close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

168153

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Майков Евгений Борисович
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ III КЛАССА
НИБЕНТАН И НИФЕРИДИЛ: ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ
ЭФФЕКТЫ, МЕХАНИЗМЫ АНТИАРИТМИЧЕСКОГО
ДЕЙСТВИЯ И АНТИАРИТМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ У
БОЛЬНЫХ С НАДЖЕЛУДОЧКОВЫМИ ТАХИАРИТМИЯМИ
14.01.05 – Кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва, 2014
Работа выполнена в отделе клинической электрофизиологии и рентгенхирургических
методов лечения нарушений ритма сердца НИИ клинической кардиологии им. А.Л.
Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ
РФ
Научный консультант:
Доктор медицинских наук, профессор
Голицын Сергей Павлович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской
терапии № 1 лечебного факультета
ГБОУ ВНО «Первый МГМУ им.И.М.Сеченова» МЗ РФ Недоступ Александр Викторович
Доктор медицинских наук, профессор
кафедры ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия
постдипломного образования» МЗ РФ
Жиляев Евгений Валерьевич
Доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник
лаборатории клинической кардиологии ФГБУН
«НИИ физико-химической медицины» ФМБА
Явелов Игорь Семенович
Ведущая организация: ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр
профилактической медицины» МЗ РФ.
Защита диссертации состоится «______»________________2014 г.
на заседании диссертационного совета Д 208.073.01 по присуждению ученой степени
доктора
медицинских
наук
ФГБУ
«Российский
кардиологический
научно-
производственный комплекс» МЗ РФ по адресу: 121 552, Москва, ул. 3-я Черепковская
ул., 15А.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте «РКНПК» МЗ РФ
Автореферат разослан «______»________________2014 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук
Сергиенко И.В.
Список применяемых сокращений
ФП – фибрилляция предсердий
ТП – трепетание предсердий
ААП – антиаритмический препарат(ы)
TdP - torsade de pointes
ЖТ – желудочковая тахикардия
НРС – нарушения ритма сердца
НЖТ- наджелудочковая тахикардия
ЭФИ – электрофизиологическое исследование
ПЭС – программная эндокардиальная стимуляция
ЭРП – эффективный рефрактерный период
ФРП – функциональный рефрактерный период
ОРП – относительный рефрактерный период
ССЦ – средний сердечный цикл
ВСАП – время синоатриального проведения
ВПП – внутрипредсердное проведение
МПП – межпредсердное проведение
ВВФСУ – время восстановления функции синусового узла
КВВФСУ – корригированное время восстановления функции синусового узла
АВ - атриовентрикулярный
ПДАВУ – продольная диссоциация АВ узла
ПАВУРТ – пароксизмальная АВ узловая реципрокная тахикардия
ПОРТ – пароксизмальная ортодромная реципрокная тахикардия
ИБС- ишемическая болезнь сердца
ПИКС – постинфарктный кардиосклероз
РЧА – радиочастотная (катетерная) аблация
ЭКС – электрокардиостимулятор
АКШ – аортокоронарное шунтирование
3
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Фибрилляция предсердий (ФП) – самое частое нарушение
сердечного ритма у человека, распространѐнность которого составляет около 2% в
популяции. Вероятность возникновения ФП существенно увеличивается с возрастом,
достигая 9% у лиц старше 80 лет (Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. 2001;
86:516– 521).
. ФП не только снижает качество жизни, но и способствует прогрессированию сердечной
недостаточности,
развитию
тромбоэмболических
осложнений,
прежде
всего,
ишемического инсульта. Учитывая тенденцию к старению населения в экономически
развитых странах, становится понятно, что эффективное лечение ФП является к тому же
серьѐзной социальной задачей.
Несмотря на безусловные успехи катетерных технологий в лечении ФП, для
значительного числа пациентов с этой аритмией антиаритмическая терапия сегодня – это
клинически обоснованный и осознанный выбор врача и больного.
Эпоха широкого клинического применения антиаритмических препаратов началась с
появления в начале 70-х годов амиодарона и соталола. По прошествии почти полувека,
амиодарон по-прежнему остается одним из самых эффективных антиаритмических
средств для лечения ФП. Последние два десятилетия надежды на появление новых
эффективных антиаритмических средств были связаны с препаратами III класса по
классификации Vaughan Williams. Причиной этого стало накопление информации о
увеличении
смертности
при
использовании
препаратов
I
класса.
Их
высокая
эффективность в отношении большинства известных аритмий оказалась сопряжена с
риском проаритмических осложнений у значительной части больных с дисфункцией
левого желудочка. В Сochrane review (2007) приводятся данные о существенном (на 2050%) уменьшении числа рецидивов ФП под действием ААП IA и IC классов, но именно
эти антиаритмические средства характеризуются наиболее высоким риском развития
опасных проаритмических эффектов при их использовании у больных с органической
патологией сердца.
Поиск
новых
ААП
проводился
на
основе
представлений
об
«идеальном»
антиаритмическом препарате для лечения ФП. Это должен быть ААП III класса со
следующими свойствами: 1) умеренным подавлением
автоматической функции
синусового узла для нормализации ЧСС, 2) возможностью контроля частоты ритма
желудочков
при
ФП,
3)
удлинением
потенциала
действия
и
рефрактерности
преимущественно в предсердиях и минимальным риском удлинения QT и развития
torsade de pointes (TdP), 4) подавлением ранних постдеполяризаций в М-клетках и
волокнах Пуркинье, 5) уменьшением гетерогенности рефрактерных периодов в миокарде
4
желудочков, 6) отсутствием аритмогенности, 7) эффективностью как в отношении
предсердных, так и желудочковых аритмий, 8) благоприятным или нейтральным
влиянием на выживаемость, 9) сохранением эффективности без развития побочных
эффектов при длительном применении.
Поиск новых антиаритмических препаратов III класса прошел через этап синтеза т.н.
«чистых» ААП III класса, что подразумевало наличие единственного или основного
ионного тока реполяризации как мишени кардиотропного воздействия. Предполагалось,
что такие препараты будут обладать минимальными побочными эффектами в отличие от
«мультиканального» блокатора - амиодарона. Однако в реальности оказалось, что такие
препараты, как: d-соталол, дофетилид, сематилид и др. - при весьма умеренной
эффективности имели высокий риск проаритмических осложнений, обусловленной их
избирательной активностью в подавлении калиевого тока в желудочках. На смену
концепции применения «чистых» ААП пришла идея создания препаратов с селективной
активностью в предсердиях и минимальным влиянием на ПД в желудочках. Мишенью для
подобного рода средств могли бы стать калиевые токи, обеспечивающие реполяризацию
в предсердиях и не встречающиеся в желудочках. Казалось, что этот путь должен
привести
к
созданию
антиаритмического
средства,
эффективного
в
отношении
предсердной аритмии, и, одновременно, не вызывающего «torsade de pointes». Первым
АПП III класса с «предсердно-селективной» активностью стал вернакалант (Pratt CM, Roy
D, Torp-Pedersen C, Wyse DG, Toft E, Juul-Miller S, al.. 2010; 106:1277-83).
Сегодня с целью контроля синусового ритма у больных с ФП в Европе применяются 5
ААП: амиодарон (III класс), дизопирамид (IA класс), флекаинид (IC класс), пропафенон (IС
класс) и соталол (III класс). В США с этими же целями применяется дофетилид. В России
помимо амиодарона, соталола и пропафенона, доступны препараты IC класса: этацизин
и аллапинин.
В последнем пересмотре Европейских рекомендации по лечению ФП (Guidelines for the
management of atrial fibrillation (ESC) doi:0.1093/eurheartj/ehq278), для медикаментозной
кардиоверсии пароксизмальной ФП рекомендованы препараты IC класса - флекаинид и
пропафенон, эффективные в 90% случаев при ФП длительностью менее 24 часов, а
также препараты III класса - ибутилид и вернакалант.
Вернакалант в 2012 году был одобрен в США и странах Евросоюза для
медикаментозной кардиоверсии пароксизмальной ФП продолжительностью до 7 суток.
Клинические исследования показали крайне низкую эффективность вернакаланта при
персистирующей форме ФП/ТП. Кроме того, испытания таблетированной формы
вернакаланта были остановлены из-за низкой эффективности препарата. Вернакалант
безусловно оправдал себя с точки зрения безопасности – препарат не удлинял QT и не
5
проявлял аритмогенных эффектов. Вместе с тем, все чаще высказывается мнение, что
залогом эффективности ААП, вероятно, должно быть влияние на несколько ионных
мишеней или даже комбинация свойств препаратов разных классов.
Следует подчеркнуть, что помимо вернакаланта эффективность и других АПП при
персистирующей
форме
ФП
невысока.
Именно
поэтому,
текущие
Европейские
рекомендации не выделяют лиц с персистирующей фибрилляцией или трепетанием
предсердий в качестве контингента для медикаментозной кардиоверсии. Таким образом,
для значительной части больных методом восстановления синусового ритма остается
электрическая кардиоверсия.
Первыми отечественными антиаритмическими препаратами III класса стали
нибентан, и синтезированный позднее, его структурный аналог – ниферидил. Оба
препарата реализуют свою кардиотропную активность, блокируя калиевые токи
задержанного выпрямления Ik+, и обладают антихолинэргическим действием за счет
подавления ацетилхолин-чувствительного калиевого тока IКAch в предсердиях. Нибентан
и ниферидил в экспериментальных условиях удлиняли реполяризацию ПД и увеличивали
рефрактерные периоды в предсердиях и желудочках. Оба препарата показали высокую
антиаритмическую активность на модели холинэргической фибрилляции предсердий у
экспериментальных животных (Розенштраух и соавт. 1995,2000,2003,2004 гг.).
Цель исследования:
Изучить электрофизиологические эффекты, механизмы антиаритмического действия,
антиаритмическую эффективность, возможные побочные эффекты антиаритмических
препаратов III класса нибентана и ниферидила (РГ-2) при внутривенном введении у лиц с
пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями (внутрисердечное ЭФИ) и у
больных
с
персистирующей
формой
фибрилляции
и
трепетания
предсердий
(медикаментозная кардиоверсия).
Задачи исследования:
1. В условиях внутрисердечного электрофизиологического исследования (ЭФИ) изучить
влияние нибентана при его в/в введении в дозе 0.125 мг/кг на показатели ЭКГ,
автоматическую функцию синусового узла, время проведения и рефрактерные периоды
специализированной проводящей системы сердца, аномальных путей проведения,
миокарда предсердий и желудочков.
2. В условиях внутрисердечного ЭФИ изучить влияние ниферидила (РГ-2) при его в/в
введении в дозе 0.02 мг/кг на показатели ЭКГ, автоматическую функцию синусового узла,
6
время проведения и рефрактерные периоды специализированной проводящей системы
сердца, аномальных путей проведения, миокарда предсердий и желудочков.
3. Провести сравнительный анализ вышеперечисленных показателей, изученных после
введения нибентана и ниферидила.
4. Изучить купирующую эффективность нибентана и ниферидила при пароксизмальных
наджелудочковых тахикардиях, воспроизводимых в ходе контрольного ЭФИ.
5. Изучить возможность нибентана и ниферидила предупреждать повторную индукцию
пароксизмальных наджелудочковых тахикардий после введения препаратов.
6. Оценить эффективность применения нибентана в дозах от 0.625 до 0.125 мг/кг и
ниферидила в дозах 10, 20 и 30 мкг/кг при проведении медикаментозной кардиоверсии у
больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий.
7. Определить
предикторы
эффективности
медикаментозной
кардиоверсии
ФП
нибентаном и ниферидилом.
8. Изучить динамику показателей ЭКГ после применения нибентана и ниферидила при
проведении медикаментозной кардиоверсии ФП/ТП.
9. Определить
характер
и
частоту
возможных
нежелательных,
в
том
числе
проаритмических побочных явлений, при применении нибентана и ниферидила в
указанных дозах.
Научная новизна
В
работе
впервые
представлены
сравнительные
результаты
исследований первых отечественных антиаритмических препаратов
клинических
III класса –
нибентана и ниферидила. Оригинальные данные были получены в результате 20-летних
клинических испытаний, проводившихся в отделе клинической электрофизиологии
Института клинической кардиологии им А.Л. Мясникова. В работе представлены
результаты внутрисердечных ЭФИ, определивших
спектр электрофизиологических
эффектов обоих препаратов и подтвердивших данные доклинических экспериментальных
работ. Был раскрыт механизм действия и выявлена высокая антиаритмическая
эффективность нибентана и ниферидила у больных с наджелудочковыми тахикардиями.
В работе впервые представлены сравнительные результаты изучения обоих препаратов
в качестве средств для медикаментозной кардиоверсии у больных с персистирующей
формой ФП и ТП. Показано, что оба препарата, но, в особенности – ниферидил,
обладают экстраординарной антиаритмической эффективностью при восстановлении
ритма у этой наиболее сложной категории больных. В работе показано, что нибентан и
ниферидил – первые в мировой клинической практике ААП, эффективность которых
сопоставима с эффективностью электрической кардиоверсии.
7
Кроме того, в работе детально проанализированы фармакодинамические эффекты
препаратов,
изучены возможные предикторы антиаритмической эффективности,
определен спектр и вероятность реализации побочных и, в том числе, проаритмических
эффектов.
Практическая значимость
Результаты клинического изучения нибентана – его электрофизиологических
эффектов,
антиаритмической
эффективности
у
больных
с
наджелудочковыми
тахиаритмиями стали основой для выработки рекомендаций по его практическому
использованию.
Нибентан
стал
антиаритмическим препаратом
III
первым
класса
зарегистрированным
и
первым
отечественным
препаратом,
официально
рекомендуемым в качестве лекарственного средства для медикаментозной кардиоверсии
фибрилляции и трепетания предсердий, и прежде всего, при их персистирующих формах.
Ниферидил
продемонстрировал эффективность при наджелудочковых тахикардиях,
сопоставимую с эффективностью нибентана у той же категории пациентов.
Однако, наибольшее внимание ниферидил заслуживает благодаря его беспрецедентной
эффективности
в
качестве
ААП
для
восстановления
синусового
ритма
при
персистирующей ФП и ТП. Поскольку, эффективность ниферидила превосходит
эффективность не только нибентана, но и всех ныне применяемых ААП с этой целью в
мире, это позволило рекомендовать ниферидил для регистрации Минздравом РФ в
качестве средства для медикаментозной кардиоверсии персистирующих форм ФП и ТП,
как альтернативы применению электрической кардиоверсии.
Внедрение в практику. На основании результатов, полученных в ходе клинических
исследований, представленных в настоящей работе, нибентан и ниферидил были
зарегистрированы как ААП III
класса и рекомендованы в качестве средств для
восстановления синусового ритма (медикаментозная кардиоверсия) при персистирующей
ФП и ТП.
Апробация работы состоялась 29 апреля 2014 г. на заседании Ученого Совета НИИ
кардиологии им. А.Л. Мясникова «РКНПК» МЗ РФ.
Материалы работы доложены на I Cъезде кардиологов России и стран СНГ в 1997
г.; Российском конгрессе кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» в
г.Томск, 2004 г.; Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в 2005г.,
2011,2012 гг., Всероссийской
научно-практической конференции молодых ученых-
кардиологов «Актуальные проблемы кардиологии» Москва 2005; I Всероссийском съезде
аритмологов. Москва 2005г.; на Международных конгрессах по электрокардиостимуляции
8
и клинической электрофизиологии сердца
«Кардиостим» в Санкт-Петербурге в 1995,
2006, 2012 гг.; на Всероссийской конференции «Неотложные состояния в кардиологии»
Москва, 2006; на II Евразийском конгрессе кардиологов. Минск. 2011; на IV Всероссийской
конференции «Неотложная кардиология – 2011», Москва 2011; на IV и V Всероссийских
съездах аритмологов в Москве 2011 и 2013 гг.; на ежегодных сессиях РКНПК в 2013, 2014
гг.; на Congress of European Society of cardiology в 1996,2006,2012гг (Barcelona, Munich).;
на International Congress of Pacing and Clinical Electrophysiology в 2011 г.( Athens, Greece);
на International Congress «Cardiostim» в 2012 (Nice); на American Heart Association Scientific
Sessions and Resuscitation Science Symposium (Los Angeles, USA) в 2012; на Congress of
the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE 2011); на
International Congress EUROPACE в 2011, 2013 гг.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, в том числе 12 в
журналах ВАК, 1 глава - в руководстве по сердечно-сосудистой патологии. Результаты
работы также отражены в руководство по лечению нарушений
сердечного ритма и
руководстве по кардиологии.
Структура и объем работы:
Диссертация
литературы,
изложена
результатов
на
203 страницах.
исследования,
Состоит
обсуждения
и
из
введения,
списка
обзора
использованной
литературы. Структурно результаты работы представлены в виде 4 частей. В первой
части
работы
антиаритмического
изложены
действия
электрофизиологические
и
антиаритмическая
эффекты,
эффективность
механизмы
нибентана
и
ниферидила у лиц с наджелудочковыми реципрокными тахикардиями, изученные в
условиях внутрисердечного ЭФИ (глава 3). Во второй части работы представлены
результаты изучения обоих препаратов в качестве средств для медикаментозной
кардиоверсии персистирующей формы фибрилляции и трепетания предсердий (глава 4 и
глава 5). Материалы и методы не выделены в отдельную главу, а подробно
представлены
в
начале
соответствующих
разделов.
Полученные
результаты
проанализированы в 6 главе – «Обсуждение». Диссертация иллюстрирована 76
рисунками и 32 таблицами.
9
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
1.
Электрофизиологические
эффекты
и
антиаритмическая
эффективность нибентана и ниферидила у больных с наджелудочковыми
реципрокными тахикардиями
Для этого этапа исследования было включено 24 пациента (введение нибентана 0.125
мг/кг
в/в)
и
30
больных
недифференцированными
(введение
ниферидила
тахиаритмиями,
20
мкг/кг
показаниями
в/в)
с
для
НЖТ
или
проведения
внутрисердечного ЭФИ и подписавших информированное согласие.
В исследование не включались лица с: 1) противопоказаниями для катетеризации
сердца; 2) дисфункцией синусового узла
(брадикардия в дневное время менее 50
уд./мин); 3) нарушениями проводимости любого уровня и степени; 4) интервалом QT
более 440 мс; 5) органическим поражением сердца (постинфарктный кардиосклероз,
сниженная ФВ ЛЖ, гипертрофия миокарда ЛЖ); 6) сердечной недостаточностью; 7)
клинически значимыми отклонениями в показателях биохимического анализа крови (в т.ч.
гипокалемией, гипомагнемией; 8) медикаментозно некомпенсированной дисфункцией
щитовидной железы.
Основным методом исследования было внутрисердечное ЭФИ, проводимое в условиях
рентген-операционной. Всем больным ЭФИ проводилось дважды. Целью первого
(контрольного)
ЭФИ
была
оценка
электрофизиологических
показателей
сердца,
диагностика нарушений ритма сердца и оценка их воспроизводимости.
Контрольное ЭФИ проводилось в условиях отмены антиаритмических препаратов, не
ранее, чем через 5 периодов полувыведения после окончания приема любого из ААП. Ни
один из включенных пациентов не принимал амиодарон.
В ходе проведения ЭФИ определялись параметры ЭКГ, ССЦ, показатели автоматической
функции СУ, временные интервалы, характеризующие внутрисердечную проводимость,
рефрактерные периоды возбудимых тканей сердца и аномальных проводящих путей.
Обязательным пунктом контрольного ЭФИ была воспроизводимая индукция пароксизмов
НЖТ. В тех случаях, когда индуцированные в ходе контрольного ЭФИ пароксизмы НЖТ
были устойчивыми (т.е. не прерывались спонтанно в течение как минимум 5 мин),
изучаемые препараты вводились на фоне пароксизма тахиаритмии для определения
купирующего эффекта препарата. В случае индукции неустойчивого пароксизма НЖТ
препарат
вводился
на
фоне
синусового
ритма
с
целью
изучения
динамики
электрофизиологических показателей и оценки предупреждающей эффективности.
Изучение действия препаратов проводилось в ходе второго ЭФИ по протоколу
идентичному исходному через 15 мин после в/в болюсного введения нибентана (0,125
мг/кг) или ниферидила (20 мкг/кг).
10
Задачами второго ЭФИ было изучение динамики электрокардиографических и
электрофизиологических показателей сердца под действием препаратов, а также оценка
их купирующей и предупреждающей антиаритмической эффективности.
Антиаритмический эффект препаратов определялся как положительный в случае
купирования тахиаритмии в пределах 15 мин от введения препарата и полном устранении
возможности повторной индукции НЖТ. Под проаритмическим эффектом понималось
появление желудочковой эктопической активности, не регистрировавшейся ранее,
развитие всех видов как мономорфной, так и полиморфной ЖТ, фибрилляции
желудочков.
Статистическая обработка результатов проводилась в соответствии с правилами
вариационной статистики при использовании критерия Стьюдента для парных величин.
Клиническая характеристика больных включенных в исследование нибентана
представлена в таблице 1.1 и изучение ниферидила – в таблице 1.2
Таб. 1.1 Клиническая характеристика больных (n=24). ВЭФИ с введением
нибентана 0.125 мг/кг
Таб. 1.2 Клиническая характеристика больных (n=30). ВЭФИ с введением
ниферидила 20 мкг/кг
11
Результаты клинического изучения нибентана и ниферидила в ходе проведения ВЭФИ
полностью подтвердили экспериментальных данные и убедительно показали, что оба
препарата проявляют кардиотропную активность и электрофизиологические эффекты,
присущие ААП III класса. Сравнительные данные о влиянии обоих препаратов на
электрофизиологические показатели сердца приведены в таблице 1.3.
Таб. 1.3 Влияние нибентана и ниферидила на ЭКГ и электрофизиологические
показатели сердца
ПОКАЗАТЕЛЬ
НИБЕНТАН
НИФЕРИДИЛ
Средний сердечный цикл
↑+**
↑+*
КВВФСУ
↓+*
─
PQ
─
─
QRS
─
─
QT/QTc
↑+++***/↑+++***
↑+++***/↑+++**
ВСАП
─
↓+*
ВПП
─
─
МПП
─
─
АН
─
─
НV
─
─
ЭРП правого предсердия
↑+++***
↑+++***
ЭРП левого предсердия
↑+++***
↑+++***
Точка Венкебаха АВ узла
↓++***
↓+++*
ЭРП АВ узла
н/о
↑++ н/д
ФРП АВ узла
↑+***
↑+ н/д
ФРП с-мы Гиса-Пуркинье
↑++++***
↑++++ **
ОРП с-мы Гиса-Пуркинье
↑+++***
↑++++ ***
ЭРП правого желудочка
↑++***
↑+ **
ЭРП п. Кента антероградно
↑+++н/д
↑+++***
ЭРП п. Кента ретроградно
↑+++***
↑++++***
Примечание: *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001. ↑+++ - направление и выраженность динамики
показателя, н/о – не определено, н/д или «─» - отсутствие достоверной динамики показателя
12
Оба препарата незначительно снижали частоту синусового ритма (удлинение ССЦ): на
8,3% (p<0.01) при применении нибентана, и на 5,1% (p<0.05) – ниферидила. При этом, ни
в одном случае после введения препаратов снижение частоты синусового ритма не
достигало критериев синусовой брадикардии. Умеренная синусовая брадикардия нередко
сопровождает
кардиотропное
действие
препаратов
III
класса.
По
мнению
исследователей это связано с прямым отрицательным хронотропным влиянием на клетки
синусового узла. Замедление спонтанной диастолической активности пейсмейкерных
клеток СУ связано с увеличением длительности ПД и уменьшением скорости
диастолической деполяризации в этих клетках, что характерно для препаратов III класса
в целом.
Нибентан достоверно уменьшал на 14,5% (p<0.05) корригированное время
восстановления функции СУ (таб.1.3). Это парадоксальное действие (на фоне
увеличения ССЦ) вероятно связано со значительным увеличением рефрактерных
периодов синоатриальной области правого предсердия, что потенциально может
приводить к блокаде проведения части артифициальных импульсов в СУ. Ниферидил не
обнаруживал статистически достоверного влияния на ВВФСУ и на его корригированный
показатель.
Препараты не влияли на показатели проводимости на синусовом ритме: не менялось
время внутрипредсердного проведения (ВПП), время межпредсердного проведения
(МПП), время проведения по АВ узлу (АН) и системе Гиса-Пуркинье (HV). Не изменялись
электрокардиографические показатели проводимости – интервал PQ и комплекс QRS.
Таким образом, на синусовом ритме оба препарата не увеличивали скорость проведения
импульса
в
миокарде
предсердий
и желудочков,
а
также специализированной
проводящей системе сердца.
Под действием нибентана частота артифициального ритма, приводящая к развитию
блокады в АВ узле, достоверно снижалась в среднем на 16,5% (p<0.01). При этом, только
у трети больных был зарегистрирован тот же уровень развития блокады (в АВ узле),
тогда как у большей части больных понизилась как частота, так и уровень развития
блокады - она стала регистрироваться на уровне системы Гиса-Пуркинье.
Еще более выражено – на 26,8% (p<0.05) снижалась т. Венкебаха АВ узла под действием
ниферидила.
Важнейшим электрокардиографическим проявлением действия обоих препаратов
было увеличение QT и QTc. На синусовом ритме нибентан в дозе 0.125 мг/кг (ЭФИ)
удлинял продолжительность QT в среднем с 384 мс до 471 мс или на 22,4% (p<0.001) и
QTс от 447 мс до 545 мс или на 21,9% (p<0.001). Ниферидил в дозе 20 мкг/кг удлинял QT
с 380 до 467 мс или на 22,6% (p<0.001) и QTc - от 436 мс до 527 мс или на 20,9%
(p<0.05), соответственно (рисунок 1.1).
13
Рисунок 1.1 Влияние нибентана и ниферидила на интервалы QT/QTc. Слева –
значения интервалов QT/QTc до введения ниферидила, справа – после введения в дозе
20 мкг/кг.
Действие всех (за исключением вернакаланта) ААП III класса сопровождается
дозозависимым увеличением интервалов QT и QTc. При в/в введении соталола в дозе
1.5 мг/кг QTc возрастал на 10,8%; сематилида в дозах 0,15-0,3-0,5-0,7 мг/кг –
соответственно на 2, 8, 14 или на 22% . Инфузия дофетилида в дозах 1,5 и 2,5 мг/кг
сопровождалась удлинением QTc на 10 и 13%, соответственно.
Основным электрофизиологическим эффектом обоих препаратов было увеличение
рефрактерных периодов всех возбудимых тканей сердца: миокарда предсердий,
желудочков, АВ-узла, системы Гиса-Пуркинье, а также аномальных проводящих структур
(пучок Кента).
Под действием нибентана (в дозе 0.125 мг/кг) и ниферидила (в дозе 20 мкг/кг)
достоверно возрастали ЭРП, ФРП и ОРП
в правом и левом предсердиях (рис.1.2).
Значительным было влияние обоих препаратов на рефрактерные периоды системы ГисаПуркинье. ФРП системы Гиса-Пуркинье под действием нибентана (0.125 мг/кг) возрастал
на 27,8% (р<0.001), а под действием ниферидила – на 35% (р <0.001).
14
Рисунок 1.2. Увеличение ЭРП в правом и левом предсердиях под
действием нибентана (0.125 мг/кг) и ниферидила (20 мкг/кг)
Выраженное увеличение рефрактерных периодов системы Гиса-Пуркинье (до 27,8% под
действием нибентана и до 35% под действием ниферидила) сопровождалось феноменом
«частотно-зависимого»
расширения
желудочковых
комплексов.
Увеличение
продолжительности комплекса QRS (до 120 мс и более) и его деформация по типу
блокады правой или левой ножек пучка Гиса наблюдалось у большей части больных
после введения обоих препаратов на фоне повторной эндокардиальной стимуляции или
суправентрикулярной
тахикардии.
Феномен
«частотно-зависимого»
аберрантного
проведения отражает не истинное замедление внутрижелудочкового проведения, а
обусловлен
попаданием
преждевременного
импульса
в
фазу
относительной
рефрактерности в системе Гиса-Пуркинье. Проявление подобных эффектов описано и у
других препаратов III класса, например, у дофетилида и ибутилида.
Под влиянием нибентана происходило достоверное увеличение ЭРП правого
желудочка на 16% (p<0.001). Ниферидил в меньшей степени влиял на этот показатель –
ЭРП верхушки правого желудочка возрастал в среднем на 11,6% (p<0.05). В
экспериментальном исследовании увеличение рефрактерных периодов под действием
ниферидила в предсердиях существенно опережало увеличение рефрактерных периодов
в желудочках на тех же дозах препарата.
15
Оба препарата существенно влияли на ЭФ характеристики дополнительного
предсердно-желудочкового проводящего тракта - пучка Кента. Их действие выразилось в
значительном и достоверном увеличении ЭРП (на 25,5% под действием нибентана и на
34,4% под действием ниферидила) и снижением частоты развития блокады как в
антероградном, так и ретроградном направлении, причем влияние ниферидила на
рефрактерность в аномальном тракте было более выраженным.
Под
влиянием
обоих
препаратов
происходило
увеличение
рефрактерных
периодов всех проводящих структур, составляющих цепи re-entry при ПОРТ.
При высокой (88%) купирующей эффективности нибентана (таб.1.4) механизмом
антиаритмического действия
у 4 (57%) больных было прерывание импульса в
ретроградном звене re-entry (миокард желудочков-пучок Кента). У 3 (43%) больных
областью прерывания re-entry являлся антероградный участок волны возбуждения система Гиса-Пуркинье.
Ниферидил купировал ПОРТ в 77% случаев (таб.1.4). Механизмом антиаритмического
действия ниферидила в 5 (50%) случаях было прерывание тахикардии в проксимальной
части антероградного участка re-entry – в АВ узле, а у 4 (40%) больных было прерывание
импульса в ретроградном звене re-entry - пучке Кента.
Таблица 1.4. Антиаритмическая эффективность нибентана (0.125 мг/кг) и ниферидила
(20 мкг/кг) у больных с АВ-узловой реципрокной и ортодромной тахикардиями (ЭФИ)
Как и нибентан, ниферидил вызывал максимальный прирост рефрактерных
периодов в п. Кента. Однако, тахикардия прерывалась в ретроградном п. Кента лишь у
40% больных, а в большинстве случаев (50%)
импульс прерывался в АВ узле.
Возможно, купирование в АВ узле было обусловлено дополнительным влиянием
16
ниферидила на кальциевый ток большой проводимости-ICa,L,, как это было показано в
экспериментальном исследовании.
При повторном ЭФИ после введения нибентана ПОРТ не воспроизводилась в 73%
случаев. Предупреждающий эффект ниферидила был достигнут в 75% случаев.
Таким образом, значительное увеличение под действием нибентана и ниферидила
рефрактерных периодов предсердий, предсердно-желудочковой проводящей системы,
желудочков и пучка Кента является электрофизиологической основой реализации
механизмов
антиаритмического
действия
обоих
препаратов
при
ортодромной
реципрокной тахикардии.
Среди больных с продольной диссоциацией АВ узла под действием нибентана
происходило достоверное увеличение ФРП β пути на 14,2% (p<0.05). Ниферидил
статистически не достоверно увеличивал ЭРП β пути на +10,8%, что может объясняться
малым числом наблюдений.
ФРП α пути под действием ниферидила возрастал на 17,5% (p>0.05). Динамику
рефрактерных периодов α пути под действием нибентана не удалось определить. Это
было связано с тем, что и в контрольном ЭФИ и после введения нибентана абсолютные
значения ФРП правого предсердия превышали ЭРП «медленного» пути во всех случаях.
Купирующий эффекта нибентана у больных с ПАВУРТ был достигнут в 5 случаях из 9
(55,5%). Во всех 5 случаях блокада проведения импульса наблюдалась в ретроградном
звене (β пути) re-entry. На фоне действия нибентана ПАВУРТ не воспроизводилась у 8 из
10 пациентов, что соответствовало 80% предупреждающей эффективности препарата
(таб.1.4)
Ниферидил купировал ПАВУРТ в 75% случаев. В большинстве случаев (5 из 6 пациентов)
прерывание re-entry также происходило в β пути. Только у одного больного тахикардия
была купирована за счет блокады проведения импульса в антероградном звене re-entry –
α пути. Предупреждающая антиаритмическая эффективность ниферидила у больных с
ПАВУРТ составила 80% (таб.1.4).
Таким образом, у больных с ПАВУРТ под влиянием нибентана и ниферидила
было отмечено увеличение рефрактерных периодов как α, так и β пути. Несмотря на то,
что
увеличение
рефрактерных периодов
этих структур
не
было
статистически
достоверным, прерывание тахикардии в ретроградном звене re-entry, четко указывает
место (β-путь) и механизм реализации антиаритмического действия обоих препаратов
при ПАВУРТ.
В настоящее время среди препаратов III класса в отношении наджелудочковых
пароксизмальных тахикардий наиболее изучена антиаритмическая эффективность
соталола. В многочисленных исследованиях была показана высокая как купирующая, так
и предупреждающая эффективность соталола. Соталол при в/в введении в дозе 1,5 мг/кг
купировал ПАВУРТ в 90% случаев и предотвращал повторную индукцию в 85%. В той же
17
дозе соталол у больных с ПОРТ купировал и предупреждал эту тахикардию у 69% и 53%
больных.
Таким
образом,
купирующая
и
предупреждающая
эффективность
нибентана
и
ниферидила сопоставима или даже превышает (при ПОРТ) эффективность соталола при
его в/в использовании.
Следует сказать, что в настоящий момент препараты III класса не рассматриваются в
качестве препаратов первого выбора при купировании пароксизмов наджелудочковых
реципрокных тахикардий. В этом качестве рекомендуются препараты
I класса и
верапамил. В качестве профилактических средств при данных тахикардиях ААП также
утратили свою актуальность, что связано с исключительно высокой эффективностью и
безопасностью катетерной РЧА.
При изучении обоих препаратов в ходе внутрисердечных ЭФИ был выявлен ряд
побочных, в том числе, и проаритмических эффектов, анализ которых будет приведен
ниже.
2. Медикаментозная кардиоверсия персистирующей ФП и ТП нибентаном
Для изучения антиаритмической эффективности нибентана был выбран контингент
больных с персистирующей формой ФП и ТП. Исследование было спланировано как
открытое,
не
«плацебо-контролируемое».
Это
было
связано
с
крайне
низкой
вероятностью спонтанного восстановления СР при длительной (персистирующей) ФП и
ТП.
В
исследование
включались
больные
с
персистирующей
формой
ФП/ТП
(продолжительностью ФП/ТП>7 суток) без ограничения по полу (в исследование не
включались
женщины
детородного
возраста),
старше
18
лет,
подписавшие
информированное согласие.
В исследование не включали больных 1) с поперечным размером ЛП > 5 см (по данным
трансторакального ЭХОКГ); 2) со сниженной ФВ ЛЖ< 40%; 3) с брадисистолией на фоне
ФП< 60 уд./мин в дневное время и паузами > 3 сек в ночное; 4) с блокадами АВ
проведения и блокадами ножек пучка Гиса; 5) с дисфункцией СУ, зарегистрированной
раннее на синусовом ритме; 6) с удлинением интервала QTc > 440 мс; 7) с ЖТ или ФЖ в
анамнезе, в том числе как проявление проаритмического действия ААП, 8) с дисфункцией
щитовидной железы (медикаментозно некомпенсированная) 9) с острым коронарным
синдромом или после операции с искусственным кровообращением, перенесенной менее
2 месяцев назад; 10) с гипокалемией (K+<3.5 mmol/l), гипомагнемией (Mg++<0.65 mmol/l).
Обязательными условиями для проведения медикаментозной кардиоверсии были:
1. отсутствие тромбоза ЛП по данным ЧП ЭХО КГ;
18
2. антитромботическая
подготовка
в
соответствии
с
международными
рекомендациями;
3. прекращение приема любых ААП, в том числе бета-адреноблокаторов, а также
дигоксина не менее, чем за 5 периодов полувыведения. При приеме
амиодарона – не менее, чем за 3 месяца до включения в исследование.
Медикаментозная кардиоверсия нибентаном предусматривала использование
препарата в виде 2 последовательных в/в болюсов 1% р-ра нибентана по 0.0625 мг/кг.
Максимальная суммарная доза нибентана составляла 0.125 мг/кг.
Под
антиаритмическим
эффектом
нибентана
понималось
восстановление
синусового ритма в течение 24 часов от начала введения первого болюса.
Критериями
проаритмического
действия
нибентана
считали
появление
желудочковых нарушений сердечного ритма, в том числе желудочковой экстрасистолии
(если она не регистрировалась ранее), желудочковой мономорфной или полиморфной
тахикардии, фибрилляции желудочков.
На любом из этапов кардиоверсии введение нибентана прекращалось, если: 1)
восстанавливался синусовый ритм, 2) происходило увеличение QT> 500 мс, 3) снижение
ЧСС < 50 ударов в минуту, 4) развитие проаритмических эффектов, 5) развитие иных
кардиальных или внекардиальных, побочных эффектов, требующих неотложного
вмешательства.
Всем больным проводили ХМ ЭКГ в 12 отведениях, которое начинали до введения
препарата и продолжали в течение 24 часов наблюдения. Определение почасовой
динамики длительности QT/QTc после восстановления синусового ритма производили с
помощью ХМ ЭКГ в 12 отведениях при усреднении интервала QT в течение 15 секунд.
Длительность интервала QT определяли в отведении, где данный интервал имел
максимальное значение. Коррекцию интервала QT по частоте проводили по формуле
Bazzet.
Статистическую обработку производили с использованием пакета стандартных методов
вариационной статистики. Количественные признаки с приближенно нормальным
распределением описывались в виде М±SD. Количественные признаки, не имеющие
нормального распределения – в виде медианы с интерквартильным размахом Ме (X1/4,
X3/4). Достоверность различий между группами оценивали с помощью критерия
t
Стьюдента и теста Манна-Уитни. Достоверными считали различия при р<0.05. При
сравнении кривых, полученных в двух группах, использовали логранговый метод.
Значимыми
считали
различия
при
р<0.05.
Для
предсказания
эффективности
кардиоверсии параметрические показатели оценивали с помощью метода
ROC –
анализа. Выделенные с помощью этого метода показатели с прогностически значимой
19
ценностью были подвергнуты многофакторному анализу на регрессионной модели
пропорционального риска Кокса.
В
исследование
были
включены
64
пациента,
их
клиническая
характеристика
представлена в таблице 2.1
Таблица 2.1. Общая клиническая характеристика пациентов (n=64) в исследовании
эффективности медикаментозной кардиоверсии ФП/ТП нибентаном
ПОКАЗАТЕЛЬ
ЗНАЧЕНИЕ
Пол (мужчины/женщины)
45/19
Возраст, лет
54±9,9
ФП/ТП
56/8
Длительность заболевания ФП/ТП, мес
24,2 (6÷60)
Продолжительность текущего эпизода ФП, мес
6,7± 6,6
Продолжительность текущего эпизода ТП, мес
7,2± 7,5
Размер левого предсердия, см
4,0±0,3
ФВ ЛЖ, %
56±5,1
КДР ЛЖ, см
5,0± 0,4
КСР ЛЖ, см
3,3 ± 0,4
Гипертоническая болезнь, n
28 (43,7%)
ИБС/ИБС. ПИКС, n
8/2 (12,5%)
Оперированные пороки сердца, n
3 (4,6%)
Тиреотоксикоз (компенсированный), n
3 (4,6%)
Идиопатическая ФП, n
22 (34,3%)
Первый болюс нибентана (0,0625 мг/кг) восстановил синусовый ритм у 19 из 64
пациентов, что составило 29,7%. Среди них нибентан был эффективен у 15 (26,7%) из 56
пациентов с ФП и у 4 из 8 пациентов с ТП (рис. 2.1). Второй болюс нибентана был
эффективен еще у 27 (42,3%) больных. Среди них было 23 пациента (41%) с ФП и 4 (50%)
из 8 больных с ТП. После введения второго болюса (суммарная доза - 0.125 мг/кг) была
эффективна у 67.8% лиц с ФП и в 100% случаев при ТП (Рис.2.1).
20
Рис. 2.1 Эффективность медикаментозной кардиоверсии нибентаном
в дозах 0,0625 мг/кг и 0,125 мг/кг
Длительность интервалов QT и QTc, зарегистрированная на синусовом ритме сразу
после восстановления СР первым болюсом составила 450±58 мс и 500±46 мс,
соответственно.
Значения
восстановления
синусового
тех
ритма
же
показателей,
2-м
болюсом
статистически достоверно не увеличились
зарегистрированные
были
и составляли
несколько
после
больше,
но
476±50 мс и 588±53 мс,
соответственно.
Среди больных с восстановленным синусовым ритмом после использования 2 болюсов
нибентана был проведен почасовой анализ динамики QT/QTc с помощью 24-часового ХМ
ЭКГ в 12-ти отведениях. Средние значения интервалов QT и QTc, измеренные в течение
первого часа наблюдения были 468±36 мс и 480±32 мс, соответственно. Статистически
значимое (по сравнению с исходными значениями) укорочение этих интервалов было
зарегистрировано к 7 часу мониторирования. Средняя длительность интервалов QT и
QTc составила к этому моменту 444±63 мс и 456±40 мс (рис.2.2).
21
Рис. 2.2 Динамика средних значений интервалов QT и QTc после восстановления
синусового ритма 2 болюсами нибентана
Действие нибентана сопровождалось феноменом аберрантного проведения у 67%
больных и проявлялось в виде одиночных или групповых аберрантных комплексов QRS,
расширенных и деформированных по типу блокады ножек п. Гиса. Этот феномен
появлялся на фоне ФП практически сразу после начала введения препарата (рис. 2.3 А).
В ряде случаев (13% наблюдений) аберрантное проведение сохранялось и после
восстановления синусового ритма в QRS комплексах суправентрикулярной эктопической
активности (экстрасистолия, пробежки предсердной тахикардии), т.е. носило частотнозависимый характер (2.3 Б).
Рис. 2.3. Аберрантное проведения после введения нибентана на фоне ФП (А) и
в комплексах предсердной тахикардии после восстановления СР (Б).
22
В исследование были включены пациенты с весьма различными по длительности
текущими эпизодами аритмии. При средней длительности эпизода ФП в 6,7±6,6 месяца
минимальная и максимальная продолжительность непрерывной ФП составила в этой
группе 8 суток и 36 месяцев, соответственно. В группе больных с ФП была
проанализирована
эффективность
кардиоверсии
нибентаном
в
зависимости
от
длительности текущего эпизода ФП.
С этой целью все пациенты с ФП (n=56) были распределены на 4 группы в
зависимости от длительности ФП (рис. 2.4). Наибольший антиаритмический эффект (76%)
был достигнут в группе больных с длительность аритмии от 8 суток до 3 месяцев. По
мере
увеличения
продолжительности
аритмии
эффективность
кардиоверсии
прогрессивно снижалась. При длительности ФП от 8 суток до года нибентан был
эффективен в 72,5% случаев.
Рис. 2.4 Эффективность кардиоверсии нибентаном в зависимости от
продолжительности ФП
Для определения предикторов эффективной кардиоверсии все пациенты с ФП (n=56)
были разделены на 2 группы с эффективной и неэффективной кардиоверсией.
При анализе ряда клинико-инструментальных показателей, представленных в таблице
2.2, статистически значимые различия между группами были получены по следующим
признакам:
23
1.Длительность текущего эпизода ФП (p<0,004).
В группе с эффективной кардиоверсией средняя продолжительность текущего эпизода
ФП
(5,0±3,6
мес)
была
вдвое
меньше
длительности
аритмии
в
группе
без
антиаритмического эффекта (10,2±9,6 мес, p<0,004).
2.Максимальная ЧСС на фоне ФП
В группе с эффективной кардиоверсией максимальная ЧСС перед введением нибентана
составила 131±19 уд/мин против 117±23 уд/мин в группе с неэффективной кардиоверсией
(p=0,04).
3.Продолжительность интервалов f-f
С
наибольшей
достоверностью
сравниваемые
группы
различались
по
продолжительности интервалов f-f волн фибрилляции. Продолжительность интервала f-f
была больше в группе с эффективной кардиоверсией - 135±19 мс против 97±18 мс
(p<0,001) в группе без эффекта.
Таблица 2.2. Сравнительный анализ клинико-инструментальных показателей в
группах с эффективной и неэффективной кардиоверсией нибентаном
ПОКАЗАТЕЛЬ
Эффект «+»
n=38
Эффект «–»
n=18
р
5,0±3,6
10,2±9,6
0,004
31,5±33,1
33,8±30,8
0,6
ЧСС мин, уд/мин
76±14,8
70±16,5
0,1
ЧСС средн., уд/мин
99± 16,8
93±17,5
0,3
ЧСС макс., уд/мин
131± 19,3
117,7± 23,1
0,04
f-f интервал, мс
134,5±19,2
96,6±17,8
0,001
337±31
339±25,7
0,8
Длительность текущей ФП, мес.
Длительность «анамнеза» ФП, мес.
QT до введения нибентана
Примечание: ЧСС минимальная, средняя и максимальная – 60000/R-R, где R-R - мин., сред, макс.
интервалы между желудочковыми комплексами, измеренными в 10 последовательных циклах RR на фоне ФП непосредственно перед введением нибентана; f-f интервал – средний интервал
между волнами фибрилляции ff, измеренными в 10 последовательных циклах R-R на фоне ФП
непосредственно перед введением нибентана.
Для определения предикторов успеха кардиоверсии нибентаном ROC-анализу
были
подвергнуты
перечисленные
выше
признаки,
которые
характеризовались
достоверным статистическим различием.
ROC-анализ показал, что длительность текущего эпизода ФП
до 11 месяцев
включительно, предсказывала положительный результат процедуры с чувствительностью
94,7% и специфичностью 33,3% .
24
Также ROC-анализ показал, что при значении максимальной ЧСС на фоне ФП более 120
уд/мин положительный эффект кардиоверсии был предсказуем с чувствительностью
89,5% и специфичностью 89% . Наиболее сильным предиктором эффективности оказался
интервал волн
f-f (Рис.2.5). При продолжительности интервала
f-f более 110 мс
положительный результат кардиоверсии мог быть предсказан с чувствительностью 89,5%
и специфичностью 89%, площадь под ROC-кривой равнялась 0,93 (95%ДИ 0,828-0,98).
Рис. 2.5 Длительность волн ff ФП как предиктор эффективности кардиоверсии.
ROC-анализ.
Проведение логистического регрессионного анализа вышеперечисленных признаков,
обнаружило,
что
единственным
независимым
предиктором
эффективности
медикаментозной кардиоверсии нибентаном оказалась продолжительность интервала f-f.
Побочные эффекты нибентана. При проведении медикаментозной кардиоверсии
нибентаном было обнаружены следующие побочные эффекты: действие нибентана в
дозе 0,0625 мг/кг (n=64) сопровождалось развитием синусовой брадикардии в 1 случае
(1,5%); удлинением интервала QT > 500 мс в 2 (3,1%) случаях (сопряженных со
снижением ЧСС); проаритмическим действием в виде неустойчивой мономорфной ЖТ в 1
случае.
Действие нибентана в дозе 0,125 мг/кг (n=44) сопровождалось развитием синусовой
брадикардии в 2 случаях - 4,5%; удлинением интервала QT>500мс в 4 случаях (из них 2 –
с развитием TdP) – 9%;
АВ блокада I степени – 1 случай (2,2%). Проаритмическое
действие нибентана отмечено у
3 больных. Мономорфная ЖТ – в 1-м случае и
полиморфная ЖТ типа TdP – у 2 пациентов.
25
В целом по группе (n=64) проаритмическое действие нибентана (в дозах 0,0625-0,125
мг/кг) в виде мономорфной ЖТ и ЖТ типа TdP было отмечено у 4 (6,3%) больных. Из них
полиморфная ЖТ наблюдалась у 2 (3,1%) пациентов.
3.
Медикаментозная
кардиоверсия
персистирующей
ФП
и
ТП
ниферидилом
Материал и методы, дизайн исследования
Также, как и при медикаментозной кардиоверсии нибентаном, в настоящее исследование
ниферидила
как
средства
для
восстановления
СР
включались
больные
с
персистирующей формой ФП/ТП. В исследование включались мужчины и женщины в
менопаузе
или
при
исключении
беременности,
старше
18
лет,
подписавшие
информированное согласие. Такими же (как при кардиоверсии нибентаном) были
критерии не включения в исследование и набор общеклинических методов обследования.
Обязательными условиями для проведения медикаментозной кардиоверсии были:
1.
Отсутствие тромбоза ЛП по данным ЧП ЭХО КГ,
2.
Антикоагулянтная подготовка в соответствии с международными рекомендациями
3.
Прекращение приема любых ААП, в том числе бета-адреноблокаторов, а также
дигоксина не менее, чем за 5 периодов полувыведения. При приеме амиодарона – не
менее, чем за 3 месяца.
Схема медикаментозной кардиоверсии. Ниферидил использовался в/в в виде 0,1%
раствора тремя последовательными болюсами по 10 мкг/кг каждый с интервалом в 15
минут. Максимальная суммарная относительная доза ниферидила не превышала 30
мкг/кг.
Критерием антиаритмического эффекта ниферидила было восстановление СР в
любой момент в течение 24 часов наблюдения от начала введения первого болюса.
Критерием
проаритмического
действием
ниферидила
было
появление
желудочковых нарушений сердечного ритма, в том числе желудочковой экстрасистолии
(10-кратное увеличение от исходного числа ЖЭ), желудочковой мономорфной или
полиморфной тахикардии, фибрилляции желудочков.
На любом из этапов кардиоверсии введение ниферидила прекращалось в случае: 1)
восстановления синусового ритма; 2) увеличения QT>500 мс, 3) снижения ЧСС < 50
ударов в минуту, 4) развития проаритмических эффектов, 5) появления любых других
кардиальных
или
внекардиальных
побочных
эффектов,
требующих
неотложного
вмешательства.
Для оценки антиаритмического действия ниферидила и его влияния на предсердную
электрическую активность, частоту ритма сердца, интервал RR на синусовом ритме,
26
интервал PQ, QRS, QT/QTc проводилась регистрация ЭКГ в 12-ти отведениях
непосредственно до введения ниферидила, сразу после окончания введения каждого
болюса и восстановления синусового ритма. Всем больным проводили ХМ ЭКГ в 12
отведениях, которое начинали до введения препарата и продолжали в течение 24 часов
наблюдения.
Определение
почасовой
динамики
длительности
QT/QTc
после
восстановления синусового ритма производили с помощью ХМ ЭКГ в 12 отведениях при
усреднении интервала QT в течение 15 секунд.
Статистическую обработку производили с использованием пакета стандартных методов
вариационной статистики. Количественные признаки с нормальным распределением
описывались в виде М±SD, не имеющие нормального распределения – в виде медианы
Ме [LQ, HQ], где LQ и HQ – нижняя и верхняя квартиль (25%), соответственно.
Достоверность различий между группами оценивали с помощью парного t-теста по
Student, с использованием теста Mann–Whitney и Fisher. Достоверными считались
различия при р<0.05. Для сравнения кривых, полученных в двух группах, использовали
логранговый метод. Для предсказания эффективности кардиоверсии параметрические
показатели оценивали с помощью метода ROC – анализа.
Клиническая характеристика больных, включенных в исследование, представлена
в таб. 3.1
Таблица 3.1. Общая клиническая характеристика б-ых с персистирующей ФП/ТП (n=134)
ПОКАЗАТЕЛЬ
ЗНАЧЕНИЕ
Пол (мужчины/женщины), n
90/44
Возраст, лет (mean±SD)
57.8±11.1
ФП/ТП, n
111/23
Анамнез ФП/ТП, мес (median [LQ,HQ])*
18 [ 5, 60 ]
Длительность текущего эпизода ФП, мес (median [LQ,HQ])
3 [1.5, 6 ]
Длительность текущего эпизода ТП, мес (mean±SD)
3.9±3.4
Размер левого предсердия, cm (mean±SD)
4,26±0,4
ФВ ЛЖ, % (median [LQ,HQ ])
60 [57, 60]
КДР ЛЖ, см (median [LQ,HQ])
5,3 [5, 5.5]
КСР ЛЖ, см (median [LQ,HQ])
3,4 [3.1, 3.7]
*LQ, HQ – нижняя и верхняя квартиль
В качестве основного заболевания у 105 (78,3%) пациентов была диагностирована
гипертоническая болезнь. Доля больных с подтвержденным диагнозом ИБС была
27
невелика - 6 (4,4%) пациентов. Из них трое в прошлом перенесли ИМ, а четверым была
выполнена ангиопластика со стентированием. У 15 пациентов имелся сахарный диабет.
У
6
больных
(4,4%)
ранее
диагностировался
гипотиреоз,
медикаментозно
компенсированный на момент включения в исследование. У четверых больных раннее
предпринимались попытки электрической кардиоверсии, которые были не эффективны.
При медикаментозной кардиоверсии ниферидилом с использованием 3-х болюсов
антиаритмический эффект был достигнут у 117 пациентов из 134, что составило общую
эффективность в 87,4%. У 12,6% больных восстановления синусового ритма не
произошло (рис.3.1).
Рис. 3.1. Эффективность медикаментозной кардиоверсии ФП/ТП
ниферидилом в зависимости от дозы препарата
Эффективность кардиоверсии зависела от дозы препарата. При использовании 10
мкг/кг общая эффективность составила 50% (47,7% - у лиц с ФП и 60,8% - с ТП).
Введение второго болюса увеличивало общую эффективность до 68% (62% - при ФП,
95,6% - при ТП). При использовании 3-х болюсов наблюдалась восстановление СР у
28
84,6% больных с ФП и в 100% случаев при ТП. В целом в группе больных с ФП медиана
времени до купирования составила 10 (3÷1440) мин.
Среди
включенных
в
исследование,
было
четверо
пациентов
с
прежде
неэффективной электрической кардиоверсией. У 1 из них синусовый ритм был
восстановлен ниферидилом в дозе 10 мкг/кг, и еще у 1 – в дозе 30 мкг/кг.
Среди пациентов с восстановленным синусовым ритмом был проведен анализ динамики
интервалов QT/QTc, зарегистрированных при 12-ти канальном ХМ ЭКГ в течение 24 часов
после кардиоверсии.
Среди 66 пациентов, у которых синусовый ритм был восстановлен после первого болюса,
средняя продолжительность QT/QTc, зарегистрированная сразу после нормализации
ритма, составила 459±48 мс и 460±42 мс, соответственно. Оба эти интервала не
превышали значения в 500 мс в течение всего периода наблюдения (рис. 3.2 и рис.3.3).
Средняя продолжительность интервала QT в этой группе достигла нормальных (но не
исходных) значений к 3 часу, а QTc – к 21-му часу наблюдения. При этом абсолютные
значения QT на синусовом ритме превысили 500 мс у 6 из 134 (4,5%) человек.
Рис. 4-5. Рисунок 3.2. Динамика средних значений QT по данным ХМЭКГ после
введения ниферидила
Среди 23 пациентов с эффективной кардиоверсией после 2 болюсов, в первую минуту
после купирования средний интервал QT был 474±44 мс, а QTc - 464±45 мс. Абсолютные
29
значения интервала QT более 500 мс были зафиксированы у 5 (22%) из 67 человек,
которым вводился 2-й болюс.
Средний QT в течение суток не превышал 500 мс,
максимально достигая 482 мс в течение первых 30 мин после введения препарата.
Средние значения QTс после введения 2-го болюса кратковременно (между 4-м и 5-м
часами) превысили величину в 500 мс (рис. 3.2 и 3.3).
Рис. 4-5. Рисунок 3.3. Динамика средних значений QTс по данным ХМЭКГ после
введения ниферидила
Средние значения QT и QTc после 3-х болюсов ниферидила
составили 466±53мс и
484±42мс, соответственно. Динамика обоих интервалов была в целом аналогична
таковой среди пациентов с эффектом от 2 болюсов препарата, за исключением
удлинения QTc к 3 часу от начала введения до 513±54 мс. Почасовые различия
длительности интервала QT в течение суток не достигали уровня статистического
различия до 22 часов наблюдения, когда его величина уменьшилась до нормальной
(рис.3.2). Средние значения QTc не достигали нормальных значений до конца
наблюдения (рис.3.3).
Среди больных с восстановленным СР был проведен анализ средней частоты
синусового ритма. Оказалось, что вне зависимости от использованных доз достоверных
различий в почасовой динамике частоты синусового ритма не было (рис. 3.4).
30
Рис. 3.4. Динамика ЧСС (синусовый ритм) по данным ХМЭКГ после
введения ниферидила
После восстановления синусового ритма у 9 пациентов отмечались синусовые паузы
более 3 секунд, и у 6 пациентов отмечалась синусовая брадикардия < 50 уд/мин.
Как и при использовании нибентана с целью медикаментозной кардиоверсии,
действие ниферидила также сопровождалось феноменом аберрантного проведения.
Более чем у 90% пациентов действие ниферидила сопровождалось феноменом
частотно-зависимого аберрантного расширения QRS либо на фоне тахисистолической
фибрилляции предсердий, либо в предсердных экстрасистолах после восстановления
синусового ритма (рис. 3.5). Природа этого феномена связана с замедлением
внутрижелудочкового проведения на фоне значительного прироста рефрактерных
периодов в системе Гиса-Пуркинье. Феномен аберрантного проведения описан при
использовании других препаратов III класса (ибутилид) и не должен рассматриваться в
качестве проаритмического действия ААП.
31
Рис. 3.5 Аберрантное проведение (*) в одиночных н/ж экстрасистолах и пробежках
НЖТ после восстановления синусового ритма (отмечено стрелкой) ниферидилом
Введение ниферидила у всех пациентов с ФП сопровождалось значительным
снижением частоты высокочастотных предсердных осцилляций ФП. На рисунке 3.6
представлены средние частоты предсердной электрической активности ФП – волны ff,
зарегистрированные при ХМ ЭКГ в 4 группах сравнения до введения ниферидила.
Первые три группы представляют средние частоты ФП у пациентов, восстановивших
синусовый ритм после введения препарата в дозах 10, 20 и 30 мкг/кг, соответственно.
Четвертая группа представляет среднюю частоту ФП у пациентов с неэффективной
кардиоверсией. Исходные частоты ФП статистически достоверно не отличались друг от
друга. Среди пациентов с эффективной кардиоверсией после использования первого
болюса (10 мкг/кг) частота ФП (ff) перед восстановлением СР снизилась в среднем до
255 имп/мин (на 39,4%) (рис. 3.6). После введения 2-го и 3-го болюса наблюдалось
дальнейшее, но менее выраженное снижение частоты фибрилляции до 239 и 245
имп/мин, соответственно. Максимальное снижение частоты ФП было зарегистрировано
на фоне применения 3 болюсов препарата. Исходная частота в этой подгруппе больных
была 428 имп/мин, после введения препарата – 245 имп/ мин, что составило дельту в 197
имп/мин или 46%.
Таким образом, введение ниферидила начиная с дозы в 10 мкг/кг и вне
зависимости от наступления антиаритмического эффекта сопровождалось выраженным
достоверным уменьшением частоты предсердной электрической активности ФП от частот
32
ff = 410÷428 имп/мин, до частот характерных для трепетания предсердий – FF= 239÷255
имп/мин.
Рисунок 3.6 Уменьшение частоты ФП (имп/мин) в группах с эффективной
кардиоверсией перед восстановлением СР и в группе с отсутствием эффекта.
Группы, отмеченные звездочкой, между собой статистически достоверно не
различаются
Среди 23 больных с ТП, включенных в исследование, у 21 имело место типичное ТП, у 2
– атипичное ТП. Средняя исходная частота трепетания (волн FF) среди этих больных
составила 256.8±22.7 имп/мин. Средняя частота ФП по группе перед восстановлением СР
составила
217.3±22.7
имп/мин.
Таким
образом,
эффективная
кардиоверсия
ниферидилом в группе больных с ТП сопровождалась снижением частоты предсердной
электрической активности (волн FF) в среднем на 39.5 мс или на 15.8%. Этот показатель
был существенно меньше (в 3 раза), чем степень снижения частоты предсердной
активности при ФП.
Это может объяснено анатомически ограниченным пространством возбудимого
миокарда при ТП. Именно поэтому, снижение частоты на 15% оказалось достаточно для
купирования ТП во всех случаях при исходном типичном ТП в отличие от ФП.
В группе больных с ФП была проанализирована эффективность ниферидила в
зависимости от длительности текущей ФП. Пациенты с ТП были исключены из этого
анализа, т.к. у них кардиоверсия была эффективна в 100% случаев.
33
Все больные с ФП были распределены на 4 подгруппы в зависимости от длительности
ФП (рис.3.7). В группе больных с длительностью ФП от 8 дней до 3 месяцев
эффективность кардиоверсии была максимальной – 91,8%. Во второй группе оказалось с
длительностью ФП более 3 и до 6 месяцев антиаритмический эффект был достигнут у
68% больных. Третью группу сформировали больные с длительностью ФП более 6, но
менее 12 месяцев. Восстановление СР в этой группе наблюдалось у 85.7% больных.
Наконец в группе из 11 больных с длительностью ФП от 12 и более месяцев
эффективность кардиоверсии составила 72.7% (рис. 3.7).
Рис. 3.7 Эффективность кардиоверсии ниферидилом в зависимости
от длительности ФП
Нибентан и ниферидил в качестве средств для медикаментозной кардиоверсии ФП/ТП
демонстрируют весьма высокую антиаритмическую эффективность по сравнению с
другими ААП III класса, применяемыми с той же целью (рис. 3.8). Ибутилид эффективен
у 77% больных при т.н. resent-onset ФП (до 48 часов), тогда как нибентан сохраняет ее на
этом уровне при ФП до 3 месяцев, а ниферидил – до года. Практически не проявляет
антиаритмической активности при персистирующей ФП вернакалант. Синусовый ритм при
длительности ФП от 7 до 45 суток
был восстановлен
вернакалантом лишь у 8-9%
больных (рис. 3.8). Соталол при длительности ФП до 3 суток был эффективен в 22%
случаев, а при длительности ФП до 1 месяца эффективность кардиоверсии не
превышала 10%.
34
Кроме того,
обращает внимание малая степень
зависимости антиаритмической
активности обоих препаратов от длительности ФП. Так при длительности ФП от 8 дней до
3 месяцев нибентан был эффективен в 76% случаев. А эффективность медикаментозной
кардиоверсии с ниферидилом при ФП до 3 месяцев не уступает эффективности
электрической кардиоверсии в 78-95% при ФП до 12 месяцев (рис.3.7).
Рисунок 3.8 Эффективность нибентана, ниферидила и других ААП III класса при
проведении медикаментозной кардиоверсии ФП
Таким образом, результаты исследований антиаритмической эффективности нибентана
и ниферидила у лиц с ФП/ТП может быть основанием для пересмотра существующих
национальных рекомендаций по восстановлению СР. Медикаментозная кардиоверсия с
использованием ниферидила и нибентана может рассматриваться как реальная
альтернатива электрической кардиоверсии у больных с персистирующей ФП/ТП.
С целью определения возможных предикторов эффективной кардиоверсии все
пациенты с ФП (n=111) были разделены на 2 группы: с эффективной кардиоверсией – 94
пациента и с неэффективной кардиоверсией – 17 пациентов.
При сравнительном анализе таких клинико-инструментальных показателей, как пол,
возраст, вес, размеры ЛП и ЛЖ, фракция выброса ЛЖ - статистически значимых различий
в указанных группах обнаружено не было (таб. 3.2).
35
Таб. 3.2 Сравнительный анализ клинико-инструментальных показателей в группах с
эффективной и неэффективной кардиоверсией ниферидилом
ПОКАЗАТЕЛЬ
Эффект «+»
M
Эффект «–»
M
р
63/30
10/7
0.8
57,1±11,5
57,8±11.3
0.9
92,4±15
95,4±21
0.47
Размер ЛП, см
4,24±0,45
4,22±0,48
0.86
КДР ЛЖ, см
5,18±0,42
5,23±0,43
0.63
КСР ЛЖ, см
3,35±0,49
3,41±0,62
0.64
ФВ ЛЖ, %
58,7±4,2
59,8±2,5
0.25
Длительность заболевания ФП, мес
56,4±86,9
62,3±113,4
0.8
Длительность текущего эпизода ФП, мес*
3 [ 1.25, 5]
5 [ 2, 8]
0.038
ЧСС минимальная, уд/мин
77,3±18,4
67,1±14,2
0.05
ЧСС средняя, уд/мин
104,7±22,3
94,8±13,6
0.07
ЧСС максимальная, уд/мин
145,2±29,1
134,1±21,1
0.13
Интервал f-f, мс
421,4±47,6
409,8±44,1
0.34
QT, мс
370,6±36,3
384,4±25,3
0,13
Пол, м/ж
Возраст, лет
Вес, кг
Пациенты
с
различным
исходом
кардиоверсии
достоверно
различались
по
единственному признаку - медиане длительности текущей аритмии: 5 [2, 8] месяца при
отсутствии эффекта против 3 [1.25, 5] месяцев (p<0.038) среди лиц с восстановленным
СР.
ROC–анализ подтвердил взаимосвязь эффективности кардиоверсии от длительности
аритмии. При длительности текущего эпизода ФП до 3 месяцев включительно
положительный результат процедуры предсказывается с чувствительностью в 60,2% и
специфичностью в 72,2%; площадь под ROC-кривой составляет 0,647 (95% ДИ
0,561÷0,728, р=0.028)
Проаритмические и другие побочные эффекты ниферидила. После введения
одного болюса у 6 (4,5%) пациентов было зарегистрировано удлинение интервала QT
более 500 мс. У одного пациента при нормальных исходных значениях QT/QTс после
введения препарата на фоне ФП было отмечено удлинение интервала QT до 750 мс,
появление одиночных и парных ЖЭ и пробежек полиморфной ЖТ максимальной
продолжительностью до 9 комплексов (рис. 3.9), которые спонтанно прекратились через
36
15 мин. У 2 пациентов после введения ниферидила в дозе 10 мкг/кг регистрировались
бессимптомные пробежки мономорфной ЖТ, состоящие из 3-13 комплексов.
После введения 2-х болюсов удлинение интервала QT>500 мс было отмечено у 5
(7,5%) больных. У 3 пациентов также наблюдалось 10-кратное увеличение ЖЭ, что было
расценено как аритмогенное действие препарата.
Среди больных, получивших 3 болюса препарата, интервал QT возрос более чем
на 500 мс у 3 (6,9%) больных. Следует отметить, что средние значения интервалов QT,
зарегистрированных сразу после восстановления синусового ритма, с использованием
одного, двух или трех болюсов статистически достоверно друг от друга не отличались.
В этой группе у 3 больных регистрировались короткие пробежки бессимптомной
мономорфной ЖТ.
Рисунок 3.9. Пробежки полиморфной ЖТ после введения ниферидила (ХМ ЭКГ)
Таким
образом,
в
целом
по
группе
желудочковые
проаритмические
эффекты
наблюдались у 9 из 134 больных – т.е. в 6.7% случаев. Из них неустойчивая
полиморфная ЖТ на фоне значительного удлинения интервала QT развилась в 1 (0,7%)
случае
(рис.
3.9),
неустойчивые
бессимптомные
пробежки
мономорфной
ЖТ
регистрировались у 5 (3,7%) человек.
К другим кардиальным побочным эффектам ниферидила следует отнести
синусовую брадикардию и постконверсионные паузы. У 6 (4,5%) пациентов после
восстановления ритма была отмечена бессимптомная синусовая брадикардия с ЧСС<50
уд./мин.
Кроме
того,
еще
у
7
пациентов
37
восстановление
синусового
ритма
сопровождалось появлением эпизодов синусового ареста более 3 секунд. Среди 13
пациентов указанные нарушения автоматической функции СУ развились у 3,7% после
использования ниферидила в дозе 10 мкг/кг, у 5,9% после введения дозы 20 мкг/кг, и у
9,3% после - 30 мкг/кг. Следует отметить, что только в одном случае синусовая
брадикардия с ЧСС=40 в мин сопровождалась снижением АД и потребовала введения
атропина.
У одного пациента сразу после восстановления СР была отмечена АВ блокада I степени
с удлинением PQ до 280 мс. Данное нарушение проводимости не вызвано действием
ниферидила, т.к. на ранее снятых ЭКГ были обнаружены те же нарушения АВ
проводимости.
Введение препарата у 3 больных сопровождалось чувством жара и еще в одном случае –
появлением металлического привкуса.
Применение
ниферидила
у
17
(12.6%)
больных
сопровождалось
преходящим
увеличением трансаминаз (АСТ, АЛТ) более, чем в 2 раза превышающих верхний
уровень референтных значений. Все эти больные получали инъекции эноксапарина
(клексан) с целью профилактики тромбэмболических осложнений. После отмены
эноксапарина показатели трансаминаз нормализовались. Ниферидил не влиял на
функцию почек и не оказывал клинически значимого влияния на количественные и
качественные показатели клинического анализа крови.
К наиболее опасными кардиальным побочным эффектам любых антиаритмических
средств относят желудочковые аритмии и, прежде всего, типичную для ААП III класса
полиморфную ЖТ типа torsade de pointes. Побочные проаритмические эффекты
в виде
TdP, зарегистрированные в ходе клинических испытаний и изложенные в настоящей
работе, суммированы в таблице 3.3.
Таблица 3.3 Torsade de pointes при использовании нибентана и ниферидила
38
Проаритмические побочные эффекты нибентана при его использовании в виде 2-этапной
схемы введения были зарегистрированы у 4 (6,25%) больных, при этом в виде
полиморфной ЖТ - у 2 пациентов (3.1%) и только при использовании дозы 0,125 мг/кг.
При внутрисердечном ЭФИ TdP была зарегистрирована у 1 пациента при введении
нибентана в дозе 0,125 мг/кг. Следовательно, общее число случаев полиморфной ЖТ при
использовании нибентана составило 3 из 88 больных или 3.4% (таб. 3.3). Неустойчивая
полиморфная ЖТ при использовании ниферидила развилась у 2 из 164 больных (1.2%) –
в одном случае в ходе ВЭФИ и при медикаментозной кардиоверсии – в другом (таб. 3.3).
Большинство ААП III класса проявляют проаритмические эффекты. Наиболее
часто регистрируется полиморфная ЖТ, что связано с влиянием этого класса
антиаритмиков на реполяризацию в желудочках. Единственным исключением является
«предсердно-селективный» вернакалант, при использовании которого, проаритмические
эффекты зарегистрированы не были.
Как правило, проаритмические эффекты АПП III класса прямо зависят от дозы препарата
и степени удлинения QT. Частота развития TdP при использовании ибутилида в дозах
0,005-0,025 мг/кг составляет от 1,6 до 3,6% и возрастает до 8,6% при увеличении
используемой дозы до 0,5-1,0 мг/кг. Дофетилид в дозе 8 мг/кг вызывает TdP у 1-8%
пациентов, а при использовании в дозе до 12 мг/кг – у 13% больных (рис. 3.10).
Рисунок 3.10 ААП III класса для медикаментозной кардиоверсии ФП. Эффективность
и риск проаритмических осложнений в виде TdP
39
При применении азимилида TdP наблюдались в 1% случаев. Замедление реполяризации
в желудочках и увеличение QT не обязательно приводят к развитию TdP. Например,
амиодарон, при его назначении в терапевтических дозах, часто вызывает удлинение QTc
более 50 мс, что редко (около 0,5% случаев) приводит к развитию TdP.
Считается, что для возникновения TdP имеет значение не только абсолютная величина
QT, но и т.н. гетерогенность реполяризации, обусловленная неодинаковой плотностью
ионных каналов в различных слоях миокарда желудочков. Гетерогенность реполяризации
может
возрастать
или
уменьшаться
под
действием
лекарственных
(не
только
антиаритмических) средств.
Применение ААП III класса на фоне некоторых патологических состояний может
способствовать
развитию
TdP.
К
таким
состояниям
относятся
гипокалемия,
гипомагнеземия, брадикардия, сердечная недостаточность, гипертрофия миокарда,
женский пол, генный полиморфизм, ишемическая кардиомиопатия, гипотиреоз и
некоторые другие. Использование АПП III должно проводится с обязательным учетом
потенциальных факторов риска развития проаритмических побочных эффектов.
Заключение
Нибентан и ниферидил в ходе клинических исследований продемонстрировали типичные
электрофизиологические эффекты, характерные для ААП III класса. Полученные данные
подтвердили
результаты
экспериментальных
исследований
–
механизм
антиаритмического действия обоих препаратов (как и других препаратов III класса)
основан на увеличении рефрактерных периодов всех возбудимых тканей сердца без
влияния
на
проводимость.
Оба препарата
оказались
высоко
эффективными в
купировании и предотвращении наджелудочковых реципрокных тахикардий. Однако,
наиболее
значимым
результатом
клинических
испытаний
этих
ААП
стала
их
беспрецедентно высокая антиаритмическая активность при использовании в качестве
средств
для
восстановления
Ретроспективный
анализ
СР
при
результатов
фибрилляции
и
трепетании
использования
в
качестве
предсердий.
средств
для
медикаментозной кардиоверсии «официально» рекомендованных для этой цели ААП III
класса
показывает,
что
нибентан
и
ниферидил
существенно
превосходят
по
эффективности традиционные ААП. У значительной части больных эффективность
кардиоверсии ФП/ТП с использованием нибентана и ниферидила сопоставима с
эффективностью электрической кардиоверсии. Это позволяет рассматривать эти ААП как
средства эффективной медикаментозной кардиоверсии ФП/ТП (как альтернативы
электрической кардиоверсии) у наиболее сложной категории больных – лиц с
персистирующей формой ФП/ТП.
40
ВЫВОДЫ
1.
Нибентан в дозе 0,125 мг/кг и ниферидил в дозе 20 мкг/кг проявляют
электрофизиологические эффекты, характерные для антиаритмических препаратов III
класса по классификации Vaughan-Williams, что полностью согласуется с результатами
экспериментальных исследований.
2.
Основным электрофизиологическим эффектом нибентана и ниферидила было
увеличение ЭРП правого предсердия на 20,4 и 21,9%, левого предсердия на 18,9% и
20,9%, соответственно; верхушки правого желудочка на 16 и 11%;
увеличение ФРП
специализированной проводящей системы сердца на 27,8 и 35%; аномальных
проводящих трактов (пучков Кента) на 25,5 и 34,4%, соответственно.
3.
Нибентан и ниферидил не оказывали влияния на скорость синоатриального,
внутри и межпредсердного проведения, проведения по АВ узлу и системе Гиса- Пуркинье.
4.
Нибентан и ниферидил увеличивали среднюю продолжительность среднего
сердечного цикла на 8,3 и 5,1%, соответственно.
5.
Влияние нибентана и ниферидила на ЭКГ проявлялось в удлинении интервалов
QT/QTc на 22,4/21,9% и на 22,6/20,9%, соответственно. Оба препарата не изменяли
продолжительность интервала PQ и комплекса QRS на синусовом ритме.
6.
Увеличение
рефрактерных периодов
возбудимых тканей
сердца
является
основным электрофизиологическим механизмом антиаритмической активности обоих
препаратов при пароксизмальной АВ-узловой и ортодромной реципрокных тахикардиях,
фибрилляции и трепетании предсердий.
7.
Нибентан и ниферидил высоко эффективны как при купировании (55-88%), так и
предотвращении (73-80%) пароксизмальной АВ-узловой и ортодромной реципрокных
тахикардий.
8.
Нибентан высоко эффективен при проведении 2-х этапной (в дозах 0,0625 и 0,125
мг/кг) медикаментозной кардиоверсии. Эффективность медикаментозной кардиоверсии с
использованием нибентана составила 67,8% при персистирующей ФП и 100% при
персистирующем ТП.
9.
Ниферидил при 3-х этапной (в дозах 10, 20 и 30 мкг/кг) медикаментозной
кардиоверсии продемонстрировал высокую антиаритмическую эффективность. В дозе 10
мкг/кг ниферидил восстанавливал синусовый ритм у 47,7% с ФП и 60,8% с ТП, в дозе 20
мкг/кг был эффективен у 62% с ФП и 95,7% с ТП, в дозе 30 мкг/кг – у 84,6% с ФП и 100%
больных с ТП.
41
10.
Нибентан при использовании в дозе 0.0625 мг/кг не проявлял проаритмического
действия.
Применение
нибентана
в
дозе
0.125
мг
сопровождалось
развитием
мкг/кг
сопровождалось
развитием
полиморфной ЖТ в 3 случаях из 88 (3.4%).
11.
Применение
ниферидила
в
дозе
10
неустойчивой полиморфной ЖТ в 2 случаях из 164 (1.2%).
12.
Единственным предиктором эффективной кардиоверсии нибентаном является
интервал волн фибрилляции f-f (>110 мс). Предиктором эффективной кардиоверсии
ниферидилом – длительность текущего эпизода ФП (≤ 3 мс).
13.
Учитывая высокую эффективность ниферидила при восстановлении СР у больных
с персистирующей формой ФП/ТП, медикаментозная кардиоверсия с использованием
ниферидила
может
рассматриваться
в
качестве
альтернативы
электрической
кардиоверсии при этих формах аритмий.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Отечественные антиаритмические препараты III класса - нибентан и ниферидил, могут быть использованы в качестве средств для восстановления синусового
ритма при ФП и ТП, а также и для купирования суправентрикулярных реципрокных
тахикардий. Высокая антиаритмическая эффективность ниферидила и меньший
риск развития побочных проаритмических явлений позволяет рекомендовать
ниферидил
в
качестве
средства
для
медикаментозной
кардиоверсии
персистирующей ФП и ТП.
2. В
качестве
рекомендуется
средства
для
использовать
медикаментозной
в
виде
3-х
кардиоверсии
последовательных
ниферидил
болюсов
в
относительной дозе 10 мкг/кг (в каждом болюсе) с интервалом не менее 15 минут
под контролем длительности интервала QT. Максимальная рекомендованная доза
ниферидила не должна превышать 30 мкг/кг.
3. Использование ниферидила сопровождается удлинением интервала QT, что
может сопровождаться риском развития проаритмических побочных эффектов в
виде желудочковых аритмий. В связи с этим, применение препарата должно
проводиться в условиях специализированных блоков или палат интенсивного
наблюдения.
Медикаментозная
кардиоверсия
должна
проводиться
при
непрерывном контроле сердечного ритма на протяжении не менее 24 часов.
Развитие проаритмических побочных эффектов, удлинение интервала QT болле
42
500 мс на любом из этапов кардиоверсии является показанием для прекращения
введения препарата.
4. Использование
ниферидила
требует
предварительного
исключения
патологических факторов или заболеваний, связанных с риском развития
синдрома
удлиненного
QT:
брадикардии
любого
генеза,
нарушений
электролитного баланса (гипокалемии, гипомагнемии), проаритмических побочных
эффектов других антиаритмических средств.
5. До проведения специальных клинических испытаний ниферидил не должен
применяться в сочетании с другими ААП, при остром коронарном синдроме, в
ранний
период
после
операций
с
использованием
искусственного
кровообращения, у лиц с выраженной дисфункцией ЛЖ и симптомами сердечной
недостаточности.
43
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Майков Е.Б., Крутанов И.Б., Бакалов С.А., Голицын С.П., Руда М.Я.,
Розенштраух Л.В., Чазов Е.И. Первый опыт изучения электрофизиологических и
антиаритмических эффектов препарата нибентан у больных пароксизмальными
тахиаритмиями. Кардиология. 1995;5:10-18.
2. Майков Е.Б., Крутанов И.Б., Бакалов С.А., Голицын С.П., Руда М.Я.,
Розенштраух Л.В., Чазов Е.И. Электрофизиологические и антиаритмические
эффекты нового антиаритмического препарата
III класса нибентана у больных
пароксизмальными с наджелудочковыми тахиаритмиями. Кардиология. 1996;6:3851.
3. Майков Е.Б., Крутанов И.Б., Бакалов С.А., Голицын С.П., Руда М.Я.,
Розенштраух Л.В., Чазов Е.И. Электрофизиологические и антиаритмические
эффекты нового антиаритмического препарата III класса нибентана у больных с
пароксизмальными желудочковыми тахиаритмиями. Кардиология. 1997;4:16-27.
4.
Брегвадзе ИН, Майков ЕБ, Соколов СФ, Голицын СП, Розенштраух ЛВ, Чазов
ЕИ и др. Эффективность и безопасность нибентана при медикаментозной
кардиоверсии у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетании
предсердий: роль ограничения доз препарата и применения магния сульфата.
Кардиология 2007;3:48-55.
5.
Н.Ю. Миронов, С.П. Голицын, С.Ф. Соколов, Е.Б. Майков, Н.Б. Шлевков,
Ю.А. Юричева,
Ю.В. Мареев,
Л.В. Розенштраух,
Е.И. Чазов.
Электрофизиологические эффекты и противоаритмическая активность нового
отечественного антиаритмического препарата класса III ниферидила у больных
пароксизмальными
наджелудочковыми
тахикардиями.
Экспериментальная
и
клиническая фармакология 2012;75,№10:16–21.
6.
Н.Ю. Миронов, С.П. Голицын, С.Ф. Соколов, Е.Б. Майков, Н.Б. Шлевков,
Ю.А. Юричева,
Ю.В. Мареев,
Л.В. Розенштраух,
Е.И. Чазов.
Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового Отечественного
антиаритмического
препарата
класса
III
ниферидила.
Сообщение
I:
электрофизиологические эффекты ниферидила у больных пароксизмальными
наджелудочковыми тахикардиями. Вестник аритмологии 2012 г;70:5–13.
7.
Н.Ю.Миронов,
С.П.Голицын,
С.Ф.Соколов,
Е.Б.Майков,
Н.Б.Шлевков,
Ю.А.Юричева, Ю.В.Мареев, Л.В.Розенштраух, Е.И.Чазов Электрофизиологические
и
антиаритмические
эффекты
нового
отечественного
препарата III класса ниферидила. Сообщение II:
механизмы
антиаритмического
действия
44
антиаритмического
Электрофизиологические
ниферидила
у
больных
пароксизмальными
наджелудочковыми
тахикардиями.
Вестник
аритмологии
2012;70:21–16.
8. Юричева Ю.А., Майков Е.Б., Соколов С.Ф., Голицын С.П., Розенштраух Л.В.,
Чазов
Е.И.
и
соавт.
Первый
опыт
клинического
применения
нового
антиаритмического препарата III класса ниферидила у больных с персистирующей
формой фибрилляции и трепетания предсердий. Кардиология 2011; 1:55-64.
9. Юричева Ю.А., Майков Е.Б., Соколов С.Ф., Миронов Н.Ю., Бакалов С.А.,
Голицын С.П., Белошапко Г.Г., Розенштраух Л.В., Чазов Е.И. и др. Эффективность
и безопасность нового антиаритмического препарата
III класса ниферидила в
купировании персистирующей формы фибрилляции и трепетания предсердий.
Кардиологический вестник, 2011;1:5-15.
10. Розенштраух Л.В., Резник А.В., Белошапко Г.Г., Юшманова А.В., Федоров В.В.,
Голицын С.П., Соколов С.Ф., Майков Е.Б., Чазов Е.И. Экспериментальное
электрофизиологическое исследование нового антиаритмического препарата
III
класса фениридина (РГ-2) в сборнике трудов к 80-летию академика Е.И.Чазова
«Сердечно-сосудистая патология. Современное состояние проблемы» Москва.
Медиа Медика 2009:223-239.
11. Майков Е.Б., Соколов С.Ф., Голицын С.П., Брегвадзе И.Н., Быкова Е.С.,
Юричева Ю.А., Розенштраух Л.В., Чазов Е.И.. Отечественные антиаритмические
препараты III класса: от эксперимента до клиники. Кардиологический вестник, 2010
г, №1, стр. 21-32
12. Майков Е.Б. Новые антиаритмические препараты
III класса в лечении
фибрилляции предсердий. Кардиология 2012;11(52):56-65.
13. Майков Е.Б. , Юричева Ю.А., Миронов Н.Ю., Соколов С.Ф., Голицын С.П., Чазов
Е.И. Новый перспективный антиаритмический препарат III класса ниферидил:
результаты
экспериментальных
и
клинических
исследований.
Кардиология
2014;1:5-11.
14.Майков Е.Б., Крутанов И.Б., Бакалов С.А., Голицын С.П., Руда М.Я.,
Розенштраух Л.В., Чазов Е.И. Электрофизиологические и антиаритмические
эффекты нового антиаритмического препарата III класса нибентана у больных с
пароксизмальными формами нарушений ритма сердца. Тезисы доклада на II-м
Международном конгрессе «Кардиостим». Вестник Аритмологии 1995; 4:152.
15. Maikov EB, Krutanov IB, Bakalov SA, Ruda MY, Rosenshtraukh LV, Chazov EI.
Electrophysiologic and antiarrhythmic effects of the nibentan, a new class III agent, in
patients with paroxysmal tachyarrhythmias. Europ. Heart J. (Abstr. Suppl.) 1996;17:389.
45
16. Bregvadze IN, Maykov EB, Sokolov SF, Golitsyn SP, Rozenshtraukh LV, Chazov EI.
The efficacy and safety of new III class antiarrhythmic drug nibentan for Cardioversion in
patients with persistent atrial fibrillation. Congress of European Society of cardiology.
Barcelona 2006 Sep. Eur. Heart J. 2006 (Suppl.): 27(p.887).
17.Майков Е.Б., Брегвадзе И.Н., Соколов С.Ф., Голицын С.П., Розенштраух Л.В,
Чазов Е.И. Эффективность нибентана в целях восстановления синусового ритма у
больных с хронической (персистирующей) формой фибрилляции предсердий.
Тезисы материалов Российского конгресса кардиологов «Российская кардиология:
от центра к регионам» Томск, 2004:298.
18.
Брегвадзе И.Н., Майков Е.Б., Соколов С.Ф., Голицын С.П., Розенштраух
Л.В., Чазов Е.И. Эффективность и безопасность нибентана при медикаментозной
кардиоверсии у больных с хронической формой фибрилляции предсердий. Тезисы
докладов
XII
Российского национального «Человек и лекарство» Москва,
2005:329.
19.
Брегвадзе И.Н., Майков Е.Б., Соколов С.Ф., Голицын С.П., Розенштраух Л.В.,
Чазов Е.И. Медикаментозная кардиоверсия нибентаном у больных с хронической
(персистирующей) формой фибрилляции предсердий. Тезисы Всероссийской
научно-практической конференции молодых ученых-кардиологов «Актуальные
проблемы кардиологии» Москва 2005:31.
20.
Майков Е.Б., Брегвадзе И.Н., Соколов С.Ф., Голицын С.П., Розенштраух Л.В.,
Чазов Е.И. Антиаритмическая эффективность препарата III класса нибентана при
различных формах фибрилляции предсердий. «Анналы Аритмологии» Тезисы
материалов I Всероссийского съезда аритмологов. Москва 2005:143.
21.
Брегвадзе И.Н., Майков Е.Б., Соколов С.Ф., Голицын С.П., Розенштраух
Л.В., Чазов Е.И. Предикторы эффективности медикаментозной кардиоверсии
нибентаном у больных с хронической (персистирующей) формой фибрилляции
предсердий.
Тезисы
материалов
электрокардиостимуляции
и
VII
Международного
клинической
конгресса
электрофизиологии
по
сердца
«Кардиостим» Санкт-Петербург, 2006:46.
22.
Брегвадзе И.Н., Майков Е.Б., Соколов С.Ф., Голицын С.П., Розенштраух
Л.В., Чазов Е.И. Эффективность нибентана при медикаментозной кардиоверсии у
больных с хронической формой фибрилляции и трепетания предсердий и пути
снижения
проаритмических
эффектов.
Тезисы
материалов
Всероссийской
конференции «Неотложные состояния в кардиологии» Москва, 2006:24.
23.
Н.Ю. Миронов, С.П. Голицын, С.Ф. Соколов, Е.Б. Майков, Н.Б. Шлевков,
Ю.А. Юричева, Л.В. Розенштраух, Е.И. Чазов. Электрофизиологические эффекты и
антиаритмическая эффективность нового отечественного препарата класса III
ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями.
46
Кардиология в Беларуси. Тезисы II Евразийского конгресса кардиологов. Минск.
2011;5 (18):7.
24.
Mironov NYu, Golitsyn SP, Sokolov SF, Yuricheva YuA, Maikov EB, Shlevkov NB,
Rosenstraukh LV, Chazov EI. Electrophysiologic and antiarrhythmic effects of new class
III agent Niferidile in patients with paroxysmal supraventricular tachycardias. ICPES
2011
(December
2011,
Athens,
Greece)
Abstracts.
Pacing
and
Clinical
Electrophysiology Vol. 34, Issue 11, p. 1307, November 2011.
25.
Н.Ю. Миронов, С.П. Голицын, С.Ф. Соколов, Е.Б. Майков, Н.Б. Шлевков,
Ю.А. Юричева,
Л.В. Розенштраух,
Е.И. Чазов.
Эффективность
нового
отечественного антиаритмического препарата класса III ниферидила у больных
пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. «Неотложная кардиология –
2011». IV Всероссийская конференция. Москва.2011: 25.
26.
Н.Ю. Миронов, С.П. Голицын, С.Ф. Соколов, Е.Б. Майков, Н.Б. Шлевков,
Ю.А. Юричева,
Л.В. Розенштраух,
Е.И. Чазов.
Электрофизиологические
и
антиаритмические эффекты нового антиаритмического препарата класса III
ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями.
Вестник Аритмологии. Приложение А. Тезисы конгресса Кардиостим-2012. СанктПетербург. Февраль 2012:82.
27.
Mironov NYu,
Golitsyn SP,
Sokolov SF,
Yuricheva YuA,
Maikov EB,
Shlevkov NB, Rosenstraukh LV, Chazov EI. Safety and efficacy of new class III agent
Niferidile in patients with paroxysmal supraventricular tachycardia. ICC 2012 Abstracts.
European Heart Journal 2012 Vol. 14. Suppl. A. P. A9.
28.
Mironov NYu,
Golitsyn SP,
Sokolov SF,
Yuricheva YuA,
Maikov EB,
Shlevkov NB, Rosenstraukh LV, Chazov EI. Electrophysiologic effects of new class III
antiarrhythmic agent Niferidile. FCVB 2012 Abstracts (March 2012, London, UK)
Cardiovascular Research 2012.Vol. 93. Supl. 1. P. 103.
29.
Mironov NYu,
Golitsyn SP,
Sokolov SF,
Yuricheva YuA,
Maikov EB,
Shlevkov NB, Mareev YuV, Rosenstraukh LV Chazov EI. Niferidile, new class III
antiarrhythmic agent: electrophysiologic effects and safety in patients with paroxysmal
supraventricular tachycardia. Cardiostim 2012 Abstract (Nice, France) Europace
2012;14(suppl 1): i178.
30.
Mironov NYu,
Golitsyn SP,
Sokolov SF,
Yuricheva YuA,
Maikov EB,
Shlevkov NB, Rosenstraukh LV Chazov EI.Mechanisms of antiarrhythmic activity of new
class III agent Niferidile in patients with supraventricular arrhythmias. ESC Congress
2012 Abstract (Munich, Germany). Europ. Heart J. 2012;32:814.
31.
Mironov NYu,
Golitsyn SP,
Sokolov SF,
Yuricheva YuA,
Maikov EB,
Shlevkov NB, Mareev YuV, Rosenstraukh LV, Chazov EI. Niferidile, new class III
antiarrhythmic agent: Study of electrophysiological effects and efficacy in patients with
47
supraventricular arrhythmias. Abstract.
From the American Heart Association 2012
Scientific Sessions and Resuscitation Science Symposium (Los Angeles, USA).
Circulation 2012;126, Issue 21 (suppl.):18298.
32.
Yuricheva YA, Maykov EB, Sokolov SF, Golitsyn SP, Beloshapko
GG,
Rozenshtraukh LV et al. First experience of clinical use on new class III agent niferidil in
patients with persistent atrial fibrillation and flutter. EP Europace
June 2011 vol. 13, e-suppl.3, abstract 231.
33.
Golitsyn SP, Yuricheva YA, Maykov EB, Sokolov SF, Rozenshtraukh LV,
Chazov EI. Intravenous Niferidile, a new class III antiarrhythmic agent, for termination of
persistent atrial fibrillation and flutter. Circulation. 2011;124:A10356.
34.
Yuricheva YA, Maykov EB, Sokolov SF, Golitsyn SP, Mironov NYu, Beloshapko
GG, Rozenshtraukh LV et al. Effectiveness and safety of new antiarrhythmic agent
niferedile
in
conversion
of
persistent
atrial
fibrillation
and
flutter.
PACE
2011;34:1307,A0001.
35.
Yuricheva YA, Maykov EB, Sokolov SF, Golitsyn SP, Mironov NYu,
Rozenshtraukh LV, Chazov EI. Pharmacological
conversion of persistent atrial
fibrillation and flutter with niferidil, a new class III antiarrhythmic agent. EP EUROPACE
june 2012, vol.14, e-suppl.1 , 13L 4.
36.
Yu.A. Yuricheva, E.B. Maykov, S.F. Sokolov, N.Yu. Mironov, S.A. Bakalov, S.P.
Golitsyn, G.G. Beloshapko, A.V. Yushmanova, L.V. Rosenshtraukh, E.I. Chazov.
Pharmacological conversion of Persistent Atrial Fibrillation with newest class III agent
Niferidil: First results. Book of abstracts of 14-th Congress of the International Society for
Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE 2011), р.18, S-8-2.
37.
Ю. А. Юричева, Е.Б.Майков, С.Ф.Соколов, Н.Ю. Миронов, С.П.Голицын, Г.Г.
Белошапко, А.В. Юшманова, Л.В. Розенштраух, Е.И.Чазов. Эффективность нового
антиаритмического
препарата
III
класса
ниферидила
в
купировании
персистирующей формы мерцательной аритмии. Анналы аритмологии 2011, № 2
(приложение) 2011, материалы четвертого Всероссийского съезда аритмологов,
стр. 158, № 270.
38.
Yu.A. Yuricheva, E.B. Maykov, S.F. Sokolov, S.P. Golitsyn, G.G. Beloshapko,
A.V. Yushmanova, L.V. Rosenshtraukh, E.I.Chazov. First experience of clinical use of
new class III antiarrhythmic agent niferidil in patients with persistent atrial fibrillation and
flutter. ЕP EUROPACE June 2011 vol.13,e-suppl. 3, abstract № 231.
39.
Юричева Ю.А., Майков Е.Б, Соколов С.Ф., Миронов Н.Ю., Голицын С.П.,
Розенштраух
Л.В.,
Чазов
Е.И.
Эффективность
и
безопасность
нового
антиаритмического препарата III класса ниферидила в восстановлении синусового
ритма у пациентов с персистирующей формой фибрилляции и трепетания
48
предсердий. Бюллетень НЦ ССХ им. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые
заболевания»2012, приложение, том 13, № 3, май-июнь 2012, стр. 39, # 314
40.
10. Ю.А. Юричева, Е.Б. Майков, С.Ф. Соколов, Н.Ю. Миронов, С.П. Голицын,
Г.Г. Белошапко, А.В. Юшманова, Л.В. Розенштраух, Е.И. Чазов. Эффективность и
безопасность нового отечественного антиаритмического препарата III класса
ниферидила
в
купировании
персистистирующей
формы
фибрилляции
и
трепетания предсердий. Вестник Аритмологии 2012, приложение А, стр.82,
Абстракт 303.
41.
39. Yu.A. Yuricheva, E.B. Maykov, S.F. Sokolov, N.Yu. Mironov, S.P. Golitsyn,
L.V. Rosenshtraukh, E.I. Chazov. Pharmacological conversion of persistent atrial
fibrillation and flutter with Intravenous Niferidile, a new class III antiarrhythmic agent. ЕP
EUROPACE June 2012 vol.14,e-suppl. 1,13 L4.
42.
40. Yu.A. Yuricheva, E.B. Maykov, S.F. Sokolov, N.Yu. Mironov, S.A. Bakalov,
S.P. Golitsyn, L.V. Rosenshtraukh, E.I. Chazov. Novel effective class III antiarrhythmic
agent niferidile in conversion of persistent atrial fibrillation and flutter . Circulation.
2012;126:А17038.
43.
С.П.,
41. Майков Е.Б., Юричева Ю. А., Соколов С.Ф., Миронов Н.Ю., Голицын
Розенштраух Л.В. Результаты клинических испытаний ниферидила у
больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий. V
Всероссийский съезд аритмологов, 13-15 июня 2013, Москва. Анналы аритмологии
2013.
44.
42. Yu.A. Yuricheva, E.B. Maykov, S.F. Sokolov, N.Yu. Mironov, S.P. Golitsyn,
L.V. Rosenshtraukh, E.I.Chazov. Dynamics of main ECG characteristics after conversion
of persistent atrial fibrillation and flutter by new class III antiarrhythmic agent niferidile.
Europace 2013;15 (suppl 2): ii122-ii167 doi:10.1093/europace/eut 174
45.
43. N. Mironov, S.P. Golitsyn, S.F. Sokolov, E.B. Maikov, Yu.A. Yuricheva, N.B.
Shlevkov,
Yu.
V.
Mareev,
L.V.
Rosenstraukh,
E.I.
Chazov.
Evaluation
of
electrophysiological and antiarrhythmic effects of Niferidile, investigational potassium
channel blocker, in patients with supraventricular tachycardia. Journal of arrhythmia
2013; vol. 29; suppl. 2013.10; P6-010.
49
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
2 015 Кб
Теги
168153
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа