close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Синтез карбоновых кислот на основе (r)-(-)-карвона.

код для вставкиСкачать
??? 547316.:54732
?. ?. ???????? (????.), ?. ?. ????? (?.?.?., ?.?.?.),
?. ?. ??????????? (??????????), ?. ?. ?????? (?.?.?., ???.)*
?????? ?????????? ??????
?? ?????? (R)'(?)'???????
???????? ??????????????? ???????? ??????????? ???????????,
??????? ???????? ? ?????????? ?????????????????? ???????????,
*
??????? ????? ? ????????????? ?????
450062, ??, ?. ???, ??. ???????????, 1; ???. (347) 2431935, e"mail: chemist.518@mail.ru
A. T. Zaynashev, ?. V. Zorin, ?. A. Gilmanshina, L. N. Zorina
SYNTHESIS OF CARBOXYLIC ACIDS
BASED ON (R)'(?)'CARVONE
Ufa State Petroleum Technological University
1, Kosmonavtov Str., 450062, Ufa, Russia; ph. (347) 2431935, e"mail: chemist.518@mail.ru
Взаимодействие ? -карбаниона ацетата лития с
(R)-(?)-карвоном при нормальных условиях
(20?25 оС) при мольном соотношении реагентов
1:1 приводит к образованию [(5R)-1-гидрокси2-метил-5-(1-метилэтенил)-циклогекс-2-ен-1ил]-уксусной кислоты с выходом 79% от теоретического. При металлировании (R)-(?)-карвона
LDA при ?10 оС в атмосфере аргона в ТГФ образуются карбанионы, взаимодействие которых
с диоксидом углерода дает смесь (6R)-3-метил6-(1-метилэтенил)-2-оксоциклогекс-3-ен-1-овой,
(6S)-2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекса-1,3-диен-1-овой и (6S)-3-метил-6(1-метилэтенил)-4-оксоциклогекс-2-ен-1-овой
кислот с суммарным выходом 21% от теоретического.
Ключевые слова: диизопропиламид лития;
?-карбанион ацетата лития; карбоксилирование;
кетокислота; (R)-(?)-карвон; металлирование;
?-оксикислота; углекислый газ; уксусная кислота.
Lithium acetate ?-carbanion and (R)-(?)-carvone
interaction at 1:1 molar ratio of reagents under
normal conditions (20?25 оС) leads to [(5R)-1hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethenyl)-cyclohex2-en-1-yl]-acetic acid formation with 79% yield
from theoretical. Metallation of (R)-(?)-carvone
with LDA at ?10 оС under argon atmosphere in
THF gives ? -carbanions. ? -Carbanions interaction with CO2 gives mixture of (6R)-3-methyl6-(1-methylethenyl)-2-oxocyclohex-3-ene-1carboxylic acid, (6S)-2-hydroxy-3-methyl6-(1-methylethenyl)-cyclohexa-1,3-diene-1carboxylic acid, (6S)-3-methyl-6-(1-methylethenyl)-4-oxocyclohex-2-ene-1-carboxylic acid with
21% yield of theoretical.
Key words: acetic acid; carbon dioxide;
carboxylation; (R)-(?)-сarvone; ?-hydroxy acid;
keto acid; lithium acetate ? -carbanion; lithium
diisopropylamide; metallation.
Работа выполнена при финансовой
поддержке Минобрнауки России в рамках базовой части государственного задания (проект №49).
This work was financially supported
by the Ministry of Education and Science
of Rus-sia in the framework of the base
part of the state task (project no. 49).
Функционально-замещенные карбоновые
кислоты являются практически важными продуктами, поскольку обладают совокупностью
ценных свойств: проявляют широкий спектр
биологической активности, являются предшественниками многих биоактивных соединений,
в том числе природных и др.
Терпеноиды, полученные из растительного сырья, также проявляют биологическую активность различной направленности 1, 2.
Ранее нами 3 было показано, что взаимодействие ?-карбаниона ацетата лития, полученного металлированием уксусной кислоты
диизопропиламидом лития (LDA), с (?)-ментоном при нормальных условиях приводит к
образованию [(2S,5R)-1-гидрокси-5-метил-2(1-метилэтил)-циклогексил]-уксусной кислоты, а в реакции карбоксилирования ? -карбаниона, полученного металлированием (?)-ментона LDA при -10 оС в течение 30 мин, диоксидом углерода образуется (3S,6R)-6-метил-3(1-метилэтил)-2-оксоциклогексановая кислота.
Дата поступления 08.02.16
34
?????????? ?????????? ??????. 2016. ??? 23. ? 1
Другим важным представителем монотерпеноидов является (R)-(?)-карвон, содержащийся
в масле колосовой мяты (Mentha spicata) и широко использующийся для приготовления пищевых эссенций, ликеров, ароматизации зубных
паст и жевательной резинки, а также являющийся компонентом в освежителях воздуха.
Нами с целью создания методов синтеза
функционально-замещенных карбоновых кислот и поиска новых биологически активных веществ осуществлен синтез карбоновых кислот на
основе (R)-(?)-карвона [(5R)-5-(1-метилэтил)-2метилциклогекс-2-ен-1-она] с использованием
реакций присоединения енолят-анионов по карбонильной группе 4 и карбоксилирования металлированных соединений диоксидом углерода 5, 6.
Известно 7, что ? -литиированные соли
карбоновых кислот взаимодействуют с карбонильными соединениями с образованием ? гидроксикислот, а металлированные алифатические, алкилароматические углеводороды и
их функциональные производные карбоксили-
руются диоксидом углерода с образованием
соответствующих карбоновых кислот 8?13.
Установлено, что взаимодействие ?-карбаниона ацетата лития (1а), полученного металлированием уксусной кислоты (1) диизопропиламидом лития (LDA), с (R)-(?)-карвоном (2) при нормальных условиях (20?25 оС)
при мольном соотношении реагентов (1):(2) =
1:1 приводит к образованию [(5R)-1-гидрокси2-метил-5-(1-метилэтенил)-циклогекс-2-ен-1ил]-уксусной кислоты (3) с выходом 79% от
теоретического (схема 1).
При металлировании (R)-(?)-карвона (2)
LDA при ?10 оС в атмосфере аргона в ТГФ образуются карбанионы 2а и 2б, взаимодействие
которых с диоксидом углерода 4 дает смесь
(6R)-3-метил-6-(1-метилэтенил)-2-оксоциклогекс-3-ен-1-овой (5), (6S)-2-гидрокси-3-метил-6(1-метилэтенил)-циклогекса-1,3-диен-1-овой (6)
и (6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)-4-оксоциклогекс-2-ен-1-овой (7) кислот с суммарным выходом 21% от теоретического (схема 2).
2 LDA
CH3COOH
1
+
Li CH2COO Li
1a
+
O
O
Li+-O
H3C
O
H3C
1a +
HO
O- Li+
2H
CH3
CH3
CH2
CH3
CH2
CH2
3a
2
Схема 1
OH
H3C
+
3
2
LDA
O
H3C
O
H3C
+
Li
CH3
2a
O
H3C
+
Li
2?
CH2
O
O
O Li+
2a + CO2
4
CH3
H
+
O
H3C
OH
CH3
CH2
CH2
6
5
O
CH2
O
H
2? + CO2
4
+
H3C
CH3
+
Li O
O
OH
CH3
H3C
Схема 2
H3C
OH
CH3
5a
CH2
O
CH2
CH3
HO
5?
7
?????????? ?????????? ??????. 2016. ??? 23. ? 1
O
CH2
35
Кислоты 3, 5?7 выделены из реакционной
смеси экстракцией серным эфиром и идентифицированы с использованием методов ЯМР 13Сспектроскопии и хромато-масс-спектрометрии.
В спектрах ЯМР 13С соединений 3, 5?7
присутствуют сигналы характеристичных
групп атомов углерода карбоновых кислот.
Атомы углерода карбоксильных групп резонируют в области 174?180 м.д., а ?-атомы углерода, связанные с карбоксильной группой, ? в
диапазоне 41?99 м.д. Сигнал углеродного атома, связанного с гидроксильной группой, в
кислотах 3 и 6 детектируется при 72.84 и 98.96
м.д. соответственно.
Кислоты 5 и 6 являются таутомерными.
Так, ?-атомы углерода, связанные с карбоксильной группой, детектируются соответственно при 58.37 и 98.96 м.д. Сигналы углеродных
атомов кислоты 5 преимущественно резонируют в более слабом поле по сравнению с атомами углерода кислоты 6.
С целью определения возможных путей
практического использования синтезированных соединений осуществлен их скрининг на
наличие антибактериальной активности. В лабораторных условиях проведены биологичес-
кие испытания синтезированных соединений
на определение антибактериальной активности
на культурах грамположительных (Micrococcus luteus), грамотрицательных (Pseudomonas
putida) и грамвариабельных (Bacillus subtilis)
бактерий, которые заключались в выявлении
роста исследуемых микробных культур на
чашках Петри с питательной средой, на поверхность которой помещались бумажные диски,
обработанные разными концентрациями тестируемых соединений (табл.).
В результате испытаний установлено, что
карбоновые кислоты, полученные на основе (R)(?)-карвона (3, смесь 5?7), обладают высокой
антибактериальной активностью в отношении
грамположительных бактерий и средней способностью к ингибированию роста грамотрицательных бактерий, в то время как в отношении грамвариабельных бактерий они проявляют умеренное подавление роста при концентрациях тестируемых соединений 50?100 мкг/мл.
Проведенные испытания показали потенциальную возможность использования данных
соединений в качестве действующих веществ
антибактериальных препаратов.
???????
?????? ????????????????? ?????????? ??????????????? ?????????? (???????: t = 30 ??, ? = 48 ?)
??????? ??? ?????????? ????? ???????????????, ??
Micrococcus luteus
Pseudomonas putida
Bacillus subtilis
???/??
???/??
???/??
??????????
100
50
25
12.5
100
50
25
12,5
100
50
25
12.5
21
17
14
10
17
13
10
0
14
10
0
0
20
16
13
10
17
15
12
10
13
10
0
0
O
HO
H3C
OH
CH3
CH2
(3)
????? 5-7:
O
O
H3C
OH
CH3
CH2
OH
(5)
O
H3C
OH
CH3
CH2
(6)
O
H3C
CH3
HO
36
O
CH2
(7)
?????????? ?????????? ??????. 2016. ??? 23. ? 1
Экспериментальная часть
13
Спектры ЯМР С записаны в CDCl3 на
приборе Bruker АМ-300 (рабочая частота 75.47
МГц), внутренний стандарт ? ТМС. Хроматографический анализ продуктов проводили на
программно-аппаратном комплексе ХроматэкКристалл 5000.2 с пламенно-ионизационным детектором, газ-носитель ? гелий (1.1 мл/мин),
капиллярная
колонка
Restek
RTX-5
(30мЧ0.25ммЧ0.25мкм). Использовали программированный температурный режим: 50?270 оC,
скорость подъема температуры 10 оС/мин. Хромато-масс-спектральный анализ проводили на
приборе GCMS-QP2010S Shimadzu (электронная ионизация при 70 эВ, диапазон детектируемых масс 33?350 Да). Использовали капиллярную колонку HP-1MS (30мЧ0.25ммЧ0.25мкм),
температура испарителя 300 оC, температура
ионизационной камеры 250 оC. Анализ проводили, используя программированный температурный режим от 50 до 300 оC со скоростью 20 оC/
мин, газ-носитель ? гелий (1.1 мл/мин).
Металлирование уксусной кислоты осуществляли по методике 14. В трехгорлую колбу,
снабженную магнитной мешалкой, термометром
и газоподводящей трубкой в атмосфере аргона
помещали 0.01 моль LDA в 30 мл абсолютного
ТГФ и охлаждали на ледяной бане до 0?5 оС,
после чего при перемешивании добавляли 0.005
моль уксусной кислоты, растворенной в 20 мл
абсолютного ТГФ. Реакционную смесь нагревали
до 35?40 оС и перемешивали 30?40 мин, затем охлаждали до 0?5 оС.
Реакция енолята ацетата лития с (R)-(?)карвоном. К раствору 0.005 моль енолята ацетата лития в 50 мл ТГФ добавляли 0.005 моль
(R)-(?)-карвона, растворенного в 20 мл абсолютного ТГФ, и перемешивали в течение 24 ч
при комнатной температуре. После завершения реакции в охлажденную до 0 оC реакционную смесь добавляли 30 мл воды и перемешивали в течение 30 мин. Водный слой обрабатывали соляной кислотой до pH=1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (3Ч30 мл). Эфирные
вытяжки сушили Na2SO4. После упаривания
эфира продукт реакции анализировали методом газожидкостной хроматографии и идентифицировали методами масс-спектрометрии и
ЯМР 13С-спектроскопии.
Металлирование (R)-(?)-карвона диизопропиламидом лития. В трехгорлую колбу,
снабженную магнитной мешалкой, термометром и газоподводящей трубкой, в атмосфере
аргона помещали 0.005 моль LDA в 30 мл абсолютного ТГФ и охлаждали до 0?5 оC на ледяной бане. Затем при перемешивании подавали
0.005 моль (R)-(?)-карвона, растворенного в
20 мл ТГФ. Реакционную смесь выдерживали
при ?10 оC в течение 25?30 мин.
Взаимодействие металлированного (R)(?)-карвона с диоксидом углерода. Через полученный раствор енолят-аниона (R)-(?)-карвона
в 50 мл ТГФ барботировали углекислый газ, осушенный концентрированной серной кислотой,
поддерживая температуру ?10 оС. Барботирование продолжали до прекращения поглощения
CO2 и выделения тепла. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли 30?40 мл
дистиллированной воды. Водный слой обрабатывали соляной кислотой до рН=1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (3Ч30 мл). Эфирные
вытяжки сушили Na2SO4. После упаривания
эфира продукт реакции анализировали методом
газожидкостной хроматографии и идентифицировали методами масс-спектрометрии и ЯМР
13
С-спектроскопии.
[(5R)-1-гидрокси-2-метил-5-(1-метилэтенил)-циклогекс-2-ен-1-ил]-уксусная кислота
( 3): Спектр ЯМР 13С (в CF3COOH+CDCl3,
?С, м. д.): 16.88 (1С, СН3); 20.54 (1С, СН3);
30.78 (1С, СН2); 39.44 (1С, СН); 40.73 (1С,
СН2); 41.69 (1С, CH2C=O); 72.84 (1C, COH);
109.45 (1C, CH 2=C); 125.14 (1С, CH2 =C);
136.17 (1C, С); 148.27 (1C, C=CH2); 176.79
(1С, C=O). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 152
(30), 133 (50), 132 (62), 123 (29), 109 (100),
107 (33), 105 (52), 95 (24), 93 (47), 91 (44), 82
(72), 81 (24), 79 (28), 77 (25), 67 (24), 55 (25),
53 (25), 43 (43), 41 (48), 39 (31).
(6R)-3-метил-6-(1-метилэтенил)-2-оксоциклогекс-3-ен-1-овая кислота (5): Спектр
ЯМР 13 С (в CF 3COOH+CDCl 3 , ? С, м. д.):
15.98 (1С, СН3); 20.47 (1С, СН3); 31.20 (1С,
СН2); 42.40 (1С, СН); 58.37 (1С, CHC=O);
113.07 (1C, CH2=C); 135.39 (1C, С); 144.91
(1С, CH 2=C); 145.24 (1C, C=CH 2); 176.28
(1С, C=O); 194.43 (1С, C=O).
(6S)-2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)-циклогекса-1,3-диен-1-овая кислота (6):
Спектр ЯМР 13С (в CF3COOH+CDCl3, ?С, м.
д.): 17.78 (1С, СН3); 22.00 (1С, СН3); 26.83
(1С, СН2); 35.15 (1С, СН); 98.96 (1С, CC=O);
110.97 (1C, CH2=C); 136.20 (1C, С); 141.20
(1С, CH 2=C); 144.52 (1C, C=CH 2); 174.03
(1С, C=O); 176.37 (1C, COH).
(6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)-4-оксоциклогекс-2-ен-1-овая кислота (7): Спектр
ЯМР 13 С (в CF 3COOH+CDCl 3 , ? С, м. д.):
15.65(1С, СН3); 19.79 (1С, СН3); 36.20 (1С,
СН); 38.63 (1С, СН2); 43.03 (1С, CHC=O);
111.96 (1C, CH 2=C); 142.37 (1С, CH2 =C);
144.43 (1C, C=CH2); 145.24 (1C, С); 177.95
(1С, C=O); 200.99 (1С, C=O).
?????????? ?????????? ??????. 2016. ??? 23. ? 1
37
??????????
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия.?
М.: Просвещение, 1987.? 815 с.
Племенков В. В. Введение в химию природных
соединений.? Казань: КГУ, 2001.? 376 с.
Зайнашев А. Т., Зорин А. В., Гильманшина К.
А., Чанышева А. Р., Зорина Л. Н. Синтез карбоновых кислот на основе (?)-ментона // Баш.
хим. ж.? 2015.? Т.22, №2.? С.65-68.
Moersch G. W., Burkett A. R. The Synthesis of ?Hydroxy Acids Using ? -Lithiated Carboxylic
Acid Salts // J. Org. Chem.? 1971.? V.36,
№8.? P.1149-1151.
Hoeg D. F., Lusk D. I., Crumbliss A. L.
Preparation and Chemistry of ?-Chloroalkyllithium Compounds. Their Role as Carbenoid
Intermediates // J. Am. Chem. Soc.? 1965.?
V.87, №18.? P.4147-4155.
Зефиров Н. С., Казимирчик И. В., Лукин К. А.
Циклоприсоединение дихлоркарбена к олефинам.? М.: Наука, 1985.? 152 с.
Hamrick P. J. Jr., Hauser C. R. Condensation of
Phenylacetic Acid with Certain Ketones to Form
? -Phenyl- ? -hydroxy Acids by Alkali Amides.
Equilibrium Factors // J. Am. Chem. Soc.?
1960.? V.82, №8.? Р.1957-1959.
Kobrich G., Flory K. Chlorsubstituierte
vinyllithium-verbindungen // Chem. Ber.?
1966.? V.99, №6.? P.1773-1781.
Yusa M., Foubeloa F., Falvellob L. R. Diastereoselective preparation of chiral lithiated allyl
amines: application in EPC-synthesis acids //
Tetrahedron: Asymmetry.? 1995.? V.6, №8.?
P.2081-2092.
Eberly K. C., Adams H. E. The metalation of 1butyne and 1,2-butadiene with excess butyllithium // J. Organometal. Chem.? 1965.?
V.3.? P.165-167.
Stork G., Rosen P., Goldman N., Coombs R. V.,
Tsuji J. Alkylation and Carbonation of Ketones
by Trapping the Enolates from the Reduction of
?, ?-Unsaturated Ketones / / J. Am. Chem. Soc.1965.- V.87, №2.- Р.275-286.
Загидуллин А. А., Зорин А. В., Зорин В. В. Взаимодействие бензиллития с углекислым газом //
Баш. хим. ж.? 2010.? Т.17, №5.? С.37-38.
Загидуллин А. А., Зорин А. В., Зорин В. В.
Взаимодействие металлированных алкилароматических углеводородов с углекислым газом //
Баш. хим. ж.? 2011.? Т.18, №4.? С.11-13.
Зорин А. В., Зайнашев А. Т., Чанышева А. Р.,
Зорин В. В. Взаимодействие ? -карбанионов
ацилатов лития с 1,2-дибормэтаном // Журнал
общей химии.? 2015.? Т. 85, №6.? С. 914-917.
References
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
38
Ovchinnikov Yu. A. Bioorganicheskaya khimiya
[Bioorganic chemistry]. Moscow, Prosveshchenie
Publ., 1987, 815 p.
Plemenkov V. V. Vvedenie v khimiyu
prirodnykh soedineniy [Introduction to the
Chemistry of Natural Compounds]. Kazan, KSU
Publ., 2001, 376 p.
Zaynashev A. T., Zorin А. V., Gilmanshina К. A.,
Chanysheva A. R., Zorina L. N. Sintez karbonovykh kislot na osnove (?)-mentona [Synthesis of
carboxylic acids based on (?)-menthone].
Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir
Chemical Journal], 2015, v. 22, no. 2, pp. 65-68.
Moersch G. W., Burkett A. R. [The Synthesis of
?-Hydroxy Acids Using ?-Lithiated Carboxylic
Acid Salts]. J. Org. Chem., 1971, v. 36, no. 8,
pp. 1149-1151.
Hoeg D. F., Lusk D. I., Crumbliss A. L. [Preparation and Chemistry of ?-Chloroalkyllithium
Compounds. Their Role as Carbenoid Intermediates] J. Am. Chem. Soc., 1965, v. 87, no 18, pp.
4147-4155.
Zefirov N. S., Kazimirchik I. V., Lukin K. A.
Tsikloprisoedinenie dikhlorcarbena k olefinam
[Cycloaddition of dichlorocarbene to olefins].
Moscow, Nauka Publ., 1985, 152 p.
Hamrick P. J. Jr., Hauser C. R. [Condensation of
Phenylacetic Acid with Certain Ketones to Form
? -Phenyl- ? -hydroxy Acids by Alkali Amides.
Equilibrium Factors] J. Am. Chem. Soc., 1960, v.
82, no 8, pp. 1957-1959.
Kobrich G., Flory K. [Chlorsubstituierte
vinyllithium-verbindungen] Chem. Ber., 1966, v.
99, no 6, pp. 1773-1781.
Yusa M., Foubeloa F., Falvellob L. R.
[Diastereoselective preparation of chiral lithiated
allyl amines: application in EPC-synthesis acids]
Tetrahedron: Asymmetry, 1995, v. 6, no 8, pp.
2081-2092.
Eberly K. C., Adams H. E. [The metalation of 1butyne and 1,2-butadiene with excess butyllithium]
J. Organometal. Chem., 1965, v. 3, pp. 165-167.
Stork G., Rosen P., Goldman N., Coombs R. V.,
Tsuji J. [Alkylation and Carbonation of Ketones
by Trapping the Enolates from the Reduction of
?, ?-Unsaturated Ketones] J. Am. Chem. Soc.,
1965, v. 87, no 2, pp. 275-286.
Zagidullin A. A., Zorin A. V., Zorin V. V.
Vzaimodeystvie benzillitiya s uglekislym gazom
[Interaction of benzyllithium with carbon dioxide]
Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir
Chemical Journal], 2010, v. 17, no. 2, pp. 37-38.
Zagidullin A. A., Zorin A. V., Zorin V. V.
Vzaimodeistvie metallirovannykh alkilaromaticheskikh uglevodorodov s uglekislym gazom
[Interaction of metallated alkylaromatic hydrocarbons with carbon dioxide] Bashkirskii
khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical
Journal], 2011, v. 18, no. 4, pp. 11-13.
Zorin A. V., Zainashev A. T., Chanysheva A. R.,
Zorin V. V. Vzaimodeistvie ?-karbanionov
atsilatov litiya s 1,2-dibrometanom [Interaction
? -acylates lithium carbanions with 1,2dibromoethane]. Zhurnal obshchei khimii
[Journal of General CHemistry], 2015, v. 85,
no. 6, pp. 914-917.
?????????? ?????????? ??????. 2016. ??? 23. ? 1
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
9
Размер файла
296 Кб
Теги
карбоновые, кислоты, синтез, карвона, основы
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа