
F-remove=3.853
p=0,050
Ожирение
F-remove=6.234
p=0,013
ИППП в анамнезе
Рис. 3. Факторы риска осложненных форм
гриппа на основании дискриминантного анализа
Примечание: *- различия статистически достоверны (p2<0,05).
Рис. 2. Виды профилактики гриппа A(H1N1)09 у беременных
При использовании метода математического моделирования (пошагового
дискриминантного анализа) на основании F-remove критерия установлено, что
высокую значимость в развитии осложненных форм гриппа имеют хронические заболевания органов дыхания, ожирение, ИППП в анамнезе, социальный
статус (отсутствие работы), наличие вредных привычек, отказ от профилактики
гриппа (рис. 3).
При анализе клинических проявлений гриппа установлено, что в подавляющем большинстве случаев заболевание начиналось остро. Важной особенностью течения пандемического гриппа явилось развитие и быстрое прогрессирование пневмонии и дыхательной недостаточности. Пневмония у беременных
в среднем возникла на 4,9±0,5 сутки от начала заболевания. Характерными
10
Примечание: *- различия статистически достоверны (p2<0,05).
Рис. 4. Симптомы пандемического гриппа у беременных
На фоне двустороннего и субтотального поражения легких в 7,5% случаев
развился ОРДС. Факторами риска для развития ОРДС явились субтотальное поражение легких, ожирение, курение. Среди внелегочных осложнений пандемического гриппа были миокардит (3,3%), септический шок (4,2%), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (24,2%). Причем чаще
11
данные осложнения развивались у беременных с ОРДС на фоне вирусно-бактериальной пневмонии. Летальность у больных с ОРДС составила 22,2% (рис. 5).
ния гриппа произведено прерывание беременности на сроках 23-26 недель гестации по поводу внутриутробной гибели плода.
Анализ течения беременности показал неблагоприятное влияние вируса
на процесс гестации. Частота осложнений беременности на фоне пандемического гриппа составила 95,5% в группе больных вирусно-бактериальными пневмониями и 87% в группе неосложненного течения гриппа, против 54%
(p21,2=0,000) у не заболевших беременных (рис. 6).
Примечание: *- различия статистически достоверны (p2<0,05).
Рис. 5. ОРДС у беременных с вирусно-бактериальной пневмонией
В первые часы с момента поступления всем беременным с вирусно-бактериальной пневмонией назначалось комплексное лечение противовирусными и
антибактериальными препаратами, респираторная поддержка. 28,3% беременных потребовалось лечение в отделениях интенсивной терапии. Средний срок
гестации для реанимационных больных составил 36,6±0,4 недель. У всех беременных с пневмонией и при подозрении на нее определялись показатели сатурации кислорода, в среднем сатурация кислорода составили 90,2±0,1%, для женщин получавших лечение в отделениях интенсивной терапии - 84,4±0,1%. В 30,8%
случаях возникла необходимость назначения респираторной поддержки (показание - SpO2<90%). Длительность респираторной терапии составила 5,18±0,3
суток. Респираторная поддержка проводилась тремя методами: ингаляция увлажненным кислородом (73%), неинвазивная (35,1%) и инвазивная (13,5%) вентиляция легких. Неэффективность проводимой респираторной поддержки служило основанием для перехода от одного метода к другому.
В результате своевременно начатой противовирусной, комбинированной антибактериальной терапии, проводимой согласно "Клиническому протоколу по лечению гриппа и его осложнений у беременных", в 91,5% случаев имело место
полное разрешение вирусно-бактериальной пневмонии, в 8,5% случаев на рентгенограммах в момент выписки из стационара имелись явления фиброза легких.
Установлено, что пандемический грипп явился значимым фактором репродуктивных нарушений и потерь. Репродуктивные потери при гриппе
A(H1N1)09 отмечены только у беременных с пневмониями на фоне гриппа.
После перенесенной пневмонии на фоне гриппа A(H1N1) в 1 триместре гестации 0,8% (1/120) женщин прервали беременность артифициальным абортом, у
2,5% (3/120) больных пневмонией в острый период произошли самопроизвольные выкидыши в сроки до 12 недель. В 3,3% (4/120) случаях осложненного тече12
Примечание: *- различия статистически достоверны (p2<0,05).
Рис. 6. Частота осложнений беременности при гриппе A(H1N1)09
Частота обострений хронических заболеваний у женщин, перенесших пандемический грипп, превысила аналогичный показатель группы сравнения более чем в 11 раз. В постэпидемичсекий период преэклампсия развилась в 2,5
раза чаще, холестаз зарегистрирован только в группе больных тяжелыми формами гриппа - 7,3%, гестационная анемия у перенесших вирусно-бактериальную пневмонию развилась в 3,9 раз чаще, чем после неосложненного течения
гриппа и в 6,6 раз чаще, чем у здоровых беременных.
Проведенное исследование подтвердило негативное влияние вирусной инфекции матери на плод (рис. 7).
Примечание: *- различия статистически достоверны (p2<0,05).
Рис. 7. Влияние тяжелых форм гриппа на фетоплацентарный комплекс
13
У трети пациенток с вирусно-бактериальной пневмонией ультразвуковое
исследование фетоплацентарного комплекса в разгар заболевания диагностировало признаки острого плацентита. В постэпидемический период характерными осложнениями со стороны фетоплацентарного комплекса у женщин с
вирусно-бактериальной пневмонией явились: ХГП (68,2%), асимметричная
форма СЗРП (15,5%), патология амниона маловодие (21,8%).
Установлено, что пандемический грипп, перенесенный во время беременности, существенно повышает риск преждевременных родов. Частота оперативных родов при пандемическом гриппе в 2,7 раз превысила таковую в группе
сравнения. Экстренное кесарево сечение в остром периоде заболевания проводилось только пациенткам с вирусно-бактериальной пневмонией. Показаниями к экстренным оперативным родам явились: ПОНРП, внутриутробная гибель плода на фоне острого геморрагического плацентита и тяжелой полиорганной недостаточности, агональное состояние матери. При оперативных родах в разгар заболевания в двух из восьми случаев (25%) произведена экстирпация матки по поводу масивного коагулопатического маточного кровотечения.
В обоих случаях в послеоперационном периоде отмечено прогрессирование
полиорганной недостаточности, что явилось причиной летального исхода. Основным показанием для экстренного кесарева сечения после перенесенной вирусно-бактериальной пневмонии была прогрессирующая гипоксия плода (75%).
Основным осложнением родов у женщин, перенесших пандемический грипп,
явилось несвоевременное излитие околоплодных вод (50%). Значимых межгрупповых различий по частоте развития аномалий родовой деятельности и осложнений в третьем периоде родов не выявлено. На наш взгляд, это связано с рациональным ведением родов у заболевших беременных и проведением профилактики кровотечения путем внутривенного введения утеротоников в последовом периоде (рис. 8).
Тяжелые нарушения гемостаза и микроциркуляции при осложненном гриппе привели к тому, что в остром периоде заболевания у 7,3% (8/110) родильниц
сформировались гематомы малого таза (после кесарева сечения) и мягких тканей родовых путей (при родах per vias naturalis). Хроническая гематометра осложнила течение послеродового периода у 10,9% женщин с вирусно-бактериальной пневмонией; у 3% женщин с неосложненным течением гриппа; в группе не заболевших беременных не зарегистрирована. Следует особо подчеркнуть, что данное осложнение развивалось только в остром периоде заболевания (рис. 9).
Примечание: *- различия статистически достоверны (p 2<0,05).
Рис. 9. Частота осложнений послеродового периода
Перенесенные тяжелые осложненные формы гриппа оказывают влияние
на рост и развитие плода. Наиболее низкий гестационный возраст и масса тела
были у детей, матери которых перенесли пандемический грипп (табл. 1).
Таблица 1
Антропометрические показатели новорожденных исследуемых групп (M±m)
1 группа
n = 110
Масса,
граммы
Рост, см
2 группа
n = 100
3 группа
n = 100
3041,2±77,3 3332,7±53,2 3302,5±38,3
50,0±0,4
51,1±0,3
50,9±0,2
р1,2
р2,3
р1,3
0,003*
0,671
0,005*
0,033*
0,669
0,036*
Примечание: *- различия статистически достоверны (p 2<0,05).
Примечание: *- различия статистически достоверны (p 2<0,05).
Рис. 8. Частота осложнений родов и послеродового периода у женщин.
14
Период ранней постнатальной адаптации был физиологическим у 47,3%
новорожденных от матерей, перенесших вирусно-бактериальную пневмонию,
у 60% детей от матерей с неосложненным течением гриппа, у 83% младенцев от
здоровых матерей - (рис. 10).
15
Примечание: *- различия статистически достоверны (p 2<0,05).
Рис. 10. Частота нарушений периода постнатальной адаптации
у новорожденных
У новорожденных от матерей с пневмониями на фоне гриппа A(H1N1)09
чаще развились внутриутробная пневмония (11,8%), церебральная ишемия
(30%), внутрижелудочковые кровоизлияния (3,6%), судорожный (4,5%) и вегето-висцеральный синдромы (4,5%), транзиторная дисфункция миокарда (9,1%).
Не выявлено ни одного случая заболевания гриппом А(H1N1)09 новорожденных детей.
Полученные данные позволили отнести детей, матери которых перенесли
вирусно-бактериальную пневмонию, в группу риска по осложненному течению постнатальной адаптации.
Таким образом, проведенное нами исследование доказывает отрицательное влияние тяжелых форм гриппа A(H1N1)09 на течение беременности, родов,
послеродового периода и периода ранней адаптации новорожденных. Своевременное выявление факторов риска и проведение эффективных профилактических мер, а в случае заболевания, своевременно начатые этиотропная терапия и
респираторная поддержка дают возможность предотвратить неблагоприятные
акушерские и перинатальные исходы.
ВЫВОДЫ
1. Значимыми факторами риска развития тяжелых форм гриппа у беременных
явились курение, ожирение, высокий инфекционный индекс (ИППП), хроническая патология органов дыхания, отсутствие фармакологической профилактики гриппа, позднее начало этиотропной терапии.
2. Эффективными фармакологическими средствами профилактики пандеми16
ческого гриппа у беременных являются интерферон альфа-2b в форме назальных капель в дозировке 15000-18000 МЕ в сутки в течение двух недель и
умифеновир по 200 мг два раза в неделю в течение трех недель.
3. Клиническое течение пандемического гриппа, осложненного пневмонией, у
беременных характеризовалось острым течением, выраженными симптомами интоксикации, диареей, сухим приступообразным кашлем и быстрым
прогрессированием дыхательной недостаточности. ОРДС явился наиболее
опасным осложнением вирусно-бактериальных пневмоний на фоне гриппа
A(H1N1)09 с высоким риском летальных исходов (22,2%).
4. В острый период пандемического гриппа, осложненного пневмонией, у беременных повышен риск преждевременных родов в 1,5 раза, частота экстренных
кесаревых сечений по поводу ПОНРП и тяжелой внутриутробной гипоксии плода в 1,8 раза. Оперативное родоразрешение в острый период заболевания сопряжено с прогрессированием симптомов полиорганной недостаточности и риском материнской летальности. В постэпидемическом периоде наиболее частыми осложнениями беременности после перенесенной вирусно-бактериальных
пневмоний на фоне гриппа A(H1N1)09 явились фетоплацентарная недостаточность, гестационная анемия и холестаз беременных.
5. У беременных с тяжелыми формами гриппа нарушения внутриутробного
состояния плода в виде внутриутробной гипоксии и асимметричной формы
синдрома задержки внутриутробного состояния плода наблюдаюся в 2 раза
чаще, чем у женщин со среднетяжелым течением гриппа и в 2,8 раз чаще по
сравнению со здоровыми беременными.
6. Послеродовый период у женщин с вирусно-бактериальной пневмонией в
острый период заболевания протекал с высокой частотой формирования хронической гематометры, гематом малого таза и мягких тканей родовых путей.
Новорожденнные от матерей, перенесших вирусно-бактериальные пневмонии, в 52,7% имели нарушения в неонатальном периоде: церебральная ишемия, внутриутробная пневмония, внутрижелудочковые кровоизлияния, судорожный синдром, транзиторная дисфункция миокарда.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В группу риска развития тяжелых осложненных форм гриппа А(H1N1)09
следует относить беременных, страдающих ожирением, патологией органов
дыхания, имеющих вредные привычки (курение), ИППП в анамнезе.
2. С целью улучшения акушерских и перинатальных исходов при гриппе необходимы пропаганда здорового образа жизни (снижение массы тела, оптимальный двигательный режим, отказ от вредных привычек) и проведение
разъяснительной работы среди населения о целесообразности использования с профилактической целью противовирусных препаратов у беременных.
3. Фармпрофилактика гриппа в период эпидемии должна проводиться умифеновиром 200 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель, интерфероном альфа-2b
17
в форме назальных капель 3000 МЕ 5-6 раз в день в течение 2 недель, интерфероном альфа-2b в форме суппозиторий 500 000 ЕД 2 раза в день 5 суток.
Беременным, имевшим контакт с каким-либо лицом с гриппоподобными проявлениями, необходимо проведение фармпрофилактики умифеновиром по
200 мг 1 раз в день в течение 10-14 дней, интерфероном альфа-2b в форме
назальных капель 3000 МЕ 5-6 раз в день в течение 2 недель, интерфероном
альфа-2b в форме суппозиторев 500 000 ЕД 2 раза в день 5 суток.
4. Вирусно-бактериальную пневмонию при беременности следует рассматривать как фактор риска по развитию перинатальной патологии: церебральной
ишемии, внутриутробной пневмонии, внутрижелудочковых кровоизлияний,
судорожного и вегето-сосудистого синдромов, транзиторной дисфункции миокарда.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Публикации в ведущих научных рецензируемых журналах,
определенных ВАК Минобрнауки РФ (9 статей):
1. Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Чарторижская Н.Н.
Проблемы репродукции в условии пандемии гриппа 2009 в Забайкальском
крае // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2010. - №6(76) Часть 2. - с. 20-22.
2. Белокриницкая Т.Е., Лига В.Ф., Трубицына А.Ю., Ахметова Е.С., Некрасова
Н.Е. Беременность и пандемия гриппа A(H1N1) и сезонного гриппа в Забайкальском крае (предварительный анализ) // Мать и дитя в Кузбассе. - 2010. №1. - с. 20-23.
3. Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Мурикова Е.А. Профилактика высокопатогенного гриппа A(H1N1) у беременных // Мать и дитя в
Кузбассе. - 2011. - №1. - с.175-177.
4. Белокриницкая Т.Е., Лига В.Ф., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю. Оценка
факторов риска и эффективности профилактических мероприятий у беременных в период пандемии гриппа A(H1N1)09 // Доктор. Ру. - 2011. - №9(68). с.82-86
5. Белокриницкая Т.Е., Трубицына А.Ю., Кошмелева Е.А. Осложненные формы
пандемического гриппа A(H1N1)09 у беременных // Бюллетень ВСНЦ СО
РАМН. - 2011. - №1(77) Часть 1. - с.25-29.
6. Белокриницкая Т.Е., Золотухина А.О., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю. Ранние сроки беременности и пандемический грипп A(H1N1)09// Вестник РУДН.
- 2011. - №5. - с.103-110.
7. Белокриницкая Т.Е., Трубицына А.Ю., Кошмелева Е.А. Акушерские и перинатальные исходы при осложненных формах гриппа A(H1N1) у беременных /
/ Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - №5. - с.94-98.
8. Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю. Беременность и роды
в очаге пандемического гриппа A(H1N1)09 // Вестник РУДН. Серия "Медицина. Акушерство и гинекология". - 2012. - №5. - с.18-24.
18
9. Белокриницкая Т.Е., Лига В.Ф., Трубицына А.Ю., Тарбаева Д.А. Медикаментозная профилактика гриппа у беременных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - т.11 - №4. - с. 31-36.
Публикации в прочих изданиях:
1. Tatiana Ye Belokrinitskaya, Anna Yu Trubitsyna, Svetlana V. Ionouchene. H1N1
2009 influenza virus infection among pregnant women in Transbaikal. International
Journal of Gynecology & Obstetrics. Available online 13 June 2012. 10.1016/
j.ijgo.2012.04.007.
2. Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Воробец Е.Б. Фармакологическая профилактика гриппа у беременных в условиях пандемии-2009
// Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Итоги эпидемии гриппа AH1N1" - Чита. - 2010. - с.30-32.
3. Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Пеньевская Е.А. Факторы риска заболеваемости беременных гриппом в период пандемии 2009 //
Материалы IV регионального научного форума "Мать и дитя". - Екатеринбург. - 2010. - с.32-33.
4. Белокриницкая Т.Е., Чарторижская Н.Н., Лига В.Ф., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю. Оценка эффективности профилактики и лечения гриппа у беременных в период пандемии-2009 года // Эффективная фармакотерапия. 2010. - №3. - с.52-55.
5. Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Пеньевская Е.А.
Факторы риска заболеваемости беременных гриппом в период пандемии2009 // Материалы XI Всероссийского форума "Мать и дитя". - Москва. 2010. - с.26-27.
6. Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Чарторижская Н.Н.
Беременность в условиях пандемии гриппа-2009 в забайкальском крае: эпидемиология и особенности течения процесса гестации // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Итоги эпидемии гриппа AH1N1" - Чита. - 2010. - с.27-30
7. Белокриницкая Т.Е., Лига В.Ф., Трубицына А.Ю., Ахметова Е.С., Некрасова
Н.Е., Белозерцева Е.П., Казанцева Е.В., Седов В.Ю. Исходы беременности у
женщин, перенесших грипп А / H1N1 и сезонный грипп в период пандемии 2009 // Всероссийский конгресс Амбулаторно-поликлиническая практика новые горизонты. - Москва. - 2010. - с.42-43.
8. Белокриницкая Т.Е., Лига В.Ф., Хавень Т.В., Трубицына А.Ю., Кошмелева
Е.А. Анализ случаев осложненных форм гриппа А(H1N1) у беременных в
период пандемии в Забайкальском крае // Материалы IV регионального научного форума "Мать и дитя". - Екатеринбург. - 2010. - с.33-34.
9. Белокриницкая Т.Е., Трубицына А.Ю., Лига В.Ф., Хавень Т.В., Чарторижская
Н.Н., Кошмелева Е.А. Высокопатогенный грипп А(H1N1), осложненный пневмонией, у беременных: факторы риска, течение и исходы // Материалы V
Национального конгресса терапевтов. - Москва. - 2010. - с.29.
19
10. Трубицына А.Ю., Белокриницкая Т.Е., Лига В.Ф., Хавень Т.В., Ахметова Е.С.,
Кошмелева Е.А. Грипп A(H1N1), осложненный пневмонией, беременность //
Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Итоги эпидемии гриппа AH1N1" - Чита. - 2010. - с.43-45.
11. Белокриницкая Т.Е., Ахметова Е.С., Казанцева Е.В., Некрасова Н.Е., Белозерцева Е.П., Седов В.Ю., Трубицына А.Ю. Особенности течения тяжелых форм
свиного гриппа у беременных в забайкальском крае // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной юбилею профессора А.А. Летучих. - Омск. - 2010. - с.40-44.
12. Белокриницкая Т.Е., Трубицына А.Ю., Ахметова Е.С., Некрасова Н.Е., Казанцева Е.В., Седов В.Ю., Белозерцева Е.П. Беременность и пандемия гриппа А/H1N1
и сезонного гриппа в г. Чите // Всероссийский конгресс Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты. - Москва. - 2010. - с.41-42.
13. Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Воробец Е.Б. Опыт
профилактики гриппа у беременных в условиях пандемии-2009 // Материалы V Национального конгресса терапевтов. - Москва. - 2010. - с.28-29.
14. Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Мурикова Е.А. Фармпрофилактика гриппа А(H1N1) у беременных и перинатальные исходы //
Всероссийский конгресс Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы. - Москва. - 2011. - с.9-11.
15. Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Мурикова Е.А. Эффективность и безопасность препарата арбидол при профилактике и лечении гриппа А(H1N1) у беременных // Материалы XVIII Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 11-15 апреля 2011 года - Москва.
- 2011. - с.169.
16. Белокриницкая Т.Е., Золотухина А. О., Трубицына А.Ю., Фесик Е.А. Пандемический грипп A(H1N1)09 в 1 триместре гестации // Status Praesens: научно-практический журнал для акушеров-гинекологов и специалистов акушерско-гинекологической службы. - 2011 - №4(7). - с. 24-27.
17. Трубицына А.Ю., Кошмелева Е.А., Белокриницкая Т.Е. Здоровый образ жизни и заболеваемость тяжелыми формами гриппа A (H1N1) // Материалы
XIV Международной молодежной научно-практической конференции "Молодежь Забайкалья: молодость, наука, прогресс". - Чита. - 2011. - с.56-58.
18. Белокриницкая Т.Е., Мурикова Е.А., Трубицына А.Ю. Противовирусная терапия при пандемическом гриппе A(H1N1) у беременных // Материалы XII
Всероссийского научного форума "Мать и дитя". - Москва. - 2011. - с.22-23.
19. Белокриницкая Т.Е., Мурикова Е.А., Трубицына А.Ю. Сравнительная оценка исходов беременности при различных видах противовирусной терапии
пандемического гриппа A(H1N1) // Материалы Всероссийской научно-практической конференции "Итоги эпидемии гриппа A(H1N1)" - Челябинск. 2011. - с.5-7.
20. Белокриницкая Т.Е., Трубицына А.Ю., Лига В.Ф., Хавень Т.В. Пневмонии на
20
фоне гриппа A(H1N1)09 у беременных женщин // Сборник тезисов Межрегиональной научно-практической конференции "Актуальные вопросы акушерства, педиатрии и неонатологии". - Чита. - 2011. - с. 8-11.
21. Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Мурикова Е.А. Роль
женской консультации в профилактике материнской и перинатальной смертности в очаге пандемического гриппа // Всероссийский конгресс Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы. - Москва. - 2011.
- с.132-134.
22. Белокриницкая Т.Е., Трубицына А.Ю., Лига В.Ф., Хавень Т.В. Особенности
течения и интенсивной терапии пневмоний, ассоциированных с гриппом
A(H1N1)09 у беременных // Материалы IV Всероссийского образовательного конгресса "Анестезиология и реанимация в акушерстве и неонатологии". - Москва. - 2011. - с.18-20.
23. Белокриницкая Т.Е., Трубицына А.Ю., Хавень Т.В., Лига В.Ф. Грипп
A(H1N1)09, осложненный пневмонией у беременных: факторы риска, течение, исходы // Забайкальский медицинский журнал. - 2011. - №3. - с.21-23.
24. Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю., Чарторижская Н.Н.
Репродуктивные проблемы и потери в очаге пандемического гриппа
A(H1N1)09 // Материалы V Международного конгресса по репродуктивной
медицине. - Москва. - 2011. - с. 10-11.
25. Белокриницкая Т.Е., Трубицына А.Ю., Мурикова Е.А. Грипп A(H1N1), осложненный пневмониями, у беременных: течение беременности, исходы
для матери и плода // Материалы Всероссийской научно-практической конференции "Итоги эпидемии гриппа A(H1N1)" - Челябинск. - 2011. - с.7-9.
26. Трубицына А.Ю., Белокриницкая Т.Е. Физиологическое состояние новорожденных, рожденных от женщин, перенесших осложненные формы гриппа
A(H1N1) во время беременности // Материалы XIII Всероссийского научного форума "Мать и дитя". - Москва. - 2012. - с.430-431.
27. Белокриницкая Т.Е., Кошмелева Е.А., Мурикова Е.А., Трубицына А.Ю. Анализ акушерских и перинатальных исходов при различных вариантах падемического гриппа A/H1N1/sw у беременных // Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Москва. - 2012. - с.
46-47.
28. Белокриницкая Т.Е., Лига В.Ф., Трубицына А.Ю., Тарбаева Д.А. Фармакологическая профилактика гриппа A(H1N1) и сезонного гриппа у беременных
// Материалы XIII Всероссийского научного форума "Мать и дитя". - Москва. - 2012. - с.18-20.
21
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АРД
ВЖК
ВОЗ
ДВСК
ИППП
ИТШ
ОРДС
ПИОВ
ПОНРП
ПЦР
ХГП
СЗРП
CDC
- аномалии родовой деятельности
- внутрижелудочковое кровоизлияния
- Всемирная Организация Здравоохранения
- диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови
- инфекции, передаваемые половым путём
- инфекционно-токсический шок
- острый респираторный дистресс-синдром
- преждевременное излитие околоплодных вод
- преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты
- полимеразная цепная реакция
- хроническая гипоксия плода
- синдром задержки развития плода
- Centers for Disease Control and Prevention
Лицензия ИД №03077 от 23.10.00.
Подписано в печать 15.02.2013. Бумага офсетная. Гарнитура Times NewRoman
Формат 60 х 84 1/16. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ № 24/2013.
Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА
672090, Чита, ул. Горького, 39а.
22
23
24
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
38
Размер файла
918 Кб
Теги
h1n1, форма, грипп, беременность, тяжелый, осложненных, роды
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа