close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Синтез и химические превращения 4-(арил)-3 4-дигидропиримидин-(1H)-2-тионов.

код для вставкиСкачать
??? 547.94; 547.49
?. ?. ??????? (?.?.?., ????., ???. ???.)1, ?. ?. ??????? (?.?.?.)1,
?. ?. ???????? (?.?.?., ????., ???. ???.) 1, ?. ?. ???????????? (?.?.?., ???.)1,
?. ?. ???????? (?.?.?., ???.)2
?????? ? ?????????? ???????????
4&(????)&3,4&????????????????&(1H)&2&??????
1
???????? ????????????? ??????? ? ????????? ?? (????)
?????????? ?????????, 470061, ?. ?????????, 40 ??? ??????????, 1; ???. +7 (7212) 411329,
e"mail: iosu8990@mail.ru
2
???????????? ??????????????? ???????????, ??????? ?????
62600, ?. ?????????, ??. ????????????, 5; ???. 8 (8202) 580014, e"mail: balizkiy04@rambler.ru
S. D. Fazylov 1, A. E. Arinova1, O. A. Nurkenov1, A. V. Boldashevsky1, S. N. Balitsky 2
Synthesis and chemical transformations
of 4&(aryl)&3,4&dihydropyrimidine&(1H)&2&thiones
1
Institute of Organic Synthesis and Coil Chemistry
1, 40 let Kazakhstan, Karaganda, 470061, Kazakhstan Republic;
ph.+7 (7212) 411329, e"mail: iosu8990@mail.ru
2
Cherepovetz State Universiti
5, Lunacharskogo Str., Cherepovetz , 62600, Russia; ph. 8 (8202) 580014,
e"mail: balizkiy04@rambler.ru
В статье представлены результаты изучения реакции взаимодействия 4-арилзамещенных 3,4дигидропиримидин-(1Н)-2-тионов с метиловым
эфиром хлоруксусной кислоты. Показано, что
продукты алкилирования при кипячении в толуоле практически с 84?90 %-м выходом подвергаются дальнейшей циклизации с образованием трициклических 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиримидинов.
The results of the study of the reaction of 4-arylsubstituted 3,4-dihydropyrimidine-(1H)-2-thiones
with methyl chloroacetate. It is shown that
alkylation in boiling toluene, almost 84?90 %
yield undergo further cyclization to form the
tricyclic 3,5-dihydro-2H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine.
Key words: 3,4-dihydro-pyrimidine-(1H)-2thiones; Biginelli reaction.
Ключевые слова: 3,4-дигидропиримидин-(1Н)2-тионы; реакция Биджинелли; циклизация.
Интерес многих ученых к химии 4-арил3,4-дигидропиримидин-2-онов и 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2-тионов, получаемых трехкомпонентной конденсацией по реакции Биджинелли, не ослабевает и по сегодняшний
день. Это связано не только с их препаративной доступностью, но и с проявлением ими
широкого спектра фармакологической активности ? анальгетической, антибактериальной,
антигипертензивной 1?3 и др. Химическая
трансформация 3,4-дигидропиримидин-2-тионов и бициклических тиазоло[3,2-a]пиримидинов введением в их структуру специфических
фармакофорных групп рассматривается как
один из перспективных методов получения новых классов соединений с различными биологическими свойствами.
Внимание многих ученых-химиков привлекает также наличие, например, в 4-арил3,4-дигидропиримидин-2-тионах нескольких
реакционных нуклеофильных центров, позволяющих проводить разнообразные моно- и диалкилирование и ацилирование 4?6, а также
весьма перспективные реакции циклизации на
их основе.
Так, в работе 7 приводится метод циклизации 4-фенил-3,4-дигидропиримидин(1Н)-2-тиона в 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиримидин
кипячением в растворе ДМФА с хлоруксусной
кислотой. Попытки проведения нами аналогичной циклизации с 4-метокси- и 2,4-диметоксифенилзамещенными 3,4-дигидропиримидин(1Н)-2-тионами привели к получению значительного количества окрашенных в красный
Дата поступления 17.11.12
?????????? ?????????? ??????. 2012. ??? 19. ? 5, « ???????????? ?????? »
9
цвет побочных соединений, затрудняющих в
конечном итоге выделение целевого продукта.
Экспериментальная часть
ИК-спектры сняты на спектрометре с Фурье-преобразователем «AVATAR-320» фирмы
NICOLET в таблетках с KBr. Спектры ЯМР 1Н
записаны на спектрометре Bruker DRX500 с
частотой 500 МГц в растворах CDCl3, DMSO-d6
относительно внутреннего стандарта ТМС (погрешность измерений ±0.05 м.д.). Температура
плавления определена на приборе «Boetius» (погрешность измерений ±0.1 оС). ТСХ анализ выполнен на пластинках «Silufol UV-254» и
«Sorbfil», проявление парами иода.
Системы (элюент) для тонкослойной хроматографии:
А ? бензол?ацетон = 1:1;
Б ? изопропиловый спирт?бензол?аммиак = 10:5:2;
В ? этилацетат?гексан = 1:1.
Рентгеноструктурное исследование соединений было проведено совместно с д.х.н.,
профессором К. М. Турдыбековым и к.х.н.
Д. М. Турдыбековым в НИОХ РАН г. Новосибирск, а также д.х.н., профессором Б. Т. Ибрагимовым и д.х.н., профессором С. А. Талиповым в Институте биоорганической химии,
г. Ташкент.
Общая методика синтеза исходных 4арилзамещенных 3,4-дигидропиримидин-2-тионов (1?7). Смесь 0.1 моль соответствующего
ароматического альдегида, 0.1 моль этилового
эфира ацетоуксусной кислоты (или ацетилацетона) и 0.12 моль тиомочевины в 10 мл абсолютного ДМФА кипятили с обратным холодильником в течение 3?5 ч, затем прилили еще
10 мл этанола и кипятили еще 3?5 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в стакан с
ледяной водой. Выпавший осадок растирали
под водой, отфильтровывали, высушивали и
далее очищали перекристаллизацией из этанола или 2-пропанола. Выходы продуктов (1?7)
составили 65?90 %. Физико-химические константы совпадали с литературными 8?10.
Общая методика синтеза 3,5-дигидро2H-тиазоло[3,2-a]пиримидинов (8?14). Смесь
2.6 ммоль 3,4-дигидропиримидин(1Н)-2-тиона, 2.8 ммоль метилового эфира хлоруксусной
кислоты и 9 ммоль триэтиламина нагревали
4 ч с обратным холодильником в 10 мл абс. толуола. Выпавшие кристаллы гидрохлорида
триэтиламина отфильтровывали, промывали
небольшим количеством бензола. После отгонки растворителя остаток кристаллизовали из
10
гексана. После трех перекристаллизаций из
этилового спирта получили целевые продукты
в виде светло-оранжевых прозрачных кристаллов. Физико-химические константы соед. 8?
14 приведены в табл. 1 и 2.
Результаты и их обсуждение
В статье нами представлены результаты
изучения реакции взаимодействия 4-арилзамещенных 3,4-дигидропиримидин-(1Н)-2-тионов
с метиловым эфиром хлоруксусной кислоты.
С этой целью в среде ДМФА в присутствии
катализатора ZnCl2 были получены c выходами
65?90 % 4-(арил)-3,4-дигидропиримидин-(1Н)2-тионы по известной методике 8?10 (cхема 1).
С целью получения на основе 4-арилзамещенных 3,4-дигидропиримидин(1Н)-2-тионов производных 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиримидинов был разработан новый
препаративно более доступный метод получения, заключающийся в кипячении толуольных
растворов 4-арилзамещенных 3,4-дигидропиримидин(1Н)-2-тионов (1?7) с небольшим избытком метилового эфира хлоруксусной кислоты в присутствии триэтиламина.
При проведении реакции предполагалось,
что реакция остановится на стадии образования одного из промежуточных продуктов Sлибо N- алкилирования, образование которых
зависит от применяемых растворителей и акцепторов, влияющих, вероятно, на процесс
тион-тиольного перехода. Однако, как показали результаты изучения данной реакции, продукты алкилирования в указанных выше условиях, практически с 84?90 %-м выходом подвергаются дальнейшей циклизации с образованием трициклических 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиримидинов (8?14) (схема 2).
Соединения 8?14 представляют собой
светло-оранжевые и светло-коричневые кристаллические вещества, хорошо растворимые в
горячих бензоле, этилацетате, этаноле, с температурой плавления, меньшей, чем у исходных тионов 1?7. Физико-химические константы, выходы и данные элементного анализа соединений 1?14 представлены в табл. 1.
Образование 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2a]пиримидинов (8?14) доказано отсутствием в
ИК-спектрах полос поглощения валентных колебаний аминогрупп N-H в области 3300?
3100 см?1 по сравнению с исходными 3,4-дигидропиримидин(1Н)-2-тионами и появлением
колебаний карбонила С=О в циклической тиазольной системе в области 1740?1730 см?1.
?????????? ?????????? ??????. 2012. ??? 19. ? 5, « ???????????? ?????? »
R2
R3
R2
R1
R3
O
+
R1
O
S
H3 C
R4
H
+
H2 N
O
N
NH2
R4
CH3
N
S
O
H
H
H
(1-7)
R1=H, R2=MeO, R3=H, R4=OEt (1); R1=MeO, R2=MeO, R3=H, R4=OEt (2); R1=H, R2=F, R3=H, R4=OEt
(3); R1=MeO, R2=MeO, R3=Br, R4=OEt (4); R1=H, R2=MeO, R3=H, R4=Me (5); R1=MeO, R2=MeO, R3=H,
R4=Me (6); R1=H, R2=F, R3=H, R4=Me (7).
Схема 1.
R2
R2
R3
R1
H
R3
O
?l CH2
H
O
N
N
H
R4
CH3
R1
OMe
(C2H5)3N
S
R2
OMe
H
R1
110 oC
H
O
N
O
CH2S
R3
N
R4
CH3
MeOH
H
O
O
N
S
(1-7)
N
R4
CH3
(8-14)
R1=H, R2=MeO, R3=H, R4=OEt (8); R1=MeO, R2=MeO, R3=H, R4=OEt (9); R1=H, R2=F, R3=H, R4=OEt
(10); R1=MeO, R2=MeO, R3=Br, R4=OEt (11); R1=H, R2=MeO, R3=H, R4=Me (12); R1=MeO, R2=MeO,
R3=H, R4=Me (13); R1=H, R2=F, R3=H, R4=Me (14).
Cхема 2.
В спектрах ЯМР-1Н соединений 8?14 отсутствуют сигналы сложноэфирной метоксигруппы и N(3)-H протонов, проявляющихся в
исходных соединениях и продуктах их N(1)моноалкилирования в виде дублетов в области
9,2 м.д. Метиленовые протоны СН2 тиазолового кольца оказываются неэквивалентными и
проявляются дуплет дуплетами с высокой
КССВ J=17.7 Гц. Сравнительные данные
спектров ЯМР-1Н исходных соединений 1?7
и их бициклических производных 8?14 приведены в табл. 2.
С целью установления пространственного
строения бициклических тиазолопиримидинов
нами осуществлено рентгеноструктурное исследование этил 5-(2,4-диметоксифенил)-7метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2a]пиримидин-6-карбоксилата (9). Пространственное строение молекулы 9 представлено
на рисунке. Установлено, что структура 9 со-
стоит из двух геометрически независимых молекул 9a и 9b, расположенных в одной независимой ячейке. Длины связей и валентные углы
в структуре близки к стандартным величинам.
Тиазолиновый цикл в каждой молекуле почти
плоский ±0.03 Е с выходом атома серы из
плоскости остальных атомов на 0.12 Е, карбонильные группы О6 и О1 лежат на этой плоскости. Пиримидиновый цикл принимает конформацию «уплощенной софы» ??s1 = 5.34 Е и
?? s19 = 5.48 Е с выходом атомов С1 и С 19 на
0.24 Е и 0.19 Е соответственно в 9a и 9b, этот
цикл также может принимать конформацию
искаженной ванны как в структуре 5-нитро-4(2-нитрофенил)-6-фенил-3,4-дигидро-(1Н)-пиримидин-2-она 11.
Диметоксибензольный фрагмент ориентирован аксиально относительно основного каркаса
молекулы (торс. угол С2С3С7С8 =?109.33о и
С20С19С26С26=110.84о соответственно). В обе-
?????????? ?????????? ??????. 2012. ??? 19. ? 5, « ???????????? ?????? »
11
??????? 1
???????????????? ????????? ? ?????? ??????????? ??????? ?????????? 8?14
?
????.
?????,
%
?.??.,
?
?
???????, %
???????????
???????
?????????, %
C
H
N
?????????????
59.17
5.56
8.32
C17H18N2O4S
58.94
5.24
8.09
57.79
5.60
7.12
C18H20N2O5S
57.43
5.36
7.44
57.86
4.89
8.71
C16H15FN2O3S
57.47
4.52
8.38
48.11
4.81
6.68
C18H19BrN2O5S
47.48
4.21
6.15
61.18
5.51
8.42
C16H16N2O3S
60.74
5.10
8.85
59.31
5.56
8.37
C17H18N2O4S
58.94
5.24
8.09
59.63
4.74
9.58
C15H13FN2O2S
59.20
4.31
9.20
C
H
N
OMe
8
90
126?127
H
O
O
N
OEt
CH3
N
S
OMe
MeO
9
89
129?130
H
O
O
N
S
OEt
CH3
N
F
10
78
178?179
H
O
O
N
OEt
CH3
N
S
OMe
Br
MeO
11
85
195?197
H
O
O
N
S
OEt
CH3
N
OMe
12
86
121?122
H
O
O
N
CH3
CH3
N
S
OMe
MeO
13
84
131?133
H
O
O
N
S
CH3
CH3
N
F
14
83
137-138
H
O
N
S
12
O
N
CH3
CH3
?????????? ?????????? ??????. 2012. ??? 19. ? 5, « ???????????? ?????? »
?????????? ?????????? ??????. 2012. ??? 19. ? 5, « ???????????? ?????? »
13
1
2
4
7
8
9
10
11
12
13
14
?
????.
?1 (NH)
9.15?
10.16?
10.23?
10.29?
?
?
?
?
?
?
?
?2
?
?
?
?
4.10 ?.?
4.01 ?.?
4.12 ?.?
4.04 ?.?
4.10 ?.?
4.05 ?.?
4.12 ?.?
H3 (NH)
7.62??.?
9.15 c
9.23 c
9.74 ?
?
?
?
?
?
?
?
S
O
R3
6
R4
CH3
N
H1
(1, 2, 4, 7)
R2
?6
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?7
2.23 ?
2.28 ?
2.27 ?
2.34 ?
2.33 ?
2.23 ?
2.34 ?
2.25 ?
2.19 ?
2.15 ?
2.23 ?
O
R1
6.87 ?
3.77 c
3.83 c
?
6.88 ?
3.73 c
7.29 ?
3.85 c
6.88 ?
3.74 ?
7.30 ?
S
R2
(8-14)
N
R1
H5
N
R2
3.71 ?
3.73 ?
3.87 ?
?
3.71 ?
3.71 ?
?
3.77 ?
3.71 ?
3.72 ?
?
?????????? ?????, ?, ?.?., DMSO-d6
?5
?
?
?
?
5.83 ?
5.95 ?
5.88 ?
5.87 ?
5.97 ?
6.10 ?
6.02 ?
H4
H
3 N
R1
H4
5.09 ?
5.41 ?
5.36 ?
5.30 ?
?
?
?
?
?
?
?
R4
CH3
7
O
R3
R4 (OC2H5, CH3)
1.10 ?, 3.98 ?
1.06 ?, 3.94 ?
1.07 ?, 3.95 ?
2.17 ?
1.11 ?, 4.01 ?
1.13 ?, 3.98 ?
1.09 ?, 4.01 ?
1.14 ?, 3.98 ?
2.32 ?
2.17 ?
2.35 ?
?????? ???????? ??? 1 ? ?????????? 1, 2, 4, 714
H-Ar
6.87 ?, 7.14 ?
6.46 ?, 6.54 c, 6.93?
6.75 ?, 7.09 c
7.17 ?, 7.26 ?
6.88 ?, 7.16 ?
6.46 ?, 6.52 c, 7.09?
7.17 ?, 7.29 ?
6.72 ?, 7.31 c
6.88 ?, 7.18 ?
6.48 ?, 6.54 ?, 7.06 ?
7.16 ?, 7.30 ?
?2a?2b
?
?
?
?
17.70
17.60
17.71
17.60
17.72
17.62
17.74
?4H3
3.30
3.53
3.44
3.86
?
?
?
?
?
?
?
????, J, ??
??????? 2
Рис. Пространственное строение молекулы 9
их молекулах метокси-группы лежат в плоскости бензольного кольца. На наш взгляд, такую
ориентацию диметоксибензольные фрагменты
принимают из-за наличия сильной внутримолекулярной водородной связи N1?O2, равной 3.02 Е
и N3?O7, равной 2.98 Е. Сложноэфирные группы С16О3- О4С17С18 и С34О9О10С35С36 ориентированы экваториально (торс. угол С1С2С16О4=
=9.44о и С19С20С34О10=?5.33о соответственно в
9a и 9b.
??????????
1.
2.
3.
14
Kappe С. O. 100 Years of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis // Tetrahedron.? 1993.?
V.49, №32.? Р.6937.
Курбанова М. М. // ЖОРХ.?2006.? Т.42,
№12.? С.1878.
Sayed H. H., Shamroukh A. H., Rashad A. E.
Synthesis and biological evaluation of some
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
pyrimidine, pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazine and
thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives // Acta
Pharm.? 2006.? №56.? Р.231.
Колосов М. А., Орлов В. Д. // Вестн. Харьков.
нац. унив. Сер. хим.? 2005.?Вып.13(36),
№669.? С.39.
Колосов М. А., Орлов В. Д., Васильева Ю. М.
// Вестн. Харьков. нац. унив. Сер.Химия.?
2006.? Вып.14(37), №31.? С.69.
Колосов М. А., Орлов В. Д. // ХГС.? 2005.?
№2.? С.292.
Курбанова М. М. // ЖОХ.? 2006.? Т.42,
№12.? С.1878.
Erol S.; Dogan I. // J.Org. Chem.? 2007.?
V. 72.? P.2494.
Aktoudianakis E., Chan E., Edward A. R., Jarosz I,
Lee V., Mui L., Thatipamala S. S., Dicks A. P.
// J. Chem. Educ.? 2009.? V.86, №6.? P.730.
Кулаков И. В. // ЖОрХ.? 2009.? Т.45,
Вып.8.? С.1270.
Рыбалова Т. В., Седова В. Ф., Гатилов Ю. В.,
Шкурко О. П. // ЖСХ.? 2002.? №43.?
С.580.
?????????? ?????????? ??????. 2012. ??? 19. ? 5, « ???????????? ?????? »
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
9
Размер файла
274 Кб
Теги
синтез, дигидропиримидин, арил, превращения, тионов, химические
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа