close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

124609

код для вставкиСкачать
САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
На правах рукописи
Ростовский Николай Витальевич
КАТАЛИТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ 2Н-АЗИРИНОВ
С ДИАЗОКАРБОНИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ.
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2Н-1,4-ОКСАЗИНОВ
И 1-АЦИЛ-2-АЗАБУТАДИЕНОВ
Специальность 02.00.03 – Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Санкт-Петербург ­ 2013
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном
образовательном учреждении высшего профессионального образования
«Санкт-Петербургский государственный университет».
Научный руководитель:
Новиков Михаил Сергеевич,
доктор химических наук, профессор
Официальные оппоненты:
Москвин Андрей Вадимович,
доктор химических наук, профессор,
Государственное образовательное
учреждение высшего профессионального
образования Санкт-Петербургская
химико-фармацевтическая академия
Островский Владимир Аронович,
доктор химических наук, профессор,
Федеральное государственное бюджетное
образовательное учреждение высшего
профессионального образования
Санкт-Петербургский государственный
технологический институт (технический
университет)
Ведущая организация:
Институт органической химии
им. Н. Д. Зелинского РАН (Москва)
Защита состоится «19» сентября 2013 г. в 1500 часов на заседании совета
Д 212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций при СанктПетербургском государственном университете по адресу: 199004, СанктПетербург, Средний пр., д. 41/43, химический факультет (БХА).
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. А. М.
Горького, СПбГУ, Университетская наб., д. 7/9.
Автореферат разослан
"
2013 г.
"
Учёный секретарь
диссертационного совета
/А. Ф. Хлебников/
2
1. Общая характеристика работы
Актуальность темы. Расширение трехчленного кольца 2Н-азиринов находит
применение в синтетической практике в качестве одной из стратегий синтеза
азотистых гетероциклов. В основе одного из относительно новых и перспектив­
ных направлений развития этого метода лежат реакции азиринов с карбенами и
металлокарбеноидами, продемонстрировавшие возможности варьирования в
широких пределах как размера образующегося гетероцикла, так и вводимых в
него функциональных групп. В фокусе настоящей работы лежит процесс трех­
атомного расширения азириновой системы под действием ацилзамещенных кар­
беноидов, генерируемых из диазокарбонильных соединений, который открывает
доступ к спироциклическим и моноциклическим 2Н-1,4-оксазинам. Спироцик­
лические 2Н-1,4-оксазины – это известные органические фотохромные соедине­
ния, которые являются предметом интенсивных исследований, что обусловлено
возможностью их использования в системах регистрации и отображения инфор­
мации, молекулярных переключателях, динамических хемо- и биосенсорах, а
также в системах аккумуляции солнечной энергии, транспортных системах, ка­
тализе, оптоэлектронике, оптобиоэлектронике. Из-за многообразия областей
применения особое значение приобретает поиск эффективных синтетических
методов, позволяющих получать структурно диверсифицированные 1,4оксазиновые системы, обладающие необходимыми характеристиками. Актуаль­
ность решаемой в работе проблемы заключается в отсутствии методов синтеза
неконденсированных производных 2Н-1,4-оксазина, а также в отсутствии дан­
ных о их фотохромной активности.
Другим, теоретическим аспектом этой проблемы, является недостаток ин­
формации о химии реакционноспособных интермедиатов, карбонилзамещенных
азириниевых илидов, которые генерируются в исследуемых реакциях, и для ко­
торых к моменту выполнения работы было известно лишь одно химическое
свойство – изомеризация в 2-азабута-1,3-диены.
Цель диссертационной работы заключалась в установлении основных законо­
мерностей протекания металл-катализируемых реакций 2Н-азиринов с ди­
азокарбонильными соединениями и разработке на их основе метода синтеза
производных 2Н-1,4-оксазина как потенциальных фотохромов.
Для достижения поставленной цели в работе были решены следующие задачи:
 оптимизирована методика синтеза производных 2Н-1,4-оксазина из 2Назиринов и ациклических диазокарбонильных соединений в условиях Rh(II)катализа;
 изучено влияние строения 2Н-азиринов и диазокарбонильных соединений на
образование 2Н-1,4-оксазинов;
 экспериментально и теоретически исследован механизм реакции 2Н-азиринов
с ациклическими диазокарбонильными соединениями в условиях Rh(II)катализа;
 исследованы основные пути превращения предшественников 2Н-1,4оксазинов, 1-ацил-2-азабута-1,3-диенов;
 продемонстрирована способность производных 2Н-1,4-оксазина проявлять
фото- и термохромную активность;
3
 изучена Сu(II)-катализируемая реакция 3-арил-2Н-азиринов с пятичленными
циклическими диазокетоэфирами и диазокетоамидами.
Научная новизна.
 Разработан метод синтеза производных 2Н-1,4-оксазина на основе Rh2(OAc)4катализируемой реакции 2Н-азиринов с ациклическими диазокарбонильными
соединениями: диазокетоэфирами, диазокетонами и диазодикетонами. Пред­
ложенный механизм реакции, включающий образование азириниевых илидов
и 1-ацил-2-азабутадиенов, интерпретирован на основе результатов квантовохимических расчетов методом DFT B3LYP/6-31G(d).
 Впервые обнаружено, что ацетилзамещённые азириниевые илиды способны
претерпевать 1,5-циклизацию в производные азирино[2,1-b]оксазола, образо­
вание которых подтверждено теоретически и результатом их перехвата ацил­
кетенами.
 Впервые показано, что неконденсированные 2Н-1,4-оксазины могут проявлять
фото- и термохромную активность.
 Впервые получены стабильные 1-ацил-2-азабута-1,3-диены.
 Найдена ZnCl2-H2O-катализируемая изомеризация 1-ацил-2-азабутадиенов в 2оксо-2,3-дигидро-1H-пиррол-3,4-дикарбоксилаты с миграцией группы СO2R.
 Предложен новый подход к синтезу 2-замещенных 1,2,3-триазолов с ортоконденсированными (пирроло[3,4-b]пирролил или фуро[3,4-b]пирролил) и
спироциклическими (1-окса-4,7-диазаспиро[4.4]нонил или 1,7-диокса-4азаспиро­[4.4]­нонил) заместителями при атоме N2 на основе Cu(II)катализируемой реакции 3-арил-2Н-азиринов с циклическими диазокетоами­
дами и диазокетоэфирами.
Практическая ценность работы. На основе реакций 2Н-азиринов с ацикличе­
скими диазокарбонильными соединениями, катализируемых Rh2(OAc)4, разрабо­
тан общий метод синтеза производных 2Н-1,4-оксазина, обладающих фотохром­
ными свойствами. На основе Cu(II)-катализируемой реакции 2Н-азиринов с цик­
лическими диазокетоамидами и диазокетоэфирами предложен новый подход к
синтезу производных 1,2,3-триазола c потенциальной биологической активно­
стью: 2-замещенным 1,2,3-триазолам с орто-конденсированными (пирроло[3,4b]пирролил или фуро[3,4-b]пирролил) и спироциклическими (1-окса-4,7диазаспиро[4.4]нонил или 1,7-диокса-4-азаспиро­[4.4]­нонил) заместителями при
атоме N2.
Положения, выносимые на защиту.
 Синтез производных 2Н-1,4-оксазина из 2Н-азиринов и ациклических αдиазокарбонильных соединений. Механизм образования 2Н-1,4-оксазинов и
его интерпретация на основе квантово-химических расчетов методом DFT
B3LYP/6-31G(d).
 Фото- и термохромные свойства моноциклических 2Н-1,4-оксазинов.
 Новая 1-ацил-2-азабутадиен – 2-пирролиноновая изомеризация с миграцией
группы CO2R.
 Новый подход к синтезу 2-замещенных 1,2,3-триазолов, из 3-арил-2Н-азиринов
и циклических диазокетоамидов и диазокетоэфиров.
4
Апробация работы. Материал диссертации был представлен на 9 всероссийских
и международных конференциях. По теме диссертации опубликованы 2 статьи и
тезисы 9 докладов.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 159 страницах. Диссер­
тация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экс­
периментальной части, выводов, списка сокращений и условных обозначений,
списка цитированной литературы из 146 наименований и приложения.
В литературном обзоре рассмотрены каталитические реакции иминов и 2Назиринов с диазосоединениями, химические свойства 2-азабута-1,3-диенов, при­
меры получения 2Н-1,4-оксазинов, а также синтез и фотохромные свойства спи­
рооксазинов. В следующей части работы обсуждаются каталитические реакции
2Н-азиринов с α-диазокетонами, приводящие к 1-ацил-2-азабутадиенам и 2Н1,4-оксазинам, а также производным 2Н-1,2,3-триазола, фото- и термохромные
свойства 2Н-1,4-оксазинов и некоторые свойства 1-ацил-2-азабутадиенов. В тре­
тьей части работы представлены методики синтеза, физические характеристики
и спектральные данные полученных соединений.
2. Основные результаты и их обсуждение
Строение полученных в работе соединений устанавливалось на основании
анализа данных ИК, 1Н и 13С ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии, а их
состав подтвержден элементным анализом. Строение 8 соединений подтвержде­
но данными РСтА.
2.1. Синтез исходных соединений: 2Н-азиринов и диазосоединений
Для достижения основной цели работы была выбрана серия 2Н-азиринов
1a–r и серия диазокарбонильных соединений 2al. Азирины варьировались по
характеру замещения при атоме С3 монозамещенного азиринового цикла (азири­
ны 1аe,r), по характеру замещения при атомах С2 и С3 2,3-дизамещенного цик­
ла (азирины 1fm), а также заместителями в 2,2,3-тризамещенном цикле (азири­
ны 1nq).
Азирины получали либо термолизом винилазидов (азирины 1a,b,f,i–
k,m,p,q), либо по методу Небера разложением под действием основания Nтозилоксимов (азирины 1g,l,o) или гидразонийметиодида (азирин 1n). Азирин 1h
получали из азирина 1g замещением бензотриазолильного заместителя под дей­
ствием фталимида калия. Остальные азирины использовались готовыми.
5
Из диазокарбонильных соединений в рассмотрение были включены ди­
азокетоэфиры, в которых менялась ацильная часть (2ae), а также диазокетоны
(2fh). Кроме того, были протестированы простейший циклический аналог ди­
азокетоэфиров, диазотетроновая кислота 2l, и циклические диазокетоамиды, ди­
азотетрамовые кислоты (2ik).
Диазосоединения 2а,b,f,g,i получали реакцией диазопереноса под действи­
ем тозилазида или п-ацетамидобензолсульфонилазида в ацетонитриле из соот­
ветствующих кетоэфиров или кетонов. Диазосоединение 2c было синтезировано
ацилированием этилдиазоацетата трифторуксусным ангидридом в пиридине, а
диазоацетофенон 2h  ацилированием диазометана п-хлорбензоилхлоридом. NАцетил- и N-Вос-защищённые диазокетоамиды 2j и 2k были получены ацилиро­
ванием диазотетрамовой кислоты 2i с использованием в качестве основания 4(N,N-диметиламино)пиридина. Остальные диазосоединения использовались го­
товыми.
2.1. Каталитические реакции 2Н-азиринов с диазокетоэфирами
Событием, инициировавшим настоящее исследование, явилось обнаруже­
ние в нашей лаборатории необычной реакции расширения трехчленного цикла
арилзамещённых 2Н-азиринов 1a,b,f,p под действием диазокетоэфиров 2a–c в
присутствии Rh2(OAc)4 до шестичленного цикла 2Н-1,4-оксазинов 4. Стандарт­
ная методика проведения реакций металлокарбеноидов, генерированных катали­
тическим разложением диазосоединений, с гетероатомными субстратами, кото­
рая применялась и в данном случае, заключается в медленном добавлении рас­
твора диазосоединения к кипящему раствору субстрата и катализатора обычно в
бензоле (метод А). Такой прием позволяет свести к минимуму конкурирующую
реакцию промежуточного карбеноида с исходным диазосоединением, приводя­
щую к образованию побочных продуктов: “димеров карбенов”, азинов и продук­
тов внедрения в CH-связи. Однако применение этого метода в упомянутой ре­
акции привело к образованию 2Н-1,4-оксазинов 4 с низкими выходами.
Эксперименты по оптимизации методики, проведенные в рамках данного
исследования, показали, что выходы 1,4-оксазинов 4, полученных из этилдиазо­
ацетоацетата 2a, могут быть существенно улучшены, во-первых, заменой рас­
творителя, бензола на 1,2-дихлорэтан, а во-вторых, изменением способа добав­
ления диазосоединения: не медленным добавлением, а быстро и порциями по
одному эквиваленту (метод Б). Снижение выходов оксазинов с увеличением
продолжительности реакции объясняется их нестабильностью в этих условиях.
Cинтезы с трифторметилзамещённым диазокетоэфиром 2с, проведенные по
методу Б, окончились неудачей. Однако, используя медленное добавление ди­
6
азосоединения, одновременно увеличив начальную концентрацию азирина и
уменьшив концентрацию добавляемого диазосоединения (метод А'), удалось и в
этом случае получить оксазины 4 c хорошими выходами.
Для получения оксазинов из бензоилдиазоацетата 2b, разлагающегося под
действием Rh2(OAc)4 медленнее, чем этилдиазоацетоацетат 2a, более приемле­
мым оказалось использование стандартного метода А.
Применив модифицированные методики проведения реакции с диазокето­
эфирами 2a,с, удалось синтезировать с высокими выходами оксазины 4 с ариль­
ными, гетарильными, алкильными и алкоксикарбонильными заместителями при
атомах С2 и С3 (табл. 1).
Табл. 1 – Rh2(OAc)4-катализируемая реакция азиринов 1ap с диазосоединениями 2ad
Азирин 1 +
диазокетоэфир 2a
1a + 2a
1a + 2c
1b + 2a
1b + 2c
1c + 2a
1d + 2a
1e + 2a
1f + 2a
1f + 2b
1f + 2c
1f + 2d
1g + 2a
1h + 2a
1i + 2a
1i + 2a
1j + 2a
1k + 2a
R1
R2
R3
R4
Ph
Ph
4-MeC6H4
4-MeC6H4
4-MeOC6H4
4-O2NC6H4
2-BrC6H4
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Me
H
H
H
H
H
H
H
Ph
Ph
Ph
Ph
N-фталимидо
CO2Et
CO2Et
Me
Ph
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Me
CF3
Me
CF3
Me
Me
Me
Me
Ph
CF3
4-NCC6H4
Me
Me
Me
Me
Me
Me
1l + 2a
Me
CO2Et
H
Me
1Н-бензотриазол-1-ил
Выход, % (метод)
азадиен 3
оксазин 4б
73 4a (Б)
62 4b (А)
81 4c (Б)
52 4d (А)
66 4e (Б)
79 4f (Б)
65 4g (Б)
75 4h (Б)
39 4i (А)
83 4j (А)
79 4k (Б)
79 4l (Б)
40 4m (Б)
70 3n
10 4n (Б)
29 Z-3n
35 4n (Б)
72 4o (Б)
17 Z-3p
40 4p (Б)
30 E-3q
20 Z-3q (Б)
4 Z-3r
55 4r (Б)
43 4s (Б)
75 4t (Б)
21 3u
59 4u (Б)
75 4u (Б)
20 3v
33 4v (А)
82 4w (А)
74 4x (Б)
1m + 2a в
CO2Me
4-ClC6H4
H
Me
Ph
Me
Me
Me
1n + 2a
Ph
Ph
Ph
Me
1o + 2a
Ph
Me
1p + 2a
2,2-бифенилен
Ph
Me
1p + 2a
2,2- бифенилен
Ph
Ph
1p + 2b
2,2- бифенилен
Ph
CF3
1p + 2c
2,2- бифенилен
Ph
Me
1q + 2a
2,2-карбонилбисфенил
a
Для диазосоединений 2ac R5 = Et, для диазосоединения 2d R5 = Me.
б
Для получения оксазинов 4b,d,i,j,v,w в качестве растворителя использовался бензол.
в
Реакция проводилась при комнатной температуре.
В некоторых случаях потребовалась дополнительная модификация методики.
Например, в реакции азирина 1n с диазосоединением 2а по мере добавления ди­
7
азосоединения к раствору азирина небольшими порциями добавляли Rh2(OAc)4
(метод Б'), при этом оксазин 4s был получен с выходом 43%.
Другим важным следствием применения модифицированной методики с
непродолжительным экспонированием реакционной смеси при повышенных
температурах явилось то, что удалось хроматографически и спектроскопически
зафиксировать непосредственные предшественники оксазинов 4, 1-ацил-2азабутадиены 3. В большинстве случаев азадиены 3 могут быть количественно
превращены в соответствующие оксазины непродолжительным нагреванием.
Некоторые 1-ацил-2-азабутадиены 3, например, азадиены 3n,p–r,u,v, оказа­
лись достаточно стабильными, чтобы их можно было выделить в чистом виде.
Так, из азирина 1p после хроматографической очистки были получены оксазин
4u и азадиен 3u с выходами соответственно 59 и 21%. После кипячения реакци­
онной смеси в этаноле в течение 5 ч оксазин 4u был получен с выходом 75%. В
реакции азирина 1i, кроме оксазина 4n, были выделены азадиены E-3n и Z-3n,
отличающиеся конфигурацией связи С=С. Примечательно, что при нагревании
азадиена 3n в оксазин 4n циклизуется только E-изомер: дополнительное кипяче­
ние реакционной смеси в течение 2.5 ч привело к полной конверсии азадиена Е3n в оксазин 4n. Циклизация изомера Z-3n в оксазин 4n начинается только в ки­
пящем толуоле и сопровождается частичным разложением оксазина. Реакция
диазосоединения 2a с азирином 1l при катализе Rh2(OAc)4 дала только изомер­
ные азадиены E-3q и Z-3q. Ни один из изомеров 3q при кипячении в дихлорэтане
в оксазин не циклизуется. E-Изомер начинает медленно циклизоваться в неста­
бильный оксазин 4q только при кипячении в толуоле, в то время как Z-изомер не
циклизуется в оксазин 4q даже в жестких условиях. В реакциях азиринов 1k,m
наряду с оксазинами 4p,r были выделены только Z-азадиены 3p,r.
На основе полученных экспериментальных данных был предложен меха­
низм образования 1,4-оксазинов в Rh-катализируемой реакции 2Н-азиринов c
диазокетоэфирами, представленный на примере реакции азиринов 1j и 1s с ме­
тилдиазоацетоацетатом.
В результате взаимодействия азирина с металлокарбеноидом образуются два
изомерных азириниевых илида Z- и Е-5a,b. Раскрытие азиринового цикла по связи
NC2 в илиде Е-5a,b приводит к двум изомерным 1-ацил-2-азадиенам E,E-6a,b и
E,Z-6a,b с E конфигурацией связи С=N, которые циклизуются по кето-группе и
дают оксазин 7a,b. Раскрытие азиринового цикла в илиде Z-5a,b приводит к двум
другим азадиеновым изомерам Z,E-6a,b и Z,Z-6a,b с Z конфигурацией связи С=N,
которые могут превратиться в конечный оксазин 7a,b через предварительную
син,анти-изомеризацию в азадиены E,E-6a,b и E,Z-6a,b.
Для подтверждения этого механизма, а также для оценки влияния структу­
ры азирина на состав продуктов и стереоселективность образования 2-азадиенов
нами были проведены квантово-химические расчёты трансформаций нескольких
модельных илидов 5 методом DFT B3LYP/6-31G(d) в 1,2-дихлорэтане (PCM) с
использованием пакета программ Gaussian 09. Энергетические диаграммы для
илидов 5a и 5b с алкильной и метоксикарбонильной группой при атоме С2 ази­
ринового цикла илида представлены на рис. 1 и 2.
8
Расчеты проводились как для E-, так и Z-изомерных илидов 5a,b и показали
незначительную разницу в свободных энергиях E- и Z-илидов, что дает основа­
ние полагать, что в этой реакции образуются оба стереоизомера. Барьер их взаи­
мопревращения всегда выше барьера раскрытия в азадиены 6, поэтому именно
стадия раскрытия илида 5 контролирует стереоселективность образования аза­
диенов 6. Так, для илидов 5a с метильным заместителем расчеты предсказывают
селективное раскрытие азиринового цикла с предпочтительным образованием
азадиенов с Е конфигурацией связи C=C, в то время как замена метильного за­
местителя при связи C=C на электроноакцепторную группу CO2Me вызывает
снижение селективности раскрытия цикла илидов 5b.
Из рис. 1 также видно, что циклизация по сложноэфирной группе с образо­
ванием оксазина 7a, в отличие от кето-группы, неблагоприятна как по кинети­
ческим, так и термодинамическим причинам. Поэтому алкоксиоксазин 7a обра­
зовываться в реакции не должен, что и наблюдается в действительности.
Кроме того, замена метильного заместителя на группу CO2Me приводит к
резкому повышению барьеров циклизации азадиенов E,E-6 и E,Z-6 в оксазин 7,
что делает азадиены с алкоксикарбонильными группами на обоих концах азади­
еновой системы более стабильными, чем их алкил- и арилзамещенные аналоги.
Этот результат объясняется пуш-пульной стабилизацией иминоакрилатной си­
стемы молекулы, и он хорошо согласуется с экспериментальными данными: аза­
диены 3n, а также азадиены 3q с группой CO2Et при атоме С4 были выделены в
реакции (табл. 1), и для их циклизации в оксазины потребовалось дополнитель­
ное нагревание.
9
Рис. 1 – Энергетические профили превращения илидов E-, Z-5a в оксазины 7a и 7a.
DFT B3LYP/6-31G(d), PCM/1,2-дихлорэтан.
Рис. 2 – Энергетические профили превращения илидов E-, Z-5b в оксазин 7b.
DFT B3LYP/6-31G(d), PCM/1,2-дихлорэтан.
10
Большая разница (4.2 ккал/моль) в рассчитанных значениях барьера цикли­
зации в оксазин 7b метоксикарбонилзамещенных азадиенов 6b с разной конфи­
гурацией связи С=С также хорошо согласуется с полученными эксперименталь­
ными данными: циклизация изомера E-3n в оксазин 4n проходит практически
полностью при кипячении в дихлорэтане за 2.5 ч, в то время как изомер Z-3n
начинает медленно циклизоваться в оксазин 4n только в кипящем толуоле. По­
вышение барьера циклизации азадиена E,Z-6b связано с нарушением сопряже­
ния сложноэфирной группы с -системой в переходном состоянии.
В большинстве случаев скорости циклизации в оксазин азадиенов с Е и Z
конфигурацией связи C=C сильно разнятся, и в реакции фиксируются только
оксазин 4 и азадиен Z-3. Это позволило нам использовать соотношение оксазин
4/азадиен Z-3, измеренное методом ЯМР 1Н сразу после окончания реакции, как
характеристику стереоселективности раскрытия 2,3-дизамещенного по кольцу
азириниевого илида 8.
R1
R2
Ph
Ph
Me
Me
CO2Me
Ph
CO2Et
Ph
CO2Et
4-ClC6H4
Соотношение
Z-3
E-3
1
1
1
1
1
0.9
2.3
-
Оксазин 4
12
0.3
3.9
4.7
Стереоселективность
12
1.2
3.9
2.3
4.7
Из состава продуктов реакций 2,3-дизамещённых азиринов, учитывая тот
факт, что оксазины 4 являются продуктами быстрой циклизации азадиенов Е-3,
можно заключить, что во всех случаях реакция Е-стереоселективна, причем сте­
реоселективность повышается при замене алкоксикарбонильного заместителя на
фенильный при атоме С2 илида.
Среди диазокетоэфиров, которые были протестированы в реакции с азири­
нами, был обнаружен субстрат, а именно метиланизоилдиазоацетат 2e, который
в присутствии Rh2(OAc)4 легко претерпевает перегруппировку Вольфа в кетен 9
и поэтому не может применяться для синтеза оксазинов 4.
Так, после хроматографической очистки реакционной смеси, полученной из
азирина 1f, был выделен пирролинон 11, образующийся на силикагеле из изо­
мерного пирролинона 10, продукта присоединения азирина 1f к кетену 9. Анало­
гичным образом протекает реакция диазосоединения 2e со спирофлуореновым
азирином 1p. В этой реакции, помимо пирролинона 12, методом колоночной
хроматографии был выделен побочный продукт, пирролидинон 13, образую­
щийся путём гидратации на силикагеле пирролинона 12.
11
2.2. Каталитические реакции 2Н-азиринов с диазокетонами
Проведение каталитических реакций 2Н-азиринов с диазокетонами пресле­
довало цель исследовать возможность получения 1,4-оксазинов с заместителями
при атоме С5, отличными от алкоксикарбонильной группы.
Для синтеза оксазинов 15 из азиринов 1 и диазофенилацетона 2f потребо­
вался дополнительный поиск оптимальных условий проведения реакции. Наибо­
лее удачным оказался способ, при котором смесь азирина и избытка диазосоеди­
нения 2f в дихлорэтане нагревают до кипения, после чего вносят катализатор
(метод Б). Таким путем были получены несколько оксазинов 15a–c с фениль­
ным заместителем при атоме С5 (табл. 2).
Табл. 2 – Rh2(OAc)4-катализируемая реакция азиринов 1f,g,np с диазокетоном 2f
Азирин
R1
1f
1g
1n
1o
1p
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
R2
R3
Ph
H
1H-бензотриазол-1-ил
H
Me
Me
Ph
Ph
2,2'-бифенилен
Выход, %
азадиен 14
оксазин 15
7 14a
60 15a
следы 14b
55 15b
следы 14c
58 15c
75 14d
7 15d
89 14e
Азирины 1o,p, содержащие при атоме С2 два арильных заместителя, при
взаимодействии с диазосоединением 2f в качестве основных продуктов дают не
оксазины 15, а азадиены 14. Азадиен 14d и оксазин 15d при комнатной темпера­
туре существуют в равновесии (соотношение 4.5:1). Другой азадиен 14e, содер­
жащий флуореновый фрагмент, оказался стабилен при нагревании вплоть до 150
°С. При повышении температуры свыше 160 °С азадиен 14e циклизуется в 2азафлуарантен 16, который образуется путём 1,6-электроциклизации с участием
ароматического заместителя.
12
Менее удовлетворительный результат дала аналогичная реакция моноза­
мещёного азирина 1а, в которой образуется сложная смесь продуктов. Из нее
были выделены оксазин 15f и дигидрофуран 17, механизм образования которого
включает присоединение металлокарбеноида к электронодонорной связи С=С
промежуточного азадиена 14f.
Оксазины, не замещенные по положению С5, могут быть получены реакци­
ей азиринов с диазоацетофенонами. Проведение реакции между азирином 1n и
диазоацетофеноном 2h по методу Б при 60 °С привело к образованию 1-ацил-2азабутадиена 18, нагревание которого при более высокой температуре (кипяче­
ние в дихлорэтане, 84 °С) привело к образованию равновесной смеси оксазина
19 и азадиена 18 (соотношение 6:1). Из нее оксазин 19, оказавшийся устойчивым
соединением при комнатной температуре, был выделен с выходом 67%.
2.3. Каталитические реакции 2Н-азиринов с диазоацетилацетоном
В работе также были исследованы каталитические реакции азиринов с ди­
азодикетоном, диазоацетилацетоном 2g. Так, из дизамещённого азирина 1f при
медленном добавлении диазосоединения 2g при 60 °С был получен оксазин 20a
с ацетильной группой в 5-ом положении.
Особенностью диазодикетонов является то, что генерируемые из них кар­
беноиды довольно легко дают продукты перегруппировки Вольфа, ацилкетены,
что нежелательно для синтеза оксазинов. Действительно, в реакции тризаме­
щённого азирина 1p, кроме желаемого оксазина 20b, полученного с выходом
13
57%, были также в небольших количествах выделены оксазины 21 и 22 с моди­
фицированной ацетильной группой в 5-ом положении.
Соединение 21, находящееся в растворе при комнатной температуре в рав­
новесии со своей открытоцепной формой 23 (соотношение 1:2.3),  это результат
циклоприсоединения продукта перегруппировки Вольфа диазосоединения 2g,
ацилкетена 24, к карбонильной группе оксазина 20b. Механизм образования ок­
сазина 22 включает присоединение карбеноида к карбонильной группе оксазина
20b, вероятно, через промежуточное образование карбонил-илида.
Неожиданный результат был получен в реакции диазоацетилацетона 2g c
монозамещёным азирином 1b, в которой наряду с оксазином 20c был выделен
бициклический продукт 27, структура которого была подтверждена методом
РСтА. Вероятный механизм его образования включает 1,5-циклизацию илида 25
в дигидроазирино[2,1-b]оксазол 26 и его присоединение к высокоэлектрофиль­
ному ацилкетену 24.
Квантово-химические расчёты путей стабилизации диацетил-замещенного
илида 28: 1,5-циклизация в бицикл 29 и раскрытие в азадиен 30 – подтвердили
предполагаемый механизм. Оказалось, что барьер 1,5-циклизации илида 28 в
бицикл 29 (рис. 3, диаграмма А) даже несколько ниже барьера его раскрытия в
14
азадиен 30. Азиринооксазол 29 оказывается всего на 12 ккал/моль стабильнее,
чем исходный илид 28, и при наличии активной ловушки, такой как ацилкетен,
может давать продукт типа 27.
Рис. 3 – Энергетические профили превращения илидов 28 и Е-31 в дигидроазирино[2,1b]оксазолы и 2-азабутадиены. DFT B3LYP/6-31G(d), PCM/1,2-дихлорэтан.
Поскольку такой же энергетический профиль был получен и для илида Е31, генерированного из диазокетоэфира (рис. 3, диаграмма Б), то, вероятно, такая
циклизация имеет общий характер. В отсутствие активной электрофильной ло­
вушки, как в случае процессов с участием диазокетоэфиров, в которых кетены
не образуются, промежуточный дигидроазирино[2,1-b]оксазол 32 через обратное
раскрытие в илид Е-31 (G = 22.0 ккал/моль) необратимо изомеризуется в аза­
диен 33 (барьер циклизации азадиена 33 в азириниевый илид Е-31 равен 32.4
ккал/моль).
2.4. Фотохромизм и термохромизм синтезированных 2Н-1,4-оксазинов
Было обнаружено, что полученные неконденсированные 1,4-оксазины обла­
дают фотохромными свойствами: при облучении УФ-светом они, будучи прак­
тически бесцветными, раскрываются в 1-ацил-2-азабутадиены, окрашенные в
цвет от ярко-желтого до оранжевого. Обратный процесс, циклизация, протекает
в темноте при комнатной температуре. При этом в реакционных смесях, полу­
ченных при облучении 2-монозамещенных оксазинов, были зарегистрированы
только азадиены с Z конфигурацией связи С=С.
15
Таким образом, с помощью УФ-облучения могут быть генерированы 1ацил-2-азабутадиены с различным характером замещения, в том числе быстро
циклизующиеся в оксазины и даже не фиксируемые в реакции их получения из
азиринов.
Методом ЯМР 1Н были измерены времена полупревращения (t1/2) азадиенов
Z-3h,i,k,l,34a и 3s,u,x в оксазины 4h,i,k,l,s,u,x,20a при темновой циклизации. Как
и предполагалось, скорость циклизации зависит от растворителя. Так, время по­
лупревращения азадиена Z-3h в C6D6 в три раза больше, чем в CDCl3. При повы­
шении температуры процесс ускоряется: обесцвечивание азадиена Z-3h завер­
шается за 20 мин при кипячении в CDCl3.
Азадиены можно расположить в следующие ряды по увеличению скорости
их превращения в оксазины при варьировании заместителей в положениях 1, 3 и
4 азадиенового фрагмента и заместителя в ацильной группе:
Из представленных результатов видно, что влияние заместителей на этот
процесс имеет в целом сложный характер. Однако наблюдается и очевидная за­
кономерность: при введении акцепторных заместителей в положение 4 азадиена
скорость циклизации уменьшается, а в положение 1 – увеличивается.
Для производных спирофлуорена 4uw и 20b и оксазина 4r наряду с фото­
хромными свойствами была обнаружена и термохромная активность: интенсив­
ность окраски их растворов обратимо меняется с изменением температуры. Кон­
станты равновесия, измеренные методом ЯМР 1Н для оксазинов 4r,uw, пред­
ставлены в табл. 3. Примечательно, что при нагревании их растворов доля окра­
шенной азадиеновой формы растет. Склонность некоторых оксазинов существо­
вать в равновесии с открытоцепными формами в некоторых случаях является
причиной пониженных выходов оксазинов при их получении из азиринов.
16
Табл. 3 – Константы равновесия термического раскрытия цикла оксазинов 4r,uw
Оксазин
R1
4r
4u
4v
4w
CO2Me
Ph
Ph
Ph
R2
R3
H
4-ClC6H4
2,2- бифенилен
2,2- бифенилен
2,2- бифенилен
R4
Me
Me
Ph
CF3
Kравн.
25 C
0.03
0.02
0.11
-
95 C
0.07
0.14
0.39
0.02
2.5. Исследование механизма 1-ацил-2-азабутадиен  пирролиноновой
изомеризации
Успех синтеза 1,4-оксазинов из азиринов напрямую зависит от химических
свойств их предшественников, 1-ацил-2-азабутадиенов, в том числе их стабиль­
ности. Было обнаружено, что 1-ацил-2-азабутадиен E-3q ведет себя особым об­
разом, претерпевая изомеризацию в пирролинон 35. Этот процесс, представля­
ющий собой циклизацию азадиена с СС миграцией сложноэфирной группы,
ускоряется в кислой среде в присутствии влаги. Были найдены оптимальные
условия проведения реакции, дающие количественный выход соединения 35:
использование насыщенного раствора воды в бензоле в присутствии ZnCl2 при
комнатной температуре.
Мы предположили, что наиболее вероятный механизм реакции включает
ZnCl2-катализируемое присоединение воды к азадиену E-3q, циклизацию и кис­
лотно-катализируемую дегидратацию с образованием 2Н-пиррола 36. Последний
претерпевает [1,5]-cигматропный сдвиг сложноэфирной группы, давая 2-гидрокси-3Н-пиррол 37, который таутомеризуется в более устойчивую форму 35.
Участие воды в реакции было подтверждено результатами массспектрометрии высокого разрешения. При проведении реакции в насыщенном
17
растворе меченой воды Н218О в бензоле при катализе хлоридом цинка было за­
фиксировано появление изотопной метки 18О в пирролиноне 35.
Кроме того, нами было проведено компьютерное моделирование ключевых
стадий этого превращения методом DFT B3LYP/6-31G(d) с учетом эффекта
сольватации в бензоле. Оказалось, что протонированная форма 38 циклизуется в
циклический катион 39 с очень низким активационным барьером (G = 5.6
ккал/моль), причем образующийся катион 39 стабильнее исходного катиона 38
на 7.4 ккал/моль. Последующее присоединение воды с образованием оксониево­
го катиона 40 реализуется по атому С2 практически без барьера. Дальнейшая
кислотно-катализируемая дегидратация приводит к гидроксипирролу 41.
Результаты расчета четырех возможных путей [1,5]-сигматропного сдвига
группы СО2Ме (переход 4142): в нейтральном пирроле 41 и в трех его прото­
нированных формах (на схеме не указаны) – показали, что не исключена воз­
можность кислотного катализа этой перегруппировки. На последней стадии рас­
чет предсказывает межмолекулярную прототропию с участием воды через ше­
стичленное переходное состояние (G = 6.5 ккал/моль).
2.6. Каталитические реакции 2Н-азиринов
с циклическими диазокетоамидами и диазокетоэфирами
Циклические диазокетоамиды и диазокетоэфиры 2ik,l могли бы послужить
источниками орто-конденсированных 1,4-оксазинов 43. Однако было обнару­
жено, что, например, диазотетрамовая кислота 2i не образует карбеноидов в
присутствии азиринов при действии Rh2(OAc)4. Однако в присутствии медных
катализаторов, наиболее эффективным среди которых оказался ацетилацетонат
меди Cu(acac)2, она реагирует с азирином 1b с сохранением атомов азота диазо­
соединения с образованием 2-замещенного 1,2,3-триазола 44а. Поскольку 1,2,3триазолы различного строения представляют интерес для многих областей про­
мышленности, сельского хозяйства и медицины, было предпринято более де­
тальное исследование этой реакции с использованием N-ацилированных диазо­
тетрамовых кислот 2j,k и диазотетроновой кислоты 2l. Продуктами этих реакций
являются производные 1,2,3-триазола 44 и 45 с орто-конденсированными и спи­
роциклическими заместителями при атоме N2 соответственно (табл. 4). Послед­
ние при этом образуются в виде смеси диастереомеров с превалированием изо­
мера, в котором атомы азота находятся в транс положении.
18
Табл. 4 – Cu(acac)2-катализируемая реакция азиринов 1aс,r с циклическими диазокето­
амидами 2i–k и диазокетоэфиром 2l
Диазосоединение
Соотношение
Выход 44
Выход 45
X
Ar
диастереомеров
2
(%)
(%)
+ азирин 1
45*
NH
4-MeC6H4
16 44a
следы 45a
2i + 1b
NAc
4-MeC6H4
34 44b
17 45b
1.5 : 1
2j + 1b
NAc
Ph
28 44c
20 45c
1.6 : 1
2j + 1a
NBoc
4-MeC6H4
43 44d
12 45d
1.8 : 1
2k + 1b
O
4-MeC6H4
25 44e
24 45e
1.7 : 1
2l + 1b
O
Ph
16 44f
11 45f
2:1
2l + 1a
O
4-MeOC6H4
18 44g
5 45g
2:1
2l + 1c
O
4-BrC6H4
6 44h
3 45h
2:1
2l + 1r
*Для соединений 45a–d основной (5RS,9RS)-изомер, для соединений 45e–h – (5RS,9SR)-изомер.
Было показано, что защитная Boc-группа в соединениях 44d и 45d может
быть эффективно удалена обработкой их растворов в дихлорметане трифторук­
сусной кислотой при 0 C. N-Незамещённый орто-конденсированный аддукт
44a был выделен в реакции диазотетрамовой кислоты 2i с 3-толил-2H-азирином
1b с низким выходом (16%). С более высоким выходом аддукт 44a можно полу­
чить из Boc-замещённого аналога 2k с последующим снятием защиты. Для по­
лучения спироаддукта 45a необходимо использовать только двухстадийную
процедуру, включающую снятие Вос-защиты.
19
Из строения конечных продуктов видно, что по крайне мере один из новых
циклов соединений 44 и 45 формируется через раскрытие связи NC2 азириново­
го кольца. Считается, что такого типа процесс раскрытия азиринового цикла
может происходить как при нагревании через образование нитрена, так и в усло­
виях катализа через образование металлокомплекса винилнитрена. Наиболее
вероятный путь образования соединений 44 и 45 включает координацию азирина
с медным катализатором (структура 46), приводящую к комплексу винилнитрена
47, который перехватывается диазосоединением с последующей циклизацией в
енол 48. Последний может атаковать вторую молекулу комплекса нитрена 47,
давая после циклизации конденсированные аддукты 44 (енол 48 атакует атомом
C3) или спироаддукты 45 (енол 48 атакует кислородом гидроксила).
Так как в ходе реакции не было зафиксировано никаких интермедиатов, в
том числе и енола 48, то для уточнения механизма реакции и для проверки воз­
можности образования аддуктов 44 и 45 через промежуточный триазолилзамещённый енол был синтезирован его пара-метоксифенильный аналог 49, из
которого в условиях катализа ацетилацетонатом меди был получен бицикличе­
ский продукт 50, что подтверждает предложенный механизм реакции.
3. Выводы
1. Разработан метод синтеза неконденсированных 2Н-1,4-оксазинов из 2Назиринов и ациклических диазокарбонильных соединений: α-диазокетонов, αдиазо--дикетонов и α-диазо--кетоэфиров, позволяющий формировать 1,4оксазиновый цикл с алкильными, арильными, гетарильными, алкоксикарбониль­
ными и ацильными группами. Склонность ароилдиазоацетатов с донорными
пара-заместителями претерпевать перегруппировку Вольфа в условиях Rh(II)катализа ограничивает их использование в синтезе 2Н-1,4-оксазинов.
2. Предложена схема образования 2Н-1,4-оксазинов из 2Н-азиринов и ацик­
лических диазокарбонильных соединений в условиях Rh(II)-катализа, включаю­
щая генерирование нестабильных азириниевых илидов, их необратимое раскры­
тие в 1-ацил-2-азабута-1,3-диены с последующей 1,6-циклизацией с участием
кето-группы. Альтернативное направление стабилизации промежуточного или­
да, 1,5-циклизация в производное азирино[2,1-b]оксазола, происходит обратимо
и может конкурировать с изомеризацией в азадиен при наличии в реакционной
смеси сильного электрофила, например, ацилкетена, способного перехватывать
азиринооксазольный интермедиат.
20
3. Экспериментально и теоретически установлено, что образование 3,4дизамещенных 1-ацил-2-азабута-1,3-диенов из арил- и алкилзамещенных азири­
нов, которое контролируется стадией раскрытия азириниевого илида по связи NС2, протекает E-стереоселективно.
4. Показано, что (3Е)-1-ацил-2-азабута-1,3-диены циклизуются в 2Н-1,4оксазины быстрее, чем Z-изомеры. Введение акцепторных заместителей в поло­
жение 1 азадиена ускоряет циклизацию, а в положение 4 – замедляет.
5. Установлено, что неконденсированные 2Н-1,4-оксазины обладают фото­
хромными свойствами: при УФ-облучении они раскрываются в 1-ацил-2азабута-1,3-диены, окрашенные в цвет от желтого до оранжевого. 2Н-1,4Оксазины, монозамещенные по положению С2, раскрываются в (3Z)-1-ацил-2азабута-1,3-диены. Обратный процесс циклизации протекает в темноте при ком­
натной температуре. Оксазины спирофлуоренового ряда, существующие в рав­
новесии с азадиеновыми формами, проявляют термохромные свойства: при
нагревании их растворов доля окрашенной азадиеновой формы растет.
6. Установлено, что производные 2-ацетил-3-азагекса-2,4-диендиоатов спо­
собны при комнатной температуре претерпевать ZnCl2-H2O-катализируемую
изомеризацию в 2-пирролиноны. Предложенная схема реакции включает кис­
лотно-катализируемую циклизацию 2-азадиена с участием воды в производное
2Н-пиррола, претерпевающее [1,5]-сигматропный сдвиг алкоксикарбонильной
группы в производное 3Н-пиррола с последующей таутомеризацией.
7. На основе Cu(II)-катализируемой реакции 3-арил-2Н-азиринов с диазо­
тетроновой и диазотетрамовыми кислотами предложен новый подход к синтезу
2-замещенных 1,2,3-триазолов с орто-конденсированными (пирроло[3,4b]пирролил или фуро[3,4-b]пирролил) и спироциклическими (1-окса-4,7диазаспиро[4.4]нонил или 1,7-диокса-4-азаспиро[4.4]нонил) заместителями при
атоме N2. Представленный механизм реакции включает Cu(II)-катализируемое
раскрытие азирина в металл-нитреновый комплекс, две молекулы которого по­
следовательно присоединяются к диазосоединению, формируя две гетероцикли­
ческие системы: 1,2,3-триазол и пирролин/оксазолин.
21
Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:
1. Khlebnikov, V. A.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F.; Rostovskii, N. V. Rh(II)Catalyzed reactions of 2H-azirines with ethyl 2-acyl-2-diazoacetates. Synthesis of novel
photochromic oxazines // Tetrahedron Letters. – 2009. – Vol. 50. – P. 6509–6511.
2. Rostovskii, N. V.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F.; Khlebnikov, V. A.; Korneev,
S. M. Rh(II)-carbenoid mediated 2H-azirine ring-expansion as a convenient route to
non-fused photo- and thermochromic 2H-1,4-oxazines // Tetrahedron. – 2013. – Vol.
69. – P. 4292–4301.
3. Ростовский, Н. В.; Новиков, М. С. Экспериментальное и теоретическое исследо­
вание Rh(II)-катализируемой реакции 2Н-азиринов с этил-2-диазоацетоацетатом //
Материалы междунар. конф. "Основные тенденции развития химии в начале XXIго века", Санкт-Петербург, 21–24 апреля 2009. С. 498.
4. Ростовский, Н. В.; Новиков, М. С.; Хлебников, А. Ф.; Корнеев, С. М.; Хлебни­
ков, В. А. Каталитические реакции 2Н-азиринов с диазокетоэфирами // Материа­
лы Всерос. молодёжной конф.-школы "Идеи и наследие А. Е. Фаворского в ор­
ганической и металлоорганической химии XXI века", Санкт-Петербург, 23–26
марта 2010. С. 39.
5. Ростовский, Н. В.; Новиков, М. С. Каталитические реакции диазокетоэфиров с
иминами и 2Н-азиринами // Тез. докл. IV науч. конф. студентов и аспирантов
химического факультета СПбГУ, Санкт-Петербург, 2010. – СПб: ВВМ, 2010. –
С. 91–92.
6. Ростовский, Н. В.; Сметанин, И. А.; Новиков, М. С.; Хлебников, А. Ф. Rh(II)Катализируемая
реакция
2Н-азирин-2-карбоксилатов
с
этил-диазоацетоацетатом: путь к стабильным 1-ацетил-2-азадиенам // Тез. докл. V Всерос.
конф. студентов и аспирантов "Химия в современном мире", Санкт-Петербург,
2011. – СПб: ВВМ, 2011. – С. 439–441.
7. Ростовский, Н. В.; Новиков, М. С.; Хлебников, А. Ф. Синтез акцепторнозамещённых 2-азадиенов из 2Н-азиринов и диазокетоэфиров и их гетероциклиза­
ции // Материалы V Междунар. симпозиума «Химия алифатических диазосоеди­
нений: достижения и перспективы", Санкт-Петербург, 7–8 июня 2011. С. 65–66.
8. Rostovskii, N. V.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F.; Korneev, S. M. Reactions of
azirines with cyclic and acyclic diazo keto esters: two types of catalysis // Book of
Abstract of International Congress on Organic Chemistry, Kazan, September 18–23,
2011. P. 211.
9. Ростовский, Н. В.; Новиков, М. С. 2Н-Азирины в синтезе 2Н-1,4-оксазинов и
1,2,3-триазолов // Тез. докл. VI Всерос. конф. молодых учёных, аспирантов и
студентов с междунар. участием "Менделеев-2012", Санкт-Петербург, 2012. –
СПб: Соло, 2012. – С. 95–97.
10. Rostovskii, N. V.; Smetanin, I. A.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F. Reactivity
of 1-acyl-2-azabuta-1,3-dienes derived from 2H-azirines and Rh(II)-carbenoids: 1,6vs 1,4-electrocyclization // Book of Abstract of International Symposium "Frontiers of
Organometallic Chemistry", Saint-Petersburg, September 21–22, 2012. P. 110.
11. Ростовский, Н. В.; Новиков, М. С. О механизме 1-ацил-2-азабутадиен – 2пирролиноновой изомеризации // Тез. докл. VII Всерос. конф. молодых учёных,
аспирантов и студентов с междунар. участием по химии и наноматериалам
"Менделеев-2013", Санкт-Петербург, 2013. – СПб: Соло, 2013. – С. 237–239.
22
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
1 744 Кб
Теги
124609
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа