close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Строение нового антимикробного средства политрил.

код для вставкиСкачать
УДК 541.11:541.121/123.541.12.01
Б. П. Струнин, Л. Ф. Саттарова, Р. З. Мусин,
А. Т. Губайдуллин, П. А. Гуревич
СТРОЕНИЕ НОВОГО АНТИМИКРОБНОГО СРЕДСТВА ПОЛИТРИЛ
Изучено строение нового представителя хинолонового ряда – 1,4дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этилхинолинкарбоновой-3 кислоты – высокоэффективного химиотерапевтического средства системного действия с широким диапазоном показаний к применению при лечении инфекционных заболеваний и гнойно-воспалительных процессов − под торговым названием «Политрил».
При поиске антимикробных средств наиболее существенной и одновременно весьма сложной является разработка препаратов с новым механизмом антимикробного действия, либо с принципиально более высоким уровнем активности, существенно превышающим в инфицированном организме активность известных средств [1].
Нами синтезирован новый представитель фторохинолонов – 1,4-дигидро-7(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этилхинолинкарбоновая-3 кислота [2-4]. После широких испытаний биологической активности соединение получило «Свидетельство о государственной регистрации лекарственного средства для животных» и зарегистрировано под
названием Политрил [5].
Поскольку политрил предназначен для использования в качестве лекарственного
средства, в данной работе была поставлена цель – установить строение препарата различными физико-химическими методами. Ранее были использованы методы ИК- , ЯМР 1Н- и
С13- спектроскопии [2, 3]. В этой статье приведены данные масс-спектрометрии электронного удара (ЭУ) и рентгеноструктурного анализа.
В масс-спектре 1 пик с m/z 320 отвечает молекулярному иону (М+) молекулы со
структурой гетероцикла 1. Первая стадия распада молекулы 1 при ЭУ связана с разрывом
С–С- и С–О – связей в морфолиновом цикле. Данный процесс приводит к пику иона [М–С2Н4О]+ с
m/z 276. Потеря самого гетероцикла М+–ионом обусловливает появление в масс-спектре пика иона с
m/z 234. Наряду с этим процессом происходит миграция одного атома водорода к заряженному осколку с образованием иона с m/z 235. В дальнейшем
последний ион теряет ОН–группу с образованием
иона с m/z 218. Присутствие в масс-спектре иона с
m/z 203 можно связывать с последующим отщеплением СН3– группы от иона с m/z 218. Наличие других осколков ионов с малыми значениями m/z в масс-спектре ЭУ соединения 1 вызвано, по-видимому, последовательным
распадом при ЭУ отмеченных выше ионов.
Строение соединения 1 подтверждено также методом рентгеноструктурного анализа
(РСА) монокристаллов. 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этил-хинолинкарбоновая-3 кислота 1 образует триклинные кристаллы (пространственная группа P -1) с одной
независимой молекулой в асимметрической части элементарной ячейки (рис. 1).
18
Рис. 1 - Геометрия молекулы 1 в кристалле и схема нумерации. Неводородные атомы
представлены вероятностными эллипсоидами тепловых колебаний (p = 50%), атомы
водорода – сферами произвольного радиуса
Хинолиновый фрагмент молекулы плоский в пределах экспериментальной погрешности 0.029(2)Å и составляет диэдральный угол 34,9(1)º со среднеквадратичной плоскостью морфолинового заместителя. Карбоксильная группа расположена в плоскости гетероцикла, а метильная группа этильного заместителя молекулы практически перпендикулярна к плоскости гетероцикла. Длины связей при атоме азота N1 существенно различаются между собой: N1-C2 1,344(2)Å, N1-C8A 1,396(2)Å, N1-C9 1,478(2)Å.
Атом водорода H12 гидроксильной группы участвует в образовании классической
внутримолекулярной водородной связи с кислородом O4 карбонильной группы со следующими параметрами: d(О12–H12) 1,01(3)Å, d(H12…O4) 1,56(3)Å, d(O12…O4)
2,523(2)Å, ∠(O12–H12…O4) 159(3)º. При этом расстояние донор...акцептор оказывается
сравнимым с длиной ковалентной связи. Более того, взаимное расположение молекул в
кристалле оказывается таковым, что вблизи атома водорода гидроксильной группы не оказывается ни одного другого акцептора.
Из межмолекулярных взаимодействий можно отметить парные взаимодействия
С9−H92…O11 между молекулами, приводящие к образованию центросимметричных Ндимеров в кристалле (рис. 2). Параметры взаимодействия: d(H92…O11’) 2.43(2)Å, ∠(С9–
H92…O11’) 168(1)º, операция симметрии -x,1-y,1-z.
Наличие объемного заместителя в бициклической части молекулы соединения 1
препятствует возникновению в кристалле π-π- взаимодействий, характерных для упаковки
в кристалле подобных систем. Несмотря на то что взаимная параллельная упаковка Ндимеров приводит к образованию в кристалле наклонных стопок молекул вдоль оси 0b
(рис. 3), расстояния между плоскостями соседних в стопках хинолиновых циклов оказываются достаточно велики: кратчайшее расстояние между плоскостями 3,60Å, кратчайшее
расстояние между центрами бициклов 4,26Å, диэдральный угол 1,5º. Коэффициент упаковки молекул в кристалле достигает 71,5%.
По своей структуре синтезированный гетероцикл 1 напоминает известный фторохинолоновый препарат с широким спектром антибактериального действия перфолксацин [6].
19
Рис. 2 - Образование Н-димера в кристалле соединения 1 показаны только атомы водорода, участвующие в водородных связях (пунктирные линии)
Рис. 3 - Упаковка молекул соединения 1 в кристалле [вид вдоль кристаллографического направления (-110), показаны только атомы водорода, участвующие в водородных связях (пунктирные линии)]
Таким образом в результате проведенных исследований синтезирован новый представитель фторохинолоновых препаратов, который зарекомендовал себя как высокоэффективное
химиотерапевтическое средство системного действия с широким диапазоном показаний к
применению при лечении инфекционных заболеваний и гнойно–воспалительных процессов.
Экспериментальная часть
Масс-спектры электронного удара получены на приборе TRACE MS «Finnigan MAT» при
энергии инициирующих электронов 70 эВ, температуре источника ионов 200 0С. Использовалась
система прямого ввода вещества в источник ионов. Обработка масс- cпектральных данных проводилась с использованием программы Xcalibur.
20
Рентгеноструктурный анализ монокристалла соединения 1 проведен в отделении рентгеноструктурных исследований Центра коллективного пользования ЦКП САЦ на базе лаборатории дифракционных методов исследований ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН. Кристаллы 1,
C16H17FN2O4, М. в. 320,32, триклинные. При 23 оС a 4,2548(7), b 9,2309(16), c 19,026(3) Å, α 79,000(2)°,
β 88,368(2)°, γ 85,842(2)°, V 731,5(2) Å3, d (выч) 1,454 г/см3, Z 2, пространственная группа P-1.
Параметры ячейки и интенсивности 3474 независимых отражений [R(int) = 0.0203], 2286 из
которых с I ≥ 2σ, измерены при температуре 23оС на автоматическом трехкружном дифрактометре
Bruker Smart Apex II, оснащенном плоским CCD детектором (MoKα, графитовый монохроматор, λ
0,71073 Å, ω/2θ-сканирование, область измерения: 5≤ h ≤5, -12≤ k ≤12, -25≤ l ≤25, 3,27°≤θ ≤28,12°).
Проведен полуэмпирический учет поглощения с использованием программы SADABS [7] (µMo
1,14 cm–1). Структура расшифрована прямым методом и уточнена методом наименьших квадратов
вначале в изотропном, затем в анизотропном приближении (для всех неводородных атомов) c использованием программ SHELXTL [8], WinGX [9]. Координаты атомов водорода выявлены из разностных рядов электронной плотности и уточнены изотропно. Окончательные значения факторов
расходимости R 0,0426, Rw 0,1125 по 2286 независимым отражениям с F2≥4σ, Goodness-of-fit
1,028, число уточняемых параметров 276. Сбор, редактирование данных и уточнение параметров
элементарной ячейки проведены по программе APEX2 [10]. Анализ межмолекулярных взаимодействий и рисунки молекул выполнены с использованием программы PLATON [11]. Координаты
атомов структуры 1 и их температурные параметры депонированы в Кембриджской базе кристаллоструктурных данных (http://www.ccdc.cam.ac.uk; номер депозита CCDC 668198).
Список литературы
1. Падейская, Е.Н. Фторхинолоны / Е.Н. Падейская, В.П. Яковлев // Биоинформ. – М., – 1995. – 220 с.
2. Фассахова, Л.Ф. Синтез, строение и биологическая активность 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)4-оксо-6-фторо-1-этил-хинолинкарбоновой-3 кислоты (политрила) /Л.Ф. Фассахова [и др.] //
Вестник Казан. технол. ун-та. – 2006. – № 2. – С. 208-210.
3. Струнин, Б.П. Политрил – новое антимикробное средство/ Б.П. Струнин [и др.] // Вестник Казанского технол. ун-та. – 2006. – № 5 – С. 27-31.
4. Струнин, Б.П. Изучение биологической активности политрила / Б.П. Струнин [и др.] // Вестник
Казанского технол. ун-та. – 2007. – № 2. – С. 34-45.
5. Свидетельство о государственной регистрации лекарственного средства для животных. – Рег.
№ ПВР-2-4.5/01547 от 6.02.2006 и № ПВР-2-4.5/01548 от 6.02.2006.
6. Машковский, М.Д. Лекарственные средства /М.Д. Машковский. - М.: Новая волна, 1996. Ч. I. 731 с.; Ч. II. - 685 с.
7. Sheldrick, G.M. SADABS, Program for empirical X-ray absorption correction/ G.M. Sheldrick
Bruuker-Nonius, 1990-2004.
8. Sheldrick, G.M. SHELXTL v.6.12, Structure Determination Software Suite/ G.M. Sheldrick. Bruker
AXS, Madison, Wisconsin, USA. 2000.
9. Farrugia L.J. // J.Appl.Crystal. - 1999. -32. - P. 837-841.
10. Bruker (2006) M86-E01078 APEX2 User Manual. Version 2. Bruker AXS. Madison. Wisconsin. USA.
11. APEX2 (Version 2.1), SAINTPlus. Data Reduction and Correction Program (Version 7.31A, Bruker
Advansed X-ray Solutions/ BrukerAXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2006.
12. Spek, A.L. PLATON for Windows, version 98 / A.L. Spek // Acta Crystallogr. 1990. - V. 46. - P. 34.
© Б. П. Струнин – д-р хим. наук, проф. каф. оборудования пищевых производств КГТУ; Л. Ф. Саттарова – соиск. каф. органической химии КГТУ; Р. З. Мусин – канд. хим. наук, ст. научн. сотр.
ИОФХ КНЦ РАН; А. Т. Губайдуллин – д-р хим. наук, вед. науч. сотр. ИОФХ КНЦ РАН;
П. А. Гуревич – д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КГТУ.
21
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
3
Размер файла
430 Кб
Теги
политрил, нового, строение, средств, антимикробное
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа