close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

uploaded 0C4FEB7211

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Титаренко Юлиана Болеславовна
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
ФЕТАЛЬНОГО ГЕМОГЛОБИНА ПРИ
ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ И ЦИРРОЗАХ ПЕЧЕНИ
14.01.04 - Внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Астрахань - 2015
2
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования
«Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент
КасьяноваТатьяна Рудольфовна
Научный консультант: доктор медицинских наук, доцент
Кривенцев Юрий Алексеевич
Официальные оппоненты:
Козлова Ирина Вадимовна
доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Саратовский
государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Минздрава России, кафедра терапии педиатрического и
стоматологического факультетов, заведующая кафедрой
Скворцов Всеволод Владимирович
доктор медицинских наук, доцент, ГБОУ ВПО «Волгоградский
государственный медицинский университет» Минздрава России,
кафедра пропедевтики внутренних болезней, доцент кафедры
Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России
Защита состоится « » декабря 2015 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д208.005.01 при ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава
России по адресу: 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО
«Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России
Автореферат разослан « ____» _________ 2015 года
Ученый секретарь совета по защите диссертации на соискание
учѐной степени кандидата наук, на соискание учѐной степени
доктора наук Д 208.005.01, кандидат медицинских наук,
доцент
Заклякова Людмила Владимировна
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность проблемы
Хронические гепатиты (ХГ) и циррозы печени (ЦП) представляют на сегодняшний день не только медицинскую, но и социально-экономическую проблему, что связано с их глобальным распространением, тенденцией к росту заболеваемости и летальности, а
также экономическими потерями в связи с высокой временной и
стойкой нетрудоспособностью пациентов, значительными затратами на лечение [Сторожаков Г.И. и соавт., 2009; Козлова И.В., Пахомова А.Л., 2010; Комаров Ф.И. и соавт., 2010; Bell B.P. et al.,
2008; Hatzakis A. et al., 2011].
В настоящее время достигнут значительный прогресс в изучении патогенеза, диагностики и лечения ХГ и ЦП, однако проблема
хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) еще далека
от разрешения, а многие ее аспекты требуют дальнейшего изучения.
Важными механизмами, определяющими ряд особенностей течения и прогрессирования ХГ и ЦП, являются гипоксия и гипоксемия, которые закономерно развиваются при данной патологии и со
временем приобретают хронический характер [Гарбузенко Д.В.,
2013; Nath B., Szabo G., 2012]. С одной стороны при ХДЗП наблюдаются патологические процессы, являющиеся причиной гипоксии
и гипоксемии, например эндотелиальная дисфункция, с другой
стороны, печень сама страдает от кислородной недостаточности изза изменения сосудистого сопротивления, внутрипеченочных шунтов, сосудистого тромбообразования, сокращения синусоидальной
области [Bosch J., 2010; Rosmorduc O., 2010]. В последние годы
исследователями установлено, что нарушения микроциркуляции
печени и гипоксия способствуют увеличению продукции гепатоцитами ангиогенных факторов [Гарбузенко Д.В., 2013; Copple, B.L. et
al., 2011; Wilson G.K. et al., 2014], а повышенный ангиогенез, в
свою очередь, играет ключевую роль в развитии фиброза и цирроза
печени [Paternostro C. et al., 2010; Rosmorduc O., 2010].
Длительное существование гипоксии и гипоксемии способно
сопровождаться перестройкой интенсивности кроветворения. Изучение механизмов гипоксии при развитии в организме патологических процессов со снижением оксигенации тканей выявило рост
4
гетерогенности гемоглобина [Кривенцев Ю.А., Никулина Д.М.,
2007]. В этой связи значительный интерес для изучения представляет фетальный гемоглобин (HbF), особенностью которого является то, что при одном и том же парциальном давлении он более активно поглощает кислород и с большей готовностью отдает углекислоту, чем гемоглобин взрослого человека (HbA). Причем, если к
моменту рождения ребенка доля HbF составляет 80% от общего
количества гемоглобина, то у взрослых людей он определяется в
минимальном количестве, т.е. 1-1,5% от общей величины HbA
[Кривенцев Ю.А., Никулина Д.М., 2007].
Особые свойства HbF привлекают повышенное внимание ученых к изучению его содержания при различных заболеваниях внутренних органов. В значительной степени этому способствовало
усовершенствование за последние годы методик его исследования
[Никулина Д.М. и соавт., 2007].
В настоящее время считается, что HbF является маркером тканевой гипоксии и его уровень может быть повышен при ранней
диагностике анемии в случае фето-материнской и фето-фетальной
гемотрансфузии [Манылова Н.А, 2009], гомозиготной форме βталассемии, наследственном персистировании HbF серповидноклеточной анемии [Кривенцев Ю.А., Никулина Д.М., 2007; Oneal
P.A. et al., 2006], гемобластозах [Кривенцев Ю.А. и соавт., 2010].
Выявлено увеличение концентрации HbF при обструктивной болезни легких, пневмонии, сердечно-сосудистой патологии, сахарном диабете [Корноухова И.В., 2002; Агапова А.Б. и соавт., 2003;
Касаткина С.Г., 2004; Усманова С.Р. и соавт., 2014], в онкологической практике [Wolk M. et al., 2012].
Вместе с тем, в доступной современной литературе практически
отсутствует информация об изучении концентрации HbF у больных
ХДЗП. При этом, определение клинико - патогенетического значения HbF при ХГ и ЦП, установление диагностической ценности его
исследования для оценки выраженности тканевой гипоксии и гипоксемии может способствовать, как их раннему выявлению, так и
уточнению степени тяжести патологического процесса в печени,
прогнозированию характера течения и развития осложнений, а в
дальнейшем влиять на коррекцию лечения.
5
Цель исследования:
Усовершенствование диагностики тканевой гипоксии при хронических гепатитах и циррозах печени на основе анализа результатов исследования концентрации в крови фетального гемоглобина.
Задачи исследования:
1. Определить содержание фетального гемоглобина в крови при
хронических гепатитах и циррозах печени.
2. Исследовать взаимосвязь между концентрацией фетального
гемоглобина и этиологией хронических гепатитов и циррозов печени, активностью патологического процесса, степенью компенсации функционального состояния печени, выраженностью отдельных клинико-лабораторных синдромов.
3. Изучить показатели фетального гемоглобина у больных хроническим гепатитом и циррозом печени в зависимости от изменений некоторых ведущих параметров портальной и центральной
гемодинамики.
4. Установить связь значений фетального гемоглобина со степенью насыщения крови кислородом методом пульсоксиметрии при
хронических гепатитах и циррозах печени.
5. Изучить возможное влияние маркеров эндотелиальной дисфункции: эндотелина-1 и оксида азота на изменения концентрации
фетального гемоглобина и насыщение крови кислородом у больных с хронической патологией печени.
6. Оценить диагностическое значение определения концентрации фетального гемоглобина при хронических гепатитах и циррозах печени.
Научная новизна:
Впервые проведено детальное количественное исследование содержания в крови HbF у больных ХГ и ЦП в зависимости от этиологии, активности, функционального состояния печени, выраженности синдромов портальной гипертензии, асцита, гиперспленизма.
Впервые сопоставлены показатели HbF с рядом ведущих ультразвуковых параметров портального и центрального кровотока, степенью эндотелиальной дисфункции при ХДЗП. Установлена зависимость концентрации HbF от характера нарушений портальной
гемодинамики у больных ЦП. Впервые обоснована диагностическая значимость исследования содержания HbF в крови методом
6
радиальной иммунодиффузии для определения хронической тканевой гипоксии при ХГ и ЦП.
Практическая значимость:
Доказана важность проведения в медицинской практике комплексного исследования HbF, ведущих параметров портального и
центрального кровотока, насыщения крови кислородом, маркеров
эндотелиальной дисфункции у больных ХГ и ЦП для уточнения
выраженности тканевой гипоксии и гипоксемии, тяжести заболевания, прогнозирования его течения и возможной коррекции лечения.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. При хронических диффузных заболеваниях печени наблюдается достоверное повышение содержания в крови маркера тканевой
гипоксии - фетального гемоглобина, по сравнению со здоровыми
лицами, причем средние значения HbF% в группе больных ЦП достоверно выше, чем больных ХГ.
2. Наиболее существенное повышение концентрации фетального гемоглобина обнаружено у пациентов с ЦП класса «С» по ChildPugh с выраженными признаками синдромов портальной гипертензии, асцита и гиперспленизма.
3. У больных ЦП установлена связь между концентрацией фетального гемоглобина и ведущими показателями портального кровотока по данным ультразвукового исследования. При этом рост
фетального гемоглобина более выражен при ЦП со значениями
CI>0,06; Dвв>13 мм; Dсв>9 мм; Qсв≤700 мл/мин.
4. Сочетание признаков тканевой гипоксии и гипоксемии наблюдалось у 27,8% больных ЦП, что характеризовалось параллельным повышением концентрации фетального гемоглобина и снижением насыщения крови кислородом по данным пульсоксиметрии. У
46% больных ЦП имелось повышение HbF% при нормальной сатурации крови.
5. Имеется связь между снижением насыщения крови кислородом, повышением концентрации фетального гемоглобина и ростом
значений эндотелина-1 и оксида азота, что подтверждает важную
роль эндотелиальной дисфункции в развитии тканевой гипоксии и
гипоксемии при хронических диффузных заболеваниях печени.
6. Для диагностики хронической тканевой гипоксии при ХГ и
ЦП предложено определение концентрации HbF% в крови. Прове-
7
дение данного метода в сочетании с исследованием ведущих ультразвуковых параметров портального кровотока и пульсоксиметрией позволяет прогнозировать трансформацию хронического гепатита в цирроз печени, прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности и ряда других осложнений ЦП.
Внедрение результатов исследования:
Полученные при выполнении данного исследования результаты
внедрены в практику гастроэнтерологического отделения ГБУЗ АО
Александро-Мариинская областная клиническая больница. Основные положения работы используются в научно-педагогической
деятельности кафедры факультетской терапии и профессиональных
болезней с курсом последипломного образования и кафедры биологической химии ГБОУ ВПО Астраханский ГМУ Министерства
Здравоохранения Российской федерации.
Апробация работы и публикации:
Материалы и основные положения, вошедшие в диссертационную работу, были представлены и обсуждены на IV междисциплинарном Российском конгрессе «Человек и проблемы зависимостей»
(Архангельск, 2010), IV Санкт-Петербургском международном научно-медицинском форуме «Врач- Провизор-Пациент» (С.-Петербург,
2011), VII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2012), III
Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Астрахань, 2012), Falk Symposium
186 «Challenges of Liver Cirrhosis and Tumors» (Mainz, Germany,
2012), 17 и 18 Российских конгрессах «Гепатология сегодня» (Москва, 2012, 2013), Республиканской научно – практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в
диагностике и терапии внутренних болезней» (Республика Узбекистан, Бухара, 2013), на итоговой научно-практической конференции сотрудников Астраханской государственной медицинской академии (Астрахань, 2013), II Cъезде терапевтов Северо-Кавказского
Федерального округа (Ставрополь, 2014), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2015).
Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр Астраханского ГМУ и врачей ГБУЗ АО АМОКБ г.
8
Астрахани. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных
работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объём и структура диссертации:
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста,
состоит из введения, литературного обзора, главы «Материалы и
методы исследования», трех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 199 работ. Список литературы включает в себя 77 отечественных и 122
зарубежных первоисточника. Работа иллюстрирована 15 таблицами, 7 рисунками и 6 клиническими примерами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Астраханского государственного медицинского университета.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования:
Для решения поставленных задач за период с 2008 по 2014 г. на
базе гастроэнтерологического отделения ГБУЗ АО АлександроМариинская областная клиническая больница было обследовано
264 больных ХДЗП, в том числе, 69 - ХГ и 195 – ЦП, из них 138
мужчин и 126 женщин в возрасте от 20 до 60 лет. Контрольную
группу (КГ) составили 50 практически здоровых доноров.
Обследование проводилось у больных, находившихся в клинике
в стадии обострения ХГ или ЦП. Развернутый клинический диагноз устанавливался на основании жалоб, клинико-анамнестической
картины, результатов лабораторно-инструментальных методов исследования, с учетом результатов обследований при предшествующих госпитализациях. При постановке диагноза использовались современные классификации ХГ и ЦП.
Критериями включения больных в исследование являлись доказанные признаки ХГ и ЦП вирусной, алкогольной или смешанной
(вирусной+алкогольной) этиологии, доказанные признаки ЦП с
уточнением класса тяжести «А», «В», «С» по Child-Pugh.
Критериями исключения из исследования являлись: ХГ и ЦП
иной этиологии (аутоиммунной, метаболической, лекарственной);
тяжелая конкурирующая или фоновая органическая патология;
злокачественные и доброкачественные опухоли печени; признаки
первичной и вторичной патологии печени у больных хроническими
9
заболеваниями билиарного тракта; миелопролиферативные и гематологические заболевания; внепеченочная обструкция воротной
вены, различного происхождения; больные с повышением температуры тела, связанным с сопутствующими заболеваниями; острые и
хронические заболевания бронхо-легочной системы; сердечнососудистая патология; метаболический синдром; сахарный диабет;
возраст больных старше 60 лет.
Клиническое обследование проводилось по общепринятым
стандартам c применением специальных методов исследования.
Для количественного анализа фетального гемоглобина использован способ ракетного электрофореза в агаровом геле с додецилсульфатом (патент №2310204. от 10.11.2007).
Всем больным на ультразвуковом сканере “Logic-500” (США)
конвексным датчиком 3,5 МГц выполнялось исследование органов
брюшной полости и импульсная допплерография с цветным допплеровским картированием сосудов брюшной полости по методике
Кунцевич Г.И.,1997. Эхокардиоскопия проводилась на ультразвуковом сканере «ALOKA-5500 Prosaund» (Япония) электронным
секторальным датчиком с частотой 3,0 Мгц.
С помощью метода ИФА определяли концентрации в плазме
крови эндотелина-1 («Biomedica», Германия); оксида азота (Total
NO/Nitrite/Nitrate Assay R&D Systems, США).
При оценке полученных результатов проводилась статистическая обработка материала общепринятыми методами вариационной
статистики с использованием пакета «Statistica 6.0».
Результаты исследования:
Уровень HbF в КГ составил 2,4 0,06 г/л. Для объективной оценки данного показателя его абсолютные значения были переведены
в процентное отношение от общего Hb, и в дальнейшем учитывался именно этот показатель HbF%, который составил 1,53 0,06%
(табл.1).
Средние значения HbF% при ЦП были достоверно выше, чем
при ХГ (соответственно, 3,13 0,08% и 2,6 0,07%; р<0,01). При
этом, как у больных ЦП, так и ХГ содержание HbF% в крови с высокой степенью достоверности было выше, чем в КГ (табл.1).
Анализ результатов исследования концентрации HbF% позволил выявить повышение его концентрации выше нормальных значений у 55,1% больных ХГ и 74,3% - ЦП.
10
Табл. 1. Cредние значения HbF у больных
хроническим гепатитом и циррозом печени
Показатель
HbF (г\л)
Общий Hb (г\л)
Процент HbF от
общего Hb (%)
Контрольная группа
(n=50)
2,4 0,06
143 3,7
1,53 0,06
Хронический
гепатит
(n=69)
3,4 0,09*
133,5 2,3**
2,6 0,07* **
Цирроз печени
(n=195)
3,6 0,07*
119,3 2,7*
3,13 0,08*
*p<0,001 при ХГ и ЦП c КГ; **p<0,01 при ХГ и ЦП
Результаты исследования содержания HbF% при ХГ и ЦП вирусной, алкогольной и смешанной (вирус+алкоголь) этиологии показали, что достоверное повышение его средних значений, по сравнению с КГ имелось вне зависимости от причины заболевания
(табл.2).
Табл. 2. Cредние значения HbF% в зависимости от
этиологии хронического гепатита и цирроза печени
Исследуемая
группа
HbF% при
вирусной
этиологии
2,45 0,13*
29
3,01 0,12*
78
HbF% при
HbF% при
алкогольной
смешанной
этиологии
этиологии
Хронический
2,52 0,07*
2,62 0,12*
гепатит, n
21
19
Цирроз печени, n
3,12 0,11*
3,37 0,11* **
48
69
Контрольная
1,53 0,06
группа, n
50
* p<0,001 с КГ; **p<0,05 с ЦП вирусной этиологии
Хотя при алкогольных ХГ и ЦП наблюдалась тенденция к более
значительному росту уровня HbF%, по сравнению с вирусными,
различия не были достоверными. Наиболее существенное повышение значений HbF% имелось при смешанной (вирус+алкоголь)
этиологии заболевания. Были выявлены достоверные различия
11
средних значений HbF% при ЦП вирусной и смешанной этиологии
и аналогичная тенденция при ХГ. Именно при смешанной этиологии ЦП чаще были обнаружены значения HbF%, превышающие
4%.
Уровень HbF% был выше у лиц, в крови которых были обнаружены маркеры HCV, чем HBV, причем при ХГ эти различия имели
достоверный характер (соответственно, 2,62 0,11% и 2,25 0,11%;
р<0,05), а при ЦП приближались к таковым (соответственно,
3,28 0,12% и 3,12 0,11%; р>0,05).
Следовательно, полученные результаты позволяют предположить, что этиология ХГ и ЦП, хотя, возможно, и оказывает некоторое влияние на уровень HbF в крови, не является ведущим механизмом повышения его концентрации, и этот процесс в большей
степени связан с иными особенностями заболевания.
Было проведено исследование содержание в крови HbF% при
ХГ и ЦП в зависимости от активности патологического процесса в
печени: высокой или умеренной (табл.3). Показано, что если при
ХГ высокой активности наблюдалась лишь тенденция к увеличению концентрации HbF%, по сравнению с ХГ умеренной активности (соответственно, 2,75 0,13% и 2,4 0,12%; р=0,6), то при ЦП
указанные закономерности имели достоверный характер (соответственно, 3,4 0,13% и 3,01 0,1%; p<0,05).
Табл. 3. Cредние значения HbF% в зависимости от
активности хронического гепатита и цирроза печени
Группа
Умеренная активность
Высокая активность
ХГ
2,4 0,12
2,75 0,13
n
39
30
ЦП
3,01 0,1*
3,4 0,13
n
146
49
*p<0,05 при умеренной и высокой активности ХГ и ЦП
Тяжесть поражения печени у больных ЦП, в значительной мере
обусловлена нарушением ее функционального состояния. В связи с
этим, было важно установить возможную взаимосвязь изменений
показателей HbF% со степенью функциональной недостаточности
гепатоцитов, для оценки которой в гепатологии используется такой
интегративный показатель, как класс тяжести ЦП по Чайльд-Пью.
12
При ЦП HbF% находился в прямой зависимости от класса тяжести по Child-Pugh с наличием достоверных (р<0,01) различий
между значениями у больных ЦП класса «А», по сравнению с классами «В» и «С» (рис.1). При этом средние значения HbF% в группе
ЦП независимо от класса тяжести по Child-Pugh были выше, по
сравнению с таковыми в группе ХГ. Лишь при ЦП класса «А» показатели HbF% приближались к среднему уровню при ХГ, но всетаки незначительно превышали их (соответственно, 2,7 0,1% и
2,6 0,07%; р>0,05).
3,5
3
2,5
2
ХГ; 2,6
Класс "А";
2,7
Класс "В";
3,14
Класс "С";
3,25
КГ; 1,53
1,5
1
0,5
0
HbF, %
Рис. 1. Концентрация HbF % у больных циррозом печени в
зависимости от класса тяжести по Child-Pugh
Таким образом, обнаруженный рост показателей HbF% по мере
прогрессирования печеночно-клеточной недостаточности в значительной степени является свидетельством нарастания хронической
гипоксии при тяжелой гепатодепрессии. Кроме того, необходимо
отметить, что существенное повышение концентрации HbF% может быть использовано в качестве дополнительного диагностического критерия развития ЦП высоких градаций («В» и «С») по
Child-Pugh, а также возможной трансформации ХГ в ЦП.
Учитывая возможную связь изменений HbF при ЦП с ведущими
проявлениями ПГ, были сопоставлены его средние значения при
развитии у больных ЦП таких осложнений, как варикозное расширение вен пищевода (ВРВП), асцит, гиперспленизм, которые, нередко, определяют прогноз заболевания. Показатель HbF% при
наличии асцита и гиперспленизма был достоверно выше, чем в
13
подгруппах больных без этих осложнений. Так, у пациентов с наличием асцита и гиперспленизма уровень HbF% составил
3,38 0,12% и 3,29 0,09%, а у лиц без данных осложнений, соответственно - 2,92 0,09% (р<0,05) и 2,91 0,11% (р<0,05). Отсутствие
достоверных различий при сравнении подгрупп пациентов с ВРВП
и их отсутствием объясняется, по-видимому, большой разницей в
численности больных, входящих в эти подгруппы.
Значения HbF% у больных ХГ и ЦП, согласно полученным данным, зависели от длительности заболевания. Так, практически у
всех больные ХГ с повышенными значениями данного показателя
(≥3%) продолжительность заболевания составила 5 – 8 лет. При
стаже ЦП более 5 лет уровень HbF% в 2 раза чаще превышал значение в 3%, чем у лиц с более коротким анамнезом. Это, по - видимому, связано с развитием устойчивой тканевой гипоксии при длительном стаже ХГ и ЦП (выше 5 лет).
Табл. 4. Содержание HbF% у больных ЦП в зависимости от
ведущих параметров ПК (СI, Dсв, Dвв, Qсв)
Показатель
СI≤0,06 (n=59)
СI>0,06 (n=74)
HbF%
HbF%
Контрольная
группа
(n=50)
2,95±0,11**
Dсв≤9 мм (n=85)
3,28 0,10* **
Dсв>9мм (n=48)
HbF%
2,96±0,11**
Dвв≤13 мм(n=78)
3,41 0,10* **
Dвв>13мм (n=55)
HbF%
3,01±0,12**
Qсв≤700 мл/мин (n=41)
3,38 0,11* **
Qсв>700мл/мин (n=92)
1,53 0,06
HbF%
3,49 0,10**
2,97 0,12* **
*p<0,05 между сравниваемыми параметрами ПК;**p<0,001 c КГ
Предполагается, что нарушения портального кровотока (ПК)
при ХДЗП, особенно у больных ЦП с выраженной ПГ, оказывают
влияние на формирование хронической гипоксии.
14
Согласно полученным ранее в нашей клинике данным УЗИ наибольшее диагностическое значение при ЦП и связанном с ним синдроме ПГ имеет увеличение значений конгестивного индекса СI 0,06 (чувствительность 83%, специфичность 80%), диаметра селезеночной вены - Dсв 9 мм (чувствительность 79%, специфичность
– 71%), диаметра воротной вены - Dвв 13 мм (чувствительность
78%, специфичность – 65%) и уменьшение объемной скорости кровотока в селезеночной вене - Qсв ≤700 мл/мин (чувствительность
75%, специфичность – 64%). В связи с этим представлялось важным
изучить возможные связи между указанными ультразвуковыми
параметрами ПК и содержанием HbF% в крови (табл.4).
Было выделено две подгруппы больных ЦП: со значениями
СI≤0,06 и СI>0,06. Количество больных ЦП с величиной CI 0,06
превышало число лиц с СI≤0,06 (74% случаев против 59%). У лиц с
показателем CI 0,06 значения HbF% также были достоверно повышены (соответственно,3,28 0,10% и 2,95±0,14%; p<0,05).
В подгруппах с расширением Dсв 9 мм и Dвв 13 мм прослеживалась тенденция к росту HbF% (соответственно, 3,41 0,10% против 2,96 0,11; p<0,05 и 3,38 0,11 против 3,01±0,12; p<0,05).
У пациентов с ЦП при Qсв≤700 мл/мин, чаще с одновременным
увеличением Dсв и Dвв, а также замедлением скорости линейного
кровотока через воротную вену, содержание HbF% было значимо
выше (p<0,05), чем в подгруппе больных с Qсв>700 мл/мин
(3,49 0,10% против 2,97 0,12% p<0,05).
При этом значения HbF% во всех анализируемых подгруппах
больных ЦП, независимо от их величины, с высокой степенью достоверности (p<0,001) отличались от КГ.
У пациентов с ХГ каких-либо существенных изменений показателей HbF% при различных значениях ведущих параметров ПК
отмечено не было. Прослеживалась лишь тенденция к росту уровня
HbF% в подгруппе ХГ с СI>0,06 по сравнению с подгруппой с
CI≤0,06 (соответственно, 2,73 0,07% против 2,5 0,08%; p>0,05).
Корреляционный анализ между значениями HbF% и параметрами ПК при ХГ также не выявил каких-либо четких взаимосвязей.
Напротив, в группе больных ЦП обнаружена прямая, слабой силы
корреляционная зависимость между значениями HbF% и Dcв
(r=0,38; p<0,05), Dвв (r=0,33; p<0,05), а также обратная, слабой силы связь между значениями HbF% и Qсв (r=-0,42, р<0,05).
15
Следовательно, у больных ХГ и, особенно, ЦП существуют
взаимосвязи между изменениями показателей ПК, в первую очередь, характеризующих Qсв и Dcв, с величиной HbF%. Значительные изменения регионального кровотока, сопровождающиеся перестройкой печеночной паренхимы и метаболическими нарушениями
в печени, наблюдающиеся у больных ЦП, способствуют формированию тканевой гипоксии. Обнаруженная связь между уровнем
HbF% и ПК указывает на развитие кислородной недостаточности,
прежде всего в ткани печени, что способно приводить к адаптационным изменениям эритрона.
Таким образом, проведенные исследования позволили установить существенные связи между ведущими ультразвуковыми показателями ПК и уровнем HbF% при ЦП. Эти связи были более значимыми у больных ЦП с CI>0,06, Dвв>13 мм, Dсв>9 мм, чем у пациентов с CI≤0,06, Dвв≤13 мм, Dсв≤9 мм. Показатель Qсв также
подтверждает свою диагностическую ценность не только для диагностики ЦП и выраженности ПГ, но и прогнозирования риска развития тканевой гипоксии.
Неадекватная спланхническая вазодилятация, в механизмах которой принимают участие NO и некоторые другие вазоактивные
вещества является причиной увеличения объема циркулирующей
крови, раскрытия артерио-венозных анастомозов в легочной ткани,
способствуя развитию циркуляторной гипоксемии при ХДЗП В
связи с этим было проведено исследование насыщения крови кислородом (SpO2) при ХГ и ЦП.
У больных ХГ проведение пульсоксиметрии не выявило существенного снижения SpO2 (в среднем-96,6 0,7%), причем при ХГ
высокой и умеренной активности различия были незначительными.
Напротив, при ЦП показатель SрO2 составил 94,9 0,7%, что было достоверно ниже (р<0,05), по сравнению с КГ (98,6 0,5%). Следует отметить, что выявленная гипоксемия у большинства больных
ЦП носила слабо выраженный характер: вариабельность уровня
SрO2 в общей группе ЦП была в пределах 92-97%.
Так как проявлением дыхательной недостаточности считается
уровень SрО2<95%, то больные ЦП были разделены на 2 подгруппы – со значениями SрO2<95% (n=32) и SрO2≥ 95% (n=83). Установлено, что во всех случаях ЦП со значениями SрO2<95% уровень
HbF% был повышен, по сравнению с КГ. При SрO2≥95% рост концентрации HbF% встречался значительно реже - в 63,8% случаев.
16
3,35%
3,4%
3,3%
3,2%
3,1%
3,0%
2,9%
2,98%
2,8%
2,7%
SpO2 - N
SpO2- пониж ен
Рис. 2. Концентрация HbF% в подгруппах ЦП
с SрO2 ≥ 95% и SрO2< 95%
Кроме того, было показано, что при SрO2≥95% содержание
HbF% составило 2,98±0,13%, в то время как при SрO2<95% –
3,35±0,12% (р=0,04) (рис.2). Следовательно, развитие гипоксемии
при ЦП сопровождается достоверным повышением концентрации
HbF%.
Установлено, что при снижении SрO2<95% у больных ЦП статистически достоверно (р<0,05) возрастало содержание в крови
маркеров эндотелиальной дисфункции (ЭД), по сравнению с пациентами с SрO2≥95%. Значения ЭТ-1 и NO, соответственно, увеличивались до 1,7±0,13 фмоль/л против 0,9±0,12 фмоль/л и 55,7±2,7
мкмоль/л против 42,2±2,6 мкмоль/л. Это согласуется с данными
ряда авторов, что увеличение концентрации NO у больных ЦП может приводить к формированию вазодилатаций в легких, что нарушает нормальный газообмен и может являться одной из причин
развития гипоксемии при этой патологии.
Несмотря на то, что достоверных различий концентраций ведущих маркеров ЭД у больных ХГ и ЦП при нарастании уровня
HbF% выявлено не было, определенные тенденции в увеличении их
средних значений при росте фетального гемоглобина у больных
ЦП все же прослеживались (табл. 6). Кроме того, во всех случаях,
как при ХГ, так и при ЦП показатели NO и ЭТ-1 были существенно
выше, чем в КГ.
17
Табл.6. Концентрации эндотелина-1 и оксида азота при
ХГ и ЦП в зависимости от уровня HbF%
Группа
n
ЭТ-1 (фмоль\мл) NO (мкмоль/л)
HbF%<3%
44
0,42±0,05* **
32,7±2,3*
HbF%≥3%.
14
0,33±0,03* **
34,8±2,8*
59
1,02±0,05**
43,7±2,5**
ЦП HbF%<3%
HbF%≥3%
56
1,19±0,06**
48,4±2,9**
Контрольная группа
25
0,24±0,06
29,8±1,12
*- p<0,05 между ХГ и ЦП по ЭТ-1 и NO; **p<0,05 c КГ
ХГ
На уровень HbF% может оказывать влияние нарастание давления в ЛА, которое развивается у части больных ЦП в связи с ремоделированием сосудистого русла, пролиферативными и обструктивными изменениями в нем.
В связи с этим были исследованы значения HbF% у больных ЦП
в зависимости от таких параметров ЭХО-КС, как величина среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) и толщина передней
стенки правого желудочка (ТПСПЖ), также отражающего наличие
легочной гипертензии.
Показатель СрДЛА был исследован у 133 больных ЦП, которые
были разделены на две подгруппы – со значениями СрДЛА>25
мм.рт.ст. (n=23) и СрДЛА≤25 (n=110). Было установлено (рис.3),
что при ЦП с СрДЛА>25 концентрация HbF% статистически достоверно превышала таковую при его нормальных значениях (соответственно, 3,26 0,12% и 2,81 0,12% (р<0,05). Высокая степень
статистической достоверности определялась между КГ и сравниваемыми подгруппами больных ЦП (р<0,001).
Кроме того, у больных ЦП была выявлена прямая, слабой силы
достоверная корреляционная связь между значениями показателей
HbF% и СрДЛА (r=0,38; p<0,05).
Аналогичный анализ концентрации HbF% в двух подгруппах
больных ЦП: со значениями ТПСПЖ>5 мм (n=19) и ТПСПЖ≤5 мм
(n=114), также показал наличие тенденции к его росту в 1-й подгруппе, хотя и не носившую достоверного характера (соответственно, 3,12 0,13%, против 2,92 0,12%; р>0,05). Достоверной корреляционной связи между показателями HbF% и ТПСПЖ у больных ЦП выявлено не было.
18
HbF
СрДЛА> 25
мм.рт.ст.
3,26%
СрДЛА≤ 25
мм.рт.ст.
2,81%
1,53%
КГ
0,00%
1,00%
2,00%
3,00%
4,00%
Рис. 3. Концентрация HbF% при циррозах печени в зависимости от величины среднего давления в легочной артерии
В данной ситуации может идти речь о формировании у больных
портопульмональной гипертензии. При этом важную роль играет
воздействие вазоконстриктора ЭТ-1, уровень которого был повышен (1,7±0,11 фмоль/мл против 0,8±0,12 фмоль/мл в сравниваемой
группе)
Следовательно, насыщение крови кислородом и уровень тканевой гипоксии находятся в тесной связи. Тем не менее, даже при
нормальных показателях SрO2 наблюдающийся рост HbF% свидетельствует о наличии кислородного голодания в различных органах
и тканях, развитии в них дистрофических процессов при субкомпенсированном и декомпенсированном ЦП.
Таким образом, согласно полученным результатам, значения
HbF% при ХГ и ЦП превышают норму в 2-3 раза. На рост данного
типа гемоглобина оказывает влияние степень функциональной недостаточности печени, выраженность ПГ, в меньшей степени активность, этиология заболевания. Изменение уровня HbF при
ХДЗП может быть связано с одной стороны с возникновением метаболических нарушений с включением процессов аэробного окисления, эндотелиальной дисфункции, а с другой - с формированием
гемодинамических нарушений ПК, развитием легочной гипертензии, внутрилегочных шунтов и вазодилатаций. Увеличение содержания HbF% является приспособительной реакцией организма на
хроническую гипоксию, в условиях которой HbF, имея большее
сродство к кислороду, чем Hb взрослого человека, лучше адаптирован к стабилизации тканевого газообмена. С течением времени,
19
по мере прогрессирования ЦП наблюдается срыв адаптивных реакций и формирование хронической тканевой гипоксии. Это, в том
числе, подтверждает сохранение и даже нарастание повышенных
значений HbF% при исследовании данного показателя в динамике
у 19 больных ХГ и 54 – ЦП через 6 – 9 месяцев во время очередной
госпитализации.
Следовательно, комплексная оценка уровней HbF%, SрO2, маркеров эндотелиальной дисфункции, ведущих ультразвуковых параметров ПК и легочной гипертензии в комплексе с клиническими
данными дает значительно больше сведений как о развитии тканевой гипоксии и гипоксемии у больных ХГ и ЦП, так и позволяет
дополнительно оценивать тяжесть патологического процесса в печени, а также прогнозировать возможную трансформацию ХГ в
ЦП.
ВЫВОДЫ
1. У 55,1% больных хроническим гепатитом и 74,3% – циррозом
печени выявлено статистически достоверное, по сравнению с контрольной группой, повышение уровня фетального гемоглобина в
процентном отношении (соответственно, р<0,01 и р<0,001). Средние значения HbF% при циррозах печени были достоверно выше,
чем при хронических гепатитах (3,13 0,08% и 2,6 0,07%; р<0,01).
2. Установлено, что концентрация HbF% при хроническом гепатите и циррозе печени существенно не зависела от этиологии, активности заболевания, но была достоверно связана с классом тяжести цирроза печени «В» и «С» по Child-Pugh, выраженностью портальной гипертензии, асцита, гиперспленизма, длительностью заболевания свыше 5 лет.
3. При циррозе печени обнаружены корреляционные связи между величиной HbF% и ведущими допплерографическими параметрами портальной кровотока, в основном, характеризующими объемную скорость кровотока в селезеночной вене и ее диаметр. У
больных ЦП концентрация HbF% была достоверно выше при значениях CI>0,06; Dвв>13 мм; Dсв>9 мм; Qсв≤700 мл/мин по данным
ультразвуковой допплерографии, чем при значениях CI≤0,06;
Dвв≤13 мм; Dсв≤9 мм; Qсв>700 мл/мин мл/мин (р<0,05), что указывает на диагностическую значимость этих показателей портальной гемодинамики не только для ранней диагностики ЦП и выра-
20
женности портальной гипертензии, но и для выявления у пациентов
хронической тканевой гипоксии.
4. Установлено, что у больных циррозом печени в 27,8% случаев наблюдалось одновременное нарастание концентрации HbF% и
снижение насыщения крови кислородом <95%, свидетельствующее
об умеренной гипоксемии. Содержание HbF% в подгруппе больных ЦП с величиной SрO2<95% достоверно превышало значения в
подгруппе с нормальной сатурацией крови (3,35±0,12% против
2,98±0,13%; р<0,05).
5. Отмечена зависимость показателей SрO2 и в меньшей степени
HbF% от содержания в крови вазоконстриктора эндотелина-1 и вазодилататора оксида азота, что указывает на патогенетическое значение ведущих маркеров эндотелиальной дисфункции в развитии
тканевой гипоксии и гипоксемии при хронической патологии печени.
6. Определение уровня HbF% при хронических гепатитах и циррозах печени методом ракетного электрофореза может быть использовано для диагностики хронической тканевой гипоксии. Использование данного метода в сочетании с исследованием ведущих
ультразвуковых параметров портального кровотока, пульсоксиметрией способствует уточнению степени тяжести патологического
процесса в печени, позволяет прогнозировать прогрессирование
ХГ, ЦП и их осложнений.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В комплексное обследование больных хроническими гепатитами и циррозами печени рекомендовано включать определение
фетального гемоглобина для выявления тканевой гипоксии, в первую очередь при характерной для цирроза печени перестройке портальной гемодинамики.
2. Рекомендовано при хронических гепатитах и циррозах печени
проводить комплексное определение фетального гемоглобина, ведущих ультразвуковых параметров портального кровотока, сатурации крови кислородом, маркеров эндотелиальной дисфункции эндотелина-1 и оксида азота для диагностики развития и прогрессирования тканевой гипоксии и гипоксемии, уточнения тяжести печеночного процесса, коррекции лечения.
Список научных работ по теме диссертации,
опубликованных в рецензируемых научных изданиях,
21
рекомендованных ВАК РФ
1. Касьянова, Т.Р. Маркеры эндотелиальной дисфункции при хронических заболеваниях печени / Т.Р.Касьянова, Б.Н.Левитан, Ю.Б.
Титаренко // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. №3.- Т.132. - С.70-74.
2. Касьянова, Т.Р. Этиологические особенности изменения фетального гемоглобина у больных хроническим гепатитом и циррозом
печени / Т.Р. Касьянова, Б.Н. Левитан, Ю.А. Кривенцев, Д.М. Никулина, Ю.Б. Титаренко // Астраханский медицинский журнал. 2012. - №4. - С.138-140.
3. Касьянова, Т.Р. Изменения функции легких и формирование гипоксии у больных хроническими заболеваниями печени /
Т.Р.Касьянова, Б.Н.Левитан, Ю.А.Кривенцев, Ю.Б.Титаренко //
Доктор.Ру. - 2013. - №3 (81). - С. 59-63.
Список остальных научных работ, опубликованных
по теме диссертации
4. Левитан, Б.Н. Типы портального кровотока по данным ультразвуковой доппплерографии и этиология цирроза печени /Б.Н. Левитан, Б.А. Гринберг, Н.Н. Ларина, Н.И. Любарт, Ю.Б. Левитан //
Сб. Материалы 4-го междисциплинарного Росс. конгресса «Человек и пробл. зависимостей».- Архангельск, 2010.- С.32-33.
5. Левитан, Ю.Б. Изучение кожной микроциркуляции при ХДЗП
/ Ю.Б. Левитан, Н.И. Рассказов, Б.Н. Левитан// Врач, провизор,
пациент.- 2011.-№1.- С.М6.
6. Левитан, Б.Н. Содержание эндотелина-1 и оксида азота при циррозах печени / Б.Н. Левитан, Т.Р. Касьянова, Ю.Б.Титаренко //
Росс. журн. гастроэнтер, гепатол, колопрокт. – 2012. – Т.22. – N2. Прил.39.-C.58
7. Levitan, B. Fetal hemoglobin in liver cirrhosis with pulmonary hypertension / B. Levitan, T. Kasyanova, Y. Levitan // Falk Symposium186
«Challenges of Liver Cirrhosis and Tumors». - Mainz (Germany).2012. - Р.44.
8. Касьянова, Т.Р. Изменения концентрации фетального гемоглобина при хронических вирусных гепатитах и циррозах печени /
Т.Р.Касьянова, Б.Н. Левитан, Ю.А.Кривенцев, Ю.Б.Титаренко //
Материалы Межрегион. НПК III «Инфекционные болезни взрос-
22
лых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики. - Астрахань, 2012. - С. 88-90.
9. Касьянова, Т.Р. Содержание фетального гемоглобина у больных
вирусными и алкогольными циррозами печени / Т.Р.Касьянова,
Ю.Б.Титаренко, Ю.А.Кривенцев, Б.Н.Левитан // Материалы VII
Нац. конгресса терапевтов. - М., 2012. - С.93-94.
10. Левитан, Б.Н. Концентрация фетального гемоглобина у больных циррозом печени с легочной гипертензией / Б.Н.Левитан,
Т.Р.Касьянова, Ю.А.Кривенцев, Ю.Б.Титаренко // Росс. журн.
гастроэнтер, гепатол, колопрокт. –2013. –Т.23. – N1.-Прил.40.- C.79
11. Левитан, Б.Н. Диагностическое значение фетального гемоглобина при хронических гепатитах и циррозах печени / Б.Н.Левитан,
Т.Р.Касьянова, Ю.Б.Титаренко, Ю.А.Кривенцев // Материалы
Респуб. НПК «Инновационные технологии в диагностике и терапии внутр. болезней». - Бухара, 2013. - С.111-112.
12. Касьянова, Т.Р. Изменение портального кровотока и уровень
фетального гемоглобина у больных циррозом печени крови /
Т.Р.Касьянова, Ю.Б.Титаренко, Б.Н.Левитан, Ю.А.Кривенцев,
В.Н.Горовенко // Сб. науч. трудов 89-й итоговой НПК АГМА. - Астрахань, 2013. - Т. 43 (XLIII). - С. 126-128.
13. Касьянова, Т.Р. Связь содержания в крови фетального гемоглобина с нарушениями портального кровотока при ХГ и ЦП / Т.Р.
Касьянова, Б.Н. Левитан, Ю.Б.Титаренко // Матер. II Cъезда терапевтов Северо – Кавк. Федер. округа.- Ставрополь, 2014. - С.64-65.
14. Левитан, Б.Н. Легочная гипертензия и концентрация фетального
гемоглобина у больных циррозом печени/ Б.Н. Левитан,Т.Р. Касьянова, Ю.Б.Титаренко // Матер. Росс. Националн. конгр. кардиологов.- Москва, 2015.- С.395
Список сокращений
23
ВРВП - варикозное расширение вен пищевода
ИФА - иммуноферментный анализ
КГ - контрольная группа
ЛА - легочная артерия
ПГ - портальная гипертензия
ПЖ - правый желудочек
ПК - портальный кровоток
ППГ - портопульмональная гипертензия
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СрДЛА - среднее давление в легочной артерии
ТПСПЖ - толщина передней стенки правого желудочка
УЗИ - ультразвуковое исследование
УЗДГ - ультразвуковая допплерография
ХГ - хронический гепатит
ХВГ - хронический вирусный гепатит
ХДЗП - хронические диффузные заболевания печени
ЦП - цирроз печени
ЭД - эндотелиальная дисфункция
ЭХО-КС - эхокардиоскопия
ЭТ-1 - эндотелин -1
CI - конгестивный индекс
Dвв - диаметр воротной вены
Dсв - диаметр селезеночной вены
Hb - гемоглобин
HbА - гемоглобин взрослого
HbF - фетальный гемоглобин
HBV - вирус гепатита B
HCV - вирус гепатита С
NO - оксид азота
SрO2 - насыщение крови кислородом
Qсв - объемная скорость кровотока в селезеночной вене
ТИТАРЕНКО ЮЛИАНА БОЛЕСЛАВОВНА
24
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
ФЕТАЛЬНОГО ГЕМОГЛОБИНА
ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ ЦИРРОЗАХ ПЕЧЕНИ
14.01.04 - Внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата
медицинских наук
Подписано в печать
Тираж 100 экз. Заказ №
Издательство ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский
университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
418 Кб
Теги
0c4feb7211, uploaded
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа