close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Анализ и изолирование некоторых хинолинов на основе их комплексообразования автореф ди канд хим наук Л Ф Яковлева Пермь 1971 22 c 2122

код для вставкиСкачать
Министерство Здравоохранения РСФСР
го рько вски й
государственны й
м едицинскии
институт
им. С. М. КИРОВА
На правах рукописи
А. А. ЯКОВЛЕВ
П О Л Я Р О Г Р А Ф И Я Г Л А ЗА
№ 757 — глазны е болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
I осударственимв
ЬИБ.ПИОТЕКА
Жевмимиский И и с т и т у >
Москва — 1971 г.
Работа выполнена в отделе экспериментального изучения
глаукомы (руководитель отдела — доктор медицинских наук
А. Я. БУНИН) Московского научно-исследовательского ин­
ститута глазных болезней им. Гельмгольца.
Директор института — кандидат
К. В. ТРУТНЕВА.
медицинских
наук
Научные консультанты: доктор медицинских наук А. Я- БУ­
НИН и доктор медицинских наук, профессор М. Я. ФРАДКИН.
Официальные оппоненты
Заслуженный деятель науки РСФСР, доктор медицинских
наук, профессор Б. В. ПРОТОПОПОВ.
Доктор медицинских наук, профессор А. П. НЕСТЕРОВ.
Доктор медицинских наук, профессор Е. М. ХВАТОВА.
Научное учреждение, дающее отзыв о диссертации,— Уни­
верситет Дружбы Народов им. П. Лумумбы, руководитель
кафедры глазных болезней — доктор медицинских наук, про­
фессор В. С. БЕЛЯЕВ.
Защита диссертации состоится
^
1971 г.
на заседании Ученого совета Горьковского медицинского ин­
ститута (г. Горький, пл. Л\инина и Пожарского, дом 10/1).
Автореферат разослан
3 ^
1971 г.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Инсти­
тута.
Ученый секретарь Совета — доктор медицинских наук, про­
фессор Е. П. КАМЫШЕВА.
Нарушение окислительно-восстановительных процессов —
один из основных патогенетических факторов различных забо­
леваний. В частности, нарушение кислородного баланса в
организме и тканях глаза представляет собой один из веду­
щих патомеханиз.мов первичной глаукомы (К. В. Трутнева,
1961; А. А. Яковлев, 1961; С. М. Доброва, 1969; В1еШ, 1951»
Сг1511П1, 1954; Оике-ЕМег, 1969).
В то же время особенности окислительно-восстановитель­
ных процессов в различных отделах глазного яблока изуче­
ны совершенно недостаточно даже в физиологических услови­
ях. Это утверждение тем более справедливо по отношению
к патологическим состояниям. Недостаточность сведений в
этой области объясняется отсутствием адекватных методов
изучения динамики напряжения кислорода в тканях глаза.
Уровень парциального давления кислорода в тканях является
важным показателем интенсивности метаболических процес­
сов (Н. Н. Савицкий, 1963: М. Е. Райскина и др.. 1970).
Нарушение окислительно-восстановительных процессов в
тканях глаза при глаукоме в значительной степени зависит
от циркуляторных изменений, вызываемых повышением вну­
триглазного (экстравазального) давления. Однако до настоя­
щего времени не изучены взаи.моотношения между внутриглазны.м давлением, состоянием кровоснабжения и напряже­
нием кислорода в тканях глаза.
В настоящее время возможности прижизненного изучения
в эксперименте и клинике напряжения кислорода в органах
и тканях значительно расширились, благодаря применению
метода полярографии (Оау1е8 а. Вг1пк, 1942; А. Д. Снежко,
1956; В. Г. Вогралик, 1964; С. В. Шоло.хов, 1968). В связи с
этим появилась возможность изучать динамику напряжения
кислорода в тканях целостного организма. Однако до насто­
ящего времени не был разработан метод полярографического
исследования тканей глаза в условиях хронического экспери­
мента, что весьма затрудняло изучение окислительных про­
цессов в органе зрения.
Исходя из сказанного, основная цель нашей работы состо­
яла в изучении динамики напряжения кислорода в оболочках
и средах глазного яблока в эксперименте и разработке мето­
дов медикаментозной терапии, направленной на активацию
окислительно-восстановительных процессов в тканях глаза
при первичной глаукоме.
Задачи наших экспериментальных исследований потребо­
вали разработки специальной методики — офтальмополяро­
графии. Следует подчеркнуть, что до настоящего времени не­
многочисленные полярографические исследования глаза про­
водились в острых опытах и ограничивались только водяни­
стой влагой и стекловидным телом. Прижизненное изучение
напряжения кислорода в оболочках глаза и хрусталике до
кастоящего времени не проводилось.
Методика полярографического исследования глаза в хро­
ническом эксперименте разработана нами совместно с докто­
ром медицинских наук С. В. Шолоховым. Метод офтальмополярографии позволил в эксперименте определять два
кардинальных показателя, характеризующих состояние окис­
лительно-восстановительных процессов: уровень парциального
давления кислорода и интенсивность утилизации кислорода
в тканях и средах глаза.
В работе разрешались следующие задачи:
1. Прижизненное изучение особенностей динамики напря­
жения кислорода в различных отделах глаза (влага передней
камеры, роговица, радужка, цилиарное тело, хрусталик и
стекловидное тело).
2. Изучение влияния изменений внутриглазного давления
и регионарной гемодинамики на окислительные процессы в
тканях глаза.
3. Исследование влияния миотических препаратов, сосу­
дистых средств и аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) на
динамику напряжения кислорода в оболочках и преломляю­
щих средах глазного яблока.
4. Разработка методов медикаментозной терапии, направ­
ленной на нормализацию окислительно-восстановительных
процессов в тканях глаза у больных первичной глаукомой.
Работа содержит экспериментальную и клиническую ча­
сти.
В экспериментальных исследованиях, кроме офтальмопо­
лярографии, использовались офтальмоплетизмография и реоофтальмография — методы, позволяющие количественно оце­
нивать состояние внутриглазных сосудов и кровоснабжения
глаза. Изменения функционального состояния сетчатки оцени­
вались по данным электроретинограммы. Проводилась также
запись пульса периферических сосудов, артериального давле­
ния, электрокардиограммы и дыхания. Экспериментальная
часть работы выполнена на 111 кроликах (396 опытов, 1128
исследований).
Проведены клинические исследования 452 больных с раз­
личными формами и стадиями первичной глаукомы. Исполь­
зовались методы тонометрии, тонографии, офтальмоплетизмо­
графии и офтальмореографии. Общее число проведенных кли­
нических исследований — 5304.
Результаты экспериментальных и клинических исследова­
ний статистически обработаны.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИИ
Изучение напряжения кислорода в тканях и средах глаза
проводилось нами в условиях хронического эксперимента на
кроликах. Для этого был существенно модифицирован метод
полярографии применительно к исследованию напряжения
кислорода в различных отделах глазного яблока. Была полу­
чена возможность прижизненного определения напряжения
кислорода во всех оболочках и средах глазного яблока, кроме
сетчатки и зрительного нерва.
Как известно, принцип полярографического метода, пред­
ложенного чешским ученым Я. Гейровским в 1922 г., основан
на электрохимическом определении качества и концентрации
веществ в исследуемых растворах. Для полярографических
исследований биологических объектов используются электрод­
ные пары с внутренним гальваническим эффектом, т. е. без
подачи на электроды дополнительного напряжения. Электрод­
ная пара, состоящая из платинового и железного электродов,
погруженных в ткани различных органов, содержащие кисло­
род, образует так называемый кислородный ток, который ре­
гистрируется полярографом.
Для полярографических исследований нами использованы
платиновые электроды (в качестве катода) собственной кон­
струкции диаметром 0,2 мм, вживляемые хирургическим спо­
собом в различные отделы глаза (переднюю камеру, роговую и
радужную оболочки, цилиарное тело, хрусталик, стекловид­
ное тело) подопытных животных.
Относительную величину напряжения кислорода в иссле­
дуемых отделах глаза регистрировали при помощи отечест­
венного электронного полярографа ПЭ-312. Чувствительность
прибора от 0,04 до 100 цА.
Для проверки «работоспособности» электрода и оценки из­
менений динамики напряжения кислорода в тканях и средах
глаза под влиянием различных воздействий нами проводи­
лись дозированные функциональные кислородные пробы, т. е.
дополнительные введения определенного количества кислоро­
да в дыхательные пути кроликов.
Эти пробы, создавая определенную кислородную нагрузку,
изменяют вид полярографической кривой и позволяют оце­
нивать процессы доставки и утилизации кислорода в иссле­
дуемой ткани. Изменения полярографической кривой, возни­
кающие под влиянием кислорода, характеризуются следую­
щими основными показателями.
1. Латентный период — интервал времени (в секундах) от
начала подачи кислорода до начала подъема полярографиче­
ской кривой.
2. Подъем полярографической кривой, возникающий во
время кислородной пробы, характеризует степень насыщения
кислородом исследуемой ткани.
3. Скорость поглощения (утилизации) кислорода тканями
выражается временем (в минутах), в течение которого поля­
рографическая кривая после кислородной пробы от вершины
подъема возвращается к исходному уровню.
С целью количественной характеристики интенсивности
процесса поглощения кислорода тканями глаза по показате­
лям офтальмополярограммы рассчитывался коэффициент ути­
лизации кислорода, представляющий собой отношение высоты
подъема полярограммы к скорости поглощения. Коэффициент
утилизации позволил проводить сравнительную оценку
скорости поглощения кислорода в различных тканях глаза,
а также изменение ее под влиянием некоторых фармакологи­
ческих средств.
Длительность функционирования электродов, вживленных
в различные отделы глаза, была неодинаковой. Электроды,
вживленные в переднюю камеру, функционировали в течение
1,5—2 месяцев. При вживлении в ткани глаза продолжитель­
ность функционирования электродов составляла 2—3 недели.
РЕЗУЛЬТАТЫ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Изучена динамика напряжения кислорода в следующих
отделах глаза: роговице, водянистой влаге, радужной оболоч­
6
ке, цилиарном теле, хрусталике и стекловидном теле. В этой
серии использованы 16 кроликов, проведено 43 опыта (65 ис­
следований). Ниже приводим результаты этих экспериментов.
Средние величины основных показателен динамики напря­
жения кислорода для в о д я н и с т о й в л а г и : латентный пе­
риод— 13,18±0,9 сек., высота подъема полярограммы —
83,18±8,11 лл, время возврата полярограммы к исходному
уровню (скорость поглощения) — 3 мин. 31 сек.±4,1\ сек. Ко­
эффициент утил-изации — 0,4±0,04.
Динамика напряжения кислорода в р о г о в о й о б о л о ч ­
ке характеризуется следующими данными; латентный пери­
о д — 14,81 ± 1,17с^к., высота подъема полярограммы —72,72±
8,09
скорость поглощения — 2 мин. 15 сс/с.±б,51 сек. Коэф­
фициент утилизации — 0,5±0,05.
Те же показатели для р а д у ж н о й о б о л о ч к и выра­
жались следующими величинами: латентный период — 5,18±
0,18се/с., высота подъема полярограммы — 139,09± 4,03 лш,
скорость поглощения — 2 мин. 20 сек. ±5,82 сек. Коэффициент
утилизации кислорода— 1,0±0,04,
Основные показатели динамики напряжения кислорода
для ц и л и а р н о г о т е л а : латентный период—б,33±0,92 сс/с.,
высота подъема полярограммы — 119,44±8,76.ч.и, скорость
поглощения — 3 мин. 27 сек. ±13,3 сек. Коэффициент утили­
зации — 0,6±0,07.
Средние величины основных показателей динамики напря­
жения кислорода для х р у с т а л и к а : латентный период —
14,14± 1,33 сек., высота подъема полярограммы — 78,93±
8,01 мм, скорость поглощения — 3 мин. 50 сек. ± 10,58 сек. Ко­
эффициент утилизации — 0,4±0,05.
Динамика напряжения кислорода для центральных отде­
лов с т е к л о в и д н о г о т е л а характеризуется следующими
показателями: латентный период — 25—30 сек., высота подъ­
ема полярограммы — Ъ\ мм, скорость поглощения — ^ мин.
46 сек. Коэффициент утилизации кислорода — 0,3. Для пери­
ферических отделов стекловидного тела, т. е. участков, распо­
ложенных ближе к внутренним оболочкам глаза, время ла­
тентного периода составляло 10—15 сек., а скорость погло­
щения — 2,5 мин.
Таким образом, интенсивность процессов поступления и
поглощения кислорода в центральных и периферических от­
делах стекловидного тела различна. Это объясняется тем, что
скорость этих процессов в стекловидном теле в значительной
степени зависит от обмена веществ в тканях сетчатки и хориоидеи.
В результате проведенных исследований установлено, что
для образований, относящихся к диоптрическому аппарату
глаза (роговица, водянистая влага, хрусталик, стекловидное
тело), характерна более низкая интенсивность окислительных
процессов по сравнению с тканями внутренних оболочек глаз­
ного яблока (радужка, цилиарное тело). Эти различия отра­
жают особенности кровоснабжения, метаболических процес­
сов и функций различных тканей глаза.
Исследования показали, что коэффициент утилизации кис­
лорода для хрусталика значительно ниже, чем для радужной
оболочки и цилиарного тела. Пониженная утилизация кисло­
рода хрусталиком должна учитываться при медикаментозном
лечении различных заболеваний глаз. Полученные результаты
дают основание считать, что фармакологические средства,
понижающие интенсивность окислительных процессов, могут
оказывать неблагоприятное влияние в первую очередь на хру­
сталик вследствие отмеченных выше особенностей его метабо­
лизма.
Одной из задач нашей работы являлось эксперименталь­
ное изучение влияния повышенного внутриглазного давления
на динамику напряжения кислорода в тканях глаза. При этом
мы учитывали, что соотношения между уровнем внутриглаз­
ного давления и динамикой напряжения кислорода в тканях
глаза почти не изучены. Предполагалось, что эти эксперимен­
ты позволят приблизиться к пониманию тех нарушений окис­
лительно-восстановительных процессов, которые возникают
при повышении офталь.мотонуса при глаукоме.
Как известно, до настоящего времени офтальмологам не
удалось создать экспериментальной модели, воспроизводящей
основные клинические проявления глаукоматозного процесса.
Поэтому при проведении наших исследований использовался
либо феномен острого повышения внутриглазного давления
(реактивная гипертония), возникающий после субконъюнкти­
вальной инъекции 0,3 лл 15%-ного раствора хлористого на­
трия, либо подъем внутриглазного давления, вызываемый
перилимбальной компрессией глазного яблока.
Нами, конечно, учитывалась разница между повышением
внутриглазного давления при первичной глаукоме у человека
и гипертензией глаза у экспериментальных животных. Однако
мы исходили из того, что эти эксперименты дают возможность
выяснить некоторые общие закономерности, определяющие
зависимость уровня напряжения кислорода в тканях глаза
от величины офтальмотонуса.
В этой серии исследования проведены на 4 кроликах с
электродами, вживленными в переднюю камеру (у трех кро­
ликов) и цилиарное тело {у одного кролика). Всего проведен
21 опыт (186 исследований).
При реактивной гипертонии внутриглазное давление у
экспериментальных животных повышалось в среднем на
\^,\мм. рт. ст. (с 20,1 до 30,2.м.я. рг. сг.). Подъем внутриглаз­
ного давления сопровождался значительным уменьшением
напряжения кислорода во влаге передней камеры и цилиар­
ном теле. Это проявлялось в снижении амплитуды кислород­
ного подъема полярограммы, увеличении латентного перио­
да и уменьшении коэффициента утилизации. Указанные из­
менения были однозначными для водянистой влаги и
цилиарного тела.
При повышении внутриглазного давления латентный пери­
од для водянистой влаги увеличивался в среднем с 13,7 до
25,8сек., т. е. на 88%, для цилиарного тела—с 7,0 до 14,5сек.,
т. е. на 107%, Высота кислородного подъема полярограммы
водянистой влаги в фазе повышения внутриглазного давления
уменьшилась в среднем с 85,0 до 53,8.«.и (на 37%), цилиар­
ного тела — со 123,8 до 81,3 мм (на 35%). Скорость поглоще­
ния кислорода тканями глаза также значительно уменьши­
лась. Так, коэффициент утилизации кислорода для водянистой
влаги уменьшился в среднем на 40% (от 0,5 до 0,3), для тка­
ней цилиарного тела — на 50% (от 0,8 до 0,4).
Из.менения динамики напряжения кислорода в водянистой
влаге и цилиарном теле стойко удерживались в течение всего
периода реактивной гипертонии глаза. После снижения вну­
триглазного давления в большинстве исследований наблюда­
лась нормализация процессов доставки и поглощения кисло­
рода тканями глаза.
Опыты с компрессией глазного яблока имели целью полу­
чить ориентировочные количественные данные о соотношениях
между уровнем внутриглазного давления, кровоснабжением
и интенсивностью окислительно-восстановительных процессов
в тканях глаза. Для этого проводились офтальмоплетизмографические исследования с приближенным определением вели­
чины пульсового объема крови в интраокулярных сосудах.
В этой серии экспериментов исходный уровень внутри­
глазного давления кроликов составлял в среднем \9,Ъ мм. рт.
ст. При компрессионной нагрузке в 30г внутриглазное давле­
ние повышалось в среднем до 2Ъ,\мм. рт. ст.. при 60 г — до
3[,3мм.рт. ст., 80 г — до39,Зи<л{. рт. ст. Таким образом, увели­
чение компрессионной нагрузки приводило к ступенеобразно­
му повышению внутриглазного давления. При этом наблюда­
лись значительные нарушения динамики напряжения кислоро­
да во влаге передней камеры и цилиарном теле, что проявля­
лось в снижении амплитуды кислородного подъема полярограммы, увеличении латентного периода и уменьшении коэф­
фициента утилизации.
Полярографические исследования в условиях повышенного
внутриглазного давления {39 мм. рт. ст.) дали следующие ре­
зультаты: для водянистой влаги латентный период увеличил­
ся в среднем с 16,0 до 25,3 сек. (на 58%), для цилиарного те­
л а — с 11,5 до 33,0 се/с. (на 187%). Высота кислородного
подъема полярограммы соответственно уменьшалась для во­
дянистой влаги с 63,1 до 41,7л<.и (на 34%), для цилиарного
тела — с 71,9 до 23,3.1<.и (на 68%).
Повышение офтальмотонуса вызывало также уменьшение
скорости утилизации кислорода тканями цилиарного тела.
Коэффициент утилизации кислорода для тканей цилиарного
тела по сравнению с исходным уровнем уменьшился в сред­
нем на 75%.
Таким образом, проведенные исследования показали, что
повышение внутриглазного давления закономерно приводит к
отчетливому нарушению динамики напряжения кислорода в
тканях глаза. При этом снижается интенсивность процессов
доставки и утилизации кислорода. Имеются основания счи­
тать, что нарушения снабжения кислородом цилиарного тела
и водянистой влаги при повышении внутриглазного (экстравазального) давления являются в значительной степени след­
ствием недостаточного кровоснабжения тканей глаза из-за
циркуляторных нарушений, вызванных подъемом офтальмо­
тонуса.
Экспериментальные исследования с использованием офтальмоплетизмографии выявили прогрессивное, статистически
достоверное уменьшение пульсового объема крови во вну­
триглазных сосудах при увеличении компрессионной нагрузки
па глазное яблоко. Таки.м образом, понижение интенсивности
окислительных процессов при повышении внутриглазного
давления связано, в первую очередь, с уменьшением объем­
ной скорости крови в сосудах внутренних оболочек глаза, т.е.
с развитием циркуляторной гипоксии.
10
Полученные экспериментальные данные соответствуют ре­
зультатам клинических исследований больных глаукомой, в
которых установлено уменьшение пульсового объема крови в
сосудах глаза при повышении внутриглазного давления
(М. М. Краснов, 1963; А. Я. Бунин, 1966; Л. А. Кацнельсон,
1967).
Однако следует отметить, что при экспериментально выз­
ванном подъеме офтальмотонуса, помимо уменьшения посту­
пления кислорода, нами отмечено также уменьшение коэффи­
циента утилизации кислорода тканями глаза. Это указываетна
то, что при повышении внутриглазного давления развивается
не только циркуляторная, но и тканевая гипоксия.
Причина возникновения тканевой гипоксии глаза при по­
вышении офтальмотонуса неясна. Некоторый свет на этот
вопрос проливает работа ОЬегНо1Г а. Носкд^чп (1969), устано­
вивших в экспериментах значительное уменьшение содержа­
ния АТФ в сетчатке после повышения внутриглазного давле­
ния. В свете наших собственных экспериментальных исследо­
ваний и клинических наблюдений А. Я. Бунина можно пред­
положить, что одним из существенных факторов, вызывающих
резкое нарушение метаболизма в тканях глаза при повыше­
нии внутриглазного давления, является расстройство капилляр­
ного кровообращения. Полученные экспериментальные данные
указывают на необходимость при лечении больных глаукомой
предусматривать терапевтические воздействия, улучшающие
кровоснабжение и активирующие окислительно-восстанови­
тельные процессы в тканях глаза.
Как указывалось выше, нарушение окислительно-восстано­
вительных процессов в тканях глаза рассматривается как
важный патогенетический фактор первичной глаукомы. По­
этому представлялось необходимым, во-первых, изучить влия­
ние различных фармакологических средств, применяемых для
лечения больных первичной глаукомой, на динамику напряже­
ния кислорода в тканях глаза и, во-вторых, разработать мето­
ды медикаментозной терапии, имеющей целью способствовать
нормализации окислительно-восстановительных процессов в
тканях глаза.
В связи с этим нами изучалось влияние на динамику на­
пряжения кислорода в тканях глаза следующих препаратов:
растворов пилокарпина, фосфакола, адреналина, 1%-иого рас­
твора динатриевой соли аденозинтрифосфорной кислоты,
2,5%-НОГО раствора никотинамида, 0,02%-ного раствора рибо­
флавина, 1%-ного раствора аскорбиновой кислоты, 10%-ного
II
раствора аиетилхолина, 1®/о-ного раствора никотиновой кис­
лоты. Изучалось также влияние ингаляций амилнитрита и
карбогена.
Исследования проведены в хронических экспериментах и
острых опытах на 91 кролике (332 опыта, 877 исследований).
Было установлено, что парасимпатомиметические и антихолинэстеразные миотические препараты (пилокарпин и фосфакол) сказывают угнетающее влияние на окислительные
процессы в тканях глаза. После инстилляции 2%-ного водного
раствора пилокарпина скорость поглощения кислорода тка­
нями глаза значительно уменьшалась. Так, для водянистой
влаги период возврата полярограммы к исходному уровню
под влиянием пилокарпина возрастал в среднем с 2 мин.
2 сек. до 3 мин. 46 сек., т. е. на 85% (различие статистически
достоверно, Р — 0,02). При этом коэффициент утилизации
кислорода уменьшался в среднем с 0,6 до 0,38, т. е. на 37%.
Другие показатели офтальмополярограммы водянистой влаги
существенно не изменялись. Это свидетельствует о том, что
под влиянием пилокарпина нарушается, главным образом,
процесс утилизации кислорода тканями глаза (гипоксическое
влияние миотиков).
Более выраженные нарушения динамики напряжения кис­
лорода после инстилляций пилокарпина наблюдались в ра­
дужной оболочке и хрусталике. Явления тканевой гипоксии
после однократной инстилляции 2%-ного водного раствора
пилокарпина удерживались в течение 20 мин, 0,013%-ного
раствора фосфакола — 50 мин. Систематическое применение
пилокарпина в эксперименте приводило к значительному и
стойкому нарушению оксигенации радужной оболочки.
В опытах, проведенных совместно с кандидатом биологи­
ческих наук А. Д. Волковой, получены экспериментальные
данные, которые могут быть расценены как проявление угне­
тающего влияния пилокарпина и на метаболические процессы
в сетчатке. Как правило, через 25—30 мин. после инстилля­
ции раствора пилокарпина наблюдалось уменьшение амплиту­
ды волны «в» электроретинограммы (ЭРГ) в среднем со
157,5±5,58 до 96,7±5,21 мкв., т. е. на 39%. Это понижение
волны «в» ЭРГ отмечалось в течение 1.5—2,5 ч после инстил­
ляции раствора пилокарпина. В связи с этим можно предпо­
лагать, что пилокарпин угнетает обменные процессы в сетчат­
ке, т. к. возникновение волны «в» в ЭРГ связывают именно с
этими процессами (А. В. Лебединский и И. А. Пеймер, 1953).
12
Следует отметить, что до последнего времени гипоксичес­
кое влияние миотиков на ткани было неизвестно. Единичные
сообщения по этому вопросу стали появляться в литературе
только с 1956 г. (МиНег. К1е1!е1с1. Носки'1п и. Оагбеппе). Од­
нако данный вопрос и до настоящего времени оставался недо­
статочно изученным, и результаты указанных выше работ не
нашли практического отражения в повседневной деятельности
офтальмологов.
Л\ежду тем значимость этого вопроса для клиники опреде­
ляется тем, что миотические препараты и в настоящее время
являются основными средствами лечения больных первичной
глаукомой, назначаемыми в течение многих лет. Вследствие
этого создаются условия, способствующие развитию патоло­
гических изменений в тканях глаза, связанных с длительным
нарушением окислительных процессов. Эти изменения отмеча­
ются прежде всего в хрусталике.
Развитие помутнений хрусталика у больных глаукомой под
влиянием длительного применения миотических средств (осо­
бенно антихатинэстеразных препаратов) убедительно под­
тверждаются наблюдениями других авторов (Ое Кое1Н, 1966;
ШоШ, 1968). Ахе1550П (1969) приводит данные о катаракто­
генном влиянии миотических препаратов.
Полученные нами результаты указывали на необходимость
разработки способов уменьшения побочного гипоксического
влияния миотических препаратов. Исследования этого вопроса
проводились путем поиска лекарственных веществ, нейтрали­
зующих гипоксическое влияние миотиков, и пролонгирования
гипотензивного действия пилокарпина, что позволило умень­
шить общее количество препарата, вводимое в глаз.
В связи с этим нами было изучено влияние на динамику
напряжения кислорода в тканях глаза растворов лекарствен­
ных средств, усиливающих процессы тканевого обмена (аденозинтрнфосфорная кислота, никотннамид, рибофлавин, ас­
корбиновая кислота). Результаты полярографических иссле­
дований показали, что из всех перечисленных средств
наиболее выраженное влияние на окислительные процессы в
тканях различных отделов глаза (роговица, цилиарное тело,
хрусталик) оказывает 1%-ный раствор динатриевой со­
ли АТФ.
После инстилляции в конъюнктивальный мешок глаза
кролика раствора АТФ во всех исследованиях наблюдалось
значительное усиление динамики напряжения кислорода в
тканях роговой оболочки, цилиарного тела и хрусталика. При
13
этом отмечалось как увеличение доставки кислорода, так и
усиление интенсивности процесса его утилизации тканями
глаза. Коэффициент утилизации кислорода увеличился для
роговой оболочки в среднем на 98%, для хрусталика —
на 50%.
При инстилляции растворов никотинамида, рибофлавина
и аскорбиновой кислоты не отмечено существенного измене­
ния коэффициента утилизации кислорода.
В наших экспериментальных исследованиях было также
установлено, что при одновременных инстилляциях в конъ­
юнктивальный мешок растворов .^ТФ и пилокарпина гипокси­
ческое влияние последнего резко ослабляется. Таким образом,
было показано, что раствор АТФ в значительной степени
нейтрализует гипоксическое действие пилокарпина, по-види­
мому, вследствие активации окислительных процессов в тка­
нях глаза. Исходя из этих данных, инстилляции раствора
АТФ рекомендуются нами в качестве средства, стимулирую­
щего окислительные процессы в тканях глаза, а также для
нейтрализации гипоксического влияния миотических средств.
В эксперименте изучалось также влияние на оксигенацию
глаза внутримышечных инъекций 1%-ного раствора динатриевой соли АТФ (по 2 мл). Через 3—3,5 ч после инъекции на­
блюдалось заметное усиление динамики напряжения кислоро­
да в водянистой влаге (повышение коэффициента утилиза­
ции).
В экспериментальных исследованиях была показана тесная
связь между состоянием кровоснабжения внутренних оболо­
чек глазного яблока и напряжением кислорода в них. Амилнитрит, увеличивая кровонаполнение увеального тракта, под­
тверждаемое офтальмоплетизмографически, вызывал повыше­
ние напряжения кислорода в тканах глаза.
РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИП
Результаты проведенных нами экспериментальных иссле­
дований послужили основой для разработки системы медика­
ментозной терапии больных глаукомой, учитывающей влияние
лекарственных препаратов на окислительно-восстановитель­
ные процессы в тканях глаза. По нашим данным, медикамен­
тозная терапия, направленная на стабилизацию зрительных
функций у больных глаукомой, должна оказывать воздейст­
вия, во-первых, на гемодинамику глаза, устраняя дефицит
кровоснабжения и связанную с ним циркуляторную гипоИ
ксию и, во-вторых, на окислительные процессы в тканях гла­
за с целью устранения тканевой гипоксии.
Исходя из этого, нами совместно с доктором медицинских
наук А. Я. Буниным предложен и апробирован в клинике при
лечении больных первичной глаукомой медикаментозный ком­
плекс, включающий аденозинтрифосфорную кислоту, сосудо­
расширяющие средства (никотиновая кислота, никоверин) и
вещества, усиливающие процессы тканевого обмена (никотинамид, холин-хлорид, метионин). Применение данного медика­
ментозного комплекса при лечении 101 больного первичной
глаукомой привело к улучшению зрительных функций (поля
зрения и остроты зрения) у 40 человек (40%).
Так, до начала лечения условная величина площади поля
зрения у исследуемых больных (сумма из восьми меридиа­
нов) составляла в среднем 226,6±17,5®. После окончания
курса лечения величина этого показателя составила 310,4±
17,4°. Различие статистически достоверно (Т — 3,4).
После окончания курса лечения повышенный уровень зри­
тельных функций удерживался в течение 1—2 месяцев. До­
вольно длительное последействие и отсутствие побочных влия­
ний при применении указанного медикаментозного комплекса
давало возможность через 3—4 месяца проводить повторные
курсы лечения.
Таким образом, имеются основания рекомендовать предла­
гаемый нами медикаментозный комплекс для стабилизации
зрительных функций у больных первичной глаукомой. Реко­
мендуемое лечение должно применяться в сочетании со сред­
ствами, снижающими внутриглазное давление.
Для уменьшения побочного гипоксического действия мис­
тиков при лечении больных глаукомой нами предложены и
апробированы в клинике лекарственные формы пилокарпина,
обладающие пролонгированным действием: растворы пило­
карпина на катрий-карбоксиметилцеллюлозе, а также и дру­
гие лекарственные формы пилокарпина с пролонгированным
действием. Указанные лекарственные формы пилокарпина
одобрены Фармакологическим комитетом Минздрава СССР
(Протокол Л*о 4 от 19.2.65 г.).
Применение лекарственных форм пилокарпина с пролонги­
рованным действием при лечении 287 больных первичной гла­
укомой показало более выраженный и длительный гипо­
тензивный эффект этого препарата по сравнению с водными
растворами пилокарпина. Коэффициент легкости оттока водя­
нистой влаги после применения 2%-ного раствора пилокар­
15
пина с натрин-карбоксиметилцеллюV^озой у больных глауко­
мой был существенно выше (0,13±0,017) , чем после инстилля­
ции водного раствора пилокарпина той же концентрации
{0,07 ±0,009).
Применение растворов пилокарпина с пролонгированным
действием при лечении больных глаукомой дает возможность
сократить число инстилляций и суточную дозу пилокарпина,
что уменьшает гипоксическое влияние миотических препара­
тов на ткани глаза.
Наши наблюдения позволяют дать рекомендации в отно­
шении рационального использования миотических средств.
Следует стремиться к уменьшению общей дозы вводимых в
глаз миотических препаратов без снижения их гипотензивного
эффекта. У ряда больных глаукомой это достигается назначе­
нием растворов пилокарпина с пролонгированным действием.
Целесообразно также заменять у ряда больных глаукомой
указанной лекарственной формой пилокарпина антихолинэстеразные миотическне препараты. Для уменьшения побочного
гипоксического действия миотиков больным глаукомой можно
рекомендовать инстилляции 0,2%-ного раствора динатриевой
соли аденозинтрифосфорной кислоты.
Клинико-физиологические исследования больных глауко­
мой, проведенные сов.местно с доктором медицинских наук
Л. А. Кацнельсоном, и наши собственные эксперименты пока­
зали, что гипероксия, вызываемая ингаляционным введением
чистого кислорода при нормальном атмосферном давлении,
не оказывает существенного влияния на гемодинамику глаза.
Величина реографического коэффициента глаз у больных гла­
укомой под влиянием ингаляций кислорода практически не
изменялась. Так, до ингаляции реографический коэффициент
равнялся 2,6±0,24%о, после ингаляции — 2,9±0,4%о (раз­
ность статистически недостоверна, Р*0,8).
Ингаляции карбогена приводили к отчетливому увеличе­
нию кровоснабжения глаза. При этом реографический коэф­
фициент увеличивался в среднем от 2,6±0,24%о до 4,7±
±0,5%о, т. е. на 80% (разность статистически достоверна, Р =
= 0,01). В связи с этим следует считать, что при нарушениях
циркуляции крови в сосудах глаза применение карбогена бо­
лее перспективно, чем кислорода.
Таким образом, проведенные в данной работе экспери­
ментальные исследования позволили получить ряд новых све­
дений, касающихся особенностей течения окислительных про­
цессов в тканях различных отделов глаза в норме и в услови­
16
ях повышенного внутриглазного давления. Результаты этих
исследований послужили основой для разработки метода ме­
дикаментозного лечения больных первичной глаукомой, на­
правленного на нормализацию нарушенных окислительно-вос­
становительных процессов. Мы полагаем, что предложенные
нами методы лечения перспективны не только при глаукоме,
но и при некоторых других патологических состояниях органа
зрения.
ВЫВОДЫ
1. Разработана модификация полярографического метода
(офтальмополярография), позволяющая проводить в экспери­
менте прижизненные исследования напряжения кислорода во
всех оболочках и средах глазного яблока, кроме сетчатки.
Метод дает возможность графически регистрировать и коли­
чественно оценивать интенсивность основных процессов, опре­
деляющих уровень напряжения кислорода (доставку и утили­
зацию кислорода) в тканях глаза. Предложен способ расчета
коэффициента утилизации кислорода по параметрам офтальмополярограммы.
2. Изучена динамика напряжения кислорода в роговой
оболочке, водянистой влаге, радужке, цилиарном теле, хруста­
лике и стекловидном теле. Выявлены значительные различия
интенсивности процесса оксигенации тканей в этих отделах
глазного яблока. Установлено, что для образований, относя­
щихся к диоптрическому аппарату глаза (роговица, водянис­
тая влага, хрусталик, стекловидное тело), характерна более
низкая интенсивность процессов доставки и утилизации кисло­
рода по сравнению с тканя.ми внутренних оболочек глазного
яблока (радужка, цилиарное тело). Различия в динамике на­
пряжения кислорода отражают особенности кровоснабжения,
метаболических процессов и функций исследуемых тканей
глаза.
3. Установлено, что коэффициент утилизации кислорода
для хрусталика значительно ниже, чем для радужной оболоч­
ки и цилиарного тела. Пониженная утилизация кислорода
хрусталиком должна учитываться при медикаментозном ле­
чении различных заболеваний глаза. Из результатов наших
исследований вытекает, что фармакологические средства, об­
ладающие побочным гипоксическим действием, оказывают
неблагоприятное влияние в первую очередь на хрусталик
вследствие особенностей его метаболизма.
17
4. Повышение офтальмотонуса в эксперименте закономер­
но вызывает уменьшение интенсивности процессов доставки
и утилизации кислорода.При повышении офтальмотонуса уста­
новлены два вида гипоксии глаза:циркуляторная и тканевая.
5. В условиях хронического эксперимента выявлено побоч­
ное (гипоксическое) действие мистических средств— пило­
карпина и фосфакола, выражающееся в нарушении окисли­
тельно-восстановительных процессов в тканях внутренних обо­
лочек и средах глазного яблока. Эти нарушения проявлялись
в понижении интенсивности процессов утилизации кислорода
тканями глаза. Явления тканевой гипоксии удерживаются в
среднем в течение 20 мин. после инстилляции раствора пило­
карпина и 50 мин. после инстилляции фосфакола. Системати­
ческое применение пилокарпина приводило к более длитель­
ному нарушению оксигенации тканей глаза.
После инстилляции раствора пилокарпина в эксперименте
отмечено закономерное уменьшение амплитуды волны «в»
электроретинограммы, что может расцениваться как проявле­
ние угнетающего влияния пилокарпина на метаболические
процессы в сетчатке.
6. Разработаны способы уменьшения гипоксического вли­
яния миотических препаратов. С этой целью предложены две
новые лекарственные формы пилокарпина на патимерных ос­
новах — натрий-карбоксиметилцеллюлозе и поливиниловом
спирте, увеличивающих длительность гипотензивного действия
пилокарпина. Клинические наблюдения показали, что исполь­
зование этих лекарственных форм позволяет наряду с повы­
шением гипотензивного эффекта значительно уменьшить су­
точную дозу пилокарпина при лечении больных глаукомой.
Установлено также, что 1%-ный раствор динатриевой соли
АТФ, примененный в виде инстилляций вместе с пилокарпи­
ном, значительно ослабляет гипоксическое действие послед­
него. Инстилляции раствора АТФ рекомендуются в качестве
средства, стимулирующего окислительно-восстановительные
процессы в тканях глаза, а также для нейтрализации гипокси­
ческого влияния миотических препаратов.
7. В эксперименте установлено выраженное активирую­
щее влияние раствора АТФ на окислительные процессы в
тканях глаза не только при местном, но и при парэнтеральном применении.
Отмечено также повышение напряжения кислорода в тка­
нях глаза под влиянием некоторых сосудорасширяющих
средств.
18
8. Наши исследования показывают, что медикаментозная
терапия, направленная на сохранение и стимуляцию зритель­
ных функций у больных глаукомой, должна оказывать воздей­
ствия, нормализующие, по крайней мере, два основных про­
цесса: кровоснабжение глаза и окислительно-восстановитель­
ные реакции в его тканях. Такой подход к лечению основан
на необходимости уменьшения явлений циркуляторной и тка­
невой гипоксии глаза, характерных для первичной глаукомы.
В связи с этим предложен и апробирован в клинике меди­
каментозный комплекс, содержащий АТФ, сосудорасширяю­
щие препараты и средства, улучшающие процессы тканевого
обмена. Длительные клинические наблюдения подтвердили
эффективность этого медикаментозного комплекса. Рекомен­
дуемое лечение должно применяться в сочетании со средства­
ми, снижающими внутриглазное давление.
9. Клинико-физиологические и экспериментальные иссле­
дования показали, что гипероксия, вызываемая ингаляцион­
ным введением чистого кислорода при нормальном атмо­
сферном давлении, не оказывает существенного влияния на
гемодинамику глаза. В то же время ингаляции карбогена
приводят к отчетливому увеличению кровоснабжения глаза.
В связи с этим ингаляции карбогена можно рекомендовать
при нарушениях циркуляции крови в сосудах глазного яблока.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ
ОПУБЛИКОВАНЫ В ВИДЕ СТАТЕН
1. Метод усиления и пролонгирования гипотензивного дей­
ствия пилокарпина.
Вестник офтальмологии, 1961, № 4, стр. 63—64, (совм.
с А. Я. Буниным и др.).
2. Лечение первичной глаукомы.
Материалы 2-й Всесоюзной конф. офтальмологов, Тби­
лиси, 1961,стр.25—28, (совм. с Л\. Я. Фрадкиным и др.).
3. Новый растворитель для приготовления лекарств, приме­
няемых в офтальмологии.
Вестник офтальмологии, 1962, № 5, стр. 81—82, (совм.
с М. М. Ленкевичем).
4. Дальнейшие наблюдения над действием пилокарпина,
приготовленного на растворе карбоксиметилцеллюлозы, у
больных глаукомой.
Ученые записки Госуд.н.-иссл. ин-та глазных болезней
им. Гельмгольца, 1965, № 10, стр. 313—318.
19
5. Влияние пилокарпина на внутриглазное кровообращение
у больных глаукомой.
Материалы к 1-й научно-практической конф. офтальмо­
логов г. Москвы, М., 1965, стр. 16—17 (совм. с А. Я.
Буниным).
6. Применение пилокарпина в пленке полимера у больных
глаукомой.
Материалы к 1-й научно-практической конф. офталь­
мологов г. Москвы, М., 1965, стр. 67—68, (совм. с М. М.
Ленкевичем).
7 Растворитель для глазных капель пилокарпина.
Авторское свидетельство № 173886, 1965, (совм. с
М. М. Ленкевичем и Ю. Ф. Майчуком).
8. Применение пилокарпина в пленке поливинилового спирта
для лечения больных глаукомой.
Вестник офтальмологии. 1966, № 6, стр. 40—42, (совм.
с М. М. Ленкевичем).
9. Новый метод изучения оксигенации глаза (полярография
в хроническом эксперименте).
Материалы 3 съезда офтальмологов СССР, том I, Вол­
гоград, 1966, стр. 308—310, (совм. с С. В. Шолоховым).
10. Влияние миотиков на оксигенацию глаза (полярография
в хроническом эксперименте).
Вестник офтальмологии, 1967, № 1, стр. 37—42 (совм.
с С. В. Шолоховым).
11. Медикаментозное лечение больных глаукомой.
2-ая межобластная конф. офтальмологов Белгородской,
Брянской, Курской и Орловской обл., г. Орел, 1967,
стр. 15—18, (совм. с А. Я. Буниным и А. В. Супрун).
12. Влияние пилокарпина, приготовленного с раствором карбоксиметилцеллюлозы, на динамику водянистой влаги у
больных глаукомой.
Материалы к юбилейной научно-практической конфе­
ренции офтальмологов г. Москвы, М., 1967, стр. 53—56.
13. Влияние аденозинтрифосфорной кислоты на оксигенацию
глаза в эксперименте.
Там же, стр. 257—259, (совм. с С. В. Шолоховым).
14. Оксигенация глаза в различных стадиях раневого про­
цесса.
Там же, стр. 123—125, (совм. с С. В. Шолоховым).
15. Влияние кислорода и углекислоты на кровообращение в
сосудистом тракте глаза.
Там же, стр. 255—257, (совм. с Л. А. Кацнельсоном).
20
16. Операция вживления электродов в переднюю камеру гла­
за для экспериментальных полярографических исследова­
ний.
Бюллетень экспериментальной биологии и медицины,
1967, Л'о 10, стр. 103—105, (совм. с С. В. Шолоховым),
за методом поляроырафии.
17. О влиянии повышенного внутриглазного давления на
оксигенацию глаза.
Материалы научной конф., посвященной 100-летию ка­
федры глазных болезней Казанского мед. института им.
С. В. Курашова, Казань, 1967, стр. 233—234.
18. Полярография глаза в хроническом эксперименте.
Ученые записки Московского научно-исследовательско­
го института глазных болезней им. Гельмгольца, вып.
13, 1967, стр. 183—191, (совм. с С. В. Шолоховым).
19. Изучение динамики пилокарпина в водянистой влаге гла­
за методом полярографии.
Там же, стр. 192—202.
20. Влияние пилокарпина на содержание кислорода в перед­
ней камере глаза.
Там же, стр. 203—207, (совм. с С. В. Шолоховым).
21. Результаты применения пилокарпина, приготовленного на
карбоксиметилцеллюлозе, у больных глаукомой.
Там же, стр. 261—263, (совм. с Г. С. Зарубиным).
22. Использование аденозинтрифосфорной кислоты для лече­
ния больных глаукомой.
Вестник офтальмологии, 1968, № 1, стр. 24—25.
23. О взаимосвязи между внутриглазным давлением и окси­
генацией тканей глаза. (Экспери.ментальные исследова­
ния) .
Вестник офтальмологии, 1968, № 2, стр. 15—19.
24. О стимуляции зрительных функций у больных глаукомой.
Вестник офтальмологии, 1968, Х» 5, стр. 42—48, (совм.
с А. Я. Буниным).
25. О взаимосвязи между оксигенацией глаза и его крово­
снабжением (экспериментальные исследования).
Л\атериалы 2-го Всероссийского съезда офтальмологов,
М., 1968, стр. 251—253.
26. Некоторые вопросы медикаментозного лечения первичной
глаукомы.
ЛАатериалы 28 научной сессии Института глазных бо­
лезней им. Гельмгольца, ученые записки, 1968, вып. 15,
стр. 57—60. (совм. с .Л. Я. Буниным).
21
27. Экспериментальное изучение окислительных процессов в
хрусталике.
Вестник офтальмологии, 1970, Л9 3, стр. 68—73, (совм.
с В. И. Морозовым).
28. Влияние дыхательных газов на кровоток в увеальном
тракте.
хМатериалы конф. Всероссийского научного медицинско­
го общества офтальмологов. Орджоникидзе, 1970, стр.
125—126.
29. Метод изучения окислительно-восстановительных процес­
сов хрусталика в хроническом эксперименте.
Там же, стр. 173—174, (совм. с В. И. Морозовым).
30. Выступление на симпозиуме.
Материалы симпозиума по вопросам патогенеза первич­
ной глаукомы, 1968 год, ,М., 1970, стр. 180—181.
МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИИ ДОЛОЖЕНЫ
1. Разработка метода усиления и пролонгирования гипотен­
зивного действия пилокарпина.
хМежреспубликанское совещание по трахоме республик
Средней Азии, Казахстана и 25 выездной научной сес­
сии Государственного научно-исследовательского ин­
ститута глазных болезней им. Гельмгольца, Ашхабад,
1961, (совм. с А. Я. Буниным).
2. Лечение первичной глаукомы.
2-я Всесоюзная конф. офтальмологов, Тбилиси, 1961,
(совм. с .М. Я. Фрадкиным и др.).
3. Применение пилокарпина в пленке полимера у больных
глаукомой.
1-я итоговая научно-практическая конф. офтальмологов
г. Москвы. 1965, (совм. с М. М. Ленкевичем).
4. Влияние кислорода, углекислоты и нитроглицерина на
кровообращение в сосудистом тракте глаза.
Юбилейная научно-практическая конф. офтальмологов
г. хМосквы, 1967, (совм. с Л. А. Кацнельсоном и Ю. Н.
Федоровским).
5. О влиянии повышенного внутриглазного давления на
оксигенацию глаза.
Научная конф., посвященная 100-летию кафедры глаз­
ных болезней Казанского мед. института, Казань,
1967 г.
22
6. Медикаментозное лечение больных глаукомой.
2*ая межобластная конф. офтальмологов Белгород­
ской, Брянской, Курской и Орловской областей, Орел,
1967, (совм. с А. Я- Буниным и А. В. Супрун).
7. Некоторые вопросы медикаментозной терапии глаукомы.
28- я научная сессия Института глазных болезней им.
Гельмгольца, 1967, (совм. с А. Я. Буниным).
8. О взаимосвязи между кровоснабжением и оксигенацией
глаза.
Симпозиум по патогенезу первичной глаукомы, Москва,
1968 г.
9. О стимуляции зрительных функций у больных глаукомой.
Заседание Московского офтальмологического общест­
ва, 7 февраля, 1969 г. (совм. с Е. Е. Гуртовой).
10. Стимуляция зрительных функций у больных первичной
глаукомой.
Республиканская конф. офтальмологов, Уфа, 1969,
(сов.м. с Е. Е. Гуртовой).
11. Исследование механизма влияния пилокарпина на функ­
циональное состояние сетчатой оболочки.
29- я научная сессия Л\осковского научно-исследователь­
ского института глазных болезней им. Гельмгольца,
посвященная 100-летию со дня рождения В. И. Ленина,
1970, (совм. с А. Д. Волковой).
12. О рациональном применении миотических средств при
лечении больных глаукомой.
Клиническая конф. хМосковского научно-исследователь­
ского института глазных болезней им. Гельмгольца,
1970.
Л-77131. 20.1.1971 г. Объем 1,5п. л. Формат 60Х90‘/1б. Зак. 31. Тир. 250.
Типография Издательства «Международные отношения»
Москва. Г-34, Метростроевская, 53
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа