close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Синтез новых азометинов алкалоида лупинина.

код для вставкиСкачать
ХИМИЯ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ. 2007. №4. С. 69–72.
УДК 547.461.8:547.94:547.152
СИНТЕЗ НОВЫХ АЗОМЕТИНОВ АЛКАЛОИДА ЛУПИНИНА
©
Р.Т. Тлегенов
Каракалпакский государственный университет им. Бердаха, ул. Академика
Ч. Абдирова, 1, Нукус, Республика Каракалпакстан, 742012 (Узбекистан)
E-mail: rust012001@yahoo.com
При взаимодействии аминолупинина с соответствующими арилальдегидами были синтезированы ранее не известные азометины лупинина. Полученные азометины оказались Е-изомерами. Показано, что азометины обладают слабой
противотуберкулезной активностью против штамма H37Rv в концентрациях 6,25 (µg/ml) in vitro.
Введение
К наиболее интересному по своему строению классу алкалоидов относятся производные хинолизидина.
Модификация хинолизидиновых алкалоидов позволяет расширить возможные пути поиска лекарственных
средств [1–2].
(–)-Лупинин – хинолизидиновый алкалоид может быть получен в энантиомерно чистой форме извлечением из растений вида Lupinus (Leguminosae) и Anabasis aphylla L. (Chenopodiaceae) [2], обладающих антихолинэстеразной активностью [3–4], что и используется в медицинской практике для получения веществ с местным
анестезирующим действием [5]. Наличие в молекуле лупинина активной гидроксильной функции позволяет
получать на его основе различные производные, в частности эфиры карбоновых [6–7] и дикарбоновых кислот
[8], фосфорилированные производные [9]. В продолжение работ с этим алкалоидом мы предприняли синтетическое исследование аминолупинина в реакциях с альдегидами с целью получения его азометиновых производных, ранее неизвестных. Сочетание хинолизидинового фрагмента с азометиновой группой в молекуле лупинина открывает новые широкие возможности для целенаправленного синтеза малотоксичных биологически
активных веществ, представляющих значительный интерес для медицины.
Экспериментальная часть
Чистоту синтезированных соединений контролировали методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254 (элюент
бензол–этанол, 9 : 1). ИК спектры 1–2% растворов соединений I–XV в хлороформе измерены на приборе Specord
IR–75 в области 500–4000 см–1. УФ спектры записаны – на спектрофотометре СФ-26, при толщине кюветы 10 мм
(концентрация 0,002%). Спектры 1H-ЯМР регистрировали на приборе Bruker AC-300 (с рабочей частотой 300
МГц) в DMSO-d6 ; в качестве внутреннего стандарта использовали Me4Si. Данные элементного анализа соединений соответствовали вычисленным. Исходный аминолупинин получен по методике работы [7].
[(Бензилиден)-имино]лупинин (I). 0,01 моль бензальдегида растворяли в 50–100 мл абсолютного этанола
(пропанола-2), прибавляли 0,01 моль аминолупинина. Полученный раствор кипятили с обратным холодильником 1,5–2 ч и оставляли на 20–30 ч при 20–25 °С. Образовавшийся осадок азометинов отфильтровывали на
стеклянном пористом фильтре, промывали небольшим количеством спирта и сушили в вакууме.
Полученные соединения достаточно чистые и поэтому не нуждаются в перекристаллизации. Аналогично
синтезированы азометины: [(2-гидроксибензилиден)-имино]лупинин (II), [(2,4-дигидроксибензилиден)имино]лупинин (III), [(4-гидроксибензилиден)-имино]лупинин (IV), [(4-метоксибензилиден)-имино]лупинин
(V), [(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)-имино]лупинин (VI), [(3,4 –диметоксибензилиден)-имино]лупинин
(VII), [(4-диметиламинобензилиден)-имино]лупинин (VIII), [(4-хлорбензилиден)-имино]лупинин (IX), [(3бромбензилиден)-имино]лупинин (X), [(4-бромбензилиден)-имино]лупинин (XI), [(3-нитробензилиден)имино]лупинин (XII), [(4-нитробензилиден)-имино] лупинин (XIII), [(2-гидроксинафталиден)-имино] лупинин (XIV), [(2-фурфурилиден)-имино] лупинин (XV).
70
Р.Т. ТЛЕГЕНОВ
Обсуждение результатов
С целью поиска новых биологически активных веществ нами были синтезированы азометины взаимодействием аминолупинина с ароматическими альдегидами согласно схеме:
R
NH2
N
RCHO
N
N
OH
OH
HO
(I)
R:
(III)
(V)
CI
(IX)
H3 CO
H3 CO
Br
(IV)
H3 CO
HO
H3 C O
HO
(II)
(VI)
(VII)
Br
(X)
(XI)
Me 2 N
O2 N
(VIII)
(XII)
OH
O2N
(XIII)
(XIV)
O
(XV)
Полученные азометины лупинина представляют собой бесцветные или ярко-окрашенные (желтые) кристаллические вещества, практически не растворимые в воде, плохо растворимые в большинстве органических растворителей.
Физико-химические и спектральные характеристики азометинов лупинина приведены в таблицах 1–3.
Выходы продуктов (табл. 1) зависят от природы заместителя в ароматическом кольце азометина. Электронодонорные заместители (СН3О–,СН3–) в бензольном кольце не благоприятно влияют на выходы целевых
продуктов, введение же электроноакцепторных групп (NO2, Br, Cl), напротив, способствует увеличению выхода продуктов. Строение целевых соединений однозначно установлено методами ИК,УФ и 1Н ЯМР спектроскопии. В ИК спектрах азометинов (I–XV) присутствуют полосы поглощения в области 2740–2880 см–1
(транс-хинолизидин), 1630–1655 (НC=N), 1575–1620 см–1 (Ar), а также в соединениях (XII, XIII) наличие
групп (NO2) подтверждается характеристичными полосами поглощения в области 1540–1525 см–1.
В ЯМР 1Н спектрах азометинов (V–VII) сигналы протонов (МеО) проявляются в виде синглета в диапазоне 3,85–3,90 м.д. Сигналы ароматических протонов азометинов располагаются в области 6,70–8,10, протоны азометиновой группы (HC=N) проявляются в виде синглетов в области 8,30–8,69 м.д., что характерно
для (Е)-изомеров азометинов лупинина. Широкий дублет (J=10,6 Гц) при 2,65–2,83 м.д. относится к экзоциклическим протонам между хинолизидиновым и азометиновым фрагментами.Остальные протоны хинолизидинового кольца расположены при 1,0–2,4 м.д. Наличие других сигналов определяется характером заместителя. Синтезированные вещества были исследованы in vitro на противотуберкулезную активность против М. tuberculosis R37Rv Tuberculosis Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility (TAACF), Southern
Research Institute, USA [10]. Результаты биологического тестирования азометинов I–XV представлены в таблице 4. Установлено, что азометины (I, VIII, XIV, XV) не проявляют антимикобактериальной активности
при концентрации 12,5 µg/ml. Производное салицилового альдегида (II) проявило до 35% активности. Было
отмечено, что замена гидроксила на галоген (соединение IV) приводит к потере активности. Присутствие
галогена в соединениях (IX–XI) ведет к уменьшению таковой, что является положительным фактом, позволяющим при планировании последующих исследований отклонять такие производные заблаговременно как
соединения, потенциально опасные. Было отмечено, что уменьшение числа метоксигрупп до одной в ароматическом кольце (V) ведет к потере активности до 17%. Хлорпроизводное (IX) менее активно, чем его бромированный аналог (XI). Азометин (VI) показал наивысшую антимикобактериальную активность (75%)
среди всех синтезированных нами азометинов алкалоида лупинина.
Таким образом, введение в состав молекулы азометиновой группы хинолизидинового фрагмента позволяет получать новые оригинальные соединения, обладающие определенной антимикобактериальной активностью и позволяющие прогнозировать дальнейшие исследования в этом направлении.
СИНТЕЗ НОВЫХ АЗОМЕТИНОВ АЛКАЛОИДА ЛУПИНИНА
71
Таблица 1. Физико-химические характеристики соединений (I)–(XV)
Соединение
Т.пл., °С
*Rf
Выход, %
(I)
211–213
0,67
68
(II)
200–202
0,39
73
(III)
233–234
0,50
76
(IV)
207–209
0,71
77
(V)
238–240
0,80
61
(VI)
189–191
0,45
39
(VII)
241–242
0,72
47
(VIII)
194–195
0,73
88
(IX)
212–213
0,70
86
(X)
205–207
0,47
74
(XI)
217–218
0,38
71
(XII)
204–206
0,51
74
(XIII)
198–201
0,42
76
(XIV)
220–222
0,37
70
(XV)
249–251
0,55
65
Найдено, % / Вычислено, %
С
Н
N
79,81
9,52
10,78
79,68
9,37
10,93
75,24
8,97
10,42
75,00
8,82
10,29
70,97
8,48
9,85
70,83
8,33
9,72
75,24
8,98
10,35
75,00
8,82
10,29
75,48
9,23
9,96
75,52
9,09
9,79
71,38
8,45
9,11
71,52
8,61
9,27
72,01
8,69
8,92
72,15
8,86
8,86
76,10
9,54
14,23
76,25
9,69
14,04
70,36
7,75
9,88
70,22
7,91
9,63
60,65
6,99
8,41
60,89
6,86
8,35
60,67
6,93
8,57
60,89
6,86
8,35
67,91
7,81
14,20
67,77
7,64
13,95
67,99
7,56
13,78
67,77
7,64
13,95
78,46
8,24
8,86
78,26
8,07
8,69
73,21
8,99
11,50
73,17
8,94
11,38
Формула
C17H24N2
C17H24N2O
C17H24N2O2
C17H24N2O
C18H26N2O
C18H26N2O2
C19H28N2O2
C19H29N3
C17H23N2CI
C17H23N2Br
C17H23N2Br
C17H23N3O2
C17H23N3O2
C21H26N2O
C15H22N2O
*Элюент: бензол-этанол, 9 : 1.
Таблица 2. Спектральные характеристики соединений (I)–(XV)
Соединение
(I)
(II)
(III)
(IV)
(V)
(VI)
(VII)
(VIII)
(IX)
(X)
(XI)
(XII)
(XIII)
(XIV)
(XV)
ИК (ν ,см -1)
(транс-хинолизидин)
(CH=N)
2825
1630
2740
1630
2755
1640
2730
1625
2805
1630
2790
1635
2770
1630
2765
1645
2880
1630
2845
1665
2855
1640
2835
1655
2825
1650
2790
1630
2820
1645
(Ar)
1580
1595
1610
1585
1600
1575
1615
1610
1605
1620
1610
1615
1605
1605
1585
УФ (λmax, нм / lgε)
(ОН)
360 (4,04)
375 (4.20)
375 (4.33)
329 (4,24)
350 (3,69)
355 (3,41)
355 (3,20)
360 (4,15)
360 (4,07)
329 (4,24)
360 (4,14)
329 (4,24)
329 (4,44)
360 (4,12)
329 (3,85)
3390
3350
3345
3358
Таблица 3. Данные 1НЯМР-спектров синтезированных соединений (δ, м.д.) (I)–(XV)
Соединение
1
(I)
(II)
(III)
2Н,д,3Jнн
=10,6Гц,СН2
2
2,76
2,77
2,77
16Н, м
1Н,с, CH=N
H (Ar)
3
1,1–2,1
1,1–2,1
1,2–2,2
4
8,36
8,64
8,66
5
7,90–8,15
7,10–8,10
6,75–8,10
-X-CH3
(X=O, N)
6
–
–
–
1H,c,
OH
7
–
10,30
10,70
72
Р.Т. ТЛЕГЕНОВ
Окончание таблицы 3
1
(IV)
(V)
(VI)
(VII)
(VIII)
(IX)
(X)
(XI)
(XII)
(XIII)
(XIV)
(XV)
2
2,83
2,79
2,82
2,65
2,68
2,69
2,75
2,76
2,70
2,75
2,79
2,65
3
1,0–2,1
1,1–2,1
1,0–2,0
1,1–2,1
1,0–2,0
1,0–2,0
1,0–2,4
1,1–2,1
1,1–2,2
1,1–2,1
1,0–2,0
1,0–2,1
4
8,30
8,42
8,53
8,59
8,54
8,51
8,55
8,57
8,58
8,69
8,62
8,33
5
6,80–7,80
6,75–7,70
7,05–7,90
7,00–7,90
6,70–7,85
6,80–7,90
6,70–7,85
6,70–7,80
6,85–7,80
6,90–7,75
6,75–8,10
6,70–8,10
6
–
3,85
3,90
3,88
–
–
–
–
–
–
–
–
7
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
10,94
–
Таблица 4. Антимикобактериальная активность синтезированных веществ (I)–(XV) против М. tuberculosis
H37Rv (in vitro)
Соединение
(I)
(II)
(III)
(IV)
(V)
(VI)
(VII)
(VIII)
(IX)
(X)
(XI)
(XII)
(XIII)
(XIV)
(XV)
Минимальная ингибирующая концентрация,(µg/ml)
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
Ингибирования, %
0
35
24
30
17
75
33
0
18
26
35
12
29
0
0
Выводы
Синтезированы новые 15 азометины алкалоида лупинина. Полученные спектральные данные синтезированных производных лупинина позволяют сделать вывод о том, что в ходе данной реакции сохраняется Еконфигурация структуры. Показано, что азометины обладают слабой противотуберкулезной активностью
против штамма H37Rv в концентрациях 6,25 (µg/ml) in vitro.
Автор благодарен сотрудникам TAACF, Southern Research Institute, USA за помощь при определении
противотуберкулезной активности синтезированных соединений.
Список литературы
1.
2.
3.
Садыков А.С. Химия алкалоидов Anabasis aphylla L. Ташкент, 1956. 211 с.
Садыков А.С., Асланов Х.А., Кушмурадов Ю.К. Алкалоиды хинолизидинового ряда. М., 1975. 292 с.
Тлегенов Р.Т., Далимов Д.Н., Хаитбаев Х.Х., Абдувахабов А.А., Утениязов К.У. // Химия природных соединений. 1990. №4. С. 513–515.
4. Абдувахабов А.А., Тлегенов Р.Т., Хаитбаев Х.Х., Вайзбург Г.И. и др. // Химия природных cоединений. 1990.
№1. C. 75–78.
5. Гафурова Ш.М., Абдувахабов А.А., Асланов Х.А. // Узбекский химический журнал. 1979. №2. С. 56.
6. Тлегенов Р.Т., Хаитбаев Х.Х.,Тилябаев З., Далимов Д.Н. и др. // Химия природных cоединений. 1991. №1. С. 64–67.
7. Абдувахабов А.А., Тлегенов Р.Т., Далимов Д.Н., Хаитбаев Х.Х. и др. // Узбекский химический журнал. 1991.
№1.C. 43–46.
8. Кабачник М.И., Садыков А.С., Годовиков Н.Н., Асланов Х.А. и др. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1972. С. 952.
9. Абдувахабов А.А., Асланов Х.А., Годовиков Н.Н., Кабачник М.И. и др. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1972. С. 946.
10. Collins L., Franzblau S.G. Microplate Alamar Blue Assay versus BACTEC 460 System for High throughput Screening
of Compounds against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium // Antimicrob. Agents Chemother.,
1997. V. 41. P. 1004–1009.
Поступило в редакцию 31 мая 2007 г.
После переработки 6 августа 2007 г.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
10
Размер файла
264 Кб
Теги
синтез, азометинов, новый, лупинина, алкалоидов
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа