close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

95

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ПОПОВА Мария Евгеньевна
ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
ОСЛОЖНЕНИЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ
НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО
14.01.12 – онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2015
2
Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Самарский государственный
медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской
Федерации (ректор – академик РАН, профессор Г.П. Котельников)
и государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Самарский
областной клинический онкологический диспансер» (главный врач – кандидат
медицинских наук А.Е. Орлов)
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Козлов Сергей Васильевич
Официальные оппоненты:
Кисличко Анатолий Григорьевич – доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой онкологии с курсом лучевой диагностики и терапии
Кировской государственной медицинской академии
Лактионов Константин Константинович – доктор медицинских наук,
профессор, заведующий отделением клинических биотехнологий федерального
государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический
научный центр имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Ведущая организация:
Государственное
бюджетное
образовательное
учреждение
высшего
профессионального
образования
«Российский
национальный
исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова».
Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Защита диссертации состоится «___»_________ 20__ года в ______часов
на заседании диссертационного совета Д 208.047.02 на базе Федерального
государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский
исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения
Российской Федерации по адресу: 125284, Москва, 2-ой Боткинский проезд,
дом 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского научноисследовательского онкологического института имени П.А. Герцена – филиале
федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный
медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства
здравоохранения Российской Федерации (125284, г. Москва, 2-й Боткинский
проезд, дом 3) и на сайте www.mnioi.ru
Автореферат разослан «___» ______________20__ г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор биологических наук
Немцова Елена Романовна
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность темы
Рак легкого является наиболее распространённым злокачественным
новообразованием в мире и ведущей причиной смерти от онкологических
заболеваний (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2014; Давыдов М.И.,
Аксель Е.М., 2011; Parkin D.M., et al., 2005; Jemal A., Bray F., 2011; Ferlay J,
Soerjomataram I., et al., 2013). В Российской Федерации в 2011 году рак легкого
занимал
третье
место
в
структуре
заболеваемости
злокачественными
новообразованиями населения и первое место в структуре смертности (Чиссов
В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2013).
К моменту установления диагноза более 75% больных раком лёгкого
имеют местнораспространенный или метастатический процесс (Spiro S.G.,
Silvestri G.A., 2005; Schwartz A.G., et al., 2007; Pirozynski M., 2006). Одним из
методов лечения диссеминированного рака лёгкого является химиотерапия, а
по данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80% больных нуждаются в
проведении цитотостатического лечения (Бычков М.Б., 2011).
В последние годы в практику вошли новые цитостатики, которые
используются в различных схемах химиотерапии рака легкого (Боядзис М.М.,
Лебоуиц П.Ф., Фрейм Дж.М., Фоджо Т., 2009; Чу Вит Э., Де Вит-мл. В., 2008).
Производные платины в настоящее время являются ведущими цитостатиками в
программах химиотерапии опухолей этой локализации, но характеризуются
частой выраженной токсичностью, нетипичной для других противоопухолевых
агентов (Кондратьев В.Б., Карасёва Н.А., 2000). Проведение цитостатического
лечения, помимо ожидаемого терапевтического эффекта, сопровождается
развитием побочных реакций со стороны различных органов и систем
организма, не позволяющих продолжать лечение. Возможность возобновления
химиотерапии зависит от полноты и темпа ликвидации побочных реакций и
осложнений, что влияет на эффективность проводимого лечения (Поддубная
И.В., 2009; Кондратьев В.Б., Карасёва Н.А., 2000).
Гипоксия опухолевых клеток является общей характерной особенностью
злокачественных новообразований, в том числе и рака легкого (Harrison L.,
Blackwell K., 2004; Vaupel P., Mayer A., Höckel M., 2004; Vaupel P., 2009). В
4
настоящее время многими исследователями установлено, что гипоксия
способствует развитию химиорезистентности и, соответственно, худшему
результату лечения (Vaupel P., Hockel M., 2002; Durand R.E., 2001). В тоже
время проведение цитостатической терапии, как следствие, развитие анемии и
ряда других побочных эффектов, могут усиливать гипоксию опухолевых
тканей. Известно, что эффекты ряда цитостатиков, в том числе препаратов
платины, зависят от оксигенации клеток (Teicher B.A., 1995; Vaupel P., Hockel
M., 2002). Основным методом лечения любого вида гипоксии является
увеличение
доставки
кислорода
гипербарооксигенотерапии
к
(Ефуни
гипоксичным
С.Н.,
1986).
тканям
К
путем
особенностям
гипербарической оксигенации помимо увеличения кислородной емкости
жидких сред организма, относится компенсация метаболических потребностей
организма в кислороде при сниженной объемной скорости кровотока в целом
или в отдельных участках тела, наступление быстрого клинического эффекта. В
литературе имеются данные о применении гипербарооксигенотерапии в
онкологии, но они довольно ограничены и немногочисленны.
Таким образом, разработка нового способа сопроводительного лечения с
применением гипербарооксигенотерапии у больных немелкоклеточным раком
легкого, получающих химиотерапию, является актуальным и своевременным.
Цель работы
Улучшить качество цитостатического лечения на основе цисплатина у
больных
немелкоклеточным
раком
легкого
путем
применения
сопроводительной гипербарооксигенотерапии.
Задачи исследования:
1.
Обосновать
и
разработать
способ
сопроводительной
гипербарооксигенотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого,
получающих химиотерапию по схеме ЕР.
2.
Изучить влияние гипербарооксигенотерапии на гематологическую
токсичность у больных немелкоклеточным раком легкого, получающих
циплатин-содержащую химиотерапию.
3.
Изучить
влияние
гипербарооксигенотерапии
на
некоторые
биохимические показатели крови и виды негематологической токсичности у
5
больных
немелкоклеточным
раком
легкого,
получающих
циплатин-
содержащую химиотерапию.
4.
Провести анализ сроков лечения, доз цисплатина, а также дозовой
интенсивности, определяющих качество химиотерапии, в группах больных
немелкоклеточным раком легкого с гипербарооксигенотерапией и без нее.
5.
Оценить
протвоопухолевую
эффективность
и
показатели
выживаемости у больных НМРЛ, получающих химиотерапию по схеме ЕР с
применением гипербарооксигенотерапии и без нее.
Научная новизна
В рамках данного научного исследования впервые разработан, обоснован
и внедрен в клиническую практику метод гипербарооксигенотерапии в качестве
сопроводительного лечения химиотерапии у больных немелкоклеточным раком
легкого, позволяющий уменьшить частоту, степень тяжести цитотоксических
осложнений, оптимизировать режим и дозовую интенсивность химиотерапии.
При проведении химиотерапии больным немелкоклеточным раком
легкого в группе сравнения впервые в Российской Федерации представлен
новый метод коррекции цитотоксических осложнений. На предложенную
методику получен патент на способ лечения № 2481091 от 15 ноября 2013 года,
зарегистрированный в Государственном реестре изобретений Российской
Федерации 10 мая 2013 года и патент на способ лечения № 2491064 от 15
ноября 2013 года, зарегистрированный в Государственном реестре изобретений
Российской Федерации 27 августа 2013 года.
Дана сравнительная оценка развития частоты и степени тяжести
цитотоксических осложнений у больных немелкоклеточным раком легкого на
фоне химиотерапии с применением гипербарической оксигенации и без
применения. Применение данного метода позволило уменьшить частоту
гематологической,
гастроинтестинальной
токсичности,
нормализовать
некоторые биохимические показатели при проведении цисплатин-содержащей
цитостатической терапии у больных немелкоклеточным раком легкого без
ухудшения общей и безрецидивной выживаемости.
6
Впервые
оценена
немелкоклеточного
рака
дозовая
легкого
на
интенсивность
основе
химиотерапии
цисплатина,
проводимой
одновременно с сеансами гипербарооксигенотерапии.
Практическая значимость
Полученные
результаты
показали
высокую
эффективность
гипербарооксигенотерапии в качестве сопроводительного лечения у больных
немелкоклеточным раком легкого IIIB – IV стадии, получающих цисплатинсодержащую полихимиотерапию.
Разработанный способ профилактики и коррекции цитотоксических
осложнений при немелкоклеточном раке легкого позволил уменьшить частоту
и степень тяжести гематологической и гастроинтестинальной токсичности без
снижения эффективности противоопухолевого лечения.
Применение
ГБО-терапии
позволило
сократить
назначение
медикаментозных препаратов для симптоматической терапии и сохранить в
большей степени дозовую интенсивность проводимой полихимиотерапии.
Реализация результатов исследования
Результаты
проведенного
научного
исследования
внедрены
в
практическую работу отделений химиотерапии и реабилитации ГБУЗ СОКОД,
включены в учебный процесс на кафедре онкологии, кафедре медицинской
реабилитации, спортивной медицины, физиотерапии и курортологии ГБОУ
ВПО СамГМУ Минздрава России.
Положения, выносимые на защиту
1.
Применение
гипербарооксигенотерапии
у
больных
немелкоклеточным раком легкого в качестве сопроводительного лечения при
проведении химиотерапии по схеме ЕР позволяет достоверно уменьшить
частоту некоторых видов гематологической (анемии, тромбоцитопении) и
негематологической токсичности (тошноты).
2.
Применение
гипербарооксигенотерапии
у
больных
немелкоклеточным раком легкого в качестве сопроводительного лечения
позволяет достоверно сократить частоту редукции доз Цисплатина, выдержать
необходимый интервал введения химиопрепаратов и сохранить дозовую
интенсивность цисплатина в процессе лечения по сравнению с контролем.
7
3.
Проведение
химиотерапии
гипербарооксигенотерапии
улучшает
по
схеме
показатели
EP
общей
на
фоне
двухлетней
выживаемости больных, не ухудшает эффективность противоопухолевого
лечения,
а
также
показатели
безрецидивной
выживаемости
больных
немелкоклеточным раком легкого.
Апробация работы
Основные положения диссертации были доложены на заседании кафедр
онкологии, медицинской реабилитации, спортивной медицины, физиотерапии и
курортологии, урологии, НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной
терапии, управления координации научных исследований
ГБОУ ВПО
«Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
сотрудников ГБУЗ СОКОД (Самара, 2015). В завершенном виде диссертация
апробирована на межотделенческой клинической конференции МНИОИ им.
П.А.Герцена – филиале ФГБУ НМИРЦ Минздрава России (Москва, 2015).
Материалы диссертации были представлены на следующих форумах
Всероссийской конференции с международным участием «Молодые
ученые – медицине. Аспирантские чтения» (Самара, 2011), ежегодной научнопрактической конференции «Новые технологии в онкологии» (Самара, 2011,
2012, 2013), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные
вопросы онкологической службы», посвящённой 80-летию онкологической
службы
Нижегородской
области
(Нижний
Новгород,
2013),
24-ом
«Международном Конгрессе по Противоопухолевому лечению» (Париж, 2013),
на 25-ом «Международном Конгрессе по Противоопухолевому лечению»
(Париж,
2014),
VI
съезде
Федерации
анестезиологов-реаниматологов
Приволжского Федерального округа «Анестезия и интенсивная терапия в
специализированных областях» (Нижний Новгород, 2014).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 23 статьи, 4 - в журналах,
рекомендованных ВАК РФ: «Аспирантский вестник Поволжья», «Известия
Самарского Научного Центра Российской академии Наук», «Медицина
критических состояний», 3 - в источниках иностранной литературы. Получено
2 патента на способ лечения.
8
Личный вклад автора
Личный вклад автора заключается в самостоятельном наблюдении,
обследовании, проведении лечения, выполнении клинико-статистической
обработки полученных данных, разработке и внедрении метода лечения,
улучшающего
переносимость
химиотерапии.
Протокол
клинического
исследования, информированного согласия и индивидуальная регистрационная
карта пациента утверждены на комитете по биоэтике ГБОУ ВПО СамГМУ
Минздрава России.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствует формуле специальности
14.01.12 – онкология (медицинские науки), а также полностью соответствует
п.7 «Положения о порядке присуждения учёных степеней», утверждённого
постановлением Правительства РФ № 74 от 30.01.2002 г. (с изменениями,
внесенными постановлением Правительства РФ № 475 от 20.06.2011г.),
предъявляемого к диссертациям на соискание ученой степени кандидата
медицинских наук.
Структура и объем работы
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы с
описанием материалов и методов исследования, двух глав с изложением
материалов собственных исследований, заключения, выводов, практических
рекомендаций.
Список
литературы
включает
313
работ,
из
них
47
отечественных и 266 зарубежных авторов. Материалы диссертации изложены
на 166 страницах машинописного текста, содержат 33 рисунка, 33 таблицы.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ
Материал и методы
Материалом для работы послужил анализ результатов обследования и
лечения 113 больных, находившихся на лечении в ГБУЗ Самарском областном
клиническом онкологическом диспансере с 2007 по 2013 годы. У всех
пациентов выявлен немелкоклеточный рак легкого IIIB-IV стадии, который
подтвержден гистологическим методом.
В группу исторического контроля вошли 63 пациента, получавшие
лечение в период с 2007 по 2010 годы. В этой группе проводилась только
9
цисплатин-содержащая химиотерапия (схема ЕР). 50 больных основной группы
проходили лечение в период с 2010 по 2013 годы. В отличие от контрольной
группы химиотерапия сопровождалась сеансами ГБО. Схема лечения в
основной группе представлена на рисунке 1. Анализируемые группы были
сопоставимы по возрасту, полу, общему состоянию по шкале ECOG, стадии
злокачественного
метастазов,
процесса,
наличию
сопутствующей
висцеральных
патологии.
и
Токсичность
невисцеральных
оценивалась
в
соответствии с критериями NCIC-CTC (Common Terminology Criteria for
Adverse Events (CTCAE) Version 3.0).
Рис. 1. Схема лечения в основной группе больных
Режим проведения цикла полихимиотерапии: цисплатин – 75мг/м2
внутривенно в 1-й день и этопозид – 120мг/м2 внутривенно, в 1, 3 и 5 дни
(Ardizzoni A., Antonelli G., Grossi F., et al., 1999; Тюляндин С.А., Носов Д.А.,
Переводчикова Н.И., 2010; Переводчикова Н.И., 2011, Моисеенко В.М., 2013).
Назначалась
стандартная
сопроводительная
терапия,
направленная
на
профилактику и лечение осложнений химиотерапии, а именно, перед
химиотерапией назначалась премедикация, которая включала внутривенное
введение ондансетрона и дексаметазона в 1, 3, 5 дни. Дополнительно в 1 день
проводилась гипергидратация. Химиотерапию повторяли каждый 21 день,
проводили максимум 6 циклов, если ранее не проявлялись признаки
10
прогрессирования заболевания, обострения сопутствующей патологии или
неприемлемой токсичности. Дизайн исследования представлен на рисунке 2.
Пациентам основной группы с 1-го по 5-й день каждого цикла ХТ проводились
сеансы гипербарооксигенотерапии (давление - 1,3 ата, продолжительность - 60
минут) на барокомплексах БЛКС-303МК и БЛКС-307-Хруничев. Всего
проведено 1230 сеансов ГБО.
113 больных НМРЛ
(543 цикла ХТ по схеме ЕР, 1230 сеансов ГБО)
Основная группа(n=50)
ХТ по схеме ЕР + ГБО
Группа контроля(n=63)
ХТ по схеме ЕР
1 цикл (n=50)
1 цикл (n=63)
2 цикл (n=50)
2 цикл (n=63)
3 цикл (n=50)
3 цикл (n=63)
Контрольное
обследование
4 цикл (n=38)
4 цикл (n=48)
5 цикл (n=34)
5 цикл (n=30)
6 цикл (n=28)
6 цикл (n=28)
Контрольное
обследование
Рис. 2. Дизайн исследования
Перед
первым
сеансом
ГБО
каждому
больному
разъяснялись
предстоящее лечение и правила нахождения в барокамере, выдавалась
соответствующая
памятка.
Все
пациенты
осматривались
врачом
химиотерапевтом и барофизиологом перед каждым сеансом и после окончания
процедуры. При этом проводился контроль гемодинамических показателей,
измерялись артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота
дыхания,
насыщение
крови
кислородом
на
пульсоксиметре.
После
проведенного сеанса данные о состоянии пациента вносились в протокол
лечения в истории болезни.
В обеих группах в первый день перед началом химиотерапии, на 8 - й и
15-й дни цикла утром натощак выполнялись общий и биохимический анализы
11
крови, оценивалось общее состояние с учетом шкалы Карновского и ECOG.
Для профилактики и коррекции осложнений, обусловленных токсичностью
цитостатиков, применялись следующие меры: откладывание очередного цикла
ХТ, редукция дозы химиопрепарата, медикаментозное лечение. Побочные
эффекты химиотерапии оценивались в обеих группах после каждого цикла.
Изучались частота и степень тяжести гематологической токсичности (анемия
по
уровню
нейтрофилов,
токсичности
гемоглобина,
лейкопения
тромбоцитопения
(по
частоте
и
–
–
лейкоцитов,
тромбоцитов),
степени
тяжести
нейтропения
–
гастроинтестинальной
тошноты
и
рвоты),
нефротоксичности (по уровню креатинина и мочевины в биохимическом
анализе крови), нейротоксичности (нарушения чувствительности конечностей),
гепатотоксичности (по уровню АлАТ и АсАТ, общего билирубина), изменений
некоторых биохимических показателей крови (общий белок, альбумин, ЛДГ).
Очередной цикл ХТ откладывался максимально до 21 дня при развитии
токсичности, соответствовавшей 2 и более степени. Если за это время явления
токсичности полностью купировались или уменьшались до 1 степени, то
начинался очередной цикл. Редукция дозы химиопрепарата на 25 %
проводилась
при
развитии
2
степени
нефро-,
гепато-,
нейро-
или
гематологической токсичности. Допускалась вторая редукция дозы на 25 % от
предшествующей дозы при повторном развитии этих осложнений.
Результаты лечения оценивались по таким параметрам химиотерапии, как
длительность цикла, степень редукции доз Цисплатина, дозовая интенсивность,
по противоопухолевой эффективности на основании критериев RECIST, а
также показателям общей и безрецидивной выживаемости больных.
Интенсивность дозы рассчитывалась как количество цитостатика,
введенное больному на м2 площади поверхности тела за единицу времени
(Hryniuk W.M., Bush H., 1984; Hryniuk W.M., Levine M.N., 1986). Учитывались
следующие показатели: DSt - доза стандартная (75 mg/м2), рекомендованная
для цисплатина в схеме химиотерапии ЕР), S - площадь поверхности тела
больного в м2, Tw - продолжительность цикла ХТ в неделях, CR - коэффициент
редукции дозы Цисплатина равный 1,0 или 0,75, D1, D2, …, D6 - доза
цитостатика (mg/м2) введенная больному на каждом цикле ХТ.
12
DI – интенсивность дозы рассчитывалась по формуле:
DSt × CR
DI =
DISt
интенсивность
-
mg /м2 в неделю
Tw
дозы
стандартная
(75
mg/м2
за
цикл)
регистрировалась при введении стандартной дозы цисплатина без редукции
(CR = 1,0) за 21 день цикла (Tw = 3).
DI1, DI2, …, DI6 - интенсивность дозы на каждом цикле ХТ (mg/м2 в
неделю), рассчитывалась для каждого больного с учетом соответствующих
коэффициента редукции (CR) и продолжительности цикла в неделях (Tw).
DIL – интенсивность дозы за весь курс лечения (mg/м2 в неделю),
рассчитывалась для каждого больного по формуле:
DIL =
D1+D2+D3+D4+D5+D6
Tw1+Tw2+Tw3+Tw4+Tw5+Tw6
mg/м2 в неделю
Вычислялись и сравнивались средние показатели DI в основной и
контрольной группах по циклам и за весь курс лечения.
Статистическая
обработка
данных
проводилась
на
персональном
компьютере Intel ® Core (TM) i3 CPU в среде Microsoft Windows XP Proffesional
с использованием программ Microsoft Ecxel пакета Office XP Service Pack 2 и
Microsoft Office Excel 2007, статистического пакета «Statistica 7.0» и «SPSS
13.0». Для проведения сравнительного анализа исследуемых показателей и
частоты токсических явлений статистическую значимость различий определяли
с помощью функций параметрической (коэффициент Стьюдента (t) и
непараметрической (критерий К.Пирснона χ2) статистики. Статистическое
различие считалось значимым при вероятности безошибочного прогноза 95 % и
более (p<0,05). Исследование выживаемости проводилось методом Каплана
Майера. Стандартная ошибка выживаемости рассчитана по формуле Гринвуда,
а
сравненение
двух
логрангового критерия.
кривых
выживаемости
выполнялось
с помощью
13
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
В опытной группе, включавшей 50 больных, было запланировано 300
циклов химиотерапии. В группе контроля, состоявшей из 63 пациентов,
предполагалось
выполнение
378
циклов.
По
разным
причинам
(неконтролируемая цитотоксичность, прогрессия злокачественного процесса,
обострение сопутствующего заболевания) часть циклов ХТ проведены не были.
В основной группе было проведено 246 циклов (82,0 ± 2,22%), а в контрольной
- 297 (78,6 ± 2,11%) циклов.
Первые три цикла ХТ прошли все больные в обеих группах. Четвертый,
пятый и шестой циклы ХТ были отменены у 22 (44,0 ± 7,02%) и 35 (55,56 ±
6,26%) больных, соответственно. Некоррегируемая цитотоксичность явилась
причиной прекращения лечения у 7 пациентов (31,82±9,93%) основной группы
и 16 (45,71±9,29%) – контрольной. Нефротоксичность не позволила провести
очередные циклы 15 больным. Реже причинами отказа в лечении служили
гепатотоксичность (4), гастроинтестинальная токсичность (3), анемия (2),
нейротоксичность (1). Полученные результаты учитывались при анализе
дозовой интенсивности проводимой химиотерапии.
При анализе гематологической токсичности у больных основной и
контрольной групп было выявлено, что чаще развивались анемия 2, 3 и 4
степени (13,0±2,14% и 21,5±2,38%) и тромбоцитопения (12,2±2,09% и
19,2±2,29%), реже – лейкопения (9,35±1,86% и 14,48±2,04) и нейтропения
(2,8±1,05% и 5,7±1,35%).
В целом анемия 2, 3 и 4 степени в исследуемой группе развивалась
достоверно реже, чем в контроле (χ2 = 6,74, р=0,009), что свидетельствует о
профилактическом эффекте ГБО при проведении цисплатин-содержащей ХТ
больным НМРЛ.
Анемия первой степени отмечалась у 87,0±2,14% и 78,5±2,38% больных
основной и контрольной групп. Вторая степень анемии отмечалась реже в
основной группе (12,6±2,12%), чем в контрольной (20,5±2,34%), различия
статистически достоверны (χ2 = 6,02, р=0,014). На рисунке 3 представлены
показатели частоты анемии второй степени в группах по циклам, а также их
14
линии тренда полиномиального типа. Регистрировались единичные осложнения
3 и 4 степени (различия не достоверны).
% 45
40
35
41,2
39,3
R² = 0,996
R² = 0,9981
32,6
30
30
22,2
25
21,1
21,4
20
12
15
10
5
4,8
4
6,3
0
0
1 цикл
2 цикл
ХТ+ГБО
3 цикл
Полиномиальная (ХТ+ГБО)
4 цикл
ХТ
5 цикл
6 цикл
Полиномиальная (ХТ)
Рис. 3. Частота развития анемии второй степени в зависимости от цикла химиотеарпии
Таким
образом,
гипербарооксигенотерапия
позволила
не
только
сократить общую частоту осложнения, но и достоверно уменьшить степень
тяжести анемии, что можно объяснить увеличением доставки кислорода в
тканевые капилляры. В соответствии с законом Генри-Дальтона повышение
давления вдыхаемого кислорода на каждую атмосферу при неизменной
температуре влечет за собой дополнительное растворение около 2,3 мл
кислорода в 100 мл крови.
Показатели среднего уровня лейкоцитов после первых трех циклов ХТ
уменьшились в основной группе с 8,5±0,42х×109/л до 7,0±0,47х×109/л (на
17,65%), а в группе контроля - с 8,3±0,34х×109/л до 6,9±0,40×х109/л (16,87%).
Но после четвертого цикла средний уровень лейкоцитов в исследуемой группе
увеличился до 7,7±0,67х×109/л и оставался на этом уровне после пятого и
шестого циклов. В контрольной группе, наоборот, после четвертого цикла
показатель уменьшился и достиг минимальных значений после пятого цикла
(5,6±0,49х×109/л). При статистическом анализе были выявлены достоверные
различия между средними показателями по группам больных за три последних
цикла в целом (р<0,05).
Таким
образом,
ГБО
позволила
поддерживать
средний
уровень
лейкоцитов к концу 4 – 6 циклов ХТ на более высоком уровне, чем в контроле.
15
Этот эффект можно объяснить протекторным и кумулятивным действием ГБО
на клетки костного мозга, отвечающие за лейкопоэз.
При анализе частоты развившихся лейкопений в зависимости от цикла
ХТ было выявлены следующие особенности. На первом цикле не отмечено ни
одного случая снижения лейкоцитов ниже нормы. В дальнейшем в группе
контроля показатель постепенно увеличивался и достиг максимального
значения (26,5±7,57%) на пятом цикле, но на шестом - уменьшился до 9
наблюдений или 14,3±4,41 %. В основной группе частота лейкопений нарастала
волнообразно и достигла 17,9±7,24% к концу лечения. Получены статистически
достоверные различия между группами больных (χ2 = 4,84, р=0,028) за период
со второго по пятый цикл ХТ. Но за весь период лечения частота лейкопении в
основной группе (9,35±1,86%) уменьшилась несущественно (χ2 = 3,314,
р=0,069) по сравнению с контролем (14,48±2,04%). На рисунке 4 представлены
частота лейкопений в зависимости от цикла ХТ и их линии тренда
полиномиального типа по группам больных.
При анализе степени тяжести развившихся лейкопений в зависимости от
цикла химиотерапии получены следующие результаты. На втором цикле в
основной группе преимущественно регистрировалась лейкопения первой
степени, а в контроле, наоборот – второй степени. На 3-4 циклах у больных
контрольной группы чаще, по сравнению с основной группой, наблюдались
осложнения второй степени тяжести.
Рис. 4. Частота лейкопений по группам больных и циклам ХТ
16
За весь период лечения частота осложнения первой степени оказалась
одинаковой в обеих группах (6,1±1,53% и 6,1±1,39%). Лейкопении более
тяжелых степеней встречались реже. В основной группе частота 2, 3 и 4
степеней тяжести в целом составила 3,3±1,14%, а в контроле - 8,4±1,61%
(χ2=6,29, р=0,012). Следовательно, в основной группе удалось предупредить
развитие более выраженных осложнений.
Таким образом, гипербарооксигенотерапия существенно не уменьшила
частоту лейкопении за весь курс лечения, но позволила поддержать на более
высоком уровне средний уровень лейкоцитов на последних трех циклах,
сократить суммарную частоту более тяжелых степеней осложнения, а также
общую частоту лейкопении за период со второго по пятый циклы ХТ.
ГБО-терапия не привела к статистически достоверному сокращению
общей частоты нейтропений, тем не менее, позволила избежать третьей и
четвертой, то есть тяжелых степеней осложнения, что иллюстрируется
рисунком 5.
- 1 степень
- 2 степень
Основная группа
- 3 степень
- 4 степень
Группа контроля
Рис. 5. Структура зарегистрированных нейтропений по степени тяжести в основной и
контрольной группах
Таким образом, применение ГБО у больных НМРЛ при проведении ХТ
по схеме ЕР позволило уменьшить гематологическую токсичность по
нейтропении, что подтвердилось предупреждением развития третьей и
четвертой степеней осложнения.
17
Частота тромбоцитопений в обеих группах больных в зависимости от
цикла химиотерапии представлена на рисунке 6.
Рис. 6. Частота тромбоцитопений в зависимости от цикла химиотерапии
При анализе частоты тромбоцитопений выявлено, что осложнение
регистрировалось уже с первого цикла химиотерапии, но чаще всего
отмечалось в основной группе на пятом (23,3±7,72%), а в контрольной - на
четвертом (23,9±6,29%) цикле. Минимальная частота тромбоцитопений
выявлена в контрольной группе после третьего (12,7±4,20%), а в основной четвертого цикла (7,9±4,38 %). Различия между показателями групп были
достоверными лишь на четвертом цикле ХТ (7,9 ± 4,38% и 23,9±6,29%,
χ2=3,844, р=0,050), а также в целом за весь период лечения (12,2±2,09% и
19,2±2,29, χ2=4,896, р=0,027). В основной группе наблюдалась только первая
степень
осложнения.
В
группе
контроля,
кроме
первой
степени
регистрировались единичные тромбоцитопении второй, третьей и четвертой
степеней.
Следовательно, получены достоверные данные о том, что применение
ГБО у больных НМРЛ при проведении ХТ по схеме ЕР позволило уменьшить
гематологическую токсичность по частоте тромбоцитопений и предупредить
развитие второй, третьей и четвертой степеней тяжести осложнения.
Обобщая полученные результаты, следует отметить, что проведение
гипербарооксигенотерапии
позволило
в
целом
сократить
частоту
гематологической токсичности на 24,9% (р<0,001). ГБО более эффективна для
18
профилактики и коррекции анемии и тромбоцитопении, в меньшей степени –
лейкопении и нейтропении.
Проявления
гастроинтестинальной
токсичности
достаточно
часто
регистрировались в обеих группах больных. Частота тошноты постепенно
нарастала и составила после третьего цикла 58,0±6,98% в основной и
66,7±5,94% в контрольной группе. В последующем показатель в основной
группе существенно не менялся, а в контроле продолжал увеличиваться и
достиг 78,6±7,75% на шестом цикле ХТ. Получены достоверные данные о том,
что ГБО-терапия позволила сократить частоту осложнения за весь период
лечения с 57,9±2,86% до 47,6±3,18% (на 10,3%, χ2 = 5,791, р = 0,016).
Повышенный уровень мочевины чаще регистрировался в группе
контроля с третьего по шестой циклы лечения. В этот период отмечены
существенные различия между группами больных (30,8±3,82% и 42,1±3,78%,
χ2=4,31,
р=0,038).
Следовательно,
защитное
влияние
ГБО-терапии
по
нефротоксичности реализовывалось на последних циклах ХТ. На отдельных
циклах
регистрировались
лактатдегидрогеназы,
что
достоверные
свидетельствуют
изменения
о
вероятном
показателя
влиянии
гипербарической оксигенации на выработку этого фермента.
Не получено статистически достоверных различий (р>0,05) между
основной и контрольной группами больных по показателям билирубина, АлАТ,
АсАТ, уровню общего белка и альбуминов крови за весь период лечения и по
отдельным циклам ХТ, как по частоте, так и по степени тяжести токсичности.
Учитывая редкое развитие нейро- и ототоксичности в группе контроля, не
получено убедительных данных о том, что ГБО может препятствовать
развитию этих побочных эффектов ХТ, однако данных осложнений в основной
группе выявлено не было.
Анализируя режимы проведенной ХТ, было выявлено, что средняя
продолжительность циклов за весь период лечения существенно отличалась от
рекомендуемой и составила 24,05±0,40 дня в основной группе и 25,55±2,52
дней в контрольной (р=0,024). Также получены статистически достоверные
различия по таким показателям, как общее число и частота отложенных курсов
(13,4±2,17% против 20,9±2,36%, р=0,023), среднее значение отложенных дней
19
(6,0±0,90 дней против 10,50±1,20, р=0,003). Следовательно, ГБО-терапия
позволила оптимизировать сроки проводимого лечения.
В связи с развившейся цитотоксичностью уже на втором цикле
потребовалась редукция дозы препарата, которая была выполнена у 8 больных
(16,0±5,18%) основной группы и 18 (28,6±5,69%) - контрольной. В целом за
весь период лечения редукция дозы химиопрепарата в основной группе
наблюдалась достоверно реже (р=0,018), а именно на 84 циклах (34,1±3,02%) по
сравнению
с
131
циклом
(44,1±2,88%)
в
контроле.
Следовательно,
рекомендованная доза химиопрепарата вводилась значительно чаще на фоне
гипербарооксигенации, чем в контроле.
В результате уровень дозовой интенсивности уменьшился уже после
первого цикла ХТ до 23,88±0,34 мг/м2/нед в исследуемой группе и до
22,80±0,52 мг/м2/нед. в контрольной. В дальнейшем ДИ продолжала снижаться,
но более интенсивно у больных, которые не получали ГБО-терапию. На пятом
и шестом циклах ХТ различия между группами были статистически
достоверными (р=0,029 и р=0,039). В итоге фактическая средняя доза
цисплатина за весь период лечения у больных основной группе составила
68,06±0,65 мг/м2, в контрольной – 65,72±0,65 мг/м2 (р=0,011), а дозовая
интенсивность - 20,40±0,40 мг/м2/нед. и 19,15±0,38 мг/м2/нед., соответственно
(p=0,025).
На основании дополнительного анализа результатов исследования с
учетом больных, выбывших из лечения на 4 – 6 циклах по причине
некоррегируемой цитотоксичности, показатель дозовой интенсивности к
завершению курса ХТ сократился в сравниваемых группах до 15,22±1,17
мг/м2/нед. и 10,86±0,92 мг/м2/нед. (р=0,005), а за весь период лечения составил
19,83±0,44 мг/м2/нед. и 18,17±0,44 мг/м2/нед. (р=0,008). Таким образом,
проведение ХТ по схеме EP у больных НМРЛ одновременно с сеансами ГБОтерапии, позволяет уменьшить потерю дозовой интенсивности цисплатина по
сравнению с контролем.
Эффективность противоопухолевого лечения больных оценивалась после
третьего и шестого циклов ХТ. Полный эффект не был отмечен ни у одного
больного. Частичный эффект достигнут у 10 (20,0±5,66 %) и 10 (16,1±4,67 %)
20
больных по группам, а стабилизация - у 25 (50,0±7,07 %) и 26 (41,3±6,30%)
пациентов, соответственно. Заболевание прогрессировало у 15 (30,0±6,48 %) и
27 (43,5±6,30 %) больных. Следовательно, гипербарическая оксигенация не
приводит к уменьшению противоопухолевой эффективности химиотерапии по
схеме EP у больных НМРЛ.
Одногодичная
выживаемость
в
группе
больных,
проходивших
цитостатическое лечение одновременно с сеансами гипербарооксигенотерапии
составила 54,0±7,05%, и 40,22±6,27% у пациентов без ГБО. Двухгодичная
выживаемость – 13,54±7,07% и 3,74±3,47% соответственно. Медиана общей
выживаемости в основной группе была 13 месяцев, а в контрольной – 11
месяцев.
Кривые
Каплана-Майера
значимо
отличались
(статистика
логрангового критерия 2,21, р=0,027) и представлены нарисунке 7.
Кумулятивная выживаемость (Каплан-Майер)
Полные
Цензуированные
1,0
Кумулятивная выживаемость
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Месяцы
ХТ+ГБО
ХТ
Рис. 7. Общая выживаемость в сравниваемых группах.
Одногодичная безрецидивная выживаемость, представленная на рисунке
8, в основной группе составила 22,75±6,22%, в группе контроля – 13,12±4,36 %.
Двухгодичная безрецидивная выживаемость уменьшилась в основной группе
до 7,58±4,84 %, а в контрольной – до 2,5±4,36 %. Медиана безрецидивной
выживаемости соответствовала 7 и 6 месяцам. Статистика логрангового
критерия 0,53, р=0,59.
21
Заверш.
Цензурир.
1,0
0,9
Кумулятивная доля выживших
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
-0,1
0
5
10
15
20
25
30
35
ХТ+ГБО
ХТ
40
Продолжительность жизни (месяцы)
Рис. 8. Безрецидивная выживаемость в обеих группах.
Таким образом, применение гипербарической оксигенации в качестве
сопроводительной терапии является эффективным способом уменьшения
частоты и степени тяжести некоторых видов осложнений цисплатинсодержащей химиотерапии, позволяющим улучшить показатели ее дозовой
интенсивности и общей двухлетней выживаемости больных НМРЛ.
ВЫВОДЫ
1.
Разработан
и
гипербарооксигенотерапии,
гематологической
и
обоснован
новый
позволивший
негематологической
способ
уменьшить
сопроводительной
различные
токсичности
у
виды
больных
немелкоклеточным раком легкого, получавших химиотерапию по схеме ЕР.
2.
Гипербарооксигенотерапия позволила сократить общую частоту
гематологической токсичности химиотерапии с 60,9±2,83% до 37,4±3,09%
(р<0,001) и оказалась более эффективной для профилактики и коррекции
анемии, уменьшив частоту регистрации 2, 3 и 4 степени с 21,5±2,38% до
13,0±2,14% (р=0,009) и тромбоцитопении, сократив частоту с 19,2±2,29% до
12,2±2,09% (р=0,027), в меньшей степени для лейкопении и нейтропении.
3.
Гипербарооксигенотерапия
позволила
достоверно
сократить
частоту развития тошноты с 57,9±2,86% до 47,6±3,18% (р=0,016), оказывала
22
несущественное положительное действие на развитие нефротоксичности (по
показателю мочевины), нейро- и ототоксичности, а также уровень фермента
ЛДГ, не влияла на развитие рвоты, гепатотоксичности (по показателям
билирубина, АлАТ, АсАТ крови), уровень общего белка и альбумина крови.
4.
Применение метода ГБО на фоне цитостатического лечения НМРЛ
позволило уменьшить среднюю продолжительность циклов ХТ за весь период
лечения с 25,55±2,52 до 24,05±0,40 дня (р=0,024), сократить частоту редукции
доз цисплатина с 44,1±2,88% до 34,1±3,02% (р=0,018), улучшить фактическую
дозовую интенсивность с 19,6±0,26 мг/м2/нед до 20,8±0,29 мг/м2/нед. (р=0,003),
а также дозовую интенсивность с учетом некоррегируемой цитотоксичности с
18,17±0,44 мг/м2/нед. до 19,83±0,44 мг/м2/нед. (р=0,008).
5.
Проведение химиотерапии по схеме ЕР у больных НМРЛ на фоне
гипербарооксигенотерапии не уменьшает противоопухолевую эффективность
по критериям RECIST, позволяет улучшить двухгодичную выживаемость
(статистика логрангового критерия 2,21, р=0,027) и не ухудшить показатели
безрецидивной выживаемости по сравнению с группой контроля.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Гипербарическая
оксигенация
рекомендуется
в
качестве
сопроводительного лечения при проведении химиотерапии по схеме ЕР у
больных немелкоклеточным раком легкого IIIB – IV стадии.
2.
Сеансы гипербарооксигенотерапии следует проводить ежедневно с
первого по пятый день (5 сеансов) каждого цикла химиотерапией по схеме ЕР в
режиме 1,3 ата в течение 60 минут (Патент РФ № 2481091 от 15 ноября 2013).
3.
Для проведения гипербарооксигенотерапии могут использоваться
барокомплексы БЛКС-303МК (при массе тела до 110 кг) и БЛКС-307-Хруничев
(при массе тела больных до 135 кг).
4.
Гипербарооксигенотерапия рекомендуется для профилактики и
коррекции химиотерапевтических осложнений, преимущественно анемии,
тромбоцитопении, тошноты.
23
5.
Проведение
сопроводительной
гипербарооксигенотерапия
при
цитостатическом лечении рекомендуется больным с общесоматическим
статусом по шкале ECOG 1-2 балла, анемией 1 степени.
6.
Противопоказанием
к
назначению
гипербарооксигенотерапии
являются такие сопутствующие заболевания и осложнения, как травмы
барабанной перепонки, эпилепсия, клаустрофобия, бронхоплевральные свищи,
острая пневмония, гипертоническая болезнь 3 стадии, сахарный диабет
тяжелого течения, ожирение 4 степени, кахексия.
7.
при
Основанием для прекращения сеансов гипербарооксигенотерапии
проведении
химиотерапии
служит
развитие
некоррегируемой
цитотоксичности.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1.
Попова М.Е. – Виды химиотерапевтических осложнений при раке
легких. / С.В. Козлов, И.А. Королева, М.Е. Попова, А.С. Николаева –
«Тюменский медицинский журнал». – 2010. – № 3 – 4. – С. 83-84.
2.
Попова М.Е. – Нежелательные явления при использовании
платиносодержащих схем в химиотерапии рака легкого. / Козлов С.В.,
Королева И.А., Попова М.Е., Мочалова А.С. – Онкология сегодня: пациент,
государство, медицинское сообщество: материалы VII Российской научнопрактической конференции с элементами научной школы для молодежи
«Модниковские чтения». – Ульяновск: УлГУ, 2011. – 408, [6] с.: ил. С. 141-143.
3.
Попова М.Е. – Побочные эффекты химиотерапии при раке легких. /
М.Е. Попова. – Материалы Всероссийской конференции с международным
участием «Молодые учёные – медицине». – Самара, 2011. – С. 59-61.
«Аспирантские чтения».
4.
Попова М.Е. – Проблема гематологической токсичности
химиотерапии таксанами. / Королева И.А., Мочалова А.С., Попова М.Е. –
Материалы ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии
в онкологии». – Самара, 2011. – С. 133-134.
5.
Попова М.Е. – Оптимизация профилактики и лечения
химиотерапевтических осложнений у больных раком легких. / Королева И.А.,
Попова М.Е., Мочалова А.С. – Материалы ежегодной научно-практической
конференции «Новые технологии в онкологии». – Самара, 2011. – С. 135-136.
6.
Попова М.Е. – Оптимизация профилактики и лечения
химиотерапевтических осложнений у больных раком легких. / Королева И.А.,
Мочалова А.С., Попова М.Е. – Материалы VII Общероссийского медицинского
форума в Приволжском Федеральном округе совместно с VIII Российской
научно-практической онкологической конференцией «Модниковские чтения»
24
«Развитие радиотерапевтической службы в России. Высокие технологии
консервативного лечения» (25-26 октября 2012г.) / Отв. ред. В.В. Родионов –
Ульяновск: УлГУ, 2012. – С. 88-91.
7.
Попова М.Е. – Нежелательные явления при использовании
платиносодержащих схем в химиотерапии рака легкого. / Козлов С.В.,
Королева И.А., Попова М.Е., Мочалова А.С. – Материалы ежегодной научнопрактической конференции «Новые технологии в онкологии». – Самара, 2012. –
С. 83-84.
8.
Попова М.Е. – Результаты применения гипербарической
оксигенации при лекарственном лечении немелкоклеточного рака легкого. /
Козлов С.В., Королева И.А., Попова М.Е., Гурьянова М.А., Копп М.В., Шапиро
С.А., Нижегородцева А.А. – Материалы ежегодной научно-практической
конференции «Новые технологии в онкологии». – Самара, 2012. – С. 85-86.
9.
Popova M. - Hyperbaric Oxygenation with Chemotherapy in Treatment
of Patients with NSCLC. / M. Kopp, I. Koroleva, S. Kozlov, M. Popova, J. Kutyreva.
// Journal of Thoracic Oncology. – 2012; 7(6): 77.
10. Popova M.E. Hyperbaric Oxygenation and EP (Cisplatin and Etoposide)
Chemotherapy in Treatment of Patients with Advanced Non small Cells Lung Cancer
(NSCLC). / M.V. Kopp, I.A. Koroleva, S.V. Kozlov, L.V. Shaplygin, M.E. Popova,
J.G. Kutyreva. // (Vienna, Austria, 28 September – 2 October 2012). Ann Oncol
Supplenet 9. Vol. 23 (№ 1) – 2012.
11. Попова
М.Е.
–
Химиотерапия
в
сочетании
с
гипербарооксигенотерапией у больных распространенным немелкоклеточным
раком легкого. / Козлов С.В., Королева И.А., Попова М.Е., Шаплыгин Л.В.,
Копп М.В., Нижегородцева А.А., Мочалова А.С. Шапиро С.А. –
«Злокачественные опухоли» - Москва, 2012. – Т. 2. – № 2. – С. 142.
12. Попова М.Е. – Новый метод профилактики нейтропении при
проведении химиотерапии таксанами. / Королева И.А., Мочалова А.С., Попова
М.Е., – Материалы ежегодной научно-практической конференции «Новые
технологии в онкологии». – Самара, 2012. – С. 111-112.
13. Попова М.Е. – Улучшение результатов химиотерапии у больных
НМРЛ путем применения гипербарической оксигенации. / Козлов С.В.,
Королева И.А., Копп М.В., Попова М.Е., Гурьянова М.А., Шапиро С.А. –
Материалы ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии
в онкологии». – Самара, 2013. – С. 74-75.
14. Попова М.Е. – Применение гипербарической оксигенации при
химиотерапии немелкоклеточного рака легких. / С.В. Козлов, И.А. Королева,
М.В. Копп, М.Е. Попова, С.А. Шапиро, М.А. Гурьянова М.А. – Материалы
конференции «Сибирский онкологический журнал», 2013. – Приложение №2.
С. 39-40.
15. Попова М.Е. – Сочетанное применение гипербарооксигенотерапии
и химиотерапии немелкоклеточного рака легких. / С.В. Козлов, М.Е Попова,
И.А. Королева, М.В. Копп, С.А. Шапиро, М.А. Гурьянова М.А. – Ургентная и
реконструктивно-восстановительная хирургия. Выпуск 6: Сборник научных
трудов / Под общ. редакцией Г.П. Котельникова, В.И. Белоконева. – Самара:
25
ООО «офорт»; ГБОУ ВПО «СамГМУ», 2013. – С. 133-136.
16. Попова М.Е. – Осложнения цитостатического лечения у больных
раком легких. / М.Е. Попова – «Аспирантский вестник Поволжья». –
Самара, 2013. – № 1- 2. – С. 127-130.
17. Попова М.Е. – Новый метод коррекции химиотерапевтических
осложнений у больных немелкоклеточным раком легких. / М.Е. Попова,
С.В. Козлов, А.И. Королева, Е.Н. Зайцева. – «Известия самарского
научного центра российской академии наук». – Самара, 2013. – Том 15. - №
3(6). – С. 1914-1916.
18. Popova M. - Сhemotherapy with Hypobatic Oxygenation in treatment of
Patients with Advanced non Small Cell lung cancer./ Kopp M., Kozlov S., Shaplygin
L., Koroleva I., Popova M. // A world leading educational congress. Paris, France. –
5-7/Fabruary 2013. Abstract book, Paris, France 5-7 February 2013 (IC/AB967).
19. Попова М.Е. – Применение гипербаричесокй оксигенации при
химиотерапии немелкоклеточного рака легкого. / М.Е. Попова –
«Аспирантский вестник Поволжья». – Самара, 2014. – № 1- 2. – С. 172-175.
20. Попова М.Е. – Роль гипербарической оксигенации в профилактике
осложнений химиотерапии у больных раком легкого. / Кутырева Ю.Г., Попова
М.Е., Козлов С.В., Труханова И.Г. – сборник тезисов V Балтийский форум:
Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. – «Эфферентная
терапия». – Том 20. - №1. – С. 17-18.
21. Попова М.Е. – Оптимизация профилактики и лечения осложнений
химиотерапии немелкоклеточного рака легкого. / Кутырева Ю.Г., Попова М.Е.,
Козлов С.В., Труханова И.Г. – «Вестник интенсивной терапии». - Москва, 2014.
– №6. – С. 61-62.
22. Попова М.Е. – Проведение химиотерапии НМРЛ в режиме ЕР
синхронно с сеансами ГБО. / Попова М.Е. – Тезисы VIII съезда онкологов и
радиологов СНГ и Евразии. – «Евразийский онкологический журнал». – Казань,
2014. - №3 (03) – С. 1020-21.
23. Попова М.Е. – Применение комбинации гипербарической
оксигенации и химиотерапии в лечении рака легкого. / Козлов С.В., Копп
М.В., Попова М.Е., Королева И.А., Кутырева Ю.Г., Труханова И.Г. –
«Медицина критических состояний». – Москва, 2014. – №3 – С. 48-53.
Список патентов на способ лечения по теме диссертации:
1.
«Способ лечения онкологических больных раком легких»,
зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской
Федерации 10 мая 2013 года № 2481091.
2.
«Способ лечения рака легких», зарегистрировано в
Государственном реестре изобретений Российской Федерации 27 августа
2013 года № 2491064.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
849 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа